Timik türevli doğal T düzenleyici hücreleri (Tregs) fonksiyonel ve fenotipik heterojenite ile karakterize edilir.Son zamanlarda, periferik Treg'lerin küçük bir kısmının Klrg1'i ifade ettiği gösterilmiştir, ancak Klrg1'in benzersiz bir Treg alt kümesini ne ölçüde tanımladığı belirsizliğini korumaktadır.Bu çalışmada, Klrg1(+) Tregs'in Klrg1(-) Tregs'ten türetilen terminal olarak farklılaştırılmış bir Treg alt kümesini temsil ettiğini gösteriyoruz.Bu altküme, Treg baskılayıcı moleküllerinin artmış seviyelerini ifade eden ve tercihen mukozal dokular içinde yer alan yeni Ag-sorumlu ve son derece aktif kısa ömürlü bir Treg popülasyonudur.Klrg1(+) Tregs'in geliştirilmesi de kapsamlı IL-2R sinyallemesi gerektirir.Bu aktivite IL-2 için Treg homeostasis ve rekabetçi fitness katkılarından bağımsız ayrı bir işlevi temsil eder.Bu ve diğer özellikler, terminal olarak farklılaştırılmış kısa ömürlü CD8(+) T efektör hücrelerine benzer.Bulgularımız, Ag-aktif konvansiyonel T lenfositlerini süren önemli bir yolun Tregs için de çalıştığını göstermektedir.


SNF1/AMP-aktive protein kinaz (AMPK) ailesi, tüm ökaryotik hücrelerde ATP üretimi ve tüketimi arasındaki dengeyi korur.Kinazlar, katalitik bir alt birim ve hücresel enerji seviyelerini algılayan düzenleyici alt birimlerden oluşan heterotrimerlerdir.Enerji durumu tehlikeye girdiğinde, sistem katabolik yolları etkinleştirir ve protein, karbonhidrat ve lipid biyosentezinin yanı sıra hücre büyümesini ve çoğalmasını kapatır.Şaşırtıcı bir şekilde, son sonuçlar, AMPK sisteminin epitel hücrelerinde hücre polaritesinin korunması gibi enerji homeostazının düzenlenmesinin ötesine geçen işlevlerde de önemli olduğunu göstermektedir.


Mamografik yoğunluk meme kanseri için güçlü bir risk faktörüdür, ancak bu ilişkinin altında yatan biyoloji bilinmemektedir.Çalışmalar, D vitamininin meme kanseri riskini azaltabileceğini ve diyet D vitamini alımının meme yoğunluğunun azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.463 ve 497 postmenopozal vaka ve kontrolden oluşan Hemşirelerin Sağlık Çalışması kohortu içinde yer alan bir vaka kontrol çalışması yaptık.25-hidroksivitamin D [25(OH)D] ve 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)(2)D] mamografik yoğunluk ve plazma seviyeleri arasındaki ilişkiyi inceledik.Plazma D vitamini metabolitlerinin meme yoğunluğu ve meme kanseri arasındaki ilişkiyi değiştirip değiştirmediğini değerlendirdik.Yüzde mamografik yoğunluk sayısallaştırılmış film mamogramlarından ölçüldü.D vitamini metabolitinin dörtte biri başına ortalama meme yoğunluğunu belirlemek için genelleştirilmiş doğrusal modeller kullanılmıştır.Göreceli riskleri ve güven aralıklarını hesaplamak için lojistik regresyon modelleri kullanılmıştır.Tüm modeller değişkenleri ve potansiyel karıştırıcıları eşleştirmek için ayarlandı.25(OH)D veya 1,25(OH)(2)D dolaşım seviyeleri arasında mamografik yoğunluğa sahip kesitsel bir ilişki bulamadık.Mamografik yoğunlukta en yüksek tertil ve plazma 25 (OH)D'nin en düşük tertilindeki kadınlar, en düşük mamografik yoğunluğa ve en yüksek plazma 25 (OH)D seviyelerine sahip kadınlara göre 4 kat daha fazla meme kanseri riskine sahipti (RRR = 3.8; %95 CI: 2.0-7.3).Mamografik yoğunluk ve plazma 25(OH)D arasındaki genel etkileşim anlamlı değildi (p-het = 0,20).Bu sonuçlar mamografik yoğunluk ve meme kanseri arasındaki ilişkinin postmenopozal kadınlarda plazma D vitamini metabolitlerinden bağımsız olduğunu göstermektedir.D vitamini, mamografik yoğunluk ve meme kanseri riskini inceleyen daha fazla araştırma gereklidir.


Humoral bağışıklık yanıtları, antijenle karşılaşan B hücrelerine, yardımcı T hücreleriyle etkileşime, düşük afinite plazma hücrelerine çoğalmaya ve farklılaşmaya veya bir germinal merkeze (GC), yüksek afinite plazma hücrelerine ve hafıza B hücrelerine organize edildikten sonra bağlıdır.Dikkat çekici bir şekilde, bu olayların her biri lenfoid dokunun ayrı alt bölümlerindeki farklı stromal hücrelerle birlikte ortaya çıkar.B hücreleri, bir yanıtı başarılı bir şekilde monte etmek için nişten nişe hızlı ve son derece düzenlenmiş bir şekilde göç etmelidir.Kemokin, CXCL13, B hücrelerinin foliküllere yönlendirilmesinde merkezi bir rol oynarken, T bölgesi kemokinleri aktif B hücrelerini T bölgesine yönlendirir.Sfingosin-1-fosfat (S1P), dokudan hücre atılımının yanı sıra dalakta marjinal bölge B-hücresi konumlandırmasını teşvik eder.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, aktive olmuş B hücrelerinin inter ve dış foliküler nişlere yönlendirilmesinde ve bu reseptörün aşağı regülasyonunda, EBV kaynaklı molekül 2 (EBI2; GPR183) için bir rol tespit etmiştir.Bu derlemede, mizahi bağışıklık tepkilerinin altında yatan göç olaylarında kemokinlerin, S1P ve EBI2'nin oynadığı rollerin mevcut anlayışını tartışıyoruz.


Otofaji, besin açlığına karşı başlıca katabolik tepkidir ve işlevsiz veya hasarlı organelleri temizlemek için gereklidir, ancak aşırı otofaji sitotoksik veya sitostatik olabilir ve hücre ölümüne katkıda bulunur.Molekül biyosentezinde yer alan enzimlerin bolluğuna bağlı olarak, hücreler bu molekülleri sağlamak için eksojen besinlerin alınmasına bağlı olabilir.Argininosuccinate synthetase 1 (ASS1), arginin biyosentezinde önemli bir enzimdir ve bolluğu birçok katı tümörde azalır, bu da onları dış arginin tükenmesine duyarlı hale getirir.ADI-PEG20'ye (pegilated arginin deiminase) maruz kalarak uzun süreli arginin açlığının, ASS1-deficient meme kanseri hücrelerinin otofajiye bağımlı ölümünü tetiklediğini gösterdik, çünkü bu hücreler arginin auxotroflarıdır (hücre dışı arginin alımına bağlıdır).Gerçekten de, bu meme kanseri hücreleri ADI-PEG20'ye maruz kaldığında veya arjinin yokluğunda kültürlendiğinde kültürde öldü.Arginin açlığı, mitokondriyal biyoenerjiyi ve bütünlüğü bozan mitokondriyal oksidatif stresi indükledi.Ayrıca, arjinin açlığı, sadece otofaji-yetenekli oldukları takdirde in vivo ve in vitro meme kanseri hücrelerini öldürdü.Bu nedenle, uzun süreli arjinin açlığının neden olduğu ölümcüllüğün altında yatan önemli bir mekanizma, mitokondriyal hasara yanıt olarak meydana gelen sitotoksik otofajiydi.Son olarak, ASS1 ya bol miktarda düşüktü ya da 149 rastgele meme kanseri biyosamplesinin% 60'ından fazlasında yoktu, bu tür tümörlere sahip hastaların arjin açlık tedavisi için aday olabileceğini düşündürdü.


Akut koroner sendromlara yol açan aterosklerotik plaklar genellikle anjiyografik olarak hafif koroner-arter stenoz bölgelerinde görülür.Bu tür olaylar için lezyona bağlı risk faktörleri iyi anlaşılamamıştır.YÖNTEMLER Bir prospektif çalışmada, akut koroner sendromlu 697 hastaya perkütan koroner müdahaleden sonra üç damarlı koroner anjiyografi ve gri tonlamalı ve radyofrekanslı intravasküler ultrasonografik görüntüleme uygulandı.Daha sonraki büyük advers kardiyovasküler olaylar (kardiyak nedenlerle ölüm, kardiyak arrest, miyokard enfarktüsü veya kararsız veya ilerleyici anjinaya bağlı olarak rehospitalizasyon) başlangıçta tedavi edilen (külprit) lezyonlarla veya tedavi edilmeyen (külprit olmayan) lezyonlarla ilişkili olarak kararlaştırıldı.Medyan takip süresi 3,4 yıldı.SONUÇLAR Ana advers kardiyovasküler olayların 3 yıllık kümülatif oranı% 20.4 idi.Olgular, hastaların %12,9'unda suçlu lezyonlar ve %11,6'sında suçsuz lezyonlar ile ilişkili olarak değerlendirildi.Takip olaylarından sorumlu nonkülprit lezyonların çoğu anjiyografik olarak hafifti (ortalama [SD] çap stenozu, 32.3%20.6).Bununla birlikte, çok değişkenli analizlerde tekrarlayan olaylarla ilişkili olmayan lezyonların, %70 veya daha büyük bir plak yükü (tehlike oranı, 5.03; %95 güven aralığı [CI], 2.51 ila 10.11; P0.001) veya 4.0 mm(2) veya daha düşük bir minimum luminal alan (tehlike oranı, 3.21; %95 CI, 1.61 ila 6.42; P=0.001) olarak karakterize edilme olasılığı daha yüksekti.Akut koroner sendromlu ve perkütan koroner müdahaleye maruz kalan hastalarda, takip sırasında meydana gelen büyük advers kardiyovasküler olaylar, suçlu lezyonların bulunduğu bölgede ve nonkülprit lezyonlarda nüksetme ile eşit derecede ilişkiliydi.Beklenmeyen olaylardan sorumlu olan nonkülprit lezyonlar sıklıkla anjiyografik olarak hafif olmasına rağmen, çoğu ince kapaklı fibroateromalar veya gri ölçekli ve radyofrekans intravasküler ultrasonografi ile belirlendiği gibi büyük bir plak yükü, küçük bir luminal alan veya bu özelliklerin bir kombinasyonu ile karakterize edildi.(Abbott Vascular ve Volcano tarafından finanse edildi; ClinicalTrials.gov numarası, NCT00180466.).


Bitkiler ve bazı hayvanlar, yetişkin dokulardan organları yenilemek için derin bir kapasiteye sahiptir.Bununla birlikte, rejenerasyon için moleküler mekanizmalar büyük ölçüde keşfedilmemiştir.Burada Arabidopsis köklerinde yerel bir rejenerasyon tepkisini araştırıyoruz.Lazer kaynaklı yaralama, auxin-bir hücre-fate-enstrüktif bitki hormonu-kök uçlarının akışını bozar ve sonuçta ortaya çıkan hücre-fate değişikliklerinin PLETHORA, SHORTROOT ve SCARECROW transkripsiyon faktörlerini gerektirdiğini gösteririz.Bu transkripsiyon faktörleri, PIN auxin efflux kolaylaştırıcı membran proteinlerinin ekspresyonunu ve polar konumunu, yenilenen kök uçlarında auxin taşımasını yeniden yapılandırmak için düzenler.Böylece, embriyonik kök kök hücre örüntüleme faktörlerini kullanan bir rejenerasyon mekanizması ilk olarak yeni bir hormon dağılımına yanıt verir ve daha sonra stabilize eder.


Kanıtlar, bazı flavan-3-ols ve procyanidinlerin (FP) kardiyovasküler sağlık üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabileceğini göstermektedir.Daha önce, kakaodan izole edilen FP'nin, birkaç sitokin ve eikosanoid de dahil olmak üzere bağışıklık fonksiyonu ve iltihaplanma ile ilişkili birkaç sinyalleme molekülünün seviyesini ve üretimini potansiyel olarak modüle edebileceği bildirilmiştir.Bu çalışmada, dekamerler aracılığıyla FP fraksiyonlarının monomerlerin sitokin dönüşüm büyüme faktörünün (TGF)-beta(1) dinlenme insan periferik kan mononükleer hücrelerinden (PBMC) salgılanmasını modüle edip etmediğini inceledik.TGF-beta(1) temel üretimlerine göre toplam 13 sağlıklı denek incelendi ve gruplandırıldı.TGF-beta(1) (n = 7) seviyesinin düşük olduğu bireylerden alınan hücreler, bireysel FP fraksiyonları (25 mikrog/ml) tarafından uyarıldığında, TGF-beta(1) salınımı, taban çizgisi üzerinden %15-66 arasında artırıldı (P  0.05; monomer, dimer ve tetramer).Düşük molekül ağırlıklı FP fraksiyonları (or=pentamer) TGF-beta(1) salgısını daha büyük muadillerinden (>or=hexamer), monomer ve dimerin en büyük artışları indüklemesinde (sırasıyla %66 ve %68) daha etkiliydi.Yukarıdakilerin aksine, TGF-beta(1) yüksek TGF-beta(1) temel deneklerden salgılanması (n = 6) bireysel FP kesirleri tarafından inhibe edildi (P  0.05; dekamer yoluyla trimer).İnhibisyon en çok dekamerik fraksiyonlar (%28-42) yoluyla trimerik ile telaffuz edildi ve monomerler ve dimerler orta derecede TGF-beta(1) salınımını inhibe etti (%17 ve %23 sırasıyla).TGF-beta(1) ile ilişkili vasküler eylemler göz önüne alındığında, sağlıklı bireylerde, FP tarafından üretiminin homeostatik modülasyonunun, FP açısından zengin gıdaların kardiyovasküler sağlığa potansiyel olarak fayda sağlayabileceği ek bir mekanizma sunduğunu öne sürmekteyiz.


Sinirsel arma, nöral ve yüzey ektodermi sınırından kaynaklanan çok potansiyelli, göçmen bir hücre popülasyonudur.Farede, ilk göçmen nöral arma hücreleri beş-somit aşamada meydana gelir.Kemik morfogenetik proteinleri (BMP'ler), özellikle BMP2 ve BMP4, nöral krest hücre indüksiyonu, bakım, göç, farklılaşma ve hayatta kalma düzenleyicileri olarak dahil edilmiştir.Farenin bilinen üç BMP2/4 tipi I reseptörü vardır, bunlardan Bmpr1a sinir tüpünde başlangıçtan itibaren sinirsel arma gelişimine dahil olmak için yeterince erken ifade edilir; Bununla birlikte, diğer alanlardaki daha önceki roller sinirsel armadaki gereksinimini gizler.Bmpr1a'yı özellikle nöral armada, beş-somit aşamasından başlayarak alevlendirdik.Nöral arma gelişiminin çoğu yönünün normal olduğunu görüyoruz; BMPRIA'nın erken nöral arma biyolojisinin birçok yönü için gereksiz olduğunu öne sürüyoruz.Bununla birlikte, mutant embriyolar, nöral kret hücreleri gerektirdiği ve perinatal canlılık için gerekli olduğu bilinen bir süreç olan kusurlu septasyon ile kısaltılmış bir kardiyak çıkış yolu gösterir.Şaşırtıcı bir şekilde, bu embriyolar ventriküler miyokard proliferasyonunun azalmasıyla, akut kalp yetmezliğinden dolayı orta istasyonda ölürler.Miyokard kusuru, bir romandaki azaltılmış BMP sinyallemesini, bilinen bir ventrikül miyokard proliferasyon sinyali kaynağı olan epikardiyumdaki nöral arma türevlerinin küçük popülasyonunu içerebilir.Bu sonuçlar memeli nöral arma türevlerinde BMP2/4 sinyallemesinin çıkış yolu gelişimi için gerekli olduğunu ve ventriküler miyokard için çok önemli bir proliferasyon sinyalini düzenleyebileceğini göstermektedir.


Relapse, Akut Miyeloid Lösemi (AML) hastalarında mortalitenin başlıca nedeni olmaya devam etmektedir.Minimal kalıntı hastalığının (MRD) daha iyi izlenmesi, nüksetmeyi önlemek için zamanında tedavi ayarlamaları vaadinde bulunur.Mevcut gözetim teknikleri, ileri hastalıkla çakışan ve erken nüksetme sırasında MRD'yi kötü yansıtan dolaşım patlamalarını tespit eder.Burada, ekzozomları bir mikroRNA (miRNA) biyobelirteç için minimal invaziv bir platform olarak araştırıyoruz.AML eksozomlarında zenginleştirilmiş bir miRNA kümesi ve dolaşımdaki eksozom miRNA seviyelerini, lökemik ksenografları hem aşınmamış hem de insan CD34+ kontrollerinden ayıran bir dizi miRNA tanımlıyoruz.Düşük ilik tümör yükünde ve dolaşımdaki patlamalar tespit edilmeden önce dolaşımdaki ekzomal miRNA'yı ortaya çıkaran biyoistatistiksel modeller geliştiriyoruz.Dikkat çekici bir şekilde, hem lökemik patlamalar hem de ilik stroma serum ekzozozom miRNA'ya katkıda bulunur.Serum eksozom miRNA'nın prospektif izleme ve AML nüksünün erken tespiti için yeni, hassas bir bölme biyobelirteç platformu olarak geliştirilmesini teklif ediyoruz.


İnsan CMV'sinin (HCMV) klinik ve düşük geçiş suşları, daha önce tanımlanan UL18'e ek olarak, ek bir MHC sınıfı I ile ilgili molekül UL142'yi kodlar.UL142 açık okuma çerçevesi, bir dizi ortak yüksek geçişli laboratuvar suşundan eksik olan ULb' bölgesi içinde kodlanmıştır.Transfeksiyonu takiben UL142 ifade eden hücreler ve rekombinant adenovirüs ekspresyonu olan UL142 ile enfekte olan fibroblastlar, hem poliklonal NK hücrelerini hem de NK hücre klonlarını tamamen otolog bir sistemde taramak için kullanıldı.Beş bağışçıdan elde edilen 100 NK hücre klonunun analizi, yalnızca UL142'yi ifade eden fibroblastlar tarafından engellenen 23 klonu ortaya çıkardı.HCMV ile enfekte olmuş hücrelerde UL142 mRNA ekspresyonunun küçük interferörlü RNA aracılı knockdown'u, lise duyarlılığının artmasına neden oldu.Bu verilerden, UL142'nin HCMV kodlu yeni bir MHC sınıfı I-ilişkili molekül olduğu sonucuna varıyoruz, bu da NK hücre cinayetini klona bağlı bir şekilde inhibe ediyor.


Arabidopsis'teki DELLA proteinleri GAI, RGA, RGL1 ve RGL2, çeşitli gelişim süreçlerini baskılayan bitki büyüme baskılayıcılarıdır.Çalışmalar, gibberellinin (GA) proteazom yolu ile bozulmalarını tetikleyerek DELLA proteinlerinin baskıcı işlevini zayıflattığını göstermiştir.Bununla birlikte, GA kaynaklı protein bozulmasının DELLA proteinlerinin biyoaktivitesini düzenlemek için tek yol olup olmadığı bilinmemektedir.Burada tütün BY2 hücrelerinin GA sinyalizasyonunu incelemek için uygun bir sistemi temsil ettiğini gösteriyoruz.RGL2, BY2 hücrelerinde fosforile edilmiş bir formda bulunur.RGL2, GA kaynaklı bozulmaya uğrar ve bu süreç proteazom inhibitörleri ve serin / treonin fosfataz inhibitörleri tarafından engellenir; Bununla birlikte, serin / treonin kinaz inhibitörlerinin tespit edilebilir bir etkisi yoktur, bu da serin / treoninin defosforilasyonunun muhtemelen proteaz yolu yoluyla NGL2'nin bozulması için bir ön koşul olduğunu düşündürmektedir.17 korunmuş serinin ve treonin kalıntılarının tümünün site yönlendirmeli ikamesi, altı mutantın (RGL2 (S441D, RGL2 (S542D), RGL2 (T271E), RGL2 (T319E), RGL2 (T411E) ve RGL2 (T535E)) kurucu fosforilasyon durumunu taklit ederek GA'ya dirençli olduğunu göstermiştir.Bu, bu sitelerin potansiyel fosforilasyon alanları olduğunu göstermektedir.GA 20-oksidaz ekspresyonuna dayanan fonksiyonel bir tahlil, RGL2'nin (T271E) muhtemelen boş bir mutant olduğunu, RGL2'nin (S441D), RGL2'nin (S542D), RGL2'nin (T319E) ve RGL2'nin (T411E) yalnızca vahşi tip RGL2'nin aktivitesinin yaklaşık% 4-17'sini koruduğunu ortaya koydu.Bununla birlikte, bu mutant proteinleri ifade eden BY2 hücrelerindeki GA 20-oksidaz ekspresyonu hala GA'ya duyarlıdır, bu da RGL2 proteininin stabilizasyonunun biyoaktivitesini düzenlemek için tek yol olmadığını düşündürmektedir.


Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan gençler genellikle uyarıcılarda kilo kaybı yaşarlar, bu da optimal dozlamayı ve uyumu sınırlayabilir.Cyproheptadin, kilo alımını teşvik etmek için tıbbi örneklerde gösterilmiştir.28 ardışık pediatrik psikiyatri ayakta hastasının retrospektif bir grafik incelemesi yaptık, uyarıcılar üzerinde iken kilo kaybı veya uykusuzluk için siproheptadin reçete etti.Bunlardan 4'ü siproheptadin'i hiçbir zaman sürekli olarak almadı ve 3'ü dayanılmaz yan etkiler nedeniyle ilk 7 gün içinde durdurdu.Veriler, en az 14 gün boyunca (ortalama süre = 104.7 gün) 4-8 mg siproheptadin ile geceleyin devam eden 21 hasta (yaş aralığı 4-15 yıl) için analiz edildi.Çoğu sadece uyarıcı üzerinde kilo kaybetmişti (ortalama kilo kaybı 2,1 kg, ortalama kilo hızı -19,3 g/gün idi).21'in tamamı, ortalama 2.2 kg (çiftleştirilmiş t = 6.87, p  0.0001) ve ortalama ağırlık hızı 32.3 g / gün olan eş zamanlı siproheptadin aldı.Sadece uyarıcı üzerinde ilk insomnia bildiren 17 hastadan 11'i, siproheptadin ilavesiyle uykuda önemli gelişmeler kaydetti.Eş zamanlı siproheptadin, gelecekte randomize kontrollü denemeleri bekleyen uyarıcı kaynaklı kilo kaybı için dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan gençlerde yararlı olabileceği sonucuna varıyoruz.


Sığır beyin striatasından Tyrozin hidroksilaz (TH, EC 1.14.16.2), bir aseton tozunun ekstraktından 23 kat saflaştırıldı.Bu enzim preparatı döngüsel bir AMP[-bağımlı protein fosforilasyon sistemi ile tedavi edilirse, enzim aktivitesinin pH bağımlılığında bir değişiklik olur.Tetrahidrobiopterin (BH4) konsantrasyonunun doyurulmasındaki pH optimumu, pH 6'nın altından yaklaşık pH 6.7'ye kaydırılır.pH 7'de aktivasyon esas olarak Vmax'ta bir artış olarak ifade edilirken, pH 6'da aktivasyon esas olarak pterin kofaktör için Km'de bir azalma olarak ifade edilir.Dahası, kontrol enzimi ile bile, pterin kofaktör için Km, pH 6'dan tarafsızlığa doğru arttığı için hızla azalır.Benzer veriler G-25 Sephadex ile tedavi edilen sıçan striatal TH ile elde edildi.Sıçan striatal sinaptozomlarının kullanıldığı deneyler, TH'nin fosforilasyon koşullarıyla in situ aktivasyonunun öncelikle dopamin sentezinin maksimum oranında bir artış olarak ifade edildiğini göstermiştir.Bu sonuçlar, döngüsel AMP bağımlı protein fosforilasyonunun neden olduğu TH aktivitesindeki değişikliklerin, TH ortamının pH'ına büyük ölçüde bağlı olacağını göstermektedir.


TNF önemli bir proinflamatuar sitokin olmasına rağmen, artan kanıtlar TNF'nin immünosupresif geri besleme etkilerine de sahip olduğunu göstermektedir.Bu çalışmada, hem dinlenme hem de aktif halde, fare periferik CD4(+)CD25(+) T düzenleyici hücrelerinin (Tregs) TNFR2 yüzey seviyelerinin CD4(+)CD25(-) T efektör hücrelerinden (Teffs) daha yüksek olduğunu gösterdik.Tregs ve Teffs'in kokültürlerinde, Teffs'in Tregs tarafından proliferasyonunun inhibisyonu başlangıçta TNF'ye maruz kalarak geçici olarak ortadan kaldırıldı, ancak TNF'ye daha uzun süre maruz kalmak baskılayıcı etkilere neden oldu.Teffs tarafından Cytokine üretimi Tregs tarafından sürekli olarak bastırılmaya devam etti.TCR uyarılmasına yanıt olarak Tregs'in derin anerjisi, Treg popülasyonunu genişleten TNF tarafından aşıldı.Dahası, TNF, IL-2 ile sinerji içinde, Tregs'i CD25 ve FoxP3'ün daha belirgin bir şekilde düzenlenmiş ifadesini ve STAT5'in fosforilasyonunu daha da genişletti ve Tregs'in baskılayıcı aktivitesini artırdı.TNF'nin aksine, IL-1beta ve IL-6, FoxP3 ifade eden Tregs'i yukarı düzenlemedi.Ayrıca, vahşi tip farelerde Treg sayısı arttı, ancak sublethal sekal ligasyon ve delinmeyi takiben TNFR2 (-/-) farelerde değil.Treglerin tükenmesi, sekal ligasyon ve delinme sonrasında mortaliteyi önemli ölçüde azalttı.Bu nedenle, TNF'nin Tregs üzerindeki uyarıcı etkisi, TNF'nin Teffs üzerindeki bildirilen kosemülatör etkilerine benzer, ancak TNFR2'nin Tregs tarafından daha yüksek ifadesi nedeniyle daha da belirgindir.Dahası, çalışmamız, Tregs'in TNF'ye göre daha yavaş yanıt vermesinin, immünosupresif geri besleme etkilerinin gecikmesine neden olduğunu göstermektedir.


Doku onarımına ve patolojik süreçlere katılan mezenkimal hücrelerin kökenleri, özellikle doku fibrozisi, tümör invazifliği ve metastaz, iyi anlaşılamamıştır.Bununla birlikte, ortaya çıkan kanıtlar epitel-mesenkimal geçişlerin (EMT'ler) bu hücrelerin önemli bir kaynağını temsil ettiğini göstermektedir.Burada tartıştığımız gibi, embriyo implantasyonu, embriyogenez ve organ gelişimi ile ilişkili EMT'lere benzer süreçler, kronik olarak iltihaplı dokular ve neoplaziler tarafından uygun hale getirilir ve altüst edilir.Bu hastalık süreçleri sırasında EMT programlarının aktivasyonuna yol açan sinyal yollarının tanımlanması, hücresel fenotiplerin plastisiteleri ve olası terapötik müdahaleler hakkında yeni bilgiler sağlamaktadır.


Rahatsız edici davranış veya ayarlama bozukluklarına sahip uygun çocuk psikiyatri ayakta tedavileri, travmaya maruz kalma ve travma sonrası stres bozukluğu (PTSD) semptomları ve diğer psikopatoloji için doğrulanmış araçlarla değerlendirildi.Dört güvenilir teşhis grubu retrospektif vaka kontrol tasarımında tanımlanmıştır: Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), Muhalif Defiant Bozukluğu (ODD), komorbid DEHB-ODD ve ayar bozukluğu kontrolleri.ODD ve (daha az ölçüde olsa da) DEHB, fiziksel veya cinsel kötü muamele geçmişi ile ilişkiliydi.TSSB belirtileri, (a) DEHB ve kötü muamelenin birlikte gerçekleşmesi veya (b) ODD ve kaza / hastalık travmasının birlikte gerçekleşmesi durumunda en şiddetli idi.ODD ve TSSB Kriter D (hiperarosal / hipervigilans) semptomları arasındaki ilişki, örtüşen semptomları kontrol ettikten sonra kaldı, ancak DEHB ile TSSB semptomlarının ilişkisi büyük ölçüde örtüşen bir semptomdan kaynaklanıyordu.Bu bulgular, kötü muamele, diğer travma ve TSSB semptomları için taramanın çocukluk çağı yıkıcı davranış bozuklukları ile ilgili önleme, tedavi ve araştırmayı artırabileceğini göstermektedir.


Osteoblast soyunun hücreleri kemik iliğinde (BM) B lenfopoiesisi için kritik destek sağlar.Paratiroid hormon (PTH) reseptörü (PPR) yoluyla osteoblastik hücrelerde sinyal verme hematopoietik kök hücrelerin önemli bir düzenleyicisidir; Bununla birlikte, B lenfopoiesis düzenlenmesindeki rolü açık değildir.Burada, osteoprogenitörlerde PPR'nin silinmesinin önemli bir trabeküler ve kortikal kemik kaybına neden olduğunu gösteriyoruz.Osteoprogenitörlerde PPR sinyallemesi, ancak olgun osteoblastlarda veya osteositlerde değil, IL-7 üretimi yoluyla B-hücre öncül farklılaşması için kritik öneme sahiptir.İlginçtir ki, BM'de B-hücresi progenitörlerinde ciddi bir azalmaya rağmen, osteoprogenitörlerde PPR'den yoksun farelerin BM'sinde olgun B-lenfositler 3.5 kat artmıştır.BM'deki olgun IgD(+) B hücrelerinin bu tutulması, vasküler hücre yapışma molekülünün 1 (VCAM1) PPR eksikliği olan osteoprogenitörler tarafından artan ekspresyonu ile ilişkiliydi ve VCAM1 nötralize edici antikor ile tedavi, mutant BM'den B lenfositlerinin seferberliğini arttırdı.Sonuçlarımız, erken osteoblastlarda PPR sinyallemesinin IL-7 salgısı yoluyla B-hücresi farklılaşması ve VCAM1 aracılığıyla B-limfosite seferberliği için gerekli olduğunu göstermektedir.


Salyangoz transkripsiyon faktörü, çeşitli gelişim süreçlerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar, ancak memeli nöral öncüllerinde rol oynadığı düşünülmemektedir.Burada, embriyonik murin korteksin radyal glial öncül hücrelerini inceledik ve Salyangozun hayatta kalmalarını, kendi kendini yenilemelerini ve ara progenitörlere ve nöronlara farklılaşmalarını iki ayrı ve ayrılabilir hedef yol ile düzenlediğini gösterdik.İlk olarak, Snail, p53 bağımlı bir ölüm yolunu antagonize ederek hücre hayatta kalmasını teşvik eder, çünkü tesadüfi p53 knockdown, Snail knockdown'ın neden olduğu hayatta kalma açıklarını kurtarır.İkincisi, hücre döngüsü fosfataz Cdc25b'nin radyal öncüllerde Snail tarafından düzenlendiğini ve Cdc25b coexpression'un Snail knockdown'da gözlenen azalmış radyal öncül proliferasyon ve farklılaşmayı kurtarmak için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Böylece, Salyangoz, memeli embriyonik nöral öncül biyolojisinin çoklu yönlerini koordine etmek için p53 ve Cdc25b aracılığıyla hareket eder.


Akciğer Krüppel benzeri faktör (LKLF/KLF2), çok önemli bir şekilde murin vaskülogenezine dahil olan ve özellikle in vitro akış tarafından düzenlenen endotelyal transkripsiyon faktörüdür.Şimdi yetişkin insan vaskülatındaki yerel akış varyasyonlarıyla bir ilişki gösteriyoruz: azalmış LKLF ekspresyonu, neointima oluşumu ile eş zamanlı olarak, aort bifurkasyonlarında ilyak ve karotid arterlere kaydedildi.LKLF'nin in vivo ekspresyonunda kesme stresinin doğrudan katılımı, bir murine karotid arter yaka modelinde in situ hibridizasyonu ve lazer mikro ışın mikrodizeksiyonu / ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu ile bağımsız olarak tespit edildi ve burada LKLF'nin 4 ila 30 kat indüksiyonu yüksek kulakçıklı bölgelerde meydana geldi.LKLF regülasyonunun biyomekaniklerinin in vitro olarak kesilmesi, sabit akış ve pulsatil akışın bazal LKLF ekspresyonunu indüklediğini gösterdi 15 ve 36 kat kesme gerilmelerinde yaklaşık 5 dyne / cm2'den daha büyük, döngüsel gerilmenin ise hiçbir etkisi yoktu.Akış yokluğunda uzun süreli LKLF indüksiyonu, anjiyotensin dönüştürücü enzim, endotelin-1, adrenomedulin ve endotel nitrik oksit sentazın ekspresyonunu, uzun süreli akış altında gözlemlenenlere benzer seviyelere değiştirdi.SiRNA tarafından LKLF baskısı endotelin-1, adrenomedulin ve endotel nitrik oksit sentazın akış tepkisini bastırdı (P  0.05).Bu nedenle, endotelyal LKLF'nin in vivo akışı ile düzenlendiğini ve akışa yanıt olarak vasküler tonu kontrol eden birkaç endotelyal genin transkripsiyonel düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.


Deneysel otoimmün miyokardit (EAM), postinflamatuar kalp hastalığının Th17 T hücre aracılı fare modelini temsil eder.BALB / c vahşi tip farelerde, EAM, alfa-miyosin H zincir peptidinden (MyHC-alfa) / CFA immünizasyonundan 21 gün sonra zirveye ulaşan ve daha sonra büyük ölçüde çözülen kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır.Bununla birlikte, IFN-gammar(-/-) farelerde, EAM şiddetlenir ve kronik ilerleyici bir hastalık seyri gösterir.Bu progresif hastalık seyrinin, aşılamadan 30 gün sonra IFN-gammar(-/-) farelerinin kalplerine sızan T hücrelerinden kalıcı olarak yükselen IL-17 salınımına paralel olduğunu bulduk.Aslında, IL-17, EAM'deki büyük kalp sızan hücreler olan CD11b(+) monositlerin işe alınmasını teşvik etti.Buna karşılık, CD11b(+) monositler MyHC-alfa-spesifik Th17 T hücre yanıtlarını IFN-gamma-bağımsız olarak in vitro olarak bastırdı.In vivo, enjeksiyon IFN-gammar(+)CD11b(+), ama değil IFN-gammar(-/-)CD11b(+), monositler, bastırılmış MyHC-alfa-spesifik T hücreleri, ve IFN-gammar(-/) farelerde progresif hastalık seyrini iptal.Son olarak, MyHC-alfa-spesifik, ancak OVA-transgenik değil, IFN-gamma-releasing CD4(+) Th1 T hücre hatlarının, MyHC-alfa-spesifik Th17 T hücreleri ile birlikte, RAG2(-/-) farelerini EAM'den korudu.Sonuç olarak, CD11b(+) monositleri EAM'de ikili bir rol oynar: IL-17 kaynaklı inflamasyonun önemli bir hücresel substratı olarak ve IFN-gamma bağımlı negatif geri besleme döngüsü konfining hastalığı ilerlemesinin aracıları olarak.


Adipositlerin ve kollajen tip I üreten hücrelerin (fibrozis) birikmesi kas distrofilerinde gözlenir.Bu hücrelerin kökeni büyük ölçüde bilinmiyordu, ancak son zamanlarda trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptör alfa (PDGFR) için mezenkimal progenitörleri iskelet kasındaki adipositlerin kökeni olarak pozitif olarak tanımladık.Bununla birlikte, kas fibrozisinin kökeni büyük ölçüde bilinmemektedir.Bu çalışmada, klonal analizler PDGFR(+) hücrelerinin kollajen tip I üreten hücrelere de farklılaştığını göstermektedir.Aslında, PDGFR(+) hücreleri, Duchenne kas distrofisinin bir modeli olan mdx faresinde diyaframın fibrotik bölgelerinde birikmiştir.Ayrıca, mRNA fibrozis belirteçleri mdx diyaframda sadece PDGFR(+) hücre kesirinde ifade edilmiştir.Önemli olarak, güçlü profibrotik sitokinler olarak bilinen TGF- izoformları, PDGFR(+) hücrelerinde fibrozis belirteçlerinin indüklenmiş ifadesidir, ancak miyojenik hücrelerde değildir.Transplantasyon çalışmaları, fibrojenik PDGFR(+) hücrelerinin esas olarak önceden var olan PDGFR(+) hücrelerinden türediğini ve PDGFR(-) hücrelerinin ve dolaşım hücrelerinin katkısının sınırlı olduğunu ortaya koymuştur.Bu sonuçlar, mezenkimal progenitörlerin sadece yağ birikiminin değil, aynı zamanda iskelet kasındaki fibrozisin de ana kökeni olduğunu göstermektedir.


Adipoz dokusu, sağlık ve hastalıkta önemli endokrin ve metabolik fonksiyonlar uygular.Yine de bu dokunun biyoenerjileri insanlarda karakterize değildir ve olası bölgesel farklılıklar aydınlatılmamıştır.Yüksek çözünürlüklü respirometri kullanılarak, mitokondriyal solunum, bariatrik cerrahi geçiren 20 obez hastada elde edilen biyopsilerden elde edilen insan abdominal subkutan ve intra-abdominal visseral (omentum majus) adipoz dokusunda nicelleştirildi.Mitokondriyal DNA (mtDNA) ve genomik DNA (gDNA) mitokondriyal yoğunluğun tahmini için PCR tekniği ile belirlenmiştir.Adipoz doku örnekleri permeabilize edildi ve 37 derece C'de kopyalanarak respirometrik ölçümler yapıldı. Karmaşık I + II'ye elektron sağlamak için sırasıyla substratlar (glutamat (G) + malat (M) + oktanoil karnitin (O) + süksinat (S)) eklendi.GM'den sonra devlet 3 solunumu için ADP ((D)) eklendi.Çiftleşmemiş solunum, FCCP'nin eklenmesinden sonra ölçüldü.Visseral yağ, deri altı yağdan miligram doku başına daha fazla mitokondri içeriyordu, ancak hücreler daha küçüktü.Her iki dokuda da sağlam, kararlı oksijen akıları bulundu ve çiftleştirilmiş hal 3 (GMOS(D)) ve çiftlenmemiş solunum visseralde anlamlı olarak daha yüksekti (P  0.05) (0.95 +/0.05 ve 1.15/06/mol O(2) s(1) mg(1), subkutan ile karşılaştırıldığında (0.76 +/16/0.04 ve 0.98/0.05 pmol O(2)s(1) mg(1), sırasıyla bir doku.mtDNA başına eksprese edilen viseral adipoz dokusu, önemli ölçüde (P  0.05) mitokondriyal solunumu azaltmıştır.Substrat kontrol oranları, subkütan adipoz dokusuna kıyasla visseralde daha yüksek ve uncoupling kontrol oranı daha düşük (P  0.05) idi.Visseral yağın biyoenerjik olarak daha aktif ve mitokondriyal substrat arzına subkutan yağdan daha duyarlı olduğu sonucuna varıyoruz.Oksidatif fosforilasyon, deri altı adipoz dokusuna kıyasla visseralde daha yüksek bir göreceli aktiviteye sahiptir.


Bloom sendromu helikaz (BLM) genomik stabilite için kritik öneme sahiptir.BLM aktivitesindeki bir kusur, kanser önleyici Bloom sendromuna (BS) neden olur.Burada, BLM-deficient hücre hatlarının ve primer fibroblastların, fosforile histon H2AX (gamma-H2AX), Chk2 (p(T68)Chk2) ve ATM'nin (p(S1981)ATM) nükleer odakta kolokalize olan belirgin seviyeleri ile endojen olarak aktive edilmiş bir DNA çift iplikli kırılma kontrol noktası yanıtı sergilediğini bildiriyoruz.İlginç bir şekilde, gama-H2AX foci'nin mitotik fraksiyonu, BLM eksikliği olan hücrelerde daha yüksek görünmedi ve bu lezyonların interfaz sırasında geçici olarak oluştuğunu gösterdi.İododeoksiüridin ve immünofloresans mikroskobu ile nabız etiketlemesi, gama-H2AX, ATM ve Chk2'nin replikasyon foci ile birlikte kolokalizasyonunu gösterdi.Rad51 için costained olanlar, bu replikasyon bölgelerinde homolog rekombinasyon olduğunu gösteriyor.Bu nedenle, BS hücrelerindeki replikasyonu taraklı DNA lifleri üzerinde tek bir molekül yaklaşımı kullanarak analiz ettik.Daha yüksek bir replikasyon çatal bariyer frekansına ek olarak, BS hücreleri, daha düşük bir ortalama çatal hızı ve daha yüksek bir menşe atış frekansının göstergesi olan interorigin mesafelerinin küresel olarak azaltılmasını gösterdi.BS, en penetran kanser önleyici kalıtsal hastalıklardan biri olduğu için, BLM eksikliğinin hücreleri replikasyon stresine sahip prekanseröz dokulara benzer bir duruma sokması muhtemeldir.Bilgimize göre, bu, yüksek ATM-Chk2 kinaz aktivasyonunun ilk raporu ve bir BS modelindeki replikasyon kusurlarına olan bağlantısıdır.


Memeli genomları, protein kodlayan genlerin sınırları dışında kapsamlı bir şekilde transkribe edilir.Genom çapında yapılan çalışmalar, son zamanlarda, transkripsiyonel kontrolde yer alan cis-düzenleyici genomik elementlerin, arttırıcılar ve lokus-kontrol bölgeleri gibi, ekstrajenik kodlamayan transkripsiyonun önemli alanlarını temsil ettiğini göstermiştir.Enhancer-templated transkriptler, hücresel nonribozomal RNA'nın toplam miktarına nicel olarak küçük bir katkı sağlar; Bununla birlikte, arttırıcı transkripsiyonun ve sonuçta ortaya çıkan arttırıcı RNA'ların, erişilebilir genomik bölgelerdeki sadece transkripsiyonel gürültüyü temsil etmek yerine, bazı durumlarda işlevsel rollere sahip olma olasılığı, artan miktarda deneysel veri ile desteklenir.Bu makalede, arttırıcı transkripsiyon ve fonksiyonel etkileri hakkındaki güncel bilgileri gözden geçiriyoruz.


Streptococcus pneumoniae, invazif bakteriyel hastalığın önde gelen bir nedenidir.Bu, S. pneumoniae genlerinin ekspresyonunu, Genomik Araştırma Enstitüsü'nden elde edilen tüm genom mikroarraylarını kullanarak in vivo olarak inceleyen ilk çalışmadır.Toplam RNA, enfekte kandan izole edilmiş pnömokoklardan, enfekte beyin omurilik sıvısından ve in vitro bir farengeal epitel hücre hattına bağlı bakterilerden toplandı.Bu modellerde ifade edilen pnömokok genlerin mikroarray analizi, virulans faktörleri, taşıyıcılar, transkripsiyon faktörleri, translasyonla ilişkili proteinler, metabolizma ve bilinmeyen işleve sahip genler için vücut bölgesine özgü ekspresyon kalıplarını tanımladı.Virulence'a yapılan katkılar, in vivo'da gelişmiş ekspresyona sahip birkaç bilinmeyen gen için tahmin edildi, çoğalma mutajenezi ve mutantlarla farelerin meydan okuması ile doğrulandı.Son olarak, invazif hastalık için çok çeşitli pnömokok suşları tarafından potansiyel olarak gerekli olan genleri tanımlamak için imza etiketli mutagenez ve diferansiyel floresans indüksiyonunu kullanan önceki çalışmalarla sonuçlarımızı karşılaştırdık.


Hipertansiyon gelişiminde glukoz toleransının rolünü araştırmak için AMAÇLI.1960'ların sonunda klinik olarak sağlıklı orta yaşlı bir grup erkekte sağlık kontrolü sonuçlarının tasarım retrospektif analizi (ortam yılı 1968).Denekler, risk faktörleri için klinik muayeneye tabi tutuldukları 1974 yılında kardiyovasküler hastalık için birincil bir önleme çalışmasına girmeye davet edildi.Duruşma, 1979'da erkeklerin yeniden incelenmesiyle tamamlandı.Takip 1986'da oldu.SETTING Mesleki Sağlık Enstitüsü, Helsinki, Finlandiya ve ikinci tıp bölümü, Helsinki Üniversitesi.1919-34 yılları arasında doğan 3490 erkek, 1960'ların sonlarında sağlık kontrolünde yer aldı.1974'te, klinik olarak sağlıklı olan bu erkeklerin 1815'i kardiyovasküler hastalık için birincil önleme çalışmasına girdi.Klinik muayenede, erkeklerin 1222'sinin kardiyovasküler hastalık riski yüksek olduğu kabul edildi.Bunlardan 612'si müdahale aldı ve çalışma dışı bırakıldı.Toplam 593 erkekte risk faktörü yoktu.Çalışma, müdahale etmeyen tüm erkekleri içeriyordu (n = 1203).1979'da 1120 erkek yeniden incelendi ve 1986'da 945 erkek takip edildi.Analiz için iki grup vardı: biri tüm konuları, diğeri ise 1968'de normotansif olan ve tam bilgi elde edilebilen erkekleri içeriyordu.1979 yılına gelindiğinde, 103 erkek antihipertansif ilaçlar alıyordu ve 1986 yılına kadar 131 kişi antihipertansif ilaçlar kullanıyordu ve 12 kişi hiperglisemi için ilaç alıyordu.Glukoz yükü, kan basıncı ve vücut ağırlığı 1968, 1974 ve 1979'da ölçüldükten bir saat sonra kan glukoz konsantrasyonu.1986 yılında kan basıncı ve vücut ağırlığı kaydedildi.1986'da hipertansif olan erkeklerde anlamlı olarak daha yüksek kan basıncı (p 0.0001'den az) ve (vücut kitle indeksi ve alkol alımı için ayarlamadan sonra) 1986'da normotansif olanlara göre tüm muayenelerde glikoz yüklemesinden bir saat sonra önemli ölçüde daha yüksek kan glukoz konsantrasyonları vardı.Regresyon analizi, 1968'de bir glikoz yükünden sonra kan glukoz konsantrasyonunun ne kadar yüksek olursa, sonraki yıllarda kan basıncının da o kadar yüksek olduğunu göstermiştir.1968'de kan şekeri konsantrasyonunun ikinci ve üçüncü tertilleri arasındaki bu erkekler, birinci tertilin altındakilere kıyasla hipertansiyon geliştirme riskinde önemli ölçüde daha yüksekti (ods oranı 1.71,% 95 güven aralığı 1.05 ila 2.77).Bu çalışmada hipertansiyon geliştiren erkekler, bozukluğunun klinik tezahüründen 18 yıl öncesine kadar glikoza karşı artan bir hoşgörüsüzlük göstermiştir.Glikoz yüklemesinden bir saat sonra kan glukoz konsantrasyonu, gelecekteki hipertansiyonun bağımsız bir öngörücüsüdür.


Burada insan RNAse H1'in kristal yapılarını bir RNA/DNA substratı ile karmaşık bir şekilde rapor ediyoruz.B. halodurans Rnase H1'in aksine, insan Rnase H1, DNA bağlayıcı bir kanal oluşturan ve korunmuş fosfat bağlayıcı cep ile birlikte B formu ve 2'-deoksi DNA'sı için özgüllük sağlayan temel bir çıkıntıya sahiptir.RNA ipliği dört ardışık 2'-OH grubu tarafından tanınır ve iki metal iyon mekanizması tarafından parçalanır.RNAse H1 genel olarak pozitif yüklü olmasına rağmen, substrat arayüzü, muhtemelen katalitik özgüllüğe katkıda bulunan asidik karaktere nötrdür.Makaslı fosfat ve iki katalitik metal iyonunun konumları birbirine bağlıdır ve yüksek oranda birleşir.RNAse H aktif bölgesinde HIV ters transkriptazın (RT) RNA/DNA ile modellenmesi, substratın aynı anda polimeraz aktif bölgesini işgal edemeyeceğini ve iki katalitik merkez arasında geçiş yapmak için konformasyonel bir değişikliğe uğraması gerektiğini göstermektedir.Bu konformasyonel değişimi barındıran bölge, HIV'e özgü inhibitörler geliştirmek için bir hedef sunmaktadır.


Yetişkin T-hücre lösemi lenfoma (ATLL), kısa bir hayatta kalma ile insan T-limfotropik virüs 1 (HTLV-I) tarafından neden olduğu agresif bir hastalıktır.İnterferon alfa (IFN-alfa) ve zidovudine (AZT) yanıtları belgelenmiştir, ancak uzun süreli takip ile değildir.15 ATLL hastasını IFN ve AZT ile tedavi ettik.On bir hastada akut ATLL, ikisinde lenfoma ve ikisinde de ilerleyen ATLL vardı.Başlıca özellikleri şunlardı: organomegali (14), cilt lezyonları (10), yüksek beyaz kan hücresi (WBC) sayısı (11) ve hiperkalsemi (9).11 hasta daha önce kemoterapi almış ve biri otograft almıştı.Çalışma sırasında, yedi hasta progresif hastalığa sahipti ve sekiz hasta kısmi veya tam klinik remisyondaydı.2+ ila 44+ ay süren yanıtlar (PR) %67'de görüldü; %26'sı yanıt vermedi (NR) ve bir hasta değerlendirmeye alınamadı.Hiperkalsemi kötü bir sonuç öngördü, ancak farklılıklar önemli değildi.15 hastanın 8'i teşhisten 3-41 ay sonra öldü.15 hasta için medyan sağkalım 18 aydı.NR'nin hayatta kalma süresi 4 ila 20 ay arasında değişiyor; 6 PR hastası tanıdan 8-82 ay sonra hayatta kalıyor.NR (ortalama: 6 ay) ve PR ( 4 yaşında hayatta kalan hastaların% 55'i) arasındaki hayatta kalma farklılıkları istatistiksel olarak anlamlıydı (P = 0.002).Sonuç olarak, IFN ve AZT ATLL hastalarının sonuçlarını iyileştirir ve yanıtların korunmasına yardımcı olur.


Son çalışmalar, tanımlanmış transkripsiyon faktörleri setlerinin, farklılaşmış somatik hücreleri pluripotent bir durumdan geçmeden doğrudan farklılaştırılmış bir hücre tipine yeniden programlayabildiğini, ancak sonuçta ortaya çıkan hücrelerin sınırlı proliferatif ve soylanma potansiyelinin potansiyel uygulamalarının kapsamını sınırladığını göstermiştir.Burada transkripsiyon faktörlerinin (Brn4/Pou3f4, Sox2, Klf4, c-Myc, artı E47/Tcf3) bir kombinasyonunun fare fibroblastlarını indüklenmiş sinir kök hücreleri (iNSC'ler) olarak adlandırdığımız bir sinir kök hücre kimliğini doğrudan elde etmek için indüklediğini gösteriyoruz.Fibroblastların iNSC'lere doğrudan yeniden programlanması, donör transkripsiyon programının zaman içinde susturulduğu kademeli bir süreçtir.iNSC'ler hücre morfolojisi, gen ifadesi, epigenetik özellikler, farklılaşma potansiyeli ve kendi kendini yenileme kapasitesinin yanı sıra vahşi tip NSC'lere benzer in vitro ve in vivo işlevselliği sergiler.Farklılaşmış hücrelerin, belirli transkripsiyon faktörlerinin tanımlanmış kümeleri tarafından doğrudan belirli somatik kök hücre tiplerine yeniden programlanabileceği sonucuna varıyoruz.


İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF), sınırlı tedavi seçenekleri ve akciğer parankimasında tanımlanan geniş gen ekspresyonu değişiklikleri ile ölümcül bir hastalıktır.Birden fazla kanıt çizgisi, epigenetik faktörlerin IPF akciğerindeki gen ekspresyonunun disregülasyonuna katkıda bulunduğunu göstermektedir.En önemlisi, IPF'ye yatkın risk faktörleri - yaş, cinsiyet, sigara dumanı ve genetik varyantlar - hepsi epigenetik işaretleri etkiler.Bu inceleme, DNA metilasyonunun ve histon modifikasyonlarının hastalık ve fibroproliferasyon varlığı ile olan son bulgularını özetlemektedir.Belirli gen lokumuna odaklanan hedeflenen çalışmalara ek olarak, DNA metilasyonunun genom çapında profilleri, IPF akciğer dokusunda yaygın DNA metilasyonu değişiklikleri ve bu metilasyon değişikliklerinin gen ekspresyonu üzerindeki önemli bir etkisini göstermektedir.Son zamanlarda IPF ile ilişkili olan genetik lokus da diferansiyel olarak metillenmiş bölgeler içerir, bu da genetik ve epigenetik faktörlerin IPF akciğerindeki gen ekspresyonunu disregülasyonu için birlikte hareket ettiğini düşündürmektedir.Özetle, epigenetiklerin IPF'deki rolünü anlamanın çok erken aşamalarında olmamıza rağmen, epigenetik işaretlerin biyobelirteçler ve terapötik hedefler olarak kullanılma potansiyeli yüksektir ve bu alanda yapılan keşifler muhtemelen bizi bu ölümcül hastalığın daha iyi teşhisine ve tedavisine yaklaştıracaktır.


Omurilik yaralanmasından (SCI) sonraki düşmanca ortam rejeneratif terapilerin etkilerinden ödün verebilir.Travma sonrası ortamın, sinirsel öncü hücre (NPC) transplantasyonundan önce QL6 kendiliğinden birleşen peptidler (SAP'ler) ile optimize edilmesinin hücre sağkalımını, farklılaşmayı ve fonksiyonel iyileşmeyi iyileştireceğini varsaymıştık.YÖNTEMLER C7'de toplam 90 Wistar sıçanı klips sıkıştırma SCI'sı aldı.İki çalışma kolunun her birinde hayvanlar 5 gruba (NPC, SAP, NPC+SAP, araç ve sahte) randomize edildi.SAP'ler ve NPC'ler sırasıyla omuriliğe 1 gün ve 14 gün sonra enjekte edildi.Hayvanlar 7 gün boyunca büyüme faktörleri aldı ve bağışıklık sistemi baskılandı.Sıçanlar, immünohistokimya (ilk çalışma kolu) için hazırlanan servikal omuriliğin 4 haftasında ve bölümlerinde kurban edildi.Nörolojik fonksiyon, davranışsal testlerin bir bataryası kullanılarak 8 hafta boyunca haftalık olarak değerlendirildi.SCI sonrası dokuz hafta, kortikospinal yol fiber izleme (ikinci kol) kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR SAP ile tedavi edilen hayvanlar, kontrollere kıyasla nöronlara ve oligodendrositlere artan farklılaşma gösteren önemli ölçüde daha fazla hayatta kalan NPC'ye sahipti.Tek başına veya NPC'lerle birlikte SAP'ler, diğer gruplara kıyasla daha küçük intramedüller kistler ve daha fazla korunmuş doku hacmi ile sonuçlandı.Kombine tedavi grubu azalmış astroglioz ve kondroitin sülfat proteoglikan birikimi gösterdi.NPC ve kombine tedavi gruplarında sinaptik bağlantı artırıldı.Kortikospinal sistem korunması ve davranışsal sonuçlar kombinatoryal tedavi ile iyileşti.SCI'dan sonra SAP'leri enjekte etmek, daha sonra NPC'nin hayatta kalmasını, entegrasyonunu ve farklılaşmasını artırır ve fonksiyonel iyileşmeyi geliştirir.Omurilik yaralanmasından (SCI) sonraki düşmanca ortam rejeneratif terapilerin etkilerinden ödün verebilir.Nöral öncü hücre (NPC) transplantasyonundan önce bu ortamın kendi kendine monte edilen peptidler (SAP'ler) ile iyileştirilmesinin yararlı etkilerini destekleyeceğini varsaymıştık.SAP'ler enjekte edildikten sonra bir araya gelerek onarım ve rejenerasyon için destekleyici bir iskele sağlar.Bunu omurilik yaralanmasının fare modelinde araştırdık.SAP ile tedavi edilen hayvanlarda daha fazla NPC hayatta kaldı ve bunlar kontrollere kıyasla farklılaşmanın arttığını gösterdi.SAPS tek başına veya NPC'lerle kombinasyon halinde, daha küçük kistler ve daha büyük miktarda korunmuş doku ile kombine tedavi, aynı zamanda yara izini azaltır ve davranışsal sonuçları iyileştirir.Genel olarak, SAP'lerin enjeksiyonunun, SCI'ları olanlar için umut verici bir bulgu olan NPC tedavisinin etkinliğini arttırdığı gösterilmiştir.


BACKGROUND & AIMS Bakteriyel patojen Helicobacter pylori ile kronik gastritten gastrik adenokarsinoma kadar değişen gastrik bozukluklara neden olur.Sadece enfekte kişilerin bir alt kümesi açık hastalık geliştirecektir; çoğu ömür boyu kolonizasyona rağmen asemptomatik kalır.Bu çalışma, hem popülasyonlar arasında hem de popülasyonlar içinde bulunan H pylori'ye olan diferansiyel duyarlılığı aydınlatmayı amaçlamaktadır.YÖNTEMLER H pylori enfeksiyonunun C57BL/6 fare modelini, virülans faktörü sitotoksin ile ilişkili A genini (CagA) Cag-patogenisite ada kodlu tip IV salgılama sisteminin aktivitesi yoluyla konak hücrelere teslim edebilen bir tür ile kurduk.SONUÇLAR CagA(+)H pylori ile 5-6 haftalıkken enfekte olan fareler, tip IV salgı sistemine bağlı bir şekilde gastrit, gastrik atrofi, epitel hiperplazi ve metaplaziyi hızla geliştirir.Buna karşılık, aynı suşu olan yenidoğan döneminde enfekte olan fareler preneoplastik lezyonlardan korunur.Korumaları, büyüme faktörü- sinyalinin dönüştürülmesini gerektiren ve uzun ömürlü, indüklenebilir düzenleyici T hücreleri tarafından aracılık edilen ve premalign dönüşümü tetikleyen yerel CD4(+) T-hücre tepkilerini kontrol eden H pylori özgü periferik immünolojik toleransın geliştirilmesinden kaynaklanır.H pylori'ye tolerans, yenidoğan döneminde T-düzenleyicisinin T-etkileyici hücrelerine taraflı bir oranı nedeniyle gelişir ve antijene uzun süreli düşük doz maruz kalması ile tercih edilir.Yeni bir CagA(+)H pylori enfeksiyon modeli kullanarak, burada H pylori'ye toleransın gelişiminin gastrik kanser öncül lezyonlarından koruduğunu bildiriyoruz.Bu nedenle, ilk enfeksiyondaki yaş, enfekte kişilerin H pylori ile ilişkili hastalık belirtilerine karşı ayırıcı duyarlılığını açıklayabilir.


Yaşlanma, mitokondriyal bir kusur olduğunu öne süren, neosterifiye yağ asitlerinin (NEFA) bozulmuş hızlı oksidasyonu ile ilişkilidir.Yaşlanma ayrıca önemli bir mitokondriyal antioksidan olan glutatyon (GSH) eksikliği ve insülin direnci ile de ilişkilidir.Bu çalışma, yaşlanmadaki GSH eksikliğinin bozulmuş mitokondriyal NEFA oksidasyonuna ve insülin direncine katkıda bulunup bulunmadığını ve GSH restorasyonunun bu kusurları tersine çevirip çevirmediğini test etmiştir.Üç çalışma yapıldı: (i) 82 haftalık C57BL / 6 farelerde, doğal olarak oluşan GSH eksikliğinin ve mitokondriyal (13) C1 -palmitat oksidasyonu ve glikoz metabolizması üzerindeki restorasyonunun etkisi 22 haftalık C57BL / 6 farelerle karşılaştırıldı; (ii) 20 haftalık C57BL / 6 farelerde, GSH azalmasının mitokondriyal oksidasyon üzerindeki etkisi ve glukoz metabolizması incelendi; (iii)Yaşlı farelerde ve yaşlı insanlarda kronik GSH eksikliği, azalmış mitokondriyal NEFA oksidasyonu ve insülin direnci ile ilişkiliydi ve bu kusurlar GSH restorasyonu ile tersine çevrildi.Genç farelerde GSH'nin akut tükenmesi daha düşük mitokondriyal NEFA oksidasyonu ile sonuçlandı, ancak glikoz metabolizmasını değiştirmedi.Bu veriler, GSH'nin yaşlanmada mitokondriyal NEFA oksidasyonunun ve insülin direncinin yeni bir düzenleyicisi olduğunu göstermektedir.Kronik GSH eksikliği, bozulmuş NEFA oksidasyonunu ve insülin direncini arttırır ve GSH restorasyonu bu kusurları tersine çevirir.GSH eksikliğini düzeltmek için yaşlı insanların diyetlerini sistein ve glisin ile takviye etmek önemli metabolik faydalar sağlayabilir.


Kendi kendine reaktif timositlerin negatif seçimi, dokuya özgü antijenlerin medüller timik epitel hücreleri tarafından ifade edilmesine bağlıdır.Otoimmün regülatör (Aire) proteini bu antijenlerin açılmasında önemli bir rol oynar ve timusta tek bir Aire kaynaklı dokuya özgü antijenin bulunmaması, antijen ifade eden hedef organda otoimmüniteye yol açabilir.Son zamanlarda, periferik lenfoid organlarda Aire proteini tespit edilmiştir, bu da periferik Aire'nin burada tamamlayıcı bir rol oynadığını düşündürmektedir.Bu periferik bölgelerde, Aire'nin timusta ifade edilenlerden farklı olan bir dokuya özgü antijen grubunun ekspresyonunu düzenlediği bulundu.Dahası, ekstratimik Aire ekspresyon hücrelerinde (eTAC'ler) transgenik antijen ekspresyonu, silme toleransına aracılık edebilir, ancak Aire'ye bağımlı, endojen dokuya özgü antijenlerin immünolojik önemi belirlenmeye devam eder.


Üreme fonksiyonu, ana işlevi gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) salgılanmasını düzenlemek olan hipotalamik bir sinir ağı tarafından kontrol edilen gonadotropik eksenin aktivitesine bağlıdır.Bu endokrin ağ doğumda olgun değildir ve normal gelişimi için gonadotropik eksenin aktivasyonunun birkaç aşaması gereklidir.GnRH ağının doğum sonrası olgunlaşması, fetal yaşamda başlayan ve ergenlikte sona eren bir nörogelişimsel programın kontrolü altındadır.Bu programın kesintiye uğradığı, konjenital hipogonadotropik hipogonadizme (CHH) ve ergenlik yokluğuna yol açan birçok klinik durum vardır.Uzun yıllar boyunca, dikkat esas olarak izole edilmiş CHH'nin genetiğine odaklanmıştır.Daha yakın zamanlarda, yeni genomik tekniklerin ortaya çıkması, CHH'nin karmaşık nörolojik disfonksiyonlarla ilişkili olduğu çok nadir sendromlardaki genetik kusurların tanımlanmasına yol açmıştır.Burada, bu tür sendromik CHH ile bağlantılı klinik fenotip ve genetik kusurları gözden geçiriyoruz.Bu analiz, ubiquitin yolu, sinaptik proteinler ve CHH arasındaki yakın bağlantıyı ve nükleolar proteinleri kodlayan genlerdeki beklenmedik mutasyonları vurgulamaktadır.


OBJEKTİFLER Çeşitli miRNA'lar kanserde anormal bir şekilde ifade edilir.miR-24-3p, hücre döngüsü kontrolü, hücre büyümesi, proliferasyon ve apoptoz dahil olmak üzere kanserle ilgili hücresel süreçlerde yer alır.Bu çalışmada, kolorektal adenokarsinomda miR-24-3p ekspresyonunun potansiyel tanısal ve prognostik önemini inceledik.TASARIM VE YÖNTEMLER Toplam RNA, 182 kolorektal adenokarsinom örneğinden ve 86 eşleştirilmiş kanserli olmayan kolorektal mukozadan izole edilmiştir.2g toplam RNA ve ters transkripsiyonun oligo-dT-adapter primer kullanılarak birinci sarmal cDNA'ya çevrilmesinden sonra, miR-24-3p ifadesi, SYBR Green kimyasına dayanan, kurum içi geliştirilmiş bir ters transkripsiyon gerçek zamanlı nicel PCR yöntemi kullanılarak nicelleştirildi.SNORD43 (RNU43) referans geni olarak kullanılmıştır.SONUÇLAR miR-24-3p düzeyleri, kolorektal adenokarsinom ve kanserli olmayan kolorektal mukoza arasında önemli ölçüde farklılık göstermez.Bu nedenle, miR-24-3p ifadesi tanı amaçlı kullanılamaz.Bununla birlikte, yüksek miR-24-3p ekspresyonu, kolorektal adenokarsinom hastalarının zayıf hastalıksız sağkalımını (DFS) ve genel sağkalımını (OS) öngörür.Çok değişkenli Cox regresyon analizi, miR-24-3p aşırı ekspresyonun kolorektal adenokarsinomda relaps için önemli bir tahmin olduğunu ve prognostik öneminin diğer yerleşik prognostik faktörlerden ve hastaların tedavisinden bağımsız olduğunu doğruladı.Dikkat edilirse, miR-24-3p overexpression, ileri henüz yerel olarak kısıtlanmış kolorektal adenokarsinom (T3) ve uzak metastaz (M0) olmayan hastaların alt grubunda oldukça elverişsiz prognostik değerini korur.Dahası, miR-24-3p aşırı ekspresyon, radyoterapi ile tedavi edilmeyen hastalar için potansiyel olarak elverişsiz bir prognostiktir.MiR-24-3p'nin güçlü ifadesi, şu anda bu insan malignitesinde prognoz için kullanılan klinikopatik parametrelerden bağımsız olarak, zayıf DFS ve kolorektal adenokarsinom hastalarının işletim sistemini öngörür.


BLM, WRN ve p53 homolog DNA rekombinasyon yolunda yer alırlar.DNA yapısına özgü helikazlar, BLM ve WRN, Holliday kavşaklarını (HJ), DNA replikasyonu sırasında uygunsuz homolog rekombinasyonu baskılayabilen bir aktiviteyi gevşetir.Burada, saflaştırılmış, rekombinant p53'ün BLM ve WRN helikazlarına bağlandığını ve sentetik HJ'yi in vitro olarak gevşetme yeteneklerini zayıflattığını gösteriyoruz.P53 248W mutantı hem HJ'yi bağlama hem de helikaz faaliyetlerini engelleme yeteneklerini azaltırken, p53 273H mutantı bu yeteneklerini kaybeder.Ayrıca, tam uzunlukta p53 ve bir C-terminal polipeptid (residues 373-383) BLM ve WRN helikaz faaliyetlerini inhibe eder, ancak Ser(376) veya Ser(378)'deki fosforilasyon bu inhibisyonu tamamen ortadan kaldırır.DNA replikasyonunun tıkanmasının ardından, Ser(15) fosfo-p53, BLM ve RAD51, hücrelerde DNA replikasyon ara maddelerini içermesi muhtemel bölgelerde nükleer odakta colocalize olur.Sonuçlarımız, p53'ün translasyon sonrası modifikasyonlarını ve BLM ve WRN DNA helikazları ile fonksiyonel protein-protein etkileşimlerini içeren p53 aracılı DNA rekombinasyon onarımı için yeni bir mekanizma ile tutarlıdır.


Maya izolatlarının göreceli patojenliğini belirlemek için geleneksel in vivo tahlilleri, bir dizi memeli türünün kullanımına dayanır.Burada sunulan çalışmanın amacı, in vivo patojenite testi için bir model sistem olarak bir böcek (Galleria mellonella) kullanma olasılığını araştırmaktı.G. mellonella larvalarının hemolimf'i, son pro-leg'de enjeksiyonla Candida cinsinin sabit faz mayalarının farklı konsantrasyonlarını içeren PBS ile aşılandı.Larvae 30 derece C'de kuluçkaya yatırıldı ve 72 saatten fazla izlendi.Sonuçlar, G. mellonella'nın patojenik maya Candida albicans ve bir dizi diğer Candida türü tarafından öldürülebileceğini, ancak maya Saccharomyces cerevisiae tarafından önemli ölçüde öldürülmediğini göstermektedir.C. albicans'ın klinik ve laboratuvar izolatlarıyla aşılanmış larvalar için öldürme kinetiği, eski izolat sınıfının daha patojenik olduğunu göstermektedir.Bir dizi Candida türünün göreceli patojenitesindeki farklılıklar, model olarak G. mellonella kullanılarak ayırt edilebilir.Bu çalışma, G. mellonella'nın daha önce geleneksel in vivo patojenite testinde memeliler kullanılarak elde edilen verilerle tutarlı sonuçlar vermek için kullanılabileceğini göstermektedir.Larvae of G. mellonella, kültür açısından ucuzdur, manipüle edilmesi kolaydır ve kullanımları memelilerin memeli acılarında eş zamanlı bir azalma ile rutin in vivo patojenite testi için memelileri işe alma ihtiyacını azaltabilir.


Kanseri karakterize eden biyolojik değişikliklere ulaşmak için, tümör hücrelerinin genomu, DNA replikasyonu sırasında hücre döngüsü durması, DNA onarımı ve DNA sentezinin yüksek doğruluğu gibi bir genom stabilite sistemleri ağının arızalanmasından kaynaklanan artan mutasyona sahip olmalıdır.Anöploidi olarak adlandırılan numerik kromozomal dengesizlik, birçok katı tümör türü arasında kaydedilen en yaygın genetik değişikliklerdir.Burada, insan tümörlerinde sıklıkla aşırı regüle edilen bir hata eğilimli enzim olan DNA polimeraz beta hücrelerindeki ektopik ifadenin, yetersiz bir mitotik kontrol noktası olan mitoz sırasında sentrozomla ilişkili gama-tübulin proteininin anormal bir lokalizasyonu olan anöploidiyi indüklediğini ve çıplak immün yetmezlikli farelerde tümörojenezi teşvik ettiğini bildiriyoruz.Bu nedenle, polimeraz beta ekspresyonunun değiştirilmesinin, malign bir fenotiple ilişkili büyük genetik değişiklikleri tetiklediğini görüyoruz.


Daha önce nöral tüp ve zemin plakası / notochord kompleksinden gelen sinyallerin bir kombinasyonunun, belirtilmemiş somitlerde miyojenik bHLH genlerinin ve miyojenik farklılaşma belirteçlerinin ekspresyonunu indüklediğini gösterdik.Bu çalışmada Sonic kirpinin (Shhh), zemin plakası/nochord ile ifade edilen ve sinir tüpünün dorsal bölgelerinde ifade edilen Wnt aile üyelerinin (Wnt-1, Wnt-3 ve Wnt-4) bir alt kümesinin, bu dokuların kas indükleyici aktivitesini taklit ettiğini gösteriyoruz.Kombinasyonda, Shh ve Wnt-1 veya Wnt-3, in vitro somitik dokuda miyogenezi indüklemek için yeterlidir.Bu nedenle, in vivo'daki miyotom oluşumunun, ventral orta çizgi dokuları (yer plakası ve notokord) ve dorsal sinir tüpü tarafından salgılanan Wnt ligandları tarafından salgılanan Shh'in kombinatoryal aktivitesi tarafından yönlendirilebileceğini öne sürüyoruz.


Yeterli kemik kütlesinin bakımı, eski, hasarlı kemiğin kontrollü ve zamanında çıkarılmasına bağlıdır.Bu karmaşık süreç son derece uzmanlaşmış, çok çekirdekli osteoklast tarafından gerçekleştirilir.Son 15 yılda, normal osteoklast fonksiyonuna katkıda bulunan kökenleri, farklılaşma yollarını ve aktivasyon aşamalarını tanımlayan ayrıntılı bir resim ortaya çıkmıştır.Bu bilgi öncelikle genetiği değiştirilmiş fare modellerinin geliştirilmesi ve iskelet analizi ile elde edilmiştir.Belirli genetik lokustaki mutasyonları barındıran fareler, normal osteoklast işe alım, oluşum veya işlevdeki sapmaların doğrudan bir sonucu olarak kemik kusurları sergiler.Bu bulgular, RANKRANKLOPG sisteminin osteoklastogenezin birincil bir aracısı olarak tanımlanmasını, iyon taşıma ve hücresel bağlanma mekanizmalarının karakterizasyonu ve matris bozan enzimlerin rezorptif aktivitenin temel bileşenleri olduğunun tanınmasını içerir.Bu İnceleme, genetik fare modellerinden türetilen osteoklast biyolojisindeki temel gözlemlere odaklanır ve osteoklastın yaşam boyunca yeterli kemik kütlesinin ve bütünlüğünün korunmasına nasıl katkıda bulunduğu düşünülen ortaya çıkan kavramları vurgular.


Spondilartropati tedavisinde sülfasalazinin (SSZ) etkinliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek.YÖNTEMLER Spondilartropatisi olan hastaların 6 aylık randomize, plasebo kontrollü, çift kör, multicenter çalışmasını yaptık, hastalığı nonsteroidal antienflamatuar ilaçlarla tedaviye rağmen aktif kaldı.Hastalar SSZ (3 gm/gün) veya plasebo ile tedavi edildi.Birincil etkinlik değişkenleri, doktorun ve hastanın genel değerlendirmeleri, ağrı ve sabah sertliği idi.Son noktalar tedavi amaçlı ve eksiksiz hasta popülasyonlarında analiz edildi; etki süresi daha eksiksiz hasta popülasyonunda analiz edildi.Kayıtlı 351 hastadan 263'ü (%75) 6 aylık tedavi dönemini tamamladı.Çekilme oranları sırasıyla plasebo ve SSZ gruplarında 35 (%20) ve 53 (%30) idi.Son nokta etkinliğinin tedavi amacı analizinde, tedavi arasındaki fark, 4 birincil sonuç değişkeninin sadece 1'i için istatistiksel öneme ulaştı, hastanın hastalık aktivitesini genel olarak değerlendirmesi, SSZ alan hastaların% 60'ının 5 puanlık bir ölçekte en az 1 puan daha iyileştiği, plasebo alan hastaların% 44'ünün aksine.Enflamasyonun laboratuvar belirteçleri de SSZ lehine istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik gösterdi.Alt grup analizinde, psoriatik artritli hastalarda, hem 4 birincil etkinlik değişkeni hem de iltihaplı eklem sayısı gibi ikincil etkinlik değişkenleri için en etkileyici etkiler görülmüştür.Olumsuz olaylar SSZ grubunda plasebo grubuna göre daha sıktı, ancak hepsi tedavinin kesilmesinden sonra geçici veya geri dönüşümlüydü.Bu çalışmanın sonuçları, SSZ'nin özellikle psoriatik artritli hastalarda aktif spondilartropati tedavisinde plasebodan daha fazla etkiye sahip olduğunu göstermektedir.


Hayvanlarda deneysel çalışmalar ve insanlarda gözlemsel çalışmalar, düzenli aspirin kullanımının çoğu kolorektal kansere öncü olan kolorektal adenom riskini azaltabileceğini göstermektedir.Yöntemler Aspirinin kolorektal adenomların insidansı üzerindeki etkisini belirlemek için randomize, çift kör bir çalışma yaptık.Rastgele olarak, önceki kolorektal kanserli 635 hastayı günde 325 mg aspirin veya plasebo almak için görevlendirdik.Adenomlu hastaların oranını, tekrarlayan adenomların sayısını ve randomize ve sonraki kolonoskopik muayeneler arasındaki adenom gelişimini belirledik.Göreceli riskler yaş, cinsiyet, kanser evresi, kolonoskopik muayene sayısı ve ilk kolonoskopi zamanı için ayarlandı.Çalışma, planlanan bir geçici analiz sırasında istatistiksel olarak önemli sonuçlar bildirildiğinde bağımsız bir veri ve güvenlik izleme kurulu tarafından erken sona erdirildi.SONUÇLAR Toplam 517 randomize hasta, randomize edildikten 12,8 ay sonra en az bir kolonoskopik muayeneye sahipti.Bir veya daha fazla adenom, aspirin grubundaki hastaların yüzde 17'sinde ve plasebo grubundaki hastaların yüzde 27'sinde bulundu (P=0.004).Ortalama (+/-SD) adenom sayısı, aspirin grubunda plasebo grubuna göre daha düşüktü (0.30+/-0.87 vs. 0.49+/-0.99, P=0.03 Wilcoxon testi ile).Aspirin grubundaki herhangi bir tekrarlayan adenomun plasebo grubuna kıyasla düzeltilmiş göreceli riski 0.65 idi (yüzde 95 güven aralığı, 0.46 ila 0.91).İlk adenomun saptanma süresi, aspirin grubunda plasebo grubuna göre daha uzundu (yeni bir polip tespiti için tehlike oranı, 0.64; yüzde 95 güven aralığı, 0.43 ila 0.94; P = 0.022).Aspirin günlük kullanımı, önceki kolorektal kanserli hastalarda kolorektal adenomların insidansında önemli bir azalma ile ilişkilidir.


AMAÇ Bu çalışma, psikiyatrik ilaçları ve bunların potansiyel ölümcüllüğünü intihar girişimlerinin temsili bir örneğinde değerlendirdi.1996-98 döneminde Madrid'de (İspanya) genel bir hastanede 563 intihar girişimi incelendi.İlaç doz aşımı 456 intihar girişiminde kullanıldı (%81).Alınan doz ile önerilen maksimum reçeteli doz arasındaki oran ilaç toksisitesini değerlendirmek için kullanılmıştır.SONUÇLAR Benzodiazepinler, kendini zehirlemede en sık kullanılan ilaçlardı (aşırı dozların% 65'i), ardından yeni antidepresanlar (% 11), trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) (% 10) ve antipsikotikler (% 8).Son üç psikiyatrik ilaçtan herhangi biriyle aşırı doz, bu ilaçları reçete eden hastalarda önemli ölçüde daha sıktı.TCA için aşırı dozlar vakaların %47'sinde potansiyel olarak ölümcüldü.Bununla birlikte, psikiyatrik ilaçlarla aşırı doz alan tüm hastalar iyileşti ve herhangi bir devam filmi olmadan taburcu edildi.Bu çalışma, psikiyatrik ilaçların, özellikle benzodiazepinlerin, yeni antidepresanların ve antipsikotiklerin, kendini zehirlemek için kullanıldığında nispeten güvenli olduğunu göstermektedir.Zihinsel hastalıkları olan hastalar tedavi altındaysa, intihar için açık ve belgelenmiş daha yüksek bir risk vardır.SONUÇ Aşırı dozdan aşırı dozda aşırı doz korkusu nedeniyle onları tutmak yerine psikiyatrik ilaçları, özellikle de yeni ilaçları reçete etmek daha iyidir.


BACKGROUND Yeni WHO kılavuzları, CD4 hücre sayımı 500 hücre / L olan HIV pozitif kişiler için ART inisiyasyonunu, daha önce tavsiye edilenden daha yüksek bir eşik olarak önermektedir.Ülke karar vericileri, ART uygunluğunun buna göre daha da genişletilip genişletilmeyeceğini göz önünde bulundurmalıdır.YÖNTEMLER Mevcut ve genişletilmiş tedavi kapsamı senaryoları altında farklı yetişkin ART uygunluk kriterlerinin potansiyel sağlık etkisini, maliyetlerini ve maliyet etkinliğini değerlendirmek için Güney Afrika, Zambiya, Hindistan ve Vietnam olmak üzere dört ortamda birden fazla bağımsız matematiksel model kullandık ve sonuçlar 20 yılı aşkın bir süredir tahmin edildi.CD4  500 hücre / L veya tüm HIV pozitif erişkinlere sahip bireyleri dahil etmek için uygunluğun uzatılması düşünülen analizler, CD4  350 hücre / L ile önceki başlama önerisine kıyasla.Maliyetleri bir sağlık sistemi perspektifinden değerlendirdik ve rakip stratejileri karşılaştırmak için DALY önlenen ($ / DALY) başına artan maliyeti hesapladık.$/DALY, ülkenin kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasılasından (GSYİH; Güney Afrika: 8440 $, Zambiya: 1425 $, Hindistan: $ 1489, Vietnam: $ 1407) ve $/DALY kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasılanın üç katından daha azsa 'maliyet etkin' olarak kabul edildi.Güney Afrika'da, DALY başına maliyet, ART uygunluğunun CD4  500 hücre /  L'ye uzatılmasının, 2010 yönergelerine kıyasla 237 $ ila 1691 $ / DALY arasında değişiyordu; Zambiya'da, maliyetleri azaltırken sağlık sonuçlarını iyileştirmekten genişletilmiş uygunluk aralığı (yani.mevcut kılavuzları hakim) için $749/DALY.Sonuçlar, önemli ölçüde genişletilmiş tedavi erişimine sahip senaryolarda ve tüm HIV pozitif yetişkinlere uygunluğun genişletilmesi için benzerdi.Bu nedenle genel popülasyonda tedavi kapsamının genişletilmesinin maliyet etkin olduğu bulunmuştur.Hindistan'da, tüm HIV pozitif kişiler için uygunluk 131 $ ila 241 $ / DALY arasında değişiyordu ve Vietnam'da CD4  500 hücre /  L için uygunluk 290 $ / DALY'ye mal oldu.Konsantre salgınlarda, kilit popülasyonlar arasında genişletilmiş erişim de maliyet etkindi.İNTERPRETASYON Daha erken ART uygunluğunun düşük ve orta gelirli ortamlarda çok uygun maliyetli olduğu tahmin edilmektedir, ancak daha fazla bilgi edinildikçe bu sorular tekrar gözden geçirilmelidir.Ölçeklendirme ART, sağlık bütçeleri için rekabet eden diğer yüksek öncelikli sağlık müdahaleleri arasında düşünülmelidir.Bill ve Melinda Gates Vakfı ve Dünya Sağlık Örgütü'nün fonlanması.


Herbisit paraquatına ciddi şekilde maruz kalmak, genellikle gastrointestinal kostik lezyonlar, şok ve akut solunum güçlüğü sendromu nedeniyle veya refrakter hipoksemi ile ilişkili pulmoner fibrozisin ilerleyici gelişimi ile ilişkili olarak ölümle sonuçlanır.59 yaşında bir adamda intihara meyilli bir paraquat yutulması vakası rapor ediyoruz.Kötü prognoz belirtilerinin çoğu bu hastada görülmüştür.Tedavi, erken sindirim dekontaminasyonu ve hemodiyalizden, ardından deferoksaminin (24 saat içinde 100 mg / kg) uygulanması ve sürekli bir asetilsistein infüzyonu (3 hafta boyunca 300 mg / kg / d) dahil olmak üzere antioksidan tedaviden oluşuyordu.Hasta sadece oligurik olmayan akut böbrek yetmezliği, karaciğer testlerinde hafif bir değişiklik ve herhangi bir solunum şikayeti olmadan CO transfer faktöründe bir bozukluk geliştirdi.Renal ve hepatik rahatsızlıklar 1 ay içinde tamamen çözülürken, CO transfer faktörü 14 ay sonra değiştirildi.Bu gözlem, deferoksamin ve asetilsistein dahil olmak üzere bir antioksidan tedavinin erken uygulanmasının, potansiyel olarak ölümcül paraquat zehirlenmesinde sistemik toksisiteyi sınırlamak için sindirim emilimini önleyen veya eliminasyonu artıran önlemlerle yararlı bir şekilde ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.


Damgalama, bazı genlerin monoallelik ekspresyonuna yol açan bir epigenetik modifikasyondur ve bozulmuş baskılamanın, epigenetik izlerin fare embriyonik mikroplarında (EG) ve embriyonik kök (ES) hücrelerinde kararsız olduğunu gösteren çalışmalara dayanarak insan kök hücre transplantasyonuna bir engel olduğuna inanılmaktadır.Bununla birlikte, kök hücre baskılama daha önce doğrudan insanlarda incelenmemiştir.Üç baskılı genin, TSSC5, H19 ve SNRPN'nin, in vitro farklılaşmış insan EG türevli hücrelerde monoallelik ekspresyon gösterdiğini ve dördüncü bir gen olan IGF2'nin, normal somatik hücrelerde bulunanlarla karşılaştırılabilir bir oranda 4:1'den 5:1'e kadar bir oranda kısmen rahatlamış baskı gösterdiğini bulduk.Buna ek olarak, H19 ve IGF2 baskısını düzenleyen bir baskı kontrol bölgesinin (ICR) normal metilasyonunu bulduk, baskılamanın insan EG hücre transplantasyonu için önemli bir epigenetik engel olmayabileceğini düşündürdü.Son olarak, farklılaşmamış hücrelerin biallelik ekspresyon gösterdiği ve farklılaşmadan sonra tercihli ebeveyn alel ekspresyonu elde ettiği, interspesifik bir haçın 8,5 günlük embriyolarından EG hücreleri üreterek, in vitro bir genomik baskı modeli oluşturmayı başardık.Bu model, insan kök hücre çalışmalarında mümkün olmayan kültürlü EG hücrelerinin epigenetik modifikasyonlarının deneysel olarak manipüle edilmesine izin vermelidir.


C-Jun N-terminal kinazlar (JNK'ler) inflamasyonun önemli düzenleyicileridir ve kültürlü hücrelerde ve tüm hayvanlarda insülin eylemine müdahale eder.Obezite toplam JNK aktivitesini arttırır ve JNK1, ancak JNK2 değil, eksiklik adipozitenin azalmasına ve insülin duyarlılığının artmasına neden olur.İlginç bir şekilde, Jnk2(-/-) farelerinde, özellikle karaciğerde, izole mutant farelerde JNK2'nin metabolik aktivitesini maskelemiş olabilecek izoformlar arasındaki etkileşimi gösteren normalden daha yüksek bir JNK aktivasyonu gözlenir.Metabolik homeostazdaki JNK2 izoformunun rolünü ele almak için, Jnk1(-/-) ve Jnk2(-/-) farelerini çaprazladık ve sonuçta ortaya çıkan mutant alel kombinasyonlarında vücut ağırlığını ve glikoz metabolizmasını inceledik.İncelenen tüm uygun genotipler arasında, Jnk1(-/-) ve Jnk1(+/-)Jnk2(-) farelerde sadece vücut ağırlığının azaldığını ve insülin duyarlılığının arttığını gözlemledik.Bu iki fare grubu, incelenen diğer tüm genotiplere kıyasla karaciğer dokusunda toplam JNK aktivitesini ve sitokin ekspresyonunu azalttı.Bu veriler, JNK2 izoformunun metabolik düzenlemede de yer aldığını göstermektedir, ancak JNK1 iki izoform arasındaki düzenleyici çaprazlama nedeniyle tam olarak ifade edildiğinde işlevi belirgin değildir.


Sitotoksik T lenfositleri (CTL) hızla hedeflerini yok eder.Burada, hedef hücre ölümünün CTL-hedef hücre temasından 5 dakika içinde gerçekleşmesine rağmen, CD4 hücrelerinde görülene benzer bir immünolojik sinaps, CTL'de hızla oluşur ve iç sinyal molekül etki alanını çevreleyen bir yapışma proteini halkası vardır.Lytic granül salgılanması, adezyon halkası içinde ayrı bir alanda meydana gelir ve ekzositoz sırasında sinyal protein organizasyonunu korur.Canlı ve sabit hücre çalışmaları, hedef hücre plazma membran belirteçlerinin hücreler ayrıldıkça CTL'ye aktarıldığını göstermektedir.Elektron mikroskobu, CTL ve hedef hücre zarları arasında membran köprüleri oluşturan süreklilikleri ortaya çıkarır ve bu transfer için olası bir mekanizma önerir.


F11r tarafından kodlanan A (JAM-A) bağlantı yapışma molekülünden yoksun fareler, gelişmiş bağırsak epitel geçirgenliği, bakteriyel translokasyon ve yüksek kolonik lenfosit sayıları gösterir, ancak kolit gelişmez.Artan bağırsak epitel geçirgenliğine yanıt olarak adaptif bağışıklık telafisinin katkısını araştırmak için, F11r(-/-)Rag1(-/-) farelerinin akut kolit duyarlılığını inceledik.F11r(+/+)Rag1(-/-) farelerde adaptif bağışıklığın ihmal edilebilir katkıları gözlenmiş olsa da, F11r(-/-)Rag1(-/-) farelerde mikroflora bağımlı kolit artışı görülmüştür.T hücre alt kümelerinin ve sitokin analizlerinin ortadan kaldırılması, F11r(-/-) farelerde TGF- üreten CD4(+) T hücreleri için koruyucu bir rol ortaya koydu.Ek olarak, JAM-A kaybı, CD4(+) T hücrelerine ve TGF-'ye bağımlı olan yüksek mukozal ve serum IgA ile sonuçlandı.F11r(+/+)Igha(-/-) farelerde IgA yokluğu hastalığı etkilemedi, F11r(-/-)Igha(-/-) farelerde akut yaralanmaya bağlı kolitlere belirgin şekilde artan duyarlılık gösterildi.Bu veriler, bağırsak epitel bariyeri uzlaşması koşulları altında akut kolitten uyarlanabilir bağışıklık aracılı koruma için bir rol oluşturur.


Multidrug direnci klinik onkolojide çözülmemiş bir sorun olmaya devam etmektedir.On yıldan fazla bir süre önce hücresel efflux pompalarını kodlayan genlerin, bileşikler hücre içi hedeflerine ulaşmadan önce bile biyokimyasal olarak ilgisiz geniş bir antikanser ilaç yelpazesine direnç sağladığı gösterilmiştir.Daha yakın zamanlarda, birçok ilacın ortak bir apoptotik programı indüklediği, böylece bu programdaki mutasyonların da çoklu ilaç direnci üretebileceği ortaya çıkmıştır.Bununla birlikte, apoptotik kusurların bu "postdamage" ilaca dirençli fenotipe katkısının kapsamlı bir değerlendirmesi teknik olarak karmaşıktır ve bu, tedavi kaynaklı hücre ölümünde apoptozun genel önemi konusunda belirsizliklere yol açmıştır.Örneğin, hasta örneklerini kullanan korelasyonel analizler, biyopsi materyalindeki bilinmeyen arka plan mutasyonları ile sınırlıdır ve kanser hücresi çizgilerini kullanan tahliller, fizyolojik olmayan koşullarla taraflı olabilir.Apoptozun tedavi sonucu üzerindeki etkisini incelemek için bir transgenik kanser modeli kullanarak bu kısıtlamaları aşmaya çalıştık.Burada, hücre kültürünün potansiyel uyarılarını analizlere dayanarak tartışıyoruz, genetik olarak tasarlanmış farelerin özelliklerini potansiyel model sistemleri olarak vurguluyoruz ve doğal bölgelerinde tedavi edilen genetik olarak tanımlanmış lezyonlara sahip bir dizi birincil lenfomadaki ilaç yanıtlarını incelemek için izlenebilir bir transgenik fare modelini anlatıyoruz.


Anjiyogenez ile ilişkili moleküler yolları hedeflemek, in vivo görüntüleme teknolojilerini kullanarak hastalık patolojisini tespit etmede büyük bir potansiyel sunar.Anjiyogenezin başlatılması, neovaskülarizasyonun devam etmesi için endotel hücrelerinin aktivasyonunu ve göçünü gerektirir.Endotel hücreleri hücre dışı matriks ile integrinler olarak bilinen çeşitli hücre yapışma reseptörleri ile spesifik etkileşimler yoluyla ilişkilidir.Tripeptid dizisi RGD içeren peptidlerin, anjiogenez ile ilişkili alfavbeta3 ve alfavbeta5 integrinlerine yüksek afinite ile bağlandığı bilinmektedir.Burada, RGD içeren peptid NC-100717'nin sentezinde ve in vitro bağlanma afinitesinde ve bu ara maddeden türetilen bir dizi moleküler sondayı sunuyoruz.


Kardiyak cerrahi sonrası akut böbrek yaralanması (AKI) morbidite ve mortalite artışı ile ilişkilidir.YÖNTEMLER Minneapolis Gaziler İdaresi Tıp Merkezi'nde koroner arter bypass greft veya kapak ameliyatı geçiren 2,104 art arda hastada statin tedavisinin postoperatif AKI insidansı ile ilişkili olup olmadığını değerlendirdik.Akut böbrek yaralanması, 0.3 mg/dL'den mutlak artış veya serum kreatininde başlangıçtan itibaren %50'den fazla göreceli artış, ameliyattan sonraki 48 saat içinde veya AKI ağı başına postoperatif hemodiyaliz gerektiren bir artış olarak tanımlandı.Propansity skorları statin ve statin olmayan tedavi grupları arasındaki farkları ayarlamak için kullanılmıştır.Tüm statinler eşdeğer doz simvastatine dönüştürüldü ve yüksek doz (40 mg) ve düşük doz (40 mg) statin grupları oluşturmak için medyan olarak bölündü.2,104 hastadan 1,435'i (%68) statin (638 yüksek doz) ve 495'i (%24) AKI (%25 yüksek doza karşı% 40 düşük doza karşı% 35 hiç statin; p = 0,04) geliştirdi.Tahmini preoperatif glomerüler filtrasyon oranı (p = 0.003), diabetes mellitus (p = 0.02), koroner arter bypass greft ile veya olmadan valf ameliyatı (p = 0.024), kardiyopulmoner bypass süresi (p = 0.001) ve intraaortik balon pompası (p = 0.055) AKI'nin bağımsız tahmincileriydi.Propansasyon ayarından sonra statin tedavisi postoperatif AKI ile ilişkili değildi (ods oranı 0.79; %95 güven aralığı 0.59 ila 1.06; p = yüksek doz v. no-statin için 0.11).AKI'nin tüm bağımsız tahmincileri için tam ayarlamadan sonra, sonuçlar değişmedi.Statinler ayrıca postoperatif hemodiyaliz insidansı üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi (%0,8 yüksek doz vs %1,9 düşük doz vs %1 no-statin; p = 0,15).CONCLUSIONS Statin tedavisi, kardiyak cerrahi sonrası daha düşük AKI insidansı ile ilişkili değildir.


CONTEXT Mesenkimal kök hücreler (MSC'ler) iskemik kardiyomiyopati (ICM) tedavisi olarak değerlendirilmektedir.Hem otolog hem de allojen MSC terapileri mümkündür; Bununla birlikte, güvenlikleri ve etkinlikleri karşılaştırılmamıştır.OBEKTİF ICM'ye bağlı sol ventriküler (LV) disfonksiyonu olan hastalarda allogeneik MSC'lerin otolog MSC'ler kadar güvenli ve etkili olup olmadığını test etmek.2 Nisan 2010 ile 14 Eylül 2011 tarihleri arasında ICM'ye bağlı LV disfonksiyonu olan 30 hastada ABD üçüncül bakım sevk hastanesi allogeneik ve otolog MSC'lerde bir faz 1/2 randomize karşılaştırma (POSEIDON çalışması).20 milyon, 100 milyon veya 200 milyon hücre (doz başına her hücre tipinde 5 hasta) 10 LV bölgesine transendokardiyal kök hücre enjeksiyonu ile teslim edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Önceden tanımlanmış tedavi-acil ciddi advers olayların (SAE'ler) otuz günlük postkateterizasyon insidansı.Etkinlik değerlendirmeleri arasında 6 dakikalık yürüme testi, egzersiz zirvesi VO2, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), New York Heart Association class, LV volumes, ejeksiyon fraksiyonu (EF), erken iyileştirme kusuru (EED; infarct size) ve sferisite indeksi yer aldı.SONUÇLAR 30 gün içinde, her gruptaki 1 hasta (tedavi-acil SAE oranı, %6,7) kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırıldı, önceden belirtilen durdurma etkinliği oranından daha az %25.1 yıllık SAES insidansı, allogeneik grupta %33,3 (n = 5) ve otolog grupta %53,3 (n = 8) idi (P = .46).1 yılda, otolog grupta 4 hasta (%26.7) ile karşılaştırıldığında allojen alıcılar arasında ventriküler aritmi SAE'leri gözlenmedi (P = .10).Temel, otolog ama allojeneik olmayan MSC tedavisine göre, 6 dakikalık yürüme testinde ve MLHFQ skorunda bir iyileşme ile ilişkiliydi, ancak ikisi de VO2 max egzersizini geliştirmedi.Allogeneic ve otolog MSC'ler ortalama EED'yi %33.21 (95 CI, 43.61% ila 22.81%; P  .001) ve sferisite indeksi azalttı, ancak EF'yi artırmadı.Allogeneic MSC'ler LV son diyastolik hacimleri azalttı.Düşük doz konsantrasyonu MSC'ler (20 milyon hücre) LV hacimlerinde en büyük azalmaları üretti ve EF'yi artırdı.Allogeneic MSC'ler önemli donöre özgü alloimmun reaksiyonları uyarmadı.ICM'li hastaların bu erken evre çalışmasında, plasebo kontrolü olmadan allogeneik ve otolog MSC'lerin transendokardiyal enjeksiyonu, immünolojik reaksiyonlar da dahil olmak üzere düşük tedavi-acil SAE oranları ile ilişkiliydi.Toplamda MSC enjeksiyonu, hastanın fonksiyonel kapasitesini, yaşam kalitesini ve ventriküler remodelasyonu olumlu yönde etkiledi.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT01087996.


Fare uzun süreli hematopoetik rekonstitüsyon hücreleri c-Kit+Sca-1+Lin- (KSL) hücre popülasyonunda bulunur; bunlar arasında CD34(düşük/-) hücreleri yetişkin kemik iliğinde en yüksek oranda saflaştırılmış hematopoetik kök hücre popülasyonunu temsil eder.Burada, HES-1 geni ile CD34(düşük/-)c-Kit+Sca-1+Lin- (34-KSL) hücrelerinin retrovirüs aracılı transdüksiyonunun, temel bir sarmal-loop-helix transkripsiyon faktörünün Notch reseptörünün aşağı akışını kodladığını ve embriyodaki nöral kök hücrelerin büyüme fazı için önemli bir molekül olduğunu, bu hücrelerin in vitro rekonstrüksiyon aktivitesini koruduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, HES-1 transdüsyonlu 34-KSL popülasyonundan elde edilen hücrelerin, yan popülasyonu tanımlayan negatif Hoechst boya boyama ile karakterize edilen genler ürettiğini ve her alıcı farede kemik iliği KSL popülasyonunda CD34 (düşük/-) profili ile, transdüsyonsuz 34-KSL türevli rakip hücreler tarafından üretilenlerin 3.5- ve 7.8 kat oranlarında olduğunu gösteriyoruz.HES-1'in 34-KSL kök hücresi ex vivo'nun uzun süreli hematopoetik aktivitesini koruduğu sonucuna varıyoruz.Gereksiz hücre bölünmesinden önce 34-KSL popülasyonunda HES-1 proteininin yukarı düzenlenmesi, yani retrovirüs transdüksiyonu olmadan, hematopoetik kök hücrelerin mutlak genişlemesine güçlü bir yaklaşımı temsil edebilir.


Transkript düzenlemesi hücre fonksiyonu için gereklidir ve yanlış düzenleme hastalığa yol açabilir.Transkriptomu inceleyen teknolojilere rağmen, nicel biyolojiyi sınırlayan transkript kinetiği hakkında kapsamlı bir anlayışa sahip değiliz.Bu, embriyonik gelişimde, gen ekspresyonundaki hızlı değişikliklerin hücre kaderi kararlarını dikte ettiği akut bir meydan okumadır.Xenopus embriyolarının ultra yüksek frekanslı örneklemesi ve dizi okumalarının mutlak normalleştirilmesiyle, mutlak transkript sayılarında pürüzsüz gen ekspresyonu yörüngeleri sunuyoruz.İnsan gebeliğinin ilk 8 haftasına yaklaşan gelişimsel bir dönemde, transkript kinetiği sekiz büyüklük sırasına göre değişir.Genleri ifade dinamiğine göre sıralarken, "zamansal sin ekspresyon"un ortak gen fonksiyonunu öngördüğünü görüyoruz.Dikkat çekici bir şekilde, tek bir parametre, karakteristik zaman ölçeği, transkript kinetiklerini küresel olarak sınıflandırabilir ve gelişimi düzenleyen genleri hücresel metabolizmaya dahil olanlardan ayırt edebilir.Genel olarak, analizimiz anne ve embriyonik transkriptlerin yeniden düzenlenmesi konusunda eşi görülmemiş bir anlayış sağlar ve nicel biyolojiyi gerçekleştirme yeteneğimizi yeniden tanımlar.


Enflamasyon aracılı IL-1beta üretimi, bazı otoinflamatuar hastalıklara yol açan doğuştan gelen bağışıklık kusurlarının merkezinde yer alır ve aynı zamanda otoimmüniteye aracılık eden IL-17 üreten CD4(+) T (Th17) hücrelerinin nesliyle de ilişkili olabilir.Bununla birlikte, inflamasyonun enfeksiyona uyarlanabilir bağışıklığın sürülmesindeki rolü ele alınmamıştır.Bu makalede, enflamasyon aracılı IL-1beta'nın Ag'a özgü Th17 hücrelerinin teşvik edilmesinde ve Bordetella pertussis enfeksiyonuna karşı koruyucu bağışıklık oluşturmada kritik bir rol oynadığını gösteriyoruz.Bir murin solunum zorluğu modeli kullanarak, B. pertussis enfeksiyonunun seyrinin IL-1R tipi I-defektif (IL-1RI(-/-))) farelerde önemli ölçüde şiddetlendiğini gösterdik.B. pertussis tarafından salgılanan önemli bir virülans faktörü olan adenilat siklaz toksininin (CyaA), kaspaz-1 ve NALP3 içeren enflamasyon kompleksinin aktivasyonu yoluyla dendritik hücreler tarafından sağlam IL-1beta üretimini indüklediğini bulduk.Mutant toksinleri kullanarak, kaspaz-1'in CyaA aracılı aktivasyonunun adenilat siklaz enzim aktivitesine bağlı olmadığını, CyaA'nın gözenek oluşturma kapasitesine bağlı olduğunu gösteriyoruz.Buna ek olarak, CyaA, yabani tipteki ancak IL-1RI(-/-) farelerde Ag'a özgü Th17 hücrelerinin indüksiyonunu teşvik etti.Ayrıca, bakteriyel yük IL-17-defektif farelerde geliştirilmiştir.Bulgularımız, B. pertussis'in bir virülans faktörü olan CyaA'nın NALP3 inflamasyonunun aktivasyonu yoluyla doğuştan IL-1beta üretimini desteklediğini ve böylece T hücre yanıtlarını Th17 alt tipine doğru polarize ettiğini göstermektedir.Ev sahibi bağışıklığın alt edilmesindeki bilinen rolüne ek olarak, bulgularımız CyaA'nın IL-1beta aracılı Th17 hücrelerini destekleyebileceğini ve bu da bakterilerin solunum yolundan temizlenmesini teşvik ettiğini göstermektedir.


Mikrobiyal patojenlerin enflamatuar fagositozu ve apoptotik hücrelerin enflamatuar olmayan fagositozu kapsamlı bir şekilde incelenmiş olsa da, enfeksiyonun doğrudan bir sonucu olarak apoptoz geçiren konak hücrelerin doğuştan bağışıklık tanımasının sonuçları belirsizdir.Bu durumda, doğuştan gelen bağışıklık sistemi, apoptotik hücrelerden ve enfekte patojenden gelen karışık sinyallerle karşı karşıya kalır.Nükleer reseptör aktivasyonu apoptotik hücre tanımanın aşağı akışına dahil edilirken, Toll benzeri reseptörler enfeksiyon sırasında devreye giren prototipik enflamatuar reseptörlerdir.İki sinyal birleştiğinde, inflamatuar yanıt genlerinin bir alt kümesinin transrepresyonu ile başlayan ve T yardımcı-17 adaptif bağışıklık yanıtının indüksiyonu ile biten yeni bir dizi olay gerçekleşir.Bu yanıt, enfekte olan patojeni temizlemek ve enfeksiyon sırasında konak dokuya meydana gelen hasarı onarmak için en uygun olanıdır.


IGH@ ve BCL3 loci'yi içeren t(14;19)(q32;q13), B-hücre malignitelerinde tespit edilen seyrek sitogenetik bir anormalliktir.14 kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma (CLL/SLL) vakasının klinikopatik, sitogenetik ve moleküler genetik özelliklerini t(14;19)(q32;q13) ile tanımlıyoruz.Tüm hastalarda (10 erkek ve 4 kadın) lenfositoz vardı; 10 lenfadenopati vardı.Kan ve kemik iliği lenfositleri ağırlıklı olarak küçüktü, ancak sitolojik ve immünofenotipik olarak atipikti.Her durumda, t(14;19) neoplastik kök çizgisinde bulundu; 4'teki tek anormallikti.On vakada trizomi 12 in 9 ve karmaşık karyotipler de dahil olmak üzere ek sitogenetik anormallikler görüldü.Fluoresans in situ hibridizasyon tüm olgularda IGH@/BCL3 füzyon genini göstermiştir.Her durumda, IGHV genleri mutasyona uğramamış, ancak sadece 7'si ZAP70'i ifade etmiştir.Yedi vaka tercihen IGHV4-39'u kullandı.Sonuçlarımız, t(14;19)(q32;q13) CLL/SLL'nin bir alt kümesini ayırt edici klinikopatik ve genetik özelliklerle tanımladığını göstermektedir.Ayrıca, t(14;19) erken, muhtemelen birincil, genetik bir olayı temsil edebilir.


Gelişimsel anormallikler, kanser ve erken yaşlanmanın her biri DNA hasar cevabındaki (DDR) kusurlarla ilişkilendirilmiştir.ATR kontrol noktası düzenleyicisindeki mutasyonlar farelerde (pregastrulasyon öldürücülüğü) ve insanlarda (Seckel sendromu) gelişimsel kusurlara neden olur.Burada yetişkin farelerde ATR'nin ortadan kaldırılmasının doku homeostazında kusurlara ve saç grileşmesi, alopesi, kifoz, osteoporoz, timik involüsyon, fibroz ve diğer anormallikler gibi yaşa bağlı fenotiplerin hızlı bir şekilde ortaya çıkmasına yol açtığını gösteriyoruz.Histolojik ve genetik analizler, ATR silmenin, bakım için sürekli hücre proliferasyonunun gerekli olduğu dokularda akut hücresel kayba neden olduğunu göstermektedir.Önemli olarak, ATR nakavt farelerinde timik involüsyon, alopesi ve saç grileşmesi, dokuya özgü kök ve progenitör hücrelerde dramatik azalmalar ve doku yenileme ve homeostatik kapasitenin tükenmesi ile ilişkiliydi.Toplamda, bu çalışmalar, gelişimsel olarak gerekli bir DDR geninin silinmesi yoluyla yetişkinlerde rejeneratif kapasitenin azalmasının, yaşa bağlı fenotiplerin erken ortaya çıkmasına neden olmak için yeterli olduğunu göstermektedir.


Dendritik hücreler (DC'ler) alerjik hava yolu iltihabını monte etmek için çok önemlidir, ancak DC'lerin hangi alt kümesinin bu görevi yerine getirdiği belirsizdir.CD64 ve MAR-1 boyama kullanarak, CD11b(+) monosit türevli DC'leri (moDC'ler) geleneksel DC'lerden güvenilir bir şekilde ayırdık ve solunan ev tozu mite (HDM) yanıt olarak akciğer ve lenf düğümü (LN) DC'lerinin antijen alım, göç ve sunum tahlillerini inceledik.Esas olarak CD11b(+) cDC'ler değil, CD103(+) cDC'ler indüklenmiş T yardımcı 2 (Th2) hücre bağışıklığı HDM'ye özgü T hücrelerinde in vitro ve astım in vivo.Tüm cDC'lerden yoksun olan Flt3l(-/-) farelerde yapılan çalışmalar, moDC'lerin Th2 hücre aracılı bağışıklığı indüklemek için de yeterli olduğunu, ancak sadece yüksek doz HDM verildiğinde ortaya çıkardı.MoDC'lerin ana işlevi, meydan okuma sırasında akciğerde proinflamatuar kemokinlerin ve alerjen sunumunun üretilmesiydi.Bu nedenle, göçmen CD11b(+) cDC'leri LN'de Th2 hücre aracılı bağışıklığı tetikleyen ana alt küme olarak belirledik, oysa moDC'ler akciğerde alerjik inflamasyonu düzenler.


Katı tümörler muazzam bir kanser yükü ve büyük bir terapötik zorluktur.Kanser kök hücresi (CSC) hipotezi, bu tümörlerin çoğunun sergilediği terapötik refrakterliği ve uyku davranışını açıklamak için çekici bir hücresel mekanizma sağlar.Çeşitli katı tümörlerin hiyerarşik olarak organize edildiği ve CSC'lerin farklı bir alt popülasyonu tarafından sürdürüldüğüne dair artan kanıtlar vardır.CSC hipotezi için doğrudan kanıtlar, son zamanlarda alternatif heterojenlik modelleri de geçerli gibi görünse de, epitel tümörigenezi fare modellerinden ortaya çıkmıştır.CSC'lerin klinik önemi temel bir konu olmaya devam etmektedir, ancak ön bulgular spesifik hedeflemenin mümkün olabileceğini göstermektedir.


TGF-beta ligandları, tip I ve II reseptörleri aracılığıyla sinyal vererek çeşitli hücresel farklılaşma ve büyüme tepkilerini uyarır.Follistatin gibi ligand antagonistleri, blok sinyalleme ve fizyolojik yanıtların temel düzenleyicileridir.Burada yüksek afinite antagonisti follistatine bağlı bir TGF-beta ligandı olan aktivin A'nın yapısını rapor ediyoruz.İki follistatin molekülü aktivini çevreleyerek ligandın üçte birini ve reseptör bağlanma bölgelerini gömerek nötralize eder.Önceki çalışmalar, tip I reseptör bağlanmasının follistatin tarafından engellenmeyeceğini öne sürmüştür, ancak kristal yapısı follistatin N-terminal etki alanının evrensel tip I reseptör motifini taklit eden ve bu reseptör bağlanma bölgesini kaplayan beklenmedik bir kıvrıma sahip olduğunu ortaya koymaktadır.Follistatin:BMP:type I reseptör komplekslerinin oluşumu aktivin:follistatin kompleksinin stoiometrik ve geometrik düzenlemesi ile açıklanabilir.Follistatin tarafından ligand bağlama modu, bu büyüme faktörü ailesinin homo ve heterodimerik ligandlarını nötralize etme kabiliyeti için önemli etkilere sahiptir.


SiRNA'nın biyolojik aktivitesi, yerel RNA katlanması da dahil olmak üzere hedef RNA'nın yerel özelliklerinden etkileniyor gibi görünmektedir.Burada, yerel hedef erişilebilirliği ile hedef genin siRNA tarafından inhibisyonunun kapsamı arasındaki ilişkiyi nicel olarak araştırdık.Hedef erişilebilirlik, daha önce hedef RNA'nın deneysel araştırmalarıyla tutarlı olduğu gösterilen hesaplamalı bir yaklaşımla değerlendirildi.ICAM-1 mRNA'nın erişilebilir motifler olarak hizmet edeceği tahmin edilen iki alanı ve erişilemeyen bir yapıyı benimseyeceği tahmin edilen bir site, ECV304 hücrelerinde ICAM-1 gen ifadesinin bastırılması için siRNA yapılarını test etmek için seçildi.SiRNA'nın yerel hedefe bağımlı etkinliği, antisens oligonükleotidlerle (ason) karşılaştırıldı.SiRNA aracılı baskılamanın konsantrasyon bağımlılığı, aktif siRNA'lar (IC50 yaklaşık 0.2-0.5 nM) ile aktif olmayan bir siRNA (IC50> veya = 1 mikroM) arasında, hedef baskılama ile öngörülen yerel hedef erişilebilirliğine ilişkin olarak ASON'un aktivite düzeni ile tutarlı olan 1000 katlık bir fark gösterir.SiRNA si2B'nin (IC50 = 0.24 nM) son derece yüksek aktivitesi, normal konsantrasyonlarda aktif olduğu gösterilen tüm siRNA'ların bu son derece aktif türe ait olmadığını göstermektedir.Burada açıklanan gözlemler, siRNA için hedef erişilebilirliği değerlendirmek ve böylece aktif siRNA yapılarının tasarımını desteklemek için bir seçenek önermektedir.Bu yaklaşım otomatikleştirilebilir, yüksek verimde çalışabilir ve siRNA'nın biyolojik aktivitesi ile ilgili ek parametreleri dahil etmeye açıktır.


Bitki gametlerinin oluşumundan önce gelen birçok hücre bölünmesi sırasında, apikal-meristem ve çiçek öncülleri sürekli olarak endojen ve çevresel mutajenik tehditlere maruz kalmaktadır.Bazı zararlı resesif mutasyonlar haploid gamatofitlerin ve fonksiyonel olarak haploid erken embriyoların büyümesi sırasında ortadan kaldırılabilse de ("haplobilitesi kalite kontrol"), bitki genomu bakım sistemlerinin çokluğu, önceki diploid büyümesi sırasında agresif kalite kontrolü önermektedir.Arabidopsis'te, önceden uyumsuzluk onarımının (MMR) bitki genetik sadakatini savunmada en önemli olduğu hipotezini test etmek için, paralel olarak 36 MMR-defektifi (Atmsh2-1) ve 36 vahşi tip çizgileri çoğalttık.Atmsh2-1 hatları hızla çok çeşitli mutasyonlar biriktirdi: beşinci nesil (G5) bitkiler morfoloji ve gelişme, doğurganlık, çimlenme verimliliği, tohum / silik gelişim ve tohum setinde anormallikler gösterdi.Sadece iki Atmsh2-1, ancak 36 vahşi tip çizginin hepsi G5'te normal görünüyordu.Altı tekrar sekanslı (mikrosatellit) lokustaki yerleştirme/delesyon mutasyonunun analizleri, her Atmsh2-1 hattının kendi "parmak izini" geliştirdiğini, tek bir çizgide 10 mikrosatellit mutasyonunun sonuçlarını gösterdi.Bu nedenle, diploid büyüme sırasında MMR bitki genomik bütünlüğü için gereklidir.


Bu raporda, CD28(-/-) farelerinin influenza virüsü enfeksiyonuna yanıt olarak D(b)/NP366-374-spesifik CD8 T hücrelerinin ilk genişlemesinde ciddi şekilde bozulduğunu, oysa 4-1BB ligand (4-1BBL)(-/-) farelerinin influenza virüsüne birincil T hücre genişlemesinde bir kusur göstermediğini gösteriyoruz.Buna karşılık, 4-1BBL(-/-) fareler birincil yanıtta geç D(b) / NP366-374-spesifik T hücrelerinde bir azalma gösterir.İnfluenza virüsü ile ikincil mücadele üzerine, 4-1BBL(-/-) fareler, D(b) / NP366-374-spesifik T hücrelerinin sayısında, in vivo sekonder yanıt sırasında CD8 T hücre genişlemesinin seviyesi, CTL efektör fonksiyonunun eş zamanlı olarak azaltılmasıyla birincil yanıt seviyesine indirgenecek şekilde, vahşi tip farelere kıyasla bir azalma gösterir.Buna karşılık, Ab yanıtlarının yanı sıra ikincil CD4 T hücre yanıtları, influenzaya 4-1BBL eksikliğinden etkilenmez.Bu nedenle, CD28 ilk T hücre genişlemesi için kritik öneme sahipken, 4-1BB/4-1BBL sinyallemesi yanıtta T hücre numaralarını çok daha sonra etkiler ve hafıza CD8 T hücre havuzunun hayatta kalması ve / veya yanıt vermesi için gereklidir.


Merkezi kannabinoid reseptörleri için endojen bir ligand olan Anandamide, depolarizasyondaki nöronlardan salınır ve hızla inaktive edilir.Anandamide inaktivasyonu tam olarak anlaşılamamıştır, ancak hücrelere taşınarak veya enzimatik hidroliz yoluyla ortaya çıkabilir.N-(4-hidroksifenil)arachidonylamide (AM404) bileşiğinin, sıçan nöronlarında ve astrositlerde in vitro olarak yüksek afinite anandamide birikimini inhibe ettiği gösterilmiştir, bu birikimin taşıyıcı aracılı taşımadan kaynaklandığına dair bir göstergedir.AM404, kannabinoid reseptörlerini aktive etmemesine veya anandamide hidrolizi inhibe etmemesine rağmen, reseptör aracılı anandamide yanıtlarını in vitro ve in vivo olarak geliştirdi.Veriler, taşıyıcı aracılı taşımacılığın anandamidin biyolojik etkilerinin sona erdirilmesi için gerekli olabileceğini ve potansiyel bir ilaç hedefini temsil edebileceğini göstermektedir.


Silibinin, antihepatotoksik özelliklere ve pleiotropik antikanser yeteneklerine sahip bir flavonoiddir.Bu çalışma, IL-6 uyarılmış LoVo kolon kanser hücrelerinde aktivatör protein-1 (AP-1) zayıflatılması yoluyla, aşağı regüle matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2) ekspresyonu ile hücre istilasının silibinin inhibisyonu araştırılmıştır.Western blot verileri, MMP-2 proteininin ekspresyonunun, modellerde silibinin veya JNK inhibitörü ile tedavi edilerek kontrol üzerinde 1.6 veya 1.7 kat azaldığını gösterdi.Benzer sonuçlar zimografi ve konfokal mikroskopide de ortaya çıkmıştır.Silibinin ile yapılan ön muamele, EMSA ve lusiferaz tahlili tarafından gözlemlendiği gibi AP-1 ve MMP-2 promoter aktivitesinin bağlanma aktivitesini AP-1 bağlama yoluyla da ortadan kaldırmıştır.Son olarak, bir [(3)H]-timidin proliferasyonu ve hücre göçü tahlili, silibinin IL-6 uyarıcı LoVo hücresi proliferasyonunu ve istilasını inhibe ettiğini göstermiştir.Birlikte ele alınan bu veriler, silibinin, kolon kanseri kemoprevensyonunda silibinin için yeni bir antimetastatik uygulama öneren AP-1 bağlanma aktivitesini zayıflatarak MMP-2 sunumunun azaltılmasıyla LoVo hücre istilasını inhibe ettiğini gösterdi.


İlaç yanlısı FTY720, allograft reddinin önlenmesi için faz III klinik denemelerinden geçmektedir.Fosforilasyondan sonra FTY720, lenfositlerde G proteini-kupled-sfingozin-1-fosfat reseptörünü (S1PR1) hedef alır, böylece lenfoid organlardan dışarı çıkmalarını ve enflamatuar bölgelere dönmelerini engeller.Dendritik hücre (DC) ticareti üzerindeki potansiyel etkiler değerlendirilmemiştir.Burada, beş S1PR alt tipinin (S1PR1-5) tümünün mirin DC'ler tarafından ifade edildiğini gösteriyoruz.FTY720'nin C57BL/10 farelere uygulanması, 24 saat içinde dolaşımdaki T ve B lenfositlerini belirgin bir şekilde azalttı, ancak 96 saate kadar önemli ölçüde geliştirilmiş kan kaynaklı DC'ler değil, lenf düğümleri ve dalaktaki DC'ler azaldı.FTY720 ile tedavi edilen hayvanlarda, kandaki florokrom etiketli syngeneic veya allogeneic DC'lerin sayısı önemli ölçüde artarken, donör kaynaklı DC'ler ve dalak içindeki konak naif T hücreleri için allostimülatör aktivite azalmıştır.Seçici S1PR1 agonisti SEW2871'in yönetimi, dolaşımdaki DC sayılarını önemli ölçüde artırdı.Akış analizi, CD11b, CD31 / PECAM-1, CD54 / ICAM-1 ve CCR7 ifadesinin kanla çalışan DC'ler üzerindeki ekspresyonunun FTY720 yönetiminin ardından azaldığını ortaya koydu.FTY720-P ile tedavi edilen olgunlaşmamış DC'lerin CCR7 ligand CCL19'a transendotelyal göçü azaltıldı.Bu yeni veriler, DC kaçakçılığının FTY720 tarafından modülasyonunun immünosupresif etkilerine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.


T hücre reseptöründen (TCR) ve kostimülatör moleküllerden gelen sürekli sinyalleme, yüksek sayıda efektör T hücresi üretmek için gerekli olduğu düşünülmektedir.Burada, Survivin'in periferik T hücrelerinde sürekli PI3k ve PKB aktivasyonu yoluyla OX40 kosinyallemesi ile kontrol edildiğini gösteriyoruz.Survivin, G1'in sonlarında mitotik ilerlemeden bağımsız olarak OX40 tarafından indüklenir ve Survivin'i bloke etmek, T hücrelerinin S-faz geçişini ve bölünmesini baskılar ve apoptoza yol açar.Dahası, Survivin ekspresyonu tek başına proliferasyonu geri getirmek ve kostimilasyon-yoksul T hücrelerinde apoptozu antagonize etmek için yeterlidir ve in vivo T hücre genişlemesini kurtarabilir.Survivin, efektör T hücrelerinin çok sayıda birikmesine izin verir, ancak aktif bölünme aşamasından sonra T hücresinin hayatta kalması için Bcl-2 aile proteinleri gereklidir.Bu nedenle, kosemülatör sinyallemeden kaynaklanan sürekli Survivin ifadesi, T hücre bölünmesini zaman içinde korur ve klonal genişlemenin kapsamını düzenler.


IL-12 ve IFN-gamma, otoimmün hastalıklarda doku hasarına neden olduğuna inanılan birbirlerini ve tip 1 inflamatuvar yanıtları olumlu bir şekilde düzenler.Otoimmün miyokardit gelişiminde IL-12/IFN-gamma (Th1) ekseninin rolünü araştırdık.Hassas bir arka plandaki IL-12p40 eksikliği olan fareler miyokarditlere karşı direndi.IL-12 yokluğunda, otospesifik CD4(+) T hücreleri zayıf bir şekilde çoğaldı ve Th2 sitokin yanıtlarının arttığını gösterdi.Bununla birlikte, IFN-gamma-yoksul fareler ölümcül otoimmün hastalık geliştirdi ve IL-4R sinyalizasyon ablukası, IL-12p40-yoksul farelerdeki miyokarditlere duyarlılık kazandırmadı, IL-12'nin IFN-gamma ve IL-4'ten bağımsız bir mekanizma ile otoimmüniteyi tetiklediğini gösterdi.Sonuç olarak, sonuçlarımız IL-12 / IFN-gamma ekseninin otoimmün miyokardit gelişimi için çift kenarlı bir kılıç olduğunu göstermektedir.IL-12, Th1 tipi hücrelerin indüksiyonu / genişlemesi ile hastalığa aracılık etse de, bu hücrelerden IFN-gamma üretimi hastalığın ilerlemesini sınırlar.


İnsan Down Sendromu hücre yapışma molekülünün homologu olan Arthropod Dscam, sinir ve bağışıklık sistemleri tarafından kullanılan bir reseptördür.Omurgalılardan farklı olarak, evrimsel basınç, sinir sistemi farklılaşması sırasında nöronal kimliği belirttiği bilinen geniş bir izoform çeşitliliği seçti ve korudu.Bu bölüm, eklembacaklıların evrimi bağlamında Dscam çeşitlendirmesinin farklı modlarını ve rolünün tartışmalı olduğu bağışıklık sistemlerini inceler.Böceklerin ve kabukluların tek Dscam geninde, karşılıklı olarak münhasır alternatif birleştirme, reseptörün değişken kısımlarını kodlayan üç çift ekson kümesini etkiler.Dscam geni 10.000'den fazla izoform üretir.Centipedes gibi daha bazal eklembacaklılarda, Dscam çeşitliliği, birçok germ çizgisi geninin (80'den fazla) bir kombinasyonundan, bunların yaklaşık yarısında, sadece bir ekson kümesini etkileyen alternatif bir ekleme olasılığından kaynaklanır.Şelikatlar gibi daha da bazal eklembacaklılarda, herhangi bir eklenme olasılığı tespit edilmez, ancak onlarca germline Dscam geni vardır.Birden fazla germline genin ekspresyonunu kontrol etmekle karşılaştırıldığında, tek bir gen içindeki somatik karşılıklı alternatif birleştirme, büyük bir Dscam repertuarını ifade etmenin basitleştirilmiş bir yolunu sunabilir.Hemositler tarafından ifade edilen Dscam, fagositik bir reseptör olarak kabul edilir, ancak çözeltide de görülür.Patojenlere bağlanması, fagositozdaki rolü, hemosit kimliğinin belirlenmesindeki olası rolü, ifade kinetiği ve çeşitliliğinin bağışıklıkla nasıl bağlantılı olduğunu anlamak için RNA birleştirmesinin düzenlenmesi hakkında daha fazla bilgi gereklidir.