BACKGROUND Oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC) yaygın insan kanseri türüdür, ancak bu maligniteye karar veren moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Kapsamlı gen ekspresyonu profillemesi, OSCC'yi anlamak için gereklidir.YÖNTEMLER cDNA mikroarray, dokuz OSCC hastasındaki 16 617 genin ekspresyon kalıplarını analiz etmek için kullanıldı.SONUÇLAR Tüm olgular arasında değişen ifadeye sahip kırk yedi gen çıkarıldı.Bu 47 genin ontolojisi 10 kategoride sınıflandırıldı.Mikroarray verilerini doğrulamak için, TGFBI, FADD ve DUSP1 dahil olmak üzere genlerin ekspresyonu ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile analiz edildi.Hiyerarşik kümeleme analizi ile dokuz vaka iki kümeye ayrıldı.47 genin oral skuamöz hücre karsinojenezinde fonksiyonel bir öneme sahip olduğu öne sürülmektedir.Ayrıca, hiyerarşik kümeleme analizi ile gen ekspresyon modellerinin farklılaşma derecelerini temsil edebileceği öne sürülmektedir.Ameliyat sonrası iyileşme olaysız oldu ve hastalar ameliyattan sonra tümörden kurtuldu.Gelecekte, mikroarray için birikmiş vaka sayısının arttığı ve her vakanın uzun vadede daha fazla gözlemlendiği zaman, bu 5 yıllık hayatta kalma oranı verileri eklenecektir.Böylece, OSCC'nin malignitesini bu gen ifade kalıpları ile temsil etmek mümkün olacaktır.


Östrojenler büyüme, farklılaşma ve erkek ve kadın üreme yolları, meme ve iskelet, sinir, kardiyovasküler, sindirim ve bağışıklık sistemleri de dahil olmak üzere çok çeşitli hedef dokuların fizyolojik işlevlerinin önemli düzenleyicileridir.Östrojenlerin bu biyolojik aktivitelerinin çoğu, hormon indüklenebilir transkripsiyon faktörleri olarak işlev gören iki genetik olarak farklı reseptör olan ERalpha ve ERbeta aracılığıyla aracılık eder.Geçtiğimiz on yıl içinde, ER aracılı transkripsiyon ve biyolojik faaliyetler için çekirdeksel proteinlerin ER'lere alınmasının gerekli olduğu giderek daha açık hale geldi.Bu "koaktivatör" kompleksleri, ER'lerin uygun şekilde yanıt vermesini sağlar: 1) hormonlara veya farmakolojik ligandlara, 2) ekstra ve hücre içi sinyalleri yorumlamak, 3) kromatin yoğunlaşma sürecini katalize etmek ve 4) hedef gen promotörlerinde genel transkripsiyon aparatı ile iletişim kurmak.Proteinleri aktive etmenin yanı sıra, fizyolojik veya farmakolojik bağlamlarda ER aktivitesinin negatif düzenleyicileri olarak işlev gören corepressors, proteinlerin varlığı, ER eyleminde ek bir karmaşıklık düzeyi sağlar.Bu inceleme aynı zamanda ER-kofaktör etkileşimlerini östrojenle ilişkili patolojiler için terapötik olarak hedef alan farmasötik ajanların geliştirilmesine yönelik mevcut çabaları da açıklamaktadır.


Fare fibroblastlarının indüklenmiş pluripotent kök hücrelere yeniden programlanması sırasında dört yeniden programlama faktörü (Sox2, Oct4, Klf4 ve c-Myc), bundan böyle 4F tarafından otofajinin sağlam indüksiyonunu tanımlarız.Bu süreç p53 aktivasyonundan bağımsız olarak gerçekleşir ve rapamisin kompleksi 1 (mTORC1) nin mekanistik hedefinin sinerjik olarak düşürülmesi ve otofaji ile ilgili genlerin indüksiyonu ile aracılık edilir.4F, mTORC1'i koordineli bir şekilde bastırır, ancak otofaji ile ilgili genlerin düzenlenmesinde ikifurat yapar, Klf4 ve c-Myc onları indükler, ancak Sox2 ve Oct4 onları inhibe eder.Bir yandan, mTORC1 inhibisyonu, hücre yeniden şekillendirmesini (mitokondriyal yeniden şekillendirme ve hücre boyutu azaltma) teşvik ederek yeniden programlamayı kolaylaştırır.Öte yandan, mTORC1 paradoksal olarak otofajiyi tetikleyerek yeniden programlamayı bozar.Otofaji, yeniden programlamada hücre yeniden şekillendirmesine katılmaz, bunun yerine otofaji eksikliği olan hücrelerde birikimi yeniden programlamayı kolaylaştıran p62'yi bozar.Sonuçlarımız, hassas dengesi sonuçta yeniden programlama verimliliğini belirleyen, yeniden programlamanın erken aşamasında mTORC1 inhibisyonu ve otofaji indüksiyonunu içeren karmaşık bir sinyalizasyon ağını ortaya koymaktadır.


Arka plan Spinocerebellar ataksi tip 1 (SCA1), progresif motor ve bilişsel işlev bozukluğu ile karakterize baskın kalıtsal bir nörodejeneratif bozukluktur.Ataksin 1 (ATXN1) içinde genişletilmiş bir poliglutamin yolu nedeniyle, SCA1 patogenezi, muhtemelen ATXN1'in yanlış katlanmasıyla başlayan ve etkileşimleri üzerinde fonksiyonel sonuçları olan, transkripsiyonel disregülasyona yol açan çok faktörlü bir süreci içerir.Lityumun çeşitli koşullarda nöroprotektif etkileri olduğu gösterildiğinden, muhtemelen gen ekspresyonunu etkileyerek, insan hastalığının birçok özelliğini kopyalayan SCA1'in (Sca1154Q/2Q fareleri) bir knock-in fare modelinde lityum tedavisinin etkinliğini test ettik.Yöntemler ve Bulgular Sca1154Q/2Q fareleri ve yabani tip çöp arkadaşları,% 0.2 lityum karbonat içeren düzenli chow veya chow ile beslendi.Diyet lityum karbonat takviyesi, Sca1154Q/2Q farelerde motor koordinasyonu, öğrenme ve hafızanın iyileştirilmesine neden oldu.Önemli olarak, tedavi hem presemptomatik olarak hem de semptom başlangıcından sonra başlatıldığında motor iyileşme görüldü.Nöropatolojik olarak, lityum tedavisi, mutant hipokampal piramidal nöronlardaki dendritik dallanmanın azaltılmasını azalttı.Ayrıca, lityum tedavisinin izoprenilsistein karboksil metiltransferaz (Icmt; alternatif olarak, Pccmt), düşük regülasyon seviyelerini geri getirdiğini ve bunun da mutant ATXN1 toksisitesinin erken bir göstergesi olduğunu bildirdik.Sonuç: Lityumun SCA1 patogenezi sırasında erken değişime uğramış bir belirteç üzerindeki etkisi, otantik bir hastalık modelinde çoklu davranışsal önlemler ve hipokampal nöropatoloji üzerindeki olumlu etkisi ile birleştiğinde, insan SCA1 hastaları için mükemmel bir aday tedavi haline getirir.


OBJEKTİFLER - Konjestif kalp yetmezliğinin (CHF) gelişimi için hipertansiyonun göreceli ve popülasyona atfedilebilir risklerini incelemek, hipertansiyondan CHF'ye ilerleme süresini değerlendirmek ve hipertansif deneklerde aşırı kalp yetmezliğinin gelişimine katkıda bulunan risk faktörlerini belirlemek.DESIGN - Inception kohort çalışması.Setting - Genel topluluk.KATILIMCILAR - Orijinal Framingham Kalp Çalışması ve Framingham Offspring Çalışması katılımcıları 40-89 yaşları arasında ve CHF'den muaftır.Daha çağdaş bir deneyim yansıtmak için, bu çalışmanın başlangıç noktası 1 Ocak 1970 idi.EXPOSURE ÖLÇÜMLERİ - Hipertansiyon (en az 140 mm Hg sistolik veya 90 mm Hg diyastolik veya yüksek tansiyon tedavisinde mevcut ilaç kullanımı) ve diğer potansiyel CHF risk faktörleri periyodik klinik muayenelerde değerlendirildi.OUTCOME MEASURE - CHF'nin gelişimi.SONUÇLAR - Toplam 5143 uygun denek 72422 kişi yıllık gözleme katkıda bulundu.20.1 yıla kadar takip (ortalama 14.1 yıl), 392 yeni kalp yetmezliği vakası vardı; %91'de (357/392), hipertansiyon kalp yetmezliğinin gelişimini önledi.Orantılı tehlikeler regresyon modellerinde yaş ve kalp yetmezliği risk faktörlerinin ayarlanması, normotansif deneklere kıyasla hipertansif kalp yetmezliği geliştirme tehlikesi erkeklerde yaklaşık 2 kat, kadınlarda 3 kat idi.Çok değişkenli analizler, hipertansiyonun CHF için yüksek bir nüfus riskine sahip olduğunu, erkeklerde vakaların %39'unu ve kadınlarda %59'unu oluşturduğunu ortaya koydu.Hipertansif denekler arasında miyokard enfarktüsü, diyabet, sol ventrikül hipertrofisi ve valvüler kalp hastalığı, her iki cinsiyette de CHF için artmış riski öngörmekteydi.Hipertansif CHF'nin başlangıcını takiben hayatta kalma kasvetliydi; Erkeklerin sadece %24'ü ve kadınların %31'i 5 yıl hayatta kaldı.KONCLUSIONS - Hipertansiyon CHF için en yaygın risk faktörüydü ve bu popülasyona dayalı örneklemde kalp yetmezliği vakalarının büyük bir kısmına katkıda bulundu.Daha erken ve daha agresif kan basıncı kontrolüne yönelik önleyici stratejilerin, CHF insidansını ve ilişkili mortalitesini azaltmak için en büyük vaadi sunması muhtemeldir.


Yakın zamanda keşfedilen bir proinflamatuar sitokin olan Resistin, insülin direnci, inflamasyon ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile değişken olarak ilişkilendirilmiştir.Bilinen koroner kalp hastalığı veya inme (857 siyahlar ve 718 İspanyol olmayan beyazlar) olmadan 1575 hipertansif yetişkinlerde plazma rezistin ile tahmini glomerüler filtrasyon oranı ve albuminüri ilişkisini araştırdık.Resistin katı faz sandviç immünoassay ile ölçüldü, serum kreatininden tahmini glomerüler filtrasyon oranı tahmin edildi ve albuminüri idrar albümin:kreatinin oranı olarak ifade edildi.Koroner kalp hastalığı risk faktörleri (yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sigara tarihi, sistolik kan basıncı, diyabet ve toplam ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol) ve renin-anjiyotensin blokerleri ve statinlerin kullanımı için ayarlandıktan sonra, hem etnik gruplarda (her P0.0001) daha yüksek plazma rezistin seviyeleri, hem de insülin direncinin bir belirteçi için daha fazla ayarlama yapıldıktan sonra anlamlı kaldı.Daha yüksek plazma direnci seviyeleri, diyabetli siyah deneklerde (P0.0001) ve diyabetli İspanyol olmayan beyaz deneklerde (P=0.032) koroner kalp hastalığı risk faktörlerinden, hipertansiyon ilaç kullanımından ve statin kullanımından bağımsız olarak daha yüksek bir idrar albümin oranı ile ilişkiliydi; İlişki, insülin direnci ve C-reaktif protein için homeostaz model değerlendirmesi için ek ayarlamadan sonra önemli kaldı.Hipertansiyonlu yetişkinlerde, dolaşımdaki daha yüksek direnç seviyeleri daha düşük tahmini glomerüler filtrasyon oranı ve eşlik eden diyabet varlığında artmış idrar albümin: creatinin oranı ile ilişkiliydi.Bu ilişki koroner kalp hastalığı risk faktörlerinden ve insülin direnci ve inflamasyon belirteçlerinden bağımsızdı.


Yaygın kanser teorileri, tümörün, hücre büyümesini kontrol eden kritik genlerde rastgele mutasyonların aşamalı olarak eklenmesinden kaynaklanan kontrolsüz bir somatik hücre proliferasyonu olduğunu iddia etmektedir.Bununla birlikte, mutasyon teorisi ile ilgili çeşitli çelişkiler daha önce bildirilmiştir.Bu olaylar, tümörigenezi, tümör bakımı, tümör yayılımı ve tümör nüksetmesinden sorumlu Kanser Kök Hücreleri (CSCs) olarak adlandırılan artık tümör hücrelerinin kalıcılığı ile aydınlatılabilir.Burada, CSC'lerin mevcut anlayışını, CSC'lerin belirli belirteçlerini tanımlama olasılığına odaklanarak özetliyoruz ve kanser tedavisi için CSC'leri hedeflemenin klinik uygulamasını tartışıyoruz.


Akut faz protein serum amiloid A'nın (SAA) sentezi büyük ölçüde inflamasyonla ilişkili sitokinler tarafından düzenlenir ve yüksek miktarda dolaşımdaki SAA, akut ve kronik enflamatuar hastalıklar için ideal bir işaretleyiciyi temsil edebilir.Bununla birlikte, SAA ayrıca ekstrahepatik dokularda sentezlenir, örneğin.insan karsinom metastazları ve kanser hücre çizgileri.Artan bir in vitro veri gövdesi, SAA'nın karsinojenez ve neoplastik hastalıklara dahil edilmesi kavramını desteklemektedir.Kanıtları bir araya getirmek, SAA'nın malignite ve konak tepkisinin büyümesini yansıtan fizyolojik olayların bir modelini tespit etmek için bir biyobelirteç grubuna dahil edilebileceğini düşündürmektedir.Bu inceleme, SAA'nın tümör gelişimine katkıda bulunabileceği birçok yol hakkında geniş bir genel bakış sağlamak ve tümör ilerlemesini ve metastazını hızlandırmak ve kronik inflamasyon ve neoplazi arasında olası bir bağlantı olarak bu akut faz reaktantı daha iyi anlamak içindir.


Karmaşık/siklozomu (APC/C) teşvik eden anafaz, ökaryotik hücre döngüsünün içinde ve dışında temel işlevlere sahip bir ubiquitin ligazdır.Ubiquitilation reaksiyonlarını katalizlediği bilinen en karmaşık moleküler makinedir ve büyük bir 1.5-MDA kompleksinde bir araya gelen bir düzineden fazla alt birim içerir.Son keşifler, APC / C aktivitesini kontrol eden beklenmedik bir mekanizma çokluğunu ortaya çıkardı ve bu olağandışı ubiquitin ligazın substratlarını nasıl tanıdığına dair ilk bir fikir verdi.


Kültürlü insan meme kanseri hücrelerinin BC-M1 ile deksametazon tedavisi plasental tip alkalin fosfataz (ALP) indükledi.Hem ALP aktivitesi hem de hücrelerdeki mRNA seviyesi arttırıldı.ALP aktivitesinin deksametazon tarafından indüksiyonu zaman ve doza bağlıydı.ALP mRNA'nın birikmesi hem aktinomisin D hem de sikloheksimid tarafından engellendi ve indüksiyonunun karmaşık bir olay olduğunu ve diğer düzenleyici proteinleri içerebileceğini gösterdi.Retinoik asit, alkalin fosfatazın ekspresyonu üzerinde deksametazon ile karşıt etkiler gösterdi.Retinoik asit (RA) ve horbol 12-miristat 13-asetat da ALP'nin deksametazon kaynaklı ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı.Termostabilite ve çeşitli amino asit inhibitörlerine duyarlılık üzerine yapılan çalışmalar, BC-M1 ALP'nin plasental forma en çok benzediğini göstermiştir.Kuzey hibridizasyon analizi ayrıca, BC-M1 ve dönem plasentasındaki ALP mRNA transkriptlerinin boyut olarak benzer olduğunu ve koryokarsinom hücrelerindeki plasenta benzeri mRNA transkriptinden farklı olduğunu ortaya koymuştur.BC-M1 ALP mRNA'nın bozulmasının analizi, tedavi edilmeyen ve deksametazon veya RA ile tedavi edilen hücrelerde 27 saatlik benzer bir yarılanma ömrü gösterdi.Bu bulgular, deksametazon tarafından BC-M1 hücrelerinde ALP indüksiyonunun esas olarak ALP geninin transkripsiyonundaki artıştan kaynaklandığını göstermiştir.


1961'de tüberküloz bakteriyolojisi uzmanlarının gayri resmi uluslararası istişaresinden doğan bir makalede, 3 ana antitüberküloz ilacına (isoniazid, streptomisin ve p-aminosalisilik asit) duyarlılığın güvenilir testleri (mutlak konsantrasyon yöntemi, direnç-ratyo yöntemi ve oran yöntemi) için kriterleri formüle etmek ve teknik prosedürleri belirtmek için bir girişimde bulunuldu.Yedi yıl sonra, alandaki son gelişmeleri gözden geçirmek ve duyarlılık testlerinin tüberküloz kontrol programlarında pratik kullanıma nasıl getirilebileceğini önermek için başka bir istişare yapıldı.Katılımcılar, ilaç duyarlılığı ve direncinin nasıl tanımlanacağı konusunda anlaşmaya vardılar ve duyarlılık testlerinin kalibrasyonuna yönelik ayrımcılık yaklaşımının önemini vurguladılar.Görüşleri, Büyük Britanya Tıbbi Araştırma Konseyi tarafından birinci ve ikinci basamak ilaçlar için kullanılan duyarlılık testlerinin (minimal inhibitör konsantrasyonu ve direnç-ratio yöntemleri), Institut Pasteur, Paris tarafından geliştirilen oran yönteminin iki ana varyantının ve hassasiyet testlerinin kalibre edilmesi için bir yöntemin tanımlarını da içeren mevcut makalede yer almaktadır.


Transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2) T lenfositlerin normal ticareti için kritiktir, ancak B hücrelerindeki rolü belirsizdir.B hücresine özgü KLF2 eksikliğinin, CD62L ve 7-integrin kaçakçılık moleküllerinin ekspresyonunun azalmasına yol açtığını, yine de sfingosin-1 fosfat reseptörünün ekspresyonunun (T hücrelerinde KLF2'nin kritik bir hedefi olan) beklenmedik bir şekilde, minimal olarak değiştirildiğini bildirdik.Beklenmedik bir şekilde, Klf2 silme, B1 B hücre havuzunda sert bir azalmaya ve geçiş ve marjinal bölge B hücre sayılarında önemli bir artışa yol açtı.Buna ek olarak, KLF2-deficient B hücrelerinin B-hücre reseptör çapraz bağlanmasından sonra artan apoptoz ve bozulmuş proliferasyon gösterdiğini gözlemledik.Gen ekspresyon analizi, KLF2-deficient foliküler B hücrelerinin normal marjinal bölge B hücreleri tarafından paylaşılan çok sayıda özellik gösterdiğini, bu hücrelerin kusurlu aktivasyonuna katkıda bulunabilecek birkaç sinyalleme molekülünün indirgenmiş ekspresyonu da dahil olduğunu göstermiştir.Bu nedenle, verilerimiz KLF2'nin olgun B hücrelerinin normal altküme farklılaşmasını ve fonksiyonel reaktivitesini dikte etmede kritik bir rol oynadığını göstermektedir.


CONTEXT Artan kanıtlar, bazı bakteriyel enfeksiyonlar ile akut miyokard enfarktüsü geliştirme riskinin artması arasında nedensel bir ilişki hipotezini desteklemektedir.Böyle bir nedensel ilişki varsa, endikasyondan bağımsız olarak bakterilere karşı aktif antibiyotik kullanan denekler, akut miyokard enfarktüsü geliştirme riski olmayanlara göre daha düşük olabilir.Önceki antibiyotik kullanımının ilk kez akut miyokard enfarktüsü geliştirme riskini azaltıp azaltmadığını belirlemek için.DESIGN Population-based case-control analysis (İngilizce).Birleşik Krallık merkezli Genel Uygulama Araştırma Veritabanı, 350 genel uygulamadan oluşmaktadır.HASTALAR 1992-1997 yılları arasında ilk kez akut miyokard enfarktüsü tanısı konan 75 yaş ve üstü toplam 3315 hasta ile miyokard enfarktüsü olmayan 13139 kontrol, yaş, cinsiyet, genel uygulama ve takvim zamanı ile eşleşti.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ İlk kez akut miyokard enfarktüsü olan veya olmayanlar arasında antibiyotik kullanımı.SONUÇLAR Olguların tetrasiklin antibiyotik (ayarlanmış oran oranı [OR], 0.70; %95 güven aralığı [CI], 0.55-0.90) veya kinolon (ayarlanmış OR, 0.45; %95 CI, 0.21-0.95) kullanma olasılığı önemli ölçüde daha düşüktü.Daha önce makrolidlerin (özellikle eritromisin), sülfonamidlerin, penisilinlerin veya sefalosporinlerin kullanımı için herhangi bir etki bulunamadı.Bu büyük vaka kontrol analizinden elde edilen bulgular, dolaylı olarak, tetrasiklin veya kinolon antibiyotiklere duyarlı organizmalarla bakteriyel enfeksiyonlar arasında bir ilişki olduğuna ve akut miyokard enfarktüsü riskine dair daha ileri kanıtlar sağlar.Ön doğanın bu sonuçları, akut miyokard enfarktüsü etiyolojisindeki enfeksiyonların rolünü daha fazla araştırmak için daha fazla araştırmayı teşvik etmelidir.


Hematopoetik kök hücrelerin (HSC'ler) bakımı, nişleri ile etkileşime bağlıdır.Burada, trombopoietin (THPO) reseptörü MPL'yi ifade eden uzun süreli (LT)-HSC'lerin yetişkin kemik iliğinde (BM) sakin bir popülasyon olduğunu ve THPO üreten osteoblastik hücrelerle yakından ilişkili olduğunu gösteriyoruz.THPO/MPL sinyali, HSC'lerde regüle edilmiş beta1-integrin ve siklin bağımlı kinaz inhibitörleri.Ayrıca, anti-MPL nötralize edici antikor, AMM2 ve THPO ile yapılan tedavilerle THPO/MPL yolunun inhibisyonu ve uyarılması, LT-HSC'nin quiescence'inin karşılıklı olarak düzenlenmesini göstermiştir.AMM2 tedavisi quiesan LT-HSC sayısını azalttı ve ışınlama olmadan eksojen HSC engraftmentine izin verdi.Buna karşılık, eksojen THPO geçici olarak quiescent HSC popülasyonunu artırdı ve daha sonra indükledi HSC proliferasyon in vivo.Toplamda, bu gözlemler THPO / MPL sinyallemesinin osteoblastik nişte LT-HSC düzenlemesinin kritik bir rol oynadığını göstermektedir.


Basit organizmalarda büyüme ve zindelikten insanlarda hastalığa kadar değişen özelliklerde varyasyona neden olan genetik lokusu tanımlamada eşi görülmemiş bir ilerleme safhasındayız.Bununla birlikte, bu lokusların özelliklerini nasıl etkilediğine dair mekanik bir anlayış lokus çoğunluğu için eksiktir.Gen ekspresyonunun genetiği üzerine yapılan çalışmalar, DNA dizi varyasyonunu fenotiplere bağlamak için önemli bir araç olarak ortaya çıkmıştır.Burada, düzenleyici varyantların moleküler doğasına ilişkin son görüşleri gözden geçiriyoruz ve transkriptom ve proteom üzerindeki etkilerini açıklıyoruz.Model organizmalardaki çalışmalardan kavramsal ilerlemeleri ve bireysel polimorfizmleri gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlayan nedensellik zincirlerinin tam örneklerini ele alıyoruz, bu da fizyolojik değişikliklere ve sonuçta hastalık riskine neden oluyor.


Vasküler endotelyal hücreler, güçlü bir vazodilatör madde olan ve antiaterosklerotik özelliklere sahip olduğu düşünülen nitrik oksit (NO) üretirler.Bu nedenle, NO'nun damar tonusunu düzenlemek ve aterosklerozun ilerlemesini önlemek için yararlı olabileceği de ileri sürülmüştür.Öte yandan, yaşlanma ile birlikte hiçbir aktivite azalmaz.Daha önce plazma nitrit / nitrat (NOx: NO'nun kararlı son ürünü) konsantrasyonunun sağlıklı genç insanlarda yoğun aerobik egzersiz eğitimi ile önemli ölçüde arttığını bildirdik.Yaşam tarzı modifikasyonunun (örneğin, hafif düzenli egzersiz eğitimi) daha önce yerleşik yaşlı insanlarda NO üretimini artırabileceğini varsaymıştık.Plazma NOx konsantrasyonunu, yaşlı kadınlarda 3 ay boyunca hafif bir aerobik egzersiz antrenman rejiminden önce ve sonra (bacak ergometresinde% 80 solunum eşiğine 30 dakika, 5 gün / hafta) ölçtük.Buna ek olarak, aynı örneklerde NO'nun ikinci bir habercisi olan siklik guanozin monofosfatın (cGMP) plazma konsantrasyonunu değerlendirdik.Bireysel ventilatör eşiği, 3 aylık egzersiz eğitiminden sonra önemli ölçüde artmıştır.Dinlenme sırasındaki kan basıncı, egzersiz eğitiminden sonra önemli ölçüde azalmıştır.Bu sonuçlar, yaşlı kadınlarda 3 aylık egzersiz eğitiminin olumlu fizyolojik etkiler ürettiğini göstermektedir.NOx'un plazma konsantrasyonu egzersiz eğitimi ile önemli ölçüde arttı ve cGMP'nin plazma konsantrasyonu da egzersiz eğitimi ile arttı.Mevcut çalışma, hafif düzenli aerobik dayanıklılık egzersizinin bile, daha önce hareketsiz olan yaşlı insanlarda NO üretimini artırdığını, bu da kardiyovasküler sistem üzerinde yararlı etkilere (yani, endojen NO tarafından antihipertansif ve antiaterosklerotik etkilere) sahip olabileceğini göstermektedir.


İnme, Amerika Birleşik Devletleri'nde üçüncü önde gelen ölüm nedeni olarak sıralanır.Şu anda yılda 700.000'den fazla olay inme ve 4.4 milyon felçten kurtulan olduğu tahmin edilmektedir.1 2 Amerikan Kalp Derneği tarafından 1999'da inmenin ekonomik yükünün 51 milyar dolar (doğrudan ve dolaylı maliyetler) olduğu tahmin edilmiştir.3 Akut iskemik inme ile seçilmiş hastaların tedavisinin ortaya çıkmasına rağmen, doku plazminojen aktivatörü ve diğer deneysel tedavilerin vaadiyle, inme yükünü azaltmak için en iyi yaklaşım önleme kalır.Yazı grubu, belirli konu alanlarındaki uzmanlığa göre seçildi ve literatür incelemesi, daha önce yayınlanan kılavuzlara referans ve mevcut kanıtları özetlemek ve önerileri formüle etmek için uzman görüşü kullandı (Tablo 1-1).Bu tabloya bakınız: Tablo 1.Kanıt Düzeyleri ve Tavsiye Notları Tablo 2'den 4'ye kadar olan tablolarda belirtildiği gibi, ilk inme için risk faktörleri veya risk belirteçleri, değişiklik potansiyeline (değiştirilemez, değiştirilebilir veya potansiyel olarak değiştirilebilir) ve kanıtların gücüne (iyi belgelenmiş, daha az belgelenmiş) göre sınıflandırılmıştır.5 Tablolar, tahmin edilen yaygınlığı, popülasyon atfedilebilir riski, göreceli riski ve bilinen her faktör için tedavi ile risk azalmasını verir.Nüfus atfedilebilir risk, popülasyondaki iskemik vuruşların belirli bir risk faktörüne atfedilebilecek oranını yansıtır ve 100[prevalans(göreceli risk1)/prevalans(göreceli risk1)+1] formülü ile verilir....


Anksiyete bozukluklarının küresel prevalansını tanımlayan literatür oldukça değişkendir.Anksiyete bozukluklarının yaygınlığını tahmin etmek ve bu tahminleri etkileyebilecek faktörleri belirlemek için sistematik bir inceleme ve meta-gerileme yapıldı.Bulgular, yeni Global Burden of Disease çalışmasını bilgilendirecek.Yöntem Sistematik bir inceleme, 1980 ve 2009 yılları arasında yayınlanan anksiyete bozukluklarının yaygınlık çalışmalarını tanımladı.Elektronik veritabanları, referans listeleri, inceleme makaleleri ve monograflar arandı ve daha sonra eksik çalışmaları tanımlamak için uzmanlarla temasa geçti.Çalışmalar arası değişkenlik ile ilişkili önemli ve metodolojik faktörler meta-regresyon analizleri yoluyla tanımlanmış ve anksiyete bozukluklarının küresel yaygınlığı çalışma metodolojisi için ayarlama hesaplanmıştır.SONUÇLAR Anksiyete bozukluklarının yaygınlığı 44 ülkede 87 çalışmadan elde edilmiştir.Mevcut prevalansın tahminleri %0,9 ile %28,3 arasında ve geçmiş yıl prevalansı %2,4 ile %29,8 arasında değişiyordu.Cinsiyet, yaş, kültür, çatışma ve ekonomik durum gibi önemli faktörler ve kentsellik, değişkenliğin en büyük oranını oluşturdu.Son çok değişkenli modeldeki metodolojik faktörler (prevalans dönemi, bozuklukların sayısı ve tanı aleti) çalışmalar arasındaki varyansın% 13'ünü açıkladı.Metodolojik farklılıklara göre ayarlanan anksiyete bozukluklarının küresel akım prevalansı %7,3 (%4,8-10,9) idi ve Afrika kültürlerinde %5,3 (%3,5-8,1) ile Euro/Anglo kültürlerinde %10,4 (%7,0-15,5) arasında değişiyordu.KOŞULLAR Anksiyete bozuklukları yaygındır ve burada tanımlanan önemli ve metodolojik faktörler, yaygınlık tahminlerindeki değişkenliğin çoğunu açıklar.Anksiyete bozuklukları için anket araçlarına verilen yanıtlarda kültürel farklılıklara özel dikkat gösterilmelidir.


Amaç Avrupa'da onaylanan kanser ilaçlarının genel hayatta kalma ve yaşam kalitesi yararlarına ilişkin verilerin kullanılabilirliğini belirlemek.Tasarım Retrospektif kohort çalışması.2009-2013 yılları arasında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından kanser onaylarına ilişkin kamuya açık düzenleyici ve bilimsel raporların belirlenmesi.Ana sonuç, kanser ilaçlarının tasarım özelliklerine (randomizasyon, crossover, körleme), karşılaştırıcılara ve uç noktalara göre Pivotal ve pazarlama sonrası denemelerini ölçer.Genel hayatta kalma veya onay zamanında ve piyasa girdisinden sonra belirlenen yaşam kalitesi üzerinde kullanılabilirlik ve faydanın büyüklüğü.Tıbbi Onkoloji için Onaylı Avrupa Derneği Klinik Fayda Ölçeği Büyüklüğü (ESMO-MCBS), kanser ilaçlarının yayınlanmış çalışmalarında bildirilen kazanımların klinik değerini değerlendirmek için kullanılır.2009-2013 yılları arasında EMA, 68 endikasyon için 48 kanser ilacı kullanımını onayladı.Bunlardan sekizi (%12) tek bir kol çalışması temelinde onaylandı.Piyasa onayı sırasında, 68'in 24'ünde (% 35) hayatta kalma süresi önemli ölçüde uzatıldı.Genel hayatta kalmadaki faydanın büyüklüğü 1.0 ila 5.8 ay arasında değişmektedir (ortalama 2.7 ay).Piyasa onayı sırasında, 68 endikasyondan yedisinde (%10) yaşam kalitesinde bir iyileşme oldu.Piyasa yetkilendirmesi sırasında hayatta kalma kazancına dair herhangi bir kanıt bulunmayan 44 göstergeden, sonraki pazarlama döneminde üç (%7) yaşam süresinin uzatıldığına dair kanıtlar vardı ve beşte yaşam kalitesinden yararlanıldığı bildirildi (%11).EMA onayına sahip 68 kanser endikasyonundan ve ortalama 5.4 yıllık takip süresiyle (minimum 3.3 yıl, maksimum 8.1 yıl), sadece 35'i (%51) hayatta kalma veya yaşam kalitesinde önemli bir iyileşme gösterirken, 33'ü (%49) belirsiz kaldı.ESMO-MCBS aracıyla atılabilecek bir hayatta kalma yararı ile ilişkili 23 belirtiden, faydanın yarıdan az (%11/23, %48) klinik olarak anlamlı olduğu değerlendirildi.Sonuçlar 2009-13 yılında EMA tarafından onkoloji onaylarının bu sistematik değerlendirmesi, çoğu ilacın hayatta kalma veya yaşam kalitesi konusunda fayda kanıtı olmadan pazara girdiğini göstermektedir.Piyasaya girdikten en az 3,3 yıl sonra, bu ilaçların çoğu kanser endikasyonu için ömrünü uzattığı veya iyileştirdiğine dair kesin bir kanıt yoktu.Mevcut tedavi seçenekleri veya plasebo üzerinde hayatta kalma kazanımları olduğunda, bunlar genellikle marjinaldi.


Cervix ve Meme kanserleri, dünya çapında kadınlar arasında en yaygın kanserlerdir ve gelişmekte olan ülkelerde büyük bir ücret almaktadır.Mayıs 1998'de, NCI (ABD) tarafından desteklenen, Hindistan'ın Mumbai kentindeki Tata Memorial Hastanesi, rahim ağzı ve meme kanseri için sağlık-eğitimi, serviksin görsel-incelemesini (%4 asetik asit-VIA ile) ve klinik meme muayenesini (CBE) sağlamak için eğitilmiş birincil sağlık çalışanlarını kullanarak küme randomize, kontrollü, tarama-deneme-deneme-denetimine başladı.2 yıllık aralıklarla dört tur tarama, serviks ve meme kanserlerinden insidans ve mortalite için 8 yıl boyunca izlenecek.Üç tur taramadan sonraki metodoloji ve geçici sonuçlar burada sunulmaktadır.Tarama (n = 75360) ve kontrol kolları (n = 76178) arasında iyi randomizasyon sağlandı.Gördüğümüz tarama kolunda: Yüksek tarama katılım oranları; Düşük yıpranma; Tanı doğrulamasına iyi uyum; Önemli düşüş; Mükemmel tedavi tamamlama oranı; Vaka ölüm oranlarını iyileştirmek.Tarama kolundaki sürekli olarak taranan ve hiç taranmayan katılımcılar, jinekolojik ve meme ile ilgili şikayetler için din, dil, yaş, eğitim, meslek, gelir ve sağlık arama davranışlarına atıfta bulunarak önemli farklılıklar göstermektedir.Aynı dönemde, kontrol kolunda sağlık eğitimi için mükemmel katılım oranı görüyoruz; Düşük yıpranma ve hem serviks hem de meme için çok sayıda semptomatik sevk.


Mukozal tolerans, insan multipl sklerozu ve deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) gibi deneysel durumlar da dahil olmak üzere otoimmün hastalığın tedavisi için potansiyel olarak önemli bir yol olarak kabul edilmiştir.Çevresel bağışıklık toleransını indüklemek ve sürdürmek için komensal bağırsak bakterilerinin kapasitesi hakkında sınırlı bilgi vardır.Inbred SJL ve C57BL/6 fareler, bağırsak mikroflorasını azaltmak için geniş bir antibiyotik spektrumu ile ağızdan tedavi edildi.Bağırsak komensal bakterilerin azaltılması EAE'nin gelişimini bozmuştur.İntraperitoneal antibiyotikle tedavi edilen fareler bağırsak mikroflorasında belirgin bir düşüş göstermedi ve tedavi edilmemiş farelere benzer şekilde EAE geliştirdi, hastalık aktivitesinde azalmanın bağırsak bakteri popülasyonundaki değişikliklerle ilişkili olduğunu düşündürdü.Koruma, proinflamatuar sitokinlerin azaltılması ve IL-10 ve IL-13'teki artışlarla ilişkiliydi.Düşük sayıda IL-10 üreten CD25(+)CD4(+) T hücrelerinin (>%75 FoxP3(+)) servikal lenf nodlarından saflaştırılmış komensal bakteri indirgenmiş fareleri ve CD25(+) hücrelerinin in vivo nötralizasyonu, periferik bağışıklık homeostazını koruyan düzenleyici T hücrelerinin rolünü öne sürdü.Verilerimiz, bağırsak komensal bakterilerinin antibiyotik modifikasyonunun, EAE'ye karşı koruyabilecek periferik bağışıklık toleransını modüle edebileceğini göstermektedir.Bu yaklaşım multipl skleroz ve belki de diğer otoimmün durumların tedavisinde yeni bir terapötik paradigma sunabilir.


OBEKTİF Bir popülasyona dayalı kohortta cerrahi olarak yönetilen pelvik organ prolapsasyonu ve idrar kaçırma insidansını belirlemek ve klinik özelliklerini tanımlamak.YÖNTEMLER Retrospektif kohort çalışmamız, 1995 yılında prolapse ve inkontinans için cerrahi tedavi gören tüm hastaları içeriyordu; hepsi, 20 yaş ve üstü 149,554 kadını içeren Kaiser Permanente Northwest'in üyeleriydi.Tanımlanan 395 kadının tüm hasta ve ayakta tedavi çizelgelerini incelemek için standartlaştırılmış bir veri toplama formu kullanıldı.İncelenen değişkenler arasında yaş, etnisite, boy, kilo, vajinal parite, sigara içme geçmişi, tıbbi tarih ve cerrahi tarih, ameliyat öncesi değerlendirme, uygulanan prosedür ve önceki tüm prosedürlerin ayrıntıları yer aldı.Analiz, yaşa özgü ve kümülatif insidansların hesaplanmasını ve prolapse veya inkontinans için yapılan tekrar operasyonlarla karşılaştırıldığında birincil operasyon sayısının belirlenmesini içeriyordu.SONUÇLAR Yaşa özgü insidans ilerleyen yaşla birlikte artmıştır.80 yaşına kadar prolapse veya inkontinans için tek bir ameliyat geçirme riski %11,1 idi.Hastaların çoğu daha yaşlı, postmenopozal, paröz ve aşırı kiloluydu.Neredeyse yarısı mevcut veya eski sigara içenlerdi ve beşte biri kronik akciğer hastalığına sahipti.Reoperasyon yaygındı (%29,2) ve tekrarlama prosedürleri arasındaki zaman aralıkları her ardışık onarımla azaldı.Pelvik zemin disfonksiyonu, pelvik organ prolapsasyonu ve idrar kaçırma için tek bir ameliyat geçirmenin% 11,1 ömür boyu riskinin yanı sıra büyük orandaki reoperasyonların gösterdiği gibi yaşlı kadınlar için önemli bir sağlık sorunudur.Sonuçlarımız, bu koşulların etiyolojisini, doğal tarihini ve uzun vadeli tedavi sonuçlarını belirlemek için daha fazla epidemiyolojik araştırma yapılmasını garanti eder.


OBJEKTİFLER Bilişsel gerilemenin ve bunamanın kan basıncı düşürücü tedavilerle önlenmesi tutarsız sonuçlar göstermiştir.Farklı antihipertansif ilaç sınıflarının demans insidansı ve bilişsel fonksiyon üzerindeki etkilerini karşılaştırdık.YÖNTEMLER Sistematik bir inceleme yaptık ve 19 randomize çalışma (18 515 birey) ve 11 çalışma (831 674 birey) antihipertansif tedavinin biliş ve demans insidansı üzerindeki etkilerini, sırasıyla, önceden serebrovasküler bozukluğu olmayan hipertansif hastalarda analiz ettik.Antihipertansif sınıfların karşılaştırılması için ağ meta-analizi kullanılmıştır.SONUÇLAR Antihipertansif tedavi, ilaç sınıfından bağımsız olarak, genel bilişte [etki boyutu 0.05,% 95 güven aralığı (CI) 0.02-0.07] ve dil dışındaki tüm bilişsel işlevlerde fayda sağladı.Antihipertansif tedavi, randomize çalışmalar ve gözlemsel çalışmaların bir araya getirildiği kontrol grubuna (tehlike oranı 0.91, 95% CI 0.89-0.94) atıfta bulunarak tüm nedenlere bağlı demans riskini% 9 azalttı (n = 15).Tek başına randomize denemelerde sonuç anlamlı değildi (n = 4).Anjiyotensin II reseptör blokerlerinin (ARB'ler) genel bilişte plasebodan daha büyük yararları vardı (ayarlanmış etki boyutu 0,60  0,18, P = 0,02).ARB'ler -blokörlerden (0.67  0.18, P = 0.01), diüretiklerden (0.54  0.19, P = 0.04) ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinden (0.47  0.17, P = 0.04) daha etkiliydi.Kan basıncındaki ortalama değişim, farklı antihipertansif ilaç sınıfları arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi.Sonuçlarımız, antihipertansif tedavinin bilişsel gerileme ve demansın önlenmesi üzerinde yararlı etkileri olduğu fikrini desteklemektedir ve bu etkilerin ARB'ler ile ilaç sınıfları arasında muhtemelen en etkili olduğunu göstermektedir.


Alabama'da çeyrek milyondan fazla insandan eritrositlerin hemolizatları selüloz asetat, pH 8.4 üzerinde elektroforez edildi ve anormallik gösteren bu örnekler de sitrat agar, pH 6.0'da elektroforez edildi.Hb S ve C dışındaki mutantların globin zincirleri, hem pH 8.9 hem de pH 6.0'da üre-merkaptoetanol tamponlarında elektroforez edildi ve 60 tanesi de yapısal olarak analiz edildi.Beyazlardan yaklaşık 6000 örnekten sadece üçü anormal hemoglobin içeriyordu - Hb D Los Angeles, Hb J Baltimore ve biri tanımlanamadı.Siyahlardan 249.000 örnekten yaklaşık 29,000'i elektroforetik olarak tespit edilebilir anormallikler içeriyordu, bunların çoğu Hb S veya C ile ilişkiliydi, sırasıyla yaklaşık% 9 ve% 3'lük bir frekansta mevcuttu.Yaklaşık 1000 örnek potansiyel klinik öneme sahip kalıplara çözüldü.164 cinste çeşitli genetik kombinasyonlarda yirmi mutant hemoglobin tespit edildi; bu Hb Alabama, Montgomery, Titusville ve Mobile'den dördü daha önce bilinmiyordu.Kullanılan yöntemler hızlı, ekonomik ve büyük ölçekli anketler için çok uygundur.Birçok mutant hemoglobinin son derece spesifik karakterizasyonlarını sağlarlar ve bu karakterizasyonlara dayanan varsayımsal tanımlamalar ile yapısal analizlerden elde edilen kesin tanımlamalar arasında herhangi bir tutarsızlık bulunmamıştır.


Hücrelerin mekanik stresi nasıl algıladığını ve adapte olduğunu anlamak için, hücre yüzeyi integrin reseptörlerine bağlı manyetik mikro boncuklara gergisel kuvvetler uyguladık ve optik mikroskopi kullanarak alt mikrometre çözünürlüğü ile boncuk yer değiştirmesindeki değişiklikleri ölçtük.Hücreler dört tür mekanik tepki gösterdi: (1) acil bir viskoelastik yanıt; (2) osilatör kuvvetlerine yanıt olarak darbeden darbeye zayıflama ile karakterize edilen erken uyarlanabilir davranış; (3) daha sonra sürekli (> 15 saniye) statik streslerle sertleşen adaptif hücre; ve (4) uzun süreli (> 1 dakika) stresle büyük ölçekli bir yeniden konumlandırma tepkisi.Önemli olarak, bu adaptasyon yanıtları biyokimyasal olarak farklıydı.Hemen ve erken tepkiler kimyasal olarak sitoiskelet prestressinin (izometrik gerilim) dağılmasından etkilendi, oysa daha sonraki uyarlanabilir yanıt değildi.Yeniden konumlandırma tepkisi, acil ve erken yanıtların durumuna benzer şekilde Rho sinyallemesi ile müdahale yoluyla gerginliği inhibe ederek önlendi, ancak aynı zamanda mekanosensitif iyon kanallarını bloke ederek veya Src tirozin kinazlarını inhibe ederek de önlendi.Tüm uyarlanabilir tepkiler, biyokimyasal yeniden yapılanmayı yavaşlatmak için 4 derece C'ye kadar soğutma hücreleri tarafından bastırıldı.Böylece hücreler, integrinlere uygulanan mekanik stres seviyesindeki statik ve dinamik değişiklikleri algılamak ve bunlara cevap vermek için birden fazla mekanizma kullanırlar.


Proinflamatuar sitokin IL-1beta, antifungal bağışıklıkta önemli bir rol oynar; Bununla birlikte, mantar patojenlerinin IL-1beta salgısını tetiklediği mekanizmalar belirsizdir.Bu çalışmada, Candida albicans ile enfeksiyonun Nlrp3 inflamasyonu tarafından hissedildiğini ve daha sonra IL-1beta'nın serbest bırakılmasını sağladığını gösteriyoruz.C. albicans'ın tek hücreli bir maya formundan filamentli bir forma geçme yeteneği, Nlrp3 inflamasyonunun aktivasyonu için gereklidir, çünkü C. albicans hyphae oluşturamayan mutantlar makrofaj IL- 1beta salgısını indükleme yeteneklerinde kusurluydu.Nlrp3-deficient fareler ayrıca, patojen C. albicans'a doğuştan gelen bağışıklık yanıtları için Nlrp3 için önemli bir rolle tutarlı olan C. albicans ile enfeksiyona karşı duyarlılığın arttığını göstermiştir.


OBJEKTİF Hiperinsülinemi, mammary karsinojenezi teşvik edebilir.İnsülin direnci, meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir ve aynı zamanda tip 2 diyabetin karakteristiğidir.Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda tip 2 diyabet ve invaziv meme kanseri insidansı arasındaki ilişkiyi prospektif olarak değerlendirdik.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ 1976'da 30-55 yaşında ve kansersiz olan toplam 116.488 kadın hemşire, tip 2 diyabetin ortaya çıkması için 1996'ya ve 1998'e kadar tıbbi kayıtlar ve patoloji raporları tarafından doğrulanan invazif meme kanseri için takip edildi.SONUÇLAR 2.3 milyon kişi yılı boyunca tip 2 diyabetli 6.220 kadın ve 5,189 vaka invaziv meme kanseri tespit ettik.Tip 2 diyabetli kadınlar, yaş, obezite, aile öyküsü meme kanseri, iyi huylu meme hastalığı öyküsü, üreme faktörleri, fiziksel aktivite ve alkol tüketiminden bağımsız olarak diyabetli olmayan kadınlarla karşılaştırıldığında, meme kanserinin mütevazı bir şekilde artmış bir insidansına sahipti (tehlike oranı [HR] = 1.17; 95% CI 1.01-1.35).Bu ilişki postmenopozal kadınlar (1.16; 0.98-1.62) arasında belirgindi, ancak menopoz öncesi kadınlar (0.83; 0.48-1.42) değildi.İlişki, östrojen reseptör-pozitif meme kanseri olan kadınlar arasında baskındı (1.22; 1.01-1.47).Tip 2 diyabetli kadınların meme kanseri riski biraz daha fazla olabilir.


Mide tarafından üretilen 28 amino asit peptid hormonu olan Ghrelin, periferden keşfedilen ilk oreksijenik hormondu.ghrelin O-aciltransferaz (GOAT) tarafından aracılık edilen Ser3'teki oktanoil modifikasyonu, ghrelin'in biyolojik aktivitesi için gereklidir.Ghrelin, hipotalamusun arkuat çekirdeğindeki nöronlarda reseptörüne (GRLN-R) bağlanma yoluyla gıda alımını uyarır.Ghrelin vücut genelinde yaygın olarak ifade edilir; Buna göre, büyüme hormonu salınımı, gastrik boşalma ve vücut ağırlığı düzenlemesini içeren diğer birkaç fizyolojik fonksiyona dahil edilir.Ghrelin ve GRLN-R ekspresyonu da pankreasta bulunur ve lokal fizyolojik bir role işaret eder.Buna göre, son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, bu incelemenin ana odağı olan kan glukoz homeostazının düzenlenmesinde ghrelin ve reseptörü için önemli bir role işaret etmektedir.Bu düzenlemenin ghrelin tarafından çeşitli mekanizmaları önerilmiştir ve bir olasılık insülin salgılanmasının düzenlenmesidir.Bazı tartışmalara rağmen, çoğu çalışma ghrelinin insülin sekresyonu üzerinde inhibitör bir etki yaptığını ve dolaşımdaki glikoz seviyelerinin arttığını göstermektedir.Ghrelin bu nedenle diyabetojenik bir faktör olabilir.Obeziteye bağlı tip 2 diyabet, dünyada neredeyse salgın oranlara ulaşan giderek önemli bir sağlık sorunu haline gelmiştir; Bu nedenle, hem enerji hem de glikoz homeostazisi ile mücadele edecek olan ghrelin-GOAT sinyalleme yolunun antagonistleri, bu hastalık için umut verici yeni tedaviler olarak kabul edilebilir.


Travmatik omurilik yaralanması, onarım ve patolojiyi şiddetlendirme yeteneğine sahip karmaşık bir lokal enflamatuar reaksiyonu tetikler.Yaralanma sonrası hücresel ve moleküler bağışıklık kaskatının kompozisyonu ve efektör potansiyeli, lezyondan zaman ve mesafenin bir fonksiyonu olarak değişir.Sitokinlerin, proteazların ve büyüme faktörlerinin bu zaman-uzay sürekliliği boyunca üretimi, etkilenen nöronların ve glia'nın ölümüne, hasarına, onarımına veya büyümesine yol açan dinamik ortamlar oluşturur.Bu nedenle, buradaki hücreler tarafından üretilen mikroçevresel ipuçları, onarım ile patolojinin bu farklı kaderlerini belirleyebilir.Onarımdan yararlanmak için, yaralanmaya nöroinflamatuar yanıtı oluşturan hücrelerin montajını ve fenotipini manipüle etmek gerekir.Burada, nöroinflamatuar yanıtın ağrı, rejenerasyon ve fonksiyonel iyileşme gibi sonuçlara neden olma potansiyeli gözden geçirilir.


Endometriyal kanserlerin %75'i erken bir aşamada tedavi edilmesine rağmen, bunların %15 ila %20'si tekrarlanır.Tekrarlayan hastalığın tahmin edici özelliklerini tespit etmek için kapsamlı klinik ve histopatolojik verilere sahip primer endometriyal karsinomlar için genom çapında ekspresyon ve kopya sayı verilerinin entegre bir analizini gerçekleştirdik.İfade verilerinin denetlenmemiş analizi, hastalıksız hayatta kalmada önemli farklılıklar da dahil olmak üzere çarpıcı derecede farklı fenotiplere sahip 2 ana kümeyi ayırt etti.Bu farklılıklar için olası mekanizmaları belirlemek için, 11 önemli ölçüde amplifiye edilmiş ve 13 önemli ölçüde silinmiş bölge tespit eden, amplifikasyonlar, silmeler ve heterozigozite kaybı ile ilgili küresel bir genomik anket gerçekleştirdik.Onkogen PIK3CA'yı barındıran 3q26.32'nin amplifikasyonları kötü prognoz ile ilişkiliydi ve agresif transkripsiyonel küme ile ayrıştırıldı.Ayrıca, PIK3CA amplifikasyonu olan örnekler, PI3 kinazın (PI3K) in vitro aktivasyonu ile ilişkili imzalar taşıdı, bu imza PIK3CA amplifikasyonu olmadan agresif tümörler tarafından paylaşıldı.PTEN ekspresyonu veya PIK3CA amplifikasyonuna sahip olmayan PIK3CA overexpression kaybı olan tümörler, PI3K aktivasyon imzasını, PI3K pathway üyesi STMN1'in yüksek protein ekspresyonunu ve test ve doğrulama veri setlerinde agresif bir fenotipi paylaştı.Bununla birlikte, PTEN veya PIK3CA mutasyonları aynı ifade profili veya agresif fenotip ile ilişkili değildi.STMN1 ifadesi bağımsız prognostik değere sahipti.Sonuçlar, klinik olarak belirtilen örneklerde kanser genomunun sistematik karakterizasyonunun faydasını doğrular ve agresif endometriyal kanserli hastalarda PI3K yolunun özel önemini öne sürer.


Tümör mikroçevresinde bulunan hücreler arasında, kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) olarak adlandırılan aktif fibroblastlar, tümör-stroma etkileşiminin karmaşık sürecinde kritik bir rol oynar.İnsan karsinomlarının çoğu türünde öne çıkan stromal hücre popülasyonlarından biri olan CAF'ler, tümör büyümesi, anjiogenez, kanser saplığı, hücre dışı matriks yeniden şekillendirilmesi, doku istilası, metastaz ve hatta kemoterapi direnci ile ilgili olmuştur.Geçtiğimiz on yıl boyunca, bu aktif tümörle ilişkili fibroblastlar da çeşitli seviyelerde anti-tümör bağışıklık yanıtının modülasyonuna dahil olmuştur.Bu derlemede, CAF'ların bu görevi nasıl yerine getirdiğine dair mevcut anlayışımızı ve bunların potansiyel terapötik etkilerini açıklıyoruz.


İç kapsülün alt cinsini içeren enfarktüs sonrası ani bir davranış değişikliği olan altı hastayı inceledik.Akut sendromda dalgalı uyanıklık, dikkatsizlik, hafıza kaybı, ilgisizlik, abulia ve psikomotor gerilik vardı, bu da frontal lob disfonksiyonunu düşündürüyordu.Kontralateral hemiparezi ve disartri genellikle hafifti, ancak infarktın posterior uzuvlara uzandığı zamanlar hariç.Sol yan infarktları olan beş hastada yapılan nöropsikolojik testler ciddi sözel hafıza kaybı ortaya çıkardı.Demansla tutarlı ek bilişsel eksiklikler dört hastada meydana geldi.Sağ taraflı bir enfarkt, visuospatial hafızada geçici bozulmaya neden oldu.Üç hastada fonksiyonel beyin görüntülemesi, ipsilateral inferior ve medial frontal kortekste en belirgin hemisferik perfüzyonda bir odak azalması gösterdi.Kapsular genu enfarkt'un alt ve ön talamik pedunklesleri kestiğini ve ipsilateral frontal korteksin fonksiyonel olarak etkisiz hale getirildiğini çıkarıyoruz.Bu gözlemler, bir lacunar infarkttan bilişsel bozulma için bir mekanizmanın, bazı durumlarda "stratejik-enfarkt demansa" yol açan beyaz madde yollarının talamokortikal kopukluğu olduğunu göstermektedir.


CDNA'nın büyük ölçüde paralel dizilişi, transkriptomların derin ve verimli bir şekilde taranmasını sağlamıştır.Bu tür verilerden transkript rekonstrüksiyonu için güncel yaklaşımlar genellikle okumaları bir referans genomuna hizalamaya dayanır ve bu nedenle kısmi veya eksik referans genomuna sahip örnekler için uygun değildir.Burada tam uzunlukta transkriptlerin de novo montajı için Trinity yöntemini sunuyoruz ve referans genomu henüz mevcut olmayan fisyon mayası, fare ve beyaz sinek örneklerinde değerlendiriyoruz.Trinity, de Bruijn grafik setlerini verimli bir şekilde inşa ederek ve analiz ederek, alternatif olarak birleştirilmiş izoformlar ve yakın zamanda çoğaltılmış genlerden gelen transkriptler de dahil olmak üzere büyük bir transkript bölümünü tamamen yeniden yapılandırır.Diğer de novo transkriptome assembler ile karşılaştırıldığında, Trinity, genom hizalamalarına dayanan yöntemlere benzer bir hassasiyetle geniş bir ifade seviyesi aralığında daha uzun transkriptleri kurtarır.Yaklaşımımız, özellikle referans genomunun yokluğunda, herhangi bir örnekte transkriptom rekonstrüksiyonu için birleşik bir çözüm sağlar.


Birden fazla ayakta duran antipsikotiklerin (antipsikotik polifarmasi) eşzamanlı kullanımı, hem ayakta hem de ayakta hastalar arasında giderek daha yaygındır.Bu genellikle potansiyel bir bakım kalitesi sorunu olarak gösterilmiş olsa da, antipsikotik polifarmasite ile ilgili araştırma kanıtlarının gözden geçirilmesi uygun ve uygunsuz kullanım arasında ayrım yapmamıştır.1966'dan Aralık 2007'ye kadar yapılan bir MEDLINE araştırması, birden fazla antipsikotik ile tedavi edilen hastalar ve tek bir antipsikotik ile tedavi edilen hastalar arasındaki semptomları, işleyişi ve / veya yan etkileri karşılaştıran çalışmaları tanımlamak için tamamlandı.Çalışmalar, reçete yazmanın çoklu antipsikotik kullanım için kılavuz önerileri ile uyumlu olup olmadığı temelinde iki grupta gözden geçirildi.SONUÇLAR Üç randomize kontrollü çalışma da dahil olmak üzere literatürün gözden geçirilmesi, monoterapinin çoklu denemelerine karşı tedavi direncinin köklü bir geçmişi olmayan hastalarda antipsikotik polifarmasinin kullanılmasına destek bulamadı.Birden fazla monoterapi çalışmasına karşı tedavi direnci öyküsü olan hastalarda, sınırlı veri antipsikotik polifarmasi desteklemektedir, ancak olumlu sonuçlar öncelikle ikinci nesil bir antipsikotik ile arttırılmış klozapin çalışmalarında bulunmuştur.TARTIŞMA Araştırma kanıtları, kullanımı için kılavuz tavsiye edilen endikasyonlardan yoksun olan hastalarda antipsikotik polifarmasiteden kaçınma hedefiyle tutarlıdır.Ortak Komisyon, Hastane Tabanlı Hasta Psikiyatrisi Hizmetleri için belirlenen temel bir önlem uyguluyor.Tedbirlerden ikisi antipsikotik polifarmasiteyi ele alıyor.İlk ölçüm genel oranı değerlendirir.İkinci önlem, klinik olarak uygun gerekçenin birden fazla antipsikotik ilacın kullanımını destekleyen belgelenip belgelenmediğini belirler.


Üçüncü nesil bir azot içeren bifosfonat olan zoledronik asit (ZOL), meme kanserine, prostat kanserine, multipl miyelomun yanı sıra küçük hücreli akciğer kanserine (SCLC) karşı çekici bir terapötik ajan olarak tanımlansa da, bildiğimiz kadarıyla, ZOL'un küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) üzerindeki anti-tümör etkisi etkili bir şekilde araştırılmaya devam etmektedir.Bu çalışma, insan akciğer adenokarsinomunun davranışına benzer bir murin akciğer adenokarsinom hücre hattı kullanarak ZOL'un hat-1 tümör hücresi üzerindeki etkilerini inceledi.YÖNTEMLER ZOL'un (3-100 mikroM) hücre proliferasyonu da dahil olmak üzere in vitro hat-1 tümör hücreleri üzerindeki anti-tümör etkilerini, bir MTT tahlili, akış sitometrisi ile hücre döngüsü analizi ve ek V / propidium iyodür (PI) ve 4'-6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) lekeleme ile apoptoz seviyesini değerlendirerek araştırdık.Ayrıca, bir hayvan modeli kullanarak ZOL tedavisini (1 mikrog / kg / hafta) takiben hat-1 tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını değerlendirdik.Ayrıca in vivo hücre döngüsü modelini lakZ ifade eden line-1 hücreleri (line-1/lacZ) kullanarak inceledik.SONUÇLAR ZOL, in vitro olarak doza bağlı bir şekilde hat-1 tümör büyümesini önemli ölçüde yavaşlattı.Tedavi edilen hat-1 tümör hücreleri tipik olarak ZOL maruziyetinin ardından hücre döngüsünün S / G2 / M-fazında tutuklanır, ancak ek V / PI veya DAPI boyaması ile apoptotik hücreler tespit edilememiştir.ZOL yıkandığında, ilaç yasaklı hücreler tekrar çoğalmaya devam etti ve daha önce ilaç tarafından ortaya çıkan hücre döngüsü uzaması ortadan kalktı.İlaçların alınmasını takiben 72-96 saat içinde, tedavi edilen hücrelerin hücre döngüsü, tedavi edilmeyen kontrollerinkine benzer bir dağılım ortaya koydu.In vivo çalışmaları ZOL'un hat-1 tümör büyümesini önemli ölçüde yavaşlattığını göstermiştir.Gerçekten de, fareler, tedavi edilmeyen fareler için olduğundan ZOL ile tedavi edildiğinde önemli ölçüde daha uzun yaşadılar (p0.05).Line-1/lacZ hücrelerini kullanarak, ZOL maruziyetinden sonra line-1 tümör hücrelerinin in vivo hücre döngüsü dağılımı, in vitro kültürle özdeş olan S/G2/M-faz tutuklamasını ortaya çıkardı.ZOL, tümör yükünü azaltma ve murin pulmoner adenokarsinom için hayatta kalma süresini uzatma potansiyelini korur.Hücre döngüsünün akış sitometrik analizi, ZOL'un apoptozu indüklemediğini, ancak S / G2 / M fazında hat-1 tümör hücrelerini tutuklayabildiğini göstermiştir.Bu sonuçların klinik önemi, insan akciğer kanseri hastaları için doğrulamayı garanti etse de, ZOL kemoterapi ve / veya radyoterapi ile birleştirildiğinde, NSCLC'nin etkili tedavisi için yeni bir terapötik strateji gibi görünmektedir.


Hlabisa, KwaZulu-Natal, Güney Afrika'nın kırsal sağlık bölgesi.OBJEKTİFLER Geleneksel şifacıların kabul edilebilirliğini ve etkinliğini mevcut doğrudan gözlenen bir tedavi, kısa kurs (DOTS) programında tüberküloz (TB) tedavisinin süpervizörleri olarak değerlendirmek.DESIGN Üç müdahale alt bölgesinde yeni TB hastaları arasında tedavi sonuçlarını karşılaştıran gözlemsel bir çalışma, bölgenin geri kalanındakilerle doğrudan gözlenen tedavi (DOT) gözetimi için geleneksel şifacıların ek seçeneğini sundu DOT denetimi için standart seçenek yelpazesini sundu (sağlık tesisi, toplum sağlığı çalışanı ve işten çıkarma kişileri).DOT denetimi için farklı seçenekler arasında tedavi sonuçları da bir karşılaştırma yapıldı.SONUÇLAR Nisan 1999-Aralık 2000 tarihleri arasında Hlabisa İlçesi'nde toplam 3461 TB hasta kaydedildi ve bunların 2823'ü hastaneden ampülatif DOT programına taburcu edildi.Tedavi sonuçları Hlabisa Bölgesi'ndeki 1816 hasta için biliniyordu (275 hasta müdahale bölgesinde ve 1541 hasta kontrol alanında).Müdahale ve kontrol alanlarında tedavi sonuçlarında anlamlı bir fark (P  0.5) yoktu (%77'ye karşı %75).Müdahale alanında bilinen sonuçları olan 275 hasta arasında 48 hasta, geleneksel şifacılar ve geleneksel şifacılar dışındaki insanlar tarafından denetlenen 227 hasta tarafından denetlendi.Tedavinin tamamlanması, geleneksel şifacılar tarafından denetlenen hastalar arasında, DOT süpervizörünün diğer kategorileri tarafından denetlenen hastalardan önemli ölçüde daha yüksek değildi (%88'e karşı %75, P = 0.3841).Tedaviyi tamamlayan 51 geleneksel şifacı hastadan 41'i ile yapılan görüşmelerde, alınan bakımdan yüksek memnuniyet seviyeleri ortaya çıktı.Geleneksel şifacılar Hlabisa bölgesindeki bu pilot şemada TB program performansına etkili bir katkıda bulunurlar.Bu yaklaşım ölçeklendirildiğinden daha fazla değerlendirme yapılması gerekecektir.


Oksidatif stres ve anormal mitojenik değişikliklerin Alzheimer hastalığının (AD) patogenezinde önemli rol oynadığını gösteren birçok kanıt vardır.Bununla birlikte, hem oksidatif stres hem de hücre döngüsüne bağlı anormallikler, herhangi bir sitopatolojiden önce meydana gelen erken olaylar olmasına rağmen, bu iki olay arasındaki ilişki ve patofizyolojideki rolleri, yakın zamana kadar belirsizdi.Bununla birlikte, AD'deki mitojenik ve oksidatif stres sinyalizasyon yollarının çalışmalarına dayanarak, mitotik sinyalizasyondaki oksidatif stres veya anormalliklerin bağımsız olarak başlatıcı olarak hizmet edebileceğini belirten bir "iki vuruşlu hipotez" önerdik, her iki süreç de hastalık patogenezini yaymak için gereklidir.Bu makalede, AD'deki oksidatif stres ve anormal mitotik değişiklikler için kanıtları özetliyor ve her iki mekanizmanın da hastalığın gerekli ve değişmez özelliklerinin nasıl olduğunu tanımlayarak iki vuruşlu hipotezi açıklıyoruz.


Toll benzeri reseptörler tipik olarak doğuştan gelen bağışıklığı düzenlemek için bağışıklık hücrelerinde ifade edilir.Fonksiyonel Toll benzeri reseptör 7'nin (TLR7) C-fiber birincil duyusal nöronlarda eksprese edildiğini ve kaşıntıyı (pruritus) indüklemek için önemli olduğunu, ancak farelerde mekanik, termal, enflamatuar ve nöropatik ağrıyı gidermek için gerekli olmadığını bulduk.Sonuçlarımız TLR7'nin kaşıntıya aracılık ettiğini ve cilt hastalıkları koşullarında anti-iskelet tedavisi için potansiyel bir terapötik hedef olduğunu göstermektedir.


Sınıf I-b genleri, MHC sınıfı I loci'nin çoğunluğunu oluşturur.Bu monomorfik veya oligomorfik moleküller birçok organizmada tanımlanmıştır; bunlar en iyi potansiyel olarak bozulmamış genlerin önemli bir kısmını içeren farede karakterize edilir.İki ana özellik sınıf I-b'yi sınıf I-a moleküllerinden ayırır: sınırlı polimorfizm ve alt hücre yüzeyi ifadesi.Bu ayırt edici özellikler, bu sınıfın evrimi ve işlevi ile ilgili olası genellemeleri göstermektedir.Ek olarak, I-b sınıfı proteinler daha kısa sitoplazmik etki alanlarına sahip olma eğilimindedir veya bazı durumlarda transmembran etki alanı için bir lipid çapası salgılanabilir veya yerine geçebilir.Bazıları sınırlı bir hücre veya doku dağılımında da ifade edilir.En az altı fare MHC sınıfı I-b molekülünün alfa beta veya gama delta T hücrelerine antijenler sunduğu gösterilmiştir.Son gelişmeler, H-2M3a'nın fizyolojik işlevi hakkında fikir verdi ve Qa-2'nin doğal peptid bağlayıcı motifini tanımladı.Buna ek olarak, Qa-1, TL, HLA-E, HLA-G ve MHC bağlantısız sınıf I molekül CD1 de dahil olmak üzere diğer sınıf I-b moleküllerinin daha iyi anlaşılması yönünde önemli ilerlemeler sağlanmıştır.Bununla birlikte, bu incelemeye, MHC genlerinin I-a ve I-b sınıfı olarak ikiye ayrılmış kategorize edilmesinin, tarihsel temeline ve pratik kullanışlılığına rağmen kavramsal olarak yanıltıcı olduğunu savunarak başlıyoruz.Bu rezervasyonları göz önünde bulundurarak, daha sonra MHC sınıfı I-b molekülleri tarafından antijen sunumunu, yapılarına, polimorfizme, peptid antijen bağlanması ve doku ekspresyonu gereksinimlerine özellikle dikkat ederek tartışıyoruz.


Obezitede beyaz adipoz dokusunun (WAT) genişlemesi, yeni adipositlerin de novo farklılaşmasını içerir; Bununla birlikte, bu hücrelerin hücresel kökeni belirsizliğini korumaktadır.Burada, Zfp423 (GFP) muhabir farelerini, adipoz duvarsal (Pdgfr(+)) hücreleri, farklı seviyelerde preadipocyte bağlılık faktörü Zfp423 ile karakterize etmek için kullanıyoruz.Adipoz dokusunun farklı duvar popülasyonları içerdiğini, Zfp423 seviyelerinin adipojenikleri inflamatuar benzeri duvar hücrelerinden ayırt ettiğini görüyoruz."MuralChaser" soy takip sistemimizi kullanarak, adipoz perivasküler hücreleri obezitede oluşan adipositlerin gelişim öncüleri olarak ortaya çıkarırız, adipogenez ve depoya bağımlı bir şekilde düzenlenmiş öncül bolluk.İlginçtir ki, Pdgfr(+) hücreleri, WAT'daki bej adipositlerinin ilk soğuk kaynaklı alımına önemli ölçüde katkıda bulunmaz; Bu hücrelerin bej adipositlere farklılaşması ancak uzun süre soğuk maruz kaldıktan sonra olur.Bu sonuçlar obezitede beyaz adipositlerin bir duvar hücresi kökeni için genetik kanıtlar sağlar ve bej adipogenezinin birden fazla kaynaktan kaynaklanabileceğini öne sürer.


Klinik kılavuzlara olan ilgi hiç bu kadar büyük olmamıştı, ancak etkili olup olmadıkları konusunda belirsizlik devam ediyor.Tartışma, titiz bir genel bakışın olmaması nedeniyle engellendi.Bilimsel titizlik için tanımlanmış kriterleri karşılayan klinik kılavuzların yayınlanmış 59 değerlendirmesini belirledik; Belirli klinik durumlar için 24 araştırılmış kılavuz, 27 çalışılmış önleyici bakım ve 8 yazma veya destek hizmetleri için kılavuzlara baktı.Bu çalışmaların 4'ü dışında hepsi, kılavuzların sunulmasından sonra bakım sürecinde önemli gelişmeler tespit etti ve bakım sonucunu değerlendiren 11 çalışmanın 2'si dışında hepsi önemli iyileştirmeler bildirdi.Açık kılavuzların, titiz değerlendirmeler bağlamında tanıtıldığında klinik pratiği geliştirdiği sonucuna varıyoruz.Bununla birlikte, performanstaki gelişmelerin boyutu oldukça çeşitliydi.


Threonine, Escherichia coli K-12 mutantları tarafından tek karbon ve enerji kaynağı olarak aerobik olarak kullanılabilir.Kullanılan yol, treoninin treonin dehidrojenaz yoluyla aminoketobütirik aside dönüştürülmesini içerir, bu da aminoketobütirik asit ligaz tarafından daha fazla metabolize edilir, asetil koenzim A ve glisin oluşturur.Serin transhidroksimetilazdan yoksun bir suş bu yolu kullanır ve atık bir ürün olarak glisin salgılar.Aminoketobütirik asit ligaz aktivitesi, ham özlerin Sephadex G100'den geçirilmesinden sonra gösterilmiştir.


Nitrik oksit (NO), NO'nun çözünür guanil siklaz üzerindeki iyi yerleşmiş etkileri ile kolayca açıklanmayan çok sayıda fizyolojik ve patofizyolojik olaya bağlanmıştır.Eksojen NO S-nitrosilatlar proteinlerdeki sistein kalıntılarını giderir, ancak bunun endojen NO'nun önemli bir fonksiyonu olup olmadığı belirsizdir.Burada, yeni bir proteomik yaklaşım kullanarak, endojen olarak S-nitrosile edilmiş bir protein popülasyonu tespit ediyoruz ve bu modifikasyonun, nöronal NO syntazın (nNOS) genomik olarak silinmesini barındıran farelerde kaybını gösteriyoruz.HAYIR'ın hedefleri arasında metabolik, yapısal ve sinyalleyici proteinler bulunur ve bunlar nöronal olarak üretilen HAYIR için etkileyici olabilirler.Bu bulgular, protein S-nitrosilasyonunu nNOS için fizyolojik bir sinyalizasyon mekanizması olarak belirler.


Özet Hipoksi, inflamatuvar yanıtları ve osteoklastogenezi eksik anlaşılmış mekanizmalarla arttırır.COMMD1'i bir hücre olarak tanımladık - hipoksi tarafından bastırılan osteoklastogenezin intrinsik negatif regülatörü.İnsan makrofajlarında, NF&kgr;B sinyallemesinin COMMD1 kısıtlanmış indüksiyonu ve sitokin RANKL tarafından bir transkripsiyon faktörü E2F1bağımlı metabolik yol.COMMD1 protein ekspresyonunun hipoksi artırılmış RANKL tarafından düşürülmesi - inflamatuvar ve E2F1 hedef genlerinin ve aşağı osteoklastogenezin indüklenmiş ekspresyonu.E2F1 hedefleri arasında, hücrelerin zorlu ortamlarda metabolik talepleri karşılamasını sağlayan CKB de dahil olmak üzere glikoliz ve metabolik genlerin yanı sıra enflamatuar sitokin güdümlü hedef genler de vardı.İfade niceliksel özellik lokus analizi, romatoid artritte kemik erozyonunun azalmasıyla artmış COMMD1 ekspresyonunu bağladı.Commd1'in miyeloid silinmesi, artrit ve inflamatuar osteoliz modellerinde osteoklastogenezin artmasına neden oldu.Bu sonuçlar, COMMD1 ve bir E2Fmetabolik yolu, patolojik enflamatuar koşullar altında osteoklastojenik yanıtların kilit düzenleyicileri olarak tanımlar ve hipoksinin inflamasyonu ve kemik yıkımını artırdığı bir mekanizma sağlar.Grafiksel Soyut Şekil.Not mevcut değil.VurgularCOMMD1, osteoklast farklılaşmanın negatif bir düzenleyicisidirCOMMD1, RA ve inflamatuar artrit ve osteoliz modellerinde kemik kaybını bastırırCOMMD1, makrofajlarda E2F1'e bağımlı metabolik yolları olumsuz olarak düzenlerHypoxia, osteoklastogenezi &NA'yı arttırmak için COMM1 ifadesini bastırır; Osteoklastogenezi teşvik eden yollar iyi karakterize edilir, ancak patolojik kemik kaybını baskılayan negatif düzenleyiciler hakkında daha az bilinir.Murata ve ark.COMMD1'i makrofajlarda NF&kgr;B ve E2F1CKB aracılı metabolik yolları kısıtlayan bir osteoklastogenez inhibitörü olarak tanımlar.


MAP kinaz sinyalleme modülleri, hücre dışı sinyalleri ökaryotik hücrelerin çekirdeğine aktarmaya hizmet eder, ancak sinyallerin nükleer zarfı nasıl geçtiği hakkında çok az şey bilinmektedir.Hücre dışı ozmolaritede artışlara maya hücrelerinin maruz kalması, üç protein kinaz katmanından oluşan HOG1 MAP kinaz kaskatını, yani SSK2, SSK22 ve STE11 MAPKK'ları, PBS2 MAPKK'yı ve HOG1 MAPK'ı aktive eder.Bu kinazların yeşil floresan protein (GFP) füzyonlarını kullanarak, HOG1, PBS2 ve STE11'in stressiz hücrelerin sitoplazmasını lokalize ettiğini bulduk.Osmotik stresin ardından HOG1, ancak ne PBS2 ne de STE11, çekirdeğe dönüşür.HOG1 translokasyonu çok hızlı gerçekleşir, geçicidir ve MAP kinazının MAPKK ile fosforilasyon ve aktivasyonu ile ilişkilidir.HOG1 fosforilasyon nükleer translokasyon için gereklidir ve yeterlidir, çünkü fosforile edildiğinde katalitik olarak inaktif kinaz, vahşi tip kadar verimli bir şekilde çekirdeğe taşınır.MAPK'ın stres koşullarında nükleer ithalatı, küçük GTP bağlayıcı protein Ran-GSP1'in aktivitesini gerektirir, ancak NLS bağlayıcı importin alfa / beta heterodimer'in aktivitesini gerektirmez.Bunun yerine, HOG1 alımı, yeni bir importin beta homologunu kodlayan bir gen olan NMD5'in aktivitesini gerektirir.Benzer şekilde, çekirdekten defosforillenmiş HOG1'in ihracatı, NES reseptörü XPO1 / CRM1'in aktivitesini gerektirir.Bulgularımız, stresle aktive edilmiş bir MAP kinazının düzenlenmiş nükleer taşınmasının gerekliliklerini tanımlamaktadır.


F-box ve WD tekrar alan içeren 7 (FBW7), E3 ubiquitin ligaz SCFFBW7'nin substrat bağlayıcı alt birimi (SKP1, cullin-1 ve FBW7'nin bir kompleksi), çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde önemli rol oynar.FBW7 damar gelişimi için gerekli olmasına rağmen, endotelyumdaki işlevi araştırılmaya devam etmektedir.Bu çalışmada, FBW7'nin anjiogenez, lökosit adezyonu ve endotel bariyer bütünlüğü de dahil olmak üzere endotelyal fonksiyonların önemli bir düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.RNA parazitini kullanarak, FBW7'nin tükenmesinin in vitro ve in vivo anjiogenezini belirgin bir şekilde bozduğunu bulduk.Çinko parmak transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2) endotel hücrelerinde FBW7'nin fizyolojik hedefi olarak belirledik.FBW7 ekspresyonunun nakavt edilmesi, endotel hücrelerinde endojen KLF2 proteininin birikmesiyle sonuçlandı.FBW7 aracılı KLF2 yıkımının, iki korunmuş fosfodegronda glikojen sentaz kinaz-3 (GSK3) yoluyla KLF2'nin fosforilasyonuna bağlı olduğu gösterilmiştir.Bu fosfodegron motiflerini mutasyona uğratmak, FBW7 aracılı bozulmayı ve KLF2'nin ubiquitinasyonunu ortadan kaldırdı.FBW7'nin siRNA aracılı devrilmesi, KLF2'nin endotelyal fonksiyonların düzenlenmesinde FBW7'nin temel bir hedefi olduğunu gösterdi.Dahası, FBW7 aracılı KLF2 bozulmasının teratomlarda ve zebra balığı gelişiminde anjiogenez için kritik olduğu gösterilmiştir.Birlikte ele alındığında, çalışmamız FBW7 için endotel hücre göçü, anjiogenez, inflamasyon ve bariyer bütünlüğü süreçlerinde bir rol önermektedir ve in vivo KLF2 kararlılığının düzenlenmesine dair yeni bilgiler sunmaktadır.


Poliploidizasyon, kanserde anöploidinin gelişiminden önce olabilir.Megakaryositlerde (Mks) poliploidizasyon, aksine, bilinmeyen mekanizmalar yoluyla verimli trombosit üretimi için kritik olan oldukça kontrollü bir gelişim sürecidir.Birincil hücreleri kullanarak, kanserde sıklıkla aşırı eksprese edilen ve sitokinezi sırasında RhoA aktivasyonu için gerekli olan guanin değişim faktörleri GEF-H1 ve ECT2'nin Mk poliploidizasyonu için regüle edilmesi gerektiğini gösteriyoruz.İlk (2N-4N) endomitotik döngü GEF-H1 downregülasyonunu gerektirirken, sonraki döngüler (>4N) ECT2 downregülasyonunu gerektirir.Hem GEF-H1 hem de ECT2'nin eksojen ifadesi endomitozu önler ve 2N Mks'nin çoğalmasına neden olur.Dahası, megakaryositik lösemide mutasyona uğrayan Mkl1 eksikliğinde poliploidizasyonun önlendiği mekanizmanın, yükseltilmiş GEF-H1 ifadesi yoluyla olduğunu gösterdik; shRNA aracılı GEF-H1 knockdown tek başına bu ploidy kusurunu kurtarır.Bu mekanistik içgörüler, normale karşı malign megakaryositopoiesis anlayışımızı ve ayrıca anöploid kanserlerde anormal mitozu geliştirir.


INTRODUCTION Paraquat, özellikle Güney Hindistan'da yaygın olarak yutulan bir zehirdir.Paraquat zehri için panzehir yoktur ve tüketim genellikle ölümcüldür.Olağan ölüm nedeni ya akut akciğer hasarı ya da çoklu organ yetmezliğidir.AIM Erken hemoperfüzyonun paraquat zehirlenmesi hastalarında bir terapi olarak rolünü değerlendirmek.MALZEME VE YÖNTEMLER Bu çalışma, Ocak 2012-Aralık 2015 tarihleri arasında bir Tersiyer Tıp Koleji Hastanesi'ne paraquat tüketimi geçmişi ile başvuran hastaların retrospektif bir analizi olup, sadece gastrik lavaj ve semptomatik tedavi görenlerde sonuçları bir tedavi olarak hemoperfüzyon alanlarla karşılaştırmıştır.Paraquat zehirlenmesi olan hastalarda erken hemoperfüzyonun ( 6 saat) geç hemoperfüzyona (> 6 saat) karşı rolü de karşılaştırıldı.Bu hastaların verileri, erken ve geç hemoperfüzyon alan hastalarda yaş, cinsiyet, tedavi şekli, sonuç açısından çıkarılmış ve analiz edilmiştir.SONUÇLAR Toplam 101 hasta üzerinde çalışıldı ve bunların 62'si öldü.Ölümler, semptomatik tedavi ile sadece gastrik lavaj alan hastalarda, sırasıyla hemoperfüzyon (hemoperfüzyon) alan hastalara kıyasla daha fazlaydı.Ayrıca, erken hemoperfüzyon alan hastalarda hayatta kalma oranının daha iyi olduğunu bulduk.SONUÇ Erken hemoperfüzyon, ciddi paraquat zehirlenmesinin tedavisinde yardımcı oldu ve bu hastalarda hayatta kalma oranını geliştirdi.


Son derece prematüre bebekler arasında serebral palsi (CP) önemli bir morbidite sonucu olarak rapor edilmiş olsa da, çeşitli doğum yıllarında birçok siteden yayınlanan CP oranlarını karşılaştırmakta güçlükler vardır.OBEKTİF 30 yaşın üzerindeki son derece prematüre bebekler arasında CP'nin popülasyona dayalı, gestasyonel yaşa özgü prevalans oranlarındaki değişiklikleri değerlendirmek.DESIGN Prospektif nüfus temelli boylamsal sonuç çalışması.Kuzey Alberta'da doğum ağırlığı 500 ila 1249 g olan 2318 bebek 20 ila 27 haftalık gebelik yaşı, 1974'ten 2003'e kadar canlı doğdu.2 yaşına kadar 1437 (%62) öldü, 23 (%1) takip sonucu kaybedildi ve 858 (%37) multidisipliner nörogelişimsel değerlendirme aldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ CP'nin popülasyona dayalı prevalans oranları belirlendi.Doğrusal spline ile logistik regresyon zaman içinde CP prevalansındaki değişiklikleri değerlendirmek için kullanılmıştır.SONUÇLAR 2 yaşında, 858 kişiden 122'si (%14.2) CP'ye sahipti.Bu tanı her çocuk için 3 yaş ve üstü olarak doğrulanmıştır.Gestasyonel yaşı 20 ila 25 hafta olanlar arasında popülasyona dayalı sağkalım %4'ten %31'e (P.001) yükselirken, 1000 canlı doğum başına CP prevalansı tektonik olarak 0'dan 110'a, 1992-1994 yıllarına (P.001) kadar arttı ve 2001-2003 yıllarında 22'ye düştü (P.001).Gestasyonel yaşı 26 ila 27 hafta olanlar arasında, popülasyona dayalı sağkalım %23'ten %75 ile %80 arasında (P.001) artarken, 1000 canlı doğum başına CP prevalansı monoton olarak 15'ten 155'e 1992-1994 yıllarına (P.001) kadar arttı ve daha sonra 2001-2003 yıllarında 16'ya düştü (P.001).2001-2003 yıllarında doğan tüm hayatta kalanlar için CP prevalansı 1000 canlı doğumda 19 idi.Gebeliği 20 ila 27 hafta olan ve doğum ağırlığı 500 ila 1249 g arasında değişen çocuklar için popülasyona dayalı CP prevalansı oranları, son on yılda istikrarlı veya azalan mortalite ile 1992-1994'ten önceki eğilimleri tersine çevirerek sabit düşüşler göstermektedir.


G proteini  (G) alt birimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonların aktive edilmesi, tüm insan kanserlerinin %4,5'inde meydana gelir, ancak G alt birimlerindeki onkojenik değişiklikler tanımlanmamıştır.Burada G proteinleri GNB1 ve GNB2'deki tekrarlayan mutasyonların sitokine bağımlı büyümeyi sağladığını ve kanonik G protein sinyalizasyonunu aktive ettiğini gösteriyoruz.GNB1'deki çoklu mutasyonlar, G altbirimlerinin yanı sıra aşağı akış efektörlerini bağlayan ve G dimer ile G etkileşimlerini bozan protein arayüzünü etkiler.G proteinlerindeki farklı mutasyonlar kısmen soy temelinde kümelenmiştir; örneğin, 11 GNB1 K57 mutasyonunun tümü miyeloid neoplazmalarda ve sekiz GNB1 I80 mutasyonundan yedisi B hücreli neoplazmalardaydı.Cdkn2a eksikliği olan fare kemik iliğinde hasta kaynaklı GNB1 varyantlarının ekspresyonu ve ardından transplantasyon, miyeloid veya B hücre maligniteleri ile sonuçlandı.Çift PI3K-mTOR inhibitörü BEZ235 ile in vivo tedavisinde GNB1 indüklenen sinyalleme bastırıldı ve belirgin bir şekilde hayatta kalma arttı.Birçok insan tümöründe, gen kodlamasında GNB1'deki mutasyonlar, BCR-ABL füzyon proteini, JAK2'deki V617F ikamesi ve BRAF'taki V600K ikamesi de dahil olmak üzere onkojenik kinaz değişiklikleri ile birlikte meydana geldi.Hasta kaynaklı GNB1 varyantlarının bu mutant kinazlarla birlikte ifade edilmesi, her bağlamda inhibitör direnci ile sonuçlandı.Bu nedenle, GNB1 ve GNB2 değişiklikleri, çeşitli insan tümörleri arasında dönüştürülmüş ve direnç fenotiplerini verir ve G protein sinyalleme inhibitörleri ile hedeflenebilir.


Dendritik hücreli (DC) aşı denemelerinin ılımlı klinik sonuçları DC aşı tasarımının rafine edilmesini gerektirir.Birçok potansiyel antijen tanımlanmış olmasına rağmen, DC'ler tarafından antijen sunumunu geliştirmek için yöntemlerin geliştirilmesi gecikmiştir.Zamansal olarak kontrol edilen, lenfoid lokalize, DC'ye özgü aktivasyona izin veren güçlü, ilaçla indüklenebilir bir CD40 (iCD40) reseptörü tasarladık.ICD40, CD40'ın uyuşturucu bağlayıcı etki alanlarına kaynaşmış membran lokalize sitoplazmik etki alanından oluşur.Bu, ektodomain bağımlı negatif geri besleme mekanizmalarını atlatırken, lipid geçirgen, yüksek afiniteli dimerizatör bir ilaca yanıt vermesini sağlar.Bu modifikasyonlar, iCD40 ifade eden DC'lerin in vivo'da uzun süreli aktivasyonuna izin verir, bu da daha önce kurulmuş katı tümörlerin ortadan kaldırılması da dahil olmak üzere daha güçlü CD8 + T-hücresi efektör yanıtları ile sonuçlanır, çoğu klinik DC protokolünün tipik aktivasyonu olan DC'lerin ex vivo (P  0.01) aktivasyonuna göre.Buna ek olarak, ICD40 aracılı DC aktivasyonu, hem in vitro hem de in vivo olarak tam uzunlukta, endojen CD40 reseptörünü uyararak elde edileni aştı.ICD40 hücre dışı ortamdan yalıtıldığından ve immünolojik sinaps bağlamında aktive edilebildiğinden, ICD40 ifade eden DC'ler uzun bir ömre sahiptir ve belki de bağışıklıktan ödün verilen hastalarda daha güçlü aşılara yol açmalıdır.


CONTEXT Yüksek plazma homosistein seviyeleri, kronik böbrek hastalığı olan hastaların gözlemsel çalışmalarında mortalite ve vasküler hastalık için bir risk faktörüdür.Folik asit ve B vitaminleri bu popülasyondaki homosistein seviyelerini azaltır, ancak mortaliteyi azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir.OBJEKTİF Günlük olarak uygulanan yüksek dozda folik asit ve B vitaminlerinin kronik böbrek hastalığı olan hastalarda mortaliteyi azaltıp azaltmadığını belirlemek.DESIGN, SETTING, and Participants İkili kör randomize kontrollü deneme (2001-2006) 36 ABD Gaziler İşleri Bakanlığı tıp merkezlerinde.Median takip, ileri kronik böbrek hastalığı (tahmini kreatinin klerensi  veya = 30 mL / dak) (n = 1305) veya son evre böbrek hastalığı (n = 751) ve yüksek homosistein düzeyleri (> veya = 15 mikromol / L) ile 21 yaş ve üstü 2056 katılımcı için 3.2 yıldı.INTERVENTION Katılımcılar, 40 mg folik asit, 100 mg piridoksin hidroklorür (vitamin B6) ve 2 mg siyanokobalamin (vitamin B12) veya plasebo içeren günlük bir kapsül aldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil sonuç tüm nedenlere bağlı mortalite idi.İkincil sonuçlar arasında miyokard enfarktüsü (MI), inme, alt ekstremitenin tamamının veya bir kısmının ampütasyonu, bu 3 artı tüm nedenlere bağlı mortalitenin bir bileşimi, diyalizin başlatılması zamanı ve hemodiyaliz hastalarında arteriyovenöz erişimin trombozu zamanı vardı.SONUÇLAR Ortalama başlangıç homosistein seviyesi vitamin grubunda 24,0 mikromol / L ve plasebo grubunda 24,2 mikromol / L idi.Vitamin grubunda 6.3 mikromol/L (25.8%; P  .001) ve plasebo grubunda 3 ayda 0.4 mikromol/L (%1.7; P = .14) düşürüldü, ancak mortalite üzerinde önemli bir etkisi olmadı (448 vitamin grubu ölümleri vs 436 plasebo grubu ölümleri) (tehlike oranı [HR], 1.04; %95 CI, 0.91-1.18).İkincil sonuçlar veya olumsuz olaylar için anlamlı bir etki gösterilmemiştir: plasebo için vitamin grubunda 150'ye karşı 129 MI vardı (HR, 0.86; %95 CI, 0.67-1.08), plasebo için vitamin grubunda 41'e karşı 37 vuruş (HR, 0.90; %95 CI, 0.58-1.40) ve plasebo için vitamin grubunda 53'e karşı 60 ampütasyon (HR, 1.14; %95 CI, 0.79-1.64).Buna ek olarak, hemodiyaliz hastalarında MI, inme ve ampütasyon artı mortalite (P = .85), diyalize zaman (P = .38) ve tromboza zaman (P = .97) bileşimi vitamin ve plasebo grupları arasında farklılık göstermemiştir.Yüksek dozda folik asit ve B vitaminleri ile SONUÇ Tedavisi, ileri kronik böbrek hastalığı veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda hayatta kalmayı iyileştirmedi veya vasküler hastalık insidansını azaltmadı.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00032435.


OBJEKTİF Bu çalışma, tedavi ve kontrol gruplarında, bir davranış üzerinde etkili bir eylemde bulunmanın ikinci bir davranış üzerinde etkili bir eylemde bulunma olasılığı olan koaksiyon fenomenini karşılaştırmıştır.YÖNTEMLER 1999 yılında ABD'de tamamlanan Transteoretik Model (TTM) özel müdahalelerinin (n=9461) üç randomize çalışmasından elde edilen veriler, üç davranış çiftinde (diyet ve güneş koruması, diyet ve sigara ve güneş koruması ve sigara) koaksiyonu değerlendirmek için analiz edildi.Oran oranları (ORs), ikinci bir davranışta harekete geçme olasılığını, yalnızca bir davranışta harekete geçme olasılığıyla karşılaştırdı.SONUÇLAR Davranış çiftleri arasında, 12 ve 24 aylıkken, tedavi grubu için ameliyathaneler mutlak olarak kontrol grubuna göre daha büyüktü ve ikisi önemli idi.12 ve 24 aydaki kombine ORS, sırasıyla tedavi için 1.63 ve 1.85 ve kontrol için 1.20 ve 1.10 idi.Bağımlılık, enerji dengesi ve görünümle ilgili davranışlarla yapılan bu çalışmanın sonuçları, enerji dengesi davranışlarına TTM terziliği uygulayan üç çalışmada bulunan sonuçlarla tutarlıydı.Çalışmalar boyunca, tedavi grubu içinde daha fazla koaksiyon vardı.Gelecekteki araştırmalar, daha fazla davranış değişikliği müdahalesinde koaksiyon tahminlerini tanımlamalıdır.


CONTEXT Trabeküler kemik skoru (TBS), lomber omurga çift enerjili X-ışını absorptiyometri görüntülerindeki piksel gri seviye varyasyonlarını değerlendiren ve kemik mineral yoğunluğundan (BMD) bağımsız kemik mikro mimarisi ile ilgili olan yeni bir doku indeksidir.OBJEKTİF Diyabette iskelet bozulmasının bir göstergesi olarak bel omurgası TBS'yi araştırdık.DESIGN AND Setting Cross-sectional data 2009-2010 yılları arasında devam eden prospektif, topluluk temelli, kohort çalışmasına katılan deneklerden toplanmıştır.ANSUNG kohortuna 50 yaşından büyük 1229 erkek ve 1529 postmenopozal kadın dahil ettik.OUTCOME MEASURES Biyokimyasal parametreler, lomber omurga TBS ve çift enerjili X-ışını absorptiometri görüntülerinden BMD ölçüldü.SONUÇLAR Lomber omurga TBS diyabetli erkeklerde diyabetli olmayan erkeklere göre daha düşüktü (1.287  0.005 vs 1.316  0.003, P  .001), oysa bel omurgası BMD diyabetli erkeklerde daha yüksekti (1.135  0.010 vs 1.088  0.006 g/cm(2)))).Lomber omurga TBS diyabetli kadınlarda diyabetli olmayan kadınlarda sadece ayarlanmamış bir modelde (1.333  0.004 vs 1.353  0.003) daha düşüktü.Bununla birlikte, 65 yaşından küçük (n = 707) diyabetli kadınlar, kovariatlar için ayarlandıktan sonra bile diyabetsiz olanlardan daha düşük TBS'ye sahipti (P  .001).Diyabet, her iki cinsiyette de femur bölgelerinde BMD ile ilişkili değildi.TBS, glikatlı hemoglobin, açlık plazma glikozu, oruç insülini ve homeostaz model değerlendirmesi ile negatif korelasyon gösterdi, ancak her iki cinsiyette de -hücre fonksiyonu için homeostaz model değerlendirmesi ile değil.Lomber omurga TBS ve insülin direnci arasındaki ters ilişki, yüksek BMD'li diyabetik hastalarda iskelet bozulmasının belirlenmesinde bir gösterge olabilir.


T hücre reseptörü (TCR-CD3) tetiklenmesi, CD3 alt birimlerinin sitoplazmik kuyruklarında hem reseptör kümelenmesini hem de konformasyonel değişiklikleri içerir.TCRalphabeta ligand bağlamanın CD3'e konformasyonel değişiklikler sağladığı mekanizma bilinmemektedir.İyi tanımlanmış ligandlar kullanarak, konformasyonel değişimin indüksiyonunun hem çok değerlikli nişanı hem de plazma zarı tarafından uygulanan TCR-CD3'ün hareketlilik kısıtlamasını gerektirdiğini gösterdik.Konformasyonel değişim, iki TCR-CD3 kompleksinin işbirliğiyle yeniden düzenlenmesiyle ortaya çıkar ve TCRalphabeta ektodomainlerinin yapısında eşlik eden değişiklikler gerektirmez.CD3'teki bu konformasyonel değişiklik ligand ayrışması üzerine geri döner ve T hücresi aktivasyonu için gereklidir.Böylece, izinli geometri modelimiz, TCRalphabeta'ya bağlanan ligand bilgisinin CD3 alt birimlerine ve hücre içi sinyalleme makinelerine nasıl iletildiğini rasyonelleştiren bir moleküler mekanizma sağlar.


Digitalis Investigation Group çalışması, digoksin ile yapılan tedavinin, hastaneye yatışları hafifçe azaltmasına rağmen, kalp yetmezliği ve depresif sol ventrikül sistolik fonksiyonu olan hastalar arasında genel mortaliteyi azaltmadığını bildirdi.Kalp yetmezliğinin epidemiyolojik özellikleri, nedenleri ve prognozu erkekler ve kadınlar arasında değişse de, digoksin etkisindeki cinsiyete dayalı farklılıklar değerlendirilmemiştir.YÖNTEMLER Digitalis Investigation Group çalışmasında 6800 hasta arasında digoksin tedavisinin etkisinde cinsiyete dayalı farklılıklar olup olmadığını değerlendirmek için post hoc alt grup analizi yaptık.Cinsiyet ve digoksin tedavisi arasında herhangi bir nedenden kaynaklanan birincil ölüm noktasıyla ilgili bir etkileşimin varlığı, mantel-Haenszel heterojenlik testleri ve demografik ve klinik değişkenlere göre ayarlanmış çok değişkenli bir Cox oransal-tehlikeli modeli kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR Digoksin'in herhangi bir nedenden ölüm oranı üzerindeki etkisinde erkekler ve kadınlar arasında mutlak bir yüzde 5.8 (yüzde 95 güven aralığı, 0.5 ila 11.1) fark vardı (P = etkileşim için 0.034).Özellikle, digoksine rastgele atanan kadınlar, plaseboya rastgele atanan kadınlardan daha yüksek bir ölüm oranına sahipti (yüzde 33,1'e karşı yüzde 28,9; mutlak fark, yüzde 4.2, yüzde 95 güven aralığı, -0.5 ila 8.8).Buna karşılık, ölüm oranı, digoksine rastgele atanan erkekler ve plaseboya rastgele atanan erkekler arasında benzerdi (yüzde 35.2'ye karşı yüzde 36.9; mutlak fark, -1.6 yüzde; yüzde 95 güven aralığı, -4.2 ila 1.0).Çok değişkenli analizde digoksin, kadınlar arasında önemli ölçüde daha yüksek bir ölüm riski ile ilişkiliydi (plasebo ile karşılaştırıldığında uyarlanmış tehlike oranı, 1.23; yüzde 95 güven aralığı, 1.02 ila 1.47), ancak erkekler arasında önemli bir etkisi yoktu (ayarlanmış tehlike oranı, 0.93; yüzde 95 güven aralığı, 0.85 ila 1.02; etkileşim için P = 0.014).Digoksin tedavisinin etkisi erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterir.Digoksin tedavisi, kalp yetmezliği ve depresif sol ventrikül sistolik fonksiyonu ile kadınlar arasında herhangi bir nedenden dolayı ölüm riskinin artması ile ilişkilidir.


CD4+CD25+ düzenleyici T hücreleri (Treg'ler), organa özgü otoimmün hastalıkların önlenmesinde ve allojen organ nakillerine toleransın indüklenmesinde önemli bir rol oynar.Biz ve diğerleri son zamanlarda, Treg'in yüksek sayısının, farelerde allogeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte uygulandığında greft-versus-host hastalığını (GVHD) da modüle edebildiğini gösterdik.Klinik bir ortamda, terapötik bir etkiye sahip olmak için tek bir donörden yeterince taze saflaştırılmış Treg elde etmek imkansız olurdu.Böylece, alloantijene özgü düzenleyici T hücreleri üretmenin ek etkisine sahip olan allogeneik APC'lerle uyarılarak düzenleyici T hücresi genleşmesi ex vivo'yu gerçekleştirdik.Burada, alıcı tipi alloantijenlere özgü düzenleyici T hücrelerinin, bağışıklık yeniden yapılanmasını desteklerken GVHD'yi kontrol ettiğini gösteriyoruz.İlgili olmayan düzenleyici T hücreleri sadece GVHD'den kısmi bir korumaya aracılık eder.Belirli düzenleyici T hücrelerinin tercihli hayatta kalması, ancak alakasız düzenleyici T hücrelerinin değil, greftlenmiş hayvanlarda gözlenmiştir.Ek olarak, belirli düzenleyici T hücrelerinin kullanımı, bir tür greft-versus-tümör aktivitesi ile uyumluydu.Bu veriler alıcı tipi spesifik Treg'in tercihen gelecekteki klinik çalışmalarda GVHD'nin kontrolünde kullanılabileceğini göstermektedir.


Bu çalışma, kemorepellent semaphorin III (D) / kollapsin-1 (sema III) ifadesini sıçan CNS'sine lezyonları takiben değerlendirir.Lateral olfaktör yolu (LOT), korteks, perforan yolağı ve omuriliğe nüfuz eden yaralanmalardan sonra oluşan skar dokusu, yüksek seviyelerde sema III mRNA'yı ifade eden çok sayıda mil şeklindeki hücre içeriyordu.Bu hücrelerin özellikleri lezyonlu LOT'ta ayrıntılı olarak araştırılmıştır.Sema III mRNA-pozitif hücrelerin çoğu, skarın çekirdeğinde yer aldı ve fibroblast benzeri hücreler için karakteristik proteinleri ifade etti.Sema III reseptörü olan Neuropilin-1, lezyon bölgesine projeksiyonları olan yaralı nöronlarda, yara ile ilişkili hücrelerin bir alt popülasyonunda ve yaranın etrafındaki kan damarlarında eksprese edildi.Olgun CNS'de yapılan lezyonların aksine, yenidoğanlarda LOT transeksiyonu lezyondaki hücrelerde sema III mRNA ekspresyonunu indüklemedi ve bunu kuvvetli aksonal rejenerasyon izledi.Sema III ve reseptör nöropilin-1'in eş zamanlı ifadesi, seka III / neuropilin-1 aracılı mekanizmaların CNS skar oluşumunda yer aldığını göstermektedir.CNS yaralanmasının ardından salgılanan kemorepellent Sema III'ün ifadesi, kemorepülsif semaporinlerin yaralı CNS neuritlerinin büyümesinde yara izleri tarafından uygulanan inhibitör etkilere katkıda bulunabileceğine dair ilk kanıtı sağlar.Erken neonatal lezyonların ardından Sema III'ün yokluğunda yaralı aksonların kuvvetli bir şekilde yeniden büyümesi bu nosyonla tutarlıdır.Sema III'ün yara dokusunda antikor pertürbasyonu veya genetik veya farmakolojik müdahale ile inaktivasyonu, yetişkin CNS'de uzun mesafe rejenerasyonunu teşvik etmek için güçlü bir araç olabilir.


Otofajik akının vasküler endotel tabakası içindeki fizyolojik rolü hala iyi anlaşılamamıştır.Burada, primer endotelyal hücrelerde, oksitlenmiş ve yerli LDL'nin otofagozom oluşumunu uyardığını gösteriyoruz.Dahası, hem konfokal hem de elektron mikroskobuyla, aşırı yerli veya değiştirilmiş LDL, otofajik yapılar içinde yutulmuş gibi görünmektedir.Temel otofaji geni ATG7'nin transient knockdown'u, hücre içi (125) I-LDL ve oksitlenmiş LDL (OxLDL) birikimi ile sonuçlandı, bu da endotel hücrelerinde otofajinin aşırı, eksojen lipidleri düzenlemek için önemli bir mekanizma olabileceğini düşündürdü.Bu gözlemlerin fizyolojik önemi, endotelyum içinde ATG7'nin şartlı olarak silinmesini içeren fareler kullanılarak değerlendirildi.Floresan etiketli OxLDL'nin akut intravenöz infüzyonunu takiben, ATG7'nin endotelyal ekspresyonundan yoksun fareler, OxLDL'nin retina pigment epitelyumu (RPE) ve gözün koroid endotelyumu içinde uzun süreli tutulmasını gösterdi.Kronik bir lipid fazlalığı modelinde, ApoE(-/-) farelerinde endotel otofajik akı ile veya olmayan aterosklerotik yükü analiz ettik.Endotel otofajisinin yokluğu aterosklerotik yükü belirgin bir şekilde artırdı.Bu nedenle, hem akut hem de kronik in vivo modelinde, endotel otofaji, damar duvarı içindeki lipid birikiminin sınırlandırılmasında kritik öneme sahiptir.Bu nedenle, otofajiyi uyaran veya otofajik akıdaki yaşa bağlı düşüşü önleyen stratejiler, aterosklerotik vasküler hastalığın tedavisinde özellikle yararlı olabilir.


sirkadiyen transkripsiyon aparatını kodlayan OBJEKTİF Genler, murin adipoz dokularında sağlam osilatör ekspresyon sergilerler.Bu çalışma, insan subkutan adipoz türevli kök hücrelerin (ASC'ler) çekirdek sirkadiyen transkripsiyon cihazının aktivitesini izlemek için in vitro bir model sağladığı hipotezini test eder.ARAŞTIRMA YÖNTEMLERİ VE PROCEDURES Farklılaşmamış veya adiposit farklılaşmış ASC'lerin birincil kültürleri deksametazon, rosiglitazon veya %30 fetal sığır serumu ile tedavi edildi.Farklılaşmamış ASC'lerin deksametazona yanıtı lityum klorür varlığında daha da değerlendirildi.Lityum, sirkadiyen aparatın önemli bir bileşeni olan glikojen sentaz kinaz 3'ü inhibe eder.Toplam RNA 48 saat boyunca 4 saatlik aralıklarla hasat edildi ve gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile incelendi.SONUÇLAR Adiposit farklılaşmış hücreler, donör uyumlu farklılaşmamış kontrollerinden daha hızlı bir şekilde tedaviye yanıt verdi; Bununla birlikte, sirkadiyen gen salınımının süresi adiposit farklılaşmış hücrelerde daha uzundu.Deksametazon, sırasıyla 25.4 ve 26.7 saatlik ortalama periyotlarla sirkadiyen gen ekspresyon modelleri oluşturdu.Hem rosiglitazon hem de serum şoku, farklılaşmamış ASC'lere göre adiposit farklılaştırılmış ASC'lerde önemli ölçüde daha uzun bir süre oluşturdu.Bmal1 profili, Per1, Per3 ve Cry2'ye göre yaklaşık 8 ila 12 saat arasında aşamalı olarak değiştirildi ve in vivo ifadeleriyle tutarlıydı.Lityum klorür adipogenezi inhibe etti ve deksametazonla aktive edilmemiş ASC'lerde Per3 ve Rev-erbalpha gen ekspresyon profillerini >5 saat uzattı.Bu sonuçlar ilk hipotezi destekler ve insan adipoz dokusunda sirkadiyen biyolojinin analizi için in vitro bir model olarak ASC'leri doğrular.


Wnt sinyalleme kaskadının çeşitli bileşenlerinin, ya tümör baskılayıcı proteinler olarak ya da birden fazla insan kanserinde onkogenler olarak işlev gördüğü, bu yolun onkogenezdeki alaka düzeyinin ve Wnt sinyalleme bileşenlerinin kanser tedavisi için potansiyel hedefler olarak daha fazla araştırılması gereğinin altını çizdiği gösterilmiştir.Burada, in vitro ve in vivo fonksiyonel çalışmaların yanı sıra ekspresyon profilleme analizini kullanarak, Wnt pathway bileşeni BCL9'un insan multipl miyelomunda ve kolon karsinomunda anormal bir şekilde ifade edilen yeni bir onkogen olduğunu gösteriyoruz.BCL9'un, Wnt sinyal bileşenlerinin mutasyonel durumuna bakılmaksızın beta-katenin aracılı transkripsiyon aktivitesini arttırdığını ve epitelin kaybını ve mezenkimal benzeri fenotip kazancını teşvik ederek hücre proliferasyonunu, göçü, istilayı ve tümör hücrelerinin metastatik potansiyelini arttırdığını gösteriyoruz.En önemlisi, BCL9 knockdown, tümör yükünü, metastazı ve konak anjiogenezini, c-Myc, siklin D1, CD44 ve tümör hücreleri tarafından vasküler endotel büyüme faktörü ekspresyonunun aşağı düzenlenmesi yoluyla kanser ksenograft fare modellerinin hayatta kalmasını önemli ölçüde artırdı.Birlikte, bu bulgular BCL9'un deregülasyonunun tümör ilerlemesine önemli bir katkıda bulunan faktör olduğunu göstermektedir.Bu çalışmada bildirilen BCL9'un pleiotropik rolleri, anormal Wnt sinyallemesi ile ilişkili çeşitli malignitelerde terapötik müdahale için bir ilaç hedefi olarak değerinin altını çiziyor.


MikroRNA'lar sıklıkla kanserde deregülasyona uğrarlar.Burada miR-22'nin miyelodisplastik sendrom (MDS) ve lösemide yukarı doğru düzenlendiğini ve anormal ifadesinin zayıf hayatta kalma ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Hematopoietik kök hücre fonksiyonu ve malignitedeki rolünü araştırmak için, hematopoietik bölmede miR-22'yi şartlı olarak ifade eden transgenik fareler ürettik.Bu fareler, küresel 5-hidroksimetilsitozin (5-hmC) seviyelerinin azaldığını ve kusurlu farklılaşmanın eşlik ettiği hematopoetik kök hücre kendini yenilediğini gösterdi.Tersine, miR-22 inhibisyonu hem fare hem de insan lösemi hücrelerinde proliferasyonu engelledi.Zamanla, miR-22 transgenik fareler MDS ve hematolojik maligniteler geliştirdi.Ayrıca TET2'yi bu bağlamda miR-22'nin önemli bir hedefi olarak tanımlıyoruz.TET2'nin ektopik ifadesi miR-22 kaynaklı fenotipleri bastırdı.TET2 proteininin downregülasyonu, MDS hastalarında zayıf klinik sonuçlar ve miR-22 aşırı ekspresyonu ile de ilişkiliydi.Sonuçlarımız bu nedenle miR-22'yi güçlü bir proto-onkogen olarak tanımlar ve miR-22/TET2 düzenleyici ağındaki sapmaların hematopoietik malignitelerde yaygın olduğunu öne sürer.


Son çalışmalar, aterosklerotik kalp hastalığı ile trimetilamin N-oksit (TMAO) üreten bazı besin maddelerinin bağırsak mikrobiyal metabolizması arasındaki hem klinik hem de mekanistik bağlantıları göstermektedir.Burada bağırsak mikrobiyal transplantasyonunun kolin diyeti kaynaklı TMAO üretimi ve ateroskleroz duyarlılığını iletebileceği hipotezini test ediyoruz.İlk olarak, bir fare çeşitlilik panelinde aterosklerotik plak ve plazma TMAO seviyeleri arasında güçlü bir ilişki kaydedildi (n = 22 suş, r = 0.38; p = 0.0001).Ateroskleroz eğilimli ve yüksek TMAO üreten bir suş, C57BL/6J ve ateroskleroza dayanıklı ve düşük TMAO üreten bir suş, NZW / LacJ, yerleşik bağırsak mikroplarının ilk olarak antibiyotiklerle bastırıldığı apolipoprotein e null farelere sekal mikrobiyal transplantasyon için bağışçı olarak seçildi.Trimetilamin (TMA) ve TMAO seviyeleri başlangıçta C57BL/6J inbred farelerden sekal mikrop alan kolin diyetindeki alıcılarda daha yüksekti; Bununla birlikte, TMA / TMAO seviyelerinde kolin diyetine bağlı farklılıkların dayanıklılığı çalışmanın sonuna kadar korunmadı.C57BL / 6J sekal mikropları alan fareler, NZW / LacJ mikroplarının alıcılarına kıyasla aterosklerotik plak yükünde kolin diyetine bağlı iyileştirme gösterdi.Feces ve cecum'daki mikrobiyal DNA analizleri, verici mikrobiyal topluluk özelliklerinin alıcılara iletilebilen ve TMAO seviyeleri ile çakışan oranlar gösterme eğiliminde olan verici suşları arasındaki vergi oranlarında farklılıklar olan alıcılara transplantasyonu ortaya koydu.Belirli takson oranları, vericilerde ve alıcılarda plazma TMAO seviyeleri ve alıcılarda aterosklerotik lezyon alanı ile ilişkili olarak da tanımlanmıştır.Ateroskleroz duyarlılığı bağırsak mikrobiyotasının transplantasyonu ile bulaşabilir.Bağırsak mikropları böylece ateroskleroz duyarlılığını modüle etmek için yeni bir terapötik hedefi temsil edebilir.


BACKGROUND Benzodiazepinler, yaşlılarda sık sık kullanılan ilaçlardır, bu ilaçlarda düşme riskinin artmasıyla ilişkilidir ve bazen korkunç sonuçlar doğurur.OBJEKTİF Benzodiazepin ile ilişkili zararlı düşmelerin yaşlı nüfustaki etkisini tahmin etmek.METOD A iç içe vaka kontrol çalışması, Fransız PAQUID (Personnes Ages QUID) toplum temelli kohortun 10 yıllık takibi sırasında toplanan veriler kullanılarak gerçekleştirildi.Ana sonuç ölçüsü, hastaneye yatış, kırık, kafa travması veya ölümle sonuçlanan bir düşüş olarak tanımlanan zarar verici bir düşüşün ortaya çıkmasıydı.Kontroller (3 : 1) vakalarla frekans eşleşti.Benzodiazepin maruziyeti, sonbahardan önceki takip ziyaretinde bildirilen önceki 2 hafta boyunca benzodiazepinlerin kullanılmasıydı.SONUÇLAR Benzodiazepin kullanımı, yaşla önemli bir etkileşimle, zararlı düşmelerin ortaya çıkmasıyla önemli ölçüde ilişkiliydi.Benzodiazepinlere maruz kalan deneklerde zarar verici düşüşler için düzeltilmiş oran oranı, 80 yaş grubundaki deneklerde > veya = 80 yaş ve 1.3 (%95 CI 0.9, 1.9) 2.2 idi.Benzodiazepinlere maruz kalan deneklerde zararlı düşme riski %28,1 (95 CI 16,7, 43,2) yaş grubu veya = 80 yaş grubundaydı.PAQUID kohortunda benzodiazepinlere maruz kalan yaşlılarda veya = 80 yaşlarındaki kişilerde insidans insidansı 2,8/100 kişi yılıydı.Bu düşmelerin %9'undan fazlası ölümcüldü.Bu sonuçlara ve son nüfus tahminlerine göre, benzodiazepin kullanımı, Fransa'da her yıl yaklaşık 20 000 yaşında veya = 80 yılda ve yaklaşık 1800 ölümden sorumlu tutulabilir.Benzodiazepin kullanımı ile ilişkili önemli morbidite ve mortalite göz önüne alındığında ve benzodiazepinlerle ilgili mevcut iyi uygulama kılavuzlarının yanlış kullanımlarını önlemede etkili olmadığı (muhtemelen uygulanmadıkları için), yaşlılarda benzodiazepinlerin kullanımını sınırlamak için yeni yöntemler bulunması gerekir.


Biyolojik süreçlerin güncel olarak anlaşılması, kadınların erken gebelik öncesi ve sırasındaki beslenme durumunun erken gelişim süreçlerinin belirlenmesinde ve başarılı gebelik sonuçlarının sağlanmasında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.Erken gebelik öncesi ve sırasında anne beslenmesinin (12 haftalık gebelik) anne, yenidoğan ve çocuk sağlığı sonuçları üzerindeki etkisine dair kanıtların sistematik bir incelemesini yaptık ve PubMed ve EMBASE veritabanı aramaları ve inceleme makaleleri aracılığıyla tespit edilen 45 maddeyi (dokuz müdahale denemesi ve 32 gözlem çalışması) dahil ettik.Müdahale denemeleri ve gözlemsel çalışmalar perikonsepsiyonel (12 haftalık gebelik) folik asit takviyesinin nöral tüp defektleri riskini önemli ölçüde azalttığını göstermektedir.Gözlemsel çalışmalar, vitamin ve mineral takviyelerinin prekonsepsiyonel ve perikonsepsiyonel alımının, düşük doğum ağırlığı ve / veya küçük-gezimsel yaş (SGA) ve erken doğumlar (PTD) olan yavruların doğum riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.Bazı çalışmalar, anne pregnanlığı büyüklüğü, düşük boy, düşük ağırlık ve aşırı kiloluluk göstergelerinin PTD ve SGA risklerinin artmasıyla ilişkili olduğunu bildirmektedir.Mevcut veriler, gebeliğin ilk üç aylık döneminden önce ve sırasında kadın beslenmesinin önemini göstermektedir, ancak düşük doğum ağırlığı, SGA, PTD, ölü doğum ve anne ve neonatal mortalite ile ilişkileri inceleyen gelişmekte olan ülke ortamlarında iyi tasarlanmış prospektif çalışmalara ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.Ele alınması gereken bilgi boşlukları arasında gıda takviyeleri, multivitamin-mineral takviyeleri ve/veya spesifik mikrobesinler (demir, çinko, iyot, B-6 ve B-12 vitamini) gibi perikonsepsiyonel müdahalelerin değerlendirilmesinin yanı sıra pregnasyon vücut büyüklüğü ve bileşimi ile maternal, yenidoğan ve çocuk sağlığı sonuçları arasındaki ilişki yer almaktadır.


Kirpi sinyallemesi omurga iskeletinin desenlenmesinde önemli bir rol oynar.Burada kinesin-2 intraflagellar taşıma motorunun Kif3a alt biriminin mezenkimal iskelet progenitör hücrelerinde koşullu inaktivasyonunun kraniyofasiyal bölgede ciddi paternasyon kusurları, bölünmüş sternum oluşumu ve polidaktili gelişimi ile sonuçlandığını gösteriyoruz.Bu deformiteler, daha önce deregülasyonlu kirpi sinyallemesi olan farelerde tarif edilenleri anımsatır.Kif3a-deficient mesenchymal dokularda hem Gli3 transkripsiyon faktörünün baskılayıcı işlevinin hem de Shh transkripsiyonel hedeflerin aktivasyonunun Ptch ve Gli1 tehlikeye girdiğini gösteriyoruz.Gen ekspresyonunun kantitatif analizi, Gli1 transkript seviyesinin önemli ölçüde azaldığını gösterirken, Gli3 ekspresyonu kinesin-2 tükenmesinden önemli ölçüde etkilenmez.Bununla birlikte, motor, tam uzunluktaki Gli3 transkripsiyon faktörünün bir baskılayıcı forma verimli bir şekilde ayrılması için gerekli görünmektedir.


Nörofibromatozis tip 1 (NF1), nöral-kırık türevli hücre popülasyonlarının büyüme özelliklerini etkileyen yaygın bir genetik bozukluktur.Buna ek olarak, NF1 hastalarının yaklaşık yarısı öğrenme güçlüğü göstermektedir.NF1 fonksiyonunu hem in vitro hem de in vivo olarak karakterize etmek için, NF1 null fare embriyolarının embriyonik öldürücülüğünü, Cre / loxP teknolojisini kullanarak NF1 geninde şartlı bir mutasyon oluşturarak atlatıyoruz.Synapsin I promoter tahrikli Cre transgenik fare suşunun koşullu NF1 arka planına sokulması, çoğu farklı nöronal popülasyonda NF1 fonksiyonunu alevlendirmiştir.Bu fareler, serebral korteksin anormal gelişimine sahiptir, bu da NF1'in CNS gelişiminin bu yönünde vazgeçilmez bir role sahip olduğunu göstermektedir.Dahası, tümörsüz olmalarına rağmen, bu fareler belirgin nörodejenerasyon veya mikroglioz yokluğunda kapsamlı astroglioz gösterirler.Bu sonuçlar, NF1-deficient nöronların hücre dışı özerk bir mekanizma aracılığıyla reaktif astrogliozu indükleyebildiğini göstermektedir.


İleri multipl skleroz klinik çalışmalarında etkinlik gösteren sfingosin-1-fosfat (S1P) reseptör agonisti fingolimod (FTY720) kalp, karaciğer ve böbrekte reperfüzyon yaralanmasını azaltır.Bu nedenle, fokal serebral iskeminin birkaç kemirgen modelinde fingolimodun terapötik etkilerini test ettik.Bu bulguların çevirisel önemini değerlendirmek için, fingolimod'un uzun vadeli davranışsal sonuçları iyileştirip geliştirmediğini, gecikmiş tedavinin hala etkili olup olmadığını ve ikinci bir türde nöroproteksiyonun elde edilip edilemeyeceğini sorduk.YÖNTEMLER Nörotoksisite ve inflamasyonun orta serebral arter tıkanıklığının kemirgen modellerini ve hücre kültürü modellerini, figolimod ile nöroproteksiyonun terapötik potansiyelini ve mekanizmalarını incelemek için kullandık.SONUÇLAR Geçici bir fare modelinde, fingolimod, enfarkt boyutunu, nörolojik açığı, ödemi ve çekirdek ve perifarkt bölgesindeki ölmekte olan hücrelerin sayısını azalttı.Nöroproteksiyona, fingolimod ile tedavi edilen farelerde daha az aktif nötrofiller, mikroglia / macrophages ve hücrelerarası yapışma molekülü-1 (ICAM-1)-pozitif kan damarları olduğu için azalmış inflamasyon eşlik etti.Fingolimod ile tedavi edilen fareler daha küçük bir infarkt gösterdi ve iskemiden 15 gün sonrasına kadar davranışsal testlerde daha iyi performans gösterdi.Azaltılmış enfarkt, iskemik başlangıcından 4 saat sonra fareler tedavi edildiğinde bile kalıcı bir modelde gözlenmiştir.Fingolimod ayrıca fokal iskemi fare modelinde infarkt boyutunu da azalttı.Fingolimod, birincil nöronları glutamat eksitotoksisitesine veya hidrojen peroksite karşı korumadı, ancak tümör nekroz faktörü alfa tarafından uyarılan beyin endotel hücrelerinde ICAM-1 ekspresyonunu azalttı.İNTERPRETASYON Bu bulgular, anti-enflamatuar mekanizmaların ve muhtemelen vasküloproteksiyonun, nöronlar üzerindeki doğrudan etkilerden ziyade, inmeden sonra fingolimodun yararlı etkilerinin altını çizmektedir.S1P reseptörleri inme tedavisinde oldukça umut verici bir hedeftir.


Motor nöronlardaki bozulmamış aksonal taşıma, motor nöron hastalığında nöronal dejenerasyon için bir mekanizma olarak önerilmiştir.Burada kromozom 2p13'te 4 Mb'lik bir bölgeye daha düşük bir motor nöron hastalığının bağlantısını gösteriyoruz.Aksonal taşıma proteini dinaktin'in en büyük alt birimini kodlayan bu aralıktaki bir genin mutasyon analizi, dinaktin'in mikrotübül bağlama alanının katlanmasını bozacağı tahmin edilen bir amino-asit ikamesi ile sonuçlanan tek bir baz çifti değişikliği gösterdi.Bağlama tahlilleri, mutant proteinin mikrotübüllere bağlanmasını azalttığını göstermektedir.Sonuçlarımız, dinaktin aracılı taşımacılığın işlev bozukluğunun insan motor nöron hastalığına yol açabileceğini göstermektedir.


n-3 çoklu doymamış yağ asidi (PUFA) takviyesinin (n-6 çoklu doymamış veya diğer yağ asidi takviyeleri ile ters tedavi) osteoartritik (OA) kıkırdak metabolizmasını etkileyip etkilemediğini belirlemek için.YÖNTEMLER İnsan OA kıkırdağının metabolik profili hasat zamanında ve 24 saat boyunca n-3 PUFA'lara veya diğer yağ asitlerine maruz kaldıktan sonra, ardından interlökin-1 (IL-1) varlığında veya yokluğunda 4 gün ekin kültürü ile belirlendi.Ölçülen parametreler glikosaminoglikan salınımı, agrekanaz ve matriks metalloproteinaz (MMP) aktivitesi ve enflamasyon, agrekanazlar, MMP'ler ve doğal doku inhibitörleri (metalloproteinazların [TIMP'ler] doku inhibitörleri) için haberci RNA'nın (mRNA) ekspresyon seviyeleriydi.SONUÇLAR n-3 PUFA ile takviye (ancak diğer yağ asitleri değil) doza bağlı bir şekilde, eklem kıkırdak ekplantlarından proteoglikan metabolitlerin endojen ve IL-1 kaynaklı salınımını azalttı ve özellikle endojen agrekanaz ve kollajenaz proteolitik aktivitesini kaldırdı.Benzer şekilde, ADAMTS-4, MMP-13 ve MMP-3 için mRNA'nın ifadesi (ama TIMP-1, -2 veya -3) n-3 PUFA takviyesi ile özellikle kaldırıldı.Buna ek olarak, n-3 PUFA takviyesi, normal doku homeostazında yer alan diğer birkaç protein için mesajın ekspresyonunu etkilemeden, inflamasyon aracıları için mRNA ifadesini (siklooksijenaz 2, 5-lipoksijenaz, 5-lipoksijenaz aktive edici protein, tümör nekroz faktörü alfa, IL-1alfa ve IL-1beta) ortadan kaldırdı.SONUÇ Bu çalışmalar, insan OA kıkırdağında ortaya çıkan patolojik göstergelerin kıkırdakların n-3 PUFA'ya maruz kalmasıyla önemli ölçüde değiştirilebileceğini, ancak diğer yağ asitleri sınıflarına değişmediğini göstermektedir.