TAL efektörler tarafından DNA tanıma, her 33 ila 35 kalıntı uzunluğunda, benzersiz tekrarlanabilir direzidler (RVD'ler) yoluyla nükleotidleri belirten tandem tekrarları ile aracılık edilir.PthXo1'in DNA hedefine bağlı kristal yapısı, yüksek verimli hesaplamalı yapı tahmini ile belirlendi ve ağır atom türevlenmesi ile doğrulandı.Her tekrar, DNA'ya RVD içeren bir döngü sunan solak, iki sarmallı bir paket oluşturur.DNA ana oluğunun etrafına sarılmış sağ elli bir süper sarmal oluşturmak için kendini tekrarlar.İlk RVD kalıntısı protein omurgası ile dengeleyici bir temas oluştururken, ikincisi DNA duyu ipliğine baz spesifik bir temas yapar.İki dejenere amino-terminal tekrar da DNA ile etkileşime girer.Birkaç RVD ve kanonik olmayan ilişki içeren yapı, TAL efektör-DNA tanımanın temelini göstermektedir.


Bağışıklık hücreleri, periferik dokulardan kana doğru yol alan lenf damarları aracılığıyla sürekli olarak yeniden dolaşıma girer.Leuyte ticareti lenf damarlarının içine ve içine lenfatik endotel hücreleri (LEC'ler) ile bir interply aracılık eder.Bununla birlikte, lenfatik damarlar sıvı ve bağışıklık hücresi nakli için sadece kanallardan çok daha fazlasıdır.Geçtiğimiz birkaç yıl boyunca toplanan veriler, LEC'lerin T hücresinin hayatta kalmasını desteklediğini, kendi kendine antijenlere toleransı tetiklediğini, bağışıklık yanıtı sırasında abartılı T hücresi proliferasyonunu inhibe ettiğini ve T hücre belleğini koruduğunu göstermektedir.Buna karşılık, lökositler LEC biyolojisini etkiler: lenfatik damar geçirgenliği DC'lere bağlıdır, lenfositler ise inflamasyon sırasında LEC proliferasyonunu düzenler.Hep birlikte, bu yeni sonuçlar, bağışıklık yanıtlarının anlaşılmasına katkıda bulunan LEC'ler ve lökositler arasındaki samimi bağlantılar hakkında önemli bilgiler sağlar.


Optimal anne beslenmesinin bebeğin ve küçük çocuğun sağlığı ve gelişimi için çok yönlü öneminin artan takdiri, zorluklarla mücadele için tamamlanmamış çözümlenmiş stratejilerle yumuşatılır.OBJEKTİF Anne beslenmesinin önemini ve sonuçları optimize etmek için kullanılan stratejileri gözden geçirmek.YÖNTEMLER Son literatürden seçilen veriler, lipid bazlı beslenme takviyeleri de dahil olmak üzere, annesel beslenme takviyelerinin rasyonel ve şu anda yayınlanan sonuçları için özel olarak odaklanmıştır.SONUÇLAR 1) Düşük kaynak popülasyonlarının anne ve utero ortamında iyileşmesi için itici bir gerekçe, fetal ve doğum sonrası büyüme ve gelişmeyi sağlamak için ortaya çıkmıştır.2) Kısmen, bir-iki nesil boyunca yetişkin boyundaki nüfus artışlarına dayanarak, yoksulluğun azaltılmasıyla çok şey elde edilebilir.3) Düşük kaynak ortamlarıyla ilişkili anne, yenidoğan ve bebek özellikleri, yetersiz beslenmenin kanıtlarını içerir, zayıf ve bozulmuş doğrusal büyüme ile kendini gösterir.4) Geniş halk sağlığı ve eğitim girişimlerinin yanı sıra, bugüne kadar fetal büyüme ve gelişimin iyileştirilmesine yönelik en spesifik çabalar, gebelik sırasında anne beslenme müdahalelerini içermektedir.5) Gebelik sırasında hem demir / folik asit (IFA) hem de çoklu mikrobesin (MMN) anne takviyelerinin nispeten sınırlı ama gerçek faydaları artık makul olarak tanımlanmıştır.6) Maternal lipit bazlı öncelikle mikro besin takviyesi (LNS) ile ilgili son araştırmalar, yalnızca MMN'nin ötesinde tutarlı bir fayda göstermemiştir.7) Bununla birlikte, hem MMN hem de LNS'nin etkileri, gebeliğin erken başlamasıyla artırılmış görünmektedir.Yoksul anne beslenme durumu, insanda sadece bozulmuş fetal ve doğum sonrası erken büyümeye katkıda bulunan değil, aynı zamanda anne müdahalelerinin utero gelişiminde geliştiğini gösteren, öncelikle düşük doğum ağırlıklarındaki iyileşmeler ve bozulmuş doğum uzunluğunun kısmi düzeltmeleri ile belgelenen çok az sayıda spesifik faktörden biridir.Özellikle anne beslenme açıklarının düzeltilmesine odaklanan müdahalelerle elde edilebilecek faydaların daha net bir tanımı, anne beslenme takviyelerinin kalitesinde iyileştirmelerle sınırlı kalmamalı, müdahalelerin kümülatif miktarı ve zamanlaması (aynı zamanda popülasyonlar arasındaki heterojenliği de tanımalıdır).Son olarak, ideal bir dünyada bu adımlar, optimal beslenme ve diğer sağlık belirleyicilerinin elde edilebileceği toplam çevredeki gelişmelerin sadece bir ön hazırlığıdır.


Kanser terapisinde bağışıklık kontrol noktası ablukasının tanıtılması, geç evre kanserlerin yönetiminde paradigma değişikliğine yol açtı.Halihazırda birden fazla FDA onaylı kontrol noktası inhibitörleri vardır ve diğer birçok ajan faz 2 ve erken evre 3 klinik denemelerinden geçmektedir.Bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin terapötik göstergesi son yıllarda genişledi, ancak hala kimin yararlanabileceği belli değil.MikroRNA'lar kodlama potansiyeli olmayan küçük RNA'lardır.Mesajcı RNA'nın 3' çevrilmemiş bölgesine tamamlayıcı eşleşme ile, mikroRNA'lar protein ekspresyonunun posttranskripsiyonel kontrolünü uygularlar.Bir mikroRNA ağı doğrudan ve dolaylı olarak kontrol noktası reseptörlerinin ekspresyonunu kontrol eder ve birkaç mikroRNA birden fazla kontrol noktası moleküllerini hedef alarak birleşik bir bağışıklık kontrol noktası ablukasının terapötik etkisini taklit edebilir.Bu derlemede, bağışıklık kontrol noktalarının ekspresyonunu kontrol eden mikroRNA'ları tanımlayacağız ve kanserde bağışıklık kontrol noktası tedavisinin dört spesifik konusunu sunacağız: (1) terapötik endikasyon, (2) zor yanıt değerlendirmesi, (3) çok sayıda immünolojik ters olay ve (4) bağışıklık terapisine yanıtın yokluğu.Son olarak, mikroRNA'ları bu tuzaklar için olası çözümler olarak sunuyoruz.Yakın gelecekte mikroRNA'ların bağışıklık kontrol noktası tedavisinin önemli terapötik ortakları olabileceğini düşünüyoruz.


Fibrozis, doku yaralanmasına işlevsiz bir onarım tepkisinin patolojik bir sonucudur ve akciğerler de dahil olmak üzere bir dizi organda ortaya çıkar.Hücresel metabolizma, doku onarımını ve yaralanmaya tepkileri yeniden düzenlemeyi düzenler2-4.AMPK, hücresel biyoenerjinin kritik bir sensörüdür ve anabolikten katabolik metabolizmaya geçişi kontrol eder5.Bununla birlikte, AMPK'nın fibrozdaki rolü iyi anlaşılamamıştır.Burada, idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) olan insanlarda ve akciğer fibrozisinin deneysel fare modelinde, AMPK aktivitesinin metabolik olarak aktif ve apoptoza dirençli miyofibroblastlarla ilişkili fibrotik bölgelerde daha düşük olduğunu gösteriyoruz.IPF'li insanların akciğerlerinden gelen miyofibroblastlarda AMPK'nın farmakolojik aktivasyonu, artmış mitokondriyal biyogenez ve apoptoza duyarlılığın normalleşmesi ile birlikte daha düşük fibrotik aktivite gösterir.Farelerde akciğer fibrozunun bleomisin modelinde, metformin terapötik olarak iyi kurulmuş fibrozun çözünürlüğünü AMPK'ya bağımlı bir şekilde hızlandırır.Bu çalışmalar, çözünmeyen, patolojik fibrotik süreçlerde eksik AMPK aktivasyonunu içerir ve miyofibroblastların deaktivasyonunu ve apoptozunu kolaylaştırarak metformin (veya diğer AMPK aktivatörleri) yerleşik fibrozu tersine çevirmek için bir rol destekler.


Objektif.Apolipoprotein E (APOE) genotipi ve Alzheimer hastalığı (AD) arasındaki ilişkiyi çeşitli etnik ve ırksal mezheplerdeki popülasyonlarda yaş ve cinsiyete göre daha yakından incelemek.Veri Kaynakları.Kırk araştırma ekibi, klinik, topluluk ve beyin bankası kaynaklarından işe alınan demans olmadan olası veya kesin AD ve 8607 kontrol kriterlerini karşılayan 5930 hasta için APOEgenotip, cinsiyet, hastalık başlangıcında yaş ve etnik arka plan ile ilgili verilere katkıda bulundu.Ana Sonuç Ölçüleri.AD için Odds oranları (OR'lar) ve %95 güven aralıkları (Cl'ler) yaş ve çalışma için ayarlanmış ve büyük etnik grup (Kafkas, Afrikalı Amerikalı, Hispanik ve Japon) ve kaynak tarafından tabakalandırılmış, 3/3/3 grubuna göre 2/2,2/3,2,4,3/4 ve 4/4 olarak hesaplanmıştır.Yaş ve cinsiyetin her genotip için OR üzerindeki etkisi lojistik regresyon prosedürleri kullanılarak değerlendirildi.Sonuçlar.Klinik veya otopsiye dayalı çalışmalardan gelen Kafkas denekleri arasında, AD riski, genotipleri 2/4 (OR=2.6, %95 Cl=1.6-4.0), 3/4 (OR=3.2, %95 Cl=2.8-3.8) ve 4/4 (OR=14.9, %95 CI=10.8-20.6) olan kişilerde anlamlı olarak artmıştır; oysa, OR'lar insanlar için azalmıştır.TheAPOE4-AD derneği Afrikalı Amerikalılar ve Hispanikler arasında daha zayıftı, ancak Afrikalı Amerikalıların çalışmaları arasında ORS'de önemli bir heterojenlik vardı (P Sonuç).TheAPOE4 alel, 40 ila 90 yaş arasındaki tüm etnik gruplarda ve hem erkeklerde hem de kadınlarda AD için önemli bir risk faktörüdür.Afrikalı Amerikalılarda APOE4 ve AD arasındaki ilişki açıklık gerektirir ve Hispaniklerde APOE4'ün zayıflatılmış etkisi daha fazla araştırılmalıdır.


Glioblastoma (GBM), yetişkinlerde beyin kanserinin en agresif ve yaygın şeklidir.GBM, zayıf hayatta kalma ve dikkat çekici derecede yüksek tümör heterojenliği (hem intertumoral hem de intratumoral) ve etkili terapilerin eksikliği ile karakterizedir.Son zamanlarda elde edilen yüksek verimli veriler heterojen genetik/genomik/epigenetik özellikleri ortaya çıkardı ve tümörleri en agresif hücresel bileşenleri yönlendiren anahtar moleküler olaylara göre sınıflandırmayı amaçlayan birden fazla yönteme yol açtı, böylece hedefli terapiler bireysel alt tipler için geliştirilebilir.Bununla birlikte, GBM moleküler alt tipleri, hastaların sonuçlarının iyileştirilmesine yol açmamıştır.Belirli mutasyonlar veya alt tipler için hedeflenen veya uyarlanmış tedaviler, intratumoral moleküler heterojeniteden kaynaklanan karmaşıklıklardan dolayı büyük ölçüde başarısız oldu.Çoğu tümör tedaviye karşı direnç geliştirir ve kısa sürede tekrarlar.GBM kök hücreleri (GSC'ler) tanımlanmıştır.GBM'nin son tek hücre dizileme çalışmaları, intratumoral hücresel heterojenitenin GBM kök hücrelerinden kaynaklanan tümör hücre hiyerarşisi ile kısmen açıklanabileceğini göstermektedir.Bu nedenle, hasta türetilmiş GSC'lere dayanan moleküler alt tipler potansiyel olarak daha etkili alt tipe özgü tedavilere yol açabilir.Bu makalede, GBM ve moleküler subtipleme yöntemlerinin moleküler değişikliklerini ve ayrıca daha ileri ilaç gelişimi için potansiyel hedeflerin klinik alakasını vurgulayan primer ve tekrarlayan tümörlerde alt tip plastisiteyi gözden geçiriyoruz.


Hes ve Hey genleri, Drosophila'daki Kıllı ve Enhancer-of-split genlerinin memeli benzerleridir ve Delta-Notch sinyal yolunun birincil hedeflerini temsil ederler.Tüyle ilişkili faktörler embriyonik gelişimin birden fazla adımını kontrol eder ve yanlış düzenleme çeşitli kusurlarla ilişkilidir.Hes ve Hey genleri (ayrıca Hesr, Chf, Hrt, Herp veya gridlock olarak da adlandırılır) esas olarak baskılayıcı olarak hareket eden temel sarmal döngü sarmal sınıfının transkripsiyon düzenleyicilerini kodlar.Bununla birlikte, Hes ve Hey proteinlerinin transkripsiyonu nasıl kontrol ettiğinin moleküler ayrıntıları hala yeterince anlaşılamamıştır.Önerilen eylem modları, hedef promotörlerin N veya E-kutu DNA dizilerine doğrudan bağlanmanın yanı sıra, diğer diziye özgü transkripsiyon faktörleri veya transkripsiyonel aktivatörlerin ayrıştırılması yoluyla dolaylı olarak bağlanmayı içerir.Baskı, corepressorların işe alınmasına ve histon modifikasyonlarının indüksiyonuna veya hatta genel transkripsiyon makinelerine müdahaleye dayanabilir.Tüm bu modeller geniş protein-protein etkileşimleri gerektirir.Burada, Kılla ilgili faktörlerin protein-protein ve protein-DNA etkileşimleri hakkında yayınlanan verileri gözden geçiriyor ve transkripsiyonel düzenleme için etkilerini tartışıyoruz.Buna ek olarak, potansiyel hedef genlerin tanımlanması ve fare modellerinin analizi ile ilgili son gelişmeleri özetliyoruz.


Toll benzeri reseptör (TLR) ve interlökin (IL)-1 reseptör ailesi, en yukarı akım adaptörü olan MyD88 de dahil olmak üzere birkaç sinyal bileşenini paylaşır.Daha önce, fosfoinositid 3-kinaz (BCAP) için B hücre adaptörünün TLR sinyallemenin aşağı akışındaki enflamatuar tepkileri düzenleyen yeni bir ücretli-IL-1 reseptör homoloji etki alanı içeren bir adaptör olarak keşfedildiğini bildirdik.Burada BCAP'in sırasıyla T yardımcısını (Th) 17 ve Th1 hücre farklılaşmasını düzenlemek için hem IL-1 hem de IL-18 reseptörlerinin aşağı akışında kritik bir rol oynadığını görüyoruz.T hücresi intrinsik BCAP'in yokluğu, doğal olarak Th1 ve Th17 soylarının gelişimini değiştirmedi, ancak patojenik Th17 soy hücrelerine farklılaşmada kusurlara yol açtı.Sonuç olarak, T hücrelerinde BCAP eksikliği olan fareler, deneysel otoimmün ensefalomiyelit yatkınlığını azaltmıştır.Daha da önemlisi, BCAP'in IL-1R kaynaklı fosfoinosit 3-kinaz-Akt-mekanik rapamisin (mTOR) aktivasyonu hedefi için kritik olduğunu ve mTOR'un minimum inhibisyonunun tamamen patojenik Th17 hücrelerinin IL-1-indüklenmiş farklılaşmasını taklit ederek BCAP eksikliğini taklit ettiğini bulduk.Bu çalışma BCAP'i IL-1R ile aktif T hücrelerinin metabolik durumu arasında kritik bir bağlantı olarak kurar ve sonuçta inflamatuar Th17 hücrelerinin farklılaşmasını düzenler.


Özet Alkol kullanımı ölüm ve sakatlık için önde gelen bir risk faktörüdür, ancak ılımlı alkol tüketiminin bazı koşullar üzerindeki olası koruyucu etkileri göz önüne alındığında sağlıkla olan genel ilişkisi karmaşıktır.Küresel Hastalıklar, Yaralanmalar ve Risk Faktörleri Çalışması 2016 kapsamındaki sağlık muhasebesine kapsamlı yaklaşımımızla, 1990 ile 2016 yılları arasında 195 yer için alkol kullanımı ve alkole bağlı ölümler ve engelliliğe uygun yaşam yıllarının (DALY'ler) hem cinsiyetler hem de 15 ile 95 yaş ve üstü 5 yaş grupları için daha iyi tahminler ürettik.Yöntemler Alkol kullanımı riskine ilişkin 592 prospektif ve retrospektif çalışma ile birlikte bireysel ve nüfus düzeyindeki alkol tüketiminin 694 veri kaynağını kullanarak, günlük standart içeceklerde (10 g saf etil alkol olarak tanımlanır) alkol tüketiminin yaygınlığı, çekimserlik, alkol tüketiminin mevcut içiciler arasında dağılımı ve alkole bağlı ölümler ve DALY'ler hakkında tahminler ürettik.Önceki tahminlere kıyasla çeşitli metodolojik iyileştirmeler yaptık: Birincisi, alkol satış tahminlerini turistik ve kaydedilmemiş tüketimi dikkate alacak şekilde ayarladık; ikincisi, alkol kullanımıyla ilişkili 23 sağlık sonucu için göreceli risklerin yeni bir meta-analizi yaptık; ve üçüncüsü, bireysel sağlık için genel riski en aza indiren alkol tüketimi seviyesini ölçmek için yeni bir yöntem geliştirdik.Bulgular Küresel olarak, alkol kullanımı, 2016 yılında hem ölümler hem de DALY'ler için yedinci önde gelen risk faktörüydü ve yaşa göre standartlaştırılmış kadın ölümlerinin %22'sini (%95 belirsizlik aralığı [UI] 1530) ve yaşa göre standartlaştırılmış erkek ölümlerinin %68'ini (5880) oluşturuyordu.15-49 yaş arasındaki nüfus arasında, alkol kullanımı, 2016 yılında küresel olarak önde gelen risk faktörüydü; kadın ölümlerinin% 3-8'i (% 95 UI 3243) ve alkol kullanımına atfedilen erkek ölümlerinin% 122'si (108136).15-49 yaş arası nüfus için, kadın atfedilebilir DALY'ler %2-3 (95 UI 2026) ve erkek atfedilebilir DALY'ler 89% (7899) idi.Bu yaş grubundaki atfedilebilir ölümlerin önde gelen üç nedeni tüberküloz (toplam ölümlerin% 14'ü [%95 UI 107]), yol yaralanmaları (%1-2 [079]) ve kendine zarar verme (%11 [065]) idi.50 yaş ve üstü popülasyonlar için kanserler, 2016 yılında toplam alkolle ilişkili ölümlerin büyük bir bölümünü, toplam alkolle ilişkili kadın ölümlerinin %271'ini (%95 UI 212333) ve erkek ölümlerinin %189'unu (153226) oluşturuyordu.Sağlık sonuçları arasında zararı en aza indiren alkol tüketimi seviyesi sıfırdı (haftada %95 UI 0008).Yorum Alkol kullanımı, küresel hastalık yükü için önde gelen bir risk faktörüdür ve önemli sağlık kaybına neden olur.Tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin ve özellikle kanser riskinin artan tüketim seviyeleri ile arttığını ve sağlık kaybını en aza indiren tüketim seviyesinin sıfır olduğunu tespit ettik.Bu sonuçlar, alkol kontrol politikalarının dünya çapında revize edilmesi gerekebileceğini ve genel nüfus düzeyinde tüketimi azaltma çabalarına yeniden odaklanabileceğini göstermektedir.Bill & Melinda Gates Foundation tarafından finanse edilmektedir.


Multipl sklerozun (MS) etiyolojisi esrarengiz olsa da, T hücrelerinin rolü bu patolojide tartışmasız bir şekilde merkezidir.Bağışıklık hücreleri patern tanıma reseptörleri (PRR) aracılığıyla patojenlere ve tehlike sinyallerine yanıt verir.Birkaç rapor, hücre içi bir PRR olan Nlrp12'yi Deneysel Otoimmün Ensefalomiyelit (EAE) adı verilen fare MS benzeri bir hastalığın gelişiminde içerir.Bu çalışmada, Nlrp12'nin Th1 yanıtını inhibe ettiği ve T-hücre aracılı otoimmüniteyi önlediği hipotezini test etmek için EAE'nin indüklenmiş ve spontan modellerini ve in vitro T hücre tahlillerini kullandık.Nlrp12'nin indüklenmiş EAE'de lenf düğümlerinde IFN/IL-4 oranını azaltarak koruyucu bir rol oynadığını, oysa 2D2 T hücre reseptörü (TCR) transgenik farelerde spontan EAE (spEAE) gelişimini güçlendirdiğini bulduk.T hücresi yanıtında Nlrp12 aktivitesinin mekanizmasına baktığımızda, T hücresi proliferasyonunu inhibe ettiğini ve IFN ve IL-2 üretimini azaltarak Th1 yanıtını bastırdığını gördük.TCR aktivasyonunun ardından Nlrp12, Akt ve NF-B fosforilasyonunu inhibe ederken, mTOR yolunda S6 fosforilasyon üzerinde hiçbir etkisi yoktur.Sonuç olarak, EAE'de Nlrp12'nin çift immunoregülatör fonksiyonunu açıklayabilecek bir model önermekteyiz.Ayrıca, Nlrp12-bağımlı T hücresi tepkisinin moleküler mekanizmasını açıklayan bir model önermekteyiz.


Önemli Noktalar Kalp yetmezliği olan hastalarda akut submaksimal egzersiz ve eğitim etkilerine karşı vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yanıtları azalmış ejeksiyon fraksiyonu (HFREF) ile araştırılmıştır.Altı hasta ve altı sağlıklı eşleştirilmiş kontrol, (sadece hastalar) KE eğitiminden önce ve sonra maksimum çalışma oranının %50'sinde diz-densör egzersizi (KE) yaptı.Kas biyopsileri iskelet kas yapısını ve anjiyojenik yanıtı değerlendirmek için alındı.Eğitimden önce, bu submaksimal KE egzersizi sırasında, HFREF'li hastalar daha yüksek bacak vasküler direnci ve daha büyük noradrenalin dökülmesi gösterdi.İskelet kas yapısı ve VEGF yanıtı genellikle gruplar arasında farklı değildi.Eğitimin ardından direnç artmadı ve hastalarda noradrenalin sızıntısı azaltıldı.Eğitimli durumda, VEGF akut egzersize cevap vermemesine rağmen, kılcallık artırıldı.Kas lifi kesit alanı ve tip I liflerinin yüzde alanı arttı ve mitokondriyal hacim yoğunluğu kontrollerin yoğunluğunu aştı.HFREF'li hastaların iskelet kaslarında yapısal/fonksiyonel plastisite ve uygun anjiyojenik sinyalizasyon gözlenmiştir.ABSTRACT Bu çalışma, akut submaksimal egzersize verilen yanıtı ve kalp yetmezliği olan hastalarda eğitimin etkisini azalmış ejeksiyon fraksiyonu (HFREF) ile incelemiştir.Küçük kas kitle eğitiminden sonra HFREF'te submaksimal egzersize akut anjiyojenik yanıt tartışılmaktadır.Doğrudan Fick yöntemi, vasküler basınçlarla, diz-eksansör egzersizi (KE) sırasında (n = 6) ve kontrollerde (n = 6) hastalarda maksimum çalışma oranının (WRmax) %50'sinde ve daha sonra hastalarda KE eğitiminden sonra bacak boyunca gerçekleştirildi.Kas biyopsileri iskelet kas yapısının ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) mRNA seviyelerinin değerlendirilmesini kolaylaştırdı.Eğitimden önce, HFREF önemli ölçüde daha yüksek bacak vasküler direnci (LVR) (15%) ve önemli ölçüde daha büyük noradrenalin sızıntısı (385%) sergiledi.HFREF'te önemli ölçüde daha düşük (% 22) olan mitokondriyal hacim yoğunluğu dışında, kapillerite de dahil olmak üzere ilk iskelet kas yapısı gruplar arasında farklı değildi.VEGF mRNA seviyelerinin dinlenmesi ve egzersizle birlikte artış, hastalar ve kontroller arasında farklı değildi.Eğitimin ardından, LVR artık yükselemedi ve noradrenalin sızıntısı azaltıldı.İskelet kas kılcallığı, kılcal-fibre oranı (13%) ve bir lif (NCAF) etrafındaki kılcal damarların sayısı (19%) ile değerlendirildiği için eğitimle artmıştır.VEGF mRNA artık akut egzersiz ile önemli ölçüde artmadı.Kas lifi kesit alanı ve tip I liflerin yüzde alanı hem eğitimle önemli ölçüde artarken (sırasıyla 18% ve 21%), tip II liflerin yüzde alanı önemli ölçüde düştü (11%) ve mitokondriyal hacim yoğunluğu artık kontrollerinkini aştı.Bu veriler, HFREF hastalarının iskelet kaslarında yapısal ve fonksiyonel plastisiteyi ve uygun anjiyojenik sinyalleşmeyi ortaya koymaktadır.


OBJEKTİF Programlanmış hücre ölümü 1 (PD-1) veya programlanmış hücre ölümü ligand 1 (PD-L1) inhibitörlerinin PD-L1 pozitif ve PD-L1 negatif olan kanserli hastalarda konvansiyonel ilaçlara karşı göreceli etkinliğini değerlendirmek.randomize kontrollü denemelerin tasarım meta-analizi.DATA SOURCES PubMed, Embase, Cochrane veritabanı ve Mart 2018'e kadar American Society of Clinical Oncology ve European Society of Medical Oncology'de sunulan konferans özetleri. PD-1 veya PD-L1 inhibitörleri (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab ve pembolizumab) ölüm temelli negatiflik için mevcut tehlike oranlarına sahipti.PD-L1 pozitifliği veya negatifliği için eşik, PD-L1 vitraylı hücrenin immünohistokimya boyama yöntemleriyle varsayılan tümör hücrelerinin% 1'ini veya tümör ve bağışıklık hücrelerinin% 1'ini oluşturmasıydı.SONUÇLAR Bu çalışmaya sekiz randomize kontrollü çalışmadan ileri veya metastatik kanserli 4174 hasta dahil edildi.Konvansiyonel ajanlarla karşılaştırıldığında, PD-1 veya PD-L1 inhibitörleri, PD-L1 pozitif (n=2254, tehlike oranı 0.66, %95 güven aralığı 0.59 ila 0.74) ve PD-L1 negatif (1920, 0.80, 0.71 ila 0.90) olan her iki hastada önemli ölçüde uzun süreli genel hayatta kalma ile ilişkiliydi.Bununla birlikte, PD-L1 pozitif ve PD-L1 negatif olan hastalarda PD-1 veya PD-L1 abluka tedavisinin etkinliği önemli ölçüde farklıydı (etkileşim için P=0.02).Ek olarak, PD-L1 pozitif ve PD-L1 negatif olan her iki hastada da, PD-1 veya PD-L1 ablukasından elde edilen uzun vadeli klinik faydalar, girişimsel ajan, kanser histotipi, randomize stratifikasyon yöntemi, immünohistokimyasal puanlama sistemi türü, ilaç hedefi, kontrol grubu tipi ve medyan takip süresi boyunca sürekli olarak gözlenmiştir.CONCLUSIONS PD-1 veya PD-L1 abluka tedavisi, PD-L1 pozitif ve PD-L1 negatif olan her iki hasta için de geleneksel terapiye göre tercih edilen bir tedavi seçeneğidir.Bu bulgu, PD-L1 ekspresyon durumunun tek başına hangi hastalara PD-1 veya PD-L1 abluka tedavisi verilmesi gerektiğini belirlemede yetersiz olduğunu göstermektedir.


Bu makale, Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı tarafından üretilen GLOBOCAN 2018 kanser insidansı ve mortalitesi tahminlerini kullanarak, 20 dünya bölgesinde coğrafi değişkenliğe odaklanan dünya çapında kanserin küresel yükü hakkında bir durum raporu sunmaktadır.2018 yılında tahminen 18.1 milyon yeni kanser vakası (17.0 milyon nonmelanoma cilt kanseri hariç) ve 9.6 milyon kanser ölümü (9.5 milyon nonmelanoma cilt kanseri hariç) olacaktır.Her iki cinsiyette kombine akciğer kanseri en sık teşhis edilen kanserdir (toplam vakaların %1.6'sı) ve kanser ölümünün önde gelen nedenidir (toplam kanser ölümlerinin %18.4'ü), bunu yakından takip eden kadın meme kanseri (%11.6), prostat kanseri (%7.1) ve insidans ve kolorektal kanser (%9.2) için kolorektal kanser (%6.1), mide kanseri (%8.2) ve mortalite için karaciğer kanseri (%8.2) takip eder.Akciğer kanseri, erkekler arasında en sık görülen kanser ve önde gelen kanser ölüm nedenidir, bunu prostat ve kolorektal kanser (insidans için) ve karaciğer ve mide kanseri (ölümlülük için) izler.Kadınlar arasında, meme kanseri en sık teşhis edilen kanserdir ve kanser ölümünün önde gelen nedenidir, ardından kolorektal ve akciğer kanseri (insidans için) ve tam tersi (ölümlülük için); servikal kanser hem insidans hem de mortalite için dördüncü sırada yer alır.Bununla birlikte, en sık teşhis edilen kanser ve kanser ölümünün önde gelen nedeni, ekonomik gelişme derecesine ve ilişkili sosyal ve yaşam tarzı faktörlerine bağlı olarak ülkeler arasında ve her ülke içinde önemli ölçüde değişir.Kanıta dayalı kanser kontrol programlarının planlanması ve uygulanmasının temeli olan yüksek kaliteli kanser kayıt verilerinin, düşük ve orta gelirli ülkelerin çoğunda mevcut olmaması dikkat çekicidir.Global Initiative for Cancer Registry Development, ulusal kanser kontrol çabalarını önceliklendirmek ve değerlendirmek için yerel verilerin toplanması ve kullanılmasının yanı sıra daha iyi tahmin edilmesini destekleyen uluslararası bir ortaklıktır.CA: Klinikçiler için Bir Kanser Dergisi 2018;0:1-31.2018 Amerikan Kanser Derneği.


Çevresel faktörler ve konak genetiği, obezite ve insülin direncinin gelişiminde rol oynayabilecek bağırsak mikrobiyotasını kontrol etmek için etkileşime girer.TLR2 eksikliği olan fareler, mikropsuz koşullar altında, diyet kaynaklı insülin direncinden korunurlar.Bağırsak mikrobiyotasının varlığı, bir hayvanın fenotipini tersine çevirebilir ve TLR2 KO fareleri gibi insülin duyarlılığını arttırdığı genetik olarak belirlenen bir hayvanda insülin direncini indükleyebilir.Bu çalışmada, bağırsak mikrobiyotasının metabolik parametreler, glikoz toleransı, insülin duyarlılığı ve TLR2 eksikliği olan farelerin sinyallenmesi üzerindeki etkisini araştırdık.Bağırsak mikrobiyotasını (metagenomik olarak), metabolik özellikleri ve TLR2 nakavt (KO) farelerinde insulin sinyalizasyonunu, çim içermeyen bir tesiste araştırdık.Sonuçlar, konvansiyonel farelerde TLR2'nin kaybının, bağırsak mikrobiyotasındaki farklılıklarla karakterize edilen metabolik sendromun fenotipik olarak hatırlanmasıyla, Firmicutes'te 3 kat artış ve Bacteroidetes'te kontrollere kıyasla hafif bir artışla sonuçlandığını göstermiştir.Bağırsak mikrobiyotasındaki bu değişikliklere LPS emilimi, subklinik inflamasyon, insülin direnci, glukoz intoleransı ve daha sonra obezitede bir artış eşlik etti.Buna ek olarak, bu olay dizisi WT farelerinde mikrobiyota transplantasyonu ile çoğaltıldı ve antibiyotikler tarafından da tersine çevrildi.Moleküler düzeyde mekanizma benzersizdi, ER stresi ve JNK aktivasyonu ile ilişkili TLR4 aktivasyonu ile birlikte, ancak IKK-IB-NFB yolunun aktivasyonu yoktu.Verilerimiz ayrıca TLR2 KO farelerinde visseral yağdaki düzenleyici T hücresinde bir azalma olduğunu gösterdi ve bu modülasyonun bu hayvanların insülin direncine de katkıda bulunabileceğini düşündürdü.Sonuçlarımız, genotipi fenotipe bağlayan ve obezite, diyabet ve hatta diğer immünolojik bozuklukları içeren yaygın insan bozuklukları için potansiyel etkileri olan moleküler ve hücresel etkileşimlerin karmaşık ağındaki mikrobiyotanın rolünü vurgulamaktadır.


Mitokondriyal DNA (mtDNA) analizi, yüksek kopya sayısı, belirgin rekombinasyon eksikliği, yüksek ikame oranı ve annelik kalıtım şekli gibi özellikler nedeniyle insan evrimini anlamamızda güçlü bir araç olmuştur.Bununla birlikte, mtDNA dizilimine dayanan insan evrimi ile ilgili neredeyse tüm çalışmalar, mitokondriyal genomun %7'sinden daha azını oluşturan kontrol bölgesi ile sınırlandırılmıştır.Bu çalışmalar, siteler arasındaki ikame oranındaki aşırı çeşitlilik ve paralel mutasyonların sonucu, genetik mesafenin tahmininde zorluklara neden olur ve filogenetik çıkarımları sorgulanabilir hale getirir.İnsan mitokondriyal molekülünün en kapsamlı çalışmaları, mutasyon oranının tahminlerine ve dolayısıyla evrimsel olayların zamanlamasına uygun olmayan veriler sağlayan kısıtlama-parçalama uzunluğu polimorfizm analizi yoluyla gerçekleştirildi.Burada, insan evrimi çalışmaları için mitokondri molekülünden elde edilen bilgileri geliştirmek için, çeşitli kökenlere sahip 53 insanın tam mtDNA dizisinin analizlerine dayanarak insanlarda küresel mtDNA çeşitliliğini tanımlıyoruz.MtDNA verilerimiz, aynı bireylerde Xq13.3 bölgesinin paralel bir çalışmasının verileriyle karşılaştırıldığında, modern insanların yaşına göre insan evrimi hakkında eşzamanlı bir görüş sunmaktadır.


OBJEKTİF IL-15, birçok hücre tipi tarafından salgılanan enflamatuar bir sitokindir.IL-15 ayrıca iskelet kası tarafından fiziksel egzersiz sırasında üretilir ve farelerde kilo alımını azalttığı bildirilmiştir.Aksine, IL-15 nakavt (KO) fareleri hakkındaki bulgularımız IL-15'in obeziteyi desteklediğini göstermektedir.Bu çalışmanın amacı, IL-15'in adipoz dokulardaki obezite yanlısı rolünün altında yatan mekanizmaları araştırmaktır.YÖNTEMLER Kontrol ve IL-15 KO fareleri yüksek yağlı diyet (HFD) veya normal kontrol diyetinde muhafaza edildi.16 hafta sonra vücut ağırlığı, adipoz dokusu ve iskelet kütlesi, serum lipid seviyeleri ve adipoz dokularında gen/protein ekspresyonu değerlendirildi.IL-15'in termogenez ve oksijen tüketimi üzerindeki etkisi, fare preadiposit ve insan kök hücrelerinden farklılaştırılmış adipositlerin birincil kültürlerinde de incelenmiştir.Sonuçlarımız IL-15 eksikliğinin diyet kaynaklı kilo alımını ve lipidlerin visseral ve subkutan beyaz ve kahverengi adipoz dokularda birikmesini önlediğini göstermektedir.Gen ekspresyon analizi ayrıca IL-15 KO farelerinin kahverengi ve deri altı adipoz dokularında adaptif termojenez ile ilişkili genlerin yüksek ekspresyonunu ortaya koymuştur.Buna göre, IL-15 KO farelerinden kahverengi adipositlerde oksijen tüketimi artmıştır.Buna ek olarak, IL-15 KO fareleri, adipoz dokularında pro-inflamatuar mediatörlerin ekspresyonunun azaldığını gösterdi.IL-15'in yokluğu, beyaz adipoz dokularında yağ birikiminin azalmasına ve adaptif termogenez yoluyla lipid kullanımının artmasına neden olur.IL-15 ayrıca, obezite ile ilişkili metabolik sendroma yol açan kronik inflamasyonu sürdürebilecek adipoz dokularında iltihaplanmayı da teşvik eder.


Epigenetik genom modifikasyonlarının, çok hücreli bir organizma içindeki hücrelerin soy ve gelişim aşamasını belirtmek için önemli olduğu düşünülmektedir.Burada, pluripotent embriyonik kök hücrelerin (ES) epigenetik profilinin embriyonik karsinom hücrelerinden, hematopoietik kök hücrelerden (HSC) ve farklılaşmış soylarından farklı olduğunu gösteriyoruz.Pluripotent hücrelerde dokuya özgü kök hücrelerden veya farklılaşmış hücrelerden daha önce çoğaltılan sessiz, soyuna özgü genler, beklenmedik derecede yüksek asetillenmiş H3K9 ve metillenmiş H3K4 seviyelerine sahipti.Olağandışı bir şekilde, ES hücrelerinde bu açık kromatin belirteçleri, ifade edilmeyen bazı genlerde H3K27 trimetilasyonu ile birleştirildi.Bu nedenle, ES hücrelerinin pluripotentliği, soyuna özgü genlerin erişilebilir olabileceği, ancak varsa baskıcı H3K27 trimetilasyon modifikasyonları taşıdığı belirli bir epigenetik profil ile karakterize edilir.H3K27 metilasyonu, embriyonik ektoderm (Eed)-deficient ES hücrelerinde prematüre ekspresyon meydana geldiğinden, bu genlerin ES hücrelerinde ekspresyonunu önlemek için işlevsel olarak önemlidir.Verilerimiz, soylara özgü genlerin ES hücrelerinde ifade için hazırlandığını, ancak kromatin modifikasyonlarına karşı çıkarak kontrol altında tutulduğunu göstermektedir.


Hippo yolu, organ boyutunu ve doku homeostazını kontrol eder, deregülasyon kansere yol açar.Memelilerdeki temel Hippo bileşenleri, Mst1/2, MAPK4Ks ve Lats1/2 üst düzey serin/treonin kinazlarından oluşur.Bu yukarı doğru kinazların inaktivasyonu defosforilasyona, stabilizasyona, nükleer translokasyona ve böylece Hippo yolunun, YAP ve paralog TAZ'ın önemli fonksiyonel transdüserlerinin aktivasyonuna yol açar.YAP/TAZ, gen ekspresyonunu öncelikle TEA alan adı DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörleri ailesi (TEAD) ile etkileşim yoluyla düzenleyen transkripsiyon eş-aktivatörleridir.Bu yolun düzenlenmesi için mevcut paradigma, yukarı akış bileşenlerinden oluşan karmaşık bir ağ aracılığıyla YAP / TAZ'ın fosforilasyona bağımlı nükleositolazmik kapatılmasına odaklanmaktadır.Bununla birlikte, SMAD, NF-B, NFAT ve STAT gibi diğer transkripsiyon faktörlerinin aksine, TEAD nükleositoplazmik kapatmanın düzenlenmesi büyük ölçüde göz ardı edilmiştir.Bu çalışmada, çevresel stresin p38 MAPK aracılığıyla TEAD sitoplazmik translokasyonu Hippo-bağımsız bir şekilde desteklediğini gösteriyoruz.Önemli olarak, strese bağlı TEAD inhibisyonu, YAP-etkileyici sinyalleri baskın kılar ve seçici olarak YAP güdümlü kanser hücresi büyümesini bastırır.Verilerimiz, TEAD nükleositoplazmik kapatmayı yöneten bir mekanizmayı ortaya koyuyor ve TEAD lokalizasyonunun Hippo sinyalleme çıktısının kritik bir belirleyicisi olduğunu gösteriyor.


CONTEXT Tanısal bel ponksiyonları (LP'ler), menenjiti dışlamak için yaygın olarak kullanılır, advers olaylarla ilişkilidir.OBEKTİF Şüpheli bakteriyel menenjitli erişkin hastalarda advers olayların riskini azaltabilecek tanısal LP teknikleri ve beyin omurilik sıvısı (CSF) analizinin test doğruluğu ile ilgili kanıtları sistematik olarak gözden geçirmek.DATA KAYNAKLARI 1966'dan Ocak 2006'ya kadar Cochrane Kütüphanesi, MEDLINE (Ovid ve PubMed'i kullanarak) ve 1980'den Ocak 2006'ya kadar EMBASE'yi ilgili çalışmaları tanımlamak için dil kısıtlamaları olmadan aradık ve geri alınan makalelerin bibliyografyalarından diğerlerini tanımladık.İNCELEME SEÇİMİ Başarılı bir tanı LP'sini kolaylaştırmak veya potansiyel olarak olumsuz olayları azaltmak için 18 yaş veya daha eski müdahalelere tabi tutulan hastaların randomize denemelerini dahil ettik.Olası bakteriyel menenjit için CSF'nin biyokimyasal analizinin doğruluğunu değerlendiren çalışmalar da tespit edildi.DATA EXTRACTION İki araştırmacı bağımsız olarak çalışma kalitesini değerlendirdi ve ilgili verileri çıkardı.LP tekniğinin çalışmaları için müdahale ve sonuçla ilgili veriler çıkarıldı.Bakteriyel menenjitin laboratuvar tanısı ile ilgili çalışmalar için, referans standardı ve test doğruluğu ile ilgili veriler çıkarıldı.DATA SYNTHESIS 15 randomize deneme bulduk.Nicel sentez için rasgele etki modeli kullanılmıştır.587 hastanın beş çalışması, atravmatik iğneleri standart iğnelerle karşılaştırdı ve atravmatik iğne ile baş ağrısı oranlarında önemli bir azalma (mutlak risk azaltma [ARR],% 12.3; % 95 güven aralığı [CI], -% 1.72 ila% 26.2) buldu.İğne çıkarmadan önce stiletin resersiyonu baş ağrısı riskini azalttı (ARR,% 11.3;% 95 CI,% 6.50-16.2).717 hastanın 4 çalışmasından elde edilen kombine sonuçlar, LP'den sonra harekete geçirilen hastalarda baş ağrısında önemli bir azalma olduğunu göstermiştir (ARR,% 2.9;% 95 CI, -3.4 ila% 9.3).Menenjit şüphesi olan hastalarda CSF'nin biyokimyasal analizinin doğruluğu üzerine yapılan dört çalışma, inklüzyon kriterlerini karşılamıştır.Bir CSF-kan glukoz oranı 0,4 veya daha az (olasılık oranı [LR], 18; 95% CI, 12-27]), 500/muL veya daha yüksek CSF beyaz kan hücresi sayısı (LR, 15; 95% CI, 10-22) ve CSF laktat seviyesi 31,53 mg / dL veya daha fazla (> veya = 3.5 mmol / L; LR, 21; 95% CI, 14-32) doğru bakteriyel menenjit tanısı aldı.Bu veriler, küçük gauge, atraumatic iğnelerin tanı LP'den sonra baş ağrısı riskini azaltabileceğini göstermektedir.İğne çıkarmadan önce stilit reservasyonu yapılmalı ve hastalar işlemden sonra yatak istirahatine ihtiyaç duymazlar.Gelecekteki araştırmalar, bir teşhis LP'sinin başarısını optimize etmek ve prosedürel becerilerdeki eğitimi geliştirmek için müdahaleleri değerlendirmeye odaklanmalıdır.


2008 yılında otofajide araştırmayı standartlaştırmak için ilk kılavuz setini yayınladık.O zamandan beri, bu konudaki araştırmalar hızlanmaya devam etti ve birçok yeni bilim adamı bu alana girdi.Bilgi tabanımız ve ilgili yeni teknolojiler de genişliyor.Buna göre, farklı organizmalarda otofajinin izlenmesi için bu yönergelerin güncellenmesi önemlidir.Çeşitli incelemeler, bu amaç için kullanılan tahlillerin aralığını tanımlamıştır.Bununla birlikte, özellikle çok hücreli ökaryotlarda otofajiyi ölçmek için kabul edilebilir yöntemler konusunda karışıklık devam etmektedir.Vurgulanması gereken önemli bir nokta, otofagojik elementlerin sayılarını veya hacmini (örneğin, otofagozomlar veya otolizozomlar) otofaji yolu boyunca akıyı ölçenlere karşı otofaji sürecinin herhangi bir aşamasında (yani, tüm süreç); otofagozom birikiminin farklılaşmasına neden olan makrootofajide bir blok olmasıdır.Başka bir deyişle, alana yeni gelen araştırmacıların, daha fazla otofagozomun görünümünün mutlaka daha fazla otofaji ile eşit olmadığını anlamaları özellikle önemlidir.Aslında, birçok durumda, otofagozomlar otofagozom biyogenezinde eş zamanlı bir değişiklik olmadan lizozomlara yapılan kaçakçılıktaki bir blok nedeniyle birikir, oysa otolizomlardaki bir artış degradatif aktivitede bir azalmayı yansıtabilir.Burada, makrootofaji ve ilgili süreçleri incelemeyi amaçlayan araştırmacılar tarafından kullanılacak yöntemlerin seçimi ve yorumlanması için bir dizi kılavuz sunmakta, ayrıca bu süreçlere odaklanan makalelerin gerçekçi ve makul eleştirilerini sağlaması gereken gözden geçirenler için bir dizi kılavuz sunuyoruz.Bu yönergeler formüllü bir kurallar kümesi değildir, çünkü uygun tahliller kısmen sorulan soruya ve kullanılan sisteme bağlıdır.Buna ek olarak, hiçbir bireysel tahlilin her durumda en uygun olanı olmayı garanti etmediğini vurguluyoruz ve otofajiyi izlemek için çoklu tahlillerin kullanılmasını şiddetle tavsiye ediyoruz.Bu kılavuzlarda, otofajiyi değerlendirmenin bu çeşitli yöntemlerini ve bunlardan hangi bilgilerin elde edilebileceğini veya alınamayacağını göz önünde bulundururuz.Son olarak, belirli otofaji tahlillerinin liyakatlerini ve sınırlarını tartışarak, bu alandaki teknik yeniliği teşvik etmeyi umuyoruz.


Organizmasal bir bakış açısıyla, kanser hücresi popülasyonları, glikoz gibi temel sistemik kaynaklar için konakla rekabet eden parazitlere benzer olarak düşünülebilir.Burada, lösemi modellerini ve insan lösemi örneklerini, tümörlere artan glikoz sağlamak için malign hücrelerin hem konak insülin duyarlılığının hem de insülin sekresyonunun bozulmasıyla sistemik fizyolojiyi değiştirdiği bir adaptif homeostaz formunu belgelemek için kullandık.Mekanik olarak tümör hücreleri, insülin duyarlılığına aracılık etmek için yağ dokusundan IGFBP1'in üst düzey üretimini indükler.Ayrıca, lösemi kaynaklı bağırsak disbiyozu, serotonin kaybı ve inkretin inaktivasyonu, insülin salgısını bastırmak için birleşir.Önemli olarak, zayıflatılmış hastalık ilerlemesi ve uzun süreli sağkalım, lösemi kaynaklı adaptif homeostazın bozulmasıyla elde edilir.Çalışmalarımız lösemi hastalığının sistemik yönetimi için bir paradigma sağlamaktadır.


BACKGROUND Ekzozomlar, sağlık ve hastalıklarda hücresel iletişime aracılık eden hücre dışı veziküllerdir.Nötrofiller tümör tarafından pro-tümör fenotipine polarize edilebilir.Nötrofil regülasyonunda tümör kaynaklı eksozomların işlevi belirsizliğini korumaktadır.YÖNTEMLER Mide kanseri hücre kaynaklı ekzozozomların (GC-Ex) nötrofillerin pro-tümör aktivasyonu üzerindeki etkilerini araştırdık ve altta yatan mekanizmaları aydınlattık.SONUÇLAR GC-Ex uzun süreli nötrofil sağkalım ve nötrofillerde enflamatuar faktörlerin indüklenmiş ifadesi.GC-Ex-aktive nötrofiller, sırayla, gastrik kanser hücre göçünü teşvik etti.GC-Ex, TLR4 ile etkileşim yoluyla NF-B yolunu etkinleştiren yüksek hareketlilik grubu box-1'i (HMGB1) taşıdı ve nötrofillerde otofajik yanıtın artmasına neden oldu.HMGB1/TLR4 etkileşimi, NF-B yolu ve otofajinin engellenmesi, GC-Ex-indüklenmiş nötrofil aktivasyonunu tersine çevirdi.Mide kanseri hücrelerinde HMGB1'in susturulması, HMGB1'i GC-Ex aracılı nötrofil aktivasyonu için önemli bir faktör olarak doğruladı.Ayrıca, HMGB1 ekspresyonu gastrik kanser dokularında yukarı doğru düzenlenmiştir.Artan HMGB1 ekspresyonu, mide kanseri olan hastalarda kötü prognoz ile ilişkiliydi.Son olarak, gastrik kanser doku kaynaklı eksozomlar, nötrofil aktivasyonunda gastrik kanser hücre hatlarından türetilen eksozomlar gibi davrandılar.SONUÇ Biz gastrik kanser hücre türevli ekzozozomların HMGB1/TLR4/NF-B sinyalleme yoluyla nötrofillerin otofajisini ve pro-tümör aktivasyonunu indüklediğini, bu da kanserde nötrofil regülasyonu için mekanizmalar hakkında yeni bilgiler sağladığını ve ekzomların tümör mikroçevresini yeniden şekillendirmedeki çok yönlü rolüne ışık tuttuğunu gösteriyoruz.


Genomun aktif olarak transkripsiyonlu bölgeleri, transkripsiyona bağlı homolog rekombinasyon (TC-HR) da dahil olmak üzere transkripsiyona bağlı DNA onarım mekanizmaları ile korunmaktadır.Burada, insan hücrelerinde transkribe edilmiş bir lokusta TC-HR'yi indüklemek ve karakterize etmek için reaktif oksijen türlerini (ROS) kullandık.Kanonik İK olarak TC-HR, RAD51 gerektirir.Bununla birlikte, RAD51'in TC-HR sırasında bölgelere zarar vermek için lokalizasyonu BRCA1 ve BRCA2 gerektirmez, ancak RAD52 ve Cockayne Sendromu Protein B'ye (CSB) dayanır.TC-HR sırasında RAD52, CSB tarafından asidik bir etki alanı aracılığıyla işe alınır.Sırasıyla CSB, transkripsiyonlu bölgelerde ROS tarafından güçlü bir şekilde indüklenen R döngüleri tarafından işe alınır.Özellikle, CSB DNA için güçlü bir afinite gösterir: RNA hibridleri in vitro, ROS kaynaklı R döngülerinin bir sensörü olduğunu düşündürmektedir.Böylece, TC-HR, CSB tarafından başlatılan ve CSB-RAD52-RAD51 ekseni tarafından yürütülen R döngüleri tarafından tetiklenir ve transkribe edilmiş genomu koruyan bir BRCA1/2 bağımsız alternatif İK yolu oluşturur.


BACKGROUND mikroRNA'lar (miRNA'lar) dolaşımdaki kanda stabil bir şekilde bulunurlar ve ekzozozomlar gibi hücre dışı veziküllerde kapsüllenirler.Bu çalışmanın amacı, epitel yumurtalık kanseri (EOC) hücrelerinden hangi ekzomal miRNA'ların yüksek oranda üretildiğini belirlemek, serum miRNA'nın EOC'li hastaları sağlıklı gönüllülerden ayırt etmek için kullanılıp kullanılamayacağını analiz etmek ve yumurtalık kanseri ilerlemesinde ekzomal miRNA'ların fonksiyonel rolünü araştırmaktı.YÖNTEMLER Ekzozomlar, seröz yumurtalık kanseri hücre hatlarının kültür medyasından, yani TYK-nu ve HeyA8 hücrelerinden toplandı.Bir ekzomal miRNA mikroarray, miR-99a-5p de dahil olmak üzere birkaç miRNA'nın EOC kaynaklı ekzozozomlarda özel olarak yükseldiğini ortaya koydu.EOC'li 62 hastada serum miR-99a-5p ekspresyon seviyeleri, iyi huylu yumurtalık tümörleri olan 26 hasta ve 20 sağlıklı gönüllü miRNA niceliksel ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu ile belirlendi.Periton yayılımında ekzomal miR-99a-5p'nin rolünü araştırmak için, komşu insan peritoneal mezotelyal hücreleri (HPMC'ler) EOC türevi ekzozomlarla tedavi edildi ve daha sonra miR-99a-5p ekspresyon seviyeleri incelendi.Ayrıca, miR-99a-5p'nin taklitleri HPMC'lere aktarıldı ve miR-99a-5p'nin kanser istilası üzerindeki etkisi 3D kültür modeli kullanılarak analiz edildi.Tandem kütle etiketi yöntemi ile proteomik analiz miR-99a-5p ile transfect edilen HPMC'lerde yapıldı ve daha sonra miR-99a-5p'nin potansiyel hedef genleri incelendi.SONUÇLAR İyi huylu tümör hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde serum miR-99a-5p düzeyleri anlamlı olarak artmıştır (sırasıyla 1.7 kat ve 2.8 kat).Karakteristik eğri analizi yapan bir alıcı, EOC'yi (eğrinin altındaki alan = 0.88) tespit etmek için sırasıyla 0,85 ve 0,75 hassasiyet ve özgüllük gösterdi.Serum miR-99a-5p ekspresyon seviyeleri EOC ameliyatlarından sonra önemli ölçüde azalmıştır (1.8 ila 1.3, p = 0.002), bu da miR-99a-5p'nin tümör yükünü yansıttığını göstermektedir.EOC kaynaklı ekzozomlarla tedavi, HPMC'lerde miR-99a-5p ekspresyonunu önemli ölçüde artırdı.MiR-99a-5p ile enfekte olan HPMC'ler yumurtalık kanseri istilasını teşvik etti ve fibronektin ve vitronektin ekspresyon seviyelerinin arttığını gösterdi.KONCLUUSIONS Serum miR-99a-5p, yumurtalık kanseri hastalarında önemli ölçüde yüksektir.EOC hücrelerinden gelen exozomal miR-99a-5p, HPMC'leri fibronektin ve vitronektin upregülasyon yoluyla etkileyerek hücre istilasını teşvik eder ve yumurtalık kanseri ilerlemesini inhibe etmek için bir hedef olarak hizmet edebilir.


Hematopoetik kök hücreler (HSC'ler) yaşam boyunca kan oluşumunu sürdürür ve kemik iliği transplantasyonunun fonksiyonel birimleridir.Altı transkripsiyon faktörü Run1t1, Hlf, Lmo2, Prdm5, Pbx1 ve Zfp37'nin geçici ekspresyonunun, aksi takdirde taahhüt edilen lenfoid ve miyeloid progenitörler ve miyeloid efektör hücrelere multilineage transplantasyon potansiyeli kazandırdığını gösteriyoruz.Mycn ve Meis1'in dahil edilmesi ve polikistik virüslerin kullanımı yeniden programlama etkinliğini arttırır.İndüklenmiş-HSC'ler (iHSC'ler) olarak belirlenen yeniden programlanmış hücreler, klonal çok çizgili farklılaşma potansiyeline sahiptir, sap / progenitör bölmeleri yeniden yapılandırır ve seri olarak nakledilebilir.Tek hücreli analiz, optimal koşullar altında türetilen iHSC'lerin, endojen HSC'lere son derece benzeyen bir gen ekspresyon profili sergilediğini ortaya koydu.Bu bulgular, bir dizi tanımlanmış faktörün ekspresyonunun, kararlı kan hücrelerinde HSC fonksiyonel kimliğini yöneten gen ağlarını aktive etmek için yeterli olduğunu göstermektedir.Sonuçlarımız, kan hücresinin yeniden programlanmasının klinik uygulama için nakledilebilir kök hücrelerin türetilmesi için bir strateji olabileceği ihtimalini artırıyor.


Hücre hattı kimlik doğrulaması, açıklama ve kalite kontrolü için yaygın öneriler, genetik heterojenliği ele almakta yetersiz kalmaktadır.İnsan Toksomu Projesi içinde, insan meme adenokarsinom hücre hattı MCF-7'nin doğrudan normal hücre kimlik doğrulaması ile kısa tandem tekrarı (STR) belirteçleri ile görünmez olan bir hücre bankasından elde edilen tek bir toplu hücrede hücresel ve fenotipik heterojenitenin işaretlenebileceğini gösteriyoruz.STR profilleme, önemli çapraz kontaminasyon ve hücre hattı yanlış tanımlamasını tespit etmek için kimlik doğrulama testinin amacını yerine getirir.Heterojenlik ek yöntemler kullanılarak incelenmelidir.Bu heterojenlik, MCF-7 hücreleri için morfoloji, östrojenik büyüme dozu yanıtı, tüm genom gen ekspresyonu ve hedefsiz kütle spektroskopisi metabolomiklerinin gösterdiği gibi deneylerin tekrarlanabilirliği için ciddi sonuçlar doğurabilir.Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon (CGH) kullanılarak, farklılıklar, aynı ATCC lotundan orijinal dondurulmuş şişelerden hücrelerde zaten genetik heterojeniteye kadar izlendi, ancak STR belirteçleri herhangi bir örnek için ATCC referansından farklı değildi.Bu bulgular, Good Cell Culture Practice ve hücre karakterizasyonunda, özellikle CGH gibi diğer yöntemleri kullanarak, olası genomik heterojenliği ve hücre çizgileri içindeki genetik sürüklenmeleri ortaya çıkarmak için ek kalite güvencesine ihtiyaç duyulduğunu vurgulamaktadır.


Mitokondriyal taşıma nöronal ve aksonal fizyoloji için çok önemlidir.Bununla birlikte, nöronal hayatta kalma ve akson rejenerasyonu gibi nöronal yaralanma tepkilerini etkileyip etkilemediği ve nasıl etkilediği büyük ölçüde bilinmemektedir.Sağlam akson rejenerasyonuna sahip yerleşik bir fare modelinde, mitokondri lokalize bir proteini kodlayan memeli özgül bir gen olan Armcx1'in, bu yüksek rejenerasyon durumunda aksotomiden sonra yukarı doğru düzenlendiğini gösteriyoruz.Armcx1 aşırı ekspresyon, yetişkin retina ganglion hücrelerinde (RGC'ler) mitokondriyal taşımayı arttırır.Önemli olarak, Armcx1 ayrıca yaralanma sonrası hem nöronal hayatta kalma hem de akson rejenerasyonunu teşvik eder ve bu etkiler mitokondriyal lokalizasyonuna bağlıdır.Ayrıca, Armcx1 knockdown, yüksek rejeneratif kapasite modelinde hem nöronal sağkalım hem de akson rejenerasyonunu baltalar ve yetişkin merkezi sinir sistemindeki (CNS) nöronal yaralanma tepkilerinin düzenlenmesinde Armcx1'in kilit rolünü daha da destekler.Bulgularımız, Armcx1'in nöronal onarım sırasında mitokondriyal taşımayı kontrol ettiğini göstermektedir.


Bu çalışmanın amacı, 3 (NLRP3) astım farelerinin inflamatuar korpuskle yolunu içeren pirin etki alanına sahip toll-like reseptör 2 (TLR2) / nod benzeri reseptörde peroksizom proliferatör aktif reseptör agonistinin (PPAR) işlevini ve mekanizmasını araştırmaktı.MALZEME VE YÖNTEMLER Onsekiz dişi fare (C57) rastgele 4 gruba ayrıldı: kontrol grubu, ovalbumin (OVA), rosiglitazone grubu ve PPAR agonist rosiglitazone tedavi grubu tarafından meydan okunan astım modeli grubu.Peribronşiyal inflamatuar hücrelerin sızmasının yanı sıra bronşiyal epitel goblet hücrelerinin proliferasyonu ve mukus salgılanması hematoksilin ve eozin ve periyodik asit-Schiff boyama ile gözlenmiştir.Batı lekeler, TLR2, PPAR, nükleer faktör-kappa B (NF-kappaB), NLRP3 ve ASC [C-terminal kaspaz işe alım alanı [CARD] içeren apoptozla ilişkili spek benzeri protein] ekspresyon seviyelerini tespit etmek için kullanıldı.SONUÇLAR İnflamatuvar hücrelerin ve eozinofillerin sayısı ve OVAs IgE, interlökin-4 (IL-4) ve IL-13 seviyeleri C57 astım grubunda C57 kontrol grubuna ve tedavi grubuna kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (P0.05).Tedavi grubundaki peribronşiolar enflamatuar hücrelerin sızması, duvar kalınlaşması, goblet hücresi hiperplazisi ve mukus sekresyonu astım grubundakilere göre önemli ölçüde azalmıştır.Tedavi grubundaki PPARg ekspresyonu astım grubuna ve kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha yüksekti (P0.05).TLR2, NF-kappaB, NLRP3 ve ASC'nin protein ekspresyon seviyeleri astım grubuna göre önemli ölçüde daha düşüktü, ancak kontrol grubuna göre daha yüksekti (P0.05).KONCLUSIONS PPAR rosiglitazon, astımlı farelerde NF-kappaB ekspresyonunu inhibe ederek hava yolu iltihabını iyileştirir ve TLR2/NLRP3 inflamatuvar korpusların aktivasyonunu daha da inhibe eder.


Kusurlu beyin hormonal sinyallemesi, sinaps ve hafıza yetmezliği ile karakterize bir bozukluk olan Alzheimer hastalığı (AD) ile ilişkilendirilmiştir.Irisin, hipokampusta da ifade edilen membrana bağlı öncü protein fibronektin tip III etki alanı içeren protein 5'in (FNDC5) bölünmesi üzerine salınan egzersize bağlı bir miyokindir.Burada, AD hipokampi ve beyin omurilik sıvısında ve deneysel AD modellerinde FNDC5/irisin seviyelerinin azaldığını gösteriyoruz.Beyin FNDC5/irisin knockdown farelerde uzun süreli potansiyasyon ve yeni nesne tanıma hafızasını bozar.Tersine, FNDC5/irisin beyin seviyelerini artırmak AD fare modellerinde sinaptik plastisiteyi ve hafızayı kurtarır.FNDC5/irisin periferik aşırı ekspresyonu hafıza bozukluğunu kurtarırken, periferik veya beyin FNDC5/irisin blokajı AD farelerde fiziksel egzersizin sinaptik plastisite ve hafıza üzerindeki nöroprotektif eylemlerini zayıflatır.FNDC5/irisin'in AD modellerinde egzersizin yararlı etkilerinin önemli bir aracısı olduğunu göstererek, bulgularımız FNDC5/irisin'i AD'deki sinaps yetmezliğine ve hafıza bozukluğuna karşı koyabilen yeni bir ajan olarak konumlandırıyor.


Bağırsaklara özgü bir nükleer transkripsiyon faktörü olan Caudal ile ilişkili homeobox transkripsiyon faktörü 2 (CDX2), çeşitli insan kanserlerinin tümörojenezisinde güçlü bir şekilde yer almıştır.Bununla birlikte, CDX2'nin kolorektal kanserin (CRC) gelişimi ve ilerlemesinde işlevsel rolü iyi bilinmemektedir.Bu çalışmada, kolon kanseri hücrelerindeki CDX2 knockdown, in vitro hücre proliferasyonunu teşvik etti, in vivo tümör oluşumunu hızlandırdı ve G0 / G1'den S fazına bir hücre döngüsü geçişine neden oldu, oysa CDX2 aşırı ekspresyon hücre proliferasyonunu engelledi.TOP/FOP-Flash muhabir analizi, CDX2 knockdown veya CDX2 overexpression'ın Wnt sinyalleme aktivitesini önemli ölçüde artırdığını veya azalttığını gösterdi.Western blot tahlili, -catin, siklin D1 ve c-myc dahil olmak üzere Wnt sinyallemenin aşağı yönlü hedeflerinin CDX2-knockdown veya CDX2-aşırı ifade eden kolon kanseri hücrelerinde yukarı-düzenlenmiş veya aşağı-düzenlenmiş olduğunu göstermiştir.Buna ek olarak, XAV-939 tarafından Wnt sinyallemenin bastırılması, CDX2 knockdown tarafından geliştirilen hücre proliferasyonunun belirgin bir şekilde bastırılmasına neden olurken, CHIR-99021 tarafından bu sinyallemenin aktivasyonu, CDX2 overexpression tarafından inhibe edilen hücre proliferasyonunu önemli ölçüde artırdı.Dual-luciferaz muhabiri ve kantitatif kromatin immünpresipitasyon (qChIP) tahlilleri, CDX2 transkripsiyonunun glikojen syntaz kinaz-3 (GSK-3) ve eksen inhibisyon proteini 2 (Axin2) ekspresyonunu GSK-3'ün promotörüne ve Axin2'nin yukarı akış arttırıcısına doğrudan bağlanarak aktive ettiğini daha da doğruladı.Sonuç olarak, bu sonuçlar CDX2'nin Wnt/-katenin sinyalizasyonunu bastırarak kolon kanseri hücrelerinin çoğalmasını ve tümör oluşumunu inhibe ettiğini göstermiştir.


Duyusal sinirin kemik yoğunluğunu veya metabolik aktivitesini hissedip hissetmediği bilinmemektedir.Burada, osteoblastik hücreler tarafından salgılanan prostaglandin E2 (PGE2)'nin, merkezi sinir sistemi aracılığıyla sempatik aktiviteyi inhibe ederek kemik oluşumunu düzenlemek için duyusal sinirlerde PGE2 reseptör 4'ü (EP4) aktive ettiğini bulduk.Osteoblastlar tarafından salgılanan PGE2, kemik yoğunluğu osteoporotik hayvan modellerinde gösterildiği gibi azaldığında artar.Duyusal sinirlerin ablasyonu iskelet bütünlüğünü aşındırır.Özellikle, osteoblastik hücrelerdeki duyusal sinirlerde veya siklooksijenaz-2'de (COX2) EP4 geninin nakavt edilmesi, yetişkin farelerde kemik hacmini önemli ölçüde azaltır.Duyusal denervasyon modellerinde sempatik ton artar ve 2-adrenerjik antagonist olan propranolol kemik kaybını kurtarır.Ayrıca, yerel olarak PGE2 seviyesini artırmak için küçük bir molekül olan SW033291 enjeksiyonu, kemik oluşumunu önemli ölçüde artırırken, etki EP4 nakavt farelerinde engellenir.Bu nedenle, PGE2'nin kemik homeostazını kontrol etmek ve rejenerasyonu teşvik etmek için duyusal sinire aracılık ettiğini gösteriyoruz.


Arka plan Dört Avrupa bölgesinde (Batı Avrupa, İskandinavya, Güney Avrupa ve Orta ve Doğu Avrupa) geç yaşam depresyonu için ruh sağlığı hizmetlerinin kullanımının yaygınlığını ve boşluğunu belirlemeyi ve bununla ilişkili sosyo-demografik, sosyal ve sağlıkla ilgili faktörleri keşfetmeyi amaçladık.Yöntemler Avrupa'da Sağlık, Yaşlanma ve Emeklilik Anketi'nden elde edilen verilere dayanarak kesitsel bir çalışma yürüttük.Katılımcılar, Avrupa'da ikamet eden 28 796 kişiden (%53 kadın, ortalama yaş 74) oluşan nüfus temelli bir örnekti.Zihinsel sağlık hizmeti kullanımı, depresyon tanısı veya tedavisi hakkında bilgi kullanılarak tahmin edilmiştir.Sonuçlar Geç yaşam depresyonu prevalansı tüm örneklemde %29 idi ve Güney Avrupa'da (%35) en yüksek, Orta ve Doğu Avrupa'da (%32), Batı Avrupa'da (%26) ve İskandinavya'da (%17) en düşüktü.Depresyonla en güçlü ilişkisi olan faktörler toplam kronik hastalık sayısı, ağrı, günlük yaşamın enstrümantal aktivitelerindeki sınırlamalar, kavrama gücü ve bilişsel bozukluktu.Ruh sağlığı hizmeti kullanımındaki boşluk %79 idi.Sonuç olarak, geç yaşam depresyonunun yükünü azaltmak için yapılan müdahalelerin kronik somatik komorbiditelerden etkilenen ve zihinsel ve fiziksel işlevlerde sınırlı olan bireylere yönelik olması gerektiğini öne sürüyoruz.Yaşlı yetişkinlerin yardım arayışının teşvik edilmesi, akıl hastalıklarının destigmatizasyonu ve genel pratisyenlerin eğitimi, ruh sağlığı hizmeti kullanımındaki boşluğun azaltılmasına yardımcı olabilir.


Anketlerde yanıtsız kalma için birden fazla imputation, kitap koleksiyonumuzda çevrimiçi bir erişim halka açık olarak ayarlanır, böylece anında indirebilirsiniz.Kitap sunucularımız birden fazla yerde konaklar, bunun gibi kitaplarımızdan herhangi birini indirmek için en az gecikme süresine sahip olmanızı sağlar.Sadece, anketlerdeki yanıtsız kalma için çoklu imputation'ın okumak için herhangi bir cihazla evrensel olarak uyumlu olduğunu söyledi.


Dipeptidil peptidaz DPP4 (CD26) tarafından aracılık edilen kemokinlerin translasyon sonrası modifikasyonunun lenfosit kaçakçılığını olumsuz düzenlediği ve inhibisyonunun fonksiyonel kemokin CXCL10'u koruyarak T hücre göçünü ve tümör bağışıklığını arttırdığı gösterilmiştir.Bu ilk bulguları hepatosellüler karsinom ve meme kanserinin klinik öncesi modellerine genişleterek, DPP4 inhibisyonunun anti-tümör tepkilerini geliştirdiği farklı bir mekanizma keşfettik.DPP4 inhibitör sitagliptin uygulaması, kemokine CCL11'in daha yüksek konsantrasyonlarına ve eozinofillerin katı tümörlere göçünün artmasına neden oldu.Geliştirilmiş tümör kontrolü lenfositlerden yoksun farelerde korunmuş ve eozinofillerin tükenmesi veya degranülasyon inhibitörleri ile tedaviden sonra alevlenmiştir.Ayrıca, alarmin IL-33'ün tümör hücre ifadesinin, eozinofil aracılı anti-tümör yanıtları için gerekli ve yeterli olduğunu ve bu mekanizmanın kontrol noktası inhibitör tedavisinin etkinliğine katkıda bulunduğunu gösterdik.Bu bulgular, DPP4 immünoregülasyonunun endojen mekanizmaları inhibe edildiğinde ortaya çıkan IL-33- ve eozinofil aracılı tümör kontrolü hakkında bilgi sağlar.Eozinofiller esas olarak alerji ortamlarında tanımlanmıştır, ancak bağışıklığın diğer yönlerine dahil olduğu için giderek daha fazla takdir edilmektedir.Albert ve meslektaşları, tümör yıkımında gerekli olan eozinofillerin fare tümörlerine alınmasını kolaylaştırmak için dipeptidil peptidaz DPP4'ün klinik olarak onaylanmış bir inhibitörü kullanır.


Glioblastoma multiforme (GBM), merkezi sinir sisteminin ölümcül malignitesidir ve yaygın olarak kemoterapi direnci ile ilişkilidir.Alkilleyici ajan Temozolomide (TMZ) ön saftaki kemoterapötik ajandır ve direnç üzerine yoğun çalışmalar geçirmiştir.Bu çalışmalar uyumsuz onarım geni upregülasyonu, ABC hedefli ilaç efflux ve hücre döngüsü değişiklikleri hakkında rapor edilmiştir.TMZ'nin hücre döngüsü tutuklamasına neden olduğu mekanizma iyi kurulmamıştır.TMZ dirençli GBM hücreleri mikroRNA (miRNA) ve eksozomlara bağlanmıştır.Bir hücre döngüsü miRNA dizisi, yalnızca TMZ dirençli GBM hücre çizgilerinden ve birincil kürelerden ekzozomlarda belirgin miRNA'ları tanımladı.MiR'leri miR-93 ve -193'e daralttık ve hesaplama analizlerinde Cyclin D1'i hedef alabileceklerini gösterdik.Cyclin D1, hücre döngüsü ilerlemesinin önemli bir düzenleyicisi olduğundan, neden-sonuç çalışmaları yaptık ve Cyclin D1 ekspresyonunda miR-93 ve -193'ün kütleyici etkilerini gösterdik.Bu iki miR aynı zamanda hücre bisikletçiliğini azalttı ve TMZ'ye karşı direnci tetikledi.Birlikte ele alındığında, verilerimiz, GBM hücrelerinin Cyclin D1'in miRNA hedeflemesi yoluyla TMZ kaynaklı direnç sergileyebileceği bir mekanizma sağlar.Veriler, miRNA, ekzomal ve hücre döngüsü noktalarındaki kemoterapi direncini tersine çevirmek için bir dizi terapötik yaklaşım sağlar.


1.Sağlıkta Kaynak Tahsili Kılavuzu Olarak Maliyet-Etkinlik Analizi: Roller ve Sınırlamalar 2.Maliyet-Etkinlik Analizinin Teorik Temelleri 3.Maliyet-Etkinlik Analizinin Çerçevelenmesi ve Belirlenmesi 4.Sonuçların Belirlenmesi ve Değerlendirilmesi 5.Sağlık Müdahalelerinin Etkililiğinin Değerlendirilmesi 6.Maliyet-Etkinlik Analizinde Maliyetlerin Tahmini 7.Zaman Tercihi 8.Maliyet-Etkinlik Analizinde Belirsizliklerin Yansıtılması 9.Raporlama Maliyet-Etkinlik Çalışmaları ve Sonuçları Ek A: Referans Vaka Ek B için Önerilerin Özeti: Sinir Tüpü Kusurlarını Önleme Stratejilerinin Maliyet-Etkinliği Ek C: Yetişkinlerde Kolesterol Azaltma için Diyet ve Farmakolojik Terapinin Maliyet-Etkinliği


Abstract Background: Geçtiğimiz 20 yıl boyunca çok sayıda epidemiyolojik çalışma, alkol tüketimi ve çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkilendirilmiştir: genel mortalite, arteriosklerotik damar hastalıkları, hipertansiyon, kanserler, peptik ülser, solunum yolu enfeksiyonları, safra taşları, böbrek taşları, yaşa bağlı maküler dejenerasyon, kemik yoğunluğu ve bilişsel işlev.Yöntemler: Bu makalelerin gözden geçirilmesi, bu çalışmaların her birinin alkol tüketiminin çeşitli düzeylerindeki bireylerin sonuçlarını, çekimserlerinkiyle karşılaştırdığını ortaya koymaktadır.Bulgular: Her analizde, belirli bir hastalık durumu için U-şeklinde veya J-şeklinde azalmış göreceli risk eğrisi saptanmıştır.Ölçülü olarak tüketimin açık bir tanımı belirginleşir: erkekler için günde 2 ila 4 içkiyi aşmamalı ve kadınlar için günde 1 ila 2 içkiyi aşmamalıdır.Sonuç: Alkolün kendi başına yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyesi ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde olumlu etkileri vardır.Şarap, özellikle kırmızı şarap, artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, antioksidan aktivite, azalmış trombosit agregasyonu ve endotelyal yapışma, kanser hücresi büyümesinin bastırılması ve nitrik oksit üretiminin teşvik edilmesi gibi çoklu biyokimyasal sistemleri olumlu yönde etkileyen yüksek düzeyde fenolik bileşiklere sahiptir.


Doktorların kanser hastalarının yol arkadaşlarının hekim-hasta iletişimi üzerindeki etkileri hakkındaki algılarını belirlemek için, toplam 21 onkologdan 12 onkologla (6 tıbbi, 4 cerrahi ve 2 radyasyon) yarı yapılandırılmış görüşmeler yapıldı.Hekimler, hastalarının dörtte üçünün onlarla birlikte konsültasyonlara geldiğini ve bu konsültasyonların hekim için daha karmaşık olduğunu tahmin ettiler.Yoldaşların davranışları hakimiyetten pasif not almaya kadar çeşitlilik gösteriyordu ve kocalarına eşlik eden genç profesyonel erkekler veya yaşlı kadınlar olan yoldaşlar en iddialı ve en çok soru soranlardı.Tüm olası koalisyonlar tıbbi ziyaretler sırasında gözlemlendi.Hekimler, eşlerin ve hastaların genellikle farklı gündemleri olduğunu ve eşlerin davranışlarındaki cinsiyetlerine ve kırsal veya kentsel alanlarda yaşayıp yaşamadıklarına göre farklılıklar kaydettiler.


Bu makale, tıbbi bakımdaki değişikliklerin Litvanya, Macaristan ve Romanya'daki nüfus sağlığının değişmesi üzerindeki potansiyel etkisini incelerken, Batı Almanya karşılaştırmaya dahil edildi.Zamanında ve etkili sağlık hizmetlerinin varlığında oluşmaması gereken bazı nedenlerden kaynaklanan ölümler kavramını kullandık (olası ölüm) ve 1980/81 ile 1988 ve 1992 ile 1997 yılları arasında bu koşullardan kaynaklanan ölümlerdeki değişikliklerin doğum ile 75 yaş arasındaki yaşam beklentisindeki değişikliklere katkısını hesapladık.Geçici yaşam beklentisi Batı Almanya'da sürekli olarak düzeldi (erkekler: 2,7 yıl, kadınlar: 1,6 yıl).Buna karşılık, 1.3 yıl kazanan Macar kadınlar hariç, diğer ülkelerde kazançlar nispeten küçüktü.Rumen erkekler 1,3 yıl kaybetti.1980'lerde, düşen bebek ölümleri, tüm ülkelerde geçici yaşam beklentisindeki iyileşmelere yaklaşık çeyrek ila yarım yıl arasında önemli bir katkıda bulundu.Bunun yarısından fazlası uygun koşullara bağlanabilir.Daha yaşlı yaşlarda, düşen uysal ölümler, Almanya'da 40 yaşın üzerindekiler arasında ve daha az ölçüde Macaristan'da yaklaşık% 40'a katkıda bulunurken, Romanya'da yaşam beklentisi kaybına neden oldu.1990'larda, bebek ölümlerinde iyileşmeler Litvanya ve Macaristan'daki yaşam beklentisine önemli katkılarda bulunmaya devam etti, ancak Almanya veya Romanya'da çok az etkisi oldu.Yetişkinler arasında, makul ölüm oranlarındaki iyileşmeler Macarlara ve batı Almanlara fayda sağlamaya devam etti.Litvanya'da, geçici yaşam beklentisindeki kazancın üçte ikisine kadar olan kısmı iskaemik kalp hastalığından ölüm oranlarının düşmesine atfedilebilirken, tıbbi bakım aksi takdirde olumsuz bir etkiye sahip gibi görünmektedir.Rumen erkek ve kadınlar, genel yaşam beklentisi kaybının yarısına kadar katkıda bulunan makul ölüm oranlarında artışlar yaşadılar.Bulgularımız, son 20 yıl boyunca tıbbi bakımdaki değişikliklerin, seçilen orta ve doğu Avrupa ülkelerinde ölümlerin değişmesi üzerinde olumlu ve olumsuz yönde önemli bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir.


Kadın Kurumlararası HIV Çalışması, seronegatif kadınların karşılaştırma kohortu (N = 568) ile insan immün yetmezlik virüsü (HIV)-seropozitif kadınları (N = 2.058) bugüne kadarki en büyük ABD kohortunu içerir.Kullanılan metodoloji, eğitim ve kalite güvencesi faaliyetleri anlatılmaktadır.Çalışma pop


Metabolik sendrom, aşağıdaki kriterlerden üç veya daha fazlası karşılandığında teşhis edilir: abdominal obezite (erkeklerde 102 cm'den fazla ve kadınlarda 88 cm'den fazla bel çevresi); 150 mg / dl veya üstü hipertrigliseridemi; Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyesi erkeklerde 40 mg / dl'den az veya kadınlarda 50 mg / dl; 130/85 mm Hg veya daha yüksek kan basıncı; veya en az 110 mg / d glukoz açlık.Metabolik sendromlu bireyler diyabet ve kardiyovasküler hastalık geliştirmek için diğerlerinden daha benzerdir ve tüm nedenlerden (ve özellikle kardiyovasküler hastalıktan) mortaliteyi artırmıştır.Araştırmacılar, 1988-1994 yıllarında Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketi'ne katılan 20 yaş ve üstü 8814 erkek ve kadın hakkındaki verileri analiz ederek Amerika Birleşik Devletleri'nde sendromun yaygınlığını belirlemeye çalıştılar.Bu, kurumsallaşmamış sivil Amerikan nüfusunun bir örneğinin kesitsel sağlık araştırmasıdır.Metabolik sendromun genel yaşa göre uyarlanmış prevalansı %23,7 idi.Yaygınlık 20 ila 29 yaş arasındaki kişilerde %6,7'den 70 yaş ve üstü kişilerde %42'ye yükseldi.Birleştirilmiş ırk grupları için cinsiyete bağlı yaygınlık oranlarında neredeyse hiçbir fark yoktu.Metabolik sendrom en çok Meksikalı Amerikalılarda yaygındı ve beyazlarda, Afrikalı Amerikalılarda ve "diğerlerinde" en az yaygındı.Hem Afrikalı Amerikalılar hem de Meksikalı Amerikalılar arasında kadınların prevalansı erkeklerden daha yüksekti.Yaşa özgü prevalans oranlarından ve ABD nüfus sayımı sayımlarından 2000 yılından itibaren yapılan tahminler, 47 milyon ABD sakininin metabolik sendroma sahip olduğunu göstermektedir.Yaygınlığı göz önüne alındığında, metabolik sendromun doğrudan tıbbi maliyetlerini tahmin etmek önemli görünmektedir.Vakaların büyük çoğunluğunda kritik nedenler uygunsuz beslenme ve yetersiz fiziksel aktivitedir, obezitenin kontrol edilmesinin ve Amerika Birleşik Devletleri'nde fiziksel aktivitenin teşvik edilmesinin önemini vurgulamaktadır.


Prekonsepsiyon bakımı (PCC) ve sıkı perikonsepsiyonel glisemik kontrol, tip 1 veya tip 2 diabetes mellitus (DM) olan kadınların yavrularında konjenital doğum kusurları riskini en aza indirmek için kullanılır.Bu malformasyonlar büyük ölçüde zayıf perikonsepsiyonel kontrole atfedilir.Bu çalışma PCC'yi 1970'ten 2000'e kadar yayınlanan DM'li kadınlarda PCC'nin yayınlanmış çalışmalarının bir meta-analizi ile değerlendirdi.İki gözden geçiren bağımsız olarak verileri soyutladı ve büyük ve küçük malformasyonların oranı ve göreceli riski (RR) rastgele bir etki modeli kullanılarak uygun çalışmalardan toplandı.Glikosile hemoglobinin ilk trimester değerleri kaydedildi.Sekiz retrospektif ve sekiz prospektif kohort çalışması dahil edildi; bunlar Avrupa, Birleşik Krallık, ABD ve İsrail'de gerçekleştirildi.Katılımcıların çoğu tip 1 DM'ye sahipti, ancak üç çalışma tip 2 DM'li kadınları içeriyordu.PCC verilen kadınlar ortalama olarak diğerlerinden 2 yaş daha yaşlı olma eğilimindeydi.PCC yöntemleri oldukça değişkendi, ancak çoğu merkez zayıf glisemik kontrol ile ilişkili gebelik riskleri hakkında bazı anne eğitimi sağladı.Erken gestasyonel glikozile hemoglobin değerlerini bildiren yedi çalışmada, PCC hastalarında ortalama seviyeler sürekli olarak daha düşüktü.2104 yavru arasında, büyük ve küçük anomaliler için havuzlu oran PCC grubunda %2,4 ve PCC olmayan alıcılarda %7,7 idi, havuzlu RR 0.32 idi.2651 yavru arasında, PCC grubunda büyük malformasyonlar daha az yaygındı (2.1 vs. 6.5%; havuzlu RR = 0.36).Sadece prospektif çalışmalar analiz edildiğinde ve bebek tetkikçilerinin annelerin PCC durumundan habersiz olduğu çalışmalarda karşılaştırılabilir sonuçlar elde edildi.Büyük anomalilerin en düşük riski, PCC alıcılarına periconceptional olarak folik asit uygulayan bir çalışmadaydı; RR 0.11 idi.Hem retrospektif hem de prospektif çalışmaları içeren bu meta-analiz, yerleşik DM'li kadınların yavrularında önemli ölçüde daha düşük konjenital anomali riski olan bir PCC ilişkisini göstermektedir.Azalan risk, PCC alıcılarında ilk trimesterde önemli ölçüde daha düşük glikozile hemoglobin değerleri ile eşlik etti.


Kontrol grubundaki 103 (%8.2) ile karşılaştırıldığında; Kaplan-Meier'in 90 günde derin ven trombozu veya pulmoner embolizmden kurtulma olasılığına ilişkin tahminleri sırasıyla yüzde 94,1 (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 92,5 ila 95,4) ve yüzde 90.6 (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 88,7 ila 92,2) idi (P 0.001).Bilgisayar uyarısı, 90 günde derin damar trombozu veya pulmoner emboli riskini yüzde 41 oranında azalttı (tehlike oranı, 0.59; yüzde 95 güven aralığı, 0.43 ila 0.81; P 0.001).KOŞULLAR Bir bilgisayar-alert programının kurumu, hekimlerin profilaksi kullanımını artırdı ve risk altındaki hastaneye yatırılan hastalar arasında derin ven trombozu ve pulmoner emboli oranlarını belirgin bir şekilde azalttı.Editoryal Yorum: Çoğu hastane, ilaç etkileşimlerinin veya olası ikamelerin hekimlerini uyarmak için elektronik sistemleri ve bakım kalitesini artırmak ve masrafları azaltmak için tasarlanmış diğer önlemleri benimsemiştir.Bu yaklaşım, doktorları hastalarının venöz tromboembolizm riski altında olduğunu bildirerek derin ven trombozu veya pulmoner emboli insidansını azaltıp azaltmayacağını değerlendiren bu yazarlar tarafından bir adım daha ileri alındı.Öncül, basitçe hekimi bilgilendirmenin uygun profilaktik önlemlerin kullanımını artıracağıydı.Büyük cerrahi (genel anestezi gerektiren herhangi bir şey olarak tanımlanır), kanser ve 75 yaşından büyük yaş, her biri sıklıkla bir üroloji popülasyonu için geçerli olan risk faktörleri arasında yer aldı.Aslında, müdahale grubundaki hastaların %13'ünden fazlasında genitoüriner kanser tanısı vardı.Bilgisayar uyarısı, derin ven trombozu veya pulmoner emboli riskini %41 oranında azalttı.Bu çalışmadan ürologların öğrenebileceği 2 ders vardır.İlk olarak, birçok üroloji hastası venöz tromboembolizm riski altındadır ve uygun profilaksi kullanılmalıdır.Buna ek olarak, bilgisayar uyarı sistemleri zaman zaman müdahaleci görünse de, klinisyenler bakım kalitesini artırdıklarına dair daha fazla belge varsa, giderek daha fazla görmeyi bekleyebilirler.


3016 Arka plan: T hücre tabanlı bispesifik ajanlar hematolojik kanserlerde aktivite göstermiştir, ancak katı tümör etkinliği zor olmaya devam etmektedir.IMCgp100, gp100 için spesifik bir afinite artırılmış TCR ve bir anti-CD3 scFV'den oluşan bispesifik bir biyolojiktir.In vitro, IMCgp100 gp100 + melanom hücrelerini sitotoksisitenin yönlendirilmesine ve güçlü bağışıklık etkilerinin indüksiyonuna neden olur.Yöntemler: İleri melanomlu HLA-A2+ ps'de gerçekleştirilen Faz I, MTD'yi tanımlamak için 3+3 tasarımı kullandı.Pts, güvenlik, PK ve etkinliği değerlendirmek için IMCgp100 (iv) haftalık (QW, Kol 1) veya günlük (4QD3W, Kol 2) ile tedavi edildi.Önerilen faz 2 rejimi (RP2D-QW) tanımlanmıştır.Bulgular: Ph I dozunun yükselmesinde 31 pt, 5ng/kg'dan 900ng/kg'a kadar doz aldı.Kol 1 doz sınırlayıcı toksisitede gr 3 veya 4 hipotansiyon görüldü ve periferik lenfositlerin cilt ve tümöre hızlı bir şekilde ticareti ile ilişkilendirildi.MTD'nin 600ng/kg QW olduğu belirlendi.IMCgp100, RP2'de plazma T1 / 2 / 5-6 saat ile yaklaşık doz-orantılı bir profile sahiptir.


Joanna Moncrieff 2013.Tüm hakları saklıdır.Antipsikotiklerin tarihinin zorlayıcı bir tekrarı, nörolojik zehirlerden büyülü tedavilere nasıl dönüştüklerini, yararlarının abartıldığını ve toksik etkilerinin en aza indirildiğini veya göz ardı edildiğini ortaya koyuyor.


[Ca 2+]i'nin gelişmiş tespiti için optik fiber tabanlı bir nanobiyosensör (yani.Hücre içi Ca 2+ konsantrasyonu) tek bir canlı düz kas hücresi ve tek bir canlı kardiyomiyositteki sub-plazma membran mikrodomainlerindeki değişiklikler, gümüş kaplama ve daha sonra bir kalsiyum iyonu duyarlı boya olan Kalsiyum Green-1 Dextran'ı nanoprobun distal ucunda hareketsizleştirerek başarıyla hazırlandı.Yapılandırılmış nanobiyosensör, tek bir canlı hücrede serbest sitozolik kalsiyum iyonunun fizyolojik seviyesi etrafında bulunan nanomolar aralığında ultra düşük ve yerel hücre içi kalsiyum iyon konsantrasyonunu tespit edebildi.Tepki süresi, kalsiyum iyon mikrodomainleri ile ilişkili geçici temel kalsiyum iyon sinyalleme olaylarının tespit edilmesini sağlayan milisaniyeden daha azdı.Yüksek potasyum tampon çözeltisi ve norepinefrin çözeltisi gibi uyarıcıların etkileri de araştırılmıştır.Bu sayede ortaya çıkan sistem, tek hücre düzeyinde in vivo ve gerçek zamanlı algılama / teşhis için gelişmiş bir nano-tanıtım platformunun geliştirilmesini büyük ölçüde kolaylaştırabilir.


Liverpool'daki sıtma parazitlerinin yetiştirilmesiyle ilgili araştırmalar bir süre önce Dr. Sinton tarafından benim önerimle başlatıldı ve daha sonra daha iyi bir başarı ile Dr.J. G. Thomson ve McLellan, ve Dr. D. Thomson tarafından.Bu önemli soruşturma için Dr. J. G. Thomson'ın hizmetlerini bize verdiği için Sör Edwin Durning-Lawrence, Bart.'a büyük bir yükümlülük içindeyiz. Ronald Ross, 21 Mayıs 1913.


Yaygın olarak kullanılan üç çeşitlilik ölçüsü, Simpson'ın endeksi, Shannon'un entropisi ve toplam tür sayısı, Renyi'nin genelleştirilmiş entropi tanımıyla ilgilidir.Olası çeşitlilik önlemlerinin sürekliliği olan birleşik bir çeşitlilik kavramı sunulmaktadır.Belirgin hale gelen bir anlamda, bu önlemler mevcut olan etkili tür sayısının tahminlerini sağlar ve yalnızca nispeten daha nadir türlere dahil olma veya görmezden gelme eğilimleri bakımından farklılık gösterir.Bir topluluğun çeşitliliği kavramı, bir örneğe karşıt olarak incelenir ve türün asemptotik formu ile ilgilidir - bolluk eğrisi.Eşitliğin yeni ve akla yatkın bir tanımı türetilmiştir.


Mevcut sıralama makinelerinde küçük RNA dizilince, elde edilen okumalar genellikle RNA'dan daha uzundur ve bu nedenle 3' adaptörün parçalarını içerir.Bu adaptör, okumadan önce okunan her bir haritadan hata toleranslı bir şekilde bulunup kaldırılmalıdır.Önceki çözümlerin kullanımı zordur veya gerekli özellikleri sunmaz, özellikle renk alanı verileri için destek sunar.Kullanımı kolay bir alternatif olarak, 454, Illumina ve SOLiD (renk alanı) verilerini destekleyen, iki adaptör kırpma algoritması sunan ve diğer yararlı özelliklere sahip komut satırı aracı cutadapt'ı geliştirdik.MIT lisanslı kaynak kodu da dahil olmak üzere Cutadapt, http://code.google.com/p/cutadapt/ adresinden indirilebilir.


Önsöz 1.Tarihsel giriş 2.Keselilerin aile tarafından üreme biyolojisi 3.Cinsel farklılaşma ve gelişme 4.Erkek anatomisi ve spermatogenez 5.Dişi ürogenital yol ve oogenez 6.Yumurtalık fonksiyonu ve kontrolü 7.Hamilelik ve partisyon 8.Laktasyon 9.Mevsimsel üremenin nöroendokrin kontrolü 10.Marsupials ve memeli üremesinin evrimi Referanslar Endeksi.


Özet Notch reseptörleri tarafından transdüklenen sinyaller, T hücre özellikleri ve  T soyu hücrelerinin farklılaşması için vazgeçilmezdir.Bununla birlikte,  ve  T soyu kararı sırasında Notch sinyallerinin rolü tartışmalı olmaya devam etmektedir.Burada, CD4  CD8  (DN) progenitor potansiyelinin bir klonal analizini kullanarak,  ve  T hücre soylarının DN2'nin sonlarına doğru DN3 gelişim aşamalarına olan farklılaşmasını konumlandırarak bu soruyu ele aldık.Buna göre, bu T hücresi progenitor alt kümeleri içindeki  ve  öncü frekansları, Delta benzeri 1 üzerinden hem Notch sinyalinin varlığında hem de yokluğunda belirlendi.Notch sinyallerinin DN'den CD4 + CD8 + (DP) geçişi için kritik olduğu, T hücre reseptör kompleksinin kimliğinden (pT veya ) bağımsız olarak,  T hücrelerinin daha fazla Notch ligand etkileşiminin yokluğunda TCR ifade eden T hücre progenitörlerinden geliştiği bulunmuştur.Toplu olarak, bulgularımız, T hücresi progenitörlerinden  ve  T hücrelerinin farklılaşmasında Notch reseptör-ligand etkileşimleri için diferansiyel, evreye özgü bir gereklilik göstermektedir.


5247 Yapısal ERK sinyallemesi insan kanserinde yaygındır ve genellikle BRAF, RAS ve yukarı reseptör tirozin kinazlarının mutasyonlarının aktive edilmesinin bir sonucudur.Missense BRAF kinaz alan mutasyonları melanom, kolon ve tiroid kanserlerinde sık sık, akciğer ve diğer kanser türlerinde daha az sıklıkta gözlenir.Büyük çoğunluk (>%90) codon 600'de (V600E) valine ikamesi için bir glutamik asit içerir ve bu da yüksek BRAF kinaz aktivitesi ile sonuçlanır.Orta ve bozulmuş kinaz aktivitesi olan BRAF kinaz alan mutasyonları da tanımlanmıştır, en sık NSCLC'de görülür.Daha önce V600E BRAF mutasyonuna sahip tümörlerin MEK inhibisyonuna seçici olarak duyarlı olduğunu bildirmiştik.Güçlü ve seçici MEK1/2 inhibitörü PD0325901 (Pfizer) kullanarak, mutant EGFR, KRAS ve/veya MEK bağımlılığı için düşük, orta ve yüksek aktiviteli BRAF kinaz alan mutasyonları ile NSCLC hücre hatlarından oluşan bir paneli inceledik.Bir vaka dışında, EGFR, KRAS ve BRAF mutasyonları, eşzamanlı NRAS ve ara aktivite BRAF mutasyonları ile bir hücre hattı olması istisnası dışında karşılıklı olarak münhasırdı.Önceki sonuçlarımızla uyumlu olarak, V600E BRAF mutasyonuna sahip NSCLC hücreleri, MEK inhibisyonuna (PD0325901 IC50 of 2nM) son derece duyarlıydı.Yüksek (G469A), orta (L597V) ve bozulmuş (G466V) kinaz aktiviteleri de dahil olmak üzere V600E olmayan mutasyonlara sahip hücrelerin çoğalması da, IC50'lerin 2.7 ila 80 nM arasında değişen oranına bağlıydı.Bu hücrelerde MEK inhibisyonu, değişken apoptoz indüksiyonu ile siklin D1 ve G1 büyüme arrestinin azalmasıyla sonuçlandı.Yüksek bazal ERK aktivitesine rağmen, EGFR mutasyonuna sahip NSCLC tümör hücreleri, ERK fosforilasyonunun etkili ve uzun süreli inhibisyonuna rağmen, MEK inhibisyonuna (500 nM'ye kadar dozlarda) eşit derecede dirençliydi.RAS mutasyonuna sahip tümör hücreleri daha değişken bir tepkiye sahipti, bazı hücre çizgileri duyarlılığı gösterirken, diğerleri tamamen dirençliydi.Bazal ERK aktivitesi ile MEK inhibisyonuna duyarlılık arasında bir korelasyon yoktu.Akt aktivitesi ile PD0325901 duyarlılığı arasında güçlü bir ters korelasyon gözlenmiştir.Bu sonuçlar, MEK inhibisyonunun V600E ve V600E olmayan BRAF kinaz alan mutasyonları olan tümörlerde terapötik olarak yararlı olabileceğini düşündürmektedir.Sonuçlar ayrıca, yüksek bazal AKT aktivitesi olan NSCLC tümörlerinde hem MEK hem de Akt sinyallemenin inhibisyonunun gerekli olabileceğini düşündürmektedir.


Somatik hücre nükleer transferi, memeli oositte bulunan trans-etkileyici faktörlerin somatik hücre çekirdeklerini farklılaşmamış bir duruma yeniden programlamasına izin verir.Dört faktörün (OCT4, SOX2, NANOG ve LIN28) insan somatik hücrelerini embriyonik kök (ES) hücrelerin temel özelliklerini sergileyen pluripotent kök hücrelere yeniden programlamak için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Bu indüklenmiş pluripotent insan kök hücreleri normal karyotiplere, ekspres telomeraz aktivitesine, ekspres hücre yüzey belirteçlerine ve insan ES hücrelerini karakterize eden genlere sahiptir ve üç birincil germ katmanının gelişmiş türevlerine ayırt etmek için gelişim potansiyelini korur.Bu tür indüklenmiş pluripotent insan hücre hatları, yeni hastalık modellerinin üretiminde ve ilaç geliştirmede ve ayrıca nakil tıbbındaki uygulamalar için, teknik sınırlamalar (örneğin viral entegrasyon yoluyla mutasyon) ortadan kalktığında yararlı olmalıdır.


Invadopodia, invazif kanser hücrelerinin oluşturduğu bir matriks bozunumu aktivitesi ile aktin bakımından zengin membran çıkıntılarıdır.Metastatik karsinom hücrelerinde invadopodium oluşumunun moleküler mekanizmalarını inceledik.Epidermal büyüme faktörü (EGF) reseptör kinaz inhibitörleri serum varlığında invadopodium oluşumunu bloke etti ve serum açlık çeken hücrelerin EGF uyarılması invadopodium oluşumunu indükledi.RNA paraziti ve dominant-negatif mutant ekspresyon analizleri, nöral WASP (N-WASP), Arp2/3 kompleksi ve yukarı akım düzenleyicilerinin, Nck1, Cdc42 ve WIP'nin invadopodium oluşumu için gerekli olduğunu ortaya koymuştur.Zaman atlama analizi, invadopodia'nın hücre çevresinde de novo oluştuğunu ve ömürlerinin dakikalar ile birkaç saat arasında değiştiğini ortaya koydu.Kısa ömürlü invadopodia hareketlidir, oysa uzun ömürlü invadopodia sabit olma eğilimindedir.İlginç bir şekilde, kofilin ekspresyonunun RNA paraziti tarafından bastırılması, uzun ömürlü invadopodia oluşumunu inhibe etti ve daha az matriks bozunma aktivitesi ile sadece kısa ömürlü invadopodia oluşumuna neden oldu.Bu sonuçlar, EGF reseptör sinyallemesinin invadopodianın stabilizasyonu ve olgunlaşması için N-WASP-Arp2/3 yolu ve cofilin yoluyla invadopodium oluşumunu düzenlediğini göstermektedir.


Mitoz sırasında kromozomlar sıkıştırılmış çubuk şeklindeki yapılara katlanır.Eşzamanlı DT40 hücre kültürlerinin görüntüleme ve Hi-C'sini polimer simülasyonları ile birleştirerek, interfaz kromozomlarının mitotik kromozomların karakteristik döngülerinin sıkıştırılmış dizilerine nasıl dönüştürüldüğünü belirledik.İnterfaz organizasyonunun profaz girişinden dakikalar sonra söküldüğünü ve geç profaz kromozomlarının zaten ardışık döngü dizileri olarak katlandığını bulduk.Prometafaz sırasında, bu dizi iç içe geçmiş döngülerin helisel bir düzenlemesini oluşturmak için yeniden düzenlenir.Polimer simülasyonları, Hi-C verilerinin tüm kromatidin solenoid sargısı ile tutarsız olduğunu, bunun yerine ardışık döngülerin spiral bir merdivende yayıldığı merkezi olarak yerleştirilmiş sarmal bükümlü bir eksen olduğunu ortaya koymaktadır.Kromozomlar daha sonra progresif helisel sargı yoluyla kısalır, dönüş başına döngü sayısı artar, böylece helisel dönüşün boyutu tamamen yoğunlaştırılmış metafaz kromozomlarında yaklaşık 3 Mb (40 döngü) ila 12 Mb (150 döngü) arasında büyür.Kondenser, interfaz kromatin konformasyonunu sökmek için gereklidir.Mutantların analizi, bu süreçler sırasında kondensin I ve II için farklı roller ortaya koymuştur.Her iki kondenser de döngü dizilerinin oluşumuna aracılık edebilir.Bununla birlikte, kondenser II, prometafaz sırasında helisel sargı için gerekliydi, oysa kondenser I, helisel dönüşlerin içindeki döngülerin boyutunu ve düzenini modüle etti.Bu gözlemler, doğrusal döngü dizilerinin katlanmasının profaz sırasında uzun ince kromozomlar ürettiği ve daha sonra prometafaz sırasında döngülerin ve sarmal sarmanın progresif büyümesiyle kısaldığı bir mitotik kromozom morfogenez yolunu tanımlar.


Dünya antibiyotiksiz kalıyor.1940-1962 yılları arasında 20'den fazla yeni antibiyotik sınıfı pazarlandı.O zamandan beri, sadece iki yeni antibiyotik sınıfı pazarlandı.Şimdi, antibiyotik direncinin gelgitini, özellikle de etkili eylemleri için yeni antibiyotiklerin gerekliliğini gösteren gram-negatif bakteriler arasında köklendirmek için yeterli analog piyasaya ulaşmıyor.Bu inceleme, bu antibiyotikleri geç evre klinik gelişimde açıklar.Bunların çoğu mevcut antibiyotik sınıflarına aittir ve dar bir faaliyet yelpazesine sahip birkaçı yeni hedeflere yönelik yeni bileşiklerdir.Bazı geçmiş başarısızlıkların yeni moleküller bulmasının nedenleri ve yeni antibiyotiklerin keşfine fon sağlamak için yatırımların çekilmesine yardımcı olacak bir yol tarif edilmektedir.


Eksojen çift iplikçikli RNA'nın (dsRNA) hem hedef mRNA stabilitesi hem de kromatin yapısı seviyesinde homolojiye bağlı etkiler uyguladığı gösterilmiştir.Bir hayvan modeli olarak RNAi geçiren C. elegans kullanarak, dsRNA hedefli kromatin etkilerinin genelliğini, kapsamını ve uzun ömürlülüğünü ve RNAi makinelerinin bileşenlerine olan bağımlılıklarını araştırdık.Yüksek çözünürlüklü genom çapında kromatin profillemesi kullanarak, farklı bir gen kümesinin histon H3 lizin 9 trimetilasyonunun (H3K9me3) lokus özgül zenginleşmesini elde etmek için indüklenebileceğini, dsRNA homoloji alanından birkaç kilobaz uzanan modifikasyon ayak izlerinin ve hedeflenen lokusu C. elegans genomundaki diğer 20.000 genden ayırt etmek için yeterli lokus özgüllüğüne sahip olduğunu bulduk.Yanıtın genetik analizi, kromatinin etkili bir şekilde hedeflenmesi için RNAi sırasında ikincil siRNA üretiminden sorumlu faktörlerin gerekli olduğunu göstermiştir.Geçici analiz, bir zamanlar dsRNA tarafından tetiklenen H3K9me3'ün kaybolmadan önce en az iki nesil boyunca dsRNA yokluğunda korunabileceğini ortaya koydu.Bu sonuçlar, C. elegans'taki dsRNA-tetikleyici kromatin modifikasyonunu, nesil sınırları boyunca devam edebilen metastabil bir durumu tanımlayan programlanabilir ve çekirdeğe özgü bir yanıt olarak içerir.


BACKGROUND Akut bel ağrısı için kanıta dayalı kılavuzlara uyumu etkileyebilecek hekim özellikleri ve hasta sunumları hakkında çok az bilgi mevcuttur.OBEKTİF Hekimlerin yönetim kararlarının Sağlık Araştırma Kalitesi Kurumu'nun kılavuzuna uygun olup olmadığını ve yanıtların siyatik sunumuyla mı yoksa hekim özelliklerine göre mi değiştiğini değerlendirmek.E-postayla yapılan bir anketi kullanarak tasarım kesitsel çalışma.Katılımcılar, iç hastalıkları, aile hekimliği, genel uygulama, acil tıp ve mesleki tıp uzmanlık alanlarından rastgele seçilmiştir.ÖLÇÜMLER Bir anket, sırasıyla siyatiksiz ve siyatikli hastaları temsil eden 2 vaka senaryosu için öneriler istedi.SONUÇLAR Yedi yüz yirmi anket tamamlandı (cevap oranı=%25).1 (siyatik olmayan) ve 2 (siyatik olan) olgularda, hekimlerin sırasıyla %26,9 ve %4,3'ü kılavuza tam olarak uymuştur.Uygulamada her yıl için, kılavuz uyumsuzluk olasılığı 1.03 kat arttı (95% güven aralığı [CI] = 1.01 ila 1.05).Meslek hekimliği ile referans uzmanlık olarak, genel uygulama en büyük uyumsuzluğu (3.60, 95% CI = 1.75 ila 7.40), 1 durumunda iç hastalıkları ve acil tıp izledi.Vaka 2 için sonuçlar siyatiğin içsel tıpla olan etkisini önemli ölçüde daha yüksek oranlara (vs case 1) ve herhangi bir uzmanlık alanına uyumsuzluğun en büyük olasılığını (6.93, 95% CI = 1.47 ila 32.78) yansıttı ve bunu aile hekimliği ve acil tıp izledi.Birincil bakım hekimlerinin çoğunluğu kanıta dayalı sırt ağrısı kılavuzlarına uymamaya devam etmektedir.Siyatik, klinik karar vermeyi dramatik bir şekilde etkileyerek, özellikle dahili tıp ve aile pratiği için uyumsuzluğun kapsamını artırdı.Hekimlerin siyatiğin doğal tarihini yanlış anlaması ve daha yoğun başlangıç yönetiminin belirtildiği inancı siyatiğin gözlenen etkisinin altında yatan faktörler olabilir.


[1] Bu çalışma, Kanada iklim eğilimi analizi için belirlenen ikinci nesil homojenleştirilmiş aylık ortalama yüzey hava sıcaklığı verilerini sunmaktadır.Aylık maksimum günlük maksimum ve günlük minimum sıcaklıklar 338 Kanada lokasyonunda incelenmiştir.Eş konumlu gözlem sitelerinden gelen veriler bazen trend analizinde kullanılmak üzere daha uzun zaman serileri oluşturmak için birleştirildi.Daha sonra gözlemlerin zaman serisi, Temmuz 1961'deki gözlem süresindeki ulus çapında değişimi hesaba katacak şekilde ayarlandı ve 120 sinoptik istasyonda kaydedilen günlük minimum sıcaklıkları etkiledi; bunlar aynı bölgelerde saatlik sıcaklıklar kullanılarak ayarlandı.Daha sonra, diğer kesintileri tespit etmek ve ayarlamak için homojenlik testi yapıldı.De-seasonalize aylık ortalama sıcaklıklarda iklimsel olmayan kaymaları tespit etmek için iki teknik kullanılmıştır: çoklu doğrusal regresyon tabanlı test ve cezalı maksimal t testi.Bu kesintiler yeni geliştirilmiş bir quantile eşleştirme algoritması kullanılarak ayarlandı: ayarlamalar bir referans serisi kullanılarak tahmin edildi.Bu yeni homojenize sıcaklık veri setine dayanarak, Kanada için 1950-2010 ve Güney Kanada için 1900-2010 için yıllık ve mevsimsel sıcaklık eğilimleri tahmin edildi.Genel olarak, çoğu yerde sıcaklık artmıştır.1950-2010 için, ülke genelinde ortalama yıllık ortalama sıcaklık, son 61 yıl için 1.5  C'lik olumlu bir eğilim göstermektedir.Bu ısınma minimum sıcaklıkta maksimum sıcaklığa göre biraz daha belirgindir; mevsimsel olarak en büyük ısınma kış ve ilkbaharda gerçekleşir.Sonuçlar Güney Kanada için benzerdir, ancak ısınma 1900-2010 dönemindeki maksimum sıcaklığa kıyasla minimum sıcaklıkta oldukça büyüktür.


Özet Örneklem boyutu belirleme genellikle epidemiyolojik bir çalışmanın planlanmasında önemli bir adımdır.Numune boyutunu belirlemek için birkaç yaklaşım vardır.Çalışmanın türüne göre değişir.Tanımlayıcı, gözlemsel ve randomize kontrollü çalışmalar, örneklem boyutunu hesaplamak için farklı formüllere sahiptir.Bu makalede, epidemiyolojik bir denemede örnek büyüklüğünü tahmin etmeye yardımcı olabilecek formülleri tartışıyoruz.Klinik pratikten bu sorunun anlaşılmasına katkıda bulunabilecek birkaç örnek sunuyoruz.Anahtar Kelimeler: Klinik bir çalışma için uygun bir örneklem boyutunun belirlenmesi, pro-ject'in istatistiksel tasarımında önemli bir adımdır.Yeterli bir örneklem boyutu, nihai verilerin incelenen tedaviler arasında klinik olarak önemli bir fark gösterip göstermediğine bakılmaksızın, study'nin güvenilir bilgi vermesini sağlamaya yardımcı olur veya bir tanı testinin doğruluğunu veya bir hastalığın insidansını ölçmek için çalışma yapılır.Ne yazık ki, tıp literatüründe pub-lish yapılan birçok çalışma, olumsuz sonuçların yorumlanmasını zorlaştıran yetersiz örnek boyutlarıyla yürütülmektedir.Yeterli örneklem ile çalışma yapmak sadece boşuna değil, aynı zamanda etik dışıdır.Bir araştırmanın doğasında yer alan risklere pa-tientlerin maruz bırakılması, sonuçların uygun olmayacağına dair gerçekçi bir olasılık varsa, haklı olarak haklıdır.subjects, futuresubjects, or leadtosustantialscientificprogress.Çalışmak için kaç kişiye ihtiyacım olacak?Bu ques-tion genellikle bir klinik araştırmacı tarafından sorulur ve aslında bir çalışma yapmadan önce çözülmesi en iyi olan birçok konudan birini öne sürer.Bir statisti-cian ile danışma, birçok çalışma işaretini ele almak için değerlidir, ancak bir istatistikçi her zaman hazır değildir.Örnek Boyut (n), çalışma altındaki bir gruptaki bireylerin sayısıdır.Numune boyutu ne kadar büyükse, belirli bir çalışmanın belirli bir boyuttaki bir etkiyi algılaması için gerekli olan kesinliği ve dolayısıyla gücü grea-ter eder.İstatistikçiler için, normal teori yaklaşımlarının ortalamanın standart hatası gibi önlemler için kullanılabilmesi için n> 30 genellikle CentralLimitTheo-rem için yeterlidir.Bununla birlikte, bu örneklem boyutu (n = 30), cli-nisianların belirli bir çalışma için gerekli olan spesifik örneklemleri belirleyen biyolojik olarak anlamlıef-fect'leri tespit etme hedefiyle ilgisizdir [1].


Önceki çalışmalar, nesnel ve öznel kalabalıklaşma, mantığa meydan okuma ve insanların neden kalabalık hissettiğine dair ortak kavramlar arasında sadece mütevazı bir ilişki bulmuştur.Bangkok, Tayland'ın temsili bir örneğinden elde edilen verileri kullanarak, ev içi kalabalıklaşma seviyesinin batı toplumlarında bunun neden böyle olduğuna dair çeşitli olasılıkları araştırıyoruz.Objektif kalabalıklaşmanın yedi farklı göstergesini inceleyen analizlerimiz, mütevazı ilişkinin bir ölçüm eseri olmadığını göstermektedir.Önceki araştırmaların varsayımının aksine, bulgular objektif subjektif kalabalıklaşma ilişkisinin doğrusal olmadığını ve artan nesnel kalabalıklaşmanın etkisini susturan bir tavan etkisi olduğunu göstermektedir.Analizler ayrıca, ilişkinin gücünün, bir bireyin ev alanı kullanımı üzerindeki kontrol derecesi gibi evsel koşullar tarafından hesaplanan kalabalık olma hissinin bir kısmıyla bir miktar hafifletildiğini ileri sürmektedir.


Hafıza şikayetleri hafıza testleri ile iyi ilişkili değildir.Bununla birlikte, günlük hatırlamanın süreçlerine dokunan kendini bildiren sorular verilir.21-84 yaşlarındaki altmış gönüllü hafıza yeterliliklerini yeterli derecelendirdi.Dört bellek süreci, kendini bildirme ve altı sözlü, yüzler, hikaye ve sözel olmayan işitsel, görsel ve taktiksel bellek testine kategorize edildi, kanonik olarak ilişkiliydi (r = 0,67) ve her iki ölçüm seti de paralel olarak yaşla birlikte azaldı.Thc old, reytinglerinde gençlerden daha doğruydu, ancak tüm testlerde ve kötü performans beklentisinde hiçbir şekilde bazı performansları etkilemiş görünmüyordu.


Nötrofiller inflamasyon sırasında ana efektör hücrelerdir, ancak aynı zamanda anti-inflamatuar sitokinleri salgılayarak aşırı enflamatuar tepkileri de kontrol edebilirler.Bununla birlikte, plastisitelerini modüle eden mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Şimdi, sistemik serum amiloid A 1'in (SAA-1) nötrofil farklılaşmasının plastisitesini kontrol ettiğini gösteriyoruz.SAA-1 sadece anti-inflamatuar interlökin 10 (IL-10) salgılayan nötrofilleri indüklemekle kalmadı, aynı zamanda değişmez doğal öldürücü T hücrelerinin (inKT hücreleri) bu nötrofillerle etkileşimini teşvik etti, IL-10 üretimini azaltarak ve IL-12 üretimini artırarak baskılayıcı aktivitelerini sınırlayan bir süreç.SAA-1 üreten melanomlar IL-10 salgılayan nötrofillerin farklılaşmasını teşvik ettiğinden, inkt hücrelerini kullanmak immünosupresif nötrofillerin sıklığını azaltarak ve tümöre özgü bağışıklık yanıtlarını geri yükleyerek terapötik olarak yararlı olabilir.


Genel ve nedene özgü mortaliteye sahip vücut kütle indeksi (BMI) ana dernekleri, çok sayıda insanın uzun vadeli prospektif takibi ile en iyi şekilde değerlendirilebilir.Prospektif Çalışmalar İşbirliği, birçok çalışmadan veri paylaşarak bu dernekleri araştırmayı amaçladı.YÖNTEMLER İşbirlikçi analizler, çoğunlukla Batı Avrupa ve Kuzey Amerika'da olmak üzere 894 576 katılımcı ile 57 prospektif çalışmada BMI'ye karşı ölüm oranı (61% [n=541 452] erkek, ortalama işe alım yaşı 46 [SD 11] yıl, medyan işe alım yılı 1979 [IQR 1975-85], ortalama BMI 25 [SD 4] kg/m(2) olarak üstlenildi.Analizler yaş, cinsiyet, sigara içme durumu ve çalışmaya göre ayarlandı.Ters nedenselliği sınırlamak için, ilk 5 yıl takip hariç tutuldu ve 8 (SD 6) daha fazla takip süresi boyunca bilinen nedenin 66 552 ölümünü bıraktı (ölümde ortalama yaş 67 [SD 10] yıl): 30 416 vasküler; 2070 diyabetik, böbrek veya hepatik; 22 592 neoplastik; 3770 solunum; 7704 diğer.Her iki cinsiyette de ölüm oranı yaklaşık 22.5-25 kg/m(2) olarak en düşüktü.Bu aralığın üzerinde, pozitif çağrışımlar sırasıyla birkaç spesifik nedenler ve hiçbiri için ters çağrışımlar için kaydedildi, daha yüksek BMI ve sigara içme için mutlak fazla riskler kabaca ilave edildi ve her 5 kg/m(2) daha yüksek BMI, ortalama olarak yaklaşık% 30 daha yüksek genel mortalite ile ilişkiliydi (her 5 kg/m(2) [HR] 1.29 [95 CI 1.27-1.32]): vasküler mortalite için% 40 (HR 1.37-1.45-1.45) ve diyabetik22.5-25 kg/m(2) aralığının altında, BMI, esas olarak solunum hastalığı ve akciğer kanseri ile güçlü ters ilişki nedeniyle genel mortalite ile ters ilişkiliydi.Bu ters çağrışımlar sigara içenler için sigara içmeyenlere göre çok daha güçlüydü, BMI ile az değişen sigara başına sigara tüketimine rağmen.İNTERPRETASYON Diğer antropometrik önlemler (örneğin, bel çevresi, bel-kalça oranı) BMI'ya ve BMI'ya ek bilgi ekleyebilse de, BMI kendi içinde genel mortalitenin 22.5-25 kg/m(2)'nin üzerinde ve altında belirgin optimumun güçlü bir öngörücüsüdür.Bu aralığın üzerindeki progresif aşırı mortalite esas olarak damar hastalığından kaynaklanmaktadır ve muhtemelen büyük ölçüde nedenseldir.30-35 kg/m(2), medyan sağkalım 2-4 yıl azalır; 40-45 kg/m(2), 8-10 yıl azalır (sigaranın etkileri ile karşılaştırılabilir).22.5 kg/m(2) altındaki kesin aşırı mortalite esas olarak sigaraya bağlı hastalıklardan kaynaklanmaktadır ve tam olarak açıklanmamaktadır.


Bir sinyal yolu, bilgiyi bir yukarı akış sisteminden aşağı akış sistemlerine, ideal olarak tek yönlü bir şekilde iletir.Tek yönlü iletim için önemli bir engel retroaktivitedir, türleri aşağı akış sistemlerininkilerle etkileşime girdiğinde bir sistemi etkileyen ek reaksiyon akısıdır.Bu, sinyal yollarının retroaktivitenin üstesinden gelen ve tek yönlü sinyalleri ileten özel mimariler geliştirip geliştirmediği sorusunu gündeme getirmektedir.Burada, bu soruya bir cevap sağlayan matematiksel analize dayanan genel bir prosedür önermekteyiz.Bu yordamı kullanarak, anahtar biyolojik parametreler ayarlandığından, çeşitli sinyalleme mimarilerinin tek yönlü (yukarı akıştan aşağı akışa) sinyalleri iletme yeteneğini analiz ediyoruz.Bir kinazdan sinyal gönderen tek aşamalı fosforilasyon ve fosfotransfer sistemlerinin, retroaktiviteyi aşma yeteneklerini engelleyen sıkı bir tasarım takası gösterdiğini görüyoruz.İlginçtir ki, doğada çok temsil edilen bu mimarilerin basamakları, bu takasın üstesinden gelebilir ve böylece tek yönlü iletimi mümkün kılabilir.Buna karşılık, fosfotransfer sistemleri ve bir substrattan sinyaller ileten tek ve çift fosforilasyon döngüleri, kaskatlı olduğunda bile retroaktivite etkilerini hafifletemez ve bu nedenle tek yönlü bilgi iletimi için uygun değildir.Sonuçlarımız, sinyallerin tek yönlü iletimine izin veren, giriş/çıkış davranışlarını birden fazla bağlamda koruyan modüler süreçleri somutlaştıran sinyalizasyon mimarilerini tanımlar.Bu bulgular doğal sinyal transdüksiyon ağlarını modüllere ayrıştırmak için kullanılabilir ve aynı zamanda modüler devre tasarımını kolaylaştırmak için sentetik biyolojide kullanılabilecek bir cihaz kütüphanesi kurarlar.