BACKGROUND Egzersiz yoğunluğunun kardiyovasküler fitness ve vücut kompozisyonunu, özellikle obez ergenlerde nasıl etkilediği hakkında çok az şey bilinmektedir.OBEKTİF Amacımız, fiziksel eğitim yoğunluğunun kardiyovasküler fitness, vücut yağı yüzdesi (%BF) ve obez ergenlerin visseral adipoz dokusu (VAT) üzerindeki etkilerini belirlemekti.DESIGN Obese 13-16-y-yaşlıları (n = 80), 1) haftalık yaşam tarzı eğitimi (LSE), 2) LSE + orta yoğunluklu fiziksel eğitim veya 3) LSE + yüksek yoğunluklu fiziksel eğitim olarak atanmıştır.Müdahale 8 mo sürdü.Fiziksel eğitim 5 d/wk, fiziksel eğitim gruplarındaki tüm denekler için hedef enerji harcaması 1047 kJ (250 kcal)/session idi.Kardiyovasküler uygunluk çok aşamalı koşu bandı testi, çift enerjili X-ışını absorptiyometrisi ile %BF ve manyetik rezonans görüntülemesi ile KDV ile ölçüldü.SONUÇLAR Yüksek yoğunluklu fiziksel eğitim grubunda kardiyovasküler zindelik artışı, ancak orta yoğunluklu grupta değil, sadece LSE grubundakinden önemli ölçüde daha fazlaydı (P = 0.009); 3 grubun başka karşılaştırması anlamlı değildi.LSE yalnız grubu ile karşılaştırıldığında, her iki fiziksel eğitim grubundaki deneklerden oluşan bir grup, eğitim oturumlarına katılanlar bir araya geldi > or = 2 d / wk kardiyovasküler zindelikte olumlu değişiklikler gösterdi (P  0.001),%BF (P = 0.001) ve KDV (P = 0.029).Yüksek yoğunluklu fiziksel eğitimin vücut kompozisyonunu geliştirmede orta yoğunluklu fiziksel eğitimden daha etkili olduğuna dair hiçbir kanıt bulamadık.Obez ergenlerin kardiyovasküler zindeliği, fiziksel eğitim, özellikle yüksek yoğunluklu fiziksel eğitim ile önemli ölçüde iyileştirildi.Fiziksel eğitim aynı zamanda hem visseral hem de toplam vücut adipozisyonunu azalttı, ancak fiziksel eğitimin yoğunluğunun net bir etkisi yoktu.


Diyet enerji kısıtlaması, memelilerin yaşam süresini deneysel olarak uzatmak için yaygın olarak kullanılan bir araç olmuştur.Burada, temel amino asit L-metiyonin olan tek bir diyet bileşeninin konsantrasyonundaki ömür boyu azalmanın, diyetin %0,86 ila %0,17'sinde erkek Fischer 344 sıçanının %30 daha uzun bir yaşam süresi ile sonuçlandığını bildiriyoruz.Metiyonin kısıtlaması, gıda alımının aslında vücut ağırlığı temelinde daha büyük olmasına rağmen, büyümeyi tamamen ortadan kaldırdı.Erken yaşamdaki enerji tüketimi ile ilgili çalışmalar, hayvan başına tüketimin çok daha büyük 0.86% metiyonin ile beslenen sıçanların altında olmasına rağmen, % 0.17 metiyoninle beslenen hayvanların enerji alımının boyutlarındaki hayvanlar için normale yakın olduğunu göstermiştir.% 0.17 metiyonin ile beslenen sıçanların enerji alımının arttırılması büyüme oranlarını artırmayı başaramazken, % 0.85 metiyoninle beslenen sıçanların % 0.17 metiyoninle beslenen hayvanların gıda alımına kısıtlaması, bu deneylerde gıda kısıtlamasının yaşam süresinin uzamasında bir faktör olmadığını gösteren maddi olarak büyümeyi azaltmadı.Metiyonin metabolizmasının ve kullanımının biyokimyasal olarak iyi tanımlanmış yolları, yaşam süresinin bu spesifik diyet kısıtlaması ile ilgili uzantısının altında yatan kesin mekanizmayı (lar) ortaya çıkarma potansiyelini sunar.


İnsan kolonu adenokarsinom hücre hattı Caco-2'deki epikateşin ve polifenolik kakao ekstraktının etkisini incelemek için fonksiyonel bir genomik analiz yaptık.Clontech'in kopyalanmış 406 gen içeren spesifik İnsan Hematolojisi / İmmünoloji cDNA dizileri kullanıldı.Diferansiyel olarak ifade edilen genler, kontrol hücrelerine göre her tedaviden sonra elde edilen değerin oranı olarak hesaplanan ifade seviyelerine göre sınıflandırıldı ve istatistiksel olarak P  0.05 anlamlıydı (düzenlenmiş: oran > 1.5; aşağı düzenlenmiş: oran  0.6).Epikathin ile tedavi, 21 genin ekspresyonunu azalttı ve 24 geni yükseltti.Kakao polifenolik özütü ile kuluçka üzerine, 24 gen az ifade edildi ve 28 aşırı ifade edildi.Ferritin ağır polipeptid 1 (FTH1), mitojenle aktive edilmiş protein kinaz kinaz 1 (MAPKK1), sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 1 (STAT1) aktivatörü ve epikatin ile kuluçka üzerine topoizomeraz 1 ve miyeloid lösemi faktörü 2 (MLF2), CCAAT/enhancer bağlayıcı protein gama (C/EBPG), MAP1,MAPKK1, STAT1, MRP1 ve topoisomeraz 1 için haberci RNA seviyelerindeki değişiklikler, epikateşin veya kakao ekstraktı ile kuluçka üzerine, protein seviyesinde Batı lekelenmesi ile daha da doğrulandı.Oksidatif strese hücresel yanıtta yer alan STAT1, MAPKK1, MRP1 ve FTH1 genlerinin ekspresyonundaki değişiklikler, kakao flavonoidlerinin antioksidan özellikleriyle uyumludur.Buna ek olarak, C/EBPG, topoizomeraz 1, MLF2 ve XRCC1 ifadesindeki değişiklikler flavonoidlerin moleküler düzeydeki yeni etki mekanizmalarını göstermektedir.


Nöroblastomdaki kötü prognoz, MYCN'nin genetik amplifikasyonu ile ilişkilidir.MYCN'nin kendisi, çok sayıda kansere karışan mikroRNA'lardan oluşan bir tümör baskılayıcı ailesi olan let-7'nin bir hedefidir.Let-7 biyogenezinin bir inhibitörü olan LIN28B, nöroblastomda aşırı eksprese edilir ve MYCN'yi düzenlediği bildirilmiştir.Bununla birlikte, burada LIN28B'nin, let-7'nin de-represyonuna rağmen, MYCN amplifiye nöroblastoma hücre hatlarında devre dışı bırakılabilir olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, güçlendirilmiş hastalıktaki MYCN haberci RNA seviyelerinin son derece yüksek olduğunu ve LIN28B'nin bozulabilirliğini uzlaştıran let-7'yi süngerlemek için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Let-7'nin genetik kaybının nöroblastomda yaygın olduğunu, MYCN amplifikasyonu ile ters ilişkili olduğunu ve bağımsız olarak kötü sonuçlarla ilişkili olduğunu, nöroblastomdaki kromozomal kayıp modelleri için bir gerekçe sağladığını bulduk.LIN28B, MYCN sponging veya genetik kayıp tarafından let-7 bozulmasının, kanser patogenezine geniş etkileri olan nöroblastoma gelişiminin birleştirici bir mekanizması olduğunu öne sürüyoruz.


Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri etkileyici klinik tepkilerle sonuçlanır, ancak optimal sonuçlar birbirleriyle ve diğer terapilerle kombinasyon gerektirir.Bu, fazlalık ve direnç mekanizmaları hakkında temel soruları gündeme getirmektedir.Burada, anti-CTLA4 antikoru (anti-CTLA4) ve radyasyonu ile tedavi edilen metastatik melanomlu hastaların bir alt kümesindeki büyük tümör regresyonlarını rapor ediyoruz ve bu etkiyi fare modellerinde yeniden ürettik.Kombine tedavi ışınlanmış ve ışınlanmamış tümörlerde yanıtları iyileştirse de, direnç yaygındı.Farelerin tarafsız analizleri, direncin melanom hücrelerinde PD-L1'in aşırı düzenlenmesinden kaynaklandığını ve T-hücre tükenmesi ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.Buna göre, melanom ve diğer kanser türlerinde optimal yanıt radyasyon, anti-CTLA4 ve anti-PD-L1/PD-1 gerektirir.Anti-CTLA4 ağırlıklı olarak T-düzenleyici hücreleri (Treg hücreleri) inhibe eder, böylece CD8 T-hücresini Treg (CD8/Treg) oranına yükseltir.Radyasyon, intratumoral T hücrelerinin T-hücre reseptörü (TCR) repertuvarının çeşitliliğini arttırır.Birlikte, anti-CTLA4 T hücrelerinin genişlemesini desteklerken, radyasyon genişletilmiş periferik klonların TCR repertuarını şekillendirir.PD-L1 ablukasının eklenmesi, CD8/Treg oranındaki depresyonu hafifletmek için T-hücre tükenmesini tersine çevirir ve oligoklonal T-hücre genişlemesini daha da teşvik eder.Farelerden elde edilen sonuçlara benzer şekilde, yüksek PD-L1 gösteren melanom ile klinik denememizdeki hastalar radyasyon artı anti-CTLA4'e yanıt vermediler, kalıcı T-hücresi tükenmesi gösterdiler ve hızla ilerlediler.Bu nedenle, melanom hücrelerindeki PD-L1, tümörlerin anti-CTLA4 tabanlı tedaviden kaçmasına izin verir ve radyasyon, anti-CTLA4 ve anti-PD-L1 kombinasyonu, farklı mekanizmalar yoluyla tepki ve bağışıklığı teşvik eder.


Herhangi bir serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunu elde etmek veya sürdürmek için gerekli kolekalsiferol girdileri bilinmemektedir, özellikle vitamin muhtemel fizyolojik kaynağı ile karşılaştırılabilir aralıklar içinde.AMAÇLAR Hedefler, sabit hal kolekalsiferol girişi ile ortaya çıkan serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonu arasındaki kantitatif ilişkiyi belirlemek ve vücut doku depolarında kolekalsiferol rezervlerinin karşıladığı kış aylarında günlük gereksinimin oranını tahmin etmekti.DESIGN Cholecalciferol, Omaha'da yaşayan 67 erkeğe (41,2 derece N enlem) kışın yaklaşık 20 wk için 0, 25, 125 ve 250 mikro g kolecalciferol etiketli kontrollü oral dozlarda günlük olarak uygulandı.Serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunun zaman seyri tedavi süresince aralıklarla ölçüldü.SONUÇLAR 70.3 nmol/L ortalama temel değerden, serum 25-hidroksikolekalsiferol denge konsantrasyonları, her ek 1 mikro g kolekalsiferol girişi için yaklaşık 0,70 nmol/L eğim ile, doz ile doğrudan orantılı olarak kış aylarında değişti.Çalışmadan önce mevcut olan serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunu (yani sonbaharda) sürdürmek için gereken hesaplanmış oral girdi 12.5 mikro g (500 IU) / d iken, başlangıç 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunu sürdürmek için gereken tüm kaynaklardan (ek, gıda, doku depoları) toplam miktar yaklaşık 96 mikro g (yaklaşık 3800 IU) / d olarak tahmin edildi.Fark olarak, doku depoları yaklaşık 78-82 mikro g/d sağladı.Sağlıklı erkekler 3000-5000 IU kolekalsiferol / d kullanıyor gibi görünüyor, görünüşe göre kış kolekalsiferol ihtiyacının% 80'ini önceki yaz aylarında güneş kaynaklarından deriden sentezlenmiş birikimlerle karşılıyorlar.Mevcut önerilen D vitamini girdileri, D vitamininin önemli miktarda kütanöz üretiminin yokluğunda serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunu korumak için yetersizdir.


BACKGROUND Intratumor heterojenite, tümör evrimini ve adaptasyonunu teşvik edebilir ve tek tümör-biyopsi örneklerinden elde edilen sonuçlara bağlı olarak kişiselleştirilmiş ilaç stratejilerini engelleyebilir.YÖNTEMLER İntratümör heterojeniteyi incelemek için primer renal karsinomlardan ve ilişkili metastatik bölgelerden elde edilen çoklu uzamsal olarak ayrılmış örnekler üzerinde ekzom dizilimi, kromozom aberasyon analizi ve ploidy profillemesi yaptık.İmmünohistokimyasal analiz, mutasyon fonksiyonel analizi ve haberci RNA ekspresyonunun profilini kullanarak intratümör heterojenitenin sonuçlarını karakterize ettik.SONUÇLAR Filogenetik rekonstrüksiyon, dallanmış evrimsel tümör büyümesini ortaya çıkardı; tüm somatik mutasyonların %63-69'u her tümör bölgesinde tespit edilemez.İntratümör heterojenite, rapamisin (mTOR) kinazın memeli hedefinin otoinhibitör bir etki alanı içinde bir mutasyon için gözlenmiştir, in vivo ve in vitro mTOR kinaz aktivitesinin kurucu aktivasyonunda S6 ve 4EBP fosforilasyon ile ilişkilidir.Mutasyonel intratümör heterojenite, fonksiyon kaybı üzerine birleşen birden fazla tümör baskılayıcı gen için görülmüştür; SETD2, PTEN ve KDM5C, tek bir tümör içinde çok sayıda farklı ve uzamsal olarak ayrılmış mutasyonlara maruz kaldı ve bu da yakınsak fenotipik evrimi düşündürdü.Aynı tümörün farklı bölgelerinde iyi ve kötü prognozun gen ifade izleri tespit edildi.Allelik kompozisyon ve ploidy profilleme analizi, geniş intratümör heterojenitesini ortaya çıkardı; dört tümörden 26'sı, farklı allelik-bağımsızlık profillerini barındıran dört tümörden ve dört tümörden ikisinde ploidy heterojenite ile.CONCLUSIONS Intratumor heterojenite, tek tümör-biyopsi örneklerinden tasvir edilen tümör genomik peyzajının küçümsenmesine neden olabilir ve kişiselleştirilmiş ilaç ve biyobelirteç gelişimine büyük zorluklar getirebilir.Heterojen protein fonksiyonu ile ilişkili intratümör heterojenliği, Darwinci seçilim yoluyla tümör adaptasyonunu ve terapötik başarısızlığı teşvik edebilir.(Tıbbi Araştırma Konseyi ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir.).


gama-tokoferol, birçok bitki tohumunda ve ABD diyetinde E vitamininin başlıca şeklidir, ancak dokularda E vitamininin baskın formu ve takviyelerde birincil form olan alfa-tokoferol ile karşılaştırıldığında çok az dikkat çekmiştir.Bununla birlikte, son çalışmalar gama-tokoferolün insan sağlığı için önemli olabileceğini ve onu alfa-tokoferolden ayıran benzersiz özelliklere sahip olduğunu göstermektedir.gama-tokoferol, lipofilik elektrofiller için alfa-tokoferolden daha etkili bir tuzak gibi görünmektedir.gama-Tokoferol iyi emilir ve bazı insan dokularında önemli ölçüde birikir; Bununla birlikte, metabolize edilir, ancak çoğunlukla idrarda atılan 2,7,8-trimetil-2-(beta-karboksitil)-6-hidroksikrom (gamma-CEHC).gama-CEHC, ancak alfa-tokoferolden türetilen karşılık gelen metabolit değil, fizyolojik öneme sahip olabilecek natriüretik aktiviteye sahiptir.Hem gama-tokoferol hem de gama-CEHC, ancak alfa-tokoferol değil, siklooksijenaz aktivitesini inhibe eder ve bu nedenle antienflamatuar özelliklere sahiptir.Bazı insan ve hayvan çalışmaları gama-tokoferol plazma konsantrasyonlarının kardiyovasküler hastalık ve prostat kanseri insidansı ile ters ilişkili olduğunu göstermektedir.Gama-tokoferol ve metabolitinin bu ayırt edici özellikleri, gama-tokoferolün daha önce tanınmayan şekillerde insan sağlığına önemli ölçüde katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.Bu olasılık, özellikle yüksek dozlarda alfa-tokoferolün plazma ve doku gama-tokoferolünü tükettiği göz önüne alındığında, her ikisini de artıran gama-tokoferol ile takviyenin aksine daha da değerlendirilmelidir.Gama-tokoferol ile kardiyovasküler hastalık ve kanser arasındaki ilişki ile ilgili gama-tokoferol ve epidemiyolojik verilerin biyoyararlanımı, metabolizması, kimyası ve antioksidan olmayan aktiviteleri hakkındaki güncel bilgileri gözden geçiriyoruz.


Apolipoprotein E (APOE) genotipi Alzheimer hastalığı riski hakkında bilgi sağlar, ancak hastaların ve aile üyelerinin genotiplenmesi cesaretini kırmıştır.Genotip ifşasının prospektif, randomize, kontrollü bir denemede etkisini inceledik.YÖNTEMLER Alzheimer hastalığı olan bir ebeveyni olan 162 asemptomatik yetişkini, kendi APOE genotyping (disklosure grubu) sonuçlarını almak veya bu tür sonuçları (disclosure grubu) almamak için rastgele görevlendirdik.Anksiyete, depresyon ve teste bağlı sıkıntı belirtilerini 6 hafta, 6 ay ve ifşadan veya ifşadan 1 yıl sonra ölçtük.SONUÇLAR İki grup arasında zaman ortalamalı kaygı ölçülerindeki değişikliklerde (açıklama grubunda 4,5, açıklık dışı grupta 4.4, P=0.84), depresyonda (8.8 ve 8.7, sırasıyla; P=0.98) veya teste bağlı sıkıntıda (6.9 ve 7.5; P=0.161) önemli bir fark yoktu.Açıklanmayan grup ile APOE epsilon4 aleli taşıyan bir açıklama alt grubu arasındaki ikincil karşılaştırmalar (artan riskle ilişkili) da önemli bir fark ortaya koymadı.Bununla birlikte, epsilon4-negatif alt grubu, epsilon4-pozitif alt grubuna göre testle ilgili önemli ölçüde daha düşük bir sıkıntı seviyesine sahipti (P=0.01).Psikolojik sonuçlarda klinik olarak anlamlı değişiklikler olan denekler, gizlilik grubu ve epsilon4-pozitif ve epsilon4-negatif alt gruplar arasında eşit olarak dağıtıldı.Anksiyete ve depresyon için temel puanlar, bu önlemlerin gizlilik sonrası puanları ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (her iki karşılaştırma için de P0.001).APOE genotipleme sonuçlarının Alzheimer hastalığı olan hastaların yetişkin çocuklarına açıklanması, önemli kısa vadeli psikolojik risklerle sonuçlanmamıştır.Teste bağlı sıkıntı, APOE epsilon4-negatif olduğunu öğrenenler arasında azaldı.Genetik testlerden geçmeden önce yüksek düzeyde duygusal sıkıntı yaşayan kişilerin, ifşa olduktan sonra duygusal zorluklar yaşama olasılığı daha yüksekti.(ClinicalTrials.gov numarası, NCT00571025.)


Çağdaş bir popülasyonda meydana gelen kardiyovasküler hastalığın farklı belirtileri ile kan basıncının dernekleri karşılaştırılmamıştır.Bu çalışmada, 12 farklı kardiyovasküler hastalık sunumu ile kan basıncının derneklerini analiz etmeyi amaçladık.YÖNTEMLER 1997'den 2010'a kadar CALIBER (Linked Bespoke çalışmaları ve Elektronik sağlık Kayıtları kullanan CArdiovasküler araştırmalar) programında, 30 yaş ve üstü ve başlangıçta beşte biri kan basıncı düşürücü tedaviler alan 1-25 milyon hastadan oluşan bir kohortu bir araya getirmek için bağlantılı elektronik sağlık kayıtlarını kullandık.12 akut ve kronik kardiyovasküler hastalıkla klinik olarak ölçülen kan basıncının yaşa özgü derneklerinde heterojeniteyi inceledik ve 30, 60 ve 80 yaşlarındaki diğer risk faktörleri için ayarlanmış yaşam boyu riskleri (95 yaşına kadar) ve kardiyovasküler hastalıksız yaşam yıllarını tahmin ettik.Bu çalışma ClinicalTrials.gov, NCT01164371 numarasına kayıtlıdır.52 yıl boyunca medyan takip sırasında, 83.098 ilk kardiyovasküler hastalık sunumunu kaydettik.Her yaş grubunda, kardiyovasküler hastalık için en düşük risk, 90-114 mm Hg sistolik kan basıncına ve 60-74 mm Hg diyastolik kan basıncına sahip kişilerde, daha düşük kan basıncında J şeklinde bir artmış risk bulgusuna sahip değildi.Kardiyovasküler hastalık uç noktası tarafından değişen yüksek tansiyonun etkisi, güçlü bir şekilde pozitiften hiçbir etkiye neden olmaz.Yüksek sistolik kan basıncına sahip dernekler intraserebral hemoraji (tehlike oranı 144 [95% CI 132-158]), subaraknoid hemoraji (143 [125-163]) ve kararlı anjina (141 [136-146]) için en güçlü ve abdominal aort anevrizması için en zayıftı.Diyastolik kan basıncı ile karşılaştırıldığında, artmış sistolik kan basıncı, anjina, miyokard enfarktüsü ve periferik arter hastalığı üzerinde daha büyük bir etkiye sahipken, artmış diyastolik kan basıncı, abdominal aort anevrizması üzerinde sistolik basıncın yükselmesinden daha büyük bir etkiye sahipti.Nabız basınç dernekleri abdominal aort anevrizması için ters (10 mm Hg 091 başına HR [95% CI 086-098]) ve periferik arter hastalığı için en güçlü idi (123 [120-127]).Hipertansiyonu olan kişiler (kan basıncı 140/90 mm Hg veya kan basıncı düşürücü ilaçlar alan kişiler), normal kan basıncına sahip olanlar için %46-1 (455-468) ile karşılaştırıldığında, 30 yaşında %633 (%95 CI 629-638) yaşam boyu kardiyovasküler hastalık riskine sahipti ve kardiyovasküler hastalık 50 yıl önce (%95 CI 48-52) gelişti.Kararlı ve dengesiz anjina, 30 yaşından itibaren hipertansiyonla ilişkili olarak kaybedilen kardiyovasküler hastalıksız yaşam yıllarının çoğunu (% 43) oluştururken, kalp yetmezliği ve kararlı anjina, 80 yaşından itibaren kaybedilen yaşam yıllarının en büyük oranını (% 19) oluşturdu.İNTERPRETASYON Kan basıncının geniş bir yaş aralığında tüm kardiyovasküler hastalıkların ortaya çıkmasıyla güçlü ilişkilere sahip olduğu ve diyastolik ve sistolik derneklerin konkordant olduğu varsayımları, bu yüksek çözünürlüklü çalışmanın bulgularıyla desteklenmemektedir.Modern tedavilere rağmen, hipertansiyonun ömür boyu yükü büyüktür.Bu bulgular, yeni kan basıncı düşürücü stratejilere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır ve bunları değerlendirmek için randomize çalışmaların tasarımını bilgilendirmeye yardımcı olacaktır.FUNDING Tıbbi Araştırma Konseyi, Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü ve Wellcome Trust.


Çinko takviyesinin çocukların büyümesi üzerindeki etkisini değerlendirmek için çok sayıda çalışma yapılmıştır.Bu çalışmaların sonuçları tutarsızdır ve bu çeşitli sonuçlardan sorumlu olan faktörler bilinmemektedir.Bu nedenle, çinko takviyesinin prepubertal çocukların fiziksel büyümesi ve serum çinko konsantrasyonları üzerindeki etkisini değerlendirmek için randomize kontrollü müdahale denemelerinin OBJEKTİF Meta-analizleri tamamlandı.DESIGN MEDLINE (Ulusal Tıp Kütüphanesi, Bethesda, MD) aramaları ve diğer yöntemler ile uygun verilere sahip toplam 33 kabul edilebilir çalışma tespit edilmiştir.Ağırlıklı ortalama etki boyutları (SD birimlerinde ifade edilir) yükseklik, ağırlık, ağırlık-yükseklik ve serum çinko konsantrasyonundaki değişiklikler için rastgele etki modelleri kullanılarak hesaplandı; etki boyutları ile ilişkili faktörler meta-gerileme teknikleri ile araştırıldı.SONUÇLAR Çinko takviyesi, sırasıyla 0.350 (% 95 CI: 0.189, 0.511) ve 0.309 (0.178, 0.439) etki boyutlarıyla, yükseklik ve ağırlık artışlarında son derece önemli, olumlu tepkiler üretti.Çinkonun ağırlık-yükseklik indeksleri üzerinde önemli bir etkisi yoktu [ağırlıklı ortalama etki boyutu: -0.018 (-0.132, 0.097)].Çinko takviyesi, çocukların serum çinko konsantrasyonlarında büyük bir artışa neden oldu ve etki boyutu 0.820 (0,499, 1.14) idi.Büyüme tepkileri, düşük başlangıç ağırlığı-yaş için z puanları olan çocuklarda ve yaş için düşük başlangıç yüksekliği-yaş için z puanları olan >6 mo yaşlılarda daha yüksekti.Çocukların çinko beslenmesini iyileştirmeye yönelik müdahaleler, özellikle düşük kilolu veya bodur olma oranlarının yüksek olduğu çinko eksikliği riski altındaki popülasyonlarda düşünülmelidir.Nüfus ortalama serum çinko konsantrasyonu, çocuklarda çinko takviyelerinin başarılı bir şekilde verilmesinin ve emiliminin yararlı bir göstergesidir.


Yaşla ilişkili maküler dejenerasyon (AMD), hastaların %90'ına kadar tedavi edilemeyen progresif bir durum, dünya çapında yaşlılarda körlüğün önde gelen bir nedenidir.Islak ve kuru olan AMD'nin iki formu, sırasıyla retinayı rahatsız edici bir şekilde işgal eden kan damarlarının varlığına veya yokluğuna bağlı olarak sınıflandırılır.Islak AMD'nin altında yatan moleküler mekanizmaların ayrıntılı bir şekilde anlaşılması, birkaç sağlam FDA onaylı terapiye yol açmıştır.Buna karşılık, kuru AMD için onaylanmış bir tedavi yoktur.Bu incelemede, hastalığın her bir formuna aracılık eden kritik efektör yollarına dair fikir veriyoruz.AMD patogenezinin çoğu yönünü kapsayan tekrarlayan bir tema, klasik olarak bağışıklık ayrıcalıklı oküler cennetteki kusurlu bağışıklık modülasyonudur.İlginçtir ki, AMD araştırmalarındaki son gelişmeler, diğer nörodejeneratif bozukluklarla ortak moleküler hastalık yollarını da vurgulamaktadır.Son olarak, AMD patogenezinin bilinen mekanistik adımlarına müdahalenin terapötik potansiyeli tartışılmaktadır.


Patojenleri etkili bir şekilde etkisiz hale getirmek için, bitkiler zamanında aktivasyona, uygun süreye ve savunma programlarının yeterli genliğine izin vermek için sıkı bir şekilde düzenlenmiş karmaşık bir bağışıklık tepkilerine dayanır.Bitki bağışıklık yanıtının koordinasyonunun, ökaryotlardaki proteinlerin stabilitesini kontrol eden ubiquitin / proteasome sisteminin aktivitesini gerektirdiği bilinmektedir.Burada, ubiquitin / proteasome sisteminin bir alt kümesi olan N-end kural yolunun, model bitki Arabidopsis thaliana'daki çok çeşitli bakteriyel ve mantar patojenlerine karşı savunmayı düzenlediğini gösteriyoruz.Bu yolun, glukozinolatlar gibi bitki savunma metabolitlerinin biyosentezinin yanı sıra, bitki bağışıklığında önemli bir rol oynayan fitohormon jasmonik asite biyosentezi ve yanıtı olumlu bir şekilde düzenlediğini gösteriyoruz.Sonuçlarımız ayrıca, N-end kural yolunun arjinilasyon dalının, model patojen Pseudomonas syringae AvrRpm1'e karşı savunma programının zamanlamasını ve genliğini düzenlediğini göstermektedir.


Otoimmün poliendokrinopati sendromu tip 1, yeni bir gen olan AIRE'deki mutasyonlardan kaynaklanan resesif bir Mendel bozukluğudur ve organa özgü otoimmün hastalıkların bir spektrumu ile karakterizedir.AIRE mutasyonu sonucu hangi tolerans mekanizmalarının kusurlu olduğu bilinmemektedir.Transgenik farelerde transgenik bir antijen için yüksek afiniteye sahip otoreaktif CD4 + T hücrelerinin kaderini takip ederek, Aire eksikliğinin timustaki organa özgü hücrelerin silinmesine neredeyse tamamen neden olduğunu gösteriyoruz.Bu sonuçlar otoimmün poliendokrinopati sendromunun 1, yasak T hücre klonlarını silmek için özel bir mekanizmanın başarısızlığından kaynaklandığını ve bu tolerans mekanizması için merkezi bir rol oluşturduğunu göstermektedir.


Tümörün mikro çevre koşulları, hipoksi ve besin açlığı gibi, kanser ilerlemesinde kritik rol oynar.Bununla birlikte, asidik hücre dışı pH'ın kanser ilerlemesindeki rolü hipoksi kadar kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir.Burada, hücre dışı asidik pH'ın (pH 6.8), hücre içi asitleşme ile birlikte nükleer translokasyon ve promotör bağlanmasını uyararak sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2) aktivasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz.İlginç bir şekilde, SREBP2'nin inhibisyonu, ancak SREBP1 değil, düşük pH kaynaklı kolesterol biyosentezine bağlı genlerin upregülasyonunu bastırdı.Ayrıca, doğrudan bir SREBP2 hedefi olan acyl-CoA sentetaz kısa zincirli aile üyesi 2 (ACSS2), asidik pH altındaki kanser hücrelerine bir büyüme avantajı sağladı.Ayrıca, asidik pH-yanıtlı SREBP2 hedef genleri, kanser hastalarının genel olarak hayatta kalmasının azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.Bu nedenle, bulgularımız, SREBP2'nin metabolik genlerin ve kanser hücrelerinin ilerlemesinin önemli bir transkripsiyon düzenleyicisi olduğunu, kısmen hücre dışı asitleşmeye yanıt olduğunu göstermektedir.


Günlük insan aktivitesinin desenleri, birçok davranışsal ve fizyolojik süreçte 24 saat ritmini teşvik eden içsel bir sirkadiyen saat tarafından kontrol edilir.Bu sistem, uyku bölümlerinin daha sonraki zamanlarda toplumsal normla yanlış hizalandığı yaygın bir uykusuzluk biçimi olan gecikmiş uyku fazı bozukluğunda (DSPD) değiştirilir.Burada, çekirdek sirkadiyen saat geni CRY1'de baskın bir kodlama varyasyonu ile ilişkili DSPD'nin kalıtsal bir formunu bildiriyoruz, bu da sirkadiyen aktivatör proteinleri Clock ve Bmal1 için gelişmiş afinite ile bir transkripsiyon inhibitörü oluşturur.Bu işlev kazancı CRY1 varyantı, anahtar transkripsiyonel hedeflerin ekspresyonunun azalmasına neden olur ve sirkadiyen moleküler ritimlerin süresini uzatır, DSPD semptomlarına mekanistik bir bağlantı sağlar.Alel, %0.6'ya varan bir frekansa sahiptir ve ilgisiz ailelerin ters fenotiplenmesi, taşıyıcılarda geç ve / veya parçalanmış uyku düzenlerini doğrular, bu da insan nüfusunun büyük bir bölümünde uyku davranışını etkilediğini düşündürür.


AIM Bu çalışma, orta yaşlı ve yaşlı Japon erkek ve kadınlar arasında gelişmiş glikasyon son ürün birikimi ve iskelet kas kütlesi arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladı.YÖNTEMLER Bu kesitsel çalışmaya toplam 132 katılımcı kaydoldu.Cilt otofloresansı, gelişmiş glikasyon uçlu ürünlerin bir ölçüsü olarak değerlendirildi.Ek iskelet kas kütlesi, çift enerjili X-ışını absorptiyometrisi kullanılarak ölçüldü ve iskelet kas indeksi, apandiküler iskelet kas kütlesinin yükseklik karesine bölünmesiyle hesaplandı.Katılımcılar, sarkopeni teşhisi için Sarcopenia'nın iskelet kas indeksi kriterleri için Asya Çalışma Grubu'nu kullanarak iki gruba (düşük iskelet kas indeksi ve normal iskelet kas indeksi) ayrıldı.Çok değişkenli lojistik regresyon analizi ve alıcının çalışma karakteristik eğrisi altındaki alan, düşük iskelet kas indeksi ile ilişkili önemli faktörleri belirlemek için kullanılmıştır.SONUÇLAR Katılımcılar 70 erkek (ortalama yaş 57  10 yıl) ve 62 kadından (ortalama yaş 60  11 yıl) oluşuyordu.Düşük ve normal iskelet kas indeksi gruplarında sırasıyla 31 ve 101 katılımcı vardı.Deri otofloresansı, normal iskelet kas indeksi grubuna kıyasla düşük iskelet kas indeks grubunda önemli ölçüde daha yüksekti (P  0.01).Cilt otofloresansı, çok değişkenli lojistik regresyon analizine dayanan düşük iskelet kas indeksi ile ilişkili önemli bir bağımsız faktördü (ods oranı 15.7,% 95 güven aralığı 1.85-133.01; P = 0.012).Cilt otofloresansı için kesme, 0,75 hassasiyet ve 0,91 özgüllükle 2,45 keyfi birimdi.CONCLUSIONS Skin otofluoresansı, orta yaşlı ve yaşlı Japon erkek ve kadınlar arasında düşük iskelet kas indeksi ile ilişkili bağımsız bir faktördü.Geriatr Gerontol Int 2017; 17: 785-790.


Çocukluk ve ergenlik döneminde kardiyovasküler risk faktörlerine maruz kalma, aterosklerozun daha sonraki yaşamlarında gelişmesiyle ilişkili olabilir.OBEKTİF Çocukluk ve ergenlik döneminde ölçülen kardiyovasküler risk faktörleri ile erişkinlikte ölçülen preklinik aterosklerozun bir belirteci olan ortak karotid arter intima-medya kalınlığı (IMT) arasındaki ilişkiyi incelemek.DESIGN, SETTING, and Participants Population-based, prospektif kohort çalışması Finlandiya'daki 5 merkezde 24 ila 39 yaş arası beyaz erişkinler arasında 1980 yılında 3 ila 18 yaşlarında çocukluk ve ergenlik döneminde incelenmiş ve 21 yıl sonra, Eylül 2001 ile Ocak 2002 arasında yeniden incelenmiştir.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kardiyovasküler risk değişkenleri arasındaki ilişki (düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri [LDL-C], yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol [HDL-C] ve trigliseritler; LDL-C / HDL-C oranı; sistolik ve diyastolik kan basıncı; vücut kitle indeksi; sigara) çocukluk ve yetişkinlikte ölçülen ve yetişkinlikte ölçülen ortak karotid arter IMT.SONUÇLAR Çok değişkenli modellerde yaş ve cinsiyete göre ayarlanan erişkinlikte IMT, çocukluk LDL-C düzeyleri (P =.001), sistolik kan basıncı (P.001), vücut kitle indeksi (P =.007) ve sigara (P =.02) ve yetişkin sistolik kan basıncı (P.001), vücut kitle indeksi (P.001) ve sigara (P =.004) ile önemli ölçüde ilişkiliydi.LDL-C, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi ve sigara içiminin yüksek seviyeleri (yani aşırı yaş ve cinsiyete özgü 80. persentil) de dahil olmak üzere 12 ila 18 yaşlarındaki ergenlerde ölçülen risk faktörlerinin sayısı, 33 ila 39 yaşlarındaki genç yetişkinlerde ölçülen karotid IMT ile doğrudan ilişkiliydi (hem erkekler hem de kadınlar için P.001).3 ila 9 yaşlarında ölçülen risk faktörlerinin sayısı, erkeklerde 24 ila 30 yaşlarında karotid IMT ile zayıf bir doğrudan ilişki gösterdi (P =.02) ancak kadınlarda değil (P =.63).12-18 yaşlarındaki ergenlerde değerlendirilen risk faktörü profili, yetişkin ortak karotid arter IMT'yi, eşzamanlı risk faktörlerinden bağımsız olarak öngörür.Bu bulgular, kardiyovasküler risk faktörlerine erken yaşta maruz kalmanın aterosklerozun gelişmesine katkıda bulunan arterlerde değişikliklere neden olabileceğini düşündürmektedir.


Yaşlanma kaynaklı kas atrofisinin gelişiminin altında yatan mekanizmalar belirsizdir.MikroRNA dizilimi ve bireysel qPCR analizleri ile, yaşlı kemirgenlerin kaslarında miR-29'un genç sonuçlarla anlamlı derecede yukarı doğru düzenlenmesini bulduk.Yaşlanma ile birlikte, p85, IGF-1 ve B-myb kas seviyeleri daha düşükken, bazı hücre tutuklama proteinlerinin (p53, p16 ve PRB) ekspresyonu artmıştır.MiR-29 kas progenitör hücrelerinde (MPC) ifade edildiğinde, proliferasyonları bozulmuş, SA-gal ekspresyonu ise senesans gelişimini işaret etmektedir.Bozulmuş MPC proliferasyonu, miR-29 ile p85a, IGF-1 ve B-myb'nin 3'-UTR'si arasındaki etkileşimlerden kaynaklanmış ve bu miyoblast proliferasyonunun bu arabulucularının çevirisini bastırmıştır.In vivo, genç farelerin kaslarına miR-29 elektroporasyonu proliferasyonu ve hücresel tutuklama proteinlerinin seviyelerinin artmasını bastırdı, kastaki yaşlanma kaynaklı tepkileri tekrarladı.MiR-29 ekspresyonunun potansiyel bir uyarıcısı, eksojen Wnt-3a'nın MPC'lerin birincil kültürlerinde 2,7 kat miR-29 ekspresyonunu uyardığını bulduğumuzdan Wnt-3a'dır.Bu nedenle, yaşlanmaya bağlı kas yaşlanması, miR-29'un Wnt-3a tarafından aktivasyonundan kaynaklanır ve kas atrofisine katkıda bulunan MPC'lerin proliferasyonunu bozmak için koordineli hareket eden birkaç sinyal proteininin (p85, IGF-1 ve B-myb) bastırılmış ifadesine yol açar.MiR-29'daki artış, yaşlanma kaynaklı sarkopeni için potansiyel bir mekanizma sağlar.


Nükleotid bağlayıcı, oligomerizasyon etki alanı (NOD) benzeri reseptör (NLR) proteinleri, mikrobiyal algılamada önemli bir rol oynayan ve antimikrobiyal bağışıklık yanıtlarının başlatılmasına yol açan doğuştan gelen bağışıklık reseptörleri ailesidir.Birden fazla NLR aile üyesinin fonksiyonunun disregülasyonu, hem farelerde hem de insanlarda enfeksiyon ve otoinflamatuar hastalık eğilimine bağlanmıştır.NLR fonksiyonu ve etkileşimleri konusundaki artan anlayışımıza rağmen, algılama mekanizmaları, aşağı akış sinyallemesi ve in vivo fonksiyonları ile ilgili birçok yönü zor olmaya devam etmektedir.Bu incelemede, NLR ailesinin önemli üyelerine odaklanıyoruz, çeşitli mikroplar, aşağı akış efektör fonksiyonları ve birbirleriyle ve diğer doğuştan gelen sensör protein aileleri ile etkileşimleri ile aktivasyonlarını anlatıyoruz.Ayrıca, antimikrobiyal savunmada işbirliği yapan adaptif bağışıklık kolunun aktivasyonuna yol açan NLR reseptörleri tarafından mikrobiyal algılamanın rolü tartışılmıştır.


CONTEXT Antioksidan asetilsistein, bilgisayarlı tomografi taramasına tabi tutulan böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda akut kontrast nefrotoksisiteyi önler.Bununla birlikte, koroner anjiyografideki rolü belirsizdir.OBEKTİF Oral asetilsisteinin, seçmeli koroner anjiyografi geçiren orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonlarında akut bozulmayı önleyip önlemediğini belirlemek.Tasarım ve Ayarlama Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü deneme Mayıs 2000 ile Aralık 2001 arasında Hong Kong Üniversitesi'ndeki Grantham Hastanesi'nde yapıldı.PARTICIPANTLAR Müdahale ile veya müdahale olmadan seçmeli koroner anjiyografi uygulanan, ortalama (SD) 68 (6,5) yıl (creatinin klerensi 60 mL / dak [1,00 mL / s]) yaşlanan iki yüz Çinli hasta.INTERVENTION Katılımcılar rastgele olarak oral asetilsistein (günde iki kez 600 mg; n = 102) veya anjiyografi öncesi ve gününde plasebo tabletleri (n = 98) almakla görevlendirildi.Tüm hastalar düşük osmolaliteli kontrast ajan aldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kontrast uygulamasından sonraki 48 saat içinde serum kreatinin seviyesinde %25'ten fazla bir artış; kreatinin klerensi ve serum kreatinin seviyesinde değişiklik meydana gelir.SONUÇLAR On iki kontrol hastası (%12) ve 4 asetilsistein hastası (%4), kontrast uygulamadan sonraki 48 saat içinde serum kreatinin seviyesinde %25'ten fazla bir artış gösterdi (görece risk, 0.32; %95 güven aralığı [CI], 0.10-0.96; P = 0.03).Serum kreatinin asetilsistein grubunda daha düşüktü (1.22 mg/dL [107.8 mikromol/L]); %95 CI, 1.11-1.33 mg/dL vs 1.38 mg/dL [122.9 mikromol/L]; %95 CI, 1.27-1.49 mg/dL; P = 006) anjiyografiden sonraki ilk 48 saat boyunca.Asetilsistein tedavisi, kontrast yönetiminden 2 gün sonra (P.001) 44.8 mL / dak (0.75 mL / s) (%95 CI, 42.7-47.6 mL / dak) ila 58.9 mL / dak (0.98 mL / s) (%95 CI, 55.6-62.3 mL / dak) kreatinin klerensini önemli ölçüde artırmıştır.Bu artış kontrol grubunda anlamlı değildi (42.1 ila 44.1 mL / dak [0.70 ila 0.74 mL / s]; P =.15).Asetilsisteinin yararı çeşitli hasta alt grupları arasında tutarlı ve en az 7 gün boyunca kalıcıydı.Tedaviye bağlı önemli bir olumsuz olay olmadı.SONUÇ Asetilsistein, orta derecede kronik böbrek yetmezliği olan hastaları koroner anjiyografik işlemlerden sonra renal fonksiyondaki kontrast kaynaklı bozulmadan, minimal yan etkilerle ve düşük maliyetle korur.


Normal ve patolojik beyin gelişimi ve yaşlanması sırasında kromatin yapısının ve fonksiyonunun epigenetik düzenleyicisi olan DNA sitosin metilasyonunun rolü belirsizliğini korumaktadır.Burada, MethyLight PCR tarafından 50 loci'deki DNA metilasyon durumunu inceledik, CNS büyüme ve gelişimi ile ilgili genlerin öncelikle 5  CpG adalarını, 17 haftalık gebelikten 104 yaşına kadar değişen 125 denekten oluşan temporal neokortekste inceledik.Kronik nörodejenerasyon (Alzheimer) veya bunların eksikliği (schizophrenia) ile tanımlanan iki psikiyatrik hastalık kohortu dahil edildi.Yaşam süresi boyunca DNA metilasyon seviyelerinde sağlam ve ilerici bir artış, tipik olarak ilgili mRNA'ların azalan seviyeleri ile birlikte 8/50 lokus (GABRA2, GAD1, HOXA1, NEUROD1, NEUROD2, PGR, STK11, SYK) için gözlenmiştir.Başka bir 16 lokus, doğumdan sonraki ilk birkaç ay veya yıl içinde DNA metilasyon seviyelerinde keskin bir artışla tanımlandı.Hastalıkla ilişkili değişiklikler Alzheimer kohortunda 2/50 loci ile sınırlıydı, bu da normal beyindeki yaşa bağlı değişimin hızlanmasını yansıtıyor gibi görünüyordu.Buna ek olarak, sıralanmış çekirdekler üzerindeki metilasyon çalışmaları, çocukluktan ileri yaşa geçiş sırasında kortikal nöronlardaki çift yönlü metilasyon olaylarına, 3'teki önemli artışlar ve 10 lokumun 1'inde bir azalma ile yansıtıldığı gibi kanıt sağlamıştır.Ayrıca, DNMT3a de novo DNA metil-transferaz, olgun korteksin katmanları III ve V'de yaşayan nöronların bir alt kümesi de dahil olmak üzere her yaşta ifade edildi.Bu nedenle, DNA metilasyonu insan serebral korteksinde yaşam boyu dinamik olarak düzenlenir, farklılaştırılmış nöronları içerir ve genlerin önemli bir bölümünü ağırlıklı olarak yaşa bağlı bir artışla etkiler.


CONTEXT Son hayvan çalışmaları, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A'nın (HMG-CoA) lipit düşürücü ilaçların (statinlerin) kemik oluşumunu önemli ölçüde artırdığını, ancak statin kullanımının klinik olarak anlamlı kemik oluşumuna mı yoksa osteoporotik kırık riskinde bir azalmaya mı yol açtığının bilinmediğini bulmuştur.OBJEKTİF Statinlerin kullanımının kalça kırığı riskinin azalması ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.DESIGN Case-control çalışması.65 yaş ve üstü toplam 6110 New Jersey sakini Medicare ve Medicaid veya Yaşlı ve Engelliler programı için Eczacılık Yardımı'na kaydoldu.Olgu hastalarına (n=1222) 1994 yılında kalça kırığı cerrahi onarımı yapıldı.Kontrol hastaları (n=4888) 4:1 oranında saptandı ve yaş ve cinsiyet açısından hastaların sıklığı eşleşti.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ Kalça kırığının indeks tarihinden 180 gün ve 3 yıl önce (ameliyat için en erken kabul tarihi), demografik ve klinik özellikler ve sağlık hizmeti kullanımı için ayarlanmış kalça kırığı oranı (OR).SONUÇLAR Statinlerin önceki 180 günde (ayarlanmış OR, 0.50; %95 güven aralığı [CI], 0.33-0.76) veya önceki 3 yılda (ayarlanmış OR, 0.57; %95 CI, 0.00-0.82) kullanılması, ırk, sigorta durumu, psikoaktif ilaçlar, östrojen ve tiyazid kullanımı gibi değişkenleri kontrol ettikten sonra bile kalça kırığı riskinde önemli bir azalma ile ilişkiliydi.Statin dışı lipid düşürücü ajanların kullanımı ile kalça kırığı riski arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir.Kalça kırığı riskinde azalma derecesi ile statin kullanımının kapsamı arasında net ilişkiler gözlemlendi; statin olmayan lipid düşürücü ajanlarla bu tür ilişkilere dair bir kanıt yoktu.Önceki 3 yıldaki statin kullanımının kapsamına göre ayarlandıktan sonra, mevcut kullanım (index tarihinde) riskte %71 azalma ile ilişkiliydi (ayarlanmış OR, 0.29; %95 CI, 0.10-0.81).Statin kullanımı ve kalça kırığı riski arasındaki ilişki, ilaç sayısı, Charlson komorbidite indeksi skoru ve son 180 gün içinde hastaneye yatış veya bakım evi kalışı gibi değişkenleri kontrol ettikten sonra ve endeks tarihinden önce bir bakımevinde bulunan veya endeks tarihinden sonraki yıl ölen hastaları hariç tuttuktan sonra devam etti.Statin olmayan lipit düşürücü ajanların kullanılmasının, bu alternatif model veya analizlerin hiçbirinde kalça kırığı riskinin azaltılmasıyla ilişkili olmadığı gözlenmiştir.Bu bulgular, yaşlı hastalar tarafından statin kullanımı ile kalça kırığı riskinin azaltılması arasındaki ilişkiyi desteklemektedir.Ölçülemeyen karıştırıcıların olasılığını dışlamak için kontrollü denemelere ihtiyaç vardır.JAMA.2000;283:3211-3216


Radyoterapiye karşı direnç, baş ve boyun skuamöz hücre karsinomu (HNSCC) da dahil olmak üzere kanser tedavisinde sınırlayıcı bir faktör olmaya devam etmektedir.1 integrin ve EGFR'nin eş zamanlı hedeflemesinin, test edilen HNSCC kanser modellerinin çoğunda mono-hedeflemeden daha yüksek bir radyosensitizasyon potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.Tümör başlatıcı hücrelerin (TIC) terapi direnci ve nüksetme için önemli bir rol oynadığı ve küre oluşturma koşullarında zenginleştirilebileceği düşünülürken, bu çalışma küre oluşturan hücrelerin (SFC) davranışları üzerinde X-ışını ışınlaması olmadan ve kombinasyon halinde 1 integrin/EGFR hedeflemesinin etkinliğini araştırdı.YÖNTEMLER HNSCC hücre hatları (UTSCC15, UTSCC5, Cal33, SAS) tümör alımı için çıplak farelere subkutan olarak enjekte edildi ve sırasıyla SFC'nin zenginleşmesini ve kendi kendini yenileme kapasitesini yansıttığı düşünülen yapışkan olmayan koşullar altında birincil ve ikincil küre oluşumu için kaplandı.Tedavi, 1 integrin (AIIB2) ve EGFR (Cetuximab) için inhibitör antikorların yanı sıra X-ışını ışınlama (2 - 6 Gy tek doz) ile gerçekleştirildi.Ayrıca, TIC işaretçi ekspresyonu ve hücre bisikleti için akış sitometrisinin yanı sıra DNA onarım protein ekspresyonu ve fosforilasyon için Batı lekelemesi kullanıldı.SONUÇLAR SAS hücrelerinin diğer HNSCC hücre hatlarına göre daha yüksek birincil ve ikincil küre oluşturma kapasitesi bulduk, bu da SAS ile UTSCC15 hücrelerinin tümör alım oranlarına uygundu.AIIB2 ve Cetuximab yönetiminin SFC üzerinde küçük sitotoksik ve radyosensitize edici etkileri yoktu.İlginç bir şekilde, paslama üzerine hayatta kalan SFC'nin fraksiyonunu temsil eden ikincil SAS küreleri, birincil kürelere kıyasla büyük ölçüde geliştirilmiş radyosensitivite gösterdi.İlginç bir şekilde, ne AIIB2 ne de Cetuximab, bazal küre oluşturma kapasitesini ve radyosensitivitesini önemli ölçüde değiştirdi.İkincil SAS kürelerinde G0 / G1 faz hücrelerinin artan bir birikimi gözlemlenebilirken, DNA çift iplikli kırılma onarımı, ışınlama üzerine önemli ölçüde geliştirilmiş ATM ve Chk2 defosforilasyon temelinde hiçbir fark göstermedi.HNSCC modelinde, küre oluşturma koşulları, hem anti-1 integrin hem de anti-EGFR inhibitör antikorları tarafından algılanamayan hücreler için seçilir.Birincil ve ikincil küre oluşumu ile ilgili olarak, verilerimiz, bu SFC kesirlerinin her ikisinin de 1 integrin ve EGFR'den bağımsız olarak farklı hayatta kalma stratejilerini ifade ettiğini ve gelecekteki çalışmaların SFC'deki yeni, ilaçlanabilir kanser hedeflerini tanımlamak için altta yatan mekanizmaları çözmek için tedavi öncesi ve sonrasında SFC'nin hayatta kalmasını ve zenginleşmesini daha iyi anlamayı garanti ettiğini göstermektedir.


OBJEKTİFLER Rutin olarak uygulanan psikiyatrik anketlerin psikiyatrik olmayan ortamlarda psikiyatrik bozuklukların tanınması, yönetimi ve sonucu üzerindeki etkisini incelemek.DATA SOURCES Embase, Medline, PsycLIT, Cinahl, Cochrane Controlled Trials Register ve önemli dergilerin el aramaları.YÖNTEMLER Psikiyatrik tarama ve sonuç anketlerinin psikiyatri dışı ortamlarda klinisyenlere rutin geri bildirimi ve yönetimin randomize kontrollü çalışmalarının sistematik bir incelemesi.Anahtar tasarım özelliklerine ve bitiş noktalarına, karşılaştırılabilir çalışmaların rastgele bir etkileri niceliksel sentezi ile birlikte anlatısal genel bakış.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Anket sonuçlarının geri bildiriminden sonra psikiyatrik bozuklukların tanınması; psikiyatrik bozukluklara yönelik müdahaleler; ve psikiyatrik bozuklukların sonucu.SONUÇLAR Birincil bakım ve genel hastane ortamlarında ortak psikiyatrik aletlerin kullanımını inceleyen dokuz randomize çalışma tespit edildi.Çalışmalar, bu enstrümanların yönetiminin etkisini, sonuçların klinisyenlere geri bildiriminin ardından, geri bildirim olmadan yönetimle karşılaştırdı.Meta-analitik havuzlama, bu çalışmaların dördünde (2457 katılımcı), geri bildirimin depresif bozuklukların tanınması üzerindeki etkisini ölçen mümkündü.Tüm hastalar için rutin uygulama ve puanların geri bildirimi (sıradan bağımsız olarak) anksiyete ve depresyon gibi zihinsel bozuklukların genel tanıma oranını artırmadı (geri bildirim 0.95'ten sonra klinisyen tarafından depresyonun tespiti için göreceli risk, %95 güven aralığı 0.83 ila 1.09).İki çalışma, rutin yönetimin ardından yalnızca yüksek puan alan kişiler için seçici geri bildirimin depresyonun tanınma oranını artırdığını göstermiştir (geri bildirimden sonra depresyonun tespiti için göreceli risk 2.64, 1.62 ila 4.31).Bununla birlikte, bu artan tanınma, artan bir müdahale oranına dönüşmedi.Genel olarak, psikiyatrik önlemlerin rutin olarak uygulanmasıyla ilgili çalışmalar, hasta sonucuna bir etki göstermedi.Sonuçların rutin ölçümü maliyetli bir egzersizdir.Çok az kanıt, psikiyatrik bozukluğu olanların psikososyal sonuçlarının psiko-psikiyatrik olmayan ortamlarda yönetilmesinde fayda sağladığını göstermektedir.


Kokain arayışına gerileme, çekirdek akümübens çekirdeğindeki (NAcore) düşük glutamat ile bağlantılıdır ve prefrontal korteks (PFC) afferentlerinden sinaptik glutamat iletiminin güçlenmesine neden olur.Sistemik N-asetilsisteinin (NAC) glutamat homeostazını geri getirdiği, kokain aramasıyla nüksetmeyi azalttığı ve PFC-NAcore sinapslarını etkisiz hale getirdiği gösterilmiştir.Burada, NAC'nin doğrudan PFC-NAcore sinapslarında nüksetme ve nörotransmisyon üzerine NAcore'a uygulanan etkilerini ve ayrıca metabotropik glutamat reseptörlerinin 2/3 (mGluR2/3) ve 5 (mGluR5)'in dahil edilmesini inceliyoruz.YÖNTEMLER Sıçanlar, 2 hafta boyunca kendi kendine kokain uygulamak için eğitildiler ve neslinin tükenmesinin ardından, şartlı bir işaret veya kombine bir işaret ve kokain enjeksiyonu ile yeniden yürürlüğe girmeden önce sırasıyla intra-akümübens NAC veya sistemik NAC 30 veya 120 dakika aldı.Ayrıca akut dilimlerde in vitro tüm hücre kayıtlarını kullanarak postsinaptik akımları kaydettik ve birincil glial kültürlerde kistin ve glutamat alımını ölçtük.NAcore'a NAC mikroenjeksiyonu kokain aramanın yeniden başlatılmasını engelledi.Dilimlerde, düşük bir NAC konsantrasyonu, NAcore'daki uyarılmış glutamaterjik sinaptik akımların genliğini mGluR2/3 bağımlı bir şekilde azaltırken, yüksek dozlarda NAC, mGluR5 bağımlı bir şekilde genliği arttırdı.Her iki etki de, sistein taşıyıcılar aracılığıyla NAC alımına ve sistein / glutamat değiştiricinin aktivitesine bağlıydı.Son olarak, mGluR5'i bloke ederek, NAC tarafından kokain aramanın inhibisyonunun güçlendiğini gösterdik.NAC'nin kokain aramaya nüksetmesi üzerindeki etkisi, NAcore'da mGluR2/3 ve mGluR5'i uyarma arasındaki dengeye bağlıdır ve NAC'nin etkinliği aynı anda mGluR5'i inhibe ederek iyileştirilebilir.


Kök benzeri özelliklere sahip tümör hücreleri oldukça agresiftir ve genellikle ilaç direnci gösterir.Burada, integrin v3'ün erlotinib gibi reseptör tirozin kinaz inhibitörlerine son derece dirençli kök benzeri özelliklere sahip meme, akciğer ve pankreas karsinomlarının bir göstergesi olarak hizmet ettiğini ortaya koyuyoruz.Bu, in vitro olarak ve hasta kaynaklı tümör ksenograftları taşıyan farelerde veya erlotinib üzerinde ilerleyen akciğer kanseri hastalarından klinik örneklerde gözlenmiştir.Mekanik olarak, v3, ligandsız durumda, KRAS ve RalB'yi tümör hücresi plazma zarına toplar, bu da TBK1 ve NF-B'nin aktivasyonuna yol açar.Aslında, v3 ifadesi ve sonuçta ortaya çıkan KRASRalBNF-B yolu, tümör inisiyasyonu, ankraj bağımsızlığı, kendi kendine yenilenme ve erlotinib direnci için hem gerekli hem de yeterliydi.Bu yolun bortezomib ile farmakolojik hedeflemesi hem tümör saplığını hem de erlotinib direncini tersine çevirdi.Bu bulgular v3'ü sadece karsinom saplığının bir belirteci / iticisi olarak tanımlamakla kalmaz, aynı zamanda bu tür tümörleri RTK inhibisyonuna duyarlı hale getirmek için terapötik bir strateji ortaya koymaktadır.


Alzheimer hastalığı (AD) için ilaç geliştirme çabaları, hayvan çalışmalarında, sadece insan denemelerinde başarısız olma konusunda umut vaat etti ve insan model sistemlerinde AD'yi incelemek için acil bir ihtiyaç olduğunu düşündürdü.APOE gen ürününün bir varyantı olan ve AD için büyük genetik risk faktörü olan apolipoprotein E4 (ApoE4) ifade eden indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden türetilen insan nöronlarını kullanarak, ApoE4 ekspresyon nöronlarının, artan amiloid- (A) peptid üretimi ile ilgisiz olarak tau fosforilasyon düzeylerinin daha yüksek olduğunu ve GABAerjik nöron dejenerasyonunu sergilediklerini gösterdik.ApoE4 insanda A üretimini arttırdı, ancak farede değil, nöronlarda.Gen düzenleme ile ApoE4'ü ApoE3'e dönüştürmek, bu fenotipleri kurtardı ve ApoE4'ün spesifik etkilerini gösterdi.APOE'den yoksun nöronlar, ApoE3'ü ifade edenlere benzer şekilde davrandılar ve ApoE4 ifadesinin tanıtılması, patolojik fenotipleri yeniden özetledi ve ApoE4'ten toksik etkiler elde edilmesini önerdi.ApoE4 ifade eden nöronların küçük moleküllü bir yapı düzeltici ile tedavisi zararlı etkileri iyileştirdi, böylece ApoE4'ün patojenik konformasyonunun düzeltilmesinin ApoE4 ile ilişkili AD için uygun bir terapötik yaklaşım olduğunu gösterdi.


Uzun kodlamayan RNA nükleer paraspekle montaj transkriptinin 1 (NEAT1) upregüle olduğu ve nazofarengeal karsinomda (NPC) onkojenik büyüme ve ilaç direncine dahil olduğu bildirilmiştir.Bununla birlikte, NEAT1'in kesin rolleri ve NPC'nin ilaç direncindeki altta yatan mekanizmaları büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır.Bu çalışmada, ters transkripsiyon-kuantatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ile NEAT1, let-72-5p ve Rsf-1 mRNA ifadeleri tespit edilmiştir.NPC hücrelerinin hücre proliferasyonu ve sisplatin direnci üzerindeki NEAT1 ve let-72-5p'nin etkileri 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolium bromür (MTT) tahlili ve 5-etil-20-deoksiüridin (EdU) tahlili ile araştırılmıştır.Rsf-1, Ras, p-Raf1, Raf1, p-MEK1, MEK1, p-ERK1/2 ve ERK1/2 protein seviyelerini tespit etmek için Western blot analizi yapılmıştır.Xenograft tümör tahlili, in vivo NPC tümör büyümesinde rol oynayan NEAT1'in rolünü aydınlatmak için yapılmıştır.NEAT1'in yukarı doğru düzenlenmiş olduğunu ve NPC dokularında ve NPC hücre hatlarında 7a-5p'nin aşağı doğru düzenlenmiş olduğunu bulduk.NEAT1 inhibisyonu, NPC hücrelerinin sisplatin direncini belirgin bir şekilde bastırdı.NEAT1'in let-7a-5p ile etkileşime girdiği gösterilmiştir.Ayrıca, NPC dokularında NEAT1 ve let-7a-5p ekspresyonu arasında negatif bir korelasyon gözlenmiştir.Rsf-1'in let-7a-5p'nin hedefi olduğu doğrulandı.NEAT1, let-7q-5p'nin in vitro NPC hücrelerinin sisplatin direnci üzerindeki inhibitör etkisini önemli ölçüde tersine çevirdi.Ek olarak, NEAT1 knockdown, NPC hücrelerindeki Ras-MAPK yolunu inhibe etti.NEAT1 knockdown in vivo sisplatin varlığında tümör büyümesini bastırdı.Genel olarak, bu bulgular NEAT1/let-7a-5p ekseninin NPC'deki cisplatin direncini Rsf-1'i hedef alarak ve Ras-MAPK sinyalleme yolunu modüle ederek düzenlediğini göstermektedir.


Antibakteriyel peptid mikrocin J25 (MccJ25) bakteriyel RNA polimeraz (RNAP) tarafından transkripsiyonu inhibe eder.Biyokimyasal sonuçlar, transkripsiyonun inhibisyonunun RNAP tarafından NTP alımı veya NTP bağlanması seviyesinde meydana geldiğini göstermektedir.Genetik sonuçlar, transkripsiyonun inhibisyonunun, RNAP ikincil kanalı içinde 50'den fazla amino asit kalıntısı içeren kapsamlı bir determinant gerektirdiğini göstermektedir (ayrıca "NTP-uptake kanalı" veya "pore" olarak da bilinir).Biyofiziksel sonuçlar, transkripsiyonun inhibisyonunun RNAP ikincil kanalında MccJ25'in bağlanmasını içerdiğini göstermektedir.Moleküler modelleme, MccJ25'in RNAP ikincil kanalı içinde bağlanmasının RNAP ikincil kanalını engellediğini gösterir.MccJ25'in RNAP ikincil kanalının içinde bağlanarak ve engelleyerek transkripsiyonu inhibe ettiği sonucuna varıyoruz - esasen "bir şişedeki kork" olarak hareket ediyor.RNAP ikincil kanalının engellenmesi, ilaç keşfi için çekici bir hedefi temsil eder.


Genetik materyalin bakım ve doğru yayılımı fizyolojik gelişim ve refah için temel özelliklerdir.Replikasyon lisanslama makineleri replikasyon hassasiyeti için çok önemlidir, çünkü replikasyonun hücre döngüsü başına bir kez gerçekleşmesini sağlar.Bu nedenle, replikasyon lisanslama aparatını oluşturan bileşenlerin ekspresyon durumu, replikasyonu önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenir; Genomik istikrarsızlığa yol açan bir replikasyon stres formu, kanserin bir özelliğidir.Bu incelemede, karsinojenezdeki rolü ve çeşitli genetik sendromlarla örneklenen sistemik etkilere yol açan replikasyon lisans deregülasyonunun mekanistik temelini tartışıyoruz.Buna ek olarak, yeni görüşler, belirli bir eşiğin üzerinde, çoğaltma lisanslama faktörü Cdc6'nın yeni keşif çizgilerini özetleyen küresel transkripsiyon düzenleyicisi olarak hareket ettiğini göstermektedir.Varşova Breakage Sendromu'nda mutasyona uğrayan putatif replikasyon lisans faktörü ChlR1/DDX11'in kanserdeki rolü de düşünülmektedir.Son olarak, replikasyon lisans faktörlerini ve özellikle Cdc6'yı hedefleyerek potansiyel terapötik avantaja odaklanan gelecekteki perspektifler tartışılmaktadır.


Çoğunluk, yetişkin bir organizmanın tüm özelleşmiş hücre tiplerini doğurmak için tek bir hücrenin dikkate değer kapasitesidir.Bu özellik, hücre kaderi kararlarını ve hastalığı araştırmak için paha biçilmez bir platformu temsil eden kendi kendini yenileyen embriyonik kök hücrelerin (ESC'ler) türetilmesi yoluyla süresiz olarak yakalanabilir.Son gelişmeler, belirgin sinyalleme ipuçlarının manipülasyonunun, ESC'leri pluripotent naif epiblastı daha yakından özetleyen tekdüze bir pluripotent "yer durumu" haline getirebileceğini ortaya koymuştur.Burada, pluripotentliğin doğasını destekleyen dışsal ve içsel düzenleyici ilkeleri tartışıyor ve pluripotent devletlerin ortaya çıkan spektrumunu ele alıyoruz.


Tarihsel olarak, çocukluk ölümleri ile ilgili çalışmaların ana odak noktası bebek ve beş yaş altı ölüm oranları olmuştur.Yenidoğan ölümleri (28 günlük ölümler) tüm çocuk ölümlerinin yaklaşık %41'ini oluşturmasına rağmen sınırlı ilgi görmüştür.İlerlemeyi daha iyi değerlendirmek için, geleceğe yönelik tahminlerle 1990-2009 dönemi için 193 ülke için yenidoğan ölüm oranları (NMR) ve yenidoğan ölümleri için yıllık tahminler geliştirdik.YÖNTEMLER VE BULMALAR Yenidoğanlarda ve çocuklarda (5 yıl) 3.551 ülke yılı bilgisinden oluşan bir ölüm veri tabanı derledik.1990'dan 2009'a kadar güvenilir sivil kayıt verileri 38 ülke için mevcuttu.Geriye kalan 155 ülke için NMR'leri tahmin etmek için 17'si ulusal veriye sahip olmayan istatistiksel bir model geliştirilmiştir.Ülke danışmanlığı, veri girdilerini ve inceleme tahminlerini belirlemek için üstlenildi.2009 yılında, 1990 yılında 4,6 milyon neonatal ölümle karşılaştırıldığında yaşamın ilk ayında tahmini 3,3 milyon bebek öldü ve tüm yenidoğan ölümlerinin yarısından fazlası dünyanın beş ülkesinde meydana geldi (küresel canlı doğumların% 44'ü): Hindistan% 27,8 (% 19,6'sı), Nijerya% 7,2 (4,5%), Pakistan% 6,9 (% 4,0), Çin% 6,4 (% 13,4) ve Kongo Demokratik Cumhuriyeti% 4,6 (% 2,1).1990 ve 2009 yılları arasında küresel NMR, 1000 canlı doğumda 33.2 ölümden 23.9'a kadar %28 oranında azaldı.Yenidoğan döneminde olan çocuk ölümlerinin oranı dünyanın tüm bölgelerinde artmıştır ve şu anda küresel olarak %41'dir.NMR'ler dünyanın bazı bölgelerinde yarıya indirilirken, Afrika'nın NMR'si sadece %17,6 (43,6'dan 35,9'a) düştü.KONCLUSIONS Yenidoğan ölümleri tüm dünya bölgelerinde azalmıştır.Yüksek NMR'ye sahip bölgelerde ilerleme en yavaş olmuştur.Küresel sağlık programları, Millennium Development Goal 4 (çocuk ölümlerinde üçte iki azalma) sağlanacaksa yenidoğan ölümlerini daha etkili bir şekilde ele almalıdır.


Nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2 (Nrf2) oksidatif stres ve nörodejeneratif bozukluklara karşı önemli bir transkripsiyon faktörüdür.Feniletanoid glikositler (PhG'ler; salidroside, akteoside, izoakteoside ve ekinekoside) antioksidan ve nöroprotektif biyoaktiviteler sergilerler.Bu çalışma PhG'lerin nöroprotektif etkisini ve moleküler mekanizmasını araştırmak için yapılmıştır.PhG'ler ön muamele, Nrf2'nin nükleer translokasyonunu tetikleyerek ve heme oksijenaz 1 (HO-1), NAD (P) H quinone oksidoredüktaz 1 (NQO1), glutamat sistein ligaz-katalitik altbirim (GCLC) ve glutaGmate-sistein'in indirgenmiş protein ekspresyonunu tersine çevirerek PC12 hücrelerinde H2O2 indüklenmiş sitotoksisitesini önemli ölçüde bastırdı.Nrf2 siRNA veya HO-1 inhibitörü çinko protoporfirin (ZnPP) nöroprotektif etkiyi azaltmıştır.PhG'ler, Kelch-like ECH-association protein 1 (Keap1) 'deki Nrf2 bağlanma bölgesi ile potansiyel etkileşim gösterdi.Bu sonuç, PhG'lerin Nrf2'nin aktivatörleri olduğu hipotezini destekleyebilir.PhG'ler ile Keap1-aktive edilmiş Nrf2/ARE yolu arasındaki potansiyel bağlanmayı gösterdik ve daha fazla glikosit içeren PhG'lerin gelişmiş etkileri vardı.


Araştırmalar, seçilen ülkelerde ya sıcak ya da soğuk olarak nitelendirilebilecek erken ölümlerin tahminlerini sunsa da, şimdiye kadar hiçbiri farklı iklimlere maruz kalan popülasyonlarda tüm sıcaklık aralığında sistematik bir değerlendirme sunmamıştır.Optimum olmayan ortam sıcaklığına atfedilebilecek toplam mortalite yükünü ve ısı ve soğuktan ve orta ve aşırı sıcaklıklardan gelen göreceli katkıları ölçmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Avustralya, Brezilya, Kanada, Çin, İtalya, Japonya, Güney Kore, İspanya, İsveç, Tayvan, Tayland, İngiltere ve ABD'deki 384 lokasyon için veri topladık.Her konum için standart bir zaman serisi Poisson modeli taktık, trendleri ve haftanın gününü kontrol ettik.21 günlük gecikme ile dağıtılmış gecikmeli doğrusal olmayan modelle sıcaklık-mortalite ilişkilerini tahmin ettik ve daha sonra bunları ülke göstergelerini, sıcaklık ortalamasını ve aralığını içeren çok değişkenli bir metaregresyonda bir araya getirdik.Isı ve soğuk için atfedilebilir ölümleri hesapladık, optimum sıcaklığın üstünde ve altında sıcaklıklar olarak tanımlandı, minimum ölüm noktasına karşılık geldi ve orta ve aşırı sıcaklıklar için, 25. ve 975. sıcaklık yüzdelerinde kesintiler kullanılarak tanımlandı.1985-2012 yılları arasında çeşitli dönemlerde 74.225.200 ölümü analiz ettik.Toplamda, ölümlerin %7-71'i (%95 ampirik CI 7-43-7-91), çalışma süresi içinde seçilen ülkelerde optimum olmayan sıcaklığa atfedildi ve ülkeler arasında Tayland'da %3-37 (3-06 ila 3-63) ile Çin'de %11-00 (9-29 ila 12-47) arasında değişen önemli farklılıklar vardı.Minimum mortalitenin sıcaklık yüzdeliği, tropikal bölgelerdeki kabaca yüzde 60'ıncı yüzdelikten, ılıman bölgelerdeki yaklaşık yüzde 80-90'ıncı yüzdesine kadar değişkenlik göstermiştir.Daha fazla sıcaklık atfedilebilir ölümler soğuktan (729%, 702-749), ısıdan (042%, 039-044) kaynaklandı.Aşırı soğuk ve sıcak sıcaklıklar toplam mortalitenin %0-86'sından (0-84-0-87) sorumluydu.Sıcaklıkla ilişkili mortalite yükünün çoğu soğuk algınlığının katkısına atfedilebilirdi.Aşırı sıcaklık günlerinin etkisi, daha hafif ama optimal olmayan hava koşullarına atfedilebilecek olandan önemli ölçüde daha azdı.Bu kanıt, olumsuz sıcaklıkların sağlık sonuçlarını en aza indirmek için halk sağlığı müdahalelerinin planlanması ve iklim değişikliği senaryolarında gelecekteki etkilerin tahminleri için önemli etkilere sahiptir.FUNDING UK Tıbbi Araştırma Konseyi.


Survivin, kromozom hizalanması, ayrılması ve sitokinezide önemli bir rol oynayan kromozom yolcu kompleksinin bir üyesidir.Hematopoietik kök ve progenitör hücrelerin çoğalması ve hayatta kalması için survivin gerekli olmasına rağmen, megakaryositlerin endomitozu için ne ölçüde gerekli olduğu tartışmalıdır.Survivin'in poliploidizasyon için gerekli olup olmadığını belirlemek için, fareleri megakaryosite özgü bir silme ile analiz ettik.PF4-Cre / survivin (fl / fl) fareler, kontrol çöp arkadaşlarınınkilerle karşılaştırılabilir ploidy durumlarına ulaşan megakaryositlerle normal trombosit sayımlarına sahipti.Bu hayvanlardaki CD41(+) hücreleri çok az eksizyon gösterdi, ancak ek V boyaması arttı, bu da vivodaki megakaryosit progenitörlerinin hayatta kalması için survivin gerekli olduğunu ima ediyor.Buna karşılık, survivin ex vivo çıkarıldığı megakaryositler güçlü eksizyon ve artan poliploidizasyon derecesi gösterdi.Bu sonuçlar, survivin'in megakaryosit progenitörlerinin hayatta kalması için gerekli olduğunu, ancak kararlı megakaryositlerin poliploidizasyonu için gerekli olmadığını göstermektedir.


Introduction İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü (HER)-2'nin insan meme kanserlerinin %20'sinde aşırı ekspresyonu ve agresif büyüme ile ilişkisi, trastuzumab (T) ve lapatinib (L) gibi HER2 hedefli terapilerin yaygın olarak kullanılmasına yol açmıştır.Bu ilaçların başarısına rağmen, tümörleri de novo gösteren veya tedaviye karşı direnç kazanmış hastalarda etkinliği sınırlıdır.1 integrin, meme kanseri hücresinin zarında yer alır, çoğalma ve hayatta kalma da dahil olmak üzere meme tümörü ilerlemesinin çeşitli unsurlarını aktive eder.YÖNTEMLER Uzun süreli maruz kalma yoluyla L, T ve güçlü LT kombinasyonuna dayanıklı HER2-aşırı ifade eden hücre hatlarından oluşan bir panel geliştirdik ve bu modelleri 3D kültürde doğruladık.Ebeveyn ve L / T / LT dirençli hücreler 3D olarak HER2 ve 1 integrin inhibitörlerine tabi tutuldu ve 12 gün boyunca izlendi, ardından koloni sayısının nicelenmesi takip edildi.Paralel deneyler, hücrelerin ya Ki-67 ve Terminal deoksinükleotidil transferaz dUTP nick uç etiketleme (TUNEL) için lekelendiği ya da protein için hasat edildiği ve immünoblot tarafından analiz edildiği yerlerde yapıldı.Sonuçlar, varyans ve doğrusal kontrastların analizi kullanılarak istatistiksel teste tabi tutuldu, ardından Sidak yöntemi ile ayarlama yapıldı.BT474 ve HCC1954 dahil olmak üzere birden fazla hücre hattını kullanarak, EGFR / HER1, HER2 ve HER3 fosforilasyonunun güçlü bir şekilde inhibe edildiği L ve LT direncinde, odak yapışma kinaz (FAK) ve Src dahil olmak üzere 1 integrinin aşağı akışında kinazların yukarı doğru düzenlendiğini ortaya koyuyoruz.AIIB2 antikoru tarafından 1 blokajı bu up-regülasyonu ortadan kaldırır ve işlevsel olarak ebeveyn hücreleri dramatik bir şekilde etkilemeden 3D olarak L ve LT dirençli hücrelerin önemli büyüme inhibisyonuna ulaşır.1'e karşı siRNA ve FAK'ın farmakolojik inhibisyonu aynı büyüme inhibitör etkisini elde eder.Buna karşılık, yüksek düzeyde fosforile EGFR/HER1, HER2 ve HER3 içeren trastuzumab dirençli hücreler, sadece AIIB2 tarafından mütevazı bir şekilde büyütülür.Veriler, L'yi içeren dirençle bastırılan ancak sadece T'yi içermeyen HER2 aktivitesinin, 1'in alternatif bir yol sürüş direncine aracılık edip etmediğini dikte ettiğini göstermektedir.Bulgularımız, elde edilen L ve LT direncinin üstesinden gelmek için stratejiler olarak 1 veya onun aşağı sinyalleme moieti inhibisyonu araştıran klinik çalışmaları haklı çıkarır.


Önem Tahminleri iddialara dayalı analizler sepsis insidansının arttığını ve sepsis kaynaklı ölüm oranlarının azaldığını göstermektedir.Bununla birlikte, iddia verilerinden elde edilen tahminler klinik sadakatten yoksun olabilir ve zamanla tanı ve kodlama uygulamalarını değiştirerek etkilenebilir.Amaç Çeşitli hastanelerin elektronik sağlık kayıtlarından (EHR) elde edilen ayrıntılı klinik verileri kullanarak sepsis ve eğilimlerin ABD ulusal insidansını tahmin etmek.2009-2014 yılları arasında 409 akademik, topluluk ve federal hastaneye kabul edilen yetişkin hastaların tasarım, ayarlama ve nüfus retrospektif kohort çalışması.Sepsis, üçüncü uluslararası konsensus tanımlamalarını Sepsis ve Septic Shock (Sepsis-3) kriterlerini objektif ve tutarlı EHR tabanlı gözetim için uyarlayan, varsayılan enfeksiyon ve eşzamanlı akut organ disfonksiyonunun klinik göstergeleri kullanılarak tanımlanmıştır.Ana Sonuçlar ve Ölçüler Sepsis insidansı, 2009-2014 yılları arasındaki sonuçlar ve eğilimler, regresyon modelleri kullanılarak hesaplandı ve Uluslararası Hastalık Sınıflandırması, Dokuzuncu Revizyon, Ciddi sepsis veya septik şok için Klinik Modifikasyon kodları kullanılarak iddialara dayalı tahminlerle karşılaştırıldı.Olgu bulma kriterleri, tıbbi kayıt incelemeleri kullanılarak Sepsis-3 kriterlerine karşı doğrulandı.Sonuçlar 2014 yılında hastanelerde öğrenim gördüğü kabul edilen 2 901 019 yetişkin arasında klinik kriterler kullanılarak toplam 173 690 sepsis vakası (ortalama yaş, 66.5 [SD, 15.5] y; 77 660 [42.4] kadın) tespit edilmiştir (%6.0 insidans).Bunlardan 26 061'i (%15.0) hastanede öldü ve 10 731'i (%6.2) bakımevine taburcu edildi.2009-2014 yılları arasında, klinik kriterleri kullanan sepsis insidansı kararlıydı (%0,6 bağıl değişim/y [%95 CI, %2,3 ila %3,5], P = .67), iddialar başına insidansı (+%10,3/y [95 CI, %7,2 ila %13,3], P  .001 arttı.Klinik kriterler kullanılarak hastane içi mortalite azaldı (%3,3/y [95 CI, %5,6 ila 1,0], P = .004), ancak ölüm veya taburculuğun kombine sonucunda önemli bir değişiklik olmadı (%1,3/y [95 CI, 3,2% ila %0,6], P = .19).Buna karşılık, iddiaları kullanan ölüm oranı önemli ölçüde azaldı (7.0%/y [95% CI, 8.8% to 5.2%], P  .001), ölüm veya bakımevine deşarj olduğu gibi (4.5%/y [95% CI, 6.1% to 2.8%], P  .001).Klinik kriterler, sepsis tespitinde iddialardan (%69.7 [95 CI,% 52.9 ila% 92.0]) % 32.3'e [95 CI,% 24.4 ila% 43.0], P  .001'e kıyasla karşılaştırılabilir pozitif öngörü değerine (%70.4 [95 CI,% 64.0 ila% 76.8) ve % 75.2'ye [95 CI,% 69.8 ila% 80.6], P = % 23.Sonuç ve İlişki 409 hastaneden elde edilen klinik verilerde, sepsis yetişkin hastaneye yatışlarının %6'sında mevcuttu ve iddialara dayalı analizlerin aksine, ne sepsis insidansı ne de ölüm veya bakımevine deşarjın kombine sonucu 2009-2014 yılları arasında önemli ölçüde değişti.Bulgular ayrıca, EHR tabanlı klinik verilerin, sepsis gözetimi için iddialara dayalı verilerden daha objektif tahminler sağladığını göstermektedir.


Background Yüksek vücut kütle indeksi (BMI) birkaç bölgeye özgü kansere yatkındır, ancak potansiyel karıştırıcılar için ayarlanan tüm yaygın kanserler arasında büyük ölçekli sistematik ve ayrıntılı bir risk örüntüsü karakteristiği daha önce üstlenilmemiştir.BMI ile en yaygın bölgeye özgü kanserler arasındaki bağlantıları araştırmayı amaçladık.BMI verileri ile Klinik Uygulama Araştırma Datalink bireylerden birincil bakım verileri ile, BMI ve en yaygın kanserlerin 22 arasındaki dernekleri araştırmak için Cox modelleri taktık, potansiyel karıştırıcılar için ayarlama.Doğrusal sonra doğrusal olmayan (spline) modeller taktık; cinsiyet, menopoz durumu, sigara ve yaş ile araştırılmış etki modifikasyonu; ve hesaplanmış nüfus etkileri.5-24 milyon birey dahil edildi; 166,955 ilgi kanserleri gelişti.BMI, 22 kanserden 17'si ile ilişkiliydi, ancak etkiler site tarafından önemli ölçüde değişti.BMI'daki her 5 kg/m(2) artışı kabaca doğrusal olarak uterus kanserleri ile ilişkiliydi (tehlike oranı [HR] 162, 99% CI 156-169; p00001), safra kesesi (131, 112-152; p00001), böbrek (125, 117-133; p00001), serviks (110, 103-117;BMI, karaciğer (119, 112-127), kolon (110, 107-113), yumurtalık (109, 1.04-1.14) ve postmenopozal meme kanserleri (105, 103-107) ile genel olarak (tüm p00001) pozitif ilişkiliydi, ancak bu etkiler altta yatan BMI veya bireysel seviye özellikleri ile farklılık gösteriyordu.Prostat ve premenopozal meme kanseri riski olan ters ilişkileri tahmin ettik, hem genel olarak (prostat 098, 095-100; premenopozal meme kanseri 089, 086-092) ve hiç sigara içmeyenlerde (prostat 096, 093-099; premenopozal meme kanseri 089, 085-094).Buna karşılık, akciğer ve ağız boşluğu kanseri için, asla sigara içenlerde (lung 099, 093-105; ağız boşluğu 107, 091-126) herhangi bir ilişki gözlemlenmedi: genel olarak ters çağrışımlar, muhtemelen sigara içme miktarıyla artık karışıklık nedeniyle mevcut sigara içenler ve eski sigara içenler tarafından yönlendirildi.Nedensellik varsayıldığında, uterus ve %10 veya daha fazla safra kesesi, böbrek, karaciğer ve kolon kanserleri aşırı kiloya bağlanabilir.BMI'da 1 kg/m(2) nüfus çapında bir artışın, BMI ile pozitif olarak ilişkili on kanserden birini geliştiren 3790 ek yıllık UK hastasıyla sonuçlanacağını tahmin ettik.Interpretation BMI, kanser riski ile ilişkilidir ve nüfus düzeyinde önemli etkileri vardır.Etkilerdeki heterojenlik, farklı mekanizmaların farklı kanser bölgeleri ve farklı hasta alt gruplarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.FUNDING Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü, Wellcome Trust ve Tıbbi Araştırma Konseyi.


Yapısal ve genetik olarak insan herpesvirüsleri en büyük ve en karmaşık virüsler arasındadır.Optimize edilmiş bir görüntü rekonstrüksiyon stratejisi ile kriyo-elektron mikroskobu (kriyo-EM) kullanarak, herpes simpleks virüs tip 2 (HSV-2) kapsid yapısını, üç tip hekson (merkez, peripentonal ve kenar), penton ve tripleks olarak organize edilen yaklaşık 3000 proteinden oluşan 3.1 angstrom olarak rapor ediyoruz.Hem heksonlar hem de pentonlar büyük kapsid proteini VP5 içerir; heksonlar ayrıca küçük bir kapsid proteini VP26 içerir; ve tripleksler VP23 ve VP19C'yi içerir.Çekirdek düzenleyici olarak hareket eden VP5 proteinleri, çok sayıda disülfür bağı (toplamda yaklaşık 1500) ve kovalent olmayan etkileşimleri içeren geniş moleküller arası ağlar oluşturur; VP26 proteinleri ve kapsid stabilitesini ve montajını destekleyen üçlükler.Mikro çevreleri tarafından indüklenen bu proteinlerin konformasyonel adaptasyonları, HSV'nin yapısal ve fonksiyonel karmaşıklığını örnekleyerek, büyük bir yarısimetrik kabukta bir araya gelen 46 farklı konformatöre yol açar.


Metabolizmadaki değişiklikler deneysel modellerde yaşam süresini etkiler, ancak insanlarda veriler eksiktir.Burada 217 plazma metabolitini ölçmek için sıvı kromatografi / kütle spektrometrisi kullanıyoruz ve 20 yıla kadar takip edilen büyük bir erkek ve kadın kohortundaki uzun ömürle ilişkilerini inceliyoruz.Sitrik asit döngüsü ara, izositrat ve safra asidinin daha yüksek konsantrasyonlarının, taurokolatın 80 yaşına ulaşma olarak tanımlanan daha düşük uzun ömür oranlarıyla ilişkili olduğunu bulduk.Daha yüksek izositrat konsantrasyonları, ancak taurokolat değil, aynı zamanda temel olarak daha kötü kardiyovasküler sağlığın yanı sıra gelecekteki kardiyovasküler hastalık ve ölüm riski ile de ilişkilidir.Tanımlanan metabolitlerin hiçbiri kanser riski ile ilişkili değildir.Bulgularımız, insan ömrü ile ilgili bazı ama hepsi değil, metabolik yolların ortak ölüm nedenleri riski ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.


Obezite ve ilişkili metabolik hastalıkların artan insidansı, adipoz doku biyolojisinin tüm yönlerini anlamadaki aciliyeti artırmıştır.Bu, adipositlerin işlevini, adipoz dokusunun obezitede nasıl genişlediğini ve yetişkinlerde genişletilmiş adipoz dokularının fizyolojiyi nasıl etkileyebileceğini içerir.Burada, yetişkin insanlarda ve hayvanlarda adiposit doku genişlemesine de novo adiposit farklılaşmasının önemine artan takdiri vurguluyoruz.Farelerde beyaz, kahverengi ve bej adipositlerin fizyolojik postnatal olarak alınmasına katkıda bulunan adipoz öncü popülasyonlarını tanımlamak için son çabaları detaylandırıyoruz ve in vivoda adipoz doku gelişiminin karmaşıklığını ortaya koyan yeni verileri özetliyoruz.


Kanserde BACKGROUND Klonal rekabet, bir hücre klonunun neslinin, fonksiyonel özelliklerindeki farklılıklardan dolayı diğer rakip klonların yerini aldığı veya yenik düştüğü, çoğunlukla sonradan elde edilen mutasyonlara dayanan süreci tanımlar.Bu mutasyonların örüntüleri birçok tümörde iyi araştırılmış olsa da, klonal seçilimin dinamik süreci az göze çarpmaktadır.YÖNTEMLER Genetik barkodlarla birlikte onkogeni kodlayan -retroviral vektör kütüphanesini kullanarak BcrAbl kaynaklı lösemide klonal rekabetin dinamiklerini inceledik.Bu amaçla, transdüklenmiş hücrelerin hem in vitro hem de in vivo transplante farelerde klonal düzeyde büyüme dinamiklerini inceledik.SONUÇLAR İn vitroda klonal bolluklarda ılımlı değişiklikler tespit ederken, transplantasyondan sonra 6/30 farede monoklonal lösemileri gözlemledik, bu da ilginç bir şekilde sadece iki farklı BcrAbl klonundan kaynaklandı.Bu klonların başarısını analiz etmek için, hematopoietik doku bakımının matematiksel bir modelini uyguladık, bu da bu iki baskın klonun diferansiyel engraftasyon kapasitesinin gözlemlerimizin olası bir açıklamasını sağladığını gösterdi.Bu bulgular ek transplantasyon deneyleri ile daha da desteklendi ve her iki klonda da BcrAbl transkript seviyelerini artırdı.Bulgularımız, klonal rekabetin mutasyonlara dayanan mutlak bir süreç olmadığını, ancak belirli bir çevresel bağlamda seçim mekanizmalarına son derece bağımlı olduğunu göstermektedir.


İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu, tüberküloz gelişimi için en güçlü risk faktörüdür ve özellikle Sahra altı Afrika'da yeniden canlanmasını sağlamıştır.2010 yılında, dünya çapında HIV ile yaşayan 34 milyon insan arasında yaklaşık 1.1 milyon tüberküloz vakası olduğu tahmin edilmektedir.Antiretroviral tedavi, HIV ile ilişkili tüberkülozu önlemek için önemli bir potansiyele sahiptir.Antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonu olan yetişkinlerde tüberküloz insidansı üzerindeki etkisini analiz eden çalışmaların sistematik bir incelemesini yaptık.Yöntemler ve Bulgular PubMed, Embase, Afrika Endeksi Medicus, LILACS ve klinik deneme kayıtları sistematik olarak araştırıldı.Randomize kontrollü çalışmalar, prospektif kohort çalışmaları ve retrospektif kohort çalışmaları, HIV ile enfekte olmuş yetişkinlerde tüberküloz insidansını gelişmekte olan ülkelerde 6 mo'nun üzerinde bir medyan için antiretroviral tedavi durumu ile karşılaştırdılarsa dahil edildi.Meta-analizler için antiretroviral tedavinin başlatılmasında CD4 sayımlarına dayanan dört kategori vardı: (1) 200 hücreden daha az / l, (2) 200 ila 350 hücre / l, (3) 350 hücreden daha büyük / l ve (4) herhangi bir CD4 sayısı.On bir çalışma dahil etme kriterlerini karşıladı.Antiretroviral tedavi, tüm temel CD4 sayım kategorilerinde tüberküloz insidansında bir azalma ile güçlü bir şekilde ilişkilidir: (1) 200 hücreden daha az / l (tehlike oranı [HR] 0.16,% 95 güven aralığı [CI] 0.07 ila 0.36), (2) 200 ila 350 hücre / l (HR 0.34,% 95 CI 0.19 ila 0.60), (3) 350 hücre / l'den daha büyük (HR 0.43,% 95 CI 0.34 ila 0.Temel CD4 sayım kategorisine göre tehlike oranı değişikliğine dair bir kanıt yoktu (p = 0,20).CONCLUSIONS Antiretroviral tedavi, tüm CD4 sayım tabakalarında tüberküloz insidansında bir azalma ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Antiretroviral tedavinin daha erken başlatılması, HIV ile ilişkili tüberküloz syndemikini kontrol etmek için küresel ve ulusal stratejilerin önemli bir bileşeni olabilir.REVIEW REGISTRATION International Prospektif Register of Systematic Reviews CRD42011001209 Editörlerin Özeti için lütfen daha sonra makaleye bakın.


Meme kanseri, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom insidansları, özellikle sanayileşmiş ülkelerde obezite salgını ile son on yıllarda artmıştır.İnsülin direnci, hiperinsülinmi ve büyüme hormonlarının sinyallenmesindeki değişiklikler ve diyabetle ilişkili steroid hormonlar meme kanseri riskini etkileyebilir.Tip 2 diyabet ile meme kanseri riski arasındaki ilişkinin epidemiyolojik çalışmalarını ve diyabet ile meme kanseri arasındaki ilişkinin hormonal aracılarının rolüne dair mevcut kanıtları inceledik.Kombine kanıtlar, tip 2 diyabet ile meme kanseri riski arasında mütevazı bir ilişkiyi desteklemektedir, bu da menopoz sonrası kadınlarda menopoz öncesi kadınlara göre daha tutarlı görünmektedir.Önerilen birçok potansiyel yola rağmen, diyabet ve meme kanseri riski arasındaki ilişkinin altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır, özellikle de 2 hastalık obezite, hareketsiz bir yaşam tarzı ve muhtemelen doymuş yağ ve rafine karbonhidrat alımı gibi bu ilişkiyi karıştırabilecek çeşitli risk faktörlerini paylaşmaktadır.Metabolik sendrom diyabetle yakından ilişkili olmasına ve meme kanseri riskini etkileyebilecek ek bileşenleri benimsemesine rağmen, metabolik sendromun meme karsinojenezindeki rolü incelenmemiştir ve bu nedenle bilinmemektedir.


Aberrant alternatif yapıştırma, kanserin potansiyel bir özelliği olarak vurgulanmıştır.Burada, TDP43'ü (TAR DNA bağlayıcı protein 43) üçlü negatif meme kanserinde (TNBC) benzersiz ekleme profilinden sorumlu önemli bir ekleme düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz.Klinik veriler, TDP43'ün TNBC'de kötü prognoz ile yüksek oranda ifade edildiğini göstermektedir.TDP43'ün nakavt edilmesi, proliferasyon ve metastaz da dahil olmak üzere tümör ilerlemesini inhibe eder ve TDP43'ün aşırı ekspresyonu mammary epitel hücrelerinin çoğalmasını ve malignitesini arttırır.Derin sıralama analizi ve fonksiyonel deneyler, TDP43'ün çoğu ekleme olayını, TNBC ilerlemesinin düzenlenmesinde SRSF3 (serin / arginin bakımından zengin ekleme faktörü 3) ile değiştirdiğini göstermektedir.TDP43 / SRSF3 kompleksi, aşağı akış genleri PAR3 ve NUMB dahil olmak üzere belirli ekleme olaylarını kontrol eder. TDP43 veya SRSF3'ün devrilmesi üzerine azaltılmış metastaz ve proliferasyonun etkisi, sırasıyla PAR3 ve NUMB ekson 12'nin ekleme düzenlemesi ile aracılık eder.TDP43 / SRSF3 kompleksi ve aşağı akış PAR3 izoformu, TNBC için potansiyel terapötik hedeflerdir.


Essentials Doğrudan oral antikoagülanlar (DOAC'ler) şu anda laboratuvar izleme gerektirmez.Atriyal fibrilasyonlu hastalarda yalakta DOAC spesifik ölçümler yapıldı.Tromboembolik olaylar geliştiren hastalar daha düşük DOAC plazma seviyeleri göstermiştir.Bu çalışma, DOAC seviyelerini sabit durumda ölçme kavramını desteklemektedir.ÖZET Arka plan Doğrudan oral antikoagülanlar (DOAC'ler), laboratuvar testlerine göre doz ayarlamasına gerek kalmadan sabit dozlarda uygulanır.İlaç kan seviyelerindeki yüksek bireysel değişkenlik tüm DOAC'larla gösterilmiştir.DOAC C-türü antikoagülan düzeyleri ile tromboembolik olaylar arasındaki olası bir ilişkiyi değerlendirmek için, START Laboratory Registry bünyesinde gerçekleştirilen bu çalışmaya atriyal fibrilasyon (AF) olan 565 ardışık naif hasta alındı.Yöntemler DOAC-spesifik ölçümler (dabigatran için kalibre edilmiş seyreltilmiş trombin süresi veya anti-aktive faktör II; anti-aktive FX rivaroksaban veya apixaban için kalibre edilmiştir) C-trough'da, tedavinin başlamasından sonraki 15-25 gün içinde yerel olarak sabit durumda gerçekleştirildi.Her DOAC için, nicelik limitinden en yüksek değere kadar C-türü seviyelerinin aralığı dört eşit sınıfa bölündü ve sonuçlar bu sınıflara atfedildi; sonuçların medyan değerleri de hesaplandı.1 yıllık takip sırasında ortaya çıkan tromboembolik komplikasyonlar kaydedildi.Sonuçlar Tromboembolik olaylar (%1.8) ilaç düzeylerinin en düşük sınıfında başlangıç C-türü seviyesine sahip 10 hastada meydana geldi.En düşük seviyede DOAC C-türü düzeyleri olan hastalar arasında tromboembolik olayların görülme sıklığı %2,4, geri kalan gruplarda ise %0'dır.Trombotik komplikasyonları olan hastalarda toplam hasta popülasyonundan daha yüksek ortalama CHA2 DS2 -VASc skoru vardı: 5.3 (%95 güven aralığı [CI] 4.3-6.3 karşı 3.0 (%95 CI 2.9-3.1).Sonuç Bu çalışma kohortunda trombotik komplikasyonlar sadece çok düşük C-türü seviyesine sahip, nispeten yüksek CHA2 DS2 -VASc skoru olan DOAC ile tedavi edilen AF hastalarında ortaya çıkmıştır.Bu ön gözlemleri doğrulamak için daha büyük çalışmalara izin verilir.


Apoptotik hücreler uzun zamandır içsel olarak tolerojenik olarak kabul edilmiştir veya ölü hücre ile ilişkili antijenler için spesifik bağışıklık yanıtları ortaya çıkaramazlar.Bununla birlikte, çoklu uyaranlar, "immünojenik hücre ölümü" (ICD) adını verdiğimiz bağışıklık sisteminin adaptif kolu tarafından fark edilmeyen işlevsel olarak tuhaf bir apoptotik ölüm türünü tetikleyebilir.ICD, kesin bir spatiyotemporal konfigürasyonda bir dizi immünostimülatör hasarla ilişkili moleküler desenin (DAMP'ler) emisyonundan önce veya eşlik eder.Çeşitli kemoterapötikler ve radyoterapi de dahil olmak üzere on yıllardır klinikte başarıyla kullanılan çeşitli antikanser ajanları, ICD'yi ortaya çıkarabilir.Ayrıca, bağışıklık sisteminin hücre ölümünü immünojenik olarak algılama kapasitesinin altında yatan bileşenlerdeki kusurlar, ICD indükleyicileri ile tedavi edilen kanser hastaları arasındaki hastalık sonucunu olumsuz yönde etkiler.Bu nedenle, ICD'nin derin klinik ve terapötik etkileri vardır.Ne yazık ki, ICD'yi tespit etmek için altın standart yaklaşım, büyük tarama kampanyaları ile uyumsuz bir yaklaşım olan immüno-yetenekli murin modelleri ve singeneik kanser hücrelerini içeren aşılama deneylerine dayanmaktadır.Burada, ICD'nin taşıyıcı işaretleyicilerini in vitro olarak tespit etmek ve yakın zamanda geliştirdiğimiz yüksek içerikli, yüksek verimli bir platforma dayanan putatif ICD indükleyicileri için büyük kimyasal kütüphaneleri taramak için tasarlanan stratejileri ana hatlarıyla anlatıyoruz.Böyle bir platform, hücre yüzeyine maruz kalretikülin, hücre dışı ATP ve yüksek hareketlilik grubu kutusu 1 (HMGB1) gibi çoklu DAMP'lerin ve / veya endoplazmik retikulum stresi, otofaji ve nekrotik plazma membran permeabilizasyonu gibi salınımlarının altında yatan işlemlerin tespit edilmesine izin verir.Bu teknolojinin, malign hücreleri öldüren ve aynı zamanda kansere özgü bir terapötik aşıya dönüştüren yeni nesil antikanser rejimlerinin gelişimini kolaylaştıracağını tahmin ediyoruz.


Tazminat mekanizmalarının indüksiyonu ve ERK reaktivasyonu, RAS mutasyonlu kanserlerde Raf ve MEK inhibitörlerinin etkinliğini sınırlandırmıştır.ERK'nin doğrudan farmakolojik inhibisyonunun KRAS-mutant pankreas kanseri hücre hatlarının bir alt kümesinin büyümesini baskıladığını ve eşzamanlı fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonunun sinerjik hücre ölümüne neden olduğunu belirledik.ERK inhibitör etkisini arttıran ek kombinasyonlar da belirlendi.Beklenmedik bir şekilde, hassas hücre hatlarının uzun süreli tedavisi, kısmen MYC bozulması ve p16 reaktivasyonu ile aracılık eden senescence'e neden oldu.Geliştirilmiş bazal PI3K-AKT-mTOR sinyallemesi, kinome çapında siRNA taraması ve genetik bir işlev kazancı ekranı ile tanımlanan diğer protein kinazları gibi ERK inhibitörüne de novo direnci ile ilişkiliydi.Bulgularımız, bu kinazın ERK seviyesinde inhibe edilmesinin belirgin sonuçlarını ortaya koymaktadır.


Sabit durumdaki kalpte dokuya özgü makrofajların organa özgü işlevleri bilinmemektedir.Burada, kardiyak makrofajların distal atrioventriküler düğüm aracılığıyla elektriksel iletimi kolaylaştırdığını, burada hücrelerin konneksin 43'ü ifade eden uzatılmış makrofajlarla yoğun bir şekilde karıştığını gösteriyoruz.Konneksin-43 içeren boşluk kavşakları yoluyla kendiliğinden kardiyomiyositleri dövmeye birleştiğinde, kardiyak makrofajlar negatif bir dinlenme membran potansiyeline sahiptir ve kardiyomiyositlerle senkronize olarak depolarize olur.Tersine, makrofajlar kardiyomiyositlerin dinlenme membran potansiyelini daha olumlu hale getirir ve hesaplama modellemesine göre yeniden polarizasyonlarını hızlandırır.Kanalrhodopsin-2 ekspresyonlu makrofajların fototimülasyonu atrioventriküler iletimi geliştirirken, makrofajlarda konneksin 43'ün şartlı olarak silinmesi ve konjenital makrofaj eksikliği atrioventriküler iletimi geciktirir.Cd11bDTR faresinde makrofaj ablasyonu ilerleyici atrioventriküler bloku indükler.Bu gözlemler makrofajları normal ve anormal kardiyak iletimde içerir.


&NA; Bağışıklık hücreleri, bağlam-uygun bir yanıt elde etmek için sitokinleri değiş tokuş ederek iletişim kurarlar, ancak bu tür iletişimin gerçekleştiği mesafeler bilinmemektedir.Burada, yoğun dokulardaki sitokin iletişiminin mekansal boyutunu ölçmek için in vitro ve in vivo bağışıklık yanıtlarının teorik değerlendirmelerini ve deneysel modellerini kullandık.Sitokin difüzyonu ve tüketimi arasındaki rekabetin keskin sınırları olan yüksek sitokin konsantrasyonlarının mekansal nişlerini oluşturduğunu belirledik.Bu kendi kendine monte edilmiş nişlerin boyutu, sitokin tüketen hücrelerin yoğunluğu ile ölçeklendi, bağışıklık yanıtları sırasında ayarlanan bir parametre.In vivo, 80120 &mgr;m uzunluğundaki ölçeklerdeki etkileşimleri ölçtük, bu da sitokin maruziyetinde yüksek derecede hücre-to-hücre varyansı ile sonuçlandı.Sitokinlerin bu tür heterojen dağılımları, tek hücreli çalışmalarda sıklıkla göz ardı edilen genetik olmayan hücre-to-hücre değişkenliğinin bir kaynağıydı.Bu nedenle bulgularımız, bağışıklık yanıtlarının diferansiyel faktörler tarafından modellenmesindeki değişkenliği anlamak için bir temel sağlar.Grafiksel Soyut Şekil.Başlık mevcut değil.Vurgular Dokularda sitokin penetrasyonu bir difüzyon-tüketim mekanizması ile yönetilirSferik sitokin nişleri sitokin üreten hücreler etrafında üretilirKritik niş boyutu sitokin tüketicilerinin yoğunluğuna bağlıdırSitokin nişleri, aksi takdirde aynı hücrelerde değişkenlik kaynağıdır &NA; Cytokine aracılı iletişim, bağışıklık hücrelerinin bağlam-uygun bir yanıt elde etmesini sağlar, ancak bu iletişimin gerçekleştiği mesafe belirsizdir.OylerYaniv et al.(2017) basit bir difüzyon-tüketim mekanizmasının, vivodaki sitokinlerin mekansal yayılımını nicel olarak tanımladığını ve hücre-hücre değişkenliğine katkıda bulunan yüksek sitokin konsantrasyonlarının lokalize nişleriyle sonuçlandığını göstermektedir.


Kuşlarda ve memelilerde kalp nöral arması kalp gelişimi için gereklidir ve konotrunkal minder oluşumuna ve çıkış yolu septasyonuna katkıda bulunur.Zebra balığı prototipik kalp çıkış yolu septasyonundan yoksundur, bu da zebra balığında kardiyak nöral armanın var olup olmadığı sorusunu gündeme getirir.Burada, üç farklı soy etiketleme yaklaşımından elde edilen sonuçlar, zebra balığı kardiyak nöral kret hücrelerini tanımlar ve bu hücrelerin gelişim sırasında majör odaların miyokardında MF20-pozitif kas hücreleri üretme yeteneğine sahip olduğunu gösterir.Fate-mapping, kardiyak nöral arma hücrelerinin hem kuşlarda bulunanlara benzer nöral tüp bölgelerinden hem de rostradan otik veziküle kadar olan yeni bir bölgeden kaynaklandığını göstermektedir.Diğer omurgalıların aksine, kardiyak nöral arma, zebra balığındaki çıkış yolu, atriyum, atrioventriküler kavşak ve ventrikül dahil olmak üzere kalbin tüm bölümlerinde miyokardı istila eder.Rostrokaudal eksen boyunca üç ayrı premigratory nöral arma grubu, kalpteki farklı segmentlere katkıda bulunmak için farklı eğilimlere sahiptir ve buna karşılık olarak gen ekspresyon desenlerinin benzersiz kombinasyonları ile işaretlenir.Zebra balığı, kardiyak nöral arma ve kardiyovasküler gelişim arasındaki etkileşimleri anlamak için bir model olarak hizmet edecektir.


Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) olan hastaların çoğuna ileri hastalık teşhisi konur ve 12 aydan daha az hayatta kalır.PDAC, obezite ve glukoz intoleransı ile ilişkilendirilmiştir, ancak dolaşımdaki metabolitlerdeki değişikliklerin erken kanser ilerlemesiyle ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir.Erken hastalıkla ilişkili metabolik derangementleri daha iyi anlamak için, prediagnostik plazmadaki metabolitleri pankreas kanseri olan bireylerden (vakalardan) profilledik ve dört prospektif kohort çalışmasından kontrollerle eşleştik.Dallı zincirli amino asitlerin (BCAA'lar) yüksek plazma seviyelerinin gelecekteki pankreas kanseri tanısı için iki kattan daha fazla artmış riskle ilişkili olduğunu bulduk.Bu yüksek risk, bilinen predispozan faktörlerden bağımsızdı, en güçlü ilişki, okült hastalığın muhtemelen mevcut olduğu tanıdan 2 ila 5 yıl önce toplanan örneklerle denekler arasında gözlendi.Plazma BCAA'ların, mutant Kras ekspresyonu tarafından yönlendirilen erken evre pankreas kanserleri olan farelerde de yükseldiğini, ancak diğer dokularda Kras güdümlü tümörleri olan farelerde olmadığını ve doku proteininin parçalanmasının, erken evre hastalığına eşlik eden plazma BCAA'larındaki artışa neden olduğunu gösteriyoruz.Birlikte, bu bulgular, tüm vücut proteininin parçalanmasının artmasının PDAC gelişiminde erken bir olay olduğunu göstermektedir.


P110-alfa katalitik alt biriminde (PIK3CA tarafından kodlanmış) fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) aktive eden somatik mutasyonlar tespit edilmiştir.En sık iki sıcak noktada gözlenirler: helisel alan (E545K ve E542K) ve kinaz alan (H1047R).P110-alfa mutantları in vitro olarak dönüşmelerine rağmen, onkojenik potansiyelleri genetik olarak tasarlanmış fare modellerinde değerlendirilmemiştir.Ayrıca, son zamanlarda PI3K inhibitörleri ile klinik çalışmalar başlatılmıştır ve etkinliğinin spesifik, genetik olarak tanımlanmış malignitelerle sınırlı olup olmayacağı bilinmemektedir.Bu çalışmada, p110-alfa H1047R ekspresyonu ile başlatılan ve sürdürülen akciğer adenokarsinomlarının fare modelini tasarladık.Bu tümörlerin klinik gelişimde çift pan-PI3K ve rapamisin (mTOR) inhibitörünün memeli hedefi olan NVP-BEZ235 ile tedavisi, pozitron emisyon tomografisi ile bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme ve mikroskobik incelemede gösterildiği gibi belirgin tümör regresyonuna yol açtı.Buna karşılık, mutant Kras tarafından yönlendirilen fare akciğer kanserleri, tek ajanlı NVP-BEZ235'e önemli ölçüde yanıt vermemiştir.Bununla birlikte, NVP-BEZ235, mitojenle aktive edilmiş protein kinaz kinaz (MEK) inhibitörü, ARRY-142886 ile birleştirildiğinde, bu Kras-mutant kanserlerinin küçülmesinde belirgin bir sinerji vardı.Bu in vivo çalışmaları, PI3K-mTOR yolunun inhibitörlerinin PIK3CA mutasyonları olan kanserlerde aktif olabileceğini ve MEK inhibitörleri ile birleştirildiğinde KRAS mutasyona uğramış akciğer kanserlerini etkili bir şekilde tedavi edebileceğini düşündürmektedir.


Glioblastoma (GBM) en kötü huylu beyin tümörüdür ve yoğun kombinasyon terapilerine ve anti-VEGF terapilerine son derece dirençlidir.Anti-VEGF tedavisine karşı direnç mekanizmasını değerlendirmek için, p53(+/-) heterozigot farelerin onkogen içeren lentiviral vektörler ve GFAP-Cre rekombinaz (Cre) farelerinin hipokampüsündeki işaretleyici GFP ile transdüksiyonu ile indüklenen tümörlerdeki GBM'lerin damarlarını inceledik.GFP(+) vasküler endotelyal hücreleri (EC) gözlemlediğimizde şaşırdık.Fare GBM hücrelerinin transplantasyonu, tümör kaynaklı endotel hücrelerinin (TDEC'ler) tümör başlatıcı hücrelerden kaynaklandığını ve EC'lerin ve tümör hücrelerinin hücre füzyonundan kaynaklanmadığını ortaya koymuştur.Bir in vitro diferansiyel tahlil, hipoksinin tümör hücrelerinin EC'lere farklılaşmasında önemli bir faktör olduğunu ve VEGF'den bağımsız olduğunu ileri sürdü.TDEC oluşumu sadece fare GBM'lerinde bir anti-VEGF reseptör inhibitörüne karşı dirençli değildi, aynı zamanda frekanslarında bir artışa neden oldu.Klinik örneklerden insan GBM kürelerinin ksenograft modeli ve GBM'li hastalardan doğrudan klinik örnekler de TDEC'lerin varlığını göstermiştir.TDEC'in anti-VEGF tedavisine karşı dirençte önemli bir oyuncu olduğunu ve dolayısıyla GBM tedavisi için potansiyel bir hedef olduğunu öne sürüyoruz.


İnsektisitle tedavi edilen ağlar (ITN'ler) ve iç mekan artık püskürtme (IRS) şu anda sıtma vektör kontrolü için tercih edilen yöntemlerdir.Birçok durumda, bu yöntemler aynı hanelerde, özellikle holoendemik ve hiperendemik senaryolarda iletimi bastırmak için birlikte kullanılır.Yaygın olmasına rağmen, bu tür ortak uygulamanın tek başına kullanıldığında ITN'lerden veya IRS'den daha fazla koruyucu fayda sağladığını öne süren sınırlı kanıtlar vardır.Her iki yöntem de insektisit bazlı ve intradomiciliary olduğundan, bu makale, bunların kombinasyonunun sonuçlarının adayın aktif bileşenlerinin evlere giren veya girmeye çalışan sivrisinekler üzerindeki etkilerine bağlı olacağını öne sürmektedir.Burada, ITN'lerin ve IRS'nin farklı ancak tamamlayıcı özelliklere sahip olması durumunda gelişmiş ev düzeyinde korumanın sağlanabileceği ileri sürülmektedir, örn.son derece caydırıcı IRS bileşikleri, son derece toksik ITN'lerle birleşti.İnsektisit direnci sorununun önlenmesi için, ITN'ler ve IRS ürünleri tercihen farklı insektisit sınıflarından olmalıdır, örneğin.Piretroid bazlı ağlar organofosfat veya karbamat bazlı IRS ile birleştirilir.Bununla birlikte, genel topluluk yararları, müdahalelerin kapsadığı insanların oranı ve vektör türlerinin davranışları gibi diğer faktörlere de bağlı olacaktır.Bu makale, yalnızca IRS veya ITN'lere kıyasla IRS/ITN kombinasyonlarını değerlendirmek için matematiksel modelleme de dahil olmak üzere temel ve operasyonel araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulayarak sona ermektedir.


İmmünolojik öz toleransın korunması, self-reaktif antijen reseptörleri taşıyan lenfositlerin seçici olarak yıkıcı veya inflamatuvar efektör yanıtlarının monte edilmesinden kaçınılmasını gerektirir.Klasik olarak, kendi kendine tolerans, erken gelişimleri sırasında kendi kendine reaktif antijen reseptörleri oluşturan B ve T hücrelerinin çıkarılması, düzenlenmesi veya susturulması açısından görülür.Bununla birlikte, yabancı antijen tarafından aktive edilen B hücreleri, immünoglobulin genlerinin somatik hipermutasyonu (SHM) ile antijen reseptörlerini daha da değiştirdikleri germinal merkezlere (GC'lere) girebilir.Aktif, kendi kendine tepki veren GC B hücrelerinin kaçınılmaz olarak ortaya çıkması, otoantikor üretimini önlemek için hızla karşı konulması gereken kendi kendine toleransın korunmasına benzersiz bir meydan okuma sunar.Burada, B hücresinin kendi kendine toleransını zorlayan mekanizmaların mevcut bilgisini, özellikle kendi kendine reaktif GC B hücrelerinin kontrolüne odaklanarak tartışıyoruz.Ayrıca, kendi kendine tepki veren GC B hücrelerinin otoantikor üretimini başlatmak için kendi kendine toleranstan nasıl kaçabileceğini veya bunun yerine SHM aracılığıyla nasıl kurtarılabileceğini ve üretken antikor yanıtlarında nasıl kullanılabileceğini de düşünüyoruz.


İnsan yaşlanması kronik, düşük dereceli bir iltihaplanma ile karakterizedir ve bu fenomen "enflamasyon" olarak adlandırılmıştır.Enflamasyon, yaşlı insanlarda hem morbidite hem de mortalite için son derece önemli bir risk faktörüdür, çünkü yaşa bağlı hastalıkların çoğu inflamatuar patogenezi paylaşmaz.Bununla birlikte, yangılamanın kesin etiyolojisi ve olumsuz sağlık sonuçlarına katkıda bulunmadaki potansiyel nedensel rolü büyük ölçüde bilinmemektedir.Birden fazla sistemde yaşa bağlı inflamasyonu kontrol eden yolların tanımlanması, bu nedenle, iltihaplanmayı modüle eden tedavilerin yaşlı insanlarda yararlı olup olmadığını anlamak için önemlidir.30 ve 31 Ekim 2013'te Bethesda'daki Ulusal Sağlık Enstitüleri/Ulusal Yaşlanma Enstitüsü'nde düzenlenen Gerosciences'teki Gelişmelerin Enflamasyonu konulu oturum, iltihaplanma ile ilgili bu önemli cevaplanmamış soruları tanımlamayı amaçlıyordu.Bu makale bu oturumun ana sonuçlarını bildirir.


AMAÇ Son zamanlarda ilkel nöral arma türevi (NC) hücrelerin embriyonik gelişim sırasında kardiyak nöral armadan göç ettiğini ve kalpte hareketsiz kök hücreler olarak kaldığını, kardiyomiyositler de dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerine ayırt etme kapasitesine sahip olduğunu gösterdik.Burada, bu hücrelerin miyokard enfarktüsü (MI) üzerindeki göç ve farklılaşma potansiyelini inceledik.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Protein-0 promoter-Cre farelerini Floxed-geliştirilmiş yeşil floresan protein fareleri ile geçerek çift transgenik fareler elde ettik, bu farelerde NC hücreleri gelişmiş yeşil floresan proteini ifade eder.Yenidoğan kalpte, NC kök hücreleri (NCSC'ler) ağırlıklı olarak çıkış yolunda lokalize edildi, ancak aynı zamanda ventriküler miyokard boyunca tabandan apeks'e bir gradyan olarak dağıtıldı.Zaman atlamalı video analizi NCSC'lerin göçmen olduğunu ortaya çıkardı.Bazı NCSC'ler yetişkin kalbinde devam etti.MI'da, NCSC'ler, monosit kemoattraktant protein-1'i (MCP-1) ifade eden iskemik sınır bölgesi bölgesinde (BZA) birikmiştir.Ex vivo hücre göçü tahlilleri, MCP-1'in NCSC göçüne neden olduğunu ve bu kemotaktik etkinin bir anti-MCP-1 antikoru tarafından önemli ölçüde depresyonda olduğunu göstermiştir.Küçük NC kardiyomiyositler ilk olarak BZA 2 hafta sonrasında ortaya çıktı ve daha sonra kademeli olarak arttı.Bu sonuçlar, NCSC'lerin MCP-1 / CCR2 sinyallemesi yoluyla BZA'ya göç ettiğini ve MI'dan sonra kardiyak rejenerasyon için kardiyomiyositlerin sağlanmasına katkıda bulunduğunu öne sürdü.


Geçtiğimiz yirmi yıl boyunca, mitokondrideki kalsiyum (Ca2+) birikimi, son derece fizyolojik bir öneme sahip biyolojik bir süreç olarak ortaya çıkmıştır.Mitokondriyal Ca2+ alımının hücre içi Ca2+ sinyalizasyonunu, hücre metabolizmasını, hücre sağkalımını ve diğer hücre tipi spesifik fonksiyonları sitosolik Ca2+ seviyelerini tamponlayarak ve mitokondriyal efektörleri düzenleyerek kontrol ettiği gösterilmiştir.Son zamanlarda, mitokondriyal Ca2+ taşıyıcılarının kimliği ortaya çıktı ve soruşturma ve moleküler müdahale için yeni bakış açıları açıldı.


Enflamasyonlar, NLR (nükleotit bağlayıcı alan leucine-zengin tekrar içeren) ailesi ve kaspaz-1 üyelerini içeren multiprotein kompleksleridir.Makrofaj içinde bakteri molekülleri hissedildikten sonra, enflamasyon toplanır ve kaspaz-1 aktivasyonuna aracılık eder.Caspase-11, lipopolisakkarit ve bakteriyel toksinlere yanıt olarak kaspaz-1 aktivasyonuna aracılık eder ve yine de bakteriyel enfeksiyon sırasındaki rolü bilinmemektedir.Burada, kaspaz-11'in legionella, Salmonella, Francisella ve Listeria'ya yanıt olarak kaspaz-1 aktivasyonu için uygun olmadığını gösterdik.Ayrıca aktif fare kaspaz-11'in L. pnömophila enfeksiyonunun kısıtlanması için gerekli olduğunu belirledik.Benzer şekilde, insan kaspaz-4 ve kaspaz-5, fare kaspaz-11'in homologları, insan makrofajlarında L. pnömofil enfeksiyonunu kısıtlamak için işbirliği yaptı.Caspase-11, L. pnömophila vacuole'nin füzyonunu cofilin yoluyla aktin polimerizasyonunu modüle ederek lizozomlarla destekledi.Bununla birlikte, kaspaz-11, lizozomların patolojik olmayan bakteriler içeren fagozomlarla kaynaşması için uygun değildi ve fagozomların kargolarına göre ticaretinde temel bir fark ortaya çıkardı.


Kronik inflamasyon, obezite ve patofizyolojik sekelleri arasında önemli bir bağlantı oluşturur.İnflamatuvar sinyallerin metabolizma üzerinde temel olarak olumsuz bir etki yarattığı inancının aksine, adipositteki proinflamatuar sinyallemenin aslında uygun adipoz doku yenilenmesi ve genişlemesi için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Proinflamatuar potansiyelde adipoz dokuya özgü bir azalmaya sahip üç fare modeli, in vivoda adipogenez için azaltılmış bir kapasite gösterirken, farklılaşma potansiyeli in vitro olarak değiştirildi.Yüksek yağlı diyet maruziyeti üzerine, visseral adipoz dokusunun genişlemesi belirgin şekilde etkilenir.Bu, azalmış bağırsak bariyer fonksiyonu, artmış hepatik steatoz ve metabolik disfonksiyon ile ilişkilidir.Adipositte bozulmuş bir lokal proinflamatuar yanıt, ektopik lipid birikiminin artmasına, glukoz intoleransına ve sistemik inflamasyona yol açar.Bu nedenle adipoz doku iltihabı, fazla besinlerin güvenli bir şekilde depolanmasını sağlayan ve bağırsak kaynaklı endotoksinleri etkili bir şekilde filtreleyen bir viseral depo bariyerine katkıda bulunan uyarlanabilir bir yanıttır.


Psikososyal strese maruz kalmak ateroskleroz da dahil olmak üzere birçok hastalık için bir risk faktörüdür.Tam olarak anlaşılmamasına rağmen, ruh ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşim, stres ve hastalık başlangıcı ile ilerlemeyi birbirine bağlayan potansiyel bir mekanizma sağlar.Beyin ve bağışıklık sistemi arasındaki bilinen çapraz konuşma, adrenal korteksteki glukokortikoid üretimini merkezi olarak yönlendiren hipotalamik-hipofiter-adrenal ekseni ve savaş ya da uçuş refleksini destekleyen stres kaynaklı katekolamin salınımını kontrol eden sempatik-adrenal-medülal ekseni içerir.Bununla birlikte, kronik stresin hematopoetik kök hücre aktivitesini değiştirip değiştirmediği bilinmemektedir.Burada, stresin bu en ilkel hematopoietik progenitörlerin çoğalmasını arttırdığını ve daha yüksek düzeyde hastalık teşvik eden inflamatuar lökositlere yol açtığını gösteriyoruz.Kronik stresin insanlarda monositoz ve nötrofiliye neden olduğunu bulduk.Farelerde lökositozun kaynağını araştırırken, stresin yukarı doğru hematopoetik kök hücreleri aktive ettiğini keşfettik.Farelerde kronik değişken stres koşulları altında, sempatik sinir lifleri fazla noradrenalin salgıladı, bu da kemik iliği niş hücrelerine 3-adrenerjik reseptör aracılığıyla CXCL12 seviyelerini azaltmak için sinyal verdi.Sonuç olarak, hematopoetik kök hücre proliferasyonu yükselmiş, nötrofillerin ve enflamatuar monositlerin çıktısının artmasına yol açmıştır.Ateroskleroz eğilimli Apoe (-/-) fareler kronik strese maruz kaldıklarında, hızlandırılmış hematopoez, insanlarda miyokard enfarktüsü ve inmeye neden olan savunmasız lezyonlarla ilişkili plak özelliklerini artırdı.


Ciliary nörotrofik faktör (CNTF) kilo kaybına neden olur ve insanlarda ve kemirgenlerde glukoz toleransını iyileştirir.CNTF'nin, leptininkine benzer şekilde hepatik gen ekspresyonunu değiştirerek gıda alımını modüle etmek için hipotalamik nörogenezi indükleyerek merkezi olarak hareket ettiği düşünülmektedir.Burada, CNTF'nin CNTFRIL-6Rgp130 reseptör kompleksi aracılığıyla yağ asidi oksidasyonunu artırmak ve beyin yoluyla sinyal vermekten bağımsız olarak AMP-aktive protein kinazını (AMPK) aktive ederek iskelet kasındaki insülin direncini azaltmak için sinyal verdiğini gösteriyoruz.Bu nedenle, bulgularımız, CNTF'nin çevredeki antiobezojenik etkilerinin, iskelet kası üzerindeki doğrudan etkilerden kaynaklandığını ve bu periferik etkilerin, obeziteye bağlı hastalıkların terapötik tedavisi için gerekli bir gereklilik olan diyet kaynaklı veya genetik obezite modelleri tarafından bastırılmadığını göstermektedir.