Subkapsüler sinüs (SCS) makrofajları lenften antijenleri yakalar ve B hücresi karşılaşması ve foliküler doğum için bozulmamış olarak sunar.Bununla birlikte, SCS makrofajlarının özellikleri kötü tanımlanmıştır.Burada, SCS makrofaj gelişiminin lenfotoksin-alfa1beta2'ye bağlı olduğunu ve hücrelerin düşük lizozomal enzim ekspresyonuna sahip olduğunu ve yüzeylerinde opsonize antijenleri koruduğunu gösteriyoruz.İntravital görüntüleme, makrofaj süreçleri boyunca foliküle ilerleyen bağışıklık komplekslerini ortaya çıkardı.Dahası, noncognate B hücreleri, subkapsüler bölgeden germinal merkeze yeni üretilen antikorlar tarafından opsonize edilen antijeni iletti ve bu taşıma işlemi bozulduğunda afinite olgunlaşması bozuldu.Bu nedenle, SCS makrofajlarını, mizahi bağışıklığı teşvik eden bir antijen taşıma zincirinin tepesinde çalışan özel antijen temsil eden hücreler olarak nitelendiriyoruz.


Redox ve metabolik sinyal yolları arasındaki gelişen etkileşim ışığında, sırasıyla, nükleer faktör E2-ilişkili faktör 2 (Nrf2) ve AMP-aktive kinaz (AMPK), hücresel redoks ve enerji dengesinin merkezi düzenleyicileri arasındaki potansiyel çapraz konuşmayı araştırdık.Hem AMPK hem de Nrf2 sinyalleme yolunun aktivatörü olarak ksanthohumol (XN) kullanılması, AMPK'nın fare embriyonik fibroblastlarında Nrf2/heme oksijenaz (HO)-1 sinyalleme üzerinde olumlu bir etki yaptığını göstermektedir.AMPK'nin genetik ablasyonu ve farmakolojik inhibisyonu, zaten mRNA seviyesinde olan XN tarafından Nrf2-bağımlı HO-1 ekspresyonunu köreltir.XN, mitokondriyal fonksiyona müdahale yoluyla AMPK aktivasyonuna ve yukarı AMPK kinaz olarak karaciğer kinaz B1 aktivasyonuna yol açar.Nrf2/HO-1 yanıtının sonraki AMPK aracılı geliştirmesi, rapaminin memeli hedefinin inhibisyonuna, glikojen sentaz kinaz 3 inhibisyonuna veya Nrf2'nin (toplam ve nükleer) değiştirilmiş bolluğuna bağlı değildir.Bununla birlikte, azaltılmış endoplazmik retikulum stresi, AMPK artırılmış Nrf2/HO-1 yanıtında bir adım olarak tanımlandı ve detaylandırıldı.Genel olarak, LKB1 / AMPK ve Nrf2 / HO-1 ekseni arasındaki şimdiye kadar tam olarak anlaşılmamış çapraz konuşmaya daha fazla ışık tuttuk ve ilk kez ortaya çıkan protein yanıtının ek bir oyuncu olarak dahil edilmesini ortaya koyuyor ve hücresel redoks, enerji veya protein homeostazını kontrol eden sinyal yolları arasında sıkı bir işbirliği önermektedir.


Diğer cerrahi dalları gibi, Üroloji de yeni müdahalelerin Kanıta Dayalı Tıp ilkeleriyle değerlendirildiği araştırma süreçlerinin hizalanmasında büyük zorluklarla karşılaşmıştır.Bu makale IDEAL çerçevesini ve önerilerini açıklar ve mevcut tartışmalı ürolojik prosedürlerin değerlendirilmesini nasıl etkileyebileceğini gösterir.İç perspektiften bakıldığında, İDEAL Çalışma Grubu'nun bugüne kadarki çalışmalarına, Üroloji alanına özel bir vurgu yaparak genel bir bakış sunuyoruz.İlaçlar ve yeniliklerin doğal tarihine müdahaleler arasında net farklılıklar vardır.Yeni tedavilerin denemelerini yürütmek için geleneksel çerçeve büyük ölçüde eskisine dayandığından, aynı şablonu kullanarak cerrahi yeniliklerin değerlendirilmesi önemli sorunlarla karşılaşabilir.Cerrahi tekniklerin randomize kontrollü denemelerinin yapılmasındaki zorluklar ve vaka serisinin bilimsel literatürün önemli bir özelliği olarak sürekliliği, araştırma konusu ile kullanılan metodoloji arasındaki bu uyumsuzluğun en tartışmalı iki yönü olmuştur.IDEAL çerçevesi, cerrahi denemeler için yenilik ve geliştirme sürecinin bir tanımını sağlar ve ilişkili öneriler, yeni tekniklerin spesifik problemleri için uygun olan çalışma tasarımlarının geliştirilmesi için önerilen alternatif bir yaklaşım sunar.IDEAL, cerrahi topluluğun geniş paydaş girdisi ile geliştirilen ve ürologların klinik araştırma yapma şekli üzerinde dönüştürücü bir etkiye sahip olması beklenen cerrahi yenilik için yeni bir çerçeve sağlar.


BACKGROUND İnsan papillomavirüsü (HPV) testi, sitolojiye göre yüksek dereceli servikal lezyonların tespiti için daha hassastır, ancak 5 yıl arayla iki tarama turunda HPV'nin DNA taraması ile tespiti değerlendirilmemiştir.Bu çalışmanın amacı, ilk ekranda HPV DNA testinin servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) sınıf 3 veya daha kötü, CIN sınıf 2 veya daha kötü ve ikinci taramada servikal kanser tespitini azaltıp azaltmadığını değerlendirmekti.YÖNTEMLER Bu randomize çalışmada, Hollanda'daki servikal tarama programına katılan 29-56 yaş arası kadınlar, Ocak 1999'dan Eylül 2002'ye kadar HPV DNA'sı (GP5+/6+-PCR yöntemi) ve sitoloji ko-testi veya sitoloji testi almak için rastgele atandı.Randomizasyon (1:1 oranında) servikal örnek alındıktan sonra bilgisayar tarafından oluşturulan rastgele sayılarla yapıldı.5 yıl sonra yapılan ikinci taramada, her iki grupta da HPV DNA ve sitoloji eş testi yapıldı; araştırmacılar hastanın görevine maskelendi.Birincil bitiş noktası, CIN sınıf 3 veya daha kötü tespit edilen sayıydı.Analiz, tarama niyetiyle yapıldı.Duruşma şu anda bitmiş ve ISRCTN20781131 numarasına kayıtlıdır.FINDINGS 22,420 kadın rastgele müdahale grubuna, 22 518 kadın ise kontrol grubuna atandı; müdahale grubunda 19 999, kontrol grubunda 20,106 kadın ilk ekranda analiz için uygun bulundu.İkinci ekranda, müdahale grubundaki 19 579 kadın ve kontrol grubundaki 19,731 kadın, sırasıyla 16,750 ve 16,743 kadın ikinci ekrana katıldı.İkinci turda, CIN sınıf 3 veya daha kötüsü, müdahale grubunda kontrol grubundan daha az yaygındı (müdahale grubunda 19 579'un 88'i, kontrol grubunda 19,731'in 122'sine karşı; göreceli risk 073, 95% CI 055-096; p=0023).Servikal kanser, müdahale grubunda kontrol grubundan daha az yaygındı (müdahale grubunda 19 579'un dördü, 19,731'in 14'üne karşı; 029, 010-087; p=0031).Temel turda, CIN 3 veya daha kötüsünün saptanması gruplar arasında anlamlı olarak farklılık göstermedi (19 999'un 171'i vs 150'si 20,106; 115, 092-143; p=0239) ancak normal sitolojiye sahip kadınlarda anlamlı olarak daha yaygındı (34'ü 19,286 vs 12'si 19,373; 285, 147-549; p=0001).Ayrıca, müdahale grubunda CIN 2 veya daha kötü vakalar, kontrol grubundan (267 / 19 999 vs 215 / 20,106; 125, 105-150; p = 0015) daha fazla tespit edildi.İkinci ekranda, müdahale grubunda kontrol grubundan daha az HPV16-pozitif CIN sınıfı 3 veya daha kötü tespit edildi (9481'den 17'si 9354'ün 35'ine; 048, 027-085; p=0012); HPV16-pozitif CIN sınıfı 3 veya daha kötü olmayanların tespiti gruplar arasında farklılık göstermedi (25'i 9481'den 25'i 9354'e; 099, 057-172; p=00).CIN sınıf 3 veya daha kötü ve CIN sınıf 2 veya daha kötüsünün kümülatif tespiti, çalışma kolları arasında anlamlı bir farklılık göstermedi, ne de tüm çalışma grubu için (CIN sınıf 3 veya daha kötüsü: 19 999'un 259'u, 20.106'nın 272'si; 096, 081-114, p=0631; CIN sınıf 2 veya daha kötü: 19 999'un 399'u, p08, 094-194Servikal taramada HPV DNA testinin uygulanması, klinik olarak ilgili CIN sınıf 2 veya daha kötüsünün daha erken tespit edilmesine yol açar, bu da yeterince tedavi edildiğinde CIN sınıf 3 veya daha kötü ve servikal kansere karşı korumayı iyileştirir.HPV16'nın neden olduğu yüksek dereceli servikal lejyonların erken tespiti bu faydanın önemli bir bileşeniydi.Sonuçlarımız, 29 yaş ve üstü tüm kadınlar için HPV DNA testinin kullanılmasına destek vermektedir.FUNDING Zorg Onderzoek Nederland (Hollanda Sağlık Araştırma ve Geliştirme Örgütü).


Yumurtalık kanseri, tüm jinekolojik kanserlerin en öldürücüsüdür ve yeni terapiler geliştirmek için acil bir karşılanmamış ihtiyaç vardır.Epitelyal yumurtalık kanseri (EOC) bağışıklık baskılayıcı bir mikro çevre ile karakterizedir ve yumurtalık kanserlerinin bağışıklık terapilerine yanıtı şimdiye kadar hayal kırıklığı yarattı.Şimdi, EOC'nin bir fare modelinde, klinik olarak ilgili dozlarda DNA metiltransferaz ve histon deasetilaz inhibitörlerinin (DNMTi ve HDACi), tip I IFN sinyalleme yoluyla bağışıklık baskılayıcı mikro ortamını azalttığını ve bağışıklık kontrol noktası tedavisine yanıtı iyileştirdiğini görüyoruz.Bu veriler, tip I IFN yanıtının DNMTi 5-azasitidin (AZA) in vivo antitümorijenik eylemlerinde etkili olması için gerekli olduğunu göstermektedir.Tip I IFN sinyallemesi sayesinde AZA, CD45+ bağışıklık hücrelerinin sayısını ve tümör mikroçevresindeki aktif CD8+ T ve doğal katil (NK) hücrelerinin yüzdesini arttırırken, tümör yükünü azaltır ve hayatta kalmayı uzatır.AZA ayrıca hem tümör hem de bağışıklık hücrelerinde viral savunma gen ekspresyonunu arttırır ve tümör mikroçevresindeki makrofajlar ve miyeloid türevi baskılayıcı hücrelerin yüzdesini azaltır.AZA'ya bir HDACi eklenmesi, bağışıklık mikro ortamının modülasyonunu arttırır, özellikle T ve NK hücre aktivasyonunu arttırır ve sadece AZA tedavisi üzerindeki makrofajları azaltırken, farelerin hayatta kalmasını daha da artırır.Son olarak, DNMTi/HDACi artı bağışıklık kontrol noktası inhibitörü -PD-1'in üçlü kombinasyonu en iyi antitümör etkisi ve en uzun genel sağkalım sağlar ve yumurtalık kanserinde gelecekteki klinik denemeler için cazip bir aday olabilir.


Ebeveyn baskısı olgusu, kromozomal genlerin bir alt kümesinin bir ebeveyn alelinin tercihli ifadesini içerir ve şimdiye kadar sadece farede belgelenmiştir.Burada, insan insülininin dokuz eksonundaki dizi polimorfizmlerini - büyüme faktörü 2 (IGF2) geni gibi, yalnızca babasal olarak kalıtılan alelin embriyonik ve ekstra-embriyonik hücrelerde ilk trimester gebeliklerden aktif olduğunu gösteriyoruz.Buna ek olarak, sadece babasal alel, Beckwith-Wiedemann sendromundan muzdarip bir hastanın dokularında ifade edilir.Bu nedenle, IGF2'nin ebeveyn baskısı, evrimsel olarak fareden insana korunmuş gibi görünmektedir ve Beckwith-Wiedemann sendromunun nesli için etkileri vardır.


Karaciğer X reseptörleri (LXR'ler), lipid metabolizmasının düzenlenmesinde yerleşik rollere sahip nükleer reseptörlerdir.Şimdi LXR sinyallemesinin sadece makrofaj kolesterol metabolizmasını düzenlemekle kalmayıp aynı zamanda antimikrobiyal tepkileri de etkilediğini gösteriyoruz.LXR'lerden yoksun fareler, hücre içi bakteriler Listeria monocytogenes (LM) ile enfeksiyona karşı oldukça duyarlıdır.Kemik iliği nakli çalışmaları, duyarlılığın ana belirleyicisi olarak değişen makrofaj fonksiyonuna işaret etmektedir.LXR-null makrofajları, LM ile karşılaşıldığında hızlandırılmış apoptoza uğrar ve in vivo'da kusurlu bakteriyel boşluk sergiler.Bu kusurlar, en azından kısmen, LXRalpha tarafından yapılan düzenleme için doğrudan bir hedef olan antiapoptotik faktör SPalpha'nın düzenlenmesinin kaybından kaynaklanır.Makrofajlarda LXRalpha veya SPalpha'nın ekspresyonu, LM enfeksiyonunun ayarlanmasında apoptozu inhibe eder.Sonuçlarımız, LXR bağımlı gen ekspresyonunun doğuştan gelen bağışıklıkta beklenmedik bir rol oynadığını ve ortak nükleer reseptör yollarının değiştirilmiş lipoproteinlere ve hücre içi patojenlere makrofaj yanıtlarına aracılık ettiğini göstermektedir.


Plasmodium falciparum'un B hücreli homeostaz üzerindeki etkileri iyi karakterize edilmemiştir.Bu çalışma, küçük çocuklarda akut sıtma vakasının periferik B hücresi fenotipinde değişikliklerle sonuçlanıp sonuçlanmadığını araştırdı.YÖNTEMLER Akış-sitoflorimetrik analiz kullanılarak, 2-5 yaş arası çocukların periferik kanında bulunan B hücre fenotipleri akut komplike olmayan klinik sıtma ve iyileşme sonrası dört hafta boyunca ve sağlıklı yaşa uyumlu kontrollerde karakterize edildi.SONUÇLAR Akut sıtma sırasında CD19+ B lenfositlerinde önemli bir azalma oldu.IgD ve CD38'in ifadesine dayanan periferik kandaki CD19+ B hücre alt kümelerinin karakterizasyonu, akut sıtma sırasında CD38+IgD- bellek 3 B hücrelerinde bir artış olurken, naif 1 CD38-IgD+ B hücrelerinin sayısında önemli bir azalma olduğunu ortaya koydu.Periferik B hücresi fenotipinin daha ileri analizi, akut sıtmanın bir bölümünü takiben çocuklarda geçiş CD10 + CD19 + B hücrelerinin genişlemesini ve bu alt kümede ikamet eden toplam CD19 + B hücre havuzunun% 25'ine kadar olduğunu tespit etti.Akut komplikasyonsuz klinik sıtma geçiren çocuklar B hücresi homeostazında derin rahatsızlıklar yaşadılar.


Son on yılda epigenetik düzenleyici makine anlayışımızda önemli ilerlemeler kaydedilmiştir.Birden fazla epigenetik değiştirici proteindeki genetik sapmaların çeşitli kanser türleri ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır.Dahası, epigenomu hedeflemek kanser hastalarını tedavi etmek için yeni bir araç olarak ortaya çıkmıştır.Son zamanlarda, ilk ilaçların özellikle SETD2-negatif tümörleri hedeflediği bildirilmiştir.Bu derlemede, mutasyonların sadece son zamanlarda kanser gelişimi ile ilişkili olduğu bir histon değiştirici olan 2 (SETD2) içeren ilişkili protein, Set etki alanı ile ilgili çalışmaları tartışıyoruz.İncelememiz SETD2'nin yapısal özellikleri ile başlar ve maya, Drosophila, Caenorhabditis elegans, fareler ve insanlarda SETD2 fonksiyonu üzerine yapılan çalışmaları birleştirerek karşılık gelen işlevine uzanır.SETD2 şimdi genellikle Histon H3 (H3K36) lizin 36 trimetilasyonundan sorumlu tek insan geni olarak bilinir.H3K36me3, transkripsiyon uzaması, RNA işlemesi ve DNA onarımı da dahil olmak üzere belirli süreçleri gerçekleştirmek için protein komplekslerini işe alan okuyucular, bu histon modifikasyonunun etkisini belirler.Son olarak, açık hücreli Renal Hücre Kanseri'nde en yüksek frekansa sahip olan kanserde SETD2-inaktivasyon mutasyonlarının yaygınlığını tanımlıyoruz ve SETD2-inaktivasyonunun tümör gelişimine nasıl katkıda bulunabileceğini araştırıyoruz.


Beynin enerji kaynağı, bilgi işlem gücünü belirler ve fonksiyonel görüntüleme sinyalleri üretir.Sinirsel bilgi işlemenin altında yatan farklı hücre altı süreçlerde enerji kullanımı, daha önce serebral ve serebellar korteksin gri maddesi için tahmin edilmiştir.Bununla birlikte, bu tahminlerin memeli nöronlarındaki aksiyon potansiyellerinin daha önce düşünülenden çok daha fazla enerji verimli olduğunu gösteren son çalışmaların ardından yeniden değerlendirilmesi gerekiyor.Bu yeni bilgiyi kullanarak, bu makale, serebral korteks için basit bir modelde ve serebellar korteksin ayrıntılı bir modelinde nöral hesaplama için enerji harcaması için gözden geçirilmiş tahminler sunmaktadır.Serebral kortekste, sinyal enerjisinin çoğu (%50) postsinaptik glutamat reseptörlerinde, %21'i aksiyon potansiyellerinde, %20'si dinlenme potansiyellerinde, %5'i presinaptik verici salınımında ve %4'ü verici geri dönüşümünde kullanılır.Serebellar korteksinde, uyarıcı nöronlar sinyalleme enerjisinin %75'ini ve inhibitör nöronları %25'ini kullanır ve çoğu enerji birincil olmayan nöronlar tarafından bilgi işlemede kullanılır: Purkinje hücreleri sinyalleme enerjisinin sadece %15'ini kullanır.Serebellar sinyalleme enerjisi kullanımının çoğunluğu dinlenme potansiyellerinin (%54) ve postsinaptik reseptörlerin (%22) bakımında bulunurken, eylem potansiyelleri sinyalleme enerjisi kullanımının sadece %17'sini oluşturmaktadır.


İskemik inme veya geçici iskemik atak (TIA) olan genç hastalarda genellikle vasküler risk faktörleri yoktur.Hiperhomosisteinemi yaşlı hastalarda inme için belirlenmiş bir risk faktörüdür, ancak genç iskemik inme ve TIA hastalarının prognozu için de önemli olup olmadığı belirsizdir.Plazma homosistein seviyesinin 18-45 yaş arasındaki hastalarda tekrarlayan damar olayları riski üzerindeki olası etkisini inceledik.Çalışma popülasyonu, yakın zamanda serebral enfarktüs veya TIA olan 161 ardışık hastadan oluşuyordu.Birincil etkinlik ve homosistein seviyesi ile ilgili veriler hastane kayıtlarından retrospektif olarak toplanmıştır.Genel pratisyen hekimler ve hastalar, vasküler olayları ve takip döneminde kullanılan ilaç türünü kaydetmek için telefonla temasa geçtiler.Vasküler olaylar arasında serebral enfarktüsü, TIA, pulmoner emboli, venöz tromboz, miyokard enfarktüsü ve periferik arter hastalığı vardı.Bir Kaplan- Meier eğrisi, olaysız hayatta kalma süresi ile homosistein seviyesinin tertilleri arasında bir doz etkisi ilişkisi gösterdi (Log sıralaması istatistik 5.91; p = 0.05).Cox tehlike oranı, homosistein düşürücü tedavi için ayarlandıktan sonra, herhangi bir vasküler sonuç olayı için 1,7 (% 95 CI, 1,1 ila 2,8), arteriyel sonuç olayları için 1,9 (% 95 CI, 1,1 ila 3,0) ve serebral sonuç olayları için 1,8 (% 95 CI, 1,1 ila 2,9) idi.Az sayıdaki sonuca rağmen, homosistein düzeyi ile iskemik inme veya TIA olan genç hastalarda tekrarlayan damar olayları riski arasında %95 güven düzeyinde önemli bir ilişki bulduk.Dernek, yaşlı insanlarda olduğu gibi aynı büyüklüktedir.


CONTEXT Yumuşak içecekler ve meyve yumrukları gibi şekerli içecekler, büyük miktarlarda kolayca emilebilen şekerler içerir ve kilo alımına ve tip 2 diyabet riskinin artmasına katkıda bulunabilir, ancak bu ilişkiler yetişkinlerde minimal olarak ele alınmıştır.OBEKTİF Şekerle tatlandırılmış içeceklerin tüketimi ile kilo değişimi ve kadınlarda tip 2 diyabet riski arasındaki ilişkiyi incelemek.1991-1999 yılları arasında Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda kadınlar arasında yapılan tasarım, setting ve participants prospektif kohort analizleri II.Diyabet analizi 1991 yılında diyabet ve diğer önemli kronik hastalıklardan arınmış 91.249 kadını içeriyordu.Kilo değişimi analizi, 1991, 1995 ve 1999'da tam diyet bilgisi ve vücut ağırlığı tespit edilen 51,603 kadını içeriyordu.741 vakada, 716.300 kişi-yıl takip sırasında doğrulanmış tip 2 diyabet vakası tespit ettik.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kilo alımı ve tip 2 diyabet insidansı.SONUÇLAR İstikrarlı tüketim modellerine sahip olanların kilo alımında herhangi bir fark yoktu, ancak 4 yıllık bir süre boyunca kilo alımı, şekerle tatlandırılmış meşrubat tüketimini haftada 1 veya daha az içkiden günde 1 veya daha fazla içkiye (çok değişkenli ayarlı araçlar, 1991'den 1995'e ve 1995'ten 1999'a kadar 4.20 kg) yükselten kadınlar arasında en yüksekti.Artan meyve punch tüketimi, azalan tüketime kıyasla daha fazla kilo alımı ile de ilişkiliydi.Potansiyel karıştırıcılar için ayarlandıktan sonra, günde 1 veya daha fazla şekerle tatlandırılmış meşrubat tüketen kadınlar, ayda bu içeceklerin 1'inden daha az tüketenlere kıyasla, 1.83 tip 2 diyabetin [RR] (95% güven aralığı [CI], 1.42-2.36; eğilim için P.001) göreceli bir riski vardı.Benzer şekilde, meyve punch tüketimi, diyabet riskinin artmasıyla ilişkiliydi (ayda 1 , 2.00; 95% CI, 1.33-3.03; P =.001).SONUÇ Şekerle tatlandırılmış içeceklerin daha yüksek tüketimi, daha büyük bir kilo alımı ve kadınlarda tip 2 diyabetin gelişmesi için artmış bir risk ile ilişkilidir, muhtemelen aşırı kalori ve büyük miktarlarda hızlı emilebilir şekerler sağlanır.


Pankreatik stellate hücreleri (PSC) pankreas kanserinde stromal reaksiyonu üretir, ancak kanser ilerlemesindeki rolleri tam olarak aydınlatılmamıştır.PSC'lerin pankreas kanseri büyümesi üzerindeki etkisini (a) pankreas kanserinin ortopik bir modelini ve (b) kültürlenmiş insan PSC'leri (hPSC) ve insan pankreas kanseri hücre çizgilerini MiaPaCa-2 ve Panc-1 kullanarak inceledik.Athymic farelere intrapankreatik salin enjeksiyonu, hPSC'ler, MiaPaCa-2 hücreleri veya hPSC'ler + MiaPaCa-2 verildi.7 hafta sonra tümör büyüklüğü, metastaz ve tümör histolojisi değerlendirildi.İn vitro çalışmalar, kanser hücresi salgılarının PSC göçü üzerindeki etkisini ve hPSC salgılarının kanser hücresi proliferasyonu, apoptoz ve göçü üzerindeki etkisini değerlendirdi.HPSC salgılarının kanser hücresi proliferasyonu üzerindeki etkilerinin olası aracıları nötralize edici antikorlar kullanılarak incelenmiştir.Sadece MiaPaCa-2 hücrelerini alan farelerle karşılaştırıldığında, hPSCs + MiaPaCa-2 ile enjekte edilen fareler (a) tümör boyutunun artması ve bölgesel ve uzak metastaz, (b) tümörler içinde aktive edilmiş PSC'ler içeren fibrotik bantlar (desmoplazi) ve (c) tümör hücre sayılarını artırdı.İn vitro çalışmalar, pankreas kanseri hücrelerinin varlığında PSC göçünün önemli ölçüde arttığını göstermiştir.Ayrıca, hPSC salgıları proliferasyonu ve göçü indükledi, ancak MiaPaCa-2 ve Panc-1 hücrelerinin apoptozunu inhibe etti.HPSC salgılarının pankreatik kanser hücreleri üzerindeki proliferatif etkisi, trombosit kaynaklı büyüme faktörüne nötralize edici antikor varlığında inhibe edildi.Çalışmalarımız pankreas kanseri hücreleri ve stromal hücreler (PSC'ler) arasında önemli bir etkileşim olduğunu göstermektedir ve pankreas kanseri hücrelerinin stromal hücreleri kanser ilerlemesini teşvik eden bir ortam oluşturmak için işe aldığını ima etmektedir.


OBEKTİF Preoperatif statin tedavisinin, kardiyopulmoner bypass (CPB) ile kardiyak cerrahi sonrası sistemik enflamatuar yanıt (SIR) ve miyokard hasarı belirteçlerinde azalma ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.YÖNTEMLER CPB ile koroner ve valvüler cerrahi uygulanan 138 hastanın prospektif kohortu üzerinde çalışıyoruz.İki çalışma grubunu ayırıyoruz: (A grubu, n=72) veya olmayan hastalar (B grubu, n=66) statinler.Pro-inflamatuar interlökinlerin plazma seviyeleri (tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa), interlökin (IL)-6, IL-8 ve IL-2R), kreatin fosfokinaz (CPK), CPK-MB ve troponin I ameliyattan önce ve 1, 6, 24 ve >72 saat sonra ölçüldü.SONUÇLAR Temel, ameliyat sonrası morbidite ve mortalite özellikleri her iki grup için de benzerdi.Grup A, 6h'deki (68.8+/-5 pg ml(-1)) vs 108.9+/-108 pg ml(-1), p=0.01, 24h (71.7+/-7 pg ml(-1) vs 110.4+/-106 pg ml(-1), p=0.01) ve hastane deşarjından önce (21.6/-12 pg ml) önemli ölçüde daha düşük pL-6 seviyelerine sahipti.Ameliyat sonrası CPK-MB 24 saat (19.7+/-23 ng ml(-1) vs 33.1+/-32 ng ml(-1), p=0.02) ve troponin I düzeyleri müdahalenin sonunda (2.2+/-2.2 ng ml(-1) vs 3.3+/-3.1 ng ml(-1), p=0.03 ve 24 saat (4.1+/-3.5 ng ml(-1) vsStatinlerle yapılan preoperatif tedavi, koroner bypass greftleme (CABG) veya valvüler cerrahi olmasına bakılmaksızın, CPB ile kardiyak cerrahi sonrasında SIR ve miyokard hasarının daha düşük biyokimyasal parametreleri ile ilişkilidir.


DNA replikasyonu, genom stabilitesinin önemli bir belirleyicisidir ve türlerin evriminin ve insan hastalıklarının kökeninin merkezidir.Burada, hidrojen bağının önemi, baz çifti geometrisi ve substrat kaynaklı konformasyonel sadakat değişiklikleri hakkında yeni bilgiler sağlayan DNA polimerazlarının yapısal ve biyokimyasal çalışmalarına vurgu yaparak, replikasyon sadakati konusundaki mevcut anlayışımızı gözden geçiriyoruz.Bu çalışmalar ayrıca, nükleotid seçiciliğini, ekzonükleolitik düzeltmenin verimliliğini ve iplikçik yanlış hizalamaları yoluyla hata oluşturma oranını etkileyen aktif alanın DNA minör oluğundaki ve yukarı akışındaki polimeraz etkileşimlerini ortaya koymaktadır.Herhangi bir DNA sentez reaksiyonunun sadakatiyle ilgili ortak özellikleri vurguluyoruz ve sadakatin enzimlere, hataya ve yerel dizi ortamına bağlı olarak neden değiştiğini düşünüyoruz.


Nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET), mikroorganizmaları bağlayıp öldürebilen hücre dışı yapıları temsil eder.Hücre ölümü geçiren nötrofiller tarafından üretildiğine ve bu ölmekte olan veya ölü hücrelerin mikropları öldürmesine izin verdiğine inanılmaktadır.Granülosit/makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve daha sonraki kısa vadeli ücretli reseptör 4 (TLR4) veya kompleman faktörü 5a (C5a) reseptör uyarılması ile hazırlık yaptıktan sonra, uygulanabilir nötrofillerin NET'ler üretebildiğini gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, canlı hücreler tarafından oluşturulan NET'ler mitokondriyal içerir, ancak nükleer DNA yoktur.Reaktif oksijen türlerini (ROS) bloke etmek için farmakolojik veya genetik yaklaşımlar, NET oluşumunun ROS'a bağlı olduğunu öne sürdü.Dahası, GM-CSF ve C5a ile uyarılan nötrofil popülasyonları, NET'ler üretmeyen dinlenme nötrofillerine kıyasla daha fazla hayatta kalma gösterdi.Sonuç olarak, nötrofiller ve NET oluşumu ile mitokondriyal DNA salınımı nötrofil ölümü gerektirmez ve bu hücrelerin ömrünü de sınırlamaz.


Korunan histon varyantı H2AZ, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde ve sessiz heterokromatinin yayılması için bir tampon oluşturulmasında önemli bir role sahiptir.H2AZ gibi histon varyantlarının nükleozomlara nasıl dahil edildiği belirsizdir.Swr1, bir Swi2/Snf2 ile ilişkili adenozin trifosfatazın, nükleozom dizilerinde geleneksel histon H2A'yı histon H2AZ ile verimli bir şekilde değiştiren, histon-değişken eşanjör olan bir multisubun katalitik çekirdeği olduğunu bulduk.Swr1, histon H2AZ'ın vivo'daki belirli kromozom konumlarında birikmesi için gereklidir ve Swr1 ve H2AZ genellikle maya genlerinin bir alt kümesini düzenler.Bu bulgular, adenozin trifosfat bağımlı kromatin yeniden şekillendirme makineleri için daha önce bilinmeyen bir rol tanımlar.


Spt16 ve Pob3'ün bir heterodimeri olan FACT, önemli bir histon şaperonudur.FACT fonksiyonunun merkezi olan H2A-H2B bağlanma aktivitesinin, her bir alt birimin C termini yakınındaki kısa asidik bölgelerde bulunduğunu gösteriyoruz.Bu bölgelerdeki mutasyonlar bağlanmayı etkiler ve hafif ila ölümcül arasında değişen korelasyonlu fenotiplere neden olur, en büyük bireysel katkılar beklenmedik bir şekilde aromatik bir kalıntıdan ve her etki alanı içinde yakındaki bir karboksilat kalıntısından gelir.Spt16 ve Pob3, H2A-H2B üzerindeki üst üste binen siteleri bağlar ve Spt16-Pob3 heterodimerleri aynı anda iki H2A-H2B dimerini, bir nükleozomun bileşenleriyle aynı stokiyometriyi bağlar.Spt16:H2A-H2B kristal yapısı biyokimyasal ve genetik verileri açıklar, Pob3 bağlanması için bir model sağlar ve biyokimyasal olarak onayladığımız FACT yeniden düzenlenmesi için bir mekanizma ima eder.Dahası, ANP32E ve Swr1'in H2A.Z-H2B ile bağlanmasına beklenmedik benzerlik, çeşitli H2A-H2B şaperonlarının histon bağlama ve nükleozom fonksiyonlarını düzenleme ortak mekanizmalarını kullandığını ortaya koymaktadır.


Metformin, tanımlanmış hücresel etki mekanizması olmayan tip 2 diyabetin tedavisi için yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır.Glikoz düşürücü etkisi, hepatik glukoz üretiminin azalması ve glukoz kullanımının artmasından kaynaklanır.Metformin'in dolaşımdaki lipidler üzerindeki yararlı etkileri azalmış yağlı karaciğer ile ilişkilendirilmiştir.AMP-aktive protein kinaz (AMPK), lipid ve glikoz metabolizmasının önemli bir hücresel düzenleyicisidir.Burada metforminin hepatositlerde AMPK'yı aktive ettiğini bildiriyoruz; Sonuç olarak, asetil-CoA karboksilaz (ACC) aktivitesi azalır, yağ asidi oksidasyonu indüklenir ve lipojenik enzimlerin ekspresyonu bastırılır.AMPK'nin metformin veya adenozin analogu ile aktivasyonu, önemli bir lipojenik transkripsiyon faktörü olan SREBP-1'in ekspresyonunu bastırır.Metformin ile tedavi edilen sıçanlarda, SREBP-1 (ve diğer lipojenik) mRNA'ların ve proteinin hepatik ekspresyonu azalır; AMPK hedefi ACC'nin aktivitesi de azalır.Yeni bir AMPK inhibitörü kullanarak, hepatositler tarafından metformin'in glikoz üretimi üzerindeki inhibitör etkisi için AMPK aktivasyonunun gerekli olduğunu görüyoruz.İzole sıçan iskelet kaslarında metformin, AMPK aktivasyonu ile çakışan glikoz alımını uyarır.AMPK'nın aktivasyonu, bu ilacın pleiotropik yararlı etkileri için birleşik bir açıklama sağlar; Bu sonuçlar, AMPK'yı modüle etmenin alternatif yollarının metabolik bozuklukların tedavisi için yararlı olması gerektiğini de göstermektedir.


Hematopoietik sistemdeki anjiyopoietin benzeri proteinlerin (Angptls) fizyolojik rolleri bilinmemektedir.Burada Angptl3-null farelerde hematopoetik kök hücrelerin (HSC'ler) sayı ve kiesans olarak azaldığını gösteriyoruz.Angptl3-null alıcı farelere nakledilen HSC'ler bozulmuş repopülasyon sergiledi.Kemik iliği sinüzoidal endotel hücreleri yüksek Angptl3 seviyelerini ifade eder ve HSC'lere bitişiktir.Önemli olarak, Angptl3'teki kemik iliği stromal hücreleri veya endotelyum eksikliği, yeniden çoğalan HSC'lerin genişlemesini desteklemede önemli ölçüde azalmış bir yeteneğe sahiptir.Angptl3 transkripsiyon faktörü Ikaros'un ekspresyonunu bastırır, aşırı ekspresyonu HSC'lerin repopülasyon aktivitesini azaltır.Angptl3, ekstrinsik bir faktör olarak, böylece kemik iliği nişinde HSC'lerin saplığını destekler.


DNA-demetilasyon ajanlarının (DNA metiltransferaz inhibitörleri [DNMTis]) histon deasetilaz inhibitörleri (HDACis) ile birleştirilmesi, kanser bağışıklık tedavisini arttırma sözü verir.HDACis'in farmakolojik ve izoform özgüllüğü, bir DNMTi'ye eklenmelerine rehberlik etmek için araştırılır, böylece küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) için sağlam bir anti-tümör etkisi veren yeni, düşük dozlu, ardışık bir rejim tasarlanır.İn vitro tedavi edilmiş NSCLC hücre hatlarını kullanarak, kısmen çift iplikli RNA (dsRNA) indüksiyonu yoluyla aracılık eden antijen sunum makinelerinin yukarı düzenlenmesine eşlik eden bir interferon / tabanlı transkripsiyonel programı aydınlatıyoruz.Buna MYC sinyallemesinin bastırılması ve T hücre kemoattraktant CCL5'te bir artış eşlik eder.NSCLC'nin fare modellerinde bu kombinasyon tedavi şemasının kullanılması, tümör bağışıklık tahliyesini tersine çevirir ve T hücresi tükenme durumunu hafızaya ve efektör T hücresi fenotiplerine doğru modüle eder.NSCLC için bağışıklık kontrol noktası tedavisinin geliştirilmesini test eden yaklaşmakta olan bir klinik deneme için anahtar korelasyon bilim metrikleri ortaya çıkar.


Geçtiğimiz on yılda yapılan OBJEKTİF Gelişmeler peroksizom proliferatör-aktive reseptörleri gama (PPAR) osteoartrit (OA) patofizyolojisinde koruyucu özelliklere sahip olduğu fikrini vurgulamaktadır.Bu çalışmanın amacı, insan kondrositlerinde AGE'lerin neden olduğu inflamatuvar yanıtta PPAR'nin rollerini tanımlamaktı.YÖNTEMLER Birincil insan kondrositleri RAGE (anti-RAGE), MAPK spesifik inhibitörleri ve PPAR agonisti pioglitazona karşı nötralize edici antikor varlığında veya yokluğunda AGE'lerle uyarıldı.IL-1, MMP-13, TNF-, PPAR, nükleer NF-B p65 ve sitosol IB'nin ifadesi batı lekeleme ve gerçek zamanlı PCR ile belirlendi.SONUÇLAR AGE'ler IL-1, TNF- ve MMP-13'ün ekspresyonunu artırabilir, ancak PPAR seviyesi, anti-RAGE, SB203580 (P38 MAPK spesifik inhibitör) ve SP600125 (JNK'nin seçici bir inhibitörü) tarafından inhibe edilen zamana ve doza bağlı bir şekilde azalmıştır.PPAR agonist pioglitazon, AGE'lerin neden olduğu inflamatuvar tepki ve PPAR'nin aşağı regülasyonunun etkilerini inhibe edebilir.İnsan kondrositlerinde, AGE'ler sitosol IB bozulmasına neden olabilir ve PPAR agonisti pioglitazon tarafından inhibe edilen nükleer NF-B p65 seviyesini artırabilir.SONUÇLAR Birincil insan kondrositlerinde, AGE'ler PPAR ekspresyonunu düşürebilir ve PPAR agonisti pioglitazon tarafından tersine çevrilebilecek enflamatuar mediatörler artırabilir.RAGE'nin AGE'ler tarafından aktivasyonu, MAPK JNK / p38, PPAR ve NF-B de dahil olmak üzere bir dizi aşağı akış sinyalini tetikler.Birlikte alınan PPAR, OA tedavisinde farmakolojik müdahale için potansiyel bir hedef olabilir.


Patojenlere konak yanıtı karmaşık enflamatuar tepkiler ve bağışıklık reaksiyonları içerir.Bunlar, savunmayı barındırmak için merkezi ve enfeksiyonları temizlemek için hayati öneme sahip olsa da, genellikle çevre dokudaki yaralanmalara eşlik eder.Çoğu organ sistemi bu yanıtları kalıcı sonuçlar olmadan tolere edebilir.Bununla birlikte, enflamasyonun yayılmasını sınırlayan siteler vardır, çünkü organ işlevini tehdit edebilir.Bunların en belirgin örnekleri göz, beyin ve üreme organlarıdır (testis, yumurtalık), burada küçük inflamasyon nöbetleri bile organizmanın hayatta kalması için uzun vadeli sonuçlar doğurabilir.Bu organlarda bağışıklık yanıtları ya ilerlemez ya da diğer alanlardan farklı bir şekilde ilerlemez; bu nedenle, "immünolojik olarak ayrıcalıklı" olarak adlandırılırlar.Burada işleyen bir bağışıklık tepkisi hastalığa yol açan suçlu olabilir.


Pluripotent fare embriyonik sapı (ES) hücreleri basit monokültürde simetrik bölünmelerle çoğalır.Bununla birlikte, in vivo'da, kök hücrelerin genellikle uzmanlaşmış hücresel mikro ortamlara bağlı olduğu ve ağırlıklı olarak asimetrik bölünmelere maruz kaldığı düşünülmektedir.Doku kök hücrelerinin saf popülasyonlarının ex vivo genişlemesinin zor olduğu kanıtlanmıştır.Sinirsel progenitör hücreler, nörosfer adı verilen yüzen kümelerde farklılaşan progeni ile kombinasyon halinde yayılır.Bununla birlikte, nörosferlerdeki kök hücrelerin oranı düşüktür ve doğrudan gözlemlenemez veya sorgulanamazlar.Burada karmaşık nörosfer ortamının kök hücre bakımı için uygun olmadığını ve fibroblast büyüme faktörü 2 (FGF-2) ve epidermal büyüme faktörü (EGF) kombinasyonunun, saf nöral kök (NS) hücrelerinin simetrik bölünmesi ile türetme ve sürekli genişleme için yeterli olduğunu gösteriyoruz.NS hücreleri ilk olarak fare ES hücrelerinden türetilmiştir.Nöral soy indüksiyonunu bazal kültür medyasında büyüme faktörü ilavesi izledi.Sadece EGF ve FGF-2 varlığında, NS hücreleri sürekli çoğalır, diploid ve klonojeniktir.Uzun süren genişlemeden sonra, in vitro nöronlara ve astrositlere ve yetişkin beynine transplantasyon üzerine verimli bir şekilde farklılaşabilirler.Tek NS hücrelerinden üretilen kolonilerin hepsi büyüme faktörü çekilmesi üzerine nöronlar üretir.NS hücreleri, radyal glia'nın morfolojik, hücre biyolojik ve moleküler özelliklerini, nöronların ve glia'nın gelişim öncüllerini tek tip olarak ifade eder.Bu profile uygun olarak, bağlı NS hücre çizgileri fetal fare beyninden kolayca kurulabilir.Benzer NS hücreleri insan ES hücrelerinden ve insan fotal beyninden üretilebilir.Ekstrinsik faktörler EGF artı FGF-2, NS hücrelerinin saf simetrik kendini yenileme bölümlerini sürdürmek için yeterlidir.Sonuç kültürleri, dokuya özgü kök hücrelerin, eşlik eden farklılaşma olmadan yayılabilen bilinen ilk örneğini oluşturur.Bu homojen kültürler, dokuya özgü bir kök hücreyi tanımlayan ve pluripotent ES hücreleriyle doğrudan karşılaştırmaya izin veren moleküler mekanizmaların tanımlanmasını sağlayacaktır.


Gelişimsel olarak önemli transkripsiyon faktörlerini (TF) kodlayan genler için zenginleştirilmiş bölgelerdeki memeli genom kümelerinde en yüksek oranda korunmuş kodlamayan elementler (HCNE'ler).Bu, HCNE açısından zengin bölgelerin, gelişimde yer alan önemli düzenleyici kontrolleri içerebileceğini göstermektedir.Bunu, fare embriyonik sapı (ES) hücrelerindeki histon metilasyonunu 56 büyük HCNE zengin lokusu boyunca inceleyerek araştırdık.H3 lizin 27 metilasyonunun büyük bölgelerinden oluşan ve H3 lizin 4 metilasyonunun daha küçük bölgelerini barındıran "bivalent etki alanları" olarak adlandırılan belirli bir modifikasyon deseni belirledik.İki değerlikli alanlar, düşük seviyelerde ifade edilen TF genleriyle çakışma eğilimindedir.İki değerlikli alanların ES hücrelerindeki gelişimsel genleri susturmasını ve aktivasyon için hazır olmalarını öneriyoruz.Ayrıca, farklılaşmış hücrelerde belirgin olarak daha zayıf hale gelen ES hücrelerinde genom dizisi ve histon metilasyonu arasında çarpıcı yazışmalar bulduk.Bu sonuçlar, ilk epigenetik manzaranın tanımlanmasında DNA dizisinin önemini vurgulamaktadır ve pluripotentliği korumak için yeni bir kromatin tabanlı mekanizma önermektedir.


Kanserden kurtulanlar genellikle, tedavi sonuçlarını, yaşam kalitesini ve genel hayatta kalmalarını iyileştirmek için gıda seçimleri, fiziksel aktivite ve diyet takviyeleri hakkında bilgi aramak için yüksek motivasyona sahiptir.Bu endişeleri gidermek için, Amerikan Kanser Derneği (ACS), kanser teşhisinden sonra optimal beslenme ve fiziksel aktivite ile ilgili bilimsel kanıtları ve en iyi klinik uygulamaları değerlendirmek için beslenme, fiziksel aktivite ve kanserden kurtulan bir grup uzman topladı.Bu rapor bulgularını özetliyor ve sağlık hizmeti sağlayıcılarına, kanserden kurtulanların ve ailelerinin beslenme ve fiziksel aktivite ile ilgili bilinçli seçimler yapmasına yardımcı olmak için mümkün olan en iyi bilgileri sunmayı amaçlıyor.Rapor, kanser tedavisi sırasında ve ileri kanserli hastalar için önemli konuları kısaca vurgulayarak, kanser bakımının sürekliliği sırasında beslenme ve fiziksel aktivite kılavuzlarını tartışıyor, ancak büyük ölçüde hastalıksız olan veya tedaviden iyileşmelerini takiben istikrarlı bir hastalığa sahip olan bireylerin nüfusunun ihtiyaçlarına odaklanıyor.Ayrıca, vücut ağırlığı, gıda seçimleri, gıda güvenliği ve diyet takviyeleri gibi seçilmiş beslenme ve fiziksel aktivite konularını; seçilen kanser siteleri ile ilgili sorunları ve diyet, fiziksel aktivite ve kanserden sağ kurtulanlar hakkında yaygın soruları ele almaktadır.


İşlevsel bir proteom veya proteostazı sürdürme yeteneği, yaşlanma işlemi sırasında azalır.Hasarlı ve yanlış katlanmış proteinler yaşla birlikte birikir, hücre fonksiyonunu ve doku homeostazını bozar.Hasar görmüş proteinlerin birikmesi Alzheimer, Parkinson veya Huntington hastalığı gibi çok yaşa bağlı hastalıklara katkıda bulunur.Hasarlı proteinler ubiquitin-proteazom sistemi veya otofaji-lizom, proteostaz ağının temel bileşenleri yoluyla bozunur.Proteazom aktivitesi veya otofajik-lizozomal potansiyelin modülasyonu, yaşam süresini uzatır ve organizmaları proteostaz bozukluklarıyla ilişkili semptomlardan korur, bu da protein temizleme mekanizmalarının yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarla doğrudan bağlantılı olduğunu düşündürmektedir.


Kan gibi son derece rejeneratif dokular, uzun süreli rejenerasyonu lökemogenezden koruma ile dengeleyen etkili DNA hasar tepkilerine (DDR) sahip olmalıdır.Hematopoetik kök hücreler (HSC'ler) yaşam boyu kan üretimini sürdürürler, ancak DNA hasarına verdikleri yanıt büyük ölçüde keşfedilmemiştir.İnsan HSC'lerinin yeniden birleşmede gecikmiş DNA çift iplikli kırılması, kalıcı gamaH2AX foci ve progenitörlere kıyasla gama-radyasyondan sonra geliştirilmiş p53- ve ASSP1 bağımlı apoptoz olduğunu bildirdik.p53 inaktivasyon veya Bcl-2 aşırı ekspresyon radyasyon kaynaklı apoptozu azalttı ve in vivo repopulating HSC fonksiyonunda muhafaza edildi.Işınlama kaynaklı apoptozdan benzer korumaya rağmen, sadece Bcl-2 aşırı ifade eden HSC'ler daha yüksek kendi kendini yenileme kapasitesi gösterdi, bozulmamış p53'ün apoptozdan bağımsız olarak kendini yenilemeyi olumlu bir şekilde düzenlediğini tespit etti.Aktif olmayan p53 ile HSC'lerin kendi kendine yenilenmesi, HSC'lerin ikincil transplantlarında artan spontan gamaH2AX foci ile ilişkiliydi.Verilerimiz p53'ün optimal HSC fonksiyonunu sağlayan farklı fizyolojik rollerini ortaya koymaktadır: apoptoz düzenleme ve HSC kendini yenileme üzerine gamaH2AX foci birikiminin önlenmesi.


24 ve 48 saat hızlı yanıt ve NPY'nin beslenme etkilerine aracılık eden NPY reseptörlerinin küçük molekül antagonistleri ile mücadele (yani, Y1 ve Y5) dahil olmak üzere nöropeptid Y (NPY) geninden yoksun farelerle kapsamlı bir davranışsal karakterizasyon gerçekleştirildi.Buna ek olarak, vahşi tip (WT) ve NPY nakavt (KO) fareleri, lokomotor monitörlerde, yükseltilmiş artı labirent, inhibitör kaçınma, akustik başlangıç, ön itme inhibisyonu ve sıcak plaka tahlillerinde test edildi.En önemli bulgulardan biri, NPY KO farelerinin oruç tutmaya yanıt olarak WT kontrollerine göre azalmış bir gıda alımına sahip olmasıdır.Ayrıca, davranışsal modellerden elde edilen verilere dayanarak, NPY KO fareleri anksiyojenik benzeri bir fenotipe sahip olabilir ve sıcak plaka paradigmasında hipoaljezik gibi görünebilir.Bu çalışmalardan elde edilen veriler, NPY'nin enerji dengesine, endişeye ve muhtemelen nosisepsiyona dahil olduğuna dair daha fazla kanıt sağlar.


MikroRNA (miRNA) ekspresyonunun deregülasyonu kanserojenezde kritik bir rol oynayabilir.Burada prostat kanserinde miRNA-205 (miR-205) transkripsiyonunun yaygın olarak bastırıldığını ve mir-205 lokusunun hipermetillendiğini gösteriyoruz.Bilinmeyen fonksiyonun MIR-205 konak geni olan LOC642587 de eşzamanlı olarak inaktive edilir.Normal prostat hücrelerinde transkripsiyonel susturma için miR-205'in 1 (MED1, TRAP220 ve PPARBP olarak da adlandırılır), MED1 mRNA seviyelerinde azalmaya ve toplam ve aktif fosfo-MED1 proteinine yol açtığını gösteriyoruz.Prostat kanseri hücrelerinde miR-205'in aşırı ekspresyonu, bir tümör baskılayıcı fonksiyonu ile tutarlı olarak hücre canlılığını olumsuz yönde etkiler.MIR-205 lokusunun hipermetilasyonunun, miR-205 ekspresyonunda bir azalma ve primer tümör örneklerinde (n=14) MED1 ekspresyonunda bir artış ile, eşleştirilmiş normal prostatla (n=7) karşılaştırıldığında güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu bulduk.Genişletilmiş bir hasta kohortu (tümör n=149, eşleştirilmiş normal n=30) da normale kıyasla tümörlerde anlamlı MIR-205 DNA metilasyonu gösterdi ve MIR-205 hipermetilasyonu, düşük preoperatif prostat spesifik antijeni olan hastalarda biyokimyasal nüks (tehlike oranı=2.005,%95 güven aralığı (1.109, 3.625), P=0.02) ile önemli ölçüde ilişkilidir.Özetle, bu sonuçlar miR-205'in MED1'i hedef alan epigenetik olarak düzenlenmiş bir tümör baskılayıcı olduğunu ve prostat kanseri yönetiminde potansiyel bir biyobelirteç sağlayabileceğini göstermektedir.


Bağışıklık reseptörlerinin kapsamlı somatik çeşitlendirilmesi, daha yüksek omurgalıların ayırt edici özelliğidir.Bununla birlikte, omurgasızlarda moleküler çeşitliliğin bağışıklık korumasına katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.Drosophila immün-yetenekli hücrelerin immunoglobulin (Ig)-süper aile reseptörü Down sendromu hücre yapışma molekülünün (Dscam) 18.000'den fazla izoformunu ifade etme potansiyeline sahip olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Dscam'ın gizli protein izoformları hemolimfte tespit edildi ve hemosite özgü Dscam kaybı, muhtemelen bakteriyel bağlanmanın azalması nedeniyle bakterilerin fagositik alımının verimliliğini azalttı.Önemli olarak, alternatif bir birleştirme mekanizması yoluyla üretilen Dscam transkriptlerinin moleküler çeşitliliği, büyük böcek siparişleri arasında oldukça korunmuştur ve bu da böceklerin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin beklenmedik bir moleküler karmaşıklığını düşündürmektedir.


Bir ergende akut miyoperikardit vakasını rapor ediyoruz.Hasta akut göğüs ağrısı, diffüz ST-segment yükselmesi ve yüksek kardiyak enzim seviyeleri ile sunuldu.Kardiyak MR, akut miyokardit ile uyumluydu.Nonsteroidal antienflamatuar tedavi ile birkaç gün içinde iyileşti ve 10 haftalık takipte MRI bulgularının iyileştirilmesiyle klinik olarak stabil kaldı.Pediatrik literatürde bildirilen miyoperikarditlerin aşı sonrası vakaları da gözden geçirilmektedir.


Epidemiyolojik çalışmalar, kan basıncının aylar veya yıllar boyunca düşmesinin diyaliz hastalarında daha yüksek mortalite ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Buna karşılık, randomize, kontrollü denemeler, antihipertansif tedavinin faydalarını belirleme gücünden yoksundur.Randomize, kontrollü denemelere katılan ve antihipertansif ilaç tedavisi alan uzun süreli diyaliz hastaları bu meta-analizin konusuydu.Değerlendirilen sonuçlar, kardiyovasküler olayların tehlike oranı ve tedavi edilen grupta kontrollere kıyasla tüm nedenlere bağlı mortalite idi.5 çalışmada tanımladığımız 1202 hasta arasında, kontrol veya plasebo grubuna kıyasla antihipertansif tedavinin genel yararı, sabit etki modeli ve 0.62 (95% CI: 0.56 ila 0.84) kullanılarak 0.69 (%95 CI: 0.45 ila 0.86) kardiyovasküler olaylar için kombine bir tehlike oranına sahipti.Bir duyarlılık analizinde, hipertansif grubun havuzlu tehlike oranı 0.49 (% 95 CI: 0.35 ila 0.67) olduğunu bulduk, ancak normotansifler çalışmaya dahil edildiğinde, daha az kardiyovasküler koruma görüldü (toplu tehlike oranı 0.86 [95% CI: 0.67 ila 1.12]).Hipertansif ve "normotansif dahil" gruplar arasındaki heterojenlik testi anlamlıydı (P0.006).Benzer sonuçlar ölüm ve kardiyovasküler olaylar için risk oranı için de görülmüştür.Egger'in test ve huni grafiğine dayanan yayın yanlılığına dair kanıtlar vardı.Randomize çalışmalar, hemodiyaliz hastaları arasında antihipertansif tedavinin bir yararı olduğunu ileri sürdü.Bu gözlemleri doğrulamak için, özellikle hipertansiyonu olanlar arasında yeterli güçte randomize denemeler gereklidir.


Mezenkimal stromal hücrelerin (MSC'lerin) kimliği ve fizyolojik işlevi ile ilgili çalışmalar, hem prospektif tanımlamaya hem de in vivoda kader haritalamasına izin veren belirteçlerin eksikliği ile engellenmiştir.Leptin Reseptör'ün (LepR) kemik iliği MSC'lerini son derece zenginleştiren bir belirteç olduğunu bulduk.Kemik iliği hücrelerinin yaklaşık% 0.3'ü LepR(+) idi, bunların% 10'u CFU-F'ydi ve kemik iliği CFU-F'lerinin% 94'ünü oluşturuyordu.LepR(+) hücreleri kültürde ve in vivo transplantasyonda kemik, kıkırdak ve adipositler oluşturdu.LepR(+) hücreleri SCF-GFP(+), Cxcl12-DsRed(high) ve Nestin-GFP(low), CFU-F'leri de oldukça zenginleştiren, ancak Nestin-CreER ve NG2-CreER için negatif, CFU-F'lerde bulunması muhtemel olmayan belirteçlerdi.Fate-mapping, LepR(+) hücrelerinin doğum sonrası ortaya çıktığını ve radyasyon veya kırıktan sonra yenilenen kemik de dahil olmak üzere yetişkin kemik iliğinde oluşan çoğu kemik ve adipositin ortaya çıktığını gösterdi.LepR(+) hücreleri seyrekti, ancak yaralanmadan sonra çoğaldılar.Bu nedenle, LepR(+) hücreleri yetişkin kemik iliğinde başlıca kemik ve adiposit kaynağıdır.


Fare MHC kümesindeki soy analizi ile tespit edilen Meiotic crossover'lar sıcak noktalara dönüşür.Sıcak noktaların özelliklerini keşfetmek için, sınıf II E (beta) genini yüksek çözünürlüklü sperm çaprazlama analizine tabi tuttuk.E(beta)'nın ikinci intronunda son derece lokalize edilmiş bir sıcak noktanın 1.0-1,6 kb genişliğinde olduğunu onaylıyoruz ve neredeyse tamamen rekombinasyonel olarak inert olan DNA ile çevrili olduğunu gösteriyoruz.Haplotip s ve başka bir MHC haplotipi için fareler heterozigot, crossover oranında büyük haplotip-bağımlı varyasyonu gösterir, ancak son derece farklılaşmış p haplotipi de dahil olmak üzere haçlarda bile her zaman aynı sıcak noktayı gösterir.Karşılıklı oryantasyonlardaki çaprazlamalar benzer oranlarda gerçekleşir, ancak sıcak nokta boyunca farklı dağılımlar gösterir, iki oryantasyondaki merkez noktalarının konumu ortalama 400 bp ile değişir.Bu asimetri, başlatıcı olmayan haplotipten gelen sıcak nokta belirteçleri lehine taraflı gen dönüşümünü gösteren crossover ürünleri ile sonuçlanır ve en verimli crossover başlatıcısı olarak haplotip s ile rekombinasyonun çift iplikli kırılma onarım modelini destekler.Son derece lokalize rekombinasyon başlangıcı için kanıtlar da dahil olmak üzere E(beta) hotspot'un ayrıntılı davranışı, insan hotspot'larına çarpıcı bir şekilde benzer.


Ataksi-telanjiektazide mutasyona uğrayan gen olan ATM, serebellar dejenerasyonu, küçük kan damarlarının anormal proliferasyonu ve kanser ile ilişkilidir.Bu klinik olarak önemli tezahürler, ATM genindeki dizi varyasyonunu tanımlamaya olan ilgiyi uyarmıştır.Bu nedenle, çeşitli insan popülasyonlarında ATM'deki dizi varyasyonunun kapsamlı bir anketini üstlendik.Genin protein kodlayıcı eksonları (9.168 bp) ve bitişik intron ve çevrilmemiş diziler (14.661 bp) yedi büyük insan popülasyonundan 93 bireyde analiz edildi.Buna ek olarak, kodlama dizisi bir şempanze, bir goril, bir orangutan ve bir Eski Dünya maymununda analiz edildi.İnsan ATM'sinde, DNA dizi varyasyonunun tespiti için% 96-100 hassas olan yüksek performanslı sıvı kromatografisinin denatüre edilmesiyle 88 varyant alanı keşfedildi.ATM, nükleotid çeşitliliği için 14 diğer otozomal gen ile karşılaştırıldı.ATM'nin kodlamayan bölgeleri diğer genlerle karşılaştırılabilir çeşitlilik değerlerine sahipti, ancak kodlama bölgeleri özellikle protein dizisinin son %29'unda çok düşük çeşitliliğe sahipti.Nötr evrim hipotezinin bir testi, Hudson/Kreitman/Aguad istatistiği kullanılarak, insan ATM geninin bu bölgesinin orangutan, Eski Dünya maymunu ve fareninkine göre önemli ölçüde kısıtlandığını, ancak şempanzenin veya gorilinkine göre olmadığını ortaya koydu.ATM, bu lokusta miyotik rekombinasyonun bastırılmasıyla tutarlı geniş bir bağlantı dengesizliği gösterdi.Yedi haplotip tanımlanmıştır.İki haplotip, tüm büyük popülasyonlarda analiz edilen tüm kromozomların %82'sini oluşturuyordu; aynı D126E sisans polimorfizmi taşıyan diğer iki kişi, Afrika'daki kromozomların %33'ünü oluşturuyordu, ancak Afrika dışında hiçbir zaman gözlemlenmedi.Bu polimorfizmin yüksek sıklığı, Afrika'daki bir nüfus genişlemesinden veya seçici baskıdan kaynaklanabilir.


İmmünosupresif ilaçlar ve sitotoksik kemoterapi ajanları otoreaktif, alloagresif veya hiperinflamatuar T hücrelerini öldürmek veya bastırmak veya maligniteleri yaymak için tasarlanmıştır.Bununla birlikte, kesintiye uğramış timopoiesis ve genel immün yetmezlikten paradoksal olarak otoimmüniteye kadar değişen ciddi immünolojik yan etkilere de neden olurlar.Timositler ve stromal hücreler arasındaki çapraz konuşma ile tutarlı olarak, şimdi bu ortak terapötik ajanların bağışıklık sonrası tedaviyi yeniden inşa etmek için çok önemli olan murin timik epitel hücreleri (TEC) üzerinde büyük etkileri olduğunu gösteriyoruz.Bazı hastalarda timus bağımlı bir otoimmün sendroma bağlı olan immünosupresan siklosporin A'nın, otoimmün regülatör (Aire(+)) toleransı indükleyen MHC sınıfı II (yüksek) medüller TEC (mTEC(yüksek)))'in geniş ölçüde kaybına neden olduğunu gösteriyoruz.Post-siklosporin A, Aire ifadesi 7 gün içinde restore edildi.mTEC (yüksek) alt kümesinin tam iyileşmesi 10 gün içinde meydana geldi ve daha önce açıklanan öncül-ürün ilişkisi ile tutarlı olarak nispeten dirençli bir MHC sınıfı II (düşük) mTEC alt kümesinde (mTEC (düşük)) bir azalmaya bağlandı.Cycloposphamide ve deksametazon, timositlerin ve stromal hücrelerin daha kapsamlı ablasyonlarına neden oldu, ancak yine şiddetli bir şekilde toleransı azaltan mTEC'i (yüksek) tüketti.Birlikte, bu veriler Aire(+) mTEC'lerin hasara karşı oldukça hassas olduğunu ve mTEC rejenerasyonunun kullanılan tedavi rejiminden bağımsız olarak korunmuş bir desen izlediğini göstermektedir.


Hematopoietik kök hücre (HSC) quiescence'ın sürdürülmesi, yaşam boyu kan hücrelerinin nesli için kritik bir özelliktir.Yüksek oranda zenginleştirilmiş uzun süreli repopülasyonlu HSC (LT-HSC) havuzundaki hücrelerin yaklaşık %75'i (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) döngüsünde LT-HSC'lerin sadece küçük bir yüzdesi ile quiescent'tir.Transkripsiyon faktörü GATA-3'ün timusta birden fazla aşamada T hücrelerinin gelişimi ve periferik organlarda Th2 farklılaşması için hayati öneme sahip olduğu bilinmektedir.GATA-3'ün HSC'lerde ifade edildiği iyi belgelenmiş olsa da, herhangi bir pretimik progenitör hücrede GATA-3 için bir rol oluşturulmamıştır.Bu çalışmada, Gata3-null mutant farelerin daha az LT-HSC ürettiğini ve daha az Gata3-null LT-HSC'nin döngüde olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, Gata3 mutant hematopoietik progenitör hücreler 5-fluorourasil indüklenen miyelosuppressiondan sonra artan bir bisiklet durumuna alınmaz.Bu nedenle, GATA-3 normal sayıda LT-HSC'nin bakımı ve hücre döngüsüne girişleri için gereklidir.


PURPOSE CpG ada metilatör fenotipi (CIMP), tümör baskılayıcı ve tümörle ilgili genlerin (TRG) koordineli inaktivasyonu ve çoklu kodlamayan, metillenmiş-tümör (MINT) lokusu metilasyonu yoluyla malignitenin gelişimi ile ilişkili olabilir.Bu epigenetik değişiklikler, gastrointestinal kanserlerde nüks ve hayatta kalma ile bağlantılı olan farklı bir CIMP modeli oluşturur.TRG'lerin epigenetik inaktivasyonu da malign melanomda gösterildiği için, kutanöz melanom ilerlemesinde klinik olarak önemli bir CIMP'nin varlığını hipotezledik.DENEYSEL TASARIM Melanom patofizyolojisine (WIF1, TFPI2, RASSF1A, RARbeta2, SOCS1, ve GATA4) bağlı TRG'lerin CpG ada promoter bölgesinin metilasyon durumu ve farklı metastatik tümörlerde MINT lokusu (MINT1, MINT2, MINT12, MINT17, MINT25 ve MINT31) paneli değerlendirildi.SONUÇLAR Burada, ilerleyen klinik tümör evresi ile TRG'lerin WIF1, TFPI2, RASSF1A ve SOCS1'in hipermetilasyonunda bir artış olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, MINT17, MINT31 ve TRG'lerin metilasyon durumu arasında önemli bir pozitif ilişki bulduk.MINT31'in metilasyon durumu, III. evre melanomda hastalık sonucu ile ilişkilidir.Bu bulgular, malign melanomun klinik aşamasının ilerletilmesiyle ilişkili bir CIMP paterninin önemini göstermektedir.Gelecekteki prospektif büyük ölçekli çalışmalar, CIMP-pozitif primer melanomların metastaz veya tekrarlama riski yüksek olup olmadığını belirleyebilir.


AMAÇ Daha önce, eşleştirilmiş kontrollerle karşılaştırıldığında, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin (NSCLC) bir av tüfeği proteomik analizinde aşırı eksprese edilmiş bir protein olarak çözünen bağlı taşıyıcı aile A1 üyesi 5'i (SLC1A5) belirledik.SLC1A5'in aşırı ekspresyonunun akciğer kanseri hücre büyümesi ve hayatta kalma için metabolik talebi karşıladığını varsaydık.DENEYSEL TASARIM Hipotezimizi test etmek için, ilk olarak SLC1A5'in arşiv akciğer kanseri dokularındaki protein ekspresyonunu immünohistokimya ve immünoblotlama (N = 98) ve hücre hatlarında (N = 36) analiz ettik.Amino asit taşımacılığında SLC1A5 tutulumunu incelemek için, SLC1A5, gama-l-Glutamil-p-Nitroanilid (GPNA) farmakolojik inhibitörü varlığında ve yokluğunda akciğer kanseri hücre hatlarında l-glutamin (Gln) alımının kinetik analizini yaptık.Son olarak, Gln yoksunluğunun ve alım inhibisyonunun hücre büyümesi, hücre döngüsü ilerlemesi ve beş akciğer kanseri hücre hattının büyüme sinyal yolları üzerindeki etkisini inceledik.Sonuçlarımız, (i) SLC1A5 proteininin skuamöz hücreli karsinomların (SCC) %95'inde, adenokarsinomların (ADC) %74'ünde ve nöroendokrin tümörlerin %50'sinde eksprese edildiğini; (ii) SLC1A5'in sitoplazmik membranda bulunduğunu ve önemli ölçüde azalmış olduğunu göstermektedir.Bu sonuçlar, SLC1A5'in akciğer kanseri hücrelerinin metabolizmasını, büyümesini ve hayatta kalmasını kontrol eden Gln taşımasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


CENP-A kromatin kinetochore montajının temelini oluşturur.Sentromerlerde CENP-A'nın replikasyondan bağımsız olarak bağlanması, refakatçi HJURP (Scm3) ve omurgalılarda ve fisyon mayasında Mis18'e bağlıdır.Mis18 ve HJURP (Scm3) centromeres işe alınması hücre döngüsü düzenlenir.Vertebrate Mis18, Mis18 ve HJURP'nin (Scm3) işe alınması için kritik öneme sahip Mis18BP1 (KNL2) ile birlikte çalışır.Mis18 kompleksinin bileşenleri olan iki yeni fisyon mayası Mis18-etkileyici proteini (Eic1 ve Eic2) tanımlıyoruz.Eic1, Cnp1'i (CENP-A) centromeres'te korumak için gereklidir ve kinetochore bütünlüğü için çok önemlidir; Eic2 çıkarılabilir.Eic1 ayrıca kurucu CCAN/Mis6/Ctf19 kompleksinin bileşenleri olan Fta7 (CENP-Q/Okp1), Cnl2 (Nkp2) ve Mal2 (CENP-O/Mcm21) ile de ilişkilidir.Hiçbir Mis18BP1 (KNL2) ortoloğu fisyon mayasında tanımlanmamıştır, dolayısıyla anahtar Cnp1 (CENP-A) yükleme faktörü Mis18'in nasıl işe alındığı bilinmemektedir.Bulgularımız, Eic1'in Mis18BP1(KNL2)'inkine benzer bir işleve hizmet ettiğini, böylece Mis18BP1(KNL2)'in fonksiyonel muadili olan CCAN/Mis6/Ctf19 kompleksi içindeki bir modüle bağlanan fisyon mayasında, Mis18/Scm3(HJURP) Cnp1(CENP-A) yükleme faktörlerinin geçici olarak düzenlenmesine izin veren bir işleve sahip olduğunu göstermektedir.CENP-A yükleme faktörleri ile CCAN/Mis6/Ctf19 kompleksi arasında tespit edilen yeni etkileşimlerin, diğer organizmalarda CENP-A bakımına da katkıda bulunması muhtemeldir.


Bağışıklık sistemi geliştikçe, T hücreleri öz antijenlere karşı toleranslı ve yabancı antijenlere karşı reaktif olacak şekilde seçilir veya düzenlenir.Farelerde, bu tür toleransın indüksiyonunun, kendi kendine reaktif hücrelerin silinmesine atfedilebileceği düşünülmektedir.Burada, insan fetal bağışıklık sisteminin ek bir mekanizmadan yararlandığını gösteriyoruz: fetal bağışıklık tepkilerini baskılayan düzenleyici T hücrelerinin (Tregs) üretimi.Önemli sayıda anne hücresinin plasentayı geçerek fetal lenf nodlarında ikamet ettiğini, en azından erken yetişkinliğe kadar devam eden ve fetal antimaternal bağışıklığı baskılayan CD4+CD25highFoxP3+ Treglerin gelişimini tetiklediğini görüyoruz.Bu bulgular, insanlarda antijene özgü toleransın bir formunu ortaya çıkarır, uteroda indüklenir ve muhtemelen doğumdan sonra bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesinde aktiftir.


Çalışmanın amacı, Singapur'daki Çinli, Malay ve Kızılderililer arasında ana kardiyovasküler hastalıklardan (iskemik kalp hastalığı, hipertansif hastalık ve serebrovasküler hastalık) mortalitedeki farklılıkları analiz etmekti.DESIGN Çalışma, 1980'den 1984'e kadar beş yıl boyunca Singapur'da ulusal ölüm kaydı verilerini kullanan bir anketti.Uluslararası Hastalık Sınıflandırması'nın dokuzuncu revizyonuna göre kodlanan ölüm nedeni analizler için alındı.Çalışma Singapur'un bağımsız ada devleti olan 2.53 milyon nüfusa (Çin %76,5, Malaylar %14,8, Kızılderililer %6,4, Diğerleri %2,3) sınırlandırıldı.Ölüm kaydının tamamlanmış olduğu düşünülmektedir.Çalışma döneminde 30-69 yaş aralığındaki tüm kayıtlı ölümler etnik grup tarafından analiz edilmiştir.ÖLÇÜM VE ANA SONUÇLAR Yerliler, her iki cinsiyetteki diğer etnik gruplara göre iskaemik kalp hastalığından daha yüksek ölüm oranlarına sahipti; Hint v Çinli (3.8 erkek, dişi 3.4), Hint v Malay (erkek 1.9, dişi 1.6) ve Malay v Çinli (erkek 2.0, dişi 2.2) yaş standartlaştırılmış göreceli risklere sahipti.Kızılderililerde aşırı ölüm oranı yaşla birlikte azaldı.Hipertansif hastalık için Malaylar en yüksek mortaliteye sahipti, Malay v Çin (erkekler 3.4, dişiler 4.4), Malay v Hint (erkekler 2.0, dişiler 2.5) ve Hint v Çin (erkekler 1.6, dişiler 1.6).Serebrovasküler hastalık için, Malay v Çin (erkekler 1.1, dişiler 1.9), Malay v Hint (erkekler 1.0, dişiler 1.1) ve Hint v Çin (erkekler 1.1, dişiler 1.7) yaş standartlaştırılmış göreceli riskleri ile, Çinli dişilerde daha düşük oranlar dışında çok az etnik fark vardı.Singapur'daki farklı etnik gruplardaki üç ana kardiyovasküler hastalıktan ölüm oranlarında önemli farklılıklar vardır.


Bir hücrenin tam bir portresi, moleküler topografyasının ayrıntılı bir tanımını gerektirir: proteinler belirli organellerle bağlantılı olmalıdır.İmmünositokimyasal elektron mikroskobu, nanometre çözünürlüğüne sahip proteinlerin yerlerini ortaya çıkarabilir, ancak fiksasyon kalitesi, antikorların yetersizliği ve antijenlerin erişilemezliği ile sınırlıdır.Burada, elektron mikrograflarındaki proteinlerin nanoskopik lokalizasyonu için korelasyonel floresan elektron mikroskobunu tanımlıyoruz.Proteinleri citrine veya tdEos floresan proteinleri ile etiketledik ve bunları Caenorhabditis elegans ile ifade ettik, solucanları sabitledik ve plastik içine gömdük.Etiketlenen proteinleri uyarılmış emisyon tükenmesi (STED) mikroskobu veya fotoaktive lokalizasyon mikroskobu (PALM) kullanarak ultra ince bölümlerden görüntüledik.Floresans, aynı bölümlerden elektron mikrograflarında görüntülenen organeller ile ilişkiliydi.Bu yöntemleri histonları, bir mitokondriyal proteini ve elektron mikrograflarında presinaptik yoğun projeksiyon proteinini lokalize etmek için kullandık.


Sıçan izole perfüze böbrekte, arakidonik asit, PGH2 / TxA2 reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla siklooksijenaz bağımlı vazokonstriksiyonu ortaya çıkarır; yanıtlar diyabetik sıçanlardan böbreklerde geliştirilmiştir.Bu çalışma, streptozotosin-diyabetik sıçanlarda arakidonik asidin geliştirilmiş renal vazokonstriktör etkisinde siklooksijenaz-1 / siklooksijenaz-2'nin rollerini inceledi.20-HETE salınımı da belirlendi, çünkü bu eikosanoidin siklooksijenaz bağımlı vazokonstriksiyonu ortaya çıkardığı bildirildi.Siklooksijenaz aktivitesinin bir indeksi olarak kullanılan 6-ketoPGF1alfa salınımında 2 kat daha büyük bir artışla ilişkili diyabetik sıçan böbreğinde arakidonik aside vazokonstrictor yanıtların arttırıldığını doğruladık.Bir ve üç mikrogram araşidonik asit, kontrol fare böbreklerinde sırasıyla 3+/-1 ve 17+/-8 mm Hg ile karşılaştırıldığında diyabetik sıçan böbreklerinde sırasıyla 85+/-37 ve 186+/-6 mm Hg oranında perfüzyon basıncını artırdı.Hem siklooksijenaz izoformlarının indometasin (10 mikromol / L) ile inhibisyonu, hem diyabetik hem de kontrol fare böbreklerinde arakidonik aside vazokonstrictör tepkisini ortadan kaldırırken, siklooksijenaz-2'nin nimesülid (5 mikromol / L) ile inhibisyonu, sadece diyabetik sıçan böbreklerinde 1 ve 3 mikrog arakidonik aside perfüzyon basınç tepkilerini 15+/-26 mm+ ve 108+'ye düşürür.Diyabetik sıçan böbreğinden 20-HETE salınımı neredeyse 6 kat azaltıldı ve araşidonik aside yanıt olarak artmadı.Bu sonuçlar, arakidonik asidin renal vazokonstriktör etkisinin, 20-HETE'den bir katkı için hiçbir kanıt olmaksızın, sadece siklooksijenaz aktivitesine bağlı olduğunu göstermektedir; Diyabetik sıçanda, siklooksijenaz-2 aktivitesi, arakidonik asidin renal vazokonstriktör etkisine katkıda bulunur.


Hipoksi-indüklenebilir faktör-1alfanın (HIF-1alpha) tümör baskılayıcı p53 ile etkileşime girdiğine dair kanıtlar vardır.Putatif etkileşimi karakterize etmek için, p53'ün (p53c) çekirdek alanının bir dizi hareketsiz HIF-1alfa türevi peptidle bağlanmasını haritaladık ve çözeltide mikromolar afinite ile p53c'ye bağlanan iki peptid dizi motifi bulduk.Bir dizi bitişikti ve diğeri, HIF-1alpha'nın oksijene bağlı düzenlenmesi için anahtar görevi gören oksijene bağımlı bozunma alanının iki proline kalıntısı (P402 ve P564) ile çakıştı.Bağlanma afinitesi P564'ün hidroksilasyon durumundan bağımsızdı.NMR spektroskopisinden bu dizi motiflerinin p53c'nin DNA bağlanma bölgesine bağlandığını bulduk.İki dizi homolog olduğundan ve 120 kalıntı ile ayrıldığından ve biri büyük ölçüde yapılandırılmamış bir transaktivasyon alanında olduğundan, HIF-1alpha'daki her dizi motifinin p53 tetramerinin farklı bir alt birimine bağlandığını ve çok sıkı bağlanmaya yol açtığını tahmin ediyoruz.Bağlayıcı veriler, p53'ün iki proline kalıntısında hidroksilat olmayan HIF-1alpha'nın hipoksik tümör hücrelerinde bozulma için bir yol sağladığı önerisini desteklemektedir.


Gözlemsel klinik ve ex vivo çalışmaları atriyal fibrilasyon ve inflamasyon arasında güçlü bir ilişki kurmuştur.Bununla birlikte, enflamasyonun atriyal fibrilasyonun nedeni veya sonucu olup olmadığı ve hangi spesifik enflamatuar mediatörlerin atriyanın fibrilasyona duyarlılığını artırabileceği belirsizliğini korumaktadır.Burada, atriyal fibrilasyon patofizyolojisinde nötrofiller tarafından bol miktarda ifade edilen bir heme enzimi olan miyeloperoksidazın (MPO) mekanistik katılımı için deneysel ve klinik kanıtlar sunuyoruz.Lökosit aktivasyonunu provoke etmek için anjiyotensin II (AngII) ile önceden tedavi edilen MPO eksikliği olan fareler, MPO ürününün 3-klorotirozinin alt atriyal doku bolluğunu, matriks metalloproteinazların aktivitesinin azaldığını ve vahşi tip farelere kıyasla körleşmiş atriyal fibrozis gösterdi.Sağ atriyal elektrofizyolojik uyarım üzerine, MPO eksikliği olan fareler atriyal fibrilasyondan korundu, bu da MPO restore edildiğinde tersine çevrildi.Atriyal fibrilasyona sahip insanlar, atriyal fibrilasyondan yoksun bireylere kıyasla daha yüksek plazma konsantrasyonlarına ve sağ atriyal dokuda daha büyük bir MPO yüküne sahipti.Atria'da MPO, 3-klorotirozin oluşumunun belirgin şekilde artmasıyla colocalize olmuştur.Verilerimiz, MPO'nun miyokardın yapısal olarak yeniden şekillendirilmesi için çok önemli bir ön koşul olduğunu ve atriyal fibrilasyona karşı artan bir kırılganlığa yol açtığını göstermektedir.


Hayvancılık, evcil hayvanlar ve ekinlerin evcilleştirilmesi iyi belgelenmiş olsa da, gıda üretimi ile ilişkili mikropların insan seleksiyonuna ne ölçüde maruz kaldığı ve endüstriyel suşların bolluğunun nereden kaynaklandığı hala belirsizdir.Burada 157 endüstriyel Saccharomyces cerevisiae mayasının genomlarını ve fenomlarını sunuyoruz.Analizlerimiz, günümüzün endüstriyel mayalarının genetik ve fenotipik olarak yabani suşlardan ayrılan ve karmaşık evcilleştirme ve yerel ayrışma kalıpları yoluyla sadece birkaç atadan kaynaklanan beş alt çizgiye bölünebileceğini ortaya koymaktadır.Büyük ölçekli fenotipleme ve genom analizi, stres toleransı, şeker kullanımı ve lezzet üretimi için sektöre özgü güçlü bir seçim gösterirken, doğada hayatta kalma ile ilgili cinsel döngü ve diğer fenotipler, özellikle bira mayalarında çürümeyi göstermektedir.Birlikte, bu sonuçlar endüstriyel mayaların kökenlerine, evrimsel tarihine ve fenotipik çeşitliliğine ışık tutuyor ve üstün suşların daha fazla seçilmesi için bir kaynak sağlıyor.PAPERCLIP.


PALB2 yakın zamanda BRCA2'nin nükleer bağlayıcı ortağı olarak tanımlandı.Biallelik BRCA2 mutasyonları Fanconi anemi alt tipi FA-D1'e neden olur ve çocukluk malignitelerine yatkındır.Erken çocukluk döneminde Fanconi anemisi ve kanserden etkilenen yedi ailede PALB2'deki (FANCN olarak da bilinir) patojenik mutasyonları tanımladık, biallelik PALB2 mutasyonlarının yeni bir Fanconi anemisi alt türüne, FA-N'ye neden olduğunu ve biallelik BRCA2 mutasyonlarına benzer şekilde çocukluk kanseri riskinin yüksek olduğunu gösterdik.


Foliküler (FO) ve marjinal bölge (MZ) B hücreleri dalak içinde farklı yerlerde tutulur, ancak bu ayrılmanın genetik temeli hala esrarengizdir.Şimdi, B hücre diziliminin transkripsiyon faktörü Klf2 tarafından göçmen reseptörlerin soyuna özgü düzenlenmesini gerektirdiğini bildiriyoruz.Dahası, gen hedefli fareleri kullanarak, değiştirilmiş splenik B hücresi göçünün, MZ ile ilişkili antijenlere ve patojenlere T hücresine bağımlı bir şekilde hızlı bir şekilde yanıt verme yeteneği de dahil olmak üzere, FO B hücrelerine önemli bir in vivo kazanç-of-fonksiyon fenotipi sağladığını gösteriyoruz.Bu çalışma, vahşi tip hayvanlarda, naif FO B hücrelerinin aktif olarak MZ'den çıkarıldığını ve böylece kan kaynaklı patojenlere cevap verme kapasitelerini kısıtladığını göstermektedir.


İnterlökin (IL)-2 ve inflamasyon, enfeksiyon sırasında efektör ve hafıza sitolitik T-lenfosit (CTL) oluşumunu düzenler.CTL farklılaşması sırasında IL-2 ve inflamatuvar sinyaller arasında karmaşık bir etkileşim gösteriyoruz.IL-2 stimülasyonu, transkripsiyon faktörü eomesodermin'i (Eomes), yukarı doğru düzenlenmiş perforin (Prf1) transkripsiyonunu ve hafıza CTL işaretleyicilerinin Bcl6 ve IL-7Ralpha'nın yeniden ifade edilmesini indükledi.Eomes ve STAT5'in Prf1 cis-düzenleyici bölgelerine bağlanması, transkripsiyonel inisiyasyon ile ilişkiliydi (RNA polimeraz II'nin Prf1 promotörüne işe alınmasının artması).Enflamasyon (CpG, IL-12) IL-2Ralpha ve transkripsiyon faktörü T-bet'in gelişmiş ifadesi, ancak IL-2 tarafından IL-7Ralpha baskılanmasını önlerken geç Eomes ve perforin indüksiyonuna karşı koydu.Lenfositik koriyomenenjit virüsü olan farelerin enfeksiyonundan sonra, IL-2Ralfa-deficient efektör CD8(+) T hücreleri daha fazla Bcl6 ancak daha az perforin ve granzyme B ifade etti, daha az KLRG-1(+) ve T-bet ifade eden CTL oluşturdu ve kötü öldü.Bu nedenle, inflamasyon hem efektör hem de bellek CTL farklılaşmasını etkilerken, kalıcı IL-2 uyarılması bellek CTL gelişimi pahasına efektörü teşvik eder.


Karmaşık veya siklozomu (APC / C) destekleyen anafaz, Cdc20 veya Cdh1 ile birlikte bozulma için hücre döngüsü proteinlerini hedef alan bir ubiquitin protein ligazdır.APC/CCdh1 özellikle geç mitoz ve G1'de protein bozulmasını teşvik eder.Cdh1'den yoksun mutant embriyolar, trofoblast hücrelerinin endorfedulasyonundaki kusurlar ve plasental arıza nedeniyle E9.5E10.5'te ölür.Bu ölümcüllük, Cdh1 plasentada ifade edildiğinde önlenir.Cdh1-deficient hücreler verimsiz bir şekilde çoğalır ve sayısal ve yapısal kromozomal sapmalar biriktirir, bu da Cdh1'in genomik istikrarın korunmasına katkıda bulunduğunu gösterir.Cdh1 heterozigot hayvanlar spontan tümörlere karşı duyarlılığın arttığını gösterir, bu da Cdh1'in haploinyeterli tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğünü düşündürmektedir.Bu heterozigot fareler ayrıca sinir sistemindeki kök hücrelerin çoğalmasıyla ilişkili davranışta çeşitli kusurlar gösterirler.Bu sonuçlar, Cdh1'in belirli progenitör hücrelerin plansız çoğalmasını önlemek ve memeli hücrelerini genomik istikrarsızlıktan korumak için gerekli olduğunu göstermektedir.


Acil durum postkoital kontrasepsiyonu gebeliği önler, ancak bir doktor tarafından reçete edilmeli ve cinsel ilişkiden sonraki 72 saat içinde alınmalıdır.Acil kontrasepsiyonun reçetesiz olarak yapılması önerilmiştir.Kadınların evde tutmak için acil kontraseptif hap tedariki verildiğinde nasıl davranabileceklerini öğrenmek için bir çalışma yaptık.YÖNTEMLER 553 kadını eve götürmek (tedavi grubu) ve 530 kadını doktor (kontrol grubu) ziyaretiyle elde edilen acil kontrasepsiyonu kullanmak için hormonal acil kontraseptif hapların değiştirilebilir bir tedariki için görevlendirdik.Acil kontrasepsiyonun kullanım sıklığı, diğer kontrasepsiyonların kullanımı ve istenmeyen gebelik insidansı bir yıl sonra her iki kadın grubunda da belirlendi.SONUÇLAR Tedavi grubunda 549 kadın ve kontrol grubunda 522 kadın için analiz sonuçları elde edildi.Tedavi grubundaki kadınların üç yüz yetmiş dokuzu (%69) ve kontrol grubundaki kadınların 326'sı (%62) takipte ayrıntılı bilgilere katkıda bulundu.Tedavi grubundaki kadınların yüzde sekseni (yüzde 47) en az bir kez acil kontrasepsiyon kullandı.Çalışma anketini iade edenler arasında, yüzde 98'i acil kontrasepsiyonu doğru kullandı.Ciddi bir yan etkisi yoktu.Kontrol grubundaki seksen yedi kadın (yüzde 27) en az bir kez acil kontrasepsiyon kullandı (tedavi grubuyla karşılaştırıldığında P0.001).Tedavi grubundaki kadınların acil kontrasepsiyonu tekrar tekrar kullanma olasılığı daha yüksek değildi.Diğer doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları, kontrol grubundaki kadınlardan farklı değildi.Tedavi grubunda 18 istenmeyen gebelik ve kontrol grubunda 25 (göreceli risk, 0.7; yüzde 95 güven aralığı, 0.4 ila 1.2) vardı.Acil kontrasepsiyonu daha kolay elde etmek zarar vermez ve istenmeyen gebeliklerin oranını azaltabilir.


İnsan sitomegalovirüsü (HCMV), birincil enfeksiyondan sonra konakta ömür boyu devam eden yaygın bir insan herpesvirüsüdür.Sağlıklı bireylerde, virüs HCMV'ye özgü T hücresi yanıtı ile iyi kontrol edilir.Bu kalıcılığın önemli bir özelliği, normalde sağlam bir konak bağışıklık yanıtı karşısında, viral gecikmenin kurulmasıdır.Geniş viral gen ekspresyonu ve virüs üretimi ile karakterize edilen litik enfeksiyonun aksine, miyeloid soyun hücrelerinde uzun süreli gecikme, UL138 ve LUNA da dahil olmak üzere viral genlerin son derece kısıtlı ekspresyonu ile karakterize edilir.Burada, hem UL138 hem de LUNA'ya özgü T hücrelerinin, sağlıklı HCMV seropozitif deneklerde doğrudan ex vivo olarak tespit edilebileceğini ve bu yanıtın esas olarak CD4 + T hücresi aracılı olduğunu bildiriyoruz.Bu UL138'e özgü CD4 + T hücreleri, MHC sınıf II sınırlı sitotoksisiteye aracılık edebilir ve en önemlisi, hem litik hem de gizli enfeksiyon bağlamında IFN efektör işlevini gösterebilir.Ayrıca, sadece litik enfeksiyon sırasında ifade edilen antijenlere özgü CDCD4 + T hücrelerinin aksine, hem UL138 hem de LUNA'ya özgü CD4 + T hücre yanıtları, immünosupresif sitokin cIL-10'u salgılayan CD4 + T hücrelerini içeriyordu.Ayrıca CD4+ T-hücrelerini ifade eden cIL-10'un gizli bir şekilde ifade edilen US28 ve UL111A'ya karşı yönlendirildiğini de gösteriyoruz.Birlikte ele alındığında, verilerimiz HCMV'nin latency ile ilişkili gen ürünlerinin, hem litik hem de latently enfekte hücrelere yanıt olarak efektör işlevini ortaya çıkarabilen in vivo'da CD4 + T hücre yanıtları ürettiğini göstermektedir.Önemli olarak ve sadece litik enfeksiyon sırasında ifade edilen antijenleri tanıyan CD4 + T hücre popülasyonlarının aksine, immünosupresif sitokin cIL-10 salgılayan bir hücre alt kümesi içerir.Bu, HCMV'nin in vivo'daki gizli taşımayı sürdürmek için genel olarak baskılayıcı olan antijenlere gecikme ile ilişkili antijenlere T hücre yanıtlarını çarpıttığını düşündürmektedir.


Amaçlar: Otofaji, organel geri dönüşümü, besin kullanılabilirliği ve doku farklılaşması gibi çok çeşitli hücresel fonksiyonların kontrolünde önemli bir rol oynayan oldukça düzenlenmiş bir süreçtir.Son zamanlarda yapılan bir çalışma, obez deneklerin adipoz dokusunda otofajik aktivitenin arttığını göstermiştir ve obezite ile ilişkili insülin direncinde otofaji için bir rol önerilmiştir.Vücut kitle azaltma, aşırı kilolu deneklerde insülin direncinin üstesinden gelmek için en etkili yaklaşımdır; Bununla birlikte, adipoz doku otofajisindeki kilo kaybının etkisi bilinmemektedir.Konular: Adipoz doku otofajisi farelerde ve insanlarda değerlendirildi.Bulgular: İlk olarak, diyet kaynaklı obezite ve diyabetin bir fare modeli 15 günlük,% 40 kalori kısıtlaması ile sürdürüldü.Temelde, obez farelerde yağsız kontrollere kıyasla otofaji belirteçleri arttırıldı.Kalori kısıtlaması üzerine, yağsız farelerde otofaji artarken, obez farelerde azalmıştır.Reklam libitum beslenmesinin yeniden başlatılması, yağsız farelerde otofajiyi hızla azaltmak ve obez farelerde otofajiyi artırmak için yeterliydi.Çalışmanın ikinci bölümünde, otofaji, vücut kitle azalması için bariatrik cerrahi uygulanan dokuz obez-diyabetik ve altı obez-diyabetik deneklerin subkutan adipoz dokusunda değerlendirildi.Örnekler ameliyat sırasında ve yaklaşık 1 yıl sonra toplandı.Tümör nekroz faktörü-1, interlökin (IL)-6 ve IL-1 gibi sistemik inflamasyon belirteçleri değerlendirildi.Fare modelinde olduğu gibi, insan obezitesi artmış otofaji ile ilişkiliydi ve vücut kitle azalması, adipoz dokusunda otofajinin zayıflamasına yol açtı.Sonuç:Obezite ve kalori aşırı beslenme, adipoz dokusunda otofajinin kusurlu düzenlenmesi ile ilişkilidir.Kalori kısıtlamasını takiben geliştirilmiş metabolik kontrole tabi tutulan obez-diyabetik deneklerde yapılan çalışmalar otofaji ve inflamasyonun bağımsız olarak düzenlendiğini göstermektedir.


Farklı kökenlerin stresine maruz kalan hücreler triasilgliserolleri sentezler ve lipit damlacıkları (LD) üretir, ancak bu cevabın fizyolojik önemi belirsizdir.Basit bir stres modeli olarak kültürdeki hücrelerin tam besin yoksunluğunu kullanarak, LD biyogenezinin ölmeye kararlı hücrelerde koruyucu bir rolü olup olmadığını ele aldık.Tam besin yoksunluğu, insan LN18 glioblastom ve HeLa hücrelerinde ve ayrıca CHO ve sıçan birincil astrositlerinde LD'nin biyogenezini indükledi.Tüm hücre tiplerinde, ölüm LD tükenmesi ile ilişkiliydi ve Grup IVA fosfolipaz A2 (cPLA2) veya seramid kinazın aşağı regülasyonunun farmakolojik inhibisyonundan sonra LD biyogenezi bloke edilerek hızlandırıldı.Besin yoksunluğu da cPLA2 inhibisyonuna duyarlı yağ asitlerinin -oksidasyonunu indükledi ve bu koşullarda hücre hayatta kalması kesinlikle yağ asidi katabolizmasına bağımlı hale geldi.Bu sonuçlar, besin yoksunluğu sırasında hücre canlılığının, biyogenez ve LD'nin seferberliğini gerektiren yağ asitlerinin -oksidasyonu ile sürdürüldüğünü göstermektedir.


Bitki toksinleri, kirleticiler veya reçeteli ilaçlar gibi ksenobiyotiklere maruz kalmak, önemli detoksifikasyon enzimlerini kodlayan genleri indükleyen bir savunma tepkisini tetikler.Omurgalılarda ksenobiyotik yanıtlar çalışılmış olsa da, bu koordineli transkripsiyonel yanıtın moleküler temelini karakterize etmek için basit bir genetik sistemden yararlanmak için çok az çaba harcanmıştır.Burada Drosophila'daki fenobarbital tedaviden yaklaşık 1000 transkriptin önemli ölçüde etkilendiğini gösteriyoruz.Ayrıca, insan SXR ve CAR ksenobiyotik reseptörleri DHR96'nın Drosophila ortoloğunun bu yanıtta rol oynadığını da gösteriyoruz.Bir DHR96 null mutantı, fenobarbital ve pestisit DDT'nin yatıştırıcı etkilerine karşı artan duyarlılığın yanı sıra birçok fenobarbital regüle genin ekspresyonunda kusurlar gösterir.Metabolik ve strese cevap veren genler de DHR96 tarafından kontrol edilir ve çoklu yanıt yollarını koordine etmedeki rolünü içerir.Bu çalışma, ksenobiyotik stres yanıtlarının genetik kontrolünü tanımlamak için yeni bir model sistemi oluşturur.


Bitkiler, büyüme ve gelişimlerini uyarlayarak çevresel değişikliklere cevap verme konusunda muazzam bir yetenek geliştirdiler.Hormonal ve gelişimsel sinyaller arasındaki etkileşim, bu muazzam plastisitenin oluşumunda kritik bir mekanizmadır.İyi bir örnek, doku tipine, gelişim evresine ve çevresel koşullara bağlı olan etilen hormonuna verilen yanıttır.Arabidopsis wei8 mutantını karakterize ederek, küçük bir gen ailesinin etilene dokuya özgü tepkilere aracılık ettiğini bulduk.Biyokimyasal çalışmalar, WEI8'in uzun zamandır beklenen triptofan aminotransferaz olan TAA1'i, auxin biyosentetik yolunun temel, ancak genetik olarak karakterize edilmemiş, indol-3-piruvik asit (IPA) dalına kodladığını ortaya koydu.TAA1 ve paraloglarının analizi, lokal auxin üretimi, dokuya özgü etilen etkileri ve organ gelişimi arasında bir bağlantı olduğunu ortaya koydu.Bu nedenle, auxin üretiminin IPA yolu, çevresel ve gelişimsel ipuçlarına yanıt olarak sağlam auxin gradyanları üretmenin anahtarıdır.


Monojenik eksiklik hastalıkları, bireysel moleküllerin insan fizyolojisine katkılarını tanımlamak ve işlevsizliklerinden kaynaklanan patolojileri tanımlamak için benzersiz fırsatlar sunar.Burada, erken yaşta şiddetli kanama, sık enfeksiyonlar ve osteopetroz ile ortaya çıkan iki insan kardeşte bir eksiklik hastalığını anlatıyoruz.Bu semptomlar, lökosit adhezyon eksikliği III (LAD-III) olan kişiler için bildirilenlerden daha tutarlı ancak daha şiddetlidir.Mekanistik olarak, bu semptomlar trombositler ve lökositler de dahil olmak üzere hematopoetik hücrelerde ifade edilen integrinleri aktive edememesinden kaynaklandı.İki kişiden izole edilen ölümsüzleşmiş lenfosit hücre çizgileri, integrin aktivasyon kusurları gösterdi.Daha önce Ras-ilişkili protein-1 (RAP1) ve kalsiyum ve diasilgliserol ile düzenlenmiş guanin nükleotid değişim faktörü-1 (CALDAG-GEF1) dahil olmak üzere integrin aktivasyonuna dahil edilen çeşitli proteinler bu hücre hatlarında mevcut ve işlevseldi.Bu hastalığın genetik temeli, KINDLIN3 (resmi gen sembolü FERMT3) geninin kodlama bölgesinde bir nokta mutasyonuna kadar izlendi.Vahşi tip KINDLIN-3, ölümsüzleşmiş lenfositlerde ifade edildiğinde, integrinleri aktivasyon sinyallerine duyarlı hale geldi.Bu sonuçlar, etkilenen bireylerin sağlığını ciddi şekilde tehlikeye atan ve insanlarda integrin aktivasyonunda KINDLIN-3'ün önemli bir rolünü kuran genetik bir hastalığı tanımlar.Ayrıca, allogeneik kemik iliği transplantasyonunun hastalığın semptomlarını hafiflettiği gösterilmiştir.


AgRP nöron aktivitesi beslenmeyi ve kilo alımını sağlarken, yakındaki POMC nöronlarınınki tam tersini yapar.Bununla birlikte, bu nöronların kontrolünde uyarıcı glutamaterjik girdinin rolü bilinmemektedir.Bu soruyu ele almak için, AgRP veya POMC nöronlarında NMDA reseptörlerinden (NMDAR'lar) yoksun fareler ürettik.AgRP nöronlarından NMDAR'ların silinmesi belirgin bir şekilde kilo, vücut yağı ve gıda alımını azaltırken, POMC nöronlarından silinmesinin bir etkisi yoktu.AgRP nöronlarının c-Fos, Agrp ve Npy mRNA ekspresyonu, AMPA reseptör aracılı EPSC'ler, depolarizasyon ve ateşleme oranları, gerekli NMDAR'lar tarafından değerlendirildiği gibi oruçla aktivasyonu.Ayrıca, AgRP değil, POMC nöronları dendritik omurgalara sahiptir ve oruçtan kaynaklanan AgRP nöronlarına artan glutamaterjik girdi, omurgalardaki artışla paraleldir, bu da oruç indüklenmiş sinaptogenez ve spinogenezi düşündürmektedir.Böylece glutamaterjik sinaptik iletim ve NMDAR'lar tarafından modülasyonu, AgRP nöronlarının kontrol edilmesinde ve oruç tutmaya hücresel ve davranışsal tepkinin belirlenmesinde önemli rol oynar.


Arka plan körlüğü ve düşük görmenin güney Sudan'da yaygın olduğu düşünülmektedir.Bununla birlikte, büyüklük ve coğrafi dağılım büyük ölçüde bilinmemektedir.Körlüğün ve düşük görmenin yaygınlığını tahmin etmeyi, körlüğün ve düşük görmenin ana nedenlerini belirlemeyi ve Sudan'ın güneyindeki Mankien payam'da (bölge) körlük önleme programları için hedefleri tahmin etmeyi amaçladık.


Yaygın olarak kullanılan birçok ilacı metabolize eden enzim molokin 4-hidroksilaz (CYP2D6) son derece polimorfiktir.Enzimin aktivitesi, denekler arasında ultrafast'tan tam bir yokluğa kadar değişir.Bu nedenle, metabolik kapasite değişir, standart önerilen dozlarda terapötik etkinlik ve yan etkilerde subjektif farklılıklar üretir.Kafkasyalıların %7'sine kadar çok sayıda fonksiyonel CYP2D6 genine sahip kalıtsal aleller nedeniyle ultrarapid ilaç metabolizması (UM) gösterilebilir ve bu da artan miktarda enzimin ifade edilmesine neden olur.UM deneklerinin tanımlanması, ilaç tedavisinde doz ayarlamasının yanı sıra uyumsuzluğun yanlış tanımlanmasından kaçınmak için potansiyel klinik öneme sahiptir.Çalışmamızda, yakın zamanda tasarlanmış PCR testlerini UM genotipinin tespiti için test ettik.202 psikiyatrik hastadan oluşan bir popülasyonda yinelenen aktif CYP2D6 genleri taşıyan UM'ların prevalansı %3.5'tir.


Mevcut araştırmanın amacı, beslenme bilgilerini sebzelerin, meyvelerin ve kepekli ekmeğin artan kullanılabilirliği ile birleştiren bir diyet müdahalesinin etkisini incelemekti.Müdahalenin etkisi, sebze, meyve, kepekli ekmek ve tahmini besinlerin alımındaki değişikliklerle belirlendi.Ayrıca, çalışma, farklı folat besin kaynaklarından nispi katkıdaki değişikliklerin plazma toplam homosistein konsantrasyonundaki değişikliklerle (p-tHcy) ilişkili olup olmadığını araştırdı.5 aylık müdahale çalışmasında Norveç Ulusal Muhafızları'ndan 376 erkek asker, Vaernes (müdahale grubu) ve Norveç Ulusal Muhafızları'ndan 105 erkek asker Heggelia (kontrol grubu) yer aldı.Çalışma, sebze, meyve, meyve ve meyve suyu (P  0.001) ve kepekli ekmeğin (P  0.001) toplam tüketiminde bir artışa neden oldu.Müdahale grubundaki katılımcılar, kontrol grubuna kıyasla diyet lifi (P  0.001) ve folat (P  0.001) alımında daha yüksek bir artış gösterdi.Meyve, sebze ve tam tahıl ekmeğinden folat alımının göreceli katkısı, müdahale grubunda kontrol grubuna kıyasla daha yüksekti (Herkes için P  0.001).Bütün tahıl ekmeğinden folat alımının artması, p-tHcy (P = 0.017) konsantrasyonunun azalmasıyla ters orantılıydı.Özetle, diyet müdahalesi, sebze, meyve ve kepekli ekmek alımının artmasına ve bu gıda bileşenlerinden folat alımının artmasına neden oldu.P-tHcy konsantrasyonundaki azalma, kepekli ekmek tüketiminin artması nedeniyle artan folat alımı ile önemli ölçüde ilişkiliydi.


T hücrelerinin aktivasyonu adaptif bağışıklık sistemi için temel açma anahtarıdır.Ca2+ sinyali T hücresi aktivasyonu için gereklidir ve başlangıç, kısa ömürlü, lokalize Ca2+ sinyalleri olarak başlar.İkinci haberci nikotinik asit adenin dinükleotit fosfat (NAADP) T hücre aktivasyonu üzerine hızla oluşur ve erken Ca2+ sinyalizasyonunu uyarır.Bu erken sinyal olaylarını karakterize etmek ve NAADP'ye bağlı Ca2+ sinyallerinde yer alan kanalları araştırmak için birden fazla floresan Ca2 + gösterge boyası kullanarak yüksek çözünürlüklü bir görüntüleme tekniği geliştirdik.Birincil murin T hücrelerinin veya insan Jurkat hücrelerinin CD3'e karşı bir antikorla kaplanmış boncuklarla aktivasyonunun ilk saniyelerinde, tespit sınırına yakın çapları olan ve plazma zarındaki aktivasyon bölgesine yakın olan Ca2+ sinyallerini tespit ettik.Ryanodin reseptörünün (RyR) düşürüldüğü Jurkat hücrelerinde veya RyR1/ farelerinden birincil T hücrelerinde, bu erken Ca2+ sinyalleri tespit edilmedi veya sinyal sayısı belirgin bir şekilde azaltıldı.NAADP ile Jurkat hücrelerinin mikroenjeksiyonu üzerine 20 ms içinde gözlemlenen yerel Ca2+ sinyalleri de RyR knockdown'a duyarlıydı.Buna karşılık, potansiyel bir NAADP hedef kanalı olan TRPM2 (geçici reseptör potansiyel kanalı, alt tip melastatin 2), birincil T hücrelerinde ilk Ca2+ sinyallerinin oluşumu için gerekli değildi.Böylece, yüksek çözünürlüklü görüntüleme yöntemimiz sayesinde, T hücrelerindeki erken Ca2+ salınım olaylarını karakterize ettik ve bu tür sinyallere RyR ve NAADP'nin dahil olduğuna dair kanıtlar elde ettik.


BACKGROUND ST2, membrana bağlı (ST2L) ve çözünür (sST2) izoformları olan interlökin (IL)-1 reseptör ailesi üyesidir ve sST2, miyokard enfarktüsü (MI) olan hastalarda kötü sonuç için bir biyobelirteçtir.ST2 için yeni keşfedilen ligand olan IL-33, nükleer faktör kappaB'yi aktive eder ve böylece apoptotik hücre ölümünü düzenleyebilir.IL-33'ün MI'dan sonra ST2 sinyallemesi yoluyla kardiyoprotektif olduğu hipotezini test ettik.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR IL-33 kültürlenmiş kardiyomiyositleri hipoksi kaynaklı apoptozdan korudu ve bu kardiyoproteksiyon kısmen sST2 tarafından engellendi.IL-33 antiapoptotik faktörlerin ekspresyonu XIAP, CIAP1 ve survivin.IL-33 in vivo'nun kardiyoprotektif rolünü tanımlamak için farelerde iskemi/reperfüzyon üzerine kör ve randomize bir çalışma yaptık.IL-33, kardiyomiyosit apoptozunu azalttı, kaspaz-3 aktivitesini bastırdı ve IAP aile üyesi proteinlerin ekspresyonunu arttırdı.IL-33 hem infarkt hem de fibroz hacimlerini 15 günde azalttı; ayrıca, hem ekokardiyografik hem de hemodinamik çalışmalar IL-33'ün ventriküler fonksiyonu geliştirdiğini ortaya koydu.IL-33 tarafından kardiyoproteksiyonun ST2 sinyallemesi yoluyla aracılık edip etmediğini belirlemek için, MI'ya maruz kalan 98 farede ST2(-/-) ile vahşi tip çöp farelerinin randomize ve körleştirilmiş bir çalışması gerçekleştirildi.MI'dan 4 hafta sonra, IL-33, vahşi tip farelerde ventriküler dilatasyonu ve geliştirilmiş kontraktil fonksiyonunu azalttı, ancak ST2 (-/-) farelerde değil.Son olarak, IL-33, MI'dan sonra vahşi tiplerde hayatta kalmayı geliştirdi, ancak ST2 (-/-) farelerde değil.IL-33, kardiyomiyosit apoptozunu önler ve ST2 sinyallemesi yoluyla MI'dan sonra kardiyak fonksiyonu ve hayatta kalmayı iyileştirir.


2000 yılında Zaandam Tıp Merkezi'ndeki (ZMC) YBÜ'nün organizasyon yapısı açıktan kapalı formatlı YBÜ'ye dönüştü.Bu çalışmanın amacı, bu örgütsel değişimin yüksek riskli cerrahi hastalarda sonuç üzerindeki etkisini değerlendirmekti.YÖNTEMLER 1996'dan 1998'e kadar yoğun bakım ünitesine (açık format) ve 2003'ten 2005'e (kapalı format) kadar tüm ardışık yüksek riskli cerrahi hastaların tıbbi kayıtları gözden geçirildi.Yüksek riskli hastalar, Cerrahi Hastalarda Risk Tespiti (IRIS) skoruna göre tanımlanmıştır.İncelenen parametreler şunlardı: mortalite, morbidite, yoğun bakım süresi (LOS) ve hastane LOS.SONUÇLAR Yoğun bakım hastalarının mortaliteleri açık format grubunda %25,7, kapalı format grubunda %15,8 idi (p = 0,01).Morbidite % 48,6'dan % 46,1'e düştü (p = 0.6).Açık format grubunda ortalama hastane kalış süresi 17 gün, kapalı format grubunda ise 21 gündür (p = 0.03).Yoğun bakım ünitesinde yüksek riskli cerrahi hastalar karmaşık ve sıklıkla kapsamlı ameliyat geçirmiş hastalardır.Bu hastalar, maksimum güvenlik ve optimal bakım için özel tedavi ve dikkatli izleme ihtiyacı içindedir.Sonuçlarımız, kapalı formatın, yüksek riskli cerrahinin etkilerini en aza indirmek ve bu hasta grubunda güvenli sonuç alınmasını garanti etmek için açık formattan daha elverişli bir ortam olduğunu göstermektedir.


Memeli serebral korteks, ilişkisel, bilişsel ve motor fonksiyonların en yüksek seviyelerinden sorumludur.Merkezi sinir sisteminde (CNS) korteks, geniş ölçüde uyarıcı projeksiyon nöronları (PN'ler) ve inhibitör internöronlar (IN'ler) olarak sınıflandırılan aşırı nöronal çeşitliliğin başlıca bir örneği olarak durmaktadır.Embriyogenez sırasında PN çeşitliliğini şekillendiren strateji ve mekanizmaların anlaşılmasında kaydedilen son gelişmeleri burada gözden geçiriyoruz ve PN sınıflarının doğum sonrası organizmanın yaşamı için nasıl korunabileceğini tartışıyoruz.Buna ek olarak, PN'lerin yetişkinde artmış kortikal plastisiteye izin vermek için sınıflara özgü özelliklerinin yeniden programlanması için uygun olabileceğini merak uyandıran bir olasılık olarak görüyoruz.


Arka plan.Artemisine dayalı kombinasyon tedavisi (ACT), mikroskobik olarak doğrulanmış gametositemi ve sivrisinek enfeksiyonunu azaltır.Bununla birlikte, moleküler teknikler son zamanlarda submikroskopik oyuntositemi prevalansının yüksek olduğunu ortaya koymuştur.Buradaki amacımız sülfadoksin-pirimetamin (SP) monoterapi ve SP artı amodiakine (AQ), SP artı artesunat (AS) ve artereter-lümefantrinin (AL; Coartem) submikroskopik gametositemi ve bulaşıcılık üzerindeki etkisini belirlemekti.Yöntemler.Kenyalı çocuklar (n=528) 6 ay-10 yaş 4 tedavi koluna randomize edildi.Gametocytemia, hem mikroskopi hem de Pfs25 RNA tabanlı nicel nükleik asit dizisi tabanlı amplifikasyon (Pfs25 QT-NASBA) ile belirlendi.Transmisyon membran besleme tahlilleri ile belirlendi.Sonuçlar.Pfs25 QT-NASBA tarafından belirlenen Gametocyte prevalansı, kayıtta %89,4 (219/245) idi ve SP artı AS, SP artı AQ ve AL ile tedaviden sonra azaldı.Rastgele seçilmiş bir grup çocuk için membran besleme testleri, mikroskobuna bağlı olarak bulaşıcı çocukların oranının beklenenden 4 kat daha yüksek olduğunu ortaya koydu.ACT, bulaşıcı çocukların oranını önemli ölçüde azaltmadı, ancak enfekte sivrisineklerin oranını azalttı.Sonuç.Submikroskopik gametositemi tedaviden sonra yaygındır ve sivrisinek enfeksiyonuna önemli ölçüde katkıda bulunur.Bulgularımız iletim yoğunluğu bağlamında yorumlanmalıdır, ancak ACT'nin sıtma bulaşması üzerindeki etkisi ılımlı ve gametocyte taşıma süresi ve taşıyıcılar tarafından enfekte edilen sivrisineklerin oranı ile sınırlı görünmektedir.


DExD/H kutusu RNA helikaz retinoik asit-indüklenebilir gen I (RIG-I) ve melanom farklılaşması ile ilişkili gen 5 (MDA5), tip I IFN üretmek için virüs enfeksiyonunu tanıyan önemli hücre içi reseptörlerdir.Üçüncü bir helikaz geni olan Lgp2, Rig-I ve Mda5'e homologtur, ancak bir kaspaz aktivasyonu ve işe alım etki alanından yoksundur.Lgp2-deficient fareler ürettik ve bu genin kaybının hücreleri sitosolik poliinozinik / polisitidilik asit aracılı tip I IFN indüksiyonuna büyük ölçüde duyarlı hale getirdiğini bildirdik.Bununla birlikte, IFN-beta transkripsiyonunun negatif geri besleme inhibisyonunun LGP2 yokluğunda normal olduğu bulundu, bu da LGP2'nin tip I IFN üretiminin birincil negatif düzenleyicisi olmadığını gösteriyor.Verilerimiz ayrıca, Lgp2-/- farelerinin ölümcül veziküler stomatit virüs enfeksiyonuna karşı direnç gösterdiğini, çoğaltıcı RNA ara maddelerinin tip I IFN üretimini tetiklemek için MDA5 tarafından değil, özellikle RIG-I tarafından tanındığını göstermektedir.Bununla birlikte, LGP2'den yoksun farelerin, tip I IFN üretiminde, ensefalomiyokardit virüsü tarafından enfeksiyona yanıt olarak, MDA5'e bağımlı doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını aktive eden bir kusur gösterdikleri gözlenmiştir.Toplu olarak, verilerimiz, LGP2 için RNA virüsü enfeksiyonunun ardından doğuştan gelen bağışıklık sinyal yollarının tetiklenmesinde farklı bir düzenleyici role işaret ediyor.


Down sendromu (trizomi 21), entelektüel bozukluk ve diğer birkaç gelişimsel anormallik ile en yaygın uygulanabilir kromozomal bozukluktur.Burada, genomik arka planın değişkenliğinin etkilerini ortadan kaldırmak için trizomi 21 için monozigotik ikiz uyumsuzlardan türetilen indüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) oluşumunu ve karakterizasyonunu bildiriyoruz.İPSC düzeyinde ve erken gelişimde ilk bakışta genetik analizle gözlemlenen değişiklikler, Down sendromunun gelişimsel hastalık transkripsiyonal imzasını göstermektedir.Dahası, NOD-SCID farelerde teratom oluştuğunda in vivoda Down sendromu iPSC'lerin anormal bir nöral farklılaşmasını gözlemledik ve in vitro olarak nöroprogenitörlere ve nöronlara ayrıldığında.Bu kusurlar, nöronların, astroglial ve oligodendroglial hücrelerin mimarisindeki ve yoğunluğundaki değişikliklerle birlikte, nörogenez, soy spesifikasyonu ve farklılaşma ile ilgili genlerin yanlış ifade edilmesiyle ilişkilendirildi.Dahası, kromozom 21'deki çift özgüllük tirozin-(Y)-fosforilasyonun kinaz 1A'yı (DYRK1A) düzenlediğine dair yeni kanıtlar sunuyoruz.Önemli olarak, DYRK1A'yı farmakolojik olarak veya shRNA ile hedeflemenin bu kusurların önemli ölçüde düzeltilmesiyle sonuçlandığını bulduk.


HIV enfeksiyonu sırasında bağırsaktan kana viral replikasyon ve mikrobiyal translokasyon hiperimmün aktivasyona yol açar, bu da HIV enfeksiyonu sırasında CD4 + T hücre sayılarındaki düşüşe katkıda bulunur.Programlanmış ölüm-1 (PD-1) ve interlökin-10 (IL-10) HIV enfeksiyonu sırasında her ikisi de yukarı doğru düzenlenir.PD-1 ve programlanmış ölüm ligand-1 (PD-L1) ve IL-10 ile IL-10 reseptörü (IL-10R) arasındaki etkileşimlerin engellenmesi viral açıklık ile sonuçlanır ve kronik viral enfeksiyonların hayvan modellerinde T hücre fonksiyonunu iyileştirir.Burada, HIV ile enfekte olmuş deneklerin plazmasındaki yüksek miktarda mikrobiyal ürünlerin ve enflamatuar sitokinlerin, IL-10'un yüksek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili monositlerde PD-1 ekspresyonunun artmasına yol açtığını gösteriyoruz.Çeşitli hücre tiplerinde ifade edilen PD-L1 ile monositlerde ifade edilen PD-1'in tetiklenmesi IL-10 üretimini indükledi ve geri dönüşümlü CD4 + T hücre disfonksiyonuna yol açtı.PD-1 için yeni bir işlev tanımlıyoruz, bu sayede mikrobiyal ürünler, PD-1'in PD-L1 tarafından bağlanmasından sonra PD-1 seviyelerini ve monositler tarafından IL-10 üretimini yükselterek T hücre genişlemesini ve işlevini inhibe ediyor.


BACKGROUND Kulldorff'un mekansal tarama istatistiği ve yazılım uygulaması - SaTScan - coğrafi kümeleri tespit etmek ve değerlendirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır.Bununla birlikte, iki konu yöntemi kullanarak ve sonuçlarını önemsiz olmayan şekilde yorumlayarak yapar: (1) yöntem coğrafi bağlamda kümeleri anlamak için kartografik destekten yoksundur ve (2) yöntemden elde edilen sonuçlar küme ölçeklendirme ile ilgili parametre seçimlerine duyarlıdır (ölçeklendirme parametreleri olarak kısaltılır), ancak sistem bu seçimleri yapmak için doğrudan bir destek sağlamaz.Bu konuları ele almak ve SaTScan sonuçlarının yorumlanmasını geliştirmek için hem yerleşik hem de yeni jeo-işitsel analiz yöntemlerini kullanıyoruz.ABD'deki servikal kanser mortalitesinin bir vaka çalışması analizinde jeovisual analitik yaklaşımımızı gösteriyoruz.SONUÇLAR SaTScan sonuçlarının yorumlanmasını desteklemek için etkileşimli bir görsel arayüz sağlayarak ilk sorunu ele alıyoruz.İkinci konuyu ele almak için yaptığımız araştırma, SaTScan sonuçlarının parametre seçimlerine duyarlılığı hakkında daha geniş bir tartışmaya yol açtı.Hassasiyetin iki bileşeni vardır: (1) yöntem, istatistiksel olarak anlamlı olmakla birlikte, hem yüksek riskli hem de düşük riskli konumlardan oluşan heterojen içeriğe sahip olan kümeleri tanımlayabilir ve (2) yöntem, mekansal tarama ölçeklendirme parametresi çeşitli olduğu için konum ve boyutta kararsız olan kümeleri tanımlayabilir.Küme sonuç kararlılığını araştırmak için, sistematik olarak seçilen parametrelerle birden fazla SaTScan çalışması gerçekleştirdik.Sonuçlar, büyük bir uzaysal veri kümesini tararken (örneğin, ilçe tarafından toplanan ABD verileri), farklı ölçeklerde bulunan kümeleri tanımlamak için tek bir uzaysal tarama ölçekleme değerinin en uygun olmadığını göstermektedir; bunun yerine, parametreleri değiştiren çoklu taramalar gereklidir.Analiz ölçekleri arasında kararlı olan homojen kümelerin tanımlanmasını kolaylaştıran güvenilirliği ölçme ve görselleştirme konusunda yeni bir yöntem sunuyoruz.Son olarak, SaTScan sonuçlarının analizinde ilerlemek için mantıklı bir yaklaşım önermekteyiz.SONUÇ Bu el yazmasında açıklanan jeo-görüntüsel analitik yaklaşım, SaTScan sonuçlarının kartografik gösterimini sağlayarak ve SaTScan parametrelerinin seçimini destekleyen görselleştirme yöntemleri ve araçları sağlayarak mekansal küme tespit yöntemlerinin yorumlanmasını kolaylaştırır.Yöntemlerimiz heterojen ve homojen kümeleri ayırt eder ve analitik ölçekler boyunca kümelerin stabilitesini değerlendirir.YÖNTEM 2000-2004 yılları arasında ilçe tarafından toplanan Amerika Birleşik Devletleri için servikal kanser ölüm verilerini analiz ettik.SaTScan'ı farklı parametre seçenekleriyle elli kez veri kümesinde çalıştırdık.Jeo-görüntüsel analitik yaklaşımımız, görsel analitik platformumuzla SaTScan çiftlerine, kullanıcıların farklı parametre seçenekleriyle üretilen SaTScan sonuçlarını etkileşimli olarak keşfetmelerini ve karşılaştırmalarını sağlar.Standartlaştırılmış Ölüm Oranı ve güvenilirlik puanları, tüm ilçelerin kararlı, homojen kümeleri tanımlaması için görselleştirilir.Analiz sonucumuzu, Empirical Bayes Smoothing ve Kafadar uzamsal smoother yöntemleri de dahil olmak üzere diğer bağımsız tekniklerle üretilenlerle karşılaştırarak değerlendirdik.Burada tanıtılan geovisual analytics yaklaşımı Java tabanlı Visual Inquiry Toolkit'imizde geliştirilmekte ve uygulanmaktadır.


CONTEXT Ateroskleroz önlemeyi amaçlayan beslenme alışkanlıklarının erken çocukluk döneminde tanıtılması normal büyüme ile uyumludur, ancak nörolojik gelişim üzerindeki etkisi bilinmemektedir.OBJEKTİF Çocukların diyetlerini doymuş yağ ve kolesterolde düşük tutmayı amaçlayan ebeveyn danışmanlığının yaşamın ilk 5 yılında nörogelişimini nasıl etkilediğini analiz etmek.DESIGN Randomize kontrollü deneme Şubat 1990 ve Kasım 1996 arasında gerçekleştirildi.Finlandiya'nın Turku kentindeki bir üniversitenin polikliniğinin belirlenmesi.1990-1992 yılları arasında iyi bebek kliniklerinde işe alınan toplam 1062 yedi aylık bebek ve ebeveynleri.5 yaşında, halen Türkü şehrinde yaşayan 496 çocuk nörogelişimsel testlere katılabiliyordu.INTERVENTION Katılımcılar, çocuğun yağ alımını günlük enerjinin% 30 ila% 35'ine sınırlamayı amaçlayan bireyselleştirilmiş danışmanlık almak için rastgele atandı, doymuş:monoinsatured:polyunsatured yağ asidi oranı 1: 1 ve kolesterol alımı 200 mg / d'den az (n = 540) veya normal sağlık eğitimi (kontrol grubu, n = 522).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Besin alımı, serum lipid konsantrasyonları ve 5 yılda nörolojik gelişim, müdahalede çocuklar arasında kontrol gruplarına karşı.SONUÇLAR Müdahale grubundaki çocuklar arasında yağ, doymuş yağ asitleri ve kolesterolün mutlak ve göreceli alımları, kontrol çocuklarının ilgili değerlerinden belirgin bir şekilde daha azdı.Müdahale ve kontrol grupları için 5 yaşında günlük enerjinin ortalama (SD) yüzdeleri aşağıdaki gibiydi: toplam yağ için % 30,6 (4,5%) vs % 33,4 (% 4,4) (P).001); ve doymuş yağ için,% 11,7 (% 2,3),% 14,5'e (% 2,4) (P.001) karşı.Kolesterol alımı ortalama 164.2 mg (60.1 mg) ve 192.5 mg (71.9 mg) (P.001) sırasıyla müdahale ve kontrol grupları için.Serum kolesterol konsantrasyonları, müdahale grubundaki çocuklarda kontrol grubundaki çocuklara göre sürekli olarak% 3 ila% 5 daha düşüktü.5 yaşında, müdahale grubunun ortalama (SD) serum kolesterol konsantrasyonu 4.27 (0.63) mmol / L (165 [24] mg / dL) ve kontrol grubunun, 4.41 (0.74) mmol / L (170 [29] mg / dL) (P =.04) idi.Müdahale grubundaki çocukların nörolojik gelişimi en az kontrol grubundaki çocuklarınki kadar iyiydi.Müdahale grubundaki çocukların konuşma ve dil becerileri, brüt motor işleyişi artı algı ve görsel motor becerileri testlerinde başarısız olmaları için göreceli riskler sırasıyla 0.95 (%90 güven aralığı [CI], 0.60-1.49), 0.95 (%90 CI, 0.58-1.55) ve 0.65 (%90 CI, 0.39-1.08) idi.SONUÇ Verilerimiz, bir çocuğun hayatının ilk 5 yılında ebeveynlerin tekrarlanan çocuk hedefli diyet danışmanlığının, çocuk serum kolesterolünde yaşla ilişkili artışları azalttığını ve normal nörolojik gelişimle uyumlu olduğunu göstermektedir.JAMA.2000;284:993-1000


Bu çalışmanın amacı, porsine koroner direnç arterlerinin vazodilatör yanıtlarının egzersiz eğitimi ile arttırıldığı hipotezini test etmekti.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Yucatan minyatür domuzları rastgele egzersiz eğitimli (ET) ve sedanter (SED) kontrol domuzları gruplarına ayrıldı.ET domuzları 16 ila 20 hafta süren ilerici bir koşu bandı eğitim programına yerleştirildi ve SED domuzları aynı zaman diliminde hareketsiz kaldı.Koroner direnç arterleri 64 ila 157 mikron çapında, endotelyum-bağımsız dilatörlere (1 x 10 (-10) ila 1 x 10 (-4) mol / L) ve adenozin (1 x 10 (-10) ila 1 x 10 (-5) mol / L) gevşeme yanıtlarının in vitro değerlendirilmesi için izole edildi.Adenozin ve sodyum nitroprusside gevşeme yanıtları egzersiz eğitimi ile değiştirilmemiştir.Endotelyuma bağımlı bradikine gevşeme, ET domuzlarından koroner direnç arterlerinde geliştirilmiştir (IC50: ET, 0.07 +/- 0.02 nmol/L; SED, 1.59 +/- +/- 0.09 nmol/L).Prostanoidlerin ve/veya nitrik oksit sentaz yolunun, bradikinin neden olduğu vazodilatasyonda ET kaynaklı değişikliklere dahil olup olmadığını belirlemek için, hem ET hem de SED domuzlarından koroner direnç arterlerinde indometamin varlığında ve nitro-monometil L-arginin (L-NMMA) varlığında bradikinin yanıtları incelenmiştir.Hem indomethasin hem de L-NMMA, her iki gruptaki damarlarda bradikinin neden olduğu gevşemenin önemli derecede inhibisyonuna neden oldu.İndometakasin sonrası bradikin kaynaklı gevşemenin azalmasına rağmen, bradikin kaynaklı vazodilatasyon ET grubundan damarlarda hala geliştirilmiştir.L-NMMA, koroner direnç arterlerindeki bradikin kaynaklı gevşemenin, SED domuzlarından gelen arterlere göre ET domuzlarından daha fazla inhibisyonuna neden oldu ve bradikinin yanıtlarının eğitim kaynaklı artırımını ortadan kaldırdı.Bu sonuçlar, egzersiz eğitiminin L-arginin / nitrik oksit sentaz yolu ile artmış endotelyum kaynaklı rahatlatıcı faktör / nitrik oksit üretimi yoluyla bradikin kaynaklı vazodilatasyonu artırdığını göstermektedir.