Bir cinsel dimorfizm, koroner arter hastalığının insidansında ve prevalansında mevcuttur - erkekler, yaşa uygun kadınlardan daha sık etkilenir.Bu cinsel eşitsizlik bağlamında koroner arter hastalığında Y kromozomunun rolünü araştırdık.Yöntemler Y kromozomunun erkek spesifik bölgesinin 11 işaretini 3233 biyolojik olarak ilgisiz İngiliz erkeğinde üç kohorttan genotipledik: İngiliz Kalp Vakfı Aile Kalp Çalışması (BHF-FHS), İskoçya'nın Batısı Koroner Önleme Çalışması (WOSCOPS) ve Kardiyojenik Çalışma.Bu bilgilere dayanarak, her Y kromozomu haplogrup olarak tanımlanan 13 eski soydan birine geri izlendi.Daha sonra ortak Y kromozom haplogrupları ile çapraz kesit BHF-FHS ve prospektif WOSCOPS koroner arter hastalığı riski arasındaki ilişkileri inceledik.Son olarak, Kardiyojenik Çalışma'dan İngiliz erkeklerde monosit ve makrofaj transkriptomu üzerindeki Y kromozom etkilerinin fonksiyonel analizini üstlendik.Tanımlanan dokuz haplogruptan ikisi (R1b1b2 ve I) İngiliz erkekler arasında Y kromozom varyantlarının yaklaşık %90'ını oluşturdu.Haplogroup taşıyıcıları, BHF-FHS'deki diğer Y kromozom soylarına sahip erkeklere göre yaklaşık %50 daha yüksek yaş ayarlı koroner arter hastalığı riskine sahipti (175, 95% CI 120-254, p=0004), WOSCOPS (145, 108-195, p=0012) ve her iki popülasyonun ortak analizi (156, 124-1097), p=0.Haplogroup I ile koroner arter hastalığı riskinin artması arasındaki ilişki, geleneksel kardiyovasküler ve sosyoekonomik risk faktörlerinden bağımsızdı.Kardiyojenik Çalışmada makrofaj transkriptomunun analizi, haplogrup I ve Y kromozomunun diğer soyları arasındaki güçlü diferansiyel ekspresyonu gösteren 19 moleküler yolun iltihaplanma ve bağışıklıkla ilgili ortak genlerle bağlantılı olduğunu ve bazılarının aterosklerozla güçlü bir ilişkisi olduğunu ortaya koydu.İNTERPRETASYON İnsan Y kromozomu, muhtemelen bağışıklık ve inflamasyon etkileşimleri yoluyla, Avrupa kökenli erkeklerde koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir.FUNDING British Heart Foundation; UK National Institute for Health Research; LEW Carty Charitable Fund; Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi; Avrupa Birliği 6. Çerçeve Programı; Wellcome Trust.


Kromatin immunopresipitasyon tahlilleri, gen düzenlemesinde histon modifikasyonlarının rolünü anlamamıza büyük katkıda bulunmuştur.Bununla birlikte, tek hücreli çözünürlükle analize izin vermezler, böylece heterojen hücre popülasyonlarının analizlerini karıştırırlar.Burada, tek genomik lokumun histon modifikasyonlarının formaldehit sabitlenmiş parafin gömülü doku bölümlerinde tek hücreli çözünürlükle görselleştirilmesine izin veren bir yöntem sunuyoruz. in situ hibridizasyon ve yakınlık ligasyon tahlillerinin kombine kullanımına dayalı.MYH11 lokustaki histon H3'ün (H3K4me2) lizin 4'ünün dimetilasyonunun insan ve fare dokusu bölümlerindeki düzgün kas hücresi (SMC) soyu ile sınırlı olduğunu ve SMC işaretleyici genlerin tespit edilebilir bir ifadesini göstermeyen aterosklerotik lezyonlarda bile izin fenotipik olarak modüle edilmiş SMC'de devam ettiğini gösteriyoruz.Bu metodoloji, gelişim ve hastalıktaki karmaşık çok hücreli dokulardaki epigenetik mekanizmaların incelenmesinde geniş uygulamalar için söz vermektedir.


TRNA'lardaki sallantılı modifikasyon, 5-metoksikarbonilmetil-2-tiouridin (mcm(5)s(2)U), ökaryotlardaki NNR kodonlarının uygun şekilde kodlanması için gereklidir.2-tio grubu, kararlı ve doğru kodon-anticodon eşleşmesini sağlayarak C3'-endo riboz bückering'i büyük ölçüde sabitleyerek mcm(5)s(2)U'nun konformasyonel sertliğini sağlar.Saccharomyces cerevisiae, YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) ve YGL211w (NCS6), mcm(5)s(2)U'nun 2-tiyolasyonu için gerekli olan beş gen tespit ettik.Bir in vitro kükürt transfer deneyi, Tum1p'nin Nfs1p'nin sistein desülfurazını uyardığını ve Nfs1p'den persülfit kükürtleri kabul ettiğini ortaya koydu.URM1, ubiquitin ile ilgili bir değiştiricidir ve UBA4, protein ürmilasyonunda yer alan E1 benzeri bir enzimdir.Urm1p'nin karboksi-terminus'u, Uba4p tarafından bir acyl-adenylate (-COAMP), daha sonra tiyokarboksiled (-COSH) olarak aktive edildi.Aktif tiokarboksilat, Ncs2p / Ncs6p tarafından aracılık edilen 2-tiouridin oluşumu için sonraki reaksiyonlarda kullanılabilir.Rekombinant proteinleri kullanarak in vitro 2-thiouridine oluşumunu başarıyla yeniden yapılandırabiliriz.Bu çalışma, 2-thiouridine oluşumunun protein ürmilasyonu ile bir yol ve kimyasal reaksiyon paylaştığını ortaya koymuştur.Ökaryotik 2-thiouridine oluşumunun kükürt akışı, persülfit kimyasına dayanan bakteriyel kükürt-relay sisteminden farklı bir mekanizmadır.


Cu/Zn süperoksit dismutaz (SOD1), antioksidan savunma düzenleyicisi olarak en iyi çalışılan bol miktarda bir enzimdir.Maya Saccharomyces cerevisiae'yi kullanarak SOD1'in solunumu bastırmak için oksijen ve glikozdan sinyaller ilettiğini bildiririz.Mekanizma, solunum baskılaması için gerekli olan iki kazein kinaz 1-gamma (CK1) homologu, Yck1p ve Yck2p'nin SOD1 aracılı stabilizasyonunu içerir.SOD1, Yck1p / Yck2p'de tanımladığımız bir C-terminal degronu bağlar ve peroksite süperoksit dönüşümünü katalize ederek kinaz stabilitesini arttırır.SOD1'in CK1 stabilitesi üzerindeki etkileri memeli SOD1 ve CK1 ile ve bir insan hücre hattında da gözlemlenir.Bu nedenle, tek bir devrede oksijen, glikoz ve reaktif oksijen SOD1/CK1 sinyalleme yoluyla solunumu baskılayabilir.Bu nedenle verilerimiz, çoğalan hücrelerin ve birçok kanserin, aerobik glikoliz lehine solunumun glikoz aracılı baskısını ne kadar hızlı bir şekilde gerçekleştirdiğine dair mekanik bir anlayış sağlayabilir.


Aktif trombositler tümör hücresi büyümesini, anjiogenezi ve istilayı teşvik eder.Platelet aktivitesi, platelet dağıtım genişliği (PDW), ortalama platelet hacmi (MPV), platelet dağıtım genişliği-platelet sayım oranı (PDW/P) ve ortalama platelet hacmi-platelet sayım oranını içeren platelet hacim endeksleri (PVI'lar) ile çıkarılabilir.Trombosit oranı gibi trombosit ve trombositle ilişkili belirteçlerin, meme kanseri olan hastalarda önemli prognostik faktörler olduğu bulunmuştur.Bununla birlikte, meme kanserinde hayatta kalmayı öngören PVİ'lerin rolü bilinmemektedir; bu nedenle, meme kanseri olan 275 hastanın retrospektif analizini yaptık.PVİ'ler klinikopatik değişkenlerle karşılaştırıldı ve Cox orantılı tehlikeler modelini kullanarak hastalıksız hayatta kalma (DFS) ile ilişkili bağımsız göstergeleri belirlemek için değerlendirildi.Yükseltilmiş bir PDW/P, yaş ve HER2 durumu ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Univariate analizi, PDW, MPV ve PDW/P'nin yanı sıra tümör boyutu, nükleer sınıf ve lenf düğümü tutulumunun düşük DFS oranları ile anlamlı bir şekilde ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (tümör boyutu: p0.01; nükleer sınıf, lenf düğümü tutulumu, PDW, MPV ve PDW / P: p0.05).Çok değişkenli analizde, büyük bir tümör boyutu ve yüksek PDW / P, DFS için önemli prognostik faktörlerdi, tehlike oranları sırasıyla 3.24 (% 95 güven aralığı [CI]: 1.24-8.47) ve 2.99 (% 95 CI: 1.18-7.57) idi (p0.05).Çalışmamız, artmış bir PDW / P'nin meme karsinomu olan hastalarda DFS'yi önemli ölçüde azalttığını ortaya koyan ilk çalışmadır.PDW / P'yi ölçmek basit, nispeten ucuzdur ve rutin kan sayımı kullanılarak neredeyse evrensel olarak mevcuttur; Bu, gelişmiş risk değerlendirmesi için çekici bir biyobelirteç yapar.


Kalıcı viral enfeksiyonlar sırasında, kronik bağışıklık aktivasyonu, negatif bağışıklık düzenleyici ifadesi, artmış interferon imzası ve lenfoid doku yıkımı hastalık ilerlemesi ile ilişkilidir.Tip I interferon (IFN-I) blokajının, bir IFN-I reseptör nötralize edici antikor kullanarak sinyallemenin bağışıklık sistemi aktivasyonunu azalttığını, negatif bağışıklık düzenleyici moleküllerin ekspresyonunu azalttığını ve lenfositik koriyomenenjit virüsü ile enfekte olan farelerde lenfoid mimarisini restore ettiğini gösterdik.IFN-I ablukası, kalıcı virüs enfeksiyonunun kurulmasından önce ve sonra, gelişmiş virüs açıklığı ile sonuçlandı ve CD4 T hücresine bağımlıydı.Bu nedenle, IFN-I sinyallemesi, bağışıklık aktivasyonu, negatif bağışıklık düzenleyici ifadesi, lenfoid doku düzensizliği ve virüs sürekliliği arasında doğrudan bir nedensel bağlantı olduğunu gösteriyoruz.Sonuçlarımız, IFN-I'yi hedefleyen terapilerin kalıcı virüs enfeksiyonlarını kontrol etmeye yardımcı olabileceğini göstermektedir.


Fetüsün geliştiği ortam, hayatta kalması ve uzun süreli sağlığı için kritik öneme sahiptir.Normal insan fetal büyümesinin düzenlenmesi, anne, plasenta ve fetüs arasındaki birçok çok yönlü etkileşimi içerir.Anne plasenta yoluyla fetüse besin ve oksijen sağlar.Fetus, anne metabolizmasını düzenleyen hormonların plasental üretimi yoluyla anne besinlerinin sağlanmasını etkiler.Plasenta, anne ve fetüs arasında değişim yeridir ve IGF'ler ve glukokortikoidler gibi büyüme düzenleyici hormonların üretimi ve metabolizması yoluyla fetal büyümeyi düzenler.Erken gebelikte yeterli trofoblast istilası ve artmış uteroplasental kan akışı, uterus, plasenta ve fetüsün yeterli büyümesini sağlar.Plasenta, plasentanın büyümesiyle, taşıma sistemlerinin aktivasyonuyla ve anne fizyolojisini ve hatta davranışı etkilemek için plasenta hormonlarının üretilmesiyle anne besinlerinin taşınmasını artırmak için fetal endokrin sinyallerine yanıt verebilir.Fetal büyümenin hem kısa hem de uzun vadede artan mortalite ve morbidite şeklinde kötü sonuçları vardır.Fetal büyümenin endokrin regülasyonu anne, plasenta ve fetüs arasındaki etkileşimleri içerir ve bu etkiler uzun süreli fizyolojiyi programlayabilir.


Mikrovaskülatürün azalması ve normal miyokard yapılarının bozulması ile ilişkili olan kardiyak fibroz, fibroblastların işe alınmasıyla aracılık edilen hücre dışı matriksin aşırı birikiminden kaynaklanır.Bu fibroblastların kaynağı belirsizdir ve spesifik anti-fibrotik tedaviler şu anda mevcut değildir.Burada kardiyak fibrozisin endotelyal hücrelerden kaynaklanan fibroblastların ortaya çıkmasıyla ilişkili olduğunu, embriyonik kalpte atrioventriküler minderin oluşumu sırasında meydana gelen olaylara benzer bir endotelyal-mesenkimal geçiş (EndMT) olduğunu gösteriyoruz.Transforming growth factor-1 (TGF-1) endotelyal hücrelerin EndMT'ye geçmesini sağlarken, kemik morfojenik protein 7 (BMP-7) endotelyal fenotipi korudu.Rekombinant insan BMP-7'nin sistemik uygulaması (rhBMP-7) EndMT'yi ve basınç aşırı yüklemesi ve kronik allograft reddi fare modellerinde kardiyak fibrozisin ilerlemesini önemli ölçüde engelledi.Bulgularımız EndMT'nin kardiyak fibrozisin ilerlemesine katkıda bulunduğunu ve rhBMP-7'nin EndMT'yi inhibe etmek ve fibrozis ile ilişkili kronik kalp hastalığının ilerlemesine müdahale etmek için kullanılabileceğini göstermektedir.


Yerel çeviri, Semaphorin3A (Sema3A) ve diğer rehberlik ipuçlarına aksonal yanıtları aracılık eder.Bununla birlikte, aksonal proteomun sadece bir alt kümesi yerel olarak sentezlenirken, çoğu protein somadan trafiğe tutulur.Sadece belirli proteinlerin yerel olarak sentezlenmesinin nedeni bilinmemektedir.Burada, yerel protein sentezi ve bozulmasının büyüme konilerindeki bağlantılı olaylar olduğunu gösteriyoruz.Büyüme konilerinin yüksek düzeyde ubiquitinasyon sergilediğini ve yerel sinyal yollarının Sema3A kaynaklı büyüme konisi çöküşünün bir aracısı olan RhoA'nın ubiquitinasyonunu ve bozulmasını tetiklediğini görüyoruz.RhoA bozulmasının inhibisyonu, Sema3A kaynaklı büyüme konisi çökmesi için protein-sentezi gereksinimini ortadan kaldırmak için yeterlidir.RhoA'ya ek olarak, yerel olarak çevrilen proteinlerin büyüme konilerindeki ubiquitin-proteasome sisteminin ana hedefleri olduğunu görüyoruz.Bu nedenle, yerel protein bozulması büyüme konilerinin önemli bir özelliğidir ve büyüme koni yanıtlarını korumak için gereken proteinleri yenilemek için yerel çeviri için bir gereklilik oluşturur.


RNases P ve MRP, sırasıyla tRNA ve rRNA işlemlerinde yer alan ribonükleoprotein kompleksleridir.Bu iki enzimin RNA alt birimleri yapısal olarak birbirleriyle ilişkilidir ve enzimatik reaksiyonda önemli bir rol oynar.Her iki RNA da, katalitik reaksiyonda önemli olan oldukça korunmuş bir sarmal bölgeye, P4'e sahiptir.Mevcut ökaryotik organizmaların genomik dizilerini hesaplamalı olarak analiz etmek için korunmuş elementlere dayanan bir biyoinformatik yaklaşımı kullandık ve çok sayıda yeni nükleer RNAse P ve MRP RNA geni belirledik.Örneğin MRP RNA için bu araştırma bilinen dizilerin sayısını üç kat arttırmaktadır.Öngörülen RNA'ların çoğunun ikincil yapı modellerini sunuyoruz.Her ne kadar tüm diziler P ve MRP RNA'larının konsensüs ikincil yapısına katlanabilse de, 160 nt'lik bir Nosema lokustae MRP RNA'sından çok daha büyük RNA'lara (örn.696 nt'lik bir Plasmodium knowlesi P RNA'sı.P ve MRP RNA genleri bazı protistlerde ikili olarak ortaya çıkar ve bu RNA'ların yakın evrimsel ilişkisini daha da vurgular.


Standart virülans evrim teorisi, parazitik sömürüye, ev sahipleri arasındaki büyümeyi artırmaya ve / veya iletimine yardımcı oldukları için virülans faktörlerinin korunduğunu varsayar.Giderek artan sayıda çalışma, birçok fırsatçı patojenin (OP) bu varsayımlara uymadığını, bunun yerine parazitik olmayan bağlamlardaki avantajlar nedeniyle virülans faktörlerinin korunduğunu göstermektedir.Burada OP'ler bağlamında virülans evrim teorisini gözden geçiriyoruz ve bir odak virülans sitesi dışındaki ortamları birleştirmenin önemini vurguluyoruz.Virülans seçiminin bu dış ve odak ayarları arasındaki korelasyonlarla kısıtlandığını ve genelci stratejilere ve fenotipik plastisiteye odaklanarak önemli çevresel korelasyonların sürücülerini belirlediğini gösteriyoruz.OP'lerin daha tam bir anlayışı için karşılanması gereken önemli teorik ve ampirik zorlukların bir özeti ile sona eriyoruz.


Obezite ve metabolik hastalıkların artan salgını, adiposit biyolojisinin daha iyi anlaşılmasını gerektirir.Adipositlerde transkripsiyonun düzenlenmesi özellikle önemlidir, çünkü birkaç terapötik yaklaşım için bir hedeftir.Transkripsiyonel sonuçlar hem histon modifikasyonlarından hem de transkripsiyon faktörü bağlanmasından etkilenir.Epigenetik durumlar ve birkaç önemli transkripsiyon faktörünün bağlanma yerleri fare 3T3-L1 hücre hattında profillenmiş olsa da, bu tür veriler insan adipositlerinde eksiktir.Bu çalışmada, mezenkimal kök hücrelerden elde edilen insan adipositlerindeki H3K56 asetilasyon bölgelerini belirledik.H3K56, CBP ve p300 tarafından asetilize edilir ve SIRT1 tarafından deasetilize edilir, hepsi diyabet ve insülin sinyalizasyonunda önemli rollere sahip proteinlerdir.Genomun neredeyse yarısı H3K56 asetilasyon belirtileri gösterirken, en yüksek H3K56 asetilasyon seviyesinin adipokin sinyalleme ve Tip II Diyabet yollarındaki transkripsiyon faktörleri ve proteinlerle ilişkili olduğunu bulduk.H3K56 asetilasyon bölgelerine asetiltransferaz ve deasetilazları toplayan transkripsiyon faktörlerini keşfetmek için, H3K56 asetillenmiş bölgelerin yakınındaki DNA dizilerini analiz ettik ve E2F tanıma dizisinin zenginleştiğini bulduk.Kromatin immunopepitasyonu ve ardından yüksek verim sıralaması kullanarak, E2F4 tarafından bağlanan genlerin yanı sıra HSF-1 ve C/EBP tarafından bağlanan genlerin beklenenden daha yüksek H3K56 asetilasyon seviyelerine sahip olduğunu ve transkripsiyon faktörü bağlanma bölgelerinin ve asetilasyon alanlarının genellikle bitişik ancak nadiren örtüştüğünü doğruladık.Ayrıca, 3T3-L1'deki C/EBP'nin bağlı hedefleri ile insan adipositleri arasında önemli bir fark keşfettik ve türe özgü epigenetik ve transkripsiyon faktörü bağlayıcı bölge haritaları oluşturma ihtiyacını vurguladık.Bu, insan adipositlerinde H3K56 asetilasyon, E2F4, C/EBP ve HSF-1 bağlanmasının genom çapında ilk profilidir ve adiposit transkripsiyon düzenlemesini daha iyi anlamak için önemli bir kaynak olarak hizmet edecektir.


Dairesel RNA transkriptleri ilk olarak 1990'ların başında tanımlanmıştır, ancak geleneksel RNA analizi yöntemleriyle çalışmaları zor olduğu için bu türlerin bilgisi sınırlı kalmıştır.Şimdi, biyokimyasal zenginleştirme stratejileri ve derin dizileme ile birleştirilen yeni biyoinformatik yaklaşımlar, dairesel RNA türlerinin kapsamlı çalışmalarına izin verdi.Son çalışmalar memeli hücrelerinde binlerce endojen dairesel RNA'yı ortaya çıkarmıştır, bunların bazıları oldukça bol ve evrimsel olarak korunmuştur.Bazı circRNA'ların mikroRNA (miRNA) işlevini düzenleyebileceğine dair kanıtlar ortaya çıkmaktadır ve transkripsiyonel kontroldeki roller de önerilmiştir.Bu nedenle, kodlamayan RNA'ların bu sınıfının incelenmesi, terapötik ve araştırma uygulamaları için potansiyel etkilere sahiptir.Alanın gelecekteki en önemli zorluğunun, bu olağandışı moleküllerin düzenlenmesini ve işlevini anlamak olacağına inanıyoruz.


Dengesiz anjina, koroner kalp hastalığının çok değişken semptomları ve prognozu olan kritik bir aşamasıdır.On yıl önce, klinik semptomlara dayalı kararsız anjina sınıflandırması tanıtıldı.Bu sistem daha sonra prognozla ilişkili olmak için prospektif klinik çalışmalarla doğrulandı ve anjiyografik ve histolojik bulgularla ilişkilendirildi.Birçok büyük klinik çalışmada hastaları kategorize etmek için kullanılmıştır.Son yıllarda kararsız anjinada trombosit aktivasyonu ve inflamasyonun patofizyolojik rolleri aydınlatılmıştır.Daha sonra, miyokard hasarının iyileştirilmiş belirteçleri, akut faz proteinleri ve klinik sonuçlarla ilişkili olabilecek hemostatik belirteçler tanımlanmıştır.Özellikle, kardiyak spesifik troponin T ve troponin I, anjina olan hastalarda erken riskin en iyi tahmin edicilerini temsil ettiği gösterilmiştir.Buna göre, orijinal sınıflandırmanın, büyük bir dengesiz anjina hasta grubunu, yani son 48 saat içinde (sınıf IIIB) dinlenen anjina olanları, troponin-pozitif (T(pos) ve troponin-negatif (T(negatif) hastalara alt sınıflandırma yaparak uzatılması önerilmiştir.30 günlük ölüm ve miyokard enfarktüsü riski, sınıf IIIB-T(pos) hastalarında %20'ye kadar, sınıf IIIB-T(negatif) hastalarında ise 2%'ye kadar olarak kabul edilir.İlk sonuçlar troponinlerin trombus oluşumu için taşıyıcı belirteçler olarak işlev görebileceğini ve glikoprotein IIb/IIIa antagonistleri veya düşük molekül ağırlıklı heparinler ile tedaviye etkili bir şekilde rehberlik edebileceğini göstermektedir.Bu gözlemler, bu belirteçlerin ölçümünü klinik sınıflandırmaya eklemek için ek bir ivme sağlar ve bu yüksek riskli hastaları tedavi etmenin yeni bir konseptini temsil eder.


BACKGROUND Alkolün hipertansiyon için yaygın ve değiştirilebilir bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir.Bununla birlikte, gözlemsel çalışmalar diğer davranışsal ve sosyodemografik faktörlerle karışıklığa maruz kalırken, klinik çalışmaların uygulanması zordur ve sınırlı takip süresi vardır.Mendel randomizasyonu, alkol tüketimini ölçmek için bir taşıyıcı olarak aldehit dehidrojenaz 2'de (ALDH2) yaygın bir polimorfizm kullanılarak bu ilişkinin doğası hakkında sağlam kanıtlar sağlayabilir.ALDH2, alkol metabolizmasında yer alan önemli bir enzimi kodlar.Null varyantı için homozigot bireyler (*2*2) alkol içerken olumsuz semptomlar yaşarlar ve sonuç olarak vahşi tip homozigotlardan (*1*1) veya heterozigotlardan çok daha az alkol alırlar.Bu polimorfizmin alkol içme davranışını etkileyerek hipertansiyon riskini etkileyebileceğini öne sürüyoruz.ALDH2 genotipinin kan basıncı (beş çalışma, n = 7,658) ve hipertansiyon (üç çalışma, n = 4,219) ile sistematik inceleme yoluyla tespit edilen çalışmaları kullanarak sabit etki meta-analizleri gerçekleştirdik.Erkeklerde, hipertansiyon için 1.66-3.55, p = 4.8 x 10(-6) genel oran oranı elde ettik * *1 *1 ile *2 *2 homozigot ve bir oran oranı 1.72 (%95 CI 1.17-2.52, p = 0.006) heterozigotları (orta içiciler için taşıyıcı) *2 *2 homozigotlarla karşılaştırdık.Sistolik kan basıncı 7,44 mmHg idi (%95 CI 5.39-9,49, p = 1.1 x 10 (-12)) * 1 * 1 arasında * 2 * 2 homozigotlar arasında olduğundan daha büyük ve 4.24 mmHg (95% CI 2.18-6.31, p = 0.00005) heterozigotlar arasında * 2 * 2 homozigotlar arasında olduğundan daha büyüktü.Bu bulgular, alkol alımının kan basıncı ve hipertansiyon riski üzerinde belirgin bir etkiye sahip olduğu hipotezini desteklemektedir.


UNLABELED Hızlı, Creutzfeldt-Jakob hastalığının (CJD) kesin teşhisi, hasta bakım seçeneklerinin ve bulaşma risklerinin değerlendirilmesinde önemlidir.Serebrospinal sıvı (CSF) ve nazal fırçalama örneklerinin gerçek zamanlı kuaking kaynaklı dönüşüm (RT-QuIC) tahlilleri, CJD'yi CJD olmayan koşullardan ayırt etmede değerlidir, ancak 2,5 ila 5 gün gerektirir.Burada, daha iyi analitik hassasiyetle 4 ila 14 saat içinde pozitif CSF örneklerini tanımlayan geliştirilmiş bir RT-QuIC tahlili tanımlanmıştır.Dahası, 11 CJD hastasının analizi, 7'nin önceki koşulları kullanarak RT-QuIC pozitifken, 10'unun yeni tahlili kullanarak pozitif olduğunu gösterdi.Bu ve daha ileri analizlerde, sporadik CJD hastalarından toplam 48 CSF örneğinin 46'sı pozitifken, CJD olmayan 39 hastanın tümü negatifti ve %95.8 tanı duyarlılığı ve% 100 özgüllük sağladı.Bu ikinci nesil RT-QuIC testi, CJD hastalarından CSF örneklerinde prion tohumlarını tespit etme hızını ve duyarlılığını belirgin bir şekilde geliştirdi.Bu, hızlı ve doğru ölüm öncesi CJD teşhisi için umutları artırmalıdır.Çeşitli nörodejeneratif protein yanlış katlama hastalıklarıyla başa çıkmada uzun süredir devam eden bir sorun erken ve doğru teşhistir.Bu konu, CJD gibi insan prion hastalıkları için özellikle önemlidir, çünkü prionlar ölümcül, bulaşıcı ve dezenfekte edilmeye alışılmadık derecede dirençlidir.Son zamanlarda geliştirilen RT-QuIC testi, insan beyin omurilik sıvısında CJD'nin son derece hassas ve spesifik olarak tespit edilmesini sağlar ve anahtar bir teşhis aracı olarak yaygın olarak uygulanmaktadır.Bununla birlikte, şu anda uygulandığı gibi, RT-QuIC 2,5 ila 5 gün sürer ve CJD vakalarının% 11 ila 23'ünü kaçırır.Şimdi, insan CSF'sinin RT-QuIC analizini belirgin bir şekilde geliştirdik, böylece CJD ve CJD olmayan hastalar, geliştirilmiş hassasiyetle günlerce değil, birkaç saat içinde ayırt edilebilir.Bu iyileştirmeler CJD için çok daha hızlı, daha doğru ve pratik testlere izin vermelidir.Daha geniş anlamda, çalışmamız, Alzheimer, Parkinson ve tauopathies gibi birçok önemli amiloid hastalığa neden olan yanlış katlanmış protein agregaları için testler için bir prototip sunmaktadır.


BACKGROUND Bazı neoplastik hücre hatlarının ligand-toksin chimeras ile tedaviye karşı genelleştirilmiş direnci, chimera-reseptör kompleksinin endositozunu takiben lizozomal alım ve bozulma oranının artmasına atfedilmiştir.Fosfoinositid 3-kinaz (Pl 3-kinaz) aktivitesinin hücre içi ticarette, özellikle endozomlardan lizozomlara kadar bir rol oynadığı bilindiğinden, eş-patlayan hücrelerin Pl 3-kinaz inhibitörü olan wortmannine, ligand-toksin chimeras'ın sitotoksisitesini artırabileceğini varsaydık.YÖNTEMLER İn vitro, beş reseptör yönlendirilmiş-toksin chimeras sitotoksisite (bFGF-SAP, bFGF-PE, aFGF-PE, HBEGF-SAP, bFGF-gelonin) ve bir immünotoksin (11A8-SAP), insan neoplastik hücre hatlarının bir paneline karşı bu 3-kinaz inhibitörü varlığında veya yokluğunda incelenmiştir: SK-MEL-5 (S-S).in vivo, wortmannin (1 veya 2 mg / kg i.p.) birleştiren bir tedavi rejiminin antitümör aktivitesive bFGF-SAP (10 mikrogram/kg i.v.)4 hafta boyunca haftada bir kez, FSallC murine fibrosarkomu ile implante edilen C3H / HeN farelerinde her bir ajanın yönetimine kıyasla değerlendirildi.SONUÇLAR Pl 3-kinase inhibisyonu (1-10 mikroM) için bildirilen Ki'den daha büyük konsantrasyonlarda, wortmannin, saporin veya gelonin chimeras ile birleştirildiğinde sitotoksisiteyi arttırdı, ancak Pseudomonas ekzotoksin chimeras ile birleştirildiğinde subadditive sitotoksisite üretti.Pl 3-kinaz inhibisyonu (5-100 nM) için düşük nanomolar konsantrasyonları seçici olarak incelendiğinde, wortmannin, dört hücre çizgisinin üçünde bFGF-SAP sitotoksisitesini çarpıcı bir şekilde geliştirdi.Bununla birlikte, farklı bir Pl 3-kinaz inhibitörü olan LY294202 (Ki yaklaşık 1 mikroM), bFGF-SAP'yi potansiyete uğratmayı başaramadı.Farelere uygulandığında, bFGF-SAP ile kombine edilen wortmannin, tek başına her iki ajanla tedavi edilen farelerde gözlemlenmeyen araçla tedavi edilen kontrollere kıyasla tümör hacimlerinde önemli bir azalmaya neden oldu.CONCLUSIONS Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, wortmanninin bazı reseptör yönlendirmeli chimerasların sitotoksik etkinliğini artırsa da, potansiyasyon, Pl 3-kinaz inhibisyonu içermeyen alternatif bir yolla ortaya çıkabileceğini göstermektedir.


Kronik stresin glukokortikoid reseptör direnci (GCR) ile sonuçlandığı bir model önermekteyiz, bu da inflamatuvar tepkiyi azaltmada başarısızlıkla sonuçlanır.Burada modeli iki viral meydan çalışmasında test ediyoruz.Çalışma 1'de, 276 sağlıklı yetişkin gönüllüde stresli yaşam olaylarını, GCR'yi ve meydan okuma virüsü, yaş, vücut kitle indeksi (BMI), mevsim, ırk, cinsiyet, eğitim ve virüs tipi için temel antikor dahil olmak üzere kontrol değişkenlerini değerlendirdik.Gönüllüler daha sonra karantinaya alındı, iki rinovirüsten birine maruz kaldı ve viral izolasyon ve yaygın bir soğuk algınlığının belirtileri / semptomlarının değerlendirilmesi için burun yıkamaları ile 5 d takip edildi.Çalışma 2'de, daha sonra bir rinovirüse maruz kalan ve lokal (nazal salgılarda) proinflamatuar sitokinlerin (IL-1, TNF- ve IL-6) üretimi için viral meydan okumadan sonra temel olarak ve 5 d'de izlenen 79 konuda aynı kontrol değişkenlerini ve GCR'yi değerlendirdik.Çalışma 1: Kontrol değişkenlerini bir araya getirdikten sonra, uzun vadeli tehdit edici stresli bir deneyime maruz kalanlar GCR'yi gösterdi; ve GCR'li olanlar daha sonra soğuk algınlığı geliştirme riski daha yüksekti.Çalışma 2: Çalışma 1'de kullanılan aynı kontrollerle, daha büyük GCR enfekte denekler arasında daha fazla lokal proinflamatuar sitokin üretimini öngördü.Bu veriler, uzun süreli stresörlerin GCR ile sonuçlandığını ve bunun da inflamasyonun uygun düzenlenmesine müdahale ettiğini öne süren bir modele destek sağlar.Enflamasyon, geniş bir hastalık yelpazesinin başlangıcında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığından, bu model, stresin sağlıktaki rolünü anlamak için geniş etkilere sahip olabilir.


Beyinde, glutamaterjik nörotransmisyon, sinaptik olarak salınan glutamatın Na(+) bağımlı glutamat taşıyıcıları GLT-1 ve GLAST aracılığıyla astrositlere hızlı bir şekilde alınması ve daha sonra glutamin sentetaz enzimi (GS) tarafından glutamine dönüştürülmesiyle sonlandırılır.Bugüne kadar, glutamat taşıyıcılarının translasyon sonrası modifikasyonu ile glial glutamat alımını hızla değiştiren çeşitli faktörler tespit edilmiştir.Glial glutamat taşıyıcılarının ve GS'nin ekspresyonunu etkilediği bilinen tek durum, glia'nın nöronlarla birleştirilmesidir.Şimdi nöronların glial glutamat cirosunu hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptid (PACAP) ile düzenlediğini gösteriyoruz.Serebral kortekste PACAP nöronlar tarafından sentezlenir ve glutamat döngüsüne dahil olan astroglianın alt popülasyonu üzerinde etki eder.Astroglia'nın PACAP'a maruz kalması, GLT-1, GLAST ve GS ifadesini teşvik ederek [(3)H]glutamat alımının maksimum hızını artırdı.Dahası, nöron koşullu ortamın glial glutamat taşıyıcı ekspresyonu üzerindeki uyarıcı etkileri, PACAP inaktivasyon antikorları veya PACAP reseptör antagonisti PACAP 6-38'in varlığında zayıflatıldı.PACAP'ın aksine, vazoaktif bağırsak peptidi, glutamat taşıyıcı ekspresyonunu yalnızca belirgin olarak daha yüksek konsantrasyonlarda teşvik etti, bu da PACAP'ın etkilerini PAC1 reseptörleri aracılığıyla glial glutamat cirosu üzerinde uyguladığını düşündürdü.Protein kinaz A'nın (PKA) PAC1 reseptöre bağımlı aktivasyonu GLAST'ın ekspresyonunu teşvik etmek için yeterli olmasına rağmen, hem PKA hem de protein kinaz C'nin (PKC) aktivasyonu GLT-1 ekspresyonunu en iyi şekilde teşvik etmek için gerekliydi.PKA ve PKC'yi farklı seviyelere aktive eden çeşitli PAC1 reseptör izoformlarının varlığı göz önüne alındığında, bu bulgular PACAP'ın glial glutamat taşıma ve metabolizmayı düzenlediği karmaşık bir mekanizmaya işaret etmektedir.Bu düzenleyici mekanizmaların rahatsızlıkları glutamatla ilişkili nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların önemli bir nedenini temsil edebilir.


93 allograft alıcısında, 80 ve 365 günlerindeki ilik B-hücre öncüllerinin sayısı, dolaşımdaki B hücrelerinin sayısıyla ilişkili olarak, transplantasyon sonrası B-hücre eksikliğinin en azından kısmen yetersiz B lenfopoiesisi nedeniyle olduğunu düşündürmektedir.B lenfopoezini etkileyebilecek faktörler değerlendirildi.30 ve 80. günlerde ilik B-hücre öncüllerinin sayısı, 0 ila 1 akut GVHD olan hastalara kıyasla, 2 ila 4 akut greft-versus-host hastalığı (GVHD) olan hastalarda en az 4 kat daha düşüktü.365. günde B-hücre öncüllerinin sayısı, kronik GVHD'si olmayan veya sınırlı kronik GVHD'si olmayan hastalara kıyasla, kapsamlı kronik GVHD'li hastalarda 18 kat daha düşüktü.B-hücresi öncüllerinin sayısı CD34 hücre dozu, nakil türü (kan kök hücrelerine karşı darlık), donör yaşı veya hasta yaşı ile ilgili değildi.Posttransplantasyon B-hücre eksikliğinin kısmen B lenfopoezinin GVHD ve / veya tedavisi ile inhibisyonundan kaynaklandığı sonucuna varılmıştır.


AIM Periferik arter hastalığı (PAD), periferik dolaşımı etkileyen vasküler bir hastalıktır.Son zamanlarda, genom çapında dernek çalışmaları ADAMTS7'deki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) (trombospondin motifi 7 ile disintegrin ve metalloproteaz) ve ateroskleroz arasında bir ilişki olduğunu ortaya koydu.Bu çalışmada periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) ADAMTS7 ekspresyonunu ve PAD'li Türk hastaların bir örneğinde ADAMTS7 rs1994016 ve rs3825807 polimorfizmlerinin sıklığını belirlemeyi ve PAD gelişimi ile matriks metalloproteinaz (MMP) düzeylerinin ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Bu vaka kontrol çalışmasında, ADAMTS7mRNA ve protein ekspresyonu sırasıyla ters transkripsiyon nicel gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ve batı lekesi kullanılarak belirlendi ve ADAMTS7'deki rs19994016 ve rs3825807 varyantları 115 PAD hasta ve 116 sağlıklı kontrolde gerçek zamanlı PCR tarafından belirlendi.Dokuz MMP'lik plazma seviyeleri multipleks immünoassay sistemi kullanılarak belirlendi.SONUÇLAR ADAMTS7mRNA düzeyleri PAD hastalarında kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti (t=-2.75, P=.007).PAD hastaları ve kontrolleri arasında rs19994016 ve rs3825807 frekanslarında anlamlı bir fark yoktu (P>.05).PAD hastalarında, rs19994016'nın CC genotipi (t=-2.31, P=.026) ve rs3825807'nin TT genotipi (t=-2.23, P=.032) için ADAMTS7mRNA düzeyleri önemli ölçüde artmıştır.Ayrıca, PAD hastalarında MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-12 ve MMP-13 plazma seviyeleri kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksekti (P.05).SONUÇ Bu, PAD ve ADAMTS7 ekspresyonu arasındaki ilişkinin ilk raporudur ve rs19994016 ve rs3825807 varyantlarının PAD gelişimi üzerindeki etkileridir.ADAMTS7, PAD gelişimi ile ilişkili olabilir.


AIM DNA metilasyonunun tüm genom analizi için güvenilir bir yöntem geliştirmek.MALZEMELER & YÖNTEMLER DNA metilasyonunun genom ölçekli analizi, metil-CpG bağlayıcı proteinler kullanılarak zenginleştirme gibi afinite bazlı yaklaşımları içerir.Bu yöntemlerden biri olan metillenmiş-CpG ada kurtarma testi (MIRA), CpG-metillenmiş DNA için MBD2b-MBD3L1 kompleksinin yüksek afinitesine dayanmaktadır.Burada MIRA'nın ayrıntılı bir açıklamasını sunuyoruz ve yeni nesil sıralama platformları (MIRA-seq) ile birleştiriyoruz.SONUÇLAR MIRA-seq'in performansını değerlendirdik ve verileri tüm genom bisülfit dizilimi ile karşılaştırdık.CONCLUSION MIRA-seq, CpG açısından zengin genomik bölgelerde DNA metilasyon farklılıklarını puanlamak için güvenilir, genom ölçekli bir DNA metilasyon analiz platformudur.Yöntem primer veya prob tasarımı ile sınırlı değildir ve maliyet açısından etkilidir.


Peroksizomlar uzun zamandır memeli hücrelerinde çeşitli metabolik aktivitelerin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynamak için kurulmuştur.Bu organeller mitokondri ile uyum içinde hareket ederek lipidlerin ve reaktif oksijen türlerinin metabolizmasını kontrol ederler.Bununla birlikte, mitokondri, antiviral sinyal transdüksiyonunun önemli bir bölgesi olarak ortaya çıkmış olsa da, bağışıklık savunmasında peroksizomlar için bir rol bilinmemektedir.Burada, RIG-I-benzeri reseptör (RLR) adaptör protein MAVS'nin peroksizomlar ve mitokondri üzerinde yer aldığını bildiriyoruz.Peroksizomal ve mitokondriyal MAVS'nin antiviral hücresel durum oluşturmak için ardışık olarak hareket ettiğini görüyoruz.Viral enfeksiyon üzerine, peroksizomal MAVS, kısa süreli koruma sağlayan savunma faktörlerinin hızlı interferon-bağımsız ekspresyonunu indükler, oysa mitokondriyal MAVS, antiviral yanıtı artıran ve stabilize eden gecikmiş kinetiklerle interferon bağımlı bir sinyalleme yolunu aktive eder.İnterferon düzenleyici faktör IRF1, peroksizomlardan MAVS'ye bağlı sinyallemenin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynamaktadır.Bu sonuçlar, peroksizomların antiviral sinyal transdüksiyonunun önemli bir bölgesi olduğunu ortaya koymaktadır.


Ataxia telangiectasia, Atm geninin mutasyonundan kaynaklanan bir nörodejeneratif hastalıktır.Burada ataksi telanjiektazi mutasyonu (ATM) eksikliğinin nöronlarda histon deasetilaz 4'ün (HDAC4) nükleer birikimine neden olduğunu ve nörodejenerasyonu desteklediğini bildiriyoruz.Nükleer HDAC4, kromatin'e ve ayrıca miyosit arttırıcı faktör 2A'ya (MEF2A) ve cAMP-sorumlu element bağlayıcı proteine (CREB) bağlanır ve histon deasetilasyonuna ve değiştirilmiş nöronal gen ekspresyonuna yol açar.HDAC4 aktivitesini veya nükleer birikimini engellemek, bu nörodejeneratif değişiklikleri köreltir ve ATM eksikliği olan farelerin çeşitli davranışsal anormalliklerini kurtarır.Bununla birlikte, nörodejenerasyonun tam olarak kurtarılması, sitoplazmada HDAC4'ün varlığını da gerektirir, bu da ataksi telanjiektazi fenotipinin hem sitoplazmik HDAC4 kaybından hem de nükleer birikiminden kaynaklandığını düşündürmektedir.Sitoplazmik kalmak için HDAC4 fosforile edilmelidir.HDAC4 fosfatazın, protein fosfataz 2A'nın (PP2A) aktivitesi, ATM aracılı fosforilasyon ile azaltılır.ATM eksikliğinde, geliştirilmiş PP2A aktivitesi HDAC4 defosforilasyona ve HDAC4'ün nükleer birikimine yol açar.Sonuçlarımız, ataksi telanjiektazi nörodejenerasyonuna yol açan olaylarda HDAC4'ün hücresel lokalizasyonunun önemli bir rolünü tanımlar.


E-kadherin en iyi, homotipik etkileşimler yoluyla epitel bariyer fonksiyonunun korunmasına katkıda bulunan yapışmaz bağlantı proteini olarak karakterize edilir.Epitel hücrelerinde, E-kaderinin sitoplazmik kuyruğu, kateninler ile dinamik bir kompleks oluşturur ve Wnt / -catenin, PI3K / Akt, Rho GTPaz ve NF-B sinyalleme dahil olmak üzere birçok hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu düzenler.Son gelişmeler, mononükleer fagosit fonksiyonlarında bu yapışma molekülü için yeni ve kritik bir rol ortaya çıkardı.E-kaderin, Langerhans hücrelerinin olgunlaşmasını ve göçünü düzenler ve ligasyonu, kemik iliği kaynaklı dendritik hücrelerde (DC'ler) tolerojenik bir durumun indüksiyonunu önler.Bu bakımdan, -katenin işlevselliği, in vitro ve in vivo DC'lerin immünojenikliği ve tolerojenikliği arasındaki dengeyi belirlemede etkili olabilir.Alternatif olarak aktive edilen makrofajların ve osteoklastların kaynaşması da E-kaderin bağımlıdır.Ek olarak, E-cadherin ligandları CD103 ve KLRG1, DC-, T- ve NK-hücre alt kümelerinde ifade edilir ve E-cadherin ifade eden DC'ler ve makrofajlarla etkileşimlerine katkıda bulunur.Burada, bağışıklık sisteminin bu merkezi orkestratörlerinde E-kaderin ifadesinin düzenlenmesini, işlevini ve etkilerini tartışıyoruz.


Glukagon benzeri peptid-1 reseptörü (GLP-1R), insülin salgısının önemli bir fizyolojik düzenleyicisidir ve tip II diyabetin tedavisi için önemli bir terapötik hedeftir.Bununla birlikte, GLP-1R fonksiyonunun düzenlenmesi, tam uzunlukta (1-37) ve kesilmiş (7-37) GLP-1 formları da dahil olmak üzere reseptörle etkileşime giren çoklu endojen peptidlerle karmaşıktır; bu, ortalanmış bir formda (GLP-1 (1-36)NH2 ve GLP-1 (7-36)N2) ve ilgili peptid oksintomodülin.Buna ek olarak, GLP-1R, eksendin-4 ve allosterik modülatör, bileşik 2 (6,7-dikloro-2-metilsülfonil-3-tert-bütilaminoksin) dahil olmak üzere eksojen agonistlere sahiptir.Bu ligand-reseptör sisteminin karmaşıklığı, reseptör boyunca dağıtılan birkaç tek nükleotid polimorfizm (SNP) varlığı ile daha da artmaktadır.Fizyolojik olarak ilgili üç sinyal yolunda (kAMP birikimi, hücre dışı sinyal düzenlemeli kinaz 1/2 fosforilasyon ve hücre içi Ca2+ seferberlik) karakterize edilen 10 GLP-1R SNP'yi araştırdık; ligand bağlama ve hücre yüzeyi reseptör ekspresyonu da belirlendi.Çoklu SNP'ler için hem ligand hem de patikaya özgü etkiler gösteririz, Met149 reseptör varyantı için en dramatik etki gözlenir.Met149 varyantında, incelenen tüm yollar boyunca peptit kaynaklı yanıtların seçici kaybı vardı, ancak küçük molekül bileşiğine yanıtın korunması 2.Buna karşılık, Cys333 varyantında, peptid yanıtları korunmuştu, ancak bileşik 2'ye karşı zayıflatılmış yanıt vardı.Şaşırtıcı bir şekilde, Met149 reseptör varyantındaki peptid fonksiyonunun kaybı, bileşik 2 tarafından allosterik olarak kurtarılabilir ve allosterik ilaçların bu işlev varyantı kaybı olan hastaları tedavi etmek için kullanılabileceğine dair kanıt sağlar.


Küresel olarak serum 25(OH)D durumu üzerine kesitsel çalışmaların meta-analizini yaptık.Serum 25(OH)D düzeyleri ortalama 54 nmol/l idi, kadınlarda erkeklere göre daha yüksek, Kafkaslarda ise Kafkas olmayanlara göre daha yüksekti.Enlemli serum 25 (OH)D seviyesinde bir eğilim yoktu.D vitamini eksikliği yaygındı.Dünya çapında yerli deneklerde D vitamini durumunu (serum 25-hidroksi-vitamin D [25(OH)D] olarak ifade edildi) inceledik.Pubmed, Embase ve Web of Science'dan alınan sağlıklı deneklerde 25(OH)D ile ilgili rapor veren çalışmaların meta-analizi ve meta-gerilemesi, "serum", "25-hidroksi-vitamin D", "kolesekalsiferol" ve "insan" terimlerini kullanır.Toplam 394 çalışma yer aldı.Ortalama 25(OH)D seviyesi 54 nmol/l idi (% 95 CI: 52-57 nmol/l).Kadınların sınır çizgisi erkeklerden önemli ölçüde daha yüksek 25 (OH)D seviyelerine sahipti ve Kafkaslar, Kafkas olmayanlardan daha yüksek seviyelere sahipti.25(OH)D düzeyleri genç deneklere göre 15 yaş üstü deneklerde daha yüksekti.Ayarlanmamış enlem ile 25(OH)D'de önemli bir azalma olmadı (valinin eğimi 0.03  0.12 nmol/l derece enlem başına ekvatorun kuzeyi veya güneyinde, p = 0.8).Kafkaslar için enlem ile önemli bir düşüş oldu (0.69  0.30 nmol / l derece başına, p = 0.02), ancak Kafkas olmayanlar için değil (0.03  0.39 nmol / l derece başına, p = 0.14).Yaş, cinsiyet ve etnik köken için ayarlamadan sonra, 25 (OH)D ve enlem arasında genel bir korelasyon mevcut değildi (0.29  0.24 nmol / l derece başına, p = 0.23).25(OH)D üzerindeki enlemin genel bir etkisi yoktu. Bununla birlikte, ayrı analizlerde 25(OH)D Kafkaslarda enlemle birlikte azaldı, ancak Kafkas olmayanlarda azalmadı.Önerilen eşik seviyelerine kıyasla yaygın bir küresel D vitamini yetersizliği mevcuttu.


Hayvan ömrünü düzenleyen endojen küçük molekül metabolitleri, sağlığı ve yaşam süresini etkilemek için yeni bir araç olarak ortaya çıkmaktadır.C. elegans'ta, dafakronik asitler (DA'lar) olarak adlandırılan safra asidi benzeri steroidler, memeli sterol regüle reseptörleri LXR ve FXR'nin bir homologu olan korunmuş nükleer hormon reseptörü DAF-12 aracılığıyla gelişimsel zamanlama ve uzun ömürlülüğü düzenler.Metabolik genetik, kütle spektrometrisi ve biyokimyasal yaklaşımları kullanarak, DA biyosentezindeki yeni faaliyetleri tanımlar ve evrimsel olarak korunmuş kısa zincirli bir dehidrojenaz olan DHS-16'yı bir 3-hidroksisteroid dehidrojenaz olarak karakterize ederiz.DA üretiminin düzenlenmesi yoluyla DHS-16, gonad'dan gelen sinyallere yanıt olarak uzun ömürlülüğü yöneten DAF-12 aktivitesini kontrol eder.C. elegans safra asidi biyosentetik yollarının aydınlatılması, yeni ligandların yanı sıra metazoanlarda uzun ömürlülüğü manipüle etmek için yeni hedefleri aydınlatabilecek diğer hayvanlara karşı biyokimyasal koruma olasılığını ortaya koymaktadır.


Argonaute benzeri proteinlerden ve küçük düzenleyici RNA'lardan oluşan Ribonükleoprotein kompleksleri çok çeşitli biyolojik süreçlerde işlev görür.Bu küçük düzenleyici RNA'ların çoğunun, en azından kısmen, çekirdek içinde hareket etmesi öngörülmektedir.Caenorhabditis elegans'ın çekirdeklerinde RNA paraziti (RNAi) için gerekli faktörleri belirlemek için genetik bir ekran yürüttük ve Argonaute proteini NRDE-3'ü tanımladık.Küçük müdahale eden RNA'ların (siRNA'lar) yokluğunda, NRDE-3 sitoplazmada bulunur.NRDE-3, sitoplazmadaki haberci RNA şablonları üzerinde hareket eden RNA bağımlı RNA polimerazları tarafından üretilen siRNA'ları bağlar ve çekirdeğe yeniden dağıtır.NRDE-3'ün nükleer yeniden dağıtımı fonksiyonel bir nükleer lokalizasyon sinyali gerektirir, nükleer RNAi için gereklidir ve NRDE-3'ün nükleer lokalize yenidoğan transkriptleri ile ilişkilendirilmesiyle sonuçlanır.Bu nedenle, spesifik Argonaute proteinleri gen ekspresyonunu düzenlemek için belirli küçük düzenleyici RNA sınıflarını farklı hücresel bölmelere taşıyabilir.


Plazma zarı ile sitoskeleton arasındaki bağlanma etkileşimleri, hücre şekli, hücre süreçlerinin oluşumu, hücre hareketi ve endositoz gibi hücre fonksiyonlarını tanımlar.Burada optik cımbızlar tether kuvvet ölçümlerini kullanıyoruz ve plazma zarının fosfatidilinositol 4.5-bisfosfat (PIP2) sitoskeleton ve plazma zarı arasındaki yapışma enerjisini düzenleyen ikinci bir haberci olarak hareket ettiğini gösteriyoruz.PIP2'yi hidrolize eden reseptör uyaranları, PIP2'yi ayıran PH alanlarını ifade ederek veya plazma zarı PIP2 konsantrasyonunu seçici olarak düşürmek için plazma zarına 5'-PIP2-fosfataz hedefleyerek taklit edilebilecek bir işlem olan yapışma enerjisini düşürdü.Çalışmamız, plazma membranı PIP2'nin, aktin bazlı kortikal sitoskeleton ile plazma membranı arasındaki yapışmayı yerel olarak artırarak ve azaltarak dinamik membran fonksiyonlarını ve hücre şeklini kontrol ettiğini göstermektedir.


T hücrelerinin enfeksiyon ve kansere karşı korunmada çok önemli rolleri vardır.Bellek T hücrelerinin vücuttaki ticareti bağışıklık koruma sağlama kapasitelerinin ayrılmaz bir parçası olmasına rağmen, çalışmalar bazı bellek T hücrelerinin benzersiz doku yerleşik alt kümelerine uzmanlaşmasının ev sahibine gelişmiş bölgesel bağışıklık sağladığını göstermiştir.Son yıllarda, dokuya yerleşmiş T hücresi gelişimi ve işlevi anlayışımızda, rasyonel aşı tasarımını etkileme potansiyeline sahip gelişmiş koruyucu bağışıklık mekanizmalarının ortaya çıkmasında önemli ilerlemeler olmuştur.Bu İnceleme, bu alandaki önemli ilerlemeleri ve ortaya çıkan kavramları ele almakta, vücuttaki farklı dokulardaki doku yerleşik bellek T hücrelerinin farklılaşması ve koruyucu işlevleri hakkında bilinenleri özetlemekte ve kilit cevaplanmamış soruları vurgulamaktadır.


Heterodimerizasyon, ökaryotik transkripsiyon faktörleri arasında yaygın bir paradigmadır.9-cis retinoik asit reseptörü (RXR), tiroid hormon reseptörü (T3R) ve retinoik asit reseptörü (RAR) dahil olmak üzere birkaç nükleer reseptör için ortak bir heterodimerizasyon ortağı olarak hizmet eder.Bu, bu komplekslerin çift hormonal duyarlılığa sahip olup olmadığı sorusunu gündeme getirmektedir.Her reseptörün transkripsiyonel özelliklerini tek tek veya heterodimerik bir partnere bağlandığında incelemek için bir strateji tasarladık.RXR'nin içsel bağlanma özelliklerinin T3R-RXR ve RAR-RXR heterodimerlerinde maskelendiğini görüyoruz.Buna karşılık, RXR, NGFI-B/Nurr1 yetim reseptörleri ile DNA bağlayıcı olmayan bir kofaktör olarak aktiftir.RXR'nin kurucu aktif NGFI-B/Nurr1 ile heterodimerizasyonu, hormona bağımlı yeni bir kompleks oluşturur.Bu bulgular, heterodimerler arasındaki allosterik etkileşimlerin benzersiz özelliklere sahip kompleksler oluşturduğunu göstermektedir.Allosterinin hormon yanıt ağlarında çeşitliliğin oluşumunun altında yatan kritik bir özellik olduğunu öne sürüyoruz.


Endometriyal karsinomların dörtte üçü erken evrede tedavi edilir.Yine de, bu hastaların %15-20'si sistemik tedavilerden çok az etki göstererek nüksetme yaşar.Homo sapiens v-Ki-ras2 Kirsten sıçan sarkomu viral onkogenes homolog (KRAS) mutasyonlarının insan kanserleri için tümörigenezide önemli bir rol oynadığı bildirilmiştir, ancak endometriyal karsinomlarda KRAS durumunun klinik önemi ile ilgili sınırlı bilgi vardır.YÖNTEMLER KRAS mutasyonları ve klinik ve histopatolojik verilerle ilgili primer ve metastatik endometriyal karsinom lezyonlarında kopya sayısı değişiklikleri ile ilgili genom çapında ekspresyonun kapsamlı ve entegre bir karakterizasyonunu gerçekleştirdik.414 primer tümör ve 61 metastatik lezyondan oluşan bir birincil araştırma seti ve klinik doğrulama seti uygulandı.SONUÇLAR Birincil lezyonların% 3'ünde ve metastatik lezyonların% 18'inde mevcut olan KRAS'ın amplifikasyonu ve kazanımı, düşük sonuç, yüksek Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu aşaması, endometrioid olmayan alt tip, yüksek dereceli, anöploidi, reseptör kaybı ve yüksek KRAS mRNA seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. agresif fenotip ile ilişkili olduğu da bulunmuştur.Buna karşılık, KRAS mutasyonları metastatik lezyonlarda artış olmayan primer lezyonların %14.7'sinde mevcuttu ve sonucu etkilemedi, ancak endometrioid alt tip, düşük dereceli ve obezite ile önemli ölçüde ilişkiliydi.SONUÇ Bu sonuçlar, KRAS amplifikasyonu ve KRAS mRNA ekspresyonunun, hem birincilden metastatik lezyonlara kadar artmasının, endometriyal karsinom hastalığı ilerlemesi ile ilgili olduğunu desteklemektedir.


Hiperhomosisteinemi yakın zamanda aterosklerotik vasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.Bu makale homosistein metabolizmasını, hiperhomosisteineminin nedenlerini, bu bozukluğun patofizyolojik bulgularını ve homosistein ve vasküler hastalığın epidemiyolojik çalışmalarını gözden geçirir.Hiperhomosisteinemi taraması, vasküler hastalık veya homosistein metabolizmasının anormallikleri için yüksek risk altındaki hastalar için düşünülmelidir.Damar hastalıklarının birincil önlenmesi için, homosistein düzeyleri 14 mikromol/L veya daha yüksek olan hastaların tedavisi düşünülmelidir.İkincil önleme için, homosistein düzeyleri 11 mikromol/L veya daha yüksek olan hastaların tedavisi düşünülmelidir.Tedavi en uygun şekilde bir folik asit takviyesi (400-1000 mikrog) ve en az 400 mikrog folat içeren yüksek potensli multivitamin olarak uygulanır.Bazı hastalarda daha yüksek dozda folik asit ve siyanokobalamin takviyesi gerekebilir.Prospektif klinik çalışma verileri elde edilinceye kadar, bu muhafazakar öneriler hiperhomosisteinemili hastaların tanı, değerlendirme ve yönetimine güvenli, etkili ve kanıta dayalı bir yaklaşım sağlar.


Genom çapında dernek çalışmaları (GWAS), Avrupa popülasyonlarında dolaşımdaki 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] seviyeleri ile ilişkili olarak GC, CYP2R1, CYP24A1 ve NADSYN1/DHCR7 genlerinde ortak polimorfizmleri tanımlamıştır.Bu GWAS bulgularını çoğaltmak için, bu bölgelerden seçilen altı polimorfizmi ve 1.605 Hispanik kadında (629 ABD Hispanik ve 976 Meksikalı) ve 354 Hispanik olmayan Beyaz (NHW) kadında dolaşımdaki 25 (OH)D seviyeleri ile olan ilişkilerini inceledik.Ayrıca, bu varyantlar ile 25 (OH)D seviyelerinin bilinen genetik olmayan tahmincileri arasındaki potansiyel etkileşimleri, vücut kitle indeksi (BMI), güneş ışığına maruz kalma ve diyet ve takviyelerden D vitamini alımını da değerlendirdik.İki GC polimorfizminin (rs7041 ve rs2282679) küçük alelleri, hem Hispanik hem de NHW kadınlarda daha düşük 25 (OH)D seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkiliydi.CYP2R1 polimorfizmi, rs2060793, her iki grupta da 25 (OH)D seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkiliydi.CYP24A1'deki polimorfizmler için önemli bir ilişki bulamadık.Hispanik kontrollerde, 25(OH)D düzeyleri NADSYN1/DHCR7 bölgesinde rs12785878T ve rs1790349G haplotip ile önemli ölçüde ilişkiliydi.GC rs2282679 ve BMI arasında ve rs12785878 arasında ve açık hava etkinliklerinde harcanan süre arasında önemli etkileşimler gözlenmiştir.Bu sonuçlar, ortak genetik varyantların dolaşımdaki 25 (OH)D seviyelerinde bireysel değişkenliğe katkısına daha fazla destek sağlar.SNP'ler ve genetik olmayan faktörler arasındaki gözlemlenen etkileşimler doğrulamayı garanti eder.


Yayıncı Özeti Bu bölüm, metillenmiş H3-K9 pozisyonuna karşı yönlendirilen histon adlı tavşan poliklonal antikorlarının gelişimini ve karakterizasyonunu özetler.Peptit tasarımı, tavşan bağışıklamaları ve metil-lizin histon antikorlarının kalite kontrolleri için protokoller sağlar, ardından vahşi tip (wt) ve mutant fare hücrelerinde dolaylı olarak IF ve metafaz kromatin kullanarak in vivo karakterizasyonları Suv39h histon metiltransferazları (HMTazlar) için eksiktir.Histon amino-termini (kuyruklar) nükleozom çekirdeğinden çıkıntı yapar ve asetilasyon (lizin kalıntıları üzerinde), fosforilasyon (serin ve treonin artıkları üzerinde), metilasyon (lizin ve arginin kalıntıları üzerinde), ubiquitinasyon (lizin kalıntıları üzerinde) ve ADP-onuta dahil olmak üzere çeşitli translasyon sonrası modifikasyonlara tabi tutulur.Yapısal rollerine ek olarak, histonlar altta yatan nükleozomal şablona erişimi düzenleyerek gen ekspresyonunun kontrolünde önemli işlevler oynarlar.Yüksek kaliteli, pozisyona özgü metil-lizin histon antikorlarının geliştirilmesinin, kısmen histon amino-termininde seçici lizin artıklarının farklı metilasyon durumlarıyla indekslenen epigenetik bilginin daha fazla kodlanması için önemli araçlar sağlayabileceği şüphesizdir.Karşılaştırmalı bir analiz, mevcut metil-lizin histon antikorlarının özgüllüğü ve istekliliğinde önemli farklılıklar olduğunu gösterir ve kapsamlı kalite kontrollerine duyulan ihtiyacı vurgular, böylece deneysel veriler histon lizin metilasyonunun enfes karmaşıklığına rağmen doğru bir şekilde yorumlanabilir.


Anormal besin metabolizması yaşlanmanın bir özelliğidir ve altta yatan genetik ve beslenme çerçevesi, özellikle C. elegans'ı bir model olarak kullanarak hızla ortaya çıkarılmaktadır.Bununla birlikte, C. elegans'ın yaşam tarihindeki pertürbasyonların doğrudan metabolik sonuçları açıklığa kavuşturulmaya devam etmektedir.Metabolom alanındaki son gelişmelere dayanarak, solucanlardaki büyük metabolit sınıflarının tanımlanması için hassas bir kütle spektrometrisi (MS) platformunu optimize ettik ve onayladık ve yaş ve diyetle ilgili değişiklikleri incelemek için uyguladık.2500 solucan örneğinde 600'den fazla metabolitin tespit edilmesine izin veren bu platformu kullanarak, solucan yaşam tarihi boyunca yağ asitlerinde, amino asitlerde ve fosfolipidlerde belirgin değişiklikler gözlemledik, bunlar mikrop hattından bağımsızdı.Solucanlar, en azından kısmen metabolik düzenleyici AAK-2/AMPK tarafından kontrol edilen erken yetişkinlikten sonra lipid metabolizmasında çarpıcı bir kayma geçirdiler.Çoğu amino asit, yaşlı solucanlarda biriken aspartik asit ve glisin hariç, gelişim sırasında zirve yaptı.Diyet müdahalesi de solucan metabolit profillerini etkiledi ve düzenleme metabolit sınıfına bağlı olarak oldukça spesifikti.Hep birlikte, bu MS tabanlı yöntemler yaşlanma ve metabolizma odaklı çalışmalar için solucan metabolomiklerini gerçekleştirmek için güçlü araçlardır.


Piruvat dehidrojenaz (PDH), iskelet kas substratı kullanımının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.IL-6, egzersiz sırasında iskelet kasında süreye bağlı olarak üretilir ve tüm vücut yağ asidi oksidasyonunu, kas glikoz alımını arttırdığı ve beslenen farelerin iskelet kaslarındaki PDHa aktivitesini azalttığı bildirilmiştir.Bu çalışmanın amacı, kas IL-6'nın iskelet kasında egzersiz kaynaklı PDH regülasyonuna katkıda bulunup bulunmadığını incelemekti.İskelet kasına özgü IL-6 nakavt (IL-6 MKO) fareleri ve flokslu çöp faresi kontrolleri (kontrol) 10, 60 veya 120 dakika boyunca tek bir koşu bandı egzersizini tamamladı ve her genotipin dinlenmiş fareleri bazal kontroller olarak hizmet etti.Solunum değişim oranı (RER) IL-6 MKO'da 120 dakikalık koşu bandı egzersizi sırasında kontrol farelerine göre genel olarak daha yüksek (P0.05) iken, RER egzersiz sırasında genotipten bağımsız olarak azalmıştır.AMPK ve ACC fosforilasyon da genotipten bağımsız egzersiz ile artmıştır.PDHA aktivitesi, 10 ve 60 dakikalık egzersizlerde kontrol farelerinde dinlenme yerine daha yüksekti (P0.05), ancak IL-6 MKO farelerinde değişmeden kaldı.Buna ek olarak, PDHa aktivitesi IL-6 MKO'da dinlenmedeki kontrol farelerine ve 60 dakikalık egzersize göre daha yüksekti (P0.05).Ne PDH fosforilasyon ne de asetilasyon, PDHa aktivitesindeki genotip farklılıklarını açıklayamadı.Bu birlikte, iskelet kası IL-6'nın dinlenme ve uzun süreli egzersiz sırasında PDH'nin düzenlenmesine katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sağlar ve kas IL-6'nın normalde PDH üzerindeki etkiler yoluyla uzun süreli egzersiz sırasında karbonhidrat kullanımını azalttığını öne sürer.


BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki AMAÇ Mutasyonları meme kanseri gelişme riskini artırır.Tümör patolojik özelliklerinin ve klinik özelliklerinin BRCA mutasyonu olan ve olmayan hastalarda farklılık gösterip göstermediğini belirledik.HASTA VE YÖNTEMLER Tümör patolojik özellikleri ve klinik özellikleri, 1997-2006 yılları arasında BRCA mutasyonları için genetik teste tabi tutulan meme kanseri olan 491 kadında incelenmiştir.Tanıda etnik köken, yaş ve klinik aşama, paritede yaş, tam süreli gebelik sayısı, oral kontraseptif kullanımı ve hormon replasman tedavisi ve BRCA mutasyon durumu gibi klinik özellikleri belirlemek için tıbbi kayıtların retrospektif bir incelemesi yapılmıştır.Tümör patolojisi histolojik tip, tümör sınıfı ve östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER-2/neu durumunu belirlemek için gözden geçirildi.Tanımlanan meme kanseri olan 491 hastadan 391'i BRCA negatif, 86'sı BRCA pozitifti.Üçlü negatif meme kanseri (yani negatif östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER-2/neu durumu olanlar) BRCA1 pozitif hastaların %57,1'inde, BRCA2-pozitif hastaların %23,3'ünde ve BRCA-negatif hastaların %13,8'inde teşhis edildi.BRCA1 mutasyon taşıyıcıları diğer iki gruba göre daha yüksek nükleer sınıf tümörlere sahipti (P  .001).Üçlü negatif kanser hastalarından BRCA2 mutasyon taşıyıcıları, BRCA1 mutasyon taşıyıcılarından ve taşıyıcı olmayanlardan (P  .01) daha yaşlıydı.Bu sonuçlar, BRCA1 mutasyonları ile ilişkili tümörlerin, üçlü negatif ve üçlü negatif olmayan gruplar olmak üzere iki ayrı gruba bölünebileceğini düşündürmektedir.Gelecekteki çalışmalar, BRCA1 mutasyonu ve üçlü negatif meme kanseri olan hastaların tedaviye benzer tümör patolojisine sahip BRCA-negatif hastalardan daha iyi yanıt verip vermediğini belirlemeye çalışmalıdır.


İnterferonlar (IFN'ler), istilacı patojenlere karşı konak savunmasının ilk çizgilerinden birini temsil eden güçlü antiviral aktivitelere sahip glikoproteinlerdir.Bu proteinler, hücre yüzeyindeki reseptörlerinin yapısına bağlı olarak Tip I, II ve III IFN'ler olmak üzere üç gruba ayrılır.Bağışıklık yanıtlarını modüle etme yetenekleri nedeniyle, kronik virüs enfeksiyonlarını kontrol etmek için çekici terapötik seçenekler haline gelmiştir.Diğer ilaçlarla birlikte, Tip I IFN'ler Hepatit C (HCV) ve Hepatit B (HBV) enfeksiyonlarının baskılanmasında "bakım standardı" olarak kabul edilirken, Tip III IFN, faz III klinik çalışmalarında HCV enfeksiyonunun tedavisi olarak cesaret verici sonuçlar vermiştir.Bununla birlikte, etkili olsa da, IFN'leri tedavi olarak kullanmak dikkatli olmaya gerek yoktur.IFN'ler, çok çeşitli hücre tiplerini etkileyen çok güçlü sitokinlerdir; Sonuç olarak, hastalar genellikle rahatsız edici semptomlar yaşarlar, hastaların bir yüzdesi sistem geniş etkilerinden muzdariptir.Bu nedenle, IFN ile tedavi edilen hastalar için virüs enfeksiyonunu baskılama ve yaşam kalitesini koruma tedavi hedeflerine ulaşmak için sürekli izleme gereklidir.


BACKGROUND Merkezi sinir sistemi (CNS) hastalığı, adjuvan trastuzumab'a maruz kaldıktan sonra ilk nüksetme yeri olarak bildirilmiştir.Adjuvan trastuzumab alan HER2-pozitif meme kanseri olan hastalarda tekrarlamanın ilk yeri olarak CNS metastaz riskini belirlemek için kapsamlı meta-analiz yaptık.YÖNTEMLER Uygun çalışmalar, 1 yıl boyunca uygulanan adjuvan trastuzumab'ın randomize denemelerini, CNS metastazlarını hastalığın tekrarının ilk yeri olarak bildiren HER2-pozitif meme kanseri hastalarına içerir.İnsidans, göreceli risk (RR) ve sabit etki ters varyans ve rastgele etki modelleri kullanılarak %95 güven aralıklarını (CI) hesaplamak için istatistiksel analizler yapılmıştır.SONUÇLAR Toplam 9020 hasta dahil edildi.Adjuvan trastuzumab alan HER2-pozitif hastalarda CNS metastazının ilk yeri olarak görülme sıklığı % 2.56 (95 CI %2.07 ila %3.01) iken, adjuvan trastuzumab almayan HER2-pozitif hastalarda %1.94 (95 CI %1.54 ila %2.38) idi.Trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda nüksetmenin ilk yeri olarak CNS'nin RR'sı, trastuzumab tedavisi olmayan kontrol kolları ile karşılaştırıldığında 1.35 idi (95% CI 1.02-1.78, P = 0.038).CNS metastazlarının toplam tekrarlama sayısına oranı, sırasıyla trastuzumab ile tedavi edilen ve kontrol edilen gruplar için sırasıyla %16,94 (%95 CI %10,85 ila %24,07) ve %8,33 (%95 CI %6,49 ila %10,86) idi.Trastuzumab programına veya medyan takip süresine bağlı olarak istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı.Herhangi bir yayın yanlılığı bulgusu gözlenmedi.CONCLUSIONS Adjuvant trastuzumab, HER2-pozitif meme kanseri hastalarında ilk nüks etme yeri olarak CNS metastazı riskinin önemli ölçüde artması ile ilişkilidir.


Nötrofiller uzun zamandır, hücre dışı patojenlerin temizlenmesinde birincil bir role sahip, akut enflamatuar bir yanıtın son efektör hücreleri olarak görülmüştür.Bununla birlikte, daha yeni kanıtlar bu hücrelerin işlevlerini genişletti.Nötrofil armatoryumunda yeni keşfedilen efektör moleküllerin repertuarı, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin mizahi kolunun geniş bir sitokin dizisini, hücre dışı tuzaklarını ve efektör moleküllerini içerir.Buna ek olarak, nötrofiller, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık hücrelerinin aktivasyon, düzenleme ve efektör işlevlerinde yer alır.Buna göre, nötrofiller, hücre içi patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar, otoimmünite, kronik inflamasyon ve kanser de dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıkların patogenezinde çok önemli bir role sahiptir.


IMPORTANS Çalışmaları, pioglitazon kullanımının kanser riskini artırabileceğini göstermektedir.OBEKTİF Diyabet için pioglitazon kullanımının mesane ve 10 ek kanser riski ile ilişkili olup olmadığını incelemek.DESIGN, SETTING, and Participants Kohort ve iç içe geçmiş vaka kontrol analizleri diyabetli kişiler arasında.Bir mesane kanseri kohortu, 1997-2002 yıllarında 40 yaş ve üstü 193.099 kişiyi Aralık 2012'ye kadar takip etti; 464 vaka hastası ve 464 eşleştirilmiş kontrol, ek karıştırıcılar hakkında ankete tabi tutuldu.10 ek kanserin kohort analizi, 1997-2005 yıllarında 40 yaş ve üstü 236.507 kişiyi içeriyordu ve bunu Haziran 2012'ye kadar takip etti.Kohortlar Kaiser Permanente Kuzey Kaliforniya'dandı.EXPOSURES Pioglitazonun zaman bağımlı olarak başlatılmasından bu yana hiç kullanım, süre, kümülatif doz ve zaman.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Vaka kanseri, mesane, prostat, kadın meme, akciğer / bronş, endometriyal, kolon, non-Hodgkin lenfoma, pankreas, böbrek / renal pelvis, rektum ve melanom dahil olmak üzere.Mesane kanseri kohortundaki 193.099 kişi arasında 34.181 (%18) pioglitazon (ortalama süre, 2.8 yıl; aralık, 0.2-13.2 yıl) ve 1261 vaka mesane kanseri aldı.Pioglitazon kullananlarda ve kullanmayanlarda mesane kanserinin kaba insidansı sırasıyla 100.000 kişi başına 89.8 ve 75.9 idi.Pioglitazon kullanımı mesane kanseri riski ile ilişkili değildi (ayarlanmış tehlike oranı [HR], 1.06; %95 CI, 0.89-1.26).Sonuçlar, vaka kontrol analizlerinde benzerdi (pioglitazon kullanımı: vaka hastaları arasında% 19,6 ve kontroller arasında% 17,5; düzeltilmiş oran oranı, 1.18;% 95 CI, 0.78-1.80).Ayarlanmış analizlerde, 10 ek kanserden 8'i ile bir ilişki yoktu; Pioglitazon kullanımı, prostat kanseri riskinin artması (HR, 1.13; %95 CI, 1.02-1.26) ve pankreas kanseri (HR, 1.41; %95 CI, 1.16-1.71) ile ilişkiliydi.Pioglitazone kullanıcılarına karşı nonuserlarda prostat ve pankreas kanserinin kaba insidansları sırasıyla 453.3, 449.3 ve 81.1 vs 100.000 kişi başına 48.4 idi.Herhangi bir kanser için açık bir risk örüntüsü, başlangıç, süre veya dozdan bu yana bir süre boyunca gözlemlenmedi.KONCLUSIONS VE RELEVANCE Pioglitazone kullanımı istatistiksel olarak anlamlı bir mesane kanseri riski ile ilişkili değildi, ancak daha önce gözlemlendiği gibi artmış bir risk hariç tutulamadı.Pioglitazon kullanımı ile ilişkili artmış prostat ve pankreas kanseri riskleri, nedensel olup olmadıklarını veya şans, artık karışıklık veya ters nedensellik nedeniyle olup olmadıklarını değerlendirmek için daha fazla araştırmaya hak kazanır.


Pluripotent embriyonik kök (ES) hücrelerinin insan blastosistlerinden türetilmesini tanımlıyoruz.İki diploid ES hücre hattı, pluripotent primat hücrelerinin karakteristik belirteçlerinin ekspresyonunu korurken, uzun süre in vitro olarak yetiştirilmiştir.İnsan ES hücreleri, faredeki pluripotansiyel hücrelerin gelişimi için gerekli olan transkripsiyon faktörünü Oct-4 olarak ifade eder.SCID farelerine aşılandığında, her iki çizgi de üç embriyonik germ katmanının türevlerini içeren teratomlara yol açar.Her iki hücre hattı da in vitroyu ekstraembriyonik ve somatik hücre soylarına ayırır.Sinirsel progenitör hücreler ES hücre kültürlerini farklılaştırmaktan izole edilebilir ve olgun nöronlar oluşturmak için indüklenebilir.Embriyonik kök hücreler, erken insan embriyolojisini incelemek için bir model, yeni büyüme faktörlerinin ve ilaçların keşfi için bir araştırma aracı ve nakil terapisinde kullanılmak üzere potansiyel bir hücre kaynağı sağlar.


Kras mutasyonu birçok insan neoplazmasında yaygın bir olgudur.Normal yumurtalıklardan iyi huylu, borderline ve malign yumurtalık musinöz neoplazmalarının gelişimine kadar histolojik süreklilik boyunca Kras mutasyon durumunu değerlendirmeyi amaçladık.41 malign vaka, 10 borderline vaka, 7 iyi huylu musinöz yumurtalık tümörü ve 7 normal yumurtalık dokusu vakasını analiz ettik.Normal yumurtalıkta Kras mutasyonlarının prevalansı %0.00 (n=0/7), iyi huylu, borderline ve malign musinöz neoplazmlarda prevalansı sırasıyla %57.14 (n=4/7), %90.00 (n=9/10) ve %75.61 (n=31/41) idi.G13D/V14I (n=1), G12V/G13S (n=1), G12D/G13S (n=3) ve A11V/G13N/V14I (n=1) ile bir üçlü mutasyon olmak üzere 6 musinöz karsinom vakasında çoklu Kras mutasyonları tespit edildi.Musinöz karsinomlarda A11V (n=3) ve V14I (n=2) ve musinöz borderline tümörde A11T (n=1) içeren COSMIC veritabanında daha önce tanımlanmayan 3 yeni Kras mutasyonu olan altı vaka tespit ettik.Sonuç olarak, Kras mutasyonu, yumurtalık mucinöz adenom-sınır çizgisi tümör-karsinom dizisinde zorunlu olaylardan biri gibi görünmektedir, çünkü artan sayıda Kras mutasyonunun yumurtalık mucinöz neoplazmlarında kesin malignitenin en güçlü öngörücüsü olduğu gösterilmiştir.


Tümör mikroçevresindeki çeşitli faktörler ve hücresel bileşenler, birçok kanserde ilaç direnci ile ilişkili anahtar sürücülerdir.Burada, özofagus skuamöz hücreli karsinom (ESCC) hastalarında kemoterapi direncine dahil olan faktörleri ve moleküler mekanizmaları analiz ettik.Esas olarak kanserle ilişkili fibroblastlardan türetilen interlökin 6'nın (IL6) sinyal dönüştürücü ve transkripsiyonun aktivatörü 3/nükleer faktör-B yolu aracılığıyla C-X-C motifli kemokin reseptör 7 (CXCR7) ekspresyonunu yükselterek kemoterapi direncinde en önemli rolü oynadığını bulduk.CXCR7 knockdown, IL6 kaynaklı proliferasyon ve kemoterapi direncinin inhibisyonuna neden oldu.Buna ek olarak, CXCR7 susturma, köklenme, kemoterapi direnci ve epitel-mesenkimal geçiş ile ilişkili gen ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı ve üç boyutlu kültür sistemlerinde ve anjiogenez tahlilinde ESCC hücrelerinin çoğalma yeteneğini bastırdı.Klinik örneklerde, CXCR7 ve IL6 ekspresyonu yüksek olan ESCC hastaları, ameliyattan sonra sisplatin aldıktan sonra önemli ölçüde daha kötü bir genel sağkalım ve ilerlemesiz sağkalım gösterdi.Bu sonuçlar IL6CXCR7 ekseninin ESCC tedavisi için umut verici bir hedef sağlayabileceğini göstermektedir.


Miyelodisplastik sendromlar, etkisiz hematopoez ve lökemik dönüşüm eğilimi ile karakterize edilen heterojen bir hastalık grubudur.Patogenezleri karmaşıktır ve muhtemelen aberant hematopoetik hücreler ile mikro çevreleri arasındaki etkileşime bağlıdır.Niş hücrelerin hastalık evriminde nasıl bir rol oynadığı kötü tanımlanmıştır, ancak hematopoietik kök hücre nişinin tanımlanması ve hayvan modellerindeki hematopoietik hastalıktaki rolünü sorgulama yeteneği son yıllarda kavrayışlarımızı ilerletmiştir.Veriler, mikro çevrenin miyelodisplazi ve miyeloproliferatif bozuklukların evriminde aktif bir rol oynayabileceği bir görüşü destekliyor, böylece bu hastalıklardaki mezenkimal-hematopoietik etkileşimlerin terapötik hedeflemesini araştırmak için daha fazla akıl sağlıyor.


İngiltere'de klamidya testinin uzman olmayan ve topluluk ayarlarına yaygın olarak sunulmasının ardından, birçok kişi kapsamlı STI ve HIV testi yapılmadan klamidya testi alır.Testçiler arasındaki cinsel davranışları, diğer STI teşhis hizmetlerine olan ihtiyaçlarını anlamak amacıyla farklı ortamlarda değerlendiririz.YÖNTEMLER 2010-2012 yılları arasında gerçekleştirilen İngiliz nüfusunun olasılık örneklemesi anketi (üçüncü Ulusal Cinsel Tutumlar ve Yaşam Biçimleri Anketi).En son testin yeri de dahil olmak üzere klamidya testi (geçen yıl) ile ilgili ağırlıklı verileri analiz ettik ve 16-44 yaş arasındaki bireylerden (geçen 5 yıl) geçen yıl içinde en az bir cinsel partneri rapor etti (4992 kadın, 3406 erkek).Geçtiğimiz yıl klamidya testi bildiren erkeklerin %26,8'i (%95 CI %25,4 ila %28,2), kadınların %28,4'ü ve erkeklerin %41,2'si genitoüriner tıpta (GUM), %41,1'i ve genel uygulamada test edilen erkeklerin %20,7'si (GP) ve diğer G-dışı ortamlarda test edilen erkeklerin %16,7'si (%15,5 ila %18,1).GUM dışında test edilen kadınların daha yaşlı olma, bir ilişkide olma ve kırsal alanlarda yaşama olasılıkları daha yüksekti.GUM dışında test edilen bireyler daha az risk davranışı bildirdi; Bununla birlikte, yine de, GP'de test edilen erkeklerin %11,0'ı (%8,6 ila %1,1) ve %6,8'i (%3,9 ila %1,6) ve GUM dışındaki diğer ortamlarda test edilen kadınların ve erkeklerin %13,2'si (%10,2 ila %16,8), iki veya daha fazla ortak olarak tanımlanan ve geçmiş yıl içinde herhangi bir partnerle prezervatif kullanımı olmayan 'güvensiz seks' bildirdi.GUM dışında son 5 yılda klamidya tedavisi gören bireylerin bu zaman diliminde HIV testi rapor etme olasılığı daha düşüktü (kadınlar: %54.5 (%42.7 ila %65.7) GUM'da %74.1'e (%65.9 ila %80.9) karşı; erkekler: %23.9 (%12.7 ila 40.5) %65.8'e (%56.2 ila %74.3) karşı.Çoğu klamidya testi, daha az risk davranışı bildiren popülasyonlar arasında GUM olmayan ortamlarda meydana geldi.Bununla birlikte, daha yüksek risk altındaki büyük azınlıklara kapsamlı STI bakımı için yollar sağlama ihtiyacı vardır.


Arka plan CD19-spesifik kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücreleri, bir alt grup hastada nüksetmiş Bcell akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve uzun süreli remisyonları olan hastalar arasında yüksek oranda başlangıç tepkisini indükler.Yöntemler Relaps olmuş Bcell ALL'li erişkinleri içeren ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nde (MSKCC) 19-28z CAR'ı ifade eden otolog T hücrelerinin infüzyonunu alan bir faz 1 denemesi yaptık.Güvenlik ve uzun vadeli sonuçlar, demografik, klinik ve hastalık özellikleri ile olan ilişkileri gibi değerlendirildi.Sonuçlar MSKCC'de üretilen toplam 53 yetişkine 19-28z CAR T hücresi verildi.İnfüzyondan sonra, 53 hastanın 14'ünde (%26; %95 güven aralığı [CI], 15 ila 40); 1 hasta öldü.Hastaların %83'ünde tam remisyon gözlendi.Medyan takipte -29 aylık (aralık, 1 ila 65), medyan olaysız sağkalım 6.1 ay (95 CI, 5.0 ila 11.5) ve medyan genel sağkalım 12.9 ay (95 CI, 8.7 ila 23.4) idi.Tedaviden önce düşük hastalık yükü (%5 kemik iliği patlamaları) olan hastalar belirgin bir şekilde remisyon süresini ve sağkalımını artırmış, medyan olaysız hayatta kalma süresi 10.6 ay (%95 CI, 5.9'a ulaşmamış) ve medyan genel hayatta kalma süresi 20.1 ay (%95 CI, 8.7'ye ulaşmamış) olmuştur.Daha yüksek hastalık yüküne sahip hastalar (%5 kemik iliği patlamaları veya ekstramedüller hastalık) sitokin salınım sendromu ve nörotoksik olaylar ve daha kısa süreli sağkalım düşük hastalık yüküne sahip hastalardan daha fazla insidansa sahipti.Sonuç Tüm kohortta, ortalama genel sağkalım 12,9 aydı.Düşük hastalık yükü olan hastalar arasında, medyan genel sağkalım 20.1 aydı ve 19-28z CAR Tcell infüzyonundan sonra sitokin salınım sendromu ve nörotoksik olayların belirgin şekilde daha düşük insidansı eşlik etti.(Commonwealth Kanser Araştırmaları Vakfı ve diğerleri tarafından finanse edilen; ClinicalTrials.gov numarası, NCT01044069.)


Kemik yenilenmesi, hala kötü karakterize edilen iskelet kök hücrelerinin (SSC'ler) aktivasyonuna dayanır.Burada, periosteumun farelerde kemik iliği stromal hücrelerine / iskelet kök hücrelerine (BMSC'lere) kıyasla yüksek kemik rejeneratif potansiyele sahip SSC'ler içerdiğini gösteriyoruz.Periosteal hücreler (PC'ler) ve BMSC'ler ortak bir embriyonik mezenkimal soydan türetilmiş olsa da, doğum sonrası PC'ler BMSC'lerden daha fazla klonojeniklik, büyüme ve farklılaşma kapasitesi sergiler.Kemik onarımı sırasında, PC'ler kıkırdak ve kemiklere verimli bir şekilde katkıda bulunabilir ve transplantasyondan sonra uzun süreli entegre olabilir.Moleküler profilleme, Periostin'i kodlayan genleri ve PC'lerin yaralanmasına karşı geliştirilmiş tepki ile ilişkili diğer hücre dışı matris moleküllerini ortaya çıkarır.Periostin gen silme PC fonksiyonlarını ve kırık konsolidasyonunu bozar.Periostin eksikliği olan periosteum, periosteum içinde SSC'lerin varlığını ve Periostin'in bu havuzu koruma gereksinimini gösteren yaralanmadan sonra bir PC havuzunu yeniden yapılandıramaz.Genel olarak sonuçlarımız, kemik fenotiplerini anlamak için periosteum ve PC'leri analiz etmenin önemini vurgulamaktadır.


Programlanmış ölüm 1 (PD-1) yolu melanoma karşı bağışıklık tepkilerini sınırlar ve insanlaşmış anti-PD-1 monoklonal antikor pembrolizumab ile bloke edilebilir.OBJEKTİF Pembolizumab'ın tümör tepkisi ve ileri melanomlu hastalar arasında genel sağkalım ile ilişkisini karakterize etmek.Design, Settings, and Participants Açık etiket, multicohort, faz 1b klinik denemeler (kayıt, Aralık 2011-Eylül 2013).Median takip süresi 21 aydı.Çalışma Avustralya, Kanada, Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki akademik tıp merkezlerinde gerçekleştirildi.Uygun hastalar 18 yaş ve üstü idi ve ileri veya metastatik melanom vardı.Veriler 655 kayıtlı hastadan (135 nonrandomize kohorttan [n = 87 ipilimumab naif; n = 48 ipilimumab tedavi edildi] ve 520 randomize kohorttan [n = 226 ipilimumab naif; n = 294 ipilimumab tedavi edildi] toplanmıştır.Kesinti tarihleri, güvenlik analizleri için 18 Nisan 2014 ve etkinlik analizleri için 18 Ekim 2014 idi.EXPOSURES Pembolizumab her 2 haftada bir 10 mg/kg, her 3 haftada bir 10 mg/kg veya her 3 haftada bir 2 mg/kg hastalık ilerlemesi, tahammül edilemez toksisite veya araştırmacı kararına kadar devam etti.ANA OUTCOMES VE ÖLÇÜLER Birincil son nokta, bağımsız merkezi inceleme başına temel olarak ölçülebilir hastalığı olan hastalarda objektif yanıt oranı (tam yanıtın veya kısmi yanıtın en iyi genel yanıtı) doğrulandı.İkincil uç noktalar toksisite, yanıt süresi, ilerlemesiz sağkalım ve genel sağkalım içeriyordu.SONUÇLAR 655 hasta arasında (ortalama [aralık] yaş, 61 [18-94] yaş; 405 [62%] erkek), 581'de ölçülebilir hastalık vardı.581 hastanın 194'ünde (%33 [95 CI, %30-37]) ve 133 tedavi-naif hastanın 60'ında (%45 [95 CI, %36 ila %54]) objektif yanıt bildirilmiştir.Genel olarak, veri kesintisi sırasında yanıtların %74'ü (152/205) devam ediyordu; Hastaların %44'ü (90/205) en az 1 yıl boyunca yanıt süresine sahipti ve %79'u (162/205) en az 6 ay boyunca yanıt süresine sahipti.On iki aylık progresyonsuz sağkalım oranları, toplam popülasyonda %35 (%95 CI, %31-39) ve tedaviye yatkın hastalar arasında %52 (%95 CI, %43-60) idi.Toplam popülasyonda ortalama sağkalım 23 ay (%95 CI, 20-29), 12 aylık sağkalım oranı %66 (%95 CI, %62-69) ve 24 aylık sağkalım oranı %49 (%95 CI, %44-53) idi.Tedavi amaçlı hastalarda, medyan genel sağkalım 31 ay (%95 CI, 24'e ulaşılamadı) ve 12 aylık sağkalım oranı %73 (%95 CI, %65-79) ve 24 aylık sağkalım oranı %60 (%95 CI, %51-68) idi.655 hastanın 92'sinde (%14) en az 1 tedaviye bağlı sınıf 3 veya 4 advers olay (AE) ve 27'sinde 655 (%4) tedaviye bağlı AE nedeniyle tedaviyi durdurdu.Tedaviye bağlı ciddi AE'ler 59 hastada (%9) bildirilmiştir.Uyuşturucuya bağlı ölümler olmadı.İlerlemiş melanomlu hastalar arasında pembolizumab uygulaması %33, 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranı %35 ve medyan toplam sağkalım oranı 23 ay olan genel objektif yanıt oranı ile ilişkiliydi; 3. veya 4. derece tedavi ile ilişkili AE'ler %14'te meydana geldi.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT01295827.


Granülomlar tüberkülozun (TB) patolojik özelliğidir.Bununla birlikte, işlevleri ve oluşum mekanizmaları zayıf bir şekilde anlaşılmaya devam etmektedir.TB'deki granülomların rolünü anlamak için, tüberkülozlu deneklerden granülomların proteomlarını tarafsız bir şekilde analiz ettik.Lazer yakalama mikrodizeksiyonu, kütle spektrometrisi ve konfokal mikroskopi kullanarak, insan granülomlarının ayrıntılı moleküler haritalarını ürettik.Granülomların merkezlerinin antimikrobiyal peptidlerin, reaktif oksijen türlerinin ve pro-inflamatuar eikosanoidlerin varlığı ile karakterize edilen pro-inflamatuar bir ortama sahip olduğunu bulduk.Tersine, kazeumu çevreleyen doku nispeten anti-inflamatuar bir imzaya sahiptir.Bu bulgular, altı insan denekleri arasında ve tavşanlarda tutarlıdır.Sistemik pro- ve anti-inflamatuar sinyaller arasındaki denge TB hastalığı sonucu için çok önemli olsa da, burada bu sinyallerin her granülom içinde fiziksel olarak ayrıştırıldığını görüyoruz.Burada analiz edilen insan ve tavşan lezyonlarının protein ve lipid anlık görüntülerinden, TB'ye patolojik yanıtın granülomun gelişimi sırasında bu enflamatuar yolların kesin anatomik lokalizasyonu ile şekillendiğini varsayıyoruz.


Objektif İnterferonlar (IFN'ler) doğrudan antiviral aktiviteye aracılık eder.Viral enfeksiyonlara karşı erken konak bağışıklık yanıtında çok önemli bir rol oynarlar.Bununla birlikte, HBV enfeksiyonu için IFN tedavisi diğer viral enfeksiyonlara göre daha az etkilidir.Tasarım Proteome çapında tarama kullanarak IFN'lere yanıt olarak HBV'nin hücresel hedeflerini araştırdık.Sonuçlar LC-MS/MS kullanarak, HBV X proteininde (HBx) kararlı ve kontrol hücrelerinde IFN tedavisi ile kontrol edilen ve kontrol edilen proteinleri tanımladık.Antiretroviral protein olarak bilinen TRIM22 de dahil olmak üzere HBx tarafından regüle edilen birkaç IFN uyarılmış gen bulduk.HBx'in 5-UTR'sinde tek bir CpG metilasyonu yoluyla TRIM22'nin transkripsiyonunu baskıladığını, bu da IFN düzenleyici faktör-1 bağlanma afinitesini daha da azalttığını ve böylece TRIM22'nin IFN uyarılmış indüksiyonunu bastırdığını gösterdik.Sonuçlar Fare modeli, birincil insan hepatositleri ve insan karaciğer dokuları kullanılarak bulgularımızı doğruladık.Verilerimiz, HBV'nin konak doğuştan gelen bağışıklık sisteminden kaçtığı bir mekanizmayı aydınlatır.


Özet Nötrofiller, kısa yarı ömürlerinin bir sonucu olarak proliferatif kemik iliği (BM) öncüllerinden sürekli yenilenmesini gerektiren özelleşmiş doğuştan hücrelerdir.Nötrofillerin granülosit-makrofaj progenitörden (GMP) türetildiği tespit edilmiş olsa da, GMP'den fonksiyonel olgun nötrofillere farklılaşma yolları kötü tanımlanmıştır.Kütle sitometrisi (CyTOF) ve hücre-döngü-bazlı analiz kullanarak, BM içinde üç nötrofil alt kümesi tanımladık: non-proliferatif olgunlaşmamış nötrofiller ve olgun nötrofiller olarak farklılaşan kararlı bir proliferatif nötrofil öncülü (preNeu).Transkriptomik profilleme ve fonksiyonel analiz, preNeu'nun C/EBP&egr'i gerektirdiğini ortaya koydu; GMP'den nesilleri için transkripsiyon faktörü ve proliferatif programları, olgunlaştıkça göçmen ve efektör işlevinin kazanılmasıyla değiştirilir.preNeus mikrobiyal ve tümörsel stres altında genişler ve olgunlaşmamış nötrofiller tümör taşıyan farelerin periferine alınır.Özetle, çalışmamız homeostaz ve stres yanıtları altında tedarik sağlayan özel BM granülositik popülasyonları tanımlamaktadır.Grafiksel Soyut Şekil.Not mevcut değil.VurgularProliferasyon aktivitesi farelerde kararlı nötrofil öncülünü tanımlar ve insanlarNeutrofil alt kümeleri belirgin transkriptomik ve fonksiyonel imzalara sahiptir Nötrofil gelişiminde kusur, bozulmuş nötrofil'e yol açar - aracılı yanıtlar Dolaşımdaki olgunlaşmamış nötrofillerin artması kanser ilerlemesi &NA ile ilişkilidir; Nötrofil farklılaşma yolu kötü tanımlanmıştır.Evrard et.Al.Kemik iliği nötrofil alt kümelerini proliferatif kapasiteleri ve moleküler imzaları temelinde karakterize eden bir iş akışını göstermek ve böylece nötrofillerin gelişimsel yörüngesini ve fonksiyonel özelliklerini tanımlamak.


MAP kinaz kinaz kinaz TGF-aktive kinaz 1 (TAK1) TLR'ler, IL-1, TNF ve TGF tarafından aktive edilir ve sırayla hücrenin hayatta kalmasını, büyümesini, tümörigenezisini ve metabolizmasını düzenleyen IKK-NF-B ve JNK'yi aktive eder.TAK1 sinyallemesi ayrıca AMPK aktivitesini ve otofajiyi de yükseltir.Burada, karaciğerde otofaji, lipid metabolizması ve tümörigenezinin TAK1 bağımlı regülasyonunu araştırdık.Tak1'in hepatosite özgü delesyonuna sahip fasted fareler, ağır hepatosteatozis gösterdiler ve mTORC1 aktivitesinin artması ve otofajinin bastırılması ile WT meslektaşlarına kıyasla.TAK1-deficient hepatositler açlık veya metformin tedavisine yanıt olarak bastırılmış AMPK aktivitesi ve otofaji sergiledi; Bununla birlikte, AMPK'nın ektopik aktivasyonu bu hücrelerde otofajiyi geri getirdi.Hepatik lipid bozulmasını düzenleyen peroksizom proliferatör-aktive reseptör  (PPAR) hedef genler ve -oksidasyon da TAK1 eksikliğinde hepatositlerde bastırıldı.Otofaji ve -oksidasyonun bastırılması nedeniyle, yüksek yağlı bir diyet, hepatosite özgü Tak1 silmesi olan farelerde ağırlaştırılmış steatohepatit ile mücadele eder.Özellikle, mTORC1'in inhibisyonu, TAK1-deficient karaciğerlerde otofajiyi ve PPAR hedef gen ekspresyonunu geri getirdi ve TAK1'in mTORC1'in akışına etki ettiğini gösterdi.mTORC1 inhibisyonu, hepatosite özgü Tak1 silmesi olan hayvanlarda spontan karaciğer fibrozisi ve hepatokarsinogenezi de bastırdı.Bu veriler, TAK1'in hem otofaji hem de PPAR aktivitesini etkileyen AMPK / mTORC1 ekseni aracılığıyla hepatik lipid metabolizmasını ve tümörigenezi düzenlediğini göstermektedir.


Aktin sitoskeleton ve yapışma kavşakları epitel hücreleri arasındaki hücre hücre arayüzünde fiziksel ve işlevsel olarak birleştirilir.Aktin düzenleyici kompleksi Arp2/3, kavşak aktin cirosunda yerleşik bir role sahiptir; Bununla birlikte, aktin düzenleyicilerinin en büyük grubu olan forminlerin rolü daha az açıktır.Forminler, aktin sitoskeletonunu dinamik olarak şekillendirir ve hücreler içinde çeşitli işlevlere sahiptir.Bu incelemede, forminlerin hücre-hücre kontaklarındaki aktin dinamiklerini nasıl düzenlediğine ve epitelizasyon için gerekli olan polarize protein trafiği sırasında formin fonksiyonlarını vurguladığına dair son ilerlemeyi anlatıyoruz.


Gen ekspresyonu, promotörlere ve diğer düzenleyici DNA elementlerine bağlanan transkripsiyon faktörlerinin karmaşık etkileşimi ile kontrol edilir.Düzenleyici proteinlerle ilişkili genomik bölgelerin ortak bir özelliği, DNase I sindirimine belirgin bir duyarlılıktır.Hem fide hem de kallus pirinç dokularından (Oryza sativa) DNase I hipersensitif (DH) bölgelerinin genom çapında yüksek çözünürlüklü haritalarını ürettik.Her iki dokudaki DH bölgelerinin yaklaşık% 25'i putatif promotörlerde bulundu, bu da pirinçteki gen düzenleyici unsurların büyük çoğunluğunun promotör bölgelerde bulunmadığını gösteriyor.Kallusta fideye göre %58 daha fazla DH alanı bulduk.Hem fide hem de kallusta tespit edilen DH siteleri için,% 31, iki doku içinde önemli ölçüde farklı DNase I duyarlılığı seviyeleri gösterdi.Fide ve kallusta diferansiyel olarak ifade edilen genler, her iki dokudaki DH siteleri ile sıklıkla ilişkilendirilmiştir.DH bölgelerinde bulunan DNA dizileri, aktif gen düzenleyici elementler hakkında bilinenlerle tutarlı olarak hipometillendi.İlginç bir şekilde, promotörlerde bulunan dokuya özgü DH bölgeleri, promotörlerde bulunan tüm DH sitelerinin ortalama DNA metilasyon seviyesinden daha yüksek bir DNA metilasyonu seviyesi gösterdi.H3K27me3'ün belirgin bir yükseltisi, intergenik DH siteleri ile ilişkiliydi.Bu sonuçlar, epigenetik modifikasyonların, sayıların dinamik değişikliklerinde ve DH sitelerinin gelişim sırasında DNase I duyarlılığında rol oynadığını göstermektedir.


Kemik homeostazı, kemik oluşturan osteoblastlar ile kemik bozan osteoklastlar arasındaki denge ile korunur.Osteoblastlar mezenkimal kökene sahipken, osteoklastlar miyeloid soyuna aittir.Osteoklast ve osteoblast iletişimi, faaliyetlerini modüle eden çözünebilir faktörler sekresyonu, hücre-kemik etkileşimi ve hücre-hücre teması yoluyla gerçekleşir.CD200, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) de dahil olmak üzere çeşitli hücre türlerinde ifade edilen bir immünoglobulin süperfamilli üyesidir.CD200 reseptörü (CD200R), monositler/makrofajlar gibi miyeloid hücrelerde eksprese edilir.CD200'ün osteoklastogenezin kontrolünde yer alan yeni bir molekül olabileceğini ve insanlarda MSC-osteoklast iletişiminde rol oynayabileceğini varsayıyoruz.Bu çalışmada, çözünür CD200'ün osteoklast öncüllerinin farklılaşmasını ve in vitro kemik rezorbe eden hücrelerdeki olgunlaşmalarını inhibe ettiğini gösterdik.Çözünür CD200 monosit fenotipini değiştirmedi, ancak nükleer faktör kappa-B ligand (RANKL) sinyal yolunun reseptör aktivatörünün yanı sıra osteoklast ilişkili reseptör (OSCAR) ve aktif T hücrelerinin nükleer faktörü olan sitoplazmik 1 (NFATc1) gibi osteoklast belirteçlerinin gen ekspresyonunu inhibe etti.Dahası, MSC'ler hücre-hücre temasına bağlı olan ve MSC yüzeyindeki CD200 ifadesi ile ilişkili olan osteoklast oluşumunu inhibe etti.Sonuçlarımız, MSC'lerin, CD200'ün ifadesiyle, kemik erimesi ve kemik fizyolojisinin düzenlenmesinde büyük bir rol oynadığını ve CD200-CD200R çiftinin kemik hastalıklarını kontrol etmek için yeni bir hedef olabileceğini açıkça göstermektedir.


CD4+ T hücreleri çoklu efektör alt kümelerine ayırabilir, ancak bu alt kümelerin anti-tümör bağışıklığındaki potansiyel rolleri tam olarak araştırılmamıştır.CD4 + T hücre polarizasyonunun insan hastalığını taklit eden bir modelde tümör reddi üzerindeki etkisini incelemek isteyen, CD4 + T hücrelerinin normal melanositler ve B16 murin melanom tarafından ifade edilen bir antijen olan tirozinazla ilişkili protein 1 (TRP-1) içinde yeni bir MHC sınıfı II sınırlı, T-hücre reseptörü (TCR) transgenik fare modeli oluşturduk.Hücreler, sitokin, kemokin ve adhezyon molekül profilleri ve yüzey belirteçleri tarafından kanıtlandığı gibi in vitro olarak Th0, Th1 ve Th17 alt tiplerine sağlam bir şekilde polarize edilebilir ve bu da in vivo diferansiyel efektör fonksiyonu potansiyelini düşündürür.Tümör reddinde Th1 hücrelerinin en önemli olduğu görüşünün aksine, Th17 polarize hücrelerin gelişmiş B16 melanomunun yıkımına daha iyi aracılık ettiğini gördük.Terapötik etkileri interferon-gamma (IFN-gamma) üretimine eleştirel olarak bağımlıydı, oysa interlökin (IL)-17A ve IL-23'ün tükenmesi çok az etkiye sahipti.Birlikte ele alındığında, bu veriler, efektör CD4 + T hücrelerinin uygun in vitro polarizasyonunun başarılı tümör yok edilmesi için belirleyici olduğunu göstermektedir.Bu ilke, insan malignitelerinin evlat edinme transferine dayalı immünoterapiyi içeren klinik çalışmaların tasarlanmasında düşünülmelidir.


Toplumda edinilmiş pnömoni (CAP) şiddetinin değerlendirilmesinde, modifiye edilmiş İngiliz Thoracic Society (mBTS) kuralı, ciddi pnömonisi olan ancak ev yönetimi için uygun olabilecek hastaları tanımlamaz.CAP ile hastaneye yatırılan yetişkinleri farklı yönetim gruplarına sınıflandırmak için pratik bir ciddiyet değerlendirme modelini türetmek ve doğrulamak için çok merkezli bir çalışma yapılmıştır.CAP'in İngiltere, Yeni Zelanda ve Hollanda'da yürütülen üç olası çalışmasından elde edilen veriler birleştirildi.Verilerin %80'ini oluşturan bir türetme kohortu modeli geliştirmek için kullanıldı.Prognostik değişkenler, sonuç ölçüsü olarak 30 günlük mortalite ile çoklu lojistik regresyon kullanılarak tanımlanmıştır.Son model doğrulama kohortuna karşı test edildi.SONUÇLAR 1068 hasta incelendi (ortalama yaş 64 yaş, %51.5 erkek, 30 günlük mortalite %9).Yaş >/=65 yıl (OR 3.5, 95% CI 1.6 ila 8.0) ve albümin 30 g/dl (OR 4.7, 95% CI 2.5 ila 8.7) mBTS kuralının üzerinde ve üzerinde mortalite ile bağımsız olarak ilişkiliydi (OR 5.2, 95% CI 2.7 ila 10).Altı puan, her bir Karışıklık için bir puan, Üre>7 mmol/l, Solunum oranı >/=30/min, düşük sistolik (90 mm Hg) veya diyastolik (/=60 mm Hg) Kan basıncı; yaş >/=65 yaş (CURB-65 puan); %0,6 ölüm riskine göre hastaların stratejilendirilmesini sağladı: %0Onaylama kohortu da benzer bir modeli doğruladı.Karışıklık, üre, solunum hızı, kan basıncı ve yaşa dayalı basit bir altı puan, CAP'li hastaları farklı yönetim gruplarına sınıflandırmak için kullanılabilir.


Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) hem sigara içimi hem de genetik belirleyicilerle bağlantılıdır.Daha önce demir-sorumlu element bağlayıcı protein 2 (IRP2) önemli bir KOAH duyarlılık geni olarak tanımladık ve KOAH'lı bireylerin akciğerlerinde IRP2 proteininin arttığını gösterdik.Burada Irp2 eksikliği olan farelerin sigara dumanı (CS) kaynaklı deneysel KOAH'tan korunduğunu gösteriyoruz.RNA immunopresipitasyonunu dizileme (RIP-seq), RNA dizileme (RNA-seq) ve gen ekspresyonu ve fonksiyonel zenginleştirme kümeleme analizi ile birleştirerek, Irp2'yi farelerin akciğerlerindeki mitokondriyal fonksiyonun bir düzenleyicisi olarak tanımladık.Irp2, mitokondriyal demir yüklemesini ve sitokrom c oksidaz (COX) seviyelerini artırdı ve bu da mitokondriyal disfonksiyona ve daha sonra deneysel KOAH'a yol açtı.Daha yüksek mitokondriyal demir yüklemesine sahip Frataxin eksikliği olan fareler, başlangıçta bozulmuş hava yolu mukosiliary klerensi (MCC) ve daha yüksek pulmoner inflamasyon gösterdi, oysa COX'u azaltan sitokrom c oksidaz sentezinde yetersiz olan fareler, CS kaynaklı pulmoner inflamasyondan ve MCC'nin bozulmasından korundu.Mitokondriyal demir şelatör ile tedavi edilen fareler veya düşük demirli bir diyetle beslenen fareler CS kaynaklı KOAH'tan korundu.Mitokondriyal demir şelasyonu ayrıca, yerleşik KOAH'lı farelerde MCC, CS kaynaklı pulmoner inflamasyon ve CS ile ilişkili akciğer hasarının CS kaynaklı bozulmasını hafifletti ve KOAH'taki mitokondriyal-demir ekseni için kritik bir fonksiyonel rol ve potansiyel terapötik müdahale önerdi.


Tümörle ilişkili makrofajlar (TAM) tümör ilerlemesinin tüm yönlerine katkıda bulunur.TAM'ı hedeflemek için CSF1R inhibitörlerinin kullanımı terapötik olarak çekicidir, ancak çok sınırlı anti-tümör etkileri vardır.Burada, CSF1R hedefli terapinin etkisini sınırlayan mekanizmayı belirledik.Karsinoma bağlı fibroblastların (CAF) tümörlere granülositleri toplayan başlıca kemokin kaynakları olduğunu gösterdik.Tümör hücreleri tarafından üretilen CSF1, bu hücrelerin tümörlere göçünü sınırlayan CAF'de granülosite özgü kemokin ekspresyonunun HDAC2 aracılı olarak düşürülmesine neden oldu.CSF1R inhibitörleri ile tedavi, bu çapraz konuşmayı bozdu ve tümörlere granülosit alımında derin bir artış tetikledi.CSF1R inhibitörünü bir CXCR2 antagonisti ile birleştirmek, tümörlerin granülosit infiltrasyonunu engelledi ve güçlü anti-tümör etkileri gösterdi.


HIV-1'e karşı antikorları (bnAbs) geniş ölçüde nötralize etmek, HIV-1 aşı tasarımının taklit etmeye çalıştığı virüs kaçışı ve antikor adaptasyonunun yineleyici bir sürecinden sonra gelişebilir.Bunu sağlamak için, HIV-1 zarflarını (Env) brnAb yanıtlarını ortaya çıkarabilecek hale getiren özelliklerin tanımlanması gerekir.Burada, HIV-1 alt tipi C'de V2 apex yönlendirmeli VRC26'nın evrimini takip ettik, CAP256, brnAb indüksiyonunun erken aşamalarında ve öncesinde dolaşan virüs popülasyonlarının fenotipik değişikliklerini araştırmak için.VRC26 dirençli birincil enfeksiyon (PI) virüsünden, VRC26 duyarlı süperenfeksiyon (SU) virüsünden ve ardından gelen PI-SU rekombinantlarından evrilen uzunlamasına virüsler, Env'de önemli fenotipik değişiklikler ortaya çıkardı ve Env özelliklerindeki bir anahtar, VRC26'ya erken dirençle eşleşti.SU benzeri virüslerin VRC26'ya olan duyarlılığının azalması, CD4 ekinden sonra azalmış enfektiflik, değiştirilmiş giriş kinetiği ve nötralizasyona karşı daha düşük duyarlılık ile ilişkilendirildi.VRC26, hücre ile ilişkili CAP256 virüsüne karşı nötralizasyon aktivitesini sürdürdü, bu da hücre-hücre iletim yolundan kaçışın baskın bir kaçış yolu olmadığını gösteriyor.Erken kaçış varyantlarının azaltılmış uygunluğu ve hücre-hücre iletiminde sürekli duyarlılık, hem virüs replikasyonunu sınırlayan, hem de hızlı kaçışı engelleyen özelliklerdir.Bu, VRC26'nın uzun bir süre boyunca yalnızca kısmi viral kaçışa izin verdiği ve muhtemelen bnAb olgunlaşması için zaman penceresini artırdığı bir senaryoyu desteklemektedir.Toplu olarak, verilerimiz HIV-1 Env'in bnAb basıncından kaçınmadaki fenotipik plastisitesini ve Env immünojenleri seçerken ve tasarlarken fenotipik özellikleri göz önünde bulundurma ihtiyacını vurgulamaktadır.Env varyantlarının diferansiyel fenotipik desenler ve CAP256 için burada tanımladığımız gibi brnAb duyarlılığı ile kombinasyonları, brnAb yanıtlarını aşılayarak indükleme potansiyelini en üst düzeye çıkarabilir.


Tümöre özgü mutasyonlar immünojenik neoantijenlerle sonuçlanabilir, her ikisi de yüksek mutajenik kanserlerde bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine yanıt verme ile ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, çoklu miyelomdaki (MM) tek ajanlı kontrol noktası inhibitörlerinin erken sonuçları yetersiz kalmıştır.Bu nedenle, MM hastalarının mutasyon ve neoantijen peyzajı ile terapilere yanıt verme arasındaki ilişkiyi anlamaya çalıştık.Somatik mutasyon yükü, neoantijen yükü ve tedaviye yanıt, 664 MM hastalarında MMRF CoMMpass çalışmasından (NCT01454297) geçici veriler kullanılarak belirlendi.Bu popülasyonda, ortalama somatik ve anlamlı mutasyon yükleri sırasıyla hasta başına 405.84(s=608.55) ve 63.90(s=95.88) mutasyon idi.Mutasyon ve neoantijen yükleri arasında pozitif doğrusal bir ilişki vardı (R2=0.862).Tahmin edilen ortalama neoantijen yükü 23.52(s=52.14), ortalama 9.40(s=26.97) neoantijen olarak ifade edilmiştir.Hayatta kalma analizi, ortalama somatik anlamlı mutasyon yükünden (N=163, 0,493 vs 0.726 2 yıllık PFS, P=0.0023) daha büyük olan hastalarda önemli ölçüde daha kısa progresyonsuz sağkalım (PFS) olduğunu ve eksprese edilmiş neoantijen yükünün (N=214, 0.555 vs 0.729 2 yıllık PFS, P=0.0028) tahmin ettiğini ortaya koydu.Bu model hastalık evresi ve sitogenetik anormallikler ile katmanlaştığında korunur.Bu nedenle, yüksek mutasyon ve neoantijen yükü, mevcut bakım standartları altında MM hastalarının hayatta kalmasını olumsuz etkileyen klinik olarak ilgili risk faktörleridir.


Önemi Yeni ilaç ve biyolojik ilaçların pazar sonrası güvenlik olayları, bu terapötiklerin ilk düzenleyici onayından sonra yeni güvenlik riskleri tespit edildiğinde ortaya çıkar.Bu güvenlik olayları, klinik uygulamada yeni terapötiklerin nasıl kullanıldığını değiştirebilir ve hasta ve klinisyen karar verme konusunda bilgi verebilir.Amaçlar ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan yeni terapötikler arasında pazar sonrası güvenlik olaylarının sıklığını karakterize etmek ve FDA onayı sırasında bilinen herhangi bir yeni terapötik özelliğin artmış riskle ilişkili olup olmadığını incelemek.1 Ocak 2001 ile 31 Aralık 2010 tarihleri arasında FDA tarafından onaylanan tüm yeni terapötiklerin tasarımı ve ayarlanması 28 Şubat 2017 tarihine kadar devam etti.Maruziyetler İlaç sınıfı, terapötik alan, öncelik incelemesi, hızlandırılmış onay, yetim durumu, yakın düzenleyici son tarih onayı ve düzenleyici gözden geçirme süresi dahil olmak üzere FDA onayı sırasında bilinen yeni terapötik özellikler.Ana Sonuçlar ve Ölçüler (1) güvenlik kaygıları nedeniyle çekilmelerin bir bileşimi, (2) satış sonrası dönemde eklenen artan kutulu uyarıların FDA ihracı ve (3) güvenlik iletişiminin FDA ihracı.2001'den 2010'a kadar FDA, 222 yeni terapötik (183 ilaç ve 39 biyolojik) ilaç onayladı.11,7 yıllık medyan takip süresi boyunca 123 yeni satış sonrası güvenlik olayı (3 çekilme, 61 kutulu uyarı ve 59 güvenlik iletişimi) vardı (aralık aralığı [IQR], 8.7-13,8 yıl), roman terapötiklerinin 71'ini (%32,0) etkiledi.Onaydan ilk pazar sonrası güvenlik olayına kadar geçen ortalama süre 4.2 yıldı (IQR, 2.5-6.0 yıl) ve 10 yıldaki bir pazar sonrası güvenlik olayından etkilenen yeni terapötiklerin oranı% 30.8 (95 CI,% 25.1-37.5) idi.Çok değişkenli analizde, piyasa sonrası güvenlik olayları, istatistiksel olarak biyolojik (insidans oranı oranı oranı [IRR] = 1.93; %95 CI, 1.06-3.52; P = .03), psikiyatrik hastalığın tedavisinde endike olan terapötikler (IRR = 3.78; %95 CI, 1.77-8.06; P  .001); hızlandırılmış onay alanlar (IRR = 2.20; %95 CI, 1.15-421;2001'den 2010'a kadar FDA tarafından onaylanan 222 yeni terapötik arasında sonuçlar ve alaka, %32'si bir satış sonrası güvenlik olayından etkilendi.Biyolojikler, psikiyatrik terapötikler ve hızlandırılmış ve yakın düzenleyici son tarih onayı, yaşam döngüleri boyunca yeni terapötiklerin güvenliğinin sürekli izlenmesinin gerekliliğini vurgulayarak istatistiksel olarak daha yüksek etkinlik oranlarıyla anlamlı bir şekilde ilişkiliydi.


BACKGROUND Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) Almanya'da yüksek bir prevalansa sahiptir ve önümüzdeki yıllarda daha fazla artış beklenmektedir.Bireysel düzeyde risk faktörleri yaygın olarak anlaşılsa da, KOAH'ın mekansal heterojenliği ve popülasyona dayalı risk faktörleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Daha geniş, nüfus temelli süreçlerle ilgili arka plan bilgisi, beklenen talebe daha uygun sağlık ve önleme stratejilerinin gelecekteki tedarikinin planlanmasına yardımcı olabilir.Bu çalışmanın amacı, KOAH prevalansının kuzeydoğu Almanya'da mümkün olan en küçük mekansal ölçekte nasıl değiştiğini analiz etmek ve AOK Nordost'un sağlık sigortası iddialarını kullanarak bölgeye özgü nüfus temelli risk faktörlerini tanımlamaktır.YÖNTEMLER KOAH prevalansının belediyeler ve kentsel ilçeler düzeyinde mekansal dağılımını görselleştirmek için şartlı otoregresyon Besag-York-Molli (BYM) modelini kullandık.Coğrafi ağırlıklı regresyon modellemesi (GWR) KOAH için konuma özgü ekolojik risk faktörlerini analiz etmek için uygulandı.SONUÇLAR KOAH'ın cinsiyet ve yaşa göre uyarlanmış prevalansı 2012'de %6,5'ti ve kuzeydoğu Almanya'da çok çeşitliydi.Nüfusa dayalı risk faktörleri, 65 yaş ve üstü sigortacıların, göç geçmişi, hane büyüklüğü ve alan yoksunluğu olan sigortacıların oranlarından oluşur.GWR modelinin sonuçları, KOAH riski altındaki nüfusun kuzeydoğu Almanya'da önemli ölçüde değiştiğini ortaya koydu.SONUÇ Alan yoksunluğu KOAH prevalansı üzerinde doğrudan ve dolaylı bir etkiye sahiptir.Sosyal olarak dezavantajlı bölgelerde yaşlanan kişilerin, bireysel düzeyde yoksunluktan doğrudan etkilenmedikleri durumlarda bile KOAH gelişme şansı daha yüksektir.Bu, sağlık hizmetlerinin planlanması için alan yoksunluğunun sağlık üzerindeki etkisini göz önünde bulundurmanın önemini vurgulamaktadır.Ek olarak, sonuçlarımız çalışma alanının bazı bölümlerinde göç geçmişi olan sigortalıların ve çok kişilik hanelerde yaşayan kişilerin KOAH riskinin yüksek olduğunu ortaya koymaktadır.


BACKGROUND Kolorektal kanser, dünya çapında en yaygın malign tümörlerden biri olmaya devam etmektedir.Kolorektal kanser başlatıcı hücreler (CCIC'ler), kolorektal kanserin kötü huylu davranışlarından sorumlu küçük bir alt popülasyondur.Wnt yollarının anormal aktivasyonu CCIC'nin kendini yenilemesini düzenler.Bununla birlikte, altta yatan mekanizma(lar) kötü anlaşılmaya devam etmektedir.YÖNTEMLER Retroviral kütüphane taraması yoluyla, Nükleer Reseptör Etkileşimli Protein 2 (NRIP2), zenginleştirilmiş kolorektal kanser kolosfer hücrelerinden Wnt yolunun yeni bir etkileşimi olarak tanımladık.NRIP2 ve retinoik asitle ilişkili yetim reseptör  (ROR) ekspresyon seviyeleri FISH, qRT-PCR, IHC ve Western blot tarafından daha fazla incelenmiştir.NRIP2 overexpressed ve knockdown kolorektal kanser hücreleri Wnt yolunda NRIP2'nin rolünü incelemek için üretildi.Ayrıca NRIP2 ve ROR arasındaki bağlantıyı doğruladık ve ROR'nin CCIC'ler üzerindeki etkisini hem in vitro hem de in vivo olarak araştırdık.Genechip-scanning, HBP1 hedefini aşağı doğru tahmin etti.Western blot, ChIP ve luciferase muhabiri, NRIP2, ROR ve HBP1 arasındaki etkileşimi araştırmak için taşındı.SONUÇLAR NRIP2, hem hücre hatlarından hem de birincil kolorektal kanser dokularından CCIC'lerde önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenmiştir.NRIP2'nin güçlendirilmiş ifadesi Wnt aktivitesini artırırken, NRIP2'nin susturulması Wnt aktivitesini azalttı.Transkripsiyon faktörü ROR, NRIP2’nin Wnt pathway aktivitesini düzenlediği önemli bir hedefti.ROR, Wnt yolunun inhibitörü HBP1'in transkripsiyonel arttırıcısıydı.NRIP2, ROR'nin aşağı HBP1 promotör bölgeleriyle bağlanmasını engelledi ve HBP1'in transkripsiyonunu azalttı.Bu da TCF4 aracılı transkripsiyonun HBP1-bağımlı inhibisyonunu azalttı.CONCLUSIONS NRIP2, kolorektal kanser başlatıcı hücrelerde Wnt yolunun yeni bir etkileşimidir.NRIP2, ROR ve HBP1 arasındaki etkileşimler, Wnt etkinliği aracılığıyla CCIC kendini yenileme için yeni bir mekanizmaya aracılık eder.


OBJEKTİFLER Genel uygulamada reçeteleme kararlarıyla ilişkili hastalar ve doktorlar arasındaki yanlış anlaşılmaları tanımlamak ve tanımlamak.DESIGN Qualitative çalışması.Batı Midlands ve güney doğu İngiltere'de 20 genel uygulama belirleme.20 pratisyen hekim ve 35 danışan hasta.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ İlaç almak için potansiyel veya gerçek olumsuz sonuçları olan hastalar ve doktorlar arasındaki yanlış anlamalar.SONUÇLAR Doktor tarafından bilinmeyen hasta bilgileri, hasta tarafından bilinmeyen doktor bilgileri, çelişkili bilgiler, yan etkilerin attributionu hakkında anlaşmazlık, doktor kararı hakkında iletişim eksikliği ve ilişki faktörleri ile ilgili 14 kategori yanlış anlama tespit edildi.Tüm yanlış anlamalar, hastaların beklentilerin ve tercihlerin dile getirilmesi veya doktorların kararlarına ve eylemlerine verilen yanıtların dile getirilmesi açısından konsültasyona katılmamaları ile ilişkiliydi.Bunların hepsi tedaviye bağlı olmamak gibi potansiyel veya gerçek olumsuz sonuçlarla ilişkiliydi.Birçoğu yanlış tahminlere ve varsayımlara dayanıyordu.Özellikle doktorlar, hastaların başarılı reçete yazma konusundaki fikirlerinin öneminden habersiz görünüyordu.KOŞULLAR Hastaların konsültasyona katılımı ve katılım eksikliğinin olumsuz sonuçları önemlidir.Yazarlar bu bulgulara dayanan bir eğitim müdahalesi geliştiriyorlar.