Miyelodisplastik sendromlar (MDS), aktif uyarlanabilir bağışıklık yanıtı ve etkisiz hematopoezin biyolojik özelliklerini paylaşan yaşa bağlı kök hücre maligniteleridir.Burada, klasik olarak immünosupresyon, inflamasyon ve kanser ile bağlantılı olan miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin (MDSC) MDS hastalarının kemik iliğinde belirgin bir şekilde genişlediğini ve etkisiz hematopoezin gelişiminde patojenik bir rol oynadığını bildiriyoruz.Bu klonal olarak farklı MDSC hematopoietik baskılayıcı sitokinleri aşırı üretir ve otolog hematopoietik progenitörleri hedefleyen güçlü apoptotik efektörler olarak işlev görür.Birden fazla transfekte hücre modelini kullanarak, MDSC genişlemesinin proinflamatuar molekül S100A9'un CD33 ile etkileşimi tarafından yönlendirildiğini bulduk.Bu 2 protein, CD33'ün immunoreseptör tirozin bazlı inhibisyon motifine (ITIM) bileşenleri toplayan fonksiyonel bir ligand / reseptör çifti oluşturdu ve olgunlaşmamış miyeloid hücreler tarafından baskılayıcı sitokinlerin IL-10 ve TGF- salgılanmasını indükledi.S100A9 transgenik fareler, progresif multilineage sitopenilerin ve sitolojik displazinin gelişmesiyle birlikte MDSC'nin kemik iliği birikimini gösterdi.Önemli olarak, MDSC'nin tüm trans-retinoik asit tedavisi veya aktif immunoreseptör tirozin tabanlı aktivasyon motifi ile erken zorunlu olgunlaşması - taşıyıcı (ITAM taşıyan) adaptör proteini (DAP12) CD33 sinyallemesinin kesilmesi hematolojik fenotipi kurtardı.Bu bulgular, MDSC'nin S100A9/CD33 pathway pertürbleri hematopoiesis tarafından yönlendirilen birincil kemik iliği genişlemesinin ve MDS'nin gelişimine katkıda bulunduğunu göstermektedir.


Kimlik elemanları, birçok kemirgen genomunda yüksek kopya numarasında bulunan kısa serpiştirilmiş elemanlardır (SINE'ler).Kimlikle ilgili bir transkript olan BC1 RNA, tek kopya BC1 RNA geninden türetilmiştir.BC1 RNA geninin kemirgen genomlarında ID elemanı amplifikasyonu için bir ana gen olduğu gösterilmiştir.Kimlik elemanları retropozisyon adı verilen bir işlemle dağılır.Retropozisyon süreci bir dizi potansiyel düzenleyici adımı içerir.Bu düzenleyici adımlar, uygun dokuda transkripsiyon, transkript stabilitesi, ters transkripsiyon ve entegrasyon için RNA transkriptinin hazırlanmasını içerebilir.Bu çalışma ters transkripsiyon için RNA transkriptinin hazırlanmasına odaklanmaktadır.BC1 RNA gen transkriptlerinin kendi ters transkripsiyonlarını verimli bir intramoleküler ve bölgeye özgü bir şekilde başlatabildikleri gösterilmiştir.Bu kendini eleştirme yeteneği, 3'-unique bölgesinin ikincil yapısının bir sonucudur.Kemirgen evrimi boyunca aktif olarak amplifiye edilen bir genin, verimli bir şekilde kendi kendine emişli ters transkripsiyon yapabilen bir RNA'yı güçlü bir şekilde yaptığı gözlemi, kendi kendine emişlemenin, BC1 RNA genini ID elementlerinin amplifikasyonu için bir ana gen olarak kuran en az bir özellik olduğunu göstermektedir.


DNA metilasyonu, insan sağlığı ve hastalığındaki biyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar.Son teknolojik gelişmeler, insan hücrelerinde tarafsız tam gen DNA metilasyonu (metilom) analizinin yapılmasına izin verir.24,7 kat kapsama alanında (12,3 kat iplik başına) tam genom bisülfit dizilimini kullanarak, kapsamlı (92,62%) bir metilom ve insan periferik kan mononükleer hücrelerindeki (PBMC) benzersiz dizilerin analizini, genomu YH projesinde deşifre edilen aynı Asyalı bireyden bildiriyoruz.PBMC, dünya çapında klinik kan testleri için önemli bir kaynak oluşturmaktadır.CpG bölgelerinin %68,4'ünün ve CpG olmayan sitelerin %0,2'sinin metillendiğini bulduk, bu da insan PBMC'sinde CpG sitozin metilasyonunun küçük olduğunu gösterdi.PBMC metilomunun analizi, düzenleyici, protein kodlayan, kodlamayan, RNA kodlayan ve tekrar eden diziler de dahil olmak üzere 20 farklı genomik özellik için zengin bir epigenomik manzara ortaya çıkardı.YH genom dizisi ile metilom verilerimizin entegrasyonu, herhangi bir bireyin iki haploid metilomu arasında allele özgü metilasyonun (ASM) ilk kapsamlı bir değerlendirmesini sağladı ve 287 geni kapsayan 599 haploid diferansiyel metillenmiş bölgenin (hDMR) tanımlanmasına izin verdi.Bunlardan 76 gen, transkripsiyonel başlangıç bölgelerinin 2 kb'sinde hDMR'lere sahipti ve bunların% 80'i alel spesifik ifadesini (ASE) gösteriyordu.Bu veriler, ASM'nin tekrarlayan bir fenomen olduğunu ve insan PBMC'lerinde ASE ile yüksek oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.Yakın zamanda bildirilen benzer çalışmalarla birlikte, çalışmamız gelecekteki epigenomik araştırmalar için kapsamlı bir kaynak sağlar ve büyük ölçekli epigenomik çalışmalar için bir paradigma olarak yeni sıralama teknolojisini onaylar.


Glioblastomalar, kendi kendini yenileyen glioblastoma kök hücreleri (GSC'ler) tarafından sürdürülen fonksiyonel bir hücresel hiyerarşi gösteren ölümcül kanserlerdir.GSC'ler, yararlı terapötik hedefler olabilecek toplu tümörden farklı moleküler yollar ile düzenlenir.Hücre hayatta kalmasının ve NF-kappaB yolunun bir düzenleyicisi olan A20'nin (TNFAIP3), hem mRNA hem de protein seviyelerindeki kök olmayan glioblastoma hücrelerine göre GSC'lerde aşırı eksprese edildiğini belirledik.GSC'lerde A20'nin fonksiyonel önemini belirlemek için, kısa saç tokası RNA'sının (shRNA) lentiviral aracılı teslimatı ile A20 ifadesini hedefledik.A20 ifadesinin inhibe edilmesi, hücre döngüsünün ilerlemesinin azalması ve p65 / RelA'nın fosforilasyonunun azalmasıyla ilişkili mekanizmalar yoluyla GSC büyümesini ve hayatta kalmasını azalttı.GSC'lerdeki yüksek A20 seviyeleri apoptotik dirence katkıda bulundu: GSC'ler, TNFalfa kaynaklı hücre ölümüne, eşleştirilmiş non-stem glioma hücrelerine göre daha az duyarlıydı, ancak A20 knockdown, GSC'leri TNFalpha aracılı apoptoza duyarlı hale getirdi.GSC'lerin A20 knockdown'a kadar hayatta kalmalarının azalması, bu hücrelerin birincil ve ikincil nörosfer oluşum testlerinde kendini yenileme kabiliyetinin azalmasına katkıda bulundu.GSC'lerin tümörojenik potansiyeli A20 hedeflemesi ile azalmış, bu da insan glioma ksenograflarını taşıyan farelerin hayatta kalmasının artmasına neden olmuştur.Bir glioma hasta genomik veritabanının silico analizinde, A20 aşırı ekspresyonu ve amplifikasyonunun hayatta kalma ile ters orantılı olduğunu göstermektedir.Bu veriler birlikte A20'nin glioma kök hücre alt popülasyonu üzerindeki etkiler yoluyla glioma bakımına katkıda bulunduğunu göstermektedir.Lenfomada A20'deki mutasyonları aktive etmek, A20'nin tümör baskılayıcı olarak hareket edebileceğini düşündürse de, benzer nokta mutasyonları glioma genomik dizileme yoluyla tanımlanmamıştır: Aslında, verilerimiz A20'nin GSC'nin hayatta kalmasını teşvik ederek gliomada bir tümör arttırıcı olarak işlev görebileceğini düşündürmektedir.Bu nedenle A20 antikanser tedavileri, etkilerin tümör tipine bağlı olarak büyük olasılıkla farklılık göstereceği için dikkatli bir şekilde görülmelidir.


İnsan embriyonik kök hücrelerinin (hESC'ler) ve indüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (hiPSC'ler) tam potansiyelini gerçekleştirmek, genetik modifikasyon için verimli yöntemler gerektirir.Bununla birlikte, hücre tipi-spesifik soy muhabirlerinin yanı sıra gen hedeflemesi ile genleri bozmak, onarmak veya aşırı ifade etmek için güvenilir araçlar üretmek için teknikler en iyi ihtimalle verimsizdir ve bu nedenle rutin olarak kullanılmaz.Burada, insan pluripotent hücrelerinde çinko-parmak nükleaz (ZFN) aracılı genom düzenleme kullanan üç genin yüksek verimli hedeflemesini bildiriyoruz.İlk olarak, OCT4 (POU5F1) lokusu için spesifik ZFN'leri kullanarak, hESC'lerin pluripotent durumunu izlemek için OCT4-eGFP muhabir hücreleri oluşturduk.İkincisi, HESC'lerde güçlü bir ilaç indüklenebilir aşırı ifade sistemi oluşturmak için AAVS1 lokusuna bir transgene yerleştirdik.Son olarak, PITX3 genini hedefledik, ZFN'lerin hESC'lerde ve hiPSC'lerde ifade edilmeyen genleri hedef alarak muhabir hücreleri oluşturmak için kullanılabileceğini gösterdik.


Benzerlik oranları, nadiren kullanılmasına rağmen tanı doğruluğunun en iyi ölçütlerinden biridir, çünkü bunları yorumlamak, hastalığın "olasılığı" ve "odd"ları arasında ileri geri dönüşüm yapmak için bir hesap makinesi gerektirir.Bu makale, olasılık oranlarını yorumlamanın daha basit bir yöntemini, hesap makinelerinden, nomogramlardan ve hastalığın "tekdüze" dönüşlerinden kaçınan bir yöntemi açıklamaktadır.Birkaç örnek, klinisyenin bu yöntemi başucundaki tanı kararlarını iyileştirmek için nasıl kullanabileceğini göstermektedir.


BACKGROUND Ortak karotid intima medya kalınlığı (CIMT) ve ayak bileği brakiyal basınç indeksi (ABPI) aterosklerozun taşıyıcı belirteçi olarak kullanılır ve arter sertliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir, ancak küresel aterosklerotik yük ile olan korelasyonları daha önce değerlendirilmemiştir.CIMT ve ABPI'yi tüm vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WB-MRA) ile ölçülen aterom yükü ile karşılaştırıyoruz.YÖNTEMLER Semptomatik periferik arter hastalığı olan 50 hasta işe alındı.CIMT, dinlenme ve egzersiz yaparken ultrason kullanılarak ölçüldü ABPI gerçekleştirildi.WB-MRA, 1.5T MRI tarayıcısında, intravenöz gadolinium gadoterate meglumine (Dotarem, Guerbet, FR) bölünmüş bir doz ile 4 hacim kazanımı kullanılarak gerçekleştirildi.WB-MRA verileri 31 anatomik arter segmentine bölündü ve her biri luminal daralma derecesine göre puanlandı: 0 = normal, 1 = 50%, 2 = 50-70%, 3 = 70-99%, 4 = damar tıkanıklığı.Segment puanları özetlendi ve bundan standart bir aterom skoru hesaplandı.SONUÇLAR Aterosklerotik yük, standartlaştırılmış aterom skoru 39.5-11 ile yüksekti.Ortak CIMT, tüm vücut ateromu skoruyla ( 0.32, p = 0.045) pozitif bir korelasyon gösterdi, ancak bu, vücudun geri kalanıyla korelasyon olmadan boyun ve torasik segmentlerle ( 0.42 p = 0.01) güçlü korelasyonundan kaynaklanıyordu.ABPI, tüm vücut ateromu skoru ( -0.39, p = 0.012) ile ilişkiliydi, bu da iriyo-femoral damarlarla güçlü bir korelasyondan kaynaklanıyordu ve torasik veya boyun damarları ile hiçbir korelasyon yoktu.Birden fazla doğrusal regresyonda, CIMT ve küresel aterom yükü arasında bir korelasyon mevcut değildi ( 0.13 p = 0.45), ABPI ve aterom yükü arasındaki korelasyon devam etti ( -0.45 p = 0.005).CONCLUSION ABPI ama değil CIMT, semptomatik periferik arter hastalığı olan bir popülasyonda tüm vücut kontrastı ile ölçülen küresel aterom yükü ile ilişkilidir.Bununla birlikte, bu öncelikle iliyo-femoral aterom yükü ile güçlü bir korelasyondan kaynaklanmaktadır.


Küresel olarak, hamile kadınların yaklaşık% 1'i sürekli olarak hepatit C virüsü (HCV) ile enfektedir.HCV'nin anneden çocuğa bulaşması gebeliklerin% 3-5'inde meydana gelir ve çoğu yeni çocukluk enfeksiyonuna neden olur.HCV'ye özgü CD8(+) sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler) akut HCV enfeksiyonlarının temizlenmesinde hayati öneme sahiptir, ancak devam eden enfeksiyonların %60-80'inde bu hücreler işlevsel olarak tükenir veya T hücresi tanımasından kaçan mutant virüsler için seçilir.Hamilelik sırasında artan HCV replikasyonu, maternofetal bağışıklık tolerans mekanizmalarının, kalıcı virüsler üzerindeki seçici baskılarını sınırlayarak HCV'ye özgü CTL'leri daha da bozabileceğini düşündürmektedir.Bu olasılığı değerlendirmek için, iki kadında ardışık gebelikler sırasında ve sonrasında dolaşan viral quasispecies'i karakterize ettik.Bu, hamilelik sırasında HLA sınıfı I epitoplarında daha uygun virüslerin ortaya çıkmasıyla ilişkili bazı kaçış mutasyonlarının kaybını ortaya çıkardı.Doğumdan sonra CTL seçici basıncı yeniden empoze edildi, bu noktada bu epitoplardaki mutasyonlardan kaçmak yine kuasispecies'te baskındı ve viral yük keskin bir şekilde düştü.Önemli olarak, perinatal olarak bulaşan virüsler, kaçış mutasyonlarının geri dönüşümü nedeniyle gelişmiş zindeliğe sahip olanlardır.Bulgularımız, gebeliğin immünoregülatör değişikliklerinin HCV sınıfı I epitoplar üzerindeki CTL seçici basıncını azalttığını ve böylece virüslerin optimize edilmiş replikatif fitness ile dikey iletimini kolaylaştırdığını göstermektedir.


Spondiloartropati (SPA) terimi, karakteristik klinik özellikleri paylaşan ve HLA-B27 molekülü ile büyük histokompatibilite kompleksi sınıfı ile benzersiz bir ilişki kuran bir grup ilişkili inflamatuar eklem hastalığını tanımlar ve tanımlar.Beş alt grup ayırt edilebilir: ankilozan spondilit, reaktif artrit, psoriatik artrit, iltihaplı bağırsak hastalığı ile ilişkili artrit ve farklılaşmamış SpA.Sakroiliak eklemleri, çoğu hastanın hastalığın erken dönemlerinde etkilendiği ankilozan spondilitte en açık ve patognomonik olan SpA'ya merkezi olarak dahil edilir.Erken sakroiliit tanı zorluklarından bazılarını aşarak, dinamik manyetik rezonans görüntülemenin sakroiliak eklemlerdeki hem akut hem de kronik değişiklikleri görselleştirdiği gösterilmiştir.SpA'lı hastalarda sakroiliak eklemlerdeki iltihaplanma yakın zamanda daha ayrıntılı olarak incelendi; immunohistoloji ve in situ hibridizasyonu kullanılarak T hücreleri, makrofajlar ve çeşitli sitokinler infiltrelerde bulundu.Biyopsi örnekleri rehberli bilgisayarlı tomografi altında elde edildi ve aynı çalışmada eklem içi kortikosteroid tedavisi başarıyla üstlenildi.Bu tür biyopsi örneklerinin daha fazla araştırılması, reaktif artrit ile ilişkili bakterilerin DNA'sının olmadığını gösterdi.SpA'nın patogenezi ve sakroiliak eklemler için tropizmin nedeni hala belirsizdir.SpA'nın genetik arka planının başlangıçta bakteriyel enfeksiyonları tetiklemesiyle olan ilişkisinin doğası henüz belirlenmemiştir.Kronik hastalıklarda otoimmün mekanizmalar daha önemli olabilir.


Kemik dokusu, kök hücreler tarafından desteklenen sürekli bir ciroya uğrar.Son çalışmalar perivasküler mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) uzun kemiklerin devrine katkıda bulunduğunu göstermiştir.Kranyofasiyal kemikler, uzun kemiklerden farklı bir embriyonik kökenden elde edilen düz kemiklerdir.Kraniyofasiyal kemik MSC'ler için kimlik ve düzenleme nişi bilinmemektedir.Burada, dikiş mezenkimi içindeki Gli1+ hücrelerini kraniyofasiyal kemikler için ana MSC popülasyonu olarak tanımlıyoruz.Vazkülatür ile ilişkili değildirler, yetişkinde tüm kraniyofasiyal kemiklerin ortaya çıkmasını sağlarlar ve yaralanma onarımı sırasında aktive olurlar.Gli1+ hücreleri in vitro olarak tipik MSC'lerdir.Gli1+ hücrelerinin ablasyonu, kraniyosinostoza ve kafatası büyümesinin durmasına yol açar ve bu hücrelerin vazgeçilmez bir kök hücre popülasyonu olduğunu gösterir.Kraniyosinostozlu Twist1(+/-) fareler, dikişlerde Gli1 + MSC'leri azalttığını gösterir, bu da kraniyosinostozun azalmış dikiş kök hücrelerinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.Çalışmamız, kraniyofasiyal dikişlerin kraniyofasiyal kemik homeostazı ve onarımı için MSC'ler için benzersiz bir niş sağladığını göstermektedir.


Epileptogeneze aracılık eden moleküler mekanizmaları anlamak, epilepsi için daha etkili terapiler geliştirmek için kritik öneme sahiptir.Yakın zamanda rapamisin (mTOR) sinyal yolunun memeli hedefinin epileptogenezde yer aldığını ve mTOR inhibitörlerinin tüberoz skleroz kompleksinin fare modelinde epilepsiyi önlediğini bulduk.Burada, durum epileptikus tarafından başlatılan temporal lob epilepsisinin fare modelinde mTOR'un potansiyel rolünü araştırdık.Akut kainat kaynaklı nöbetler, fosfo-S6 (P-S6) ekspresyonundaki bir artışla belirgin olarak mTOR yolunun bifazik aktivasyonu ile sonuçlandı.P-S6 ekspresyonundaki ilk artış nöbet başlangıcından yaklaşık 1 saat sonra başladı, 3-6 saat zirve yaptı ve hem hipokampus hem de neokortekste 24 saat boyunca başlangıç noktasına geri döndü, akut nöbet aktivitesi ile mTOR sinyallemesinin yaygın uyarılmasını yansıtıyordu.Status epileptikus'un çözülmesinden sonra, sadece hipokampusta P-S6'da ikinci bir artış gözlendi, bu da 3 d'de başladı, 5-10 d'ye ulaştı ve kainat enjeksiyonundan sonra birkaç hafta boyunca devam etti, hipokampus içinde kronik epileptogenezin gelişimi ile ilişkilidir.Kainattan önce uygulanan mTOR inhibitör rapamisin, nöbet kaynaklı mTOR aktivasyonunun hem akut hem de kronik fazlarını bloke etti ve kainat kaynaklı nöronal hücre ölümünü, nörogenezi, yosun lifi filizlenmesini ve spontan epilepsi gelişimini azalttı.Geç rapamisin tedavisi, durum epileptiküsün sona ermesinden sonra, mTOR aktivasyonunun kronik fazını bloke etti ve yosun lifi filizlenmesini ve epilepsiyi azalttı, ancak nörogenez veya nöronal ölümü değil.Bu bulgular, mTOR sinyallemesinin kainat sıçan modelinde epileptogenez mekanizmalarına aracılık ettiğini ve mTOR inhibitörlerinin bu modelde potansiyel antiepileptogenik etkilere sahip olduğunu göstermektedir.


Obezite, insülin direnci ve tip 2 diyabet geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilidir.Obez bireylerde, adipoz dokusu, esterleşmemiş yağ asitleri, gliserol, hormonlar, pro-inflamatuar sitokinler ve insülin direncinin gelişiminde yer alan diğer faktörlerin miktarını arttırır.İnsülin direncine pankreatik adacık -hücrelerinin işlev bozukluğu eşlik ettiğinde - insülin salgılayan hücreler - kan glukoz seviyelerini kontrol edememe sonuçları.-hücre fonksiyonundaki anormallikler bu nedenle tip 2 diyabetin riskini ve gelişimini tanımlamada kritik öneme sahiptir.Bu bilgi, hastalığın moleküler ve genetik temelinin araştırılmasını ve tedavisine ve önlenmesine yeni yaklaşımları teşvik etmektedir.


Podositler sağlıklı bir glomerüler filtrenin bakımında kritiktir; Bununla birlikte, teknik sınırlamalar nedeniyle bozulmamış böbrekte çalışmak zor olmuştur.Burada, podositlerin ve parietal epitel hücrelerinin (PEC'ler) in vivo'daki motilitesini görselleştirmek için birkaç gün boyunca aynı glomeruli'nin seri multiphoton mikroskobunun (MPM) gelişimini bildiriyoruz.Podosin-GFP farelerinde, podositler tek taraflı üreteral ligasyondan sonra sporadik çok hücreli kümeler oluşturdular ve parietal Bowman kapsülüne göç ettiler.CFP, GFP, YFP veya RFP'nin hücreye özgü ekspresyonuna sahip podosin konfeti farelerdeki tek hücrelerin izlenmesi, çoklu podositlerin eşzamanlı göçünü ortaya çıkardı.Fosfoenolpyruvat karboksikinaz (PEPCK)-GFP farelerinde seri MPM, PEC-podocyte göçü ve nanotübül bağlantıları buldu.Verilerimiz, glomerüler ortamın ve hücresel bileşimin statik doğasından ziyade son derece dinamik bir yapıyı desteklemektedir.Bu yeni yaklaşımın gelecekteki uygulaması, glomerüler yaralanma ve rejenerasyon mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı ilerletmelidir.


H19 baskı kontrol bölgesinin (ICR) anne tarafından miras alınan Igf2 alelinin susturulmasını CTCF'ye bağlı bir kromatin yalıtkan aracılığıyla yönlendirdiği düşünülmektedir.ICR'nin Igf2'deki bir susturucu bölgesi, diferansiyel olarak metillenmiş bölge (DMR)1 ile fiziksel olarak etkileşime girdiği gösterilmiştir, ancak CTCF'nin bu kromatin döngüsündeki rolü ve distal arttırıcıların Igf2'ye fiziksel erişimini kısıtlayıp kısıtlamadığı bilinmemektedir.Igf2/H19 bölgesinde, distal arttırıcılar ve ICR ile fiziksel olarak etkileşime giren dizileri tanımlayan sistematik kromozom konformasyon yakalama analizleri yaptık.Baba kromozomunda, arttırıcıların Igf2 promotörleri ile etkileşime girdiğini, ancak anne alelinde bunun H19 ICR içinde CTCF bağlanmasıyla önlendiğini bulduk.Anne ICR'de CTCF bağlama, Igf2'de matriks bağlanma bölgesi (MAR)3 ve DMR1 ile olan etkileşimini düzenler, böylece anne Igf2 lokusu etrafında sıkı bir döngü oluşturur ve bu da susturulmasına katkıda bulunabilir.H19 ICR'deki CTCF bağlanma bölgelerinin mutasyonu, CTCF'nin bağlanma kaybına ve Igf2 DMR1 içindeki bir CTCF hedef alanının de novo metilasyonuna yol açar, bu da CTCF'nin bölgesel epigenetik işaretleri koordine edebileceğini gösterir.Bir baskı kümesinin bu sistematik kromozom konformasyon yakalama analizi, CTCF'nin genomdaki önemli mesafelerde yüksek dereceli kromatin yapısının ve gen susturmasının epigenetik düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını ortaya koymaktadır.


Tümör mikroçevresi (TME) tümör hücrelerinin büyümesinde belirgin bir rol oynar.TME'nin başlıca enflamatuar bileşeni olarak, M2d makrofajları TME tarafından eğitilir, böylece tümör metastazını ve ilerlemesini teşvik eden immünosupresif bir rol benimserler.Fra-1, Jun ortakları ile aktivatör protein-1 heterodimerleri oluşturur ve gen transkripsiyonunu yönlendirir.Fra-1'in tümörigenezi ve ilerlemeyi indüklediği düşünülmektedir.Bununla birlikte, M2d makrofajlarının üretiminde Fra-1'in işlevsel rolü bugüne kadar çok iyi anlaşılamamıştır.Burada, 4T1 mammary karsinom hücrelerinin, RAW264.7 makrofaj hücreleri ile birlikte kültürlendiğinde, RAW264.7 makrofaj hücresi farklılaşmasını M2d makrofajlarına çektiğini gösteriyoruz.4T1 hücreleri, RAW264.7 hücrelerinde Fra-1'in aşırı ekspresyonunu uyarır ve daha sonra Fra-1, RAW264.7 hücrelerinde sitokin IL-6 üretimini artırmak için interlökin 6 (IL-6) promotörüne bağlanır.IL-6, RAW264.7 makrofaj hücresi farklılaşmasını M2d makrofajlarına çekmek için otokrin bir şekilde davranır.Bu bulgular, immünoterapötik yaklaşımların etkinliğini artırmak için M2d makrofaj kaynaklı bağışıklık toleransının nasıl tersine çevrileceğine dair yeni bilgiler ortaya koymaktadır.


Titanyum oksit (TiO2), çinko oksit, alüminyum oksit, altın oksit, gümüş oksit, demir oksit ve silika oksit gibi çok sayıda nanopartikül, birçok kimyasal, kozmetik, ilaç ve elektronik üründe bulunur.Son zamanlarda, SiO2 nanopartiküllerinin atıl toksisite profiline sahip olduğu ve hayvan modellerinde geri döndürülemez bir toksikolojik değişiklik ile hiçbir ilişkisi olmadığı gösterilmiştir.Bu nedenle, SiO2 nanopartiküllerine maruz kalma artıştadır.SiO2 nanopartikülleri rutin olarak çok sayıda malzemede, beton ve diğer inşaat kompozitleri için dolgu maddesinin güçlendirilmesinden, ilaç teslimatı ve teragnostikler gibi biyomedikal uygulama için toksik olmayan platformlara kadar kullanılmaktadır.Öte yandan, son in vitro deneyler SiO2 nanopartiküllerinin sitotoksik olduğunu göstermiştir.Bu nedenle, bu nanopartikülleri, sıçanın kan ve beynindeki SiO2 nanopartiküllerinin yüzeyinde adsorbe edilmiş protein koronasını analiz ederek potansiyel olarak toksik yolları belirlemek için araştırdık.Araştırma için dört tip SiO2 nanopartikül seçildi ve her türün protein koronası sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometrisi teknolojisi kullanılarak analiz edildi.Sıçandan elde edilen 115 ve 48 plazma proteininin sırasıyla 20 nm ve 100 nm SiO2 nanopartiküllerine bağlı olduğu tespit edildi ve sırasıyla 20 nm ve 100 nm arginin kaplı SiO2 nanopartikülleri için 50 ve 36 protein bulundu.Daha yüksek sayıda protein, yükten bağımsız olarak 100 nm büyüklüğündeki nanopartiküllere göre 20 nm büyüklüğündeki SiO2 nanopartiküllerine adsorbe edildi.İki yük arasında proteinler karşılaştırıldığında, arginin kaplı pozitif yüklü SiO2 nanopartikülleri için negatif yüklü nanopartiküllere göre daha yüksek sayıda protein bulundu.SiO2 nanopartiküllerinden koronada bağlı olarak tanımlanan proteinler, protein ontolojisinde kullanılan bir Cytoscape eklentisi olan ClueGO ile ve biyolojik etkileşim yollarını tanımlamak için daha da analiz edildi.Nanopartiküllerin yüzeyine bağlanan proteinler, karmaşık biyolojik süreçlerde fonksiyonel ve konformasyonel özellikleri ve dağılımları etkileyebilir.


Antijen sunumlu, majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıfı II zengin dendritik hücrelerin kemik iliğinden kaynaklandığı bilinmektedir.Bununla birlikte, ilik olgun dendritik hücrelerden yoksundur ve önemli sayıda proliferatif daha az olgun hücreler henüz tanımlanmamıştır.Son zamanlarda fare kanı için tanımlanan dendritik hücre büyümesini indükleme metodolojisi, ilikteki MHC sınıfı II-negatif öncüllere değiştirildi.Önemli bir adım, kültürün ilk 2-4 d sırasında yumuşak yıkamalar ile kalıtımsal olmayan, yeni oluşan granülositlerin çoğunu çıkarmaktır.Bu, daha sıkı bir şekilde bağlı bir "stroma"ya gevşek bir şekilde bağlı olan çoğalan kümeleri geride bırakır.4-6. günlerde kümeler yerinden sökülebilir, 1-g sedimantasyon ile izole edilebilir ve rekültür üzerine çok sayıda dendritik hücre serbest bırakılır.İkincisi, bir monoklonal antikor paneli ile tespit edildiği gibi, farklı hücre şekilleri, ultrayapıları ve antijen repertuarı temelinde kolayca tanımlanır.Dendritik hücreler MHC sınıf II ürünlerinin yüksek seviyelerini ifade eder ve karışık lökosit reaksiyonunu başlatmak için güçlü aksesuar hücreleri olarak hareket eder.Granülosit/makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) yerine makrofaj koloni uyarıcı faktör uygulandığında ne kümeler ne de olgun dendritik hücreler oluşturulmaz.Bu nedenle, GM-CSF üç miyeloid hücre soyunu (granülositler, makrofajlar ve dendritik hücreler) üretir.5 x 10(6) dendritik hücreler, tek bir hayvanın büyük arka uzuv kemikleri içindeki öncüllerden 1 wk'da geliştiğinden, ilik progenitörleri dendritik hücrelerin önemli bir kaynağı olarak hareket edebilir.Bu özellik, aksi takdirde iz hücre tipinin gelecekteki moleküler ve klinik çalışmaları için yararlı olmalıdır.


Beslenme fazlalığı tip 2 diyabetin önemli bir öncüsüdür.İnsülin salgılanmasını arttırır, ancak insülinin karaciğer, iskelet kası ve adipoz dokusundaki metabolik eylemlerini zayıflatır.Bununla birlikte, çelişkili kanıtlar, obezite ve diyabetin gelişimi sırasında bu olayların zamanlaması hakkında bilgi eksikliğine işaret ediyor ve metabolik hastalık anlayışımızda önemli bir boşluğu işaret ediyor.Bu Perspektif alternatif bakış açılarını ve hiperinsülinemi, obezite ve insülin direnci arasındaki zamansal ve mekanistik bağlantılar hakkındaki son sonuçları gözden geçirir.Her ne kadar çok dikkat insülin sinyalleme kaskatındaki ilk adımları ele alsa da, obezitedeki insülin direncinin büyük ölçüde bu adımların aşağı akışından kaynaklandığı görülmektedir.Yeni bulgular ayrıca insülin direncini karaciğer, adipoz dokusu, pankreas ve iskelet kası arasındaki kapsamlı metabolik çapraz konuşmaya bağlar.Bu ve son 5 yıldaki diğer ilerlemeler, tip 2 diyabetin tedavisi için yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesi için heyecan verici fırsatlar ve yıldırıcı zorluklar sunmaktadır.


Diyaliz geçiren hastalarda kardiyovasküler mortalite ve morbidite riski önemli ölçüde artmıştır.Birkaç çalışma genel popülasyonda kan basıncını düşürmenin kardiyovasküler yararlarını gösterse de, diyaliz hastalarında kan basıncını azaltmanın etkinliği ve tolere edilebilirliği konusunda belirsizlik vardır.Kan basıncının diyaliz üzerindeki etkisini değerlendirmek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz yaptık.Yöntemler Medline, Embase ve Cochrane Kütüphanesi veritabanını 1950 ile Kasım 2008 arasında dil kısıtlaması olmaksızın bildirilen denemeler için sistematik olarak aradık.Diyaliz hastalarında kalp-damar sonuçlarını bildiren randomize kontrollü kan basıncı düşürücü çalışmalardan standartlaştırılmış bir veri seti çıkardık.Meta-analiz rastgele bir etki modeli ile yapıldı.1679 hasta ve 495 kardiyovasküler olay için veri sağlayan sekiz ilgili çalışma belirledik.Ağırlıklı ortalama sistolik kan basıncı 4,5 mm Hg daha düşüktü ve aktif olarak tedavi edilen hastalarda diyastolik kan basıncı 2.3 mm Hg daha düşüktü.Kan basıncı düşürücü tedavi, kardiyovasküler olayların (RR 0.71, 95% CI 0.55-0.92; p=0.009), tüm nedenlere bağlı mortalite (RR 0.80, 0.66-0.66; p=0.014) ve kardiyovasküler mortalite (RR 0.71, 0.50-0.99; p=0.044) kontrol rejimlerinden daha düşük riskleri ile ilişkiliydi.Etkileri, çalışmalara dahil edilen bir dizi hasta grubunda tutarlı görünmektedir.Bu popülasyonda çok yüksek kardiyovasküler morbidite ve mortalite oranını azaltmak için diyaliz geçiren bireyler için kan basıncını düşüren ajanlarla tedavi rutin olarak düşünülmelidir.


Birincil bir tümörün, tümör hücresinin gelişinden önce seçilmiş bir uzak organı etkilediği mekanizmalar aydınlatılmaya devam eder.Bu rapor, tümör hücresi gelmeden önce mammary adenokarsinom taşıyan farelerin akciğerlerinde Gr-1 + CD11b + hücrelerinin önemli ölçüde arttığını göstermektedir.Premetastatik akciğerlerde, bu olgunlaşmamış miyeloid hücreler IFN-gamma üretimini önemli ölçüde azaltır ve proinflamatuar sitokinleri arttırır.Buna ek olarak, büyük miktarlarda matriks metalloproteinaz 9 (MMP9) üretirler ve vasküler yeniden şekillendirmeyi teşvik ederler.MMP9'un silinmesi premetastatik akciğerde anormal vaskülatı normalleştirir ve akciğer metastazını azaltır.MMP9'un üretimi ve etkinliği, çok sayıda Gr-1 + CD11b + hücresine sahip akciğerler ve organlarla seçici olarak sınırlıdır.Çalışmamız, premetastatik akciğeri inflamatuvar ve proliferatif bir ortama dönüştüren, bağışıklık korumasını azaltan ve anormal vaskülat oluşumu yoluyla metastazı teşvik eden Gr-1 + CD11b + hücreleri için yeni bir protümör mekanizma ortaya koymaktadır.Böylece, Gr-1 + CD11b + hücrelerinin inhibisyonu premetastatik akciğer ortamını normalleştirebilir, konak immünosurveillansı iyileştirebilir ve tümör metastazını inhibe edebilir.


Aktivin/Nodal büyüme faktörleri, erken hücre kaderi kararları, organogenez ve yetişkin doku homeostazı da dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçleri kontrol eder.Burada, Activin/Nodal sinyalizasyon yolunun bu farklı gelişim aşamalarında kök hücre işlevini yönettiği mekanizmalara genel bir bakış sunuyoruz.Activin/Nodal sinyalizasyonunu patolojik koşullara bağlayan, tümörigenezideki kanser kök hücrelerine odaklanan ve terapiler için bir hedef olarak potansiyeli olan son bulguları açıklıyoruz.Dahası, kök hücre kendi kendine yenilenme, farklılaşma ve proliferasyonda aktivin/Nodal sinyallemesinin rolü hakkında şu anda cevapsız kalan gelecekteki yönler ve soruları tartışacağız.


Düzenleyici T (T reg) hücreleri, bağışıklık toleransının kritik düzenleyicileridir.Çoğu T reg hücresi, CD4, CD25 ve transkripsiyon faktörü FoxP3'ün ekspresyonuna göre tanımlanır.Bununla birlikte, bu belirteçler, insanlarda bu özelleşmiş T hücre alt kümesini benzersiz bir şekilde tanımlamak için sorunlu olduğunu kanıtlamıştır.IL-7 reseptörünün (CD127) periferik kandaki CD4+ T hücrelerinin bir alt kümesi üzerinde aşağı doğru düzenlenmiş olduğunu bulduk.Bu hücrelerin çoğunun düşük seviyeleri ifade eden veya CD25 içermeyenler de dahil olmak üzere FoxP3+ olduğunu gösteriyoruz.CD4, CD25 ve CD127'nin bir kombinasyonu, T reg hücrelerinin yüksek oranda saflaştırılmış bir popülasyonunun, daha önce diğer hücre yüzey belirteçlerine dayanarak tanımlanan önemli ölçüde daha fazla hücreyi muhasebeleştirmesiyle sonuçlandı.Bu hücreler fonksiyonel baskılayıcı tahlillerde oldukça baskılayıcıydı.Aslında, sadece CD4 ve CD127 ifadesine dayalı olarak ayrılan hücreler anerjikti ve hücre sayısının en az üç katı temsil edilmesine rağmen (hem CD25+CD4+ hem de CD25CD4+ T hücre alt kümeleri dahil), “klasik” CD4+CD25hi T reg hücre alt kümesi kadar baskılayıcıydı.Son olarak, CD127'nin insan T reg hücreleri için bir biyobelirteç olarak CD127 kullanımını destekleyen tip 1 diyabetli bireylerde T reg hücre altkümelerini kantitatifleştirmek için kullanılabileceğini gösteriyoruz.


İnsanlar da dahil olmak üzere tüm omurgalılar, günlük D vitamini gereksinimlerinin çoğunu günlük güneş ışığına maruz kalmaktan elde ederler.Güneş ışığına maruz kalma sırasında, güneş ultraviyole B fotonları (290-315 nm), 7-dehidrokolesterolün fotolizinin prekolekalsiferol'e neden olduğu cilde nüfuz eder.Bir kez oluştuktan sonra, prekolekalsiferol, kolekalsiferol oluşturmak için çift bağlarının termal olarak indüklenmiş bir yeniden düzenlenmesine uğrar.Cilt pigmentasyonunda, yaşlanmada ve bir güneş kreminin topikal uygulamasında bir artış kolekalsiferolün kütan üretimini azaltır.Atmosferdeki ozon kirliliğinin yanı sıra enlem, mevsim ve zaman, Dünya yüzeyine ulaşan güneş ultraviyole B fotonlarının sayısını etkiler ve böylece kolekalsiferolün deri üretimini değiştirir.Boston'da, Kasım ayından Şubat ayına kadar güneş ışığına maruz kalmak ciltte önemli miktarda kolekalsiferol üretmeyecektir.Pencere camı ultraviyole B radyasyonunu emdiği için, güneş ışığının cam pencerelerden maruz kalması kolekalsiferol üretimi ile sonuçlanmaz.Artık D vitamini yetersizliği ve D vitamini eksikliğinin yaşlı insanlarda, özellikle de güneş ışığına maruz kalmayan veya kış aylarında güneş ışığına aracılı kolekalsiferol sağlamayan enlemlerde yaşayanlarda yaygın olduğu kabul edilmektedir.D vitamini yetersizliği ve eksikliği osteoporozu şiddetlendirir, osteomalaziye neden olur ve iskelet kırıkları riskini arttırır.D vitamini yetersizliği ve eksikliği, 10 mikrogram (400 IU) D vitamini içeren bir multivitamin tabletin güneş ışığına ve / veya tüketimine sorumlu bir şekilde maruz kalmasını teşvik ederek önlenebilir.


Yeni Light Cycler teknolojisi, klinik örneklerde hepatit C virüsü (HCV) RNA'sının tespitine uyarlandı.81 hastadan Sera, Light Cycler PCR, AMPLICOR HCV Monitor tahlili ve şirket içi PCR tarafından test edildi.Elde ettiğimiz veriler, HCV RNA'nın tespiti ve kantitasyonu için Işık Döngüsü'nün hızlı ve güvenilir bir yöntem olduğunu göstermektedir.


Tümör ve normal hücreler arasındaki metabolizmadaki önemli farklılıklar, metabolizmaya dayalı anti-tümör terapötiklerinin geliştirilmesine ilham vermiştir.Arginin yarı esansiyel bir amino asittir, çünkü normal hücreler sadece arginin de novo sentezleyemez, aynı zamanda hücre dışı arginin de alabilir.Birkaç tip tümör, arginin metabolizma enzimlerinde anormalliklere sahiptir ve gerekli biyolojik süreçleri desteklemek için tamamen hücre dışı arginine güvenir.Bu özellik arginin auxotrophy olarak adlandırılır.Tümörlerde karakteristik arginin auxotrofisinden yararlanarak, genellikle arginin deiminaz (ADI) ve arginaz I kullanımı ile indüklenen arginin yoksunluğu, kanser tedavisi için yeni bir strateji olarak araştırılmıştır.Arginin yoksunluğu, arginin-auxotrofik tümörlere karşı umut verici bir etkinlik göstermiştir.Hem klinik onkologlardan hem de laboratuvar bilimcilerinden bakış açılarını entegre ederek, bu makale arginin yoksunluğunun önemli yönlerini umut verici bir antikanser tedavisi olarak gözden geçirir.


T hücre aktivasyonu, T hücre reseptörü ve peptit majör histouyum (pMHC) ligandları arasındaki etkileşime dayanır.Bir pMHC molekülünün uyarıcı gücünü belirleyen faktörler belirsizliğini korumaktadır.Zayıf bir agonistin birçok özelliğini sergileyen bir peptidin, T hücrelerini vahşi tip agonist ligandtan daha fazla çoğalması için uyardığını gösteren sonuçları açıklıyoruz.Silico yaklaşımında, merkezi supramoleküler aktivasyon kümesini (cSMAC) oluşturamamanın artan proliferasyonun altında kalabileceği öne sürülmüştür.Bu sonuç, cSMAC oluşumunun arttırılmasının zayıf peptidin uyarıcı kapasitesini azalttığını gösteren deneylerle desteklendi.Çalışmalarımız, faktörlerin karmaşık bir etkileşiminin bir T hücresi antijeninin kalitesini belirlediğini vurgulamaktadır.


Sıçan hipotalamik supraoptik çekirdeğindeki uyarıcı sinaptik iletimin analizi, glutamat boşluğunun ve bunun bir sonucu olarak, hücre dışı uzayda glutamat konsantrasyonunun ve difüzyonunun, nöronlarının astrositik kapsama derecesi ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.Glutamat klerensinde azalma, farmakolojik olarak indüklenmiş olsun veya sinaps çevresinde glial kapsamanın göreceli olarak azalmasıyla ilişkili olsun, presinaptik metabotropik glutamat reseptörlerinin modülasyonu yoluyla verici salınımını etkilemiştir.Bu nedenle nöronların astrositik ambalajlanması, merkezi sinir sistemindeki sinaptik etkinliğin düzenlenmesine katkıda bulunur.


Dishevelled (Dvl) proteinleri, hem hücre proliferasyonunu hem de desenlemeyi kontrol eden kanonik beta-katenin / Wnt yolunun ve bir hücre tabakası içindeki hücre polaritesini koordine eden ve aynı zamanda dokunun daralmasını ve uzamasını sağlayan planar hücre polaritesi (PCP) yolunun önemli sinyal bileşenleridir.Üç memeli Dvl geni tanımlanmıştır ve Dvl1 ve Dvl2'nin gelişimsel rolleri daha önce belirlenmiştir.Burada, geliştirmede Dvl3'ün işlevlerini tanımlıyoruz ve üç murin Dvls arasında işlevsel fazlalık kanıtı sunuyoruz.Dvl3(-/-) fareler, çift çıkışlı sağ ventrikül ve kalıcı truncus arteriosis de dahil olmak üzere kardiyak çıkış sistemi anormallikleri ile perinatal olarak öldü.Bu mutantlar ayrıca, PCP bileşeni Vangl2/Ltap'ın (LtapLp/+) tek bir alelinin ek kaybı ile geliştirilmiş bir fenotip olan Corti organında yanlış yönlendirilmiş bir stereosilia sergilediler.Nörülasyon hem Dvl3(-/-) hem de LtapLp/+ mutantlarında normal görünse de, Dvl3(+/-); LtapLp/+ kombine mutantlar eksik nöral tüpün kapanmasını gösterdi.Önemli olarak, Dvl3'ün birçok rolünün de Dvl1 ve Dvl2 tarafından paylaşıldığını gösteriyoruz.Başka bir Dvl eksikliği olan Dvl3 mutantlarında daha şiddetli fenotipler gözlendi ve genetik olarak Dvl transgenleri ile artan Dvl dozajı, Dvl'lerin normal gelişmeyi sağlamak için birbirlerini telafi etme yeteneğini gösterdi.İlginç bir şekilde, küresel kanonik Wnt sinyallemesi, çift Dvl mutantlarında büyük ölçüde etkilenmedi ve düşük Dvl seviyelerinin fonksiyonel kanonik Wnt sinyalleri için yeterli olduğunu düşündürdü.Özetle, Dvl3'ün kardiyak çıkış yolu gelişimi için gerekli olduğunu ve nöroülasyon ve koklea gelişimi sırasında PCP yolundaki önemini açıklıyoruz.Son olarak, üç Dvl'nin işlevsel olarak gereksiz olduğu birkaç gelişim süreci kuruyoruz.


Epitelyal kadherin (E-cadherin)-katenin kompleksi, sitoskelik bileşenlere ve düzenleyici ve sinyal moleküllerine bağlanarak olgun bir yapışma noktası (AJ) oluşturur.Bu dinamik yapı fiziksel olarak komşu epitel hücreleri, hücrelerarası yapışkan kontakları sitoskeletona bağlar ve her hücrenin apikal-bazal eksenini tanımlamaya yardımcı olur.Bu faaliyetler birlikte epiteldeki tüm hücrelerin şeklini, polaritesini ve işlevini koordine eder.Birkaç molekül, Rho ailesi GTPases ve Par polarite proteinleri de dahil olmak üzere AJ oluşumunu ve bütünlüğünü düzenler.Bununla birlikte, yakın zamanda canlı hücre görüntülemenin gelişmesiyle birlikte, E-kaderin aktif olarak kullanılmaya başlanan kavşaklarda takdir edilmeye başlandı.Bu ciro, bağlantı oluşumuna ve doku homeostazı ve yeniden yapılanma sırasında epitel bütünlüğünün korunmasına katkıda bulunur.


Küçük moleküllerin biyolojik aktivitesi ve bulunabilirliği hakkında birçok soru, cevaplarından en çok yararlanabilecek araştırmacılar için erişilemez olmaya devam ediyor.Kemoinformatik ve biyoloji arasındaki boşluğu daraltmak için, ZINC'ye dahil edilmiş ve bilgisayar uzmanı olmayan araştırmacılar için anlamına gelen bir ligand annotasyonu, purchasability, hedef ve biyoloji derneği araçları paketi geliştirdik.Yeni sürüm, 120 milyondan fazla satın alınabilir "uyuşturucu benzeri" bileşik içeriyor - etkili bir şekilde satışa sunulan tüm organik moleküller - dörtte biri anında teslimat için mevcut.ZINC, satın alınabilir bileşikleri, metabolitler, ilaçlar, doğal ürünler ve literatürden gelen açıklamalı bileşikler gibi yüksek değerli bileşiklere bağlar.Bileşiklere, not edildikleri genlerin yanı sıra, bu genlerin ait olduğu büyük ve küçük hedef sınıfları tarafından erişilebilir.Uzman olmayanlar için kolay olan, ancak uzmanlar için sınırlı olan yeni analiz araçları sunar.ZINC orijinal 3D köklerini korur - tüm moleküller biyolojik olarak ilgili, hazır-dock formatlarında mevcuttur.ZINC, http://zinc15.docking.org adresinde serbestçe bulunabilir.


Hindistan'ın Revize Edilen Ulusal Tüberküloz Kontrol Programı kapsamında, yeni smear-pozitif pulmoner tüberkülozlu hastalar, 6 ay boyunca haftada üç kez antitüberküler ilaçlar (2H(3)R(3)Z(3)E(3)/4H(3)R(3) [H izoniazid, R rifampicin, Z pirazinamid ve Eham etbutol] ile tedavi edilir.Yeni teşhis edilen smear-pozitif pulmoner tüberkülozlu HIV negatif hastalarda klinik deneme koşulları altında bu rejimin etkinliği ve tolere edilebilirliği üzerine retrospektif bir analiz gerçekleştirdik.YÖNTEMLER 2001-06 yıllarında Ulusal Tüberküloz Araştırma Enstitüsü, Chennai, Hindistan'da yapılan iki klinik çalışmada kontrol rejimine (2H (3)R(3)Z(3)E(3)/4H(3)R(3)) atanan hastalar hakkındaki verileri retrospektif olarak analiz ettik.Bu rejimle tedavi edilen 268 hastadan 249 tanesi için etkinlik analizi verileri mevcuttu.Tedavi sonunda 249 hastanın 238'i (%96) olumlu bir duruma sahipti.Tedavi başarısızlığı, geri kalan 11: 7'de, organizmaların başlangıçta uyuşturucuya duyarlı olduğu ve ilk ilaç direncine sahip 4'te meydana geldi.Tedavi sonunda olumlu bir statüye sahip 238 hastadan 14'ü (%6) takip eden 24 ay boyunca tüberküloz nüksetti.Tedavi niyeti analizinde, 262 hastanın 245'i (%94) tedavi sonunda olumlu bir duruma sahipti.İlk ilaç direncine sahip 28 hastadan 24'ü (%86) olumlu bir sonuç elde etti.Bu 24 hastadan sadece 4'ünün 2 yıllık takipte tüberküloz nüksettikleri bulunmuştur.Başlangıçta ilaca duyarlı organizmalarla enfekte olan 221 hasta arasında, tedavinin başarısız olduğu 7 hastadan hiçbirinde veya tüberküloz nüks eden 10 hastada ilaç direnci gelişmedi.Ayrıca, tedavinin başarısız olduğu 7 hastadan 5'i 6 ayda ilaca duyarlı basili çıkarmaya devam etti.262 hastanın 38'inde (%14) olumsuz ilaç reaksiyonları gözlenmiştir.Sadece 3 (% 1.1) tedavide bir değişikliğe ihtiyaç duydu.SONUÇ Bu üç haftada 6 aylık antitüberküler ilaçlar rejimi, tam gözetim altında uygulandığında, yeni teşhis edilen sputum smearpozitif pulmoner tüberkülozu olan HIV negatif hastalarda yüksek oranda olumlu tedavi sonuçları ile ilişkilidir.Bu hastalarda çok az advers ilaç reaksiyonu vardır.


Zerdeçalın önemli bir bileşeni olan curcumin, anti-oksidan ve anti-enflamatuar aktiviteler sergilediği gösterilmiştir.Mevcut çalışma, curcumin'in farelerde kollajen kaynaklı artrit (CIA) ve fibroblast benzeri sinoviyositlerde (FLS) IL-1beta kaynaklı aktivasyona karşı etkili olup olmadığını belirlemek için yapılmıştır.DBA/1 fareler sığır tip II kollajen (CII) ile aşılandı ve ilk aşılamadan sonra 2 hafta boyunca her gün curcumin ile tedavi edildi.Artrit için, hastalık insidansını değerlendirdik ve pati kalınlığına dayalı bir artrit indeksi kullandık.IFN-gamma üretimi kullanılarak CII- veya koncanavalin A-indüklenen splenik T hücrelerinin in vitro proliferasyonu incelenmiştir.Pro-inflamatuar sitokinler TNF-alfa ve IL-1beta fare ayak bileği ekleminde ve serum IgG1 ve IgG2a izotiplerinde incelenmiştir.Prostaglandin E(2) (PGE(2), siklooksijenaz-2 (COX-2) ve insan FLS'lerinde matriks metalloproteinazların (MMP'ler) ekspresyon seviyeleri de belirlendi.Sonuçlar, tedavi edilmeyen CIA fareleri ile karşılaştırıldığında, curcumin ile tedavi edilen farelerin klinik artrit skorunu düşürdüğünü, splenik T hücrelerinin çoğaldığını, ayak bileği ekleminde TNF-alfa ve IL-1beta ekspresyon seviyelerinin ve serumda IgG2a ekspresyon seviyelerinin arttığını gösterdi.Ek olarak, FLS'deki nükleer faktör (NF)-kappaB transkripsiyon aktivitesini değiştirerek, curcumin PGE(2) üretimini, COX-2 ekspresyonunu ve MMP sekresyonunu inhibe etti.Bu sonuçlar, curcumin'in, pro-inflamatuar mediatörlerin inhibe edilmesi ve mizahi ve hücresel bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesiyle enflamatuar yanıtı etkili bir şekilde bastırabileceğini düşündürmektedir.


25-mer antimikrobiyal peptid (AMP) olan Pleurocidin'in bakterisidal aktivite gösterdiği bilinmektedir.Bununla birlikte, geleneksel antibiyotiklerle kombinasyon halinde pleurocidin sinerjik aktivitesi ve mekanizması ve peptidin antibiyofilm etkisi kötü anlaşılmıştır.YÖNTEMLER Pleurocidin ve antibiyotikler arasındaki etkileşim dama tahtası tahlili kullanılarak değerlendirildi.Sinerjilerinde yer alan mekanizma(lar)ı incelemek için, 3'-(p-hidroksifenil) fluoresein kullanarak hidroksil radikal oluşumunu tespit ettik, NAD(+) / NADH oranını NAD(+) bisiklet tahlili ile ölçtük, hidroksil radikal skavenger tiourea ile bakteriyel canlılık değişimini gözlemledik ve propidium iodid kullanarak sitoplazmik membran hasarını araştırdık.Ayrıca, pleurocidin antibiyofilm etkisi doku kültürü plaka yöntemi ile incelenmiştir.SONUÇLAR Pleurocidin ve antibiyotiklerin tüm kombinasyonları, peptit ve ampisilin kombinasyonu ile tedavi edilen Enterococcus faecium dışında bakteriyel suşlara (fraksiyonel inhibitör konsantrasyon indeksi (FICI)0.5) karşı sinerjik etkileşim gösterdi (FICI = 0.75).Pleurocidin'in tek başına ve antibiyotiklerle kombinasyon halinde hidroksil radikallerinin oluşumunu tetiklediğini belirledik.Oksidatif stres, geçici bir NADH tükenmesinden kaynaklandı ve tiourea eklenmesi, özellikle pleurocidin ve ampisilin sinerjizmleri gösteren kombine tedavi durumunda bakteriyel ölümü önledi.Pleurocidin ve eritromisin kombinasyonu bakteriyel sitoplazmik membranın geçirgenliğini arttırdı.Ek olarak, pleurocidin bakteriyel organizmaların önceden oluşturulmuş biyofilmi üzerinde güçlü bir inhibitör etkisi sergilemiştir.Sonuç olarak, pleurocidin, hidroksil radikal oluşumu ve membran-aktif mekanizması yoluyla antibiyotiklerle sinerjize edildi ve antibiyofilm aktivitesi uygulandı.Pleurocidin ve antibiyotikler arasındaki sinerjik etki, AMP'nin antimikrobiyal kemoterapi için potansiyel bir terapötik ajan ve adjuvan olduğunu göstermektedir.


OBJEKTİFLER Kalsifik aort kapakçığı (AV) hastalığının inflamasyona bağlı bir süreç olduğu bilinmektedir.Yüksek hareket grubu box-1 (HMGB1) protein ve Toll benzeri reseptör 4 (TLR4)'ün çeşitli enflamatuar hastalıklara katıldığı bildirilmiştir.Bu çalışmanın amacı, HMGB1-TLR4 ekseninin kalsifik AV hastalığına dahil olup olmadığını belirlemek ve HMGB1'in ve potansiyel mekanizmalarının, valvüler interstisyel hücrelerin (VIC'lerin) pro-osteojenik fenotipik değişimi üzerindeki etkisini değerlendirmekti.YÖNTEMLER İnsan kalsifik AV'larında HMGB1 ve TLR4'ün ekspresyonu immünohistokimyasal boyama ve immünoblotlama kullanılarak değerlendirildi.Kültürlü VIC'ler in vitro model olarak kullanılmıştır.VIC'ler analiz için HMGB1 ile uyarıldı, TLR4 küçük müdahale ribonükleik asit (siRNA), c-Jun N-terminal kinaz mitogen-aktive protein kinaz (JNK MAPK) ve nükleer faktör kappa-B (NF-B) inhibitörleri olmadan.SONUÇLAR Kalsifik valflerde HMGB1 ve TLR4'ün geliştirilmiş birikimi gözlenmiştir.Dahası, HMGB1'in yüksek düzeyde pro-inflamatuar sitokin üretimini indüklediğini ve osteoblastik farklılaşmayı ve VIC'lerin kalsifikasyonunu teşvik ettiğini bulduk.Buna ek olarak, HMGB1, JNK MAPK ve NF-B'nin fosforilasyonunu indükledi.Bununla birlikte, bu etkiler TLR4'ün siRNA susturulmasıyla belirgin bir şekilde bastırıldı.Buna ek olarak, JNK MAPK ve NF-B fosforilasyon blokajı, HMGB1-indüklenen pro-osteojenik faktörlerin üretimini ve VIC'lerin mineralizasyonunu yasakladı.HMGB1 proteini, TLR4-JNK-NF-B sinyal yolu aracılığıyla, VIC'lerin osteoblastik farklılaşmasını ve kalsifikasyonunu teşvik edebilir.


P75 (NTR) nörotrofin reseptörü çoklu biyolojik ve patolojik süreçlere dahil edilmiştir.P75(NTR)'nin fizyolojik rolünün anlaşılmasında son zamanlarda önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, pek çok ayrıntı ve yön belirlenmeye devam etmektedir.Bunun nedeni kısmen, mevcut iki nakavt faresi modelinin (sırasıyla Exons 3 veya 4 silindi), her ikisi de kesin sonuçlara meydan okuyan özellikler göstermesidir.Burada koşullu p75 (NTR) (p75 (NTR-FX)) taşıyan farelerin neslini, transmembran ve tüm sitoplazmik etki alanlarını kodlayan Exons 4-6'yı çevreleyen loxP siteleri tarafından yapılan alelleri anlatıyoruz.Bu yeni koşullu alel doğrulamak için, hem nöral armaya özgü p75 (NTR) / Wnt1-Cre mutantları hem de geleneksel p75 (NTR) null mutantları üretildi.Her iki mutant da anormal arka uzuv refleksleri sergiledi, bu da nöral kret türevli hücrelerdeki p75 (NTR) kaybının, geleneksel p75 (NTR) mutantlarında görülene benzer bir periferik nöropatiye neden olduğunu ima etti.Bu yeni koşullu p75 (NTR) aleli, p75 (NTR) 'nin belirli doku ve hücrelerdeki rolünü araştırmak için yeni fırsatlar sunacak.


UNLABELLED Bağışıklık hücreleri, karsinom hücrelerinin birincil tümörlerden ilk metastatik yayılımını teşvik eder.Metastazın ilk aşamalarında iyi çalışılmış işlevlerinin aksine, immunositlerin istila-metastaz basamaklarının kritik sonraki basamaklarında ilerlemeyi kolaylaştırmadaki spesifik rolleri kötü anlaşılmıştır.Burada, nötrofillerin metastatik yayılım alanlarında intralüminal hayatta kalma ve ekstravasasyonu teşvik etmedeki yeni işlevlerini tanımlıyoruz.CD11b(+)/Ly6G(+) nötrofillerin metastaz oluşumunu iki farklı mekanizma ile geliştirdiğini gösteriyoruz.İlk olarak, nötrofiller doğal öldürücü hücre fonksiyonunu inhibe eder, bu da tümör hücrelerinin intralüminal hayatta kalma süresinde önemli bir artışa yol açar.Bundan sonra nötrofiller, IL1 ve matriks metalloproteinazların salgılanması yoluyla tümör hücrelerinin ekstravasyonunu kolaylaştırmak için çalışır.Bu sonuçlar nötrofilleri, ev sahibi hücrelerle çapraz konuşmaları ve karsinom hücrelerini yaymaları yoluyla intralüminal hayatta kalma ve ekstravasasyonun önemli düzenleyicileri olarak tanımlar.Bu çalışma, nötrofillerin kanser metastazına sistemik katkıları hakkında, nötrofillerin istila-metastaz basamaklarının ara adımlarını nasıl kolaylaştırdığını belirleyerek önemli bilgiler sağlar.Nötrofillerin doğal öldürücü hücre aktivitesini baskıladığını ve tümör hücrelerinin ekstravasyonunu arttırdığını gösteriyoruz.Kanser Discov; 6(6); 630-49.2016 AACR.Bu makale In This Issue özelliğinde vurgulanmıştır, s. 561.


BACKGROUND Çok az veri, hekim uzmanlığına veya hasta özelliklerine, özellikle cinsiyete göre, kardiyovasküler hastalığa (CVD) karşı hekim bağlılığı önleme kılavuzlarını değerlendirmiştir.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 500 rastgele seçilmiş hekim (300 birinci basamak hekim, 100 doğum uzmanı / jinekolog ve 100 kardiyolog) ile yapılan çevrimiçi bir çalışma, ulusal CVD önleme yönergelerinin farkındalığını, benimsenmesini ve engellerini uzmanlık alanına göre değerlendirmek için standartlaştırılmış bir anket kullandı.Deneysel bir vaka çalışması tasarımı, yüksek, orta veya düşük riskli hastalar arasında CVD risk seviyesi ataması ve kılavuzların uygulanmasının hekim doğruluğunu ve belirleyicilerini test etti.Framingham risk skoru ile değerlendirilen orta riskli kadınların, birincil bakım hekimleri tarafından aynı risk profillerine (P0.0001) sahip erkeklere göre daha düşük riskli bir kategoriye atanma olasılığı daha yüksekti ve eğilimler doğum uzmanları / jinekologlar ve kardiyologlar için benzerdi.Risk seviyesinin atanması, yaşam tarzı ve önleyici farmakoterapi için önerileri önemli ölçüde öngördü.Risk ataması için ayarlamadan sonra, hasta cinsiyetinin önleyici bakım üzerindeki etkisi, orta riskli kadınlar için daha az aspirin (P0.01) ve daha fazla kilo yönetimi (P0.04) dışında anlamlı değildi.Doktorlar, hastaların CVD'yi önlemelerine yardımcı olma yeteneklerinde kendilerini çok etkili olarak değerlendirmediler.Her 5 hekimden 1'inden azı, her yıl erkeklerden daha fazla kadının CVD'den öldüğünü biliyordu.Risk algısı, CVD önleyici önerilerle ilişkili birincil faktördü.Önleyici terapi önerilerindeki cinsiyet eşitsizlikleri, kadınlar ve erkekler için benzer hesaplanan risklere rağmen, büyük ölçüde düşük algılanan riskle açıklandı.CVD önleyici bakımın kalitesini artırmak ve kadın ve erkekler için CVD'den morbidite ve mortaliteyi azaltmak için hekimler için eğitim müdahalelerine ihtiyaç vardır.


Nöral arma (NC), diğerleri arasında periferik nöronlar, miyelinasyon Schwann hücreleri ve melanositler de dahil olmak üzere çeşitli hücre soyları dizisi oluşturan embriyonik bir kök / progenitör hücre popülasyonudur.Bununla birlikte, bu geniş gelişimsel perspektifin bireysel NC hücrelerinin vivo çokluluklarını yansıtıp yansıtmadığı veya NC'nin soy sınırlamalı progenitörlerin heterojen bir karışımından oluştuğu konusunda uzun süredir devam eden bir tartışma vardır.Burada, R26R-Confetti fare modelini kullanarak hem göç öncesi hem de göç aşamalarında tek gövdeli NC hücrelerinin in vivo kader haritalamasını gerçekleştirerek bu tartışmayı çözüyoruz.Kantitatif klonal analizleri kesin farklılaşma belirteçleri ile birleştirerek, bireysel NC hücrelerinin büyük çoğunluğunun çok potansiyelli olduğunu ve tek türevlere katkıda bulunan çok az klon olduğunu gösteriyoruz.İlginç bir şekilde, göçmen NC hücrelerinde çokluk korunur.Bu nedenle, bulgularımız farede hem premigratory hem de göç eden NC hücrelerinin in vivo çokluğu için kesin kanıtlar sunmaktadır.


IVF sırasında zayıf yumurtalık yanıtını (POR) tanımlamak için Bologna kriterleri, bu yardımcı gebelik alanında yeni araştırmalar için yararlı bir şablon sağlar.Bununla birlikte, Avrupa İnsan Üreme ve Embriyoloji Derneği POR kriterleri etrafında çalışmalar tasarlamak metodolojik olarak zorlayıcı olabilir, çünkü yeni tanım, çeşitli temel özelliklere ve bilinmeyen klinik prognoza sahip çeşitli POR alt popülasyonlarını içerir.RCT'leri tasarlarken, her bir alt popülasyondan kadınlar müdahale grupları arasında eşit olarak tahsis edilmezse potansiyel sonuç yanlılığı ortaya çıkabilir.Küçük veya orta büyüklükteki RCT'ler söz konusu olduğunda, tek sıralı bir randomizasyon yöntemi gruplar arasında dengeli bir tahsis sağlamayabilir.Düzleştirilmiş randomizasyon yöntemleri alternatif bir metodolojik yaklaşım sağlar.Seçilen metodolojiye bağlı olarak, her müdahale grubu içindeki hasta özellikleri ve sonuçları ilgili alt popülasyonlara göre daha iyi rapor edilebilir.


HEN1 aracılı 2'-O-metilasyonun, bitki mikroRNA'larını (miRNA'lar) ve küçük müdahale eden RNA'ları (siRNA'lar) ve hayvan piwi etkileşimli RNA'ları (piRNA'lar) bozulmadan ve 3' terminal üridasyonundan [1-8] korumak için önemli bir mekanizma olduğu gösterilmiştir.Bununla birlikte, hen1'deki metillenmemiş miRNA'ları, siRNA'ları veya piRNA'ları uridile eden enzimler bilinmemektedir.Bu çalışmada, genetik bir ekran, hipomorfik hen1-2 alelinin morfolojik fenotiplerini ve Arabidopsis'teki null hen1-1 alelini kısmen bastıran ikinci-site mutasyonu hen1-1-2 (heso1-2) tanımladı.HESO1, RNA'nın 3' ucuna untemplated uridin eklemeyi tercih eden bir terminal nükleotidil transferaz kodlar, bu da 2'-O-metilasyonu ile tamamen ortadan kalkar.heso1-2, u-kuyruklu miRNA'ların ve siRNA'ların profilini etkiler ve hen1'deki kesikli ve / veya normal boyutlu olanların bolluğunu arttırır, bu da genellikle hen1'deki toplam miRNA'ların ve siRNA'ların artmasına neden olur.Buna karşılık, hen1-2'de HESO1'i aşırı ifade etmek daha şiddetli morfolojik kusurlara ve miRNA'ların daha az birikimine neden olur.Bu sonuçlar, HESO1'in hen1'deki metillenmemiş miRNA'ları ve siRNA'ları üridile eden bir enzim olduğunu göstermektedir.Bu gözlemler ayrıca, üridilasyonun bilinmeyen bir mekanizma aracılığıyla metillenmemiş miRNA'ları destabilize edebileceğini ve hen1'deki 3' ila 5' eksoribonükleaz aktiviteleriyle rekabet edebileceğini göstermektedir.Bu çalışma, hayvanlarda hen1'deki piRNA uridilasyonu üzerinde etkileri olacaktır.


Bu çalışmanın amacı, gebelik öncesi maternal vücut kitle indeksine (BMI) göre gestasyonel diabetes mellitus (GDM) riskini değerlendirmek ve ölçmektir.Tasarım, son 30 yılda yayınlanan gözlemsel çalışmaların sistematik bir incelemesidir.Yayın için dört elektronik veri tabanı arandı (1977-2007).BMI obezitenin tek ölçüsü olarak seçildi ve GDM için tüm tanı kriterleri kabul edildi.GDM için seçici tarama ile yapılan çalışmalar hariç tutuldu.Dil kısıtlaması yoktu.Birincil çalışmaların metodolojik kalitesi değerlendirildi.Bazı 1745 atıflar tarandı ve 671 945 kadını içeren 70 çalışma (iki yayınlanmamış) dahil edildi (59 kohort ve 11 vaka kontrolü).Çoğu çalışma yüksek veya orta kalitedeydi.Normal BMI'lı kadınlarla karşılaştırıldığında, GDM gelişen düşük kilolu bir kadının ayarlanmamış havuzlu oran oranı (OR) 0.75 idi (95% güven aralığı [CI] 0.69 ila 0.82).Aşırı kilolu, orta derecede obez ve morbid obez kadınlar için OR sırasıyla 1.97 (% 95 CI 1.77 ila 2.19), 3.01 (% 95 CI 2.34 ila 3.87) ve 5.55 (% 95 CI 4.27 ila 7.21) idi.BMI'daki her 1 kg m(-2) artış için, GDM prevalansı% 0.92 arttı (95 CI 0.73 ila 1.10).GDM riski pozitif olarak pregnanlık BMI ile ilişkilidir.Bu bilgiler hamilelik planlaması yapan kadınlara danışmanlık yaparken önemlidir.


BACKGROUND Sağlıksız davranışlar genellikle kombinasyon halinde meydana gelir.Bu çalışmada, bir risk davranışı kümesi olarak tanımlanan eğitim ve yaşam tarzı arasındaki ilişki, zaman içinde çoklu risk davranışındaki sosyo-ekonomik değişiklikleri değerlendirmek amacıyla analiz edilmiştir.1997, 2001 ve 2004 Belçika Sağlık Mülakat Anketleri'nden kesitsel veriler analiz edildi.Bu çalışma, bu sağlık davranışları ve eğitim hakkında bilgi içeren 15 yaş ve üzeri kişilerle sınırlıdır (n = 7431, n = 8142 ve n = 7459).Dört sağlıksız davranışın toplamına dayanan bir yaşam tarzı endeksi oluşturuldu: sigara içenlere karşı sigara içmeyenlere karşı riskli ve riskli olmayan alkol kullanımına karşı, hareketsizliğe karşı fiziksel olarak aktif ve zayıf sağlıklı diyete karşı.Yaşam tarzı endeksi düşük (0-2) ve yüksek (3-4) olarak ikiye ayrıldı.Birden fazla risk davranışında sosyo-ekonomik eşitsizliklerin değerlendirilmesi için, Odds Ratio (OR) ve Relative Index of Inequality (RII) olarak özet önlemler, cinsiyete göre sınıflandırılan lojistik regresyon kullanılarak hesaplandı.Yetişkin nüfusun %7,5'i üç ila dört sağlıksız davranışı birleştirdi.Düşük eğitimli erkekler en çok risk altındadır.Ayrıca, erkekler arasındaki OR, 2001'de 1.6'dan 2004'te 3.4'e (P = 0.029) önemli ölçüde artmıştır.Kadınlar arasında OR artışı daha az belirgindi.Öte yandan RII, ne erkekler ne de kadınlar için herhangi bir gradyan göstermedi.SONUÇ Birden fazla risk davranışı, daha düşük eğitimli insanlar arasında daha yaygındır.Sosyo-ekonomik eşitsizliklerde artan bir kutuplaşma, erkekler arasında 2001'den 2004'e kadar değerlendirilir.Bu nedenle, sağlık teşvik programları düşük sosyo-ekonomik sınıflara odaklanmalı ve aynı anda risk davranışlarını hedeflemelidir.


Amaç Katarakttan görme engelli kişilerin sağlık yüklerindeki küresel eğilimleri engelliliğe uyum sağlamış yaşam yılları (DALY) ve ulusal sosyoekonomik gelişim düzeyleriyle olan korelasyonları açısından değerlendirmektir.Yöntemler Küresel, bölgesel ve ulusal DALY sayıları, ham oranı ve yaş ve cinsiyete göre yaş standartlaştırılmış katarakt görme kaybı oranı, 2015 Küresel Hastalık Yükü Çalışması veri tabanından elde edilmiştir.İnsani kalkınma endeksi, kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasıla ve diğer ülke düzeyindeki veriler uluslararası açık veri tabanlarından türetilmiştir.Regresyon analizi, yaş standartlaştırılmış DALY oranı ile sosyoekonomik değişkenler arasındaki korelasyonları değerlendirmek için kullanılmıştır.Sonuçlar Katarakt görme kaybının küresel DALY sayıları, 2048.18'den (95%CI [güven aralığı]: 1457.60-2761.80) 1990'daki binlerce kişiden 3879.74'e (95% CI: 2766.07-5232.43) 2015'teki binlerce (P  0.001) arttı.Dişiler yaş ve ülkeye göre ayarlandıktan sonra daha yüksek DALY numarası 315.83 (%95CI: 237.17-394.4) ve ham oranı 38.29 (%95CI: 35.35-41.23) idi (tüm P  0.001).Yaş standartlaştırılmış DALY oranı, düşük insan gelişim indeksi (HDI) olan ülkelerde daha yüksekti; düşük HDI için 91.03 (% 95CI: 73.04-108.75), orta HDI için 81.67 (% 95CI: 53.24-108.82), yüksek HDI için 55.89 (% 95CI: 36.87-69.63) ve çok yüksek HDI ülkeleri için 17.10 (% 95CI: 13.91-26.84).2015 yılında ulusal yaş standartlaştırılmış DALY oranları hem HDI (R2 = 0.489, P  0.001) hem de kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasıla (R2 = 0.331, P  0.001) ile negatif ilişkiliydi.Aşamalı çoklu regresyon, HDI'nin diğer şaşırtıcı faktörlere (P  0.001) ayarlandıktan sonra 2015'te ulusal yaş standartlı DALY oranlarıyla önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi.Sonuç Dünya Sağlık Örgütü ve VISION 2020 girişimlerinin önemli çabalarına rağmen, katarakt nedeniyle görme kaybının küresel sağlık yükü 1990 ve 2015 yılları arasında artmıştır.


Nedensel genetik varyantların ve elementlerin fonksiyonel aydınlatılması hassas genom düzenleme teknolojileri gerektirir.Tip II prokaryotik CRISPR (sık sık aralıklı kısa palindromik tekrarlar) / Cas adaptif bağışıklık sisteminin RNA güdümlü bölgeye özgü DNA dekoltesini kolaylaştırdığı gösterilmiştir.İki farklı tip II CRISPR/Cas sistemini tasarladık ve Cas9 nükleazlarının insan ve fare hücrelerinde endojen genomik lokusta hassas bölünmeyi indüklemek için kısa RNA'lar tarafından yönetilebileceğini gösterdik.Cas9 ayrıca minimal mutajenik aktivite ile homoloji yönelimli onarımı kolaylaştırmak için bir çentik enzimine dönüştürülebilir.Son olarak, birden fazla kılavuz dizisi, memeli genomu içindeki birkaç sitenin eş zamanlı olarak düzenlenmesini sağlamak için tek bir CRISPR dizisine kodlanabilir ve RNA güdümlü nükleaz teknolojisinin kolay programlanabilirliğini ve geniş uygulanabilirliğini gösterir.


Kortikogenez sırasında, piramidal nöronlar (kortikal nöronların %80'i) ventriküler bölgeden ortaya çıkar, bipolar olmak ve radyal glia'ya bağlanmak için çok kutuplu bir aşamadan geçer ve daha sonra korteks içindeki uygun konumlarına göç eder.Piramidal nöronlar radyal olarak göç ederken, subventriküler ve ara bölgelerden geçerken glial substratlarına bağlı kalırlar, teğetsel olarak göç eden internöronlar ve akson lif yolları bakımından zengin bölgelerdir.Kortikogenezde Caenorhabditis elegans'ta nöronal göç ve kutuplaşmanın önemli bir düzenleyicisinin bir homologu olan lamellipodin (Lpd) rolünü inceledik.Lpd tükenmesi, bipolar piramidal nöronların hücre kaderini etkilemeden radyal-glial, göç modu yerine teğetsel bir benimsemesine neden oldu.Mekanistik olarak, Lpd tükenmesi, polimerize edilmemiş aktin oranına göre düzenlenmiş bir transkripsiyon faktörü olan SRF'nin aktivitesini azalttı.Bu nedenle, Lpd tükenmesi, SRF'nin piramidal nöronların teğet göç modu yerine glia boyunca radyal bir göç yolu seçmesini yönlendirmesinde rol oynadığını ortaya koymaktadır.


Hava kirliliği, gazların, sıvıların ve partikül maddelerin heterojen, karmaşık bir karışımıdır.Epidemiyolojik çalışmalar, hem kısa hem de uzun süreli ortam partikül maddesi konsantrasyonlarına maruz kalma ile ilgili olarak kardiyovasküler olaylar için tutarlı bir artmış risk göstermiştir.Geliştirilmiş pıhtılaşma/tromboz, aritmi eğilimi, akut arteriyel vazokonstriksiyon, sistemik enflamatuar yanıtlar ve aterosklerozun kronik tanıtımı dahil olmak üzere çeşitli makul mekanistik yollar tanımlanmıştır.Bu açıklamanın amacı, sağlık profesyonellerine ve düzenleyici kurumlara hava kirliliği ve kardiyovasküler hastalık hakkındaki literatürün kapsamlı bir incelemesini sağlamaktır.Ayrıca, bu bulguların halk sağlığı ve düzenleyici politikalarla ilgili etkileri ele alınmaktadır.Sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastaları için pratik öneriler ana hatlarıyla belirtilmiştir.Son bölümde, geriye kalan bazı bilimsel soruları ele almak için gelecekteki araştırmalar için öneriler yapılır.


Vaka yönetiminin birincil amacı, hizmetleri tedavi ayarları arasında koordine etmek ve madde bağımlılığı hizmetlerini, konut, ruh sağlığı, tıbbi ve sosyal hizmetler dahil olmak üzere toplumda sunulan diğer hizmet türleriyle bütünleştirmektir.Bununla birlikte, vaka yönetimi, vaka yönetimi kapsamının kapsamını, sevk sürecinin yönetim derecesini ve vaka yönetimi faaliyetinin yerini (yerinde, yerinde veya her ikisini birden) içeren birkaç önemli boyuttan oluşan küresel bir yapıdır.Bu çalışma, vaka yönetiminin belirli boyutları ile ayakta tedavi edilen madde bağımlılığı tedavisinde sağlık ve yardımcı sosyal hizmetlerin kullanımı arasındaki ilişkiyi inceler.Genel olarak, sonuçlar, sevk işlemi sırasında daha aktif vaka yönetiminin ve hem yerinde hem de yerinde vaka yönetimi sağlamanın, madde bağımlılığı müşterileri tarafından daha fazla sağlık ve yardımcı sosyal hizmet kullanımı tahminlerimizle en tutarlı olduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, bu etkiler genel sağlık hizmetleri ve ruh sağlığı hizmetlerine özgüdür.Vaka yönetimi, sosyal hizmetlerin veya bakım sonrası planların kullanımı üzerinde çok az etkiye sahip görünmektedir.


Vaskülit, damar duvarının iltihaplanması, hemoraji, anevrizma oluşumu ve enfarktüs veya intimal-medial hiperplazi ve ardından doku iskemisine yol açan stenoz ile duvar yıkımına neden olabilir.Cilt, kısmen büyük damar yatağı, soğuk sıcaklıklara maruz kalma ve sık sık staz varlığı nedeniyle, lokalize ve kendi kendine sınırlı olan birçok farklı vaskülitik sendromda ve çok organlı hastalıkla yaşamı tehdit eden adsız vaskülitik sendromlarda yer alır.Vaskülit taklitlerini dışlamak için, kutanöz vaskülit tanısı, akut belirtilerinin (fibrinoid nekroz), kronik belirtilerin (endarteritis obliterans) veya geçmiş belirtilerin (iyileşmiş arteritin hücre yarası) tanınması ve desenli fibroz veya kollajenolitik granülomlar gibi ekstravasküler bulguların varlığı belirtildiği biyopsi doğrulamasını gerektirir.Vaskülit etiyolojiye göre sınıflandırılabilse de, birçok vakanın tanımlanabilir bir nedeni yoktur ve tek bir etiyolojik ajan, vaskülitin birkaç farklı klinikopatolojik ifadesini ortaya çıkarabilir.Bu nedenle, kutanöz vaskülit sınıflandırması, damar boyutunu ve başlıca enflamatuar yanıtı belirleyerek morfolojik olarak en iyi şekilde yaklaşılır.Bu histolojik örüntüler kabaca doğrudan immünofloresan muayene, anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) durumu ve sistemik hastalık için yapılan çalışmalardan elde edilen bulgularla birleştiğinde spesifik tanıya ve sonuçta daha etkili tedaviye izin veren patojenik mekanizmalarla ilişkilidir.Burada, tanı kriterlerine, sınıflandırmaya, epidemiyolojiye, etiyolojiye, patogeneze ve kütanöz vaskülit hastasının değerlendirilmesine odaklanan kütanöz vasküliti gözden geçiriyoruz.


E2F proteinleri transkripsiyonu aktive edebilir veya bastırabilir.Mitojenik uyarımı takiben, baskıcı E2F4-p130-histone deasetilaz kompleksleri, türlerin (E2F1, -2 ve -3) aktive olurken, hedef promotörlerle ilişkilendirilir.H3 ve H4 aynı anda hiperasetilleşir, ancak bunun E2F bağlanmasının bir ön koşulu mu yoksa bir sonucu mu olduğu belirsizliğini korumaktadır.Burada, insan hücrelerinde hedef kromatinin hiperasetilasyonu için E2F türlerini aktive etmenin gerekli olduğunu gösteriyoruz.Serum uyarıcı T98G hücrelerinde baskın negatif (DN) E2F1 mutantının aşırı ekspresyonu, tüm E2F bağlanmasını, H4 asetilasyonunu ve kısmen de olsa H3 asetilasyonunu engelledi.Hedef gen aktivasyonu ve S-faz girişi de DN E2F1 tarafından engellendi.Tersine, E2F1'in ektopik aktivasyonu hızla H3 ve H4 asetilasyonunu indükledi ve bu olaylarda E2F için doğrudan bir rol gösterdi.E2F1'in daha önce histon asetiltransferazları (HATs) p300/CBP ve PCAF/GCN5'i bağladığı gösterilmiştir.Ellerimizde, ektopik olarak E2F1'in ilgisiz HAT Tip60'ı da bağladığını ve Tip60 kompleksinin beş alt biriminin (Tip60, TRRAP, p400, Tip48 ve Tip49) in vivo'daki promotörleri hedeflemesine neden olduğunu belirtti.Ayrıca, serum stimülasyonunun ardından Tip60'ın kromatin'e E2F bağımlı olarak alınması G(1)'nin sonlarında meydana geldi.Çoklu HAT komplekslerinin faaliyetlerinin E2F'ye bağlı asetilasyon, transkripsiyon ve S-faz girişini oluşturduğunu tahmin ediyoruz.


Kök hücre kaderini ve işlevini modüle eden küçük moleküller, kök hücrelerin terapötik potansiyelinin tam olarak gerçekleşmesini sağlayacak önemli fırsatlar sunar.Küçük moleküller için rasyonel tasarım ve tarama, kök hücre öz-yenilenme, farklılaşma ve yeniden programlamanın temel mekanizmalarını araştırmak için yararlı bileşikler tespit etti ve onarım ve rejenerasyon için endojen kök ve progenitör hücreleri hedefleyen hücre tabanlı terapiler ve terapötik ilaçların geliştirilmesini kolaylaştırdı.Burada, son bilimsel ve terapötik ilerlemenin yanı sıra kök hücre biyolojisinde ve rejeneratif tıpta kimyasal yaklaşımları kullanmak için yeni perspektifleri ve gelecekteki zorlukları tartışacağız.


Birçok protein kodlayan onkofetal gen, murin ve insan fetal karaciğerinde yüksek oranda ifade edilir ve yetişkin karaciğerde susturulur.Bu hepatik onkofetal genlerin protein ürünleri hepatosellüler karsinomun (HCC) tekrarlanması için klinik belirteçler ve HCC için terapötik hedefler olarak kullanılmıştır.Burada, farelerde fetal ve yetişkin karaciğerde bulunan uzun kodlamayan RNA'ların (incRNA'ların) ekspresyon profillerini inceledik.Birçok fetal hepatik lncRNA tanımlanmıştır; bunlardan biri olan lncRNA-mPvt1, hücre proliferasyonunu, hücre bisikletini ve murin hücrelerinin kök hücre benzeri özelliklerinin ekspresyonunu teşvik ettiği tespit edilen onkofetal bir RNA'dır.İlginç bir şekilde, insan lncRNA-hPVT1'in HCC dokularında düzenlendiğini ve daha yüksek lncRNA-hPVT1 ekspresyonuna sahip hastaların kötü bir klinik prognoza sahip olduğunu bulduk.LncRNA-hPVT1'in hücre proliferasyonu, hücre bisikleti ve HCC hücrelerinin kök hücre benzeri özellikleri üzerindeki protümorijenik etkileri, hem in vitro hem de in vivo olarak, fonksiyon kazanımı ve fonksiyon kaybı deneyleri ile doğrulandı.Dahası, mRNA ekspresyon profili verileri, lncRNA-hPVT1'in SMMC-7721 hücrelerinde bir dizi hücre döngüsü genini düzenlediğini gösterdi.RNA çekme ve kütle spektrumu deneyleri ile NOP2'yi ncRNA-hPVT1'e bağlanan bir RNA bağlayıcı protein olarak tanımladık.lncRNA-hPVT1'in NOP2 proteinlerinin stabilitesini artırarak NOP2'yi yukarı düzenlediğini ve lncRNA-hPVT1 fonksiyonunun NOP2'nin varlığına bağlı olduğunu doğruladık.SONUÇ Çalışmamız, birçok lncRNA'nın ifadesinin erken karaciğer gelişiminde yukarı doğru düzenlendiğini ve fetal karaciğerin HCC için yeni teşhis belirteçleri aramak için kullanılabileceğini göstermektedir.LncRNA-hPVT1, hücre proliferasyonunu, hücre bisikletini ve HCC hücrelerinde kök hücre benzeri özelliklerin NOP2 proteinini dengeleyerek edinilmesini teşvik eder.lncRNA-hPVT1/NOP2 yolunun düzenlenmesi, HCC'nin tedavisi üzerinde yararlı etkilere sahip olabilir.


Tek hücreli ökaryotik organizmalar, ökaryotlarda yaşlanmayı anlamak için popüler model sistemlerini temsil eder.Polimorfik bir mantar olan Candida albicans, tomurcuklanan maya Saccharomyces cerevisiae ve fisyon mayası Schizosaccharomyces pombe'ye ek olarak başka bir ayırt edici tek hücreli yaşlanma modeli olarak görünmektedir.İki tip Candida hücresi, maya (blastospor) formu ve hyphal (filamentöz) formu benzer replikatif ömre sahiptir.Morfolojik değişikliklerden faydalanarak, farklı yaşlardaki hücreleri elde edebiliyoruz.Eski Candida hücreleri glikojen ve oksidatif olarak zarar görmüş proteinleri biriktirme eğilimindedir.SIR2 geninin silinmesi ömrün azalmasına neden olurken, SIR2'nin ekstra bir kopyasının eklenmesi ömrü uzatır, bu da S. cerevisiae'deki gibi Sir2'nin C. albicans'taki hücresel yaşlanmayı düzenlediğini gösterir.İlginç bir şekilde, Sir2 delesyonu ekstra kromozomal rDNA moleküllerinin birikmesine neden olmaz, ancak anne hücrelerinde oksitlenmiş proteinlerin tutulmasını etkiler, ekstra kromozomal rDNA moleküllerinin C. albicans'ta hücresel yaşlanma ile ilişkili olmayabileceğini öne sürer.Eski hücrelerin verimli büyük ölçekli izolasyonuna izin veren bu yeni yaşlanma modeli, hücresel yaşlanmanın biyokimyasal karakterizasyonlarını ve genomik / proteomik çalışmalarını kolaylaştırabilir ve S. cerevisiae de dahil olmak üzere diğer organizmalarda gözlemlenen yaşlanma yollarının doğrulanmasına yardımcı olabilir.


OBJEKTİF Deneysel kanıtlar, 1,25-dihidroksivitamin D ve öncülü olan 25-hidroksivitamin D'nin [25(OH)D] kolorektal kanserin önlenmesine yardımcı olabileceğini göstermektedir.Bu nedenle, bu D vitamini metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ile ilişkili olarak riski inceledik.YÖNTEMLER Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda kadınlar arasında iç içe geçmiş bir vaka kontrol çalışmasında, kan toplanmasından 11 yıl sonra teşhis edilen 46 ila 78 yaş arası 193 kolorektal kanser vakası tespit ettik.Doğum yılı ve aylık kan çekiminde vaka başına iki kontrol eşleştirildi.Kolorektal kanser riski için oran oranları (OR) vücut kitle indeksi, fiziksel aktivite, sigara, aile öyküsü, hormon replasman tedavisi kullanımı, aspirin kullanımı ve diyet alımları için ayarlanmış koşullu lojistik regresyon kullanılarak hesaplanmıştır.SONUÇLAR Plazma 25(OH)D ve kolorektal kanser riski arasında anlamlı bir ters doğrusal ilişki bulduk (P = 0.02).En yüksek beşlikteki kadınlar arasında, OR (% 95 güven aralığı) 0.53 (0.27-1.0.04) idi.Bu ters ilişki, kan toplamada kadınlar > veya = 60 yıl (P = 0.006) ile sınırlı kaldığında güçlü kaldı, ancak genç kadınlar arasında belirgin değildi (P = 0,70).Daha yüksek 25(OH)D konsantrasyonlarından yararlanılması distal kolon ve rektumdaki kanserler için gözlendi (P = 0.02), ancak proksimal kolondakiler için belirgin değildi (P = 0.81).25(OH)D'nin aksine, 1,25-dihidroksivitamin D ile kolorektal kanser arasında bir ilişki gözlemlenmedi, ancak 25(OH)D dağılımının alt yarısında (OR, 2,52; %95 güven aralığı, 1.04-6.11) kadınlar arasında da risk yüksekti.Bu sonuçlardan ve önceki çalışmalardan elde edilen destekleyici kanıtlardan, 25 (OH)D'nin daha yüksek plazma seviyelerinin, özellikle distal kolon ve rektumdaki kanserler için yaşlı kadınlarda daha düşük bir kolorektal kanser riski ile ilişkili olduğu sonucuna varıyoruz.


BACKGROUND Sağlıklı yaşam beklentisi (HALE) ve engelliliğe uygun yaşam yılları (DALY'ler), epidemiyolojik kalıplar ve sağlık sistemi performansı değerlendirmelerini bildirebilecek, araştırma ve geliştirmeye yönelik yatırımları önceliklendirmeye yardımcı olabilecek ve Sürdürülebilir Kalkınma Hedeflerine (SDG'ler) doğru ilerlemeyi izleyebilecek coğrafyalar ve zaman boyunca sağlıkla ilgili özet önlemler sağlar.Dünya çapında coğrafyalar için güncellenmiş HALE ve DALY'ler sağlamayı ve hastalık yükünün gelişimle nasıl değiştiğini değerlendirmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Küresel Hastalıklar, Yaralanmalar ve Risk Faktörleri Çalışması 2015 (GBD 2015) sonuçları, 1990-2015 yılları arasında 195 ülke ve bölge için HALE ve DALY'leri cinsiyete göre türetmek için tüm nedenlere bağlı mortalite, nedene özgü mortalite ve ölümcül olmayan hastalık yükü için kullandık.DALY'leri, kaybedilen yaşam yıllarını (YLL'ler) ve her coğrafya, yaş grubu, cinsiyet ve yıl için engellilik (YLD'ler) ile yaşadığı yılları özetleyerek hesapladık.HALE'yi, yaşa özgü ölüm oranlarından ve kişi başına YLD'lerden yararlanan Sullivan yöntemini kullanarak tahmin ettik.Daha sonra, gözlenen DALY ve HALE seviyelerinin, kişi başına düşen gelir ölçütlerinden, ortalama eğitim yıllarından ve toplam doğurganlık oranından oluşturulan kompozit bir gösterge olan Sosyo-demografik Endeksi (SDI) ile hesaplanan beklenen eğilimlerden nasıl farklı olduğunu değerlendirdik.FINDINGS Toplam küresel DALY'ler 1990'dan 2015'e kadar büyük ölçüde değişmeden kaldı ve bulaşıcı olmayan hastalıklar (NCD'ler) nedeniyle artan DALY'ler tarafından telafi edilen bulaşıcı, yenidoğan, anne ve beslenme (Group 1) hastalığı DALY'lerde azalma oldu.Bu epidemiyolojik geçişin çoğu, nüfus artışı ve yaşlanmadaki değişikliklerden kaynaklanıyordu, ancak NCD'lerin artan önemi ile güçlü bir şekilde ilişkili olan SDI'daki yaygın gelişmelerle hızlandı.Hem toplam DALY'ler hem de yaş standardize edilmiş DALY oranları, Grup 1'in çoğu nedeni nedeniyle 2015 yılına kadar önemli ölçüde azaldı ve NCD'lerin çoğunluğu için toplam yük tırmanmasına rağmen, NCD'ler nedeniyle yaş standardize DALY oranları azaldı.Bununla birlikte, çeşitli yüksek yüklü NCD'ler (osteoartrit, ilaç kullanımı bozuklukları, depresyon, diyabet, konjenital doğum kusurları ve cilt, oral ve duyu organı hastalıkları dahil) nedeniyle yaş standartlaştırılmış DALY oranları arttı veya değişmeden kaldı, bu da birçok coğrafyada göreceli sıralamalarında artışa yol açtı.2005-2015 yılları arasında doğumda HALE, erkekler için ortalama 29 yıl (95% belirsizlik aralığı 29-30) ve kadınlar için 35 yıl (34-37) artarken, 65 yaşında HALE sırasıyla 085 yıl (078-092) ve 12 yıl (11-13) iyileşti.Yükselen SDI, sürekli olarak daha yüksek HALE ve fonksiyonel sağlık kaybı ile harcanan yaşamın biraz daha küçük bir oranı ile ilişkiliydi; Bununla birlikte, yükselen SDI, toplam sakatlıktaki artışlarla ilişkiliydi.Orta Amerika ve doğu Sahra altı Afrika'daki birçok ülke ve bölge, SDI'ları göz önüne alındığında beklenenden daha düşük hastalık yükü oranlarına sahipti.Aynı zamanda, bir coğrafya alt kümesi, savaş, kişilerarası şiddet ve çeşitli NCD'ler nedeniyle yükselen yük tarafından yönlendirilen bir eğilim olan gözlenen ve beklenen DALY seviyeleri arasında artan bir boşluk kaydetti.İNTERPRETASYON Sağlık küresel olarak gelişiyor, ancak bu, daha fazla popülasyonun fonksiyonel sağlık kaybıyla, morbiditenin mutlak bir genişlemesiyle daha fazla zaman harcadığı anlamına geliyor.Kötü sağlıkta harcanan yaşam oranı, kişisel geliri yükseltmek, eğitimi iyileştirmek ve doğurganlığı sınırlamak için devam eden çabaları destekleyen morbiditenin göreceli bir sıkıştırması olan SDI'nin artmasıyla bir miktar azalır.DALY'ler ve HALE analizimiz ve SDI ile olan ilişkileri, coğrafyaya özgü sağlık performansını ve SDG ilerlemesini kıyaslamak için sağlam bir çerçeveyi temsil ediyor.Ülkeye özgü hastalık yükü sürücüleri, özellikle beklenenden daha yüksek DALY'lere sahip nedenlerle, kalkınma sürekliliği boyunca tüm ülkeler için finansal ve araştırma yatırımlarını, önleme çabalarını, sağlık politikalarını ve sağlık sistemi iyileştirme girişimlerini bilgilendirmelidir.Bill & Melinda Gates Vakfı.


Olumsuz ilaç olayları (ADE'ler), bir ilacın klinik kullanımda onaylanması veya piyasada kalmaya devam etmesi için çok önemli olan normal dozlarda verilen ilaçların kullanımıyla ilişkili zararlardır.Birçok ADE, ilaç klinik kullanım için onaylanıncaya kadar yapılan çalışmalarda tanımlanmaz, bu da ters morbidite ve mortalite ile sonuçlanır.Bugüne kadar dünya çapında milyonlarca ADE rapor edilmiştir.ADE'leri önleme veya azaltma yöntemleri, ilaç keşfi ve gelişimi için önemli bir konudur.Burada, 3059 benzersiz bileşik (1330 ilaç dahil) ve 13.200 ADE öğesi arasında veri entegrasyonu ve metin madenciliği ile 520,000'den fazla ilaç-ADED derneğini içeren advers ilaç olaylarının (yani MetaADEDB) kapsamlı bir veritabanını bildirdik.Tüm bileşikler ve ADE'ler, Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) tanımlanan en yaygın kullanılan kavramlarla anons edildi.Bu arada, bir hesaplama yöntemi, yani fenotipik ağ çıkarım modeli (PNIM), veritabanına dayalı potansiyel ADE'lerin tahmini için geliştirilmiştir.Alınan karakteristik eğrinin (AUC) altındaki alan, 10 kat çapraz doğrulama ile 0.9'dan fazla iken, AUC değeri, yöntemin tahmin kabiliyetinin güvenilir olduğunu belirten ABD-FDA Adverse Events Reporting System'den çıkarılan harici bir doğrulama seti için 0.912'dir.MetaADEDB http://www.lmmd.org/online_services/metaadedb/ adresinden ücretsiz olarak erişilebilir.Veri tabanı ve yöntem, bilinen yan etkileri aramak veya belirli bir ilaç veya bileşik için potansiyel yan etkileri tahmin etmek için kullanışlı bir araç sağlar.


Mast hücre fonksiyonları klasik olarak alerjik yanıtlarla ilişkili olmasına rağmen, son çalışmalar bu hücrelerin multipl skleroz, romatoid artrit, ateroskleroz, aort anevrizması ve kanser gibi diğer yaygın hastalıklara katkıda bulunduğunu göstermektedir.Bu çalışma, mast hücrelerinin diyet kaynaklı obezite ve diyabete de katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunmaktadır.Örneğin, obez insanlardan ve farelerden gelen beyaz adipoz dokusu (WAT), yağsız muadillerinden WAT'tan daha fazla mast hücresi içerir.Ayrıca, Batı diyetindeki fareler bağlamında, genetik olarak indüklenmiş mast hücrelerinin eksikliği veya farmakolojik stabilizasyonu, vücut kilo alımını ve serum ve WAT'daki inflamatuar sitokin, kemokin ve proteaz seviyelerini, geliştirilmiş glikoz homeostaz ve enerji harcaması ile birlikte azaltır.Mekanistik çalışmalar mast hücrelerinin WAT ve kas anjiogenezine ve ilişkili hücre apoptozu ve katepsin aktivitesine katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.Sitokin eksikliği olan mast hücrelerinin evlat edinici transfer deneyleri, bu hücrelerin interlökin-6 (IL-6) ve interferon-gamma (IFN-gamma) üreterek fare adipoz doku sistein proteaz katepsin ekspresyonu, apoptoz ve anjiogeneze katkıda bulunduğunu, böylece diyet kaynaklı obezite ve glukoz intoleransının teşvik edildiğini göstermektedir.Klinik olarak mevcut mast hücre stabilize edici ajanlarla tedavi edilen farelerde obezite ve diyabetin azaldığını gösteren sonuçlarımız, bu yaygın insan metabolik bozuklukları için yeni terapiler geliştirme potansiyelini göstermektedir.


İyonotropik glutamat reseptör alt birimlerinin hücre dışı amino-terminal etki alanları (ATD'ler), membrana distal olarak yer alan ve şaşırtıcı derecede çeşitli reseptör fonksiyonlarını kontrol eden tüm glutamat reseptörlerinin yarı otonom bir bileşenini oluşturur.Bu işlevler alt ünite montajı, reseptör kaçakçılığı, kanal gatingi, agonist potensi ve allosterik modülasyonu içerir.Bir sınıftaki farklı iyonotropik glutamat reseptör sınıflarının ve farklı alt birimlerinin birçok farklı özelliği, amino-terminal alanlar tarafından diferansiyel düzenlemeden kaynaklanıyor olabilir.Burada incelenen amino-terminal alanların yapısı ve işlevi hakkında ortaya çıkan bilgi, glutamaterjik sinyallemenin terapötik modülasyonu için bu bölgenin hedeflenmesini sağlayabilir.Bu amaçla, GluN2B ATD ile etkileşime giren NMDA reseptör antagonistleri, iskemi, nöropatik ağrı ve Parkinson hastalığının hayvan modellerinde söz vermektedir.


Santrifüjlü elütriasyon, insan periferik kan monositlerini (HPBM) trombosit toplama örneklerini takiben ikincil bir bileşen olarak hasat edilen mononükleer zenginleştirilmiş hücrelerden izole etmek için daha fazla kullanıldı.HPBM, toplam HPBM veya küçük (SM) ve büyük monositlerden (LM) oluşan bir veya iki popülasyonda geri alındı.Elütriasyon, 3,500 +/- 5 rpm'de Ca++- ve Mg++ içermeyen PBS'lerde lenfositlerin ve HPBM'nin EDTA olmadan ayrılması için gerçekleştirildi.Ortalama 5.05 +/- 1,50 X 10(8) HPBM, toplam HPBM'de %95 +/-%3 saflığı ile geri alındı.SM ve LM, toplam HPBM'yi, nonspesifik esteraz boyaması ile sırasıyla% 92 +/-% 3 ve% 93 +/-% 3 HPBM saflığı ile iki eşit popülasyona bölerek elde edildi.Elütriasyon medyasının trypan mavisi dışlanmasıyla canlılık üzerinde hiçbir etkisi olmadığı gösterilmiştir.Her üç HPBM popülasyonunun da histokimyasal (leu-1 ve leu-7'ye reaktivite eksikliği) ve lenfosit popülasyonundan saflaştırılmış fonksiyonel (NK hücre aktivitesinin tükenmesi) olduğu gösterilmiştir.HPBM popülasyonları HLA-Dr, OKM-1, OKM-5, MY-8 ve leu M-3 monoklonal antikor marker boyamalarında zenginleştirildi.Monosite özgü monoklonal antikorların herhangi biri için SM ve LM popülasyonları arasında yüzde pozitif hücrelerde herhangi bir fark yoktu.Her üç monosit popülasyonu da insan kırmızı kan hücrelerine antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite aracılık etti, LM SM'den daha fazla lizise aracılık etti (%27,0 +%5) (%7 +/-%3).(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)


Relapslı çocukluk akut lenfoblastik lösemi (ALL), intrinsik ilaç direnci nedeniyle yoğun geri çekilmeye rağmen kötü bir prognoz taşır.Direnişe aracılık eden biyolojik yollar bilinmemektedir.Burada, RNA dizilimini kullanarak pediatrik B-limfoblastik lösemi olan on kişiden eşleştirilmiş tanı ve nüks kemik iliği örneklerinin transkriptom profillerini rapor ediyoruz.Transcriptome dizilimi, ilk tanıda bulunmayan 20 yeni edinilmiş, yeni eş anlamlı olmayan mutasyonu, aynı gende nüksetmeye özgü mutasyonları barındıran 2 bireyi, NT5C2, bir 5'-nükleotidaz kodlamasını tanımlamıştır.NT5C2'nin tam ekson dizilimi 61 nüks numunesinde tamamlandı ve 5 vakada ek mutasyonları tanımladı.Mutant proteinlerin enzimatik analizi, baz ikamelerinin nükleosit analog terapileri ile tedaviye karşı artan enzimatik aktivite ve direnç kazandırdığını göstermiştir.Klinik olarak, NT5C2 mutasyonlarını barındıran tüm bireyler, ilk tanıdan sonraki 36 ay içinde erken nüksetti (P = 0.03).Bu sonuçlar, NT5C2'deki mutasyonların ALL'deki ilaca dirençli klonların büyümesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.


Rasyonale: CB1 kannabinoid reseptörleri aracılığıyla hareket eden endojen ve eksojen kannabinoidler, duygusal tepkiler ve öğrenme ve hafıza süreçleri de dahil olmak üzere çeşitli davranışsal ve nöroendokrin fonksiyonların kontrolünde yer alır.Son zamanlarda, CB1 kannabinoid reseptöründe eksik olan nakavt fareleri üretildi ve bu hayvanlar endojen kannabinoid sisteminin nörofizyolojisini değerlendirmek için mükemmel bir araçla sonuçlanır.Amaçlar: CB1 kannabinoid reseptörünün agresiflik, anksiyete, depresyon ve öğrenme modelleri de dahil olmak üzere çeşitli duygusal davranış tepkilerinde CB1 nakavt fareleri kullanarak rolünü belirlemek.Yöntemler: CB1 nakavt farelerinin ve vahşi tip kontrollerin spontan tepkilerini ışık/karanlık kutusu, kronik öngörülemeyen hafif stres, yerleşik-giriş testi ve aktif kaçınma paradigması dahil olmak üzere farklı davranış paradigmaları altında değerlendirdik.Bulgular: Bulgularımız, CB1 nakavt farelerinin sakin-giriş testinde ölçülen agresif yanıtta bir artış ve açık/karanlık kutuda anksiyojenik benzeri bir yanıt sunduğunu gösterdi.Dahası, CB1 nakavt farelerinde kronik öngörülemeyen hafif stres prosedüründe depresif benzeri tepkiler sergilemeye yönelik daha yüksek bir duyarlılık gözlendi ve bu hayvanlarda anhedonik bir durum geliştirmek için artan bir duyarlılık ortaya çıktı.Son olarak, CB1 nakavt fareleri, aktif kaçınma modelinde üretilen koşullu yanıtlarda önemli bir artış gösterdi ve öğrenme ve hafıza süreçlerinin iyileştirilmesini önerdi.Sonuç: Bu bulgular birlikte ele alındığında, CB1 reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla endojen kannabinoidlerin duygusal davranışın kontrolünde yer aldığını ve öğrenme ve hafızanın fizyolojik süreçlerine katıldığını göstermektedir.


Glioma, en yaygın primer beyin tümörleridir.Hücre dışı veziküllerin, ekzozozomlar şeklinde, hücre kaynaklı proteinleri ve çeşitli mikroRNA'lar (miRNA'lar) dahil olmak üzere nükleik asitleri naklederek hücre hücre iletişimine aracılık ettiği bilinmektedir.Burada kansere bağlı miRNA'ların seviyeleri için tekrarlayan glioma olan hastalardan beyin omurilik sıvısını (CSF) inceledik ve CSF-, serum- ve ekzozozomlu miR-21 seviyelerini karşılaştırarak prognoz değerlerini değerlendirdik.Ameliyattan sonraki yetmiş glioma hastasından alınan örnekler, beyin travması hastalarından alınan örneklerle, tümör dışı bir kontrol grubu olarak karşılaştırıldı.Glioma hastalarının CSF'sinde ekzozomal miR-21 düzeyleri kontrollerden önemli ölçüde daha yüksek bulunmuştur; oysa serum kaynaklı ekzomal miR-21 ekspresyonunda herhangi bir fark tespit edilmemiştir.CSF kaynaklı ekzozomal miR-21 düzeyleri tümör omuriliği/ventrikül metastazı ve anatomik site tercihi ile nüks ile ilişkiliydi.Ek 198 glioma doku örneğinden, miR-21 düzeylerinin tanının tümör derecesi ile ilişkili olduğunu ve hastanın genel hayatta kalma süresinin medyan değerleri ile negatif olarak ilişkili olduğunu doğruladık.Ayrıca U251 hücrelerinde miR-21 ekspresyonunu bastırmak için bir lentiviral inhibitör kullandık.Sonuçlar, PTEN, RECK ve PDCD4'ün miR-21 hedef genlerinin protein seviyelerinde düzenlendiğini gösterdi.Bu nedenle, ekzozomal miR-21 seviyelerinin, özellikle tümör nüksünü veya metastazını tahmin etmek için değerlerle glioma tanısı ve prognozu için umut verici bir gösterge olarak gösterilebileceği sonucuna vardık.


Son çalışmalar, DNA metilasyonunun korelasyonlarına ve insan yaşlanması ile protein kodlayan genlerin ekspresyonuna dair kanıtlar sunmaktadır.MikroRNA ekspresyonunun yaşa ve yaşa bağlı klinik sonuçlarla olan ilişkileri tam olarak karakterize edilmemiştir.5221 yetişkinde tam kan mikroRNA ekspresyonu olan yaş derneklerini araştırdık ve P  3.3  10-4'te (Bonferroni düzeltilmiş) yaşa göre farklı olarak ifade edilen 127 mikroRNA tespit ettik.MikroRNA'ların çoğu yaşlı bireylerde az ifade edildi.MikroRNA ve mRNA ekspresyonunun bütünleyici analizi, yaşa bağlı mRNA ekspresyonundaki değişiklikleri, muhtemelen RNA işleme, çeviri ve bağışıklık fonksiyonunu içeren yollardaki yaşa bağlı mikroRNA'lar tarafından yönlendirildiğini ortaya koydu.80 mikroRNA'lık ifade seviyelerini içeren 'mikroRNA yaşını' tahmin etmek için doğrusal bir model taktık.MikroRNA yaşı, DNA metilasyonundan (r = 0.3) ve mRNA ekspresyonundan (r = 0.2) tahmin edilen yaşla mütevazı bir şekilde ilişkiliydi, bu da mikroRNA yaşının mRNA ve epigenetik yaş tahmin modellerini tamamlayabileceğini düşündürmektedir.MikroRNA yaşı ile kronolojik yaş arasındaki farkı, hızlandırılmış yaşlanmanın (age) bir biyobelirteç olarak kullandık ve age'in tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olduğunu bulduk (tehlike oranı yıllık 1.1, P = 4.2  10-5 cinsiyet ve kronolojik yaş için ayarlandı).Ek olarak, age koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, kan basıncı ve glikoz seviyeleri ile ilişkiliydi.Sonuç olarak, tüm kan mikroRNA ekspresyon profiline dayanan bir mikroRNA yaş tahmini modeli oluşturduk.Yaşla ilişkili mikroRNA'lar ve hedefleri, hızlandırılmış yaşlanmayı tespit etmek ve yaşa bağlı hastalıklar için riskleri tahmin etmek için potansiyel bir faydaya sahiptir.


AIMS Frontotemporal lobar dejenerasyonu (FTLD) klinik ve patolojik olarak heterojendir.MAPT, GRN ve C9ORF72'deki varyasyonlarla ilişkili olmasına rağmen, bunların ve diğer genetik olmayan FTLD formlarının patogenezleri bilinmemektedir.Histon deasetilazları (HDAC) tarafından histon regülasyonu gibi epigenetik faktörler, nörodejeneratif sürecin temelini oluşturduğu düşünülen transkripsiyonel aktivitenin disregülasyonunda rol oynayabilir.YÖNTEMLER HDAC 4, 5 ve 6'nın dağılımı ve yoğunluğu, hipokampuslu temporal korteksin immünostained bölümlerinde yarı-kuantatif olarak değerlendirildi ve 33 patolojik olarak doğrulanmış FTLD ve 27 kontrol vakasından serebellum.SONUÇLAR Dentatın granül hücrelerinde HDAC4 ve HDAC6 için sitoplazmik immünostainingin önemli ölçüde daha büyük bir yoğunluğunu, genel olarak kontrollere kıyasla FTLD vakalarında ve özellikle FTLD tau-Picks vakalarında FTLD tau-MAPT ve kontrollere kıyasla bulduk.FTLD-TDP alt tipleri arasında veya FTLD'nin farklı genetik ve genetik olmayan formları arasında hiçbir fark gözlenmemiştir.HDAC5'te herhangi bir FTLD veya kontrol vakasında herhangi bir değişiklik görülmemiştir.HDAC4 ve / veya HDAC6'nın CONCLUSIONS Disregülasyonu, Pick cisimleriyle ilişkili FTLD-tau patogenezinde rol oynayabilir, ancak bağışıklık sistemi eksikliği, bu tür değişikliklerin Pick cisimlerinin oluşumuna doğrudan katkıda bulunmadığını ima eder.


Klonal evrim, kanserin ilerlemesinin ve nüksetmesinin önemli bir özelliğidir.Her somatik mutasyonu barındıran kanser hücrelerinin fraksiyonunu ölçmek için tüm exome dizisini ve kopya sayısını entegre ederek 149 kronik lenfositik lösemi (CLL) vakasında intratumoral heterojeniteyi inceledik.Sürücü mutasyonlarını ağırlıklı olarak klonal (örneğin, MYD88, trizomi 12 ve del(13q)) veya subklonal (örneğin, SF3B1 ve TP53) olarak tanımladık, CLL evrimindeki önceki ve sonraki olaylara karşılık gelir.İki zaman noktasında 18 hastadan lösemi hücrelerini örnekledik.Kemoterapi ile tedavi edilen on iki CLL vakasından on tanesi (ancak tedavi edilmeyen altısından sadece biri) klonal evrim geçirdi, çoğunlukla sürücü mutasyonları olan subklonları (örneğin, SF3B1 ve TP53) zaman içinde genişledi.Dahası, bir subklonal sürücü mutasyonunun varlığı, hızlı hastalık ilerlemesi için bağımsız bir risk faktörüydü.Çalışmamız böylece CLL'deki klonal evrim kalıplarını ortaya çıkarır, adım adım dönüşümüne dair bilgiler sağlar ve subklonların varlığını olumsuz klinik sonuçlarla ilişkilendirir.


Tomurcuklanan mayanın diploid hücreleri, mayoz ve spor morfogenezinden oluşan gelişimsel sporülasyon programı aracılığıyla haploid hücreler üretir.Hemen hemen her maya genini içeren DNA mikroarrayları, sporülasyon sırasında gen ekspresyonundaki değişiklikleri tahlil etmek için kullanılmıştır.En az yedi farklı zamansal indüksiyon örüntüsü gözlenmiştir.Transkripsiyon faktörü Ndt80, miyotik profazın sonunda büyük bir gen grubunun indüksiyonu için önemli görünüyordu.Zamansal düzenlemeden sorumlu olduğu bilinen veya önerilen konsensus dizileri, yalnızca koordineli olarak ifade edilen genlerin dizilerinin analizinden tanımlanabilir.Zamansal ifade modeli, bazıları gametogenez sırasında işlev görebilecek omurgalı homologlara sahip olan daha önce karakterize edilmemiş yüzlerce genin potansiyel işlevlerine dair ipuçları sağladı.


Kanıta dayalı uygulamanın tasarımını ve uygulanmasını iyileştirmek, başarılı davranış değişikliği müdahalelerine bağlıdır.Bu, müdahaleleri karakterize etmek ve bunları hedeflenen davranışın analizine bağlamak için uygun bir yöntem gerektirir.Davranış değişikliği müdahalelerinin çok sayıda çerçevesi vardır, ancak bu amaca ne kadar iyi hizmet ettikleri açık değildir.Bu makale bu çerçeveleri değerlendirir ve sınırlamalarını aşmayı amaçlayan yeni bir çerçeve geliştirir ve değerlendirir.YÖNTEMLER Davranış değişikliği müdahalelerinin çerçevelerini belirlemek için elektronik veritabanlarının sistematik bir şekilde araştırılması ve davranış değişikliği uzmanlarıyla istişarede bulunulması kullanılmıştır.Bunlar üç kritere göre değerlendirildi: kapsamlılık, tutarlılık ve kapsamlı bir davranış modeline açık bir bağlantı.Bu kriterleri karşılamak için yeni bir çerçeve geliştirildi.Uygulanabileceği güvenilirlik iki davranış değişikliği alanında incelendi: tütün kontrolü ve obezite.SONUÇLAR Bu müdahalelere olanak sağlayabilecek dokuz müdahale fonksiyonunu ve yedi politika kategorisini kapsayan 19 çerçeve belirlendi.İncelenen çerçevelerin hiçbiri tüm müdahale işlevlerini veya politikalarını kapsamadı ve sadece bir azınlık bir davranış modeliyle tutarlılık veya bağlantı kriterlerini karşıladı.Önerilen yeni bir çerçevenin merkezinde üç temel koşulu içeren bir 'davranış sistemi' vardır: yetenek, fırsat ve motivasyon ('COM-B sistemi' olarak adlandırdığımız şey).Bu, bu koşullardan bir veya daha fazlasında açıkları ele almayı amaçlayan dokuz müdahale fonksiyonunu konumlandıran bir 'davranış değiştirme tekerleği'nin (BCW) merkezini oluşturur; Bunun etrafında, bu müdahalelerin gerçekleşmesini sağlayabilecek yedi politika kategorisi yerleştirilir.BCW, İngiliz Sağlık Bakanlığı'nın 2010 tütün kontrol stratejisi ve Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü'nün obeziteyi azaltma konusundaki rehberliğindeki müdahaleleri tanımlamak için güvenilir bir şekilde kullanıldı.Davranışı değiştirmeye yönelik müdahaleler ve politikalar, BCW'yi oluşturan bir yöntemle yararlı bir şekilde karakterize edilebilir: merkezde bir 'davranış sistemi', müdahale fonksiyonlarıyla ve daha sonra politika kategorileriyle çevrilidir.BCW'nin etkili müdahalelerin daha verimli bir şekilde tasarlanmasına ne kadar yol açabileceğini belirlemek için araştırmaya ihtiyaç vardır.


HIV, özellikle cinsel temas yoluyla küresel olarak yayılmaya devam etmektedir.Tedavi ve bakımdaki gelişmelere rağmen, aşı veya mikrobisitlerle bulaşmayı önlemenin zor olduğu kanıtlanmıştır.İletimden kaçınmak için umut verici bir strateji, HIV'e maruz kalmadan önce antiretroviral ilaçlarla profilaktik tedavidir.Günlük tedavinin etkinliğini ters transkriptaz inhibitörleri tenofovir disoproksil fumarat (TDF) veya Truvada (TDF artı emtrisitabine) ile değerlendiren klinik çalışmalar devam etmektedir.Uzun etkili antiviral ilaçlarla yapılan aralıklı profilaktik tedavinin, viral replikasyonun en erken aşamalarını engellemede ve mukozal bulaşmayı önlemede günlük dozlama kadar etkili olacağını varsaymıştık.Bu hipotezi, aralıklı olarak makak maymunlarına profilaktik Truvada vererek ve daha sonra 14 hafta boyunca haftada bir kez simya-insan immün yetmezlik virüsü (SHIV) ile düzelterek test ettik.Maruziyetten 1, 3 veya 7 gün önce oral dozda Truvada verilen basit bir rejim, maruz kaldıktan 2 saat sonra ikinci bir doz, muhtemelen ilaçların uzun hücre içi sürekliliği nedeniyle günlük ilaç uygulaması kadar koruyucuydu.Buna ek olarak, virüse maruz kalmadan 2 saat önce veya sonra başlatılan iki dozluk bir rejim etkili oldu ve her iki dozda Truvada konsantrasyonunun iki katına çıkarılmasıyla tam koruma sağlandı.İlk dozun maruz kaldıktan 24 saat sonraya ertelenmesi durumunda, mukozadaki ilk replikasyonun engellenmesinin önemini vurgulayan bir koruma görmedik.Sonuçlarımız, antiviral bir ilaçla yapılan aralıklı profilaktik tedavinin, geniş bir koruma penceresi ile SHIV enfeksiyonunun önlenmesinde son derece etkili olabileceğini göstermektedir.İnsanlarda HIV bulaşmasını önlemek için uygulanabilir, uygun maliyetli stratejiler geliştirme olasılığını güçlendirirler.


Kistik fibrozis, kistik fibrozis transmembran iletkenlik regülatöründeki (Cftr tarafından kodlanan) bikarbonat taşımasını destekleyen bir apikal klorür kanalı olarak rolünü bozan mutasyonlardan kaynaklanır.Kistik fibrozisli bireyler, hava yollarını tıkayan ve luminal organları tıkayan kalınlaşmış mukus ve etkilenen organların iltihaplanmasını, lipid metabolizmasındaki değişiklikleri ve insülin direncini içeren çok sayıda diğer anormallikleri gösterir.Burada, kolonik epitel hücrelerinin ve Cftr eksikliği olan farelerden gelen tüm akciğer dokusunun, peroksizom proliferatör-aktive reseptör-gamma (PPAR-gamma, Pparg tarafından kodlanan) fonksiyonunda, gen ekspresyonunun patolojik bir programına katkıda bulunan bir kusur gösterdiğini gösteriyoruz.Kolonik epitel hücrelerinin lipodomik analizi, bu kusurun kısmen endojen PPAR-gamma ligand 15-keto-prostaglandin E(2) (15-keto-PGE(2)) azalmış miktarlardan kaynaklandığını düşündürmektedir.Cftr eksikliği olan farelerin sentetik PPAR-gamma ligand rosiglitazonu ile tedavisi, Cftr eksikliği ile ilişkili değiştirilmiş gen ekspresyon modelini kısmen normalleştirir ve hastalık şiddetini azaltır.Rosiglitazonun kolondaki klorür salgısı üzerinde hiçbir etkisi yoktur, ancak karbonik anhidrazları 4 ve 2 (Car4 ve Car2) kodlayan genlerin ekspresyonunu arttırır, bikarbonat salgılanmasını arttırır ve mukus tutulumunu azaltır.Bu çalışmalar, farelerde kistik fibroz fenotipinin şiddetini hafifletmek için farmakolojik olarak düzeltilebilen Cftr eksikliği olan hücrelerde PPAR-gamma sinyallemesinde geri dönüşümlü bir kusur ortaya koymaktadır.


Birkaç çalışma, diyabetli ve diyabetsiz hastalar arasındaki bypass greftlerinin uzun vadeli durumunu karşılaştırdı ve diyabetin CABG'den sonra kötü klinik sonucu bağımsız olarak tahmin edip etmediği konusunda belirsizlik var.BARI'da ilk revaskülarizasyon olarak CABG uygulanan 1526 hasta arasında, tedavi edilen diabetes mellitus (TDM) (insülin veya oral hipoglisemik ajanlar üzerinde olanlar) ve TDM'siz 1234'ün 469'unda (%38) takip anjiyografisi vardı.İlk ameliyattan ve herhangi bir perkütan greft müdahalesinden önce (ortalama 3.9 yıl) en uzun aralıklı anjiyogramlar gözden geçirildi.TDM'li hastalar için başlangıç CABG'sine (n=297; iç mammary arter [IMA], %33) ve TDM'siz hastalar için 2.9 greft (n=1347; IMA, %34) ortalama 3.0 greft yerleştirildi.TDM'li hastalar küçük (1,5 mm) greftlenmiş distal damarlara (%29'a karşı %22) ve düşük kaliteli damarlara (%9'a karşı %6) sahip olmayanlara göre daha yüksekti.Takip anjiyografisinde, IMA greftlerinin %89'u, TDM'li hastalar arasında %85'e karşı TDM'li hastalar arasında stenoz> veya =%50'den yoksundu (P=0.23).Damar greftleri için, karşılık gelen yüzdeler %71'e karşı %75'ti (P=0.40).İstatistiksel ayarlamadan sonra, TDM greft stenozu > veya =% 50 (ayarlanmış oran oranı, 0.87;% 95 CI, 0.58 ila 1.32) ile ilgisizdi.Diyabetik hastaların daha düşük distal damarlara ve daha düşük kalitede olduğu değerlendirilen damarlara sahip olmalarına rağmen, diyabetin ortalama 4 yıllık bir takip süresi boyunca IMA veya ven greftlerinin patolojisini olumsuz yönde etkilediği görülmemektedir.Daha önce diyabetli ve diyabetsiz CABG ile tedavi edilen hastalar arasındaki hayatta kalma farklılıkları, büyük ölçüde kardiyak olmayan nedenlerden kaynaklanan diferansiyel ölüm riskinin bir sonucu olabilir.