Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyinlerinde beta-amiloid oluşumu, zarla ilişkili öncül proteinin proteolitik dekoltesini gerektirir.Bu sürece dahil olabilecek proteazlar henüz tespit edilememiştir.Katepsinler normalde lizozomlarla ilişkili hücre içi proteolitik enzimlerdir; Bununla birlikte, Alzheimer beyinlerinden gelen bölümler antisera tarafından katepsin D ve katepsin B'ye boyandığında, bunak plaklarda yüksek düzeyde immünoreaktivite de tespit edildi.Kasepsin immünoreaktivitesinin hücre dışı bölgeleri, nörolojik hastalığı olmayan yaş uyumlu bireylerden veya Huntington hastalığı veya Parkinson hastalığı olan hastalardan kontrol beyinlerinde görülmedi.Sentetik peptidler ve protein substratları kullanılarak neokorteks bölümleri üzerinde katepsin D ve katepsin B'nin situ enzim histokimyasında, bunak plakların enzimatik olarak en yüksek düzeyde aktif katepsin içerdiği gösterilmiştir.Ultrayapısal düzeyde, senil plaklarda katepsin immünoreaktivitesi esas olarak hücre dışı olan lizozomal yoğun cisimler ve lipofusin granüllerine lokalize edildi.Benzer yapılar Alzheimer neokorteksinin dejenere nöronlarında bol miktarda bulunmaktaydı ve katepsin yüklü nöronal perikarya, bazı bunak plaklar içinde görülebiliyordu.Senil plaklarda anormal bir şekilde lokalize edilen enzimatik olarak yetkin lizozomal proteazların yüksek seviyeleri, amiloidin proteolitik oluşumuna aracılık edebilecek aday enzimler için kanıt teşkil eder.Senil plaklar içindeki amiloid öncü proteinin esas olarak dejenere nöronlardan elde edilen lizozomal proteazlar tarafından işlendiğini öne sürüyoruz.Katı bir şekilde düzenlenmiş hücre içi ortamdan katepsinlerden kaçmak, amiloid öncü proteinin birikmesinin proteolitik bölünmelerinin anormal bir dizisi için bir temel sağlar.


Nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) nötrofillerin saatler süren bir süreçte in vitro olarak ölmesiyle serbest bırakılır ve invaziv mikropların yararlanabileceği geçici bir boşluk bırakır.NETosis geçirirken göç ve fagositoz yeteneğine sahip nötrofiller belgelenmemiştir.Gram-pozitif cilt enfeksiyonları sırasında, canlı polimorfonükleer hücreleri (PMN'ler) in vivo hızla serbest bırakan NET'leri doğrudan görselleştirdik, bu da sistemik bakteriyel yayılımı engelledi.NETosis, sürünme sırasında meydana geldi, böylece geniş NET alanlarını attı.NET-releasing PMN'ler diffüz yoğuşmuş çekirdekler geliştirdi ve sonuçta DNA'dan yoksun hale geldi.Anormal çekirdekli hücreler, düzensiz psödopodlar tarafından vurgulanan olağandışı sürünme davranışı ve çekirdeğin sürünme için bir fulcrum olmasıyla tutarlı hiperpolarizasyon gösterdi.Hem Toll benzeri reseptör 2 hem de kompleman aracılı opsonizasyon için bir gereklilik sıkıca düzenlenmiş NET salınımı.Buna ek olarak, fare derisine enjekte edilen canlı insan PMN'leri yoğuşmuş çekirdekler geliştirdi ve in vivo olarak NETS oluşturdu ve bozulmamış bir nükleer nötrofil Gram pozitif insan apselerinde bol miktarda bulunuyordu.Bu nedenle enfeksiyonun erken döneminde NETosis, lizise girmeyen ve çoklu görev yeteneğini koruyan nötrofilleri içerir.


Mevcut çalışma, fiziksel eğitimin, farelerde Ehrlich tümör hücrelerinin enjeksiyonu ile indüklenen kanserin gelişimi üzerindeki etkilerini belirlemek için tasarlanmıştır.Erkek İsviçre fareleri yüzme eğitim protokolüne tabi tutuldu (6 wk için 5 gün / wk, maksimum kapasite eğitimli grupların% 50'sinde 1 saat) veya kafeslerinde hareketsiz kaldı (sedanter gruplar).Ehrlich tümör hücrelerinin aşılaması dördüncü haftanın sonunda gerçekleştirildi ve hayvanlar 6 wk eğitimden sonra öldürüldü.Kalp ve katı tümör ağırlıkları kaydedildi ve tümör hacimleri hesaplandı.Tümörlerin bazı kısımları makrofajların ve nötrofil birikiminin değerlendirilmesi için veya histolojik analiz için nötr %10 tamponlu formalinde sabitlenmiştir.Tümör hacmi ve ağırlığı, sırasıyla, sedanter farelerde eğitimli farelerden yaklaşık% 27 ve% 28 daha fazlaydı.Tümör dokusundaki makrofaj infiltrasyonu, eğitimli farelerde (0.65 +/- +/- 0.16 vs. 1.78 +/- 0.43 makrofaj x 10(3)) sedanter grupta önemli ölçüde daha düşüktü.Dahası, tümörlerdeki nötrofil birikimi egzersiz eğitiminden sonra biraz azalmış ve eğitimli farelerde tümör hücrelerinin miktarı azalmıştır.Egzersiz kapasitesi, maksimum kapasitenin% 50'sinde egzersiz süresindeki% 40'lık bir artışla belirlendiği gibi, eğitimli farelerde önemli ölçüde artmıştır.Özetle, yüzme eğitimi, makrofaj infiltrasyonunda ve nötrofil birikiminde bir azalmaya eşlik eden farelerde Ehrlich tümörlerinin gelişimini geciktirdi.Bu bulgular, kontrollü fiziksel aktivitelerin kanser ilerlemesini önlemek için terapötik olarak önemli bir yaklaşım olabileceği ve kanser tedavisinin sonucunu iyileştirebileceği klinik gözlemler için kavramsal destek sağlar.


T hücre kaçakçılığı akciğer bağışıklığı için kritik öneme sahiptir, ancak T hücre akciğer homingine aracılık eden mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Burada, akciğer dendritik hücrelerinin (DC'ler) T hücreli akciğer homing'ini baskıladığını, akciğer DC'li T hücrelerinin solunan antijene yanıt olarak akciğere daha verimli bir şekilde girdiğini ve diğer dokulardan DC'ler tarafından aktive edilen T hücrelerine kıyasla homeostazda olduğunu gösteriyoruz.Sonuç olarak, akciğer DC baskılı T hücreleri influenzaya karşı bağırsak ve cilt DC baskılı T hücrelerinden daha etkili bir şekilde korur.Akciğer DC'leri, T hücrelerinde CCR4 ifadesini baskılar ve CCR4, T hücresi akciğer baskısına katkıda bulunur.Akciğer DC-aktive, CCR4-deficient T hücreleri, akciğere verimli bir şekilde trafikte başarısız olur ve akciğer DC-aktive, CCR4-yeterli T hücreleri kadar etkili bir şekilde influenzaya karşı koruma sağlar.Bu nedenle, akciğer DC'leri T hücreli akciğer homingini baskılar ve kısmen CCR4 yoluyla akciğer bağışıklığını teşvik eder.


Ortaya çıkan veriler, mikroRNA'ların (miRNA'ların) gelişimdeki daha tanınmış rollerine ek olarak çeşitli stres yanıtlarında etkili olduğunu göstermektedir.Şaşırtıcı bir şekilde, normalde hedef transkriptlerin ifadesini baskılayan miRNA'lar, stres sırasında ifadenin aktivatörleri haline gelebilir.Bu, miRNA/Argonaute komplekslerinin stres sırasında farklı hücre altı bölmelerden taşınan RNA bağlayıcı proteinlerle yeni etkileşimleri ile kısmen açıklanabilir.


Herhangi bir insan parazitik hastalığına karşı lisanslı bir aşı yoktur ve bulaşıcı mortalitenin önemli bir nedeni olan Plasmodium falciparum sıtma, aşı geliştiricileri için büyük bir zorluk oluşturmaktadır.Bu, aşı adaylarının küçük ölçekli etkinlik testleri için güvenli bir meydan okuma modelinin bulunmasıyla desteklenen sıtma aşısı tasarımı ve geliştirilmesine yönelik çok çeşitli yaklaşımların değerlendirilmesine yol açmıştır.Sıtma aşısı gelişimi, yeni adjuvanlar, vektörlü prime-boost rejimleri ve sıtma bulaşmasını engellemek için toplum aşılaması kavramı da dahil olmak üzere birçok yeni aşı teknolojisinin değerlendirilmesinde ön planda olmuştur.Mevcut aşı adaylarının çoğu, parazitin yaşam döngüsünün tek bir aşamasını hedef alır ve erken eritrosit öncesi aşamalara karşı aşılar en çok başarıyı göstermiştir.Adjuvan aşıdaki bir protein, sporozoitlere karşı antikorlar aracılığıyla çalışır ve hücre içi karaciğer evresi parazitini hücresel bağışıklık ile hedef alan viral vektör aşıları insanlarda kısmi etkinlik gösterir ve antisporozoit aşısı şu anda faz III denemelerindedir.Bununla birlikte, yaygın maliyet etkin dağıtım için uygun olan daha etkili bir sıtma aşısının, birden fazla yaşam döngüsü aşamasını hedefleyen çok bileşenli bir aşıya ihtiyaç duyması muhtemeldir.Böyle bir ürünü geliştirmek için en çekici yakın vadeli yaklaşım, mevcut kısmen etkili ön-eritrositik aşı adaylarını birleştirmektir.


Kadınların çok sistemli bir hastalığı olan Lemphangioleiomyomatoz (LAM), akciğerde kistik akciğer yıkımına neden olan düz kas benzeri hücrelerin çoğalması ile ortaya çıkar.LAM'li kadınlar da renal anjiyolipom gelişebilir.LAM, tüberoz skleroz kompleksi genlerindeki (TSC1 veya TSC2) mutasyonlardan kaynaklanır, bu da Rapamisin (mTOR) sinyallemesinin hiperaktif memeli Hedefi ile sonuçlanır.MTOR inhibitörü, Rapamisin, LAM'daki akciğer fonksiyonunu stabilize eder ve böbrek anjiyolipomlarının hacmini azaltır, ancak tedavi kesildiğinde akciğer fonksiyonu azalır ve anjiyolipomlar yeniden büyür, mTORC1 inhibisyonunun neden olduğu faktörlerin TSC2 eksikliği olan hücrelerin hayatta kalmasını destekleyebileceğini öne sürer.MikroRNA (miRNA, miR) sinyallemesinin LAM'ın mTORC1 inhibisyonuna yanıtında yer alıp almadığı bilinmemektedir.LAM hastası anjiyomiyolipoma türevli hücrelerde iki ayrı ekran kullanarak Rapamisin bağımlı miRNA'yı tanımladık.İlk olarak, tümör biyolojisi için 132 miRNA'nın bilinen önemini tahmin ettik.>1.5 kat değişimden oluşan bir kesim kullanılarak, 48 mikroRNA Rapamisin kaynaklı iken, 4 miR azaltıldı.946 miRNA'yı kapsayan ikinci bir ekranda, Rapamisin tarafından 18 miR yükseltilirken, sekiz miRNA düşürülmüştür.MiRs 29b, 21, 24, 221, 106a ve 199a'nın disregülasyonu her iki platformda da yaygındı ve aday "RapamiRs" olarak sınıflandırıldı.qRT-PCR tarafından yapılan doğrulama, bu mikroRNA'ların arttırıldığını doğruladı.Hayatta kalma yanlısı bir miR olan miR-21, mTOR inhibisyonu ile en önemli artıştı (p0.01).Rapamisin tarafından miR-21'in düzenlenmesi hücre tipi bağımsızdır.mTOR inhibisyonu, miR-21 transkriptinin (pri-miR-21) erken bir forma (pre-miR-21) işlenmesini teşvik eder.Sonuç olarak, bulgularımız Rapamisin'in TSC2 eksikliği olan hasta kaynaklı hücrelerde, hayatta kalma yanlısı miR'ler de dahil olmak üzere çoklu miR'leri yükselttiğini göstermektedir.MiR'lerin indüksiyonu, LAM ve TSC hastalarının Rapamisin tedavisine yanıt vermesine katkıda bulunabilir.


EGF reseptöründeki (EGFR) aktive edici mutasyonlar, erlotinib ve gefitinib gibi EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI) klinik yanıt verme ile ilişkilidir.Bununla birlikte, direnç sonunda, genellikle ikinci bir EGFR mutasyonu, en yaygın olarak T790M nedeniyle ortaya çıkar.İnsan akciğer kanseri hücre hattındaki genom çapında bir siRNA ekranı ve murin mutant EGFR güdümlü akciğer adenokarsinomlarının analizleri sayesinde, erlotinib direncinin NF1 geni tarafından kodlanan RAS GTPaz aktive edici protein olan nörofibrominin indirgenmiş ekspresyonu ile ilişkili olduğunu bulduk.Erlotinib, nörofibromin seviyeleri azaldığında RAS-ERK sinyalizasyonunu tamamen inhibe edemedi.Nörofibromin eksikliği olan akciğer kanserlerinin MAP-ERK kinaz (MEK) inhibitörü ile tedavisi, erlotinib'e duyarlılığı geri getirdi.NF1 ekspresyonunun düşük seviyeleri, hastalarda akciğer adenokarsinomlarının EGFR TKI'lere birincil ve edinilmiş direnci ile ilişkiliydi.Bu bulgular, EGFR-mutant akciğer adenokarsinomu olan ve EGFR ve MEK inhibitörleri ile kombinasyon terapisinden yararlanabilecek bir alt grup hasta tanımlamaktadır.


Bağışıklıkla ilişkili p47 guanozin trifosfatları (IRG) hücre içi patojenlere karşı savunmada rol oynar.Murin Irgm1 (LRG-47) guanozin trifosfatazın otofajiye neden olduğunu ve hücre içi Mycobacterium tüberkülozunun ortadan kaldırılması için bir mekanizma olarak büyük otolizomal organeller ürettiğini bulduk.Ayrıca, hücre içi patojenlerin kontrolünde bir insan IRG proteini için bir işlev belirledik ve insan Irgm1 ortopedisinin, IRGM'nin otofajide ve hücre içi bazilar yükün azaltılmasında rol oynadığını bildirdik.


Kolektif deneyimlerimize dayanarak, hem normal hem de anormal kalplerde cerrah tarafından gözlemlenebileceği gibi kardiyak iletim dokularının mizaçlarını gözden geçirdik.Sinüs düğümü terminal sulkusunda subepikardiyal olarak uzanır; değişken kan kaynağı nedeniyle tüm üstün kavoatriyal bağlantı potansiyel bir tehlike alanıdır.Sinüs ve atriyoventriküler düğümler arasındaki atriyal dokular boyunca uzanan morfolojik olarak ayrık yollar yoktur.Atrioventriküler iletim ekseninin atriyal boyutu olan atrioventriküler düğüm, yalnızca Koch üçgeni içinde bulunur.Eksen, merkezi fibröz gövdeden geçer ve kas ventrikül septumu üzerindeki dallar, membranöz septumun interventriküler bileşeninin hemen altında bulunur.Bu yapıların simgeleri, sağ atriyum, sol atriyum ve aorttan görülebileceği gibi tanımlanmıştır.Daha sonra ventriküler pre-excitation sendromlarının altını çizen anormal kas atrioventriküler bağlantıların cerrahi anatomisine dikkat edilir.Son olarak, hem normal hem de anormal oda bağlantılarının ayarlarında, konjenital olarak bozuk kalplerde iletim dokularının düzenlenmesinin doğrulukla tahmin edilebileceği kurallar geliştirilmiştir.Bu açıdan en önemli değişkenler atriyal ve ventriküler septal yapılar ile ventriküler mimarinin mevcut deseni arasındaki hizalamadır.


myfood24, İngiliz ergenler ve yetişkinler arasında kullanılmak üzere geliştirilen çevrimiçi bir 24 saat diyet değerlendirme aracıdır.Ergenler arasında beslenme alımının değerlendirilmesinde yeni teknolojinin kullanılmasının geçerliliği ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur.Böylece, 11-18 yaş arası yetmiş beş İngiliz ergen arasında myfood24'ün yüz yüze görüşmeci tarafından yönetilen 24 saat çoklu geçişli hatırlamaya (MPR) karşı göreceli bir doğrulaması yapıldı.Katılımcılardan, okuldaki 2 ardışık gün boyunca aynı gün içinde myfood24 ve bir görüşmeci tarafından yönetilen MPR'yi tamamlamaları istendi.Toplam enerji alımı (EI) ve iki yöntem tarafından kaydedilen besinler, sınıf içi korelasyon katsayıları (ICC), Bland-Altman entrikaları (birey içi ve birey içi bilgileri kullanarak) kullanılarak karşılaştırıldı ve anlaşmayı değerlendirmek için ağırlıklı .Enerji, makrobesinler ve myfood24'ten bildirilen diğer besinler MPR verileriyle güçlü bir anlaşma gösterdi ve ICC, Na için 0-46 ile EI için 0-88 arasında değişiyordu.EI, makrobesinler ve en çok bildirilen besinler için iki yöntem arasında önemli bir önyargı yoktu.Benimfood24 ile EI için görüşmeci tarafından yönetilen MPR arasındaki ortalama fark -230 kJ (-55 kcal) (%95 CI -490, 30 kJ (-117, 7 kcal); P=0-4 arasında değişen anlaşma sınırları ile %39 (3336 kJ (-797 kcal) daha düşük ve %34 (2874 kJ (687 kcal) daha yüksekti.Ergenlerin EI tertilleri olarak sınıflandırılması açısından iyi bir anlaşma vardı ( w = 0-64).1. gün ile 2. gün arasındaki anlaşma, görüşmeci tarafından yönetilen MPR için olduğu kadar myfood24 için de iyiydi ve myfood24'ün güvenilirliğini yansıtıyordu.myfood24, görüşmeci tarafından yönetilen bir MPR ile karşılaştırılabilir kalitede diyet verileri toplama potansiyeline sahiptir.


Biyokimyasal modülasyon, kanser kemoterapisinin gelişiminde önemli bir rol oynamıştır.Dikkatimizi ortak içeceklerin alımına yönelttik ve yeşil çay ve çay bileşenlerinin doksorubisin antitümör aktivitesi üzerindeki etkilerini araştırdık.Ehrlich ascites karsinom tümör taşıyan farelerde toksorubisin ve yeşil çayın kombine tedavisini gerçekleştirdik.Yeşil çayın oral uygulaması, doksorubisin tümör büyümesi üzerindeki inhibitör etkilerini 2,5 kat arttırdı.Tümördeki Doksorubisin konsantrasyonu, yeşil çayın doksorubisin ile kombinasyonu ile arttırıldı.Buna karşılık, yeşil çay kombinasyonundan sonra normal dokularda doksorubisin konsantrasyonundaki artış gözlenmemiştir.Ayrıca, yeşil çayın neden olduğu doksorubisin antitümör aktivitesinin arttırılması, doksorubisine karşı düşük hassasiyete sahip olan M5076 yumurtalık sarkomunda gözlenmiştir.Bu sonuçlar, yeşil çay içmenin kanser kemoterapisini teşvik edebileceğini ve klinik hastaların yaşam kalitesini artırabileceğini göstermektedir.


AIMS Vasküler endotel disfonksiyon ve inflamasyon aterosklerozun ayırt edici özellikleridir.Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2), endotelyumun anti-enflamatuar ve anti-aterosklerotik özelliklerinin önemli bir aracısıdır.Bununla birlikte, KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunun düzenlenmesi için moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Burada histon deasetilaz 5'in (HDAC5) KLF2 ile ilişkili olduğunu ve KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunu bastırdığını bulduk.HDAC5, insan göbek kordon ven endotel hücrelerinin (HUVEC'ler) çekirdeklerinde KLF2 ile birlikte yaşadı.Sabit laminer akışı, HUVEC'de HDAC5 fosforilasyona bağımlı nükleer ihracatın uyarılması yoluyla HDAC5 ile KLF2 arasındaki ilişkiyi zayıflattı.Ayrıca KLF2-HDAC5 etkileşim alanlarını haritalandırdık ve HDAC5'in N-terminal bölgesinin KLF2'nin C-terminal alanıyla etkileşime girdiğini bulduk.Kromatin immunopepitasyon ve lusiferaz muhabir tahlilleri, HDAC5'in KLF2 ile doğrudan bir ilişki yoluyla KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunu bastırdığını göstermiştir.HDAC5 aşırı ekspresyonu, COS7 hücresinde KLF2-bağımlı endotel nitrik oksit sentezini (eNOS) ve hem HUVEC'lerde hem de sığır aort endotel hücrelerinde (BAEC'lerde) gen ekspresyonunu inhibe etti.Tersine, HDAC5 susturma gelişmiş KLF2 transkripsiyonu ve dolayısıyla HUVEC'de eNOS ifadesi.Dahası, HDAC5 nakavt farelerinden izole edilen torasik aorttaki eNOS protein seviyesinin daha yüksek olduğunu gözlemledik, oysa pro-inflamatuar vasküler hücre yapışma molekül 1 ekspresyonu HDAC5 vahşi tip farelere kıyasla daha düşüktü.KLF2 transkripsiyonel aktivasyon ve eNOS ifadesinin modülasyonunda HDAC5'in yeni bir rolünü ortaya koyuyoruz.Bu bulgular, KLF2'nin bağlayıcı bir ortağı ve modülatörü olan HDAC5'in, kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili vasküler endotelyal disfonksiyonu önlemek için yeni bir terapötik hedef olabileceğini düşündürmektedir.


Bakteriyel kondroitinaz ABC (ChaseABC), kemirgen omurilik yaralanmasından sonra rejenerasyonu iyileştirmek için kondroitin sülfat proteoglikanlarından inhibitör kondroitin sülfat zincirlerini çıkarmak için kullanılmıştır.Memeli enzimi arilsülfataz B'nin (ARSB) fare omuriliği yaralanmasından sonra iyileşmeyi artıracağını varsaymıştık.Memeli enziminin uygulanması, daha sağlam kimyasal stabilitesi ve azaltılmış immünojenikliği nedeniyle ChaseABC'ye çekici bir alternatif olacaktır.İnsan ARSB'sinin yaralı fare omuriliğine bir kerelik enjeksiyonu, beş gün içinde kondroitin sülfatlar için immünoreaktiviteyi ortadan kaldırdı ve yaralanmadan 9 hafta sonrasına kadar.Ilımlı bir omurilik yaralanmasından sonra, enjeksiyondan 6 hafta sonra, ARSB tedavi edilen farelerde Basso Fare Ölçeği (BMS) tarafından değerlendirilen lokomotor iyileşmenin, tamponla tedavi edilen kontrol grubuna kıyasla iyileştiğini gözlemledik.Şiddetli bir omurilik yaralanmasından sonra, eşdeğer ARSB veya ChaseABC birimleri ile enjekte edilen fareler benzer şekilde gelişti ve her iki grup da tamponla tedavi edilen kontrol farelerinden önemli ölçüde daha fazla lokomotor geri kazanım elde etti.Serotonin ve tirozin hidroksilaz immünoreaktif aksonlar ARSB ve ChaseABC ile tedavi edilen fare omuriliklerinde daha yaygın olarak mevcuttu ve immünoreaktif aksonlar ARSB veya ChaseABC tedavi edilen farelerde kontrol farelerinden daha fazla yaralanma alanının ötesine nüfuz etti.Bu sonuçlar memeli ARSB'nin CNS yaralanmasından sonra fonksiyonel iyileşmeyi geliştirdiğini göstermektedir.Gözlemlenen fonksiyonel iyileşmenin altında yatan yapısal/moleküler mekanizmalar aydınlatılmaya devam etmektedir.


BACKGROUND Yetişkin dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB), Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Yetişkin DEHB Öz-Rapor Ölçeği (ASRS), DSÖ Kompozit Uluslararası Tanı Röportajı (CIDI) revizyonu ile birlikte geliştirilmiştir.Mevcut rapor, ASRS'nin konkordansı ve bir topluluk örneğinde kör klinik tanıları olan kısa formlu bir ASRS screener'ın verilerini sunmaktadır.YÖNTEM ASRS son DSM-IV Kriter A yetişkin DEHB belirtileri sıklığı hakkında 18 soru içerir.ASRS screener, klinik sınıflandırma ile uyumu optimize etmek için kademeli lojistik regresyona dayalı olarak seçilen bu 18 sorudan altısından oluşur.ASRS yanıtları, daha önce ABD Ulusal Komorbidite Anketi Çoğalımı'na (NCS-R) katılan 154 katılımcıdan oluşan bir örneklemde DSM-IV yetişkin DEHB'nin kör klinik derecelendirmeleriyle karşılaştırıldı ve çocukluk DEHB ve yetişkin sebatını bildirenleri örnekledi.SONUÇLAR Her ASRS semptom ölçüsü, karşılaştırılabilir klinik semptom derecelendirmesi ile önemli ölçüde ilişkiliydi, ancak konkordans açısından önemli ölçüde çeşitliydi (Cohen'in kappası 0.16-0.81).Klinik sendrom sınıflandırmalarını tahmin etmek için en uygun puanlama, tüm 18 ASRS sorusunda ağırlıksız dikotom yanıtları özetlemekti.Bununla birlikte, semptom düzeyindeki konkordanstaki geniş çeşitlilik nedeniyle, ağırlıksız altı soruluk ASRS ekranlayıcı, ağırlıksız 18 soruluk ASRS'yi hassasiyette (%68,7 v.%56,3), özgüllükte (%99,5 v.%98,3), toplam sınıflandırma doğruluğunda (%97,9 v.%96,2) ve kappa (0,76 v. 0.58) daha iyi performans gösterdi.Daha büyük örneklerdeki CONCLUUSIONS Klinik kalibrasyon, 18 sorulu ASRS'nin ağırlıklı bir versiyonunun altı sorulu ASRS ekranlayıcıdan daha iyi performans gösterdiğini gösterebilir.Bununla birlikte, o zamana kadar, ağırlıksız ekranlayıcı, hem topluluk anketlerinde hem de klinik sosyal yardım ve vaka bulma girişimlerinde tam ASRS'ye tercih edilmelidir.


İnsan sütü, bebek gelişimi ve immünolojik koruma ile ilgili besin maddeleri ve biyoaktif ürünler içerir.Burada, sütün insan sütü lipid mediator izolatları (HLMI'ler) kullanarak çözünme özelliklerini araştırdık ve bunların in vivo ve insan makrofajlarındaki çözünürlük programları üzerindeki etkilerini belirledik.HLMI'ler maksimum nötrofil sayılarını (14.61.2  1061.0  Eksüdat başına 106 hücre) azalttı ve peritonit ile karşılaştırıldığında çözünürlük aralığını (Ri; %50 nötrofil azaltma) %54 azalttı.Titiz sıvı-kromatografi tandem-kütle spektrometrisi (LC-MS-MS) tabanlı lipid mediator (LM) metabololipidomics kullanarak, insan sütünün, SPM'leri (örn.Resolvinler (Rv), koruyucular (PD'ler), maresinler (MaR'ler) ve lipoksinler (LX'ler) biyoaktif seviyelerde (piko-nanomolar konsantrasyonları) insan makrofajı efferositozunu ve bakteriyel muhafazayı arttırmıştır.İnsan sütünde tanımlanan SPM'ler arasında D-serisi Rvs (örneğin, RvD1, RvD2, RvD3, AT-RvD3 ve RvD4), PD1, MaR1, E-serisi Rvs (örn.RvE1, RvE2, ve RvE3, ve LXs (LXA4 ve LXB4).İnsan sütünde tanımlanan SPM'lerden RvD2 ve MaR1 (fare başına 50 ng) bireysel olarak Ri'yi %75 oranında kısaltır.Mastitisten elde edilen süt, daha yüksek lökotrien B4 ve prostanoidler ve daha düşük SPM seviyeleri verdi.Birlikte ele alındığında, bu bulgular, insan sütünün kapsamlı LM-SPM profillemesi yoluyla, anne-bebek biyokimyasal baskısında potansiyel olarak yeni bir mekanizmayı tanımlayan eylemleri çözdüğüne dair kanıtlar sunmaktadır.


Yüksek verimli DNA dizilemesi, myelodisplastik sendromlu (MDS) hastalarda tanı ve prognoz oluşumuna önemli ölçüde katkıda bulunmuştur.MDS'deki genetik aberasyonların biyolojik ve prognostik önemini belirledik.Toplamda, çeşitli MDS alt tiplerine sahip 944 hasta, hedefli derin dizileme ve dizi tabanlı genomik hibridizasyon kullanılarak 104 gende bilinen/putatif mutasyonlar/delesyonlar için tarandı.Toplamda 845/944 hasta (%89,5) en az bir mutasyona sahipti (ortam, hasta başına 3; aralık, 0-12).47 gen önemli ölçüde TET2, SF3B1, ASXL1, SRSF2, DNMT3A ve RUNX1 ile mutasyona uğramıştır.Birçok mutasyon daha yüksek risk grupları ve/veya patlama yüksekliği ile ilişkilendirilmiştir.Hayatta kalma 875 hastada araştırıldı.Tek değişkenli analizle, 25/48 gen (önemli şekilde test edilen 47 genden elde edilen sonuç artı PRPF8) hayatta kalmayı etkiledi (P0.05).Konvansiyonel faktörlerle birleştirilen 14 genin durumu, hastaları üç yıllık hayatta kalma süresi 95.2, 69.3, 32.8 ve %5.3 (P0.001) olan dört risk grubuna ('düşük', 'orta', 'yüksek', 'çok yüksek risk') ayıran yeni bir prognostik model ('Model-1') ortaya koydu.Daha sonra, 14 gene dayanan bir 'gene-only modeli' ('Model-2') inşa edildi ve ayrıca dört önemli risk grubu (P0.001) elde edildi.Her iki model de doğrulama kohortunda tekrarlanabilirdi (n=175 hasta; P0.001 her biri).Bu nedenle, çoklu hedef genlerin büyük ölçekli genetik ve moleküler profillemesi, MDS hastalarında alt sınıflandırma ve prognostikasyon için paha biçilmezdir.


Genom çapında RNA ekspresyon analizi, biyomedikal araştırmalarda rutin bir araç haline gelmesine rağmen, bu tür bilgilerden biyolojik içgörü çıkarmak büyük bir zorluk olmaya devam etmektedir.Burada, gen ifade verilerini yorumlamak için Gen Kümesi Zenginleştirme Analizi (GSEA) adı verilen güçlü bir analitik yöntemi tanımlıyoruz.Yöntem, gen setlerine, yani ortak biyolojik işlevi, kromozomal konumu veya düzenlemeyi paylaşan gen gruplarına odaklanarak gücünü türetir.GSEA'nın lösemi ve akciğer kanseri de dahil olmak üzere çeşitli kanserle ilgili veri setlerine nasıl içgörü verdiğini gösteriyoruz.Özellikle, tek gen analizinin akciğer kanserinde hastanın hayatta kalmasıyla ilgili iki bağımsız çalışma arasında çok az benzerlik bulduğu durumlarda, GSEA birçok biyolojik yolu ortak olarak ortaya koymaktadır.GSEA yöntemi, 1,325 biyolojik tanımlı gen setinden oluşan ilk veritabanı ile birlikte serbestçe kullanılabilen bir yazılım paketinde somutlaştırılmıştır.


Artan sayıda transkriptlerin hem protein kodlaması hem de düzenleyici bilgileri ilettiği bildirilmiştir.Gen kavramımıza meydan okumanın yanı sıra, bu gözlem, bu fenomenin genom boyunca ne ölçüde meydana geldiği ve bu çift işlev kodlamasının ökaryotik genomda nasıl ve neden geliştiği sorusunu gündeme getirmektedir.Bu soruyu ele almak için, genlerin evrimsel yolunu Dünya'daki en erken yaşam formlarında ele alıyoruz, burada proteinlerin tamamen RNA'ya dayanan hücresel bir makineden evrimleştiği genel olarak kabul ediliyor.Bu, mikroorganizmaların genomlarındaki protein kodlayıcı genlerin egemenliğine yol açtı, ancak RNA'nın cis etkili riboswitch'ler ve UTR'ler tarafından kanıtlandığı gibi diğer kapasitelerini ve işlevlerini asla kaybetmemiş olması muhtemeldir.Gelişimsel olarak karmaşık organizmalarda daha yüksek düzeyde epigenetik kontrol ve doğru spatiotemporal ekspresyon sağlamak için daha sofistike bir düzenleyici mimarinin daha sonraki evriminin karmaşık bir görev olduğu temelinde, mRNA'ların protein kodlama işlevlerine paralel olarak trans-etkileyici düzenleyici kapasite sağlamak için ikincil seçilime tabi olduklarını (i) varsayırız; (ii) bazı ve belki de birçok protein kodlayan lokus, muhtemelen genleşmenin bir sonucu olarak, proteinin kaybolduğunu.Hem evrimsel hem de gerçek zamanlı olarak farklı bilgisel RNA türleri arasında dinamik bir akış olduğu fikrini desteklemek için, karmaşık ökaryotların transkriptomik araştırmalarından kaynaklanan son gözlemleri gözden geçiriyor ve bu gözlemlerin görünüşte ayrık lokunun transkriptleri birden fazla işlevle ifade edebileceği fikrini nasıl etkilediğini yeniden gözden geçiriyoruz.Sonuç olarak, birçok ökaryotik lokunun, hem düzenleyici hem de protein kodlayıcı RNA'lar olarak çok sayıda örtüşen ve potansiyel olarak bağımsız işlevleri işlem yapma kapasitesini geliştirdiğini varsayıyoruz.


CD4 + CD25 + düzenleyici T hücrelerinin (Tregs), anerjik fenotiplerinin ve çeşitli antijen özgüllüğünün düşük olması, otoimmüniteyi tedavi etmek ve nakil reddini tedavi etmek için bu güçlü tolerojenik popülasyondan yararlanmak için büyük zorluklar ortaya koymaktadır.Bu çalışmada, otoimmün eğilimli nonobez diyabetik farelerden antijene özgü Tregleri genişletmek için sağlam bir yöntem tarif ediyoruz.Saflaştırılmış CD4 + CD25 + Tregler, anti-CD3, anti-CD28 ve interlökin 2 kombinasyonu kullanılarak 2 wk in vitro'dan daha az bir sürede 200 kata kadar genişletildi.Genişletilmiş Tregs, klasik bir hücre yüzeyi fenotipini ifade eder ve efektör T hücre fonksiyonlarını bastırmak için hem in vitro hem de in vivo olarak işlev görür.En önemlisi, az sayıda antijene özgü Treg, hastalık başladıktan sonra diyabeti tersine çevirebilir ve otoimmünite için hücresel immünoterapiye yeni bir yaklaşım önerir.


Onkogen Stathmin'in aşırı ekspresyonu agresif endometriyal karsinoma ve bu hastalıktaki PI3Kinaz inhibitörleri için bir potansiyele bağlanmıştır.Stathmin ifadesinin prognostik değerini büyük bir prospektif çoklu merkez ayarında doğrulamak istedik.Lenf düğümü örneklemesi mevcut cerrahi evrelemenin bir parçası olduğundan, endometriyal küretaj örneklerinde Stathmin ekspresyonunun lenf düğümü metastazını tahmin edip edemeyeceğini de test etmeyi amaçladık.DENEYSEL TASARIM Toplam 1.076 endometriyal kanser hastası, lenf nodu durumu ve sağkalım dahil olmak üzere klinikopatik değişkenlerle ilişkili olarak biyolojik tümör markeri Stathmin'i araştırmak için 10 merkezden işe alınmıştır.Stathmin immünohistokimyasal boyama, 477 histerektomi ve 818 küretaj numunesinde gerçekleştirildi.SONUÇLAR Hastaların yüzde yetmiş biri (n = 763) lenf nodu örneklemeye tabi tutuldu, bunların yüzde 12'sinde metastatik nodlar (n = 94) vardı.Stathmin'in aşırı ekspresyonu, küretajın% 37'sinde (302 / 818) ve araştırılan histerektomi örneklerinin% 18'inde (477'nin 84'ünde) tespit edildi.Tedavi ve histerektomi örneklerinde Stathmin aşırı ekspresyonu yüksek korelasyona sahipti ve nonendometrioid histoloji, yüksek dereceli ve anöploidi ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Preoperatif kürtaj örneklerinde statmin analizi, lenf nodu metastazlarının bağımsız bir tahmincisiydi ve önemli ölçüde ilişkiliydi.Yüksek Stathmin ekspresyonu, kötü hastalığa özgü sağkalım (P  0.002) hem de tedavi ve histerektomi örnekleri ile ilişkiliydi.CONCLUSIONS Stathmin immünohistokimyasal boyama, endometriyal karsinomları lenf nodu metastazları ve zayıf hayatta kalma ile tanımlar.Değer, PI3Kinaz inhibisyonuna yanıt için tahmin edici bir belirteç olarak ve endometriyal karsinomlarda lenf nodu örneklemesi için hastaları katmanlaştırmak için bir araç olarak belirlenmeye devam etmektedir.


İnflamatuvar yanıtın indüksiyonunun, kardiyopulmoner bypass (CPB) izleyen komplikasyonlarda önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.Statin ilaçları giderek daha güçlü anti-enflamatuar etkilere sahip olarak kabul edilmektedir ve bu nedenle CPB'de önemli bir yaralanma mekanizmasını etkileme potansiyeline sahiptir, ancak bunun gerçekten de böyle olduğu konusunda mevcut bir onay yoktur.Amacımız, plasebo veya bakım standardı ile karşılaştırıldığında, ameliyat öncesi profilaktik statin tedavisinin CPB ile kalp ameliyatı geçiren kişilerde enflamatuar yanıtı azaltıp azaltamayacağını sistematik olarak gözden geçirmekti.YÖNTEMLER CPB öncesi profilaktik statin tedavisi gören yetişkinlerde veya çocuklarda CPB ile tüm randomize kontrollü çalışmalar (RCT'ler) için sistematik ve kapsamlı bir literatür araştırması yaptık, enflamasyon belirteçleri içeren bildirilen sonuçlar.İki yazar, uygun çalışmaları bağımsız olarak tanımladı, verileri çıkardı ve standart enstrümanlar kullanarak çalışma kalitesini değerlendirdi.Ağırlıklı ortalama farkı (WMD), rastgele bir efekt modeli kullanılarak toplanan verilerle birincil özet istatistikti.Veriler bir araya getirilemediğinde tanımlayıcı analiz kullanıldı.SONUÇLAR İncelemeye sekiz RCT dahil edildi, her enflamatuar sonuç için deneme sayısı daha da sınırlıydı.Toplanan veriler, interlökinler 6 ve 8'deki (IL-6, IL-8), tepe yüksek hassasiyetli C-reaktif proteininde (hsCRP) ve tümör nekroz faktörü-alfada (TNF-alfa) post-CPB'de (WMD [95% güven aralığı (CI)] -23.5 pg / ml [-36.6 -0.5] -5;Çok sınırlı RCT kanıtı, profilaktik statin tedavisinin, nötrofil CD11b ve çözünür P (sP)-selectin dahil olmak üzere CPB'den sonra yapışma moleküllerini de azaltabileceğini düşündürmektedir.RCT kanıtları statin tedavisi ile CPB sonrası inflamasyonda bir azalma önerse de, kanıtlar önemli sınırlamalar nedeniyle kesin değildir.Denemelerin birçoğu metodolojik olarak titiz değildi ve statin müdahalesi bu az sayıda çalışmada oldukça değişkendi.Bu sistematik inceleme, mevcut literatürde, CPB'den önce statin tedavisinin potansiyel anti-enflamatuar etkisi konusunda önemli bir boşluk olduğunu göstermektedir.


Genom çapında kopya numarası profilleri, dizi tabanlı karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (array CGH) kullanan 41 primer mesane tümöründe karakterize edildi.Büyük kromozomal bölgelerde daha önce tanımlanmış değişikliklere ek olarak, bazılarında yüksek seviyeli amplifikasyonlar veya homozigot silmeler olan birçok küçük genomik bölgede değişiklikler tespit edildi.192 genomik klon için üst düzey amplifikasyonlar tespit edildi, en sık 6p22.3 (E2F3), 8p12 (FGFR1), 8q22.2 (CMYC), 11q13 (CCND1, EMS1, INT2) ve 19q13.1 (CCNE).Homozigot silmeler 51 genomik klonda tespit edildi, dört tanesi birden fazla durumda silme gösterdi: iki klon 9p21,3 (CDKN2A/p16, dokuz durumda), biri 8p23,1'de (üç vaka) ve biri 11p13'te (iki vaka) haritalandı.CCNE1 içeren klonların kopya sayısı kazancı ile ERBB2 kazancı arasında ve CCND1 kazancı ile TP53'ün silinmesi arasında önemli korelasyonlar gözlenmiştir.Buna ek olarak, CCND1'in kazancı ile E2F3'ün kazancı arasında önemli bir tamamlayıcı ilişki vardı.Kopya numarası değişiklikleri ile tümör aşaması veya derecesi arasında önemli bir ilişki olmamasına rağmen, genomik lokus arasındaki bağlantılı davranış, CGH dizisinin mesane tümör biyolojisi için kritik olan yolları anlamada giderek daha önemli olacağını göstermektedir.


Epigenetik değiştiriciler, soyuna özgü kromatin ve metilasyon durumunun kurulması ve sürdürülmesi yoluyla benzersiz hücresel kimliğin tanımlanmasında temel rollere sahiptir.5-hidroksimetilsitozin (5hmC) gibi çeşitli DNA modifikasyonları on bir translokasyon (Tet) metilsitozin dioksijenaz aile üyeleri tarafından katalize edilir ve tet proteinlerinin kromatin mimarisini düzenlemedeki rolleri ve DNA metilasyonundan bağımsız olarak gen transkripsiyonu yavaş yavaş ortaya çıkarılmıştır.Bununla birlikte, DNA metilasyonunun modülasyonundaki rollerinden bağımsız olarak Tet proteinleri tarafından bağışıklık ve inflamasyonun düzenlenmesi büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada Tet2'nin, dendritik hücreler ve makrofajlar da dahil olmak üzere doğuştan gelen miyeloid hücrelerde inflamasyon çözünürlüğü sırasında interlökin-6 (IL-6) transkripsiyonunun aktif baskılanmasına seçici olarak aracılık ettiğini gösteriyoruz.Tet2'nin kaybı, lipopolisakkarit meydan okumasına yanıt sırasında geç safhada IL-6 da dahil olmak üzere birçok enflamatuar mediatörlerin yükselmesine neden oldu.Tet2-yoksul fareler, endotoksin şokuna ve dextran-sülfat-sodyum kaynaklı kolitlere daha duyarlıydı, daha şiddetli bir inflamatuar fenotip ve vahşi tip farelere kıyasla IL-6 üretimini arttırdı.IL-6'ya özgü bir transkripsiyon faktörü olan IB, enflamasyonun başlangıç ve çözünürlük aşamalarında IB'nin karşıt düzenleyici rollerini daha da gösteren, Tet2'nin Il6 promotörüne spesifik hedeflemesine aracılık etti.DNA metilasyonu ve hidroksimetilasyonundan bağımsız baskı mekanizması için, Tet2 Hdac2'yi işe aldı ve histon deasetilasyon yoluyla Il6'nın transkripsiyonunu bastırdı.Histon deasetilasyon yoluyla Tet2'nin gene özgü transkripsiyon baskılama aktivitesi ve inflamasyonun çözümü için kromatin seviyesinde sabit transkripsiyon aktivasyonunun önlenmesi için mekanik kanıtlar sunuyoruz.


TNFR/TNF süperaile üyeleri bağışıklık fonksiyonunun çeşitli yönlerini kontrol edebilir.Son 10 yılda yapılan araştırmalar, bu ailedeki en önemli ve belirgin etkileşimlerden birinin OX40 (CD134) ve ortağı OX40L (CD252) arasında olduğunu göstermiştir.Bu moleküller, geleneksel CD4 ve CD8 T hücrelerini güçlü bir şekilde düzenler ve daha yeni veriler, NKT hücresi ve NK hücre fonksiyonunu modüle etme yeteneklerinin yanı sıra, profesyonel antijen sunum hücreleri ve mast hücreleri, pürüzsüz kas hücreleri ve endotel hücreleri gibi çeşitli hücre tipleri ile çapraz konuşmayı aracılık etme yeteneklerini vurgulamaktadır.Ek olarak, OX40-OX40L etkileşimleri düzenleyici T hücrelerinin farklılaşmasını ve aktivitesini değiştirir.OX40L'yi bloke etmek, otoimmün ve inflamatuar hastalığın birden fazla hayvan modelinde güçlü terapötik etkiler üretti ve prospektif bir klinik geleceğe uygun olarak, OX40 sinyalizasyonunu uyaran reaktifler, aşılamanın yanı sıra kanserin tedavisi için adjuvanlar olarak umut vaat ediyor.


Çocuklar aşırı kilolu, sağlıksız ve uygun olmadıkları için, çocuklukta aktif bir yaşam tarzının nörobilişsel faydalarını anlamak önemli halk sağlığı ve eğitim etkilerine sahiptir.Hayvan araştırmaları, aerobik egzersizin hipokampusta hücre proliferasyonunun ve hayatta kalmanın artmasının yanı sıra hippokampal bağımlı öğrenme ve hafıza ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Son kanıtlar, yaşlı yetişkinlerde yüksek aerobik fitness seviyelerinin artmış hipokampal hacim ve üstün hafıza performansı ile ilişkili olduğunu öne sürerek bu ilişkiyi yaşlı insanlarla genişletir.Bu çalışma fitness, hipokampal hacim ve hafıza arasındaki bağlantıyı preadolesan bir çocuk örneğine daha da genişletmeyi amaçladı.Bu amaçla, daha yüksek ve daha düşük uyumlu 9 ve 10 yaşındaki çocukların hipokampal hacimde farklılıklar gösterip göstermediğini ve farklılıkların bir öğe ve ilişkisel bellek görevindeki performansla ilgili olup olmadığını araştırmak için manyetik rezonans görüntüleme kullanıldı.İlişkisel ama madde belleği değil, öncelikle hipokampus tarafından desteklenir.Tahminlerle tutarlı olarak, daha yüksek uyum gösteren çocuklar, daha düşük uyum gösteren çocuklara kıyasla daha yüksek bilateral hipokampal hacimler ve üstün ilişkisel hafıza görev performansı gösterdi.Hipokampal hacim aynı zamanda ilişkisel ama öğe belleği görevindeki performansla da olumlu bir şekilde ilişkiliydi.Ayrıca, bilateral hipokampal hacmin fitness seviyesi (VO(2) max) ve ilişkisel bellek arasındaki ilişkiye aracılık ettiği bulunmuştur.Aerobik fitness, nucleus accumbens hacmi ve hafıza arasında hiçbir ilişki bildirilmedi, bu da fitness'ın hipokampus üzerindeki hipotezlenmiş spesifik etkisini güçlendirdi.Bulgular, aerobik zindeliğin preadolesan insan beyninin yapısı ve işlevi ile ilişkili olabileceğini gösteren ilk bulgulardır.


25-hidroksivitamin D (25-OHD) düzeylerinin gebelik sonuçları ve doğum değişkenleri üzerindeki etkisini değerlendirmek.DESIGN Sistematik inceleme ve meta-analiz.DATA SOURCES Medline (1966 - Ağustos 2012), PubMed (2008 - Ağustos 2012), Embase (1980 - Ağustos 2012), CINAHL (1981 - Ağustos 2012), Cochrane sistematik incelemeler veritabanı ve Cochrane kayıtlı klinik çalışmaların veritabanı.Hamilelik sırasında serum 25-OHD düzeyleri ile ilgi sonuçları (preeklampsi, gestasyonel diyabet, bakteriyel vajinoz, sezaryen bölümü, gestasyonel yaş bebekler için küçük, doğum ağırlığı, doğum uzunluğu ve baş çevresi) arasındaki ilişkiyi bildiren çalışmalar.DATA EXTRACTION İki yazar, çalışma kalitesinin önemli göstergeleri de dahil olmak üzere orijinal araştırma makalelerinden bağımsız olarak veri çıkardı.En çok ayarlanan oran oranlarını ve ağırlıklı ortalama farklarını bir araya getirdik.Dernekler, farklı hasta özelliklerini ve çalışma kalitesini temsil eden alt gruplarda test edildi.SONUÇLAR 3357 çalışma tespit edildi ve uygunluk açısından gözden geçirildi.Son analize 31 uygun çalışma dahil edildi.25-OHD'nin yetersiz serum seviyeleri gestasyonel diyabet (toplu oran oranı 1.49, %95 güven aralığı 1.18 ila 1.89), preeklampsi (1.79, 1.25 ila 2.58) ve gestasyonel yaş bebekler için küçük (1.85, 1.52 ila 2.26) ile ilişkiliydi.Düşük serum 25-OHD düzeylerine sahip hamile kadınların bakteriyel vajinoz ve düşük doğum ağırlıklı bebekler riski artmış, ancak sezaryenle doğum yapmamıştır.D vitamini yetersizliği, gestasyonel diyabet, preeklampsi ve gestasyonel yaş bebekler için küçük risk artışı ile ilişkilidir.25-OHD düzeyi düşük hamile kadınlarda bakteriyel vajinoz ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde artmış bir risk vardı, ancak sezaryenle doğum yapılmamıştır.


Psikososyal stres, değişmiş bağışıklık fonksiyonu ve anksiyete ve depresyon da dahil olmak üzere psikolojik bozuklukların gelişimi ile ilişkilidir.Burada, farelerde tekrarlanan sosyal yenilginin, korku ve tehdit değerlemesi ile ilişkili beyin bölgelerinde c-Fos lekelenmesini arttırdığını ve kaygı benzeri davranışları -adrenerjik reseptöre bağımlı bir şekilde teşvik ettiğini gösteriyoruz.Tekrarlanan sosyal yenilgi ayrıca, beyne trafiğe maruz kalan CD11b(+)/CD45(high)/Ly6C(high) makrofajlarının sayısını da önemli ölçüde artırdı.Buna ek olarak, sosyal yenilgiden sonra mikroglia (CD14, CD86 ve TLR4) ve makrofajlar (CD14 ve CD86) yüzeyinde çeşitli enflamatuar belirteçler artmıştır.Tekrarlanan sosyal yenilgi, medial amigdala, prefrontal korteks ve hipokampusta deramifiye mikroglia varlığını da artırdı.Dahası, microglia'nın mRNA analizi, tekrarlanan sosyal yenilginin interlökin (IL)-1 seviyelerini arttırdığını ve glukokortikoid yanıt veren genlerin [glukokortikoid kaynaklı lösin fermuarı (GILZ) ve FK506 bağlayıcı protein-51 (FKBP51)] seviyelerini azalttığını göstermiştir.Mikroglia ve makrofajlardaki strese bağlı değişiklikler, -adrenerjik reseptör antagonisti olan propranolol tarafından önlendi.Sosyal olarak yenilen farelerden izole edilen mikroglia ve kültürlenmiş ex vivo, kontrol farelerinden mikroglia ile karşılaştırıldığında lipopolisakkarit ile uyarıldıktan sonra belirgin şekilde daha yüksek seviyelerde IL-6, tümör nekroz faktörü- ve monosit kemoattraktant protein-1 üretti.Son olarak, tekrarlanan sosyal yenilgi, IL-1 reseptör tipi-1 eksikliği olan farelerde c-Fos aktivasyonunu artırdı, ancak fonksiyonel IL-1 reseptör tipi-1 yokluğunda anksiyete benzeri davranışı veya mikroglia aktivasyonunu teşvik etmedi.Bu bulgular, tekrarlanan sosyal yenilgi kaynaklı anksiyete benzeri davranışların ve mikroglianın artan reaktivitesinin -adrenerjik ve IL-1 reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı olduğunu göstermektedir.


İnsan embriyonik sapının (ES) olağanüstü gelişim potansiyeli ve replikatif kapasitesi, transplantasyon terapileri için neredeyse sınırsız spesifik hücre tipi tedariki vaat ediyor.Burada insan ES hücrelerinden nöral öncü hücrelerin in vitro farklılaşmasını, zenginleşmesini ve transplantasyonunu anlatıyoruz.Embriyoid cisimlere agregasyon üzerine, farklılaşan ES hücreleri, fibroblast büyüme faktörü 2 (FGF-2) varlığında çok sayıda nöral tüp benzeri yapılar oluşturdu.Bu oluşumlar içindeki sinir öncülleri seçici enzimatik sindirim ile izole edildi ve diferansiyel yapışma temelinde daha da saflaştırıldı.FGF-2'nin çekilmesinden sonra nöronlara, astrositlere ve oligodendrositlere ayrıldılar.Yenidoğan fare beynine transplantasyondan sonra, insan ES hücresi kaynaklı nöral öncüller, hem nöronlara hem de astrositlere farklılaştıkları çeşitli beyin bölgelerine dahil edildi.Nakil alıcılarında teratom oluşumu gözlenmemiştir.Bu sonuçlar, insan ES hücrelerini olası sinir sistemi onarımı için nakledilebilir bir sinir öncüleri kaynağı olarak göstermektedir.


Candida albicans, konak prostaglandinlere işlevsel olarak benzeyen lipid metabolitleri üretir.Kütle spektrometrisi kullanılarak yapılan bu çalışmalar, C. albicans'ın arakidonik asitten otantik prostaglandin E(2) (PGE(2)) ürettiğini göstermektedir.Maximal PGE(2) üretimi, sabit faz kültürü süpernatanlarında ve sabit faz hücrelerinden üretilen hücresiz lisatlarda 37 derece C'de elde edildi.İlginçtir ki, PGE(2) üretimi hem nonspesifik siklooksijenaz hem de lipoksijenaz inhibitörleri tarafından inhibe edilir, ancak siklooksijenaz 2 izoenzime özgü inhibitörler tarafından inhibe edilmez.C. albicans genomu bir siklooksijenaz homologuna sahip değildir; Bununla birlikte, C. albicans'tan prostaglandin üretiminde rol oynayabilecek birkaç gen araştırılmıştır.Bir C. albicans yağ asidi desaturaz homolog (Ole2) ve bir multicopper oksidaz homolog (Fet3) prostaglandin üretiminde rol oynadığı, ole2/ole2 ve fet3/fet3 mutant suşlarının ebeveyn suşlarına kıyasla azalmış PGE(2) seviyeleri sergilediği bulunmuştur.Bu çalışma, C. albicans'daki PGE(2) sentezinin yeni yollar aracılığıyla ilerlediğini göstermektedir.


Mutant cüce ve kalori kısıtlı fareler sağlıklı yaşlanma ve alışılmadık derecede uzun yaşam süresinden yararlanır.Buna karşılık, DNA onarım eksikliği progeroid sendromları için fare modelleri yaşlanır ve erken ölür.Memelilerin uzun ömürlülüğünü düzenleyen mekanizmaları belirlemek için, farelerin genom çapında karaciğer ekspresyon profilleri arasındaki paralellikleri, bu iki aşırı yaşam süresi ile ölçtük.Beklentinin aksine, progeroid ve uzun ömürlü fareler arasında önemli, genom çapında ifade ilişkileri buluyoruz.Aşırı temsil edilen biyolojik süreçlerin daha sonraki analizi, hem gecikmiş hem de erken yaşlanmada artan stres tepkileriyle endokrin ve enerji yollarının bastırılmasını ortaya koydu.Bu süreçlerin doğal yaşlanmadaki önemini test etmek için karaciğer, akciğer, böbrek ve dalak transkriptomlarını tüm murin yetişkin ömrü boyunca karşılaştırdık ve daha sonra bu bulguları bağımsız bir yaşlanma kohortu üzerinde doğruladık.Genlerin çoğunluğu, dört organda da benzer ifade değişiklikleri gösterdi ve yaşlanma ile sistemik transkripsiyonel bir yanıt olduğunu gösterdi.Bu sistemik yanıt, progeroid ve uzun ömürlü farelerde tetiklenen aynı biyolojik süreçleri içeriyordu.Bununla birlikte, genom çapında bir ölçekte, doğal olarak yaşlanan farelerin transkriptomları, progeroide güçlü bir ilişki gösterdi, ancak uzun ömürlü farelere değil.Bu nedenle, endokrin ve metabolik değişiklikler, genotoksik strese veya açlığa karşı "hayatta kalma" tepkilerinin göstergesidir, oysa gen ekspresyonunda doğal yaşlanma ile genom genişliğindeki çağrışımlar biyolojik yaşın göstergesidir, bu da böylece sağlık kapsamı uzantısına yönelik tedavilerin yaşlanma yanlısı ve yaşlanma karşıtı etkilerini tanımlayabilmektedir.


Kornea bağışıklık açısından ayrıcalıklı bir dokudur.Arginazın, arginin tüketerek T-hücre fonksiyonunu modüle ettiği tespit edildiğinden, korneadaki arginazın ekspresyonunu ve bir murin nakil modeli kullanarak bağışıklık ayrıcalığındaki olası rolünü araştırdık.Murin kornealarının hem endotelyumunun hem de epitelyumunun fonksiyonel arginaz I'i ifade ettiğini, in vitro kültür sisteminde T-hücre proliferasyonunu azaltabildiğini bulduk.Belirli arginaz inhibitörü N-hidroksi-nor-L-Arg'ın alıcı farelere uygulanması, allogeneik C57BL/6 (B6) kornea greftlerinin hızlandırılmış bir reddi ile sonuçlandı.Buna karşılık, arginaz aktivitesinin vivo ablukasında, eğer varsa, arginazı çok az ifade eden birincil deri greftlerinin reddedilme seyrini değiştirmede hiçbir etkisi yoktu.Ayrıca, arginaz inhibisyonu sistemik T-hücre proliferasyonunu değiştirmemiştir.Bu veriler, arginazın korneada işlevsel olduğunu ve gözün bağışıklık ayrıcalığına katkıda bulunduğunu ve arginazın modülasyonunun greft hayatta kalmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.


BACKGROUND Shine-Dalgarno (SD) sinyali uzun zamandır prokaryotlarda baskın çeviri başlatma sinyali olarak görülmüştür.Son zamanlarda, mRNA'larında 5'' çevrilmemiş bölgelerden (5'-UTR) yoksun olan lidersiz genler, arkelerde bol miktarda gösterilmiştir.Bununla birlikte, bakterilerdeki inisiyasyon mekanizmalarına ilişkin silico analizlerinde mevcut büyük ölçekli, esas olarak lidersiz olandan başka SD liderliğindeki inisiyasyon yoluna dayanmaktadır.Bakterilerdeki lidersiz genlerin incelenmesi açık kalır, bu da prokaryotlar için çeviri başlatma mekanizmalarının belirsiz bir şekilde anlaşılmasına neden olur.SONUÇLAR Burada, 953 bakteri ve 72 arkaik genom üzerindeki tüm genlerin çeviri başlangıç bölgelerindeki sinyalleri inceliyoruz, daha sonra bakterilerde lidersiz genler göz önüne alındığında evrimsel bir senaryo oluşturmak için çaba gösteriyoruz.Bir genom için genlerin yukarı yöndeki bölgelerindeki çoklu sinyali tanımlamak için tasarlanmış bir algoritma ile, tüm genleri yukarı yöndeki dizilerdeki en muhtemel sinyal kategorisine göre SD-led, TA-led ve atipik genler olarak sınıflandırıyoruz.Özellikle, bakterilerde çeviri başlatma bölgesine (TIS) yaklaşık 10 bp kadar TA benzeri sinyallerin ortaya çıkması büyük olasılıkla lidersiz genler anlamına gelir.Analizlerimiz, lidersiz genlerin çeşitli bakterilerde baskın olmasa da tamamen yaygın olduğunu ortaya koymaktadır.Özellikle Actinobakteriler ve Deinococcus-Thermus için genlerin yüzde yirmisinden fazlası lidersizdir.Yakın ilişkili bakteriyel genomlarda analiz edilen sonuçlarımız, ortak bir atadan türeyen genler arasında meydana gelen çeviri başlatma mekanizmalarının değişiminin doğrusal olarak filogenetik ilişkiye bağlı olduğunu göstermektedir.Lidersiz genlerin makroevrimi üzerine yapılan analizler, bakterilerdeki lidersiz genlerin oranının evrimde azalan bir eğilime sahip olduğunu göstermektedir.


Sirt1, hücresel enerji sensörü olarak işlev gören NAD(+) bağımlı sınıf III deasetilazdır.Periferik dokulardaki iyi karakterize edilen etkilerine ek olarak, ortaya çıkan kanıtlar, nöronal Sirt1 aktivitesinin enerji dengesi ve glikoz metabolizmasının merkezi düzenlenmesinde rol oynadığını göstermektedir.Bu fikri değerlendirmek için Sirt1 nörona özgü nakavt (SINKO) fareleri ürettik.Hem standart chow hem de HFD'de SINKO fareleri, Sirt1(f/f) farelerinden daha insüline duyarlıydı.Bu nedenle, SINKO farelerinde daha düşük açlık insülin seviyeleri, geliştirilmiş glukoz toleransı ve insülin toleransı vardı ve hiperinsülinemik euglycemic kelepçe çalışmaları sırasında sistemik insülin duyarlılığı arttı.SINKO farelerinin hipotalamik insülin duyarlılığı, sistemik insülin enjeksiyonundan sonra PI3K, Akt ve FoxO1'in fosforilasyonunun hipotalamik aktivasyonu ile değerlendirildiği gibi, kontroller üzerinde de artmıştır.İntraserebroventriküler insülin enjeksiyonu, kontrollere kıyasla SINKO farelerinde glukoz toleransını ve insülin duyarlılığını iyileştirmek için daha büyük bir sistemik etkiye yol açtı.İn vivo sonuçlarına uygun olarak, insülin kaynaklı AKT ve FoxO1 fosforilasyon, Sirt1'in kültürlenmiş bir hipotalamik hücre hattında inhibisyonu ile potansiye edildi.Mekanistik olarak, bu etki Sirt1'in IRS-1 fonksiyonunu doğrudan deasetilize etmek ve bastırmak için azaltılmış bir etkisine kadar izlendi.SINKO farelerindeki gelişmiş merkezi insülin sinyaline karaciğer, kas ve adipoz dokusunda artmış insülin reseptörü sinyali transdüksiyonu eşlik etti.Özetle, nöronal Sirt1'in hipotalamik insülin sinyalizasyonunu olumsuz düzenlediği ve sistemik insülin direncine yol açtığı sonucuna varıyoruz.Nöronal Sirt1 aktivitesini azaltan müdahaleler, sistemik insülin eylemini iyileştirme ve obezijenik bir diyette kilo alımını sınırlama potansiyeline sahiptir.


Metastatik kolorektal kanser (mCRC) hedefli terapiler kullanılarak giderek daha fazla tedavi edilmektedir.Bu ajanların pazarlama sonrası güvenliği, özellikle yaşlılarda az çalışılmaktadır.Bu çalışma, yaşa göre, gerçek hayatta mCRC için kullanılan hedefli tedavilerin advers ilaç reaksiyonlarını (ADR'ler) karşılaştırmayı amaçladı.Dünya Sağlık Örgütü bireysel vaka güvenlik raporlarını (ICSRs) içeren VigiBase'in çıkarılması gerçekleştirildi.CRC'de kullanılan aflibercept, bevacizumab, cetuximab, panitumab veya regorafenib içeren tüm ADR raporları dikkate alındı.Tüm ilaçlar için, 75 ila 75 yaş arasındaki ciddi ADR'lerin frekanslarını karşılaştırmak için chi-square testleri kullanılmıştır.Seçilen ADR'ler ve her bir ilaç için, diğer antikanser ilaçlarına kıyasla ilaç-ADR birliği, her iki yaş grubunda orantılı raporlama oranı (PRR) ile tahmin edildi.21.565 ICSR vardı, bunların %74'ü ciddi ve %11'i ölümcüldü.Ortanca yaş 64 yıldı (Inter Quartile Range = 56-71) ve hastaların %15'i 75; %57'si erkekti.Ciddi ICSR'ler 47.292 ADR'yi hesapladı.Neutropenia tüm ilaçlar için yaşlılarda daha fazla rapor edilmedi, ishal ise panitumab için yaşlılarda daha fazla rapor edildi.Kardiyak bozukluklar yaşlı hastalarda, özellikle kalp yetmezliği, özellikle bevacizumab, cetuximab ve regorafenib için, solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar gibi daha fazla bildirilmiştir.PRR'nin çoğu, sadece yaşlılarda bevacizumab ile önemli ölçüde ilişkili olan ensefalopatiler dışında, iki grup arasında farklı değildi.MCRC tedavisi için kullanılan hedefli tedavilerle ilgili ADR'ler yaş gruplarında farklıydı; ancak yaşlı hastalarda sistematik olarak daha fazla rapor edilmemiş veya daha kötü değildi.Bu nedenle, seçilmiş yaşlı hastalar bu hedefli terapilerle tedavi edilebilir.


Gastrik karsinomun premalign lezyonlarının metilasyon analizi hakkında şimdiye kadar sınırlı raporlar vardır.Bu, gastrik karsinomun yüksek CpG adası hipermetilasyonu sıklığına sahip tümörlerden biri olmasına rağmen.Multistep gastrik karsinojenez sırasında hipermetilasyonun sıklığını ve zamanlamasını belirlemek için, non-neoplastik gastrik mukoza (n = 118), adenomlar (n = 61) ve karsinomlar (n = 64) p16, insan Mut L homolog 1 (hMLH1), ölüme özgü protein (DAP)-kinaz, tromobospondin-1 (THBS1) ve metalloprotein 3'ün doku inhibitörü kullanılarak analiz edildi.Test edilen beş gende üç farklı metilasyon davranışı sınıfı bulundu.DAP-kinaz, dört aşamada da benzer bir frekansta metillenirken, hMLH1 ve p16 kanser örneklerinde (sırasıyla% 20,3 ve% 42,2) bağırsak metaplazisinde (% 6,3 ve% 2,1) veya adenomlarda (% 9,8 ve% 11,5) daha sık metillendi.Bununla birlikte, hMLH1 ve p16 kronik gastritte metillenmemiştir.THBS-1 ve TIMP-3 tüm aşamalarda metillendi, ancak kronik gastritten (sırasıyla% 10,1 ve% 14,5) bağırsak metaplazisine (sırasıyla% 34.7 ve% 36,7; P  0.05) ve adenomlardan (sırasıyla% 28,3 ve% 26,7) karsinomlara (sırasıyla% 48,4 ve% 57,4) belirgin bir artış gösterdi: P  0.05.HMLH1, THBS1 ve TIMP-3 hipermetilasyon frekansları hem bağırsak metaplazisinde hem de adenomlarda benzerdi, ancak p16 hipermetilasyon frekansı bağırsak metaplazisinde (%11.5) bağırsak metaplazisinde (%2.1; P = 0.073) daha yüksek olma eğilimindeydi.Ortalama metillenmiş gen sayısı, sırasıyla kronik gastrit, bağırsak metaplazisi, adenomlar ve karsinomlarda örnek başına beş gen başına 0.6, 1.1, 1.1 ve 2.0 idi.Bu, metaplastik olmayan mukozadan bağırsak metaplazisine (P = 0.001) kadar metillenmiş genlerin yanı sıra premalign lezyonlardan karsinomlara (P = 0.002) belirgin bir artış gösterir.Bu sonuçlar, CpG adası hipermetilasyonunun multistep gastrik karsinojenezde erken ortaya çıktığını ve multistep karsinojenez boyunca birikme eğiliminde olduğunu göstermektedir.


Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücreleri, korunmuş patern tanıma reseptörleri aracılığıyla patojenlerle etkileşime girerken, adaptif bağışıklık sisteminin hücreleri, patojenleri somatik DNA yeniden düzenlenmesi ile oluşturulan çeşitli antijene özgü reseptörler aracılığıyla tanır.Değişmeyen doğal katil T (inKT) hücreleri, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemlerini köprüleyen lenfositlerin bir alt kümesidir.Her ne kadar inkt hücreleri somatik DNA yeniden düzenlenmesi ile oluşturulan T hücre reseptörlerini ifade etseler de, bu reseptörler yarı değişmezdir ve sınırlı sayıda lipid ve glikolipid antijenleri ile etkileşime girerler, böylece doğuştan gelen bağışıklık sisteminin örüntü tanıma reseptörlerine benzerler.İşlevsel olarak, INKT hücreleri en çok doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücrelerine benzemektedir, çünkü aktivasyonu takiben efektör işlevlerini hızla ortaya çıkarırlar ve immünolojik hafızayı geliştiremezler.INKT hücreleri çeşitli uyaranlara yanıt olarak aktif hale gelebilir ve çeşitli bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesine katılabilir.Aktif inkt hücreleri, uyarlanabilir bir bağışıklık yanıtını başlatma ve modüle etme kapasitesine sahip birkaç sitokin üretir.İnkt hücrelerinde ayırıcı olarak farklı efektör fonksiyonları ortaya çıkarabilen çeşitli glikolipid antijenleri tanımlanmıştır.Bu reaktifler, inkt hücrelerinin insan hastalıklarında terapötik amaçlar için kullanılabileceği hipotezini test etmek için kullanılmıştır.Burada, INKT hücrelerinin doğuştan gelen benzeri özelliklerini ve işlevlerini gözden geçiriyor ve bağışıklık sisteminin diğer hücre tipleriyle etkileşimlerini tartışıyoruz.


Diyabetik nefropatinin klinik belirtileri diyabetik mikroanjiyopatinin bir ifadesidir.Bu inceleme daha önce önerilen Steno hipotezini tekrar gözden geçirir ve endotel hücre disfonksiyonunun gelişiminin diyabetik komplikasyonların ortak patofizyolojik bir yolunu temsil ettiği hipotezimizi ilerletir.Spesifik olarak, glikozun nitrik oksitleri temizleme yeteneği, endotel disfonksiyonunun başlangıç aşaması olarak önerilmektedir.Gelişmiş glikatlanmış son ürünlerin kademeli birikimi ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 indüksiyonu, endotel nitrik oksit syntazının azalmış ekspresyonu ve nitrik oksit üretiminin azalması ile sonuçlanan, endotel disfonksiyonunun bakım aşaması için patofizyolojik olarak kritik olduğu ileri sürülmektedir.Diyabetik komplikasyonlarda endotel disfonksiyonun rolüne yönelik önerilen kavramsal kayma, bunların önlenmesi için yeni stratejiler sağlayabilir.


Epigenetik bilgiler her yeni neslin başlangıcına yakın sıklıkla silinir.Bununla birlikte, bazı durumlarda, epigenetik bilgiler ebeveynden soyağacına (çok nesilli epigenetik kalıtım) aktarılabilir.Bu tip epigenetik kalıtımın özellikle dikkate değer bir örneği, Caenorhabditis eleganlarında çift iplikli RNA aracılı gen susturmasıdır.Bu RNA aracılı girişim (RNAi) beş nesilden fazla kalıtsal olabilir.Bu süreci anlamak için, burada RNAi susturucu sinyallerinin gelecek nesillere iletilmesinde kusurlu olan nematodlar için genetik bir ekran gerçekleştiriyoruz.Bu ekran kalıtsal RNAi kusurlu 1 (hrde-1) genini tanımladı.hrde-1, çift iplikçikli RNA'ya maruz kalan hayvanların soylarının germ hücrelerinde küçük müdahale eden RNA'larla ilişkili bir Argonaute proteinini kodlar.Bu germ hücrelerinin çekirdeklerinde, HRDE-1, RNAi hedefli genomik lokustaki Lys 9'da (H3K9me3) histon H3'ün trimetilasyonunu yönlendirmek ve RNAi kalıtımını teşvik etmek için nükleer RNAi kusurlu yola girer.Normal büyüme koşulları altında, HRDE-1, mikrop hücrelerinde susturucu nükleer geni yönlendiren kısa müdahale RNA'larını endojen olarak ifade eder.hrde-1 veya nükleer RNAi eksikliği olan hayvanlarda, germline susturma nesilsel zaman içinde kaybolur.Eş zamanlı olarak, bu hayvanlar, sonuçta kısırlığa yol açan gamet oluşumunda ve işlevinde sürekli olarak kötüleşen kusurlar sergilerler.Bu sonuçlar, Argonaute proteini HRDE-1'in mikrop hücre çekirdeğindeki gen susturucu olayları yönlendirdiğini ve çok kuşaklı RNAi kalıtımını yönlendirdiğini ve mikrop hücre soyunun ölümsüzlüğünü teşvik ettiğini ortaya koymaktadır.C. elegans'ın önemli biyolojik süreçleri düzenlemek için geçmiş nesiller tarafından tahakkuk ettirilen epigenetik bilgileri gelecek nesillere iletmek için RNAi kalıtım makinesini kullanmasını önermekteyiz.


Otofaji, açlık sırasında hücre hayatta kalması ve bulaşıcı patojenlerin kontrolü gibi önemli hücresel fonksiyonların düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar.Son zamanlarda, otofajinin hücrelerin ölmesine neden olabileceği gösterilmiştir; Bununla birlikte, otofajik hücre ölümü programının mekanizması belirsizdir.Şimdi otofaji yoluyla hücre ölümüne yol açan kaspaz inhibisyonunun reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi, membran lipid oksidasyonu ve plazma membran bütünlüğünün kaybını içerdiğini gösteriyoruz.Otofajinin kimyasal bileşikler tarafından inhibisyonu veya ATG7, ATG8 ve reseptör etkileşen protein (RIP) gibi önemli otofaji proteinlerinin ekspresyonunu yıkmak ROS birikimini ve hücre ölümünü engeller.Anormal ROS birikiminin nedeni, büyük enzimatik ROS leşçisi katalazın seçici otofajik bozulmasıdır.Caspase inhibisyonu doğrudan katalaz bozulmasına ve otofaji inhibitörleri tarafından engellenebilen ROS birikimine neden olur.Bu bulgular, hücre ölümünde otofajinin rolü için moleküler bir mekanizmayı ortaya çıkarır ve ROS ile nonapoptotik programlanmış hücre ölümü arasındaki karmaşık ilişki hakkında fikir verir.


İnsan derisi, doğada sirkadiyen olan zararlı çevresel faktörlerle başa çıkar, ancak sirkadiyen ritimlerin insan epidermal kök hücrelerinin işlevini nasıl modüle ettiği çoğunlukla bilinmemektedir.Burada, insan epidermal kök hücrelerinde ve farklılaşmış benzerlerinde, çekirdek saat genlerinin ardışık ve aşamalı bir şekilde zirve yaptığını ve 24 saat gündüz periyodu boyunca farklı zaman aralıkları oluşturduğunu gösteriyoruz.Bu ardışık saat dalgalarının her biri, TGF ve kalsiyum gibi proliferasyonlarını veya farklılaşmalarını düzenleyen ipuçlarına yanıt vermek için epidermal kök hücrelerin yatkınlığını geçici olarak ayıran transkriptlerin alt kümelerinin ekspresyonunda bir zirve ile ilişkilidir.Buna göre, sirkadiyen aritmi kültürdeki ve in vivodaki kök hücre işlevini derinden etkiler.Bu karmaşık mekanizmanın, gün boyunca epidermal kök hücrelere çevresel olarak ilgili temporal fonksiyonel ipuçları sağlayarak homeostazı sağladığını ve pertürbasyonunun yaşlanmaya ve kanserojenize katkıda bulunabileceğini varsayıyoruz.


Hücresel kardiyomiyoplasti, ciddi kalp yetmezliğinin tedavisi için çekici bir seçenektir.Bununla birlikte, hala en umut verici hücre kaynağı olan belirsiz ve tartışmalıdır.Bu nedenle, kemik iliği (BM) hücrelerinin ve embriyonik kök hücrenin (ES hücresi) -farked fare kalbine transplantasyondan sonra türetilmiş kardiyomiyositlerin kaderini ve fonksiyonel etkisini araştırdık ve inceledik.Bu, özellikle ES hücreleri için zor olduğunu kanıtladı, çünkü kardiyomiyositlere zenginleşmeleri ve uzun süreli engraftasyonları ve tümörojeniklikleri hala yeterince anlaşılamadı.Puromisin direncini ifade eden transgenik ES hücreleri ve kardiyak spesifik bir promotörün kontrolü altında geliştirilmiş yeşil floresan protein kasetleri ürettik.Puromisin seçimi, yüksek oranda saflaştırılmış (>% 99) kardiyomiyosit popülasyonu ile sonuçlandı ve kardiyomiyositlerin verimi, saflaştırmada proliferasyonun indüksiyonu nedeniyle 6-10 kat arttı.Uzun süreli engraftasyon (45 ay), seçilmiş ES hücresini (kardiyomiyositleri ve fibroblastları) singeneik farelerin yaralı kalbine geçirirken gözlendi ve hiçbir teratom oluşumu bulunmadı (n = 60).ES hücreli kardiyomiyositlerin transplantasyonu kalp fonksiyonunu iyileştirse de, BM hücrelerinin olumlu bir etkisi yoktu.Ayrıca, BM hücrelerinin kardiyak, endotelyal veya pürüzsüz kas neojenezine hiçbir katkısı tespit edilmedi.Bu nedenle, sonuçlarımız ES tabanlı hücre tedavisinin bozulmuş miyokard fonksiyonunun tedavisi için umut verici bir yaklaşım olduğunu ve BM kaynaklı hücrelerden daha iyi sonuçlar sağladığını göstermektedir.


Epitel bütünlüğü hayati derecede önemlidir ve deregülasyonu erken evre kansere neden olur.Tek epitel hücreleri arasında bir yapışma noktasının (AJ) de novo oluşumu, koordineli, mekansal aktin dinamiği gerektirir, ancak hücre-hücre yapışma başlatması için yeni ortaya çıkan aktin polimerizasyonu yönlendiren mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Burada, 3D ortamlardaki insan meme epitel hücrelerinde kız hücre hücreli yapışma oluşumu sırasında gerçek zamanlı aktin montajını araştırdık.Formin benzeri 2 (FMNL2)'yi, yeni oluşan hücre-hücre kontaklarında aktin montajı ve cirosu için ve insan epitel lümen oluşumu için özel olarak gerekli olarak tanımlıyoruz.FMNL2, Rac1 aktivitesi ve FMNL2 C terminüsü içeren AJ kompleksinin bileşenleri ile ilişkilidir.Canlı hücrelerde Rac1'in optogenetik kontrolü hızla FMNL2'yi epitel hücreli temas bölgelerine sürdü.Ayrıca, Rac1 indüklenen aktin montajı ve ardından gelen AJ oluşumu kritik olarak FMNL2'ye bağlıdır.Bu veriler, FMNL2'yi Rac1'in aşağı akışında insan epitel AJ oluşumu için bir sürücü olarak ortaya çıkarmaktadır.


Arka plan: Ateroskleroz, enflamatuvar hücrelerin dolaşımdaki kandan sızmasıyla karakterizedir.Kan hücresi aktivasyonu plak oluşumunda önemli bir rol oynayabilir.Yöntemler: ARIC (Toplumlarda Ateroskleroz Riski) karotid MR çalışmasından 1,546 katılımcıda kan hücresel belirteçleri ve karotid duvar bileşenlerinin nicel ölçümleri arasındaki ilişkiyi analiz ettik.Karotid görüntüleme, akış sitometrisi ile bir gadolinyum kontrast arttırılmış MRI ve hücresel fenotipleme kullanılarak gerçekleştirildi.Bulgular: Monosit Toll benzeri reseptör (TLR)-2 daha büyük plaklarla ilişkilendirilirken, CD14, miyeloperoksidaz ve TLR-4 daha küçük plaklarla ilişkilidir.Platelet CD40L daha küçük plaklar ve daha ince kapaklar ile ilişkilendirilirken, P-selectin daha küçük çekirdek boyutu ile ilişkilidir.Sonuç: Kan hücresi aktivasyonu, karotid duvarındaki aterosklerotik değişikliklerle önemli ölçüde ilişkilidir.


Reseptör endositoz, hücre sinyalizasyon olaylarının büyüklüğünü, süresini ve doğasını kontrol etmede temel bir adımdır.Konfluent endotelyal hücreler büyümelerinde inhibe edilir ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) proliferatif sinyallerine kötü yanıt verir.Önceki bir çalışmada, VEGF reseptörü (VEGFR) tip 2 ile vasküler endotelyal kadherin (VEC) ilişkisinin, yoğunluğa bağlı büyüme inhibisyonuna (Lampugnani, G.M., A. Zanetti, M. Corada, T. Takahashi, G. Balconi, F. Breviario, F. Orsenigo, A. Cattelino, R.Daniel ve E. Dejana.2003.J.Hücre Biyol.161:793804).Bu çalışmada, VEC'nin VEGFR-2 sinyalizasyonunu azalttığı mekanizmayı tanımlıyoruz.VEGF'nin VEGFR-2'nin klatrin bağımlı içselleşmesini indüklediğini bulduk.VEC, kavşaklarda bulunmadığında veya meşgul olmadığında, VEGFR-2 daha hızlı bir şekilde içselleştirilir ve daha uzun süre endozomal bölmelerde kalır.İçselleştirme sinyalizasyonunu sonlandırmaz; bunun yerine, içselleştirilmiş reseptör fosforile edilir, aktif fosfolipaz C ile birlikte dağılır ve p44/42 mitojenle aktive edilen protein kinaz fosforilasyonunu ve hücre proliferasyonunu aktive eder.VEGFR-2 inhibisyonu, hücre büyümesinin temas inhibisyonunu yeniden kurarken, bağlantı ile ilişkili yoğunluk arttırılmış fosfataz-1/CD148 fosfatazın susturulması, VEGFR-2 inhibisyonu ve sinyalizasyonunu geri kazandırır.Bu nedenle, VEC, hücre proliferasyonunu, membranda VEGFR-2'yi koruyarak ve sinyal bölmelerine içselleşmesini önleyerek sınırlar.


Dendritik hücreler (DC'ler), patojenlere karşı bağışıklığın indüksiyonu için gerekli antijen temsil eden hücrelerdir.Bununla birlikte, HIV-1 yayılımı, DC ve CD4(+) T hücrelerinin kümelerinde güçlü bir şekilde geliştirilmiştir.Etkilenmemiş DC'ler HIV-1'i yakalar ve transenfeksiyon adı verilen bir işlemle CD4(+) T hücrelerine viral transferde aracılık eder.İlk çalışmalar, C-tipi lektin DC-SIGN'i, viral zarf glikoproteinleri ile etkileşime giren DC'lerde HIV-1 bağlayıcı faktör olarak tanımladı.Bununla birlikte, DC olgunlaşması üzerine, DC-SIGN aşağı düzenlenirken, HIV-1 yakalama ve transenfeksiyon, siallaktoz içeren membran gangliositleri tanıyan glikoproteinden bağımsız bir yakalama yolu ile güçlü bir şekilde geliştirilmiştir.Burada olgun DC'lerde yüksek oranda ifade edilen sialik asit bağlayıcı Ig benzeri lektin 1'in (Siglec-1, CD169) özellikle HIV-1 ve sialyllactoz taşıyan vezikülleri bağladığını gösteriyoruz.Ayrıca, Siglec-1, olgun DC'ler tarafından transenfeksiyon için gereklidir.Bu bulgular, Siglec-1'i bulaşıcı DC / T-hücre sinapsları yoluyla HIV-1 yayılması için önemli bir faktör olarak tanımlamaktadır ve aktif dokularda HIV-1 yayılımına aracılık eden yeni bir mekanizmayı vurgulamaktadır.


Bağırsak mikrobiyotası insan sağlığının ilgili bir yönü haline gelmiştir.Mikrobiyal kolonizasyon, bağışıklık sistemi olgunlaşmasına paralel olarak çalışır ve bağırsak fizyolojisinde ve düzenlenmesinde rol oynar.Erken mikrobiyal temasla ilgili kanıtların artması, insan bağırsak mikrobiyotasının doğumdan önce tohumlandığını göstermektedir.Maternal mikrobiyota ilk mikrobiyal inokülumu oluşturur ve doğumdan itibaren mikrobiyal çeşitlilik artar ve yaşamın ilk 3-5 yılı sonunda yetişkin benzeri bir mikrobiyotaya doğru birleşir.Doğum modu, diyet, genetik ve bağırsak musin glikosilasyonu gibi perinatal faktörlerin hepsi mikrobiyal kolonizasyonu etkilemeye katkıda bulunur.Bir kez kurulduktan sonra, bağırsak mikrobiyotasının bileşimi yetişkin yaşamı boyunca nispeten kararlıdır, ancak bakteriyel enfeksiyonlar, antibiyotik tedavisi, yaşam tarzı, cerrahi ve diyette uzun süreli bir değişiklik sonucunda değiştirilebilir.Bu karmaşık mikrobiyal sistemdeki kaymaların hastalık riskini artırdığı bildirilmiştir.Bu nedenle, mikrobiyotanın yeterli bir şekilde kurulması ve yaşam boyu bakımı, erken ve geç yaşamda hastalık riskini azaltacaktır.Bu inceleme, erken kolonizasyon ile ilgili son çalışmaları ve sağlık üzerindeki bu süreci etkileyen faktörleri ele almaktadır.


Tanımlanan transkripsiyon faktörleri, yetişkin memeli hücrelerinin indüklenmiş pluripotent kök hücrelere epigenetik olarak yeniden programlanmasına neden olabilir.DNA faktörleri bazı yeniden programlama yöntemleri sırasında entegre olmasına rağmen, genomun tek nükleotid seviyesinde değişmeden kalıp kalmadığı bilinmemektedir.Burada, her biri beş farklı yöntem kullanılarak yeniden programlanan 22 insan indüklenmiş pluripotent kök (hips) hücre hattının, örneklenen bölgelerde ortalama beş protein kodlama noktası mutasyonu içerdiğini gösteriyoruz (exome başına tahmini altı protein kodlama noktası mutasyonu).Bu mutasyonların çoğu, eşanlamlı olmayan, saçma veya ek varyantlardı ve mutasyona uğramış veya kanserlerde nedensel etkilere sahip genler bakımından zenginleştirildi.Bu yeniden programlama ile ilişkili mutasyonların en az yarısı düşük frekanslarda fibroblast progenitörlerinde önceden mevcutken, geri kalanı yeniden programlama sırasında veya sonrasında meydana geldi.Böylece, hiPS hücreleri epigenetik modifikasyonlara ek olarak genetik modifikasyonlar elde ederler.Kapsamlı genetik tarama, klinik kullanımdan önce hiPS hücre güvenliğini sağlamak için standart bir prosedür haline gelmelidir.


Tümörle ilişkili hücre döngüsü kusurları genellikle siklin bağımlı kinaz (CDK) aktivitesindeki değişikliklerle aracılık eder.Yanlış düzenlenmiş CDK'ler planlanmamış proliferasyonun yanı sıra genomik ve kromozomal kararsızlığı da indükler.Mevcut modellere göre, memeli CDK'lar her hücre döngüsü aşamasını sürmek için gereklidir, bu nedenle CDK aktivitesini engelleyen terapötik stratejilerin seçici olarak tümör hücrelerini hedeflemesi olası değildir.Bununla birlikte, son genetik kanıtlar, hücre döngüsü için CDK1'in gerekli olmasına rağmen, interfaz CDK'lerin yalnızca uzmanlaşmış hücrelerin çoğalması için gerekli olduğunu ortaya koymuştur.Ortaya çıkan kanıtlar, tümör hücrelerinin proliferasyon için belirli interfaz CDK'leri de gerektirebileceğini göstermektedir.Bu nedenle, seçici CDK inhibisyonu bazı insan neoplazilerine karşı terapötik fayda sağlayabilir.


Son yirmi yılda prevalansın azalmasına rağmen, ani bebek ölüm sendromu (SIDS), gelişmiş ülkelerde 1 ay ile 1 yıl arasındaki bebekler için önde gelen ölüm nedeni olmaya devam etmektedir.Epidemiyolojik çalışmalarda tanımlanan davranışsal risk faktörleri, bebek uykusu, dumana maruz kalma, yumuşak yatak ve uyku yüzeyleri ve aşırı ısınma için eğilimli ve yan pozisyonları içerir.Kanıtlar ayrıca, uyku zamanında emzik kullanımının ve yatak paylaşımı olmadan oda paylaşımının SIDS riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.SIDS'in nedeni bilinmemekle birlikte, olgunlaşmamış kardiyorespiratuvar otonomik kontrol ve uykudan uyarılma tepkisizliği önemli faktörlerdir.Serotonin nakli ve otonom sinir sistemi gelişimi ile ilgili gen polimorfizmi, etkilenen bebekleri SIDS'ye karşı daha savunmasız hale getirebilir.Risk azaltma kampanyaları SIDS insidansını %50-90 oranında azaltmaya yardımcı olmuştur.Bununla birlikte, insidansı daha da azaltmak için, doğum öncesi duman maruziyetinin azaltılmasında ve önerilen diğer bebek bakım uygulamalarının uygulanmasında daha büyük adımlar atılmalıdır.SIDS'in patofizyolojik temelini belirlemek için devam eden araştırmalara ihtiyaç vardır.


MikroRNA'lar (miRNA'lar), 21 nükleotid uzunluğunda olan ve ökaryotik organizmalardaki birçok gelişimsel ve hücresel süreci kontrol eden gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası düzenleyicilerinden oluşan büyük bir ailedir.Geçtiğimiz on yıl boyunca yapılan araştırmalar, miRNA biyogenezine katılan önemli faktörleri tespit etmiş ve miRNA fonksiyonunun temel ilkelerini oluşturmuştur.Daha yakın zamanlarda, miRNA düzenleyicilerinin kendilerinin sofistike kontrole tabi olduğu ortaya çıkmıştır.Son birkaç yıldaki birçok rapor, çok sayıda protein-protein ve protein-RNA etkileşimini içeren bir dizi mekanizma tarafından miRNA metabolizmasının ve işlevinin düzenlenmesini bildirmiştir.Bu düzenleme miRNA'ların bağlama özgü işlevlerinde önemli bir role sahiptir.


Ters transkripsiyon sırasında yüksek mutasyon sıklığı primat lentiviral popülasyonların genetik varyasyonunda temel bir role sahiptir.İlaç direncinin üretilmesi ve bağışıklık gözetiminden kaçış için ana itici güçtür.G'den A'ya hipermutasyon, primat lentivirüslerin yanı sıra, in vivo ve hücre kültüründe replikasyon sırasında diğer retrovirüslerin özelliklerinden biridir.Bununla birlikte, bu sürecin moleküler mekanizmaları açıklığa kavuşturulmaya devam etmektedir.Burada, insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) replikasyonunun endojen bir inhibitörü olan CEM15'in (apolipoprotein B mRNA düzenleme enzimi, katalitik polipeptid benzeri 3G; APOBEC3G olarak da bilinir) bir sitidin deaminaz olduğunu ve yeni sentezlenen viral DNA'da G'yi A hipermutasyonuna indükleyebildiğini gösteriyoruz.Bu etki HIV-1 virion infeksiyon faktörü (Vif) ile etkisiz hale getirilebilir.Görünüşe göre bu viral DNA mutasyonu, konak hücrelerde ölümcül hipermutasyona veya yeni ortaya çıkan viral ters transkriptlerin kararsızlığına neden olabilen, Vif-defektif fenotipini açıklayabilecek viral bir savunma mekanizmasıdır.Önemli olarak, viral genomun çoğaltılmasında CEM15 aracılı ölümcül olmayan hipermutasyonun birikimi, primat lentiviral popülasyonların genetik varyasyonuna güçlü bir şekilde katkıda bulunabilir.


Tomurcuklanan maya kinetochore, 25 nm mikrotübülden biraz daha büyük bir çapa sahip 68 nm uzunluğundadır.16 kromozomdan gelen kinetokoreler, merkezi mil mikrotübüllerini çevreleyen stereotipik bir kümede düzenlenir.İç kinetokore kümesinin (Cse4, COMA) kantitatif analizi, tekli bağlı kinetokorelerde belirgin olmayan yapısal özellikleri ortaya koymaktadır.Cse4 içeren kinetochores kümesi fiziksel olarak Ndc80 molekül kümesine göre mil eksenine diktir.Her bir mikrotübül artı ucuna bağlı kinetokorede tek bir Cse4 (molekül veya nükleozom) olsaydı, Cse4 kümesi geometrik olarak Ndc80 ile aynı görünürdü.Bu nedenle, kromozomların yüzeyindeki iç kinetokorenin yapısı çözülmemiş olarak kalır.Metafazdaki mitotik miline göre maya kinetochore'un temsili bileşenlerinin iki boyutlu ortalama konumunu çıkarmak için nokta floresan mikroskopi ve istatistiksel olasılık haritalarını kullandık.Deneysel görüntülerin matematiksel modellerin evrilmesinden üç boyutlu mimarilerle karşılaştırılması, kinetochore ve kinetochore mikrotübül artı uçlarında Cse4'ten radyal olarak yerinden edilmiş bir Cse4 havuzu ortaya koymaktadır.Yerinden edilmiş Cse4 havuzu, mRNA işleme pat1 veya xrn1 mutantlarında deneysel olarak tükenebilir.Periferik Cse4 molekülleri dış kinetochore bileşenlerini şablon haline getirmez.Bu çalışma, tomurcuklanan mayadaki sentromer-mikrotübül arayüzünde bir iç kinetokore plakası önermektedir ve mikrotübül eki alanındaki Ndc80 moleküllerinin sayısı hakkında bilgi vermektedir.


Werner sendromu (WS) ve Bloom sendromu (BS), sırasıyla RecQ helikazları WRN veya BLM'nin işlev kaybından kaynaklanan kanser yatkınlık bozukluklarıdır.BS ve WS, replikasyon kusurları, hiperrekombinasyon olayları ve kanserin ayırt edici özellikleri olan kromozomal sapmalar ile karakterizedir.G açısından zengin telomerik ipliğin verimsiz replikasyonu WS hücrelerindeki kromozom sapmalarına katkıda bulunur ve WRN, telomerler ve genomik stabilite arasında bir bağlantı gösterir.Burada, BLM'nin kromozom sonu bakımına da katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Telomer defektleri (TD'ler), BLM eksikliği olan hücrelerde, fonksiyonel bir WRN helikazına sahip olmayan hücrelere benzer şekilde, yüksek bir frekansta gözlenir.Her iki helikazın kaybı TD'leri ve kromozom aberasyonlarını şiddetlendirir, bu da BLM ve WRN'nin telomer bakımında bağımsız olarak işlev gördüğünü gösterir.BLM lokalizasyonu, özellikle telomerlere işe alımı, WRN eksikliği olan hücrelerde veya afidikolin tedavisinde olduğu gibi replikasyon disfonksiyonuna yanıt olarak değişir.Çoğalma zorluğuna maruz kalmak, anafazda BLM kaplı ultra ince köprüler (UFB'ler) olarak görülen deoksiribonükleik asit (DNA) yapılarında ve geç çoğalan aralarda (LRI'larda) artışa neden olur.UFB'lerin bir alt kümesi telomerik DNA'dan kaynaklanır ve frekansları telomer replikasyon kusurlarıyla ilişkilidir.BLM kompleksinin, LRI'ların çözümündeki etkinliğiyle telomer bakımına katkıda bulunmasını teklif ediyoruz.


Hematopoietik kök hücreler (HSC'ler) de dahil olmak üzere yetişkin kök hücrelerin çoğu, in vivo'da sakin veya dinlenme durumunda tutulur.Quiescence, hücresel solunum ve DNA replikasyonunun neden olduğu endojen stresi en aza indiren kök hücreler için temel bir koruyucu mekanizma olarak kabul edilir.HSC quiescence'ın zararlı etkileri olabileceğini de gösteriyoruz.HSC'lerin, geliştirilmiş prosurvival gen ekspresyonunu ve p53 aracılı DNA hasar yanıtının güçlü aktivasyonunu içeren iyonlaştırıcı ışınlamaya (IR) yanıt olarak hayatta kalmalarını sağlayan benzersiz hücre-içsel mekanizmaları olduğunu bulduk.Biz quiescent ve proliferatif HSC'lerin eşit derecede radyokoruyucu olduğunu, ancak farklı DNA onarım mekanizmaları kullandığını gösteriyoruz.Quiesan HSC'lerde homolog olmayan uç birleştirmenin (NHEJ) aracılı DNA onarımının, in vivo'da devam edebilen ve hematopoetik anormalliklere katkıda bulunabilen genomik yeniden düzenlemelerin elde edilmesiyle nasıl ilişkili olduğunu açıklıyoruz.Sonuçlarımız, quiescence'ın, DNA hasarının ardından HSC'leri mutajenezlere karşı içsel olarak savunmasız hale getiren çift kenarlı bir kılıç olduğunu göstermektedir.


Membran reseptörlerinin ligand bağlanması üzerine sinyal transdüksiyonunu başlatması yoğun bir inceleme konusudur.T hücre reseptör kompleksi (TCR-CD3), sinyal transdüksiyonundan sorumlu CD3 alt birimlerine bağlı TCR alfa/beta ligand bağlama alt birimlerinden oluşur.Uzun süredir TCR-CD3'ün konformasyonel bir değişikliğe uğrayabileceği tahmin edilse de, doğrulama hala eksiktir.TCR-CD3'ün ligand katılımının CD3 epsilonunda proline açısından zengin bir dizi ortaya çıkaran ve adaptör proteini Nck'in işe alınmasıyla sonuçlanan konformasyonel bir değişime neden olduğuna dair güçlü kanıtlar sunuyoruz.Bu, tirozin kinaz aktivasyonundan önce ve bağımsız olarak meydana gelir.Son olarak, in vivo'daki Nck-CD3 epsilon derneğine müdahale ederek, Nck'in TCR-CD3 işe alımının bağışıklık sinapsının olgunlaşması ve T hücre aktivasyonu için kritik olduğunu gösteriyoruz.


RNA molekülleri, kimyasal olarak çeşitli, posttranskripsiyonel olarak değiştirilmiş bazlar içerir.Hücresel RNA'larda bulunan en bol modifiye edilmiş baz olan pseudouridin (), son zamanlarda mRNA'larda yüzlerce siteye haritalanmıştır ve bunların çoğu dinamik olarak düzenlenmiştir.Pseudouridin peyzajı sadece birkaç hücre tipinde ve büyüme koşullarında belirlense de, mRNA pseudouridilatasyonundan sorumlu enzimler evrensel olarak korunur ve birçok yeni pseudouridilated alanın keşfedilmesi gerektiğini öne sürer.Burada, Pseudo-seq, tek nükleotid çözünürlüğü ile pseudouridilasyon genomu çapında yerlerin tanımlanmasına izin veren bir teknik sunuyoruz.Bu bölümde, Pseudo-seq'in ayrıntılı bir tanımını sunuyoruz.Saccharomyces cerevisiae'den RNA izolasyonu, Pseudo-seq kütüphane hazırlığı ve veri analizi, sıralama okumalarının işlenmesi ve haritalanması, psödouridilatasyon sitelerinin hesaplamalı olarak tanımlanması ve sitelerin belirli psödouridin sentazlarına atanması gibi protokolleri içerir.Burada sunulan yaklaşım, yüksek kaliteli mRNA'nın izole edilebileceği herhangi bir hücre veya doku tipine kolayca uyarlanabilir.Yeni psödouridilasyon alanlarının tanımlanması, bu değişikliklerin düzenlenmesini ve işlevlerini aydınlatmada önemli bir ilk adımdır.


DNA ve histon proteinlerindeki kimyasal modifikasyonlar, kromatin yapısını ve genom işlevini modüle eden karmaşık bir düzenleyici ağ oluşturur.Epigenom, genom boyunca potansiyel olarak kalıtsal olan bu değişikliklerin tam tanımını ifade eder.Belirli bir hücre içindeki epigenomun bileşimi, genetik belirleyicilerin, soyun ve çevrenin bir fonksiyonudur.İnsan genomunun dizilenmesinin tamamlanmasıyla birlikte, araştırmacılar şimdi genetik bilginin gelişim aşamaları, doku tipleri ve hastalık durumlarının inanılmaz çeşitli bir arka planında nasıl tezahür ettiğini belirleyen epigenetik değişikliklerin kapsamlı bir görünümünü arıyorlar.Burada, büyük ölçekli çalışmalara, gelişmekte olan teknolojilere ve önündeki zorluklara vurgu yaparak mevcut araştırma çabalarını gözden geçiriyoruz.


Stromal-etkileşim molekülü 1 (STIM1), meme ve servikal kanserlerde hücre büyümesini, göçünü ve anjiogenezi destekleyen bir endoplazmik retikulum Ca (2+) depolama sensörüdür.Burada, mikrotübüle bağlı histon deasetilaz 6 (HDAC6) diferansiyel olarak servikal kanser hücreleri ve normal servikal epitel hücreleri arasındaki STIM1 aracılı mağaza ile çalışan Ca(2+) girişinin (SOCE) aktivasyonunu düzenlediğini bildiriyoruz.Canlı hücrelerin konfokal mikroskobu, STIM1'in plazma zarına ticareti ve SOCE'nin önemli bir gözenek alt birimi olan Orai1 ile etkileşimi için mikrotübül bütünlüğünün gerekli olduğunu göstermiştir.Kanser hücreleri normal servikal epitel hücreleri ile karşılaştırıldığında hem STIM1 hem de Orai1'i aşırı ifade etti.Kanser hücrelerinde HDAC6 upregülasyonuna hipoasetil -tubulin eşlik etti.Belirli bir HDAC6 inhibitörü olan Tubastatin-A, STIM1 translokasyonunu plazma zarına inhibe etti ve kanser hücrelerinde SOCE aktivasyonunu engelledi, ancak normal epitel hücreleri değil.HDAC6'nın genetik veya farmakolojik inhibisyonu, toplam iç yansıma floresan görüntüleri ve hücre içi Ca(2+) kararlılığı ile kanıtlandığı gibi, STIM1 membran kaçakçılığını ve aşağı akış Ca (2+) akınını engelledi.Buna karşılık, HDAC6 inhibisyonu STIM1 ve mikrotübül artı uç bağlayıcı protein EB1 arasındaki etkileşimleri etkilemedi.Cerrahi örneklerin analizi, servikal kanser dokularının çoğunun hipoasetillenmiş -tubulin eşliğinde STIM1 ve Orai1'i aşırı eksprese ettiğini doğruladı.Birlikte, sonuçlarımız HDAC6'yı kötü huylu hücre davranışını engellemek için genel bir strateji olarak STIM1 aracılı SOCE'yi bozmak için bir aday hedef olarak tanımlamaktadır.


Distal düzenleyici elementlere hücre selektif glukokortikoid reseptör (GR) bağlanması, lokal olarak erişilebilen kromatinin hücre tipine özgü bölgeleri ile ilişkilidir.Bu bölgeler kromatin içinde önceden var olabilir (önceden programlanmış) veya reseptör (de novo) tarafından indüklenebilir.Bu siteleri oluşturan ve koruyan mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Önceden programlanmış elementler için CpG yoğunluğunun küresel bir zenginleşmesini gözlemliyoruz ve demetillenmiş hallerini dokuya özgü bir şekilde açık kromatinin bakımında dahil ediyoruz.Buna karşılık, GR (de novo) tarafından aktif olarak açılan siteler düşük CpG yoğunluğu ile karakterize edilir ve aglomere metil-sitozinlerin baskılayıcı etkisinden yoksun benzersiz bir arttırıcı sınıfı oluşturur.Ayrıca, glukokortikoidlerle yapılan tedavi, de novo siteleri içindeki seçilmiş CpG'lerde metilasyon seviyelerinde hızlı değişikliklere neden olur.Son olarak, kritik pozisyonlarda CpG'lere sahip GR-bağlayıcı elementleri tanımlıyoruz ve metilasyonun in vitro olarak GR-DNA etkileşimlerini etkileyebileceğini gösteriyoruz.Bulgular, dokuya özgü kromatin erişilebilirliği, DNA metilasyonu ve transkripsiyon faktörü bağlanması arasında benzersiz bir bağlantı sunar ve DNA metilasyonunun nükleer reseptörler tarafından gen düzenlemesinin ayrılmaz bir bileşeni olabileceğini gösterir.


Fiziksel aktivite kardiyovasküler hastalığa karşı korur ve düzenli egzersizle ilişkili fizyolojik kardiyak hipertrofi, hastalıkla ilişkili patolojik hipertrofinin belirgin bir karşıtlığı olarak genellikle faydalıdır.P110alfa izoformu fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) egzersiz kaynaklı hipertrofi indüksiyonunda kritik bir rol oynar.Sporcunun kalbinde aktive olan genlerin kalp fonksiyonu üzerinde etkisi olup olmadığı ve kalp yetmezliği ortamında hayatta kalma durumu bilinmemektedir.Progresif egzersiz eğitimi ve PI3K (p110alpha) aktivitesinin iki kalp hastalığı modelinde sağkalım ve / veya kardiyak fonksiyonu etkileyip etkilemediğini incelemek için, dilate kardiyomiyopati (DCM) transgenik fare modelini yüzme eğitimine tabi tuttuk, genetik olarak kardiyak spesifik transgenik farelerin artmış veya azalmış PI3K (p110alpha) aktivitesini DCM modeline tabi tuttuk ve akut bir aşırı yüklenmeye maruz bıraktık (p110alpha).Yaşam süresi, kardiyak fonksiyon ve patolojik hipertrofinin moleküler belirteçleri incelendi.Egzersiz eğitimi ve artmış kardiyak PI3K (p110alfa) aktivitesi, DCM modelinde uzun süre hayatta kalma süresini %15-20 oranında uzatmıştır.Buna karşılık, azaltılmış PI3K (p110alpha) aktivitesi, ömrünü yaklaşık %50 oranında kısaltır.Artan PI3K (p110alpha) aktivitesi, basınç aşırı yük modelinde ve zayıflatılmış patolojik büyümede kardiyak fonksiyon ve fibrozis üzerinde olumlu bir etkiye sahipti.PI3K (p110alpha) sinyali negatif olarak düzenlenmiş G protein çiftli reseptör uyarılmış hücre dışı duyarlı kinaz ve izole kardiyomiyositlerde akt (PI3K, p110gamma) aktivasyonu.Bu bulgular egzersiz ve geliştirilmiş PI3K (p110alpha) aktivitesinin kalp hastalığının ilerlemesini geciktirdiğini veya önlediğini ve suprafizyolojik aktivitenin yararlı olabileceğini göstermektedir.Sporcunun kalbinde hipertrofi için önemli olan genlerin tanımlanması, kalp yetmezliğini tedavi etmek için yeni stratejiler sunabilir.


Kümelenmiş Düzenli Aralıklı Kısa Palindromik Tekrarlar (CRISPR) / Cas9 sistemi, mutasyonlar oluşturmak veya spesifik hastalık alellerini düzeltmek için nükleer DNA düzenleme için yaygın olarak kullanılmaktadır.Esnek uygulamasına rağmen, başlangıçta virüse karşı bakteriyel bir savunma sistemi olarak tanımlanan CRISPR/Cas9'un mtDNA düzenlemesi için mitokondriye hedef olup olamayacağı belirlenmemiştir.Burada, düzenli FLAG-Cas9'un mitokondriyal genomun spesifik lokusunu hedefleyen sgRNA'larla mitokondriyal DNA'yı düzenlemek için mitokondriyal DNA'ya lokalize edebileceğini gösteriyoruz.FLAG-Cas9'un Cox1 ve Cox3'ü hedefleyen gRNA ile birlikte ifade edilmesi, spesifik mtDNA loci'nin parçalanmasına yol açar.Ek olarak, mitokondriyal protein homeostazının, mtDNA'nın CRISPR / Cas9 tarafından kesilmesini veya bölünmesini takiben bozulmasını gözlemledik.FLAG-Cas9'un spesifik olmayan dağılımının üstesinden gelmek için, mitokondri hedefli bir Cas9 (mitoCas9) da oluşturduk.Cas9'un bu yeni versiyonu sadece mitokondriye lokalize olur; mtDNA'yı hedefleyen gRNA'nın ifadesi ile birlikte, mtDNA'nın spesifik dekoltesi vardır.Mitocas9 indüklenen mtDNA azalması ve transkripsiyonu, mitokondriyal membran potansiyel bozulmasına ve hücre büyümesi inhibisyonuna yol açar.Bu mitoCas9, genomik DNA'yı etkilemeden mtDNA'yı gRNA ekspresyon vektörleri ile birlikte düzenlemek için uygulanabilir.Bu kısa çalışmada, mtDNA düzenlemenin CRISPR/Cas9 kullanılarak mümkün olduğunu gösteriyoruz.Dahası, mitokondriye özgü lokalizasyon ile mitoCas9 gelişimimiz mitokondriyal genom düzenleme için uygulanmasını kolaylaştırmalıdır.


S. cerevisiae'de histon varyantı H2A.Z, ektopik yayılmasını önlemek için sessiz heterokromatin kanatlarında ökromatin içinde biriktirilir.H2A.Z nükleozomlarının ökromatindeki hemen hemen tüm genlerin promotör bölgelerinde bulunduğunu gösteriyoruz.Genellikle transkripsiyon başlangıç bölgesini içeren nükleozomsuz bir bölgeyi (NFR) çevreleyen iki konumlandırılmış nükleozom olarak ortaya çıkarlar.Şaşırtıcı bir şekilde, 5' uçlarında zenginleşme sadece aktif olarak transkribe edilmiş genlerde değil, aynı zamanda inaktif loci'de de gözlenir.Tipik bir promotörün mutajenezi, iki H2A.Z nükleozomu tarafından kuşatılmış bir NFR oluşumunu programlamak için yeterli olan 22 bp'lik bir DNA segmentini ortaya çıkardı.Bu segment, Myb ile ilgili bir protein Reb1 ve bitişik bir dT:dA kanalının bağlanma bölgesini içerir.H2A.Z'nin verimli birikimi, histon H3 ve H4 kuyruk asetilasyonunun belirli bir deseni ve H2A.Z'yi biriken Swr1 yeniden şekillendirme kompleksinin bir bileşeni olan bromodomain proteini Bdf1 tarafından daha da teşvik edilir.


HAART'ın 1996'daki tanıtımı, HIV-1'in ortadan kaldırılması için umutları artırdı.Ne yazık ki, CD4+ T hücrelerinde ve monosit-makrofaj soyunda gizli HIV-1 rezervuarlarının keşfi, iyimserliğin erken olduğunu kanıtladı.Uzun ömürlü HIV-1 rezervuarları, HIV-1'in ortadan kaldırılması için büyük bir engel oluşturmaktadır.Bu incelemede, HIV-1 için iki ana hedef olan CD4+ T hücrelerinin ve monosit-makrofaj soyunun HIV-1 gecikmesinin kurulması ve sürdürülmesine odaklanıyoruz.Bu rezervuarlarda HIV-1 gecikmesinin kurulması, bakımı ve reaktivasyonunun hücre tipi moleküler mekanizmalarını anlamak, etkili terapötik müdahale için çok önemlidir.Tam bir viral yok etme, klinisyenler için kutsal graal, gizli ve verimli enfekte hücreleri hedefleyen stratejik müdahalelerle elde edilebilir.Farklı türdeki proviral aktivatörlerin kombinasyonu gibi yeni yaklaşımların HAART'taki hastalarda gizli HIV-1 rezervuarlarının boyutunu önemli ölçüde azaltmaya yardımcı olabileceğini düşünüyoruz.


Tcell antijen reseptörü (TCR) ligasyonu, tirozin kinaz aktivasyonunu, sinyalleme kompleksini ve bağışıklık sinaps oluşumunu başlatır.Burada, canlı Jurkat lökemik T hücrelerinde, gelişmiş GFP (EGFP) varyantları ile floresan olarak etiketlenmiş sinyal proteinleri kullanarak sinyal kompleks oluşumunun kinetiklerini ve mekaniğini inceledik.Uyarıcı antikorlarla kaplanmış kapakçıklarla temas ettikten saniyeler sonra, T hücreleri, TCR, fosfotirozin, ZAP-70, LAT, Grb2, Gads ve SLP-76'da zenginleştirilen küçük, dinamik olarak düzenlenmiş kümeler geliştirdi, lipid sal işaretleyicisi geliştirilmiş sarı floresan proteiniGPI'yi hariç tuttu ve kalsiyum yükselmelerini indüklemeye yetkiliydi.LAT, Grb2 ve Gads geçici olarak TCR ile ilişkilendirildi.ZAP-70 içeren kümeler 20 dakikadan fazla devam etse de, fotobleaching çalışmaları ZAP-70'in sürekli olarak bu komplekslerden ayrıldığını ve bu komplekslere geri döndüğünü ortaya koydu.Şaşırtıcı bir şekilde, SLP-76, TCR ile kümelendikten sonra perinükleer bir yapıya dönüştü.Sonuçlarımız, sinyalizasyon komplekslerinin dinamik olarak değişen bileşimini vurgular ve bu komplekslerin, ya lipit sal agregasyonunun yokluğunda ya da merkezi bir TCR zengini kümenin oluşumunda, TCR katılımından sonraki saniyeler içinde oluşabileceğini gösterir.


RATIONALE Fibrozis, kısmen kalpteki hücre dışı matriks-depositing fibroblastlar tarafından aracılık edilir.Bu mezenkimal hücrelerin birden fazla embriyonik kökene sahip olduğu bildirilmiş olsa da, bu heterojenliğin fonksiyonel sonucu bilinmemektedir.OBEKTİF Kardiyak fibroblastları prospektif olarak tanımlamak için bir yüzey belirteçleri panelini doğrulamaya çalıştık.Kardiyak fibroblastların gelişimsel kökenlerini açıkladık ve karşılık gelen fenotiplerini karakterize ettik.Ayrıca, basınç aşırı yük yaralanmasından sonra fibroblastların her gelişim alt kümesinin proliferasyon oranlarını belirledik.YÖNTEM VE SONUÇLAR Thy1(+)CD45(-)CD31(-)CD11b(-)Ter119(-) hücrelerinin kardiyak fibroblastların çoğunluğunu oluşturduğunu gösterdik.Bu hücreleri akış sitometrisi, epifloresans ve konfokal mikroskopi ve transkripsiyonel profilleme (ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve RNA-seq kullanarak) kullanarak karakterize ettik.Çoğu yetişkin kardiyak fibroblastın epikardiyumdan türediğini göstermek için soy izleme, transplantasyon çalışmaları ve parabiyoz kullandık, bir azınlık endotelyal hücrelerden ve Pax3 ifade eden hücrelerden küçük bir kesirden kaynaklanır.Kardiyak fibroblastların kemik iliğine veya dolaşım hücrelerine göre oluşumunu tespit etmedik.İlginçtir ki, fibroblast alt kümelerinin yaralanma üzerindeki çoğalma oranları aynıydı ve her soyun göreceli bolluğu yaralanmadan sonra aynı kaldı.Fibroblast soylarının anatomik dağılımı da basınç aşırı yüklenmesinden sonra değişmeden kaldı.Ayrıca, RNA-seq analizi, her operasyon grubu içindeki Tie2-türevli ve Tbx18 türevli fibroblastların benzer gen ekspresyon profilleri sergilediğini göstermiştir.Transaortik daralma ameliyatından sonra kardiyak fibroblastların hücresel genişlemesi herhangi bir tek gelişimsel altküme ile sınırlı değildi.Basınç aşırı yüklemesi üzerine heterojen bir fibroblast popülasyonunun paralel çoğalması ve aktivasyonu, ortak sinyalizasyon mekanizmalarının patolojik tepkilerini uyardığını düşündürebilir.


Preeklampsi, dünya çapında %5-8 insidansı olan hipertansif bir gebelik hastalığıdır.Bu inceleme, anjiogenez ve metabolizma ile ilgili preeklampsi araştırmalarındaki son gelişmelere odaklanmaktadır.İlk olarak, preeklampsinin, çözünebilir fms benzeri tirozin kinaz (sFlt1), 2-metoksiestradiol (2-ME) ve katekol-O-metiltransferaz (COMT) gibi anjiogenezi teşvik eden veya antagonize eden faktörlerin dengesizliğinden kaynaklandığını varsayan 'anjiyojenik dengesizlik' teorisini ele alıyoruz.Daha sonra, hem homosistein hem de plasental glikojenin preeklampsi ve işlevsiz metabolizması arasındaki ilişkiyi analiz ediyoruz.Preeklampside anjiogenez ve metabolizma arasında var olan çeşitli bağlantıların bir kısmını aydınlatmanın eski patogenez modellerinin güncellenmesini veya yeniden gözden geçirilmesini kolaylaştıracağını umuyoruz.


Lizin asetilasyon, bir asetil grubunun asetil CoA'dan asetil e- amino hedefli protein grubuna aktarılması olarak adlandırılan, asetiltransferazlar (histone/ lysine (K) asetiltransferazlar, HATs/KATs) ve deacetylas (deacetylas) tarafından modüle edilen bir epigenetik fenomendir.Lizin asetilasyonu, yağ asidi oksidasyonu, Krebs döngüsü, oksidatif fosforilasyon, anjiogenez ve benzeri çeşitli metabolik süreçleri düzenler.Bu nedenle lizin asetilasyon bozuklukları, metabolik komplikasyon olarak adlandırılan obezite, diyabet ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilendirilebilir.Proteomik asetilasyon üzerine yapılan çalışmaların birikmesiyle, lizin asetilasyonu da hücre bağışıklık durumunda ve dejeneratif hastalıklarda, örneğin Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığında yer alır.Bu derleme öncelikle metabolizma modülasyonunda ve kardiyovasküler hastalık ve yağ metabolizması bozukluğu gibi metabolizma ile ilgili hastalıklarda lizin asetilasyonunun güncel çalışmalarını özetlemektedir.


Son çalışmalar betaKlotho (KLB) ve endokrin FGF19 ve FGF21'in FGFR sinyalizasyonunu metabolik homeostazın düzenlenmesine ve obezite ve diyabetin bastırılmasına yönlendirdiğini göstermektedir.Bununla birlikte, büyük bir FGFR-KLB'nin, FGF19 ve FGF21'in diferansiyel eylemlerine ve metabolizma etkilerine eleştirel olarak aracılık ettiği baskın metabolik dokunun kimliği belirsizliğini korumaktadır.YÖNTEMOLOJİ/PRINCIPAL FININGS FGF21'in reseptör ve doku özgüllüğünü FGF19'a kıyasla doğrudan, hassas ve kantitatif bağlanma kinetiği kullanarak tespit ettik ve farelerde FGF19 ve FGF21'in uygulanması üzerine erken yanıt geninin aşağıya doğru sinyal transdüksiyonu ve ekspresyonu.FGF21'in FGFR1'i KLB varlığında FGFR4'ten çok daha yüksek afinite ile bağladığını; FGF19'un hem FGFR1 hem de FGFR4'ü karşılaştırılabilir afinite ile KLB varlığında bağladığını bulduk.FGF21'in FGFR4-KLB ile etkileşimi yüksek konsantrasyonda bile çok zayıftır ve fizyolojik konsantrasyonda ihmal edilebilir.Hem FGF19 hem de FGF21, ancak FGF1 değil, KWB'ye bağlanma afinitesi gösterir.FGF1'in bağlanması, FGFR'lerin bulunduğu yere bağlıdır.Hem FGF19 hem de FGF21, FGF1 bağlayıcısının yerini alamaz ve tersine FGF1, FGF19 ve FGF21 bağlayıcısının yerini alamaz.Bu sonuçlar, MLB'nin FGF1 için gerekli olmayan FGF19 ve FGF21'in FGFR'lere bağlanması için vazgeçilmez bir arabulucu olduğunu göstermektedir.FGF19, karaciğerin tepkilerini ağırlıklı olarak aktive edebilmesine ve daha az ölçüde adipoz dokusuna sahip olmasına rağmen, FGF21 bunu sadece adipoz dokusunda ve adipositlerde önemli ölçüde yapabilir.Birkaç metabolik ve endokrin doku arasında, yağ dokusunun FGF21'e yanıtı baskındır ve KLB veya FGFR1'in ablasyonu ile köreltilebilir.Sonuçlarımız, FGF19'un aksine, FGF21'in FGFR4-KLB kompleksini FGFR1-KLB ile karşılaştırılabilir afinite ile bağlayamadığını ve bu nedenle fizyolojik konsantrasyonda FGFR4-KLB'nin ağırlıklı olarak bulunduğu karaciğeri doğrudan ve önemli ölçüde hedefleme olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, hem FGF21 hem de FGF19, öncelikle FGFR1-KLB'nin bulunduğu adipoz dokusunun yanıtlarını aktive etme potansiyeline sahiptir.


BACKGROUND Platelet birikimi ve agregasyon, akut koroner sendromların (ACS) iskemik komplikasyonlarının patogenezinin merkezinde yer alır.Trombosit glikoprotein IIb/IIIa antagonist eptifibatidin farmakodinamik etkileri sağlıklı kişilerde tanımlanmış ancak ACS'li hastalarda tanımlanmamıştır.Optifibatidin ex vivo platelet agregasyonu üzerindeki etkilerini, kararsız anjinada Platelet glikoprotein IIb/IIIa'ya kayıtlı hastalarda değerlendirdik: ACS'nin integrilin (eptifibatit) Terapisi (PURSUIT) denemesini kullanan reseptör baskılanması.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hastalar rastgele olarak intravenöz bolus (180 mikrogram/kg) ve 72 saatlik eptifibatid infüzyonuna (dakikada 2.0 mikrogram/kg, n=48) veya plaseboya (n=50) atandı.Tedavi sırasında 5 dakika 1, 4, 24, 48 ve 72 saat ve infüzyonun sonlandırılmasından 4 ve 8 saat sonra plazma eptifibatid düzeylerinin reseptör doluluğu ve ex vivo trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile korelasyonlarını değerlendirdik.Kan tamponlu sitrat ve D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin klorometilketon antikoagülanlarında toplandı.Aptifibatid, tedavi sırasında trombosit agregasyonunun derin ve uzun süreli inhibisyonuna neden olsa da, agregasyonun bolustan 4 saat sonra kısmen iyileştiği görülmüştür.Agregasyon yanıtı, trombin reseptör agonisti peptid ile ADP stimülasyonuna karşı daha büyüktü; trombosit agregasyonunun inhibisyonu, kan örneklerinde sitrat ile antikoagüle edilen D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin klorometilketon (PACK) ile daha büyüktü.Plazma eptifibatid seviyeleri reseptör doluluğu ile önemli ölçüde ilişkiliydi, ancak trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile ilişkili değildi.Bir bolus ve eptifibatid infüzyonu, ACS'li hastalarda trombosit agregasyonunu derinden inhibe eder ve kısa, kısmi iyileşme ile takip edilir.Bu sonuçlar, bu tür hastalarda eptifibatidin farmakodinamik ve klinik etkileri arasındaki ilişkiyi anlamamızı geliştirir ve perkütan müdahalelerde kullanımı için önemli etkileri olabilir.


Antibiyotik basıncına yanıt olarak belirli ilaç taşıyıcılarının ekspresyonu, bakteriyel çoklu ilaç direncinin gelişmesinde kritik bir unsurdur ve insan sağlığı için ciddi bir endişe kaynağıdır.Altta yatan düzenleyici mekanizmaları daha iyi anlamak için, Gram-pozitif model bakteri Bacillus subtilis'in ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcısı BmrC / BmrD'nin transkripsiyonel aktivasyonunu parçaladık.Promotör-GFP füzyonları ve canlı hücre dizi teknolojisi kullanarak, protein sentezini hedefleyen antibiyotiklere yanıt olarak bmrCD genlerinin temporal olarak kontrol edilen transkripsiyonel aktivasyonunu gösteriyoruz.İlginç bir şekilde, bmrCD ekspresyonu, antibiyotik mücadelesinin zamanlamasına bakılmaksızın, yalnızca geç-önponensiyal ve sabit büyüme aşamalarında ortaya çıkar.Bunun geçiş durumu düzenleyicisi AbrB tarafından sıkı transkripsiyon kontrolünden kaynaklandığını gösteriyoruz.Dahası, sonuçlarımız, bmrCD genlerinin, üç alternatif kök döngü yapısını barındıran bmrC'nin hemen yukarı akışındaki küçük bir açık okuma çerçevesi olan bmrB (yheJ) ile birlikte yazıldığını göstermektedir.Bu kök döngüleri görünüşte antibiyotik kaynaklı bmrCD transkripsiyonu için çok önemlidir.Önemli olarak, antibiyotik kaynaklı bmrCD ifadesi, bmrB'nin çevirisini gerektirir, bu da BmrB'nin düzenleyici bir lider peptid olarak hizmet ettiğini gösterir.Hep birlikte, ilk kez ribozom aracılı transkripsiyonel zayıflama mekanizmasının çok ilaçlı bir ABC taşıyıcısının ifadesini kontrol edebileceğini gösteriyoruz.