Hepatit C virüsünün (HCV) dünya çapında 130-180 milyon insanı etkilediği tahmin edilmektedir.Kökeni bilinmemekle birlikte, viral çeşitlilik kalıpları, HCV genotip 1'in muhtemelen Batı Afrika'dan geldiğini göstermektedir.Virüsün hem küresel hem de bölgesel olarak spatiyotemporal parametrelerini tahmin etmeye yönelik önceki girişimler, salgın HCV bulaşmasının 1900'de başladığını ve 1980'lerin sonuna kadar istikrarlı bir şekilde büyüdüğünü öne sürdü.Bununla birlikte, epidemiyolojik veriler, HCV'nin genişlemesinin İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra gerçekleşmiş olabileceğini göstermektedir.Çalışmamızın amacı, HCV'nin küresel yayılımının zaman ölçeğini ve rotasını aydınlatmaktı.YÖNTEMLER VE BULMALAR Nadiren sıralanmış HCV bölgesinin (E2P7NS2) moleküler epidemiyoloji çalışmaları için daha yaygın olarak kullanılan NS5B bölgesine göre daha bilgilendirici olduğunu gösteriyoruz.En yaygın HCV alt tiplerinin, 1a ve 1b'nin küresel genişlemesinin zaman ölçeğini ve doğasını tahmin etmek için, bu genomik bölgelerin her ikisinde de bilgi içeren tüm mevcut küresel HCV dizileri ile birlikte, önemli bir yeni E2P7NS2 ve NS5B dizilerine filodinamik yöntemler uyguladık.1a ve 1b alt tiplerinin 1940 ile 1980 yılları arasında "patladığını", 1b'nin 1a'dan önce en az 16 y (95% güven aralığı 15-17) oranında yayıldığını gösterdik.Mevcut tüm NS5B dizilerinin filogografik analizi, HCV alt tiplerinin 1a ve 1b'nin gelişmiş dünyadan gelişmekte olan ülkelere yayıldığını göstermektedir.HCV'nin evrimsel hızı, daha önce önerilenden daha hızlı görünür.HCV'nin küresel yayılımı, transfüze kan ve kan ürünlerinin yaygın kullanımı ve intravenöz ilaç kullanımının genişlemesi ile çakıştı, ancak anti-HCV taramasının geniş bir şekilde uygulanmasından önce yavaşladı.1a ve 1b alt tipleri ile ilişkili iletim yollarındaki farklılıklar, 1b'nin nispeten daha erken genişlemesinin bir açıklamasını sağlar.Verilerimiz, HCV dağılımının en makul yolunun gelişmiş ülkelerden gelişmekte olan dünyaya olduğunu göstermektedir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız.


Bu agresif kanserin büyümesini durdurmak için glioblastoma (GBM)'deki fonksiyonel terapötik hedefleri belirlemek için önemli çaba harcanmıştır.Reseptör tirozin kinaz EphA3'ün GBM'de ve özellikle en agresif mezenkimal alt tipte sıklıkla aşırı eksprese edildiğini gösteriyoruz.Önemli olarak, EphA3, gliomadaki tümör başlatıcı hücre popülasyonu üzerinde son derece ifade edilir ve mitojenle aktive edilen protein kinaz sinyalizasyonunu modüle ederek tümör hücrelerinin daha az farklılaşmış bir durumda tutulmasında kritik rol oynar.EphA3-pozitif tümör hücrelerinin devrilmesi veya tükenmesi, tümörojenik potansiyeli terapötik bir radyo etiketli EphA3-spesifik monoklonal antikor ile tedavi ile karşılaştırılabilir bir dereceye kadar azalttı.Bu sonuçlar EphA3'ü GBM'de fonksiyonel, hedeflenebilir bir reseptör olarak tanımlar.


CD19 özgüllüğüne sahip kimerik antijen reseptör modifiye edilmiş T hücreleri, kronik lenfositik lösemi (CLL) tedavisinde umut vadetmiştir.Şimerik antijen reseptörü T hücrelerinin akut lenfoblastik lösemide (ALL) klinik aktiviteye sahip olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.Yeniden nüksetmiş ve refrakter pre-B-hücreli iki çocuk, anti-CD19 antikoru ve bir T-hücre sinyalleme molekülü (CTL019 kimerik antijen reseptörü T hücreleri) ile transdüsyona uğramış T hücrelerinin infüzyonlarını vücut ağırlığının kilogramı başına 1,410(6) ila 1,210(7) CTL019 hücrelerinde aldı.Her iki hastada da, CTL019 T hücreleri ilk engraftasyon seviyesinden 1000 kat daha yüksek bir seviyeye kadar genişledi ve hücreler kemik iliğinde tanımlandı.Buna ek olarak, kimerik antijen reseptörü T hücreleri, beyin omurilik sıvısında (CSF) gözlemlendi ve burada en az 6 ay boyunca yüksek seviyelerde ısrar ettiler.Sekiz sınıf 3 veya 4 olumsuz olay kaydedildi.Sitokin salınım sendromu ve B-hücre aplazisi her iki hastada da gelişti.Bir çocukta sitokin salınım sendromu şiddetliydi; etanercept ve tocilizumab ile sitokin ablukası sendromun tersine çevrilmesinde etkiliydi ve kimerik antijen reseptörü T hücrelerinin genişlemesini engellemedi veya antileukemik etkinliği azaltmadı.Her iki hastada da tam remisyon gözlendi ve tedaviden 11 ay sonra bir hastada devam ediyor.Diğer hasta, tedaviden yaklaşık 2 ay sonra CD19'u artık ifade etmeyen patlama hücreleri ile nüksetti.Chimeric antijen reseptör modifiye edilmiş T hücreleri, in vivo'daki agresif, tedavi-refrakter akut lösemi hücrelerini bile öldürebilmektedir.Artık hedefi ifade etmeyen tümör hücrelerinin ortaya çıkması, ALL'li bazı hastalarda CD19'a ek olarak diğer molekülleri hedefleme ihtiyacı olduğunu göstermektedir.


CNS makrofajları içinde HIV-1 replikasyonu genellikle bilişsel ve motor bozukluk ile sonuçlanır, bu da HIV ile ilişkili demans (HAD) olarak bilinir.IFN-beta, erken CNS enfeksiyonu sırasında bu hücrelerdeki viral replikasyonu bastırır, ancak etki geçicidir.HIV-1 sonunda bilinmeyen bir mekanizma aracılığıyla replikasyona devam etmek için bu koruyucu doğuştan gelen bağışıklık yanıtının üstesinden gelir ve HAD'a doğru ilerlemeyi başlatır.Bu makalede, IFN sinyallemenin bir moleküler inhibitörü olan Cytokine Signaling (SOCS)3'ün Bastırıcısının, HIV-1'in CNS içindeki doğuştan gelen bağışıklıktan kaçmasına izin verebileceğini gösteriyoruz.SOCS3'ün HAD'ın in vivo SIV/makak modelinde yükseldiğini ve ifade şeklinin viral replikasyon ve CNS hastalığının başlangıcı ile ilişkili olduğunu bulduk.İn vitro, transkripsiyonun HIV-1 düzenleyici protein transaktivatörü, insan ve murin makrofajlarında SOCS3'ü NF-kappaB'ye bağımlı bir şekilde indükler.SOCS3 ifadesi, makrofajların IFN-beta'ya yol aktivasyonu ve aşağı akış antiviral gen ekspresyonunun proksimal seviyelerindeki tepkisini zayıflatır ve sonuç olarak IFN-beta'nın HIV-1 replikasyonu üzerindeki inhibitör etkisinin üstesinden gelir.Bu çalışmalar, transkripsiyon transaktivatörü gibi HIV-1 ile enfekte olmuş beyinde bulunan uyaranlar tarafından indüklenen SOCS3 ifadesinin, makrofajlarda HIV-1 replikasyonunu artırmak için antiviral IFN-beta sinyalizasyonunu inhibe ettiğini göstermektedir.SOCS3 ekspresyonunun in vitro olarak bu sonucu, viral yükün artması ve CNS hastalığının in vivo başlangıcı ile bir korelasyonla desteklenen SOCS3, HIV-1'in CNS içindeki koruyucu doğuştan gelen bağışıklık tepkisinden kaçmasına izin verebileceğini, viral replikasyonun tekrarlanmasına ve sonuçta HAD'a doğru ilerlemenin teşvik edilmesine izin verebileceğini düşündürmektedir.


26S proteazomu, hücre döngüsünün ilerlemesini ve apoptozu kontrol edenler gibi önemli hücresel düzenleyiciler de dahil olmak üzere çok çeşitli proteinlerin çok kontrollü bozulmasını üstlenerek ökaryotik homeostazda temel bir rol oynar.Burada hem 20S proteolitik çekirdek bölgesinde hem de 19S düzenleyici parçacıkta tanımlanan ikincil yapı elemanları ile kriyo-elektron mikroskobu ve tek parçacıklı analiz ile belirlenen insan 26S proteazomunun yapısını rapor ediyoruz.Bu bilgiyi kristal yapılar, homoloji modelleri ve diğer biyokimyasal bilgilerle birlikte 26S proteazomun moleküler modelini oluşturmak için kullandık.Bu model, 26S proteasome içindeki 20S çekirdeğinin ayrıntılı bir tanımına izin verir ve 19S düzenleyici parçacık içindeki alt birimlerin genel atamasını yeniden tanımlar.Burada sunulan bilgiler, 26S proteazomunun mekanistik bir anlayışı için güçlü bir temel oluşturmaktadır.


IVF geçiren kadınlarda, yumurtalık tepkisi ve erken üreme sonuçları ile ilişkili idrar bisfenol A (BPA) konsantrasyonları, oosit olgunlaşması ve döllenme, 3. Gün embriyo kalitesi ve blastosist oluşumu dahil midir?ÖZET CEVAP Daha yüksek idrar BPA konsantrasyonlarının azalmış yumurtalık tepkisi, döllenmiş oosit sayısı ve azalmış blastosist oluşumu ile ilişkili olduğu bulunmuştur.BİLENLER Deneysel hayvan ve in vitro çalışmalar BPA maruziyeti ile ters üreme sonuçları arasında ilişki olduğunu bildirmiştir.Daha önce IVF geçiren kadınlarda idrar BPA ve azalmış yumurtalık yanıtı [peak serum estradiol (E(2))) ve oosit sayısı] arasında bir ilişki olduğunu bildirdik; Bununla birlikte, döllenme ve embriyo gelişimi gibi üreme sağlığı sonuçları hakkında sınırlı insan verileri vardır.İNCELEME TASARIMI, BOYUT VE DURASYON Prospektif önkoşul kohort çalışması.18-45 yaş arası ve 237 IVF döngüsü geçiren yüz ve yetmiş dört kadın, Kasım 2004 ile Ağustos 2010 arasında Massachusetts Genel Hastanesi Doğurganlık Merkezi, Boston, MA, ABD'de işe alındı.Bu kadınlar ya canlı doğum yapana ya da tedaviyi bırakana kadar takip edildi.Cryothaw ve donör yumurta döngüleri analize dahil edilmemiştir.KATILIMCILAR/MATERİLER, AYARLAMA VE YÖNTEMLER Üriner BPA konsantrasyonları online katı faz ekstraksiyonu-yüksek performanslı sıvı kromatografi-izotop seyreltme-tandem kütle spektrometrisi ile ölçülmüştür.Karışık etki modelleri, poisson regresyonu ve çok değişkenli lojistik regresyon modelleri, döngüye özgü idrar BPA konsantrasyonları ile yumurtalık yanıtı, oosit olgunlaşması (metafaz II), fertilizasyon, embriyo kalitesi ve bölünme oranı arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için uygun olan yerlerde kullanılmıştır.Aynı kadında birden fazla IVF döngüsü arasında genelleştirilmiş tahmin denklemleri kullanarak korelasyonu hesapladık.ANA SONUÇLAR VE İPTAL KURALLARI Üriner BPA konsantrasyonları için geometrik ortalama (SD) 1.50 (2.22) g/l idi.Yaş ve diğer potansiyel karıştırıcılar için ayarlamadan sonra (Gün 3 serum FSH, sigara, BMI), artmış idrar BPA konsantrasyonları ve azalmış oosit sayısı (genel ve olgun), normal olarak döllenmiş oosit sayısı ve azalmış E(2) seviyeleri arasında önemli bir doğrusal doz-yanıt ilişkisi vardı (üriner BPA dörtlüsü için ortalama 40, 253 ve 471 pg / ml azalmaları sırasıyla; en düşük quartile ile karşılaştırıldığında; 3 ve 4, en düşük quartile).Ortalama oosit sayısı ve normal olarak döllenmiş oosit sayısı sırasıyla 24 ve % 27 oranında azalmıştır, en yüksek idrar BPA'sının en düşük dörtlüsüne karşı (sırasıyla P  0.001 ve 0.002).En düşük çeyrekliğin üzerinde idrar BPA'sı olan kadınlar blastosist oluşumunu azaltmıştır (trend testi P-değeri = 0.08).DİKKAT İÇİN SINIRLAR VE NEDENLER Potansiyel sınırlamalar, BPA'nın çok kısa yarılanma ömrü ve zaman içindeki yüksek değişkenliği nedeniyle maruz kalma yanlış sınıflandırmasını içerir; Sonuçların doğal ve sınırlı örnek alan kadınların genel popülasyonuna genellenebilirliği hakkındaki belirsizlik.WIDER İMAPLIATIONS OF THE Founds Bu uzun çalışmadan elde edilen sonuçlar, IVF'yi insanlarda erken üreme sağlığı sonuçlarını incelemek için bir model olarak kullanarak, idrar BPA konsantrasyonları ile serum tepesi E(2) ve oosit verimi arasında negatif bir doz-yanıt ilişkisi olduğunu ve önceki bulgularımızı doğruladığını göstermektedir.Buna ek olarak, metafaz II oosit sayısını ve normalde döllenen oosit sayısını ve BPA idrar konsantrasyonları ile azalmış blastosist oluşumu arasında düşündürücü bir ilişki bulduk, böylece BPA'nın IVF geçiren duyarlı kadınlarda üreme işlevini değiştirebileceğini gösterdi.Bu çalışma Ulusal Çevre Sağlığı Bilimleri Enstitüsü'nden ES009718 ve ES00002 hibeleri ve Ulusal Mesleki Güvenlik ve Sağlık Enstitüsü'nden OH008578 hibesi ile desteklenmiştir.Yazarların hiçbiri gerçek veya potansiyel rekabet eden finansal çıkarlara sahip değildir.Bu rapordaki bulgular ve sonuçlar yazarlarındır ve mutlaka Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinin görüşlerini temsil etmez.


Hipertansiyon tanısı geleneksel olarak klinikte kan basıncı ölçümlerine dayanmaktadır, ancak ev ve ambulatuvar ölçümler kardiyovasküler sonuçla daha iyi ilişkilidir ve ambulatuvar izleme, hipertansiyonun teşhisinde hem klinik hem de ev izlemesinden daha doğrudur.Hipertansiyon için farklı teşhis stratejilerinin maliyet etkinliğini karşılaştırmayı amaçladık.YÖNTEMLER Markov model tabanlı olasılıksal maliyet-etkinlik analizi yaptık.40 yaş ve üstü varsayımsal bir birincil bakım popülasyonunu 140/90 mm Hg'den daha büyük bir kan basıncı ölçümü ve genel popülasyona eşdeğer risk faktörü prevalansı ile kullandık.Klinikte, evde ve ambulatuvar monitörde yaşam boyu maliyetler, kaliteye uygun yaşam yılları ve maliyet etkinliği açısından üç teşhis stratejisi-daha fazla kan basıncı ölçümünü karşılaştırdık.Bulgular Ambulatuar izleme, her yaştan erkek ve kadın için hipertansiyon tanısı için en uygun maliyetli stratejiydi.Tüm gruplar için maliyet tasarrufu (75 yaşındaki erkeklerde -56 [95% CI -105'ten -10'a]) ve 40 yaşındaki kadınlarda -323 [-389'dan -222'ye]) ve 50 yaşından büyük erkekler ve kadınlar için (60 yaşındaki kadınlar için 0006 [0-015]'dan 0022'ye 002'den 003'e) daha fazla kalite ayarlı yaşam yılı ile sonuçlandı.Bu bulgu, temel vaka etrafında çok çeşitli deterministik duyarlılık analizleri ile değerlendirildiğinde sağlamdı, ancak ev izlemenin ampülatif izleme ile eşit test performansına sahip olduğuna veya tedavinin bir bireyin hipertansif olup olmadığına bakılmaksızın etkili olduğuna karar verildiyse hassastı.Klinikte yapılan ilk okumadan sonra hipertansiyon için tanısal bir strateji olarak İNTERPRETASYON Ambulatuvar izleme, yanlış tanıyı azaltacak ve maliyet tasarrufu sağlayacaktır.Ambulatuvar izlemeden kaynaklanan ek maliyetler, daha iyi hedeflenen tedaviden kaynaklanan maliyet tasarrufu ile dengelenir.Antihipertansif ilaçların başlamasından önce çoğu hasta için ambulatuvar izleme önerilir.FUNDING Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü ve Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü.


Önem Sepsis-3 Kriterleri, Sıralı [Sepsis ile ilgili] Organ Başarısızlığı Değerlendirmesi (SOFA) skorunda 2 veya daha fazla puanlık bir değişimin değerini vurguladı, hızlı SOFA (qSOFA) tanıttı ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterlerini sepsis tanımından çıkardı.Objektif Dışsal olarak, SOFA puanındaki bir artışın ayrımcı kapasitelerini 2 veya daha fazla puan, 2 veya daha fazla SIRS kriteri veya şüpheli enfeksiyondan muzdarip hastalar arasındaki sonuçlar için 2 veya daha fazla puanla doğrulamak ve değerlendirmek.2000'den 2015'e kadar 182 Avustralya ve Yeni Zelanda yoğun bakım ünitesinde (ICU) enfeksiyona bağlı primer kabul tanısı olan 184 875 hastanın tasarım, ayarlama ve katılımcılar retrospektif kohort analizi.Yoğun bakım kabulünden sonraki 24 saat içinde toplanan verilere uygulanan SOFA, qSOFA ve SIRS kriterleri.Ana Sonuçlar ve Ölçüler Birincil sonuç hastane içi mortalite idi.Hastane içi mortalite veya 3 gün veya daha fazla süren yoğun bakım süresi (LOS) kompozit bir ikincil sonuçtu.Ayrımcılık, alıcının çalışma karakteristik eğrisi (AUROC) altındaki alan kullanılarak değerlendirildi.Ayarlanmış analizler, puanlama sistemlerinden bağımsız değişkenler kullanılarak belirlenen bir temel risk modeli kullanılarak gerçekleştirildi.Sonuçlar 184 875 hasta arasında (ortalama yaş, 62.9 yaş [SD, 17.4]; kadınlar, 82 540 [44.6]; en yaygın tanı bakteriyel pnömoni, 32 634 [17.7]), toplam 34 578 hasta (18.7%) hastanede öldü ve 102 976 hasta (% 55.7) 3 gün veya daha fazla bir yoğun bakım LOS'u yaşadı.SOFA puanı %90,1'de 2 veya daha fazla puan arttı; %86,7'si 2 veya daha fazla SIRS kriterini gösterdi ve %54,4'ü 2 veya daha fazla puandan oluşan bir qSOFA puanına sahipti.SOFA, hastane içi mortalite için önemli ölçüde daha fazla ayrımcılık göstermiştir (Crude AUROC, 0.753 [%99 CI, 0.750-0.557) SIRS kriterlerine göre (Crude AUROC, 0.589 [%99 CI, 0.585-0.593]) veya qSOFA (Crude AUROC, 0.607 [%99 CI, 0.603-0.611]).Artımsal iyileştirmeler SOFA vs SIRS kriterleri için 0.164 (% 99 CI, 0.159-0.169) ve SOFA vs qSOFA için 0.146 (% 99 CI, 0.142-0.151) idi (P .001).SOFA (AUROC, 0.736 [99% CI, 0.733-0.739]) ikincil bitiş noktası için diğer puanları geride bıraktı (SIRS kriterleri: AUROC, 0.609 [99% CI, 0.606-0.612]; qSOFA: AUROC, 0.606 [99 CI, 0.602-0.609]).Artımsal iyileştirmeler SOFA vs SIRS kriterleri için 0.127 (% 99 CI, 0.123-0.131) ve SOFA vs qSOFA için 0.131 (% 99 CI, 0.127-0.134) idi (P .001).Bulgular, çoklu duyarlılık analizlerinde her iki sonuç için de tutarlıydı.Sonuç ve İlişki Yoğun bakım ünitesine kabul edilen şüpheli enfeksiyona sahip yetişkinler arasında, SOFA skorunda 2 veya daha fazla artış, hastane içi ölümlerde SIRS kriterlerine veya qSOFA skoruna göre daha fazla prognostik kesinliğe sahipti.Bu bulgular, SIRS kriterlerinin ve qSOFA'nın bir yoğun bakım ortamında mortaliteyi tahmin etmek için sınırlı bir faydaya sahip olabileceğini göstermektedir.


Bir zamanlar öncelikle hemostaz ve trombozdaki rolleriyle tanınmasına rağmen, trombosit giderek çok amaçlı bir hücre olarak kabul edilmektedir.Gerçekten de, dolaşımdaki trombositler, görünüşte ilgisiz patofizyolojik olayları geniş bir yelpazede etkileme yeteneğine sahiptir.Burada, trombositleri inflamasyona bağlayan dikkate değer gözlemlerden bazılarını vurguluyoruz, trombositin kökenini hemostatik hem de immünolojik rollerle bir alt omurgalı hücre tipinden takviye ediyoruz.Buna ek olarak, kanser biyolojisindeki trombositlerin ilgisini, kanserin ayırt edici özelliklerine ve trombositlerin tümörlerin multistep gelişimini etkileme biçimlerine odaklanarak düşünüyoruz.Hemostaz ve trombozdaki geleneksel rolünün ötesinde, trombositin hemostaz, tromboz, inflamasyon ve kanser arasındaki etkileşimde yer alması muhtemelen karmaşıktır, ancak her hastalık sürecinde son derece önemlidir.Platelet disfonksiyonunun hayvan modellerinin varlığı ve şu anda kullanılan antiplatelet terapileri, geniş bir patofizyolojik olay yelpazesinde mekanistik anlayışları anlamak için bir çerçeve sağlar.Bu nedenle, trombosit fonksiyonunu inceleyen temel bilim adamı geleneksel hemostaz ve tromboz paradigmalarının ötesinde düşünebilirken, pratik hematolog çok çeşitli hastalık süreçlerinde trombosit alaka düzeyini takdir etmelidir.


DNA topoizomerazları DNA dünyasının sihirbazlarıdır - DNA iplikçiklerinin veya çift sarmalların birbirinden geçmesine izin vererek, DNA'nın tüm topolojik problemlerini çoğaltma, transkripsiyon ve diğer hücresel işlemlerde çözebilirler.Son otuz yılda yapılan kapsamlı biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, DNA topoizomerazın çeşitli alt ailelerinin DNA'yı nasıl manipüle ettiğine dair moleküler modeller sağlamıştır.Bu incelemede, bu enzimlerin hücresel rolleri moleküler bir bakış açısıyla incelenir.


Kolorektal kanser, kansere bağlı ölümlerin en önemli nedenlerinden biridir.Gelişiminin altında yatan mekanizmalar hakkında daha fazla bilgi edinmek için, bağırsak kök hücrelerinde yüksek oranda ifade edilen Wip1 fosfatazın APC (Min) güdümlü polipozis fare modelindeki rolünü araştırdık.Wip1 kaldırmanın, APC (Min) farelerinin ömrünü önemli bir polip oluşumunun bastırılması yoluyla arttırdığını bulduk.Bu koruma, bağırsak kök hücrelerinin apoptozunun düzenlenmesinde putatif bir rol oynayan p53 tümör baskılayıcıya bağlıydı.Wip1-deficient farelerin kök hücrelerinde apoptozun aktivasyonu, ancak vahşi APC (Min) fareleri değil, Wnt yolu kurucu olarak aktive edildiğinde arttı.Bu nedenle, Wip1 fosfatazın bağırsak kök hücrelerinin homeostazını düzenlemesini önermekteyiz.Buna karşılık, Wip1 kaybı, kök hücrelerin p53 bağımlı apoptozu için eşiği düşürerek APC (Min) güdümlü polipozisi bastırır, böylece tümör başlatıcı kök hücrelere dönüşümlerini önler.


Kanser hücrelerinin benzersiz metabolik talepleri, hassas tıp çağında ilaç keşfi için potansiyel olarak verimli fırsatların altını çiziyor.Bununla birlikte, kanser metabolizmasının terapötik hedeflemesi, bugüne kadar şaşırtıcı derecede az sayıda yeni ilaca yol açmıştır.Nötr amino asit glutamin, biyosentez, hücre sinyallemesi ve oksidatif koruma da dahil olmak üzere kanser hücreleri tarafından kullanılan çok sayıda metabolik süreçte anahtar bir ara madde olarak hizmet eder.Burada, amino asit taşıyıcı ASCT2'yi seçici ve güçlü bir şekilde hedef alan transmembran glutamin akısının rekabetçi bir küçük molekül antagonisti olan V-9302'nin preklinik gelişimini bildiriyoruz.ASCT2'nin V-9302 ile farmakolojik ablukası, azalmış kanser hücresi büyümesi ve çoğalması, hücre ölümünün artması ve birlikte in vitro ve in vivo antitümör tepkilerine katkıda bulunan oksidatif stresin artmasıyla sonuçlandı.Bu, bilgimize göre, onkolojide glutamin taşımasının farmakolojik bir inhibitörünün faydasını göstermek, yeni bir hedef tedavi sınıfını temsil etmek ve kanser hücresi metabolizmasını hedefleyen paradigma değiştiren terapiler için bir çerçeve oluşturmak için yapılan ilk çalışmadır.


AIMS Tip 1 diyabetli kişilerde HbA1c'de uzun süreli Sürekli subkutan insülin infüzyonu ile yönetilen değişikliklerin modelini araştırmak.YÖNTEMLER Tip 1 diyabetli 35 yetişkin insanda bilgisayarlı klinik kayıtları kullanarak HbA1c değişikliklerini inceledik ve birden fazla günlük insülin enjeksiyonunda HbA1c ( 64 mmol / mol, 8.0%) daha sonra en az 5 yıl boyunca sürekli subkutan insülin infüzyonuna geçti.SONUÇLAR Pompa terapisine benzer temel HbA1c'ye sahip ancak farklı uzun vadeli yanıtlara sahip üç alt grup belirledik: A grubu - iyileşmeyi takip eden bozulma (%57); B grubu - 5 yıl boyunca devam eden iyileşmeye sahip olanlar (%31); ve HbA1c'nin temelden önemli ölçüde değişmediği C grubu (%12).C grubundaki hastalar daha yüksek bir BMI'ya sahipti: 31.0  5.2 vs. 25.9  3.3 vs. 25.2  3.1 kg/m2 (C grubu A grubu ve B grubu; P = 0.02).Sürekli subkutan insülin infüzyonu ile geliştirilmiş glisemik kontrol, bu çalışmada Tip 1 diyabetli kişilerin% 88'i tarafından 5 yıl boyunca sürdürüldü, ancak uzun vadeli etkide varyasyonlar vardı, bazı insanlar iyileşiyor ve kötüleşiyor, diğerleri sıkı kontrol sağlıyor ve birkaç subkutan insülin infüzyonu 'responder'.


Trombopoiesis çalışması, trombositlerin yaklaşık 100 yıl önce "kan tozu" olarak adlandırıldığı bir dönemden bu yana büyük ölçüde gelişti.Bu süre zarfında megakaryositler kan trombositlerinin kökeni olarak tanımlandı; ilik türevi megakaryositik progenitör hücreler işlevsel olarak tanımlandı ve daha sonra saflaştırıldı; ve sürecin birincil düzenleyicisi olan trombopoietin klonlandı ve karakterize edildi ve terapötik trombopoietik ajanlar geliştirildi.Bu yolculuk sırasında, proplatelet oluşumunu yönlendiren fizyolojik mekanizmaların hücresiz sistemlerde yeniden kapsüllenebileceğini ve biyokimyalarının değerlendirilebileceğini öğrenmeye devam ediyoruz; endomitozun moleküler temelleri giderek daha fazla anlaşılmakta; çok sayıda megakaryosit yüzey reseptörünün nişanlanmasıyla gönderilen hücre içi sinyaller tanımlandı; ve megakaryositik kader tespitini yönlendiren transkripsiyon faktörlerinin çoğu tanımlandı ve deneysel olarak manipüle edildi.Bu biyolojik süreçlerin bazıları diğer hücre tiplerinde görülenleri taklit ederken, megakaryositler ve trombositler, trombopoezin sürekli çalışmasının gelecek on yıllar boyunca sayısız klinik ve bilimsel anlayış sağlayacağından neredeyse emin olduğumuz yeterli benzersiz gelişim özelliklerine sahiptir.


Birikmiş kanıtlar, obezitenin insülin direnci, tip 2 diyabet, dislipidemi ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi metabolik hastalıkların artmış riski ile yakından ilişkili olduğunu göstermektedir.Obezite, gıda alımı ve enerji harcaması arasındaki bir dengesizlikten kaynaklanır ve bu da yağ dokusunun aşırı bir şekilde birikmesine yol açar.Adipose dokusu artık sadece gıda alımından elde edilen fazla enerjinin depolanmasının ana alanı olarak değil, aynı zamanda bir endokrin organ olarak da tanınmaktadır.Adipoz dokusunun genişlemesi, kronik düşük dereceli inflamasyonu tetikleyen ve birçok farklı organdaki bir dizi işlemle etkileşime giren adipositokinler veya adipokinler olarak bilinen bir dizi biyoaktif madde üretir.Kesin mekanizmalar hala belirsiz olmasına rağmen, aşırı adipoz dokusu ve adipoz doku disfonksiyonunun neden olduğu bu adipokinlerin düzensiz üretimi veya salgılanması obezite ile ilgili metabolik hastalıkların gelişmesine katkıda bulunabilir.Bu derlemede, obezite ile ilişkili birkaç adipokinlerin rolüne ve obeziteye bağlı metabolik hastalıklar üzerindeki potansiyel etkisine odaklanıyoruz.Çoklu çizgi kanıtları, adipokinlerin obezitenin gelişmesindeki rolleri ve metabolik komplikasyonları hakkında değerli bilgiler sağlar.Birkaç yeni tanımlanmış adipokinlerin metabolik eylemlerinin altında yatan mekanizmaları tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.


Trastuzumab, başarılı bir rasyonel olarak tasarlanmış ERBB2-hedefli bir terapidir.Bununla birlikte, ERBB2 aşırı ifade eden meme kanseri olan bireylerin yaklaşık yarısı, çeşitli direnç mekanizmaları nedeniyle trastuzumab bazlı terapilere yanıt vermemektedir.Farklı mekanizmaların trastuzumab direncinin üstesinden gelmek için klinik olarak uygulanabilir rejimler henüz mevcut değildir.Reseptör olmayan tirozin kinaz c-SRC'nin (SRC) trastuzumab tepkisinin önemli bir modülatörü olduğunu ve birden fazla trastuzumab direnç yolunun ortak bir düğümü olduğunu gösteriyoruz.SRC'nin hem edinilmiş hem de de novo trastuzumab dirençli hücrelerde aktive edildiğini ve PTEN tarafından defosforilasyon içeren SRC düzenlemesinin yeni bir mekanizmasını ortaya çıkardığını görüyoruz.Artan SRC aktivasyonu meme kanseri hücrelerinde önemli ölçüde trastuzumab direnci sağladı ve hastalarda trastuzumab direnci ile ilişkiliydi.Trastuzumab ile birlikte SRC'yi hedeflemek trastuzumab dirençli hücrelerin trastuzumab'a karşı çoklu çizgilerini duyarlı hale getirdi ve trastuzumab dirençli tümörleri in vivo'da ortadan kaldırdı, bu stratejinin trastuzumab direncini aşmak için potansiyel klinik uygulamasını düşündürdü.


Ökaryotlar, normal hücre bölünmesi sırasında ve DNA hasarına yanıt olarak genom sadakatini korumak için çok sayıda kontrol noktasına sahiptir.Zebra balığındaki G2/M kontrol noktası düzenleyicileri için bir ekran aracılığıyla, iyonlaştırıcı radyasyonla tedaviden sonra mitotik girişi önlemek için daha önce karakterize edilmemiş bir gen olan ticrr'i (TopBP1-etkileşim, kontrol noktası ve replikasyon regülatörü için) tanımladık.Ticrr eksikliği, eksojen DNA hasarının yokluğunda embriyonik öldürücüdür, çünkü normal hücre döngüsü ilerlemesi için gereklidir.Özellikle, tikrr kaybı DNA replikasyonunu bozar ve S/M kontrol noktasını bozar, bu da erken mitotik giriş ve mitotik felakete yol açar.İnsan TICR ortologunun, bilinen bir kontrol noktası proteini ve DNA replikasyon preinitiation kompleksinin (IC öncesi) temel bir bileşeni olan TopBP1 ile ilişkili olduğunu ve TICR-TopBP1 etkileşiminin kromatin olmadan kararlı olduğunu ve TopBP1'in replikasyon ve kontrol noktası fonksiyonları için gerekli BRCT motiflerini gerektirdiğini gösteriyoruz.En önemlisi, tikrr eksikliğinin pre-IC'nin kromatin bağlanmasını bozduğunu, ancak prereplikasyon kompleksinin değil bileşenlerini bozduğunu görüyoruz.Birlikte ele alındığında, verilerimiz TICRR'nin TopBP1 ile birlikte hareket ettiğini ve IC öncesi oluşumunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.Ticrr'in maya pre-IC bileşeni Sld3'ün omurgalı ortoloğu mu yoksa şimdiye kadar bilinmeyen bir metazoan replikasyonu ve kontrol noktası regülatörü mü temsil ettiği belirlenmeye devam etmektedir.


IGF2'de baskı kaybı, genellikle H19-bağımsız bir mekanizma yoluyla, aşırı büyüme ve kanser yatkınlığı durumu Beckwith-Wiedemann sendromu (BWS) olan hastaların büyük bir yüzdesi ile ilişkilidir.KvLQT1 lokus içinde baskı kontrol elemanlarının var olduğu ileri sürülmektedir, çünkü BWS ile ilişkili çoklu kromozom yeniden düzenlenmesi bu geni bozmaktadır.KvLQT1 geninin bir intronunda evrimsel olarak korunmuş, annesel olarak metillenmiş bir CpG adası (KvDMR1) belirledik.Normal H19 metilasyonuna sahip 12 BWS vakası arasında 5, fibroblast veya lenfosit DNA'sında KvDMR1'in demetilasyonunu gösterdi; oysa, H19 hipermetilasyonuna sahip 4 BWS vakasında, KvDMRl'de metilasyon normaldi.Bu nedenle, KvDMR1'de (veya ilişkili bir olguda) H19 ve hipometilasyonun inaktivasyonu, IGF2'nin biallelik ekspresyonu ile ilişkili farklı epigenetik anomalileri temsil eder.İnsan ve syntenic fare locisinin ters transkripsiyon-PCR analizi, yalnızca baba alelinden transkribe edilmiş bir KvDMR1-ilişkili RNA'nın varlığını ve anne tarafından ifade edilen KvLQT1 genine göre ters yönelimde olduğunu tespit etti.KvDMR1 ve/veya ilişkili antisens RNA'sının (KvLQT1-AS) insan 11p15.5 ve fare distal 7 baskılı etki alanlarında ek bir baskı kontrol elemanı veya merkezini temsil ettiğini öne sürüyoruz.


Anti-tüberküloz (TB) ilaçlarına karşı direnç, eski Sovyetler Birliği'nin çoğu ülkesinde büyük bir halk sağlığı tehdididir.Belarus'ta bu sorunun büyüklüğü hakkında hiçbir temsilci ve kalite güvenceli bilgi bulunmadığından, başkent Minsk'te bir anket yapıldı.Kasım 2009-Aralık 2010 tarihleri arasında Minsk'te yaşayan 156 yeni ve 68 daha önce tedavi edilmiş kültür-pozitif TB hastasını arka arkaya teşhis etti.Mycobacterium tüberküloz izolatları her hastadan elde edildi ve birinci ve ikinci basamak anti-TB ilaçlarına duyarlılık açısından test edildi.Çok ilaca dirençli (MDR)-TB, yeni hastaların %35,3'ünde (%95 CI 27,7-42,8) ve daha önce tedavi edilenlerin %76,5'inde (%95 CI 66,1-86,8) bulundu.Genel olarak, kayıtlı iki hastadan neredeyse birinde MDR-TB vardı.107 MDR-TB hastasının 15'inde (%14,0,%95 CI 7.3-20,7) ilaca dirençli TB bildirilmiştir.35 yaş üstü hastalar, çok ilaca dirençli TB'nin iki kat daha yüksek bir oran oranı göstermiştir.Minsk şehrinde yapılan bu anketin bulguları endişe vericidir ve şimdiye kadar dünyada kaydedilen en yüksek MDR-TB oranlarını temsil etmektedir.Bu çalışma, Belarus'un kentsel bölgelerinde ilaca dirençli TB yükünün anlaşılmasına büyük ölçüde katkıda bulunmaktadır.


Bağışıklık açıklığı ve kaynak sınırlaması (kırmızı kan hücresi tükenmesi yoluyla) sıtma parazitliğinin zirvelerini ve yalaklarını şekillendirir, bu da hastalık şiddetini ve bulaşmasını etkiler.Bu etkilerin göreceli rollerini zaman içinde kantitatif olarak bölmek zordur.Kemirgen sıtmadan elde edilen verileri kullanarak, etkili yayılma sayısını tahmin ettik, bu da zaman içinde konak kontrol mekanizmaları içinde kontrastın göreceli önemini yansıtır ve aşılanan parazit dozuna duyarlıdır.Analizlerimiz, ilk parazit büyümesini kısıtlamak için doğuştan gelen yanıtların kapasitesinin parazit dozu ile doygunlaştığını ve deneysel olarak geliştirilmiş doğuştan bağışıklıkların parazit yoğunluğunu kaynak tükenmesi yoluyla dolaylı olarak etkileyebileceğini göstermiştir.Böyle bir istatistiksel yaklaşım, ev sahibi düzenleyici mekanizmaların dinamiklerini ve etkileşimlerini ortaya çıkararak insan terapisi için ilaçların veya aşıların hedeflenmesini iyileştirmek için bir araç sunar.


Sağlıklı bireylerde farklı patojenlere sitokin yanıtlarının bireysel olarak varyasyonu hakkında çok az şey bilinmektedir.Farklı patojenlerin ortaya çıkardığı sitokin yanıtlarını sistematik olarak tanımlamak ve genetik varyasyonun sitokin üretimi üzerindeki etkisini belirlemek için, üç farklı yılda elde edilen İnsan İşlevsel Genomik Projesi'ndeki (http://www.humanfunctionalgenomics.org) 200 İşlevsel Genomics (200FG) kohortundan Avrupa kökenli 197 bireyden periferik kan mononükleer hücreler tarafından üretilen sitokinleri profilledik.Bakteri ve mantar kaynaklı sitokin profillerini karşılaştırdık ve sitokin yanıtlarının çoğunun belirli bir bağışıklık yolu veya sitokin etrafından ziyade belirli patojenlere fizyolojik bir yanıt etrafında organize edildiğini gördük.Daha sonra genom çapında tek nükleotitli polimorfizm (SNP) genotiplerini sitokin bolluğu ile ilişkilendirdik ve altı sitokin nicel özellik lokusu (QTL) tanımladık.Bunlar arasında, NAA35-GOLM1 lokustaki bir sitokin QTL, birden fazla patojene yanıt olarak interlökin (IL)-6 üretimini belirgin bir şekilde modüle etti ve kandidem duyarlılığı ile ilişkiliydi.Ayrıca, tanımladığımız sitokin QTL'leri daha önce bulaşıcı hastalıklar ve kalp hastalıkları ile ilişkili SNP'ler arasında zenginleştirildi.Bu veriler, patojenlere yanıt olarak insan bağışıklık hücreleri tarafından sitokin üretimindeki değişkenliği ortaya çıkarır ve açıklamaya başlar.


Periferik sempatik sinirlerden yapılan doğrudan kayıtlar, gebelik kaynaklı hipertansiyon (PIH) ve preeklampside (PE) artan bir sempatik sürücü göstermiştir.Sempatik sürücünün normal gebelikte, arteriyel kan basıncının normal veya nispeten düşük olabileceği durumlarda değişip değişmediği bilinmemektedir.Bu çalışmanın amacı, periferik sempatik akıntıyı, vazokonstriktör etkisini ve baroreseptör kontrolünü, normal gebelik (NP) ve PIH'li kadınlarda ve normotansif nonpregnant (NN) kadınlarda hamilelik ve doğum sonrası sırasında ölçmek ve karşılaştırmaktı.YÖNTEM VE SONUÇLAR NP'li 21 kadın, PIH'li 18 kadın ve 21 NN kadın, çok üniteli deşarjlardan (MSNA) ve tanımlanmış vazokonstrictor özelliklerine (s-MSNA) sahip tek ünitelerden değerlendirilen kas sempatik sinir aktivitesine sahipti.NP'deki s-MSNA (38+/-6.6 impuls/100 atım) benzer yaş ve vücut ağırlığına rağmen NN kadınlarındakinden (19+/-1.8 impuls/100 atım) daha büyüktü (P0.001) (146+/-23.5 impuls/100 atım).MSNA da benzer bir trend izledi.Kardiyak baroreseptör refleks duyarlılığı (BRS) NN'ye göre NP ve PIH kadınlarda bozulmuştur.Doğumdan sonra, sempatik aktivite NN'de elde edilenlere benzer değerlere düştü ve BRS'de bir artış oldu.NP'li kadınlarda, sempatik çıktıdaki azalma, kan basıncındaki önemsiz bir değişikliğe rağmen meydana geldi.KONCLUSIONS Merkezi sempatik çıktı, normal gebelikte kadınlarda artmış ve hipertansif hamile grupta daha da büyüktü.Bulgular, normal hamileliğin son aylarında ılımlı sempatik hiperaktivitenin arteriyel basıncın gebe olmayan seviyelere geri dönmesine yardımcı olabileceğini, ancak aktivite artışının aşırı olduğu durumlarda hipertansiyonun ortaya çıkabileceğini göstermektedir.


BACKGROUND Sadece kayıt ölüm belgesi olarak kaydedilen kanser teşhisinin, bakıma erişim sorunlarıyla ilişkili olduğuna dair daha önceki bazı kanıtlar vardır.1994-2002 yılları arasında meme, kolorektal, akciğer, yumurtalık veya prostat kanseri olan hastalar için Kuzey ve Yorkshire Kanser Kayıtları, genel pratisyen hekim ve hastane hizmetlerine seyahat süresi ve sosyal yoksunluk önlemleri ile desteklenmiştir.Logistik regresyon, tanının ölüm anında olduğu kayıtların tahminlerini belirlemek için kullanıldı.SONUÇLAR Ölümde olasılık teşhisi ile birincil bakıma erişim arasında bir ilişki yoktu.Meme dışındaki tüm bölgeler için, ölüm teşhisi konan bir kanser olma olasılığı en yüksek olan, kolorektal ve yumurtalık tümörleri için sadece istatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, hastane seyahat süresinin en yüksek dörtlüsünde yaşayanlar arasında düştü.Hastane dörtlüsüne en yoksun ve en uzak seyahat süresinde olanlar, en zengin ve en proksimal bölgelerdekilere kıyasla, ölüm vakasında tanı koyma olasılığı 2.6 kat daha fazlaydı.KOŞULLAR Üçüncül bakıma daha fakir coğrafi erişimin, özellikle sosyal dezavantajlarla birleştiğinde, ölümde teşhis olasılığının artmasıyla ilişkili olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır.


İmmünofenotipleme prosedürlerinin standartlaştırılması yüksek bir öncelik haline gelmiştir.İndüklenmiş doğuştan veya uyarlanabilir bağışıklık tepkilerini yeniden değerlendirmek için kullanılabilecek bir dizi tam kan, şırınga bazlı tahlil sistemi geliştirdik.Bağışıklık izleme ile ilişkili preanalitik hataları ortadan kaldırarak, (1) tıbbi olarak ilgili bakteriler, mantarlar ve virüsler tarafından indüklenen protein imzalarını tanımladık; (2) tanımlanmış konak sensörleri için spesifik agonistler; (3) klinik olarak kullanılan sitokinler; ve (4) T hücresi bağışıklığının aktivatörleri.Sonuçlarımız, indüklenmiş sitokinler ve kemokinler için sağlıklı donör referans değerlerinin ilk değerlendirmesini sağlar ve yaygın bir immünolojik fenotip olarak interlökin-1 salınımının başarısız olduğunu bildiririz.Bağışıklık yanıtının gözlemlenen doğal olarak oluşan varyasyonu, hastalığa karşı diferansiyel duyarlılığın veya terapötik müdahaleye yanıtın açıklanmasına yardımcı olabilir.Fonksiyonel bağışıklık yanıtlarının değerlendirilmesi için genel bir çözümün uygulanması, klinik çalışmaların ve veri paylaşımının uyumlaştırılmasını desteklemeye yardımcı olacaktır.


Antikanser kemoterapilerinin terapötik etkinliği, ölmekte olan kanser hücrelerinden prime tümöre özgü interferon-'ye (IFN-) antijenler sunan ve T lenfositleri üreten dendritik hücrelere (DC'ler) bağlı olabilir.Burada, ölmekte olan tümör hücrelerinin, DC'lerden P2X7 pürinerjik reseptörler üzerinde etki eden ve NOD benzeri reseptör ailesini, 3 protein (NLRP3)-bağımlı kaspaz-1 aktivasyon kompleksini ('inflammazom') içeren pirin etki alanını tetikleyen ATP salgıladığını ve interlökin-1 (IL-1) salgılanmasını sağladığını gösteriyoruz.IFN--üretici CD8+ T hücrelerinin ölmekte olan tümör hücreleri tarafından hazırlanması, fonksiyonel bir IL-1 reseptörü 1 yokluğunda ve eksojen IL-1 sağlanmadıkça Nlp3-deficient (Nlrp3/) veya kaspaz-1deficient (Casp-1/) farelerde başarısız olur.Buna göre, antikanser kemoterapisi, pürinerjik reseptör P2rx7/ veya Nlrp3/ veya Casp1/ konakçılarında kurulan tümörlere karşı verimsiz olduğu ortaya çıktı.P2RX7'nin işlev kaybı alelini taşıyan meme kanseri olan antrasiklin ile tedavi edilen bireyler, normal alelini taşıyan bireylerden daha hızlı metastatik hastalık geliştirdi.Bu sonuçlar, NLRP3 inflamasyonunun, ölmekte olan tümör hücrelerine karşı doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarını ilişkilendirdiğini göstermektedir.


Homolog rekombinasyon (HR) DNA replikasyon stresine karşı koymak için gereklidir.Yaygın kırılgan bölge (CFS) lokusu, replikasyon stresine özellikle duyarlıdır ve tümörlerde patolojik yeniden düzenlemelere uğrar.Bu lokuslarda replikasyon stresi sıklıkla mitozdaki DNA onarım sentezini aktive eder.MiDAS olarak adlandırılan bu mitotik DNA sentezi, MUS81-EME1 endonükleaz ve Pol-delta kompleksinin katalitik olmayan bir alt birimi olan POLD3'ü gerektirir.Burada, insan hücrelerinde MiDAS'ı teşvik etmede İK faktörlerinin katkısını inceliyoruz.RAD51 ve BRCA2'nin MiDAS için uygun olmadığını, ancak S-fazı sırasında CFS loci'de replikasyon stresine karşı koymak için gerekli olduğunu bildiriyoruz.Buna karşılık, MiDAS RAD52'ye bağımlıdır ve RAD52, erken mitozda MUS81 ve POLD3'ün CFS'ye zamanında işe alınması için gereklidir.Sonuçlarımız, MiDAS hakkında daha fazla mekanik anlayış sağlar ve insan RAD52 için belirli bir işlevi tanımlar.Ayrıca, MiDAS'ın seçici inhibisyonu, replikatif stres geçiren kanser hücrelerini duyarlı hale getirmek için potansiyel bir terapötik strateji içerebilir.


Zebra balığı, yaralanmadan sonra merkezi sinir sistemi onarımı için memelilerden daha büyük bir kapasiteye sahiptir.Farklı omurgalı türleri arasındaki rejeneratif tepkilerdeki farklılıkları anlamak, insanlarda onarımı iyileştirmek için mekanizmalara ışık tutabilir.Quinolinik asit, Huntington hastalığını ve inmesini modellemek için kemirgenlerde beyin hasarına neden olmak için kullanılan bir eksitotoksindir.Erişkin kemirgen striatumuna enjekte edildiğinde, bu toksin subventriküler bölge nörogenezini ve yaralanmaya nöroblast göçünü uyarır.Bununla birlikte, yeni nöronların çoğu hayatta kalamaz ve lezyon onarımı minimum düzeydedir.Kinolinik asiti yetişkin zebra balığı telensefalonunu reparatif süreçleri incelemek için lezyon için kullandık.Ayrıca, yaralanmadan sonra üretilen nöronların hayatta kalmasını ve entegrasyonunu araştırmak için yetişkin radyal glial kök hücrelerin koşullu transgenik soy haritasını kullandık.Kinolinik asit ile telensefal lezyonlar ve daha az ölçüde araç enjeksiyonu, hücre ölümü, mikroglial infiltrasyon, hücre proliferasyonunun artması ve yaralı yarıkürede artmış nörogenez üretti.Lezyon onarımı, araç enjeksiyonundan sonra kinolinik asit enjeksiyonu ile daha tamamlandı.4 ifade eden radyal glia'sının kader haritalaması, yaralanmaya göç eden nöronlara yol açan radyal glial kök hücrelerin yaralanma kaynaklı genişlemesini gösterdi, en az 8 hafta hayatta kaldı ve ön komisürüsü geçen ve kontralateral yarıkürede sinapslanan uzun mesafe projeksiyonları oluşturdu.Bu bulgular, zebra balığı beyninin kinolinik asit lezyonunun, yetişkin sinir kök hücrelerini yeni nöronların uzun mesafe entegrasyonu ile sağlam rejenerasyon üretmeye teşvik ettiğini göstermektedir.Bu model, memeli beyin hasarı için restoratif terapilere uygulanabilecek reparatif mekanizmaların aydınlatılması için yararlı olmalıdır.


HIV-1 replikasyonu, asemptomatik hastalık sırasında ikincil lenfoid dokuların B hücre foliküllerinde CD4(+) T hücrelerinde yoğunlaşır.Sınırlı veriler, germinal merkezler (GC) içindeki T foliküler yardımcı hücrelerin (TFH) bir alt kümesinin HIV-1'e yüksek oranda izin verdiğini göstermektedir.GC TFH'nin in vivo'daki başlıca HIV-1 virüs üreten hücreler olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.Bu çalışmada, HIV-1 GFP muhabir virüsleri ile bademcik hücrelerini spinoküle ederek ve kültürlendirerek HIV-1 ex vivo'ya TFH geçirgenliğini araştırdık.Akış sitometrisi kullanarak, GC TFH (CXCR5(high)PD-1(high)) ve CXCR5(+) programlanmış hücre ölümü-1 (PD-1)(low) hücreleri GC TFH (CXCR5(+)PD-1(intermediate) veya ekstrafolliküler (EF) hücrelere göre GFP(+) idi.Bununla birlikte, spinokülasyondan önce sıralandığında, GC TFH, CXCR5(+)PD-1 (düşük) veya EF hücrelerinden önemli ölçüde daha fazla izinliydi ve bu da üretken enfeksiyon sırasında birçok GC TFH'nin CXCR5(+)PD-1(düşük) fenotipine geçiş yaptığını düşündürmektedir.AIDS'li olmayan tedavi edilmemiş HIV-1 enfekte bireylerden inguinal lenf düğümü bölümlerinde inhibisyonda, GC'de HIV-1 RNA(+) hücrelerinin, folikül veya EF bölgelerinin GC olmayan bölgelerine göre daha yüksek frekansları ortaya çıktı.HIV-1 enfekte bireylerin lenf nodu hücrelerinin GFP muhabir virüsü ile süperenfeksiyonu, foliküler hücrelerin ex vivo'nun geçirgenliğini doğruladı.Lenf nodu immünostaining, CXCR5(+)CD4(+) hücrelerinin %96'sının foliküllerde bulunduğunu ortaya koydu.Dört HIV'li bireyden ayrılmış lenf düğümü hücreleri içinde, CXCR5(+) alt kümeleri, RT PCR tarafından belirlendiği gibi, CXCR5(-) altkümelerinden 11-66 kat daha fazla HIV-1 RNA barındırıyordu.Bu nedenle, GC TFH, HIV-1'e yüksek oranda izin verir, ancak PD-1'i ve daha az ölçüde, HIV-1 replikasyonu sırasında CXCR5'i düşürür.Bu veriler, kronik asemptomatik HIV-1 enfeksiyonunda önemli HIV-1 üreten hücreler olarak GC TFH'yi daha da etkilemektedir.


CONTEXT Atipik antipsikotik ilaçlar, Alzheimer hastalığı ve diğer demanslı kişilerde sanrıları, saldırganlığı ve ajitasyonu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır; Bununla birlikte, serebrovasküler advers olaylar, hızlı bilişsel düşüş ve kullanımlarıyla mortalite için artan risk konusunda endişeler ortaya çıkmıştır.OBEKTİF Demansı olan kişiler için atipik antipsikotik ilaç tedavisinden artan mortalite için kanıtları değerlendirmek.DATA SOURCES MEDLINE (1966'dan Nisan 2005'e kadar), Cochrane Kontrollü Denemeler Kaydı (2005, Sayı 1), toplantı sunumları (1997-2004), ve sponsorlardan gelen bilgiler atipik antipsikotik ilaçlar (aripipiprazol, klozapin, olanzapin, quetiapin, risperidone ve ziprasidone), demans, Alzheimer hastalığı ve klinik deneme terimleri kullanılarak arandı.Amerika Birleşik Devletleri'nde Alzheimer hastalığı veya demansı olan hastaları tedavi etmek için pazarlanan atipik antipsikotik ilaçların yayınlanmış ve yayınlanmamış randomize plasebo kontrollü, paralel grup klinik çalışmaları yazarların fikir birliği ile seçilmiştir.DATA EKSTRAKSİYON Denemeleri, temel özellikleri, sonuçları, tüm nedenlere bağlı bırakmalar ve ölümler bir incelemeci tarafından çıkarıldı; tedavi maruziyeti elde edildi veya tahmin edildi.Veriler ikinci bir incelemeci tarafından kontrol edildi.DATA SYNTHESIS Fifteen trials (9 yayınlanmamış), genellikle 10 ila 12 hafta süreli, plasebo ile atipik antipsikotik ilaçların 16 kontrastı kriterleri karşıladı (aripiprazol [n = 3], lanzapin [n = 5], quetiapin [n = 3], risperidon [n = 5]).İlaç çalışması için toplam 3353 hasta randomize edildi ve 1757 plaseboya randomize edildi.Sonuçlar, oran oranlarını (OR'lar) hesaplamak için standart yöntemler (rastgele veya sabit etki modelleri ile) ve tedaviye toplam maruz kalmaya dayalı randomize ve göreceli risklere dayalı risk farklılıkları kullanılarak değerlendirildi.Ayrılmalarda herhangi bir farklılık yoktu.Ölüm, uyuşturucuya randomize olan hastalar arasında daha sık meydana geldi (118 [3.5%]) vs 40 [2.3%].Meta-analiz ile OR 1.54; %95 güven aralığı [CI], 1.06-2.23; P = .02; ve risk farkı 0.01; %95 CI, 0.004-0.02; P = 0.01 idi.Duyarlılık analizleri, bireysel ilaçlar, ciddiyet, örnek seçimi veya tanı için farklı riskler için kanıt göstermemiştir.CONCLUSIONS Atipik antipsikotik ilaçlar plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm için küçük bir artmış risk ile ilişkili olabilir.Bu risk, ilaçlar için tıbbi ihtiyaç, etkinlik kanıtı, tıbbi komorbidite ve alternatiflerin etkinliği ve güvenliği bağlamında düşünülmelidir.Bireysel hasta analizleri hayatta kalma modellemesi ve ölüm nedenleri gereklidir.


Fosfatidilinositol 3-kinazlar (PI3Ks), hücre dışı uyaranlara yanıt olarak hücre içi sinyallemenin çok önemli koordinatörleridir.PI3K sinyalleme basamaklarının hiperaktivasyonu, insan kanserlerinde en yaygın olaylardan biridir.Bu İncelemede, belirli PI3K izoformlarının normal ve onkojenik sinyalizasyondaki rolleri, PI3K'nın farklı şekilde düzenlenebilmesi ve klinikte bu yolu hedeflemenin mevcut durumu ve gelecekteki potansiyeli hakkında bilgimizde son gelişmeleri tartışıyoruz.


Epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) doku gelişimi ve homeostazın yanı sıra kanserin patogenezinde kritik rol oynadığı bilinmektedir.Burada Foxp3(+) düzenleyici T (Treg) hücrelerinin EGFR'yi enflamatuar koşullar altında ifade ettiğini gösterdik.EGF benzeri büyüme faktörü Amphiregulin (AREG) ile uyarım, in vitro Treg hücre fonksiyonunu belirgin bir şekilde geliştirdi ve bir kolit ve tümör aşılama modelinde, AREG'in in vivo'daki verimli Treg hücre fonksiyonu için kritik olduğunu gösterdik.Buna ek olarak, mast hücre kaynaklı AREG tam olarak restore edilmiş optimal Treg hücre fonksiyonu.Bu bulgular, EGFR'yi yerel bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesinde bir bileşen olarak ortaya koyuyor ve mast hücreleri ile Treg hücreleri arasında bir bağlantı kuruyor.Bu bağışıklık düzenleyici mekanizmanın hedeflenmesi, kanser hastalarında EGFR hedefleme tedavilerinin terapötik başarılarına katkıda bulunabilir.


Farklı somatik hücre tipleri arasındaki doğal ara dönüşümler, denizanası ve fareler kadar çeşitli türlerde bildirilmiştir.Bazı yeniden programlama olaylarının verimliliği ve tekrarlanabilirliği, sağlam hücre dönüşümünü sağlayan mekanizmaları araştırmak için keşfedilmemiş yolları temsil eder.Korunan bir H3K27me3/me2 demetilaz, JMJD-3.1 ve H3K4 metiltransferaz Set1 kompleksinin postmitotik Caenorhabditis elegans hindgut hücrelerinin motor nöronlara değişmez transdiferasyonunu (Td) sağlamak için işbirliği yaptığını bildiriyoruz.Tek hücreli çözünürlükte, sağlam dönüşüm, hücre plastisitesinde ve terminal kader seçiminde korunmuş rollere sahip transkripsiyon faktörleri ile JMJD-3.1'in nükleer bozunması ve faza özgü etkileşimler yoluyla işlevsel olarak Td'nin ayrık fazlarına bölünmüş kademeli histon değiştirici faaliyetler gerektirir.Sonuçlarımız, doğada sağlam Td'nin altında yatan epigenetik mekanizmalar ile in vitro olarak verimli hücre yeniden programlanması arasında paralellikler çizer.


Hematopoetik kök hücreler (HSC'ler), kiesanslarını korumak ve kan üretimini organizmanın ihtiyaçlarına uyarlamak için kemik iliği (BM) nişinden öğretici ipuçlarına dayanır.BM nişindeki değişiklikler kan malignitelerinde yaygın olarak gözlenir ve hastalığa neden olan lökemik kök hücrelerin (LSC'ler) anormal fonksiyonuna doğrudan katkıda bulunur.Burada, normal HSC nişinin hücresel ve moleküler belirleyicilerine ilişkin son görüşleri gözden geçiriyoruz ve stromal hücrelerdeki genetik değişikliklerin ve lösemi kaynaklı BM nişinin yeniden şekillendirilmesinin kan malignitelerine nasıl katkıda bulunduğunu açıklıyoruz.Dahası, bu bulguların LSC nişini hedefleyen hücre-özerk olmayan terapilere nasıl uygulanabileceğini tartışıyoruz.


SWI/SNF kromatin-remodelleme kompleksinin bir alt birimini kodlayan ARID1A, tüm insan kanserlerinde en sık mutasyona uğramış epigenetik düzenleyicidir.ARID1A ve TP53 mutasyonları tipik olarak birbirini dışlar.Bu genetik özellik ile ilişkili olan terapötik yaklaşımlar araştırılmaya devam etmektedir.Burada, ARID1A mutasyonlu yumurtalık kanserlerinde HDAC6 aktivitesinin gerekli olduğunu gösteriyoruz.Klinik olarak uygulanabilir bir küçük molekül inhibitörü kullanarak HDAC6 aktivitesinin inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu tümörleri taşıyan farelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde geliştirdi.Bu, ARID1A mutasyonlu, ancak vahşi tip tümörlerin değil, büyümenin bastırılması ve yayılması ile ilişkiliydi.ARID1A mutasyonlu hücrelerdeki HDAC6 aktivitesine bağımlılık, ARID1A tarafından HDAC6'nın doğrudan transkripsiyonel baskılanması ile ilişkiliydi.HDAC6 inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu hücrelerin apoptozunu seçici olarak teşvik etti.HDAC6, p53'ün Lys120'sini doğrudan deasetylate eder, apoptotik bir translasyon sonrası modifikasyondur.Böylece, ARID1A mutasyonu, HDAC6'yı yükselterek p53'ün apoptoz promoting fonksiyonunu inaktive eder.Birlikte, bu sonuçlar HDAC6'nın farmakolojik inhibisyonunun ARID1A mutasyonlu kanserler için terapötik bir strateji olduğunu göstermektedir.


Antijene özgü CD8+ T-hücre toleransı, miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) tarafından indüklenir, tümör kaçışının ana mekanizmalarından biridir.Burada, in vivo modellerini kullanarak, MDSC'lerin, bir T-hücre reseptörü (TCR)-CD8 kompleksindeki tirozinlerin nitrasyonu yoluyla CD8 ekspresyonlu T hücrelerine özgü peptid-major histokompatibilite kompleksi (pMHC) dimerlerinin bağlanmasını doğrudan bozduğunu gösteriyoruz.Bu işlem, CD8 ifade eden T hücrelerini pMHC'yi bağlayamaz ve spesifik peptidlere yanıt veremez hale getirir, ancak nonspesifik uyarımlara cevap verme yeteneklerini korurlar.TCR-CD8'in nitrasyonu, MDSC'ler tarafından doğrudan hücre-hücre teması sırasında reaktif oksijen türlerinin ve peroksinitritin aşırı üretimi yoluyla indüklenir.Moleküler modelleme, TCR-CD8'in konformasyonel esnekliğini ve pMHC ile etkileşimini etkileyebilecek belirli nitrasyon alanlarını önermektedir.Bu veriler, kanserde daha önce bilinmeyen bir T-hücre tolerans mekanizmasını tanımlar ve bu da MDSC'lerin birikmesiyle ilişkili birçok patolojik durumla da ilgilidir.


Kronik granülomatöz hastalık (CGD), tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar ve granülomatöz inflamasyon ile immün yetmezlik, fagosit NADPH oksidazın alt birimlerini kodlayan 4 genden herhangi birinde resesif mutasyonlarla fagosit süperoksit üretiminin kaybından kaynaklanır.Bunlar arasında membran entegre flavositokrom b'yi oluşturan gp91 (phox) ve p22 (phox) ve sitosolik altbirimler p47 (phox) ve p67 (phox) bulunur.Beşinci bir alt birim olan p40(phox), fosfatidilinositol 3-fosfatına (PtdIns(3P)) bağlanan bir phox homolojisi (PX) etki alanı aracılığıyla fagositoz kaynaklı süperoksit üretiminde önemli bir rol oynar.NCF4'teki otozomal resesif mutasyonların ilk vakasını, p40(phox) gen kodlamasını, granülomatoz kolit ile sunulan bir çocukta bildiririz.Nötrofilleri, fagositoz sırasında hücre içi süperoksit üretiminde önemli bir kusur gösterdi, oysa horbol ester veya formil-metiyonil-leusil-fenilalanin (fMLF) tarafından ortaya çıkarılan hücre dışı süperoksit salınımı etkilenmedi.NCF4'ün genetik analizi, prematüre stop kodonlu bir frameshift mutasyonu ve PX etki alanında bir R105Q ikamesini öngören hafif bir mutasyon için bileşik heterozigozite gösterdi.Ebeveynler ve bir kardeş sağlıklı heterozigot taşıyıcılardı.p40(phox)R105Q, PtdIns(3)P'ye bağlanmadan yoksundu ve p40(phox)-deficient granülositlerde fagositoz kaynaklı oksidaz aktivitesini yeniden yapılandıramadı, p40(phox)R105Q'nun fagozomlardan erken kaybı vardı.Bu nedenle, PtdIns(3)P'ye bağlanan p40 (phox) insan nötrofillerinde fagositoz kaynaklı oksidan üretimi için gereklidir ve yokluğu hastalıkla ilişkilendirilebilir.


Doğum ağırlığı, yetişkin yaşamında meme kanseri riskinin önemli bir öngörücüsüdür ve meme bezi kütlesi bu uzun süreçte bir ara aşama olabilir.Doğum boyutu ölçümlerinin mammografik yoğunlukla ilişkisini inceledik, mammary bez kütlesinin bir göstergesi.İsveç'te daha önce kanser olmayan 893 postmenopozal kadından oluşan nüfus temelli bir örnek için, doğum kayıtlarından ve en son mamografilerinden doğum büyüklüğü hakkında bilgi aldık.Orta-lateral eğik görünümün film mamogramları dijitalleştirildi ve Cumulus yazılımı mamografik yoğunluğun bilgisayar destekli yarı otomatik eşiklenmesi için kullanıldı.Sonuçlar, olası karıştırıcıları kontrol eden genelleştirilmiş doğrusal modeller kullanılarak analiz edildi.Ortalama yüzde mamografik yoğunluk, aşırı doğum ağırlığı kategorilerini (% 15,6'dan % 18,6'ya) ve baş çevresini (% 15,5'ten% 20,4'e) karşılaştırırken arttı ve buna karşılık gelen doğrusal eğilimler istatistiksel olarak anlamlıydı (p değerleri sırasıyla 0.02 ve 0.007).Dernekler, yüksek ve düşük mamografik yoğunluk için kesimin nispeten yüksek değerde% 50 olarak ayarlandığında özellikle güçlüydü.Doğumda 3001-3500 gram ağırlığındaki kadınlarla karşılaştırıldığında, doğum ağırlığı > 4000g olan kadınlar, yüksek mamografik yoğunluk geliştirme riski neredeyse 3 kattı (ods oranı: 2.9,% 95 güven aralığı 1.1 ila 7.9).Bununla birlikte, daha az doğru bir şekilde ölçüldüğü bilinen doğum uzunluğu ile ilgili olarak mamografik yoğunlukla hiçbir ilişki belirgin değildi.Bu sonuçlar, meme kanseri riskinin güçlü bir öngörücüsü olan yetişkin meme yoğunluğunun, doğum boyutuna yansıtıldığı gibi intrauterin köklere sahip olduğunu göstermektedir.


Antimikotik ciclopirox olamin, in vitro ve in vivo antikanser aktivitesine sahip hücre içi bir demir şelatördür.Ciclopirox olaminin oral formülasyonunu geliştirdik ve bu ilacın nüksetmiş veya refrakter hematolojik maligniteleri olan hastalarda ilk insan içi evresini yürüttük (Trial kayıt ID: NCT00990587).Hastalar 21 günlük tedavi döngülerinde 5 gün boyunca günde bir kez 5-80 mg/m2 oral siklopirox olamin ile tedavi edildi.Farmakokinetik ve farmakodinamik eşlik çalışmaları hastaların bir alt kümesinde gerçekleştirildi.Ciclopirox olaminin yarılanma ömrünün tanımlanmasının ardından, günde dört kez 80 mg / m2 ciclopirox olamin ile ek bir kohort kaydedildi ve tedavi edildi.Deneme boyunca olumsuz olaylar ve klinik yanıtlar izlendi.Yirmi üç hasta çalışma tedavisi gördü.Ciclopirox hızla emildi ve kısa bir yarı ömürle temizlendi.İnaktif bir ciclopirox glukuronid metabolitinin plazma konsantrasyonları ciclopirox'unkinden daha büyüktü.Survivin ekspresyonunun bastırılması, ilacın biyolojik aktivitesini gösteren 10 mg / m2'den daha yüksek dozlarda ciclopirox olamin ile günde bir kez tedavi edilen hastalardan izole edilen periferik kan hücrelerinde gözlenmiştir.Günde dört kez 80 mg/m2 alan hastalarda doz sınırlayıcı gastrointestinal toksisite gözlendi ve günde bir kez 40 mg/m2 doz sınırlayıcı toksisite gözlenmedi.İki hastada hematolojik iyileşme gözlenmiştir.Oral siklopiroks olaminin günde bir kez dozlanması, nüksetmiş veya refrakter hematolojik maligniteleri olan hastalarda iyi tolere edildi ve bu hasta popülasyonunda dozaj rejimlerinin daha fazla optimizasyonu garanti edildi.


Farelerde antrasiklinlerin anti-neoplastik etkilerinin bazıları, doğuştan ve T hücresi aracılı antikanser bağışıklık yanıtlarının indüksiyonundan kaynaklanır.Burada, antrasiklinlerin tip I interferonlarının (IFN'ler) endozomal örüntü tanıma reseptörü Toll benzeri reseptör 3'ün (TLR3) aktivasyonundan sonra malign hücreler tarafından hızlı üretimini uyardığını gösteriyoruz.Neoplastik hücrelerde IFN- ve IFN- reseptörlerine (IFNAR'lar) bağlanarak, tip I IFN'ler kemokin (C-X-C motifi) ligand 10 (CXCL10) salınımına neden olan otokrin ve parakrin devreleri tetikler.Tlr3 veya Ifnar'dan yoksun tümörler, sırasıyla I IFN veya Cxcl10 tipi yapay olarak tedarik edilmediği sürece kemoterapiye cevap veremedi.Dahası, tip I IFN ile ilişkili bir imza, zayıf prognoz ile karakterize edilen meme karsinomu olan hastaların birkaç bağımsız kohortunda antrasiklin bazlı kemoterapiye klinik yanıtları öngördü.Verilerimiz, antrasiklin aracılı bağışıklık yanıtlarının viral patojenler tarafından indüklenenleri taklit ettiğini göstermektedir.Bu tür 'viral taklitçiliğin' başarılı kemoterapinin bir özelliği olduğunu varsayıyoruz.


Gelişim sırasında hücreler, önceden belirlenmiş büyüklükte organlar üretmek için birikim oranlarını izler ve ayarlar.Burada, merkezi sinir sistemine özgü delesyonun, bağlanma geni olan alfaE-katenin, kirpi yolunun anormal aktivasyonuna neden olduğunu, hücre döngüsünün kısaltılmasına, apoptozun azalmasına ve kortikal hiperplaziye neden olduğunu gösteriyoruz.AlfaE-katenin, hücre yoğunluğuna bağlı yapışma noktaları ile gelişimsel kirpi yolunu birbirine bağladığını ve bu bağlantının gelişen serebral korteks boyutunu kontrol eden negatif bir geri besleme döngüsü sağlayabileceğini öne sürüyoruz.


İmmünolojik hafıza, adaptif bağışıklığın temel bir özelliği ve aşılama stratejilerinin önemli bir hedefidir.Burada, enfeksiyondan akut ve uzun süreli koruma sağlayan çeşitli T lenfosit alt kümelerinin anlaşılmasındaki ilerlemeleri vurguluyoruz.Bunlar arasında transkripsiyon faktörleri hakkında yeni bilgiler ve gen regülasyonunun önemli bölgelerine erişilebilirliklerini düzenleyen yukarı akım 'piyonerlik' faktörlerinin yanı sıra efektör ve bellek alt kümelerinin farklılaşmasına katkıda bulunan metabolik düzenleyiciler; dokuya yerleşmiş hafıza lenfositlerinin ontogeni ve tanımlayıcı özellikleri; ve aktif T hücreleri tarafından sergilenen dikkat çekici heterojenliğin kökenleri yer almaktadır.Toplu olarak, bu bulgular, T hücresi yanıtlarında çeşitlendirmeyi kontrol eden altta yatan yolları tanımlamada ilerlemenin altını çiziyor, aynı zamanda bilgideki boşlukları da ortaya koyuyor, ayrıca bu bilginin uygulanmasında ortaya çıkan zorluklar, aşılama ve immünoterapi yoluyla istenen T hücresi tepkilerini rasyonel olarak ortaya çıkarmak için ortaya çıkıyor.


Kupffer hücreleri, karaciğer sinüzoidlerini hizalayan fetal kökenli fagositler, enteroinvaziv bakterilere karşı konak savunmasının önemli katkılarıdır.Burada, Listeria monocytogenes tarafından enfeksiyonun, monosit işe alım ve anti-bakteriyel tip 1 inflamatuvar yanıtın takip ettiği Kupffer hücrelerinin erken nekroptotik ölümünü tetiklediğini bulduk.Kupffer hücre ölümü ayrıca hepatocyte türevi alarmin interlökin-33 (IL-33) ve bazofil türevi interlökin-4 (IL-4) içeren tip 2 yanıtını tetikledi.Bu, karaciğere alınan monosite türevli makrofajların alternatif aktivasyonuna yol açtı, böylece ablatif Kupffer hücrelerinin yerini aldı ve karaciğer homeostazını geri getirdi.Kupffer hücre ölümü bu nedenle enfeksiyon üzerine tip 1 mikrobisidal inflamasyon ve tip-2 aracılı karaciğer onarımının düzenlenmesinde önemli bir sinyaldir.Bu, tip 1 ve tip 2 yanıtlarının klasik dikotomisinin ötesinde, bu yanıtların bakteriyel bir enfeksiyon bağlamında ardışık olarak gelişebileceğini ve sırasıyla karaciğer bağışıklık yanıtlarını düzenleyerek ve homeostaziye geri dönebileceğini göstermektedir.


Uzun kodlamayan RNA'lar (incRNA'lar), bağışıklık sistemindeki gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır.Çalışmalar, lncRNA'ların son derece soyuna özgü bir şekilde ifade edildiğini ve doğuştan gelen ve adaptif hücre tiplerinin farklılaşmasını ve işlevini kontrol ettiğini göstermiştir.Bu İncelemede, lncRNA'lar tarafından, kromatin, RNA ve proteinlerle doğrudan etkileşimler de dahil olmak üzere bağışıklık yanıtına dahil olan ürünleri kodlayan genleri düzenlemek için kullanılan mekanizmalara odaklanıyoruz.Buna ek olarak, lncRNA biyolojisinin yeni alanlarını ele alıyoruz, örneğin arttırıcı RNA'ların işlevleri, dairesel RNA'lar ve hücresel süreçlerde RNA'ya kimyasal modifikasyonlar.Bilgideki kritik boşlukları ve bağışıklık sistemindeki ve otoimmün hastalıklardaki lncRNA'ların rolleri için gelecekteki umutları vurguluyoruz.


Nötrofiller, enfeksiyon ve inflamasyon bölgelerine sızmak için hızla polarizasyon ve yön hareketine girerler.Burada, inhibitör bir MHC I reseptörünün, Ly49Q'nun, nötrofillerin hızlı polarizasyonu ve doku sızması için çok önemli olduğunu gösteriyoruz.İstikrarlı durum sırasında, Ly49Q, muhtemelen Src ve PI3 kinazlarını inhibe ederek fokal-karmaşık oluşumu önleyerek nötrofil yapışmasını inhibe etti.Bununla birlikte, enflamatuar uyaranların varlığında, Ly49Q, hızlı nötrofil polarizasyonuna ve doku sızmasına ITIM-domain-bağımlı bir şekilde aracılık etti.Bu zıt fonksiyonlara farklı efektör fosfataz SHP-1 ve SHP-2 kullanımı aracılık ediyor gibi görünüyordu.Ly49Q'ya bağlı polarizasyon ve göç, membran sal fonksiyonlarının Ly49Q düzenlemesinden etkilendi.Ly49Q'nun nötrofilleri polarize morfolojilerine ve enflamasyon üzerine hızlı göçe, membran sallarının ve salla ilişkili sinyal moleküllerinin spatiyotemporal düzenlenmesi yoluyla geçişte önemli olduğunu öne sürüyoruz.


Bu makale, Cochrane Kütüphanesi'nin bir meta-analizine dayanan sigara bırakma için nortriptilinin etkinliğini gözden geçirir.Altı plasebo kontrollü çalışma, nortriptilin (75-100 mg) bırakma oranlarını iki katına çıkardığını göstermiştir (OR = 2.1).Sigara içenlerin %4 ila %12'si olumsuz olaylar nedeniyle okulu bıraktı, ancak ciddi bir olumsuz olay meydana gelmedi.Nortriptilinin etkinliği, antidepresan eylemleriyle ilişkili görünmedi.Nortriptilin, bupropion ve nikotin replasman terapileri için benzer bir etki büyüklüğü ile sigarayı bırakma için etkili bir yardımcıdır.Nortriptilinin bu dozlarda sağlıklı, depresif olmayan sigara içenlerde ciddi yan etkiler üretip üretmediği belirsizdir, çünkü sadece 500 sigara içicisinde test edilmiştir.Nortriptilin ve bupropiyonun sigara bırakma için etkili olduğu, ancak seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin dopaminerjik veya adrenerjik değil, serotonerjik olduğu bulgusu, etkinliğin kesilmesi için önemlidir.Daha ileri çalışmalar, önemli advers olayların düşük bir insidansını doğrulayıncaya kadar, nortriptilin, sigara bırakma için ikinci basamak bir tedavi olmalıdır.


Uzun süredir dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan birçok bireyin de duygu düzenlemesinde zorluklar yaşadığı kabul edilse de, bu klinik açıdan zorlu alanın nasıl kavramsallaştırılacağı konusunda bir fikir birliği sağlanamamıştır.Yazarlar mevcut literatürü hem nicel hem de nitel yöntemler kullanarak incelerler.Üç önemli bulgu ortaya çıkar.İlk olarak, duygu düzensizliği yaşam boyu DEHB'de yaygındır ve bozulmaya önemli bir katkıda bulunur.İkinci olarak, DEHB'deki duygu düzensizliği, duygusal uyaranlara yönelik yönlendirme, tanıma ve / veya dikkati tahsis etmedeki eksikliklerden kaynaklanabilir; bu eksiklikler, striato-amygdalo-medial prefrontal kortikal ağ içindeki disfonksiyonu içerir.Üçüncü olarak, DEHB için mevcut tedaviler genellikle duygu düzensizliğini hafifletirken, semptomların bu kombinasyonuna odaklanmak klinik soruları yeniden çerçeveler ve yeni terapötik yaklaşımları uyarabilir.Yazarlar daha sonra duygu düzensizliği ve DEHB arasındaki örtüşmeyi açıklamak için üç modeli göz önünde bulundururlar: duygu düzensizliği ve DEHB korelasyonlu ancak farklı boyutlar; duygu düzensizliği DEHB'nin temel tanısal özelliğidir; ve kombinasyon, hem DEHB'den hem de duygu düzensizliğinden farklı bir nozolojik varlık oluşturur.Her modelden farklı tahminler, DEHB ve duygu düzensizliği olan hastaların çok ihmal edilen popülasyonu üzerine araştırmalara rehberlik edebilir.


HIV-1'e karşı antikorları (bNAbs) geniş ölçüde nötralize etmek enfeksiyonu önleyebilir ve bu nedenle HIV-1 aşı tasarımı için büyük önem taşır.Özellikle, bNAbs son derece somatik olarak mutasyona uğrar ve enfeksiyondan birkaç yıl sonra HIV-1 ile enfekte olmuş bireylerin bir kısmı tarafından üretilir.Antikorlar tipik olarak, genellikle antijenle temas eden tamamlayıcılık belirleyici bölge (CDR) döngülerinde mutasyon biriktirir.CDR döngüleri, hem mutasyonlara karşı dirençli hem de daha az toleranslı olan kanonik çerçeve bölgeleri (FWR'ler) tarafından iskelelidir.Burada, HIV-1 nötralize edici aktivitesi sınırlı olanlar da dahil olmak üzere çoğu antikorun aksine, çoğu bNAb'ın FWR'lerinde somatik mutasyonlar gerektirdiğini bildiriyoruz.Yapısal ve fonksiyonel analizler, FWR kalıntılarındaki somatik mutasyonların, artan esneklik ve / veya doğrudan antijen teması sağlayarak genişliği ve potensi artırdığını ortaya koymaktadır.Bu nedenle, bNAbs'de FWR'ler CDR döngülerinin iskelesinin ötesinde önemli bir rol oynamaktadır ve bunların HIV-1 aşı tasarımında potens ve genişliğe olağandışı katkıları düşünülmelidir.


Son genetik haritalama ve gen-fenotip çalışmaları tip 1 diyabetin genetik mimarisini ortaya çıkarmıştır.Şimdiye kadar en az on gen güçlü nedensel adaylar olarak sınıflandırılabilir.Bu genlerin bilinen işlevleri, bu hastalığın birincil etiyolojik yollarını gösterir; HLA sınıfı II ve preproinsulin peptidlere ve T hücre reseptörlerine bağlanan moleküller, T ve B hücre aktivasyonu, doğuştan gelen patojen-viral yanıtlar, kemokin ve sitokin sinyallemesi ve T düzenleyici ve antijen sunumlu hücre fonksiyonları.Bu inceleme, genetik yaklaşımları kullanarak hastalık mekanizmalarını tanımlamaya yönelik tip 1 diyabet alanındaki araştırmaları dikkate almaktadır.Bu yolların ekspresyonu ve işlevleri ve dolayısıyla hastalık duyarlılığı epigenetik ve çevresel faktörlerden etkilenecektir.Bazı kalıtsal bağışıklık fenotipleri tip 1 diyabetin erken öncülleri olacaktır ve gelecekteki klinik çalışmalarda yararlı olabilir.


Dokular homeostaz ve onarım için kök hücrelere güvenir.Son çalışmalar, epitel kök hücrelerinin kader ve çok çizgili potansiyelinin, bir kök hücrenin yerleşik niş içinde var olup olmadığına ve normal doku homeostazına, bir yarayı onarmak için seferber edilip edilmediğine veya nişinden alınıp nakilden sonra de novo doku morfogenezine meydan okunup okunmadığına bağlı olarak değişebileceğini göstermektedir.Bu İncelemede, doğal soy sınırlamalı kök hücrelerin ve taahhüt edilmiş progenitörlerin farklı popülasyonlarının dikkat çekici plastisite ve geri dönüşümlülük gösterebileceğini ve fizyolojik ve rejeneratif koşullar sırasında uzun vadeli kendi kendini yenileme kapasitelerini ve çok çizgili farklılaşma potansiyelini nasıl elde edebileceğini tartışıyoruz.Hücresel plastisitenin rejeneratif tıp ve kanser için etkilerini de tartışıyoruz.


Enflamasyon ve enflamatuvar hastalıklarda bir DNA çift iplikli kırılma tanıma ve yanıt proteini olan ataksi telanjiektazinin mutasyona uğramasının (ATM) rolü belirsizdir.Daha önce yüksek düzeyde sistemik DNA hasarının, vahşi tip farelerde bağırsak iltihabı tarafından indüklendiğini gösterdik.Enflamasyonda Atm eksikliğinin etkisini belirlemek için Atm(-/-), Atm(+/-), ve yabani tip farelerde ekstran sülfat sodyum (DSS) uygulaması yoluyla deneysel kolit indükledik.Atm(-/-) farelerde heterozigot ve vahşi tip farelere kıyasla daha yüksek hastalık aktivite indeksleri ve ölüm oranları vardı.Sistemik DNA hasarı ve bağışıklık tepkisi, üç tedavi döngüsü boyunca ve sonrasında periferik kanda karakterize edildi.Atm(-/-) fareleri, periferik lökositlerdeki DNA iplik kırılması seviyelerine ve eritroblastlardaki mikronükleus oluşumuna karşı, özellikle remisyon dönemlerinde ve tedavinin bitiminden sonra heterozigot ve vahşi tip farelere kıyasla daha fazla duyarlılık gösterdi.8-oksoguanin ve nitrotirozin de dahil olmak üzere reaktif oksijen ve nitrojen tür aracılı hasar işaretleri, hem distal kolonda hem de periferik lökositlerde mevcuttu, Atm (-/-) fareleri vahşi tip farelerden daha fazla 8-oksoguanin oluşumu gösteriyordu.Atm(-/-) fareleri, inflamatuar sitokinlerin daha fazla yukarı doğru düzenlenmesini ve tedavi boyunca periferik kandaki aktif CD69+ ve CD44+ T hücrelerinin önemli ölçüde daha yüksek yüzdelerini gösterdi.Bu nedenle ATM, sistemik genomik stabilite ve bağırsak epitel bariyerinin homeostazı için gerekli olan kronik DSS kaynaklı inflamasyonun zararlı etkilerini sönümleyen kritik bir immünoregülatör faktör olabilir.


Nöropatik ağrısı olan hastalar çeşitli ağrıya bağlı duyusal anormalliklerle birlikte bulunurlar.Bu duyusal özellikler farklı desenler veya mozaikler oluşturur - duyusal profil-bireysel hastalarda.Duyu profillerinin gelişimi için bir hipotez, ağrı oluşumunun farklı patofizyolojik mekanizmalarının spesifik duyusal anormallikler ürettiğidir.Umut verici yeni ilaçların birkaç kontrollü çalışması olumsuz sonuçlar vermiştir, ancak bu bulgular hasta popülasyonunda heterojenliğin bir sonucu olabilir.Hastaları bireysel duyusal profiller temelinde gruplandırmak bu heterojenliği azaltabilir ve deneme tasarımını geliştirebilir.Nöropatik ağrısı olan hastaların istatistiksel bir kategorizasyonu, ağrılarını farklı algılayan farklı duyusal profillere sahip hastaların alt gruplarının bir dizi nöropatik bozuklukta var olduğunu göstermiştir, ancak bazı farklı bozukluğa özgü profiller de tespit edilmiştir.Alt grup yaklaşımını temel olarak kullanan ilk klinik çalışmaların sonuçları, hastaların tüm kohortundan ziyade, çalışma ilaçlarının belirli alt gruplarda üstün bir etkisini gösterebilir.Sırada ne var?: Nöropatik ağrının yeni bir sınıflandırması, farklı duyusal profillere sahip hastaların alt gruplarını dikkate almalıdır.Duyusal fenotipleme, çalışma popülasyonunu potansiyel tedavi yanıtlayıcıları ile zenginleştirerek klinik deneme tasarımını iyileştirme potansiyeline sahiptir ve katmanlı bir tedavi yaklaşımına ve sonuçta kişiselleştirilmiş tedaviye yol açabilir.


Sepsis ve septik şok tanımları en son 2001 yılında revize edildi.O zamandan beri patobiyolojiye (organ fonksiyonu, morfoloji, hücre biyolojisi, biyokimya, immünoloji ve dolaşımdaki değişiklikler), sepsisin yönetimi ve epidemiyolojisine önemli ilerlemeler yapılmıştır ve bu da yeniden muayene edilmesi gerektiğini düşündürmektedir.OBJEKTİF Sepsis ve septik şok için tanımları değerlendirmek ve gerektiği gibi güncellemek.SÜREÇ Sepsis patobiyolojisi, klinik denemeler ve epidemiyoloji uzmanlığı olan bir görev gücü (n = 19) Kritik Bakım Tıbbı Derneği ve Avrupa Yoğun Bakım Tıbbı Derneği tarafından toplandı.Tanımlar ve klinik kriterler toplantılar, Delphi süreçleri, elektronik sağlık kayıtları veritabanlarının analizi ve oylama yoluyla oluşturuldu, ardından uluslararası profesyonel toplumlara dolaşım, akran incelemesi ve onay talep edildi (Tanıtımda listelenen 31 toplum tarafından).Önceki tanımların KEY Founds SYNTHESIS Sınırlamaları inflamasyon üzerine aşırı bir odaklanma, sepsis şok şiddetli sepsis yoluyla bir süreklilik takip yanıltıcı modeli ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterlerinin yetersiz özgüllüğü ve duyarlılığını içeriyordu.Sepsis, septik şok ve organ fonksiyon bozukluğu için şu anda birden fazla tanım ve terminoloji kullanılmaktadır, bu da bildirilen insidans ve gözlenen mortalitede tutarsızlıklara yol açmaktadır.Görev gücü ağır sepsis teriminin gereksiz olduğu sonucuna vardı.ÖNERİLER Sepsis, enfeksiyona disregülasyonlu bir konak tepkisinin neden olduğu yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonu olarak tanımlanmalıdır.Klinik operasyonelleşme için, organ disfonksiyonu, hastane içi ölüm oranı %10'dan daha fazla olan 2 puan veya daha fazla olan Sıralı [Sepsis ile ilgili] Organ Başarısızlığı Değerlendirmesi (SOFA) skorunda bir artışla temsil edilebilir.Septik şok, özellikle derin dolaşım, hücresel ve metabolik anormalliklerin yalnızca sepsis ile karşılaştırıldığında daha büyük bir ölüm riski ile ilişkili olduğu sepsis alt kümesi olarak tanımlanmalıdır.Septik şoku olan hastalar, hipovolemi yokluğunda 65 mm Hg veya daha yüksek bir ortalama arter basıncı ve 2 mmol / L'den (> 18 mg / dL) daha yüksek serum laktat seviyesini korumak için bir vazopressör gereksinimi ile klinik olarak tanımlanabilir.Bu kombinasyon, hastane ölüm oranlarının% 40'tan fazla olması ile ilişkilidir.Hastane dışı, acil servis veya genel hastane koğuşu ayarlarında, şüpheli enfeksiyona sahip yetişkin hastalar, aşağıdaki klinik kriterlerden en az 2'sini oluştururlarsa sepsis tipik kötü sonuçlara sahip olma olasılıklarının daha yüksek olduğu hızlı bir şekilde tespit edilebilir: birlikte fastSOFA (qSOFA) olarak adlandırılan yeni bir başucu klinik skoru: 22 / dakika veya daha fazla solunum hızı, değiştirilmiş mentasyon veya 100 mm Hg veya daha az sistolik kan basıncı.Bu güncellenmiş tanımlar ve klinik kriterler önceki tanımların yerini almalı, epidemiyolojik çalışmalar ve klinik çalışmalar için daha fazla tutarlılık sunmalı ve sepsisli veya sepsis gelişme riski olan hastaların daha erken tanınmasını ve daha zamanında yönetilmesini kolaylaştırmalıdır.


Sitomegalovirüsler, litik enfeksiyon sırasında büyük miktarlarda viral miRNA'ları ifade eder, ancak sadece hücresel miRNA profilini mütevazı bir şekilde değiştirirler.Litik murin sitomegalovirüs (MCMV) enfeksiyonu üzerindeki en belirgin değişiklik, hücresel miR-27a ve miR-27b'nin hızlı bozulmasıdır.Burada, bu düzenlemenin 1.7 kb ekli ve son derece bol MCMV m169 transkripti ile aracılık ettiğini bildiriyoruz.MiR-27a/b'ye özgülük, 3'-UTR'sinde bulunan tek, görünüşte optimize edilmiş, miRNA bağlayıcı bir site tarafından aracılık edilir.Bu site, hedef site değiştirme ile diğer hücresel ve viral miRNA'lara kolayca ve verimli bir şekilde yeniden hedeflenir.m169'un 3'-UTR'sinin adenoviral bir vektör tarafından ifade edilmesi, işlevine aracılık etmek için yeterliydi ve bu süreçte başka hiçbir viral faktörün gerekli olmadığını gösterdi.MiR-27a/b'nin degradasyonuna 3'-tailing ve -trimming eşlik ettiği bulundu.MiRNA stabilitesi üzerindeki dramatik etkisine rağmen, bu etkileşimi karşılıklı bulduk ve m169'un miR-27a / b tarafından potansiyel düzenlemesini gösterdik.En ilginç olanı, miR-27a/b'yi hedefleyemeyen üç mutant virüs, miRNA hedef bölgesi bozulması veya hedef bölge değişimi nedeniyle, enfeksiyondan 4 gün sonra birden fazla organda önemli bir zayıflama gösterdi, bu da miR-27a/b'nin bozulmasının etkili MCMV replikasyonu için önemli olduğunu gösteriyor.


OBJEKTİF Kanser sonuçları, düşük hayatta kaldığı bilinen yoksun geçmişlere sahip hastalarla ülkeler arasında ve ülkeler içinde değişir.Yazarlar, tedavinin sunumu ve alınması sırasında tanı ve terapötik hizmetler sunan hastanelerin erişilebilirliği ile ilgili mahrumiyetin etkisini araştırmak için yola çıktılar.Bir Kanser Kayıt Veritabanının Tasarım Analizi.Veriler, ilk 6 ayın sahne ve tedavi detaylarını içeriyordu.Acil ikamet alanının sosyoekonomik durumu ve evden hastaneye seyahat süresi posta kodundan türetilmiştir.İngiltere'nin kuzeyinde geniş bir alanda ikamet eden hastaların nüfusa dayalı çalışması.1994-2002 yılları arasında kolorektal kanser tanısı konan 39 619 hasta.OUTCOMES MEASURED Hastaneden yoksunluk ve uzaklığa ilişkin tanı ve tedavi alma aşaması.SONUÇLAR En yoksun dörtlü hastaların rektal kanser (OR 1.516, p0.05) için 4. aşamada teşhis edilme olasılığı daha yüksekti, ancak kolon kanseri için daha azdı.En yoksun durumdaki dörtlü hastalar için her iki bölgenin de evre 4 hastalığı için kemoterapi alma ihtimalinin daha düşük olduğu bir eğilim vardı.Kolonik kanserli hastaların, en varlıklı bölgelerden herhangi birinden (ORs 0.639, 0.603 ve 0.544 giderek yoksullaşan kuartillerde) gelmeleri durumunda herhangi bir tedavi görme olasılıkları çok daha düşüktü, bu, hastanenin ikametgahlarından uzak olması durumunda (veya hem seyahat hem de yoksunluk 0.731, önemli değil) daha da kötüleşmiş olabilir.Rektal kanser için etkisi daha azdı ve mesafe etkisi görülmedi.İhmal edilmiş bir bölgede ikamet etmek, tanıda daha yüksek aşamaya ve özellikle kolon kanseri durumunda tedavinin alınmasının azaltılmasına yönelik eğilimlerle ilişkilidir.Bu gözlemler diğer bulgularla tutarlıdır ve tanıya erişimin daha fazla araştırma gerektirdiğini göstermektedir.


OBEKTİFLER Antidepresan tedavi ile depresyonlu yaşlılarda çeşitli potansiyel yan sonuçların riski arasındaki ilişkiyi araştırmak ve antidepresan, kullanım süresi ve dozun sınıfına göre riskleri incelemek.DESIGN Cohort 65 yaş ve üzerinde depresyon tanısı alan kişilerin incelenmesi.Birleşik Krallık'ta QResearch birincil bakım veritabanına veri sağlayan 570 genel uygulama.1 Ocak 1996 - 31 Aralık 2007 tarihleri arasında 65 ila 100 yaş arasında yeni bir depresyon dönemi geçirdiği teşhis edilen 60.746 hasta ve 31 Aralık 2008 tarihine kadar devam etti.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tüm neden ölümleri için antidepresan kullanımı ile ilişkili tehlike oranları, intihar / kendine zarar vermeye teşebbüs, miyokard enfarktüsü, inme / Geçici iskemik atak, düşmeler, kırıklar, üst gastrointestinal kanama, epilepsi / seizürler, yol trafik kazaları, advers ilaç reaksiyonları ve hiponatremi, bir dizi potansiyel karıştırıcı değişken için ayarlanmıştır.Tehlike oranları antidepresan sınıfı (trisiklik ve ilgili antidepresanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri, diğer antidepresanlar), doz ve kullanım süresi ve yaygın olarak reçete edilen bireysel ilaçlar için hesaplanmıştır.SONUÇLAR 54.038 (%89.0) hasta takip sırasında antidepresan için en az bir reçete aldı.Toplam 1.398.359 antidepresan reçete verildi: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri için 764.659 (%54.7), trisiklik antidepresanlar için 442.192 (%31.6), monoamin oksidaz inhibitörleri için 2203 (%0.2) ve diğer antidepresanlar grubu için 189.305 (%13.5).Olumsuz sonuçlara sahip dernekler, yedi sonuç için antidepresan sınıfları arasında önemli ölçüde farklılık gösterdi.Seçici serotonin geri alım inhibitörleri, antidepresanların kullanılmadığı zamana kıyasla düşmeler için en yüksek ayarlı tehlike oranları (1.66, %95 güven aralığı 1.58 ila 1.73) ve hiponatremi (1.52, 1.33 ila 1.75) ile ilişkiliydi.Diğer antidepresanlar grubu, tüm neden ölümleri (1.66, 1.56 ila 1.77) için en yüksek ayarlı tehlike oranlarıyla ilişkiliydi, intihar / kendine zarar vermeye teşebbüs etti (5.16, 3.90 ila 6.83), inme / Geçici iskemik atak (1.37, 1.22 ila 1.55), kırık (1.64, 1.46 ila 1.84) ve epilepsi / seizürler (2.24, 1.60 ila 3.15), antidepresan kullanılmadığında karşılaştırıldı.Trisiklik antidepresanlar, sonuçların hiçbiri için en yüksek tehlike oranına sahip değildi.Aynı yedi sonuç için bireysel ilaçlar arasında önemli ölçüde farklı çağrışımlar da vardı; trazodon (trisiklik antidepresan), mirtazapin ve venlafaksin (her ikisi de diğer antidepresanlar grubunda) bu sonuçların bazıları için en yüksek oranlarla ilişkiliydi.Tüm neden mortaliteleri için 1 yıldan uzun süren mutlak riskler, antidepresan almazken hastalar için% 7.04, trisiklik antidepresan kullananlar için% 8.12, seçici serotonin geri alım inhibitörleri için% 10.61 ve diğer antidepresanlar için% 11.43 idi.CONCLUSIONS Seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve diğer antidepresanlar grubundaki ilaçlar, trisiklik antidepresanlarla karşılaştırıldığında birkaç olumsuz sonuç riski ile ilişkiliydi.Bireysel ilaçlar arasında trazodon, mirtazapin ve venlafaksin bazı sonuçlar için en yüksek risklerle ilişkilendirilmiştir.Bu gözlemsel bir çalışma olduğu için, endikasyon, kanalize yanlılık ve kalıntı karıştırıcılığı ile karıştırmaya duyarlıdır, bu nedenle hastalar arasındaki özelliklerdeki farklılıklar, ilaçlar ve olumsuz sonuçlar arasındaki bazı ilişkileri açıklayabilecek farklı antidepresan ilaçlar reçete etmiştir.Bu bulguları doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır, ancak bu ilaçlar yaşlılara reçete edildiğinde farklı antidepresanların riskleri ve yararları dikkatle değerlendirilmelidir.


OBJEKTİFLER Statinlerin tüm nedenlerini azaltıp azaltmadığını araştırmak, kardiyovasküler hastalık olmayan kişilerde mortalite ve majör koroner ve serebrovasküler olaylar, ancak kardiyovasküler risk faktörleri ile, ve bu etkilerin erkeklerde ve kadınlarda, genç ve yaşlılarda (> 65 yaş) ve diyabetli kişilerde benzer olup olmadığını araştırmak mellitus.randomize denemelerin tasarım meta-analizi.DATA SOURCES Cochrane kontrollü denemeler kayıt, Embase, ve Medline.Veri soyutlaması İki bağımsız araştırmacı, statinlerin bir plasebo veya kontrol grubu ile karşılaştırıldığında klinik etkileri ve en az bir yıl, yerleşik kardiyovasküler hastalık olmadan en az% 80 veya daha fazla katılımcının takibi ve mortalite ve büyük kardiyovasküler hastalık olayları ile ilgili sonuç verileri üzerine çalışmalar tanımladı.Heterojenlik Q ve I(2) istatistikleri kullanılarak değerlendirildi.Yayın yanlılığı huni arsaları ve Egger regresyon testinin görsel incelemesi ile değerlendirildi.SONUÇLAR 10 denemede toplam 70 388 kişi kaydedildi, bunların 23'ü 681 (%34) kadın, 16'sı 078 (%23) diabetes mellitus hastasıydı.Ortalama takip süresi 4.1 yıldı.Statinlerle tedavi, tüm neden ölüm riskini önemli ölçüde azalttı (ods oranı 0.88,% 95 güven aralığı 0.81 ila 0.96), büyük koroner olaylar (0.70, 0.61 ila 0.81) ve büyük serebrovasküler olaylar (0.81, 0.71 ila 0.93).Kanser riskinin arttığına dair hiçbir kanıt gözlenmemiştir.Klinik alt gruplarda tedavi etkisinin belirgin bir heterojenitesi yoktu.SONUÇ Yerleşik kardiyovasküler hastalığı olmayan ancak kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda statin kullanımı önemli ölçüde iyileştirilmiş sağkalım ve büyük kardiyovasküler olaylar riskinde büyük azalmalarla ilişkilendirilmiştir.


Nöronal dendritik omurgaların morfolojisi, sinaptik fonksiyonun kritik bir göstergesidir.Hücre içi aktin/myosin sitoskeleton ve hücrelerarası N-kadherin adhezyonları da dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenir.Bu moleküler bileşenler arasındaki mekanik ilişkiyi incelemek için, birincil hipokampal nöronlarda nicel canlı görüntüleme deneyleri yaptık.Aktin cirosu ve yapısal motilitenin dendritik omurgalarda olgunlaşmamış filopodiadan daha düşük olduğunu ve yapışkan olmayan bir N-kaderin mutantının ekspresyonu üzerine arttığını ve bunun omurga motilitesi ile aktin zenginleşmesi arasında ters bir ilişki olduğunu bulduk.Dahası, miyosin II'nin farmakolojik uyarılması, omurgalardaki aktin yapılarının arkaya doğru hareketini indükledi ve miyosin II'nin aktin ağı üzerinde gerginlik uyguladığını gösterdi.Şaşırtıcı bir şekilde, aktin bakımından zenginleştirilmiş kararlı, omurga benzeri yapıların oluşumu, dendritik filopodia ile N-kaderin kaplı boncuklar veya mikropatternler arasındaki temaslarda indüklendi.Son olarak, aktin dinamiklerinin bilgisayar simülasyonları, çeşitli deneysel koşulları taklit ederek aktin akış hızına, dendritik omurgalarda aktin zenginleştirmesini kontrol eden önemli bir parametre olarak işaret etti.Bu veriler birlikte, N-kaderin yapışmaları ve aktin akışı arasındaki debriyaj benzeri bir mekanizmanın, gelişmekte olan beyinde sinaps inisiyasyonu, olgunlaşma ve plastisitede önemli etkileri olabilecek bir mekanizma olan dendritik filopodianın olgun omurgalara stabilizasyonunun altında olduğunu göstermektedir.


Ruh hali stabilizatörleri lityum ve valproik asit (VPA), geleneksel olarak, hücresel plastisite ve esneklikteki açıkları yönlendiren genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanan ciddi bir zihinsel hastalık olan bipolar bozukluğu (BD) tedavi etmek için kullanılır.Bu ilaçların diğer merkezi sinir sistemi hastalıklarındaki terapötik potansiyeli de destek kazanmaktadır.Bu makale, nörolojik, nörodejeneratif ve nöropsikiyatrik bozuklukların hücresel ve hayvansal modellerinden toplanan lityum ve VPA'nın çeşitli etki mekanizmalarını gözden geçirir.Klinik kanıtlar, alana kapsamlı bir bakış açısı sağlamak ve bu tedavilerin bazı sınırlamalarını kabul etmek için mevcut olduğunda dahil edilir.İlk olarak, inceleme, bu ilaçların birincil hedefleri olan lityum için glikojen sentaz kinaz-3 ve VPA için histon deasetilazlarının nörotrofik, anjiyojenik ve nöroprotektif proteinlerin transkripsiyonunu ve ekspresyonunu nasıl etkilediğini açıklamaktadır.Hücre hayatta kalma sinyalleme kaskatları, oksidatif stres yolları ve protein kalite kontrol mekanizmaları, lityum ve VPA'nın yararlı eylemlerinin daha da altını çizebilir.Nöroproteksiyonu arttırmak ve kök hücre homing ve göçünü arttırmak için yardımcı tedavi yeteneği, yeni terapötik hedefler olarak mikroRNA'lar gibi tartışılmaktadır.Son olarak, preklinik bulgular, bu ajanların nöroprotektif faydalarının anti-enflamasyon, anjiogenez, nörogenez, kan-beyin bariyer bütünlüğü ve hastalığa özgü nöroproteksiyonu kolaylaştırdığını göstermiştir.Bu mekanizmalar, belirli risk biyobelirteçleri tarafından tanımlanabilir çekirdek hücresel ve moleküler bozuklukları önermek için düzensiz hastalık mekanizmaları ile karşılaştırılabilir.Gelecekteki klinik çabalar, merkezi sinir sistemi hastalıkları spektrumu boyunca lityum ve VPA'nın terapötik potansiyelini belirlemeyi garanti eder ve özellikle bu bozuklukların tedavisine yönelik kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımına vurgu yapar.


HIV orantısız bir şekilde Kanada'daki Afrikalı-Karayip kadınları etkiler, ancak bu topluluktaki cinsel yolla bulaşan enfeksiyonların sıklığı ve dağılımı daha önce incelenmemiştir.YÖNTEMLER Kadınları bir Toronto toplum sağlık merkezi aracılığıyla HIV durumuna göre işe aldık.Katılımcılar, Ses Bilgisayar Destekli Öz-Araştırma (ACASI) kullanarak sosyo-davranışsal bir anketi tamamladılar ve sifiliz, HIV, hepatit B ve C, herpes simpleks virüs tip 1 (HSV-1), herpes simpleks virüs tip 2 (HSV-2) ve insan sitomegalovirüsü (CMV) seroloji, klamidya ve belsoğukluğu moleküler testi için idrar ve bakteriyel vajinoz (B) için vajinal salgıları sağladılar.Yaygınlık farklılıkları chi-square kullanılarak istatistiksel önem açısından değerlendirildi.SONUÇLAR 126 HIV-pozitif ve 291 HIV-negatif kadını işe aldık, ortalama yaşı 40 ve 31 yıldı (p  0.001).Aktif HBV enfeksiyonu ve yaşam boyu HBV enfeksiyonuna maruz kalma, HIV pozitif kadınlarda (%4.8'e karşı %0.34, p = 0.004; ve %47.6'ya karşı %21.2, p  0.0001) daha sık görülmüştür.Klasik STI'lar her iki grupta da nadirdir; BV prevalansı düşüktü ve HIV durumuna göre değişiklik göstermedi.HSV-2 enfeksiyonu, HIV-pozitif (%86.3) kadınlarda HIV-negatif (%46.6) kadınlara göre belirgin bir şekilde daha sıktı (p  0.0001).Vajinal HPV enfeksiyonu, yüksek riskli onkojenik HPV tipleriyle enfeksiyon olduğu için HIV pozitif kadınlarda (% 50.8'e karşı% 22.6, p  0.0001) daha yaygındı (% 48.4'e karşı% 17.3, p  0.0001).Klasik STI'lar, Toronto'daki Afrika-Karayip kadınlarının klinik tabanlı bu popülasyonunda seyrekti.Bununla birlikte, HSV-2 prevalansı, genel Kanada popülasyonunda önceki çalışmalarda bildirilenden daha yüksekti ve hepatit B ve HPV ile enfeksiyon olduğu gibi HIV enfeksiyonu ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi.


Anti-retroviral tedaviye (ART) rağmen devam eden kronik bağışıklık aktivasyonu, HIV enfeksiyonunda hastalığın ilerlemesinin en güçlü öngörücüsüdür.HIV ile enfekte bireylerde monosit/makrofajların kendiliğinden sitokin salgıladığı bilinmektedir, ancak ne mekanizma ne de ilgili moleküller bilinmemektedir.Burada, yeni tanımlanan eş uyarıcı molekül PD1 homologunun (PD-1H) insan monosit/makrofajlarında aşırı ekspresyonunun, çoklu sitokinlerin kendiliğinden salgılanmasını indüklemek için yeterli olduğunu gösteriyoruz.İşlem, sitokin salgısının sitoplazmik etki alanının silinmesiyle ortadan kaldırılabileceği için PD-1H aracılığıyla sinyal vermeyi gerektirir.PD-1H'nin spontan sitokin ekspresyonu ile ilişkili aşırı ekspresyonu, kronik olarak HIV ile enfekte olmuş bireylerden monositlerde görülür ve bu, bağışıklık aktivasyonu ve CD4 tükenmesi ile ilişkilidir, ancak viral yük değildir.Dahası, PD-1H-overexpressing monositler tarafından antijen sunumu, HIV'e özgü T hücreleri tarafından artmış sitokin salgılanması ile sonuçlanır.Bu sonuçlar, PD-1H'nin HIV enfeksiyonunda bağışıklık aktivasyonunun ve bağışıklık yanıtının modülasyonunda çok önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.


Biyolojik olarak ilgili moleküllerin ve canlı hücrelerin içindeki faaliyetlerin görselleştirilmesi, hücre biyolojisini gerçekten nicel bir bilime dönüştürmeye devam ediyor.Bununla birlikte, hücre biyolojisinin bazı alanlarındaki muhteşem başarılara rağmen, hücresel süreçlerin çoğunluğu hala görünmez bir şekilde çalışır, en parlak lazer ışınlarımız tarafından bile aydınlatılmaz.Bu nedenle daha ileri ilerleme sadece enstrümantasyondaki gelişmelere değil, aynı zamanda bu faaliyetleri hedeflemek için yeni floroforların ve floresan sensörlerin geliştirilmesine de giderek daha fazla bağlı olacaktır.Aşağıda, bu tür sensörlerin üretilmesine yönelik son yaklaşımların bazılarını, bunları seçilen biyomoleküllere bağlama yöntemlerini ve çeşitli biyolojik sorunlara uygulamalarını gözden geçiriyoruz.


Miyelodisplastik sendromlar (MDS), etkisiz hematopoez ile karakterize edilen heterojen bir hastalık grubunu içerir ve akut miyelogenöz lösemi (AML) geliştirme eğilimi artar.MDS ilerlemesinin moleküler temeli bilinmemektedir, ancak MDS hastalığının ilerlemesinde önemli bir unsur kromozomal materyalin (genomik istikrarsızlık) kaybıdır.İnsan mutant NRAS ve BCL2 genlerinin aşırı ekspresyonunu içeren miyeloid lökemik hastalık ilerlemesi için iki aşamalı fare modelimizi kullanarak, DNA hasarı sıklığında adım adım bir artış olduğunu ve çift iplikli kırıkların (DSB) homolog olmayan uç birleştirme ile artan bir hata eğilimli onarım sıklığına yol açtığını gösteriyoruz.Hastalık ilerlemesi olan bu transgenik farelerde reaktif oksijen türlerinde (ROS) eş zamanlı bir artış vardır.Önemli olarak, ROS üreten NADPH oksidazın önemli bir bileşeni olan RAC1, RAS'ın aşağı akışındadır ve NRAS / BCL2 farelerde ROS üretiminin kısmen RAC1 aktivitesine bağlı olduğunu gösteririz.DNA hasarı ve hataya eğilimli onarım, N-asetil sistein antioksidan tedavisi ile in vivo olarak azaltılabilir veya tersine çevrilebilir.Verilerimiz, gen anormalliklerini kurucu DNA hasarına ve in vivo'daki DSB onarım hatalarını arttırmaya bağlar ve MDS hastalığı ilerlemesi ile DNA onarımının hata oranında bir artış için bir mekanizma sağlar.Bu veriler, insan MDS / AML'sinde RAS / RAC yollarını ve ROS üretimini hedefleyen tedavi stratejilerini önermektedir.


S100A4 metastaz ve kronik inflamasyonla ilişkilidir, ancak işlevi belirsizliğini korumaktadır.Burada enflamasyon ve metastatik tümör ilerlemesi arasında S100A4-bağımlı bir bağlantı kuruyoruz.Akut faz yanıt proteinleri serum amiloid A (SAA) 1 ve SAA3'ün Toll benzeri reseptör 4 (TLR4) / nükleer faktör-B sinyallemesi yoluyla S100A4'ün transkripsiyonel hedefleri olduğunu bulduk.SAA proteinleri, RANTES'in transkripsiyonunu uyarmıştır (aktivasyon normal T-hücresi eksprese edildi ve muhtemelen salgılandı), G-CSF (granülosit-koloni uyarıcı faktör) ve MMP2 (matrix metalloproteinaz 2), MMP3, MMP9 ve MMP13.Ayrıca ilk kez SAA'nın kendi transkripsiyonunu ve proinflamatuar S100A8 ve S100A9 proteinlerini uyardığını gösterdik.Dahası, fibronektin tümör hücresi yapışmasını güçlü bir şekilde arttırdılar ve insan ve fare tümör hücrelerinin göçünü ve istilasını teşvik ettiler.İntravenöz olarak enjekte edilen S100A4 proteini, SAA proteinlerinin ve sitokinlerinin organa özgü bir şekilde ekspresyonunu indükledi.Meme kanseri hayvan modelinde, tümör hücrelerinde SAA1 veya SAA3'ün ektopik ifadesi, bağışıklık hücrelerinin büyük bir sızmasıyla birlikte yaygın metastaz oluşumunu güçlü bir şekilde teşvik etti.Ayrıca, kolorektal karsinom hastalarından tümör örneklerinde S100A4 ve SAA'nın koordinat ekspresyonu, genel sağkalımın azalmasıyla önemli ölçüde ilişkiliydi.Bu veriler, SAA proteinlerinin S100A4'ün metastaz teşvik edici işlevleri için etkili olduğunu ve inflamasyon ve tümör ilerlemesi arasında bir bağlantı görevi gördüğünü göstermektedir.


Piruvat dehidrojenaz aktivitesi (PDHA) ve asetil grup birikimi, insan iskelet kasında dinlenme sırasında ve farklı diyetlerden sonra egzersiz sırasında incelenmiştir.Beş erkek, 3 gün boyunca düşük karbonhidratlı bir diyet (LCD) tükettikten sonra tükenmek üzere maksimum O2 alımının (VO2 max) %75'inde ve 3 gün boyunca yüksek karbonhidratlı bir diyet (HCD) tükettikten sonra yine 1-2 wk sonra aynı süre boyunca döngü yaptı.Dinlenme PDHA, bir LCD (0.20 +//- 0.04 vs. 0.69 +/-0.05 mmol.min-1.kg ıslak wt-1; P  0.05) sonra daha düşüktü ve daha büyük bir intramüsküler asetil-CoA-to-CoASH oranı, asetil-CoA içeriği ve asetilkarnitin içeriği ile çakıştı.PDHA, her iki durumda da egzersiz sırasında artış gösterdi, ancak LCD durumunda HCD durumuna kıyasla daha düşük bir oranda (1.46 +/- 0.25'e karşı 2.65 +/- 0.23 mmol.min-1.kg ıslak wt-1'e karşı 16 dakika ve 1.88 +/- 0.20'ye karşı 3.11 +/- 0.14 egzersiz sonunda; P  0.05).Egzersiz sırasında kas asetil-CoA ve asetilkarnitin içeriği ve asetil-CoA-to-CoASH oranı LCD durumunda azaldı, ancak HCD durumunda arttı.Dinlenme koşullarında PDHA, asetil-CoA-to-CoASH oranındaki değişikliklerle hareket eden yağ veya karbonhidrat yakıtlarının mevcudiyetinden etkilendi.Bununla birlikte, egzersiz sırasında PDHA'nın aktivasyonu, asetil-CoA-to-CoASH oranındaki değişikliklerden bağımsız olarak meydana geldi ve diğer faktörlerin daha önemli olduğunu düşündürdü.


Büyük popülasyonların son genetik analizleri, klonal genişlemeye yol açan hematopoetik hücrelerdeki somatik mutasyonların insan yaşlanması sırasında yaygın olarak elde edildiğini ortaya koymuştur.Klonsal olarak kısıtlanmış hematopoez, miyeloid veya lenfoid neoplazi tanısı ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin artması riski ile ilişkilidir.Her ne kadar miyelodisplastik sendromlar (MDS) sitopeniler, kan ve ilik hücrelerinin displastik morfolojisi ve klonal hematopoiesis ile tanımlanmış olsa da, yaşlanma sırasında klonal hematopoiesis edinen bireylerin çoğu hiçbir zaman MDS geliştirmez.Bu nedenle, sitopeniler ve displastik hematopoezin yokluğunda klonal genişlemeyi yönlendiren somatik mutasyonların kazanılması, hematolojik neoplazmaların öncü halleri olan, ancak genellikle iyi huylu ve ilerleme göstermeyen monoklonal gammopatiye benzer, belirsiz potansiyelin (CHIP) klonal hematopoezisi olarak kabul edilebilir.Mutasyonlar sağlıklı yaşlı kişilerde sıklıkla gözlemlendiğinden, başka bir MDS kanıtı olmaksızın sitopenik bir hastada MDS ile ilişkili bir somatik mutasyonun tespit edilmesi tanı belirsizliğine neden olabilir.Burada CHIP'in doğasını ve yaygınlığını, bu durumun MDS'den ayırt edilmesini ve miyeloid maligniteler için tanı kriterlerine ilişkin mevcut belirsizlik alanlarını tartışıyoruz.


Nitrik oksit (NO), trikarboksilik asit döngüsünün ve elektron taşıma zinciri enzimlerinin inhibisyonu yoluyla hücresel oksidatif metabolizmayı baskılayan L-arginin metabolizmasının bir ürünüdür.HAYIR sentaz (NOS) aktivitesinin, taze hasat edilmiş ve bir gecede kültürlenmiş fare ikamet eden periton makrofajlarındaki glukoz metabolizmasının belirli yolları üzerindeki etkisi, dinlenmede ve zimosan ile uyarılmadan sonra, radyo etiketli glikoz kullanılarak araştırılmıştır.NOS aktivitesi, kültür medyasındaki L-arginin konsantrasyonu ve spesifik inhibitörü olan NG-monometil-L-arginin kullanımı ile modüle edildi ve radyo etiketli L-arginin kullanılarak kantitize edildi.Sonuçlar, NOS aktivitesinin glikozun kaybolması, glikoliz ve heksoz monofosfat şant aktivitesinin artması ve NO üretimi ile ilişkili oksidatif metabolizmanın bilinen inhibisyonuna paralel olarak, glikoz ve bütirat karbonunun trikarboksilik asit döngüsü yoluyla azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Buna ek olarak, zimosan stimülasyonunu takip eden glikoz kullanımındaki göreceli artış, NOS aktivitesini baskılayan tedavilerle geliştirilmiştir.Bu sonuçlar, glukoz metabolizmasının makrofajlar tarafından özelliklerinin, önemli ölçüde, NOS ürünleri tarafından belirlendiğini göstermektedir.


Daha önce interlökin (IL)-10deficient (IL-10 nakavt [KO]) olduğunu, ancak Helicobacter hepaticus ile enfeksiyondan sonra vahşi tip (WT) farelerin kolit geliştirmediğini gösterdik.Burada, enfekte rekombinasyon aktive edici gen (RAG) KO farelerinin IL-10 KO hayvanlarından CD4 + T hücreleri ile yeniden yapılandıktan sonra bağırsak iltihabı geliştirdiğini ve CD4 + T hücrelerinin H. hepaticus'tan kotransferinin - enfekte olmuş ancak enfekte edilmemiş WT farelerinin bu koliti önlediğini gösteriyoruz.Hastalık koruyucu WT CD4+ hücreleri CD45RBlow fraksiyonunda bulunur ve beklenmedik bir şekilde hem CD25+ hem de bu hücrelerin CD25 alt popülasyonlarında bulunur, bu hücrelerin sıklığı daha yüksektir.CD25+ ve CD25 CD45RBlow CD4+ hücrelerinin koliti bloke ettiği mekanizma, IL-10'u içerir ve anti-IL-10R ile tedavi olarak büyüme faktörünü (TGF) dönüştürmez, ancak anti-TGF- monoklonal antikor koruyucu etkilerini ortadan kaldırır.In vitro, CD45RBlow CD4+ enfekte WT farelerinden gelen hücrelerin IL-10 ürettiği ve interferon- üretimini IL-10 KO CD4+ hücreleri tarafından H. hepaticus antijeni spesifik bir şekilde baskıladığı gösterilmiştir.Birlikte, verilerimiz H. hepaticus enfeksiyonunun bakteri kaynaklı kolitleri önleyen düzenleyici T hücrelerinin WT farelerinde indüksiyonla sonuçlandığı kavramını desteklemektedir.Bağırsak florasına yanıt olarak bu tür hücrelerin indüksiyonu, normal bireyleri enflamatuar bağırsak hastalıklarına karşı koruyan bir mekanizma olabilir.


Gen 12 (Nlrp12) ailesini içeren nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon etki alanındaki (NOD) benzeri reseptör pirin etki alanındaki Missense mutasyonları, insanlarda periyodik ateş sendromları ve atopik dermatit ile ilişkilidir.Burada, NLRP12 için patojenik T hücresi yanıtlarının olumsuz düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynadık.Nlrp12(-/-) fareler antijen immünizasyonuna hiperinflamatuar T hücresi yanıtları ile yanıt verdi.Ayrıca, CD4(+)CD45RB(hi)Nlrp12(-/-) T hücrelerinin bağışıklık yetmezliği olan farelere aktarılması daha şiddetli kolit ve atopik dermatitlere yol açmıştır.Bununla birlikte, NLRP12 eksikliği, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) sırasında artan felce neden olmadı; Bunun yerine, Nlrp12 (-/-) fareler, ataksi ve denge kaybı ile karakterize atipik nöroinflamatuar semptomlar geliştirdi.Geliştirilmiş T-hücre aracılı interlökin-4 (IL-4) üretimi, Nlrp12 (-/-) farelerde atipik EAE hastalığının gelişimini teşvik eder.Bu sonuçlar, NLRP12 için T-hücre aracılı bağışıklığın içsel bir negatif düzenleyicisi olarak beklenmedik bir rol tanımlar ve değiştirilmiş NF-B düzenlemesini ve IL-4 üretimini NLRP12 ile ilişkili hastalığın anahtar aracıları olarak tanımlar.


Aterosklerotik plaklar, rahatsız akış desenleri nedeniyle kronik inflamasyon ile ilişkili vaskülatür bölgelerinde gelişir.Akış tarafından endotel fenotip modülasyonu, çok sayıda mekanotransdüksiyon yolunun entegrasyonunu gerektirir, ancak bunun nasıl elde edildiği iyi anlaşılmaz.Burada, akışa yanıt olarak, adaptör proteini Shc'nin aktive edildiğini ve hücre hücresi ve hücre matrisi adhezyonlarıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Shc aktivasyonu tirozin kinaz vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptör 2 ve Src gerektirir.Shc aktivasyonu ve vasküler endotel kadherin (VE-cadherin) birliği matris bağımsızdır.Buna karşılık, integrinlere Shc bağlanması VE-kadherin gerektirir, ancak sadece belirli matrislerde oluşur.Shc'yi susturmak, hem matrise bağımlı hem de matrise bağımlı sinyallerde azalmaya neden olur.Dahası, Shc, aterogeneze yol açan nükleer faktör kappaB-bağımlı sinyalleri aktive ederek akışa bağlı enflamatuar sinyallemeyi düzenler.In vivo, Shc atardamarların ateroskleroz eğilimli bölgelerinde aktive olur ve aktivasyonu ateroskleroz bölgeleri ile ilişkilidir.Sonuçlarımız, Shc'nin hücre hücresi ve hücre matrisi adhezyonlarından, akış kaynaklı inflamatuvar sinyalizasyona kadar sinyalleri düzenlediği bir modeli desteklemektedir.