Yaşla birlikte immün yetmezlikteki azalmaya otoimmün hastalıkların insidansındaki artış eşlik eder.Bağışıklık sisteminin yaşlanması veya immünosenans, hem T hem de B hücre fonksiyonunun azalması ve paradoksal olarak düşük dereceli kronik inflamasyonun varlığı ile karakterizedir.DNA dizisinin kendisi tarafından kodlanmayan gen ekspresyonundaki kalıtsal değişikliklerin incelenmesi olan epigenetiklerin yaşlanma ile birlikte değiştiğine dair artan kanıtlar vardır.İlginç bir şekilde, ortaya çıkan kanıtlar, insan patolojilerinde epigenetik için inflamatuar ve neoplastik bozukluklar da dahil olmak üzere önemli bir role işaret ediyor.Burada, yaşlanmadaki otoimmün yanıtların artışına katkıda bulunan potansiyel mekanizmaları gözden geçireceğiz.Özellikle, yaşlanma sırasında epigenetik değişikliklerin, özellikle DNA metilasyonunun ve histon asetilasyonunun nasıl biriktiğini ve bu olayların otoimmünite riskine nasıl katkıda bulunduğunu tartışacağız.


Moleküler hedefli terapi, kanserli hastalarda hayatta kalmayı önemli ölçüde iyileştirme potansiyeline sahiptir.Bununla birlikte, hedefe yönelik tedaviye tam ve dayanıklı yanıtlar, ileri evre katı kanserli bireylerde nadirdir.En etkili hedefli tedaviler bile genellikle tam bir tümör yanıtını indüklemez, bu da hastanın hayatta kalmasını sınırlayan artık hastalık ve tümör ilerlemesine neden olur.Kalıntı hastalığının moleküler temelini daha iyi anlamak için ortaya çıkan ihtiyacı, artık hastalığı en aza indirmek veya ortadan kaldırmak için terapötik stratejiler tasarlamanın bir ön koşulu olarak tartışıyoruz, böylece ileri evre katı kanserli hastalar için geçiciden kronik hastalık kontrolüne veya bir tedaviye geçebiliriz.Sonuçta, elde edilen ilaç direncinin analiz edilmesi ve tedavi edilmesinin mevcut reaktif paradigmasından, artık hastalığa neden olan mekanizmaların tanımlanmasına, bu hastalık rezervuarını hedeflemeye ve sınırlamaya yönelik önleyici bir paradigmaya geçiş yapmayı teklif ediyoruz.


Burada, beyindeki amiloid-beta birikimine sitagliptin ile dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) uzun süreli inhibisyonunun etkisini ve Alzheimer hastalığı (AD) modelinde hafızaya bağlı davranış paradigmalarındaki açıkları test ettik: çift transgenik fareler B6 * Cg-Tg (APPswe, PSEN1dE9) 85Dbo / J.Fareler 7 aylıkken sitagliptin almaya başladı.Üç farklı doz sitagliptin (5, 10 ve 20 mg / kg), gastrik gavaj ile 12 hafta boyunca günlük olarak uygulandı.Tedaviler karşı koydu: (i) bağlamsal korku koşullandırma testindeki bellek bozukluğu; (ii) GLP-1'in beyin seviyelerini arttırdı; (iii) beyin içindeki nitrozatif stres ve inflamasyon özelliklerinin önemli ölçüde azaltılmasının yanı sıra (iv) betaAPP ve Abeta yataklarının nihai sayısı ve toplam alanında önemli bir azalma sağladı.Tüm bu etkiler 20 mg/kg sitagliptin dozu için çok daha belirgindir.Sitagliptin ile endojen DPP-4 enzimlerinin uzun süreli inhibisyonu, AD'nin transgenik fare modelinin hastalık seyrinde erken uygulandığında amiloid birikimi de dahil olmak üzere bazı AD patoloji formlarını önemli ölçüde geciktirebilir.


Reaktif oksijen türleri (ROS), özellikle hidrojen peroksit ve bunları düzenleyen proteinler hücrelerin göçünde ve yapışmasında önemli rol oynarlar.Hücre yüzey reseptörlerinin büyüme faktörleri ve kemoattraktantlarla uyarılması ROS üretir, bu da hücre yüzeyinden hücre içindeki anahtar sinyal proteinlerine sinyaller aktarır.ROS, göçü teşvik etmek için hücreler içinde ve ayrıca göç etmeyen hücrelerde hareket ederek göç eden hücrelerin davranışını etkiler.Hidrojen peroksitin de kendi başına bir kemoattraktant olarak hareket ettiği, bağışıklık hücrelerini yaralara çektiği öne sürülmüştür.Organizmaların ROS'u nasıl kullandıklarını ve hücre göçü ve yapışması ile ilgili süreçler sırasında onlara ne ölçüde bağlı olduklarını anlamak için kaydedilen son ilerlemeleri tartışıyoruz.


Kalori kısıtlaması, çok çeşitli organizmalarda yaşam süresini uzatır.Her ne kadar kalori kısıtlamasının solunum sırasında üretilen reaktif oksijen türlerinin seviyelerini azaltarak işe yarayabileceği önerilmiş olsa da, bu rejimin yaşlanmayı yavaşlattığı mekanizma belirsizdir.Burada, mayadaki kalori kısıtlamasını fizyolojik veya genetik yollarla taklit ettik ve yaşam süresinde önemli bir uzantı gösterdik.Bu uzantı, SIR2 (silindirici protein Sir2p'yi kodlayan) veya NPT1 (NAD sentezinde bir yoldaki bir gen, nikotinamid adenin dinükleotidinin oksitlenmiş formu) için mutant suşlarında gözlenmemiştir.Bu bulgular, kalori kısıtlamasının neden olduğu uzun ömürlülüğün artmasının, Sir2p'nin NAD tarafından aktivasyonunu gerektirdiğini göstermektedir.


Çeşitli genlerdeki birçok farklı mutasyonun Amyotrofik Lateral Skleroz'a (ALS) neden olduğu bilinmesine rağmen, motor nöron biyolojisini seçici olarak nasıl etkiledikleri ve nöronal dejenerasyona neden olmak için ortak yollar üzerinde birleşip birleştikleri çok iyi anlaşılamamıştır.Burada, insan motor nöronlarında mutant SOD1 tarafından indüklenen transkripsiyonel ve fonksiyonel değişiklikleri tanımlamak için genom mühendisliği ve RNA dizilemesi ile yeniden programlama ve kök hücre farklılaştırma yaklaşımlarını birleştirdik.Mutant SOD1 proteini, artmış oksidatif stresin, azaltılmış mitokondriyal fonksiyonun, değiştirilmiş hücre altı taşımanın ve ER stresinin aktivasyonunun ve ortaya çıkan protein yanıt yollarının transkripsiyonel bir imza göstergesini indükledi.Fonksiyonel çalışmalar, bu yolların SOD1 mutasyonuna bağlı bir şekilde bozulduğunu göstermiştir.Son olarak, C9orf72'de tekrar genişlemeyi barındıran ALS hastalarından üretilen kök hücreli motor nöronların sorgulanması, bu değişikliklerin en azından bir alt kümesinin ALS'de daha geniş bir şekilde korunduğunu göstermektedir.


Sol ventriküler fonksiyon bozukluğu (SOLVD) çalışmalarında, enalapril semptomatik fakat asemptomatik olmayan sol ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ölüm oranını azaltmıştır.Kalp yetmezliği olan hastalar arasında enalapril ile mortalite azalmasının devam edip etmediğini ve asemptomatik ventriküler fonksiyon bozukluğu olanlar arasında mortalitede daha sonraki bir azalmanın ortaya çıkıp çıkmayacağını belirlemek için 12 yıllık bir SOLVD takibi yaptık.Daha önce SOLVD önleme ve tedavi denemelerine kaydolan 6797 hastadan, denemeler tamamlandığında hayatta olan 5165 bireyin yaşamsal durumunu tespit ettik.Takip, Belçika'daki doğrudan temaslar ve ulusal ölüm kayıtları ve federal yararlanıcı veya ABD ve Kanada'daki tarihi vergi özet dosyalarıyla bağlantılar yoluyla yapıldı.FINDINGS Follow-up % 99,8 (6784/6797) tamamlandı.Önleme çalışmasında, enalapril grubunun %50,9'u (1074/2111) plasebo grubunun %56,4'ü (1195/2117) ile karşılaştırıldığında ölmüştür (genel Wilcoxon p=0,001).Tedavi çalışmasında, enalapril grubunun %79,8'i (1025/1285), plasebo grubunun %80,8'i (1038/1284) ile karşılaştırıldığında ölmüştür (genel Wilcoxon p=0.01).Kardiyak ölümlerdeki azalmalar her iki denemede de önemli ve benzerdi.Önleme ve tedavi çalışmaları için veriler birleştirildiğinde, enalapril grubu için ölüm riski oranı plasebo grubuna kıyasla 0,90 idi (95% CI 0.84-0,95, genelleştirilmiş Wilcoxon p=0.0003).Enalapril kombine denemelerde medyan sağkalımı 9.4 ay uzatmıştır (%95 CI 2.8-16.5, p=0.004).3-4 yıl boyunca enalapril ile tedavi, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda orijinal deneme süresinin ötesinde hayatta kalmada sürekli bir iyileşmeye yol açtı ve yaşam beklentisinde önemli bir artış oldu.


İnsan embriyonik kök hücreleri (hESC'ler) süresiz olarak kendini yeniler ve her üç birincil germ katmanının türevlerine yol açar, ancak pluripotent karakterlerini yöneten sinyalleme basamakları hakkında çok az şey bilinmektedir.Embriyonik gelişimin erken hücre kaderi kararlarında belirgin bir rol oynadığı için, hESC'lerde TGFbeta süper ailesinin sinyallemesinin rolünü inceledik.Farklılaşmamış hücrelerde TGFbeta/aktivin/nodal dalının aktive edildiğini (sinyal dönüştürücü SMAD2/3), BMP/GDF dalının (SMAD1/5) ise sadece izole mitotik hücrelerde aktif olduğunu bulduk.Erken farklılaşma üzerine, SMAD2/3 sinyali azalırken, SMAD1/5 sinyali aktive edilir.Daha sonra hESC'lerde TGFbeta / activin / nodal sinyallemesinin fonksiyonel rolünü test ettik ve farklılaşmamış durumun belirteçlerinin bakımı için gerekli olduğunu gördük.Bu bulguları, SMAD2/3 aktivasyonunun, daha önce hESC'lerin farklılaşmamış durumunu korumak için yeterli olduğunu gösterdiğimiz WNT sinyallemesinin aşağı akışına ihtiyaç duyulduğunu göstermek için genişletiyoruz.Çarpıcı bir şekilde, ex vivo fare blastosist kültürlerinde, SMAD2/3 sinyallemesinin iç hücre kütlesini korumak için de gerekli olduğunu gösteriyoruz (bundan kök hücreler türetilir).Bu veriler, TGFbeta sinyallemesi için hücre kaderinin belirlenmesinin en erken aşamalarında çok önemli bir rol ortaya koymaktadır ve bu bağlamlarda TGFbeta ve WNT sinyallemesi arasında bir bağlantı olduğunu göstermektedir.


Fare H19 geninin klonlama ve dizi belirlemesini rapor ediyoruz.Bu gen, faredeki iki trans-etkileyici lokus olan raf ve Rif'in genetik kontrolü altındadır.Bu lokuslar sırasıyla H19 mRNA'nın yetişkin bazal ve indüklenebilir seviyelerini ve alfa-fetoprotein için mRNA'yı belirler.H19 geninin dizisini ve yapısını aydınlatarak, alfa-fetoprotein geni ile ilgisiz olduğunu ve bu nedenle düzenlemesini bağımsız olarak Raf ve Rif tarafından edinmiş olması gerektiğini gösteriyoruz.Dizi ayrıca H19 geninin çok sıra dışı bir yapıya sahip olduğunu gösterir.Beş eksondan oluşur, 1307, 135, 119, 127 ve 560 bp boyutlarında, kombine uzunlukları 270 baz olan dört çok küçük intron ile birlikte.Genin en büyük açık okuma çerçevesi, yaklaşık 14 kd'lik bir proteini kodlamaya yeterlidir, tamamen mRNA'nın kapak alanının aşağı akışındaki 680 bazdaki ilk büyük ekson içinde bulunur.Çeviri başlatma kodonundan önce, her biri kısa bir süre sonra çeviri sonlandırıcı kodonları tarafından takip edilen dört ATG kodonudur.Beş eksonu da kapsayan genin geri kalanının çevrilmediği varsayılmaktadır.Uzun 5' çevrilmemiş bölgenin mRNA'nın çevirisini düzenlemek için kullanılabileceğini in vitro çeviri çalışmalarından ileri sürülmüştür.Mezodermal soyun doku kültürü hücre çizgilerini kullanan deneyler, genin kas hücresi farklılaşması sırasında çok erken aktive olduğunu göstermektedir.


Günlük kalsitriol tedavisinin renal kemik hastalığı olan çocuklarda doğrusal büyümeyi arttırdığı bildirilmiştir ve 1,25-dihidroksivitamin D, kondrosit proliferasyon ve farklılaşmanın önemli bir düzenleyicisidir.Kalsitriolün büyük aralıklı dozları serum paratiroid hormon (PTH) seviyelerini düşürebilir ve ikincil hiperparatiroidizmin iskelet değişikliklerini tersine çevirebilirken, aralıklı kalsitriol tedavisinin çocuklarda doğrusal büyüme üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Böylece, kemik biyopsisi kanıtlanmış ikincil hiperparatiroidi olan ve aralıklı kalsitriol tedavisinin 12 aylık prospektif klinik çalışmasını tamamlayan 16 pre-pubertal hasta üzerinde çalıştık.Aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında elde edilen biyokimyasal sonuçlar ve büyüme verileri, her çalışma konusundaki günlük kalsitriol tedavisinin önceki 12 ayı boyunca tespit edilen değerler ile karşılaştırıldı; kemik histolojisindeki değişiklikler, aralıklı kalsitriol tedavisinin bir yıl sonrasında değerlendirildi.Yüksekliği için Z-skorları günlük kalsitriol tedavisinin 12 ay boyunca değişmemiştir.Çoğu hastada sekonder hiperparatiroidizmin iskelet lezyonları düzelse de, aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında yükseklik için Z-skorları -1.8 +/- 0.32'den -2.0 +/- 0.33, P  0.01'e düştü.En büyük azalmalar, 12 aylık tedaviden sonra dinamik kemik lezyonları gelişen hastalarda görüldü.Delta Z-skorları, aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında serum PTH, r = 0.71, P  0.01 ve alkalin fosfataz seviyeleri, r = 0.67, P  0.01 ile ilişkiliydi, ancak günlük kalsitriol tedavisi sırasında değil.Veriler, yüksek doz aralıklı kalsitriol tedavisinin, özellikle dinamik lezyonu olan hastalarda doğrusal büyümeyi olumsuz yönde etkilediğini göstermektedir.Kalsitriolün daha yüksek dozları veya kalsitriol uygulamasının aralıklı programı, son evre böbrek hastalığı olan çocukların büyüme plakası kıkırdağı içindeki kondrosit aktivitesini doğrudan inhibe edebilir.


Çok az çalışma nöropatik ve nöropatik olmayan ağrıların klinik özelliklerini doğrudan karşılaştırmıştır.Bu amaçla, Fransız Nöropatik Ağrı Grubu, hem duyusal tanımlayıcılardan hem de başucu duyusal muayene ile ilgili işaretlerden oluşan DN4 adlı klinisyen tarafından yönetilen bir anket geliştirdi.Bu anket, belirli bir nörolojik veya somatik lezyonla ilişkili ağrı ile başvuran 160 hastanın prospektif bir çalışmasında kullanıldı.Sinir lezyonlarının en yaygın etiyolojisi (n=89) travmatik sinir hasarı, post herpetik nevralji ve inme sonrası ağrıydı.Nörolojik olmayan lezyonlar (n=71) osteoartrit, enflamatuvar arteropatiler ve mekanik bel ağrısı ile temsil edilmiştir.Her hasta, nöropatik veya nöropatik olmayan ağrının teşhisini doğrulamak için iki uzman tarafından bağımsız olarak görüldü.Ağrı tanımlayıcılarının ve duyusal işlev bozukluklarının yaygınlığı, iki hasta grubunda sistematik olarak karşılaştırıldı.DN4 anketinin psikometrik özelliklerinin analizi şunları içeriyordu: yüz geçerliliği, inter-rater güvenilirliği, faktör analizi ve nöropatik ağrının teşhisi için öğelerin veya öğelerin kombinasyonlarının ayırıcı özelliklerini tanımlamak için lojistik regresyon.Nispeten az sayıda maddenin nöropatik ağrıyı ayırt etmek için yeterli olduğunu bulduk.Bu çalışmada geliştirilen 10 maddelik anket, hem klinik araştırmalarda hem de günlük uygulamada yararlı olabilecek yeni bir tanı aracı oluşturmaktadır.


Giderek artan bir şekilde, yeni likör lisanslarının verilmesine ilişkin yasal ve siyasi tartışmalar, alkol çıkışlarının sayısının ve yoğunluğunun alkol tüketimi ve alkole bağlı zarar oranlarında bir fark yaratıp yaratmadığı konusuna yöneliyor.Ama bu sorudaki kanıtların durumu nedir?Bu Harm Reduction Digest Livingston'da, Chikritzhs ve Room, alkol satış noktalarının yoğunluğunun alkol tüketimi ve alkolle ilgili sorunlar üzerindeki etkileri üzerine araştırma literatürünü gözden geçirir; ilişkileri kavramsallaştırmanın yeni bir yolunu önerir; ve alkolle ilgili zararı azaltmanın etkilerini tartışır.


Sıtma parazitleri ve enfekte bir insandaki bağışıklık tepkileri, çoğalan parazitlerin bir popülasyonunun yenilenen kırmızı kan hücreleri (RBC'ler) popülasyonunu tükettiği dinamik bir manzara üzerinde etkileşime girer.Bu altta yatan dinamikler nispeten az ilgi görür, ancak çoğu sıtma enfeksiyonunu kontrol eden süreçler hakkında benzersiz bilgiler sunarlar.Burada, insanları enfekte eden dört sıtma parazit türünden üçünün RBC'nin belirli yaş sınıflarıyla sınırlı olduğu gözlemine odaklanıyoruz.Bu gözlemi, ev sahibi bağışıklık yanıtları üzerindeki türlere özgü baskılardan ortak olanı ayırt etmek için enfeksiyon dinamikleri modellerine açıkça dahil ediyoruz ve yaş yapılandırılmasının enfeksiyon seyri üzerinde derin etkileri olduğunu görüyoruz.Parazitlerin düşük yoğunluklarda devam edebileceği veya bir bağışıklık tepkisinin yokluğunda bile temizleyebileceği dört tür koşulunun hepsi için de mevcuttur.Katastrofik anemi, sadece en genç RBC'lere saldıran iki türle bile ortaya çıkabilir, ancak hücrelerin sadece küçük bir kısmı herhangi bir noktada parazitleşir.Dahası, bu ikisiyle birlikte, konaktaki telafi edici eritropoetik tepkiler parazit popülasyon büyümesini hızlandırır.Bir "temel üreme oranı", sonuçlardaki bu farklılıkları karakterize eder.


Entegre bir moleküler ve histopatoloji tabanlı tarama sistemi aracılığıyla, anaplastik lenfoma kinaz (ALK) ve c-ros onkogen 1, reseptör tirozin kinaz (ROS1) füzyonları için 1.529 akciğer kanserinde bir tarama yaptık ve ROS1 için tanımlanamayan füzyon ortakları da dahil olmak üzere 44 ALK-füzyon-pozitif ve 13 ROS1-füzyon-pozitif adenokarsinom tespit ettik.Ek olarak, moleküler hedefli tedavi için umut verici olabilecek daha önce tanımlanamayan kinaz füzyonları, kinesin aile üyesi 5B (KIF5B)-ret proto-onkogen (RET) ve 6 (CCDC6)-RET içeren sarmal bobinli-coil etki alanını, 14 adenokarsinomda keşfettik.Bu 71 kinaz-füzyonu içeren 1,116 adenokarsinomun çok değişkenli bir analizi, kötü prognozun göstergeleri olan dört bağımsız faktörü tanımladı: yaş 50 yıl, erkek cinsiyeti, yüksek patolojik evre ve negatif kinaz-füzyon durumu.


S. cerevisiae mayasında ribozom düzeneği, ribozom biyogenezi için gerekli genlerin koordinat transkripsiyonel düzenlenmesi ile çevre koşullarına bağlanır.Bu çalışmada, strese yanıt vermeyen iki gen olan YAR1 ve LTV1'in 40S alt birim üretiminde işlev gördüğünü gösteriyoruz.Genetik ve biyokimyasal kanıtlar sunuyoruz Yar1, küçük bir ankyrin-tekrar proteini, 40S alt biriminin bir bileşeni olan RpS3 ile fiziksel olarak etkileşime giriyor ve Ltv1 ile, yakın zamanda 43S preribozomal parçacığın bir substoichiometrik bileşeni olarak tanımlanan bir protein.YAR1 veya LTV1'den yoksun hücrelerin belirli protein sentez inhibitörlerine aşırı duyarlı olduğunu ve 40S altbirimlerinin azaltılmış mutlak sayısı ve serbest 60S altbirimlerinin fazlalığı ile aberant polizom profilleri sergilediğini gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, her iki mutant da çeşitli çevresel stres koşullarına aşırı duyarlıdır.RPS3'ün aşırı ekspresyonu, Deltayar1 mutantlarının hem stres duyarlılığını hem de ribozom biyogenez kusurunu bastırır, ancak Deltaltv1 mutantlarındaki her iki kusuru da baskılamaz.YAR1 ve LTV1'in 40S alt birimi üretiminde farklı, gerekli olmayan roller oynamalarını öneriyoruz.Bu genlerden yoksun olan strese duyarlı fenotipler, ribozom biyogenez faktörleri ile çevresel stres duyarlılığı arasında şimdiye kadar bilinmeyen bir bağlantı ortaya koymaktadır.


Yapı tabanlı modelleme yöntemleri, insan telomerik dörtlü DNA'ları için seçiciliğe sahip bir dizi disubstituted triazole bağlı akridin bileşiği tasarlamak için kullanılmıştır.Bu bileşiklerin odaklanmış bir kütüphanesi tıklama kimyası kullanılarak hazırlandı ve seçicilik konsepti, bilinen moleküler yapılara sahip c-kit geninden iki promoter dörtlüsün yanı sıra FRET tabanlı eritme yöntemi kullanılarak dubleks DNA'ya karşı doğrulandı.Kurşun bileşiklerin c-kit dörtlülerinin ve dubleks DNA yapılarının termal stabilitesi üzerindeki etkilerinin azaldığı bulundu.Bu etkiler, dubleks DNA'ya bağlanmanın yüksek dubleks:telomerik dörtlü oranlarda bile çok düşük olduğunu doğrulayan bir dizi rekabet deneyi ile daha da araştırıldı.C-kit dörtlüsüne seçicilik daha karmaşıktır, bazı kanıtlar insan telomerik dörtlü DNA'sının fazlalığını arttırdığına dair kanıtlar vardır.Seçicilik, triazol-afridin bileşiklerinin boyutlarının ve özellikle iki alkil-amino terminal grubunun ayrılmasının bir sonucudur.Her iki kurşun bileşiğinin de normal bir hücre hattına kıyasla kanser hücre hatlarının çoğalması üzerinde seçici inhibitör etkileri vardır ve birinin, telomer bütünlüğünün ve hücresel ölümsüzlüğün korunmasında rol oynadığı tümör hücrelerinde seçici olarak ifade edilen telomeraz enziminin aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir.


BACKGROUND Hastaların artan bir hacmi, çok sayıda yüksek riskli tıbbi ve cerrahi durumda iyileştirilmiş hayatta kalma ile ilişkilidir.Kabul edilen hasta sayısı (hastane hacmi) ile kritik hastalıkları olan hastalar arasındaki sonuç arasındaki ilişki bilinmemektedir.YÖNTEMLER Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi klinik bilgi sisteminde 2002-2003 yılları arasında 37 akut bakım hastanesinde mekanik ventilasyon alan 20.241 cerrahi olmayan hastadan elde edilen verileri analiz ettik.Hastalığın şiddetine ve vaka karışımındaki diğer farklılıklara uyum sağlamak için çok değişkenli analizler yapılmıştır.SONUÇLAR Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) ve hastanede mekanik ventilasyon alan hastalar arasında hastane hacminde bir artış sağkalım ile ilişkilendirilmiştir.Hacime göre en yüksek çeyreklikteki bir hastaneye kabul (yani, yılda mekanik havalandırma alan 400 hasta) en düşük çeyreklikteki hastanelere kabul ile karşılaştırıldığında, yoğun bakımda düzeltilmiş ölüm oranlarında yüzde 37'lik bir azalma ile ilişkiliydi ( veya = yılda mekanik havalandırma alan 150 hasta, P0.001).Hastane içi ölüm oranı da benzer şekilde azaltıldı (ayarlı oran oranı, 0.66; yüzde 95 güven aralığı, 0.52 ila 0.83; P0.001).Düşük hacimli bir quartile'daki bir hastanede tipik bir hasta, yüksek hacimli bir quartile'daki bir hastanede yüzde 25,5 ile karşılaştırıldığında, hastane içi mortalitesine göre yüzde 34,2 oranında ayarlanmış bir mortaliteye sahip olacaktır.Hayatta kalanlar arasında, yoğun bakım ünitesinde veya hastanede kalış süresinde önemli bir eğilim yoktu.Yüksek vaka hacmine sahip bir hastanede hastaların mekanik ventilasyonu azalmış mortalite ile ilişkilidir.Kritik hastalığı olan hastalar arasında hacim ve sonuç arasındaki ilişkinin mekanizmasını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.


Hamilelik sırasında CONTEXT Maternal depresif belirtiler bazılarında bildirilmiştir, ancak hepsinde değil, preterm doğum (PTB), düşük doğum ağırlığı (LBW) ve intrauterin büyüme kısıtlaması (IUGR) riskinin artmasıyla ilişkili çalışmalar bildirilmiştir.PTB, LBW ve IUGR riskinin doğum öncesi depresyonla ilişkili olduğunu tahmin etmek.MEDLINE, PsycINFO, CINAHL, Social Work Abstracts, Social Services Abstracts ve Dissertation Abstracts International veritabanları (Ocak 1980 - Aralık 2009) aracılığıyla İngilizce ve İngilizce olmayan makaleleri araştırdık.Doğum öncesi depresyon ve en az 1 olumsuz doğum sonucu hakkında veri bildiren prospektif çalışmaları dahil etmeyi amaçladık: PTB (37 haftalık gebelik), LBW (2500 g), veya IUGR (gebelik yaşı için 10. persentil).862 gözden geçirilmiş çalışmanın 29'u ABD'de yayınlanmış ve ABD'de yayınlanmamış çalışmalar seçim kriterlerini karşılamıştır.DATA EKSTRAKSİYON Bilgileri çalışma özellikleri, doğum öncesi depresyon ölçümü ve diğer biyopsikososyal risk faktörleri üzerine çıkarılmış ve hatayı en aza indirmek için iki kez gözden geçirilmiştir.DATA SYNTHESIS Doğum öncesi depresyonun her doğum sonucu üzerindeki etkisi için rasgele etki yöntemleri kullanılarak nispi riskler (RRs) toplanmıştır.Kategorik bir depresyon ölçüsü kullanan PTB, LBW ve IUGR çalışmalarında, havuzlu etki boyutları önemli ölçüde daha büyüktü (toplanmış RR [95% güven aralığı] = 1.19 [1.19-1.61], 1.49 [1.25-1.77] ve 1.45 [1.05-2.02], sırasıyla) sürekli bir depresyon ölçüsü kullanan çalışmalarla karşılaştırıldığında (1.03 [1.00-1.06], 1.09 [9].Kategorik olarak tanımlanmış antenatal depresyon ve PTB ve LBW için risk tahminleri, yayın yanlılığını düzeltmek için trim-and-fill prosedürü kullanıldığında önemli kaldı.Doğum öncesi depresyonla ilişkili LBW riski, gelişmekte olan ülkelerde (RR = 2.05; % 95 güven aralığı, 1.43-2.93) ABD ile karşılaştırıldığında (RR = 1.10; % 95 güven aralığı, 1.01-1.21) veya Avrupa sosyal demokrasileri (RR = 1.16; % 95 güven aralığı, 0.92-1.47) önemli ölçüde daha büyüktü.Kategorik olarak tanımlanmış antenatal depresyon, Amerika Birleşik Devletleri'nde daha düşük sosyoekonomik statüye sahip kadınlar arasında PTB riskinin artmasıyla ilişkili olma eğilimindeydi.Hamilelik sırasında depresyonu olan kadınlar PTB ve LBW için daha yüksek risk altındadır, ancak etkinin büyüklüğü depresyon ölçümü, ülke konumu ve ABD sosyoekonomik durumunun bir fonksiyonu olarak değişir.Bu bulguların önemli bir sonucu, doğum öncesi depresyonun evrensel tarama ve tedavi yoluyla tanımlanması gerektiğidir.


Hidrojen sülfürün (H(2)S) yakın zamanda memeli dokularında birkaç farklı enzim tarafından sentezlendiği keşfedildi.Çok sayıda çalışma, H(2)S'nin kardiyovasküler sistemde vazodilatör ve antihipertansif etkilere sahip olduğunu göstermiştir.Bununla birlikte, H(2)S kaynaklı vazodilatasyonun hücre içi mekanizmaları ve nitrik oksit (NO) gibi diğer endotelyum kaynaklı rahatlatıcı faktörlerle olan etkileşimleri belirsizliğini korumaktadır.H(2)S'nin endotelyal NO sentaz (ENOS) aktivitesini ve endotelyal hücrelerde NO üretimini doğrudan düzenleyip düzenlemediğini araştırdık.Bir H(2)S vericisi olan NaHS, kültürlü endotel hücrelerinde doza bağlı olarak NO üretimini artırdı.Bu etki bir kalsiyum şelatör (BAPTA-AM) tarafından kaldırıldı, ancak hücre dışı kalsiyumun yokluğuyla ortadan kalkmadı.NaHS kaynaklı NO üretimi, ryanodine reseptörü (dantrolen) veya inositol 1,4,5-trifosfat reseptörü (xestospongin C) inhibitörleri tarafından kısmen engellendi.NaHS, hücre içi kalsiyum konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı ve bu etki, 1179'da aktive olan fosfoserin kalıntısında enos fosforilasyona neden olan dantrolen veya ksentospongin C. NaHS tarafından zayıflatıldı.NaHS indüklenen enos fosforilasyon ve NO üretimi bir PI3K / Akt inhibitörü (wortmannin) tarafından etkilenmemiştir.Bu çalışmanın verileri, H(2)S'nin endotelyal hücrelere doğrudan etki ederek endofilator fonksiyonunun mekanizmalarından birini açıklayabilecek endoplazmik retikulumdaki hücre içi depodan kalsiyumu serbest bırakarak eNOS aktivasyonunu ve NO üretimini indüklediğini göstermektedir.


Hastalıklara neden olan tekrar istikrarsızlık, 40'tan fazla nörolojik, nörodejeneratif ve nöromusküler bozukluklarla bağlantılı önemli ve benzersiz bir mutasyon şeklidir.DNA tekrarı genleşme mutasyonları dokularda ve nesiller boyunca dinamik ve devam eder.Kalıtsal ve dokuya özgü istikrarsızlık kalıpları, hem gene özgü cis-elementler hem de trans-etkileyici DNA metabolik proteinleri tarafından belirlenir.Tekrarlayan istikrarsızlık muhtemelen DNA replikasyonu, onarımı ve rekombinasyonu sırasında olağandışı DNA yapılarının oluşumunu içerir.Tekrarlayan istikrarsızlık mekanizmalarını açıklamaya yönelik deneysel ilerlemeler, bu mutasyon süreci hakkındaki anlayışımızı genişletti.Metabolik yolların tekrar eden istikrarsızlığa karşı sürebileceği veya koruyabileceği şaşırtıcı yollar ortaya çıkardılar.


İnsan bağırsağı tahminen 100 trilyon bakteri tarafından kolonize edilir.Bu bakterilerin bazıları normal fizyoloji için gereklidir, diğerleri ise IBD ve astım dahil olmak üzere birden fazla enflamatuar hastalığın patogenezinde yer almıştır.Bu inceleme, bağırsak bakterilerinden gelen sinyallerin memeli bağışıklık sisteminin homeostazı üzerindeki etkisini sağlık ve hastalık bağlamında inceler.Memeli bağırsağının bakteriyel bileşimini, bilinen bakteriyel türetilmiş immünregülatör moleküllerini ve onları tanıyan memeli doğuştan bağışıklık reseptörlerini gözden geçiriyoruz.Bakteriyel kaynaklı sinyallerin bağışıklık hücresi fonksiyonu üzerindeki etkisini ve bu sinyallerin enflamatuar hastalığın gelişimini ve ilerlemesini modüle ettiği mekanizmaları tartışıyoruz.Bakteri topluluklarının veya ürünlerinin insan hastalığının önlenmesinde veya tedavisinde kullanılmasındaki başarıların ve gelecekteki zorlukların incelenmesiyle sonuçlanıyor.


Çocukluk ve ergenlik döneminde kısa boyun psikolojik adaptasyon üzerindeki etkisi tartışmalıdır.GH şu anda idiyopatik kısa boylu çocukları tedavi etmek için kullanılır (ISS, GH eksikliği olmayan kısa boy olarak da bilinir).Bu çalışma, GH'nin ISS'li çocukların ve ergenlerin psikolojik adaptasyonu üzerindeki etkilerinin ilk çift kör, plasebo kontrollü denemesini temsil eder ve yetişkin boyu elde edilene kadar GH ile tedavi edilir.Altmış sekiz çocuk (53 erkek, 15 dişi), 9-16 yaşında, belirgin ISS (ölçülen yükseklik veya tahmin edilen yetişkin yüksekliği -2.5 sd veya daha az) ile, yükseklik hızı 1.5 cm / yıldan daha düşük olana kadar haftada üç kez GH 0.074 mg / kg veya plasebo sc aldı.Ebeveynler Çocuk Davranış Kontrol Listesi'ni (CBCL) ve çocukları Öz Algı Profili'ni (SPP) ve Siluet Algı Tekniği'ni temel olarak ve yıllık olarak tamamladılar.ISS'li çocuklar için temel davranışsal/duygusal ayarlama (CBCL) ve öz-kavram (SPP) puanları normatif aralıktaydı.İki çalışma grubu, çalışmanın ilk 2 yılı boyunca benzer davranışsal ve öz-kavram profilleri (CBCL) sergiledi.Bununla birlikte, CBCL davranış problemleri (içselleştirme, dışsallaştırma ve toplam problemler) plasebo ile tedavi edilen gruba göre yr 3 ve 4'te, GH ile tedavi edilen grupta azalma gösterdi.Çalışma sırasında CBCL yeterlilik alanlarında ve SPP'de grup farklılıkları gözlenmemiştir.ISS'li çocuklar arasında bu uzun vadeli, plasebo kontrollü çalışmaya kayıtlı olan kısa boy, psikolojik adaptasyondaki problemlerle veya kullanılan psikolojik araçlarla öz-kavramla ilişkili değildi.GH tedavisi, çalışma katılımcılarının ebeveynleri tarafından tamamlanan anketlerle (CBCL) ölçüldüğü gibi, problem davranışlarında iyileşme eğilimi ile ilişkiliydi.GH tedavisinin ISS'li çocuklarda adaptasyon, psikososyal fonksiyon veya yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyip etkilemediği belirlenmeye devam etmektedir.


Lenfokin salgılayan T hücrelerini tespit etmek için hassas bir ters hemolitik plak tahlili ve lenfokin haberci RNA (mRNA) ekspresyonunu tespit etmek için Kuzey leke analizi, Crohn hastalığı veya ülseratif kolit (UC) olan çocukların mukozasında interferon-gamma (IFN-gamma) ve interlökin-2 (IL-2) üretimini ve inflamatuvar bağırsak hastalığı olmayan hastalardan histolojik olarak normal mukozayı incelemek için kullanıldı.UC ve kontrol hastalarına sahip çoğu hastanın mukozasında, IL-2- ve IFN-gamma-gizli hücreler yoktu veya sadece düşük seviyelerde mevcuttu.Buna karşılık, Crohn hastalığı olan hastalardan mukozada, lenfokin salgılayan hücreler kolayca tespit edilebilirdi (% 3-18).IFN-gamma mRNA, Kuzey leke analizi ile 5/6 Crohn dokularında tespit edildi, ancak sadece 1/5 UC numunelerinde ve dokuz kontrol mukozasının hiçbirinde tespit edilmedi.Bu çalışmalar Crohn hastalığında mukozada devam eden hücre aracılı bağışıklık yanıtını ortaya koymaktadır.


Tümör mikroçevresi kanserin ilerlemesinde kritik bir rol oynar, ancak stromal hücrelerin epitelyumu etkilediği kesin mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır.Burada, p62 düzeylerinin birkaç tümörün stromasında azaldığını ve tümör mikroçevresindeki veya stromal fibroblastlardaki kaybının epitel prostat kanseri hücrelerinin tümörigenezisinde artışa neden olduğunu gösteriyoruz.Mekanizma, hücresel redoksların mTORC1/c-Myc yolu ile stromal glukoz ve amino asit metabolizması yoluyla düzenlenmesini içerir, bu da epitel kompartmanında tümör tanıtımı için gerekli olan artan stromal IL-6 üretimi ile sonuçlanır.Bu nedenle, p62, tümör stromasındaki metabolizmanın modülasyonu yoluyla hareket eden bir anti-inflamatuar tümör baskılayıcıdır.


Mycobacterium tuberculosis gibi bazı patojenler, bir makrofajın düşmanca hücre içi ortamında hayatta kalır.Makrofajlar içinde mikobakteriyel giriş ve hayatta kalma için gerekli olan konak faktörlerini belirlemek için, Mycobacterium fortuitum kullanarak Drosophila makrofaj benzeri hücrelerde genom çapında bir RNA girişim ekranı gerçekleştirdik.Genel fagositoz için gerekli faktörlerin yanı sıra özellikle mikobakteriyel enfeksiyon için gerekli olan faktörleri belirledik.Spesifik bir faktör olan Peste (Pes), mikobakterilerin alınması için gerekli olan bir CD36 aile üyesidir, ancak Escherichia coli veya Staphylococcus aureus değildir.Dahası, memeli sınıfı B leşçi reseptörleri (SR'ler), bakterileri nonfagositik hücrelere, SR-BI ve SR-BII ile benzersiz bir şekilde M. fortuitum alımına aracılık ederek, B sınıfı SR'ler için desen tanıma ve doğuştan gelen bağışıklıkta korunmuş bir rol önermektedir.


AMAÇ Bu çalışmanın amacı, kanserden kurtulanlar arasında ikinci kanser taraması hakkında bilgi, tutum ve pratiği incelemekti.YÖNTEMLER Üç odak grubu görüşmesi on üç hastalıksız mide, kolorektal, meme ve tiroid kanseri kurtulanı ile yapıldı.Tekrarlayan sorunlar tespit edildi ve daha sonra tematik kategorilere yerleştirildi.SONUÇLAR Çalışma katılımcılarının hiçbiri SPC'yi duymamıştı ve SPC'yi 'tekrarlama' veya 'metastaz'dan ayırt edemediler.Hayatta kalanlar tedavi edildiklerine inanıyorlardı ve SPC riskinin arttığının farkında değillerdi.Kanser taraması konusunda yüksek farkındalığa sahip olmalarına rağmen, kanser tedavisinden sonra 'kanser taraması' ve 'rutin gözetim testi' arasında bir ayrım yapamadılar.Survivor'lar, SPC için gösterime gireceklerini söylemişlerdi, eğer bilselerdi.Tarama bilgileri için en güvenilir kaynak olarak hekimleri tercih ettiler.SONUÇ Kanserden kurtulanlar SPC hakkında sınırlı bilgiye sahipti ve bilgi eksikliği SPC taraması için ana engeldi.Bir eğitim müdahalesi, kanser mağdurlarının SPC riskini ve ilk kanserden sonra tarama ihtiyaçlarını anlamalarına yardımcı olacaktır.


Arka plan/Aimler: Hepatosellüler karsinom (HCC), dünyadaki en yaygın beşinci kanser ve kansere bağlı ölümün üçüncü önde gelen nedenidir.Uzun kodlamayan RNA'lar (incRNA'lar) için kritik roller son zamanlarda hepatosellüler karsinom da dahil olmak üzere çeşitli kanserler için gösterilmiştir.Bununla birlikte, HCC tümörigenezi ve kemoterapi direncindeki lncRNA'ların etkisi ve mekanizması kapsamlı bir şekilde karakterize edilmemiştir.Yöntemler: Mevcut çalışmada, HANR (HCC ile ilişkili uzun kodlamayan RNA) olarak adlandırılan HCC ile ifade edilmiş bir lncRNA tespit ettik.HANR'ı mikroarray analizi ile tanımladık ve kantitatif PCR ile düzenlenmiş ifadesini doğruladık.HANR ile fiziksel ve fonksiyonel etkileşimleri değerlendirmek için RNA çekme ve pathway analizleri yapılmıştır.Tümörigenezi değerlendirmek ve kemoterapi direncini artırmak için in vivo deneyleri yapıldı.Buna ek olarak, HCC örneklerindeki HANR ifadesi FISH tarafından tespit edildi.Ksenograft ve ortopedik fare modeli, HANR'ın in vivo'daki tümörigenezi ve kemodirenç üzerindeki etkisini gözlemlemek için yapılmıştır.Bulgular: HANR'ın HCC hastalarında ve HCC hücre hatlarında up-regüle olduğu gösterilmiştir.HCC'de artan HANR ifadesi, hastaların kısa hayatta kalmalarını öngördü.HANR'ın nakavt edilmesi belirgin şekilde gecikmiş hücre proliferasyonu, baskılanmış HCC ksenograft / ortotopik tümör büyümesi, indüklenmiş apoptoz ve doksorubisine karşı artan kemosensitivite, HANR'ın aşırı ekspresyonu ise zıt etkileri gösterdi.HCC'de GSK3 fosforilasyonunu düzenlemek için HANR'ın GSKIP'ye bağlandığı bulundu.Sonuç: Sonuçlarımız, HANR'ın HCC'nin gelişimine katkıda bulunduğunu ve gelecekte umut verici bir terapötik hedefi temsil edebilecek olan doksorubisine HCC hücrelerinin kemosensitizasyonu için umut verici bir terapötik hedef olduğunu göstermektedir.


Sitokin reseptörü gp130-bağımlı STAT3 ve/veya SHP2 sinyallerinin bozulduğu bir dizi knockin fare hattı oluşturduk, fare gp130 genini insan gp130 mutant cDNA'ları ile değiştirerek.SHP2 sinyal eksikliği olan fareler (gp130F759/F759 normal doğdu, ancak splenomegali ve lenfadenopati ve gelişmiş akut faz reaksiyonu gösterdi.Buna karşılık, STAT3 sinyal eksikliği olan fareler (gp130FXQ/FXXQ) gp130 eksikliği olan fareler (gp130D/D) gibi perinatal olarak öldü.Gp130F759/F759 fareleri, uzun süreli gp130 kaynaklı STAT3 aktivasyonunu gösterdi ve bu da SHP2 için olumsuz bir düzenleyici role işaret etti.Th1 tipi sitokin üretimi ve IgG2a ve IgG2b üretimi gp130F759/F759 farelerinde artarken, gp130FXXQ/FXXQ bağışıklık sisteminde azalmıştır.Bu sonuçlar, gp130 aracılığıyla üretilen pozitif ve negatif sinyallerin dengesinin bağışıklık tepkilerini düzenlediğini göstermektedir.


İnsan sitomegalovirüs UL111A geni, gizli ve üretken enfeksiyonlar sırasında ifade edilir ve interlökin-10 (IL-10) homologlarını kodlar.Viral IL-10'un latent infekte miyeloid progenitörlerin latent olarak farklılaşması sırasında ifade edilip edilmediğini inceledik.Ebeveyn virüsü veya alay enfeksiyonu ile karşılaştırıldığında, viral IL-10 kodlayan genin silindiği bir virüsle gizli enfeksiyon, dendritik hücre (DC) oluşumu ile ilişkili yukarı düzenlenmiş sitokinleri silinmiş ve miyeloid DC'lerin oranını arttırmıştır.Bu veriler, viral IL-10'un latent enfekte miyeloid progenitörlerin DC'lere farklılaşma yeteneğini kısıtladığını ve viral IL-10 için, konakçının latent virüsü temizleme yeteneğini sınırlayabilecek bir immünomodülatör rolü tanımladığını göstermektedir.


Çoğu antikanser kemoterapisi immünosupresiftir ve immünojenik olmayan tümör hücresi ölümünü indükler.26S proteazomunun spesifik bir inhibitörü olan Bortezomib, miyelom da dahil olmak üzere birçok insan tümöründe klinik aktivite göstermiştir.Burada, insan miyelom hücrelerinin bortezomib tarafından tümör hücresi ölümünden sonra dendritik hücreler (DC'ler) tarafından alınmasının, ancak gama ışınlaması veya steroidlerin değil, primer tümör hücrelerine karşı da dahil olmak üzere herhangi bir ek adjuvana ihtiyaç duymadan antitümör bağışıklığın indüksiyonuna yol açtığını gösteriyoruz.DC'lere bortezomib öldürücü tümör hücrelerinden aktive edici sinyalin verilmesi, DC'ler ve ölmekte olan tümör hücreleri arasındaki hücre hücresi temasına bağlıdır ve ölmekte olan hücrelerin yüzeyindeki ısı şok proteini 90 (hsp90) 'nin bortezomid kaynaklı maruziyeti ile aracılık eder.Bortezomib ve geldanamisin (bir hsp90 inhibitörü) kombinasyonu, tümör hücrelerinin daha fazla apoptozuna yol açar, ancak immünojenikliklerini ortadan kaldırır.Bu veriler, ölmekte olan hücrelerin yüzeyindeki endojen ısı şok proteinlerinin insan tümörlerinin immünojenik ölümünün bir mekanizması olarak ilaç kaynaklı maruziyetini tanımlamaktadır.Bortezomib'in tümörlere spesifik olarak hedeflenmesi, immünojenikliklerini ve antitümör bağışıklığın indüksiyonunu artırabilir.


Kansere özgü hedefleri belirlemek için, K-Ras onkogeninin aktif bir kopyasını ifade eden DLD-1 kolon karsinom hücre hattında gelişmiş öldürme için yaklaşık 4.000 bireysel geni hedefleyen küçük bir müdahale RNA (siRNA) kütüphanesi kullanarak sentetik bir öldürücü ekran gerçekleştirdik.Apoptoz tekrar içeren 5'in (survivin) bazuloviral inhibitörü hedefleyen siRNA'ların, mutant K-Ras geninin bozulduğu normal izojenik muadiline kıyasla aktif K-Ras transforme hücrelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde azalttığını bulduk (DKS-8).Buna ek olarak, survivin siRNA geçici bir G(2)-M tutuklanmasını indükledi ve aktive edilen K-Ras hücrelerinde artan kaspaz-3 aktivasyonu ile ilişkili olan poliploidi işaretledi.Bu sonuçlar, aktif K-Ras onkogenini ifade eden tümörlerin, survivin proteininin inhibitörlerine özellikle duyarlı olabileceğini göstermektedir.


Kanserle ilişkili kaşeksi (CAC), sistemik inflamasyon, vücut kilo kaybı, beyaz adipoz dokusunun atrofisi (WAT) ve iskelet kası ile karakterize bir israf sendromudur.Sınırlı terapötik seçenekler mevcuttur ve altta yatan mekanizmalar kötü tanımlanmıştır.Burada WAT'tan kahverengi yağa, WAT kahverengileştirme olarak adlandırılan bir fenomene, iskelet kas atrofisinden önce CAC'nin ilk aşamalarında gerçekleştiğini gösteriyoruz.WAT browning, ATP sentezi yerine mitokondriyal solunumu termojeneze doğru ayıran ve önbellekli farelerde artan lipid seferberliği ve enerji harcamasına yol açan uncoupling protein 1 (UCP1) ekspresyonu ile ilişkilidir.Kronik inflamasyon ve sitokin interlökin-6, WAT'da UCP1 ekspresyonunu arttırır ve inflamasyonu veya -adrenerjik ablukayı azaltan tedaviler WAT kahverengileşmesini azaltır ve kaşeksinin şiddetini hafifletir.Önemli olarak, CAC hastalarından WAT'ta UCP1 boyama gözlenir.Bu nedenle, WAT kahverengileşmesinin inhibisyonu, kanser hastalarında cachexia'yı iyileştirmek için umut verici bir yaklaşımı temsil eder.


Başlangıçta epidermal büyüme faktörü reseptöründen (EGFR) yararlanan metastatik akciğer, kolorektal, pankreas veya baş ve boyun kanserleri olan tüm hastalar sonunda direnç geliştirirler.Direnç mekanizmalarının sayısının ve karmaşıklığının artan bir şekilde anlaşılması, EGFR inhibitörlerine dirençli tümörlerin öldürülmesinin Herkül meydan okumasını vurgulamaktadır.Direnç yolları hakkındaki artan bilgimiz, tümörlerdeki terapötik direnci önlemek veya aşmak için yeni mekanizma tabanlı inhibitörler ve kombinasyon terapileri geliştirme fırsatı sunar.Akciğer, kolorektal ve baş ve boyun kanserlerinde EGFR hedefli terapilere yönelik direnç yollarını kapsamlı bir şekilde gözden geçiriyor ve direnci atlatmak için tasarlanmış terapötik stratejileri tartışıyoruz.


Bu çalışmada [3H]MK-801 N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörüne, serebral korteks, hipokampus ve corpus striatumdan hazırlanan membranlarda 10 haftalık aralıklı hipobarik hipoksiye (4300 m; 450 Torr) maruz kalan 3 haftalık sıçanlarda bağlanma incelendi ve sonuçları normoksik kontrollerin sonuçlarıyla karşılaştırıldı.Hipoksik hayvanların korteks, hipokampus ve striatumu, bağlanma bölgelerinde (Bmax) % 36, 35 ve % 31'lik bir azalmaya ve kontrollere kıyasla ayrışma sabitinde (Kd) 29, 32 ve % 17'lik bir azalmaya sahipti.Serebral kortekste, hem glutamat (100 mikroM) hem de glisin (10 mikroM) 3 [H] MK-801 bağlanmasını iki ila üç kat geliştirdi.Bununla birlikte, koagonist glutamat, hipoksik kortikal membranlarda kontrollere (0.28 mikroM) kıyasla daha yüksek bir EC50 (0.44 mikroM) değerine sahipti.Glisin EC50'de önemli bir farklılık bulunmadı.Sonuçlar, NMDA reseptörünün hipoksik bir ortamda gelişen sıçanların birkaç beyin bölgesinde değiştiğini göstermektedir.


Esrar, genellikle güvenilmez ve tamamen anekdot raporları tarafından gizlenmiş klinik kullanım potansiyeline sahiptir.En önemli doğal kannabinoid psikoaktif tetrahidrokannabinoldür (9-THC); diğerleri kannabidiol (CBD) ve kannabigerol (CBG) içerir.Gözlemlenen tüm etkiler THC'ye atfedilemez ve diğer bileşenler de eylemini modüle edebilir; Örneğin, MİA THC tarafından indüklenen kaygıyı azaltır.Bitkinin standartlaştırılmış bir ekstraktı bu nedenle uygulamada daha faydalı olabilir ve bunu değerlendirmek için klinik deneme protokolleri hazırlanmıştır.Kannabinoid reseptörleri klonlanmış ve doğal ligandlar tanımlanmış olmasına rağmen, etki mekanizması hala tam olarak anlaşılamamıştır.Kannabis, kas spazmı ve ağrı için multipl skleroz (MS) hastaları tarafından sıklıkla kullanılır ve MS düşük dozlarda kannabinoidlerin deneysel bir modelinde titremeyi hafifletti.Kontrol edilen çalışmaların çoğu kenevir otu yerine THC ile gerçekleştirildi ve bu nedenle olağan klinkal durumu taklit etmemektedir.Küçük klinik çalışmalar THC'nin analjezik olarak yararlılığını doğrulamıştır; MİA ve CBG'nin de analjezik ve antienflamatuar etkileri vardır, bu da THC'nin psikoaktif özelliklerine sahip olmayan ilaçların geliştirilmesi için kapsam olduğunu gösterir.Nörojenik ağrı için sentetik türevli nabilone alan hastalar aslında esrar otunu tercih ettiler ve sadece ağrıyı değil, ilişkili depresyon ve kaygıyı rahatlattığını bildirdiler.Kannabinoidler kemoterapi kaynaklı emezde etkilidir ve nabilone bu kullanım için birkaç yıldır lisanslıdır.Şu anda sentetik kannabinoid HU211, beyin travmasından sonra koruyucu bir ajan olarak denemeler geçiriyor.Esrar kullanımının anekdot raporları migren ve Tourette sendromunda vaka çalışmalarını ve astım ve glokom için bir tedavi olarak içerir.Sigara içme yönü dışında, esrarın güvenlik profili oldukça iyidir.Bununla birlikte, advers reaksiyonlar, yaşlılarda ve kadınlarda daha kötü olan ve çocuklarda daha az muhtemel olan panik veya anksiyete ataklarını içerir.Her ne kadar psikoz esrar kullanımının bir sonucu olarak gösterilmiş olsa da, psikiyatrik hastane kabullerinin incelenmesi buna dair bir kanıt bulamadı, ancak mevcut semptomları şiddetlendirebilir.Kannabinoidlerin vücudundan nispeten yavaş eliminasyon, bilişsel görevler, özellikle sürüş ve işletim makineleri için güvenlik etkilerine sahiptir; Kenevir ile sürüş bozukluğu sadece ılımlı olmasına rağmen, alkol ile önemli bir etkileşim vardır.Doğal malzemeler oldukça değişkendir ve tekrarlanabilir etkileri sağlamak için birden fazla bileşenin standartlaştırılması gerekir.Saf doğal ve sentetik bileşikler bu dezavantajlara sahip değildir, ancak bitkinin genel terapötik etkisine sahip olmayabilir.


Kırmızı kan hücrelerinin yerel akış koşullarına yanıt olarak şekil değiştirdiği bilinmektedir.Bozulabilirlik, kırmızı kan hücresi fizyolojik fonksiyonunu ve kanın hidrodinamik özelliklerini etkiler.Dalgıç sınır yöntemi, aynı iç ve dış sıvı viskozitelerine sahip hücreler için üç boyutlu membran-akışkan akış etkileşimlerini simüle etmek için kullanılır.Yöntem, başlangıçta küresel bir kapsülün hem neo-Hookean hem de Evans-Skalak membran modelleri için basit kesme akışındaki küçük deformasyonları için doğrulanmıştır.Başlangıçta oblat sferoidal kapsüller simüle edilir ve kırmızı kan hücresi zarının asimptotik davranış sergilediği, genişleme modülünün uzatma modülüne oranı artırıldığı ve yerel alan korunumuna iyi bir yaklaşım elde edildiği gösterilmiştir.Tank basma davranışı gözlemlenir ve süresi hesaplanır.


Yüksek verimli mRNA dizilimi (RNA-Seq) eş zamanlı transkript keşfi ve bolluk tahmini vaat eder.Bununla birlikte, bu, önceki gen açıklamalarıyla kısıtlanmayan ve alternatif transkripsiyon ve eklemeyi açıklayan algoritmalar gerektirecektir.Burada bu tür algoritmaları Cufflinks adlı açık kaynaklı bir yazılım programında tanıtıyoruz.Kol düğmelerini test etmek için, bir farklılaşma zaman serisi üzerinde fare miyoblastı hücre hattından 75-bp RNA-Seq eşleştirilmiş 430 milyonu sıraladık ve analiz ettik.Bilinen 13.692 transkript ve daha önce duyurulmamış 3.724 transkript tespit ettik, bunların %62'si bağımsız ifade verileri veya diğer türlerdeki homolog genler tarafından desteklenmektedir.Zaman serisi boyunca, 330 gen baskın transkripsiyon başlangıç yerinde (TSS) veya ek izoformda tam anahtarlar gösterdi ve 1.304 diğer genlerde daha ince kaymalar gözlemledik.Bu sonuçlar, kol düğmelerinin, kas gelişiminin bu iyi çalışılmış modelinde bile önemli düzenleyici esnekliği ve karmaşıklığı aydınlatabileceğini ve transkriptome tabanlı genom annotasyonunu iyileştirebileceğini göstermektedir.


BACKGROUND Önyargılı kafa yaralanması ile AD arasındaki ilişki tutarsızdır.OBEKTİF Askeri hastane kayıtlarında belgelendiği gibi erken yetişkin başı yaralanması ile geç yaşamda demans arasındaki ilişkiyi incelemek; ve kafa yaralanması ile APOE epsilon4 arasındaki etkileşimi demans için risk faktörleri olarak değerlendirmek.YÖNTEMLER Çalışma, nüfus temelli prospektif tarihsel kohort tasarımına sahipti.Dünya Savaşı Deniz Kuvvetleri ve Deniz gazileri olan erkekleri içeriyordu ve askeri servisleri sırasında nüfuz etmeyen bir kafa yaralanması veya başka bir ilgisiz durum teşhisi ile hastaneye kaldırıldı.1996'dan 1997'ye kadar, kapalı kafa yaralanmasının oluşumunu ve ayrıntılarını belgelemek için askeri tıbbi kayıtlar soyutlandı.Tüm örnek daha sonra demans ve AD için çok aşamalı bir prosedür kullanılarak değerlendirildi.Çalışmanın tüm belirlenmiş aşamalarını tamamlayan 548 baş yaralanması ve 1228 baş yaralanması olmayan gazi vardı.Yazarlar, oransal tehlike modellerini kullanarak demans riskini, özellikle AD'yi tahmin ettiler.SONUÇLAR Hem orta dereceli kafa yaralanması (tehlike oranı [HR] = 2.32; CI = 1.04 ila 5.17) hem de şiddetli kafa yaralanması (HR = 4.51; CI = 1.77 ila 11.47) AD riskinin artması ile ilişkiliydi.Sonuçlar genel olarak demans için benzerdi.Hafif kafa yaralanması sonuçları sonuçsuz kaldı.Yazarlar APOE epsilon4 alellerinin sayısına göre katmanlaştığında, daha fazla epsilon4 aleli olan erkeklerde AD ve kafa yaralanması arasında daha güçlü bir ilişki kurma yönünde önemli olmayan bir eğilim gözlemlediler.Genç erkeklerde orta ve şiddetli kafa yaralanmaları, geç yaşlarda AD ve diğer demans riskinin artması ile ilişkili olabilir.Bununla birlikte, yazarlar, diğer ölçülemeyen faktörlerin bu birliği etkileme olasılığını dışlayamazlar.


Büyük Trp gen ailesi, yeni katyon seçici iyon kanalları oluşturan geçici reseptör potansiyelini (TRP) kodlar.Memelilerde 28 Trp kanal geni tanımlanmıştır.TRP proteinleri çeşitli permeasyon ve gating özellikleri sergiler ve hücresel algılama ve sinyal yolları üzerinde güçlü bir etkiye sahip çok sayıda fizyolojik fonksiyonda yer alır.Gerçekten de, TRP kanallarını kodlayan insan genlerindeki mutasyonlar, sözde "TRP kanalopatileri", kas-iskelet, kardiyovasküler, genitoüriner ve sinir sistemlerini etkileyen bir dizi kalıtsal hastalıktan sorumludur.Bu inceleme memeli TRP kanallarının fonksiyonel özelliklerine genel bir bakış sunar, edinilmiş ve kalıtsal hastalıklardaki rollerini açıklar ve terapötik müdahale için ilaç hedefleri olarak potansiyellerini tartışır.


BACKGROUND Ketamin, anestezik bir ajan olarak, anti-enflamatuar bir etkiye sahiptir.Bu çalışmada, ketaminin heme oksijenaz-1 (HO-1) indüksiyonu yoluyla lipopolisakkarit (LPS) uyarılmış makrofajlarda sepsisin geç faz sitokin olan yüksek hareketlilik grup kutusu 1 (HMGB1) salınımını inhibe edip etmediğini araştırdık.YÖNTEMLER Makrofajlar çeşitli ketamin konsantrasyonları ile önceden kuluçkaya yatırıldı ve daha sonra LPS (1 g / mL) ile tedavi edildi.Hücre kültürü süpernatantları, enzim bağlantılı immünosorbent tahlili ile enflamatuar mediatörlerin (HMGB1, nitrik oksit, tümör nekroz faktörü- ve interlökin 1) ölçülmesi için toplandı.Dahası, HO-1 protein ifadesi, IB-'nin fosforilasyon ve bozulması ve nükleer faktör E2-ilişkili faktör 2 ve nükleer faktör B (NF-B) p65'in nükleer translokasyonu Western blot analizi ile test edildi.Buna ek olarak, bu süreçte HO-1'in rolünü daha da tanımlamak için, bir HO-1 inhibitörü olan kalay protoporfirin (SnPP) kullanıldı.SONUÇLAR Ketamin tedavisi doza bağımlı olarak proinflamatuar mediatörlerin (HMGB1, nitrik oksit, tümör nekroz faktörü  ve interlökin 1) artan seviyelerini zayıflattı ve LPS ile aktive edilen makrofajlarda HO-1 protein ekspresyonunu arttırdı.Ayrıca, ketamin, makrofajlarda IB-'nin fosforilasyonunu ve bozunmasını ve ayrıca NF-B p65'in LPS tarafından uyarılmış nükleer translokasyonunu bastırdı.Buna ek olarak, mevcut çalışma, ketaminin makrofajlarda nükleer faktör E2-ile ilgili faktör 2'nin nükleer translokasyonu yoluyla HO-1 ekspresyonunu indüklediğini de göstermiştir.Ketamin'in LPS kaynaklı proinflamatuar sitokinler üretimi üzerindeki etkileri HO inhibitör teneke protoporfirin (SnPP) tarafından kısmen tersine çevrildi.SONUÇ Ketamin, LPS uyarılmış makrofajlarda HMGB1 salınımını inhibe eder ve bu etki en azından kısmen Nrf2/HO-1 yolunun ve NF-B baskılanmasının aktivasyonu ile aracılık eder.


Şu anda son derece prematüre bebeklerde patent duktus arteriosus (PDA) taraması ve tedavisi için bir fikir birliği yoktur.Daha az farmakolojik kapatma ve bu değişiklikleri destekleyecek kanıt olmadan daha destekleyici yönetim gözlemlenmiştir.OBEKTİF PDA için erken tarama ekokardiyografisi ile hastane içi mortalite arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.DESIGN, SETTING, and Participants Nisan-Aralık 2011 tarihleri arasında Fransa'da 68 neonatal yoğun bakım ünitesinde 29 haftadan daha kısa bir sürede doğan ve hastaneye yatırılan tüm preterm bebekleri içeren EPIPAGE 2 ulusal prospektif nüfus temelli kohort çalışmasına kayıtlı ekranlı ve taramasız preterm bebeklerin karşılaştırılması.Potansiyel seçim yanlılığına uyum sağlamak için iki ana analiz yapıldı, biri eğilim skoru eşlemesi ve biri erken tarama ekokardiyografisi için yenidoğan birim tercihini enstrümantal bir değişken olarak kullandı.EXPOSURES Yaşamın 3. gününden önce erken tarama ekokardiyografisi.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Birincil sonuç, 3. gün ile taburcu arasındaki ölümdü.İkincil sonuçlar büyük yenidoğan morbiditeleri (pulmoner kanama, şiddetli bronkopulmoner displazi, şiddetli serebral lezyonlar ve nekrotizan enterokolit) idi.SONUÇLAR 1513 prematüre bebek arasında, maruziyeti belirlemek için mevcut verilerle, 847 PDA için tarandı ve 666 değildi; her gruptan 605 bebek eşleştirilebilirdi.Maruz kalan bebekler, hastaneye kaldırılan bebeklere kıyasla PDA için daha sık tedavi edildi (%55.1'e karşı% 43.1; oran oranı [OR], 1.62 [95 CI, 1.31 ila 2.00]; 100 bebek başına olaylarda mutlak risk azalması [ARR], -12.0 [95 CI, -17.3 ila -6.7]).Exposed bebeklerde daha düşük hastane ölüm oranı (%14,2'ye karşı %18,5); OR, 0.73 [95 CI, 0.54 ila 0.98]; ARR, 4.3 [95 CI, 0.3 ila 8.3] ve daha düşük bir pulmoner kanama oranı (%5,6'ya karşı %8,9; OR, 0,60 [95 CI, 0,38 ila 0,95]; ARR, 3.3 [95 CI, 0.4 ila 6, 6,6]) vardı.Nekrotizan enterokolit, şiddetli bronkopulmoner displazi veya şiddetli serebral lezyon oranlarında herhangi bir fark gözlenmemiştir.Genel kohortta, enstrümantal değişken analizi 0.62'lik hastane içi mortalite için ayarlanmış bir OR verdi [95% CI, 0.37 ila 1.04].Son derece prematüre bebeklerden oluşan bu ulusal popülasyon bazlı kohortta, yaşamın 3. gününden önce ekokardiyografinin taranması, düşük hastane içi mortalite ve pulmoner kanama olasılığı ile ilişkiliydi, ancak nekrotizan enterokolit, şiddetli bronkopulmoner displazi veya şiddetli serebral lezyonlardaki farklılıklarla ilişkili değildi.Bununla birlikte, enstrümantal değişken analizinin sonuçları yorumda bazı belirsizlikler bırakır ve netlik sağlamak için daha uzun vadeli değerlendirme gereklidir.


Meme kanseri utero kaynaklı olabilir.Doğum ağırlığı ile meme kanseri riski arasındaki ilişki ile ilgili mevcut kanıtları inceledik.Bugüne kadar bu konuyu ele alan 26 araştırma makalesi yayınlanmıştır.Çalışmaların çoğunluğu doğum ağırlığı ile menopoz öncesi arasında pozitif bir bağlantı olduğunu, ancak postmenopozal değil, meme kanseri olduğunu tespit etti.Meme kanseri için göreceli risk tahmini, yüksek doğum ağırlığına sahip kadınları, hem menopoz öncesi hem de postmenopozal meme kanseri dahil olmak üzere tüm çalışmaları birleştiren düşük doğum ağırlığına sahip kadınlarla karşılaştırmak için 1.23 idi (95% güven aralığı 1.13-1.34).Bu ilişkinin altında yatan mekanizmalar muhtemelen meme bezindeki duyarlı kök hücrelerin sayısını artırabilecek veya DNA mutasyonları yoluyla tümörleri başlatabilecek yüksek büyüme faktörleri seviyelerini içerir.İnsülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF2) gibi intrauterin büyüme ile ilgili büyüme hormonu genlerinin baskılanmasının (LOI) kaybı, yüksek doğum ağırlığı ile kanıtlanan bu hormonların anormal derecede yüksek seviyelerine yol açar.IGF2'nin LOI'si de mammary tümör dokusunda bulunmuştur.Gen ekspresyonunun bu tür epigenetik düzenlemesini uyaran çevresel faktörlerin rolü açıklanmaya devam etmektedir.


Mesenkimal kök hücreler (MSC'ler), osteoblast, adiposit ve kondrosit soyları boyunca farklılaşabilen çok potansiyelli yetişkin kök hücrelerdir.MSC'lerin farklılaşmasının düzenlenmesi, rejeneratif tıp ve hücre temelli terapi için yararlı bir araç olabilir.MSC'lerin osteojenik farklılaşmasını aktive eden küçük molekülün keşfi, osteoporoz tedavisi için yeni bir anabolik ilacın geliştirilmesine yardımcı olabilir.Pirazol-piridinin bir türevi olan CW008'i tanımladık, bu da insan MSC'lerinin osteoblast farklılaşmasını uyarır ve ovaritektomize farelerde kemik oluşumunu arttırır.CW008, cAMP / PKA / CREB sinyal yolunu aktive ederek ve leptin salgısını inhibe ederek osteogenezi teşvik eder.Bu sonuçlar, CW008'in osteojenik farklılaşmada cAMP / PKA / CREB yolunun bir agonisti olduğunu ve CW008'in uygulanmasının kemikle ilgili hastalıkların tedavisi ve kemik biyolojisinin incelenmesi için yararlı olabileceğini düşündürmektedir.


Lizin asetilasyon, asetil-koenzim A metabolizmasını ve hücresel sinyallemeyi bağlayan korunmuş bir protein sonrası translasyon modifikasyonudur.Lizin asetilasyonunun kütle spektrometrisi ile tanımlanması ve nicelleştirilmesindeki son gelişmeler, lizin asetilasyonunu anlamamızı arttırmış, protein etkileşimlerinin, aktivitenin ve lokalizasyonun düzenlenmesi yoluyla birçok biyolojik süreçle ilişkilendirmiştir.Buna ek olarak, proteinler sıklıkla formilasyon, bütirilasyon, propiyonilasyon, süksinilasyon, malonilasyon, miristolasyon, glutarilasyon ve krotonilasyon gibi diğer asilasyon türleri tarafından değiştirilir.Lizin asilasyonu ve hücresel metabolizma arasındaki karmaşık bağlantı, bu tür metabolit duyarlı birkaç asilasyonun ortaya çıkması ve sirtuin deasilazlar tarafından seçici olarak çıkarılması ile netleştirilmiştir.Bu ortaya çıkan bulgular, farklı lizin asilasyonları ve deasilatasyon enzimleri için yeni işlevlere işaret eder ve ayrıca asetilasyonun çeşitli hücresel süreçleri düzenlediği mekanizmaları vurgular.


Tritoraks (Trx) protein ailesi, bazı organizmalarda belirli bir gen ekspresyonu modelini korumak için gereklidir.Son zamanlarda, maya Saccharomyces cerevisiae'nin Trx ile ilgili protein Seti1'i içeren bir multiprotein kompleksi olan COMPASS'ın izolasyonunu ve karakterizasyonunu bildirdik.Burada COMPASS'ın in vitro olarak histon H3'ün dördüncü lizininin metilasyonunu katalizlediğini bildiriyoruz.Set1 ve COMPASS'ın diğer birkaç bileşeni de in vivo'daki histon H3 metilasyonu ve bir kromozom telomerinin yakınında bulunan bir genin transkripsiyonel susturulması için gereklidir.


BACKGROUND Akupunktur, popüler bir tamamlayıcı ve alternatif tedavi yaklaşımı haline gelmiştir.Bu inceleme, depresyonun akupunktur tedavisinin etkilerini inceleyen randomize kontrollü çalışmaları (RCT'ler) inceledi.Yöntemler Depresyonun akupunkturla tedavisinin RCT'leri MEDLINE, Allied and Complementary Medicine ve Cochrane Central Register of Controlled Trials kullanılarak bulunmuştur.RCT'lerin metodolojisi Jadad kriterleri kullanılarak değerlendirildi ve araştırma tasarımının unsurları, yani randomizasyon, körleşme, yıpranma oranlarının değerlendirilmesi, çalışmalar arasında sistematik karşılaştırmalar için nicelleştirildi.SONUÇLAR İncelenen 9 RCT'den beşinin Jadad kriterlerine göre düşük kalitede olduğu kabul edildi.Akupunkturun RCT'ler içindeki kontrol koşullarıyla karşılaştırılmasından elde edilen oran oranları, depresyonda akupunkturun yararlılığı için bazı kanıtlar önermektedir.Genel eğilimler, akupunktur modalitelerinin, karşılaştırma için mevcut sınırlı çalışmalarda depresyon tedavisi için kullanılan antidepresanlar kadar etkili olduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, plasebo akupunktur tedavisi genellikle amaçlanan verum akupunkturdan farklı değildi.Çıkarılan RKT'ler küçük örneklem boyutları, kesin kayıt kriterleri, randomizasyon, körleşme, kısa çalışma süresi ve uzunlamasına takip eksikliği ile sınırlıydı.Mevcut literatürdeki oran oranlarının depresyon tedavisinde akupunktur için bir rol önerdiğine dair bulgulara rağmen, şimdiye kadar elde edilen kanıtlar sonuçsuz kalmaktadır.Bununla birlikte, depresyonu tedavi etmek için tamamlayıcı yaklaşımları standartlaştırmak için çaba sarf edilmektedir ve bunların kullanımına yönelik daha sistemli araştırmalar garanti edilmektedir.


Genetik Epidemiyoloji Salt-Sensitivite Ağı (GenSalt) çalışmasının 1876 Çinli katılımcısı arasında tek işaretli (1 ve 2 df eklem testleri) kullanarak kan basıncını (BP) etkilemek için sodyumla etkileşime giren genomik lokusu ve gen tabanlı testleri tanımlamak için genom çapında analizler yaptık.GenSalt katılımcıları arasında sodyum atılımını tahmin etmek için ortalama 3 idrar örneği kullanılmıştır.Dokuz BP ölçümü rastgele sıfır sfigmomanometre kullanılarak alındı.Toplam 2.05 milyon tek nükleotidli polimorfizm, Affymetrix 6.0 genotip verileri ve Pekin'in Çin Han'ı ve Tokyo HapMap referans panelinin Japon'u kullanılarak ortaya atıldı.GenSalt'tan umut verici bulgular (P1.0010(-4))) Atherosclerosis (MESA) Multi-Ethnic Study'nin 775 Çinli katılımcısı arasında replikasyon için değerlendirildi.Tek nükleotitli polimorfizm ve gen bazlı sonuçlar GenSalt ve MESA çalışmalarında genom çapında önemi belirlemek için meta analiz edildi.1 df testleri, UST rs13211840 için diyastolik BP (P=3.1310(-9))) üzerindeki etkileşimleri tanımladı.2 df testleri ayrıca sistolik BP ile CLGN rs2567241 (P=3.9010(-12))) ve LOC105369882 rs11104632 (P=4.5110(-8))) için özdeşleşmiş dernekleri tanımlamıştır.CLGN varyantı rs2567241, diyastolik BP (P=3.1110(-22))) ve ortalama arter basıncı (P=2.8610(-15))) ile de ilişkiliydi.Genom çapında gen tabanlı analiz MKNK1 (P=6.7010(-7), C2orf80 (P1.0010(-12)), EPHA6 (P=2.8810(-7), SCOC-AS1 (P=4.3510(-14), SCOC (P=6.4610(-11), CLGN (P=3.6810(-13),Özetle, tek nükleotitli polimorfizm ve sodyum ile gen bazlı etkileşimlerin incelenmesi yoluyla 8 roman ve 1 daha önce bildirilen BP lokusu belirledik.


1990 yılından bu yana, Amerika Birleşik Devletleri'nde genel meme kanseri ölüm oranları %24 azalmıştır.Bu düşüş mamografi taraması ve adjuvan sistemik tedaviye atfedilmiştir.Bununla birlikte, bu modalitelerin etkinliği östrojen reseptörü (ER) ekspresyonuna ve yaşına bağlı olabilir.Bu nedenle Amerika Birleşik Devletleri'ndeki meme kanseri mortalite eğilimlerini ER durumuna ve yaşına göre inceledik.YÖNTEMLER Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) programını kullanarak (1990-2003), insidans temelli mortalite (IBM), tanı sonrası meme kanseri ölümleri için yıllık risk oranları ve ER-pozitif ve ER-negatif tümörlü kadınlar için göreceli tehlike oranlarındaki eğilimleri hesapladık.Göreceli tehlike oranları Cox oransal tehlike modelleri ile değerlendirildi, sahne ve derece için ayarlandı ve tanıda yaşa göre sınıflandırıldı.Çalışma süresi boyunca, IBM ve meme kanseri ölümleri için yıllık tehlike oranları ER pozitif ve ER negatif tümörlü kadınlar arasında azalmıştır, ancak ER pozitif tümörlülerde düşüşler daha fazla olmuştur.70 yaşından küçük kadınlar arasında, ER-pozitif tümörleri olanlar için göreceli tehlike oranları %38, ER-negatif tümörleri olanlar için %19 azalmıştır.70 yaş ve üstü kadınlar arasında, ER-pozitif tümörleri olanlar için göreceli tehlike oranları %14 azaldı, ER-negatif tümörleri olanlar için önemli bir düşüş olmadı.Amerika Birleşik Devletleri'nde, meme kanseri ölüm oranları ER-pozitif ve ER-negatif tümörleri olan kadınlar arasında azalmış, genç kadınlar ve ER-pozitif tümörleri olanlar arasında daha büyük düşüşler olmuştur.Her ne kadar tüm gruplarda ölümler kabul edilemez derecede yüksek olsa da, 70 yaşından büyük meme kanseri hastalarının ve ER-negatif tümörleri olan her yaştan hastaların sonuçlarının iyileştirilmesine ek önem verilmelidir.


Umbilikal kord kanı (UCB) artık yakından ilişkili veya ilgisiz yetişkin donörleri olmayan hastalar için alternatif bir hematopoetik kök hücre kaynağı olarak yaygın olarak kullanılmaktadır.UCB transplantasyonu geleneksel olarak gecikmiş engraftment, zayıf bağışıklık yeniden yapılanması ve bunun sonucunda enfeksiyon riskinin artması ile ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, daha yeni klinik çalışmalar, şartlandırma rejimlerinin ve özellikle in vivo T-hücre tükenmesinin, transplant sonrası T-hücre genişlemesinde çok önemli bir rol oynayabileceğini ve UCB transplantasyonundan sonra benzersiz bir hızlı bağışıklık iyileşmesini kolaylaştırdığını göstermektedir.UCB hücrelerinin kendine özgü özellikleri, timik fonksiyonun önemi ve bağışıklık sistemini etkileyen kondisyon rejimlerinin ve greft-versus-host hastalığının rolü anlatılmaktadır.İncelemenin son kısmı UCB ile ilgili mevcut verilerin yanı sıra üçüncü taraf periferik kan türetilmiş anti-viral hücre tedavisi, transplant sonrası dönemde UCB alıcılarını viral komplikasyonlarla kurtarmak için yeni bir yaklaşım sağlar.


BACKGROUND Imiquimod, sitokin üretimini ve daha sonra doğuştan gelen ve adaptif hücre aracılı bağışıklık yanıtını indüklemek için toll benzeri reseptör 7 ile hareket eden bir bağışıklık yanıtı değiştiricisidir.Klinik çalışmalar, imiquimod% 5 krem ile tedaviden sonra yüzeysel bazal hücreli karsinomun (sBCC) klinik ve histolojik temizliğini göstermiştir.OBEKTİFLER Avrupa'daki 26 merkezde gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, paralel, araç kontrollü, çift kör, faz III klinik çalışmasında sBCC tedavisi için 3M Pharmaceuticals, St Paul, MN, ABD) imiquimod'un güvenliğini ve klinik etkinliğini değerlendirmek.YÖNTEMLER En az bir histolojik olarak doğrulanmış sBCC tümörü olan denekler, 6 hafta boyunca günde bir kez, haftada yedi kez (7 x / hafta) hedef tümöre imiquimod veya araç kremi uygulamak için randomize edildi.Hedef tümörün yeri, tedavinin başlatılmasından önce silinmez bir mürekkep izi ile tespit edildi.Tedavi edilen tümör bölgesi, tedaviden sonraki 12 haftada tedavi yanıtı için klinik olarak değerlendirildi ve daha sonra histolojik değerlendirme için çıkarıldı.Etkinlik değerlendirmeleri, kompozit yanıt oranlarını (klinik ve histolojik açıklığa sahip deneklerin oranı) ve yalnızca histolojiye (histolojik açıklığa sahip deneklerin oranı) dayanan yanıt oranlarını içeriyordu.Çalışma boyunca olumsuz olaylar ve yerel cilt reaksiyonlarının (LSR) puanlanmasını içeren güvenlik değerlendirmeleri yapıldı.SONUÇLAR Toplamda 166 denek bu çalışmaya alındı.Tedavi amaçlı veri seti için, hem kompozit temizleme oranları (klinik ve histolojik değerlendirmeler) hem de histolojik temizleme oranları için imiquimod ve araç grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı.Kompozit açıklık, sırasıyla imiquimod ve araç kremi ile tedavi edilen deneklerin %77 ve %6'sında gösterilmiştir.Histolojik açıklık, sırasıyla imiquimod ve araç kremi ile tedavi edilen deneklerin %80'inde ve %6'sında gösterilmiştir.En sık bildirilen güvenlik bulguları, imiquimod grubunda araç grubundan daha sık meydana gelen uygulama alanı reaksiyonlarının denekleri tarafından araştırmacı tarafından değerlendirilen LSR'ler ve spontan raporlardı.6 hafta boyunca 7 x / hafta uygulanan Imiquimod %5 krem, araç kremi ile karşılaştırıldığında sBCC için güvenli ve etkili bir tedavidir.


Geçtiğimiz on yılda, anlayışlı preklinik araştırmalar pankreas kanseri anlayışımızda önemli atılımlara yol açtı.Pankreas kanserlerinin büyük çoğunluğu KRAS mutasyonuna uğramış olsa da, tüm pankreas kanseri tümörleri "KRAS eşit" değildir; KRAS yolunda değişen bağımlılıklar var gibi görünmektedir.KRAS hedefleme terapileri klinikte hayal kırıklığı yaratırken, 'sentetik öldürücü' yaklaşımlar bu ortamda umut vaat ediyor.Pankreas kanseri stromal mikroçevresinin çelişkili rolleri olduğu görülmektedir.Stromal bariyerin ilaç dağıtımını önlediğini gösteren kanıtlar olsa da, diğer durumlarda, stroma koruyucu bir rol oynayabilir ve bozulması tümör yayılımını arttırır.Çeşitli stromal bileşenleri manipüle etmeyi amaçlayan klinik çalışmalar devam etmektedir.BRCA mutasyona bağlı pankreas tümörleri, DNA'ya zarar veren ajanlara ve PARP inhibisyonuna karşı duyarlılığın artmasıyla benzersiz bir alt tipi göstermektedir.Kanserdeki DNA onarım kusurları germ çizgisi BRCA mutasyonunun ötesine uzanır ve DNA onarım hedefleyici ajanlar için endikasyonları uzatabilir.Bağışıklık stratejileri pankreas kanserinde aktif bir araştırma alanıdır.Tek ajanlı kontrol noktası inhibitörlerinin ilk denemeleri olumsuz olsa da, bağışıklık değiştirici ajanlar ve aşılar kullanan kombinasyonel yaklaşımlar umut verici görünmektedir ve hedef pankreas kanserinde 'bağışıklık tedavisi duyarlı' bir profil belirlemektir.


Histon varyantı H2AZ, kromozom fonksiyonlarını modüle etmek için tercihen kromatin'deki belirli yerlere dahil edilmiştir.Saccharomyces cerevisiae'de histon H2AZ'ın birikimi, H2AZ için nükleozomal histon H2A'nın ATP'ye bağımlı değişimini katalizleyen multiprotein SWR1 kompleksi tarafından aracılık edilir.Burada, SWR1 bileşenleri ve H2AZ arasındaki etkileşimleri tanımlıyoruz, Swr1'in ATPase alanı ile H2AZ'ın bağlanması için gereken üç alt birim arasındaki bağlantıyı ortaya koyuyoruz.Swc2'nin doğrudan H2AZ'a bağlandığını ve H2AZ'ın transferi için gerekli olduğunu keşfettik.Swc6 ve Arp6, Swc2'nin birleşmesi ve nükleozom bağlanması için gereklidir, oysa diğer alt birimler olan Swc5 ve Yaf9, H2AZ transferi için gereklidir, ancak ne H2AZ ne de nükleozom bağlanması gereklidir.Son olarak, H2AZ'ın C-terminal -helix'i, SWR1 tarafından tanınması için çok önemlidir.Bu bulgular histon değişiminin ilk olayları hakkında fikir verir.


Yüksek riskli B-progenitör akut lenfoblastik lösemi olan 207 çocuğun gen ekspresyon profillemesi, CRLF2 (sitokin reseptörü benzeri faktör 2) ile belirgin şekilde yüksek ekspresyonu olan 207 olgunun 29'unu (%14) ortaya koymuştur.29 vakanın her biri CRLF2'nin genomik bir yeniden düzenlemesini barındırıyordu: 29'un 18'inde (62%) 14q32'de immunoglobulin ağır zincir geni IGH@'nin Xp22.3 / Yp11.3'ün pseudoautosomal bölgesinde CRLF2'ye translokasyonu vardı, oysa 10 (% 34) vakada CRLF2'nin 320-kb interstitial silme sentromeriği vardı, bu da P2-RY8 ile sonuçlandı.Bir vakada hem IGH@-CRLF2 hem de P2RY8-CRLF2 vardı, bir başka vakada ise CRLF2 romanı yeniden düzenlendi.29 vakanın sadece 2'si Down sendromuydu.CRLF2 yeniden düzenlemeleri, JAK1 veya JAK2 mutasyonlarının aktive edilmesi, IKZF1 ve Hispanik / Latino etnisitesinin silinmesi veya mutasyonu (her biri için tam test, P  .001) ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Bu kohort içinde, CRLF2 yeniden düzenlemeli hastalar, CRLF2 yeniden düzenlemeli olmayanlara kıyasla son derece kötü tedavi sonuçlarına sahipti (35.3% vs 71.3% 4 yılda nüksetmeyen sağkalım; P  .001).Bu gözlemler birlikte, CRLF2 ekspresyonunun aktivasyonunun, JAK kinazlarının mutasyonunun ve IKZF1'deki değişikliklerin B-hücre lökemogenezini teşvik etmek ve bu yolları bu hastalıktaki önemli terapötik hedefler olarak tanımlamak için işbirliği yaptığını göstermektedir.


ErmC', 23S rRNA'nın metilasyonunu belirli bir adenin kalıntısında katalizleyerek (Bacillus subtilis'te A-2085; Escherichia coli'de A-2058) makrolid-linkozamid-streptogramin B grubu antibiyotiklere karşı direnç sağlayan bir metiltransferazdır.ErmC'nin geni klonlandı ve E. coli'de yüksek bir seviyeye ifade edildi ve protein sanal homojenliğe saflaştırıldı.ErmC'nin substrat gereksinimleri üzerine yapılan çalışmalar, B. subtilis 23S rRNA'nın etki alanı V içindeki 262 nükleotitlik bir RNA parçasının A-2085'te metilasyon için bir substrat olarak verimli bir şekilde kullanılabileceğini göstermiştir.Monometilasyon reaksiyonunun kinetik çalışmaları, bu 262 nükleotid RNA oligonükleotidinin görünür Km'sinin, tam boyutlu ve etki alanı V 23S rRNA için belirlenen değerden 26 kat daha büyük olduğunu göstermiştir.Buna ek olarak, bu parçanın Vmax'ı da yedi kat yükseldi.Sunulan kinetik verilerden RNA-ErmC'nin çoklu bağlanma alanlarını içeren etkileşiminin bir modeli önerilmiştir.


Genetik ve çevresel etkilerin vücut-kütle indeksi üzerindeki göreceli önemini değerlendirmek için (metre cinsinden yüksekliğin karesine bölünmüş kilogram cinsinden ağırlık), özdeş ve kardeş ikizlerin örneklerini inceledik, ayrı ayrı büyüdük veya birlikte büyüdük.Örnekler, 93 çift tek yumurta ikizinden, 154 çift tek yumurta ikizinden, 218 çift yumurta ikizinden ve 208 çift yumurta ikizinden oluşuyordu.Tek yumurta ikizlerinin vücut kütle indeksi için değerlerin intrapair korelasyon katsayıları erkekler için 0,70, kadınlar için 0,66 idi.Bunlar, genetik etkilerin (kalıtsallık) vücut-kütle indeksi üzerindeki göreceli öneminin en doğrudan tahminleridir ve bu ve daha önceki çalışmalarda birlikte yetiştirilen ikizlere göre sadece biraz daha düşüktü.Benzer tahminler erkekler için 0-0,74 ve kadınlar için 0,69 model-uygunluk analizlerinden elde edilmiştir.Eksiz genetik varyans, özellikle erkekler arasında kalıtsallık tahminlerine önemli bir katkıda bulundu.Potansiyel çevresel etkilerden, sadece aile üyeleri tarafından paylaşılanlar değil, bireye özgü olanlar önemliydi ve varyansın yaklaşık yüzde 30'una katkıda bulundu.Aynı çocukluk ortamını paylaşmak, ikizlerin vücut kütle indeksinin daha sonraki yaşamlarındaki benzerliğine katkıda bulunmadı.Vücut-kütle indeksi üzerindeki genetik etkilerin önemli olduğu sonucuna varıyoruz, oysa çocukluk ortamının çok az veya hiç etkisi yoktur.Bu bulgular ikizler ve evlat edinenlerin daha önceki çalışmalarının sonuçlarını doğrular ve genişletir.


NF-kappaB sinyal yolu bağışıklık, inflamatuar ve apoptotik yanıtlarda çok önemli bir rol oynar.Son zamanlarda, NF-kappaB Essential Modulator'u (NEMO) bu yolun önemli bir bileşeni olarak tanımladık.NEMO, NF-kappaB inhibitörlerinin fosforilasyonundan sorumlu yüksek moleküler kinaz kompleksinin (IKK) yapısal ve düzenleyici bir alt birimidir.Veri tabanı araştırması, NEMO'ya güçlü bir homoloji gösteren NRP (NEMO ile ilgili protein) olarak adlandırdığımız bir proteini kodlayan bir cDNA'nın izolasyonuna yol açtı.Burada NRP'nin, IKK kompleksinin bilinen üyelerinin hiçbirini içermeyen yeni bir yüksek moleküler ağırlık kompleksinde bulunduğunu gösteriyoruz.Tutarlı olarak, NRP'nin NF-kappaB sinyallemesi üzerindeki herhangi bir etkisini gözlemleyemedik.Bununla birlikte, horbol esterlerle yapılan tedavinin NRP fosforilasyonunu indüklediğini ve yarı ömrünü azalttığını gösterebiliriz.Bu fosforilasyon olayı sadece K-252a ve stauroporin tarafından engellenebilirdi.Ayrıca, NRP'nin de novo ekspresyonunun interferon ve tümör nekroz faktörü alfa tarafından indüklenebileceğini ve bu iki uyaranın NRP ekspresyonu üzerinde sinerjik bir etkiye sahip olduğunu gösteriyoruz.Buna ek olarak, endojen NRP'nin Golgi aparatı ile ilişkili olduğunu gözlemledik.NEMO'ya benzer şekilde, NRP'nin iki kinazla bir komplekste ilişkili olduğunu, NRP'nin başka bir sinyal yolunda benzer bir rol oynayabileceğini öne sürüyoruz.


Tip 2 diabetes mellitus, aşırı morbidite ve mortalite ile ilişkili önemli bir sağlık sorunu haline gelmektedir.Tip 2 diyabet prevalansı hızla arttığından, hastalığın önlenmesi yakın gelecekte önemli bir hedef olarak düşünülmelidir.Yaşam tarzı değişikliklerinin yanı sıra, çeşitli farmakolojik tedaviler, metformin, akarboz ve troglitazon gibi antidiyabetik ilaçlar veya orlistat gibi antiobezite ajanları da dahil olmak üzere plasebo kontrollü klinik çalışmalarda etkinliğini kanıtlamıştır.İnsülin direncinin yaygın olduğu klinik bir varlık olan arteriyel hipertansiyon, tip 2 diyabet ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve hastalığın birkaç yıl öncesinde olabilir.Diüretikler veya -adrenoseptör antagonistleri gibi antihipertansif ajanlar insülin direncini kötüleştirebilir ve glukoz toleransını bozabilirken, daha yeni antihipertansif ajanlar nötr veya hatta biraz pozitif metabolik etkiler uygularlar.Çok sayıda klinik çalışma, ACE inhibitörlerinin veya anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin (ARA'lar) diyabetli veya diyabetsiz hipertansif hastalarda insülin duyarlılığı üzerindeki etkilerini tutarlı bir sonuç olmadan araştırmıştır.Hipertansif nondiyabetik bireylerde ACE inhibitörleri ile yapılan çalışmaların neredeyse yarısı, euglycaemic hiperinsulinaemik kelepçe sırasında insülin uyarılmış glikoz bertarafı tarafından değerlendirilen insülin duyarlılığında hafif ama önemli bir artış gösterirken, diğer yarısı önemli bir değişiklik ortaya koyamadı.ARA'ların insülin duyarlılığı üzerindeki etkileri çoğu çalışmada nötrdür.Renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) inhibisyonu yoluyla glukoz toleransının ve insülin duyarlılığının iyileştirilmesi mekanizmaları karmaşıktır.Bunlar, iskelet kaslarında kan akışının ve mikro sirkülasyonun iyileştirilmesini ve böylece insüline duyarlı dokulara insülin ve glikoz iletiminin artırılmasını, hücresel düzeyde insülin sinyalizasyonunu kolaylaştırmayı ve  hücreleri tarafından insülin salgısının iyileştirilmesini içerebilir.Son zamanlarda yapılan altı büyük ölçekli klinik çalışma, ACE inhibitörleri veya ARA'lar ile tedavi edilen hipertansif hastalarda tip 2 diyabet insidansında, bir tiyazit diüretik, -adrenoseptör antagonisti, kalsiyum kanal antagonisti amlodipin veya hatta plasebo ile karşılaştırıldığında, oldukça tutarlı bir azalma olduğunu bildirdi.Göreceli risk azaltma, CAPPP (Captopril Prevention Project) ile karşılaştırıldığında% 14 (p = 0.034), thiazide veya 1-adrenoseptör antagonisti ile karşılaştırıldığında% 30 (p  0.001), ALLHAT (Antihipertansif ve Lip-Low Tedavisi) ile karşılaştırıldığında% 30 (p  0,001) ile karşılaştırıldığında% 25 (Captopril Endeksloseritansiyonu) ile karşılaştırıldığında % 0,% 0,% 0,0,0.Tüm bu çalışmalar diyabetin gelişimini, bir post hoc analizi olduğu UMUT denemesi dışında, ikincil bir son nokta olarak değerlendirdi.Bu teşvik edici gözlemler, birincil sonucu tip 2 diyabetin önlenmesi olan iki büyük, prospektif, plasebo kontrollü randomize klinik çalışmanın başlatılmasına yol açtı: ACE inhibitörü ramipril ve NAVIGATOR (Empaired Glukoz Tolerans Sonuçları Araştırması'nda Nategliide And Valsartan) ARA val ile yapılan DREAM (Diabet Redüksiyon Yaklaşımları) denemesi.Son olarak, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone ve Ramipril Global Endpoint Trial ile birlikte), RAS'ı bir ACE inhibitörü veya ARA veya her ikisinin bir kombinasyonu ile bloke ederek tip 2 diyabet gelişimini önlemenin mümkün olup olmadığını da ikincil bir uç nokta olarak araştıracaktır.Bu nedenle, ACE inhibitörleri veya ARA'lar alan hipertansif hastalarda diyabet gelişiminin% 14-34 oranında azaldığına dair son tutarlı gözlemler heyecan vericidir.Teorik açıdan bakıldığında, hala ortaya çıkarılması gereken tip 2 diyabetin patogenezinin, önlenmesinin ve tedavisinin birçok yönünün olduğunu vurgulamaktadırlar.Pratik bir bakış açısıyla, tip 2 diyabetin devam eden salgınını ve yükünü azaltmak için yeni bir strateji sunabilirler.


Onkolitik virüsler ve aktif immünoterapötikler, hem tümörlerde kendi kendini yükselten tamamlayıcı etki mekanizmalarına (MOA) sahiptir, ancak dozun konu sonucu üzerindeki etkisi belirsizdir.JX-594 (Pexa-Vec), onkolitik ve immünoterapik bir vaccinia virüsüdür.Gelişmiş hepatosellüler karsinom (HCC) olan deneklerde optimal JX-594 dozunu belirlemek için, randomize faz 2 doz bulma denemesi yaptık (n = 30).Radyologlar düşük veya yüksek dozlu JX-594'ü karaciğer tümörlerine (gün 1, 15 ve 29); infüzyonlar akut saptanabilir intravasküler JX-594 genomlarına neden oldu.Katı Tümörlerde (mRECIST) (%15) ve Choi (%62) yanıt oranlarında ve intrahepatik hastalık kontrolünde (%50) objektif intrahepatik Modifiye Yanıt Değerlendirme Kriterleri, her iki dozda enjekte edilen ve uzak enjeksiyonsuz tümörlerde eşdeğerdi.JX-594 replikasyonu ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ekspresyonu, antikanser bağışıklığının indüksiyonundan önce.Tümör yanıt hızı ve bağışıklık uç noktalarının aksine, subje sağkalım süresi dozla önemli ölçüde ilişkiliydi (ortalama hayatta kalma süresi sırasıyla yüksek ve düşük dozda 6,7 ay ile karşılaştırıldığında 14.1 aydır; tehlike oranı 0.39; P = 0.020).JX-594, HCC'li bireylerde onkolitik ve immünoterapi MOA, tümör yanıtları ve doza bağlı sağkalım gösterdi.


Aminoglikozitlerin pleiotropik etkileri arasında, geri dönüşümsüz alımları ve ribozomları başlatma ablukaları bakterisidal eylemlerini açıklarken, çevirisel yanlış okuma ve membran hasarının katkıları ve bu hasarın mekanizması belirsizliğini korumuştur.Şimdi, yanlış okunan proteinlerin zara dahil edilmesinin zar hasarını açıklayabileceğine dair kanıtlar sunuyoruz.Bakterisidal etki, böylece, her bir adımın gerekli olduğu aşağıdaki diziden kaynaklandığı görülmektedir: antibiyotiğin hafif başlangıç girişi; zincir uzatan ribozomlarla etkileşim, yanlış okuma; yanlış okunan proteinin zara dahil edilmesi, anormal kanallar oluşturma; bu kanallardan artan (ve geri döndürülemez) giriş ve bu nedenle yanlış okuma ve kanalların oluşumu; ve son olarak, ribozomların başlatılmasının engellenmesi.Bu mekanizma, daha önce açıklanamayan birkaç gözlemi açıklayabilir: streptomisin alımı, membran hasarından önceki gecikme sırasında protein sentezini gerektirir; streptomisin almayı başaramayan streptomisin dirençli hücreler, başka bir aminoglikozit tarafından tedaviden sonra bunu yapabilir; ve orta konsantrasyonlardaki puromisin, streptomisin alımını hızlandırırken, yüksek konsantrasyonlar (daha kısa zincirler serbest bırakır) bunu önler.Buna ek olarak, puromisin, normal sekansın erken salgılanan polipeptidleri, streptomisin dirençli hücrelerde bile streptomisin alımını teşvik ettiği bildirildiğinden, belli ki kanallar da oluşturur.Bu bulgular, normal membran proteinlerinin sadece hidrofobik bir çapalama yüzeyi için değil, aynı zamanda membrana sıkı bir uyum için de seçilmesi gerektiğini göstermektedir.


Metabolik sendrom başlangıçta yüksek trigliseritler, düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek tansiyon, abdominal obezite ve farklı derecelerde bozulmuş glukoz regülasyonu gibi metabolik özelliklerin kümelenmesi ile karakterize edilen insülin direnci sendromu olarak tanımlandı.Her ne kadar çeşitli konsensüs grupları tarafından farklı tanımlar geliştirilmiş olsa da, epidemiyolojik çalışmalar, metabolik sendromu diyabet için yüksek olan benzer bir kardiyometabolik riskle ilişkilendirdiklerini göstermektedir (üç ila 20 kat arasında değişmektedir), bileşenlerin sayısına ve bozulmuş açlık glukozunun, bozulmuş glukoz toleransının veya her ikisinin de dahil edilmesine bağlı olarak.İkincisi, beta hücresinin insülin direnci nedeniyle artan talebi telafi etmek için yeterli insülin üretemediğini gösteriyor gibi görünmektedir.İnsülin üretimi ile insülin duyarlılığı arasında hiperbolik bir ilişki vardır, bu da mizaç indeksi ile hesaplanabilir.Bu değiştirildiğinde Tip 2 diyabet gelişme riski daha yüksektir.Metabolik sendrom tanısı ile seçilen deneklerde klinik çalışmalar yapılmamıştır, ancak yapılandırılmış yaşam tarzı değişiklikleri, açlık glukozu / engelli glukoz toleransı olan kişilerde test edilmiştir ve en az% 5'lik bir kilo kaybı elde edildiği sürece, tip 2 diyabeti neredeyse% 50 oranında azaltabilmiştir.Oral antidiyabetik ve anti-obezite ilaçları da daha az derecede başarılı olmuştur.Bazı fibratlar olay diyabetini azaltmış veya geciktirmiştir.Uzatılmış salımlı niasin nötr bir etkiye sahiptir ve statinler tartışmalıdır.ACE inhibitörleri ve ARB'ler, olay diyabeti ile en az ilişkili olan antihipertansif ajanlardır.


Kardiyak miyosite apoptoz, son evrede başarısız insan kalplerinde gösterilmiştir.Konjestif kalp yetmezliğinde (CHF) apoptozu engellemenin terapötik faydası aydınlatılmamıştır.Bu çalışma, kardiyak kontraktilite ve sarkore organizasyonunda kaspaz aktivasyonunun CHF gelişiminde rolünü araştırdı.Hızlı ventriküler pacing ile elde edilen bir tavşan kalp yetmezliği modelinde, güçlü kaspaz inhibitörü p35'in in vivo transkoronary adenovirüs aracılı gen iletimini kullanarak, kaspaz aktivasyonunun, sarkomerik yapıyı tahrip ederek başarısız miyositlerin kontraktil kuvvetinin azalmasıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Bu hayvan modelinde p35 gen transferi, kaspaz 3 aktivitesinde ve DNA-taşı oluşumunda artışı önlemiştir.P35'i ifade eden genetik olarak manipüle edilmiş kalpler, sol ventriküler basınç artışında (+dp/dt), azalmış son diyastolik oda basıncında (LVEDP) önemli bir iyileşmeye sahipti ve kalp yetmezliğinin gelişimi gecikti.Bu faydayı daha iyi anlamak için, kaspaz 3'ün kardiyomiyosit disfonksiyonu üzerindeki etkilerini in vitro olarak inceledik.Aktif kaspaz 3'ün bozulmamış miyositlerin sitoplazmasına mikroenjeksiyonu sarkomerik düzensizliği ve hücrelerin kontraktilitesini azaltmıştır.Bu sonuçlar, kaspazların kardiyak fonksiyon üzerinde doğrudan bir etkisi olduğunu gösterir ve antiapoptotik rejimler yoluyla yeni terapötik stratejilere yol açabilir.


Amaçlar Potansiyel yeni risk faktörlerini oluşturan kadınlarda ve erkeklerde 10 yıllık kardiyovasküler hastalık riskini tahmin etmek için güncellenmiş QRISK3 tahmin algoritmalarını geliştirmek ve doğrulamak.Tasarım Prospektif açık kohort çalışması.QResearch veritabanı için veri sağlayan İngiltere'deki genel uygulamaların ayarlanması.Katılımcılar 1309 QResearch İngiltere'deki genel uygulamalar: Puanları geliştirmek için 981 uygulama kullanıldı ve puanları doğrulamak için ayrı bir 328 uygulama seti kullanıldı.25-84 yaşlarındaki 7.89 milyon hasta türetme kohortunda, 2.67 milyon hasta ise doğrulama kohortundaydı.Hastalar kardiyovasküler hastalıktan uzaktı ve başlangıçta statin reçete edilmedi.Yöntemler Cox oransal tehlikeler 10 yılda değerlendirme için erkeklerde ve kadınlarda ayrı risk denklemleri türetmek için türetme kohortu modelleri.Risk faktörleri, halihazırda QRISK2 (yaş, etnisite, yoksunluk, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol: yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol oranı, sigara, koroner kalp hastalığının aile öyküsü, 60 yaşın altındaki birinci dereceden göreceli olarak, tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, tedavi edilen hipertansiyon, romatoid artrit, atriyal fibrilasyon, kronik böbrek hastalığı (4 veya 5) ve yeni risk faktörleri (kronik hastalık) idi.Ayrıca erkeklerde erektil disfonksiyon tanısı veya tedavisini düşündük.Kalibrasyon ve ayrımcılık ölçümleri, erkekler ve kadınlar için ayrı ayrı ve yaş grubuna, etnik kökene ve temel hastalık durumuna göre bireysel alt gruplar için doğrulama kohortunda belirlendi.Ana sonuç ölçümleri Olay kardiyovasküler hastalığı aşağıdaki üç bağlantılı veri kaynağından herhangi birinde kaydedilmiştir: genel uygulama, ölüm veya hastane kabul kayıtları.Sonuçlar 363 565 kardiyovasküler hastalık vakası, 50.8 milyon kişi yıllık gözlemden kaynaklanan takip sırasında türetme kohortunda tespit edildi.Düşünülen tüm yeni risk faktörleri, istatistiksel olarak anlamlı olmayan HIV/AIDS hariç model dahil etme kriterlerini karşıladı.Modeller iyi kalibrasyona ve açıklanmış çeşitlilik ve ayrımcılığın yüksek seviyelerine sahipti.Kadınlarda algoritma, zamandaki varyasyonun %59,6'sını kardiyovasküler hastalığın teşhisine (R2, daha yüksek değerler daha fazla varyasyonu gösterir) ve D istatistiği 2,48 ve Harrell'in C istatistiği 0,88 (her iki ayrımcılık ölçüsü, daha yüksek değerler daha iyi ayrımcılığı gösterir) olarak açıkladı.Erkekler için karşılık gelen değerler %54.8, 2.26 ve 0.86 idi.Güncellenen QRISK3 algoritmalarının genel performansı QRISK2 algoritmalarına benzerdi.Sonuç Güncellenmiş QRISK3 risk tahmin modelleri geliştirildi ve onaylandı.QRISK3'e ek klinik değişkenlerin dahil edilmesi (kronik böbrek hastalığı, sistolik kan basıncı değişkenliğinin bir ölçüsü (tekrarlanan önlemlerin standart sapması), migren, kortikosteroidler, SLE, atipik antipsikotikler, şiddetli akıl hastalığı ve erektil disfonksiyon) doktorların en fazla kalp hastalığı ve inme riski taşıyanları tanımlamasına yardımcı olabilir.


Bu çalışmanın amacı, miyokard hücre dışı hacim kesirini (ECV) ölçmek için kontrast "sadece bolus" T1 haritalama kardiyak manyetik rezonans (CMR) tekniğinin doğruluğunu belirlemekti.BACKGROUND Miyokardiyal ECV, kan / miyokardiyum arasındaki kontrast maddesi dağılımı dengedeyse, kontrast maddesinden önce ve sonra T1 haritalama ile ölçülebilir.Denge dağılımı, prime kontrast infüzyonu (equilibrium contrast-CMR [EQ-CMR]) ile elde edilebilir veya gecikmeli post-bolus ölçümü ile elde edilen dinamik denge ile yaklaşık olarak elde edilebilir.Bu bolus yaklaşımı son derece çekicidir, ancak şu anda sınırlı veri kullanımını desteklemektedir.Sadece bolus tekniğini 2 bağımsız standartla karşılaştırdık: aort stenozunda (AS) miyokard biyopsisinden kollajen hacim kesri (CVF) ve 5 temsili durumda infüzyon tekniği.YÖNTEMLER Yüz kırk yedi denek incelendi: sağlıklı gönüllüler (n = 50); hipertrofik kardiyomiyopati (n = 25); şiddetli AS (n = 22); amiloid (n = 20); ve kronik miyokard enfarktüsü (n = 30).Bolus sadece (15 dakika) ve infüzyon ECV ölçümleri yapıldı ve karşılaştırıldı.Şiddetli AS olan 18 denekte sonuçlar histolojik CVF ile karşılaştırıldı.SONUÇLAR ECV her iki teknikle de histolojik CVF (n = 18, r2 = 0.69, p  0.01 vs. r2 = 0.71, p  0.01, p = 0.42 karşılaştırma için) ile ilişkilidir.Sağlık ve hastalıkta, teknikler arasında güçlü bir korelasyon vardı (r2 = 0.97).Bununla birlikte, yüksek ECV (amiloid, hipertrofik kardiyomiyopati geç gadolinyum geliştirme ve enfarktüs) hastalıklarında, Bland-Altman analizi, sadece bolus tekniğinin tutarlı ve artan bir ofset değerine sahip olduğunu ve ECV'ler için 0,4'ün üzerindeki ECV'ler için daha yüksek bir değer verdiğini göstermektedir.Sadece CONCLUSIONS Bolus, T1 haritalama türevi ECV ölçümü, bir dizi kardiyak hastalıkta ECV ölçümü için yeterlidir ve bu yaklaşım AS'de histolojik olarak doğrulanmıştır.Bununla birlikte, ECV>0.4 olduğunda, sadece bolus tekniği ECV'yi infüzyona kıyasla sürekli olarak daha yüksek ölçer.


İnsan sitomegalovirüsü (HCMV), kemik iliği veya doku transplantasyonu için immunosuprese olan veya AIDS (ref) olan hastalarda yaşamı tehdit eden hastalığa neden olan yaygın bir herpesvirüstür.1).HCMV, ömür boyu gizli enfeksiyonlar oluşturur ve gecikmeden periyodik olarak reaktivasyondan sonra, sağlam, tamamen astarlı konak bağışıklığı karşısında hayatta kalmak ve çoğalmak için bir bağışıklık kaçırma proteini paneli kullanır.Monosit / makrofajlar, HCMV için önemli konak hücrelerdir, gizli bir rezervuar olarak ve vücut boyunca bir yayılma aracı olarak hizmet eder.Makrofajlar ve endotelyal ve glial hücreler gibi diğer HCMV izinli hücreler, MHC sınıf II proteinlerini eksprese edebilir ve antijenleri CD4+ T lenfositlerine sunabilir.Burada, HCMV proteini US2'nin MHC sınıfı II antijen sunum yolunda iki temel proteinin bozulmasına neden olduğunu gösteriyoruz: HLA-DR- ve DM-.Bu beklenmedikti, çünkü US2'nin MHC sınıfı I'in bozulmasına neden olduğu gösterildi (refs.Sınıf II proteinleri ile sadece sınırlı homolojiye sahip olan 5,6.US2'nin hücrelerde ekspresyonu, antijeni CD4 + T lenfositlerine sunma yeteneklerini azalttı veya kaldırdı.Bu nedenle, US2, HCMV ile enfekte makrofajların, virüs reaktivasyonundan sonra önemli olacak bir özellik olan CD4 + T hücrelerine nispeten 'görünmez' kalmasına izin verebilir.


Tümör güdümlü sitotoksik T lenfositlerinin üretimi, antitümör bağışıklığının indüksiyonu için çok önemli olarak kabul edilir.Bu CD8(+) T hücrelerini aktive etmek için, antijen temsil eden hücreler (APC'ler) başlangıçta tümör hücresi ile ilişkili antijenleri edinmelidir.Tümör antijenlerinin ana kaynağı ölü tümör hücreleridir, ancak lenf düğümlerinin boşaltılmasındaki APC'lerin bu antijenleri nasıl elde ettiği ve çaprazlaştırdığı hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada CD169(+) makrofajlarının fagositoz ölü tümör hücrelerinin lenfatik akış yoluyla taşındığını ve daha sonra CD8(+) T hücrelerine çapraz tümör antijenlerinin geçtiğini gösteriyoruz.Radyasyonlu tümör hücreleri ile subkutan bağışıklama, fareleri syngenic tümörden korur.Bununla birlikte, tümör antijenine özgü CD8(+) T hücre aktivasyonu ve ardından gelen antitümör bağışıklığı, CD169(+) makrofajları ile tüketilen farelerde ciddi şekilde bozulmuştur.Ne göçmen dendritik hücreler (DC'ler) ne de lenf nodu yerleşik konvansiyonel DC'ler tümör antijenlerinin çapraz gösterimi için gerekli değildir.Bu nedenle, CD169(+) makrofajlarını, tümör antijenine özgü CD8(+) T hücrelerinin erken aktivasyonuna hükmeden lenf düğümüne dirençli APC'ler olarak belirledik.


İnsan kaynaklı pluripotent kök hücreler (HiPSC'ler) insan embriyonik kök hücrelere (HESC'ler) oldukça benzer görünmektedir.İki genetik soy izleme sistemi kullanarak, insan pankreas adacık beta hücrelerinden iPSC çizgilerinin neslini gösteriyoruz.Bu yeniden programlanmış hücreler pluripotent hücrelerin belirteçlerini elde ettiler ve üç embriyonik germ katmanına ayrıldılar.Bununla birlikte, beta hücre türevi iPSC'ler (BiPSC'ler), kilit beta hücre genlerinde açık kromatin yapısını, onları diğer PSC'lerden ayıran benzersiz bir DNA metilasyon imzası ile birlikte korudu.BiPSC'ler ayrıca, ESC'lere ve izojenik non-beta iPSC'lere kıyasla, insülin üreten hücrelere hem in vitro hem de in vivo olarak farklılaşma yeteneğinin arttığını göstermiştir.Sonuçlarımız, epigenetik belleğin BiPSC'leri insülin üreten hücrelere daha kolay ayırt etmeye yatkın hale getirebileceğini düşündürmektedir.Bu bulgular, HiPSC fenotipinin menşe hücrelerinden etkilenebileceğini ve çarpık farklılaşma potansiyellerinin hücre replasman tedavisi için avantajlı olabileceğini göstermektedir.


Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) ile ilişkili ensefalit ve demans, CNS'ye lökosit sızması, mikroglia aktivasyonu, anormal kemokin ekspresyonu, kan-beyin bariyeri (BBB) bozulması ve sonuçta nöronların kaybı ile karakterizedir.Lökositlerin insan immün yetmezlik virüsü 1 (HIV-1) enfeksiyonunun kemokinlere yanıt olarak transmigrasyon yeteneklerini etkileyip etkilemediği ve BBB bütünlüğünü değiştirip değiştirmediği hakkında çok az şey bilinmektedir.Şimdi, insan lökositlerinin HIV enfeksiyonunun, kemokin CCL2'ye yanıt olarak insan BBB'sinin doku kültürü modelimiz boyunca artan göçleriyle sonuçlandığını ve ayrıca BBB'nin bozulmasında, artmış geçirgenlik, sıkı bağlantı proteinlerinin azaltılması ve matriks metalloproteinazların (MMP)-2 ve MMP-9 ekspresyonunun kanıtlandığı gibi.Modelimize eklenen HIV ile enfekte olmuş hücreler CCL2 yokluğunda transmigrasyon yapmadılar ve bu durum BBB bütünlüğünü değiştirmedi.Kemokinler CXCL10/interferon-gamma-indüklenebilir protein 10 kDa, CCL3/makrofaj inflamatuvar protein-1alfa veya CCL5/RANTES (aktivasyon normal T-hücresi ile ifade edilen ve salgılanan) HIV ile enfekte lökosit transmigrasyonu veya BBB geçirgenliğini artırmadı.HIV ile enfekte olmuş lökositlerin CCL2'ye yanıt olarak transmigrasyon kapasitesinin artması, CCL2 için kemokin reseptörü olan CCR2'nin artan ekspresyonu ile ilişkiliydi.Bu veriler, CCL2'nin, ancak diğer kemokinlerin değil, HIV ile enfekte olmuş lökositlerin CNS'ye sızmasında ve NeuroAIDS'in daha sonraki patoloji karakteristiğinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


RATIONALE Donör mezenkimal stromal / kök hücre (MSC) genişlemesi ve fibrotik farklılaşma, insan akciğer allograftlarında bronşiolit obliterans sendromunun (BOS) gelişimi ile ilişkilidir.Bununla birlikte, bu yerleşik mezenkimal hücrelerin fibrotik farklılaşma düzenleyicileri iyi anlaşılamamıştır.OBJEKTİFLER Bu çalışma, endojen ve eksojen prostaglandin (PG)E2'nin insan akciğer allograftı kaynaklı MSC'lerin fibrotik farklılaşmasının bir modülatörü olarak rolünü inceler.PGE2'nin proliferasyon, kollajen sekresyonu ve -smooth kas aktin (-SMA) ekspresyonu üzerindeki etkisi, BOS'lu ve BOS'lu olmayan hastalardan elde edilen akciğer yerleşik MSC'lerde (LR-MSC'ler) değerlendirildi.İlgili tepki yolu, belirli agonistlerin ve antagonistlerin kullanımıyla aydınlatıldı.ÖLÇÜM VE ANA SONUÇLAR Normal akciğer allograftlarından elde edilen LR-MSC'lerin PGE2 tedavisi, proliferasyonlarını, kollajen salgılanmasını ve -SMA ekspresyonunu önemli ölçüde inhibe etti.Farmakolojik ve küçük kesici RNA yaklaşımlarına dayanarak, bu baskılayıcı etkilere bir PGE2/E prostanoid (EP)2/adenilat siklaz yolu dahil edildi.Endojen PGE2 salgısının IL-1 tarafından uyarılması, miyofibroblast farklılaşmalarının in vitro olarak iyileştirilmesi ile ilişkiliyken, indometazin artırılmış -SMA ekspresyonu ile inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir.BOS'lu hastalardan LR-MSC'ler, BOS olmayan LR-MSC'lere göre önemli ölçüde daha az PGE2 salgıladı.Ayrıca, BOS LR-MSC'lerin siklooksijenaz-2'yi indükleme yeteneklerinde kusurlu olduğu ve bu nedenle IL-1'ye yanıt olarak PGE2 sentezini yukarı düzenleyemediği bulunmuştur.BOS LR-MSC'ler ayrıca EP2/EP1 oranında bir azalma ile birlikte PGE2'nin inhibitör eylemlerine karşı direnç gösterdi.Bu veriler PGE2 eksenini, LR-MSC'lerin fibrotik farklılaşmasında önemli bir otokrin-parakrin fren olarak tanımlar, bunun bir başarısızlığı BOS ile ilişkilidir.


Memeli DNA polimeraz mu (pol mu), terminal deoksinükleotidil transferaz ile ilgilidir, ancak biyolojik rolü henüz net değildir.Burada, hücrelerin iyonize radyasyona (IR) maruz kalmasından sonra, pol mu protein seviyelerinin arttığını gösteriyoruz.pol mu ayrıca IR'den sonra ayrık nükleer odak oluşturur ve bu odaklar, daha önce DNA çift iplikli kırıkların bölgelerinin karakterize edilmiş bir belirteci olan, IR kaynaklı gamaH2AX odaklarıyla büyük ölçüde çakışır.pol mu böylece DNA çift iplikçik kırılmalarına hücresel tepkinin bir parçasıdır.pol mu ayrıca hücre ekstraktlarında homolog olmayan uç birleştirme onarım faktörü Ku ile birlikte çalışır ve hem Ku hem de başka bir uç birleştirme faktörü olan XRCC4-ligaz IV'ün in vitro DNA üzerinde kararlı bir kompleks oluşturmasını gerektirir.pol mu, XRCC4-ligaz IV'ün Ku'ya bağlı DNA'ya ve ligaz IV'e bağlı uçların birleştirilmesini hem istikrarlı bir şekilde kolaylaştırır.Buna karşılık, ilgili memeli DNA polimeraz beta, Ku ve XRCC4-ligaz IV ile bir kompleks oluşturmaz ve bu faktörler tarafından aracılı bir şekilde birleştirilmesini kolaylaştırmada pol mu'dan daha az etkilidir.Böylece verilerimiz, çift iplikli kırıkların onarımı için bitiş yolunda pol mu için önemli bir rolü desteklemektedir.


Kanser hücreleri vivoda saf homojen popülasyonlar olarak mevcut değildir.Bunun yerine stromal hücrelerle, özellikle kanserle ilişkili fibroblastlarla çevrili "kanser hücresi yuvalarına" gömülüdürler.Bu nedenle, stromal fibroblastların bitişik kanser hücrelerinin metabolizmasını etkileyebileceğinden ve vizenin tersinden şüphelenmek mantıksız değildir.Bu fikre uygun olarak, yakın zamanda kanser hücrelerindeki Warburg etkisinin kanser hücrelerini kendi başlarına, normal stromal bağlamları veya tümör mikro çevreleri dışında yetiştirmelerinden kaynaklanabileceğini öne sürdük.Aslında, kanser hücreleri fibroblastlarla birlikte kültürlendiğinde, kanser hücreleri mitokondri kütlelerini arttırırken, fibroblastlar mitokondrilerini kaybeder.Bu fenomenin derinlemesine bir analizi, agresif kanser hücrelerinin, çevredeki stromal hücrelerden besin almak için oksidatif stresi bir "silah" olarak kullanan "parazitler" olduğunu ortaya koymaktadır.Fibroblastlardaki oksidatif stres mitokondrinin otofajik yıkımını mitofaji ile indükler.Daha sonra, stromal hücreler aerobik glikolize girmeye zorlanır ve kanser hücrelerini "beslemek" için enerji açısından zengin besinler (laktat ve ketonlar gibi) üretirler.Bu mekanizma, kanser hücrelerinin besin kaynağı olarak kan damarları olmadan herhangi bir yere tohumlanmasına izin verecekti, çünkü gittikleri her yerde oksidatif strese neden olabilir ve kanser hücrelerinin metastaz sırasında nasıl hayatta kaldığını açıklar.Stromal katabolizmanın otofaji ve mitofaji yoluyla tümör hücrelerinin anabolik büyümesini sağladığını, tümör ilerlemesini ve metastazını teşvik ettiğini öne sürüyoruz.Daha önce bu yeni paradigmayı "Kanser Metabolizminin Otofajik Tümör Stroma Modeli" veya "Ters Warburg Etkisi" olarak adlandırmıştık.Ayrıca, kanser hücrelerindeki glutamin bağımlılığının (glutaminoliz) agresif kanser hücrelerinde oksidatif mitokondriyal metabolizmayı teşvik ederek bu yeni modele nasıl uyduğunu tartışıyoruz.


İsviçre farelerinde hücre büyüklüğü ve parametriyal yağ pedlerinin sayısı, ad lib verilen yüksek yağlı bir diyet (40% lard w/w) yoluyla obez hale getirildi.Bu diyet ve bir kontrol, gebelik ve emzirme sırasında iki grup anneye tanıtıldı ve emzirenlere sütten kesmede ve yaşam boyunca anneleriyle aynı diyetler verildi. Yüksek yağlı bir diyetle beslenen annelerin emdiği 2-wk yaşlı fareler daha yağlı parametri pedlere sahiptir.Bu fark sadece yağ hücresi boyutunda bir artıştan kaynaklanmaktadır.Sütten kesildikten sonra, 18. wk'a kadar, iki grup, obez grupta görülen çarpıcı bir yağ hücresi genişlemesi ile farklıydı.Daha sonra, hücre numaraları kontrol grubunda değişmese de, 52. wk'a kadar obez farelerin sayısında sürekli ve kesintisiz bir artış gösterilmiştir.Hiperplazi sadece yetişkinlerde gözlenmiştir.Yüksek yağlı diyet yetişkin farelere tanıtıldığında, yağ hücresi sayısında da bir artış tetikledi.Her iki cinsiyette de 32 yaşında yağ pedlerinin üç yeri karşılaştırıldı.Yüksek yağlı beslenen grupta tüm siteler kiloda artış gösterdi.Bunun nedeni: perirenal bölgede hiperplazi, epididimal ve subkutan bölgelerde hipertrofi ve parametriyal bölgede hiperplazi artı hipertrofi idi.Bu nedenle, her cinsiyette, obez farelerdeki adipoz siteleri, diyete bölgeye özgü bir şekilde tepki gösterdi.Bir diyetteki yağ seviyesinin hem yeni yağ hücrelerinin oluşumunda hem de olgunlaşmasında ve yağ hücresi lipid içeriğinin düzenlenmesinde yer aldığı sonucuna varılmıştır.İki süreç ayrılabilir veya adipoz doku bölgesine göre birlikte hareket edebilir.


Nükleer genom tarafından kodlanan gen düzenleyici faktörler mitokondriyal biyogenez ve fonksiyon için gereklidir.Bu faktörlerin bazıları mitokondriyal transkripsiyon, çeviri ve diğer işlevlerin kontrolünü düzenlemek için sadece mitokondri içinde hareket eder.Diğerleri mitokondriyal metabolizma ve organel biyogenez için gerekli olan nükleer genlerin ekspresyonunu yönetir.Transkripsiyonel koaktivatörlerin peroksizom proliferatör-aktive reseptörü  koaktivatör-1 (PGC-1) ailesi, metabolizmayı, farklılaşmayı ve hücre büyümesini yöneten fizyolojik sinyallerin mitokondriyal fonksiyonel kapasiteyi kontrol eden transkripsiyonel makineye dönüştürülmesinde ve entegre edilmesinde büyük rol oynar.Bu nedenle, PGC-1 koaktivatörleri, mitokondrinin enerji üreten işlevlerini, değişen fizyolojik koşullar, yaşlanma ve hastalık tarafından dayatılan metabolik taleplere uygun olarak koordine eden transkripsiyonel düzenleyici devrenin merkezi bir bileşeni olarak hizmet eder.