OBJEKTİF İngiltere, İngiltere'de saat dışında genel pratisyen hizmetlerinin kullanıcılarının deneyimini araştırmak.DESIGN Nüfusa dayalı kesitsel posta anketi anketi.Genel Uygulama Hasta Anketinin Belirlenmesi 2012-13.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Sosyodemografik faktörler (etnisite ve sağlık danışmanlığına katılmak için çalışma saatleri boyunca işten zaman ayırma yeteneği dahil) ve sağlayıcı kuruluş türü (kar, NHS veya ticari amaçlı değil) ile hizmet kullanıcılarının saat dışı bakım deneyimi (saat dışı klinisyende süre, güven ve güven ve hizmetin genel deneyimi) arasındaki potansiyel ilişkiler 0-100 arasında derecelendirilmiştir.Hangi sosyodemografik/sağlayıcı özellikleri, hizmet kullanıcılarının deneyimiyle ilişkiliydi, gözlemlenen herhangi bir farkın, belirli bir sosyodemografik grubun hizmet kullanıcılarının daha fakir puanlama sağlayıcıları içinde kümelenmesinden ve deneyimdeki farklılıkların sağlayıcı türleri arasında ne ölçüde değiştiğinden kaynaklanabileceği.SONUÇLAR Genel yanıt oranı %35; 971,232/2,750.000 hasta anketlere geri döndü.902.170 bireysel hizmet kullanıcısının verileri, kayıtlı uygulamaları aracılığıyla bilinen kuruluş tipi ile mesai dışı GP bakımından 86 sağlayıcıdan birine haritalandı.Çalışma saatleri dışında GP bakımı yapan ticari sağlayıcılar, genel bakım deneyiminin daha fakir raporlarıyla ilişkilendirildi ve kar sağlayıcılar için değil, ortalama -3.13 (%95 güven aralığı -4.96 ila -1.30) arasında bir fark vardı.Asya hizmet kullanıcıları, beyaz hizmet kullanıcılarına göre her üç deneyim sonucu için daha düşük puanlar bildirdi (genel bakım deneyimi için ortalama fark -3.62, -4.36 ila -2.89), çalışmayan hizmet kullanıcılarına kıyasla işten zaman ayıramayan hizmet kullanıcıları gibi (genel bakım deneyimi için ortalama fark -4.73, -5.29 ila -4.17).Çalışma saatleri dışında GP bakımı yapan ticari sağlayıcılar, daha zayıf bakım deneyimi ile ilişkilendirildi.Etnik azınlıklardan gelen hastalar ve işten zaman ayıramayan hastalar için deneyimin iyileştirilmesine yönelik hedeflenen müdahaleler garanti edilebilir.


Akut lenfoblastik lösemi (ALL), lenfoid progenitörlerin malign dönüşümünden kaynaklanan agresif bir hematolojik tümördür.Yoğun kemoterapiye rağmen, pediatrik hastaların% 20'si ve ALL'li yetişkin hastaların% 50'sinden fazlası, yoğunlaştırılmış kemoterapiden sonra tam bir remisyon veya nüksetmeyi başaramaz, bu hastalığın tedavisinde hastalığın nüksetmesini ve tedaviye karşı direnci en önemli zorluk haline getirir.Tüm exome dizilimini kullanarak, nükleozit-analog kemoterapi ilaçlarının inaktivasyonundan sorumlu olan 5'-nükleotidaz enzimini kodlayan sitosolik 5'-nükleotidaz II genindeki mutasyonları (NT5C2), 20/103'te (%19) T hücreli ALL'leri ve 1/35'te (%3) nüksettiren B-önleyici ALL'leri tanımlarız.NT5C2 mutant proteinleri in vitro olarak artmış nükleotidaz aktivitesini gösterir ve tüm lenfoblastlarda ifade edildiğinde 6-merkaptopurin ve 6-tiyoguanin ile kemoterapiye direnç gösterir.Bu sonuçlar, NT5C2'de mutasyonların aktive edilmesinde ve ALL'de hastalık ilerlemesinde ve kemoterapi direncinde nükleosit-analog metabolizmasının artmasında belirgin bir rolü desteklemektedir.


Giderek artan sayıda hücresel düzenleyici mekanizma, polipeptid ubiquitin tarafından protein modifikasyonu ile ilişkilendirilmektedir.Bunlar arasında hücre döngüsündeki anahtar geçişler, sınıf I antijen işleme, sinyal transdüksiyon yolları ve reseptör aracılı endositoz bulunur.Bu örneklerin çoğunda, ama hepsinde değil, bir proteinin ubiquitinasyonu, 26S proteazomu tarafından bozulmasına yol açar.Ubiquitin'in bir substrata bağlanması ve ubiquitined proteinin proteasome'a bağlanmasının ardından, bağlı substrat açılmalı (ve sonunda deubiquitined) ve polipeptidin kısa peptidlere bölündüğü proteasome iç kısmına giden dar bir kanal kümesinden geçirilmelidir.Protein ubiquitination ve deubiquitination hem büyük enzim aileleri tarafından aracılık edilir ve proteazom kendisi ilişkili ama işlevsel olarak farklı parçacıklardan oluşan bir aileyi içerir.Bu çeşitlilik hem ubiquitin sisteminin yüksek substrat özgüllüğünün hem de hizmet verdiği düzenleyici mekanizmaların çeşitliliğinin temelini oluşturur.


Son zamanlarda, HIV-1 ters transkriptazın (RT) bağlantı subdomain (CN) ve RNAse H etki alanındaki mutasyonların, nükleosit ve nonnükleosit ters transkriptaz inhibitörlerine (NRTI'ler ve NNRTI'ler) çift direnç gösterdiği gözlenmiştir.CN ve RH mutasyonlarının NNRTI'lere direnç sağladığı mekanizmayı açıklığa kavuşturmak için, bu mutasyonların RNAse H dekoltesini azalttığını ve NNRTI'nin RT'den ayrılması için daha fazla zaman sağladığını ve bunun da DNA sentezinin yeniden başlaması ve NNRTI direncini artırdığını varsaydık.RNAse H dekolmanındaki azalmanın NNRTI direnci üzerindeki etkisinin, her bir NNRTI'nin RT'ye olan afinitesine bağlı olduğunu ve NNRTI bağlayıcı cep (BP) mutantlarının varlığından daha fazla etkilendiğini gözlemledik.RNAse H dekoltesini azaltan D549N, Q475A ve Y501A mutantları, nevirapine (NVP) ve delavirdin (DLV) direncini arttırır, ancak RT'ye olan afinitelerindeki artışla tutarlı olarak efavirenz (EFV) ve etravirine (ETR) değildir.D549N mutantını NNRTI BP mutantları ile birleştirmek, NNRTI direnç modelimizdeki NNRTI-RT afinitesinin rolünü destekleyerek NNRTI direncini 3'ten 30 katına çıkarır.Ayrıca, daha önce NRTI direncini arttırdığı bildirilen tedavi deneyimli hastalardan gelen CN'lerin, RNAse H dekoltesini azalttığını ve hasta RT pol etki alanı veya vahşi tip bir pol etki alanı bağlamında NNRTI direncini artırdığını gösterdik.Birlikte, bu sonuçlar NNRTI direnç modelimizin temel tahminlerini doğrular ve CN ve RH mutasyonlarının çift NRTI ve NNRTI direnci gösterebileceği birleştirici bir mekanizma için destek sağlar.


Metazoan organizmalarda, terminal farklılaşma genellikle hücre döngüsü çıkışına sıkıca bağlanırken, pluripotent kök hücrelerin farklılaşmamış durumu sınırsız kendi kendini yenileme ile ilişkilidir.Burada, MafB ve c-Maf transkripsiyon faktörleri için kombine eksikliğin, farklılaşmış fenotip ve fonksiyon kaybı olmadan olgun monositlerin ve makrofajların kültürde genişlemesini sağladığını bildiriyoruz.Transplantasyon üzerine, genişletilmiş hücreler tümörik değildir ve in vivo fonksiyonel makrofaj popülasyonlarına katkıda bulunur.Küçük saç tokası RNA inaktivasyonu, MafB / c-Maf eksikliği makrofajlarının sürekli çoğalmasının, iki pluripotent kök hücre indükleyici faktörün, KLF4 ve c-Myc'in eş zamanlı olarak düzenlenmesini gerektirdiğini göstermektedir.Sonuçlarımız, MafB/c-MafB eksikliğinin terminal farklılaşmasıyla kendi kendini yenilediğini göstermektedir.Böylece fonksiyonel farklılaşmış hücreleri malign dönüşüm veya kök hücre ara maddeleri olmadan yükseltmek mümkün görünmektedir.


Makropinositoz, çözünen moleküllerin, besinlerin ve antijenlerin seçici olmayan alımına aracılık eden endositozun düzenlenmiş bir şeklidir.Makropinozomlar adı verilen büyük endositik vakuollere yol açan yüzey membran rufflelerinden başlatılan aktin bağımlı bir süreçtir.Makropinositoz, bir dizi fizyolojik süreçte önemlidir; antijenlerin yakalanması için önemli bir yol olan makrofajlar ve dendritik hücrelerde oldukça aktiftir, hücre göçü ve tümör metastazı ile ilgilidir ve bir dizi patojen tarafından sömürülen bir hücre giriş portalını temsil eder.Makropinozomların oluşumu ve olgunlaşması için moleküler temel henüz yeni tanımlanmaya başlamıştır.Burada, makropinositozun genel özelliklerini gözden geçiriyoruz, bugüne kadar tanımlanmış olan bu yolun düzenleyicilerinden bazılarını açıklıyoruz ve bu endositoz yolunun in vivo'daki ilişkisini araştırmak için stratejileri vurguluyoruz.


OBEKTİF Ameliyata giren hastaları içeren randomize kontrollü çalışmaların erken kesilmesi ve yayınlanmama oranını belirlemek.DESIGN Kayıtlı ve yayınlanmış çalışmaların kesitsel gözlemsel çalışması.Cerrahi işlem gören hastalarda randomize kontrollü müdahale denemeleri.DATA KAYNAKLARI ClinicalTrials.gov veritabanı, Ocak 2008 ile Aralık 2009 arasında "cerrahi" anahtar kelimesini kullanarak kaydedilen girişimsel denemeler için arandı.İşe alım durumu ClinicalTrials.gov veritabanından çıkarıldı.Akran gözden geçirilmiş dergilerde yayınlanan çalışmalar için sistematik bir araştırma yapıldı; bulunamazsa ClinicalTrials.gov sonuç veritabanında yayınlanan sonuçlar arandı.E-posta sorguları, ilgili durum için herhangi bir neden açıklanmadıysa, durdurulan ve yayınlanmayan tamamlanmış denemelerin deneme araştırmacılarına gönderildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tamamlanmadan önce deneme durdurma ve tamamlandıktan sonra yayınlanmama.Lojistik regresyon, finansman kaynağının yayın durumu üzerindeki etkisini, müdahale tipi ve deneme boyutu için ayarlama ile belirlemek için kullanıldı.SONUÇLAR "cerrahi" anahtar kelimesini kullanan 818 kayıtlı çalışmadan 395'i dahil etme kriterlerini karşıladı.Bunlardan %21'i (81/395), en yaygın olarak kötü işe alım (yüzde 44, 36/81) nedeniyle erken durduruldu.Geri kalan 314 (%79) deneme tamamlanmaya devam etti, çalışma tamamlanmadan yayın aramasına kadar ortalama 4.9 (aralık aralığı 4.0-6.0) yılda %66 (208/314) bir yayın oranı ile.Çalışmaların% 6'sı (20/314), ClinicalTrials.gov'da ilgili bir akran gözden geçirilmiş yayın olmadan sonuçlar sundu.Endüstri finansmanı, kesilme oranını etkilemedi (ayarlı oran oranı 0.91,% 95 güven aralığı 0.54 ila 1.55), ancak tamamlanan denemeler için daha düşük bir yayın olasılığı ile ilişkiliydi (0.43, 0.26 ila 0.72).Araştırmacıların belirsiz bir kadere sahip denemeler için e-posta adresleri, durdurulan denemelerin %71,4'ü (10/14) ve yayınlanmamış çalışmaların %83'ü (101/122) için belirlendi.Sadece %43 (6/14) ve %20 (25/122) yanıt alındı.Tamamlanan denemeler için e-posta yanıtları, basında 11 deneme, beş yayınlanmış çalışma (indeksli olmayan akran gözden geçirilmiş dergilerde dört) ve yayınlanmamış kalan dokuz denemeyi gösterdi.SONUÇLAR Beş cerrahi randomize kontrollü denemeden biri erken durdurulur, tamamlanan üç denemeden biri yayınlanmaz ve yayınlanmamış çalışmaların araştırmacıları sıklıkla temas edilemez.Bu, araştırma kaynaklarının israfını temsil eder ve gizli klinik verilerle ilgili etik kaygıları ve eşlik eden riskleri olan hastalar tarafından beyhude katılımı gündeme getirir.Gelecekteki verimliliği ve şeffaflığı teşvik etmek için, bu endişelerin üstesinden gelmek için yönetişim çerçevelerini araştırmak için değişiklikler önerilmektedir.


İnsan somatik hücrelerinin indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücrelerine tanımlanmış transkripsiyon faktörleri (TF'ler) tarafından doğrudan yeniden programlanması, rejeneratif tıp ve biyomedikal araştırmalar için büyük bir potansiyel sağlar.Bu prosedür, düşük yeniden programlama verimliliği, birçok kısmen yeniden programlanmış koloni, genomdaki somatik kodlama mutasyonları vb. dahil olmak üzere birçok zorlukla karşı karşıyadır.Burada, tamamen yeniden programlanmış insan iPS hücreleri üretmek için basit bir yaklaşımı, üç küçük molekül (Sodyum butirat, SB431542 ve PD0325901) içeren bir kokteylle birleştirilmiş, tek bir açık okuma çerçevesinde (ORF) dört insan TF'sini ifade eden tek bir polikistik retroviral vektör kullanarak açıklıyoruz.Sonuçlarımız, bu yaklaşımla üretilen insan iPS hücrelerinin insan ES hücrelerini işaretleyicileri ifade ettiğini ve in vitro ve in vivo olarak üç germ katmanına ayırt etme yetenekleriyle gösterdikleri pluripotentliği gösterdiğini göstermektedir.Özellikle, bu yaklaşım sadece çok daha hızlı bir yeniden programlama süreci sağlamakla kalmaz, aynı zamanda kısmen yeniden programlanmış iPS hücre kolonilerini de önemli ölçüde azaltır, böylece istenen tam olarak yeniden programlanmış iPS hücre kolonilerinin verimli bir şekilde izole edilmesini kolaylaştırır.


Weeble mutant farelerde şiddetli lokomotor dengesizlik ve beyincikte ve hipokampal CA1 alanında önemli nöronal kayıpları vardır.Genetik haritalama, tek bir nükleotit silmenin olası bir sıfır alel ile sonuçlandığı inositol polifosfat tip I (Inpp4a) gen kodlama mutasyonunu lokalize etmek için kullanıldı.INPP4A'nın substratları, hücre içi Ca(2+) salınımını etkileyen bir yoldaki ara maddelerdir, ancak Akt protoonkogenini bağlama yoluyla hücre döngüsü düzenlemesinde de yer alırlar; Her ikisinde de işlev bozukluğu, zayıf farelerin nöronal kaybını açıklayabilir.Fosfoinositid enzimlerindeki diğer mutasyonlar nöronal kayıp olmadan sinaptik kusurlarla ilişkili olsa da, weeble, Inpp4a'nın farelerde doğum sonrası gelişim sırasında bir nöron alt kümesinin hayatta kalması için kritik olduğunu göstermektedir.


Dendritik hücreler (DC'ler), hücre-intrinsik antiviral aktivitenin kolaylaştırılması ve adaptif bağışıklığın aktivasyonu yoluyla viral enfeksiyona karşı bağışıklık yanıtında kritik bir rol oynar.DC'lerin HIV-1 enfeksiyonu, döngüsel GAMP sintazının (cGAS) aktivitesini gerektiren IRF3 bağımlı doğuştan gelen bir bağışıklık yanıtını tetikler.Bu doğuştan gelen yanıtı başlatmak için HIV-1 kodlu özelliklerle doğrudan arayüz yapan bağışıklık düzenleyicilerini tanımlamak için birincil insan monosit türevli DC'leri (MDDC'ler) kullanan hedefli bir RNAi ekranının sonuçlarını bildiriyoruz.Poliglutamin bağlayıcı protein 1 (PQBP1) bu analizle güçlü bir aday olarak ortaya çıktı.PQBP1'in ters transkripsiyonlu HIV-1 DNA'sına doğrudan bağlandığını ve IRF3'e bağımlı bir doğuştan yanıt başlatmak için cGAS ile etkileşime girdiğini bulduk.PQBP1 lokuslarındaki mutasyonları barındıran Renpenning sendromlu hastalardan elde edilen MDDC'ler, HIV-1 enfeksiyonunun proksimal doğuştan sensörü olarak PQBP1 rolünün altını çizen, HIV-1 sorununa karşı ciddi derecede zayıflatılmış doğuştan bağışıklık yanıtına sahiptir.


27 İtalyan hastadan oluşan bir grup -L-iduronidaz mukopolisakkaridozis tip I mutasyonları için tarandı.18 hastada mutasyonlar bulundu ve 28 alel belirlendi.Kuzey Avrupalılarda en sık görülen iki mutasyon (W402X ve Q70X) sırasıyla alellerin %11'ini ve %13'ünü oluşturuyordu.Avrupalılarda nadir görülen R89Q mutasyonu sadece bir hastada bulundu ve 54 alelden 1'ini (%1.9) oluşturdu.Diğer mutasyonlar, P533R, A327P ve G51D, sırasıyla toplam alellerin %11, %5,6 ve %9,3'ünü oluşturdu.İlginç bir şekilde, P533R mutasyonunun yüksek frekansı Sicilya ile sınırlı görünüyor ve bir İngiliz / Avustralya çalışmasında bildirilen% 3'ten daha yüksek.


Özet Pierce, D. A. ve Preston, D. L. Radyasyonla İlgili Kanser Riskleri Atom Bombası Kurtulanlar Arasında Düşük Dozlarda.Düşük radyasyon dozlarının kanser riskleri ile ilgili Radyasyon Etkileri Araştırma Vakfı verilerindeki bilgileri açıklığa kavuşturmak için, 0.5 Sv'den daha az dozlarda hayatta kalanlara odaklanıyoruz.Belirtilen nedenlerden dolayı, bombaların hipocenter'ının 3.000 m'sinde daha çok hayatta kalanlara dikkati kısıtladık.Analiz, 1958-1994 yılları arasında katı kanser insidansı olup, bu doz ve mesafe aralığında hayatta kalan 50.000 kişi arasında 7,000 kanser vakası içermektedir.Sonuçlar, 0,050.1 Sv kadar düşük dozlar için yararlı risk tahminleri sağlar; bunlar, 02 Sv veya 04 Sv arasındaki daha geniş doz aralıklarından hesaplanan doğrusal risk tahminleriyle fazla tahmin edilmez.00.1 Sv aralığında istatistiksel olarak anlamlı bir risk vardır ve herhangi bir olası eşikte bir üst güven sınırı 0.06 Sv olarak hesaplanır.Şu anda göz önünde bulundurulan nötron doz tahminlerinin değiştirilmesinin sonuçları belirgin bir şekilde değiştirmeyeceği belirtilmiştir.


Hollanda multidisipliner siyatik kılavuzu, siyatik bakımında yer alan profesyonellerden oluşan ekibin ve hastanın birlikte cerrahi veya uzun süreli konservatif tedaviye (paylaşımlı karar verme [SDM]) karar vermesini önermektedir.Bu tavsiyeye rağmen, SDM henüz siyatik bakımına entegre edilmemiştir.SDM uygulamasının önündeki engeller ve kolaylaştırıcılarla ilgili mevcut literatür esas olarak sadece bir disipline odaklanırken, multidisipliner bakım diğer engelleri ve kolaylaştırıcıları içerebilir veya bunları hem profesyoneller hem de hastalar için daha karmaşık hale getirebilir.Bu nedenle, bu nitel çalışma, çok disiplinli siyatik bakımında SDM uygulaması için hastalar ve profesyoneller tarafından algılanan engelleri ve kolaylaştırıcıları tanımlamayı amaçlamaktadır.YÖNTEMLER Siyatik bakımı (genel pratisyenler, fizyoterapistler, nörologlar, beyin cerrahları ve ortopedik cerrahlar) ve hastalar arasında üç odak grubu (grup başına altı ila sekiz) ile 40 yarı yapılandırılmış görüşme gerçekleştirdik.Röportajlar ve odak grupları ses kaydına alındı ve tam olarak transkribe edildi.Bildirilen engeller ve kolaylaştırıcılar Grol ve Wensing çerçevesine göre sınıflandırıldı.Atlas.ti 7.0 yazılım paketi analiz için kullanıldı.SONUÇLAR Profesyoneller, 53 bariyer ve 5 kolaylaştırıcı bildirdi ve hastalar 35 bariyer ve 18 kolaylaştırıcı SDM için siyatik bakımda.Profesyoneller, organizasyonel bağlam düzeyindeki çoğu engeli ve bireysel profesyonel seviyesindeki kolaylaştırıcıları algıladı.Hastalar çoğu engeli ve kolaylaştırıcıyı bireysel profesyonel seviyesinde bildirdiler.Çeşitli engeller ve kolaylaştırıcılar, literatürde bulunan engeller ve kolaylaştırıcılarla (örneğin, zaman eksikliği, motivasyon) karşılık gelir, ancak aynı zamanda yeni engeller ve kolaylaştırıcılar da tespit edilmiştir.Hem profesyoneller hem de hastalar tarafından bahsedilen bu yeni engellerin çoğu, görünürlük eksikliği, diğer disiplinlerin uzmanlığına güven eksikliği ve disiplinler arasında iletişim eksikliği gibi multidisipliner ortamla ilgiliydi.Bu çalışma, hem profesyoneller hem de hastalar tarafından çok disiplinli siyatik ortamında SDM için engelleri ve kolaylaştırıcıları belirledi.SDM'nin siyatik bakımda uygulanması için kolaylaştırıcılardan daha fazla engel algılandığı açıktır.Yeni tanımlanmış bariyerler ve kolaylaştırıcılar multidisipliner bakım ayarı ile ilgilidir.Bu nedenle, SDM'nin siyatik bakımında olduğu gibi çok disiplinli bir ortamda etkili bir uygulama stratejisi bu engellere ve kolaylaştırıcılara odaklanmalıdır.


Glioblastomun en kötü huylu tipi olan glioblastomun prognozu hala zayıftır ve tanıdan sonra üç yıldan fazla uzun süreli sağkalım gösteren hastaların sadece az bir kısmı vardır.Uzun süreli hayatta kalanların glioblastomlarındaki moleküler sapmaları aydınlatmak için, genel hayatta kalma süresi (OS) 36 ay olan 28 uzun süreli hayatta kalan (OS), 12 aylık işletim sistemi olan 20 kısa süreli hayatta kalan ve ara işletim sistemi olan 46 hasta da dahil olmak üzere 94 hastadan glioblastom örneklerinin genom ve / veya transkriptom çapında moleküler profillemesini gerçekleştirdik.İntegratif biyoinformatik analizler izositrat dehidrojenaz 1 veya 2 (IDH1/2) mutasyonları ve O(6) -metilguanin DNA metiltransferaz (MGMT) promoter metilasyonu gibi yerleşik moleküler belirteçleri göz önünde bulundurarak farklı hayatta kalma gruplarındaki moleküler aberasyonları karakterize etmek için kullanılmıştır.Uzun süreli sağkalımı olan hastalar daha gençti ve daha sık IDH1/2-mutant ve MGMT-metillenmiş tümörlere sahipti.Gen ekspresyon profillemesi, IDH1/2 mutasyonuna bağlı uzun süreli hayatta kalanlarda belirgin (pronöral benzeri) bir ekspresyon imzasının aşırı temsilini ortaya koydu.Bununla birlikte, uzun süreli hayatta kalanlardan IDH1/2-wildtype glioblastomalar belirgin gen ekspresyon profillerini göstermedi ve eğilimli, klasik ve mezenkimal glioblastoma alt tiplerini içeriyordu.Genomik dengesizlikler de IDH1/2-mutant ve IDH1/2-wildtype tümörler arasında farklılık gösterdi, ancak IDH1/2-wildtype hastalarının hayatta kalma grupları arasında değildi.Bu nedenle, verilerimiz glioblastomda uzun süreli hayatta kalmada MGMT promotör metilasyonu ve IDH1/2 mutasyonu için önemli bir rolü desteklemektedir ve IDH1/2 mutasyonunu farklı genomik ve transkripsiyonel profillerle doğrulamaktadır.Bununla birlikte, önemli olarak, uzun süreli hayatta kalan kohortumuzdaki IDH1/2-wildtype glioblastomalar, ayırt edici DNA kopya numarası değişikliklerinden ve gen ekspresyon imzalarından yoksundu ve bu, diğer faktörlerin bu özel hasta alt grubunda uzun süre hayatta kalmaktan sorumlu olabileceğini gösterdi.


Epizomal plazmid vektörleri olan insan indüklenmiş pluripotent kök hücreleri (iPSC'ler) üretmek için p53 baskılama ve transformasyonsuz L-Myc kullanarak basit bir yöntem bildiriyoruz.Japon nüfusunun %20'si ile büyük HLA loci'de eşleşen iki putatif insan lökosit antijeni (HLA)-homozygoz donörleri de dahil olmak üzere birden fazla donörden insan iPSC'leri ürettik; çoğu iPSC'ler entegre transgenesizdir.Bu yöntem gelecekte otolog ve allogöz kök hücre tedavisi için uygun iPSC'ler sağlayabilir.


Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve HER3 her biri HER2 ile heterodimerler oluşturur ve HER2 amplifiye meme kanserini yönlendiren anahtar çekirdek reseptörleri olarak bağımsız olarak dahil edilmiştir.Bazı çalışmalar, çift HER2/EGFR küçük molekül inhibitörlerinin geliştirilmesi göz önüne alındığında yenilenmiş bir ilgi kavramı olan EGFR için baskın bir rol önermektedir.Diğer çalışmalar HER3’ü birincil coreceptor olarak göstermektedir.EGFR ve HER3'ün HER2 sinyallemesine göreli katkılarını netleştirmek için, altı HER2 aşırı ifade eden hücre çizgisi paneli boyunca küçük müdahale eden RNA teknolojisi ile reseptör knockdown üzerinde çalıştık.İlginç bir şekilde, HER3, çoğu hücre hattında hücre proliferasyonunu korumak için HER2 kadar kritikti, oysa EGFR çıkarılabilirdi.HER3 knockdown indüksiyonu HER2 overexpressing BT474M1 hücre hattında üç boyutlu kültürde büyümeyi inhibe ettiği ve in vivo ksenografların hızlı tümör regresyonuna neden olduğu bulunmuştur.Ayrıca, HER3 tercihli fosforilasyon, ancak EGFR değil, HER2 amplifiye meme kanseri dokularında gözlenmiştir.HER3’ü önemli bir terapötik hedef olarak gösteren bu veriler göz önüne alındığında, ligand kaynaklı HER2/HER3 heterodimerizasyonu bloke ederek HER3 sinyalizasyonunu engelleyen bir HER2 antikoru olan pertozumab aktivitesini inceledik.Pertuzumab, üç boyutlu kültürde ligand bağımlı morfogenezi inhibe etti ve heregulin bağımlı MDA-MB-175 ksenograft modelinde tümör regresyonuna neden oldu.Önemli olarak, pertuzumab'ın bu faaliyetleri, şu anda HER2 amplifiye meme kanseri hastalarının tedavisinde kullanılan monoklonal bir antikor olan trastuzumab'dan farklıydı.Verilerimiz HER3 inhibisyonunun HER2 amplifiye meme kanserinde EGFR inhibisyonundan daha klinik olarak ilgili olabileceğini ve ayrıca trastuzumab'a pertozumab eklenmesinin HER2/HER3 sinyalizasyonunu bloke ederek terapötik faydayı artırabileceğini göstermektedir.


Hem insan papillomavirüsü (HPV) DNA testi hem de bir Pap testi (sitoloji) ile servikal hücrelerin sitolojik incelemesi ile primer servikal tarama randomize klinik çalışmalarda değerlendirildi.Pozitif sitolojiye sahip kadınların büyük çoğunluğu da HPV DNA pozitif olduğundan, birincil tarama testi olarak HPV DNA testi kullanan tarama stratejileri daha etkili olabilir.Yöntemler Sadece HPV DNA testine dayanan 11 olası servikal tarama stratejisinin etkinliğini değerlendirmek için sitoloji ve HPV DNA testi ile çift taramanın popülasyon tabanlı randomize bir denemesinin (n = 6,257 kadın) müdahale kolundan veri tabanını kullandık, tek başına sitoloji ve 32-38 yaş arası kadınlar arasında sitoloji ile kombine HPV DNA testi.Ana sonuç önlemleri, 6 ay içinde servikal intraepitelyal neoplazi derecesi 3 veya daha kötü (CIN3+) tespiti veya kalıcı tipe özgü HPV enfeksiyonu olan kadınlar için kolposkopi ve her tarama stratejisi için tarama testlerinin sayısı ve pozitif tahmin değeri (PPV) idi.Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı.SONUÇLAR Sadece sitoloji ile yapılan tarama ile karşılaştırıldığında, sitoloji ile yapılan çift testler ve tipe özgü HPV sürekliliği için CIN3+ tespitinde duyarlılıkta %35 (95 güven aralığı [CI] = %15 ila %60) artış, PPV'de istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (göreceli PPV = 0.76, %95 CI = 0.52 ila 1.10) ile sonuçlanmıştır, ancak gerekli olan tarama testlerinin iki katından fazlası ile sonuçlanmıştır.Yüksek riskli HPV alt tipleri için taramayı içeren çeşitli stratejiler araştırıldı, ancak sitoloji ile karşılaştırıldığında PPV'nin azalmasıyla sonuçlandı.Sitoloji ile karşılaştırıldığında, HPV DNA testi ile yapılan birincil tarama, ardından sitolojik triyaj ve normal sitolojili HPV DNA pozitif kadınların HPV DNA testinin tekrarlanması CIN3+ duyarlılığını% 30 (95 CI =% 9 ila% 54) artırdı, yüksek bir PPV (göreceli PPV = 0.87,% 95 CI = 0.60 ila 1.26) korudu ve tarama testlerinin sayısında sadece% 12'lik bir artışla sonuçlandı (6,257'den 7,01'den 7,0'ye).Sitoloji triyajlı primer HPV DNA tabanlı tarama ve sitoloji-negatif kadınların HPV DNA testinin tekrarlanması en uygulanabilir servikal tarama stratejisi olarak görünmektedir.


Hipokampüsün CA1 piramidal hücrelerindeki uyarıcı sinapslarda, daha büyük bir quantal içerik, alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit reseptörlerinden (AMPAR'lar) daha N-metil-D-aspartik asit reseptörleri (NMDAR'lar) tarafından algılanır.Bu tutarsızlığın yeni bir açıklaması, terminallerden presinaptik olarak bir hücreye salınan glutamatın komşu bir hücrede AMPAR'lara değil, NMDAR'lara yayılıp aktive edebileceğidir.Bu canlı beyinde meydana gelirse, glutamaterjik sinapsların nöronlar arasındaki özel iletişim kanalları olarak işlev gördüğü görüşünü geçersiz kılabilir.Burada, iki reseptörün aracılık ettiği kuantum içeriğindeki tutarsızlığın, geleneksel kayıt koşullarına kıyasla fizyolojik sıcaklıkta büyük ölçüde azaldığını gösteriyoruz.Sıcaklığın bu etkisi, serbest bırakma olasılığındaki değişikliklerden veya gizli AMPAR'ların ortaya çıkmasından kaynaklanmaz.Bununla birlikte, glutamat alımı inhibitörü dihidrokainat tarafından kısmen tersine çevrilir.Sonuçlar, glutamat taşıyıcılarının glutamatın ekstrasinaptik difüzyonunu sınırlamada kritik bir rol oynadığını ve böylece komşu uyarıcı sinapslar arasındaki çapraz konuşmayı en aza indirdiğini göstermektedir.


İskemi-reperfüzyon yaralanması, en azından kısmen, toplam vasküler dışlama altında veya karaciğer transplantasyonundan sonra karaciğer cerrahisi ile ilişkili morbiditeden sorumludur.Hepatik iskemi-reperfüzyonun patofizyolojisi, genel yaralanmada çeşitli derecelere katkıda bulunan bir dizi mekanizmayı içerir.Bu incelemede ele alınan konulardan bazıları, yaralanmanın hücresel mekanizmaları, pro- ve anti-inflamatuar arabulucuların oluşumu, yapışma moleküllerinin ifadesi ve enflamatuar yanıt sırasında oksidan stresin rolünü içerir.Ayrıca, mikro sirkülasyon bozukluklarının önlenmesinde ve peroksinitrit oluşumu için bir substrat olarak nitrik oksitin rolleri gözden geçirilir.Ayrıca iskemik önkoşullarla ortaya çıkan koruma mekanizmaları tartışılmaktadır.Mevcut bilgilere dayanarak, bu etkileri taklit eden önkoşul veya farmakolojik müdahaleler, iskemik stres ve reperfüzyon içeren karaciğer cerrahisinde klinik sonucu iyileştirmek için en büyük potansiyele sahiptir.


Diyabet ve ilişkili metabolik koşullar dünya çapında pandemi oranlarına ulaşmıştır ve hem etkili hem de güvenli olan yeni tedavilere açık bir karşılanmamış tıbbi ihtiyaç vardır.FGF19 ve FGF21, endokrin hormonlar olarak işlev gören FGF ailesinin ayırt edici üyeleridir.Her ikisinin de glikoz, lipid ve enerji homeostazının normalleştirilmesi üzerinde güçlü etkileri vardır ve bu nedenle, tip 2 diyabet ve obezitenin büyüyen salgınlarıyla mücadele etmek için çekici potansiyel yeni nesil terapileri temsil eder.Bu etkileyici metabolik etkilerden sorumlu mekanizma hala bilinmemektedir.Hem FGF19 hem de FGF21, FGFR'leri 1c, 2c ve 3c'yi, in vitro olarak gözlenen metabolik faaliyetlerden sorumlu olan reseptör olan ko-reseptör Klotho in vitro varlığında aktive edebilir.Burada FGF19, FGF19-7'nin bir varyantı oluşturduk, bu da reseptör özgüllüğünü FGFR1c'ye karşı güçlü bir önyargı ile değiştirdi.FGF19-7'nin hem diyet kaynaklı obezite hem de leptin eksikliği olan fare modellerinde glikoz, lipid ve enerji metabolizmasının düzenlenmesinde vahşi tip FGF19 kadar etkili olduğunu gösteriyoruz.Bu sonuçlar, glikoz ve lipid regülasyonunda Klotho / FGFR1c reseptör kompleksinin merkezi rolünün ilk doğrudan gösterimidir ve aynı zamanda bu reseptör kompleksinin tek başına aktivasyonunun endokrin FGF moleküllerinin tüm metabolik işlevlerini elde etmek için yeterli olabileceğini kuvvetle önermektedir.


Kısa bir süre önce, eksojen lithokolik aside kalıcı bir maruz kalma ile Saccharomyces cerevisiae'nin 3 uzun ömürlü mutant suşunu seçtik.Her mutant türü, lithokolik asit olmadan ortamdaki sayısız pasajdan sonra uzatılmış kronolojik ömrünü koruyabilir.Bu çalışmada, bu uzun ömürlü maya mutantlarını yaşlanmanın evrimsel teorilerinin ampirik doğrulaması için kullandık.Bu mutantların her birinin ömrünü uzatan baskın polijenik özelliğin 1) üstel büyüme hızı, post-exponential büyüme ve fecudite etkinliği gibi erken yaşam zindeliğinin bu tür önemli özelliklerini etkilemediğinin kanıtını sunuyoruz; ve 2) kronik eksojen streslere yatkınlık olarak erken yaşam zindeliğinin bu özelliklerini ve programlanmış hücre ölümünün apoptotik ve liponekrotik formlarına karşı direncini arttırır.Bu bulgular programlanmış yaşlanmanın evrimsel teorilerini doğrulamaktadır.Ayrıca, bir ekosistem içindeki doğal seçilim sürecini taklit eden laboratuvar koşullarında, bu uzun ömürlü mutant suşlarının her birinin, daha kısa ömürlü olan ebeveyn vahşi tip suşu tarafından ekosistemden çıkmaya zorlandığını da gösteriyoruz.Bu nedenle, maya hücrelerinin belirli bir kronolojik yaşa ulaştıktan sonra ömürlerini sınırlamak için bazı mekanizmalar geliştirdikleri sonucuna vardık.Bu mekanizmalar, maya ömrünün evrimini ekosistemler içinde sonlu bir maya kronolojik ömrünün korunmasına doğru yönlendirir.


Drosophila melanogaster MICAL proteini, plexin- ve semaphorin aracılı aksonal sinyalleme yoluyla çalışan nöronal büyüme konisi makineleri için gereklidir.Drosophila MICAL ayrıca miyofilament organizasyonunun ve sinaptik yapıların düzenlenmesinde rol oynar ve plexin aracılı aksonal repulsiyonun aşağı akışında aktin sökme faktörü olarak görev yapar.Memeli hücrelerinde bilinen üç izoform vardır, MICAL1, MICAL2 ve MICAL3, ayrıca MICAL benzeri proteinler MICAL-L1 ve MICAL-L2, ancak işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir ve bilgi neredeyse sadece sinir hücrelerinden gelir.Bu çalışmada, sinirsel olmayan hücrelerde normal aktin organizasyonu için insan MİKAL'lerinin gerekli olduğunu ve her üç MİKAL'in de aktin stres liflerini düzenlediğini gösteriyoruz.Dahası, MAİK proteinleri tarafından reaktif oksijen türlerinin üretilmesinin aktin düzenleyici işlevleri için çok önemli olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Bununla birlikte, MICAL1, C-terminal bobinli-coil bölgesi tarafından otomatik olarak inhibe edilmesine rağmen, MICAL2 yapısal olarak aktif kalır ve stres liflerini etkiler.Bu veriler, aktin mikrofilament düzenlemesinde MICAL1 ve MICAL2 için diferansiyel ama tamamlayıcı roller önermektedir.


Kompleks I'in aktivitesindeki eksiklikler (NADH: ubiquinone oksidoredüktaz) insan mitokondriyal hastalığının önemli bir nedenidir.Kompleks I, hem nükleer hem de mitokondriyal DNA'da kodlanmış en az 46 yapısal alt birimden oluşur.Enzim eksikliği, ya bozulmuş katalitik verimlilikten ya da holoenzim kompleksini bir araya getirememekten kaynaklanabilir; Bununla birlikte, montaj süreci kötü anlaşılmıştır.İki boyutlu Mavi-Native / SDS jel elektroforez ve mitokondriyal veya nükleer gen defektlerinin neden olduğu kompleks I eksikliği olan dört hastadan kas mitokondrisindeki kompleks I montajını araştırmak için enzimin yapısal alt birimlerine yönelik 11 antikordan oluşan bir panel kullandık.İkinci boyut denaturing jellerinin immunoblot analizleri, incelenen hastalarda yedi ayrı kompleks I alt kompleksi tespit etti, bunlardan beşi ilk boyutta denatüring olmayan jellerde de tespit edilebildi.Bu ara maddelerin bolluğu farklı hastalar arasında değişkenlik gösterse de, tüm olgularda ortak bir alt kompleks takımyıldızı gözlenmiştir.Benzer bir alt kompleks profili, holoenzim kompleksinin montaj eksikliğinden dolayı ciddi bir kompleks I eksikliğine sahip bir insan / fare hibrid fibroblast hücre hattında mevcuttu.Karmaşık I eksikliğinin çeşitli nedenlerinin benzer bir karmaşık I alt kompleksi modeli ürettiği bulgusu, bunların holoenzim kompleksinin montajında ara maddeler olduğunu göstermektedir.Karmaşık I montajı için mevcut model olan Neurospora için önerilenden önemli ölçüde farklı olan kompleks için olası bir montaj yolu önermekteyiz.


Amerikalılar için 2008 Fiziksel Aktivite Yönergeleri, önemli sağlık yararı için haftada en az 75 şiddetli yoğunluk veya 150 orta yoğunluklu dakika (haftada 7.5 metabolik eşdeğer saat) aerobik aktivite önerdi ve bu miktarın iki katından fazlasını yaparak ek faydalar önerdi.Bununla birlikte, daha fazla fiziksel aktivite ile uzun ömürlü faydanın veya olası zararın üst sınırı belirsizdir.OBEKTİF Boş zaman fiziksel aktivite ve mortalite arasındaki doz-cevap ilişkisini ölçmek ve artan fiziksel aktivite seviyeleri ile ilişkili fayda veya zararın üst sınırını tanımlamak.Ulusal Kanser Enstitüsü Kohort Konsorsiyumu'nda (temel 1992-2003) 6 çalışmanın verilerini bir araya getirdik.Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'daki nüfus temelli prospektif kohortlar kendi kendine bildirilen fiziksel aktivite ile 2014 yılında analiz edilmiştir.Toplam 661.137 erkek ve kadın (ortalama yaş, 62 yaş; aralık, 21-98 yaş) ve 116.686 ölüm dahil edildi.Çok değişkenli ayarlı tehlike oranları (HRs) ve %95 CI üretmek için kohort tabakalama ile Cox orantılı tehlikeler regresyonu kullandık.Median takip süresi 14.2 yıldı.EXPOSURES Boş zaman orta şiddetli fiziksel aktivite.ANA OUTCOMES VE ÖLÇÜLER Ölüm oranının üst sınırı, yüksek düzeyde boş zaman fiziksel aktivitesinden yararlanır.SONUÇLAR Boş zaman fiziksel aktivitesi olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, haftada önerilen minimum 7.5 metabolik eşdeğer saatten (HR, 0.80 [95% CI, 0.78-0.82]) daha az performans gösterenler arasında %20 daha düşük mortalite riski, önerilen minimumun 1 ila 2 katı (HR, 0.69 [95% CI, 0.67-0.70]) ve minimumun 2 ila 3 katı (HR, 0.63 CI, 0.Ölüm yardımı için bir üst eşik, fiziksel aktivite önerisinin 3 ila 5 katı (HR, 0.61 [95% CI, 0.59-0.62]); Bununla birlikte, önerilen minimumla karşılaştırıldığında, ek fayda mütevazıydı (%31'e karşı% 39).Tavsiye edilen minimumun 10 veya daha fazlasında zarara dair bir kanıt yoktu (HR, 0.69 [95% CI, 0.59-0.78]).Kardiyovasküler hastalığa ve kansere bağlı mortalite için benzer bir doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir.KONCLUSIONS VE RELEVANS 2008 Amerika için Fiziksel Aktivite Yönergeleri'ni orta veya kuvvetli yoğunluktaki aktivitelerle asgari düzeyde karşılamak, neredeyse maksimum uzun ömürlü fayda ile ilişkilendirildi.Tavsiye edilen boş zaman fiziksel aktivitesinin yaklaşık 3 ila 5 katı arasında bir fayda eşiği gözlemledik ve minimumun 10 veya daha fazlasında fazla risk yoktu.Ölümle ilgili olarak, sağlık profesyonelleri aktif olmayan yetişkinleri boş zaman fiziksel aktivite yapmaya teşvik etmeli ve zaten yüksek aktivite seviyelerine katılan yetişkinleri caydırmaya gerek duymamalıdır.


Yeşil çay polifenolleri (GTPP'ler), özellikle kemopreventif ajanlar olarak insan sağlığına yararlı olarak kabul edilir.Son zamanlarda, sitotoksik reaktif oksijen türleri (ROS) tümörde ve en bol GTPP, (-)-epigallocatechin-3-gallat (EGCG) yüksek konsantrasyonları ile kuluçkalanmış bazı normal hücre kültürlerinde tespit edilmiştir.EGCG ayrıca normal epitel hücrelerinde ROS üretimini provoke ederse, EGCG'nin daha yüksek dozlarda topikal kullanımını engelleyebilir.Mevcut çalışma, normal epitel, normal tükürük bezi ve EGCG ile tedavi edilen oral karsinom hücrelerinin oksidatif durumunu, ROS ölçümü ve katalaz ve süperoksit dismutaz aktivite tahlilleri kullanarak inceledi.Sonuçlar, yüksek EGCG konsantrasyonlarının sadece tümör hücrelerinde oksidatif strese neden olduğunu göstermiştir.Buna karşılık, EGCG normal hücrelerdeki ROS'u arka plan seviyelerine düşürdü.3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromür tahlili ve 5-bromodeoksiüridin birleştirme verileri, EGCG tarafından tedavi edilen iki oral karsinom hücre hattı arasında da karşılaştırıldı, bu da tümör hücrelerinde EGCG tarafından provoke edilen oksidatif stresin azaltılmasında önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.Normal epitelde GTPP'ler veya EGCG tarafından aktive edilen yolların tümör hücrelerine karşı farklı oksidatif ortamlar yarattığı, normal hücre hayatta kalmasını veya tümör hücresi yıkımını desteklediği sonucuna varılmıştır.Bu bulgu, normal hücreleri korurken kanser hücresi ölümünü teşvik etmek için kemoterapi / radyasyon tedavisinin etkinliğini artırmak için doğal olarak oluşan polifenollerin uygulanmasına yol açabilir.


Kanser ve kanser dışı hücrelerin nükleolar morfolojileri temelinde ayırt edilebileceği uzun zamandır bilinmektedir.19. yüzyılın başlarında, kanser hücrelerinin daha büyük ve düzensiz şekilli nükleoli olduğu bildirilmiştir.O zamandan beri, patologlar klinik sonucu tahmin etmek için nükleolar morfolojiyi kullandılar [1].Nükleolar morfoloji, ribozomal gen transkripsiyonunun yukarı düzenlenmesi nedeniyle değiştirilir.Nükleoli içinde ribozomal genler (rDNA) RNA polimeraz I (pol I) tarafından transkribe edilir.Ribozomal öncesi RNA (pre-rRNA) transkriptleri daha sonra modifiye edilir ve olgun 18S, 5.8S ve 28S rRNA'lara işlenir.5S rRNA, nükleoplazmadaki RNA polimeraz III tarafından transkribe edilir.Ribozomal proteinlerle birlikte, 5S rRNA, sitoplazmaya [1, 2] ihraç edilmeden önce 40S ve 60S ribozomal altbirimlerin bir araya getirildiği nükleolusa ithal edilir.C-Myc gibi onkogenler hem doğrudan hem de dolaylı olarak rDNA transkripsiyonunu yükseltebilirken, p53 ve Rb gibi tümör baskılayıcılar ribozom biyogenezi baskılar.Bu genlerdeki mutasyonlar sadece deregülasyonlu hücre döngüsü kontrolüne değil, aynı zamanda regüle ribozom biyogenezine de neden olur.Ribozom biyogenezine ek olarak, nükleolus önemli bir hücresel stres sensörüdür ve p53 aktivasyonunda merkezi bir rol oynar [1, 2].Kanser hücrelerinin artan çeviri kapasitesi, daha yüksek proliferasyon oranlarını korumalarını sağlar.Ruggero tarafından belirtildiği gibi, "normal hücrelerle karşılaştırıldığında, kanser hücreleri ribozom biyogenezinde ve sayısında artışlara bağımlı olabilir" [1].Bu, yeni terapötik fırsatlar sağlar.Kanser tedavisinde kullanılan birçok kemoterapötik ilacın zaten ribozom biyogenezi inhibe ettiği ortaya çıktı.Son zamanlarda yapılan bir araştırmada, klinik kullanımda 36 ilacın 20’sinin ribozom biyogenezini inhibe ettiği gösterilmiştir [3].Bu ilaçların çoğu başlangıçta DNA'ya zarar vererek, DNA sentezine müdahale ederek veya mitozla yüksek derecede çoğalan hücreleri hedeflemek için tasarlanmıştır.Bu ilaçların bu hedefleme yöntemleri de normal yüksek proliferatif dokularda toksisiteye yol açar.Bir örnek, GC açısından zengin DNA dizilerini tercih eden bir DNA interkalatörü olan ActinomycinD'dir (AMD).RDNA'nın ortalama GC-zenginliğinin üzerinde olması ve açık kromatin konformasyonu nedeniyle, AMD'nin düşük konsantrasyonları tercihen RNA polimeraz I transkripsiyonunu inhibe eder ve uzun süre maruz kalması genom geniş DNA hasarına neden olur.Sisplatin ve oksaliplatin veya topoizomeraz gibi alkilatasyon ilaçları, kamptotesin gibi zehirler pol I transkripsiyonunu inhibe eder.Ribozom biyogenezinin inhibisyonunun bu ilaçların etkinliğine katkıda bulunma derecesinin belirlenmesi zordur [3].Bu önemli bir soruyu gündeme getiriyor.DNA hasarı olmadan ribozom biyogenezi hedeflemek herhangi bir terapötik potansiyel sunabilir mi?Yakın zamanda açıklanan iki ilaç CX-5461 ve BMH-21, şimdi rDNA'nın pol I tarafından transkripsiyonunu hedefleyerek ribozom biyogenezinin inhibisyonunun umut verici terapötik potansiyele sahip olduğuna dair kanıtlar sunuyor.CX-5461 özellikle pol I transkripsiyonunu, rDNA promotörde ön girişim kompleksi oluşumunu bozarak inhibe etmek için tasarlanmıştır.CX-5461'in p53'ü nükleolar stres yoluyla aktive ettiği gösterilmiştir.Otofajinin yanı sıra, p53'e bağımlı bir şekilde birden fazla kanser hücresi tipinde senescence'i indükler.Özellikle lösemi ve lenfoma hücrelerinde, CX-5461 ile tedavi p53 bağımlı apoptozu indüklerken, normal hücreler bunu tolere eder [4, 5].İlacın DNA hasarına da neden olup olmadığı tam olarak ele alınmadı, ancak DNA çift iplik kırılması yanıtlarının önemli bir aracısı olan ATM'den yoksun hücrelerde hücre ölümüne neden olabileceği gösterildi.Bununla birlikte, daha yakın zamanlarda Laiho ve meslektaşları, yüksek konsantrasyonlarda CX-5461'in H2AX yanıtını indüklediğini ve DNA hasarıyla ilgili endişeleri artırdığını göstermiştir [6].BMH-21, Laiho ve meslektaşları tarafından yeni p53 aktivatörlerini tanımlamayı amaçlayan bir ekranda tanımlandı.AMD gibi BMH-21 de GC zengin dizileri tercih eden bir DNA interkalatörüdür [7].AMD ile paralel olarak devam eden BMH-21, güçlü ve spesifik bir inhibitör rDNA transkripsiyonudur ve sıklıkla nükleolar kapatma olarak adlandırılan nükleolar reorganizasyonu indükler.İlginç bir şekilde, transkripsiyon inhibisyonu, ana pol I alt birimi olan RPA194'ün proteazom tarafından bozulmasıyla takip edildi [6].AMD'nin aksine, ilk bulgular BMH-21'in H2AX cevabının olmamasıyla kanıtlandığı gibi DNA hasarına neden olmadığı yönündeydi [7].BMH-21 tarafından transkripsiyonun inhibisyonu nükleolar strese neden olur, bu da proliferasyonun ve hücre ölümünün azalmasına neden olur.P53, BMH-21 ile tedavi edilen hücrelerde aktive edilir, ancak anti-proliferatif etkileri için gerekli değildir.İlginç bir şekilde, ribozom biyogenezi için yüksek talepleri olan kanser hücrelerinin seçici olarak hedeflendiği görülmektedir [6].Oncotarget'teki mevcut yayın, BMH-21 yanıtındaki DNA hasarı sinyalizasyon ve onarım yolları için herhangi bir rolü dışlıyor.Dahası, DNA hasarına neden olabilen BMH-21 türevleri, nükleolar stresi indüklemede ve proliferasyonu inhibe etmede daha düşük verimlilik gösterir [8].Bu çalışmanın merkezi önemi, sonunda DNA hasarını ve nükleolar stresi çözmesi ve kanser hücrelerinde bir Aşil topuğunu, ribozom biyogenezine olan bağımlılıklarını ortaya çıkarmasıdır.


Werner sendromu (WRN), fenotipi erken yaşlanma, genetik istikrarsızlık ve yüksek kanser riski özelliklerini içeren nadir bir otozomal resesif hastalıktır.Sınırlı hücre bölünmesi potansiyelinin WRN hücresel fenotipleri, DNA hasarı hipersensitivitesi ve kusurlu homolog rekombinasyonun (HR) birbiriyle ilişkili olduğunu göstermek için üç farklı deneysel strateji kullandık.WRN hücre sağkalımı ve uygulanabilir mitotik rekombinant progeni nesli, vahşi tip WRN proteinini ifade ederek veya bakteriyel resolvaz proteini RusA'yı ifade ederek kurtarılabilir.WRN hücresel fenotiplerinin RAD51 bağımlı İK yollarına bağımlılığı, WRN ve kontrol hücrelerinde mitotik rekombinasyonu bastırmak için baskın-negatif RAD51 proteini kullanılarak gösterilmiştir: RAD51 bağımlı rekombinasyonun bastırılması, DNA hasarının ardından WRN hücrelerinin hayatta kalmasının önemli ölçüde iyileşmesine yol açmıştır.Bu sonuçlar, RAD51 bağımlı İK'daki WRN RecQ helikaz proteini için fizyolojik bir rol tanımlar ve kusurlu rekombinasyon çözünürlüğü ile sınırlı hücre bölünmesi potansiyeli, DNA hasarı aşırı duyarlılık ve insan somatik hücrelerindeki genetik istikrarsızlık arasında mekanik bir bağlantı tanımlar.


Mitokondri, fisyon ve füzyon olayları yoluyla karmaşık ağlar oluşturur.Burada, mitokondriyal dış zarda demirlenmiş 49 ve 51 kDa (sırasıyla MiD49 ve MiD51) mitokondriyal dinamik proteinlerini tanımlıyoruz.MiD49/51, fisyon aracısı dinamin ile ilgili protein 1 (Drp1) ile benzer şekilde mitokondri etrafında foci ve halkalar oluşturur.MiD49/51 doğrudan mitokondriyal yüzeye Drp1'i işe alırken, nakavtları Drp1 birliğini azaltır ve rakipsiz füzyona yol açar.MiD49/51'in aşırı ekspresyonu, Drp1'i mitokondride çalışmaktan alıkoyuyor ve kaynaşmış tübüllerin aktin ile ilişkilendirilmesine neden oluyor gibi görünüyor.Bu nedenle, MiD49/51, mitokondrideki Drp1 eylemini etkileyen mitokondriyal bölünmenin yeni aracılarıdır.


Stat1 ve Stat3, hücre yüzeyi reseptörlerinin sitokin ve büyüme faktörü işgali tarafından indüklenen tek tirozin artıkları üzerinde fosforilasyon yoluyla başlangıçta aktive edilen latent transkripsiyonel faktörlerdir.Burada, her bir proteinde tek bir serin üzerindeki fosforilasyonun (residue 727) maksimal transkripsiyonel aktivite için de gerekli olduğunu gösteriyoruz.Hem sitokinler hem de büyüme faktörleri Stat1 ve Stat3'ün serin fosforilasyonunu indükleme yeteneğine sahiptir.Bu deneyler, zorunlu olarak tirozin fosforilasyonun aktif hale gelmesini gerektiren Stat1 ve Stat3 tarafından gen aktivasyonunun, aynı zamanda birçok serin kinazın bir veya daha fazlasında maksimum aktivasyona bağlı olduğunu göstermektedir.


Suboptimal gelişim ortamları, yavruları yaşam boyu metabolik problemlere programlamaktadır.Bu çalışmanın amacı, gebelikte protein kısıtlamasının anne karaciğeri lipid metabolizması üzerindeki etkisini 19 günlük gebelikte (dG) ve fetal beyin gelişimi üzerindeki etkisini belirlemekti.Kontrol (C) ve kısıtlı (R) anneler, kazeinin% 20 ve% 10'unu içeren izokalorik diyetlerle beslendi.19 dG'de anne kanı ve karaciğer, fetal karaciğer ve beyinler toplandı.Serum insülin ve leptin seviyeleri annelerde belirleyiciydi.Maternal ve fetal karaciğer lipid ve fetal beyin lipid nicelleştirmesi yapıldı.Maternal karaciğer ve fetal beyin yağ asitleri gaz kromatografisi ile nicelleştirildi.Annelerde karaciğer desaturaz ve elongaz mRNA'ları RT-PCR ile ölçülmüştür.Maternal vücut ve karaciğer ağırlıkları her iki grupta da benzerdi.Bununla birlikte, karaciğer lipidleri de dahil olmak üzere yağ vücut kompozisyonu R annelerinde daha düşüktü.R grubunda 19 dG'de daha yüksek bir oruç insülini gözlendi (C = 0.2 +/- +/- 0.04 vs R = 0.9 +/- 0.16 ng/ml, P  0.01) ve erken büyüme geriliği ile ters ilişkiliydi.R annelerinde Serum leptin, C sıçanlarında gözlenenden önemli ölçüde daha yüksekti (C = 5 +/- 0,1'e karşı R = 7 +/- 0,7 ng/ml, P  0,05).Buna ek olarak, protein kısıtlaması, desaturazların ve elongazların anne karaciğerindeki gen ekspresyonunu ve araşidonik (AA) ve dokosaheksanoik (DHA) asitlerin konsantrasyonunu önemli ölçüde azaltmıştır.R annelerinden alınan fetüste, düşük vücut ağırlığı (C = 3 +/- +/- 0.3 vs R = 2 +/- 0.1 g, P  0.05) ve beyindeki DHA içeriği de dahil olmak üzere karaciğer ve beyin lipidleri azalmıştır.Bu çalışma, hamilelik sırasında protein kısıtlamasının, anne lipid metabolizmasındaki değişikliklerle normal fetal beyin gelişimini olumsuz yönde etkileyebileceğini göstermiştir.


Probiyotikler sağlığa yararlı olduğu için teşvik edilir ve bağışıklık sistemi üzerindeki olumlu etkileri bildirilmiştir.Yararlı bağışıklık etkileri, uyarıcı T yardımcı 1 (Th1) bağışıklığı da dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalara atfedilmiştir.Probiyotik Bifidobacterium animalis'in Th1 ve Th2 aracılı bağışıklık yanıtları üzerindeki etkilerini araştırmak için, Th1 veya Th2 aracılı bağışıklık yanıtlarını temsil eden iki farklı hayvan modeli kullanıldı: deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) (Th1) ve ovalbumin (OVA) (Th2) tarafından indüklenen solunum alerjisi için bir fare modeli.B. animalis yönetimi fareler veya sıçanlar 2 haftalıkken başladı.Solunum alerjisi veya EAE, hayvanlar 6-7 haftalıkken indüklendi.Alerji modelinde B. animalis, akciğerlerdeki sızan eozinofillerin ve lenfositlerin sayısını mütevazı bir şekilde azalttı, ancak alerjene özgü serum immünoglobulin E düzeyleri üzerinde hiçbir etki bulunmadı.Dalak hücreleri mitojen konkanvalin A (ConA) ile kültürlendikten sonra değerlendirilen sitokin profilleri, B. animalis'in Th1/Th2 dengesini dişilerde Th1'e doğru çektiğini göstermiştir.Bununla birlikte, kadınlarda alerjen kaynaklı sitokin üretimi B. animalis'ten etkilenmemiştir.Erkeklerde B. animalis, ConA kaynaklı interlökin-13 ve daha düşük OVA kaynaklı Th2 sitokin seviyelerine doğru bir eğilimi önemli ölçüde azalttı.EAE modelinde B. animalis, klinik semptomların süresini erkeklerde neredeyse 2 gün azaltmış ve kontrol grubuna kıyasla deneysel dönemde vücut kilo alımını iyileştirmiştir.Verilerimiz, B. animalis'in alerjide ve otoimmün modelde birkaç bağışıklık parametresini azalttığını göstermektedir.


İspanya'da, insan papilloma virüsü (HPV) tip 16 ve 18'e karşı profilaktik aşılama, 11-14 yaş arası bir doğum kohortuna ücretsiz olarak sunuluyor.Tarama, sosyal ve coğrafi eşitsizliklere katkıda bulunan fırsatçı (yıllık / iki yıllık) bir yöntemdir.YÖNTEMLER Çok HPV tipi mikrosimülasyon modeli, İspanya'dan servikal kanser taramasına HPV aşısı eklemenin sağlık ve ekonomik etkisini değerlendirmek için olasılık tabanlı yöntemler kullanarak epidemiyolojik verilere kalibre edildi.Stratejiler arasında (1) 25 yaşın üzerindeki kadınların tek başına taranması, değişen sıklık (her 1-5 yılda bir) ve test (sitoloji, HPV DNA testi); (2) 11 yaşındaki kızların HPV aşısı, tarama ile birleştirildi.Sonuçlar arasında yaşam boyu kanser riski, yaşam beklentisi, yaşam boyu maliyetler, klinik prosedürlerin sayısı ve artan maliyet-etkinlik oranları yer aldı.SONUÇLAR HPV aşısının uygulanmasından sonra, taramanın devam etmesi gerekecektir ve HPV testlerini içeren stratejiler, yalnızca sitolojiye sahip olanlardan daha etkili ve uygun maliyetlidir.Aşılı kızlar için, 30 ila 65 yaşları arasında triyaj olarak HPV testi ile 5 yıllık organize sitoloji, hayat boyu HPV-16/18'e karşı ömür boyu aşı bağışıklığını% 90 kapsama alanıyla 3 doz olarak varsayarak, kaydedilen (YLS) yıllık 24,350  'ye mal olur.Aşılanmamış kızlar, triyaj olarak HPV testi ile organize sitoloji taramasından yararlanacaktır; 30 ila 65 yaşları arasında 5 yıllık tarama maliyeti 16,060  / YLS ve 30 ila 85 yaşları arasında 4 yıllık tarama maliyeti 38,250  / YLS'dir.Müdahaleler maliyet-etkinlik eşiğine ve aşı fiyatına bağlı olarak maliyet-etkin olacaktır.İspanya'da, eşitsiz kapsama ve sitolojinin aşırı kullanımı tarama programlarını verimsiz hale getirir.Ergenlik öncesi kızlar arasında yüksek aşılama kapsamı sağlanırsa, her 4-5 yılda bir 30 ila 65 yaşlarında başlayan HPV triyajı ile organize sitoloji taraması, maliyetler ve faydalar arasındaki en iyi dengeyi temsil eder.


Her ne kadar adjuvanlar kritik aşı bileşenleri olsa da, eylem tarzları çok iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, CFA'daki ısıyla öldürülen mikobakterilerin Th17 CD4(+) T hücre tepkilerini teşvik ettiği mekanizmaları araştırdık.CFA immünizasyonunu takiben CD4(+) T hücreleri tarafından IL-17 salgılanmasının MyD88 ve IL-1/IL-1R sinyallerini gerektirdiğini bulduk.OTII hücrelerinin benimsenmesinden sonra Ag'a özgü yanıtların ölçümü yoluyla, MyD88'e bağlı sinyallemenin IL-17'nin üretimi yerine Th17 farklılaşmasını kontrol ettiğini doğruladık.Ek deneyler, CFA kaynaklı Th17 farklılaşmasının inflamasyonun IL-1 işlemesini içerdiğini, çünkü kaspaz-1, ASC veya NLRP3'ten yoksun farelerin immünizasyondan sonra kısmen kusurlu tepkiler gösterdiğini göstermiştir.Biyokimyasal fraksiyon çalışmaları, peptidoglikanın, enflamasyon aktivasyonundan sorumlu ısı ile öldürülen mikobakterilerin ana bileşeni olduğunu daha da ortaya koydu.CFA-bağışık farelerin enjeksiyon bölgesi derisindeki Il1b transkriptlerini analiz ederek, adaptör molekül kaspaz aktivasyonu ve işe alım etki alanı 9 (CARD9) aracılığıyla sinyallemenin IL-1 ekspresyonunu tetiklemede önemli bir rol oynadığını gördük.Dahası, mikobakteriyel glikolipid trehaloz dimikolatın (kord faktörü) C-tipi lektin reseptör mincle tarafından tanınmasının bu CARD9 gereksinimini kısmen açıkladığını gösterdik.Önemli olarak, CFA'nın Th17-promoting aktivitesini yeniden özetlemek için mineral yağı sinerjize edilen saflaştırılmış peptidoglikan ve kordon faktörü ve beklendiği gibi, bu yanıt kaspaz-1- ve CARD9-defient farelerde azalmıştır.Birlikte ele alındığında, bu bulgular, CARD9 yolunun agonistlerini enflamasyon aktivatörleriyle birleştirerek Th17-skewing adjuvanlarının rasyonel tasarımı için genel bir strateji önermektedir.


Dominant optik atrofi (DOA), kalıtsal optik nöropatinin en sık görülen formlarından biri olan nadir ilerleyen ve geri dönüşü olmayan kör edici bir hastalıktır.DOA, esas olarak membran dinamiği ve hücre hayatta kalmasında önemli rollere sahip büyük bir mitokondriyal GTPaz kodlayan OPA1 genindeki baskın mutasyondan kaynaklanır.Kalıtsal optik nöropatiler genellikle retinal ganglion hücrelerinin dejenerasyonu ile karakterize edilir, bu da optik sinir atrofisine ve görme keskinliğinin ilerici kaybına yol açar.Şimdiye kadar, patolojik mekanizmaların anlaşılmasında artan ilerlemelere rağmen, DOA inatçı olmaya devam etmektedir.Burada, genetik olarak modifiye edilmiş bir fare modelinde gen terapisinin etkinliğini test ettik ve DOA görme kaybını yeniden ürettik.Sitomegalovirüs promotorunun kontrolü altında insan OPA1 cDNA'sını taşıyan Adeno-Associated Virus'un intravitreal enjeksiyonlarını gerçekleştirdik.Sonuçlarımız, vahşi tip OPA1 ifadesi, hastalığın ayırt edici özelliği olan OPA1 indüklenen retina ganglion hücre dejenerasyonunu hafifletebildiğinden, gen tedavisinin DOA'nın bir fare modelinde etkili olduğuna dair ilk kanıtı sağlar.Bu sonuçlar, Dominant Optik Atrofisi için gen tedavisinin teşvik edici etkilerini gösterdi ve hastalardaki klinik denemeleri amaçlayan gelecekteki araştırmaları teşvik etti.


Siklin bağımlı kinaz (CDK) inhibitörlerinin (CKI) memeli CIP/KIP ailesi, hücre döngüsünün önemli düzenleyicileri olan siklin-CDK komplekslerini bağlayan ve inhibe eden üç proteinden (p21 (Cip1/WAF1), p27 (Kip1) ve p57 (Kip2) oluşur.CIP/KIP CKI'lar transkripsiyon, apoptoz ve aktin sitoskelet dinamiklerinin düzenlenmesinde ek bağımsız işlevlere sahiptir.Bu farklı işlevler farklı hücresel bölmelerde gerçekleştirilir ve CKI'ların kanseri hem bastırabileceği hem de teşvik edebileceği görünüşte çelişkili gözleme katkıda bulunur.Çoklu ubiquitin ligazları (E3s), p21, p27 ve p57'nin proteazom aracılı bozunmasını yönlendirir.Bu inceleme, farklı E3 yollarının çeşitli işlevlerini kontrol etmek için CKI'ların alt popülasyonlarını nasıl düzenlediğine dair mevcut anlayışımızı vurgulayan son verileri analiz ediyor.


İnsan sitomegalovirüs gen ürünü US11, sınıf I majör histokompatibilite kompleksinin (MHCI) ağır zincirlerin endoplazmik retikulumdan (ER) ayrılmalarını ve daha sonra proteazom tarafından bozulmalarını indükleyerek hızlı bir şekilde bozulmasına neden olur.Bu reaksiyon kümesi, ER'den yanlış katlanmış veya monte edilmemiş proteinleri uzaklaştıran endojen hücresel kalite kontrol yolunu andırır.US11'in transmembran alanının (TMD) MHCI ağır zincir dislokasyonu için gerekli olduğunu, ancak MHCI bağlanması için devre dışı bırakıldığını gösteriyoruz.US11 TMD'deki 192 pozisyonundaki bir Gln kalıntısı, MHCI ağır zincirlerinin ubiquitinasyonu ve bozulması için çok önemlidir.US11 TMD mutantlarını ifade eden hücreler MHCI-beta2m komplekslerinin oluşumuna izin verir, ancak ER'den çıkış oranları önemli ölçüde bozulmuştur.Daha fazla mutajenez verileri, MHCI ağır zincir dislokasyonu için gerekli olan US11 TMD'de alfa-helikal bir yapının varlığı ile tutarlıdır.US11 TMD mutantlarının dislokasyonu katalizlemedeki başarısızlığı, o proteinin işlevi için bir tip I membran proteininin TMD'sindeki bir kutup kalıntısının gerekli olduğu benzersiz bir örnektir.US11 tarafından dislokasyon için MHCI ağır zincirlerin hedeflenmesi, böylece ER membranı içinde interhelical hidrojen bağlarının oluşturulmasını gerektirir.


PURPOSE İstenmeyen hücresel bileşenlerle kirlenmeyi önleyen ve tümör devaskülarizasyonu ve sonuçta iskemi ile ilişkili akut gen ekspresyonu değişiklikleri ile tehlikeye girmeyen bir yaklaşım kullanarak neoplastikleri normal prostat epitelinden ayıran gen ekspresyonu değişikliklerini doğru bir şekilde tanımlamak.DENEYSEL TASARIM Yaklaşık 3.000 neoplastik ve iyi huylu prostat epitel hücreleri, daha sonra preoperatif kemoterapinin klinik bir çalışmasına katılan 31 hasta tarafından sağlanan snap-dondurulmuş prostat biyopsi örneklerinden lazer yakalama mikrodiseksiyonu kullanılarak izole edilmiştir.amplifiye toplam RNA'dan sentezlenen cDNA, Prostate Expression Database'den türetilen 6.200 klondan oluşan özel yapım mikroarraylara melezlendi.Seçilen genler için ifade farklılıkları nicel ters transkripsiyon-PCR kullanılarak doğrulandı.SONUÇLAR Karşılaştırmalı analizler, kanserle ilişkili 954 transkript transkript transkriptini (q  0,01%) tanımlamıştır ve bunların 149'u fonksiyonel rolleri bilinmeyen diferansiyel olarak ifade edilmiştir.İskemi ile ilişkili gen ekspresyon değişiklikleri ve prostat bezinin cerrahi olarak çıkarılması yoktu.Prostat kanserinde regüle olan genler, hücresel metabolizma, enerji kullanımı, sinyal iletimi ve moleküler taşıma ile ilgili kategorilerde istatistiksel olarak zenginleştirildi.Prostat kanserlerinde düşük regüle olan genler, bağışıklık yanıtı, patojenlere hücresel yanıtlar ve apoptoz ile ilgili kategorilerde zenginleştirildi.Androjen reseptör ekspresyon değişiklikleri heterojen bir desen kaydedildi.Keşif analizlerinde, androjen reseptörü düşük regülasyonu, neoadjuvan kemoterapiden sonra daha düşük bir kanser nüksetme olasılığı ile ilişkiliydi ve bunu radikal prostatektomi izledi.Tümör fenotiplerinin onkojenik değişikliklerin tedavi tabakalaşması ve ilaç hedeflemesi için gen ekspresyonuna dayalı olarak yapılan değerlendirmeleri, iskeminin etkilerinin yorumlamayı zorlaştırmadığı biyopsi bazlı analizler kullanılarak en iyi şekilde tespit edilebilir.


Kemik modelleme ve yeniden şekillendirme sırasında osteogenez, anjiogenez ile birleştirilir.Yakın zamanda yapılan bir çalışma, CD31 ve endomucin (CD31hiEmcnhi) için güçlü bir şekilde pozitif olan belirli bir damar alt tipinin, anjiogenez ve osteogenezi çiftleştirdiğini göstermiştir.Burada, preosteoklastlar tarafından salgılanan trombosit kaynaklı büyüme faktörü-BB'nin (PDGF-BB) kemik modelleme ve yeniden şekillendirme sırasında CD31hiEmcnhi damar oluşumunu indüklediğini bulduk.PDGF-BB'nin tartrat dirençli asit fosfataz-pozitif hücre soyunda tükenmesi olan fareler, önemli ölçüde daha düşük trabeküler ve kortikal kemik kütlesi, serum ve kemik iliği PDGF-BB konsantrasyonları ve vahşi tip farelere kıyasla daha az CD31hiEmcnhi damarları gösterir.Ovariektomide (OVX) indüklenen osteoporotik fare modelinde, PDGF-BB'nin serum ve kemik iliği seviyeleri ve CD31hiEmcnhi damarlarının sayısı, sahte çalışan kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür.Eksojen PDGF-BB ile tedavi veya preosteoklast sayısını artırmak için katepsin K inhibisyonu ve böylece PDGF-BB'nin endojen seviyeleri, CD31hiEmcnhi damar sayısını arttırır ve OVX farelerinde kemik oluşumunu uyarır.Bu nedenle, preosteoklastlardan PDGF-BB salgısını artıran farmakoterapiler, anjiogenezi ve dolayısıyla kemik oluşumunu teşvik ederek osteoporozun tedavisinde yeni bir terapötik hedef sunar.


Kromozomsal istikrarsızlık (CIN), tümör inisiyasyonu ve ilerlemesinin bir özelliğidir.Bazı genomik bölgeler özellikle replikasyon stresi altında kararsızdır, özellikle tümör hücrelerindeki yeniden düzenlemeleri kanser gelişimine katkıda bulunan yaygın kırılgan bölgeler (CFS).Son çalışmalar, Fanconi anemisinin (FANC) yolunun, replikasyon stresi koşulları altında kusurlu kromozom ayrımının ve CIN'in önlenmesinde rol oynadığını göstermiştir.Şaşırtıcı bir şekilde, FANCD2, metafaz kromozomlarında CFS barındıran bölgelere alınır.G2/M'deki CFS'leri koruyan mekanizmaları deşifre etmek için, mitotik kromozomlarda FANCD2 ile birlikte lokalize olan proteinleri araştırdık ve XPFERCC1 ve MUS81EME1, iki yapıya özgü endonükleazları tanımladık.ERCC1 veya MUS81-EME1'in tükenmesinin, mitoza kadar CFS'de devam eden replikasyon ara maddelerinin veya düşük çoğaltılmış DNA'nın doğru işlenmesini etkilediğini gösteriyoruz.Bu endonükleazların tükenmesi, anafaz sırasında kromozom köprülerinin sıklığında bir artışa yol açar ve bu da, bir sonraki G1 fazında DNA hasarının birikmesini destekler.


Aşırı kilolu ve obezitenin artan yaygınlığı, nüfus bazında sağlanabilen kilo yönetimi için kanıta dayalı, kolayca belirlenebilen müdahalelere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.Transteorik Model (TTM), çoklu davranış ağırlığı yönetimi müdahaleleri için umut verici bir teorik çerçeve sunar.YÖNTEMLER Aşırı kilolu veya obez yetişkinler (BMI 25-39.9; n=1277), 0, 3, 6 ve 9 ayda kilo yönetimi ile ilgili üç davranışa kadar tedavisiz kontrol veya ev tabanlı, aşamalı çoklu davranış müdahalelerine randomize edildi.Tüm katılımcılar 6, 12 ve 24 aylıkken yeniden değerlendirildi.SONUÇLAR Sağlıklı beslenme için anlamlı tedavi etkileri (%47.5'e karşı %33.3), egzersiz (%44.90'a karşı %38.10), duygusal sıkıntının yönetimi (%49.7'ye karşı %30.30) ve tedavi edilmeyen meyve ve sebze alımının (%48.5'e karşı %39.0) 24 ayda Eylem / Bakım'a ilerlemesi bulunmuştur.Gruplar, 24 aylıkken kaybedilen kilo konusunda farklılık gösterdi.Davranış değişiminin eş değişkenliği meydana geldi ve tek bir davranış için Eylem / Bakıma ilerleyen bireylerin başka bir davranışta ilerleme kaydetme olasılığı 2,5-5 kat daha fazla olduğu tedavi grubunda çok daha belirgindi.Çoklu davranış müdahalesinin etkisi, tek davranış müdahalelerinden üç kat daha fazlaydı.Bu çalışma, sağlıklı beslenmeyi, egzersizi, duygusal sıkıntıyı yönetmeyi ve bir nüfus temelinde kilo vermeyi geliştirmek için TTM tabanlı uyarlanmış geri bildirimin yeteneğini göstermektedir.Tedavi, gelecekteki çoklu davranış müdahalelerinin aşmaya çalışabileceği yüksek düzeyde bir nüfus etkisi yarattı.


Aterosklerozda, kan damarlarının endotel hücre tabakasının altındaki matriste apolipoprotein B-lipoproteinlerin birikmesi, makrofajlara ve dendritik hücrelere yol açan bağışıklık sisteminin hücreleri olan monositlerin işe alınmasına yol açar.Bu işe alınan monositlerden elde edilen makrofajlar, hücrelerin, lipidlerin ve matriksin birikmesi nedeniyle subendothelial tabakayı genişleten maladaptif, çözülmemiş bir enflamatuar yanıta katılır.Bazı lezyonlar daha sonra miyokard enfarktüsü, inme ve ani kalp ölümü de dahil olmak üzere akut trombotik vasküler hastalığı tetikleyen nekrotik bir çekirdek oluşturur.Bu İnceleme, makrofajların hastalık patogenezinin bu aşamalarının her birinde merkezi rollerini ele almaktadır.


Son zamanlarda yayınlanan birkaç yayın, Amerika Birleşik Devletleri'nde gençler arasında aşırı kiloluluğun yaygınlığı için farklı tahminler sunmuştur.Yaygınlık tahminleri, üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketi'nden (NHANES III) aynı sonuçları tanımlamasına rağmen,% 11-24 arasında değişmektedir.Bu makale, farklı aşırı kilolu yaygınlık tahminlerinin çeşitliliğini ve evrimini ele almaktadır.Tanım, ölçümler, kriter seçimi ve karşılaştırma grupları konuları ele alınır ve gençler arasında aşırı kiloluluk prevalansına ilişkin tahminler için çıkarımlar araştırılır.Birkaç yayından vücut kitle indeksi (BMI) için referans yüzdeleri karşılaştırılır.NHANES III'ten yayınlanan tahminlerdeki farklılıklar not edilir ve açıklanır.


p53 hücre döngüsü kontrolü, DNA onarımı, apoptoz ve hücresel stres yanıtlarında yer alan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür.Bununla birlikte, hücre büyümesi durması ve apoptozu indüklemenin yanı sıra, p53 aktivasyonu da hücresel yaşlanmayı ve organizma yaşlanmasını modüle eder.Senescence, hem yaşlanmada hem de onkojenik hakaretlere karşı koyan güçlü bir fizyolojik antitümör yanıtı olarak çok önemli bir rol oynayan geri dönüşümsüz bir hücre döngüsü tutuklamasıdır.Bu nedenle, senesans düzenlenmesi yoluyla, p53, ekspresyonuna ve hücresel bağlamına sıkı sıkıya bağlı bir şekilde tümör büyümesinin bastırılmasına katkıda bulunur.Bu derlemede, p53'ün hücresel yaşlanmaya katkısı ve kanser tedavisi için ima ettiği son gelişmelere odaklanıyoruz ve p53'ün hayvan ömrü üzerindeki etkisini tartışacağız.Dahası, hem yaşlanma hem de yaşlanmadaki rolüne aracılık edebilecek çeşitli fizyolojik yolların p53 aracılı düzenlemesini tanımlıyoruz.


Son zamanlarda, Tc1/mariner transpozonu, Uyuyan Güzel (SB), fare somatik hücrelerinde kanseri indükleyecek kadar yüksek frekanslarda harekete geçirmek mümkün hale gelmiştir.Tümörler, kanser genlerinin SB insertal mutajenezinden kaynaklanır, böylece tümör oluşumunu yönlendiren genlerin ve sinyal yollarının tanımlanmasını kolaylaştırır.SB mutagenezinin nerede meydana geldiğini sınırlamayı mümkün kılan şartlı bir SB transpozisyon sistemi de geliştirilmiştir ve bu da birçok insan kanseri türünü seçici olarak modellemek için bir araç sağlar.SB mutajenez, yeni aday kanser genlerinin ve potansiyel ilaç hedeflerinin bolluğuna ek olarak, bilinen kanser genlerinin büyük bir koleksiyonunu tespit etmiştir.


Sitokrom P450 (P450)-bağımlı araşidonik asit metabolitleri, epoksieicosatrienoik asitler (EET'ler), damar tonunu etkileyen endotelyum türevi hiperpolarize edici faktörler (EDHF) olduğu öne sürülmektedir; Bununla birlikte, EDHF'nin endotel türevi nitrik oksit biyosentez üzerindeki etkileri bilinmemektedir.EDHF tarafından endotel nitrik-oksit sentazının (eNOS) düzenlenmesini inceledik ve ilgili sinyal yollarını araştırdık.P450 epoksigenazlar CYP102 F87V mutantı, CYP2C11-CYPOR ve CYP2J2 kültürlenmiş sığır aort endotel hücrelerine aktarıldı ve endojen olarak oluşan veya eksojen olarak uygulanan EET'lerin enONOS ekspresyonu ve aktivitesi üzerindeki etkileri değerlendirildi.P450 epoksigenazlarla transfeksiyon, 17-ODYA P450 inhibitörü ile birlikte tedavi ile zayıflatılan bir etki olan eNOS protein ekspresyonunun artmasına yol açtı.Kuzey analizi, P450 transfeksiyonunun, çeviri öncesi düzeydeki bir etki ile tutarlı eNOS mRNA seviyelerinin artmasına yol açtığını göstermiştir.P450 epoksigenaz transfeksiyonu, L-arginin L-sitrulline dönüştürülmesiyle ölçülen eNOS aktivitesinin artmasına neden oldu.Sentetik EET'lerin (50-200 nM) kültür medyasına eklenmesi de eNOS ifadesini ve aktivitesini artırdı.Mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAPK), MAPK kinaz ve protein kinaz C inhibitörleri apigenin, 2'-amino-3'-metoksiflavon (PD98059) ve 1-(5-izokinolinesülfonil)-2-metilpiperazin (H-7), sırasıyla P450 transfeksiyonunun eNOS ekspresyonu üzerindeki etkilerini önemli ölçüde inhibe etti.P450 epoksigenazların aşırı ekspresyonu veya sentetik EET'lerin eklenmesi, hem apigenin hem de PD98059 tarafından inhibe edilen bir etki olan enos'un Thr495 fosforilasyonunu arttırdı.P450 epoksigenazların sıçanlarda aşırı ekspresyonu, artmış aort eNOS ekspresyonu ile sonuçlandı ve EDHF'nin in vivo'daki vasküler eNOS seviyelerini etkileyebileceğine doğrudan kanıt sağladı.Bu verilere dayanarak, EDHF'nin eNOS'u MAPK ve protein kinaz C sinyal yollarının aktivasyonu yoluyla düzenlediği sonucuna varıyoruz.


Aberant DNA metilasyonu, tümör inisiyasyonu ve ilerlemesi sırasında tümör baskılayıcı ve DNA onarıcı genlerin susturulmasının anahtar yollarından biri olarak kabul edilse de, kanserdeki DNA metilasyonu değişikliklerinin altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Burada, prostaglandin E(2) (PGE(2)), tümör büyümesini teşvik etmek için DNA metilasyonu yoluyla bazı tümör baskılayıcı ve DNA onarım genlerini susturduğunu gösteriyoruz.Bu bulgular, tümör ilerlemesinin teşvikinde PGE(2) için daha önce bilinmeyen bir rolü ortaya çıkarır.


HIV-1 proteini Nef viral patojenliği arttırır ve in vivo hastalık ilerlemesini hızlandırır.Nef, T hücre aktivasyonunu bilinmeyen bir mekanizmayla, muhtemelen hücre içi ortamı HIV replikasyonu için optimize ederek güçlendirir.Yeni bir T hücre muhabir sistemi kullanarak, Nef'in TCR stimülasyonundan sonra NF-kappaB ve NFAT transkripsiyon faktörlerini ifade eden hücre sayısını iki katına çıkardığını bulduk.TCR sinyal yollarının bu Nef kaynaklı hazırlaması, kalsiyum sinyallemeden bağımsız olarak meydana geldi ve protein kinaz C aktivasyonundan önce çok proksimal bir adımı içeriyordu.TCR'nin MHC'ye bağlı Ag tarafından katılımı, lipit salları olarak adlandırılan deterjana dirençli membran mikrodomainleri işe alarak immünolojik sinaps oluşumunu tetikler.Nef'in toplam hücresel havuzunun yaklaşık% 5-10'u lipid salları içinde lokalize edilir.Konfokal ve gerçek zamanlı mikroskopi kullanarak, lipid sallarındaki Nef'in, TCR / CD3 ve CD28 reseptörlerinin Ab nişanından birkaç dakika sonra immünolojik sinaps içine alındığını bulduk.Bu işe alım, Nef'in miristoilasyonunu kapsayan N-terminal alanına bağlıydı.Nef, hücre yüzeyi lipid sallarının veya immünolojik sinapsların sayısını artırmadı.Son zamanlarda, çalışmalar Nef'in sadece lipid sallarında bulunan p21 etkinleştirilmiş kinaz-2'nin aktif bir alt popülasyonu ile spesifik bir etkileşim gösterdiğini göstermiştir.Bu nedenle, Nef'in ve önemli hücresel ortakların (örneğin, immünolojik sinaps içine etkinleştirilmiş p21-aktive kinaz-2) çekirdek kreasyonu, NF-kappaB ve NFAT'ın transkripsiyonel olarak aktif formlarını ifade eden hücrelerin artan sıklığını ve T hücresi aktivasyonunda ortaya çıkan değişikliklerin altını çizebilir.


Kanserler, sürekli büyüme, istila ve metastaz için bağımlı oldukları karmaşık doku ortamlarında gelişir.Tümör hücrelerinin aksine, tümör mikroçevresindeki (TME) stromal hücre tipleri genetik olarak kararlıdır ve bu nedenle direnç ve tümör nüksetme riskinin azalmasıyla çekici bir terapötik hedefi temsil eder.Bununla birlikte, özellikle pro-tümörijenik TME'yi bozmak, TME'nin tümörigenezi için hem yararlı hem de olumsuz sonuçları indüklemek için çeşitli kapasitelere sahip olması nedeniyle zorlu bir girişimdir.Dahası, birçok çalışma mikro çevrenin tümör hücrelerini normalleştirme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir, bu da stromal hücrelerin yeniden eğitilmesinin, kendi başına hedeflenen ablasyon yerine, kanseri tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini düşündürmektedir.Burada, kanserin ilerlemesi ve metastazının belirli aşamalarında TME'nin paradoksal rollerini ve ayrıca TME içindeki stromal hücreleri anti-tümörojenik etkilere sahip olmak için yeniden eğitmek için son terapötik girişimleri tartışıyoruz.


OBEKTİF Bezafibratın düşük ekstremite arteriyel hastalığı olan erkeklerde koroner kalp hastalığı ve inme riski üzerindeki etkisini değerlendirmek.DESIGN Çift kör plasebo kontrollü randomize çalışma.85 genel uygulama ve 9 hastane vasküler kliniğinin belirlenmesi.KATILIMCILAR 1568 erkekler, ortalama yaş 68.2 yıl (aralık 35-92) işe alım.INTERVENTIONS Bezafibrate 400 mg günlük (783 erkek) veya plasebo (785 erkek).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Koroner kalp hastalığının ve inmenin kombinasyonu.Tüm koroner olaylar, ölümcül ve ölümcül olmayan koroner olaylar ayrı ayrı ve tek başına vuruşlar (ikincil bitiş noktaları).SONUÇLAR Bezafibrate koroner kalp hastalığı ve inme insidansını azaltmadı.Aktif ve plasebo gruplarında sırasıyla 150 ve 160 olay vardı (görece risk 0.96, % 95 güven aralığı 0.76 ila 1.21).Aktif ve plasebo gruplarında sırasıyla 90 ve 111 ana koroner olay vardı (0.81, 0.60 ila 1.08), bunlardan 64 ve 65'i ölümcül (0.95, 0.66 ila 1.37) ve 26 ve 46 ölümcül olmayan (0.60, 0.36 ila 0.99) idi.Ölümcül olmayan olaylar üzerindeki yararlı etkiler, tüm koroner olaylar için (0,38, 0,20 ila 0,72) faydanın görüldüğü girişte 65 yaş arası erkeklerde en büyüktü.Yaşlı erkeklerde önemli bir etkisi yoktu.Aktif tedavi görenlerde 60 inme, plasebo kullananlarda ise 49 inme görülmüştür (1.34, 0.80 ila 2.01).Her iki grupta sırasıyla 204 ve 195 ölüm vardı (1.03, 0.83 ila 1.26).Bezafibrate, aralıklı klaudikasyonun şiddetini üç yıla kadar azalttı.BEzafibrate'nin koroner kalp hastalığının insidansı ve inmenin kombine edilmesi üzerinde bir etkisi yoktur, ancak özellikle tüm koroner olayların da azaltılabileceği girişte 65 yaş üstü kişilerde ölümcül olmayan koroner olayların insidansını azaltabilir.


Son biyolojik çalışmalar, Alzheimer hastalığı (AD) patogenezinde anterior-pharynx defekt-1 (APH-1) proteinlerinin önemini göstermektedir.APH-1 genlerini yüksek performanslı sıvı kromatografisini denatüre ederek dizi varyasyonlarının varlığı için taradık ve dağılımlarını 113 AD hastası ve 132 kontrolden oluşan bir İtalyan örneğinde analiz ettik.Altı farklı polimorfizm bulduk: üçü, hepsi APH-1b'de, bir aminoasit ikamesini tahmin ediyor (T27I, V199L ve F217L); diğerleri ya sessiz ya da kodlamayan bölgelerde.Bunların hiçbiri hastalıkla önemli ölçüde ilişkili değildir; apolipoprotein E epsilon4 taşıyıcı statüsü ile veri katmanlaşması, transversiyon c+651T>G (F217L) ile epsilon4 alelinin bir arada var olma eğilimi göstermektedir.Verilerimiz, APH-1a / b kodlama bölgelerindeki polimorfizmlerin, İtalyan nüfus örneğimizde sporadik AD için daha yüksek riskle bağlantılı olmadığını göstermektedir.


Mevcut kanıtlar, glioblastomun ölümcüllüğünün, kendi kendini yenileyen ve tümörijeniklik sergileyen küçük hücre alt popülasyonları tarafından yönlendirildiğini göstermektedir.Tümörijenikliğin birkaç hücrenin statik bir özelliği olarak mı yoksa dinamik olarak edinilmiş bir özellik olarak mı var olduğu belirsizdir.Tümör-küre ve ksenograft oluşumunu tümörijeniklik için tahliller olarak kullandık ve yerleşik ve birincil glioblastoma çizgilerinden izole edilmiş subklonları inceledik.Sonuçlarımız, glioblastoma tümörijenikliğinin büyük ölçüde deterministik olduğunu, ancak özelliğin düşük frekanslarda kendiliğinden elde edilebileceğini göstermektedir.Ayrıca, bu dinamik geçişler lizine özgü demetilaz 1 (LSD1) yoluyla epigenetik yeniden programlama ile yönetilir.LSD tükenmesi, MYC ekspresyonunu yükselten avian miyelositomatozis viral onkogen homolog (MYC) lokusunda histon 3 lizin 4'ün trimetilasyonunu arttırır.MYC, sırayla, oligodendrosit soy transkripsiyon faktörü 2 (OLIG2), SRY (seks belirleyici bölge Y)-box 2 (SOX2) ve POU sınıfı 3 homeobox 2 (POU3F2), glioblastoma hücrelerinin kök benzeri durumlara yeniden programlanması için gerekli olan bir dizi transkripsiyon faktörü düzenler.Modelimiz, önemli transkripsiyon faktörlerinin epigenetik olarak düzenlenmesini, tümörijenik durumlar arasındaki geçişleri yönetir ve glioblastoma terapötik gelişimi için bir çerçeve sağlar.


Bellek T hücreleri stimülasyona daha güçlü tepki verseler ve düşük dozda antijene karşı saf T hücrelerinden daha duyarlı olsalar da, bu artan duyarlılığın moleküler temeli belirsizliğini korumaktadır.Daha önce T hücre reseptörünün (TCR) dinlenme T hücrelerinin yüzeyinde farklı boyutlarda oligomerler olarak var olduğunu ve düşük antijen dozlarına yanıt olarak büyük oligomerlerin tercihen aktive edildiğini gösterdik.Biyokimya ve elektron mikroskobu sayesinde, daha önce uyarılmış ve hafızalı T hücrelerinin hücre yüzeyinde naif muadillerinden daha fazla ve daha büyük TCR oligomerleri olduğunu gösterdik.TCR oligomer oluşumunu bozan CD3 alt biriminin bir nokta mutantı olan hücrelerin ve farelerin yeniden yapılandırılması, antijen deneyimli T hücrelerinin artan duyarlılığından TCR oligomerlerinin artan boyutunun doğrudan sorumlu olduğunu göstermiştir.Bu nedenle, T hücresi antijenik belleğin altında bir "gövde olgunlaşması" mekanizmasının yattığını öne sürüyoruz.


G*Power (Erdfelder, Faul, & Buchner, 1996), sosyal ve davranışsal araştırmalarda yaygın olarak kullanılan istatistiksel testler için genel bir bağımsız güç analiz programı olarak tasarlanmıştır.G*Power 3, önceki sürümlerin büyük bir uzantısı ve üzerinde iyileştirmedir.Yaygın olarak kullanılan bilgisayar platformlarında (yani, Windows XP, Windows Vista ve Mac OS X 10.4) çalışır ve t, F ve chi2 test ailelerinin birçok farklı istatistiksel testini kapsar.Buna ek olarak, z testleri ve bazı kesin testler için güç analizleri içerir.G * Power 3, gelişmiş efekt boyutu hesap makineleri ve grafik seçenekleri sunar, hem dağıtım tabanlı hem de tasarım tabanlı giriş modlarını destekler ve kullanıcıların ilgilenebileceği her türlü güç analizini sunar.Selefleri gibi, G*Power 3 de ücretsizdir.


Çevredeki dokuları aktif olarak göç eden ve istila eden metastatik tümör hücreleri, hücre dışı matriks (ECM) bariyerlerini düşürmek için invadopodia'ya güvenir.Invadopodia, ECM bozulması için gerekli enzimleri lokalize eden membran çıkıntılarıdır.İnvadopodia'nın oluşumu, işlevi ve düzenlenmesi hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, invadopodia'nın iki farklı yönü olduğunu gösteriyoruz: (a) hücre aktin sitoskeletonunu membran çıkıntıları oluşturmak için organize etmek için yapısal ve (b) ECM bozulması için proteolitik enzim(ler) kullanmak için fonksiyonel.Küçük müdahale eden RNA (siRNA) inhibisyonu, invadopodia yapısının organizasyonunun kortaktin gerektirdiğini, proteaz inhibitör çalışmalarının meme karsinoma hücre hattı MDA-MB-231'deki jelatin matriks bozulmasından sorumlu anahtar invadopodiyal enzim olarak membran tipi 1 matriks metalloproteinaz (MT1-MMP) tanımladığını tespit etti.Kortaktin tükenmesi ile invadopodiyal yapı montajının inhibisyonu, invadopodia oluşumunun başarısızlığı nedeniyle bir matris bozulması bloğu ile sonuçlandı.Proteaz inhibisyonu veya MT1-MMP siRNA tükenmesi, ventral hücre zarında ventral hücre zarında ventral hücre zarında aktin-kortaktin birikimi olarak tanımlanan invadopodiyal yapıların oluşumunu orta derecede azalttı.MT1-MMP inhibisyonu veya tükenmesi üzerine oluşabilen invadopodia, aktin-kortaktin birikimlerini korudu ancak matrisi bozamadı.Hücrelerin farklı zaman noktalarında incelenmesi ve canlı hücre görüntülemesi, dört ayrı invadopodiyal aşama ortaya çıkardı: membrandaki membran kortaktin agregasyonu matrise yapışır, kortaktin birikimi bölgesinde MT1-MMP birikimi, invadopodia bölgesinde matriks bozulması ve daha sonra bozulmuş matriksin fosi ile ilişkili MT1-MMP birikimi alanından kortaktin ayrışması.Bu sonuçlara dayanarak, invadopodia oluşumunun ve fonksiyonunun adım adım bir modelini önermekteyiz.


Kronik lenfositik lösemide (CLL) kromozomal anormallikler hastaların %80'ine kadar saptanır.Bunlar arasında, 11q, 13q, 17p ve trizomi 12'nin silinmelerinin bilinen bir prognostik değeri vardır ve KLL patogenezinde ve evriminde önemli bir rol oynar, hastaların sonucunu ve terapötik stratejilerini belirler.Bu genomik sapmaları tanımlamak için kullanılan standart yöntemler, hem geleneksel G-bandı sitogenetik (CGC) hem de situ hibridizasyonunda floresan (FISH) içerir.FISH analizleri altın standart olarak uygulanmış olsa da, CGC, en son kötü sonuçla ilişkili olan kromozomal translokasyonların ve karmaşık karyotiplerin tanımlanmasına izin verir.Genomik diziler, rutin laboratuvarlarda tam olarak uygulanmamasına rağmen, şifreli anormalliklerin tespit edilmesini sağlayan daha yüksek bir çözünürlüğe sahiptir.Son yıllarda, yeni nesil dizilim (NGS) yöntemleri, CLL gelişimi hakkındaki bilgimizi geliştiren, hem prognostik alt grupları hem de daha iyi terapötik stratejileri iyileştirmemizi sağlayan çok çeşitli gen mutasyonlarını (örneğin, TP53, NOTCH1, SF3B1 ve BIRC3) tanımlamıştır.Klonal evrim, son zamanlarda KLL'de önemli bir nokta olarak ortaya çıkmış, sitogenetik değişiklikleri ve mutasyonları klinik seyri ve nüksetmesi hakkındaki anlayışımızı geliştiren dinamik bir modelde bütünleştirmiştir.


Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), bilinen bir tanı ve tartışmalı olmasına rağmen, insan glioblastom multiforme'unun (GBM) prognostik belirteçidir.Bununla birlikte, GBM'deki fonksiyonel rolü ve biyolojik önemi zor olmaya devam etmektedir.Burada, birden fazla GBM hücre alt popülasyonunun, GBM'li hastaların örneklerinden ve EGFR'nin ekspresyonuna ve diğer putatif CSC belirteçlerine dayanan kanser kök hücresi (CSC) çizgilerinden saflaştırılabileceğini gösteriyoruz.Tüm bu alt popülasyonlar moleküler ve fonksiyonel olarak farklıdır, tümörijeniktir ve deneysel tümörigenezi teşvik etmek için EGFR'yi ifade etmesi gerekir.Bunlar arasında, EGFR ifade eden tümör başlatıcı hücreler (TIC) en kötü huylu fonksiyonel ve moleküler fenotipi gösterir.Buna göre, GBM CSC hatlarında EGFR ifadesinin fonksiyon-kazanımı ve fonksiyon-kaybetme stratejileri ile modülasyonu, sırasıyla tümörijenik yeteneklerini geliştirir ve azaltır, bu da EGFR'nin gliomagenezde temel bir rol oynadığını düşündürmektedir.Bu bulgular, aynı tümör içinde fonksiyonel olarak heterojen EGFR(pos) ve EGFR(neg) TIC subpopülasyonlarının varlığı tedaviye klinik yanıtı etkileyebileceğinden, terapötik olarak yeni ilgili senaryolar olasılığını açar.


Bir RNA düzenleme türü, adenozin kalıntılarının RNA (ADAR) üzerinde etkili olan adenozin deaminazların etkisi yoluyla çift iplikli RNA'da inozine dönüştürülmesini içerir.Kodlama dizisinin A'dan I'ye RNA düzenlemesi, genomda doğrudan kodlanmamış proteinlerin sentezine neden olabilir.ADAR ayrıca, intronlar ve 3' çevrilmemiş bölgeler gibi, ekleme, çeviri ve mRNA kararlılığını etkileyebilecek hedef RNA'ların kodlamayan dizilerini de düzenler.Üç memeli ADAR geni üyesi (ADAR1-3) tanımlanmıştır.Burada ADAR1 null mutasyonu için homozigot farelerin fenotiplerini araştırdık.Normal brüt görünüme sahip canlı ADAR1-/- embriyoları E11.5'e kadar kurtarılabilse de, birçok dokuda yaygın apoptoz tespit edildi.ADAR1-/- embriyolarından elde edilen fibroblastlar da serum yoksunluğundan kaynaklanan apoptoza eğilimliydi.Sonuçlarımız, embriyogenezde ADAR1 için önemli bir gereklilik göstermektedir ve stres kaynaklı apoptoza karşı korunma için gereken bir veya daha fazla çift iplikçikli RNA'yı düzenleyerek çok sayıda dokunun hayatta kalmasını teşvik etmek için işlev gördüğünü ileri sürmektedir.


Donör böbrek değişimi, donör-alıcı çiftlerin (DRP) uyumsuzluğunun üstesinden gelmek için kurulmuş bir yöntemdir.Donör böbreği değiştirmek için bilgisayarlı bir algoritma geliştirildi ve çok merkezli bir ortamda test edildi.Algoritma, katılımcı merkezlerin fikir birliğine göre yapılmıştır.Sadece iki uyumsuz DRP arasında değil, aynı zamanda dairesel olarak üç DRP arasında mümkün olan tüm değişim kombinasyonlarını yapar ve değiş tokuş edilen nakil sonucunu etkileyebilecek çeşitli faktörleri göz önünde bulundurarak optimum bir değişim kombinasyonları seti seçer.Algoritma web tabanlı bir program olarak uygulandı ve eşleştirme beş kez yapıldı.Beş nakil merkezinden 53 DRP alındı.Her eşleşmede kayıtlı olan DRP sayısı 38 (25:13), 39 (34:5), 33 (31:2), 32 (28:4) ve 34 (30:4) idi (karryover:newcomer).Oluşturulan değişim kombinasyonlarının sayıları 4:11, 3:17, 2:12, 2:3 ve 2:3 (iki çiftli değişim: üç çiftli değişim) idi ve seçilen değişim kombinasyonlarındaki DRP sayıları her eşleşmede altı, 12, altı, beş ve dörttü.Kan grubu O alıcısı veya AB vericisi olan DRP sayıları, seçilen değişim kombinasyonlarında sırasıyla beş ve birdi.İki çift değişim kombinasyonundan oluşan altı DRP ve üç çift değişim kombinasyonundan oluşan altı DRP başarılı bir şekilde transplantasyona uğradı.Donör böbrek değişiminin bilgisayarlı algoritması sadece iki uyumsuz DRP arasında değil, aynı zamanda dairesel olarak üç DRP arasında da denendi.Algoritmanın, özellikle kan grubu O alıcıları veya AB vericileri ile dezavantajlı DRP için donör böbrek değişiminin sonucunu iyileştirme potansiyeline sahip olduğunu gösterdi.


Yerli devrelerindeki belirli nöronların işlevini incelemek için, aktivitelerini tam olarak kontrol etmek istenir.Bu genellikle doğru elektriksel uyarım veya nörotransmitter uygulamasına izin vermek için diseksiyon gerektirir ve bu nedenle canlı hayvanlarda, özellikle küçük model organizmalarda doğal olarak zordur.Burada, nematod Caenorhabditis elegans'ın uyarılabilir hücrelerinde yeşil alga Chlamydomonas reinhardtii'den doğrudan ışıklı bir katyon kanalı olan channelrhodopsin-2'yi (ChR2) kullandık, sadece aydınlatma yoluyla belirli davranışları tetiklemek için.Kanalrhodopsinler, ışık güdümlü proton pompası bakteriyorhodopsin'e benzeyen 7-transmembran-helix proteinleridir ve ayrıca kromofor all-trans retinal'ı kullanırlar, ancak içsel bir katyon gözeneki açarlar.Kas hücrelerinde, ışıkla aktive edilen ChR2, mutasyona uğramış L-tipi, voltaj kapılı Ca2 +-kanalları (VGCC'ler) ve ryanodin reseptörleri (RyR'ler) arka planında azaltılan güçlü, eşzamanlı kasılmaları uyandırdı.Elektrofizyolojik analiz, aydınlatma kadar devam eden hızlı içe doğru akımları gösterdi.ChR2, mekanosensör nöronlarda ifade edildiğinde, ışık, normalde mekanik uyarılma ile ortaya çıkan geri çekilme davranışlarını uyandırır.Ayrıca, ChR2, bu nöronların MEC-4 / MEC-10 mekanosensör iyon kanalından yoksun mutantlarda aktivitesini etkinleştirdi.Bu nedenle, ChR2'yi ifade eden spesifik nöronlar veya kaslar canlı ve davranışta ışık tarafından hızlı ve geri dönüşümlü olarak aktive edilebilir ve ayrıca hayvanlar parçalanabilir.


Huntington hastalığındaki mutant geni ve sekiz ilgili nörodejeneratif bozukluk için yapılan çalışmalar, poliglutamin (polyQ) genişlemelerini hücresel toksisitenin bir temeli olarak belirlemiştir.Bu bulgu, protein agregasyonu ve hücresel işlev bozukluğunun yaklaşık 40 glutamin kalıntısı eşiğine gelebileceğine dair bir hastalık hipotezine yol açmıştır.Burada, bu hipotezi, Caenorhabditis elegans'ın vücut duvarı kas hücrelerinde floresan olarak etiketlenmiş poliQ proteinlerinin (Q29, Q33, Q35, Q40 ve Q44) ekspresyonu ile test ediyoruz ve genç yetişkinlerin, protein agregatlarının ortaya çıkması ve motilite kaybı ile ilişkili 35-40 glutaminde keskin bir sınır sergilediğini gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, neredeyse eşik poliQ tekrarlarını ifade eden genetik olarak özdeş hayvanlar, tekrar uzunluğuna bağlı olan ve yaşlanma sırasında şiddetlenen protein agregalarının ve hücresel toksisitenin görünümünde yüksek derecede bir varyasyon sergiledi.Yaşa bağlı poliQ aracılı agregasyon ve hücresel toksisitenin ilerlemesinde genetik olarak belirlenen yaşlanma yollarının rolü, Q82'yi uzun bir yaşam süresi sergileyen yaş-1 mutant hayvanların arka planında ifade ederek test edildi.PoliQ toksisitesinin ve protein agregalarının görünümünün dramatik bir gecikmesini gözlemledik.Bu veriler, deneysel bir organizmada poliQ aracılı toksisitenin eşik hipotezi için deneysel destek sağlar ve eşiğin, genetik değiştiricilerin ve yaşlanmanın hücredeki biyokimyasal ortamı ve protein homeostazını etkilediği bir nokta olarak önemini vurgular.


Gizli Wnt proteinleri, akson rehberliği, dendritik morfogenez ve sinaps oluşumunu düzenleyerek nöral bağlantıyı etkiler.Wnt ve Frizzled proteinleri için, C. elegans'taki mekanosensör nöronlar ALM ve PLM'nin anteroposterior polaritesini oluşturmada yeni bir rol bildiriyoruz.Wnt sinyallemesinin bozulması, ALM ve PLM polaritesinin tamamen tersine dönmesine yol açar: anterior süreç, vahşi tip posterior işlemin uzunluk, dallanma deseni ve sinaptik özelliklerini benimser ve bunun tersi de geçerlidir.Farklı ama üst üste binen Wnt proteinleri, farklı vücut bölgelerinde nöronal polariteyi düzenler.Wnts, Frizzled LIN-17 aracılığıyla doğrudan PLM üzerinde hareket eder.Ek olarak, akson dallanması ve anterior olarak yönlendirilen akson büyümesi için gerekli olduklarını gösteriyoruz.Ayrıca, transsitoz ve endosom-to-Golgi protein kaçakçılığına aracılık eden korunmuş bir protein kompleksi olan retromerin Wnt sinyalizasyonunda önemli bir rol oynadığını görüyoruz.Retromer alt birimlerinin delesyon mutasyonları ALM ve PLM polaritesine ve diğer Wnt ile ilgili kusurlara neden olur.Wnt ifade eden hücrelerde retromer proteini VPS-35'in gerekli olduğunu gösteriyoruz ve tamamen aktif bir Wnt sinyali oluşturmak için retromer aktivitesinin gerekli olduğunu öne sürüyoruz.


Daha önce tüberküloz tedavisi ile antiretroviral tedavinin (ART) entegre edilmesinin mortaliteyi azalttığını bildirmiştik.Bununla birlikte, tüberküloz tedavisi sırasında ART'ın başlatılmasının zamanlaması hala çözülmemiştir.YÖNTEMLER Güney Afrika'da 642 ambulatuvar hastayı içeren üç gruplu, açık etiketli, randomize, kontrollü bir çalışma yürüttük, hepsi tüberkülozlu (asit-hızlı bakilli için pozitif balgam smear ile doğrulandı), insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu ve kübik milimetre başına 500'den az CD4 + T hücresi sayımı.Daha önceki ART grubunda (tüberküloz tedavisinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde başlatılan ART, 214 hasta) ve sonraki ART grubunda (tüberküloz tedavisinin devam evresinin ilk 4 haftasında başlatılan ART, 215 hasta) bulgular burada sunulmaktadır.SONUÇLAR Temel olarak, medyan CD4 + T-hücresi sayısı metreküp başına 150 idi ve medyan viral yük mililitre başına 161,000 kopyaydı ve iki grup arasında önemli bir fark yoktu.Edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) insidans oranı veya ölüm oranı, daha önceki ART grubunda (18 vaka) 100 kişi başına 7.8 vaka ile karşılaştırıldığında, daha sonraki ART grubunda (19 vakada) 100 kişi başına 6.9 vaka idi (insidans oranı, 0.89; %95 güven aralığı [CI], 0.44 ila 1.79; P=0.73).Bununla birlikte, CD4+ T hücre sayısı metreküp başına 50’den az olan hastalarda, sırasıyla 100 kişi başına AIDS veya ölüm insidans oranları 8.5 ve 26.3 vaka idi (insidans oranı, 0.32; %95 CI, 0.07 ila 1.13; P=0.06).Bağışıklık yeniden yapılanma enflamatuvar sendromu (IRS) insidans oranları sırasıyla 100 kişi başına 20.1 ve 7.7 vaka idi (insidance-rate oranı, 2.62; 95% CI, 1.48 ila 4.82; P0.001).Antiretroviral ilaçların değiştirilmesini gerektiren olumsuz olaylar, önceki ART grubunda 10 hastada ve sonraki ART grubunda 1 hastada meydana geldi (P=0.006).CD4+ T-hücresi olan hastalarda ART'ın erken başlatılması, milimetreküp başına 50'den az olan AIDS'siz sağkalımı arttırdı.Daha yüksek CD4+ T-hücresi olanlarda tüberküloz tedavisinin devam evresinin ilk 4 haftasına ART'ın başlamasının engellenmesi, AIDS veya ölüm riskini artırmadan IRIS ve ART ile ilgili diğer olumsuz olayların risklerini azalttı.(ABD Başkanı'nın AIDS Yardımı ve diğerleri için Acil Durum Planı tarafından finanse edilen; SAPIT ClinicalTrials.gov numarası, NCT00398996.).


Megakaryosit (MK), trombositlere yol açan doğal poliploid hücredir.Poliploidizasyon, anafazda iptal edilen eksik bir mitoz olarak kabul edilen bir süreç olan endomitoz ile gerçekleşir.Burada, primer insan megakaryotlarının endomitotik sürecini görselleştirmek için zaman atlamalı konfokal video mikroskobu kullandık.Sonuçlarımız, mitozdan endomitoza geçişin, sitokinezinin 2 kız hücresinin geri hareketiyle birlikte geç bir başarısızlığına karşılık geldiğini göstermektedir.Endomitotik MK'ların merkezi milinde herhangi bir anormallik gözlenmemiştir.Bir kürk oluşumu mevcuttu, ancak kasık halkası anormaldi çünkü kassız miyozin IIA birikimi eksikti.Ek olarak, telofaz sırasında dipolar endomitotik MK'larda hücre uzamasında bir kusur gözlenmiştir.RhoA ve F-aktin, kısmen kürkçülük alanında yoğunlaşmıştır.Rho/Rock yolunun inhibisyonu, F-aktin'in orta bölgede kaybolmasına ve MK ploidy seviyesinin artmasına neden oldu.Bu inhibisyon, furrow oluşumunda ve mil uzamasında daha belirgin bir kusurla ilişkiliydi.Sonuçlarımız, endomitotik süreçten sorumlu sitokinezinin geç başarısızlığının Rho/Rock yol aktivasyonunda kısmi bir kusurla ilişkili olduğunu göstermektedir.


IL-21, ortak sitokin reseptörü -zincirini, (c), IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 ve IL-15 ile paylaşan bir pleiotropik tip 1 sitokindir.IL-21 en çok IL-2'ye homologtur.Bu sitokinler bitişik genler tarafından kodlanır, ancak işlevsel olarak farklıdırlar.IL-2 düzenleyici T hücrelerinin gelişimini teşvik ederken ve otoimmün hastalıklardan koruma sağlarken, IL-21 Th17 hücrelerinin farklılaşmasını teşvik eder ve tip 1 diyabet ve sistemik lupus eritematozus dahil olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıklarda rol oynar.Bununla birlikte, multipl skleroz ve üveit gibi CNS otoimmün hastalıklarında IL-21 ve IL-2'nin rolleri tartışmalıdır.Burada, Il21-mCherry / Il2-emGFP çift raporer transgenik fareler ürettik ve deneysel otoimmün üveit (EAU) gelişiminin IL-21 ve IL-2'yi retinaya ifade eden T hücrelerinin varlığı ile ilişkili olduğunu gösterdik.Ayrıca, Il21r(-/-) fareleri vahşi tip farelere göre EAU gelişimine daha dirençliydi ve Il21r(-/-) T hücrelerinin evlat edinici transferi çok daha az şiddetli EAU'yu indükledi, bu hastalığın gelişiminde IL-21'e olan ihtiyacı vurguladı ve IL-21 /  (c) işaret yollarının engellenmesinin CNS otoenflamatuvar hastalıklarını kontrol etmek için bir araç sağlayabileceğini düşündürdü.


Fucci teknolojisi, çift renkli görüntüleme ile G(1) ve S/G(2)/M fazlarındaki canlı hücreler arasındaki ayrımı mümkün kılar.Bu teknoloji ubiquitilation aracılı proteolize dayanır ve Fucci'yi ifade eden transgenik fareler, hücre döngüsünün ve gelişiminin koordinasyonunu incelemek için güçlü bir model sistemi sağlar.Fareler başlangıçta CAG promoter kullanılarak üretildi; sırasıyla turuncu (mKO2) ve yeşil (mag) floresan yayan G(1) ve S/G(2)/M faz problarını ifade eden çizgiler ayrı ayrı inşa edildi.CAG promotörünün hücre tip-biaslı gücü ve rasgele transgenezin konumsal etkileri nedeniyle, Fucci ekspresyon seviyelerinde bir miktar değişkenlik fark ettik.Hücre döngüsü sondalarının ekspresyonunu daha güvenilir bir şekilde kontrol etmek için, Fucci2 ve Rosa26 transkripsiyon makineleri ile iki tip muhabir fare hattı oluşturmak için farklı genetik yaklaşımlar kullandık.Fucci2, kırmızı (mCherry) ve yeşil (mVenus) floresan yayan ve Fucci'den daha iyi renk kontrastı sağlayan yeni geliştirilmiş bir Fucci türevidir.Yeni bir transgenik çizgi olan R26p-Fucci2, Rosa26 promotörünü kullanır ve eş-kalıtlarını korumak için G(1) ve S/G(2)/M faz sondalarını tek bir transgende barındırır.Diğer R26R-Fucci2 yaklaşımında, iki sonda Rosa26 lokuslarına koşullu olarak dahil edilir.Cre aracılı loxP rekombinasyon tekniği böylece araştırmacıların hücre tipine özgü Fucci2 ekspresyonu tasarlamalarına izin verir.R26R-Fucci2'nin germline loxP rekombinasyonu geçirdiği R26p-Fucci2 ve R26-Fucci2 kullanılarak zaman atlamalı görüntüleme deneyleri gerçekleştirerek, bu fare muhabirlerinin hücre döngüsü davranışını in vivo olarak incelemek için büyük vaadini gösterdik.


Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21) yeni keşfedilen bir metabolik düzenleyicidir.Ekzojen FGF21, hayvan modellerinde yararlı metabolik etkiler üretir; Bununla birlikte, bu gözlemlerin insanlara çevirisi test edilmemiştir.Burada, FGF21'in bir varyantı olan LY2405319'un (LY) etkilerini, obezite ve tip 2 diyabetli hastalarda randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir kavram kanıtı denemesinde inceledik.Hastalar 28 gün boyunca günde plasebo veya 3, 10 veya 20 mg LY aldılar.LY tedavisi, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseritlerdeki düşüşler ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolündeki artışlar ve potansiyel olarak daha az aterojenik apolipoprotein konsantrasyon profiline kayma da dahil olmak üzere dislipidemide önemli gelişmeler sağlamıştır.Vücut ağırlığı, oruç insülini ve adiponektin üzerindeki olumlu etkiler de tespit edildi.Bununla birlikte, sadece glikoz düşürmeye yönelik bir eğilim gözlenmiştir.Bu sonuçlar FGF21'in insanlarda biyoaktif olduğunu ve FGF21 tabanlı terapilerin seçilmiş metabolik bozuklukların tedavisinde etkili olabileceğini göstermektedir.


Çift iplikli kırıklar (DSB'ler) DNA replikasyonu sırasında sıklıkla görülür.Ayrıca iyonlaştırıcı radyasyon, kimyasal hasar veya mayoz sırasında meydana gelen programlanmış olaylar dizisinin bir parçası olarak da ortaya çıkarlar.Mayada, DSB onarımı, homolog rekombinasyonda kritik bir rol oynayan bir protein olan RAD52'yi gerektirir.Burada, insan RAD52 proteininin tek iplikli tavlama (SSA) için kuyruklu (yani.eksonükleaz rezeksiyonu) dubleks DNA molekülleri.Saflaştırılmış insan RAD52 proteini, rezekt edilmiş DSB'leri bağlar ve tamamlayıcı DNA termini arasındaki ilişkileri teşvik eder.Bu rekombinasyon reaksiyonlarının heterodupleks ara parçaları elektron mikroskobu tarafından görselleştirildi ve RAD52'nin çoklu halkalarının rezected termini'ye özel bağlanmasını ve RAD52 aracılı tavlama ile oluşan heterodupleks eklemlerde büyük protein komplekslerinin oluşumunu ortaya çıkardı.


Yetişkin beyinde, alt ventriküler bölgede ve dentate girusta sürekli olarak yeni nöronlar üretilir, ancak bu nöronların hasar veya hastalık sonrasında kaybedilenlerin yerini alıp alamayacağı bilinmemektedir.Burada, yetişkin sıçanlarda geçici orta serebral arter tıkanıklığının neden olduğu inmenin, subventriküler bölgede belirgin bir hücre proliferasyonu artışına yol açtığını gösteriyoruz.İnme ile oluşturulan yeni nöronların yanı sıra muhtemelen hakaretten önce oluşan nöroblastlar, gelişen ve olgun, striatal orta büyüklükte spiny nöronların belirteçlerini ifade ettikleri striatumun ciddi hasarlı bölgesine göç eder.Bu nedenle, inme, iskemik lezyon tarafından tahrip edilen nöronların çoğunun fenotipine yeni nöronların farklılaşmasını indükler.Burada yetişkin beyninin, geniş nöronal ölüme neden olan hakaretlerden sonra kendini onarma kapasitesine sahip olduğunu gösteriyoruz.Yeni nöronlar işlevselse ve oluşumları uyarılabilirse, insanlarda inme için yeni bir terapötik strateji geliştirilebilir.


AMAÇ Sirkadiyen saat geni Bmal1, kanser hücresi proliferasyonu ve DNA hasarı duyarlılığında rol oynar.Bu çalışmanın amacı Bmal1'in oksaliplatin duyarlılığı üzerindeki etkisini araştırmak ve kolorektal kanserdeki klinik önemini belirlemekti.DENEYSEL TASARIM Üç kolorektal kanser hücre hattı, HCT116, THC8307 ve HT29 kullanıldı.Kolorektal kanser hücresi proliferasyonunun Bmal1 aracılı kontrolü in vitro ve in vivo olarak test edildi.Kolorektal kanser hücrelerinin oksaliplatine duyarlılığını belirlemek için MTT ve koloni oluşumu testleri yapıldı.Akış sitometrisi hücre döngüsü dağılımı ve apoptoz oranındaki değişiklikleri incelemek için kullanılmıştır.Aşırı ekspresyonu üzerine Bmal1 akımının aşağısında ifade edilen proteinler, Batı lekelenmesi ile belirlendi.İmmünohistokimya, oksaliplatin bazlı rejimlerle tedavi edilen hastalardan 82 arşivlenmiş kolorektal kanser tümöründe Bmal1 ifadesini analiz etmek için kullanılmıştır.Bmal1 aşırı ekspresyonu kolorektal kanser hücresi proliferasyonunu inhibe etti ve üç kolorektal kanser hücre hattında oksaliplatin ve in vivo HCT116 hücre modelinde kolorektal kanser duyarlılığını arttırdı.Ayrıca, birincil tümörlerinde yüksek Bmal1 düzeyleri olan kolorektal kanserli hastaların genel sağkalımları, düşük Bmal1 düzeyleri olan hastalardan önemli ölçüde daha uzundu (27 vs. 19 ay; P = 0.043).Yüksek Bmal1 ekspresyonu olan hastaların ilerlemesiz sağkalımları, düşük Bmal1 ekspresyonu olan hastalarınkinden önemli ölçüde daha uzundu (11 vs. 5 ay; P = 0.015).Mekanik olarak, Bmal1'in etkisi, ATM yolunu aktive ederek G2-M tutuklamasını düzenleme yeteneği ile ilişkilendirildi.SONUÇ Bmal1, yeni bir prognostik biyobelirteç olarak potansiyeli gösterir ve kolorektal kanserde yeni bir terapötik hedefi temsil edebilir.


Nötralize edici antikorların, önleyici bir HIV-1 aşısında önemli bir rol oynaması muhtemeldir.Aşı yoluyla geniş çaplı çapraz nötralizasyon (BCN) antikorları ortaya çıkarma çabaları başarısız olsa da, bireylerin az bir kısmı uzun yıllar süren enfeksiyondan sonra doğal olarak bu antikorları geliştirir.Bu tür antikorların nasıl ortaya çıktığı ve viral evrimin bu yanıtları şekillendirmedeki rolü bilinmemektedir.Burada, gp120 zarfındaki Asn332'deki BCN antikorlarını hedef alan iki HIV-1 enfekte bireyde, bu glikanın ilk enfekte virüste bulunmadığını gösteriyoruz.Bununla birlikte, bu BCN epitopu 6 ay içinde, 332 pozisyonuna bir glikanın kaymasına neden olan daha önceki türe özgü antikorlardan bağışıklık kaçışı yoluyla gelişti.Amino asit 332'de glikandan yoksun olan her iki virüs de Asn332 bağımlı BCN monoklonal antikor PGT128'e (ref.8), oysa bu glikanı elde eden kaçak varyantlar hassastı.Büyük dizi ve nötralizasyon veri setlerinin analizi, 332 glikanın, PGT128'e karşı dirençle karşılık gelen bu glikan yokluğuyla, kronik virüslere kıyasla iletilen C alt tipi virüslerde önemli ölçüde az temsil edildiğini gösterdi.Bu bulgular, korunmuş BCN antikor epitoplarının evrimini sürerken erken antikorlar ve viral kaçış arasındaki dinamik etkileşimi vurgulamaktadır.


Kalori kısıtlaması yaşlanmayı yavaşlatır ve birçok organizmada yaşam süresini arttırır.Mayada, kalori kısıtlamasının Sir2'yi aktive ederek yaşlanmayı yavaşlattığı mekanik bir açıklama önerilmiştir.Burada kalori kısıtlaması ile ilişkili uzun ömürlü faydanın çoğunluğundan sorumlu bir Sir2-bağımsız yolun tanımlanmasını bildiriyoruz.FOB1'in silinmesi ve SIR2'nin aşırı ekspresyonunun daha önce yaşlı anne hücrelerindeki toksik rDNA çemberlerinin seviyelerini azaltarak yaşam süresini arttırdığı bulunmuştur.Kalori kısıtlamasını bu genetik müdahalelerden biriyle birleştirmenin uzun ömürlülüğü önemli ölçüde artırdığını ve şimdiye kadar bildirilen en uzun ömürlü maya suşuna neden olduğunu görüyoruz.Dahası, kalori kısıtlaması, Sir2 ve Fob1'den yoksun hücrelerde, Sir2'nin bulunduğu hücrelerden daha büyük bir yaşam süresi uzamasına neden olur.Bu bulgular, Sir2 ve kalori kısıtlamasının, mayada ve belki de daha yüksek ökaryotlarda uzun ömürlülüğü teşvik etmek için paralel yollarda hareket ettiğini göstermektedir.