Omi/HtrA2 fonksiyonunun kaybı, fare modellerinde sinir hücresi kaybına yol açar ve Parkinson ve Huntington hastalığında nörodejenerasyona bağlanmıştır.Omi/HtrA2, mitokondriyal intermembran uzayından sitosol içine pro-apoptotik bir faktör olarak salınan bir serin proteazıdır.Fizyolojik koşullar altında, Omi/HtrA2'nin hücresel strese karşı korunmaya dahil olduğu düşünülmektedir, ancak sitolojik ve moleküler mekanizmalar net değildir.Omi/HtrA2 eksikliği reaktif oksijen türlerinin birikmesine ve mitokondriyal membran potansiyelinin azalmasına neden oldu.Omi/HtrA2 nakavt faresi embriyonik fibroblastlarının yanı sıra Omi/HtrA2 insan HeLa hücrelerini ve Drosophila S2R+ hücrelerini susturdu, canlı hücre görüntüleme ile uzun mitokondri bulduk.Elektron mikroskobu mitokondriyal morfoloji değişikliklerini doğruladı ve anormal cristae yapısı gösterdi.Mitokondriyal füzyonda yer alan protein seviyelerini inceleyerek, daha fazla çözünür OPA1 proteininin seçici bir şekilde düzenlenmesini bulduk.Nakavt hücrelerinin yabani tip Omi / HtrA2 ile tamamlanması, ancak proteaz mutantı [S306A] Omi / HtrA2 ile değil, mitokondriyal uzama fenotipini ve OPA1 değişikliklerini tersine çevirdi.Son olarak, ko-immünopresipitasyon Omi/HtrA2'nin endojen OPA1 ile doğrudan etkileşimini gösterdi.Böylece, ilk kez Omi/HtrA2 kaybının mitokondriyal morfoloji üzerinde doğrudan bir etkisini gösteriyoruz ve OPA1 modülasyonunda bu mitokondriyal serin proteazının yeni bir rolünü gösteriyoruz.Sonuçlarımız, nörodejeneratif bozukluklarda bozulmuş mitokondriyal dinamiklerin kritik bir rolünün altını çiziyor.


PURPOSE Gleason skoru (GS), T evresi ve patolojik lenf düğümü durumu, dış ışın radyoterapisi (XRT) ile tedavi edilen erkeklerde prostat kanserine bağlı ölümlerin başlıca bağımsız öngörücüleri olarak tanımlanmıştır.Bu analizde, prostat kanserinden kaynaklanan hastalığa özgü sağkalım (DSS) ölümü ile ilişkili prognostik alt grupları tanımlamak için bu üç faktörü birleştiriyoruz.YÖNTEMLER VE MALZEMELER Erkekler, 1975-1992 yılları arasında dört Radyasyon Terapisi Onkolojisi Grubu (RTOG) Faz III randomize çalışmasından birine girdi, klinik olarak lokalize prostat kanseri (CAP) (n = 1557) için bu analiz için seçildi.Hastalara şunlar dahil edildi: 1) değerlendirilebilir ve deneme için uygunlardı; 2) ilk tedavileri ile hormonal bir tedavi almadılar; ve 3) takip mevcuttu.Bu çalışma için şu durumlarda bir DSS olayı ilan edildi: 1) ölüm CAP nedeniyle onaylandı; 2) ölüm tedavi komplikasyonları nedeniyle oldu; veya 3) ölüm aktif malignite ile bilinmeyen nedenlerden kaynaklandı.Erken ve geç RTOG çalışmalarında tedavi edilen hastalar için medyan takip sırasıyla 11 ve 6 yılı aştı.Alt gruplar, prostat kanserinden ölme riski benzer olan hastaların bir araya getirildiği ön tedavi GS, T-stage ve lenf noduna göre tanımlanmıştır.SONUÇLAR Benzer DSS'li hastaları birleştirerek dört alt grup belirlendi.Risk Grubu 1 hastalarında GS = 2-6 ve T1-2Nx; Grup 2: GS = 2-6, T3Nx; veya GS = 2-6, N+ veya GS = 7, T1-2Nx; Grup 3: T3Nx, GS = 7; veya N+, GS = 7 veya T1-2Nx, GS = 8-10; ve Grup 4 hastalarında T3Nx, GS = 8-10 veya N-10, GS = 8-10 vardı.5-, 10- ve 15-yıl DSS %96, %86 ve %72; %94, %75 ve %61; %83, %62 ve %39; ve sırasıyla Gruplar 1 ile 4 arasında %64, %34 ve %27 idi.Bu dört risk grubunun tanınması, yalnızca XRT ile tedavi edilen erkekler için uzun vadeli DSS'yi tahmin etmek için bir temel sağlar ve gelecekteki prospektif randomize denemelerin tasarımını kolaylaştırmalıdır.


Hücreler DNA hasar tepkisi (DDR) adı verilen bir hücre-içsel sinyal ağı ile donatılmıştır.Bu sinyal ağı DNA lezyonlarını tanır ve hasarlı DNA'nın onarımı ile hücre döngüsü tutuklamasını koordine etmek için çeşitli aşağı akış yollarını başlatır.Alternatif olarak, DDR, apoptoz veya senansans yoluyla onarımın ötesinde olan etkilenen hücrelerin temizlenmesine aracılık edebilir.DDR, hücre döngüsü boyunca DNA hasarına yanıt olarak aktive edilebilir, ancak DDR sinyallemesinin kapsamı her hücre döngüsü fazında farklıdır.Özellikle DNA çift iplikçik kırılmalarına yanıt olarak mitoz sırasında sadece çok marjinal bir tepki gözlenmiştir.Mitoz sırasında radyasyona maruz kalan hücrelerin, kırık kromozomları onarmadan bölünmeye devam ettiği kabul edildi.Bu ilk gözlemler, DNA onarımının azaldığını ve akut DNA hasarının neden olduğu hücre döngüsü durmasının eksikliğini gösterse de, mitoz sırasında DDR sinyallemesinin mekanistik yeniden kablolanmasının içyüzü ancak yakın zamanda sağlandı.Mitozdaki DDR ağının belirli sinyal eksenlerini inaktive etmek için farklı mekanizmalar çalışıyor gibi görünmektedir.Önemli olarak, mitotik hücreler sadece tüm DDR'yi etkisiz hale getirmez, aynı zamanda mitotik çıkıştan sonra onarım için DNA hasarlarını işaretler.Kanser tedavisi sıklıkla DNA hasarına neden olan ajanların yanı sıra mitotik ilerlemeyi engelleyen ajanları içerdiğinden, kanser hücrelerinin interfaza karşı mitoz sırasında DNA hasarıyla nasıl başa çıktıklarını daha iyi anlamak klinik olarak önemlidir.Bu derlemede, mitoz sırasında DDR sinyallemesi ile ilgili moleküler detaylar ve hücresel kader için mitoz sırasında DNA hasarı ile karşılaşmanın sonuçları tartışılmaktadır.


Placebo kontrollü denemeler, yeni ilaçların geliştirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır.Bazen hastaların mevcut bir terapi ile tedavi edilebileceği ortamlarda etik olmayan olarak meydan okurlar (1-7).Plasebo kontrollerinin etik olarak kabul edilebilir olduğu ve bilimsel olarak gerekli olduğu konular önemli ve tartışmaya değerdir.Placebo'nun Etiği Helsinki Deklarasyonu Helsinki Deklarasyonu (8), klinik araştırma için etik ilkeleri açıklayan uluslararası bir belgedir.Plasebo kontrollerinin bilinen her etkili terapide etik olmadığını iddia edenler, genellikle Deklarasyonda aşağıdaki cümleyi bu pozisyona destek olarak belirtirler: Herhangi bir tıbbi çalışmada, en iyi kanıtlanmış tanı ve terapötik yöntemden emin olunması gerekiyorsa, bir kontrol grubunun hastaları da dahil olmak üzere her hasta.Etkili bir tedavi mevcut olduğunda plasebo kontrollerini yasaklamak olarak bu cümlenin yorumlanmasının savunulamaz olduğuna inanıyoruz.İlk olarak, tüm hastaların kanıtlanmış en iyi tanı ve terapötik yöntemi alması gerekliliği, sadece plasebo kontrollü denemeleri değil, aynı zamanda aktif kontrol ve tarihsel olarak kontrollü denemeleri de engelleyecektir.Etkili tedavi mevcut olduğunda, yerleşik tedavi yerine tahkikat tedavisi alan hasta açıkça kanıtlanmış en iyi tedaviyi almamaktadır.İkincisi, bilinen etkili terapiyi kullanmadaki tüm başarısızlıkları eşdeğer olarak düşünmek makul görünmüyor.Tarihsel olarak, plasebo kullanımı ile ilgili endişeler genellikle ciddi hastalık bağlamında ortaya çıkmıştır.Plasebo veya başka türlü tedavi edilmemiş kontrollerin kullanımının, hayatta kalmayı iyileştirmek veya ciddi morbiditeyi azaltmak için gösterilen terapinin neredeyse her zaman etik olmadığı evrensel bir anlaşma vardır.Ancak tedavinin hastanın uzun vadeli sağlığını etkilemediği durumlarda, mevcut tedaviyi kullanmak için etik bir zorunluluk makul değildir.Örneğin, topikal minoksidil veya oral finasterid saç büyütebildiği için, kellik için yeni bir çarenin plasebo kontrollü bir denemesi etik değil mi?Alerjik rinit, uykusuzluk, anksiyete, dermatoz, mide ekşimesi veya baş ağrısı için ilaçların kısa süreli çalışmalarında plasebo kullanmak gerçekten etik değil mi?Bu tür çalışmaların ve diğer plasebo kontrollü semptom rahatlama çalışmalarının etik olmadığını ve bilgili bir hastanın bunlara uygun bir şekilde katılmasının istenemeyeceğini savunmak için makul bir temel olduğuna inanmıyoruz.Üçüncüsü, alıntılanan ifadenin plasebo kontrollü denemeleri caydırmak için tasarlandığından şüphe etmek için iyi bir neden var.Tartışma altındaki ifade, orijinal 1964 Bildirgesi'nin bir parçası değildi, ancak 1975'te, doktor-hasta ilişkisine, araştırma hedeflerini içermeyen tamamen terapötik bir durumda olacağı gibi saygı gösterilmesi gerektiği fikrini pekiştirmek için eklendi (8).1975 değişikliğine eşlik eden açıklamada, plasebo kontrollü denemeler meselesinden bile bahsedilmedi (9).Amerikan Tıp Derneği (10), Dünya Sağlık Örgütü (11) ve Uluslararası Tıbbi Bilimler Örgütleri Konseyi (12), Deklarasyonun kanıtlanmış tedavi mevcut olduğunda plasebo kontrollü denemeleri tek tip olarak yasakladığı görüşünü reddetti.Placebo Kontrollü Denemelerde Bilgilendirilmiş Onay Plasebo kontrollü bir çalışmaya katılmak isteyen hastalar, herhangi bir etkili tedavinin varlığından haberdar edilmeli, bu tür terapiyi araştırmacı ile ertelemenin sonuçlarını araştırabilmelidir ve tam olarak bilgilendirilmiş onay vermelidir.Denemelere katılma izninin geçerli olduğuna inanmak istediğimiz kadar bilgilendirilmiş olup olmadığına dair endişeler, ancak bu endişeler, hastanın plasebo kontrollü bir çalışmada semptomların olası kalıcılığını kabul etme kararına ilişkin olarak, etkin tedavi ve potansiyel olarak etkisiz hatta zararlı bir yeni ajana maruz kalma riskini ortadan kaldırma kararına kadar geçerlidir.Bu nedenle, bu sorun plasebo kontrollü denemelere özgü değildir.Yukarıdaki nedenlerden dolayı, plasebo kontrollü çalışmaların, hastalar katılımdan zarar görmeyeceği ve alternatifleri hakkında tam olarak bilgilendirildiği sürece, etkili terapi mevcut olsa bile etik olarak yürütülebileceği sonucuna varıyoruz.Birçok durumda bu standardın uygulanması oldukça basit olsa da, diğerlerinde olmayacak ve tedavinin ertelenmesinin sonuçları hakkında tartışmalar olabilir (13).Aktif Kontrol Denemeleri ile Etkililiğin Değerlendirilmesi Çalışma tasarımı veya davranışındaki eksiklikler nedeniyle bilimsel olarak geçerli ve klinik açıdan anlamlı sonuçlar verme olasılığı düşük olan klinik çalışmalar, kendi etik kaygılarını ortaya koymaktadır (12, 14).Bu makalenin geri kalanı, birçok tıbbi ortamda yeni tedavilerin etkinliğini değerlendirmek için plasebo kontrollü çalışmalara yaygın olarak önerilen alternatiflerin yetersizliğini ele alacaktır.Aktif-Kontrol Eşdeğerlik Denemeleri (Noninferiority Trials) Belirli bir durumda plasebo kontrollü bir denemeyi etik olarak yapabilme yeteneği, etkili terapi mevcut olduğunda mutlaka plasebo kontrollü denemelerin yapılması gerektiği anlamına gelmez.Hastalar ve doktorlar yine de her katılımcıya aktif bir tedavi uygulandığı bir denemeyi tercih edebilirler.İncelenecek olan, plasebo kontrollü denemelerin (veya daha genel olarak, bir tedavinin bir diğerine üstünlüğünü göstermeyi amaçlayan denemelerin) yeni tedavilerin etkinliğini göstermek için neden sıklıkla ihtiyaç duyulduğu ve genellikle yeni bir ilacın bilinen bir etkili ajana eşdeğer veya inferior olmadığını gösteren aktif kontrol denemeleriyle değiştirilemeyeceğidir.Yeni bir ilacın etkinliğini göstermeyi amaçlayan aktif kontrol eşdeğerlik denemelerinin (ACET'ler) sınırlamaları uzun zamandır tanınmıştır ve iyi tanımlanmıştır (15-33), ancak belki de olması gerektiği kadar takdir edilmemektedir.Yakın zamanda önerilen bir uluslararası kontrol grubu seçimi kılavuzu bu konuyu ayrıntılı olarak ele almaktadır (33).Temel Sorun: Tahlil Hassasiyetine İhtiyaç Yeni bir tedavinin etkili olduğunu göstermenin iki farklı yolu vardır.Yeni terapinin bir kontrol tedavisinden daha üstün olduğunu gösterebilir veya yeni terapinin bilinen bir etkili tedaviden belirli bir miktarla eşdeğer veya daha kötü olmadığını gösterebilir.Her yöntem geçerli olabilir, ancak her biri tamamen farklı çıkarımsal yaklaşımlar gerektirir.Bir tedavinin bir kontrole (placebo veya aktif terapi) üstünlüğünü gösteren iyi tasarlanmış bir çalışma, yalnızca sonucun istatistiksel belirsizliği ile sınırlı olan yeni tedavinin etkinliğine dair güçlü kanıtlar sağlar.Etkinliğin sonuçlanmasını desteklemek için duruşmanın dışında hiçbir bilgiye gerek yoktur.Buna karşılık, başarılı bir şekilde eşdeğerliği gösteren bir çalışma, yani yeni bir ilaç ile bilinen aktif tedaviler arasındaki küçük fark, yeni tedavinin etkili olduğunu tek başına göstermez.Eşdeğerlik, tedavilerin her ikisinin de çalışmada etkili olduğu anlamına gelebilir, ancak aynı zamanda her iki tedavinin de çalışmada etkisiz olduğu anlamına gelebilir.Bir ACET'den, yeni bir tedavinin aktif kontrole benzerliği temelinde etkili olduğu sonucuna varmak için, aktif kontrolün o çalışmada bir etkisi olduğu varsayımını kritik (ve çalışma içinde test edilemez) hale getirmelidir.Başka bir deyişle, bir plasebo grubu dahil edilmiş olsaydı, plasebonun aktif kontrolden (15-33) daha düşük olacağını varsaymak gerekir.Bu varsayıma destek, davanın dışındaki kaynaklardan gelmelidir.Bilinen bir aktif ajanın uygun şekilde tasarlanmış herhangi bir denemede plasebodan daha üstün olmasını beklemek makul görünse de, deneyim bunun birçok ilaç türü için geçerli olmadığını göstermiştir.Bir çalışmanın aktif ve inaktif tedavileri ayırt etme yeteneği, tahlil hassasiyeti olarak adlandırılır.Test hassasiyeti varsayılamazsa, yeni ve standart tedaviler neredeyse aynı görünse ve karşılaştırmaları için güven aralığı zarif bir şekilde dar olsa bile, çalışma yeni ilacın etkinliğini gösteremez.(Uygulamada, ACET'lerin sadece tedaviler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığını göstermek için tasarlanmadığını unutmayın.Daha ziyade, bu tür denemeler, yeni tedavinin belirli bir marjdan daha fazla kontrolden daha düşük olmadığını göstermek için tasarlanmıştır.Bu yaklaşım Ek'te açıklanmıştır.)Aktif bir ilacın, belirli bir çalışmada plasebodan daha üstün bir etkiye sahip olacağına dair en iyi kanıt, aktif ilacın plasebodan güvenilir bir şekilde daha iyi performans gösterdiği bir dizi benzer tasarım denemesi olacaktır.Böylece ACET, sonuçları yorumlamak için denemenin dışındaki bilgileri (aktif kontrolün plasebo kontrollü geçmiş çalışmaları hakkında bilgi) gerektirir.Bu açıdan, bir ACET tarihsel olarak kontrol edilen bir duruşmaya benzer.Son derece duyarlı kanserler, en bulaşıcı hastalıklar ve bazı kardiyovasküler durumlar gibi bazı ortamlarda, bu tür dış bilgiler mevcuttur ve ACET'ler yeni tedavilerin değerlendirilmesi için geçerli ve güvenilir bir temel sağlayabilir ve sağlayabilir.Bununla birlikte, birçok durumda, tarihsel olarak tahlil hassasiyeti varsayımı yapılamaz; Birçok etkili ilaç türü için, görünüşte yeterli büyüklükte ve tasarımda yapılan çalışmalar, ilaçları düzenli olarak plasebodan ayırt etmez (16-18, 25, 34).20 yıldan fazla bir süre önce, Lazanya (19) bu zorluğu özellikle iyi tanımladı (anajeziologlar arasında sorunun uzun süre tanınmasını yansıtıyor): Yeni ilaç ve standart arasındaki bir karşılaştırma, yalnızca yeni ilaç standart tedaviden üstün olduğunda ikna edicidir.Eğer daha düşükse, hatta standart bir ilaçtan ayırt edilemezse, sonuçlar kolayca yorumlanamaz.Plasebo kontrollerinin yokluğunda, düşük yeni ilacın herhangi bir etkinliği olup olmadığını bilmez ve eşdeğer performans, birbirinden önemli ölçüde farklı olan iki aktif tedavi arasında veya aktif ilaç ile plasebo arasında ayrım yapamayan bir hasta popülasyonunu yansıtabilir.Seri gibi bazı klinik durumlar


Nörogenezin yetişkin beyninde gerçekleştiği bilinmektedir.Bu çalışma, T lenfositleri ve mikroglia'yı yetişkinlikte hipokampal neurogenez ve uzamsal öğrenme yeteneklerinin bakımı için önemli olarak tanımlamaktadır.Zenginleştirilmiş bir ortam tarafından indüklenen hipokampal neurogenez, T hücrelerinin işe alınması ve mikroglianın aktivasyonu ile ilişkiliydi.Bağışıklık eksikliği olan farelerde, hipokampal neurogenez belirgin bir şekilde bozulmuştur ve çevresel zenginleşme ile geliştirilemez, ancak belirli bir CNS antijenini tanıyan T hücreleri tarafından restore edilmiş ve arttırılmıştır.CNS'ye özgü T hücrelerinin uzaysal öğrenme ve hafıza için ve dentat girusta beyin kaynaklı nörotrofik faktörün ifadesi için gerekli olduğu bulundu, bu da ortak bir bağışıklıkla ilişkili mekanizmanın yetişkin beynindeki hipokampal plastisite ve hücre yenilenmesinin farklı yönlerinin altını çizdiğini ima ediyor.


Uzun süreli davranışsal ve sinaptik plastisitenin birçok formu yeni proteinlerin sentezini gerektirir.Örneğin, bir saatten fazla süren uzun süreli potensiyasyon (LTP) hem transkripsiyon hem de çeviri gerektirir.Bununla birlikte, sinaptik olayları uzun süreli sinaptik plastisite sırasında protein çeviri makinelerine birleştiren sinyal iletim mekanizmaları iyi anlaşılamamıştır.Büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve spesifik mRNA'ların çevirisiyle sonuçlanan bir sinyalleme yolu, rapamisin'in rapamisin duyarlı kinaz memeli hedefini (mTOR, FRAP ve RAFT-1 olarak da bilinir) içerir.MTOR, ökaryotik inisiyasyon faktörü-4E bağlayıcı proteinler 1 ve 2 ve ökaryotik inisiyasyon faktörü-4E dahil olmak üzere bu translasyonel sinyalleme yolunun çeşitli bileşenleri, sıçan hipokampüsünde Western blot analizinde gösterildiği gibi bulunur ve bu proteinler, immünostaining çalışmaları ile hipokampal dilimlerdeki hücre cisimlerinde ve dendritlerde tespit edilir.Kültürlü hipokampal nöronlarda, bu proteinler dendritlerde bulunur ve sıklıkla presinaptik protein sinapsin I'in yakınında bulunur.Sinaptik bölgelerde dağılımları tamamen postsinaptik protein PSD-95 ile örtüşmektedir.Bu gözlemler, bu proteinlerin postsinaptik lokalizasyonunu göstermektedir.Rapamisin ile mTOR sinyallemesinin bozulması, yüksek frekanslı stimülasyonun neden olduğu geç faz LTP ekspresyonunun azalmasıyla sonuçlanır; LTP'nin erken fazı etkilenmez.Rapamisin ayrıca hipokampal dilimlerde beyin kaynaklı nörotrofik faktör tarafından indüklenen sinaptik potansiyasyonunu da bloke eder.Bu sonuçlar, yeni protein sentezi gerektiren iki sinaptik plastisite formunun ekspresyonunda rapamisin duyarlı sinyalleme için önemli bir rol olduğunu göstermektedir.Postsinaptik bölgelerdeki bu çeviri sinyal yolunun lokalizasyonu, potansiyasyonlu sinapslarda yerel protein sentezini kontrol eden bir mekanizma sağlayabilir.


Pansitopeni, akut miyeloid lösemide (AML) morbiditenin önemli bir nedenidir, ancak nedeni belirsizdir.Normal osteoblastik hücrelerin hematopoezi desteklediği gösterilmiştir.Löseminin osteoblastik hücreler üzerindeki etkilerini tanımlamak için, AML'nin immüno-yetenekli bir murin modelini kullandık.Lökemik fareler osteoblastik hücrelerin inhibisyonuna sahipti, kemik oluşumu marker osteokalsin serum seviyelerinin azalmasıyla.Osteoprogenitör hücreler ve endosteal astarlı osteopontin(+) hücreleri azalmış ve CD45(-) ilik hücrelerinde osteokalsin mRNA azalmıştır.Bu, mineralize kemiklerde ciddi kayıplara neden oldu.Osteoklastlar kemik rezorpsiyonunda önemli artışlar olmadan geçici olarak arttı ve inhibisyonları sadece kısmen lösemi kaynaklı kemik kaybını kurtardı.İn vitro veriler, lösemi kaynaklı salgılanmış bir faktörün osteoblastik hücreleri inhibe ettiğini ileri sürdü.Kemokine CCL-3'ün yakın zamanda miyelomda osteoblastik fonksiyonu inhibe ettiği rapor edildiğinden, ekspresyonunu modelimizde ve AML hastalarında test ettik.Lökemik bağımlı kemik kaybındaki potansiyel yeni rolüyle uyumlu olarak, CCL-3 mRNA, lökemik farelerden ve AML hastalarından alınan örneklerden malign ilik hücrelerinde önemli ölçüde artmıştır.Bu sonuçlara dayanarak, osteoblastik ve osteoklastik hücrelerin lösemi kaynaklı bölünmemesinin terapötik olarak hafifletilmesinin, miyeloid neoplazmlı hastalarda normal hematopoeziyi teşvik etmek için yeni bir yaklaşımı temsil edebileceğini öne sürüyoruz.


Fibroblastlar, sağlıklı dokuların yapısını ve işlevini düzenler, akut enflamasyondan sonra geçici olarak doku onarımına katılır ve kanser de dahil olmak üzere kronik enflamatuar durumlar sırasında anormal bir uyarıcı rol üstlenir.Bu tür kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) tümör mikroçevresini modüle eder ve neoplastik hücrelerin davranışını tümör teşvik edici veya tümör inhibe edici bir şekilde etkiler.Bu pleiotropik fonksiyonlar fibroblastların doğal plastisitesini vurgular ve maligniteleri anlamak ve terapötik olarak müdahale etmek için yeni yollar sağlayabilir.CAF biyolojisinin ortaya çıkan temalarını tümörgenezi ve terapi bağlamında tartışıyoruz.


OBJEKTİF Multipl skleroz (MS), patolojik süreçler de dahil olmak üzere çeşitli açılardan belirgin heterojenliğe sahip merkezi sinir sisteminin bir hastalığıdır.Bağışıklık hücrelerinin sızmasına, mizahi faktörlerin birikimine ve oligodendrositlerin ve / veya miyelin proteinlerinin kaybına dayanarak, dört lezyon örüntüsü tanımlanmıştır.Pattern II, T-hücre sızmasına ek olarak antikor ve kompleman birikimi ile karakterizedir.MS, T-hücre aracılı bir hastalık olarak kabul edilir, ancak şimdiye kadar patojenik T hücrelerinin incelenmesi, en önemlisi beyine sızan T hücrelerinin sınırlı erişimi olmak üzere büyük zorluklarla karşılaştı.Amacımız, beyine sızan klonal olarak genişletilmiş T hücrelerini II. MS lezyonlarında tanımlamak, izole etmek ve karakterize etmekti.YÖNTEMLER Demiyelinasyon paterni II beyin otopsi lezyonlarında klonal olarak genişletilmiş T hücrelerini tanımlamak için yeni nesil dizilim kullandık, daha sonra bunları otolog serebrospinal sıvıdan T-hücre klonları olarak izole ettik ve fonksiyonel olarak karakterize ettik.SONUÇLAR Klonal olarak genişletilmiş CD8(+) ama aynı zamanda CD4(+) T hücrelerini demiyelinasyon paterni II lezyonlarında tespit ettik ve ilk kez bunları canlı T hücre klonları olarak izole edebildik.İşlevsel karakterizasyon, T hücrelerinin Th2 sitokinlerini serbest bıraktığını ve B hücresi sağlayabildiğini, T-hücresinin örüntü II beyin lezyonlarında baskın olduğunu göstermektedir.INTERPRETATION Verilerimiz, bu patojenik fenotipin varlığını destekleyen ve genellikle Th2 hücrelerine atfedilen koruyucu rolü sorgulayan II MS modelindeki Th2/Tc2 hücrelerinin putatif rolü için ilk işlevsel kanıtı sağlar.Gözlemlerimiz, örüntü II MS hastalarının gelecekteki tedavileri için dikkate alınması önemlidir.


Aktin korteksi hem salgı granüllerinin ekzositozunu kolaylaştırır hem de engeller.Hücrelerin bu iki karşıt rolü nasıl birleştirdiği iyi anlaşılamadı.Burada mast hücrelerinin antijen aktivasyonunun Ca(2+) ve PtdIns(4,5)P(2) lipit seviyelerinde salınımlara neden olduğunu ve bunun sonucunda N-WASP ve kortikal aktin düzeyinde salınımların döngüsel olarak işe alınmasını sağladığını gösteriyoruz.Deneysel ve hesaplamalı analiz, vezikül füzyonunun gözlemlenen aktin ve Ca(2+) düzeyinde salınımlarla ilişkili olduğunu savunur.Bir vezikül salgı döngüsü, kortikal F-aktin seviyeleri yüksek olduğunda aktin tarafından veziküllerin yakalanmasıyla başlar, ardından F-aktin seviyeleri düşük olduğunda korteksten vezikül geçişi ve Ca (2+) seviyeleri daha sonra arttığında plazma zarı ile vezikül füzyonu.Böylece, hücreler salgı verimliliğini artırmak için salınan Ca(2+), PtdIns(4,5)P(2) ve kortikal F-aktin seviyelerini kullanır, aktin korteksin vezikül salgılanması için bir taşıyıcı olarak nasıl işlev görebileceğini açıklar.


Yüksek verimli dizileme kullanarak, herhangi bir insan genomundaki insan spesifik L1 retrotransposon ailesinin hemen hemen tüm üyelerinin yerleştirme yerlerini belirlemek için bir teknik geliştirdik.Tanısal nükleotidleri kullanarak, özellikle Ta öncesi, Ta-0 ve Ta-1 L1Hs alt familyalarına karşılık gelen yaklaşık 800 L1H'lik kopyaları tespit edebildik, insan özgü elementlere karşılık gelen sıralanmış okumaların %90'ından fazlası.Herhangi iki ayrı genomun L1 yerleştirme varlığı veya yokluğu ile ilgili olarak ortalama 285 sitede farklılık gösterdiğini görüyoruz.Toplamda, 15'i ilgisiz olan 25 bireyi, referans genomu ve 367 referanssız L1 eklemesi ile paylaşılan 772'si de dahil olmak üzere 1139 alanda test ettik.L1Hs profillerinin genetik ataları yeniden özetlediğini ve bu elementlerin kromozomal dağılımını belirlediğini gösteriyoruz.Bu verileri kullanarak, insanlarda L1 retrotranspozisyonunun oranının 1/95 ile 1/270 doğum arasında olduğunu ve insan popülasyonunda 0,05'ten büyük gen frekanslarına sahip dimorfik L1 elementlerinin sayısının 3000 ile 10.000 arasında olduğunu tahmin ediyoruz.


Bu çalışmanın amacı, Hollanda'da eşzamanlı metastaz (Stage IV) olan kolorektal kanser (CRC) hastalarının insidansı, tedavisi ve hayatta kalmasındaki eğilimleri belirlemekti.Ülke çapında yapılan bu nüfus temelli çalışma, 1996 ve 2011 yılları arasında CRC tanısı konan 160.278 hastayı içeriyordu.Sahne dağılımı, senkron metastazların yeri ve tedavideki değişiklikleri ardışık dört dönemde değerlendirdik, trend için Chi kare testlerini kullandık.Kaplan-Meier analizi kullanılarak aylar içinde medyan sağkalım belirlendi.Evre IV CRC hastalarının oranı (n = 33,421) % 19'dan (1996-1999) % 23'e yükseldi (2008-2011, p  0.001).Bu, ağırlıklı olarak akciğer metastazlarının insidansında büyük bir artıştan kaynaklanıyordu (tüm CRC hastalarının %1.7-5.0'ı).Çalışma süresi boyunca, IV. evre hastalarında primer tümör daha az sıklıkta (65-46%) rezeksiyon edildi ve sistemik tedavinin kullanımı (%29-60) arttı.Ayrıca metastazektomide bir metastatik bölge olan hastalarda, özellikle sadece karaciğer hastalığı olan hastalarda (%5, p  0.001) artış görülmüştür.Tüm Evre IV CRC hastalarında medyan sağkalım 7 ila 12 ay arasında artmıştır.Özellikle karaciğer veya akciğerlerle sınırlı metastazlı hastalarda, sağkalımdaki bu iyileşme belirgindi (sırasıyla 9-16 ve 12-24 ay, her ikisi de p  0.001).Son yirmi yılda, daha fazla akciğer metastazı tespit edildi ve Evre IV CRC hastalarının artan bir oranı sistemik tedavi ve / veya metastazektomi ile tedavi edildi.Hastaların hayatta kalmaları önemli ölçüde gelişti.Bununla birlikte, Evre IV hastalarının prognozu giderek daha çeşitli hale gelir.


İnsanlar evrimsel evreleri boyunca havadaki nano boyutlu parçacıklara (NSP'ler;  100 nm) maruz kalsalar da, antropojenik kaynaklar nedeniyle bu tür maruziyet son yüzyılda çarpıcı bir şekilde artmıştır.Hızla gelişen nanoteknoloji alanı, inhalasyon, yutulma, cilt alımı ve mühendislik nanomalzemelerin enjeksiyonu yoluyla bir başka kaynak haline gelmesi muhtemeldir.Güvenlik ve potansiyel tehlikeler hakkında acil bilgi gereklidir.NSP'lerle yapılan daha eski biyokinetik çalışmaların sonuçları ve havadaki ultra ince parçacıklarla yapılan daha yeni epidemiyolojik ve toksikolojik çalışmaların sonuçları, nanotoksikolojinin genişleyen alanının temeli olarak görülebilir; bu, mühendislik nanoyapıların ve nanodevices'in güvenlik değerlendirmesi olarak tanımlanabilir.Toplu olarak, nanotoksikolojinin ortaya çıkan bazı kavramları bu çalışmaların sonuçlarından tanımlanabilir.Solunduğunda, belirli NSP boyutları, solunum yolunun tüm bölgelerinde difüzyon mekanizmaları tarafından verimli bir şekilde biriktirilir.Küçük boyut, kemik iliği, lenf düğümleri, dalak ve kalp gibi potansiyel olarak hassas hedef bölgelere ulaşmak için epitel ve endotel hücrelerinde hücrelere ve transsitoza girmeyi kolaylaştırır.Merkezi sinir sistemine ve gangliaya aksonlar ve nöronların dendritleri boyunca translokasyon yoluyla erişim de gözlenmiştir.NSP'ler, lenfatik kanallara alım yoluyla dağıtılan cilde nüfuz eder.Endositoz ve biyokinetik büyük ölçüde NSP yüzey kimyasına (kaplama) ve in vivo yüzey modifikasyonlarına bağlıdır.Aynı kimyanın daha büyük boyutlu parçacıklarıyla karşılaştırıldığında kütle başına daha büyük yüzey alanı, NSP'leri biyolojik olarak daha aktif hale getirir.Bu aktivite, inflamatuar ve pro-oksidan için bir potansiyel, aynı zamanda antioksidan, aktiviteyi de içerir, bu da NSP'lerin çevre ile ilgili türlere toksisitesi açısından karışık sonuçlar gösteren erken bulguları açıklayabilir.NSP endositozundan sonra mitokondriyal dağılım ve oksidatif stres tepkisinin kanıtı, hücre altı yapılarla olan etkileşimleri hakkında temel araştırmalara ihtiyaç olduğuna işaret etmektedir.Mühendislik NSP'lerinin güvenliğini değerlendirmek için ek hususlar, uygun ve ilgili doz/konsantrasyonların dikkatli seçimlerini, tehlikeye giren bir organizmada artan etkilerin olasılığını ve ayrıca olası arzu edilen etkilerin faydalarını içerir.Disiplinlerarası bir ekip yaklaşımı (örneğin, toksikoloji, malzeme bilimi, tıp, moleküler biyoloji ve biyoinformatik, birkaçını adlandırmak için) nanotoksikoloji araştırmalarının uygun bir risk değerlendirmesine ulaşması zorunludur.


CONTEXT 1,5 milyondan fazla ABD'li yetişkin, dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğunun (ADHD) tedavisi için etiketlenmiş uyarıcılar ve diğer ilaçları kullanır.Bu ajanlar kalp atış hızını ve kan basıncını artırabilir, kardiyovasküler güvenlikleri hakkında endişeler uyandırabilir.DEHB'yi tedavi etmek için öncelikle reçete edilen ilaçların mevcut kullanımının genç ve orta yaşlı yetişkinlerde ciddi kardiyovasküler olaylar riskinin artmasıyla ilişkili olup olmadığını incelemek.4 çalışma alanından (OptumInsight Epidemiyoloji, Tennessee Medicaid, Kaiser Permanente California ve HMO Araştırma Ağı) elektronik sağlık kayıtlarını kullanan, 1986'da 1 sitede başlayan ve 2005 yılında tüm sitelerde sona eren, 2007 anket verilerini kullanan ek eş değişkenlik değerlendirmesine sahip, nüfus temelli bir kohort çalışması.Katılımcılar, 25 ila 64 yaşları arasındaki yetişkinlerdi ve başlangıçta metilfenidat, amfetamin veya atomoksetin için reçeteler dağıtıldı.Her bir ilaç kullanıcısı (n = 150,359) çalışma alanı, doğum yılı, cinsiyet ve takvim yılı (443,198 toplam kullanıcı ve kullanıcı olmayan) üzerinde 2 kullanıcı ile eşleştirildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Miyokard enfarktüsü (MI), ani kardiyak ölüm (SCD) veya inme dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, mevcut veya yeni kullanıcılar ve uzak kullanıcılar arasında olası sağlıklı kullanıcı yanlılığını hesaba katacak karşılaştırma.SONUÇLAR 806,182 kişi-yıl boyunca (ortalama, kişi başına 1.3 yıl), 1357 MI vakası, 296 SCD vakası ve 575 inme vakası meydana geldi.Mevcut kullanımda 107.322 kişi-yıl (ortalama, 0.33 yıl), 1000 kişi-yıl başına 1.34 (95% CI, 1.14-1.57) MI, 0.30 (95% CI, 0.20-0.42) SCD ve 0.56 (95% CI, 0.43-0.72) inme için kaba bir insidans vardı.DEHB ilaçlarının kullanımına karşı mevcut kullanım için ciddi kardiyovasküler olayların çok değişkenli ayarlı oran oranı (RR) 0.83 (%95 CI, 0.72-0.96) idi.DEHB ilaçlarının yeni kullanıcıları arasında, ayarlı RR 0.77 (% 95 CI, 0.63-0.94) idi.Mevcut kullanıma karşı uzaktan kullanım için ayarlı RR 1.03 (% 95 CI, 0.86-1.24) idi; yeni kullanım için uzaktan kullanıma karşı ayarlı RR 1.02 (% 95 CI, 0.82-1.28) idi; 1.28'in üst sınırı, 25-44 yaşlarında 1000 kişi başına 0,19 ve 45-64 yaşlarında 1000 kişi başına 0,77 etkinliğe karşılık gelir.Genç ve orta yaşlı yetişkinler arasında, DEHB ilaçlarının mevcut veya yeni kullanımı, kullanım dışı veya uzaktan kullanımla karşılaştırıldığında, ciddi kardiyovasküler olaylar riskinin artmasıyla ilişkili değildi.Görünür koruyucu dernekler muhtemelen sağlıklı kullanıcı yanlılığını temsil eder.


Bireysel hücrelerin mekanik kuvvetlere nasıl tepki verdiği, güç hücre davranışının birçok yönünü etkilediği için biyologlar için önemli bir ilgi alanıdır.İntegrinlere kuvvet uygulanması, sitoiskeletin yeniden düzenlenmesini ve ilişkili yapışma kompleksinin büyümesini tetikler, bu da takviye olarak da bilinen hücresel sertliğin artmasına neden olur.RhoA'nın takviye sırasında rol oynadığı gösterilse de, aktivitesini düzenleyen moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Biyokimyasal ve biyofiziksel yaklaşımları birleştirerek, iki guanin nükleotid değişim faktörü (GEFs), LARG ve GEF-H1'i, hücresel adaptasyonu kuvvete düzenleyen anahtar moleküller olarak tanımladık.Gerginlik kuvveti ile integrinlerin uyarılmasının bu iki GEF'in aktivasyonunu ve yapışma komplekslerine katılmalarını tetiklediğini gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, LARG ve GEF-H1'in aktivasyonu farklı sinyal yolları içerir.Sonuçlarımız, LARG'ın Src ailesi tirozin kinaz Fyn tarafından aktive edildiğini, GEF-H1 katalitik aktivitesinin ise FAK ve Ras'ı içeren bir sinyal kaskadının ERK aşağı akışı tarafından arttırıldığını ortaya koymaktadır.


Son gözlemler, klasik antibiyotiklerin reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumunu uyararak bakterileri öldürdüğünü öne sürmüştür.Eğer doğruysa, bu kavram antibiyotik etkinliğini artırmak için yeni stratejilere rehberlik edebilir.Bu çalışmada, model doğrudan test edildi.Hipotezin aksine, antibiyotik tedavisi Escherichia coli'de hidrojen peroksit oluşumunu hızlandırmadı ve öldürücü hasar üretimi için gerekli bir reaktif olan hücre içi serbest demiri yükseltmedi.Oksijen yokluğunda uyuşukluk devam etti ve DNA tamir mutantları aşırı duyarlı değildi, toksisitenin oksidatif DNA lezyonlarından kaynaklandığı fikrini baltaladı.Bu antibiyotik maruziyetlerinin ROS üretmediği ve öldürücülüğün hücre duvarı montajının, protein sentezinin ve DNA replikasyonunun doğrudan inhibisyonundan kaynaklandığı sonucuna vardık.


Deri dendritik hücrelerinin (DC'ler) yerel T hücre bağışıklığının kilit başlatıcıları olarak hareket ettiği düşünülmektedir.Burada herpes simpleks virüsü (HSV) ile cilt enfeksiyonundan sonra, sitotoksik T lenfosit (CTL) aktivasyonunun, deri kaynaklı DC'lerden ziyade göçmen olmayan CD8(+) DC'ler tarafından MHC sınıfı I-sınırlı sunumu gerektirdiğini gösteriyoruz.Göçmen DC'ler tarafından doğrudan sunum yapılmamasına rağmen, enfekte olmuş deriden kaçmalarını engellemek, sınıf I-sınırlı sunum ve HSV'ye özgü CTL yanıtlarını önemli ölçüde engelledi.Bu sonuçlar, antijenin ilk taşınması için DC'leri göç ettirerek, ardından sunum ve CTL hazırlama için lenfoid yerleşik DC'lere aktarılmasını desteklemektedir.Göreceli olarak sağlam CTL yanıtlarının az sayıda cilt göçmeni DC ile görüldüğü göz önüne alındığında, verimli T hücresi aktivasyonu için daha büyük bir lenfoid yerleşik DC ağındaki sunumu güçlendirmek için bu DC-arası antijen transfer fonksiyonlarını önermekteyiz.


Megakaryositler benzersiz bir farklılaşma programına tabi tutulurlar, eş hücre bölünmesi olmadan tekrarlanan DNA sentezi döngüleri yoluyla poliploid olurlar.Bununla birlikte, bu poliploidizasyonun altında yatan mekanizma tamamen bilinmemektedir.Poliploidizasyonun, DNA replikasyonunun her bir turundan sonra mitozun atlanmasından kaynaklandığı varsayılmıştır.Trombopoietin indüklenen poliploidizasyon sırasında fare kemiği iliği megakaryositleri üzerinde immünohistokimyasal çalışmalar yaptık ve bu süreç boyunca megakaryositlerin gerçekten mitoza girdiğini ve normal profaz, prometafaz, metafaz ve anafaz A'ya kadar ilerlediğini, ancak anafaz B, telofaz veya sitokineziye girmediğini bulduk.Poliploid megakaryositlerin mitoza girmesiyle çoklu mil kutuplarının oluştuğu açıkça gözlenmiştir; nükleer membran profaz sırasında bozuldu; kardeş kromatidler çok yüzlü bir plakaya hizalandı ve sentrozomlar metafazda plakanın her iki yüzüne simetrik olarak yerleştirildi; ve bir dizi kardeş kromatid, anafaz A sırasında çoklu sentrozomlara taşındı.Ayrıca, anafazdaki mil kutuplarının çiftinin, muhtemelen anafaz B sırasında mil kutuplarının dışa doğru hareket etmemesi nedeniyle birbirine yakın bir yerde bulunduğunu belirttik.Böylece, yeniden birleşen nükleer zarf, tüm kardeş kromatidleri anafazda tek bir çekirdeğe kapatabilir ve daha sonra telofaz ve sitokinezi atlayabilir.Bu gözlemler, megakaryositlerin poliploidizasyonunun sadece mitozun atlanmasından kaynaklanmadığını ve megakaryositlerin anafazda benzersiz bir düzenleyici mekanizmaya sahip olması gerektiğini, örneğin mikrotübül motor proteinleri gibi anafaz düzenleyen faktörlerin bu poliploidizasyon sürecine dahil olabileceğini açıkça göstermektedir.


Moleküler motorlar, mitotik millerin oluşumunda, ya bireysel mikrotübüllerin stabilitesini kontrol ederek ya da çapraz bağlama ve kayan mikrotübül dizileriyle kritik rol oynar.Kinesin-8 motorları en çok mikrotübül dinamiklerini kontrol etmedeki düzenleyici rolleriyle bilinir.Mikrotübüle-destabilizasyon faaliyetleri içerirler ve çok çeşitli hücre tipleri ve organizmalarda mil uzunluğunu kısıtlarlar.Burada, tomurcuklanan maya kinesin-8, Kip3'ün antiparalel mikrotübüle kayma aktivitesini bildiriyoruz.Bu sürgülü aktivitenin in vivo önemi, sürgülü aktiviteyi ve mikrotübül dengeleyici aktiviteyi ayıran tamamlayıcı Kip3 mutantlarının tanımlanmasıyla oluşturulmuştur.Bir kinesin-5 aile üyesi olan Cin8 ile birlikte, Kip3'ün sürgülü aktivitesi bipolar mil montajını ve genom stabilitesinin korunmasını teşvik eder.Kip3 dengesinin pre-anafaz sırasında kayan ve dengesizleşen aktivitesinin olduğu bir slayt sökümlü model önermekteyiz.Bu, normal mil montajını kolaylaştırır.Bununla birlikte, Kip3'ün istikrarsızlaştırıcı aktivitesi geç anafazda baskındır, mil uzamasını inhibe eder ve sonuçta mil demontajını teşvik eder.


Fosfoinositid 3-kinaz (PI3-Ks) önemli bir ilaç hedefi sınıfıdır, ancak PI3-K izoformlarının benzersiz rolleri kötü tanımlanmamıştır.Burada PI3-K ailesini farmakolojik olarak sorgulama yaklaşımını anlatıyoruz.Kimyasal olarak farklı bir PI3-K inhibitör paneli sentezlendi ve hedef seçicilikleri biyokimyasal olarak numaralandırıldı ve hedefler ve kemotipler arasında şifreli homolojileri ortaya çıkardı.P110gamma'ya bağlı üç inhibitörden oluşan kristal yapılar, seçici bileşikler tarafından benzersiz bir şekilde sömürülen konformasyonel bir mobil bölge tanımlar.Bu kimyasal dizi daha sonra insülin sinyallemesi için gerekli olan PI3-K izoformlarını tanımlamak için kullanıldı.P110alpha'nın kültürlenmiş hücrelerde primer insülin yanıtlı PI3-K olduğunu, p110beta'nın ise dispanserli olduğunu, ancak p110alpha aktivitesi için fenotipik bir eşik belirlediğini görüyoruz.p110alpha'yı hedefleyen bileşikler insulin tedavisinin in vivo'daki akut etkilerini engellerken, bir p110beta inhibitörünün etkisi yoktur.Bu sonuçlar, bir protein ailesini kapsayan bir inhibitör matrisi kullanarak sistematik hedef doğrulamayı göstermektedir.


Epstein-Barr virüsünün (EBV) EBNA1 proteini, oriP'nin iki bitişik olmayan alt elementi ile doğrudan etkileşim yoluyla, oriP'nin EBV gizli kökeninden DNA replikasyonuna bağlanır ve aktive eder.OriP alt elementlerine bağlı EBNA1 molekülleri DNA döngü mekanizması ile birbirleriyle verimli bir şekilde etkileşime girerler.Daha önce EBNA1'in oriP alt elemanlarına bağlı EBNA1 moleküllerinin etkileşimine aracılık etmek için gerekli olan bir bölge haritasını çıkardık (döngü bölgesi olarak adlandırdık).Şimdi, büyük ölçüde sekiz amino asit tekrarından oluşan EBNA1'in bu bölgesinden iki parçanın, başka bir DNA bağlayıcı proteine aktarıldığında homotipik etkileşimlere aracılık edebileceğini gösteriyoruz.EBNA1 döngü bölgesi tarafından aracılık edilen protein etkileşimleri, bu etkileşimlerin yalnızca proteinlerin DNA'ya bağlı formları arasında tespit edildiğinden, DNA bağlanmasına bağlı görünmektedir.


Ulusal Yüksek Kan Basıncı Eğitim Programı Koordinasyon Komitesi, 1993 yılında hipertansiyonun birincil önlenmesine ilişkin ilk açıklamasını yayınladı.Bu makale, bilimsel literatürden yeni ve daha fazla kanıt kullanarak 1993 raporunu günceller.Hipertansiyonun birincil önlenmesi için mevcut öneriler, popülasyona dayalı bir yaklaşım ve hipertansiyon için yüksek risk altındaki bireylere odaklanan yoğun bir hedef stratejisi içerir.Bu 2 strateji tamamlayıcıdır ve hipertansiyonun önlenmesi için kanıtlanmış etkinlikle 6 yaklaşımı vurgular: orta derecede fiziksel aktivitede bulunmak; normal vücut ağırlığını korumak; alkol tüketimini sınırlamak; sodyum alımını azaltmak; yeterli potasyum alımını sürdürmek; ve meyve, sebze ve az yağlı süt ürünleri açısından zengin bir diyet tüketmek ve doymuş ve toplam yağda azaltmak.Bu yaklaşımları halk sağlığı ve klinik uygulamanın bir parçası olarak genel nüfusa uygulamak, kan basıncının artmasını önlemeye yardımcı olabilir ve yüksek normal tansiyon veya hipertansiyonu olanlar için yüksek tansiyon seviyelerini azaltmaya yardımcı olabilir.


Hücre büyümesinin ve polaritenin kontrolü, gelişimsel ve çevresel uyaranlara yanıt olarak yeniden düzenleme yeteneğine sahip dinamik bir aktin sitoskeletona bağlıdır.Hayvanlarda ve mantarlarda, forminler, aktin sitoskeletonun yeniden düzenlenmesine yol açan sinyal iletim kaskadının bir bölümünü oluşturan poli-L-prolin içeren (PLP) proteinlerin dört ana sınıfından sadece biridir.Arabidopsis genom dizisinin analizi, hayvanların ve mantarların aksine, Forminlerin bitkilerde korunmuş profilin bağlayıcı PLP proteinlerinin tek sınıfı olduğunu göstermektedir.Ayrıca, bitki forminleri, hayvan ve mantar muadillerine kıyasla önemli yapısal farklılıklar gösterir, bu da bitki forminlerinin yeni kontrol mekanizmalarına maruz kalma veya bitkilerde benzersiz roller oynama olasılığını arttırır.


Klinik sonuçları ve aromataz inhibitörü kullanmanın maliyet etkinliğini karşılaştırmak için, letrozol, çeşitli endikasyonlar için intrauterin döllenme (IUI) geçiren hastalarda kontrollü yumurtalık stimülasyonu (COS) için tek başına FSH ve FSH ile birlikte.YÖNTEMLER 872 IUI döngüsüne giren dört yüz otuz iki ardışık hasta dahil edildi.Çalışma nüfusu iki gruptan oluşuyordu.Grup I, aşağıdaki endikasyonlar için letrozol ve FSH ile 589 IUI döngüsü geçiren 308 hastayı içeriyordu: anovülasyon (143 döngü), erkek faktör infertilite (147 döngü), açıklanamayan infertilite (250 döngü), endometriozis (18 döngü) ve kombine endikasyonlar (31 döngü).Grup II, sadece aşağıdaki endikasyonlar için FSH alan 283 IUI döngüsü geçiren 124 hastayı içeriyordu: yumurtalık faktörü infertilitesi (82 döngü), erkek faktör infertilitesi (66 döngü), açıklanamayan infertilite (114 döngü), endometriozis (13 döngü) ve diğer endikasyonlar (8 döngü).Ana sonuç önlemleri arasında olgun folikül sayısı>16 mm çapında, döngü başına kullanılan FSH dozu, klinik gebelik oranı ve gebelik başına maliyet-etkinlik oranı yer aldı.Yumurtalık stimülasyonu için gerekli olan SONUÇLAR FSH dozu, letrozol kullanıldığında önemli ölçüde daha düşüktü (P  0.0001).HCG uygulaması gününde önemli ölçüde daha yüksek sayıda folikül>16 mm ve endometriyal kalınlık (P  0.0001) gözlenmiş olsa da, Grup II'de başlangıç başına gebelik oranı (%14,4'e karşı %15,9) ve tamamlanan döngüler başına (15,77'ye karşı %18,07) sırasıyla Grup I ve Grup II'de aynıydı.IUI iptal oranı letrozol tedavisi ile anlamlı olarak daha düşüktü (P = %0.05).Döngü başına maliyet Grup I'e karşı Grup II'de önemli ölçüde daha düşüktü (468.93 ABD Doları +/- +/- 418.18'e karşı 1067.28 +/- 921.43; P  0.0001).Maliyet-etkinlik oranı letrozol grubunda 3249.42 dolar ve sadece FSH grubunda 6712.00 dolardı.SONUÇ Bir Letrozol-FSH kombinasyonu IUI döngülerinde etkili bir yumurtalık stimülasyon protokolü olabilir.Böyle bir protokol, FSH dozu ve maliyeti farkı nedeniyle sadece FSH'den daha uygun maliyetli olabilir.Bu bulguyu daha da doğrulamak için randomize kontrollü bir deneme gereklidir.


Çeşitli epidemiyolojik faktörler farklı popülasyonlarda hepatosellüler karsinom (HCC) prevalansı ile ilişkilidir.Bununla birlikte, farklı epidemiyolojik ve ata geçmişlerini destekleyen HCC genomlarındaki genetik değişikliklerin küresel görünümü hala keşfedilmemiştir.Burada farklı popülasyonlardan gelen 503 karaciğer kanseri genomundan elde edilen bir veri koleksiyonu, 30 aday sürücü geni ve 11 çekirdek yol modülü ortaya çıkardı.Ayrıca, iki büyük ölçekli kanser genomu projesinin bir işbirliği, 608 karaciğer kanseri vakasında transanstriyal ikame imzalarını karşılaştırmalı olarak analiz etti ve ağırlıklı olarak Asya vakalarına katkıda bulunan benzersiz mutasyonal imzaları tanımladı.Bu çalışma, HCC gelişiminde daha önce keşfedilmemiş soyla ilişkili mutasyon süreçlerini aydınlatır.Sıcak nokta TERT promoter mutasyonu, TERT odak amplifikasyonu ve viral genom entegrasyonunun bir kombinasyonu, vakaların %68'inden fazlasında meydana gelir ve TERT'i hepatokarsinogenezin merkezi ve atadan bağımsız bir düğümü olarak içerir.Metabolik enzimleri kodlayan genlerdeki yeni tanımlanmış değişiklikler, kromatin yeniden şekillendiriciler ve yüksek oranda mTOR yol aktivasyonları potansiyel terapötik ve tanısal fırsatlar sunar.


Katı bir tümör, hücre dışı bir matrikse gömülü ve kan damarları tarafından beslenen kanser ve konak hücrelerden oluşan bir organdır.Tümör patofizyolojisinin anlaşılması için bir ön koşul, dinamik çalışmalarda her bileşeni ayırt etme ve izleme yeteneğidir.Standart floroforlar bu bileşenlerin eşzamanlı intravital görüntülemesini engeller.Burada, yeşil floresan proteinini ifade eden multiphoton mikroskopi teknikleri ve transgenik fareler kullandık ve bunları kuantum nokta preparatlarının kullanımıyla birleştirdik.Bu floresan yarı iletken nanokristallerin, tümör damarlarını hem perivasküler hücrelerden hem de matristen eş zamanlı olarak görüntüleyip ayırt etmek için özelleştirilebileceğini gösteriyoruz.Dahası, bunları tümöre ulaşmak için farklı boyutlardaki parçacıkların yeteneğini ölçmek için kullandık.Son olarak, kuantum nokta etiketli kemik iliği türevli öncül hücrelerin tümör vaskülatı için işe alımını başarıyla izledik.Bu örnekler, tümör patofizyolojisini incelemek ve tedavi için yollar oluşturmak için kuantum noktalarının çok yönlülüğünü göstermektedir.


Arginaz, arginin'i ornitin ve üre üretmek için hidrolize ettiğinden, nitrik oksit (NO) ve poliamin sentezini düzenleme potansiyeline sahiptir.Arginazın sitosolik izoformunun (arginaz I) ekspresyonunun aktive edilmiş RAW 264.7 makrofaj hücreleri tarafından NO veya poliamin üretimi için sınırlayıp sınırlamadığını test ettik.RAW 264.7 hücreleri, arginaz I veya beta-galaktosidazı aşırı eksprese etmek için stabil bir şekilde transfected, tip 2 NO sentaz indüklemek için interferon-gamma ile veya ornitin dekarboksilaz indüklemek için lipopolisakkarit veya 8-bromo-cAMP (8-BrcAMP) ile tedavi edildi.Arginazın aşırı ekspresyonu NO sentezi üzerinde hiçbir etkisi olmadı.Buna karşılık, arginazı aşırı ifade eden hücreler, aktivasyondan sonra beta-galaktozidazı ifade eden hücrelerden iki kat daha fazla putressin üretti.Arginaz I'i aşırı ifade eden hücreler, 8-BrcAMP ile tedaviden sonra beta-galaktosidazı ifade eden hücrelerden daha fazla spermidin üretti.Böylece endojen arginaz seviyeleri I poliamin sentezi için sınırlayıcıdır, ancak aktif makrofaj hücreleri tarafından NO sentezi için sınırlayıcı değildir.Bu çalışma ayrıca, indüklenmiş NO sentezini etkilemeden poliamin sentezini etkilemek için arginaz I seviyelerini yeterince değiştirmenin mümkün olduğunu göstermektedir.


İmmünolojik sinaps (IS), T hücresi ile antijen temsil eden hücre arasında bir bağlantıdır ve supramoleküler aktivasyon kümelerinden (SMAC'ler) oluşur.Saf T hücresi IS dinamikleri üzerine hiçbir çalışma yayınlanmamıştır.Burada, antijen tanıma sırasında IS oluşumunun kararlı IS oluşumu ve özerk naif T hücresi göçü döngülerini içerdiğini görüyoruz.Göç aşaması, F-aktin bağımlı periferik (p) SMAC'ye lokalize olan PKCtheta tarafından yönlendirilir.PKCtheta(-/-) T hücreleri in vitro ve in vivo olarak hiperstable IS oluşturdu ve WT hücreleri gibi distal SMAC'da hızlı salınımlar gösterdiler, ancak pSMAC bütünlüğünde azalmış yavaş salınımlar gösterdiler.IS reformasyonu Wiscott Aldrich Sendromu proteini (WASp) tarafından yönlendirilir.WASp(-/-) T hücreleri normal IS oluşumu gösterdi, ancak PKCtheta inhibe edilmedikçe göçten sonra IS'de reform yapamadılar.Bu nedenle, PKCtheta ve WASp kontrolünün karşıt etkileri, pSMAC simetri kırılması ve ıslahı yoluyla istikrardır.


Mikrotübül nükleasyonu, mikrotübül sitoskeletonunun oluşumunda önemli bir adımdır.Son zamanlarda androjen ve Src'nin sentrozomda mikrotübül nükleasyonu ve -tübül birikimini desteklediğini gösterdik.Burada, androjen ve Src'nin bu süreçleri düzenlediği mekanizmaları araştırıyoruz ve integrinlerin rol oynayıp oynamadığını soruyoruz.Biz integrin 1 kuyruğunda membran-proksimal NPIY motifinde tirozin-alanin ikamesi ile pertürb integrin fonksiyonu ve bu mutantın sentrozomdaki mikrotübül nükleasyonu ve -tübulin birikimini önemli ölçüde azalttığını göstermektedir.Androjen stimülasyonu androjen reseptörünün Src ile etkileşimini teşvik ettiği için, PI3K/AKT ve MEK/ERK sinyalizasyonu ile sonuçlanır, bu yolların mutant integrin tarafından engellenip engellenmediğini ve mikrotübül nükleasyonunu düzenleyip düzenlemediklerini sorduk.Sonuçlarımız, androjen reseptör-Src kompleksinin oluşumunun ve aşağı akış yollarının aktivasyonunun, hücreler mutant integrin tarafından bağlandığında önemli ölçüde bastırıldığını göstermektedir.İnhibitör çalışmaları, mikrotübül nükleasyonunun MEK/ERK gerektirdiğini, ancak PI3K/AKT sinyallemesini gerektirmediğini göstermektedir.Önemli olarak, aktif RAF-1'in ifadesi, -tübulinin sentrozomal birikimini teşvik ederek mutant integrin tarafından inhibe edilen mikrotübül nükleasyonu kurtarmak için yeterlidir.Verilerimiz, entegrinlerin MEK/ERK sinyalleme yolunu aktive etmek için androjen reseptör-Src sinyalizasyon komplekslerinin oluşumunu teşvik ederek mikrotübül nükleasyonunu düzenlediği yeni bir integrin sinyalleme paradigmasını tanımlar.


Gençler arasında şeker tüketimi (katı ve sıvı kaynaklar) ve glikoz-insülin homeostazisi arasındaki uzunlamasına ilişkiler hakkında çok az şey bilinmektedir.En az bir obez biyolojik ebeveyni olan Kafkas çocukları (8-10 y) QUbec Adipose ve Lifestyle InvesTigation in Youth (QUALITY) kohortuna (n = 630) ve daha sonra 2 y takip edildi (n = 564).Eklenen şekerler, başlangıçta 3 24-saat diyet geri çağırması ile değerlendirildi.Çok değişkenli doğrusal regresyon modellerinde iki yıllık değişiklikler incelendi, başlangıç seviyesi, yaş, cinsiyet, Tanner aşaması, enerji alımı, yağ kütlesi (çift enerjili X-ışını absorptiyometrisi) ve fiziksel aktivite (7 d ivmeölçer).Sıvı veya katı kaynaklarda şeker alımının eklenmesi, adipozisyon ölçülerindeki değişikliklerle (yağ kütlesi, vücut kitle indeksi veya bel çevresi) ilgili değildi.Bununla birlikte, sıvı kaynaklardan eklenen şekerlerin daha yüksek tüketimi (10 g / d) 0.04 mmol / L daha yüksek açlık glukozu, 2.3 pmol / L daha yüksek açlık insülini, 0.1 birim daha yüksek homeostaz modeli insülin direncinin değerlendirilmesi (HOMA-IR) ve tüm katılımcılarda 0.4 birim daha düşük Matsuda-insülin duyarlılık indeksi (Matsuda-ISI) ile ilişkiliydi (P  0.01).Katı kaynaklardan eklenen şekerlerin tüketilmesiyle hiçbir ilişki gözlemlenmemiştir.Temelde aşırı kilolu / obez çocuklar, adipozisyon göstergelerinde, oruç insülininde ve HOMA-IR'de daha fazla artışa sahipti ve bu 2 y sırasında Matsuda-ISI'da normal ağırlıklı çocuklara göre daha az azalma gösterdi.Sıvı veya katı kaynaklardan ilave şekerlerin tüketimi, adipozitedeki değişikliklerle ilişkili değildi, ancak sıvı ilave şekerler, obezite riski taşıyan gençler arasında 2 y'nin üzerinde bozulmuş glukoz homeostazı ve insülin direncinin gelişmesi için bir risk faktörü idi.


Uzun vadeli temettüler sağlayacak HIV/AIDS salgınına yanıt olarak yatırıma daha hedefli ve stratejik bir yaklaşım elde etmek için önemli değişikliklere ihtiyaç vardır.Şimdiye kadar, kaynaklar için savunuculuk, göreceli etkilerinden bağımsız olarak, paralel olarak çok sayıda stratejinin ölçeklenmesini teşvik eden bir emtia yaklaşımı temelinde yapılmıştır.Ulusal ve uluslararası HIV/AIDS yanıtlarının daha iyi yönetilmesini desteklemeyi amaçlayan stratejik bir yatırım çerçevesi sunuyoruz.Çerçevemiz, topluluk seferberliği, program öğeleri arasındaki sinerjiler ve HIV bulaşmasını önlemek için antiretroviral tedavinin uzatılmasının faydalarını içeren büyük verimlilik kazanımlarını içermektedir.Altı temel programatik faaliyetten, maksimum etkinlik elde etmek için etkin bir ortam yaratan müdahalelerden ve HIV/AIDS ile ilgili diğer sağlık ve kalkınma sektörlerindeki programatik çabalardan oluşan üç yatırım kategorisi önermektedir.2015 yılına kadar HIV önleme, tedavi, bakım ve desteğe evrensel erişimin yıllık maliyetinin 22 milyar ABD Doları'ndan az olmadığı tahmin edilmektedir.Yeni yatırım çerçevesinin uygulanması, mevcut yaklaşımların devamı ile karşılaştırıldığında 2011 ve 2020 yılları arasında 12-2 milyon yeni HIV enfeksiyonunu ve 7-4 milyon AIDS ölümünü önleyecek ve 29-4 milyon yaşam yılı kazanacaktır.Çerçeve, kazanılan yaşam yılı başına 1060 $ maliyetle etkilidir ve önerilen ek yatırım, yalnızca tedavi maliyetlerindeki tasarruflardan büyük ölçüde telafi edilecektir.


T-yardımcı 17 (Th17) hücreleri, interlökin-17 (IL-17, IL-17A olarak da adlandırılır), IL-17F, IL-21 ve IL-22 ve potansiyel olarak TNF-  ve IL-6'yı belirli uyarım üzerine üreterek karakterize edilir.Th17 hücre gelişimini teşvik eden IL-23'ün yanı sıra Th17 hücreleri tarafından üretilen IL-17 ve IL-22, deneysel otoimmün ensefalomiyelit, romatoid artrit, kolit ve Concanavalin A kaynaklı hepatit gibi çeşitli enflamatuar hastalıklarda temel rol oynar.Bu derlemede, Th17 hücrelerinin fonksiyonel rolünün özelliklerini, özellikle fare modellerinde ve insan enflamatuar hastalıklarında Th17 hücre ile ilgili sitokinlere odaklanarak özetlemekteyiz.


Karaciğer X reseptörleri (LXR'ler) ve farnesoid X reseptörü (FXR), sırasıyla steroller ve safra asitleri için hücre içi sensörler olarak işlev gören nükleer reseptörlerdir.Ligandlarına yanıt olarak, bu reseptörler, kolesterol ve safra asidi metabolizmasının dengeli, ince ayarlı bir düzenlemesini koruyan transkripsiyonel yanıtları indükler.LXR'ler ayrıca karbonhidrat ve yağ kaynaklı enerjinin verimli bir şekilde depolanmasına izin verirken, FXR aktivasyonu trigliserit seviyelerinde genel bir azalma ve glikoz metabolizmasının modülasyonu ile sonuçlanır.Bu iki reseptör sistemi arasındaki zarif, çift etkileşim, toplam vücut yağı ve kolesterol homeostazının bakımı için son derece hassas ve verimli bir sistem oluşturmak için bir araya geldiklerini göstermektedir.Ortaya çıkan kanıtlar, bu reseptörlerin dokuya özgü etkisinin, kardiyovasküler, bağışıklık, üreme, endokrin pankreas, böbrek ve merkezi sinir sistemlerinin düzgün işlevi için de çok önemli olduğunu göstermektedir.Birlikte, LXR'ler ve FXR, çok sayıda metabolik ve lipid ile ilgili hastalıkların tedavisi ve önlenmesi için potansiyel terapötik hedefleri temsil eder.


Kaposi'nin sarkomla ilişkili herpesvirüsü (KSHV), insan herpesvirüs tip 8 olarak da adlandırılır, Kaposi sarkomunda, primer efüzyon lenfomasında (PEL) ve çok merkezli Castleman hastalığında sürekli olarak tanımlanır.Burada AIDS hastalarında meydana gelen dört KSHV taşıyan katı lenfoma vakası (1 ila 3 vakaları) ve bir insan immün yetmezlik virüsü (HIV)-seronegatif kişide (4 vaka) rapor ediyoruz.Hastalar karında ekstranodal kütleler (1, 3 ve 4) veya deri (dava 2) ve Kaposi sarkomu (dava 3) ile birlikte nodal tutulumu sundular.Gastrointestinal sistem iki hastada (damar 1 ve 3) yer aldı.Hastalarda lenfomatoz efüzyonu gelişmemiştir.KSHV tüm olguların tümör hücrelerinde immünohistokimya ve polimeraz zincir reaksiyonu ile tespit edildi.Epstein-Barr virüsü HIV ile ilgili iki vakada tespit edildi.Tüm KSHV-pozitif katı lenfomalar PEL benzeri hücre morfolojisi sergilemiştir.Bu bozuklukların PEL ve diğer AIDS ile ilişkili diffüz büyük hücreli lenfomalarla ilişkisini araştırmak için, KSHV-pozitif katı lenfomalar, daha önce PEL tümör hücrelerini tanımlamak için gen profilleme analizi ile gösterilen bir dizi genin ekspresyonu için test edildi.Sonuçlar, KSHV-pozitif lenfomalardaki bu gen kümesinin ekspresyonunun PEL'e benzediğini, ancak KSHV-negatif AIDS ile ilişkili diffüz büyük hücreli lenfomalardan farklı olduğunu gösterdi.KSHV-pozitif katı lenfomaların patobiyolojik özellikleri PEL'inkini yakından taklit ettiği için, sonuçlarımız KSHV-pozitif katı lenfomaların HIV durumundan bağımsız olarak klasik PEL'in doku bazlı bir varyantı olarak düşünülmesi gerektiğini düşündürmektedir.


MOTİVASYON Yüksek verimli RNA-seq verilerinin doğru hizalanması, bitişik olmayan transkript yapısı, nispeten kısa okuma uzunlukları ve sıralama teknolojilerinin sürekli artan verimi nedeniyle zorlu ve henüz çözülmemiş bir sorundur.Şu anda mevcut RNA-seq hizalayıcıları, yüksek haritalama hata oranları, düşük haritalama hızı, okuma uzunluğu sınırlaması ve haritalama yanlılıklarından muzdariptir.SONUÇLAR Büyük (>80 billon okuma) ENCODE Transcriptome RNA-seq veri setimizi hizalamak için, daha önce tanımlanmamış bir RNA-seq hizalama algoritmasına dayanan ve sıkıştırılmamış son ek dizilerinde sıralı maksimum haritalanabilir tohum araması yapan ve ardından tohum kümeleme ve dikiş prosedürüne dayanan bir Referans (STAR) yazılımına Ekli Transkriptler Hizalama'yı geliştirdik.STAR, diğer hizalayıcıları, haritalama hızında> 50 faktörle geride bırakırken, insan genomu 550 milyon 2  76 bp eşleştirilmiş uç, mütevazı bir 12 çekirdekli sunucuda saatte bir okur, aynı zamanda hizalama hassasiyetini ve hassasiyetini geliştirir.Kanonik kavşakların tarafsız de novo tespitine ek olarak, STAR kanonik olmayan ekleri ve chimeric (füzyon) transkriptlerini keşfedebilir ve aynı zamanda tam uzunlukta RNA dizilerini haritalama yeteneğine sahiptir.Ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu amplikonlarının Roche 454 dizilimini kullanarak, STAR haritalama stratejisinin yüksek hassasiyetini doğrulayarak, 1960 romanı intergenik ek bağlantı noktalarını% 80-90 başarı oranıyla deneysel olarak doğruladık.Availability and Implementation Star bağımsız bir C++ kodu olarak uygulanmaktadır.STAR, GPLv3 lisansı altında dağıtılan ücretsiz açık kaynaklı bir yazılımdır ve http://code.google.com/p/rna-star/ adresinden indirilebilir.


CONTEXT Alendronate sodyum, vertebral kırıkları olan postmenopozal kadınlarda kırık riskini azaltır, ancak kırık riski üzerindeki etkileri vertebral kırıkları olmayan kadınlar için incelenmemiştir.OBEKTİF 4 yıllık alendronatın, düşük kemik mineral yoğunluğuna (BMD) sahip ancak omurga kırıkları olmayan kadınlarda klinik ve omurga kırıkları riskini azaltacağı hipotezini test etmek.DESIGN Randomize, kör, plasebo kontrollü deneme.Setting Eleven topluluk tabanlı klinik araştırma merkezleri.54-81 yaş arası kadınlar, 0,68 g/cm2 veya daha az femoral boyun BMD'si (Hologic Inc, Waltham, Mass) ile ama vertebral kırık yok; 4432 alendronat veya plaseboya randomize edildi ve 4272 (% 96) son ziyarette sonuç ölçümlerini tamamladı (ortalama 4,2 yıl sonra).1000 mg/d veya daha az kalsiyum alımını bildiren tüm katılımcılar 500 mg kalsiyum ve 250 IU kolekalsiferol içeren bir takviye aldı.Denekler rastgele 2 yıl boyunca plasebo veya 5 mg / d alendronat sodyuma ve ardından deneyin geri kalanı için 10 mg / d'ye atandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Klinik kırıklar röntgen raporları, radyografilerde morfometrik ölçümlerle tespit edilen yeni vertebral deformiteler ve çift x-ışını absorptiometrisi ile ölçülen BMD ile doğrulandı.SONUÇLAR Alendronat, çalışılan tüm bölgelerde (P.001) BMD'yi artırdı ve plasebo grubunda 312'den müdahale grubunda 272'ye kadar klinik kırıkları azalttı, ancak önemli ölçüde değil (%14 azalma; bağıl tehlike [RH], 0.86; %95 güven aralığı [CI], 0.73-1.01).Alendronat, femoral boyunda bazal osteoporozu olan kadınlarda klinik kırıkları %36 oranında azalttı (normal genç erişkin ortalamanın altında 2.5 SD; RH, 0.64; %95 CI, 0.50-0.82; tedavi-kontrol farkı, %6.5; [NNT], 15] tedavisi için gereken sayı) ancak daha yüksek BMD'li olanlar arasında anlamlı bir azalma olmadı (RH, 1.08; %95 CI, 0.87-135).Alendronat, radyografik vertebral kırık riskini genel olarak %44 oranında azalttı (nispi risk, 0.56; %95 CI, 0.39-0.80; tedavi-kontrol farkı, %1.7; NNT, 60).Alendronat, gastrointestinal veya diğer yan etkiler riskini artırmadı.Düşük BMD'li ancak omurga kırıkları olmayan kadınlarda, 4 yıllık alendronat, BMD'yi güvenli bir şekilde artırdı ve ilk vertebral deformite riskini azalttı.Alendronat, osteoporozlu kadınlar arasında klinik kırık riskini önemli ölçüde azalttı, ancak daha yüksek BMD'li kadınlar arasında değil.


Sinaptik vezikül geri dönüşümü, AP-2/klastrin aracılı endositoz içerir, ancak endozomal yolun da gerekli olup olmadığı bilinmemektedir.Dokuya özgü AP-1-sigma1B kompleksindeki fareler, hipokampal sinapslarda sinaptik vezikül geri dönüşümünü bozmuştur.Yaygın olarak ifade edilen AP-1-sigma1A kompleksi, trans-Golgi ağı ile erken endozomlar arasında protein sınıflandırmasına aracılık eder.Vertebrates üç sigma1 alt birimi izoformunu ifade eder: A, B ve C. Sigma1A ve sigma1B ifadeleri beyinde en yüksektir.Sigma1B eksikliği olan farelerden kültürlenmiş nöronlarda sinaptik vezikül ıslahı uyarılma üzerine azaltılır ve büyük endozomal ara ürünler birikir.Sigma1B eksikliği olan fareler motor koordinasyonunu azaltmış ve uzun süreli uzamsal hafızayı ciddi şekilde bozmuştur.Bu veriler, ciddi bir insan X-kromozom bağlantılı zihinsel gerilik için moleküler bir mekanizma ortaya koymaktadır.


Çok ilaca dirençli tüberküloz (MDR-TB) giderek artan bir halk sağlığı sorunudur.Uzun süreli tedavi ve çoklu ikinci basamaklı ilaçların eşzamanlı kullanımı nedeniyle, advers ilaç olayları (ADE'ler) anti-MDR-TB tedavisi gören hastalarda en önemli klinik değerlendirme olarak kabul edilir.MDR-TB tedavisi nedeniyle tedaviye bağlı ADE'lerin sıklığını ve türünü değerlendirmek.Cochrane Kütüphanesi, MEDLINE ve EMBASE, Uluslararası Tüberküloz ve Akciğer Hastalığı Dergisi'nin ek manuel aramasıyla 1 Ekim 2012'ye kadar başlangıçtan arandı.Mevcut ADE'lerle yapılan çalışmalar, MDR-TB hastalarının ikinci basamak ilaçlar da dahil olmak üzere rejimle tedavi edilmesi durumunda seçildi.ADE'lerin her bir belirli türü için insidans tahmini, rastgele etki modeli kullanılarak %95 güven aralığı ile hesaplanmıştır.Dahil edilen 5346 hastadan 2602'si (%57.3) en az 1 tür ADE yaşamıştır.En sık görülen 3 yan etki gastrointestinal bozukluklar (%32,1), ototoksisite (%14,6) ve psikiyatrik bozukluklar (%13,2) idi.Her bir karakteristik (çalışma popülasyonu, önceki tüberküloz tedavisi, insan immün yetmezlik virüsü prevalansı ve tedavi süresi) baz alınan alt grup analizleri gruplar arasında önemli bir fark göstermemiştir.Ek olarak, MDR-TB tedavisi üzerinde mevcut etki verileri ile ADE'ler geliştiren 1519 hasta arasında,% 70,4'ü MDR-TB tedavisinde değişiklik gerektirmiştir.MDR-TB vakalarının yarısında meydana gelen ve üçte ikiden fazla anti-MDR-TB tedavisi gerektiren olumsuz olaylar yaygındı.MDR-TB hastaları, özellikle ototoksisite ve psikiyatrik bozukluklar için, tedavi sırasında yan etkiler için yakından izlenmeli ve agresif bir şekilde yönetilmelidir.


Omurilik nöronlarındaki sinaptik uzun süreli potansiyasyon (LTP), periferden beyne doğrudan ağrıya özgü girdileri iletirken patolojik durumlarda ağrı aşırı duyarlılığı için bir tetikleyici olarak işlev görmesi önerilmiştir.Önceki çalışmalar bu süreçlerde NMDA reseptör-NO yolunu ve aşağı yönlü ikinci haberci cGMP'yi işlevsel olarak dahil etmiştir.cGMP, çeşitli iyon kanallarını, kinazları ve fosfodiesterazları geniş ölçüde etkileyebileceğinden, sinaptik öncesi ve sonrası, cGMP hedeflerinin omurilik LTP'sine, etki mekanizmalarına ve spinal devredeki lokuslarına aracılık eden kesin kimliği hala belirsizdir.Burada, nosiseptör terminallerinde protein kinaz G1 (PKG-I) lokalize presinaptik olarak omurilik LTP ekspresyonunda önemli bir rol oynadığını bulduk.Cre-lox P sistemini kullanarak, özellikle spinal korddaki nosiseptörlerin presinaptik terminallerinde PKG-I'den yoksun nosiseptöre özgü nakavt fareleri ürettik, ancak post-sinaptik nöronlarda veya başka bir yerde (SNS-PKG-I (-/) farelerde değil).Yama kelepçesi kayıtları, periaqueductal griye (PAG) yansıtan nosiseptörler ve spinal nöronlar arasındaki tanımlanmış sinapslarda aktiviteye bağlı LTP'nin, bazal sinaptik iletim etkilenmemesine rağmen SNS-PKG-I (-/-) farelerde tamamen kaldırıldığını gösterdi.Sinaptik başarısızlık oranlarının ve eşleştirilmiş darbe oranlarının analizleri, nörotransmitter salınım olasılığının düzenlenmesinde presinaptik PKG-I için bir rol olduğunu göstermiştir.İnositol 1,4,5-trifosfat reseptör 1 ve miyosin hafif zincir kinaz nosiseptif nöronlarda presinaptik PKG-I'nin önemli fosforilasyon hedefleri olarak işe alındı.Son olarak, in vivodaki davranışsal analizler, SNS-PKG-I (-/-) farelerinde aktivite kaynaklı nosiseptif hipersensitivite modellerinde belirgin kusurlar gösterdi ve farmakolojik çalışmalar, nosiseptörlerin spinal terminallerinde ifade edilen PKG-I'nin net bir katkısını tespit etti.Sonuçlarımız, nosiseptörlerden salınma olasılığının artmasını içeren presinaptik mekanizmaların spinal-PAG projeksiyon nöronlarında sinaptik LTP ekspresyonunda işlevsel olduğunu ve presinaptik nosiseptör terminallerinde lokalize PKG-I'nin ağrı duyarlılığını düzenlemek için bu süreçte önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


Uyuyan Güzellik (SB) transpozon mutajenez sistemi, tümörigenezi hızlandıran mutasyonların keşfedilmesini kolaylaştıran güçlü bir araçtır.Bu çalışmada, insan malignitesindeki en yaygın düzensiz genlerden biri olan MYC ile işbirliği yapan mutasyonları tanımlamaya çalıştık.SB aracılı mutagenezi kullanarak MYC kaynaklı karaciğer kanserinin fare modeli ile ileri bir genetik ekran gerçekleştirdik.63 karaciğer tümör nodülündeki eklemeleri sıraladık ve hızlandırılmış tümör gelişimine katkıda bulunan en az 16 gen / lokus tespit ettik.Karaciğer progenitor hücre hattında RNAi aracılı knockdown, karaciğer kanserinde tümör baskılayıcıları olarak bu genlerin üçünü, Ncoa2/Src-2, Zfx ve Dtnb'yi daha da doğrular.Dahası, farelerde Ncoa2/Src-2'nin silinmesi, dietilnitrosamin kaynaklı karaciğer tümörigenezisine yatkındır.Bu bulgular, MYC aracılı karaciğer tümörigenezisini işlevsel olarak sınırlayan genleri ve yolları ortaya koymaktadır ve bu nedenle kanser tedavisi için hedefler sağlayabilir.


Endometrial kanser, sayısal ve yapısal kromozomal anormallikler, mikrosatellit kararsızlığı (MSI) ve onkogenleri aktive eden ve tümör baskılayıcı genleri inaktive eden değişikliklerle ilişkilidir.Bu çalışmanın amacı, çoklu moleküler genetik ve immünohistokimyasal teknikler kullanarak bir dizi endometriyal kanseri karakterize etmekti.MSI, MLH1 promoter hipermetilasyon, p53 ve uyumsuz onarım protein ekspresyonu (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ve PTEN, PİK3CA, KRAS ve BRAF mutasyon analizi ile genomik değişiklikler için doksan altı vaka incelenmiştir.PTEN için test edilen 87 örnekten 48'inde (%55) en az 1 değişiklik tespit edildi ve bu da onu bu çalışmada en yaygın anormallik haline getirdi.16 (%17) numunede bir PIK3CA değişikliği gözlenmiştir.94'ün 29'unda (%31) MSI test edilmiş tümörler MSI-H fenotipi sergiledi.29 MSI-H vakasından 24'ü (%83) MLH1 promotör bölgesinin metilasyonu için pozitifti.İmmünohistokimya sonuçlarına sahip 28 MSI-H vakasının 23'ü (%82), MLH1/PMS2 (n=19), MSH2/MSH6 (n=2) veya MSH6 (n=2) ifadesinin kaybolduğunu göstermiştir.İmmünohistokimyada MLH1 / PMS2 kaybı olan 19 MSI-H vakasından 18'i pozitif, 1'i ise MLH1 promoter hipermetilasyonu için eşdeğerdi.KRAS mutasyonları için analiz edilen 94 olgunun 12'sinde (%13) mutasyon olduğu tespit edildi.BRAF V600E mutasyonu tespit edilmemiştir.Bu çalışma, endometriyal kanserlerin büyük bir kohortundaki yaygın olarak analiz edilen hedeflerin kapsamlı bir moleküler genetik analizini sağlar.


Randomize denemeler tek bir deney olarak tasarlanabilir ve yorumlanabilir veya diğer benzer veya ilgili kanıtlar bağlamında görülebilir.Mevcut randomize kanıtların miktarı ve karmaşıklığı farklı konular için değişir.Sistematik incelemeler, mevcut randomize kanıtlardaki boşlukları belirlemede, denemeler arasındaki tutarsızlıklara işaret etmede ve gelecekteki denemeleri planlamada yararlı olabilir.Sistematik incelemelerin yeni, umut verici, ama aynı zamanda çok tartışılan bir uzantısı, karışık tedavi karşılaştırması (MTC) meta-analizi, son zamanlarda giderek daha popüler hale geldi.MTC meta-analizi, mevcut randomize kanıtları deneme ağlarından yorumlamada değerli olabilir ve basit çift yönlü karşılaştırmalara odaklanmanın ötesine geçerek birçok farklı tedaviyi sıralayabilir.Bununla birlikte, ağların değerlendirilmesi de özel zorluklar ve uyarılar sunar.Bu makalede, MTC meta-analizi için istatistiksel metodolojiyi gözden geçiriyoruz.Bunu değerlendirmek için önerilen tutarsızlık ve yöntemler kavramını ve kalan metodolojik boşlukları tartışıyoruz.Ağ geometrisi ve asimetri kavramlarını tanıtıyoruz ve asimetrinin değerlendirilmesi için metrikler öneriyoruz.Son olarak, gelecek denemelerin planlanmasını bilgilendirmede tutarsızlık, ağ geometrisi ve asimetrinin etkilerini tartışıyoruz.


Mitokondriyal metabolizmanın hematopoietik kök hücre (HSC) öz-yenilenme ve farklılaşma ile düzenlenmesi ve koordinasyonu tam olarak anlaşılamamıştır.Burada, indüklenebilir veya hematopoetik hücreye özgü nakavt farelerinde PTEN benzeri bir mitokondriyal fosfatazın tükenmesinin, hücre döngüsündeki değişiklikler ve HSC'lerin farklılaşmasındaki bir blok nedeniyle hematopoetik başarısızlıkla sonuçlandığını bildiriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, HSC havuzu PTPMT1 nakavt farelerinde 40 kat artırıldı.Vahşi tip PTPMT1'in yeniden başlatılması, ancak katalitik olarak eksik PTPMT1 veya kısaltılmış PTPMT1'in mitokondriyal lokalizasyondan yoksun olması, PTPMT1 nakavt HSC'lerinin farklılaşma yeteneklerinin geri kazanılması.Daha sonraki analizler, PTPMT1 eksikliğinin mitokondriyal metabolizmayı değiştirdiğini ve PTPMT1 fosfat substratlarının mitokondriyal uncoupling protein 2'nin doğrudan yağ asidi kaynaklı aktivasyonunu arttırdığını göstermiştir.İlginç bir şekilde, PTPMT1'in miyeloid, T lenfoid veya B lenfoid progenitörlerinden tükenmesi, soyuna özgü nakavt farelerinde herhangi bir kusura neden olmadı.Bu çalışma, PTPMT1'in HSC fonksiyonunun metabolik düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynamaktadır.


Maf onkoproteinleri, AP-1 süper ailesinin b-Zip transkripsiyon faktörleridir.Gelişimsel, metabolik ve tümörojenik süreçlerde yer alırlar.Maf proteinleri, insan multipl miyelomlarının yaklaşık %50'sinde aşırı eksprese edilir.Burada, Maf transforming aktivitesinin GSK-3 bağımlı fosforilasyon tarafından kontrol edildiğini ve GSK-3 tarafından fosforilasyonun bir proteinin onkojenik aktivitesini artırabileceğini gösteriyoruz.Mikroarray analizini kullanarak, GSK-3 aracılı Maf fosforilasyon tarafından düzenlenen ve hücre dışı matriks yeniden yapılanmasında yer alan ve kanser ilerlemesi ile ilgili bir gen ekspresyonu alt programını tanımlıyoruz.Ayrıca GSK-3'ün, S61, T57, T53 ve S49 kalıntıları üzerinde MafA ardışık fosforilasyonunu tetiklediğini ve ubiquitinasyonunu ve bozulmasını tetiklediğini de gösteriyoruz.Paradoksal olarak, bu fosforilasyon, koaktivatör P/CAF'nin işe alınması yoluyla MafA-transkripsiyonel aktiviteyi arttırır.Ayrıca, P/CAF'ın MafA'yı ubiquitinasyon ve bozulmadan koruduğunu, koaktivatör kompleksinin serbest bırakılması üzerine, MafA'nın yanıtın sona ermesine izin vermek için poliubiquitinasyona uğradığını ve bozunduğunu ileri sürüyoruz.


Metastatik kanser için ilk geniş çapta başarılı strateji olarak immüno-onkolojinin ortaya çıkması, klinisyenlerin bu yeni tıp sütununu kemoterapi, radyasyon ve hedeflenmiş küçük molekül bileşikleri ile bütünleştirmelerini gerektirecektir.Eşit öneme sahip olan immünoterapinin sınırlamaları ve toksiklikleri hakkında bir anlayış kazanmaktır.İmmünoterapi başlangıçta kanser tedavisine diğer mevcut tedavilere göre nispeten daha az toksik bir yaklaşım olarak algılandı - ve elbette, bunlarla karşılaştırıldığında.Bununla birlikte, immünoterapi kullanımı daha yaygın hale geldikçe, özellikle birinci ve ikinci basamak tedavileri, immünotoksisite ve otoimmünite, Aşil'in immünoterapi topuğu olarak ortaya çıkmaktadır.Bu perspektifte, immünotoksisitenin ortaya çıkmasının hasta için iyi sonuç verdiğine dair kanıtları tartışıyor ve otoimmünitenin indüksiyonu ile ilgili olabilecek mekanizmaları tanımlıyoruz.Daha sonra immünotoksisiteyi sınırlamak için yaklaşımlar araştırıyoruz ve onu azaltmak için gerekli olan araştırma ve raporlamanın gelecekteki yönlerini tartışıyoruz.


Donör hücrelerdeki lösemi (donör hücre lösemisi; DCL) allogeneik kök hücre transplantasyonunun (SCT) nadir ama şiddetli bir komplikasyonu olarak bildirilmiştir.Bununla birlikte, DCL'den muzdarip hastaların insidansı, potansiyel patojenik faktörler, terapötik seçenekler ve sonuçları ve donörlerinin lösemi riski iyi tanımlanmamıştır.Avrupa Kan ve İlik Nakli Grubu (EBMT) merkezlerinde anket araştırması yapıldı.Bu araştırmaya, 12/1982 ve 09/2003 yılları arasında 10489 allogeneic SCT'yi kapsayan doksan bir EBMT merkezi katıldı.Çoğu miyeloid fenotipli on dört DCL vakası (7 akut miyeloid lösemi vakası, 3 her biri akut lenfositik lösemi ve 1 kronik miyeloid lösemi vakası) tespit edildi.Donör hücre kökeninin gösterilmesi, çoğu durumda kimerizmin moleküler analizini içeriyordu.DCL tipi ve sitogenetik değişiklikler orijinal hastalıktan bağımsızdı.DCL'nin transplantasyonu ve teşhisi arasındaki ortalama süre 17 aydı (4-164).Hiçbir koşullandırma tipi, donör, greft manipülasyonu, greft-versus-host hastalığı profilaksisisi veya daha sonraki komplikasyonlar DCL için risk faktörleri olarak tanımlanmamıştır.DCL'de kemoterapiye bağlı remisyonlar ve 5 hastanın 2'si ikinci bir nakilden sonra remisyonda hayatta kalır.Kök hücre donörlerinin hiçbiri hematolojik malignite geliştirmedi (9 yıllık ortalama takip süresi; 6-30 yıl aralığında).DCL, kemoterapi ve ikinci bir SCT ile tedavi girişimlerinin haklı olduğu allogeneik SCT'nin son derece nadir bir komplikasyonudur.Donörler hematolojik malignite geliştirme riskinde değildir.


2004'ten bu yana, Birleşik Krallık'ta varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığının (vCJD) birkaç bildirilen transfüzyonu, CJD'nin benzer olmayan veya klasik formlarının benzer bulaşma riski ile ilgili endişeleri yeniden uyandırdı.Çalışma koordinatörüne CJD tanısı ve kan bağışı geçmişi olan hastalar rapor edildi.Kan dağılımının ve hastane kayıtlarının gözden geçirilmesiyle, bu bağışçılardan kan bileşenlerinin alıcıları tespit edildi.Daha sonra her bir alıcının hayati durumunu ve eğer ölmüşse, alıcının kişisel tanımlayıcılarını Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri'nin Ulusal Ölüm İndeksi veritabanıyla eşleştirerek tespit edilen ölüm nedenlerini belirledik.Alıcılar bu çalışmaya kayıt olduktan sonra ve her yıl hayatta kalanlar için bu tür aramalar yaptık.SONUÇLAR Çalışma, daha sonra CJD ve 436 alıcı geliştiren toplam 36 kan bağışçısını içeriyordu.2006 yılı boyunca, bu alıcıların 91'i hala hayattaydı, 329'u öldü ve 16'sı takip edildi.Transfüzyondan sonra, bu üç grup toplam 2096.0 kişi-yıl hayatta kalmıştı.Toplam 144 alıcı, transfüzyondan 5 yıl veya daha uzun süre sonra hayatta kaldı ve 68'i, donörde CJD'nin başlamasından 60 veya daha az ay önce bağışlanan kan aldı.CJD ile alıcı tespit edemedik.Bu büyük, devam eden geriye dönük çalışmanın mevcut sonuçları, CJD'nin transfüzyon iletimine dair hiçbir kanıt göstermemektedir.Bunlar, eğer varsa, CJD vericileri tarafından prion hastalığının transfüzyonu riskinin, vCJD vericileri tarafından benzer bulaşma riskinden önemli ölçüde daha düşük olduğu sonucuna varırlar.


Değiştirilmiş DNA metilasyonu, insan kanserinde en erken ölçülebilir aşamalardan itibaren her yerde görülür.Değiştirilmiş DNA metilasyonunun mekanizmasını ve zamanlamasını anlamaya yönelik kogent bir yaklaşım, tanımlanmış bir ajan tarafından kanserojenez bağlamında analiz etmektir.Epstein-Barr virüsü (EBV), lenfoma ve nazofarengeal karsinom ile ilişkili bir insan onkojenik herpesvirüsüdür, ancak laboratuvarda yaygın olarak kültürdeki insan B hücrelerini ölümsüzleştirmek için de kullanılır.Burada, dönüşümün metilom üzerindeki etkisini belirlemek için, aynı üç kişiden normal B-hücrelerinin, aktive edilmiş B-hücrelerinin ve EBV-immortalize edilmiş B-hücrelerinin tam genom bisülfit dizilimini gerçekleştirdik.Şaşırtıcı bir şekilde, genomun üçte ikisini oluşturan büyük ölçekli hipometillenmiş bloklar EBV ölümsüzleştirmesi ile indüklendi, ancak B hücre aktivasyonu ile değil.Bu bölgeler büyük ölçüde insan kanserinde gözlemlediğimiz hipometillenmiş bloklara karşılık geliyordu ve bunlar, insan kanserine benzer şekilde gen ekspresyonu hiperdeğişkenliği ile ilişkiliydi ve tümör hücresi heterojenliğini teşvik eden bir epigenomik değişim modeli ile tutarlıydı.Ayrıca CpG adaları yakınlarındaki DNA metilasyonundaki küçük ölçekli değişiklikleri de tanımlıyoruz.Bu sonuçlar, metilasyon bozulmasının malign dönüşümde erken ve kritik bir adım olduğunu göstermektedir.


Gebeliğe yönelik diyet ve yaşam tarzı müdahalelerinin anne ve fetal ağırlık üzerindeki etkilerini değerlendirmek ve bu müdahalelerin obstetrik sonuçlar üzerindeki etkilerini ölçmek.DESIGN Sistematik inceleme ve meta-analiz.DATA KAYNAKLARI Başlangıcından Ocak 2012'ye kadar dil kısıtlamaları olmaksızın büyük veritabanları.İNCELEME SEÇİMİ Gebelik sırasında anne ağırlığını ve gebelik sonuçlarını etkileme potansiyeli olan herhangi bir diyet veya yaşam tarzı müdahalesini değerlendiren randomize kontrollü çalışmalar.DATA SYNTHESIS Sonuçları, dichotomous veri için göreceli riskler ve sürekli veri için ortalama farklılıklar olarak özetlenmiştir.SONUÇLAR Biz 44 ilgili randomize kontrollü çalışmalar tespit (7278 kadın) müdahaleler üç kategori değerlendiren: diyet, fiziksel aktivite, ve karışık bir yaklaşım.Genel olarak, kontrol ile karşılaştırıldığında herhangi bir müdahale ile gestasyonel kilo alımında 1.42 kg azalma (%95 güven aralığı 0.95 ila 1.89 kg) olmuştur.Tüm müdahaleler birleştirildiğinde, doğum ağırlığında (ortalama fark -50 g, -100 ila 0 g) ve gestasyonel yaş için büyük insidans (görece risk 0.85, 0.66 ila 1.09) veya gestasyonel yaş için küçük (1.00, 0.78 ila 1.28) bebeklerde anlamlı bir fark yoktu, ancak fiziksel aktivite kendi başına azalmış doğum ağırlığı ile ilişkiliydi (ortalama fark -60 g, -120 ila -10 g).Müdahaleler, eklampsi öncesi (0.74, 0.60 ila 0.92) ve omuz distosisisi (0.39, 0.22 ila 0.70) riskinin azalmasıyla ilişkiliydi ve diğer kritik önemli sonuçlar üzerinde önemli bir etkisi yoktu.Diyet müdahalesi, anne gestasyonel kilo alımında (3.84 kg, 2.45 ila 5.22 kg), diğer müdahalelere kıyasla daha iyi gebelik sonuçları ile en büyük azalmaya neden oldu.Genel kanıt derecelendirmesi, preeklampsi, gestasyonel diyabet, gestasyonel hipertansiyon ve preterm doğum gibi önemli sonuçlar için düşüktü.Gebelikte diyet ve yaşam tarzı müdahaleleri anne gestasyonel kilo alımını azaltabilir ve hem anne hem de bebek için sonuçları iyileştirebilir.Müdahaleler arasında, diyete dayalı olanlar en etkili olanlardır ve anne gestasyonel kilo alımındaki azalmalar ve gelişmiş obstetrik sonuçlarla ilişkilidir.


Akut Myelogenöz Lösemi (AML), hem yetişkinlere hem de çocuklara çarpan ve sıklıkla tedaviye dirençli agresif bir kanserdir.Bu nedenle, AML yayılımı için gerekli sinyalleri belirlemek, bu hastalığın tedavisi için yeni yaklaşımlar geliştirmeye yönelik kritik bir adımdır.Burada, Tetraspanin 3'ün AML'de önemli bir rol oynayan RNA bağlayıcı protein Musashi 2'nin bir hedefi olduğunu gösteriyoruz.Açık kusurlar olmadan doğan Tspan3 nakavt farelerini ürettik.Bununla birlikte, Tspan3 delesyon bozukluğu lösemi kök hücresi kendi kendine yenilenme ve hastalık yayılımı ve AML'nin fare modellerinde belirgin şekilde iyileştirilmiş sağkalım.Ek olarak, Tspan3 inhibisyonu AML hasta örneklerinin büyümesini engelledi, bu da Tspan3'ün insan hastalığında da önemli olduğunu düşündürdü.Mekanizmanın bir parçası olarak, Tspan3 eksikliğinin CXCL12 / SDF-1'e verilen yanıtları devre dışı bıraktığını ve niş içindeki AML lokalizasyonunda kusurlara yol açtığını gösteriyoruz.Bunlar Tspan3'ü agresif lösemilerin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlar ve onkogenezde Tspan3'ün rolünü vurgular.


Afrika uyku hastalığının nedensel ajanı olan Trypanosoma brucei, memeli konağına tset tarafından bulaşır.Sinek içinde, parazitin yüzeyi değişmez prosiklin ile kaplıyken, memelide hücre dışı olarak kan dolaşımı formunda (BF) bulunur ve yoğun olarak yüksek immünojenik Varyant Yüzey Glikoprotein (VSG) ile kaplıdır.BF'de parazit, bu yüksek immünojenik yüzey VSG'yi 2500  farklı VSG geni repertuarını kullanarak değiştirir.Memeli sistemlerdeki son raporlar, kök hücre kaderinin bakımında histon asetil-lizin bromodomain proteinlerini tanımada rol oynadığına işaret ediyor ve bromodomain proteinlerinin tripanozomlarda BF hücre kaderini koruyabileceğini varsaymamıza yol açıyor.Bireysel bromodomain proteinleri için küçük molekül inhibitörleri ve genetik mutantlar kullanarak, transkriptomdaki değişiklikleri BF'den böcek aşamasına farklılaşan hücrelerde görülenlere benzer şekilde ortaya koyan RNA-seq deneyleri yaptık.Bu, hücre yüzeyindeki böcek evresi proteinlerinin ortaya çıkmasıyla protein seviyesinde yeniden kapsüllendi.Dahası, bromodomain inhibisyonu, memeli konak antikor yanıtlarından kaçınmak için tripanozomların koşuşturduğu iki ana BF'ye özgü bağışıklık kaçırma mekanizmasını bozar.İlk olarak, antijenik olarak çeşitli VSG'nin monoallelik ifadesi bozulur.İkincisi, tripanozomun yüzeyinde VSG'ye bağlı antikorların hızlı bir şekilde içselleştirilmesi engellenir.Bu nedenle, çalışmalarımız kan dolaşımı evre kimliğinin ve bağışıklık kaçırmanın korunmasında tripanozom bromodomain proteinleri için bir rol ortaya koymaktadır.Önemli olarak, bromodomain inhibisyonu, bir fare enfeksiyonu modelinde virulansta bir azalmaya yol açar ve bu proteinleri tripanozomiyaz için potansiyel terapötik ilaç hedefleri olarak kurar.I-BET151 ile kompleks bir trippanozom bromodomain 1.25  çözünürlük kristal yapımız, rasyonel ilaç tasarımı için umut verici bir başlangıç noktası olarak hizmet veren inhibitörün yeni bir bağlanma modunu ortaya koymaktadır.


İnsülin / IGF-1 (IGF-1'in insülin benzeri büyüme faktörü-1 olduğu) sinyal yolu, birçok organizmada uzun ömürlülüğü, üremeyi ve diapazu etkiler.Bu sistemin hayvan fizyolojisindeki temel önemi nedeniyle, hayvanın yaşamı boyunca bu farklı süreçlerin düzenlenmesinin ne zaman gerekli olduğunu sorduk.Caenorhabditis elegans'ta, yolun yetişkinlik döneminde, nispeten ileri yaşlara kadar, yaşlanmayı etkilemek için etki ettiğini görüyoruz.Buna karşılık, gelişim sırasında diapause'u düzenler.Buna ek olarak, yol, birbirinden bağımsız olarak uzun ömürlülüğü ve üremeyi kontrol eder.Bulgularımız birlikte, yaşam süresi düzenlemesinin yaşam kalitesini düşürebilecek fenotiplerden geçici olarak ayrılabileceğini göstermektedir.


Saccharomyces'in 137 ribozomal protein geni (RPG) gen çekirdeklenmesi için bir model sağlar.Regülatörlerinin konumsal ve fonksiyonel organizasyonunu (Rap1 [represör aktivatör proteini 1], Fhl1, Ifh1, Sfp1 ve Hmo1), transkripsiyon makinelerini (TFIIB, TFIID ve RNA polimeraz II) ve ChIP-exo kullanarak yakın baz çift çözünürlüğünde kromatinleri inceledik, çünkü RPG'ler koordineli olarak yeniden programlandı.Hmo1'in zenginleştiği yerde, Fhl1, Ifh1, Sfp1 ve Hmo1, RPG'ye özgü bir şekilde promotör DNA'ya geniş bir şekilde bağlandı ve genel küçük oluk genişlemesi ile sınırlandı.Önemli olarak, Hmo1 Fhl1'den aşağı akışta 20-50 baz çifti (bp) genişletti.RPG baskısı üzerine Fhl1 yerinde kaldı.Hmo1, Hmo1 uzantısı ve çekirdek promotör bölgesi tarafından yansıtıldığı gibi, +1 nükleozomun yukarı yönde kaymasıyla birleşmiş olan Hmo1 ayrıştırıldı.Fhl1 ve Hmo1, kromatin yeniden şekillendiricilerinin +1 nükleozomu bir aktive edici veya baskıcı bir duruma yerleştirdikleri iki ayarlanabilir ve konumsal olarak belirgin bariyer oluşturabilir.İn vitro çalışmalarla tutarlı olarak, spesifik TFIID alt birimlerinin, çekirdek promotörde çapraz bağlantıya ek olarak, Rap1 sitelerinde kesin çapraz bağlantılar yaptığını bulduk, bunu yerli Rap1-TFIID etkileşimlerini yansıtacak şekilde yorumladık.Bulgularımız, diziye özgü DNA bağlanmasının nükleozom konumlandırma ve transkripsiyon kompleksi montajını>300 bp uzakta nasıl düzenlediğini ve çekirdeklenmenin kodlama dizileriyle nasıl birleştiğini göstermektedir.


Yüksek mortalite, nörogelişimsel bozukluk riski ve yenidoğanda mantar enfeksiyonlarına son organ katılımı nedeniyle, son derece prematüre bebeklerde invazif Candida enfeksiyonlarının önlenmesi her yenidoğan yoğun bakım ünitesi için bir öncelik olmalıdır.Hızlı veya ampirik tedavi ile bile, ölüm ve nörogelişimsel bozukluk bebeklerde 1000 g yüksektir. Yakın zamanda çok merkezli randomize kontrollü bir çalışma da dahil olmak üzere flukonazol profilaksisi ile çoklu çalışmalar yapılmıştır.Tüm çalışmalar, mantar direncinin artması veya ortaya çıkması olmadan etkinlik ve güvenlik göstermiştir.Bu çalışmaların analizi, flukonazol profilaksisinin yüksek riskli bebeklerde 1000 g invazif Candida enfeksiyonları insidansını %91 (P = 0.0004) ve tüm bebeklerde 1500 g insidansını %85 (P  0.0001) azalttığını göstermektedir.Tüm nedenlerden ölüm oranı %25 daha düşüktü (P = 0.029).Ayrıca, çalışmalar, tüm Candida ile ilişkili ölümlerin bebeklerde flukonazol profilaksisini hedefleyerek tüm yenidoğan YBÜ'nde ortadan kaldırılabileceğini göstermiştir 1000 g veya  veya = 27 hafta olan bebekler için SUMMARY Hedefleme flukonazol profilaksisisisi son derece etkili, güvenli ve ucuzdur ve nörogelişimsel bozukluk ve mortalitenin bir nedeni olarak bu enfeksiyonları ortadan kaldırabilir.


Endotel hücre Weibel-Palade cisimleri (WPB'ler) tarafından salınan anjiyojenik bir peptid olan ANgiopoietin-2 (ang-2), endotel aktivasyonunu ve vasküler geçirgenliği arttırır.Ang-2 şiddetli sepsislerde yetiştirilir, ancak bunun altında yatan mekanizmalar bilinmemektedir.Nitrik oksit (NO) WPB ekzositozunu inhibe eder ve sepsiste endotelyal NO'nun biyoyararlanımı azalır.Endotel NO biyoyararlanımının sepsisteki ang-2 konsantrasyonları ile ters orantılı olacağını varsaymıştık.YÖNTEMLER Plazma ang-2, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve endotelyal-aktif sitokinler, erken sepsis ve 41 hastane kontrollü 83 hastada değerlendirildi ve reaktif hiperemi-periferal arter tonometrisi, RH-PAT, endotelyal NO biyoyararlanım ölçüsü ile ilişkili olarak değerlendirildi.SONUÇLAR Plazma Ang-2 sepsis (ortalama [aralık aralığı (IQR)], ng/ml: şiddetli sepsis 12.4 [8.5-33.4], organ yetmezliği olmadan sepsis 6.1 [5.0-10.4], kontroller 2.7 [2.2-3.6], P  0.0001) olarak yükselmiştir.RH-PAT (r = -0.38, P  0.0001) ve IL-6 (r = 0.57, P  0.0001) ve organ yetmezliği derecesi (sıralı organ fonksiyon değerlendirme puanı) (r = 0.58, P  0.0001) ile ters korelasyon gösterdi.Ang-2'nin RH-PAT ile korelasyonu sepsis şiddeti için kontrol edildikten sonra devam etti.Uzunlamasına bir karışık etki modelinde, RH-PAT'ın zamanla iyileşmesi, ang-2'deki düşüşle ilişkiliydi.CONCLUSIONS Ang-2, sepsis şiddeti ile orantılı olarak yükselir ve NO-bağımlı mikrovasküler reaktivite ile ters orantılıdır.İmpaired endotelyal NO biyoyararlanım, ang-2, endotel aktivasyonu ve kılcal sızıntının artmış endotelyal hücre salınımına katkıda bulunabilir.Endotelyal NO biyoyararlanımını artıran veya WPB ekzositozunu ve / veya Ang-2 aktivitesini inhibe eden ajanlar sepsiste terapötik potansiyele sahip olabilir.


Bir dizi yazar, bu çalışmaların amacının bireysel düzeydeki etkilerden ziyade ekolojik (kontekstsel veya grup düzeyinde) etkilerin tahmin edilmesi olduğunu iddia ederek ekolojik (toplam) çalışmaları savunmaya çalışmıştır.Bu girişimlerin eleştirmenleri, feragatnamelere rağmen ekolojik etki tahminlerinin kaçınılmaz olarak bireysel etkilerin tahminleri olarak kullanıldığına işaret ediyor.Daha ince bir sorun, bireysel etkilerin dağılımındaki ekolojik varyasyonun, bağlamsal etkilerin ekolojik tahminlerini taraflı hale getirebilmesidir.Bu önyargıya yol açan koşullar, ekososyal faktörler ve sağlık sonuçları çalışmalarında makul ve hatta belki de yaygındır, çünkü sosyal bağlam tipik analiz birimleri (idari bölgeler) arasında randomize değildir.Tanım olarak, ekolojik veriler yalnızca bireysel olarak tanımlanmış karıştırıcıların ve sonuçların ortak dağılımı üzerine marjinal gözlemler içerir ve böylece ne bağlamsal ne de bireysel düzeydeki etkileri tanımlar.Ekolojik çalışmalar, uygun uyarılar göz önüne alındığında hala yararlı olsa da, sorunları, bireysel ve grup düzeyinde veriler elde eden ve kullanan çok seviyeli çalışma tasarımlarıyla daha iyi ele alınmaktadır.Bununla birlikte, bu tür çalışmalar genellikle uygun olmayan agregasyona bağlı sorunlar ve kovaryate dağılımlarındaki geçici değişikliklerden kaynaklanan sorunlar da dahil olmak üzere ekolojik çalışmalarla bazı özel sorunları paylaşır.


Epidemiyolojik çalışmalar, obezite ve tip 2 diabetes mellitus (T2D) arasında kanser ve kansere bağlı ölüm riski ile pozitif bir ilişki olduğunu göstermektedir.İnsülin direnci, hiperinsülinmi, artmış IGF seviyeleri, yüksek steroid ve peptid hormonları ve enflamatuar belirteçlerin bu farklı hastalıklar arasındaki bağlantıda rol oynadığı görülmektedir.T2D tedavisinde kullanılan metformin ve eksojen insülin gibi ilaçlar kanser ve kansere bağlı ölüm riskini etkileyebilir.İnsülin ve IGF1 sistemlerini hedef alan yeni tedaviler kanser tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmektedir.


SIR genleri, maya ana hücrelerinde yaşam süresinin belirleyicileridir.Burada, Sir proteinlerinin yaşam süresi düzenlemesinin homolog olmayan uç birleştirmedeki rollerinden bağımsız olduğunu gösteriyoruz.Bir sir3 veya sir4 mutantının kısa ömrü, dolaylı olarak rDNA rekombinasyonunda bir artışa neden olan ve muhtemelen ekstrakromozomal rDNA çemberlerinin üretimini artıran bir ve alfa çiftleşme tipi bilginin eşzamanlı ifadesinden kaynaklanmaktadır.Bir sir2 mutantının kısa ömrü, rDNA'daki Fob1p aracılı replikasyon bloğu tarafından üretilen rekombinasyonun bastırılmasında doğrudan bir başarısızlık olduğunu da ortaya koymaktadır.Sir2p, maya ömrünü teşvik etmede sınırlayıcı bir bileşendir ve gen dozajını arttırmak, vahşi tip hücrelerdeki ömrü uzatır.Memeli yaşlanmasında korunmuş SIR2'nin olası bir rolü tartışılmaktadır.


Patolojik fibrozis, fibrotik hücre dışı matriksin fibroblast aktivasyonunun hem nedeni hem de sonucu olduğu bir geri besleme döngüsü tarafından yönlendirilir.Bununla birlikte, bu sürecin altında yatan moleküler mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Burada, evet-ilişkili proteini (YAP) (drosophila Yki'nin homologu) ve PDZ bağlayıcı motifli (TAZ) (Wwtr1 olarak da bilinir) transkripsiyonel koaktivatörü, Hippo yolunun transkripsiyonel efektörlerini, fibroblast aktivasyonunun ve matris sentezinin anahtar matris sertlik düzenleyici koordinatörleri olarak tanımlıyoruz.YAP ve TAZ, fibrotik ancak sağlıklı olmayan akciğer dokusunda belirgin bir şekilde ifade edilir, özellikle mil şeklindeki fibroblastik hücrelerde TAZ'ın nükleer ifadesi belirgindir.Kültürde, hem YAP hem de TAZ, patolojik olarak sert matrisler üzerinde yetiştirilen ancak fizyolojik olarak uyumlu matrisler olmayan fibroblastların çekirdeklerinde birikmektedir.YAP ve TAZ'ın birlikte in vitro olarak nakavt edilmesi, matris sentezi, kasılma ve proliferasyon da dahil olmak üzere kilit fibroblast fonksiyonlarını zayıflatır ve bunu sadece patolojik olarak sert matrisler üzerinde yapar.YAP ve TAZ'ın Profibrotik etkileri, kısmen, transkripsiyonel hedef plazminojen aktivatör inhibitörü-1 aracılığıyla, dönüşüm büyüme faktörü- sinyallemeden bağımsız matris sertliği ile düzenlenir.Ölümsüzleşmiş fibroblastlar şartlı olarak aktif YAP veya TAZ mutant proteinlerini ifade ederek büyüme üzerindeki yumuşak matriks sınırlamalarının üstesinden gelir ve murin akciğere uyarlandığında fibrozu teşvik eder, fibroblast YAP / TAZ aktivasyonunun in vivo'da profibrotik bir yanıt verme yeteneğini gösterir.Birlikte, bu sonuçlar YAP ve TAZ'ı, fibrozu artıran ve sürdüren matris güdümlü geri besleme döngüsünün mekanoaktive koordinatörleri olarak tanımlar.


Human TopBP1, DNA replikasyon kontrol noktasının kontrolünde önemli bir oyuncudur.Bu çalışmada, DNA çift iplikçik kırılmalarına hücresel yanıtta yer alan önemli bir kontrol noktası proteini olan MDC1'i TopBP1 ile ilişkili bir protein olarak tanımladık.Belirli TopBP1-MDC1 etkileşimi, TopBP1'in beşinci BRCT etki alanı ve MDC1'in Ser-Asp-Thr (SDT) tekrarları tarafından aracılık edilir.Buna ek olarak, durdurulmuş replikasyon çatallarındaki TopBP1 birikiminin H2AX / MDC1 sinyalleme kaskatı tarafından teşvik edildiğini gösterdik.Dahası, MDC1, replikasyon stresine yanıt olarak ATR-bağımlı Chk1 aktivasyonu için önemlidir.Toplu olarak, verilerimiz MDC1'in hem hücresel DNA hasarı tepkisinde hem de DNA replikasyon kontrol noktasında birkaç önemli adımı kolaylaştırdığını göstermektedir.


DNA polimeraz  (Pol ), birçok insan tümöründe aşırı eksprese edildiği tespit edilen hataya eğilimli bir enzimdir.Sadece Pol 'nin eksojen ifadesinden farklı birkaç rekombinant CHO hücresi kullanarak, burada Pol 'yi aşırı ifade eden hücrelerin apoptozu artırarak IR tedavilerine çok daha duyarlı olduğunu gösterdik.Ayrıca, hayatta kalan hücrelerin Pol  içeren farklı yollar ile açıklanabilen bir hipermutatör fenotipi sergilediğini bulduk, örneğin (i) DNA'ya mutajenik dGTP analogunu, 8-okso-dGTP'yi dahil etme kapasitesinin artması, -irradyasyona maruz kalan en bol pürin türevi nükleotidlerden biri, (ii) IR kaynaklı DNA kırılmalarının indüksiyonu ve (iii) bir kromozom birikimi.Pol  ifadesinin ışınlanmış hücrelerde değiştirilmesi, böylece hem hücre ölümünü hem de malign bir fenotiple ilişkili genetik değişiklikleri güçlendirdiği görülmektedir.Bu veriler, radyasyonlara hücresel yanıt ve ilişkili kanserojen sonuçlar hakkında yeni bilgiler sağlar.


BACKGROUND HOX genleri, ne gelişmekte olan ön beyinde ne de normal beyinde ifade edilen bir gelişimsel gen ailesidir.Glioblastomda bir HOX-gen egemen kök hücre imzasının anormal ifadesi, kemoterapi-radyoterapiye karşı artan direnç ve glioma başlatıcı hücrelerin sürekli çoğalması ile ilişkilendirilmiştir.Burada, epigenetik ve genetik değişiklikleri ve bu imzanın glioblastomadaki ifadesiyle ilişkili etkileşimlerini anlatıyoruz.SONUÇLAR Glioblastomda HOXA lokus 7p15.2'nin belirgin hipermetilasyonunu, tümoral olmayan beynin aksine gözlemliyoruz.Hipermetilasyon, kromozom 7'nin kazanılmasıyla ilişkilidir, glioblastomun bir özelliğidir ve tümör güdümlü gelişmiş gen dozajını, gereksiz gen ekspresyonunu önleyerek bir kurtarma mekanizması olarak telafi edebilir.HOX-yüksek glioblastomda hipermetilasyondan kaçan HOXA10 alternatif promotörünün CpG adasını tanımlıyoruz.HOXA10'daki önemli düzenleyici CpG'lerde gen kopya kazancının 7p15.2 ve DNA metilasyonunun bir katkı etkisi, HOX-imza ifadesi ile önemli ölçüde ilişkilidir.Ek olarak, metilasyon durumu ile sırasıyla HOX-yüksek veya HOX-düşük olan glioblastoma türevli kürelerde aktif veya inaktif kromatin işaretleri varlığı arasında bir uyum gösteririz.Bu bulgulara dayanarak, kromozom 7'nin kazanılmasıyla ilişkili gen kopya kazanımı ile glioblastomdaki koordineli ama uygunsuz bir HOX transkripsiyon programını tetikleyen anahtar mekanizmalar olarak ek epigenetik değişiklikler arasında eş evrim ve etkileşim önermektedir.


omurgasızın doğuştan gelen bağışıklık sisteminin, eğitimli bağışıklık olarak adlandırılan bir çeşit adaptif özellik gösterdiği bildirildi.Bununla birlikte, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hafıza özellikleri ve bu tür fenomenlerin arkasındaki mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Omurgasız Artemia modelini kullanarak, homolog ve heterolog antijenlere karşı kalıcı hafızanın varlığını veya yokluğunu inceleyerek eğitimli bağışıklığın olasılığını veya imkansızlığını doğruladık (Vibrio spp.).Transgenerational bir çalışma sırasında.Bu fenomenin arkasındaki mekanizmaları da belirledik.Sonuçlarımız Artemia'nın bağışıklık sisteminde hafıza ve kısmi ayrımcılığın ortaya çıktığını gösterdi, art arda üç nesil boyunca Vibrio'ya maruz kalan ataların soylarının heterolog bir suştan ziyade homolog bir bakteri suşuna doğru olduğunu gösterdi.Bu artmış direnç fenotipi, hsp70 ve hmgb1 sinyal molekülleri ve anahtar doğuştan gelen bağışıklıkla ilişkili genlerin ekspresyonunda değişiklik ile ilişkiliydi.Sonuçlarımız ayrıca atalarına meydan okuyan projenlerde sırasıyla H4 ve H3K4me3 histonlarının asetilasyon ve metilasyon seviyelerinde stokastik desen gösterdi.Genel sonuçlar, omurgasızlarda doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının eğitilme kapasitesine sahip olduğunu ve doğuştan gelen bağışıklık etkenlerinin epigenetik olarak yeniden programlanmasının (seçilmiş) eğitimli bağışıklığa yol açan mekanizmalarda merkezi bir yere sahip olabileceğini göstermektedir.


Hipoglisemi, endotokseminin neden olduğu en zararlı metabolik bozukluklar arasındadır.Hayvanlarda lipopolisakkarit (LPS) ile deneysel endotokside, makrofaj açısından zengin organlarda belirgin bir glikoz tüketimi gözlenir.Bununla birlikte, LPS'nin glikozun makrofajlar tarafından alınması üzerindeki doğrudan etkisi tam olarak anlaşılamamıştır ve mevcut çalışma bu noktaya ışık tutmak için üstlenilmiştir.2-deoksi-D-[3H]glukoz ile ölçülen glukoz tüketimi ve alımı, kültürdeki murin peritoneal eksüdat makrofajları ile, ml başına 3 ng LPS ile uyarılarak iki ila üç kat hızlandırıldı.Glikoz alımının oranı 20 dakika stimülasyondan sonra bir platoya ulaştı ve LPS mevcut olduğu sürece maksimum seviyede kaldı.Kuzey (RNA) cDNA probları ile yapılan blot analizinde, GLUT'un makrofajlarla ifade edilmesinin LPS uyarımı sırasında GLUT1 izoformu ile sınırlı olduğunu ve GLUT1 mRNA miktarının uyarılmasıyla arttırıldığını ortaya koymuştur.Bu sonuçlar, LPS'ye makrofaj yanıtlarının GLUT1 üzerinden hızlı ve sürekli bir glikoz akını ile desteklendiğini ve bunun endotoksemi uzadığında sistemik hipogliseminin gelişiminde katılımcı bir faktör olduğunu göstermektedir.


Amerikan Tıp Uzmanları Kurulu (ABMS) üye kurulu tarafından CONTEXT Sertifikasyonu, hekim kalitesinin bir ölçüsü olarak ortaya çıkmaktadır.OBJEKTİF ABD tıp fakültesi mezunlarının ABMS üye yönetim kurulu sertifikası ile ilişkili demografik ve eğitimsel faktörleri belirlemek.1997-2000 ABD tıp fakültesi mezunu ulusal bir kohortun, mezuniyette uzmanlık seçimine göre gruplandırılan ve 2 Mart 2009 tarihine kadar takip edilen tasarım, setting ve participants retrospektif çalışması.Her özel kategori için ayrı çok değişkenli lojistik regresyon modellerinde ABMS üye yönetim kurulu sertifikasyonu ile ilişkili faktörler tanımlanmıştır.ANA OUTCOME MEASURE ABMS üye yönetim kurulu sertifikası.Çalışma örneğinde 42.440 mezundan 37.054'ü (%87.3) yönetim kurulu sertifikası aldı.ABD Tıbbi Lisans Sınavı Adım 2 Klinik Bilgi üzerinde en yüksek tertile (vs ilk girişim başarısız puanlar) ilk girişim geçen puanlar ile tüm uzmanlık kategorilerinde mezunların kurul sertifikalı olma olasılığı daha yüksekti; Ayarlanmış oran oranları (AORs) uzmanlık kategorisine göre değişiyordu, acil tıp için en düşük oran (%87.4 vs %73.6; AOR, 1.82; %95 CI, 1.03-3.20) ve radyoloji için en yüksek oran (%98).Aile hekimliği dışındaki her uzmanlık kategorisinde, az temsil edilen ırksal/etnik azınlıklar (vs white) olarak tanımlanan mezunların, pediatri kategorisinde (AOR, 0.44; %95 CI, 0.33-0.58) %83.5'ten diğer genel olmayan uzmanlık kategorisinde %83.5'e (AOR, 0.79; %95 CI, 0.64-0.96) kadar kurul sertifikasına sahip olma olasılığı daha düşüktü.Borçtaki her 50.000 dolarlık birim artışıyla (borçsuz vs), doğum / jinekolojiyi seçen mezunların yönetim kurulu sertifikası alma olasılığı daha düşüktü (AOR, 0.89; %95 CI, 0.83-0.96) ve aile hekimliğini seçen mezunların yönetim kurulu sertifikası alma olasılığı daha yüksekti (AOR, 1.13; %95 CI, 1.01-1.26).SONUÇ Demografik ve eğitim faktörleri, incelenen her uzmanlık kategorisinde ABD tıp fakültesi mezunları arasında kurul sertifikası ile ilişkilendirilmiştir; bulgular uzmanlık kategorileri arasında çeşitlidir.


BACKGROUND Obezite çeşitli sağlık riskleri ile ilişkilidir, ancak ölüm için bir risk faktörü olarak vücut ağırlığının rolü tartışmalı olmaya devam etmektedir.YÖNTEMLER Vücut ağırlığı ve ölüm riski arasındaki ilişkiyi 12 yıllık prospektif kohort çalışmasında incelediğimizde, 30 ila 95 yaş arasındaki 1.213.829 Korelinin çalışmadığı görülmüştür.Herhangi bir nedenden kaynaklanan 82.372 ölüm ve belirli hastalıklardan (kanserden 29,123, aterosklerotik kardiyovasküler hastalıktan 16,426 ve solunum hastalığından 3362 ölüm dahil) vücut kütle indeksi (BMI) ile ilişkili olarak (kilogram cinsinden ağırlık metre cinsinden yüksekliğin karesine bölünür) 48.731 ölümü inceledik.Her iki cinsiyette de ortalama BMI 23.2 idi ve herhangi bir nedenden kaynaklanan ölüm oranı, sigara içme geçmişine bakılmaksızın BMI ile J şeklinde bir ilişki içindeydi.Herhangi bir nedenden dolayı ölüm riski, BMI 23.0 ila 24.9 olan hastalar arasında en düşüktü.Tüm gruplarda, solunum nedenlerinden ölüm riski daha düşük BMI olan denekler arasında daha yüksekti ve daha yüksek BMI olan denekler arasında aterosklerotik kardiyovasküler hastalık veya kanserden ölüm riski daha yüksekti.BMI ile ilişkili göreceli ölüm riski, artan yaşla birlikte azaldı.Düşük kilolu, aşırı kilolu ve obez erkek ve kadınların ölüm oranları normal kilolu erkeklerden ve kadınlardan daha yüksekti.BMI'nin ölüm ile ilişkisi ölüm nedenine göre değişkenlik gösterdi ve yaş, cinsiyet ve sigara geçmişine göre değiştirildi.