Bağırsak mikrobiyotası, memelilerde metabolik ve enflamatuar hastalıkların gelişimini etkileyen çevresel bir faktör olarak önerilmiştir.Son raporlar bağırsak bakteri kaynaklı lipopolisakkaritin (LPS) farelerde obezite ve insülin direncini başlatabileceğini göstermektedir; Bununla birlikte, konak metabolizmasının mikrobiyal düzenlenmesinden sorumlu moleküler etkileşimler ve inflamasyon arabulucuları ayrıntılı olarak incelenmemiştir.Hepatik serum amiloid A (SAA) proteinleri, insülin dirençli farelerin serumunda artmış seviyeler gösteren belirteçler ve önerilen inflamasyon aracılarıdır.Adipoz doku kaynaklı SAA3 monosit kemotaktik aktivite gösterir ve obezite ve insülin direnci ile ilişkili metabolik inflamasyonda rol oynayabilir.Bağırsak mikrobiyotası ile proinflamatuar konak faktörlerinin indüksiyonu arasındaki potansiyel bir mekanistik bağlantıyı araştırmak için, mikropsuz, geleneksel olarak yetiştirilen ve genetik olarak modifiye edilmiş Myd88-/- fare modellerinin moleküler analizlerini yaptık.SAA3 ekspresyonunun, bağırsak mikroplarının varlığı ile adipozda (9.9+/-1.9-fold; P0.001) ve kolonik dokuda (7.0+/-2.3-fold; P0.05) önemli ölçüde artırıldığı tespit edilmiştir.Kolonda, SAA3'ün kısmen Toll benzeri reseptör (TLR) / MyD88 / NF-kappaB sinyalleme ekseni ile düzenlendiğine dair kanıtlar sağladık.Epitel hücreleri ve makrofajları kolondaki SAA3'ün hücresel kaynakları olarak tanımladık ve SAA3'ün kolonik epitel ifadesinin bağırsak bakterilerinden LPS'ye NF-kappaB bağımlı bir yanıtın bir parçası olabileceğini bulduk.İn vitro deneyler, hem epitel hücrelerinin hem de makrofajların LPS tedavilerinin SAA3 ekspresyonunu indüklediğini göstermiştir (sırasıyla 27.1+/-2.5-fold vs. 1.6+/-0.1-fold).Verilerimiz, LPS'nin ve potansiyel olarak yerli bağırsak mikrobiyotasının diğer ürünlerinin dokulardaki sitokin ekspresyonunu yükseltebileceğini ve böylece obezitede gözlenen kronik düşük dereceli inflamasyonu şiddetlendirebileceğini göstermektedir.


Yirmi yedi migren baş ağrısı hastası termal biofeedback, frontalis EMG biofeedback veya gevşeme eğitimi alan üç eşit gruba ayrıldı.Eğitim, "büyük" uygulama koşulları altında (haftada dokuz oturum) verildi ve 18 eğitim oturumu ve altı test genelleştirme oturumundan oluşuyordu.Tüm gruplarda baş ağrılarında iyileşmeler gözlenirken, en iyi iyileşmeler, eğitim sonunda migren ataklarının neredeyse tamamen ortadan kaldırılmasına neden olan termal biyofeedback grubunda gerçekleşti ve bu performansı eğitimden altı ay sonrasına kadar korudu.Eğitim süresince üç gruptaki deri sıcaklığı ve EMG değişikliklerinin incelenmesi de cilt sıcaklığı kontrolü ile migren baş ağrısı semptomatolojisindeki azalma arasındaki ilişkiye işaret eder ve bu ilişkinin daha fazla araştırmaya değer olduğunu öne sürer.


Sistemik lupus eritematozus (SLE) 'da, kendi kendine reaktif antikorlar böbrek (lupus nefriti) hedefleyebilir, bu da fonksiyonel arızaya ve olası mortaliteye yol açabilir.Bazofillerin otoreaktif IgE ile aktivasyonunun lenf nodlarına bağlanmalarına neden olduğunu, T yardımcı tip 2 (T (H)2) hücre farklılaşmasını teşvik ettiğini ve Src ailesi proteini tirozin kinaz Lyn'den (Lyn (-/) fareler) yoksun farelerde lupus benzeri nefritlere neden olan kendi kendine reaktif antikorların üretimini arttırdığını bildirdik.SLE'li bireylerde ayrıca yüksek serum IgE, kendi kendine reaktif IgE'ler ve CD62 ligandını (CD62L) ifade eden aktif bazofiller ve majör histocompatibility kompleksi (MHC) sınıf II molekül insan lökosit antijen-DR (HLA-DR), artan hastalık aktivitesi ve aktif lupus nefriti ile ilişkili parametreler vardır.Bazofiller ayrıca lenf düğümlerinde ve SLE'li deneklerin dalaklarında da mevcuttu.Bu nedenle, Lyn(-/-) farelerinde, bazofiller ve IgE otoantikorları, lupus nefritine yol açan otoantikor üretimini arttırır ve SLE IgE otoantikorları ve aktif bazofilleri olan bireylerde hastalık aktivitesi ve nefrit ile ilişkili faktörlerdir.


2011 yılında, Medicare & Medicaid Services (CMS) Merkezleri, hekimler ve diğer CMS tanımlı birincil bakım pratisyenleri tarafından teslim edildiğinde, birincil bakım ayarlarında obez yararlanıcılar için 6 ay boyunca yaklaşık 14 yüz yüze, 10 ila 15 dakikalık yoğun davranışsal kilo kaybı danışmanlığını onayladı.OBEKTİF Tek başına veya eğitimli müdahalecilerle (örneğin, tıbbi asistanlar, kayıtlı diyetisyenler) veya bağımsız olarak çalışan eğitimli müdahalecilerle birlikte birincil bakımdan işe alınan aşırı kilolu ve obez hastalar için davranışsal danışmanlığın sistematik bir incelemesini yapmak.EVIDENCE REVIEW PubMed, CINAHL ve EMBASE'yi, Ocak 1980 ile Haziran 2014 arasında yayınlanan ve aşırı kilolu ve obez hastaları birincil bakımdan alan randomize kontrollü çalışmalar için aradık; en az 3 ay boyunca davranışsal danışmanlık (yani diyet, egzersiz ve davranış terapisi) sağladık, en az 6 aylık postrandomizasyon takibi ile; tedavi grubu başına en az 15 katılımcı ve objektif olarak ölçülen ağırlıklar dahil edildi; ve bir derleyici,FINDINGS Review of 3304 abstracts, 3893 katılımcıyı içeren, katılım-dışlama kriterlerini karşılayan ve önceden belirlenmiş kalite derecelendirmelerini karşılayan 12 deneme verdi.Birincil bakım pratisyenlerinin CMS yönergelerini takip eden danışmanlık verdikleri hiçbir çalışma bulunamadı.Müdahale gruplarında ortalama 6 aylık ağırlık değişiklikleri 0,3 kg'lık bir kayıptan 6.6 kg'a kadar değişmektedir.Kontrol grubunda, ortalama değişim 0,9 kg'lık bir kazançtan 2,0 kg'lık bir kayba kadar değişiyordu.Her iki grupta da kilo kaybı genellikle daha uzun takiple (12-24 ay) azaldı.Hem azaltılmış enerji alımını (örneğin,  500 kcal / d) hem de artan fiziksel aktiviteyi (örneğin, haftada 150 dakika yürüme) geleneksel davranış terapisi ile reçete eden müdahaleler, genellikle 3 spesifik bileşen olmadan müdahalelerden daha büyük kilo kaybı üretti.Önceki çalışmalarda, eğitimli müdahaleciler tarafından şahsen veya telefonla verilen daha fazla tedavi seansı, daha fazla ortalama kilo kaybı ve %5 veya daha fazla temel ağırlık kaybı olan hastaların olasılığı ile ilişkiliydi.KONCLUSIONS VE RELEVANS Yoğun davranış danışmanlığı klinik olarak anlamlı kilo kaybına neden olabilir, ancak bu bakımı sağlayan birincil bakım pratisyenleri hakkında çok az araştırma vardır.Mevcut bulgular, şahsen veya telefonla danışmanlık hizmeti veren bir dizi eğitimli müdahalecinin, birincil bakım ayarlarında karşılaşılan hastalarda aşırı kilolu veya obezite tedavisinde düşünülebileceğini göstermektedir.


GBP1 (guanylate bağlayıcı protein 1), tanımlanan ilk interferon indüklenebilir proteinler arasında olmasına rağmen, işlevi hala büyük ölçüde bilinmemektedir.Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) amplifikasyon veya mutasyon ile aktivasyonu, çeşitli insan tümörlerinde en sık görülen genetik lezyonlardan biridir.Bunlar arasında glioblastoma multiforme (GBM), normal beyin parankimasına, hızlı büyümeye, nekroza ve anjiogeneze geniş çaplı istilanın bağımsız ama birbiriyle ilişkili özellikleri ile karakterizedir.Bu çalışmada, EGFR aktivasyonunun GBM hücre hatlarında GBP1 ekspresyonunu Src ve p38 mitojenle aktive edilmiş protein kinazını içeren bir sinyal yolu aracılığıyla desteklediğini gösteriyoruz.Dahası, YY1'i (Yin Yang 1) EGFR güdümlü GBP1 ifadesini düzenleyen aşağı akış transkripsiyon düzenleyicisi olarak tanımladık.GBP1, EGFR aracılı MMP1 (matrix metalloproteinaz 1) ekspresyonu ve in vitro glioma hücre istilası için gerekliydi.GBP1 ifadesinin deregülasyonu glioma hücre proliferasyonunu etkilememesine rağmen, C-terminal helisel etki alanını gerektiren ve GTPaz aktivitesinden bağımsız olan MMP1 indüksiyonu yoluyla GBP1 gelişmiş glioma hücre istilasının aşırı ekspresyonu.İnvazif GBM hücrelerinde RNA paraziti ile GBP1 seviyelerinin azaltılması, farelerin beyin parankimine sızma yeteneklerini de belirgin bir şekilde engelledi.GBP1 ekspresyonu yüksekti ve insan GBM tümörlerinde ve hücre hatlarında, özellikle de nöral alt tiptekilerde EGFR ekspresyonu ile pozitif olarak ilişkiliydi.Birlikte, bu bulgular GBP1'i EGFR aktivitesi ve MMP1 ifadesi arasında daha önce bilinmeyen bir bağlantı olarak belirler ve GBM istilasını engellemek için yeni bir potansiyel terapötik hedef olarak gösterir.


Arkaik ATPaz kompleksi PAN, ökaryotik 26S proteasome düzenleyici ATPazların homologu, ATP veya ATPgammas'ın bağlanması üzerine geçici olarak 20S proteasome ile ilişkili olduğu gösterildi, ancak ADP değil.Elektron mikroskobu (EM) ile PAN, 20S'yi kaplayan iki halkalı bir yapı olarak görünür ve 19S kompleksindeki iki yoğunluğu andırır.Arkaik 20S alfa alt birimlerinin N termininin, yedi residüe peptidlerin girmesini engelleyen ancak tetrapeptidlerin girişini sağlayan bir kapı olarak işlev gördüğü bulunmuştur.20S parçacığı ile ilişkilendirildiğinde PAN, kapının açılmasını uyarır.Küresel proteinlerin bozulması ATP hidrolizini gerektirse de, ATPgammas ile PAN-20S kompleksi ortaya çıkan ve denatüre edilen proteinleri translokate eder ve bozar.Tavşan 26S proteazomları da bu açığa çıkan proteinleri hidroliz olmadan ATP bağlanması üzerine bozmaktadır.Bu nedenle, açılma ATP hidrolizinden enerji gerektirse de, ATP bağlanması tek başına ATPaz-20S derneğini, geçit açılmasını ve açılmamış substratların proteaz içine translokasyonunu destekler, bu da ATPaz yoluyla kolaylaştırılmış difüzyonla meydana gelebilir.


YAP transkripsiyon koaktivatörü bir onkogen olarak dahil edilmiştir ve insan kanserlerinde amplifiye edilmiştir.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, YAP'ın Hippo tümör baskılayıcı yolu tarafından fosforile edildiğini ve inhibe edildiğini ortaya koymuştur.Burada TEAD aile transkripsiyon faktörlerinin YAP bağımlı gen ekspresyonuna aracılık etmede gerekli olduğunu gösteriyoruz.TEAD ayrıca YAP kaynaklı hücre büyümesi, onkojenik dönüşüm ve epitel-mesenkimal geçiş için de gereklidir.CTGF, hücre büyümesi için önemli olan doğrudan bir YAP hedef geni olarak tanımlanır.Ayrıca, YAP ve TEAD arasındaki fonksiyonel ilişki Drosophila Yki (YAP homolog) ve Scalloped (TEAD homolog)'de korunmaktadır.Çalışmamız, TEAD'ı, YAP'ın biyolojik işlevlerine aracılık etmede temel rol oynayan Hippo yolunda yeni bir bileşen olarak ortaya koyuyor.


BACKGROUND Sorular, düzenli fiziksel aktivitenin bir ölçüsü olan daha yüksek kardiyorespiratuvar fitness seviyelerinin, diyabetli aşırı kilolu ve obez bireylerde daha düşük kardiyovasküler hastalık (CVD) mortalitesi riski ile ilişkili olup olmadığı konusunda kalır.Amacımız, diyabetli erkeklerde CVD mortalitesi ile kardiyorespiratuvar fitness (bundan sonra, fitness) ve vücut kitle indeksinin (BMI; metre cinsinden yükseklik karesine bölünen kilogram cinsinden hesaplanan ağırlık) bağımsız ve eklem ilişkilerini ölçmekti.YÖNTEMLER Bu çalışma Aerobics Center Longitudinal Study'den prospektif gözlemsel veriler kullanılarak yapılmıştır.Çalışma katılımcıları, inme veya miyokard enfarktüsü öyküsü olmayan ve diyabet (ortalama [SD] yaş, 50 [10] yıl) teşhisi konan 2316 erkekten oluşuyordu; 1970-1997 yılları arasında 31 Aralık 1998'e kadar mortalite gözetimi ile maksimal egzersiz testi de dahil olmak üzere bir tıbbi muayene vardı; ve 18.5 veya daha büyük ve 35.0'dan daha az BMI vardı.Ana sonuç ölçüsü, BMI tarafından tabakalaşma ile uygunluk seviyeleri arasında CVD mortalitesiydi.SONUÇLAR Ortalama (SD) takip sırasında 15.9 (7.9) yıl ve 36.710 insan yılı maruz kalma sırasında 179 CVD ölümü tespit ettik.Yaş, muayene yılı, açlık glukoz seviyesi, sistolik kan basıncı, prematüre CVD'nin ebeveyn geçmişi, toplam kolesterol seviyesi, sigara içme, anormal dinlenme ve egzersiz elektrokardiyogramları içeren bir modelde, normal ağırlıkta olan erkeklerde anlamlı olarak daha yüksek ayarlanmış bir mortalite riski gözlenmiştir (tehlike oranı, 2.7 [95% güven aralığı, 1.3-5.7]), aşırı kilolu (tehlike oranı, 2.7 [95% güven aralığı, 1.4-5]).Diyabetli erkeklerin bu kohortunda, düşük fitness seviyesi normal kilo, aşırı kilo ve sınıf 1 obez kilo kategorilerinde CVD mortalitesi riskinin artması ile ilişkiliydi.


1997'de servikal kanserden ölen kadınların sayısı 1996'dan %7 daha düşüktü ve 1992'den bu yana %25'in üzerinde düştü.1 Güçlü kohort etkileri geçmişte servikal mortalitede büyük dalgalanmalara neden olmasına rağmen, bu hızlı değişim en azından kısmen servikal tarama nedeniyle olmalıdır.2 Doğum yaşının ve yaşının etkilerini dikkate alarak mortalite verilerini modelledik ve servikal taramanın yararlı etkilerini tahmin etmek için dört yaş grubu içinde zaman içinde eğilimleri aradık.İngiltere ve Galler'deki ölüm kayıtlarından ve yıl ortası nüfus tahminlerini kullanarak hesaplanan oranlardan, 5 yaş gruplarında ölüm verileri elde ettik.1993 yılından bu yana mortalite, ölüm nedeninin sınıflandırılmasındaki değişiklikler nedeniyle% 4 oranında yukarı doğru ayarlandı.3 Yaşa özgü mortalitenin sorunsuz değişen bir yaş etkisinin, doğum kohort etkisinin ve yaşa bağlı bir sonucu olduğunu varsayarak verileri modelledik ...


Davranışsal faktörlerin sağlığı etkilediğine dair ezici kanıtlar vardır, ancak genel popülasyon üzerindeki birleşik etkileri daha az belgelenmiştir.Dört sağlık davranışının genel toplumda yaşayan erkek ve kadınlarda mortalite üzerindeki potansiyel kombine etkisini ölçmeyi amaçladık.Yöntemler ve Bulgular Yaşam tarzı ve mortalite arasındaki olası ilişkiyi, 1993-1997 yıllarında Birleşik Krallık'taki genel toplulukta yaşayan, bilinen bir kardiyovasküler hastalık veya kanser olmayan, 45-79 yaş arası 20.244 erkek ve kadın üzerinde yapılan olası bir nüfus çalışmasında inceledik ve 2006 yılına kadar takip ettik.Katılımcılar, her sağlık davranışı için bir puan aldı: mevcut sigara içilmez, fiziksel olarak aktif olmayan, ılımlı alkol alımı (haftada 1-14 ünite) ve plazma C vitamini > 50 mmol / l, günde en az beş porsiyon meyve ve sebze alımını gösterir, toplam puan sıfırdan dörde kadar değişir.Ortalama 11 y takipten sonra, üç, iki, bir ve sıfır ile karşılaştırıldığında dört sağlık davranışı olan erkek ve kadınlar için tüm nedenlere bağlı mortalite için yaş, cinsiyet-, vücut kitle- ve sosyal sınıf ayarlı göreceli riskler (95% güven aralıkları) sırasıyla 1.39 (1.21-1.60), 1.95 (1.70-2.25), 2.52 (2.13-3.00) ve 4.04-5.54 (%İlişkiler, cinsiyet, yaş, vücut kitle indeksi ve sosyal sınıfla tabakalandırılmış alt gruplarda ve 2 y içindeki ölümleri hariç tuttuktan sonra tutarlıydı.Trendler kardiyovasküler nedenler için en güçlü olanıydı.Sıfır sağlık davranışına kıyasla dört yaş grubu olanlar için mortalite riski, kronolojik yaşta 14 y daha genç olmakla eşdeğerdi.Dört sağlık davranışının bir araya gelmesi, erkeklerde ve kadınlarda toplam mortalitede 4 kat fark öngörürken, kronolojik yaşta 14 y'ye eşdeğer bir etki olduğu tahmin edilmektedir.


Proliferatif dokuları bölümlere ayırmak, evrimsel olarak korunmuş bir hayvan gelişimi stratejisidir [1-6].Bölmeler arasındaki sınırlar arasındaki sinyaller, dokuların büyümesini ve desenlenmesini organize eden salgılanmış proteinlerin yerel ifadesiyle sonuçlanabilir [1-6].Kompartmalar arasındaki keskin ve düz arayüzler, bu tür organizatörlerin konumunu dengelemek ve bu nedenle vücut planlarının hassas bir şekilde uygulanması için çok önemlidir.Proliferatif dokularda sınırların korunması, hücre bölünmesinin neden olduğu hücre yeniden düzenlemelerine karşı koymak için mekanizmalar gerektirir; Bununla birlikte, bu mekanizmaların doğası belirsizliğini korumaktadır.Burada hücre morfolojisini ve Drosophila kanatlarının geliştirilmesinde anteroposterior kompartman sınırının yakınındaki hücre bağlarının lazer ablasyonuna yanıtı nicel olarak analiz ettik.Bu bölme sınırı boyunca kalan dokuya kıyasla hücre bağlarında mekanik gerilimin yaklaşık 2,5 kat arttığını bulduk.Hücre bağı gerilimi, ana efektörü Myosin II olan Rho-kinase inhibitörü olan Y-27632 [7]'nin varlığında azalır [8].Bir vertex modeli kullanan simülasyonlar [9], bölme sınırlarını korumak için hücre bölünmesinden sonra hücrelerin yeniden düzenlenmesine rehberlik etmek için yerel hücre bağı geriliminde 2.5 kat artış yeterli olduğunu göstermektedir.Sonuçlarımız, Myosin II bağımlı hücre bağı gerginliğindeki yerel artışın hücre sıralamasını bölme sınırlarına yönlendirdiği fiziksel bir mekanizma sağlar.


Bitkilerden elde edilen ilaç ve diyet takviyelerinin kullanımı ve aranması son yıllarda hızlanmıştır.Etnofarmakologlar, botanikçiler, mikrobiyologlar ve doğal ürünler kimyagerleri, bulaşıcı hastalıkların tedavisi için geliştirilebilecek fitokimyasallar ve "kurşunlar" için Dünya'yı taramaktadır.Mevcut ilaçların %25 ila %50'si bitkilerden elde edilirken, hiçbiri antimikrobiyal olarak kullanılmaz.Geleneksel şifacılar, bulaşıcı koşulları önlemek veya tedavi etmek için uzun zamandır bitkileri kullandılar; Batı tıbbı, başarılarını çoğaltmaya çalışıyor.Bitkiler, antimikrobiyal özelliklere sahip in vitro olarak bulunan tanenler, terpenoidler, alkaloidler ve flavonoidler gibi çok çeşitli ikincil metabolitler bakımından zengindir.Bu inceleme, botanik tarama çabalarının mevcut durumunu özetlemenin yanı sıra, bunların etkinliği ve toksisiteleri ile ilgili in vivo çalışmaları yapmaya çalışır.Fitokimyasalların yapısı ve antimikrobiyal özellikleri de ele alınmaktadır.Bu bileşiklerin birçoğu şu anda düzenlenmemiş botanik preparatlar olarak mevcut olduğundan ve halk tarafından kullanımları hızla arttığından, klinisyenler bu preparatlarla kendini tedavi eden hastaların sonuçlarını göz önünde bulundurmalıdır.


Gen ifadesi temelde stokastik bir süreçtir, transkripsiyon ve çeviride rastgelelik mRNA ve protein seviyelerinde hücreden hücreye varyasyonlara yol açar.Bu varyasyon, mikroplardan metazoanlara kadar değişen organizmalarda ortaya çıkar ve özellikleri hem gen ekspresyonunu yöneten biyofiziksel parametrelere hem de gen ağ yapısına bağlıdır.Stokastik gen ekspresyonunun hücresel fonksiyon için önemli sonuçları vardır, bazı bağlamlarda faydalı ve bazılarında zararlıdır.Bu durumlar stres tepkisi, metabolizma, gelişme, hücre döngüsü, sirkadiyen ritimler ve yaşlanmayı içerir.


CONTEXT Hiperhomosisteinemi, düşük folat alımı ve B6 vitamini de dahil olmak üzere genetik ve yaşam tarzı etkilerinden kaynaklanır.Bununla birlikte, bu vitaminlerin koroner kalp hastalığı riskine (CHD) alımına ilişkin potansiyel veriler mevcut değildir.OBEKTİF Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül CHD insidansı ile ilişkili olarak folat ve B6 vitamini alımını incelemek.DESIGN Prospektif kohort çalışması.1980 yılında, daha önce kardiyovasküler hastalık, kanser, hiperkolesterolemi veya diyabet öyküsü olmayan Hemşirelerin Sağlık Çalışması'ndan toplam 80082 kadın, her zamanki folat ve B6 vitamini alımını türettiğimiz ayrıntılı bir gıda sıklığı anketini tamamladı.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Ölümcül olmayan MI ve ölümcül CHD, Dünya Sağlık Örgütü kriterleri tarafından doğrulandı.14 yıllık takip süresince 658 ölümcül olmayan MI vakasını ve 281 ölümcül CHD vakasını belgeledik.Sigara ve hipertansiyon ve alkol alımı, lif, E vitamini ve doymuş, çoklu doymamış ve trans yağ dahil olmak üzere kardiyovasküler risk faktörlerini kontrol ettikten sonra, aşırı quintiles arasındaki CHD'nin göreceli riskleri (RRs) 0,69 (95% güven aralığı [CI], 0.55-0.87) folat için (medya alımı, 696 mikrog / d vs 158 mikrog / d) ve 0,67 (95 CI, 0.53-0) idi.Aynı değişkenleri kontrol eden RR, hem folat hem de B6 vitamini alımının en yüksek beşte biri olan kadınlar arasında 0,55 (% 95 CI, 0,41-0,74) idi.Düzenli olarak birden fazla vitamin kullanan kadınlar arasında (RR=0.76; %95 CI, 0.65-0.90), folat ve B6 vitamininin ana kaynağı olan ve birden fazla vitamin kullanıcısını hariç tuttuktan sonra, folat ve B6 vitamini alımı daha yüksek olanlar arasında KHD riski azalmıştır.Bir alt grup analizinde, içmeyenlerle karşılaştırıldığında, yüksek folatlı bir diyet ile CHD arasındaki ters ilişki, günde 1 alkollü içecek tüketen kadınlar arasında (RR = 0,69; 95% CI, 0,49-0,97) veya günde 1'den fazla içecek tüketen kadınlar arasında en güçlü idi (RR = 0,27; 95% CI, 0,13-0,58).Bu sonuçlar, mevcut önerilen diyet ödeneğinin üzerinde folat ve B6 vitamini alımının kadınlar arasında KHD'nin birincil önlenmesinde önemli olabileceğini göstermektedir.


Düzenli durumda doku makrofajlarının yerel olarak kendi kendine korunmasını öneren kanıtlar birikmesine rağmen, dogma doku makrofajlarının monositlerden türediğini korumaktadır.Parabiyoz ve kader haritalama yaklaşımlarını kullanarak, monositlerin sabit durumda doku makrofajlarına önemli bir katkı göstermediğini doğruladık.Benzer şekilde, akciğer makrofajlarının tükenmesinden sonra, repopülasyonun çoğunluğunun, makrofaj koloni uyarıcı faktörde (M-Csf)- ve granülosit makrofajında (GM)-CSF bağımlı bir şekilde ancak interlökin-4'ten bağımsız olarak stokastik hücresel proliferasyonla meydana geldiğini bulduk.Ayrıca kemik iliği naklinden sonra, taşıyıcı makrofajların donör makrofajlarının gelişimi tehlikeye girdiğinde genişleme kapasitesini koruduğunu bulduk.Ev sahibi makrofajların genişlemesi işlevseldi ve GM-Csf-receptor-deficient progenitors ile nakledilen farelerde alveolar proteinoz gelişimini engelledi.Toplu olarak, bu sonuçlar dokuya yerleşmiş makrofajların ve dolaşımdaki monositlerin, sabit durumda bağımsız olarak muhafaza edilen mononükleer fagosit soyları olarak sınıflandırılması gerektiğini göstermektedir.


Bu makale, beynin MR görüntülerindeki karşılık gelen anatomik konumlarda fiziksel uzayda transkraniyal manyetik uyarımların (TMS) sonuçlarını gerçek zamanlı olarak kaydetme ve görselleştirme yöntemini açıklamaktadır.Yöntem üç ana adımda ilerler.İlk olarak, hasta kafa derisi, belirli bir sayısallaştırma desenini takiben manyetik alan sayısallaştırıcısı ile fiziksel alanda dijitalleştirilir.İkincisi, bir kayıt işlemi, bu noktalar arasındaki ortalama kare mesafeyi ve manyetik rezonans görüntüsünden çıkarılan segmentli bir kafa derisi yüzeyini en aza indirir.Bu kaydın ardından hekim, görselleştirme arayüzü aracılığıyla bobin pozisyonundaki değişimi gerçek zamanlı olarak takip edebilir ve bobin konumunu istenen anatomik konuma ayarlayabilir.Üçüncüsü, motor uyarılmış potansiyellerin genliği, fonksiyonel beyin haritaları oluşturmak için segmentli beyine yansıtılabilir.Kayıt, simüle edilmiş verilerle yapılan bir çalışmada subpiksel doğruluğuna sahipken, 24 konu çalışmasında 1.17 / spl plusmn / 0.38 mm'lik yüzey kök-ortalama-kare hatasına bir nokta elde ediyoruz.


Pankreatik duktal adenokarsinomlar (PDA'lar) sağlam bir fibroinflamatuar yanıt ile karakterize edilir.Burada, bu desmoplastik reaksiyonun, katı tümörler için daha önce ölçülen veya teorize edilenleri aşan aşırı yüksek interstisyel sıvı basınçları (IFP'ler) ürettiğini ve küçük molekül terapötiklerinin perfüzyon, difüzyon ve konveksiyonuna önemli engeller sunarken vasküler çökmeyi indüklediğini gösteriyoruz.Bu engellerin birincil matris belirleyicisi olarak hyaluronan veya hyaluronik asit (HA) tanımlarız ve enzimatik bir ajanın sistemik yönetiminin stromal HA'yı otokton murin PDA'dan alabildiğini, IFP'yi normalleştirdiğini ve mikrovaskülatı yeniden genişletebileceğini gösteririz.Standart kemoterapötik, gemsitabine ile birlikte, tedavi kalıcı olarak tümör mikroçevresini yeniden şekillendirir ve sürekli olarak objektif tümör yanıtlarına ulaşır, bu da genel hayatta kalmanın neredeyse iki katına çıkmasına neden olur.


Epidemiyolojik çalışmaların bu meta analizini, dolaşımdaki adiponektin, leptin ve adiponektin-leptin (A/L) oranı ile endometriyal kanser riski arasındaki ilişkileri araştırmak için yaptık.İlgili el yazmaları, PubMed ve ISI Web of Science veritabanlarının aranması ve el yazmalarında belirtilen referansların manuel olarak aranmasıyla tespit edildi.Rasgele etkiler modelleri, yukarıda belirtilen dernekler için özet oran oranını (SOR) ve %95 güven aralıklarını (CI) tahmin etmek için kullanıldı.Analizlere toplam 1,963 endometriyal kanser vakası ve 3,503 nonkase dahil olmak üzere toplam 13 çalışma (beş iç içe geçmiş vaka kontrolü ve sekiz vaka kontrolü çalışması) içeren 14 el yazması dahil edildi.Genel olarak, üst tertilde dolaşımdaki adiponektin, leptin ve A/L oranına sahip kişileri, alt tertilde bu biyobelirteçlerin konsantrasyonlarına sahip kişilerle karşılaştırmak 0.47 SOR'lar verdi (95% CI: 0.34-0.65; I(2) = %63.7; n = 13), 2.19 (%95 CI: 1.44-3.31; I(2) = %64.2; n=%0.45Özellikle, dolaşımdaki adiponektin konsantrasyonlarında her 5 g / mL artışı için riskte% 18 azalma vardı (SOR = 0.82;% 95 CI: 0.74-0.90; I(2) =% 49; n = 8).Çalışma özelliklerine ve bu çalışmaların potansiyel karıştırıcılar için dikkate alınıp alınmadığına göre, bulgular dolaşımdaki adiponektin ve leptin analizlerinde sağlamdı.Herhangi bir yayın yanlılığı tespit edilmedi.Sonuç olarak, bu meta-analizden elde edilen bulgular, dolaşımdaki adiponektin ve A / L oranının artması veya azalmış leptin konsantrasyonlarının endometriyal kanser riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.Daha ileri prospektif tasarımlı çalışmalar bulgularımızı doğrulamak için garantilidir.


Korunmuş bir germline özgü nükleotidiltransferaz proteini olan CDE-1'in işlevini C. elegans'ta RNAi ve kromozom ayrımında inceledik.CDE-1 özellikle embriyolardaki mitotik kromozomlara lokalize olur.Bu lokalizasyon, fiziksel olarak CDE-1 ile etkileşime giren RdRP EGO-1 ve Argonaute proteini CSR-1'i gerektirir.CDE-1'in CSR-1 bağlı siRNA'ların üridasyonu için gerekli olduğunu ve CDE-1'in yokluğunda bu siRNA'ların hem miyotik hem de mitotik kromozom ayrımındaki kusurların eşlik ettiği uygunsuz seviyelere biriktiğini bulduk.Yükseltilmiş siRNA seviyeleri, büyük olasılıkla CSR-1 siRNA'larının diğer Argonaute proteinlerine uygunsuz yüklenmesi yoluyla hatalı gen susturma ile ilişkilidir.CDE-1'in spesifik EGO-1 tarafından üretilen siRNA'ları CSR-1 aracılı, kromozomla ilişkili RNAi yoluna kısıtladığı ve böylece diğer endojen RNAi yollarından ayırdığı bir model önermekteyiz.CDE-1'in korunmuş doğası, memeliler de dahil olmak üzere diğer hayvanlarda benzer sıralama mekanizmalarının çalışabileceğini göstermektedir.


T hücresi mikrotübül düzenleme merkezinin (MTOC) antijen temsil eden hücreye doğru yeniden yönlendirilmesi, sitokinlerin ve litik faktörlerin yönsel salgılanmasını sağlar.T hücresi antijen reseptörünün tek hücreli fotoaktivasyonu ile MTOC polarizasyonunun lokalize diasilgliserol birikimi (DAG) tarafından yönlendirildiğini gösteririz.MTOC reorientasyonundan önce DAG üretimi ve daha sonra mikrotübül motor proteini dynein alımı ile yakından takip edildi.DAG üretimini engellemek veya DAG bozulmuş MTOC işe alımlarının yerelleştirilmesini bozmak.Sitotoksik T hücresi aracılı öldürme için lokalize DAG birikimi de gerekliydi.Dahası, DAG'ın kendisinin fotoaktivasyonu geçici kutuplaşmayı tetiklemek için yeterliydi.Verilerimiz, T hücrelerindeki mikrotübül polaritesini kontrol etmek için dynein aracılığıyla sinyal veren DAG bağımlı bir yol tanımlar.


Listeria monocytogenes'in plca geni, salgılanmış bir fosfatidilinositol spesifik fosfolipaz C'yi (Pl-PLC) kodlar.Son çalışmalar, plca içindeki transpozon mutasyonlarının, enfeksiyon doku-kültür modellerinde incelendiğinde fareler ve pleiotropik etkiler için avirülans ile sonuçlandığını tespit etmiştir.Genetik analiz, transpozon eklemelerinin etkilerinin çoğunun, çok sayıda L. monocytogenes virulence geninin önemli bir transkripsiyon faktörünü kodlayan plca'dan aşağı akış geni prfA'ya okuma transkripsiyonunun kaybından kaynaklandığını ortaya koymaktadır.PlcA içinde bir çerçeve içi silmenin inşası, prfA'nın ekspresyonu üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi, böylece patogenezde Pl-PLC'nin bir rolünün doğrudan atanmasına izin verdi.Pl-PLC'nin birincil murin makrofajlarının fagozomlarından L. monocytogenes'in kaçışına aracılık etmede önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.İlginçtir ki, bu kusur karaciğerde in vivo olarak kendini gösterdi, ancak enfekte farelerin dalağı içinde değil.


Batı Nil virüsü (WNV), Amerika Birleşik Devletleri'ndeki en yaygın eklembacaklı kaynaklı flavivirüstür; Bununla birlikte, enfeksiyona katılan vektör ligand (lar) bilinmemektedir.Şimdi bir Aedes aegypti C-tipi lektin, mosGCTL-1'in WNV tarafından indüklendiğini, WNV ile kalsiyuma bağlı bir şekilde etkileşime girdiğini ve in vivo ve in vitro enfeksiyonu kolaylaştırdığını gösteriyoruz.A. aegypti'deki insan CD45'inin bir sivrisinek homologu, mosPTP-1 olarak belirlenmiş, hücrelere viral bağlanmayı sağlamak ve viral girişi artırmak için mosGCTL-1'i işe alır.In vivo deneyleri, mosGCTL-1 ve mosPTP-1'in aynı yolun bir parçası olarak işlev gördüğünü ve sivrisineklerin WNV enfeksiyonu için kritik olduğunu göstermektedir.Benzer bir olgu, WNV'nin doğal bir vektörü olan Culex quinquefasciatus'ta da gözlemlendi ve bu genlerin WNV enfeksiyonuna katıldığını daha da gösterdi.Sivrisinek kan besleme işlemi sırasında, WNV enfeksiyonu mosGCTL-1 antikorları ile in vivo bloke edildi.Flaviviral-arthropod etkileşimlerinin moleküler bir anlayışı, doğada viral yayılımı kontrol etmek için stratejilere yol açabilir.


Agresif bir beyin sapı tümörü olan diffüz intrinsik pediatrik gliomaların %70'inden fazlası, histon H3.3'ün kuyruğunda bir K27M amino asit ikamesi (metiyonin lizin 27'nin yerini alır) oluşturan heterozigot mutasyonları barındırır.H3.3K27M mutasyonunun tümörigenezideki rolü tam olarak anlaşılamamıştır.Burada, bu tümörü modellemek için bir insan embriyonik kök hücre sistemi kullanıyoruz.H3.3K27M ifadesinin insan embriyonik kök hücrelerinden türetilen nöral progenitör hücrelerde p53 kaybı ve PDGFRA aktivasyonu ile sinerjize olduğunu ve neoplastik dönüşüme neden olduğunu gösteriyoruz.Genom çapında yapılan analizler, dönüştürülmüş öncüllerin, birkaç ana düzenleyici gende histon izlerinin büyük modifikasyonlarının kanıtıyla, gelişimsel olarak daha ilkel bir kök hücre durumuna sıfırlandığını göstermektedir.İlaç tarama testleri, protein meninin in vitro ve farelerde tümör hücresi büyümesinin bir inhibitörü olarak hedeflendiği bir bileşik tespit etti.


İnsan Rad51 (hRad51), korunmuş bir genel rekombinaz ailesinin bir üyesi, burada homolog DNA molekülleri arasında DNA eklemleri yapmak ve eşlenmiş moleküllerin en az 5.4 kilobaz çiftleri üzerinde yüksek verimli DNA iplikçik değişimini teşvik etmek için hevesli bir yeteneğe sahip olduğu gösterilmiştir.Ayrıca, homolog DNA eşleme ve iplik değişiminin maksimal verimliliği, hRPA heterotrimerik tek iplikçikli DNA bağlanma faktörüne güçlü bir şekilde bağlıdır ve homolog dublekslerin hRad51-tek iplikçikli DNA nükleoprotein filamenti ile etkileşimlerini azaltan koşullar gerektirir.Tanımlanan homolog DNA eşleme ve iplik değişim sistemi, hRad51'in etki mekanizmasını parçalamak ve fonksiyonel etkileşimlerini diğer rekombinasyon faktörleriyle deşifre etmek için değerli olmalıdır.


Mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) çeşitli hastalıkları tedavi etmek için giderek daha fazla denenmesine rağmen, altta yatan mekanizmalar hala zor.Bu çalışmada, insan göbek kordonu (UC) kaynaklı MSC'ler hipoksi ile uyarıldı ve süpernatantlardaki membran mikrovezikülleri (MV'ler) bir elektron mikroskobu altında gözlemlenen ultrasantrifügasyon ile toplandı ve kökeni akış sitometrik tekniği ile tanımlandı.Sonuçlar, hipoksik uyaran üzerine, MSC'lerin 100 nm çapında büyük miktarda MV yaydığını gösterdi.MV'ler fenotipik olarak ana MSC'lere benzerdi, ancak çoğu trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü için negatifti.DiI etiketli tahliller, MSC-MV'lerin kültür ortamına eklendikten sonra 8 saat içinde insan UC endotel hücrelerine (UC-EC'ler) içselleştirilebileceğini ortaya koydu.Carboxyfluorescein succinimidil ester etiketleme tekniği ve MTT testi, MSC-MV'lerin UC-EC'lerin doza bağlı bir şekilde çoğalmasını teşvik ettiğini göstermiştir.Ayrıca, MV'ler bir Matrigel matrisinde UC-EC'lerin in vitro kılcal ağ oluşumunu artırabilir.Bir fare hindlimb iskemi modelinde, hem MSC'lerin hem de MSC-MV'lerin, lazer Doppler görüntüleme analizi ile değerlendirildiği gibi, kontrol ortamına (P0.0001) kıyasla kan akışı geri kazanımını önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir.Bu veriler, MV salınımının anjiogenezi teşvik ederek MSC tedavisinin etkinliğini temel alan önemli mekanizmalardan biri olduğunu göstermektedir.


DNA replikasyon çatallarının karşılaştığı DNA hasarı, kanserojenezin öncüsü olan genom destabilizasyonu riskleri oluşturur.Hasar kontrol noktası sistemleri hücre döngüsü durmasına neden olur, onarımı teşvik eder ve hasar şiddetli olduğunda programlanmış hücre ölümüne neden olur.Kontrol noktaları, kanseri bastırmak için harekete geçen DNA hasar yanıt ağının kritik kısımlarıdır.DNA hasarı ve replikasyon makinelerinin pertürbasyonu replikasyon stresine neden olur, replikasyon proteini A (RPA) ile bağlı tek iplikli DNA birikimi ile karakterize edilir, bu da ataksi telanjiektazi ve Rad3 ile ilgili (ATR) aktivasyonunu ve RPA32'nin fosforilasyonunu tetikler, RPA'nın alt birimi, Chk1 aktivasyonuna ve tutuklanmasına yol açar.DNA'ya bağımlı protein kinaz katalitik alt birimi (DNA-PKcs) [ataxia telangiectasia mutasyonu (ATM) ve ATR] ile ilgili bir kinaz, DNA çift iplikli kırılma onarımında iyi karakterize edilmiş rollere sahiptir, ancak replikasyon stresine bağlı RPA fosforilasyonundaki rolleri iyi anlamamıştır.DNA-PKcs mutant hücrelerinin stresin ardından replikasyonu durduramadığını ve DNA-PKcs tarafından hedeflenen RPA32 fosforilasyon bölgelerindeki mutasyonların mitozdaki hücrelerin oranını arttırdığını, ATR'nin Chk1'e sinyal vermesini bozduğunu ve G2/M tutuklama kusuru verdiğini gösteriyoruz.ATR ve DNA-PK inhibisyonu (ama ATM değil), mutant RPA32'yi ifade eden hücrelerde gözlemlenen kusurları taklit eder.Mutant RPA32 veya DNA-PKc'leri ifade eden hücreler, mitoza giren hücrelerde devam eden replikasyon stresine yanıt olarak sürekli H2AX fosforilasyonunu gösterir, bu da onarılmamış hasarla uygunsuz mitotik giriş olduğunu gösterir.


BACKGROUND G-quadruplexes (G4s), her biri Hoogsteen hidrojen bağları tarafından bir arada tutulan dört guaninden oluşan istiflenmiş dizilerden oluşan kararlı kanonik olmayan DNA ikincil yapılarıdır.Bu yapıları in vitro, G4 motifleri oluşturma yeteneğine sahip diziler, bakteriyel ve ökaryotik genomlar boyunca bulunur.Tomurcuklanan maya Pif1 DNA helikazının yanı sıra birkaç bakteriyel Pif1 ailesi helikazı, G4 yapılarını sağlam bir şekilde in vitro olarak gevşetir ve S. cerevisiae'de G4 kaynaklı DNA hasarını baskılar.SONUÇLAR Dört fisyon maya türünde G4 motiflerinin genomik dağılımını ve evrimsel korunumunu belirledik ve tek S. pombe Pif1 ailesi helikaz olan G4 motifleri ile Pfh1 arasındaki ilişkiyi araştırdık.Kromatin immunopepitasyonu derin dizileme ile birleştirildiğinde S. pombe genomundaki birçok G4 motifinin Pfh1 ile ilişkili olduğunu bulduk.Pfh1 tüketilen hücreler, sırasıyla yüksek DNA polimeraz doluluğu ve fosforile histon H2A ile belirtildiği gibi, G4 motifleri yakınında çatal duraklatma ve DNA hasarını artırmıştır.Genel olarak, G4 motifleri genlerde yeterince temsil edilmemiştir.Bununla birlikte, Pfh1 ile ilişkili G4 motifleri, yüksek derecede transkribe edilmiş genlerin transkribe edilmiş ipliğinde, Pfh1'in bu sitelerde replikasyon veya transkripsiyonda bir işlevi olduğunu öne sürerek, beklenenden önemli ölçüde daha sık bulunmuştur.İşlevsel Pfh1 yokluğunda, çözülmemiş G4 yapıları, insan tümörleriyle ilişkili türdeki çatal duraklamasına ve DNA hasarına neden olur.


Uyarıcı ve inhibitör sinapslar arasındaki denge, normal beyin fonksiyonu için çok önemlidir.Wnt proteinleri sinaptik düzeneği artırarak sinaps oluşumunu uyarır.Bununla birlikte, Wnt sinyallemesinin uyarıcı ve inhibitör sinapsların oluşumunu diferansiyel olarak düzenleyip düzenlemediği belirsizdir.Burada, Wnt7a'nın tercihen uyarıcı sinaps oluşumunu ve fonksiyonunu uyardığını gösteriyoruz.Hipokampal nöronlarda Wnt7a, uyarıcı sinapsların sayısını arttırırken, inhibitör sinapslar etkilenmez.Bir çekirdek Wnt sinyal bileşeni olan Dishevelled-1'in (Dvl1) Wnt7a veya postsinaptik ifadesi, minyatür uyarıcı postsinaptik akımların (mEPSC'ler) sıklığını ve genliğini arttırır, ancak minyatür inhibitör postsinaptik akımları (miPSC'ler) değil.Wnt7a, dendritik omurgaların yoğunluğunu ve olgunluğunu arttırırken, Wnt7a-Dvl1-deficient fareler hipokampusta omurga morfogenezinde ve yosun lifi-CA3 sinaptik iletiminde kusurlar gösterir.Ca(2+)/Calmodulin bağımlı protein kinaz II (CaMKII) aktivitesi için postsinaptik bir muhabir kullanarak, Wnt7a'nın omurgalarda CaMKII'yi hızla aktive ettiğini gösteriyoruz.Önemli olarak, CaMKII inhibisyonu, Wnt7a'nın omurga büyümesi ve uyarıcı sinaptik güç üzerindeki etkilerini ortadan kaldırır.Bu veriler, Wnt7a sinyallemesinin, dendritik omurgalarda CaMKII'nin lokal aktivasyonu yoluyla omurga büyümesini ve sinaptik kuvveti düzenlemek için kritik olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, aberrant Wnt7a sinyallemesi, uyarıcı sinyallemenin bozulduğu nörolojik bozukluklara katkıda bulunabilir.


Glioblastoma hücrelerinin Ca2+ geçirgen AMPA tipi glutamat reseptörleri aracılığıyla otokrin veya parakrin döngüler yoluyla proliferasyon ve göç için glutamat salgıladığı ve kullandığına dair kanıtlar birikmiştir.Burada, AMPA reseptörü tarafından aracılık edilen Ca2+ sinyallemesinin, akt aktivasyonu yoluyla glioblastoma hücrelerinin büyümesini ve motilitesini düzenlediğini gösteriyoruz.Ca2+, Ser-473'te Ca2+ geçirgen AMPA reseptörü fosforile Akt aracılığıyla sağlanır, böylece proliferasyon ve hareketliliği kolaylaştırır.Akt'ın baskın-negatif bir formu, Ca2 + geçirgen AMPA reseptörünün aşırı ekspresyonu ile hızlandırılmış hücre proliferasyonunu ve göçünü inhibe etti.Buna karşılık, Akt'ın kurucu olarak aktif bir formunun tanıtılması, tümör hücrelerini, GluR2 cDNA'nın verilmesiyle Ca2+ geçirgen AMPA reseptörünün Ca2+ geçirgen reseptörlerine dönüştürülmesiyle indüklenen apoptozdan kurtardı.Bu nedenle, Akt, glioblastoma hücrelerinde AMPA reseptörü tarafından aracılık edilen Ca2 + işaretleyicisi için aşağı akım efektörleri olarak işlev görür.Glutamat-AMPA reseptör-Akt yolunun aktivasyonu, insan glioblastomunun yüksek derecede anaplazi ve invazif büyümesine katkıda bulunabilir.Bu yeni yol alternatif bir terapötik hedef verebilir.


CD8 doku yerleşik bellek T (TRM) hücreleri viral enfeksiyonun etkin yerel kontrolünü sağlar, ancak CD4 TRM'nin rolü daha az açıktır.Burada, parabiyotik fareler kullanarak, genital mukozadaki CD4 TRM hücrelerinin önceden var olan bir havuzunun, ölümcül bir herpes simpleks virüsü 2 (HSV-2) enfeksiyonundan tam olarak korunmak için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Yerel bir makrofaj ağı tarafından salgılanan kemokinler, dolaşımdaki bellek T hücrelerinden bağımsız olarak hafıza lenfosit kümelerinde (MLC'lerde) vajinal CD4 TRM'yi korudu.MLC'ler içindeki CD4 TRM hücreleri HSV-2'ye yanıt olarak genişleyen klonlarda zenginleştirildi.Sonuçlarımız, cinsel yolla bulaşan bir virüsten korunmak için TRM hücrelerinin kurulmasını sağlayan ve böyle bir havuzun nasıl kurulabileceğine dair bilgiler sağlayan aşı stratejilerine duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.


OBEKTİF Sigara, plazma lipidleri, lipoproteinler, apolipoproteinler ve fibrinojenin saphenöz ven femopopliteal bypass greftlerinin bir yıldaki açıklığı üzerindeki etkilerini belirlemek.DESIGN Sapenöz ven femopopliteal bypass greftleri olan hastaların prospektif çalışması çok merkezli bir çalışmaya girdi.Setting Surgical koğuşları, poliklinikleri ve Londra ve Birmingham'daki iki üçüncül sevk merkezi tarafından koordine edilen ev ziyaretleri.Hastaların 157'si (ortalama yaş 66.6 (SD 8.2)), 113'ü patentli greftler ve 44'ü bypasstan bir yıl sonra tıkalı greftlerle.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Kümülatif yüzde bir yılda.Sigara içmek için SONUÇLAR İşaretleyiciler (kan karboksihaemoglobin konsantrasyonu (0,05'ten az) ve plazma tiyosiyanat konsantrasyonu (0,01'den az) ve fibrinojen plazma konsantrasyonları (p 0,001'den az) ve apolipoproteinler AI (0,04'ten az) ve (p) (0,05'ten az) tıkalı greftli hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti.Serum kolesterol konsantrasyonları bypasstan bir yıl sonra patenti kalan greftli hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti (p 0.005).Sigara markörlerinin analizi, hastaların dörtte birinin (40) sigarayı bıraktığı iddialarında doğru olmadığını gösterdi.Sigara markörlerine dayanarak, sigara içenlerde greftlerin sıklığı, sigara içmeyenlere göre yaşam tablosu analizi ile bir yılda anlamlı derecede düşüktü (63% v 84%, p 0.02'den az).Patens, ortancanın altında plazma fibrinojen konsantrasyonu olan hastalarda yaşam tablosu analizi ile, yukarıda konsantrasyona sahip olanlara göre önemli ölçüde daha yüksekti (90% v 57%, p 0.002'den az).Şaşırtıcı bir şekilde, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol konsantrasyonunun artması, aralığın alt yarısındaki değerlerde (p 0.02'den daha az) ortalamanın üzerindeki değerlerde (sadece% 68) bir yıldaki (% 85) iyileştirilmiş bolluk ile önemli ölçüde ilişkiliydi.CONCLUSIONS Plazma fibrinojen konsantrasyonu, greft oklüzyonunu öngören en önemli değişkendi ve ardından sigara işaretleyicileri geldi.Hastaların sigara içmesini durdurmak için daha güçlü bir yaklaşıma ihtiyaç vardır; ven greftlerinin keskinliğini artırmak için terapötik önlemler serum kolesterol konsantrasyonu yerine plazma fibrinojen konsantrasyonunu azaltmaya odaklanmalıdır.


Soğuk yaralanma, donma sıcaklıklarına maruz kalma ve hatta şiddetli soğuk ve rüzgarlı bir ortama kısa süre maruz kalma ile üretilen bir doku travmasıdır.Donmuş dokunun yeniden ısıtılması, kan reperfüzyonu ve eşzamanlı olarak serbest oksijen radikallerinin üretilmesi ile ilişkilidir.Bu incelemede, serbest oksijen radikallerinin eylem mekanizmasının mevcut anlayışı, yeniden ısıtma sırasında soğuk yaralanma ile ilgili olarak tartışılmaktadır.İskemi sırasında azalan enerji depoları, adenin nükleotidlerinin birikmesine ve lipit membranlarının parçalanması nedeniyle serbest yağ asitlerinin serbest kalmasına yol açar.Yeniden ısıtmada, serbest yağ asitleri siklo-oksijenaz yoluyla metabolize edilir ve adenin nükleotidleri ksantin oksidaz yolu ile metabolize edilir.Bunlar serbest oksijen radikallerinin kaynağı olabilir.Lökositler soğuk yaralanmanın patogenezinde de önemli bir rol oynayabilir.Süperoksit dismutaz ve katalaz gibi oksijen radikal leşçileri soğuk kaynaklı yaralanmayı azaltmaya yardımcı olabilir, ancak plazma zarını kolayca geçememesi nedeniyle eylemleri sınırlıdır.Lipid çözünür antioksidanların, peroksidatif reaksiyonların tutuklanabileceği membranlarda bulunmaları nedeniyle daha etkili leş yiyiciler olma olasılığı yüksektir.


Yüksek kalorili diyetlerle kronik beslenme, obezite ve tip 2 diabetes mellitus'a (T2DM), yüz milyonlarca insanı etkileyen hastalıklara neden olur.Bu nedenle, diyet kaynaklı metabolik dengesizliğe karşı koruma yollarını anlamak, tıbbi açıdan son derece önemlidir.Burada, steroidojenik faktör 1 (SF1) nöronlarında SIRT1 eksikliği olan farelerin, maladaptif enerji harcaması nedeniyle diyet obezitesine aşırı duyarlı olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, mutant fareler iskelet kasındaki insülin direnci nedeniyle diyet T2DM geliştirmeye duyarlılığı artırmıştır.Mekanik olarak, bu sapmalar, kısmen, nöropeptid orexin-A ve hormon leptinin bozulmuş metabolik eylemlerinden ortaya çıkar.Tersine, SF1 nöronlarında SIRT1'i aşırı ifade eden fareler, artan enerji harcaması ve artmış iskelet kası insülin duyarlılığı nedeniyle diyet kaynaklı obezite ve insülin direncine daha dirençlidir.Sonuçlarımız, diyet metabolik dengesizliğine karşı SF1 nöronlarında SIRT1'in önemli koruyucu rollerini ortaya koymaktadır.


Stromal fibroblastlar, matriks metalloproteinazların (MMP'ler) salınması yoluyla tümör istilasına katkıda bulunabilir.Nüfus çalışmaları, MMP genlerindeki tek nükleotitli polimorfizmlerin (SNP'ler) ifade seviyelerini etkilediğini ve meme kanseri riski ve hastalık ilerlemesi ile ilişkili olabileceğini öne sürmüştür.Bu çalışma, MMP SNP genotipinin konak fibroblastların tümör hücresi istilasını teşvik etme kabiliyeti üzerindeki etkisini doğrudan inceledi.Birincil meme fibroblastları, (n = 13) veya (n = 19) meme kanseri olmayan hastalardan izole edildi ve meme kanseri hücre istilasını teşvik etme yetenekleri in vitro in vitro invasion testlerinde ölçüldü.Fibroblast istila teşvik kapasitesi (IPC), donör tipi (tümör veya tümör dışı hasta), MMP-1, MMP-3 ve MMP-9 SNP genotipi ve MMP aktivitesi ile ilgili olarak bağımsız numuneler t testi ve varyans analizi kullanılarak analiz edilmiştir.Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı.Tümör türevli fibroblastlar normal fibroblastlara göre daha yüksek düzeyde istilayı teşvik etti (p = 0.041).IPC genotip ile ilgili olduğunda, yüksek ekspresyonlu MMP-3 5A / 5A genotipli tümör fibroblastları tarafından 5A / 6A / 6A genotiplerine (sırasıyla p = 0.05 ve 0.07) kıyasla daha yüksek IPC seviyeleri üretildi ve bu da geliştirilmiş MMP-3 salınımı ile ilişkilendirildi.MMP-3'ün fonksiyonel önemi, rekombinant MMP-3 varlığında artan istila ile gösterilirken, azalma belirli bir MMP-3 inhibitörü varlığında meydana geldi.Fibroblast IPC ile yüksek ekspresyonlu MMP-1 genotipi (p = 0.031) arasında ters bir ilişki gösterildi, ancak MMP-9 SNP durumu ile hiçbir ilişki görülmedi.Buna karşılık, normal fibroblastlar, MMP genotipi ile ilişkili olarak IPC'de herhangi bir değişiklik göstermedi, MMP-3 5A / 5A fibroblastlar, tümör kaynaklı muadillerinden önemli ölçüde daha düşük IPC seviyeleri sergilediler (p = 0.04).Bu çalışma, tümör kaynaklı fibroblastların normal fibroblastlardan daha yüksek IPC seviyeleri sergilediğini ve MMP-3 5A / 5A genotipinin geliştirilmiş MMP-3 salınımı ile buna katkıda bulunduğunu göstermiştir.Yüksek ifade eden bir genotipe rağmen, normal fibroblastlar daha yüksek IPC veya geliştirilmiş MMP salınımı göstermez.Bu, tümör kaynaklı fibroblastlarda daha karmaşık değişikliklerin meydana geldiğini ve MMP SNP genotipinin tam olarak ifade edilmesini sağladığını ve bunların doğada muhtemelen epigenetik olduğunu göstermektedir.Sonuçlar, meme kanseri olan kadınlarda, yüksek ekspresyonlu bir MMP-3 genotipinin tümör ilerlemesini daha etkili bir şekilde destekleyebileceğini göstermektedir.


Kanserin ayırt edici özellikleri, insan tümörlerinin çok aşamalı gelişimi sırasında elde edilen altı biyolojik yeteneği içerir.Belirginlikler, neoplastik hastalığın karmaşıklığını rasyonelleştirmek için bir örgütlenme ilkesi oluşturur.Proliferatif sinyallemeyi sürdürmeyi, büyüme baskılayıcılardan kaçınmayı, hücre ölümüne direnmeyi, çoğaltıcı ölümsüzlüğü sağlamayı, anjiyogenezi teşvik etmeyi ve istila ve metastazı aktive etmeyi içerirler.Bu ayırt edici özelliklerin altında genom dengesizliği vardır, bu da edinimlerini hızlandıran genetik çeşitliliği ve birden fazla ayırt edici işlevi teşvik eden iltihaplanmayı oluşturur.Son on yıldaki kavramsal ilerleme, potansiyel genelliğin ortaya çıkan iki özelliğini, enerji metabolizmasının liste yeniden programlanmasına ve bağışıklık yıkımından kaçınmaya ekledi.Kanser hücrelerine ek olarak, tümörler başka bir karmaşıklık boyutu sergilerler: "tümör mikro ortamı" oluşturarak ayırt edici özelliklerin edinilmesine katkıda bulunan, görünüşte normal hücrelerden oluşan bir repertuar içerirler.Bu kavramların yaygın uygulanabilirliğinin tanınması, insan kanserini tedavi etmek için yeni araçların gelişimini giderek daha fazla etkileyecektir.


Yüksek dozda iyonlaştırıcı radyasyon, insanlarda açıkça zararlı sonuçlar üretir, ancak sadece kanser indüksiyonu dahil değildir.Çok düşük radyasyon dozlarında durum çok daha az açıktır, ancak düşük doz radyasyonun riskleri, kanser için tarama testleri, nükleer gücün geleceği, mesleki radyasyona maruz kalma, sık uçan riskler, insanlı uzay araştırmaları ve radyolojik terörizm gibi çeşitli konularla ilgili olarak toplumsal öneme sahiptir.Düşük doz radyasyonun risklerini ölçmede karşılaşılan zorlukları gözden geçiriyor ve iki spesifik soruyu ele alıyoruz.İlk olarak, insanlarda artmış kanser risklerinin iyi bir kanıtı olan en düşük x veya gama ışınımı dozu nedir?Epidemiyolojik veriler, akut maruz kalma için yaklaşık 10-50 mSv ve uzun süreli maruz kalma için yaklaşık 50-100 mSv olduğunu göstermektedir.İkincisi, bu tür kanser riski tahminlerini hala daha düşük dozlarda tahmin etmenin en uygun yolu nedir?Deneysel olarak topraklanmış, ölçülebilir, biyofiziksel argümanlarla desteklendiği göz önüne alındığında, kanser risklerinin orta ila çok düşük dozlardan doğrusal bir ekstrapolasyonu şu anda en uygun metodoloji olarak görünmektedir.Bu doğrusallık varsayımı mutlaka en muhafazakar yaklaşım değildir ve muhtemelen radyasyon kaynaklı bazı kanser risklerinin hafife alınmasına ve diğerlerinin aşırı tahmin edilmesine neden olacaktır.


Kombinatorik transkripsiyon faktörü (TF) etkileşimleri hücresel fenotipleri kontrol eder ve bu nedenle kök hücre oluşumunu, bakımını ve farklılaşmasını destekler.Burada, kan sapı / progenitör hücrelerinin on önemli düzenleyicisi (SCL / TAL1, LYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, MEIS1, PU.1, ERG, FLI-1 ve GFI1B) için genom çapında bağlanma kalıplarını ve kombinatoryal etkileşimlerini bildiriyoruz, böylece bugüne kadar herhangi bir yetişkin kök / progenitör hücre tipi için en kapsamlı TF veri setini sunuyoruz.Karmaşık bağlanma modellerinin genom çapında hesaplama analizi, ardından fonksiyonel doğrulama, aşağıdakileri ortaya çıkardı: ilk olarak, TF'lerin bir heptadı (SCL, LLYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, ERG ve FLI-1) arasında daha önce tanınmayan bir kombinatorik etkileşim.İkincisi, DNA'ya karmaşık bağlanmayı stabilize etmek için dört anahtar düzenleyici (RUNX1, GATA2, SCL ve ERG) arasındaki doğrudan protein-protein etkileşimlerini dahil ediyoruz.Üçüncü olarak, Runx1(+/-)::Gata2(+/-) bileşiği heterozigot fareler, midgestation'da ciddi hematopoetik kusurlarla uygun değildir.Birlikte ele alınan bu çalışma, kök ve progenitör hücrelerin transkripsiyonel kontrolüne ilişkin yeni fonksiyonel içgörüler üretmede genom çapında analizin gücünü göstermektedir.


Tümör anjiyogenezi, hızla büyüyen malign dokuların gerekli besin maddeleri ve oksijen ile tedarik edilmesi için gerekli bir süreçtir.Anjiyojenik bir anahtar, tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve büyümesini sağlar ve metastatik hastalığa neden olan vazolatüre erişmelerini sağlar.Tümör hücreleri tarafından işe alınan ve yeniden programlanan monosit türevli makrofajlar, anjiyojenik anahtarı artıran ana anjiyojenik faktörler kaynağı olarak hizmet eder.Tümör endotelyum anjiyopoietin-2 salgılar ve ayrıca tümör bölgelerine monositleri (TEM) ifade eden TIE2 reseptörünün işe alınmasını kolaylaştırır.Tümörlerle ilişkili makrofajlar (TAM) tümörlerin avasküler bölgelerinde hipoksiyi algılar ve VEGFA gibi anjiyojenik faktörlerin üretilmesiyle reaksiyona girer.VEGFA, endotel hücrelerinin (EC) ve makrofajların kemotaksisini uyarır.Bazı tümörlerde TAM, MMP9'un önemli bir kaynağı olarak görünmektedir.MMP9'un TAM tarafından yükseltilmiş ifadesi, hücre dışı matriks (ECM) bozulmasına ve biyoaktif VEGFA'nın salınmasına aracılık eder.TAM tarafından salınan diğer anjiyojenik faktörler arasında temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF), timidin fosforilaz (TP), ürokinaz tipi plazminojen aktivatör (uPA) ve adrenomedulin (ADM) bulunur.Makrofajlar tarafından anjiogenez indüksiyonu için kullanılan aynı faktörler [vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGF-A) ve MMP9] lenfanjiogenezi destekler.TAM, lenfatik endotelyumun yerleşik belirteçlerinden biri olan LYVE-1'i ifade edebilir.TAM, tümör lenfanjiogenezini sadece pro-limphanjiyojenik faktörlerin salgılanmasıyla değil, aynı zamanda lenfatik EC'ye trans-farklılaşma ile de destekler.Yeni pro-anjiyojenik faktör YKL-40, sitokinler veya büyüme faktörleri olarak hareket eden memeli kitinaz benzeri proteinler (CLP) ailesine aittir.İnsan CLP ailesi YKL-40, YKL-39 ve SI-CLP'den oluşur.Makrofajlarda üç CLP'nin de üretimi antagonist olarak sitokinler tarafından düzenlenir.Yakın zamanda YKL-40 in vitro ve hayvan tümör modellerinde anjiogenezi indüklediği tespit edilmiştir.YKL-40 nötralize edici monoklonal antikor tümör anjiogenezini ve ilerlemesini engeller.Tümör anjiogenezinde ve lenfanjiogenezde YKL-39 ve SI-CLP'nin rolü araştırılmaya devam etmektedir.


Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 2015 yılında HIV ile yaşayan tüm insanların, CD4 sayımına bakılmaksızın, tanı konulduktan sonra antiretroviral tedaviyi (ART) başlatmalarını öneren gözden geçirilmiş kılavuzlar yayınladı.Bununla birlikte, az sayıda çalışma, ART'ın hızlı bir şekilde ölçeklendirilmesi için gereken küresel kaynakları öngörmüştür.Sağlık Politikası Projesi kapsamında, ihtiyaç duyulan tesis düzeyindeki finansal kaynaklarla birlikte 2015-2020 yılları arasında ART ile ilgili uygunluk ve sayıları tahmin etmek için 97 ülke için modelleme analizleri yaptık.Tahmini finansal gereksinimleri, mevcut tahmini finansmanla karşılaştırdık.YÖNTEMLER VE BULUŞLAR Güncel kapsam seviyeleri ve gelecekteki tedavi ihtiyacı ülkeye özgü epidemiyolojik ve demografik verilere dayanıyordu.Tedavide simüle edilen yıllık kişi sayısı üç senaryodan türetilmiştir: (1) ülkelerin mevcut ART uygunluk politikalarının devamı, (2) DSÖ 2013 uygunluk yönergelerinin yönlerinin evrensel olarak benimsenmesi ve (3) DSÖ 2015 yönergelerine göre genişletilmiş uygunluk ve HIV/AIDS Ortak Birleşmiş Milletler Programı "90-90-90" ART hedeflerinin karşılanması.Antiretroviral ilaçlar, laboratuvar testleri ve tesis düzeyindeki personel ve genel giderler için yıllık kaynak gereksinimlerindeki belirsizliği modelledik.25.7 (%95 CI 25.5, 26.0) milyon yetişkin ve 1,57 (%95 CI 1.55, 1.60) milyon çocuğun 2020 yılına kadar ART alabileceğini tahmin ediyoruz, ülkeler mevcut uygunluk planlarını korurlarsa ve tarihsel oranlara göre kapsama alanını artırırlarsa, bu iddialı olabilir.Ülkeler, DSÖ 2013 yönergelerinin yönlerini eşit olarak benimserse, 26.5 (%95 CI 26.0 27.0) milyon yetişkin ve 1.53 (%95 CI 1.52, 1.55) milyon çocuk 2020 yılına kadar ART'ta olabilir.90-90-90 senaryosu altında, 30.4 (%95 CI 30.1, 30.7) milyon yetişkin ve 1.68 (%95 CI 1.63, 1.73) milyon çocuk 2020 yılına kadar tedavi görebilir.2015-2020 yılları arasında bu ülkelerde ART'ın ölçeklendirilmesi için gereken tesis düzeyindeki finansal kaynakların, mevcut senaryo kapsamında 45,8 ABD Doları (95% CI 45,4, 46,2), WHO 2013 senaryosu altında 48,7 ABD Doları (95% CI 47,8, 49,6) ve 90-90-90 senaryosu altında 52,5 ABD Doları (95% CI 51,4, 53,6) milyar ABD Doları olduğu tahmin edilmektedir.Son dış ve iç finansman eğilimlerini yansıttıktan sonra, tahmini 6-y finansman açığı, maliyet senaryosuna ve ABD Başkanı'nın AIDS Yardımı için Acil Durum Planı katkı seviyesine bağlı olarak 19.8 milyar ABD Doları ile 25.0 milyar ABD Doları arasında değişiyor ve yalnızca ART emtiaları için 14,0 ABD Doları ile 16,8 milyar ABD Doları arasında değişiyor.Çalışma, ART hizmet sunumu için gerekli olan yukarıdaki yeterlilik ve diğer maliyetleri ve ülkeye ve bölgeye özgü verilerin kullanılabilirliği ve kalitesi ile sınırlandırılmıştır.Üç senaryoda ART alan tahmini kişi sayısı, ülkelerin test ve teklif yaklaşımını benimsemedikleri ve ART kapsamını artırmadıkları sürece 90-90-90 tedavi hedefine (2020 yılına kadar HIV ile yaşayanların %81'i) ulaşma olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.Sonuçlarımız, ART ölçeklendirmesi için gelecekteki kaynak ihtiyaçlarının başka yerlerde belirtilenden daha küçük olduğunu, ancak yine de yerli veya yenilikçi finansman kaynaklarından veya verimlilik kazançlarından ek kaynak seferberliği olmadan küresel HIV yanıtının sürdürülebilirliğini önemli ölçüde tehdit ettiğini göstermektedir.Dünya DSÖ 2015 yönergelerini benimsemeye doğru ilerledikçe, değeri burada değerlendirilen düşük maliyetli, son derece etkili antiretroviral rejimlerin tanıtılması da dahil olmak üzere teknolojideki gelişmeler, daha fazla insanın mevcut kaynaklarla ART'ta yer almasını sağlayan "oyun değiştiriciler" olduğunu kanıtlayabilir.


Çevresel belirleyicilerin fiziksel aktivite kalıpları üzerindeki önemli etkisinin tanınmasına rağmen, fiziksel aktivitenin çevresel / kontekstsel belirleyicilerinin etkisini değerlendirmek için minimal ampirik araştırmalar yapılmıştır.Bu makale, ABD'li ergenlerin alt popülasyonları arasında fiziksel aktivite ve hareketsizlik kalıplarının çevresel ve sosyodemografik belirleyicilerini araştırmayı amaçlamaktadır.Çevresel belirleyicileri fiziksel ortamda fiziksel aktiviteye katılma fırsatına doğrudan etki eden değiştirilebilir faktörler olarak tanımlıyoruz.Mevcut araştırma, fiziksel aktivite ve hareketsizliğin çevresel ve sosyodemografik belirleyicilerini, bu bulguların fiziksel aktiviteyi artırmak ve ergenler arasındaki hareketsizliği azaltmak için toplumsal düzeyde müdahale stratejilerine işaret edebileceği imasıyla inceler.Çalışma popülasyonu, ABD orta ve liselerine kayıtlı 17 766 ABD'li ergen üzerinde 1996 Ulusal Ergen Sağlığı Uzunlamasına Çalışması'ndan (3933 Hispanik olmayan siyah, 3148 Hispanik ve 1337 Asyalı dahil) ulusal olarak temsili verilerden oluşur.Saatler/haftalık hareketsizlik (TV/video izleme ve video/bilgisayar oyunları) ve zaman/hafta orta şiddette fiziksel aktivite anketi ile toplanmıştır.Sonuç değişkenleri, kategorilere ayrılan orta ila şiddetli fiziksel aktivite ve hareketsizlik idi (fiziksel aktivite: 0-2 kez / hafta, 3-4 kez / hafta ve>/=5 kez / hafta; eylemsizlik: 0-10 saat / hafta, 11-24 saat / hafta ve>/=25 saat / hafta).Fiziksel aktivite ve hareketsizliğin sosyodemografik ve çevresel korelasyonları, maruz kalma ve kontrol değişkenleri olarak kullanıldı ve cinsiyet, yaş, kentsel ikamet, okul fiziksel eğitim programına katılım, topluluk dinlenme merkezinin kullanımı, mahallede ciddi suçların rapor edildiği toplam olaylar, sosyoekonomik durum, etnik köken, ABD'de ikamet oluşumu, evde anne/babanın varlığı, hamilelik durumu, iş durumu, okul içi durum, bölge ve görüşme ayını içeriyordu.Düşük ve orta fiziksel aktivite ve hareketsizliğe karşı yüksek logistik regresyon modelleri, fiziksel eğitim ve rekreasyon programlarının ve sosyodemografik faktörlerin fiziksel aktivite ve hareketsizlik kalıpları üzerindeki potansiyel etkilerine ilişkin kanıtları incelemek için çevresel ve sosyodemografik faktörlerle ilgili cinsiyet ve etnik etkileşimleri araştırmak için kullanılmıştır.SONUÇLAR Şiddetli fiziksel aktiviteye ılımlılık daha düşüktü ve İspanyol olmayan siyahi ve Hispanik ergenler için hareketsizlik daha yüksekti.Okul fiziksel eğitim programlarına katılım bu ergenler için oldukça düşüktü ve yaşla birlikte azaldı.Günlük okul beden eğitimi (PE) program sınıflarına (ayarlanmış oran oranı [AOR]: 2.21; güven aralığı [CI]: 1.82-2.68) ve bir topluluk dinlenme merkezinin (AOR: 1.75; CI: 1.56-1.96) kullanılmasına katılım, yüksek düzeyde orta ila kuvvetli fiziksel aktiviteye girme olasılığının artmasıyla ilişkilendirildi.Anne eğitimi, yüksek hareketsizlik kalıpları ile ters ilişkiliydi; örneğin, yüksek lisans veya mesleki dereceli bir anneye sahip olmak, yüksek hareketsizlik için bir AOR (CI:.48-.76) ile ilişkiliydi.Yüksek aile geliri, orta ila şiddetli fiziksel aktivitenin artması (AOR: 1.43; CI: 1.22-1.67) ve hareketsizliğin azalması (AOR:.70; CI:.59-.82) ile ilişkilendirildi.Yüksek mahalle ciddi suç seviyesi, orta ila şiddetli fiziksel aktivitenin en yüksek kategorisinde düşme olasılığının azalmasıyla ilişkiliydi (AOR: .77; CI: .66-.91).Bu sonuçlar, ergenlerin aktivite kalıpları ile okul PE ve toplum rekreasyon programlarına katılım gibi değiştirilebilir çevresel faktörler arasında önemli ilişkiler olduğunu göstermektedir.Okul PE programlarına katılımın ABD ergenlerinin fiziksel aktivite kalıpları üzerindeki belirgin ve önemli etkisine rağmen, bu tür okul PE programlarına çok az ergen katıldı; tüm ergenlerin sadece% 21,3'ü


2002 yılında dünya çapında yaklaşık 877.000 kişi intihar ederek hayatını kaybetti.Bazı gelişmiş ülkeler ulusal intihar önleme planlarını uygulamıştır.Bu planlar genellikle birden fazla müdahale önermesine rağmen, etkinliği nadiren değerlendirilir.OBJEKTİFLER Belirli intihar önleme müdahalelerinin etkinliğine ilişkin kanıtları incelemek ve gelecekteki önleme programları ve araştırmaları için önerilerde bulunmak.MEDLINE, Cochrane Kütüphanesi ve PsychINFO veritabanlarının elektronik aramaları ile intihar önleme ile ilgili birden fazla arama terimi kullanılarak ilgili yayınlar tespit edilmiştir.1966 ve Haziran 2005 arasında yayınlanan çalışmalar, büyük alanlarda önleyici müdahaleleri değerlendirenleri; genel halk ve profesyoneller için eğitim ve farkındalık; risk altındaki bireyler için tarama araçları; psikiyatrik bozuklukların tedavisi; ölümcül araçlara erişimin kısıtlanması; ve intiharla ilgili sorumlu medya raporlarını içeriyordu.DATA EXTRACTION Verileri, ilginin birincil sonuçları üzerine çıkarıldı: intihar davranışı (tamamlama, deneme, fikir oluşturma), aracı veya ikincil sonuçlar (tedavi arayışı, risk altındaki bireylerin tanımlanması, antidepresan reçete / kullanım oranları, yönlendirmeler) veya her ikisi.15 ülkeden uzmanlar tüm çalışmaları gözden geçirdi.Dahil edilen makaleler, tamamlanmış ve intihara teşebbüs ve intihar düşüncesi hakkında rapor verenler; veya, uygulanabilir olduğunda, yardım arama davranışı, risk altındaki bireylerin tanımlanması, tedaviye giriş ve antidepresan reçete oranları dahil olmak üzere ara sonuçlardı.Araştırma sorusunun açıkça tanımlandığı 3 ana çalışma türünü dahil ettik: sistematik incelemeler ve meta-analizler (n = 10); nicel çalışmalar, ya randomize kontrollü çalışmalar (n = 18) ya da kohort çalışmaları (n = 24); ve ekolojik ya da nüfus temelli çalışmalar (n = 41).Çalışma popülasyonlarının ve metodolojisinin heterojenliği, biçimsel meta-analizine izin vermemiştir; bu nedenle, bir anlatı sentezi sunulur.DATA SYNTHESIS Hekimlerin eğitimi ve ölümcül araçlara erişimin kısıtlanması intiharı engellemiştir.Halk eğitimi, tarama programları ve medya eğitimi gibi diğer yöntemler daha fazla teste ihtiyaç duyar.Depresyon tanıma ve tedavisinde fizik eğitimi ve ölümcül yöntemlere erişimin kısıtlanması intihar oranlarını azaltır.Diğer müdahaleler daha fazla etkinlik kanıtına ihtiyaç duyar.İntihar önleme programlarının hangi bileşenlerinin intihar ve intihar girişimi oranlarını azaltmada etkili olduğunu belirlemek, sınırlı kaynakların kullanımını optimize etmek için gereklidir.


DNA'nın bağışık algılanması antiviral bağışıklık için kritiktir, ancak lupus eritematozus (LE) gibi otoimmün hastalıkları da tetikleyebilir.Burada sitosolik DNA'nın saptanmasında hasarla ilişkili bir DNA modifikasyonunun dahil edilmesi için kanıt sağladık.Oksitlenmiş baz 8-hidroksiguanozin (8-OHG), DNA'da oksidatif hasarın bir göstergesi, 3' onarım eksonükleaz 1 (TREX1) aracılı bozulmaya duyarlılığını azaltarak sitozolik bağışıklık tanımayı güçlendirdi.Oksidizatif modifikasyonlar fizyolojik olarak patojen DNA'da lizozomal reaktif oksijen türlerine (ROS) maruz kalma sırasında ortaya çıktı ve oksidatif patlama sırasında nötrofil hücre dışı tuzak (NET) DNA'sında ortaya çıktı.8-OHG ayrıca LE hastalarının UV maruz kalan deri lezyonlarında bol miktardaydı ve tip I interferon (IFN) ile birlikte lokalize edildi.Lupus eğilimli farelerin derisinde oksitlenmiş DNA enjeksiyonu, hastalarda ilgili lezyonlarla yakından eşleşen lezyonları indükledi.Bu nedenle, oksitlenmiş DNA, enfeksiyon, steril enflamasyon ve otoimmünite için önemli etkileri olan prototipik hasarla ilişkili bir moleküler paterni (DAMP) temsil eder.


Hücre dışı matrisin önemli bir bileşeni olan Osteopontin (OPN), doku yeniden şekillendirilmesi sırasında fibrotik süreçle ilişkilidir.OPN ve sitokin interlökin (IL)-18'in bir dizi insan kardiyak patolojisinde aşırı eksprese edildiği gösterilmiştir.Bu çalışmada, kardiyak OPN ekspresyonunun düzenlenmesinde IL-18'in rolünü ve daha sonraki interstisyel fibroz ve diyastolik disfonksiyonu belirledik.Sol ventriküler basınç ve hacim aşırı yüklenmesinin murin modellerinde IL-18, OPN ekspresyonunda ve interstisyel fibroziste paralel artışlar gösterdik.Eksojen rekombinant (r)IL-18 2 wk artmış kardiyak OPN ekspresyonu, interstisyel fibroz ve diyastolik disfonksiyon için uygulanır.T yardımcısının (Th) 1 lenfosit fenotipinin seçici bir toll benzeri reseptör (TLR) 9 agonisti ile uyarılması kardiyak IL-18 ve OPN ekspresyonunu indükledi, bu da artmış kardiyak fibriller kollajen konsantrasyonları ve diyastolik disfonksiyon ile sonuçlanan interstisyel fibrozis ile ilişkiliydi.rIL-18, kardiyak fibroblast kültürlerinin birincilinde OPN ekspresyonunu ve protein seviyelerini indükledi.TLR9 uyarılmış T lenfosit kültürlerinden koşullu medya, kardiyak fibroblastlarda IL-18 ve OPN ekspresyonunu indüklerken, nötralize edici bir antikorla IL-18 reseptörünün abluka altına alınması OPN ekspresyonundaki artışı ortadan kaldırdı.Ayrıca, transkripsiyon faktörü interferon düzenleyici faktör (IRF)1 veya IRF1 küçük müdahale RNA'sında (siRNA) bir mutasyon, kardiyak fibroblastlarda IL-18 ve OPN'nin azalmış ekspresyonu ile sonuçlandı.Basınç aşırı yüklemesi ile IRF1-mutant fareler, kardiyak dokuda IL-18 ve OPN ekspresyonunun düşürülmesini, kardiyak fibrotik gelişimin azalmasını ve vahşi tipe kıyasla sol ventrikül fonksiyonunun artmasını gösterdi.Bu sonuçlar, IL-18 indüksiyonunun OPN aracılı kardiyak fibrozis ve diyastolik disfonksiyonu düzenlediğine dair doğrudan kanıtlar sağlar.


BACKGROUND RNA-Seq transkript bolluklarının ölçülmesinde devrim yaratıyor.RNA-Seq verilerinden transkript nicelemesinde önemli bir zorluk, bu haritayı birden fazla gene veya izoforma okumaktır.Bu konu, dizili genomların yokluğunda de novo transkriptom meclisleri ile niceleme için özellikle önemlidir, çünkü hangi transkriptlerin aynı genin izoformları olduğunu belirlemek zordur.İkinci önemli konu, okuma sayısı, okuma uzunluğu ve okumaların cDNA parçalarının bir veya her iki ucundan gelip gelmediği açısından RNA-Seq deneylerinin tasarımıdır.SONUÇLAR Tek uçlu veya çift uçlu RNA-Seq verilerinden gen ve izoform bolluklarını ölçmek için kullanıcı dostu bir yazılım paketi olan RSEM'i sunuyoruz.RSEM bolluk tahminleri,% 95 güvenilirlik aralıkları ve görselleştirme dosyaları çıkarır ve ayrıca RNA-Seq verilerini simüle edebilir.Diğer mevcut araçların aksine, yazılım bir referans genomu gerektirmez.Böylece, bir de novo transkriptom birleştiricisi ile birlikte RSEM, dizili genomları olmayan türler için doğru transkript nicelemesini sağlar.Simüle edilmiş ve gerçek veri setleri üzerinde RSEM, referans genomuna dayanan niceleme yöntemlerine göre üstün veya karşılaştırılabilir performansa sahiptir.RSEM'in belirsiz haritalama okumalarını etkili bir şekilde kullanma yeteneğinden yararlanarak, doğru gen düzeyinde bolluk tahminlerinin en iyi şekilde çok sayıda kısa tek uç okuma ile elde edildiğini gösteriyoruz.Öte yandan, tek genler içindeki izoformların göreceli frekanslarının tahminleri, her gen için olası ek formların sayısına bağlı olarak, eşleştirilmiş uç okumaların kullanılmasıyla geliştirilebilir.CONCLUSIONS RSEM, RNA-Seq verilerinden transkript bolluklarını ölçmek için doğru ve kullanıcı dostu bir yazılım aracıdır.Bir referans genomunun varlığına dayanmadığı için, de novo transkriptome meclisleri ile niceleme için özellikle yararlıdır.Buna ek olarak, RSEM, şu anda nispeten pahalı olan RNA-Seq ile niceleme deneylerinin uygun maliyetli tasarımı için değerli rehberlik sağlamıştır.


Geleneksel Kaplan-Meier veya Cox regresyon analizinde, genellikle başlangıçta ölçülen bir risk faktörü daha sonra ölüm ile ilgilidir.Bununla birlikte, takip sırasında işler değişebilir: sabit bir temel risk faktörünün etkisi zaman içinde değişebilir, bu da zaman içinde derneklerin zayıflamasına veya güçlenmesine neden olabilir veya risk faktörünün kendisi zaman içinde değişebilir.Bu makalede, sabit bir temel risk faktörünün kısa vadeli ve uzun vadeli etkileri (zamana bağlı etkiler) ele alınmaktadır.Düşük kilonun diyaliz hastalarında, özellikle kısa vadede mortalite için güçlü bir risk faktörü olduğunu gösteren bir örnek sunulmuştur.Buna karşılık, aşırı kilolu, uzun vadede kısa vadede olduğundan daha güçlü olan mortalite için bir risk faktörüdür.Buna ek olarak, zamana bağlı risk faktörlerinin (zamana bağlı risk faktörleri olarak adlandırılan) mortalite ile nasıl ilişkili olduğu analizi, devam filmi için ayarlamanın tuzağına dikkat ederek gösterilmiştir.Zamanla etkilerin doğru analizi, açık bir araştırma sorusuyla yönlendirilmelidir.Zamana bağlı risk faktörlerinin olduğu kadar zamana bağımlı etkileri olan her iki araştırma sorusu da zamana bağlı Cox regresyon analizi ile analiz edilebilir.Zamana bağlı risk faktörlerinin kullanılmasının genellikle sadece kısa vadeli etkilere odaklanmayı gerektirdiği gösterilecektir.


Neuregulin 1 (NRG1), postsinaptik erbB4 reseptör tirozin kinazını aktive eden gizli bir trofik faktördür.Hem NRG1 hem de erbB4 tekrar tekrar şizofreni ile ilişkilendirilmiştir, ancak aşağı akış hedefleri iyi karakterize edilmemiştir.ErbB4 internöronlarda oldukça bol bulunur ve NRG1 aracılı erbB4 aktivasyonunun internöron fonksiyonunu modüle ettiği gösterilmiştir, ancak NRG1-erbB4 sinyallemesinin internöron dendritik büyümesini düzenlemedeki rolü iyi anlaşılamamıştır.Burada, NRG1/erbB4'ün olgun internöronlardaki dendritlerin büyümesini, büyük bir dendritik Rac1-GEF olan kalirin aracılığıyla desteklediğini gösteriyoruz.Son çalışmalar, KALRN geninin şizofreni ile olan ilişkilerini göstermiştir.Verilerimiz, bu etkiler için kritik bölge olarak kalirin-7'nin C terminus'unda fosforilasyonun önemli bir rolüne işaret ediyor.Şizofrenide azalmış internöron dendrit uzunluğu oluştuğundan, NRG1-erbB4 sinyal modülasyonlarının internöron dendritik morfogenezin kortikal devrelerde hastalığa bağlı değişikliklere nasıl ışık tutabileceğini anlamak.


OBJEKTİF Safra taşlarının cerrahi tedavisi için en önemli gösterge ağrı ataklarıdır.Ancak kolesistektomi sonrasında hastaların %20'si semptomatik kalmaktadır.Kolesistektomi sonrası semptomların preoperatif semptomların kalıcılığına veya yeni patolojiye ne ölçüde atfedilebileceği belirsizdir.Safra taşı hastalarında ağrı ve sindirim paterni, son zamanlarda ultrasonografi ile teşhis yöntemi olarak tanımlanmamıştır.Bu çalışmanın amacı safra taşı hastalığı için tipik olan bir ağrı modelini karakterize etmek ve ilişkili dispepsinin kapsamını tanımlamaktı.MALZEME VE YÖNTEMLER Komplike hastalık (akut kolesistit ve yaygın safra kanalı taşları) dahil olmak üzere semptomatik safra taşı hastalığı olan toplam 220 hasta, ağrı kalıplarını ve hazımsızlık belirtilerini açıklamak için ayrıntılı anketler kullanılarak görüşüldü.SONUÇLAR Tüm hastalarda sağ üst kadranda (RUQ) üst orta hat epigastrium da dahil olmak üzere ağrı vardı.Ağrı %20'de sağ altkostal bölgeye ve %14'te üst epigastrium'a lokalize edildi ve geri kalan (%66) daha eşit bir şekilde dağıtıldı.Maksimum ağrı alanı %90 olarak tanımlanabilir.Maksimum ağrı, hastaların %51'inde kostal kemerin altında ve %41'inde epigastrium'da, ancak sternumun arkasında %3'te ve arkada %5'te bulundu.Ağrı hastaların %63'ünde sırta yönlendirildi.Ortalama görsel analog ölçek (VAS) puanı çok yüksekti: 0-100 ölçeğinde 90 mm.Hastaların %90'ında aynı moda sahip olana kadar takip eden nispeten sabit bir durumla insipent veya düşük dereceli uyarı ağrısı deseni mevcuttu.Etrafta dolaşma dürtüsü %71 oranında deneyimlendi.Ağrı atakları genellikle akşam geç saatlerde veya geceleri (%77) meydana gelirken, saldırıların %85'i bir saatten fazla sürer ve neredeyse hiç yarım saatten az sürmez.Hastaların yüzde 66'sı en az bir tür gıdaya karşı toleranssızdı, ancak yağlı gıdalara sadece yüzde 48'i toleranssızdı.Fonksiyonel hazımsızlık belirtileri (gastroözofageal reflü, dispepsi veya irritabl bağırsak semptomları) ataklarla ilişkili olarak büyük çoğunluğunda görülmüştür.CONCLUSIONS Gallstone ile ilişkili ağrı, hastaların çoğunda belirli bir örüntüyü takip eder.Ağrı, maksimum yoğunlukta bir nokta ile tanımlanmış bir alanda bulunur, genellikle sevk edilir ve esas olarak bir saatten fazla süren gece meydana gelir.Hastaların çoğunluğu, esas olarak reflü tipi veya dispepsi olmak üzere fonksiyonel hazımsızlık yaşarlar.


CONTEXT Nüfus anketleri, Amerika Birleşik Devletleri'nde fiziksel aktivite seviyelerinin düşük olduğunu göstermektedir.Hareketsizlik, düşük kardiyorespiratuvar fitness, kardiyovasküler hastalık (CVD) morbidite ve mortalite için belirlenmiş bir risk faktörüdür, ancak kardiyorespiratuvar fitness prevalansı temsili ABD nüfus örneklerinde ölçülmemiştir.OBJEKTİFLER 12 ila 49 yaş arasındaki ABD popülasyonunda düşük zindeliğin yaygınlığını tanımlamak ve düşük zindeliği bu popülasyondaki CVD risk faktörleriyle ilişkilendirmek.DESIGN, SETTING, and PARTICIPANTS Inception cohort study from the inter-sectional nationally representative National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002 (İngilizce).Katılımcılar ergenler (12-19 yaş; n = 3110) ve yetişkinler (20-49 yaş; n = 2205) daha önce tanı konmuş CVD'den ücretsiz olarak, yaşları tahmin edilen maksimum kalp atış hızının en az %75 ila %90'ına ulaşmak için submaksimal dereceli egzersiz koşu bandı testine tabi tutuldular.Maksimal oksijen tüketimi (VO2max), kalp atış hızı tepkisini submaksimal çalışmanın referans seviyelerine göre ölçerek tahmin edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Mevcut dış referans popülasyonlarından tahmini VO2max'ın persentil kesim noktaları kullanılarak tanımlanan düşük uygunluk; standart yöntemlere göre ölçülen antropometrik ve diğer CVD risk faktörleri.SONUÇLAR Düşük fitness, ergenlerin %33,6'sında (yaklaşık 7,5 milyon ABD ergeni) ve yetişkinlerin %13,9'unda (yaklaşık 8,5 milyon ABD yetişkini); prevalans, ergen kadınlarda (%34,4) ve erkeklerde (%32,9) benzerdi, ancak yetişkin kadınlarda (%16,2) erkeklerden (%11,8) daha yüksekti.Hispanik olmayan siyahlar ve Meksikalı Amerikalılar, Hispanik olmayan beyazlara göre daha az uygundu.Tüm yaş-seks gruplarında, vücut kitle indeksi ve bel çevresi, fitness ile ters ilişkiliydi; yaş ve ırka göre ayarlanmış aşırı kilolu veya obezite oranları (vücut kitle indeksi > veya = 25) 2.1 ila 3.7 arasında değişiyordu (Herkes için P.01), düşük zindeliğe sahip kişileri orta veya yüksek zindeliğe sahip olanlarla karşılaştırıyordu.Toplam kolesterol seviyeleri ve sistolik kan basıncı daha yüksekti ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri, düşük ve yüksek zindeliğe sahip katılımcılar arasında daha düşüktü.Ergenlerde ve yetişkinlerde düşük zindelik ABD popülasyonunda yaygındır ve CVD risk faktörlerinin artan prevalansı ile ilişkilidir.


Memeli embriyogenezinin ilk farklılaşmış hücre soyu olan Trophectoderm (TE), memeli gelişimine özgü bir yapı olan plasentayı oluşturur.TE'nin farklılaşması erken memeli gelişiminde ayırt edici bir olaydır, ancak bu ilk farklılaşma olayının altında yatan moleküler mekanizmalar belirsiz kalır.Embriyonik kök (ES) hücreleri, POU-aile transkripsiyon faktörü Oct3/4'ün zorla bastırılmasıyla TE soyuna farklılaşmak için indüklenebilir.Burada, bu olayın, uygun trofoblast sapı (TS) hücreleri oluşturmak için yeterli olan Caudal ile ilgili homeobox 2 (Cdx2) 'nin aşırı ekspresyonu ile taklit edilebileceğini gösteriyoruz.Cdx2, Oct3/4 baskısıyla indüklenen trofektoderm farklılaşması için uygun değildir, ancak TS hücresinin kendi kendini yenilenmesi için gereklidir.Preimplantasyon embriyolarında Cdx2 başlangıçta Oct3/4 ile birlikte ifade edilir ve ES hücrelerindeki hedef genlerinin karşılıklı olarak bastırılması için bir kompleks oluştururlar.Bu, soyuna özgü transkripsiyon faktörleri arasındaki karşılıklı inhibisyonun memeli gelişiminin ilk farklılaşma olayına dahil olabileceğini düşündürmektedir.


CD133+ insan glioblastoma multiforme (GBM) hücrelerinin popülasyonlarının tümör kök hücreleri (TSC'ler) veya tümör başlatıcı hücreler (TIC'ler) için zenginleştiği bildirildi.Bununla birlikte, yeni izole edilmiş GBM örneklerinin yaklaşık% 40'ı, CD133 + tümör hücreleri içermez, bu da CD133'ün GBM TSC'leri / TIC'leri için evrensel bir zenginleştirme belirteci olma olasılığını arttırır.Burada, evreye özgü embriyonik antijen 1 (SSEA-1 / LeX) + GBM hücrelerinin TSC / TIC için fonksiyonel kriterleri yerine getirdiğini gösteriyoruz, çünkü (1) SSEA-1 + hücreleri, SSEA-1-hücrelerinden farklı olarak, in vivo'da son derece tümörojeniktir; (2) SSEA-1 + hücreleri hem SSEA-1 + hem de SSEA-1-hücreleri doğurabilir, böylece hücresel bir hiyerarşi oluşturur; ve (3) SSEA-1 + hücreleri kendi kendine yenilenen potansiyele ve çoklu farklılaşmaya sahiptir.SSEA-1+ hücrelerinin belirgin bir alt popülasyonu, incelenen birincil GBM'lerden birinde (n = 24) mevcuttu ve çoğu CD133+ tümör hücresi de SSEA-1+ idi, bu da SSEA-1'in insan GBM'lerinde genel bir TSC / TIC zenginleştirme belirteci olabileceğini düşündürdü.


BACKGROUND Moleküler olarak hedeflenen ajanların, tümörleri eşleşen moleküler değişimi barındıran hastalar için anti-tümör aktivitesi olduğu bildirilmiştir.Bu sonuçlar, tanımlanmış moleküler değişiklikler temelinde moleküler olarak hedeflenen ajanların etiket dışı kullanımının artmasına yol açmıştır.Fransa'da pazarlanan, tümör moleküler profillemesi temelinde seçilen, ancak endikasyonları dışında kullanılan, standart bakım tedavisinin başarısız olduğu ileri kanserli hastalarda moleküler hedefli birkaç ajanın etkinliğini değerlendirdik.YÖNTEMLER Açık etiketli, randomize, kontrollü faz 2 SHIVA denemesi sekiz Fransız akademik merkezinde yapıldı.Her türlü metastatik katı tümör refrakterine sahip yetişkin hastaları, bir metastatik bölgenin biyopsisi veya rezeksiyonu için erişilebilir bir hastalık olan 0 veya 1 Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu performans durumuna ve en az bir ölçülebilir lezyona sahip olmaları şartıyla, bakım standardına dahil ettik.Her hastanın tümörünün moleküler profili, metastatik tümör ve büyük ölçekli genomik testlerin zorunlu bir biyopsisi ile oluşturulmuştur.Sadece, moleküler olarak hedeflenmiş 11 ajan (erlotinib, lapatinib plus trastuzumab, sorafenib, imatinib, tasatinib, vemurafenib, evolimüs, RAF/MEK) dahil olmak üzere on rejimden biriyle eşleştirilebilen üç moleküler yoldan (hormon reseptörü, PI3K/AKT/mTOR, RAF/MEK) birinde moleküler bir değişiklik tespit edilen hastaları dahil ettik.Bu hastaları rastgele (1:1), moleküler olarak hedeflenmiş bir ajan (deneysel grup) veya hekimin seçiminde (kontrol grubu) merkezi blok randomize (altı numaradaki bloklar) ile tedavi almak için görevlendirdik.Randomizasyon, web tabanlı bir yanıt sistemi ile merkezi olarak yapıldı ve Royal Marsden Hastanesi prognostik skoruna (0 veya 1 vs 2 veya 3) ve değiştirilmiş moleküler yola göre katmanlaştırıldı.Klinisyenler ve hastalar tedavi tahsisi için maskelenmedi.Her iki gruptaki tedaviler, her kurumda onaylanmış ürün bilgileri ve standart uygulama protokollerine uygun olarak verilmiş ve hastalığın ilerleme kanıtına kadar devam edilmiştir.Birincil uç nokta, bağımsız merkezi inceleme ile değerlendirilmeyen tedavi niyeti popülasyonunda ilerlemesiz hayatta kalmaydı.Belirlenen tedavilerinden en az bir doz alan hastalarda güvenliği değerlendirdik.Bu çalışma ClinicalTrials.gov, NCT01771458 numarasına kayıtlıdır.4 Ekim 2012 ve 11 Temmuz 2014 tarihleri arasında, herhangi bir tümör tipine sahip 741 hastayı taradık.293 (% 40) hasta, mevcut 10 rejimden biriyle eşleşen en az bir moleküler değişikliğe sahipti.Veri kesintisi sırasında, 20 Ocak 2015, 195 (%26) hastaya rastgele atanmış, 99'u deney grubunda, 96'sı kontrol grubundadır.Deney grubundaki tüm hastalar, kontrol grubunda 92 olduğu gibi tedaviye başladı.Kontrol grubundaki iki hasta moleküler olarak hedeflenmiş bir ajan aldı: her ikisi de etkinlik analizleri için atanan gruba dahil edildi, deney grubuna izin verilen bir ajanı alan hasta güvenlik analizleri amacıyla deneysel gruba dahil edildi, moleküler olarak hedeflenmiş bir ajan ve kemoterapi alan diğer hasta ise güvenlik analizleri için kontrol grubunda tutuldu.Median takip, deney grubunda 113 ay (IQR 58-116) ve ilerlemesiz sağkalımın birincil analizi sırasında kontrol grubunda 113 ay (81-116) idi.Median progresyonsuz sağkalım, deney grubunda 23 ay (%95 CI 17-38), kontrol grubunda 20 ay (18-21) (tehlike oranı 088, %95 CI 065-119, p=041) idi.Güvenlik popülasyonunda, moleküler olarak hedeflenmiş bir ajanla tedavi edilen 100 hastanın 43'ü (% 43) ve sitotoksik kemoterapi ile tedavi edilen 91 hastanın 32'sinde (% 35) 3-4 olumsuz olay vardı (p=0-30).Endikasyonlarının dışında moleküler olarak hedeflenmiş ajanların kullanımı, kanserli ağır tedavi görmüş hastalarda hekimin seçiminde tedavi ile karşılaştırıldığında ilerlemesiz hayatta kalmayı iyileştirmez.Moleküler olarak hedeflenmiş ajanların etiket dışı kullanımı cesaret kırıcı olmalıdır, ancak klinik çalışmalara kaydolma, etkinliğin tahmin edici biyobelirteçlerini değerlendirmek için teşvik edilmelidir.


CONTEXT Akut hipoglisemi tip 1 diyabetli çocuklarda bilişsel bozuklukla ilişkili olsa da, bugüne kadar yapılan hiçbir çalışma, tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda hipogliseminin demans için bir risk faktörü olup olmadığını değerlendirmemiştir.OBEKTİF Hipoglisemik atakların hastaneye yatmayı gerektirecek kadar şiddetli olup olmadığını belirlemek, tip 2 diyabetli yaşlı bir popülasyonda 27 yıl boyunca takip edilen demans riskinin artmasıyla ilişkilidir.DESIGN, SETTING, and Patients Kuzey Kaliforniya'da entegre bir sağlık hizmeti dağıtım sisteminin üyesi olan ortalama 65 yaş ve tip 2 diyabetli 16,667 hastanın 1980-2007 yılları arasında yapılan uzunlamasına bir kohort çalışması.1980-2002 yılları arasındaki ANA OUTCOME ÖLÇÜ Hipoglisemik olayları, hastane taburculuğu ve acil servis tanıları kullanılarak toplanmış ve gözden geçirilmiştir.1 Ocak 2003 tarihinden itibaren demans, hafif bilişsel bozukluk veya genel hafıza şikayetleri tanısı konmayan kohort üyeleri, 15 Ocak 2007 tarihine kadar demans tanısı için takip edildi.Demans riski, yaş, cinsiyet, ırk/etniklik, eğitim, vücut kitle indeksi, diyabet süresi, 7 yıllık ortalama glikated hemoglobin, diyabet tedavisi, insülin kullanımı süresi, hiperlipidemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık, inme, geçici serebral iskemi ve son evre böbrek hastalığı için ayarlanmış Cox orantılı tehlike regresyon modelleri kullanılarak incelenmiştir.SONUÇLAR 1465 hastada (%8.8) en az 1 hipoglisemi tanısı kondu ve takip sırasında 1822 hastada (%11) demans tanısı kondu; 250 hastada hem demans hem de en az 1 hipoglisemi (%16.95) görüldü.Hipoglisemisi olmayan hastalarla karşılaştırıldığında, tek veya birden fazla bölümü olan hastalar, tamamen ayarlanmış tehlike oranları (HRs) ile riskte derecelendirilmiş bir artışa sahipti: 1 bölüm için (HR, 1.26; %95 güven aralığı [CI], 1.10-1.49); 2 bölüm (HR, 1.80; %95 CI, 1.37-2.36) ve 3 veya daha fazla bölüm (HR, 1.94; %95 CI, 1.42-2.64).Hipoglisemi öyküsü olan ve olmayan bireyler arasında atfedilebilir demans riski yılda% 2.39 idi (95 CI,% 1.72 -% 3.01).Tıbbi kullanım oranları, sağlık planı üyeliğinin uzunluğu veya modele ilk diyabet teşhisi eklendiğinden bu yana geçen sürenin sonuçları hafifletilmedi.Demans riski (535 bölüm) ile ilişkili olarak hipoglisemi için acil durum departmanı kabulleri incelendiğinde, sonuçlar tamamen ayarlanmış HR'ler ile benzer (0 bölümlü hastalarla karşılaştırıldığında): 1 bölüm için (HR, 1.42; %95 CI, 1.12-1.78) ve 2 veya daha fazla bölüm için (HR, 2.36; %95 CI, 1.57-3.55).Tip 2 diyabetli yaşlı hastalar arasında, ciddi hipoglisemik atak öyküsü daha büyük bir demans riski ile ilişkiliydi.Küçük hipoglisemik bölümlerin demans riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir.


CRACM1 (Orai1 olarak da adlandırılır), depo ile çalışan kalsiyum salınımının gözenekli alt birimini oluşturur - aktive olmuş kalsiyum kanalları.CRACM1 gen kodlamasındaki bir nokta mutasyonu, insanlarda şiddetli kombine immün yetmezlik hastalığı ile ilişkilidir.Burada -galaktosidaz aktivitesinin CRACM1 ekspresyonunu rapor ettiği CRACM1-deficient fareleri ürettik.CRACM1-deficient fareler daha küçük boyuttaydı.CRACM1-deficient farelerden elde edilen mast hücreleri, brüt kusurlu granülasyon ve sitokin salgısı gösterdi ve CRACM1-deficient farelerde inhibe edilen alerjik reaksiyonlar inhibe edildi.İskelet kaslarında ve beynin, kalbin ve böbreğin bazı bölgelerinde sağlam CRACM1 ekspresyonu tespit ettik, ancak timus ve dalak lenfoid bölgelerinde değil.Buna karşılık, CRACM2 ifadesinin fare T hücrelerinde çok daha yüksek olduğunu bulduk.Bu bulgularla uyumlu olarak, mağazada çalışan kalsiyum akını ve CRACM1-deficient T hücrelerinin gelişimi ve çoğalması etkilenmedi.Bu nedenle, CRACM1 fare direği hücre efektör fonksiyonunda çok önemlidir, ancak fare T hücresi kalsiyum salınımı - aktive olmuş kalsiyum kanalları CRACM1 yokluğunda işlevseldir.


MikroRNA'lar (miRNA'lar), gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası kontrolünde yer alan kısa, kodlamayan RNA molekülleri (22nt) ailesidir.Hedef dizileri barındıran mRNA transkriptleri ile baz eşleşmesi yoluyla hareket ederler, bu da hızlandırılmış mRNA bozunması ve / veya çevirisel zayıflama ile sonuçlanır.MiRNA'lar, normal hücre gelişiminin ve işleyişinin birçok alanında yer alan moleküllerin ekspresyonuna aracılık ederlerse, anormal miRNA ekspresyonunun birçok insan hastalığı ile yakından ilişkili olması şaşırtıcı değildir.Bir dizi normal hücresel fizyolojinin yanı sıra patolojik süreçlerin yönlendirilmesindeki önemli rolleri, miRNA'ları potansiyel terapötiklerin yanı sıra insan sağlığında potansiyel tanısal ve prognostik araçlar olarak belirlemiştir.MikroRNA-7 (miR-7), gelişim sırasında ve olgunluk döneminde sınırlı spatiyotemporal ekspresyon gösteren oldukça korunmuş bir miRNA'dır.İnsanlarda ve farelerde, olgun miR-7, beklenmedik fazlalığı ve aynı zamanda bu miRNA'nın önemli hücresel süreçleri düzenlemedeki önemini gösteren üç farklı genden oluşur.Bu derlemede, miR-7'nin sağlık bağlamında genişleyen rolünü, organ farklılaşması ve gelişimine vurgu yaparak, ayrıca çeşitli memeli hastalıklarında, özellikle beyin, kalp, endokrin pankreas ve cildin yanı sıra kanserde de inceliyoruz.MiR-7 hakkında ne kadar çok şey öğrenirsek, düzenlemesinin karmaşıklığını ve hem biyobelirteç hem de terapötik perspektiften potansiyel fonksiyonel uygulamasını o kadar çok fark ederiz.


Down sendromu (DS), insan konjenital zihinsel geriliğinin en sık nedenidir.DS'deki bilişsel eksiklikler, hem gelişim sırasında hem de yetişkin dokularında normal hücresel süreçlerin pertürbasyonlarından kaynaklanır, ancak DS etiyolojisinin altında yatan mekanizmalar kötü anlaşılmıştır.İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) DS fenotiplerini modelleme yeteneğini değerlendirmek için, prototipik karmaşık bir insan hastalığı olarak, epizomal yeniden programlama ile bona fide DS ve vahşi tip (WT) nonviral iPSC'ler ürettik.DS iPSC'ler, genom boyunca binlerce genin deregülasyonu ile ilişkili olan gen dozu ile tutarlı olarak seçici olarak aşırı eksprese edilmiş kromozom 21 genleri.DS ve WT iPSC'ler nöral olarak% 95 verimlilikte dönüştürüldü ve erken zaman noktalarında oldukça benzer soy potensi, farklılaşma kinetiği, proliferasyon ve akson uzantısına sahipti.Bununla birlikte, daha sonraki zamanlarda DS kültürleri glial soylara karşı iki taraflı bir önyargı gösterdi.Dahası, DS nöral kültürleri oksidatif stres kaynaklı apoptoza iki kat daha duyarlıydı ve bu antioksidan N-asetilsistein tarafından önlenebilirdi.Sonuçlarımız, DS gelişimsel fenotiplerinin altını çizmesi muhtemel olan trizomi 21'in neden olduğu genetik değişikliklerde çarpıcı bir karmaşıklık ortaya koyuyor ve DS beyinlerinde gelişimsel kusurların oluşturulmasında kusurlu erken glial gelişim için merkezi bir role işaret ediyor.Dahası, oksidatif stres duyarlılığının DS'de görülen hızlandırılmış nörodejenerasyona katkıda bulunması muhtemeldir ve DS iPSC'leri ve türevlerini kullanarak düzeltici terapötiklerin taranması için konsept kanıtı sağlarız.Bu nedenle nonviral DS iPSC'ler, karmaşık insan hastalığının özelliklerini in vitro olarak modelleyebilir ve yenilenebilir ve etik olarak engelsiz bir keşif platformu sağlayabilir.


Geçtiğimiz birkaç yıl içinde artan sayıda immünomodülatör ilacın kullanılabilirliği, multipl skleroz, Crohn hastalığı ve sedef hastalığı da dahil olmak üzere otoimmün hastalıkları olan hastalarda çeşitli JC virüsü (JCV) ilişkili beyin sendromları ile ilişkilendirilmiştir ve daha önce progresif multifokal lökoensefalopati için predispozan faktörler olarak tanınmamıştır.Bu inceleme, son on yılda keşfedilen ve nöronların ve meningeal hücrelerin JCV enfeksiyonundan kaynaklanan üç yeni sendromu kapsamaktadır.30 yılı aşkın bir süredir, JCV'nin bağışıklık baskılanmış bireylerin beyninin beyaz maddesindeki oligodendrositleri ve astrositleri yalnızca enfekte ettiği düşünülüyordu.Artık JCV ile enfekte olmuş glial hücrelerin sıklıkla gri-beyaz madde kavşağının içinde veya sadece kortekste demiyelinasyona neden olan gri maddenin içinde bulunduğunu biliyoruz.JCV'deki mutasyonlar, tropizmde, nöronlar ve meningeal hücreler gibi diğer hücre tiplerinin dahil olmasına yol açan ve klinik olarak farklı varlıklara neden olan bir değişikliği tetikleyebilir.JCV enfeksiyonunun bu yeni özellikleri, etkilenen hastalarla ilgilenen klinisyenler ve bu poliomavirüsün biyolojisini, patogenezini ve tropizmi inceleyen araştırmacılar için zorluklar yaratmaktadır.ÖZET Bu sendromların farkındalığının artmasının erken tanıya yol açacağını ve JCV patogenezinin tüm yönlerini daha iyi anlamak ve hastalarımız için verimli terapiler geliştirmek için yeni araştırma yollarının önünü açacağını umuyoruz.Bununla birlikte, ek JC varyantlarının veya henüz bilinmeyen poliomavirüslerin nörolojik hastalıklarla ilişkili olabileceği ihtimaline karşı uyanık ve açık olmalıyız.


AIMS VE BACKGROUND PI3 kinaz sinyalizasyon yolu, hücre hayatta kalma ve çoğalmada en az ras-MAP kinaz yolu kadar önemli olduğu kabul edilmektedir ve bu nedenle kanserdeki potansiyel rolü büyük ilgi görmektedir.Bu incelemenin amacı kısaca PI3K'nin insan kanserlerine dahil olduğuna dair kanıtları incelemek, aktivasyonunun tümör ilerlemesini teşvik ettiği mekanizmaları tartışmak ve yararını antikanser tedavisi için yeni bir hedef olarak değerlendirmektir.YÖNTEMLER VE ÇALIŞMA TASARIMI PI3 kinazın tümör ilerlemesindeki rolü ile ilgili son literatürün bir Medline incelemesi - etki mekanizmaları ve klinik çıkarımlar.SONUÇLAR Kanıtlar, PI3 kinaz yolunun yanlış düzenlenmesinin, baskılayıcı protein PTEN'in kaybıyla veya PI3 kinaz izoformlarının veya AKT ve mTOR gibi aşağı akış elemanlarının kurucu aktivasyonu ile birçok yaygın kanserin bir özelliği olduğu gösterilmiştir.Bu aktivasyon sadece hücrenin hayatta kalmasını ve çoğalmasını değil, aynı zamanda sitoskelet deformitesi ve motilitesini de güçlendirir; tümör istilasında anahtar unsurlar.Buna ek olarak, PI3K yolu, tümör hipoksi veya onkogen aktivasyonu ve bunlara endotel hücre yanıtları nedeniyle anjiyojenik sitokinlerin düzenlenmesi de dahil olmak üzere, anjiyogenezin birçok yönüyle ilişkilidir.Bu sitokinler, VEGF-R, FGF-R ve Tie-2 gibi reseptörleri işaret eder ve hücre proliferasyonu, göç, tubulelere farklılaşma ve bu kılcal filizlerin hücre dışı matrise (ECM) "invazyonu" dahil olmak üzere neoangiogenez için gerekli olan süreçleri güçlendirir.PI3 kinaz yolunun kanserdeki rolünün daha eksiksiz bir şekilde anlaşılması, geleneksel terapilere yardımcı olması gereken daha güçlü ve seçici inhibitörlerin gelişmesine, potansiyel olarak birkaç önemli noktada tümör ilerlemesine müdahale etmesine yol açacaktır; özellikle hücre hayatta kalma, istila ve anjiogenez.


Sirkadiyen transkripsiyon faktörü BMAL1'deki (beyin ve kas ARNT benzeri protein) fareler, sirkadiyen davranışı bozmuş ve hedef genlerin ekspresyonunda ritmiklik kaybını göstermiştir.Burada, Bmal1(-/-) farelerinin ömürlerinin azaldığını ve sarkopeni, katarakt, daha az subkutan yağ, organ büzülmesi ve diğerleri dahil olmak üzere erken yaşlanmanın çeşitli semptomlarını sergilediğini bildiriyoruz.Erken yaşlanma fenotipi, Bmal1(-/-)hayvanlarının bazı dokularındaki reaktif oksijen türlerinin artmış seviyeleri ile ilişkilidir.Bu bulgular, stres yanıtlarının CLOCK/BMAL1 bağımlı kontrolü hakkındaki verilerle birlikte, BMAL1 yokluğunda yaşa bağlı patolojilerin erken başlangıcı için mekanik bir açıklama sağlayabilir.


X bağlantılı şiddetli kombine immün yetmezlik (SCID-X1) gen tedavisi için daha güvenli ve daha etkili vektörler geliştirmek için, HIV virüsüne dayalı yeni kendi kendini etkinleştiren lentiviral vektörleri değerlendirdik.CL20i4-hgamma(c)-Revgen vektörü, gama(c) promotör tarafından yönlendirilen tüm insan ortak gama zincirini (gamma(c)) genomik dizisini içerir.CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörü, kodon optimize edilmiş bir insan gamasını (c) cDNA'yı ifade etmek için ökaryotik uzama faktörü alfa (EF1alpha) geninden bir promotör parçası kullanır.Her iki vektör de tavuk beta-globin lokusundan 400 bp'lik bir yalıtkan parçasını kendi kendine aktive eden uzun süreli tekrar içinde içerir.Bu vektörlerden birini kullanarak kemik iliği hücrelerinin transdüksiyonu T, B ve doğal öldürücü lenfosit gelişimini ve işlevini bir fare SCID-X1 transplantasyon modelinde geri getirdi.SCID-X1 hastalarından insan CD34(+) kemik iliği hücrelerinin her iki vektör ile transdüksiyonu, in vitro tahlilde T-hücresi gelişimini geri getirdi.Bir Jurkat LMO2 aktivasyon tahlili kullanan güvenlik çalışmalarında, sadece CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörü LMO2 protein ekspresyonunu transaktive etme kabiliyetinden yoksunken, CL20i4-hgamma(c)-Revgen vektörü önemli ölçüde LMO2 protein ekspresyonunu aktive etti.Buna ek olarak, CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörü nakledilen farelerde herhangi bir tümöre neden olmamıştır.CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörünün, etkinlik ve güvenliğin bu preklinik gösterilerine dayanan klinik bir deneyde test için uygun olabileceği sonucuna varıyoruz.


BACKGROUND Son genom çapında dernek çalışmaları (GWAS), Kafkasya'da kan lipid seviyelerini etkileyen birkaç yeni lokusu haritaladı.Yeni tanımlanmış lipit ilişkili lokustaki genetik varyantların Çin Han popülasyonunda CHD duyarlılığı ile ilişkili olup olmadığını araştırmaya çalıştık.Çin Han nüfusunda iki aşamalı bir vaka kontrol çalışması yürüttük.1.376 CHD vakası ve 1.376 cinsiyet ve yaş frekansı eşleştirilmiş kontrollerden oluşan birinci aşama, Çincede CHD riski ile ilgili olarak Kafkaslar arasında GWAS'tan tespit edilen 5 yeni lipid ilişkili tek nükleotid polimorfizmi (SNP'ler) inceledi.Daha sonra 1.269 vaka ve 2.745 kontrolden oluşan ikinci aşamada önemli SNP'leri doğruladık.Ayrıca, 5 yeni lokus içindeki SNP'ler ile 4,121 kontrolde kan lipid seviyeleri arasındaki ilişkileri de test ettik.Baskın model 0.76 (0.61-0.90; P = 0.001), 0.67 (0.57-0.77; P = 3.410(-8)))))'de Çin'de KHD riskinin azalmasıyla önemli ölçüde ilişkili olan iki roman SNP (CELSR2-PSRC1-SORT1 ve rs16996148'de rs16996148) belirledik.Baskın model kullanan çoklu doğrusal regresyon analizleri, rs599839'un LDL düzeylerinin azalması (P = 0.022) ve rs16996148'in LDL ve HDL düzeylerinin artması (P = 2.910(-4) ve 0.001, sırasıyla) ile anlamlı olarak ilişkili olduğunu göstermiştir.CONCLUSIONS/SIGNIFICAnce Bir Çin Han popülasyonunda CHD duyarlılığı ile önemli ölçüde ilişkili olan yeni tanımlanmış lipid ilişkili lokusta iki roman SNP (rs599839 ve rs16996148) tespit ettik.


Rotenon tarafından mitokondriyal solunum kompleksi I'in kısmi inhibisyonu, Parkinson hastalığının kemirgenlerdeki yönlerini yeniden üretir.Nöronal hücre ölümünün rotenonun yükseltilmesinin oksidatif strese atfedilebilir olduğu hipotezi, sıçan serebellar granül nöronlarının birincil kültürlerini kullanarak akut glutamat eksitotoksisite modelinde test edildi.5 nM rotenon kadar az mitokondriyal süperoksit (O2*-) seviyeleri ve nekrotik hücre ölümünün ilk geri dönüşümsüz aşaması olan potansiyasyonlu glutamat kaynaklı sitoplazmik Ca2+ deregülasyonunu arttırdı.Bununla birlikte, güçlü hücre-permanit O2 * tuzak manganez tetrakis (N-etilpiridinium-2il) porfirin inhibitörün etkilerini önleyemedi.Rotenon ilavesinin biyoenerjik sonuçları, hücre solunumunun izlenmesiyle nicelleştirildi.NMDA reseptörlerinin glutamat aktivasyonu, in situ mitokondrinin tam solunum kapasitesini kullandı ve glutamat uyarılmış solunumun% 80'i artan hücresel ATP talebine atfedildi.20 nM'de rotenon, bazal ve karbonil siyanür p-triflorometoksifenilhidrazon uyarılmış hücre solunumunu inhibe etti ve glutamat varlığında solunum yetmezliğine neden oldu.Oligomisin tarafından ATP sentaz inhibisyonu da glutamat varlığında toksikti.Bu özel koşullar altında kısmi kompleks I eksikliğinin rotenon modelindeki hücre kırılganlığının öncelikle oksidatif stresten ziyade yedek solunum kapasitesi ile belirlendiği sonucuna varıyoruz.


Tedavi edilemeyen primer veya sekonder hepatik kanser için birçok tedavi önerilmiştir, ancak sonuçlar genellikle hayal kırıklığı yaratmıştır.İzole Hepatik Perfüzyon (IHP) ilk olarak kırk yıl önce denendi, ancak melanomlar ve sarkomlar için melfalan ve tümör nekroz faktörü (TNF) ile izole uzuv perfüzyonu ile muhteşem tümör yanıtları elde edildikten sonra ancak son zamanlarda kabul gördü.Karaciğerin cerrahi izolasyonu, yüksek dozda kemoterapötik ve TNF'nin güvenli bir şekilde uygulanmasını sağlayan teknik olarak zorlu bir operasyondur.Balon tıkanıklığı kateterlerini kullanan perkütan teknikler daha basittir, ancak perfüzyon devresinden sistemik dolaşıma daha yüksek sızıntı oranları ile sonuçlanır.Birkaç faz I-II çalışması, sistemik kemoterapiye karşı direnç olsa bile, IHP'nin yüksek tümör yanıt oranları sağlayabileceğini göstermektedir.Bununla birlikte, bugüne kadar genel hayatta kalmada önemli bir avantaj gösterilmemiştir.IHP, lokoregional kemoterapi ve biyoterapi için benzersiz farmakokinetik avantajlar sunar.Ayrıca sınırlı sistemik maruziyet ve toksisite ile gen terapisine izin verebilir.Şu anda, IHP, bu nedenle sadece kontrollü çalışmalarda kullanılması gereken deneysel bir tedavi yöntemi olmaya devam etmektedir.


CD28/sitotoksik T-lenfosit antijeni 4 (CTLA-4) bloker belatacept, alloreaktif T hücre yanıtlarını seçici olarak inhibe eder, ancak renal transplantasyonun ardından yüksek akut ret insidansı ile ilişkilidir ve bu da belatasept-dirençli greft reddinin etiyolojisini araştırmamıza yol açmıştır.T hücreleri, çeşitli patojen sınıflarına karşı toplu olarak korumayı sağlayan ve allogenesantijen ve greft reddi ile çapraz reaksiyona girebilen bellek T hücrelerinin işlevsel olarak farklı alt kümelerine ayrılabilir.T yardımcı 17 (Th17) hücreleri, patojenlere bağışıklık sağlayan ve otoimmün hastalıkta patojenik olan pro-inflamatuar bir CD4 + soyudur.T yardımcı 1 (Th1) ve Th17 bellek bölmelerinin, allogeneik uyarımı takip eden bölünmüş hücrelerin benzer bir frekansını içerdiğini bulduk.Th1 hücreleri ile karşılaştırıldığında, Th17 bellek hücreleri, coinhibitory molekülü CTLA-4'ün önemli ölçüde daha yüksek seviyelerini ifade etti.Belatacept varlığında uyarılma Th1 yanıtlarını inhibe etti, ancak CTLA-4 tarafından coinhibition'a karşı daha fazla hassasiyet nedeniyle artırılmış Th17 hücreleri.Böbrek nakli alıcılarından Th17 hücreleri, belatacept ile ex vivo CD28 / CTLA-4 ablukasına dirençliydi ve yüksek bir Th17 bellek hücresi sıklığı, belatacept tedavisi sırasında akut reddi ile ilişkiliydi.Bu veriler CD4+ bellek altkümelerinin costimulatory ve coinhibitory gereksinimlerindeki önemli farklılıkları vurgular ve patojen kaynaklı belleğin heterojenliğinin immünomodülasyon stratejileri için etkileri olduğunu gösterir.