Replikasyon proteini A [RPA; replikasyon faktörü A (RFA) ve insan tek iplikçikli DNA bağlayıcı protein olarak da bilinir], ökaryotik DNA metabolizmasında DNA replikasyonu, DNA onarımı ve rekombinasyonu dahil olmak üzere birden fazla işlem için gerekli olan tek iplikçikli bir DNA bağlayıcı proteindir.RPA homologları incelenen tüm ökaryotik organizmalarda tanımlanmıştır ve hepsi yaklaşık 70, 30 ve 14 kDa alt birimlerinden oluşan bol miktarda heterotrimerik proteinlerdir.Bu ailenin üyeleri spesifik olmayan olarak tek iplikçikli DNA'ya bağlanır ve birden fazla proteinin aktiviteleriyle etkileşime girer ve/veya değiştirir.Hücrelerde, RPA tek iplikçikli DNA'ya bağlandığında RPA DNA'ya bağımlı protein kinaz tarafından fosforile edilir (S fazı sırasında ve DNA hasarından sonra).RPA'nın fosforilasyonu hücredeki DNA metabolizmasının koordinasyonunda rol oynayabilir.RPA gen ifadesinin modüle edilmesinde de rol oynayabilir.


Substrat tercihinin yağ asidi oksidasyonundan (FAO) uzak durması, kalp yetmezliğinde glikoz kullanımının artmasına doğru uzun zamandır bir oksijen ayırma mekanizması olarak yorumlanmıştır.Bu nedenle FAO'nun inhibisyonu kalp yetmezliğini tedavi etmek için kabul edilmiş bir yaklaşım olarak gelişmiştir.Bununla birlikte, son veriler, glukoza olan bağımlılığın artmasının, başarısız kalp için yararlı olmaktan ziyade zararlı olabileceğini göstermektedir.Bu gözden geçirme, kalp yetmezliğinde metabolik adaptasyonlara ilişkin yeni anlayışları ele almaktadır.Belirli bir odak, FA metabolik yolunun farklı seviyelerindeki kardiyak FA metabolizmasının modülasyonlarına sahip fare modellerinden elde edilen veriler ve bunların kardiyak fonksiyonu nasıl farklı şekilde etkilediği üzerine yatmaktadır.Bu fare modellerinin iskemik ve iskemik olmayan kalp yetmezliğine maruz kaldığı çalışmalara dayanarak, FA metabolizmasındaki modülasyonların kalp yetmezliğine karşı koruyucu olup olmadığını ve ne zaman olduğunu tartışıyoruz.


BACKGROUND Antiresorptif ajanlar osteoporoz tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.Osteoporozlu postmenopozal kadınların 10 yıla kadar alendronat ile tedavi edildiği çok uluslu randomize, çift kör bir çalışmanın sonuçlarını bildiriyoruz.YÖNTEMLER Çalışmanın ilk üç yıllık aşaması, üç günlük alendronat dozunu plasebo ile karşılaştırdı.Orijinal plasebo grubundaki kadınlar 4 ve 5 yıllarında alendronat aldılar ve daha sonra taburcu edildiler.Orijinal aktif tedavi gruplarındaki kadınlar, ilk uzatma sırasında (yıl 4 ve 5) alendronat almaya devam ettiler.İki uzatmada (yıl 6 ve 7 ve 8 ila 10), günlük 5 mg veya 10 mg alendronat alan kadınlar aynı tedaviye devam ettiler.Kesilme grubundaki kadınlar, 2 yıl boyunca günde 20 mg alendronat ve 3, 4 ve 5 yıllarında günde 5 mg alendronat aldı ve bunu beş yıl plasebo izledi.Rastgele grup ödevleri ve körleştirme 10 yıl boyunca sürdürüldü.Çalışmanın dört aşamasına da katılan 247 kadının sonuçlarını rapor ediyoruz.SONUÇLAR 10 yıl boyunca günde 10 mg alendronat ile tedavi, bel omurgasında kemik mineral yoğunluğunda ortalama artışlar (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 12,0 ila 15,5), trokanterde yüzde 10,3 (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 8,1 ila 12,4), femoral boyunda yüzde 5,4 (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 3,5 ila 7,4mur) ve toplam proksimal feksimal olarak yüzde 6,7 artış gösterdi.Alendronatın kesilmesi, kemik yoğunluğu ve kemik yeniden şekillendirilmesinin biyokimyasal belirteçleri ile ölçüldüğü gibi kademeli bir etki kaybına neden oldu.Kırıklar ve boy dahil olmak üzere güvenlik verileri, uzun süreli tedavinin herhangi bir fayda kaybına neden olduğunu önermedi.ALendronatın terapötik etkileri devam etti ve ilaç 10 yıllık bir süre boyunca iyi tolere edildi.Alendronatın kesilmesi, etkilerinin kademeli olarak kaybolmasıyla sonuçlandı.


Uncoupling protein 1 (UCP1) kahverengi yağda nonshivering termogenezinde merkezi bir rol oynar; Bununla birlikte, bej yağındaki rolü belirsiz kalır.Burada bej yağında, sarco/endoplazmik retikulum Ca2+-ATPaz 2b (SERCA2b) ve ryanodin reseptör 2 (RyR2) ile geliştirilmiş ATP-bağımlı Ca2+ bisikletini içeren güçlü bir UCP1-bağımsız termojenik mekanizma bildiriyoruz.SERCA2b inhibisyonu, fonksiyonel bir UCP1 proteininden yoksun bir tür olan domuzlarda olduğu gibi insanlarda ve farelerde de UCP1-bağımsız bej yağ termogenezini bozar.Tersine, 1- ve/veya 3-adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu veya SERCA2b-RyR2 yolu ile geliştirilmiş Ca2+ bisikleti, bej adipositlerinde UCP1-bağımsız termogenezi uyarır.UCP1'in yokluğunda, bej yağı, glikozu gelişmiş glikoliz, trikarboksilik asit metabolizması ve ATP'ye bağımlı termogenez için piruvat dehidrojenaz aktivitesi yoluyla SERCA2b yolu ile dinamik olarak harcar; bej yağı böylece bir 'glukoz lavabosu' olarak işlev görür ve glikoz toleransını vücut kilo kaybından bağımsız olarak iyileştirir.Çalışmamız, bej yağının Ca2+ bisiklet ile tüm vücut enerjisini homeostazını kontrol ettiği kanonik olmayan bir termojenik mekanizmayı ortaya çıkarmaktadır.


Arka plan / Objektifler: Preeklampsi riskini azaltmak için Folik asit takviyesi önerilmiştir.Bununla birlikte, az sayıda epidemiyolojik çalışmadan elde edilen sonuçlar sonuçsuz kalmıştır.Folik asit takviyesi ve gebelik öncesi ve gebelik sırasında diyet folat alımının preeklampsi riskini azalttığı hipotezini araştırdık.Subjects/Methods:Bir doğum kohort çalışması 2010-2012 yılında Lanzhou, Çin'deki Gansu Provincial Maternity & Child Care Hastanesi'nde yapılmıştır.Kronik hipertansiyon veya gestasyonel hipertansiyonu olmayan toplam 10 041 hamile kadın kaydedildi.Bulgular: Kullanıcı olmayanlarla karşılaştırıldığında, folik asit takviyesi kullanıcılarının preeklampsi riski azalmıştır (OR=0.61, %95 CI: 0.430.87).Sadece gebelik sırasında folik asit takviyesi kullanan kadınlar arasında önemli bir doz-kullanım süresi tepkisi gözlenmiştir (P-trend=0.007).Folik asit takviyesi ile ilişkili azaltılmış risk, hafif veya şiddetli preeklampsi ve erken veya geç başlangıçlı preeklampsi için benzerdi, ancak istatistiksel anlamlı ilişki sadece hafif (OR = 0,50,% 95 CI: 0.300.81) ve geç başlangıçlı (OR = 0.60,% 95 CI: 0.420.86) preeklampsi için gözlemlendi.Hamilelik sırasında diyet folat alımı ile ilişkili azaltılmış risk sadece şiddetli preeklampsi (OR = 0,52,% 95 CI: 0.310.87, en düşük ile karşılaştırıldığında diyet folat alımının en yüksek dörtlüsü için) için görülmüştür.Dernekleri doğrulamak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır.


BACKGROUND P2Y12 inhibitör anahtarlama, klinik uygulamada, klopidogrel dışında, perkütan koroner girişim (PCI) geçiren akut koroner sendromlu (ACS) hastalarda kullanılmak üzere prasugrel ve ticagrelor kullanılabilirliğinin bir sonucu olarak ortaya çıkmıştır.YÖNTEMLER GReek AntiPlatelet Registry (GRAPE) bağlamında, 1794 ACS'de PCI geçiren hastane içi P2Y12 inhibitörünün prevalansı, öngörü faktörleri ve kısa vadeli sonucunu değerlendirdik.SONUÇLAR Anahtarlama 636 (%35.5) hastada meydana geldi ve bunların klopidogrel şeklinde yeni bir ajana, klopidogrel için yeni bir ajana ve 574 (%90.4) prasugrel ve tikagrelor arasında, 34 (%5.3) ve 27 (%4.3) hastada sırasıyla meydana geldi.PCI özellikli olmayan hastaneye sunum, bivalirudin kullanımı, 75 yaş (ters öngörücü) ve bölgesel eğilimler, yeni bir ajana geçişin tahmin edici faktörleri olarak ortaya çıktı.Hastane içi ve bir aylık takipte, eğilim eşleştirilmiş çift analizi, klopidogrelden yeni bir ajana geçiş ile yeni ajan sürekli yönetimi arasında büyük advers kardiyovasküler (MACE) veya kanama olaylarında hiçbir fark göstermedi.Daha fazla Kanama Akademik Araştırma Konsorsiyumu tipi 1, tip 2 ve herhangi bir tip olay ve daha az MACE, klopidogrelden sadece klopidogrel yönetimine karşı yeni bir ajana geçerken (%23,7,%3,3,% 30,6, %1,2 vs %8,9, %1,2, %12.0, %3,8 ile P  .001, P = 0.03, P  .001 ve P = .03) görülmüştür.PCI geçiren ACS hastalarında çağdaş antiplatelet tedavisi ile gerçek yaşam deneyiminde, hastane içi anahtarlama yaygın klinik uygulamayı temsil eder.Klinik faktörler ve bölgesel uygulama farklılıkları bu stratejinin seçimini etkilerken, yeni bir ajana geçmek daha yüksek kanama riski ile ilişkili olabilir.


Metabolik stres algılayıcı enzim AMP-aktive protein kinaz (AMPK), enerji arzı ve talebine yanıt olarak metabolizmanın düzenlenmesinden sorumludur.AMPK'yı aktive eden ilaçlar, tip 2 diyabet de dahil olmak üzere metabolik hastalıkların tedavisinde yararlı olabilir.AMPK'nın kristal yapısını, aktivatör 5-(5-hidroksil-izoksazol-3-il)-furan-2-fosfonik asit (C2) ile kompleks olarak belirledik ve -subunitinde nükleotit bölgelerinden farklı iki C2-bağlayıcı alanı ortaya çıkardı.C2, yukarı kinazlardan bağımsız olarak AMPK 1 içeren kompleksleri etkinleştirmek için A769662 ilacı ile sinerjik olarak hareket eder.Sonuçlarımız, çift ilaç tedavilerinin metabolik hastalıkları tedavi etmek için etkili AMPK hedefleme stratejileri olabileceğini göstermektedir.


OBEKTİF Yetişkinlikte menarşe kendi kendine bildirilen yaşın geçerliliğini test etmek ve sosyoekonomik konum, eğitim, jinekolojik olayların deneyimi ve psikolojik semptomların hatırlama doğruluğunu etkileyip etkilemediğini incelemek.DESIGN Prospektif doğum kohort çalışması.İngiltere, İskoçya ve Galler'i belirlemek.Tıbbi Araştırma Konseyi Ulusal Sağlık ve Kalkınma Anketi'nden 1050 kadın, menarşta iki yaş ölçüsü, biri ergenlikte kaydedildi ve diğeri 48 yaşında kendini bildirdi.SONUÇLAR Anlaşmanın sınırlarını, kappa istatistiğini ve Pearson'un korelasyon katsayılarını (r) hesaplayarak, ergenlik döneminde kaydedilenlere kıyasla orta yaşta menarşın kendi kendine bildirilen yaşının geçerliliğinin ılımlı olduğunu tespit ettik (kappa = 0.35, r = 0.66, n = 1050).Geçerlilik, menarştaki yaşı üç gruba ayırarak geliştirildi: erken, normal ve geç (kappa = 0.43).Anlaşma, eğitim seviyesinden etkilendi ve ölü doğum veya düşük yaptı.Bu çalışmada gösterilen geçerlilik düzeyi, orta yaşta kendi kendine bildirilen menarşta yaşın kullanılmasının haklı olup olmadığı konusunda bazı şüpheler uyandırmaktadır.Hata ve yanlılık getirmesi muhtemeldir ve araştırmacılar bu sınırlamaların farkında olmalı ve bu önlemleri dikkatli kullanmalıdır.


Koroner ateroskleroz, iskemik kalp hastalığının en sık nedenidir ve üst üste bindirilmiş trombozla plak bozulması, kararsız anjina, miyokard enfarktüsü ve ani ölümlerin akut koroner sendromlarının ana nedenidir.1 2 3 4 5 Bu nedenle, olaysız hayatta kalmak için, hayati soru aterosklerozun neden geliştiği değil, daha ziyade neden, yıllarca süren yetersiz büyümeden sonra, aniden yaşamı tehdit eden trombozla karmaşık hale gelir.Plaketin hacminden ziyade bileşimi ve kırılganlığı veya üretilen stenozun ardışık şiddeti, trombus aracılı akut koroner sendromların gelişimi için tromboza bağlı bir trombosit infertilitesi olan tromboza bağlı bir trombosit infertilitesi olan bir trombosit infertilitesi olan trombosit infertilitesi olan trombosit infertilitesi olan bir trombosit infertilitesi olan 16 infertilitesiye bağlı bir trombosit infertilitesiyöz infertilitesiyasyonu, trombosit infertilitesiyöz bir trombosit infertilitesiyöz bir infertisiyöz inferiyöz bir inferiyöz inferiyöz inferiyöz inferiyöz inferiyöz infertiyozisiyozisiyozisiyozisiyozis olan bir tromboz infertisiyöz inferiyöz bir inferiyöz inferiyöz bir inferiyöz inferiyöz bir inferiyozisiyöz bir inferiyozisiyozis olan tromboz inferiyöz inferiyöz bir inferiyöz bir inferiyöz bir inferiyozisiyel inferiyöz inferiyöz inferiyel inferiyöz bir inferiyöz inferiyöz inferiyel inferiyöz bir inferiyozisiyozisiyöz bir inferiyöz inferiyozisiyöz bir inferiyöz inferiyozisiyozisiyel inferiyöz inferiyöz bir inferiyozisiyöz bir inferiyöz bir inferiyozisiyöz bir inferiyöz inferiyozisiyozisiyozisiyöz inferiyöz inferiyozisiyozisiyozisiyozisiyozisiyöz inferiyozisiyozisiyozisiyöz inferiyöz inferiyöz inferiyel inferiyel inferiyel inferiyel inferiyel inferiyozis inferiyozis inferiyel inferiyel inferiyel inferi### Olgun Plaklar: Ateroz ve Skleroz Ateroskleroz Adından da anlaşılacağı gibi, olgun ...


Myc oncogene, tüm meme ve yumurtalık kanserlerinin neredeyse yarısında aşırı eksprese edilir, ancak myc'ye karşı terapötik müdahale girişimlerinin zorlayıcı olduğu kanıtlanmıştır.Myc, hücre döngüsü de dahil olmak üzere birden fazla biyolojik süreci düzenler ve bu nedenle hücre proliferasyonu ve tümör ilerlemesi ile ilişkilidir.Yüksek mik, düşük p27 ve yüksek fosfo-Rb'nin protein imzasını, meme ve yumurtalık kanserlerinde zayıf hasta hayatta kalmasıyla anlamlı bir şekilde ilişkilendirdik.Bir miRNA kütüphanesinin birden fazla hücre hattında fonksiyonel proteomikler tarafından taranması ve hasta tümörlerinden gelen verilerin entegrasyonu, p27 / mic / fosfo-Rb protein imzasını tersine çevirebilen potansiyel tümör baskılayıcıları olarak beş mikroRNA'dan (miR-124, miR-365, miR-34b *, miR-18a ve miR-506) oluşan bir panel ortaya çıkardı.Mekanistik çalışmalar, miR-124'ün bir RNA-aktivasyon fonksiyonunu ortaya çıkardı ve p27 protein seviyelerinin, p27 promotör bölgesine bağlanarak ve transkripsiyonu indükleyerek doğrudan indüklenmesine neden oldu ve ardından G1 tutuklanmasına yol açtı.Ek olarak, bir ksenograft modeli kullanan vivo çalışmalarında, miR-124'ün nanopartikül aracılı doğumunun tümör büyümesini azaltabileceğini ve hücreleri etoposide duyarlı hale getirebileceğini gösterdi, miRNA'ların mik'in tümör büyümesi üzerindeki fonksiyonel etkisini hedeflemek için terapötik olarak klinik bir uygulamasını önerdi.


Süper-geliştiriciler (SE'ler), hücre kimliğini tanımlayan genlerin ekspresyonunu yönlendiren çoklu soyuna özgü transkripsiyon faktörleri ile birlikte çalışan büyük transkripsiyon arttırıcı kümeleridir.Embriyonik kök hücrelerde (ESC'ler), SE'ler Oct4, Sox2 ve Nanog çekirdek pluripotans faktörleri için oldukça zenginleştirilmiştir.Bu çalışmada, SE aktivitesinin moleküler kontrol mekanizmasını pluripotency ve yeniden programlamada incelemeyi amaçladık.Sox2'yi çevreleyen bir protein etkileşim ağından başlayarak, Tex10'u ESC kendini yenileme, erken embriyo gelişimi ve yeniden programlamada işlevsel olarak önemli bir rol oynayan önemli bir pluripotent faktör olarak belirledik.Tex10, SE'lerde Sox2'ye bağlı bir şekilde zenginleştirilir ve SE'lerde histon asetilasyonunu ve DNA demetilasyonunu koordine eder.Tex10 aktivitesi, insan hücrelerinde pluripotentlik ve yeniden programlama için de önemlidir.Bu nedenle çalışmamız Tex10'u pluripotency ağının temel bir bileşeni olarak vurgular ve hücre kaderi tayini için SE aktivitesinin epigenetik kontrolündeki rolüne ışık tutar.


Enflamasyon, obezitede adipoz dokusunda meydana gelir.Yakın zamanda tanımlanmış bir IL-1 gen ailesi üyesi olan IL-33'ün ve ilişkili reseptörlerinin insan adipositlerinde ifade edilip edilmediğini inceledik.IL-33, IL-1RL1 ve IL-1RAP gen ekspresyonu insan visseral beyaz yağda, preadipositlerde ve adipositlerde (SGBS hücreleri) gözlenmiştir.24 saat boyunca TNFalpha ile tedavi, preadipositlerde ve adipositlerde IL-33 mRNA seviyesinde 6 kat artışa neden oldu.Adipositlerle yapılan zaman-ders çalışmaları, TNFalpha ile IL-33 mRNA'daki artışın 12h'de maksimal (> 55 kat) olduğunu göstermiştir.Bu yanıt IL-1beta'dan (tepek mRNA artışı 2 saat; 5.4 kat) ve 1L-18'den (tepek mRNA artışı 6 saat;>1500 kat) belirgin bir şekilde farklıydı.Adipositlerin hipoksiye maruz kalması (% 1 O(2), 24 saat) IL-33 mRNA seviyesini değiştirmedi; Bununla birlikte, preadipositlerde 3 kat artış vardı.İnsan adipositleri ve preadipositler IL-33'ü ifade eder, ancak çeşitli IL-1 aile üyeleri TNFalpha'ya yanıt vermede büyük farklılıklar gösterir.


Görüntüleme teknikleri lenfosit aktivasyonu anlayışımızı büyük ölçüde geliştirmiştir.Uzaysal ve zamansal çözünürlükteki teknik gelişmeler ve yeni etiketleme araçları, araştırmacıların aktivasyon sürecini doğrudan gözlemlemelerini sağlamıştır.Sonuç olarak, lenfosit aktivasyonunu incelemek için görüntüleme yaklaşımlarını kullanan araştırmalar genişledi ve bu alanda eşi görülmemiş düzeyde hücresel ve moleküler ayrıntı sağladı.Sonuç olarak, bazı lenfosit aktivasyon modelleri doğrulandı, diğerleri revize edildi ve diğerleri yeni kavramlarla değiştirildi.Bu makalede, tüm hayvanlardan tek moleküllere kadar farklı bağlamlarda lenfosit aktivasyonunu değerlendirmek için kullanılan mevcut görüntüleme tekniklerini gözden geçiriyor ve bu yöntemlerin avantajlarını ve potansiyel sınırlamalarını tartışıyoruz.


Maya ve kemirgenler gibi organizmaların besin alımı azaltıldığında (diyet kısıtlaması), normal bir diyetle beslenen organizmalardan daha uzun yaşarlar.Benzer bir etki, besin algılayan yolların etkinliği mutasyonlar veya kimyasal inhibitörler tarafından azaltıldığında görülür.Kemirgenlerde, hem diyet kısıtlaması hem de azalmış besin algılayıcı yol aktivitesi, tümörler ve nörodejenerasyon da dahil olmak üzere yaşa bağlı işlev ve hastalık kaybı insidansını azaltabilir.Diyet kısıtlaması da yaşam süresini arttırır ve rhesus maymunlarında diyabet, kanser ve kardiyovasküler hastalıklara karşı korur ve insanlarda bu yaşa bağlı patolojilere karşı koruyan değişikliklere neden olur.Tümörler ve diyabet, büyüme hormonu reseptöründeki mutasyonlara sahip insanlarda da nadirdir ve besin duyusu yollarındaki doğal genetik varyantlar, insan ömrünün artmasıyla ilişkilidir.Besin algılayan yolların diyet kısıtlaması ve azalmış aktivitesi, böylece evrim sırasında korunmuş olan benzer mekanizmalarla yaşlanmayı yavaşlatabilir.Bu bulguları ve yaşa bağlı hastalıkların önlenmesine ve insanlarda sağlıklı yaşlanmanın teşvikine ve olası olumsuz yan etkilerin zorluğuna yönelik potansiyel uygulamalarını tartışıyoruz.


Somatik kök hücreler birden fazla yetişkin dokuda tanımlanmıştır.Kendi kendine yenilenmenin simetrik veya asimetrik olarak gerçekleşip gerçekleşmediği, uzun vadeli kök hücre bakımını ve hücre değişimi için gen oluşumunu anlamanın anahtarıdır.Yetişkin fare beyninde, nöral kök hücreler (NSC'ler) (B1 hücreleri) lateral ventriküllerin duvarlarında tutulur (ventriküler-subventriküler bölge [V-SVZ]).B1 hücresinin ömür boyu nörogenez için yetişkinliğe tutunma mekanizması bilinmemektedir.Birden fazla klonal etiketleme tekniği kullanarak, B1 hücrelerinin büyük çoğunluğunun simetrik olarak bölündüğünü gösteriyoruz.%20-30 simetrik olarak kendini yeniler ve nöronlar üretmeden önce birkaç ay boyunca nişte kalabilirken, %70-80'i projen üreten bölünmelerden geçer ve bu da B1 hücrelerinin zamanla tükenmesine neden olur.Bu hücresel mekanizma, neslin neslinden kendi kendine yenilenmeyi ayrıştırır.Sınırlı sayıda simetrik kendini yenileyen ve tüketen simetrik farklılaşma bölünmeleri, yaşam boyunca gözlemlenen nörogenez seviyelerini açıklayabilir.


Otoimmün koşullarda yaygın olarak kullanılan Thiopurine tedavisi, hayatı tehdit eden lökopeni ile karmaşık olabilir.Bu lökopeni, TPMT'deki genetik varyasyonla ilişkilidir (tiyopurin S-metiltransferaz kodlaması).Asyalılarda daha düşük TPMT mutasyon sıklığına rağmen, tiyopurin kaynaklı lökopeni insidansı Asyalılarda Avrupa kökenli bireylerden daha yüksektir.Burada, 978 Koreli denekte Crohn hastalığı tiyopürinlerle tedavi edilen Immunochip tabanlı 2 aşamalı bir ilişki çalışması gerçekleştirdik.NUDT15'te (encoding p. Arg139Cys) tiyopurin kaynaklı erken lökopeni (ods oranı (OR) = 35.6; Pcombined = 4.88  1094) ile güçlü bir şekilde ilişkili olan bir nonsenonymous SNP belirledik.Korelilerde, bu varyant sırasıyla %89,4 ve %93,2 hassasiyet ve özgüllük gösterdi, tiyopurin kaynaklı erken lökopeni için (TPMT varyantları için %12.1 ve %97,6 ile karşılaştırıldığında).Nadir olmasına rağmen, bu SNP, Avrupa kökenli inflamatuvar bağırsak hastalığı (OR = 9.50; P = 4.64  104) olan kişilerde tiopurin kaynaklı lökopeni ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi.Bu nedenle, NUDT15, çeşitli popülasyonlarda tiyopurin kaynaklı lökopeni için bir farmakogenetik belirleyicidir.


Kanser kök hücrelerinin akut miyeloid lösemi (AML) de dahil olmak üzere çeşitli malignitelerin başlatılması, bakımı ve tekrarlanması için önemli olduğu öne sürülmüştür.Daha önce CD34+CD38 insan primer AML kök hücrelerinin kemik iliğinin endosteal bölgesinde yaşayan nispeten kemoterapiye dirençli olduğunu bildirmiştik.İnsan AML'sinin NOD / SCID / IL2rnull fare modelini kullanarak, şimdi endosteal bölgedeki AML kök hücrelerinin hücre döngüsü quiescent olduğunu ve bu kök hücrelerin granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ile tedavi edilerek hücre döngüsüne girmesi için indüklenebileceğini gösteriyoruz.Hücre döngüsüne bağımlı kemoterapi ile birlikte, G-CSF tedavisi, apoptoz indüksiyonunu ve in vivodaki insan primer AML kök hücrelerinin eliminasyonunu önemli ölçüde artırır.Kombinasyon tedavisi, sadece kemoterapi ile karşılaştırıldığında lösemi hücrelerinin transplantasyonundan sonra ikincil alıcıların hayatta kalmasının önemli ölçüde artmasına yol açar.


Hematopoetik kök hücre transplantasyonu ciddi bir bağışıklık eksikliği ile ilişkilidir.Sonuç olarak, hasta yüksek enfeksiyon riski altındadır.Epitel bariyerleri, monositler, granülositler ve NK hücreleri de dahil olmak üzere doğuştan gelen bağışıklık, transplantasyondan sonraki birkaç hafta içinde iyileşir.Buna karşılık, adaptif bağışıklık çok daha yavaş iyileşir.B- ve T-hücre sayımları transplantasyondan sonraki ilk aylarda normalleşir, ancak özellikle T-hücre bağışıklığı yıllarca bozulmaya devam edebilir.Son on yılda, altta yatan mekanizmaların çoğu tespit edilmiştir.Bu içgörüler iyileşmeyi hızlandırmak için yeni terapiler sağlayabilir.


Elektroretinografi (ERG), klinik oftalmolojide yerleşik bir tanı tekniğidir ve retina fonksiyonu hakkında objektif bilgi sağlar.Bu teknik, kalıtsal retinopatilerin hayvan modellerinin genel olarak ERG yanıtlarının bileşimini ve retina dejeneratif patolojilerin retina fonksiyonunu nasıl değiştirdiğini anlamamıza önemli ölçüde katkıda bulunduğu temel araştırmalarda da uygulanmaktadır.Gerçekten de, retinal hastalıklara yol açan insan mutasyonlarını taklit etmek için genetik olarak tasarlanmış olan transgenik farelerin elektrofizyolojik değerlendirmesi, klinik verilerle iyi karşılaştırılabilir.Ayrıca, sınavlardaki sınırlamalar (örn.Ölçüm uzunluğu, ışık yoğunluğu aralığı) insan hastalarına kıyasla fareleri değerlendirirken çok daha az endişe vericidir.Retina tepkilerini düzgün bir şekilde ölçmek ve analiz etmek için, birkaç önemli yönü göz önünde bulundurmak gerekir.Bu makale, bu yönlere odaklanır ve ERG yanıtlarına çubuk ve koni sistemi katkılarını göstermek için normal yabani tip farelerden ve belirli fonksiyonel özelliklere sahip transgenik farelerden elde edilen örnek ERG verilerini gösterir, örneğin Rho-/- (rod opsin nakavt, koni fonksiyonu sadece) ve Cnga3-/- (Cone CNG kanalı eksikliği, çubuk fonksiyonu sadece).


İskelet ağrısı, hastanın fonksiyonel durumu ve yaşam kalitesi üzerinde belirgin bir etkiye sahip olsa da, malign olmayan kemik ağrısını tetikleyen periferik sinir liflerinin spesifik popülasyonları hakkında nispeten az şey bilinmektedir.Bu raporda, neonatal erkek Sprague-Dawley sıçanları kapsaisin veya araçla tedavi edildi ve hayvanlar genç yetişkinlerken (15-16 haftalık) femoral kırık üretildi.Kapsaisin tedavisi, ancak araç değil, kalsitonin-gen ilişkili peptit pozitif (CGRP(+)) duyusal sinir liflerinin yoğunluğunda önemli bir (>70%) tükenme ile sonuçlandı, ancak periosteumdaki 200 kDa nörofilament H pozitif (NF200(+) duyusal sinir lifleri.Periosteum, kemiğin eklemli yüzeyi dışındaki herkesin dış yüzeyine sıkıca yapışan ve kırık ağrısının sürmesinde önemli bir rol oynayan ince, hücresel ve fibröz bir dokudur.Kapsaisin ile tedavi edilen hayvanlarda, ancak araçta değil, şiddette% 50'lik bir azalma vardı, ancak zaman seyrinde, kırılmaya bağlı iskelet ağrısı ile ilgili davranışların kendiliğinden fırlama, koruma ve ağırlık taşıma ile ölçüldüğü şekilde herhangi bir değişiklik olmadı.Bu sonuçlar, hem kapsaisine duyarlı (öncelikli olarak CGRP(+) C-fiberleri) hem de kapsaisine duyarsız (öncelikli olarak NF200(+) A-delta lifleri) duyusal sinir liflerinin, iskelet kırığı ağrısının sürmesine katıldığını göstermektedir.İskelet ağrısı, travma kaynaklı kırık, osteoporoz kaynaklı kırık ve diz ve kalça protezi gibi ortopedik cerrahi prosedürlerin ardından fonksiyonel iyileşme için önemli bir engel olabilir.İskelet ağrısının oluşumunu ve bakımını inhibe etmek için hedeflenmesi gereken duyusal sinir liflerinin spesifik popülasyonlarını anlamak, akut ve kronik iskelet ağrısını etkili bir şekilde azaltabilecek daha spesifik mekanizma tabanlı terapilerin geliştirilmesine izin verebilir.


Distoni için cerrahi tedaviler 20. yüzyılın başlarından beri mevcuttur, ancak teknolojik ilerlemelerin bir kombinasyonu ve distonideki bazal gangliyonun rolünün daha iyi anlaşılması yoluyla etkinliğinde sıkıntı oranına kadar ilerlemiştir."Distonya" kelimesi, çeşitli koşullardan ortaya çıkabilecek bir istemsiz hareket fenotipini tanımlar.Dystonia vücudun sadece belirli bölgelerini etkileyebilir veya genelleştirilebilir.Distoninin altında yatan etiyolojinin "birincil" (yani, genetik veya idiyopatik bir kökenden kaynaklanan) veya "ikincil" (yani yapısal, metabolik veya nörodejeneratif bozuklukların bir sonucu olarak oluşan) olup olmadığını belirlemek kritik görünmektedir.İkincil distoniler primer distonilerden çok daha yaygındır.Birincil distoniler pallitotomiye veya globus pallidumun iç bölümünün derin beyin uyarılmasına iyi yanıt verirken, ikincil distoniler kısmen en iyi şekilde yanıt veriyor gibi görünmektedir.Sınırlı tarihi ve güncel veriler, talamusun ikincil distonilerin tedavisi için umut verici bir hedef olabileceğini, ancak daha dikkatli, prospektif, randomize çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.İkili hedeflerin kombinasyonları mevcut DBS teknolojisi ile mümkündür, ancak cerrahi morbidite ve masraf nedeniyle yaygın olarak kullanılmaz.Bu makale, distoninin geçmişten günümüze cerrahi tedavisini gözden geçirir, birincil ve ikincil ve genelleştirilmiş servikal distoniye karşı sonuçları ayırmaya odaklanır.


Maternal olarak ifade edilen gen 3 (MEG3), mikroRNA'ların (miRNA'lar) ve küçük nükleolar RNA'ların da barındırıldığı büyük kodlamayan bir RNA'yı temsil eden maternal olarak ifade edilen baskılanmış bir gendir.Döngüsel AMP, p53, murin çift dakika 2 (MDM2) ve büyüme farklılaşma faktörü 15 (GDF15) ile hücre proliferasyon kontrolünde rol oynayabilmektedir.MEG3 ifadesi epigenetik kontrol altındadır ve çeşitli kanser türlerinde anormal CpG metilasyonu gözlenmiştir.Ayrıca, gen kopya numarası kaybı, tümörigenezi ile ilişkili ek mekanizma olarak bildirilmiştir.MEG3 silme, baba tarafından ifade edilen genleri yukarı doğru düzenlerken, diğer yandan, konu hakkında çelişkili veriler olmasına rağmen, anne tarafından ifade edilen genlerin ve tümör baskılayıcı miRNA'ların ekspresyonunu aşağı doğru düzenler.MEG3, kromozom 14q32'de bulunan bir tümör baskılayıcı geni temsil edebilir ve tümörigenezi ile olan ilişkisi her geçen gün artmaktadır.


Orai1 ve stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1), bağışıklık hücrelerinde depo ile çalışan Ca(2+) girişini (SOCE) aracılık eder.Bir endoplazmik retikulum (ER) Ca (2+) sensörü olan STIM, depo tükenmesini algılar ve ER-PM bağlantı noktalarında plazma membranı (PM)-resident Orai1 kanallarıyla etkileşime girer.Bununla birlikte, T hücrelerindeki bu bağlantı noktalarının moleküler bileşimi yeterince anlaşılamamıştır.Burada, uyarıcı hücrelerdeki bağlantı proteinlerinin bir üyesi olan junctophilin-4'ün (JP4) T hücrelerinde ifade edildiğini ve Ca(2+) sinyalizasyonunu düzenlemek için ER-PM bağlantı noktalarında lokalize edildiğini gösteriyoruz.JP4'ün susturulması veya genetik manipülasyonu ER Ca (2+) içeriğini ve T hücrelerindeki SOCE'yi, aktif T hücrelerinin (NFAT) ve hücre dışı sinyalle ilişkili kinaz (ERK) sinyal yollarının nükleer faktörünün bozulmuş aktivasyonunu ve aktivasyon belirteçlerinin ve sitokinlerin azalmış ekspresyonunu azalttı.Mekanik olarak JP4, STIM1 ile sitoplazmik etki alanı üzerinden doğrudan etkileşime girdi ve bağlantı noktalarına işe alınmasını kolaylaştırdı.Buna göre, JP4'ün bu sitoplazmik parçasının ifadesi SOCE'yi engelledi.Ayrıca JP4, daha önce bağlantı noktalarına STIM1 işe alımına aracılık ettiği gösterilen bir Ca(2+) duyarlı ER proteini olan junctate ile bir kompleks oluşturdu.Bağlantı noktalarında bulunan junctate-JP4 kompleksinin, ER Ca(2+) homeostazını korumak ve T hücrelerinde SOCE'ye aracılık etmek için STIM1 ile işbirliği içinde etkileşime girmesini öneriyoruz.


Polikomb grubu (PcG) proteinleri, gelişimsel genlerin sessiz bir durumda epigenetik bakımı için gereklidir.PcG'nin Polycomb-represif kompleksi 1 (PRC1) sınıfındaki proteinler sineklerden insanlara korunur ve transkripsiyonu engeller.PRC1 mekanizması için bir hipotez, kısmen Drosophila PRC1'in nükleozomal dizileri sıkıştırdığını gösteren elektron mikroskobu deneylerine dayanarak kromatin'i sıkıştırdığıdır.Bu fonksiyonun Drosophila ve fare PRC1 kompleksleri arasında korunduğunu ve temel amino asitlerin aşırı temsil edildiği bir bölge gerektirdiğini gösteriyoruz.Aktif bölge Drosophila'daki Posterior Sex Combs (PSC) alt biriminde bulunurken, beklenmedik bir şekilde farelerde M33 adı verilen bir Polycomb homologu olan farklı bir PRC1 alt biriminde bulunur.PcG proteinlerinin Drosophila ve fareler dışındaki türlerden sıkıştırma kabiliyetini tahmin ederek ve bu proteinlerin birkaçını çözelti tahlilleri ve mikroskopi kullanarak test ederek yüklü bir bölgenin genel önemi için deneysel destek sağlıyoruz.PcG proteinlerinin in vitro olarak kromatin sıkıştırma yeteneğinin yüksek pozitif yük alanlarıyla tahmin edilebileceğini ve çeşitli türlerden gelen PRC1 bileşenlerinin bu yüksek yüklü bölgeyi koruduğunu çıkarıyoruz.Bu, sıkıştırmanın PcG fonksiyonunun önemli bir yönü olduğu hipotezini desteklemektedir.


Hematopoietik kök hücrelerin (HSC'lerin) başarılı ex vivo genişlemesi, hastalığın tedavisine ve kök hücre biyolojisinin önemli sorularının anlaşılmasına büyük fayda sağlayacaktır.Burada, mikroarray çalışmaları kullanarak, HSC destekli fare fetal karaciğer CD3+ hücrelerinin özellikle anjiyopoietin benzeri 2 (Angptl2) ve anjiyopoietin benzeri 3 (Angptl3) proteinlerini ifade ettiğini gösteriyoruz.Uzun vadeli HSC'lerin 24 veya 30 kat net genişlemesini, diğer büyüme faktörlerinin doyurucu seviyeleri ile birlikte Angptl2 veya Angptl3 varlığında 10 gün boyunca oldukça zenginleştirilmiş HSC'leri kültürleştirdiğimizde yeniden anayasa analizi ile gözlemledik.Angptl2'nin bobinli bobin alanı, HSC'lerin genişlemesini teşvik edebiliyordu.Ayrıca, anjiyopoietin benzeri 5, anjiyopoietin benzeri 7 ve mikrofibril ile ilişkili glikoprotein 4 de HSC'lerin kültürde genişlemesini destekledi.


Hücre dışı etki alanı immünoglobulin süper ailesine ait bir inhibitör reseptör olan B- ve T-lymphocyte attenuator (BTLA) ve eş-stimülatör tümör-nekroz faktör reseptörü olan herpesvirus-giriş aracısı (HVEM) arasındaki etkileşim, bu iki reseptör ailesini doğrudan köprüleyen tek reseptör-ligand etkileşimi olması nedeniyle benzersizdir.Bu etkileşim, iki farklı aileden gelen reseptörlerin nasıl etkileşime girebileceği ve reseptör ligasyonunun bir sonucu olarak ne tür aşağı sinyalleme olayları meydana gelebileceği hakkında birçok soru ortaya çıkardı.Tartıştığımız gibi, son çalışmalar HVEM'in tümör-nekroz faktör ailesinden endojen ligand (LIGHT) ile nişanlanmasının güçlü bir bağışıklık tepkisine neden olduğunu, BTLA ile HVEM etkileşimlerinin ise T-hücre tepkilerini olumsuz düzenlediğini göstermektedir.


Mevcut tekniklerle, herpesvirüslerin genetik değişikliklerini gerçekleştirmek zordur, çoğunlukla genomlarının büyük boyutu nedeniyle.Bu sorunu çözmek için Escherichia coli'deki herhangi bir gama-herpesvirüsünün F faktörü kaynaklı bir plazmid üzerine klonlanmasına izin veren bir sistem tasarladık.Ölümsüzleştirilmiş B hücre hatları, rekombinant Epstein-Barr virüsü (EBV) ile kolayca kuruldu ve F faktörüne bağlı EBV genomunun vahşi tip EBV'nin tüm özelliklerine sahip olduğunu gösterdi.E. coli'de herhangi bir genetik modifikasyon mümkün olduğu için, bu deneysel yaklaşım tüm EBV fonksiyonlarının genetik analizinin yolunu açar.Dahası, aşı suşlarının tasarlanabilmesi için in vitro olarak zayıflatılmış EBV suşları üretmek artık mümkün.Higromisin direnci ve yeşil floresan protein için genleri E. coli klonlanmış EBV genomuna dahil ettiğimiz için, B lenfositleri dışındaki EBV hedef hücrelerinin hala açık olan sorusu ele alınacaktır.


Metastatik meme kanserinde dolaşımdaki tümör hücrelerinin (CTC'ler) hücre arama teknolojisi tarafından saptanmasıyla ilişkili prognostik değer, bu bilginin biyolojik değeri ile ilgili ek sorunları gündeme getirmektedir.CTC'lerin ilaç direnci profilinin kanser hastalarında kemoterapiye yanıt vereceğini tahmin edebileceğini ve bu nedenle hasta seçimi için kullanılabileceğini öne sürdük.Karsinom tanısı konan yüz beş hasta prospektif bir çalışmaya alındı.CTC'ler periferik kandan izole edildi ve antikanser ilaçları direncine dahil olan bir gen panelinin ekspresyonu için olumlu örnekler değerlendirildi.İlaç direnci profili, 24 aylık bir takipte hastalıksız sağkalım (DFS; adjuvan ayarlı hastalar) ve ilerleme süresi (TTP; metastatik hastalar) ile ilişkiliydi.Objektif yanıt korelasyonu ikincil bir son noktaydı.Hastaların yüzde elli biri CTC'ler için pozitif bulunurken, sağlıklı donörlerden alınan tüm kan örnekleri negatifti.İlaç direnci profili DFS ve TTP ile ilişkilidir (p  0.001 her ikisinde de).Testin hassasiyeti: Hastaların %98'inde tedavi yanıtını tahmin edebilme.Testin özgüllüğü: % 100; sağlıklı bir özneden alınan hiçbir örnek, CTC'lerin varlığı için pozitif değildi.Pozitif ve negatif öngörücü değerlerin sırasıyla 96,5 ve %100 olduğu bulunmuştur.Tümör tipi ve hastalık evresinden bağımsız olarak kemoterapiye yanıtın öngörücüsü olan CTC'lerin ilaç direnci profilini belirledik.Bu yaklaşım, kanser hastalarında kemoterapinin bireyselleştirilmesine yönelik ilk adımı temsil edebilir.


CONTEXT Kalp yetmezliği salgını henüz tam olarak araştırılmamıştır ve toplum temelli popülasyonlarda insidans, hayatta kalma ve cinsiyete özgü zamansal eğilimler hakkındaki veriler sınırlıdır.OBJEKTİF Kalp yetmezliği insidansının azaldığı ve kalp yetmezliği teşhisinden sonra hayatta kalmanın zamanla geliştiği, ancak laik eğilimlerin cinsiyete göre farklılaştığı hipotezini test etmek.Olimsted County, Minnesota'da yürütülen Rochester Epidemiyoloji Projesi'nin kaynaklarını kullanarak tasarım, setting ve participants Population tabanlı kohort çalışması.Hastalar, 1979 ile 2000 yılları arasında kalp yetmezliği tanısı ile 4537 Olmsted İlçe sakini (%57 kadın; ortalama [SD] yaş, 74 [14] yıl) idi.Framingham kriterleri ve klinik kriterler, kalp yetmezliği teşhisinden sonra kalp yetmezliği ve hayatta kalma insidansı tanısını doğrulamak için kullanılmıştır.SONUÇLAR Kalp yetmezliği insidansı erkeklerde (378/100 000 kişi; %95 güven aralığı [CI], erkekler için 361-395; 289/100 000 kişi; %95 CI, kadınlar için 277-300) daha yüksekti ve erkekler veya kadınlar arasında zaman içinde değişmedi.4.2 yıllık ortalama bir takipten sonra (aralık, 0-23.8 yıl), kadınlar arasında 1930 ve erkekler arasında 1417 olmak üzere 3347 ölüm meydana geldi.Kalp yetmezliği teşhisi sonrası hayatta kalma, erkeklerde kadınlara göre daha kötüydü (görece risk, 1.33; %95 CI, 1.24-1.43), ancak zamanla genel olarak düzeldi (beş yıllık yaşa uygun sağkalım, 1979-1984'te %43, 1996-2000, P.001).Bununla birlikte, erkekler ve gençler, kadınlar ve yaşlılar için daha az veya daha az iyileşme ile karşılaştırıldığında daha büyük hayatta kalma kazanımları yaşadılar.Bu topluluk temelli kohortta, kalp yetmezliği insidansı 20 yıl boyunca azalmadı, ancak kalp yetmezliğinin başlangıcından sonra hayatta kalma genel olarak arttı, kadınlar ve yaşlılar arasında daha az iyileşme oldu.


Doksisiklin gibi Tetrasiklinlerin memeli tümör hücrelerine karşı sitotoksik aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir, ancak bunların hücre proliferasyonu üzerindeki etkilerinin mekanizması belirsizliğini korumaktadır.MALZEME VE YÖNTEMLER Doksisiklin antitümör etkisi insan pankreas kanseri hücre hattında araştırıldı, PANC-1.Ayrıca, doksisiklin'in güçlü bir proanjiyojenik faktörün, interlökin (IL)-8'in ekspresyonu üzerindeki etkisini araştırdık.SONUÇLAR 20 mikrog/ml'nin üzerinde, doksisiklin sitotoksik etkilerine, PANC-1 hücrelerinde G(1)-S hücre döngüsü durması ve DNA parçalanması eşlik etti.Doxycycline sürekli olarak p53, p21 ve Fas/FasL-cascade ile ilgili genlerin transkripsiyonunu etkinleştirirken, Bcl-xL ve Mcl-1'in ekspresyonunu azalttı.Sitotoksik seviyenin altındaki doxycycline (5 mikrog / ml) endojen ve paclitaxel kaynaklı IL-8 ekspresyonunu bastırdı.Fare ksenograft modelinde, doksisiklin tedavisinin tümör büyümesini %80 oranında baskıladığı gösterilmiştir.Bu veriler, doksisiklin'in antitümör etkisini proapoptotik genleri aktive ederek, IL-8 ekspresyonunu inhibe ederek ve antiapoptotik genleri bastırarak uyguladığını göstermektedir.


Mukolipidoz tip IV, şiddetli nörodejenerasyon, aklorhidria ve kornea opaklığı ve strabismus gibi görme bozuklukları ile karakterize bir otozomal resesif lizozomal depolama bozukluğudur.Hastalık, bir grup 2 geçici reseptör potansiyeli (TRP) ile ilişkili katyon kanalı olan TRPML1'deki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar.Memeliler, TRPML2 ve TRPML3 adlı iki ek TRPML proteinini kodlarlar.Bu proteinlerin çoğalma eğilimine, hücre altı dağılımlarına ve kaçakçılıklarını düzenleyen mekanizmalara ilişkin bilgiler sınırlıdır.Burada, TRPML'lerin homo ve heteromultimerleri oluşturmak için etkileşime girdiğini gösteriyoruz.Dahası, TRPML1 veya TRPML2'nin varlığı özellikle TRPML3'ün mekansal dağılımını etkiler.TRPML1 ve TRPML2 homomulmerleri lizozomal proteinlerdir, oysa TRPML3 homomulmerleri endoplazmik retikulumdadır.Bununla birlikte, TRPML3, TRPML1 veya TRPML2 ile birlikte ifade edildiğinde lizozomlara lokalize olur ve TRPML1 ve TRPML2'nin lizozomal hedeflemesi bozulduğunda karşılaştırılabilir şekilde yanlış lokalize edilir.Tersine, TRPML3, endoplazmik retikulumda TRPML1 veya TRPML2'nin tutulmasına neden olmaz.Bu veriler, TRPML'lerin alt hücre dağılımlarını kontrol eden bir hiyerarşi olduğunu göstermektedir, böylece TRPML1 ve TRPML2, TRPML3'ün lokalizasyonunu dikte eder ve tam tersi değildir.


İnsan tümörleri yüksek düzeyde genetik heterojenlik gösterir, ancak subklonların metastatik yayılımının zamanlamasını ve rotasını etkileyen süreçler bilinmemektedir.Burada, genetik olarak heterojen farelerden gelen 103 uyumlu iyi huylu, malign ve metastatik cilt tümörünün tam exome dizilimini kullanarak, çoğu metastazın birincil tümörden eşzamanlı olarak yayıldığını ve metastazın baskın modeli olarak doğrusal evrim yerine paralelliği desteklediğini gösterdik.Birincil karsinomlar ile eşleştirilmiş metastazlar arasındaki paylaşılan mutasyonlar, kanserojen dimetilbenzantrasenin belirgin A-T imzasına sahiptir, ancak paylaşılmayan mutasyonlar öncelikle oksidatif stresle ilişkili bir imza olan G-T'dir.Aynı konak hayvanda metastaz yapan veya yapmayan karsinomların varlığı, metastatik tohumlamayı etkileyen tümör-intrinsik faktörlerin olduğunu göstermektedir.Ayrıca alel spesifik mutasyonlarının belirlenmesinde germline polimorfizmlerin önemini gösteriyoruz ve özellikle Hras veya Kras mutasyonları tarafından kanserojenezin başlatılmasıyla ilgili olan somatik genetik değişiklikleri tanımlıyoruz.İnsan kanserlerinin genetik heterojenliğini taklit eden fare tümörleri, metastazın klonal evrimini anlamamıza yardımcı olabilir ve yeni terapilerin test edilmesi için gerçekçi bir model sağlayabilir.


İzole saf insan beta hücreleri bir dizi araştırma amacı için yararlı olacaktır.Bununla birlikte, beta hücreye özgü yüzey antijenlerinin eksikliği büyük bir sorun olmuştur.Karbonhidrat antijeni 19-9 (CA19-9) ekspresyonu ile duktal hücrelerin ilk eliminasyonuna dayanan insan beta hücresi izolasyonu için basit bir yöntem geliştirmeyi amaçladık, ardından polisialik asit-nöral hücre yapışma molekülü (PSA-NCAM) ekspresyonu ile beta hücrelerinin pozitif seçilmesi izledi.CA19-9, NCAM ve PSA-NCAM'ın hücre tipine özgü ekspresyonu yetişkin insan pankreası bölümlerinde ve kültürlenmiş birincil endokrin ve ekzokrin hücrelerde incelenmiştir.Dağınık insan adacık hücreleri, 4 günlük süspansiyon kültüründen sonra, CA19-9 ve PSA-NCAM'a karşı antikorlara bağlanan manyetik mikro boncuklara bağlanarak iki adımda saflaştırıldı.NCAM ifadesi insan pankreasındaki kanallarda ve adacıklarda tespit edildi.Buna karşılık, PSA-NCAM immünoreaktivitesi sadece adacıklarda tespit edildi.Dağınık hücrelerde PSA-NCAM boyaması, işaretleyicinin tüm endokrin hücre tiplerinde ifade edildiğini, ancak kanal hücrelerinde ifade edilmediğini ortaya koydu.Dağınık adacık hücrelerinin PSA-NCAM mikro boncuklarını kullanarak saflaştırılması, kirletici kanal hücrelerini tamamen ortadan kaldırmadı.Bununla birlikte, kanal hücrelerinin CA19-9 mikroboncukları tarafından elimine edilmesi ve ardından PSA-NCAM-pozitif hücrelerin ardışık beş adacık preparatında pozitif sıralanması,% 89 ila% 97'si beta hücreleri olan% 90 ila% 98 saf endokrin hücrelerle sonuçlandı.Ekzokrin acini ve kanallardan yoksun, uygulanabilir insan pankreas beta hücrelerinin saflaştırılması için basit ve tekrarlanabilir bir yöntem tanımlıyoruz.


BACKGROUND VE OBJEKTİFLER Kronik böbrek hastalığı (CKD) olan çocuklar bilişsel işlev bozukluğu riski altındadır ve yarısından fazlası hipertansiyona sahiptir.Hipertansiyonun çocuklarda CKD ile ilişkili nörobilişsel eksikliklere potansiyel katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.Amacımız, CKD ve yüksek BP'li (EBP) çocukların, CKD ve normal BP'li çocuklara kıyasla nörobilişsel testlerdeki performansı azaltıp azaltmadığını belirlemekti.DESIGN, SETTING, PARTICIPANTS, & ÖLÇÜMLER Bu, çocuklarda 6-17 yaş arası Kronik Böbrek Hastalığı (CKiD) projesine kayıtlı çocuklarda oskültatuvar BP ve nörokognitif test performansı arasındaki ilişkinin kesitsel bir analiziydi.383 denekten 132'sinde (%34) EBP (sistolik BP ve/veya diyastolik BP 90(th) persentil vardı.EBP'li denekler, Wechsler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI) Performance IQ'da normal BP'lilere göre daha düşük ortalama (SD) puanlara sahipti (normal BP, EBP'ye karşı 96.1 (16.7) ve 92.4 (14.9), P = 0.03) ve WASI Full Scale IQ (97.0 (16.2), 93.4 (16.5), P = 0.04).04.BP indeksi (subject's BP/95(th) persentil BP), Performance IQ skoru (sistolik, r = -0.13, P = 0.01; diastolik, r = -0.19, P  0.001) ile ters orantılıdır.Çok değişkenli analizde, düşük Performans IQ skoru ve artmış BP arasındaki ilişki, demografik ve hastalıkla ilişkili değişkenleri kontrol ettikten sonra anlamlı kaldı (EBP,  = -3.7, %95 güven aralığı [CI]: -7.3 ila -0.06; sistolik BP endeksi,  = -1.16 ila %95 CI: -2.1, -0.21; diyastolik BP endeksi,  = -1.17, %95 CI: -1.8.5 -0.5.CONCLUSIONS Higher BP, hafif ila orta dereceli CKD'li çocuklarda azalan WASI Performance IQ puanları ile bağımsız olarak ilişkiliydi.


BACKGROUND Desenilasyon, RNA fonksiyonunu ve kaderini düzenler.Poly(A)-spesifik ribonükleaz (PARN), mRNA'ları ve kodlamayan RNA'yı işleyen bir defenilazdır.PARN'daki germline mutasyonlarının biyolojik önemi hakkında çok az şey bilinmektedir.YÖNTEMLER Hematolojik ve nörolojik belirtileri olan hastalarda PARN'deki mutasyonları tespit ettik.İnsan iliği hücrelerinde ve zebra balığında yapılan genomik, biyokimyasal ve nakavt deneyleri, PARN'in insan hastalığındaki rolünü netleştirmek için yapılmıştır.SONUÇLAR PARN'da gelişimsel gecikme veya akıl hastalığı olan dört hastada büyük monoallelik silmeler tespit ettik.Özellikle bir hastada ciddi nörolojik fenotip, merkezi hipomiyelinasyon ve kemik iliği yetmezliği vardı.Bu hasta, silinmeyen alel üzerinde ek bir anlamlı mutasyona sahipti ve PARN proteinini ve delenilasyon aktivitesini ciddi şekilde azalttı.Bu hastadan alınan hücreler, spesifik H/ACA kutusu küçük nükleolar RNA'ların oligoadenilasyonunu bozmuştur.Önemli olarak, PARN eksikliği olan hasta hücreleri kısa telomerler ve bazı diskeratoz kongenita varyantlarında tanımlananlara benzer anormal bir ribozom profili gösterdi.İnsan iliği hücrelerinde ve zebra balığı bozulmuş hematopoiesis'te PARN'i yıkmak, insan hastalığı ile nedensel bir bağlantı için daha fazla kanıt sağlar.PARN'ın büyük monoallelik mutasyonları gelişimsel/zihinsel hastalığa neden olabilir.Biallelik PARN mutasyonları ciddi kemik iliği yetmezliğine ve merkezi hipomiyelinasyona neden olur.


1995 ve 2000 yılları arasında Tanzanya'nın güneyindeki Ifakara'da sıtma epidemiyolojisinde belirgin değişiklikler oldu.Bu değişiklikleri, 5 yaşına kadar çocukları içeren bir dizi toplum ve hastaneye dayalı çalışmadan elde edilen parazitolojik ve klinik veriler kullanarak belgeledik.Toplum temelli kohort çalışmalarında yaşa özgü parazit prevalansında doğru bir kayma ve azalma vardı.Ek çalışma kohortlarında plasebo alan bebeklerde klinik sıtma insidansı, 1995'te 0,8'den 2000'de bebek başına 0,43 bölüme düştü, insidans oranı 0.53'tü (95% güven aralığı: 0,404, 0,70, P0.0001).Aynı zamanda, toplam sıtma kabul sayısında bir artış ve bu kabullerin yaş düzeninde belirgin bir sağ kayma oldu (ortalama yaş 1995'te 1.55 yıl, 2000'de 2.33'e karşı, P0.0001).Bununla birlikte, sıtma ölümlerinin yükü bebeklerde kaldı.Sıtma epidemiyolojisindeki bu dramatik değişikliklerin, şu anda mevcut olan sıtma kontrol araçlarının kullanımından nasıl ortaya çıkmış olabileceğini tartışıyoruz.Hastane tabanlı verilerin yorumlanmasında dikkat gereklidir, çünkü aneminin çoğu pediyatrik ölümlerin meydana geldiği toplumdaki mortalite üzerindeki etkisini hafife alması muhtemeldir.Daha büyük çocukların en çok sıtma ataklarına maruz kaldığı düşük/orta sıtma iletim ortamlarında bile, bebeklerde etkili sıtma kontrolünü hedeflemek, sıtmanın neden olduğu bebek ölümlerinde önemli azalmalara neden olabilir.


ANevrizma büyüklüğü ile epidemiyolojik risk faktörleri arasındaki ilişkiyi bilgisayarlı tomografik (CT) anjiyografi kullanarak büyüme ve kopma ile karakterize etmek.MALZEME VE YÖNTEMLER Bu HIPAA uyumlu, kurumsal inceleme kurulu onaylı çalışmada, bilinen asemptomatik bozulmamış intraserebral anevrizmaları olan hastalar BT anjiyografik muayeneleri ile uzunlamasına takip edildi.Büyüme, ölçüm hatasının üzerinde bir veya daha fazla boyutta bir artış ve ABC/2 yöntemi kullanılarak en az% 5 hacim olarak tanımlandı.Anevrizma büyümesi ve yırtılması olan epidemiyolojik faktörlerin dernekleri lojistik regresyon analizi kullanılarak analiz edilmiştir.Boyut, hacim ve büyüme için intra- ve interobserver anlaşma katsayıları Pearson korelasyon katsayısı ve araç farkı %95 güven aralıkları, anlaşma istatistik ve McNemar (2) kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR Anevrizma (n = 258) olan hastalar, tanı zamanından itibaren ortalama 2.24 yıllık bir takip süresine sahipti.38 hastada 258 (%18) anevrizmanın 46'sı büyüdü.Spontan yırtık ortalama büyüklükteki 228 (%1.8) intradural anevrizmaların dördünde (6.2 mm) meydana geldi.Hasta yılı başına anevrizma yırtılması riski %2,4 (%95 CI: %0,5, %7,12) büyüme ile %0,2 (%95 CI: %0.006, %1,22) büyüme olmadan olmuştur (P = 0,34).Büyüme anevrizmaları (P  .002) için 12 kat daha yüksek bir yırtılma riski vardı, boyut, hacim ve büyüme için yüksek intra- ve interobserver korelasyon katsayıları vardı.Tütün dumanı (3.806, bir serbestlik derecesi; P  .015,) ve başlangıç boyutu (5.895, iki serbestlik derecesi; P  .051) bağımsız kovaryatlardı ve büyüyen anevrizmaların %78.4'ünü tahmin ediyorlardı.SONUÇ Bu sonuçlar, anevrizmaları mevcut 7 mm tedavi eşiğinden daha küçük olanlar da dahil olmak üzere anevrizma geçiren tüm hastaların görüntüleme takibini desteklemektedir.Anevrizma büyümesi, büyüklüğü ve sigara kullanımı artmış rüptür riski ile ilişkilendirilmiştir.


Rekombinant koxsackie virüsü B3 kapsid proteinine yükseltilen bir antiserum kullanarak, VP1, formalin sabit parafin gömülü doku kültürü hücrelerindeki tüm koxsackie B virüslerinin varlığını tespit edebilen bir immünositokimyasal teknik geliştirilmiştir.Bu teknik, akut koksackievirus B miyokarditinden öldüğü düşünülen 21 hastadan otopsi kalp ve pankreas üzerinde test edildi.Kardiyak miyositler, kalbin çalışmaya müsait olduğu 20 vakadan 12'sinde VP1 proteini için pozitifti.İnsülit bu vakaların yedisinde pankreasta mevcuttu ve VP1 içeren yedi adacık endokrin hücresinde bulundu.VP1, ekzokrin pankreasta nadiren bulunmuştur.Kalp ve pankreasta, VP1 içerdiği gösterilen hücreler genellikle nekroz belirtileri gösterdi.Tip 1 (insüline bağımlı) diabetes mellitus'un klinik sunumunda ölen 88 hastadan otopsi pankreasları, VP1'in varlığına dair hiçbir kanıt göstermedi.Diyabetik pankreasta ölüm anında görülen insülin salgılayan B hücrelerinin devam eden yıkımının, bir koksackie B virüsünün doğrudan sitopatik etkisinden kaynaklanması olası değildir.Bununla birlikte, bu çalışma, kusurlu bir enterovirüs tarafından B hücrelerinin kalıcı bir enfeksiyonunun bir otoimmün mekanizma tarafından imha edilmesine neden olabileceği olasılığını dışlamaz.


Doğrudan yeniden programlama stratejileri, somatik hücrelerin pluripotent durumdan geçmeden kardiyomiyosit veya kardiyomiyosit benzeri hücrelere hızlı bir şekilde dönüştürülmesini sağlar.Yakın zamanda açıklanan bir protokol çiftleri Yamanaka faktör indüksiyonu pluripotency inhibisyonu ile takip eden BMP4 tedavisi, fare fibroblastlarının kardiyomiyosit benzeri hücreleri dövmek için hızlı bir şekilde yeniden programlanmasını sağlar.Orijinal çalışma, özellikle serum proteinlerini adsorbe etmeyen sert bir malzeme olan Matrigel kaplı doku kültürü polistiren (TCPS) kullanılarak gerçekleştirildi.Protein adsorpsiyona dayanıklı poli (etilen glikol) (PEG) malzemeler, spesifik olarak adsorbe edilmemiş proteinlerin istenmeyen etkileri olmadan yapışma proteinlerinin veya peptidlerin hassas konsantrasyonlarını sunmak için kovalent olarak modifiye edilebilir.Burada, özel olarak tasarlanmış malzemeleri içeren geliştirilmiş bir protokolü tanımlıyoruz.İlk olarak Efe ve ark.Matrigel kaplı TCPS (orijinal malzeme) protokolü, yetişkin fare kuyruğu ucu fare fibroblastları (TTF) ve fare embriyonik fibroblastları (MEF) striated sarkomerik -aktin boyama, spontan kalsiyum geçici ve görünür dayak gösteren kardiyomiyosit benzeri hücrelere yeniden programlanır.Daha sonra, laminin ve RGD bağlayıcı integrinler yoluyla MEF yapışmasını teşvik etmek için poli (etilen glikol) kültür substratları tasarladık.PEG hidrojelleri proliferasyon ve yeniden programlama verimliliğini geliştirdi (patlama numarası ve alanı, gen ekspresyonunu ve akış sitometrisini yenerek kanıtlandı), orijinal olarak tanımlanan substrat olarak sarkomerik -aktin pozitif kardiyomiyosit benzeri hücrelerin sayısını neredeyse iki katına çıkardı.Bu sonuçlar, hücresel yeniden programlamanın özel olarak tasarlanmış malzemeler kullanılarak geliştirilebileceğini göstermektedir.


Güçlü bir bifosfonat olan CONTEXT Risedronate'in kemik ve diğer metabolik kemik hastalıklarının Paget hastalığının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir, ancak bildiğimiz kadarıyla, yerleşik postmenopozal osteoporozun tedavisinde değerlendirilmemiştir.OBEKTİF Osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda vertebral ve diğer kırık riskini azaltmak için günlük tedavinin etkinliğini ve güvenliğini risedronat ile test etmek.DESIGN, SETTING, and Participants Aralık 1993 ve Ocak 1998 tarihleri arasında Kuzey Amerika'daki 110 merkezden 1'inde kayıtlı olan, 85 yaşından küçük 2458 ambulatuvar postmenopozal kadının rastgele, çift kör, plasebo kontrollü çalışması.INTERVENTIONS Denekler, 3 yıl boyunca riseddronate (2.5 veya 5 mg/d) veya plasebo ile oral tedavi almak için rastgele atandı.Tüm deneklere kalsiyum, 1000 mg/d verildi.D vitamini (kolekalsiferol, 500 IU/d'ye kadar) 25-hidroksivitamin D'nin başlangıç seviyeleri düşükse sağlandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Radyografilerin nicel ve yarı nicel değerlendirmeleri ile tespit edilen yeni omurga kırıklarının insidansı; radyografik olarak doğrulanmış omurgasız kırıkların insidansı ve çift x-ışını absorptiometrisi ile belirlenen kemik mineral yoğunluğunda taban çizgisinden değişim.SONUÇLAR Risedronate kolunun 2.5 mg/d'si 1 yıl sonra kesildi; plasebo ve 5 mg/d risedronate kollarda, sırasıyla 450 ve 489 denekler, denemenin tüm 3 yılını tamamladı.Plasebo ile karşılaştırıldığında, 5 mg/d risedronatın tedavisi, yeni omurga kırıklarının kümülatif insidansını 3 yıl içinde %41 (95 güven aralığı [CI], %18-58) azalttı (%11,3 vs %16,3); P=.003).İlk yıldan sonra %65'lik bir kırık azalması (%95 CI, %38-81) gözlendi (%2.4'e karşı %6.4; P.001).3 yıl boyunca omurgasız kırıkların kümülatif insidansı% 39 (95 CI,% 6-61%) (% 5.2 vs% 8.4; P = .02) azalmıştır.Kemik mineral yoğunluğu, bel omurgasındaki plaseboya kıyasla önemli ölçüde arttı (% 5,4'e karşı %1,1), femoral boyun (% 1,6'ya karşı -1,2), femoral trochanter (% 3,3'e -0,7'ye karşı) ve yarıçapın orta şaftı (% 0,2'ye karşı -1,4).Risedronate tedavisi sırasında oluşan kemik histolojik olarak normaldi.Risedronatın gastrointestinal güvenlik de dahil olmak üzere genel güvenlik profili plaseboya benzerdi.Bu veriler, riseddronate tedavisinin yerleşik postmenopozal osteoporozu olan kadınların tedavisinde etkili ve iyi tolere edildiğini göstermektedir.


Nişteki yaşa bağlı değişiklikler, somatik kök hücrelerin işlevini bozmak için uzun süredir varsayılmıştır.Burada iskelet kasındaki yaşlı kök hücre nişinin önemli ölçüde azalmış fibronektin (FN) seviyeleri içerdiğini ve bu da kas kök hücrelerinin (MUSC'lerin) işlevi ve bakımı için zararlı sonuçlara yol açtığını gösteriyoruz.Genç yenilenen kaslardan FN kodlayan genin silinmesi, yaşlanan fenotipi çoğaltır ve MuSC sayılarının kaybına yol açar.Hücre dışı bir matris (ECM) kütüphane ekranı ve yol profili kullanarak, FN'yi MuSC'ler için tercih edilen bir yapışma substratı olarak nitelendiriyoruz ve fokal adezyon kinaz ve p38 mitojenle aktive edilmiş protein kinaz yolu aracılığıyla integrin aracılı sinyallemenin, nişe yetersiz bağlanma nedeniyle yaşlı farelerden MuSC'lerde güçlü bir şekilde de-düzenlendiğini gösteriyoruz.Yaşlı nişteki FN seviyelerinin yeniden yapılandırılması, kök hücreleri yeniden harekete geçirir ve gençlik benzeri kas rejenerasyonunu geri kazandırır.Birlikte ele alındığında, daha önce bilinmeyen bir yaşlanma mekanizması olarak niş ECM'de FN'ye kök hücre yapışmasının kaybını tespit ediyoruz.


OBJEKTİFLER İngiltere'de birden fazla uzun vadeli koşullara sahip kişilerin birincil bakım deneyimlerini tanımlamak ve açıklamak.TASARIM VE YÖNTEMLER İngilizce 2012 Genel Uygulama Hasta Anketine 906.578 yanıt verenden gelen anket verilerini kullanarak, bir veya daha fazla uzun vadeli durum bildiren 583.143 hasta da dahil olmak üzere uzun süreli koşullara sahip hastaların birincil bakım deneyimlerini anlatıyoruz.Üç bakım alanını (erişim, süreklilik ve iletişim) kapsayan altı öğe ve genel birincil bakım deneyimi üzerine tek bir öğe üzerindeki verileri analiz etmek için karışık efektli lojistik gerilemeler kullandık.Sosyodemografik özellikleri ve rastgele bir etki kullanarak genel uygulama için kontrol ettik ve EuroQoL (EQ-5D) ölçeği kullanılarak ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesinin önemini kontrol ettik ve araştırdık.SONUÇLAR Uzun süreli koşulları olan çoğu hasta, genel uygulamalarında olumlu bir bakım deneyimi rapor eder (sosyaldemografik özellikler ve genel uygulama için ayarlandıktan sonra, yedi soruda olumlu bakım deneyimi bildiren %74,0-93,1 aralığında).Her üç hasta deneyimi alanı için de, artan sayıda komorbid durum, olumlu bir bakım deneyimi bildiren hastaların azalan yüzdesi ile ilişkilidir.Örneğin, uzun vadeli bir durumu olmayan katılımcılarla karşılaştırıldığında, olumlu bir deneyim bildirmek için OR, dört veya daha fazla uzun vadeli koşulu olan katılımcılar için 0,83'tür (95% CI 0,80 ila 0,87).Bununla birlikte, bu ilişki, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (OR (% 95 CI) tek koşulu = 1.23 (1.21 ila 1.26); dört veya daha fazla koşul = 1.31 (1.25 ila 1.37) ile uyum sağladıktan sonra gözlenmez; ağrı, analize dahil edilen beş yaşam kalitesi değişkeni arasında en büyük farkı yaratır.Birden fazla uzun vadeli durumu olan hastalar daha sık birincil bakımda daha kötü deneyimler bildirirler.Bununla birlikte, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi, özellikle de ağrı gibi hasta merkezli önlemler, çoklu uzun vadeli koşullara sahip hastaların neden daha kötü bakım deneyimleri bildirdiğini açıklayan koşulların sayısından daha önemlidir.


Auxin temel bir bitki hormonudur ve organlar içindeki lokalizasyonu bitki büyümesinde ve gelişiminde önemli rol oynar.Auxin biyosentezinde kusurlu olan birçok Arabidopsis mutantının analizi, ARABIDOPSIS (TAA) ve YUCCA (YUC) ailelerinin TREPPTOPHAN AMINOTRANSFERASE tarafından katalize edilen indol-3-piruvik asit (IPA) yolunun, indol-3 asetik asit (IAA) ana biyosentetik yolu olduğunu ortaya koydu.Buna karşılık, pirinçte auxin biyosentezinin moleküler mekanizmaları hakkında çok az bilgi bilinmektedir.Bu çalışmada, auxin ile ilişkili bir pirinç mutantı, balık kemiği (fib) tespit ettik.FIB, TAA genlerinin bir ortologunu kodlar ve FIB fonksiyonunun kaybı, büyük lamina eklem açılarına sahip küçük yapraklar, anormal vasküler gelişim, küçük panikler, anormal organ kimliği ve kök gelişimindeki kusurlar gibi pleiotropik anormal fenotiplerle sonuçlanır, iç IAA seviyelerinde bir azalma ile birlikte.Dahası, auxin duyarlılığı ve kutup taşıma aktivitesinin fib mutantında değiştiğini bulduk.Bu sonuçlardan, FIB'nin pirinçte IAA biyosentezinde önemli bir rol oynadığını ve auxin biyosentezi, taşıma ve duyarlılığın yakından ilişkili olduğunu öne sürüyoruz.


Oksidatif fosforilasyon (OXPHOS), insanlarda ATP üretimi için ana yoldur.OXPHOS'taki eksiklikler mitokondriyal veya nükleer genomlardaki mutasyonlardan kaynaklanabilir ve metabolizmanın doğuştan gelen hatalarının en büyük koleksiyonunu oluşturur.Şu anda OXPHOS için gerekli olan insan genleri ve yolların tam bir kataloğundan yoksundur.Burada, OXPHOS için gerekli olan insan genlerini ortaya çıkarmak için ölmekte olan hücreleri aktif olarak seçen, OXPHOS'ta eksik olan insan hücrelerinin glikozda hayatta kaldığı ancak galaktozda öldüğü klasik gözleminden esinlenen genom çapında bir CRISPR "ölüm ekranı" tanıtıyoruz.OXPHOS için gerekli olan, bilinen 72 OXPHOS hastalığı da dahil olmak üzere 191 yüksek güven hitini rapor ediyoruz.Ekranımız, mitokondriyal 16S rRNA ve intra-mitokondriyal çeviriyi düzenleyen NGRN, WBSCR16, RPUSD3, RPUSD4, TRUB2 ve FASTKD2'den oluşan fonksiyonel bir modülü ortaya koymaktadır.Çalışmamız OXPHOS için gerekli genlerin zengin bir kataloğunu verir ve daha genel olarak fonksiyonel genomik analiz için ölüm taramasının gücünü gösterir.


OBEKTİF Ölüm oranlarındaki karşılaştırmalı ulusal eğilimleri, uygun koşullardan zamanında, uygun tıbbi bakıma kadar ve bu tür bakımlara uygun olmadığı düşünülenlerden araştırmak.DESIGN 1950'lerden 1987'ye kadar doğrudan yaş standartlaştırılmış ölüm eğilimlerinin analizi.Dört doğu Avrupa ülkesi (Macaristan, Çekoslovakya, Polonya, Alman Demokratik Cumhuriyeti) ve iki batı Avrupa (Almanya Federal Cumhuriyeti ve İngiltere ve Galler) ve iki Kuzey Amerika ülkesi (Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada).KONULAR İncelenen dönemde ilgili ülkelerin toplam nüfusları.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Yaş standartlaştırılmış mortalitede zaman içinde oransal değişiklikler.Amenable ve non-amenable nedenlere bağlı ölümler 0-64 yaş grubuyla sınırlıydı.SONUÇLAR Doğu Avrupa ile batı ulusları arasında ölümlere neden olan tüm eğilimlerde bir farklılık, batı ülkelerindeki oranların istikrarlı bir şekilde azaldığı ancak Doğu Avrupa'dakilerin oldukça durağan kaldığı 1970 yılı civarında meydana geldi.0-64 yaş grubunda tıbbi bakım için uygun görülen nedenlerden kaynaklanan mortalite, Doğu Avrupa'da özellikle 1970'ten sonra Batı'ya göre daha az hızlı bir şekilde düştü.Aynı yaş grubunda, doğu Avrupa ülkelerinde 1960'ların sonundan itibaren var olmayan nedenlerden kaynaklanan mortalite, Batı'daki bu tür mortalitedeki önemli düşüşlerle karşılaştırıldığında arttı.ÖLÇÜMLER Ölüme neden olmayan nedenler, 1970'ten itibaren Doğu Avrupa'da ölümlere neden olan tüm eğilimlerdeki iyileşme eksikliğinin başlıca nedeni gibi görünüyor.Doğu Avrupa'da eylem gündemi, doğrudan sağlık hizmetlerinin kalitesi ve verimliliğindeki iyileştirmeleri ihmal etmemekle birlikte, daha sağlıklı bir yaşam tarzına ve çevrenin iyileştirilmesine öncelik vermelidir.


Down sendromu (DS), ya da en yaygın kromozomal anormalliklerden biri olan Trizomi 21 (T21) sendromu, kromozom 21'in ekstra çoğaltılmasından kaynaklanır.Nöron gelişimi çalışmalarında, insan hücrelerine dayalı deneysel modellerin temel araştırmalar için en çok istenen ve doğru olduğu kabul edilir.Hastalıklı indüklenmiş pluripotetn sapı (iPS) hücresinin oluşumu, karmaşık nöronal hastalıkların gelişim aşamalarını anlamada kritik bir adımdır.Burada, ikinci trimester amniyotik sıvı (AF) hücrelerinden insan DS iPS hücre hatlarını T21 ile birlikte lentiviral doğum yoluyla Yamanaka faktörlerini ifade ederek ürettik ve daha sonra daha fazla analiz için bunları nöronal progenitör hücrelere (NPC'ler) ayırdık.T21 AF-iPS hücreleri pluripotent belirteçlerin ekspresyonu ve in vitro embriyoid cisimleri ve in vivo teratomlar oluşturarak üç germ katmanına farklılaşma yetenekleri için karakterize edildi.T21 AF-iPS hücreleri, kromozomal karyotiplerin benzersiz kalıplarını korudu: üç çift kromozom 21.Normal AF-iPS hücrelerindeki NPC'lere kıyasla T21 AF-iPS hücrelerinden elde edilen NPC'lerde amiloid öncü protein seviyesi önemli ölçüde artmıştır.T21 AF-iPS-NPC'lerde miR-155 ve miR-802 ekspresyon seviyeleri, MeCP2'nin düşük ekspresyonu varlığında oldukça yüksekti.T21 iPS-NPC'lerin kontrollere kıyasla daha az nöron ürettiğini gözlemledik.T21 iPS-NPC'ler nörogenez sırasında gelişimsel kusurlar gösterirler.Bulgularımız, T21 AF-iPS hücrelerinin DS'nin bozulma nörogenezi ve Alzheimer hastalığının başlangıcını daha da aydınlatmak için iyi bir kaynak olarak hizmet ettiğini göstermektedir.


Sitoplazmik RNA granülleri mRNA metabolizmasında merkezi bir rol oynar, ancak mitokondriyal RNA granüllerinin önemi nispeten keşfedilmemiş kalır.Proteomlarını karakterize ettik ve RNA metabolizmasına adanmış büyük bir protein kutusu içerdiğini gördük.Karakterize edilmemiş dört RNA bağlayıcı protein-iki RNA helikaz, DHX30 ve DDX28 ve Fas-aktive edilmiş serine-treonine kinaz (FASTKD) ailesinin iki proteininin incelenmesi, FASTKD2 ve FASTKD5-hem helikazların hem de FASTKD2'nin mitokondriyal ribozom biogenez için gerekli olduğunu gösterdi.RNA dizilimi (RNA-seq) analizi, DDX28 ve FASTKD2'nin 16S rRNA'yı bağladığını göstermiştir.FASTKD5, tRNA'lar tarafından kuşatılmayan ve bu nedenle kanonik mRNA olgunlaşma yolu tarafından işlenemeyen öncül mRNA'ların olgunlaşması için gereklidir.FASTKD5'i susturmak olgun COX I mRNA'yı neredeyse tespit edilemez hale getirdi, bu da COX I'in sentezini ciddi şekilde azalttı ve karmaşık bir IV montaj kusuru ile sonuçlandı.Bu veriler, mitokondriyal RNA granüllerinin posttranskripsiyonel RNA işleme ve mitokondriyal ribozomların biyogenezi için merkezler olduğunu göstermektedir.


Nükleer reseptörler, gelişimde ve homeostazda birçok biyolojik olarak önemli süreci, gen transkripsiyonunun baskılayıcıları ve aktivatörleri olarak bimodal işlevleri ile düzenler.Nükleer reseptörlerin transkripsiyonel faaliyetlerinin ince ayarlı bir modülasyonu, gen ekspresyonunun son derece spesifik ve çeşitlendirilmiş programlarını belirlemek için çok önemlidir.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, baskı ve aktivasyon fonksiyonları arasında geçiş yapmak için gerekli olan moleküler mekanizmalar, transkripsiyon düzenlemesini aracılık etmek için gerekli olan çoklu kofaktör komplekslerinin kombinatoryal rolleri ve gen ifadesinin belirli profillerini elde etmek için nükleer düzeyde birkaç farklı sinyalleme yolunun nasıl entegre edilebileceğinin merkezi sorusu hakkında bilgiler sağlamıştır.


Amaç: Ergenler için Avrupa bilgisayarlı 24 saat diyet geri çağırma yönteminin gelişimini tanımlamak ve bir diyetisyen (araştırma) tarafından yönetimle karşılaştırıldığında öz-yönetim (öz rapor) fizibilitesini araştırmak. Metodlar: İki yüz otuz altı ergen (ortalama yaş 14.6 yıl (s.d.=1.7)) bilgisayar üzerinde 24 saat geri çağırmayı (Genç Ergenler Beslenme Değerlendirmesi) iki kez tamamladı.Spearman'ın korelasyonları 0,86 ile 0,91 arasında değişen tüm besin ve enerji için son derece önemliydi.Katılımcıların 29 gıda grubu için tüketici ve tüketici olmayan olarak kategorize edilmesinde anlaşma yüksekti (kappa istatistikleri 0.73).Yüzde ihmalleri ortalama %3,7 idi; Yüzde ihlalleri: %2,0.Spearman'ın her iki mod arasındaki korelasyonları tüm gıda grupları için, toplam örnek için (0.76) ve sadece tüketiciler için (0.72) yüksekti.Tüketiciyi sadece analiz etmek, tüketilen miktarların ortalama %54'ü tamamen aynıydı; Bununla birlikte, sadece bir grup için 'pis ve makarna' tüketimde önemli bir fark bulundu.Sonuç: YANA-C'nin uyarlanması, çevirisi ve standardizasyonu, ergenlerin diyet alımını geniş bir uluslararası bağlamda değerlendirmeyi mümkün kılmaktadır.Genel olarak, yönetim modları arasında iyi bir anlaşma bulundu, ikincisi, veri toplamak için kaynak miktarının sınırlı olduğu büyük ölçekli anketler için önemli bir potansiyel sunuyor.


Sirkadiyen ritimler, 24 saate yakın periyod uzunluğuna sahip fizyoloji, davranış ve metabolizma salınımlarıdır.Birkaç model organizmada ve insanlarda, sirkadiyen saat genleri karakterize edilmiş ve transkripsiyon faktörleri olduğu bulunmuştur.Bu nedenle, araştırmacılar, bisiklet sürmeyi tespit etmek için gen ekspresyonunun küresel düzenlemesini ve algoritmik yaklaşımları karakterize etmek için mikroarrayler kullandılar.Bu makale, büyük veri kümelerinde bisiklet değişkenlerini verimli bir şekilde tanımlamak ve karakterize etmek için tasarlanmış yeni bir algoritma olan JTK_CYCLE'yi sunmaktadır.Bisiklet transkriptlerini tespit etmek için yaygın olarak kullanılan iki yöntem olan COSOPT ve Fisher'ın G testi ile karşılaştırıldığında, JTK_CYCLE ritmik ve ritmik olmayan transkriptleri daha güvenilir ve verimli bir şekilde ayırt eder.JTK_CYCLE'nin aykırılara karşı artan direnci, oldukça daha fazla hassasiyet ve özgüllükle sonuçlanır.Dahası, JTK_CYCLE, bisiklet transkriptlerinin süresini, fazını ve genliğini doğru bir şekilde ölçerek aşağı akış analizlerini kolaylaştırır.Son olarak, JTK_CYCLE, COSOPT'tan birkaç kat daha hızlıdır ve büyük ölçekli veri setleri için idealdir.JTK_CYCLE, nispeten düşük genlik salınımlarına sahip NIH3T3 hücreleri de dahil olmak üzere eski veri kümelerini analiz etmek için kullanıldı.JTK_CYCLE'nin geliştirilmiş gücü, bolluğu açık sirkadiyen düzenleme altında olan yeni bir RNA etkileşimli gen kümesinin tanımlanmasına yol açtı.Bu veriler, JTK_CYCLE'nin genom ölçekli veri kümelerindeki salınımları tanımlamak ve karakterize etmek için ideal bir araç olduğunu göstermektedir.


Hayvan hücrelerinde mikrotübüllerin çoğu sentrozomlarda çekirdeklenir.Mitozun başlangıcında, sentrozomlar, olgunlaşma olarak adlandırılan yapısal bir yeniden yapılanmaya uğrar ve bu da mikrotübül nükleasyon aktivitesinin artmasına yol açar.Centrosome olgunlaşma, Polo-benzeri kinaz 1 (Plk1) dahil olmak üzere birkaç kinaz tarafından düzenlenir.Burada, özellikleri mikrotübül organizasyonunda önemli bir rol oynadığını öne süren Nlp (doninin benzeri protein) olarak adlandırılan bir sentrozomal Plk1 substratı tanımlıyoruz.Nlp gama-tubulin halka kompleksinin iki bileşeni ile etkileşime girer ve mikrotübül nükleasyonunu uyarır.Plk1, Nlp'yi fosforile eder ve hem sentrozom ilişkisini hem de gama-tübulin etkileşimini bozar.Plk1 fosforilasyon bölgelerinden yoksun bir Nlp mutantının aşırı ekspresyonu, mitotik mil oluşumunu ciddi şekilde rahatsız eder.Nlp'nin interfaz sırasında mikrotübül organizasyonunda önemli bir rol oynadığını ve mitozun başlangıcında Plk1'in aktivasyonunun nlp'nin sentrozomdan yer değiştirmesini tetikleyerek, gelişmiş mikrotübül nükleasyon aktivitesine sahip bir mitotik iskelenin kurulmasını sağladığını öne sürüyoruz.


AMAÇ: Metastatik meme kanseri (MBC) olan hastalarda 7.5 mL kan başına beş veya daha fazla dolaşımdaki tümör hücresi (CTC) daha düşük ilerlemesiz sağkalım (PFS) öngörür.CTC sonuçlarının görüntüleme sırasında ve öncesinde radyografik hastalık ilerlemesi ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermek için prospektif bir çalışma yürüttük.İlerleyici, radyografik olarak ölçülebilir MBC için yeni bir tedavi rejimi başlatan hastalarda PATIENTS VE YÖNTEMLER Seri CTC düzeyleri elde edildi.Periferik kan, CTC sayımı için başlangıç noktasında ve 3 ila 4 haftalık aralıklarla toplandı.Klinik sonuçlar 9-12 haftalık aralıklarla yapılan radyografik çalışmalara dayanıyordu.SONUÇLAR Altmış sekiz hasta CTC görüntüleme korelasyonları için, 74 hasta ise PFS analizi için değerlendirilebilir durumdaydı.Median takip süresi 13,3 aydı.Kemoterapi veya endokrin tedavisi alan hastalarda CTC düzeyleri ile radyografik hastalık ilerlemesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon gösterilmiştir.Bu korelasyon, görüntüleme sırasında elde edilen CTC sonuçlarına (ods oranı [OR], 6.3), görüntülemeden 3 ila 5 hafta önce (OR, 3.1) ve görüntülemeden 7 ila 9 hafta önce (OR, 4.9) uygulandı.Terapi türüne göre tabakalandırılmış analizlerden elde edilen sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır.Beş veya daha fazla CTC'si olan hastalar için 3 ila 5 hafta ve tedavinin başlamasından 7 ila 9 hafta sonra daha kısa PFS gözlendi.MBC için kemoterapi veya endokrin tedavisi alan hastalarda CTC sonuçları ile radyografik hastalık ilerlemesi arasında güçlü bir korelasyonun ilk kanıtını sağladığımızı biliyoruz.Bu bulgular, MBC'deki hastalık durumunu izlemenin standart yöntemlerine ek olarak CTC numaralandırmasının rolünü desteklemektedir.


Periferik antijenlerin timustaki ekspresyonu T hücre toleransı ve otoimmünite ile ilişkilendirilmiştir.Burada medüller timik epitel hücreleri, dokuya özgü çeşitli antijenleri ifade eden benzersiz bir hücre tipi olarak tanımladık.Bu promiscuous gen ifadesinin medüller epitel hücrelerinin hücre-özerk bir özelliği olduğunu ve timik T hücre çıkışının tüm döneminde korunduğunu bulduk.Aksi takdirde geçici veya mekansal olarak bağışıklık sisteminden tenha olacak kendi kendine antijenlere tolerans indüksiyonunu kolaylaştırabilir.Bununla birlikte, promiscuously ifade öz-antijenler dizisi seçilmek yerine rastgele ortaya çıktı ve tenha öz-antijenlerle sınırlı değildi.


Transkripsiyon 3 (STAT3) ve SALL4'ün hem sinyal dönüştürücüsü hem de aktivatörü, embriyonik kök hücrelerin pluripotent ve kendi kendini yenileyen durumunun korunmasında önemlidir.Gizli bir transkripsiyon faktörü olan STAT3'ün SALL4'ün gen ekspresyonunu düzenleyebileceğini varsaymıştık.Bu hipotezi desteklemek için, SALL4 gen promotörünün DNA dizi analizi, dört putatif STAT3 bağlayıcı alanı ortaya çıkardı.SALL4-luciferaz muhabir gen tahlili kullanarak, STAT3 aktivitesinin modülasyonunun luciferaz aktivitesini önemli ölçüde düzenlediğini bulduk.Kromatin immunopepitasyonu ile, STAT3'e en yüksek afiniteyi gösteren SALL4 promotörünün segmenti -366'dan -163'e kadar lokalize edildi ve burada -199'dan başlayan tek bir putatif STAT3 bağlanma alanı vardı.SALL4 organizatöründeki dört putatif STAT3 bağlayıcı sitenin tümüne ait site yönlendirmeli mutajenez, -199'dan başlayarak bağlayıcı sitede en dramatik etki görülmesine rağmen STAT3'e olan tepkisini önemli ölçüde azalttı.STAT3 ve SALL4 arasındaki fonksiyonel ilişkiyi, kurucu SALL4 ifadesini ve STAT3 aktivitesini taşıyan bir meme hücresi hattı olan MDA-MB-231 kullanarak daha da test ettik.STAT3 aktivitesinin dominant-negatif bir yapı kullanılarak aşağı düzenlenmesi, SALL4 ifadesinin önemli ölçüde azalmasına neden oldu.Sonuç olarak, verilerimiz STAT3 ve SALL4'ün muhtemelen hem fizyolojik hem de patolojik durumlarda işbirliği yaptığını göstermektedir.


Transforming growth factor  (TGF), tümör ilerlemesinin güçlü ve bağlam bağımlı bir düzenleyicisidir.TGF bazal benzeri (ancak luminal benzeri olmayan) meme kanserinin akciğer metastazını teşvik eder.Burada, bazal benzeri meme kanseri hücrelerindeki kanonik TGF-Smad4 sinyal yolunun doğrudan bir hedef olduğunu gösterdik.TGF ve Smad4, fascin promotör üzerindeki bir Smad bağlayıcı elemana doğrudan bağlanarak fascin aşırı ekspresyonunu indükledi.Meme bezi morfogenezi ve luminal farklılaşma için çok önemli bir transkripsiyon faktörü olan GATA3'ü TGF- ve Smad4 kaynaklı fassin aşırı ekspresyonunun negatif bir düzenleyicisi olarak belirledik.Bazal benzeri meme kanseri hücrelerinde ektopik olarak ifade edildiğinde, GATA-3 TGF- ve Smad4-aracılı fassin ve diğer TGF yanıt genlerinin aşırı ekspresyonu, invadopodium oluşumu, hücre göçü ve istilası, kanonik TGF-Smad sinyalleme ekseninin bastırılmasını önermektedir.Mekanistik olarak GATA3, kanonik TGF-Smad sinyalizasyonunu, potansiyel olarak GATA3 ve Smad3/4 proteinlerinin N-terminalleri arasındaki fiziksel etkileşimler yoluyla Smad4 ve DNA bağlayıcı elementleri arasındaki etkileşimleri ortadan kaldırarak ortadan kaldırdı.Bulgularımız, TGF aracılı hücre motilitesinin ve invazifliğinin meme kanserinde nasıl diferansiyel olarak düzenlendiğine dair mekanik bir anlayış sağlar.


Romatoid artritin (RA) sınıflandırılması için gözden geçirilmiş kriterler, 262 çağdaş, art arda RA'lı hastalar ve RA (RA olmayan) dışındaki romatizmal hastalıkları olan 262 kontrol deneklerinin bilgisayarlı bir analizinden formüle edilmiştir.Yeni kriterler aşağıdaki gibidir: 1) maksimal iyileşmeden en az 1 saat önce eklemlerde ve çevresinde sabah sertliği; 2) bir hekim tarafından gözlenen 3 veya daha fazla eklem alanının yumuşak doku şişmesi (artrit); 3) proksimal interfalangeal, metakarpophalangeal veya bilek eklemlerinin şişmesi; 4) simetrik şişme (artrit); 5) romatoid nodüllerin varlığı ve 7) romatizmal faktör.1 ile 4 arasındaki kriterler en az 6 hafta boyunca mevcut olmalıdır.Romatoid artrit, 4 veya daha fazla kriterin varlığı ile tanımlanır ve daha fazla nitelik (klasik, kesin veya muhtemel) veya dışlama listesi gerekmez.Buna ek olarak, geleneksel (4 of 7) formatının yanı sıra eşit performans gösteren bir "sınıflandırma ağacı" şeması sunulmaktadır.Yeni kriterler, RA romatizmal olmayan hastalık kontrol denekleri ile karşılaştırıldığında RA için %91-94 hassasiyet ve %89 özgüllük göstermiştir.


Kas uydu hücreleri, uzun zamandır, postnatal büyüme, onarım ve iskelet kasının bakımından sorumlu olan farklı bir miyojenik soy olarak kabul edilmiştir.Bununla birlikte, farelerde yapılan son çalışmalar, kemik iliğinden yüksek oranda saflaştırılmış hematopoetik kök hücrelerin kas rejenerasyonuna katılma potansiyelini ortaya çıkarmıştır.Belki de daha önemli olarak, doğrudan iskelet kasından izole edilmiş bir putatif kök hücre popülasyonu, hematopoietik bölmeyi verimli bir şekilde yeniden yapılandırır ve farelerde intravenöz enjeksiyondan sonra kas yenilenmesine katılır.Kas kök hücrelerinin esnekliği, kas kaynaklı kök hücreler ile iskelet kası uydu hücreleri arasındaki ilişkiye ilişkin önemli soruları gündeme getirmiştir.Dahası, hematopoetik hücrelerin miyojenez geçirme yeteneği, uydu hücrelerinin embriyonik kökeni hakkında yeni araştırmalar yapılmasına neden olmuştur.Son gelişimsel çalışmalar, bir uydu hücresi popülasyonunun embriyonik vazolatürdeki progenitörlerden türetildiğini göstermektedir.Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar pluripotent kök hücrelerin yetişkin iskelet kası içinde bulunduğuna dair ilk kanıtları sağlar.Uydu hücreleri de dahil olmak üzere dokuya özgü kök hücreler, ortak bir embriyonik kökeni paylaşabilir ve çevresel uyaranlara yanıt olarak çeşitli genetik programları etkinleştirme kapasitesine sahip olabilir.Bu tür dokuya özgü kök hücrelerin manipülasyonu sonunda kas distrofisi de dahil olmak üzere dejeneratif hastalıklar için terapilerde devrim yaratabilir.


BACKGROUND Gerçek zamanlı yapışma izleme artık hücresel teknoloji ile donatılmış ilaç depolama cihazları aracılığıyla mümkündür.Çinli HIV bulaşmış hastalar arasında antiretroviral terapi (ART) yapışması üzerine objektif yapışma verilerini kullanarak tetiklenen cep telefonu hatırlatıcılarının ve danışmanlığın etkisini değerlendirdik.YÖNTEMLER ART hastalarına Nanning, Çin'de bir ilaç cihazı (Wisepill) ile ART yapışmalarını elektronik olarak izlemelerini sağladık.3 ay sonra denekleri optimal (95%) ve suboptimal (95%) bağlanma tabakaları içinde müdahaleye karşı kontrol kolları içinde randomize ettik.4-9 ay içinde müdahale denekleri, geç doz alarak tetiklenen bireyselleştirilmiş hatırlatıcılar (doz süresini 30 dakika geçmeden cihaz açılmaz) ve cihaz tarafından oluşturulan verileri kullanarak danışmanlık aldı.Kontroller hiçbir hatırlatma veya veri bilgili danışmanlık almadı.Optimal bağlılık, ortalama bağlılık ve klinik sonuçlar elde eden müdahale sonrası oranları karşılaştırdık.120 katılımcıdan 116'sı (%96,7) duruşmayı tamamladı.Girişim öncesi optimal yapışma, müdahalede kontrol kollarına karşı benzerdi (sırasıyla %63.5'e karşı %58,9; P = 0,60).Son müdahale ayında, %87.3 ve %51.8 arasında optimal yapışma sağlandı [risk oranı (RR): 1.7, %95 güven aralığı (CI): 1.3 ila 2.2] ve ortalama yapışma %96.2 ile %89.1 (P = 0.003) oldu.Ön girişim suboptimal bağlılar arasında %78.3 ile %33.3 (RR: 2.4, CI: 1.2 ila 4.5) optimal yapışma elde etti ve ortalama yapışma %93.3 ile %84.7 (P = 0.039) oldu.Oranlar sırasıyla optimal bağlılar arasında %92.5 ve %62.9 idi (RR: 1.5, CI: 1.1 ila 1.9) ve ortalama bağlılık %91.7'ye karşı %97.8 idi (P = 0.028).Postintervention klinik sonuçları anlamlı değildi.CONCLUSIONS Gerçek zamanlı hatırlatıcılar bu popülasyonda ART yapışmasını önemli ölçüde geliştirdi.Bu yaklaşım HIV ve diğer kronik hastalıkları yönetmek için umut verici görünüyor ve diğer ortamlarda daha fazla araştırma ve adaptasyon yapılmasını garanti ediyor.


Foxp3(+)CD4(+)CD25(+) düzenleyici T hücreleri Foxp3(-)CD4(+) medüller timositler ve Foxp3(-)CD4(+) naif T hücrelerinden ayırt edilebilir.Bununla birlikte, bu iki sürecin düzenleyici T hücrelerinin periferik repertuarının boyutu ve bileşimi üzerindeki etkisi belirsizdir.Burada T hücre reseptöründe (TCR) transgenik farelerde in vivodaki bireysel Foxp3(+)CD4(+)CD25(+)CD25(+) timosit ve T hücrelerinin kaderini takip ettik.Yüksek verimli tek hücreli analiz kullanarak, Foxp3(+)CD4(+) periferik T hücrelerinin Foxp3(-)CD4(+) medüller timositler ve Foxp3(-)CD4(+) T hücrelerinden farklı bir TCR ifade eden timik öncüllerden türetildiğini gösterdik.Ayrıca, Foxp3(+)CD4(+) düzenleyici T hücrelerindeki TCR'lerin çeşitliliği, dokuya özgü antijenlerin ekspresyonundan yoksun farelerde bile Foxp3(-)CD4(+) naif T hücrelerindeki TCR'lerin çeşitliliğini aştı.Sonuçlarımız, Foxp3(+) düzenleyici T hücrelerindeki daha yüksek TCR çeşitliliğinin, bu hücrelerin otoreaktif ve naif T hücrelerinin özelliklerine uymasına yardımcı olduğunu göstermektedir.


Ökaryotik replikasyon sırasında DNA hasar toleransı PCNA ubiquitination tarafından düzenlenir.Monoubiquitination mutagenik translesyon sentezini aktive ederken, poliubiquitination, memelilerde zor olan ve şablon değiştirerek hasar baypasını sağlayan hatasız bir yolu etkinleştirir.Çatal ters çevrilmesi in vitro olarak poliubiquitinated PCNA'yı bağladığı gösterilen DNA translocase ZRANB3 de dahil olmak üzere çoklu enzimler tarafından tahrik edilir.Bununla birlikte, bu etkileşimin çatal yenilemeyi teşvik edip etmediği ve in vivo'da şablon değiştirmesi bilinmiyordu.Burada memeli hücrelerinde hasara bağlı çatal ters çevrilmesinin PCNA ubiquitination, UBC13 ve K63 bağlantılı poliubiquitin zincirlerini gerektirdiğini, daha önce hatasız hasar toleransı içerdiğini gösteriyoruz.Vivo'da çatal ters çevrilmesi de ZRANB3 translocase aktivitesi ve çoklubiquitinated PCNA ile etkileşimi gerektirir, ZRANB3'ü hatasız DNA hasar toleransının önemli bir etkisi olarak tespit eder.Çatalın tersine çevrilmesini etkileyen mutasyonlar, aynı zamanda düzensiz çatal ilerlemesini ve kromozomal kırılmayı da tetikledi ve çatalın küresel bir çatal yavaşlaması ve koruma mekanizması olarak yeniden şekillendirilmesini düşündürdü.Bu çatal koruma sistemlerini hedeflemek, kanser kemoterapisini güçlendirmek için umut verici bir stratejidir.


OBJEKTİF Ani Bebek Ölüm Sendromu (SIDS) riski ile ilgili belirsizliği çözmek için, eğer ebeveyn sigara içmez ve bebek emzirilmezse, bebeğinizle yatakta uyumakla ilişkili.DESIGN Yatak paylaşımı, ebeveynlerin yatağında bir bebekle uyumak olarak tanımlandı; oda paylaşımı, ebeveynlerin odasında uyuyan bebek olarak tanımlandı.Son uyku sırasında yatak paylaşımı sıklığı, SIDS'den ölen bebekler ve canlı kontrol bebekleri arasında karşılaştırıldı.Beş büyük SIDS vaka kontrol veri kümesi birleştirildi.Kayıp veriler ele geçirildi.Karmakarışık faktörler için kontrol edilen rastgele etkiler lojistik regresyon.İngiltere, Avrupa ve Avustralasya genelinde 19 çalışmada bebeklerin evde uyuma düzenlemeleri.1472 SIDS vakası ve 4679 kontrol.Her çalışma, standart kriterlere göre tüm vakaları etkili bir şekilde içeriyordu.Kontroller, benzer yaş, zaman ve yerde rastgele normal bebekler seçildi.SONUÇLAR Kombine veri kümesinde, vakaların %22,2'si ve kontrollerin %9,6'sı yatak paylaşımı, 2.7 yaş için ayarlanmış OR (AOR) idi; %95 CI (1,4 ila 5,3).Yatak paylaşımı riski, bebek yaşının artmasıyla azaldı.Her iki ebeveyn de sigara içmediğinde ve bebek 3 aydan az olduğunda, emzirildiğinde ve başka risk faktörü olmadığında, yatak paylaşımı için AOR oda paylaşımına karşı 5.1 (2.3 ila 11.4) idi ve bu oda paylaşımı bebekler için tahmini mutlak risk çok düşüktü (0.08 (0.05 ila 0.14) / 1000 canlı doğum).Bu, yatak paylaşımında 0.23 (0.11'den 0.43'e) / 1000'e yükseldi.Sigara ve alkol kullanımı yatak paylaşımı riskini büyük ölçüde artırmıştır.Ebeveynler sigara içmediğinde veya alkol veya uyuşturucu almadığında uyku için yatak paylaşımı SIDS riskini arttırır.Yatak paylaşımı ile ilişkili riskler, ebeveyn sigarası, anne alkol tüketimi ve / veya uyuşturucu kullanımı ile birleştirildiğinde büyük ölçüde artar.Ebeveynlerin yatak paylaşımından kaçınması durumunda SIDS oranlarında önemli bir azalma sağlanabilir.


OBJEKTİF Kronik viremi ve ilişkili bağışıklık aktivasyonunun HIV enfeksiyonundaki B-hücre tükenmesi üzerindeki etkisini tanımlamak.DESIGN Progressive HIV enfeksiyonu, dramatik hipergammaglobulinemi ile birleştiğinde B-hücresi anerjisi ve tükenme ile işaretlenir.CD95'in hem upregülasyonu hem de CD21'in kaybı, enfeksiyonla ilişkili B-hücresi disfonksiyonunun belirteçleri olarak kullanılmasına rağmen, işlevsiz B hücrelerinin spesifik profilleri ve kalıcı viral replikasyonun ve ilişkili bağışıklık aktivasyonunun B-hücresinin sürüşünde merkezi bir rol oynayıp oynamadığı hakkında çok az şey bilinmektedir.YÖNTEMLER Multiparametre akış sitometrisi işlevsiz B hücrelerinin profilini tanımlamak için kullanılmıştır.CD21 ve CD95'in ifadesindeki değişiklikler, viral replikasyonun diferansiyel kontrolü olan hastalarda B-hücresi alt popülasyonlarında izlendi.SONUÇLAR: Yorgun, CD21 doku benzeri bellek B hücrelerinin ortaya çıkması hem progresörlerde hem de kontrolörlerde benzer kalıpları takip etmesine rağmen, CD21 aktif bellek B hücrelerinin sıklığı spontan kontrolörlerde daha düşüktü.Sonuçlarımız, CD21'in kaybının ve CD95'in yükselmesinin B-hücresi disfonksiyonunun gelişimi sırasında ayrı olaylar olarak ortaya çıktığını göstermektedir.CD21'in kaybı, kayda değer viral replikasyon yokluğunda indüklenen B-hücre tükenmesinin bir işaretidir, oysa CD95'in aşırı düzenlenmesi kalıcı viral replikasyon ve ilişkili bağışıklık aktivasyonu ile sıkı bir şekilde bağlantılıdır.Bu nedenle, bu işlevsiz profiller potansiyel olarak B-hücre bölmesi içinde işlevsel olarak farklı iki durumu temsil eder.


Etiketsiz DNA görüntüleme, biyoloji ve tıpta hücre işlevini etkilemeden canlı görüntüleme yapmak ve cerrahi işlemler sırasında anında histolojik doku muayenesi yapmak için son derece arzu edilir.Burada canlı hayvanlarda hücre çekirdeklerinin ve hücre altı çözünürlüğe sahip bozulmamış taze insan dokularının görselleştirilmesi için uyarılmış Raman saçılımı (SRS) mikroskobu ile etiketsiz bir DNA görüntüleme yöntemi gösteriyoruz.DNA'daki karbon-hidrojen bağlarının belirgin Raman spektral özelliklerine dayanarak, DNA'nın dağılımı, üç optimal seçilmiş Raman vardiyasında SRS görüntülerinin doğrusal ayrışmasıyla proteinlerin ve lipidlerin güçlü arka planından alınır.Çekirdekteki DNA yoğunlaşmasındaki değişikliklere dayanarak, hücre bölünmesi sırasında hem in vitro hem de in vivo olarak kromozom dinamiği yakalayabildik.Fare deri hücresi proliferasyonunu takip ettik, ilaç tedavisi ile mitotik oranın in vivo sayımı yoluyla.Ayrıca, H&E gibi diğer geleneksel doku boyama yöntemleriyle karşılaştırılabilir sonuçlar sağlayan insan deri kanseri teşhisi için etiketsiz bir histoloji yöntemi gösterdik.Yaklaşımımız, parmak izi spektral bölgesindeki DNA'nın SRS görüntülemesinden daha yüksek hassasiyet göstermektedir.DNA'nın spontan Raman görüntülemesi ile karşılaştırıldığında, yaklaşımımız hem kromatin dinamik çalışmaları hem de etiketsiz optik histolojiyi gerçek zamanlı olarak sağlayan üç büyüklük sırasıdır.


BRCA2 genindeki kalıtsal mutasyonlar, erken başlangıçlı meme kanserine taşıyıcılara yatkındır, ancak bu tür mutasyonlar Doğu Anglia'daki tüm vakaların %2'sinden daha azını oluşturmaktadır.Düşük penetrans alellerinin meme kanserine kalıtsal duyarlılığın büyük bölümünü açıklaması muhtemeldir; BRCA2 gibi güçlü yatkın genlerdeki polimorfik varyantlar bu rol için adaydır.BRCA2'nin DNA çift iplikli kırılma onarımında yer aldığı düşünülmektedir.Brca2'nin kesildiği az sayıda fare doğuma kadar hayatta kalır; Bunu yapanların çoğu erkektir, normal çöp arkadaşlarından daha küçüktür ve yüksek kanser insidansı vardır.Burada, BRCA2'nin ekson 10'unda yaygın bir insan polimorfizmi (N372H) meme kanseri riskinin arttığını gösteriyor: HH homozigotları, NN grubundan 1.31 kat (%95 CI, 1.07.61) daha büyük bir riske sahiptir.Dahası, her yaştaki normal kadın kontrollerinde, Hardy-Weinberg dengesinden beklenene kıyasla önemli bir homozigot eksikliği vardır, oysa erkeklerde homozigotların fazlalığı vardır: HH grubunun kadınlarda 0.82 ve erkeklerde 1.38 tahmini bir uygunluğu vardır.Bu nedenle, BRCA2'nin bu varyantı da fetal hayatta kalmayı cinsiyete bağlı bir şekilde etkiliyor gibi görünmektedir.


Konjenital obstrüktif nefropati, renal büyüme yetmezliği ve progresif tübüler atrofi ve interstisyel fibrozis ile ortaya çıkan yaralanma ile sonuçlanan anormal idrar yolu gelişimidir.Yenidoğan kemirgeninde (guinea domuz, sıçan ve fare) tek taraflı üreter tıkanıklığına (UUO) renal hücresel ve fizyolojik tepkiyi inceledik.Yetişkinde, UUO böbrek hücresel proliferasyonunu uyarırken, neonattaki UUO nefrogenezi, glomerüler olgunlaşmayı ve tübüler hücresel proliferasyonu azaltır.Buna, yenidoğanda bozulmamış karşı böbreğin orantılı olarak daha büyük bir telafi edici büyümesi eşlik eder.Bozulmuş böbrek büyümesi ve tübüler atrofi, muhtemelen en azından kısmen renal tübüler apoptozun uyarılmasına borçludur.Bu, sırayla, epitel hücre polaritesinin kaybı, onkoprotein bcl-2 ve epidermal büyüme faktörünün (EGF) azalması ve fibrojenik sitokinin artan ekspresyonu, dönüşüm büyüme faktörü-beta1 (TGF-beta1) dahil olmak üzere faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklanabilir.EGF'nin infüzyonu hücresel proliferasyonu uyarır, apoptozu bastırır ve tübüler atrofi ve interstisyel fibrozisi azaltır.TGF-beta1, yenidoğanda UUO tarafından belirgin bir şekilde aktive edilen renin-anjiyotensin sistemi tarafından düzenlenir.Erken gelişimde obstrüktif nefropatinin fonksiyonel sonuçları, kalan nefronlar tarafından hiperfiltrasyon, ardından sadece daha sonraki yaşamda gelişebilecek glomerüler filtrasyon hızındaki progresif azalmadır.Konjenital idrar yolu tıkanıklığının daha iyi yönetilmesi hücresel mekanizmaların daha iyi anlaşılmasına bağlı olacaktır, bu da gen terapisi veya böbrek büyümesi ve gelişiminin modülatörleri kullanılarak spesifik tedaviye yol açabilir.


20. yüzyılda sanayileşmiş uluslar, daha önce görülmemiş bir şekilde artan adipozite salgınına maruz kalmışlardır.Amerika Birleşik Devletleri'nde, salgının merkez üssü, nüfusun 2/3'ünden fazlası aşırı kiloludur ve her 6 Amerikalıdan 1'i metabolik sendrom tanısını taşır.Genler çevresel faktörlere duyarlılığı belirlemesine rağmen, salgın, modern teknolojilerden kaynaklanan fiziksel eforda belirgin bir azalma ile birleştiğinde, kalori yoğun, yüksek lipojenik gıdaların artan tüketiminden açıkça kaynaklanmaktadır.Bu yaşam tarzı devam ederse, morbid sonuçlar neredeyse kaçınılmazdır.Tip II diyabeti ve genellikle orta yaşta ortaya çıkan "metabolik sendrom" olarak bilinen bir hastalık kümesini içerirler.Kronik kalori fazlalığının morbid sonuçları, özellikle trigliseritleri depolamak için tasarlanmış adiposit bölmesinde bu kalorilerin yağ olarak bölünmesiyle orta yaştan önce tamponlanır.Leptin, fazla kalorinin bölünmesinin ana hormonal düzenleyicisi olarak önerilmiştir.Bununla birlikte, birden fazla faktör yağ dokusunun depolama kapasitesini belirleyebilir ve aşıldığında ektopik lipid birikimi başlar.Metabolik sendromdan etkilenen organlar, artık anormal trigliserit seviyeleri içerdiği bilinen iskelet kası, karaciğer, kalp ve pankreası içerir.Nötr yağ muhtemelen zararsız olsa da, ektopik lipid aşırı yüklenmesinin bir indeksidir.Yağ asidi türevleri hücrenin işlevine müdahale edebilir ve sonuçta sonuçları kademeli organ yetmezliği olan lipoapoptoz yoluyla ölümüne yol açabilir.


Sirkadiyen ritimler, sabahlık-akşamlık (ME) olarak da bilinen uyku-uyanıklık zamanlaması tercihi ile ilişkilidir.Hem sirkadiyen ritimler hem de ME genetik faktörlerden etkilenir.Çalışmalar, akşamlık ve depresyon arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.Bu çalışma ME'nin kalıtsallığını ve ME ve depresyonun ortak genetik etkileri paylaşıp paylaşmadığını araştırır.Çalışma katılımcıları (n = 1237) Vietnam Çağı Yaşlanma İkiz Çalışması, orta yaşta bir temel ile yaşlanmanın uzunlamasına bir çalışmasıydı.Katılımcılar, kapsamlı bir nörobilişsel ve psikososyal değerlendirmenin bir parçası olarak Sabahlık-Akşamlık Anketi (MEQ) ve Epidemiyolojik Çalışmalar Depresyon Merkezi (CES-D) Ölçeği aldı.İkiz çiftlerin üyeleri arasındaki MEQ korelasyonları monozigotik (MZ) ikizler için 0,41 (%95 CI 0.31-0,49) ve dizigotik (DZ) ikizler için 0,28 (%95 CI 0,19-0,41) idi.CES-D korelasyonları MZ ikizleri için 0.38 (%95 CI 0.28-0.46) ve DZ ikizleri için 0.24 (%95 CI 0.14-0.36) idi.Büyük Akşamlık (Örn.Daha düşük MEQ skorları) daha fazla depresyon semptomları ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi (fenotipik korelasyon = -0.15 (%95 CI -0.21 ila -0.09).En uygun modelde, kalıtım tahminleri MEQ için 0,42 ve CES-D için 0,37'dir. -0.21'lik önemli bir genetik korelasyon, ME ve depresyonun altta yatan genetik varyanslarının önemli bir miktarını paylaştığını göstermiştir.ME ve depresyon arasındaki genetik kovariyans fenotipik korelasyonun %59,1'ini oluşturdu.CES-D alt ölçeklerinden, Depresif Mood ve Kişilerarası Zorluklar önemli ölçüde kalıtsaldı, sadece Well-Being ME ile önemli bir genetik korelasyona sahipti.ME ve depresyon hem kalıtsaldır (ME 0.42, depresyon 0.37) hem de ortak genetik faktörleri paylaşır, etiyolojide bir örtüşme ve sirkadiyen ritimlerin depresyonla olan ilgisini öne sürer.Bu ilişkinin daha ileri çalışmaları, depresyondaki etiyolojik faktörleri ve tedavi hedeflerini aydınlatmaya yardımcı olabilir.


Doğuştan gelen bağışıklık sisteminde transkripsiyon faktörü T-bet'ten yoksun fareler, mikrobiyota bağımlı kolit geliştirir.Burada, interlökin-17A (IL-17A) üreten IL-7R(+) doğuştan lenfoid hücrelerin (ILC'ler) Tbx21(-/-)Rag2(-/) ülseratif kolit (TRUC) farelerde hastalığın güçlü destekleyicileri olduğunu gösteriyoruz.CD103(-)CD11b(+) dendritik hücreler tarafından üretilen TNF-, IL-23 ile sinerjize edilerek IL-17A üretimini ILC'ler tarafından sürdürerek, dendritik hücreler ile ILC'ler arasında daha önce bilinmeyen bir hücresel çaprazlama katmanını göstermektedir.Helicobacter tiflonius'u, TNF- üretimini aşırı tahrik eden ve TRUC farelerinde kolit teşvik eden önemli bir hastalık tetikleyicisi olarak belirledik.Kritik olarak, T-bet ayrıca bağırsak ILC homeostazının kontrolünde yer alan önemli bir molekül olan IL-7R'nin ekspresyonunu da bastırdı.TRUC hastalığında IL-7R sinyallemesinin önemi, IL-7R ablukasının ardından bağırsak ILC'lerinde dramatik azalma ve zayıflatılmış kolit ile vurgulandı.Birlikte ele alınan bu veriler, T-bet'in mukozal dendritik hücreler, ILC'ler ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki karmaşık etkileşimi düzenlediği mekanizmayı göstermektedir.


Adezyon proteinleri ve altta yatan aktin sitoskeleton tarafından organize edilen Adherens kavşakları (AJ'ler), muhtemelen bitişik hücrelerden gelen kuvvetleri hisseder ve doku bütünlüğünü korumak için karşıt güçleri modüle eder, ancak düzenleyici mekanizma moleküler düzeyde bilinmemektedir.Her ne kadar -catenin, membran ve aktin sitoskeleton arasında AJ oluşumu ve fonksiyonu için doğrudan bir bağlantı olarak hareket etme olasılığı en aza indirgenmiş olsa da, burada -catenin'in, AJ'lerin bir başka ana aktin bağlayıcı proteini olan vinculin'i, -catenin konformasyonundaki kuvvete bağlı değişiklikler yoluyla işe aldığını gösteriyoruz.-katenin molekülünde, vinkulinin kuvvete bağlı bağlanması için gerekli olan bölgeleri, mutant -katenin'i hücrelere sokarak ve in vitro bağlayıcı tahliller kullanarak belirledik.-katenin hareketliliği için fotobleaching analizinden sonra floresans geri kazanımı ve -katenin'i kuvvete bağımlı bir şekilde tanıyan bir antikorun varlığı, -katenin'in mekanik uyaranları kimyasal bir tepkiye dönüştüren bir gerilim dönüştürücü olduğu fikrini daha da destekledi ve bu da AJ gelişimine neden oldu.


Metabolik sendrom (MetS) ve şizofreni (SCZ) arasındaki çift yönlü ilişkiler her iki hastalığın klinik tedavisinde de çok önemli bir rol oynamaktadır, ancak bu tür çift yönlü nedensel etkiler kapsamlı bir şekilde aydınlatılmamıştır.AIMS MetS'in olay SCZ ve ters yöndeki etkisini ve her yöndeki tahminlerini nüfus tabanlı bir kohort örneği ile araştırmak.YÖNTEM 1999-2004 döneminde toplum temelli bir sağlık tarama programına katılan 76.545 denek kayıt yaptırdık.Temelde mevcut MetS veya SCZ'ye sahip olanları hariç tuttuktan sonra, sırasıyla MetS veya SCZ'nin her bağımsız değişkenine karşılık gelen iki normal prospektif kohort, SCZ ve MetS'nin olay sonucunu belirlemek için zamanla takip edildi.Tahmincinin her olay sonucu üzerindeki etkisi için ham ve ayarlı tehlike oranları, olası karışıklık faktörlerinin kontrol edilmesinden sonra tahmin edildi.SONUÇLAR SCZ'nin genel insidans oranı (her 10(5) kişi-yıl başına) 61.15 idi.MetS'li hastalarda insidans oranı (44.24'e karşı 64.20) olmayanlara göre daha düşüktü, bu da MetS'nin varlığının olay SCZ'si geliştirme riskinin artmadığını gösteriyor.Bununla birlikte, anormal bel çevresi (WC) olan katılımcılar iki kez (95% CI: 1.37 ila 2.93) normal WC'li olanlara kıyasla olay SCZ verme olasılığı daha yüksekti.Ters yönde, MetS insidansı SCZ'li hastalarda istatistiksel olarak SCZ'li olmayanlara göre daha yüksekti (sırasıyla %11,25'e karşı %7,94), bu da SCZ'nin MetS olayını (ayarlanmış tehlike oranı=1,89, %95 CI: 1.36, 2.63) daha yüksek bir risk verdiğini düşündürmektedir.SCZ ve MetS arasındaki çift yönlü nedensel ilişkileri teorik olarak ses ve büyük nüfus temelli prospektif kohort çalışması ile inceledikten sonra, MetS'in bireysel bileşenlerinden biri olan merkezi obezite, SCZ olayı için bağımsız bir öngörücü olarak doğrulandı.SCZ tanısı konan hastalar, MetS vakalarına sahip olma riski daha yüksekti.SCZ ve merkezi obezite arasındaki bu önemli geçici çift yönlü ilişkiler, SCZ ile merkezi obezite arasında karşılıklı bir etkileşim çıkışları olduğunu göstermektedir.


Bu çalışma dizisi, Salovey ve Mayer tarafından geliştirilen duygusal zeka modeline dayanan bir duygusal zeka ölçüsünün gelişimini açıklamaktadır [Salovey, P. & Mayer, J. D. (1990).Duygusal zeka.Hayal Gücü, Biliş ve Kişilik, 9, 185211.]62 parçadan oluşan bir havuz, modelin farklı boyutlarını temsil ediyordu.346 katılımcının yanıtlarının bir faktör analizi, 33 maddelik bir ölçeğin oluşturulmasını önerdi.Ek çalışmalar, 33 maddelik ölçümün iyi bir iç tutarlılığa ve test güvenilirliğine sahip olduğunu gösterdi.Doğrulama çalışmaları, 33 maddelik ölçüm 1'deki puanları gösterdi.(a) Alexithymia, duygulara dikkat, duyguların berraklığı, ruh hali onarımı, iyimserlik ve dürtü kontrolü de dahil olmak üzere teorik olarak ilişkili dokuz yapıdan sekizi ile ilişkili; 2.(b) Birinci sınıf üniversite notlarını tahmin etmek; 3.(c) Terapistler için terapi müşterileri veya mahkumlar için önemli ölçüde daha yüksekti; 4.(d) Duygusal becerilerin çalışmalarındaki önceki bulgularla tutarlı olarak, dişiler için erkeklerden önemli ölçüde daha yüksekti; 5.(e) Bilişsel yetenek ile ilgili değildi ve 6.(f) Büyük beş kişilik boyutunun özelliklerini deneyimleme açıklığı ile ilişkiliydi.


Dukal karsinom in situ (DCIS) invazif karsinoma geçiş, meme tümörünün ilerlemesinde kötü anlaşılmış bir anahtar olaydır.Burada, miyoepithelyal hücrelerin ve fibroblastların in situ karsinomların ilerlemesindeki rolünü insan DCIS ve primer meme tümörlerinin bir modelini kullanarak analiz ettik.İstilaya ilerleme fibroblastlar tarafından teşvik edildi ve normal miyoepithelyal hücreler tarafından engellendi.İzole edilmiş luminal epitelyal ve miyoepithelyal hücrelerin moleküler profilleri, miyoepithelyal hücre farklılaşması için gerekli olan TGFbeta, Hedgehog, hücre adezyonu ve p63'ü içeren karmaşık bir etkileşim ağı tespit etti; bunların ortadan kaldırılması, miyoepithelyal hücrelerin kaybına ve istilaya ilerlemesine neden oldu.


Caspase işe alım etki alanı içeren membranla ilişkili guanylate kinaz protein-1 (CARMA1), TCR angajmanı tarafından aracılık edilen NF-kappaB sinyalleme kaskadının kritik bir bileşenidir.Nave T hücrelerinin aktivasyonuna ek olarak, TCR sinyallemesi, Treg, NKT hücreleri ve CD8-alfa alfa T hücreleri gibi agonist tarafından seçilen T-hücre alt kümelerinin gelişimi için önemlidir.Bununla birlikte, bu soyların gelişiminde CARMA1'in rolü hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada CARMA1-deficient farelerin (CARMA1(-/-))) agonist tarafından seçilen T hücrelerinin belirli alt kümelerinin popülasyonlarını değiştirdiğini gösteriyoruz.Spesifik olarak, CARMA1(-/-) fareleri doğal ve adaptif Treg gelişimini bozarken, NKT hücre numaraları vahşi tip farelere kıyasla normaldir.İlginçtir ki, ekstratimik bir seçim yolu ile de gelişebilen CD8-alfa alfa T hücreleri, CARMA1(-/-) farelerinin bağırsağında zenginleştirilirken, hafıza-fenotip CD4(+) T hücreleri (CD62L(low)/CD44(high)) periferide azaltılmış sayılarda bulunur.Bu sonuçlar, CARMA1'in Treg gelişimi için gerekli olduğunu, ancak diğer agonist tarafından seçilen T-hücre alt kümelerinin gelişimi için gerekli olmadığını göstermektedir.Genel olarak, bu veriler, T-hücre gelişiminde CARMA1 aracılı TCR sinyallemesi için önemli ama farklı bir rol ortaya koymaktadır.


Sooty mangabey'den izole edilen primer simian immün yetmezlik virüsü (SIVsm [n = 6]), kütükkuyruğu (SIVstm [n = 1]), mandrill (SIVmnd [n = 1]) ve Afrika yeşili (SIVagm [n = 1]) primatları, insan hücrelerini enfekte etme yetenekleri ve çekirdek reseptör gereksinimleri açısından incelendi.Tüm izoleler insan periferik kan mononükleer hücrelerini (PBMC'ler) bir CCR5(+/+) vericisinden enfekte eder ve test edilen sekiz izolattan yedisi de enfekte CCR5(-/-) PBMC'leri enfekte etmiştir.GHOST ve U87 hücre hatlarını kullanarak coreceptor kullanımının analizi, test edilen tüm izolatların CCR5 ve öksüz reseptörleri STRL33 ve GPR15 kullandığını ortaya koydu.CCR2b, CCR3, CCR8 ve CX3CR1 gibi Coreceptor'lar da bazı birincil SIV izolatları tarafından kullanılmıştır.Daha da önemlisi, CXCR4'ün SIVstm, SIVagm ve GHOST ve U87 hücrelerindeki SIVsm izolatlarından dördü tarafından bir çekirdek algılayıcı olarak kullanıldığını bulduk.Bu veriler, çeşitli primat türlerinden birincil SIV izolatlarının, insan immün yetmezlik virüsleri için tarif edilenlere benzer şekilde viral giriş için CXCR4'ü kullanabileceğini göstermektedir.