Çalışmanın amacı, submaksimal egzersizden önce uygulanan tek vücutlu kriyoterapi (WBC) seansının antioksidan enzimlerin aktivitesi, lipit peroksidasyon ürünlerinin konsantrasyonu, toplam oksidatif durum ve voleybol oyuncularının kanında sitokinlerin düzeyi üzerindeki etkisini belirlemekti.Çalışma grubu, sikloergometrede yapılan egzersizden önce aşırı soğuk havaya (-130 C) maruz kalan 18 erkek profesyonel voleybolcudan oluşuyordu.Kan örnekleri beş kez alındı: WBC'den önce, WBC prosedüründen sonra, kriyoterapi (WBC egzersizi) öncesinde egzersizden sonra ve WBC (kontrol egzersizi) olmadan egzersizden önce ve sonra.Katalazın aktivitesi kontrol egzersizinden sonra istatistiksel olarak önemli ölçüde artmıştır.Dahası, katalaz ve süperoksit dismutazın aktivitesi WBC egzersizinden sonra kontrol egzersizinden daha düşüktü (P  0.001).WBC egzersizinden sonra, kontrol egzersizinden sonra IL-6 ve IL-1 seviyesi de daha düşüktü (P  0.001).Elde edilen sonuçlar, egzersizden önce kriyoterapinin bazı antioksidan ve anti-inflamatuar özelliklere sahip olabileceğini düşündürebilir.İncelenen oksidatif stres seviyesi ve enflamatuar belirteçler arasındaki ilişkiler, egzersiz ve WBC'ye yanıt olarak sitokinlerdeki reaktif oksijen türlerinin kan sistemine salınmasına katkıda bulunduğunu kanıtlayabilir.


Tüm genomun kromozomal kararsızlığa (CIN) ve tümör evrimine katlanmasının katkısı belirsizdir.Bir genom dublaj olayının genom stabilitesini zaman içinde nasıl etkilediğini araştırmak için kararlı bir diploid kolon kanseri progenitorinden izojenik tetraploid hücrelerin uzun vadeli kültürünü kullanıyoruz.Genom iki katına çıkarak hayatta kalan nadir hücreler kromozom aberasyonlarına karşı artan tolerans gösterir.Tetraploid hücreler, kromozom başına yapısal veya sayısal CIN frekanslarının artmasını göstermezler.Bununla birlikte, tetraploid hücrelerdeki toleranslı fenotip, hücre başına kromozom aberasyonlarının iki katına çıkmasıyla birleştiğinde, kromozom anormalliklerinin özellikle tetraploidlerde evrimleşmesine izin verir, genomik olarak karmaşık kolorektal tümörlerdeki kromozomal değişiklikleri tekrarlar.Son olarak, genom dublaj olayı bağımsız olarak, çok değişkenli analizlerde iki bağımsız kohortta erken evre hastalığında kötü nüksetmez sağkalım öngörüsüdür [keşif verileri: tehlike oranı (HR), 4.70,% 95 güven aralığı (CI), 1.04-21.37; doğrulama verileri: HR, 1.59,% 95 CI, 1.05-2.42].Bu veriler, genomun kanser genom evrimini yönlendirmede iki katına çıkmasının toleransı için önemli bir role dikkat çekiyor.Çalışmalarımız, kolorektal kanser evriminde tüm genom-doubling olaylarının önemine ışık tutuyor.Tetraploid hücrelerin hızlı genomik değişikliklere uğradığını ve kromozomal olarak dengesiz tümörlerde görülen genetik değişiklikleri tekrarladığını gösteriyoruz.Dahası, genom dublaj olayının bu hastalık tipinde kötü nüksetmesiz hayatta kalma prognostiği olduğunu gösteriyoruz.


Transmembran protein CD33, doğuştan gelen bağışıklığı düzenleyen ancak beyinde bilinen hiçbir işlevi olmayan sialik asit bağlayıcı immünoglobulin benzeri bir lektindir.Daha önce CD33 geninin Alzheimer hastalığı (AD) için bir risk faktörü olduğunu gösterdik.Burada, AD beynindeki mikroglial hücrelerde CD33'ün artan ekspresyonunu gözlemledik.AD'ye karşı koruma sağlayan CD33 SNP rs3865444'ün küçük aleli, AD beyninde hem CD33 ekspresyonunda hem de çözünmez amiloid beta 42 (A-42) seviyelerinde azalmalarla ilişkiliydi.Ayrıca, CD33-immünoreaktif mikroglia sayıları, AD beynindeki çözünmez A-42 seviyeleri ve plak yükü ile pozitif olarak ilişkiliydi.CD33, mikroglial hücre kültürlerinde A42'nin alımını ve temizlenmesini inhibe etti.Son olarak, APP(Swe)/PS1(E9)/CD33(-/-) farelerde çözünmez A42'nin beyin seviyeleri ve amiloid plak yükü belirgin bir şekilde azaltıldı.Bu nedenle, CD33 inaktivasyonu A patolojisini hafifletir ve CD33 inhibisyonu AD için yeni bir terapiyi temsil edebilir.


HIV, CD4(+) T lenfositlerinin tükenmesi ve fırsatçı enfeksiyonların gelişmesi ile karakterize kronik bir enfeksiyona neden olur.Viral yayılmayı engelleyen ilaçlara rağmen, HIV enfeksiyonunun tedavisi, yüksek derecede aktif antiretroviral tedaviye (HAART) ve bağışıklık yanıtına dirençli olan enfekte hücrelerin karakterize edilmemiş rezervuarları nedeniyle zor olmuştur.Burada enfekte insanlardan gelen CD34(+) hücrelerini ve ayrıca CD34(+) multipotent hematopoietik progenitör hücrelerin (HPC'ler) enfeksiyon ve ölümlerini göstermek için vahşi tip HIV'in in vitro çalışmalarını kullandık.Bazı HPC'lerde, viral gen ekspresyonu farklılaşma faktörleri tarafından aktive edilene kadar hücre kültüründe kararlı bir şekilde devam eden gizli enfeksiyon tespit ettik.İn vitroda latently enfekte hücreleri doğrudan tespit eden benzersiz bir muhabir HIV, aktif ve latently enfekte HPC'lerin farklı popülasyonlarının varlığını doğruladı.Bu bulguların HIV kemik iliği patolojisini ve HIV'in kalıcı enfeksiyona neden olduğu mekanizmaları anlamak için önemli etkileri vardır.


Stres üzerine, tümör baskılayıcı p53 seviyesinin dikkat çekici bir şekilde yükseldiği bilinmektedir.Bununla birlikte, kapsamlı çalışmalara rağmen, stres kaynaklı p53 düzenlemesi için önemli oyunculararası oyuncuları içeren temel mekanizma hala tam olarak anlaşılamamıştır.İnsan lincRNA-RoR'unun (RoR) p53'ün güçlü bir negatif düzenleyicisi olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Ubiquitin-proteasome yolu ile p53 bozulmasına neden olan MDM2'nin aksine, RoR, p53 çevirisini heterojen nükleer ribonükleoprotein I (hnRNP I) ile doğrudan etkileşim yoluyla bastırır.Önemli olarak, 28-tabanlı bir RoR dizisi taşıyan hnRNP I bağlama motifleri p53 baskısı için gereklidir ve yeterlidir.Ayrıca, RoR'un p53 aracılı hücre döngüsü tutuklanmasını ve apoptozu inhibe ettiğini de gösteriyoruz.Son olarak, p53 transkripsiyonel olarak RoR ekspresyonunu indüklediği bir RoR-p53 otoregülatör geri besleme döngüsü gösteriyoruz.Birlikte, bu sonuçlar RoR-hnRNP I-p53 ekseninin hücrenin çeşitli streslere daha iyi yanıt vermesi için ek bir gözetim ağı oluşturabileceğini göstermektedir.


Deneysel ve klinik şok durumları sırasında arteriyel kanın laktat (L) ve piruvat (P) içeriğindeki artış ve bu artışların oksijen açığı ve geri dönüşümsüz yaralanma ölçütleri olarak ne ölçüde hizmet ettiği ampirik bazda araştırılmıştır.Wistar sıçanında hemorajik şok üretimi için standart bir yöntem kullanıldı.4 saatlik kanama süresi boyunca, sıçanın oksijen tüketimi kontrol değerinin yaklaşık% 40'ına, pH 7,39'dan 7,08'e düşürüldü ve L'de 0,80'den 6,06 mm'ye ve P'de 0,07'den 0,18 mm'ye kadar eşzamanlı bir artış gözlendi.Kümülatif oksijen borcu logaritması L (r = 0.50; P  0.0005) ile ilişkiliydi ve her ikisi de hayatta kalma ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Hem P ile hem de laktat pirüvat oranının (L/P) ve fazla laktatın (XL) hesaplanmış değerleriyle kümülatif oksijen borcunun ve hayatta kalmanın korelasyonu daha yüksek değildi.Kısmi korelasyon analizi, ne P'nin ölçümü ne de L/P veya XL'nin hesaplanmasının öngörülebilirliği artırdığını göstermiştir.


Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), 5 yıllık hayatta kalma oranı %4 olan ölümcül bir hastalık olmaya devam etmektedir.PDAC'ın önemli bir özelliği, kesin tümöre özgü moleküler bilgiyi yakalamayı zorlaştıran kapsamlı stromal tutulumdur.Burada, birincil tümör, metastatik ve normal numunelerden elde edilen veriler de dahil olmak üzere, PDAC gen ekspresyon mikroarray verilerinin çeşitli bir koleksiyonuna kör kaynak ayırma uygulayarak bu sorunun üstesinden geldik.Tümörü, stromal ve normal gen ekspresyonunu dijital olarak ayırarak, daha kötü sonuç veren ve mesane ve meme kanserlerindeki bazal tümörlere moleküler olarak benzeyen 'bazal benzeri' bir alt tip de dahil olmak üzere iki tümör alt türünü belirledik ve doğruladık.Dahası, bağımsız olarak prognostik olan 'normal' ve 'aktif' stromal alt tiplerini tanımlarız.Sonuçlarımız, terapileri uyarlamak veya terapilerin seçiminin ve zamanlamasının kritik olduğu klinik bir ortamda karar desteği sağlamak için kullanılabilecek PDAC'nin moleküler bileşimi hakkında yeni bilgiler sağlar.


Son yıllarda Down sendromlu (DS) bireylerde fare modelleri kullanılarak bilişsel bozukluk için terapötiklere yönelik kayda değer ilerlemeler sağlanmıştır.Bu derlemede, ilaç testi için sonuç hedeflerini temsil eden fare modellerinin fenotiplerini, bilişteki bozuklukları değerlendirmek için kullanılan davranışsal testleri ve klinik öncesi çalışmalarda kullanılan veya klinik çalışmalarda test edilmesi muhtemel birkaç ilacın bilinen etki mekanizmalarını kısaca anlatıyoruz.Hedeflerin dağılımında ve trisomik beyindeki bu çeşitli ilaçlardan etkilenen yollarda yapılan aşırı baskılar DS araştırma ve ilaç geliştirme için yeni yollar önermektedir.


Notch reseptörünün aktivasyonu ile ortaya çıkan proteolitik bölünmeler, hedeflerin transkripsiyonunu etkinleştirmek için çekirdeğe giren hücre içi bir parça olan Notch hücre içi etki alanını serbest bırakır.Bu nedenle transkripsiyondaki değişiklikler bu yolun önemli bir çıkışıdır.Bununla birlikte, Notch çıkışları açıkça hücre tipinden hücre tipine farklılık gösterir.Bu incelemede, Notch hedeflerinin güncel anlayışını, transkripsiyon düzenlemelerinde yer alan mekanizmaları ve farklı hücre tiplerinde farklı hedef kümelerinin aktivasyonunun altında nelerin yattığını tartışıyoruz.


Alerjik hava yolu iltihabı, gen ve protein ekspresyonunda belirgin in situ değişiklikleri ile karakterizedir, ancak bu süreçte anahtar mRNA düzenleyici moleküllerin yeni bir ailesi olan mikroRNA'ların (miRNA'ların) rolü henüz bildirilmemiştir.Son derece hassas bir mikroarray tabanlı yaklaşım kullanarak, doksisiklin kaynaklı akciğere özgü IL-13 transgenik fareler (allerjik hava yolu iltihabı ile) ve kontrol fareleri arasında diferansiyel ekspresyonu olan 21 miRNA'yı tanımladık.Özellikle, miR-21'in aşırı ekspresyonunu ve miR-1'in indüklenen IL-13 transgenik farelerde kontrol farelerine kıyasla düşük ekspresyonunu gözlemledik.Bu bulgular, alerjen kaynaklı alerjik hava yolu iltihabının iki bağımsız modelinde ve IL-4 akciğer transgenik farelerinde doğrulandı.IL-13 kaynaklı miR-21 ekspresyonu IL-13Ralpha1 bağımlı olmasına rağmen, alerjen kaynaklı miR-21 ekspresyonu esas olarak IL-13Ralpha1 ve STAT6'dan bağımsız olarak aracılık etmiştir.Özellikle, öngörüsel algoritmalar, IL-13 transgenik farelerde azalmış olan IL-12p35 mRNA gibi IL-13 ile düzenlenmiş akciğer transkriptleri arasında potansiyel doğrudan miR-21 hedeflerini belirledi.IL-12p35'in 3'-untranslated bölgesini barındıran bir muhabir vektörünün pre-miR-21 dozunun bağımlı olarak inhibe edilmiş hücresel ekspresyonunun tanıtımı.Dahası, IL-12p35'teki miR-21 bağlanma bölgelerinin mutasyonu 3'-dönüştürülmemiş bölge miR-21 aracılı baskıyı ortadan kaldırdı.Özetle, alerjik hava yolu iltihabında, Th hücre polarizasyonuna bir molekül germane olan IL-12'yi modüle eden miR-21 içeren bir miRNA imzası belirledik.


KOAH, hem ABD'de hem de dünyada ağır bir sağlık ve ekonomik yüke neden olmaya devam ediyor.KOAH için risk faktörlerinin bazıları iyi bilinir ve sigara, mesleki maruziyetler, hava kirliliği, hava yolu hiperresponsifliği, astım ve bazı genetik varyasyonları içerir, ancak sigara içenlerin % 20'sinin neden önemli hava yolu tıkanıklığı geliştirdiği gibi birçok soru kalır.KOAH'ın kesin tanımları değişir ve sıklıkla bir doktor tarafından sorunun doğru bir teşhisine bağlıdır.KOAH tanımındaki bu farklılıklar, popülasyondaki KOAH tahminleri üzerinde büyük etkilere sahip olabilir.Ayrıca, KOAH'ın potansiyel olarak farklı müdahalelerle birkaç farklı hastalık sürecini temsil ettiğine dair kanıtlar ortaya çıkmaya devam etmektedir.Dünyanın çoğunda, KOAH prevalansı ve mortalitesi hala artmaktadır ve özellikle kadınlar ve ergenler tarafından sigara kullanımındaki artışlara yanıt olarak muhtemelen artmaya devam edecektir.Sigara bırakma ve önleme, KOAH eğitimi ve erken teşhis ve daha iyi tedavi amaçlı kaynaklar, morbidite ve mortalitenin bu önemli nedenine karşı devam eden çabalarımızda en çok fayda sağlayacaktır.


Kene ve kene kaynaklı patojenlerin coğrafi aralıkları, küresel ve yerel çevresel (iklimsel dahil) değişiklikler nedeniyle değişmektedir.Bu incelemede, kene ve kene kaynaklı patojen türlerinin ve suşlarının aralıklarındaki değişiklikler için sürücülerin mevcut bilgilerini, temel üreme sayıları (R 0) üzerindeki etkiler yoluyla ve kene ve kene kaynaklı patojenlerin uygun ortamları istila etmesine izin veren dağılım mekanizmalarını araştırıyoruz.Lyme hastalığının vektörlerinin ve ajanının genişleyen coğrafi dağılımını örnek olarak kullanarak, daha sonra aralık genişletme işlemi sırasında kene kaynaklı patojenlerin çeşitliliğinden neler beklenebileceğini araştırıyoruz ve bunu şu anda gözlemlenmekte olanlarla karşılaştırıyoruz.Son olarak, son yıllarda görülen kene ve kene kaynaklı patojenlerin filojeografisine tarihsel popülasyon ve aralık genişlemelerinin ve kasılmalarının nasıl yansıtılabileceğini araştırıyoruz ve şu anda değişen kene ve kene kaynaklı patojen aralıkları ve çeşitliliği ile filojeografik analizin bir araya getirilmesinin gelecekteki istila ve çeşitlilik kalıplarını daha iyi tahmin etmemize yardımcı olabileceği sonucuna varıyoruz.


Başarılı kanser tedavisi, tümör hücrelerine karşı konak bağışıklık yanıtını anlamayı gerektirir.PD-1, bağışıklık aktivasyonunun "kontrol noktaları" olarak çalışan reseptörlerin CD28 süper ailesine aittir.PD-1, otoimmüniteyi önlemek için bağışıklık öz toleransını korur ve aşırı doku hasarını önlemek için enfeksiyon sırasında T-hücre reaksiyonunu kontrol eder.Normal dokudan kaynaklanan tümör hücreleri lenfositler tarafından hedef alınabilecek mutasyonlar kazanır.Birikmiş kanıtlar, tümör hücrelerinin fizyolojik PD-1 ligandlarını ifade ederek ve lenfositler üzerinde PD-1'i uyararak konak bağışıklık saldırısından kaçındığını göstermektedir.Bu fikre dayanarak, araştırmacılar, PD-1'in ligandlara bağlanmasını engelleyen monoklonal antikorların sistemik olarak uygulanmasının T hücrelerini yeniden aktive ettiğini ve anti-kanser bağışıklık yanıtını artırdığını başarılı bir şekilde göstermiştir.Bu derlemede, T-hücresi biyolojisinin ve onun düzenlemesinin temellerini PD-1 ile özetliyor ve bu çok yönlü molekül hakkındaki mevcut anlayış ve soruları tartışıyorum.


Uyarlanabilir bağışıklığı başlatmak için dendritik hücreler (DC'ler), glikoprotein podoplanini (PDPN) gösteren stromal iskeleler boyunca göç ederek parenkimal dokulardan lenfoid organlara geçer.PDPN lenfatik endotelyal ve fibroblastik retiküler hücrelerle ifade edilir ve trombositlerde C-tipi lektin reseptörü CLEC-2'yi aktive ederek gelişim sırasında kan-lenf ayrılmasını teşvik eder.Burada, DC'lerin morfodinamik davranışlarında ve hareketliliğinde CLEC-2 için bir rol tanımlıyoruz.DC'lerdeki CLEC-2 eksikliği, lenfatiklere girişlerini ve lenf düğümlerine ve içindeki ticareti bozmuş, böylece T hücresi hazırlamasını azaltmıştır.PDPN'nin CLEC-2 nişanı, DC'lerin stromal yüzeyler boyunca yayılması ve göç etmesi için gerekliydi ve membran çıkıntılarını indüklemek için yeterliydi.CLEC-2 aktivasyonu, RhoA aktivitesinin ve miyozin ışık zinciri fosforilasyonunun aşağı düzenlenmesi yoluyla hücre yayılmasını tetikledi ve Vav sinyallemesi ve Rac1 aktivasyonu yoluyla F-aktin bakımından zengin çıkıntıları tetikledi.Böylece, CLEC-2'nin PDPN tarafından aktivasyonu, stromal yüzeyler boyunca verimli motiliteyi teşvik etmek için DC'lerdeki aktin sitoskeletonunu yeniden düzenler.


Tüm koroner ağaç sistemik risk faktörlerinin aterojenik etkisine maruz kalsa da, aterosklerotik lezyonlar düşük ve osilatör endotel kayma stresinin (ESS) meydana geldiği belirli arteriyel bölgelerde oluşur.Düşük ESS, endotel gen ekspresyonunu karmaşık mekanoresepsiyon ve mekanotransdüksiyon süreçleri yoluyla modüle eder, aterojenik endotelyal fenotipi indükler ve erken aterosklerotik plak oluşumu.Her bir erken plak, yalnızca aterosklerozun oluşumuna ve ilerlemesine değil, aynı zamanda vasküler yeniden şekillendirme tepkisine de bağlı olan bireysel bir doğal ilerleme, gerileme veya stabilizasyon öyküsü sergiler.Aterosklerotik duvarın yeniden biçimlendirilmesinde yer alan patofizyolojik mekanizmalar tam olarak anlaşılmamış olsa da, yerel hemodinamik ortam, özellikle düşük ESS ve duvarın biyolojisi arasındaki dinamik etkileşimin önemli olması muhtemeldir.Bu derlemede, koroner ateroskleroz ve vasküler remodeling doğal tarihinde düşük ESS rolünü destekleyen moleküler, hücresel ve vasküler süreçleri araştırıyoruz ve bireysel koroner lezyonların farklı doğal tarih yörüngeleri ile ilgili olası mekanizmaları gösteriyoruz.Aşırı geniş kapsamlı remodeling ile ilişkili aterosklerotik plaklar yüksek riskli plaklara evrilir, çünkü düşük ESS koşulları devam eder, böylece devam eden lokal lipid birikimi, inflamasyon, oksidatif stres, matris bozulması ve sonunda daha fazla plak ilerlemesi ve aşırı geniş remodeling teşvik edilir.Ateroskleroz ve vasküler yeniden şekillendirmeden sorumlu patobiyolojik süreçlerin geliştirilmiş bir şekilde anlaşılması, yüksek riskli bir koroner plağın erken tanımlanmasına izin verebilir ve böylece koroner hastaların yönetimi ve akut koroner sendromların önlenmesi için yenilikçi tanı ve / veya terapötik stratejiler için bir gerekçe sağlayabilir.


T hücresi homeostazı fonksiyonel bir bağışıklık sistemi için çok önemlidir, çünkü düzenleyici T hücrelerinin eksikliğinden veya bağışıklık yanıtlarının kapatılamamasından kaynaklanan T hücrelerinin birikmesi inflamasyona ve otoimmün patolojiye yol açabilir.Burada, B terminali hücre farklılaşmasının 'ana düzenleyicisi' olan transkripsiyonel bir baskılayıcı olan Blimp-1'in, antijen deneyimli CD4 + ve CD8 + T hücrelerinin bir alt kümesinde ifade edildiğini gösteriyoruz.DNA bağlayıcı etki alanından yoksun bir mutant Blimp-1'i ifade eden fetal karaciğer kök hücreleri ile yeniden yapılandırılmış fareler, efektör ve hafıza T hücrelerinin birikmesinden kaynaklanan ölümcül bir multiorgan enflamatuar hastalık geliştirdi.Bu veriler Blimp-1'i T hücre homeostazının temel bir düzenleyicisi olarak tanımlar ve Blimp-1'in hem B hücresini hem de T hücre farklılaşmasını düzenlediğini öne sürer.


Hastaneden taburcu olduktan kısa bir süre sonra geri kabul, kalp yetmezliği olan hastalar için pahalı ve genellikle önlenebilir bir olaydır.Ulusal Kalite Forumu tarafından, Medicare & Medicaid Hizmetleri Merkezleri tarafından hastane düzeyinde geri kabul oranlarının kamuya bildirilmesi amacıyla onaylanan bir model sunuyoruz.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılan hastalar için hastane riski standartlaştırılmış 30 günlük tüm nedenli geri kabul oranlarını hesaplamak için hiyerarşik bir lojistik regresyon modeli geliştirdik.Model, 2004'te bir kohort için Medicare iddia verilerinin kullanılmasıyla türetildi ve iddiaların ve tıbbi kayıt verilerinin kullanılmasıyla doğrulandı.Ayarlanmamış geri kabul oranı %23,6 idi.Nihai model 37 değişken içeriyordu, en düşük tahmini desilede% 15 30 günlük geri kabul oranı gözlendi ve üst desilede% 37'ye kadar değişen ayrımcılığa sahipti ve 0,60'lık bir c istatistiği vardı.4669 hastanedeki risk standartlaştırılmış geri kabul oranlarının 25. ve 75. yüzdeleri sırasıyla %22.2 ve %25.1 olan %5. ve 95. yüzdelik oranlarla %23.1 ve %24.0 idi.Bir hastane için tüm nedenlere bağlı geri kabul oranı 1 standart sapma ortalamanın üzerinde 1,30 kez hastane 1 standart sapma ortalamanın altındaydı.İddia modelinin kullanımı ile geliştirilen devlet düzeyinde düzeltilmiş geri kabul oranları, tıbbi kayıt modeli kullanımı ile aynı kohort için üretilen oranlara benzer (korelasyon, 0.97; medyan fark, 0.06 yüzde puan).Kalp yetmezliği hastaları için hastane risk standartlaştırılmış geri kabul oranlarının bu iddiaya dayalı modeli, tıbbi bir kayıt modelinden türetilmiş olanlar için taşıyıcı olarak hizmet edebilecek tahminler üretir.


Somatik hücrelerin indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) yeniden programlanması epigenom'u embriyonik benzeri bir duruma sıfırlar.C vitamini yeniden programlama sürecini geliştirir, ancak altta yatan mekanizmalar belirsizdir.Burada, histon demetilazların Jhdm1a/1b'nin somatik hücrenin C vitamini akışını yeniden programlamasının anahtar etkileri olduğunu gösteriyoruz. İlk olarak C vitamininin kültürde ve yeniden programlama sırasında fare embriyonik fibroblastlarında H3K36me2/3 demetilasyonu indüklediğini gözlemledik.Daha sonra, bilinen iki C vitamini bağımlı H3K36 demetilaz olan Jhdm1a/1b'yi, kazanç ve işlev kaybı yaklaşımları yoluyla yeniden programlamanın güçlü düzenleyicileri olarak belirledik.Ayrıca, Jhdm1b'nin hücre döngüsü ilerlemesini hızlandırdığını ve Ink4 / Arf lokusunu bastırarak yeniden programlama sırasında hücre yaşlanmasını bastırdığını bulduk.Jhdm1b ayrıca, pluripotency makinesinin ayrılmaz bir bileşeni olan 302/367 mikroRNA kümesini etkinleştirmek için Oct4 ile işbirliği yapar.Sonuçlarımız bu nedenle hücre kaderi tayininde H3K36me2/3 için bir rol ortaya çıkarır ve histon demetilazlar ile C vitamini kaynaklı yeniden programlama arasında bir bağlantı kurar.


Tüberküloz ve helmintik enfeksiyonlar dünyanın birçok yerinde bir arada bulunur, ancak helmint kaynaklı Th2 yanıtlarının konakçının Mycobacterium tuberculosis (Mtb) enfeksiyonunu kontrol edebilmesi üzerindeki etkisi tam olarak araştırılmamıştır.Bağırsak helminti Nippostrongylus brasiliensis (Nb) ile enfekte olan farelerin, havadaki Mtb enfeksiyonuna karşı geçici bir direnç bozukluğu gösterdiğini gösteriyoruz.Ayrıca, ikinci bir Nb enfeksiyonu dozu, eş enfekte farelerin akciğerlerindeki bakteriyel yükü önemli ölçüde arttırır.İlginç bir şekilde, eş enfekte hayvanlardaki Th2 yanıtı, koruyucu Mtb'ye özgü Th1 hücresel bağışıklık yanıtlarının başlangıcını ve gelişimini etkilemedi.Bununla birlikte, helmint kaynaklı Th2 ortamı, akciğerde alternatif olarak aktive edilen makrofajların (AAM'ler) birikmesiyle sonuçlandı.İnterlökin (IL) 4R'den yoksun eş enfekte fareler, AAM'lerin önemli ölçüde azaltılmış birikimine eşlik eden Mtb enfeksiyonunu kontrol etmede gelişmiş bir yetenek sergilediler.Dahası, IL-4R(-/-) fareleri, vahşi tip makrofajlarla evlat edinerek, akciğerlerinde IL-4R(-/-) makrofajları alanlarla karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksek bir Mtb yüküne sahipti ve bu, IL-4R yolu için, eş enfekte hayvanların artan duyarlılığına doğrudan bir katkı olduğunu düşündürmektedir.Th2 yanıtı böylece Mtb'nin hücre içi sürekliliğini artırabilir, kısmen IL-4R sinyal yolu aracılığıyla makrofajların alternatif aktivasyonuna aracılık ederek.


Kanser binlerce yıldır bilinmektedir.Mısırlılar kanserin tanrıların isteğiyle meydana geldiğine inanıyorlardı.Hipokrat, insan hastalığının dört mizahın dengesizliğinden kaynaklandığına inanıyordu: kan, balgam, sarı safra ve aşırı siyah safranın neden olduğu kanserli siyah safra.Kanserin lenf teorisi mizah teorisinin yerini aldı ve blastema teorisi lenf teorisinin yerini aldı.Rudolph Virchow, tüm hücreler gibi kanser hücrelerinin diğer hücrelerden geldiğini ve kronik tahrişin kansere neden olduğuna inanan ilk kişiydi.Aynı zamanda travmanın kansere neden olduğuna dair bir inanç vardı, ancak travmayı tetikleyen birçok deneyden sonra hiç gelişmedi.Virolojinin doğuşu, 1892'de Dimitri Ivanofsky'nin hastalıklı tütün bitkilerinin bakterileri tuzağa düşüren bir filtre ile özlerini filtreledikten sonra enfekte olduklarını göstermesiyle gerçekleşti.Martinus Beijerinck küçük enfekte edici ajana virüs diyecekti ve hem Dimitri Ivanofsky hem de Marinus Beijerinck virolojinin babaları olacaktı.Kısa bir süre sonra Payton Rous, 1911'de Rous sarkom virüsü veya kısaca RSV olarak adlandırılacak olan tavukların geçirgen bir sarkomunu keşfiyle tümör virolojisi alanını kurdu.Tanımlanan ilk insan tümör virüsü, 1965'te Burkitt'in lenfoma hücrelerindeki virüs parçacıklarını elektron mikroskobuyla görselleştiren Tony Epstein ve Yvonne Barr'ın adını taşıyan Epstein-Barr virüsüdür (EBV).O zamandan beri, birçok virüs, servikal karsinom, diğer birçok anogenital karsinom ve orofaringeal karsinom ile ilişkili en çok çalışılan, insan papilloma virüsü de dahil olmak üzere kanserojenez ile ilişkilendirilmiştir.Dünya Sağlık Örgütü, şu anda dünya çapındaki kanserlerin yaklaşık %22'sinin bulaşıcı etiyolojilere atfedilebileceğini tahmin etmektedir ve bunların viral etiyolojileri % 15-20 olarak tahmin edilmektedir.Tümör virolojisi / viral karsinojenez alanı, virüsleri sadece insan kanserlerinin etiyolojik ajanları olarak tanımlamakla kalmadı, aynı zamanda onkogen aktivasyonu ve tümör baskılayıcı gen inaktivasyonu da dahil olmak üzere tüm insan kanserlerine moleküler bilgiler verdi.


Birçok hücresel protein rollerini makromoleküler meclisler içinde yerine getirir.Bu nedenle, bu çok proteinli komplekslerin nasıl oluştuğuna dair bir anlayış, hücre biyolojisinde temel bir sorudur.Biyokimyasal ve hücre biyolojik analizine uygun kimyasal miktarlarda yeni oluşan multiprotein komplekslerinin zaman-çözünmüş izolasyonuna izin veren çeviri kontrollü bir nabız-kaza sistemi geliştirdik."Pulse", doğal olmayan bir amino asit tarafından tetiklenir, bu da bir amber stop kodon bastırılmış mRNA'nın proteini algılama ve saflaştırma için yerleşik bir etiketle kodlayarak derhal çevrilmesini sağlar."Şase", ilgili mRNA'daki bir riboswitch aracılığıyla bu yemin çevirisini durdurarak ortaya çıkar.Yöntemimizi doğrularken, NPC biyogenezi sırasında belirgin bir zaman çözülmüş montaj adımı keşfettik ve immünofloresans tespiti ve nabız etiketli bir ribozomal proteinin saflaştırılması yoluyla preribozomların spatiotemporal olgunlaşmasını doğrudan izleyebildik.Böylece, hücresel ağlar içinde dinamik protein montajını incelemek için yenilikçi bir strateji sunuyoruz.


Tekrarlayan dizilerinin ve benzersiz replikasyon yollarının ilk gösteriminden bu yana, telomerler araştırmacıları kromozom uçlarını korumada nasıl çalıştıkları konusunda kandırmıştır.Tabii ki yıllar içinde çok şey öğrenildi ve şimdi telomerlerin multimerik protein / DNA barınağı kompleksinden oluştuğunu ve t-loops oluşumunun DNA hasar makinelerinden koruma sağladığını takdir ediyoruz.Adlarını D-loop'lardan alan t-loop'lar, TRF2'nin bağlanmasıyla kolaylaştırılan telomerik tekrarlara 3' çıkıntısının eklenmesiyle oluşturulur.Son çalışmalar, telomer koruma ve homeostazdaki temel rolünün ötesinde hücresel süreçlerde telomer organizasyonunu içerebilecek kromozom son yapısının yeni biçimlerini ortaya çıkarmıştır.Özellikle, son zamanlarda, t-loop'ların interstisyel telomer döngüleri (ITL'ler) olarak adlandırdığımız interstisyel telomer tekrar dizilerinde TRF2'ye bağlı bir şekilde oluştuğunu tanımladık.Bu yapılar ayrıca insan segmental progeroid sendromları da dahil olmak üzere sayısız insan hastalıklarında mutasyona uğrayan nükleoskeletonun kanonik bir bileşeni olan lamin A / C'nin birleşmesine bağlıdır.ITL'ler telomer stabilitesi ile ilişkili olduğundan ve fonksiyonel lamin A / C gerektirdiğinden, çalışmamız hücresel yaşlanma (telomer kısalmasıyla indüklenen replikatif senesans) ve organizma yaşlanması (Hutchinson Gilford Progeria Sendromu tarafından modellenmiştir) arasında mekanik bir bağlantı önermektedir.Burada, gen ekspresyonundan genom stabilitesine ve kromozom yapısına kadar ITL oluşumunun diğer potansiyel etkileri üzerine spekülasyon yapıyoruz.


Kromatin yeniden şekillendiriciler, promotörlerin etrafında nükleozomlar düzenleyerek genleri düzenler, ancak bireysel katkıları, faktör fazlalığı ve dolaylı etkilerin in vivo milieu'daki kompleks tarafından engellenir.Saflaştırılmış proteinlerle promotör nükleozom organizasyonunun genom çapında yeniden yapılanması bu sorunu çözer ve bu nedenle kritik bir hedeftir.Burada saflaştırılmış bileşenler kullanarak nükleozom mimarisinin dört aşamasını yeniden yapılandırıyoruz: maya genomik DNA, histonlar, diziye özgü Abf1/Reb1 ve RSC, ISW2, INO80 ve ISW1a.Vivo gözlemlerinde doğrulayan doğrudan, spesifik ve yeterli katkıları tanımlarız.İlk olarak, RSC, poly(dA:dT)'yi yönlü nükleozom gidermeye çevirerek promotörleri temizler.İkinci olarak, kısmi fazlalık, tek başına INO80'in veya ISW2'nin Abf1/Reb1sites'te, +1 nükleozomlarının konumlarında yeniden özetlenir.Üçüncü olarak, INO80 ve ISW2 her biri aşağı doğru nükleozomal dizileri hizalar.Dördüncü olarak, ISW1a aralıkları kanonik tekrar uzunluklarına kadar sıkar.Bu kadar az sayıda kural ve protein, promotör kromatin mimarisinin fazlalık ve uzmanlaşmanın bir karışımıyla ortaya çıktığı temel mekanizmalar oluşturur.


Mevcut bir paradigma, monositlerin serbestçe dolaştığını ve kan damarlarında devriye gezdiğini, ancak doku girişi üzerine geri dönüşümsüz olarak dendritik hücrelere (DC'ler) veya makrofajlara ayrıldığını belirtmektedir.Burada, iyi niyetli farklılaşmamış monositlerin dalakta bulunduğunu ve dolaşımdaki eşdeğerlerinden daha fazla olduğunu gösteriyoruz.Rezervuar monositleri, alt kapsül kırmızı pulpasının kordonlarında kümeler halinde birleşir ve makrofajlardan ve DC'lerden farklıdır.İskemik miyokard yaralanmasına yanıt olarak, splenik monositler motilitelerini arttırır, dalak kütlesinden çıkar, yaralı dokuda birikir ve yara iyileşmesine katılır.Bu gözlemler, dalak için monositlerin depolanması ve hızlı bir şekilde yerleştirilmesi için bir alan olarak bir rol ortaya çıkarır ve splenik monositleri vücudun inflamasyonu düzenlemek için sömürdüğü bir kaynak olarak tanımlar.


Dentate girus öğrenme ve hafızada önemli bir role sahiptir ve dentate girus'un alt granüler bölgesinde yetişkin nörogenezi yeni anıların edinilmesinde rol oynayabilir.Homeobox geni Prox1, embriyonik gelişim ve yetişkin nörogenezi sırasında dentat girus ile ifade edilir.Burada Prox1'in gelişim sırasında dentat girustaki granül hücrelerinin olgunlaşması ve yetişkin nörogenezi sırasında ara progenitörlerin bakımı için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, Prox1 ekspresing ara progenitörlerinin, subgranül bölgesinde yetişkin nöral kök hücre öz bakımı için gerekli olduğunu gösteriyoruz; Bu nedenle, memeli beyninin bu bölgesinde yetişkin nörogenezini kontrol eden daha önce bilinmeyen bir hücre dışı özerk düzenleyici geri besleme mekanizması tespit ettik.Son olarak, Prox1'in ektopik ifadesinin nöral kök hücrelerin erken farklılaşmasına neden olduğunu gösteriyoruz.


İnsan mezenkimal kök hücreleri (hMSC'ler), çok farklılaşma potansiyelleri nedeniyle hücre tedavisi için birincil yetişkin kök hücrelerin kaynağı olarak yaygın olarak çalışılmıştır; Bununla birlikte, in vitro olarak kültürlenmiş hMSC'lerde sıklıkla bulunan büyüme tutuklanması (ayrıca "prematüre senesans" olarak da bilinir) bu hücrelerin derinlemesine karakterizasyonu için büyük bir engel olmuştur.Buna ek olarak, sabit hücre büyümesinin sağlanamaması, belirli dokulara istenen farklılaşma seviyelerini elde etmeyi amaçlayan ek genetik modifikasyonların geliştirilmesini engeller; Bununla birlikte, bu fenomeni yöneten moleküler mekanizmalar, p16INK4a indüksiyonunun bu senans benzeri olaydan sorumlu olduğunu gösteren birkaç çalışma dışında belirsizliğini korumaktadır.Burada, hMSC'lerdeki erken büyüme durmasının, retinoblastoma proteininin inhibitör fosforilasyonunun kaldırılmasının ardından p16INK4a indüksiyonuna paralel olarak gerçekleştiğini gözlemledik.Bu stres tepkileri, mitokondriden reaktif oksijen türlerinin (ROS) artan oluşumu ve p38 mitojen aktive protein kinaz (MAPK) aktivitesinin artmasıyla eşzamanlıydı.İyi çalışılmış bir stres modülatörü olan Wip1'in (vahşi tip p53 indüklenebilir fosfataz-1) tanıtılması, p16INK4a ifadesini önemli ölçüde düşürdü ve ROS seviyelerini etkilememesine rağmen p38 MAPK inaktivasyonuna yol açtı.Dahası, Wip1 tarafından stres yanıtlarının bastırılması, kontrol koşullarına kıyasla hMSC'lerin ömrünü uzatırken, çok çizgili farklılaşma potansiyellerini de korudu.Bu sonuçlara dayanarak, hMSC'lerde yaşlılık büyüme tutuklanmasının, kısmen uzun süreli in vitro kültür sırasında ROS üretimine bağlı olarak stres sinyal yollarının aktivasyonundan ve bunun sonucunda stres yanıtlarının başlamasından kaynaklanabileceğini öne sürüyoruz.


Evrimsel düşünceler yaşlanmanın aktif gen programlamasından değil, somatik bakımdaki evrimleşmiş sınırlamalardan kaynaklandığını ve bunun sonucunda hasarın biriktiğini göstermektedir.Tehlike oranları ve gıda bulunabilirliği gibi ekolojik faktörler, büyüme, üreme ve somatik hayatta kalma yatırımlarıyla, türlerin neden farklı yaşam sürelerine evrildiğini ve yaşlanma hızının bazen, örneğin diyet kısıtlaması ile değiştirilebileceğini açıklayan takasları etkiler.Yaşlanmanın hücre ve moleküler temelini anlamak, hasarın birikmesine neden olan mekanizmaların çokluğunu ve hasarı uzak tutmak için çalışan karmaşık sistem dizisini çözmektir.


Mononükleer fagositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler de dahil olmak üzere, doku bütünlüğünün yanı sıra doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık savunmasına katkıda bulunur.İşbölümü için ortaya çıkan kanıtlar, bu hücrelerin manipülasyonunun terapötik potansiyele dayanabileceğini göstermektedir.Bununla birlikte, bireysel popülasyonların spesifik ontojenleri ve bu hücresel ağın genel fonksiyonel organizasyonu iyi tanımlanmamıştır.Burada, kurucu ve koşullu CX(3)CR1 promoter güdümlü Cre rekombinaz ekspresyonundan yararlanan murin monosit ve makrofaj bölmesinin kader haritalama çalışmasını bildiriyoruz.Karaciğer Kupffer hücreleri ve akciğer alveolar, splenik ve periton makrofajları da dahil olmak üzere büyük doku yerleşik makrofaj popülasyonlarının doğumdan önce kurulduğunu ve daha sonra kan monositleri tarafından yenilenmeden bağımsız olarak yetişkinlik sırasında kendilerini koruduğunu gösterdik.Ayrıca, kısa ömürlü Ly6C(+) monositlerin kana yerleşmiş Ly6C(-) hücrelerinin zorunlu sabit durum öncüllerini oluşturduğunu ve Ly6C(+) kan monositlerinin bolluğunun soylarının dolaşım ömrünü dinamik olarak kontrol ettiğini tespit ettik.


Meta-analizlerde heterojenlikle başa çıkmak genellikle zordur ve yazarlar için ne yapılması gerektiği konusunda sınırlı tavsiyeler vardır.Yazarların farklı heterojenlik derecelerini nasıl ele aldıklarını araştırdık, özellikle de tüm dahil edilen çalışmaların aynı gerçek etkiyi veya bunun varsayılmadığı rastgele bir etki modelini tahmin ettiğini varsayan sabit bir etki modeli kullanıp kullanmadıklarını araştırdık.Yöntemler 2008'den itibaren rastgele 60 Cochrane incelemesi örnekledik, bu da ilk meta-analizinde önemli heterojenlik ile bir sonuç sundu (I2% 50'den büyük, yani.varyasyonun %50'den fazlası şanstan ziyade heterojenlikten kaynaklanmaktadır).İstatistiksel modelin seçimi, yazarların heterojenliği nasıl ele aldığı hakkında bilgi topladık ve bununla ilgili olarak incelemelerin metodolojik kalitesini değerlendirdik.SONUÇLAR Heterojenliğin dağılımı tüm I2 aralığında oldukça tekdüzeydi,% 50-100.33 incelemede (%55) sabit etki modeli kullanıldı, ancak I2 ile model seçimi arasında bir korelasyon yoktu (P = 0,79).16'sı sabit etki modeli kullanan 20 incelemenin (% 33) büyük sorunları olduğunu düşündük.En yaygın sorunlar şunlardı: sabit bir etki modelinin kullanılması ve bu modelin seçimi için gerekçe eksikliği, hatta ciddi heterojenlik ve olası nedenlerinin rezervasyonları ve açıklamaları hakkında yorum eksikliği.Sorunlu incelemeler, diğer incelemelere göre önemli ölçüde daha az sayıda deneme içeriyordu (4.3 vs. 8.0, P = 0.024).Sorunlar zamanla daha az belirgin hale geldi, çünkü en son güncellenen bu incelemeler rastgele bir efekt modeli kullandı.Önemli heterojenliğe sahip Cochrane incelemelerinin üçte biri, heterojenliği ele almalarıyla ilgili büyük sorunlar yaşadı.Bu konuya daha fazla dikkat edilmesi gerekiyor, çünkü tespit ettiğimiz sorunlar incelemelerin sonuçları için gerekli olabilir.


Nöronlardaki polarize taşıma, nöronal devrelerin oluşumu için esastır.Bir motor etki alanı içeren truncated KIF5 (bir kinesin-1), EB1 bağlayıcı sitelerde zenginleştirilmiş aksonal mikrotübülleri tanır ve akson uçlarında seçici olarak birikir.Bununla birlikte, KIF5'in bu seçici birikimle sonuçlanmasını hangi ipucunun tanıdığı bilinmemektedir.Aksonal mikrotübüllerin tercihen anti-GTP-tübülin antikoru hMB11 tarafından lekelendiğini bulduk.EM immünositokimyası ile birleştirilen süper çözünürlüklü mikroskopi, hMB11'in KIF5 ek sitelerinde lokalize edildiğini ortaya koydu.Buna ek olarak, tercihen guanyll-metilen-difosfat (GMPCPP) mikrotübüllerine in vitro olarak bağlanan EB1, aksonal mikrotübüllerde hMB11 bağlanma bölgelerini tanıdı.Dahası, hMB11 antikorunun nöronlardaki ifadesi akson uçlarında kesikli KIF5'in seçici birikimini bozdu.İn vitro çalışmalar, KIF5 motor kafasının GMPCPP mikrotübüllerine GSYİH mikrotübüllerine göre yaklaşık üç kat daha güçlü bağlanmasını ortaya koydu.Toplu olarak, bu veriler, aksonal mikrotübüllerdeki GTP-tübulinin bolluğunun seçici KIF5 lokalizasyonu ve polarize aksonal veziküler taşımanın altında olabileceğini göstermektedir.


Pankreas, iki farklı hücre popülasyonu, enzimleri sindirim sistemine salgılayan ekzokrin hücreler ve hormonları kan dolaşımına salgılayan endokrin hücreler içeren bir organdır.Endodermden, tek organı oluşturmak için bir araya gelen bir dorsal ve ventral tomurcuk olarak ortaya çıkar.Memeliler, kuşlar, sürüngenler ve amfibiler benzer histoloji ve gelişim moduna sahip bir pankreasa sahipken, bazı balıklarda adacık hücreleri Brockmann cisimleri olarak ayrıştırılır.omurgasızların pankreası yoktur, ancak benzer endokrin hücreler bağırsakta veya beyinde bulunabilir.Erken pankreas tomurcuğu, hareketsizliğe mutasyona uğradığında organın tamamen yokluğuna yol açan homeobox geni IPF-1'in (IDX-1, STF-1 veya PDX olarak da bilinir) tek tip ifadesini gösterir.Embriyoda heterotopik pankreasın ortaya çıkması ve aynı zamanda yetişkinde yenileyici bir pankreas tarafından gösterilebilen metaplaziler, her ikisi de pankreas hücre durumunu duodenum, safra kesesi ve karaciğerin çevre dokularından ayıran sadece birkaç gen ürününün olduğunu göstermektedir.Gelişmekte olan pankreas tomurcuklarında, endokrin hücreler ekzokrin hücrelerden önce farklılaşmaya başlar ve aynı hücre tarafından farklı hormonların birlikte ifade edilmesi genellikle erken evrelerde gözlenir.Pankreas endokrin hücreleri birçok gen ürünü üretse de, nöronların karakteristik özelliği, in vitro kültürlerden ve bıldırcın greftlerinden elde edilen kanıtlar, endojen olduklarını ve nöral arma kökenli olmadıklarını göstermektedir.Gözlemsel çalışmalar, hem endokrin hem de ekzokrin hücrelerin aynı endodermal rudimentten kaynaklandığını güçlü bir şekilde göstermektedir.Pankreasın embriyonik yaşamdaki gelişimi, ilişkili mezenkimden trofik bir uyaran gerektirir.Doğum sonrası yaşamda pankreastaki tüm hücre tipleri büyümeye devam eder.Akinar dokusunun kanal ligasyonu veya etiyonin tedavisi ile tahrip edilmesi, hızlı rejenerasyon ile takip edilir.Pankreasın bazı bölümlerinin cerrahi olarak çıkarılması, hem akini hem de adacıkların orta ama eksik rejenerasyonu ile takip edilir.Alloksan veya streptozotosin ile zehirlenme, beta hücrelerinin kalıcı olarak tükenmesine neden olabilir.Pankreasın hücre kinetiği anlaşılmamış olsa da, kanallardaki bir kök hücre popülasyonundan beslenen hücrelerin sürekli yavaş bir cirosu olduğu ve her hücre tipinin üretim hızı üzerindeki kontrollerin sistemik olmaktan ziyade yerel olduğu düşünülmektedir.


OBJEKTİF Anti-obezite ilaçlarının kilo vermede ve sağlık durumunun iyileştirilmesinde uzun vadeli etkinliğini özetlemek.DESIGN Randomize denemelerin meta-analizi güncellendi.DATA SOURCES Medline, Embase, Cochrane kontrollü denemeler kayıt, Kontrollü denemelerin Güncel Bilim meta-kayıt ve tanımlanmış makalelerin referans listeleri.Tüm veri kaynakları Aralık 2002'den (son arama tarihi) Aralık 2006'ya kadar arandı.İNCELEMELER Yetişkinlerde (yaş 18) bir yıl veya daha uzun süre kullanılan onaylanmış anti-obezite ilaçlarının çift kör randomize plasebo kontrollü denemeleri.SONUÇLAR Bir ila dört yıllık sürenin 30 denemesi kapsama kriterlerini karşıladı: 16 orlistat (n=10 631 katılımcı), 10 sibutramin (n=2623) ve dört rimonabant (n=6365).Bunlardan 14'ü yeniydi ve 16'sı daha önce tanımlanmıştı.Atılım oranları ortalama %30-40'tır.Plasebo ile karşılaştırıldığında, orlistat ağırlığı 2,9 kg (95% güven aralığı 2.5 kg ila 3,2 kg), sibutramin 4,2 kg (3,6 kg ila 4,7 kg) ve rimonabant 4,7 kg (4.1 kg ila 5,3 kg) azalttı.Aktif ilaç tedavisi gören hastaların %5 ve %10 kilo kaybı eşiğine ulaşma olasılığı önemli ölçüde daha yüksekti.Orlistat, diyabetli hastalarda diyabet insidansını ve toplam kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, kan basıncı ve glisemik kontrol konsantrasyonlarını azalttı, ancak gastrointestinal yan etki oranlarının artması ve yüksek yoğunluklu lipoprotein konsantrasyonlarının hafifçe düşürülmesi.Sibutramin, diyabetli hastalarda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını [düzeltildi] Rimonabant, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını, kan basıncını ve glisemik kontrolü geliştirdi, ancak duygudurum bozuklukları riskini artırdı.CONCLUSIONS Orlistat, sibutramin ve rimonabant, ağırlığı mütevazı bir şekilde azaltır, kardiyovasküler risk profilleri üzerinde farklı etkilere sahiptir ve spesifik olumsuz etkilere sahiptir.


TRPM7, kinaz aktivitesi olan bir Ca2 + geçirgen seçici olmayan katyon kanalını kodlar.TRPM7, hücre yapışması ve göçünün kontrolünde yer almıştır, ancak TRPM7 aktivitesinin kanser ilerlemesine katkıda bulunup bulunmadığı belirlenmemiştir.Burada TRPM7 ekspresyonunun yüksek seviyelerinin bağımsız olarak meme kanseri hastalarında kötü sonucu öngördüğünü ve insan meme kanserinin bir fare ksenograft modelinde metastaz oluşumu için işlevsel olarak gerekli olduğunu bildiriyoruz.Mekanistik araştırmalar, TRPM7'nin miyozin II tabanlı hücresel gerilimi düzenlediğini, böylece odak yapışma sayısını, hücre hücre yapışmasını ve polarize hücre hareketini değiştirdiğini ortaya koydu.Bu nedenle bulgularımız, TRPM7'nin metastaz oluşumunu sağlamak için kanser hücreleri tarafından benimsenen bir mekanosensör kompleksinin bir parçası olduğunu göstermektedir.


Zayıflık uzun zamandır sakatlık ve komorbidite ile eş anlamlı olarak kabul edilmiştir, yaşlılıkta oldukça yaygındır ve düşme, hastaneye yatış ve mortalite için yüksek bir risk vermektedir.Bununla birlikte, kırılganlığın biyolojik bir temele sahip farklı bir klinik sendrom olabileceği kabul edilmektedir.Zayıflık süreci, sağlamlıktan işlevsel düşüşe dinamik ilerlemede bir geçiş durumu gibi görünmektedir.Bu süreç boyunca, toplam fizyolojik rezervler azalır ve yaşlanan vücudun bakımı ve onarımı için yeterli olma olasılığı azalır.Zayıflık klinik kavramının merkezinde, tek bir değiştirilmiş sistemin onu tek başına tanımlamaması, ancak birden fazla sistemin dahil olmasıdır.Zayıflık oluşturan fenotiple ilgili klinik fikir birliği, çok sayıda yazarın görüşlerine dayanarak, israfı (hem kas kütlesinin kaybı hem de güç ve kilo kaybı), dayanıklılık kaybını, dengenin ve hareketliliğin azalmasını, performansın yavaşlamasını, göreli hareketsizliği ve potansiyel olarak bilişsel fonksiyonun azalmasını içeren özellikleri göstermektedir.Zayıflık, klinisyenler tarafından kolayca tanınan, çoklu tezahürleri olan ve sunumunda tek bir semptomun yeterli veya gerekli olmadığı ayrı bir varlıktır.Manifesyonlar, görünüm (kalıcı veya yaşla birlikte değil), beslenme durumu (ince, kilo kaybı), öznel sağlık derecesi (sağlık algısı), performans (biliş, yorgunluk), duyusal / fiziksel bozukluklar (görme, işitme, güç) ve mevcut bakım (ilaç, hastane) içerir.Zayıflama sürecinin ilk aşamaları klinik olarak sessiz olsa da, tükenen rezervler ciddi kırılganlığa yol açan bir toplam eşiğe ulaştığında, sendrom klinik, fonksiyonel, davranışsal ve biyolojik belirteçlere bakarak tespit edilebilir hale gelebilir.Bu nedenle, bu klinik değişikliklerin ve kırılganlık öncesi durumdan başlayarak altta yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, birçok geriatrikçinin kırılganlığın artmasının yaşlanmadan ayırt edilebileceği ve sonuç olarak potansiyel olarak geri dönüşümlü olduğu izlenimini doğrulayabilir.Bu nedenle, zayıf sürecin fizyopatisi ve klinik ve biyolojik özellikleri hakkında bir güncelleme sağlar ve olası önleyici yaklaşımlar hakkında spekülasyon yaparız.


BACKGROUND Preklinik diyastolik disfonksiyon (PDD), normal sistolik fonksiyona, diyastolik disfonksiyona sahip ancak kalp yetmezliği (HF) belirtileri olmayan denekler olarak tanımlanmıştır.Sendromun klinik fenotipi ve doğal geçmişi iyi tanımlanmamıştır.Bu çalışmanın amacı, normal sistolik fonksiyona sahip bir grup hastada klinik fenotipi ve HF'ye ilerlemeyi ve orta veya şiddetli diyastolik disfonksiyonu, Framingham kriterlerine veya ekokardiyografi sırasında HF'nin herhangi bir semptomuna göre HF'nin herhangi bir klinik tanısı olmadan Doppler kriterleri ile belirlenmek üzere belirlemekti.YÖNTEMLER Yazarlar, Mayo Clinic ekokardiyografi veritabanının kaynaklarını, 2005 yılında ekokardiyografisi olan hastalar arasında, Doppler kriterlerine göre orta veya şiddetli diyastolik disfonksiyonu olan bir kohort ve EF> veya =% 50 arasında art arda seçmek için kullandılar.Hastalar, ekokardiyografi sırasında HF veya herhangi bir HF semptomu spesifik olarak dispnöea, ödem veya yorgunluk tanısı alamamıştı; ne de sınıf 3 veya daha büyük valvüler disfonksiyon (triküspid valf hariç).Toplam 82 hasta tıbbi tablolarını gözden geçirdi.Birincil uç nokta, (1) HF'nin Framingham kriterlerine göre veya (2) dispnöea, oedema veya yorgunluk belirtilerine göre geliştirilmesi zamanıydı.SONUÇLAR PDD deneklerinin kohortunun yaş ortalaması 69+/-10 yaş olup, bir kadın (%67) preponderansı saptanmıştır.Hipertansiyon varlığı %76, koroner arter hastalığı %29, paroksizmal atriyal fibrilasyon %26, tahmini kreatinin klerensi 60 ml/dak %51 idi.Framingham kriterlerine göre HF'nin 2 yıllık kümülatif gelişme olasılığı %1,9 iken, 2 yıllık kümülatif herhangi bir semptom gelişme olasılığı %31,1 idi.Kardiyak hastaneye yatış için 2 yıllık kümülatif olasılık %21.2 idi.Periferik vasküler hastalık ve hipertansiyon bağımsız olarak semptomların gelişmesi için artan olasılıkla ilişkiliydi.SONUÇ Çalışma, hipertansiyon, hiperlipidemi, CAD ve renal disfonksiyonun PDD'li hastalarda yaygın olduğunu göstermektedir.Daha da önemlisi, 2 yıl boyunca klinik HF gelişimine ilerleme düşük olmasına rağmen, 2 yıl boyunca semptomların ve kardiyak hastaneye yatışların gelişmesine orta derecede bir ilerleme vardı.Sadece PVD ve hipertansiyonun bağımsız olarak PDD ile ilgili semptomların gelişimine ilerleme ile ilişkili olduğu bulgusuna dayanarak, yazarlar ventriküler-arteriyel etkileşimin, diyastolik disfonksiyonun semptomların gelişimine ilerlemesi için önemli olabileceğini tahmin ediyorlar.


Önemli kanıtlar, kolorektal kanserin (CRC) kemoprevensiyonu için aspirinin etkinliğini ve vasküler hastalığın önlenmesinde iyi bilinen faydaları destekler.Epidemiyolojik çalışmalar sürekli olarak aspirin kullanımı ve CRC riski arasında ters bir ilişki gözlemlemiştir.Dört randomize, kardiyovasküler hastalık önleme çalışmasından yaklaşık 14.000 hastanın uzun süreli posttrial takibinin yakın zamanda yapılan bir havuzlu analizi, yaklaşık beş yıl boyunca günlük aspirin tedavisinin 20 yıllık CRC mortalitesinde% 34'lük bir azalma ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Dört randomize adenom önleme çalışmasında kolorektal adenom veya kanser öyküsü olan yaklaşık 3.000 hastanın ayrı bir metaanalizi, aspirinin gelişmiş adenomların oluşumunu% 28 ve herhangi bir adenomun% 17 oranında azalttığını göstermiştir.Aspirin, kalıtsal bir CRC sendromu olan Lynch sendromu olan hastaların klinik bir çalışmasında da yararlı olduğu gösterilmiştir; Aspirin ile en az iki yıl boyunca tedavi edilenlerde, randomizasyondan beş yıl sonra ve aspirin kesildikten sonra başlayan CRC riskinde% 50 veya daha fazla azalma vardı.Birkaç gözlemsel çalışma, aspirin kullanan CRC'li hastalar arasında hayatta kalmada bir artış olduğunu göstermiştir.Birlikte ele alındığında, bu bulgular, CRC önlemede uzun süreli aspirin kullanımının göz önünde bulundurulması durumunu güçlendirir.Bu zorlayıcı verilere rağmen, özellikle düşük riskli popülasyonlarda, uzun süreli aspirin kullanımı ile ilişkili risk ve fayda dengesi konusunda fikir birliği eksikliği vardır.Kanserin önlenmesi için kullanılacak en uygun doz ve aspirinin antikanser etkisinin altında yatan kesin mekanizma daha fazla araştırma gerektirir.


Kemokinlerin bağışıklık ve endotel hücre aktivasyonu ve proliferasyonunda işlev görmesi için iyi kurulmuş olmasına rağmen, hızla büyüyen bir literatür, CXC Chemokin reseptörleri CXCR3, CXCR4 ve CXCR7'nin katı tümörlerin gelişiminde ve ilerlemesinde kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir.Bu kemokin reseptörlerinin tümörigenezideki etkisi, paylaşılan ligandlar I-TAC (CXCL11) ve SDF-1 (CXCL12) ile etkileşimler yoluyla aracılık eder.Son on yılda, CXCR4'ün çoğu insan katı tümörlerinde aşırı ifade edildiği ve kanser metastazındaki rolünü aydınlatmaya yönelik önemli bir dikkat kazandığı bildirilmiştir.Anti-kanserli ajanların mevcut silah deposunu zenginleştirmek için, CXCL12-CXCR4 ekseninin birçok inhibitörleri, neo-adjuvan tedaviler için ek veya alternatif ajanlar olarak ortaya çıkmıştır ve bunların çoğu bile gelişimlerinin klinik öncesi ve klinik aşamalarındadır.Bununla birlikte, CXCR7'nin CXCL12 için başka bir reseptör olarak bulunması, oldukça yüksek bağlanma afinitesine ve kanser ilerlemesine katılımına ilişkin son raporlara sahip olması, CXCR4'ün kanser kemoterapötikleri olarak "seçici abluka" potansiyelini sorgulamıştır.İlginç bir şekilde, CXCR7, CXCR3 için kurulmuş bir ligand olan başka bir kemokin CXCL11'i de bağlayabilir.Son raporlar, CXCR3 ve ligandlarının farklı katı tümörlerde aşırı eksprese edildiğini ve tümör büyümesini ve metastazını düzenlediğini belgelemiştir.Bu nedenle, etkili anti-kanser tedavilerinin gelişimi için bu üç kemokin reseptörü ile onların ligand aracılı sinyalleme kaskatları arasındaki etkileşimleri ve çaprazlamaları göz önünde bulundurmak önemlidir.Ortaya çıkan kanıtlar, bu reseptörlerin tümör endotelyal hücrelerinde olduğu gibi kanser kök hücrelerinde de diferansiyel olarak ifade edildiğini ve tümör anjiogenezi ve metastazının düzenlenmesinde doğrudan rol oynadıklarını göstermektedir.Bu incelemede, bu reseptör üçlüsünün ortak ligandları aracılığıyla aracılık ettiği sinyallere ve tümör büyümesi ve ilerlemesindeki rollerine odaklanacağız.


Mitozda siklin A'nın rolünü incelemek için mikroenjeksiyon ve time-lapse video mikroskobu kullandık.Hücre döngüsündeki belirli noktalarda saflaştırılmış, aktif siklin A/siklin bağımlı kinaz 2 (CDK2) enjekte ettik ve hücre bölünmesi üzerindeki etkisini tahlil ettik.Siklin A / CDK2'nin G2 faz hücrelerini mikroenjeksiyondan 30 dakika içinde mitoza, kontrol hücreleri mitoza girmeden 4 saate kadar süreceğini bulduk.Genellikle bu prematüre mitoz anormaldir; kromozomlar tamamen yoğunlaşmaz ve kız hücreleri kaynaşır.Dikkat çekici bir şekilde, siklin A / CDK2'yi S faz hücrelerine mikroenjeksiyonun, aşağıdaki G2 fazı veya mitozu boyunca ilerleme üzerinde hiçbir etkisi yoktur.Tamamlayıcı deneylerde siklin A/CDK2 aktivitesini inhibe etmek için p21Cip1/Waf1/Sdi1 (p21N) aminoterminusunu hücrelere mikro enjekte ettik.P21N'nin S fazı veya G2 faz hücrelerinin mitoza girmesini önleyeceğini ve erken profaz hücrelerinin interfaza geri dönmesine neden olacağını bulduk.Bu sonuçlar siklin A/CDK2'nin mitoza giriş için ve mitoz yoluyla geç profaza kadar ilerleme için gerekli olan bir hız sınırlayıcı bileşen olduğunu göstermektedir.Ayrıca, siklin A / CDK2'nin yakın zamanda açıklanan profaz kontrol noktasının hedefi olabileceğini öne sürüyorlar.


Yetişkin hücrelerden hayvanların klonlanması, yetişkin hücrelerin gelişim durumunun, oosit içindeki karakteristik olmayan faktörlerle embriyonik hücrelerinkine yeniden programlanabileceğini göstermiştir.Daha yakın zamanlarda, oosit kullanmadan somatik hücrelerde pluripotentliği tetikleyebilen, indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri üreten transkripsiyon faktörleri tespit edilmiştir.iPS hücreleri, epigenetik yeniden programlamanın altında yatan moleküler mekanizmaları incelemek için benzersiz bir platform sağlar.Dahası, iPS hücreleri bize normal gelişim ve hastalık ilkeleri hakkında bilgi verebilir ve sonuçta hastaların özel olarak tasarlanmış hücre tedavisi ile tedavisini kolaylaştırabilir.


Cinsel farklılıkların akut koroner sendromları (ACS) takiben kısa süreli mortaliteyi modüle edip etmediğine dair çelişkili bilgiler vardır.OBJEKTİFLER ACS'de cinsiyet ve 30 günlük mortalite arasındaki ilişkiyi araştırmak ve bu ilişkinin ACS spektrumunda geniş bir veritabanı kullanarak klinik sendrom veya koroner anatomi tarafından değiştirilip değiştirilmediğini belirlemek ve potansiyel olarak kafa karıştırıcı klinik kovaryatlar için ayarlama yapmak.DESIGN, SETTING, and Participants 1993-2006 yılları arasında 11 bağımsız, uluslararası, randomize ACS klinik çalışmasından oluşan ve veritabanları Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina'da tutulan hastaların bir kolaylık örneği.136 247 hastadan 38 048'i (%28), ST segment yükselti miyokard enfarktüsü (STEMI), 14 466 (%29 kadın) non-STEMI (NSTEMI) ve 19 777 (%40 kadın) kararsız anjina hastasıydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ ACS'yi takip eden otuz günlük mortalite.SONUÇLAR Otuz günlük mortalite kadınlarda %9,6 ve erkeklerde %5,3 idi (ods oranı [OR], 1.91; %95 güven aralığı [CI], 1.83-2.00).Çok değişkenli ayarlamadan sonra, mortalite kadınlar ve erkekler arasında önemli ölçüde farklı değildi (ayarlanmış OR, 1.06; %95 CI, 0.99-1.15).ACS etkileşiminin türüne göre anlamlı bir seks gösterilmiştir (P  .001).STEMİ'de kadınlar arasında 30 günlük mortalite daha yüksekti (ayarlı OR, 1.15; %95 CI, 1.06-1.24), oysa NSTEMI'de (ayarlı OR, 0.77; %95 CI, 0.63-0.95) ve kararsız anjinada mortalite kadınlar arasında daha düşüktü (ayarlı OR, 0.55; %95 CI, 0.43-0.70).Anjiyografik veriye sahip 35 128 hastadan oluşan bir kohortta, kadınlar daha sık olarak engelleyici olmayan (%15'e karşı %8) ve daha az sıklıkla ACS tipine bakılmaksızın 2-vessel (%25'e karşı %28) ve 3-vessel (%23'e karşı %26) koroner hastalığa sahipti.Anjiyografik hastalık şiddeti için ek ayarlamadan sonra, kadınlar arasında 30 günlük mortalite, ACS tipine bakılmaksızın erkeklerden önemli ölçüde farklı değildi.Seks ile 30 günlük mortalite arasındaki ilişki, anjiyografik hastalık şiddeti düzeyleri arasında benzerdi (etkileşim için P = .70).ACS'li hastalar arasında 30 günlük mortalitede cinsiyete dayalı farklılıklar mevcut olup klinik sunuma bağlı olarak değişmektedir.Bununla birlikte, bu farklılıkların büyük ölçüde, anjiyografik olarak belgelenmiş hastalığın sunumundaki ve ciddiyetindeki klinik farklılıklarla açıklandığı görülmektedir.


Hepatit B X proteini (HBx) hepatit B virüsü (HBV) replikasyon döngüsünde önemli bir rol oynar, ancak HBx'in işlevi yakın zamana kadar zor olmuştur.Yakın zamanda HBV genomundan transkripsiyonun (kovalent olarak kapalı dairesel DNA, cccDNA) kromozom 5/6 kompleksinin (Smc5/6) yapısal bakımı ile engellendiği ve HBx'in önemli bir işlevinin DNA hasarı bağlayıcı protein 1 (DDB1) E3 ubiquitin ligazını bu kompleksi bozulma için hedeflemek için yönlendirmek olduğu gösterilmiştir.Bunu yaparak, HBx Smc5/6 tarafından transkripsiyon baskısını hafifletir ve HBV gen ifadesini uyarır.Bu incelemede, HBx ve Smc5/6 arasındaki etkileşimin nasıl tanımlandığını ve karakterize edildiğini ayrıntılı olarak tartışıyoruz.Ayrıca, cccDNA transkripsiyonunun Smc5/6 tarafından bastırılması, HBx ekspresyonunun zamanlaması ve HBx'in hepatosellüler karsinomun (HCC) teşvik edilmesindeki potansiyel rolü hakkında bilinenleri tartışıyoruz.


Arka plan.Hepatit C virüsü (HCV), pediatrik karaciğer hastalığının az takdir edilen bir nedenidir ve en sık dikey bulaşma (VT) ile elde edilir.1-2 ayda HCV RNA için bebekleri tarama seçeneğini içeren mevcut kılavuzlar, mevcut gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tabanlı testlerden önceki verilere dayanmaktadır.Önceki çalışmalar VT oranlarının %4-15 olduğunu ve yüksek maternal viral yüke sahip bir ilişki olduğunu göstermiştir.HCV VT'li bebeklerde HCV RNA'sını değerlendirdik ve Kahire, Mısır'daki bir prospektif kohortta anne risk faktörlerini değerlendirdik.Yöntemler.Hamile kadınlar Aralık 2012'den Mart 2014'e kadar HCV için tarandı.HCV viremisi olanlar için, bebekleri gerçek zamanlı PCR kullanarak HCV RNA için 12 ayda test edildi.HCV VT derneği için değerlendirilen anne risk faktörleri arasında HCV RNA seviyeleri, doğum modu ve maternal IL28B genotipi vardı.Sonuçlar.2514 kadından toplam 54'ü viremik (%2.1) olup 56 bebek doğurmuştur.Bunlardan 49 kadından 51'i 12 aylıkken test edildi.Sadece 7 bebek viremikti, HCV VT oranı %14,3 idi (49'un 7'si).Bebeklerde medyan HCV RNA 2100 IU/mL idi.Analiz edilen anne risk faktörlerinin hiçbiri bulaşma ile ilişkili değildi.Sonuç.HCV'nin son derece endemik olduğu Mısır'da, genel olarak 12 aylık bir HCV VT oranı %14,3 olarak gözlemledik.Daha ileri çalışmalar, HCV'yi dikey olarak iletme olasılığı daha yüksek olan hamile kadınların daha iyi tanımlanmasına ve kroniklik geliştirme olasılığını belirlemek için bebeklerin daha erken test edilmesine odaklanmalıdır.


Birkaç çalışma, yüksek riskli insan papilloma virüsü (HPV) tipleri için yapılan testlerin, biraz daha düşük bir özgüllüğe sahip olmasına rağmen, sitoloji ile karşılaştırıldığında CIN2+ için daha iyi bir duyarlılıkla sonuçlandığını göstermiştir.YÖNTEMLER HPV testini (HC-II) birincil tarama yöntemi olarak sitoloji ile karşılaştıran HART çalışmasına katıldıktan sonra en az bir smear ile takip sonuçları elde ettik.SONUÇLAR 6 yıllık bir medyan takip ile, 42 ek CIN2+ vakası tespit edildi; Temelde HPV pozitif olan kadınların, HPV negatif olanlara göre CIN2+ geliştirme olasılığı daha yüksekti (tehlike oranı (HR) 17.2; %95 güven aralığı (CI) (9.3-31.6) ve viral yükün artmasıyla risk arttı.HPV-negatif kadınlarla karşılaştırıldığında (göreceli ışık birimi (RLU) 1), HR (95% CI) 1-10 RLU için 5.4 (1.6, 18.2) ve RLU için 25.5 (13.6, 47.9) idi.Pozitif sitoloji (sınır çizgisi veya negatif ile karşılaştırıldığında daha kötü), daha az ölçüde (HR 8.7;% 95 CI (4.5-17.1)) olmasına rağmen, CIN2'nin geliştirilmesini de öngördü.Sadece bir vaka CIN3 ve üç vaka CIN2 pozitif sitoloji sonucu gösteren ancak başlangıçta HPV negatif olan kadınlarda bulundu.5 yıllık takipten sonra, CIN2+, HPV testinden sonra CIN2+ için çok daha uzun bir düşük risk aralığına işaret eden negatif sitoloji sonucu gösteren kadınların %0,48'ine kıyasla, başlangıçta HPV negatif olan kadınların %0.23'ünde meydana geldi.


Trakoma bağlı körlük cerrahi, antibiyotikler, yüz hijyeni ve çevresel iyileştirmeler (SAFE) yoluyla önlenebilir.Son araştırmalar, trakomun Güney Sudan'da ciddi bir körlük nedeni olduğunu göstermiştir.Bu anketi Jonglei Eyaleti'nin Ayod İlçesi'nde kör edici trakomu ortadan kaldırmak için müdahale faaliyetlerine olan ihtiyacı tahmin etmek için yaptık.YÖNTEMOLOJİ VE BULUŞLAR Kesitsel iki aşamalı küme rastgele bir anket Kasım 2006'da yapıldı.Seçilen hanelerin tüm sakinleri, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) basitleştirilmiş derecelendirme şemasını kullanarak trakom için klinik olarak değerlendirildi.392 haneden toplam 2,335 kişi incelendi ve bunlardan 1,107'si 14 yaşın üzerindeydi.1-9 yaş arası çocuklarda aktif trakom belirtilerinin görülme sıklığı: trakomatöz inflamasyon foliküler (TF) =% 80.1 (% 95 güven aralığı [CI], 73.9-86.3); trakomatozlu inflamasyon yoğun (TI) =% 60.7 (% 95 CI, 54.6-66.8); ve TF ve / veya TI (aktif trakom) =% 88.3 (% 95 CI, 83.7-92.9) idi.Trakomatöz trikiyazisin (TT) prevalansı 14 yaşın üzerindeki yetişkinlerde %14.6 (%95 CI, 10.9-18.3); 1-14 yaş arası çocuklarda %2.9 (%95 CI, 0.4-5.3) ve genel olarak %8.4 (%95 CI, 5.5-11.3) idi.TT ile 14 yaşın üzerindeki kişilerde kornea opaklığı prevalansı %6,4 idi (%95 CI, 4.5-8,3).Cinsiyetler arasında trahoma belirtilerinin prevalansında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.Trahoma, ankete katılan hemen hemen tüm haneleri etkiledi: 384/392 (%98,0) aktif trahoma hastası en az bir kişi ve 130 (%33,2) trikiyazisi olan en az bir kişi vardı.KONCLUSIONS Trachoma, Ayod'da gereksiz bir halk sağlığı sorunudur.Aktif trakom ve trikiyazisin yüksek prevalansı, Güney Sudan'ın diğer çatışma sonrası bölgelerinde bulunan kör edici trakomun ağır yükünü doğrulamaktadır.DSÖ'nün önerdiği eşiklere dayanarak, SAFE stratejisinin tüm yönleri Ayod'daki kör edici trakomu ortadan kaldırmak için belirtilmiştir.


Transkripsiyon faktörlerinin E2F ailesi, hücre döngüsü boyunca uygun ilerleme için gerekli genlerin düzenlenmesi için gereklidir.E2F ailesinin beş üyesi daha önce E2F1-5 olarak rapor edilmiştir.Beşi de temel genlerin transkripsiyon düzenlemesinde kilit unsurlardır ve bunlar, quiescent hücrelerde (E2Fs 13) aşırı eksprese edildiğinde S-faz ilerlemesini indükleyenler ve bunu yapmayanlar olmak üzere iki fonksiyonel gruba ayrılabilirler (E2Fs 45).Burada, E2F-6 olarak adlandırdığımız bu ailenin yeni bir üyesinin kimliğini anlatıyoruz.E2F-6, özellikle DNA bağlama, heterodimerizasyon ve işaretli kutu etki alanlarında E2Fs 15 ile önemli bir homoloji paylaşır.E2Fs 15'in aksine, E2F-6 bir transaktivasyon ve bir cep proteini bağlanma alanından yoksundur, bu nedenle E2F ailesi içinde benzersiz bir üçüncü grup oluşturur.E2F-6, DP proteinleri (hem DP-1 hem de DP-2) in vitro ve in vivo ile heterodimerler oluşturabilen bir nükleer proteindir.Sonuçlarımız, E2F-6 ve DP proteinleri arasında oluşan kompleksin, yüksek DNA bağlanma aktivitesine sahip olduğunu, E2 promotörden (TTTCGCGC) türetilen E2F konsensüs sitesinden biraz farklı olan TTTCCCGC E2F tanıma alanı için bir tercih gösterdiğini göstermektedir.E2F ailesinin diğer üyelerinin aksine, E2F-6'nın ektopik ifadesi, transkripsiyonu etkinleştirmek yerine E2F tanıma sitelerine sahip organizatörlerden transkripsiyonu engeller.Ek olarak, E2F-6'nın aşırı ekspresyonu, E2F-1 ve DP-1'in eş ekspresyonunun transaktivasyonel etkilerini bastırır.E2F-6'nın inhibitör etkisi, DNA bağlanma aktivitesine ve DP'lerle heterodimer oluşturma yeteneğine bağlıdır.İlginç bir şekilde, E2F-6'nın ektopik ifadesi, S-fazında hücrelerin birikmesine yol açar.Verilerimiz, E2F-6 ifadesinin S-fazını indüklemek yerine S-fazından çıkışı geciktirdiğini, bu da E2F-6 ve daha önce bilinen E2F ailesi üyeleri arasındaki fonksiyonel farkı daha da vurgulamaktadır.


Bu inceleme, aterosklerotik lezyonların ilerlemesinde kritik, son adımları anlamak için mevcut paradigmayı yeniden gözden geçirecektir.Bu şema, büyük ölçüde Davies ve meslektaşları tarafından otopsi dokularının gözlemlerinin bir sonucu olarak, 1 2, aterosklerotik koroner arter hastalığında ölüm nedeninin gelişmiş bir aterosklerotik lezyonun yırtılması olduğunu iddia ediyor.Bu varsayım kısmen doğru olsa da, son otopsi çalışmaları eksik olduğunu göstermektedir.Bu paradigmayı yeniden gözden geçirmek için, Amerikan Kalp Birliği (AHA) tarafından önerilen lezyonlar için morfolojik sınıflandırma şemasını yeniden inceledik.3 4 Bu şemanın 2 nedenden dolayı kullanılması zordur.İlk olarak, hatırlanması zor olan harf kodlarıyla değiştirilen çok uzun bir Roma rakamları listesi kullanır.İkincisi, lezyon ilerlemesinin düzenli, doğrusal bir modelini ima eder.Bu belirsiz olma eğilimindedir, çünkü tüm lezyonların ilerlemesi sırasında tek bir olay dizisi olup olmadığı net değildir.Bu nedenle, AHA kategorileriyle uyumlu, ancak kullanımı daha kolay, çok çeşitli morfolojik varyasyonlarla başa çıkabilen ve mekanik çıkarımlarla aşırı yüklenmeyen daha basit bir sınıflandırma şeması tasarlamaya çalıştık.Mevcut paradigma, AHA tarafından tanımlanan tip IV lezyonlarının veya "ateromalar" ın kararlı olduğu inancına dayanmaktadır, çünkü yağlı, nekrotik çekirdek pürüzsüz bir kas hücresi zengin fibröz kapak tarafından bulunur.Virchow'un 1858'deki analizi, tarihsel olarak "asterom" teriminin bir dermal kist ("Grutzbalg"), bir yağlı kist anlamına geldiğine dikkat çekti.


Bir konakçıda mikrobiyal hayatta kalma genellikle bir patojenin konak savunma mekanizmalarından kaçışı teşvik eden değişiklikler geçirme yeteneğine bağlıdır.İnsan-patojenik mantar Cryptococcus neoformans, dokuda kalıcılığı teşvik eden in vivoda fenotipik geçişe uğrar.Mikroarray ve gerçek zamanlı PCR analizleri ile, alerjen 1 geninin (ALL1) hem logaritmik büyüme sırasında hem de makrofajlarda hücre içi büyüme sırasında hipervirülent mukoid anahtar varyantında aşağı doğru regüle olduğu bulunmuştur.ALL1 geni, kapsül oluşumunda yer alan küçük bir sitoplazmik proteini kodlar.All1Delta gen silme mutantının büyümesi normaldi.Mucoid switch varyantının hücrelerine benzer şekilde, all1Delta hücreleri, pürüzsüz ebeveynin hücrelerinden ve üretilen tamamlayıcı suştan daha büyük bir polisakkarit kapsülü üretti ve büyütülmüş kapsül makrofaj fagositozunu inhibe etti.Mutant, kapsül indüksiyonunda diğer tüm varyantlara kıyasla mütevazı bir kusur sergiledi.Hayvan modellerinde all1Delta mutantının fenotipi, azalmış konak hayatta kalma ve yüksek intrakraniyal basınç ile karakterize olan mucoid switch varyantının hipervirülent fenotipini taklit etti.Azalmış sağkalım, muhtemelen hem etkisiz hücre aracılı bağışıklık tepkisinin hem de makrofajlar tarafından bozulmuş fagositozun sonucudur.Sonuç olarak, çoğu virülans ilişkili genin kaybının aksine, gen fonksiyon kaybının zayıflatılmış virülansla sonuçlandığı yerde, ALL1 geninin kaybının host-patojen etkileşimini değiştirerek virülans artırdığı ve böylece klerensi bozduğu sonucuna vardık.Verilerimiz, yüksek intrakraniyal basınçla ilişkili ilk kriptokokkal geni tanımladı ve çevresel fırsatçı bir patojenin, gen fonksiyonunun epigenetik olarak düşürülmesiyle vivodaki virulansını değiştirdiği hipotezini destekliyor.


İyonotropik glutamat reseptörleri (iGluR'ler), merkezi sinir sistemindeki hızlı sinaptik iletimin aracılığı için gerekli olan ligand-geçitli iyon kanallarının bir ailesini oluşturur.Bu reseptörler sinir sisteminin gelişimi ve işlevi için önemli bir rol oynar ve öğrenme ve hafızada gereklidir.Bununla birlikte, iGluR'lar da birkaç beyin bozukluğu için nedensel rollere dahil edilir veya bunlara sahiptir.Epilepsi, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve şizofreni.Nörolojik hastalıklara karışmaları, yapılarına ve işlevlerine olan yaygın ilgiyi uyarmıştır.GluA2 kapsamlı çalışmalarının ligand bağlayıcı etki alanını içeren bir rekombinant çözünebilir proteinin yapısının 1998'deki ilk yayınından bu yana, farklı ligandlar da dahil olmak üzere vahşi tip ve mutant proteinlerin çok sayıda kristal yapısını sağlamıştır.Fonksiyonel verilerle birlikte elde edilen yapısal bilgiler, reseptör aktivasyonu ve agonistler tarafından duyarsızlaştırma, antagonistler tarafından inhibisyon ve pozitif allosterik modülatörler tarafından duyarsızlaştırma bloğu modellerine yol açmıştır.Ayrıca, yapısal ve fonksiyonel çalışmalar yeni seçici bileşiklerin tasarımı için güçlü bir platform oluşturmuştur.


Mağaza ile çalışan Ca(2+) girişi (SOCE), nonxcitable hücrelerdeki ana Ca(2+) giriş mekanizmasıdır.Stromal-etkileşim molekülü 1 (STIM1) SOCE aktivasyonunu tetikleyen bir endoplazmik retikulum Ca(2+) sensörüdür.Bununla birlikte, STIM1'in kanser ilerlemesini düzenlemedeki rolü tartışmalıdır ve klinik önemi belirsizdir.Burada STIM1 bağımlı sinyallemenin servikal kanser hücresi proliferasyonu, göç ve anjiogenez için önemli olduğunu gösteriyoruz.Tümör dokusunda STIM1 aşırı ekspresyonu, erken evre servikal kanser vakalarının %71'inde belirtilmiştir.Tümör dokularında, STIM1 ekspresyon seviyesi metastaz ve hayatta kalma riski ile önemli ölçüde ilişkilidir.EGF uyarılmış kanser hücresi göçü, STIM1 ekspresyonunu gerektirir ve EGF, juxta-membran bölgelerinde STIM1 ve Orai1 arasındaki etkileşimi arttırır ve böylece Ca(2+) akınına neden olur.STIM1, Ca(2+)-regüle proteaz kalpanın yanı sıra Ca(2+)-regüle sitoplazmik kinaz Pyk2'nin aktivasyonunu içerir ve bu da göçmen servikal kanser hücrelerinin odak-bağımlılık dinamiklerini düzenler.P21 protein seviyelerinin artması ve Cdc25C protein seviyelerinin azalması nedeniyle, servikal kanser hücrelerinde STIM1-seslenmesi, S ve G2/M fazlarında hücre döngüsünü durdurarak hücre proliferasyonunu önemli ölçüde inhibe eder.STIM1 ayrıca servikal kanser hücrelerinde VEGF üretimini düzenler.STIM1 ekspresyonu veya SOCE aktivitesinin ablukası ile müdahale, hayvan modellerinde tümör anjiogenezini ve büyümesini inhibe ederek, STIM1 aracılı Ca(2+) akınının inhibe edici tümör gelişiminde önemli rolünü teyit eder.Bu sonuçlar STIM1 bağımlı sinyalizasyonunu terapötik müdahale için çekici bir hedef haline getirir.


Hem ökaryotik hem de prokaryotik hücreler çevrelerine küçük, fosfolipid kaplı veziküller salarlar.Hücreler neden vezikülleri serbest bırakır?İlk çalışmalar, ökaryotik veziküllerin eskimiş hücresel molekülleri çıkarmak için kullanıldığını göstermiştir.Her ne kadar veziküllerin bu salınımı hücre için yararlı olsa da, veziküller çevreleri için, örneğin kanda, veziküllerin koagülasyonu destekleyen bir yüzey sağlayabileceği bir tehlike olabilir.Veziküllerin, ökaryotik hücreler tarafından biyomolekülleri transmembran reseptörleri ve genetik bilgi olarak değiştirmek için kullanılan kargo kapları olduğuna dair kanıtlar birikiyor.Bakteriler ayrıca hücre dışı veziküller aracılığıyla birbirleriyle iletişim kurdukları için, hücre dışı kargo taşıyıcıları aracılığıyla hücrelerarası iletişim evrim boyunca korunmuş gibi görünmektedir ve bu nedenle veziküllerin hücreler arasında bilgi alışverişinin yüksek verimli, sağlam ve ekonomik bir şekli olması muhtemeldir.Dahası, veziküller hücreleri atık veya ilaç birikiminden korur, fizyolojiye ve patolojiye katkıda bulunurlar ve biyobelirteçlerden antikanser tedavisine kadar sayısız potansiyel klinik uygulamaları vardır.Veziküller kan-beyin bariyerini geçebileceğinden, belki de doğal olarak oluşan lipozomlar olarak kabul edilebilirler.Ne yazık ki, vezikül salınımı ve veziküllerin yolları, yayılmayı kolaylaştırmak ve bağışıklık gözetiminden kaçmak için tümörler ve bulaşıcı hastalıklar tarafından da kullanılmaktadır.Bu incelemede, veziküllerin farklı tipleri, isimlendirme, fonksiyonları ve klinik önemi ele alınacaktır.


DNA metilasyon seviyelerinin, insan dokularının ve hücre tiplerinin geniş bir yelpazesindeki yaşı doğru bir şekilde tahmin etmek için kullanılıp kullanılamayacağı veya ortaya çıkan yaş tahmininin biyolojik olarak anlamlı bir ölçü olup olmadığı henüz bilinmemektedir.SONUÇLAR I, çoğu doku ve hücre tipinin DNA metilasyon yaşını tahmin etmeye izin veren çok dokulu bir yaş öngörücü geliştirdi.Serbest olarak mevcut olan tahminör, 51 sağlıklı doku ve hücre türünü kapsayan 82 Illumina DNA metilasyon dizisi veri setinden 8.000 örnek kullanılarak geliştirilmiştir.DNA metilasyon çağının aşağıdaki özelliklere sahip olduğunu buldum: Birincisi, embriyonik ve indüklenmiş pluripotent kök hücreler için sıfıra yakın; ikincisi, hücre geçiş numarasıyla ilişkilidir; üçüncüsü, yaş ivmesinin oldukça kalıtsal bir ölçüsüne yol açar; ve dördüncüsü, şempanze dokuları için geçerlidir.32 veri kümesinden 6.000 kanser örneğinin analizi, kabul edilen 20 kanser türünün hepsinin ortalama 36 yıl ile önemli bir yaş ivmesi gösterdiğini göstermiştir.Kanser dokusunun düşük yaşta hızlanması, yüksek sayıda somatik mutasyon ve TP53 mutasyonu ile ilişkilendirilirken, steroid reseptörlerindeki mutasyonlar meme kanserinde DNA metilasyon yaşını büyük ölçüde hızlandırır.Son olarak, kromatin durumları ve doku varyansı açısından birlikte yaşlanan bir saat oluşturan 353 CpG alanını karakterize ediyorum.SONUÇLAR DNA metilasyon yaşının epigenetik bakım sisteminin kümülatif etkisini ölçmesini öneriyorum.Bu yeni epigenetik saat, gelişimsel biyoloji, kanser ve yaşlanma araştırmalarında bir dizi soruyu ele almak için kullanılabilir.


Koroner kalp hastalığı (CHD) hastaları genellikle diğer damar bölgelerinde aterosklerotik vasküler hastalık gösterirler.Tüm vücut MR görüntülemenin CHD hastalarında eşlik eden arteryel patolojileri ne sıklıkta tespit ettiğini ve bu patolojilerin daha önce hastalar tarafından ne sıklıkta bilinmediğini değerlendirdik.Nüfusa dayalı Heinz Nixdorf Recall Study'deki 4,814 katılımcıdan 327'si CHD (yani önceki koroner bypass ameliyatı, anjiyoplasti); bunlardan 160'ı (ortalama yaş 66.4) beyin MR'ı, kalp ( koroner arterler hariç) ve tüm vücut MR anjiyografisi kullanılarak incelendi.Her bir vasküler patolojinin prevalansı değerlendirildi, diğerleri ile ilişkilendirildi ve hastaların geçmişleriyle karşılaştırıldı.160 CHD hastasından 16'sı (%10) MR inme belirtileri gösterdi ve 77'sinde (%48.1) en az bir ekstraserebral periferik arterde (koronlar dışında), 28'i (%17.5) ilgili renal arter stenozları ve ilgili ekstraserebral iç karotid arter stenozları olan 20 (%12.5) dahil olmak üzere bir stenoz vardı.Miyokard enfarktüsü olan 81 vakanın 12'sinde ve serebrovasküler enfarktüsü olan 16 vakanın 11'inde yanlış negatif tarihler bildirilmiştir.Bu tüm vücut ateroskleroz MR tarama programı koroner kalp hastalığı hastalarında daha önce bilinmeyen eşlik eden vasküler hastalığın tespit edilmesini sağlar.Potansiyel değeri daha sonraki çalışmalarda değerlendirilmelidir.


Mitokondriyal antiviral sinyalleme proteini (MAVS; IPS-1, VISA ve CARDIF olarak da bilinir) RNA virüslerine karşı doğuştan gelen bağışıklık yanıtı için gereklidir.MAVS, viral RNA'lara bağlanan sitosolik RIG-I benzeri reseptörlerden gelen sinyalleri transdüs eder.Ancak MAVS'nin tip-I interferonlarını indüklemek için IRF3 gibi aşağı akış transkripsiyon faktörlerini nasıl etkinleştirdiği iyi anlaşılamamıştır.Virüs bulaşmış hücrelerden elde edilen mitokondrinin sitosolde IRF3'ü aktive ettiği hücresiz bir sistem kurduk.Sitosolün fraksiyonasyonu, UBC5'in IRF3 aktivasyonu için gerekli bir ubiquitin-konjugasyon enzimi (E2) olarak tanımlanmasına yol açtı.İndüklenebilir bir RNAi stratejisi kullanarak, viral enfeksiyonla IRF3 aktivasyonu için katalitik olarak aktif UBC5'in gerekli olduğunu gösteriyoruz.IRF3'ün aktivasyonu da NEMO'nun iki ubiquitin bağlayıcı etki alanını gerektirir.Ayrıca, endojen ubiquitin'in K63R mutantı ile değiştirilmesinin IRF3'ün viral aktivasyonunu ortadan kaldırdığını ve K63 poliubiquitinasyonunun IRF3 aktivasyonunda önemli bir rol oynadığını gösteriyoruz.


Neoadjuvan kemoterapi (NAC), meme kanseri olan hastaların % 30'unda patolojik tam bir yanıt (pCR) indükler.Bununla birlikte, birçok hasta kemoterapiden sonra artık kansere sahiptir, bu da bir pCR elde edenlere göre daha yüksek metastatik nüks riski ve daha zayıf sonuç ile ilişkilidir.NAC'den sonra tümörlerin moleküler profillemesinin ilaç direnci ile ilişkili genleri tanımlayabileceğini varsaydık.Dijital transkript sayımı, NAC'den sonra cerrahi olarak yeniden kesilmiş meme kanserlerini profillemek için kullanıldı.Bir ERK fosfataz olan çift özgüllük proteini fosfataz 4'ün (DUSP4) düşük konsantrasyonları, yüksek NAC sonrası tümör hücresi proliferasyonu ve bazal benzeri meme kanseri (BLBC) durumu ile ilişkilidir.BLBC, diğer meme kanseri alt tiplerine göre Ras-ERK yol aktivasyonunun daha yüksek DUSP4 promotör metilasyonuna ve gen ekspresyon kalıplarına sahipti.DUSP4 aşırı ekspresyonu kemoterapi kaynaklı apoptozu arttırırken, DUSP4 tükenmesi kemoterapiye verilen yanıtı sönümledi.NAC'den sonra primer tümörlerde azalmış DUSP4 ifadesi, tedavi-refrakter yüksek Ki-67 skorları ve daha kısa tekrarsız sağkalım ile ilişkiliydi.Son olarak, BLBC ksenograftlarında docetaxel tedavisi ile sinerjize edilen mitojen aktive protein kinaz kinaz (MEK) inhibisyonu.Böylece, DUSP4 downregülasyonu BLBC'deki Ras-ERK yolunu aktive eder ve bu da kanser karşıtı kemoterapiye karşı zayıflatılmış bir yanıtla sonuçlanır.


Yaşlanmanın potansiyel biyobelirteçlerini belirlemeye büyük ilgi duyuldu.Yaşlanmanın biyobelirteçleri, bireyler arasında meydana gelen kendine özgü yaşlanma oranları nedeniyle kronolojik olarak beklenenden çok önce ortaya çıkabilecek bir bireydeki potansiyel güvenlik açıklarını tahmin etmek için yararlı olacaktır.Yaşlanmanın biyobelirteçlerini tanımlamaya yönelik daha önceki girişimler, uzun ömürlü hayvanların vahşi tip kontrolü ile karşılaştırılmasına dayanıyordu.Bununla birlikte, yaşam süresini uzatan (tek gen mutasyonları veya kalori kısıtlaması gibi) model sistemlerine yapılan müdahalelerin etkisi, manipülasyonun kendisinin yaşlanmayla ilgisi olmayan fizyoloji üzerinde birden fazla öngörülemeyen sonuçlara sahip olması nedeniyle bazen yorumlanması zor olabilir.Bu nedenle yaşlanmanın tahmin edici biyobelirteçlerinin araştırılması sorunludur ve fizyolojik veya kronolojik yaşı tahmin etmek için kullanılabilecek metriklerin tanımlanması büyük bir değere sahip olacaktır.Çok sayıda patoloji için biyobelirteçleri tanımlamak için kullanılan bir metodoloji gen ekspresyon profillemesidir.Burada, tüm vahşi tip nematod ömrünü kapsayan bireysel vahşi tip Caenorhabditis elegans'ın tüm genom ekspresyon profillerini rapor ediyoruz.Yaşla ilişkili davranışsal fenotipler veya hayatta kalma için bireysel nematodlar puanlandı ve daha sonra ilgili gen ekspresyon profilleriyle ilişkilendirildi.Bu, fizyolojik veya kronolojik yaşla yüksek oranda ilişkili transkripsiyonel profillerin tanımlanmasını kolaylaştırdı.Genel olarak, yaklaşımımız, yaşamları boyunca tekrar tekrar örneklenebilen daha yüksek organizmalarda yaşlanmanın potansiyel biyobelirteçlerini tanımlamak için bir paradigma görevi görür.


Daha yüksek ökaryotlardaki gen ekspresyonunun yolu, yolun her adımında yer alan farklı makineler arasında oldukça karmaşık bir fiziksel ve fonksiyonel etkileşim ağı içerir.Burada RNA polimeraz II (RNAP II) transkripsiyonunun fonksiyonel olarak pre-mRNA ekine nasıl bağlandığını belirlemek için etkili bir in vitro sistem kurduk.Şaşırtıcı bir şekilde, verilerimiz, RNAP II tarafından sentezlenen yeni ortaya çıkan pre-messenger RNA'nın (mRNA öncesi) hemen ve nicel olarak spliceozom montaj yoluna yönlendirildiğini göstermektedir.Buna karşılık, T7 RNA polimeraz tarafından sentezlenen yenidoğan pre-mRNA, heterojen nükleer ribonükleoprotein (hnRNP) proteinlerinden oluşan ve spliceozom montajı için inhibitör olan nonspesifik H kompleksine nicel olarak monte edilir.Sonuç olarak, RNAP II transkripsiyonu, hem eklenme kinetiğinde hem de eklenmiş mRNA'nın T7 transkripsiyonu için gözlemlenene göre genel veriminde dramatik bir artışa neden olur.RNAP II'nin yeni ortaya çıkan pre-mRNA'yı spliseozom tertibatına yönlendirerek transkripsiyonun fonksiyonel eşleşmesine aracılık ettiği sonucuna varıyoruz, böylece pre-mRNA'nın inhibitör hnRNP proteinleri ile olan etkileşimini atlıyoruz.


Ca2+ mesajları hücresel sinyal iletiminde büyük öneme sahiptir.Bağışıklık hücrelerinde, Ca2+ sinyallemesi birçok aktivasyon formunda önemli bir adımdır.Nötrofil aracılı antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC), tümör hücresinin in vitro ve hasta bakımında öldürülmesinde önemli bir rol oynayan lökosit aktivasyonunun bir şeklidir.Floresans metodolojilerini kullanarak, nötrofillerin ADCC sırasında meme fibrosarkom hücrelerine karşı yönlendirilen Ca2+ sinyalleri sergilediğini bulduk.Önemli olarak, bu sinyaller, hareket, füzyon ve fisyon gibi dinamik özellikleri gösterdikleri nötrofil-tümör hücre arayüzünde Ca2+ mikrodomainlerine lokalize edildi.Bu sinyaller hücre içi Ca2+ tampon BAPTA tarafından engellendi.Nötrofil-tümör hücre sinapsında nötrofil sitoplazması, Ca2+ sinyallemesinin çok önemli bir aracısı olan STIM1'de zenginleştirilirken, Ca2+ bağlayıcı proteinler calbindin ve parvalbumin etkilenmedi.Bulgularımız, Ca2+ mikrodomainlerinin aktif bir sinyalleme işleminden kaynaklandığını göstermektedir.Nötrofiller içindeki Ca2+ sinyalleri spesifik tümör hücresi apoptozu için gerekli olduğundan, lökosit aracılı tümör hücresi yıkımında mikrodomainlerin merkezi bir rolü belirtilmiştir.


BACKGROUND Diabetes mellitus, akut koroner sendromlardan (ACS) sonra olumsuz sonuçlar için önemli bir risk faktörüdür.Bu hastalık trombosit agregasyonunun artmasıyla ilişkili olabileceğinden, ACS'li diyabetik hastaların trombosit glikoprotein (GP) IIb / IIIa reseptör inhibisyonundan belirli bir fayda elde edip etmediğini araştırdık.YÖNTEM VE SONUÇLAR 6 büyük ölçekli platelet GP IIb/IIIa inhibitör ACS denemelerine kayıtlı diyabetik popülasyonların meta-analizini gerçekleştirdik: PRISM, PRISM-PLUS, PARAGON A, PARAGON B, PURSUIT ve GOSTO IV.6458 diyabetik hasta arasında platelet GP IIb/IIIa inhibisyonu, 30 gün içinde %6,2'den %4,6'ya (OR 0.74; %95 CI 0.59'dan 0.92'ye; P=0.007) önemli bir mortalite azalması ile ilişkiliydi.Tersine, 23 072 diyabetik olmayan hastanın hayatta kalma yararı yoktu (% 3.0'a karşı% 3.0).Trombosit GP IIb/IIIa inhibisyonu ve diyabetik durum arasındaki etkileşim istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0.036).Endeks hastaneye yatışı sırasında perkütan koroner girişim (PCI) geçiren 1279 diyabetik hasta arasında, bu ajanların kullanımı, 30 günde% 4.0'dan% 1.2'ye (OR 0.30;% 95 CI 0.14 ila 0.69; P=0.002) bir mortalite azalması ile ilişkiliydi.SONUÇLAR İntravenöz trombosit GP IIb/IIIa inhibitörlerinin tüm büyük ölçekli deneme deneyimini içeren bu meta-analiz, non-ST-segment-yükseltme ACS'nin tıbbi yönetimi için bu ajanların diyabetik hastalarda 30 günde mortaliteyi önemli ölçüde azaltabileceğini göstermektedir.Her ne kadar randomize bir değerlendirmeye dayanmasa da, PCI geçiren hastalarda hayatta kalma yararının daha büyük olduğu görülmektedir.Bu nedenle, ACS'li diyabetik hastalarda trombosit GP IIb/IIIa inhibitörlerinin kullanımı şiddetle düşünülmelidir.


Glikoz yoksunluğunun, çok ilaca dirençli insan meme karsinom hücrelerinde (MCF-7/ADR) hücre ölümüne neden olduğunu daha önce gözlemledik.Bir takip olarak, metabolik oksidatif stresin nedensel süreç veya en azından sitotoksisitenin arkasındaki nedensel süreçler arasındaki bağlantı olduğu hipotezini test etmek istedik.Burada açıklanan çalışmalarda, mitojenle aktive edilmiş protein kinazının (MAPK) glukozsuz ortamda 3 dakika içinde aktive edildiğini ve 3 saat boyunca aktif kaldığını gösteriyoruz. 2-4 saat boyunca glikoz yoksunluğu, 3 kat daha büyük bir oksitlenmiş glutatyon konsantrasyonu ve 3 kat daha fazla oksidatif üretim artışı ile kanıtlandığı gibi oksidatif strese neden oldu.Glikoz ve glutamat tedavisi, MAPK aktivasyonunu hızla bastırdı ve hücreleri sitotoksisiteden kurtardı.Glutamat ve peroksit leşçisi, piruvat, hücreleri hücre öldürmenin yanı sıra pro-oksidan üretimini bastırdı.Buna ek olarak, tiyol antioksidan, N-asetil-L-sistein, glikoz yoksunluğundan kaynaklanan sitotoksisiteden hücreleri kurtardı ve MAPK aktivasyonunu bastırdı.Bu sonuçlar, glukoz yoksunluğunun neden olduğu sitotoksisitenin ve MAPK sinyal transdüksiyonundaki değişikliklerin MCF-7/ADR'deki oksidatif stresle aracılık ettiğini göstermektedir.Bu sonuçlar aynı zamanda memeli hücrelerinde glikoz yoksunluğunun neden olduğu sitotoksisitenin ortak bir mekanizmasının metabolik oksidatif stres içerebileceği spekülasyonunu da desteklemektedir.


Allelik dışlama, Afrika tripanozomlarında antijenik varyasyon ve bağışıklık kaçırmayı destekler.Bu kan dolaşımı parazitleri, bir seferde sadece bir telomerik varyant yüzey glikoprotein (VSG) genini transkribe etmek için RNA polimeraz-I (pol-I) kullanır ve süper bol ve değiştirilebilir VSG katları üretir.Telomere özel ifadedeki kusurlar için genetik bir ekran kullanarak tripanozom VSG dışlama-1'i (VEX1) tanımladık.VEX1, aktif VSG tarafından tecrit edildi ve diğer VSG'lerin susturulması, VEX1'in ektopik olarak ifade edilmesi veya tükenmesi durumunda başarısız oldu, bu da sırasıyla olumlu ve olumsuz bir düzenleme olduğunu gösterdi.Pozitif düzenleme VSG'leri ve nontelomerik pol-I transkripsiyonlu genleri etkilerken, negatif düzenleme öncelikle VSG'leri etkiledi.VEX1 tarafından yapılan olumsuz düzenleme, telomerik pol-I-trankli muhabir yapılarını da etkiledi, ancak yalnızca pol-I-tranklı bir lokus ile homolojiyi paylaşan dizi blokları içerdiğinde.VEX1 sequestration nedeniyle sınırlı pozitif düzenlemenin, VEX1-bağımlı, muhtemelen homolojiye bağımlı susturma ile birleştirildiğinde, alelik dışlamanın "kazanan-her şeyi alır" mekanizmasını sürdüğü sonucuna varıyoruz.


Kruppel benzeri faktör 2 (KLF2), monositler de dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.Daha önce KLF2'nin monositlerin proinflamatuar aktivasyonunu inhibe ettiğini gösterdik.Bununla birlikte, KLF2'nin artritteki rolü henüz araştırılmamıştır.Mevcut çalışmada, CD11b(+)F4/80(+)Ly6C+ monositlerinin önemli ölçüde daha fazla sayıda inflamatuvar alt kümesinin KLF2 hemizygous farelerdeki inflamatuvar bölgelere vahşi tip çöp matı kontrollerine kıyasla işe alınmasını gösteriyoruz.Buna paralel olarak, enflamatuvar mediatörler, MCP-1, Cox-2 ve PAI-1, KLF2 hemizigöz farelerden izole edilmiş kemik iliği türevli monositlerde, vahşi tip kontrollere kıyasla önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenmiştir.Metillenmiş-BSA ve IL-1 kaynaklı artrit, KLF2 hemizimli farelerde, çöp hayvan tipi kontrollerine kıyasla daha şiddetliydi.Bu gözlemle tutarlı olarak, KLF2 hemizigöz farelerden izole edilen monositler, indüklenen artritik farelerde kıkırdak ve kemik hasarının şiddetine potansiyel olarak katkıda bulunan, osteoklastik soylara göre olgunlaşmış ve farklılaşmış hücre sayısının arttığını gösterdi.Artritin şiddeti, HSP60, HSP90 ve MMP13 gibi proteinlerin daha yüksek ekspresyonu ile ilişkiliydi ve artritik KLF2'nin kemik iliği hücrelerinde pPTEN, p21, p38 ve HSP25/27 moleküllerinin zayıflatılmış seviyeleri ile ilişkiliydi.Veriler, monosit farklılaşma ve fonksiyonun modülasyonu yoluyla artritin KLF2 aracılı transkripsiyonel düzenlenmesinin yeni anlayışlarını ve kanıtlarını sağlar.


IMPORTANCE Sarsıntısı ve subkonkussif etkileri, kolej sporcularında kısa süreli bozulmuş bilişsel performansla ilişkilendirilmiştir, ancak uzun vadeli nöroanatomik ve bilişsel sonuçları hakkında sınırlı veriler vardır.OBJEKTİF Üniversite futbol sporcularında beyin sarsıntısı geçmişi ve futbol deneyiminin hipokampal hacim ve bilişsel performansla olan ilişkilerini değerlendirmek.DESIGN, SETTING, and PARTICIPANTS Cross-sectional study, Haziran 2011 ve Ağustos 2013 tarihleri arasında klinik tanılı beyin sarsıntısı (n = 25) geçmişi olan üniversite futbolcuları arasında nörogörüntüleme konusunda uzmanlaşmış bir ABD psikiyatri araştırma enstitüsünde gerçekleştirildi, beyin sarsıntısı öyküsü olmayan (n = 25) ve futbol oynamayan, yaş, cinsiyet ve eğitimle uyumlu sağlıklı kontroller yaptı (n = 25).EXPOSURES Klinik tanılı beyin sarsıntısı ve futbol deneyiminin tarihi.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Beyin hacimlerini ölçmek için yüksek çözünürlüklü anatomik manyetik rezonans görüntüleme kullanıldı.Bilgisayarlı beyin sarsıntısı ile ilgili bilişsel pil üzerindeki temel puanlar, sporcularda bilişsel değerlendirme için kullanıldı.Beyin sarsıntısı geçmişi olan ve olmayan oyuncular, sağlıklı kontrol katılımcılarına göre daha küçük hipokampal hacimlere sahipti (beyin sarsıntısı ile: t48 = 7.58; P  .001; ortalama fark, 1788 L; %95 CI, 1317-2258 L; sarsıntısız: t48 = 4.35; P  .001, ortalama fark, 1027 L; %95 CI, 556-1498 L).Beyin sarsıntısı öyküsü olan oyuncular, beyin sarsıntısı geçirmeden oyunculardan daha küçük hipokampal hacimlere sahipti (t48 = 3.15; P  .001; ortalama fark, 761 L; %95 CI, 280-1242 L).Her iki sporcu grubunda da sol hipokampal hacim ve oynanan futbol yıl sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ters ilişki vardı (t46 = -3.62; P  .001; katsayı = -43.54; %95 CI, -67.66 ila -19.41).Davranışsal testler, 5 bilişsel önlem üzerinde sarsıntı öyküsü olan ve olmayan sporcular arasında hiçbir fark göstermedi, ancak futbol oynama ve tepki süresi yılları arasında ters bir korelasyon gösterdi (42 = -0.43; %95 CI, -0.46 ila -0.40; P = .005).Bir grup üniversiteli futbol sporcusu arasında, beyin sarsıntısı ve hipokampal hacimle oynanan futbol yıllarının önemli bir ters ilişkisi vardı.Yıllar süren futbol deneyimi de daha yavaş tepki süresi ile ilişkiliydi.Bu bulguların zamansal ilişkilerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.


Patojen kaynaklı nükleik asitlerin sitosolik tespiti, çeşitli bakteriyel, viral ve ökaryotik patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklık savunmasının başlatılması için kritik öneme sahiptir.Tersine, sitosolik nükleik asitlere verilen uygun olmayan yanıtlar şiddetli otoimmün patoloji üretebilir.Ev sahibi protein STING, sitosolik nükleik asitlere doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde merkezi bir sinyal molekülü olarak tanımlanmıştır.STING, sitosolik DNA'ya ve 'siklik dinükleotidler' olarak adlandırılan benzersiz bakteriyel nükleik asitlere verilen yanıtlar için özellikle kritik görünmektedir.Burada STING'in anlaşılmasındaki ilerlemeleri tartışıyor ve alandaki çözülmemiş birçok konuyu vurguluyoruz.


Canlılık için gerekli genomik unsurların tanımlanması, bakteriyel patojenlerin temel fizyolojisini anlamamızın merkezinde yer almaktadır.Son zamanlarda, yüksek yoğunluklu mutajenez ve derin dizilim kombinasyonu, birçok bakteride gerekli ve şartlı olarak gerekli genlerin tanımlanmasına izin vermiştir.Bununla birlikte, genler, önemli bakteriyel patojenlerin karmaşık genomlarının sadece bir kısmını oluşturur.Burada, büyük bir küresel sağlık patojeni olan Mycobacterium tuberculosis'in optimal büyümesi için gerekli genler, etki alanları ve genler dahil olmak üzere genomik bölgeleri kapsamlı bir şekilde tanımlamak için tarafsız bir analiz kullanıyoruz.Birkaç proteinin ortak olarak optimal büyüme için gerekli olan her iki alanı ve sökülebilir alanları içerdiğini bulduk.Buna ek olarak, düzenleyici elementler ve kodlamayan RNA'lar da dahil olmak üzere kodlamayan birçok bölge, mikobakteriyel büyüme için kritik öneme sahiptir.Analizlerimiz, büyüme için genetik gereksinimlerin, gen merkezli analiz kullanılarak takdir edilebileceklerinden daha karmaşık olduğunu göstermektedir.


Melanom ve diğer kanser hücrelerinin anti-tümör bağışıklığından kaçındığı mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.Burada, mutant Braf (V600E) fare melanom hücrelerinin immüno-yetenekli bir konakta oluşturduğu tümörlerin büyümesinin, bağışıklığı baskılayan ve tümöre neden olan inflamasyonu besleyen prostaglandin E2 üretimini gerektirdiğini gösteriyoruz.Braf(V600E) fare melanom hücrelerinde, Nras(G12D) melanomunda veya meme veya kolorektal kanser hücrelerinde siklooksijenazların (COX) veya prostaglandin E sentazlarının genetik ablasyonu, onları bağışıklık kontrolüne duyarlı hale getirir ve tümör enflamatuar profilinde klasik anti-kanser bağışıklık yollarına doğru bir kaymaya neden olur.Bu fare COX'a bağımlı enflamatuar imza, insan deri melanom biyopsilerinde dikkat çekici bir şekilde korunur ve türler arasında bağışıklık baskılamanın bir sürücüsü olarak COX aktivitesini tartışır.Klinik öncesi veriler, COX inhibisyonunun tümörlerin yok edilmesini teşvik etmek için anti-PD-1 ablukası ile sinerjize olduğunu, COX inhibitörlerinin kanser hastalarında bağışıklık temelli tedaviler için yararlı adjuvanlar olabileceğini ima ettiğini göstermektedir.


Daha önce, tamamen insan karşıtı bir anti-v integrin monoklonal antikor olan intetumab'ın (CNTO 95) ksenograft tümörlü farelerde bir radyosensitizatör olduğunu bildirdik.Intetumumab fare integrinleri ile çapraz reaksiyona girmediği için, fare integrinleri ile çapraz reaktiviteye sahip olduğu için, daha sonra hem tümör hücreleri hem de tümör mikro çevre üzerindeki etkileri değerlendirmek için çıplak sıçanlarda insan kanseri ksenograft modellerinde radyasyon terapisi ve intetumumab potansiyel kombine kullanımını inceledik.İnsan başı ve boyun kanseri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) ksenograftları taşıyan çıplak sıçanlar intetumumab ve fraksiyonel lokal tümör radyoterapisi ile tedavi edildi.Tümör büyümesi ve metastaz, kan perfüzyonu, oksijenlenme ve gastrointestinal toksisite üzerindeki etkileri incelendi.Intetumumab tek başına tümör büyümesi üzerinde ılımlı bir etkiye sahipti.Kesirli radyasyon tedavisi ile birleştirildiğinde, intetumumab tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe etti ve sadece radyasyon tedavisine kıyasla önemli ölçüde daha iyi bir tümör yanıt oranı üretti.Intetumumab ile tedavi, A549 NSCLC ksenograft modelinde akciğer metastazını da önemli ölçüde azaltmıştır.Mikrobubble ile geliştirilmiş ultrason görüntüleme ile ölçülen ksenograft tümörlerindeki oksijenlenme ve kan perfüzyonu, intetumumab ile tedaviden sonra önemli ölçüde artmıştır.Intetumumab ve radyasyon terapisinin kombine kullanımı mikrovessel yoğunluğunu azalttı ve tümör hücrelerinde ve tümör mikro çevresinde apoptozu arttırdı.Toksisite çalışmaları, intetumumab ile tedavinin akciğerlerde histopatolojik değişikliklere neden olmadığını ve hassas gastrointestinal epiteli radyasyon tedavisinin etkisine duyarlılaştırmadığını göstermiştir.Intetumumab, insan kanserinde kesirli radyasyon tedavisinin etkinliğini, toksisite artışı olmadan çıplak sıçanlarda ksenograft tümörleri ile güçlendirebilir.


Epigenetik süreçler, gelişim sırasında transkripsiyonel düzenlemenin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.Fetal beyin gelişiminde DNA metilasyonunun önemi, perinatal dönemde de novo DNA metiltransferazların dinamik ifadesi ve metil-CpG bağlayıcı protein 2 (MECP2) genindeki mutasyonlarla ilişkili nörogelişimsel eksiklikler ile vurgulanmaktadır.Bununla birlikte, fetal beyin gelişimi sırasında epigenomdaki geçici değişiklikler hakkındaki bilgimiz, bugüne kadar sınırlı kalmıştır.Genom çapında DNA metilasyon kalıplarını, 179 insan fetal beyin örneğinde (100 erkek, 79 kadın) 23 ila 184 d post-konsepsiyona kadar olan  400.000 bölgede ölçtük.DNA metilasyonunda fetal beyin gelişiminin %>7'sinde son derece önemli değişiklikler tespit ettik, lokus zenginleşmesi fetal yaşla hipometile oldu.Fetal beyin gelişimi sırasında DNA metilasyonundaki gelişimsel değişikliklerle ilişkili bölgeler, organizatör düzenleyici bölgelerde önemli ölçüde az temsil edildi, ancak CpG adalarını (shore ve raflar) ve gen gövdelerini çevreleyen bölgelerde önemli ölçüde fazla temsil edildi.DNA metilasyonunda önemli farklılıklar, bir dizi otozomal bölgede erkekler ve dişiler arasında gözlendi ve az sayıda bölge, beyin gelişimi boyunca cinsiyete özgü DNA metilasyon yörüngelerini gösterdi.Ağırlıklı gen kometilasyon ağ analizi (WGCNA), nörogelişimsel süreçlerde yer alan genler için önemli ölçüde zenginleştirilmiş fetal yaşla ilişkili kometilasyon lokusu ayrık modüllerini ortaya çıkardı.Bu, bildiğimiz kadarıyla, insan fetal beyin gelişimi boyunca DNA metilasyonunun bugüne kadarki en kapsamlı çalışmasıdır, doğum öncesi dönemi önemli bir epigenomik plastisite zamanı olarak teyit eder.


Sinaptik bağlantıların yapısal ve moleküler organizasyonunun hem insan hastalarında hem de nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların hayvan modellerinde etkilendiğini gösteren artan kanıtlar vardır.Bu deneysel gözlemlerin bir sonucu olarak, sinaptik fonksiyon ve plastisitenin beyin bozukluklarını tanımlayan bir kavram olan sinapsopatiler kavramı tanıtıldı.Nörolojik hastalıklar ve sinaptik anormallikler arasında yakın bir korelasyon, özellikle Rett sendromu (RS) gibi semptomatolojilerinde zihinsel gerilik de dahil olmak üzere bu sendromlar için geçerlidir.RS (MIM312750), vakaların çoğunda metil-CpG bağlayıcı protein 2 (MeCP2) mutasyonlarından kaynaklanan X bağlantılı baskın nörolojik bir hastalıktır.Bu inceleme, RS'nin fare modellerinde MeCP2 geninin mutasyonları tarafından üretilen sinaptik değişikliklerin mevcut bilgisine odaklanacak ve şu anda kullanımda olan deneysel terapileri ön plana çıkaracaktır.Farklı deneysel yaklaşımlar, RS'nin belirli beyin bölgelerinde sinaptik iletimin homeostazındaki bir bozukluğun sonucu olabileceğini ortaya koymuştur.Gerçekten de, deneyim kaynaklı nöronal plastisitenin çeşitli formları MeCP2 yokluğunda bozulmuştur.Bu incelemede sunulan sonuçlara dayanarak, beynin RS gibi hastalıklardan nasıl etkilendiğini anlamanın ulaşılabilir olduğunu önermek mantıklıdır.Bu çaba, insan bilişinin nörobiyolojik temellerini tanımlamak için bizi daha da yakınlaştıracaktır.


CONTEXT Depresyonun önemli belirtileri, yaşlı toplulukta yaşayan popülasyonda yaygındır.Depresif semptomlar ve sakatlık aynı kişide yaygın olarak ortaya çıksa da, depresif semptomların sonraki fonksiyonel düşüşe katkıda bulunup bulunmadığı aydınlatılmamıştır.OBEKTİF Yaşlı kişilerde depresif semptomların, nesnel performansa dayalı testlerle ölçülen fiziksel işlevde daha sonraki düşüş riskini artırıp artırmadığını belirlemek.4 yıllık prospektif kohort çalışması.Iowa ve Washington ilçelerinin toplulukları, Iowa.KATILIMCILAR 1988'de ve 4 yıl sonra kısa bir fiziksel performans testi pilini tamamlayan 71 yaş ve üstü toplam 1286 kişi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Temel depresif belirtiler Epidemiyolojik Araştırmalar Depresyon Ölçeği Merkezi tarafından değerlendirildi.Fiziksel performans testleri, ayakta denge değerlendirmesi, zamanlanmış 2.4-m (8-ft) yürüyüş ve bir sandalyeden kalkıp oturmanın 5 tekrarının zamanlanmış bir testini içeriyordu.SONUÇLAR Temel performans skoru, sağlık durumu ve sosyodemografik faktörler için ayarlandıktan sonra, artan depresif semptomlar 4 yıl boyunca fiziksel performansta daha fazla düşüş öngörüyordu (depresif ruh hali olanlarda 1.55 olmayanlara göre düşüş oranı; %95 güven aralığı [CI], 1.02-2.34).İşlevsel spektrumun yüksek ucundakiler arasında bile, herhangi bir sakatlık bildirmeyen depresif semptomların şiddeti, fiziksel performansta daha sonra düşüş olacağını öngördü (gerileme oranı, 1.03; %95 CI, 1.00-1.08).Bu çalışma, depresif semptomları bildiren yaşlı kişilerin daha sonraki fiziksel düşüş riski altında olduğuna dair kanıtlar sunmaktadır.Bu sonuçlar, depresif ruh halinin önlenmesinin veya azaltılmasının yaşlılarda fonksiyonel düşüşü azaltmada rol oynayabileceğini göstermektedir.


Otofaji, açlığa tepki olarak tetiklenen birincil katabolik süreçtir.Sitosolik bölme içindeki otofajik düzenleme iyi kurulmuş olsa da, nükleer olayların otofajinin indüksiyonunu veya baskılanmasını da düzenlediği açıktır.Bununla birlikte, diziye özgü transkripsiyon faktörlerinin otofaji için gerekli genlerin ekspresyonunu modüle ettiği mekanizmaların kapsamlı bir şekilde anlaşılması eksiktir.Burada, Foxk proteinlerini (Foxk1 ve Foxk2) kas hücrelerinde ve fibroblastlarda otofajinin transkripsiyonel baskılayıcıları olarak tanımlıyoruz.İlginç bir şekilde, Foxk1/2, kasta üst üste binen otofajik ve atrofik hedefler setini indükleyen başka bir çatal kafa transkripsiyon faktörü olan Foxo3 ile dengelenmeye hizmet eder.Foxk1/2 özellikle histon H4'ün asetilasyonunu ve kritik otofaji genlerinin ekspresyonunu kısıtlamak için Sin3A-HDAC komplekslerini işe alır.Dikkat çekici bir şekilde, mTOR, Foxk1'in transkripsiyonel aktivitesini, besin açısından zengin koşullarda özellikle bazal otofaji seviyelerini sınırlamak için nükleer girişi kolaylaştırarak teşvik eder.Çalışmamız, beslenme durumunun Foxk-Sin3 aracılı transkripsiyon kontrolü yoluyla gerekli otofaji genlerini bastırarak otofajiyi kısıtlamak için mTOR tarafından yorumlandığı eski, korunmuş bir mekanizmayı vurgulamaktadır.


Porsine üreme ve solunum sendromu virüsü (PRRSV) sınırlı bir hücre tropizmine sahiptir ve pulmoner alveolar makrofajlar ve Afrika yeşil maymun böbrek hücre hattı MA-104 ve Marc-145, Vero ve CL-2621 gibi türevleri gibi monosit / makrofaj soyunun iyi farklılaşmış hücrelerini istila etmeyi tercih eder.Ev sahibi hücrelerin PRRSV enfeksiyonu aslında reseptör aracılı endositoz ve replikasyon işlemidir.Hücresel reseptörlerin varlığı ve yokluğu, hücre hatlarının PRRSV enfeksiyonuna izin verip vermediğine karar verir.BHK-21, PK-15 ve CHO-K1 gibi çeşitli PRRSV izinsiz hücre hatlarının, rekombinant reseptör proteinlerinin ekspresyonu üzerine virüs enfeksiyonuna duyarlı hale geldiği gösterilmiştir.Şimdiye kadar heparin sülfat, sialoadhesin, CD163, CD151 ve vimentin, virüs eki, dahilileştirme veya kaplamasızlaştırma ile ilgili olarak önemli PRRSV reseptörleri olarak tanımlanmıştır.Her reseptör, farklı hücrelerdeki dağılım, virüs farklı enfeksiyon aşamalarındaki işlev ve viral proteinler veya genlerle etkileşim modeli ile karakterizedir.Reseptörlerin ortak kuvvetleri son zamanlarda spesifik işlev nedeniyle dikkat çeker.PRRSV reseptörleri, virüsün genetik varyasyonuna kıyasla daha korunmuş dizileri nedeniyle virüsleri izole etmek veya daha etkili aşılar geliştirmek için kullanılan yeni anti-viral reaktifleri veya rekombinant hücre çizgilerini tasarlamak için hedef haline gelmiştir.Bu makalede PRRSV reseptörlerinin rolü ve virüs ile reseptörler arasındaki etkileşimin moleküler mekanizması incelenir.