Kinetochores, çift kromozomları, tüm ökaryotlarda mitoz için temel olan ancak kötü anlaşılmış dinamik bir davranış olan mikrotübüllerin uçlarını bir araya getirmek ve ayırmak için birleştirir.Genetik, biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, Ndc80 kompleksini kinetokoreler ve mikrotübüller arasında doğrudan bir temas noktası olarak içerir, ancak bu yaklaşımlar sadece statik bir görünüm sağlar.Burada, tek tek molekülleri in vitro olarak manipüle etmek ve izlemek için teknikler kullanarak, Ndc80 kompleksinin, in vivo birleştirme için gerekli olan uçları monte etmek ve sökmek için dinamik, yük taşıyan ekleri oluşturabildiğini gösteriyoruz.Ayrıca Ndc80 tabanlı bağlantının muhtemelen taraflı bir difüzyon mekanizması yoluyla meydana geldiğini ve bu aktivitenin mayadan insanlara korunduğunu da tespit ediyoruz.Bulgularımız, bir Ndc80 kompleksi topluluğunun, kinetokorelerin hem mikrotübül montajı hem de sökme sırasında yük taşıyan uç eklerini korumasını sağlayan plastisite ve kuvvet kombinasyonunu nasıl sağlayabileceğini göstermektedir.


CONTEXT Kan grubu ve crossmatch uyumsuzluğu, ihtiyacı olan hastaların en az üçte birinin canlı donör böbrek nakli yaptırmasını dışlayacaktır.Böbrek eşleştirilmiş bağışı (KPD) uyumsuz donör / alıcı çiftlerine uyumlu nakiller için eşleşme fırsatı sunar.Artan popülaritesine rağmen, çok az nakil KPD'den kaynaklanmıştır.OBEKTİF Geliştirilmiş eşleme şemalarının KPD ile ulaşılabilen nakillerin sayısı ve kalitesi üzerindeki potansiyel etkisini belirlemek.DESIGN, SETTING, VE POPULATION Uyumsuz donör/alıcı çiftlerin havuzlarını simüle eden bir model geliştirdik.Matematiksel olarak doğrulanabilir optimize edilmiş bir eşleştirme algoritması tasarladık ve bunu şu anda bazı merkezlerde ve bölgelerde kullanılan şemayla karşılaştırdık.Böbrek nakline uygun böbrek hastalığı hastalarını ve istekli ve uygun canlı donörlerini tanımlayan dağılımlardan alınan özelliklere sahip genel topluluktan simüle edilmiş hastalar.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Böbrek sayısı eşleşti, HLA eşleşen böbreklerin uyuşmaması ve nakilden 5 yıl sonra hayatta kalan greft sayısı.SONUÇLAR Ulusal olarak optimize edilmiş bir eşleştirme algoritması, daha fazla nakille (%47.7'ye karşı %42.0, P.001), daha iyi HLA uyumuyla (3.0'a karşı 4.5 uyumsuz antijenler; P.001), 5 yılda hayatta kalan daha fazla greftle (%34.9'a karşı %28.7; P.001) ve şu anda kullanılan bir uzantıya kıyasla seyahat etmek için gereken çift sayısında bir azalmaya neden olacaktır.Ayrıca, son derece duyarlı hastalar ulusal optimize edilmiş bir şemadan 6 kat daha fazla fayda göreceklerdir (%2.3'e karşı %14,1 başarılı bir şekilde eşleşti; P.001).Böbrek naklini bekleyen hastaların sadece %7'si optimize edilmiş bir ulusal KPD programına katılsa bile, sağlık sistemi 750 milyon dolar tasarruf edebilir.Ulusal bir KPD programının ve matematiksel olarak optimize edilmiş eşleştirme algoritmasının kombinasyonu, daha düşük HLA eşitsizliği ile daha fazla eşleşme sağlar.Optimize edilmiş eşleştirme, hastalara eşleme önceliklerini özelleştirme esnekliği ve en fazla sayıda yüksek kaliteli eşleşmenin bulunacağını ve eşit olarak dağıtılacağını bilmenin güvenliğini sağlar.


Yetişkin kan hücresi üretimi veya kesin hematopoez, transkripsiyon faktörü c-Myb gerektirir.Yakın ilişkili KAT3 histon asetiltransferazlar CBP (CREBBP) ve p300 (EP300) kendi KIX etki alanları aracılığıyla c-Myb'i bağlar ve p300 KIX etki alanı mutasyonu için homozigot fareler çoklu kan kusurları gösterir.Şaşırtıcı bir şekilde, CBP'deki aynı KIX alan mutasyonu için homozigot fareler normal kana sahiptir.Burada CBP KIX etki alanının c-Myb ile genetik bir etkileşim yoluyla hematopoiesis'e ast olarak katkıda bulunduğu hipotezini test ediyoruz.C-Myb ve/veya KIX etki alanlarının CBP ve p300 bileşik mutasyonlarını taşıyan farelerde hematopoezi değerlendirdik ve KIX etki mutasyonlarının c-Myb bağımlı gen ekspresyonu üzerindeki etkisini ölçtük.Bir p300 KIX mutasyonu bağlamında, CBP KIX alan mutasyonunun trombositleri, B hücrelerini, T hücrelerini ve kırmızı hücreleri etkilediğini bulduk.Gen etkileşimi (epistasis) analizi, KIX mutant farelerdeki kan kusurlarının azaltılmış c-Myb ve KIX etkileşimi ile tutarlı olduğuna dair mekanik kanıtlar sağlar.Son olarak, CBP ve p300 KIX alanlarının hem c-Myb bağımlı gen aktivasyonuna hem de baskıya katkıda bulunduğunu gösterdik.Bu sonuçlar birlikte, CBP'nin KIX alanlarının, özellikle de p300'ün, kesin hematopoez için gerekli olan c-Myb'e bağlı gen aktivasyonu ve baskısının başlıca aracıları olduğunu göstermektedir.


CONTEXT Klinisyenler ve denemeciler, kardiyovasküler olaylar için hangi hastaların en yüksek risk altında olduğunu belirlemekte zorluk çekerler.Önceki iskemik olaylar, polivasküler hastalıklar ve diabetes mellitus'un hepsi iskemik olayların tahmincisi olarak tanımlanmıştır, ancak gelecekteki risklere karşılaştırmalı katkıları belirsizliğini korumaktadır.OBJEKTİF Basit klinik tanımlayıcılar kullanarak aterotrombozun çeşitli başlangıç belirtileri olan stabil ayakta yatan hastalarda kardiyovasküler olayların riskini kategorize etmek.Koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık veya periferik arter hastalığı olan veya aterotromboz için birden fazla risk faktörü olan hastalar, Sürekli Sağlık (REACH) Sicili için Aterotrombozun Küresel Azaltılması'na kaydoldu ve 4 yıl kadar takip edildi.29 ülkedeki 3647 merkezden hastalar 2003 ve 2004 yılları arasında kayıt altına alındı ve 2008 yılına kadar takip edildi.Son veri tabanı kilidi Nisan 2009'daydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme oranları.SONUÇLAR Bu 4 yıllık analizde temel verilere sahip toplam 45.227 hasta yer aldı.Takip döneminde, kardiyovasküler ölümle 2315, miyokard enfarktüsüyle 1228, inme ile 1898 ve aynı gün hem miyokard enfarktüsü hem de inme ile 40 olmak üzere toplam 5481 hasta en az 1 olay yaşadı.Aterotrombozlu hastalar arasında, daha önce iskemik olay öyküsü olan hastalar (n = 21.890), takip eden iskemik olayların en yüksek oranına sahipti (%18.3; %95 güven aralığı [CI], %17.4-19.1; stabil koroner, serebrovasküler veya periferik arter hastalığı olan hastalar (%12.2; %95 CI, %11.4-12.9); ve yerleşik olmayan hastalar (%9.1) daha düşük risk taşıyordu.Buna ek olarak, çok değişkenli modellemede, diyabetin varlığı (tehlike oranı [HR], 1.44; %95 CI, 1.36-1.53; P  .001), bir önceki yılda bir iskemik olay (HR, 1.71; %95 CI, 1.57-1.85; P  .001) ve polivasküler hastalık (HR, 1.99; %95 CI, 1.78-2.24; P  .001) her biri önemli ölçüde ilişkili riskti.SONUÇ Klinik tanımlayıcılar, aterotrombozlu hastalar için geniş risk aralığındaki yüksek riskli hastaların belirlenmesinde klinisyenlere yardımcı olabilir.


Tedavi oranlarını iyileştirmek ve ilaç direncinin endişe verici ortaya çıkmasını engellemek için yeni tedavi azaltıcı antibiyotikler bulmak, tüberkülozun (TB) ilaç gelişiminin temel amacıdır.Bir biyogüvenlik muhafaza tesisinde matriks destekli lazer desorpsiyonu / iyonizasyonu (MALDI) kütle spektrometrisi görüntüleme paketini kullanarak, ilaçların rifampicin ve pirazinamidi sterilize eden anahtar ilaçların akciğer lezyonlarındaki TB enfeksiyon bölgelerine verimli bir şekilde nüfuz ettiğini gösteriyoruz.Rifampicin, sürekli tüberkül basilinin bulunduğu kritik bir lezyon bölgesi olan nekrotik kazeumda bile birikmektedir.Buna karşılık, Mycobacterium tüberkülozunun ilaç baskısı altında belirli nişlerde devam eden ve farelerde tedavi kısalmasını sağlayan bir subpopülasyona karşı in vitro olarak aktif olan moxifloxacin, son klinik çalışmalarda tedaviyi kısaltmamasıyla uyumlu olan kazeumda iyi bir şekilde yayılmaz.Bu tür diferansiyel uzamsal dağılımın ve lezyonlardaki birikimin kinetiğinin, belirli nişlerde monoterapinin zamansal ve mekansal pencerelerini oluşturabileceğini ve çok ilaca dirençli TB'nin kademeli olarak gelişmesine izin verebileceğini öne sürüyoruz.İnsan akciğerlerinde bulunan başlıca lezyon tiplerinde TB ilaçlarının nicel ve mekansal dağılımına dayalı yeni antibiyotik rejimlerine öncelik vermek için alternatif bir çalışma modeli önermekteyiz.Lezyon penetrasyonunun tedavi sonucuna katkıda bulunabileceği bulgusunun TB için geniş etkileri vardır.


Artan kanıtlar, uzun kodlamayan RNA'ların (incRNA'lar) kanserlerde sıklıkla anormal bir şekilde ifade edildiğini, ancak kanser prognozunun öngörüsü için az sayıda ilişkili lncRNA imzasının oluşturulduğunu göstermektedir.Kolorektal kanserin (CRC) prognoz tahminini iyileştirmek için bir lncRNA imzası geliştirmeyi amaçladık.Bir lncRNA-madencilik yaklaşımı kullanarak, Gene Expression Ominus'tan (GEO) büyük CRC kohortlarında, GSE39582 test serisi (N=436), dahili doğrulama serisi (N=117) ve iki bağımsız doğrulama serisi GSE14333 (N=197) ve GSE17536(N=145) dahil olmak üzere ncRNA ekspresyon profillemesini gerçekleştirdik.Test serisinde hastalıksız hayatta kalma (DFS) ile önemli ölçüde ilişkili olan altı lncRNA seti kurduk.Bu altı ncRNA imzasına dayanarak, test serisi hastaları önemli ölçüde farklı DFS (HR=2.670; P0.0001) ile yüksek riskli ve düşük riskli alt gruplara sınıflandırılabilir.Bu altı ncRNA imzasının prognostik değeri iç doğrulama serisinde ve diğer iki bağımsız CRC setinde doğrulandı.Gen kümesi zenginleştirme analizi (GSEA) analizi, risk skorunun birkaç kanser metastazı ile ilişkili yollar ile pozitif olarak ilişkili olduğunu ileri sürdü.Fonksiyonel deneyler, CRC hücre hatlarında etkili istila ve proliferasyon baskılanması için üç disregülasyonlu lncRNA, AK123657, BX648207 ve BX649059'un gerekli olduğunu göstermiştir.Sonuçlarımız, CRC'nin klinik prognoz değerlendirmesi için etkili bir sınıflandırma aracı sağlayabilir.


CONTEXT Osteoporoz önemli morbiditelere neden olur ve ABD'de yıllık 13,8 milyar dolara mal olur.Kemik kütlesinin densitometri ile ölçülmesi, osteoporozun teşhisinin ve önleyici bir tedavi kursuna karar vermenin birincil bir parçasıdır.Kemik mineral densitometrisi daha yaygın olarak kullanılabilir hale gelmiştir ve pratikte yaygın olarak kullanılmaktadır.OBJEKTİF Kemik densitometrisinin çeşitli klinik uygulamalarının değeri hakkında kanıtları gözden geçirmek.DATA KAYNAKLARI Kemik yoğunluğunun çeşitli ölçümleri ile omurga ve kalça kırığı riski arasındaki ilişkinin önceki meta-analizlerini güncellemek için bir MEDLINE araması yapıldı.Prospektif Osteoporotik Kırıklar Çalışması'ndan elde edilen verileri, postmenopozal kadınlarda kemik yoğunluğundan ve yaştan kırılma riskini tahmin etmek için kullandık.Mevcut olduğunda meta-analizler ve sistematik incelemeler gözden geçirilir.DATA SYNTHESIS Kemik mineral yoğunluğu (BMD) kırık tahmin eder ve menopoz sonrası beyaz kadınlarda kırıkların mutlak riskini tahmin etmek için yaşla birlikte kullanılabilir.Hip BMD, kalça kırığının diğer BMD ölçümlerinden daha güçlü olduğunu tahmin ediyor.BMD sonuçlarını erkekler ve beyaz olmayan kadınlar için kırılma riskine çevirmek için yetersiz veri vardır.Kırıkları önlemek için tedavilerin faydaları BMD'ye bağlıdır: Osteoporozlu kadınlar, osteoporozu olmayan kadınlara göre daha fazla kırık riskine ve tedavilerden daha fazla faydaya sahiptir.Sistematik incelemelere ve maliyet-etkinlik analizine dayanan CONCLUSIONS Kılavuzları, 65 yaşından büyük beyaz kadınlarda BMD'yi ölçmeye ve belki de densitometri için genç postmenopozal kadınları seçmek için risk faktörlerini kullanmaya değer olduğunu öne sürmüştür.BMD'nin henüz yeterince çalışılmamış diğer potansiyel klinik uygulamaları arasında erkek veya beyaz olmayan kadınların taranması, tedavi gören hastalarda BMD'nin izlenmesi ve osteoporozun ikincil nedenleri için değerlendirilmesi gereken hastaların belirlenmesi için BMD'nin kullanılması yer almaktadır.


Vasküler kalsifikasyon, etkili bir tedavinin bulunmadığı aterosklerozun gelişmiş bir özelliğidir.Kalsifikasyonun modülasyonunu veya tersine çevrilmesini araştırmak için, kalsifikasyon progenitör hücrelerini tanımladık ve kalsifikasyon/kalsifikasyon potansiyellerini araştırdık.Farelerin aortlarından elde edilen hücreler Sca-1 ve PDGFR işaretleyicileri kullanılarak dört gruba ayrıldı.Sca-1(+) (Sca-1(+)/PDGFR(+) ve Sca-1(+)/PDGFR(-)) progenitör hücreleri, Sca-1(-) (Sca-1(-)/PDGFR(+) ve Sca-1(-)/PDGFR(-) progenitör hücrelerinden daha büyük osteoblastik farklılaşma potansiyelleri sergilemiştir.Sca-1(+) progenitor popülasyonları arasında, Sca-1(+)/PDGFR(-) hücreleri hem osteoblastik hem de osteoklastik soylara karşı çift yönlü farklılaşma potansiyeline sahipken, Sca-1(+)/PDGFR(+) hücreleri tek yönlü olarak osteoblastik soylara ayrıldı.Peroksizom proliferatör aktif reseptör  (PPAR) agonisti ile tedavi edildiğinde, Sca-1(+)/PDGFR(-) hücreleri tercihen osteoklast benzeri hücrelere ayrılır.Atardamardaki Sca-1(+) progenitor hücreleri kemik iliğinden (BM) kaynaklanmıştır ve klonal olarak genişletilebilir.Gemi yerleşimli BM türevli Sca-1(+) kireçleyici progenitor hücreleri hematopoietik olmayan, mezenkimal özellikler sergilemiştir.İn vivo kalsifikasyonun modülasyonunu değerlendirmek için ektopik ve aterosklerotik kalsifikasyon modellerini kurduk.Bilgisayarlı tomografi, Sca-1(+) progenitor hücrelerinin ektopik kalsifikasyonun hacmini ve kalsiyum puanlarını arttırdığını göstermiştir.Bununla birlikte, PPAR agonisti ile tedavi edilen Sca-1(+)/PDGFR(-) hücreleri, tedavi edilmeyen hücrelere kıyasla kemik oluşumunu 2 kat azalttı.Sca-1(+)/PDGFR(-) hücrelerinin Apoe(-/-) farelere sistematik infüzyonu kalsifiye aterosklerotik plakların şiddetini arttırdı.Bununla birlikte, PPAR'nin aktive edildiği Sca-1(+)/PDGFR(-) hücreleri belirgin şekilde azalmış plak şiddeti gösterir.İmmünofluoresan boyama, Sca-1(+)/PDGFR(-) hücrelerinin esas olarak osteokalsin ifade ettiğini gösterdi; Bununla birlikte, PPAR aktivasyonu nükleer faktör-B (RANK) ifadesi için reseptör aktivatörünü tetikledi ve çift yönlü kaderlerini in vivo olarak gösterdi.Bu bulgular, BM türevi ve damar yerleşimli progenitör hücrelerin bir alt türünün vasküler kalsifikasyonun önlenmesi için terapötik bir hedef sunduğunu ve PPAR aktivasyonunun kalsifikasyonu tersine çevirmek için bir seçenek olabileceğini düşündürmektedir.


Hücre bölünmesi döngüsünün temel biyolojisi ve protein kinazları tarafından kontrolü başlangıçta maya ve diğer model organizmalarda genetik ve biyokimyasal çalışmalar yoluyla incelenmiştir.Bu öncü çalışmada tanımlanan başlıca düzenleyici mekanizmalar memelilerde korunmaktadır.Bununla birlikte, farklı hücre tiplerinde veya genetik modellerde yapılan son çalışmalar, farklı dokulardaki bu büyük hücre döngüsü düzenleyicilerinin işlevine yeni bir bakış açısı sağlıyor.Burada, siklin bağımlı kinazlar (Cdks), Aurora ve Polo benzeri kinazlar ve mitotik kontrol noktası düzenleyicileri (Bub1, BubR1 ve Mps1) gibi memeli hücre döngüsü kinazlarının fizyolojik alakasını ve Cdc7, Nek proteinleri veya Mastl gibi diğer daha az çalışılmış enzimleri ve bunların gelişimdeki etkilerini, doku homeostazlarını ve insan hastalıklarını gözden geçiriyoruz.Bu işlevler arasında, kök / progenitör hücrelerde kendi kendine yenilenen veya asimetrik hücre bölünmesinin kontrolü ve yaralı dokuları yenileme yeteneği mevcut araştırmalarda merkezi bir konudur.Buna ek olarak, bu proteinlerin birçoğu metabolizma, kardiyovasküler fonksiyon veya nöron biyolojisinde daha önce beklenmedik roller oynar.Bu nedenle enzimatik aktivitelerinin modülasyonu insan hastalığında birçok terapötik faydaya sahip olabilir.


İnsan mezenkimal kök hücreleri (MSC'ler), terapötik genlerin tümörlere iletilmesi için hücresel vektörler olarak giderek daha fazla kullanılmaktadır.Bununla birlikte, seferberliğin kesin mekanizması zayıf bir şekilde tanımlanmaya devam etmektedir.Bu çalışmada, benzer hücre yüzey belirteçlerini ifade eden ve çok çizgili farklılaşma potansiyelleri sergileyen MSC'ler çeşitli bağışçılardan izole edildi.İlginç bir şekilde, farklı MSC izolatları insan glioma hücrelerine karşı diferansiyel göç kabiliyeti gösterdi.Farklı MSC izolatları tarafından sergilenen çeşitli tümör tropizmlerine farklı moleküler sinyallerin dahil olabileceğini varsaymıştık.Bu hipotezi test etmek için, tümör-trofik MSC'lerin gen ekspresyon profilleri, tümör-trofik olmayan MSC'lerinkilerle karşılaştırılmıştır.Çeşitli diferansiyel olarak düzenlenmiş genler arasında, matris metalloproteinaz bir (MMP1) gen ekspresyonu ve protein faaliyetleri, kötü göç eden MSC'lere kıyasla yüksek oranda göç eden MSC'lerde sırasıyla 27 kat ve 21 kat arttırıldı.Buna karşılık, diğer MMP'lerin transkripsiyon seviyelerinde bir değişiklik olmadı.MMP1'in fonksiyonel inaktivasyonu, MSC'lerin glioma-koşullu ortama doğru göç potansiyelini ortadan kaldırdı.Tersine, kötü göç eden MSC'nin göçmen olmayan fenotipi, ya rekombinant MMP1'in varlığında ya da yüksek göç eden MSC'lerden koşullandırılmış ortam varlığında kurtarılabilir.Bu zayıf göç eden hücrelerde MMP1'in ektopik ifadesi, hücreleri in vivo'daki glioma hücrelerinden gelen sinyal işaretlerine duyarlı hale getirdi.Bununla birlikte, MMP1 ve onun cognate reseptörü PAR1'in etkileşimini engellemek, MSC'lerin göçmen yeteneğini etkili bir şekilde azalttı.Birlikte ele alınan bu çalışma, ilk kez MMP1'in MSC'lerin göç kapasitesinde kritik bir rol oynadığına dair kanıtları destekleyerek MMP1/PAR1 ekseninde hareket etmektedir.


Enflamasyonlar, patojen tanıma ve hücresel stresi proinflamatuar sitokin interlökin-1 (IL-1) işlemine bağlayan multiprotein kompleksleridir.İnflamasyon aracılı aktivasyon hematopoietik makrofajlarda ve dendritik hücrelerde yoğun olarak çalışılırken, farklı bir progenitörden kaynaklanan beynin mikroglia, yerleşik doku makrofajları hakkında çok daha az şey bilinmektedir.Farklı makrofaj türlerindeki enflamasyon aracılı aktivasyonu doğrudan karşılaştırmak için, birincil mikroglia ve hematopoetik makrofajları yetişkin, sağlıklı rhesus macaques'ten izole ettik.NOD (nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı) benzeri reseptörlerin, adaptör proteinlerinin ve kaspazların ekspresyon profilini analiz ettik ve enflamasyon aktivasyonunu ve düzenlenmesini ayrıntılı olarak karakterize ettik.Burada birincil mikroglianın hematopoetik makrofajlarla aynı doğuştan gelen uyaranlara cevap verebileceğini gösteriyoruz.Bununla birlikte, mikroglial yanıtlar, IL-1  yanlısı ekspresyonda olumsuz düzenleme eksikliği nedeniyle daha kalıcıdır.Buna ek olarak, hematopoetik makrofajlar tarafından inflamasyona bağlı IL-1 sekresyonu için kaspaz 1, 4 ve 5 aktivasyonunun önemli olduğunu gösterirken, IL-1'in mikroglial sekresyonu sadece kısmen bu enflamatuar kaspazlara bağlıdır.Bu sonuçlar, beyindeki doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini modüle etmek için stratejilerin geliştirilmesine yardımcı olabilecek anahtar hücre tipine özgü farklılıkları tanımlar.


Bu çalışmada, miR-29a öncülünü kodlayan bir lentivirüs vektörü inşa ettik ve kararlı bir şekilde enfekte olmuş iki hücre hattı, PLC-29a ve 97L-29a'yı kurduk.MiR-29a'nın aşırı ekspresyonu TaqMan RT-PCR tarafından doğrulandı ve hepatosellüler karsinom hücre hatları MHCC-97L ve PLC'nin büyümesini önemli ölçüde bastırdı.Dual-luciferaz muhabir incelemeleri, SPARC mRNA 3'UTR'nin mutasyona uğramış 3'UTR'den etkilenmediği için doğrudan miR-29a tarafından hedeflendiğini belirtti.SPARC ifadesinin RNAi knockdown ile susturulması, miR-29a'nın hepatosellüler karsinom (HCC) hücre büyüme regülasyonu üzerinde aşırı ekspresyonu ile benzer bir etkiye neden oldu.Anti-miR-29a oligonükleotidler (AMO'lar), HCC hücrelerindeki SPARC seviyelerini yükseltti.AKT/mTOR'un SPARC'ın aşağı akışındaki fosforilasyon, miR-29a aşırı ifade eden HCC hücrelerinde inhibe edildi.HCC dokularında miR-29a'nın ekspresyon seviyelerini ve qRT-PCR ile HCC'li 110 hastanın kanserli olmayan yakın karaciğer dokularını daha fazla inceledik ve karşılaştırdık ve HCC'den etkilenen dokularda miR-29a'nın anlamlı olarak daha düşük ekspresyonu gözlendi.Bulgularımız, miR-29a ifadesinin SPARC-AKT yolu ve HCC büyümesinin düzenlenmesinde önemli olduğunu göstermektedir.


Erişkin CNS'nin yaralanmış aksonları, omurilik yaralanmasından sonra ilk aksotomi bölgesinden uzun bir geri çekilme geçirir.Makrofaj infiltrasyonu spatiyotemporal olarak bu zararlı fenomenle ilişkilidir, ancak bu enflamatuar hücrelerin doğrudan katılımı gösterilmemiştir.Bu çalışmada, vivoda omurilik yaralanmasından sonra dorsal kolonlarda aksonal retraksiyonda makrofajların rolünü inceledik ve retraksiyonun lezyondan sonraki 2 ila 28 gün arasında meydana geldiğini ve yaralı aksonların uçlarının ED-1+ hücreleri ile ilişkili olduğunu bulduk.Klodronat lipozom aracılı sızan makrofajların tükenmesi aksonal retraksiyonda önemli bir azalmaya neden oldu; Bununla birlikte, rejenerasyona dair hiçbir kanıt görmedik.Yetişkin dorsal kök ganglion nöronlarının makrofaj-akson etkileşimlerini incelemek için glial skarın in vitro modelinde hızlandırılmış görüntülemesini kullandık ve makrofajlar ve distrofik aksonlar arasındaki yapışkan kontakların ve önemli fiziksel etkileşimin geniş aksonal geri çekilmeye yol açtığını gözlemledik.Geri çekilmenin indüksiyonu hem aksonun büyüme durumuna hem de makrofajın aktivasyon durumuna bağlıydı.Sadece distrofik yetişkin aksonları makrofaj "saldırısına" duyarlıydı.İçsel olarak aktif hücre çizgisi makrofajlarından farklı olarak, hem birincil makrofajlar hem de mikroglia aksonal geri çekilmeyi indüklemek için aktivasyon gerektirir.Astrositlerle temasın yetişkin distrofik aksonlar üzerinde zararlı bir etkisi yoktu, bu da geniş retraksiyonun indüksiyonunun fagositik hücrelere özgü olduğunu düşündürdü.Verilerimiz, aktif makrofajların aksonal geri çekilmedeki doğrudan rolünü, yaralı aksonlarla fiziksel hücre hücre etkileşimleri ile gösteren ilk verilerdir.


Serebral korteks boyutu ve karmaşıklığındaki varyasyonun, insanlar ve diğer hayvanlar arasındaki bilişsel yetenek farklılıklarına katkıda bulunduğu düşünülmektedir.Burada, insanlarda kortikal progenitör hücre çıktısını ve bağlı iki boyutlu (2D) ve organoid üç boyutlu (3D) kültür sistemlerinde pluripotent kök hücrelerin (PSC'lerin) yönlendirilmiş farklılaşmasını kullanan üç insan dışı primatı karşılaştırıyoruz.Klonal soy analizi, primat kortikal progenitörlerin uzun bir süre boyunca çoğaldığını, bu süre zarfında kemirgenlerin aksine erken doğan nöronlar ürettiklerini, bu genişleme aşamasının büyük ölçüde nörogenez başlamadan önce sona erdiğini gösterdi.Bu ek kortikal progenitör genişlemesinin kapsamı primatlar arasında farklılık gösterir ve her progenitör hücre tarafından üretilen nöron sayısında farklılıklara yol açar.Kortikal büyüklüğü kontrol etmek için bu mekanizmanın kültürde özerk olarak hücreyi düzenlediğini bulduk, primat serebral korteks boyutunun en azından kısmen bireysel kortikal progenitör hücre klonal çıkış seviyesinde düzenlendiğini öne sürdük.


Sinir sistemindeki çok sayıda hücrenin birçok farklı renkte hızlı bir şekilde etiketlenmesi için bir teknik tanımlıyoruz.Lipofilik boya kaplı parçacıkları nöronal preparatlara bir "gen tabancası" ile teslim ederek, zarları parçacıklarla temas eden bireysel nöronlar ve glia hızla etiketlenir.Her biri çeşitli lipofilik boyaların farklı kombinasyonlarıyla kaplanmış parçacıklar kullanarak, karmaşık bir nöronal ağ içindeki birçok hücre aynı anda çok çeşitli renklerle etiketlenebilir.Bu yaklaşım en çok canlı malzemede etkilidir, ancak daha önce sabitlenmiş malzemeyi de etiketler.Canlı materyalde, etiketli nöronlar normal sinaptik tepkiler göstermeye devam eder ve dendritik remodeling geçirirler.Bu teknik bu nedenle canlı preparatlarda nöronal devrelerin yapısal plastisitesini incelemek için yararlıdır.Buna ek olarak, birçok farklı renge sahip nöronların Golgi benzeri etiketlemesi, nöronal bağlantıyı incelemek için yeni bir yol sağlar.


Kuşlar seks yapmak zordur.Nestlings nadiren cinsiyete bağlı morfoloji gösterir ve yetişkin dişilerin dünya kuş türlerinin% 50'sinden fazlasında erkeklerle aynı göründüğünü tahmin ediyoruz.Bu sorun, hem evrimsel çalışmaları hem de kuşların insan destekli üremesini engelleyebilir.DNA tabanlı cinsiyet tanımlaması bir çözüm sunar.Tüm kuşların kuş cinsiyet kromozomlarında bulunan iki korunmuş CHD (kromo-helicase-DNA-binding) genine dayanan bir testi, sıçanların (ostriches, vb.) olası istisnası dışında tanımlıyoruz.; Strutyoniformes).CHD-W geni W kromozomunda bulunur; bu nedenle dişilere özgüdür.Diğer gen, CHD-Z, Z kromozomunda bulunur ve bu nedenle her iki cinsiyette de (dişi, ZW; erkek, ZZ) oluşur.Test, PCR'yi tek bir primer seti ile kullanır.Her iki genin homolog bölümlerini genişletir ve uzunlukları genellikle farklı olan intronları içerir.Bir jel üzerinde incelendiğinde erkeklerde tek bir CHD-Z bandı vardır, ancak dişilerin ikinci, ayırt edici bir CHD-W bandı vardır.


Embriyonik korteksin prekürsör hücreleri ardışık olarak nöronlar ve daha sonra glial hücreler üretir, ancak bu nörojenik-gliyojenik geçişi düzenleyen mekanizmalar belirsizdir.Kortikal öncül kültürleri kullanarak, temporal olarak bunu in vivo farklılaşma deseninde taklit ederek, kortikal nöronların gp130-JAK-STAT yolunu aktive eden ve in vitro astrositlerin zamanlanmış genleri için gerekli olan nörotrofik sitokin kardiyotrofin-1'i sentezlediğini ve salgıladığını gösteriyoruz.Verilerimiz, benzer bir fenomenin in vivo'da da meydana geldiğini göstermektedir.Embriyonik kortikal öncüllerin ortamında nörotrofik sitokinlerin utero elektroporasyonu erken gliogeneze neden olurken, kortikal öncüllerde gp130'un akut pertürbasyonu astrositlerin normal zamanlanmış görünümünü geciktirir.Dahası, neonatal kardiyotrofin-1-/- korteks daha az astrosit içerir.Birlikte, bu sonuçlar bir sinir geri besleme mekanizmasını tanımlar; yeni doğan nöronlar, multipotent kortikal öncüllere astrosit üretmeleri için talimat veren kardiyotrofin-1 üretir, böylece gliogenezin büyük ölçüde tamamlanmadan oluşmamasını sağlar.


TAR DNA bağlayıcı protein 43'teki (TDP-43) genetik mutasyonlar amyotrofik lateral skleroza (ALS) neden olur ve sitoplazmada TDP-43'ün (TARDBP tarafından kodlanmış) varlığındaki artış, çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda nöronların dejenere olmasının belirgin bir histopatolojik özelliğidir.Bununla birlikte, TDP-43'ün ALS patofizyolojisine katkıda bulunduğu moleküler mekanizmalar zor olmaya devam etmektedir.Burada TDP-43'ün ALS veya frontotemporal demans (FTD) olan deneklerdeki nöronların mitokondrisinde biriktiğini bulduk.Hastalıkla ilişkili mutasyonlar TDP-43 mitokondriyal lokalizasyonu arttırır.Mitokondride, vahşi tip (WT) ve mutant TDP-43 tercihen mitokondri ile yazılmış haberci RNA'ları (mRNA'lar) bağlayarak solunum kompleksi I altbirimleri ND3 ve ND6'yı kodlar, ifadelerini bozar ve özellikle karmaşık I demontajına neden olur.TDP-43 mitokondriyal lokalizasyonun bastırılması, WT ve mutant TDP-43 kaynaklı mitokondriyal disfonksiyon ve nöronal kaybı ortadan kaldırır ve transgenik mutant TDP-43 farelerinin fenotiplerini iyileştirir.Bu nedenle, çalışmalarımız TDP-43 toksisitesini doğrudan mitokondriyal biyoenerjiye bağlar ve TDP-43 mitokondriyal lokalizasyonun nörodejenerasyon için umut verici bir terapötik yaklaşım olarak hedeflenmesini önerir.


Önyargı, hesap verebilirlik eksikliği ve akran incelemesinin düşük kalitesi hakkındaki CONTEXT Anxiety, hakemler ve yazarlar arasındaki anonimlik dengesizliği hakkında sorulara yol açmıştır.OBJEKTİF Gözetmenlerin, yazarların kimliklerini köreltmelerinin ve incelemecilerin raporlarını imzalamalarını gerektiren akran incelemesinin niteliği üzerindeki etkisini değerlendirmek.DESIGN Randomize kontrollü deneme.Genel bir tıp dergisi kurmak.KATILIMCILAR Derginin veritabanından toplam 420 eleştirmen.INTERVENTION 8 zayıflık alanını tanıtan yayın için kabul edilen bir makaleyi değiştirdik.Hakemler rastgele 5 gruba ayrıldı.1. ve 2. Gruplar, yazarların adlarının ve bağlılıklarının kaldırıldığı el yazmaları alırken, 3. ve 4. Gruplar yazarların kimliklerinin farkındaydı.1. ve 3. gruplardan raporlarını imzalamaları istenirken, 2. ve 4. gruplardan raporlarını imzasız olarak iade etmeleri istendi.Beşinci grup gazeteyi derginin olağan şekliyle gönderildi, yazarların kimlikleri ortaya çıktı ve anonim olarak yorum yapma isteği ortaya çıktı.Grup 5, grup 4'ten sadece üyelerinin bir çalışmaya katıldıklarından habersiz olmaları nedeniyle farklıydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ İncelemeciler tarafından yorumlanan kağıttaki zayıflıkların sayısı.SONUÇLAR Raporları 221 incelemeciden (%53) alınmıştır.Yorumlanan zaafların ortalama sayısı 2 idi (sırasıyla 1, 2, 3 ve 4 ve 5 grupları için sırasıyla 1.7, 2.1, 1.8 ve 1.9).Performanslarında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.Yazarların kimliklerine kör olan hakemlerin, yazarların kimliklerinden haberdar olanlara göre reddedilmeyi önerme olasılığı daha düşüktü (ods oranı, 0.5; %95 güven aralığı, 0.3-1.0).KONGRULUKLAR Gazetenin yazarlarını ve kökenini ne kör eder ne de raporlarını imzalamalarını gerektirir, hataların tespit oranı üzerinde herhangi bir etkisi olmuştur.Bu tür önlemlerin akran inceleme raporlarının kalitesini iyileştirmesi olası değildir.


2 milyondan fazla ABD'li kadın, her yıl eşdeğer bir servikal sitolojik tanı (belirsiz öneme sahip tipik skuamöz hücreler [ASCUS]) almaktadır.Klinik olarak anlamlı hastalığı olan kadınların azınlığını tanımlamak için etkili kolposkopi triyaj stratejileri gerekirken, diğerleri için aşırı takip değerlendirmesinden kaçınılmalıdır.YÖNTEMLER ASCUS/LSIL (yani, düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon) Triyaj Çalışması (ALTS), servikal intraepitelyal neoplazi sınıf 3 (CIN3) tespit etmek için aşağıdaki üç yönetim stratejisinin hassasiyetini ve özgüllüğünü karşılaştıran çok merkezli, randomize bir çalışmadır: 1) ince kolposkopi (referans standardı olarak kabul edilir), 2) insan bazlı kolposkopiden triya kadar triyajaj sonuçları (insanBu makale, ASCUS'un sevk tanısı olan 3488 kadın için kesitsel kayıt sonuçlarını özetlemektedir.Tüm istatistiksel testler iki taraflıdır.ASCUS'lu katılımcılar arasında histolojik olarak onaylanmış CIN3'ün altta yatan prevalansı% 5.1 idi.Kanserle ilişkili HPV DNA'sını test ederek CIN3 veya üstünü tespit etme duyarlılığı %96,3 (%95 güven aralığı [CI] = %91.6 ila %98,8), kadınların %56,1'i kolposkopiye atıfta bulundu.Tek bir tekrarlayan sitoloji örneğinin triyaj eşiği HSIL veya üstü olan duyarlılığı %44,1 (%95 CI = %35,6 ila %52,9), %6,9 olarak belirtilmiştir.ASCUS veya üstü bir alt sitoloji triyaj eşiğinin duyarlılığı %85,3 idi (%95 CI = %78,2 ila %90,8), %58,6 referans alınmıştır.Kanserle ilişkili HPV DNA'sı için CONCLUSIONS HC 2 testi, ASCUS'lu kadınların yönetiminde uygulanabilir bir seçenektir.CIN3 veya üzerini tespit etmek için daha fazla hassasiyete ve ASCUS veya üzerini gösteren tek bir ek sitolojik testle karşılaştırılabilir özgüllüğe sahiptir.


OBJEKTİF Geçmişte yüksek güneşe maruz kalmanın multipl skleroz riskinin azalması ile ilişkili olup olmadığını incelemek.DESIGN Population based case-control çalışması.SETTING Tasmania, 41-3 derece enlemleri S. PARTICIPANTS 136 olguda multipl skleroz ve 272 kontroller rastgele topluluktan çizilmiş ve seks ve doğum yılı eşleşti.Hem klinik hem de manyetik rezonans görüntüleme kriterleri ile tanımlanan ANA OUTCOME MEASURE Multipl skleroz.SONUÇLAR 6-15 yaş arasında (hafta sonları ve tatillerde yaz aylarında ortalama 2-3 saat veya daha fazla) daha yüksek güneşe maruz kalma, multipl skleroz riskinin azalmasıyla (ayarlanmış oran oranı 0.31,% 95 güven aralığı 0.16 ila 0.59) ilişkiliydi.Kışın daha yüksek maruziyet, yazın daha yüksek maruziyetten daha önemli görünüyordu.Daha büyük aktinik hasar, bağımsız olarak 4-6 hastalık dereceleri için multipl skleroz (0.32, 0.11 ila 0.88) riskinin azalmasıyla da ilişkiliydi.Multipl skleroz ile 6-15 yaş arasında azalan güneşe maruz kalma ve aktinik hasar arasında doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir.Çocukluk ve erken ergenlik döneminde daha yüksek güneşe maruz kalma, multipl skleroz riskinin azalması ile ilişkilidir.Bu nedenle yetersiz ultraviyole radyasyon multipl skleroz gelişimini etkileyebilir.


Küçük GTPases, Rab5 ve Rac, sırasıyla endositoz ve aktin remodeling için gereklidir.Bu süreçlerin koordinasyonu, çeşitli polarize fonksiyonlar için gerekli olan hücre içi sinyallemenin mekansal kısıtlamasını elde etmek için kritik öneme sahiptir.Burada, klathrin- ve Rab5 aracılı endositozun motojenik uyaranlar tarafından indüklenen Rac'in aktivasyonu için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Rac aktivasyonu, RacGEF Tiam1'in de işe alındığı erken endozomlarda meydana gelir.Rac'in plazma zarına daha sonra geri dönüşümü, lokalize sinyalizasyon sağlar ve aktin bazlı göçmen çıkıntılarının oluşumuna yol açar.Bu nedenle, Rac bağımlı motojenik sinyallerin mekansal çözünürlüğü için Rac'in membran kaçakçılığı gereklidir.Ayrıca, bir Rab5-Rac devresinin zebra balığı gelişimi sırasında motil memeli tümör hücrelerinin ve primordiyal germinal hücrelerin morfolojisini kontrol ettiğini, bu devrenin hem in vitro ortamlarda hem de tüm organizmalarda çeşitli hücrelerdeki göçmen programların düzenlenmesi ile ilgili olduğunu ileri sürüyoruz.


Sepsis insidansı zamanla artmaktadır ve bu durumdan ölme riskinin artmasıyla birlikte.Sepsis bakımı Amerika Birleşik Devletleri'nde yıllık milyarlarca dolara mal oluyor.Sepsisten ölüm, normal bağışıklık homeostatik fonksiyonların eksikliği ve çok organ yetmezliğine yol açan aşırı proinflamatuar sitokin üretimi ile yönlendirilen karmaşık bir süreç olarak anlaşılmaktadır.Üyeleri başlangıçta Drosophila'da keşfedilen Toll benzeri reseptör (TLR) ailesi, mikrobiyal patojenlerin tanınmasında önemli bir rol oynar.Bu örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler), istilacı mikroorganizmaları algıladıktan sonra, hücre içi sinyal transdüksiyon yollarını aktive eder.NOD sinyallemesi de bakterilerin tanınmasında rol oynar ve istilacı mikrobiyal patojenlerin ortadan kaldırılması için etkili bir bağışıklık tepkisi başlatmada TLR ailesi ile sinerjik olarak hareket eder.TLR'ler ve NOD1/NOD2 farklı patojen ilişkili moleküler kalıplara (PAMP'ler) yanıt verir.Hem TLR hem de NOD sinyallemesinin modülasyonu, sepsis yönetiminde terapötik bir strateji olarak çok fazla heyecan ve tartışmaya yol açan bir araştırma alanıdır.TLR ve NOD sinyal yollarını hedefleyen moleküller mevcuttur, ancak ne yazık ki şimdiye kadar hiçbiri klinik çalışmalardan etkinliğini kanıtlayamamıştır.


Bir kokuya uzun süre maruz kaldıktan sonra, C. elegans birkaç saat boyunca kokuya karşı azalmış bir tepki gösterir.Bu koku alma adaptasyonu koku alma seçicidir; hayvanlar, tek bir çift koku alma nöronları olan AWC nöronları tarafından algılanan farklı kokulara bağımsız olarak uyum sağlayabilirler.Olfaktör adaptasyon mekanizması genetik olarak karmaşıktır, farklı kokulara adaptasyon için farklı genler gereklidir.Gen adp-1 için mutant olan hayvanlar, AWC-duyarlı kokutucuların bir alt kümesine uyum sağlayamazlar; adp-1, adaptasyon için gerekli olan kalsiyuma bağlı bir süreci etkiler.Başka bir gendeki mutasyonlar, osm-9, AWC-duyarlı kokutucuların farklı ama üst üste binen bir alt kümesine adaptasyonu etkiler.Adp-1 ve osm-9'daki mutasyonlar, uyarlanmamış hayvanların kokulara cevap verme yeteneğini azaltmaz, bu da koku alma duyusunun ve koku alma adaptasyonunun farklı süreçler olduğunu gösterir.


İnsülin/insülin benzeri büyüme faktörü sinyallemesi (IIS) tarafından inhibe edilen FoxO transkripsiyon faktörleri, yaşam süresi de dahil olmak üzere çok sayıda organizma sürecinde çok önemli oyunculardır.Genomik araçları kullanarak, yetişkin dişi Drosophila'da 700'den fazla doğrudan dFOXO hedefini ortaya çıkarıyoruz.dFOXO, birkaç IIS bileşeninin transkripsiyonu ve TOR gibi etkileşen yollar için vahşi tip sinekte doğrudan gereklidir.Yetişkinlerde dFOXO tarafından işgal edilen genomik yerler, larvalarda veya kültürlü hücrelerde gözlemlenenlerden farklıdır.Bu yerler, stresler veya azaltılmış IIS tarafından aktive edildikten sonra değişmeden kalır, ancak bağlanma artar ve IIS'deki genetik azalma üzerine ek hedefler aktive edilir.Doğrudan dFOXO tarafından kontrol edilen IIS transkripsiyonel yanıtın kısmını ve dolaylı etkilerini tanımlarız ve IIS redüksiyonuna transkripsiyonel yanıtın parçalarının dfoxo gerektirmediğini gösteririz.Organizatör analizleri, dolaylı ve dfoxo-bağımsız etkilerin aday arabulucuları olarak GATA ve diğer çatallı faktörleri ortaya koydu.DFOXO hedeflerinin sinek ve solucan Caenorhabditis elegans arasında genom çapında evrimsel korumasını gösteriyoruz, dHR96 / daf-12 nükleer hormon reseptörü de dahil olmak üzere ikinci bir düzenleyici katman için zenginleştirildi.


OBJEKTİFLER HIV bulaşmış hastalarda stabil bir ortaklık ve klinik sonuç arasındaki ilişkiyi araştırmak için son derece aktif antiretroviral tedavi (HAART).DESIGN HIV'li yetişkinlerin prospektif kohort çalışması (İsviçre HIV kohort çalışması).İsviçre genelinde 7 poliklinik kuruldu.2002'den önce HAART'a başlayan kohorttaki 3736 hasta (ortalama yaş 36 yıl, kadın %29, medyan takip 3.6 yıl).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ AIDS veya ölüm zamanı (birincil son nokta), tek başına ölüm, CD4 hücre sayımında en az 50 ve 100'ün üzerinde artış, optimal viral bastırma (400 kopya / ml'nin altında viral bir yük) ve viral ribaund.SONUÇLAR Takip sırasında 2985 (%80) katılımcı, en az bir kez istikrarlı bir ortaklık bildirdi.HAART'ı başlatırken katılımcıların %52'si (545/1042) istikrarlı bir ortaklık bildirdi; beş yıllık takipten sonra katılımcıların %46'sı (190/412) istikrarlı bir ortaklık bildirdi.HAART (ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri grubu A, B veya C) başlatılırken önceki antiretroviral tedavi ve klinik aşama ile tabakalandırılmış bir analizde, AIDS veya ölüme ilerleme için ayarlanmış tehlike oranı 0,79 (%95 güven aralığı 0,63 ila 0,98) idi.Diğer uç noktalar için ayarlı tehlike oranları, ölüme ilerleme için 0.59 (0.44 ila 0.79), 100 sayım / mikrol veya daha fazla CD4 hücrelerinde bir artış için 1.15 (1.06 ila 1.24) ve optimal viral bastırma için 1.06 (0.98 ila 1.14) idi.İstikrarlı bir ortaklık, HAART alan HIV bulaşmış hastalarda AIDS veya ölüme daha yavaş ilerleme oranı ile ilişkilidir.


Genç başlangıçlı meme kanseri ve yumurtalık kanserinin çoğu vaka ailesinin, predispozan genlerde BRCA1 ve BRCA2'deki son derece penetran mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir.Bununla birlikte, bu mutasyonlar popülasyonda nadirdir ve muhtemelen tüm meme kanseri insidansının sadece birkaç yüzdesini oluşturmaktadır.Meme kanserinin çok daha büyük bir kısmı, prensip olarak, daha mütevazı bireysel riskler veren yaygın varyantlardan kaynaklanabilir.BRCA1 geninde amino asit ikameleri üreten birkaç yaygın polimorfizm vardır.Bu polimorfizmlerden dördünün sıklığını inceledik: Gln356Arg, Pro871Leu, Glu1038Gly ve Ser1613Gly büyük meme ve yumurtalık kanseri vakalarında ve eşleştirilmiş kontrollerde.Güçlü bağlantı dengesizliği nedeniyle, bu dört site, bir frekans ile sadece üç haplotip oluştururlar> 1.3%.Gln356Pro871Glu1038Ser1613 ve Gln356Leu871Gly1038Gly1613 alelleri tarafından tanımlanan en yaygın haplotipler sırasıyla 0.57 ve 0.32 frekanslarına sahiptir ve bu frekanslar hasta ve kontrol grupları arasında önemli ölçüde farklılık göstermez.Bu nedenle BRCA1 geninin en yaygın polimorfizmleri meme veya yumurtalık kanseri riskine önemli bir katkıda bulunmaz.Bununla birlikte, verilerimiz, Arg356 alelinin meme kanseri hastalarında kontrollerdekinden farklı bir genotip dağılımına sahip olabileceğini göstermektedir (Arg356 homozigotlar kontrol gruplarında daha sıktır, P = 0.01), bu da meme kanserine karşı koruyucu olabileceğini göstermektedir.Bu bulgu doğrulanabilirse, işlevi için önemli olan BRCA1 proteininin yapısal özellikleri hakkında bir fikir verebilir.


Pankreas, embriyonik bağırsak endodermisinin dorsal ve ventral alanlarından bağımsız olarak ortaya çıkar.Farelerdeki gen inaktivasyon deneyleri dorsal pankreas gelişimi için gerekli faktörleri belirlemiştir, ancak ventral pankreası başlatan faktörler zor kalmıştır.Bu çalışmada, ventral pankreasın ortaya çıkışının karaciğerin ortaya çıkışıyla ilgili olduğu hipotezini araştırdık.Karaciğer ve ventral pankreasın aynı anda ve hücrelerin aynı genel etki alanında belirtildiğini görüyoruz.Embriyo dokusu ekplantasyon deneylerini kullanarak, ventral foregut endoderminin varsayılan kaderinin pankreas gen programını aktive etmek olduğunu görüyoruz.Kardiyak mezodermden gelen FGF sinyali, pankreas yerine karaciğer için genleri ifade etmek için bu endodermi yönlendirir.Pankreas veya karaciğer için hücre tipi seçiminin büyüme veya canlılık için bir seçim içerdiğini gösteren hiçbir kanıt bulunamadı.Kardiyak mezoderm veya FGF, sonik kirpinin lokal ekspresyonunu indükler, bu da pankreasa inhibitördür, ancak karaciğere değildir.Embriyonik gelişimde pankreas ve karaciğer için bipotansiyel öncül hücre popülasyonu ve FGF tarafından kader seçimi, yetişkin pankreasta yeniden kapsüllenmiş gibi görünen ve bu organların evrimine yansıyan özelliklere sahiptir.


Protein transmembran etki alanlarının membranlar boyunca sinyalleri nasıl ilettiğini incelemek, benzersiz zorluklarla kuşatılmıştır.Burada, başarıya yol açan koşulları tartışıyor ve bu örneklerden öğrenilenleri yansıtıyoruz.Bu tür çabalar, transmembran sarmal etkileşimlerinin en ilginç özelliklerinden bazılarının, mevcut tekniklerle çalışılması en az mümkün olabileceğini düşündürmektedir.


CONTEXT Önceki çalışmalar, tütün sigarası için mesane kanserinin popülasyon atfedilebilir riskinin (PAR) erkeklerde %50 ila 65, kadınlarda %20 ila %30 arasında olduğunu ve mevcut sigara içmenin mesane kanseri riskini asla sigara içmeye göre üçe katladığını göstermektedir.Son 30 yıl boyunca, ABD'de insidans oranları erkeklerde (100.000 kişi yılda 123.8'den 100.000 kişi yılda 142.2'ye) ve kadınlarda (100.000 kişi yılda 32.5'ten 100.000 kişi yılda 33.2'ye) sabit kalmıştır; Bununla birlikte, sigara yaygınlığı ve sigara bileşiminin değiştirilmesi, sigara ve mesane kanseri için risk tahminlerini tekrar gözden geçirmeyi garanti eder.Tütün içimi ile mesane kanseri arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.Ulusal Sağlık-AARP Enstitüsü (NIH-AARP) Diyet ve Sağlık Çalışması kohortunun erkek (n = 281.394) ve kadın (n = 186,134) bir yaşam tarzı anketini tamamladı ve 25 Ekim 1995 ile 31 Aralık 2006 tarihleri arasında takip edildi.Sigara ve olay mesane kanseri ile ilgili önceki prospektif kohort çalışmaları sistematik inceleme ile tespit edildi ve göreli riskler I(2) istatistik tarafından değerlendirilen heterojenliğe sahip sabit etki modellerinden tahmin edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tehlike oranları (HR'ler), PAR'lar ve zarar vermek için gereken sayı (NNH).SONUÇLAR 4.518.941 kişi-yıl takip sırasında, 3896 erkekte (100,000 kişi-yılda 144.0) ve 627 kadında (100.000 kişi-yılda 34.5) olay mesane kanseri meydana geldi.Eski sigara içenler (100.000 kişi-yıl başına 119.8; HR, 2.22; % 95 güven aralığı [CI], 2.03-2.44; NNH, 1250) ve mevcut sigara içenler (100.000 kişi-yıl başına 177.3; HR, 4.06; % 95 CI, 3.66-4.50; NNH, 727) mesane kanseri riski hiç sigara içenlerden daha yüksekti (100.000 kişi-yıl başına 39.8).Buna karşılık, önceki 7 çalışmada (1963-1987 yılları arasında başlatılan) mevcut sigara içme için özet risk tahmini 2.94 idi (95% CI, 2.45-3.54; I(2) = %0.0).Çalışmamızda sürekli sigara içen PAR erkeklerde 0.50 (%95 CI, 0.45-0.54), kadınlarda ise 0.52 (%95 CI, 0.45-0.59) olmuştur.1963-1987 yılları arasında başlatılan kohortlardan elde edilen ABD verilerinin bir araya getirilmiş bir tahmini ile karşılaştırıldığında, daha yeni NIH-AARP Diyet ve Sağlık Çalışması kohortunda sigara için göreceli riskler daha yüksekti, kadınlar için PAR'lar erkeklerle karşılaştırılabilirdi.


BACKGROUND Birikme kanıtları, kanser hücresi metabolizmasının normal hücrelerden farklı olduğunu göstermiştir.Bununla birlikte, şimdiye kadar farklı kanser türlerinin belirli bir metabolit profili ile karakterize edilip edilmediği açık değildir.Bu nedenle, bu çalışma plazma metabolik fenotipinin akciğer ve meme kanseri arasında ayrım yapılmasına izin verip vermediğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır.HASTA VE YÖNTEMLER Plazmanın proton nükleer manyetik rezonans spektrumu, metabolik fenotipi temsil eden 110 entegrasyon bölgesine ayrılır.Bu entegrasyon bölgeleri göreceli metabolit konsantrasyonlarını yansıtır ve hepsi adenokarsinomlu 80 kadın meme kanseri hastası ile 54 kadın akciğer kanseri hastası arasında ayrım yapmak için bir sınıflandırma modeli eğitmek için kullanılmıştır.Modelin geçerliliği permütasyon testi ile ve hepsi adenokarsinomlu 60 kadın meme kanseri hastası ve 81 erkek akciğer kanseri hastasından oluşan bağımsız bir doğrulama kohortu sınıflandırılarak incelendi.SONUÇLAR Model, meme kanseri hastalarının %99'unu ve akciğer kanseri hastalarının %93'ünü 0,96'lık eğrinin (AUC) altındaki bir alanla doğru bir şekilde sınıflandırmaya izin verir ve bağımsız kohortta %89'luk bir hassasiyet, %82'lik bir özgüllük ve 0.94'lük bir AUC ile doğrulanabilir.Uzun, doymuş yağ asidi zincirlerine sahip fosfolipidlerin artan seviyelerinin yanında kısa, doymamış yağ asidi zincirlerine sahip sfingomielin ve fosfatidilkolin (kolin kafa grubu olan fosfolipidler) ve fosfolipidlerin azalmış seviyeleri, akciğer tümörlerinin hücre zarlarının daha katı ve lipid peroksidasyonuna daha az duyarlı olduğunu göstermektedir.Diğer ayırt edici metabolitler, vücudun akciğer kanseri için Warburg etkisine daha belirgin bir tepkisine işaret ediyor.Plazmanın SONUÇ Metabolik fenotipasyonu, akciğer ve meme kanseri arasında ayrım yapılmasına izin verir, bu da metabolit profilinin genel bir kanser belirtecinden daha fazla yansıttığını gösterir.KLİNİK DENEME KAYIT NUMARASI NCT02362776.


Bu çalışma, ortogonal polarizasyon spektral (OPS) görüntüleme kullanılarak doğrudan in vivo gözlem yoluyla, ciddi sıtma hastalarının mukozal yüzeylerindeki mikro sirkülatör değişiklikleri tanımlamaya ve ölçmeye çalıştı.YÖNTEMLER Şiddetli sıtmaya sahip erişkin hastaların rektal mukozasındaki mikrosirkülasyon OPS görüntüleme kullanılarak, kabulde ve daha sonra günlük olarak değerlendirildi.Karşılaştırma grupları, komplike olmayan falciparum sıtmalı hastalar, bakteriyel sepsisli hastalar ve sağlıklı bireylerden oluşuyordu.SONUÇLAR Eritrosit hızları, 20'si ölen ağır falciparum sıtmalı 43 yetişkin hastada doğrudan ölçüldü.Mikro sirkülatör kan akışı belirgin bir şekilde rahatsız edildi, hastalığın şiddeti ile orantılı heterojen tıkanıklık vardı.Tıkanmış kılcal damarlar 29 hastada (%67) bulundu ve 27 hastada (%93) bitişik damarlarda eşzamanlı hiperdinamik kan akışı (eritrosit hızı,>750 mm/s) ile ilişkiliydi.Engellenen kılcal damarların oranı plazmadaki baz açığı ve laktat konsantrasyonu ile ilişkiliydi.Hastalar iyileştiğinde anormallikler kayboldu.Sağlıklı bireylerde ve komplikasyonsuz sıtma veya sepsisli hastalarda durgun eritrositler tespit edilmemiş ve sepsisli hastalarda hiperdinamik kan akışı belirgin olmuştur.Şiddetli falciparum sıtması olan hastalar, hastalığın şiddeti ile orantılı geniş çaplı mikrovasküler tıkanıklık gösterirler.Bu bulgu, mikrovasküler tıkanmanın şiddetli sıtmanın patofizyolojisinde oynadığı belirgin rolün altını çiziyor ve sıtmanın mikrovasküler patofizyolojisi ile bakteriyel sepsis arasındaki temel farkı gösteriyor.


Rapamisin (TOR) hedefi, çevresel ipuçlarına yanıt olarak hücre büyümesini ve metabolizmasını düzenleyen korunmuş bir Ser / Thr kinazdır.Burada, model organizmalardaki çalışmaların katkılarını vurgulayarak, memeli TOR komplekslerini ve aracılık ettikleri sinyal dallarını gözden geçiriyoruz.TOR, rapamisin'e duyarlı olan TOR kompleksi 1 (TORC1) ve olmayan TORC2 olmak üzere iki farklı multiprotein kompleksinin bir parçasıdır.Memeli TORC1 disregülasyonunun fizyolojik sonuçları memeli TOR inhibitörlerinin kanser, kardiyovasküler hastalık, otoimmünite ve metabolik bozuklukların tedavisinde yararlı olabileceğini düşündürmektedir.


AIM İsveç alkol perakende sisteminin alkol tüketimi ve alkole bağlı zararlar üzerinde özel bir lisanslama sistemi ile değiştirilmesinin potansiyel etkilerini incelemek.DESIGN İki olası senaryo analiz edildi: (1) mevcut alkol perakende tekelinin alkol satışlarında uzmanlaşmış özel lisanslı mağazalarla değiştirilmesi veya (2) tüm alkollerin bakkallarda kullanılabilir hale getirilmesi.Saatlerce satış, perakende fiyatları, tanıtım ve reklam ve çıkış yoğunluğu dahil olmak üzere bir dizi önemli faktördeki değişikliklerin etkilerini yansıtan çoklayıcı bir model kullandık.Daha sonra, öngörülen tüketim artışının bir dizi zarar göstergesi üzerindeki etkisini tahmin ettik.Model parametreleri için değerler araştırma literatüründen elde edilmiştir.ÖLÇÜMLER Alkole bağlı zararın ölçüleri, alkole bağlı ölüm, kaza ölümleri, intihar, cinayet, saldırılar, alkollü araç kullanma ve hastalık yokluğu gibi açık bir şekilde içeriyordu.Tahminlere göre, senaryo 1, yılda 770 ölüm, 8500 saldırı, 2700 alkollü araç kullanma suçu ve 4,5 milyon hasta gününe neden olacak şekilde %17'lik bir tüketim artışı (1.4 litre/kapita) sağlıyor.Senaryo 2 için karşılık gelen rakamlar, yıllık 2000 ölüm, 20 000 saldırı, 6600 alkollü araç kullanma suçu ve 11,1 milyon günlük hastalık iznine yol açan %37,4'lük bir tüketim artışıdır (3.1 litre / capita).Araştırma literatürüne dayanan CONCLUSIONS Projeksiyonları, İsveç alkol perakende pazarının özelleştirilmesinin alkol tüketimini ve alkole bağlı zararı önemli ölçüde artıracağını göstermektedir.


Akıcı durumun hematopoietik kök hücrelerin (HSC'ler) bakımı için vazgeçilmez bir özellik olduğu düşünülmektedir.HSC'lerin kök hücre nişleri olarak bilinen özel mikro çevreleriyle etkileşimi, kemik iliğinde (BM) yetişkin hematopoez için kritik öneme sahiptir.Burada, reseptör tirozin kinaz Tie2'yi ifade eden HSC'lerin quiescent ve antiapoptotic olduğunu ve BM nişinde osteoblastlara (OB'lere) yapışan HSC'lerin bir yan popülasyonunu (SP) oluşturduğunu gösteriyoruz.Tie2'nin ligand Angiopoietin-1 (Ang-1) ile etkileşimi, HSC'lerin in vitro olarak kobblestone oluşumunu indükledi ve HSC'lerin in vivo uzun süreli repopulating aktivitesini sürdürdü.Ayrıca, Ang-1, HSC'lerin kemiğe quiescent ve indüklenmiş yapışma kabiliyetini geliştirdi ve bu da HSC bölmesinin miyelosuppressif stresten korunmasına neden oldu.Bu veriler, Tie2/Ang-1 sinyal yolunun BM nişinde sakin bir durumda HSC'lerin bakımında kritik bir rol oynadığını göstermektedir.


Tüm sanayileşmiş ülkelerde diyabet prevalansı artmaktadır ve önlenmesi bir halk sağlığı önceliği haline gelmiştir.Bununla birlikte, diyabet riskinin tahmincileri yeterince anlaşılamamıştır.31 yeni biyobelirteçlerin olay diyabeti riskini tahmin etmeye yardımcı olup olmadığını değerlendirdik.Yöntemler ve Bulgular Biyobelirteçler öncelikle FINRISK97 kohortunda değerlendirildi (n = 7,827; takip sırasında klinik olarak meydana gelen 417 diyabet vakası).Bulgular Health 2000 kohortunda çoğaltıldı (n = 4,977; takip sırasında klinik olarak meydana gelen 179 diyabet vakası).Her biyobelirteç için ayrı ayrı klasik risk faktörlerine uyum sağladıktan sonra, diyabetin göreceli riskini hesaplamak için Cox oransal tehlike modellerini kullandık.Daha sonra, alıcı işletim karakteristik eğrileri ve C-istatistik, entegre ayrımcılık iyileştirme (IDI) ve net yeniden sınıflandırma iyileştirme (NRI) kullanarak tek biyobelirteçlerin ayrımcı yeteneğini değerlendirdik.Son olarak, FINRISK97 kohortunda bir biyobelirteç puanı elde ettik ve bunu Health 2000 kohortunda doğruladık.Adiponektin, apolipoprotein B, C-reaktif protein ve ferritin içeren bir puan, doğrulama kohortundaki diyabet riskini neredeyse ikiye katladı (bir standart sapma başına HR 1.88, p = 2.8 e-5 artar).Ayrıca modelin ayrımcılığını (IDI = 0.0149, p0.0001) ve diyabet riskinin yeniden sınıflandırılmasını (NRI =% 11.8, p = 0.006) geliştirdi.Cinsiyete özgü analizler, en iyi skorun erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterdiğini öne sürdü.Erkekler arasında, en iyi sonuçlar dört biyobelirteç skoru ile elde edildi: adiponektin, apolipoprotein B, ferritin ve interlökin-1 reseptör antagonisti, bu da% 25,4'lük bir NRI verdi (p0.0001).Kadınlar arasında en iyi skor adiponektin, apolipoprotein B, C-reaktif protein ve insülin idi.%13,6'lık bir NRI verdi (p = 0.041).KONCLUSIONS Klasik risk faktörleri üzerinde ve üzerinde klinik olay diyabet riski ile ilişkili olan yeni biyobelirteçleri tanımladık.Bu, diyabetin patogenezi hakkında yeni bilgiler verir ve önleme ve tedaviyi hedeflemeye yardımcı olabilir.


Antijen hedefleme ve adjuvanlık şemaları, sırasıyla dendritik hücrelere antijen iletimini kolaylaştıran ve bunların aktivasyonunu ortaya çıkaran aşı gelişiminde araştırılmıştır.Burada nanopartiküllerin lenf düğümünü hedefleyerek bir aşı platformu olarak kullanılıp kullanılamayacağını araştırıyoruz - interstisyel akış yoluyla dendritik hücreleri yeniden canlandırıyor ve bu hücreleri in situ kompleman aktivasyonu ile aktive ediyoruz.İntradermal enjeksiyondan sonra, interstisyel akış ultra-küçük nanopartikülleri (25 nm) lenf kılcal damarlarına ve onların drenaj lenf düğümlerine oldukça verimli bir şekilde taşırken, lenf düğümünün yarısını hedef aldı - dendritik hücrelerin residansı, 100 nm nanopartiküller sadece% 10 kadar verimliydi.Bu nanopartiküllerin yüzey kimyası, kompleman kaskatını aktive etti, situ'da bir tehlike sinyali oluşturdu ve dendritik hücreleri güçlü bir şekilde aktive etti.Model antijen ovalbumin ile eşleştirilmiş nanopartikülleri kullanarak, farelerde mizahi ve hücresel bağışıklık oluşumunu boyut ve tamamlayıcı bağımlı bir şekilde gösteriyoruz.


Prion proteini (PrP (C)) sinir sisteminde yüksek oranda ifade edilir ve patojenik PrP'ye (Sc) yanlış katlandığı prion hastalıklarında kritik olarak yer alır.Dahası, Alzheimer hastalığı gibi ortak nörodejeneratif proteinopatilerde nörotoksisite aracılık eden bir reseptör olarak önerilmiştir.Prp(C) plazma zarına metalloproteaz ADAM10 tarafından dökülür, ancak bunun prion hastalığı üzerindeki etkisi esrarengiz kalır.Koşullu nakavt fareleri kullanarak, ön beyin nöronlarında ADAM10'un tükenmesinin PrP (C) seviyelerinin translasyonel sonrası artışına yol açtığını gösteriyoruz.Bu farelerin prion enfeksiyonu üzerine, klinik, biyokimyasal ve morfolojik veriler ADAM10 eksikliğinin kuluçka sürelerini önemli ölçüde azalttığını ve PrP(Sc) oluşumunu artırdığını ortaya koymaktadır.Buna karşılık, spatiotemporal analiz, dökülme yokluğunun prion patolojisinin yayılmasını bozduğunu göstermektedir.Verilerimiz ADAM10 aracılı dökülme için ikili bir rolü destekler ve prion hastalığında proteolitik işlemenin rolünü vurgular.


Hücre dışı Zn2+ mikromolar konsantrasyonlarının, hem voltaj bağımsız hem de voltaj bağımlı inhibisyonu içeren çift bir mekanizma aracılığıyla yerli NMDA reseptörlerini antagonize ettiği bilinmektedir.Bu iki etkinin göreceli önemini ve bunların rekombinant NMDA reseptörleri üzerindeki alt birim özgüllüğünü HEK 293 hücre ve Xenopus oositlerinde ifade etmeye çalıştık.NR1a-NR2A ve NR1a-NR2B reseptörlerinin karşılaştırılması, voltaj-bağımsız inhibisyonun her iki tip reseptörde de benzer olduğunu, ancak voltaj-bağımsız inhibisyonun NR1a-NR2A reseptörlerinde çok daha düşük Zn2+ konsantrasyonlarında (Nanomolar aralığındaki IC50) NR1a-NR2B reseptörlerinde (mikromolar aralığındaki IC50) meydana geldiğini göstermektedir.NR1a-NR2A reseptörleri ile gözlenen etkinin yüksek afinitesinin, çoğunlukla Zn2+'nın bağlanma bölgesinden yavaş ayrışmasına atfedilebileceği bulunmuştur.Zn2+'nın çeşitli NR1 (NR1a veya NR1b) ve NR2 (NR2A, NR2B, NR2C) kombinasyonları üzerindeki etkilerini analiz ederek, hem NR1 hem de NR2 alt birimlerinin voltajdan bağımsız Zn2+ inhibisyonuna katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.Kontrol koşulları altında, yani sıfır nominal Zn2+ çözeltilerinde, düşük ağır metal şelatör konsantrasyonlarının eklenmesinin NR1a-NR2A reseptörlerinin yanıtlarını belirgin bir şekilde güçlendirdiğini, ancak NR1a-NR2B reseptörlerinin değil.Bu sonuç, ağır bir metalin (muhtemelen Zn2+) izlerinin standart çözeltileri kirlettiğini ve NR1a-NR2A reseptörlerini tonik olarak inhibe ettiğini göstermektedir.Kirletici bir metalin Chelation'ı, DTT veya glutatyon gibi bileşikleri azaltarak üretilen hızlı NR2A alt birimine özgü potansiyasyonları da açıklayabilir.


İnsan hücrelerinde ikinci bir prima, PrimPol, DNA zincirlerini, sadece ribonükleotit kullanan normal primalardan farklı olarak deoksinükleotidlerle başlatma yeteneğine sahiptir.Dahası, PrimPol aynı zamanda abazik bölgeler ve 8-oksoguanin gibi DNA'daki en yaygın oksidatif lezyonları atlamak için uyarlanmış bir DNA polimerazdır.Hücre altı fraksiyonu ve immünodeteksiyon çalışmaları PrimPol'ün hem nükleer hem de mitokondriyal DNA bölmelerinde mevcut olduğunu göstermiştir.PrimPol aktivitesi mitokondriyal lizatlarda insan ve fare hücrelerinden tespit edilebilir, ancak PRIMPOL nakavt farelerinden elde edilen mitokondriden yoksundur.İnsan ve fare hücrelerinde PRIMPOL gen susturma veya ablasyon mitokondriyal DNA replikasyonunu bozmuştur.Çoğalıcı DNA polimerazları Pol ve Pol ile gözlenen sinerji temelinde, PrimPol'un hem mitokondriyal hem de nükleer DNA replikasyonu sırasında sentezi bloke eden lezyonların aşağı akışını yeniden başlatan bir translesyon DNA polimeraz olarak hareket ederek replikasyon çatal ilerlemesini kolaylaştırması önerilmiştir.


AIM Split Üniversitesi, Hırvatistan'daki tıp öğrencileri arasında akademik başarının yıpranmasını ve tahminlerini belirlemek.YÖNTEMLER 1979-2008 döneminde kayıtlı 2054 öğrencinin akademik kayıtlarını analiz ettik.SONUÇLAR Kayıtlı öğrencilerin %26'sının (533/2054) mezun olmadığını tespit ettik.En yaygın yıpranma nedenleri 'kişisel' (%36.4), başka bir tıp fakültesine (%35.6) transfer ve tatmin edici olmayan akademik kayıtlardan dolayı işten çıkarılma (%21.2) idi.Not ortalaması (GPA) ve yıpranma öğrencilerinin çalışma süresi, ebeveyn eğitimi ile önemli ölçüde ilişkiliydi.1126 mezun, 395 erkek ve 731 kadın vardı.Ortalama mezuniyet not ortalaması 3.670.53 ve çalışma süresi 7.62.44 yıldı.5 yıllık müfredat boyunca öğrencilerin sadece %6,4'ü (42/654) zamanla mezun oldu ve öğrencilerin %55'i (240/472) müfredatın 6 yıla uzatılmasından sonra mezun oldu.Bir öğrencinin mezun olup olmayacağını tahmin eden değişkenler lise notları, giriş sınavı puanı ve kayıt yılıydı.Mezuniyet notlarının önemli tahmincileri lise notları ve giriş sınavı puanıydı.Giriş sınavı puanları, öğrenimin uzunluğunu tahmin ediyordu.SONUÇ Görevliliği akademik nitelikler ve kayıt yılı tıp fakültesinde akademik başarıyı öngörür.Yüksek yıpranmaya daha fazla dikkat edilmelidir.


Alt tabaka sertliğini yapışkan ve diğer malzeme yüzey özellikleri üzerindeki etkilerden bağımsız olarak modüle etmek için mikro kalıplı elastomerik mikropost dizilerinden oluşan bir kütüphanenin kurulmasını bildiriyoruz.Mikropost sertliğinin hücre morfolojisini, fokal adezyonları, sitoskelik kontraktiliteyi ve kök hücre farklılaşmasını etkilediğini gösterdik.Ayrıca, sitoskelet kontraktilitesindeki erken değişiklikler, tek hücrelerde daha sonra kök hücre kaderi kararlarını öngördü.


Onkogene bağlı senesans (OIS) tümör baskılanması için çok önemlidir.Senescent hücreler, senescence ile ilişkili sekretory fenotipi (SASP) olarak adlandırılan karmaşık bir pro-inflamatuar yanıt uygularlar.SASP, senescence'ı güçlendirir, bağışıklık gözetimini etkinleştirir ve paradoksal olarak da anti-tümörijenik özelliklere sahiptir.Burada, SASP'nin hem kültürde hem de OIS'nin insan ve fare modellerinde normal hücrelerde parakrin senescence'i indükleyebileceğine dair kanıtlar sunuyoruz.Kantitatif proteomikleri küçük moleküllü ekranlarla birleştirerek, TGF- ailesi ligandları, VEGF, CCL2 ve CCL20 dahil olmak üzere parakrin senescence aracılık eden birden fazla SASP bileşeni tespit ettik.Bunların arasında, TGF- ligandları p15 (INK4b) ve p21 (CIP1) düzenleyerek büyük bir rol oynar.SASP'nin ifadesi enflamasyon aracılı IL-1 sinyallemesi ile kontrol edilir.İnflamasyon ve IL-1 sinyallemesi yaşlı hücrelerde aktive edilir ve IL-1 ifadesi SASP aktivasyonunu yeniden üretebilir, bu da yaşlanma ile sonuçlanır.Sonuçlarımız, SASP'nin parakrin senescence'a neden olabileceğini ve in vivo'da tümör baskılanması ve senescence'a etki edebileceğini göstermektedir.


Hindistan'da yıllık tahmini 9,5 milyon ölümün %75'inden fazlası evde meydana gelir ve bunların büyük çoğunluğu sertifikalı bir nedene sahip değildir.Hindistan ve diğer gelişmekte olan ülkeler acil olarak ölüm nedenlerinin güvenilir niceliklendirilmesine ihtiyaç duyuyorlar.Ayrıca fiziksel (kan basıncı ve obezite gibi), davranışsal (sigara, alkol, HIV-1 risk alma ve bağışıklık geçmişi gibi) ve biyolojik (kan lipidleri ve gen polimorfizmleri gibi) ölçümlerin bireylerde hastalığın gelişimi veya popülasyonlardaki hastalık oranları ile ilgili daha iyi epidemiyolojik kanıtlara ihtiyaçları vardır.Buradaki bu rapor, ölümlülüğün nedenleri ve korelasyonları hakkında dünyanın en büyük prospektif çalışmasının gerekçesi, tasarımı ve uygulanması üzerinedir.Ulusal olarak 2,4 milyon Hint hanesinde yaklaşık 14 milyon kişi izlenecek (hayati statü ve eğer ölü ise ölüm nedenleri iyi doğrulanmış sözlü otopsi (VA) aracıyla izlenecektir.ele alınsın.Bu çalışma, yalnızca çocuk ve yetişkin ölümlerinin altında yatan nedeni değil, aynı zamanda önemli risk faktörlerini (davranışsal, fiziksel, çevresel ve nihayetinde genetik) de güvenilir bir şekilde belgeleyecektir.VA kullanarak nedene özgü mortaliteyi güvenilir bir şekilde tahmin etmek için küresel olarak çoğaltılabilir bir model sunar ve Hindistan'ın amiral gemisi mortalite izleme sistemini güçlendirir.Hala beklenen yanlış sınıflandırmaya rağmen, yeni ölüm nedeni verileri daha önce mevcut olandan önemli ölçüde daha iyi olacaktır.[PLOS Tıp, Şubat 2006.]


Transkripsiyonel regülatör Spx, disülfür stresine maruz kalan Bacillus subtilis hücrelerinin redoks homeostazının korunmasında önemli bir rol oynar.Spx'teki kusurların daha önce çok sayıda genin diferansiyel ekspresyonuna yol açtığı gösterildi, ancak doğrudan ve dolaylı düzenleyici etkiler ayırt edilemedi.Burada potansiyel olarak Spx-RNA polimeraz (Spx-RNAP) kompleksine bağlı 283 ayrık kromozomal bölge tespit ettik.Bu sitelerin dörtte üçü Sigma (A) bağımlı promotörlerin yakınında yer aldı ve diamid tedavisi üzerine, Spx-RNAP kompleksinin fraksiyonu DNA sitelerinin sayısı ve doluluğuna paralel olarak arttı.Spx-RNAP bağlanma bölgelerinin vahşi tip ve spx suşlarında gen diferansiyel ekspresyonu ile korelasyonu, 275 genden oluşan 144 transkripsiyon biriminin potansiyel olarak doğrudan Spx düzenlemesi altında olduğunu ortaya koydu.Spx kontrollü promotörler -43/-44 pozisyonlarında nükleotid bileşiminin gözlemlenen aktivasyonla güçlü bir şekilde ilişkili olduğu genişletilmiş -35 kutu sergilediler.İn vitro transkripsiyon, yedi yeni tanımlanmış promotörden oksitlenmiş Spx ile aktivasyonu doğruladı, bunlardan biri de azaltılmış Spx ile aktive edildi.Çalışmamız, Spx düzenleyici ağını küresel olarak karakterize etti ve bazı genlerin bazal ekspresyonundaki rolünü ve diğer stres yanıtlarıyla karmaşık etkileşimini ortaya koydu.


BACKGROUND Interlökin (IL)-18, potansiyel aterojenik özelliklere sahip güçlü bir proinflamatuar sitokindir.Bununla birlikte aterosklerozdaki ifadesi ve rolü bilinmemektedir.YÖNTEM VE SONUÇLAR Bu çalışmada, ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), Western blot ve immünohistokimyasal teknikler kullanılarak IL-18 varlığı için endarterektomi ile alınan kararlı ve kararsız insan karotid aterosklerotik plaklarını inceledik.IL-18, kontrol normal arterlerine kıyasla aterosklerotik plaklarda yüksek oranda ifade edildi ve esas olarak plak makrofajlarında lokalize edildi.IL-18 reseptörü ayrıca plak makrofajlarında ve endotelyal hücrelerde de yükseltilerek potansiyel biyolojik etkiler önerildi.Aterosklerozda IL-18'in rolünü incelemek için, gerçek zamanlı kantitatif PCR kullanarak IL-18 mRNA ekspresyonu ve plak kararsızlığı belirtileri arasındaki ilişkiyi belirledik.İlginç bir şekilde, semptomatik (sabit olmayan) plaklarda asemptomatik (sabit) plaklardan önemli ölçüde daha yüksek IL-18 mRNA seviyeleri bulundu (P0.01).Bu sonuçlar, ilk kez akut iskemik sendromlara yol açan aterosklerotik plak destabilizasyonunda IL-18 için önemli bir rol olduğunu göstermektedir.


İran Sağlık Bakanlığı'nın istekliliğine ve hastalığın ortadan kaldırılması için uygun koşulların varlığına göre, ulusal sıtma kontrol programı 2007 yılında sıtma durumunu netleştirmek ve eliminasyon programını gerçekleştirmek için gerekli bilgileri sağlamak için bir araştırma yapmaya karar verdi.Bu inceleme, 2010 yılında başlatılan 2025 vizyonunda ulusal sıtma eliminasyon programının temelinden oluşmaktadır.YÖNTEMLER Bu tanımlayıcı çalışmada, veriler ilçe düzeyinde farklı değişkenlerin uygulamaları ile analiz edilmiştir.Sıtmanın yerel olarak bulaştığı üç güney doğu ilindeki tüm ilçeler dikkate alındı.Sıtma vakaları ulusal sıtma gözetim sistemine göre tespit edilmiş ve incelenmiştir.SONUÇLAR Vivax sıtma Sistan & Baluchestan ilinde baskın olduğundan, vivax vakalarının sayısı yaklaşık olarak sıtma pozitif vakalarına eşittir.Önemli nokta, Nikshahr'ın bu ildeki yerel vivax vakalarının maksimum sayısını içermesi ve maksimum falciparum vakalarının Sarbaz ilçesinden bildirilmesidir.Hormozgan Eyaleti'nin tüm ilçeleri arasında, Bandar Jask ve Minab'daki bir vaka dışında otokton falciparum vakası tespit edilmedi.Kerman Eyaleti'nde, Kahnoy ve Ghale Ganj hariç, 2007'de her birinin bir vakası olduğu konusunda otoktonöz falciparum vakası yoktu.İran'da yerel olarak bulaşan vakaların raporunun, sıtma eliminasyon planına başlamadan önce son birkaç yıl içinde arttığı görülmektedir.Afgan mülteciler kendi ülkelerine dönmeye başladıkları için, ithal sıtma vakalarının ana rapor kaynağı azaldı ve yerel vakalar daha açık bir şekilde gösterilecekti.


Ölüm sonrası immünohistokimyasal çalışmalar, Alzheimer hastalığındaki lezyonlu beyin bölgeleriyle sınırlı bir kronik inflamasyon durumunu ortaya koymuştur.Bu enflamasyondaki bazı önemli aktörler aktif mikroglia (beyin makrofajları), klasik tamamlayıcı kaskatın proteinleri, pentraksinler, sitokinler ve kemokinlerdir.Enflamasyon adaptif bağışıklık sistemini veya periferik organları içermez, daha ziyade vücudun çoğu dokusunda faaliyet gösteren filogenetik olarak çok daha eski doğuştan gelen bağışıklık sisteminden kaynaklanmaktadır.Kronik inflamasyon konak dokuya zarar verebilir ve beyin nöronların postmitotik doğası nedeniyle özellikle savunmasız olabilir.İnflamatuvar mediatörlerin çoğunun Alzheimer beyninin etkilenen bölgelerinde yerel olarak üretildiği ve seçici olarak yükseldiği gösterilmiştir.Dahası, ateroskleroz ve enfarktüslü kalp gibi dejeneratif süreçlerdeki doku çalışmaları, bu gibi durumlarda benzer bir yerel doğuştan bağışıklık reaksiyonunun önemli olabileceğini düşündürmektedir.Birçok epidemiyolojik ve sınırlı klinik kanıt, nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçların başlangıcını engelleyebileceğini ve Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatabileceğini göstermektedir.Ama bu ilaçlar enflamatuar reaksiyonun periferisine saldırır.Mikroglianın veya beyindeki kompleman sisteminin aktivasyonunu engelleyebilecek ilaçlar bulunursa ve farklı enflamatuar hedeflere yönelik ilaç kombinasyonları tek ajanlardan çok daha etkili olabilirse çok daha iyi sonuçlar elde edilebilir.


Doğum ağırlığı, doğum sırası, anne yaşı, gebelik yaşı, ikiz durumu ve ebeveyn sigarası dahil olmak üzere çeşitli perinatal faktörler, gelişmekte olan fetal mammary bezlerinin hormonal ortamını değiştirerek kız çocuklarda meme kanseri riskini etkilediği varsayılmıştır.Bugüne kadar yapılan epidemiyolojik çalışmalar, bol miktarda biyolojik akla yatkınlığa rağmen çelişkili sonuçlar vermiştir.Perinatal faktörler ile müteakip meme kanseri riski arasındaki ilişkileri meta-analizler yoluyla araştırdık.YÖNTEMLER Doğum ağırlığı, doğum sırası, anne yaşı, gebelik yaşı, ikiz durumu ve anne ya da baba içi sigara ile ilgili verileri içeren Ocak 1966'dan Şubat 2007'ye kadar yayınlanan meme kanseri çalışmalarını inceledik.Sonuçları özetlemek için rastgele efekt modelleri kullanan meta-analizler kullanıldı.SONUÇLAR Daha ağır doğum ağırlıklarının artmış meme kanseri riski ile ilişkili olduğunu bulduk, doğum ağırlığı tespit oranlarının beş kategorisini içeren çalışmalarla (ORs) 1.24 (95% güven aralığı [CI] 1.04 ila 1.48) 4000 g veya daha fazla ve 1.15 (95% CI 1.04 ila 1.26) 3.500 g ila 3.999 g arasında, 2.500 ila 2.599 g doğum ağırlığına göre. Bu çalışmalar J şeklinde bir ilişki için destek sağlamadı.Doğum ağırlığı ile bir ilişki için destek ayrıca üç doğum ağırlığı kategorisine (OR 1.15 [95 CI 1.01 ila 1.31] için) veya 3.000 g'ye göre = 4.000 g) ve iki doğum ağırlığı kategorisine (OR 1.09 [95 CI 1.02 ila 1.18] için > veya = 3.000 g'a göre 3.000 g) dayanan çalışmalardan türetilmiştir.Yaşlı annelerin ve ikizlerin doğurduğu kadınlar da bir miktar risk altındaydı, ancak sonuçlar çalışma ve yayın yıllarında heterojendi.Doğum sırası, prematürite ve anne sigarası meme kanseri riski ile ilişkili değildi.Bulgularımız, daha yüksek endojen hormon seviyelerini yansıtan utero maruziyetlerinde yetişkinlikte meme kanseri gelişme riskini etkileyebileceği hipotezine bir miktar destek sağlamaktadır.


Ocak 1997'de Küba adasında Santiago de Cuba'da dang virüsü tip 2 (DEN-2) nedeniyle küçük, izole edilmiş bir dang hemorajik ateş / deng şok sendromu (DHF / DSS) salgını belgelendi.Hepsi 15 yaşından büyük kişilerde 205 DHF/DSS vakası vardı.Üçü hariç hepsinde, 1977-1979'daki ada çapında dang virüsü tip 1 (DEN-1) salgını olduğu bilinen tek fırsat olan önceki bir dang enfeksiyonuna dair kanıtlar vardı.Açık hastalığın neredeyse tamamen klinik ve laboratuvar gözetimine ulaşıldı.Aralık 1997'den Ocak 1998'e kadar, Santiago'daki 40 yerleşim kümesinde 1.151 kişiden rastgele, yaşla uyumlu bir serum örneği elde edildi.Sera, DEN-1 ve DEN-2 nötralize edici antikorlar için test edildi.1981 DEN-2 salgınından sonra doğan 15 yaş ve altındaki çocuklarda DEN-2 antikorlarının yaygınlığı 1997 DEN-2 enfeksiyon oranı olarak alınmıştır.Bu, gözlenen vakaları karşılamak için hafifçe ayarlandı ve tahminen %4,3 enfeksiyon oranına neden oldu.Dengue humması ve DHF/DSS atak oranları tahmini toplam primer ve sekonder DEN-2 enfeksiyonlarından hesaplanmıştır.13,116 birincil enfeksiyonun sadece %3'ü açıktaydı.Her yaştan yetişkinler için DHF / DSS saldırı oranı 10.000 ikincil DEN-2 enfeksiyonu başına 420 idi.


KRAS mutasyonlarının küçük hücreli olmayan akciğer kanserindeki klinik etkileri belirsizliğini korumaktadır.İleri NSCLC'li hastalarda KRAS mutasyonlarının prognostik ve öngörücü değerini retrospektif olarak değerlendirdik.Hem KRAS hem de EGFR mutasyonları için mevcut sonuçları olan 484 hasta arasında, 39 (% 8) KRAS ve 182 (% 38) EGFR mutasyonuna sahipti ve iki vakada da mutasyon vardı.KRAS mutasyonları, EGFR mutasyonları veya her iki vahşi tipteki hastalar için medyan genel sağkalım sırasıyla 7.7, 38.0 ve 15.0 aydı (P0.001).KRAS mutasyonu, çok değişkenli analizde bağımsız zayıf bir prognostik faktördü (tehlike oranı = 2.6,% 95 CI: 1.8-3.7).KRAS mutasyon grubundaki pemetrexed bazlı rejim için yanıt oranları ve ilerlemesiz sağkalım (PFS), KRAS vahşi tip grubundakilerden (%28 ve 3.9 ay) daha düşük olan %14 ve 2.1 aydı.KRAS mutasyonu, gemsitabin bazlı kemoterapiden sonra daha düşük tedavi sonuçlarıyla ilişkili olma eğilimindeyken, takson bazlı rejim ile ilgili bir fark yoktu.Her ne kadar EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI'lar) klinik sonuçlar KRAS mutasyonlu hastalarda KRAS mutasyonlu hastalardan daha iyi görünse de, EGFR mutasyon durumu göz önüne alındığında yanıt oranlarında ve PFS'de KRAS mutasyon durumuna göre istatistiksel bir fark yoktu.Hem KRAS hem de EGFR mutasyonları olan iki hasta EGFR TKI'lere kısmi yanıt gösterdi.G12D mutasyonu hiç sigara içmeyenlerde daha sık ortaya çıkmasına rağmen, KRAS genotiplerine göre klinik sonuçlarda hiçbir fark yoktu.Bu sonuçlar, KRAS mutasyonlarının bağımsız bir prognostik değere sahip olduğunu, ancak gelişmiş NSCLC'de EGFR TKI'ler veya sitotoksik kemoterapi için sınırlı bir tahmin rolü olduğunu öne sürdü.


Yaşlanma sırasında timik fonksiyon azalır ve periferik T yardımcısı (Th) hücre yenilenmesi talebini karşılayamaz.Bu nedenle, naif Th hücrelerinin popülasyon bakımı en azından kısmen periferik temelli olmalıdır.Yaşlanma sırasında yeni timik göç edenlerin (RTE'ler) bu tür periferik posttimik genişlemesi, T hücresi reseptörü eksizyon çemberlerinin (TREC'ler) naif T hücrelerinin bir alt kümesinden kaybolmasına veya seyreltilmesine yol açmalıdır.İnsan yetişkin periferik kanında TREC'lerin çarpıcı eşitsiz içeriği ile karakterize edilen iki saf Th hücresi alt kümesi belirledik, bu da farklı periferik proliferatif geçmişleri göstermektedir.TREC'ler, periferik naif CD45RA + Th hücrelerinde, periferik naif CD45RA + Th hücrelerinde, TREC'lerin zorlukla tespit edilebildiği CD31 ifadesinden yoksun periferik naif CD45RA + Th hücreleri ile karşılaştırıldığında oldukça zenginleştirilmiştir.Ayrıca, CD31CD45RA+ Th hücrelerinin yaşlanma sırasında naif periferik Th hücre havuzunun yüzdelerini artırdığını, ancak naif Th hücrelerinin fenotipik ve fonksiyonel özelliklerini koruduğunu gösteriyoruz.CD31 in vitro T hücre reseptörü (TCR) angajmanı üzerine kaybolduğundan, TCR tetikleyicisinin insan saf RTE'lerinin homeostatik olarak tahrikli periferik posttimik genişlemesi için bir ön koşul olduğunu varsayıyoruz.Burada, CD31 ekspresyonunun kaybı ve oldukça azaltılmış bir TREC içeriği ile karakterize edilen insan yetişkin kanında periferik olarak genişletilmiş naif Th hücrelerinin tanımlanmasını tanımlıyoruz.


Daha aktif (s1/i1) Vaca formları üreten Helicobacter pylori suşlarının taşınması, gastrik adenokarsinom ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Bildiğimiz kadarıyla, Vaca'nın farklı polimorfik formlarının fare midesindeki inflamasyon ve metaplazi üzerindeki etkilerini ilk belirleyen biziz.Vaca'nın daha az aktif s2/i2 formunu üreten bakteriler, Vaca için boş mutantlardan daha verimli bir şekilde kolonize olmuş veya daha aktif formlar üreterek, minimal aktif s2/i2 toksini için olumlu bir role dair ilk kanıtları sağlamıştır.Daha aktif toksin formları üreten suşlar, fare midesinde zayıf aktif (s2/i2) toksin üreten suşlardan daha şiddetli ve kapsamlı metaplazi ve inflamasyona neden olmuştur.Ayrıca, cagPAI durumunu kontrol eden insanlarda derneği inceledik.İnsan gastrik biyopsi örneklerinde, vaca i1 aleli prekanseröz bağırsak metaplazisi ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi, i2-tipi suşlarla enfekte olan kişilerde, hatta bir vaca s1, cagA(+) arka planında bağırsak metaplazisinin neredeyse tamamen yokluğu vardı.


Birkaç maya geni, farklı 3' uçlu çoklu transkriptler üretir.Bunlardan dört genin daha uzun transkriptlerin kodlama dizisi içinde sona eren kesikli transkriptler ürettiği bilinmektedir: CBP1 , AEP2 / ATP13 , RNA14 ve SIR1 .Kesilen CBP1 transkriptinin seviyesinin solunum büyümesine geçiş sırasında arttığı, tam uzunlukta transkriptin seviyesinin azaldığı gösterilmiştir.Bu fenomenin CBP1'e özgü olup olmadığını belirlemek için, diğer kesilmiş transkriptlerin seviyelerinin karbon kaynağı tarafından benzer şekilde düzenlenip düzenlenmediğini belirlemek için kuzey analizi kullanılmıştır.AEP2 / ATP13 ve RNA14'ün en kısa transkriptlerinin seviyeleri solunum sırasında artarken, en kısa SIR1 transkripti sabit kaldı.Bununla birlikte, iki daha uzun SIR1 transkripti karbon kaynağı tarafından karşılıklı olarak düzenlendi.Her transkriptin 3' uçlarını kısmi cDNA klonlarını sıralayarak haritalamak, her transkript için birden fazla 3' uç ortaya çıkardı.İndüklenen transkriptlerin 3' uçlarını çevreleyen sekansların incelenmesi, bir konsensüs sekansını belirleyemedi, ancak tüm transkriptlerde zayıf 3' uç oluşum sinyallerini ortaya çıkardı.Benzer şekilde, en uzun transkriptlerin 3' uçlarını çevreleyen diziler karşılaştırıldığında hiçbir konsensüs dizisi bulunamadı, ancak yine zayıf putatif 3' uç oluşum sinyalleri tanımlandı.Bu veriler, mayadaki alternatif poli (A) site seçiminin karbon kaynağı düzenlemesini düşündürmektedir.


Dnmt1 epigenetik olarak birçok ökaryotta simetrik CG metilasyonu yayar.Genomları tipik olarak deaminlenmiş metilsitozinlerin kusurlu onarımı nedeniyle CG dinükleotidleri tükenmiştir.Burada, Dnmt1'den yoksun çeşitli türleri kapsamlı bir şekilde inceliyoruz ve şaşırtıcı bir şekilde, simetrik CG metilasyonunun yine de sıklıkla mevcut olduğunu ve farklı bir DNA metiltransferaz ailesi olan Dnmt5 tarafından katalize edildiğini gösteriyoruz.Bir milyardan fazla yıl önce farklılaşan çok sayıda Dnmt5 içeren organizmalar, özellikle nükleozom bağlayıcılarında kümelenmiş metilasyon sergilerler.Kümelenmiş metilasyon, eşi görülmemiş yoğunluklarda meydana gelir ve nükleozomları doğrudan kötüler, kümeler arasında nükleozom konumlandırmasına katkıda bulunur.Yoğun metilasyon, CG dinükleotidlerini zenginleştiren ve bilinen en yüksek CG frekanslarını yönlendiren bir genomik dizi evrimi rejimi ile etkinleştirilir.Bağlayıcı metilasyonu olan türler, kromatin sıkıştırmasının fiziksel sınırlarına yaklaşan küçük, transkripsiyonel olarak aktif çekirdeklere sahiptir.Bu özellikler, yoğun metilasyonun nükleozom pozisyonlarını etkilediği, muhtemelen aşırı uzamsal kısıtlamalar altında nükleer süreçleri kolaylaştıran daha önce takdir edilmemiş bir genom mimarisini oluşturmaktadır.


Drosophila germline kök hücreleri (GSC'ler) de dahil olmak üzere birçok kök hücre asimetrik olarak bölünerek bir kök hücre ve bir farklılaştırıcı kız çocuğu üretir.Sitokinezi genellikle asimetriktir, çünkü görünüşte simetrik olarak bölünen hücrelerde bile absisyon tamamlandıktan sonra sadece bir kız hücresi orta vücut halkasını (MR) miras alır.Bununla birlikte, sitokinezideki asimetrinin hücre kaderi ile ilişkili olup olmadığı veya fonksiyonel alakanın zayıf bir şekilde araştırılmış olup olmadığı araştırılmıştır.Burada MR'ın sentrozomlu yaşa bağlı olarak GSC bölünmeleri sırasında asimetrik olarak ayrıldığını gösteriyoruz: anne sentrozomu miras alan erkek GSC'ler MR'ı hariç tutuyor, oysa burada gösterdiğimiz kadın GSC'ler kızı sentrozom miras alıyor, MR'ı miras alıyor. Kök hücre kimliğinin MR kalıtım moduyla ilişkili olduğunu daha da gösteriyoruz.Birlikte verilerimiz, MR'ın kök hücre kimliğini doğal olarak dikte etmediğini, ancak stereotipik mirasının saplığın kontrolü altında olduğunu ve potansiyel olarak belirli faktörlerin asimetrik ayrışması için bir platform sağladığını göstermektedir.


Caherinler, hayvan morfogenezinde kritik rol oynayan Ca(2+) bağımlı hücre-hücre adhezyon molekülleridir.Çeşitli kadherin ile ilgili moleküller de tanımlanmıştır, bunlar sadece hücre yapışmasının düzenlenmesi için değil, aynı zamanda hücre proliferasyonu ve düzlemsel hücre polaritesi için de çeşitli işlevler göstermektedir.Geçtiğimiz on yıl boyunca, bu moleküllerin sinir sistemindeki rollerini anlamak önemli ölçüde ilerledi.Sadece sinir sisteminin gelişimi için değil, aynı zamanda işlevleri ve sırayla sinir bozuklukları için de önemlidirler.Bu derlemede, kalherinlerin ve ilgili moleküllerin sinirsel gelişimdeki ve omurgalı beynindeki işlevdeki rollerini tartışıyoruz.


APC ve Axin'deki mutasyonlar yoluyla kanatsız ve entegrasyon bölgesi büyüme faktörünün (WNT) sinyal yolunun düzenlenmesi, yıkım için -katenin hedef alan proteinler, çeşitli insan kanseri türlerine bağlanmıştır.Bu genetik değişiklikler nadiren, eğer varsa, meme tümörlerinde gözlenir.Bununla birlikte, çeşitli kanıtlar, WNT sinyallemesinin meme kanserinde de düzenlenebilir olabileceğini göstermektedir.Meme tümörlerinin çoğu, negatif bir WNT pathway regülatörü olan salgılanmış Frizzled ile ilişkili protein 1 (sFRP1) promotör bölgesinin hipermetilasyonunu gösterir ve ekspresyonunun düşük düzenlenmesine yol açar.Sonuç olarak, WNT sinyallemesi artar ve insan meme tümör hücrelerinin çoğalmasına katkıda bulunabilir.Daha önce kanonik WNT / -katenin yoluna ek olarak, WNT sinyallemesinin, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) transaktivasyonu yoluyla fare mamarı epitel hücrelerindeki hücre dışı sinyal düzenlemeli kinaz 1/2 (ERK1/2) yolunu aktive ettiğini gösterdik.WNT modülatörü sFRP1 ve kısa müdahaleli RNA aracılı Dishevelled (DVL) knockdown kullanarak, ligand-reseptör seviyesinde otokrin WNT sinyaline müdahale ettik.Proliferasyon üzerindeki etkisi hücre sayımı, YOPRO ve MTT (3-[4,5-dimetiltiyazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazolium bromür) tahlili ile ölçüldü; -katenin, EGFR, ERK1/2 aktivasyonu ve PARP (poli [ADP-riboz] polimeraz) kleavajları, insan tedavisinden sonra Batı hücrede lekelenerek değerlendirildi.Fosfo-DVL ve stabilize -katenin birçok meme tümörü hücre hattında bulunur ve otokrin WNT sinyalleme aktivitesini gösterir.Bu döngü ile interferasyon aktif -katenin seviyelerini düşürür, ERK1/2 aktivitesini düşürür, proliferasyonu engeller ve MDA-MB-231, BT474, SkBr3, JIMT-1 ve MCF-7 hücrelerinde apoptozu indükler.WNT sinyallemesinin etkileri kısmen insan meme kanseri hücrelerinde EGFR transaktivasyonu ile metalloproteaz- ve Src-bağımlı bir şekilde aracılık eder.Ayrıca, Wnt1, östrojen reseptör-pozitif (ER+) meme kanseri hücrelerini 4-hidroksitamoksifen (4-HT) anti-proliferatif etkilerinden kurtarır ve bu aktivite bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü tarafından engellenebilir.Verilerimiz, insan meme kanserinde otokrin WNT sinyalizasyonuna müdahalenin, insan meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını azalttığını ve kanonik WNT yolunun ve EGFR transaktivasyonunun aktivasyonu ile ER+ tümör hücrelerini 4-HT'den kurtardığını göstermektedir.Bu bulgular, diğer hedefli terapilerle birlikte ligand-reseptör düzeyinde WNT sinyallemesi ile müdahalenin meme kanseri tedavilerinin verimliliğini artırabileceğini göstermektedir.


Androjen reseptörü (AR), insan hadımına dirençli prostat kanserinde (CRPC) aşırı eksprese edilir ve hiperaktive edilir.Bununla birlikte, CRPC'deki AR aşırı ekspresyonunun belirleyicileri kötü tanımlanmıştır.Burada retinoik asit reseptörüne bağlı öksüz reseptör  (ROR-) metastatik CRPC tümörlerinde aşırı eksprese ve amplifiye olduğunu ve ROR-'nin tümörlerde AR ekspresyonunu yönlendirdiğini gösteriyoruz.ROR-, AR gen transkripsiyonunu uyarmak için bir AR-ROR yanıt elemanına (RORE) SRC-1 ve SRC-3 olarak da bilinen nükleer reseptör koaktivatörü 1 ve 3'ü (NCOA1 ve NCOA3) işe alır.ROR- antagonistleri hem AR hem de varyant AR-V7'nin prostat kanseri (PCa) hücre çizgilerinde ve tümörlerde ekspresyonunu baskılar.ROR- antagonistleri ayrıca genom çapında AR bağlanmasını, H3K27ac bolluğunu ve AR hedef gen ağının ifadesini önemli ölçüde azaltır.Son olarak, ROR- antagonistleri çoklu AR ekspresyonunda tümör büyümesini bastırdı, ancak AR-negatif, ksenograft PCa modellerinde değil ve CRPC tümörlerini farelerde açık toksisite olmadan enzlutamide etkili bir şekilde duyarlı hale getirdiler.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar AR'nin yukarı akışında hareket ederek ve gelişmiş PCa için potansiyel bir terapötik hedef olarak CRPC'de önemli bir oyuncu olarak ROR-'yi kurar.


Antiviral ve antitümör T hücrelerini korurken alloreaktiviteyi ortadan kaldırmak için tek bir T-hücresi manipülasyonunun fizibilitesini test etmek için, indüklenebilir kaspaz 9 intihar genini (iC9-T hücreleri) ifade eden artan sayıda alloreplit haploidentical T hücresi olan 12 haploidentical hematopoietik kök hücre nakli hastasını indükledik.IC9-T hücrelerinin bağışıklık yeniden yapılanması üretip üretmediğini ve herhangi bir sonuçta ortaya çıkan greft-versus-host hastalığı (GVHD) dimerizasyon kimyasal indükleyicisinin (CID; AP1903/Rimiducid) uygulanmasıyla kontrol edilip edilemeyeceğini belirledik.kilogram başına>10(4) alloreplete iC9-T lenfosit alan tüm hastalar, 5 ana patojenik virüse karşı bağışıklık yanıtlarının hızlı bir şekilde yeniden yapılandırılmasını ve aktif enfeksiyonların eş zamanlı kontrolünü elde ettiler.Dört hastaya tek bir AP1903 dozu verildi.CID infüzyonu, dolaşımdaki CD3(+)CD19(+) T hücrelerinin% 85 ila% 95'ini 30 dakika içinde, 90 gün içinde GVHD'nin tekrarı olmadan elimine etti.Bir hastada, GVHD ile ilişkili sitokin salım sendromunun belirtileri ve bulguları (CRS-hiperpireksi, yüksek proinflamatuar sitokinler ve döküntü) AP1903 infüzyonundan 2 saat sonra çözüldü.Varicella zoster virüsü menenjiti ve akut GVHD olan bir hastada beyin omurilik sıvısında iC9-T hücreleri mevcuttu ve bu hücreler CID'den sonra% 90 oranında azaltıldı.Özellikle, virüse özgü T hücreleri AP1903 uygulamasından sonra bile iyileşti ve enfeksiyona karşı korunmaya devam etti.Bu nedenle, alloreplete iC9-T hücreleri, transplant sonrası bağışıklığı yeniden yapılandırabilir ve CID'nin uygulanması, onları hem periferik kandan hem de merkezi sinir sisteminden (CNS) ortadan kaldırabilir ve bu da GVHD ve CRS'nin hızlı bir şekilde çözülmesine yol açabilir.Bu nedenle yaklaşım, mühendislik T lenfositlerinin infüzyonu ile ilişkili toksikliklerin hızlı ve etkili tedavisi için yararlı olabilir.Bu deneme www.clinicaltrials.gov adresinde #NCT01494103 olarak kaydedilmiştir.


OBJEKTİFLER Yüksek yoğunluklu fonksiyonel egzersiz programının günlük yaşam aktivitelerindeki bağımsızlık (ADL'ler) ve demanslı yaşlılarda denge üzerindeki etkilerini araştırmak ve egzersiz etkilerinin demans tipleri arasında farklılık gösterip göstermediğini araştırmak.DESIGN Cluster-randomize kontrollü deneme: Ume Demans ve Egzersiz (UMDEX) çalışması.Konut bakım tesisleri, Ume, İsveç.65 yaş ve üstü bireylerde demans tanısı, 10 yaş ve üstü Mini-Mental Devlet Muayenesi skoru ve ADL'lere bağımlılık (N=186).INTERVENTION 903 katılımcının her biri, alt uzuv gücü ve denge egzersizlerini içeren yüksek yoğunluklu fonksiyonel egzersiz programına ve 93'ü oturmuş bir kontrol aktivitesine tahsis edildi.ÖLÇÜMLER Kör değerlendirmeciler Fonksiyonel Bağımsızlık Ölçeği (FIM) ve Barthel Endeksi (BI) kullanılarak ADL bağımsızlığını ölçtüler ve Berg Denge Ölçeği (BBS) kullanılarak taban çizgisi ve 4 (doğrudan müdahale tamamlandıktan sonra) ve 7 ay boyunca denge sağladılar.SONUÇLAR Doğrusal karışık modeller, 4 (FIM=1.3, %95 güven aralığı (CI)=-1.6-4.3; BI=0.6, %95 CI=-0.2-1.4) veya 7 (FIM=0.8, %95 CI=-2.2-3.8; BI=0.6, %95 CI=0.3-1.4) aylarında ADL bağımsızlığı üzerinde grup etkisi göstermedi.Denge tercihi egzersizi üzerinde anlamlı bir grup arası etki 4 ayda gözlenmiştir (BBS=4.2, %95 CI=1.8-6.6).Etkileşim analizlerinde egzersiz etkileri demans tipleri arasında önemli ölçüde farklılık göstermiştir.FIM'e göre 7 ayda Alzheimer'lı olmayan demanslı katılımcılarda ve 4 ve 7 ayda BI ve BBS'de pozitif grup egzersiz etkileri bulundu.Konut bakım tesislerinde yaşayan hafif ila orta derecede demanslı yaşlılarda, 4 aylık yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programı ADL bağımsızlığında yavaşlamaya ve dengeyi iyileştirmeye benziyor, ancak sadece Alzheimer olmayan demanslı katılımcılarda da.


Kardiyovasküler hastalığı (CVD) olan hastalar tarafından sağlık bilgilerinin uygun şekilde anlaşılması, risk faktörlerinin daha iyi yönetilmesi ve yaşam kalitelerine de fayda sağlayabilecek morbiditenin iyileştirilmesi için esastır.OBEKTİFLER İskemik kalp hastalığı (İHD) olan hastalarda sağlık okuryazarlığı ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (HRQoL) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek ve sosyodemografik ve klinik değişkenlerin olası karıştırıcılar olarak rolünü araştırmak.YÖNTEMLER IHD'li hastaların 2007 ve 2009 yılları arasında iki Avustralya eyaletinde (Queensland ve Güney Avustralya) genel uygulamaların tabakalandırılmış bir örneğinden alınan kesitsel çalışması.Sağlık okuryazarlığı onaylanmış bir anket kullanılarak ölçüldü ve yetersiz, marjinal veya yeterli olarak sınıflandırıldı.HRQoL'nin fiziksel ve zihinsel bileşenleri Tıbbi Sonuçlar Çalışma Kısa Formu (SF12) anketi kullanılarak değerlendirildi.Analizler, birden fazla doğrusal regresyon kullanılarak musluğular (sociodemografik değişkenler, İHD'nin klinik geçmişi, CVD komorbiditelerinin sayısı ve CVD risk faktörleri) için ayarlandı.SONUÇLAR İHD'li 587 hastanın (ortalama yaş 72.08.4 yıl) toplam örneği değerlendirildi: %76.8 erkek, %84.2 emekli veya emekli ve %51.4 ortaöğretim seviyesine kadar.Sağlık okuryazarlığı, yetersiz olarak sınıflandırılan %14,3 (%95 CI 11.8-17.3) ile 39,6-6,7 puan ortalaması gösterdi.HRQoL'nin fiziksel bileşeninin puanları sırasıyla yetersiz, marjinal ve yeterli sağlık okuryazarlığı için 39.6 (%95CI 37.1-42.1), 42.1 (%95CI 40.8-43.3) ve 44.8 (%95CI 43.3-46.2) idi (p-değeri trend = 0.001).Bu dernek, muzipler için yapılan ayarlamalardan sonra da devam etti.Sağlık okuryazarlığı HRQoL'nin zihinsel bileşeni ile ilişkili değildi (p-değeri = 0.482).İleri yaş, düşük eğitim düzeyi, dezavantajlı sosyoekonomik konum ve daha fazla sayıda CVD komorbiditesi hem sağlık okuryazarlığını hem de HRQoL'yi olumsuz yönde etkiledi.SONUÇ Yetersiz sağlık okuryazarlığı, İHD'li hastalarda kötü fiziksel işleyişe katkıda bulunan bir faktördür.Artan sağlık okuryazarlığı, HRQoL'yi iyileştirebilir ve bu kronik CVD'li hastalar arasında İHD'nin etkisini azaltabilir.


Kanseri izlemek ve in vivo yaşlanma deneysel olarak zor olmaya devam ediyor.Burada, bir tümör baskılayıcı ve yaşlanan biyobelirteç olan p16 (INK4a) ifadesini sadakatle bildiren bir lusiferaz knockin faresini (p16 (LUC) tanımlıyoruz.P16(+/LUC) farelerde lüminesansın ömür boyu değerlendirilmesi, yaşlanma ile birlikte üstel bir artış ortaya çıkardı, bu da eşzamanlı olarak barındırılan, singeneik fareler kohortunda oldukça değişkendi.P16'nın (INK4a) yaşlanma ile ifade edilmesi kanser gelişimini öngörmemiştir, bu da yaşlılık hücrelerinin birikmesinin kansere bağlı ölümün ana belirleyicisi olmadığını düşündürmektedir.Test edilen 14 tümör modelinden 14'ünde, p16 (LUC) ekspresyonu, erken neoplastik olaylarla odaklayarak, tümörlerin diğer görüntüleme modalitelerini aşan hassasiyetle görselleştirilmesini sağladı.P16 (INK4a) aktivasyonu ortaya çıkan neoplazma ve stromal hücrelerin çevresinde kaydedildi.Bu çalışma, p16 (INK4a) aktivasyonunun ortaya çıkan tüm kanserlerin bir karakteristiği olduğunu ve p16 (LUC) alelinin hassas, tarafsız bir neoplastik dönüşüm muhabiri olduğunu göstermektedir.


Küçük damar vasküliti (SVV), antineutrofil sitoplazma otoantikorlarına (ANCA'lar) bağlı kronik bir otoinflamatuar durumdur.Burada, nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) olarak adlandırılan kromatin liflerinin ANCA tarafından uyarılmış nötrofiller tarafından salındığını ve hedeflenen otoantijen proteinaz-3 (PR3) ve miyeloperoksidaz (MPO) içerdiğini gösteriyoruz.NET'lerin iltihaplı böbreklerde ve dolaşımdaki MPO-DNA komplekslerinde depozisyonu, NET oluşumunun vasküliti tetiklediğini ve SVV'li bireylerde nötrofil bileşenlerine karşı otoimmün yanıtı teşvik ettiğini göstermektedir.


Tümör hücrelerinin yüksek enerjili ve anabolik ihtiyaçları vardır ve metabolizmalarını hayatta kalabilmek ve besin stresi koşulları altında çoğalmayı sürdürebilmek için uyarladıkları bilinmektedir.PKC eksikliğinin, kanser hücrelerinin glikoz yokluğunda serin biyosentetik yoldan glutamin kullanmak için metabolizmalarını yeniden programlamaları için gerekli plastisiteyi teşvik ettiğini gösteriyoruz.PKC, yolun iki önemli enzimi olan PHGDH ve PSAT1'in ekspresyonunu bastırır ve enzimatik aktivitesini inhibe etmek için PHGDH'yi anahtar artıklarında fosforile eder.İlginç bir şekilde, farelerde PKC'nin kaybı, bu iki metabolik enzimin artmış bağırsak tümörigenezi ve seviyelerinin artmasıyla sonuçlanırken, düşük PKC seviyesine sahip hastalar kötü bir prognoza sahiptir.Ayrıca, PKC ve kaspaz-3 aktiviteleri insan bağırsak tümörlerinde PHGDH seviyeleri ile ilişkilidir.Birlikte ele alındığında, bu PKC'nin fare ve insan kanserinde kritik bir metabolik tümör baskılayıcısı olduğunu göstermektedir.


İnsan kanserlerindeki epigenetik değişiklikler, küresel DNA hipometilasyonu, gen hipometilasyonu ve promotör hipermetilasyonu ve insülin benzeri büyüme faktörü-II geninin (IGF2) baskılanmasının (LOI) kaybıdır.Daha önce tanımlanan LOI için bir mekanizma, H19 geninin yukarı akışında diferansiyel olarak metillenmiş bir bölgenin (DMR) hipermetilasyonudur ve IGF2'nin normalde sessiz olan anne alelinin aktivasyonuna izin verir.Burada, bu mekanizmanın, H19 DMR'nin hipometilasyonunun yanı sıra IGF2'nin ekson 3'ünün bir DMR yukarı akımını gösteren kolorektal kanserler için geçerli olmadığını gösteriyoruz.Bu hipometilasyon hem kolorektal kanserlerde hem de aynı hastalardan gelen normal mukozada ve DNA metiltransferaz DNMT1 ve DNMT3B'nin somatik hücre nakavtı olan hücre çizgilerinde bulunur.Bu veriler, hipometilasyonun LOI için bir mekanizma olduğunu, IGF2 baskı için popüler IGF2-H19 arttırıcı rekabet modelinin insan kolonu için geçerli olmadığını ve LOI için alternatif bir modelin IGF2'nin normalde sessiz anne aleline etki eden bir transkripsiyonel baskılayıcı içereceğini göstermektedir.


Spor balıkçıları, kancalı balıkların serbest kalmasını önlemek için çizgilerinde gerginlik tutarlar.Kinetochores'de çalışan bu angler'ın hilesinin moleküler bir versiyonu mitoz sırasında doğruluk sağlar: mitotik mil kromozomlara rastgele bağlanır ve daha sonra doğru şekilde iki yönlü bağlar, mikrotübüllere karşı uygulanan gerginlik nedeniyle stabilize edilir.Gerilimi olmayan yanlış ekler kararsızdır ve hızlı bir şekilde serbest kalır, bu da biyorientasyon için başka bir şans sağlar.Moleküler etkileşimlerin gerilimle dengelenmesi, hücre yapışması, motilite, hemostaz ve doku morfogenezi gibi diğer fizyolojik bağlamlarda da ortaya çıkar.Burada, kinetochore eklerinin stabilizasyonu için diğer kuvvetle çalışan sistemler için ortaya çıkan modellere doğru bir göz ile modelleri gözden geçiriyoruz.Mitoz alanındaki dikkat esas olarak bir kinaz tabanlı mekanizmaya odaklanmış olsa da, çoklu mekanizmalar uygun şekilde iki yönlü kinetokoreleri stabilize etmek için birlikte hareket edebilir ve diğer gerilime duyarlı sistemleri yöneten bazı ilkeler kinetokoreler için de geçerli olabilir.


Beyinde, omurilikte ve periferik sinirde floresan etiketleme gerektirmeyen miyelinli aksonların vivo görüntülemesinde yeni geliştirilmiş bir teknik rapor ediyoruz.Spektral konfokal yansıma mikroskobuna (SCoRe) dayanan bu yöntem, farklı dalga boylarındaki çoklu lazerlerden eşzamanlı olarak yansıyan sinyalleri birleştirerek görüntü üretmek için geleneksel bir lazer tarama konfokal sistemi kullanır.Bireysel miyelinli liflere özgü çarpıcı renk desenleri, yoğun aksonal alanlarda iz sürmelerini kolaylaştıran üretilir.Bu desenler Ranvier ve Schmidt-Lanterman insisürlerinin düğümlerini vurgular ve çeşitli miyelin patolojilerini tespit etmek için kullanılabilir.SCoRe kullanarak 400 m derinliğe kadar kronik beyin görüntülemesi yaptık, in vivo fare kortikal aksonlarının de novo miyelinasyonunu yakaladık.Ayrıca insan serebral korteksindeki miyelinli aksonları görüntülemenin fizibilitesini belirledik.SCoRe, canlı hayvanlarda ve potansiyel olarak insanlarda miyelinasyonu görüntülemek için gelişen araç kutusuna güçlü bir bileşen ekler.


Parkinson hastalığında (PD) ve Lewy cisimleri (DLB) alfa-sinüklein (alfaS) patolojisi ile demans, tahmin edilebilir bir topografik dağılım gösterir.İki evreleme/kategorileme sistemi vardır, yani.Braak's ve McKeith's, şu anda alfaS patolojisinin değerlendirilmesi için kullanılmaktadır.Patolojide bu tanı stratejilerinin amacı, patolojinin aşamasını / süresini değerlendirmenin yanı sıra, ilgili klinik semptomatolojinin olasılıklarını değerlendirmektir.Demans ve ekstrapiramidal semptomlar (EPS).Burada, bu iki evreleme/kategorileme sisteminin uygulanabilirliğini ve demans ve EPS sıklığını 226 alfaS-pozitif-özne kohortunda değerlendirdik.Bu konu, en savunmasız çekirdeklerden birinde alfaS-immünoreaktivitenin (IR) tespitine dayanan klinik sunumdan bağımsız olarak büyük bir otopsi örneğinden (n = 1.720) seçildi; vagus, substantia nigra ve bazal önbeyin dorsal motor çekirdeğinde.Bu büyük kohorttaki alfaS-IR lezyonlarının sıklığı %14'tü (1,720'den 248'i).Uygulanabilirse, mevcut tüm materyale sahip 226 konunun her birine PD/DLB'nin nöropatolojik aşaması/kategorisi atanmış ve son olarak nöropatolojik veriler demans ve EPS ile ilişkili olarak analiz edilmiştir.Deneklerin %83'ü, alfaS-IR'in mevcut evreleme/kategorizasyon sistemleriyle uyumlu bir dağıtım modelini gösterdi.Yaygın alfaS patolojisi olan deneklerin yaklaşık %55'i (Braak'ın PD aşamaları 5-6) demans veya EPS'nin klinik belirtilerinden yoksundu.Benzer şekilde, diffüz neokortikal kategori için McKeith kriterlerini yerine getiren ve sadece hafif eşlik eden Alzheimer hastalığı ile ilişkili patolojiyi gösteren konularla ilgili olarak, sadece %48'i delirmiş ve %54'ü EPS olarak gösterilmiştir.Bazı deneklerin (%17), belki de eşlik eden hastalıklar ve genetik yatkınlık nedeniyle alternatif ilerleme yolları öneren önerilen kaudo-rostral yayılmadan sapmaları dikkat çekicidir.Sonuç olarak, sonuçlarımız gerçekten de mevcut evreleme / kategoriizasyon sistemlerinin alfaS patolojisi olan deneklerin çoğuna kolayca uygulanabileceğini doğrulamaktadır.Bununla birlikte, bol miktarda alfaS patolojisi olan deneklerin yaklaşık yarısının nörolojik olarak sağlam kaldığını bulmak ilgi çekicidir ve gerçek hastalık sürecini değerlendirip değerlendirmediğimiz sorusunu gündeme getirmektedir.


T yardımcı (Th)-2 hücreleri dışında, T foliküler yardımcı (Tfh) hücreleri, tip 2 humoral bağışıklığın düzenlenmesi için gerekli olan IL-4 üreten T hücrelerinin önemli bir sınıfıdır; Bununla birlikte, Tfh hücrelerinde IL-4 üretiminin transkripsiyonel kontrolü esas olarak bilinmemektedir.Burada, temel lösin fermuar transkripsiyon faktörü ATF benzeri, Batf'ın kanonik Th2 hücrelerinden ziyade Tfh hücrelerinde IL-4 ekspresyonu için önemli olduğunu gösteriyoruz.İşlevsel olarak, Batf interferon düzenleyici faktör (IRF) 4 ile birlikte Stat3 ve Stat6 ile işbirliği içinde Tfh hücrelerinde IL-4 üretimini IL-4 lokustaki CNS2 bölgesine doğrudan bağlanarak ve aktive ederek tetikler.Buna ek olarak, Batf-to-c-Maf sinyallemesi, Tfh hücrelerinde IL-4 ekspresyonunun önemli bir belirleyicisidir.Batf eksikliği, alerjik astıma karşı koruma ile sonuçlanan IL-4 üreten Tfh hücrelerinin neslini bozar.Sonuçlarımız böylece Batf'ın anti-alerjik IL-4 üreten Tfh hücrelerinin oluşumunu teşvik etmede olumlu bir rol oynadığını göstermektedir.


Hücre döngüsü regülasyonundaki integral katılımı nedeniyle Polo benzeri kinaz (Plk) ailesi, özellikle Plk1, onkolojide çekici bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmıştır.Son yıllarda, birkaç Plk1 inhibitörleri geliştirilmiştir, bazı ajanlar erken evre klinik çalışmalarda teşvik edici sonuçlar göstermektedir.Bu inceleme, güçlü ve seçici bir Plk inhibitörü olan volasertib'e (BI 6727; bir soruşturma ajanı) odaklanmaktadır.Volasertib, çeşitli kanser hücre hatlarında ve insan kanserinin ksenograft modellerinde umut verici aktivite göstermiştir.Bugüne kadar yapılan çalışmalar, volasertib'in bir dizi malignitede klinik etkinliğe sahip olduğunu ve akut miyeloid lösemi (AML) hastalarında en umut verici sonuçların görüldüğünü göstermektedir.Teşvik edici bir şekilde, son evre II verileri, düşük dozlu sitarabin (LDAC) ile kombine edilen volasertib'in, daha önce tedavi edilmemiş AML'li hastalarda tek başına LDAC'ye göre daha yüksek yanıt oranları ve daha iyi olaysız sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Bu gözlemlere ve muhtemelen yönetilebilir güvenlik profiline dayanarak, volasertib şu anda yoğun remisyon indüksiyon tedavisi için uygun olmayan AML'li hastalar için potansiyel bir tedavi olarak faz III gelişimindedir.AML'li birçok hastanın daha yaşlı ve zayıf olduğu göz önüne alındığında, bu, büyük ölçüde karşılanmamış bir ihtiyaç alanı oluşturur.Bu derlemede, kanserdeki Plk1 inhibitörleri için biyolojik gerekçeyi, katı tümörlerde ve AML'de bugüne kadar volasertib'in klinik gelişimini ve volasertib'e yanıtı tahmin edebilecek ve bu ajanın klinikteki rolünü belirlemeye yardımcı olabilecek biyobelirteçlerin gelecekteki tanımlanmasını tartışıyoruz.