AMAÇ Bu projenin amacı, çoğu ikinci nesil antipsikotik alan psikotik bozuklukları olan hastaları kilo alımıyla mücadele etmek için yapabilecekleri yaşam tarzı değişiklikleri hakkında eğitmekti.YÖNTEM Veterans İşleri akut yatan şizofreni tedavi ünitesindeki tüm hastalar, bir tıp öğrencisi ve bir psikoloji öğrencisi tarafından birincil araştırmacının gözetiminde verilen 30 dakikalık didaktik bir sunuma davet edildi.Kapsanan konular, USDA Gıda Piramidi'ne göre gıdaları seçerek, yeterli gıda porsiyonlarını belirleyerek, ev dışında sağlıklı yemekler seçerek ve bir egzersiz programına başlayıp bağlı kalarak ideal bir vücut ağırlığını korumanın sağlık yararlarını içeriyordu.Denekler, hastalara materyali öğretmedeki etkinliğini belirlemek için sunumdan önce ve sonra gıda ve beslenme bilgileriyle ilgili 13 maddelik bir sınavı tamamladılar.SONUÇLAR Elli hasta hem sunum öncesi hem de sunum sonrası testlerini tamamladı.Test öncesi doğru cevapların ortalama yüzdesi %85,6 iken, test sonrası %89,3'e yükselmiştir.Bu %3,7'lik fark istatistiksel olarak anlamlıydı (t = 2,43, df = 49, p  0,02) ve iyileşmenin ortalama yüzdesi %6,1 idi.Bu çalışma, psikotik bireylerin beslenme ve sağlıklı bir yaşam tarzı hakkında eğitim sunumlarından yararlanabildiğini göstermektedir.Test puanlarında istatistiksel olarak önemli bir iyileşme, deneklerin gıda seçimleri ve fitness ile ilgili temel kavramları anladığını göstermektedir.


Çeşitli insan kalıtsal nörolojik ve nörodejeneratif hastalık genleri, CTG tekrarlarının genişlemesi ile ilişkilidir.Burada, Escherichia coli'deki genetik genişleme veya silme sıklığının replikasyon yönüne bağlı olduğunu gösteriyoruz.Büyük açılımlar ağırlıklı olarak CTG'ler önde gelen iplikçik şablonunda olduğunda ortaya çıkar.Bununla birlikte, CTG'ler ters yönde olduğunda silmeler daha belirgindir.Çoğu silme, tanımlanmış boyut sınıflarının ürünlerini oluşturdu.Strand kayması, klasik olmayan DMA yapıları ile birleştiğinde, bu gözlemleri açıklayabilir ve hastalık genleri için ökaryotik kromozomlardaki genişleme-delesyon mekanizmalarıyla ilişkili olabilir.


Nötrofiller fagositoz yapar ve fagolizomal füzyon üzerine mikropları öldürür.Son zamanlarda aktif nötrofillerin granül proteinleri ve kromatinden oluşan hücre dışı lifler oluşturduğunu bulduk.Bu nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) virulans faktörlerini bozar ve Gram pozitif ve negatif bakterileri öldürür.Burada ökaryotik bir patojen olan Candida albicans'ın NET oluşumuna neden olduğunu ve NET aracılı öldürmeye duyarlı olduğunu ilk kez gösteriyoruz.C. albicans, insanlarda, özellikle immünokomprese olmuş konaklarda mantar enfeksiyonlarının baskın etiyolojik ajanıdır.C. albicans'ın önemli bir virülans özelliği, tekil tomurcuklanan hücrelerden filamentli hifaya geri dönüşümlü olarak geçiş yapabilme yeteneğidir.NET'lerin hem maya formlu hem de hiphal hücreleri öldürdüğünü ve granül bileşenlerinin mantar öldürmeye aracılık ettiğini gösteriyoruz.Verilerimiz birlikte ele alındığında, nötrofillerin NET'leri oluşturarak ascomycetous mayaları tuzağa düşürdüğünü ve öldürdüğünü göstermektedir.


Dendrite şekli, nöronal fonksiyonun tanımlayıcı bir bileşeni olarak kabul edilir.Yine de, çeşitli dendritik morfolojileri belirten mekanizmalar ve işlevlerinin bu morfolojilere ne ölçüde bağlı olduğu belirsizliğini korumaktadır.Burada, Drosophila larva sınıfı IV dendritik arborizasyon nöronlarının ayrıntılı dendrit morfolojisi ve nosifensif işlevlerinin düzenlenmesinde mikrotübüle dayanıklı protein katanin p60 benzeri 1 (Kat-60L1) için bir gereklilik gösteriyoruz.Kat-60L1 mutantları, zararlı mekanik ve termal uyaranlara karşı azalmış tepki gösterirler.Sınıf IV dendrite dal sayısı ve uzunluğu da azalır, nöronal fonksiyon ile dendritik arborun tam kapsamı arasındaki yazışmayı destekler.Bu arborizasyon kusurları özellikle geç larva gelişiminde ortaya çıkar ve canlı görüntüleme, Kat-60L1'in bu aşamada stabilize olması için dinamik, filopodia benzeri yenidoğan dalları için gerekli olduğunu ortaya koymaktadır.Mutant dendritler daha az EB1-GFP etiketli mikrotübüller sergileyerek, Kat-60L1'in terminal şube stabilitesi ve tam arbor karmaşıklığını oluşturmak için polimerize mikrotübülleri artırdığını düşündürmektedir.İlgili mikrotübüle-şiddetli protein Spastin'in kaybı da IV sınıfı dendrit arbor'u azaltsa da, dendritler içindeki mikrotübül polimerizasyonu etkilenmez.Tersine, Spastin aşırı ekspresyonu bu nöronların içindeki kararlı mikrotübülleri yok ederken, Kat-60L1'in hiçbir etkisi yoktur.Kat-60L1 böylece sınıf IV dendritik arbor'u Spastin'den farklı mikrotübül düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla şekillendirir.Verilerimiz, nöronal morfoloji ve fonksiyonun düzenlenmesinde mikrotübüle-şiddetli proteinlerin diferansiyel rollerini destekler ve dendritik arbor gelişiminin farklı gelişim aşamalarında çalışan çoklu yolların ürünü olduğuna dair kanıtlar sağlar.


CONTEXT Gen ekspresyon profillemesi, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (NSCLC) yaş ve cinsiyete özgü sonuçların altında yatan farklılıkların incelenmesinde yararlı olabilir.OBEKTİF Hasta yaşı ve cinsiyete dayalı NSCLC'nin altta yatan biyolojisindeki klinik olarak ilgili farklılıkları tanımlamak.Temmuz 2008'den Haziran 2009'a kadar Duke Üniversitesi, Durham, Kuzey Karolina'da ağırlıklı olarak erken evre NSCLC'si olan 787 hastanın tasarım, setting ve patients retrospektif analizi.İlgili mikroarray ve klinik verilere sahip akciğer tümörü örnekleri kullanılmıştır.Tüm hastalar yaş ( 70 vs > veya = 70 yaşında) veya cinsiyete göre alt gruplara ayrıldı.Onkojenik yol aktivasyonunu ve tümör biyolojisi / mikroçevre durumunu temsil eden gen ekspresyon imzaları, aktivasyon / deregülasyon kalıplarını elde etmek için bu örneklere uygulandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tekrarlanabilir ve 5 yıllık tekrarsız hasta hayatta kalma ile ilişkili onkojenik ve moleküler sinyalizasyon yolu aktivasyonu paternleri.SONUÇLAR Düşük ve yüksek riskli hasta kümeleri / kohortları, yaş ve cinsiyet NSCLC alt grupları içinde sırasıyla en uzun ve en kısa 5 yıllık tekrarsız sağkalım ile tanımlanmıştır.NSCLC'nin bu kohortları, benzer pathway aktivasyon kalıplarını gösterir.70 yaşından küçük hastalarda, en kısa tekrarsız sağkalıma sahip yüksek riskli hastalar, düşük riskli hastalarla karşılaştırıldığında Src'nin (%25'e karşı %6; P.001) ve tümör nekroz faktörünün (%76'ya karşı %42; P.001) artan aktivasyonunu göstermiştir.70 yaş ve üstü yüksek riskli hastalar, düşük riskli hastalarla karşılaştırıldığında yara iyileşmesinin (%40'a karşı %24; P = .02) ve invazifliğin (%64'e karşı %20; P.001) yollarının aktivasyonunun arttığını göstermiştir.Kadınlarda, yüksek riskli hastalar invazifliğin (% 99'a karşı% 2; P.001) ve STAT3'ün (% 72'ye karşı% 35; P.001) yollarının artan aktivasyonunu gösterirken, yüksek riskli erkekler STAT3'ün (% 87'ye karşı% 18; P.001), tümör nekroz faktörünün (% 90'a karşı% 46; P.001), EGFR (% 13'e karşı% .003) ve yara iyileşmesi (% 250'dir.Çok değişkenli analizler, kadınlarda yol bazlı subfenotiplerin bağımsız klinik alakasını doğruladı (tehlike oranı [HR], 2.02; %95 güven aralığı [CI], 1.34-3.03; P.001) ve 70 yaşından küçük hastalar (HR, 1.83; %95 CI, 1.24-2.71; P = .003).Tüm gözlemler bölünmüş örnek analizlerinde tekrarlanabilirdi.NSCLC'li bir grup hasta arasında, onkojenik yol aktivasyon profilleri ile tanımlanan alt gruplar, tekrarsız hayatta kalma ile ilişkilendirilmiştir.Bu bulgular bağımsız hasta veri setlerinde doğrulamayı gerektirir.


BACKGROUND & AIMS Enflamatuvar hastalıkların tedavisi için düzenleyici T hücrelerinin (Tregs) terapötik uygulaması, antijene özgü Treglerin kıtlığı ile sınırlıdır.İstenilen özgüllüğe sahip endow efektör T hücrelerine (Teff) tercih edilen bir yaklaşım, antikor tipi özgüllüğe sahip kimerik bağışıklık reseptörlerini kullanır.Buna göre, Tregs'i enflamasyon bölgelerine yönlendirmek için bu tür kimerik bağışıklık reseptörlerini kullanmak, kontrolsüz bir enflamatuar yanıtın önemli bir rol oynadığı geniş bir hastalık kapsamını hafifletmek için yararlı bir terapötik yaklaşım olabilir.YÖNTEMLER Hastanın kendi Treg'lerinin genetik modifikasyonunu gerektiren klinik ortamda yaklaşımın uygulanmasını sağlamak için, burada etkili retroviral transdüksiyona ve 2,4,6-trinitrofenol-spesifik genişlemeye izin veren yeni bir protokol anlatıyoruz. murin doğal olarak oluşan düzenleyici T hücreleri (nTregs), 2,4,6-trinitrofenol-spesifik trikartit kimerik reseptörü ile.SONUÇLAR Transduced Tregs, Foxp3 seviyesini korudu, büyük bir histocompatibility kompleksi-bağımsız, costimulation-bağımsız ve temas-bağımsız bir şekilde ve özellikle bastırılmış Teff hücreleri ile eş zamanlı antijenleriyle karşılaşmaları üzerine tekrar tekrar genişlemeye uğrayabilir.Transdüklenmiş nTregs'in küçük sayılarının benimsenmesi, trinitrobenzenesulfonik asit kolitinin antijene özgü, doza bağlı ameliorasyonu ile ilişkiliydi.CONCLUSIONS Bu çalışma, nTregs'in hem in vitro hem de in vivo olarak efektör T hücrelerinin spesifik baskılanmasını sağlayan fonksiyonel, antijene özgü kimerik reseptörleri ifade etmek için etkili bir şekilde transdüsyona tabi tutulabileceğini göstermektedir.Bu yaklaşım, inflamatuar bağırsak hastalığında gelecekteki hücre tabanlı terapötik uygulamanın yanı sıra diğer enflamatuar bozuklukları da etkinleştirebilir.


Sitokinler IL-4, IL-13 ve IL-5, efektör T hücrelerinin Th2 alt kümesi için belirteçlerdir ve genellikle birlikte ifade edilirler.Bu sitokin genleri hem fare hem de insanda 140 kb ortolog DNA içinde düzenlenir.F1 farelerinden türetilen IL-4 ifade eden CD4+ T hücre klonlarını kullanarak, bu sitokinlerin her biri için allelik polimorfizmleri tanımladık ve sitokin mRNA'larının ebeveyn kimliğini değerlendirdik.Hem monoallelik hem de biallelik ifade, her gen için ve aynı kromozom üzerinde 450 kb telomerik üzerinde GM-CSF ile yatan ek bir gen olan IL-3 için meydana geldi.T hücre klonlarında coexpresse edildiğinde, IL-4, vakaların %81'inde IL-13 veya IL-5 ile aynı alelden ifade edildi.Buna karşılık, IL-3'ü ifade eden klonlar arasında alelik düzeyde bu üç sitokinin sadece% 52'si konkordansı vardı.Sitokin alellerinin bağımsız ifadesi T hücrelerinde yaygın olarak görülür, ancak IL-4, IL-13 ve IL-5'i kapsayan kümelenmiş lokus koordinat düzenlemesine tabidir.


GİRİŞ T-CELL AKTİVASYONU İÇİN KÜLTÜR VE MOLEKÜLER GEREKİR.T-Cell Antijen Reseptör Kompleksi............ .......................... ....T-Cell Aktivasyonu Antikorlar ve Leetinler tarafından............................................................Diğer Hücre Yüzey Yapıları (Aksecury Molecules) Antijen Tanıma ve Aktivasyona Dahildir.............................................................................................Minimum Gereksinimler/veya T-Cell Aktivasyonu............................................................CONSEQUE CES o , T-CELL AC::IV A TION ; .ExpressIOn of ActIVatIOn Anllgens (İngilizce)........................................................................TCR Kompleksi üzerinden Sinyal İletimi Mekanizmaları .......................................T-Cell Aktivasyonu sırasında gen ekspresyonunun kontrol modu..........................IL-2'nin Eylem Mekanizması.............................................................................Cytolytic Activity Satın Alındı..............................................................................IMMATURE T CELLS İLE ANALOJLAR .


OBJEKTİF Kardiyopulmoner bypass sonrası hidroksietil nişastanın kanama üzerindeki etkileri belirlendi.YÖNTEMLER Yetişkin kardiyopulmoner bypass cerrahisinde sıvı yönetimi için hidroksietil nişasta ile albumin arasında randomize klinik çalışmalarda postoperatif kan kaybının bir meta-analizi gerçekleştirildi.Hidrosetil nişasta moleküler ağırlığı ve molar ikamesinin etkileri değerlendirildi.Farklı hidroksietil nişasta çözeltilerini doğrudan karşılaştıran randomize çalışmalar da dahil edildi.SONUÇLAR Toplam 970 hasta ile 18 çalışma dahil edildi.Albumin ile karşılaştırıldığında, hidroksietil nişasta, postoperatif kan kaybını, havuzlu bir SD'nin% 33,3'ü oranında artırdı (95 güven aralığı,% 18,2-% 48,3; P  .001).Kanama için reoperasyon riski, hidroksietil nişasta ile iki katından fazlaydı (görece riski, 2.24; %95 güven aralığı, 1.14-4.40; P = .020).Hidroksietil nişasta, kırmızı kan hücrelerinin transfüzyonunu bir havuzlu SD'nin %28,4'ü (95 güven aralığı,%12,2-%44,6; P  .001), taze dondurulmuş plazmanın% 30,6'sı (95 güven aralığı,%8.0-%53,1; P = .008) ve trombositlerin% 29,8'i (95 güven aralığı,% 3,4-56,2; P = 027) artırdı.Bu etkilerin hiçbiri hidroksietil nişasta 450/0.7 ve 200/0.5 arasında önemli ölçüde farklılık göstermemiştir.hidroksietil nişasta 130/0.4 ile albumin arasında yeterli veri mevcut değildi; Bununla birlikte, hidroksietil nişasta 130/0.4 ile 200/0.5'in kafa kafaya karşılaştırmalarında önemli bir fark tespit edilmedi.Albumin hemodinamik geliştirdi.Sıvı dengesi, ventilatör süresi, yoğun bakım ünitesi kalışı veya mortalitede herhangi bir farklılık yoktu.KONCLUSIONS Hidroksietil nişasta, kardiyopulmoner bypass sonrası kan kaybını, kanama için reoperasyonu ve kan ürünü transfüzyonunu arttırdı.Bu risklerin daha düşük moleküler ağırlık ve ikame ile azaltılabileceğine dair hiçbir kanıt yoktu.


Rho aile proteinlerinin fibroblastlarda aktin organizasyonunu düzenlediği bilinmektedir, ancak hematoietik kökenli hücrelerdeki işlevleri ayrıntılı olarak incelenmemiştir.Bac1.2F5 hücreleri koloni uyarıcı faktör-1 (CSF-1) bağımlı bir murin makrofaj hücre hattıdır; CSF-1 proliferasyonlarını ve motilitelerini uyarır ve bir kemoattraktant görevi görür.CSF-1, Bac1 hücrelerinde hızla indüklenen aktin reorganizasyonu: plazma zarında filopodia, lamellipodia ve membran ruffles oluşumunu ve hücre iç kısmında ince aktin kablolarının görünümünü uyardı.Yapısal olarak aktive edilen (V12)Rac1'in mikroenjeksiyonu, lamellipodium oluşumunu ve membran rufflingini uyarmıştır.Baskın inhibitör Rac mutantı N17Rac1, CSF-1 indüklenen lamellipodyum oluşumunu inhibe etti ve ayrıca hücre yuvarlamasını indükledi.V12Cdc42, uzun filopodia oluşumunu tetiklerken, baskın inhibitör mutant N17Cdc42, CSF-1'in neden olduğu filopodia oluşumunu önledi, ancak lamellipodia'yı önledi.V14RhoA aktin kablo montajını ve hücre kasılmasını uyarırken, Rho inhibitörü C3 transferaz, aktin kablolarının kaybını indükledi.Bac1 hücrelerinde beta1 integrin, pp125FAK, paxillin, vinculin ve tirozin fosforile proteinleri içeren hücre-substratum adezyon bölgeleri vardı.Bu 'fokal kompleksler' büyüyen ve CSF-1 aç hücrelerde mevcuttu, ancak N17Cdc42 veya N17Rac1 ile enjekte edilen hücrelerde söküldü.İlginçtir ki, beta1 integrin, fokal fosfotirozin ve vinkulin boyamanın ortadan kalkmasından çok sonraya kadar dağılmadı.Bac1 makrofajlarında Cdc42, Rac ve Rho'nun farklı aktin filament tabanlı yapıların oluşumunu düzenlediği ve Cdc42 ve Rac'in ayrıca hücre dışı matrise yapışma bölgelerinin montajı için gerekli olduğu sonucuna varıyoruz.


Nötrofiller, konakçıyı yaraladıkları çeşitli uygunsuz enflamatuar koşullarda zararlı hücreler olarak dahil edilmiştir, bu da nötrofillerin ölümüne ve sonraki fagositozlarının monositler ve makrofajlar tarafından ölümüne yol açmıştır.Burada, steril termal hepatik yaralanmanın tamamen onarılmasında nötrofillerin de yaralanma bölgesine nüfuz ettiğini ve yaralı damarların sökülmesi ve yeni damar büyümesi için kanallar oluşturmanın kritik görevlerini yerine getirdiğini gösteriyoruz.Bu görevleri tamamladıktan sonra, ne yaralanma yerinde ölürler ne de fagositozlanırlar.Bunun yerine, bu nötrofillerin çoğu vazolatüre tekrar girer ve apoptoz geçirmeden önce kemik iliğine girmeden önce akciğerlerde CXCR4 (C-X-C motifli kemokin reseptörü 4)'ü yukarı düzenlemek için bir sojourn gerektiren önceden programlanmış bir yolculuğa sahiptir.


OBEKTİF Servikal skuamöz karsinom ve adenokarsinom için Fin kitle tarama programının etkinliğini, insidans ve mortalite oranlarındaki değişikliklerle yansıttığı gibi tanımlamak.YÖNTEMLER Servikal kanser insidansı ve mortalite verileri Finlandiya Kanser Kayıt Defteri'nden alınmıştır.Kayıt defterinin kurulduğu 1953 yılından itibaren veriler mevcuttu.Finlandiya'da ülke çapında kitlesel tarama programı 1960'ların ortalarında başlatıldı.Merkezi bir organizasyon bu programı yönetir.Her 5 yılda bir tarama için 30-60 yaş arası kadınlara bilgi verilir.SONUÇLAR 1960'ların başında servikal karsinomun ortalama insidansı 10(5) kadın-yılda 15.4 idi.1991 yılında, 10(5) kadın-yılda sadece 2.7 idi.Ölüm oranı, kitle tarama programından bu yana aynı oranda azalmıştır.1960'ların başında ölüm oranı 6.6 ve 1991'de 10(5) kadın-yıl başına 1.4 idi.Bununla birlikte, insidansın azalması neredeyse sadece skuamöz hücreli karsinomlarda görülür.Adenokarsinomun neden olduğu ölüm oranı, ekranlı doğum kohortlarında azalmıştır, ancak insidans oranı aynı kalmıştır.Finlandiya kitlesel tarama programı etkili olmuştur ve devamı son derece önemlidir.Gelecekte servikal smearlarda glandüler hücre atipilerine daha fazla dikkat edilmelidir.Bu nedenle, servikal adenokarsinom insidansını azaltmak mümkün olabilir.


Rekombinant insan interlökin-1 beta (IL-1) ve rekombinant insan tümör nekroz faktörü alfa/kakektinin (TNF) sağlıklı sıçanlarda glukoz kinetiği üzerindeki etkisini, D-(6-3H)glukoz ve D-[U-14C]glukozun prime sabit infüzyonu yoluyla inceledik.İzotop (6 saat) ve monokin (4 saat) infüzyonu sırasında, glukagon ve insülinin plazma seviyeleri belirlendi ve glikoz metabolizmasındaki değişikliklerle ilişkilendirildi.Glikoz görünüm (Ra) ve kaybolma (Rd) oranları sadece IL-1 ile yükseltildi ve glukagonda bir artış ve insülinin glukagona oranındaki eş zamanlı bir azalma ile ilişkiliydi.Plazma glukoz konsantrasyonu IL-1 uygulamasından sonra erken arttı ve Ra'daki zirveye denk geldi.Metabolik temizleme hızının (MCR) artırılması ve IL-1 tarafından oksitlenen akı yüzdesi, bu monokinenin bir substrat olarak glikoz kullanımını indüklediğini göstermektedir.TNF yönetimi Ra veya Rd'yi, akı okside veya MCR'yi değiştiremedi.TNF ile tedavi edilen fareler, glikoz geri dönüşümünün yüzdesini artırdı, ancak toplam glikoz üretim oranını artırmadı.Bu deneyin sonuçları, endojen makrofaj ürünlerinin, yaralanma ve / veya enfeksiyon sırasında görülen karbonhidrat metabolizmasının çeşitli değişikliklerine katıldığını göstermektedir.


Tümör baskılayıcı gen p16 (CDKN2/MTS-1/INK4A) birden fazla genetik mekanizma tarafından inaktive edilebilir.Yeni bir monoklonal antikor (mAb), DCS-50 kullanan immünohistokimya ile p16 inaktivasyonu için 29 invazif birincil baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomları (HNSCC) analiz ettik.Birincil lezyonların p16 boyaması, aşağıdakiler de dahil olmak üzere genetik analizle ilişkiliydi: (a) homozigot silmeyi tespit etmek için p16 lokustaki belirteçlerin ayrıntılı mikrosatellit analizi; (b) p16 dizi analizi; ve (c) 5' CpG adasının metilasyon durumunu belirlemek için Güney leke analizi p16.29'un 24'ü (%83) baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom tümörleri immünohistokimya kullanılarak p16 nükleer lekelenme eksikliği gösterdi.Bu 24 tümörden 16'sının (%67) homozigot silme içerdiğini, 5'inin (%21) metillendiğini, 1'inin p16 lokusunda bir yeniden düzenleme gösterdiğini ve 1'inin ekson 1'de bir frameshift mutasyonu gösterdiğini tespit ettik.Bu veriler şunları göstermektedir: (a) p16 tümör baskılayıcı genin inaktivasyonu, baş ve boyundaki skuamöz hücre karsinomlarında sık görülen bir olaydır; (b) p16, homozigot silme, nokta mutasyonu ve promotör metilasyon dahil olmak üzere birkaç farklı ve özel olay tarafından inaktive edilir; ve (c) p16 gen ürününün ekspresyonu için immünohistokimyasal analiz, p16 gen inaktivasyonunun değerlendirilmesinde doğru ve nispeten basit bir yöntemdir.


Bir bitki koumestanı olan Wedelolakton'un, meme ve prostat karsinomları için in vitro ve in vivo olarak androjen reseptörleri, 5-lipoksijenaz ve topoizomeraz II  dahil olmak üzere çoklu hücresel proteinleri hedef alan anti-kanser ajanı olarak hareket ettiği gösterilmiştir.M konsantrasyonlarında in vitro olarak meme, prostat, hipofiz ve miyelom kanseri hücre hatlarına sitotoksiktir.Bununla birlikte, bu çalışmada, nM doz wedelolaktonun yeni bir biyolojik aktivitesi gösterilmiştir.Wedelolakton, östrojen yanıt elementinin (ERE) ER veya ER'yi geçici olarak ifade eden hücrelerde transaktivasyonu ve bu koumistanın hem ER hem de ER'nin ligand bağlama cebine moleküler olarak bağlanmasıyla gösterildiği gibi östrojen reseptörlerinin (ER)  ve  agonisti olarak görev yapar.Meme kanseri hücrelerinde, wedelolakton, östrojen reseptör-pozitif hücrelerinin büyümesini, östrojene yanıt veren genlerin ekspresyonunu uyarır ve hızlı genomik olmayan östrojen sinyalizasyonunu etkinleştirir.Tüm bu etkiler saf ER antagonisti ICI 182.780 ile ön tedavi ile inhibe edilebilir ve ER-negatif meme kanseri hücrelerinde gözlenmez.Wedelolaktonun, ER genomik ve genomik olmayan sinyalizasyon yollarını uyararak meme kanseri hücrelerinde fitoöstrojen görevi gördüğü sonucuna varıyoruz.


Kan monositleri makrofajlar ve dendritik hücreler için iyi karakterize edilmiş öncülerdir.Çeşitli hastalık durumlarında diferansiyel temsili olan insan monositlerinin alt kümeleri iyi bilinmektedir.Buna karşılık, fare monosit alt kümeleri minimal olarak karakterize edilmiştir.Bu çalışmada, Ly-6C, CD43, CD11c, MBR ve CD62L'nin diferansiyel ekspresyonu ile ayırt edilebilen üç fare monosit alt popülasyonu tespit ediyoruz.Alt kümeler, geniş fagositozun özelliklerini, M-CSF reseptörünün (CD115) benzer ifadesini ve M-CSF uyarılması üzerine makrofajlara gelişimi paylaşır.Diklorometilen-bisfosfonat yüklü lipozomları olan kan monositlerini ortadan kaldırarak ve tekrar popülasyonlarını izleyerek, alt kümeler arasında gelişimsel bir ilişki gösterdik.Monositler lipozom uygulamasından sonra maksimum 18 saat tükendi ve daha sonra dolaşımda tekrar ortaya çıktı.Bu hücreler sadece kemik iliği monositlerine benzeyen Ly-6C (yüksek) alt kümesinden oluşuyordu.Yeni salınan Ly-6C (yüksek) monositlerin seri akış sitometrik analizleri, bu hücrelerdeki Ly-6C ekspresyonunun dolaşımdayken aşağı doğru düzenlendiğini gösterdi.Listeria monocytogenes ile akut enfeksiyon veya Leishmania majör ile kronik enfeksiyon ile ortaya çıkan enflamatuar koşullar altında, olgunlaşmamış Ly-6C (yüksek) monositlerde, granülositlerin enflamatuar sol kaymasına benzeyen önemli bir artış vardı.Buna ek olarak, akut periton iltihabı tercihen Ly-6C (med-high) monositleri işe aldı.Birlikte ele alındığında, bu veriler, olgunlaşma aşamasında ve enflamatuar bölgelere alınma kapasitesinde farklılık gösteren fare kanı monositlerinin farklı alt popülasyonlarını tanımlar.


İn vitro olarak, Ca2+ bağımlı protein kinaz C (PKC) fosforilatlarının, proteinin C-terminal kısmında bulunan 25 amino asidin korunmuş bir temel bölgesinde bulunan birkaç kalıntı üzerinde rekombinant murin p53 proteinini rekombinant ettiğini gösteriyoruz.Buna göre, sentetik p53-(357-381)-peptid, PKC tarafından Ser360, Thr365, Ser370 ve Thr377 dahil olmak üzere çoklu Ser ve Thr artıklarında fosforile edilir.Ayrıca mikromolar konsantrasyonlarda p53-(357-381)-peptidin p53 tarafından diziye özgü DNA bağlanmasını uyarabilme yeteneğine sahip olduğunu tespit ediyoruz.Bu uyarım PKC tarafından fosforilasyon sırasında kaybolur.PKC'ye bağımlı p53-(357-381)-peptid fosforilasyonunu düzenleyen mekanizmaları daha da karakterize etmek için, PKC tarafından rekombinant p53 ve p53-(357-381)-peptid fosforilasyonları karşılaştırıldı.Sonuçlar, tam uzunluktaki p53'ün C-terminal PKC sitelerinde fosforilasyonun, fosforilasyon bölgelerinin erişilebilirliğine son derece bağlı olduğunu ve p53-(357-381)-peptidden farklı bir p53 alan adının bağlayıcı PKC'ye dahil olduğunu göstermektedir.Buna göre, korunmuş bir 27-amino-asit peptid, p53-(320-346)-peptid, p53'ün C-terminal bölgesi içinde ve PKC in vitro ile etkileşime giren 357-381 kalıntılarına bitişik olarak belirledik.P53-(320-346)-peptid ve PKC arasındaki etkileşim, PKC otofosforilasyonunu ve p53-(357-381)-peptid, nörogranin ve histon H1 dahil olmak üzere substratların fosforilasyonunu inhibe eder.Konvansiyonel Ca2 + bağımlı PKC alfa, beta ve gama ve PKC'nin (PKM) katalitik parçası, p53-(320-346)-peptid tarafından inhibisyona neredeyse eşit derecede duyarlıydı.Ca2+ bağımsız PKC deltası inhibisyona karşı çok daha az duyarlıydı.Bu bulguların PKC tarafından p53 in vivo fosforilasyonunu anlamadaki önemi tartışılmaktadır.


N-terminal Gln'nin Nt(Q)-amidaz tarafından deamidasyonu, bir N-terminal amidoidohidrolaz, protein bozulmasının N-end kural yolunun bir parçasıdır.Fare dokularında Ntaq1 olarak adlandırılan Nt(Q)-amidaz aktivitesini tespit ettik, Ntaq1'i sığır beyinlerinden saflaştırdık, genini tanımladık ve bu enzimi analiz etmeye başladık.Ntaq1, hayvanlar, bitkiler ve bazı mantarlar arasında oldukça korunmuştur, ancak dizilimi diğer amidaz dizilerine benzemez.Drosophila Cg8253 geninde, Nt(Q)-amidazı kodlamak için gösterdiğimiz daha önceki bir mutant, uzun süreli hafızayı kusurlu hale getirmiştir.Diğer çalışmalar, burada Ntaq1 Nt(Q)-amidaz olduğunu gösterdiğimiz karakterize edilmemiş insan C8orf32 proteininin protein ligandlarını tanımladı.Dikkat çekici bir şekilde, "yüksek verimli" çalışmalar son zamanlarda C8orf32'nin (Ntaq1) kristal yapısını çözdü.Ntaq1 ve kristal yapısı, Nt(Q)-amidazın aktif bölgesi ve katalitik mekanizmasının transglutaminazlarınkine benzer olduğunu göstermektedir.


IL-6, hemopoez, proliferasyon ve tümörigenezde birden fazla işleve sahip immünoregulatuvar bir sitokindir.IL-6, hedef promotörlere bağlanan ve transkripsiyonu etkinleştiren STAT3'ün fosforilasyonunu, dimerizasyonunu ve nükleer translokasyonunu tetikler.Brahma ile ilgili gen 1 (BRG1), maya-çiftleme tip-anahtarlama ve sükroz-olmayan kromatin-remodelleme kompleksinin enzimatik motoru, STAT1 veya STAT1/STAT2- içeren komplekslerin IFN hedeflerine alınması için gereklidir.BRG1'in STAT3 işe alımı için de gerekli olabileceğini varsaymıştık.Bu çalışmada, insan IL-6 yanıt genlerinin bir alt kümesinin indüksiyonunun BRG1 bağımlı olduğunu gösteriyoruz.BRG1, bu hedeflerde kurucu olarak bulunur ve STAT3 işe alımı, aşağı akış histon modifikasyonları ve IL-6 kaynaklı kromatin yeniden şekillendirilmesi için gereklidir.IL-6 indüklenen STAT3'ün IFN düzenleyici faktör 1 promotörüne alınması ve ardından mRNA sentezi BRG1'e bağımlıdır, IFN-gamma aracılı STAT1 bu lokus için BRG1 bağımsızdır.BRG1 ayrıca IFN indüklenen transmembran protein 3 ve IFN-gamma indüklenen protein 16'nın bazal ekspresyonunu ve IFN düzenleyici faktör 1'in promotöründe bazal kromatin erişilebilirliğini artırdı.Bazal ifade üzerindeki etkisi STAT3 bağımsız, küçük müdahale RNA knockdown tarafından ortaya çıktı.Daha önceki gözlemlerle birlikte, bu veriler BRG1'in çoklu sitokin yanıtlı promotörlerde STAT erişilebilirliği aracılığında geniş bir role sahip olduğunu ortaya koymaktadır ve hem BRG1'in bazal kromatin erişilebilirliği üzerindeki etkisinde hem de farklı STAT proteinlerinin aynı hedefe erişiminde promotöre özgü farklılıkları ortaya koymaktadır.


Yabani tip tomurcuklanan maya suşlarında, SIR3, SIR4 ve RAP1 tarafından kodlanan proteinler, interfaz çekirdeklerinde sınırlı sayıda odakta telomerik DNA ile birlikte yerleşir.Sir2p'nin bağışıklanması, Rap1 foci ile çakışan bir punctate boyamaya ek olarak, Sir2p'nin nükleolüsün bir alt alanına lokalize olduğunu göstermektedir.Sir2p'nin hem rDNA tekrarının ara parçasında hem de telomerlerde varlığı, formaldehit çapraz bağlama ve anti-Sir2p antikorları ile immünopresipitasyon ile doğrulanır.Sir4p'den yoksun suşlarda, Sir3p, mayadaki yaşam süresini düzenleyen bir gen olan SIR2 ve UTH4'ü gerektiren bir yol ile nükleolusta yoğunlaşır.Sir2p ve Sir3p'nin beklenmedik nükleolar lokalizasyonu, efendim mutasyonlarının rDNA stabilitesi ve maya uzun ömürlülüğü üzerindeki gözlemlenen etkileri ile ilişkilidir ve sessiz bilgi düzenleyici faktörler için yeni bir eylem alanı tanımlar.


Somatik hücrelerin pluripotency kök hücre durumuna yeniden programlanması, bir dizi nörolojik bozuklukta hücre replasman tedavisi ve hastalık modellemesinde yeni fırsatlar açmıştır.Bununla birlikte, greftlenmiş insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerin (hiPSC'ler) işlevsel bir nöronal fenotipe ne derece farklılaştığı ve konak devresine entegre olup olmadıkları hala bilinmemektedir.Burada, hipereksitif epileptik dokunun in vitro bir modelinde greftlenmiş hiPSC türevi nöronların fonksiyonel özelliklerinin ve sinaptik entegrasyonunun ayrıntılı bir karakterizasyonunu sunuyoruz, yani organotipik hipokampal dilim kültürleri (OHSC'ler) ve in vivodaki yetişkin sıçanlarda.HiPSC'ler ilk olarak, öncelikle GABAergic nöronları oluşturduğu bilinen uzun süreli kendi kendini yenileyen nöroepitelyal kök (lt-NES) hücrelere ayrıldı.6 hafta boyunca OHSC'lerde farklılaştığında, lt-NES hücre türevi nöronlar, tetrodotoksin duyarlı sodyum akımları ve aksiyon potansiyelleri (AP'ler) gibi nöronal özelliklerin yanı sıra hem kendiliğinden hem de uyarılmış postsinaptik akımları gösterdi ve fonksiyonel aferent sinaptik girdileri gösterdi.Greftlenmiş hücreler, OHSC'lerde daha yüksek giriş direncine, daha düşük dinlenme membran potansiyeline ve daha düşük genliğe ve daha uzun süreye sahip AP'lere sahip konak hücrelere kıyasla farklı bir elektrofizyolojik profile sahipti.Greftlenmiş lt-NES hücre türevli nöronlara sinaptik afferentlerin kökenini araştırmak için, konak nöronlar Channelrhodopsin-2 (ChR2) ve mavi ışık tarafından optogenetik olarak aktive edildi.Greftlemeden 6 hafta sonra tüm hücreli yama-klamp tekniğini kullanarak greftlenmiş lt-NES hücreli nöronlardaki sinaptik akımların eşzamanlı kayıtları, konak nöronlardan sınırlı sinaptik bağlantılar ortaya çıkardı.Daha uzun farklılaşma süreleri, in vivo greftlemeden 24 hafta sonrasına kadar, daha olgun içsel özellikler ve konak nöronlardan lt-NES hücre türevli nöronlara kadar geniş sinaptik afferentler ortaya çıkardı ve bu hücrelerin farklılaşma / olgunlaşma ve sinaptogenez için uzun süre gerektirdiğini düşündürdü.Bununla birlikte, bu daha sonraki zaman noktasında bile, greftlenmiş hücreler daha yüksek bir giriş direncini korudu.Bu veriler, greftlenmiş lt-NES hücre türevli nöronların konak beyinden bol miktarda afferent girdi aldığını göstermektedir.Bu çalışmada kullanılan lt-NES hücreleri GABAerjik farklılaşma için güçlü bir eğilim gösterdiğinden, konak-grafik sinaptik afferentler inhibitör nörotransmitter salınımını kolaylaştırabilir ve örneğin epilepsi gibi beyin hastalıklarındaki hiperexcitable nöronal ağları normalleştirebilir.


BACKGROUND Tip 1 diabetes mellitus, T lenfositlerinin insülin üreten beta hücreleri üzerindeki patojenik etkisinden kaynaklanan kronik bir otoimmün hastalıktır.Önceki klinik çalışmalar, sürekli bağışıklık baskılanmasının insülin üretiminin kaybını geçici olarak yavaşlattığını göstermiştir.Preklinik çalışmalar, CD3'e karşı bir monoklonal antikorun sunumda hiperglisemiyi tersine çevirebileceğini ve tekrarlayan hastalığa toleransı tetikleyebileceğini öne sürdü.YÖNTEMLER Tip 1 diabetes mellituslu hastalarda insulin üretiminin kaybı üzerine CD3-hOKT3gamma1(Ala-Ala)'e karşı insanlaştırılmış bir monoklonal antikorun etkilerini inceledik.Teşhisten sonraki 6 hafta içinde, 24 hasta monoklonal antikorla tek bir 14 günlük tedavi kursu almak için rastgele atandı veya antikor yoktu ve hastalığın ilk yılında incelendi.SONUÇLAR Tedavi grubundaki 12 hastanın 9'unda bir yıl sonra insülin üretimini sürdüren veya iyileştiren monoklonal antikorla tedavi, 12 kontrolden sadece 2'sinde sürekli bir yanıt vardı (P=0.01).İnsülin yanıtları üzerindeki tedavi etkisi tanıdan sonra en az 12 ay sürdü.Glikozile hemoglobin seviyeleri ve insülin dozları da monoklonal-antikor grubunda azaltıldı.Ciddi yan etkiler meydana gelmedi ve en yaygın yan etkiler ateş, döküntü ve anemi oldu.Klinik yanıtlar, tedaviden 30 ve 90 gün sonra CD4 + T hücrelerinin CD8 + T hücrelerine oranındaki bir değişiklikle ilişkiliydi.HOKT3gamma1 (Ala-Ala) ile tedavi, insülin üretiminde bozulmayı hafifletir ve hastaların çoğunda tip 1 diabetes mellitus'un ilk yılında metabolik kontrolü iyileştirir.Anti-CD3 monoklonal antikorun etki mekanizması, patojenik T hücreleri, düzenleyici hücrelerin popülasyonlarının indüksiyonu veya her ikisi üzerinde doğrudan etkiler içerebilir.


Embriyonik kök hücreler, üç embriyonik germ tabakasının türevlerine ayırma potansiyelini korurken, in vitro olarak farklılaşmamış ve süresiz olarak çoğalma yeteneğine sahiptir.Bu nedenle, bu hücreler in vitro farklılaşma çalışmaları, gen fonksiyonu vb. için potansiyele sahiptir.Bu çalışmanın amacı insan embriyonik kök hücre hattı üretmekti.Bir insan blastosistinin bir iç hücre kütlesi, ilgili katkı maddeleri ile embriyonik kök hücre ortamında fare embriyonik fibroblastları üzerinde ayrıldı ve kültürlendi.Kurulan çizgi morfoloji; paslaşma; donma ve çözülme; alkalin fosfataz; Ekim-4 ifadesi; Tra-1-60 ve Tra-1-81 dahil yüzey karşıtı belirteçler; ve karyotip ve spontan farklılaşma ile değerlendirildi.Farklılaşmış kardiyomiyositler ve nöronlar iletim elektron mikroskobu ve immünositokimya ile değerlendirildi.Burada, 30'dan fazla pasaj için sürekli geçiş sırasında morfolojide farklılaşmadan kalan, normal bir XX karyotipini koruyan, donduktan ve çözüldükten sonra yaşayabilir ve alkali fosfataz, Oct-4, Tra-1-60 ve Tra-1-81'i ifade eden bir insan blastosistinden yeni bir embriyonik kök hücre hattının (Royan H1) türetildiğini bildiriyoruz.Bu hücreler, rekombinant insan lösemi inhibitör faktörünün varlığında veya yokluğunda fare embriyonik fibroblast besleyici katmanlarında yetiştirildiğinde farklılaşmadan kalır.Royan H1 hücreleri, besleyici hücrelerin yokluğunda in vitro olarak ayırt edebilir ve kardiyomiyositlerin yanı sıra nöronları da dövmek için daha fazla farklılaşabilen embriyoid vücutlar üretebilir.Bu sonuçlar Royan H1 hücrelerini yeni bir insan embriyonik kök hücre hattı olarak tanımlamaktadır.


Kanser hücreleri glukoz tüketir ve kültürde laktat salgılar.Laktatın canlı tümörlerde enerji metabolizmasına katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.Daha önce, insan küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin (NSCLC'ler) trikarboksilik asit (TCA) döngüsünde glikozu oksitlediğini bildirdik.Burada, laktatın aynı zamanda NSCLC için bir TCA döngüsü karbon kaynağı olduğunu gösteriyoruz.İnsan NSCLC'sinde, laktat kullanımının kanıtı, en çok yüksek 18florodeoksiglukoz alımına ve agresif onkolojik davranışa sahip tümörlerde belirgindi.13C-laktatlı insan NSCLC hastalarına enjekte edilmesi, TCA döngüsü metabolitlerinin kapsamlı bir şekilde etiketlendiğini ortaya koydu.Farelerde, monokarboksilat taşıyıcı-1'i (MCT1) tümör hücrelerinden silmek, laktata bağımlı metabolit etiketlemesini ortadan kaldırarak tümör hücresi-otonomlu laktat alımını onaylamıştır.Şaşırtıcı bir şekilde, in vivodaki laktat ve glikoz metabolizmasını doğrudan karşılaştırmak, laktatın TCA döngüsüne katkısının baskın olduğunu göstermiştir.Veriler, iyi niyetli insan NSCLC de dahil olmak üzere tümörlerin laktatı in vivo yakıt olarak kullanabileceğini göstermektedir.


Metiyonin, transmetilasyon / transsülfürasyon yolu ile homosisteine dönüştürülür, bu da lipit peroksidasyonu da dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar tarafından aterojenik etkiler gösterebilir.Bu nedenle, aşırı diyet metiyonin ateroskleroz gelişimine neden olabilir.Bu hipotezi test etmek için plazma ve aort tiobarbitürik asit reaktif maddelerin (TBARS) yanı sıra aort ve eritrosit süperoksit dismutaz (SOD), katalaz ve selenyuma bağımlı glutatyon peroksidaz (GPX) aktiviteleri, tavşanlarda 6 veya 9 ay boyunca% 0.3 metiyonin ile zenginleştirilmiş bir diyetle ölçüldü.Aortların histolojik incelemeleri de yapıldı.Tavşanları 6-9 ay boyunca metiyonin açısından zenginleştirilmiş bir diyetle beslemek, plazma ve aort TBARS seviyelerinde ve aort antioksidan enzim aktivitelerinde önemli artışlara neden oldu.Bununla birlikte, plazma antioksidan aktivitesinde (AOA) bir azalma gözlenmiştir.Eritrositlerde SOD aktivitesi arttı, katalaz normal kaldı ve tedavi edilen hayvanlarda GPX azaldı.Aortların histolojik incelemesi, metiyoninle beslenen tavşanlarda intimal kalınlaşma, kolesterol birikimi ve kireçlenme gibi tipik aterosklerotik değişiklikler gösterdi.Bu sonuçlar, yüksek etiyonin diyetinin tavşanlarda ateroskleroza neden olabileceğini ve lipid peroksidasyonu ve antioksidan süreçlerdeki rahatsızlıkları aterojenik etkisinin olası mekanizmaları olarak gösterdiğini doğrulamaktadır.


Önemli bir soru, cinsiyet kromozomlarında kodlanan genlerin, gelişme veya işlevde cinsiyet farklılıklarına neden olmak için doğrudangonadal olmayan dokularda etki edip etmediği veya somatik dokulardaki tüm cinsiyet farklılıklarının gonadal salgılar tarafından indüklenip indüklenmediğidir.Bu sorunun bir parçası olarak, fare X-Y homolog gen çiftlerinin beyinde cinsiyete özgü bir şekilde ifade edilip edilmediğini sorduk.RT-PCR ve kuzey lekesi analizini kullanarak, sekiz Y bağlantılı genin beyindeki mRNA ifadesini ve bunların X bağlantılı homologlarını üç yaşında değerlendirdik: coitum sonrası 13.5 gün, doğum günü (P1) ve yetişkin.Altı Y geninin transkriptleri bir veya daha fazla yaşta ifade edildi: Usp9y, Ube1y, Smcy, Eif2s3y, Uty ve Dby.İfadeleri XY kadın beyninde de meydana geldi ve bu nedenle testis salgısı gerektirmez.Altı X bağlantılı homolog (Usp9x, Ube1x, Smcx, Eif2s3x, Utx ve Dbx) da beyinde ifade edildi ve yetişkinlikte tüm bu transkriptler, X-inaktivasyon durumlarından bağımsız olarak, kadınların beyinlerinde, erkeklerin beyinlerine göre önemli ölçüde daha yüksek seviyelerde ifade edildi.Bu gen çiftlerinin beşinde, erkeklerde Y bağlantılı homologun ifadesi, X gen ekspresyonundaki kadın yanlılığını telafi etmek için yeterli değildi.Üç X-Y gen çifti, Usp9x/y, Ube1x/y ve Eif2s3x/y, diferansiyel olarak düzenlenmiş gibi görünüyordu (beyinde farklı bir yaş veya dokuya bağlı desende ifade edilir) ve bu nedenle işlevsel olarak eşdeğer olmayabilir.X-Y gen ekspresyonundaki bu cinsiyet farklılıkları, bu genlerin beyin gelişimi ve işlevindeki cinsiyet farklılıklarına katılabilecekleri çeşitli mekanizmalar önermektedir.


Artan sayıda insan hastalıklarının, dengesiz genomik bölgeleri içeren tekrarlayan DNA yeniden düzenlemelerinden kaynaklandığı kabul edilmektedir.Bunlar, klinik fenotipin yeniden düzenlenmiş genomik parçalar içinde bulunan anormal gen(ler) dozunun bir sonucu olduğu genomik bozukluklar olarak adlandırılır.Hem inter- hem de intrakromozomal yeniden düzenleme, bölgeye özgü düşük kopya tekrarlarının (LCR'ler) varlığı ve paralog genomik segmentler arasında allelik olmayan homolog rekombinasyondan (NAHR) kaynaklanır.LCR'ler genellikle yaklaşık 10-400 kb genomik DNA'yı kapsar, share> or=97% dizi kimliğini paylaşır ve homolog rekombinasyon için substratlar sağlar, böylece bölgeyi yeniden düzenlemeye yatkın hale getirir.Dahası, LCR'leri içeren daha yüksek sıralı genomik mimarinin primat türemesine eşlik eden karyotipik evrimde önemli bir rol oynadığı öne sürülmüştür.


Kargo seçimi için kaplanmış veziküllere ayırma sinyalleri genellikle kısa doğrusal motifler şeklindedir.Klatrin aracılı endositoz için üç motif tanımlanmıştır: YXXPhi, [D/E]XXXL[L/I] ve FXNPXY.Yeni endositik motifleri aramak için, sitoplazmik kuyruklarında rastgele dizili CD8 chimeras kütüphanesi yaptık ve endositozlu yapılar için seçmek için yeni bir floresan etkinleştirilmiş hücre sıralama (FACS) tabanlı tahlil kullandık.En verimli şekilde içselleştirilen beş kuyruktan sadece birinin geleneksel bir motif içerdiği bulundu.İki, [D/E]XXXL[L/I] motifinde varyasyonlar gibi görünen dileucine benzeri diziler içerir.Bir diğeri, YXXPhi motifinde bir varyasyon olmadığını belirten, YXXPhi'yi bağlayamayan mutant bir mu2'yi ifade eden hücrelerde işlev yapabilen yeni bir içselleştirme sinyali olan YXXXPhiN'i içerir.Benzer diziler, sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili protein 4'te (CTLA-4) fonksiyonel bir YXXXPhiN (klasik bir YXXPhi'ye ek olarak) dahil olmak üzere endojen proteinlerde bulunur.Bu nedenle, endositik motiflerin repertuarı, iyi karakterize edilmiş üç sıralama sinyalinden daha kapsamlıdır.


Hipertrofik skarlanma ve zayıf içsel akson büyüme kapasitesi, omurilik onarımı için büyük engeller oluşturur.Bu süreçler mikrotübül dinamikleri tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.Burada, orta derecede mikrotübül stabilizasyonu, kemirgenlerde spinal kord yaralanmasından sonra, dönüşüm büyüme faktörü- sinyalinin sönümlenmesi de dahil olmak üzere çeşitli hücresel mekanizmalar yoluyla skar oluşumunu azalttı.Kondroitin sülfat proteoglikanlarının birikmesini önledi ve lezyon bölgesini büyüme yeteneğine sahip duyusal nöronların akson rejenerasyonu için uygun hale getirdi.Mikrotübül stabilizasyonu ayrıca Raphe-spinal sistemin merkezi sinir sistemi aksonlarının büyümesini teşvik etti ve fonksiyonel iyileşmeye yol açtı.Böylece, mikrotübül stabilizasyonu fibrotik skarlaşmayı azaltır ve aksonların büyüme kapasitesini arttırır.


Dikkate değer enerjik yatırım, DNA çift iplikli kırıklara (DSB'ler) bitişik büyük kromatin uzantılarını değiştirmeye ayrılmıştır.Hemen ardından gelen DSB oluşumu, DNA lezyonu çevresinde DNA onarım protein komplekslerinin indüklenebilir ve modüler montajı için bir platform oluşturmak için sayısız histon modifikasyonu ortaya çıkar.Bu karmaşık sinyalizasyon ağı, DNA hasarını onarmak ve cis'te ve genomik lezyona trans olarak meydana gelen hücresel süreçlerle iletişim kurmak için kritik öneme sahiptir.DNA hasarının düzgün bir şekilde uygulanamaması indüklenebilir kromatin değişiklikleri, insanlarda ve genetik olarak tasarlanmış fare modellerinde gelişimsel anormallikler, immün yetmezlik ve malignite ile ilişkilidir.Bu inceleme, memeli hücrelerinde meydana gelen DNA hasarı duyarlı histon değişikliklerinin mevcut bilgisini tartışacak ve genom bütünlüğünün korunmasına katılımlarını vurgulayacaktır.


Memeli kahverengi adipoz dokusunun (BAT) mitokondriyal iç zarında lokalize olan uncoupling protein 1 (Ucp1), oksidatif fosforilasyonu uncoupling ederek ısı üretir.Soğuk maruz kalma veya beslenme bolluğu üzerine, sempatik nöronlar enerji dağılımı ve termogenezi indüklemek için Ucp1'i ifade etmek için BAT'ı uyarır.Buna göre, artmış Ucp1 ifadesi farelerde obeziteyi azaltır ve insanlarda yalınlık ile ilişkilidir.Bu öneme rağmen, şu anda Ucp1 ifadesinin moleküler düzeyde fizyolojik olarak nasıl düzenlendiğine dair sınırlı bir anlayış vardır.Burada, Sestrin2 ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) Ucp1 ekspresyonunun düzenlenmesine dahil edilmesini anlatıyoruz.Sestrin2'nin adipoz dokularda transgenik aşırı ekspresyonu, hem bazal hem de soğuk kaynaklı Ucp1 ekspresyonunu interspapüler BAT'ta inhibe etti, bu da termogenezin azalmasına ve yağ birikiminin artmasına neden oldu.Endojen Sestrin2, Ucp1 ifadesini bastırmak için de önemlidir, çünkü Sestrin2(-/-) farelerinden alınan BAT, yüksek düzeyde Ucp1 ekspresyonu sergiledi.Sestrin2'nin redoks inaktif mutantı Ucp1 ifadesini düzenlemekten acizdi, bu da Sestrin2'nin öncelikle ROS birikimini azaltarak Ucp1 ifadesini inhibe ettiğini düşündürdü.Tutarlı olarak, bütillenmiş hidroksianisol ve N-asetilsistein gibi ROS baskılayıcı antioksidan kimyasallar, soğuk veya cAMP kaynaklı Ucp1 ekspresyonunu da inhibe etti.cAMP kaynaklı Ucp1 ekspresyonu için gerekli bir sinyal aracı olan p38 MAPK, Sestrin2 aşırı ekspresyonu veya antioksidan tedavileri tarafından engellendi.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar Sestrin2 ve antioksidanların ROS aracılı p38 MAPK aktivasyonunu baskılayarak Ucp1 ekspresyonunu inhibe ettiğini ve ROS'un uygun BAT metabolizmasında kritik bir rol oynadığını göstermektedir.


Saccharomyces cerevisiae'nin maya ribozomal protein geni RP32, iki nedenden dolayı özellikle ilgi çekicidir: 1) farklı transkripsiyonu aynı kontrol dizilerinden sürülebilen başka bir ribozomal protein geni olan RP29'a bitişiktir ve 2) transkriptinin birleştirilmesinin L32'deki ribozomal proteinin ürünü tarafından düzenlendiği görülmektedir.RPL32 detaylı bir şekilde analiz edilmiştir.Hücre büyümesi için gereklidir.Dizisi, L32'nin 105 amino asitten oluşan bir protein olduğunu, NH2 terminus yakınında bir miktar temel, COOH terminus yakınında oldukça asidik ve memelilerin ribozomal proteini L30'a homolog olduğunu tahmin ediyor.Okuma çerçevesi L32'nin kısmi NH2-terminal analizi ile doğrulanmıştır.Nükleotit dizisi ayrıca 230 nükleotitlik bir intron öngörür, bu da alışılmadık dizi GTCAGT ile başlar ve konsensüs dizisi TAC-TAAC'ın 40 nükleotid aşağı akışına son verir.İntron, bir cDNA klonunun dizisinin belirlenmesiyle doğrulanmıştır.Transkripsiyon, AUG inisiyasyon kodonunun 58 nükleotidini yukarı doğru başlatır ve poliadenilasyon bölgesi, sonlandırma kodonunun aşağı akışında 100 nükleotid meydana gelir.Ribozomal protein genlerinin transkripsiyonunun düzenlenmesi, ilgili iki konsensüs dizisi ile ilişkilendirilmiştir.RP29 ve RPL32 arasındaki intergenik bölgenin analizi, bu dizilerin üç kopyasını ortaya koymaktadır.Üç diziyi de ortadan kaldıran bir silme, bir L32-LacZ füzyon proteininin sentezini %90'dan fazla azaltır.Bununla birlikte, bazı kalıntı aktivitesi kalır.


Dişi insan indüklenmiş pluripotent kök hücre (hipsc) çizgileri X-inaktivasyon durumunda değişkenlik gösterir.HiPSC çizgilerinin çoğunluğu transkripsiyonel olarak aktif bir X (Xa) ve donör hücrelerden bir inaktif X (Xi) kromozomunu korur.Bununla birlikte, düşük frekansta, iki Xa'ya sahip hiPSC çizgileri üretilir ve bu da Xi'nin epigenetik değişikliklerinin yeniden programlama sırasında sporadik olarak meydana geldiğini düşündürmektedir.Burada kadın hiPSC hatlarında X-inaktivasyon durumunun türetme koşullarına bağlı olduğunu gösteriyoruz.Lösemi inhibitör faktörünü (LIF) ifade eden SNL besleyicilerini kullanan Kyoto yöntemi (retroviral veya epizomal yeniden programlama) tarafından üretilen hiPSC çizgileri, sıklıkla iki Xa'ya sahipti.SNL olmayan besleyicilerde üretilen erken geçiş Xa/Xi hiPSC çizgileri, SNL besleyicilerinde birkaç pasajdan sonra Xa/Xa hiPSC çizgilerine dönüştürüldü ve rekombinant LIF ile takviye, bazı X bağlantılı genlerin yeniden etkinleştirilmesine neden oldu.Bu nedenle, besleyiciler X-inaktivasyon durumunu etkileyen önemli bir faktördür.Xa/Xa hiPSC hatlarının verimli üretimi, insan X-reaktivasyonu ve -inaktivasyonunu anlamak için eşi görülmemiş fırsatlar sunar.


BACKGROUND Bilgi boşlukları, D vitamini için uluslararası diyet önerileri arasında önemli farklılıklara katkıda bulunmuştur. OBJEKTİF Yaz güneş ışığına maruz kalmanın ve diyetin etkisi için ayarlamadan sonra kış aylarında önerilen birkaç kesmenin (yani, 25, 37.5, 50 ve 80 nmol / L) üzerinde serum 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] konsantrasyonlarını korumak için gerekli diyet D vitamini dağılımını kurmayı amaçladık.DESIGN 20-40 y (n = 238) yaşlarındaki erkek ve kadınlarda kış boyunca D vitamininin (0, 5, 10 ve 15 mikrog / d) farklı ek dozları kullanılarak randomize, plasebo kontrollü, çift-wk müdahale çalışması yapılmıştır.Serum 25(OH)D konsantrasyonları, enzim bağlantılı immünoassay (Ekim 2006) ve uç nokta (Mart 2007) kullanılarak ölçüldü.SONUÇLAR Serum 25(OH)D'de D(3) vitamini artışı ile doza bağlı belirgin artışlar (P  0.0001) vardı.D vitamini alımı ile serum 25(OH)D arasındaki ilişkinin eğimi 1.96 nmol x L (-1) x mikrog (-1) alımıydı.Numunenin %97.5'inde serum 25(OH)D konsantrasyonlarını koruyan D vitamini alımı 8.7 mikrog/d idi.Bu alım, güneş ışığına maruz kalmaktan hoşlananlarda 7.2 mikrog / d, bazen güneşe maruz kalanlarda 8.8 mikrog / d ve güneş ışığından kaçınanlarda 12.3 mikrog / d arasında değişiyordu.Serum 25(OH)D konsantrasyonlarını korumak için gerekli D vitamini alımları>37.5,>50 ve>80 nmol/L numunenin% 97.5'inde sırasıyla 19.9, 28.0 ve 41.1 mikrog/d idi.SONUÇ Kış aylarında D vitamini durumunun bakımını sağlamak için gerekli olan D vitamini alımının aralığı [serum 25(OH)D] 'nin büyük çoğunluğunda (>%97.5) 20-40 yaşındaki yetişkinlerde, çeşitli güneşe maruz kalma tercihleri göz önüne alındığında, 7.2 ila 41.1 mikrog / d arasındadır.


Konjestif kalp yetmezliği tedavisinin değerlendirilmesi genellikle objektif klinik sonuçlara dayansa da, hasta öz-değerlendirmesi giderek daha önemli bir değerlendirme bileşeni olarak kabul edilmektedir.Bir çalışma, olası kalp nakli için değerlendirilen gelişmiş kalp yetmezliği semptomları olan 134 hastanın yaşam kalitesini ölçmek için tasarlanmıştır.Hastaların yaşam kalitesi, fonksiyonel durum, fiziksel belirtiler, duygusal durum ve psikososyal adaptasyon da dahil olmak üzere öznel ve objektif önlemlerin bir karışımı kullanılarak değerlendirildi.Hastaların kardiyak ejeksiyon fraksiyonu ile herhangi bir yaşam kalitesi ölçümü arasında anlamlı bir ilişki yoktu; Bununla birlikte, 6 dakikalık bir yürüme testi, New York Kalp Derneği sınıflandırması ve kendi kendini rapor eden fonksiyonel durumun sonuçları, psikososyal ayarlama ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Kendi kendine bildirilen fonksiyonel durum, depresyon ve düşmanlık, hastalığa toplam psikososyal uyumda varyansın %43'ünü oluşturdu.Bu bulgular, tedavi etkinliğinin herhangi bir değerlendirmesinde bir sonuç ölçüsü olarak yaşam kalitesinin dahil edilmesini desteklemekte ve ileri kalp yetmezliği olan hastaların yaşam kalitesinin iyileştirilmesine yönelik müdahalelerin depresyon ve düşmanlığın azaltılmasına ve günlük aktivite düzeylerinin arttırılmasına yönelik hedeflenmesi gerektiğini göstermektedir.


IKK kinaz kompleksi, NF-kappaB kaskadının temel elemanıdır.Esas olarak iki kinazdan (IKKalpha ve IKKbeta) ve düzenleyici bir alt birim olan NEMO / IKKgamma'dan oluşur.Geçici veya kalıcı olarak ek bileşenler mevcut olabilir, ancak karakterizasyonları hala belirsizdir.Buna ek olarak, aktive edici sinyale ve hücre tipine, kanonik (IKKbeta ve NEMO'ya bağlı olarak) ve kanonik olmayan yola (sadece IKKalpha'ya bağlı olarak) bağlı olarak iki ayrı NF-kappaB yolunun var olduğu gösterilmiştir.Hala sadece kısmen cevaplanan ana soru, bir NF-kappaB aktive sinyalinin kinaz alt birimlerinin aktivasyonuna nasıl yol açtığını anlamak, hedeflerini fosforilatlarına izin vermek ve sonunda NF-kappaB dimerlerinin nükleer translokasyonunu indüklemektir.Burada, son 10 yılda birikmiş genetik, biyokimyasal ve yapısal verileri, üç IKK alt biriminin işlevi ile ilgili olarak inceleyeceğim.


Fare embriyonik kök hücre (mESC) pluripotency mekanizmasında önemli bir olay fosforilasyon, dimerizasyon ve translokasyon sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü çekirdeğine translokasyondur3, Stat3.RNAi'yi, bir MESC hattında protein (Hop) düzenleyen ko-chaperone Hsp70/Hsp90 seviyelerini bastırmak için kullandık.Hop knockdown, Stat3 mRNA seviyelerinde %68 tükenmeye, çözünür pYStat3 seviyelerinin azalmasına ve Stat3 ekstranükleer birikimine neden oldu.Hop, Hsp90'ın büyük bağlayıcı ortağı, mESC'lerde Stat3'ün küçük bir nükleer olmayan kısmı ile birlikte lokalize edildi ve hem Stat3 hem de Hop, Hsp90 ile birlikte eşlik etti.Hop knockdown, Nanog ve Oct4 protein seviyelerini etkilemedi; Bununla birlikte, Nanog mRNA seviyeleri azaldı.Hop'un yokluğunda, mESC'lerin pluripotent yeteneklerini bir bodrum zarı ile embriyoid cisimleri oluşturma yeteneklerini kaybettiklerini bulduk.Bu veriler, Hop'un Stat3'ün fosforilasyonunu ve nükleer translokasyonunu kolaylaştırdığını, Hsp70 / Hsp90 şaperon heterokompleks makinelerinin pluripotans sinyalizasyonunda rol oynadığını göstermektedir.


İki mekanizma, insan antikor repertuarının oluşumunu açıklar; V(D)J, kemik iliğinde B hücresi gelişiminin erken aşamalarında rekombinasyon ve periferde antijene yanıt veren olgun B hücrelerinde immünoglobulin genlerinin somatik mutasyonu.V(D)J rekombinasyonu, rastgele nokta mutasyonları getirerek gen segmentlerinin rastgele birleştirilmesi ve somatik mutasyon ile çeşitlilik üretir.Her ikisi de bağışıklık koruması için gerekli olan antijen reseptör çeşitlendirme derecesine ulaşmak için gereklidir: Her iki mekanizmadaki kusurlar enfeksiyona karşı duyarlılığın artmasıyla ilişkilidir.Bununla birlikte, antikor repertuarında muazzam rastgele çeşitlilik üretmenin dezavantajı, otoantikorların üretilmesidir.Otoantikorları ifade eden otoimmün B hücrelerini önlemek için, otoantikorların özgüllüğünü veya bu tür antikorları ifade eden hücrelerin kaderini değiştiren katı mekanizmalar tarafından düzenlenir.B-hücresindeki anormallikler çok sayıda otoimmün hastalıkla ilişkilidir, ancak kusurların kesin doğası daha az iyi tanımlanmıştır.Burada, sağlıklı insanlarda ve otoimmünliği olan hastalarda kendi kendine reaktif B hücresi repertuarı hakkındaki son verileri özetliyoruz.


Jumonji etki alanı içeren 6 (JMJD6), Jumonji C etki alanı içeren protein ailesinin bir üyesidir.Ailenin diğer üyeleriyle karşılaştırıldığında, JMJD6'nın hücresel aktivitesi hala net olarak tanımlanmamıştır ve biyolojik işlevi hala büyük ölçüde keşfedilmemiştir.Burada JMJD6'nın fiziksel olarak tümör baskılayıcı p53 ile ilişkili olduğunu bildiriyoruz.JMJD6'nın p53 hidroksilasyonunu katalize etmek için -ketoglutarat- ve Fe(II) bağımlı lisil hidroksilaz gibi davrandığını gösterdik.P53'ün gerçekten in vivo'da bir hidroksilat proteini olarak var olduğunu ve hidroksilasyonun esas olarak p53'ün lizin 382'sinde meydana geldiğini bulduk.JMJD6'nın p53 asetilasyonunu antagonize ettiğini, negatif düzenleyicisi MDMX ile p53'ün birleşmesini teşvik ettiğini ve p53'ün transkripsiyonel aktivitesini bastırdığını gösterdik.JMJD6'nın tükenmesi p53 transkripsiyon aktivitesini arttırır, G1 fazındaki hücreleri tutuklar, hücre apoptozunu teşvik eder ve hücreleri DNA'ya zarar veren ajan kaynaklı hücre ölümüne duyarlı hale getirir.Önemli olarak, JMJD6'nın nakavt edilmesi p53 bağımlı kolon hücresi proliferasyonunu ve in vivo tümörigenezisini baskılar ve önemli ölçüde, JMJD6'nın ekspresyonu, özellikle kolon kanserinde çeşitli insan kanseri türlerinde belirgin bir şekilde yukarı doğru düzenlenir ve yüksek nükleer JMJD6 proteini, kolon adenokarsinomlarının agresif klinik davranışları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Sonuçlarımız p53 için yeni bir posttranslasyonel modifikasyon ortaya koyuyor ve kolon kanseri saldırganlığı için potansiyel bir biyobelirteç ve kolon kanseri müdahalesi için potansiyel bir hedef olarak JMJD6'nın takibini destekliyor.


Kalp hem en büyük kalorili ihtiyaçlara hem de yağ asitlerinin (FA'ların) en sağlam oksidasyonuna sahiptir.Obezite ve tip 2 diyabet gibi patolojik koşullar altında, kardiyak alım ve oksidasyon dengeli değildir ve kalpler potansiyel olarak kardiyak lipotoksisiteye yol açan lipit biriktirir.İlk olarak kalp tarafından FA'ları dolaşımdan elde etmek ve trigliseriti hücre içi depolamak için kullanılan yolları gözden geçireceğiz.Daha sonra, fazla lipid birikiminin kalp fonksiyon bozukluğuna neden olduğu fare modellerini ve bu toksisiteyi hafifletmek için yapılan deneyleri açıklayacağız.Son olarak, kalp lipid metabolizması ve insanlarda işlev bozukluğu arasındaki bilinen ilişkiler özetlenecektir.


Melatonin, bağışıklık sistemi üzerinde pleiotropik etkileri olan çok çeşitli fizyolojik olayları modüle eder.Belirli melatonin membran reseptörlerinin ilişkisi birkaç biyolojik fonksiyon için iyi bir şekilde belirlenmiş olsa da, retinoik asitle ilişkili yetim reseptör alfa (ROR) farmakolojik yaklaşımlardan elde edilen sonuçlarla nükleer melatonin sinyallemesinin bir aracısı olarak önerilmiştir.Bununla birlikte, melatonin aracılı bir aşağı akış etkisi göz ardı edilemez ve melatonin ve ROR arasındaki doğrudan etkileşimi desteklemek için daha fazla kanıt gereklidir.Burada, ROR'nin esas olarak insan Jurkat T-hücre çekirdeğinde bulunduğunu ve melatonin ile eş-bağımsız olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, immünositokimya çalışmaları melatonin ve ROR'nin birlikte lokalizasyonunu doğruladı.Melatonin, nükleer ROR seviyelerinde zamana bağlı bir azalmayı teşvik etti ve ROR transkripsiyonel aktivitesinde bir rol olduğunu öne sürdü.İlginçtir ki, ROR, her ikisi de otoimmünite veya akut nakil reddi gibi bağışıklık koşullarının zarar / koruma dengesine dahil olan karşılıklı olarak münhasır Th17 ve Treg hücrelerinde yer alan bir moleküler anahtar görevi görür.Bu nedenle, melatoninin ROR'nin doğal bir modülatörü olarak tanımlanması, çeşitli klinik bozukluklar için muazzam bir terapötik potansiyel sağlar.


Dondurulmuş dokulu işlem sırasında domuz sperm kalitesini artırmak için, trehaloz varlığının domuz sperminin kriyoprezervasyonunun başarısı üzerindeki etkisi araştırılmıştır.Farklı trehaloz konsantrasyonlarının (0, 25, 50, 100 ve 200mmol / l) eklenmesiyle bir baz soğutma genişleticide domuz spermatozoasının donma vurma toleransını değerlendirdik ve trehalozun optimum konsantrasyonunu belirlemeye çalıştık.Domuz spermatozoasının kriyoprezervasyon kapasitesini değerlendirmek için parametreler olarak sperm hareketliliğini, akrozom bütünlüğünü, membran bütünlüğünü ve kriyokapasitasyonu seçtik.100mmol / l trehaloz takviyeli genişleticiler için en iyi sonuçları elde ettik, motilite için% 49,89, akrozom bütünlüğü için% 66,52 ve membran bütünlüğü için% 44,61 değerleri ile, donma-takma toleransı 200mol / l trehaloz için önemli ölçüde azaldı.Kapasitasyondan önce ve sonra, 100mmol / l trehaloz içeren genişletici tarafından seyreltilen semen için CTC skoru sırasıyla% 3.68 ve% 43.82 idi.Sonuç olarak, trehaloz, domuz spermatozoasına daha büyük bir kriyoprotektif kapasite verebilir.Temel genişleticide 100mmol / l konsantrasyonu ile Trehaloz takviyesi, sperm hareketliliğini, membran bütünlüğünü ve akrozom bütünlüğü parametrelerini önemli ölçüde artırabilir ve kriyoprezervasyon işlemi sırasında domuz spermatozoa kriyokapasitasyonunu azaltabilir.


Haploid kromozom numarasının birden fazla kopyası tarafından tanınan poliploidy, bitkilerde, böceklerde ve trombosit öncüleri, megakaryositler gibi memeli hücrelerinde tanımlanmıştır.Bu hücre tiplerinden birkaçı farklı bir hücre döngüsü ile yüksek ploidy'ye ulaşır.Megakaryositler, hücrelerin mitoza girdiği ancak anafaz B ve sitokinezi atladığı bir boşluk tarafından kesintiye uğrayan bir S fazından oluşan bir endomitotik hücre döngüsüne uğrar.Burada, bu hücre döngüsüne ve megakaryositlerde poliploidiye yol açan mekanizmaları incelerken, aynı zamanda yüksek ploidy elde edilen diğer sistemler için açıklananlarla karşılaştırıyoruz.Genel olarak, poliploidy, birkaç genin ifadesinde düzenlenmiş bir değişiklikle ilişkilidir, bunlardan bazıları yüksek ploidy ve dolayısıyla yeni bir hücre fizyolojisinin bir belirleyicisi olabilir, diğerleri ise poliploidizasyonun indükleyicileridir.Gelecekteki çalışmalar, bu iki gen grubunu daha fazla keşfetmeyi amaçlamaktadır.


Hücreler, DNA sentezinin tamamlanmasını ve genomik istikrarsızlığın en aza indirilmesini sağlayacak şekilde replikasyon çatal ilerlemesinin tıkanmasıyla başa çıkar.Engellenen replikasyonun çözümü için modeller, Holliday bağlantı yapılarını oluşturmak için çatal regresyonunu içerir.İnsan RecQ helikazları WRN ve BLM (sırasıyla Werner ve Bloom sendromlarında eksik) genomik istikrarı korumak için kritik öneme sahiptir ve replikasyon tıkanıklığının doğru çözümünde işlev gördüğü düşünülmektedir.Bu nosyona uygun olarak, WRN ve BLM, belirli DNA hasar verici tedavilerden sonra bloke replikasyon bölgelerine lokalize olur ve replikasyon ve rekombinasyon ara maddeleri üzerinde gelişmiş aktivite gösterir.Burada WRN ve BLM'nin eylemlerini, gerileyen bir replikasyon çatalının yansıtıcısı olan özel bir Holliday bağlantı substratı üzerinde inceliyoruz.Sonuçlarımız, ATP hidrolizi gerektiren reaksiyonlarda, hem WRN hem de BLM'nin bu Holliday bağlantı substratını öncelikle dört iplikli bir replikasyon çatal yapısına dönüştürdüğünü, bu da şube göçünü başlatmak için Holliday bağlantı noktasını hedeflediklerini göstermektedir.Anlaşmada, Holliday bağlantı bağlanma proteini RuvA, WRN- ve BLM aracılı dönüşüm reaksiyonlarını inhibe eder.Önemli olarak, bu dönüşüm ürünü, DNA polimerazları tarafından kolayca uzatılan önde gelen kız ipliği ile replikasyon için uygundur.Ayrıca, bu Holliday kavşağının bağlanması ve dönüştürülmesi düşük MgCl(2) konsantrasyonlarında en uygun olanıdır, bu da WRN ve BLM'nin tercihen Holliday kavşağının kare düzlemsel (açık) konformasyonu üzerinde hareket ettiğini düşündürmektedir.Bulgularımız, çatal regresyon olaylarından sonra, WRN ve / veya BLM'nin çatal tıkanıklığının üstesinden gelmeye yardımcı olmak için fonksiyonel replikasyon çatallarını yeniden kurabileceğini göstermektedir.Böyle bir işlev, WRN- ve BLM eksikliği olan hücrelerle ilişkili fenotiplerle son derece uyumludur.


Yüksek ökaryotlardaki çeşitli hücresel süreçler tarafından tüketilen ATP'nin büyük kısmı, normalde oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) olarak bilinen bir süreçte, iç mitokondriyal zarın içine gömülü beş multimerik protein kompleksi (I-V) tarafından üretilir.Enerji homeostazının çoğu fizyolojik koşullar altında bakımı bu nedenle OXPHOS'un biyoenerjik talepteki hücresel değişiklikleri karşılama yeteneğine bağlıdır ve bunu kronik bir insan hastalığının sık bir nedeni olarak yapmaz.Kompleks II hariç, OXPHOS komplekslerinin yapısal alt birimleri hem nükleer hem de mitokondriyal genomlar tarafından kodlanır.İki genomun fiziksel ayrılığı, fonksiyonel holoenzim komplekslerini bir araya getirmek için 13 mitokondri kodlanmış polipeptidin ifadesinin, ilgili nükleer kodlanmış ortaklarla koordine edilmesini gerektirir.Kompleks biyogenez oldukça düzenli bir süreçtir ve bireysel OXPHOS komplekslerinin montajında farklı aşamalarda işlev gören birkaç nükleer kodlanmış faktör tanımlanmıştır.


OBJEKTİF Folat ve B12 vitamini, aterotrombotik olayların risk faktörü olan homosisteinin metabolik sürecinde iki hayati düzenleyicidir.Düşük folat alımı veya düşük plazma folat konsantrasyonu artmış inme riski ile ilişkilidir.Önceki randomize kontrollü çalışmalar, folik asit takviyesine dayalı homosisteinin inme riskini düşürme etkisinde uyumsuz bulgular sundu.Bu incelemenin amacı, farklı folat tahkimat durumunun folik asit takviyesinin homosisteini düşürme ve inme riskini azaltma etkilerini nasıl etkileyebileceğini kontrol etmek için ilgili randomize kontrollü çalışmaların bir meta-analizi yapmaktı.DESIGN İlgili randomize kontrollü denemeler resmi literatür araması yoluyla tespit edildi.Homosistein azalması, folat tahkimat durumu ile tabakalandırılmış alt gruplarda karşılaştırıldı.%95 güven aralığına sahip göreceli riskler folik asit takviyesi ve inme riski arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için bir önlem olarak kullanılmıştır.SETTING Meta-analiz, on dört randomize kontrollü çalışma, SUBJECTS Toplam 39 420 hastayı içeriyordu.SONUÇLAR Homosistein azalmaları sırasıyla %26-99 (sd 1-91), %18-38 (sd 3-82) ve 21-30 (sd 1-98) oranında, folat tahkimatı olmayan alt gruplarda folat tahkimatı ve kısmi folat tahkimatı ile olmuştur.Folat tahkimatı olan ve folat tahkimatı olmayan alt gruplar arasında anlamlı fark gözlenmiştir (P=005).Göreceli inme riski, folat tahkimatı olmayan alt grupta 088 (95% CI 077, 100, P=005), folat tahkimatı olan alt grupta 094 (95% CI 058, 154, P=082) ve alt grupta 091 (95% CI 082, 101, P=009) idi.KONCLUSIONS Folik asit takviyesi, folat tahkimatı olmayan bölgelerde inme önlemede mütevazı bir fayda sağlayabilir.


Mesenkimal kök hücreler (MSC'ler) önemli hücreden hücreye varyasyon gösterir.Bu heterojenlik bağışçılar arasında, doku kaynakları arasında ve hücre popülasyonları içinde ortaya çıkar.Bu tür yaygın değişkenlik, MSC'lerin rejeneratif uygulamalarda kullanımını zorlaştırır ve terapötik etkinliklerini sınırlayabilir.Çoğu geleneksel tahlil, MSC özelliklerini toplu olarak ölçer ve sonuç olarak bu hücreden hücreye varyasyonu maskeler.Son çalışmalar, fonksiyonel farklılaşma kapasitesi, moleküler durum (örn.Epigenetik, transkriptomik ve proteomik durum) ve biyofiziksel özellikler.Bu varyasyonların kökenleri açıklanmaya devam ederken, potansiyel mekanizmalar in vivo mikro-anatomik heterojenite, epigenetik bistabilite ve transkripsiyonel dalgalanmaları içerir.MSC geni ve protein ekspresyonunun tek hücre analizi için ortaya çıkan araçlar, bu hücreler arasındaki tek hücre varyasyonunun mekanizmaları ve etkileri hakkında daha fazla bilgi verebilir ve sonuçta MSC'lerin doku mühendisliği ve rejeneratif tıp uygulamalarında klinik yararını artırabilir.Bu inceleme, MSC heterojenliğinin mevcut olduğu boyutları özetliyor, bu heterojenliği yöneten bilinen mekanizmalardan bazılarını tanımlıyor ve anlayışımızı daha da geliştirebilecek ve bu benzersiz hücre tipinin klinik uygulamamızı geliştirebilecek gelişmekte olan teknolojileri vurguluyor.


Alzheimer hastalığının protein bileşeni amiloid [nörofibriller (NFT), amiloid plak çekirdeği ve kongofilik anjiyopati] 4 kd (A4 monomer) bir alt birim kütlesi ile birleştirilmiş bir polipeptittir.N-terminal heterojenlik derecesine dayanarak, amiloid önce nöronda, daha sonra hücre dışı uzayda birikir.Sentetik peptidlere karşı yetiştirilen antisera kullanarak, A4'ün N terminus'unun (residues 1-11) nörofibriller kıvrımlar için bir epitop içerdiğini ve molekülün iç bölgesinin (residues 11-23) plak çekirdekleri ve vasküler amiloid için bir epitop içerdiğini gösteriyoruz.Amiloidin (alüminyum silikat) protein olmayan bileşeni, agrega edilmiş amiloid proteinin birikimi veya amplifikasyonu (olası kendi kendini çoğaltma) için temel oluşturabilir.Alzheimer hastalığının amiloidi, alt birim büyüklüğü, kompozisyonu ile benzerdir, ancak scrapie ile ilişkili fibril ve onun kurucu polipeptidlerine dizi değildir.NFT'nin dizilimi ve bileşimi, normal nörofilamentlerin bilinen bileşenlerinden herhangi birine homolog değildir.


Gebelik sırasında, östrojen, progesteron ve diğer hormonların serum seviyeleri diğer yaşam dönemlerine göre belirgin şekilde daha yüksektir.Hamilelik hormonları öncelikle plasentada üretilir ve plasental bozukluk belirtileri hamilelik sırasında hormon maruziyetlerinin dolaylı belirteçleri olarak hizmet edebilir.Hamilelik sırasında, bu belirteçler annede daha sonra meme kanseri riski ile tutarsız bir şekilde ilişkilendirilmiştir.OBEKTİF Plasental ağırlık ve diğer gebelik özellikleri gibi hormonal maruziyetlerin dolaylı belirteçleri ile meme kanseri gelişme riski arasındaki ilişkileri incelemek.İsveç Doğum Kayıt Defteri, İsveç Kanser Kayıt Defteri, İsveç Ölüm Nedeni Kayıt Defteri ve İsveç Nüfus ve Nüfus Değişiklikleri Kayıt Defteri'nden elde edilen verileri kullanarak Tasarım ve Ayarlama Nüfusa dayalı kohort çalışması.1982-1989 yılları arasında singletonları teslim eden İsveç Doğum Kayıt Defteri'ne, doğum tarihi ve gestasyonel yaş hakkında tam bilgi içeren KATILIMCILAR Kadınlar dahil edildi.Kadınlar meme kanseri, ölüm veya takip sonuna kadar takip edildi (31 Aralık 2001).Hormon maruziyeti ile meme kanseri riskleri arasındaki ilişkileri tahmin etmek için Cox oransal tehlike modelleri kullanılmıştır.İnvazif meme kanserinin ANA DIŞ ÖLÇÜ İnsidansı.Kohorttaki 314,019 kadından 2216'sı (%0,7) 2001 yılına kadar takip sırasında meme kanseri geliştirdi ve bunların 2100'ü (%95) 50 yaşından önce teşhis edildi.2 ardışık gebelikte 500 g'dan daha az ağırlığa sahip plasentalı kadınlar ile karşılaştırıldığında, plasentaları ilk gebeliklerinde 500 ila 699 g ve ikinci gebeliklerinde en az 700 g (veya tam tersi) (ayarlanmış tehlike oranı, 1.82; %95 güven aralığı [CI], 1.07-3.08), plasentaları her iki gebelikte de en az 700 g ağırlığında olan kadınlar arasında meme kanseri riski iki katına çıkarıldı (sadece gebeliklerde).Art arda 2 doğumda yüksek bir doğum ağırlığı (> veya = 4000 g) plasental ağırlık ve diğer kovaryatlara ayarlandıktan sonra meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkiliydi (ayarlanmış tehlike oranı, 1.10; %95 CI, 0.76-1.59).CONCLUSIONS Placental kilo, anne meme kanseri riski ile olumlu bir şekilde ilişkilidir.Bu sonuçlar, hamilelik hormonlarının sonraki anne meme kanseri riskinin önemli değiştiricileri olduğu hipotezini daha da desteklemektedir.


OBJEKTİF Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğuna (DEHB) kategorik yaklaşımlara karşı kalıtım ve sürekliliği araştırmak, büyük ölçekli bir ikiz örnek kullanarak.Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi Twin Registry'den alınan 4-12 yaş arası ikiz ve kardeşleri olan 1,938 aileden oluşan bir kohort, DSM-III-R tabanlı bir anne derecelendirme ölçeği kullanılarak DEHB için değerlendirildi.Monozigotik ve dizigotik ikizlerde ve kardeşlerde probandwise konkordans oranları ve korelasyonları hesaplandı ve kalıtsallık De Fries ve Fulker regresyon tekniği kullanılarak incelendi.SONUÇLAR Ailevi ilişkiler (ikiz, kardeş ve ikiz kardeş) ve DEHB'nin tanımları arasında bir sürekliliğin parçası olarak veya çeşitli semptom kesintileri olan bir bozukluk olarak sağlam olan 0.75 ila 0.91 arasında dar (ek) bir kalıtım vardı.Eksiz genetik varyasyon veya paylaşılan aile çevresel etkileri için herhangi bir kanıt yoktu.Bu bulgular, DEHB'nin en iyi şekilde, ayrık belirleyicilere sahip bir bozukluk yerine, tüm popülasyon boyunca genetik olarak değişen bir davranışın uç noktası olarak görüldüğünü göstermektedir.Bunun DEHB'nin sınıflandırılması ve bu davranış için genlerin tanımlanması, ayrıca tanı ve tedavi için etkileri vardır.


Genellikle antiapoptotik proteinlerin aşırı ekspresyonu ile elde edilen apoptoza karşı direnç yaygındır ve belki de kanserin oluşumunda gereklidir.Bununla birlikte, apoptotik kusurların tümör bakımı için gerekli olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır.Bunu test etmek için, şartlı bir BCL-2 genini ve lenfoblastik lösemi geliştiren kurucu c-myc'yi ifade eden fareler ürettik.BCL-2'nin ortadan kaldırılması, lösemi hücrelerinin hızlı bir şekilde kaybolmasını ve önemli ölçüde uzun süre hayatta kalmasını sağladı ve BCL-2'yi kanser tedavisi için rasyonel bir hedef olarak resmen doğruladı.Bu tek molekülün kaybı, diğer onkojenik olayların varlığına rağmen veya belki de atfedilebilir olmasına rağmen hücre ölümüyle sonuçlandı.Bu, kansere özgü aberasyonların gerekli bir apoptotik kusur(lar) tarafından karşı çıkmadığı takdirde hücreyi öldürecek tonik ölüm sinyalleri ürettiği genelleştirilebilir bir model önermektedir.


OBJEKTİF Obezite ve yetişkinlik döneminde aşırı kilolu olmak, özellikle Alzheimer hastalığı olmak üzere daha sonraki yaşamda demans gelişimi için artan riskle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.Ayrıca, sağlıklı yetişkinlerde bilişsel işlev bozukluğu ve beyin yapısal değişiklikleri ile de ilişkilendirilmişlerdir.Proton manyetik rezonans spektroskopisi beynin nöronal ve glial bileşenleri arasında ayrım yapmasına ve beyin atrofisi ve bilişsel değişikliklerin altında yatan nörobiyolojik mekanizmaları işaret etmesine rağmen, henüz hiçbir spektroskopik çalışma adipozite ve beyin metabolitleri arasındaki ilişkileri değerlendirmemiştir.YÖNTEMLER Başka bir çalışma için kontrol denekleri olarak taranan 50 sağlıklı orta yaşlı katılımcıdan (ortalama yaş, 41.7 +/8,5 yaş; 17 kadın) manyetik rezonans görüntüleme ve proton manyetik rezonans spektroskopik görüntüleme verilerini kullandık.SONUÇLAR Yaş ve cinsiyete göre ayarlandıktan sonra, daha büyük vücut kitle indeksleri (BMI'lar) aşağıdakilerle ilişkiliydi: (1) N-asetilazpartatın düşük konsantrasyonları (nöral canlılığın spektroskopik belirteçi) frontalde (p = 0.001), parietal (p = 0.006) ve temporal (p = 0.008) beyaz madde; (2) ön gri maddede (p = 0.01) düşük N-asetilazpartat; ve (3) alt kontrendikasyonları (p).İNTERPRETASYON Bu sonuçlar, orta yaşlarda artmış BMI'nın öncelikle frontal lobda nöronal ve / veya miyelin anormallikleri ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Ön loblardaki beyaz madde, yaşlanmanın etkilerine diğer loblardan daha yatkın olduğundan, sonuçlarımız yüksek oranda adipoziteye sahip bireylerde hızlandırılmış yaşlanmayı yansıtabilir.Bu nedenle, daha büyük BMI, Alzheimer hastalığı gibi yaşa bağlı bir hastalık geliştirme olasılığını artırabilir.


İntrakraniyal elektrotlarla çalışılan ve temporal lobektomi sonrası nöbetsiz hale gelen preoperatif kafa derisi elektroensefalografik (EEG) bulgular, nöropsikolojik test sonuçları, nörogörüntüleme bulguları, ameliyat sonuçları ve rezeksiyonlu doku patolojisi açısından retrospektif olarak değerlendirilen potansiyel epileptojenik lezyonlar olan 67 hasta.İnteriktal kafa derisi EEG, 64 hastada (% 96) uzun süreli izleme sırasında paroksismal anormallikler gösterdi.Bunlar 64 hastanın 60’ında (%94) anterior temporal bölgede lokalize edildi.Bilateral bağımsız paroksismal aktivite hastaların %42'sinde meydana geldi ve nöbet orijininin yarısında ön plandaydı.Ictal EEG değişiklikleri, klinik nöbet başlangıcı sırasında nadiren tespit edildi, ancak nöbet sırasında ritmik nöbet aktivitesinin lateralize birikmesi hastaların %80'inde meydana geldi.Bununla birlikte, %13'te kafa derisi EEG nöbet birikmesi, daha sonra derinlik EEG ve iyileştirici cerrahi ile belirlendiği gibi nöbet orijininin yan tarafına zıttı.Yanalize postiktal yavaşlama, mevcut olduğunda, çok güvenilir bir yanallaştırıcı bulguydu.Nöropsikolojik testler, hastaların %73'ünde nöbet orijinli taraf ile uyumlu olan yanallaştırıcı bulgular sağlamıştır.Nöropsikolojik testler uyumsuz sonuçlar veya yansızlaştırıcı bulgular ürettiğinde, bu hastaların genellikle doğru zamansal nöbet kökenli oldukları bulunmuştur.İntrakarotid amobarbital (Amytal) testi, hastaların %63'ünde nöbet nöbet nöbeti tarafında eksik veya marjinal hafıza fonksiyonları gösterdi, ancak 26 hastada (%37) bilateral olarak bozulmamış hafıza vardı.Manyetik rezonans görüntülemesi olan hastalarda, ince medial temporal anormallikleri tespit etmede çok hassastı.Bu anormallikler 28 manyetik rezonans görüntüsünün 23'ünde mevcuttu ve 2 hasta dışındaki tüm hastalarda patolojik muayenede mezial temporal skleroz ile karşılık geldi.(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)


Cristae, mitokondriyal iç zarın organize istilaları, hücrenin enerjik taleplerine yapısal olarak yanıt verir.Bu dinamik değişikliklerin düzenlendiği mekanizma ve bunun sonuçları büyük ölçüde bilinmemektedir.Optik atrofi 1 (OPA1), iç zar füzyonundan ve cristae yapısının bakımından sorumlu mitokondriyal GTPaz'dır.Burada, OPA1'in cristae yapısını düzenlemek için enerjik koşullardaki değişikliklere dinamik olarak yanıt verdiğini bildiriyoruz.Bu cristae düzenlemesi, OPA1'in mitokondriyal füzyondaki rolünden bağımsızdır, çünkü hala oligomerize olabilen ancak füzyon aktivitesi olmayan bir OPA1 mutantı cristae yapısını koruyabilmiştir.Önemli olarak, OPA1, açlık kaynaklı hücre ölümüne karşı direnç, mitokondriyal solunum, galaktoz ortamında büyüme ve füzyon aktivitesinden bağımsız olarak ATP sentaz tertibatının bakımı için gerekliydi.Mitokondriyal çözünen taşıyıcıları (SLC25A) OPA1 interaktörleri olarak tanımladık ve farmakolojik ve genetik ablukalarının OPA1 oligomerizasyonunu ve fonksiyonunu engellediğini gösterdik.Bu nedenle, OPA1'in enerji substratı kullanılabilirliğini algıladığı, mitokondriyal mimarinin düzenlenmesindeki işlevini SLC25A proteine bağımlı bir şekilde modüle eden yeni bir yol önermekteyiz.


BACKGROUND Konfokal lazer endomikroskopisi (CLE) hızla gastrointestinal endoskopik görüntüleme için değerli bir araç olarak ortaya çıkmaktadır.Floresan kontrast ajanları CLE ile görüntülemeyi optimize etmek için kullanılır ve intravenöz floresan en yaygın kullanılan kontrast ajanıdır.Florescein, retinanın tanısal anjiyografisi için FDA tarafından temizlenmiştir.Bu endikasyonlar için, fluorescein'in güvenlik profili iyi belgelenmiştir; ancak, bugüne kadar, fluorescein CLE ile kullanım için temizlenmemiştir.AIMS Gastrointestinal CLE için kullanıldığında intravenöz floresein ile ilişkilendirilebilecek ciddi ve toplam advers olayların oranını tahmin etmek.YÖNTEMLER 16 Uluslararası Akademik Tıp Merkezinde, CLE'de intravenöz floresein içeren aktif araştırma protokolleri ile kesitsel bir anket gerçekleştirdik.i.v kullanan merkezler.Olumsuz olaylar için aktif olarak izlenen CLE için floresein dahil edildi.SONUÇLAR On altı merkez 2272 gastrointestinal CLE prosedürünü gerçekleştirdi.Kontrast ajanın en yaygın dozu,% 10 sodyum floresein 2.5-5 mL idi.Ciddi bir olumsuz olay bildirilmedi.Hafif advers olaylar, bulantı / kusma, şoksuz geçici hipotansiyon, enjeksiyon yeri eritem, dağınık döküntü ve hafif epigastrik ağrı dahil olmak üzere bireylerin% 1.4'ünde meydana geldi.Kısıtlama, sadece acil işlem sonrası olayların aktif olarak izlenmesidir.Gastrointestinal CLE için intravenöz floresein kullanımı, birkaç akut komplikasyonla güvenli görünmektedir.


Bir DNA fraksiyonu kendiliğinden canlılıktan salınır, ancak ölü veya ölmekte değildir, insan, diğer memeli, kuş, amfibi, bitki ve prokaryot hücreleri.Spontan salınan DNA fraksiyonunun (a) aktif olarak bölünen ve bölünmeyen, farklılaşmış hücre popülasyonlarında mevcut olduğu gösterilmiştir; (b) labile; (c) DNA'ya bağımlı RNA veya DNA polimeraz ile ilişkili; (d) bir RNA fraksiyonu ile ilişkili; ve (e) tipik genetik DNA fraksiyonundan daha düşük bir moleküler ağırlığa sahip olmak; ve (f) Alu tekrar dizileri plazma/serum'daki benzersiz bir gene kıyasla artan oranlarda.Öte yandan, erken otoradyografik ve biyokimyasal ve kantitatif sitokimyasal ve sitofiziksel çalışmalar, (1) aktif olarak bölünen ve bölünmeyen, farklılaşmış hücre popülasyonlarında mevcut olan bir DNA fraksiyonunun tanımlanmasına izin verdi; (2) labile; ve (3) tipik genetik DNA fraksiyonundan daha düşük bir moleküler ağırlığa sahipti.Bu DNA fraksiyonu metabolik DNA (m-DNA) olarak adlandırıldı ve m-RNA'nın hızlı üretimi için muhtemelen daha sonra yok edilmesi için ekstra gen kopyaları oluşturması önerildi.Bu nedenle, metabolik DNA fraksiyonunun kendiliğinden salınan DNA fraksiyonunun oluşumunun öncülünü temsil edebileceğini öne sürüyoruz.


Birçok virüs, başka bir konakçıya bulaşmadan önce montajın son aşamalarında bir olgunlaşma adımından geçer.Flavivirüslerin olgunlaşma süreci, öncül membran proteininin (prM) proteolitik dekoltesi tarafından yönlendirilir ve inert virüsü bulaşıcı parçacıklara dönüştürür.Bir rekombinant proteinin 2,2 angstrom çözünürlük kristal yapısını belirledik, burada dang virüsü prM zarf glikoprotein E ile bağlantılıdır. Yapı prM-E heterodimerini temsil eder ve nötr pH'da olgunlaşmamış virüsün kriyo-elektron mikroskopi yoğunluğuna iyi uyum sağlar.Pr peptit beta-barrel yapısı E'deki füzyon döngüsünü kapsar ve konak hücre zarlarıyla füzyonu önler.Yapı, olgunlaşma sırasında pH yönelimli konformasyonel metamorfozunun aşamalarını tanımlamak için bir temel sağlar ve konaktan tomurcuklanırken pr'nin serbest bırakılmasıyla sona erer.


G-protein eşleştirilmiş reseptörleri (GPCR'ler), çok sayıda fonksiyona aracılık eden büyük bir hücre yüzeyi reseptörleri sınıfını temsil eder.Yıllar boyunca, bir dizi GPCR ve yardımcı proteinin iskelet kasında ifade edildiği gösterilmiştir.Kardiyak ve vasküler pürüzsüz kas hücreleri gibi diğer kas dokularındaki durumun aksine, iskelet kasındaki GPCR'leri sistematik olarak analiz etmek için çok az girişim olmuştur.Burada iskelet kasında ifade edilen tüm GPCR'leri derledik.Buna ek olarak, bu reseptörlerin bilinen işlevini hem iskelet kas dokusunda hem de kültürlü iskelet kas hücrelerinde gözden geçiriyoruz.


Glioblastomlar ve anaplastik astrositomları içeren malign gliomalar, beynin en yaygın primer tümörleridir.Geçtiğimiz 30 yıl boyunca, bu tümörler için standart tedavi, maksimum güvenli cerrahi rezeksiyon, radyasyon tedavisi ve temozolomid kemoterapisini içerecek şekilde gelişmiştir.Glioblastomlu hastaların medyan sağkalımları 6 aydan 14.6 aya kadar düzelirken, bu tümörler hastaların büyük çoğunluğu için öldürücü olmaya devam etmektedir.Bununla birlikte, tümör gelişimi ve büyümesi konusundaki mekanistik anlayışımızda son zamanlarda önemli ilerlemeler olmuştur.Bu genetik, epigenetik ve biyokimyasal bulguların klinik çalışmalarda test edilmiş terapilere çevrilmesi bu incelemenin konusudur.


Somatik hücreleri indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) yeniden programlama yeteneği, insan hastalıklarının modellenmesine yardımcı olabilecek pluripotent hastaya özgü hücre çizgileri üretme fırsatı sunar.Bu iPSC hatları aynı zamanda ilaç keşfi ve hücresel transplantasyon terapilerinin geliştirilmesi için güçlü araçlar olabilir.iPSC hatları üretmek için birçok yöntem vardır, ancak insan hastalıklarının incelenmesinde ve terapilerin geliştirilmesinde en uygun olanlar, sınırlı bollukta olabilecek örneklerden iPSC'ler üretmek için yeterli verimlilikte olmalı, hem deri fibroblastlarından hem de kandan hücreleri yeniden programlayabilmeli ve ayak izi içermemelidir.Çeşitli yeniden programlama teknikleri bu kriterleri karşılar ve hem temel bilimsel hem de terapötik hedeflere sahip projelerde iPSC'leri türetmek için kullanılabilir.Bu yeniden programlama yöntemlerini sinyal yollarının küçük molekül modülatörleri ile birleştirmek, en rekalsitant hasta kaynaklı somatik hücrelerden bile başarılı bir şekilde iPSC'lerin üretilmesine yol açabilir.


Sitomegalovirüs (CMV), konak bağışıklık sistemi tarafından tespit edilmekten kaçınmak için oldukça gelişmiş mekanizmalara sahiptir.Son zamanlarda, insan ve primat CMV genomlarında, bitişik olmayan açık okuma çerçevelerinden oluşan yeni bir gen tespit edildi ve endojen hücresel interlökin-10 (IL-10) ile sınırlı tahmin edilen homolojiye sahip olduğu bulundu.Burada CMV IL-10 benzeri gen ürününün biyolojik faaliyetlerini araştırıyoruz ve güçlü immünosupresif özelliklere sahip olduğunu gösteriyoruz.İnsan hücrelerinin süpernatantlarında ifade edilen hem saflaştırılmış bakteri türevi rekombinant CMV IL-10 hem de CMV IL-10, rekombinant insan IL-10 ile karşılaştırılabilir spesifik aktivite ile mitojen uyarılmış periferik kan mononükleer hücrelerinin (PBMC'ler) çoğalmasını inhibe ettiği bulunmuştur.Buna ek olarak, insan hücrelerinden ifade edilen CMV IL-10, sitokin sentezini inhibe etti, çünkü uyarılmış PBMC'lerin ve monositlerin CMV IL-10 ile tedavisi, proinflamatuar sitokinlerin üretiminde belirgin bir azalmaya yol açtı.Son olarak, CMV IL-10'un hem büyük histocompatibility kompleksinin (MHC) sınıf I ve sınıf II moleküllerinin hücre yüzey ekspresyonunu azalttığı, hem de klasik olmayan MHC alel HLA-G'nin ekspresyonunu arttırdığı gözlemlenmiştir.Bu sonuçlar, CMV'nin virüs enfeksiyonu sırasında bağışıklıktan kaçınmaya katkıda bulunabilecek biyolojik olarak aktif bir IL-10 homologuna sahip olduğunu ilk kez göstermektedir.


Nikel içeren bir enzim olan Klebsiella aerogenes üreazın in vivo aktivasyonu, fonksiyonel üreD, üreF ve üreG aksesuar proteinlerinin varlığını gerektirir ve üreE tarafından daha da kolaylaştırılır.Bu aksesuar proteinlerinin metallocenter montajında (M. H. Lee, S. B. Mulrooney, M. J. Renner, Y. Markowicz ve R. P. Hausinger, J. Bacteriol) yer alması önerilmektedir.174:4324-4330, 1992).ÜreD-üreaz apoprotein kompleksleri, üreyi yüksek seviyelerde ifade eden hücrelerde bulunur ve bu komplekslerin enzimin in vivo aktivasyonu için gerekli olduğu düşünülmektedir (I.-S. Park, M. B. Carr ve R. P. Hausinger, Proc.Natl.Acad.Sci.ABD 91:3233-3237, 1994).Bu çalışmada, aksesuar gen silmelerinin üreaz kompleksi oluşumu üzerindeki etkisini açıklıyoruz.Üre, üreF ve üreG gen ürünlerinin üreD-üreaz komplekslerinin oluşumu için gerekli olmadığı bulundu; Bununla birlikte, üreF delesyon mutantından gelen kompleksler, boyut dışlama kromatografisi sırasında gecikmiş evrim sergiledi.Bu son kompleksler, yerli jel elektroforetik analizine göre tipik üreD-üreaz boyutlarında olduğu için, üreF'in üreD-üreaz komplekslerinin konformasyonunu değiştirmesini önermekteyiz.Aynı çalışmalar, sadece üreaz alt birimi genleri ile birlikte üreaz, üreF ve üreG içeren hücrelerde bulunan ek bir dizi üreaz apoprotein kompleksinin varlığını ortaya koydu.Bu yeni komplekslerin üreaz, üre, üreF ve üreG içerdiği gösterilmiştir.ÜreD-UreF-UreG-üreaz apoprotein komplekslerinin hücredeki üreaz apoproteininin aktivasyon-yetenekli formunu temsil ettiğini öne sürüyoruz.


Gebeliğin hipertansif bozukluklarından (HDP) önce dolaşımda çözünebilir korin çalışması sınırlı olmuştur.Burada HDP'li hastalarda orta gebelikte serum çözünür korin ve onların yaş ve gebelik haftaları uyumlu kontrolleri üzerinde çalışmayı amaçladık.YÖNTEMLER HDP ve kontrollerin altmış sekiz çifti incelendi.Gebeliğin ortasında 16 ila 20 gebelik haftası arasında kan örnekleri elde edildi.Serum çözünür korin enzim bağlı immünosorbent tahlil yöntemleri ile incelenmiştir.Serum çözünür korin ile HDP arasındaki ilişki koşullu lojistik regresyon modelleri kullanılarak incelenmiştir.SONUÇLAR Gebelikte Serum çözünür korin, HDP'li olgularda kontrollerle karşılaştırıldığında artmıştır (ortalama [aralık aralığı]: 1968 [1644-2332] pg/mL vs. 1700 [1446-2056] pg/mL, p=0.002).Katılımcılar kontrollerde dağıtılan serum çözünür korin dörtlüleri olarak kategorize edildi.En düşük çeyrekle karşılaştırıldığında, en yüksek çeyrekte yer alan katılımcılar, çok değişkenli ayarlamadan sonra HDP için önemli ölçüde artmış bir risk (ods oranı [OR], 4.21; %95 güven aralığı [95 CI], 1.31-13.53) vardı.Bununla birlikte, ikinci (OR, 1.75; %95 CI, 0.44-7.02) ve üçüncü (OR, 2.80; %95 CI, 0.70-11.18) dörtlü katılımcılar için önemli ölçüde artmış bir risk bulamadık.Daha sonra ilk üç çeyrek, en yüksek çeyrekteki katılımcılar için HDP'nin OR'unu hesaplamak için bir referans grubu olarak birleştirildi ve en yüksek çeyrekteki bireylerde HDP için önemli ölçüde artmış bir risk bulduk (OR, 2.28, 95% CI, 1.02-5.06).Gebeliğin ortasında serumda çözünebilir korin artışı, HDP için artmış bir riskle ilişkiliydi.Bulgularımız, orta gebelikte serum çözünür korinin artmasının HDP için bir gösterge olabileceğini gösteriyor.


Canlı oral aşı olarak kullanılan zayıflatılmış Salmonella typhi'nin yeni rekombinant suşları güçlü bağışıklık tepkileri ortaya çıkarır.Bu çalışma, zayıflatılmış S. typhi aşıları CVD 906, CVD 908 ve CVD 908 ile oral olarak aşılanan spesifik S. typhi antijenlerine karşı sitokin üretim ve proliferasyon kalıplarını inceledi. Plasmodium falciparum'un çevresporozoit proteinini ifade eder.Bağışıklıktan sonra, deneklerin kanında, preimmunizasyon seviyelerine kıyasla saflaştırılmış S. typhi flagella'ya önemli ölçüde artan proliferatif tepkiler ve interferon-gamma üretimi gösteren duyarlı lenfositler bulundu.İnterlökin-4 üretimi ile hem interferon-gamma üretimi hem de S. typhi flagella'ya proliferasyon arasında önemli negatif korelasyonlar gözlenmiştir.Bu sonuçlar, zayıflatılmış S. typhi suşları ile tek başına veya yabancı bir gen taşıyanlarla oral immünizasyonun, T1 tipi yanıtlarla uyumlu sitokinlerin üretimi de dahil olmak üzere saflaştırılmış S. typhi antijenlerine güçlü sistemik hücre aracılı bağışıklık sağladığını göstermektedir.


Obezitede ciddi nicel ve nitel kahverengi adiposit defektleri yaygındır.Obezitede tümör nekroz faktörü alfasının (TNF-alfa) anormal ekspresyonunun fonksiyonel kahverengi yağ atrofisine dahil olup olmadığını araştırmak için, iki TNF reseptörünü kodlayan genlerde hedeflenmiş sıfır mutasyonları olan genetik obez (ob/ob) fareler üzerinde çalıştık.Hem TNF reseptörlerinin hem de p55 reseptörünün tek başına yokluğu, kahverengi adiposit apoptozunda önemli bir azalmaya ve obez farelerde beta(3)-adrenoreseptör ve uncoupling protein-1 ekspresyonunda bir artışa neden oldu.TNF-alfa fonksiyonundan yoksun obez hayvanlarda multiloküler fonksiyonel olarak aktif kahverengi adipositlerin sayısının artması ve geliştirilmiş termoregülasyon da gözlenmiştir.Bu sonuçlar, TNF-alfanın kahverengi adipoz doku biyolojisinin birden fazla yönünde önemli bir rol oynadığını ve obezitede bu bölgede meydana gelen anormallikleri aracılık ettiğini göstermektedir.


Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), onaylanmış tedavilerin bulunmadığı giderek yaygınlaşan bir kronik karaciğer hastalığıdır.Yoğun araştırmalara rağmen, NAFLD patogenezine ve ilerlemesine aracılık eden hücresel mekanizmalar çok iyi anlaşılamamıştır.Obezite, diyabet, insülin direnci ve ilgili metabolik sendrom, Batı diyet yaşam tarzının tüm sonuçları NAFLD gelişimi için iyi bilinen risk faktörleri olmasına rağmen, düzensiz safra asidi metabolizması NAFLD patogenezine katkıda bulunan yeni bir mekanizma olarak ortaya çıkmaktadır.Özellikle, NAFLD hastaları de novo safra asit sentezi, lipogenez ve enerji homeostazını kontrol eden bağırsak-karaciğer ekseninde bir endokrin hormon olan fibroblast büyüme faktörü 19'da (FGF19) bir eksiklik sergilerler.Basit steatoz, alkolsüz steatohepatit (NASH) ve hepatosellüler karsinom ile gelişmiş "yanmış" NASH'ın geliştirilmesi de dahil olmak üzere insan NAFLD'nin klinik ilerlemesini yeniden üreten bir fare modeli kullanarak, FGF19'un yanı sıra karaciğer sağlığını iyileştirmek için tasarlanmış bir nontümorijenik FGF19 analogu, M70, aliorate safra asidi toksisitesi ve lipotoksisite olduğunu gösteriyoruz.FGF19 veya M70 ile tedavi edilen farelerden alınan karaciğerlerin kütle spektrometrisine dayalı lipitomiği analizi, toksik lipid türlerinin (yani diasilgliserollerin, seramidlerin ve serbest kolesterolün) seviyelerinde önemli azalmalar ve iç mitokondriyal membranın önemli bir bileşeni olan oksitlenmemiş kardiyolipinlerin seviyelerinde bir artış olduğunu ortaya koydu.Ayrıca, FGF19 veya M70 ile yapılan tedavi, karaciğer enzimlerinin hızla ve derinden azaltılmış seviyelerini, NASH'ın histolojik özelliklerini ve artmış insülin duyarlılığını, enerji homeostazını ve lipid metabolizmasını çözdü.FGF19, bu farelerde uzun süre maruz kaldıktan sonra hepatosellüler karsinom oluşumuna neden olurken, M70'i ifade eden hayvanlar bu modelde karaciğer tümörüne dair hiçbir kanıt göstermedi.Sonuç: Antisteatotik, anti-enflamatuar ve antifibrotik aktiviteler sunmak için birden fazla yolu düzenleme yeteneğine sahip bir FGF19 hormonu tasarladık ve bu NASH'li hastalar için potansiyel olarak umut verici bir tedaviyi temsil ediyor.(Hepatoloji İletişim 2017;1:1024-1042).


Beyaz adipoz dokusu (WAT) adipokinleri salgılar, bu da lipid metabolizmasını kritik bir şekilde düzenler.Bu çalışma, alkolün adipokinler üzerindeki etkilerini ve adipokin disregülasyonu ile alkolik yağlı karaciğer hastalığı arasındaki mekanik bağlantıyı araştırdı.Fareler, zamanla adipokinlerdeki değişiklikleri belgelemek için 2, 4 veya 8 hafta boyunca alkolle beslendi.Alkole maruz kalma, hepatik lipid birikimi ile ilişkili olarak WAT kütlesini ve vücut ağırlığını azalttı.Plazma adiponektin konsantrasyonu 2 haftada arttırıldı, ancak 4 ve 8 haftada normale döndü.Alkole maruz kalma WAT'da leptin gen ekspresyonunu bastırdı ve plazma leptin konsantrasyonunu her zaman ölçtü.Plazma leptin konsantrasyonu ile WAT kütlesi veya vücut ağırlığı arasında oldukça olumlu bir korelasyon vardır.Leptin eksikliğinin alkol kaynaklı hepatik lipit dishomeostazına aracılık edip etmediğini belirlemek için, fareler son 2 hafta boyunca leptin uygulaması ile veya olmadan 8 hafta boyunca alkolle beslendi.Leptin yönetimi plazma leptin konsantrasyonunu normalleştirdi ve alkolik yağlı karaciğeri tersine çevirdi.Yağ asidi -oksidasyon, çok düşük yoğunluklu lipoprotein salgılanması ve transkripsiyonel düzenleme ile ilgili alkol perture edilmiş genler leptin tarafından zayıflatıldı.Leptin ayrıca, sinyal dönüştürücü Stat3 ve adenozin monofosfat aktive protein kinazın alkol indirgenmiş fosforilasyon seviyelerini normalize etti.Bu veriler, WAT kitle azaltma ile ilişkili olarak leptin eksikliğinin alkolik yağlı karaciğer hastalığının patogenezine katkıda bulunduğunu ilk kez göstermiştir.


Soyut.Uyarılmış Raman saçılımı (SRS) mikroskobu, yerli cildin yapısal ve kimyasal üç boyutlu görüntülerini oluşturmak için kullanılır.Cildin mikroanatomik özelliklerini ve topikal olarak uygulanan malzemelerin penetrasyonunu araştırmak için SRS mikroskopisini kullandık.Görüntü derinliği yığınları, ciltteki proteinlerin, lipitlerin ve suyun titreşim modlarına karşılık gelen farklı dalga boylarında toplanır.Stratum korneumdaki korneositlerin kanyon adı verilen 10 ila 25 m genişliğinde mikroanatomik cilt katları ile ayrılan 100 ila 250 m çapında kümeler halinde gruplandırıldığını gözlemledik.Bu kanyonlar zaman zaman porsin ve insan derisindeki düz yüzey bölgelerinin altındaki dermalepidermal kavşağınkiyle karşılaştırılabilir derinliklere kadar uzanır.SRS görüntüleme, kimyasal türlerin hücre kümeleri ve kanyonlar içindeki dağılımını gösterir.Su, çoğunlukla hücre kümeleri içinde bulunur ve stratum korneumdan uygulanabilir epidermis'e geçişte konsantrasyonu hızla artar.Kanyonlar tespit edilebilir düzeyde su içermez ve lipid materyali bakımından zengindir.Oleik asit-d34, kanyonları cilt yüzeyinin 50 m altındaki derinliğe kadar çizgileri uygulanır.Bu gözlem, bant çekme gibi geleneksel yöntemler kullanılarak ölçülen biyoaktif malzemelerin penetrasyon profillerinin değerlendirilmesi üzerinde etkileri olabilir.


Genom çapında yeni bir nesil DNA metilasyonu BeadChip geliştirdik, bu da insan genomunun yüksek verimli metilasyon profiline izin veriyor.Yeni yüksek yoğunluklu BeadChip, 480K CpG sitelerini analiz edebilir ve on iki örneği paralel olarak analiz edebilir.Yenilikçi içerik, her gen için birden fazla prob içeren RefSeq genlerinin% 99'unu, UCSC veritabanından CpG adalarının% 96'sını, CpG ada kıyılarını ve tüm genom bisülfit sıralama verilerinden seçilen ek içeriği ve DNA metilasyon uzmanlarından gelen girdileri içerir.İyi karakterize edilmiş Infinium Assay, bisülfit-dönüştürülmüş genomik DNA kullanılarak CpG metilasyonunun analizi için kullanılır.Bu teknolojiyi normal ve tümör DNA örneklerinde DNA metilasyonunu analiz etmek için uyguladık ve sonuçları aynı örnekler için elde edilen tüm genom bisülfit dizilim (WGBS) verileriyle karşılaştırdık.Son derece karşılaştırılabilir DNA metilasyon profilleri dizi ve dizileme yöntemleri (ortalama R2 of 0.95) ile üretildi.Genom çapında metilasyon kalıplarını belirleme yeteneği, metilasyon araştırmasını hızla ilerletecektir.


DNA hasarı, bir hücrenin yaşamında nispeten yaygın bir olaydır ve mutasyona, kansere ve hücresel veya organizmasal ölüme yol açabilir.DNA'daki hasar, hücrenin hasarı ortadan kaldırmasını veya bunlarla başa çıkmasını veya programlanmış bir hücre ölüm sürecini aktive etmesini sağlayan birkaç hücresel yanıtı indükler, muhtemelen potansiyel olarak yıkıcı mutasyonlara sahip hücreleri ortadan kaldırır.Bu DNA hasarı tepki reaksiyonları şunları içerir: (a) DNA hasarının giderilmesi ve DNA dubleksinin sürekliliğinin restorasyonu; (b) hasarlı veya eksik çoğaltılmış kromozomların iletiminin onarımı ve önlenmesine izin vermek için hücre döngüsü ilerlemesini tutuklayan bir DNA hasarı kontrol noktasının aktivasyonu; (c) transkripsiyonel yanıt, hücre için yararlı olabilecek transkripsiyon profilinde değişikliklere neden olur; ve (d) ciddi şekilde hasar görmüş hücreleri ortadan kaldıran apoptoz.DNA onarım mekanizmaları arasında doğrudan onarım, baz eksizyon onarımı, nükleotid eksizyon onarımı, çift iplikli kırılma onarımı ve çapraz bağlantı onarımı bulunmaktadır.DNA hasar kontrol noktaları, DNA hasarını tespit etmek ve Chk1 ve Chk2 Ser / Thr kinazları ve Cdc25 fosfatazları kullanan sinyal transdüksiyon basamaklarını başlatmak için ATM, ATR, Rad17-RFC kompleksi ve 9-1-1 kompleksi gibi hasar sensörü proteinlerini kullanır.Sinyal dönüştürücüleri p53'ü aktive eder ve hücre döngüsünün G1'den S'ye (G1 / S kontrol noktası), DNA replikasyonundan (S içi kontrol noktası) veya G2'den mitoza (G2 / M kontrol noktası) ilerlemesini inhibe etmek için siklin bağımlı kinazları inaktive eder.Bu incelemede, DNA onarımının moleküler mekanizmaları ve memeli hücrelerindeki DNA hasar kontrol noktaları analiz edilir.


Kısa vadeli tıbbi hizmet gezileri (MST'ler), düşük ve orta gelirli ülkelerin karşılanmamış sağlık ihtiyaçlarını karşılamayı amaçlamaktadır.Faaliyetlerin ve sonuçların eleştirel olarak gözden geçirilmiş ampirik kanıtlarının olmaması endişe vericidir.Sağlık hizmeti sunumu için kanıta dayalı öneriler geliştirmek sistematik araştırma incelemesi gerektirir.Ampirik sonuçlarla MST yayınlarına odaklandım.Mayıs 2013'te yapılan aramalarda 1993'ten bu yana yayınlanan 67 çalışma, son 20 yılda konuyla ilgili yayınlanan makalelerin sadece% 6'sı tespit edildi.Yaklaşık %80'i cerrahi gezilerde rapor edildi.Her ne kadar MST alanı büyüyor olsa da, tıbbi literatürü geride kalıyor ve neredeyse tüm bilimsel yayınlar önemli veri toplamadan yoksun.Veri toplamayı hizmet gezilerine dahil ederek, gruplar uygulamaları doğrulayabilir ve iyileştirme gerektiren alanlar hakkında bilgi sağlayabilir.


Değiştirilen (revizyon) Beck Depresyon Envanteri (BDI-IA; Beck & Steer, 1993b) ve Beck Depresyon Envanteri-II (BDI-II; Beck, Steer, & Brown, 1996) çeşitli psikiyatrik rahatsızlıkları olan 140 psikiyatrik ayakta hastaya kendi kendine uygulandı.BDI-IA ve BDI-II'nin katsayı alfaları sırasıyla .89 ve .91 idi.BDI-IA'daki Sadness için ortalama puan BDI-II'dekinden daha yüksekti, ancak Geçmiş Başarısızlık, Kendinden Farklılık, Uyku Desenindeki Değişim ve İştahtaki Değişim için ortalama puanlar BDI-II'de BDI-IA'dakinden daha yüksekti.Ortalama BDI-II toplam skoru BDI-IA için olduğundan yaklaşık 2 puan daha yüksekti ve ayakta tedavi görenler ayrıca BDI-II'de BDI-IA'ya göre yaklaşık bir semptom daha onayladılar.BDI-IA ve BDI-II toplam puanlarının cinsiyet, etnik köken, yaş, duygudurum bozukluğu tanısı ve Beck Anksiyete Envanteri (Beck & Steer, 1993a) ile korelasyonları aynı değişkenler için bir puan aralığındaydı.


Minikromozom bakım proteini homologları MCM8 ve MCM9 daha önce sırasıyla DNA replikasyon uzaması ve prereplikasyon kompleksi (RC öncesi) oluşumuna dahil edilmiştir.MCM8 ve MCM9'un fiziksel olarak birbirleriyle ilişkili olduğunu ve memeli hücrelerinde MCM9 proteininin stabilitesi için MCM8'in gerekli olduğunu bulduk.İnsan kanser hücrelerinde MCM8 veya MCM9'un tükenmesi veya fare embriyosu fibroblastlarında MCM9 mutasyonunun kaybedilmesi, hücreleri DNA interstrand çapraz bağlama (ICL) ajanı sisplatin'e duyarlı hale getirir.ICL'lerin homolog rekombinasyon (HR) ile onarımında rol alarak, MCM8 veya MCM9'un devrilmesi, İK onarım verimliliğini önemli ölçüde azaltır.İnsan DR-GFP hücreleri veya Ksenopus yumurta ekstraktı kullanılarak yapılan kromatin immünpresipülasyon analizi, MCM8 ve MCM9 proteinlerinin DNA hasar bölgelerine hızla alındığını ve RAD51 işe alımını teşvik ettiğini göstermiştir.Bu nedenle, bu iki metazoa özgü MCM homologu HR'nin yeni bileşenleridir ve DNA çapraz bağlanma ajanlarıyla birlikte kanseri tedavi etmek için yeni hedefleri temsil edebilir.


BACKGROUND Transkraniyal kontrast Doppler çalışmaları, kontrollere kıyasla aura ile migrenli hastalarda sağdan sola şant prevalansının arttığını göstermiştir.Bu sağdan sola şantların anatomisi ve büyüklüğü hiçbir zaman doğrudan değerlendirilmemiştir.YÖNTEMLER Kesitsel bir vaka kontrol çalışmasında, yazarlar, aura ve 93 sağlıklı kontrolleri olan migrenli 93 ardışık hastada transözofageal kontrast ekokardiyografi yaptı.SONUÇLAR 44 (%47 [95 CI 37-58%]) migrenli hastalarda aura ve 16 (%17 [95 CI 10 ila 26%]) kontrol deneklerinde (OR 4.56 [95 CI 1.97 ila 10.57]; p  0.001) bir patent mevcuttu.Küçük bir şant migrenlilerde (%10 [95 CI 5 ila% 18]) ve kontrollerde (%10 [95 CI 5 ila% 18]) eşit derecede yaygındı, ancak orta büyüklükte veya büyük bir şant migren grubunda daha sık bulundu (%38 [95 CI 28 ila 48] vs% 8 [95 CI 2 ila% 13] kontrollerde; p  0.001).Küçük bir şanttan daha fazlasının varlığı, aura 7.78 kat (% 95 CI 2.53 ila 29.30; p  0.001) ile migren olma olasılığını artırdı.Patent foramen oval prevalansı ve şant büyüklüğü dışında, çalışma grupları arasında başka bir ekokardiyografik farklılık bulunmadı.Baş ağrısı ve temel özellikleri, şantlı ve şantsız migren hastalarında farklılık göstermemiştir.Aura ile migreni olan hastaların yaklaşık yarısı, bir patent foramen ovale nedeniyle sağdan sola şant sahiptir.Şunt boyutu migrenlerde kontrollerden daha büyüktür.Migrenin klinik sunumu, patenti olan ve olmayan hastalarda aynıdır.


Tks5/Balık, beş SH3 etki alanı ve bir PX etki alanı olan bir iskele proteinidir.Src transforme hücrelerde, Tks5 / Balık podozomlara lokalize olur, ventral zarın ayrı çıkıntıları.Düşük Tks5/Balık seviyeleri ile Src-dönüştürülmüş hücreler ürettik.Artık podozomlar oluşturmadılar, jelatini bozmadılar ve zayıf bir şekilde istilacıydılar.İnvazif kanser hücrelerinde podozomlarda Tks5/Balık ifadesinin yanı sıra insan meme kanseri ve melanom örneklerinde tespit ettik.Tks5 / Balık ifadesi, insan kanser hücrelerinde proteaz odaklı matrigel istilası için de gerekliydi.Son olarak, epitel hücrelerinde Tks5/Fish ve Src'nin ko-ifade edilmesi, podozomların ortaya çıkmasıyla sonuçlandı.Bu nedenle, Tks5 / Balık, podozom oluşumu, hücre dışı matriksin bozulması ve bazı kanser hücrelerinin istilası için gerekli görünmektedir.