Endometriozis, menopoz öncesi kadınların %10'unu etkileyen östrojene bağlı bir hastalıktır.Farklı endometriozis sitelerinin belirgin yerel östrojen konsantrasyonu gösterdiğine dair kanıtlar vardır, bu da sırayla benzersiz bir yerel östrojen metabolizmasından kaynaklanabilir.Biyopsi örneklerinde ve endometriyal ve endometriotik stromal hücrelerde östrojenlerin oksidatif metabolizmasından sorumlu seçilmiş enzimlerin bölgeye özgü bir düzenlenmesi olup olmadığını araştırmayı amaçladık.Sitokrom P450 (CYP) 1A1 ve CYP1B1 mRNA ve protein ifadelerinde derin infiltrating (rektal, retossigmoidal ve uterosakral) lezyonlar, yüzeysel (ovaryan ve periton) lezyonlar ve ötopik ve sağlıklı (kontrol) endometrium gerçek zamanlı PCR ve batı lekesi ile değerlendirildi.Hormonal tedavi altında olmayan 58 premenopozal kadın ile kesitsel bir çalışma tasarımı kullanarak, sağlıklı endometrium ile karşılaştırıldığında yüzeysel lezyonlarda genel olarak artmış bir CYP1A1 ve CYP1B1 mRNA ekspresyonunu tespit edebildik.Yüzeysel lezyonlardaki CYP1A1 mRNA ekspresyonu da ötopik endometriyumdakinden daha büyüktü.İlginç bir şekilde, yumurtalık lezyonlarından izole edilmiş in vitro stromal hücrelerde (n=3), rektum lezyonlarından veya ötopik endometriyumdan izole edilmiş stromal hücrelerle karşılaştırıldığında benzer bir CYP1A1 ve CYP1B1 ekspresyonu örneği bulduk.Çelişkide, yumurtalık endometriyotik stromal hücrelerinde estradiol yarılanma ömrü (HPLC-MS-MS tarafından ölçüldü) eşleştirilmiş eutopik stromal endometriyal hücrelerle karşılaştırıldığında artmıştır.Sonuçlarımız, yumurtalık/peritoneal lezyonlarda ve yumurtalık endometriyotik stromal hücrelerinde CYP1A1 ve CYP1B1'e bağlı bir düzenleme olduğunu gösterirken, bu hücrelerde daha yavaş bir metabolizma gerçekleşmektedir.


Histon H3 Lys 9 (H3K9) metiltransferaz Eset, iç hücre kütlesinin (ICM) gelişimi için kritik bir epigenetik düzenleyicidir.ICM kaynaklı embriyonik kök (ES) hücreleri normalde blastokistlerde trofektoderme (TE) katkıda bulunamasa da, Eset'in shRNA'lar tarafından tükenmesinin trofoblast benzeri hücrelerin oluşumu ve trofoblastla ilişkili gen ekspresyonunun indüksiyonu ile farklılaşmaya yol açtığını görüyoruz.Kromatin immunopresipitasyon (ChIP) ve sekanslama (ChIP-seq) analizlerini kullanarak, Eset'e bağımlı H3K9 trimetilasyonu olan Eset hedef genlerini tanımladık.TE'de (Tcfap2a ve Cdx2) tercihen ifade edilen genlerin Eset tarafından bağlandığını ve bastırıldığını doğruladık.Tek hücreli PCR analizi, Cdx2 ve Tcfap2a ifadesinin de Eset tükenmiş morula hücrelerinde indüklendiğini göstermektedir.Önemli olarak, Eset tüketilen hücreler bir blastosistin TE'sine ve daha sonra plasental dokulara dahil edilebilir.Coimmunoprecipitation ve ChIP analizleri, Eset'in Oct4 ile etkileşime girdiğini ve bunun sonucunda Eset'i trofoblastla ilişkili bu genleri susturmak için işe aldığını daha da göstermektedir.Sonuçlarımız, Eset'in pluripotent hücrelerin ekstraembriyonik trofoblast soy potansiyelini kısıtladığını ve epigenetik bir düzenleyiciyi bir pluripotent faktör aracılığıyla kilit hücre kaderi kararına bağladığını göstermektedir.


Gebeliğin türüne göre hamilelikle ilişkili intihar oranlarını belirlemek.DESIGN Register bağlantı çalışması.Üreme çağındaki kadınlarda intiharlarla ilgili bilgiler, intihar eden kaç kadının hayatının son yılı boyunca tamamlanmış bir hamilelik geçirdiğini öğrenmek için Finlandiya doğum, kürtaj ve hastane taburcu kayıtlarıyla bağlantılıydı.Finlandiya'dan ulus çapında veriler belirleme.1987-94 yıllarında intihar eden kadınlar.SONUÇLAR Bu yaş grubundaki kadınlarda tüm intiharların %5,4'ünü temsil eden 73 intihar vakası vardı.Yıllık ortalama intihar oranı 100.000'de 11.3 idi.Doğumla ilişkili intihar oranı önemli ölçüde daha düşük (5.9) ve düşükle ilişkili oranlar (18.1) ve indüklenen kürtaj (34.7) popülasyondan önemli ölçüde daha yüksekti.Doğumla ilişkili risk gençler arasında daha yüksekti ve kürtajla ilişkili risk tüm yaş gruplarında arttı.İntihar eden kadınlar daha düşük sosyal sınıflardan gelme eğilimindeydi ve tamamlanmış bir hamileliği olan diğer kadınlara göre evlenmeme olasılığı daha yüksekti.İndüklenmiş bir kürtajdan sonra intihar riskinin artması, indüklenmiş kürtajın hem zihinsel sağlık üzerindeki hem de zararlı etkileri için ortak risk faktörlerini gösterir.


AIMS Lactic asidoz, potansiyel olarak ciddi olan biguanid tedavisinin iyi bilinen bir komplikasyonudur.Metformin-ilişkili laktik asidoz (MALA) prevalansı fenformin ile ilişkili olandan çok daha düşük olmasına rağmen, hala pratik klinisyenler için endişe uyandıran sporadik olarak rapor edilmektedir.MALA'nın yaygınlığının şu anda mevcut olan dünya çapındaki verilerini, gelişimi için risk faktörlerini ve bu potansiyel tehlike riskini en aza indirmek için metformin kullanımına ilişkin mevcut pratik kılavuzları gözden geçiriyoruz.YÖNTEMLER Medline ve Ovid (1965-98)'den aşağıdaki anahtar kelimeleri kullanarak kapsamlı bir literatür araştırması yapılmıştır: 'Tip 2 diabetes mellitus', 'oral hipoglisemik ilaçlar', 'biguanides', 'metformin ilişkili laktik asidoz' ve 'renal bozukluk'.SONUÇLAR MALA, fenformin ile ilişkili laktik asidozdan 20 kat daha az yaygın olan çok nadir bir klinik varlık olarak bulundu.Tüm risk faktörleri arasında renal bozukluk, metformin ile tedavi edilen hastalarda MALA'nın gelişimi için önemli bir çökeltme faktörü olarak görünmektedir.Ayrıca, hiçbir çökeltme faktörünün tanımlanmadığı ve bu durumlarda altta yatan mekanizmanın belirsiz kaldığı MALA vakalarını da tespit ettik.MALA riskini en aza indirmek için metformin kullanımı ile ilgili pratik öneriler, önceki raporlara dayanarak listelenmiştir.MALA'nın düşük prevalansı, sulfonilüre kaynaklı hipoglisemi prevalansı ile karşılaştırılabilir.Metformin Tip 2 diabetes mellitus yönetiminde birçok yararlı metabolik etkiye sahiptir.Metformin kullanımı için önerilen kılavuzların kesinlikle uyulması koşuluyla, yaygın kullanımı güvenli olacaktır ve MALA insidansı daha da azaltılacaktır.


Dört insan JAK (JAK3 ve TYK2) ve altı insan STAT (STAT1, STAT3 ve STAT5B) 'den ikisini kodlayan genlerin doğuştan gelen hataları tanımlanmıştır.Bu beş gendeki mutasyonlardan kaynaklanan bozuklukları gözden geçiriyoruz, bu koşulların moleküler ve hücresel patogenezinin, JAK'lar ve STAT'lar ile etkileşime girenler de dahil olmak üzere, sitokinlerin, hormonların ve reseptörlerinin doğuştan gelen hatalarının keşfiyle açıklığa kavuşturulmasının yolunu vurguluyoruz.Fareler ve insanlar arasındaki bireysel JAK-STAT bileşenlerinden yoksun fenotipik benzerlikler, JAK'ların ve STAT'ların işlevlerinin memelilerde büyük ölçüde korunduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, fareler ve insanlar arasında JAK3, TYK2, STAT1 veya STAT5B'nin biallelik null alellerini taşıyan çok çeşitli fenotipik farklılıklar ortaya çıkmıştır.Dahası, insan JAK3, TYK2, STAT1 ve STAT3 lokuslarındaki yüksek derecede alelik heterojenlik, tahmin edilmeyen çok çeşitli immünolojik ve klinik fenotipleri ortaya çıkarmıştır.


Mikrop-makrofaj etkileşimleri birçok enfeksiyonun patogenezinde merkezi bir rol oynar.Bazı bakteriyel patojenlerin makrofaj apoptozunu indükleme yeteneğinin, doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını atlatma ve konakçıyı başarılı bir şekilde kolonize etme yeteneklerine katkıda bulunduğu ileri sürülmüştür.Burada, karaciğer X reseptörlerinin (LXR'ler) ve retinoid X reseptörlerinin (RXR'ler) aktivasyonunun makrofaj koloni uyarıcı faktöre (M-CSF) çekilmesine ve birkaç apoptoz indükleyicisine makrofajların apoptotik yanıtlarını inhibe ettiğine dair kanıtlar sunuyoruz.Buna ek olarak, LXR ve RXR'nin kombine aktivasyonu, Bacillus anthracis, Escherichia coli ve Salmonella typhimurium ile enfeksiyonun neden olduğu apoptozdan makrofajları korudu.İfadeyi destekleyen çalışmalar, LXR ve RXR agonistlerinin AIM / CT2, Bcl-X (L) ve Birc1a dahil olmak üzere antiapoptotik düzenleyicilerin ekspresyonunu indüklediğini göstermiştir.Tersine, LXR ve RXR agonistleri, 1, 4/11, 7 ve 12; Fas ligand; ve Dnase1l3 kaspazlar dahil olmak üzere proapoptotik düzenleyicilerin ve efektörlerin ekspresyonunu inhibe etti.LXR ve RXR agonistlerinin kombinasyonu, çeşitli apoptoz indükleyicilerine yanıt olarak apoptozu inhibe etmede tek başına her iki agonistten daha etkiliydi ve AIM / CT2'nin ekspresyonunu indüklemek için sinerjik olarak hareket etti.LXR/RXR agonistlerine yanıt olarak AIM/CT2 ekspresyonunun inhibisyonu, antiapoptotik etkilerini kısmen tersine çevirdi.Bu bulgular, makrofaj sağkalımının kontrolünde LXR'lerin ve RXR'lerin beklenmedik rollerini ortaya koymaktadır ve LXR / RXR agonistlerinin, konak yanıtlarından kaçınma stratejisi olarak apoptotik programları indükleyen bakteriyel patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklığı artırmak için sömürülebileceği olasılığını artırmaktadır.


DNA'ya diziye özgü bağlanma, p53 tümör baskılayıcı fonksiyonu için çok önemlidir.Nükleozomal organizasyon tarafından p53-DNA tanımasına uygulanan kısıtlamaları araştırmak için, p53 DNA bağlanma alanının (p53DBD) ve tam uzunluktaki vahşi tip p53 proteininin, altı dönme ayarında nükleozomal dyadın yakınına yerleştirilen tek bir p53 yanıt elemanına (p53RE) bağlanması üzerinde çalıştık.En güçlü p53 bağlanmasının, nükleozomdaki p53RE'nin çözeltideki ve ko-kristallerdeki p53-DNA kompleksleri için gözlendiği gibi aynı yönde eğildiğinde meydana geldiğini gösteriyoruz.Bununla birlikte, p53RE, çekirdek parçacıktaki yöneliminin yaklaşık 180 derece değişmesi durumunda erişilemez hale gelir.Gözlemlerimiz, bir nükleozom üzerindeki bağlanma alanlarının yöneliminin, ilk p53-DNA tanıma ve ardından kofaktör işe alımında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.


Genetik olarak obez (ob/ob) fare, soğuk maruziyete kusurlu termoregülatör tepkiler gösterir.Bu fenomen için patofizyolojik açıklamalar, hücre içi metabolizmadaki anormalliklere veya periferik dokuların katekolaminlerin termojenik etkilerine duyarsızlığına odaklanmıştır.Sempatik sinir sistemi (SNS) geri bildirim düzenlemesine tabi olduğundan, termogenezdeki bir periferik bozukluk SNS aktivitesinde telafi edici bir artışla ilişkilendirilmelidir.Ob / ob faredeki SNS aktivitesini incelemek için, norepinefrin (NE) cirosu, ob / ob ve yağsız farelerin kalp ve ara kapsül kahverengi adipoz dokusunda (IBAT) ölçüldü.NE cirosunu ölçmek için radyolabelli NE veya NE biyosentezinin alfa-metil-p-tirozin ile inhibisyonu kullanılarak yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar, SNS aktivitesinde kalpte %33-56 ve ortam sıcaklığında (22 derece C) ob/ob farelerde %45-73 oranında azalma olduğunu göstermiştir.Soğuk maruz kalma sırasında (4 derece C) NE cirosu kalpte ve IBAT'da hem ob / ob hem de yağsız farelerde benzer ölçüde arttı, ancak kalpte NE ciro oranları ve muhtemelen IBAT'da da, bu dönemde ob / ob farelerde hipoterminin kademeli gelişimine rağmen obez farelerde daha düşük kaldı.Uzun etkili bir opiat antagonisti olan naltreksonun yönetimi, ob / ob farelerde gözlemlenen SNS aktivitesinin bastırılmasını tersine çeviremedi.Bu veriler, ob/ob farelerdeki azalmış SNS aktivitesinin, bu hayvanların kusurlu termogenez karakteristiğine katkıda bulunan ek bir faktör olabileceğini göstermektedir.


Çalışmanın amacı, rekombinant insan büyüme hormonu (rhGH) ile tedavinin çocukluk döneminde idiyopatik kısa boy (ISS) olarak teşhis edilen genç yetişkinlerin yaşam kalitesini etkileyip etkilemediğini ve yaşam kalitelerinin ve kişiliğin yönlerinin normalden farklı olup olmadığını değerlendirmekti.Öğrencilerin ve ebeveynlerinin rhGH tedavisi ile ilgili deneyim ve beklentiler de araştırıldı.Çalışmaya seksen dokuz denek dahil edildi: 24 denek (16M, 8F) çocukluktan itibaren rhGH ile tedavi edilirken, 65 denek (40M, 25F) hiç tedavi edilmedi.Görüşme sırasında tüm denekler nihai yüksekliğe ulaşmıştı [Hollandaca referanslar için ortalama (SD) -2.3 (0.9) SDS] ve tedavi edilen deneklerin yaşı 20.5 (1.0) y ve kontrol deneklerinin 25.7 (3.5) y idi (p  0.001).Eğitim düzeyi benzerdi, ancak tedavi edilen deneklerin kontrol deneklerine kıyasla daha az ortakları vardı (yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış, p  0.001).Nottingham Sağlık Profili ve Kısa Form 36 Sağlık Araştırması, tedavi edilen ve kontrol edilen konular ile sağlıklı Hollanda yaşa özgü referanslar (norm grubu) arasında genel sağlık durumunda hiçbir fark göstermedi.Deneklerin %74'ü boylarıyla ilgili bir veya daha fazla olumsuz olay bildirse de ve %61'i daha uzun olmak istese de, sadece %22 ve %11'i sırasıyla Time Trade-Off ve Standard Gamble'da takas yapmaya istekliydi.Minnesota Multiphasic Personality Inventory tarafından ölçülen deneklerin kişiliği norm grubundan farklı değildi.RhGH tedavisinden duyulan memnuniyet, sırasıyla deneklere ve ebeveynlere göre 12 (8) cm ve 13 (7) cm'lik nihai yüksekliğe neden olduğu için yüksekti.İlk tahmin edilen yetişkin boyuna (Bayley & Pinneau) dayanarak, bu kazanç sadece 3.3 (5.6) cm idi.Tedavi edilen deneklerin, kontrol deneklerine kıyasla daha az sıklıkta bir partnere sahip olmasına rağmen, yetişkin yaşta ISS'li deneklerin yaşam kalitesinin normal olduğu ve rhGH terapisinden etkilenmediği gibi göründüğü sonucuna vardık, Tedavi edilen denekler tedaviden çok memnun kaldılar, muhtemelen son yükseklik kazancının aşırı abartılmasıyla.


Cinayet, Afrikalı-Amerikalı ve Hispanik erkekler arasında önde gelen ölüm nedenlerinden biridir.Sosyal dezavantajla ilişkili mahalle özelliklerinin 10 ABD kentindeki ırk/etnik cinayet boşluklarını nasıl açıkladığını araştırdık.Test hipotezleri, (1) Afrikalı-Amerikalı ve Hispaniklerin daha yüksek konsantrasyonlarının daha yüksek cinayet oranlarıyla ilişkili olacağı ve (2) ırksal / etnik konsantrasyon ve cinayet arasındaki ilişkinin, mahalle özelliklerine göre ayarlandıktan sonra zayıflatılacağıydı (örneğin, işsizlik, medyan hane geliri, düşük eğitim kazanımı ve kadın reisliği).Test hipotezleri, mekansal otokorelasyon için ayarlanan ayrı Poisson regresyon modelleri kullanılarak incelendi.Cinayet oranları, diğer gruplara göre daha yüksek konsantrasyonlarda Afrikalı-Amerikalılar ve Hispanikler olan mahallelerde daha fazlaydı ve mahallenin sosyal dezavantaj değişkenlerine, özellikle de yüzde kadın ev başkanına ve lise eğitiminden daha azına sahip yüzde kişilere uyum sağladıktan sonra mahallenin ırk / etnik konsantrasyonunun cinayetle ilişkisi azaldı.Ayrıca, mahalledeki ırk/etnik konsantrasyon ve cinayet arasındaki ilişkinin, bazı şehirlerdeki sosyal dezavantaj değişkenleri tarafından diğerlerinden daha fazla açıklandığını gördük.Bulgularımıza dayanarak, politika yapıcılar (1) erken çocukluk eğitimi programlarını ve yüksek öğrenim fırsatlarını genişleten ve (2) sosyal açıdan dezavantajlı mahallelerde ekonomik ve toplumsal kalkınma girişimlerini teşvik eden politikaların uygulanmasını düşünmek isteyebilirler.


Feline Immunodeficiency Virus (FIV), evcil kedilerde hastalık gibi immün yetmezlikten sorumlu bir Lentivirüs'tür.Env geni FIV'nin V3-V5 bölgesinin genetik çeşitliliğine dayanarak, dünya çapında bir dağılımla beş filogenetik alt tipe (A, B, C, D ve E) ayrılır.FIV'nin Portekiz'deki alt tip çeşitliliğini anlamak için, seropozitif hayvanları tanımlamak için 1 yıl boyunca Lizbon, Portekiz'deki Veteriner Fakültesi Hastanesi'nde serolojik bir araştırma yapıldı.İki viral genomik bölge, 24 yeni Portekiz FIV dizisi ile daha önce yayınlanmış diğer FIV izolatları arasındaki filogenetik ilişkiler ve sıralanmış bir PCR ile güçlendirildi.Bu dizilerin tanıtılması, yeni Portekiz dizilerinin çoğunu içeren B alt tipinde bir altkümeye neden oldu.Dahası, yeni bir alt türü temsil edebilecek iki oldukça farklı yeni dizi ile yeni bir küme ortaya çıktı.Bu yeni FIV izolatlarının incelenmesi, Portekiz'de B alt tipinde benzersiz bir viral popülasyonun ve bilinen beş alt tipten açıkça ayrılan dizilerin varlığını gösterdi ve FIV'nin genetik çeşitliliğinin anlaşılmasına katkıda bulundu.


Timik transkripsiyon faktörü otoimmün düzenleyici (Aire), kısmen birçok kanser antijeni içeren dokuya özgü öz-antijenlerin ekspresyonunu teşvik ederek otoimmüniteyi önler.Örneğin, AIRE eksikliği olan hastalar, melanositlerin otoimmün bir hastalığı olan vitiligo'ya yatkındır ve genellikle melanoma karşı etkili immünoterapiler tarafından tetiklenir.Bu nedenle, farelerdeki Aire eksikliğinin kansere karşı bağışıklık tepkilerini yükseltebileceğini ve bu tür tepkilerin nasıl tetiklenebileceğine dair içgörüler sağlayabileceğini varsaydık.Bu çalışmada, Aire eksikliğinin, melanositlerde kendi kendine antijen olan ve melanomlarda kanser antijeni olan TRP-1'in (TYRP1) timik ekspresyonunu azalttığını gösteriyoruz.Aire eksikliği, düzenleyici T hücrelerinin timik sayılarını etkilemeden TRP-1'e özgü T hücrelerinin kusurlu negatif seçimine neden oldu.Aire eksikliği olan fareler, melanom büyümesinin bastırılmasıyla ilişkili yüksek T-hücresi bağışıklık tepkileri gösterdi.Ayrıca, Aire-deficient timik stroma nakli, aksi takdirde Aire vahşi tip bir konakta melanomun daha etkili bir bağışıklık reddi sağlamak için yeterliydi.Birlikte, çalışmamız Aire eksikliğinin melanoma karşı bağışıklık tepkilerini nasıl artırabileceğini ve TRP-1'e özgü T-hücresi negatif seçiminin, melanomun bağışıklık reddini artırmak için mantıklı bir strateji sunabileceğini gösterdi.


Servikal kanser yönetimi ile ilgili olarak, Finlandiya ve Hollanda, ilgili özelliklerde karşılaştırılabilir, örneğin, doğurganlık oranı, ilk doğumda anne yaşı ve birkaç yıl boyunca ulusal bir tarama programı.Bu çalışmanın amacı, tarama programlarının tanıtımı ve yoğunluğu ile ilgili olarak Finlandiya ve Hollanda'da servikal kanser insidansı ve mortalitesindeki eğilimleri karşılaştırmaktır.Bu nedenle, Finlandiya ve Hollanda Kanser Kayıtları kullanılarak insidans ve mortalite oranları hesaplanmıştır.Tarama yoğunluğuna ilişkin veriler Finlandiya Kanser Sicili ve ErasmusMC-Rotterdam'daki Hollanda değerlendirme merkezinden alınmıştır.30-60 yaş arası kadınlar, 1992'den beri Finlandiya'da ve 1996'dan beri Hollanda'da her 5 yılda bir taranmaktadır.Smear alma ve jinekologa sevk için tarama protokolleri karşılaştırılabilir.Finlandiya'da insidans ve mortalite oranları daha da azalmıştır.2003 yılında, Finlandiya'da yaş ayarlı insidans ve mortalite sırasıyla 4.0 ve 0.9 ve Hollanda'da 100.000 kadın-yıl başına 4.9 ve 1.4 idi.Hollanda'da aşırı smear kullanımı, Finlandiya'da 121'e kıyasla 5 yıllık bir aralıkta 1000 kadında 24 olarak tahmin edildi.Finlandiya'daki ölüm oranındaki düşüş, tarama programıyla neredeyse tamamen ilgili gibi görünmektedir; Hollanda'da ise başlangıçta doğal bir düşüş olarak kabul edilmiştir.Risk faktörlerindeki farklılıklar da rol oynayabilir: Hollanda daha yüksek nüfus yoğunluğuna ve göçmenlerin ve (kadın) sigara içenlerin daha yüksek yüzdelerine sahiptir.Finlandiya'da aşırı smear kullanımı da insidansı etkilemiş olabilir.


RanBP tipi proteinlerin RanGAP aracılı GTPaz reaksiyonunun katalitik verimliliğini arttırdığı bildirilmiştir.Ran-RanBP1-RanGAP kompleksinin yapısı RanBP1'in aktif bölgeden uzakta olduğunu gösterdiğinden, reaksiyonu önceden kararlı durum koşulları altında floresans spektroskopisi kullanarak yeniden araştırdık.RanBP1'in, GTP'nin bölünmesi ve/veya P(i) ürününün piyasaya sürülmesi olan reaksiyonun hız sınırlayıcı adımını gerçekten etkilemediğini gösterebiliriz.Bununla birlikte, Ran-RanGAP etkileşiminin dinamiklerini etkiler, en dramatik etkisi, zaten çok hızlı olan dernek reaksiyonunun difüzyon kontrolü altında olacak şekilde 20 kat uyarılmasıdır (4.5 x 10(8) M(-1) s(-1))))).Etkileşim analizi için değerli bir kinetik sistem kurduktan sonra, önceki bulguların aksine, anahtarlama reaksiyonu için RanGAP'ın yüksek derecede korunmuş asidik C-terminal ucunun gerekli olmadığını da bulduk.Daha ziyade, Saccharomyces cerevisiae'deki genetik deneyler, asidik kuyruğun mitoz sırasında mikrotübül organizasyonu üzerinde derin bir etkisi olduğunu göstermektedir.Mitoz sırasında bir işlem için RanGAP'ın asidik kuyruğunun gerekli olduğunu öne sürüyoruz.


Gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH) için çoklu roller son zamanlarda takdir edilmiştir.GAPDH'nin çoğunluğunun bazal durum altında bulunduğu sitoplazmaya ek olarak, GAPDH ayrıca çekirdek, mitokondri ve küçük veziküler fraksiyonlar gibi partikül fraksiyonlarında da bulunur.Hücreler çeşitli stresörlere maruz kaldığında, GAPDH'nin dinamik alt hücre yeniden dağılımı meydana gelir.Burada GAPDH'nin bu çok işlevli özelliklerini, özellikle oligomerizasyonu, posttranslasyonel modifikasyonu ve hücre altı lokalizasyonu ile ilişkilendiriyoruz.Bu, oksidatif stres altındaki GAPDH'nin S-nitrosilasyonunun, bir sitosolik GOSPEL tarafından etkisiz hale getirilen GAPDH'nin nükleer translokasyonu yoluyla hücre ölümüne / işlev bozukluğuna nasıl yol açabileceğine dair mekanik açıklamaları içerir.GAPDH ayrıca çeşitli hastalıklarda, özellikle nörodejeneratif bozukluklarda ve kanserlerde rol almaktadır.GAPDH'nin moleküler anlayışına dayanan bu koşullara yönelik terapötik stratejiler tartışılmaktadır.


Egzersize bağlı astım, hava yollarının aralıklı daralması olarak tanımlanır, bazı akış ölçülerinde azalma ile gösterilmiştir, hastanın egzersizle tetiklenen hırıltı, göğüs sıkılığı, öksürük ve nefes alma zorluğu gibi deneyimleri vardır.Egzersiz, kronik astımı olan çoğu bireyde astımı tetikler, aksi takdirde astımı olmayan bazı kişilerde de.Kesin tanı, bir saniye içinde zorunlu ekspirasyon hacmi (FEV1) ve > veya = 15-20% için egzersizden sonra, semptomlarla ilişkili olarak, bir saniye içinde zorunlu ekspirasyon hacmi için tipik olarak> veya = 13-15% akış hızında bir düşüşün gösterilmesini gerektirir.Yaygınlık verileri, bu bozukluğun rekreasyonel sporların yanı sıra son derece rekabetçi sporcularda da çok yaygın olduğunu, seçilmemiş sporcuların en az% 12-15'inin olumlu egzersiz zorlukları yaşadığını göstermektedir.Egzersize bağlı astım tedavisi, farmakolojik olmayan önlemlerin (egzersizden sonra refrakter dönemin kullanılması ve havanın ısınması gibi) yanı sıra ilaçların (beta-agonistleri, kromolyn ve nedokromil) kullanımını içerir.Tedavi ile, egzersiz kaynaklı astımdan muzdarip olanlar, en yüksek performans seviyelerinde katılabilir ve rekabet edebilir.


Transkripsiyonel düzenleyici unsurlar, hayvan gelişimi sırasında gen ekspresyonunda ve çevresel sinyallere hücresel yanıtta önemli rol oynar, ancak insan genomundaki bu bölgeler hakkındaki bilgilerimiz, tüm genom dizisinin kullanılabilirliğine rağmen sınırlıdır.Organizatörler her transkriptin başlangıcını işaretler ve düzenleyici unsurların önemli bir sınıfıdır.Ön-başlatma kompleksi (PIC) olarak bilinen büyük, karmaşık bir protein yapısı tüm aktif promotörler üzerine monte edilir ve bu proteinlerin varlığı promotörleri genomdaki diğer dizilerden ayırır.PIC'nin bileşenlerini etiketler olarak kullanarak, promotörleri doğrudan insan hücrelerinden protein-DNA kompleksleri olarak izole ettik ve sonuçta ortaya çıkan DNA dizilerini genomik telleme mikroarrayları kullanarak tanımladık.Dört insan hücre hattındaki deneylerimiz, insan genomunun %1'ini (30 megabaz çifti) oluşturan 44 yarı rastgele seçilmiş insan genomik bölgesinde 252 PIC bağlayıcı alanı ortaya çıkardı.Tanımlanan parçaların yaklaşık %72'si, bilinen cDNA dizilerinin 5' uçlarını örtüşürken, geri kalanı, muhtemelen not edilmemiş transkriptlerin putatif promotörlerini barındıran diğer genomik bölgelerde bulunur.Gerçekten de, bir hücre hattından izole edilen RNA'nın moleküler analizi, putatif promoter parçalarının yarısından fazlasından başlatılan transkriptleri ortaya çıkardı ve geçici transfeksiyon tahlilleri, bir lusiferaz muhabir genine kaynaştıklarında önemli bir oranda parça için promoter aktivitesini ortaya çıkardı.Bu sonuçlar, transkripsiyonel düzenleyici unsurların haritalanması için genom çapında bir analiz yönteminin özgüllüğünü gösterir ve ayrıca küçük, ancak önemli sayıda insan geninin keşfedilmeye devam ettiğini gösterir.


Dünya Sağlık Örgütü/EURO Parasuicide Multicentre Projesi, DSÖ'nün "Health for All by the Year 2000" programının Avrupa bölgesi için 12. hedefini hayata geçirme eyleminin bir parçasıdır.13 Avrupa ülkesindeki on altı merkez, intihar girişimlerinin epidemiyolojisindeki eğilimlerin değerlendirildiği projenin izleme yönüne katılıyor.Helsinki, Finlandiya (314/100,000) için en yüksek ortalama erkek yaş standartlaştırılmış intihar girişimi oranı bulundu ve en düşük oran (45/100,000) İspanya'nın Guipuzcoa kentinde yedi kat farkını temsil etti.En yüksek ortalama kadın yaş standardize oranı Cergy-Pontoise, Fransa (462/100,000) ve en düşük (69/100,000) yine İspanya Guipuzcoa için bulunmuştur.Sadece bir istisna dışında (Helsinki), kişi merkezli intihar girişimi oranları kadınlar arasında erkeklerden daha yüksekti.Merkezlerin çoğunda, en yüksek kişi bazlı oranlar genç yaş gruplarında bulundu.55 yaş ve üstü insanlar arasındaki oranlar genellikle en düşüktü.Merkezlerin çoğunluğu için, 15 yaş ve üstü bireylerin oranları 1989 ve 1992 yılları arasında azaldı.Kullanılan yöntemler öncelikle "yumuşak" (zehirleme) veya kesme idi.İntihar girişimlerinin %50'sinden fazlası birden fazla girişimde bulundu ve ikinci girişimlerin yaklaşık %20'si ilk denemeden sonraki 12 ay içinde yapıldı.Genel nüfusla karşılaştırıldığında, intihar girişimleri daha çok sosyal istikrarsızlık ve yoksullukla ilişkili sosyal kategorilere aittir.


HeLa ve Drosophila melanogaster KC hücre hatlarından elde edilen nükleer ekstraktların, uyumsuzluktan 808 baz çifti bulunan, ipe özgü, bölgeye özgü bir kesi içeren açık dairesel DNA heterodupleksleri içindeki tek baz baz taban yanlışlıklarını düzelttiği bulunmuştur.Her iki ekstrakt sisteminde de düzeltme iplikçik özgüldür, insize edilmiş DNA ipliğine oldukça taraflıdır.Homolog bir heterodupleksler kümesi içindeki farklı uyumsuzluklar farklı verimliliklerle işlendi (G.T'den yaklaşık olarak C.C'den daha büyük olan G.G.'ye eşit) ve düzeltmeye, uyumsuzluğu ve iplik kırılmasını kapsayan bölgeye lokalize edilmiş uyumsuzluk bağımlı DNA sentezi eşlik etti, böylece uyumsuz tanımanın onarım reaksiyonu ile ilişkili olduğunu gösterdi.Bu heteroduplekslerin her birinin düzeltilmesi, afidikolin tarafından kaldırıldı, ancak yüksek ddTTP konsantrasyonlarının varlığına nispeten duyarsızdı, bu da alfa ve / veya delta sınıfı DNA polimerazın muhtemel katılımını gösterir.Bu bulgular, daha yüksek ökaryotik hücrelerin, Escherichia coli mutHLS ve Streptococcus pneumoniae hexAB yollarına benzer, bu bakteriyel türlerin genetik stabilitesine büyük ölçüde katkıda bulunan genel, iplikçiklere özgü bir uyumsuzluk onarım sistemine sahip olduğunu göstermektedir.


BACKGROUND Uzun süreli hipotermi, katı organ transplantasyonu sırasında olduğu gibi, transplantasyon sonucunu olumsuz yönde etkiler.Proteoliz, organ allograftlarının korunmasında rol oynayan zararlı olaylardan biridir.Bu, greft kalitesini ve dolayısıyla derhal organ işlevini güçlü bir şekilde etkiler.Donör katekolamin tedavisi böbrek transplantasyonundan sonra transplantasyon sonucunu iyileştirdiğinden, uzun süreli soğuk depolamaya maruz kalan endotel hücrelerinde dopamin (DA) ön tedavisinin hipotermiye bağlı proteoliz üzerindeki etkisini incelemek için mevcut çalışma yapılmıştır.MALZEME VE YÖNTEMLER Laktat dehidrojenaz (LDH) tahlili, iki boyutlu elektroforez, ubiquitinasyon analizi, hücre içi kalsiyum ölçümü ve Western blot analizi, hipotermik korumaya maruz kalan veya olmayan insan göbek ven endotel hücreleri (HUVEC) üzerinde yapıldı.SONUÇLAR HUVEC, morfolojik değişiklikler, canlılık kaybı ve hücresel proteomdaki önemli değişikliklerle yansıtılan soğuk depolamaya son derece duyarlıydı.DA ön tedavisi soğuk hava deposu sırasında hücre ölümünü önledi.Western blot analizi, soğuk depolama sırasında kalpain 1 ve 2'nin zamana bağlı olarak düzenlenmesini gösterdi, bu da EDTA'nın eklenmesiyle önlenebilirdi.DA ön tedavisi, kalpanın otoproteolizini kaldırdı 1.Ubiquitination analizi, soğuk depolamadan sonra ubiquitinated konjugatlarda önemli bir artış olduğunu ortaya koydu.Bu, DA ön muamelesi tarafından engellenmedi.Ne proteazom ne de calpain inhibitörleri soğuk depolama sırasında hücre ölümünü engelledi.Soğuk muhafazaya maruz kalan endotelyal hücrelerde kalpain yolunun aktivasyonu ve ubiquitin proteazom sistemi meydana gelir.DA ön tedavisi eskiyi inhibe etmesine rağmen, kalpain inhibisyonu soğuk depolama sırasında endotel hücrelerini korumadı.DA ön tedavisi proteolizi etkileyebilir, ancak proteoliz endotel hücre ölümünün ana nedeni değildir.


Sod1(-/-) farelerde bakır-çink süperoksit dismutazın (CuZnSOD) silinmesi, yaşlanma sırasında kas kütlesinin ve kuvvetinin hızlı bir şekilde kaybolmasına yol açar, ancak kayıplar, CuZnSOD'un kasa özgü silinmesiyle meydana gelmez.Motor nöronların kas düşüşündeki rolünü belirlemek için, CuZnSOD'un sinapsin 1 promotörünün (SynTgSod1(-) farelerinin) kontrolü altında ifade edildiği transgenik Sod1(-/-) fareleri ürettik.SynTgSod1(-/-) fareler, beyin, omurilik ve periferik sinirde CuZnSOD'u ifade ettiler, ancak diğer dokularda değil.SynTgSod1(-/-) farelerindeki siyatik sinir CuZnSOD içeriği, kontrol farelerinin% 20'si kadardı, ancak SynTgSod1(-/-) farelerinde kontrol hayvanlarına kıyasla kas kütlesinde veya izometrik kuvvette azalma gözlenmedi, yaş uyumlu Sod1(-/-) farelerin kaslarında ise kütle ve kuvvette% 30-40 azalma görüldü.Ek olarak, Sod1(-/-) farelerinin kaslarında gözlenen stres yanıtlarında artan oksidatif hasar ve adaptasyonlar SynTgSod1(-/-) farelerinde yoktu ve nöromüsküler bağlantı (NMJ) yapısı ve işlevinin bozulması Sod1(-/) farelerinde meydana geldi, ancak SynTgSod1(-) farelerinde değil.Verilerimiz, nöronlardaki spesifik CuZnSOD ifadesinin, NMJ ve iskelet kas yapısını ve işlevini Sod1(-/-) farelerinde korumak için yeterli olduğunu ve motor nöronlardaki redoks homeostazın yaşlanma sırasında sarkopeninin başlatılmasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


Sitokin eritropoietin (Epo) eritropoietik progenitör hücre proliferasyonunu teşvik eder ve eritropoietik farklılaşma için gereklidir.Epo geninin, fetal karaciğerde erken eritropoiesis (embriyonik günden önce E12.5) sırasında doğrudan transkripsiyonel bir retinoik asit sinyalleme hedef geni olduğunu bulduk.Retinoik asit reseptör geni RXR alfasından yoksun fare embriyoları, Epo geninin kendisinin mutasyona uğradığı embriyolarla karşılaştırılabilir bir morfolojik ve histolojik fenotipe sahiptir ve akış sitometrik analizi, RXR alfa eksikliği olan embriyoların eritroid farklılaşmasında eksik olduğunu gösterir.Epo mRNA seviyeleri, RXR alfa (-/-) embriyolarının E10.25 ve E11.25'teki fetal karaciğerlerinde önemli ölçüde azalır ve genetik analiz, RXR alfa ve Epo genlerinin aynı yolda birleştiğini gösterir.Ayrıca, Epo geninin embriyolarda retinoik asit indüklenebilir olduğunu ve Epo gen arttırıcısının bir retinoik asit reseptörü bağlanma bölgesini ve bir retinoik asit reseptör transkripsiyonel yanıt elementini temsil eden bir DR2 dizisi içerdiğini gösteriyoruz.Bununla birlikte, anemiden ölen Epo eksikliği olan embriyoların aksine, RXR alfa (-/-) embriyolarındaki eritropoetik eksiklik geçicidir; Epo mRNA normal seviyelerde E12.5 ile ifade edilir ve eritropoiesis ve karaciğer morfolojisi E14.5 ile normaldir.Nükleer reseptör ailesinin bir üyesi olan RXR alfa gibi HNF4'ün fetal karaciğer hepatositlerinde bol miktarda ifade edildiğini ve Epo gen arttırıcı DR2 elementinin doluluğu için retinoik asit reseptörleriyle rekabet ettiğini gösteriyoruz.Epo ifadesinin, fetal karaciğer eritropoezinin E9.5-E11.5 fazı sırasında RXR alfa ve retinoik asit tarafından düzenlenmesini ve bu ifadenin daha sonra E11.5'ten itibaren HNF4 aktivitesinin egemen olmasını öneriyoruz.Bu geçiş, Epo ekspresyonunun retinoik asit kontrolünden hipoksik kontrole geçişinden sorumlu olabilir, tıpkı yaşamın geri kalanında olduğu gibi.


Obezite genel popülasyonda daha yüksek mortalite ile ilişkilidir, ancak diyaliz hastalarında bu ilişki tersine çevrilir.Obezitenin diyalize bağımlı olmayan CKD'deki advers klinik sonuçlarla ilişkisinin doğası ve hastalığın ciddiyetinin bu ilişki ile olan putatif etkileşimi belirsizdir.1,73 m(2) başına eGFR60 ml / dak ile 453,946 ABD gazilerinden oluşan ulusal temsili bir kohorttan elde edilen verileri analiz ettik.Vücut kitle indeksi kategorilerinin (20, 20 ila 25, 25 ila 30, 30 ila 35, 35 ila 40, 40 ila 45, 45 ila 50 ve 50 kg / m(2)))) tüm nedenlere bağlı mortalite ve hastalık ilerlemesi ile (ESRD insidansı, serum kreatinin iki katına çıkarılması ve eGFR'nin eğimleri dahil olmak üzere birden fazla tanım kullanılarak) dernekleri Cox'de incelendi ve orantılı regresyon modelleri incelendi.Yaş, ırk, komorbiditeler ve ilaçlar ve temel eGFR için çok değişkenli ayarlamalar yapıldı.Vücut kitle indeksi, klinik sonuçlarla nispeten tutarlı bir U-şekilli ilişki gösterdi, aşırı kilolu ve hafif obez hastalarda en iyi sonuçlar gözlendi.Vücut kitle indeksi seviyeleri 25 kg/m(2) CKD şiddetinden bağımsız olarak tüm hastalarda daha kötü sonuçlarla ilişkiliydi.Vücut kitle indeksi seviyeleri 35 kg/m(2) CKD'nin daha önceki aşamalarındaki hastalarda daha kötü sonuçlarla ilişkiliydi, ancak bu ilişki 1.73 m(2) başına eGFR30 ml/dak.Bu nedenle, klinik çalışmalar ideal vücut kitle indeksini belirleyene kadar, bu hasta popülasyonunda kilo yönetimine ihtiyatlı bir yaklaşım garanti edilir.


Murin homeo kutu geni Nkx2-5, prekardiyak mezoderm ve embriyonik ve fetal kalplerin miyokardında ifade edilir.Nkx2-5'in hedefli kesintisi, anormal kalp morfogenezi, büyüme geriliği ve embriyonik öldürücülük ile yaklaşık 9-10 gün postcoitumda (p.c.) sonuçlandı.Kalp tüpü oluşumu normal olarak mutant embriyolarda meydana geldi, ancak kalp formunun kritik bir belirleyicisi olan döngüsel morfogenez, doğrusal kalp tüpü aşamasında başlatılmadı (p.c. 8,25-8,5 gün).Kardiyak kas soyuna bağlılık, çoğu miyofilament geninin ekspresyonu ve miyofibrilogenez tehlikeye girmedi.Bununla birlikte, miyosin ışık zinciri 2V geni (MLC2V) ne mutant kalplerde ne de mutant ES hücre kaynaklı kardiyositlerde ifade edilmedi.MLC2V ifadesi normalde sadece ventriküler hücrelerde meydana gelir ve ventriküler farklılaşmanın bilinen en eski moleküler belirtecidir.Diğer iki ventrikül işaretçisi olan miyozin ağır zincirli beta ve siklin D2'nin mutant kalplerindeki bölgesel ifade, tüm ventrikül spesifik gen ifadesinin Nkx2-5'e bağlı olmadığını göstermiştir.Veriler, Nkx2-5'in normal kalp morfogenezi, miyogenez ve fonksiyon için gerekli olduğunu göstermektedir.Dahası, bu gen ventriküllerin miyojenik uzmanlaşması için gerekli olan genetik bir yolun bir bileşenidir.


Hijyen hipotezinin, İBD'deki hijyen hipotezinin altında yatan spesifik faktörlere dair kanıtlar açık olmamakla birlikte, dünya çapında enflamatuar bağırsak hastalıklarının (IBD) artan insidansına önemli bir katkıda bulunduğu düşünülmektedir.Hangi hijyenle ilgili faktörlerin IBD'nin gelişimi ile ilişkili olduğunu belirlemek için literatürü sistematik olarak gözden geçirmeyi amaçladık.Geniş tabanlı bir MEDLINE ve Güncel İçerik araştırmasından 1966 ve 2007 yılları arasında H pylori maruziyeti, helmintler, soğuk zincir hipotezi, kızamık enfeksiyonu ve aşılama, antibiyotik kullanımı, emzirme, aile büyüklüğü, sibship, kentsel yetiştirme, gündüz bakım katılımı ve ev hijyeni gibi önemli terimlerle tanımlanan yayınlar gözden geçirildi.Literatür, hijyen hipotezinin ve çocuklukta mikrobiyal maruziyetin azalmasıyla olan ilişkisinin, her bir faktör için destekleyici verilerin gücü önemli ölçüde değişmekle birlikte, muhtemelen IBD'nin gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.Potansiyel olarak IBD'nin gelişimi ile ilişkili olabilecek en umut verici faktörler arasında H pylori maruziyeti, helmintler, emzirme ve sibship sayılabilir.Bununla birlikte, bu alandaki çalışmaların büyük çoğunluğu ciddi metodolojik eksikliklerden, özellikle de bilginin retrospektif olarak geri çağrılmasına olan güven, IBD'de bir 'hijyen hipotezinin' önemini gerçekten tespit etmeyi zorlaştırmaktadır.IBD'deki 'hijyen hipotezi', bu hastalığın etiyolojisine dair ipuçları verebilecek önemli bir araştırma alanıdır.Gelecekteki araştırmalar için talimatlar önerilir.


Hem Medicare hem de Medicaid kapsamına girmeye hak kazanan kişiler, genellikle diğer Medicare yararlanıcılarına göre daha düşük kalitede bakım alırlar.OBJEKTİFLER Çifte uygun kişilerin, yalnızca Medicare yararlanıcılarına kıyasla daha düşük kaliteli uygulama sonrası nitelikli hemşirelik tesislerine (SNF) taburcu edilip edilmediğini belirlemek.ARAŞTIRMA TASARIMI Rastgele fayda maksimizasyonu modelini takiben, koşullu bir logit modeli kullanarak bir deşarj fonksiyonu belirttik ve bu deşarj kuralının çift uygunluk durumuna göre nasıl değiştiğini test ettik.Temmuz 2004-Haziran 2005 tarihleri arasında Medicare ücretli SNF bakımı için taburcu edilen toplam 692.875 Medicare ücretli hasta (%22 çift).MEASURES Medicare kayıt ve Medicaid Analytic Extract dosyaları çift uygunluk belirlemek için kullanılmıştır.Medicaid hastalarının oranı ve hemşirelik personeli özellikleri SNF kalitesinde önlemler sağlamıştır.SONUÇLAR Duallerin SNF'lere daha yüksek bir Medicaid hasta payı ve daha az hemşire ile taburcu olma olasılığı daha yüksektir.Bu sonuçlar, birincil tanılara, çift uygun olma eğilimine ve bakımevinde kalma olasılığına dayanan alternatif bir hasta alt örneği ile tahmin etmek için sağlamdır.CONCLUSIONS Disparities, çiftler için kaliteli SNF bakımına erişimde mevcuttur.Tahliye planlama süreçlerini iyileştirmek için stratejiler, Medicaid uygunluğuna bakılmaksızın hastaları daha kaliteli sağlayıcılara yönlendirmek için gereklidir.


Edinilmiş ilaç direnci, tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'ler) ile tedavi edilen hastaların çoğunu etkiler ve modern anti-kanser tedavisinde önemli bir zorluk olmaya devam eder.Dirençlerin üstesinden gelmek için klinik olarak etkili terapilerin eksikliği, karşılanmayan bir ihtiyacı temsil eder.İlaç direncini yönlendiren sinyallemeyi anlamak, ikincil TKI direnci olan hastaları tedavi etmek için yeni kurtarma terapilerinin geliştirilmesini kolaylaştıracaktır.Bu çalışmada, A204 rabdoid tümör hücre hattındaki iki FDA onaylı TKI, pazopanib ve dasatinib'e karşı direncin kazanılmasına eşlik eden küresel fosfoproteomik değişiklikleri karakterize etmek için kütle spektrometrisini kullanıyoruz.Analizlerimiz, nicelleşmiş fosfoproteomun sadece %6 ve %9,7'sinin sırasıyla pazopanib ve dasatinib direncinin kazanılmasıyla değiştirildiğini ortaya koymaktadır.Pazopanib dirençli hücreler sitoskelet düzenleyici yollarında yüksek fosforilasyon gösterirken, dasatinib dirençli hücreler insülin reseptörü / IGF-1R sinyalizasyon yolunun bir upregülasyonunu gösterir.İlaç yanıt profillemesi, pazopanib ve dasatinib direnci ile ilişkili daha önce bildirilen birkaç zayıf noktayı yeniden keşfeder ve ikinci nesil HSP90 inhibitörü NVP-AUY-922'ye yeni bir bağımlılık tanımlar.Bu çalışma, elde edilen TKI direncinin aday sinyal belirleyicilerini detaylandıran yararlı bir kaynak sağlar; ve pazopanib ve dasatinib direncinin üstesinden gelmek için bir kurtarma terapisi aracı olarak HSP90 fonksiyonunu inhibe etmenin terapötik bir yaklaşımını ortaya koymaktadır.SIGNIFICAnce Pazopanib ve dasatinib, birden fazla kanser tipinin tedavisi için onaylanmış tirozin kinaz inhibitörleridir (TKİ'ler).Bu ilaçlarla tedavi edilen hastalar, ilaç direncinin gelişmesine ve sonuç olarak nüksetmenin nüksetmesine eğilimlidir.Burada, bu iki ilaca karşı direnç kazanmış hücrelerde zenginleştirilmiş sinyal yollarını karakterize etmek için nicel fosfoproteomik kullanıyoruz.Ayrıca, pazopanib ve dasatinib direncinin üstesinden gelebilen kurtarma terapilerini tanımlamak için hedefli ilaç ekranları kullanıldı.Bu veriler TKI direncinin mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı ilerletir ve kanser tedavisi için aday hedefleri vurgular.


2009 pandemisi HIN1 influenza suşu (H1N12009) daha şiddetli hastalık üretti ve ölüm riskini artırdı.Daha şiddetli influenza hastalığı için risk altındaki bir popülasyon olarak, HIV hastalarına yönelik özel endişe, bu popülasyonlarda hastalık yükünü ve aşı etkinliğini değerlendirmek için odaklanmış bir çabayı tetikledi.RECENT FINDINGS Diğer bağışıklık yetmezliği olan bireylerde olduğu gibi, HIV bulaşmış bireylerin çoğu büyük bir sonuç almadan iyileşti.HIV enfeksiyonunun daha şiddetli hastalık ve ölüm için bir risk faktörü olduğu varsayılmış olsa da, yayınlanan literatür bunun böyle olduğunu göstermez.Neuraminadaz inhibitörleri bu popülasyon tarafından iyi tolere edildi ve antiretroviral tedavi ile klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimlere dair bir kanıt yoktu.H1N12009 aşısı ile pandemik olmayan aşıların tarihsel sonuçlarına kıyasla bağışıklık artırılmış ve adjuvanların kullanımı ile optimize edilmiştir.Booster dozajı da fayda sağlıyordu.H1N12009 aşısı genellikle HIV durumu üzerinde zararlı bir etkiye sahip olmadan iyi tolere edildi.Özet: H1N12009 için genel popülasyonda veya HIV'lilerde daha kötü durum senaryosu gerçekleşmedi.Adjuvan ile bağışıklık, bu popülasyonu H1N12009 ve diğer gelecekteki yeni influenza suşlarından korumak için önemli bir önlemdir.


Posttranslasyonel modifikasyonlar biyolojide önemli düzenleyici işlevlere aracılık eder.Örneğin p53 transkripsiyon faktörünün asetilasyonu, p21 de dahil olmak üzere hedef genlerin transkripsiyonel aktivasyonunu teşvik eder.Burada, p53'teki iki lizin kalıntısının asetilasyonunun, TFIID alt birimi TAF1'in bromodomainleri aracılığıyla p21 promotörüne işe alınmasını teşvik ettiğini gösteriyoruz.Hücrelerin UV ışınlanması, p53'ü lizin 373 ve 382'de diasetylate eder, bu da TAF1'i çekirdek promotöre döngü yapmadan önce p21 promotörde distal p53 bağlayıcı bir bölgeye işe alır.Asetil-p53/bromodomain etkileşiminin bozulması, TAF1 işe alımını hem distal p53 bağlanma alanına hem de çekirdek promotöre engeller.Ayrıca, TFIID alt birimleri TAF4, TAF5 ve TBP, TAF1'den önce çekirdek promotör üzerinde tespit edilir, bu da DNA hasarı üzerine, TFIID'in farklı alt birimlerinin p21 promotörüne ayrı olarak alınabileceğini ve transkripsiyonel aktivasyonun p53 transkripsiyon faktörünün transkripsiyon sonrası modifikasyonuna bağlı olduğunu gösterir.


Serebral sıtma olan Afrikalı çocuklarda spesifik bir retinopati tanımlanmıştır, ancak yetişkinlerde bu kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir.Retina vaskülatının yapısı ve işlevi serebral vaskülatı büyük ölçüde andırdığından, retina değişikliklerinin incelenmesi serebral sıtmanın patofizyolojisine ilişkin içgörüleri ortaya çıkarabilir.Bangladeşli yetişkinlerde sıtma retinopatisi ile ilgili ayrıntılı bir gözlem çalışması, yüksek çözünürlüklü taşınabilir retina fotoğrafçılığı kullanılarak gerçekleştirildi.Retinopati 17/27 yetişkinde (%63) şiddetli sıtma ve 14/20 yetişkinde (%70) serebral sıtma ile mevcuttu.Orta veya şiddetli retinopati, serebral sıtmada (%11/20,%55) komplike olmayan sıtmada (%3/15,%20; P=0.039), bakteriyel sepsis (%0/5,%0; P=0.038) veya sağlıklı kontrollerde (%0/18, 0; P0.001) daha sıktı.Sıtma retinopatisi spektrumu, daha önce Afrikalı çocuklarda açıklanana benzerdi, ancak hiçbir damar renk değişikliği gözlenmedi.Retina beyazlatmanın şiddeti, kabul venöz plazma laktatı (P=0.046) ile ilişkili olarak, retina iskemisinin sistemik iskemiyi temsil ettiğini düşündürmektedir.Sonuç olarak, ciddi falciparum sıtması olan yetişkinlerde mikrovasküler tıkanma ile ilgili retinal değişiklikler yaygındı ve hastalık şiddeti ve koma ile ilişkiliydi, bu da tehlikeye giren bir mikro sirkülasyonun şiddetli ve serebral sıtmada önemli patofizyolojik öneme sahip olduğunu düşündürdü.Taşınabilir retina fotoğrafçılığı, sıtma retinopatisini incelemek için değerli bir araç olarak potansiyele sahiptir.


Lökosit ticaretinde P-selectin glikoprotein ligand 1'in (PSGL-1) önemli önemi, selectin ligand olarak ilk tanımlanmasının ötesinde ortaya çıkmaya devam etmiştir.PSGL-1, esnek bir çubuk olarak uzatılmış hücre dışı bir mucin etki alanına sahip nispeten basit bir molekül gibi görünüyordu, teleolojik olarak lökositlerin endotelyal seleksiyonlara bağlanmasındaki birincil rolüyle tutarlıydı.Bu selectin-PSGL-1 etkileşiminin aracılık ettiği lökosit ve endotelyum arasındaki yuvarlanma etkileşimi, belirli PSGL-1 amino asit kalıntıları üzerinde dallanmış O-glikan uzantıları gerektirir.Nötrofiller gibi bazı hücrelerde, O-glikanların oluşumunda yer alan glikosiltransferazlar kurucu olarak ifade edilirken, T hücreleri gibi diğer hücrelerde ise sadece uygun aktivasyondan sonra ifade edilirler.Bu nedenle, PSGL-1, bağışıklık yanıtının hem doğuştan hem de adaptif kollarında lökosit işe alımını destekler.Seçiciler içindeki karmaşık bir amino asit dizisi, dallanmış O-glikanın çoklu şeker artıklarını PSGL-1'de devreye sokar ve lökosit yuvarlanmasını destekleyen velkro benzeri yakalama bağlarından sorumlu moleküler etkileşimleri sağlar.PSGL-1'in bu şekilde bağlanması, hücre fenotipini ve işlevini etkileyen sinyalizasyon olaylarını da tetikleyebilir.PSGL-1'in incelenmesi, selectin ligand olarak nasıl performans gösterdiğine dair daha iyi bir anlayış ortaya koydu ve inflamatuar ortamlarda lökosit yuvarlanmasını desteklemekten, kök hücre homing'i timus ve olgun T-hücre homing'i ikincil lenfoid organlara dahil olmak üzere homeostaz'a uzanan kapsamını genişleten beklenmedik anlayışlar verdi.PSGL-1'in homeostatik kemokinleri CCL19 ve CCL21'i bağladığı ve bu kemokinlere kemoterapik yanıtı desteklediği bulunmuştur.Şaşırtıcı bir şekilde, inflamatuar koşullarda seçicilerin aracılık ettiği yuvarlanmayı destekleyen PSGL-1'in O-glikan modifikasyonları, PSGL-1'in homeostatik kemokinlere bağlanmasına müdahale eder ve böylece sabit durum T-hücre trafiğinde kullanılan kemotaktik ipuçlarına yanıt vermeyi sınırlar.PSGL-1'in hem enflamatuar hem de sabit durum ayarlarında hücre trafiği üzerindeki çok seviyeli etkisi, bu nedenle O-glikanların düzenlenmiş eklenmesiyle önemli ölçüde belirlenir.Bununla birlikte, spesifik O-glikozilasyonun PSGL-1 fonksiyonu için merkezi olduğu gibi, T hücrelerinde PSGL-1 glikosilasyonunun in vivo regülasyonu kötü anlaşılmıştır.Burada amacımız, PSGL-1 glikozilasyonunun bilinen ve bilinmeyenlerini gözden geçirmek ve PSGL-1 fonksiyonel kapsamının anlaşılmasını güncellemektir.


CD46, kompleman bileşenleri C3b ve C4b için ve kızamık virüsü ve insan herpes virüsü 6 dahil olmak üzere çeşitli patojenler için yaygın bir insan hücresi yüzey reseptörüdür.CD46'ya ligand bağlanması, (i) otolog hücrelerin tamamlayıcı bileşenlerin parçalanmasıyla kompleman saldırısından korunmasını, (ii) bağışıklık hücresi fonksiyonunun düzenlenmesini etkileyen hücre içi sinyalleri, (iii) antijen sunumunu ve (iv) hücre yüzeyi CD46'nın aşağı düzenlenmesini etkiler.Son kanıtlar CD46 sinyallemenin doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık fonksiyonunu bağlayabileceğini göstermektedir.Bu süreçler için moleküler mekanizmalar ve reseptörün hücre içi ticaretinin önemi henüz aydınlatılmamıştır.Burada, limfoit olmayan hücrelerde, CD46'nın klatrin kaplı çukurlar, çok damarlı cisimlere trafikler yoluyla kurucu olarak içselleştirildiğini ve hücre yüzeyine geri dönüştürüldüğünü gösteriyoruz.Bununla birlikte, CD46'nın hücre yüzeyinde, çok değerli antikor veya kızamık virüsü ile çapraz bağlanması, ligandı makropinositoza benzer bir süreçte yutan psödopodiayı indükler ve hücre yüzeyi CD46'nın bozulmasına yol açar.Bu nedenle, CD46'nın çapraz bağlanma değeri ile düzenlenen ve klatrin kaplı çukurları veya pseudopodial uzantıyı kullanan CD46 için iki yolu açıkladık.Bunun CD46 sinyallemesi, antijen sunumu, CD46 aşağı düzenleme ve patojenlerin yutulması için önemli etkileri vardır.


Sıtma mortalitesinin yaş ve mevsim bağımlılığının anlaşılması, sıtma bağışıklığının epidemiyolojik modelleri için önemli bir ön koşuldur.Bununla birlikte, sıtma ölümleriyle ilgili çalışmaların çoğu, sonuçlarını geniş yaş gruplarına ve mevsimler boyunca bir araya getirerek, belirli yaş gruplarına yönelik müdahalelerin olası etkisini tahmin etmeyi zorlaştırmıştır.2001-2005 dönemi için  15 yaşındaki çocuklar için, Sahraaltı Afrika'da stabil endemik Plasmodium falciparum sıtma ile 7 demografik gözetim alanında yaşa özgü ölüm oranları sunuyoruz.Sıtma nedeniyle yaş grubuna göre ölüm oranını tahmin etmek için sözlü otopsiler (VA'lar) kullanıyoruz ve böylece her bir bölge, yaş grubu ve yılın ayı için sıtmaya özgü ölüm oranlarını hesaplıyoruz.Tüm bölgelerde önemli bir ölüm oranı (Mozambik bölgesinde %20,1'den Burkina Faso'daki bir sitede %46,2'ye kadar) sıtmaya atfedilmiştir.Sıtma ölümlerinin genel yaş kalıpları farklı bölgelerde benzerdi.En küçük çocuklarda ölümler (3 aylık) nadiren sıtmaya atfedildi, ancak 1 yaşın üzerindeki çocuklarda sıtmaya atfedilen ölümlerin oranı sadece zayıf yaşa bağlıydı.Sitelerin çoğunda tüm nedenlere bağlı ölüm oranları yağışlı mevsim boyunca zirveye çıktı, ancak bu sitelerdeki sıtma bulaşmasındaki güçlü mevsimsellik, Burkina Faso'daki iki site hariç, sıtmaya atfedilen ölümlerin oranında güçlü mevsimselliğe yansıtılmadı.Sıtma sözel otopsilerinin özgüllüğündeki iyileşme, bu tür verilerdeki yaş ve mevsim kalıplarını yorumlamayı kolaylaştıracaktır.


Obezitenin hem meme kanseri riski hem de yerleşik hastalığın klinik davranışı ile karmaşık bir ilişkisi vardır.Postmenopozal kadınlarda, özellikle yaşlılarda, çeşitli obezite önlemleri pozitif olarak riskle ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, menopozdan önce artan vücut ağırlığı, meme kanseri riski ile ters orantılıdır.Hem premenopozal hem de postmenopozal meme kanserinde, vücut ağırlığının ve obezitenin riski etkilediği mekanizmalar östrojenik aktivite ile ilişkili olmuştur.Obezite ayrıca tanıda ileri hastalık ve hem premenopozal hem de postmenopozal meme kanserinde kötü bir prognoz ile ilişkili olmuştur.Afrikalı-Amerikalı kadınlarda meme kanseri, obezite ile olan ilişkisini göz önünde bulundurarak, beyaz kadınlarda tanımlananlardan bazı önemli farklılıklar gösterir, ancak Afrikalı-Amerikalı kadınlarda obezitenin yüksek prevalansı beyaz Amerikalı kadınlarla karşılaştırıldığında nispeten zayıf prognoza katkıda bulunabilir.Obezitenin meme kanseri üzerindeki etkilerini açıklamak için östrojenlere vurgu yapılmasına rağmen, diğer faktörler, özellikle agresif bir tümör fenotipinin ifadesiyle ilişkili olduğu için eşit veya daha önemli olabilir.Bunlar arasında, bu inceleme insülin, insülin benzeri büyüme faktörü-I ve leptin ve bunların anjiogenez ile olan ilişkisini ve transkripsiyonel faktörleri vurgulamaya hizmet eder.


Diyet yağının miktarı ve türü uzun zamandır CVD riski ile ilişkilendirilmiştir.Arteriyel sertlik ve endotel disfonksiyon, KHD'nin atetolojisinde önemli risk faktörleridir.Beslenme biliminde kullanılabilecek vasküler fonksiyonu değerlendirmek için klinik ve ambulatuvar kan basıncı izleme, nabız dalgası analizi, nabız dalgası hızı, akış aracılı dilatasyon ve venöz oklüzyon pletismografisi dahil olmak üzere bir dizi yöntem vardır.Mevcut gözden geçirme, diyet yağlarının miktarı ve türüne ve kan basıncı, arteriyel uyum ve endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerine odaklanmaktadır.Yağ miktarı ile ilgili olarak, alışkanlıkla tüketilen diyet yağlarının miktarı, yağ asidi bileşiminden bağımsız olarak vasküler fonksiyon üzerinde çok az etkiye sahip görünmektedir, ancak tek yüksek yağlı öğünler, düşük yağlı öğünlerle karşılaştırıldığında endotelyal işlevi bozmaktadır.Mekanizma, pro-inflamatuar yolları indükleyebilecek ve oksidatif stresi artırabilecek artan dolaşımdaki lipoproteinler ve NEFA ile ilgilidir.Yağ türü ile ilgili olarak, kesitsel veriler doymuş yağın damar fonksiyonunu olumsuz etkilediğini, oysa polidoymuş yağın (çoğunlukla linoleik asit (18: 2n-6) ve n-3 PUFA) yararlı olduğunu göstermektedir.EPA (20: 5n-3) ve DHA (22: 6n-3) kan basıncını azaltabilir, tip 2 diyabetik ve dislipidaemiklerde arteriyel uyumu artırabilir ve endotelyum bağımlı vazodilatasyonu artırabilir.Bu damar koruması için mekanizmalar ve EPA ve DHA tarafından indüklenen ayrı fizyolojik etkilerin doğası, gelecekteki araştırmalar için önceliklerdir.Diyet yağ asidi bileşimi ve vasküler fonksiyon ile ilgili iyi kalitede gözlemsel veya girişimsel veriler az olduğundan, şu anda mevcut kılavuzlara ek olarak başka bir öneri önerilemez.


Çok küçük embriyonik benzeri kök hücreler (VSEL'ler) muhtemelen küçük boyutları nedeniyle otolog kök hücre tedavisi için kordon kanı bankacılığı ve kemik iliği (BM) işlemi sırasında kaybolur.Bu çalışma, bu hipotezi test etmek için insan BM'den (n=6) mononükleer hücrelerin ayrılmasından sonra elde edilen insan göbek kordon kanı (UCB, n=6) ve atılan kırmızı kan hücreleri (RBC) fraksiyonu üzerinde yapılmıştır.Sonuçlar, maksimum rejeneratif potansiyele sahip pluripotent kök hücreler olan VSEL'lerin, Ficoll-Hypaque yoğunluk ayrımı sırasında RBC'lerle birlikte yerleştiğini göstermektedir.Bu hücreler çok küçüktür (3-5 m), yüksek nükleo-sitoplazmik orana sahiptir ve ekspres nükleer Oct-4, hücre yüzey proteini SSEA-4 ve Nanog, Sox-2, Rex-1 ve Tert gibi diğer pluripotent belirteçler immünolokalizasyon ve kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (Q-PCR) çalışmalarıyla belirtildiği gibi.İlginç bir şekilde, sitoplazmik Oct-4 ile biraz daha büyük, yuvarlak hematopoietik kök hücrelerden (HSC'ler) oluşan farklı bir popülasyon, otolog kök hücre tedavisi sırasında genellikle bankaya yatırılan veya kullanılan "buffy" cekette tespit edildi.Göbek kordonu dokusu (UCT) bölümleri (n=3) üzerindeki immünohistokimyasal çalışmalar, nükleer Oct-4-pozitif VSEL'lerin ve birçok fibroblast benzeri mezenkimal kök hücrenin (MSC'ler) sitoplazmik Oct-4 ile varlığını gösterdi.Nükleer Oct-4'lü bu VSEL'ler, UCB, UCT'de tespit edildi ve BM işleminden sonra elde edilen RBC fraksiyonu, yaşam boyunca devam edebilir, doku homeostazını koruyabilir ve kendi kendini yenilemek için asimetrik hücre bölünmesine girebilir ve daha büyük progenitor kök hücreleri, viz üretebilir.Somatik nişe bağlı olarak farklılaşma yörüngelerini takip eden HSC'ler veya MSC'ler.Bu nedenle, yetişkin vücut dokularındaki gerçek kök hücrelerin VSEL'ler olduğu sonucuna varılabilir, oysa HSC'ler ve MSC'ler aslında VSEL'lerin asimetrik hücre bölünmesiyle ortaya çıkan progenitör kök hücrelerdir.Bu çalışmanın sonuçları, yetişkin otolog kök hücre denemeleri sırasında bildirilen düşük etkinliği açıklamaya yardımcı olabilir; burada, maksimum rejeneratif potansiyele sahip pluripotent kök hücreler yerine bilmeden progenitor kök hücreler enjekte edilir.


Monosit türevli makrofajların (mo-Ms) ve T hücrelerinin omurilik onarımına katkıda bulunduğu gösterilmiştir.Son zamanlarda, uzak beyin koroid pleksus epitelyumu (CP) monosite işe alım için bir portal olarak tanımlandı ve lökosit kaçakçılığı için aktivasyonunun IFN--bağımlı olduğu bulundu.Burada, efektör T hücrelerine olan ihtiyacın, onarım sürecinde iltihaplanmayı çözen bağışıklık hücrelerinin rolü ile nasıl uzlaştırılabileceğini ele aldık.Akut bir omurilik yaralanma modeli kullanarak, IFN- üreten T hücrelerinde eksik olan farelerde, CP'nin aktive edilmediğini ve omurilik parenkimine inflamasyon çözücü mo-M'nin işe alımının sınırlı olduğunu gösterdik.Ayrıca, mo-M'nin timik türevli Foxp3(+) düzenleyici T (Treg) hücrelerinin subakut/kronik fazda sakatlanan omurilik parenkimasına lokal olarak düzenlenmiş işe alımlarını da gösteriyoruz.Önemli olarak, bu aşamada Treglerin azalmasıyla sonuçlanan bir ablasyon protokolü, Treg geçici ablasyonunun aksine, onarımdan önce 4 d periyoduyla sınırlı olarak doku yeniden şekillendirilmesine müdahale etti.Tregs'in bu kadar kontrollü bir şekilde azalmasının ardından gözlemlenen gelişmiş fonksiyonel iyileşme, hakaret anındaki sistemik immünosupresyonun azalmasının CNS onarımını artırabileceğini göstermektedir.Genel olarak, verilerimiz, onarım için gerekli olan, ayrık bölmelerde ve aşamalarda hareket eden ve mo-M ile birbirine bağlı efektör ve düzenleyici T hücrelerini içeren dinamik bir bağışıklık hücresi ağını vurgulamaktadır.Bu popülasyonlardan herhangi biri, seviyeleri veya etkinlikleri düzensiz hale gelirse onarım sürecine zarar verebilir.Buna göre, terapötik müdahaleler hem zamansal hem de mekansal olarak kontrol edilmelidir.


CACCC kutuları, eritroid hücrelerinde ifade edilen genlerin düzenleyici unsurlarında ve seçilmiş diğer hücre tiplerinde mevcut kritik diziler arasındadır.Eritroid hücreye özgü bir CACCC-box bağlayıcı protein olan EKLF'nin yetişkin beta-globin geninin düzgün bir şekilde ifade edilmesi için in vivo olarak gerekli olduğu gösterilmiş olsa da, diğer birkaç globin ve nonglobin eritroid hücre eksprese geninin düzenlenmesi için uygun değildir.Burada açıklanan çalışmada, murine eritroid hücrelerinde aktif olabilecek ek CACCC-kutu transkripsiyon faktörleri aradık.Yumurta sarısı kesesi ve fetal karaciğer eritroid hücrelerinde mevcut olan ve EKLF'den spesifik antisera ile ayırt edilebilen büyük bir jel kayma aktivitesi (BKLF olarak adlandırılır) belirledik.Rahat sicim hibridizasyonu sayesinde, DNA bağlayıcı etki alanında EKLF ve diğer Krüppel benzeri üyelerle ilişkili ancak başka bir yerde ilgisiz olan son derece basit, yeni bir çinko parmak proteini olan BKLF'yi kodlayan cDNA'yı elde ettik.Hücre hatlarında yaygın olarak ifade edilmeyen BKLF, embriyonik farelerin orta beyin bölgesinde yüksek oranda ifade edilir ve simya virüsü 40 arttırıcı ve diğer CACCC-kutu içeren düzenleyici elementlerin düzenlenmesinde yer alan transkripsiyonel bir aktivatör olan TEF-2 jel kayma aktivitesine karşılık gelir.BKLF, yüksek afinite ve tercihen Sp1 üzerinde eritroid hücre eksprese genlerin birçok CACCC dizilerine bağlandığından, ifadesi EKLF'nin eyleminden bağımsız olarak görünen birçok genin kontrolüne katılması muhtemeldir.


Osteoporoz tedavilerinin çoğu vertebral kırık riskini azaltmada etkili olduğunu kanıtlamıştır, oysa kanıtlar vertebral olmayan kırıkların önlenmesi için daha az basittir.Bir tedavinin etkinliğine ilişkin sonuçlar öncelikle keşif alt grup analizlerinden ziyade (ITT) popülasyonunu tedavi etme niyetinin analizlerine dayanmalıdır; ancak, omurgasız kırılma karşıtı etkinlik büyük ölçüde post-hok alt grup analizleri ile türetilmiştir.Bu inceleme ve meta-analiz, ITT popülasyonlarının daha sıkı bir değerlendirmesi de dahil olmak üzere birkaç osteoporoz tedavisinin vertebral olmayan anti-kırıklık etkinliğini değerlendirmek için gerçekleştirildi.ITT analizlerinin tanımlanmış bir bitiş noktası olan ve radyograflar tarafından doğrulanan vertebral olmayan kırılma önleyici etkinliğine ilişkin veriler, en az 3 yıllık randomize, plasebo kontrollü, faz III klinik çalışmalarından elde edilmiştir.Meta-analizler iki bifosfonat, alendronat ve risedronat için yapılmıştır.Bağıl riskler (RR), %95 güven aralıkları (CI) ve plasebo ile karşılaştırıldığında aktif tedavi için istatistiksel önem hesaplanmıştır.On bir klinik çalışma, gözden geçirme kriterlerini karşıladı; bunlardan üçü istatistiksel olarak anlamlı (P 0.05), ITT popülasyonunda vertebral olmayan kırılma karşıtı etkinlik gösterdi: iki risedronatlı ve bir stronsiyumlu çalışma.Bir meta-analiz, hem alendronat (RR=0,86; %95 CI: 0.760,97, P=0.012) hem de risedronat (RRR=0,81; %95 CI: 0.710,92, P=0.001) için vertebral olmayan kırık riskinde önemli azalmalar göstermiştir.Risedronate ve stronsiyum ranelat, 3 yıl veya daha uzun süreli denemelerde ITT popülasyonlarını kullanarak osteoporoz tedavisinin kırılma karşıtı etkinliğinin bu sağlam değerlendirmesinde vertebral olmayan kırılma karşıtı etkinliği gösteren tek tedaviydi.Risedronate, birden fazla denemede etkinliği gösteren tek ajandı.Meta-analiz, hem alendronat hem de risedronatın vertebral olmayan anti-kırılma etkinliği sağladığını göstermiştir.


Islet1 (Isl1), geçici olarak kalp ve uzuv progenitörlerinin bir alt kümesinde ifade edilen bir transkripsiyon faktörüdür.Uzuv gelişimi çalışmaları sırasında, koşullu Isl1 silme beklenmedik böbrek anormallikleri üretti.Burada, Isl1'in böbrek ekspresyonunu ve böbrek gelişiminde bir rolü olup olmadığını inceledik.Situ hibridizasyonunda, farelerde üreterik tomurcuğun tabanını çevreleyen mezenkimal hücrelerde Isl1 ifadesi ortaya çıktı.Isl1'in şartlı olarak silinmesi böbrek agenezisine veya hipoplaziye ve hidroüretere, böbrek ve idrar yolunun (CAKUT) insan konjenital anomalilerine benzeyen bir fenotipe neden oldu.Isl1'in yokluğu, üreter tomurcuğunun nefrik kanaldan dışarı doğru ektopik dallanmasına veya her ikisi de üreter-bladder kavşağının ve sonuçta hidroürenin tıkanmasına yol açabilecek aksesuar tomurcuklarının oluşumuna yol açtı.Üreterik tomurcukların anormal uzaması ve zayıf dallanması, böbrek agenezisinin veya hipoplazinin muhtemel nedenleriydi.Dahası, Isl1 eksikliği, üreterik tomurcuklanmadan önce KAKUT benzeri fenotipte yer alan bir gen olan Bmp4'ün ekspresyonunu azalttı.Sonuç olarak, Isl1, üreter tomurcuğunun anormal oluşumunu bastırarak böbrek ve üreterin düzgün gelişimi için gereklidir.Bu gözlemler, Isl1'in insan KAKUT'u için nedensel bir gen olup olmadığını araştırmak için daha fazla çalışma yapılması çağrısında bulunmaktadır.


Yaralanma sonrası doku onarımı, zamanla normal dokuyu taklit etmek için yenilenen fibröz hücre dışı matriksin (ECM) bir dizi uyumlu ama üst üste binen olaya, inflamasyon, yeniden epitelizasyon, neovaskülarizasyon ve sentez ve stabilizasyonuna bağlıdır.Transglutaminaz (TG) ailesinin özellikle üyeleri yara iyileşmesi sırasında yukarı doğru düzenlenir ve onarım sürecinde yara iyileştirici arabulucuların yeni bir sınıfı olarak hareket eder.Epsilon (gamma-glutamil) lizin köprüleri yoluyla proteinleri çapraz bağlayan bu enzim grubu, proteinleri stabilize etme yetenekleri ile yara iyileşmesine ve ayrıca doku onarımı yapmak için hasarlı bölgeye alınan çok çeşitli hücre tiplerinin davranışını düzenleyerek yara iyileşmesine katılır.Bu makalede, yara onarımında TG ailesinin "toku transglutaminaz" (TG2) ailesinin en yaygın olarak ifade edilen üyesinin işlevini tartışıyoruz.Literatürden hem erken hem de son kanıtları kullanarak, çok işlevli TG2'nin ECM'nin istikrarını, hücre-ECM etkileşimlerini ve bunun sonucunda yara iyileşmesinin farklı evreleri içindeki hücre davranışını nasıl etkilediğini ve TG2'nin terapötik kullanım için nasıl yararlanılabileceğini vurguluyoruz.


İyonotropik glutamat reseptörleri (iGluRs), merkezi sinir sistemindeki hızlı uyarıcı sinaptik nörotransmisyonun çoğunluğuna aracılık eder.iGluR'ların AMPA, kainat ve N-metil-d-aspartik asit (NMDA) reseptör alt tiplerine seçici montajı, hücre dışı amino-terminal etki alanları (ATD'ler) tarafından düzenlenir.Kainat reseptörleri, nörotoksin kainik asit için afinitelerine bağlı olarak düşük afinite reseptör aileleri (GluK1-GluK3) ve yüksek afinite reseptör aileleri (GluK4-GluK5) olarak sınıflandırılır.Bu iki aile, bozulmamış reseptör için% 42'lik bir dizi kimliğini paylaşır, ancak ATD seviyesinde sadece% 27'lik bir dizi kimliğini paylaşır.İlk kez GluK3 ve GluK5 ATD'lerin yüksek çözünürlüklü kristal yapılarını belirledik, her ikisi de dimer olarak kristalleşti, ancak R1 arayüzünde çarpıcı derecede farklı bir dimer montajı ile.Buna karşılık, hem GluK3 hem de GluK5 için, R2 alan adı dimer montajı, daha önce NMDA olmayan iGluR'ler için bildirilenlere benzer.Bu gözlem, GluK4-GluK5'in fonksiyonel homomerik iyon kanalları oluşturamadığı ve GluK1-GluK3 ile obligate birleşimi gerektirdiği raporları ile uyumludur.Analizlerimiz ayrıca, NMDA reseptörü olmayan bireysel ATD'lerdeki R1 ve R2'nin göreceli yöneliminin, NMDA reseptörü GluN2B alt birimi için bildirilen 50  farkın aksine, 10  'ye kadar değiştiğini ortaya koymaktadır.NMDA reseptörü olmayan ATD'lerdeki bu kısıtlı etki alanı hareketi, hem etki alanı R1 ve etki alanı R2 arasındaki geniş molekül içi temaslardan hem de hem R1 hem de R2 etki alanlarında etkileşime giren dimerler olarak montajlarından kaynaklanıyor gibi görünmektedir.Sonuçlarımız, iGluR'lerin en az anlaşılan ailesi olan GluK4-GluK5'in yapısı ve işlevi hakkında ilk bilgileri sağlar.


OBJEKTİF Toplumdaki yaşlılar arasında görme bozukluğu için nüfus taramasının görmede iyileşmelere yol açıp açmadığını değerlendirmek.DESIGN En az 6 aylık takip ile görme veya görme işlevinin herhangi bir değerlendirmesini içeren toplulukta nüfus taramasının randomize kontrollü denemelerinin sistematik bir şekilde gözden geçirilmesi.65 yaş ve üstü yetişkinler.ANA ÇIKARMA ÖLÇÜLERİ Herhangi bir görme bozukluğu değerlendirme yöntemi ile müdahale ve kontrol gruplarında görme bozukluğu olan oranlar.SONUÇLAR Görsel taramayı öncelikle değerlendiren denemeler olmadı.Görme ile ilgili sonuç verileri, çok aşamalı değerlendirmenin beş denemesinde 3494 kişi için mevcuttu.Tüm denemeler, hem tarama araçları hem de sonuç ölçütleri olarak, görme bozukluğu için kendi kendini rapor eden önlemler kullandı.Bir görsel tarama bileşeninin değerlendirmeye dahil edilmesi, kendi kendini rapor eden görsel problemlerde iyileşmelere yol açmadı (birleşik oran oranı 1.04:95% güven aralığı 0.89 ila 1.22).Kendini bildiren görme problemleri olan yaşlıların sayısında küçük bir azalma (%11) dışlanamaz.Topluluktaki asemptomatik yaşlıların taranması mevcut kanıtlarda haklı değildir.Bu yaş grubundaki görme bozukluğu genellikle tedavi ile azaltılabilir.Hiçbir faydanın neden görülmediği belli değil.Rapor edilmemiş görme bozukluğu olan yaşlı insanlar için hangi müdahalelerin uygun olduğunu açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Sıçan böbrek ablasyonu ve enfarktüs (A/I) subtotal veya 5/6 nefrektomi modeli, diyabetik olmayan kronik böbrek hastalığının (CKD) en yaygın çalışılan modelidir.1 wk'daki A/I böbreği, glomerüler filtrasyon hızı ile belirlendiği gibi böbrek fonksiyonunda azalmalar gösterir ve sodyum taşıması başına oksijen tüketimi (QO2/TNa) ile belirlendiği gibi metabolik verimliliği azaltır.Renoprotektif AMPK aktivitesi metabolik değişikliklerden ve hücresel stresten etkilendiğinden, bu model sistemindeki AMPK aktivitesini değerlendirdik.Bu erken patofizyolojik değişikliklere AMPK aktivitesinde paradoksal bir azalma eşlik ettiğini gösteriyoruz.Zamanla, bu böbrek parametreleri, A / I'den sonra 4 wk'da gözlemlenen kapsamlı böbrek yapısal, fonksiyonel, metabolik ve fibrotik değişikliklerle giderek kötüleşir.AMPK aktivitesinin metformin veya 5-aminoimidazol-4-karboksidami ribonükleotid ile indüksiyonunun bu modeldeki AMPK aktivitesini artırdığını ve ayrıca böbrek metabolik verimsizliğini düzelttiğini, böbrek fonksiyonunu iyileştirdiğini ve böbrek fibrozisini ve yapısal değişiklikleri iyileştirdiğini gösteriyoruz.Diyabetik olmayan CKD'nin subtotal nefrektomi modelinde AMPK aktivitesinin azaldığını, AMPK'nın değiştirilmiş düzenlemesinin hastalık parametrelerinin ilerlemesiyle çakıştığı ve AMPK aktivitesinin restorasyonunun bu modelin progresif fonksiyon karakteristik kaybını bastırabileceği sonucuna varıyoruz.AMPK aktivitesinin indüksiyonunun diyabetik olmayan CKD'nin tedavisi için etkili bir terapötik hedef olabileceğini öne sürüyoruz.


3BNC117, viral zarf sivri üzerindeki CD4 bağlanma bölgesini hedef alan HIV-1'e karşı geniş ve güçlü bir nötralize edici antikordur.Pasif olarak uygulandığında, bu antikor hayvan modellerinde enfeksiyonu önleyebilir ve HIV-1 ile enfekte olmuş bireylerde viremiyi baskılayabilir.Burada, tek bir 3BNC117 enjeksiyonu ile HIV-1 immünoterapisinin viremik bireylerde konak antikor yanıtlarını etkilediğini bildiriyoruz.6 aylık bir süre boyunca nötralize edici aktivitelerinde çok az değişiklik gösteren tedavi edilmemiş kontrollere kıyasla, 3BNC117 infüzyonu, neredeyse tüm çalışma katılımcılarında heterolog katman 2 virüslerine nötralize edici yanıtları önemli ölçüde geliştirdi.3BNC117 aracılı immünoterapinin HIV-1'e ev sahibi mizah bağışıklığını arttırdığı sonucuna vardık.


BACKGROUND Transtiretin amiloidozu, periferik sinirlerde ve kalpte hepatosit türevli transtiretin amiloidinin birikiminden kaynaklanır.RNA paraziti (RNAi) tarafından aracılık edilen terapötik bir yaklaşım, transtiretin üretimini azaltabilir.YÖNTEMLER Lipit nanopartiküllerinin iki ayrı birinci ve ikinci nesil formülasyonunda kapsüllenmiş, sırasıyla ALN-TTR01 ve ALN-TTR02 üreten güçlü bir antitranstiretin küçük müdahale RNA'sı belirledik.Her formülasyon, transtiretin düzeyleri üzerindeki güvenliği ve etkiyi değerlendirmek için tek doz, plasebo kontrollü bir faz 1 çalışmasında incelenmiştir.Transtiretin amiloidozu olan 32 hastada ALN-TTR01'i (vücut ağırlığının kilogramı başına 0.01 ila 1.0 mg dozlarında) değerlendirdik ve daha sonra 17 sağlıklı gönüllüde ALN-TTR02'yi (0,01 ila 0,5 mg dozlarında) değerlendirdik.SONUÇLAR İki çalışmada transtiretin seviyelerinin hızlı, doza bağlı ve dayanıklı bir şekilde düşürülmesi gözlenmiştir.Kilo başına 1.0 mg'lık bir dozda ALN-TTR01, plaseboya kıyasla %38'in 7. gününde ortalama bir azalma ile transtiretini bastırdı (P=0.01); mutant ve nonmutant transtiretin formları benzer ölçüde düşürüldü.ALN-TTR02 için, kilogram başına 0.15 ila 0.3 mg dozlarında transtiretin seviyelerinde ortalama azalmalar, 28 günde 56,6 ila 67,1 azalma ile % 86,8 arasında değişiyordu (tüm karşılaştırmalar için P0.001).Bu azalmaların RNAi aracılı olduğu gösterilmiştir.Hafif ila orta derecede infüzyonla ilgili reaksiyonlar sırasıyla ALN-TTR01 ve ALN-TTR02 alan katılımcıların %20,8'inde ve %7,7'sinde meydana geldi.CONCLUSIONS ALN-TTR01 ve ALN-TTR02, transtiretinin hem mutant hem de mutasyonsuz formlarının üretimini bastırdı ve hastalığa neden olan bir genden transkribe edilen haberci RNA'yı hedefleyen RNAi terapisi için konsept kanıtı oluşturdu.(Alnylam Pharmaceuticals tarafından finanse edilen; ClinicalTrials.gov numaraları, NCT01148953 ve NCT01559077.).


Tip 2 diabetes mellitus (T2DM) hastalarında glisemik kontrolü ve insülin duyarlılığını geliştirir.İn vivo ve in vitro çalışmalardan TZD'lerin pankreas beta-hücre işlevini iyileştirdiğine dair kanıtlar artmaktadır.Bu çalışmanın amacı, glisemik kontrolde TZD kaynaklı iyileşmenin geliştirilmiş beta-hücre fonksiyonu ile ilişkili olup olmadığını belirlemekti.11 normal glukoz toleranslı ve 53 T2DM denek üzerinde çalıştık [53+/-2 yr; BMI 29.4+/-0.8 kg/m2; oruç plazma glukozu (FPG) 10.3+/-0.4 mM; Hb A1c 8.2+/-0.3%].Diyabetik hastalar 4 mo için plasebo veya TZD almak için randomize edildi.Denekler 1) plazma glukoz, insülin ve C-peptid konsantrasyonlarının belirlenmesi ile 2-h OGTT ve 2) [3-3H] glukoz ile iki aşamalı euglycemic insülin (40 ve 160 mU-2.min-1) kelepçe aldı.T2DM hastaları daha sonra pioglitazon (45 mg/gün), rosiglitazon (8 mg/gün) veya plasebo ile 4 mo tedavi alacak şekilde randomize edildi.Pioglitazon ve rosiglitazon benzer şekilde FPG'yi geliştirdi, OGTT, Hb A1c ve insülin aracılı toplam vücut glukoz bertarafı (Rd) sırasında ortalama plazma glukozu ve OGTT sırasında ortalama plazma FFA'sını azalttı (tüm P0.01, ANOVA).İnsülin sekresyonu/insülin direnci (disposition) indeksi [DeltaISR(AUC)/Deltaglucose(AUC)/IR] tüm TZD ile tedavi edilen gruplarda anlamlı olarak iyileştirildi: +1.8+/-0.7 (PIO+drug-nave diyabetikler), +0.7+/-0.3 (PIO+sülfonilürea ile tedavi edilen diyabetikler) ve 0.7/RO/Geliştirilmiş insülin sekresyonu, artan vücut ağırlığı, yağ kütlesi ve Rd ile pozitif korelasyon gösterdi ve OGTT sırasında plazma glukozu ve FFA'nın azalmasıyla ters orantılıydı.T2DM hastalarında TZD tedavisi, geliştirilmiş glisemik kontrol ile güçlü bir şekilde ilişkili olan geliştirilmiş beta hücre fonksiyonuna yol açar.


Bilinen bir homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) faktörü olan Ku70, bu moleküler mekanizmanın karakterize edilmemesine rağmen tümör baskılamasında da işlev görür.Daha önce, başka bir anahtar NHEJ faktörü olan DNA ligaz IV (Lig4) için yetersiz olan farelerin, tümör baskılayıcı p53 yokluğunda agresif lenfomaya yenik düştüğünü gösterdik.Bununla birlikte, tümör fenotipi, p53 aracılı apoptozu bozan ancak hücre döngüsü tutuklaması olmayan hipomorfik bir mutant p53R172P'nin tanıtılmasıyla iptal edilir.Bununla birlikte, Lig4/p53R172P fareler şiddetli diyabete yenik düştü.NHEJ ve p53 aracılı apoptozun vivodaki rolünü daha da aydınlatmak için, Ku70/ p53R172P farelerini yetiştirdik.Beklenmedik bir şekilde, bu fareler diyabetsizdi, ancak mutant farelerin %80'inde belirgin inflamasyon ile anormal derecede büyümüş kolonlar vardı.Dikkat çekici bir şekilde, bu mutant farelerin çoğu displazi, adenom ve adenokarsinoma ilerledi; Bu, Ku70'in NHEJ'den bağımsız bir işlevini güçlü bir şekilde öne süren Lig4 / p53R172P fenotipinin aksine.Önemli ölçüde, Ku70/p53R172P kolonik epitel hücreleri analizlerimiz, etkilenen kolon bölümlerinde, kontrol örneklerinden daha yüksek siklin D1 ve c-Myc ekspresyonu eşliğinde -katenin nükleer stabilizasyonunu göstermektedir.Bu, P53 mutasyonundan kaynaklanmaz, çünkü Ku70/ fareleri bu fenotipi paylaşır.Sonuçlarımız sadece kolon homeostazisi için gerekli olan Ku70'in yeni bir fonksiyonunu çözmekle kalmaz, aynı zamanda kronik inflamasyon ve anormal hücresel proliferasyonun kolondaki tümörijenez ve tümör ilerlemesini nasıl etkilediğini incelemek için mükemmel bir in vivo modeli oluşturur.


Önemi Hemoglobin A1c (HbA1c) geçmiş glikoz konsantrasyonlarını yansıtır, ancak bu ilişki orak hücre özelliği (SCT) olanlar ve olmayanlar arasında farklılık gösterebilir.Amaç, Afrikalı Amerikalılar arasında verilen oruç seviyeleri veya 2 saatlik glukoz seviyeleri için SCT ve HbA1c arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir.Tasarım, Ayar ve Katılımcılar Retrospektif kohort çalışması, 2 topluluk temelli kohorttaki 7938 katılımcıdan toplanan verileri, Genç Yetişkinlerde Koroner Arter Risk Gelişimi (CARDIA) çalışmasını ve Jackson Kalp Çalışması'nı (JHS) kullanarak.CARDIA çalışmasından 2637 hasta en fazla 2 ziyarette bulundu (2005-2011); JHS'den 5301 katılımcı en fazla 3 ziyarette bulundu (2000-2013).Tüm ziyaretler yaklaşık 5 yıllık aralıklarla planlandı.SCT verileri olmayan katılımcılar, eşzamanlı HbA1c ve glukoz ölçümleri olmayanlar ve hemoglobin varyantları HbSS, HbCC veya HbAC olanlar hariç tutuldu.Birincil sonucun analizi, SCT'nin HbA1c seviyeleri ile ilişkisini incelemek, oruç veya 2 saatlik glikoz ölçümlerini kontrol etmek için genelleştirilmiş tahmin denklemleri (GEE) kullanılarak gerçekleştirildi.SCT'nin varlığı.Ana Sonuçlar ve Ölçüler Hemoglobin A1c, SCT'nin varlığı veya yokluğu ile tabakalandırılmış birincil sonuç ölçüsüydü.Sonuçlar Analitik örneklemde 4620 katılımcı (ortalama yaş, 52,3 [SD, 11.8] yıl; 2835 kadın [61,3%]; SCT ile 367 [7,9]) ile 9062 eşzamanlı açlık glukoz ve HbA1c düzeyi ölçümleri yer aldı.Ayarlanmamış GEE analizlerinde, belirli bir açlık glukozu için, HbA1c değerleri istatistiksel olarak anlamlı olarak daha düşüktü (%6.72) SCT olmayanlara (%6.01) (ortalama HbA1c farkı, %0.29; %95 CI, 0.35 ila 0.23%).Bulgular, önemli risk faktörlerine göre ayarlanan modellerde ve 2001 eşzamanlı 2 saatlik glukoz ve HbA1c konsantrasyonunu kullanan analizlerde, SCT (ortalama,% 5.35) ve SCT olmayanlar (ortalama,% 5.65) için ortalama HbA1c farkı 0.30 (% 95 CI, % 0.39 ila  0.21%) ile benzerdi.SCT tarafından HbA1c farkı, daha yüksek oruçta (etkileşim için P = .02) ve 2 saat (P = .03) glukoz konsantrasyonlarında daha büyüktü.Prediyabet ve diyabet prevalansı, HbA1c değerleri kullanılarak tanımlandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak daha düşüktü (%29,2'ye karşı %48,6 prediyabet için ve %3,8'e karşı %7,3 diyabet için SCT'li katılımcılardan 572 gözlem ve SCT'siz katılımcılardan 6877 gözlem; Her iki karşılaştırma için P.001).2 büyük, köklü kohorttan Afrikalı Amerikalılar Arasında Sonuç ve İlişki, SCT'li katılımcılar, herhangi bir açlık konsantrasyonunda veya SCT'siz katılımcılara kıyasla 2 saatlik glukozda daha düşük HbA1c seviyelerine sahipti.Bu bulgular, HbA1c'nin SCT'li siyah hastalarda geçmiş glisemiyi sistematik olarak hafife alabileceğini ve daha fazla değerlendirme gerektirebileceğini göstermektedir.


ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü (USPSTF), ilgili belirti ve semptomları olmayan hastalar için özel önleyici bakım hizmetlerinin etkinliği hakkında önerilerde bulunur.Önerilerini, hem hizmetin yararlarının hem de zararlarının kanıtına ve dengenin değerlendirilmesine dayandırır.USPSTF, bu değerlendirmede bir hizmet sunmanın maliyetlerini dikkate almaz.USPSTF, klinik kararların yalnızca kanıtlardan daha fazla dikkate alınmasını içerdiğini kabul etmektedir.Klinisyenler kanıtları anlamalı, ancak karar vermeyi belirli hastaya veya duruma bireyselleştirmelidir.Benzer şekilde, USPSTF politika ve kapsam kararlarının klinik fayda ve zararların kanıtlarına ek olarak dikkate alınması gerektiğini belirtmektedir.Öneri ve Kanıt Özeti USPSTF, 30 paket yıllık sigara içme geçmişi olan ve şu anda sigara içen veya son 15 yıl içinde bırakan 55 ila 80 yaşlarındaki yetişkinlerde düşük doz bilgisayarlı tomografi (LDCT) ile akciğer kanseri için yıllık tarama önermektedir.Bir kişi 15 yıldır sigara içmediğinde veya yaşam beklentisini veya iyileştirici akciğer ameliyatı olma yeteneğini veya istekliliğini önemli ölçüde sınırlayan bir sağlık sorunu geliştirdiğinde tarama durdurulmalıdır.(B tavsiyesi) Uygulamada uygulama için öneriler için Klinik Düşünceler bölümüne bakın.Klinik uygulama için öneri ve önerilerin bir özeti için Şekil'e bakın.Anlaştık.Akciğer kanseri taraması: ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü önerisinin klinik özeti.Ek Tablo 1, USPSTF notlarını ve Ek Tablo 2, net fayda ile ilgili kesinlik seviyelerinin USPSTF sınıflandırmasını tanımlar.Ek Tablo 1.USPSTF Notlarının Anlamı ve Uygulama Ek Tablosu için Önerileri 2.USPSTF Net Benefit Supplement ile İlgili Kesinlik Düzeyleri.Consumer Fact Sheet (İngilizce).Rationale Importance Akciğer kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık görülen üçüncü kanserdir ve kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir (1).Akciğer kanseri için en önemli risk faktörü sigara içmektir, bu da tüm ABD akciğer kanseri vakalarının yaklaşık %85'ini oluşturur (2).Sigara içme prevalansı azalmış olsa da, ABD yetişkinlerinin yaklaşık %37'si mevcut veya eski sigara içenlerdir (2).Akciğer kanseri insidansı yaşla birlikte artar ve en sık 55 yaş ve üstü kişilerde görülür.Artan yaş ve tütün dumanına kümülatif maruz kalma, akciğer kanseri için en yaygın 2 risk faktörüdür.Akciğer kanserinin kötü bir prognozu vardır ve akciğer kanseri olan kişilerin yaklaşık %90'ı hastalıktan ölür.Bununla birlikte, erken evre küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) daha iyi bir prognoza sahiptir ve cerrahi rezeksiyon ile tedavi edilebilir.Çoğu akciğer kanseri vakası NSCLC'dir ve çoğu tarama programı erken evre NSCLC'nin tespiti ve tedavisine odaklanır.Göğüs radyografisi ve balgam sitolojik değerlendirmesi akciğer kanserini taramak için kullanılmış olsa da, LDCT erken evre kanseri tespit etmek için daha fazla duyarlılığa sahiptir (3).Tespit ve Erken Tedavinin Faydaları Akciğer kanseri taraması sigarayı bırakmanın bir alternatifi olmasa da, USPSTF, yüksek riskli kişilerin tanımlanmış bir popülasyonunda LDCT ile akciğer kanseri için yıllık taramanın önemli sayıda akciğer kanserine bağlı ölümü önleyebileceğine dair yeterli kanıt bulmuştur.Büyük, iyi iletken, randomize, kontrollü bir çalışmadan (RCT) elde edilen doğrudan kanıtlar, bu popülasyonda LDCT ile akciğer kanseri taramasının yararının orta derecede kesinliğini sağlar (4).Kişinin yararının büyüklüğü, o kişinin akciğer kanseri riskine bağlıdır, çünkü en yüksek risk altında olanların yararlanma olasılığı yüksektir.Tarama, akciğer kanserine bağlı ölümlerin çoğunu önleyemez ve sigara bırakma hala gereklidir.Tespit ve Erken Müdahale ve Tedavi Zararları LDCT taraması ile ilişkili zararlar arasında yanlış-negatif ve yanlış-pozitif sonuçlar, tesadüfi bulgular, aşırı tanı ve radyasyona maruz kalma sayılabilir.Yanlış pozitif LDCT sonuçları, ekranlı kişilerin önemli bir oranında ortaya çıkar; Tüm pozitif sonuçların% 95'i kanser teşhisine yol açmaz.Yüksek kaliteli bir tarama programında, daha fazla görüntüleme çoğu yanlış pozitif sonucu çözebilir; Bununla birlikte, bazı hastalar invaziv prosedürler gerektirebilir.USPSTF, tesadüfi bulgularla ilişkili zararlar hakkında yetersiz kanıt buldu.Akciğer kanserinin aşırı teşhisi ortaya çıkar, ancak kesin büyüklüğü belirsizdir.USPSTF için yapılan bir modelleme çalışması, ekran tespitli kanser vakalarının% 10 ila% 12'sinin aşırı tanı konduğunu, yani tarama yapılmadan hastanın ömrü boyunca tespit edilmeyeceklerini tahmin ediyor.Radyasyona kümülatif maruziyetten kaynaklanan kanser de dahil olmak üzere radyasyon zararları, taramanın başındaki yaşa bağlı olarak değişir; alınan taramaların sayısı; ve kişinin diğer radyasyon kaynaklarına, özellikle diğer tıbbi görüntülemelere maruz kalması.USPSTF Değerlendirmesi USPSTF, LDCT ile akciğer kanseri için yıllık taramanın, yaş, tütün dumanına toplam kümülatif maruz kalma ve sigarayı bıraktıktan sonraki yıllarda akciğer kanseri için yüksek risk altında olan asemptomatik kişilerde orta derecede net fayda sağladığı konusunda orta derecede kesinlikle sonuçlanmaktadır.Taramanın orta net yararı, taramanın yüksek risk altındaki kişilerle sınırlandırılmasına, görüntü yorumlamasının doğruluğu NLST'de (Ulusal Akciğer Tarama Denemesi) bulunana benzer olmasına ve çoğu yanlış pozitif sonucun invazif prosedürler olmadan çözülmesine bağlıdır (4).Klinik Düşünceler Göz önünde bulundurulan Hasta Nüfusu Akciğer kanseri riski yaşla birlikte artar ve tütün dumanına kümülatif maruz kalır ve sigarayı bıraktıktan sonra zamanla azalır.Taramanın yararı için en iyi kanıt, en az 30 paket yıllık sigara içme geçmişi olan ve son 15 yıl içinde sigarayı bırakan 55 ila 74 yaş arası yetişkinleri kayıt altına alan NLST'den geliyor.Tüm tarama denemelerinde olduğu gibi, NLST sonlu bir süre boyunca belirli bir müdahaleyi test etti.İlk uygunluk 74 yaşına kadar uzatıldığından ve katılımcılar 3 yıllık taramalı tomografik tarama aldığından, denemedeki en yaşlı katılımcılar 77 yaşındaydı.USPSTF, farklı tarama aralıkları, yaş aralıkları, sigara geçmişleri ve bırakmadan bu yana zaman kullanan tarama programlarının yararlarını ve zararlarını tahmin etmek için modelleme çalışmalarını kullandı.Her yıl, 30 paket yıllık sigara içme geçmişine sahip ve şu anda sigara içen veya son 15 yıl içinde bırakan 55 ila 80 yaş arasındaki yetişkinleri ekrana getiren bir programın, makul bir fayda ve zarar dengesine sahip olması öngörülüyor.Model, gösterim programı sırasında 15 yıl sigara içmeyi bırakan kişilerin taramayı durdurduğunu varsayar.Bu model, NLST'de kullanılan tarama programının 80 yaşına kadar devam etmesinin sonuçlarını öngörür.Tarama, özellikle tarama yaşı aralığının üst ucundaki önemli komorbid koşulları olan hastalar için uygun olmayabilir.NLST, tedavi edici akciğer kanseri ameliyatını tamamlaması muhtemel olmayan kişileri ve 8 yıllık deneme sırasında ölüm için önemli bir risk oluşturan tıbbi durumları olan kişileri hariç tuttu.NLST'nin temel özellikleri nispeten sağlıklı bir örnek gösterdi ve kayıtlı katılımcıların% 10'undan azı 70 yıldan daha yaşlıydı (5).Ciddi komorbid koşulları olan kişiler net zarar, net fayda veya en azından önemli ölçüde daha az net fayda yaşayabilirler.Benzer şekilde, iyileştirici akciğer ameliyatı olmak istemeyen kişilerin bir tarama programından yararlanması olası değildir.Risk yaşının değerlendirilmesi, tütün dumanına toplam maruz kalma ve sigarayı bıraktıktan sonraki yıllar akciğer kanseri için önemli risk faktörleridir ve NLST'de uygunluğu belirlemek için kullanılmıştır.Diğer risk faktörleri arasında spesifik mesleki maruziyetler, radon maruziyeti, aile öyküsü ve pulmoner fibrozis veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü bulunur.Akciğer kanseri insidansı 50 yaşından küçük kişilerde nispeten düşüktür, ancak özellikle 60 yaşından sonra yaşla birlikte artar.Mevcut ve eski sigara içenlerde, yaşa özgü insidans oranları yaşla birlikte artar ve tütün dumanına kümülatif maruz kalır.Sigara bırakma, bir kişinin akciğer kanseri gelişme ve ölme riskini önemli ölçüde azaltır.NLST'ye kayıtlı kişiler arasında, ek risk faktörleri veya tütün dumanına daha fazla kümülatif maruz kalma nedeniyle en yüksek risk altında olanlar faydanın çoğunu yaşadılar (6).Doğrulanmış çok değişkenli bir model, riskin en yüksek %60'ına sahip kişilerin, tarama ile önlenebilir tüm ölümlerin %88'ini oluşturduğunu göstermiştir.Tarama Testleri Düşük doz bilgisayarlı tomografi, yüksek riskli kişilerde akciğer kanserinin tespiti için yüksek hassasiyet ve kabul edilebilir özgüllük göstermiştir.Göğüs radyografisi ve balgam sitolojik değerlendirmesi tarama testleri olarak yeterli hassasiyet veya özgüllük göstermemiştir.Bu nedenle, LDCT şu anda akciğer kanseri için önerilen tek tarama testidir.Tedavi Cerrahi rezeksiyon, lokalize NSCLC için mevcut bakım standardıdır.Bu kanser türü, mümkün olduğunda cerrahi rezeksiyonla ve ayrıca radyasyon ve kemoterapi ile tedavi edilir.Yıllık LDCT taraması, yaşamı sınırlayan komorbid durumları veya ameliyat için aday olamayan zayıf fonksiyonel durumu olan hastalar için yararlı olmayabilir.Sigarayı bırakmanın önlenmesine yönelik diğer yaklaşımlar, NSCLC'yi önlemek için en önemli müdahaledir.Sigara içenlere sigarayı bırakmalarını tavsiye etmek ve sigara içmeyenlerin tütün dumanına maruz kalmalarını önlemek, akciğer kanseri ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmanın en etkili yoludur.Mevcut sigara içenler, akciğer kanseri için devam eden riskleri hakkında bilgilendirilmeli ve durdurma tedavileri sunmalıdır.LDCT ile tarama, tütün bırakma müdahalelerine ek olarak görülmelidir.Yararlı Kaynaklar Klinisyenler, hastaların sigarayı bırakmalarına yardımcı olmak için birçok kaynağa sahiptir.Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, tütün bırakma hatlarıyla ilgili bilgiler de dahil olmak üzere, birçok dilde (www.cdc.gov/tobacco/campaign/tips) mevcut olan birçok bu tür kaynağa sahip bir web sitesi geliştirmiştir.Bırak l


Epstein-Barr virüsü (EBV) tarafından kodlanan bir onkoprotein olan latent membran proteini 1 (LMP1), yapısal olarak aktif bir reseptör gibi davranan bir integral membran proteinidir.LMP1, EBV'nin indüksiyonunun ve enfekte B hücrelerinin çoğalmasının sürdürülmesinin bazı yönleri için kritik öneme sahiptir.Kısmen CD40 reseptörü tarafından sinyallemeyi taklit eder ve proliferasyonun, hayatta kalmanın veya EBV ile enfekte olmuş hücrelerin her iki özelliğinin düzenlenmesinde rol oynamıştır.Enfekte insan B hücrelerine katkılarını değerlendirmek için LMP1 tarafından düzenlenen hemen erken hücresel hedef genleri tanımlamak için bozulmamış EBV genomu bağlamında şartlı bir LMP1 alel kurduk.Bu koşullu sistemin fonksiyonel analizi, LMP1'in özellikle c-myc ve Jun/AP1 aile üyeleri aracılığıyla mitojenik B-hücre aktivasyonunu indüklediğini ve hücre hayatta kalma ile ilgili karşıt faaliyetlerle birden fazla genin ekspresyonunun düzenlenmesinde doğrudan rolünü doğruladığını göstermiştir.LMP1'in sinyallerinin insan B hücrelerindeki G1/S geçişi için gerekli olduğu bulundu; LMP1'in sinyallerinden yoksun hücreler hücre döngüsü tutuklandı ve sakin bir şekilde hayatta kaldı.Bu nedenle LMP1'in faaliyetleri, çoğalmayan hücrelerde hayatta kalmak için gerekli değildir.LMP1, LMP1'in indüksiyonu ve proliferasyonun sürdürülmesi sırasında dengenin hayatta kalmasına izin verdiği görülen hem pro- hem de antiapoptotik genleri indükler.


ROS1 proto-onkogen reseptör tirozin kinaz (ROS1) kodlayan genin kromozomal yeniden düzenlenmesi, terapötik ROS1 kinaz inhibisyonuna duyarlı olabilen küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin (NSCLCs) farklı bir moleküler alt grubunu tanımlar.Crizotinib, anaplastik lenfoma kinaz (ALK), ROS1 ve başka bir proto-onkogen reseptör tirozin kinaz, MET'in küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür.YÖNTEMLER Krizotinib faz 1 çalışmasının bir genişleme kohortunda ROS1 yeniden düzenlenmesi için pozitif test yapan gelişmiş NSCLC'li 50 hastayı kaydettik.Hastalar günde iki kez 250 mg standart oral dozda krizotinib ile tedavi edildi ve güvenlik, farmakokinetik ve tedaviye yanıt için değerlendirildi.ROS1 füzyon ortakları, yeni nesil dizileme veya ters transkriptaz-polimeraz-zincir-reaksiyon tahlillerinin kullanılmasıyla tanımlandı.SONUÇLAR Objektif yanıt oranı %72 idi (%95 güven aralığı [CI], 58-84), 3 tam yanıt ve 33 kısmi yanıt vardı.Ortalama yanıt süresi 17.6 aydı (95% CI, 14.5'e ulaşılamadı).Median progresyonsuz sağkalım 19.2 aydı (%95 CI, 14.4'e ulaşılamadı), 25 hasta (%50) hala ilerleme için takipteydi.Test edilen 30 tümör arasında 7 ROS1 füzyon ortağı tespit ettik: 5 bilinen ve 2 yeni ortak gen.ROS1 yeniden düzenleme tipi ile krizotinib'e klinik yanıt arasında bir korelasyon gözlenmemiştir.Crizotinib'in güvenlik profili, ALK yeniden düzenlenmiş NSCLC'li hastalarda görülene benzerdi.Bu çalışmada, krizotinib ileri ROS1 yeniden düzenlenmiş NSCLC hastalarında belirgin antitümör aktivitesi göstermiştir.ROS1 yeniden düzenleme, crizotinib'in oldukça aktif olduğu ikinci bir NSCLC moleküler alt grubunu tanımlar.(Pfizer ve diğerleri tarafından finanse edilen; ClinicalTrials.gov numarası, NCT00585195.).


Saccharomyces cerevisiae DNA helikaz Rrm3p, genoma dağılmış 1000 ayrık alandan normal çatal ilerlemesi için gereklidir.Burada tüm maya kromozomlarının replikasyonunun rrm3 hücrelerinde belirgin bir şekilde geciktiğini gösteriyoruz.Gecikmeli replikasyon, öngörülen Rrm3p bağımlı sitelerden yoksun bir bölgede bile görüldü.İki boyutlu jellerdeki replikasyon ara maddelerinin modeline dayanarak, rrm3 hücrelerindeki çatal hareketinin oranı, bilinen Rrm3p bağımlı siteler dışında vahşi tipe benzer görünüyordu.Bu veriler, Rrm3p'nin DNA replikasyonunda küresel bir role sahip olmasına rağmen, aktivitesinin yalnızca veya öncelikle belirli, çoğaltılması zor bölgelerde gerekli olduğunu göstermektedir.Kromatin immunopepitasyonun ölçütüne göre, Rrm3p hem Rrm3p bağımlı hem de -bağımsız sitelerle ilişkiliydi ve her ikisinden de replikasyon çatalı ile hareket etti.Buna ek olarak, Rrm3p, in vivo DNA polimeraz epsilonunun katalitik alt birimi olan Pol2p ile etkileşime girdi.Bu nedenle, replikasyon çatalları bu sitelerde durduğunda hareket alanlarına alınmak yerine, Rrm3p muhtemelen replikasyon çatal aparatının bir bileşenidir.


Sirkadiyen organizasyon yaşla birlikte değişir, ancak yaşa bağlı değişikliklerin merkezi kalp pillerinde, periferik osilatörlerde veya sistemi bir arada tutan bağlantı mekanizmalarında meydana gelen değişikliklerin ne ölçüde olduğunu bilmiyoruz.Bir lusiferaz (luc) muhabirine sahip transgenik sıçanlar kullanarak, yaşlanmanın, suprachiasmatic çekirdeğinde (SCN) ve periferik dokularda Periyod 1 (Per1) geninin ekspresyon ritmi üzerindeki etkilerini değerlendirdik.Genç (2 ay) ve yaşlı (24-26 ay) Açık-karanlık döngülere eğitilen Per1-luc transgenik sıçanlar öldürüldü ve dokular çıkarıldı ve kültürlendi.Per1-luc ekspresyonu 10 dokudan ölçülmüştür.Merkezi memeli kalp pili olan SCN'de Per1-luc ifadesi, kültürde 7 haftadan fazla süre boyunca güçlü bir şekilde ritmikti.Genç ve yaşlı sıçanlarda SCN ritmikliği arasındaki tek fark, serbest çalışma döneminin küçük ama önemli bir yaşa bağlı kısalmasıydı.Bazı periferik dokularda circadian ritmiklik yaşlanmadan etkilenmezken, diğer dokulardaki ritmiklik ya ışık döngüsüne göre faz ilerlemiş ya da yok olmuştur.Aritmik olan bu dokular, forskolin uygulaması ile salınıma neden olabilir, bu da salınım kapasitesini koruduklarını ancak uygun şekilde in vivo olarak sürülmediklerini düşündürmektedir.Genel olarak, sonuçlar yaşlanmanın memeli sirkadiyen sistemi üzerindeki etkileri hakkında yeni bilgiler sağlar.Yaşlanma, bazı dokularda ritimleri etkiliyor gibi görünmektedir ve öncelikle sirkadiyen osilatörler arasındaki etkileşimler üzerinde hareket edebilir, belki de SCN'nin periferdeki sönümlü osilatörleri kullanma yeteneğini zayıflatabilir.


RATIONALE Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) olan hastalarda fiziksel aktivite azalır.KOAH, bireysel hastalarda şiddetine katkıda bulunabilecek önemli ekstrapulmoner etkiler içeren sistemik bir bileşene sahiptir.OBEKTİFLER KOAH'lı hastalarda hastalığın ekstrapulmoner etkilerinin ve komorbiditelerinin azalmış fiziksel aktivite ile ilişkisini araştırmak.YÖNTEMLER Kesitsel bir çalışmada, COPD (GOLD [Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı için Küresel Girişim]) evre I-IV ile 170 ayaktan hasta; BODE [vücut kitle indeksi, solunum yolu tıkanıklığı, dispne ve egzersiz kapasitesi] skoru 0-10) bir dizi test yapıldı.Fiziksel aktivite, günde adımları ve fiziksel aktivite seviyesini kaydeden çok sensörlü bir ivmeölçer kol bandı kullanılarak 5 ila 6 gün boyunca değerlendirildi (toplam günlük enerji harcaması, tüm gece uyku enerji harcamasına bölünür).Kardiyovasküler durum ekokardiyografi, vasküler Doppler sonografisi ve N-terminal pro-B tipi natriüretik peptid seviyeleri ile değerlendirildi.Zihinsel durum, metabolik/kassal durum, sistemik inflamasyon ve anemi sırasıyla Beck Depresyon Envanteri, biyoelektrik empedans analizi, el grip gücü, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein/fibrinojen ve hemoglobin tarafından değerlendirildi.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Çok değişkenli bir doğrusal regresyon analizinde, bağımlı bir değişken olarak günlük adımlar veya fiziksel aktivite düzeyi kullanılarak, KOAH'lı hastalarda GOLD aşamalarından bağımsız olarak azalmış fiziksel aktivite ile ilişkili ekstrapulmoner parametreler veya BODE skoru N-terminal pro-B tipi natriüretik peptid seviyeleri, ekokardiyografik olarak ölçülen sol ventrik diyastolik fonksiyon ve sistemik inflamasyon idi.Sistemik inflamasyon ve sol kardiyak disfonksiyonun daha yüksek değerleri KOAH'lı hastalarda azalmış fiziksel aktivite ile ilişkilidir.


Bu çalışmanın amacı, 5-10 yaş arası Afrikalı-Amerikalı (n = 44) ve Kafkasyalı (n = 31) prepubertal çocuklarda dinlenme, submaksimal ve maksimal (VO2max) oksijen tüketimindeki (VO2) farklılıkları incelemekti.Dinlenme VO2, oruç durumunda dolaylı kalorimetri ile ölçüldü.Submaksimal VO2 ve VO2max, çocuklar için uygun olan tüm progresif koşu bandı egzersiz testi sırasında belirlendi.Çift enerjili X-ışını absorptiyometrisi, toplam yağ kütlesini (FM), yumuşak yağsız doku kütlesini (LTM) ve bacak yumuşak LTM'yi belirlemek için kullanıldı.Toplam enerji harcamasını (TEE) ve etkinlik enerji harcamasını (AEE) belirlemek için çift etiketli su kullanıldı.VO2max için önemli bir etnisite etkisi (P  0.01) bulundu, ancak dinlenmeyen veya alt maksimum VO2, Afrika kökenli çocukların mutlak VO2max'a sahip olması Kafkas çocuklarından yaklaşık% 15 daha düşük (1.21 +/- 0.032 vs. 1.43 +//- 0.031 l/dak).Alt VO2max, yumuşak LTM için ayarlamadan sonra Afrikalı-Amerikalı çocuklarda (1.23 +/- +/0.025 vs 1.39 +/- +/- 0.031 l/dak; P  0.01), bacak yumuşak LTM (1.20 +/- 0.031/dak; 1.43 +/- 0.042 l/dak; P  0.01) ve yumuşak LTM ve FM (1.23 +/- 0.025 vs 1.39 +/ 0.031 l/dak; P-0.01).Alt VO2max, TEE (1.20 +/- +/- 0.02 vs 1.38 +/- 0.0028 l/dak P  0.001) ve AEE (1.20 +/- 0.024 vs 1.38 +/- 0.028 l/dak; P  0.001) için ayarlandıktan sonra da devam etti.Sonuç olarak, verilerimiz Afrikalı-Amerikalı ve Kafkas çocuklarının dinlenme ve alt maksimum egzersiz sırasında benzer VO2 oranlarına sahip olduğunu, ancak VO2max'ın yumuşak LTM, FM, bacak LTM, TEE ve AEE'den bağımsız olarak Afrikalı-Amerikalı çocuklarda yaklaşık% 15 daha düşük olduğunu göstermektedir.


Down sendromu hücre yapışma molekülü (Dscam), omurgasızlarda bildirilen "alternatif adaptif bağışıklık"ta önemli bir rol oynayacak gibi görünmektedir.Dscam, sinyal transdüksiyonunda yer alan bir sitoplazmik kuyruk ve omurgalı antikorların kullandığına benzer bir patojen tanıma mekanizması kullanabilen aşırı değişken bir hücre dışı bölgeden oluşur.Önceki makalemizde, Litopenaeus vannamei'den benzersiz bir kuyruksuz Dscam formunu izole ettik.Bu çalışmada, ilk membrana bağlı karides Dscam formunu rapor ediyoruz: PmDscam, Penaeus monodonundan izole edildi ve hem membrana bağlı hem de kuyruksuz formlarda meydana geldi.Filogenetik analiz, karides ve su piresinden elde edilen kabuklu Dscamların tek bir altklad paylaşmadığını, omurgasız Dscam benzeri moleküllerden ve insekta Dscamlardan farklı olduklarını gösterdi.Hücre dışı bölgede, PmDscam'in değişken bölgeleri N-terminal Ig2, N-terminal Ig3 ve tüm Ig7 etki alanında bulunuyordu.PmDscam hücre dışı varyantları ve transmembran etki alanı varyantları karşılıklı olarak münhasır alternatif ekleme olayları tarafından üretildi.Sitoplazmik kuyruk varyantları ekson inclusion/exclusion ile üretilmiştir.Daphnia Dscam'ın sitoplazmik kuyruğunun genomik organizasyonuna dayanarak, karides Dscam genomik lokusunun hem kuyruksuz hem de zara bağlı formları üretmek için Tip III poliadenilasyonunu nasıl kullanabileceğine dair bir model önermekteyiz.


GİRİŞ Endometriozis, üreme çağındaki kadınların %10'unu etkiler.Rahim boşluğu dışında implante edilmiş aktif endometriyal dokunun varlığı olarak tanımlanır.Endometriozisin kesin patofizyolojisi hala belirsizdir, ancak birkaç isteğe bağlı etiyolojik teori önerilmiştir.Bu kadar yaygın olmak, endometriozis için yeni bir tedavi yaygın olarak araştırılmaktadır.Endometriozisin patolojik özelliklerini ele alan son çalışmalar, oksidatif stresin (OS) üretildiği bir kısır döngü ortaya çıkarmıştır ve bu da ektopik endometriyumun implantasyonunu kolaylaştırır.Aynı zamanda, yüksek miktarda reaktif oksijen türünün üretilmesi bir OS durumunu daha da tetikler.Yazar, OS ve endometriozisi ilişkilendiren kanıtları inceledi.Bir ilişki kurduktan sonra, özellikle endometriozis hastalarında araştırılan antioksidan ajanların araştırılması, C ve E vitaminleri, melatonin, resveratrol, ksantohumol ve epigallocatechin-3-gallat dahil olmak üzere tanımlanmıştır.Gözden geçirilmiş tüm antioksidanların endometriozis üzerindeki önemli bir etkisi bildirilmiştir.Endometriozis için tedavi hedefi umut verici göründüğünden OS'nin azaltılmasını hedefleyen UZMAN OPINION.Bununla birlikte, çalışmaların çoğu ya in vitro ya da hayvan temelli olduğundan, insan denekleri üzerindeki daha ileri çalışmalar, endometriozisli hastalar üzerindeki OS azalmasının etkisini aydınlatmak için gerekli kabul edilir.


İnsan sitomegalovirüsü (CMV), granülosit-makrofaj progenitörleri (GM-Ps) gibi hematopoetik hücrelerde latent enfeksiyonlar oluşturur.Gecikme sırasında virüs, daha önce sınırlı transkripsiyonel aktivite bildirilmesine rağmen, çoğaltılmayan bir durumda tecrit edilir.Bu çalışmada, enfeksiyonun gizli aşamasında viral gen ekspresyonunu daha fazla incelemeye çalıştık.Deneysel bir gecikme modeli kullanarak, birincil insan GM-P'leri gizli bir şekilde CMV suşu Toledo ile enfekte edildi ve CMV genine özgü primerleri kullanarak ters transkripsiyon-PCR'ye tabi tutulan RNA çıkardı.Bu yaklaşımı kullanarak viral genomun UL111.5A bölgesinden transkripsiyon tespit ettik.Bu transkripsiyon ayrıca GM-P'lerde AD169 ve Towne suşları ile gizlice enfekte olarak tespit edildi ve ifadenin CMV suşu bağımsız olduğunu gösterdi.Önemli bir şekilde, sağlıklı kemik iliğinden mononükleer hücrelerde UL111.5A bölge transkriptlerini tespit ettik ve periferik kan allograft donörlerini harekete geçirdik, doğal latent enfeksiyon sırasında ifade gösterdik.Gizli bir şekilde enfekte olmuş GM-P'lerden çıkarılan RNA ile yapılan haritalama deneyleri, geçirgen hücrelerin verimli enfeksiyonu sırasında bildirilenden farklı bir ekleme desenine sahip yeni bir UL111.5A bölge transkriptinin ekspresyonunu ortaya çıkardı.Gizli enfeksiyon sırasında ifade edilen bu UL111.5A bölge transkriptinin, 139-amino-asit proteinini homoloji ile güçlü immünosupresör interlökin-10'a (IL-10) ve üretken CMV enfeksiyonu sırasında ifade edilen viral IL-10 homologuna kodlayacağı tahmin edilmektedir.Gecikme ile ilişkili bir cmvil-10 ifadesi, virüse enfeksiyonun gizli aşamasında bağışıklık tanıma ve açıklığı önleme yeteneğini verebilir.


Prematüre kromozom yoğuşması (PCC), hematolojik hastalıkları olan hastalardan ve çeşitli histolojik tiplerdeki karsinomlardan alınan dokuların doğrudan preparatlarında incelenmiştir.PCC, GTG-technique ile analiz edilen 166 malignitenin 6'sında (128 hematolojik vaka, 35 karsinom ve 3 malign efüzyon) bulundu.Kromozom analizi, her durumda S-fazı ve G1-fazı PCC'yi ortaya çıkardı; PCC frekansı, analiz edilen metafazların 1, 4 ila 8,6'sı arasında değişiyordu.In vivo hücre füzyonunu temsil eden PCC kromozomlarının, doğal olarak meydana gelen insan malignitelerinde çok nadir olmadığı ve hücre füzyonunun malign fenotipi etkileyebileceği ileri sürülmektedir.Diğer faktörlerle birlikte tümör hücre popülasyonlarının heterojenliğini de açıklayabilirler.