AMAÇ Kemik metastazı olan hastaların üç büyük, randomize çalışması son zamanlarda zoledronik asidin iskeletle ilgili olayların riskini azalttığını göstermiştir.Bu çalışmalar, bifosfonat tedavisi sırasında kemik metabolizması ve klinik sonuç arasındaki korelasyonu araştırmak için bir fırsat sağlar.N-telopeptid (Ntx) ve serum kemik alkalin fosfataz (BAP) idrar ölçümleri 1.824 bifosfonatla tedavi edilen hastalarda-1,462 zoledronik asit (doğum, 490; prostat, 411; miyelom, 210; küçük hücreli olmayan akciğer, 183; diğer, 168; ve 362;Bu keşif kohort analizi, hastaları düşük ( 50 nmol / mmol kreatinin), orta (50 ila 99 nmol / mmol kreatinin) veya yüksek (> veya = 100 nmol / mmol kreatinin) ve düşük ( 146 U / L) veya yüksek (> veya = 146 U / L) olarak grupladı.Negatif klinik sonuçlar için göreceli riskler, zaman değişkenli kovaryatlarla çoklu olay ve Cox regresyon modelleri kullanan her grup için tahmin edildi.SONUÇLAR Yüksek ve orta dereceli Ntx düzeyleri olan hastalar, düşük Ntx düzeyleri olan hastalara kıyasla iskelet komplikasyonları ve hastalık ilerlemesi riskinde 2 kat artışa sahipti (P  .001 herkes için).Her katı tümör kategorisindeki yüksek Ntx seviyeleri, çalışmada 4-6 kat artmış ölüm riski ile ilişkiliydi ve orta dereceli Ntx seviyeleri, düşük Ntx seviyelerine kıyasla 2--4 kat artmış risk (P  .001 herkes için) ile ilişkiliydi.Kemik alkali fosfataz da negatif klinik sonuçlar riski ile bazı korelasyon gösterdi.SONUÇ Kemik rezorpsiyon markeri Ntx, bifosfonat alan kemik metastazlı hastalarda değerli prognostik bilgiler sağlar.


CD28-B7 etkileşiminin naif T hücrelerinin aktivasyonundaki rolü iyi kurulmuş olsa da, T hücre belleğinin oluşumunda ve bakımında önemi iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, primer T hücre aktivasyonu ve bağışıklık hafızasında CD28-B7 etkileşimlerinin gerekliliğini inceledik.Ag-spesifik CD8 T hücre yanıtları, lenfositik koriyomenenjit virüsü (LCMV) ile akut bir enfeksiyonun ardından yabani tip (+/+) ve CD28-deficient (CD28(-/-)) fareler arasında karşılaştırıldı.Birincil yanıt sırasında, LCMV'ye özgü CD8 T hücrelerinin hem +/+ hem de CD28(-/-) farelerde önemli bir aktivasyonu ve genişlemesi vardı.Bununla birlikte, hem baskın hem de baskın LCMV CTL epitoplarına primer CD8 T hücre yanıtının büyüklüğü, CD28 (-/-) farelerinde + / + farelerle karşılaştırıldığında yaklaşık 2-3 kat daha düşüktü; CD28 aracılı kostimülasyon eksikliği, CD8 T hücre yanıtlarının daha zayıf alt baskın epitoplara tercihli olarak bastırılmasına yol açmadı.CD28(-/-) farelerde görüldüğü gibi, B7 aracılı kosimülasyonun CTLA4-Ig tedavisi ile abluka +/+ farelerde de anti-LCMV CD8 T hücre yanıtlarında 2 kat azalma ile sonuçlanmıştır.CD28/B7 etkileşimlerinin kaybı, CD8 T hücre belleğinin üretimini ve bakımını önemli ölçüde etkilemedi; CD8 T hücre belleğinin büyüklüğü, CD28(-/-) farelerinde +/+ farelere kıyasla yaklaşık 2 kat daha düşüktü.Ayrıca, CD28(-/-) farelerde, LCMV'ye özgü bellek CD8 T hücreleri vivoda normal homeostatik proliferasyon gösterdi ve ayrıca koruyucu bağışıklık sağladı.Bu nedenle, CD28 sinyallemesi, bellek CD8 T hücrelerinin proliferatif yenilenmesi ve bakımı için gerekli değildir.


Çiçek hastalığı 30 yıldan daha uzun bir süre önce yok edildi, ancak biyoterörizm konusundaki artan endişeler çiçek hastalığı ve çiçek aşısını yeniden ön plana çıkardı.Amerika Birleşik Devletleri'nde daha önce lisanslı çiçek hastalığı aşısı olan Dryvax (Wyeth Laboratories, Inc.), oldukça etkiliydi, ancak tedarik mevcut ABD nüfusunun tamamını aşılamak için yetersizdi.Ek olarak, Dryvax, farklı derecelerde virulans içeren bir vaccinia virüsü suşları havuzundan oluştuğu için şüpheli bir güvenlik profiline sahipti ve gereksiz bir kontaminasyon riski oluşturan eski bir teknik olan buzağıların derisinde yetiştirildi.Bu nedenle ABD hükümeti son zamanlarda gelişmiş bir canlı vaccinia virüsü çiçek aşısının geliştirilmesini destekledi.Bu girişim, Dryvax'ın tek bir plak arıtılmış vaccinia virüsü türevi olan ACAM2000'in (Acambis, Inc.) hücre kültüründe aseptik olarak yayılmasıyla sonuçlandı.2008 yılında bildirilen preklinik ve klinik çalışmalar, ACAM2000'in Dryvax ile karşılaştırılabilir immünojeniteye sahip olduğunu ve benzer bir olumsuz olay sıklığına neden olduğunu göstermiştir.Ayrıca, Dryvax gibi, ACAM2000 aşısı, beklenmedik bir şekilde yüksek miyokardit ve perikardit oranına neden olmak için dikkatli kalp taraması ile gösterilmiştir.ACAM2000, Ağustos 2007'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayını aldı ve Şubat 2008'de tüm çiçek aşısı için Dryvax'ın yerini aldı.Şu anda, ABD Stratejik Ulusal Stockpile için 200 milyondan fazla ACAM2000 dozu üretilmiştir.ACAM2000'in bu incelemesi, bu yeni çiçek aşısı ile ilişkili üretim, karakterizasyon, klinik denemeler ve advers olayları ele almaktadır.


Miyelodisplastik sendromun (MDS) 5q (del(5q)) alt tipindeki bozulmalı eritropoiesis, ribozomal protein küçük alt birimi 14'ü kodlayan RPS14'ün heterozigot silmesiyle ilişkilendirilmiştir.Rps14'ün koşullu inaktivasyonuna sahip fareler ürettik ve tümör baskılayıcı protein p53'e (farelerde Trp53 tarafından kodlandı) bağımlı olan ve polikromatikten ortokromatik eritroblastlara geçişte apoptoz ile karakterize olan bir eritroid farklılaşma kusuru gösterdik.Bu kusur yaşa bağlı progresif anemi, megakaryosit displazisi ve hematopoetik kök hücre (HSC) kiesans kaybı ile sonuçlandı.Nicel proteomikler tarafından değerlendirilen mutant eritroblastlar, doğuştan gelen bağışıklık sinyallemesinde yer alan proteinlerin daha yüksek seviyelerini, özellikle de heterodimerik S100 kalsiyum bağlayıcı proteinleri S100a8 ve S100a9 olarak ifade etti.S100a8 - mutant eritroblastlarda, monositlerde ve makrofajlarda ekspresyonu arttırılmış olan S100a8, rekombinant S100a8'in eklenmesinin vahşi tip eritroit hücrelerinde bir farklılaşma kusurunu indüklemek için yeterli olduğu ve S100a8 ekspresyonunun genetik inaktivasyonu, Rps Hps14-hainplo'nun eritroit farklılaşma kusurunu kurtardı.Veri bağlantımız Rps14 haploinability in del(5q) MDS, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonuna ve S100A8-S100A9 ifadesinin indüksiyonuna, p53 bağımlı eritroid farklılaşma kusuruna yol açar.


Mikrotübül (MT) sitoskeleton, hücre içi malzemelerin taşınması, hücre polaritesinin korunması ve mitozun düzenlenmesi de dahil olmak üzere hücre fonksiyonunun birçok yönü için gereklidir.Bu işlevler, birbirleriyle uyumlu çalışan, MT'leri bağlayan ve özelliklerini değiştiren MT ile ilişkili proteinler (MAP'ler) tarafından koordine edilir.Erken Drosophila embriyolarından 250'den fazla MAP tanımlamak için 1D ve 2D SAYFA ve kütle spektrometrisi ile birlikte bir MT kosedimentasyon testi kullandık.Bu yaklaşımı kullanarak izole edilmiş yeni MAP'ların hücresel işlevini analiz etmek için iki tamamlayıcı yaklaşım aldık.İlk olarak, MT organizasyonunda yer alan daha önce tanımlanmamış 21 geni tanımlayan bir RNA paraziti (RNAi) ekranı gerçekleştirdik.İkincisi, MAP'lerin putatif etkileşim ağlarını üretmek için ikili protein etkileşim verilerine dayanan bir biyoinformatik analizi üstlendik.Her iki yaklaşımı birleştirerek, hücre döngüsü düzenleme ve mitozunda potansiyel olarak önemli rollere sahip MAP komplekslerini belirledik ve onayladık.Bu nedenle bu çalışma, biyolojik olarak ilgili verilerin böyle bir multidisipliner yaklaşım kullanılarak toplanabileceğini ve birçoğu hücre bölünmesinde önemli görünen yeni MAP'leri tanımladığını göstermektedir.


Sec7 ile ilişkili guanin nükleotid değişim faktörleri (GEF'ler), GTPaz ARF'yi GTP'ye bağlı, membranla ilişkili bir forma dönüştürerek Golgi membran yüzeyinden vezikül tomurcuklanmasını başlatır.Burada, 2.2 angstrom çözünürlükte belirlenen ARF1 için bir insan GEF olan Arno'nun katalitik Sec7 homoloji alanının kristal yapısını bildiriyoruz.Sec7 etki alanı, filogenetik olarak korunmuş, farklı bir hidrofobik oluğa sahip, uzun, tamamen kalikal bir proteindir.Yapı tabanlı mutajenez, oluğu ve bitişik korunmuş bir döngüyü ARF etkileşimli yüzey olarak tanımlar.ARF1 üzerindeki Sec7 etki alanı etkileşimi siteleri daha sonra, protein ayak izi deneyleri ile, anahtar 1 ve anahtar 2 GTPaz bölgelerine eşlenerek, ARF GTPases ve Sec7 etki alanı değişim faktörleri arasındaki etkileşim için bir modele yol açmıştır.


Birçok mikroparazit, yeni konakçıları özel yaşam evreleriyle enfekte eder, parazit popülasyonunun bir alt kümesinin proliferasyondan vazgeçmesini ve iletim formlarına dönüşmesini gerektirir.İletim aşaması üretimi, enfekteliği, ev sahibi sömürüsünü ve ilaç tedavisi gibi tıbbi müdahalelerin etkisini etkiler.Parazitlerin hem epidemiyolojik hem de evrimsel zaman ölçeklerinde halk sağlığı çabalarına nasıl cevap vereceğini tahmin etmek, iletim stratejilerini anlamayı gerektirir.Bu stratejiler nadiren doğrudan gözlemlenebilir ve tipik olarak enfeksiyon dinamiklerinden çıkarılmalıdır.Sıtmayı bir vaka çalışması olarak kullanarak, gerçek iletim yatırımının bilindiği, konak içi enfeksiyon dinamikleri modeli ile oluşturulan simüle edilmiş verilere karşı iletim aşaması yatırımının çıkarımını yapmak için daha önce açıklanan yöntemleri test ediyoruz.Mevcut yöntemlerin yetersiz ve potansiyel olarak çok yanıltıcı olduğunu gösteriyoruz.Temel zorluk, farklı nesil parazitler tarafından üretilen iletim aşamalarını ayırmada yatmaktadır.Simule edilmiş verilerde çok daha iyi performans gösteren yeni bir yaklaşım geliştiriyoruz.Bu yaklaşımı tek bir Plasmodium chabaudi suşu ile enfekte farelerden elde edilen gerçek verilere uygulayarak, iletim yatırımının bazı konaklarda zaman içinde değişken yatırım için kanıtlarla sıfırdan %20'ye değiştiğini tahmin ediyoruz, ancak diğerleri değil.Bu örüntüler, konak genetiğinin ve diğer çevresel faktörlerin kontrol edildiği deneysel enfeksiyonlarda bile, parazitlerin oldukça farklı iletim yatırım kalıpları sergileyebileceğini göstermektedir.


Çeşitli vücut bölmeleri arasındaki lökosit kaçakçılığı, antijen tespitini sağlayan ve bağışıklık sisteminin hızlı ve etkili bir yanıt vermesini sağlayan önemli bir gözetim fonksiyonuna sahiptir.Günlük olarak indüklenen grup halindeki erkek farelerin tekrarlanan sosyal yenilgisi, agresif konspesifik önemli ölçüde değişmiş lökosit kaçakçılığı ile akut karşılaşmalar ve kemik iliğinde, periferik kanda ve dalakta bağışıklık hücrelerinin kademeli olarak yeniden dağıtılmasına yol açtı.Stresöre 2, 4 veya 6 günlük bir süre boyunca tekrar tekrar maruz kalma, hücre seferberliği ile ilişkiliydi ve dolaşım ve dalaktaki nötrofil ve monosit birikimi ile paralel olan kemik iliğinde miyelopoezi arttı.Kemik iliğinde ve kanda B hücrelerinin önemli ölçüde tükenmesi, bu hücre tipinin dalağına yönlendirildiğini gösteren splenik B hücrelerindeki artışla ilişkiliydi.Buna karşılık, T hücreleri bu bağışıklık bölmelerinde belirgin bir şekilde azalmıştır.CD11b+ lökositlerin (yani, monositler/makrofajlar ve nötrofiller) kemik iliğinden dalata alınması, tekrarlanan sosyal yenilgiyle bağlantılı olarak bildirilen murin dalakta fonksiyonel glukokortikoid direncinin gelişmesinde kritik bir rol oynayabilir.


BACKGROUND Dendritik hücreler (DC), bağışıklık sisteminin profesyonel antijen temsil eden hücreleridir, saf T hücrelerini oluşturmak için tam donanımlıdır ve bu nedenle kanser immünoterapisi için gerekli bileşenlerdir.YÖNTEMLER İnsan DC'nin transdüksiyon verimliliği üzerine çeşitli elementlerin (cPPT, gezi, WPRE, SIN) etkisini test ettik.İnsan ve murine DC, transdüksiyonun fenotip ve fonksiyon üzerindeki etkisini değerlendirmek için tNGFR kodlayan lentivirüslerle transdüklenmiştir.İnsan DC, antijen sunumunu test etmek için huIi80MAGE-A3 ve murine DC'yi huIi80tOVA ile kodlayan lentivirüsler ile transdüs edildi.SONUÇLAR Gezi elemanını içeren kendi kendini etkinleştiren (SIN) bir lentifiviral vektör, insan DC'sini dönüştürmede en verimlisiydi.DC'nin MOI 15'teki trip/SIN tNGFR kodlaması lentifiviral vektörlerle transdüksiyonu, canlılık, fenotip ve işlev bozulmadan, olgun DC'nin %94,6'sına (mürin) ve %88,2'sine (insan) kadar kararlı gen ekspresyonu ile sonuçlandı.İnsan huIi80MAGE-A3-dönüştürülmüş DC, MAGE-A3-spesifik CD4(+) ve CD8(+) T hücre klonlarını uyarabildi ve hem MAGE-A3-spesifik CD4(+) hem de CD8(+) T hücrelerini in vitro olarak başlatabildi.Murine huIi80tOVA-transduced DC, MHC sınıfı I ve sınıf II in vitro bağlamında OVA peptidlerini sunabildi ve in vivo'da güçlü bir OVA'ya özgü sitotoksik T lenfosit yanıtını indükledi, bu da OVA ekspresyonlu tümör hücreleri ile sonraki zorluklara karşı koruyucuydu.SONUÇLAR Mercniviral vektörler kullanılarak insan ve murin DC'de verimli gen transferi elde edilebileceğini ve bu DC'nin in vitro ve in vivo olarak antijene özgü bağışıklık tepkilerini ortaya çıkarabileceğini gösteriyoruz.Transfer vektörünün bileşimi, transdüksiyon verimliliği üzerinde büyük bir etkiye sahiptir.


Burada, besin takviyesi ve farklılaşma ajanı olarak yaygın olarak kullanılan doğal olarak oluşan bir yağ asidi olan butiratın, insan yetişkin veya fetal fibroblastlarından indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücre türevinin verimliliğini büyük ölçüde artırdığını bildiriyoruz.Geçici bütirat tedavisinden sonra, iPS hücre türetme verimliliği, retroviral veya piggyBac transpozon vektörleri kullanılarak 4 ila 5 yeniden programlama genini ifade eden 15 ila 51 kat arttırılır.Butirat stimülasyonu, KLF4 veya MYC transgenesinin yokluğunda yeniden programlama konusunda daha dikkat çekicidir (> 100- 200 kat).Butirat tedavisi, 3 veya 4 retroviral vektör veya tek bir piggyBac DNA transpozon vektörü tarafından kurulan iPS hücre çizgilerinin özelliklerini olumsuz etkilemedi.Bunlar, piggyBac veya retroviral vektörler tarafından orak hücre hastalığı olan yetişkin bir hastadan elde edilenler de dahil olmak üzere, karakterize edilen iPS hücre çizgileri, normal karyotipler ve pluripotans gösterir.Butirat stimülasyonunun altında yatan mekanizmalar hakkında bilgi edinmek için genom çapında gen ekspresyonu ve promotör DNA metilasyonu mikroarrayları ve yeniden programlama sürecinin ara aşamalarından yerleşik iPS hücreleri ve hücreleri üzerinde diğer epigenetik analizleri yaptık.Yeniden programlama sırasında 6 ila 12. günlerde, bütirat tedavisi histon H3 asetilasyonunu, promotör DNA demetilasyonunu ve aşırı ekspresyonu kısmen bütirat stimülasyonunun yerini alan DPPA2 de dahil olmak üzere endojen pluripotency ile ilişkili genlerin ekspresyonunu geliştirdi.Böylece, hücre geçirgen küçük bir molekül olarak butirat, hücresel yeniden programlamanın moleküler mekanizmalarını daha fazla araştırmak için basit bir araç sağlar.Dahası, butirat stimülasyonu, yeniden programlamaya daha dirençli olan hastalardan gelen hücreler de dahil olmak üzere çeşitli insan yetişkin somatik hücrelerini yeniden programlamak için etkili bir yöntem sağlar.


Fare ve insan somatik hücrelerinin yeniden programlanması, transkripsiyon faktörlerinin ektopik ifadesiyle, ancak düşük verimlilikle sağlanabilir.DNA metiltransferaz ve histon deasetilaz (HDAC) inhibitörlerinin yeniden programlama verimliliğini artırdığını bildiriyoruz.Özellikle, bir HDAC inhibitörü olan valproik asit (VPA), Oct4-GFP'yi muhabir olarak kullanarak yeniden programlama verimliliğini 100 kattan fazla artırır.VPA ayrıca onkogen c-Myc'in tanıtımı olmadan pluripotent kök hücrelerin verimli bir şekilde indüksiyonunu sağlar.


CONTEXT Noninvaziv ventilasyon (NIV), akut solunum yetmezliği olan hastaların popülasyonlarında endotrakeal entübasyon oranlarının daha düşük olması ile ilişkilendirilmiştir.OBEKTİF Katı organ transplantasyonu alıcılarında endotrakeal entübasyonun akut hipoksemik solunum yetmezliği ile önlenmesi için ek oksijen uygulaması kullanılarak NIV'i standart tedavi ile karşılaştırmak.Bir üniversite hastanesinin 14 yataklı, genel yoğun bakım ünitesinde yapılan tasarım ve setting prospektif randomize çalışma.Aralık 1995'ten Ekim 1997'ye kadar katı organ transplantasyonu geçiren 238 hastanın 51'i akut solunum yetmezliği nedeniyle tedavi edildi.Bunlardan 40'ı uygun ve 20'si her gruba randomize edildi.INTERVENTION Noninvaziv ventilasyon vs ek oksijen uygulaması ile standart tedavi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Çalışma sırasında herhangi bir zamanda endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon ihtiyacı, kabulde bulunmayan komplikasyonlar, ventilatör yardımı süresi, hastane kalış süresi ve yoğun bakım ünitesi mortalitesi.SONUÇLAR 2 grup çalışma girişinde benzerdi.Tedavinin ilk bir saat içinde, NIV grubunda 14 hasta (%70) ve standart tedavi grubunda 5 hasta (%25) PaO2 oranını ilham verici oksijen (FIO2) fraksiyonuna geliştirdi.Zamanla, NIV grubunda 12 hastada (%60) PaO2'den FIO2'ye sürekli bir iyileşme kaydedildi ve 5 hastada (%25) standart tedaviye randomize edildi (P = .03).NIV kullanımı, endotrakeal entübasyon oranında önemli bir azalma (%20'ye karşı %70; P = .002), ölümcül komplikasyon oranı (%20'ye karşı %50; P = .05), yoğun bakım ünitesinde hayatta kalanlar tarafından kalış süresi (ortalama [SD] gün, 5.5 [3] vs 9 [4]; P = .03) ve yoğun bakım ünitesi mortalitesinde (%20'ye karşı %50; P = .05) ile ilişkiliydi.Hastane ölüm oranı farklı değildi.Bu sonuçlar, transplantasyon programlarının, akut solunum yetmezliği olan seçilmiş transplantasyon alıcılarının tedavisinde NIV'yi dikkate alması gerektiğini göstermektedir.


Son çalışmalar, memeli gelişimi sırasında birincil cilia'nın Hedgehog (Hh) sinyallemesi için gerekli olduğunu göstermiştir.Aberrant Hh sinyallemesinin kansere yol açabileceği de bilinmektedir, ancak onkogenezde birincil silianın rolü bilinmemektedir.Cerebellar granül nöron öncülleri (GNP'ler), çocuklarda en yaygın malign beyin tümörü olan medulloblastomlara yol açabilir.GNP proliferasyonu için birincil cilium ve Hh sinyallemesi gereklidir.GNP'lerdeki birincil siliaların farelerde medulloblastoma büyümesinde bir rolü olup olmadığını sorduk.Birincil cilia'nın genetik ablasyonu, bu tümör Hh sinyallemesinin bir yukarı akım aktivatörü olan kurucu olarak aktif bir Smoothened proteini (Smo) tarafından yönlendirildiğinde medulloblastoma oluşumunu engelledi.Buna karşılık, alt akım transkripsiyon faktörü olan onkogen ailesi çinko parmak-2 (GLI2) ile ilişkili aktif bir glioma ile medulloblastoma büyümesi için cilia'nın çıkarılması gerekiyordu.Bu nedenle, primer silia, başlatıcı onkojenik olaya bağlı olarak medulloblastoma oluşumu için gereklidir veya inhibe edilir.Dikkat çekici bir şekilde, cilia'nın varlığı veya yokluğu, insan medulloblastomlarının belirli varyantları ile ilişkiliydi; birincil cilia, HH veya WNT sinyallemesinde aktivasyonu olan medulloblastomlarda bulundu, ancak diğer farklı moleküler alt gruplardaki çoğu medulloblastomda bulunmadı.Birincil silia tanı aracı olarak hizmet edebilir ve tümörigenezi mekanizması hakkında yeni bilgiler sağlayabilir.


Kollajen bağlayıcı integrin alfa(2)beta(1) için bağlayıcı siteleri bulmak için insan kollajen III'ün tüm üçlüsel etki alanını kapsayan 57 sentetik peptid seti kullanıldı.Peptitlerin birkaç integrin preparatın Mg(2+)-bağımlı bağlanmasını destekleme kapasitesi incelendi.Yabani tip entegrinler (rekombinant alfa(2) I-domain, alfa(2)beta(1) trombosit membranlarından arındırılmış ve rekombinant çözünür alfa(2)beta(1) bir alfa(2)-Fos/beta(1)-Jun heterodimer) olarak ifade edilen, ikisi GXX'GER motifleri (GROGER ve GMOGER, O'nun hidroksiprolin olduğu) ve biri GLOG'ya bitişik iki motif içeren üç peptid'e iyi bağlanmıştır.İki mutant alfa(2) I-domain test edildi: hiçbir peptid tanımayan inaktif T221A mutantı ve daha büyük bir peptid alt kümesini bağlayan kurucu aktif E318W mutantı.Aktif insan trombositlerinin GER içeren peptidlere yapışması, dinlenme trombositlerinden daha büyüktü ve HT1080 hücreleri, trombositlerle karşılaştırıldığında peptidlerin daha fazlasına iyi bağlıydı.Hücrelerin ve rekombinant proteinlerin bağlanması anti-alfa(2) monoklonal antikor 6F1 ve Mg(2+) şelasyonu ile kaldırıldı.İnsan kollajen III'teki (GROGER ve GLOGEN) iki yeni yüksek afinite integrin bağlayıcı motifi ve ara aktivite gösteren üçüncü bir motifi (GLKGEN) anlatıyoruz.Her motif daha kısa sentetik peptidler kullanılarak doğrulandı.


İyon kanalları, çeşitli çevresel ve hücre içi ipuçlarına yanıt olarak plazma zarı boyunca iyon akışını düzenlemek için klasik olarak anlaşılmaktadır.İyon kanalları hücre içi membranlarda da bir dizi fonksiyona hizmet eder.Bu kanallar geçici olarak hücre içi membranlara biyosentetik veya gizli yollarının bir fonksiyonu olarak, yani varış yerlerine doğru yönlendirilebilir.Hücre içi membran iyon kanalları da endositik yollarda bulunabilir, ya plazma zarına geri dönüştürülür ya da bozulma için lizozoma hedeflenir.Birkaç kanal hücre içi sinyal transdüksiyonuna katılır; En iyi bilinen örnek, endoplazmik retikulumdaki inositol 1,4,5-trisfosfat reseptörüdür (IP(3)R).Bazı organellar hücre içi membran kanalları, ikamet eden organellerinin iyonik homeostazı için gereklidir.Yeni keşfedilen birkaç hücre içi membran Ca(2+) kanalı aslında membran kaçakçılığında aktif rol oynamaktadır.Geçici reseptör potansiyeli (TRP) proteinleri, çeşitli doku dağılımı, hücre altı lokalizasyonu ve fizyolojik işlevleri olan Ca(2+) geçirgen kanalların bir süper ailesidir (memelide 28 üye).Vakuole bölmesine lokalize olan ata mayası TRP kanalı (TRPY1) gibi şimdiye kadar incelenen hemen hemen tüm memeli TRP kanalları da (plazma membran lokalizasyonuna ek olarak) hücre içi membranlara lokalize olduğu bulunmuştur.Birikmiş kanıtlar, hücre içi lokalize TRP kanallarının membran trafiğini, sinyal transdüksiyonunu ve veziküler iyon homeostazını düzenlemeye aktif olarak katıldığını göstermektedir.Bu inceleme, bu son çalışmaların bir özetini sunmayı amaçlamaktadır.Tartışma aynı zamanda TRP residence bölmelerinin temel membran ve elektriksel özelliklerine de genişletilecektir.


BACKGROUND Interleukin (IL)-12, T-helper (Th) 1 yanıtlarını uyararak güçlü bir proinflamatuar etki gösterir.Bu etkinin öncelikle STAT4'ün aktivasyonu ve daha sonra interferon (IFN)-gamma üretimi yoluyla aracılık ettiğine inanılmaktadır.Yöntemler ve Sonuçlar- Kardiyak miyozin immunizasyonu ile indüklenen murin deneysel otoimmün miyokardit (EAM) gelişiminde IL-12 reseptörünün (IL-12R) sinyallenmesinin rolünü inceledik.Hem IL-12Rbeta1-deficient fareler hem de STAT4-deficient fareler miyokardit indüksiyonuna karşı dirençliydi.Eksojen IL-12 ile tedavi, hastalığı şiddetlendirir.IL-12'nin hastalık teşvik edici aktivitesi için IFN-gamma'nın gerekli olup olmadığını sorguladık.Aksine, IFN-gamma'nın EAM'ı bastırdığını gördük.IFN-gamma eksikliği, bir antikorla tükenme veya genetik bir eksiklik nedeniyle miyokarditleri şiddetlendirmiştir.Kardiyak miyozin ile aşılanan IFN-gamma-yoksul farelerden gelen haplar hücreselliği artırdı; daha fazla sayıda CD3+, CD4+, CD8+ ve IL-2 üreten hücreler; ve in vitro stimülasyon üzerinde sitokin üretme yeteneği arttı.Rekombinant IFN-gamma ile farelerin tedavisi miyokardit gelişimini bastırdı.IL-12/IL-12R/STAT4 sinyallemesi EAM gelişimini teşvik eder.Buna karşılık, IFN-gamma koruyucu bir rol oynar.IFN-gamma'nın hastalık sınırlayıcı etkileri, aktif T lenfositlerinin genişlemesini kontrol etme yeteneği ile açıklanabilir.


Epstein-Barr virüsü (EBV), bir dizi B hücre kanseri ve lenfoproliferatif bozukluklarla bağlantılı yaygın bir insan herpesvirüsüdür.Gizli enfeksiyon sırasında EBV, 25 viral ön mikroRNA'yı (miRNA'lar) ifade eder ve potansiyel olarak viral onkogenezde rol oynayan miR-155 ve miR-21 gibi spesifik konak miRNA'larının ekspresyonunu indükler.Bugüne kadar, sadece sınırlı sayıda EBV miRNA hedefi tanımlanmıştır; bu nedenle, EBV miRNA'ların viral patogenez ve / veya lenfomagenezdeki rolü iyi tanımlanmamıştır.Burada, EBV suşu B95-8 enfekte lenfoblastoid hücre hatlarındaki (LCL'ler) viral ve hücresel miRNA targetome'u kapsamlı bir şekilde incelemek için derin dizileme ve hesaplama analizi ile birleştirilmiş fotoaktivabl ribonükleozit-geliştirilmiş çapraz bağlama ve immünopresipasyon (PAR-CLIP) kullandık.3,492 hücresel 3'UTR'de 7,827 miRNA-etkileşim bölgesi tespit ettik.Bu sitelerin 531'i viral miRNA'lara tohum eşleşmeleri içeriyordu.24 PAR-CLIP tanımlı miRNA:3'UTR etkileşimleri muhabir tahlilleri ile doğrulandı.Sonuçlarımız, EBV miRNA'ların gizli enfeksiyon sırasında ağırlıklı olarak hücresel transkriptleri hedeflediğini ve böylece konak ortamını manipüle ettiğini ortaya koymaktadır.Ayrıca, EBV miRNA'ların hedefleri, doğuştan gelen bağışıklık, hücre hayatta kalma ve hücre proliferasyonu da dahil olmak üzere viral enfeksiyonla doğrudan ilgili çoklu hücresel süreçlerde yer almaktadır.Son olarak, miR-17/92 kümesinden mik-düzenlenmiş konak miRNA'larının gizli viral gen ekspresyonunu düzenleyebildiğine dair kanıtlar sunuyoruz.EBV ile enfekte olmuş B hücrelerindeki miRNA targetomunun bu kapsamlı araştırması, EBV ile kodlanmış miRNA'ların işlevlerini tanımlamaya ve potansiyel olarak EBV ile ilişkili maligniteler için yeni terapötik hedefleri belirlemeye yönelik önemli bir adımı temsil etmektedir.


Mitokondriyal genomdaki mutasyonlar ve silmeler (mtDNA) ve nükleer genomun istikrarsızlığı, birden fazla insan hastalığında rol oynar.Burada, Saccharomyces cerevisiae'de, mtDNA'nın kaybının, hücre döngüsü tutuklama ve seçim süreciyle, hücre krizi olarak tanımladığımız nükleer genom dengesizliğine yol açtığını bildiriyoruz.Bu kriz solunumun yokluğuyla aracılık etmez, bunun yerine mitokondriyal membran potansiyelinin azalmasıyla ilişkilidir.Bu krizden geçen hücrelerin analizi, normal mitokondriyal fonksiyon gerektiren demir-sülfur küme (ISC) biyogenezinde bir kusur tespit etti.Mitokondriyal olmayan ISC protein biyogenezinin düşük düzenlenmesinin, bozulmamış mitokondriyal fonksiyona sahip hücrelerde artan genomik kararsızlığa neden olmak için yeterli olduğunu bulduk.Bu sonuçlar, mitokondriyal disfonksiyonun, nükleer genom bütünlüğünün korunması için gerekli olan ISC içeren protein(ler) üretimini inhibe ederek nükleer genom kararsızlığını uyardığını göstermektedir.Bu makalenin bir video özeti için, çevrimiçi Ek Veriler ile mevcut olan PaperFlick dosyasına bakın.


S evresi boyunca, tüm genom tam olarak çoğaltılmalıdır, DNA'nın hiçbir bölümü çoğaltılmamış olarak bırakılmamalıdır.Burada, replikasyon çatallarının geri dönüşümsüz durması nedeniyle replikasyonun başarısız olma olasılığını tanımlamak için basit bir matematiksel model geliştiriyoruz.Tam genom replikasyonunun olasılığının en üst düzeye çıkarıldığını gösteriyoruz, eğer replikasyon kökenleri eşit aralıklıysa, en büyük orijinler arası mesafeler en aza indirilir ve en son kökenler kromozom uçlarına yakın konumlandırılır.Maya Saccharomyces cerevisiae genomundaki menşe konumlarının her üç tahmine de uygun olduğunu ve böylece replikasyon çatalları durursa tam replikasyon olasılığını en üst düzeye çıkardığını gösteriyoruz.Diğer dört mayadaki köken pozisyonları-Kluyveromyces lactis, Lachancea kluyveri, Lachancea valtii ve Schizosaccharomyces pombe- de bu tahminlere uygundur.Kromozom iç kısımlarındakilerle kromozom uçlarındaki başarısızlık oranlarının eşitlenmesi, deneysel tahminlerle tutarlı olan 5  10(-8) nükleotid çatal durak hızı başına ortalama verir.Bu değeri teorik tahminlerimizde kullanmak, çoğaltma kökenli nakavt deneylerinden elde edilen verilerle tutarlı replikasyon başarısızlık oranları verir.Teorimiz ayrıca, memelilerinki gibi önemli ölçüde daha büyük genomların genom çapında replikasyon başarısızlığı olasılığının çok daha yüksek olacağını ve bu nedenle muhtemelen ek telafi edici mekanizmalar gerektireceğini tahmin ediyor.


Kromatin inert bir yapı değil, daha ziyade DNA'nın birçok kullanımını düzenlemek için dış ipuçlarına cevap verebilen öğretici bir DNA iskelesidir.Kromatinin bu düzenlemede önemli bir rol oynayan bir temel bileşeni histonların değiştirilmesidir.Bu değişikliklerin sürekli büyüyen bir listesi var ve eylemlerinin karmaşıklığı daha yeni anlaşılmaya başlıyor.Bununla birlikte, histon modifikasyonlarının DNA'nın manipülasyonu ve ifadesinde yer alan çoğu biyolojik süreçte temel rol oynadığı açıktır.Burada, bilinen histon modifikasyonlarını tanımlıyoruz, genomik olarak nerede bulunduklarını tanımlıyoruz ve fonksiyonel sonuçlarından bazılarını tartışıyoruz, çoğunlukla karakterizasyonun çoğunluğunun gerçekleştiği transkripsiyona odaklanıyoruz.


Hücresel yeniden programlama sırasında, hücrelerin sadece küçük bir kısmı indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) dönüşür.Yeniden programlama sırasında gen ekspresyonunun önceki analizleri, yeniden programlama olaylarının tek hücre düzeyinde tanımlanmasını engelleyen hücre popülasyonlarına dayanıyordu.Yeniden programlama işlemi sırasında çeşitli aşamalarda tek hücrelerdeki 48 geni profillemek için iki gen ifade teknolojisi kullandık.Erken evrelerin analizi, geç evrelerin aksine hücreler arasındaki gen ekspresyonunda önemli bir varyasyon olduğunu ortaya koydu.Esrrb, Utf1, Lin28 ve Dppa2'nin ifadesi, hücrelerin daha önce önerilen yeniden programlama belirteçlerinin Fbxo15, Fgf4 ve Oct4 ifadesinden ziyade iPSC'lere ilerlemesi için daha iyi bir öngörücüdür.Yeniden programlamanın erken döneminde Stokastik gen ekspresyonu, bir gen ekspresyon hiyerarşisindeki yukarı akım faktörü olan Sox2 ile geç hiyerarşik bir faz takip eder.Son olarak, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc ve Nanog içermeyen geç fazdan türetilen aşağı akış faktörleri pluripotency devresini aktive edebilir.


Hasarlı dokunun yeniden damarlanmasını teşvik etmek için epikardiyuma infarkted kardiyak doku bölgeleri üzerinde anjiyojenik yamalar yerleştirmek için teknikler geliştirdik.Bu deneyler iskele tabanlı 3D insan dermal fibroblast kültürünü (3DFC) epikardiyal yama olarak kullandı.3DFC, anjiyojenik büyüme faktörlerini salgılayan ve daha önce anjiyojenik aktiviteyi uyardığı gösterilen uygulanabilir hücreler içerir.Test edilen hipotez, uygulanabilir bir 3DFC kardiyak yamasının, infarkt edilmiş kardiyak dokunun bir alanı içinde anjiyojenik bir yanıtı uyaracağıydı.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Sol anterior inen koroner arterin bir dalının koroner tıkanması, şiddetli kombine immün yetmezlikli farelerde termal ligasyon ile gerçekleştirildi.Uygulanabilir hücrelere sahip veya olmayan 3DFC'ler hasarlı bölgeye boyutlandırılmış, doku yaralanması bölgesinde epikardiyum üzerine çoğaltılmış farelere implante edilmiş ve infarkt cerrahisi alan ancak implant olmayan hayvanlarla karşılaştırıldığında.Ameliyattan 14 ve 30 gün sonra kalpler açığa çıktı ve fotoğraflandı ve histoloji ve sitokimya için doku örnekleri hazırlandı.Ameliyattan 14 ve 30 gün sonra, uygun 3DFC alan hasarlı miyokard, cansız ve tedavi edilmemiş kontrol gruplarına göre önemli ölçüde daha büyük bir anjiyojenik yanıt (arterioller, venüller ve kılcal damarlar dahil) sergiledi.Bu hayvan modelinde, uygulanabilir 3DFC, kardiyak enfarktüsün bir bölgesindeki anjiogenezi uyarır ve hasarlı dokuda bir onarım tepkisini artırabilir.Bu nedenle, 3DFC için potansiyel bir kullanım, enfarktüsün zarar verdiği miyokard dokusunun onarımıdır.


PURPOSE Glokom, küresel geri dönüşümsüz körlüğün önde gelen nedenidir.Küresel glokom prevalansı ile ilgili mevcut tahminler güncel değildir ve esas olarak Avrupa soy popülasyonlarına odaklanmıştır.Birincil açık açılı glokom (POAG) ve birincil açılı kapanma glokomunun (PACG) küresel prevalansını sistematik olarak inceledik ve 2020 ve 2040'ta etkilenen insan sayısını tahmin ettik.DESIGN Sistematik inceleme ve meta-analiz.50 nüfus temelli çalışmadan elde edilen veriler (140.496 kişi arasında 3770 POAG vakası, 112 398 kişi arasında 786 PACG vakası).YÖNTEMLER 25 Mart 2013'e kadar yayınlanan glokom prevalansı ile ilgili nüfus temelli çalışmalar için PubMed, Medline ve Web of Science'ı araştırdık.Hiyerarşik Bayesian yaklaşımı, 40-80 yaş arasındaki nüfusun havuzlu glokom prevalansını ve %95 güvenilir aralıkları (CrIs) tahmin etmek için kullanılmıştır.Glokomun projeksiyonları Birleşmiş Milletler Dünya Nüfus Tahminleri'ne göre tahmin edilmiştir.POAG prevalansı ile ilgili faktörler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için Bayesian meta-gerileme modelleri gerçekleştirildi.Glokom vakalarının prevalansı ve projeksiyon numaraları.SONUÇLAR 40-80 yaş arası nüfus için glokomun küresel prevalansı %3.54'tür (%95 CRI, 2.09-5.82).POAG prevalansı Afrika'da en yüksektir (%4.20; %95 CRI, 2.08-7.35) ve PACG prevalansı Asya'da en yüksektir (%1.09; %95 CRI, 0.43-2.32).2013 yılında, dünya çapında glokomu olan (40-80 yaş arası) insan sayısının 64,3 milyon olduğu, 2020 yılında 76,0 milyona ve 2040 yılında 111.8 milyona yükseldiği tahmin edilmektedir.Bayesian meta-gerileme modelinde, erkeklerin POAG'ya sahip olma olasılığı kadınlardan daha yüksekti (ods oranı [OR], 1.36; 95% CrI, 1.23-1.52) ve yaş, cinsiyet, yerleşim tipi, yanıt oranı ve çalışma yılı için uyum sağladıktan sonra, Afrika kökenli insanların, Avrupa kökenli insanlardan (OR, 2.80; 95% CrI, 1.83-4.06) daha fazla POAG'ya sahip olma olasılığı daha yüksekti.Dünya çapında glokomu olan kişilerin sayısı 2040 yılında 111.8 milyona yükselecek ve Asya ve Afrika'da yaşayan insanları orantısız bir şekilde etkileyecektir.Bu tahminler glokom tarama, tedavi ve ilgili halk sağlığı stratejilerinin tasarımlarına rehberlik etmede önemlidir.


İnsan ve simya immün yetmezlik virüsü (HIV ve SIV), bağırsakta bol miktarda bulunan bir hücre tipi olan aktif hafıza CD4(+) T hücrelerinde en iyi şekilde çoğalır.Rhesus maymunlarının SIV enfeksiyonu, periferik lenfoid dokularda bu tür değişikliklerden önce, enfeksiyondan sonraki günlerde bağırsaktaki CD4 + T hücrelerinin derin ve seçici tükenmesiyle sonuçlandı.Bağırsaktaki CD4+ T hücrelerinin kaybı, bu bölgede çok sayıda mononükleer hücrenin verimli enfeksiyonu ile çakıştı.Bağırsak, SIV replikasyonu ve erken SIV enfeksiyonunda CD4 + T hücre kaybının ana bölgesi için önemli bir hedef gibi görünmektedir.


Oligomerik peptid-MHC (pMHC) komplekslerinin hücre yüzeyine bağlanması, hücre-hücre arayüzlerinde TCR-pMHC etkileşimlerine yaklaşık olarak düşünülebilir.Bu çalışmada, streptavidin bazlı pMHC oligomerlerinin (tetramerlerin) denge bağını ve 2C-TCR transgenik farelerden CD8(pos) T hücrelerinden ve bu TCR'nin 2C TCR'sini veya yüksek afinite mutantını (m33) ifade eden T hücresi hibridomlarından ayrışma kinetiklerini analiz ettik.Sonuçlarımız, tetramerlerin hücre yüzeyi TCR'sine (hücre yüzeyi reseptörlerinin sadece% 10-30'unu bağlayan) yakın gelmediğini, kısmen tetramer lekeli hücrelerden kaynaklanan dissosiyatif kayıplar nedeniyle, genellikle afinite değerlerinin (K(D)) türetilmesinde varsayıldığı gibi göstermektedir.Kinetik bir model tarafından yönlendirilen oligomer ayrışma hızı ve denge sabitlerinin sadece monovalent çağrışım ve ayrışma oranlarına (k(off) ve k(on)) değil, aynı zamanda çok değerli bir çağrışım oranı () ve TCR hücre-yüzey yoğunluğuna bağlı olduğu görülmüştür.Sonuçlarımız, ayrışma oranlarının, bazı T hücre yanıtlarında son zamanlarda açıklanan şaşırtıcı derecede yüksek tetramer-negatif, işlevsel olarak yetkin T hücrelerinin yüksek frekansını açıklayabileceğini göstermektedir.


Periferik kan monositleri, endotelyuma yapışma, subendotelyal alana göç etme ve lipoproteinleri makrofaj / köpük hücreleri haline getirmede aterogenez sırasında rol oynar.Periferik kan monosit özelliklerinin insan hiperlipidemisinde yaş/seks/sigara durumu eşleştirilmiş hasta ve kontrol çiftlerinde değişip değişmediğini değerlendirdik.Hiperkolesterolaemik hastalardan monositler, kontrollerin aksine, agonist N-formil-metiyonil-leucyl-fenilalanin tarafından, kemokineziye göre uyarılmaya daha duyarlıydı (uyarım indeksi 1.48 +C 0.17 vs 1.10 +C 0.14), kemotaxis (4.05 +/- 0.55 vs. 2.72/A/C/ 0.24) ve porine a monoor/apandezyon a.Hastaların adhezyon glikoprotein CD11b/CD18'in monosit toplam yüzey ekspresyonu (36.0 +7.1'e karşı 37.5 +7.1), ancak CD11c/CD18 (31.4 +3.4 +6.8) değil; Bununla birlikte, hiperlipidemideki monositler daha büyüktü (9.15 +/ 0.11 mikron vs. 8.98 +/ 0.11 mikron) CD11b/CD18'in yoğunluğu değiştirilmedi.Veriler, dolaşımdaki monositlerin hiperkolesterolemide işlevsel olarak farklı olduğunu göstermektedir.Bu, monositlerin hiperkolesterolemiye bağlı aterogenezde artan katılımını açıklayabilir.


Çeşitli organlardaki yetişkin somatik kök hücreler homeostatik doku yenilenmesini korur ve plastisiteyi arttırır.İlk keşfinden bu yana, elli yıl önce, yetişkin nörogenez ve sinirsel kök hücrelerin araştırılması, nörobilim, gelişimsel biyoloji ve rejeneratif tıbbın birçok yönünü önemli ölçüde etkileyen yerleşik ve genişleyen bir alana yol açmıştır.Burada son gelişmeleri gözden geçiriyoruz ve diğer somatik kök hücreler için de geçerli olan yetişkin memeli nöral kök hücrelerle ilgili sorulara odaklanıyoruz.Alanı yetişkin nöral kök hücreleri daha iyi anlamak ve sonuçta insan sağlığını iyileştirmek için bu ilkeleri uygulamak için yönlendiren gelişmekte olan konuları daha da tartışıyoruz.


Sert kan basıncı (BP) kontrolünün kronik böbrek hastalığı (CKD) olan hipertansif hastaların yönetimi için önemli olduğu bildirildi.Bu kesitsel çalışmanın amacı, ambulatuvar BP ve kalp hızı (HR) profili, merkezi hemodinamik ve arteriyel sertlik değişkenlerinin, CKD'li 25 ardışık hastaneye yatırılmış hipertansif hastada gözlenen böbrek fonksiyon parametreleri (ürin albümin atılım oranı [UACR] ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] ile yakından ilişkili olup olmadığını incelemekti.UACR ve 24 saat, gündüz ve gece ambulatuvar sistolik BP arasında önemli olumlu ilişkiler vardı.Buna ek olarak, UACR ile 24 saat ve gündüz HR değişkenliği arasında önemli olumsuz ilişkiler vardı.Dolaşımdaki B-tipi natriüretik peptid seviyesi ve hemoglobin A1c de UACR ile olumlu ilişkiliydi.EGFR ile ilgili olarak, 24 saat ve gece HR değişkenliği eGFR ile pozitif ilişkili olmasına rağmen, dolaşımdaki pentosidin ve gece HR'nin eGFR ile olumsuz bir ilişkisi vardı.Öte yandan, merkezi hemodinamik ve arter sertliği böbrek fonksiyon parametreleri ile önemli bir ilişki göstermemiştir.Bu sonuçlar, ambulatuvar BP ve HR profilinin renal fonksiyon bozulması ile yakından modüle edildiğini göstermektedir.CKD'li hipertansif hastalarda ambulatuvar BP ile HR profili ve böbrek fonksiyon parametreleri arasındaki nedensel ilişkiyi araştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.


OBJEKTİF Islet-reaktif CD8(+) T-hücreleri NOD faresinde tip 1 diyabetin patogenezinde önemli bir rol oynar.Baskın T-hücresi özellikleri zamanla değişir, ancak tip 1 diyabetik hastalarda klinik tanı ve insülin tedavisinden sonra da benzer kaymaların meydana gelip gelmediği bilinmemektedir.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ Yakın zamanda doğrulanmış bir adale özgü CD8(+) T-hücre gama-interferon enzim bağlantılı immunospot (ISL8Spot) testinden yararlanarak preproinsulin (PPI), GAD, insülinoma-ilişkili protein 2 (IA-2) ve adale özgü glikoz-6-fosfataz katalitik subunit ilişkili protein (IGRP) episteSONUÇLAR CD8(+) T-hücresi reaktiviteleri takipte daha az sıklıktaydı, çünkü tip 1 diyabet tanısında yanıtların %28,6'sı pozitif çıktı, 11 aylık bir medyandan sonra %13,2 idi (P = 0.003).GAD ve IA-2 otoantikor (aAb) titerleri vakaların %75'inde değişmemişken, ISL8Spot tarafından PPI ve/veya GAD epitoplarına yanıt veren hastaların fraksiyonu 60-67'den %20'ye düşmüştür (P  0.02).Daha önce baskın olan IA-2 (206-214) ve IGRP (265-273) peptidleri yeni hedef alındı, böylece immünodominant epitoplar haline geldi.CONCLUUSIONS CD8(+) T-hücresi yanıtlarının hem sıklık hem de immünodominans olarak kaymaları, aAb titrelerindeki değişikliklerden daha hızlı gerçekleşir.Bu farklı kinetikler T-hücresi ve aAb ölçümleri için tamamlayıcı klinik uygulamalar önerebilir.


Ökaryotlardaki ribozomal alt birimlerin montajı, şimdiye kadar çoğunlukla mayada incelenen karmaşık, çok adımlı bir süreçtir.S. cerevisiae'de, 40S ve 60S ribozomal alt birimlerin sıralı montajı için ribozomal proteinler ve trans-etkileyici faktörler dahil olmak üzere 200'den fazla faktör gereklidir.Bugüne kadar, bu maya ribozom sentez faktörlerinin sadece birkaç insan homologu karakterize edilmiştir.Burada, insan hücrelerindeki ribozomal alt birim biyogenezine 464 aday faktörün katkısını analiz etmek için sistematik bir RNA paraziti (RNAi) yaklaşımı kullandık.Ekran, muhabir olarak indüklenebilir, floresan ribozomal proteinler kullanarak görsel okumalara dayanıyordu.Denetimli makine öğrenme tekniklerini kullanarak bilgisayar tabanlı görüntü analizi yaparak, 153 insan proteininin ribozom sentezine fonksiyonel bir bağlantı için kanıt elde ettik.Verilerimiz ribozom montajının temel özelliklerinin mayadan insana korunduğunu gösteriyor, ancak farklılıklar örneğin 60S alt birim ihracatına göre var.Beklenmedik bir şekilde, RNAi ekranımız, insan hücrelerindeki 60S alt birimlerinin nükleer ihracatında ihracat reseptörü Exportin 5 (Exp5) için bir gereklilik ortaya çıkardı.Exp5'in, bilinen 60S exportin Crm1 gibi, RanGTP'ye bağlı bir şekilde 60S öncesi parçacıklara bağlandığını gösteriyoruz.Exp5 veya Crm1 fonksiyonu ile etkileşim, hem insan hücrelerinde hem de kurbağa oositlerinde 60S ihracatını engellerken, 40S ihracatı yalnızca Crm1 inhibisyonu üzerine tehlikeye girer.Bu nedenle, 60S alt birim ihracat, omurgalı hücrelerde en az iki RanGTP bağlayıcı ihracata bağlıdır.


Anofeles sivrisineklerinin ve Plasmodium falciparum parazitlerinin mevsimsel dinamikleri ve mekansal dağılımları, Kenya kıyılarındaki Malindi, Kilifi ve Kwale İlçelerindeki 30 köyde bir yıl boyunca incelenmiştir.Anofeline sivrisinekler her iki ayda bir ev içinde örneklendi ve entomolojik anket sonunda yerel okul çocuklarında sıtma parazit prevalansı belirlendi.Toplam 5,476 Anopheles gambiae s.l.ve 3,461 An.Funestus toplandı.An'daki türler.Bir polimeraz zincir reaksiyonu ile tanımlanan gambiae kompleksi, %81.9 An içeriyordu.gambiae s.s., 12.8% An.arabiensis ve % 5.3 % An.Merus.Anopheles gambiae s.s., P. falciparum'un bir bütün olarak kıyı boyunca iletilmesine en çok katkıda bulunurken, An.Funestus, Kwale Bölgesi'ndeki tüm iletimlerin %50'sinden fazlasını oluşturdu.İletim yoğunluğunun geniş mekansal heterojenliği (yılda kişi başına  1 ila 120 enfektif ısırık) parazit prevalansında buna bağlı olarak büyük ve önemli ölçüde ilişkili varyasyonlarla sonuçlandı (aralık = 38-83%).Sıtma prevalansı %38 ile %70 arasında olan sitelerin %32'sinde yılda kişi başına beşten az entomolojik aşılama oranı (EIR) vardı.Anopheles gambiae s.l.ve An.Kwale'deki funestus yoğunlukları yağışlardan önemli ölçüde etkilenmedi.Bununla birlikte, her ikisi de sırasıyla Malindi ve Kilifi Bölgelerinde bir ve üç ay önce yağışlarla olumlu bir şekilde ilişkiliydi.Sivrisinek popülasyonları ve yağış arasındaki ilişkideki bu beklenmedik varyasyonlar, her bölgedeki baskın su habitatlarında çevresel heterojenliği göstermektedir.Önemli bir sonuç, EIR'ler ve prevalans arasındaki son derece doğrusal olmayan ilişkinin, yüksek prevalansın tutarlı modelinin, entomolojik anketlerle ölçülen iletim yoğunluğundaki önemli farklılıklarla yönetilebileceğini göstermesidir.Bölge düzeyindeki entomolojik parametrelerin alan bazlı tahmini, bu çalışmada iletim yoğunluğunun hassas bir göstergesini sağlamaz.


Fanconi anemisi (FA), kemik iliği (BM) yetmezliği, miyelodisplazi (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) ile ilişkili genetik bir durumdur.Hipoplastik veya aplastik anemili (n = 20), MDS (n = 18), AML (n = 11) veya BM anormalliği olmayan (n = 8) 57 FA hastasını inceledik.BM örnekleri karyotip, eşleştirilmiş fibroblastlara göre yüksek yoğunluklu DNA dizileri ve seçilen onkogen dizilimi ile analiz edildi.MDS/AML'de 1q+ (%44,8), 3q+ (%41,4), -7/7q (%17,2) ve 11q- (%13,8) olmak üzere spesifik bir kromozomal anormallik örneği bulunmuştur.Ayrıca, şifreli RUNX1/AML1 lezyonları (translokasyonlar, silmeler veya mutasyonlar) ilk kez FA'da (%20.7) gözlenmiştir.NRAS, FLT3-ITD, MLL-PTD, ERG amplifikasyonu ve ZFP36L2-PRDM16 translokasyonunun nadir mutasyonları, ancak TP53, TET2, CBL, NPM1 ve CEBP mutasyonları bulunmadı.Sık homozigozite bölgeleri somatik kopya-nötr heterozigozite kaybı ile değil, konsanguinite ile ilişkiliydi ve homolog rekombinasyonun FA'da yaygın bir ilerleme mekanizması olmadığını düşündürdü.Önemli olarak, RUNX1 ve diğer kromozomal/genomik lezyonlar, her aşamada bulunan 1q+ hariç, MDS/AML aşamalarında bulundu.Bu veriler, FA hastalarında evreleme ve terapötik yönetimin ve ayrıca genomik istikrarsızlık ve BM başarısızlığının arka planında klonal evrim ve onkogenez mekanizmalarını analiz etmenin etkilerine sahiptir.


Lipid salları, birkaç önemli hücresel süreç için bir platform olarak hareket eden yarı kararlı "adalar" oluşturması önerilen fosfolipid çift katmanının mikrodomainleridir; sal-resident proteinlerinin başlıca sınıfları sinyal proteinleri ve glikosilfosfatidilinositol (GPI)-anchored proteinleri içerir.Lipit salları ile ilgili proteomik çalışmalar ağırlıklı olarak memeli hücre hatlarında ve tek hücreli organizmalarda gerçekleştirilmiştir.İyi tanımlanmış bir gelişim profiline sahip model organizma olan nematod Caenorhabditis elegans, karmaşık bir gelişimsel bağlamda bu alt hücre lokalinin incelenmesi için idealdir.C. elegans'ın lipit sal proteomunun bir çalışması burada sunulmaktadır.JeLC-MS/MS kullanılarak lipit sal fraksiyonundan toplam 44 protein tespit edildi ve bunların 40'ının tahmin edilen fonksiyonların analizinden sonra muhtemel sal proteinleri olduğu belirlendi.GPI-anchoring proteinlerinin tahmini, 21'in bu şekilde potansiyel olarak değiştirildiği, ikisinin deneysel olarak GPI-anchored olduğu doğrulandı.Bu çalışma, C. elegans'taki lipit sal proteomunun ilk bildirilen çalışmasıdır.Sonuçlar, çok sayıda GPI-anchored proteini de dahil olmak üzere sal proteinlerinin nematod içinde çeşitli potansiyel olarak önemli rollere sahip olabileceğini ve umarım C. elegans'ın lipid sallarının çalışması için yararlı bir model haline gelmesine yol açacağını göstermektedir.


AMAÇ Bu çalışmanın amacı, yerel bölgemizde toplum tarafından edinilen metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonlarının coğrafi büyüme kalıplarına bakmak ve belirli coğrafi bölgelerin artmış risk altında olup olmadığını belirlemektir.YÖNTEMLER Kurum Sonrası İnceleme Kurulu onayı (132603-3), Ocak 2004'ten Aralık 2008'e kadar tek bir pediatrik cerrahi uygulama ile apsenin kesi ve drenajına maruz kalan 614 hastadan retrospektif bir çizelge incelemesi yapıldı.Ayrıca, Ocak 2000'den Aralık 2003'e kadar bir apsenin kesi ve drenajına maruz kalan 195 hastadan daha önce yayınlanan veriler gözden geçirildi.İnsizyon ve drenaj geçiren pediatrik popülasyonda bulunan en yaygın kültüre sahip organizma S aureus (n = 388) idi ve bunların 258'i (%66) metisilin dirençliydi.Bu, 2000'den 2003'e kadar tanımlanan MRSA kültürlerinin oranından %21'lik bir artıştır.Coğrafi bilgi sistemi uzay-zaman analizi, 14 MRSA vakasından oluşan bir kümenin 2000 ve 2003 yılları arasında 1.44 km yarıçapında bulunduğunu ve her biri coğrafi bilgi sistemi mekansal analizi (P değeri = .001) kullanılarak 8 yıllık zaman aralığında 3 ayrı şehirde 20 MRSA enfeksiyon vakasından oluşan 5 ayrı kümenin tespit edildiğini göstermiştir.SONUÇ Metisilin dirençli S aureus, şimdi yerel bölgemizdeki pediatrik popülasyonda kesi ve drenaj gerektiren toplum kaynaklı apse kültürlerinden izole edilmiş en yaygın organizma haline gelmiştir.MRSA enfeksiyonlarının önemli kümelenmesi, coğrafi bölgemizdeki birkaç farklı şehirde ortaya çıkmıştır.


HP1, Drosophila'da önemli bir heterokromatin-ilişkili proteindir.HP1, heterokromatin ile yanlış lokalize olan ve en az iki heterokromatik genin normal ifadesi için gerekli olan ökromatik genlerin susturulması üzerinde doza bağlı etkilere sahiptir.HP1 in vivoda fosforile edilir ve HP1 hiperfosforilasyon geliştirme sırasında heterokromatin montajı ile ilişkilidir.Bu çalışmanın amacı, HP1 fosforilasyonunun HP1'in biyolojik aktivitesini ve biyokimyasal özelliklerini değiştirip değiştirmediğini test etmekti.HP1 fosforilasyonun vivodaki yerlerini ve fosforilasyonun HP1'in herhangi bir biyokimyasal özelliğini etkileyip etkilemediğini belirlemek için, rekombinant bir baculovirüs vektörü kullanarak lepidopteran kültürlü hücrelerde Drosophila HP1'i ifade ettik.Fosfopeptitler, matriks destekli lazer desorpsiyon iyonizasyonu / uçuş kütlesi spektroskopisinin süresi ile tanımlandı; Bu peptidler kazein kinaz II, protein tirozin kinaz ve PIM-1 kinaz için hedef bölgeler içerir.Bakteriyel (fosforile edilmemiş) ve lepidopteran (fosforile edilmiş) hücrelerden arındırılmış HP1, benzer ikincil yapıya sahiptir.Fosforilasyonun HP1 öz-bağımlılığı üzerinde hiçbir etkisi yoktur, ancak fosforilasyonun HP1-bağımlı etkileşimleri diferansiyel olarak düzenleyebileceğini öne süren HP1'in DNA bağlanma özelliklerini değiştirir.Konsensüs protein kinaz motiflerinde serine-alanine ve serine-glutamat ikameleri, transgenik sineklerde mutant HP1'in susturucu aktivitesinin azalmasına veya kaybolmasına neden oldu.Bu sonuçlar, dinamik fosforilasyon/defosforilasyonun heterokromatik susturmada HP1 aktivitesini düzenlediğini göstermektedir.


Mitokondrinin belirleyici bir özelliği, annesel miras tarzlarıdır.Bununla birlikte, spermden teslim edilen babasal mitokondrinin erken memeli embriyolarından elimine edildiği hücresel mekanizma hakkında çok az şey anlaşılmaktadır.Otofaji nematodlara dahil edilmiştir, ancak bu mekanizmanın memelilerde korunup korunmadığı tartışmalıdır.Burada, kültürlü fare fibroblastlarının ve implantasyon öncesi embriyoların mitokondriyi ortadan kaldırmak için ortak bir yol kullandıklarını gösteriyoruz.Her iki durumda da mitofaji kullanılır, bu durumda mitokondri otofagozomlar tarafından tecrit edilir ve bozulma için lizozomlara teslim edilir.E3 ubiquitin ligases PARKIN ve MUL1, baba mitokondrisinin ortadan kaldırılmasında gereksiz roller oynamaktadır.İşlem baba mitokondrisinin depolarizasyonu ile ilişkilidir ve ek olarak mitokondriyal dış membran proteini FIS1, otofaji adaptörü P62 ve PINK1 kinazını gerektirir.Sonuçlarımız, mitokondrinin katı annesel iletiminin mitofajiye bağlı olduğunu ve bu süreçte MUL1 ve PARKIN arasında bir işbirliği ortaya çıkardığını göstermektedir.


Büyük kodlamayan RNA'lar hücresel düzenlemede önemli bir bileşen olarak ortaya çıkmaktadır.Önemli kanıtlar, bu transkriptlerin kodlanmış bir protein ürünü yerine doğrudan fonksiyonel RNA'lar olarak hareket ettiğini göstermektedir.Bununla birlikte, son zamanlarda yapılan bir ribozom doluluk çalışması, birçok büyük intergenik ncRNA'nın (lincRNA'ların) ribozomlarla bağlandığını ve bunların proteinlere çevrilme olasılığını arttırdığını bildirdi.Burada, klasik kodlamayan RNA'ların ve 5' UTR'lerin linkRNA'larla aynı ribozom doluluğunu gösterdiğini, tek başına ribozom doluluğun transkriptleri kodlama veya kodlama olarak sınıflandırmak için yeterli olmadığını gösteriyoruz.Bunun yerine, çevirinin bilinen özelliğine dayanan bir metrik tanımlarız; ribozomları tercüme etmek, iyi niyetli bir durdurma kodonuyla karşılaştıktan sonra serbest bırakılır.Bu metriğin protein kodlayıcı transkriptler ile lincRNA'lar da dahil olmak üzere bilinen tüm kodlayıcı olmayan transkriptler sınıfları arasında doğru bir şekilde ayrım yaptığını gösteriyoruz.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar lincRNA'ların büyük çoğunluğunun kodlanmış proteinler aracılığıyla çalışmadığını iddia etmektedir.


T(8;21)(q22;q22.3) akut miyelogenöz lösemi (AML) ile ilgili kromozom 21 kırılma noktası bölgesinin bir kısıtlama haritası geliştirdik ve kromozom 8 ve 21 materyali içeren bir genomik bağlantı klonunu izole ettik.Bu bölgelerden gelen sondalar kullanılarak, dokuz t(8;21) AML vakasının her birinde yeniden düzenleme tespit edilmiştir.Ek olarak, kromozom 8 ve 21'den kaynaşmış diziler içeren bir t(8;21) AML cDNA kütüphanesinden cDNA klonlarını izole ettik.ETO (sekiz yirmi bir için) olarak adlandırılan kromozom 8 bileşeni, ilgili maya yapay kromozomlarının (YAC'ler) analiziyle önerildiği gibi, büyük bir genomik bölge üzerinde kodlanır.Füzyon transkriptinin kromozom 21 bölümünün DNA dizisi normal AML1 geninden türetilmiştir.AML1 ile Drosophila segmentasyon geni runt arasında çarpıcı bir benzerlik (387 bp üzerinde% 67 kimlik, karşılık gelen% 69 amino asit kimliği ile) tespit edildi.Translokasyonun kritik sonucu, AML1'in 5' sekanslarının ETO'nun 3' sekanslarına, telomeri der(8) kromozomundaki sentromere yöneltmesidir.


CONTEXT Fiziksel hareketsizlik yetişkinlerde kilo alımına katkıda bulunur, ancak bu ilişkinin farklı etnik grupların çocukları için doğru olup olmadığı iyi belirlenmemiştir.OBJEKTİF ABD'li çocuklarda güçlü aktivite ve televizyon izleme alışkanlıklarına katılımı ve bunların vücut ağırlığı ve şişmanlığı ile olan ilişkilerini değerlendirmek.DESIGN Ulusal olarak temsili kesitsel anket, yüz yüze bir röportaj ve tıbbi muayene ile.1988-1994 yılları arasında 8-16 yaş arası 4063 çocuk Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketi III kapsamında incelenmiştir.Meksikalı Amerikalılar ve İspanyol olmayan siyahlar, bu gruplar için güvenilir tahminler üretmek için aşırı örneklendi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Haftalık yoğun aktivite ve günlük televizyon saatleri ile vücut kitle indeksi ve vücut şişmanlığı ile olan ilişkileri.SONUÇLAR ABD'li çocukların yüzde sekseni her hafta 3 veya daha fazla şiddetli aktivite yaptığını bildirdi.Bu oran Hispanik olmayan siyahi ve Meksikalı Amerikalı kızlarda daha düşüktü (sırasıyla %69 ve %73).ABD çocuklarının yüzde yirmisi haftada 2 veya daha az şiddetli aktiviteye katıldı ve bu oran kızlarda (%26) erkeklerden (%17) daha yüksekti.Genel olarak, ABD'li çocukların %26'sı günde 4 veya daha fazla saat televizyon izledi ve %67'si günde en az 2 saat izledi.İspanyol olmayan siyahi çocuklar, günde 4 veya daha fazla saat televizyon izlemenin en yüksek oranlarına sahipti (%42).Her gün 4 veya daha fazla saat televizyon izleyen erkek ve kız çocukları, günde 2 saatten az izleyenlere göre daha fazla vücut yağı (P.001) ve daha büyük bir vücut kitle indeksine (P.001) sahipti.Birçok ABD'li çocuk çok fazla televizyon izler ve yeterince aktif değildir.Şiddetli aktivite seviyeleri kızlar, İspanyol olmayan siyahlar ve Meksikalı Amerikalılar arasında en düşük seviyededir.ABD'li çocuklar arasında yaşam boyu fiziksel aktiviteyi teşvik etmek için müdahale stratejileri, hareketsizliğin olumsuz sağlık sonuçlarını ortadan kaldırmak için gereklidir.


Arka plan: Vasküler pürüzsüz kas hücrelerinin (VSMC'ler) osteoblast benzeri hücrelere fenotipik bir dönüşüm geçirdiği vasküler kalsifikasyon (VC), kronik böbrek hastalığının (CKD) hızlandırılmış ateroskleroz süreci karakteristiği için ortaya çıkan risk faktörlerinden biridir.Fosfat, VC'nin önemli bir düzenleyicisidir.Yöntemler: Yüksek fosfat veya eksojen kemik morfogenetik protein 2 (BMP-2) konsantrasyonlarına yanıt olarak farklı düzgün kas hücresi veya osteogenez belirteçlerinin ekspresyonu, fare VSMC'lerinde qRT-PCR ve batı lekelenmesi ile incelenmiştir.Osteokalsin salgısı radyoimmunoassay ile ölçüldü.VSMC'lerin farklılaşması ve kalsifikasyonu alkalin fosfataz (ALP) aktivite tahlili ve Alizarin boyaması ile incelenmiştir.-katenin kısa saç tokası RNA aracılı susturma, yüksek fosfat veya BMP-2 tarafından indüklenen VSMC kalsifikasyonu ve osteoblastik farklılaşmada Wnt/-katenin sinyallemesinin katılımını incelemek için gerçekleştirildi.Apoptoz, TUNEL tahlili ve immünofloresans görüntüleme ile belirlendi.Bulgular: CKD hastalarında BMP-2 serum seviyeleri kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksekti.Yüksek fosfat konsantrasyonları ve BMP-2 indüklenmiş VSMC apoptozu ve -katenin, Msx2, Runx2 ve fosfat kotransporter Pit1 ekspresyonunu yükselterken, bir BMP-2 nötralizasyon antikoru bu etkileri tersine çevirdi.-katenin knockdown VSMC apoptoz ve kalsifikasyon üzerinde yüksek fosfat ve BMP-2 etkisini ortadan kaldırdı.Sonuç: BMP-2, VSMC'lerde kalsiyum birikiminde ve CKD hastalarında VC'de Wnt/-catenin yolunu içeren bir mekanizma ile çok önemli bir rol oynar.


Heterodimerik hücre-yüzey reseptörlerinin integrin ailesi hücre hücre ve hücre-matris yapışmasında esastır.İntegrin-ligand afinite veya integrin gen ekspresyonunda meydana gelen değişiklikler, inflamasyon, kardiyovasküler hastalık ve kanser de dahil olmak üzere çeşitli hastalık süreçlerinin merkezinde yer alır.İntegrin-ligand afinitesinin yeni aktivatörleri için yapılan taramada, endoplazmik retikulumda (ER) bulunan daha önce karakterize edilmemiş çok transmembran alan proteini Fam38A'yı tanımladık.epitel hücrelerinde Fam38A siRNA knockdown endojen beta1 integrini inaktive ederek hücre yapışmasını azaltır.Fam38A, sitoplazmik mağazalardan Ca(2+) salınımını artırarak kalsiyumla aktive edilen proteaz kalpanı aktive eden küçük GTPaz R-Ras'ı ER'ye işe alarak integrin aktivasyonuna aracılık eder.Fam38A kaynaklı integrin aktivasyonu, R-Ras veya kalpain aktivitesinin inhibisyonu veya iyi tanımlanmış bir kalpain substratı olan talin siRNA knockdown ile bloke edilir.Bu, acil servisten kalpain ve R-Ras sinyallerini kullanan Fam38A tarafından integrin aktivasyonu için yeni bir mekanizmayı vurgulamaktadır.Bu veriler, R-Ras'ın yeni bir mekansal düzenleyicisinin ilk tanımını, R-Ras'ın ER'ye doğrudan yeniden lokalizasyonuna dayanan alternatif bir integrin aktivasyon-baskı yolunun ve R-Ras ve kalpain sinyallerini ER'den integrin-ligand afinite modülasyonu ile bağlayan bir mekanizmanın ilk tanımını temsil eder.


PEROXISOMES, uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizması ve kolesterolün safra tuzlarına dönüştürülmesi de dahil olmak üzere, lipit homeostazının modülasyonunda memelilerde önemli olan sitoplazmik organellerdir (refs 1 ve 2).Klofibrik asit gibi amfipatik karboksilatlar insanda hipolipidaemik ajanlar olarak kullanılmıştır ve kemirgenlerde peroksizomların çoğalmasını uyarırlar.Peroksizom proliferatörleri olarak adlandırılan bu ajanlar ve all-trans retinoik asit, yağ asitlerinin peroksizomal aracılı -oksidasyonunda yer alan genleri aktive eder.Burada, peroksizom proliferatörler5 ve retinoid X reseptörü- (ref.6) klofibrik asit veya retinoid X reseptörü- ligand, 9-cis retinoik asit, bir all-trans retinoik asit metaboliti7,8 yanıt olarak acyl-CoA oksidaz gen ekspresyonunu aktive eden bir heterodimer oluşturur; her iki aktivatöre eşzamanlı maruz kalma gen ekspresyonunun sinerjik indüksiyonu ile sonuçlanır.Bu veriler, peroksizom proliferatör ve retinoid sinyalizasyon yollarının birleştirilmesini gösterir ve lipid metabolizmasının modülasyonunda 9-cis retinoik asit için fizyolojik bir rol için kanıt sağlar.


Çeşitli besinlerle çevrili olmasına rağmen, memeli hücreleri tercihen glikoz ve serbest amino asitleri metabolize eder.Son zamanlarda, hücre dışı proteinlerin Ras kaynaklı makropinositozunun, dönüştürülmüş bir hücrenin hücre dışı glutamine olan bağımlılığını azalttığı gösterilmiştir.Burada, protein makropinositozunun da gerekli bir amino asit kaynağı olarak hizmet edebileceğini gösteriyoruz.Hücre dışı proteinlerin lizozomal bozulması hücrenin hayatta kalmasını sağlayabilir ve mTORC1'in aktivasyonunu tetikleyebilir, ancak önemli hücre birikimini ortaya çıkaramaz.Amino-asit-takviye koşulları altında büyümeyi teşvik eden aktivitesinin aksine, mTORC1 aktivasyonunun hücreler bir amino asit kaynağı olarak hücre dışı proteinlere dayandığında proliferasyonu baskıladığını keşfettik.MTORC1 inhibe etmek, endositozlu proteinlerin katabolizmasının artmasına neden olur ve in vitro ve in vivo vasküler olarak tehlikeye giren tümörler içinde besin tüketen koşullar sırasında hücre proliferasyonunu arttırır.Böylece, hücre dışı proteinlerin beslenme tüketimini önleyerek, mTORC1 çiftleri serbest amino asitlerin kullanılabilirliğine doğru büyür.Bu sonuçlar mTOR inhibitörlerinin terapötik olarak kullanımı için önemli etkilere sahip olabilir.


Yakın zamanda yapılan çalışmalar, insan/mamali genomlarının kromozom organizasyonunun birimleri olan büyük, ayrık alanlara ayrıldığını ileri sürmüştür.CCCTC bağlayıcı bir faktör olan CTCF, transkripsiyonel düzenleme, kromozoma bağlı yalıtım, DNA replikasyonu ve kromatin ambalajı da dahil olmak üzere genom düzenlemesinde farklı bir role sahiptir.CTCF bağlanma sitelerinin bir alt kümesinin kromatin topolojik etki alanlarının kurulmasında / sürdürülmesinde işlevsel bir rol oynayıp oynamadığı belirsizdir.ENCODE'den 56 insan hücre hattında CTCF bağlanma bölgelerinin genomik, transkriptomik ve epigenetik profillerini sistematik olarak analiz ettik.Hücre hatlarının %90'ından fazlasında bağlı olan 24,000  CTCF alanı (yapısal siteler olarak adlandırılır) belirledik.Analizimiz ortaya çıktı: 1) kurucu CTCF lokusu, kurucu açık kromatin içinde tespit edildi ve genellikle kurucu kohesin lokusu ile birlikte lokalize edildi; 2) kurucu CTCF lokusu, transkripsiyon başlangıç sitelerinden uzaktı ve CpG adalarından yoksundu, ancak tam spektrumlu CTCF motifleri ile zenginleştirildi: yakın zamanda bildirilen 33/34-mer ve diğer potansiyel olarak iki CTCF etkileşimi (22/26-mer); daha da en önemlisi, CTCF etkileşimleri oluşturdu.Sonuçlarımız, kurucu CTCF sitelerinin, çoğu insan hücresinde yaygın olan yeni tanımlanmış topolojik alanların düzenlenmesinde / sürdürülmesinde rol oynayabileceğini göstermektedir.


Uzun kodlamayan RNA'lar (IncRNA'lar), kanser biyolojisine giderek daha fazla karışır ve çoğalma, istila ve metastaz gibi temel kanser hücresi işlevlerine katkıda bulunur.Prostat kanserinde, birkaç lncRNA, hastalık patogenezinde kritik aktörler olarak aday gösterilmiştir.Bunlar arasında, PCGEM1 ve PRNCR1'in ekspresyonu, androjen reseptörü (AR) sinyallemesinin koordinasyonu yoluyla hastalık ilerlemesinde olası bir bileşen olarak tanımlanmıştır (Yang ve ark., Nature 2013, bakınız ref.[1]).Ancak bu bulguların sağlamlığı ile ilgili endişeler öne sürülmüştür.Burada, PCGEM1 ve PRNCR1'in prostat kanseri ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmeye çalıştık.RNA dizilimi verilerinin (RNA-seq) kapsamlı bir analizi yoluyla, PCGEM1'in ancak PRNCR1'in prostat kanseri ile ilişkili olmadığına dair kanıtlar buluyoruz.Önceki raporların aksine, her iki genin de zayıf hasta sonuçlarıyla ilişkili olmadığını göstermek için uzun vadeli sonuçlar verileri olan büyük bir> 230 yüksek riskli prostat kanseri hastası kohortu kullanıyoruz.Ayrıca, PCGEM1 veya PRNCR1'in AR ile etkileşime girdiğine dair hiçbir kanıt gözlemlemiyoruz ve her iki gen de AR sinyallemesinin bir bileşeni değildir.Bu nedenle, PCGEM1 ve PRNCR1'in prostat kanserinde prognostik lncRNA'lar olmadığını kesin olarak gösteriyoruz ve bu lncRNA'ların AR sinyalizasyonunda etkileşime girdiği yönündeki önerileri reddediyoruz.


Yaşlanma, genetik, çevresel ve davranışsal faktörler tarafından kontrol edilen karmaşık bir organizma sürecidir.Kanıtları bir araya getirmek memeli yaşlanmasında farklı hücre döngüsü inhibitörleri için bir rolü desteklemektedir.Bununla birlikte, ifadelerini indükleyen yukarı akım sinyalleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, p38MAPK'ın rolünü, fosforilasyon bölgelerini aktive eden Thr180 ve Tyr182'nin mutasyona uğradığı baskın-negatif bir alel (p38(AF)) oluşturarak araştırıyoruz.Heterozigot p38 (AF) fareleri, p38 bağımlı sinyallemenin belirgin bir zayıflamasını ve pankreas adacıkları da dahil olmak üzere farklı organlardaki çoklu hücre döngüsü inhibitörlerinin yaşa bağlı ekspresyonunu gösterir.Sonuç olarak, yaşlı p38 (AF / +) fareler, yabani tip çöplerle karşılaştırıldığında adacıkların çoğalmasını ve yenilenmesini gösterir.Ayrıca p38'e özgü fosfataz Wip1'in ifadesinde yaşa bağlı bir azalma görüyoruz.Wip1 eksikliği olan fareler, adacık proliferasyonunun azaldığını gösterirken, Wip1 aşırı ekspresyonu, proliferasyon ve rejeneratif kapasitede yaşlanmaya bağlı düşüşü kurtarır.P38MAPK aktivitesinin modülasyonunun, yaşa bağlı dejeneratif hastalıkların tedavisinde yeni yollar sağlayabileceğini öne sürüyoruz.


Bu yazıda anne ve çocuk yetersiz beslenmesi ile insan sermayesi arasındaki ilişkileri ve düşük gelirli ve orta gelirli ülkelerde yetişkin hastalıkları riskini gözden geçiriyoruz.Brezilya, Guatemala, Hindistan, Filipinler ve Güney Afrika'dan gelen beş uzun süredir devam eden prospektif kohort çalışmasından elde edilen verileri analiz ettik ve anne ve çocuk yetersiz beslenme indekslerinin (ana boy, doğum ağırlığı, intrauterin büyüme kısıtlaması ve kilo, boy ve vücut kütle indeksi) yeni DSÖ büyüme standartlarına göre 2 yılda yetişkin sonuçlarıyla (yükseklik, okullaşma, gelir veya varlıklar, yavru doğum ağırlığı, vücut-kitlesi, kan basıncı, glukoz indeksi) ilişkili olduğunu belirttik.Bu sonuçlar ve kan lipidleri, kardiyovasküler hastalıklar, akciğer ve bağışıklık fonksiyonu, kanserler, osteoporoz ve akıl hastalığı ile ilgili göstergeler için düşük gelirli ve orta gelirli ülkelerden gelen çalışmaların sistematik incelemelerini üstlendik.Yetersiz beslenme, hem yayınlanan çalışmaların gözden geçirilmesinde hem de yeni analizlerde, daha kısa yetişkin boyu, daha az okullaşma, daha düşük ekonomik üretkenlik ve - kadınlar için - daha düşük doğum ağırlığı ile güçlü bir şekilde ilişkilendirildi.Yetişkin hastalık göstergelerine sahip dernekler o kadar net değildi.Doğumda ve çocuklukta artan boyut, yetişkin vücut kütle indeksi ve daha az ölçüde kan basıncı değerleri ile pozitif olarak ilişkiliydi, ancak kan şekeri konsantrasyonlarıyla değil.Yeni analizlerimizde ve yayınlanan çalışmalarda, çocuklukta düşük doğum ağırlığı ve yetersiz beslenme, yetişkin vücut kütle indeksi ve yüksekliği ayarlandıktan sonra yüksek glikoz konsantrasyonları, kan basıncı ve zararlı lipid profilleri için risk faktörleriydi ve hızlı doğum sonrası kilo alımının - özellikle bebeklikten sonra - bu koşullara bağlı olduğunu düşündürdü.Yayınlanan çalışmaların gözden geçirilmesi, bağışıklık fonksiyonu, kan lipidleri veya osteoporoz göstergelerindeki uzun vadeli değişiklikler hakkında yetersiz bilgi olduğunu göstermektedir.Doğum ağırlığı, akciğer fonksiyonu ve bazı kanserlerin insidansı ile pozitif olarak ilişkilidir ve yetersiz beslenme zihinsel hastalıkla ilişkili olabilir.2 yıldaki boylamanın insan sermayesinin en iyi tahmincisi olduğunu ve yetersiz beslenmenin daha düşük insan sermayesi ile ilişkili olduğunu belirttik.Erken yaşlardaki zararın kalıcı bozulmaya yol açtığı ve gelecek kuşakları da etkileyebileceği sonucuna varıyoruz.Önleme muhtemelen önemli sağlık, eğitim ve ekonomik faydalar getirecektir.Kronik hastalıklar özellikle bebeklikten sonra hızlı kilo alımı yaşayan yetersiz beslenen çocuklarda yaygındır.


ER ile ilişkili bozulma (ERAD) yolu, ER'den proteazuma yanlış katlanmış ve monte edilmemiş proteinleri yönlendirerek önemli bir hücresel koruma görevi görür.Bununla birlikte, zar proteinlerinin ERAD aracılık eden bileşenleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, evrimsel olarak korunmuş romboid aile proteini RHBDL4'ün, ER stresine bağlı olarak yükselen ubiquitin bağımlı bir ER-resident intramembran proteaz olduğunu gösteriyoruz.RHBDL4, kararsız transmembran helezonlu tek açılı ve politopik membran proteinlerini ayırır ve kanonik ERAD makineleri tarafından bozulmalarına yol açar.RHBDL4, AAA +-ATPaz p97'yi özel olarak bağlar ve proteolitik işleme ve sitosol içine dislokasyonun işlevsel olarak bağlantılı olduğunu öne sürer.Rhomboidler ve ERAD faktörü derlin arasındaki filogenetik ilişki, intramembran proteolizi ve protein dislokasyonu için substratların ortak bir mekanizma tarafından işe alındığını göstermektedir.


Moleküler şaperon CCT / TRiC, hücresel proteostazın korunmasında merkezi bir rol oynar, çünkü büyük sitoskelet proteinleri tubulinlerin ve aktinlerin katlanmasına aracılık eder.CCT/TRiC ayrıca onkoprotein siklin E, Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı protein, siklin B ve p21 (ras) katlamasında da yer alır, bu da hücre proliferasyonu ve tümör genlerinde yer aldığını kuvvetle gösterir.CCT/TRiC'nin tümör genesisine katılımını değerlendirmek için, 18 kanserde, bir kanser olmayan insan hücre hatlarında ve kanser olmayan bir insan karaciğerinde ekspresyon seviyelerini ve aktivitesini ölçtük.Kanser hücre hatlarındaki CCT/TRiC ekspresyon seviyelerinin normal hücrelerdekinden daha yüksek olduğunu gösteriyoruz.Bununla birlikte, CCT/TRiC etkinliği her zaman ifade seviyeleri ile ilişkili değildir.Bu nedenle CCT/TRiC modülatörleri ve ortakları PhLP3, Hop/P60, prefoldin ve Hsc/Hsp70 ekspresyon seviyelerini belgeledik.Analizimiz, hücre proliferasyonundaki CCT/TRiC aktivitesinin, prefoldin ve/veya Hsc/p70 ve CCT/TRiC istemci protein kullanılabilirliğinin hücresel düzeylerindeki değişiklikler yoluyla kesin bir modülasyonuna neden olabilecek moleküler şaperonlar arasında işlevsel bir etkileşim ortaya koymaktadır.Gözlemlerimiz ve yaklaşımlarımız, kanser hücresi gelişiminde CCT / TRiC aracılı protein katlama makinelerinin rolü konusunda yeni bilgiler getiriyor.


Mitokondri, çoğu ökaryotik hücrede birincil enerji üreten sistemdir.Ek olarak, ara metabolizmaya, kalsiyum sinyalizasyonuna ve apoptoza katılırlar.Bu iyi kurulmuş fonksiyonlar göz önüne alındığında, mitokondriyal disfonksiyonun tüm dokularda basit ve öngörülebilir bir kusur setine yol açması beklenebilir.Bununla birlikte, mitokondriyal disfonksiyon çok hücreli organizmalarda pleiotropik etkilere sahiptir.Açıkçası, mitokondrinin temel biyolojisi hakkında anlaşılması gereken çok şey var.Burada, bu organellerin dinamiklerinin (füzyon ve fisyon) gelişim ve hastalıkta önemli olduğunu öne süren son çalışmaları tartışıyoruz.


Herpes simpleks virüsünün (HSV)-2 enfeksiyonunun HIV-1 edinimi ile ilgili olduğu mekanizmayı araştırmak için, antiviral terapinin açık ve kapalı hastalarından HSV-2 lezyonlarının ardışık biyopsilerinden hücresel sızıntının yerinde analizini yaptık.CD4(+) ve CD8(+) T hücreleri ve C-tipi lektin reseptörü DC-SIGN'i ifade eden hücreler de dahil olmak üzere plazmasitoid ve miyeloid dendritik hücrelerin (DC'lerin) karışık bir popülasyonu, günlük antiviral tedavi ile bile, iyileşmeden sonra aylarca HSV-2 reaktivasyonu bölgelerinde devam etti.Devam eden CD4(+) T hücreleri HSV-2 antijenine tepki gösterdi, kemokin reseptörü CCR5'in ifadesi için zenginleştirildi ve interlökin-3 reseptörü CD123 veya DC-SIGN'i ifade eden DC'lere bitişikti.CCR5-tropik bir HIV-1 suşu ile yapılan ex vivo enfeksiyonu, iyileşmiş genital lezyon biyopsilerinden elde edilen hücrelerde, kontrol cilt biyopsilerinden elde edilen hücrelerden daha fazla entegre HIV-1 DNA konsantrasyonunu ortaya çıkardı.Genital bölgede HIV reseptör-pozitif enflamatuar hücrelerin kalıcılığı ve zenginleşmesi, anti-HSV-2 tedavisinin HIV alımını azaltmadaki yetersizliğini açıklamaya yardımcı olur.


Genellikle kırılmaya bağlı replikasyon (BIR) olarak adlandırılan rekombinasyona bağımlı DNA replikasyonu, başlangıçta bakteriyofajdaki rekombinasyon olaylarını açıklamak için çağrıldı, ancak son zamanlarda ökaryotlardaki çift iplikçik kromozom kırılmalarını onarmak için temel olarak önemli bir mekanizma olarak kabul edildi.Bu mekanizma, durağan ve kırık replikasyon çatallarının yeniden başlatılmasında ve aşınmış telomerlerin bütünlüğünün korunmasında kritik öneme sahip görünmektedir.BIR, replikasyon sırasında genom bütünlüğünün korunmasına yardımcı olsa da, heterozigozite kaybının üretimi ve karşılıklı olmayan translokasyonların oluşumu ile genom dengesizliğini ve karmaşık kromozomal yeniden düzenlemelerin üretilmesini de teşvik eder.


ABD'deki büyük sağlık sorunlarını ve zaman içinde nasıl değiştiğini anlamak, ulusal sağlık politikasını bilgilendirmek için kritik öneme sahiptir.AMAÇLAR 1990-2010 yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri'nde hastalıkların, yaralanmaların ve önde gelen risk faktörlerinin yükünü ölçmek ve bu ölçümleri Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Örgütü (OECD) ülkelerindeki 34 ülkeninkilerle karşılaştırmak.DESIGN 291 hastalık ve yaralanmanın tanımlayıcı epidemiyolojisinin sistematik analizini, bu hastalıkların ve yaralanmaların 1160 devamını ve ABD'nin sağlık durumunu tanımlamak ve ABD'nin sağlık sonuçlarını 34 OECD ülkesiyle karşılaştırmak için Global Burden of Disease 2010 Çalışması için geliştirilen 187 ülke için 1990 ile 2010 yılları arasında 67 risk faktörü veya risk faktörü kümesini kullandık.Prematüre mortalite (YLL) nedeniyle kaybedilen yaşam yılları, her yaşta ölüm sayısını o yaşta bir referans yaşam beklentisi ile çarparak hesaplandı.Engellilikle geçen yıllar (YLD'ler) her bir devam filmi için engelli ağırlığı (nüfusa dayalı anketlere dayanarak) ile prevalansın çarpılmasıyla hesaplandı; Bu çalışmada engellilik, kısa veya uzun vadeli herhangi bir sağlık kaybını ifade eder.Engellilik ayarlı yaşam yılları (DALY'ler) YLD ve YLL'lerin toplamı olarak tahmin edildi.Risk faktörleri ile ilgili ölümler ve DALY'ler sistematik incelemelere ve maruz kalma verilerinin meta analizlerine ve risk-sonuç çiftleri için göreceli risklere dayanıyordu.Sağlıklı yaşam beklentisi (HALE) genel nüfus sağlığını özetlemek için kullanılmış, hem yaşam süresini hem de farklı yaşlarda yaşanan hasta sağlık seviyelerini hesaplamıştır.SONUÇLAR ABD'nin her iki cinsiyet için de yaşam beklentisi 1990 yılında 75.2 yıldan 2010 yılında 78.2 yıla yükseldi; aynı dönemde HALE 65.8 yıldan 68.1 yıla yükseldi.2010 yılında en fazla YLL olan hastalıklar ve yaralanmalar iskemik kalp hastalığı, akciğer kanseri, inme, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve yol yaralanmasıydı.Alzheimer hastalığı, ilaç kullanımı bozuklukları, kronik böbrek hastalığı, böbrek kanseri ve düşmeler için yaşa göre standartlaştırılmış YLL oranları artmıştır.2010 yılında en fazla YDD sayısına sahip hastalıklar bel ağrısı, majör depresif bozukluk, diğer kas-iskelet sistemi bozuklukları, boyun ağrısı ve anksiyete bozukluklarıydı.ABD nüfusu yaşlandıkça, YLD'ler YLL'lere göre daha büyük bir DALY payına sahipti.DALY'lerle ilgili önde gelen risk faktörleri diyet riskleri, tütün kullanımı, yüksek vücut kitle indeksi, yüksek tansiyon, yüksek açlık plazma glikozu, fiziksel hareketsizlik ve alkol kullanımıydı.1990 ve 2010 yılları arasında 34 OECD ülkesi arasında ABD yaş standartlaştırılmış ölüm oranı 18'den 27'ye, yaş standartlaştırılmış YLL oranı 23'ten 28'e, yaş standartlaştırılmış YLD oranı 5'ten 6'ya, 20'den 27'ye kadar doğumda yaşam beklentisi ve 14'ten 26'ya kadar HALE için değişti.1990'dan 2010'a kadar ABD, sağlığın iyileştirilmesinde önemli ilerlemeler kaydetti.Doğumda ve HALE'de yaşam beklentisi arttı, her yaşta tüm nedenlere bağlı ölüm oranları azaldı ve yaşa özgü engellilik oranları sabit kaldı.Bununla birlikte, morbidite ve kronik sakatlık şu anda ABD sağlık yükünün neredeyse yarısını oluşturuyor ve ABD'deki nüfus sağlığındaki iyileşmeler diğer zengin ülkelerdeki nüfus sağlığındaki ilerlemelere ayak uyduramadı.


MTHFR 677CT polimorfizmi, yükseltilmiş homosistein konsantrasyonu ve artmış inme riski ile ilişkilendirilmiştir.Daha önceki bir genel bakış, etkilerin düşük diyet folat tüketimi olan bölgelerde en büyük olduğunu, ancak folatın etkisi ile küçük çalışma yanlılığı arasındaki farklılaşmanın zor olduğunu gösterdi.Homosistein düşürücü müdahalelerin randomize denemelerinin bir meta-analizi, koroner kalp hastalığı olaylarında veya inmede azalma göstermedi, ancak denemeler genellikle yüksek folat tüketimi olan popülasyonlarda belirlendi.Küçük çalışma yanlılığının etkisini azaltmayı ve folat durumunun MTHFR 677CT ile felç arasındaki ilişkiyi genetik analiz ve randomize kontrollü çalışmaların meta-analizinde değiştirip değiştirmediğini araştırmayı amaçladık.YÖNTEMLER Homosistein ve 20.885 inme olayı için veri içeren 59.995 bireyi içeren 237 veri kümesinden oluşan genetik çalışmalardan oluşan bir işbirliği kurduk.Genetik bulguları, homosistein düşürücü tedavilerin ve inme riskinin 13 randomize çalışmasının meta-analizi ile karşılaştırdık (45.549 birey, 2314 inme olayı, 269 geçici iskemik atak).MTHFR 677CT varyantının homosistein konsantrasyonu üzerindeki etkisi düşük folat bölgelerinde daha büyüktü (Asya; TT ile CC genotipli bireyler arasındaki fark, 312 mol / L,% 95 CI 223 ila 401), folat tahkimatlı alanlardan (Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda, yüksek; 013 mol / L, -085 ila 1-11).İnme oranı (OR) Asya'da da daha yüksekti (168, 95% CI 144 ila 197) Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda'dakinden daha yüksek (103, 084 ila 125).Çoğu randomize deneme, yüksek veya artan nüfus folat konsantrasyonlarına sahip bölgelerde gerçekleşti.Homosistein düşürücü müdahale denemelerinde inmenin özet göreceli riski (RR) (094, 95% CI 085 ila 104) benzer folat statüsüne sahip popülasyonlarda homosistein azalmasının büyük genetik çalışmalarda aynı ölçüde öngörüldüğüne benzerdi (RRR 100, 95% CI 090 ila 111).Düşük folatlı bölgelerdeki (Asya) büyük genetik çalışmalardan homosistein azalmasının öngörülen etkisi daha büyük olmasına rağmen (RR 078, %95 CI 068 ila 090), hiçbir deneme homosisteinin inme riskine indirilmesinin etkisini sadece düşük folatlı bir bölgede değerlendirmemiştir.İNTERPRETASYON Nüfus folat takviyesinin artan seviyeleri veya yerleşik politikaları olan bölgelerde, genetik çalışmalardan ve randomize çalışmalardan elde edilen kanıtlar, inmenin önlenmesi için homosisteinin düşürülmesinden fayda olmadığını öne sürmekte tutarlıdır.Düşük folat ayarlarında MTHFR 677CT ve inme arasındaki ilişkinin daha büyük ölçekli genetik çalışmaları, folat ile etki modifikasyonunu küçük çalışma yanlılığından ayırt etmek için gereklidir.İnme önleme için homosistein düşürücü müdahalelerin gelecekteki randomize denemeleri üstlenilirse, düşük folat tüketimi olan bölgelerde gerçekleştirilmelidir.FUNDING Kağıt sonunda listelenen tam finansman kaynakları (bakınız: Tanınmışlıklar).


Dendritik hücrelerin (DC) fonksiyonel bozulması, viral patojenlerin konak savunmalarından kaçınmak için önemli bir stratejidir.Bu bağlamda, tek iplikli bir DNA virüsü olan porcine circovirus tip 2 (PCV2), bazı virüsler veya Toll benzeri reseptörler (TLR) ligandlar tarafından plazmasitoid DC (pDC) ve konvansiyonel DC aktivasyonunu bozar.Bu inhibitör kapasitesi viral DNA ile ilişkilidir, ancak bozulma tüm sinyalizasyon basamaklarını etkilemez; TLR7 ligasyonu küçük kimyasal moleküller tarafından hala interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekroz faktörü- sekresyonuna neden olur, ancak interferon- veya IL-12'yi etkilemez.Bu çalışmada susturmanın meydana geldiği moleküler mekanizmalar araştırılmıştır.Lyn ve Hck kinazlarının güçlü bir inhibitörü olan PP2, pDC tarafından sitokin salgısı ile PCV2 DNA parazitine benzer bir profil üretti, TLR9 aracılığıyla indüklenen hücre aktivasyonunu etkili bir şekilde inhibe etti, ancak TLR7 değil, ligasyon.Konfokal mikroskopi ve sitometri analizi, PCV2 DNA'sının sırasıyla pDC ve monosit türevli DC'de aktin polimerizasyonu ve endositozu bozduğunu güçlü bir şekilde ileri sürdü.Toplamda, bu çalışma, enfekte domuzlarda gözlenen virüs kaynaklı immünosupresyondan sorumlu olabilecek, DC tehlike tanıma ile PCV2 parazitine karışan özel moleküler mekanizmaları ilk kez tanımlar.


Hipertansif gebelik öyküsü olan kadınlar gelecekteki kardiyovasküler olaylar için daha büyük risk altındadır; Bununla birlikte, bu artmış riskin mekanizmaları bilinmemektedir.Kanıtlar, bir egzersiz uyarıcısının gizli hipertansif eğilimleri ortaya çıkardığını ve kardiyovasküler hastalık geliştirme riski en yüksek olan bireyleri tanımladığını göstermektedir.Mevcut çalışma, hipertansif gebelik geçmişine sahip kadınların artırılmış egzersiz presörü tepkisi gösterdiği hipotezini inceledi.Sağlıklı gebelik öyküsü (CON; n = 9) ve hipertansif gebelik (HP+; n = 12) olan normotansif kadınlar, adet döngüsünün orta luteal aşamasında incelenmiştir.Kalp hızı (HR), sistolik ve diyastolik kan basıncı (SBP, DBP) ve kas sempatik sinir aktivitesi (MSNA) soğuk basınç testi (CPT) sırasında ve yeterli bir iyileşme süresinden sonra, statik el geğirme sırasında yorgunluk (SHG) ve egzersiz sonrası dolaşım durması (PECA) sırasında ölçüldü.CPT'ye BP, HR ve MSNA yanıtları gruplar arasında benzerdi.SHG ve PECA'ya SBP yanıtı gruplar arasında benzerdi, ancak DBP ve HR, HP + kadınlarda önemli ölçüde daha fazlaydı (her ikisi de p  0.05).MSNA patlama frekansı, ancak patlama insidansı veya toplam aktivite değil, stresör sırasında HP + kadınlarda yükselme eğilimindeydi (başlangıç 31  13'ten 23  13 patlama / dak; grup = 0.06 için p).Kardiyovasküler hastalık veya hipertansiyonun klinik belirtileri olmamasına rağmen, hipertansif gebelik öyküsü olan kadınlar, sağlıklı bir hamilelik öyküsü olan kadınlara kıyasla bir egzersiz uyaranına karşı gelişmiş bir kardiyovasküler reaktivite gösterir.Bu yanıt, hipertansiyon veya kardiyovasküler olayların klinik tezahüründen önce bozulmuş kardiyovasküler kontrolün göstergesi olabilir.


Egzersiz için strese bağlı immünolojik reaksiyonlar, stres immünolojisi ve nöroimmünoloji üzerine çok sayıda araştırmayı uyarmıştır.Egzersizin, şiddetli fiziksel stresten sonra ortaya çıkan geçici bir immünosupresyon modeli olarak kullanılabildiği ileri sürülmektedir.Egzersiz-stres modeli deneysel olarak kolayca manipüle edilebilir ve sinir, endokrin ve bağışıklık sistemleri arasındaki etkileşimlerin incelenmesine izin verir.Bu gözden geçirme, katekolaminler, büyüme hormonu, kortizol, beta-endorfin ve seks steroidleri dahil olmak üzere nöroendokrinolojik faktörler gibi egzersiz kaynaklı bağışıklık değişikliklerinin altında yatan mekanizmalara odaklanmaktadır.İskelet kasları ile lenfoid sistem arasındaki metabolik bağlantının katkısı da gözden geçirilir.Egzersizle ilişkili kas hasarı mekanizmaları ve inflamatuar sitokin kaskatının başlatılması tartışılmaktadır.Egzersizin sağlıklı bireylerde bağışıklık sistemini modüle ettiği göz önüne alındığında, bağışıklık sisteminin rol oynadığı hastalıkların önlenmesinde egzersizin klinik etkilerinin dikkate alınması önemlidir.Buna göre, deneysel, klinik ve epidemiyolojik literatüre dayanarak, hem yaşlanma hem de beslenme bağlamında egzersiz ve bulaşıcı hastalıkların yanı sıra egzersiz ve neoplazi arasındaki etkileşimleri ele alıyoruz.


Pozitif geri besleme döngülerine sahip düzenleyici gen devreleri kök hücre farklılaşmasını kontrol eder, ancak birkaç mekanizma pozitif geri beslemeye katkıda bulunabilir.Burada, transkripsiyon faktörü PU.1'in lenfoid ve miyeloid farklılaşmayı kontrol ettiği geri besleme mekanizmalarını inceliyoruz.Kantitatif canlı hücre görüntülemesi, gelişen B hücrelerinin PU.1 transkripsiyonunu azaltarak PU.1 seviyelerini azalttığını, oysa gelişen makrofajların hücre döngülerini uzatarak PU.1 seviyelerini artırdığını ve bu da kararlı PU.1 birikimine neden olduğunu ortaya koydu.Progenitörlerde eksojen PU.1 ifadesi, hücre döngüsünün uzamasını indükleyerek endojen PU.1 seviyelerini arttırır, bu da düzenleyici bir faktör ile hücre döngüsü arasında olumlu geri bildirim anlamına gelir.Matematiksel modelleme, bu hücre döngüsü ile birleştirilmiş geri bildirim mimarisinin yavaş bölünen farklılaşmış bir durumu etkili bir şekilde dengelediğini göstermiştir.Bu sonuçlar, hücre döngüsü süresinin, hücre kaderini kontrol etmek için pozitif bir otoregülatör devresinin ayrılmaz bir parçası olarak işlev gördüğünü göstermektedir.


Farklı periferik B hücre alt kümelerinin kökenleri ve biyolojik işlevleri hakkındaki anlayışımız gelişmeye devam ediyor.BCR kaynaklı sinyaller ve diğer reseptörler ile foliküler, marjinal bölge ve B-1 B hücrelerinin gelişimini yönlendiren sinyal yolları arasındaki sinerji ile ilgili bazı anlayışlar elde edilmiştir, ancak bu karmaşık ve kötü anlaşılmış bir konu olmaya devam etmektedir.B-1 ve B-2 B hücrelerinin kökenleri, foliküler B hücrelerinin hem kemik iliğinde hem de dalakta olgunlaşması, MZ B hücreleri için tanımlanabilir bir öncül varlığı ve foliküler B hücrelerinin iki farklı nişi işgal edebilmesi ile ilgili daha yeni bilgiler bu incelemede vurgulanmıştır.


IL-10 gen transkripsiyonu ve IL-10 protein üretimi hem tip 1 (Th1) hem de tip 2 (Th2) CD4+ insan T hücre klonlarında sırasıyla polimeraz zincir reaksiyonu ve ELISA ile değerlendirildi.Th2 klonları görünüşte daha yüksek IL-10 mRNA seviyeleri gösterse de, IL-10 mRNA ekspresyonu da Th1 klonlarında tutarlı bir şekilde bulunmuştur.Aynı şekilde, ölçülebilir IL-10 seviyeleri hem Th1 hem de Th2 klonlarının süpernatantlarında bulundu.İnsan IL-10 (h-IL-10) ve viral IL-10'un (v-IL-10) Th1 ve Th2 insan klonları tarafından proliferatif yanıt ve sitokin üretimi üzerindeki etkisi de araştırılmıştır.h-IL-10 ve v-IL-10 kültürüne eklenmesi, hem Th1 hem de Th2 klonlarının spesifik Ag'a ve PHA'ya yanıt olarak çoğalmasını önemli ölçüde azalttı, ancak Th1 ve Th2 klonlarının IL-2'ye olan proliferatif yanıtı üzerinde inhibitör bir etkisi yoktu.h-IL-10 ve v-IL-10 ayrıca Th1 klonları tarafından gama-interferon (IFN-gamma) ve Th2 klonları tarafından IL-4 ve IL-5 üretimini inhibe etti, oysa PMA artı anti-CD3 antikoru ile uyarılan aynı klonlar tarafından sitokin sentezi üzerinde hiçbir etkisi yoktu.APC'nin preinkübasyonu, ancak klonal T patlamalarının değil, h-IL-10 ile hem Th1 hem de Th2 klonlarının Ag kaynaklı proliferasyonunun inhibisyonu ile sonuçlandı ve h-IL-10'un öncelikle APC'yi etkilediği görüşünü destekledi.Bu veriler, IL-10'un Th2 hücrelerinin bir ürünü olduğu (ancak Th1 değil) ve ağırlıklı olarak Th1 yanıtının aşağı düzenlenmesi gibi göründüğü murin sisteminin aksine, insan sisteminde, IL-10 hem Th1 hem de Th2 hücrelerinin fonksiyonu tarafından üretilir ve aşağı düzenler.


Protein modifikasyonları, canlı organizmalardaki çoğu biyolojik süreç için önemli bir rol oynar.Proteinlerin amino-terminal asetilasyonu, yaşam ağacı boyunca bulunan yaygın bir modifikasyondur: yeni ortaya çıkan bir polipeptid zincirinin N-terminus'u, genellikle başlatıcı metiyonin kalıntısının çıkarılmasından sonra, eş-translasyonel olarak asetile olur.Bu süreçlerde yer alan enzimler ve protein kompleksleri kapsamlı bir şekilde incelenmiş olsa da, bu tür N-terminal modifikasyon olaylarının biyolojik işlevi hakkında çok az şey bilinmektedir.N-terminal asetilasyonun ortak ilkelerini belirlemek için, Drosophila Kc167 hücrelerinden çıkarılan proteinlerden amino-terminal peptidleri analiz ettik.1.200'den fazla olgun protein N-termini tespit ettik ve N-terminal asetilasyonun insanlarda olduğu gibi benzer frekansa sahip böceklerde meydana geldiğini gösterebiliriz.N-terminal asetilasyon için tek gerçek belirleyici olarak, her koşulda asetilasyonun önlenmesini gösteren (X)PX kuralını çıkarabiliriz.Bu kuralın, bir asetil grubunun varlığının veya yokluğunun biyolojik önemini incelemek için bir proteinin genetik olarak mühendisliği için kullanılabileceğini gösterebiliriz, böylece N-terminal asetilasyonun fonksiyonel önemini araştırmak için genel bir tahlil oluşturabiliriz.Mutasyona uğramış proteinleri hücre hatlarında ve sineklerde transgen olarak ifade ederek tahlili uyguladık.Burada, hücrelerdeki ve tüm organizmalardaki N-terminal asetilasyonların fonksiyonel alakasını sistematik olarak incelemek için basit bir strateji sunuyoruz.(X)PX kuralı, daha düşük ve daha yüksek ökaryotlarda genel geçerlilik gösterdiğinden, tüm türlerde N-terminal asetilasyonun işlevini incelemek için kullanılabileceğini önermekteyiz.


Kanser kemoprevensyonu, malignite oluşumunu azaltmak veya geciktirmek için sentetik, doğal veya biyolojik bir ajanın kronik yönetimini içerir.Bu yaklaşımın potansiyel değeri meme, prostat ve kolon kanserindeki denemelerle gösterilmiştir.Yeni kemopreventif ajanlar geliştirme paradigması son on yılda belirgin bir şekilde değişti ve şimdi klinik denemeler kurulmadan önce ajanların kapsamlı preklinik mekanik değerlendirmesini ve etkinliğin erken belirleyicileri olarak kullanılabilecek aktivite biyobelirteçlerini tanımlamaya odaklanmayı içeriyor.Bu inceleme, kemoprevention alanının mevcut durumunu özetleyecek ve potansiyel yeni gelişmeleri vurgulayacaktır.


BACKGROUND VE PURPOSE Migrenörler serebellar infarktları ve süpratentoral beyaz madde lezyonları riski altındadır.Migrendeki infratentoral hiperintens lezyonlarının prevalansı, sıklığı ve dağılımı bilinmemektedir.YÖNTEMLER Aura (n=161), aurasız (n=134) ve popülasyona dayalı yetişkin örneklerinden (n=140) alınan kontroller (30-60 yaş) MRG ile değerlendirildi.SONUÇLAR İnfratentoral hiperintensler 295 (%4.4) migrenlilerin 13'ünde ve 140 (%0.7) kontrollerin 1'inde (P=0.04) saptandı.On iki vakada dorsal baz pontisinde çoğunlukla bilateral olarak hiperintensasyon vardı.İnfratentoral hiperintensitesi olanlar da daha sık süpratentoral beyaz madde lezyonlarına sahipti.KONCLUSIONS Genel popülasyondan migren hastalarında infratentorial (çoğunlukla pontin) hiperintensite prevalansının arttığını tespit ettik.Bu, savunmasız beyin bölgeleri ve migren beyinlerindeki lezyonların türü hakkındaki bilgileri genişletir.Hemodinamik iskemik patogenez muhtemeldir, ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.


Genetik ilişki çalışmaları uzun yıllardır bizimle olmasına rağmen, en basit analizler için bile en uygun istatistiksel prosedürler üzerinde çok az fikir birliği vardır.Burada, ön analizler (Hardy-Weinberg denge testi, faz ve eksik verilerin çıkarımı ve SNP etiketlemesi) ve dernek için tek-SNP ve çok noktalı testler dahil olmak üzere nüfus birliği çalışmalarına istatistiksel yaklaşımlara genel bir bakış veriyorum.Amacım, sorunların kısa bir tartışmasıyla (nüfulasyon yapısı ve çoklu test), çözümler için yollar ve devam eden bazı gelişmelerle temel yöntemleri ana hatlarıyla çizmektir.


Rett sendromu (RTT), 10.000-5.000 doğumda bir kez ortaya çıkan kadınların kalıtsal bir nörogelişimsel bozukluğudur.Etkilenen dişiler normal olarak 6-18 ay boyunca gelişirler, ancak daha sonra konuşma ve el becerileri de dahil olmak üzere gönüllü hareketleri kaybederler.RTT hastalarının çoğu, X bağlantılı gen MECP2'deki mutasyonlar için heterozigottur (refs.312), genomik DNA'daki metillenmiş bölgelere bağlanan ve gen susturmasını kolaylaştıran bir proteini kodlamak.Mecp2-null embriyonik kök hücreleri ile yapılan önceki çalışmalar, MeCP2'nin fare embriyogenezi için gerekli olduğunu göstermiştir.Burada Cre-loxP teknolojisini kullanarak Mecp2'den yoksun fareler üretiyoruz.Hem Mecp2-null fareleri hem de Mecp2'nin beyinde silindiği fareler, yaklaşık altı haftalıkken şiddetli nörolojik semptomlar gösterdi.MeCP1 tarafından diğer dokularda MeCP2 yokluğu için tazminat (refs.19,20) genetik veya biyokimyasal testlerde belirgin değildi.Birkaç ay sonra, heterozigot dişi fareler de davranışsal semptomlar gösterdi.İnsanlarda ve farelerde semptom başlangıcından önce üst üste gelen gecikme, son derece farklı gelişim oranlarına rağmen, beyin gelişiminin değil, beyin fonksiyonunun istikrarının MeCP2'nin yokluğuyla tehlikeye girme olasılığını artırıyor.


Makrofajların TNF ekspresyonu, p38 MAPK / MK2 yoluna ve TNF mRNA'sındaki AU zengin elementine (ARE) bağlı sıkı çevirisel kontrol altındadır.Burada, TNF'nin fosforilasyonla düzenlenmiş çevirisinin moleküler mekanizmasını aydınlatıyoruz.ER'deki TNF precursor'un çevirisinin, P38 MAPK / MK2 yolunun aktivitesi veya ARE bağlayıcı ve dengeleyici faktör tristetraprolin (TTP) yokluğu ile birlikte ARE bağlayıcı ve dengeleyici faktör insan antijeni R'nin (HUR) ekspresyonunu gerektirdiğini gösteriyoruz.TTP'nin MK2 tarafından fosforilasyonunun ARE'ye olan afinitesini azalttığını, HUR'un yerini almasını engellediğini ve TNF mRNA'nın çevirisinin HuR aracılı başlatılmasına izin verdiğini gösteriyoruz.TTP'nin kendi mRNA'sının çevirisi de bu mekanizma tarafından düzenlendiğinden, inflamatuvar yanıtın içsel bir geri besleme kontrolü sağlanır.Hedef mRNA'larda fosforilasyonla düzenlenmiş TTP / HUR değişimi, kararsız / çevrilemez ve kararlı / verimli bir şekilde çevrilen mRNA'lar arasında geri dönüşümlü bir anahtar sağlar.


Bu çalışma, transkripsiyon başlangıç ve sonlandırma alanlarının kapsamlı anketini ve fare genomundan türetilen daha önce tanımlanamayan tam uzunlukta tamamlayıcı DNA'ların analizini açıklamaktadır.Alternatif promotör kullanımı, ekleme ve poliadenilasyondan kaynaklanan transkriptlerde geniş çeşitlilik gösteren 181,047 transkriptlerin 5' ve 3' sınırlarını tanımlıyoruz.16,247 yeni fare protein kodlayıcı transkriptleri vardır, 5154 daha önce tanımlanamayan proteinleri kodlamak da dahil olmak üzere.Transkriptomun genomik haritası, transkripsiyonel ormanları ortaya çıkarır, her iki iplik üzerinde örtüşen transkripsiyon, az sayıda transkriptin gözlemlendiği çöllerle ayrılır.Veriler, farklılaşma ve gelişmede memeli transkripsiyonel düzenlemenin karşılaştırmalı analizi için kapsamlı bir platform sağlar.


Protein Veri Bankası [PDB; Berman, Westbrook et al.(2000), Nükleik Asitler Res.28, 235-242; http://www.pdb.org/] biyolojik makromoleküllerin birincil yapısal verilerinin dünya çapında tek arşividir.Birçok ikincil bilgi kaynağı PDB verilerinden türetilmiştir.Yapısal biyoinformatik çalışmaları için başlangıç noktasıdır.Bu makale, PDB'nin hedeflerini, veri birikimi ve erişim için mevcut sistemleri, kaynağın gelecekteki gelişimi için nasıl daha fazla bilgi ve plan elde edileceğini açıklamaktadır.Okuyucu, PDB'nin kapsamını ve kaynağın ne sağladığını anlamasıyla birlikte gelmelidir.


Bu çalışma, sıtma profilaksisi için tafenokin'in güvenliği, tolere edilebilirliği ve etkinliğinin ilk faz III denemesini temsil etmektedir.Randomize (3:1), çift kör bir çalışmada, Avustralya askerleri, Doğu Timor'a bir barış gücü konuşlandırması için 6 ay boyunca 200 mg tafenokin (492 denek) veya 250 mg mefloquine (162 denek) ile haftalık sıtma profilaksisisi aldı.Avustralya'ya döndükten sonra, tafenokin alma denekleri plasebo aldı ve mefloquine alma denekleri 14 gün boyunca günde 30 mg primaquine aldı.Tedavi gruplarının hematolojik ve biyokimyasal parametreleri arasında klinik olarak anlamlı bir fark yoktu.İki grup için tedaviye bağlı advers olaylar benzerdi (tafenoquine, %13,4; mefloquine, %11,7).Tafenokin (%0.6) ve mefloquine üzerinde olmayan üç konu, olası uyuşturucu ile ilgili advers olaylar nedeniyle profilaksiyi durdurdu.Her iki grup için de konuşlandırma sırasında sıtma tanısı konmadı, ancak ilacın kesilmesinden 20 hafta sonra sırasıyla tafenokine ve mefloquine grupları arasında Plasmodium vivax enfeksiyonunun 4 vakası (% 0,9) ve 1 vakası (% 0,7) meydana geldi.Ayrıntılı güvenlik değerlendirmeleri için işe alınan deneklerin bir alt kümesinde, tafenokine deneklerin %93'ünde (69'unda) tedaviye bağlı hafif girdap keratopatisi tespit edildi, ancak 21 mefloquine deneklerin hiçbiri tespit edilmedi.Girdap keratopatisi, görme keskinliği üzerinde herhangi bir etki ile ilişkili değildi ve tüm deneklerde 1 yıl boyunca tamamen çözüldü.Tafenokin, sıtma profilaksisi olarak güvenli ve iyi tolere edilir gibi görünmektedir.Gönüllülerin sıtmaya kesin olarak maruz kalmaları bu çalışmada kanıtlanamamasına rağmen, tafenokin, sıtma profilaksisi için oldukça etkili bir ilaç gibi görünmektedir.


Çoğaltma zamanlaması çalışmaları, kromozom organizasyonunun daha önce geçilemeyen üst düzey seviyelerine ve gelişim sırasında plastisitelerine bir tutamak sağlar.Her ne kadar replikasyon zamanlamasını düzenleyen mekanizmalar net olmasa da, yeni genom çapında yapılan çalışmalar, memelilerdeki erken hücre kaderi geçişlerinin çoğunda replikasyon zamanlamasının ne ölçüde düzenlendiğine dair kapsamlı bir anket sunarak, genomun en az yarısını içeren 400800 kb kromozomal segmentlerin tanımlanmış bir kümesinin koordineli değişikliklerini ortaya koymaktadır.Ayrıca, replikasyon süresindeki değişiklikler, nükleer alt organizasyondaki değişiklikler ve alan çapında transkripsiyon potansiyeli ile bağlantılıdır ve dokuya özgü replikasyon zamanlama profilleri, programın gelişimsel öneme sahip olduğunu öne sürerek fareden insana korunur.Bu nedenle, bu çalışmalar, mega taban düzeyinde kromozom yapısının işlev görmesi için sağlam bir temel sağlamıştır ve alan düzeyinde genom organizasyonunda replikasyon için merkezi bir rol önermektedir.


Lösemiler ve diğer kanserler kanserin korunmasına yardımcı olan kendi kendini yenileyen kök hücrelere sahiptir.Kanser kök hücre eradikasyonunun başarılı antikanser tedavisi için çok önemli olduğu düşünülmektedir.Lösemi ile ilişkili monositik lösemi çinko parmak (MOZ)-TIF2 füzyon proteini tarafından indüklenen akut miyeloid lösemi (AML) modelini kullanarak, burada AML'nin lösemi kök hücrelerinin ablasyonu ile tedavi edilebileceğini gösteriyoruz.MOZ füzyon proteinleri MOZ-TIF2 ve MOZ-CBP, makrofaj kolonisi uyarıcı faktör reseptörünün (CSF1R, M-CSFR, c-FMS veya CD115 olarak da bilinir) ekspresyonunu uyarmak için transkripsiyon faktörü PU.1 ile etkileşime girdi.PU.1-deficient fareleri kullanan çalışmalar, PU.1'in MOZ-TIF2'nin AML kök hücrelerini kurması ve sürdürmesi için gerekli olduğunu göstermiştir.Yüksek miktarda CSF1R (CSF1Rhigh hücreleri) ifade eden hücreler, ancak düşük miktarlarda CSF1R (CSF1Rlow hücreleri) ifade eden hücreler güçlü lösemi başlatıcı aktivite göstermedi.CSF1R promotör tarafından kontrol edilen ilaçla indüklenebilir intihar genini ifade eden transgenik fareler kullanarak, AML'yi CSF1Rhigh hücrelerinin ablasyonuyla iyileştirdik.Dahası, AML indüksiyonu CSF1R eksikliği olan farelerde bastırıldı ve CSF1R inhibitörleri MOZ-TIF2 indüklenen löseminin ilerlemesini yavaşlattı.Bu nedenle, AML'nin bu alt tipinde, lösemi kök hücreleri CSF1Rhigh hücre popülasyonu içinde bulunur ve CSF1R ekspresyonunun PU.1 aracılı upregülasyonunun hedeflenmesinin yararlı bir terapötik yaklaşım olabileceğini önermekteyiz.


Akut iskelet kası yaralanması, fibro/adipojenik progenitörlerin (FAP'ler) genişlemesini ve hücre dışı matriks birikimi ile karakterize edilen fibrogenezin geçici bir aşamasını tetikler.Bu fazın sürekliliği kalıcı doku yaralarına yol açabilirken, bastırılmasının sonuçları incelenmeye devam etmektedir.Akut kas hasarı modelini kullanarak, güçlü antifibrotik aktiviteye sahip bir tirozin kinaz inhibitörü olan Nilotinib tarafından FAP genişlemesinin farmakolojik inhibisyonunun rejenerasyon sırasında miogenez üzerinde zararlı bir etki yaptığını tespit edebildik.Nilotinib'in in vivo'daki uydu hücrelerinin hasara bağlı genişlemesini inhibe ettiğini, ancak in vitro proliferasyonu etkilemediğini, hücre otonom olmayan bir etki olduğunu öne sürdüğünü bulduk.Nilotinib, yerleşik CD45(-):CD31(-):7integrin(-):Sca1(+) mezenkimal FAP'lerin yaralanmaya neden olan genişlemesini ve farklılaşmasını önleyerek rejeneratif fibrogenezi bozar.Verilerimiz, rejenerasyon sırasında gözlemlenen FAP'lerin ve geçici fibrogenezin genişlemesinin dokuya özgü kök hücrelere yönelik önemli bir trofik rol oynadığı fikrini desteklemektedir.


Scribble gibi hücre polaritesi proteinlerinin kaybı, kontrolsüz proliferasyonu teşvik ederek Drosophila'da neoplaziyi indükler.Memelilerde, polarite proteinlerinin tümörigenezi sırasında oynadığı rol iyi anlaşılamamıştır.Burada, mammary epitelde Scribble'ın tükenmesinin hücre polaritesini bozduğunu, üç boyutlu morfogenezi engellediğini, apoptozu inhibe ettiğini ve uzun gecikmeden sonra tümörlere ilerleyen displaziyi inhibe ettiğini gösteriyoruz.Scribble kaybı, epitel hücrelerini dönüştürmek için c-myc gibi onkogenlerle işbirliği yapar ve bir apoptoz yolunun aktivasyonunu bloke ederek in vivodaki tümörleri indükler.Bitme gibi, Scribble'ın hücre-hücre birleşiminden yanlış lokalizasyonu hücre dönüşümünü teşvik etmek için yeterliydi.İlginçtir ki, farelerde ve insanlarda spontan mammary tümörler hem küçültülmüş hem de yanlış lokalize Scribble'a sahiptir.Bu nedenle, karalamanın meme kanseri oluşumunu inhibe ettiğini ve polarite yollarının deregülasyonunun, morfogenezi bozarak ve hücre ölümünü engelleyerek memelilerde displastik ve neoplastik büyümeyi teşvik ettiğini gösteriyoruz.


OBEKTİF Polypill kavramı (2003'te önerildi) kardiyovasküler risk yönetimi için faydalar açısından umut verici olsa da, potansiyel maliyetler ve olumsuz etkiler ana tuzaklarıdır.Bu çalışmanın amacı Polypill'e daha lezzetli ve daha güvenli bir alternatif belirlemekti: Polymeal.YÖNTEMLER Polimetalin içeriği ile ilgili veriler literatürden alınmıştır.Kanıta dayalı tarif şarap, balık, bitter çikolata, meyve, sebze, sarımsak ve badem içeriyordu.Framingham kalp çalışmasından ve Framingham yavru çalışmasından elde edilen veriler, multiplatif korelasyonlar varsayarak, 50 yaşından itibaren genel popülasyondaki Polimeal'in faydalarını modellemek için yaşam tabloları oluşturmak için kullanılmıştır.SONUÇLAR Polimealin bileşenlerini birleştirmek kardiyovasküler hastalık olaylarını %76 oranında azaltacaktır.Erkekler için, Polimeal günlük almak toplam yaşam beklentisinde 6,6 yıllık bir artış, 9,0 yıllık kardiyovasküler hastalıktan uzak yaşam beklentisinde bir artış ve 2,4 yıllık kardiyovasküler hastalık ile yaşam beklentisinde bir azalmayı temsil ediyordu.Kadınlar için karşılık gelen farklılıklar 4.8, 8.1 ve 3.3 yıldı.SONUÇ Polimeal, kardiyovasküler morbiditeyi azaltmak ve genel popülasyondaki yaşam beklentisini artırmak için etkili, farmakolojik olmayan, güvenli, ucuz ve lezzetli bir alternatif olmayı vaat eder.