BACKGROUND Tip I diabetes mellitus için adacık-yer değiştirme dokusunun yenilenebilir kaynaklarının geliştirilmesinde yaygın bir ilgi vardır.Wharton'un göbek kordonunun (HUMSCs) jölesinden izole edilen ve embriyonik ve kemik iliği kök hücreleri ile karşılaştırıldığında kolayca elde edilebilen insan mezenkimal hücreleri, kök hücre özelliklerine sahiptir.HUMSC'ler adacıkların nesli için değerli bir kaynak olabilir.YÖNTEMOLOJİ VE İLKE BULANLAR HUMSC'ler in vitro olarak adacık benzeri hücre kümelerine nöron şartlı ortamda basamaklı kültürleme yoluyla dönüşmek için indüklendi.Vivodaki adacık benzeri hücre kümelerinin fonksiyonel stabilitesini değerlendirmek için, bu hücre kümeleri laparotomi yoluyla streptozotosinin neden olduğu diyabetik sıçanların karaciğerine nakledildi.Glikoz toleransı, transplantasyon sonrası 12. haftada immünohistokimya ve elektron mikroskobu analizi ile ölçüldü.Bu adacık benzeri hücre kümelerinin insan C-peptidini içerdiği ve fizyolojik glikoz seviyelerine yanıt olarak insan insülinini serbest bıraktığı gösterilmiştir.Gerçek zamanlı RT-PCR, bu adacık benzeri hücre kümelerinde insülin ve diğer pankreas beta hücre ilişkili genlerin (Pdx1, Hlxb9, Nkx2.2, Nkx6.1 ve Glut-2) ifadelerini tespit etti.Streptozotosin kaynaklı diyabetik sıçanlarda hiperglisemi ve glukoz intoleransı, adacık benzeri hücre kümelerinin ksenotransplantasyonundan sonra immünosupresan kullanılmadan önemli ölçüde hafifletildi.Karaciğerde adacık benzeri hücre kümelerinin varlığına ek olarak, insan insülini ve çekirdek-pozitif boyama ve salgı granüllerine sahip olan bazı özel kaynaşmış karaciğer hücreleri de bulunmuştur.Bu çalışmada, HUMSC'leri olgun adacık benzeri hücre kümelerine başarılı bir şekilde ayırıyoruz ve bu adacık benzeri hücre kümeleri in vitro ve in vivo insülin üretme yeteneğine sahiptir.Wharton'un göbek kordonundaki Jöle'deki HUMSC'ler, büyük potansiyel donör havuzu, hızlı kullanılabilirliği, donör için rahatsızlık riski ve düşük reddedilme riski nedeniyle, insülin üreten hücrelere dönüştürmek için kök hücrelerin tercihli kaynağı gibi görünmektedir.


OBEKTİF Tip 1 diyabetli ve olmayan kadınlarda çağdaş gebelik sonuçlarını karşılaştırmak ve obezite ve glisemik kontrolün bu sonuçlar üzerindeki etkilerini incelemek.Victoria'da uzman bir diyabet ve doğum ağında tasarım ve setting tarihsel kohort çalışması.Tüm singleton doğumları (en az 20 haftalık gebelik), 2010-2013, analiz edildi: Tip 1 diyabetli kadınlarda 107 gebelik ve diyabetli olmayan kadınlarda 27 075 gebelik.Tip 2 diyabetli veya gestasyonel diyabetli kadınlar hariç tutuldu.YÖNTEMLER Veriler, Doğum Sonuçları Sistemi veritabanından çıkarıldı; Tip 1 diyabet ile gebelik sonuçları arasındaki ilişkiler çok değişkenli regresyon ile analiz edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Doğum şekli; anne ve yenidoğan sonuçları.SONUÇLAR Ortalama vücut kitle indeksi, tip 1 diyabetli kadınlar için diyabetli olmayan kadınlara göre daha yüksekti (ortalama, 27.3 kg/m(2) [SD, 5.0] v 25.7 kg/m(2) [SD, 5.9]; P = 0.01); bebekleri için medyan gebelik süresi daha kısaydı (ortalama, 37.3 hafta [IQR, 34.6-38.1] v 39.4 hafta [IQR, 38.4-40.4.4.4])Tip 1 diyabetli kadınlarda doğum indüklenmiş (aOR, 3.0; %95 CI, 2.0-4.5), sezaryen doğumu (aOR, 4.6; %95 CI, 3.1-7.0), veya pre-term doğumu (aOR, 6.7; %95 CI, 4.5-10.0); bebeklerinde omuz distosisisi (aOR, 8.2; %95 CI, 3.6-18.7), hipoglisemi (hipoglisemi), 10.Tip 1 diyabetli kadınlarda, daha fazla obezite, LGA bebek veya konjenital malformasyon için artan oranlarla ilişkiliydi ve artmış HbA1c seviyeleri pre-term doğum ve perinatal ölümle ilişkiliydi.Tip 1 diyabetli kadınlar, uzman bir ortamda yönetildiğinde bile, yine de advers obstetrik ve yenidoğan sonuçları yaşarlar.Zayıf glisemik kontrol, olumsuz sonuçlardan tamamen sorumlu değildir, obezite ve kilo alımı gibi diğer risk faktörlerinin önemini pekiştirir.


D vitamininin hormonal metaboliti, 11,25-dihidroksivitamin D3 (1,25D), D vitamini reseptörüne (VDR) bağlanma yoluyla biyolojik tepkileri başlatır.1,25D tarafından işgal edildiğinde, VDR, doğrudan 1,25D tarafından kontrol edilen genlerin bölgesindeki D vitamini duyarlı elementlere bağlanan bir heterodimer oluşturmak için retinoid X reseptörü (RXR) ile etkileşime girer.Koaktivatörler veya corepressors kompleksleri toplayarak, ligand-aktive VDR-RXR, iskelet ve kalsiyum homeostazını etkilemek için bağırsak kalsiyum ve fosfat emiliminin sinyallendirilmesi de dahil olmak üzere D vitamininin geleneksel işlevlerini ortaya koyan proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu modüle eder.Bu nedenle, belirli bir hücredeki D vitamini eylemi, 1,25D ligandın yeterli konsantrasyonlarının metabolik üretimine veya verilmesine, yeterli VDR ve RXR coreceptor proteinlerinin ekspresyonuna ve D vitamininin etkilerine aracılık eden proteinleri düzenleyen transkripsiyonel yanıtların hücreye özgü programlamasına bağlıdır; Örneğin, 1,25D, RANKL, SPP1 (osteoponin) ve BGPostokalin'i indükler.VDR, gazatinositlerde 1,25D tarafından, CASP14, S100A8, SOSTDC1 ve Wnt sinyalizasyonunu etkileyen diğerleri gibi genlerin düzenlenmesi yoluyla memeli saç bisikletini sürmek için bağlanmamış gibi görünmektedir.Son olarak, alternatif, düşük afinite, vitamin olmayan D VDR ligandları, örneğin lithokolik asit, docosahexaenoic asit ve kurkumin bildirilmiştir.Kombine alternatif VDR ligand (lar) ve gen ekspresyonunun 1,25D / VDR kontrolü, osteoporoz, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi yaşlanmanın kronik bozukluklarını geciktirebilir.


Uyku yetersizliği ve uyku parçalanması da dahil olmak üzere uyku bozuklukları, anormal glikoz metabolizması ve artmış diyabet riski ile ilişkilendirilmiştir.İyi kontrol edilen laboratuvar çalışmaları, altta yatan mekanizmalarla ilgili içgörüler sağlamıştır.Birkaç büyük prospektif çalışma, bu uyku bozukluklarının olay diyabeti riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.Uyku parçalanması ve hipoksimiyi birleştiren obstrüktif uyku apnesi, insülin direnci ve muhtemelen diyabet için önemli bir risk faktörüdür.Tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolün uyku apnesinin tedavisi ile geliştirilip iyileştirilemeyeceği tartışmalıdır.Son zamanlarda, hamilelik sırasındaki uyku bozuklukları ve gestasyonel diyabet ve hiperglisemi ile olan ilişkileri, anne ve fetal sağlık üzerindeki potansiyel olumsuz etkiler nedeniyle önemli ölçüde dikkat çekmiştir.Ek olarak, hayvan modellerinden elde edilen kanıtlar, sirkadiyen sistemin bozulmasını, ters metabolik sonuçlar için putatif bir risk faktörü olarak belirlemiştir.Bu incelemenin amacı, uyku bozukluklarını, sirkadiyen disfonksiyonu ve glikoz metabolizmasını bağlayan mevcut bilgi durumu hakkında bir güncelleme sağlamaktır.Deneysel, prospektif ve girişimsel çalışmalar tartışılmaktadır.


Bazı lösemilerin yanı sıra beyin ve meme kanserinden elde edilen veriler, ‘stem hücre’ özelliklerine ve kendi kendini yenileme kapasitesine sahip küçük bir tümör hücresi popülasyonunun olduğunu göstermektedir.Kendi kendini yenileyen hücreler, normal kök hücrelerin birçok özelliğine sahiptir ve ‘kanser kök hücreleri’ olarak adlandırılmıştır.Bu kanser kök hücreleri, bir tümördeki hücrelerin %1'ini oluşturur, bu da onları tespit etmeyi ve incelemeyi zorlaştırır.Normal kök hücreler gibi, kanser kök hücreleri de geleneksel kanser kemoterapisi ve radyasyon terapisinden kurtulmalarına izin veren bir dizi özelliğe sahiptir.Bu hücreler, yüksek düzeyde ATP bağlayıcı kaset (ABC) ilaç taşıyıcılarını ifade eder, bir direnç seviyesi sağlar; nispeten sakindir; daha yüksek DNA onarım seviyelerine ve apoptoza girme kabiliyetine sahiptir.Kanser kök hücrelerini ve kök olmayan hücreleri hedef alan kombine kanser tedavisi yaklaşımları artan etkinlikle geliştirilebilir.Embriyonik büyüme ve farklılaşma için kritik olan Hedgehog / Patched yolunu hedefleme çabaları ve ABCG2 ilaç efflux taşıyıcı sunulacaktır.


Alzheimer hastalığı (AD), amiloid- (A) peptidin aşırı üretimi veya azaltılmış klerensi nedeniyle olduğu varsayılır.Presenilin (PSEN) genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant AD (ADAD), merkezi sinir sistemindeki (CNS) A-40'a kıyasla A-42 üretiminin artmasından kaynaklandığı varsayılmıştır.Bu, ADAD'nın kemirgen modellerinde gösterilmiştir, ancak insan mutasyon taşıyıcılarında gösterilmemiştir.PSEN mutasyonlarının insan taşıyıcılarında ve ilgili taşıyıcı olmayanlarda stabil izotop etiketleme kinetiği (SILK) çalışmalarının kompartmansal modellemesini kullanarak PSEN1 ve PSEN2 mutasyonlarının A izoformlarının üretimi ve cirosu üzerindeki patofizyolojik etkilerini değerlendirdik.Bu bulguları, amiloid izci Pittsburgh bileşiği B (PIB) kullanılarak pozitron emisyon tomografisi (PET) ile ölçülen mutasyon durumu ve fibrilar amiloid birikimine göre karşılaştırdık.CNS A42 ila A40 üretim oranları, taşıyıcı olmayanlara kıyasla mutasyon taşıyıcılarında %24 daha yüksekti ve bu, PET PIB görüntüleme ile nicelenen fibriller amiloid birikimlerden bağımsızdı.Çözünür A42'nin A40'a göre fraksiyonel ciro oranı mutasyon taşıyıcılarında %65 daha hızlıydı ve A42'nin plaklara birikiminin artmasıyla tutarlı olarak amiloid birikimi ile ilişkiliydi, bu da beyin omurilik sıvısında (CSF) A42'nin iyileşmesinin azalmasına yol açtı.Plakların varlığında önceden var olan etiketsiz peptid ile A42 peptidlerinin tersine çevrilebilir değişimi gözlenmiştir.Bu bulgular, A-42'nin AD'ye neden olan PSEN mutasyonlarına sahip insanların CNS'sinde aşırı üretildiği hipotezini desteklemektedir ve çözünebilir A-42 ciro ve değişim süreçlerinin, CSF'de A-42 konsantrasyonlarında bir azalmaya neden olan amiloid plakların varlığında değiştiğini göstermektedir.


T-hücre reseptörü (TCR), bir TCR heterodimer, bir TCR homodimer ve CD3 ve CD3 heterodimerlerden oluşur.T-hücresinin TCR ligand nişanını takiben tetiklenmesinin kesin mekanizması zor olmaya devam ediyor.Önceki çalışmalar CD3'ün sitoplazmik kuyruğunun plazma zarına temel kalıntı bakımından zengin bir esneme (BRS) yoluyla bağlandığını ve bunun fosforilasyon için zardan ayrışmanın gerekli olduğunu ileri sürdü.Bu raporda, plazma zarı ile TCR mediate ilişkisinin sitoplazmik kuyruğundaki BRS motiflerinin ve TCR angajmanının TCR membrandan ayrışmasıyla sonuçlandığını gösteriyoruz.Bu ayrışma, TCR immünoreseptör tirozin bazlı aktivasyon motiflerinin lenfosit hücreye özgü protein tirozin kinaz (Lck) tarafından fosforilasyonunu gerektirir, ancak -zincir ilişkili protein kinaz 70 bağlayıcı değildir.Bu membran ilişkisini bozan TCR BRS motiflerinin mutasyonları, TCR etkileşiminin neden olduğu proksimal ve distal tepkileri zayıflatır.Bu mutasyonlar, TCR kompleksinin hareketliliğinin yanı sıra Lck ile ilgili olarak TCR'nin lokalizasyonunu değiştiriyor gibi görünmektedir.Bu çalışma, TCR sitoplazmik etki alanının tirozin fosforilasyonunun plazma zarı ile olan ilişkisini düzenlediğini ve TCR BRS motiflerinin işlevsel önemini vurguladığını ortaya koymaktadır.


Ribozomopatiler, genetik anormalliklerin bozulmuş ribozom biyogenezine ve işlevine neden olduğu ve spesifik klinik fenotiplere neden olduğu bir bozukluk koleksiyonu oluşturur.RPS19'daki konjenital mutasyonlar ve ribozomal proteinleri kodlayan diğer genler, hipoplastik, makrositik anemi ile karakterize bir bozukluk olan Diamond-Blackfan anemisine neden olur.Normal ribozom biyogenezi için gerekli olan diğer genlerdeki mutasyonlar, diğer nadir konjenital sendromlar, Schwachman-Diamond sendromu, diskeratoz congenita, kıkırdak saç hipoplazisi ve Treacher Collins sendromuna dahil edilmiştir.Buna ek olarak, miyelodisplastik sendromun bir alt tipi olan 5q- sendromu, kromozom 5q'nin somatik olarak edinilmiş bir silinmesinden kaynaklanır, bu da ribozomal protein RPS14'ün haploinyete ve Diamond-Blackfan anemisine çok benzer bir eritroid fenotipine yol açar.Ribozom fonksiyonunda elde edilen anormallikler, insan malignitelerinde daha geniş bir şekilde yer almıştır.P53 yolu, protein çevirisinin yanı sıra genom bütünlüğü için bir gözetim mekanizması sağlar ve ribozom biyogenezindeki kusurlar tarafından aktive edilir; Bu yol, ribozomopatilerin birçok klinik özelliğinin kritik bir aracısı gibi görünmektedir.Ribozom biyogenezindeki seçici anormalliklerin spesifik klinik sendromlara neden olduğu mekanizmaların aydınlatılması, umarım bu hastalıklar için yeni terapötik stratejilere yol açacaktır.


En büyük keseli karnivor olan Tasmanya şeytanı (Sarcophilus harrisii), canlı kanser hücrelerinin ısırma yoluyla doğrudan aktarılmasıyla yayılan bulaşıcı bir yüz kanseri nedeniyle tehlike altındadır.Burada Tasmanya şeytan genomunun sıralamasını, montajını ve anonsunu ve kanserin coğrafi olarak uzak iki altklonu için tüm genom dizilerini anlatıyoruz.Genomik analiz, kanserin ilk olarak bir kadın Tazmanya şeytanından kaynaklandığını ve klonun daha sonra Tazmanya'ya yayılması sırasında genetik olarak ayrıldığını göstermektedir.Şeytan kanseri genomu 17.000'den fazla somatik baz ikame mutasyonu içerir ve farklı bir mutasyon sürecinin izlerini taşır.Somatik mutasyonların 104 coğrafi ve zamansal olarak dağılmış Tazmanya şeytan tümörlerinde genotiplenmesi, bir coğrafi alanda seçici bir süpürme ve diğer popülasyonlarda paralel soyların sürekliliğinin kanıtı olan bu parazitik klonal soyun evrim ve yayılma modelini ortaya koymaktadır.


Melanomlar son derece heterojen tümörlerdir, ancak farklı alt popülasyonlarının biyolojik önemi açık değildir.H3K4 demetilaz JARID1B'yi (KDM5B / PLU-1 / RBP2-H1) biyobelirteç olarak kullanarak, hızla çoğalan ana popülasyon içinde> 4 haftanın iki katına çıkan yavaş çevrimli melanom hücrelerinin küçük bir alt popülasyonunu karakterize ettik.İzole edilmiş JARID1B-pozitif melanom hücreleri, oldukça proliferatif bir projeniye yol açar.JARID1B'nin nakavt edilmesi, tümör büyümesinin ilk hızlanmasına ve ardından tükenmeye yol açar, bu da JARID1B-pozitif subpopülasyonunun sürekli tümör büyümesi için gerekli olduğunu düşündürmektedir.JARID1B'nin ekspresyonu dinamik olarak düzenlenir ve hiyerarşik bir kanser kök hücre modelini takip etmez, çünkü JARID1B-negatif hücreler pozitif hale gelebilir ve hatta seçimden bağımsız olarak tek melanom hücreleri tümörojeniktir.Bu sonuçlar, tümör bakımı ile melanom heterojenliğinin yeni bir anlayışını, geçici olarak farklı bir alt popülasyon tarafından aracılık edilen dinamik bir süreç olarak göstermektedir.


Hücresel dairesel RNA'lar (circRNA'lar) baş-kuyruk birleştirme ile üretilir ve şimdiye kadar incelenen tüm çok hücreli organizmalarda bulunur.Son zamanlarda, circRNA'lar post-transkripsiyonel düzenleyiciler olarak işlev görebilen büyük bir RNA sınıfı olarak ortaya çıkmıştır.Ayrıca, birçok circRNA'nın doku ve sahneye özgü olarak ifade edildiği gösterilmiştir.Dahası, olağandışı istikrar ve ifade özgüllüğü, circRNA'ları klinik biyobelirteç araştırması için önemli adaylar haline getirmektedir.Burada, hastalıkla ilgili araştırmalarla son derece ilgili 20 insan dokusunun bir circRNA ekspresyon kaynağı sunuyoruz: vasküler pürüzsüz kas hücreleri (VSMC'ler), insan göbek ven hücreleri (HUVEC'ler), arter endotel hücreleri (HUAEC'ler), atriyum, vena kava, nötrofiller, trombositler, serebral korteks, plasenta ve mezenkimal kök hücre farklılaşmasından örnekler.Tek bir vericiden alınan sekiz farklı örnekte, dokuya özgü circRNA ekspresyonunu bulduk.Dairesel-lineer RNA oranları, birçok circRNA'nın doğrusal konak transkriptlerinden daha yüksek ifade edildiğini ortaya koydu.71 doğrulanmış circRNA'lar arasında, potansiyel biyobelirteçleri fark ettik.Adenozin deaminaz eksikliği olan, şiddetli kombine immün yetmezlik (ADA-SCID) hastalarında ve Wiskott-Aldrich-Syndrome (WAS) hastalarının örneklerinde, her iki fenotipin moleküler patogenezinde yer alan genlerin diferansiyel circRNA ekspresyonuna dair kanıtlar bulduk.Bulgularımız, insan hastalıklarının mekanizmalarında circRNA'ları değerlendirme ihtiyacının altını çiziyor.ANA MESAJLAR: Klinik olarak ilgili 20 dokudan oluşan circRNA kaynak kataloğu.circRNA ekspresyonu dokuya oldukça özgüdür.SirkRNA transkriptleri genellikle doğrusal konak RNA'larından daha bol bulunur.SirkRNA'lar hastalıkla ilişkili genlerde diferansiyel olarak ifade edilebilir.


Son zamanlarda yapılan çalışmalar, hücre kenarının lamellipodiyal (LP) bölgesinin dendritik aktin sitoskeletonunu, aktin filament nükleatörü ve eski dal Arp2/3 kompleksinin aktivitesini deneysel olarak azaltarak araştırmıştır.Burada bu çalışmaları, deniz kestanesi koelomositlerindeki Arp2/3 kompleksinin farmakolojik inhibisyonu, alışılmadık derecede geniş bir LP bölgesine sahip olan ve buna karşılık olarak abartılı merkezcil akış gösteren hücreler yoluyla uzatıyoruz.Işık ve elektron mikroskobunu kullanarak, Arp2/3 karmaşık inhibisyonunun CK666 ilacı ile dramatik bir şekilde değiştirilmiş LP aktin mimarisi, merkezcil akışı yavaşlattığını, askıya alınmış hücrelerde lamellipodial-filopodial şekil değişimini sürdüğünü ve hücre yayılımı sırasında yeni bir aktin yapısal organizasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz.Koelomositlerdeki CK666 fenotipinin genel bir özelliği transvers aktin arklarıydı ve ark üretimi bir formin inhibitörü tarafından tutuklandı.Ayrıca, CK666 tedavisinin geniş LP bölgelerine sahip diğer hücrelerde aktin arkları ürettiğini, yani balık keratositleri ve Drosophila S2 hücreleri ürettiğini de gösteriyoruz.Koelomositlerde Arp2/3 karmaşık inhibisyonu tarafından görünür hale getirilen aktin arklarının, dendritik aktin ağının üretimi için iskele görevi görebilecek olan uzun ana filamentlerin abartılı bir tezahürünü temsil edebileceğini varsayıyoruz.


Yüksek Aktif Anti-Retroviral Terapi (HAART) ile tedavi edilen enfekte bireylerde transkripsiyonel olarak sessiz ama replikasyona yatkın HIV-1 rezervuarlarının sürekliliği, virüs yok edilmesi için büyük bir engel teşkil etmektedir.Bu hücrelerde HIV-1 gen ekspresyonunun verimli bir HAART ile birlikte aktivasyonu, gizli viral rezervuarların havuzunu azaltmayı amaçlayan bir adjuvan tedavi olarak önerilmiştir.Gizli bir şekilde enfekte olmuş U1 monositik hücre hattını ve latten enfekte olmuş J-Lat T-hücre klonlarını kullanarak, burada, klinik olarak kullanılan histon deasetilaz inhibitörleri (HDACI'ler) ile birlikte prostratin, tümör önleyici olmayan bir nükleer faktör (NF)- kappaB indükleyicisi tarafından HIV-1 üretiminin güçlü bir sinerjik aktivasyonunu gösterdik.J-Lat hücrelerinde, bu sinerjizmin, en azından kısmen, yanıt vermeyen hücrelerin ifade eden hücre nüfusuna sinerjik olarak alınmasından kaynaklandığını gösterdik.Prostratin+HDACI sinerjik bir kombinasyonu, geçici transfeksiyon muhabirinin tahlillerinde gösterildiği gibi, HIV-1 Major grup alt tiplerinden 5' Long Terminal Repeat (5'LTR) 'yi en yaygın viral genetik formları temsil eden bir şekilde aktive etti.Mekanik olarak, HDACI'lar nükleer NF-kappaB'nin prostratin kaynaklı DNA bağlanma aktivitesini ve sitoplazmik NF-kappaB inhibitörü olan IkappaBalpha'nın bozulmasını arttırdı.Dahası, kombine tedavi prostratin + HDACI, U1 viral promoter bölgesinde sadece bileşiklerle yapılan tedavilerden daha belirgin bir nükleozomal yeniden yapılanmaya neden oldu.Bu daha belirgin yeniden şekillendirme, RNA polimeraz II'nin 5'LTR'ye alınması ve hem başlatılan hem de uzatılan transkriptlerin ölçülmesiyle gösterildiği gibi, kombine tedavi prostratin + HDACI'nın ardından HIV-1 transkripsiyonunun sinerjik bir reaktivasyonu ile ilişkiliydi.Prostratin+HDACI sinerjisinin fizyolojik önemi, saptanamayan viral yüke sahip HAART ile tedavi edilen hastalardan CD8(+)-bitmiş periferik kan mononükleer hücrelerinde gösterilmiştir.Dahası, bu kombine tedavi, benzer hastalardan izole edilmiş CD4(+) T hücrelerinde viral replikasyonu yeniden aktive etti.Sonuçlarımız, HAART ile tedavi edilen hastalarda farklı türdeki proviral aktivatörlerin kombinasyonlarının, gizli HIV-1 rezervuarlarının boyutunu azaltmak için önemli etkileri olabileceğini göstermektedir.


Organ naklinden sonra kullanılan uzun süreli veya yoğun immünosupresif tedavi, kanser insidansının artmasıyla karmaşıktır.İnsidanstaki çarpıcı farklılıklar, böbrek nakli hastalarına kıyasla kalp ve kalp-akciğer nakli alıcılarında gözlenir.En önemli artış, kardiyak ve böbrek hastalarında lenfoma insidansındaydı.Ayrıca, tüm neoplazmaların iki kat daha fazla artışı, kardiyak alıcılarda, visseral tümörlerde yaklaşık altı kat artış ile bulundu.Bu farklılıkları çeşitli faktörler açıklayabilir.Kardiyak allograft alıcılarında, akut reddi tersine çevirmek için yoğun immünosupresyon sıklıkla kullanılır ve genellikle üçlü terapiden oluşan polifarmacy döneminde en yüksek sayıda kardiyak nakil gerçekleştirildi.


Tümör hücreleri tarafından salınan Yumurtalık Kanseri (OvCa) ekzomları olan hastalarda plazmada bulunur ve tümör ilerlemesine dahil olabilir.Bu çalışma, OvCa hastalarının plazmasındaki eksozom varlığı / protein içeriği ile hastalık sonucu, standart terapiye yanıt ve / veya tanıda çalışılan hastalarda tedavilere karşı tümör direnci ve ayrıca tedavi sırasında ve sonrasında seri olarak arasındaki ilişkiyi inceler.TASARIM VE YÖNTEMLER Ekzozozomlar OvCa hastalarının plazmasından (n=22), iyi huylu tümörlü (n=10) veya (n=10) sağlıklı kontrolleri olan hastalardan (NC) ultrasantrifügasyon kullanılarak saflaştırıldı.Ekzozomlar elektron mikroskobu taranarak görselleştirildi.Protein içeriği ölçüldü.Ekzozomlarda MAGE 3/6 ve TGF-1'in varlığı Batı lekelerinde değerlendirildi.SONUÇLAR OvCa hastalarının plazması, iyi huylu tümörlü veya NC'li hastaların plazmasından izole edilenlere kıyasla daha yüksek seviyelerde ekzozomal proteinler (p0.05) içeriyordu.OvCa hastaların plazmasından izole edilen ekzomlar, OvCa hastalarını iyi huylu tümörler ve NC'lilerden ayıran TGF-1 ve MAGE3/6'yı taşıdı.Yeni tanı konan hastalarda yüksek protein seviyeleri görüldü; ancak OvCa hastalarının ileri aşamalarında izole ekzomların protein içeriği erken evrelerden önemli ölçüde daha yüksekti.Ekzozozom seviyeleri kemoterapi sırasında / sonrasında değişken olarak değişti ve ekzomal protein seviyelerindeki değişiklikler ile klinik veriler arasındaki korelasyonlar, ekzozomların protein içeriğinin OvCa hastalarında tedaviye ve prognoza yanıtları tahmin etmede yararlı olabileceğini düşündürdü.Plazma ekzom seviyelerinin analizi, OvCa hastalarındaki terapilere tanı ve izleme yanıtı için yeni bir yaklaşım sunar.


RATIONALE Birden fazla biyolojik mekanizma, kardiyak hücre tedavisinin etkinliğine katkıda bulunur.Bunlar arasında en belirgin olanı, doku koruma ve / veya endojen onarımın parakrin iyileştirilmesinin aksine, nakledilen hücrelerden doğrudan kalp kası ve kan damarı yenilenmesidir.OBJEKTİF Kardiyak progenitör hücreler, kardiyoküreler (CSps) veya CSp türevli hücreler (CDC'ler) olarak kültürlenmiş, in vivo doğrudan kardiyak rejenerasyon yeteneğine sahip olduğu gösterilmiştir.Burada CDC transplantasyonunda parakrin etkileri karakterize ettik ve hayatta kalan nakledilen hücrelerin doğrudan farklılaşmasına karşı göreceli önemini araştırdık.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR In vitro, birçok büyüme faktörleri insan yetişkin CSps ve CDC'ler tarafından koşullandırılmış medyada bulundu; CDC-koşullu medya neonatal sıçan ventriküler miyositler üzerinde antiapoptotik etkiler ve insan göbek ven endotel hücreleri üzerinde proanjiyojenik etkiler uyguladı.In vivo, insan CDC'leri vasküler endotelyal büyüme faktörü, hepatosit büyüme faktörü ve insülin benzeri büyüme faktörü 1'i, daha önce işlevi iyileştirdiği ve doku rejenerasyonu ürettiği gösterilen akut miyokard enfarktüsünün aynı SCID fare modeline nakledildiğinde salgıladı.Peri-enfarkt bölgesindeki CDC'lerin enjeksiyonu Akt'ın ekspresyonunu artırdı, apoptotik oranı ve kaspaz 3 seviyesini azalttı ve kılcal yoğunluğu artırdı, bu da genel olarak daha yüksek doku direncini gösterdi.Kılcal yoğunluk ve miyokardiyal canlılıktaki genel artışlara göre insan spesifik hücrelerinin sayısına bağlı olarak, doğrudan farklılaşma nicel olarak gözlemlenen etkilerin %20 ila %50'sini oluşturdu.EKLENMELER Kardiyak ve anjiyojenik farklılaşmaya kendiliğinden bağlılıkları ile birlikte, nakledilen CDC'ler "rol modelleri" olarak hizmet eder, endojen rejenerasyonu işe alır ve iskemik strese karşı doku direncini geliştirir.Rol modelinin katkısı, doğrudan rejenerasyona rakip olur veya onu aşar.


Plasmodium falciparum yüzey proteini 25 (Pfs25), iletim engelleyici aşılar (TBV'ler) için bir adaydır.Anti-Pfs25 antikorları membran besleme testlerinde oositlerin gelişimini engeller ve aktivitenin antikor titer ile ilişkili olduğunu gösterdik.Bu çalışmada, antikor titresini mikrog / mL'ye dönüştürmek için Pfs25'e özgü IgG'leri saflaştırdık ve oosit gelişiminin %50'sini (IC(50) inhibe etmek için gerekli antikor miktarını belirledik.IC(50) sırasıyla fare, tavşan, maymun ve insan için 15.9, 4.2, 41.2 ve 85.6 mikrog/mL idi ve türler arasındaki farklar önemliydi.Tavşan, maymun ve insandan gelen anti-Pfs25 sera, 6 fare monoklonal antikoruna karşı farklı rekabet kalıpları gösterdi ve dört tür arasındaki antikorların hevesliliği de farklıydı.Bu veriler, TBV adaylarının etkinliğini değerlendiren hayvan çalışmalarından elde edilen bilgilerin insan immünizasyonuna çevrilmesinin zor olabileceğini göstermektedir.


Her iki alelden de ekspresyon genellikle diploid hücre popülasyonlarının analizinde gözlenir, ancak tek hücrelerde genom çapında alel ekspresyon paternlerini ele alan çalışmalar eksiktir.Burada, karışık arka plandaki fare preimplantasyonu embriyolarının bireysel hücreleri (CAST/EiJ  C57BL/6J) arasında alelik ekspresyonun küresel analizlerini sunuyoruz.Otozomal genlerin bol (%12-24) monoallelik ekspresyonunu keşfettik ve bu iki alelin ekspresyonu bağımsız olarak gerçekleşir.Monoallelik ifade rastgele ve dinamik olarak ortaya çıktı, çünkü yakından ilişkili embriyonik hücreler arasında önemli bir varyasyon vardı.Olgun hücrelerde benzer monoallelik ifade kalıpları gözlenmiştir.Allelik ifade analizimiz de baba X kromozomunun de novo inaktivasyonunu göstermektedir.Bağımsız ve stokastik allelik transkripsiyonun memeli hücrede bol miktarda rasgele monoallelik ifade ürettiği sonucuna varıyoruz.


Makrofajlar inflamasyon sırasında büyük miktarda PGE(2) üretir.Bu lipid aracısı çeşitli bağışıklık tepkilerini modüle eder.PGE(2) makrofajlar üzerinde etki eder ve TNF-alfa ve IL-12 gibi sitokinlerin üretimini engeller.Membran bağlı glutatyon bağımlı PGE(2) sentazın (mPGES) siklooksijenaz-2 aracılı PGE(2) biyosentezinin bir terminal enzimi olduğu gösterilmiştir.Burada mPGES'i makrofajlarda LPS tarafından indüklenen bir molekül olarak tanımladık.MPGES'in ifadesi, Toll benzeri reseptör 4 veya MyD88'den yoksun farelerde LPS tarafından indüklenmedi.Ayrıca, NF-IL6'da eksik olan fareler, LPS'ye yanıt olarak ne mPGES indüksiyonunu ne de PGE'nin biyosentezi (2) gösterdiler, bu da mPGES ifadesinin LPS'ye yanıt olarak Toll benzeri bir reseptör 4 / MyD88 / NF-IL6-bağımlı sinyal yolu tarafından düzenlendiğini göstermektedir.MPGES eksikliği olan fareler ürettik ve mPGES'in in vivo'daki rolünü araştırdık.Fareler, LPS'ye yanıt olarak PGE(2) üretiminde herhangi bir artış göstermedi.Bununla birlikte, LPS kaynaklı inflamatuar sitokin üretiminde bozulmadılar ve LPS kaynaklı şoka normal tepki gösterdiler.Bu nedenle, mPGES, LPS tarafından indüklenen PGE(2) biyosentezinde kritik olarak yer alır, ancak enflamatuar yanıtların modülasyonu için devre dışı bırakılır.


İnterlökin 7 (IL-7), hematopoietin reseptör süper ailesine ait yüksek afinite reseptörü (IL-7R) ile etkileşim yoluyla B hücresi progenitörlerinin, timositlerin ve olgun T hücrelerinin çoğalmasını uyarır.B ve T hücre gelişimi sırasında IL-7'nin ve reseptörünün rolünü, IL-7R'de genetik olarak yetersiz fareler üreterek ele aldık.Mutant fareler timik ve periferik lenfoid hücreselliğinde derin bir azalma gösterirler.IL-7R eksikliği olan farelerdeki lenfoid progenitor popülasyonlarının analizleri, mutasyondan etkilenen gelişim aşamalarını tam olarak tanımlar ve erken lenfoid gelişimi sırasında IL-7R için kritik bir rol ortaya çıkarır.Önemli bir şekilde, bu çalışmalar T hücre reseptör geninin yeniden düzenlenmesinin başlangıcından önce ortaya çıkan timosit genişlemesi aşamasının kritik olarak bağımlı olduğunu ve IL-7 için yüksek afinite reseptörü tarafından aracılık ettiğini göstermektedir.


Dünya çapında küçük çocuklarda şiddetli akut alt solunum yolu enfeksiyonlarına (ALRI) bağlı hastane kabulleri ve hastane içi ölümlerin yıllık sayısı bilinmemektedir.2010 yılında 5 yaşından küçük çocuklarda bu tür enfeksiyonlar için kabul ve ölüm insidansını tahmin etmeyi amaçladık.YÖNTEMLER 1 Ocak 1990 ve 31 Mart 2012 tarihleri arasında yayınlanan çalışmaların sistematik bir incelemesi ve 28 yayınlanmamış nüfus temelli çalışmadan elde edilen verilerle 5 yaşından küçük, yaş ve bölgeye göre tabakalandırılmış çocuklarda şiddetli ve çok şiddetli ALRI için kabul insidansını tahmin ettik.Bu insidans tahminlerini 2010 yılı nüfus tahminlerine uyguladık, o yıl şiddetli ALRI ile kabul edilen çocuklarda küresel ve bölgesel yükü hesaplamak için.Ağır ve çok şiddetli ALRI'ya bağlı hastane içi ölüm oranlarını, insidans tahminlerini hastane temelli çalışmalardan vaka ölüm oranlarıyla birleştirerek tahmin ettik.89 uygun çalışma belirledik ve 2010 yılında 119 milyon (%95 CI 103-139 milyon) şiddetli ve 3-0 milyon (21-42 milyon) çok şiddetli ALRI epizodunun dünya çapında küçük çocuklarda hastaneye kabul edilmesine neden olduğunu tahmin ettik.İnsidans erkeklerde kızlardan daha yüksekti, cinsiyet eşitsizliği Güney Asya çalışmalarında en büyüktü.Ağır ALRI vaka ölüm oranlarını bildiren 37 hastane çalışmasından elde edilen verilere dayanarak, gelişmekte olan ülkelerde bu ölümlerin %99'u ile küçük çocuklarda kabaca 265.000 (95% CI 160.000-450.000) hastane içi ölüm meydana geldiğini tahmin ettik.Bu nedenle veriler, ağır ALRI olan çocukların %62'sinin hastanelerde tedavi edilmesine rağmen, ölümlerin %81'inin hastaneler dışında gerçekleştiğini göstermektedir.İNTERPRETASYON Şiddetli ALRI, dünya çapında sağlık hizmetleri üzerinde önemli bir yüktür ve küçük çocuklarda hastane sevk ve kabulünün önemli bir nedenidir.Daha iyi hastane erişimi ve cinsiyet ve kırsal statü ile ilgili olanlar gibi azalan eşitsizlikler, bu tür enfeksiyona bağlı ölüm oranlarını önemli ölçüde azaltabilir.Şiddetli hastalığın toplum temelli yönetimi, zatürre mortalitesini ve sağlık eşitsizliklerini azaltmak için önemli bir tamamlayıcı strateji olabilir.FUNDING KİMDİR?


Bu prospektif çalışmada, kan lipidleri ile meme kanseri riski arasındaki ilişki incelenmiştir.1977-1983 yılları arasında Norveç Ulusal Sağlık Tarama Hizmetleri tarafından gerçekleştirilen sağlık taramasına 20-54 yaş arası 31.209 Norveçli kadın katıldı.Tarama, toplam serum kolesterolü (TC), trigliserit (TG) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolün analizi için çekilen bir anket, antropometrik ölçümler ve oruç tutmayan kandan oluşuyordu.Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol Friedewald formülü ile hesaplanmıştır.Takip edilen yedi ila 13 yıl boyunca 302 meme kanseri vakası Norveç Kanser Kayıt Defteri'ne bağlanarak tespit edildi.Meme kanserinin bilinen risk faktörlerinin bazılarına uyum sağladıktan sonra, TC'nin en yüksek dörtlüsündeki kadınların göreceli riski, en düşük dörtlüdeki kadınlara kıyasla 0.87 idi (yüzde 95 güven aralığı [CI] = 0.61.23).İlgili göreli riskler ve CI'ler TG için 0.82 (CI=0.58.16), HDL için 1.02 (CI=0.73.42) ve LDL için 0.93 (CI=0.67.29) idi.Meme kanseri riski ile kan lipitleri arasında ne toplam popülasyonda ne de veriler 50 yaşından önce veya sonra menopoz öncesi ve postmenopozal tanı arasında bir ayrım çizgisi olarak teşhis edilenlere bölündüğünde hiçbir ilişki bulunamadı.


Beyinde -amiloid peptid (A) hücre dışı birikintilerinin birikimi ile karakterize edilen Alzheimer hastalığının (AD) patogenezi, son zamanlarda iskemi ve inme gibi vasküler bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.A, beyinde sürekli olarak amiloid öncü proteinden (APP) - ve -sekretazlar ve bazı A türleri nöronlar için toksiktir.Beyin, proteolitik bozulma yoluyla A çıkarılmasının endojen bir mekanizmasına sahiptir ve çinko metalloproteinaz neprilizin (NEP) A konsantrasyonunun kritik bir düzenleyicisidir.NEP'in aşağı düzenlenmesi AD'ye yatkın olabilir.Hipoksi ve oksidatif stresin insan nöroblastom NB7 hücrelerinde ve sıçan primer kortikal nöronlarında A-degrading enzimi NEP'in ekspresyonu ve aktivitesi üzerindeki etkilerini karşılaştırarak, hipoksinin protein ve mRNA seviyelerinde NEP ekspresyonunu azalttığını gösterdik.Aksine, astrositlerde hipoksi, NEP mRNA ekspresyonunu arttırdı.


İnsanda gen ekspresyonunun değişkenliği gen dizi değişkenliği ve fenotipleri arasında bağlantı kurabilir; bununla birlikte, tek başına veya genetikle birlikte genetik olmayan varyasyonlar da ekspresyon özelliklerini etkileyebilir ve fizyolojik ve hastalık süreçlerinde kritik bir role sahip olabilir.Gen ekspresyonunun genel değişkenliği hakkında daha iyi bir fikir edinmek için, bağışıklıkla ilgili hastalıklar ve aterosklerozla ilgili önemli bir hücre olan dolaşım monositlerinin transkriptomunu 1.490 alakasız bireyde değerlendirdik ve bunun 675.000 SNP ve 10 ortak kardiyovasküler risk faktörü ile ilişkisini araştırdık.12.808 ifade edilen genden 2,745 ifade kantitatif özellik lokusu tespit edildi (P5.78x10(-12)), bunların çoğu (%90) cis-modüle edildi.Kapsamlı analizler, lipidler, vücut kitle indeksi veya kan basıncı ile ilgili genom çapında yapılan derneklerin, lokustaki monosit ekspresyon seviyesi ile bir arabuluculuk ile nadiren uyumlu olduğunu göstermiştir.Çalışma çapında bir düzeyde (P3.9x10(-7)), 1,662 ekspresyon özelliği (%13.0) en az bir risk faktörü ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi.Genom çapında etkileşim analizleri, genetik değişkenlik ve risk faktörlerinin çoğunlukla gen ekspresyonuna ek olarak hareket ettiğini öne sürdü.İfade özellikleri arasındaki korelasyon yapısı nedeniyle, risk faktörlerinin değişkenliği, biyolojik ve klinik olarak ilgili olabilecek sınırlı sayıda bağımsız gen ifadesi ile karakterize edilebilir.Örneğin, sigara ile ilişkili ifade özellikleri, karotid ateroskleroz ile sigara içmekten daha güçlü bir şekilde ilişkiliydi.CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE Bu çalışma, monosit transkriptomun hastalık patofizyolojisi ve risk değerlendirmesi için uygunluğun genetik ve genetik olmayan etkilerinin güçlü bir entegratörü olduğunu göstermektedir.


Daha düşük ökaryotlar arasında, glikoz baskısı karbon katabolizmasını düzenleyen korunmuş, yaygın olarak yayılan bir mekanizmadır.Maya Snf1 kinaz, Mig1 DNA bağlayıcı baskılayıcı ve Mig1 etkileşimli yardımcı baskılayıcı kompleksi Cyc8(Ssn6)-Tup1 bu yolun merkezi bileşenleridir.Önceki deneyler, çekirdekteki Snf1 tarafından fosforilasyon üzerine Mig1'in sitoplazmik translokasyonunun, glikoz baskısını serbest bırakmak için önemli düzenleyici adım olduğunu öne sürdü.Bu raporda bu modeli yeniden değerlendiriyoruz.Mig1 ve Cyc8-Tup1'in GAL1 transkripsiyonu üzerinde koordineli baskıcı eylemini kuruyoruz, ancak Cyc8-Tup1'in Mig1 tarafından promotör DNA'sına bağlanmadığını görüyoruz.Her iki negatif düzenleyicinin de GAL1'i sürekli olarak baskı veya aktivasyon koşulları altında işgal ettiğini, ancak Mig1'in çoğunluğunun aktivasyon üzerine sitoplazmaya yeniden dağıtıldığını gösteriyoruz.Mig1'in Snf1 bağımlı fosforilasyonunun Cyc8-Tup1 ile etkileşimi ortadan kaldırdığını gösteriyoruz ve Mig1 sitoplazmik lokalizasyonu değil, bu etkileşimin düzenlenmesinin transkripsiyonel baskı/de-represyonu kontrol eden moleküler anahtar olduğunu öne sürüyoruz.


Ölümcül yetişkin motor nöron hastalığı amyotrofik lateral skleroz (ALS), erken başlangıçlı bir nörodejeneratif bozukluk olan frontotemporal demans (FTD) ile bazı klinik ve patolojik örtüşmeleri paylaşır.Sarkomda kaynaşan RNA/DNA bağlayıcı proteinlerin (FUS; TLS olarak da bilinir) ve TAR DNA bağlayıcı protein-43 (TDP-43) yakın zamanda ALS ve FTD'nin ailesel formlarıyla genetik ve patolojik olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir.Şu anda bu proteinlerin pertürbasyonunun, normal protein fonksiyonundan bağımsız mekanizmalar yoluyla mı yoksa her ikisinin de kritik olduğu moleküler süreçlerin patofizyolojik bozulması yoluyla mı hastalığa neden olduğu bilinmemektedir.Burada, FUS homologunun bozulduğu Drosophila mutantlarının, yetişkin canlılığını, lokomotor hızını ve kontrollere kıyasla yaşam süresini azalttığını bildiriyoruz.Bu fenotipler tamamen vahşi tip insan FUS tarafından kurtarıldı, ancak ALS ile ilişkili mutant FUS proteinleri tarafından değil.TDP-43'ün Drosophila homologunun bir mutantı benzer, ancak daha şiddetli açıklara sahipti.Çapraz kurtarma analizi yoluyla, FUS'un nöronlarda ortak bir genetik yolda TDP-43 ile birlikte ve aşağı yönde hareket ettiğini gösterdik.Dahası, bu proteinlerin RNA bağımlı bir komplekste birbirleriyle ilişkili olduğunu bulduk.Sonuçlarımız, FUS ve TDP-43'ün in vivo'da birlikte çalıştığını ve bu proteinlerin her ikisinin de kombine faaliyetlerini gerektiren moleküler yolların ALS ve FTD'de bozulabileceğini göstermektedir.


Nötrofiller, bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarına karşı bağışıklık hücresi savunmasının ilk hattını temsil eden periferik kan lökositleridir, ancak aynı zamanda enflamatuar yanıtın oluşumunda da çok önemli oyunculardır.Birçok nötrofil hücre yüzey reseptörü, agonist tarafından aktive edilen PI3K'ların aktivasyonu yoluyla önemli hücresel süreçleri düzenler.Burada, insan nötrofillerinin çözünmez bağışıklık kompleksleri ile aktivasyonunun, daha önce karakterize edilmemiş, PI3K bağımlı, kanonik olmayan, apoptotik olmayan bir sinyalleme yolu olan FcR-PI3K/-Cdc42-Pak-Mek-Erk'i harekete geçirdiğini gösteriyoruz.Bu, Erk'in Ras/Raf-bağımsız aktivasyonunun ve Cdc42'nin PI3K aracılı aktivasyonunun nadir bir gösterimidir.Buna ek olarak, bağışıklık kompleksi ve fMLF kaynaklı sinyallemenin karşılaştırmalı analizi, insan ve murin nötrofilleri tarafından kullanılan yollardaki önemli farklılıkları ortaya çıkarır.Bu çalışmada tanımladığımız kanonik olmayan yol, bağışıklık kompleksi güdümlü nötrofil aktivasyonuna dayanan kronik enflamatuar hastalıklardaki inflamasyonun çözülmesi için önemli olabilir.


Kronik inflamasyon tümörigenezi için bilinen bir risk faktörüdür, ancak bu ilişkinin kesin mekanizması şu anda bilinmemektedir.NOD benzeri reseptör (NLR) aile üyeleri tarafından oluşturulan multiprotein kompleksi olan enflamasyon, son zamanlarda çoklu doğuştan ve uyarlanabilir bağışıklık tepkilerini düzenlediği gösterilmiştir, ancak iltihaplanma kaynaklı kanserdeki potansiyel rolü çok az çalışılmıştır.Azoksimetan ve dextran sodyum sülfat kolit ile ilişkili kolorektal kanser modelini kullanarak, kaspaz-1-deficient (Casp1(-/-))) farelerinin tümör oluşumunu artırdığını gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, kaspaz-1'in tümörigenezideki rolü, kolonik inflamasyonun düzenlenmesiyle değil, daha ziyade kolonik epitel hücre proliferasyonunun ve apoptozun düzenlenmesiyle oldu.Sonuç olarak, kaspaz-1 eksikliği olan fareler, yaralanma kaynaklı tümör oluşumunun erken aşamalarında artan kolonik epitel hücre proliferasyonu ve ileri tümörlerde azalmış apoptozi göstermektedir.NLRC4 enflamasyonunun, yaralanmaya epitel hücre yanıtının düzenlenmesi yoluyla kolonik inflamasyona bağlı tümör oluşumunda merkezi olduğu bir model önermekteyiz.


Estradiol'e aşırı maruz kalma, endometriyal kanser için ana risk faktörünü temsil eder.Endometriyal kanserli kadınların endometriyumundaki anormal derecede yüksek estradiol seviyeleri, büyük olasılıkla tümörün kendisi tarafından aşırı üretimden kaynaklanmaktadır.Endometriyal kanser hücreleri, estradiol sentezinde yer alan steroidojenik enzimleri kodlayan genleri ifade eder.Burada nükleer reseptörler SF1 ve LRH1, gonadal ve adrenal hücrelerde steroidojenik gen ekspresyonunun iyi bilinen iki düzenleyicisinin de endometriyal kanser hücre çizgilerinde ifade edildiğini göstermek için RT-PCR ve Western blot kullandık.Geçici transfeksiyonlarla, SF1 ve LRH1'in, ancak ilgili nükleer reseptör NUR77'nin değil, üç insan steroidojenik genin promotörlerini aktive edebileceğini bulduk: STAR, HSD3B2 ve CYP19A1 PII.Benzer şekilde, forskolin ancak PMA değil, üç promotörü de aktive edebilirdi.Buna ek olarak, hem SF1 hem de LRH1'in, STAR, HSD3B2 ve CYP19A1 PII promotörlerinin aktivasyonunu daha da artırmak için, endometriyal karsinom hücrelerinin çoğalmasıyla ilişkili olduğu bilinen AP-1 aile üyeleri c-JUN ve c-FOS ile transkripsiyonel olarak işbirliği yapabileceğini bulduk.Birlikte, verilerimiz endometriyal kanser hücrelerinde steroidojenik gen ekspresyonunun mekanizmalarına ve böylece tümör hücreleri tarafından östradiol biyosentezinin düzenlenmesine dair yeni bilgiler sağlar.


Diyetin, inflamatuar bağırsak hastalığı, Crohn hastalığı (CD) semptomlarında önemli bir rol oynadığı bilinmektedir.Her ne kadar tek bir diyet tüm bireyler için uygun olmasa da, çoğu CD hastası olumsuz veya yararlı etkiler sağlayan gıdaların farkındadır.Bu çalışma, Yeni Zelanda Kafkas nüfusundaki CD semptomları üzerindeki etkileriyle ilgili olarak yiyecekleri kategorize etmeyi amaçlamaktadır.Yeni Zelanda'daki iki farklı merkezden dört yüz kırk altı denek çalışmaya alındı.Kapsamlı bir diyet anketi (15 grupta 257 gıda maddesi) kendi kendine bildirilen diyet toleransları ve hoşgörüsüzlükleri kaydetti.Gıda gruplarının her birinde, gıdalara verilen yanıtlar arasında istatistiksel olarak önemli farklılıklar vardı.İki boyutlu grafiksel bir özet, gıdaların yararlı veya zararlı olma olasılığına göre katmanlaşmasını sağladı.Beyaz balık, somon ve ton balığı, glutensiz ürünler, yulaf ezmesi, muz, haşlanmış patates, tatlı patates (kumara), kabak, soya sütü, keçi sütü ve yoğurt dahil olmak üzere az sayıda gıdanın yararlı olduğu düşünülmektedir.Tipik olarak zararlı olarak kabul edilen gıdalar arasında greyfurt, biber veya biber sosu, mısır ve mısır ürünleri, yer fıstığı, krema, salam, kürlenmiş yiyecekler, kola içecekleri, yüksek enerjili içecekler, bira ve kırmızı şarap bulunur.Bazı gıda maddeleri için, bir grup denek için yararlı olan aynı madde başkalarına zararlıydı; özellikle soya sütü, keçi sütü, yoğurt, yulaf ezmesi, kivi, kuru erik, elma, brokoli, karnabahar, keten tohumu, kabak tohumu, ayçiçeği tohumu, zencefil ve zencefil ürünleri, sığır eti, kuzu, karaciğer ve yağlı balıklar.Tüm CD hastaları tarafından kaçınılması gereken belirli bir grup gıda maddesinin tanımlanması mümkün değildi.Çok çeşitli zararlı maddeler, remisyonun diyet bakımının zor olabileceğini ve önemli miktarda gıdayı dışladığını düşündürmektedir.Kişiselleştirilmiş diyetler bu kişiler için özellikle önemli olabilir.


AMAÇ Hastalar ve hekimleri arasında ve birincil bakım sağlayıcıları (PCP'ler) ve onkologlar arasında kanserden kurtulanlara yönelik bakım beklentilerini karşılaştırmak.YÖNTEMLER Hayatta kalanlar ve hekimleri, birincil kanser takibine hekim katılımı, diğer kanserler için tarama, genel önleyici sağlık ve komorbiditelerin yönetimi ile ilgili beklentileri değerlendirmek üzere ankete alındı.Ankete katılan 992 uygun kazazede ve 607 hekimden 535'i (%54) ve 378'i (%62) değerlendirmeye alındı.Araştırmaya katılan hekimler arasında 255 (%67) PCP, 123 (%33) ise onkologlar vardı.Hastaların onkologları ile karşılaştırılması, indeks 1'den başka kanserler için tarama için beklentiler son derece dağınıktı (anlaşma oranı,% 29) ve hastalar onkolog katılımının önemli ölçüde daha fazla olacağını tahmin ediyorlardı.Hastalar ve onların PCP'leri arasında, primer kanser takibi için beklentiler en uygun değildi (anlaşma oranı,% 35), PCP'ler bakımın bu yönüne çok daha fazla katkıda bulunmaları gerektiğini gösteriyor.Hastalar ve PCP'leri arasındaki beklentiler genellikle hastalar ve onkologlar arasındakinden daha uyumluydu.PCP'ler ve onkologlar, birincil kanser takibi, kanser taraması ve genel önleyici sağlık için kendi rollerinin algılanmasında yüksek uyumsuzluklar gösterdiler (sırasıyla %3, %44 ve %51'lik değerlendirme oranları).Birincil kanser takibi durumunda, hem PCP'ler hem de onkologlar bu görev için önemli bir sorumluluk taşımaları gerektiğini belirttiler.SONUÇ Hastalar ve hekimler, kanserden kurtulanların bakımında PCP'lerin ve onkologların rollerine göre uyumsuz beklentilere sahiptir.Hekim rolleri ve sorumlulukları etrafındaki belirsizlikler, bakımda eksikliklere yol açarak, hayatta kalma bakımı planlamasını kanser yönetiminde standart bir bileşen haline getirme ihtiyacını destekleyebilir.


MHC sınıfı I moleküller tarafından lenfositlere peptidlerin hücre yüzeyi gösterimi, konakçıya istilacı patojenlere karşı korumak için önemli bir gözetim mekanizması sağlar.Bununla birlikte, virüsler, MHC sınıfı I antijen sunum yolunun çeşitli aşamalarını inhibe etmek ve viral peptidlerin görüntülenmesini önlemek için zarif stratejiler geliştirmiştir.Bu İnceleme, viral bağışıklık kaçırma mekanizmalarının aydınlatılmasının, virüs-hayalet etkileşimleri anlayışımızı ilerletmek için nasıl önemli olduğunu ve MHC sınıfı I sunum yolu ve diğer hücresel yollar hakkındaki bilgilerimizi daha da ileri götürebileceğini vurgulamaktadır.


T hücre reseptörü (TCR) sinyallemesi mikrokümelerde başlatılır ve sürdürülür; bununla birlikte, TCR açısından zengin merkezi supramoleküler aktivasyon kümesinde (cSMAC) sinyallemenin de meydana gelip gelmediği bilinmemektedir.Mikrokütlelerin füzyonuyla oluşan cSMAC'ın mikrokütlelerden daha fazla CD45 içerdiğini ve lizobisfosfatidik asit bakımından zengin bir site olduğunu gösterdik.TCR aracılığıyla kalsiyum sinyallemesi, anti-MHCp tedavisi ile 2 dakika, latrunculin-A tedavisi ile 1 dakika içinde engellendi.CSMAC'daki TCR-MHCp etkileşimleri bu pertürbasyonlardan 10 dakika boyunca kurtuldu ve bu nedenle sinyallemeyi sürdürmek için yeterli değildi.TCR mikrokümeler ayrıca anti-MHCp ve latrunculin-A tedavileri ile bozulmaya karşı dirençliydi.TCR sinyallemesinin stabilize mikrokümeler tarafından sürdürülmesini ve TCR'nin bozulma için sıralandığı bir yapı olan cSMAC'da sonlandırılmasını teklif ediyoruz.Çalışmalarımız, mikroküme oluşumunun ötesinde sinyal veren TCR'de F-aktin için bir rol ortaya koymaktadır.


AMAÇ Bu çalışmanın amacı, diyabet ve hipertansiyonun çeşitli vazokonstriktör ve vazodilatör ajanlarına yanıtlarda, streptozotocin (STZ)-diyabetik Wistar-Kyoto (WKY) sıçanlarından ve diyabetik spontan hipertansif sıçanlardan (SHR) elde edilen izole perfüze böbreklerde ek etkilere neden olup olmadığını araştırmaktı.YÖNTEMLER SHR ve WKY sıçanlarına 12 haftalıkken yan kuyruk damarına intravenöz enjeksiyonla STZ 55 mg/kg uygulandı.Sekiz hafta sonra böbrekler izole edildi ve fizyolojik tuz çözeltisi ile sol böbrek arteri yoluyla perfüze edildi.Renal perfüzyon basıncı sürekli olarak ölçüldü.Konsantrasyon tepki eğrileri çeşitli vazokonstriktör ve vazodilatör ajanları için çizildi.Hem diyabetik hem de hipertansif durum, artmış ıslak böbrek ağırlığı ile ilişkiliydi.Böbrek arter sisteminin fenylefrine (PhE), serotonin (5-HT) ve anjiyotensin II'ye (Ang II) hem perfüzyon basıncındaki maksimum artış (mmHg) hem de duyarlılığın (log EC50) kontraktil yanıtları diyabetik WKY sıçanlarından ve normoglycaemic WKY sıçanlarından gelen preparatlarda aynıydı.Hem PhE'ye hem de Ang II'ye verilen maksimum kontraktil yanıtlar, SHR'den böbreklerde, normotansif kontrollerinden böbreklerde bulunanlarla karşılaştırıldığında geliştirildi, oysa eşzamanlı olarak ortaya çıkan diyabet bu duyarlılığı bozdu.3 x 10(-6) mol/l PhE ile prekonstrüksiyondan sonra hem endotelyuma bağımlı (metakolin) hem de endotelyuma bağımlı (sodyum nitroprusside) vazodilatör ilaçlar, dört hayvan grubundan alınan preparatlarda aynı vazodilatör tepkisine neden oldu.STZ-diyabetik WKY sıçanlarından ve SHR'den elde edilen izole perfüze böbreklerde, izole diyabetik durum çeşitli agonistlerin neden olduğu vazokonstriksiyonu etkilememiştir.Bununla birlikte, hipertansif durumdaki artmış vasküler reaktivite, eşzamanlı olarak meydana gelen diabetes mellitus tarafından köreltildi.Bu modelde endotelyum bağımlı ve -bağımsız vazorelaksasyon ne hipertansif ne de diyabetik durumdan etkilenmemiştir.


Yaşlanma süreci, senansans, telomer kısalması ve gen ekspresyonundaki değişiklikleri içeren hücresel ve moleküler düzeylerde bir dizi değişiklikle sonuçlanır.Epigenetik desenler de yaşam süresi boyunca değişir, bu da epigenetik değişikliklerin yaşlanma sürecinin önemli bir bileşenini oluşturabileceğini düşündürmektedir.En çok incelenen epigenetik işaret, CpG dinükleotidlerinde metil gruplarının varlığı olan DNA metilasyonudur.Bu dinükleotitler genellikle gen promotörlerinin yakınında bulunur ve gen ekspresyon seviyeleri ile ilişkilidir.İlk çalışmalar, küresel DNA metilasyonu seviyelerinin yaşamın ilk birkaç yılında arttığını ve daha sonra geç yetişkinlik döneminden başlayarak azaldığını göstermiştir.Son zamanlarda, mikroarray ve yeni nesil dizileme teknolojilerinin ortaya çıkmasıyla, yaşla birlikte DNA metilasyonunun değişkenliğinde artışlar gözlenmiş ve bölgeye özgü bir dizi desen tespit edilmiştir.Ayrıca, bazı CpG sitelerinin yaşla yüksek oranda ilişkili olduğu, bu sitelerin az bir kısmını kullanan tahmin modellerinin donörün kronolojik yaşını doğru bir şekilde tahmin edebileceği gösterilmiştir.Birlikte, bu gözlemler her ikisi de yaşa bağlı DNA metilasyon değişikliklerine katkıda bulunan iki fenomenin varlığına işaret eder: epigenetik sürüklenme ve epigenetik saat.Bu incelemede, yaşam boyu sağlıklı insan yaşlanmasına odaklanıyoruz ve DNA metilasyonunun dinamiklerinin yanı sıra genom, çevre ve epigenom arasındaki etkileşimlerin yaşlanma oranlarını nasıl etkilediğini tartışıyoruz.Ayrıca, insan sağlığı için ‘epigenetik çağın’ belirlenmesinin etkisini tartışıyor ve mevcut ve gelecekteki çalışmalara bazı önemli uyarıları özetliyoruz.


Kemik metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olan paratiroid hormon (PTH), sinyallemeyi başlatmak ve birincil yanıt genlerinin transkripsiyonunu indüklemek için osteoblast plazma zarındaki PTHR1 reseptörünü aktive eder.Daha sonra, transkripsiyonel aktiviteye sahip birincil genler, aşağı akış PTH hedeflerinin ekspresyonunu düzenler.IL-3 (E4bp4) tarafından düzenlenen adenovirüs E4 promotör bağlayıcı protein/nükleer faktörü, osteoblastlarda PTH kaynaklı bir primer gen olarak belirledik.E4BP4, osteoblastik olmayan hücrelerde transkripsiyonu baskılayan veya etkinleştiren temel bir lösin fermuar (bZIP) transkripsiyon faktörüdür.Burada PTH'nin osteoblastik hücrelerde hızlı ve geçici olarak E4bp4 mRNA'yı indüklediğini ve bu indüksiyonun protein sentezini gerektirmediğini bildiriyoruz.PTH ayrıca E4BP4 protein sentezini ve E4BP4'ü bir konsensüse bağladı, ancak mutant bir E4BP4 yanıt elemanına (EBPRE) değil.E4BP4 aşırı ekspresyon, EBPRE içeren bir promoter-reporter yapısını inhibe ederken, birincil fare osteoblastlarında aynı yapının PTH tedavisi zayıflatılmış aktivitesini inhibe etti.Son olarak, E4BP4 aşırı ekspresyon, siklooksijenaz-2 promotör-reporter yapısının PTH kaynaklı aktivitesini inhibe etti.Verilerimiz, osteoblastlarda PTH hedef gen transkripsiyonunun zayıflamasında E4BP4 için bir rol önermektedir.


Sinaptik iletim, sinaptik veziküllerin (SV'lerin) klatrin aracılı geri dönüşümüne bağlıdır.SV proteinlerinin iç içe geçme için nasıl hedeflendiğinin anlaşılması zor kalmıştır.Stoninler, SV protein sinaptotagmininin endositik sıralanmasına adanmış evrimsel olarak korunmuş adaptörlerdir.Verilerimiz, sinaptotagmin'in stonin 2 veya Caenorhabditis elegans ortologue UNC-41B tarafından tanınması için moleküler belirleyicileri tanımlar.Etkileşim, sinaptotagmin 1'in sitoplazmik alanının yüzeyindeki temel artık kümelerinin ve stonin 2'nin mu-homoloji alanı içinde bir beta ipliğinin doğrudan birleşmesini içerir.K783, Y784 ve E785'in bu stonin 2 beta ipliği içinde alanine mutasyonu, mutant stonin proteininin sinaptotagmin ile ilişkilendirilmemesi, sinapslarda birikmesi ve sinaptotagmin içselleşmesini kolaylaştırması ile sonuçlanır.Synaptotagmin-bağlayıcı-defektif UNC-41B, C. elegans stonin mutant hayvanlarındaki felci kurtaramaz, bu da stonin aracılı SV kargo tanıma mekanizmasının solucanlardan memelilere kadar korunduğunu düşündürmektedir.


BACKGROUND Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), glikoz ve lipid metabolizması ve insülin duyarlılığı üzerinde pleiotropik etkileri olan bir metabolik hormondur.Hem peroksizom proliferatör-aktive reseptör  hem de  için anahtar bir aşağı akış hedefi olarak hareket eder, agonistler sırasıyla lipid düşürücü ve insülin duyarlılığı için kullanılmıştır.Bununla birlikte, FGF21'in kardiyovasküler sistemdeki rolü zor olmaya devam etmektedir.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR FGF21'in aterosklerozdaki rolleri, FGF21 eksikliğinin ve rekombinant FGF21 ile apolipoprotein E(/-) farelerdeki yenilenmesinin etkisini değerlendirerek araştırılmıştır.FGF21 eksikliği, hipoadiponektinemi ve şiddetli hiperkolesterolemi eşlik eden apolipoprotein E(/-) farelerde aterosklerotik plak oluşumunun belirgin bir alevlenmesine ve erken ölüme neden olur.FGF21'in yenilenmesi, apolipoprotein E(-/-)mice'deki ateroskleroza karşı 2 bağımsız mekanizma ile korur, adiponektin adiposit üretimini indükler, bu da neointima oluşumunu ve makrofaj iltihabını inhibe etmek için kan damarlarına etki eder ve transkripsiyon faktörü sterol düzenleyici eleman bağlayıcı protein-2'nin hepatik ekspresyonunu baskılar, böylece kolesterol sentezinün ve atten düşürülmesine yol açar.Adiponektin ile kronik tedavi, FGF21-deficient apolipoprotein E(/-) farelerde hiperkolesterolemi üzerinde belirgin etkiler olmadan aterosklerozu kısmen tersine çevirir.Buna karşılık, FGF21'in kolesterol düşürücü etkileri, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein-2'nin hepatik ifadesiyle ortadan kalkar.CONCLUSIONS FGF21, karaciğer, adipoz dokusu ve kan damarları arasındaki multiorgan çapraz konuşmasını ince ayarlayarak ateroskleroza karşı korur.


Bir kardiyovasküler risk belirteci olan OBJEKTİF C-Reaktif protein (CRP), ateroskleroza da katılabilir.Aterosklerotik plaklar, önemli bir antienflamatuar sitokin olan CRP ve interlökin (IL)-10'u ifade eder.IL-10 eksikliği lezyon oluşumunda artışa neden olurken, IL-10 doğumu lezyonları zayıflatır.CRP'nin lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı IL-10 salgılanması üzerindeki etkisini insan monosit türevli makrofajlarda (HMDM'ler) test ettik.YÖNTEM VE SONUÇLAR HMDM'lerin CRP ile kuluçkalanması, LPS kaynaklı IL-10 mRNA'yı ve hücre içi ve salgılanmış IL-10 proteinini ve destabilize IL-10 mRNA'yı önemli ölçüde azalttı.Ayrıca, CRP tek başına HMDM'lerden IL-8, IL-6 ve tümör nekroz faktörü salgısını arttırdı ve bu sitokinlerin LPS kaynaklı salgılanmasını inhibe etmedi.Fc gama reseptörü I antikorları CRP aracılı IL-10 inhibisyonu önemli ölçüde tersine çevirdi.CRP, hücre içi cAMP, fosfo-cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (pCREB) ve adenil siklaz aktivitesini önemli ölçüde azalttı.cAMP agonistleri CRP aracılı IL-10 inhibisyonu tersine çevirdi.THP-1 hücrelerinde vahşi tip ve kurucu olarak aktif CREB'in aşırı ekspresyonu, CRP'nin LPS kaynaklı IL-10 seviyeleri üzerindeki inhibitör etkisinin zayıflatılmasını ortaya koymuştur.CRP ayrıca hemoglobini inhibe etti: haptoglobin indüklenen IL-10 ve heme oksijenaz-1.Dahası, insan CRP'sinin farelere uygulanması IL-10 seviyelerini önemli ölçüde azalttı.Bu çalışma, CRP'nin, IL-10'u azaltarak, aterotrombozda önemli olan inflamasyonu vurgulayarak antienflamatuar / proinflamatuar dengeyi değiştirdiğine dair yeni kanıtlar sunmaktadır.


DNA polimeraz  (Pol ), ökaryotik hücrelerde DNA replikasyonu, onarımı ve hücre döngüsü kontrol kontrol kontrolünde yer alır.Kromozomal DNA replikasyonundaki replikatif Pol  ve Pol  rolleri nispeten iyi anlaşılmış ve iyi belgelenmiş olsa da, Pol 'nin kromozomal DNA replikasyonundaki kesin rolü iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışma, Pol  tarafından oynanan replikatif rol(ler)i daha da aydınlatmak için bir Xenopus yumurta özü DNA replikasyon sistemi kullanır.Önceki çalışmalar, kromozomal DNA replikasyonunun başlama zamanlaması ve uzamasının, çoğaltıcı ara maddelerin ve ürünlerin birikiminin azalmasıyla, Pol -deplasmanlı Xenopus yumurta ekstraktlarında belirgin bir şekilde bozulduğunu göstermektedir.Bu çalışma, normal replikasyonun Pol  holoenzimlerinin Pol -bitmiş ekstraktlara eklenmesiyle, ancak polimeraz-yok edici Pol  formlarının eklenmesiyle, polimeraz noktası veya delesyon mutantları veya eksik enzim kompleksleri de dahil olmak üzere geri yüklendiğini göstermektedir.Pol  holoenzyme'nin ökaryotik hücrelerde kromozomal DNA replikasyonunun başlatılmasında önemli rol oynayan GINS, Cdc45p ve Cut5p ile doğrudan etkileşime girdiğine dair kanıtlar da vardır.Bu sonuçlar, Pol  holoenzim'in DNA polimeraz aktivitesinin, Xenopus yumurta ekstraktlarında normal kromozomal DNA replikasyonunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.Bunlar, Pol  holoenzim'in DNA polimeraz aktivitesini gösteren ilk biyokimyasal verilerdir, mayaların aksine, daha yüksek ökaryotlardaki kromozomal DNA replikasyonu için gereklidir.


Organizmalara sürekli olarak stresler ve özelleştirmeler meydan okur ve hayatta kalmaları için uyarlanabilir tepkiler gerektirir.Çatal başlı kutu O (FOXO) transkripsiyon faktörü DAF-16 (bundan sonra DAF-16 / FOXO olarak anılacaktır) bu yanıtlarda merkezi bir bağlantıdır, ancak önemine rağmen hedef genlerini nasıl düzenlediği hakkında çok az şey bilinmektedir.Caenorhabditis elegans'taki DAF-16 / FOXO bağlayıcı ortakların proteomik tanımlaması ve RNA paraziti ile sonraki fonksiyonel değerlendirmeleri, en önemlisi kromatin yeniden şekillendirici SWI / SNF olmak üzere birkaç aday DAF-16 / FOXO kofaktörünü ortaya çıkardı.DAF-16 / FOXO ve SWI / SNF, DAF-16 / FOXO hedef organizatörlerinde karmaşık ve küresel olarak ortak bir konum oluşturur.Özellikle gen aktivasyonu için, DAF-16 / FOXO'nun SWI / SNF'ye bağlı olduğunu, SWI / SNF işe alımını hedef promotörlere kolaylaştırdığını, yerel kromatinin yeniden şekillendirildiği varsayılarak transkripsiyonu aktive ettiğini gösteriyoruz.Hayvan için bu, DAF-16 / FOXO aracılı süreçlerde, özellikle dauer oluşumu, stres direnci ve uzun ömürlülüğün teşvik edilmesinde SWI / SNF için önemli bir role dönüşür.Bu nedenle, DAF-16/FOXO aracılı transkripsiyon düzenlemesinin mekanizmaları hakkında fikir verir ve ATP bağımlı kromatin remodelasyonu ile ömür boyu regülasyonu arasında kritik bir bağlantı kurarız.


BRCA1 veya BRCA2 (BRCA1/2) ve kanser riskindeki spesifik mutasyonlar arasındaki ilişki hakkında sınırlı bilgi vardır.BRCA1/2 taşıyıcıları için mutasyona özgü kanser risklerini belirlemek için OBJEKTİF.1937 ve 2011 yılları arasında (medyan, 1999) tespit edilen ve hastalıkla ilişkili BRCA1 veya BRCA2 mutasyonları taşıdığı tespit edilen kadınların tasarım, setting ve participants gözlemsel çalışması.Uluslararası örnek, 6 kıtadaki 33 ülkedeki 55 merkezden 19.581 BRCA1 mutasyon taşıyıcısı ve 11.900 BRCA2 mutasyon taşıyıcısından oluşuyordu.Meme ve yumurtalık kanseri için mutasyon tipi, fonksiyonu ve nükleotid pozisyonuna bağlı olarak tehlike oranlarını tahmin ettik.Ayrıca, meme ve yumurtalık kanseri tehlike oranlarının oranı olan RHR'yi de tahmin ettik.RHR değeri 1'den daha yüksek meme kanseri riski; RHR değeri 1'den daha az, yumurtalık kanseri riskinin yüksek olduğunu göstermiştir.BRCA1 veya BRCA2'nin EXPOSURES Mutasyonları.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Göğüs ve yumurtalık kanseri riskleri.BRCA1 mutasyon taşıyıcıları arasında 9052 kadına (%46) meme kanseri, 2317'ye (%12) yumurtalık kanseri, 1041'e (%5) meme ve yumurtalık kanseri ve 7171'e (%37) kanser teşhisi konuldu.BRCA2 mutasyon taşıyıcıları arasında 6180 kadın (%52) meme kanseri, 682 (%6) yumurtalık kanseri, 272 (%2) meme ve yumurtalık kanseri ve 4766 (%40) kansersiz olarak teşhis edildi.BRCA1'de c.179'dan c.505'e (BCCR1; RHR = 1.46; %95 CI, 1.22-1.74; P = 2  10(-6), c.4328'den c.4945'e (BCCR2; RHR = 1.34; %95 CI, 1.01-1.78; P = 1.38-163; c. 5261'den c.Ayrıca, C.1380'den C.4062'ye (yaklaşık ekson 11) kadar bir yumurtalık kanseri küme bölgesi (OCCR) tanımladık; RHR = 0.62 (95% CI, 0.56-0.70; P = 9  10(-17)).BRCA2'de c.1'den c.596'ya (BCCR1; RHR = 1.71; %95 CI, 1.06-2.78; P = .03), c.772'den c.1806'ya (BCCR1'); RHR = 1.63; %95 CI, 1.10-2.40; P = .01; ve c.7394'ten c.8904'e (BCR2; RCR2;Ayrıca 3 OCCR tespit ettik: c.5946delT'ye (6174delT; RHR = 0.51; 95% CI, 0.44-0.60; P = 6  10(-17)))'ye bitişik olan ilk (OCCR1) c.3249'dan c.5681'e kadar uzanıyordu.İkinci OCCR c.6645 ila c.7471 (OCCR2; RHR = 0.57; 95% CI, 0.41-0.80; P = .001) arasında yayılmıştır.Saçma aracılı bozunma sağlayan mutasyonlar, diferansiyel meme veya yumurtalık kanseri riskleri ve hem BRCA1 hem de BRCA2 mutasyon taşıyıcıları için daha erken bir meme kanseri tanısı ile ilişkiliydi.BRCA1/2 mutasyonlarının türüne ve konumuna göre değişen meme ve yumurtalık kanseri riskleri.Uygun doğrulama ile, bu veriler BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcıları için risk değerlendirmesi ve kanser önleme karar verme için etkileri olabilir.


İn vitro fonksiyonlar tarafından yaygın olarak tanımlanan mezenkimal kök hücreler (MSC'ler), ikametgahtaki işlevlerinin çok az tanımına rağmen klinik uygulamaya girmiştir.Burada, osteoblastik hücreleri kısa ömürlü ve replikatif olmayan olarak tanımlayan genetik nabız-kaza deneylerini, "MSC" özelliklerine sahip kemik-marrow-türevli, Mx1(+) stromal hücrelerden yenilenmesini gerektiren rapor ediyoruz.Bu hücreler doku stresine yanıt verir ve kırık iyileşmesi sırasında yeni osteoblastlar sağlayarak yaralanma bölgelerine göç eder.Tek hücreli transplantasyon, hem progenitor fonksiyonunu koruyan hem de osteoblastlara farklılaşan yeni kemik üreten genler verdi.Yerel ve sistemik translokasyon ve seri transplantasyon yeteneğine sahiptirler.Bu hücreler MSC'lerin mevcut tanımlarını in vitro olarak karşılarken, büyüyen ve yetişkin hayvanlarda osteolinaj kısıtlıdır.Bu nedenle, kemikten türetilen MSC'ler, yetişkin iskeletinin yüksek hücre değiştirme taleplerini besleyen kaderle sınırlanmış potansiyelin son derece dinamik ve strese duyarlı bir kök / progenitör hücre popülasyonunu temsil eden Mx1(+) popülasyonuna sahip heterojen bir popülasyon olabilir.


Beyindeki nöronların mikrobiyal enfeksiyona duyarlılığı klinik sonucun önemli bir belirleyicisi olmasına rağmen, bu kırılganlığı düzenleyen moleküler faktörler hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, farklı beyin bölgelerinden iki tip nöronun, birkaç pozitif iplikçikli RNA virüsünün replikasyonuna farklı geçirgenlik gösterdiğini gösteriyoruz.Serebral korteksteki beyincik ve kortikal nöronların granül hücre nöronları, viral enfeksiyon ex vivo ve in vivo'ya diferansiyel duyarlılık sağlayan benzersiz doğuştan bağışıklık programlarına sahiptir.Kortikal nöronları granül hücre nöronlarında daha yüksek ifade edilen genlerle değiştirerek, farklı nörotropik virüslere karşı antiviral etkilere aracılık eden üç interferon uyarılmış geni (ISG'ler; Ifi27, Irg1 ve Rsad2 (Viperin olarak da bilinir)) tanımladık.Dahası, ISG'lerin epigenetik durumu ve mikroRNA (miRNA) aracılı düzenlemesinin granül hücre nöronlarında geliştirilmiş antiviral yanıtla ilişkili olduğunu bulduk.Bu nedenle, evrimsel olarak farklı beyin bölgelerinden gelen nöronlar, muhtemelen enfeksiyona göreceli olarak müsamaha göstermelerine katkıda bulunan benzersiz doğuştan gelen bağışıklık imzalarına sahiptir.


Histon varyantı H2A.Z içeren nükleozomlar çoğu ökaryotik promotörde dahil edilir.Bu birleşme, kanonik nükleozomlarda H2A.Z ile ATP'ye bağlı bir şekilde histon H2A'nın yerini alan korunmuş SWR1 kompleksi tarafından aracılık edilir.Burada, promotör-proksimal nükleozomların Saccharomyces cerevisiae'de H2A.Z için oldukça heterojen olduğunu, bir, iki veya sıfır H2A.Z molekülü içeren nükleozomların önemli bir temsili olduğunu gösteriyoruz.SWR1-katalized H2A.Z in vitro değişimi basamaklı ve tek yönlü bir şekilde gerçekleşir, bir seferde bir H2A.Z-H2B dimer, ara ürünler olarak heterotipik nükleozomlar ve son ürünler olarak homotipik H2A.Z nükleozomları üretir.SWR1'in ATPaz aktivitesi, histon H2A tahliyesini takip etmeden H2A içeren nükleozomlar tarafından özel olarak uyarılır.Dikkat çekici bir şekilde, serbest H2A.Z-H2B dimerinin daha fazla eklenmesi, ATPaz aktivitesinin hiperstimülasyonuna, nükleozomal H2A-H2B'nin tahliyesine ve H2A.Z-H2B'nin birikimine yol açar.Bu sonuçlar, H2A içeren nükleozom ve serbest H2A.Z-H2B dimerinin SWR1 için hem efektör hem de substrat olarak hareket etmesinin, replasman reaksiyonunun özgüllüğünü ve sonucunu yönettiğini göstermektedir.


Sürekli, besleyici sınırlı koşullar altında yetiştirilen tomurcuklanan mayalar, solunum patlamaları şeklinde sağlam, oldukça periyodik döngüler sergiler.Mikroarray çalışmaları, maya genomunun yarısından fazlasının bu metabolik döngüler sırasında periyodik olarak ifade edildiğini ortaya koymaktadır.Ortak bir işleve sahip olan proteinleri kodlayan genler benzer zamansal ifade kalıpları sergiler ve enerji ve metabolizma ile ilişkili işlevleri belirten genler son derece sağlam periyodiklik ile ifade edilme eğilimindedir.Temel hücresel ve metabolik olaylar metabolik döngü ile eşzamanlı olarak meydana gelir ve basit bir ökaryotik hücredeki kilit süreçlerin zamanla bölümlere ayrıldığını gösterir.


Farklılaşma terapisi, spesifik hematolojik maligniteleri hedeflemenin güçlü bir yolu olarak ortaya çıkmıştır.En iyi örneklerden biri, akut promyelositik lösemi (APL)'de, bu spesifik akut miyeloid lösemi (AML) formuna sahip hastalar için sonucu önemli ölçüde iyileştiren all-trans retinoik asit (ATRA) kullanımıdır.Farklılaşma terapisinin AML'nin diğer formlarında nasıl kullanılabileceğini göz önünde bulundurarak, megakaryositlerin terminal farklılaşmasını indükleyen bileşiklerin, akut megakaryositik lösemi (AMKL) olarak adlandırılan AML'nin megakaryositik formu için etkili terapiler olacağını tahmin ettik.Ayrıca, bu tür ajanların primer miyelofibrozdaki anormal hematopoetik hücrelerin yükünü azaltacağını ve miyelodisplastik sendromlardaki megakaryositlerin farklılaşmasını değiştireceğini tahmin ettik.Yüksek verimli bir kimyasal tarama yaklaşımı kullanarak, terminal megakaryosit farklılaşmasının birçok özelliğini teşvik eden küçük moleküller tanımladık, poliploidizasyonun indüksiyonu da dahil olmak üzere, hücrelerin DNA'yı 32N veya daha fazla bir araya getirdiği süreç.Poliploidizasyonun indüksiyonu geri dönüşü olmayan bir işlem olduğundan, hücre döngüsünün bu formuna giren hücreler tekrar bölünmez.Böylece, bu tümör yükünü azaltmak için etkili bir yol olacaktır.Aurora kinaz A inhibitörleri gibi poliploidy indükleyicilerle yapılan klinik çalışmalar çok çeşitli maligniteler için devam ederken, özellikle AMKL ve PMF için yapılan çalışmalar gelişmektedir.Farklılaşma terapisinin bu yeni biçimi, çok uzak olmayan bir gelecekte klinik olarak mevcut olabilir.Clin Kanseri Res; 19(22); 6084-8.2013 AACR.


Transkripsiyon faktörü AML1'in nokta mutasyonları, akut miyeloblastik lösemide (AML) lösemogenez ile ilişkilidir.İç tandem duplikasyonları (ITD'ler) juxtamembrane etki alanında ve ikinci tirozin kinaz etki alanında mutasyonlar Fms benzeri tirozin kinaz 3 (FLT3) geni AML'de en sık görülen genetik değişiklikleri temsil eder.Bununla birlikte, bu tür mutasyonlar tek başına lösemi dönüşümü için yetersiz görünmektedir.Hem AML1 hem de FLT3 mutasyonlarının lösemogeneze katkıda bulunup bulunmadığını değerlendirmek için, AML1 mutasyonlarının ağırlıklı olarak gözlemlendiği AML M0 alt tipindeki bu genlerin mutasyonlarını analiz ettik.51 hastadan sekizi AML1 geninin Runt etki alanında bir mutasyon gösterdi: normal fonksiyona sahip bir heterozigot anlamlı mutasyon, beş heterozigot frameshift mutasyonu ve iki biallelik saçmalık veya frameshift mutasyonu, haploin yeterliliğe veya AML1 aktivitesinin tamamen kaybolmasına neden oldu.Öte yandan, incelenen 49 hastanın toplam 10'unda FLT3 mutasyonu vardı.AML1 mutasyonu olan sekiz hastadan beşinde (%63) FLT3 mutasyonunu tespit ettik, AML1 mutasyonu olmayan 41 hastadan beşinde (%12) FLT3 mutasyonunu gösterdi (P=0.0055).Bu gözlemler, AML1 aktivitesinin azalmasının, hücreleri aktive edici FLT3 mutasyonunun AML M0'da tam dönüşüme yol açan ikincil bir olay olarak edinilmesine yatkın hale getirdiğini göstermektedir.


p53, geçici hücre döngüsü durması, hücresel yaşlanma ve apoptoz dahil olmak üzere, tümör baskılanması ile ilişkili tüm süreçler dahil olmak üzere belirli hücresel yanıtları düzenleyerek çeşitli stres sinyallerine yanıt veren çok önemli bir tümör baskılayıcıdır.Bununla birlikte, son çalışmalar, p53 aracılı tümör baskılanması için bu kanonik hücresel yanıtların göreceli önemine meydan okudu ve p53 için metabolizma, kök hücre bakımı, istila ve metastaz gibi diğer hücresel süreçlerin modülasyonunda ve tümör mikro çevresindeki iletişimde rol oynadı.Bu Opinion makalesinde, klasik p53 fonksiyonlarının yanı sıra ortaya çıkan p53-düzenlenmiş süreçlerin tümör baskılanmasındaki rollerini tartışıyoruz.


UNLABELED Rociletinib, akciğer kanserlerinde aktif olan üçüncü nesil bir EGFR inhibitörüdür ve T790M, en birinci nesil EGFR ilaç direncinin altında yatan kapıcı mutasyonudur.Direnç mekanizmalarını araştırmak için rosiletinib progresyonundaki hastaları biyopsi yaptık.Rosiletinib inisiyasyonunda T790M-pozitif kanserli 12 hasta arasında, altısında T790-wild tipi rosiletinib dirençli biyopsi vardı.İki T790-vahşi tipi kansere küçük hücreli akciğer kanseri dönüşümü uygulandı; üç T790M-pozitif kanser EGFR amplifikasyonu elde etti.T790-wild tipi ve T790M-pozitif klonların tek bir ön-rosiletinib biyopsisi içinde bir arada bulunduğunu belgeledik.T790M-pozitif hücrelerin ön tedavi fraksiyonu rosiletinib'e yanıtı etkiledi.Uzunlamasına dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) analizi plazma EGFR aktive mutasyonunda bir artış olduğunu ve T790M'nin bazı hastalarda rosiletinib direncini müjdelediğini, diğerlerinde ise aktive edici mutasyonun arttığını, ancak T790M'nin baskılandığını ortaya koydu.Bu bulgular birlikte, tekil bir direnç mekanizmasını hedefleyen terapiler kullanıldığında tümör heterojenliğinin rolünü göstermektedir.Sonuçları daha da iyileştirmek için, T790-wild tipi klonları da hedefleyen kombinasyon rejimleri gereklidir.Bu rapor, rosiletinib ile tedavi edilen T790M-pozitif EGFR-mutant akciğer kanserlerinin yarısının ilerleme üzerine T790-wild tipi olduğunu ve T790-wild tipi klonların baskın direnç kaynağı olarak ortaya çıkabileceğini göstermektedir.Tümörün heterojenliğinin önemli klinik etkileri olduğunu ve plazma ctDNA analizlerinin bazen ortaya çıkan direnç mekanizmalarını tahmin edebileceğini gösteriyoruz.


Memeli Notch reseptörünün ligand bağlanmasından sonra aktivasyonu, metalloproteaz-bölünme, endositoz, monoubiquitinasyon ve sonunda gama-sekretaz tarafından işlenmesi dahil olmak üzere bir dizi olaya dayanır ve bu da çözünür, transkripsiyonel olarak aktif bir moleküle yol açar.Notch1 reseptörünün gama-sekretaz dekoltesinden önce monoubiquitinasyonu önerildi; Hedeflenen lizin, submembran etki alanına lokalize edilmiştir.Bu adımın bir deubiquitinaz (DUB) aktivitesi tarafından nasıl düzenleneceğini araştırmak, Notch reseptör aktivasyonunu ve aşağı yönlü sinyallemeyi anlamak için yeni bilgiler sağlayacaktır.Bir shRNA kütüphanesinin immünofloresans tabanlı bir taraması, daha önce çeviri başlatma faktörü eIF3'ün alt birimlerinden biri olarak bilinen eIF3f'yi aktive edilmiş Notch reseptörünü hedefleyen bir DUB olarak tanımlamamızı sağladı.EIF3f'nin içsel bir DUB etkinliğine sahip olduğunu gösteriyoruz.EIF3f'yi yıkmak, tek yönlü aktive edilmiş Notch formlarının birikmesine yol açar, bu etki murine WT eIF3f tarafından etkisiz hale getirilir, ancak katalitik olarak aktif olmayan bir mutant tarafından değil.Ayrıca, eIF3f'nin endositik veziküller üzerinde aktive edilmiş Notch'a, bir köprüleme faktörü olarak hizmet eden putatif E3 ubiquitin ligaz Deltex1 tarafından alındığını da gösteriyoruz.Son olarak, eIF3f'nin katalitik olarak inaktif formlarının yanı sıra eIF3f'yi hedefleyen shRNA'lar, bir kokültür tahlilinde Notch aktivasyonunu bastırır ve eIF3f'nin Notch yolunun yeni bir pozitif düzenleyicisi olduğunu gösterir.Sonuçlarımız iki yeni ve kışkırtıcı sonucu desteklemektedir: (1) Notch'un etkinleştirilmiş biçimi, gama-sekretaz aktivitesi tarafından işlenmeden ve transkripsiyonel işlevini yerine getirdiği çekirdeğin içine girmeden önce deubiquitined edilmelidir.(2) Bu deubiquitinaz aktivitesinin enzim muhasebesi, şimdiye kadar bir çeviri başlatma faktörü olarak bilinen eIF3f'dir.Bu veriler Notch sinyalleme bilgimizi geliştirir, aynı zamanda Zomes ailesi ve çeviri başlatma faktörleri hakkında yeni araştırma yolları açar.


Daha önce kemirgenlerdeki maternal protein kısıtlamasının erken yaşamdaki büyüme oranını etkilediğini ve sonuçta uzun ömürlülüğü etkilediğini bildirdik.Maternal protein kısıtlamasının neden olduğu düşük doğum ağırlığı, ardından yakalama büyümesi (geri alınan hayvanlar) ile ilişkiliyken, laktasyon sırasında protein kısıtlaması ve yavaş büyüme (doğum sonrası düşük protein: PLP hayvanları) yaşam süresini arttırdı.Bu farklılıkların ortaya çıktığı mekanistik temeli keşfetmeyi amaçlıyoruz.Burada anne diyetinin organ büyümesi, metabolik parametreler ve sütten kesmede erkek farelerin kasında insülin / IGF1 sinyal proteinlerinin ve Sirt1'in ekspresyonu üzerindeki etkilerini araştırdık.Emzirme sırasında protein kısıtlaması yaşayan PLP farelerinde daha düşük açlık glukozu (P = 0.038) ve insülin seviyeleri (P = 0.046) artmış insülin duyarlılığını düşündürmektedir.PLP fareleri, bu iki dokunun gelişmiş fonksiyonel kapasitesinin uzun ömürlülük için faydalı olduğunu öne süren kontrollere kıyasla daha yüksek göreceli ağırlıklara (vücut ağırlığına göre ayarlanmış) sahipti (P = 0.002) ve timus (P = 0.031).Ayrıca insülin reseptör substratı 1 (P = 0.021) ve protein kinaz C zeta (P = 0.046) ekspresyonlarında artış vardı.İyileşen hayvanlar, PI3 kinaz alt birimleri p85alpha (P = 0.018), p110beta (P = 0.048) ve bu hayvanları insülin direncine yatkın hale getirebilecek protein kinaz C zeta (P = 0.006) dahil olmak üzere birçok insülin sinyal proteininin seviyelerinin azaldığını ifade ettiler.Sirt1 protein ekspresyonu iyileşen yavrularda azalmıştır.Bu gözlemler, maternal protein kısıtlamasının, maternal diyetin uzun ömürlülük üzerindeki etkisini açıklayabilecek genç yaşta yaşam süresinin düzenlenmesinde yer alan büyük metabolik yolları etkileyebileceğini göstermektedir.


Son çalışmalar, büyüme bozukluğu olan veya olmayan çocuklarda karşılaştırılabilir psikososyal adaptasyonu bildirmektedir.Bu bulgular, ilgili yaşam niteliklerini analiz etmek ve karşılaştırmak için genel olarak hassas ve spesifik tekniklerin eksikliğinden kaynaklanıyor olabilir.Bu çalışmada, kısa statülü çocukların ebeveynleri için yeni bir anket sunuyoruz.Bireysel stres faktörlerinin ve yardım kaynaklarının göreceli kapsamı hakkında belirli bilgiler sağlayan hem nitel hem de nicel bir yaklaşım önermekteyiz.Farklı etiyolojilerden kaynaklanan büyüme geriliği olan 442 çocuğun ebeveynleri anketi tamamladı.Ölçekli öğelerin ön bileşen analizi, psikososyal adaptasyonun dört boyutunu ortaya çıkardı: acı çekme, gelecekteki kaygılar, davranış sorunları ve başa çıkma çabaları.İç tutarlılık güvenilirliği endeksi tüm ölçekler için yeterliydi.Seçilen iki büyüme bozukluğu grubunun (akondroplazi ile büyüme hormonu eksikliği) karşılaştırılması, büyüme bozukluğuna özgü ancak psikososyal adaptasyonun çok farklı profillerini göstermedi.Nitel analiz, stres faktörü paternlerinde (akrondroplazi, daha fazla fiziksel kısıtlama) bir kayma olduğunu ortaya koydu.Bu bulgular, yeni enstrümanın hem özgüllüğü hem de yapı geçerliliği için kanıt sağlar.Bu nedenle, bu anketin bireysel stres faktörleri, kaynaklar ve psikososyal adaptasyon hakkında büyüme bozukluğuna özgü bilgilere ulaşmada yararlı bir yöntem olduğu sonucuna varabiliriz.


RNA paraziti (RNAi), Caenorhabditis elegans'ta kalıtsaldır; dsRNA'ya maruz kalan C. elegans'ın nesli, önceki nesilde RNAi tarafından hedef alınan genleri susturma yeteneğini miras alır.Burada C. elegans'taki RNAi kalıtım mekanizmasını araştırıyoruz.Hayvanların dsRNA'ya maruz kalmasının, siRNA'ların kalıtımsal ekspresyonu ve projenideki histon 3 lizin 9 metilasyonunun (H3K9me) kalıtımsal birikimi ile sonuçlandığını gösteriyoruz.SiRNA'lar H3K9me işaretlerinin ortaya çıkmasından önce tespit edilebilirler, kromatin izlerinin doğrudan kalıtsal olmadığını, daha ziyade genlerin kalıtımında yeniden kurulduğunu öne sürerler.İlginç bir şekilde, H3K9me işaretleri, dsRNA'ya doğrudan maruz kalan hayvanlardan daha belirgin bir şekilde kalıtsal olarak görünür, bu da susturucu sinyallerin mikrop hattı iletiminin siRNA yönlendirmeli H3K9me'nin verimliliğini artırabileceğini düşündürmektedir.Son olarak, nükleer RNAi (Nrde) yolunun C. elegans'ta kalıtımsal RNAi susturulmasını koruduğunu gösteriyoruz.Argonaute (Ago) NRDE-3 kalıtsal siRNA'larla ilişkilidir ve nükleer RNAi faktörleri NRDE-1, NRDE-2 ve NRDE-4 ile birlikte hareket ederek, genlerin kalıtımında siRNA ekspresyonunu teşvik eder.Bu sonuçlar, siRNA ekspresyonunun C. elegans'ta kalıtsal olduğunu ve dsRNA'ya maruz kalan hayvanların neslinde RNAi susturma ve siRNA ekspresyonunun bakımını teşvik eden bir RNAi yolunu tanımladığını göstermektedir.


Kanserden kurtulanlar, tıbbi bakım, psikososyal destek ve pratik yardıma olan ihtiyaçlarında heterojen olarak büyüyen bir nüfusu temsil eder.Hayatta kalma araştırma ve pratiğini bilgilendirmek için, bu el yazması, kanserden kurtulanların yaygın popülasyonunu, kanser sitesi ve tanıdan bu yana geçen süre ile genel sayı ve yaygınlık açısından açıklayacaktır.YÖNTEMLER 1975-2007 yılları arasındaki insidans ve hayatta kalma verileri Gözetleme, Epidemiyoloji ve Sonucu Sonuçları Programı'ndan ve Amerika Birleşik Devletleri Nüfus Sayım Bürosu'ndan nüfus projeksiyonlarından elde edilmiştir.2012 ve sonrası için kanser prevalansı, Prevalence Incident Approach Model kullanılarak, sürekli gelecekteki insidans ve hayatta kalma eğilimlerinin ancak ABD nüfusunun dinamik projeksiyonlarının varsayıldığı tahmin edildi.SONUÇLAR 1 Ocak 2012 itibarıyla, Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 13.7 milyon kanser hastası yaşıyordu ve 2022 yılına kadar 18 milyona yaklaşması bekleniyordu.Bu nüfusun yüzde 64'ü 5 yıl veya daha fazla hayatta kaldı; yüzde 40'ı 10 yıl veya daha fazla hayatta kaldı; ve yüzde 15'i teşhisten sonra 20 yıl veya daha fazla hayatta kaldı.Önümüzdeki on yıl boyunca, kanser teşhisinden sonra 5 yıl veya daha fazla yaşamış kişilerin sayısının yaklaşık %37 artarak 11,9 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir.Kanserden kurtulanların uzun vadeli tıbbi, psikososyal ve pratik ihtiyaçlarını hayatta kalma yörüngesinde ele almak için araştırma ve uygulama için koordineli bir gündem gereklidir.Hayatta kalma yörüngesi boyunca kanserden kurtulanlar için IMPACT Prevalence tahminleri, ulusal araştırma gündemini ve gelecekteki projeksiyonları bu nüfusun sağlık hizmeti ihtiyaçları hakkında bilgilendirecektir.


Trizomik ve monozomik (anöploid) embriyolar, insan gebeliklerinin en az %10'unu oluşturur ve üreme ömürlerinin sonuna yaklaşan kadınlar için insidans %50'yi aşabilir.Anöploidiye yol açan hatalar hemen hemen her zaman oositte meydana gelir, ancak yoğun araştırmalara rağmen, altta yatan moleküler temelin anlaşılması zor kalmıştır.İnsanlar ve model organizmalarla ilgili son çalışmalar, miyotik kusurların karmaşıklığına yeni bir ışık tuttu ve insan dişisindeki hatalardaki yaşa bağlı artışın tek bir faktöre değil, oogenezin benzersiz özellikleri ile bir dizi endojen ve eksojen faktör arasındaki bir etkileşime atfedilebileceğinin kanıtını sağladı.


Yetişkin Drosophila hindgut'un kısa bir süre önce, midgut'unki gibi aktif, dokuyu yenileyen kök hücreler içerdiği, ancak tek bir dev kripti oluşturacak şekilde anterior bir halka içinde bulunduğu bildirildi.Bu görüşün aksine, yetişkin hindgut dokusunda klonal işaretleme ve Brdu dahil etme çalışmalarına dayanan aktif kök hücreler ve küçük hücre cirosu gözlemlenmedi.Yine önceki öneriyle çelişen yetişkin hindgutun larva/pupal gelişimi sırasında ön kök hücreler tarafından üretilmediğini gösterdik.Bununla birlikte, hindgut içindeki şiddetli doku hasarı, pilorun ön kısmındaki putatif quiescent kök hücrelerin bir halkası içinde hücre proliferasyonunu ortaya çıkarır.Bu nedenle, hindgut, kurucu olarak aktif kök hücreler tarafından bir doku bakımı modeli sağlamaz, ancak stres kaynaklı doku onarımının mekanizmalarını aydınlatmak için büyük bir potansiyele sahiptir.


Kanser kök hücreleri tümör oluşumunu ve metastazı yönlendirir, ancak metastatik özellikleri nasıl edindikleri iyi anlaşılamamıştır.Burada, tüm kolorektal kanser kök hücrelerinin (CR-CSC'ler) göçleri ve metastatik tümörlerin oluşumu için gerekli olan CD44v6'yı eksprese ettiğini gösteriyoruz.CD44v6 ekspresyonu primer tümörlerde düşüktür, ancak demarke edilmiş klonojenik CR-CSC popülasyonları.Sitokinler hepatosit büyüme faktörü (HGF), osteopontin (OPN) ve stromal türevli faktör 1 (SDF-1), tümör ilişkili hücrelerden salgılanır, göç ve metastazı teşvik eden Wnt/-katenin yolunu aktive ederek CR-CSC'lerde CD44v6 ifadesini arttırır.CD44v6(-) progenitor hücreler metastatik lezyonlara yol açmaz, ancak sitokinlerle tedavi edildiğinde CD44v6 ekspresyonu ve metastatik kapasite kazanır.Önemli olarak, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonu seçici olarak CD44v6 CR-CSC'leri öldürdü ve metastatik büyümeyi azalttı.Hasta kohortlarda, düşük CD44v6 seviyeleri, hayatta kalma olasılığının artmasını öngörür.Böylece, kolorektal kanserdeki metastatik süreç, hem fonksiyonel bir biyobelirteç hem de terapötik hedef olan CD44v6'nın ifadesiyle CSC'ler tarafından başlatılır.


Yenilenebilir dokulara sahip organizmalardan gelen hücreler, işlevsiz telomerler, DNA hasarı, güçlü mitojenik sinyaller ve bozulmuş kromatin dahil olmak üzere çeşitli streslere yanıt olarak hücre döngüsünden kalıcı olarak çekilebilir.Hücresel senansans olarak adlandırılan bu yanıt, p53 ve RB tümör baskılayıcı proteinleri tarafından kontrol edilir ve güçlü bir antikanser mekanizması oluşturur.Bununla birlikte, yaşlı hücreler, geç yaşam kanseri de dahil olmak üzere yaşlanmaya ve yaşa bağlı bazı hastalıklara katkıda bulunabilecek fenotipik değişiklikler elde eder.Bu nedenle, senesans yanıtı antagonist olarak pleiotropik olabilir, kanserin gelişimini azaltarak erken hayatta kalmayı teşvik eder, ancak sonunda işlevsiz yaşlı hücrelerin birikmesiyle uzun ömürlülüğü sınırlar.


Anjiogenez ve kanser invazifliği kanser malignitesine büyük ölçüde katkıda bulunur.Arf6 ve etkisi olan AMAP1, meme kanserinde sıklıkla aşırı eksprese edilir ve istilayı ve metastazı indüklemek için merkezi bir yol oluşturur.Bu yolda Arf6, GEP100 üzerinden EGFR tarafından etkinleştirilir.Arf6, insan umbilikal ven endotel hücrelerinde (HUVEC'ler) de yüksek oranda ifade edilir ve anjiogenez ile ilişkilidir.Burada, HUVEC'lerin de AMAP1'i son derece ifade ettiğini ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptör-2'nin (VEGFR2) Arf6'yı etkinleştirmek için GEP100'ü işe aldığını bulduk.AMAP1, kanser istilasında ve metastazda kortaktin'e bağlanarak işlev görür.Aynı GEP100-Arf6-MAP1-kortaktin yolunun, hücre göçü ve tübüler oluşumu da dahil olmak üzere anjiyogenez aktivitelerinin yanı sıra hücre geçirgenliği ve VE-cadherin endositozunun VEGF ile uyarılan HUVEC'lerin geliştirilmesi için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Bu yolun bileşenleri patolojik anjiogenezde yüksek oranda ifade edilir ve bu yolun bloke edilmesi VEGF- veya tümör kaynaklı anjiogenez ve koroid neovaskülarizasyonu etkili bir şekilde inhibe eder.Reseptör tirozin kinazları tarafından aktive edilen GEP100-Arf6-AMAP1-kortaktin yolu, anjiogenez ve kanser istilası ve metastazında yaygın görünmektedir ve yeni terapötik hedeflerini sağlar.


UNLABELED Cryptococcosis, değişken klinik sunum ve sonuç ile çok yönlü bir mantar enfeksiyonudur.Birçok bulaşıcı hastalıkta olduğu gibi, bu değişkenlik genellikle ev sahibi faktörlere atanır.Kriptococcus neoformans klinik (ClinCn) izolatlarının çeşitliliğinin konak hücrelerle etkileşimi ve klinik sonucu etkileyip etkilemediğini araştırmak için, akış sitometrisi ve J774 makrofajları kullanarak yeni nicel tahliller geliştirdik ve doğruladık.ClinCn-makrofaj etkileşimlerinin fenotipi, fagositik indeks (PI) ve 2-h ve 48-h hücre içi proliferasyon indekslerine (sırasıyla IPH2 ve IPH48) dayanan 54 ilgisiz hastadan beyin omurilik sıvılarından (CSF) elde edilen 54 ClinCn izolat için belirlendi.Fenotipleri oldukça değişkendi.Düşük PI / düşük IPH2 ve yüksek PI / yüksek IPH2 değerlerini barındıran izolatlar, sırasıyla 2. haftada CSF'nin sterilize edilmemesi ve 3. ayda ölümle ilişkilendirilmiştir.Farklı fenotiplere sahip 9 ClinCn izolatının bir alt kümesi farelerde değişken virülans sergiledi ve LAC1, APP1, VAD1, IPC1, PLB1 ve COX1 genlerinin intramakrofajik ekspresyon seviyelerini gösterdi.Virülans faktörlerinin ifadesindeki varyasyon, burada sadece deneysel koşullara değil, aynı zamanda mantar arka planına da bağlı olarak gösterilmiştir.Bu sonuçlar, konak faktörlerinin yanı sıra, hastanın sonucunun fungal determinantlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.C. neoformans'ın kaderinde yer alan moleküler olayların konak hücreler içinde çözülmesi, kriptokokkoz patogenezini anlamamız için çok önemlidir.IMPORTANCE Cryptococcus neoformans, HIV ile enfekte olmuş hastalarda ağırlıklı olarak yılda yaklaşık 1 milyon menenjit vakasından sorumlu olan hayatı tehdit eden bir insan mantar patojenidir.Bulaşan izolatların çeşitliliği, konak faktörlerinin önemi gibi iyi yerleşmiştir.Makrofajlarla etkileşim, kriptokokozis patogenezinde önemli bir adımdır.Klinik izolatların çeşitliliğinin makrofajların etkileşimlerini nasıl etkilediği ve insanlarda kriptokokkoz sonucunu nasıl etkilediği açıklanmaya devam ediyor.Yeni tahliller kullanarak, maya-makrofaj etkileşimlerinin klinik izolatlar arasında nasıl oldukça değişken olduğunu ortaya çıkardık ve belirli davranışlar ile kriptokokkoz sonucu arasında bir ilişki bulduk.Buna ek olarak, bazı virülans faktörlerinin gen ekspresyonu ve hücre içi proliferasyon ilişkiliydi.Birçok çalışma, virülans faktörlerinin deneysel koşulların bir fonksiyonu olarak diferansiyel olarak ifade edilebileceğini ortaya koyarken, çalışmamız, aynı deneysel koşullar altında, klinik izolatların farklı davrandığını, insanlarda enfeksiyonun değişken sonucuna katılabilecek bir çeşitliliğin olduğunu göstermektedir.


Anti-inflamatuar eikosanoid lipoksin A(4) (LXA(4)), aspirinle tetiklenen 15-epi-LXA(4) ve stabil analogları IL-8 sekresyonunu aşağı düzenler ve nötrofillerin bağırsak epitelleri tarafından alınmasına neden olur.Bu lipid mediatörlerin hücresel proinflamatuar programları modüle ettiği mekanizmayı aydınlatmak amacıyla, cDNA mikroarrayleri kullanarak küresel epitel gen ekspresyonunu araştırdık.LXA(4) tek başına analiz edilen 7000 genin hiçbirinin ekspresyonunu önemli ölçüde etkilemedi.Bununla birlikte, LXA(4) analog ön tedavi, gastroenterite neden olan patojen Salmonella typhimurium'a yanıt olarak 125 genin yaklaşık %50'sinin indüksiyonunu zayıflatmıştır.İndüksiyonu LXA(4) tarafından azaltılan genlerin büyük bir alt kümesi, NF-kappaB tarafından düzenlenir ve bu da LXA(4) analogunun bu transkripsiyon faktörünün aktivitesini etkilediğini gösterir.LXA(4) analogunun nanomolar konsantrasyonları, LXA(4) reseptöre bağımlı bir şekilde NF-kappaB aracılı transkripsiyonel aktivasyonu azalttı ve IkappaBalpha'nın indüklenmiş bozulmasını inhibe etti.LXA(4) analogu, S. typhimurium-indüklenen epitelyal Ca(2+) seferberlik veya IkappaBalpha'nın TNF-alfa-indüklenen fosforilasyonu gibi IkappaBalpha bozulmasına yol açan daha önceki uyaran kaynaklı sinyal olaylarını etkilememiştir.Bu bulguların in vivo alaka düzeyini belirlemek için, LXA(4) analoglarının DSS kaynaklı inflamatuvar kolitin fare modelini kullanarak in vivodaki bağırsak iltihabını etkileyip etkilemeyeceğini inceledik.LXA(4) analogunun oral uygulaması (15-epi-16-para-floro-fenoksi-LXA(4)), 10 mikrog/gün) kilo kaybını, hematochezia ve DSS kolitini karakterize eden mortaliteyi önemli ölçüde azaltmıştır.Bu nedenle, LXA(4), NF-kappaB yolunun inhibisyonu yoluyla proinflamatuar gen ekspresyonunun analog aracılı aşağı regülasyonu, mukozal inflamasyon ile karakterize edilen hastalıklar için terapötik olabilir.


OBJEKTİF Bitki sterolleri de dahil olmak üzere serum nonkolesterol sterollerinin uzun süreli prognostik etkisini, yüksek kardiyovasküler hastalık (CVD) riski olan orta yaşlı erkeklerde, başlangıçta statinler olmadan değerlendirmek.YÖNTEMLER Bu, 1985-1986 yıllarında CVD riski yüksek olan 232 erkeğin (ortalama 60 yaş) prospektif bir çalışmasıydı.Çoğu hiperkolesterol, 29 (%12) CVD veya kanser öyküsü, 6 (%3) diyabet ve 46 (%20) metabolik sendrom (MS) vardı.Ölçülen nonkolesterol sterolleri (kolesterol konsantrasyonlarını standartlaştırmak için mutlak konsantrasyonlar veya serum kolesterole oranlar olarak ifade edilir) lathosterol ve desmosterol (kolesterol sentezini yansıtır) ve bitki sterolleri (kampesterol ve sitosterol) ve kolestanol (kolesterol emilimini yansıtır) içerir.Ana sonuç ölçüsü toplam ölümdü.SONUÇLAR Temel olarak, kolesterol sentezi ve emiliminin belirteçleri beklenen ters ilişkileri gösterdi.22 yıllık takip sırasında 101 erkek (% 43) öldü.Temelde, hayatta kalmayanlar daha fazla sigara içer, daha az egzersiz yapar ve daha fazla MS bileşenine sahipti (sıkı kriterleri doldurmasa da), oysa CVD'nin geleneksel risk faktörleri önemli ölçüde farklı değildi.Kolesterol olmayan sterollerden (mutlak veya oranlı), hayatta kalanlarda sadece sitosterol, hayatta kalmayanlara göre önemli ölçüde daha yüksekti (P=0.02).Çok değişkenli analizlerde, en yüksek sitosterol-to-kolesterol tertil, en düşük tertil ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha düşük mortalite riski (HR 0.51,% 95 CI 0.30-0.87) ile ilişkilendirilmiştir.Kolesterol metabolizmasının "küresel" bir endeksi (destosterol-sitosterol oranı) daha yüksek toplam ve CVD mortalitesi ile ilişkili olmak için daha yüksek kolesterol sentezi ve daha düşük emilimi önerse de diğer dernekler önemsizdi.Orta yaşlı erkeklerde daha yüksek serum bitki sterol seviyeleri, muhtemelen kolesterol ve mortalitenin daha yüksek sentezi / daha düşük emilimi arasındaki ilişkiyi yansıtan daha düşük uzun vadeli mortalite riskini öngördü.


Makro görüntüleme alanı, artan doku derinliklerine nüfuz edebilen lazerlerle yenilikçi temizleme yöntemlerinin ve konfokal mikroskopların ortaya çıkmasıyla önemli ölçüde büyümüştür.Doğumdan itibaren veya manipülasyon, hastalık veya yaralanma ile gelişirken tüm organların büyümesini görselleştirme ve modelleme yeteneği, gelişim, doku çapında sinyal verme ve hücreden hücreye etkileşimler hakkında yeni düşünme yolları sağlar.Zebra balığı (Danio rerio), ağırlıklı olarak gelişimsel bir modelden önde gelen bir yetişkin doku yenilenmesi modeline yükselmiştir.Olgun merkezi sinir sisteminin eşsiz nörojenik ve rejeneratif kapasitesi, özellikle, yetişkin beynini sorgulamak için araçlar seyrek olsa da, çok dikkat çekmiştir.Şu anda, tüm yetişkin beynindeki değişiklikleri 3 boyutlu (3-D) olarak görselleştirmek için fizyolojik, yaralanma veya hastalıklı koşullar altında hücre proliferasyonunun veya hücre popülasyonlarının sistemik kalıplarını incelemek için basit bir yöntem yoktur.Burada sunulan yöntem, proliferatif işaretleyicinin intraperitoneal enjeksiyonlarından 5-ethynyl-2'-deoxyuridine (EdU), tüm beyin etiketlemesine, optik projeksiyon tomografisi (OPT) kullanarak 3-D görüntüleme için uygun son bir gömülü ve temizlenmiş beyin örneğine kadar etkili bir adım adım boru hattı sunan türünün ilk örneğidir.Dahası, bu yöntem, EDU'nun varlığında veya yokluğunda GFP-reporter çizgilerini ve hücreye özgü antikorları görüntüleme potansiyeline izin verir.Yetişkin zebra balığı beyninin küçük boyutu, EdU etiketlemesinin son derece tutarlı derecesi ve temel temizleme ajanları, benzil benzoat ve benzil alkol kullanımı, bu yöntemi sağlık ve hastalıktaki omurgalı merkezi sinir sistemini anlamakla ilgilenen çoğu laboratuvar için son derece izlenebilir hale getirir.EdU ile enjekte edilen OPT görüntülü yetişkin zebra balığı beyinlerinin post-proliferatif modellerinin IMARIS ve/veya FIJI/IMAGEJ yazılımı kullanılarak kolayca gözlemlenebildiğini ve analiz edilebileceğini göstermektedir.Bu protokol, sağlıklı ve yaralı beyindeki hücre proliferasyonundaki sistemik kalıpları, beyin çapında hücresel etkileşimleri, kök hücre niş gelişimini ve beyin morfolojisindeki değişiklikleri anlamanın yeni yollarının kilidini açmak için değerli bir araç olacaktır.


Doğrudan yeniden programlama, rejeneratif tıpta umut verici bir yaklaşımdır.Kardiyak transkripsiyon faktörlerinin aşırı ekspresyonu Gata4, Mef2c ve Tbx5 (GMT) veya GMT artı Hand2 (GHMT) fibroblastları doğrudan kardiyomiyosit benzeri hücrelere (iCM'ler) yeniden programlamaktadır.Bununla birlikte, transgene ekspresyonunun kritik zamanlaması ve kardiyak yeniden programlama için moleküler mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Konvansiyonel doksisiklin (Dox) - indüklenebilir temporal transgene ekspresyon sistemleri, sırasıyla ters tetrasiklin transaktivatörü (rtTA) ve tetrasiklin kontrollü transgeni barındıran iki vektörün (pLVX-rtTA/pLVX-cDNA) eşzamanlı transdüksiyonunu gerektirir ve bu da verimsiz kardiyak yeniden programlamaya yol açar.Burada, hem rtTA hem de TRE kontrollü transgenleri ifade eden tek yapılı bir polikistronik Dox indüklenebilir vektör (pDox-cDNA) geliştirdik.Floresans aktif hücre sıralama (FACS) analizleri, kantitatif RT-PCR ve immünostaining, pDox-GMT'nin konvansiyonel plVX-rtTA / plVX-GMT'ye kıyasla üç kat daha fazla kardiyak yeniden programladığını ortaya koydu.Dört hafta sonra, pDox-GMT kaynaklı iCM'ler birden fazla kardiyak geni ifade etti, sarkomerik yapılar üretti ve kendiliğinden yendi.PDox-Hand2'nin retroviral PMX-GMT ile birlikte transdüksiyonu, sadece PMX-GMT'ye kıyasla kardiyak yeniden programlamayı üç kat artırdı.Geçici Dox yönetimi, Hand2 transgen ifadesinin kardiyak yeniden programlamanın ilk iki haftasında kritik olduğunu ortaya koydu.Mikroarray analizleri, Hand2’nin hücre döngüsünü teşvik eden genleri baskıladığını ve kardiyak yeniden programlamayı arttırdığını göstermiştir.Böylece, kardiyak yeniden programlama çalışmalarında paha biçilmez olabilecek verimli bir temporal transgen ekspresyon sistemi geliştirdik.


Leucine-zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) mutasyonları Parkinson hastalığının en yaygın genetik nedenidir.LRRK2 birçok hücresel süreci etkileyen çok işlevli bir proteindir ve mikrotübülleri bağlamak için tanımlanmıştır.Kusurlu mikrotübüle dayalı aksonal taşıma Parkinson hastalığına katkıda bulunmak için varsayılır, ancak LRRK2 mutasyonlarının patogeneze aracılık etmek için bu süreci etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.Burada patojenik Roc-COR alan mutasyonları (R1441C, Y1699C) içeren LRRK2'nin tercihen deasetillenmiş mikrotübüllerle ilişkili olduğunu ve birincil nöronlarda ve Drosophila'da aksonal taşımayı inhibe ettiğini ve in vivoda lokomotor açıklara neden olduğunu görüyoruz.In vitro, deasetilaz inhibitörleri veya tubulin asetilaz TAT1 kullanarak artan mikrotübül asetilasyonu, mutant LRRK2'nin mikrotübüllerle birleşmesini önler ve deasetilaz inhibitör trikostatin A (TSA) aksonal taşımayı geri yükler.Deacetylases HDAC6 ve Sirt2 in vivo knockdown veya TSA yönetimi hem aksonal taşıma hem de lokomotor davranışı kurtarır.Bu nedenle, bu çalışma patojenik bir mekanizma ve Parkinson hastalığı için potansiyel bir müdahale ortaya koymaktadır.


Akciğer kanseri, dünya çapında insanlarda kansere bağlı mortalitenin önde gelen nedenidir.Dahası, toplam 5 yıllık hayatta kalma oranı sadece% 15'tir.Patolojik olarak tüm akciğer kanseri vakalarının neredeyse %80'i küçük hücreli olmayan akciğer kanseridir (NSCLC).Kanserle ilişkili fibroblastların (CAF'ler) çok sayıda NSCLC'de bulunduğu bulunmuştur.CAF'ların çoğu katı tümörde parakrin etkiler yoluyla tümör ilerlemesini, metastazı ve tedaviye karşı direnci arttırdığı kanıtlanmıştır.Bu çalışmada, ilk olarak CAF'ları hasta dokularından izole ettik ve akciğer kanseri hücre çizgilerinde A549 ve 95D parakrin bir şekilde sisplatine hücre proliferasyonu ve kemoterapi direncini arttırdıklarını gösterdik.İkinci olarak, ELISA ve nicel PCR kullanarak, normal fibroblastlarda (NF'lerde) gözlemlenenden ziyade CAF'lerde daha yüksek miktarda stromal hücre türevi faktör 1 (SDF-1) bulunduğunu bulduk.Üçüncü olarak, SDF-1'in NF-B ve Bcl-xL'yi içeren CXCR4 aracılı sinyal yolu aracılığıyla akciğer kanseri hücresi proliferasyonunu ve ilaç direncini kolaylaştırdığını tespit ettik.Dahası, CAF'lerde SDF-1'in ifade seviyesinin mikroRNA mir-1 tarafından mikroRNA aşırı ekspresyonu ve kantitatif PCR ile negatif olarak düzenlendiğini de doğruladık.Genel olarak, verilerimiz CAF'ların akciğer kanseri hücreleri üzerindeki etkileri için bir açıklama sağlar.Bu arada, sonuçlarımız ayrıca tümör tedavisinde potansiyel bir terapötik hedef olarak CAF'leri önermektedir.


GİRİŞ Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOPD) alevlenmesi olan hastalar için solunum ara bakım ünitelerinin (RICU'lar) yoğun bakım ünitelerine (ICU'lara) uygun maliyetli alternatifler olup olmadığını değerlendirmek.HASTALAR VE YÖNTEMLER 15 yoğun bakım ve 6 RICU'da gerçekleştirilen çok merkezli, prospektif, alt-üst maliyet çalışması.48 saatten uzun kalan KOAH hastaları işe alındı; bağışıklık yetersizliği veya inme ile diğer yoğun bakım/RICU'lardan gelenler hariç tutuldu.Yoğun bakım numunesi, kabul üzerine vazoaktif bir ilacın neden-sonuç ve infüzyonunun RICU dağılımına standardize edildikten sonra, 60 yoğun bakım hastası ve 65 RICU hastası, işe alınan orijinal 164 kişiden kaldı.Her hasta için, kabul ve taburcu etme ile ilgili klinik verilerin yanı sıra, tüketilen kaynaklar hakkında günlük bilgiler kaydedildi ve maliyetleri açısından analiz edildi.SONUÇLAR Hasta başına toplam maliyet RICU'larda YBÜ'lere göre daha düşüktü (754'e karşı 1507 Euro; P  0.0001).İlaçlar ve beslenme hariç tüm ürünlerde, RICU'larda önemli ölçüde daha düşük bir maliyet bulduk.Ölü hastalar, yoğun bakım ve RICU'lar arasındaki hastalık şiddeti açısından belirgin bir şekilde farklıydı, hayatta kalanlar ise değildi.Çalışmamız, daha az şiddetli ve saf solunum yetmezliği olan bazı KOAH hastalarının RICU'larda başarılı ve daha az maliyetli bir şekilde tedavi edilebileceğini göstermektedir.


Hücre proliferasyonu ve hayatta kalma ile ilgili hedef genlerin içinde veya yakınında bağlanma, p53 tümör baskılayıcı geninin transkripsiyon ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenlemesini sağlar.Genom çapında kromatin bağlayıcı profiller kullanarak, p53'ün bilinen herhangi bir p53 hedef geninden uzakta bulunan bölgelere de bağlanmasını tanımlıyoruz.İlginçtir ki, bu bölgelerin birçoğu korunmuş p53 bağlayıcı sitelere ve güçlendirici bölgelerin bilinen tüm özelliklerine sahiptir.Bu p53 bağlı arttırıcı bölgelerin (p53BER'ler) gerçekten arttırıcı aktivite içerdiğini ve uzun mesafeli p53 bağımlı transkripsiyon düzenlemesini iletmek için çoklu komşu genlerle intrakromozomal olarak etkileşime girdiğini gösteriyoruz.Ayrıca, p53BER'ler, p53'e bağımlı bir şekilde, etkileşim halindeki hedef genlerin verimli transkripsiyonel olarak yükseltilmesi ve p53'e bağımlı hücre döngüsü tutuklanmasının indüksiyonu için gerekli olan arttırıcı RNA'ları (eRNA'lar) üretirler.Bu nedenle, sonuçlarımız tek bir genomik bağlanma bölgesinden birden fazla geni düzenleme kapasitesine sahip transkripsiyon geliştirme aktivitesini p53'e atfetmektedir.Ayrıca, verimli p53 transkripsiyon geliştirmesi için p53BER'lerden eRNA üretimi gereklidir.


İnsan XPG genindeki mutasyonlar, Cockayne sendromu (XP-G/CS) ile ilişkili kalıtsal bir fotosensitif bozukluk olan xeroderma pigmentosum'a (XP) yol açar.XP-G/CS hastalarındaki CS'nin klinik özelliklerinin, nükleotid eksizyon onarımındaki (NER) bir kusura dayanarak açıklanması zordur.XPG'nin transkripsiyon ve NER'de aktif olan TFIIH ile kararlı bir kompleks oluşturduğunu bulduk.XPG'de TFIIH ile olan ilişkiyi engelleyen XP-G/CS hasta hücrelerinde bulunan mutasyonlar da CAK ve XPD'nin çekirdek TFIIH'den ayrışmasına neden oldu.Sonuç olarak, nükleer reseptörlerin fosforilasyon ve transaktivasyonu XP-G/CS'nin yanı sıra xpg(-/-) MEF hücrelerinde de rahatsız edildi ve vahşi tip XPG ifadesi ile geri getirilebilirdi.Bu sonuçlar, XPG'nin TFIIH'nin stabilizasyonundaki rolü ve gen ekspresyonunun düzenlenmesi hakkında bir fikir verir ve XP-G/CS'nin bazı klinik özelliklerinin açıklamasını sağlar.