K-ras'ta somatik mutasyonlara sahip küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) hücreleri, tümöre çeşitli hücre tiplerini (bundan sonra toplu olarak "stromal hücreler" olarak adlandırılır) toplar ve tümöri tamamen aydınlatılmamış mekanizmalarla teşvik edebilir veya inhibe edebilir.Burada, tümör mikroçevresindeki stromal hücrelerin tümör büyümesi ve yayılması için gerekli olan proteinler de dahil olmak üzere tümör hücresi sekretomunu değiştirdiğini varsaydık ve bu hipotezi test etmek için in vitro bir model geliştirdik.Bir murine K-ras mutant akciğer adenokarsinom hücre hattını (LKR-13) bir murine akciğer stromal hücresi (makrofaj, endotelyal hücre veya fibroblast) ile birleştirerek stromal hücre göçünü, indüklenmiş endotel tüp oluşumunu, LKR-13 hücre proliferasyonunu arttırmış ve anjiogenez, inflamasyon, hücre proliferasyonu ve epitel-tomes-enmal geçiş ile ilgili proteinlerin salgılanmasını düzenlemiştir.Bu proteinler arasında CXCL1'in NSCLC gelişimini teşvik ettiği bildirilirken, interlökin-18'in (IL-18) tanımlanmamış bir rolü vardır.CXCL1 ve IL-18'i inhibe etmek için genetik ve farmakolojik stratejiler, stromal hücre göçü, LKR-13 hücre proliferasyonu ve LKR-13 hücre tümörüjenikliğinin bu proteinlerden birini veya her ikisini gerektirdiğini ortaya koydu.Stromal hücrelerin LKR-13 hücrelerinin salgılanması üzerindeki etkileriyle kısmen LKR-13 hücre tümörijenikliğini artırdığı sonucuna vardık.Tümör/stromal hücre etkileşimlerini inhibe etme stratejileri, NSCLC hastalarında terapötik yaklaşımlar olarak yararlı olabilir.


Somatik hücre nükleer transferi (SCNT) kullanan insan embriyonik kök hücre (hESC) türevinin son derece düşük verimliliği, potansiyel uygulamasını sınırlar.İnsan SCNT embriyolarından blastosist oluşumu düşük oranda ve sadece bazı oosit donörleri ile gerçekleşir.Daha önce farelerde histon H3 lizin 9 trimetilasyonunun (H3K9me3) H3K9me3 demetilaz Kdm4d'nin ektopik ekspresyonu yoluyla azaltılmasının SCNT embriyo gelişimini büyük ölçüde geliştirdiğini gösterdik.Burada, ilişkili bir H3K9me3 demetilaz KDM4A'nın aşırı ekspresyonunun insan SCNT'sini geliştirdiğini ve farelerde olduğu gibi, insan somatik hücre genomunda H3K9me3'ün bir SCNT yeniden programlama bariyeri olduğunu gösteriyoruz.KDM4A'nın aşırı ekspresyonu, transkripsiyonel yeniden programlamayı kolaylaştırarak insan SCNT embriyolarındaki blastosist oluşum oranını önemli ölçüde iyileştirir ve yetişkin yaşa bağlı maküler dejenerasyon (AMD) hasta somatik çekirdek donörlerini kullanarak SCNT türevli ESC'lerin verimli bir şekilde türetilmesine izin verir.Bu korunmuş mekanistik içgörü, rejeneratif tıp da dahil olmak üzere çeşitli bağlamlarda SCNT'yi iyileştirmek için potansiyel uygulamalara sahiptir.


Hücresel tümör baskı mekanizmaları yaygın olarak çalışılsa da, epitelde aberant hücrelerin oluşumunu bastırmak için doku düzeyinde hareket eden mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Hücre kaderlerini belirten transkripsiyon faktörlerinin ektopik ifadesi Drosophila imaginal disklerde anormal epitel kistlerine neden olur.Kistler özerk olarak hücre oluşturmazlar, ancak farklı kaderlere sahip iki hücre popülasyonunun yan yana gelmesinden kaynaklanırlar.Yabani tip ve aberant olarak belirlenmiş hücrelerin yan yana yerleştirilmesi, hem astens bağlantı noktalarında hem de bazolateral arayüzler boyunca, tüm paylaşılan arayüzlerinde aktomiyosinin zenginleşmesine neden olur.3D vertex model simülasyonlarının deneysel doğrulaması, geliştirilmiş arayüz kontraktilitesinin, hücre kümesi boyutuna bağlı olan birçok morfogenetik davranışı açıklamak için yeterli olduğunu göstermektedir.Bunlar, orta büyüklükteki kümeler tarafından kist oluşumundan, küçük hücre gruplarında düzgün sınırlar veya apikal daralma oluşturarak büyük hücre popülasyonlarının ayrışmasına kadar uzanır.Ek olarak, lateral arayüz kontraktilitesi yaşayan tek hücrelerin apoptoz ile dokulardan elimine edildiğini görüyoruz.Epitel sürekliliğini bozan kistler, tek, anormal olarak belirlenmiş hücrelerin ortadan kaldırılması başarısız olduğunda ve hücreler ara hücre küme boyutlarına çoğaldığında oluşur.Böylece, artan arayüz kontraktilitesi, tek anormal hücreleri dokulardan ortadan kaldıran hata düzeltme mekanizması olarak işlev görür, ancak başarısızlık, büyük, potansiyel olarak hastalığa neden olan kistlerin oluşumuna yol açar.Sonuçlarımız, dokulardaki hücre fate heterojenitelerinden kaynaklanan ve epitel homeostazını koruyan veya bozan morfogenetik mekanizmalara yeni bir bakış açısı sağlar.


Bazı organizmalarda uzun ömürlülük, büyüme ve gelişim hızı, endojen sirkadiyen saat dönemi ile "rezone" olduğu dönem olan hafif / karanlık bir döngüde korunduklarında iyileştirilir.Bununla birlikte, bizim bilgimize göre, hiçbir çalışma, endojen saat ile çevre döngüsü arasındaki rezonansla üreme zindeliğinin iyileştirildiğini göstermemiştir.Farklı sirkadiyen dönemleri ifade eden çeşitli siyanobakteri türleri arasındaki rekabet altındaki göreceli uygunluğu ölçerek sirkadiyen programlamanın adaptif önemini test ettik.Hafif/karanlık döngüye benzer bir sirkadiyen döneme sahip olan süzgeçler, yumuşak seçilimin etkisini gösteren bir şekilde rekabet altında tercih edildi.


Lateral ventriküllerin duvarları içindeki yetişkin nöral kök / progenitör (B1) hücreler, koku alma ampulü (OB) için farklı nöron tipleri üretir.B1 hücrelerinin yeri, ürettikleri OB nöronların türlerini belirler.Burada, fare B1 hücre öncüllerinin çoğunluğunun embriyonik günler (E) 13.5 ve 15.5 arasında üretildiğini ve doğum sonrası yeniden aktive olana kadar büyük ölçüde sakin kaldığını gösteriyoruz.100.000'den fazla genetik etiket taşıyan bir retroviral kütüphane kullanarak, B1 hücrelerinin korteks, striatum ve septum embriyonik hücreleri ile ortak bir progenitor paylaştığını, ancak bu soy ilişkisinin E15.5'ten önce kaybolduğunu tespit ettik.B1 hücrelerinin bölgesel özellikleri E11.5 kadar erken belirgindir ve uzaysal olarak ön beynin farklı alanlarını dolduran nöronların üretimi ile bağlantılıdır.Bu çalışma doğum sonrası nöral kök hücrelerin erken embriyonik bölgesel özelliklerini ve bunlar ile embriyonik progenitör hücreler arasındaki soy ilişkisini ortaya koymaktadır.


Mitokondriyal morfolojik ve ultrayapısal değişiklikler apoptoz ve otofaji sırasında meydana gelir, ancak hasara doku yanıtı için in vivo ile ilgili olup olmadıkları belirsizdir.Burada optik atrofi 1 (OPA1)-bağımlı cristae remodeling pathway in vivo rolünü araştırıyoruz ve birden fazla dokunun apoptotik, nekrotik ve atrofik uyaranlara tepkisini düzenlediğine dair kanıtlar sunuyoruz.Vivodaki cristae remodeling pathway'in genetik inhibisyonu gelişimi etkilemez, ancak fareleri denervasyona bağlı kas atrofisinden, iskemik kalp ve beyin hasarından ve hepatoselüler apoptozdan korur.Mekanistik olarak, OPA1 bağımlı mitokondriyal cristae stabilizasyonu mitokondriyal solunum verimliliğini arttırır ve mitokondriyal disfonksiyonu, sitokrom c salınımını ve reaktif oksijen tür üretimini köreltir.Sonuçlarımız, OPA1 bağımlı cristae yenileme yolunun, in vivo doku hasarının temel, hedeflenebilir bir belirleyicisi olduğunu göstermektedir.


Kök hücre araştırmalarındaki ilerlemeler, dünya çapında çok sayıda kurum ve şirkette rejeneratif tıp alanında birçok çalışmayı tetiklemiştir.Bununla birlikte, laboratuvarlar veya hücre bankaları arasındaki tekrarlanabilirlik ve veri alışverişi, deneyler için standartlaştırılmış bir formatın olmamasıyla sınırlandırılmıştır.Kök hücre ve türev hücre araştırmalarındaki bilgi akışını artırmak için, burada pratik rejeneratif tıbbı kolaylaştırmak için hücresel tahlil verilerini tanımlamak için minimum bir bilgi standardı önermekteyiz.Hücresel Tahlil Hakkında Mevcut Minimum Bilgiye dayanarak, insan hücre tiplerinin tanımlanmış taksonomisi ile ileri hücresel deneylerin tanımlanmasına izin veren Rejeneratif Tıp için Hücresel Tahlil Hakkında Minimum Bilgi (MIACARM) geliştirdik.Ontolojiler gibi kontrollü terimler kullanarak, MIACARM, dünyadaki 20'den fazla sitede kurulmuş olan hücre bankaları veya siciller arasında hücresel tahlil veri alışverişi için bir platform sağlayacaktır.Şu anda, dünya çapında 20'den fazla insan hücresi bilgi depolama alanı bulunmaktadır.Bununla birlikte, farklı laboratuvarlar veya hücre bilgi sağlayıcıları arasında tekrarlanabilirlik ve veri alışverişi, deneyler için standartlaştırılmış bir formatın olmaması nedeniyle genellikle yetersiz veya mevcut değildir.ABD, İngiltere, Avrupa ve Japonya'dakiler de dahil olmak üzere dünya çapında kök hücre bankaları ve hücresel bilgi kayıtlarındaki bilim adamlarının ortak çalışmasının meyvesi olan bu çalışma, hücresel tahlil veri birikimi için Hücresel Bir Tahlil Hakkında Minimum Bilgiler (MIACARM) adlı yeni asgari bilgi kılavuzlarını önermektedir.MIACARM, veri alışverişini ve pratik rejeneratif tıbbın kolaylaştırılmasını teşvik etmeyi amaçlamaktadır.


Enflamasyon ve makrofaj köpük hücreleri aterosklerotik lezyonların karakteristik özellikleridir, ancak kolesterol birikimini inflamasyona ve LXR'ye bağlı yanıt yollarına bağlayan mekanizmalar kötü anlaşılmıştır.Bu ilişkiyi araştırmak için, farelerin periton boşlukları içinde diyet ve LDL reseptör genotipinin makrofaj köpük hücre oluşumu üzerindeki etkisini değerlendirmek için lipitomik ve transkriptomik yöntemler kullandık.Köpük hücre oluşumu, yüzlerce lipid türünde önemli değişiklikler ve enflamatuar gen ekspresyonunun aktivasyonu yerine beklenmedik baskılanması ile ilişkilendirildi.LXR hedef genlerinin aktivasyonu, SREBP hedef genlerinin inhibisyonu, yağ asidi metabolizmasının seçici olarak yeniden programlanması ve makrofaj köpük hücrelerinde gözlenen enflamatuar yanıt genlerinin bastırılması da dahil olmak üzere, demosterolün düzenlenmiş birikiminin homeostatik yanıtların çoğunun altında olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Bu gözlemler, aterosklerotik lezyonlardaki makrofaj aktivasyonunun, destosterolün homeostatik ve anti-enflamatuar işlevlerini baskılayan arter duvarı içinde üretilen ekstrinsik, proinflamatuar sinyallerden kaynaklandığını göstermektedir.


Nöronlardan beş kat daha yaygın olan beyin glial hücreleri, epileptik nöbetlere potansiyel katılımı nedeniyle son zamanlarda dikkat çekmiştir.İnflamatuvar doğuştan gelen bağışıklık yanıtları ile ilişkili olan mikroglia ve astrositler, sıklıkla nöbetlerle sonuçlanan beyin hasarının izlenmesinden sorumludur.Bu nedenle, nöbetlerin kolaylaşabileceği ve belki de beyin bağışıklık yanıtları tarafından tetiklenebileceğine dair ilgi çekici bir öneri öne sürülmüştür.Gerçekten de, son kanıtlar, epilepsinin deneysel modellerinde nöbet eşiğini düşürmede doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini güçlü bir şekilde içerir, ancak, nöbetlerin in vivo başlatılmasında bağımsız bir rol oynayabileceğine dair bir kanıt yoktur.Burada, kortikal doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin tek başına beyin uyarılabilirliğinin derin artışlarına neden olduğunu ve bunun da odak nöbetlerine neden olduğunu gösteriyoruz.Lipopolisakkaritin kortikal uygulamasının, gişe benzeri reseptör 4'e (TLR4) bağlanmasını, üçlü olarak alan potansiyel genliklerini çağrıştırdığını ve odak epileptiform deşarjları ürettiğini bulduk.Bu etkiler interlökin-1 reseptör antagonistinin önceden uygulanmasıyla önlenir.Sonuçlarımız, doğuştan gelen bağışıklık yanıtının akut nöbetlere nasıl katılabileceğini, merkezi sinir sisteminin enfeksiyonları ve beyin hasarı ile ilişkili tehlike sinyallerinin TLR4 tespitine yanıt olarak interlökin-1 salınımı yoluyla nöronal uyarılabilirliği arttırdığını göstermektedir.Bu sonuçlar, epileptogenezde doğuştan gelen bağışıklığın önemli bir rol oynadığını ve TLR4'ün farmakolojik ablukası ve aktive olmuş glia tarafından salınan pro-inflamatuar mediatörler aracılığıyla insanlarda nöbet bozukluklarının incelenmesi ve tedavisinde glial inhibisyona odaklandığını göstermektedir.


Bu protokolde, keratinositleri yetişkin fare epidermisinden nasıl izole edeceğimizi, hücre yüzeyi işaretleyicileri temelinde farklı alt popülasyonlara nasıl keseceğimizi ve işlevlerini in vivo deri yeniden yapılanmasında incelemeyi anlatıyoruz. ayrıştırılmış neonatal dermal hücrelerle.Ayrıca izole keratinositlerin in vitro ve in vivo olarak klonal analize nasıl tabi tutulabileceğini ve dermal preparatta saç folikülü indükleyici dermal papilla hücreleri için nasıl zenginleştirileceğini de açıklıyoruz.Bu yaklaşımları kullanarak, yetişkin epidermal kök hücrelerin farklı popülasyonlarının çoğalma kapasitesini karşılaştırmak ve farklı epidermal soylar boyunca farklılaşan genler üretmek mümkündür.Deride yapılan yeniden yapılanma tahlili için izole edici, kesirli ve greft hücreleri normalde 2 d'ye yayılır. Kültürde klonal büyüme 14 d'den sonra değerlendirilirken, greftlerin değerlendirilmesi 4-5 hafta sonra gerçekleştirilir.


BACKGROUND Tüm vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WB-MRA) bir muayenede neredeyse tüm arteriyel vaskülatın invazif olmayan değerlendirmesi için potansiyelini göstermiştir.Ekstrakardiyak ateroskleroz varlığı koroner olayların artmış riski ile ilişkili olduğundan, amacımız sistemik ateroskleroz skor indeksi ve önemli koroner arter hastalığının (CAD) varlığı da dahil olmak üzere WB-MRA bulguları arasındaki ilişkiyi kurmaktı.YÖNTEMLER WB-MRA, şüpheli CAD için seçmeli kardiyak kateterizasyon geçirmesi planlanan 50 hastada 1.5T tarayıcıda gerçekleştirildi.Her hastada 40 ekstra kardiyak damar segmenti değerlendirildi ve luminal daralmalarına göre puanlar verildi.Ateroskleroz skor indeksi (ASI), özetlenen puanların analiz edilebilir segmentlere oranı olarak oluşturuldu.SONUÇLAR ASI, anlamlı (>% 50 stenoz) CAD (n = 27) ve CAD olmayan hastalarda (n = 22; 1.56 vs 1.28, p = 0.004) daha yüksekti.ASI, 10 yıllık koroner olay riskinin tahminleri olarak PROCAM (R = 0.57, p  0.001) ve Framingham (R = 0.36, p = 0.01) risk puanları ile ilişkili bulunmuştur.Bir ROC türetilmiş ASI > 1.54, % 59 hassasiyet, % 86 özgüllük ve % 84 pozitif tahmin değeri ile önemli bir CAD öngördü.Lojistik regresyon, önemli koroner hastalıktan muzdarip olma olasılığında 11 kat artış ile CAD için en güçlü bağımsız öngörücü olarak ASI > 1.54'ü ortaya koydu.Aksine, CAD'li hastaların 15/27'si (%55) en az bir ekstra-kardiyak stenoz >% 50, CAD'siz hastaların sadece% 3/22'si (% 14) gösterdi (p = 0.003).CAD mevcut olduğunda ekstra kardiyak stenoz olasılığı vasküler bölgeler arasında farklılık gösterir ve karotid stenoz için% 15 ile alt ekstremitelerde bir stenoz için% 44 arasında değişir.SONUÇ Bu çalışma, ekstrakardiyak ve koroner aterosklerozun yakın ilişkisi için önemli yeni kanıtlar sağlar.Bir WB-MRA türetilmiş sistemik ateroskleroz skor indeksinin sadece yerleşik kardiyovasküler risk skorları ile ilişkili değil, aynı zamanda önemli CAD'yi öngören yeni bulgular, potansiyel prognostik etkilerini öne sürüyor ve aterosklerozun ekstra-kardiyak belirtileri olan hastalarda koroner hastalık için taramanın öneminin altını çiziyor.


Somatik hücrelerin pluripotent bir duruma (indüklenen pluripotent kök hücreler veya iPSC'ler) belirli genlerin aşırı ekspresyonu ile genetik olarak yeniden programlanması, fare ve insan hücreleri kullanılarak başarılmıştır.Bununla birlikte, insan iPSC'lerinin insan Embriyonik Kök Hücrelerine (hESC'ler) ne kadar benzer olduğu hala belirsizdir.Burada, viral vektörler veya genomik eklemeler olmadan üretilen insan iPSC'lerinin transkripsiyonel profilini açıklıyoruz, bu hücrelerin genel olarak hESC'lere benzer ancak önemli farklılıklara sahip olduğunu ortaya koyuyoruz.Viral vektörler veya genomik eklemeler olmayan insan iPSC'lerinin nesli için, pluripotent faktörler Oct4 ve Nanog epizomal vektörlerde klonlandı ve insan fetal nöral progenitör hücrelerine aktarıldı.Bu iki faktörün geçici ifadesi, ya da sadece Oct4'ten, insan iPSC'lerinin verimli bir şekilde üretilmesiyle sonuçlandı.Burada açıklanan yeniden programlama stratejisi, insan iPSC'leri için potansiyel bir transkripsiyonel imzayı ortaya çıkardı, ancak viral ve transgene girişimden arınmış insan yeniden programlanmış hücrelerindeki donör hücrelerinin gen ifadesini koruyor.Dahası, epizomal yeniden programlama stratejisi, klinik amaçlar ve temel araştırmalar için insan iPSC'leri üretmenin güvenli bir yolunu temsil eder.


Kanserde metastaz ve kemoterapi direnci bağlantılı olgulardır, ancak bu bağlantının moleküler temeli bilinmemektedir.Karsinom, miyeloid ve endotel hücreleri arasında meme kanserinde her iki süreci de yönlendiren bir parakrin sinyal ağı ortaya çıkardık.Transkripsiyonel hiperaktivasyon veya 4q21 amplifikasyonu ile CXCL1 ve 2'yi aşırı eksprese eden kanser hücreleri metastatik bölgelerde hayatta kalmak için prime edilir.CXCL1/2, CD11b(+)Gr1(+) miyeloid hücreleri tümöre çeker, bu da kanser hücresinin hayatta kalmasını artıran S100A8/9 da dahil olmak üzere kemokinler üretir.Kemoterapötik ajanlar kanser hücrelerini öldürmesine rağmen, bu tedaviler endotelyal ve diğer stromal hücreler tarafından TNF- üretimine yol açan paralel bir stromal reaksiyonu tetikler.NF-kB aracılığıyla TNF-, kanser hücrelerindeki CXCL1/2 ekspresyonunu yükseltir, böylece CXCL1/2-S100A8/9 döngüsünü güçlendirir ve kemoterapi direncine neden olur.CXCR2 blokerleri bu döngüyü kırarak kemoterapinin meme tümörlerine ve özellikle metastaza karşı etkinliğini arttırır.Bu endotel-karsinom-myeloid sinyalizasyon etkileşimi ağı, kemodirenç ve metastazı müdahale olanaklarıyla birleştiren bir mekanizma sağlar.


Alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrileri, tanı teknolojisi ve tanısal algoritmaların performansını tanımlamak ve karşılaştırmak için kullanılır.Bu makale, aynı hasta grubundan türetilen iki ROC eğrisi altındaki alanların istatistiksel karşılaştırmasını, verilerin eşleştirilmiş doğası tarafından indüklenen alanlar arasındaki korelasyonu dikkate alarak rafine eder.Bir ROC eğrisi altındaki alan ile Wilcoxon istatistiği arasındaki yazışmalar kullanılır ve altta yatan Gauss dağılımlarının (normal) görüntülerin eşleştirilmiş derecelendirmelerindeki gözlenen korelasyonları iki ROC alanı arasında bir korelasyona dönüştüren bir tablo sağladığı varsayılır.Alanlar arasındaki bu korelasyon, alanlarda gözlemlenen fark hakkında standart hatayı (belirsizlik) azaltmak için kullanılabilir.Eşleştirilmiş t-testinde kullanılana benzer şekilde eşleme için yapılan bu düzeltme, karşılaştırmanın istatistiksel duyarlılığında (gücünde) önemli bir artış sağlayabilir.Birden fazla okuyucuyu içeren çalışmalar için, bu yöntem, aksi takdirde elde edilmesi zor olan örnekleme varyasyonunun bir bileşeninin bir ölçüsünü sağlar.


Olağanüstü bir biyolojik soru, memelilerde doku yenilenmesinin neden sınırlı olduğu, oysa urodele amfibileri ve teleost balıkları, büyük ölçüde hücre döngüsü yeniden girişiyle büyük yapıları yeniler.Rb'nin inaktivasyonu üzerine postmitotik ürodele iskelet kasının proliferasyonu indüklenirken, memeli kasında bu mekanizma mevcut değildir.Memelilerde mevcut ancak rejeneratif omurgalılarda bulunmayan bir tümör baskılayıcının, Ink4a ürünü ARF'nin (alternatif okuma çerçevesi) bir rejenerasyon baskılayıcı olduğunu öne sürdük.Arf ve Rb'nin eşzamanlı inaktivasyonu memeli kas hücresi döngüsünün yeniden girişine, farklılaşma özelliklerinin kaybına ve sitokinetik makinelerin yukarı düzenlenmesine yol açtı.Tek postmitomik miyositler lazer mikro-dizeksiyon-katapulting ile izole edildi ve Arf ve Rb'nin geçici olarak bastırılması, in vivo transplantasyon üzerine miyofiberleri ayırt etme ve kaynaştırma yeteneğini koruyan miyoblast kolonileri sağladı.Bu sonuçlar, memeli hücrelerinin farklılaşmasının Arf ve Rb'nin inaktivasyonu ile tersine döndüğünü ve Arf'ın rejenerasyon pahasına geliştiği hipotezini desteklediğini göstermektedir.


OBJEKTİF Amacımız, yaşlı yetişkin nüfusun sosyoekonomik ve tıbbi açıdan savunmasız bir alt grubu, Medicare ve Medicaid için çift olarak uygun olanlar arasında karşılanmamış yardıma duyulan ihtiyaçla ilişkili seçilmiş olumsuz sonuçların yaygınlığını tahmin etmek ve karşılaştırmaktır.YÖNTEM Yaşlı Medicare popülasyonunun temsili bir araştırması olan Ulusal Sağlık ve Yaşlanma Eğilimleri Çalışması'ndan (NHATS) elde edilen verileri kullanarak, öz bakım, ev işleri ve hareketlilik faaliyetleri ile engellilik ile ilgili yardım ihtiyacının yaygınlığını ve karşılanmayan ihtiyacın olumsuz sonuçlarının yaygınlığını hesapladık.SONUÇLAR 2 milyondan fazla toplum içinde yaşayan yaşlı kişi, öz bakım konusunda karşılanmayan yardım ihtiyacı nedeniyle olumsuz bir sonuç yaşadı (örneğin, kıyafetlerini kirletti), 2 milyondan fazla kişi, ev işlerinde karşılanmayan yardım ihtiyacı nedeniyle olumsuz sonuçlar yaşadı (örneğin, bakkaliyesiz gitti) ve 3 milyondan fazla kişi, hareketlilikle ilgili faaliyetlerle ilgili yardım için karşılanmayan ihtiyacın en az bir olumsuz sonucunu yaşadı (örneğin, NHA'nın yatakta kalması gerekiyordu).Çifte uygun kişiler, incelenen 11 olumsuz sonucun 6'sında daha yüksek oranlar yaşadılar ve tüm 3 etki alanında diğerlerinden en az bir olumsuz sonuca sahip olma olasılığı daha yüksekti.ÇÖZÜM Çift uygun nüfus için tıbbi bakım, davranışsal sağlık ve uzun vadeli hizmetleri entegre etme hedefiyle çeşitli bakım modelleri ortaya çıkmaktadır.Karşılanmamış ihtiyacın olumsuz sonuçlarının göstergeleri, bu tür bakım sistemlerinin kalitesini ve yeterliliğini izlemek için kullanılabilir.


T hücresi aktivasyonu ve fonksiyonu, antijen temsil eden hücrelerin yapılandırılmış bir katılımını gerektirir.Bu hücre kontakları, in vivo olarak iki ayrı dinamikle karakterize edilir: immunolojik kinaps adı verilen promigratory kavşaklardan kaynaklanan geçici temaslar veya immunolojik sinaps adı verilen stabil kavşaklardan uzun süreli temaslar.Kınapslar, kendi kendine peptid-MHC'ye (pMHC) başvurmaya ve patojen kaynaklı pMHC'yi aramaya izin vermek için sabit durumda çalışır.Sinapslar, belirli koşullar altında agonist pMHC ile T hücre reseptörü (TCR) etkileşimleri tarafından indüklenir ve efektör ve hafıza T hücreleri üreten güçlü bağışıklık tepkileri ile ilişkilidir.Yüksek çözünürlüklü görüntüleme sinaps son derece koordineli olduğunu ortaya koymuştur, hücre adezyon entegre, pMHC kompleksleri TCR tanıma, ve aktive edici ve inhibitör ligandlar bir dizi T hücre sinyalleme teşvik etmek veya önlemek için.Bu incelemede, kinaps ve sinapsların altında yatan moleküler bileşenleri, geometriyi ve zamanlamayı inceliyoruz.Son moleküler ve fizyolojik verileri bir sentez sağlamak ve ileriye dönük yollar önermek için entegre ediyoruz.


Mantar patojeni olan Cryptococcus neoformans'ın replikatif yaşlanmaya maruz kaldığı gösterilmiştir.Eski hücreler, gelişmiş nesil yaşı ve konakçıya ve antifungal tabanlı öldürmeye karşı geliştirilmiş dirençte aracılık eden fenotipik değişikliklerle karakterize edilir.Bu yaşa bağlı dayanıklılığın bir sonucu olarak, eski hücreler kronik enfeksiyon sırasında birikir.Bu bulgulara dayanarak, patojenik bir maya popülasyonunun nesil yaşını değiştirmenin, konağa karşı savunmasızlığını değiştireceğini ve virülansını etkileyeceğini varsaydık.SIR2, iyi korunmuş bir histon deasetilazdır ve anti-aging ilaçların gelişimi için önemli bir hedeftir.C. neoformans'ın çoğaltıcı ömrü (RLS) üzerindeki etkisini test ettik.İlk olarak, mutant bir C. neoformans suşu (sir2) üretildi ve yaşlanmadaki bilinen rolüyle tutarlı olarak sir2 hücrelerinde öngörülen kısaltılmış RLS'yi doğruladı.Daha sonra, RLS analizi, Sir2p-agonistleri ile C. neoformans tedavisinin önemli ölçüde uzun bir RLS ile sonuçlandığını, Sir2p-antagonist ile tedavinin RLS'yi kısalttığını gösterdi.RLS modülasyon etkileri SIR2'ye bağımlıydı ve sir2  hücrelerinde gözlenmedi.SIR2 kaybı hafif bozulmuş bir zindelik ile sonuçlandığından, genetik RLS modülasyonunun virulans üzerindeki etkileri vahşi tip hücrelerle karşılaştırılamazdı.Bunun yerine RLS'yi kimyasal olarak modüle etmeyi seçtik ve Sir2p modülasyon ilaçlarının bir Galleria mellonella enfeksiyon modelindeki C. neoformans hücreleri üzerindeki etkisini araştırdık.Enfekte olan maya popülasyonunun nesil çağında kaymaların konak hücrelere karşı savunmasızlığını değiştirdiği hipotezimizle tutarlı olarak, RLS'nin Sir2p agonistleri ile tedavi ile uzatıldığı zaman Galleria konakçısında C. neoformans'ın virülansını azalttığını gözlemledik.Buna karşılık, bir Sir2p antagonisti ile tedavi, bu da Galleria'da RLS'nin gelişmiş virülansını kısaltır.Buna ek olarak, Sir2p agonistlerinin antifungal tedavi ile kombinasyonu, antifungalin etkisini artırmıştır.Önemli olarak, sir2  hücreleri enfeksiyon için kullanıldığında, hedef özgüllüğü doğrulayan ve ilaçların Galleria konağı üzerindeki spesifik olmayan etkilerini dışlayan ilaç tedavisinde hiçbir fark gözlenmemiştir.Bu nedenle, bu çalışma, Sir2p agonistleri gibi ilaçları modüle eden RLS'nin, mantar popülasyonunun ömrünü ve kırılganlığını değiştirdiğini ve antifungal etkinliği artırabilecek potansiyel bir antifungal ilaç hedefi sınıfı olarak daha fazla araştırılması gerektiğini göstermektedir.


Cre-rekombinazı sadece megakaryositik soyda ifade eden transgenik fareler üretmek için, bir fare bakterisi yapay kromozomu (BAC) klonunu homolog rekombinasyon ile değiştirdik ve CXCL4 olarak da adlandırılan trombosit faktörü 4'ün (Pf4) ilk eksonunu bir kodon geliştirilmiş Cre cDNA ile değiştirdik.Transgeni ifade eden birkaç suş elde edildi ve bir suş, Q3, ayrıntılı olarak incelendi.Q3 farelerini ROSA26-lacZ muhabir suşu ile geçmek, Cre-rekombinaz aktivitesinin megakaryositlerle sınırlı olduğunu gösterdi.Bu sonuçlar, Q3 farelerini loxP aromalı integrin beta1 içeren bir suşla geçerek daha da doğrulandı.Bu koşullu alelin megakaryositlerdeki eksizyonu DNA seviyesinde tamamlandı ve trombositler neredeyse integrin beta1 proteininden yoksundu.Pf4-Cre transgenik suş, megakaryopoiesis, trombosit oluşumu ve trombosit fonksiyonunu incelemek için değerli bir araç olacaktır.


Sinir sistemi işlevi, nöronların, aksonların ve dendritlerin iki fonksiyonel ve morfolojik alanının uygun şekilde geliştirilmesini gerektirir.Her iki etki alanı da sinyal iletimi için eşit derecede önemli olsa da, dendrit gelişimi anlayışımız nispeten zayıf kalmaktadır.Burada, C. elegans'ta Wnt ligand, LIN-44 ve Frizzled reseptörü LIN-17'nin PQR oksijen duyusal nöronun dendrit gelişimini düzenlediğini gösteriyoruz.Lin-44 ve lin-17 mutantlarında, PQR dendritleri oluşmaz, bodur büyüme gösterir veya yanlış yönlendirilir.LIN-44'ün zamansal ve mekansal ifadesinin manipüle edilmesi, hücre-ablasyon deneyleri ile birleştirildiğinde, bu molekülün embriyogenez sırasında desenli olduğunu ve dendritin ortaya çıktığı bölgeyi tanımlamak için çekici bir işaret olarak hareket ettiğini gösterir.Lin-44 ve lin-17 arasındaki genetik etkileşim, LIN-44 sinyalinin PQR'de hücreyi özerk olarak hareket ettiren LIN-17 reseptörü aracılığıyla iletildiğini göstermektedir.Ayrıca, LIN-17'nin başka bir Wnt molekülü olan EGL-20 ile etkileşime girdiğine ve bu süreçte MIG-1/Frizzled'e paralel olarak işlev gördüğüne dair kanıtlar sunuyoruz.Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız, Wnt ve Frizzled molekülleri için in vivodaki dendrit gelişimini düzenlemede çok önemli bir rol oynamaktadır.


OBEKTİF İnme, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm dahil olmak üzere migren ve kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.DESIGN Sistematik inceleme ve meta-analiz.DATA SOURCES Elektronik veritabanları (PubMed, Embase, Cochrane Kütüphanesi) ve Ocak 2009'a kadar yayınlanan dahil edilen çalışmaların ve incelemelerin referans listeleri.Seçim kriterleri Herhangi bir migren veya spesifik migren alt tipleri ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi araştıran vaka kontrolü ve kohort çalışmaları.İnceleme yöntemleri İki araştırmacı, iki adımlı bir yaklaşımla tanımlanmış çalışmaların uygunluğunu bağımsız olarak değerlendirdi.Anlaşmazlıklar konsensüs ile çözüldü.Çalışmalar migren ve kardiyovasküler hastalık üzerine a priori kategorilere göre gruplandırılmıştır.DATA EXTRACTION İki araştırmacı veri çıkardı.Birikmiş göreceli riskler ve %95 güven aralıkları hesaplanmıştır.SONUÇLAR Çalışmalar katılımcı özellikleri ve kardiyovasküler hastalık tanımı için heterojendi.Dokuz çalışma, herhangi bir migren ve iskemik inme arasındaki ilişkiyi araştırdı (birleşik göreceli risk 1.73,% 95 güven aralığı 1.31 ila 2.29).Ek analizler, aurasız migreni olan kişilerde (2.16, 1.53 ila 3.03), aurasız migreni olan kişilerde (1.23, 0.90 ila 1.69; aura durumu için meta-gerileme P = 0.02) önemli ölçüde daha yüksek bir risk olduğunu göstermiştir.Ayrıca, sonuçlar, kadınlar arasında (2.08, 1.13 ila 3.84) erkeklere kıyasla daha büyük bir risk olduğunu öne sürdü (1.37, 0.89 ila 2.11).45 yaşından daha az yaş, sigara içmek ve oral kontraseptif kullanımı riski daha da artırdı.Sekiz çalışma, migren ve miyokard enfarktüsü (1.12, 0.95 ila 1.32) ile kardiyovasküler hastalığa bağlı migren ve ölüm arasındaki ilişkiyi araştırdı (1.03, 0.79 ila 1.34).Sadece bir çalışma, aura ve miyokard enfarktüslü migreni olan kadınlar ile kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm arasındaki ilişkiyi araştırdı ve iki kat artmış bir risk gösterdi.SONUÇ Migren, iki kat artmış iskemik inme riski ile ilişkilidir, bu da sadece aura ile migreni olan insanlar arasında belirgindir.Sonuçlarımız ayrıca kadınlar arasında daha yüksek bir risk olduğunu ve 45 yaşından küçük migreni olan kişiler, sigara içenler ve oral kontraseptif kullanan kadınlar için riskin daha da büyütüldüğünü göstermektedir.Kardiyovasküler hastalık nedeniyle herhangi bir migren ve miyokard enfarktüsü veya ölüm arasında genel bir ilişki bulamadık.Migren aurası gibi modifiye edici faktörlerin bu dernekler üzerindeki etkisini güvenilir bir şekilde değerlendirmek için çok az çalışma mevcuttur.


BACKGROUND Aktif tüberküloz (TB) için aralıklı olan veya sadece başlangıç aşamasında rifampin kullanan tedavi rejimleri pratik avantajlar sunar, ancak etkinliği sorgulanmıştır.Aktif TB için tedavi rejimlerinin sistematik bir şekilde gözden geçirilmesini, rifampin kullanımının süresi ve aralıklılığının TB tedavi sonuçları üzerindeki etkisini değerlendirmek için yaptık.Klinik çalışmalar için PubMed, Embase ve Cochrane CENTRAL veritabanı 1965 ve Haziran 2008 arasında İngilizce, Fransızca veya İspanyolca yayınlanan randomize kontrollü çalışmalar için arandı.Seçilmiş çalışmalar rifampin içeren rejimlerle standartlaştırılmış tedaviden yararlandı.Çalışmalar, bakteriyolojik olarak doğrulanmış pulmoner TB'li daha önce tedavi edilmemiş hastalarda bakteriyolojik olarak doğrulanmış başarısızlık ve / veya nüksetmeyi bildirdi.Tedavi sonuçlarının ve risk faktörleriyle olan ilişkisinin birikmiş kümülatif insidansı, rasgele rasgele etkiler meta-analizleri ile hesaplanmıştır.Meta-regresyon negatif binom regresyon modeli kullanılarak gerçekleştirildi.Analize 312 kol ve 21,472 katılımcı ile toplam 57 deneme dahil edildi.Sadece ilk 1-2 mo için rifampin kullanan rejimler, 6 mo için rifampin kullanan rejimlere kıyasla önemli ölçüde daha yüksek başarısızlık, nüksetme ve elde edilen ilaç direnci oranlarına sahipti.Bu özellikle isoniazid, streptomisin veya her ikisine karşı ilk ilaç direnci olduğunda belirgindi.Öte yandan, tedavi yönetiminin günlük veya aralıklı programlarıyla başarısızlık veya nüksetme farklılıklarına dair çok az kanıt vardı, ancak terapi boyunca haftada iki kez rifampin yönetiminin etkinliğine dair yetersiz yayınlanmış kanıtlar vardı.CONCLUSIONS TB tedavi sonuçları, daha kısa süreli rifampin ile veya izoniazid ve / veya streptomisin için ilk ilaç direnci ile önemli ölçüde daha kötü idi.Tedavi sonuçları, değerlendirilen tüm aralıklı programlarla benzerdi, ancak tedavi boyunca haftada iki kez tedavinin uygulanmasını desteklemek için yetersiz kanıt vardır.


AMAÇ Bu çalışma, mesane kanserinin hassas ve spesifik tespiti için idrar sedimanlarında daha iyi bir DNA metilasyon belirteçleri seti sağlamayı amaçlamaktadır.EXPERIMENTAL DESIGN Elli dokuz tümörle ilişkili gen, metilasyona özgü PCR ile kanser biyopsileri ve idrar tortularının küçük bir kohortu olan üç mesane kanseri hücre hattında profillendi.Daha sonra 21 aday gen, 132 mesane kanseri hastasından idrar tortularında profillendi (faz 0a için 8 vaka; Evre I için 68 vaka; Evre II için 50 vaka; Evre III için 4 vaka; ve Evre IV için 2 vaka), Kanserli olmayan idrar lezyonları olan 23 yaş uyumlu hasta, 6 nörolojik hastalık ve 7 sağlıklı gönüllü.Analiz edilen 23 nonkanserli idrar lezyonu hastasının 3'ünde bildirilen dört genin altı insidansına rağmen, 15 gen için idrar tortularında kansere özgü hipermetilasyon bildirilmiştir (P  0.05).11 genlik bir kümenin metilasyon değerlendirmesi (SALL3, CFTR, ABCC6, HPR1, RASSF1A, MT1A, RUNX3, ITGA4, BCL2, ALX4, MYOD1, DRM, CDH13, BMP3B, CCNA1, RPRM, MINT1 ve BRCA1) 132 mesane kanseri vakası arasında mevcut 121 tanıyı doğruladı (sensitivite doğruluğu,% 91.7).Önemli ölçüde, evre 0a'nın %75'inden fazlası ve evre I hastalığının %88'inden fazlası tespit edildi ve bu da mesane kanserinin erken teşhisindeki değerini gösterdi.İlginçtir ki, ABD mesane kanserlerinde kullanılan rapor edilen metilasyon belirteçleri kümesi, bu çalışmada tanımlanandan belirgin bir şekilde farklıdır ve Amerikan ve Çin vakaları arasında olası bir epigenetik farklılık olduğunu düşündürmektedir.İdrar sedimanlarında 11 genlik bir kümenin metilasyon profillemesi, mesane kanserinin hassas ve spesifik bir tespitini sağlar.


Tüberkülozu kontrol etmede önemli bir etken olan tümör nekroz faktörünün (TNF), granülomların oluşumunu, makrofajların ve diğer bağışıklık hücrelerinin organize agregalarını yönlendirerek koruma sağladığı düşünülmektedir.TNF sinyal kaybı insanlarda tüberkülozun ilerlemesine neden olur ve Mycobacterium tüberkülozla enfekte farelerin artan mortalitesi düzensiz nekrotik granülomlarla ilişkilidir, ancak bu uç noktadan önceki TNF sinyallemesinin kesin rolleri tanımlanmamıştır.Transparan Mycobacterium marinum infected zebrafish'i, TNF sinyallemesinin mycobacterial patogenezde nasıl çalıştığının adım adım diseksiyonunu yapmak için canlı olarak izledik.TNF sinyal kaybının, sadece doğuştan gelen bağışıklığın işe yaradığı durumlarda bile mortalitenin artmasına neden olduğunu bulduk.TNF yokluğunda, hücre içi bakteriyel büyüme ve granülom oluşumu hızlandırıldı ve aşırı yüklü makrofajların ve granülom parçalanmasının nekrotik ölümü izledi.Bu nedenle, TNF tüberkülöz granülom oluşumu için gerekli değildir, ancak makrofajlar içindeki mikobakteriyel büyümeyi kısıtlayarak ve nekrozlarını önleyerek granülom bütünlüğünü dolaylı olarak korur.


Notch ve Numb arasındaki biyolojik antagonizma, gelişim ve homeostazdaki proliferatif/diferatif dengeyi kontrol eder.Değiştirilmiş Notch sinyallemesi, kanser de dahil olmak üzere insan hastalıklarıyla bağlantılı olmasına rağmen, Notch'un insan tümörlerine önemli ölçüde karıştığına dair kanıtlar zor kalmıştır.Burada, Notch sinyallemesinde Numb aracılı kontrolün, belirli Numb ubiquitination ve proteazomal bozulma nedeniyle insan mammary karsinomlarının %50'sinde kaybolduğunu gösteriyoruz.Mekanik olarak, Numb, Numb-negatifte ektopik ifadesi olarak onkosuppressör olarak çalışır, ancak Numb-pozitifte değil, tümör hücreleri proliferasyonu inhibe eder.Numb-negatif tümörlerde artan Notch sinyali gözlenir, ancak Numb'un zorla ifade edilmesinden sonra bazal seviyelere geri döner.Tersine, Numb susturma normal meme hücrelerinde ve Numb-pozitif meme tümörlerinde çentik sinyalizasyonunu arttırır.Son olarak, Numb-negatif, ancak Numb-pozitif değil, meme tümörlerinin büyüme baskılanması, Notch'un farmakolojik inhibisyonu ile elde edilebilir.Bu nedenle, Numb/Notch biyolojik antagonizması normal mammary parenchyma'nın homeostazisi ile ilgilidir ve onun bozulması insan mammary karsinojenezine katkıda bulunur.


Korteksteki Dynein, embriyonik hücre bölünmesi sırasında mil konumlandırması ve fibroblast göçü sırasında sentrozom konumlandırma gibi mikrotübüle dayalı konumlandırma süreçlerine katkıda bulunur.Kortikal dynein'in mikrotübülle nasıl etkileştiğini ve bu fonksiyonel ilişkinin konumlandırmayı nasıl etkilediğini araştırmak için, dynein ile dinamik mikrotübül arasındaki 'kortikal' etkileşimi, mikrofabrik bariyerler kullanarak in vitro bir sistemde yeniden yapılandırdık.Bariyer bağlı dineinin mikrotübül uçlarını yakaladığını, büyümeyi engellediğini ve mikrotübül felaketlerini tetiklediğini, böylece mikrotübül uzunluğunu kontrol ettiğini gösteriyoruz.Küçülen mikrotübül uçları ile sonraki etkileşim, birkaç pN'ye kadar çekme kuvveti üretir.Mikro kamaralardaki deneyleri aster mekaniğinin teorik bir tanımıyla birleştirerek, dynein aracılı çekme kuvvetlerinin basit konfinaj geometrilerinde mikrotübül asterlerinin güvenilir bir şekilde merkezlenmesine yol açtığını gösteriyoruz.Sonuçlarımız, mikrotübül dinamiklerini düzenlemek ve canlı hücrelerdeki konumlandırma süreçlerini yönlendirmek için kortikal mikrotübül-dinenin etkileşimlerinin içsel yeteneğini göstermektedir.


Meme yoğunluğu ile ilgili olarak bilinen meme kanseri risk faktörlerini değerlendirin.144.018 New Hampshire (NH) kadında meme yoğunluğu ile ilgili faktörleri, eyalet çapında bir mamografi kaydında kaydedilen en az bir mamografi ile inceledik.Mamografik meme yoğunluğu, BI-RADS sınıflandırmasını kullanan radyologlar tarafından ölçüldü; hasta alım formlarından ve anketlerden risk faktörleri elde edildi.İlk analizler meme yoğunluğu üzerinde yaş ve vücut kitle indeksinin (BMI) güçlü bir ters etkisi olduğunu göstermiştir.Buna ek olarak, menarşı geç yaşta olan kadınlar, ilk doğumda geç yaşta, menopoz öncesi kadınlar ve şu anda hormon tedavisi (HT) kullananlar daha yüksek meme yoğunluğuna sahipken, daha fazla pariteye sahip olanlar daha az yoğun göğüslere sahip olma eğilimindeydi.Yaş ve BMI üzerinde tabakalandırılmış analizler, çok değişkenli bir modelde resmi olarak değerlendirilen etkileşimleri önerdi.Mevcut HT kullanımının etkisi, kullanılmayanlara göre, genç kadınlarda ters bir ilişki ve yaşlı kadınlarda pozitif bir ilişki ile yaş grupları arasında farklılık gösterdi (etkileşim için p  0.0001).İlk doğumda menarş ve yaşta yaşın olumlu etkileri ve paritenin ters etkisi, düşük BMI'lı kadınlarda, yüksek BMI'lılara göre daha az belirgindi (p = 0.04, p  0.0001 ve p = 0.01, sırasıyla etkileşimler için).Ayrıca menopoz sonrası kadınlarda ilk doğumda yaş için daha güçlü olumlu etkilere dikkat çektik (p = etkileşim için 0.004).Çok değişkenli model, aile öyküsünde meme kanserinin hafif olumlu bir etkisi olduğunu gösterdi.Menarştaki yaşın ve üreme faktörlerinin meme yoğunluğu üzerindeki etkisi, yüksek BMI'lı kadınlarda daha az belirgindir.HT kullanan genç kadınlarda yoğunluk azalır, ancak 50 veya daha fazla yaştaki HT kullanıcılarında artar.


Gruplar içindeki rekabetin bastırılması, işbirliğinin evrimini şekillendiren yaşam tarihindeki ikinci büyük güç olarak akraba seçilimine katılır.Komşulara karşı rekabet fırsatları gruplar içinde sınırlı olduğunda, bireyler kendi başarılarını ancak gruplarının verimliliğini ve üretkenliğini artırarak artırabilirler.Bu nedenle, gruplar içindeki rekabeti baskılayan karakterler işbirliğini teşvik eder ve grup başarısını artırır.Leigh, bu fikri ilk olarak her kromozomun gametler aracılığıyla eşit bir bulaşma şansına sahip olduğu adil mayoz bağlamında ifade etti.Randomize başarı, genomun her parçasının kendi başarısını yalnızca toplam soy sayısını artırarak ve böylece grubun başarısını artırarak artırabileceği anlamına gelir.Alexander, adil mayozda rekabetin bastırılması hakkındaki bu kavrayışı, insan sosyalliğinin evrimi için teorilerini geliştirmek için kullandı.Alexander, insan sosyal yapılarının gruplar içindeki rekabeti bastırıp başarılı grup-karşıtı rekabeti teşvik ettiklerinde yayıldığını savundu.Buss, metazoan başarısının hücresel soylar arasındaki rekabetin bastırılmasına bağlı olduğu önerisiyle yeni bir örnek getirdi.Maynard Smith, rekabetin bastırılması üzerine farklı düşünce çizgileri sentezledi.Bu makalede, rekabetin bastırılmasının geliştiği ana süreçleri göstermek için basit matematiksel modeller geliştiriyorum.Açıklanan kavramlarla, daha sonra fikrin tarihini açıklıyorum.Bu konudaki birçok yeni gelişmeyi ve gelecekteki çalışmalar için en umut verici satırları özetleyerek bitiriyorum.


IBD, iltihaplı mukozada kontrolsüz bağışıklık yanıtları, IL-17 üreten hücrelerin baskınlığı ve Treg hücrelerinin eksikliği ile karakterizedir.Bu çalışmanın amacı, RARalpha'nın ligandı olan RA'nın insan ve murine kolitindeki bağışıklık tepkileri üzerindeki etkisini ve mekanizmalarını araştırmaktı.UC'li hastalardan alınan kolonik biyopsiler kültürlendi ve RA ile RARalpha veya LE135'in agonisti olarak RARalpha'nın antagonisti olarak tedavi edildi.IL-17 ve FOXP3 ifadeleri immünohistokimya tarafından tespit edildi.Murine kolit, 1. gün TNBS ile intrarektal uygulama ile indüklendi.Fareler daha sonra 7 gün boyunca günlük RA veya LE135 ile tedavi edildi.Fare LPMC'lerinin kültürlerindeki sitokin seviyeleri ölçüldü.Kolon dokularında veya MLN'de FOXP3 ve IL-17'nin ekspresyonları immünohistolojik analizle tespit edildi.Vücut ağırlığı ve kolon iltihabı değerlendirildi.Hastaların kolon biyopsilerinde ve kolon dokularında ve kontrollere kıyasla kolitli farelerin MLN'sinde RA tedavisi yukarı regüle FOXP3 ekspresyonu ve aşağı regüle IL-17 ekspresyonu.RA ile tedavi edilen farelerden LPMC'ler, tedavi edilmeyen farelere kıyasla daha düşük seviyelerde proinflamatuar sitokinler (TNF-alfa, IL-1beta, IL-17) ancak daha düzenleyici sitokinler (IL-10, TGF-beta) üretti.LE135, RA'nın tam tersini gösterdi.Ayrıca, RA iyileştirilmiş vücut ağırlığı ve kolon iltihabında görüldüğü gibi, TNBS kaynaklı kolit doza bağlı bir şekilde hafifletildi.RA, IBD in vitro ve murine kolit in vivo olan hastalarda kolon enflamatuar yanıtlarını düzenler ve IBD tedavisinde potansiyel bir terapötik yaklaşımı temsil eder.


Demir alımı proteinlerini kodlayan mRNA'ların ekspresyonunun sıkı düzenlenmesi, demir homeostazını kontrol etmek ve hücre içi demir toksisitesinden kaçınmak için gereklidir.Demir alımı veya demir seferberlik proteinlerini kodlayan birçok mRNA'nın, S. cerevisiae RNAse III ortolog Rnt1p veya nükleer eksozom bileşeni Rrp6p'nin yokluğunda demir-tamamlayıcı koşullarda ifade edildiğini gösteriyoruz.Bu mRNA'ların genişletilmiş formları, Rnt1p veya 5'-->3' eksonükleazların Xrn1p ve Rat1p'nin yokluğunda birikerek, çoklu bozunum yollarının bu transkriptlerin anormal formlarının izlenmesine katkıda bulunduğunu göstermektedir.RNAse III eksikliği olan hücreler yüksek demir konsantrasyonlarına aşırı duyarlıdır, bu da demir toksisitesini önlemek için Rnt1p aracılı RNA gözetiminin gerekli olduğunu düşündürmektedir.Bu sonuçlar, birden fazla ribonükleolitik yoldan RNA gözetiminin, demir-tamamlayıcı koşullarda demir açlığı yanıtının ekspresyonunun potansiyel olarak toksik etkilerinden kaçınmak için mayadaki demir homeostazında rol oynadığını göstermektedir.


Epitel hücrelerindeki adherens kavşakları (AJ'ler), çeşitli fizyolojik ve gelişimsel bağlamlar altında yapışma özelliklerini modüle etmek için sürekli olarak dönüyor, ancak bu tür AJ dinamiklerinin birincil epitelin apikal bazal polarizasyonu sırasında nasıl düzenlendiği belirsizliğini koruyor.Burada, Drosophila E-cadherin (DE-cadherin, bundan sonra DE-Cad olarak anılacaktır) ve -catenin (Armadillo, Arm)'in yeni ve genetik olarak onaylanmış GFP belirteçlerini, fotobleaching (FRAP) tahlillerinden sonra floresans geri kazanımı ile biyosentetik ciro ve membran yeniden dağılımının in vivo dinamiklerini nicel olarak tahlil etmek için kullandık.Verilerimiz, polarize epitel hücrelerindeki membran DE-Cad ve Arm'ın, polarize hücrelerdekinden çok daha hızlı biyosentetik ciroya sahip olduğunu gösterdi.DE-Cad membranının hızlı biyosentetik cirosu aktin ve dinamin bazlı ticaretten bağımsızdır, ancak mikrotübüle bağımlıdır.Dahası, polarize hücrelerin AJ'lerinde Kol, daha yavaş ve değişim tabanlı DE-Cad membran dağılımından hem nicel hem de niteliksel olarak farklı olan daha hızlı ve difüzyon bazlı bir membran yeniden dağılımı gösterdi, bu da Kol ile DE-Cad'in birliğinin polarize hücrelerde daha dinamik olduğunu ve sadece polarize epitel hücrelerde kararlı hale geldiğini gösterir.Tutarlı olarak, biyokimyasal tahliller, Kol'un DE-Cad'e bağlanmasının polarize hücrelerde polarize hücrelerden daha zayıf olduğunu göstermiştir.Verilerimiz, DE-Cad ve Kol arasındaki moleküler etkileşimin apikal bazal polarizasyon sırasında modüle edildiğini ve AJ dinamiklerini düzenleyerek apikal bazal polaritenin kurulması için çok önemli olabilecek yeni bir mekanizma önerdiğini ortaya koydu.


mRNA poliadenilasyon, hemen hemen tüm ökaryotik mRNA'ların olgunlaşması için önemli bir adımdır ve genlerin 3' uçlarını tanımlarken transkripsiyonun sonlandırılması ile sıkı bir şekilde birleştirilir.Çok sayıda insan ve fare geni, farklı 3'' çevrilmemiş bölgeler (UTR'ler) içeren ve / veya farklı protein dizilerini kodlayan mRNA varyantlarına yol açan alternatif poliadenilasyon bölgeleri [poli(A) siteleri] barındırmaktadır.Burada, insan, fare, sıçan ve tavuk genelinde farklı türde alternatif poli (A) sitelerinin korunumunu ve farklılaşmasını inceledik.3' en çok poli (A) siteleri yukarı doğru olanlardan daha fazla korunmuş olma eğilimindedir, oysa 3' en fazla eksonun yukarı akışında bulunan poli (A) siteleri, aynı zamanda intronic poli (A) siteleri olarak da adlandırılır, çok daha az korunmuş olma eğilimindedir.Daha uzun evrimsel geçmişe sahip genlerin alternatif poliadenilasyona sahip olma olasılığı daha yüksektir, bu da poli(A) sitelerinin evrim yoluyla kazanılmasını düşündürmektedir.Ayrıca, korunamayan poli (A) sitelerin, daha az sıklıkla kullanılsa da, korunmuş olanlardan çok daha büyük ölçüde transpoze edilebilir elemanlar (TE'ler) ile ilişkili olduğunu bulduk.Farklı TE sınıfları, TE dizilerinin poliadenilasyon elemanlarına eksaptasyon yoluyla poli(A) siteleri ile olan ilişkilerinde farklı özelliklere sahiptir.Sonuçlarımız, birkaç omurgalı türündeki alternatif poli (A) siteleri için bir koruma modeli oluşturur ve genlerin 3' uçlarının evrim yoluyla TE'ler tarafından dinamik olarak değiştirilebileceğini gösterir.


Hem ev içi hem de ev içi düzeyde yüksek genetik çeşitlilik, genom replikasyonlarının hataya eğilimli doğası nedeniyle RNA virüslerinin ayırt edici özellikleridir.Birkaç grup, farklı RNA virüsü derin dizileme yöntemlerini kullanarak viral değişkenliğin kapsamını değerlendirmiştir.Bu çabanın çoğu insanlarda kronik enfeksiyonlara neden olan patojenlere adanmış olsa da, az sayıda çalışma eklembacaklı kaynaklı akut viral enfeksiyonları araştırdı.YÖNTEMLER VE İLKE BULMALAR Brezilya'da iki farklı yaklaşım kullanarak büyük bir salgında örneklenen temsili klasik ve şiddetli vakalardan on DENV2'nin tam genomunu derinlemesine sıraladık.Konsensüs genomlarının analizi, 2010 salgınının, iki yıl önce başka bir şehirde aynı virüslerin neden olduğu önceki bir salgınla karşılaştırıldığında daha büyük olduğunu doğruladı (genetik mesafe = sırasıyla 0.002 ve 0.0008).Ev sahibi içindeki viral popülasyonların analizi, yüksek düzeyde bir koruma olduğunu ortaya koydu.454/Roche oluşturulan dizilerin homopolimer bölgelerini dışladıktan sonra, genom popülasyonu başına 10 ila 44 değişken alan bulduk, bu da çok düşük ev içi genetik çeşitliliğe neden oldu.Ana bilgisayar içi seviyedeki tüm değişken sitelerin %60'ına kadar olan kısmı eş anlamlı olmayan değişiklikler olmakla birlikte, konaklar arası değişkenliğin sadece %10'u eşanlamlı olmayan mutasyonlardan kaynaklanıyordu ve bu da nüfus düzeyindeki saflaştırma seçiminin göstergesiydi.RNA-bağımlı RNA-polimerazın hata eğilimli doğasına rağmen, dang virüsleri düşük seviyedeki intra-host değişkenliğini korur.


OBJEKTİF Serum çözünür korin inme ile ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, inme prognozu ile ilişkili olup olmadığı henüz incelenmemiştir.Bu nedenle, inmeden sonraki 3 ay içinde kötü sonuçlar riski ile serum çözünür korin ilişkisini incelemeyi amaçladık.YÖNTEMLER Büyük sakatlık, ölüm ve vasküler olayları tespit etmek için 522 inme hastasını 3 ay boyunca takip ettik.Serum çözünür korin tüm katılımcılar için temel olarak ölçüldü.Logistik regresyon, inme sonuçları ile bazal serum çözünür korin derneklerini incelemek için kullanıldı, yaş, cinsiyet, bazal NHSS skoru, başlangıçtan hastaneye yatmaya saatler, sigara, içme, hipertansiyon, diyabet, koroner kalp hastalığı, atriyal fibrilasyon, aile öyküsü inme ve inme alt tipi.SONUÇLAR Yüksek korinli hastalar, düşük korinli hastalardan (en düşük tertil) daha büyük sakatlık veya ölümün kompozit sonucu (OR = 0.64,% 95CI: 0.43-0.96) için önemli ölçüde daha düşük bir ham risk taşıyordu.Yaş ve temel NIHSS skoru için ayarlamadan sonra, yüksek korinli hastalar hala büyük sakatlık veya ölümün kompozit sonucu için önemli ölçüde daha düşük bir riske sahipti (OR = 0.60,% 95CI: 0.36-0.99).Bu ilişki, diğer geleneksel faktörlere (OR = 0.61, P = 0.058) ek olarak ayarlandıktan sonra önemli bir alt çizgi haline geldi.Serum çözünür korin ve diğer kompozit sonuçlar arasında bir ilişki bulunamadı.SONUÇ Serum çözünür korin eksikliği, temel nörolojik eksiklikten bağımsız olarak inmeden sonraki 3 ay içinde büyük sakatlık riskini öngördü.Sonuçlarımız korinin inme prognozunda muhtemel bir role işaret edebilir.


BACKGROUND Endometrioid endometriyal karsinomda (EECA) farklı moleküler değişiklikler tanımlanmıştır.Bunlar arasında en sık değiştirilen, bir tümör baskılayıcı gen olan PTEN proteininin kaybıdır.Bu çalışmanın amacı, normal, hiperplastik ve neoplastik endometriyumda PTEN geninin ekspresyon modelini değerlendirmekti.YÖNTEMLER Tahran, İran'da bir sevk jinekolojik hastanede yapılan bir çalışmada, PTEN'in immünohistokimyasal (IHC) değerlendirmesi, aşağıdaki üç gruba 87 ardışık numune üzerinde gerçekleştirildi; grup A- normal proliferatif endometrium (n = 29); grup B- hiperplastik endometrium [atipyasız basit hiperplazi (n = 21) ve atipyalı karmaşık hiperplazi (n = 8).Hücrelerin bağışıklanması, hem slaytın alanı boyamasına hem de renk reaksiyonunun yoğunluğuna göre keyfi nicel yöntemlerle analiz edildi.SONUÇLAR PTEN immünoreaktivitesi tüm normal proliferatif endometriumda, tüm basit hiperplazide, atipik kompleks hiperplazinin %75'inde ve EECA'nın %48'inde (P  0.001) mevcuttu.PTEN reaksiyonunun yoğunluğu proliferatif endometriyumlu grupta hiperplastik endometrium ve EECA'dan (P  0.001) önemli ölçüde daha yüksekti.SONUÇ PTEN ekspresyonu, siklikal endometriyumda atipik hiperplazi ve endometrioid karsinomdan önemli ölçüde daha yüksekti.


Çocuk ölümlerini azaltmaya yönelik son başarılara rağmen, yenidoğan ölümleri yüksek kalmaya devam ediyor ve dünya çapında beş yaşın altındaki çocuklarda tüm ölümlerin% 41'ini oluşturuyor; bunların% 90'ından fazlası düşük ve orta gelirli ülkelerde (LMIC'ler) meydana geliyor.Enfeksiyonlar önde gelen bir ölüm nedenidir ve hasta yenidoğanları arayan bakımdaki sınırlamalar yüksek ölüm oranlarına katkıda bulunur.LMIC'lerde bakım arayan davranışlar için tahminler incelenmediğinden, bu inceleme, aranan bakım türüne özellikle dikkat ederek, LMIC'de yenidoğan hastalıkları için bakım arayışını açıklamaktadır.YÖNTEMLER VE BULMALAR LMIC'lerde hasta veya şüpheli hasta yenidoğanlara bakım arayan bakıcıların oranını bildiren çalışmaların sistematik bir literatür incelemesi yaptık.İlk arama 784 çalışma verdi, bunlardan 22'si topluluk ev araştırmalarından, tesise dayalı anketlerden ve müdahale denemelerinden ilgili verileri tanımladı.Çalışmaların çoğunluğu Güney Asya'dan (n = 17/22), kırsal alanlarda (n = 17/22) ve son 4 yıl içinde (n = 18/22) yayınlandı.Hasta olan veya hasta olduğundan şüphelenilen 9,098 yenidoğandan 4,320 bakıcı, bir sağlık tesisinden (n = 370) veya sağlayıcıdan (n = 1.813) bakım da dahil olmak üzere bir tür bakım aradı.Bakım arayışı,% 59 medyan ile bakıcılar arasında% 10 ila% 100 arasında değişmektedir.Bir sağlık hizmeti sağlayıcısından gelen bakım, benzer bir aralık ve medyan sağlarken, bir sağlık tesisinde arayan bakım,% 1 ila% 100 arasında, medyan% 20 arasında değişiyordu.Bakım arama tahminleri, Güney Asya dışındaki kentsel ortamlarda ve bölgelerde yapılan birkaç çalışma ile sınırlıydı.Hastalık, bakım arama ve bakım sağlayıcı tanımları konusunda tutarlılık eksikliği vardı.Yenidoğan bakımına yönelik davranışlarla ilgili verilerin azlığı vardır; Güney Asya'da, özellikle sağlık tesislerinden ve tıbbi olarak eğitilmiş sağlayıcılardan aranan bakım açısından yenidoğan hastalığı için bakım arayışı düşüktür.Farklı coğrafi bölgelerdeki bakım arayan kalıpları tanımlamak ve bu savunmasız zaman diliminde bakım arayışını geliştirmek için mekanizmaları daha iyi anlamak için temsili verilere ihtiyaç vardır.


GluR1 içeren AMPA reseptörlerinin sinapslara dahil edilmesi, uzun süreli potansiyasyon (LTP) dahil olmak üzere çeşitli nöral plastisite formları için gereklidir.Bu süreci tetikleyen çok sayıda sinyal yolu tanımlanmıştır, ancak GluR1'in sinapslara dahil edilmesini kontrol eden doğrudan modifikasyonları belirsizdir.Burada, GluR1'in PKC tarafından yüksek oranda korunmuş bir serin 818 kalıntısında fosforilasyonunun LTP sırasında arttığını ve LTP ekspresyonu için kritik olduğunu gösteriyoruz.GluR1 bu bölgede PKC tarafından in vitro ve in vivo olarak fosforile edilir.Ek olarak, PKC tarafından GluR1 S818'deki akut fosforilasyonun yanı sıra bir fosfomimetik mutasyon, GluR1 sinaptik birleşimini teşvik eder.Tersine, GluR1 S818 fosforilasyonunu önlemek LTP'yi azaltır ve GluR1'in PKC güdümlü sinaptik birleşmesini engeller.GluR1 S818'in PKC tarafından fosforilasyonunun AMPA reseptörlerinin plastisite güdümlü sinaptik birleşmesinde kritik bir olay olduğu sonucuna varıyoruz.


İnsanların ortalama ömrü artıyor ve bununla birlikte 65 yaş ve üstü yaş grubuna girenlerin oranı hızla artıyor ve önümüzdeki 20 yıl içinde bunu yapmaya devam edecek.Bu yaş grubu içinde kardiyovasküler hastalık önde gelen ölüm nedeni olmaya devam edecek ve tedavi ile ilişkili maliyet artmaya devam edecektir.Yaşlanma hayatın kaçınılmaz bir parçasıdır ve ne yazık ki kardiyovasküler hastalık için en büyük risk faktörüdür.Kardiyovasküler alandaki çok sayıda çalışma hem genç hem de yaşlı insanları dikkate alsa da, model organizmalarda yaşlanmayı düzenleyen genetik yolların kardiyovasküler yaşlanmayı nasıl etkilediği konusunda hala cevaplanmamış birçok soru vardır.Aynı şekilde, yaşlanma alanının moleküler biyolojisinde, bu yaşlanma yollarının kardiyovasküler sağlıktaki rolünü tam olarak değerlendiren çok az çalışma vardır.Neyse ki, bu boşluk kapanmaya başlıyor ve bu iki alan birleşiyor.Sirtuinler, AMP-aktive protein kinaz, rapamisin memeli hedefi ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve kardiyovasküler sağlığı düzenleyen rolleri de dahil olmak üzere yaşam süresi ve sağlık süresinin düzenlenmesinde yer alan bazı önemli genlere genel bir bakış sunuyoruz.Daha sonra ardışık olarak ortaya çıkacak bir dizi inceleme makalesini tartışıyoruz ve yaşlanma ve kardiyovasküler sağlığın genlerini birbirine bağlayan çalışmaların daha kapsamlı bir analizini ve bu iki yakından bağlantılı alanın gelecekteki yönlerinin perspektiflerini sunuyoruz.


Memeli mitokondrisinde, mitokondriyal DNA'da kodlanan 22 tRNA türü, oksidatif fosforilasyonla ilgili solunum zinciri komplekslerinin 13 temel alt biriminin çevirisinde çok önemli rol oynar.Transkripsiyondan sonra mitokondriyal tRNA'lar nükleer kodlanmış tRNA değiştirici enzimler tarafından değiştirilir.Bu modifikasyonlar mitokondriyal tRNA'ların (mt tRNA'ların) düzgün çalışması için gereklidir ve bu modifikasyonların yokluğu patolojik sonuçlara neden olabilir.Bununla birlikte, bugüne kadar bu değişikliklerle ilgili mevcut bilgiler eksik kalmıştır.Bu konuyu ele almak için, 22 mt tRNA türünü sığır karaciğerinden izole ettik ve her tRNA'daki transkripsiyon sonrası değişiklikleri kütle spektrometrisi ile kapsamlı bir şekilde belirledik.Burada, daha önce tanımlanmamış yedi mt tRNA türünün transkripsiyon sonrası modifikasyonları olan birincil yapıları tanımlıyoruz ve diğer beş mt tRNA'daki baz modifikasyonları ile ilgili gözden geçirilmiş bilgiler sunuyoruz.Sığır mt tRNA'larının tam setinde, 118 pozisyonda (toplam bazların %7.48'i) 15 değiştirilmiş nükleozit türü bulduk.Bu sonuç, memeli mitokondrisindeki kod çözme sisteminin altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında bilgi sağlar ve mt tRNA'ların her bir modifikasyonundan sorumlu aday tRNA değiştirici enzimlerin tahminini sağlar.


CONTEXT Optimum kemik sağlığı için yeterli D vitamini durumu son yıllarda daha fazla tanınırlık kazanmıştır; Bununla birlikte, ideal alım bilinmemektedir.Serum 25-hidroksivitamin D, D vitamini durumunun genel kabul gören göstergesidir, ancak evrensel bir referans seviyesine ulaşılamamıştır.OBJEKTİF Yüksek kalsiyum alımı ve serum 25-hidroksivitamin D'nin kalsiyum homeostaz için göreceli önemini araştırmak, serum bozulmamış paratiroid hormonu (PTH) tarafından belirlendiği gibi.3 yaş grubuna (30-45 yaş, 50-65 yaş veya 70-85 yaş) eşit olarak bölünen ve Şubat 2001'den Ocak 2003'e kadar işe alınan 2310 sağlıklı İzlandalı yetişkinin tasarım, setting ve participants kesitsel çalışması.D vitamini ve kalsiyum alımını değerlendiren yarı kantitatif bir gıda sıklığı anketi uygulandı.Katılımcılar kalsiyum alımına (800 mg/d, 800-1200 mg/d ve>1200 mg/d) ve serum 25-hidroksivitamin D seviyesine (10 ng/mL, 10-18 ng/mL ve>18 ng/mL) göre gruplara ayrıldılar.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Serum, kalsiyum alımı ve D vitamini ile belirlenen bozulmamış PTH. SONUÇLAR Çalışmanın tüm bölümlerini toplam 944 sağlıklı katılımcı tamamladı.İlgili faktörlere uyum sağladıktan sonra, serum PTH, serum 25-hidroksivitamin D seviyesi 18 ng / mL'den daha düşük, ancak serum 25-hidroksivitamin D seviyesi 10 ng / mL'den düşük olan grupta en yüksekti.Düşük serum 25-hidroksivitamin D seviyesinde (10 ng / mL), 800 mg / d'den daha az kalsiyum alımı, 1200 mg / d'den daha yüksek serum PTH (P = .04) ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi; ve 1200 mg / d'den fazla kalsiyum alımında, en düşük ve en yüksek D vitamini grupları arasında önemli bir fark vardı (P = .04).D vitamini durumu sağlandığı sürece, kalsiyum metabolizmasını korumak için 800 mg / d'den fazla kalsiyum alımı seviyeleri gereksiz olabilir.D vitamini takviyeleri, kuzey iklimlerinde yeterli D vitamini durumu için gereklidir.


Uzun ömürlülük ve yaşlanmadaki cinsiyet farklılıkları hayvan krallığında görülür.Bunların kısmen endokrinolojideki cinsiyet farklılıklarından kaynaklanması muhtemeldir.Nematod Caenorhabditis elegans'da erkekler daha uzun ömürlü sekstir.Burada, insülin / insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve steroid endokrinolojisindeki cinsiyet farklılıklarının, sıvı kültüründe C. elegans popülasyonlarını inceleyerek yaşlanmadaki bu cinsiyet farkına katkıda bulunma olasılığını araştırıyoruz.Hermafrodit popülasyonlarında, DAF-12 steroid reseptörünün mutasyonel kaybının önceki plaka kültürü çalışmalarında olduğu gibi yaşam süresini etkilediğini bildirdik: mutant ömrü zayıf bir daf-2 insülin / IGF-1 reseptör mutantında bastırılır, ancak daha güçlü bir daf-2 mutantında geliştirilmiştir.Bununla birlikte, erkeklerde, daf-12 mutasyonunun zayıf veya güçlü daf-2 mutantlarında yaşlanma üzerinde çok az etkisi vardı.Dahası, daf-12 mutasyonu, daf-2(+) hermafroditlerde, plaka kültürlü popülasyonlarda olduğu gibi, yaşam süresini marjinal olarak azaltsa da, daf-2(+) erkeklerde azalmadı.Bu sonuçlar, C. elegans'ta, memelilerde olduğu gibi, steroid endokrinolojisindeki cinsiyet farklılıklarının yaşlanmadaki cinsiyet farklılıklarına katkıda bulunduğunu ima edebilir.


Podozomlar (kanser hücrelerinde invadopodia olarak da adlandırılır), çeşitli hücre tiplerinde gelişen matriks bozunma aktivitesine sahip aktin bakımından zengin yapışma yapılarıdır.Önemli fizyolojik önemlerine rağmen, podozom oluşumunun moleküler mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir.Bu çalışmada, podozom oluşumunun moleküler mekanizmalarını araştırdık.Çeşitli fosfoinosit-bağlayıcı etki alanlarının ifadesi, Src-dönüştürülmüş NIH3T3 (NIH-src) hücrelerindeki podozomların PtdIns(3,4)P2 ile zenginleştiğini ve bu fosfoinositidin podozom oluşumunda önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur.Canlı hücre görüntüleme analizi, Src-ifadesinin PtdIns(3,4)P2 birikiminden sonra NIH3T3 hücrelerinin odak yapışmalarında podozom oluşumunu uyardığını ortaya koydu.Podozom oluşumu için gerekli olan adaptör proteini Tks5 / FISH, Src'ye bağlı bir şekilde yapışma bölgelerinde Grb2 ile bir kompleks oluşturduğu bulundu.Dahası, N-WASP'ın Tks5/FISH'in tüm SH3 alanlarını bağladığı ve bu da dairesel podozom oluşumunu kolaylaştırdığı bulundu.Bu sonuçlar, N-WASP-Arp2/3 sinyalinin büyütülmesinin, PtdIns(3,4)P2 tarafından stabilize edilen odak yapışmalarında Tks5 / FISH-Grb2 kompleksi platformunda gerçekleştirildiğini göstermektedir.


İnsan astrositleri, infraprimate memelilerinkinden daha büyük ve daha karmaşıktır, bu da nöral işlemedeki rollerinin evrimle genişlediğini düşündürmektedir.İnsan gliasının hücre-özerk ve tür-seçici özelliklerini değerlendirmek için, insan glial progenitör hücrelerini (GPC'ler) yenidoğan immün yetmezlikli farelere aşıladık.Olgunlaştıktan sonra, alıcı beyinler hem insan glial progenitörleri hem de astrositlerin büyük sayılarını ve yüksek oranlarını sergilediler.Engraflı insan glia'sı, astroglia'ya ev sahipliği yapmak için boşluk-junction-couple edildi, ancak hominid astroglia'nın boyutunu ve pleomorfizmini korudu ve Ca2+ sinyallerini ev sahiplerinden 3 kat daha hızlı bir şekilde çoğalttı.Uzun süreli potensiyasyon (LTP), Barnes labirent navigasyonu, nesne konum belleği ve hem bağlamsal hem de ton korkusu koşullandırması tarafından değerlendirilen öğrenmelerinde olduğu gibi insan glial chimerik farelerde de keskin bir şekilde geliştirildi.Fareler, murine GPC'lerle allografted, ne LTP'de ne de öğrenmede hiçbir geliştirme göstermedi.Bu bulgular, insan glia'sının hem aktiviteye bağlı plastisiteyi hem de farelerde öğrenmeyi farklı bir şekilde geliştirdiğini göstermektedir.


OCT4, SOX2, KLF4 ve c-MYC aşırı ekspresyonunun somatik hücrelerde pluripotentliğin indüksiyonu için yeterli olduğu ilk keşfinden bu yana, orijinal faktörlerin yerini alan metodolojiler yeniden programlama süreci anlayışımızı geliştirdi.Bununla birlikte, farenin aksine, OCT4, insan hücrelerinin yeniden programlanması sırasında başarılı bir şekilde değiştirilmemiştir.Burada bu değişikliği gerçekleştirmek için bir strateji hakkında rapor veriyoruz.Transkriptom ve biyoinformatik analizin bir kombinasyonu sayesinde, daha önce insan fibroblastlarının yeniden programlanmasında OCT4 ve SOX2'nin yerini alabilecek soy belirleyiciler olarak karakterize edilen faktörleri belirledik.Sonuçlarımız, insan hücrelerinin yeniden programlanmasında OCT4 ve SOX2'yi aynı anda alternatif soy belirleyicilerle değiştirmenin mümkün olduğunu göstermektedir.Daha geniş bir düzeyde, aynı zamanda, soyun spesifikasyon ağlarına karşı koymanın pluripotentliğin indüksiyonunun altında olduğu bir modeli de desteklerler.


Endositik mekanizmalar plazma zarının lipid ve protein bileşimini kontrol eder, böylece hücrelerin çevreleriyle nasıl etkileşime girdiğini düzenler.Burada, memeli endositik mekanizmaları hakkında bilinenleri, bu olayları kontrol eden hücresel proteinlere odaklanarak gözden geçiriyoruz.İyi çalışılmış klatrin aracılı endositik mekanizmaları tartışıyor ve klatrinden bağımsız olarak ilerleyen endositik yolları inceliyoruz.Bu klatrin-bağımsız yollar arasında CLIC/GEEC endositik yolu, arf6-bağımlı endositoz, flotillin-bağımlı endositoz, makropinositoz, dairesel doral ruffles, fagositoz ve trans-endositoz bulunur.Ayrıca, endositozda caveolae ve caveolin1'in rolünü de eleştirel olarak gözden geçiriyoruz.Endositik yollardaki lipidler, membran eğriliği düzenleyici proteinler, küçük G proteinleri, aktin ve dinamin rollerini vurguluyoruz.Farklı endositik yolların fonksiyonel alakasını tartışıyor ve insan hastalıkları süreçlerini anlamak için bu yolları incelemenin önemini vurguluyoruz.


Doğum öncesi çevre için belki bir vekil olan doğum boyutu, sonraki meme kanseri riskinin bir korelasyonu olabilir, ancak epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen bulgular tutarsız olmuştur.Doğum büyüklüğü-göğüs kanseri derneğinin büyüklüğü ve şekli hakkında daha kesin tahminler elde etmek için yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmalardan bireysel katılımcı verilerini yeniden analiz ettik.YÖNTEMLER VE FULNINGS Çalışmaları bilgisayar destekli ve manuel aramalar ve araştırmacılarla kişisel iletişim yoluyla tespit edilmiştir.22.058 meme kanseri vakasından oluşan 32 çalışmanın bireysel katılımcı verileri elde edildi.Rasgele etki modelleri, eğer uygunsa, çalışmaya özgü etki tahminlerini birleştirmek için kullanılmıştır.Doğum ağırlığı, doğum kayıtlarına göre yapılan çalışmalarda meme kanseri riski ile pozitif olarak ilişkiliydi (bir standart sapmada [SD] [= 0.5 kg] artış doğum ağırlığı: 1.06; %95 güven aralığı [CI] 1.02-1.09] ve katılımcılar çocukken ebeveyn geri çağırma (1.02; %95 CI 0.99-1.05), ancak yetişkin öz-raporlarına dayananlarda değil.3.000-3.499 kg ağırlığındaki kadınlara göre risk, doğum kaydı verilerinde  2.500 kg ağırlığındakilerde 0.96 (CI 0.80-1.16), ağırlıkça 1.12 (95% CI 1.00-1.25) veya = 4.000 kg (p için doğrusal eğilim = 0.001) idi.Doğum kayıtlarından doğum uzunluğu ve baş çevresi de meme kanseri riski ile pozitif olarak ilişkiliydi (bir SD artış başına RR: 1.06 [95% CI 1.03-1.10] ve 1.09 [95% CI 1.03-1.15]).Bu üç doğum boyutu değişkeni için eşzamanlı ayarlama, uzunluğun riskin en güçlü bağımsız öngörücüsü olduğunu gösterdi.Doğum boyutu etkileri, yerleşik meme kanseri risk faktörleri tarafından karıştırılmadığı veya aracılık etmediği ve yaş veya menopoz durumuna göre değiştirilmediği görülmüştür.Çalışma popülasyonlarında 100 kadında 80 y'ye göre meme kanserinin kümülatif insidansı, doğum uzunluğu dağılımının alt, ikinci, üçüncü ve üst dördüncülerinde sırasıyla 10,0, 10,0, 10,4 ve 11,5 olarak tahmin edilmiştir.Bireysel katılımcı verilerinin bu havuzlu analizi, yetişkinlikte meme kanseri riskinin bağımsız bir korelasyonu olan doğum büyüklüğü ve özellikle doğum uzunluğu ile tutarlıdır.


Glioblastomdaki gen ekspresyonu verilerini eşleştirilmiş mikroRNA profilleri ile birlikte analiz ederek, 248.000'den fazla mikroRNA (miR) aracılı etkileşimden oluşan, şaşırtıcı büyüklükte bir posttranskripsiyonel düzenleme katmanı ortaya çıkardık.Bunlar arasında transkriptleri miR "sponges" olarak hareket eden 7.000  gen ve alternatif, nonsponge etkileşimleri yoluyla hareket eden 148 gen bulunmaktadır.Hücre hatlarındaki biyokimyasal analizler, bu ağın PTEN, PDGFRA, RB1, VEGFA, STAT3 ve RUNX1 dahil olmak üzere yerleşik tümör inisiyasyon ve alt tip uygulama sürücülerini düzenlediğini doğruladı.Lokus silmeleri PTEN ekspresyon değişkenliğini öngören 13 miR aracılı PTEN düzenleyicisinin siRNA susturulması, PTEN'i 3' UTR'ye bağlı bir şekilde düşürmek ve tümör hücresi büyüme oranlarını artırmak için yeterliydi.Bu nedenle, miR aracılı etkileşimler, bozulmamış bir PTEN lokusu ile çok sayıda glioma örneğinde PTEN ifadesinin kaybı için mekanik, deneysel olarak doğrulanmış bir mantık sağlar.


Pankreas beta hücresinin disfonksiyonu, tip 2 diyabetin patogenezinde önemli bir kusurdur, ancak insülin direnci ile kesin ilişkisi belirsizdir.İnsülin sinyallemesinin beta hücrede işlevsel bir rolü olup olmadığını belirlemek için, özellikle beta hücrelerindeki insülin reseptör genini inaktive etmek için Cre-loxP sistemini kullandık.Sonuç olarak, fareler glukoza yanıt olarak seçici bir insülin salgısı kaybı ve glukoz toleransının aşamalı bir bozukluğu gösterirler.Bu veriler, pankreas beta hücresi tarafından glikoz algılamasında insülin reseptörü için önemli bir fonksiyonel role işaret eder ve beta hücresi seviyesinde insülin sinyallemesindeki kusurların, tip 2 diyabette insülin sekresyonunda gözlenen değişikliklere katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.


OBEKTİFLER Hangi tip hastane kabulünün (seçmeli ile karşılaştırıldığında acil durum) ve cerrahi prosedürün sosyoekonomik koşullar, yaş, cinsiyet ve kolorektal, meme ve akciğer kanseri için kabul yılı ile ne ölçüde değiştiğini belirlemek.DESIGN Bireysel hastalardan elde edilen verilerle yinelenen kesit çalışması, 1 Nisan 1999 - 31 Mart 2006.SETTING Hospital bölüm istatistikleri (HES) veri kümesi.50 yaş ve üzeri 564 821 hasta kolorektal, meme veya akciğer kanseri tanısı ile kabul edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Acil durum olarak kabul edilen hastaların oranı ve önerilen cerrahi tedaviyi alma oranı.SONUÇLAR Yoksul bölgelerden gelen hastalar, yaşlılar ve kadınların acil durumlar olarak kabul edilme olasılığı daha yüksekti.Örneğin, yoksunlukların en yoksun beşincisiyle karşılaştırıldığında meme kanseri olan hastalar için düzeltilmiş oran oranı 0.63 (%95 güven aralığı 0.60 ila 0.66) ve 50-59 yaş arasındakilere kıyasla 80-89 yaş arası akciğer kanseri olan hastalar için düzeltilmiş oran oranı 3.13 (2.93 ila 3.34) idi.Yaş grupları arasındaki eşitsizliklerde bazı iyileşmeler oldu, ancak zaman içinde yoksun bölgelerde yaşayan hastalar için değil.Yetersiz bölgelerden gelen hastaların rektal, meme ve akciğer kanseri için tercih edilen prosedürleri alma olasılığı daha düşüktü.Bu bulgular zamanla gelişmedi.Örneğin, mahrumiyetin en yoksun beşincisinde hastaların %67,4'ü (3529/5237) rektal kanser için ön rezeksiyona sahipken, en az yoksun beşincide (%75,5 (4497/5959) (%1,34, 1.22 ila 1.47) hastaların %75,5'i (4497/5959) rektal kanser için ön rezeksiyona sahipti.mahrumiyetin en yoksun beşincisinde hastaların yarısından fazlası (%54,0, 11 256/20 849), en az yoksun beşincisinde (%1,21, 1,16 ila 1,26) hastaların %63,7'si (18 445/28 960) ile karşılaştırıldığında meme koruma ameliyatı geçirdi.Erkeklerde anterior rezeksiyon ve akciğer kanseri rezeksiyonu geçirme olasılığı kadınlardan daha düşüktü ve yaşlılarda meme koruyucu cerrahi ve akciğer kanseri rezeksiyonu alma olasılığı daha düşüktü.Örneğin, 80-89 yaş arası akciğer kanseri hastalarında 50-59 yaş arasındakilere kıyasla düzeltilmiş oran oranı 0.52 (0.46 ila 0.59) idi.Sonuç NHS Kanser Planı'nın uygulanmasına rağmen, sosyal faktörler hala erişimi ve bakımın sağlanmasını güçlü bir şekilde etkilemektedir.


Afferent aktivite, sinaps spesifik olan sinaptik etkinlikteki hızlı, besleme-ileri değişiklikleri indükleyebilir.Kombine elektrofizyoloji, kafesli molekül fotolizi ve Ca(2+) görüntülemeyi kullanarak, aferent aktiviteye yanıt olarak astrositlerin işe alınmasının hızlı ve ileri beslemeye neden olduğu, ancak hipotalamik paraventriküler çekirdekteki magnosellüler nörosekretory hücrelerdeki çoklu glutamat sinapslarındaki quantal sinaptik akımların genliğinde bir artışa neden olduğu bir plastisiteyi tanımlıyoruz.Plastisite büyük ölçüde multiplatiftir, nöron üzerindeki tüm sinapsların gücünde orantılı bir artış veya "ölçeklenme" ile tutarlıdır.Bu etki, nöronu çevreleyen astrosit süreçlerinde ve postsinaptik pürinerjik reseptörler üzerinde etki eden gliotransmitter ATP'nin salınmasında Ca'da (2+) metabotropik glutamat reseptör aracılı bir artış gerektirir.Bu veriler, hızlı bir şekilde ifade edilen ve komşu astrositlerin sinaptik aktivasyonu ile aracılık eden bir tür dağıtılmış sinaptik plastisite için kanıt sağlar.


CONTEXT Birçok sigara içicisi sigarayı tamamen bırakamaz veya isteksizdir.Zarar azaltmanın önerilen bir yolu, günde içilen sigara sayısını azaltmaktır.Bununla birlikte, bu stratejinin tütünle ilgili hastalıklar riskini azaltıp azaltmadığı açık değildir.OBEKTİF Sigaranın azaltılmasının akciğer kanseri insidansı üzerindeki etkilerini değerlendirmek.Kopenhag ve banliyölerde yapılan 3 uzunlamasına çalışmadan elde edilen verileri yöneten Kopenhag İleri Nüfus Araştırmaları Merkezi'nden 31 yıla kadar takip eden tasarım, setting ve participants gözlemsel nüfus temelli kohort çalışması, Kopenhag Şehir Kalp Çalışması, Kopenhag Erkek Çalışması ve Glostrup Nüfus Çalışmaları, Danimarka.Katılımcılar arasında 20 ila 93 yaş arası 11,151 erkek ve 8563 kadın (N = 19,714), 1964 ile 1988 yılları arasında 5 ila 10 yıllık bir aralıkla arka arkaya 2 sınava katıldı.Katılımcılara fiziksel muayene yapıldı ve yaşam tarzı alışkanlıklarıyla ilgili kendi kendini dolduran anketler tamamlandı.Çalışma popülasyonu, sigara içme alışkanlıklarına göre 6 gruba ayrıldı: devam eden ağır sigara içenler (> veya = 15 sigara / d), azaltıcılar (> veya = 15 sigara / d'den en az% 50 oranında kesinti), devam eden hafif sigara içenler (1-14 sigara / d), sigarayı bırakanlar (birinci ve ikinci muayene arasında durduruldu), istikrarlı eski sigara içenler ve asla sigara içenler.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Olayı primer akciğer kanseri vakaları, 31 Aralık 2003 tarihine kadar Ulusal Kanser Kayıt Defteri ile kayıt bağlantısı ile değerlendirildi.SONUÇLAR Takip sırasında 864 akciğer kanseri vakası meydana geldi.Cox regresyonunu kullanarak, redüksiyonlarda akciğer kanseri için ayarlı tehlike oranı (HR) 0.73 (% 95 güven aralığı [CI], 0.54-0.98] idi.Hafif sigara içenler için HR 0.44 (%95 CI, 0.35-0.56); istifa edenler için HR 0.50 (%95 CI, 0.36-0.69), istikrarlı eski sigara içenler için HR 0.17 (%95 CI, 0.13-0.23) ve asla sigara içenler için HR 0.09 (%95 CI, 0.06-0.13) idi.Günde 15 veya daha fazla sigara içen bireyler arasında sigaranın %50 azaltılması akciğer kanseri riskini önemli ölçüde azaltır.


Telomerler de dahil olmak üzere G-quadruplex (G4) oluşturan genomik diziler, doğal replikasyon çatal bariyerlerini temsil eder.Durağan replikasyon çatalları, çöken çatallarda ortaya çıkan DNA çift iplikli kırıkları (DSB'ler) onaran homolog rekombinasyon (HR) ile stabilize edilebilir ve yeniden başlatılabilir.Daha önce HR'nin telomer replikasyonunu kolaylaştırdığını gösterdik.Burada, guanin açısından zengin (G açısından zengin) telomerik tekrarların replikasyon verimliliğinin, HR'den yoksun hücrelerde önemli ölçüde azaldığını gösteriyoruz.G4 stabilize edici bileşik piridostatin (PDS) ile tedavi, BRCA2-deficient hücrelerde telomer kırılganlığını arttırır, bu da G4 oluşumunun telomer kararsızlığını tetiklediğini düşündürür.Dikkat çekici bir şekilde, PDS, DSB birikimini, kontrol noktası aktivasyonunu ve deregülasyonlu G2/M ilerlemesini indükleyerek ve replikasyon kusurunu insan eksikliğine içselleştirerek HR-defektif hücrelerinin çoğalmasını azaltır.PDS toksisitesi, 53BP1 veya REV7 kaybıyla olaparib direnci elde eden HR-defektif hücrelere kadar uzanır.Bu sonuçlar hep birlikte, G4'ü dengeleyen ilaçların, PARP inhibisyonuna dirençli olanlar da dahil olmak üzere, HR'ye bağlı hücreleri ve tümörleri seçici olarak ortadan kaldırmak için terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.


Fiziksel aktivite, kısmen lökositler tarafından aracılık edilen ve interlökin (IL)-1, IL-6 ve tümör nekroz faktörü- (TNF-) dahil olmak üzere dolaşımdaki proinflamatuar sitokinlerin yüksek konsantrasyonlarıyla ortaya çıkan bir subklinik enflamatuar yanıtı indükler.Bununla birlikte, egzersiz sırasında ortaya çıkan sitokinlerin kaynağı bilinmemektedir.Bu çalışmada, plazma sitokin konsantrasyonlarındaki egzersiz kaynaklı değişiklikleri ve periferik kan mononükleer hücrelerindeki karşılık gelen mRNA ekspresyonunu inceledik.On sağlıklı [peak oxygen uptake = 48.8  6.5 (SD) ml  kg1  min1] ama eğitimsiz erkekler [yaş = 25  5 (SD) yr] 60-65% zirve oksijen alımında 3 saat egzersiz (siklet ve eğimli yürüme) gerçekleştirdiler.Dolaşımlı lökosit alt kümesi sayımları, 2 saat sonra ve 24 saat içinde yükselmiş ancak normale dönmüştür. IL-1, IL-6 ve TNF- plazma konsantrasyonları egzersizin sonunda zirveye çıkmış ve 2 saat (IL-6) ve 24 saate kadar yükselmiştir (IL-1 ve TNF-).Dolaşımdaki mononüklde sitokin gen ekspresyonu...


Her ne kadar deneysel kalp hipertrofisinde çok sayıda sinyalleme yolunun aktive olduğu bilinse de, insan kalp hastalıklarında doğuştan gelen hipertrofik yanıtın moleküler temeli büyük ölçüde bilinmemektedir.İntegrin bağlı kinaz (ILK), beta-integrinleri aktin sitoskeleton ile fiziksel olarak bağlayan, potansiyel bir mekanoreseptör rolü öneren çok işlevli bir protein kinazdır.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Burada, doğuştan ve edinilmiş çıkış yolu tıkanıklığı olan hastaların hipertrofik ventriküllerinde ILK protein seviyelerinde belirgin bir artış olduğunu gösteriyoruz.ILK'deki bu artış, Rho ailesi guanine triphosphatases, Rac1 ve Cdc42'nin aktivasyonu ve hücre dışı sinyalle ilişkili kinazlar (ERK1/2) ve p70 S6 kinaz dahil olmak üzere bilinen hipertrofik sinyal kinazları ile ilişkiliydi.Yapısal olarak aktif bir ILK (ILK (S343D) veya vahşi tip ILK (ILK (WT) 'nin kardiyak spesifik ekspresyonuna sahip transgenik fareler, telafi edilmiş bir ventriküler hipertrofik fenotip sergilediler ve insan hipertrofisinde görülen guanin trifosfatları ve aşağı akış protein kinazlarının aktivasyon profilini gösterdiler.Buna karşılık, kinaz inaktif ILK'nin (ILK (R211A)) kardiyomiyosit kısıtlı ekspresyonuna sahip transgenik fareler, in vivo'da anjiyotensin II'ye telafi edici bir hipertrofik yanıt veremediler.KONCLUSIONS Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar ILK ile düzenlenmiş sinyallemeyi geniş bir klinik kalp hastalığı yelpazesiyle ilgili geniş bir adaptif hipertrofik yanıt mekanizması olarak tanımlar.


Background Carbon nanotüpleri (CNT) ticari ve biyomedikal uygulamalar için yeni ve daha iyi ürünler yaratmak için büyük bir vaatte bulunur, ancak uzun vadeli olumsuz sağlık etkileri büyük bir endişe kaynağıdır.Bu çalışmanın amacı, kanserojene yol açan hücresel ve moleküler süreçlerin temel anlayışı yoluyla tek duvarlı (SW) CNT'ye kronik pulmoner maruz kalma ile ilişkili insan akciğer kanseri risklerini ele almaktı.Tümör inisiyasyonu ve ilerlemesini sağlayan bir alt popülasyon olan kanser kök hücrelerinin (CSC) edinilmesinin CNT karsinojene katkıda bulunabileceğini varsaymıştık.YÖNTEMLER Tümörojenik olmayan insan akciğer epitel hücreleri, fizyolojik olarak ilgili 0.02 g / cm2 yüzey alanı dozunda 6 aylık bir süre boyunca kronik olarak iyi dağılmış SWCNT'ye maruz bırakıldı.Kronik SWCNT'ye maruz kalan hücreler, tümör kürelerinin ve yan popülasyonun (SP) CSC-seçici koşulları altında CSC benzeri hücrelerin varlığı için değerlendirildi.CSC benzeri hücreler floresansla aktive edilen hücre sınıflandırması kullanılarak izole edildi ve edinilmiş apoptoz direnci ve in vitro hücre göçü ve istilası ve in vivo tümör başlatıcı yeteneği dahil olmak üzere agresif davranışlar için değerlendirildi.Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücreleri pozitif bir kontrol görevi gördü.SONUÇLAR Kronik SWCNT'ye maruz kalan akciğer epitel hücrelerinin tüm klonlarında CSC benzeri hücrelerin varlığını ilk kez gösterdik.Bu CSC benzeri hücreler, CSC olmayan muadillerinin aksine, akciğer CSC'sinin geri dönüşümsüz malign dönüşümü, kendi kendini yenileme, agresif kanser davranışları ve in vivo tümörigenezi için merkezi olan tüm biyolojik özelliklerine sahipti.Bu hücreler ayrıca, özellikle Nanog, SOX-2, SOX-17 ve E-kaderin olmak üzere anormal kök hücre belirteçleri gösterdi.Tümör baskılayıcı p53'ün düzeltilmiş ifadesi, CSC benzeri hücrelerin CSC özelliklerini ortadan kaldırır.Ayrıca, SWCNT kaynaklı CSC oluşumu ve tümörigenezi ile ilişkili spesifik kök hücre yüzey belirteçleri CD24low ve CD133high tespit ettik.Bulgularımız, kronik SWCNT maruziyetinin neden olduğu CSC benzeri hücrelerin elde edilmesi için yeni ve zorlayıcı kanıtlar sunar, bu da SWCNT tümörigenezi için büyük bir itici güç olabilir.Bu nedenle, çalışmamız önleme stratejilerinin dikkatli bir şekilde benimsenmesini ve SWCNT için maruz kalma kontrolünün uygulanmasını desteklemektedir.Ayrıca, CSC ve ilişkili yüzey belirteçlerinin tespitinin, SWCNT ve ilgili nanopartiküllerin kanserojen potansiyelini tahmin etmek için etkili bir tarama aracı sağlayabileceğini de öne sürüyoruz.


Somatik hücrelerin yeniden programlanmasını etkileyen parametreleri belirlemek için genetik olarak yüksek tanımlı iki transgenik sistemi pluripotent bir durumla karşılaştırdık.Sonuçlarımız, yeniden programlama işlemi sırasında yeniden programlama faktörlerinin seviyesinin ve stokiyometrisinin, iPS hücrelerinin sonuçta ortaya çıkan pluripotentliğini güçlü bir şekilde etkilediğini göstermektedir.Oct4 ve Klf4'ün yüksek ekspresyonu, c-Myc ve Sox2'nin düşük ekspresyonu ile birleştiğinde, tetraploid (4n) tamamlayıcısı tarafından verimli bir şekilde "all-iPSC fareleri" üreten, Dlk1-Dio3 lokuslarında normal baskıyı koruyan ve tümörlü fareler yaratmayan iPS hücreleri üretti.Dlk1-Dio3 lokustaki baskı kaybı (LOI), "all-iPSC fareleri" üretme verimliliği azalmış olsa da, azaltılmış pluripotentlik ile kesin olarak ilişkili değildi.Verilerimiz, yeniden programlama faktörlerinin stokiyometrisinin iPS hücrelerinin epigenetik ve biyolojik özelliklerini etkileyebileceğini göstermektedir.Bu kavram, iPSC'lerin ve ESC'lerin "jenerik" bir epigenetik durumunu tanımlama çabalarını karmaşıklaştırır ve farklı iPS ve ES hücre çizgilerini karşılaştırırken dikkate alınmalıdır.


Hidroksiüre güçlü bir teratojendir; serbest radikal leşçileri veya antioksidanlar teratojenikliğini azaltır.Aktivatör Protein-1 (AP-1) ve NF-kappaB, normal gelişimde ve stres tepkisinde önemli rollere sahip redoks duyarlı transkripsiyon faktörleridir.Bu çalışma, hidroksiürenin teratojenik dozlarına maruz kalmanın oksidatif strese neden olup olmadığını belirlemek ve bu transkripsiyon faktörlerini aktive ederek gen ekspresyonunu değiştirmek için tasarlanmıştır.Gebe fareler 9 (GD 9) gebelik gününde salin veya hidroksiüre (400, 500 veya 600 mg / kg) ile tedavi edildi ve tedaviden sonra GD 9, 0.5, 3 veya 6 saat içinde, oksidatif stres ve transkripsiyon faktörü faaliyetlerini değerlendirmek için veya fetal gelişimi değerlendirmek için GD 18'de öldürüldü.400 mg/kg hidroksiüre maruz kalma, geni etkilemedi, oysa 500 veya 600 mg/kg'a maruz kalma, kıvırcık kuyruklar, anormal uzuvlar (oligodactyly, hemimelia ve amelia) ve kısa kaburgalar dahil olmak üzere fetal rezorpsiyonlarda ve malformasyonlarda doza bağlı artışlarla sonuçlandı.Hidroksiüre, indirgenmiş glutatyona oksitlenme oranı ile değerlendirildiği gibi oksidatif strese neden olmadı ve GD 9 konseptinde NF-kappaB DNA bağlanma aktivitesini değiştirmedi.Buna karşılık, herhangi bir dozda hidroksiüre maruz kalmak, tedaviden sonra embriyolarda ve sarı keselerde 0.5 veya 3 saat boyunca AP-1 DNA bağlanma aktivitesini arttırdı.Embriyodaki hidroksiüre bağlı c-Fos heterodimer aktivitesi, 3 saatte kontrolden 3-4 kat yukarıda zirve yaptı ve 6 saat yükselerek kaldı; aksine, c-Jun dimerlerinin aktivitesi ilaca maruz kalma ile değiştirilmedi.C-Fos immünoreaktivitesinde dramatik ve bölgeye özgü bir artış, hidroksiüre ile tedavi edilen embriyolarda bulundu.AP-1 DNA bağlanma aktivitesinin hidroksiüre tarafından indüksiyonu, hakarete karşı embriyonik tepkinin erken, hassas bir işaretini temsil eder.


Bitkiler, hayvanlarla karşılaştırıldığında, gelişimlerinde inanılmaz bir uyum ve plastisite sergilerler.Bu, büyük ölçüde bitkilerin postembriyonik gelişim sırasında yanal kökler, yapraklar ve çiçekler gibi yeni organlar oluşturma yeteneğine bağlıdır.Organ primordia, kurucu hücre popülasyonlarından organlara koordineli hücre bölünmesi ve farklılaşması ile gelişir.Burada, Arabidopsis'teki organ oluşumunun, primordia uçlarında maksima ile sinyalizasyon molekülü auxin'in dinamik gradyanlarını içerdiğini gösteriyoruz.Bu gradyanlara, asimetrik olarak lokalize PIN proteinleri gerektiren hücresel efflux aracılık eder, bu da hem hava hem de yeraltı organlarında auxin dağıtımı için işlevsel olarak gereksiz bir ağı temsil eder.PIN1 polar lokalizasyon, auxin gradyanlarının ve primordium gelişiminin kurulmasıyla ilişkili dinamik bir yeniden düzenlemeden geçer.Sonuçlarımız, PIN bağımlı, yerel auxin gradyanlarının, olgun morfolojilerine veya gelişimsel kökenlerine bakılmaksızın, tüm bitki organlarının oluşumu için ortak bir modülü temsil ettiğini göstermektedir.


Tip 1 diyabet (T1D), pankreas adacıklarının insülin üreten -hücrelerinin yıkımı ile karakterizedir.Genetik ve çevresel faktörlerin her ikisi de T1D gelişimine katkıda bulunur.Enterovirüslerle viral enfeksiyon, T1D için şüpheli bir tetikleyicidir, ancak nedensel bir rol kanıtlanmamıştır ve tartışmalıdır.Hayvanlarda yapılan çalışmalar, coxsackievirus B (CVB) gibi aday viral patojenlere konak hücre duyarlılığı ve bağışıklık yanıtlarındaki türlere özgü farklılıklar nedeniyle sorunludur.İnsan T1D'sindeki virüslerin tartışmalı rolünü çözmek için, insan adacık grefti taşıyan immün yetmezlikli farelerde viral bir enfeksiyon modeli geliştirdik.Hiperglisemi, farelerde yerli -hücrelerinin spesifik ablasyonu ile indüklendi.CVB enfeksiyonuna doğal olarak duyarlı olan insan adacıkları, normoglisemiyi geri getirmek için nakledildi.Nakledilen fareler CVB4 ile enfekte edildi ve hiperglisemi için izlendi.CVB4 ile enfekte olmuş farelerin yüzde 47'sinde hiperglisemi gelişti.Enfekte farelerden elde edilen insan adacık greftleri viral RNA içeriyordu, viral proteini ifade ediyordu ve enfekte olmayan farelerden elde edilen greftlerle karşılaştırıldığında insülin seviyelerini azaltmıştı.Enfekte farelerden alınan greftlerdeki insana özgü gen ekspresyon profilleri, çoklu interferon uyarılmış genlerin indüksiyonunu ortaya çıkardı.Böylece, insan adacıkları, -hücrelerinin CVB enfeksiyonundan sonra azalmış insülin üretimi ile ciddi şekilde işlevsiz hale gelebilir ve bu da diyabet ile sonuçlanır.


Nörodejeneratif hastalıkların birçok nedeni ve mekanizması tespit edilmiş olsa da, buna paralel olarak çok az terapötik strateji ortaya çıkmıştır.Olası bir açıklama, başarılı tedavi stratejisinin birden fazla yol molekülünün eş zamanlı olarak hedeflenmesini gerektirebileceğidir.Son zamanlarda ortaya çıkan yeni bir terapötik yaklaşım, tek bir dizi kullanarak aynı anda birden fazla hücresel yolu hedefleme fırsatı sunan mikroRNA'ların (miRNA'ların) katılımıdır.YÖNTEMOLOJİ/PRINCIPAL Founds Biz potansiyel nöroprotektif miRNA Huntington hastalığı (histone deasetilaz 4 (HDAC4), REST corepresor 1 (Rcor1) ve G-protein sinyalleme düzenleyicisi 2 (Rgs2) ve Huntington ve Alzheimer'ın beyinlerinde azalmış ifadesine dayanarak miR-22'yi tanımladık.Daha sonra, miRNA-22'nin hücresel seviyelerinin artmasının, nörodejenerasyonun in vitro modellerinde nöroproteksiyona ulaşacağı hipotezini test ettik.Tahmin edildiği gibi, miR-22'nin aşırı ekspresyonu, mutasyona uğramış bir insan avtin parçasına (Htt171-82Q) maruz kalan birincil striatal ve kortikal kültürlerde nörodejenerasyonu inhibe etti.MiR-22'nin aşırı ekspresyonu, bir mitokondri kompleksi II / III inhibitörü olan 3-nitropropiyonik aside (3-NP) maruz kalan birincil nöronal kültürlerde nörodejenerasyonu da azalttı.Buna ek olarak, miR-22, beyin yaşlanmasının in vitro modelinde nöronal canlılığı geliştirdi.MiR-22'nin etkilerinin altında yatan mekanizmalar, mitojenle aktive edilen protein kinaz 14/p38 (MAPK14/p38) ve tümör proteini p53-indüklenebilir nükleer protein 1 (Tp53inp1) pro-apoptotik aktivitelerini hedef alan miR-22'lerle tutarlı olarak kaspaz aktivasyonunda bir azalma içeriyordu.Dahası, HD'ye özgü etkiler sadece HDAC4, Rcor1 ve Rgs2 mRNA'larını hedeflemekle kalmadı, aynı zamanda bilinmeyen bir mekanizma aracılığıyla meydana gelen mutant Htt-pozitif odak birikimini de azalttı.Bu veriler, miR-22'nin apoptozun inhibisyonu ve HD'nin etiyolojisinde yer alan mRNA'ların hedef alınması da dahil olmak üzere çok parçalı anti-nörodejeneratif faaliyetlere sahip olduğunu göstermektedir.Bu sonuçlar, miR-22'yi in vivo'da manipüle etmenin fizibilitesini ve terapötik etkinliğini değerlendirmek için ek çalışmaları motive eder.


Histon varyantları kromatin bölgelerinin uzmanlaşmasına yardımcı olur; Bununla birlikte, transkripsiyonel düzenleme üzerindeki etkileri büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada, Htz1'in genom çapında lokalizasyonunu ve dinamiklerini belirledik, maya histon H2A varyantı.Htz1, yüzlerce bastırılmış / bazal Pol II promotörlerine lokalize olur ve TATA'sız promotörleri tercih eder.Spesifik Htz1 birikimi, büyük ölçüde Htz1 ile birlikte yerleşen SWR1 kompleksini gerektirir.Htz1 doluluğu, belirli histon modifikasyonlarıyla ilişkilidir ve Htz1 birikimi kısmen Gcn5'e (bir histon asetiltransferaz) ve asetil histonları bağlayan bir SWR1 karmaşık üyesi olan Bdf1'e bağlıdır.Büyüme koşullarındaki değişiklikler, Htz1'in etkinleştirilmiş olandan bastırılmış / bazal promotörlere çarpıcı bir şekilde yeniden dağıtılmasına neden olur.Ayrıca, Htz1 tam gen aktivasyonunu teşvik eder, ancak genel olarak baskıyı etkilemez.Önemli olarak, Htz1, H2A ve H3'ün ilişkili kaldığı koşullar altında saflaştırılmış kromatin in vitro olarak salınır.Htz1 taşıyan nükleozomların bastırılmış / bazal promotörlere yatırıldığını, ancak kayıplara duyarlılıkları yoluyla aktivasyonu kolaylaştırdığını, böylece promotör DNA'nın ortaya çıkmasına yardımcı olduğunu öne sürüyoruz.


Kök hücreler, kendi kendini yenileyen bölünmeler geçirerek çeşitli dokularda yaşam boyunca devam eder.Kendi kendine yenileme kapasitesi, kısmen tümör baskılayıcı p16'nın (Ink4a) artan ekspresyonu nedeniyle yaşla birlikte azalır.Hmga2 transkripsiyon düzenleyicisinin fetal nöral kök hücrelerde yüksek oranda ifade edildiğini, ancak bu ifadenin yaşla birlikte azaldığını keşfettik.Bu azalma kısmen, HMGA2'yi hedef aldığı bilinen let-7b mikroRNA'nın artan ekspresyonundan kaynaklanır.Hmga2 eksikliği olan fareler, fetal ve genç erişkin farelerin merkezi ve periferik sinir sistemleri boyunca azaltılmış kök hücre numaraları ve kendi kendine yenilenme gösterir, ancak yaşlı erişkin fareler değildir.Ayrıca, p16(Ink4a) ve p19(Arf) ekspresyonu Hmga2-deficient fetal ve genç-yetişkin kök hücrelerde artmış ve p16(Ink4a) ve/veya p19(Arf) kısmen restore edilmiş kendi kendini yenileme kapasitesinde silinmiştir.let-7b overexpression Hmga2'yi azalttı ve p16 (Ink4a) / p19 (Arf) ekspresyonunu arttırdı.Hmga2 böylece p16(Ink4a)/p19(Arf) ekspresyonunu azaltarak fetal ve genç yetişkin kök hücre kendini yenilemeyi teşvik eder.Yaşlanma sırasında let-7 ve Hmga2 ekspresyonundaki değişiklikler nöral kök hücre fonksiyonundaki düşüşe katkıda bulunur.


Telomerler kromozom uçlarını lezyon olarak tespit edilmekten ve DNA hasar kontrol noktalarını tetiklemekten korur.Paradoksal olarak, telomer fonksiyonu ATM ve ATR gibi kontrol noktası proteinlerine bağlıdır, ancak bu görünüşte çelişkili ilişkiyi açıklayan bir moleküler model şimdiye kadar eksiktir.Burada DNA hasar makinesinin telomerler üzerinde en az iki bağımsız adımda etki ettiğini gösteriyoruz.İlk olarak, ATR bağımlı makine telomer replikasyonu tamamlanmadan önce telomerlere alınır, muhtemelen replikasyon çatal oyalanmasından kaynaklanan tek iplikli DNA'ya yanıt olarak.İkincisi, replikasyondan sonra telomerler ATM ve homolog rekombinasyon (HR) makinelerini çeker.İn vivo ve in vitro sonuçlar, replikasyondan sonra kromozom uçlarında telomere özgü bir yapının oluşumu için İK makinesinin gerekli olduğunu göstermektedir.Sonuçlarımız, telomer uçlarının, son replikasyonu tamamlamak ve fonksiyon için gerekli olan bir yapıyı elde etmek için DNA hasarı olarak tanınması gerektiğini göstermektedir.


Uydu hücreleri, transplantasyondan sonra kendi kendini yenileyebilen ve farklılaşabilen iskelet kas kök hücreleridir, ancak endojen kas lifi onarımına katkıda bulunup bulunmadığı belirsizdir.Transkripsiyon faktörü Pax7 uydu hücrelerini işaretler ve yetişkin uydu hücre havuzunu kurmak için kritik öneme sahiptir.Soy izleme yaklaşımını kullanarak, yaralanmadan sonra, quiesan yetişkin Pax7(+) hücrelerinin hücre döngüsüne girdiğini gösteririz; bir subpopülasyon, uydu hücre bölmesini yenilemek için quiescence'a geri dönerken, diğerleri kas lifi oluşumuna katkıda bulunur.Sprouty1 (Spry1), bir reseptör tirozin kinaz sinyalleme inhibitörü, yaralanmamış kastaki quiescent Pax7(+) uydu hücrelerinde ifade edildiğini, yaralanmadan sonra proliferatif miyojenik hücrelerde regüle edildiğini ve Pax7(+) hücreleri olarak yeniden indüklendiğini gösteriyoruz.Onarım sırasında uydu hücre havuzunun quiescence ve homeostasis dönüşü için Spry1'in gerekli olduğunu gösteriyoruz.Sonuçlarımız bu nedenle yetişkin kas kök hücre biyolojisi ve doku onarımında Spry1 için bir rol tanımlar.


Östrojen reseptörü, meme kanseri fenotipinin ana transkripsiyon düzenleyicisidir ve moleküler terapötik bir hedefin arketipidir.Genom çapında tüm östrojen reseptörü ve RNA polimeraz II bağlanma bölgelerini haritaladık, meme kanseri hücrelerindeki otantik cis bağlanma bölgelerini ve hedef genlerini tanımladık.Bu eşsiz kaynağı gen ekspresyonu verileriyle birleştirmek, östrojen aracılı gen düzenlemesinin belirgin zamansal mekanizmalarını, özellikle östrojen baskılı genler durumunda göstermektedir.Dahası, bu kaynak, genomun daha önce keşfedilmemiş bölgelerinde cis-düzenleyici bölgelerin ve meme kanserinde östrojen sinyallemesinin altında yatan işbirliği yapan transkripsiyon faktörlerinin tanımlanmasına izin vermiştir.


Yaşlanma araştırmalarındaki ilerleme şimdi hızlı ve şaşırtıcı bir şekilde, tek hücreli bir ökaryottaki çalışmalar itici bir güçtür.Mayadaki replikatif yaşam süresinin genetik modülatörleri belirlenmekte, yaşlanmaya eşlik eden moleküler olaylar keşfedilmekte ve maya ile çok hücreli ökaryotlar arasında uzun ömürlü yolların ne ölçüde korunduğu test edilmektedir.Bu incelemede, yaşlanma için bir model olarak mayanın gelişimine kısa bir retrospektif bakış açısı sunuyoruz ve daha sonra yaşlanma araştırmalarını yeni yönlere iten ve aynı zamanda mayadaki yaşlanmayı memelilerde iyi gelişmiş hipotezlere bağlayan son keşiflere yöneliyoruz.Yaşlanmaya neyin neden olduğu sorusu hala kesin olarak cevaplanamasa da, o gün hızla yaklaşıyor olabilir.


Metabolik sendromun (obezite, glukoz intoleransı, düşük serum yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol [HDL-C], yüksek serum trigliseritleri, hipertansiyon) yaygınlığı, dünya çapında artan meme kanseri insidansı ile paralel olarak yüksektir ve artmaktadır.HDL-C sendromun önemli bir yönünü temsil eder, ancak meme kanserindeki rolü hala tanımlanmamıştır.YÖNTEMLER 1977-1983 ve 1985-1987 yıllarında yapılan iki nüfus temelli tarama anketinde, 17-54 yaşlarındaki Norveçli kadınlar arasında serum HDL-C enzimatik olarak test edilmiştir.Boy, ağırlık, kan basıncı, serum lipidleri, yağ ve enerji alımı, fiziksel aktivite, parite, oral kontraseptif kullanımı, hormon tedavisi kullanımı, alkol alımı ve tütün kullanımı da değerlendirildi.Serum HDL-C seviyeleri ile ilişkili meme kanserinin göreceli riskini (RR) tahmin etmek ve potansiyel karıştırıcı değişkenlere uyum sağlamak için Cox oransal tehlike modellemesini kullandık.Vücut kitle indeksi (BMI) ve menopoz durumuna göre etki modifikasyonunu değerlendirmek için katmanlı analizler yaptık.Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı.17,2 yıllık bir medyan takip sırasında 708 invaziv meme kanseri vakası tespit ettik.Çok değişkenli analizlerde, postmenopozal meme kanseri riski, HDL-C (P(trend) =.02) dörtlüsü ile ters orantılıydı.HDL-C'si 1.64 mmol/L'nin (en yüksek dörtlü) üzerinde, 1.20 mmol/L'nin (en düşük dörtlü) altında olan kadınlarda, göreceli risk 0.75 (%95 güven aralığı [CI] = 0.58 ila 0.97) idi.HDL-C derneği, 1.64 mmol/L'nin üzerindeki HDL-C'lilerde postmenopozal meme kanseri riskinin 1.20 mmol/L'nin altında olduğu kadınlarda (95% CI = 0.28 ila 0.67; P(trend).001; P(interaction) =.001) ile sınırlıydı.SONUÇ Düşük HDL-C, metabolik sendromun bir parçası olarak, artmış postmenopozal meme kanseri riski ile ilişkilidir.


Sağlıklı hücreler, çevrelerini izlemek ve hücresel stres durumunda sağlam tepkiler vermek için karmaşık sistemlerden yararlanır.Stres, mutasyon ve hastalığa bağlı dış hakaretlerden veya kusurlardan kaynaklansa da, hücreler uygun savunmaları monte etmek için tam olarak cevap verebilmelidir.Çok yönlü stres yanıtları genellikle hem hasarlı malzemelerin iletimini sınırlayan hem de sınırlı hücresel kaynakların savunmaya doğru yeniden tahsis edilmesine hizmet eden büyüme ve hücre döngüsü ilerlemesinin tutuklanması ile birleştirilir.Bu nedenle, hızlı büyümeye karşı stres savunması, hücredeki rakip çıkarları temsil eder.Ökaryotik hücrelerin savunma ile proliferasyon arasındaki dengeyi nasıl belirlediği ve özellikle de bu kararı kontrol eden düzenleyici ağlar hakkında bilgi sahibi olmaları çok iyi anlaşılamamıştır.Bu bakış açısına göre, son çalışmalarımızda, stres savunmasını kontrol eden yolları ve büyüme ve hücre döngüsü ilerlemesinin düzenleyicilerini yakalayan tomurcuklanan mayadaki stresle aktive edilmiş sinyalizasyon ağını ortaya koyuyoruz.Maya ve memeli stres yanıtları arasındaki benzerlikleri vurguluyoruz ve mayadaki stresle çalışan sinyal ağlarının insan kanserlerindeki sinyalizasyon kusurları hakkında nasıl bilgi verebileceğini araştırıyoruz.


Transkripsiyon faktörlerinin çatal başlı O (FoxO) ailesi, hücre döngüsü durması, stres direnci, farklılaşma, apoptoz ve metabolizma dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlere katılır.Son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, hematopoietik kök hücre (HSC) bölmesinin uzun süreli rejeneratif potansiyeli için HSC yanıtının fizyolojik oksidatif strese, quiescence'e ve hayatta kalmaya düzenlenmesi yoluyla FoxO'ya bağımlı sinyallemenin gerekli olduğunu göstermektedir.Bu gözlemler, düşük filogenetik sistemlerde stres direncinin ve uzun ömürlülüğün teşvik edilmesinde FoxO'nun evrimsel olarak korunmuş rolü ile memeli sistemlerdeki FoxO fonksiyonunu birbirine bağlar.Dahası, bu bulguların daha yüksek organizmalarda ve kötü huylu kök hücre biyolojisinde yaşlanma için etkileri vardır ve FoxO'ların geniş bir doku yelpazesinde kök hücre bölmelerinin bakımında ve bütünlüğünde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir.


İlk İsviçreli insan embriyonik kök hücre (hESC) hattı olan CH-ES1, kötü huylu bir hücre hattının özelliklerini göstermiştir.Bir embriyonun kriyoprezervasyonundan kurtulan tek blastomerden kaynaklanmıştır ve anormal karyotipine ve SCID farelerine enjekte edildiğinde invazif tümör oluşumuna göre diğer hESC hatlarına göre teratokarsinom çizgilerine daha yakından benzemektedir.Bu çalışmanın amacı CH-ES1 hücrelerinin onkogenisitesinin moleküler temelini karakterize etmekti, anormal kromozomal kopya numarasını (düzenleme ile Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon, aCGH) ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) aradık.Bu değişikliklerin ne kadar benzersiz olduğunu görmek için, bu sonuçları normal G bantlama sonucunu gösteren 2102Ep teratokarsinom çizgisinden ve dört hESC çizgisinden (H1, HS293, HS401 ve SIVF-02) toplanan verilerle karşılaştırdık.CH-ES1'deki genomik kazanımları ve kayıpları, birkaç onkogen içeren alanlardaki kazanımlar da dahil olmak üzere belirledik.Bu özellikler teratokarsinomlarda gözlemlenenlere benzer ve bu da yüksek maligniteyi açıklar.CH-ES1 hattı kromozom 1, 9, 12, 17, 19, 20 ve X için trizomikti.Ayrıca karyotipik olarak (G-bandına dayalı) normal hESC çizgilerinin, kanserde bilinen rollere sahip genleri içeren çeşitli genomik değişikliklere sahip olduğu bulunmuştur.En büyük değişiklikler, H1 çizgisinde 56 numaralı pasajda, 1q32.2 ve 22q12.2 kromozomlarındaki büyük 5 Mb çoğaltma tespit edildiğinde bulundu, ancak kayıplar ve kazançlar 22. pasajda zaten görüldü.Diğer satırlarda bulunan bu değişiklikler, rejeneratif tıp uygulamalarında kullanılmadan önce hESC'ler tarafından genetik değişikliklerin kazanılmasının değerlendirilmesinin önemini vurgulamaktadır.Ayrıca, kültürde ESC'ler tarafından genetik değişikliklerin kazanılmasının onkogenezi düzenleyen mekanizmaların belirli yönlerini araştırmak için kullanılabileceğine de işaret ediyorlar.


BACKGROUND Meme kanseri kadınlarda en yaygın malignitedir.Mağaza ile çalışan kalsiyum kanalının bileşenleri olan ORAI1'in meme kanseri ilerlemesinde ve metastazında önemli bir rol oynadığını gösteren kanıtlar artmaktadır.YÖNTEMLER Meme kanseri olan toplam 384 kadın hasta bu çalışmaya dahil edildi.HapMap veritabanından minimum alel frekansı (MAF) >% 10 ile ORAI1 SNP'leri etiketleyen beş temsilci seçtik.Genotipleme TaqMan alelik ayrımcılık tahlili kullanılarak gerçekleştirildi.Genotip ve allelik frekanslarda kontrol ve hasta grupları arasındaki istatistiksel farklılıkları analiz etmek için Chi-square (2) testi kullanılmıştır.SONUÇLAR ORAI1 SNP'lerden ikisi (rs12320939 ve rs12313273), resesif model altında meme kanseri hastalarında pozitif östrojen reseptörleri ile ilişkiliydi.Bonferroni düzeltmesi yapıldığında, önemi hala vardı.Buna ek olarak, rs12320939 lenf nodal tutulumu ile de ilişkilidir.SONUÇ ORAI1'in genetik polimorfizmlerinin, Tayvanlı bir popülasyonda lenf nodal tutulumu ve östrojen reseptörleri (ER'ler) pozitif meme kanseri hastaları ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu gösterdik.