Kombine (zararlı) uyurgezerlik, uyku terörü ve hızlı göz hareketi (REM) uyku davranış bozukluğu (viz."Parasomnia örtüşme bozukluğu") 8 yıllık bir süre boyunca toplanmıştır.Hastalara klinik ve polisomnografik değerlendirmeler yapıldı.Ortalama yaş 34 +/S 14 (SD) idi; Parasomnia başlangıcının ortalama yaşı 15 +/S 16 yıl (aralık 1-66) idi; %70 (n = 23) erkekti.İdiyopatik bir alt grup (n = 22) semptomatik bir alt gruptan (n = 11) anlamlı olarak daha erken ortalama parasomnia başlangıcı (n = 27 +/32 23 yıl, p = 0.002), parasomni aşağıdakilerden biriyle başladı: nörolojik bozukluklar, n = 6 [konjenital mobius sendromu, narkolepsi, multipl skleroz, beyin tümörü (ve tedavisi), beyin travmasırasıDSM-III-R (Diagnostik ve İstatistiksel El Kitabı, 3. baskı, gözden geçirilmiş) Mihver 1 psikiyatrik bozuklukların oranı yükselemedi; çeşitli psikometrik testlerde grup puanları yükselmedi.Yüzde 45 (n = 15) daha önce parasomnileri için psikolojik veya psikiyatrik tedavi almıştı, hiçbir yararı yoktu.Tedavi sonucu n = 20 hasta için mevcuttu; % 90 (n = 18), yatma zamanı klonazepam (n = 13), alprazolam ve / veya karbamazepin (n = 4) veya kendi kendine hipnoz (n = 1) ile önemli parasomnia kontrolüne sahipti.Bu nedenle, "parasomnia örtüşme bozukluğu", çeşitli klinik ortamlarda ortaya çıkan ve uyku sırasında parasomnialar ve motor kontrol / dissosin kontrolü hakkında mevcut bilgi bağlamında anlaşılabilen tedavi edilebilir bir durumdur.


BACKGROUND Hasta deneyimi, örgütsel performansı değerlendirmek için, örneğin kamuya açık raporlama veya performans için ödeme şemalarında giderek daha fazla kullanılmaktadır.%95 güven aralığı kullanan geleneksel yaklaşımlar, gerekli anket örneklerini belirlemek veya performansı bildirmek için yaygın olarak kullanılır, ancak bunlar güvenilmez organizasyonel karşılaştırmalarla sonuçlanabilir.YÖNTEMLER İngilizce 2009 Genel Uygulama Hasta Anketine cevap veren 2.2 milyon hastadan 6 farklı bakım alanında (erişim, bakım sürekliliği, iletişim, beklenti bakım planlaması, mesai dışı bakım ve genel bakım memnuniyeti) 45 hasta deneyimi sorusu içeren verileri analiz ettik.Her soru için, ayarlanmamış ve vaka-karışıklık ayarlı (yaş, cinsiyet ve etnik köken için) organizasyon düzeyinde güvenilirlik ve sınıf içi korelasyon katsayıları hesaplanmıştır.SONUÇLAR Kuruluş başına verilen ortalama yanıtlar, birincil bakım uygulamalarını değerlendiren sorular için 23 ila 256, mesai dışı bakım organizasyonlarını değerlendiren sorular için ise 1454 ila 2758 arasında değişiyordu.Ayarlanmış ve ayarlanmamış güvenilirlik değerleri benzerdi.Yirmi altı soru mükemmel güvenilirliğe sahipti (0.90).Yedi hemşire iletişim sorusu çok iyi güvenilirliğe sahipti (0.85), ancak 3 beklenti bakım planlama sorusu daha düşük güvenilirliğe sahipti (0.70).Güvenilirlik, uygulama başına 100  ortalama yanıt veren sorular için tipik olarak 0,70  idi ve genellikle sadece bir hasta alt kümesinin cevap vermeye uygun olduğu soruları gösterir.Dokuz soru hem mükemmel güvenilirlik hem de yüksek sınıf içi korelasyon katsayılarına (0.10) sahipti ve hem güvenilir ölçüm hem de önemli performans değişkenliğini gösteriyordu.KONCLUSIONS Yüksek güvenilirlik, sağlık kuruluşlarını karşılaştırmak için kullanılan göstergelerin gerekli bir özelliğidir.İngilizce Genel Uygulama Hasta Anketi'ni bir vaka çalışması olarak kullanarak, sağlam organizasyonel karşılaştırmaları desteklemek ve hem yüksek kaliteli ölçüm sağlayacak hem de anket maliyetlerini optimize edecek anketler tasarlamak için güvenilirlik ve sınıf içi korelasyon katsayılarının nasıl kullanılabileceğini gösteriyoruz.


Vitaminler, insan vücudunun normal büyümesi, üremesi ve işleyişi için gerekli olan bileşiklerdir.Bilinen 13 vitaminden A, D, E ve K vitaminleri lipofilik bileşiklerdir ve bu nedenle yağda çözünen vitaminler olarak adlandırılır.Lipofilitesi nedeniyle, yağda çözünen vitaminler, eylemlerini uygulamak ve düzgün bir şekilde metabolize olmak için hücre içi taşıyıcı proteinler tarafından çözünür ve taşınır.A vitamini ve onun türevleri, toplu olarak retinoidler olarak adlandırılır, hücresel retinol bağlayıcı protein (CRBP), hücresel retinoik asit bağlayıcı protein (CRABP) ve hücresel retina bağlayıcı protein (CRALBP) gibi hücre içi retinoid bağlayıcı proteinler tarafından çözünür.Bu proteinler retinoidlerin metabolizmasını, sinyalizasyonunu ve taşınmasını düzenleyen şaperonlar olarak hareket eder.CRALBP aracılı hücre içi retinoid taşıma, insanda görme için gereklidir.-Tokoferol, vücutta bulunan E vitamininin ana formu, hepatik hücrelerde -tokoferol transfer proteini (-TTP) ile taşınır.-TTP'nin kusurları insanlarda E vitamini eksikliğine ve nörolojik bozukluklara neden olur.Son zamanlarda, -TTP'nin fosfoinositlerle etkileşiminin -tokoferolün hücre içi taşınmasında kritik bir rol oynadığı ve ailevi E vitamini eksikliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.Bu derlemede, A ve E vitaminlerinin hücre içi taşınmasının mekanizmalarını ve biyolojik önemini özetliyoruz.


V3 ve V5 integrinlerinin kilenjit ile hedeflenmesi, baş ve boyun skuamöz hücre karsinomu (HNSCC) dahil olmak üzere katı tümörlerin büyümesini azaltabilir.Klinik öncesi araştırmalar, diğer tedavi yöntemleriyle birlikte kilenjitin aktivitesinin arttığını göstermektedir.HNSCC'de (ADVANTAGE) yayınlanan tek deneme, tekrarlayan/metastatik HNSCC'de sisplatin, 5-fluorouracil ve cetuksimab (PFE) bir kez veya iki kez haftalık silenjit (PFE+CIL1W) ile birlikte ya da olmadan araştırıldı.ADVANTAGE, Kilenjit kollarının iyi tolere edilebilirliğini ve PFE'ye kıyasla daha düşük advers olayları (AE'ler) gösterdi, ancak preklinik verilere dayanarak beklenen genel hayatta kalmadaki faydayı göstermedi.FLAVINO tahlilinde, kemosensitivitenin öngörüsü için kısa süreli bir ex vivo tahlilinde bulduğumuz gibi, sadece bir HNSCC alt grubunun, epitel hücrelerinin koloni oluşumu (Cfec) ve pro-anjiyogenetik ve pro-inflamatuar sitokinlerin salınması üzerine kombinasyon terapileri içeren silenjitin artan bir baskılayıcı etkisi vardı, oysa diğer HNSCC yanıt veremedi.V3 ve V5 integrinin cilengitide tarafından hedeflenmesine verilen yanıt, sonuçla ilgili olarak HNSCC'yi sınıflandırır.Biz yanıt değerlendirmesi için bir dizi biyobelirteç kullanarak potansiyel olarak FLAVINO tahlili tarafından tanımlanan bir HNSCC alt grubunun tedavisinde cilengitide artı cetuximab daha da geliştirilmesi için tartışan FLAVINO verileri sunuyoruz.


Yüzyılı aşkın bir araştırmaya rağmen, tüberküloz dünya çapında bulaşıcı ölümlerin önde gelen nedeni olmaya devam etmektedir.Artan ilaç direnci oranlarıyla karşı karşıya kalan bu organizmanın büyümesi için gerekli olan genlerin tanımlanması, antimikobakteriyel ajanların tasarımı için yeni hedefler sağlamalıdır.Burada, en uygun büyüme için nedensel ajan Mycobacterium tuberculosis tarafından gerekli olan genleri kapsamlı bir şekilde tanımlamak için transpozon bölgesi hibridizasyonunun (TraSH) kullanımını tanımlıyoruz.Bu genler, temel yollara atanabilenlerin yanı sıra bilinmeyen birçok işlevi de içerir.M. tüberkülozun büyümesi için önemli olan genler, cüzzamlı basil, Mycobacterium leprae'nin dejenere genomunda büyük ölçüde korunur ve bu bakteri diğer mikobakterilerden ayrıldığından beri gerekli olmayan fonksiyonların seçici olarak kaybolduğunu gösterir.Buna karşılık, bu genlerin şaşırtıcı derecede yüksek bir kısmı diğer bakterilerde tanımlanabilir ortologlardan yoksundur, bu da hayatta kalmak için gerekli olan minimal gen setinin farklı evrimsel geçmişlere sahip organizmalar arasında büyük ölçüde değiştiğini düşündürmektedir.


Kardiyovasküler hastalık dünya çapında önde gelen bir ölüm nedenidir.Kalp dokusunun yenilenme kapasitesinin sınırlı olması, hem in vitro hem de in vivo olarak de novo kardiyomiyositler oluşturmak için metodolojik gelişmelere yol açmıştır.Hücre replasman tedavisinde kullanımların ötesinde, hastaya özgü kardiyomiyositler ilaç testi, ilaç keşfi ve hastalık modellemesinde uygulamalar bulabilir.Son zamanlarda, kardiyomiyosit üretmek için yaklaşımlar üç ana başlangıç hücresi kaynağını kapsayacak şekilde genişlemiştir: insan pluripotent kök hücreleri (hPSC'ler), yetişkin kalp kaynaklı kardiyak progenitör hücreler (CPC'ler) ve yeniden programlanmış fibroblastlar.Potansiyel uygulamaları ve gelecekteki zorlukları vurgulayan, hPSC'lerden ve yeniden programlanmış fibroblastlardan de novo kardiyomiyositler üretmek için son teknoloji yöntemleri tartışıyoruz.


Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD), tedavi ile tamamen geri dönüşümlü olmayan obstrüktif hava akımı sınırlaması ile karakterize kronik bir hava yolu bozukluğudur.Periferik hava yollarında, özellikle çapı 2 mm'den az olanlar (küçük hava yolu hastalığı olarak adlandırılan) KOAH'ın ilk adımları olduğu tahmin edilmiştir.Bu yüzden nötrofillerin ve makrofajların bu lezyonların patogenezinde önemli bir rol oynadığı oldukça açık olmalıdır.Bronkoalveolar lavaj ile yapılan çalışmalar nötrofil sayılarında ve nötrofil kemoattraktan interlökin-8'de bir artış olduğunu göstermiştir.Son çalışmalar, nötrofillerin ve makrofajların arttığını ve hücre infiltrasyonu ve aktivasyonunda yer alan çeşitli proteazları içerdiğini göstermiştir.Gen mühendisliği yapılan hayvanlar ve anti-sitokin tedavisi ile yapılan çalışmalar, nötrofillerin ve makrofajların rolünü daha iyi anlamayı ve nihai olarak yeni terapiyi kolaylaştıracaktır.


Notch3'ün çeviri sonrası modifikasyonları ve T-hücre lösemisinde Notch3 aşırı ekspresyonu ile ilgili işlevsel rolleri hala yeterince anlaşılamamıştır.Burada, 1692 ve 1731 lizinlerinde asetilize ve deasetilize olan ve sırasıyla p300 ve HDAC1 tarafından, HDAC inhibitörlerinin (HDACi) hiperasetilasyonu destekleyen bir denge bozukluğu olan Notch3'ün belirli bir yeni özelliğini tanımlıyoruz.HDACi ve hücre içi alanda K/R1692-1731 mutasyonları taşıyan asetilatif olmayan bir Notch3 mutantı kullanarak, Notch3 asetilasyonunun ubiquitinasyon ve proteazmal aracılı bozulmaya neden olduğunu gösteriyoruz.Sonuç olarak, Notch3 protein ekspresyonu ve transkripsiyonel aktivitesi, Notch3 transgenik (tg) farelerde hem in vitro hem de in vivo olarak azalır, böylece hedef genler üzerinde aşağı doğru sinyallemeyi bozar.Tutarlı olarak, Notch3 indüklenen T-hücre proliferasyonu HDACi tarafından inhibe edilirken, asetilatif olmayan Notch3-K / R1692-1731 mutantı tarafından geliştirilmiştir.Son olarak, HDACi kaynaklı Notch3 hiperasetilasyon, Notch3 tg farelerde T-hücre lösemi / limfomanın in vivo büyümesini önler.Bulgularımız birlikte, Notch3 asetilasyon / deasetilasyon sürecinin önemli bir düzenleyici anahtarı temsil ettiği ve böylece Notch3 destekli T-hücresi akut lenfoblastik lösemi tedavisi için uygun bir ilaçlanabilir hedefi temsil ettiği yeni bir Notch sinyal kontrolü seviyesini önermektedir.


Fare pluripotent kök hücreleri (PSC'ler) en iyi çalışılan pluripotent sistemdir ve insan PSC'lerinin karşılaştırıldığı "altın standart" olarak kabul edilir.Bununla birlikte, insan PSC'lerinin genomik bütünlüğü son zamanlarda çok dikkat çekerken, fare PSC'leri bu konuda sistematik olarak değerlendirilmemiştir.PSC'lerin genomik stabilitesi, pluripotanslarını, farklılaşmalarını ve tümörojenikliklerini etkilediği için derin bir öneme sahip bir konudur.Böylece, 127 indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) örneği de dahil olmak üzere 325 fare PSC örneğinin genomik bütünlüğünün kapsamlı bir analizini gerçekleştirdik.Genomik aberasyonların çeşitli fare suşlarının fare embriyonik kök hücrelerinde sık sık meydana geldiğini, çeşitli hücre kökenli ve türetme tekniklerinin fare iPSC'lerine eklendiğini bulduk.Kromozomal aberasyonların dört sıcak noktası tespit edildi: tam trizomi 11 (11qE2'de minimal tekrarlayan kazanç ile), tam trizomi 8 ve kromozom 10qB ve 14qC-14qE'deki silmeler.Fare PSC'lerinde en tekrarlayan aberasyon, 11qE2 kazanırken, insan PSC'lerinde yaygın aberasyon 17q25'e tamamen sintenik olduğu ortaya çıktı, diğer tekrarlayan aberasyonların ise türlere özgü olduğu bulundu.Rhesus macaque PSC'lerin 74 örneğindeki kromozomal sapmaların analizi, insan 17q'deki sıcak nokta için syntenik olan kromozom 16q'da bir kazanç ortaya çıkardı.Önemli olarak, bu yaygın sapmalar, normal ve anormal hücreler arasında kasıtsız olarak yürütülen PSC'lerin yayınlanmış karşılaştırmalarının yorumlanmasını tehlikeye atmaktadır.Bu nedenle, bu çalışma, biyomedikal araştırmalarda uygun kullanımları için tüm türlerden PSC'lerin genomik bütünlüğünü dikkatle izleme gereğini vurgulamaktadır.


KOAH prevalansı ile ilgili bilgiler hayati istatistiklerden, sağlık görüşme anketlerinden, hastane ücret kayıtlarından, ulusal yayınlardan ve Dünya Sağlık Örgütü'nden (WHO) elde edilmiştir.Bu veriler, KOAH'ın küresel sağlık üzerinde etkileri olan yaygın bir hastalık olduğunu göstermektedir.Amerika Birleşik Devletleri'nde, KOAH'ın neden olduğu morbidite% 4'tür ve KOAH'ı sadece kalp krizi, kanser ve inme ile aşan dördüncü önde gelen ölüm nedeni haline getirir.Uluslararası olarak, ölüm oranlarında muhtemelen sigara içme davranışını, tütünün türünü ve işlenmesini, kirliliği, iklimi, solunum yönetimini ve genetik faktörleri yansıtan önemli farklılıklar vardır.Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü ve DSÖ tarafından başlatılan Küresel Obstrüktif Akciğer Hastalığı Girişimi, KOAH'ın artan yükü hakkında farkındalık yaratmayı, morbidite ve mortaliteyi azaltmayı, durumun daha fazla çalışmasını teşvik etmeyi ve KOAH'ı önlemek için programlar uygulamayı amaçlamaktadır.


Cüzzam, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin enfeksiyona karşı konak savunmasına katkıda bulunduğu mekanizmaların araştırılmasını sağlar, çünkü bir formda hastalık ilerler ve diğerinde enfeksiyon sınırlıdır.İnsan monositlerinin Toll benzeri reseptörünün (TLR) aktivasyonunun iki farklı altkümede hızlı bir şekilde farklılaşma sağladığını bildiriyoruz: DC-SIGN+ CD16+ makrofajlar ve CD1b+ DC-SIGN dendritik hücreler.DC-SIGN+ fagositik makrofajlar, interlökin (IL)-15 ve IL-15 reseptörlerinin TLR aracılı upregülasyonu ile genişletildi.CD1b + dendritik hücreler, TLR aracılı olarak granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktörün (GM-CSF) ve reseptörünün düzenlenmesiyle genişletildi, T hücre aktivasyonunu artırdı ve proinflamatuar sitokinleri salgıladı.Tüm cüzzamlı hastalarda DC-SIGN+ makrofajları saptanırken, tüm cüzzamlı hastalarda TLR aktivasyonundan sonra CD1b+ dendritik hücreler lezyonlarda veya progresif lepromatöz formu olan bireylerde periferal monositlerin TLR aktivasyonundan sonra, basilinin T yardımcı tip 1 (TH1) yanıtları ile temizlendiği ters reaksiyonlar dışında saptanmamıştır.Tüberküloid lepromatöz lezyonlarda, DC-SIGN+ hücreleri makrofaj belirteçleri için pozitif, ancak dendritik hücre belirteçleri için negatifti.Bu nedenle, TLR kaynaklı monositlerin makrofajlara veya dendritik hücrelere farklılaşması, insan bulaşıcı hastalığındaki etkili konak savunmalarını önemli ölçüde etkiliyor gibi görünmektedir.


Endometriyal kanserli kadınlarda uyumsuzluk onarımı (MMR) genlerindeki eksiklik ile prognoz arasındaki ilişki belirsizdir.Burada bu derneği araştıran sistematik bir inceleme ve meta-analiz rapor ediyoruz.YÖNTEMLER 1980'den Aralık 2011'e kadar literatür veritabanlarını (MEDLINE, EMBASE ve Cochrane) aradık ve endometriyal kanserde MMR durumu ile klinik sonuç arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları tespit ettik.Ana sonuç önlemleri genel hayatta kalma (OS) ve hastalıksız hayatta kalma (DFS) idi.SONUÇLAR Yirmi üç çalışma dahil etme kriterlerini karşıladı.Çalışmaların medyan örneklem boyutu 112, %74'ü retrospektif vaka serisi ve MMR'nin durumunu değerlendirmek için %70'i gerçekleştirilen mikrosatelit istikrarsızlık (MSI) analizi idi.Çalışmaların sadece %22'si Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından önerilen beş mikrosatellit işaretleyici panelini kullandı.Yedi çalışma, MMR eksikliğini tanımlamak için immünohistokimya kullandı, ancak bunlardan sadece ikisi dört MMR proteininin ekspresyonunu belirledi.Genel olarak, çalışmaların %32'sinde MMR ve sonuç arasında önemli ilişkiler gözlenmiştir.OS ve DFS tahminleri için çalışma arası heterojenlik işaretlendi.Havuzlu analiz, MMR'deki eksiklik ile daha kötü OS (6 çalışma, tehlike oranı [HR] 2.0, p=0.11) veya DFS (4 çalışma, HR oranı 1.31, p=0.16) arasında anlamlı bir ilişki göstermemiştir.MMR durumu ile endometriyal kanserde zararlı hayatta kalma arasında belirgin bir ilişki olduğuna dair kesin bir kanıt yoktur.


NADPH oksidaz, hem antimikrobiyal konak savunmasının hem de iltihabın kritik bir düzenleyicisidir.Doğada mikroplar ve mikrobiyal türevli ürünler tarafından aktive edilen fagosit NADPH oksidaz hızla bir araya getirilir ve bulaşıcı tehditlere yanıt olarak reaktif oksidan ara ürünler (ROI'ler) üretir.Kronik granülomatöz hastalık (CGD), tekrarlayan ve şiddetli bakteriyel ve mantar enfeksiyonları ve aşırı inflamasyon ile ilişkili patoloji ile karakterize NADPH oksidazın kalıtsal bir bozukluğudur.CGD hastalarında ve CGD fare modellerinde yapılan çalışmalar, NADPH oksidazın, antimikrobiyal işlevinden farklı olan inflamasyon ve yaralanmanın modülasyonunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.NADPH oksidazın patojenlerin öldürülmesine ve inflamasyonun düzenlenmesine aracılık ettiği mekanizmalar, akut akciğer hasarı ve bakteriyel veya mantar enfeksiyonları gibi normal fizyolojik bağışıklık yanıtlarını ve patolojik durumları anlamamızla geniş bir alakaya sahiptir.


Amaç: Farelerde ve insanlarda, ikinci nesil antipsikotik ilaç olanzapin (OLZ) ile tedavi, glikoz ve insülin homeostazı kaybı da dahil olmak üzere aşırı kilo alımı, adipozite ve ikincil metabolik komplikasyonlar üretir.Yüksek yağlı (HF) bir diyet tüketen farelerde, analjezik asetaminofen (APAP) ve antioksidan tetrahidroindenoindol (THII) tarafından inhibe edilen benzer bir fenotip gelişir.Bu nedenle, OLZ alan farelerde metabolik değişiklikleri önlemek için APAP ve THII yeteneğini inceledik.Tasarım ve Ölçüm:C57BL/6J fareler ya normal bir diyet ya da bir HF diyet aldı ve tek başına ya da APAP (30 mg kg1 vücut ağırlığı) veya THII (4.5 mg kg1 vücut ağırlığı), 10 hafta boyunca günlük doz OLZ (3 mg kg1 vücut ağırlığı) uygulandı.Glukoz ve insülin homeostazı ve oksidatif stres dahil olmak üzere vücut kompozisyonu ve metabolizmasının parametreleri incelendi.Sonuçlar:OLZ tedavisi, HF diyetinin neden olduğu vücut ağırlığı ve vücut yağındaki artışları iki katına çıkardı.Bu artışlar, tüm gruplarda gıda tüketimi sabit olmasına rağmen hem APAP hem de THII tarafından kısmen önlendi.THII koruması, tüm vücut ve mitokondriyal solunumda bir artışla ilişkiliydi.OLZ ayrıca şiddetlendi ve hem APAP hem de THII, HF diyetine bağlı glukoz toleransı kaybı ve insülin direncini engelledi.Artan vücut yağı oksidatif stresi içeren bir yol ile insülin direncini teşvik ederken, beyaz adipoz dokusunda (WAT) reaktif oksijen ve lipid peroksidasyonu üretimini değerlendirdik.HF diyeti, OLZ tarafından daha da şiddetlenen lipid peroksidasyonu, NADPH bağımlı O2 alımı ve H2O2 üretiminde bir artışa neden oldu.APAP, THII ve NADPH oksidaz inhibitörü, difenileniyodonyum klorür, her biri WAT.Conclusions'ta oksidatif stresi kaldırdı: Hem APAP hem de THII'nin OLZ tedavisi ile ilişkili obezite ve metabolik komplikasyonların gelişimine müdahale ettiği sonucuna varıyoruz.


Tiroid tümörlerinde fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) / Akt yolundaki genetik değişikliklerin genel oluşumunu ve ilişkisini araştırmak ve tiroid kanseri için terapötik bir hedef olarak bu yolun kapsamını araştırmak.DENEYSEL TASARIM Bu yoldaki büyük genetik değişiklikleri ve ilişkilerini toplu olarak inceledik, bunlar arasında PIK3CA kopya numarası kazanımı ve mutasyonu, Ras mutasyonu ve PTEN mutasyonu gibi çok sayıda primer tiroid tümörleri vardı.Bu genetik değişikliklerden herhangi birinin SONUÇLARI 81 (%31) iyi huylu tiroid adenomunun 25'inde (BTA), 47'si 86 (%55) foliküler tiroid kanserinde (FTC), 21'i 86 (%24) papiller tiroid kanserinde (PTC) ve 29'u 50 (%58) anaplastik tiroid kanserinde (ATC), FTC ve ATC'de bu genetik değişiklikleri en sık barındıranlarda bulunmuştur.PIK3CA kopya kazancı, artmış PIK3CA protein ekspresyonu ile ilişkiliydi.Bu genetik değişiklikler arasında karşılıklı bir münhasırlık, BTA, FTC ve PTC'de görüldü ve bunların her birinin farklılaşmış tiroid tümörlerinin tümöründeki PI3K / Akt yolu yoluyla bağımsız bir rol oynadığını düşündürdü.Bununla birlikte, bu genetik değişikliklerin bir arada varlığı, farklılaşmış tümörden farklılaşmamış ATC'ye ilerleme ile giderek daha fazla görülmüştür.BRAF mutasyonu ile bir arada bulunmaları PTC ve ATC'de de sık görülürdü.Veriler, PI3K / Akt yolunun anormal aktivasyonunun, özellikle FTC ve ATC'de tiroid tümörügenezisinde geniş bir rol oynadığı ve bu yolun genetik değişikliklerinin birikmesi olarak BTA'nın FTC'ye ve ATC'ye ilerlemesini teşvik ettiği güçlü genetik ima sağlar.PTC'nin ATC'ye ilerlemesi, PI3K / Akt yolu ile ilgili genetik değişikliklerin ve BRAF mutasyonunun bir arada bulunmasıyla kolaylaştırılabilir.Bu nedenle PI3K/Akt yolu tiroid kanserlerinde önemli bir terapötik hedef olabilir.


Son yıllarda, kalsiyum homoeostaz ve kemik metabolizmasındaki geleneksel rolünün ötesinde D vitamininin yeni fonksiyonel rolleri, yağda çözünen vitamini çeşitli bulaşıcı olmayan hastalıklara bağlayan ortaya çıkmıştır.D vitamini eksikliği (25-hidroksivitamin D (25(OH)D)  25-30 nmol/l) ve sub-optimal durum (25(OH)D  50-100 nmol/l) insülin direnci, tip 2 diyabet ve CVD de dahil olmak üzere olumsuz metabolik fenotiplerle giderek daha fazla ilişkilidir; durumlar da genellikle aşırı kilolu ve obezite ile bağlantılıdır.Erken çalışmalar, morbid obezde D vitamini durumunun zayıf olduğunu bildirdi.Daha yakın zamanlarda, genel popülasyonda D vitamini durumu ile BMI veya özellikle adipozite arasında derecelendirilmiş bir ilişkinin olduğu gözlemlenmiştir.D vitamini endokrin sistemindeki değişikliklerin obez durumda meydana geldiği potansiyel mekanizmaları açıklamak için bir dizi hipotez önerilmiştir.Makul açıklamalar, yağ dokusunda sekestrasyon, hacimsel seyreltme veya dolaşımdaki 1,25-dihidroksivitamin D3'ün artmasından kaynaklanan negatif geri besleme mekanizmalarını içerir.Diğerleri, daha ağır bireylerin daha az açık hava aktivitesine katılabileceğini, aynı zamanda daha yalın bireylere göre daha fazla giysi giyebileceğini ve giyebileceğini, böylece güneşe maruz kalmanın azaldığını ve ciltte kolekalsiferol üretimini sınırladığını öne sürmektedir.Dahası, bazı çalışmalarda, BMI ve adipozite, D vitamini takviyesinin ardından D vitamini durumundaki değişiklikle negatif olarak ilişkilendirilmiştir.Bu nedenle, D vitamini için diyet gereksinimlerini belirlerken vücut büyüklüğünün ve / veya adipozisyonun dikkate alınması gerekip gerekmediği belirsizliğini korumaktadır. Bu inceleme, D vitamini durumunu ve takviyeyi aşırı kilolu ve obeziteye bağlayan mevcut kanıtları değerlendirecek ve diyet gereksinimlerini belirlemenin etkilerini tartışacaktır.


Tümör baskılayıcı protein, p53, hücre döngüsü durması ve apoptozla ilgili genleri düzenleyerek stres sinyallerine hücresel yanıtın aracılık edilmesinde kritik bir rol oynar.p53'ün C terminusu değiştirilmediği veya yapısal olarak değiştirilmediği sürece DNA bağlanması için inaktif olduğuna inanılmaktadır.Değiştirilmemiş p53'ün kromatin monteli p21 promotör içindeki -1.4 ve -2.3 kb'deki iki siteye aktif olarak bağlandığını ve transkripsiyon için C terminus ve histon asetiltransferaz, p300'ü gerektirdiğini gösteriyoruz.C terminus'un p300 ile asetilasyonu bağlayıcı veya promotör aktivasyonu için gerekli değildir.Bunun yerine, p300, p53'e bağlı nükleozomları p21 promotörde TATA kutusuna yayılır.Bu nedenle, p53 aktif bir DNA ve kromatin bağlayıcı proteindir ve spesifik kofaktörleri yapısal olarak farklı bağlanma bölgelerine alarak hedef genlerini seçici olarak düzenleyebilir.


Statinler, kolesterol biyosentezinin güçlü inhibitörleridir.Klinik çalışmalarda statinler koroner kalp hastalığının birincil ve ikincil önlenmesinde faydalıdır.Bununla birlikte, statinlerle gözlemlenen genel faydalar, sadece lipit seviyelerindeki değişikliklerden beklenebileceklerden daha büyük görünmektedir ve kolesterolün düşürülmesinin ötesinde etkileri düşündürmektedir.Gerçekten de, son çalışmalar statinlerin kolesterolden bağımsız veya "pleiotropik" etkilerinin bazılarının endotel fonksiyonunun iyileştirilmesini, aterosklerotik plakların stabilitesinin artırılmasını, oksidatif stres ve inflamasyonun azaltılmasını ve trombojenik yanıtı inhibe etmeyi içerdiğini göstermektedir.Ayrıca, statinlerin bağışıklık sistemi, CNS ve kemik üzerinde yararlı ekstrahepatik etkileri vardır.Bu pleiotropik etkilerin çoğu, hücre içi sinyal molekülleri için lipid ekleri olarak görev yapan izoprenoidlerin inhibisyonu ile aracılık eder.Özellikle, uygun membran lokalizasyonu ve işlevi izoprenilasyonuna bağlı olan küçük GTP bağlayıcı proteinlerin, Rho, Ras ve Rac'in inhibisyonu, statinlerin pleiotropik etkilerinin aracılık edilmesinde önemli bir rol oynayabilir.


Kaposi'nin sarkomla ilişkili herpesvirüsünün (KSHV) K3/MIR1 ve K5/MIR2, membranla ilişkili RING-CH (MARCH) ubiquitin ligaz ailesinin viral üyeleridir ve ubiquitin konjugasyonunu immünostimülatör transmembran proteinlere yönlendirerek viral bağışıklık kaçırmasına katkıda bulunurlar.Viral immünomodülatörler tarafından regüle edilen yeni konak hücre proteinleri için nicel bir proteomik ekranda, daha önce K5'in yanı sıra insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) immünomodülatör VPU'nun, kemik iliği stromali hücre antijeni 2 (BST2; CD317 veya tetherin olarak da adlandırılır), BST2'nin K5 ve VPU'nun yeni bir substratı olabileceğini öne sürdük.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, VPU yokluğunda, HIV-1 viryonlarının BST2 ekspresyonlu HeLa hücrelerindeki plazma zarına bağlandığını ortaya koydu.BST2'yi hedef alarak, K5 böylece doğuştan gelen bir antiviral konak savunma mekanizmasının üstesinden gelebilir.Burada, tip II transmembran topolojisine ve karboksi-terminal glikosilfosfatidilinositol (GPI) çapasına rağmen, BST2'nin KSHV tarafından birincil enfeksiyon sırasında aşağı doğru düzenlenmiş ve yeniden etkinleştirilen K5'in iyi niyetli bir hedefini temsil ettiğini tespit ediyoruz.Proteinin endoplazmik retikulumdan çıkışı üzerine, BST2'nin kısa amino-terminal etki alanındaki lizinler K5 tarafından ubiquitin edilir ve bu da BST2'nin hızlı bir şekilde bozulmasına neden olur.BST2'nin Ubiquitinasyonu bozulma için gereklidir, çünkü BST2 eksikliği sitosolik lizinler K5'e dirençliydi ve proteazom inhibitörleri tarafından ubiquitin tükenmesi BST2 yüzey ekspresyonunu geri getirdi.Bu nedenle, BST2, K5 tarafından hedeflenen ilk tip II transmembran proteinini ve hem ubiquitinated hem de GPI bağlantılı olan bir proteinin ilk örneğini temsil eder.KSHV salınımının BST2 bağımlı bir şekilde K5 yokluğunda azaldığını daha da gösteriyoruz, bu da K5'in hücre içi antiviral savunma programlarının kaçınılmasına katkıda bulunduğunu gösteriyor.


Periostin (Postn), mekanik uyarım ve paratiroid hormonuna (PTH) yanıt olarak tercihen osteositler ve periosteal osteoblastlar tarafından ifade edilen bir matrikül proteinidir.Periostin ifadesinin kemik anabolizmasını etkileyip etkilemediği ve nasıl etkilediği bilinmemektedir.Yetişkin Postn(-/-) ve Postn(+/+) farelerinin aralıklı PTH'ye iskelet tepkisini araştırdık.Postn(+/+) ile karşılaştırıldığında, Postn(-/-) farelerinde daha düşük bir kemik kütlesi, kortikal kemik hacmi ve PTH'ye mukavemet tepkisi vardı.PTH uyarıcı kemik oluşturan indekslerin hepsi Postn(-/-) farelerinde, özellikle periosteumda önemli ölçüde daha düşüktü.Ayrıca, TOPGAL muhabir farelerinde de değerlendirildiği gibi, PTH tarafından Wnt--catenin sinyallemesinin in vivo uyarılması, periostin (TOPGAL;Postn(-/-) farelerinin yokluğunda inhibe edildi.PTH periostini uyarmış ve kemik ve osteoblastlarda MEF2C ve sklerostin (Sost) ekspresyonunu in vitro olarak inhibe etmiştir.Rekombinant periostin, integrin V3 reseptörü aracılığıyla aracılık edilen Sost ifadesini de bastırdı, oysa periostin bloke edici antikor, MEF2C ve Sost'un PTH tarafından inhibisyonunu engelledi.Buna karşılık, Sost engelleyici bir antibobinin uygulanması, Postn(-/-) farelerinde kemik kütlesindeki PTH aracılı artışı kısmen geri getirdi.Buna ek olarak, Postn(-/-) farelerinden gelen birincil osteoblastlar, hem kendiliğinden hem de PTH'ye yanıt olarak daha düşük bir proliferasyon, mineralizasyon ve göç gösterdi.Osteoblastik gen ekspresyon seviyeleri, PTH ile ve PTH olmadan Postn(-/-) osteoblast farklılaşmasının bir kusurunun yanı sıra periostin yokluğunda artmış bir osteoblast apoptozunu doğruladı.Bu veriler, periostin'in kemik anabolizması üzerindeki karmaşık rolünü, Sost, Wnt--katenin sinyalizasyonu ve osteoblast farklılaşmasının düzenlenmesi yoluyla aydınlatır.


Düşük yoğunluklu bir lipoprotein benzeri partiküle bağlı büyük bir glikoprotein olan CONTEXT Lipoprotein(a) (Lp[a]) konsantrasyonu, koroner kalp hastalığı (CHD) ve inme riski ile ilişkili olabilir.OBEKTİF Lp(a) konsantrasyonunun majör vasküler ve nonvasküler sonuçlar riski ile ilişkisini değerlendirmek.Ocak 1970 ve Mart 2009 arasında yayınlanan Lp(a) konsantrasyonunu ve ardından büyük vasküler morbiditeyi ve/veya neden-spesifik mortaliteyi kaydeden uzun vadeli prospektif çalışmalar MEDLINE ve diğer veritabanlarının elektronik aramaları, referans listelerinin manuel aramaları ve işbirlikçilerle yapılan tartışmalar yoluyla tespit edilmiştir.DATA EXTRACTION 36 prospektif çalışmada 126.634 katılımcının her biri için bireysel kayıtlar sağlanmıştır.1.3 milyon kişi yıllık takip süresi boyunca, 9336 KHD sonucu, 1903 iskemik inme, 338 hemorajik inme, 751 sınıflandırılmamış inme, 1091 diğer vasküler ölüm, 8114 nonvasküler ölüm ve 242 bilinmeyen neden ölümü olmak üzere 22.076 ilk ölümcül veya ölümcül olmayan vasküler hastalık sonucu veya nonvasküler ölüm kaydedildi.Çalışma içi regresyon analizleri, kişi içi varyasyon için ayarlandı ve meta-analiz kullanılarak birleştirildi.Analizler, önceden var olan CHD veya inme ile bilinen katılımcıları başlangıçta dışladı.DATA SYNTHESIS Lipoprotein (a) konsantrasyonu, birkaç konvansiyonel vasküler risk faktörü ile zayıf bir şekilde ilişkiliydi ve birkaç yıl boyunca bireyler arasında oldukça tutarlıydı.CHD riski olan Lp(a) dernekleri geniş bir şekilde sürekliydi.24 kohort çalışmasında, başlangıçtaki Lp(a) dağılımlarının üst ve alt üçte birinde CHD oranları, sırasıyla, 1000 kişi-yıl başına 5,6 (%95 güven aralığı [CI], 5,4-5,9) ve 1000 kişi-yıl başına 4,4 (%95 CI, 4,2-4,6) idi.Sadece yaş ve cinsiyete göre ayarlanan CHD için risk oranı, 3.5 kat daha yüksek normal Lp(a) konsantrasyonu (yani, 1 SD başına) başına 1.16 (%95 CI, 1.09-1.18) idi ve lipidler ve diğer konvansiyonel risk faktörleri için daha fazla ayarlama yapıldıktan sonra 1.13 idi.İlgili ayarlı risk oranları iskemik inme için 1.10 (%95 CI, 1.02-1.18), nonvasküler mortalitenin agregası için 1.01 (%95 CI, 0.98-1.05), kanser ölümleri için 1.00 (%95 CI, 0.97-1.04) ve kanser dışındaki nonvasküler ölümler için 1.00 (%95 CI, 0.95-1.06) idi.ÇÖZÜM Çok çeşitli koşullar altında, vasküler sonuçlara özel görünen KHD ve inme riski ile Lp(a) konsantrasyonunun sürekli, bağımsız ve mütevazı dernekleri vardır.


Antipsikotikler için reçeteleme uygulamalarının verileri, bakım kalitesi açısından büyük ilgi görmektedir.Sonuç olarak, Temmuz 1999 ile Aralık 2001 arasında Güney Almanya'daki eczanelerde kullanılan yasal sağlık sigortası altındaki tüm reçeteleri analiz ettik.Veri tabanı yaklaşık 25 milyon kişi için reçeteleri kapsar.Nüfusun %6'sına kadar, çalışma döneminde en az bir kez antipsikotik reçete edildi.Çoğu reçete geleneksel antipsikotikler içindi ve uzman olmayanlar tarafından yazıldı.İkinci nesil antipsikotik alan hastaların sürekli antipsikotik tedavi görme olasılığı daha yüksekti.Hastaların büyük bir kısmı için, antipsikotik polifarmasinin yanı sıra somatik hastalıklar için komedya gözlenmiştir.Özellikle, kardiyovasküler ve metabolik bozuklukların tedavisi için ilaçlar sıklıkla birlikte reçete edilmiştir.Doktorlar tedavi seçimleri yaparken hastaların kardiyovasküler ve metabolik risk profilini göz önünde bulundurmalıdır.Veriler, antipsikotiklerin çoğunluğunun şizofreni dışındaki bozuklukların tedavisinde kullanıldığını göstermektedir.Antipsikotiklerin endikasyonları, etkinliği ve yan etkileri hakkında uzman olmayanlar arasında farkındalık yaratmak önemlidir, çünkü bu doktorlar antipsikotik reçetelerin çoğunu oluşturmaktadır.


Yamanaka faktörleri ile indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücre yeniden programlanması geçiren çoğu somatik hücre, kısmen yeniden programlanmış stabil evrelerde birikirken, tam yeniden programlanmaya ulaşmak için gereken moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.MikroRNA'lar (miRNA'lar) ince ayarlı mRNA çevirisi ve yeniden programlamaya dahil edilir, ancak tam iPS hücresi yeniden programlaması için kritik olan miRNA fonksiyonel hedefleri zor kalır.Bir epigenetik baskılayıcı olarak metil-DNA bağlayıcı alan proteini 2 (MBD2) tanımladık, transkripsiyonel aktivasyonu engelleyen NANOG promotör elemanlarına doğrudan bağlanma yoluyla somatik olarak iPS hücrelerine tam olarak yeniden programlanmasını engelledik.MiR-302 kümesini aşırı ifade ettiğimizde, MBD2 ifadesini bastırarak kısmi olarak tamamen yeniden programlanmış iPS hücrelerine dönüşümde önemli bir artış gözlemledik, böylece NANOG ifadesini arttırdık.Bu nedenle, eksojen miR-302 kümesinin (miR-367 olmadan) ifadesi, NANOG ifadesinin MBD2 aracılı inhibisyonu hafifletilerek kısmen yeniden programlanmış hücrelerde tamamen yeniden programlanmış bir iPS durumuna ulaşmada etkilidir.Çalışmalarımız, hastalık patogenezini, ilaç taramasını ve potansiyel hücre tabanlı terapileri incelemek için tam bir insan iPS hücresi yeniden programlanmasında yer alan doğrudan bir moleküler mekanizma sağlar.


Çeşitli genlerin promotörlerinde cAMP-responsive elementlere (CRE'ler) bağlanan transkripsiyonel faktörler temel etki alanı-leucine fermuar süper ailesine aittir ve memelilerde CREB, CREM ve ATF-1 olmak üzere üç genden oluşur.Çok sayıda CREB, CREM ve ATF-1 proteini posttranskripsiyonel olaylarla, çoğunlukla alternatif birleşimle üretilir ve aktivatör veya baskılayıcı olarak hareket ederek gen ekspresyonunu düzenler.Aktivasyon klasik olarak, PKA, CamKIV ve Rsk-2 de dahil olmak üzere bir dizi olası kinaz tarafından bir anahtar alıcı sitenin (CREB'de Ser133) sinyale bağımlı fosforilasyon ile ortaya çıkar.Fosforilasyon, aynı zamanda histon asetiltransferaz aktivitesine sahip bir yardımcı aktivatör olan CBP'nin (CREB bağlayıcı protein) etkileşiminin ön koşuludur.Represyon, aktivatörlerin dinamik defosforilasyonunu ve böylece CBP ile ilişkiyi azaltabilir.CRE sitelerinde transkripsiyonel baskının bir başka yolu, CREM geninin bir ürünü olan indüklenebilir baskılayıcı ICER'i (indüklenebilir cAMP erken baskılayıcı) içerir.İndüklenebilir bir baskılayıcı olan ICER, proto-onkogen c-fos gibi erken yanıt genlerinin aşağı düzenlenmesini yöneten transkripsiyonun otoregülatör geri besleme döngülerinde yer alır.Karaciğer, cAMP-sorumlu sinyallemenin önemli bir rol oynadığı dikkate değer bir fizyolojik ayarı temsil eder.Gerçekten de, gen ekspresyonunun ince ayarlı bir programı kısmi hepatektomi ile tetiklenir, böylece belirli kontrol noktaları aracılığıyla dokunun koordineli bir yenilenmesi elde edilir.Hepatektomi sonrası transkripsiyonel aktivasyonun geçici kinetiği, bazıları CREB / CREM transkripsiyon faktörleri tarafından kontrol edilen birkaç gen için erken indüksiyon modelini ortaya koymaktadır.Karaciğer fizyolojisinde CREM'in önemli bir rolü, kısmi hepatektomiden sonra ICER'in sağlam indüksiyonu ile önerildi.CREM eksikliği olan farelerde doku yenilenmesindeki gecikme, hepatosit proliferasyonunun düzenlenmesinde bu faktörün önemli işlevini doğruladı.Gen indüksiyonuna kromatin organizasyonundaki kritik değişiklikler eşlik ederken, histonların karaciğer rejenerasyonu ve fizyolojisi sırasında sergilediği spesifik modifikasyon kodlarının deşifre edilmesi kromatin mimarisinin dinamikleri hakkında heyecan verici yeni bilgiler sağlayacaktır.


Makrofajlar, alınan uyaranların dengesine bağlı olarak doğuştan gelen ve adaptif bağışıklıkta ilgili bir rol oynar.Analitik ve işlevsel bir bakış açısıyla, makrofaj stimülasyonu aşağıdaki gibi üç ana moda ayrılabilir: doğuştan gelen, klasik ve alternatif yollar.Bu diferansiyel aktivasyonlar, pro- veya anti-enflamatuar uyaranların salınmasında yer alan spesifik gen kümelerinin ekspresyonu ile sonuçlanır.Mevcut çalışmada, spesifik metabolik kalıpların aktive edilen sinyalleme yoluna bağlı olup olmadığını analiz ettik.[1,2-(13)C(2)]glukoz izleyici tabanlı metabolomik yaklaşım, klasik, doğuştan gelen ve alternatif yollar aracılığıyla uyarılan makrofajlardaki metabolik akı dağılımlarını karakterize etmek için kullanılmıştır.Bu metodolojiyi yeni oluşan metabolitlerin kütle izotopomer dağıtım analizi ile bir araya getiren veriler, aktif makrofajların esasen glikolit hücreleri olduğunu ve klasik / doğuştan aktivasyon ile alternatif yol arasında net bir kesinti olduğunu göstermektedir.İlginç bir şekilde, LPS / IFN-gamma veya TLR-2, -3, -4 ve -9 yoluyla makrofaj aktivasyonu, aktive edilen yolaktan bağımsız olarak benzer akı dağılım modelleri ile sonuçlanır.Bununla birlikte, alternatif yol boyunca uyarılmanın küçük metabolik etkileri vardır.Bu iki davranış türü arasındaki farkların moleküler temeli, karaciğer tipi-PFK2'den Hif-1alfa aktivasyonuna yanıt veren ve fruktoz-2,6-bisfosfataz / fruktoz-2,6-bisfosfataz (PFK2) ekspresyonunda bir anahtar içerir.Bununla birlikte, Hif-1alpha için hedeflenen makrofajları kullanarak, PFK2 izoenzimlerinin anahtarı hala LPS / IFN-gamma-aktif makrofajlarda meydana gelir ve bu yolun Hif-1alfa-bağımsız mekanizmalar aracılığıyla her yerde bulunan PFK2 ifadesini düzenlediğini düşündürmektedir.


BACKGROUND Artmış plazma homosistein koroner arter hastalığı, periferik damar hastalığı ve venöz tromboz ile ilişkilidir.Folik asit, homosistein seviyelerini azaltmak için en etkili terapidir.Folik asidin en düşük etkili takviyesi, özellikle bu koşulların en yüksek prevalansına sahip yaşlılar için bilinmemektedir.AIM Yaşlı bir popülasyonda 0, 50, 100, 200, 400 ve 600 mikrog folik asidin plazma homosistein üzerindeki etkilerini araştırmak.DESIGN Randomize çift kör plasebo kontrollü deneme.YÖNTEMLER 65-75 yaş arası katılımcılar (n=368) 6 hafta boyunca tedavilerden birini almak için rastgele tahsis edildi.Plazma homosistein 3 hafta ve 6 haftalık takviyeden sonra kaydedildi.SONUÇLAR Sadece 400 mikrog ve 600 mikrog gruplarında plaseboya kıyasla homosistein seviyeleri önemli ölçüde daha düşüktü (sırasıyla p=0.038 ve p0.001).Birden fazla doğrusal regresyon ve her bireyin toplam folik asit alımını (diyet artı ek) kullanarak, yaşlı nüfusun %95'inin folat eksikliğinden kardiyovasküler risk almamasını sağlamak için günlük 926 mikrog toplam folik asit alımı gerekecektir.Günlük 926 mikrog folik asit alımının tek başına diyetle elde edilmesi olası değildir.Bu hedefe ulaşmak için gıdanın folik asit ile bireysel takviyesi veya tahkimatı gerekecektir.


Obezite, belirgin bir genetik bileşene sahip çok faktörlü bir hastalıktır.Durum, vücut yağının topografik dağılımı ile gösterilen obezitenin heterojenliği ile daha da karmaşıktır, örn.Üst vücut (merkez) ve alt vücut (gluteal) obezitesi.Ayrıca, yağ dağılımı toplam vücut yağına kıyasla daha güçlü bir kalıtım eğilimi gösterir.Merkezi obezite, insülin bağımlı olmayan diabetes mellitus, hipertansiyon ve ateroskleroz ile ortak bir özellik olan hiperinsülinemi ve insülin direnci ile karakterizedir.Merkezi obezitenin moleküler genetiğini incelemek için, 56 ciddi obez (ortalama vücut kitle indeksi 40), ilgisiz İngiliz Kafkasoid genç diyabetik olmayan kadınları, antropometrik ölçümler ve insülin sekresyonu ve direnci endeksleri ile aday genlerin restriksiyon parçası uzunluğu polimorfizmi dernekleri için inceledik.İncelenen aday genler insülin reseptörü, insülin duyarlı glikoz taşıyıcısı ve insülin idi.İnsülin geninin 5' yan bölgesindeki hiperdeğişken bölgenin sınıf 3 alelinin bir ilişkisi, üst segment obezitesi ile bulundu (P = 0.005).Ayrıca, sınıf 3 alel, homeostatik değerlendirme modelinden (HOMA; P = 0.008) hesaplanan oruç hiperinsülinemi (P = 0.01), uyarılmış insülin salgısı (P = 0.01) ve insülin direnci ile de ilişkiliydi.İncelenen diğer aday genlerle böyle bir ilişki bulunamadı.Bu veriler, insülin geninin 5' yan bölgesindeki polimorfizmlerin genin ekspresyonunu etkileyebileceğini ve böylece ciddi obez kadın deneklerde insülin üretimini modüle edebileceğini göstermektedir.


Bakteriyel aşılar taşıma oranlarını azaltabilir.Kolonizasyon genellikle ikili bir uç noktadır.Gerçek zamanlı kantitatif PCR (qPCR), mukozal örneklerdeki bakteriyel DNA'yı geniş bir yelpazede ölçebilir.Streptococcus pneumoniae (lytA), Streptococcus pyogenes (ntpC), Moraxella catarrhalis (ompJ), Haemophilus influenzae (hdp) ve Staphylococcus aureus (nuc) için kültür ve tek genli türlere özgü qPCR'ler ve log-faz referans suşu et suyu kültürlerine karşı standart eğriler topladıklar.Genel olarak, qPCR ve kültür tarafından tespit tutarlıydı.Discordance çoğunlukla her iki yöntemin daha düşük algılama eşiklerinde meydana geldi, ancak S. pyogenes ve S. aureus için PCR tahlilleri daha az hassastı.Yoğunluk, yüksek değerlere doğru çarpık 5 tür için 5-7 büyüklük sırasına göre değişkenlik gösterdi (modlar: S. pneumoniae log3-4, M. catarrhalis & H. influenzae log4-5 CFU/ml et suyu).Bu bakterileri taşıyan sağlıklı çocuklarda çok çeşitli bakteri DNA konsantrasyonları, farklı zamanlarda farklı bireylerin bulaşıcılıkta büyük farklılıklar gösterdiği anlamına gelebilir.Kolonizasyon yoğunluğunun konak, mikrobiyal ve çevresel belirleyicilerini anlamak, aşı etkinliğinin daha doğru tahmin edilmesine izin verecektir.


Herpesvirüsler, yapısal olarak kemokine reseptörlerine benzer olan viral genomlarında membranla ilişkili G proteini-kupllu reseptörleri (GPCR'ler) kodlarlar.Bu GPCR'ler, sağkalım, replikasyon ve patogenez için ev sahibinin GPCR aracılı hücresel sinyalizasyon ağlarını gasp eder.Özellikle iltihaplı bölgelerde ve tümör hücrelerinde bulunan herpesvirüs kodlu kemokin reseptörleri ORF74, BILF1 ve US28, yönlendirilmiş tedaviler için önemli virüse özgü hedefler sağlar.Genel olarak GPCR'lerin yüksek ilaçlanabilirliği göz önüne alındığında, bu viral GPCR'ler umut verici antiviral ilaç hedefleri olarak kabul edilebilir.


Orta gövde, sitokinezi sırasında kız hücreleri arasında oluşan ve son ayrılmaları için gerekli olan tekil bir organeldir.Midbodiler, orta gövde türevleri (MBds) olarak bölündükten çok sonra hücrelerde devam eder, ancak kaderleri belirsizdir.Burada MBd'lerin asimetrik olarak yaşlı sentrozomu olan kız hücresi tarafından miras alındığını gösteriyoruz.Seçici olarak kök hücrelerde, indüklenmiş pluripotent kök hücrelerde ve potansiyel kanser ‘stem hücrelerinde’ in vivo ve in vitroda birikirler.MBd kaybı kök hücre farklılaşmasına eşlik eder ve otofajik reseptör NBR1'in orta vücut proteini CEP55'e bağlanmasıyla aracılık edilen otofajik bozulmayı içerir.Hücreleri ve normal bölünen hücreleri ayırt etmek MBds biriktirmez ve yüksek otofajik aktiviteye sahiptir.Kök hücreler ve kanser hücreleri, otofagozom kapsüllemeden kaçınarak MBds biriktirir ve düşük otofajik aktivite gösterir.MBd zenginleştirme, indüklenmiş pluripotent kök hücrelere yeniden programlamayı geliştirir ve kanser hücrelerinin in vitro tümörijenikliğini arttırır.Bu sonuçlar, kök hücrelerde ve kanser ‘stem hücrelerinde’ MBds için beklenmedik roller olduğunu göstermektedir.


Kanser Genom Atlas Ağı yakın zamanda glioblastoma multiforme (GBM) 'de tekrarlayan genomik anormallikleri katalogladı.GBM'nin Pronöral, Sinirsel, Klasik ve Mesenkimal alt tiplerine sağlam bir gen ekspresyonuna dayalı moleküler sınıflandırmasını tanımlıyoruz ve somatik mutasyonların ve DNA kopya numarasının kalıplarını oluşturmak için çok boyutlu genomik verileri entegre ediyoruz.EGFR, NF1 ve PDGFRA/IDH1'in aberasyonları ve gen ekspresyonu, sırasıyla Klasik, Mesenkimal ve Pronöral alt tiplerini tanımlar.Normal beyin hücresi tiplerinin gen imzaları, alt tipler ve farklı nöral soylar arasında güçlü bir ilişki gösterir.Ek olarak, agresif terapiye yanıt, klasik alt tipteki en büyük fayda ve Pronöral alt tipte hiçbir yararı olmayan alt tipe göre farklılık gösterir.GBM moleküler tabakalaması için transkriptomik ve genomik boyutları gelecekteki çalışmalar için önemli çıkarımlarla birleştiren bir çerçeve sunuyoruz.


Dünya çapında 240 milyondan fazla bireye kronik hepatit B virüsü (HBV) bulaşmıştır.Tedavi edilmeyen kronik HBV enfeksiyonu olan bireyler arasında,% 15 ila% 40 siroz ilerlemesi, karaciğer yetmezliği ve karaciğer kanserine yol açabilir.Gözlemler Pegilated interferon ve nükleos(t)id analogları (lamivudin, adefovir, entecavir, tenofovir disoproksil ve tenofovir alafenamid) HBV DNA replikasyonunu baskılar ve karaciğer inflamasyonunu ve fibrozisi iyileştirir.Uzun süreli viral baskılama, karaciğer fibrozisinin gerilemesi ve kohort çalışmalarında hepatosellüler karsinom riskinin azalması ile ilişkilidir.Tedavi (belirsiz HBV DNA ile hepatit B yüzey antijen kaybı olarak tanımlanır) tedaviden sonra oranları düşük kalır (%3-7 pegilated interferon ile ve% 1-12 nükleos ile) [t]ide analog tedavi).Pegile interferon tedavisi 48 haftada tamamlanabilir ve direnç gelişimi ile ilişkili değildir; Bununla birlikte, kullanımı zayıf tolere edilebilirlik ve kemik iliği baskılanması ve depresyon gibi mevcut nöropsikiyatrik semptomların alevlenmesi gibi olumsuz etkilerle sınırlıdır.Daha yeni ajanlar (entecavir, tenofovir disoproksil ve tenofovir alafenamid) yaşlı ajanlara (lamivudin ve adefovir) kıyasla önemli ölçüde azalmış ilaç direnci riski ile ilişkili olabilir ve birinci basamak tedavi olarak düşünülmelidir.Sonuç ve İlişki Antiviral tedavi pegile interferon veya bir nükleos(t)ide analog (lamivudin, adefovir, entecavir, tenofovir disoproksil veya tenofovir alafenamid) ile karaciğer hastalığının ilerlemesini azaltmak amacıyla kronik HBV enfeksiyonu ve karaciğer iltihabı olan hastalara önerilmelidir.Nükleos(t)ide analogları birinci basamak tedavisi olarak düşünülmelidir.Tedavi oranları düşük olduğundan, çoğu hasta süresiz olarak terapiye ihtiyaç duyacaktır.


Çoğu aşının i.m. uygulanmasına rağmen, iskelet kaslarında bulunan dendritik hücreler (DC'ler) hakkında çok az şey bilinmektedir.Bu makalede, yüksek afinite IgG reseptörü FcRI olan CD64'ün ifadesinin, geleneksel DC'leri monosit türevli DC'lerden (Mo-DC'ler) ayırt ettiğini gösteriyoruz.Böyle bir ayrımcı işaret kullanarak, iskelet kaslarında bulunan farklı DC alt kümelerini tanımladık ve lenf düğümlerini (LN'leri) boşaltan göçmen benzerlerini tanımladık.Bu yeteneği, kas DC'leri arasında var olan fonksiyonel uzmanlığı analiz etmek için de kullandık.I.m.'den sonra.Ag adsorbed'in alum'a uygulanması, alum enjeksiyonlu kasların CD8(+)- ve CD11b(+) tipi DC'lere ait çok sayıda geleneksel DC içerdiğini gösterdik.Her iki geleneksel DC tipi de Ag'ı yakalama ve LN'leri boşaltmaya göç etme yeteneğine sahipti, burada naif T hücrelerini etkin bir şekilde aktive ettiler.Alum enjeksiyonlu kaslarda, Mo-DC'ler geleneksel DC'ler kadar çoktu, ancak sadece küçük bir kısmı LN'leri boşaltmaya göç etti.Bu nedenle, alum kendi başına kötü bir şekilde Mo-DC'leri LN'leri boşaltmaya göç etmeye teşvik eder.Alum'a az miktarda LPS eklenmesinin Mo-DC göçünü artırdığını gösterdik.Göçmen Mo-DC'lerin, hücre bazında, geleneksel DC'lere göre IFN- üreten T hücrelerini indükleme kapasitesinin daha yüksek olduğu göz önüne alındığında, LPS'nin alum'a eklenmesi, kas kaynaklı DC'ler tarafından sunulan Ags'ın genel immünojenikliğini arttırdı.Bu nedenle, adjuvanların i.m. sırasındaki rolünü tam olarak anlamak.Aşının, bu çalışmada ortaya çıkan kas DC'lerinin ve Mo-DC'lerinin heterojen göçmen ve fonksiyonel davranışlarını dikkate alması gerekir.


T-hücre-antijen tanıma alanında son beş yılın çok heyecanı immünolojik sinaps etrafında yoğunlaşmıştır - bir T hücresinin arayüzünde oluşan karmaşık bir hücresel yapı ve uygun peptid-MHC komplekslerini ifade eden bir hücre.Yeni görüntüleme teknolojileri sayesinde, hücre-yüzey moleküllerinin ve bunların bazı yardımcı sinyal modüllerinin hücre-hücre iletişimi bağlamındaki rolünü anlamaya başlıyoruz.İlerleme o kadar hızlı olmuştur ki, T-hücre-antijen tanıma, hücre-hücre tanımanın moleküler temelinin anlaşıldığı ilk sistem olabilir.


B sınıfı GPCR'ler, ligand uyarılmasına yanıt olarak taraflı agonizm gösterme potansiyeline sahip çoklu sinyalleme efektörlerini etkinleştirebilir.Daha önce, diyabet ve obezite için önemli bir terapötik hedef olan GLP-1 reseptörünün işlevi için çok önemli olan anahtar TM etki alanı polar amino asitlerini vurguladık.Mutajenez, farmakolojik karakterizasyon, matematiksel ve hesaplamalı moleküler modellemenin bir kombinasyonunu kullanarak, bu çalışma, GLP-1 reseptör kararlılığı ve / veya sinyalleme özgüllüğü ve taraflı agonizmi kontrol etmek için önemli olan B Sınıfı GPCR'lerin TM helisel sınırlarına doğru yer alan ek yüksek derecede korunmuş kutup artıklarını tanımlar.Bu, (i) üç pozitif yüklü kalıntıyı (R3.30227, K4.64288, R5.40310) içerir; TMs 3, 4 ve 5'in hücre dışı sınırlarında bulunan ve ligand afinitesi ve reseptör aktivasyonu için önemli bir alan olan hücre dışı döngü 2'yi stabilize etmek için moleküler modellerde tahmin edilen önemli bir sinyaldir; (ii) TMs 2 (R2.46176), 6 (R6.3748) ve 747.6Kolektif olarak, bu çalışma GLP-1 reseptörü tarafından peptit aracılı sinyalleme anlayışımızı genişletir.


Arteriyel sertlik ve dalga yansımaları kardiyovasküler fonksiyon ve hastalık riski üzerinde bir dizi olumsuz etki gösterir ve son evre böbrek yetmezliği ve esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda daha yüksek bir mortalite oranı ile ilişkilidir.Buna göre arter sertliğinin önlenmesi ve tedavisi son derece önemlidir.Arteriyel sertleşme, kardiyovasküler hastalığın (CVD) kritik bir öncüsü olarak kabul edildiğinden, arteriyel sertleşmenin önlenmesi ve tersine çevrilmesinde yaşam tarzı değişikliklerinin rolünü anlamak önemlidir.Mevcut kanıtlar, yaşam tarzı değişikliklerinin, özellikle aerobik egzersiz ve sodyum kısıtlamasının, arter sertleşmesini önlemek ve tedavi etmek için klinik olarak etkili terapötik müdahaleler olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, arter sertleşmesi için birinci basamak terapötik yaklaşımın bir parçası olarak yaşam tarzı değişikliklerini önermek için yeterli kanıt mevcuttur.Bununla birlikte, arter sertleşmesi yönetiminde yaşam tarzı değişikliklerinin tam olarak anlaşılması ve optimal kullanımı için daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.


Onkojenik BCR/ABL tirozin kinaz, DNA çift iplikli kırıkların (DSB'ler) tamirini kolaylaştırır.Gama-radyasyon BCR/ABL-pozitif lösemi hücrelerinin normal hücrelere kıyasla daha fazla DSB biriktirdiğini görüyoruz.Bu lezyonlar zamana bağlı bir şekilde BCR/ABL ile uyarılmış homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) ve ardından homolog rekombinasyon onarım (HRR) mekanizmaları ile verimli bir şekilde onarılır.Bununla birlikte, HRR ve NHEJ ürünlerinde, sırasıyla BCR / ABL-pozitif lösemi hücrelerinde mutasyonlar ve büyük silmeler tespit edildi.DSB'lerin sadakatsiz onarımının Philadelphia kromozom-pozitif lösemilerindeki genomik istikrarsızlığa katkıda bulunabileceğini öne sürüyoruz.


Alternatif inisiyasyon, ekleme ve poliadenilasyon, birçok organizma tarafından aynı transkripsiyon biriminden kaynaklanan olgun mRNA transkriptleri arasında çeşitlilik oluşturmak için kullanılan anahtar mekanizmalardır.Alternatif poliadenilasyonun önceki hesaplama analizleri, normal 3'-terminal eksonların içindeki veya aşağı akışındaki poliadenilasyon faaliyetlerine odaklanırken, insan, fare ve sıçan genomlarındaki alternatif poliadenilasyon kalıplarının genomik dizilere hizalanmış 3'-EST'leri kullanarak tüm transkribe edilmiş mRNA bölgeleri üzerinde meydana gelen ilk genom çapında analizinin sonuçlarını sunuyoruz.Alternatif poliadenilasyon modellerinin dört ayrı sınıfı bu analizden kaynaklanır: tandem poli (A) siteleri, kompozit eksonlar, gizli eksonlar ve kesikli eksonlar.En az %49 (insan), %31 (fare) ve %28 (rat) poliadenile transkripsiyon birimlerinin alternatif poliadennilasyona sahip olduğunu tahmin ediyoruz.Bu alternatif poliadenilasyon olaylarının bir kısmı yeni protein izoformlarıyla sonuçlanır.


Nükleer transferle klonlama (NT), çoğu klonun doğumdan önce öldüğü ve hayatta kalanların genellikle büyüme anormallikleri gösterdiği verimsiz bir süreçtir.Gen ekspresyonunu hayatta kalma ve fetal aşırı büyüme ile ilişkilendirmek amacıyla, hem nükleer transferle klonlanan farelerde hem de elde edildikleri embriyonik kök (ES) hücre donör popülasyonlarında baskılı gen ekspresyonunu inceledik.ES hücre genomunun epigenetik durumunun son derece dengesiz olduğu bulunmuştur.Benzer şekilde, çoğu klonlanmış farelerde, hatta aynı altklondaki ES hücrelerinden türetilenlerde bile baskılanmış gen ekspresyonundaki varyasyon gözlenmiştir.Hayvanların çoğu, yaygın gen disregülasyonuna rağmen yetişkinliğe kadar hayatta kaldı, bu da memeli gelişiminin genomun epigenetik sapmalarına karşı oldukça toleranslı olabileceğini gösteriyor.Bu veriler, görünüşte normal klonlanmış hayvanların bile gen ifadesinde ince anormalliklere sahip olabileceğini göstermektedir.


Böbrek eşli bağışı (KPD) yoluyla uyumsuz canlı donörlere transplantasyon olanakları sağlamak, organ mevcudiyetindeki krizi hafifletmek için önemli stratejilerden biri olarak görülmektedir.ABD'de ulusal bir KPD programının uygulanması halinde yılda 1000-2000 ek transplantasyonun gerçekleştirilebileceği tahmin edilmektedir.Bu nakillerin çoğu katılımcıların yerel veya bölgesel alanı içinde düzenlenebilirken, eşleşmesi zor kan grupları veya geniş HLA duyarlılığı olan hastalar daha büyük coğrafi bölgeler arasında eşleşmeden yararlanacaktır.Bu durumda, ulusal bir programdan maksimum fayda elde etmek için hastaların veya organların seyahat etmesi gerekir.Bu çalışmada, üçlü bir KPD'nin son derece duyarlı bir hastanın (PRA% 96) karşı kıyıdaki canlı bir donörden iyi uyumlu bir böbrek almasını nasıl sağladığını anlatıyoruz.Böbrek San Francisco'da çıkarıldı ve 8 saat sonra tekrar yayıldığı Baltimore'a taşındı.Hastada hızlı fonksiyon vardı ve 1 yıl sonra 1,1 mg/dl serum kreatinin vardı.Bu dava, ABD gibi büyük bir ülkede ulusal bir KPD programının uygulanmasında doğal olan bazı karmaşıklıkları çözmek için bir taslak sunmaktadır.


Astrositler insan beyninin hacminin en az %50'sini temsil eder.Çeşitli destekleyici işlevlerdeki rollerinin yanı sıra, astrositler kök hücre proliferasyonu, sinaptik plastisite ve nöroproteksiyonun düzenlenmesinde rol oynarlar.Astrositler ayrıca nörotransmitterlere ve nöropeptidlere yanıt vererek ve gliotransmitter adı verilen düzenleyici faktörleri serbest bırakarak nöronal fizyolojiyi de etkiler.Özellikle astrositler, gelişim sırasında ve/veya yetişkinde PACAP-spesifik reseptör PAC1-R ve PACAP/VIP karşılıklı reseptörleri VPAC1-R ve VPAC2-R'yi ifade eder.Artık PACAP ve VIP'nin proliferasyon, plastisite, glikojen üretimi ve nörotrofik faktörlerin ve gliotransmitterlerin biyosentezi gibi bir dizi astrosit aktivitesini modüle ettiğine dair açık kanıtlar var.


Sıcak veya soğuk iskemi sırasında miyokard yaralanmasına yol açan moleküler mekanizmalar yeterince anlaşılamamıştır.Proteazomların miyokard iskemi-reperfüzyon yaralanmasına katkıda bulunduğu düşünülse de, iskemik dönemde rolleri zor olmaya devam etmektedir.Bağışçı kalpler kardiyak transplantasyon öncesinde yaygın olarak uzun süreli küresel soğuk iskemiye maruz kaldığından, fare kalplerinin soğuk iskemik depolanması sırasında proteazomun rolünü ve düzenlemesini miyokard ATP içeriği bağlamında değerlendirdik.Gerçek doku ATP konsantrasyonunda ölçüldüğünde, ATP'nin 48 saate kadar Wisconsin Üniversitesi (UW) çözeltisinde kalplerin soğuk iskemik depolanması sırasında azaldığı için kardiyak proteasome peptidaz aktivitesi% 225 arttı.UW çözeltisine spesifik proteazom inhibitör epoksomisinin eklenmesi, kardiyak ekstraktlarda proteazom aktivitesini inhibe etti, ödem oluşumunu önemli ölçüde azalttı ve kardiyomiyositin ultrayapısal bütünlüğünü korudu.Saflaştırılmış 20S/26S proteazom enzim preparatlarını kullanarak, bu aktivasyonun ATP konsantrasyonlarında fizyolojik seviyelerin çok altında kararlı olan 26S proteazomlarının bir alt kümesine atfedilebileceğini, ATP'nin aktivitesini olumsuz bir şekilde düzenlediğini ve maksimal aktivasyonun düşük mumol / L aralığında ATP konsantrasyonlarında meydana geldiğini gösteriyoruz.Bu veriler proteazom aktivasyonunun soğuk iskemik miyokard hasarının patofizyolojik olarak ilgili bir mekanizması olduğunu göstermektedir.26S proteazomlarının bir alt kümesi, ATP seviyeleri azaldıkça aktive olan hücre tahrip edici bir proteaz gibi görünmektedir.Soğuk iskemi sırasında proteozom inhibisyonu, kardiyomiyositin ultrayapısal bütünlüğünü korur.


Meme kanseri gelişimi için bir risk sınıflandırması, sadece meme parenkimisinin mamografi ile ortaya çıkmasına dayanarak tasarlanmıştır.Dört grup hasta izole edildi.Çalışma, beş yıllık bir dönemi kapsıyordu ve Detroit'teki Hutzel Hastanesi'nde incelenen 30 yaşın üzerindeki tüm kadınların mamogramlarını inceleyerek yapıldı.Ortalama takip süresi yaklaşık 2 1/2 yıl olacaktır.Dört grupta 0,1, 0,4, 1,7 ve 2,2 meme kanseri gelişme insidansı vardı.Bu parankimal desenler tarif edilir ve kimlikleri için kriterler verilir.


Graft-versus-host hastalığı (GVHD), tümojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonundan sonra morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir ve bu nedenle devam eden çok sayıda araştırmanın odağıdır.Hastalığın hem akut hem de kronik formları için patofizyoloji, tanı ve predispozan faktörler konusundaki anlayışımızdaki önemli gelişmelere rağmen, standartlaştırılmış bir terapötik strateji hala eksiktir.Kortikosteroid tedavisi ile hastalığın hem akut hem de kronik formlarının ilk tedavisi için iyi kanıtlar vardır.Bununla birlikte, steroid-refrakter hastalığına en etkili yaklaşım, esas olarak daha küçük çalışmalara dayanan ve yerel kurumlar arasında önemli ölçüde değişen mevcut uygulama ile tartışmalı olmaya devam etmektedir.Zamanında teşhis, multidisipliner çalışma ve enfeksiyon profilaksisi de dahil olmak üzere iyi destekleyici bakım, bu tür hastalarda yanıt ve sağkalımın optimize edilmesinde açıkça önemlidir.Gelecekte sistematik araştırma stratejilerinin ve yeni terapötik hedeflerin tanımlanmasının sonucu daha da iyileştirebileceği umulmaktadır.Aşağıdaki gözden geçirme, akut ve kronik GVHD'nin tedavisi ve yönetimi için mevcut seçeneklerden bazılarını özetlemeyi amaçlamaktadır.


AIMS İnhale kortikosteroid (ICS) yapışması, rinit derecesi ve sigara içme durumu ve astım kontrolü ile olan ilişkisinin kendi kendini bildirme önlemlerinin yararını araştırmak.YÖNTEMLER ICS'yi 85 İngiltere uygulamasında astım için reçete eden hastalar, doğrulanmış anket kontrol ölçütleri (Astım Kontrol Anketi; ACQ) ve bağlılık (Medikasyon Bağımlılık Raporu Ölçeği), iki maddelik bir sigara içme durumu ölçüsü ve tek maddelik bir rinit ölçüsü gönderildi.SONUÇLAR Tam anonim anketler 3916 katılımcı için mevcuttu.Zayıf astım kontrolü (ACQ>1.5) bildirilen rinit (OR = 4.62; %95 CI: 3.71-5.77), sigara içme (OR = 4.33; %95 CI: 3.58-5.23) ve ICS'ye düşük bağlılık (OR = 1.35; %95 CI: 1.18-1.55) ile ilişkiliydi.Rinit derecesi önemliydi, şiddetli rinit bildirenler en kötü astım kontrolünü sergilerken, bunu hafif rinit bildirenler ve daha sonra hiçbir rinit belirtisi bildirenler izledi (F(2, 3913) = 128.7, p.001).Her gün sigara içilen sigara sayısı ile astım kontrolü (F(5,655)=6,08, p.001) arasında bir ilişki vardı.Zayıf astım kontrolü, kendi kendine bildirilen rinit, sigara ve düşük ilaç bağlılığı ile ilişkilidir.Zayıf astım kontrolünün bu potansiyel olarak değiştirilebilir tahmincileri, bir astım incelemesinin bir parçası olarak rutin olarak kullanılan kısa bir kendi kendine bildirim anketi yoluyla tanımlanabilir.


Fare yumurtalık yüzey epitel hücreleri (MOSEC) bakire, olgun farelerden hafif tripsinizasyon ile elde edildi ve tekrar tekrar in vitro olarak geçildi.Erken geçiş hücreleri (20 pasajlar) bir kaldırım taşı morfolojisi ve büyümenin temas inhibisyonu sergiledi.İn vitro olarak yaklaşık 20 pasajdan sonra, kobblestone morfolojisi ve büyümenin temas inhibisyonu kayboldu.Tümör oluşturma potansiyeli s.c. ve i.p. tarafından belirlendi.Erken ve geç geçiş hücrelerinin athymic ve syngeneic C57BL6 farelerine enjeksiyonu.Subkutan tümörler yaklaşık 4 ayda oluştu ve sadece enjeksiyon yerinde mevcuttu.Geç geçiş MOSEC'in atymik ve singeneik farelere intraperitoneal enjeksiyonu, karın boşluğu boyunca tümör implantlarının büyümesi ve hemorajik assitik sıvı üretimi ile sonuçlandı.Erken geçiş MOSEC in vivo tümörleri oluşturmadı.Tümörlerin histopatolojik analizi, hem karsinomatöz hem de sarkomatöz bileşenleri içeren oldukça kötü huylu bir neoplazma ortaya çıkardı.Geç geçiş MOSEC sitokeratin ifade etti ve in vitro gonadotropin stimülasyonuna yanıt olarak yumurtalık steroidleri üretmedi.Geç geçiş MOSEC'ten on klonal hat kuruldu.Her klon, i.p.'den sonra çoklu periton tümörleri ve assitik sıvı oluşturdu.C57BL6 farelere enjeksiyon.Sitogenetik olarak incelenen üç hücre hattı, yakın tetraploid modal kromozom numaraları ile poliploid idi.Ortak klonal kromozom kazanımları ve kayıpları +5, +15, +19 ve -X, -3, -4 idi.Bir hücre hattı 15 ve 18 kromozomları arasında bir klonal translokasyona sahipti ve bir diğeri küçük bir işaret kromozomuna sahipti; ortak yapısal anormallikler gözlenmedi.Bu veriler, insanlarda yumurtalık kanseri ile ilgili olayların incelenmesi için bir fare modelinin gelişimini açıklamaktadır.MOSEC'in periton boşluğu içinde geniş tümörler oluşturma yeteneği, Evre III ve IV kanserli kadınlarda görülenlere benzer şekilde ve MOSEC'in sağlam bağışıklık sistemine sahip farelerde tümör üretme yeteneği, bu modeli yumurtalık kanseri gelişiminde moleküler ve bağışıklık etkileşimlerinin araştırılması için benzersiz kılar.


Yerel olarak gelişmiş katı tümörlerin karakteristik bir özelliği olan hipoksi, tümör ilerlemesini ve tedaviye karşı direnci artırabildiğinden, tümörün (pato-) fizyometrisinin önemli bir faktörü olarak ortaya çıkmıştır.Hipoksi, tümör biyolojisinde bir "Janus yüzü" temsil eder, çünkü (a) sınırlı proliferasyon, farklılaşma, nekroz veya apoptoz ile ilişkilidir ve (b) aynı zamanda agresif bir fenotipin gelişmesine de yol açabilir.Tümör evresi ve nodal durumu gibi standart prognostik faktörlerden bağımsız olarak, hipoksi, hasta sonucu için advers bir prognostik faktör olarak önerilmiştir.Oksijenlenme durumunun doğrudan değerlendirilmesini içeren tümör hipoksisi çalışmaları, hipoksik servikal kanserleri veya yumuşak doku sarkomları olan hastalar için daha kötü hastalıksız sağkalım önermiştir.Baş ve boyun kanserlerinde çalışmalar, hipoksinin hayatta kalma ve yerel kontrol için prognostik olduğunu göstermektedir.Doğrudan O2 algılama tekniğinin teknik sınırlamaları, hipoksiye bağlı endojen proteinler (örneğin, HIF-1, GLUT-1, CA IX) veya eksojen biyoredüktif ilaçlar gibi tümör hipoksisi için taşıyıcı belirteçlerin kullanılmasına neden olmuştur.Birçok kişide -tüm çalışmalarda olmasa da- endojen belirteçler hasta sonucu için prognostik önem göstermiştir.Bununla birlikte, eksojen belirteçlerin prognostik alaka düzeyi sınırlı görünmektedir.Görüntüleme tekniklerini kullanarak hipoksinin noninvaziv değerlendirilmesi, PET veya SPECT radyo etiketli izleyicilerin tespiti veya MRI teknikleri (örneğin, BOLD) ile gerçekleştirilebilir.Hasta prognozu ile ilgili bu yöntemlerle klinik deneyim şu ana kadar sadece sınırlıdır.Şimdiye kadar yapılan klinik çalışmalarda, standart tedavi protokollerinin eksikliği, oksijenasyon durumunu karakterize eden uç noktaların tutarsızlıkları ve metodolojik farklılıklar (örneğin, farklı immünohistokimyasal boyama prosedürleri) kullanılan prognostik parametrenin gücünden ödün verebilir.


HİV için standart önlemler ve maruz kalma sonrası profilaksi konusunda stajyerlerin bilgilerini değerlendirmek ve standart önlemlerle ilgili bilgi ve uygulama arasındaki boşluğu belirlemek, ayrıca standart önlemlere uymaya karşı algılanan engelleri belirlemek.YÖNTEMLER Çalışma, Hindistan'ın Kolkata kentindeki devlet tarafından işletilen bir tıp fakültesinden 2010-11 partisinin 130 stajyeri üzerinde yapıldı.Tüm katılımcılar, standart önlemlerin temel bileşenleri ve HIV için maruz kalma sonrası profilaksi ile ilgili öğeler içeren kendi kendine uygulanan bir anketi tamamladılar.Ankette ayrıca, varsa, belirli yorumlar için ek alanla birlikte standart önlemlerin uygulanmasına uymama nedenleriyle ilgili açık uçlu sorular da yer aldı.SONUÇLAR Kişisel koruyucu ekipman kullanımında yetersiz bağlılık, el yıkama, iğnelerin ve keskin nesnelerin güvenli bir şekilde taşınması ve bertaraf edilmesi, stajyerlerin doğru bilgiyi ifade ettikleri uygulamalar arasında yer aldı.Tutarsızlığın temel nedenleri, iğnelerin taşınmasında, eldiven giymede, önlük giyerken rahatsız hissetmede, düzenli el yıkamada ve ekipmanın kullanılamamasında sakarlık olarak bulunmuştur.Ankete katılanların çoğunluğu (%84,6) sabun ve su ile yaralananların yıkanma alanlarının farkında olduklarını ifade etse de, yaklaşık %32,3'ü antiseptiklerin daha fazla hasara neden olabileceğini bilmiyordu.Ayrıca, sadece %63,8'i mesleki maruziyetin herhangi bir insidansını bildirme farkındalığını ifade ederken, maruziyet sonrası profilaksi rejimleri hakkındaki bilgilerin genellikle fakir olduğu bulundu.SONUÇ Standart önlemlerin bilgisi ve uygulaması ile maruz kalma sonrası profilaksisinin yetersiz bilgisi arasındaki önemli boşluk, destekleyici gözetim ve faaliyetlerinin izlenmesi ile stajyerlerin sürekli kesintisiz eğitim alması gereğini vurgulamaktadır.


Glokom, dünyanın geri dönüşü olmayan körlüğünün önde gelen nedenidir ve ciddi halk sağlığı ve ekonomik kaygılar oluşturur.DESIGN İncelemesi.ÖRNEKLER 1985'ten bu yana randomize denemeler ve nüfus temelli çalışmalar yayınladı.YÖNTEMLER Birincil açık açılı glokomun ekonomik etkisini rapor eder ve tespit oranlarındaki değişikliklerin ve yönetim stratejilerinin etkisini modelleriz.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil açık açılı glokomdan görme kaybını önlemek için farklı müdahalelerin maliyet etkinliği, finansal maliyet (Avustralya doları) ve engelliliğe uygun yaşam yılları açısından ölçüldü.Avustralya'da glokom prevalansının, yaşlanan nüfus nedeniyle 2005 yılında 208 000'den 2025'te 379 000'e çıkması bekleniyor.Aynı zaman dilimi içinde sağlık sistemi maliyetlerinin 355 milyon dolardan 784 milyon dolara yükseleceği tahmin edilmektedir.Toplam maliyetler (sağlık sistemi maliyetleri, dolaylı maliyetler ve refah kaybı maliyetleri) Avustralya'da 1,9 milyar dolardan 4,3 milyar dolara yükselecek.SONUÇ Birincil açık açılı glokom, 2025 yılına kadar önemli ölçüde artacak önemli bir ekonomik yük oluşturmaktadır.Bu dinamik model, devam eden politika formülasyonu ve glokomdan görme bozukluğunu ve körlüğü daha iyi önlemek için müdahalelerin ekonomik etkisini belirlemek için değerli bir araç sağlar.


Permeabilize sıçan böbrek hücreleri, peptid büyüme faktörleri (Stanton, R.C., Seifter, J.L., Boxer, D.C., Zimmerman, E. ve Cantley, L. C. (1991) J. Biol.Chem.266, 12442-12448).G6PD'nin salınımına aracılık eden sinyal transdüksiyon yollarını değerlendirmek için, vahşi tip veya mutant trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF) reseptörleri (PDGFR) ile enfekte olan iki hücre hattı iki permeabilizasyon protokolü kullanılarak incelenmiştir.G6PD salınımı enzim aktivitesi ve Western blot analizi ile değerlendirildi.PDGF, vahşi tip PDGFR ile enfekte olmuş hücrelerde 1 dakikada G6PD salınımında önemli bir artışa neden oldu.PDGF, tirozin kinaz eksikliği olan PDGFR ile enfekte olan hücrelerde G6PD salınımını uyarmadı.PDGF, bilinen dört sinyal proteininin PDGFR ile ilişkilendirilmediği kısmen otofosforilasyon-defiyan PDGFR ile enfekte hücrelerde G6PD salınımını uyarmadı.G6PD'nin PDGF tarafından uyarılmış salınımı, PDGFR mutantlarında kısmen restore edildi; bu mutantlarda ya fosfatidilinositol-3-kinaz ya da fosfolipaz C gama 1, PDGFR ile ilişkilendirilebilirdi.Son olarak, G6PD'nin bazal veya PDGF ile uyarılmış fosforilasyonu yoktu.G6PD'nin serbest bırakılmasının: 1) içsel PDGFR tirozin kinaz aktivitesini gerektirdiğini; 2) PDGFR otofosforilasyonunu gerektirdiğini; 3) PDGFR ile ilişkilendirilen sinyal proteinleri tarafından aracılık edildiğini; 4) G6PD'nin doğrudan fosforilasyonu ile aracılık edilmediğini sonucuna varıyoruz.


Hidrojen sülfürün (H(2)S) önemli yaşam destekleyici rolü bakterilerden bitkilere, omurgasızlara, omurgalılara ve son olarak memelilere evrilmiştir.Bununla birlikte, yüzyıllar boyunca, H(2)S sadece toksisitesi ve çevresel tehlikesi ile biliniyordu.H(2)S'nin fizyolojik önemi yaklaşık on yıldır takdir edilmektedir.Memeli hücrelerinde endojen H(2)S üretiminin keşfiyle başladı ve bu gazotransmitteri çeşitli fizyolojik işlevlerle karşılaştırarak ivme kazandı.H(2)S-kataliz enzimleri kardiyovasküler, nöronal, bağışıklık, böbrek, solunum, gastrointestinal, üreme, karaciğer ve endokrin sistemlerde diferansiyel olarak ifade edilir ve H(2)S üretimi yoluyla bu sistemlerin işlevlerini etkiler. H(2)S'nin fizyolojik fonksiyonları, farklı iyon kanalları ve sinyal proteinleri gibi farklı moleküler hedefler tarafından aracılık edilir.H(2)S metabolizmasının alternatifleri, hipertansiyon, ateroskleroz, kalp yetmezliği, diyabet, siroz, inflamasyon, sepsis, nörodejeneratif hastalık, erektil disfonksiyon ve astım şeklinde bir dizi patolojik rahatsızlığa yol açar.Endojen H(2)S üretimini tespit etmek için birçok yeni teknoloji geliştirilmiştir ve anormal H(2)S metabolizması ile ilgili hastalıkların terapötik müdahalesine yardımcı olmak için yeni H(2)S-teslim bileşikleri icat edilmiştir.İlerideki zorlukları kabul ederken, H(2)S fizyolojisi ve tıbbı üzerine araştırmalar üstel bir keşif dönemine giriyor.


BACKGROUND Prebiyotikler, bağırsak mikrobiyotasının bileşimini veya metabolizmasını yararlı bir şekilde değiştiren kısa zincirli karbonhidratlardır.Bu nedenle prebiyotiklerin, probiyotiklere benzer bir şekilde sağlığı iyileştirmesi beklenirken, aynı zamanda daha ucuz olması ve daha az risk taşıması ve diyete dahil edilmesi probiyotiklerden daha kolay olması beklenmektedir.AIM Bağırsak fonksiyonu ve insan sağlığı üzerinde prebiyotik etkileri için yayınlanmış kanıtları gözden geçirmek.YÖNTEMLER Bilim Atıf İndeksini prebiyotik, mikrobiyota, bağırsak bakterisi, kalın bağırsak, mukoza, bağırsak alışkanlığı, kabızlık, ishal, inflamatuvar bağırsak hastalığı, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, keseit, kalsiyum ve kanser terimleriyle araştırdık, esas olarak insanlarda yapılan çalışmalara ve İngilizce'deki raporlara odaklandık.Cochrane Kütüphanesi'nin araştırması, bu konuda herhangi bir klinik çalışma veya meta-analiz tanımlamadı.SONUÇLAR Üç prebiyotik, oligofrüktoz, galakto-oligosakkaritler ve lactuloz, bifidobakteri ve Lactobacillus sayılarını artırarak büyük bağırsak mikrobiyotasının dengesini açıkça değiştirir.Bu karbonhidratlar fermente edilir ve kısa zincirli yağ asidi ve bağırsak gazına yol açar; Bununla birlikte, bağırsak alışkanlığı üzerindeki etkiler nispeten küçüktür.Klinik bağlamdaki etkilerinin randomize kontrollü çalışmaları azdır, ancak hayvan çalışmaları enflamatuar bağırsak hastalığında anti-enflamatuar etkiler gösterirken, kalsiyum emilimi artar.Prebiyotikler için hala erken günler, ancak bağırsak mikrobiyal dengesini ucuz ve güvenli bir şekilde doğrudan sağlık yararları sağlayacak şekilde değiştirme potansiyeli sunarlar.


Bu çalışmanın amacı, analizlerde kas-iskelet sistemi ağrısı olan kişilerin çeşitli alt grupları da dahil olmak üzere, bir Hollanda yetişkin topluluğu örneğinde ağrı felaketi ve genel sağlık durumu arasındaki ilişkiyi incelemekti.Keşifsel nedenlerden dolayı bu çalışma, Pain Catastrofising Scale'in (PCS) faktör yapısı, güvenilirliği ve geçerliliği ile ilgili önceki çalışmaları kısmen çoğalttı.Sonuçlar, farklı ağrı alt gruplarında, katastroflamanın, ağrı yoğunluğu, yaş, cinsiyet ve kroniklik ile açıklanan varyansın ötesinde genel sağlık durumunun çeşitli yönlerinin öngörüsüne benzersiz bir şekilde varyans katkıda bulunduğunu göstermiştir.Alt gruplar arasında en güçlü çağrışımlar, felaketleşme ve ruh sağlığı, genel sağlık algısı, sosyal işlevsellik ve canlılık arasında bulundu.Dahası, katastrofikleşme ile genel sağlık durumunun çeşitli yönleri arasındaki ilişki, ağrının kronikliği tarafından ılımlı hale getirilmedi.Doğrulayıcı faktör analizinin sonuçları istatistiksel olarak, kas-iskelet sistemi ağrısı olan kişilerin farklı alt gruplarında değişmez olan PCS'nin üç faktörlü bir modelini doğruladı.Faktörler arası korelasyonlar yüksekti ve üç faktörlü modelin tek faktörlü modelin üzerindeki artımlı açıklayıcı gücü sadece marjinaldi.Bu, tek faktörlü bir modelin en azından genel toplulukta da haklı olabileceğini ima eder.Çeşitli ağrı alt gruplarında PCS toplam ve alt ölçeklerinin güvenilirliği yeterliydi.PCS'nin eşzamanlı geçerliliği için ek kanıtlar da bulundu.


OBJEKTİF Yedi günlük tartılmış diyet kayıtlarının bağımsız bir değerlendirmesini sağlamak, şu anda diyet ve sağlık arasındaki bağlantıları araştıran çalışmalarda alışılmış diyet alımını değerlendirmek için en doğru teknik olarak kabul edilmektedir.Daha önce Kuzey İrlanda diyet ve sağlık çalışmasına katılan DESIGN Subjects, yedi günlük tartılmış diyet kaydıyla değerlendirilen çalışmadaki enerji alım aralığını temsil etmek için katmanlı rastgele örnekleme ile yeniden seçildi.Kuzey İrlanda'yı kurdu.31 Özgür yaşayan yetişkin (16 erkek ve 15 kadın).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Yedi gün ile ölçülen enerji alımı, diyet kaydı ve toplam enerji harcamasının aynı anda iki katı etiketli su tekniği ile tahmin edildiğini tarttı.SONUÇLAR Ortalama kaydedilen enerji alımları, gruptaki ölçülen harcamalardan önemli ölçüde daha düşüktü (9.66 MJ/gün v 12.15 MJ/gün, %95 güven aralığı 1.45 ila 3.53 MJ/gün).Enerji alımlarının üst üçte birinde ortalama (SE) alım oranının harcamaya oranı 1.0'a yakındı ve bu da doğru kayıtları (erkekler 1.01 (0.11), kadınlar 0.96 (0.08) olduğunu gösteriyordu.Orta ve alt üçte birinde erkekler için oranlar sırasıyla sadece 0,74 (0,05) ve 0,70 (0,07) ve kadınlar için 0,89 (0,07) ve 0,61 (0,07) idi.Bu sonuçlar, alışılagelmiş enerji alımını bildirmede ciddi bir önyargı göstermektedir.Eğer doğrulanırsa, birçok beslenme çalışmasının yorumlanması için geniş etkileri olabilir.


Menstrüel ve üreme faktörleri, artmış mamografik yoğunluğu içeren bir yol ile meme kanseri riskini artırabilir.Bilinen veya şüphelenilen menstrüel ve üreme meme kanseri risk faktörlerinin mamografik yoğunlukla kesitsel olarak ilişkili olup olmadığını, radyografik yoğunluğun ve toplam meme alanının 801 katılımcıdan mamogramlar üzerindeki ölçüm alanını, pre-ve erken perimenopozal kadınların çok ırklı bir kohortu olan Kadın Sağlığı Araştırması'na (SWAN) göre değerlendirdik.Çok değişkenli doğrusal regresyondan, aşağıdaki menstrüel veya üreme faktörleri bağımsız olarak yüzde mamografik yoğunlukla (yoğun meme / göğüs bölgesi alanı): menarşe karşı yaşlılık ( = 10.3, P  0.01, >13'e karşı  12 yaş), premenstrüel istek ve şişkinlik ( =  3.36, P = 0.02), ilk tam süreli doğumda daha genç yaş ( = 8.1.Yaş, ırk/etnisite, çalışma alanı, vücut kitle indeksi (BMI) ve sigara için ayarlamadan sonra sadece doğum sayısı yüzde yoğunlukla ilişkili kaldı.Buna ek olarak, katmanlı analizler, doğum sayısı ile olan ilişkinin en düşük BMI tertilindeki kadınlarla sınırlı olduğunu ortaya koydu ( = 12,2, P  0,01  3 doğuma karşı doğum).Verilerimiz, vücut büyüklüğüne göre değiştirilebilen pre-ve erken perimenopozal kadınlar arasında mamografik yoğunluğu içeren parite ve meme kanseri için bir mekanizmayı desteklemektedir.


CONTEXT D vitamini eksikliği birçok olumsuz sağlık sonucu ile ilişkilidir, ancak D vitamininin genetik epidemiyolojisi veya metabolitleri hakkında çok az şey bilinmektedir.OBJEKTİF Amacımız, üç D vitamini ilişkili gen ve 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] ve 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)2D] seviyeleri arasındaki ilişkiyi Hispaniklerde (HA'larda) ve Afrikalı Amerikalılarda (AA'larda) incelemekti.Tasarım ve Ayarlama Kesitsel İnsülin Direnci Ateroskleroz Aile Çalışması, Los Angeles, Kaliforniya (AA'lar; 42 aileden 513 birey); San Luis Vadisi (SLV), Colorado (HA'lar; 30 aileden 513 birey); ve San Antonio (SA), Teksas (HA'lar; 58 aileden 504 birey).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Plazma seviyeleri 25(OH)D ve 1,25(OH)2D olarak ölçüldü.SONUÇLAR 25(OH)D seviyeleri en yüksek SLV-HA'larda [18.3 +3.7 ng/ml (45.7 +3.7 19.2 nmol/litre)], daha düşük SA-HA'larda [14.6 +6.4 ng/ml (36.4 +6 nmol/litre)] ve en düşük AA'larda [11.0 +3.4 ng 5.4 ng/ml (27.5 +13.5 nmol/litreter)] idi.1,25(OH)2D seviyeleri AA'larda [43,5 + 3,9 pg/ml (113,1 + 36,1 pmol/litre)] ve SLV-HA'larda [43,2 + 33.3 pg/ml (112.3 + 34.6 pmol/litre)] benzerdi, ancak SA-HA'larda [48,6 + 37.0 pg/ml (126,4,4,4 pmol/litre)] daha yüksekti.Site içinde cinsiyet ve yaşa göre ayarlandıktan sonra, D vitamini bağlayıcı protein geni (DBP), rs4588 ve rs7041'deki iki tek nükleotid polimorfizmi (SNP), 25 (OH)D ile ilişkiliydi ve DBP'deki bir SNP, rs4588, her üç çalışma merkezinde de 1,25 (OH)2D ile ilişkiliydi.DBP'deki CONCLUSIONS SNP'ler, HA'daki 25 (OH)D ve 1,25 (OH) 2D ve İnsülin Direnci Ateroskleroz Aile Çalışması'ndaki AA katılımcıları ile ilişkilidir.


AMP-aktive protein kinaz (AMPK), hücrelerin metabolik strese adaptasyonunda önemli olan her yerde bulunan bir memeli protein kinazdır.Enzim, her biri daha büyük bir izoform ailesinin üyesi olan katalitik alfa alt birimi ve düzenleyici beta ve gama alt birimlerinden oluşan bir heterotrimerdir.Enzim allosterik olarak AMP ve alfa alt biriminin fosforilasyonu ile düzenlenir.Beta alt birimi, miristolasyon ve çok bölgeli fosforilasyon ile translasyon sonrası değiştirilir.Bu çalışmada, beta-1 alt biriminin translasyon sonrası modifikasyonunun enzim aktivitesi, heterotrimer montajı ve hücre altı lokalizasyonu üzerindeki etkisini, site yönlendirmeli mutajenez ve alt birimlerin memeli hücrelerindeki ekspresyonunu kullanarak inceledik.Miristoilasyon alanının (G2A mutantı) çıkarılması, enzimin 4 kat aktivasyonu ve beta alt biriminin partikül ekstranükleer dağılımından daha homojen bir hücre dağılımına yeniden lokalizasyonu ile sonuçlanır.Serin-108 fosforilasyon alanının alanine mutasyonu enzim inhibisyonu ile ilişkilidir, ancak hücre lokalizasyonunda bir değişiklik yoktur.Buna karşılık, fosforilasyon bölgesi mutasyonları, SS24, 25AA ve S182A, enzim aktivitesi üzerinde hiçbir etkiye sahip olmamakla birlikte, alt birimin nükleer yeniden dağılımı ile ilişkilidir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, AMPK'nin beta alt biriminin hem miristolasyonunun hem de fosforilasyonunun enzim aktivitesini ve alt birimi hücresel lokalizasyonu modüle ettiğini ve AMPK düzenlemesinin karmaşıklığını arttırdığını göstermektedir.


Memelilerde kalori kısıtlaması sürekli olarak uzun ömür ile sonuçlanır.DNA metilasyonu tarafından kodlanan epigenetik bilgi sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak çeşitli bölgelerde DNA metilasyonunun hem kazanımlarını hem de kayıplarını içeren yaşla ilişkili çarpıcı bir sürüklenme gösterir.Burada, epigenetik sürüklenmenin türler arasında korunduğunu ve sürüklenme hızının fareleri, rhesus maymunlarını ve insanları karşılaştırırken yaşam süresi ile ilişkili olduğunu bildiriyoruz.7-14 yaşlarından beri %30 kalori kısıtlamasına maruz kalan yirmi iki ila otuz yaş arası rhesus maymunları, kan metilasyon yaşı kronolojik yaşından 7 yaş daha genç görünecek şekilde ad libitum ile beslenen kontrollere kıyasla yaşa bağlı metilasyon sürüklenmesinin zayıflamasını gösterdi.Daha belirgin etkiler, 0.3 yaşından başlayarak% 40 kalori kısıtlamasına maruz kalan 2.7-3.2 yaşındaki farelerde görüldü.Kalori kısıtlamasının DNA metilasyonu üzerindeki etkileri farklı dokularda tespit edilebilir ve gen ekspresyonu ile ilişkilidir.Epigenetik sürüklenmenin memelilerde yaşam süresinin belirleyicisi olduğunu öne sürüyoruz.Kalori kısıtlamasının memelilerde yaşam süresini arttırdığı gösterilmiştir.Burada, yazarlar yaşa bağlı metilasyon sürüklenmesinin yaşam süresi ile ilişkili olduğuna ve farelerde ve rhesus maymunlarında kalori kısıtlamasının yaşa bağlı metilasyon sürüklenmesinin zayıflamasına neden olduğuna dair kanıtlar sunmaktadır.


Enfeksiyonun aracılık ettiği enflamasyon, kanserojene neden olan önemli bir faktördür.Opistorchis viverini (OV) enfeksiyonu, muhtemelen kronik inflamasyon yoluyla kolanjiyokarsinomun (CHCA) bir risk faktörüdür.8-nitroguanin ve 8-oxo-7,8-dihidro-2'-deoksiguanozin (8-oksodG) oluşumu ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (inos) ve heme oksijenaz-1 (HO-1) ekspresyonu OV ile enfekte hamsterlerin karaciğerinde değerlendirildi.Çapraz reaksiyon olmadan yeni spesifik anti-8-nitroguanin antikoru ürettik.Çift immünofloresans boyaması, 8-oksodG ve 8-nitroguanin'in esas olarak 7. günden itibaren aynı enflamatuar hücrelerde ve safra kanallarının epitelinde oluştuğunu ve sırasıyla 21 ve 30. günlerde en güçlü immünoreaktiviteyi gösterdiğini ortaya koydu.8-oksodG ve 8-nitroguanin'in 180. günde safra kanallarının epitelyumunda kalmasına rağmen, alanin aminotransferaz aktivitesinin normal seviyeye dönmesi dikkat çekicidir.8-nitroguaninin bir zaman rotası, iNOS ifadesi ile ilişkilendirilmiştir.Dahası, bu çalışma, HO-1 ekspresyonunun ve ardından gelen demir birikiminin, küçük safra kanallarının epitelinde oksidatif DNA hasarının iyileştirilmesinde rol oynayabileceğini göstermiştir.Sonuç olarak, OV ile enfekte hamsterlerde İNOS ekspresyonu yoluyla nitratif ve oksidatif DNA hasarı CHCA karsinojenezine katılabilir.


Son derece polimorfik bir lokustaki alel frekanslarına göre vakaları ve kontrolleri karşılaştıran bir ilişki analizinde, potansiyel bir sorun, geleneksel chi kareli testin büyük, seyrek bir acil durum tablosu için geçerli olmamasıdır.Bununla birlikte, bilinen asimptotik dağılımla istatistiklere güvenmek artık gereksizdir, çünkü Monte Carlo simülasyonları herhangi bir test istatistiğinin önemini tahmin etmek için yapılabilir.Dört 'chi-kare' test istatistikleri için Monte Carlo yöntemini uyguladık, bunlardan üçü alellerin kombinasyonunu içeriyordu ve performanslarını gerçek bir veri setinde değerlendirdik.Beklenilen küçük hücre sayımlarından kaçınmak için nadir alelleri birleştirmek ve her alelin geri kalanına karşı olduğunu göz önünde bulundurarak, alel sayısı çok büyük olduğunda gerçek bir ilişkiyi tespit etme gücünü azalttı.Ya alelleri hiç bir şekilde birleştirmemeliyiz ya da bir dernek için kanıtları koruyacak şekilde birleştirmeliyiz.


Tau agregasyonu ve amiloid  protein (A) birikimi Alzheimer hastalığının (AD) ana nedenleridir.Peroksizom proliferatörle aktive edilen reseptör  (PPAR) aktivasyonu A üretimini modüle eder.PPAR agonist pioglitazonunun (PIO) AD'de tau agregasyonunun önlenmesinde de etkili olup olmadığını test etmek için, birincil nöronal kültürlerin yanı sıra, vahşi tip tau proteininin (4R0N) aşırı eksprese edildiği (M1C hücreleri) (Hamano ve ark., 2012) hücresel bir model kullandık.PIO, hem fosforile hem de toplam tau seviyelerini azalttı ve akt aktivasyonu ile ilişkili büyük bir tau kinaz olan inaktive glikojen sentaz kinaz 3.Buna ek olarak, PIO parçalanmış kaspaz3 ve C-terminal kesikli tau türlerini kaspaz ile azalttı, bu da tau agregasyonu azaltması bekleniyor.Bir fraksiyon çalışması, PIO'nun Tris Insolinable, sarkosyl çözünen fraksiyonlarda yüksek moleküler-ağırlığı (120 kDa), oligomerik tau türlerini azalttığını göstermiştir.Tau azalması, bir PPAR antagonisti olan GW9662'yi ekleyerek tersine döndü.Birlikte, mevcut sonuçlarımız PPAR agonistlerinin AD için yararlı terapötik ajanlar olabileceği fikrini desteklemektedir.


Doğal öldürücü (NK) hücreler, sağlıklı hücreleri korurken enfekte olmuş ve tümör hücrelerini lizleyebilir.Hastalıklı hücrelerin NK hücreleri tarafından tanınması, çeşitli aktive edici ve inhibitör reseptörler tarafından yönetilir.NKG2D, DNAM-1, LFA-1, NKp30, NKp44, NKp46, NKp65 ve bazı T hücrelerinde bulunan NKp80 dahil olmak üzere reseptörleri aktive etmek için öz ligandların düzenlenmesinde yer alan çok sayıda yolu gözden geçiriyoruz.Kendini kodlayan ligand ifadesinin düzenlenmesinin nasıl düzenlendiğini anlamak, enfeksiyonlara ve kansere gelecekteki terapötik yaklaşımlar için yeni yollar sağlayabilir.


Gram-pozitif enfeksiyonlar sepsis vakalarının çoğunu oluşturmasına rağmen, etkilerinin altında yatan moleküler mekanizmalar kötü anlaşılamamıştır.Gram-pozitif bakterilerin hücre duvarı bileşenlerinin sepsis gelişimine nasıl katkıda bulunduğunu araştırdık.Kültürlü birincil makrofajlardan ve hücre hattından elde edilen deneysel gözlemler, gram-pozitif bakteriyel endotoksinlerin hipoksi indüklenebilir faktör 1 (HIF-1) mRNA ve protein ekspresyonunu indüklediğini göstermektedir.Canlı veya ısı ile inaktive edilmiş gram-pozitif bakterilerin makrofajlarla aşılanması, makrofajlarda HIF-1 transkripsiyonel aktiviteyi indükledi.Bu sonuçlarla konkordant, HIF-1 zayıflamış gram-pozitif bakteriyel endotoksin kaynaklı hücresel motilite ve makrofajlarda proinflamatuar gen ekspresyonunun miyeloid eksikliği.Tersine, gram-pozitif bakteriler ve endotoksinleri, miyeloid anti-enflamatuar transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri transkripsiyon faktörünün (KLF2) ekspresyonunu azalttı.KLF2'nin indirgenmiş ve KLF2'nin eksikliğinin devam etmesi, artmış gram-pozitif endotoksinlerin makrofajlarda HIF-1 mRNA ve protein ekspresyonunu indükledi.Daha da önemlisi, KLF2 zayıflatılmış gram-pozitif endotoksinler miyeloid hücrelerde hücresel motilite ve proinflamatuar gen ekspresyonunu indükledi.Bu sonuçlarla tutarlı olarak, miyeloid HIF-1 eksikliği olan fareler gram-pozitif endotoksin kaynaklı sepsis mortalitesi ve klinik semptomatolojiden korundu.Buna karşılık, miyeloid KLF2-deficient fareler gram-pozitif sepsis indüklenmiş mortalite ve klinik semptomlara duyarlıydı.Kolektif olarak, bu gözlemler HIF-1 ve KLF2'yi gram-pozitif endotoksin aracılı sepsisin kritik düzenleyicileri olarak tanımlar.


Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium), çeşitli konaklarda hastalığa neden olan fakültatif bir hücre içi patojendir.S. Typhimurium aktif olarak konak hücreleri istila eder ve tipik olarak Salmonella içeren vacuole (SCV) adı verilen zara bağlı bir bölmede bulunur.Bakteriler, iki bağımsız tip III salgı sistemi (TTSS) kullanarak SCV'nin kaderini değiştirir.TTSS'nin ökaryotik hücre zarlarına zarar verdiği bilinmektedir ve S. Typhimurium'un Salmonella patojenlik adası (SPI)-1 kodlu TTSS'yi kullanarak SCV'ye zarar verdiği önerilmiştir.Burada, bu hasarın in vitro enfeksiyon sırasında otofaji sistemi tarafından hedeflenen hücre içi bakteri popülasyonuna yol açtığını gösteriyoruz.Hücre içi S. Typhimurium'un yaklaşık %20'si otofaji markeri GFP-LC3 ile 1 saat postenfeksiyonda lokalize edilmiştir.S. Typhimurium'un otofajisi SPI-1 TTSS ve bakteriyel protein sentezine bağımlıydı.Otofaji sistemi tarafından hedeflenen bakteriler genellikle ubiquitinated proteinlerle ilişkiliydi ve bu da sitosole maruz kaldıklarını gösteriyordu.Şaşırtıcı bir şekilde, bu bakteriler SCV belirteçleri ile de lokalize edilmiştir.Otofaji eksikliği olan (atg5-/-) hücreler, S. Typhimurium tarafından hücre içi büyüme için normal hücrelerden daha fazla izin vericiydi ve sitosolde bakteriyel büyümenin artmasına izin verdi.Ev sahibi otofaji sisteminin SPI-1 TTSS tarafından hasar gören SCV'lerdeki bakterileri hedef aldığı bir model önermekteyiz.Bu, hücre içi S. Typhimurium'u, sitosol'ü bakteriyel kolonizasyondan korumak için enfeksiyondan erken sonra vakuoller içinde tutmaya yarar.Bulgularımız doğuştan gelen bağışıklıkta otofaji için bir rolü desteklemektedir ve Salmonella enfeksiyonunun otofaji sürecini incelemek için güçlü bir model olduğunu göstermektedir.


PI3K-Akt-mTORC1 ekseni, TCR ve CD28 aracılığıyla uyarılma üzerine CD4(+) T hücrelerinin aktivasyonuna, hayatta kalmasına ve çoğalmasına katkıda bulunur.Burada, p85  veya PI3K / mTORC1 inhibitörlerinin silinmesiyle bu eksenin bastırılmasının yanı sıra mTORC1'in temel bir bileşeni olan T hücresine özgü silme işleminin, S6K1 / 2 bağımlı bir şekilde in vitro ve in vivo olarak Th17 farklılaşmasını bozduğunu gösteriyoruz.PI3K-Akt-mTORC1-S6K1 ekseninin inhibisyonu, Th17 farklılaşmasının negatif bir düzenleyicisi olan Gfi1'in aşağı düzenlenmesini bozar.Dahası, S6K1'in nükleer bir muadili olan S6K2'nin PI3K-Akt-mTORC1 ekseni tarafından indüklendiğini, ROR'yi bağladığını ve ROR'yi çekirdeğe taşıdığını gösteriyoruz.Bu sonuçlar, Th17 farklılaşmasında PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 ekseninin önemli bir rolüne işaret etmektedir.


Şizofreni, Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) ve Neuregulin 1 (NRG1) gibi aday duyarlılık genlerinin işlevlerindeki değişiklikler nedeniyle beyin gelişiminde ince anormalliklerden kaynaklanabilir.Beyin gelişiminde DISC1'in işlevleri hakkında yeni bilgiler sağlamak için, zebrafish disk1 ifadesini haritalandırdık ve morfolino antisens yöntemlerini kullanarak erken embriyonik gelişimdeki rolünü karakterize etmek için yola çıktık.Bu çalışmalar, arka beyinde ve diğer beyin bölgelerinde olig2-pozitif hücrelerin spesifikasyonunu teşvik ederek oligodendrosit gelişiminde disk1 için kritik bir gereklilik ortaya koydu.NRG1, miyelinasyonda iyi belgelenmiş rollere sahip olduğundan, zebra balığı beyin gelişiminde nrg1 ve ErbB sinyalleme rollerini de analiz ettik ve disk1 morfant embriyolarında görülenlere çarpıcı bir şekilde benzer kusurlar gözlemledik.Oligodendrosit gelişimi üzerindeki etkilerine ek olarak, disk1 veya nrg1'in nakavt edilmesi, toplam olig2-pozitif serebellar nevroz kaybına neden oldu, ancak belirgin bir spinal motor nöron kaybına neden olmadı.Bu bulgular, oligodendrositlerin ve nöronların oligodendrositler ve olig2-ifade edici öncü hücrelerden gelişimini kontrol eden ortak veya ilgili yollardaki disk1 ve nrg1 fonksiyonunu göstermektedir.DISC1 ve NRG1 gibi, OLIG2 ve ERBB4 şizofreni için umut verici aday duyarlılık genleridir.Bu nedenle, zebra balığı embriyosundaki bulgularımız, şimdiye kadar takdir edilmemiş nörogelişimsel bağlantıların kilit insan şizofreni duyarlılık genleri arasında var olabileceğini göstermektedir.Bu bağlantılar, şizofreninin patobiyolojisi ile ilgili olup olmadıklarını belirlemek için Disc1 ve Nrg1 fare modellerinde ve genetik olarak tanımlanmış hasta gruplarında araştırılabilir.Danio rerio disk1 için GenBank katılım numarası: EU273350.


Tau'nun anormal hiperfosforilasyonu, Alzheimer hastalığında (AD) nörofibriler dejenerasyonda çok önemli görünmektedir.Önceki çalışmalar, insan beynindeki büyük tau fosfataz olan protein fosfataz 2A'nın (PP2A) düşük regülasyonunun AD'de tau hiperfosforilasyona katkıda bulunduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, PP2A down-regülasyonunun bölgeye özgü tau hiperfosforilasyon üzerindeki etkileri iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, PP2A'nın farklı verimliliklere sahip birkaç fosforilasyon yerinde defosforilat tau olduğunu gösterdik.İncelenen siteler arasında, Thr205, Thr212, Ser214 ve Ser262 en elverişli sitelerdi ve Ser199 ve Ser404, PP2A in vitro için en az elverişli sitelerdi.PP2A'nın metabolik olarak aktif fare beyin dilimlerinde okadaik asit ile inhibisyonu, Ser9'daki fosforilasyonunda bir artış yoluyla glikojen sentaz kinaz-3beta'nın (GSK-3beta) inhibisyonuna neden oldu.Birçok yerde GSK-3beta fosforile tau, Ser199, Thr205 ve Ser396 hücrelerde en uygun sitelerdir.PP2A inhibisyonu ile indüklenen tau fosforilasyondaki genel değişiklikler, PP2A inhibisyonu nedeniyle hem indirgenmiş tau defosforilasyonun hem de inhibisyonu nedeniyle GSK-3beta tarafından indirgenmiş fosforilasyonun kombine etkilerinin bir sonucudur.Tau fosforilasyonun biyolojik aktivitesi ve nörofibriller dejenerasyon üzerindeki etkileri bölgeye özgü olduğundan, bu çalışma AD'de PP2A'nın nörofibriller dejenerasyondaki aşağı regülasyonun rolü hakkında yeni bir fikir vermektedir.


İnsan yapay kromozomları (HAC'ler), insan hücrelerinde normal kromozomlar olarak işlev görebilen ve ayrıştırabilen özerk moleküllerdir.De novo HAC'lar, insan kültürü hücrelerindeki genetik eksiklikleri tamamlamak için gen ekspresyon vektörleri olarak başarıyla kullanılmıştır.HAC'lar şimdi farklı dokulardan çeşitli hücre tiplerinde büyük genlerin düzenlenmesini ve ekspresyonunu inceleme ve insan kalıtsal hastalıklarının neden olduğu gen eksikliklerini düzeltme olanağı sunuyor.Farelerde, özellikle insan genetik hastalıklarının fare modellerinde tamamlayıcı gen ekspresyonu çalışmaları, büyük insan transgenlerinin yapay kromozomlardan uygun şekilde ifade edilip edilemeyeceğinin belirlenmesinde de önemlidir.Bu amaçla, yeni gen ekspresyon vektörleri olarak murin hücrelerinde yapay kromozomlar kuruyoruz.Başlangıçta HAC vektörlerini murin hücrelerine aktardık, ancak makul bir frekansta de novo HAC üretemedik.Daha sonra daha önce insan HT1080 hücrelerinde kurulan HAC'ları, mikro hücre füzyonu ile üç farklı murin hücre tipine, ardından da pozitif seçilime aktardık.Murin hücrelerindeki HAC'ların aktif sentromerlerin bir belirteci olan sentromer proteini C'yi (CENP-C) bağladığını ve seçilim altında tespit edildiğini, ancak seçilim kaldırıldığında hızla kaybolduğunu gözlemledik.Bu sonuçlar, HAC'ların en azından murin hücrelerinde kısmen işlevsel bir sentromer kompleksini koruduğunu, ancak istikrar ve ayrışma için başka faktörlerin gerekli olduğunu göstermektedir.Fare sentromerik dizileri içeren yapay kromozomlar, murin hücrelerinde daha iyi stabilite ve bakım için gerekli olabilir.


Phagocytoz, apoptotik cisimlerin temizlenmesine ve ayrıca mikrobiyal patojenlerin ortadan kaldırılmasına aracılık eder.Parçacık yutulması üzerine oluşan yeni doğan fagositik vakuol mikrobisidal ve bozunma aktivitesinden yoksundur.Bu yetenekler fagozom olgunlaşmaya geçerken elde edilir; membranının ve içeriğinin fagolizomların oluşumuyla sonuçlanan ilerici bir şekilde yeniden şekillendirilmesi.Olgunlaşma, fagozomal vakuolenin özel endositik ve sekreter bölmelerle düzenli olarak sıralı bir şekilde kaynaşmasını gerektirir.Eş zamanlı olarak, fagozomal membran hem içe hem de dışa vezikülasyona ve ardından fizyona uğrar, böylece bileşenleri geri dönüştürür ve genel boyutunu korur.Burada, fagozom olgunlaşmasının bu karmaşık metamorfozunu yöneten moleküler makine hakkında bilinenleri özetliyoruz.


MHC sınıf II temasının yokluğunda hayatta kalan CD4 bellek T hücreleri karakteristik hafıza işlevlerini kaybederler.MHC sınıf II moleküllerinin yokluğunda bellek T hücrelerinin bozulmuş fonksiyonunun altında yatan mekanizmaları araştırmak için, MHC sınıf II-yetenekli veya -yoksul konakçılardan izole edilmiş dinlenme belleği T hücrelerinin gen ekspresyon profillerini analiz ettik.Analiz, MHC sınıfı II-yetenekli konakçılara kıyasla dinlenme belleği T hücrelerinde az ifade edilen T hücresi aktivasyonu, metabolizma ve hayatta kalma ile ilgili beş transkript üzerine odaklandı.MHC sınıfı II-deficient konaklarından izole edilen CD4 bellek hücreleri, metabolik aktivitenin yanı sıra farklılaşma derecelerinde değişiklikler gösterirler ve bu değişiklikler Ag ekspresyonlu dendritik hücrelerin varlığına rağmen efektör fazında zaten belirgindir.Verilerimiz, noncognate MHC sınıf II molekülleri ile etkileşimlerin olmamasının, aktif T hücrelerinin metabolik aktivitesini sürdürmek ve gelecekteki bellek bölmesinin fonksiyonel kapasitesini şekillendirmek için optimal hayatta kalma ve zindelik sağlayan sinyallerin aşamalı birikimini tehlikeye attığını göstermektedir.AKT aracılığıyla sinyaller hayatta kalma ve metabolik yolları koordine eder ve MHC sınıf II molekülleri ile etkileşimi uzun ömürlü fonksiyonel bellek CD4 T hücre popülasyonunun başarılı nesline bağlayan önemli olaylardan biri olabilir.


İnsan böbrekleri her gün yaklaşık 2,5 milyon glomerül yoluyla 180 l kan süzer.Glomerüler filtrasyon aparatının üç katmanı, glomerüler bodrum zarı (GBM) olarak bilinen fenestrasyonlu endotelyum, özel hücre dışı matris ve modifiye edilmiş yapışmaları ile podocyte ayak süreçlerinden oluşur. yarık diyafram (SD) olarak bilinen kavşaklar.Bu çalışmada, normal glomerüler fonksiyon için podocyte beta1 integrin sinyallemesinin katkısını araştırdık.Podosit spesifik integrin beta1 (podocin-Cre beta1-fl/fl fareleri) ile fareler normal doğar, ancak doğum sonrası böbrek gelişimini tamamlayamazlar.İlk gün saptanabilir proteinüri sergilerler ve bir hafta içinde ölürler.Podosin-Cre beta1-fl/fl farelerinin böbrekleri normal glomerüler endotelyum sergiler, ancak podosit ayak işlemi efacementi de dahil olmak üzere multilaminasyonlar ve bölme ile ciddi GBM kusurları gösterir.İntegrin bağlı kinaz (ILK), epitel hücrelerinde integrin beta1 aktivitesinin aşağı yönlü bir aracısıdır.İntegrin beta1 aracılı sinyallemenin uygun glomerüler filtrasyonu kolaylaştırıp kolaylaştırmadığını daha fazla araştırmak için, podositlerde (podocin-Cre ILK-fl/fl fareler) ILK eksikliği olan fareler ürettik.Bu fareler normal olarak gelişir, ancak doğumda doğum sonrası proteinüri sergilerler ve böbrek yetmezliği nedeniyle 15 hafta içinde ölürler.Kolektif olarak, çalışmalarımız podocyte beta1 integrin ve ILK sinyallemesinin doğum sonrası gelişim ve glomerüler filtrasyon aparatının işlevi için kritik olduğunu göstermektedir.


Yaşlanma sırasında, normalde sağlık ve stres direncini koruyan mekanizmalar çarpıcı bir şekilde azalır, bu da azalma, kırılganlık ve sonuçta ölümle sonuçlanır.Bu düşüşün tam olarak ne zaman ve nasıl meydana geldiği bilinmemektedir.Transkripsiyonel ağlarda ve kromatin durumundaki değişiklikler yaşa bağlı düşüşün merkezinde yer alır.Bu epigenomik değişiklikler sadece yaşlanma sırasında gözlenmez, aynı zamanda hücresel işlevi ve stres direncini derinden etkiler, böylece yaşlanmanın ilerlemesine katkıda bulunur.Transkripsiyonel ve kromatin ağlarının disregülasyonunun yaşlanmanın önemli bir bileşeni olduğunu öne sürüyoruz.Yaşa bağlı epigenomik değişiklikleri anlamak, yaşlanmanın nasıl başladığına ve ilerlediğine dair önemli bilgiler verecektir ve yaşlanmayı ve yaşa bağlı hastalıkları geciktiren veya hatta tersine çeviren yeni terapötiklerin gelişmesine yol açmalıdır.


Wnt sinyallemesi, kardiyovasküler gelişim ve hastalık süreçlerinde çeşitli eylemlere sahiptir.Gizli frizle ilişkili protein 5'in (Sfrp5), beyaz adipoz dokusunda nispeten yüksek seviyelerde ifade edilen kanonik olmayan Wnt sinyallemesinin hücre dışı bir inhibitörü olarak işlev gördüğü gösterilmiştir.Bu çalışmanın amacı, iskemik stres altındaki kalpte Sfrp5'in rolünü araştırmaktı.Sfrp5 KO ve WT fareleri iskemi/reperfüzyona (I/R) maruz kaldı.Sfrp5-KO fareleri, başlangıçta WT kontrolü ile karşılaştırıldığında tespit edilebilir bir fenotip göstermemesine rağmen, daha büyük enfarkt boyutları, artmış kardiyak miyosit apoptozu ve I / R'yi takiben azalmış kardiyak fonksiyon sergilediler.Sfrp5-KO farelerinin iskemik lezyonları Wnt5a-pozitif makrofajların daha fazla sızmasına ve WT fareleri ile karşılaştırıldığında daha fazla inflamatuar sitokin ve kemokin gen ekspresyonuna sahipti.Kemik iliği kaynaklı makrofajlarda, Wnt5a JNK aktivasyonunu ve enflamatuar gen ekspresyonunu arttırırken, Sfrp5 ile tedavi bu etkileri engelledi.Bu sonuçlar, Sfrp5'in kalpteki I / R'den sonra, muhtemelen kanonik olmayan Wnt5a / JNK sinyalizasyonunu içeren bir mekanizma aracılığıyla enflamatuar yanıtları antagonize etmek için işlev gördüğünü göstermektedir.