Yetişkin hematopoietik kök hücrelerin (HSC'lerin) kendi kendini yenileme dayanıklılığı içindeki heterojenlik, HSC fonksiyonunun altında yatan moleküler çerçeve anlayışımıza meydan okur.Gen ekspresyonu çalışmaları, çoklu HSC alt tiplerinin varlığı ve toplu HSC popülasyonlarında HSC olmayanların kirlenmesi ile engellenmiştir.Murine HSC'lerin gen ekspresyon programı hakkında daha derin bir fikir edinmek için, tek hücreli fonksiyonel tahlilleri akış sitometrik indeks sıralaması ve tek hücreli gen ekspresyon tahlilleri ile birleştirdik.Bu veri kümelerinin biyoinformatik entegrasyonu sayesinde, HSC'leri HSC'lerden ayıran tarafsız bir sıralama stratejisi tasarladık ve zenginleştirilmiş popülasyonu kullanan tek hücreli transplantasyon deneyleri, uzun süreli dayanıklı kendi kendine yenileme ile ilişkili anahtar molekülleri tanımlamak için RNA-seq verileriyle birleştirildi ve fonksiyonel kök hücre aktivitesine bağlı tek hücreli moleküler veri seti üretti.Son olarak, anahtar molekülleri başka bir kök hücre sistemindeki tanımlanmış hücresel işlevlerle ilişkilendirmek için bu yaklaşımın daha geniş uygulanabilirliğini gösterdik.


Transkripsiyon faktörü AIRE'nin (otoimmün regülatör) kusurlu bir formunu ifade eden insanlar multiorgan otoimmün hastalık geliştirirler.Bu transkripsiyon faktörünün otoimmüniteyi düzenlediği hipotezini test etmek için, periferik doku-kısıtlı antijenlerin medüller epitel hücrelerinde ektopik ekspresyonunu teşvik etmek için aile eksikliği olan fareler kullandık.Bu hipotez doğru çıktı.Mutant hayvanlar, timustaki stromal hücrelerde havanın yokluğuna bağlı olan otoimmün hastalıkların tanımlanmış bir profilini sergilediler.Aire-deficient thymic medullary epitel hücreleri periferik antijenleri kodlayan genlerin ektopik transkripsiyonunda spesifik bir azalma gösterdi.Bu bulgular, otoimmünitenin kontrol edilmesinde timik olarak dayatılan "merkezi" toleransın önemini vurgulamaktadır.


Epitel hücrelerinin, kalsiyum ve aktin polimerizasyonunu beklenmedik şekillerde kullanan kadherin aracılı hücrelerarası bir yapışma sürecine girdiklerini bulduk.Kalsiyum, komşu hücrelere nüfuz eden ve gömülü olan filopodiayı uyarır.E-kaderin kompleksleri, filopodia uçlarında kümelenir ve gömülü puncta'nın iki sıralı fermuarını oluşturur.Karşı çıkan hücre yüzeyleri desmozomlar tarafından sıkıştırılırken, vinculin, zyxin, VASP ve Mena alfa-katenin gerektiren bir mekanizma ile yapışma fermuarlarına alınır.Actin, puncta'yı tek bir satırda birleştirmek ve hücre sınırlarını mühürlemek için yeniden düzenler ve polimerize eder.Keratinositlerde ya alfa-katenin için boş ya da VASP/Mena fonksiyonunda bloke, filopodia embed, ancak aktin reorganizasyonu/polimerizasyonu önlenir ve membranlar mühürlenemez.Birlikte ele alındığında, kalsiyumla aktive edilen filopodia penetrasyonu ve VASP/Mena-bağımlı aktin reorganizasyonu/polimerizasyonu içeren hücrelerarası yapışma için dinamik bir mekanizma ortaya çıkar.


Ribozomal DNA, insan genomunda kopya sayısı bakımından en değişken bölgelerden biridir.Hücresel fonksiyon için rDNA'nın önemine rağmen, haritalama ve analizle ilgili zorluklar nedeniyle memeli genomundaki kopya numarasını, kararlılığını ve dizilimini yöneten şey hakkında neredeyse hiçbir şey bilmiyoruz.İnsan ve fare genomlarında normal ve kanser durumlarında rDNA kopya numarasını ölçmek için hesaplamalı ve damlacıklı dijital PCR yaklaşımları uyguladık.Kopya numarasının ve diziliminin kanser genomlarında değişebileceğini görüyoruz.Sezgisel olarak, insan kanseri genomları, küresel kopya numarası eş-değişikliği ile birlikte bir kopya kaybı göstermektedir.Dizi ayrıca kanser genomunda daha değişken olabilir.Alt kopyaları olan kanser genomları, mTOR hiperaktivitesinin mutasyonel kanıtlarına sahiptir.PTEN fosfataz, genom stabilitesi ve mTOR kinaz yolunun negatif bir düzenleyicisi için kritik olan bir tümör baskılayıcıdır.Şaşırtıcı bir şekilde, ancak insan kanseri genomlarıyla tutarlı olarak, lösemi için bir Pten / fare modelinden hematopoetik kanser kök hücreleri, artan proliferasyona, rRNA üretimine ve protein sentezine rağmen, normal dokudan daha düşük rDNA kopya sayısına sahiptir.Kopya kaybı erken gerçekleşir ve DNA hasarına aşırı duyarlılık ile ilişkilidir.Bu nedenle, kopya kaybı, mTOR aktivasyonu ile ilişkili kanserlerde tekrarlayan bir özelliktir.Ribozomal DNA kopya numarası, bir kanserin DNA'ya zarar veren tedavilere duyarlı olup olmayacağının basit ve kullanışlı bir göstergesi olabilir.


Çalışmanın amacı, kabul sırasında yüksek kırmızı hücre dağılım genişliğinin (RDW) acil servise (ED) kabul edilen yaşlı hastalarda mortalite riskini arttırdığı hipotezini test etmekti.YÖNTEMLER Mayıs 2013-Ekim 2013 tarihleri arasında ED'ye başvuran hastaların retrospektif analizini yaptık.ED'yi herhangi bir tıbbi problemle ziyaret eden 65 yaşından büyük hastaları dahil ettik.Temel RDW değerleri ED'ye kabul sırasında ölçüldü.Birincil sonuç, hastane içi mortalitenin tüm nedenleriydi.Çok değişkenli lojistik analizleri yapıldı.SONUÇLAR Toplam 1.990 hasta bu çalışmaya dahil edildi.Ortalama yaş 75 yıl (SD 7) ve 936 (% 47) idi.Hastane içi ölüm oranı %3,76 idi (74 hasta).RDW, hayatta kalmayanlarda hayatta kalanlardan daha yüksek değere sahiptir (15.9  2.5'e karşı 13.8  1.7, p  0.001).Çok değişkenli lojistik analizler, RDW'nin diğer karıştırıcı faktörlere uyum sağladıktan sonra hastane içi mortalite ile ilişkili olduğunu gösterdi.Kabul sırasındaki RDW değeri, 65 yaşından büyük hastalar arasında tüm nedenlere bağlı hastane içi mortalitenin bağımsız bir öngörücüsüdür.Birden fazla karıştırıcı için ayarlandıktan sonra, RDW'deki her 1% artış için hastane içi ölüm oranı% 21,8 arttı.SONUÇ Bu sonuçlar, kabul sırasında RDW'nin 65 yaşından büyük hastalar arasında hastane içi mortalite ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, kabulde RDW, hastalık şiddetinin taşıyıcı bir işaretini temsil edebilir.Bu bulguları, dışarıdan doğrulanana kadar klinik karar verme sürecine yardımcı olmak için kullanmaya karşı uyarıda bulunuyoruz.


Uzun protein kodlamayan RNA'ların (incRNA'lar) fare ve insan transkriptomlarındaki en büyük transkript sınıfı olduğu öne sürülmektedir.İki önemli soru, tüm lncRNA'ların işlevsel olup olmadığı ve bir işlevi nasıl uygulayabilecekleridir.Birkaç lncRNA'nın ürünleri aracılığıyla işlev gördüğü gösterilmiştir, ancak bu mümkün olan tek eylem modu değildir.Bu incelemede, ncRNA ürününden bağımsız olarak ncRNA transkripsiyonunun, cis'teki protein kodlayıcı gen aktivitesinin düzenlenmesinde bir role odaklanıyoruz.lncRNA transkripsiyonunun gen susturma veya aktivasyonuna yol açtığı örnekleri tartışıyoruz ve lncRNA ürününün veya transkripsiyonunun düzenleyici etkiye neden olup olmadığını belirlemek için stratejileri açıklıyoruz.


Miyosite mitozun fetal, yenidoğan, yetişkin ve hipertrofik kalpte meydana geldiğinin ve miyokardda ilkel, farklılaşmamış hücrelerden oluşan bir havuzun bulunduğunun tanınması, kalbin biyolojisine farklı bir bakış açısı ortaya koymuştur.Yeni paradigma, miyosit oluşumunun doğum sonrası yaşam sırasında, yetişkinlikte veya senesansta korunduğunu, organizmanın yaşamı boyunca kalbin dikkate değer bir büyüme rezervine işaret ettiğini göstermektedir.Bu makale, memeli kalbinin parankimal hücrelerini sürekli olarak değiştirme doğal yeteneğine sahip olduğu ve bu beklenmedik özelliğin miyokard homeostazını, kalp yaşlanmasını ve doku onarımını anlamada önemli etkileri olduğu fikrinin lehine, son 20 yılda elde edilen büyük bir yeni bilgi gövdesini gözden geçirir.Kalbin parankimal hücreleri yeniden üretemeyen postmitotik bir organ olduğu paradigması 1970'lerde kuruldu ve bu dogma son otuz yıldır kardiyolojide temel ve klinik araştırmaları derinden şartlandırdı.Bu paradigmaya dayanarak, kardiyomiyositler hücresel hipertrofi1,2 geçirirler, ancak ya nonterminal olarak farklılaşmış miyositlerin bir alt popülasyonunun hücre döngüsüne girmesiyle ya da miyosite soyuna bağlı hale gelen bir ilkel hücre havuzunun aktivasyonuyla değiştirilemezler.Kardiyomiyositlerin strese tek tepkisi hipertrofi ve/veya ölümdür.Bu nedenle, miyosit hipertrofisinin moleküler mekanizmalarını ve genetik kontrollerini tanımlamak için muazzam bir çaba sarf edildi.Çeşitli sinyal yolları hakkında sofistike bir bilgiye ulaşıldı ve hipertrofik miyosit büyümesinin biyolojisi konusundaki anlayışımız belirgin bir şekilde ilerledi.3 Deneysel sonuçların soru, yaklaşım ve yorumlanması açısından bilimsel bir devrime yol açan bir dizi yeni teknoloji tanıtıldı.Bununla birlikte, hipertrofinin temel mekanizmalarını anlamamızdaki bu muazzam ilerlemeye rağmen, çok az ...


OBJEKTİF Algılanan yaşın hayatta kalma ve önemli yaşla ilişkili fenotiplerle ilişkili olup olmadığını belirlemek.DESIGN Follow-up çalışması, 2008 Ocak ayına kadar ikizlerin hayatta kalmasıyla birlikte, 675 (% 37) öldü.Danimarka'da Setting Population tabanlı ikiz kohort.KATILIMCILAR 20 hemşire, 10 genç erkek ve 11 yaşlı kadın (varsör); 1826 ikizler yaş > veya = 70.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Değerlendiriciler: Fotoğraflardan ikizlerin algılanan yaşı.İkizler: fiziksel ve bilişsel testler ve yaşlanmanın moleküler biyobelirteci (leucocyte telomer uzunluğu).SONUÇLAR Her üç grup değerlendirici için, algılanan yaş, kronolojik yaş, cinsiyet ve yetiştirme ortamı için ayarlamadan sonra bile hayatta kalma ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Algılanan yaş, fiziksel ve bilişsel işlevsellik için daha fazla ayarlamadan sonra hayatta kalma ile hala önemli ölçüde ilişkiliydi.Çiftin yaşlı görünümlü ikizinin ölme olasılığı, ilk önce ikiz çift içindeki algılanan yaştaki uyumsuzluğun artmasıyla arttı - yani, çift içindeki algılanan yaştaki fark ne kadar büyük olursa, yaşlı görünümlü ikizin ilk önce ölme olasılığı da o kadar yüksek olur.İkiz analizler, ortak genetik faktörlerin hem algılanan yaşı hem de hayatta kalmayı etkilediğini öne sürdü.Kronolojik yaş ve cinsiyet için kontrol edilen algılanan yaş, fiziksel ve bilişsel işleyişin yanı sıra leucocyte telomer uzunluğu ile de önemli ölçüde ilişkiliydi.Klinisyenler tarafından bir hastanın sağlığının genel bir göstergesi olarak yaygın olarak kullanılan SONUÇ Algılanan yaş, yaşlılar arasında hayatta kalmayı öngören sağlam bir yaşlanma biyobelirteçtir.> or=70 ve önemli fonksiyonel ve moleküler yaşlanma fenotipleri ile ilişkilidir.


-sinüklein disregülasyonu Parkinson hastalığı patolojisinin kritik bir yönüdür.Son çalışmalar, -sinüklein agregalarının kültürdeki hücreler için sitotoksik olduğunu ve bu toksisitenin hücreler arasında yayılabileceğini gözlemlemiştir.Bununla birlikte, bu sitotoksisiteyi ve yayılımı düzenleyen moleküler mekanizmalar kötü karakterize edilir.Hücre içi vezikülleri parçalayarak sitoplazmik girişini sağlayan virüsler ve bakterilerle ilgili son çalışmalar, bu organizmalar tarafından vezikül yırtılmasını ölçmek için bir araç olarak galektin proteinlerinin yeniden dağılımını kullanmıştır.Bu yaklaşımı kullanarak, -sinüklein agregalarının, nöronal hücre hatlarındaki endositozlarını takiben lizozomların yırtılmasına neden olabileceğini gösteriyoruz.Bu yırtık, -sinüklein agregalarının doğrudan hücrelere eklenmesinin yanı sıra -sinüklein hücreye transferi ile indüklenebilir.Ayrıca, -sinüklein tarafından lizozomal yırtılmanın, hedef hücrelerde reaktif oksijen türlerinde (ROS) katepsin B bağımlı bir artışa neden olduğunu gözlemliyoruz.Son olarak, -sinüklein agregalarının THP-1 hücrelerinde enflamasyon aktivasyonuna neden olabileceğini gözlemliyoruz.Lizozomal rüptürün, her ikisi de Parkinson hastalığının iyi yerleşmiş yönleri olan mitokondriyal disfonksiyon ve inflamasyona neden olduğu bilinmektedir, böylece Parkinson hastalığının bu yönlerini hücrelerde -sinüklein patolojisinin yayılmasına bağlar.


İnsan kemiğindeki kırıkların mekanistik bir anlayışı, yaş ve hastalıkla ilişkili kırık riskini tahmin etmek için kritik öneme sahiptir.Kapsamlı çalışmalara rağmen, mikro yapının kemiğin başarısızlığını nasıl etkilediğini tanımlamak için mekanik bir çerçeve eksiktir.Metalik ve seramik malzemeler için yerel arıza kriterlerini içeren mikromekanik modeller geliştirilmiş olsa da, biyolojik malzemeler için bu tür modeller çok azdır.Aslında, kemikteki kırılmanın yerel olarak suş kontrollü olduğu inancını desteklemek için kanıt yoktur, örneğin metalik malzemelerdeki sünek kırık için gösterilmiştir.Bu çalışmada, kemikteki kritik başarısızlık olaylarının doğasına ışık tutmak için tasarlanmış çift çentik bükme geometrisini içeren yeni bir deney serisi aracılığıyla bu tür kanıtlar sunuyoruz.Yayılan çatlağın kemik mikroyapısıyla nasıl etkileşime girdiğini, bazı mekanistik kırılma anlayışını sağlamak ve özelliklerin oryantasyona göre nasıl değiştiğini tanımlamak için inceliyoruz.İnsan kortikal kemiğindeki kırılmanın suş kontrollü başarısızlıkla tutarlı olduğu ve mikroyapının etkisinin birkaç sertleştirme mekanizması açısından açıklanabildiği bulunmuştur.Kırılmamış ligament köprüleme gibi bu mekanizmaların göreceli önemini tahmin ediyoruz.


Akciğer kanseri hastalarının fonksiyonel değerlendirmesi üzerine multidisipliner uzmanların işbirliği, Avrupa Solunum Derneği (ERS) ve Avrupa Torasik Cerrahi Derneği (ESTS) tarafından öneriler hazırlamak ve klinisyenlere ameliyat ve kemoterapi-radyoterapi için fitness konusunda açık, güncel kılavuzlar sağlamak amacıyla kolaylaştırılmıştır.Konu, daha sonra en az iki uzmana atanan farklı konulara ayrıldı.Yazarlar, literatürü kendi stratejilerine göre araştırdılar ve merkezi bir literatür incelemesi yapılmadı.Uzmanlar tarafından her konuda yazılan taslak raporlar, tüm uzman paneli tarafından incelendi, tartışıldı ve oylandı.Her bir öneriyi destekleyen kanıtlar özetlendi ve İskoç Üniversitelerarası Kılavuzlar Ağı Sınıflandırma İnceleme Grubu tarafından açıklandığı şekilde derecelendirildi.Klinik uygulama kılavuzları, akciğer rezeksiyon adaylarının risk tabakalaşması için fonksiyonel bir algoritmada oluşturulmuş ve sonuçlandırılmış, kardiyolojik değerlendirme, 1 s'de zorunlu ekspirasyon hacmi, sistematik karbon monoksit akciğer difüzyon kapasitesi ve egzersiz testi vurgulanmıştır.Bilimsel kanıtların daha sağlam olduğu akciğer rezeksiyonunun aksine, veri eksikliği nedeniyle kemoterapiden önce herhangi bir spesifik test, kesme değeri veya algoritma öneremedik.Akciğer kanseri hastalarının multidisipliner ekipler tarafından uzmanlaşmış ortamlarda yönetilmesini tavsiye ederiz.


Aile verilerinin kan basıncı (BP) üzerindeki epidemiyolojik analizi genellikle antihipertansif ilaçların etkileri ile tehlikeye girer.BP düşürücü ilaçların etkilerini araştıran çok sayıda klinik çalışmanın gözden geçirilmesi burada özetlenmiştir.YÖNTEMLER PubMed'den, monodrug terapileri ile 137 klinik deneme ve toplam 11.739 katılımcı ile kombine ilaç terapilerinin 28 klinik denemesi dahil olmak üzere yayınlanmış klinik çalışmalar incelendi.Antihipertansif ilaçların altı ana sınıfı / grubu, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, alfa1-blokerler, kardiyoselektif beta blokerler (beta1-blokerler), kalsiyum kanal blokerleri, tiyazit ve tiyazit benzeri diüretikler ve döngü diüretikleri dahil olmak üzere etnik kökene göre kategorize edilmiştir.SONUÇLAR Oturma veya supin BP kullanarak, etnik gruplar için kombine, ACE inhibitörleri ile monodrug tedavisi, sistolik ve diyastolik BP'yi 12.5 / 9.5 mm Hg; alfa1 blokerler 15.5/11.7 mm Hg; beta1 blokerler 14.8 / 12.2 mm Hg; kalsiyum kanal blokerleri 15.3 / 10.5 mm Hg; tiazide diüretik tarafından 15.3 /Bununla birlikte, ACE inhibitörleri, alfa1 blokerleri ve beta1 blokerleri Afrikalı Amerikalılarda Afrikalı olmayan Amerikalılara göre daha az etkiliydi, oysa kalsiyum kanal blokerleri, tiyazit diüretikleri ve döngü diüretikleri Afrikalı Amerikalılarda Afrikalı olmayan Amerikalılara göre daha etkiliydi.Etnik gruplarla kombine edilmiş iki ilaç kombinasyonu tedavisi için, ikinci ilacın BP düşürücü etkisi, monodrug tedavisi olarak etkisi ile karşılaştırıldığında, sırasıyla sistolik ve diyastolik BP için %84 ve %65 idi.Burada bildirilen BP düşürücü etkiler, bilgi içeriğini ve dolayısıyla antihipertansif ilaçların kullanımının BP ölçümlerinde kafa karıştırıcı bir faktör olduğu çalışmalarda epidemiyolojik analizin gücünü artırabilen ön tedavi BP seviyelerini empoze etmek için kullanılabilir.


E-kaderin, tümör büyümesinin bastırılması ve kültürde hücre proliferasyonunun inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir.Normal fare böbreği-52E (NRK-52E) veya MCF-10A epitel hücrelerinin tohumlama yoğunluğunun giderek azaldığını gözlemledik, aslında, büyüme tutuklanmasından hücreleri serbest bıraktı.Beklenmedik bir şekilde, tohumlama yoğunluğunda daha fazla bir azalma, böylece hücrelerin komşu hücrelerden izole edilmesi çoğalmayı azalttı.Mikromühendisli substratlar kullanan deneyler, E-kaderin katılımının ara tohumlama yoğunluklarında proliferasyondaki zirveyi uyardığını ve yüksek yoğunluklardaki proliferasyon tutuklanmasının E-kaderin'i içermediğini, bunun yerine altta yatan substrata karşı yayılan hücredeki kalabalığa bağımlı bir azalmadan kaynaklandığını gösterdi.Özellikle ara tohumlama yoğunluklarında E-kaderin etkileşimi ile indüklenen Rac1 aktivitesi, kadherin uyarılmış proliferasyon için gerekliydi ve E-kaderin tarafından Rac1 aktivasyonunun kontrolü, p120-katenin tarafından aracılık edildi.Birlikte, bu bulgular proliferatif düzenlemede E-kaderin için uyarıcı bir rol gösterir ve hücre-hücre temasının farklı ortamlarda epitel hücre proliferasyonunu tetikleyebileceği veya engelleyebileceği basit bir mekanizma tanımlar.


Nükleer aktinle ilişkili proteinler (Arps), birkaç kromatin yeniden şekillendiricisinin alt birimleridir, ancak bu kompleksler içindeki moleküler işlevleri belirsizdir.INO80 karmaşık alt birimi Arp8'in kristal yapısını ATP'ye bağlı haliyle bildiriyoruz.İnsan Arp8, korunmuş aktin kıvrımında polimerleşme konusundaki yetersizliğini açıklayan birkaç eklemeye sahiptir.En önemlisi, bir ekleme aktif site yarığını sarar ve etki alanı mimarisini katılaştırırken, aktin ile paylaşılan aktif site özellikleri allosterik olarak kontrol edilen bir ATPaz aktivitesi olduğunu göstermektedir.Nükleozomlar ve histon kompleksleri ile yapılan kantitatif bağlanma çalışmaları, Arp8 ve INO80'in Arp8-Arp4-actin-HSA alt kompleksinin, H2A-H2B dimerleri üzerinde nükleozomları ve H3-H4 tetramerleri güçlü bir şekilde tercih ettiğini ortaya koymaktadır.Buna karşılık, Arp4, nükleozomlara göre serbest (H3-H4) (2) tercih eder ve yeniden şekillendirici reaksiyondaki (dis) montaj aralarına bağlanma yoluyla yeniden şekillendiricilere hizmet edebilir.


Beta-adrenerjik reseptörler (beta-AR'lar), prototipik G-protein-çiftli reseptörler (GPCR'ler), çok sayıda fizyolojik sürecin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar.GPCR kinazları (GRK'ler), G-protein sinyalizasyonunu ve dahilileştirme için hedef reseptörleri azaltır.Nitrik oksit (NO) ve/veya S-nitrosotioller (SNO'lar) in vivo beta-AR sinyal kaybını önleyebilir, ancak moleküler detaylar bilinmemektedir.Burada farelerde, SNO'ların beta-AR ekspresyonunu artırdığını ve agonist uyarılmış reseptör azaltmasını önlediğini gösteriyoruz; ve hücrelerde, SNO'lar GRK2 aracılı beta-AR fosforilasyonunu ve daha sonra beta-arrestinin reseptöre alınmasını azaltır, bu da reseptör duyarsızlaştırma ve içselleştirmenin zayıflamasına neden olur.Hem hücrelerde hem de dokularda GRK2, SNO'ların yanı sıra NO sentazları tarafından S-nitrosillenir ve GRK2 S-nitrosilasyon, agonistlerle birden fazla GPCR'nin uyarılmasından sonra artar.GRK2'nin cys340'ı S-nitrosilasyon tarafından inhibisyonun ana lokusu olarak tanımlanır.Çalışmalarımız böylece GPCR sinyallemesinin düzenlendiği merkezi bir moleküler mekanizmayı ortaya koymaktadır.


CRISPR / Cas9 sisteminin son kullanımı, mutant fareler üretmek için gereken süreyi önemli ölçüde azaltmıştır, ancak zaman alan bir mikroenjeksiyon adımının dahil edilmesi, yüksek verimli genetik analiz için uygulanmasını hala engellemektedir.Burada CRISPR / Cas9 sistemi için RNA'ların mikroenjeksiyondan ziyade zigotlara elektropore edildiği basit, son derece verimli ve büyük ölçekli bir genom düzenleme yöntemi geliştirdik.Bu yöntemi fare embriyolarında tek iplikli oligodeoksinükleotid (ssODN) aracılı knock-in gerçekleştirmek için kullandık.Bu yöntem farede büyük ölçekli genetik analizi kolaylaştırır.


Hutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS) ve kısıtlayıcı dermopati (RD) genetik hastalıkları, lamin A olgunlaşma yolundaki kusurlar nedeniyle farnesile prelamin A birikiminden kaynaklanır.Bu hastalıkların her ikisi de hızlandırılmış yaşlanma olarak görülebilen semptomlar gösterir.Farnesillenmiş prelamin A birikiminin bu hızlandırılmış yaşlanma fenotiplerine yol açtığı mekanizma anlaşılamamıştır.Burada HGPS ve RD fibroblastlarında DNA hasar kontrol noktalarının genomik bütünlükteki uzlaşma nedeniyle sürekli olarak aktive edildiğine dair kanıtlar sunuyoruz.Bu hasta hücrelerinde kontrol noktası kinazları Ataksi-telanjiektazi mutasyonu (ATM) ve ATR (ATM- ve Rad3 ile ilişkili) inaktivasyonu, erken replikasyon tutuklanmalarının kısmen üstesinden gelebilir.Bir protein farnesiltransferaz inhibitörü (FTI) ile hasta hücrelerin tedavisi, DNA çift iplik kırılmalarının azalmasına ve kontrol noktası sinyalizasyonuna zarar vermesine neden olmadı, ancak tedavi çekirdeklerinin anormal şeklini önemli ölçüde tersine çevirdi.Bu, DNA hasar birikiminin ve anormal nükleer morfolojinin, bu progeroid sendromlardaki prelamin A birikiminden kaynaklanan bağımsız fenotipler olduğunu göstermektedir.DNA hasarı birikimi HGPS semptomlarına önemli bir katkıda bulunduğundan, sonuçlarımız HGPS'nin sadece FTI'lerle tedavi olasılığını sorgulamaktadır.


İn vitro çalışmalar, LIM kinaz ailesinin kofilin fosforilasyon ve aktin dinamiklerinin düzenlenmesinde rol oynadığını göstermektedir.Buna ek olarak, LIMK-1'in anormal ifadesi, visuospatial bilişte derin eksikliklere sahip bir zihinsel bozukluk olan Williams sendromu ile ilişkilidir.Bununla birlikte, bu kinaz ailesinin in vivo işlevi zor olmaya devam etmektedir.LIMK-1 nakavt farelerini kullanarak, cofilin ve aktin sitoskeletonun düzenlenmesinde LIMK-1 in vivo için önemli bir rol oynuyoruz.Dahası, nakavt farelerinin omurga morfolojisi ve sinaptik fonksiyonda, gelişmiş hipokampal uzun süreli potansiyasyon da dahil olmak üzere önemli anormallikler sergilediğini gösteriyoruz.Nakavt fareleri de değişmiş korku tepkileri ve uzamsal öğrenme gösterdi.Bu sonuçlar, LIMK-1'in dendritik omurga morfogenezinde ve beyin fonksiyonunda kritik bir rol oynadığını göstermektedir.


Embriyonik kök (ES) hücre transkripsiyonel ve kromatin değiştirici ağlar kendi kendine yenilenen bakım için kritik öneme sahiptir.Bununla birlikte, bu ağların işlevsel olarak etkileşime girip girmediği ve eğer öyleyse, bu tür etkileşimlere hangi faktörlerin aracılık edip etmediği belirsizliğini korumaktadır.Burada, memeli Trithorax (trxG) kompleksinin çekirdek bir üyesi olan WD tekrar etki alanı 5'in (Wdr5), farklılaşmamış durumla olumlu bir şekilde ilişkili olduğunu ve ES hücresinin kendi kendini yenilemesinin bir düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.H3K4 metilasyonunun bir "etkileyicisi" olan Wdr5'in, pluripotency transkripsiyon faktörü Oct4 ile etkileşime girdiğini gösteriyoruz.Genom çapında protein lokalizasyonu ve transkriptom analizleri, Oct4 ve Wdr5 arasında örtüşen gen düzenleyici işlevleri göstermektedir.Oct4-Sox2-Nanog devresi ve trxG, kilit kendi kendine yenilenen regülatörlerin transkripsiyonunu aktive etmede işbirliği yapar ve ayrıca, indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücrelerinin verimli bir şekilde oluşturulması için Wdr5 ifadesi gereklidir.ES hücresinin kendi kendine yenilenmesi ve somatik hücre yeniden programlanmasının bakımı için, seçilmiş trxG üyeleri tarafından aracılık edilen transkripsiyonel ve epigenetik kontrolün entegre bir modelini önermekteyiz.


Obezite ve tip 2 diyabet, karaciğerde artmış lipogenez ile ilişkilidir.Bu, hepatositlerde yağ birikimine neden olur, ABD'de karaciğer fonksiyon bozukluğunun en yaygın nedeni olan alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) bir formu olan hepatik steatoz olarak bilinen bir durumdur.Glikolitik ve lipojenik genlerin transkripsiyonel aktivatörü olan karbonhidrat yanıtlı element bağlayıcı protein (ChrebP), farelerde hepatik steatoz gelişiminde önemli bir oyuncu olarak ortaya çıkmıştır.Bununla birlikte, transkripsiyonel aktivitesini arttıran moleküler mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.Bu çalışmada, histon asetiltransferaz (HAT) koaktivatör p300 ve serine / treonine kinaz tuz indüklenebilir kinaz 2 (SIK2) ChREBP aktivitesinin anahtar yukarı akış düzenleyicileri olarak belirledik.Kültürlü fare hepatositlerinde, glikozla aktive edilmiş p300 asetillenmiş ChREBP'nin Lys672'de olduğunu ve hedef gen promotörlerine işe alımını artırarak transkripsiyonel aktivitesini arttırdığını gösterdik.SIK2, p300 HAT aktivitesini Ser89'da doğrudan fosforilasyonla inhibe etti, bu da hepatositlerde ve SIK2'yi aşırı ifade eden farelerde ChREBP aracılı lipogenezi azalttı.Dahası, hem karaciğere özgü SIK2 knockdown hem de p300 overexpression, hepatik steatoz, insülin direnci ve inflamasyon, SIK2 / p300 eş ekspresyonu ile tersine çevrilmiş fenotiplerle sonuçlandı.Son olarak, tip 2 diyabet ve obezitenin fare modellerinde, düşük SIK2 aktivitesi artan p300 HAT aktivitesi, ChREBP hiperasetilasyon ve hepatik steatoz ile ilişkiliydi.Bulgularımız, hepatik p300 aktivitesinin inhibisyonunun obezite ve tip 2 diyabette hepatik steatoz tedavisinde yararlı olabileceğini ve SİK2 aktivatörlerini ve spesifik p300 inhibitörlerini farmasötik müdahale için potansiyel hedefler olarak tanımlayabileceğini göstermektedir.


Mil aparatı, mitoz ve mayoz sırasında kromozomlara bağlanan ve ayıran mikrotübül (MT) tabanlı bir makinedir.Kromatin etrafındaki milin kendi kendine düzenlenmesi, MT'lerin bir araya getirilmesini, kromozomlara bağlanmalarını ve organizasyonlarını bipolar bir dizi halinde içerir.Mil öz organizasyonunun bir düzenleyicisi RanGTP'dir.RanGTP kromatinde üretilir ve TPX2, NuMA ve NuSAP gibi bir dizi çözünür, Ran tarafından düzenlenmiş mil faktörünü etkinleştirir.Mil faktörlerinin kromozomlara nasıl yön verdiği ve MT'leri nasıl bağladığı anahtar açık sorulardır.Nükleolar ve Spindle-Associated Protein (NusAP) yakın zamanda, milin orta kısmında zenginleştirilmiş temel bir MT stabilize edici ve birleştirici protein olarak tanımlandı.Burada, NuSAP'ın izole kromatin ve DNA'ya verimli bir şekilde adsorbe ettiğini ve kromatin veya DNA'nın yakın çevresinde doğrudan yüksek konsantrasyonlarda MT üretebildiğini ve tutabildiğini biyokimyasal yeniden anayasa ile gösteriyoruz.Dahası, verilerimiz NuSAP-kromatin etkileşiminin Ran yönetmeliğine tabi olduğunu ve Importin alfa (Impalpha) ve Imp7 tarafından bastırılabileceğini ortaya koymaktadır.Kromatin üzerinde doğrudan immobilize edilebilen NuSAP gibi MT bağlayıcı ajanların varlığının, mili kendi kendine organize etme sırasında MT üretimini omurgalı kromozomlara hedeflemek için kritik öneme sahip olduğunu öne sürüyoruz.


Fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) yol deregülasyonu, ya tümör baskılayıcı fosfataz ve tensin homologunun kromozom 10'dan silinmesi veya p110-alfa mutasyonlarının aktive edilmesi yoluyla insan kanserinde yaygın bir olaydır.Bu sıcak nokta mutasyonları enzimin onkojenik aktivitesine neden olur ve anti-HER2 antikor trastuzumab'a karşı terapötik dirence katkıda bulunur.Bu nedenle PI3K yolu kanser tedavisi için çekici bir hedeftir.PI3K'nin çift inhibitörü olan NVP-BEZ235 ve rapamisin'in (mTOR) alt memeli hedefini inceledik.NVP-BEZ235, meme kanseri hücrelerinde aşağı akım efektörleri Akt, S6 ribozomal protein ve 4EBP1'in aktivasyonunu inhibe etti.NVP-BEZ235'in antiproliferatif aktivitesi, farklı köken ve mutasyon durumuna sahip 21 kanser hücresi çizgisinden oluşan bir panelde allosterik seçici mTOR kompleksi inhibitörü evoliminden daha üstündü.MTOR inhibisyonu nedeniyle tanımlanan Akt aktivasyonu, daha yüksek dozlarda NVP-BEZ235 ile önlenmiştir.NVP-BEZ235, p110-alfa, E545K ve H1047R'nin onkojenik mutasyonlarının neden olduğu PI3K / mTOR yolunun hiperaktivasyonunu tersine çevirdi ve HER2-amplifiye BT474 hücrelerinin çoğalmasını, onları trastuzumab'a dirençli hale getiren bu mutasyonları eksojen olarak ifade etti.Trastuzumab dirençli BT474 H1047R meme kanseri ksenograftlarında NVP-BEZ235, PI3K sinyalizasyonunu inhibe etti ve güçlü antitümör aktivitesine sahipti.Tedavi edilen hayvanlarda, farmakolojik olarak aktif dozlarda ciltte PI3K sinyalinin tamamen inhibisyonu vardı, bu da cildin farmakodinamik çalışmalar için taşıyıcı doku olarak görev yapabileceğini düşündürmektedir.Özetle, NVP-BEZ235, PI3K / mTOR eksenini inhibe eder ve hem vahşi tip hem de mutasyona uğramış p110-alfa ile kanser hücrelerinde antiproliferatif ve antitumural aktivite ile sonuçlanır.


Osteonekroz akut lenfoblastik lösemi tedavisinin ciddi bir glukokortikoid kaynaklı komplikasyonudur.Semptomlardan bağımsız olarak kalça ve dizlerin manyetik rezonans görüntülemesi ile çocukları (n = 364) prospektif olarak taradık; semptomatik (2-4 derece) osteonekroza karşı herhangi bir (grade 1-4) kümülatif insidansı sırasıyla %71,8'e karşı %17,6 idi.Yaş, ırk, cinsiyet, akut lenfoblastik lösemi tedavi kolu, vücut kütlesi, serum lipidleri, albümin ve kortizol seviyeleri, deksametazon farmakokinetiği ve genom çapında germline genetik polimorfizmlerin semptomatik osteonekroz ile ilişkili olup olmadığını araştırdık.10 yıldan fazla yaş (ods oranı, = 4.85; %95 güven aralığı, 2.5-9.2; P = .00001) ve daha yoğun tedavi (ods oranı = 2.5; %95 güven aralığı, 1.2-4.9; P = .011) risk faktörleriydi ve tüm analizlerde kovaryat olarak dahil edildi.Semptomatik osteonekroz ile ilişkili düşük albümin (P = .05) ve yüksek kolesterol (P = .02) ve şiddetli (grade 3 veya 4) osteonekroz, zayıf deksametazon klerensi (P = .0005) ile bağlantılıydı.Klinik özellikler için ayarlama, ACP1'in polimorfizmleri (örneğin, rs12714403, P = 1.9  10(-6), oran oranı = 5.6; lipid seviyelerini ve osteoblast farklılaşmasını düzenleyen% 95 güven aralığı, 2.7-11.3), osteonekroz riskinin yanı sıra daha düşük albümin ve daha yüksek kolesterol ile ilişkiliydi.Genel olarak, yaşlılık, alt albümin, daha yüksek lipid seviyeleri ve deksametazon maruziyeti osteonekroz ile ilişkiliydi ve kalıtsal genomik varyasyon ile bağlantılı olabilir.


Etkili bir aşının yokluğunda, HIV küresel olarak yayılmaya devam ediyor ve bulaşmasını sınırlamak için yeni stratejilere ihtiyaç olduğunu vurguluyor.Antiretroviral ilaçlarla yapılan pre-exposure profilaksisi (PrEP), yüksek verimli ve uygun maliyetli PrEP modaliteleri tespit edilirse etkili bir müdahale stratejisi olduğunu kanıtlayabilir.Antiviral aktiviteyi arttıran günlük ve aralıklı PrEP rejimlerini, insan iletimine yakından benzeyen bir makak modelinde değerlendirdik.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Haftalık 14 rektal virüs problemi olan tekrar pozlamalı bir macaque modeli kullandık.Her biri altı rhesus macaques farklı bir gruba olmak üzere günde bir kez üç ilaç tedavisi verildi.Grup 1, insan eşdeğer doz emtrisitabin (FTC), grup 2, hem FTC hem de tenofovir-disoproksil fumarat (TDF) insan eşdeğer dozunu oral olarak aldı ve grup 3, deri altı olarak FTC'nin benzer bir dozunu ve daha yüksek bir doz tenofovir aldı.Dördüncü bir grup altı rhesus macaques (grup 4), aralıklı olarak her haftalık virüs meydan okumasından sadece 2 saat önce ve 24 saat sonra grup 3'e benzer bir PrEP rejimi aldı.Sonuçlar, herhangi bir ilaç tedavisi almayan 18 kontrol makakıyla karşılaştırıldı.1. ve 2. gruplarda tedavi edilen makaklarda enfeksiyon riski, tedavi edilmeyen makaklara göre 3.8- ve 7.8 kat daha düşüktü (p = 0.02 ve p = 0.008).Grup 3'teki altı makak da korundu.Atılım enfeksiyonları akut viremileri köreltmişti; ilaç direnci altı hayvandan ikisinde görüldü.Grup 4'te aralıklı PrEP alan altı hayvanın tümü korundu.Bu model, günlük PrEP için tekli ilaçların koruyucu olabileceğini, ancak koruma düzeyini artırmak için antiretroviral ilaçların bir kombinasyonunun gerekli olabileceğini öne sürmektedir.Kısa ama güçlü aralıklı PrEP, bu SHIV / macaque modelinde günlük PrEP ile karşılaştırılabilir koruma sağlayabilir.Bu bulgular, insanlarda HIV önleme için PrEP denemelerini destekler ve umut verici PrEP modalitelerini tanımlar.


OBJEKTİF Avrupa ayarları ve iyileşme üzerindeki etkisi zıt akut öksürük reçete antibiyotik varyasyonu tanımlamak için.DESIGN Sunum ve yönetim üzerine belirtiler kaydeden 13 Avrupa ülkesinde 14 birincil bakım araştırma ağından klinisyenlerle kesitsel gözlemsel çalışma.Hastalar 28 gün boyunca hasta günlükleri ile takip etti.Birincil bakımı ayarlamak.Yeni veya kötüleşen öksürük veya alt solunum yolu enfeksiyonunun düşündürücü klinik sunumu olan yetişkinler.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Klinisyenler tarafından antibiyotiklerin reçete edilmesi ve zaman içinde toplam semptom şiddeti skorları.SONUÇLAR 3402 hasta işe alındı (klinisyenler katılımcıların %99'u (3368) ve %80'i (2714) bir semptom günlüğü döndürdü).Sunumdaki ortalama semptom şiddeti puanları, İspanya ve İtalya merkezli ağlarda 19 (ölçek aralığı 0 ila 100) ile İsveç merkezli ağda 38 arasında değişiyordu.Ağlar tarafından antibiyotik reçeteleme, reçete edilen antibiyotik sınıflarında geniş bir varyasyonla% 20 ila yaklaşık% 90 (genelde% 53) arasında değişiyordu.Amoksisilin genel olarak reçete edilen en yaygın antibiyotikti, ancak bu, Norveç ağında reçete edilen antibiyotiklerin% 3'ünden İngiliz ağında% 83'e kadar değişiyordu.Florokinolonlar üç ağda hiç reçete edilmezken, Milan ağında% 18 için reçete edildi.Klinik sunum ve demografi için ayarlamadan sonra, Norveç'ten (% 0.18,% 95 güven aralığı 0.11 ila 0.30) Slovakya'ya (11.2, 6.20 ila 20.27) kadar değişen antibiyotik reçetelemede önemli farklılıklar kaldı. genel ortalama ile karşılaştırıldığında (tahmin edilen oran: 0.53).İyileşme oranı, klinik sunum dikkate alındıktan sonra antibiyotik (kovertif -0.01, P0.01) reçete edilen ve verilmeyen hastalar için benzerdi.Klinik sunumda CONCLUUSIONS Variation, Avrupa'da akut öksürük için antibiyotik reçetelemedeki önemli varyasyonu açıklamaz.Antibiyotik reçetelemedeki varyasyon, iyileşmede klinik olarak önemli farklılıklarla ilişkili değildir.TRIAL KAYIT Klinikleri.gov NCT00353951.


Vücuttaki tüm doku tiplerine yol açma kapasitesine sahip Pluripotent embriyonik kök (ES) hücreleri, rejeneratif tedavi için çok yönlü bir hücre kaynağı olarak büyük umutlar vermektedir.Bununla birlikte, pluripotent kök hücrelerin soy spesifikasyonunun temel mekanizmaları büyük ölçüde bilinmemektedir ve istenen hücre tiplerinin yeterli miktarda üretilmesi zorlu bir zorluk olmaya devam etmektedir.Küçük moleküller, özellikle kemik morfogenetik protein (BMP) sinyalleme kaskadı gibi önemli gelişim yollarını modüle edenler, in vitro soy spesifikasyonunu incelemek ve kök hücrelerin belirli hücre tiplerine doğru farklılaşmasını yönlendirmek için araçlar olarak söz verirler.BMP sinyallemesinin seçici bir küçük molekül inhibitörü olan dorsomorfin'in fare ES hücrelerinde miyokard farklılaşmasını indüklemek için kullanımını tanımlarız.Kardiyak indüksiyon çok sağlamdır ve kendiliğinden kardiyomiyositleri en az 20 kat ile dövme verimini arttırır.Dorsomorfin, endojen BMP antagonisti Noggin'in aksine, tedavi ES hücre farklılaşmasının ilk 24 saati ile sınırlı olduğunda güçlü bir şekilde kardiyomiyojenez indükler.ES hücrelerinin farklılaştırılmasının kantitatif-PCR analizleri, erken kritik aşamada BMP sinyallemesinin farmakolojik inhibisyonunun kardiyomiyosit soyunun gelişimini desteklediğini, ancak endotelyal, pürüzsüz kas ve hematopoietik hücrelerin farklılaşmasını azalttığını göstermektedir.ES hücre farklılaşmasının ilk aşamalarında seçici bir küçük molekül BMP inhibitörü uygulanması, ilkel pluripotent hücrelerin kardiyomiyositik soyağacına doğru farklılaşmasını önemli ölçüde teşvik eder, görünüşe göre diğer mezodermal soylar pahasına.Dorsomorfin gibi gelişimsel yolların küçük molekül modülatörleri kök hücre araştırması ve rejeneratif tıp için çok yönlü farmakolojik araçlar haline gelebilir.


Neuregulin-1 (NRG1) ve reseptörü ErbB4 nörogelişim sürecinin çeşitli süreçlerini etkiler, ancak olgun beyinde bu sinyallemeyi düzenleyen mekanizmalar iyi bilinmemektedir.DISC1, birçok hücresel işleme aracılık eden çok işlevli bir iskele proteinidir.Burada olgun kortikal internöronlarda DISC1 ve NRG1-ErbB4 sinyalizasyonu arasında fonksiyonel bir ilişki sunuyoruz.Hücre tipine özgü gen modülasyonu ile in vitro ve in vivo bir mutant DISC1 fare modeli dahil olmak üzere, DISC1'in NRG1-indüklenmiş ErbB4 aktivasyonunu ve sinyalizasyonunu inhibe ettiğini gösteriyoruz.Bu etki muhtemelen ErbB4'ün PSD95'e bağlanmasının rekabetçi inhibisyonu ile aracılık eder.Son olarak, interneuronal DISC1'in NRG1-ErbB4 aracılı fenotipleri hızlı spiking interneuron-piramidal nöron devresinde etkilediğini gösteriyoruz.Ölüm sonrası beyin analizleri ve bazı genetik çalışmalar, sırasıyla DISC1, NRG1 ve ErbB4 genlerinin şizofreniye dahil olduğunu bildirmiştir.Sonuçlarımız, DISC1 ve NRG1-ErbB4 sinyallemesi arasındaki çapraz konuşmanın bu açıklara katkıda bulunabileceği bir mekanizma önermektedir.


CD4+ T yardımcı 1 (Th1) ve T yardımcı 2 (Th2) alt kümelerinin ayırt edici sitokin ekspresyonunun moleküler temeli zor olmaya devam etmektedir.Burada, temel bir bölge / leucine fermuar transkripsiyon faktörü olan proto-onkogene c-maf'ın IL-4'ün dokuya özgü ekspresyonunu kontrol ettiğini bildiriyoruz.c-Maf, Th2 ile ifade edilir, ancak Th1 klonları ile ifade edilmez ve Th2 boyunca normal öncül hücre farklılaşması sırasında indüklenir, ancak Th1 soyu değildir.c-Maf, proksimal IL-4 promotöründeki bir c-Maf yanıt elemanına (MARE) Th2'den alınan özler tarafından ayak izine bitişik bir siteye bağlanır, ancak Th1 klonlarına değil.C-Maf'ın ektopik ifadesi, Th1 hücrelerinde, B hücrelerinde ve limfoit olmayan hücrelerde, MARE ve Th2-spesifik ayak izine eşleyen bir işlev olan IL-4 promotörünü transaktive eder.Ayrıca, c-Maf, B hücreleri tarafından endojen IL-4 üretimini başlatmak için aktif T hücrelerinin (NF-ATp) nükleer faktörü ile sinerji içinde hareket eder.C-Maf'in manipülasyonu, insan hastalığında Th altküme oranlarını değiştirebilir.


İnsan kanserleri, onkogene bağlı DNA replikasyon stresinin (DRS) varlığı ile karakterize edilir, bu da hasarlı DNA replikasyon çatalları için kırılma kaynaklı replikasyon (BIR) gibi onarım yollarına bağımlı olmalarını sağlar.BIR'ı daha iyi anlamak için, onkojenik siklin E aşırı eksprese edildiğinde tükenmesi G1'den S faz ilerlemesine engel olan genler için hedeflenmiş bir siRNA ekranı gerçekleştirdik.Farelerde normal gelişim için uygun olmayan bir gen olan RAD52, en iyi hitler arasındaydı.Çatalın çökmesinin onkogenler veya kimyasallar tarafından indüklendiği hücrelerde, Rad52 proteini DRS foci'ye lokalize edildi.Rad52'nin siRNA tarafından tükenmesi veya CRISPR / Cas9 tarafından genin nakavt edilmesi, çöken çatalların yeniden başlatılmasını tehlikeye attı ve DRS yaşayan hücrelerde DNA hasarına yol açtı.Dahası, kanser eğilimli, heterozigot APC mutant farelerde, Rad52 geninin homozigot silinmesi tümör büyümesini ve uzun ömürlülüğü bastırdı.Bu nedenle memeli RAD52'nin kanser hücrelerindeki çökmüş DNA replikasyon çatallarının onarılmasını kolaylaştırdığını öne sürüyoruz.


Sinirsel arma (NC) hücreleri dorsal sinir tüpünde (NT) ortaya çıkar ve birçok farklı hücre tipine dönüşmek için embriyoya göç eder.Çözülmemiş önemli bir soru, NC hücrelerinin kaderinin ne zaman ve nasıl belirlendiğidir.Kaderleri göç sırasında veya sonrasında kararlaştırılan çok potansiyelli NC hücreleri için yaygın kanıtlar vardır.NC'nin zaten NT içindeki ayrık öncüllerin alt popülasyonlarına ayrıldığına dair bazı kanıtlar da vardır.Bu soruyu fare embriyosunda araştırdık.NT'nin en dorsomedial yönü üzerindeki hücrelerin bir alt popülasyonunun reseptör tirozin kinaz kitini (daha önce c-kit olarak bilinir) ifade ettiğini, yalnızca gelişmekte olan dermise göç ettiğini ve daha sonra melanosit soyunun kesin belirteçlerini ifade ettiğini görüyoruz.Bunlar böylece melanosit progenitör hücrelerdir.Ağırlıklı olarak orta beyin arka beyin kavşağı ve servikal gövdede üretilirler, ayrıca alt gövdede de önemli sayılar vardır.Dorsal NT içindeki diğer hücreler Kit-, ventral olarak göç eder ve embriyonik gün 9.5'ten itibaren nörotrofin reseptörü p75'i ifade eder.Bu hücreler büyük olasılıkla sadece nöronlar ve glia gibi ventral NC türevlerine yol açar.P75+ hücreleri, bu iki hücre tipinin bulunduğu NT bölgelerinde Kit+ hücrelerine ventrolateral olarak yerleştirilir.Bu veriler, fare sinir tüpü içindeki NC soy ayrımı için doğrudan in vivo kanıt sağlar.


Bir ülkenin tamamından veya bir kısmından sıtmayı ortadan kaldırma kararları karmaşık bir dizi faktörü içerir ve bu karmaşıklık, en önemlisi "kontrol" ve "eleme" olmak üzere bazı önemli terminolojiyi çevreleyen belirsizliklerle birleştirilir.Kaynak ve operasyonel gereksinimleri, uç noktaların açıkça tanımlanmamış olması durumunda doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün değildir, ancak Küresel Sıtma Eradikasyon Programı sırasında bile, tartışma "yeniden adlandırma"nın kesin tanımı üzerine öfkelendi."Eliminasyon" ve "kontrol" anlamlarına ilişkin benzer tartışmalar, bu terimlerin program planlamasına olan temel önemine rağmen bugün temelde mevcut değildir.Bu konularla ilgili çağdaş tartışmayı ilerletmek için bu makale, bu kavramların güncel anlayışının bağlamsallaştırılmasına yardımcı olmak için kontrol, eliminasyon ve ortadan kaldırılması da dahil olmak üzere yaygın olarak kullanılan terimlerin tarihsel bir incelemesini sunar.İnceleme, bu tanımların, ithalattan sonra sıtma vakalarının çoğalmasını tanımlayan basit dallanma süreci modelleri aracılığıyla dayandığı altta yatan matematiksel kavramların analiziyle desteklenmiştir.Bu analiz sayesinde, sıtma kontrolü ve eliminasyon programlarının pratik bir dizi stratejik kilometre taşı ile sağlanmasında yararlı olan pragmatik tanımların önemi vurgulanmakta ve özellikle mevcut eliminasyon kavramlarının bu gereksinimleri yerine getirmede başarısız olduğu savunulmaktadır.Tüm ülkelere kesin hedefler sağlamak için, yeni kavramsal tanımların "kontrol"ün eski hedeflerini daha kesin bir şekilde tanımlaması önerilir - burada daha tam olarak "kontrollü düşük endemik sıtma" ve "eleme".Ek olarak, "kontrollü endemik olmayan sıtma" olarak adlandırılan üçüncü bir durumun, endemik bulaşmanın kesintiye uğradığı epidemiyolojik durumu tanımlamak için gerekli olduğu, ancak ithal enfeksiyonlardan kaynaklanan sıtmanın, eliminasyonun sağlanamadığı yeterince yüksek bir seviyede oluşmaya devam ettiği savunulmaktadır.Son olarak, bu kavramları belirli bir ortam için ilgili, ölçülebilir ve ulaşılabilir hale getirmek için gerekli olacak ayrı operasyonel tanımları ve metrikleri türetmek için kılavuzlar tartışılmaktadır.


CENP-A'nın Centromeres'te belirli bir şekilde birleşmesini sağlayan mekanizmalar çok iyi anlaşılamamıştır.Mis16 ve Mis18, Centromeres'te CENP-A lokalizasyonu için gereklidir ve fisyon mayasından insana kadar korunmuş bir kompleks oluşturur.Kinetochore etki alanını susturmayı hafifleten fisyon maya sim1 mutantları, tomurcuklanan maya Scm3 (Sc) ortoloğu olan Scm3(Sp)'de kusurludur.Scm3(Sp), sentromer lokalizasyonu için Mis16/18'e bağlıdır ve onlar gibi geç anafazda sentromerlere alınır.Önemli olarak, Scm3 (Sp) koaffinity, CENP-A (Cnp1) ve CENP-A (Cnp1) in vitro ile birlikte temizlenir, ancak bozulmamış CENP-A (Cnp1) kromatinden bağımsız olarak lokalize olur ve kromatinden diferansiyel olarak salınır.Scm3 (Sc) CENP-A (Cse4) ve tomurcuklanan maya noktası centromeres'te histon H4 ile benzersiz bir heksamerik nükleozom oluşturmak için önerilmiş olsa da, Scm3 (Sp)'nin CENP-A (Cnp1) reseptör / montaj faktörü olarak hareket ettiği, CENP-A (Cnp1)'dan CENP-A (Cnp1) almak için işbirliği yaptığı bir modeli tercih ediyoruz.


Giriş Kardiyojenik pulmoner ödemi olan hastalarda çift seviyeli pozitif hava yolu basıncı (BIPAP) noninvaziv ventilasyon ile karşılaştırıldığında sürekli pozitif hava yolu basıncının (CPAP) potansiyel yararlı ve olumsuz etkilerini araştırmak için mevcut çalışmayı gerçekleştirdik.MethodWe, Cochrane Controlled Trials Register'dan (2005 sayısı 3) kardiyojenik pulmoner ödemi olan hastalarda CPAP ve BiPAP tedavisini karşılaştıran randomize kontrollü çalışmaları ve dil kısıtlaması olmaksızın EMBASE ve MEDLINE veritabanlarını (1966'dan 1 Aralık 2005'e kadar) dahil ettik.İki eleştirmen çalışmaların kalitesini gözden geçirdi ve bağımsız olarak veri çıkarma gerçekleştirdi.SonuçlarKardiyojenik pulmoner ödemi olan toplam 290 hasta da dahil olmak üzere yedi randomize kontrollü çalışma değerlendirildi.Hastane mortalitesi (görece risk [RR] 0.76, %95 güven aralığı [CI] 0.32.78; P = 0.52; I2 = %0) ve invaziv ventilasyon (RRR 0.80, 95 CI 0.33.94; P = 0.62; I2 = %0) gerektiren risk CPAP ile tedavi edilen hastalar ve BiPAP ile tedavi edilenler arasında önemli ölçüde farklı değildi.BiPAP tedavisi sırasında sabit veya titrasyonlu basınç kullanan ve hiperkapnisi olan veya olmayan hastaları içeren çalışmalar sonuçları değiştirmedi.Pulmoner ödem çözülene kadar gerekli noninvaziv havalandırma süresi (ağırlıklı ortalama fark [WMD] saat = 3.65, %95 CI -12.12 ila +19.43; P = 0.65, I2 = %0) ve hastanede kalış süresi (WMD = -0.04, %95 CI -2.57 ila +2.48; P = 0.97, I2 = %0) iki grup arasında da anlamlı olarak farklı değildi.Mevcut sınırlı verilere dayanarak, BiPAP ile tedavi edilen hastalarda (RRR 2.10,% 95 CI 0.914.84; P = 0.08; I2 =% 25.3) yeni başlangıçlı akut miyokard enfarktüsünde bir artışa yönelik önemsiz bir eğilim vardı.Büyük bir randomize kontrollü çalışma, akut kardiyojenik pulmoner ödemi olan hastalarda BiPAP'a karşı CPAP'ın önemli klinik yarar ve maliyet etkinliği gösterene kadar, modalite seçimi esas olarak mevcut ekipmana bağlı olacaktır.


Mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenekleri (mPTP) kronik -adrenerjik reseptör (-AR) stimülasyonu sırasında kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilgilidir.Kronik -AR stimülasyonunun mPTP açıklıklarına yol açtığı mekanizma zor.Burada, izoproterenolün (ISO) kronik olarak uygulanmasının, mitokondriyal hasar ve kalp fonksiyon bozukluğunun ardından mPTP açıklıklarının sıklığını sürekli olarak artırdığını gösteriyoruz.Mekanik olarak, bu etki, mitokondriyal fisyon proteininin fosforilasyonu, dinaminle ilişkili protein 1 (Drp1), Ca2+ / kalmodüline bağımlı kinaz II (CaMKII) tarafından bir serine 616 (S616) yerinde aracılık edilir.Bu fosforilasyon bölgesini mutasyona uğratmak veya Drp1 aktivitesini inhibe etmek CaMKII- veya ISO kaynaklı mPTP açılmasını ve miyosit ölümünü in vitro olarak engeller ve in vivo kalp hipertrofisini kurtarır.İnsanda başarısız kalplerde, S616'daki Drp1 fosforilasyon artar.Bu sonuçlar, CaMKII, Drp1 ve mPTP'yi kalpteki mitokondriyal disfonksiyonla sitosolik stres sinyalini köprülemek için bağlayan bir kronik -AR stimülasyonunu ortaya çıkarır.


İnsan Dönemi 2 (hPer2), sirkadiyen saat mekanizmasının çekirdeğinde, saati ayakta tutan negatif geri besleme döngüsünü üretmekten sorumlu bir transkripsiyon düzenleyicisidir.İnsan hastalığına olan ilgisi, işlevindeki çok sayıda biyokimyasal ve fizyolojik süreci etkileyen değişikliklerle altı çizilmiştir.Yok olduğunda, çeşitli kanserlerin gelişmesine ve hücrenin genotoksik strese duyarlılığında bir artışa neden olur.Bu nedenle, sirkadiyen bileşenlerin çevresel stres sinyallerini DNA hasarı yanıtına entegre ettiği henüz tanımlanmamış bir kontrol noktası düğümü tanımlamaya çalıştık.HPer2'nin insan p53'ün (hp53) C-terminal yarısını bağladığını ve hp53'ün negatif regülatörü Mdm2'ye sahip kararlı bir trimerik kompleks oluşturduğunu bulduk.HPer2'nin hp53'e bağlanmasının Mdm2'nin ubiquitinasyonunu ve proteazom tarafından hp53'ü hedeflemesini önlediğini belirledik.hPer2 ekspresyonunun aşağı düzenlenmesi hp53 seviyelerini doğrudan etkilerken, aşırı ekspresyonu hem hp53 protein stabilitesini hem de hedeflenen genlerin transkripsiyonunu etkiler.Genel olarak bulgularımız hPer2'yi, hızlı, hp53 aracılı, transkripsiyonel bir yanıt gerektiğinde hücrenin önkoşulu için bazal hp53 seviyelerinin mevcut olmasını sağlayarak doğrudan hp53 aracılı cevabın kalbine yerleştirir.


Glukokortikoidler, interlökin-8 (IL-8) ve ICAM-1 gibi proinflamatuar genlerin NFkappaB aracılı aktivasyonunu baskılar.Deneylerimiz, glukokortikoid reseptörünün (GR) bu genlerin her birine bağlı NFkappaB ile protein-protein etkileşimleri yoluyla bu etkiyi sağladığını göstermektedir.Yani, reseptörün DNA bağlanma ve dimerizasyon işlevlerini içeren GR çinko bağlanma bölgesinin (ZBR), in vitro NFkappaB'nin ReLA alt biriminin dimerizasyon alanına doğrudan bağlandığını ve ZBR'nin in vivo'daki NFkappaB yanıt elemanlarına bağlı ReLA ile ilişkilendirmek için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Dahası, in vivo ve in vitro olarak GR'nin NFkappaB tarafından DNA bağlanmasını bozmadığını gösteriyoruz.Geçici transfeksiyonlarda, GR ligand bağlanma alanının NFkappaB'nin baskılanması için gerekli olduğunu, ancak onunla ilişki kurmak için gerekli olmadığını ve GR'nin heterolog aktivasyon alanı taşıyan bir NFkappaB türevini baskılayabileceğini bulduk.Bağlanmış GR'nin NFkappaB ile aktive edilmiş transkripsiyonu baskıladığı mekanizmayı çıkarmak için transfect edilmemiş A549 hücrelerinde kromatin immunopresipitasyon tahlilleri kullandık.Beklendiği gibi, IL-8 ve ICAM-1 promotörlerinde TNFalpha inflamatuvar sinyalinin ön başlatma kompleksini (PIC) uyardığını ve bu komplekslerdeki RNA polimeraz II'nin (pol II) en büyük alt biriminin karboksi-terminal etki alanında (CTD) heptapeptid tekrarlarında (YSPTSPS) 2 ve 5'te fosforile edildiğini bulduk; bu değişiklikler transksyon inisiyasyon inisiyasyonu için gereklidir.Dikkat çekici bir şekilde, GR baskı koşulları altında PIC montajını engellemedi, daha ziyade pol II CTD'nin serinin 2'sinin fosforilasyonunu engelledi.


Miyeloid hücreler, geniş proinflamatuar, yıkıcı ve yeniden şekillendirici kapasiteleri sayesinde kronik enflamatuar hastalıklarda önemli rol oynarlar.CD200, çeşitli hücre tiplerinde yaygın olarak ifade edilirken, yeni tanımlanan CD200R, miyeloid hücrelerde ve T hücrelerinde ifade edilir.CD200 in vivo delesyonu, miyeloid hücre disregülasyonuna ve otoimmün inflamasyona karşı duyarlılığın artmasına neden olur, bu da CD200-CD200R etkileşiminin bağışıklık baskılanmasında rol oynadığını düşündürmektedir.Bu çalışmada CD200R agonistlerinin in vitro fare ve insan miyeloid hücre fonksiyonunu baskıladığını ve ayrıca reseptör ekspresyonu ile hücresel inhibisyon arasında bir doz ilişkisi tanımladığını gösteriyoruz.IFN-gamma- ve fare peritoneal makrofajlarından IL-17 uyarılmış sitokin salgısı CD200R etkileşimi ile inhibe edildi.İnhibitör etkileri evrensel değildi, çünkü LPS uyarılan yanıtlar etkilenmedi.U937 hücre sitokin üretiminin inhibisyonu, CD200R ekspresyon seviyeleri ile ilişkiliydi ve CD200R agonistleri daha fazla çapraz bağlanmışsa, inhibisyon sadece düşük CD200R ekspresyon hücrelerinde gözlendi.Tetanoz toksoit indüklenen insan PBMC IL-5 ve IL-13 sekresyonu CD200R agonistleri tarafından inhibe edildi.Bu inhibisyon, CD200R'nin monositlere çapraz bağlanmasına bağlıydı, ancak CD200R'nin CD4 + T hücrelerine çapraz bağlanmasına bağlı değildi.CD200-CD200R etkileşiminin hem murin hem de insan sistemlerinde monosit/makrofaj fonksiyonunu kontrol ettiğine dair doğrudan kanıtlar sunarız ve kronik enflamatuar hastalıkların tedavisi için CD200R agonistlerinin potansiyel klinik uygulamasını daha da destekleriz.


RATIONALE Hemizigöz transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2) eksikliğinin daha önce hiperkolesterolemik farelerde aterosklerozu arttırdığı gösterilmiştir.Bununla birlikte, KLF2 eksikliği nedeniyle artan aterosklerozdan sorumlu hücre tipi tanımlanmamıştır.Bu çalışma aterosklerozda miyeloid hücreye özgü KLF2 inaktivasyonunun sonuçlarını incelemiştir.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hücreye özgü nakavt fareleri Cre/loxP rekombinasyonu ile üretildi.Miyeloide özgü Klf2 knockout (myeKlf2(-/-)) farelerinden izole edilen makrofajlar, aktivasyon, polarizasyon ve lipid birikimine yanıt olarak myeKlf2(+) makrofajlarına benzerdi.Bununla birlikte, myeKlf2(+/+) makrofajlarına kıyasla, myeKlf2(-/-) makrofajları endotel hücrelerine daha sağlam yapışmıştır.MyeKlf2(-/-) farelerinden gelen nötrofiller de endotelyal hücrelere daha sağlam yapıştı ve daha az myeKlf2(-/-) nötrofilleri, myeKlf2(+/+) nötrofillerine kıyasla 24 saatlik bir süre boyunca kültürde hayatta kaldı.MyeKlf2(-/-) fareleri Ldlr(-/-) farelerine çiftleştirildiğinde ve daha sonra yüksek yağlı ve yüksek kolesterollü bir diyetle beslendiğinde, miyeKlf2(-/-)Ldlr(-/-) farelerinde miyeKlf2(+/)Ldlr(-) çöp arkadaşları ile karşılaştırıldığında aterosklerozda önemli bir artış gözlenmiştir.MyeKlf2(-/-)Ldlr(-/-) farelerde artmış ateroskleroz, myeKlf2(+)Ldlr(-) farelere kıyasla lezyon bölgelerinde miyeloperoksidazın yanı sıra klorlu ve nitrosillenmiş tirozin epitoplarının da artmasıyla nötrofiller ve makrofajların yüksek varlığı ile ilişkiliydi.Bu çalışma, aterosklerozun modülasyonunda miyeloid KLF2 ekspresyonunun rolünü belgelemektedir.Miyeloide özgü KLF2 eksikliği ile artan nötrofil birikimi ve ateroskleroz ilerlemesi, nötrofillerin vasküler oksidatif stres ve aterosklerozu teşvik etmedeki önemini de vurgulamaktadır.Toplu olarak, bu sonuçlar KLF2 ifadesinin yükseltilmesinin aterosklerozun önlenmesi ve tedavisi için yeni bir strateji olabileceğini düşündürmektedir.


Hastane başlangıçlı metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonlarının CONTEXT oranlarının azaldığı bildirilmektedir, ancak son toplum başlangıçlı S. aureus enfeksiyonlarının oranları daha az bilinmektedir.OBJEKTİFLER Ulusal bir sağlık sistemindeki topluluk başlangıçlı ve hastane başlangıçlı S. aureus bakteriyemi ve cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarının (SSTI'ler) genel ve yıllık insidans oranlarını karakterize etmek ve S. aureus bakteriyemi ve SSTI'lerin insidans oranlarındaki eğilimleri ve MRSA'ya bağlı oranı değerlendirmek.Tüm Savunma Bakanlığı TRICARE yararlanıcılarının Ocak 2005'ten Aralık 2010'a kadar tasarım, setting ve participants gözlemsel çalışması.Tıbbi kayıt veritabanları, tüm yıllık birinci pozitif S. aureus kan ve yara veya apse kültürlerini methicillin-susceptible S. aureus veya MRSA olarak tanımlamak ve sınıflandırmak için ve topluluk-ayarlı veya hastaneye-ayarlı enfeksiyonlar (hastaneye kabulünden 3 gün sonra toplanan izolatlar) olarak kullanıldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ 100.000 kişi-yıllık gözlem başına ayarlanmamış insidans oranları, MRSA'ya bağlı enfeksiyonların oranı ve 2005-2010 yılları arasındaki yıllık eğilimler (Spearman rütbe korelasyon testi veya doğrusal eğilim için Mantel-Haenszel 2 testi kullanılarak incelenmiştir).56 milyon kişi yılı boyunca (aktif olmayan görev: 47 milyon kişi yılı; aktif görev: 9 milyon kişi yılı), 2643 kan ve 80.281 yara veya abse yıllık ilk pozitif S. aureus kültürleri vardı.Yıllık insidans oranları S. aureus bakteriyemi için 100.000 kişi-yıl başına 3.6 ila 6.0 ve S. aureus SSTI'ler için 100.000 kişi-yıl başına 122.7 ila 168.9 arasında değişmektedir.Topluluk başlangıçlı MRSA bakterimisi için yıllık insidans oranları, 2005 yılında 100.000 kişi-yıl başına 1,7'den (95 CI, 100.000 kişi-yıl başına 1.5-2.0) 2010 yılında 100.000 kişi-yıl başına 1,2'ye (95 CI, 100.000 kişi-yıl başına 0,9-1.4) düşmüştür (P = trend için 0,005).Hastane başlangıçlı MRSA bakterimisi için yıllık insidans oranları da 2005 yılında 100.000 kişi-yıl başına 0,7'den (95 CI, 100.000 kişi-yıl başına 0,6-0,9) 2010 yılında 100.000 kişi-yıl başına 0,4'e (95 CI, 100.000 kişi-yıl başına 0,3-0.5) düşmüştür (P = trend için 0,05).Eş zamanlı olarak, MRSA'ya bağlı topluluk başlangıçlı SSTI oranı, 2010 yılında yıllık olarak% 52'ye düşmeden önce 2006 yılında% 62'ye yükseldi ( trend için P  .001).ABD genelinden her yaştan erkek ve kadından oluşan Savunma Bakanlığı nüfusunda, hem topluluk hem de hastaneye bağlı MRSA bakterisinin oranları paralel olarak azalırken, MRSA'ya bağlı toplum başlangıçlı SSTI'ların oranı daha yakın bir zamanda azaldı.


Bazı bakteriyel adhesinler, konak hücrelere girmesinden ziyade bir patojenin hücre dışı yaşam tarzını teşvik ediyor gibi görünmektedir.Bununla birlikte, bu tür patojen konak hücre etkileşimleri üzerine ortaya çıkan uyaranlar hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, tip IV pili (Tfp) üreten Neisseria gonorrhoeae (P(+)GC)'nin, konak hücrede derhal caveolin-1 (Cav1) işe alınmasını tetiklediğini ve daha sonra aşağı akış fosfotirozin sinyallemesi yoluyla sitoiskelet yeniden düzenlemelerini tetikleyerek bakteriyel içselleştirmeyi önlediğini bildiriyoruz.Tirozin-fosforile Cav1 için potansiyel etkileşim ortaklarının geniş ve tarafsız bir analizi, Rho-ailesi guanine nükleotid değişim faktörü Vav2 ile doğrudan bir etkileşim olduğunu ortaya koydu.Hem Vav2 hem de substratı olan küçük GTPaz RhoA'nın, bakteriyel alımın Cav1 aracılı önlenmesinde doğrudan bir rol oynadığı bulundu.Enteropatojenik Escherichia coli'ye uzatılan bulgularımız, Tfp üreten bakterilerin konak hücre alımından nasıl kaçındığını vurgulamaktadır.Ayrıca, verilerimiz Cav1 fosforilasyon ve patojen kaynaklı sitoskeleton reorganizasyonu arasında mekanik bir bağlantı kurar ve mağaraolin fonksiyonu anlayışımızı geliştirir.


Sirkadiyen bozulma kanser ilerlemesini hızlandırır, oysa sirkadiyen takviye onu durdurabilir.P03 pankreas adenokarsinomlu fareler (n = 77) senkronize edildi ve ad libitum (AL) veya Zeitgeber zamanından (ZT) 2'den ZT6'ya kadar normal veya yağ diyeti ile yemek zamanlaması (MT) ile beslendi.Tümör gen ekspresyon profillemesi, endojen sirkadiyen zamanda (CT) 4 ve CT16'da DNA mikroarrayları ile belirlendi.Saat genleri Rev-erbalpha, Per2 ve Bmal1, hücresel stres genleri Hspa8 ve Cirbp ve karaciğer ve tümörde siklin A2 geni Ccna2 için circadian mRNA ekspresyon modelleri belirlendi.Telemetreli dinlenme-aktivite ve vücut sıcaklığı ve plazma kortikosteron ve insülin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I) içindeki 24 saatlik desenler değerlendirildi.MT'nin, kalori alımından bağımsız olarak AL (P = 0.001) ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 40 oranında kanser büyümesini inhibe ettiğini gösterdik.Saat gen transkripsiyonu, beslenme programından veya diyetinden bağımsız olarak tümörlerde aritmik olarak kaldı.Yine de MT, BT'ye göre 423 tümör geninin ekspresyonunu yükseltti veya düşürdü.Dahası, hücresel stres, hücre döngüsü ve metabolizma ile ilgili 36 gen bir BT'de yukarı doğru düzenlenmiş ve 12 saat arayla aşağı doğru düzenlenmiştir.MT, tümörlerde Hspa8, Cirbp ve Ccna2'nin 10 kat sirkadiyen ekspresyonunu indükledi.Kortikosteron veya IGF-I modelleri tümör büyümesi inhibisyonunda rol oynamadı.Buna karşılık MT, vücut sıcaklığının sirkadiyen genliğini sürekli olarak ikiye katladı.Tepe ve yalak sırasıyla tümörlerde Hspa8 ve Cirbp'nin zirve ifadelerine karşılık geldi.Ev sahibi sirkadiyen zamanlama sisteminin MT ile takviye edilmesi, kanser büyüme inhibisyonuna çevrilen saat eksikliği olan tümörlerde kritik genlerin 24 saatlik ritmik ekspresyonunu indükledi.Sirkadiyen saatleri hedeflemek, kanser terapötikleri için yeni bir potansiyel zorluğu temsil eder.


Bu çalışmanın amacı, tavuk melanom-farklılaşma-ilişkili gen 5 (MDA5)'in adaptif bağışıklığa köprü oluşturan doğuştan bağışıklığı indüklemek için bulaşıcı bursal hastalık virüsü enfeksiyonunu duyup hissetmediğini belirlemekti.HD11 hücrelerinde IBDV enfeksiyonu sırasında, IBDV titerleri ve RNA yükleri, sırasıyla 24 saat postenfeksiyonda (hpi) 3.4  107 plak oluşturan birimlere (PFU) / mL ve 1114 ng / L'ye kadar artmıştır.HD11 hücrelerinde IBDV enfeksiyonu önemli ölçüde upregüle (p  0.05) tavuk MDA5 (59-fold), interferon- (IFN-) (693-fold), dsRNA bağımlı protein kinaz (PKR) (4-fold), 2', 5'-oligoadenilat sentetaz (OAS) (286-fold), myxovirüs direnç geni.Kültürde nitrik oksit üretimi, 24 hpi'de 6,5 M'ye kadar önemli ölçüde arttı (p  0,05).İfade edilen chMDA5 ve IBDV türevi dsRNA, IBDV enfeksiyonu sırasında HD11 hücrelerinin sitoplazmasında lokalize edildi.ChMDA5-knockdown HD11 hücreleri, 24 hpi'de önemli ölçüde daha yüksek (p  0.05) İBDV RNA yüklerine ve önemli ölçüde daha düşük (p  0.05) nitrik oksit üretimi ve tavuk MDA5, IFN-, PKR, OAS, Mx, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12(p40), IL-18, IL-10, IL-10, CDNOEk olarak, HD11 hücrelerinde chMDA5 aşırı ekspresyonu önemli ölçüde azalmış (p  0.05) İBDV titerleri ve RNA yükleri ve 16 ve 24 hpi'de önemli ölçüde artmış (p  0.05) nitrik oksit üretimi ile sonuçlandı.Ayrıca tavuk MDA5, IFN-, PKR, OAS, Mx, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12(p40), IL-10 ve iNOS'un 2 hpi'de anlamlı olarak daha yüksek (p  0.05) ekspresyon seviyeleri ile sonuçlandı.Sonuç olarak, sonuçlar chMDA5'in tavuk makrofajlarında IBDV enfeksiyonunu algıladığını ve bunun IFN-'nin IBDV kaynaklı ifadesi ve sırayla adaptif bağışıklık yanıtını aktive eden ve IBDV replikasyonunu sınırlayan doğuştan gelen bir bağışıklık yanıtının başlatılması ile ilişkili olduğunu göstermektedir.


Son kanıtlar, yavru hastalıkları duyarlılığında baba yaşlanmasında rol oynadığını göstermektedir.Çeşitli nöropsikiyatrik bozuklukların (şizofreni, otizm, vb.), trinükleotid genişlemesi ilişkili hastalıklar (miyoton distrofisi, Huntington's, vb.)ve hatta bazı kanser türleri yaşlı babaların yavrularında insidansı artırmıştır.Bu değişikliklerin yaşlı babalar tarafından yetiştirilen yavrularda daha yaygın olduğuna dair güçlü epidemiyolojik kanıtlara rağmen, çoğu durumda bu süreçleri yönlendiren mekanizmalar belirsizdir.Bununla birlikte, epigenetik ve özellikle DNA metilasyon değişikliklerinin muhtemelen rol oynadığına inanılmaktadır.Bu çalışmada, yaşlanmanın olgun insan spermindeki DNA metilasyonu üzerindeki etkisini araştırdık.Bir metilasyon dizi yaklaşımı kullanarak, her bir bireyden 9-19 yıl arayla toplanan 2 numunenin sperm metilomunu karşılaştırarak 17 verimli donörde sperm DNA metilasyon kalıplarındaki değişiklikleri değerlendirdik.Bu tasarımla, yaşla önemli ölçüde ve tutarlı bir şekilde hipometillenmiş 139 bölge ve yaşla önemli ölçüde hipermetillenmiş 8 bölge belirledik.Bu değişikliklerin bir temsili alt kümesi bağımsız bir kohortta doğrulanmıştır.Toplam 117 gen, bu metilasyon değişiklikleri (promoter veya gen gövdesi) bölgeleri ile ilişkilidir.İlginç bir şekilde, sperm DNA metilasyonundaki yaşa bağlı değişikliklerin bir kısmı daha önce şizofreni ve bipolar bozuklukla ilişkili genlerde bulunur.Verilerimiz nedensel bir ilişki oluşturmazken, spermde gözlemlediğimiz aday genlerin yaşla ilişkili metilasyonunun, yaşlı erkeklerin yavrularındaki nöropsikiyatrik ve diğer bozuklukların insidansının artmasına katkıda bulunabileceği ihtimalini artırmaktadır.Bununla birlikte, nedensel bir ilişkinin olup olmadığını ve ne ölçüde olduğunu belirlemek için daha fazla çalışma gereklidir.


Yenidoğan kolestaz, acil tanı gerektiren potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durumdur.Birkaç farklı gendeki mutasyonlar ilerleyici aile içi intrahepatik kolestazlara neden olabilir, ancak bilinen genler tüm ailesel vakaları açıklayamaz.Burada, safra asidi metabolizmasını düzenleyen safra asidi ile aktive olmuş bir nükleer hormon reseptörü olan farnesoid X reseptörünü (FXR) kodlayan NR1H4'te yenidoğan kolestaz ve mutasyonları olan iki ilgisiz aileden dört bireyi rapor ediyoruz.Şiddetli, kalıcı NR1H4 ile ilişkili kolestazın klinik özellikleri arasında, son evre karaciğer hastalığına hızlı ilerleme ile yenidoğan başlangıcı, K vitamini-bağımsız koagulopati, düşük-normal serum gama-glutamil transferaz aktivitesi, yüksek serum alfa-fetoprotein ve saptanamayan karaciğer safra tuzu ihracat pompası (ABCB11) ekspresyonu bulunur.Bulgularımız safra asidi homeostazı ve karaciğer korumasında FXR için önemli bir işlev göstermektedir.


BACKGROUND Panobinostat, gliomada antineoplastik ve antianjiyojenik etkileri olan ve bevacizumab ile sinerjistik olarak çalışabilen bir histon deasetilaz inhibitörüdür.Tekrarlayan yüksek dereceli glioma (HGG) hastalarında bevacizumab ile kombine edilen panobinostatın çok merkezli faz II denemesini gerçekleştirdik.YÖNTEMLER Tekrarlayan HGG'li hastalar haftada 3 kez oral panobinostat 30 mg ile, her hafta her hafta bevacizumab 10 mg/kg ile birlikte tedavi edildi.Birincil uç nokta, tekrarlayan glioblastoma (GBM) olan katılımcılar için 6 aylık bir ilerleme-ücret hayatta kalma oranıydı (PFS6).Tekrarlayan anaplastik glioma (AG) olan hastalar çalışmanın keşif kolu olarak değerlendirildi.SONUÇLAR Geçici analizde GBM kolu, devam eden akrual için kriterleri karşılamadı ve GBM kolu kapatıldı.Kapatmadan önce toplam 24 GBM hastası tahakkuk etti.PFS6 oranı % 30,4 (% 95, CI % 12,4-50,7), medyan PFS 5 ay (aralık, 3-9 ay) ve medyan genel hayatta kalma (OS) 9 ay (aralık, 6-19 ay) idi.AG kolundaki accrual tamamlanmaya devam etti ve toplam 15 hasta kayıt edildi.PFS6 oranı %46,7 (aralık, %21-73), medyan PFS 7 ay (aralık, 2-10 ay) ve medyan OS 17 ay (aralık, 5 ay-27 ay) idi.Tekrarlayan GBM'li katılımcılarda panobinostat ve bevacizumab'ın bu faz II çalışması, devam eden accual için kriterleri karşılamadı ve çalışmanın GBM kohortu kapatıldı.Makul derecede iyi tolere edilmesine rağmen, panobinostatın bevacizumab'a eklenmesi, her iki kohortta bevacizumab monoterapisinin tarihsel kontrolleriyle karşılaştırıldığında PFS6'yı önemli ölçüde iyileştirmedi.


Periferik kan monositleri, dolaşımdaki lökositlerin heterojen bir popülasyonudur.Vivoda monosit homing ve farklılaşmayı araştırmak için bir murin benimseme aktarım sistemi kullanarak, murin kan monositleri arasında iki fonksiyonel altküme belirledik: kısa ömürlü bir CX(3)CR1(lo)CCR2(+)Gr1(+) altkümesi aktif olarak iltihaplı dokulara ve bir CX(3)CR1(hi)CCR2(-)Gr1() altkümesi ile karakterize edilen CX(3)1-in non-CRaddependentification.Her iki alt küme de in vivodaki dendritik hücrelere farklılaşma potansiyeline sahiptir.CX(3)CR1 ifadesi seviyesi ayrıca iki ana insan monosit alt kümesini, CD14(+)CD16(-) ve CD14(lo)CD16(+) monositlerini tanımlar, bu da fare altkümeleriyle fenotip ve homing potansiyelini paylaşır.Bu bulgular, inflamatuar hastalıklarda yeni terapötik stratejiler için potansiyeli yükseltmektedir.


Oksidatif stres hücrenin hayatta kalmasını ve homeostazı etkiler, ancak oksidatif stresin biyolojik etkilerinin altında yatan mekanizmalar aydınlatılmaya devam eder.Burada, protein kinaz MST1'in FOXO transkripsiyon faktörlerini doğrudan aktive ederek primer memeli nöronlarında oksidatif stres kaynaklı hücre ölümüne aracılık ettiğini gösteriyoruz.MST1, FOXO proteinlerini, 14-3-3 proteinleri ile etkileşimlerini bozan, FOXO nükleer translokasyonunu teşvik eden ve böylece nöronlarda hücre ölümünü indükleyen çatal başlı alan içindeki korunmuş bir alanda fosforile eder.MST-FOXO sinyal bağlantısını da nematodlara uzatıyoruz.C. elegans MST1 ortolog CST-1'in knockdown'u yaşam süresini kısaltır ve doku yaşlanmasını hızlandırırken, cst-1'in aşırı ekspresyonu yaşam süresini arttırır ve yaşlanmayı geciktirir.Cst-1 indüklenen ömrü uzatma daf-16-bağımlı bir şekilde gerçekleşir.FOXO transkripsiyon faktörlerinin MST1'in önemli ve evrimsel olarak korunmuş hedefleri olarak tanımlanması, MST kinazlarının oksidatif strese ve uzun ömürlülüğe hücresel yanıtlar da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde önemli rol oynadığını göstermektedir.


SAhraaltı Afrika'dan (SSA) yüksek gelirli ülkelere hekimlerin büyük ölçekli göçü ciddi bir kalkınma endişesidir.Amacımız, Amerika Birleşik Devletleri'nin hekim işgücünde bulunan SSA hekimlerinin mevcut göç eğilimlerini belirlemekti.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Küresel Sağlık İşgücü İstatistikleri'nin hekim verilerini, 2011 Amerikan Tıp Derneği Hekim Masterfile'nin (AMA-PM) ABD'de şu anda uygulama yapan SSA ülkelerinde eğitim almış veya doğmuş hekimler hakkındaki mezuniyet ve ikamet verileriyle birlikte analiz ettik.Göç oranlarını, ABD'ye giriş yılını, göçten önceki yılların uygulamalarını ve ABD'deki süreyi tahmin ettik.2011 AMA-PM'e göre 28 SSA ülkesinde 10.819 doktor doğdu veya eğitildi.Yüzde altmış sekiz (n = 7.370) SSA eğitimli,% 20 (n = 2,126) ABD eğitimli ve% 12 (n = 1.323) hem SSA hem de ABD dışında eğitim gördü.Aktif hekimlerin (70 yaş) toplamın %96'sını (n = 10,377) temsil ettiğini tahmin ettik.SSA eğitimli hekimler arasındaki göç eğilimleri, 2002'den 2011'e kadar bir ana kaynak ülke hariç herkes için arttı; istisna, ABD'ye doktor göçü% 8 azaldı (-156).Son on yıllık göçteki artış Nijerya (+1,113) ve Gana (+243), Etiyopya (+274) ve Sudan'da %200 (+244) olarak gerçekleşti.Liberya, 2011 AMA-PM'deki tahmini hekimlerinin %77'si (n = 175) ile ABD'ye göçten en çok etkilenen ülke oldu.Ortalama olarak, SSA eğitimli hekimler 18 yıldır ABD'dedir.ABD'nin katılımından önce 6,5 yıl boyunca pratik yaptılar ve yapısal uyum programlarının uygulama yıllarında (1984-1999) neredeyse yarısı göç etti.SSA'dan ABD'ye yapılan SONUÇ Fiziği göçü, çoğu SSA kaynak ülkesi için artmaktadır.ABD ve SSA ülkeleri tarafından geniş kapsamlı politikalar uygulanmadıkça, mevcut göç eğilimleri devam edecek ve ABD, en büyük ihtiyaç kıtasından göç eden SSA hekimleri için önde gelen bir hedef olmaya devam edecektir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız.


Triptofan metabolizmasının kynurenin yolu birkaç beyin hastalığının patogenezinde yer alır, ancak fizyolojik işlevleri belirsizliğini korumaktadır.Bu yoldaki bir metabolit olan kynürenik asidin, C. elegans'ta gıdaya bağımlı davranışsal plastisitenin bir düzenleyicisi olarak işlev gördüğünü bildiriyoruz.C. elegans'ta oruç tutma deneyimi, beslenme oranı da dahil olmak üzere, fast-fast sonrası yiyeceklerle karşılaşıldığında çeşitli davranışları değiştirir.Nöral olarak üretilen kinürenik asit seviyeleri oruçla tükenir, bu da NMDA-reseptör ekspresyonu internöronlarının aktivasyonuna ve hayvanlar gıdaları yeniden karşıladığında artmış serotonin salınımı yoluyla yüksek beslenmeyi teşvik eden nöropeptid-y benzeri bir sinyalleme ekseninin başlatılmasına yol açar.Yeniden beslendikten sonra, kynurenik asit seviyeleri sonunda yenilenir ve yüksek besleme süresi sona erer.Triptofan esansiyel bir amino asit olduğu için, bu bulgular kyurenik asidin fizyolojik bir rolünün metabolizmayı NMDA ve serotonerjik devrelerin aktivitesine doğrudan bağlamakta olduğunu ve bu da geniş bir davranış ve fizyoloji yelpazesini düzenler.


Kromatin yalıtkanları ya heterokromatin sınırlarının korunması yoluyla gen susturulmasını önleyerek ya da gen aktivasyonunu engelleyerek gen ekspresyonunun seviyesini düzenleyen DNA elementleridir.Her yerde ifade edilen 11-zinc parmak DNA bağlayıcı protein olan CCCTC bağlayıcı faktör (CTCF), omurgalılarda yalıtkanların kurulmasında yer alan tek proteindir.CTCF çeşitli düzenleyici işlevlere dahil edilmiş olsa da, CTCF sadece insan genomu boyunca sınırlı sayıda hücre tipinde çalışılmıştır.Bu nedenle, CTCF bağlayıcı sitelerde tanımlanmış hücre tipine özgü farklılıkların işlevsel olarak önemli olup olmadığı açık değildir.Burada, DNA Elementleri Ansiklopedisi (ENCODE) konsorsiyumu tarafından belirlenen 38 hücre tipi boyunca insan genomundaki hücre tipine özgü ve her yerde bulunan CTCF bağlanma bölgelerini tanımlar ve karakterize ederiz.Bu hücre tipine özgü ve her yerde bulunan CTCF bağlayıcı siteler benzersiz çok yönlü transkripsiyon fonksiyonları ve karakteristik kromatin özellikleri göstermektedir.Buna ek olarak, CTCF-bağlamanın yalıtkan bariyer fonksiyonunu onaylıyoruz ve DNA replikasyonunda CTCF'nin yeni işlevini araştırıyoruz.Bu sonuçlar, CTCF'ye bağlı yalıtkanların kapsamlı ve sistematik bir şekilde anlaşılmasına ve insan genomundaki çok yönlü rollerine yönelik kritik bir adımı temsil etmektedir.


Ökaryotik hücreler arasında yüksek oranda korunmuş olan AMP-aktive edilmiş kinaz (AMPK), karbon metabolizmasının merkezi bir düzenleyicisidir.maya (Snf1) AMPK çevresindeki etkileşimlerin tam ağını haritalamak ve düzenleyici alt birimi Snf4'ün rolünü değerlendirmek için, küresel mRNA, protein ve metabolit seviyelerini vahşi tip, Deltasnf1, Deltasnf4 ve Deltasnf1Deltasnf4 nakavt suşlarında ölçtük.Yeni DOGMA alt ağ analizi de dahil olmak üzere yeni geliştirilen dört hesaplama aracını kullanarak, mayadaki küresel Snf1 kinaz rolünü ortaya çıkarmak için üç seviyeli ome-data entegrasyonunun faydalarını gösterdik.İlk kez Snf1'in gen ve protein ekspresyon seviyeleri hakkındaki küresel düzenlemesini belirledik ve maya Snf1'in enerji metabolizmasını kontrol etmede daha önce bildirilenden çok daha kapsamlı bir işlevi olduğunu gösterdik.Ek olarak, Snf1 ve Snf4'ün tamamlayıcı rollerini belirledik.İnsanlarda AMPK'nın işlevine benzer şekilde, bulgularımız Snf1'in düşük enerjili bir kontrol noktası olduğunu ve mayanın, memelilerde AMPK'nın küresel düzenlemesinin altında yatan moleküler mekanizmaları incelemek için daha kapsamlı bir model sistemi olarak kullanılabileceğini ve bunun başarısızlığının metabolik hastalıklara yol açtığını gösterdi.


Sterol algılayan nükleer reseptörler ve insülin benzeri büyüme faktörü sinyallemesi, yaşlanmanın kontrolünde evrimsel olarak korunmuş roller oynar.Nematod Caenorhabditis elegans'ta, dafakronik asitler (DA'lar) olarak bilinen safra asidi benzeri steroid hormonları, korunmuş nükleer reseptör DAF-12'nin aktivitesini bağlayarak ve düzenleyerek uzun ömürlülüğü etkiler ve insülin reseptörü (InsR) ortolog DAF-2, FoxO transkripsiyon faktörü DAF-16'yı inhibe ederek yaşam süresini kontrol eder.DA / DAF-12 yolunun DAF-2 / InsR sinyallemesi ile nasıl etkileşime girdiği, yaşam süresini kontrol etmek için iyi anlaşılmamıştır.Burada özellikle azaltılmış DAF-2/InsR sinyalleme bağlamında yaşam boyu kontrolde ligandlı ve ligandsız DAF-12'nin rollerini araştırdık.Azaltılmış daf-2/InsR aktivitesi olan hayvanlarda, DA biyosentezi azaltan veya DAF-12 aktivitesini tamamen ortadan kaldıran mutasyonlar yaşam süresini kısaltır, bu da ligandlı DAF-12'nin uzun ömürlülüğü desteklediğini düşündürür.Daf-2 / InsR RNAi tarafından indüklenen azalmış DAF-2 / InsR aktivitesi olan hayvanlarda, hem ligandlı hem de ligandsız DAF-12 uzun ömürlülüğü teşvik eder.Bununla birlikte, daf-2 / InsR mutantlarında, ligandlı ve ligandsız DAF-12 yaşam süresini kontrol etmek için muhalefette hareket eder.Bu nedenle, çoklu DAF-12 faaliyetleri, azaltılmış DAF-2 / InsR sinyallemesi bağlamında yaşam süresini farklı şekillerde etkiler.Bulgularımız, yaşam süresi kontrolü ve DA biyosentetik yolları, DAF-12 ve DAF-2 / InsR arasındaki açıklayıcı etkileşimlerde korunmuş bir steroid sinyalleme yolu için yeni roller kuruyor.


Yetişkin iliğinde hematopoetik kök hücrelerin (HSC'ler) fetal karaciğer öncüllerinden türediğine inanılmaktadır.Uzun süreli hematopoezde yer alan hücre kinetiklerini incelemek için, uyarıcı sitokinlerin bir karışımının varlığında kültürlenen fetal karaciğerden tek sıralı aday HSC'leri inceledik.810 d'den sonra, birincil kültürlerdeki hücre sayısı 10.000 hücreden farklıydı.Yavaş büyüyen kolonilerdeki tek hücreler, 100-200 hücre evresine ulaştıktan sonra geri alındı.Şaşırtıcı bir şekilde, subklonlardaki hücre sayısı tekrar geniş ölçüde değişti.Bu sonuçlar, proliferatif potansiyel ve hücre döngüsü özelliklerinin kız hücreleri arasında eşit olmayan bir şekilde dağıldığı ilkel hematopoetik hücrelerdeki asimetrik bölünmelerin göstergesidir.HSC'lerin klonal nesli arasındaki sürekli fonksiyonel heterojenlik, kök hücre kaderinin içsel kontrolünü desteklemekte ve hematopoezin in vitro ve in vivo olarak uzun süreli bakımı için bir model sunmaktadır.


Somatik hücrelerin indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) durumuna transkripsiyon faktörü güdümlü yeniden programlanmasında hızlı ilerlemeye rağmen, birçok mekanik soru hala devam etmektedir.Yeniden programlama sürecindeki en erken olaylar hakkında fikir edinmek için, ayrık sayıda bölünmeden sonra erken faktör indüksiyonu sırasında meydana gelen transkripsiyonel ve epigenetik değişiklikleri sistematik olarak analiz ettik.Ökromatik histon modifikasyonu H3K4me2'deki hızlı, genom çapında değişiklikleri, pluripotency ile ilgili veya gelişimsel olarak düzenlenmiş gen promotörleri ve arttırıcıları içeren binden fazla locide gözlemledik.Buna karşılık, baskıcı H3K27me3 modifikasyonunun kalıpları, özellikle H3K4 metilasyonunun kazanıldığı pozisyonlarda odaklanmış tükenme dışında büyük ölçüde değişmeden kaldı.Bu kromatin düzenleyici olaylar, karşılık gelen lokus içindeki transkripsiyonel değişikliklerden önce gelir.Verilerimiz, somatik kimliğin yeniden programlama sırasında sıfırlandığı zamansal düzeni açıklığa kavuşturan ektopik yeniden programlama faktörlerine erken, organize ve popülasyon çapında bir epigenetik yanıt için kanıt sağlar.


Migren ve inme ilişkisi karmaşıktır.İnme migren ile tesadüfi olabilir, ancak migren 45 yaşın altındaki kadınlarda ve muhtemelen aura ile migreni olan erkeklerde inme riskini artırabilir.İnme migreni taklit edebilir, ancak migren sendromları altta yatan serebrovasküler bozuklukların semptomatik olabilir.Gerçek migren kaynaklı inme nadirdir.Bir migren krizi sırasında indüklenen inme mekanizmaları belirlenmeye devam eder, ancak muhtemelen serebral kan akışındaki dinamik kaymalar ile inme risk faktörleri arasındaki etkileşimi içerir.


Kromatin değiştiricilerinin Polycomb Grubu (PcG) pluripotans ve farklılaşmayı düzenler.Memeli genomları, Drosophila Polycomb proteininin beş ortologu (Cbx2, Cbx4, Cbx6, Cbx7 ve Cbx8) dahil olmak üzere Polycomb baskıcı kompleksi 1 (PRC1) bileşenlerinin çoklu homologlarını kodlar.Cbx7'yi embriyonik kök hücrelerde (ESC'lerde) PRC1 komplekslerinin birincil Polycomb ortoloğu olarak belirledik.Cbx7'nin ifadesi, Cbx7 tarafından doğrudan bastırılan Cbx2, Cbx4 ve Cbx8'in yukarı düzenlenmesinden önce, ESC farklılaşması sırasında aşağı düzenlenir.Cbx7'nin ektopik ifadesi, farklılaşmayı ve X kromozom inaktivasyonunu engeller ve ESC'nin kendini yenilemesini arttırır.Tersine, Cbx7 knockdown farklılaşmayı indükler ve soyağacına özgü belirteçleri azaltır.Fonksiyonel bir ekranda, miR-125 ve miR-181 ailelerini ESC farklılaşması sırasında indüklenen Cbx7 düzenleyicileri olarak belirledik.Bu miRNA'ların ektopik ifadesi, Cbx7'nin düzenlenmesi yoluyla ESC farklılaşmasını hızlandırır.Bu gözlemler, Cbx7 ve düzenleyici miRNA'ları için pluripotentliğin belirlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır.


Fibroblastlar ve endotel hücreleri gibi hücreler, ayrık integrin içeren odak yapışmalarının ve komplekslerinin koordineli yanıtları yoluyla göç eder.Buna karşılık, son derece hareketli T lenfosit üzerindeki integrinlerin organizasyonu hakkında çok az şey bilinmektedir.Endotel hücreleri ve ligand hücrelerarası yapışma molekülü-1 (ICAM-1) üzerinde göç eden insan T lenfositleri üzerinde antijen-1 (LFA-1) ile ilişkili integrin lenfosit fonksiyonunun dağılımını, aktivitesini ve sitoskelik bağlantısını araştırdık.Toplam LFA-1'in deseni, lamellipodia'daki düşük ifadeden uropod'daki yüksek ifadeye kadar değişir.Bununla birlikte, yüksek afinite, kümelenmiş LFA-1, zaman içinde ve bir dizi ICAM-1 yoğunluğu üzerinde sabit kalan bir orta hücre bölgesi ile sınırlıdır.Talin, LFA-1 bölgesinin istikrarı ve oluşumu için gereklidir.Talinintegrin bağlantısının bozulması, bölge bütünlüğünün kaybına ve ICAM-1'deki göç hızında önemli bir azalmaya yol açar.Diğer birçok hücre tipi tarafından görüntülenen daha önce açıklanan integrin içeren eklentilerden farklı olan bu yapışkan yapı, “fokal bölge” olarak adlandırdık."


OBEKTİF Trisiklik antidepresanların migren, gerilim tipi ve karışık baş ağrılarının tedavisindeki etkinliğini ve göreceli olumsuz etkilerini değerlendirmek.DESIGN Meta-analiz.DATA SOURCES Medline, Embase, Cochrane Trials Registry ve PsycLIT.Çalışmalar, trisiklik alan yetişkinlerin Randomize denemelerini yalnızca en az dört hafta boyunca tedavi olarak inceledi.DATA EXTRACTION Baş ağrısı sıklığı (migren için baş ağrısı atak sayısı ve gerginlik tipi baş ağrısı için baş ağrısı ile gün sayısı), baş ağrısı yoğunluğu ve baş ağrısı indeksi.SONUÇLAR 37 çalışma dahil etme kriterlerini karşıladı.Trisiklikler, stres tipi baş ağrısı ve migrenden plaseboya göre baş ağrısı ataklarının sayısını önemli ölçüde azalttı (ortalama standartlaştırılmış ortalama fark -1.29, %95 güven aralığı -2.18 ila -0.39 ve -0.70, -0.93 ila -0.48), ancak seçici serotonin geri alım inhibitörleri ile karşılaştırıldığında (-0.80, -2.63 ila 0.02 ve -0.20, -0.0 ila 0.19).Trisikliklerin etkisi daha uzun tedavi süresi ile artmıştır (=-0.11, %95 güven aralığı -0.63 ila -0.15; P0.0005).Trisikliklerin baş ağrısı yoğunluğunu plasebodan en az %50 oranında azaltma olasılığı daha yüksekti (gerilim tipi: göreceli risk 1.41, %95 güven aralığı 1.02 ila 1.89; migren: 1.80, 1.24 ila 2.62) veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (1.73, 1.34 ila 2.22 ve 1.72, 1.15 ila 2.55).Trisikliklerin plaseboya göre olumsuz etkilere neden olma olasılığı daha yüksekti (1.53, %95 güven aralığı 1.11 ila 2.12) ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (2.22, 1.52 ila 3.32), kuru ağız (her ikisi için P0.0005), uyuşukluk (her ikisi için P0.0005) ve kilo alımı (her ikisi için P0.001), ancak bırakma oranlarını artırmadı (placebo: 1.22, 0.83 ila 1.80, selektif serotonin geri alımı).KONCLUSIONS Trisiklik antidepresanlar migren ve gerilim tipi baş ağrılarını önlemede etkilidir ve daha büyük yan etkilere sahip olmasına rağmen seçici serotonin geri alım inhibitörlerinden daha etkilidir.Trisikliklerin etkinliği zamanla artmaktadır.


Lewis akciğer kanseri (LLC) hücrelerini doğrudan singeneik C57B/6 farelerinin plevral alanına enjekte ederek yeni bir kötü huylu plevral efüzyon (MPE) fare modeli geliştirdik.Bu modeldeki plevral efüzyonlar, insan MPE'leri ile ortak hücresel ve biyokimyasal özellikleri paylaşır.Plevral tümörlerin implantasyonu ve büyümesi, plevral sıvıya karışık bir enflamatuar hücre akını ile karakterize edilen bir konak enflamatuar yanıtı tetikler.LLC hücreleri, yüksek bazal nükleer faktör (NF)-B aktivitesini in vitro ve in vivo olarak sergiledi, bu da NF-B bağımlı bir yeşil floresan protein-ateşböceği lusiferaz füzyon muhabir yapısının ifadesini kullandık.NF-B bağımlı muhabir ifadesi, plevral tümörlerin intravital olarak izlenmesine izin verdi.LLC hücrelerinde NF-B inhibisyonu, kültürdeki hücre canlılığını etkilemedi; Bununla birlikte, baskın bir NF-B inhibitörü ifade eden LLC hücrelerinin enjeksiyonu, tümör yükünün azalmasına, plevral efüzyon hacminin azalmasına ve plevral efüzyon TNF- düzeylerinin azalmasına neden oldu.Bu çalışmalar tümörün NF-B a...


TLR mikrobiyal enfeksiyonları algılar ve bağışıklık yanıtlarının aktivasyonunu kontrol eder.Dendritik hücreler, makrofajlar ve B lenfositleri TLR ve TLR işaretleyici adaptör proteini MyD88'i ifade eder.TLR ile aktive edilen B hücrelerinin T hücre aracılı inflamasyon üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Bu çalışmada, TLR ile aktive edilen B hücrelerinin T hücre aracılı otoimmün hastalık, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) üzerindeki etkisini incelemek için MyD88'de veya farklı TLR'de B hücre kısıtlamalı eksiklikleri taşıyan fareleri kullandık.B hücrelerinde TLR sinyallemesinin enflamatuar T hücre tepkilerini (hem Th1 hem de Th17) bastırdığını ve EAE'den iyileşmeyi uyardığını gösteriyoruz.EAE'nin çözülmesi için B hücrelerinde sadece belirli TLR gereklidir ve bunlar hastalık başlangıcı için uygun değildir, bu da bir TLR agonisti kategorisinin tercihen B hücrelerinde baskılayıcı bir işlevi tetiklediğini ve böylece otoimmün hastalığı sınırladığını gösterir.B hücrelerinin düzenleyici işlevini kontrol eden TLR agonistleri, adjuvanda bulunan Mycobacterium tuberculosis bileşenleri tarafından sağlanır.Bu nedenle, B hücrelerindeki MyD88 sinyallemesi, diğer hücrelerdeki MyD88 sinyallerini antagonize eder, bu da Th17 hücrelerinin farklılaşmasını sağlar ve EAE'nin indüksiyonu için gereklidir.Toplamda, verilerimiz B hücrelerinin TLR aracılığıyla mikrobiyal ürünlerin tanınmasını T hücre aracılı otoimmün bir hastalığın bastırılmasına bağladığını göstermektedir.


Organ nakli reddini önleme stratejileri, uzun süreli immünosupresyonu en aza indirirken, şu anda klinik uygulamaya yaklaşan düzenleyici T hücreleri (Tregs) ile yoğun bir soruşturma altındadır.Son zamanlarda King's College London'da başlatılan klinik çalışma, Treg hücre terapisini karaciğer nakli alıcılarında toleransı teşvik etmek için kullanmayı önermektedir, bunun başarısı bu hastaların yönetiminde devrim yaratma ve ilaçsız nakillerin geleceğini sağlama potansiyeline sahiptir.Bu, potansiyel karaciğer nakli alıcılarından klinik sınıf Treglerin CliniMACS tabanlı bir GMP izolasyon tekniği ile üretildiği ve anti-CD3/CD28 boncuklar, IL-2 ve rapamisin kullanılarak genişletildiği ilk rapordur.Tregs'in saf ve istikrarlı bir popülasyonunun (>%95 CD4(+)CD25(+)FOXP3(+))))) zenginleşmesini rapor ediyoruz, klinik uygulamaları için yeterli sayılara ulaşıyoruz.Protokolümüz, yeni izole edilmiş hücrelere kıyasla üstün fonksiyonel Tregs'in genişlemesini etkilemekte başarılı olurken, aynı zamanda pro-inflamatuar koşullar altında Th17 hücrelerine dönüşümlerini de engellemiştir.Bu hücrelerin klinik uygulaması için bir ön koşul olan klinik araştırma tesisinde (CRF) son Treg ürününün üretimi ile sonuçlanıyor.Bu el yazmasında sunulan veriler, ThRIL'den beklenen klinik sonuçlarla birlikte, karaciğer nakli alıcısının iyileştirilmiş yönetimini şüphesiz bilgilendirecektir.


Leishmania mexicana (Lm) lokalize (LCL) ve diffüz (DCL) deri leishmaniasis'e neden olur.DCL hastalarında kronikliğe yol açan zayıf bir hücresel bağışıklık yanıtı vardır.CD8 T lenfositlerin (CD8) enfeksiyon klerensinde çok önemli bir rol oynadığı öne sürülmüştür, ancak CD8 sitotoksisitenin hastalık kontrolünde rolü aydınlatılmamıştır.DCL hastalarının lezyonlarının, LCL hastalarına kıyasla düşük sayıda CD8 barındırdığı gösterilmiştir ve leishmanicidal tedavi, CD8 numaralarını geri yükler.CD8'in Leishmania parazitlerine yönelik belirgin tepkisi, LCL ve DCL hastalarından CD8 arasındaki olası fonksiyonel farklılıkları analiz etmemize yol açtı.Leishmania mexicana (MOi) ile enfekte otolog makrofajlara (MO) karşı PBMC'den saflaştırılmış IFN üretimi, antijene özgü proliferasyon ve CD8 sitotoksisitesini karşılaştırdık.Ek olarak, lezyonlardaki apoptotik hücrelerle ilişkili sitotoksisite kanıtı için her iki hasta grubundan doku biyopsilerini analiz ettik.DCL hastalarının CD8 hücresinin, LCL hastalarına kıyasla MOi ile uyarıldığında düşük sitotoksisite, düşük antijen spesifik proliferasyon ve düşük IFN üretimi sergilediğini bulduk.Ek olarak, DCL hastalarında lezyonlarında önemli ölçüde daha az TUNEL+ hücresi vardı.Bu özellikler, kronik enfeksiyonlarda tanımlanan hücresel "egzoz" ile benzerdir.DCL hastalarının CD8 hücrelerinin fonksiyonel kapasitesini TLR2 agonistleri: Lm lipofosfoglikan (LPG) veya Pam3Cys ile preinkübasyon yaparak geri getirmeyi amaçladık.MOi'ye karşı sitotoksisite, antijene özgü proliferasyon ve IFN üretimi her iki uyaranla da restore edilirken, PD-1 (hücresel tükenme ile ilişkili bir molekül) ekspresyonu azaltıldı.Çalışmamız, CD8 yanıtının LCL hastalarında Lm enfeksiyonunun kontrolü ile ilişkili olduğunu ve DCL hastalarında kronik enfeksiyonun, hastalığın yayılmasını kolaylaştırabilecek bir CD8 fonksiyonel tükenme durumuna yol açtığını göstermektedir.Bu, DCL hastalarında fonksiyonel olarak tükenmiş CD8 T lenfositlerinin varlığını gösteren ilk rapordur ve ek olarak, TLR2 ligandları ile önceden uyarılma, CD8 T lenfositlerinin etki mekanizmasını Leishmania mexicana ile enfekte makrofajlara karşı DCL hastalarından geri yükleyebilir.


İzositrat dehidrojenaz 1 ve 2 (IDH1/2)'deki onkojenik mutasyonlar çeşitli kanser türlerinde meydana gelir, ancak bu genetik değişikliklerin metabolik sonuçları tam olarak anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, heterozigot IDH1/2 mutasyonları içeren izojenik hücre çizgilerinden oluşan bir panel üzerinde (13)C metabolik akı analizi yaptık.Hipoksik koşullar altında, IDH1-mutant hücrelerinin oksidatif trikarboksilik asit metabolizmasını, azalmış redüktif glutamin metabolizması ile birlikte artırdığını, ancak IDH2-mutant hücrelerinin olmadığını gözlemledik.Bununla birlikte, mutant IDH1 enzim fonksiyonunun seçici inhibisyonu, indirgeyici karboksilasyon aktivitesindeki kusuru tersine çeviremedi.Dahası, bu metabolik yeniden programlama, IDH1-mutant hücrelerinin in vitro olarak hipoksi veya elektron taşıma zinciri inhibisyonuna duyarlılığını artırdı.Son olarak, IDH1-mutant hücreler de in vivo mikro ortamda bir hipoksik içinde subkutan ksenograftlar olarak zayıf büyüdü.Birlikte, sonuçlarımız, IDH1 mutasyonuna özgü metabolik zayıflıklardan yararlanmak için terapötik fırsatlar önermektedir.


Bu çalışmanın amacı, skuamöz hücreli karsinom antijeni (SCCAg) ve sitokeratin-19 fragmanı (CYFRA 21.1) ve interlökin 6 (IL-6), vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF), çözünür tümör nekroz faktör reseptörü I (sTNF RI) ve sTNF RII olarak tümör belirteçlerinin prognostik değerini belirlemektir.Analiz konuları, Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu (FIGO) sınıflandırmasına göre evre I-IVA'lı 138 hastaydı.Toplanan araştırma materyali bir onkoloji merkezinden gelir.Takip eden 10 yıl boyunca 56 nüks ve 53 ölüm gözlendi ve hastaların %45'inde erken evrede tekrarlayan hastalık doğrulandı.SCCAg ve CYFRA 21.1'in tedavi öncesi serum seviyeleri ve sitokinler IL-6, VEGF, sTNF RI ve sTNF RII tüm hastalarda belirlendi.Hastalıksız hayatta kalma (DFS) ve genel hayatta kalma (OS) olasılığı, log-rank testi ve Cox regresyon modeli kullanılarak değerlendirildi.Tekrarlayan hastalar için ROC eğri analizine dayanarak, eğrinin altındaki en geniş alan SCCAg ve IL-6 ve ölen hastalar için, SCCAg ve VEGF için gösterilmiştir.Cox analizi, DFS için bağımsız prognostik faktörün sadece SCCAg ve OS sitokin IL-6 ve SCCAg olduğunu gösterdi, ancak erken evreli hastalarda DFS için prognostik değer VEGF iken, OS için IL-6 ve CYFRA 21.1 idi.Serum düzeyi VEGF, CYFRA 21.1 ve IL-6 erken evre servikal kanserli hastalarda tedaviden önce önemli bir prognostik faktör olduğu görülmektedir.


Bu çalışmanın amacı, özofagus skuamöz hücre kanseri (ESCC) hastaları için rutin kan testinden en güçlü prognostik faktörü aramaktır.Kırmızı kan hücresi parametrelerini (hemoglobin (Hb), ortalama korpusküler hacim (MCV), ortalama korpusküler hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) ve kırmızı kan hücresi dağılım genişliği (RDW), trombosit morfolojik parametreleri (ortalama trombosit hacmi (MPV) ve trombosit sayısı (PLT), kan pıhtılaşma durumu (D-dimer) ve tümör biyomarkeri (CA19-9) yansıtanlar dahil olmak üzere çoklu laboratuvar testleri değerlendirildi.Bilinen inflamatuvar indeksler (NLR ve PLR) de hesaplanmıştır.Aralık 2005 ile Aralık 2008 arasında ESCC tanısı alan toplam 468 hasta bu çalışmada retrospektif olarak incelenmiştir.Univariate ve multivariate Cox oransal tehlike analizlerini kullanarak, PLT ve MPV'nin sırasıyla 212 ve 10.6 optimal kesme değerleri ile ESCC hastalarının genel hayatta kalma (OS) ve hastalıksız hayatta kalma (DFS) ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu bulduk.Ayrıca, preoperatif PLT ve MPV (COP-MPV) kombinasyonu aşağıdaki gibi hesaplanmıştır: Hem PLT (212  10(9) L(-1)) hem de MPV (10.6 fL) yükseltisi olan hastalara 2 puan verildi ve bir veya hiç olmayan hastalara 1 ve 0 puan verildi.COP-MPV, çok değişkenli analizlerde OS (tehlike oranı (HR) 0.378, % 95 güven aralığı (CI) 0.241 ila 0.593, P  0.001, 0/2) ve DFS (HR 0.341, % 95 CI 0.218 ila 0.534, P  0.001, 0/2) için bağımsız bir prognostik faktördü.Erken (evre I ve II) ve lokal (evre III) ileri evre hastaları için alt grup analizlerinde, COP-MPV'nin her grupta OS ve DFS ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur (P = 0.025 ve P = 0.018 OS ve P = 0.029 ve P = 0.002 DFS için).Sonuç olarak, COP-MPV'nin ESCC hastalarında postoperatif hayatta kalma için umut verici bir öngörücü olduğunu düşündük.


Ekzozomlar da dahil olmak üzere hücre dışı veziküller, multiveziküler cisimlerden veya plazma zarından türetilen küçük membran vezikülleridir.Çoğu, hepsi değilse de, hücre tipleri hücre dışı vezikülleri serbest bırakır, bu da daha sonra vücut sıvılarına girer.Bu veziküller, ana hücreden elde edilen proteinlerin, lipitlerin ve nükleik asitlerin bir alt kümesini içerir.Hücre dışı veziküllerin, hücreler arasında proteinler, lipitler ve RNA'lar da dahil olmak üzere içeriklerini aktarırken, hem yerel hem de sistemli olarak hücrelerarası iletişimde önemli rollere sahip oldukları düşünülmektedir.Hücre dışı veziküller çok sayıda fizyolojik süreçte yer alır ve hem bağışıklık dışı hem de bağışıklık hücrelerinden gelen veziküllerin bağışıklık düzenlemesinde önemli rolleri vardır.Dahası, hücre dışı vezikül bazlı terapötikler geliştirilmekte ve inflamatuar hastalıkların, otoimmün bozuklukların ve kanserin tedavisi için klinik olarak test edilmektedir.Hücre dışı veziküllerin muazzam terapötik potansiyeli göz önüne alındığında, bu İnceleme, bağışıklık yanıtlarının modülasyonundaki rollerinin yanı sıra potansiyel terapötik uygulamalarına odaklanmaktadır.


OBJEKTİFLER İyonlaştırıcı radyasyonun uzun süreli düşük dozlarından sonra kanser riskinin doğrudan tahminlerini sağlamak ve çevresel, mesleki ve tıbbi tanısal maruziyetler için radyasyon koruma standartlarının bilimsel temelini güçlendirmek.DESIGN Çok uluslu retrospektif kohort çalışması kanser mortalitesi.15 ülkede nükleer endüstrideki işçilerin kohortlarını ayarlamak.KATILIMCILAR 407 391 işçi, toplam 5.2 milyon kişi yılı takip eden dış radyasyon için bireysel olarak izlendi.ANA OUTCOME ÖLÇÜMLERİ Lösemi dışındaki kanserlerden ve kronik lenfositik lösemi hariç olmak üzere lösemiden kaynaklanan ölümler için radyasyon dozunun sievert (Sv) başına aşırı göreceli risklerin tahminleri, radyasyon koruma otoriteleri tarafından dikkate alınan başlıca ölüm nedenleridir.SONUÇLAR Lösemi dışındaki kanserler için aşırı göreceli risk Sv başına 0.97, %95 güven aralığı 0.14 ila 1.97 idi.Sigarayla ilgili veya sigarayla ilgisi olmayan ölüm nedenlerinin analizi, sigarayla karışık olmasına rağmen, tüm bu artan riski açıklamanın olası olmadığını göstermektedir.Kronik lenfositik lösemi hariç lösemi için aşırı göreceli risk Sv başına 1.93 idi ( 0 ila 8.47).Bu tahminlere dayanarak, bu kohorttaki işçiler arasında kanserden kaynaklanan ölümlerin% 1-2'si radyasyona atfedilebilir.Bu tahminler, şimdiye kadar yürütülen en büyük nükleer işçi çalışmasından, mevcut radyasyon koruma standartları için kullanılan risk tahminlerinden daha yüksektir, ancak istatistiksel olarak uyumludur.Sonuçlar, bu çalışmada tipik olarak nükleer işçiler tarafından alınan düşük doz ve doz oranlarında bile kanser riskinin az olduğunu göstermektedir.


Yıllar içinde sitogenetik analiz yöntemleri gelişti ve rutin laboratuvar testlerinin bir parçası haline geldi, hematolojik bozukluklarda değerli tanı ve prognostik bilgiler sağladı.Karyotipik aberasyonlar, hastalığın moleküler patogenezinin anlaşılmasına ve böylece terapötik modalitelerin rasyonel uygulanmasına katkıda bulunur.Bu alandaki ilerlemenin çoğu, metafaz sitogenetik (MC) uygulamasından kaynaklanmaktadır, ancak son zamanlarda, MC'yi tamamlayan ve hücre kültürüne ihtiyaç da dahil olmak üzere geleneksel sitogenetiklerin sınırlamalarının çoğunun üstesinden gelen yeni moleküler teknolojiler tanıtıldı.Karşılaştırmalı genomik hibridizasyon ve tek nükleotid polimorfizm dizileri (CGH-A; SNP-A) kullanılarak yapılan tüm genom taraması, somatik veya klonal dengesiz kromozomal kusurların analizi için kullanılabilir.SNP-A'da, kopya numarası tespiti ve genotipleme kombinasyonu, MC kullanılarak tespit edilemeyen ancak önemli patojenik etkilere sahip olabilen bir lezyon olan heterozigozitenin kopya-nötr kaybının teşhisine olanak tanır.Genel olarak, tüm genom tarama dizileri, dengeli translokasyonları tespit edememenin dezavantajına rağmen, hematolojik maligniteleri olan hastaların daha yüksek bir oranında kromozomal kusurların keşfedilmesine izin verir.Somatik uniparental disomisi de dahil olmak üzere yeni tespit edilen kromozomal sapmalar, birçok hastalıkta daha kesin prognostik şemalara yol açabilir.


Sitoplazmik Ca(2+) salınımları, çok sayıda hücresel yanıtı aktive eden evrensel bir sinyalleme modudur [1, 2].Salınımlar Ca(2+) sinyalinin fizyolojik mekanizması olarak kabul edilir, çünkü düşük düzeyde uyaran yoğunluğunda meydana gelirler [3].Ca(2+) salınımları, genlik ve frekanslarındaki bilgileri iletmek için önerilmiştir ve bu da belirli aşağı akış hedeflerinin aktivasyonuna yol açar [4-6].Burada, salınım içindeki uzaysal Ca(2+) gradyanının anahtar olduğunu bildiririz.Mast hücrelerindeki Ca(2+) salınımları, harici Ca(2+) varlığında bir dizi agonist konsantrasyon üzerinde uyandırıldı, plazmalemmal Ca(2+) ekstrüzyonu bastırıldığında Ca(2+) yokluğundakilerden ayırt edilemezdi.Bununla birlikte, yalnızca Ca(2+) ile birlikte mağaza ile çalışan CRAC kanalları aracılığıyla giriş yapan salınımlar gen ekspresyonunu tetikledi.Artan sitoplazmik Ca(2+) tamponlama, salınımları önledi, ancak gen aktivasyonunu önledi.Yerel Ca(2+) akını ve küresel Ca(2+) salınımları bu nedenle fizyolojik uyarım seviyelerinde gen ekspresyonunu yönlendirir.Mağazaları yenileyerek Ca(2+) salınımlarını sürdürmeye hizmet etmek yerine, salınımların rolünün CRAC kanallarını etkinleştirmek olabileceğini, böylece uzamsal olarak kısıtlanmış fizyolojik Ca(2+) sinyallerinin gen aktivasyonunu sağladığını öne sürüyoruz.Dahası, bir Ca(2+) salınımının mekansal profilinin, pleiotropik bir habercinin özellikle gen ifadesini aktive ettiği yeni bir mekanizma sağladığını gösteriyoruz.


Yetişkin spontan servikoserebral arter diseksiyonunda (CAD) potansiyel risk faktörlerini, komorbiditeyi ve prognostik faktörleri değerlendiren sadece birkaç küçük çalışma vardır.YÖNTEMLER 1994-2007 yılları arasında tanı konmuş, art arda 301 Fin hastada CAD'nin vasküler risk faktörleri ile birlikteliği ve prognostik faktörler üzerine retrospektif, hastane temelli bir analiz gerçekleştirdik.SONUÇLAR Hastaların üçte ikisi erkekti (%68).Kadınlar erkeklerden daha gençti.Migren (tüm hastaların %36'sı), özellikle görsel aura (tüm migren hastalarının %63'ü) ve sigara kullanımı genel Fin nüfusuna kıyasla CAD'li hastalarda daha yaygındı.3 ayda 247 (%83) hasta olumlu bir sonuca ulaştı.Kesilen arterin tıkanması, iç karotid arter diseksiyonu (ICAD) ve enfarktüs hastalarında son enfeksiyon daha zayıf bir sonuçla ilişkiliydi.ICAD hastalarının beyin enfarktüsü daha azdı, ancak sahip oldukları felçler daha şiddetliydi.Takip sırasında yedi (%2.3) hasta öldü (ortalama 4.0 yıl, 1186 hasta yılı).Altı (%2) hastada CAD tekrarı doğrulandı.Bu çalışma CAD'nin erkek cinsiyeti ile ilişkisi ve sigara ve migren ile olası ilişkisi için kanıt sağlar.Kesilen arter, ICAD ve enfeksiyonun tıkanması daha zayıf sonuçla ilişkili görünmektedir.


Sporadik gastrik karsinoma genetik duyarlılıkla ilgili veriler artan bir hızda yayınlandı, ancak bugüne kadar kapsamlı bir genel bakış ve niceliksel özet mevcut değildir.YÖNTEMLER DNA varyasyonu ve mide kanseri gelişme riski arasındaki ilişki ile ilgili kanıtların sistematik bir incelemesini ve meta analizini yaptık.Sonuç güvenilirliğini değerlendirmek için, özet kanıtlar Venedik kriterlerine göre derecelendirildi ve sonuç not edilebilirliğini daha da doğrulamak için yanlış pozitif rapor olasılığı (FPRP) hesaplandı.Meta-analiz ayrıca etnisite (Asian vs Kafkasya), tümör histolojisi (intestinal ve diffüz), tümör bölgesi (kardiya vs olmayan) ve Helicobacter pylori enfeksiyon durumu (pozitif vs negatif) ile tanımlanan alt gruplar için de yapılmıştır.SONUÇLAR Literatür araştırması, 2 530 706 denekten oluşan 824 uygun çalışmayı (davalar: 261 386 (%10.3)) ve 952 farklı gen içeren 2841 polimorfizmi araştırdı.Genel olarak, 101 gen içeren 156 varyant üzerinde 456 birincil ve alt grup meta-analiz gerçekleştirdik.Hastalık riski ile önemli ölçüde ilişkili 11 varyant tespit ettik ve yüksek düzeyde özet kanıta sahip olduğu değerlendirildi: MUC1 rs328080803 at 1q22 (diffuse carcinoma subgroup), MTX1 rs2075570 at 1q22 (diffuse), PSCA rs2294008 at 8q22.2 (non-cardica), PRKA1 rs133617 5p13 (non-cardida PLCE),Ayrıca, daha düşük kaliteli anlamlı çağrışımlara sahip polimorfizmleri de tanımladık (n=110).SONUÇLAR Gastrik kanser duyarlılığının birkaç yüksek kaliteli biyobelirteçlerini belirledik.Bu veriler, gastrik karsinom genetiğinin çalışmasının ayrılmaz bir parçası olacak ve gelecekteki tarama programlarını bilgilendirebilecek yıllık olarak güncellenmiş bir çevrimiçi kaynağın omurgasını oluşturacaktır.