OBJEKTİF Oligofrüktoz (OFS), bağırsak tokluk hormonları ve mikrobiyotadaki değişiklikler yoluyla enerji alımını ve yağ kütlesini azaltan bir prebiyotiktir.OFS'nin etkileri obeziteye yatkınlığa bağlı olarak değişebilir.Bu çalışmanın amacı, OFS'nin diyet kaynaklı obez (DIO) ve diyete dirençli (DR) sıçanlardaki etkisini incelemekti.YÖNTEMLER Yetişkin, erkek DIO ve DR sıçanları randomize edildi: yüksek yağlı / yüksek sükroz (HFS) diyeti veya HFS diyeti + 6 hafta boyunca% 10 OFS.Vücut kompozisyonu, gıda alımı, bağırsak mikrobiyotası, plazma bağırsak hormonları ve nodoz gangliyasındaki kannabinoid CB(1) reseptör ekspresyonu ölçüldü.SONUÇLAR OFS, her iki fenotipte de vücut ağırlığını, enerji alımını ve yağ kütlesini azalttı (P  0.05).DIO'ya karşı DR sıçanlarında (P  0.05) farklı olan bağırsak mikrobiyotasını seçin, farklılıklar OFS tarafından elimine edilir.OFS, nodoz gangliyonda plazma ghrelin veya CB(1) ekspresyonunu değiştirmedi, ancak GIP'nin plazma seviyeleri azaltıldı ve PLY OFS tarafından yükseltildi (P  0.05).CONCLUSIONS OFS, hem eğilimli hem de dirençli obez fenotiplerde vücut ağırlığını ve adipoziteyi azaltmayı başardı.DIO ve DR sıçanlarındaki bağırsak mikrobiyota profillerindeki OFS kaynaklı değişiklikler, bağırsak hormonu seviyelerindeki değişikliklerle birlikte, muhtemelen sürekli düşük vücut ağırlıklarına katkıda bulunur.


ICAM-1'in hücre yüzeyindeki mekansal organizasyonun, lökosit adezyonu ve transendotelyal göç (TEM) açısından fizyolojik işleviyle bağlantılı olup olmadığı konusunda doğrudan bir kanıt bildirilmemiştir.Burada ICAM-1'in kendi başına mikrovillinin de novo uzamasını doğrudan düzenlediğini ve böylece mikrovilli üzerinde kümelendiğini gözlemledik.Bununla birlikte, hücre içi etki alanının kesilmesi ICAM-1'in tek tip hücre yüzeyi dağılımıyla sonuçlandı.Mutasyon analizi, C-terminal 21 amino asitlerinin sökülebilir olduğunu, hücre içi etki alanının NH-terminal üçte birinde 5 amino asit ((507)RKİK(511) bir segmentin ICAM-1'in uygun lokalizasyonu ve dinamik dağılımı ve ICAM-1'in F-aktin, ezrin ve moesin ile birleşmesi için gerekli olduğunu ortaya koydu.Önemli olarak, (507)RKİKK(511)'nin silinmesi, LFA-1 bağımlı membran projeksiyonunu önemli ölçüde geciktirdi ve lökosit yapışmasını ve ardından gelen TEM'i azalttı.ICAM-1 RKIKK dizilerini içeren hücre-permeat penetratin-ICAM-1 peptidleri ile tedavi edilen endotelyal hücreler lökosit TEM'i inhibe etti.Bu bulgular toplu olarak, (507)RKİKK(511) mikrovillus ICAM-1 sunumu için gerekli bir motif olduğunu ve ayrıca lökosit TEM'de ICAM-1 topografyası için yeni bir düzenleyici rol öne sürdüğünü göstermektedir.


Kenelere karşı ilk deneysel aşılama 60 yıl önce gerçekleştirildi.O zamandan beri ilerleme yavaştı, ancak Boophilus mikroplus'a karşı rekombinant bir aşının son ticari salınımı önemli.Kenelere karşı doğal olarak edinilmiş koruyucu bağışıklığın doğası, özellikle önemli, evcilleştirilmiş ruminant konaklarda, iyi anlaşılamamıştır.Doğal olarak edinilmiş bağışıklığın antijenlerinin karakterizasyonu sınırlı kalır, ancak 'gizli' antijenlerle daha fazla elde edilmiştir.Peter Willadsen ve Frans Jongejan tarafından burada tartışıldığı gibi, bazı büyüleyici ve önemli son sonuçlara rağmen, kene kaynaklı immünosupresyonun gerçek etkisi ve kene kaynaklı hastalıkların iletimi üzerindeki bağışıklığın etkisi hakkında önemli sorular devam etmektedir.


Özet 1990'larda elde edilen kanıtlar, glisemik kontrolün sadece Tip I'de (insüline bağlı değil), aynı zamanda Tip II'de (insüline bağımlı olmayan) diabetes mellitus'ta da önemli olduğu fikrini güçlü bir şekilde desteklemektedir.HbA1c'nin ölçümü, diyabetik sekellerin oluşumunda ve önlenmesinde glukoz kontrolünün etkisini değerlendirmek için standart olsa da, daha yeni kanıtlar diğer glikoz parametrelerinin de önemli olduğunu göstermektedir.Postchallenge ve postprandial hiperglisemi zirveleri, erken Tip II diyabette vasküler hasarın prospektif belirleyicileri gibi görünmektedir.Şu anda Tip II diyabetin farmakolojik yönetimi için genel kabul görmüş standart bir yaklaşım yoktur.Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması, normale yakın bir glisemik hedefe ulaşmanın kritik öneme sahip olduğunu ve bu progresif hastalığın farmakoterapisinin zor olduğunu göstermiştir.Endojen insülin salgısının kaybı, Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması'nda Tip II diyabetin ilerlemesine neden olmak için kanıtlanmıştır.Bununla birlikte, erken insülinizasyon, diğer terapi biçimlerine göre avantajlı değildi.Son yıllarda polifarmasinin ortaya çıkması, bu hastalığın tedavisini büyük ölçüde güçlendirmiştir.Bu sinerji, erken evre insülin salgılama ajanlarının gelişimi ile geç uzatılmıştır.Bu tür iki ajan, nateglinidin ve repaglinidin, yemek zamanı glikoz gezilerini ve HbA1c'yi monoterapi olarak ve metformin ile kombinasyon halinde azaltmak için kullanılabilir; antidiyabetik potansiyelleri glibenklamid ve metformin ile kombinasyon tedavisine benzer.Yaşam beklentisinin iyileştirilmesi ve Tip II diyabetik hastalarda diyabetik komplikasyonların azaltılması üzerindeki uzun vadeli etkilerinin ek olarak anlaşılması artık gereklidir.


Uyarıcılara yanıt olarak gen ekspresyonunun hızlı aktivasyonu, büyük ölçüde RNA polimeraz II-bağımlı transkripsiyonunun düzenlenmesi yoluyla gerçekleşir.Bu İncelemede, dış uyaranlara yanıt olarak gen ekspresyonunun hızlı ve spesifik aktivasyonu için önemli olan ökaryotlardaki transkripsiyon döngüsü sırasında meydana gelen olayları tartışıyoruz.Transkripsiyon makinelerinin organizatöre düzenlenmesine ek olarak, artık kontrol adımlarının kromatin yeniden şekillendirilmesini ve duraklatılan polimerazın serbest bırakılmasını içerebileceği gösterilmiştir.Son çalışmalar, sinyal transdüksiyon basamaklarının bazı bileşenlerinin de hedef genlerde transkripsiyonu aktive etmede ayrılmaz bir rol oynadığını göstermektedir.


PURPOSE Tyrozine kinaz (TK) inhibitörleri, HER aşırı eksprese edici tümörlerin tedavisinde umut verici yeni bir yaklaşım olarak ortaya çıkmaktadır, ancak bu ajanların optimal kullanımı, etkilerini aracılık eden aşağı akış sinyal yollarının daha fazla tanımlanmasını beklemektedir.Daha önce hem EGFR- hem de Her2-aşırı eksprese edici tümörlerin yeni EGFR seçici TK inhibitörü gefitinib'e (ZD1839, "Iressa") duyarlı olduğunu ve bu ajana karşı duyarlılığın Akt'ı aşağı düzenleme yeteneği ile ilişkili olduğunu bildirdik.Bununla birlikte, PTEN fonksiyonundan yoksun olan EGFR-overexpressing MDA-468 hücreleri ZD1839'a dirençlidir ve ZD1839 bu hücrelerdeki Akt aktivitesini düşüremez.DENEYSEL TASARIM PTEN fonksiyonunun rolünü incelemek için, tet-indüklenebilir PTEN ekspresyonu ile MDA468 hücreleri ürettik.SONUÇLAR Burada, MDA-468 hücrelerinin ZD1839'a direncinin, bu hücrelerdeki PTEN fonksiyonunun kaybından kaynaklanan EGFR-bağımsız kurucu Akt aktivasyonuna atfedilebileceğini gösteriyoruz.PTEN fonksiyonunun tet indüklenebilir ifade ile yeniden yapılandırılması, ZD1839 duyarlılığını bu hücrelere geri kazandırır ve EGFR uyarılmış Akt sinyalizasyonunu yeniden kurar.PTEN fonksiyonunun tümörlere restorasyonu klinik olarak uygulanması zor olsa da, PTEN kaybının etkilerinin çoğu aşırı aktif PI3K / Akt yol sinyaline bağlanabilir ve bu aşırı aktivite farmakolojik yaklaşımlarla modüle edilebilir.Burada, PI3K inhibitörü LY294202 kullanarak kurucu PI3K / Akt yol sinyalinin farmakolojik olarak aşağı düzenlenmesinin benzer şekilde EGFR uyarılmış Akt sinyalizasyonunu geri getirdiğini ve MDA-468 hücrelerini ZD1839'a duyarlı hale getirdiğini gösteriyoruz.ZD1839'a duyarlılık, bozulmamış büyüme faktörü reseptör uyarılmış Akt sinyalleme aktivitesini gerektirir.PTEN kaybı, bu sinyalleme yolunun çözülmesine yol açar ve PTEN'in yeniden başlatılması veya kurucu PI3K / Akt yol aktivitesinin farmakolojik aşağı düzenlenmesi ile tersine çevrilebilen ZD1839 direnci ile sonuçlanır.Bu verilerin önemli tahmin edici ve terapötik klinik etkileri vardır.


Monositler insan CMV (HCMV) enfeksiyonu için birincil hedeflerdir ve virüsün hematojen yayılmasından sorumlu olduğu öne sürülmektedir.Monositler polarizasyon sırasında klasik proinflamatuar M1 makrofajına veya alternatif antiinflamatuar M2 makrofajına farklı fonksiyonel özellikler kazanırlar.HCMV'nin viral yayılımı teşvik etmek için enfeksiyonu takiben proinflamatuar M1 makrofajını indüklediğini varsaymıştık, çünkü biyolojik olarak, proinflamatuar bir durum enfekte monositleri kandan dokuya sürmek için araçlar sağlar.Bu monosit dönüşüm hipotezini normal bir quiescent fenotipten enflamatuar bir fenotipe test etmek için, Affymetrix Microarray'ı, enfekte olmuş monositlerin transkripsiyonel bir profilini elde etmek için kullandık.HCMV'nin toplam genlerin 583'ünü (%5,2) önemli ölçüde yukarı doğru düzenlediğini ve toplam genlerin 621'ini (%5,5) veya 4 saat postenfeksiyonda = 1.5 kat olduğunu tespit ettik.Daha fazla ontoloji analizi, klasik M1 makrofaj aktivasyonunda yer alan genlerin HCMV enfeksiyonu tarafından uyarıldığını ortaya koydu.M1 polarizasyonu ile kesin olarak ilişkili genlerin %65'inin yukarı doğru düzenlendiğini, sadece M2 polarizasyonu ile ilişkili genlerin sadece %4'ünün yukarı doğru düzenlendiğini tespit ettik.Transkripsiyonel düzeyde monosit kemokinomunun analizi, M1'in %44'ünün ve M2 makrofaj kemokinlerinin %33'ünün yukarı doğru düzenlenmiş olduğunu göstermiştir.Kemokine Ab dizileri kullanılarak yapılan proteomik analiz, bu kemotaktik proteinlerin HCMV ile enfekte monositlerden salgılanmasını doğruladı.Genel olarak, sonuçlar HCMV ile enfekte monosit transkriptomunun klasik M1 aktivasyon fenotipine doğru çarpık olan benzersiz bir M1 / M2 polarizasyon imzası gösterdiğini tespit eder.


BACKGROUND Tip 1 diyabet,  hücrelerinin T-hücre aracılı yıkımından kaynaklanır.Klinik öncesi çalışmalardan ve pilot klinik çalışmalardan elde edilen bulgular, antitimosit globulin (ATG) 'nin bu otoimmün yanıtı azaltmak için etkili olabileceğini düşündürmektedir.Son başlangıçlı tip 1 diyabetli katılımcılarda adacık fonksiyonunun korunmasında tavşan ATG'nin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirdik ve 12 aylık sonuçlarımızı burada bildirdik.YÖNTEMLER Bu aşama için 2, randomize, plasebo kontrollü, klinik deneme, 12-35 yaş arası yeni başlangıçlı tip 1 diyabetli ve ABD'deki 11 bölgeden karışık yemek tolerans testinde 0.4 nM veya daha yüksek bir C-peptid ile hastaları kaydettik.Biz rastgele hastaları atamak için bir bilgisayar oluşturulan randomize dizi kullandık (2:1, boyutu üç veya altı permüted bloklar ve çalışma sitesi tarafından tabakalandırılmış) dört gün boyunca ya 6.5 mg / kg ATG veya plasebo almak için.Tüm katılımcılar maskelendi ve başlangıçta 3 aya kadar çalışmanın tüm yönlerini yöneten maskelenmemiş bir ilaç yönetimi ekibi tarafından yönetildi.Daha sonra, çalışmanın geri kalanı boyunca diyabet yönetimi için maskelemeyi sürdürmek için, katılımcılar bağımsız, maskeli bir çalışma hekimi ve hemşire eğitimcisinden diyabet yönetimi aldı.Birincil uç nokta, C-peptid yanıtı altındaki 2-saatlik alanda, başlangıç noktasından 12 aya kadar karışık yemek tolerans testine kadar olan taban çizgisine göre ayarlanmış değişiklikti.Analizler tedavi etme niyetiyle yapıldı.Bu, devam eden bir davanın 24 ay boyunca devam edecek olan geçici bir analizidir.Bu çalışma ClinicalTrials.gov, NCT00515099 numarası ile kayıtlıdır.10 Eylül 2007 ve 1 Haziran 2011 tarihleri arasında 154 kişiyi taradık, rastgele 38'i ATG'ye, 20'si plaseboya ayırdık.Birincil uç noktasında grup arasında bir fark kaydetmedik: ATG grubundaki katılımcılar -0.195 pmol / mL (95% CI -0.292 ila -0.098) eğrisi altında C-peptid bölgesinde ortalama bir değişikliğe sahipti ve plasebo grubundakiler plasebo grubunda ortalama -0.239 pmol / mL (-0.361 ila -0.118) değişikliğine sahipti (p=0.591).ATG grubundaki bir katılımcı dışında, interlökin-6 ve akut faz proteinlerinde geçici bir artışla ilişkili olan hem sitokin salınım sendromu hem de serum hastalığına sahipti.Akut T hücresi tükenmesi ATG grubunda meydana geldi ve 12 aydan uzun bir süre boyunca yavaş bir şekilde yeniden yapılandı.Bununla birlikte, efektör bellek T hücreleri tükenmedi ve düzenleyicinin efektör bellek T hücrelerine oranı ilk 6 ayda azaldı ve daha sonra stabilize edildi.ATG ile tedavi edilen hastalarda 159 derece 3-4 advers olay vardı, çoğu T-hücre tükenmesi ile ilişkiliydi, plasebo grubundaki 13 ile karşılaştırıldığında, ancak bulaşıcı hastalıkların insidansında grup arasında bir fark tespit edemedik.İNTERPRETASYON Bulgularımız, ATG'nin kısa bir seyrinin, 12 ay sonra yeni başlangıçlı tip 1 diyabetli hastalarda -hücre fonksiyonunun korunmasıyla sonuçlanmadığını göstermektedir.Etkileyici hafıza T hücrelerinin spesifik tükenmesi ve düzenleyici T hücrelerinin korunması yokluğunda genelleştirilmiş T-hücre tükenmesi, tip 1 diyabet için etkisiz bir tedavi gibi görünmektedir.


BACKGROUND Akümülatör kanıtlar, korinin natriüretik peptidleri aktive ederek tuz-su dengesinin, kan basıncının ve kardiyak fonksiyonun düzenlenmesinde kritik rol oynadığını göstermiştir.Mevcut vaka kontrol çalışması, serum çözünür korinin akut miyokard enfarktüsü (AMI) ile ilişkisini değerlendirmek için tasarlanmıştır.YÖNTEMLER 856 ardışık AMI hastasını ve 856 kontrol deneğini kaydettik ve lojistik regresyon modelini kullanarak serum korin seviyeleri ile AMI riski arasındaki olası ilişkiyi araştırdık.AMI'li hastalar daha yüksek BMI'ya sahipti, fiziksel olarak daha az aktifti ve kontrollere kıyasla hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve sigara içme geçmişine sahip olma olasılığı daha yüksekti.Serum korin düzeyleri, AMI hastalarında (825263pg/ml) sağlıklı kontrollerdeki (1246425pg/ml) ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde azalmıştır.Vücut kitle indeksi, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, sigara içme ve fiziksel aktivite için ayarlamadan sonra hem erkeklerde hem de kadınlarda artan serum korin seviyeleri (P trendi, 0.001) ile ST yükseklik (STEMI) ve ST yükselme miyokard enfarktüsü (NSTEMI) oranları önemli ölçüde azalmıştır.Çalışmamız, AMI hastalarında serum korin düzeylerinin önemli ölçüde azaldığını ve hem erkeklerde hem de kadınlarda STEMİ ve NSTEMI insidanslarıyla ters olarak ilişkili olduğunu göstermektedir.


Vasküler hastalık ilerlemesi, vasküler pürüzsüz kas hücresi (SMC) fenotipi ve fonksiyonundaki belirgin değişikliklerle ilişkilidir.SMC kontraktil gen ekspresyonu ve dolayısıyla farklılaşma, transkripsiyon faktörü, serum yanıt faktörü (SRF) tarafından doğrudan transkripsiyon kontrolü altındadır; Bununla birlikte, dinamik olarak SMC fenotipini düzenleyen mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır.Burada, lipid ve protein fosfatazın, PTEN, farklılaşmış SM fenotipini korumak için SRF ile vazgeçilmez bir regülatör olarak işlev görerek çekirdekte yeni bir role sahip olduğunu bildiriyoruz.PTEN, SRF'nin N-terminal alanı ile etkileşime girer ve PTEN-SRF etkileşimi, SM'ye özgü genlerdeki temel promotör elemanlarına SRF bağlanmasını teşvik eder.Fenotipik anahtarlamayı indükleyen faktörler, nükleer PTEN kaybını nükleo-sitoplazmik translokasyon yoluyla teşvik eder, bu da miyojenik olarak aktif SRF'nin azalmasına neden olur, ancak çoğalmaya katılan hedef genler üzerindeki SRF aktivitesini arttırır.PTEN'in genel olarak azalmış ifadesi, bu bulguların potansiyel klinik öneminin altında yatan insan aterosklerotik lezyonlarının intimal SMC'lerinde gözlenmiştir.


Tümörigenezi üzerine uzun süredir devam eden bir hipotez, genetik olarak kararsız tetraploid hücreler üreten hücre bölünmesi başarısızlığının, anöploid malignitelerin gelişimini kolaylaştırdığıdır.Burada, p53-null (p53-/-) fare mammary epitel hücrelerinde (MMECs) sitokineziyi geçici olarak bloke ederek, diploid ve tetraploid kültürlerin izolasyonunu sağlayarak bu fikri test ediyoruz.Tetraploid hücreler, tüm kromozomlu yanlış ayrılma ve kromozomal yeniden düzenleme sıklığında bir artışa sahipti.Sadece tetraploid hücreler kanserojene maruz kaldıktan sonra in vitro olarak dönüştürüldü.Dahası, kanserojen yokluğunda, sadece tetraploid hücreler, deri altı olarak çıplak farelere nakledildiğinde malign mammary epitel kanserlerine yol açtı.Bu tümörlerin hepsi çok sayıda karşılıklı olmayan translokasyon ve bir matris metalloproteinaz (MMP) gen kümesi içeren bir kromozomal bölgenin 8-30 kat amplifikasyonunu içeriyordu.MMP aşırı ekspresyonu, insan ve hayvan modellerindeki mammary tümörlerle bağlantılıdır.Böylece, tetraploidi kromozomal değişikliklerin sıklığını arttırır ve p53-/- MMEC'lerde tümör gelişimini teşvik eder.


Soğuk algınlığına bağlı solunum semptomları kuzey popülasyonları arasında, özellikle de solunum hastalıklarından muzdarip insanlar arasında yaygındır.Bununla birlikte, genel popülasyonda bu tür semptomların yaygınlığı ve semptomların ortaya çıkmaya başladığı eşik sıcaklıkları çok az bilinmektedir.OBJEKTİFLER Bu çalışma, sağlıklı insanlar ve solunum hastalığı olanlar için ayrı ayrı, soğukla ilgili kendi kendine bildirilen solunum semptomlarının prevalansını ve eşik sıcaklıklarını belirledi.MALZEME VE YÖNTEMLER Ulusal FINRISK çalışmasından 25 yaş-74 yaş arasındaki altı bin beş yüz doksan bir erkek ve kadın, soğukla ilişkili solunum semptomları hakkında sorgulandı.Sonuçlar, çok değişkenli regresyonlardan yaş ayarlı prevalans rakamları ve katsayıları olarak ifade edildi.Soğuk algınlığına bağlı solunum semptomları, astımlı kişiler (erkekler %69/kadınlar %78) ve kronik bronşitli denekler (%65/76) tarafından sağlıklı deneklerden (%18/21) daha sık bildirilmiştir.Bir binom regresyonu, sırasıyla kadın cinsiyeti, astım ve kronik bronşit nedeniyle yaşa ve %4, %50 ve %21'lik aşırılıklara göre semptom prevalansının arttığını göstermiştir.Soğuk algınlığına bağlı semptomlar için bildirilen eşik sıcaklığı erkekler için -14 derece C ve kadınlar için -15 derece C idi ve yaşa göre bir miktar artış (0 derece C-5 derece C), astım (2 derece C) ve kronik bronşit (3 derece C) gösterdi.Mukus üretimi için eşik sıcaklığı, yaşa (2 derece C-5 derece C) ve astıma (2 derece C) göre azaldığı için istisnaiydi.Sigara ve eğitimin etkileri marjinaldi.Kronik solunum yolu hastalıkları olan hastalarda soğukla ilişkili solunum semptomları yaygındır, ancak nispeten düşük sıcaklıklarda ortaya çıkmaya başlarlar.Soğuk bir iklimde, soğukla ilgili semptomların sağlıkla ilgili yaşam kalitesi üzerinde bir etkisi olabilir.


Beta blokerler, kalp yetmezliği olan yetişkinlerde semptomları ve hayatta kalmayı iyileştirse de, çocuklarda ve ergenlerde bu ilaçlar hakkında çok az şey bilinmektedir.OBEKTİF Çocuklarda ve ergenlerde obdiolün semptomatik sistemik ventrikül sistolik disfonksiyonu ile etkilerini prospektif olarak değerlendirmek.26 ABD merkezinden semptomatik sistolik kalp yetmezliği olan 161 çocuk ve ergenin çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışması.Konvansiyonel kalp yetmezliği ilaçları ile tedaviye ek olarak, hastalar plasebo veya oyulmuşol almakla görevlendirildi.Kayıtlar Haziran 2000'de başladı ve son doz Mayıs 2005'te verildi (her hasta 8 ay boyunca ilaç aldı).INTERVENTIONS Hastalar plasebo ile günde iki kez dozlama 1:1 oranında randomize edildi, düşük doz oyulmuşol (ağırlık 62.5 kg veya 12.5 mg ise doz başına ağırlık> veya =62.5 kg) veya yüksek doz oyulmuşol (ağırlık 62.5 kg veya =62.5 kg ise doz başına 25 mg) ventrikül değildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil sonuç, plaseboya karşı oyulmuş (düşük ve yüksek doz kombine) alan hastalarda kalp yetmezliği sonuçlarının kompozit bir ölçüsüydü.İkincil etkinlik değişkenleri, bu kompozitin bireysel bileşenlerini, ekokardiyografik ölçümleri ve plazma b tipi natriüretik peptid seviyelerini içeriyordu.SONUÇLAR Bileşik uç noktası için gruplar arasında, iyileşen, kötüleşen veya değişmemiş hastaların yüzdesine bağlı olarak istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.Plaseboya atanan 54 hasta arasında 30'u (% 56), 16'sı kötüleşti (% 30) ve 8'i değişmedi (% 15); oyulmuş olarak atanan 103 hasta arasında 58'i iyileşti (% 56), 25'i kötüleşti (% 24) ve 20'si değişmedi (% 19).Kötüleşme oranları beklenenden daha düşüktü.Kombine oymalıol grubunda plasebo grubuna karşı hastalar için kötüleşen sonuç oranı 0.79 (%95 CI, 0.36-1.59; P = .47) idi.Önceden belirlenmiş bir alt grup analizi, sistemik sol ventrikül (faydalı eğilim) olan hastalar ile sistemik ventrikülleri sol ventrikül (faydasız eğilim) olmayan hastalar arasında tedavinin olası bir diferansiyel etkisini gösteren tedavi ile ventrikül morfolojisi (P = .02) arasında önemli bir etkileşime dikkat çekti.SONUÇLAR Bu ön sonuçlar, odiolün semptomatik sistolik kalp yetmezliği olan çocuklarda ve ergenlerde klinik kalp yetmezliği sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirmediğini göstermektedir.Bununla birlikte, beklenenden düşük olay oranları göz önüne alındığında, deneme yetersiz kalmış olabilir.Çocuklarda ve ergenlerde ventriküler morfolojiye dayanan diferansiyel bir odiol etkisi olabilir.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00052026.


Malign plevral mezotelyom (MPM), parietal plevrayı kaplayan mezotelyal hücrelerden kaynaklanan oldukça agresif bir neoplazmadır ve kötü prognoz gösterir.MPM tedavisinde önemli ilerlemeler olsa da, daha verimli terapötik yaklaşımların geliştirilmesine ihtiyaç vardır.BMAL1, sirkadiyen saat makinesinin temel bir bileşenidir ve MPM'deki kurucu aşırı ekspresyonu bildirilmiştir.Burada, BMAL1'in MPM için moleküler bir hedef olarak hizmet edebileceğini gösteriyoruz.MPM hücre hatlarının çoğunluğu ve MPM klinik örneklerinin bir alt kümesi, sırasıyla nontümorijenik mezotelyal hücre hattı (MeT-5A) ve normal parietal plevral numunelere kıyasla BMAL1 seviyelerinin daha yüksek olduğunu ifade etti.Bir serum şoku, MeT-5A'da ritmik bir BMAL1 ekspresyon değişikliğine neden oldu, ancak ACC-MESO-1'de değil, sirkadiyen ritim yolunun MPM hücrelerinde deregülasyona uğradığını düşündürdü.BMAL1 knockdown, iki MPM hücre hattında (ACC-MESO-1 ve H290) proliferasyon ve ankraj bağımlı ve bağımsız klonal büyümeyi bastırdı, ancak MeT-5A'da değil.Özellikle, BMAL1 tükenmesi, Wee1, siklin B ve p21'in (WAF1 / CIP1) indirgenmesi ve siklin E ekspresyonunun yükseltilmesi ile ilişkili olarak apoptotik ve poliploidy hücre popülasyonunda önemli bir artışla hücre döngüsü bozulmasına neden oldu.BMAL1 knockdown, hücre döngüsü düzenleyicilerinin bozulması ve en yüksek BMAL1 seviyesini ifade eden ACC-MESO-1 hücrelerinde mikronükleasyon ve çoklu çekirdek dahil olmak üzere sert morfolojik değişikliklerin indüksiyonu ile gösterildiği gibi mitotik felaketi indükledi.Birlikte ele alındığında, bu bulgular BMAL1'in MPM'de kritik bir role sahip olduğunu ve MPM için çekici bir terapötik hedef olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.


Kovalent DNA-protein çapraz bağları (DPC'ler), replikasyon ve transkripsiyon gibi gerekli kromatin işlemlerine müdahale eden toksik DNA lezyonlarıdır.Mayada DPC işleme proteazının son tespitine kadar DPC'ye özgü onarım mekanizmaları hakkında çok az şey biliniyordu.Daha yüksek ökaryotlarda bir DPC proteazının varlığı, Xenopus laevis yumurta ekstraktlarındaki verilerden elde edilir, ancak kimliği zor kalır.Burada metalloproteaz SPRTN'yi metazoanlarda rol alan DPC proteazı olarak tanımlıyoruz.SPRTN kaybı, DPC'lerin onarılmaması ve DPC indükleyici ajanlara aşırı duyarlılık ile sonuçlanır.SPRTN, DPC işlemesini, birkaç gelişmiş düzenleyici mekanizma tarafından kontrol edilen benzersiz bir DNA kaynaklı proteaz aktivitesi yoluyla gerçekleştirir.Hücresel, biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, proteaz aktivitesini tetikleyen bir DNA anahtarı, SPRTN kromatin erişilebilirliğini kontrol eden bir ubiquitin anahtarı ve düzenleyici otokatalitik bölünmeyi tanımlar.Verilerimiz ayrıca SPRTN eksikliğinin erken yaşlanma ve kanser yatkınlık bozukluğu Ruijs-Aalfs sendromuna neden olduğuna dair moleküler bir açıklama sağlar.


Dişiler, insanlar da dahil olmak üzere birçok türde erkeklerden daha uzun yaşarlar.Bu fenomenin olası bir açıklamasını, östrojen reseptörlerine bağlanan ve antioksidan enzimler süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz kodlayanlar da dahil olmak üzere uzun ömürlü ilişkili genlerin ekspresyonunu artıran östrojenlerin yararlı etkisine kadar izledik.Sonuç olarak, dişilerden gelen mitokondri, erkeklerden daha az reaktif oksijen türü üretir.Östrojenlerin yönetilmesinin ciddi dezavantajları vardır, ancak - kadınsılaşırlar (ve bu nedenle erkeklere uygulanamazlar) ve menopoz sonrası kadınlarda rahim kanseri gibi ciddi hastalıkların insidansını artırabilirler.Soya veya şarapta bulunan fitoöstrojenler, istenmeyen etkileri olmadan östrojenlerin olumlu etkilerinden bazılarına sahip olabilir.Uzun ömürlülükteki cinsiyet farklılıklarının incelenmesi, yaşlanmanın temel süreçlerini anlamamıza ve hem kadınların hem de erkeklerin uzun ömürlülüğünü artırmak için pratik stratejiler tasarlamamıza yardımcı olabilir.


BACKGROUND Drug-eluting stent (DES) implantasyonu koroner revaskülarizasyon sırasında rutindir, çünkü DES, çıplak metal stent (BMS) ile karşılaştırıldığında resenoz ve hedef lezyon revaskülarizasyonu oranlarını önemli ölçüde azaltır.Bununla birlikte, mevcut DES, daha zayıf endotelizasyon ve kalıcı lokal inflamasyon ile gecikmiş iyileşme nedeniyle geç tromboz gibi sınırlamalara sahiptir.Statinler hücre proliferasyonunu, inflamasyonu inhibe edebilir ve endotel fonksiyonunu geri getirebilir.Bu çalışma stent bazlı cerivastatin doğumunun stent kaynaklı inflamatuvar yanıtları ve endotelyal fonksiyon üzerindeki olumsuz etkileri azaltma ve bir domuz koroner modelinde neointimal hiperplaziyi inhibe etme yeteneğini değerlendirdi.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Domuzlar, koroner arterlerin (her grupta 9 domuz, 18 koroner) ya bir cerivastatin salınım stenti (CES) ya da bir BMS'ye sahip olduğu gruplara randomize edildi.Tüm hayvanlar herhangi bir olumsuz etki olmadan hayatta kaldı.Enflamatuvar hücre infiltrasyonu, tedavi edilen damarlarda stentlenmenin önemli ölçüde azalmasından sonra 3. gün taramalı elektron mikroskobu kullanılarak değerlendirildi (enflamasyon skoru: 1.15+/-0.12 vs 2.43+/-0.34, p0.0001).28. günde hem CES hem de BMS gruplarında bradikinin intrakoroner infüzyonu ile endotelyal fonksiyon korunmuştur.Hacimsel intravasküler ultrason görüntüleri, CES grubunda azalmış intimal hacim (28.3+/-5.4 VS 75.9+/-4.2 mm3, p0.0001) olduğunu ortaya koydu.Histomorfometrik analiz, benzer yaralanma skorlarına rağmen CES grubunda azalmış neointimal alan (1.74+/-0.45 vs 3.83+/-0.51 mm2, p0.0001) gösterdi (1.77+/-0.30 vs 1.77+/-0.22, p=0.97).Porsine koroner arterlerde CES, erken inflamatuvar yanıtın azalmasıyla ve endotel disfonksiyonu olmadan neointimal hiperplaziyi önemli ölçüde azalttı.


Intrahost genetik çeşitliliği, Batı Nil virüsünün (WNV) doğada bir quasispecies olarak var olup olmadığını belirlemek ve konaklar içinde ve arasında seçici basınçları ölçmek için doğal olarak enfekte sivrisinekler ve kuşlarda analiz edilmiştir.WNV, 2003 WNV iletim sezonunun zirvesinde Long Island, NY, ABD'de toplanan on enfekte kuş ve on enfekte sivrisinek havuzundan örneklendi.WNV zarfı (E) kodlama bölgesinin 3' 1159 nt'sini ve yapısal olmayan protein 1 (NS1) kodlama bölgesinin 5' 779 nt'sini içeren 1938 nt'lik bir parça çoğaltıldı ve klonlandı ve numune başına 20 klon dizilendi.Bu analizden elde edilen sonuçlar, WNV enfeksiyonlarının doğada genetik olarak çeşitli bir genom popülasyonundan türediğini göstermektedir.Ortalama nükleotid çeşitliliği, bireysel örneklerde % 0.016 idi ve konsensüs dizisinden farklı olan klonların ortalama yüzdesi % 19.5 idi.Sivrisineklerdeki WNV dizileri, kuşlardaki WNV'den genetik olarak önemli ölçüde daha çeşitliydi.Belirli mutasyon türleri için konak bağımlı önyargı gözlenmedi ve genetik çeşitliliğin tahminleri E ve NS1 kodlama dizileri arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi.İki kuş örneğinden elde edilen konsensus dışı klonlar, her enfeksiyon sırasında bağımsız olarak ortaya çıkmak yerine, WNV genetik çeşitliliğinin enzootik iletim döngüsü boyunca korunabileceğine dair ön kanıtlar sağlayarak, son derece benzer genetik imzalara sahipti.Hem iç hem de iç ev sahibi WNV popülasyonlarından saflaştırma seçimine dair kanıtlar elde edildi.Bu veriler birleştirildiğinde, WNV popülasyonlarının bir quasispecies olarak yapılandırılabileceği ve WNV popülasyonlarında güçlü saflaştırıcı doğal seçilimi belgeleyebileceği gözlemini desteklemektedir.


Otoimmün hastalığın erken görünümleri IFN'yi prototipik pro-inflamatuar bir faktör olarak gösterir.Artık IFN'nin, incelenen fizyolojik ve patolojik ortama bağlı fonksiyonel sonuçla hem pro- hem de anti-enflamatuar aktiviteler yapabileceği açıktır.Burada, IFN'nin başlıca bağışıklık modülatör faaliyetleri gözden geçirilir ve IFN'nin patoloji ve çeşitli otoimmün hastalıkların ve hastalık modellerinin düzenlenmesi üzerindeki etkisine dair mevcut kanıtlar özetlenir.


Olgun olmayan T hücreleri ve bazı T hücresi hybridomaları, muhtemelen gelişmekte olan T hücrelerinin antijen indüklenmiş negatif seçimi ile ilgili bir fenomen olan T hücresi reseptör kompleksi aracılığıyla aktive edildiğinde apoptotik hücre ölümüne uğrar.Bu aktivasyona bağlı apoptoz, ölmekte olan hücrelerdeki aktif protein ve RNA sentezine bağlıdır, ancak bu süreç için gerekli genlerin hiçbiri daha önce tanımlanmamıştır.C-myc'e karşılık gelen antisens oligonükleotidleri, T hücresi hybridomlarında c-Myc proteininin kurucu ifadesini bloke eder ve bu hücrelerde lenfokin üretimini etkilemeden aktivasyona bağlı apoptozun tüm yönlerine müdahale eder.Bu veriler, c-myc ifadesinin aktivasyon kaynaklı apoptozun gerekli bir bileşeni olduğunu göstermektedir.


BCL-2 (B hücreli CLL/Lymphoma) ailesi, hücrenin hayatta kalmasını sağlamak veya apoptozu başlatmak için işbirliği yapan yaklaşık yirmi proteinden oluşur.Hücresel stresin ardından (örneğin, DNA hasarı), pro-apoptotik BCL-2 aile efektörleri BAK (BCL-2 antagonist katil 1) ve/veya BAX (BCL-2 ilişkili X proteini) aktive olur ve dış mitokondriyal membranın (OMM) bütünlüğünü tehlikeye atar, ancak süreç mitokondriyal dış membran permeabilizasyonu (MOMP) olarak adlandırılır.MOMP oluştuktan sonra, pro-apoptotik proteinler (örneğin, sitokrom c) sitoplazmaya erişim kazanır, kaspaz aktivasyonunu teşvik eder ve apoptoz hızla ortaya çıkar(2).BAK/BAX'ın MOMP'yi indüklemesi için, BCL-2 ailesinin başka bir pro-apoptotik alt kümesi olan BCL-2 homoloji etki alanı 3 (BH3) yalnızca BID (BH3 etkileşimli etki alanı agonisti) (3-6) gibi proteinlerle geçici etkileşimler gerektirirler.Anti-apoptotik BCL-2 aile proteinleri (örneğin, BCL-2 ilişkili gen, uzun izoform, BCL-xL; miyeloid hücre lösemi 1, MCL-1), BAK/BAX ve BH3-sadece proteinleri arasındaki etkileşimleri sıkı bir şekilde kontrol ederek hücresel hayatta kalmayı düzenler.Buna ek olarak, anti-apoptotik BCL-2 protein kullanılabilirliği, anti-apoptotik üyeleri bağlayan ve inhibe eden BAD (BCL-2 hücre ölümünün antagonisti) veya PUMA (p53 apoptozun yukarı düzenlenmiş modülatörü) gibi sadece duyarlı/de-represör BH3 proteinleri tarafından dikte edilir(7,9).Anti-apoptotik BCL-2 repertuvarının çoğu OMM'ye lokalize edildiğinden, hayatta kalma veya MOMP'yi indükleme hücresel kararı bu zardaki çoklu BCL-2 aile etkileşimleri tarafından dikte edilir.Büyük unilamellar veziküller (LUV'ler), BCL-2 aile etkileşimleri ve membran permeabilizasyonu arasındaki ilişkileri araştırmak için biyokimyasal bir modeldir(10).LUV'ler, çözücüden çıkarılan Xenopus mitokondrisinden elde edilen lipid kompozisyon çalışmalarında tanımlanan oranlarda birleştirilen tanımlanmış lipidlerden oluşur (%46.5 fosfatidilkolin,% 28.5 fosfatidilanoamin,% 9 fosfatidilinositol,% 9 fosfatidilinserin ve% 7 kardiyolipin)(10).Bu, BCL-2 aile fonksiyonunu doğrudan keşfetmek için uygun bir model sistemidir, çünkü protein ve lipid bileşenleri tamamen tanımlanmış ve izlenebilirdir, bu da her zaman birincil mitokondride geçerli değildir.Kardiolipin genellikle OMM boyunca bu kadar yüksek olmasa da, bu model BCL-2 aile fonksiyonunu teşvik etmek için OMM'yi sadakatle taklit eder.Ayrıca, yukarıdaki protokolün daha yeni bir modifikasyonu, bir polianyonik boya (ANTS: 8-aminonaftalen-1,3,6-trisülfonik asit) ve katyonik söndürücü (DPX: p-xylene-bis-pyridinium bromide) içeren LUV'lara dayanan, protein etkileşimlerinin kinetik analizlerine ve membran permeabilizasyonunun gerçek zamanlı ölçümlerine izin verir.LUV'ler permeabilize olurken, ANTS ve DPX dağılır ve floresan kazancı tespit edilir.Burada, yaygın olarak kullanılan rekombinant BCL-2 ailesi protein kombinasyonları ve ANTS / DPX içeren LUV'leri kullanan kontroller tanımlanmıştır.


BACKGROUND & AIMS Hepatik stellate hücre aktivasyonu, karaciğer hasarına yara iyileştirici bir yanıttır.Bununla birlikte, kronik karaciğer hasarı sırasında stellate hücrelerinin sürekli aktivasyonu, aşırı matriks birikimine ve fibroz ve sonuçta siroza yol açan patolojik skar dokusunun oluşumuna neden olur.Bu patolojik süreç için sürekli stellate hücre aktivasyonunun önemi iyi bilinmektedir ve TGF-, PDGF- ve LPS-bağımlı yollar gibi stellate hücre aktivasyonunu teşvik edebilen birkaç sinyalleme yolu tanımlanmıştır.Bununla birlikte, aktivasyonda ilk adımları tetikleyen ve yönlendiren mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hippo yolunu ve efektör YAP'ı stellate hücre aktivasyonunu kontrol eden anahtar bir yol olarak belirledik.YAP bir transkripsiyonel eş-aktivatördür ve stellate hücre aktivasyonu sırasında gen ekspresyonundaki en erken değişiklikleri yönlendirdiğini bulduk.CCl4 yönetimi tarafından farelere in vivoda stellate hücrelerinin aktivasyonu veya in vitro aktivasyonu, nükleer translokasyonu ve YAP hedef genlerinin indüksiyonu ile ortaya çıkan YAP'ın hızlı aktivasyonuna neden oldu.YAP ayrıca nükleer lokalizasyonu ile kanıtlandığı gibi insan fibrotik karaciğerlerinin stellate hücrelerinde de aktive edildi.Önemli olarak, YAP ekspresyonunun veya YAP'ın farmakolojik inhibisyonunun düşürülmesi, hepatik stellate hücre aktivasyonunu in vitro ve YAP'ın farmakolojik inhibisyonunun farelerde fibrogenezi engellemesini önlemiştir.YAP aktivasyonu, hepatik stellate hücre aktivasyonunun ve YAP inhibisyonunun kritik bir sürücüsüdür ve karaciğer fibrozisinin tedavisi için yeni bir yaklaşım sunar.


Interlökin-1 (IL-1), biyoaktivitesi enflamasyonun aktivasyonu ile kontrol edilen bir sitokindir.Bununla birlikte, lipopolisakkaride yanıt olarak, insan monositleri klasik enflamasyon uyaranlarından bağımsız olarak IL-1 salgılar.Burada, bunun murin sisteminde gözlemlenmeyen türe özgü bir yanıt oluşturduğunu bildiriyoruz.Gerçekten de, insan monositlerinde lipopolisakkarit, NLRP3-ASC-kaspaz-1 sinyallemesine dayanan bir "alternatif enflamasyon"u tetikledi, ancak piroptoz oluşumu, piroptoz indüksiyonu ve K(+) efflux bağımlılığı da dahil olmak üzere herhangi bir klasik enflamasyon özelliğinden yoksundu.Bir monosit transdiferasyon sisteminde altta yatan sinyal yolunun genetik diseksiyonu, alternatif enflamasyon aktivasyonunun TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8 tarafından NLRP3'ün yukarı akışına sinyal olarak yayıldığını ortaya koydu.Önemli olarak, bu sinyalleme kaskadının katılımı alternatif enflamasyon aktivasyonu ile sınırlıydı ve klasik NLRP3 aktivasyonuna uzanmadı.Alternatif enflamasyon aktivasyonu, TLR4'ün hem duyarlılığını hem de promiscuitesini kucakladığından, TLR4 güdümlü, IL-1 aracılı immün yanıtlarda ve insanlarda immünopatide bu sinyalleme kaskadı için önemli bir rol teklif ediyoruz.


Tüm organizmalardan (Mycoplasma hariç) ve organellerden Gln, Lys ve Glu'ya özgü transfer RNA'ları, titrek nükleosit olarak 2-tiouridin türevine (xm(5)s(2)U) sahiptir.Bu tRNA'lar, bölünmüş kodon kutularındaki A- ve G-sonlu kodonları His/Gln, Asn/Lys ve Asp/Glu'yu okurlar.Ökaryotik sitoplazmik tRNA'larda, uridin 5 pozisyonunda korunmuş bileşen (xm(5)-) 5-metoksikarbonilmetildir (mcm(5)).TRNA'nın 32 pozisyonundaki 2-tiyositidin sentezi için gerekli olan bakteriyel protein TtcA'ya benzeyen mayadan bir proteinin (Tuc1p), bunun yerine titrek konumda 2-tiyouridin sentezi için gerekli olduğu gösterilmiştir (pozisyon 34).Görünüşe göre, TtcA ailesinin eski bir üyesi, Eukarya ve Archaea bölgelerinden organizmaların tRNA'larında U34'ü tiyolatlamaya evrildi.TUC1 geninin silinmesi, mcm(5) yan zincirinin eksikliği ile sonuçlanan ELP3 geninin silinmesiyle birlikte, tüm modifikasyonları, Gln, Lys ve Glu'ya özgü sitoplazmik tRNA'ların titrek üridin türevlerinden uzaklaştırır ve hücre için öldürücüdür.Bu üç tRNA'nın değiştirilmemiş formunun fazlalığı, çift mutant elp3 tuc1'i kurtardığından, mcm(5)s(2)U34'ün birincil işlevi, yanlış algılama hatalarını önlemek yerine, kognat kodonlarını okumak için verimliliği artırmak gibi görünmektedir.Şaşırtıcı bir şekilde, mcm(5)s(2)U-laking tRNA(Lys)'nin tek başına aşırı ekspresyonu, çift mutantın canlılığını geri kazanmak için yeterliydi.


Anafaz başlangıcından sonra, hayvan hücreleri, bir sitoplazmik köprü ile birbirine bağlı iki kız hücresi oluşturmak için plazma zarını daraltan bir aktomiyozin büzülme halkası oluşturur.Köprü sonunda sitokineziyi tamamlamak için kopmuştur.Myriad teknikleri omurgalılarda, böceklerde ve nematodlarda sitokineziye katılan proteinleri tanımlamak için kullanılmıştır.Yaklaşık 20 proteinden oluşan korunmuş bir çekirdek, çoğu hayvan hücresinde bireysel olarak sitokinezi ile ilişkilidir.Bu bileşenler, kontraktil halkada, merkezi milde, RhoA yolu içinde ve zarı genişleten ve köprüyü kesen veziküllerde bulunur.Sitokinezi ek proteinler içerir, ancak bunlar veya sitokinezideki gereksinimleri hayvan hücreleri arasında korunmaz.


BACKGROUND Indomethacin, bir patent duktus arteriosus'u (PDA) kapatmak için standart terapi olarak kullanılır, ancak birkaç organa kan akışının azalması ile ilişkilidir.Başka bir siklo-oksijenaz inhibitörü olan Ibuprofen, daha az olumsuz etkiye sahip indomethasin kadar etkili olabilir.OBEKTİFLER İbuprofenin indomethasin, diğer siklo-oksijenaz inhibitörü, plasebo ile karşılaştırıldığında etkinliğini ve güvenliğini belirlemek veya preterm, düşük doğum ağırlığı veya preterm ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde bir patent duktus arteriosus'u kapatmak için müdahale etmemek.ARAMA YÖNTEMLERİ Mayıs 2014'te Cochrane Kütüphanesi, MEDLINE, EMBASE, Clincialtrials.gov, Controlled-trials.com ve www.abstracts2view.com/pas adresinde arama yaptık.SELEKSİYON CRITERIA Yeni doğan bebeklerde bir PDA tedavisi için ibuprofen randomize veya yarı randomize kontrollü denemeler.DATA KOLEKSİYON VE ANALİZ Veri toplama ve analizi, Cochrane Neonatal Review Group'un yöntemlerine uygundur.ANA SONUÇLAR 2190 bebeğe kayıt olan 33 çalışmayı dahil ettik.İki çalışma, intravenöz (iv) ibuprofen ile plasebo (270 bebek) karşılaştırıldı.Bir çalışmada (134 bebek) ibuprofen, PDA (risk oranı (RR) 0.71, 95% güven aralığı (CI) 0.51 ila 0.99; risk farkı (RD) -0.18, 95% CI -0.35 ila -0.01; ek yararlı bir sonuç (NNTB) 6, 95% CI 3 ila 100 için tedavi için gerekli olan sayı insidansını azalttı.Bir çalışmada (136 bebek), ibuprofen, bebek ölümlerinin kompozit sonucunu, okulu bırakan bebekleri veya kurtarma tedavisi gerektiren bebekleri azalttı (RR 0.58,% 95 CI 0.38 ila 0.89; RD -0.22,% 95 CI -0.38 ila -0.06; NNTB 5,% 95 CI 3 ila 17).Bir çalışmada (64 bebek) oral ibuprofen plasebo ile karşılaştırıldı ve bir PDA'nın kapatılmamasında önemli bir azalma kaydedildi (RR 0.26,% 95 CI 0.11 ila 0.62; RD -0.44,% 95 CI -0.65 ila -0.23; NNTB 2,% 95 CI 2 ila 4). Yirmi bir çalışma (1102 bebek) PDA kapatılması için ibuprofen (oral veya iv) ile karşılaştırıldığında başarısızlık oranları bildirdi.Gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (tipik RR 1.00,% 95 CI 0.84 ila 1.20; I(2) =% 0; tipik RD 0.00,% 95 CI -0.05 ila 0.05; I(2) =% 0))).İbuprofen için nekrotizan enterokolit (NEC) gelişme riski azaltıldı (16 çalışma, 948 bebek; tipik RR 0.64, 95% CI 0.45 ila 0.93; tipik RD -0.05, 95% CI -0.08 ila -0.01; NNTB 20, 95% CI 13 ila 100; I(2) = 0% hem RR hem de RD için).Solunum desteğinin süresi ibuprofen (oral veya iv) ile karşılaştırıldığında iv veya oral indometasin (altı çalışma, 471 bebek; ortalama fark (MD) -2.4 gün,% 95 CI -3.7 ila -1.0; I(2) =% 19) ile azaltıldı.Sekiz çalışma (272 bebek) oral idoprofen ile oral idomacin (oral) karşılaştırılan bir alt grupta PDA kapatması için başarısızlık oranları bildirdi.Gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (tipik RR 0.96,% 95 CI 0.73 ila 1.27; tipik RD -0.01,% 95 CI -0.12 ila 0.09).NEC riski, oral ibuprofen ile indomethasin (oral veya iv) ile karşılaştırıldığında azaltıldı (yedi çalışma, 249 bebek; tipik RR 0.41,% 95 CI 0.23 ila 0.73; tipik RD -0.13,% 95 CI -0.22 ila -0.05; NNTB 8,% 95 CI 5 ila 20; I(2) =%0 hem RR hem de RD için).iv ibuprofen ile karşılaştırıldığında oral ibuprofen ile bir PDA'yı kapatamama riski azalmıştı (dört çalışma, 304 bebek; tipik RR 0.41, 95% CI 0.27 ila 0.64; tipik RD -0.21, 95% CI -0.31 ila -0.12; NNTB 5, 95% CI 3 ila 8).İbuprofen alan bebeklerde transient böbrek yetmezliği, indomethasin ile karşılaştırıldığında daha az yaygındı.Yüksek doza karşı standart iv ibuprofen dozu, erken ve beklenen iv ibuprofen uygulaması, ekokardiyografik olarak yönlendirilmiş iv ibuprofen tedavisi vs. standart iv ibuprofen tedavisi ve sürekli ibuprofen infüzyonu vs. aralıklı boluslar ibuprofen ve uzun süreli takip herhangi bir sonuç çıkarmak için çok az denemede incelenmiştir.AUTHORS'IN CONCLUSIONS Ibuprofen, bir PDA'yı kapatmada indomethasin kadar etkilidir ve şu anda tercih edilen ilaç gibi görünmektedir.Ibuprofen NEC ve geçici böbrek yetmezliği riskini azaltır.İbuprofen'in oro-gaztrik yönetimi iv yönetimi kadar etkili görünmektedir.Daha fazla tavsiyede bulunmak için, yüksek doza karşı standart doz ibuprofen, ibuprofen'in erken ve beklenen uygulanması, ekokardiyografik olarak standart iv ibuprofen'e karşı ekokardiyografik olarak yönlendirilmesi ve aralıklı ibuprofen boluslarına karşı sürekli infüzyonun etkinliğini değerlendirmek için çalışmalara ihtiyaç vardır.Çalışmalar, ibuprofen'in PDA'lı bebeklerde daha uzun vadeli sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmekten yoksundur.


Bu çalışmanın amacı, kahverengi adipoz dokusunun (BAT) ve sempatik sinir sisteminin endotoksin kaynaklı ateşle ilişkili ısı üretimindeki artıştaki rolünü değerlendirmekti.Oksijen tüketiminin (VO2), 24 saat arayla verilen iki doz endotoksin (Escherichia coli lipopolisakkarit, 0.3 mg/100 g vücut ağırlığı) sonrasında 4 saatlik bir süre boyunca önemli ölçüde arttığı bulundu.Karışık beta-adrenoseptör antagonisti (propranolol) enjeksiyonu, endotoksin ile tedavi edilen sıçanlarda VO2'yi% 14 oranında azaltırken, seçici beta 1- (atenol) veya beta 2- (ICI 118551) antagonistleri VO2'yi% 10 oranında bastırdı.Bu ilaçlar kontrol hayvanlarında VO2'yi etkilememiştir.İn vitro mitokondriyal guanozin 5'-difosfat (GSYİH) bağlanmasının ölçümlerinden değerlendirilen BAT termojenik aktivitesi, interkapüler BAT'ta %54, diğer BAT depolarında ise %17 oranında artmıştır.İnterkapüler deponun bir lobunun cerrahi denervasyonu bu tepkileri engelledi.Endotoksin, protein eksikliği olan diyetlerle beslenen sıçanlarda GSYİH bağlanmasını uyaramadı.Bunun nedeni, BAT termojenik aktivitesinin bu diyetleri besleyen kontrol sıçanlarında zaten yükselmiş olması veya endotoksin protein eksikliği olan hayvanlarda gıda alımının belirgin bir şekilde bastırılmasına neden olması olabilir.Sonuçlar, BAT'ın sempatik aktivasyonunun endotoksine termojenik yanıtlarda yer aldığını ve bunların diyet manipülasyonu ile değiştirilebileceğini göstermektedir.


Kolin, epigenetik düzenleme için gerekli olan temel bir besin ve metil bağışçısıdır.Burada, bağırsak mikrobiyal kolin metabolizmasının bakteriyel zindelik ve konak biyolojisi üzerindeki etkisini, tek bir kolin-kullanıcı enzimden yoksun bir mikrobiyal topluluk mühendisliği ile değerlendirdik.Sonuçlarımız, kolin kullanan bakterilerin bu besin maddesi için konakçı ile rekabet ettiğini, plazma ve hepatik metil-donör metabolit seviyelerini önemli ölçüde etkilediğini ve kolin eksikliğinin biyokimyasal imzalarını tekrarladığını göstermektedir.Yüksek miktarda kolin tüketen bakteri barındıran fareler, yüksek yağlı bir diyet bağlamında metabolik hastalığa duyarlılığın arttığını gösterdi.Ayrıca, bakteriyel olarak indüklenmiş metil-donör kullanılabilirliğinin azaltılması, hem yetişkin farelerde hem de yavrularında küresel DNA metilasyon kalıplarını etkiledi ve davranışsal değişikliklere neden oldu.Sonuçlarımız, bakteriyel kolin metabolizmasının konak metabolizması, epigenetik ve davranış üzerindeki takdir edilmeyen bir etkisini ortaya koymaktadır.Bu çalışma, optimal besin alımı gereksinimlerini belirlerken mikrobiyal metabolizmadaki kişilerarası farklılıkların dikkate alınması gerektiğini düşündürmektedir.


SR proteinleri, eksonik birleştirme arttırıcılarına (ESES) bağlanarak ekson dahil edilmesini teşvik eden iyi karakterize edilmiş RNA bağlayıcı proteinlerdir.Bununla birlikte, model genler üzerinde çıkarılan düzenleyici kuralların genellikle hücredeki SR proteinlerinin aktivitelerine uygulanıp uygulanmadığı belirsizdir.Burada, fare embriyosu fibroblastlarında (MEF'ler) eklenmeye duyarlı diziler ve CLIP-seq kullanarak iki prototipik SR proteini olan SRSF1 (SF2/ASF) ve SRSF2 (SC35)'nin küresel analizlerini rapor ediyoruz.Beklenmedik bir şekilde, bu SR proteinlerinin hem eksonların in vivo olarak dahil edilmesini hem de atlanmasını desteklediğini, ancak bağlanma kalıplarının bu tür zıt tepkileri açıklamadığını görüyoruz.Daha ileri analizler, bir SR proteininin kaybının, etkilenen eksonlardaki diğer SR proteinlerinin etkileşiminde koordineli kayıp veya telafi edici kazanç ile eşlik ettiğini ortaya koymaktadır.Bu nedenle, bir SR proteini tarafından düzenlenmiş ekleme üzerindeki spesifik etkiler aslında memeli genomlarındaki diğer birçok SR proteini ile karmaşık bir ilişki kümesine bağlıdır.


Eozinofiller nöromiyelit optikta (NMO) inflamatuvar demiyelinleştirici lezyonlarda bol miktarda bulunur.NMO patogenezindeki eozinofillerin rolünü ve eozinofil inhibitörlerinin terapötik potansiyelini araştırmak için hücre kültürünü, ex vivo omurilik dilimlerini ve NMO'nun in vivo fare modellerini kullandık.Fare kemik iliğinden kültürlenen Eozinofiller, NMO otoantikor (NMO-IgG) varlığında aquaporin-4'ü ifade eden hücre kültürlerinde antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) üretti.Kompleman varlığında, eozinofiller, kompleman bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (CDCC) mekanizması ile hücre ölümünü büyük ölçüde artırdı.NMO patolojisi, NMO-IgG ile tedavi edilen omurilik dilim kültürlerinde eozinofiller veya granül toksinleri dahil edilerek üretildi.Eozinofil stabilize edici eylemlere sahip olan ikinci nesil antihistaminikler cetirizin ve ketotifen, NMO-IgG / eozinofil bağımlı sitotoksisite ve NMO patolojisini büyük ölçüde azaltmıştır.Canlı farelerde, NMO-IgG'nin sürekli intraserebral enjeksiyonu ile üretilen NMO lezyonlarının demiyelinasyonu ve tamamlayıcısı belirgin eozinofil infiltrasyonu gösterdi.Transgenik hipereozinofilik farelerde lezyon şiddeti artmıştır.Lezyon şiddeti, anti-IL-5 antikoru veya gen silmesi ile hipoeosinofilik yapılan farelerde ve normal farelerde cetirizin oral yoldan alındığında azalmıştır.Sonuçlarımız, eozinofillerin ADCC ve CDCC mekanizmaları tarafından NMO patogenezine dahil edilmesini içerir ve onaylanmış eozinofil stabilize edici ilaçların terapötik yararını önerir.


Hücreler arası adhezyon alanındaki son gelişmeler, altta yatan aktin sitoskeleton ile astens bağlantı ilişkisinin önemini vurgulamaktadır.Deri epitel hücrelerinde, yapışmaz bağlantı oluşumunun dinamik bir özelliği, bitişik hücrelerin zarına fiziksel olarak projeze eden, uçlarında yapışmaz bağlantı protein komplekslerinin kümelenmesini katalize eden filopodiayı içerir.Buna karşılık, aktin polimerizasyonu bu komplekslerin sitoplazmik arayüzünde uyarılır.Mekanizma hala belirsiz olsa da, VASP/Mena protein ailesi bu bölgelerde aktin polimerizasyonunun düzenlenmesinde rol oynuyor gibi görünmektedir.In vivo, astens bağlantı oluşumunun, epitel tabakalarının, embriyonik gelişimde ventral kapanma veya doğum sonrası hayvanda yara iyileşmesi gibi stabil hücrelerarası bağlantılar oluşturmak için fiziksel olarak daha yakın hareket ettirilmesi gereken süreçlerde filopodiaya dayandığı görülmektedir.


Zmpste24, endoplazmik retikulumun integral membran metalloproteinazıdır.Zmpste24-deficient farelerden (Zmpste24(-/-))) alınan dokuların biyokimyasal çalışmaları, Zmpste24 için CAAX tipi prenylated proteinlerin işlenmesinde rol oynadığını göstermiştir.Burada, farelerde Zmpste24 eksikliğinin patolojik sonuçlarını rapor ediyoruz.Zmpste24(-/-) fareler yavaş kilo alırlar, yetersiz beslenmiş görünürler ve progresif saç dökülmesi gösterirler.En çarpıcı patolojik fenotip, osteogenesis imperfecta'nın fare modellerinde meydana gelenlere çoklu kendiliğinden kemik kırıklarıdır.Kortikal ve trabeküler kemik hacimleri Zmpste24(-/-) farelerinde önemli ölçüde azalır.Zmpste24(-/-) fareleri de alt ve üst ekstremitelerde kas zayıflığı gösterdi, farnesillenmiş CAAX protein prelamin A'dan yoksun fareleri andırıyordu. Prelamin Bir işlem hem Zmpste24'ten yoksun fibroblastlarda hem de CAAX karboksil metiltransferaz Icmt'den yoksun fibroblastlarda kusurluydu, ancak CAAX endoproteaz Rce1'den yoksun fibroblastlarda normaldi.Zmpste24(-/-) farelerdeki kas zayıflığı, prelamin A'nın kusurlu işlenmesine makul bir şekilde atfedilebilir, ancak kırılgan kemik fenotipi, memeli biyolojisinde Zmpste24 için daha geniş bir rol önermektedir.


Sinek Musca sorbens Wiedemann (Diptera: Muscidae) görünüşte Chlamydia trachomatis iletir ve insan trakomuna neden olur.Literatür, M. sorbens'in ağırlıklı olarak toprak yüzeyinde izole edilmiş insan dışkılarında ürediğini, ancak kapalı çukur latrinlerinde üremediğini göstermektedir.Trakoma için endemik bir Gambiya köyünde M. sorbens'in üreme medyasını tanımlamaya çalıştık.Toprak dolu kovalarda ovipozisyon için test üreme medyası sunuldu ve yetişkin ortaya çıkması için izlendi.Musca sorbens, insan (6/9 deneme), buzağı (3/9 deneme), inek (3/9), köpek (2/9) ve keçi (1/9) dışkılarından ortaya çıktı, ancak at dışkısından, kompost mutfak artıklarından veya toprak kontrolünden (her birinin 0/9'u) değil.Orta kütleye uyum sağladıktan sonra, en fazla sayıda sinek insan dışkısından (1426 sinek / kg) ortaya çıktı.Ortaya çıkma için ortanca süre 9 idi (dörtlü aralıklar arası = 8-9.75).Feces'ten çıkan tüm sineklerin %81'i M. sorbens idi.İnsan dışkılarından ortaya çıkan erkek ve dişi sinekler, diğer medyalardan önemli ölçüde daha büyüktü, bu da onların daha fecund olacağını ve diğer kaynaklardan daha küçük sineklerden daha uzun yaşayacağını düşündürdü.Çocukların gözlerinden yakalanan dişi sinekler, insan dışkılarından olanlara benzer boyuttaydı, ancak diğer medyalardan önemli ölçüde daha büyüktü.İnsan dışkısının M. sorbens için en iyi larva aracı olduğunu düşünüyoruz, ancak bazı üremeler hayvan dışkısında da görülür.İnsan dışkısının çevreden uzaklaştırılması, temel sanitasyon sağlanması yoluyla, sinek yoğunluğunu, göz temasını ve dolayısıyla trakom bulaşmasını büyük ölçüde azaltması muhtemeldir, ancak diğer hayvanların dışkısı mevcutsa, M. sorbens devam edecektir.


Zaman geçtikçe, AIDS pandemisi artmaya devam ediyor ve dünya çapında yaklaşık 38,6 milyon insanı etkiliyor.Buna karşılık, Güney Kenya'daki Kajiado bölgesinde yaşayan Maasai halkına hizmet etmek için iki Cal Poly öğrencisi tarafından bir uydu sağlık kliniği tahsis ediliyor.Maasailer geleneksel olarak pastoralist olarak yaşadılar, sularını paylaştıkları sığırlarından kurtuldular, kirlenme riskini artırdılar.Bununla birlikte, Kenya nüfusu arttıkça, Masailerin otlatmak için geleneksel olarak kullandıkları topraklar küçülmektedir.Bu nedenle, bazıları cana yakın kaputlarını korumak için çiftçiliğe yöneldiler.Bu faktörler, bölgelerinin çölleşmesine ve ormansızlaşmasına katkıda bulunmuştur.Maasai'lerin yaşam tarzı geliştikçe, besin maddeleri için et ve süt ürünlerinden daha fazla mısıra güvenirler.Tüm bu değişiklikler Maasai kültürünün evrimine katkıda bulunmuştur.Maasai'leri daha iyi anlamak için bu değişiklikleri ele alacağız ve hayatta kalmalarını desteklemek için gerekli olan daha fazla yardımı vurgulayacağız.


Gen-of-the-oligodendrocyte lineage (Golli)-MBP transkripsiyon ünitesi, "klasik" miyelin temel protein (MBP) geninin sekiz eksonu ile birlikte üç Golli özgül ekson içerir ve bu da amino asit dizisini MBP ile paylaşan alternatif olarak eksantrik proteinler verir.Sadece sinir sisteminde ifade edilen geç bir antijen olan MBP'den farklı olarak, Golli gen ürünleri birçok bölgede doğum öncesi ve sonrası olarak ifade edilir.Bu çalışmada, RT-PCR ve 5' RACE tarafından faredeki Golli dizisini belirledik ve Golli'nin neden olduğu menenjitte daha önce gözlemlediğimiz anerjik fare T hücresi yanıtını açıklayabilecek olan Golli dizilerinin birincil lenfoid organlarda e16.5 gibi erken bir zamanda ifade edildiğini gösterdik.


Perisitler bulundukları yere göre in vivo olarak tanımlanırlar: Mikrosellerin bodrum zarına gömülüdürler.Mikrovasküler duvarın ayrılmaz bir parçasını oluştururlar ve kesin rolleri açık olmasa da anjiogeneze katıldıklarına inanılmaktadır.Retinal mikrovaskülatürden elde edilen perisitler, onları pürüzsüz kas hücreleri gibi diğer stromal hücrelerden açıkça ayıran bir dizi fenotipik özellik ile kültürlenmiş ve tanımlanmıştır.Perisitler in vitro hücre dışı matriks bakımından zengin çok hücreli nodüller oluştururlar.Bu matriks, eksojen beta-gliserofosfat olmadan serum içeren büyüme ortamının varlığında mineralize olur.Bu sonuçlar perisitlerin osteojenik fenotipe ayırt edebilen ilkel mezenkimal hücreleri temsil ettiğini göstermektedir.Perisit farklılaşması ayrıca, büyüme faktörü beta 1'i dönüştürmeye yanıt olarak yapılan değişiklikler ve laminin, Tip IV kollajen, tenassin, Tip X kollajen osteonektin ve trombospondin-1 gibi çeşitli hücre dışı matriks proteinlerinin sentezi ve / veya birikimindeki değişikliklerle tanımlanır.Angiyogenez yaygın olarak mineralizasyon ile ilişkilidir.Bu veriler perisitlerin in vivo mineralizasyonuna katkıda bulunabileceğini göstermektedir.


TCR:CD3 kompleksi, optimal T hücresi gelişimi ve adaptif bağışıklık için kritik öneme sahip sinyalleri transdüs eder.Dinlenme T hücrelerinde, CD3 sitoplazmik kuyruk, plazma zarı ile proksimal temel zengin streç (BRS) yoluyla ilişkilidir.Bu çalışmada, fonksiyonel bir CD3-BRS'ye sahip olmayan farelerin, sonraki tüm popülasyonlarda artmış hücre ölümü ve TCR downregülasyonu ile sonuçlanan gelişmiş DN4 TCR sinyallemesi nedeniyle, timik hücreselitede ve sınırlı CD4- CD8- çift negatif (DN) 3 ila DN4 thymocyte geçişinde önemli azalmalar gösterdiğini gösterdik.Ayrıca, pozitif, ancak negatif olmayan T hücresi seçimi, fonksiyonel bir CD3-BRS'den yoksun farelerde etkilenmiştir, bu da sınırlı periferik T hücre fonksiyonuna ve influenza enfeksiyonuna karşı önemli ölçüde azalmış yanıtlara yol açmıştır.Kolektif olarak, bu sonuçlar CD3 sinyal etki alanının membran birliğinin optimal timosit gelişimi ve periferik T hücre fonksiyonu için gerekli olduğunu göstermektedir.


Hematopoietik sistem memeli kavramında gelişen ilk karmaşık dokulardan biridir.Gelişimsel hematopoiesis alanına özel ilgi, yetişkin kemik iliği hematopoetik kök hücrelerinin kökenidir.Kökenlerini takip etmek karmaşıktır, çünkü kan hareketli bir dokudur ve hematopoetik hücreler birçok embriyonik bölgeden ortaya çıkar.Yetişkin memeli kan sisteminin kökeni, canlı bir tartışma ve yoğun bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir.İlgi, yetişkin hematopoetik kök hücre programını indükleyen gelişimsel sinyallere de odaklanmıştır, çünkü bunlar klinik olarak önemli olan bu hücre popülasyonlarının ex vivo'yu üretmek ve genişletmek için yararlı olabilir.Bu inceleme, hematopoiesis'in gelişimsel kökenlerine dair tarihsel bir genel bakış ve en son verileri sunmaktadır.


Son yıllarda, düşük ve orta gelirli ülkelerde zihinsel hastalıklar için kanıta dayalı müdahaleler sağlamaya odaklanan bir 'küresel ruh sağlığı' gündeminin ortaya çıktığı görülmüştür.Antropologlar ve kültür psikiyatristleri, bu gündemin uygunluğu hakkında güçlü tartışmalarda bulundular.Bu makalede, Çin, Rusya ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki madde kullanım bozukluklarının yönetimi üzerine etnografik alan çalışmalarına dayanan bu tartışmaları ele alıyoruz.Küresel ruh sağlığının yakutu altında çok fazla araştırma ve müdahaleye rehberlik eden 'tedavi boşlukları' mantığının, belirli bir ortamda bağımlılık (diğer zihinsel sağlık sorunlarının yanı sıra) çerçeveleyen ve yöneten kurumların, terapötiklerin, bilgi ve aktörlerin karmaşık bir araya gelmelerini kısmen gizlediğini savunuyoruz.


Krüppel benzeri faktörler 3 ve 8 (KLF3 ve KLF8), benzer DNA dizilerine bağlanan yüksek oranda ilişkili transkripsiyonel düzenleyicilerdir.Daha önce eritroid hücrelerinde KLF ailesi içinde düzenleyici bir hiyerarşi olduğunu gösterdik, bu sayede KLF1 hem Klf3 hem de Klf8 genlerinin ve KLF3'ün ekspresyonunu yönlendirir ve sırayla Klf8 ekspresyonunu bastırır.KLF1 ve KLF3'ün eritroid rolleri araştırılırken, KLF8'in bu düzenleyici ağa katkısı bilinmemektedir.Bunu araştırmak için, bozulmuş KLF8 ifadesine sahip bir fare modeli oluşturduk.Bu fareler, yaşam süresinin azalmasına rağmen, hem KLF3 hem de KLF8'den yoksun fareler, bu iki faktör arasında genetik bir etkileşimin göstergesi olan embriyonik gün 14.5 (E14.5) civarında ölürler.Fetal karaciğerde, Klf3 Klf8 çift mutant embriyoları, iki tek mutanttan herhangi birinden daha fazla gen ekspresyonu disregülasyonu gösterir.Özellikle, embriyonik depresyonu gözlemliyoruz, ancak yetişkin değil, globin ifadesi.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar KLF3 ve KLF8'in in vivo'da örtüşen rollere sahip olduğunu ve gelişim sırasında embriyonik globin ifadesinin susturulmasına katıldığını göstermektedir.


Mycobacterium tuberculosis'in konak makrofajlara girme ve fagozom içine olgunlaşmayan bir fagozomda ikamet etme yeteneği, tüberkülozun yayılması ve dünya çapında milyarlarca insanı içeren ilişkili pandeminin merkezidir.Tüberküloz, önemli bir hücre içi kaçakçılığı ve organellar biyogenez bileşeni olan bir hastalık olarak görülebilir.M. tuberculosis fagozom olgunlaşmasındaki bloğun mevcut anlayışı, fagolysom biyogenezinin temel yönlerine de ışık tutar.Olgunlaşma bloğu, rabs, rab efektörleri (fosfatidilinositol 3-kinazlar ve AÇA1), SNARE'ler (Syntaxin 6 ve selübrevin) ve Ca2+/calmodulin sinyallemesi gibi bağlanma moleküllerinin işe alımına ve işlevine müdahale etmeyi içerir.Memeli fosfatidilinositollerin M. tuberculosis analogları bu sistemlere ve ilişkili süreçlere müdahale eder.


Daha önce bilinmeyen bir protein olan SvpA (yüzey virulansla ilişkili protein) ve hücre içi patojen Listeria monocytogenes'in virulansına dahil edildi.SvpA tarafından kodlanan bu 64 kDa proteini, hem kültür süpernatantlarında hem de bir anti-SvpA antikoru ile tüm bakterilerin immünogold etiketlenmesiyle gösterildiği gibi yüzeye maruz bırakılarak salgılanır.Peptit dizisinin analizi, SvpA'nın bir lider peptit, tahmin edilen bir C-terminal transmembran bölgesi ve yüzey proteini ActA'nınkine benzeyen pozitif yüklü bir kuyruk içerdiğini ortaya koydu ve SvpA'nın C-terminal membran çapasıyla bakteriyel yüzeyle kısmen yeniden ilişki kurabileceğini düşündürdü.Allelik bir mutant, vahşi tip LO28'deki svpA'yı bozarak inşa edildi.Bu mutantın virulansı farede güçlü bir şekilde zayıflatıldı, LD50'de 2 günlük bir azalma ve vahşi tip suşla karşılaştırıldığında organlardaki bakteriyel büyümeyi kısıtladı.Bu azalmış virülans, ne bir bağlılık kaybıyla ne de svpA mutantında etkilenmeden kalan bilinen virülans faktörlerinin daha düşük bir ifadesiyle ilişkili değildi.Bu, mutant bakterilerin hücre içi büyümesinin kısıtlanmasından kaynaklanıyordu.Konfokal ve elektron mikroskobu çalışmaları ile kemik-marrow türevli makrofajlar içindeki bakterilerin hücre içi davranışlarını takip ederek, çoğu svpA mutant bakterisinin fagozomlar içinde, hızla sitoplazmaya kaçan vahşi tip bakterilerin aksine kapalı kaldığı bulunmuştur.SvpA'nın düzenlenmesi, L. monocytogenes'deki virulans genlerinin transkripsiyonel aktivatörü olan Prfa'dan bağımsızdı.Aslında, SvpA, bu saprofitin yeterlilik durumunu kontrol eden düzenleyici bir kompleks oluşturan Bacillus subtilis proteinlerine son derece homolog olan MecA, ClpC ve Clpp tarafından aşağı düzenlenmiştir.Sonuçlar şunları göstermektedir: (i) SvpA, L. monocytogenes'in virulensinde yer alan, makrofajların fagozomlarından bakteriyel kaçışı teşvik eden yeni bir faktördür; (ii) SvpA, en azından kısmen bakterilerin yüzeyi ile ilişkilidir; ve (iii) SvpA, PrfA'ya bağımlıdır ve MecA'ya bağımlı bir düzenleyici ağ tarafından kontrol edilir.


Son derece aktif antiretroviral tedavi (HAART), HIV hastalığının seyrini radikal bir şekilde değiştirerek, hem HIV ile ilişkili morbidite hem de mortalitede önemli azalmalar sağlamıştır.Bununla birlikte, tipik günlük HAART rejiminin karmaşıklığı önemlidir ve tam ve uzun süreli viral baskılama ve ilaç direncinden kaçınmak için yüksek düzeyde bağlılık gereklidir.HAART'ın karmaşıklığı, ilaç bağlılığının değerlendirilmesini son derece önemli kılmıştır.Çeşitli yöntemler kullanılsa da, her biri yalnızca bağlılık davranışlarının bir alt kümesini ölçer ve her bir ölçüm sınırlı bir öngörüsel geçerliliğe sahiptir.HAART'a bağlılıkla ilgili bireysel ve halk sağlığı endişeleri göz önüne alındığında, ilaç bağlılığı önlemlerinin sürekli geliştirilmesi ve onaylanmasına ihtiyaç vardır.


İki sentetik periferik sinir miyelin P0 protein peptidleri, bir immünodominant (amino asitler 180-199) ve bir kriptik (amino asitler 56-71), Lewis sıçanlarında, sırasıyla düşük dozda (50-100 mikrog/rat) veya yüksek dozda (250 mikrog/rat) verildiğinde, deneysel otoimmün neuritin (EAN) akut veya kronik bir seyrini indükledi.Farklı klinik kursa karşılık gelen patolojik değişiklikler ve bağışıklık yanıtları bulundu: (1) P0 peptid 56-71 (P0 56-71) indüklenen EAN'ın klinik belirtilerinin başlaması, P0 peptid 180-199 (P0 180-199) indüklenen EAN'dan 1-3 gün sonra, tüm bağışıklık dozlarında EAN'ı indükledi, oysa hastalığın zirvesi, immünizasyon sonrası benzer bir zamanda meydana geldi (p.i.), yani.gün 14-16 p.i.P0 56-71 indüklenmiş EAN ve 16. günde p.i.P0 180-199 indüklenmiş EAN.(2) Gecikmiş tip hipersensitivite yanıtı ile değerlendirilen intramoleküler epitop yayılımı, P0 56-71 indüklenmiş EAN'da hem düşük hem de yüksek antijen dozlarında ve P0 180-199 indüklenmiş EAN'da sadece yüksek antijen dozunda (250 mikrog/rat) meydana geldi.(3) P0 180-199, P0 180-199 indüklenen EAN'da P0 56-71 indüklenen EAN'dan daha yüksek seviyelerde interferon-gamma üretimini uyarmıştır ve bunun tersi de geçerlidir.(4) Histopatolojik değerlendirme, her iki EAN tipinin siyatik sinirlerinde benzer bir mononükleer hücre infiltrasyonu derecesini ortaya koydu, ancak P0 180-199 indüklenmiş EAN'da P0 56-71 indüklenmiş EAN'a kıyasla daha şiddetli demiyelinasyon bulundu.Sonuçlar, yüksek doz otoantijen immünizasyonunun, otoimmün hastalıkların kapsamlı determinant yayılımını ve kronik seyrini indüklediği hipotezini desteklemektedir.


Kombine oral kontraseptif hap (COCP) ve geniş spektrumlu antibiyotikler arasındaki ilaç etkileşimlerinin önemi konusunda önemli farklılıklar vardır.Klinik uygulama, özellikle Avrupa'daki doktorlar ve ABD'dekiler arasında büyük farklılıklar gösterir.Rifampicin ve griseofulvin hepatik enzimleri indükler ve COCP ile gerçek bir etkileşime sahip gibi görünürler, bu da etkinliğin azalmasına neden olur.Geniş spektrumlu antibiyotiklerin durumu daha az açıktır.Eş zamanlı COCP ve antibiyotik kullanımının farmakokinetiği ile ilgili nispeten az sayıda prospektif çalışma vardır ve varsa, herhangi bir azaltılmış kontraseptif etkinlik için ikna edici bir temel gösterir.Bununla birlikte, değişken kontraseptif steroid kullanımının bazı kadınları bazı zamanlarda COCP başarısızlığına daha duyarlı hale getirebileceğine dair kanıtlar vardır.İstenmeyen gebeliğin ciddi sonuçları göz önüne alındığında, kısa süreli geniş spektrumlu antibiyotikler ve uzun süreli antibiyotik yönetiminin ilk haftaları boyunca ek veya alternatif kontrasepsiyon kullanmanın ihtiyatlı yaklaşımı, risk altında olabilecek az sayıda tanımlanamayan kadını korumak için haklı olabilir.Çelişkili görüş ve tavsiyeler hem profesyoneller hem de hastalar için potansiyel olarak kafa karıştırıcıdır ve eşzamanlı COCP ve antibiyotik kullanımı sırasında ve sonrasında ek önlemler için talimatlar karmaşıktır.Birçok kadın, OC'nin başarısız olmasına neden olabilecek koşullar hakkında bilgisizdir veya kafası karışır.COCP'yi reçete eden sağlık profesyonelleri, kadınları eylem tarzı ve en büyük başarısızlık tehlikesinin olduğu zamanlar hakkında eğitmeye devam etmelidir.Eş zamanlı antibiyotik kullanımının COCP'nin kontraseptif etkinliği için gerçek bir tehdit oluşturduğunu düşünen profesyoneller, ek kontraseptif önlemler için tavsiyeleri basit ve tutarlı bir şekilde sunmaya, yazılı bilgilerle desteklenmeye ve düzenli aralıklarla takviye edilmeye hazırlanmalıdır.


Lenfoid dokularda B hücresi-antijen karşılaşmasının mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.Bağışıklık komplekslerinin foliküler dendritik hücrelere nasıl taşındığı da belirsizdir.Burada, gerçek zamanlı iki fotonlu mikroskopi kullanarak, bağışıklık komplekslerinin lenf nodu altkapsular sinüsteki makrofajlara lenf yoluyla hızlı bir şekilde iletilmesine dikkat ettik.B hücreleri, kompleman reseptörü tarafından bağışıklık komplekslerini yakaladı - foliküle nüfuz eden ve kompleksleri foliküler dendritik hücrelere taşıyan makrofaj süreçlerinden bağımsız bir mekanizma.Ayrıca, kognat B hücreleri, antijen içeren bağışıklık komplekslerini makrofaj süreçlerinden yakaladı ve T bölgesine göç etti.Bulgularımız, subkapsüler sinüsü astarlayan makrofajları, bağışıklık kompleksleriyle B hücresi karşılaşmasının önemli bir bölgesi olarak tanımlar ve intrafoliküler B hücresi göçünün, bağışıklık komplekslerinin yanı sıra, kognat antijeni ile karşılaşmaların taşınmasını kolaylaştırdığını gösterir.


Aerobik egzersiz eğitimi, koroner damar direncinin ve dolayısıyla koroner kan akışının değiştirilmiş kontrolü ile ilişkili koroner kan akış kapasitesinde bir artışa neden olur.Metabolik, miyojenik, endotelyum aracılı ve nörohumoral kontrol sistemlerinin göreceli önemi koroner arteriyel ağaç boyunca değişir ve bu kontrol sistemleri koroner arteriyel ağaçtaki her seviyede farklı derecelerde koroner damar direncinin düzenlenmesine paralel olarak katkıda bulunur.Koroner arteriyel ağaçta damar kontrol sistemlerinin göreceli öneminin bu üniformiteye ek olarak, egzersiz eğitimi kaynaklı adaptasyonların da koroner ağaç boyunca üniform olmayan bir şekilde mekansal olarak dağıtıldığı görülmektedir.Sonuç olarak, koroner arteriyel ağaç boyunca eğitim kaynaklı adaptasyonları incelemek gerekir.Endotelyum aracılı kontroldeki adaptasyonlar, koroner damar direncinin kontrolünde eğitim kaynaklı değişikliklerde rol oynar ve eğitimin etkilerinin büyük koroner arterlerde mikro sirkülasyondan farklı olabileceğine dair kanıtlar vardır.Ayrıca, egzersiz antrenmanlarının mod, frekans ve yoğunluğunun ve eğitim süresinin endotel fonksiyonundaki adaptif değişiklikleri etkileyebileceğine dair kanıtlar vardır.Egzersiz eğitiminin ayrıca koroner damar düz kasının vazoaktif ajanlara verdiği yanıtlarda ve koroner koroner arterlerin koroner damar düz kasında hücre içi Ca2+'nın hücresel-moleküler kontrolünde yapılan değişikliklerde değişiklikler yarattığı ve koroner direnç arterlerinin miyojenik reaktivitesini arttırdığı gösterilmiştir.Egzersiz eğitiminin, büyük koroner arterlerdeki damar düz kası üzerinde mikro sirkülasyondakinden farklı etkileri olduğu da görülmektedir.Örneğin, adenozin duyarlılığı, eğitimden sonra kanal koroner arterlerde ve büyük direnç arterlerinde artar, ancak eğitimli hayvanların küçük koroner direnç arterlerinde değiştirilmez.Her ne kadar üzerinde çalışılacak çok şey olsa da, kanıtlar kronik egzersizin koroner endotelyal ve vasküler pürüzsüz kas hücrelerinin fenotipini değiştirdiğini ve bu hücrelerin plastisitesinin egzersiz eğitiminde kardiyovasküler sistemin uyarlanmasında rol oynadığını açıkça göstermektedir.


Karaciğerle sınırlı metastatik hastalığı olan üveal melanomda (UM) intrahepatik tedavinin sağkalım üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Karaciğer metastazı olan hastalarda hepatik intra arteriyel (HIA) ve sistemik (IV) fotemustinin etkinliğini ve toksisitesini prospektif olarak araştırdık.Hastalar rastgele olarak 100 mg/m(2)'de IV veya HIA fotemustin almak üzere 1, 8, 15 (ve sadece HIA kolunda 22) günde indüksiyon olarak ve her 3 haftada bir 5 haftalık bir dinlenme süresinden sonra bakım olarak atandı.Birincil bitiş noktası genel hayatta kalma (OS) idi.Yanıt oranı (RR), ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve güvenlik ikincil uç noktalardı.171 hastanın randomize edilmesinden sonra SONUÇLAR Aktüel, bir futility OS analizinin sonuçlarına dayanarak durduruldu.Toplam 155 hasta öldü ve 16'sı hala hayattaydı [ortam takip 1,6 yıl (aralık 0,25-6 yıl)].HIA, IV koluna (ortalama 13.8 ay), tehlike oranına (HR) 1.09; %95 güven aralığına (CI) 0.79-1.50, log-rank P = 0.59 ile karşılaştırıldığında OS'yi (ortalama 14.6 ay) iyileştirmedi.Bununla birlikte, HIA için PFS'de sırasıyla 4,5 ila 3,5 aylık bir medyan ile karşılaştırıldığında önemli bir fayda vardı (HR 0.62; 95% CI 0.45-0.84, log-rank P = 0.002).1 yıllık PFS oranı HIA kolunda %24 iken IV kolunda %8 idi.İV tedavisine kıyasla (%10.5) HIA'da iyileştirilmiş bir RR görülmüştür (%2.4).IV kolunda en sık görülen 3 sınıfı toksisite trombositopeni (%42,1) ve nötropeni (%62.6), HIA kolunda ise %21.2 ve %28,7 idi.HIA ile ilgili ana sınıf 3 toksisite, iki toksik ölüm dışında kateter komplikasyonları (%12) ve karaciğer toksisitesi (%4.5) idi.Fotemustin ile SONUÇ HIA tedavisi, daha iyi RR ve PFS'ye rağmen IV tedavisine kıyasla geliştirilmiş bir işletim sistemine dönüşmedi.İntrahepatik tedavi hala deneysel olarak düşünülmelidir.EUDRACT Number and ClinicaltrialsGOV IDENTIFIER 2004-002245-12 ve NCT00110123'ün kısaltmasıdır.


BACKGROUND Cerebellar glioblastoma multiforme (cGBM) nadirdir ve bu tümörlerin süpratentoral GBM'den (sGBM) daha kötü bir prognozu olduğuna dair genel bir inanç olmasına rağmen, bu inancı desteklemek için çok az çalışma yayınlanmıştır.OBEKTİF CGBM ve sGBM hastalarının genel hayatta kalma sürelerini karşılaştıran bir vaka kontrol tasarımı ile beyincik konumunun hayatta kalma üzerindeki etkisini araştırmak.YÖNTEMLER Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) kaydı, cGBM (1973-2008) olan 132 hastayı tanımlamak için kullanıldı.Her bir cGBM hastası, 20.848 sGBM hasta arasından yaş, rezeksiyonun kapsamı, on yıllık tanı ve eğilim skoru eşleşmesi kullanılarak radyasyon tedavisine dayalı olarak bir sGBM hastası ile eşleştirildi.CGBM içinde %37'si 65 yaşından büyük, %62'si erkek ve %87'si beyazdı.Hastaların çoğu ameliyat ve radyasyona (%74) maruz kalırken, sadece %26'sı cerrahi rezeksiyona maruz kaldı.CGBM ve sGBM uyumlu kohort için medyan hayatta kalma süresi 8 aydı; ancak, hayatta kalma dağılımları farklıydı (log-rank P = .04).2 yılda cGBM vs sGBM için hayatta kalma süresi% 21.5'e karşı% 8,0 ve 3 yılda% 5,3'e karşı% 12,7 idi.CGBM hastaları arasında sağkalımın çok değişkenli analizi, daha genç yaşta (P  .0001) ve radyasyon terapisine (P  .0001) sahip olmanın ölüm riskinin önemli ölçüde azaldığını göstermiştir.Tüm hastalar arasında, çok değişkenli analizler tümör konumunun (P = .03), yaşının (P  .0001), tümör boyutunun (P = .009), radyasyonun (P  .0001) ve rezeksiyonun (P  .0001) eşsiz kohortta hayatta kalma süresi ile ilişkili olduğunu göstermiştir.ÇÖZÜM CGBM ve sGBM hastaları için medyan sağkalım süresi 8 aydı, ancak cGBM hastaları çalışma ilerledikçe hayatta kalma süresi avantajına sahipti.Bu bulgular, cGBM hastalarının cerrahi rezeksiyon ve radyasyon tedavisi olan sGBM hastaları kadar agresif bir şekilde tedavi edilmesi gerektiğini göstermektedir.


Ortaya çıkan kanıtlar, mikroRNA'lardaki ortak genetik polimorfizmlerin hepatosellüler karsinom (HCC) gelişimi ile ilişkili olabileceğini göstermiştir; ancak bireysel olarak yayınlanan çalışmalar ve önceki meta-analizler sonuçsuz sonuçlar ortaya koymuştur.Bu incelemenin ve meta-analizin amacı, mikroRNA'ları kodlayan genlerdeki ortak tek nükleotitli polimorfizmlerin (SNP'ler) HCC gelişimine duyarlılık ve hepatit B virüsünün (HBV) ilgili HCC'nin klinopatolojik özellikleri ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmektir.1 Ocak 2013'ten önce yayınlanan ilgili makaleleri tanımlamak için PubMed, Embase, Web of Science ve China BioMedicine (CBM) veritabanlarında bilgisayarlı arama yapıldı.On vaka kontrol çalışması toplam 3437 vaka ve 3437 sağlıklı kontrol ile değerlendirildi.MiRNA kodlayan genlerde miR-146a G>C (rs2910164), miR-196a-2 C>T (rs11614913) ve miR-499 T>C (rs374644) olmak üzere üç ortak fonksiyonel SNP bulundu.Bu meta-analiz, miR-146a C varyantının özellikle Asya ve erkek popülasyonları arasında HCC riskinde bir azalma ile ilişkili olduğunu ortaya koydu; miR-196a-2 T varyantı ise Kafkas popülasyonları arasında HCC'ye duyarlılık ile ilişkiliydi.Bununla birlikte, miR-499 C polimorfizmi ve HCC riskleri arasında önemli bir korelasyon bulamadık.HBV statüsü üzerinde daha fazla katmanlaşma yapıldığında, üç SNP ile HBV ile ilişkili HCC riskleri arasında benzer bir ilişki eğilimi gözlendi, ancak bu sonuçlar küçük örneklem boyutları nedeniyle istatistiksel olarak anlamlı değildi.Mevcut meta-analiz, miR-146a ve miR-196a-2 kodlayan genlerde bulunan SNP'lerin HCC'ye genetik duyarlılıkta önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.


Sirtuinler, gen transkripsiyonu, hücresel metabolizma ve yaşlanmanın düzenlenmesinde işlev gören evrimsel olarak korunmuş bir NAD(+) bağımlı protein deasetilazlar ailesidir.Faaliyetleri, NAD(+) biyosentezi ve kurtarma yollarının birleştirilmesi yoluyla yeterli hücre içi NAD(+) konsantrasyonunun sürdürülmesini gerektirir.Nikotinamid (NAM), aynı zamanda deasetilasyon reaksiyonunun bir yan ürünü ve geri besleme inhibitörü olan önemli bir NAD(+) öncüsüdür.Saccharomyces cerevisiae'de nicotinamidase Pnc1, NAM'ı daha sonra NAD(+) kurtarma yolu enzimi NA fosforibosiltransferaz (Npt1) tarafından bir substrat olarak kullanılan nikotinik aside (NA) dönüştürür.Isonicotinamide (INAM), NAM inhibisyonunun hafifletilmesiyle in vitro olarak maya Sir2 deasetilaz aktivitesini uyaran bir NAM izosteridir.Bu çalışmada, INAM'ın hücre içi NAD(+) konsantrasyonunun yükseltilmesini içeren ek bir mekanizma aracılığıyla Sir2'yi uyardığını belirledik.INAM, rDNA lokusunda normal susturmayı geliştirdi, ancak sadece bir npt1 mutantının susturucu kusurlarını kısmen bastırdı.NA'dan yoksun medyada yetiştirilen maya hücrelerinin kısa bir replikatif ömrü vardı, bu da INAM tarafından SIR2-bağımlı bir şekilde uzatıldı ve artmış NAD(+) ile ilişkilendirildi.NAD(+)'daki INAM kaynaklı artış, Pnc1 ve Npt1'e güçlü bir şekilde bağımlıydı, bu da INAM'ın NAD(+) kurtarma yolu boyunca akıyı artırdığını düşündürmektedir.Bu etkinin bir kısmı, NAM'ı bir ürün olarak üreten ve NAD(+) üretmek için Pnc1 gerektiren NR kurtarma yolları tarafından aracılık edildi.Ayrıca INAM'ın sabit fazda homeostaziyi teşvik etmek için çoklu NAD(+) biyosentezi ve kurtarma yollarının ekspresyonunu etkilediğini öne süren kanıtlar sunuyoruz.


İnsan sitomegalovirüsünden US28 ve insan herpesvirüsünden ORF74 viral olarak kodlanmış kemokin reseptörleri her ikisi de kurucu olarak aktiftir.Her iki reseptörün de aktif T hücrelerinin (NFAT) ve cAMP yanıt elemanı bağlayıcı proteinin (CREB) transkripsiyon faktörlerini yapısal olarak aktive ettiğini ve her iki yolun da ilgili endojen reseptör ligandları tarafından modüle edildiğini gösteriyoruz.G protein alt birimi Galphai, fosfolipaz C, protein kinaz C, kalsinörin, p38 MAP kinaz ve MEK1'e karşı spesifik yol modülatörlerine ek olarak, kurucu ve ligand bağımlı indüksiyonların her iki reseptörde birden fazla benzer yolla aracılık ettiğini görüyoruz.NFAT ve CREB transkripsiyon faktörleri ve bunların yukarı akım aktivatörleri, konakçı ve viral olarak kodlanmış genlerin indükleyicileri olarak bilinir.Bu viral kodlanmış kemokin reseptörlerinin aktivitesinin konakçı ve potansiyel olarak viral gen ekspresyonunu benzer şekilde koordine etmesini önermekteyiz.ORF74 neoplazinin bilinen bir indükleyicisi olduğu için, bu bulgular sitomegalovirüs ile ilişkili patojenite için önemli etkilere sahip olabilir.


Kanser kök hücreleri (CSC'ler), seçici olarak tümör inisiyasyonuna ve kendi kendini yenileme kapasitesine sahip olan tümör hücrelerinin bir alt popülasyonudur ve farklılaşma yoluyla tümör dışı kanser hücresi projeninin toplu popülasyonlarına yol açma yeteneğidir.Burada tartıştığımız gibi, birkaç insan malignitesinde prospektif olarak tanımlanmışlardır ve klinik kanser örneklerindeki göreceli bolluğu, insan hastalarında malign hastalık ilerlemesi ile ilişkilendirilmiştir.Dahası, son bulgular, CSC'ler tarafından yönlendirilen klinik kanser ilerlemesinin, malign tümörleri sürekli olarak ortadan kaldırmak için mevcut tedavilerin başarısızlığına katkıda bulunabileceğini göstermektedir.Bu nedenle, CSC güdümlü terapötik yaklaşımlar, klinik kanser tedavisini iyileştirmek için çevirisel olarak ilgili stratejileri temsil edebilir, özellikle de şu anda ağırlıklı olarak tümör toplu popülasyonlarına yönlendirilen geleneksel antikanser ajanlarına karşı refrakter olan maligniteler için.


Fare miyelin temel proteini (MBP) genini kapsayan 105 kilobaz (Golli-mbp geni olarak adlandırılır) yeni bir transkripsiyon birimi belirledik.Bu gen içindeki üç benzersiz ekson, bireysel gelişimsel düzenleme altında olan MBP genine bağlı bir mRNA ailesi üretmek için alternatif olarak MBP eksonlarına ve intronlara eklenir.Bu mRNA'lar, farklılaşmanın progresif aşamalarında oligodendrosit soyunun hücreleri içinde geçici olarak ifade edilir.Bu nedenle, MBP geni, ürünleri miyelinasyondan önce oligodendrosit farklılaşmasında rol oynayabilen daha karmaşık bir gen yapısının bir parçasıdır.MBP ile ilgili bir proteini antijenik olarak kodlayan bir Golli-mbp mRNA da dalak ve diğer sinirsel olmayan dokularda ifade edilir.


Kısa süreli çalışmalara dayanarak tip 2 diyabetli aşırı kilolu veya obez hastalar için kilo kaybı önerilir, ancak kardiyovasküler hastalık üzerindeki uzun vadeli etkileri bilinmemektedir.Kilo kaybı için yoğun bir yaşam tarzı müdahalesinin bu tür hastalar arasında kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltıp azaltmayacağını inceledik.YÖNTEMLER Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 16 çalışma merkezinde, tip 2 diyabetli 5145 fazla kilolu veya obez hastayı, kalori alımının azalması ve fiziksel aktivitenin artması (müdahale grubu) yoluyla kilo kaybını teşvik eden yoğun bir yaşam tarzı müdahalesine katılmak veya diyabet desteği ve eğitimi (kontrol grubu) almak için rastgele görevlendirdik.Birincil sonuç, kardiyovasküler nedenlerden, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünden, ölümcül olmayan inmeden veya maksimum 13,5 yıl boyunca anjina için hastaneye yatıştan kaynaklanan ölümün bir bileşimiydi.SONUÇLAR Deneme, medyan takip 9.6 yıl olduğu zaman bir beyhudelik analizi temelinde erken durduruldu.Müdahale grubunda kilo kaybı, çalışma boyunca kontrol grubundan (%8,6'ya karşı %0,7'ye karşı 1 yıl; %6,0'a karşı %3,5'e çalışma sonunda) daha fazlaydı.Yoğun yaşam tarzı müdahalesi, aynı zamanda glikatlı hemoglobinde daha büyük azalmalar ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri dışında fitness ve tüm kardiyovasküler risk faktörlerinde daha büyük başlangıç iyileştirmeleri üretti.Birincil sonuç, müdahale grubunda 403 hastada ve kontrol grubunda 418'de (sırasıyla 100 kişi başına 1.83 ve 1.92 olay); müdahale grubunda tehlike oranı 0.95; %95 güven aralığı, 0.83 ila 1.09; P=0.11.Kilo vermeye odaklanan yoğun bir yaşam tarzı müdahalesi, tip 2 diyabetli aşırı kilolu veya obez yetişkinlerde kardiyovasküler olayların oranını azaltmadı.(Ulusal Sağlık Enstitüleri ve diğerleri tarafından finanse edilen; Bakınız AHEAD ClinicalTrials.gov numarası, NCT00017953.).


Potasyum (Kir) kanal ailesinin neredeyse tüm üyeleri, bir Kir kanalında, Kir2.1 (KCNJ2), Kir kanallarının ortak bir Golgi ihracat mekanizmasını paylaşıp paylaşmadığı sorusunu gündeme getiren alışılmadık bir AP-1 klathrine bağımlı Golgi ihracat sinyali olarak hizmet veren sitoplazmik bir alan yapısını paylaşıyor.Burada, yapısal ve işlevsel olarak birbirinden farklı iki Kir ailesi üyesi olan Kir2.3 (KCNJ4) ve %50 amino kimliğe sahip Kir4.1/5.1 (KCNJ10/16) üzerine odaklanarak bu fikri araştırıyoruz.Her iki kanalın Golgi ihracatının, ortak AP-1 bağımlı kaçakçılık süreci için öngörüldüğü gibi, AP-1  alt biriminin siRNA aracılı devrilmesi üzerine engellendiğini tespit ettik.Kir2.1, Kir2.3 ve Kir4.1/5.1'in atomik çözünürlük modellerinde homoloji haritalaması ile yönlendirilen kapsamlı bir mutajenik analiz, AP-1 bağlanması için bir tanıma alanı olarak hizmet veren ve Golgi ihracatını yöneten ortak bir yapı tanımladı.Kir2.1 ile yapılan önceki çalışmalardan daha büyük olan sinyal, sitoplazmik N ve C termininin birleştiği yerde dağıtılan bir kalıntı yaması ile oluşturulur.Sinyal, bir hidrofobik yarık oluşturan C-terminal bölgesinden bir dizi hidrofobik kalıntıyı, N-terminus içinde bitişik bir temel kalıntı kümesini ve N- ve C-terminal kutuplarını birleştiren potansiyel bir tuz köprüleri ağını içerir.Yama oluşumu ve AP-1 bağlanması, sitoplazmik alanların uygun şekilde katlanmasına bağlı olduğundan, sinyal, Kir kanalları için Golgi'de ortak bir kalite kontrol mekanizması sağlar.Bu bulgular, sekretarya yolundaki kaçakçılığı ilerletmek için kanalların protein katlanmasını sağlayan yeni bir proteostatik mekanizmayı tanımlar.


Trombohaemorajik komplikasyonlar, klasik kronik Ph-negatif miyeloproliferatif bozukluklarda (CMPD'ler), polisitemia vera (PV), esansiyel trombositaemi (ET) ve idiyopatik miyelofibrozda (IMF) önemli klinik problemlerdir ve morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunur.Patofizyolojik olarak bu bozukluklar, klonal miyeloproliferasyon, miyeloakümülasyon ve hem kemik iliğinde hem de dalakta miyelofibroz ve neoanjiogenez geliştirme eğilimi ile karakterizedir.Statinlerin (antitrombotik, antiproliferatif, proapoptotik ve antianjiyojenik) etkilerinin in vitro ve in vivo çalışmalarına dayanan bu inceleme, bu etkilerin CMPD'li hastalarda statin tedavisinin potansiyel klinik yararlarına çevrilmesine odaklanmaktadır.


Verimli T hücresi aktivasyonu hem TCR sinyallerini hem de kostimülatör sinyallerini gerektirir.CD28, T hücreleri için kostimülatör sinyaller sağlayan moleküllerden biridir.CD28 ekspresyonunda eksik olan fareleri (CD28-/- fareler) hücre içi bakteri Salmonella tifimurium'a karşı bağışıklık tepkisinde CD28'in rolünü analiz etmek için kullandık.CD28-/- fareler, vahşi tip S. typhimurium ile enfeksiyona karşı oldukça duyarlıydı ve hatta zayıflatılmış aroA- S. typhimurium ile enfeksiyonu kontrol edemedi.Daha ayrıntılı analizler, CD28-/- hayvanlarının T-bağımlı Ab yanıtı taşımadığını ve IFN-gamma üretiminde yüksek derecede bozulduğunu ortaya koydu.Bu nedenle, CD28 imzalanması S. typhimurium'a karşı bağışıklık için çok önemlidir.Bildiğimiz kadarıyla, bu CD28 için hücre içi mikrobiyal patojene karşı koruyucu bağışıklıkta önemli bir rolü tanımlayan ilk rapordur.


Phorbol 12-miristat 13-asetat (PMA), aktin filamentlerinin hızlı büyüyen (barbed) uçlarının az bir kısmını çıkarır, böylece yavaş aktin montajı ve insan kan trombositlerinde filopodianın uzatılmasını sağlar.İntegrin glikoprotein (GP) IIb-IIIa'nın immünolojik pertürbasyonuna yanıt olarak da ortaya çıkan bu reaksiyonlar, fosfoinositid 3-kinaz inhibitörü wortmannine karşı hassastır.GPIIb-IIIa integrinlerinde veya GPIIb-IIIa fonksiyonunda eksik olan trombositler, kalsiyum şelasyonu veya peptit RGDS tarafından inhibe edildiğinde PMA tepkisini azaltmıştır.PMA kontrastının trombin reseptör stimülasyonu ile etkileri, hızlı ve büyük çaplı wortmannin duyarsız aktin tertibatına ve lameller ve filopodiyal uzantıya neden olan trombin reseptör aktive edici peptid (TRAP) tarafından.Bununla birlikte, burada, trombin reseptörünün TRAP'ın suboptimal dozları (1 mikroM) kullanılarak lige edilmesi durumunda wortmanninin filopod oluşumunu inhibe edebildiğini gösteriyoruz.Fosfatidilinositol 3,4-bisfosfat inhibe aktin filament kesme ve in vitro insan jelsolin tarafından kapatma.Bulgular, PMA aracılı trombosit stimülasyonunda D3 polifosfoinositidleri ve integrin sinyallerini içerir ve protein kinaz C aktivasyonuna yanıt olarak üretilen fosfoinositidleri içeren D3 ve GPIIb-IIIa sinyallerini, filopodal aktin montajına yol açan geç etkili ara maddeler olarak içerir.


1989'da St. Vincent bildirisi, diyabetli kadınlarda gebeliğin sonuçlarını arka plandaki nüfusa yaklaşık olarak tahmin etmek için beş yıllık bir hedef belirledi.Tip 1 diyabetli hamile kadınlarda (T1DM) fetal ve yenidoğan komplikasyonları ile ilgili 1989 St. Vincent Bildirgesi'nin hedeflerinin elde edilip edilmediğini değerlendirmek için olumsuz gebelik sonuçları riskini araştırdık ve ölçtük.YÖNTEMLER Son 10 yıl içinde T1DM'li toplam 14,099 kadın ve arka plan nüfusundan 4.035,373 kadın ile yayınlanan on iki nüfus temelli çalışma tespit edildi.Dört fetal ve neonatal komplikasyon prevalansı karşılaştırıldı.SONUÇLAR T1DM'li kadınlarda arka plan popülasyonuna karşı konjenital malformasyonlar %5.0 (2.2-9.0) (ağırlıklı ortalama ve aralık) %2.1 (1.5-2.9), göreceli risk (RR) = 2.4, perinatal mortalite %2.7 (2.0-6.6) ve %0.72 (0.48-0.9), RR = 3.7, preterm doğumda % 25.2 (13.0-41.7) ve RRErken gebelik HbA1c olumsuz gebelik sonuçları ile olumlu ilişkiliydi.SONUÇ Olumsuz gebelik sonuçları riski, T1DM'li kadınlarda genel nüfusa kıyasla iki ila beş kat arttı.St. Vincent Bildirgesi'nin amaçlarına ulaşılamamıştır.


CKD'li erişkin hastalarda hipertansiyon, sol ventriküler hipertrofinin gelişimi ile bağlantılıdır, ancak bu ilişkinin CKD'li çocuklarda var olup olmadığı kesin olarak belirlenmemiştir.BP ve sol ventriküler hipertrofi arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için, Çocuklarda Kronik Böbrek Hastalığı kohortundan elde edilen verileri prospektif olarak analiz ettik.Toplamda 478 denek kayıt edildi ve sırasıyla 435, 321 ve 142 denek kayıt edildi.Ekokardiyogramlar çalışma girdisinden 1 yıl sonra ve daha sonra her 2 yılda bir elde edildi; BP yıllık olarak ölçüldü.BP'nin sol ventriküler kütle indeksi üzerindeki etkisini değerlendirmek için üç farklı ziyarette ölçülen doğrusal bir karışık model kullanıldı ve sol ventriküler hipertrofiyi değerlendirmek için karışık bir lojistik model kullanıldı.Bu modeller, bilgilendirici bırakma için ayarlamak için ortak uzunlamasına ve hayatta kalma modelinin bir parçasıydı.Sol ventriküler kitle indeksinin tahmincileri sistolik BP, anemi ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri dışında antihipertansif ilaçların kullanımını içeriyordu.Sol ventriküler hipertrofinin prediktörleri sistolik BP, kadın cinsiyeti, anemi ve diğer antihipertansif ilaçların kullanımını içeriyordu.4 yıl boyunca, sol ventriküler hipertrofinin düzeltilmiş prevalansı, sistolik BP modelinde %15.3'ten %12.6'ya ve diyastolik BP modelinde %15.1'den %12.6'ya düşmüştür.Bu sonuçlar, BP'deki bir düşüşün, CKD'li çocuklarda sol ventriküler hipertrofide bir düşüş öngörebileceğini ve bu hastalarda sol ventriküler hipertrofinin öngörücüleri olarak ek soruşturma gerektiren ek faktörler önerebileceğini göstermektedir.


Nikotinik asit adenin dinükleotit fosfat (NAADP), hücre içi asidik depolardan kalsiyum salınımını düzenleyen bir habercidir.İki gözenekli kanal (TPC), ryanodin reseptörü (RYR) ve mukolinin (TPP-ML1) dahil olmak üzere birkaç kanal, kalsiyum sinyallemenin NAADP regülasyonuna dahil edilmiş olsa da, NAADP reseptörü tanımlanmamıştır.Bu çalışmada, fotoaffinity probu, [32P]-5-azido-NAADP ([32P]-5-N3-NAADP), NAADP duyarlı Jurkat T-limfositlerinden elde edilen ekstraktlarda NAADP bağlayıcı proteinleri incelemek için kullanılmıştır.[32P]-5-N3-NAADP Jurkat S100 sitosolik fraksiyonlarının foto etiketlenmesi, en az on farklı proteinin etiketlenmesiyle sonuçlandı.Bu S100 proteinlerinden bazıları, 22/23 kDa'da bir doublet ve 15 kDa'da küçük bir protein de dahil olmak üzere, etiketleme etiketlenmemiş NAADP'nin eklenmesiyle korunduğu için NAADP için seçicilik gösterdi, oysa yapısal olarak benzer NADP koruma için çok daha yüksek konsantrasyonlar gerektiriyordu.İlginç bir şekilde, birkaç S100 proteininin (60, 45, 33 ve 28 kDa) etiketlenmesi, etiketlenmemiş NAADP'nin düşük konsantrasyonları tarafından uyarıldı, ancak NADP tarafından değil.NAADP'nin 60 kDa proteininin etiketlenmesi üzerindeki etkisi bifazikti, beş kat artışla 100 nM'de zirve yaptı ve 1 M NAADP'de değişiklik göstermedi.Jurkat hücrelerinden P100 membran fraksiyonu incelendiğinde birkaç protein de foto etiketlendi.S100 ile elde edilen sonuçlara benzer şekilde, 22/23 kDa doublet ve 15 kDa proteini seçici olarak etiketlenmiş gibi görünüyordu.NAADP, S100 fraksiyonunda olduğu gibi herhangi bir P100 proteininin etiketlenmesini artırmadı.Fotoğraf etiketli S100 ve P100 proteinleri iki boyutlu jel elektroforez ile başarılı bir şekilde çözüldü.[32P]-5-N3-NAADP fotoğraf etiketleme ve iki boyutlu elektroforez, NAADP bağlayıcı proteinleri tanımlamak ve karakterize etmek için uygun bir stratejiyi temsil etmelidir.


ARV1 kodlu protein, endoplazmik retikulumdan (ER) plazma zarına sterol taşınmasına aracılık eder.Maya ARV1 mutantları ER'de birden fazla lipid biriktirir ve hem sterol hem de sfingolipid metabolizmasının farmakolojik modülatörlerine duyarlıdır.Floresan ve elektron mikroskobu kullanarak, ARV1 mutantlarında sterol birikimi, hücre altı membran genişlemesi, yüksek lipid damlacık oluşumu ve vacuolar parçalanmasını gösteririz.ARV1 silme transkripsiyon profillerinin motif tabanlı regresyon analizi, ortaya çıkan protein yanıtının (UPR) ayrılmaz bir bileşeni olan Hac1p'nin aktivasyonunu gösterir.Buna göre, HAC1 transkriptlerinin kurucu birleştirilmesini, bir UPR muhabirinin indüksiyonunu ve ARV1 mutantlarındaki UPR hedeflerinin yüksek ifadesini gösteriyoruz.ER lümeninde ortaya çıkan protein sensörünü kodlayan IRE1, ARV1'den yoksun hücrelerde UPR için canlılık gereksinimini belirten ARV1 ile ölümcül bir genetik etkileşim gösterir.Şaşırtıcı bir şekilde, ortaya çıkan proteinleri algılamada Ire1p'nin kusurlu bir varyantını ifade eden ARV1 mutantları uygulanabilir.Dahası, bu suşlar ayrıca protein katlamanın DTT aracılı pertürbasyonu ile etkileşime giren kurucu HAC1 eklemesi de sergilerler.Bu veriler, arv1 suşlarındaki UPR indüksiyonunun bir bileşeninin protein yanlış katlanmasından farklı olduğunu göstermektedir.Murin makrofajlarında ARV1 ekspresyonunun azalması, UPR indüksiyonuna, özellikle de transkripsiyon faktör-4, CHOP (C/EBP homolog protein) ve apoptozun yukarı düzenlenmesine neden olur.Kolesterol yüklemesi veya kolesterol esterizasyonunun inhibisyonu, ARV1 knockdown hücrelerinde CHOP ekspresyonunu daha da yükseltmiştir.Bu nedenle, ARV1'in kaybı veya aşağı düzenlenmesi membran ve lipid homeostazını rahatsız eder, bunun bir sonucu UPR'nin indüksiyonu olan ER bütünlüğünün bozulmasına neden olur.


AMAÇ Rekombinant tümör nekroz faktörü alfa (rTNF alfa), rekombinant interferon gama (riFN-gamma) ve melphalan kombinasyonunun toksisitesini ve terapötik etkinliğini belirlemek için, melanom ve tekrarlayan sarkomun transit metastazları için hipertermi ile izolasyon uzuv perfüzyonu (ILP) kullanan bir protokol tasarladık.Üçlü kombinasyon, rTNF alfanın IFN-gamma ve rTNF alfanın alkilleyici ajanlarla bildirilen sinerjik antitümör etkisi nedeniyle seçildi.HASTA VE YÖNTEMLER Yirmi üç hastaya üçlü kombinasyon ile toplam 25 ILP verildi.19 kadın ve 4 erkek vardı ya çoklu progresif transit melanom metastazı olan ekstremiteler (evre IIIa veya IIIab; 19 hasta) veya tekrarlayan yumuşak doku sarkomu (beş).RTNF alfa arteriyel çizgide bolus olarak enjekte edildi ve toplam doz 2 ila 4 mg arasında, hipertermik koşullar altında (40 derece C ila 40,5 derece C) 90 dakika arasında değişiyordu.RIFN-gamma -2 ve -1 günlerinde subkutan (SC) ve perfusatta, 0.2 mg dozunda rTNF alfa ile verildi. Melphalan (Alkeran; Burroughs Wellcome Co, Londra, İngiltere) perfusatta 40 mikrogram / mL olarak uygulandı.RTNF alfa ile yapılan bir pilot çalışmada üç ILP sırasında gözlemlenen toksisite, sadece iki şiddetli toksisite içeriyordu: taşikardi ve geçici oliguria ile bir şiddetli hipotansiyon ve 4 saat boyunca bir ılımlı hipotansiyon ve ardından 29. günde tam iyileşme ile şiddetli böbrek yetmezliği.Üçlü kombinasyon protokolünde gerçekleştirilen 18 ILP'nin tamamında, hastalar ILP'nin başlangıcından itibaren 3 mikrogram / kg / dak'da ve 72 saat boyunca sürekli infüzyon dopamini aldılar ve sadece hafif hipotansiyon ve geçici soğuk algınlığı ve sıcaklık gösterdiler.RTNF alfaya atfedilebilen bölgesel toksisite minimaldi.Nötropeni (bir sınıf 4 ve bir sınıf 3) ve trombositopeni (bir sınıf 4 ve üç sınıf 2) ile nötropeniden oluşan hematolojik toksisiteye sahip 11 vaka olmuştur.On iki hasta daha önce ILP (11)'de melphalan veya cisplatin (bir) ile tedavi edilmişti.23 hasta değerlendirilebilir: 21 tam yanıt (CR'ler; aralık, 4 ila 29 ay;% 89), iki kısmi yanıt (PR'ler; aralık, 2 ila 3 ay) ve başarısızlık yoktur.Genel olarak hastalıksız hayatta kalma ve hayatta kalma, 12 ayda sırasıyla% 70 ve% 76'dır.Her durumda, nodüllerin yumuşatılması, ILP'den sonraki 3 gün içinde ve 5 ila 30 gün arasında değişen kesin yanıta kadar belirgindi.Bir faz II çalışmasının bu ön analizi, yüksek dozlu rTNF alfanın, ILP tarafından dopamin ve hiperhidrasyon ile kabul edilebilir toksisite ile uygulanabileceğini düşündürmektedir.Tümör yanıtları melanom ve sarkomda kanıtlanabilir.Ayrıca, rTNF alfa, rifn-gamma ve melphalan kombinasyonu, sadece melphalan ile önceki tedavinin başarısızlığından sonra bile, minimal toksisite ile yüksek etkinlik elde ediyor gibi görünmektedir.


Hastalık hastalarından elde edilen indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri biyomedikal araştırmalar için paha biçilmez bir kaynaktır ve değiştirme terapileri için bir kaynak sağlayabilir.Bu çalışmada, omurilik kas atrofisi (SMA), Parkinson hastalığı (PD) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere sinir sisteminin kronik dejeneratif hastalıkları olan Asyalı hastalardan dört faktörle transdüksiyon yoluyla iPS hücreleri oluşturduk (KLF4, SOX2, OCT4 ve c-MYC).Tüm iPS hücreleri, insan embriyonik kök hücrelerine (hESC'lere) benzer pluripotentlik gösterdi ve in vitro ve in vivo'daki çeşitli somatik hücre tiplerine ayırt edebildi.Ayrıca, iPS hücreleri, kronik dejeneratif hastalıklarda etkilenen hücre tipi olan nöral hücrelere farklılaşmayı da taahhüt edebilir.Bu nedenle, ürettiğimiz hastaya özgü iPS hücreleri, hastalık mekanizmalarını araştırmak, yeni ilaçları keşfetmek ve test etmek ve kronik nörodejeneratif hastalıklar için yeni tedaviler geliştirmek için hücresel bir model sunmaktadır.


AMPA reseptörlerinin fosforilasyonu, reseptör fonksiyonunun düzenlenmesi için önemli bir mekanizmadır ve CNS'de çeşitli sinaptik plastisite biçimlerinin temelini oluşturur.AMPA reseptörlerinin serin ve treonin fosforilasyonları iyi çalışılmış olsa da, AMPA reseptörlerinin tirozin fosforilasyonunun potansiyel rolü araştırılmamıştır.Burada, AMPA reseptörlerinin GluR2 alt biriminin, Src ailesi tirozin kinazları tarafından C terminüsü yakınında 876 tirozin üzerinde in vitro ve in vivo olarak fosforile edildiğini gösteriyoruz.Buna ek olarak, kültürlü kortikal nöronların GluR agonist tedavisi, tirozin 876'nın fosforilasyonunu arttırdı.GluR2 etkileşim molekülleri GRIP1/2 ile olan ilişki GluR2'nin tirozin fosforilasyonu ile azalırken, PICK1 etkileşimi etkilenmemiştir.Dahası, tirozin 876 mutasyonu, GluR2 alt biriminin AMPA- ve NMDA kaynaklı içselleşmesini ortadan kaldırdı.Bu veriler, tirozin 876'nın Src ailesi tirozin kinazları tarafından GluR2 C terminolojisinde tirozin fosforilasyonunun AMPA reseptör fonksiyonunun düzenlenmesi için önemli olduğunu ve sinaptik plastisite için önemli olabileceğini göstermektedir.


T hücrelerinin, özellikle CD8(+) T hücrelerinin hiperaktivasyonu, kronik HIV 1 (HIV-1) enfeksiyonunun bir özelliğidir.Antijenik özellikler ve HIV-1'in kronik enfeksiyon sırasında CD8(+) T hücrelerinin aktivasyonuna neden olduğu mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.CD8(+) T hücrelerinin, Ag özgüllüklerinden bağımsız olarak in vivo HIV-1 replikasyonu sırasında aktive edildiğini bildiriyoruz.Tedavi edilmemiş HIV-1 enfeksiyonu sırasında mevcut olan sitokinler, en belirgin olarak IL-15, TCR stimülasyonunun yokluğunda CD8(+) T hücrelerinde değil, CD4(+) T hücrelerinde aktivasyon belirteçlerinin çoğalmasını ve ekspresyonunu tetikledi.Dahası, LPS veya HIV-1 ile aktive edilmiş dendritik hücreler (DC'ler) IL-15'e bağımlı ancak Ag'dan bağımsız bir şekilde CD8(+) T hücrelerini uyarmıştır ve IL-15 ifadesi, viremik HIV-1 hastalarından izole edilmiş DC'lerde yüksek oranda artmıştır, bu da CD8(+) T hücrelerinin Ag özgüllüğünden bağımsız olarak tedavi edilmemiş HIV-1 hastalarında inflamatuar sitokinler tarafından aktive edildiğini düşündürmektedir.Bu bulgu, in vivo aktivasyonu kalıcı Ags için özgüllüklere karşı önyargılı görünen CD4(+) T hücreleri ile tezat oluşturur.Bu gözlemler, tedavi edilmemiş HIV-1 enfeksiyonunda CD4(+) T hücreleri ile karşılaştırıldığında, aktif CD8(+) T hücrelerinin daha fazla bolluğunu açıklamaktadır.


Demansın nöropsikiyatrik semptomları için yeni antipsikotik ilaç başlangıçlarını takip eden yıldaki OBJEKTİF Ölüm oranları, diğer psikiyatrik ilaçların başlamasından sonraki oranlarla karşılaştırıldı.Retrospektif, kohort çalışması, demans teşhisinin ardından psikiyatrik ilaçlarla ayakta tedavi görmeye başlayan 65 yaşından büyük hastalarda Gaziler İşleri Departmanı'ndan (fiskal yıllar 2001-2005) alınan ulusal verileri kullandı (N=10,615).Antipsikotik alan hastalarda ve diğer psikiyatrik ilaçları alanlarda on iki aylık ölüm oranları karşılaştırıldı.Yazarlar, çok değişkenli modeller ve eğilim skorlama yöntemleri kullanarak karışıklık için kontrol ettiler.İkincil analizler, ilaçsız bir grup ve ölüm nedenlerinin incelenmesini içeriyordu.SONUÇLAR Antipsikotik alan tüm gruplar, antipsikotik olmayan ilaçlar alan hastalara göre önemli ölçüde daha yüksek ölüm oranlarına (%22,6-%29,1) sahipti (%14,6).Atipikler ve kombine atipik ve konvansiyonel antipsikotikler için düzeltilmiş mortalite riskleri, geleneksel antipsikotikler içinkine benzerdi.Ölüm riski, antipsikotik olmayan ilaçlar için konvansiyonel antipsikotiklere göre önemli ölçüde daha düşüktü.Antikonvülsanlar dışında, antipsikotik olmayan tüm bireysel sınıflar için ayarlanmış riskler, antipsikotikler için riskten önemli ölçüde daha düşüktü.Ölüm riski 12 ay boyunca değişmedi.Serebrovasküler, kardiyovasküler veya bulaşıcı nedenlerden ölen antipsikotik alan hastaların oranları, antipsikotik olmayan psikiyatrik ilaçlar alanların oranlarından yüksek değildi.Demanslı hastalar tarafından alınan antipsikotik ilaçlar, nöropsikiyatrik semptomlar için kullanılan diğer ilaçların çoğundan daha yüksek ölüm oranlarıyla ilişkiliydi.Mortalite ve antipsikotikler arasındaki ilişki iyi anlaşılmamıştır ve doğrudan ilaç etkisinden veya antipsikotik kullanımı tetikleyen nöropsikiyatrik semptomların altında yatan patofizyolojiden kaynaklanabilir.


Bu inceleme, hücrelerde sentezlenen en bol miktarda düşük moleküler ağırlıklı tiol bileşiği olan glutatyon (GSH) ile ilgili özel bir konuya giriştir.GSH, hücreleri oksidatif hasardan ve ksenobiyotik elektrofillerin toksisitesinden korumak ve redoks homeostazını korumakta kritik rol oynar.Burada, GSH fonksiyonları ve GSH ve oksidan ve elektrofillerin kaynakları, GSH ile konjugasyon ile indirgenerek ve elektrofiller ile oksidanların ortadan kaldırılması kısaca açıklanmıştır.Hücrelerdeki GSH durumunu değerlendirme yöntemleri de tanımlanmıştır.GSH sentezi ve düzenlemesi, önerilen GSH içeriğini manipüle etmek için terapötik yaklaşımlarla birlikte ele alınmaktadır.Buradaki amaç, bu temel molekülle ilgili bilgi durumunun daha kapsamlı bir şekilde gözden geçirilmesini sağlayacak bu özel konunun bir parçası olarak glutatyon metabolizmasının bazı önemli yönlerine kısa bir genel bakış sağlamaktır.