Nörogörüntülemedeki teknolojik gelişmeler ve bu tanı yöntemlerinin kullanımının artması, CNS içinde tesadüfen tanımlanmış anomalilerin keşfinden sorumludur.Multipl skleroz (MS) için değerlendirmeden başka bir tıbbi neden için nörogörüntüleme geçiren hastalarda demiyelinasyon hastalığı düşündüren öngörülemeyen beyin MR anormalliklerinin tanımlanmasına ek olarak, asemptomatik omurilik lezyonları periyodik olarak tespit edilir.OBJEKTİF Asemptomatik omurilik lezyonlarının radyolojik olarak izole sendromlu (RIS) kişilerde klinik ilerleme ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.YÖNTEMLER Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco Multiple Skleroz Merkezi'ndeki RIS vakalarının retrospektif incelemesi yapıldı.Asemptomatik servikal omurilik MRI lezyonlarının varlığı klinik ilerleme için potansiyel bir tahminci olarak analiz edildi.RIS'li 71 denekten 25'i servikal omurga içinde demiyelinasyon hastalığını düşündüren bulgulara sahipti.Bu deneklerden 21'i (%84) klinik olarak klinik olarak izole edilmiş sendroma (n = 19) veya primer progresif multipl skleroza (n = 2) RIS tanımlama tarihinden itibaren 1,6 yıllık bir süre boyunca ilerlemiştir (kuartil aralık 0.8-3,8).Asemptomatik omurilik lezyonunun duyarlılık, özgüllük ve pozitif öngörüsel değeri, ilk demiyeliner atak veya primer progresif MS'in daha sonraki gelişimi için sırasıyla %87,5, %91,5 ve %84 idi.Klinik ilerleme oranı 75.3 (% 95 güven aralığı 16.1-350.0, p  0.0001) idi.Bu dernek, potansiyel karıştırıcılara uyum sağladıktan sonra önemli kaldı.SONUÇ Bu bulgular, asimptomatik omurilik lezyonlarının varlığının, RIS'li denekleri akut veya progresif bir olaya klinik dönüşüm için önemli bir risk altına koyduğunu, MRG'deki beyin lezyonlarından bağımsız bir risk olduğunu göstermektedir.


Önceki sonuçlar, NADPH'ye bağımlı furfural oksidoredüktazları (yqhD dkgA) kodlayan bitişik genlerin susturulmasının, bir E. coli suşu EMFR9'da artan furfural toleranstan sorumlu olduğunu göstermiştir [Miller et al., Appl Environ Microbiol 75:43154323, 2009].Bu gen susturma şimdi bir IS10'un bir yukarı akış geni olan yqhC'nin kodlama bölgesine kendiliğinden sokulmasından kaynaklandığı bildirilmektedir.YqhC, AraC / XylS ailesine ait transkripsiyon düzenleyicileri ile homolojiyi paylaşır ve bitişik operon kodlaması YqhD ve DkgA'nın pozitif bir düzenleyicisi olarak hareket ettiği gösterilmiştir.Düzenleme, yqhC'nin kromozomal bir silmesi, yqhC için bir ateşböceği luciferaz muhabir plazmidi ve furfural direnç ve NADPH'ye bağımlı furfural redüktaz aktivitesinin doğrudan karşılaştırılması ile gösterilmiştir.Yakın ilişkili bakteriler, E. coli LY180 ile aynı düzenlemede yqhC, yqhD ve dkgA ortologlarını içerir.YqhC'nin ortologları daha uzak akraba Gram-negatif bakterilerde de bulunur.YqhC'nin bozulması, bakterilerdeki kürk toleransını artırmak için yararlı bir yaklaşım sunar.


Reseptör tirozin kinaz (RTK) endositoz tarafından üretilen sinyallerin bölümlere ayrılması, çeşitli hücre fonksiyonlarının önemli bir belirleyicisi olarak ortaya çıkmıştır.Burada, tümörle ilişkili Met-aktivasyon mutasyonlarını kullanarak, endositoz ile tümörijeniklik arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu gösteriyoruz.Met mutantları artmış endositoz / geri dönüşüm aktivitesi ve azalmış bozulma seviyeleri sergiler, bu da endozomlarda birikime, GTPaz Rac1 aktivasyonuna, aktin stres liflerinin kaybına ve hücre göçü seviyelerinin artmasına neden olur.Endositozun engellenmesi, mutantların ankraj-bağımsız büyümesini, aktivasyonlarını korurken in vivo tümörigenezi ve metastazda inhibe etti.Met-spesifik tirozin kinaz inhibitörü ile inhibisyona dirençli bir mutant, endositoz inhibisyonuna duyarlıydı.Bu nedenle, Met mutantlarının onkojenikliği sadece aktivasyondan değil, aynı zamanda değişmiş endositik kaçakçılığından da kaynaklanır, bu da endozomal sinyallemenin RTK'ya bağımlı tümörigenezi düzenleyen çok önemli bir mekanizma olabileceğini gösterir.


Sıtma programlarını kontrolden eleme hedefine dönüştürmenin marjinal maliyetleri ve faydaları stratejik kararların merkezinde yer almaktadır, ancak ampirik kanıtlar azdır.Eleme ekonomisini değerlendirmek ve bu çerçevenin merkezi bir bileşenini analiz etmek için kavramsal bir çerçeve sunuyoruz - potansiyel kısa vadeli orta vadeli finansal tasarruflar.Mevcut kanıtların eksikliğini gösteren bir incelemeden sonra, beş sitedeki net mevcut eliminasyon değeri hesaplandı ve etkili kontrol ile karşılaştırıldı.Elemenin 50 yıl boyunca maliyet tasarrufu sağlama olasılığı %0 ile %42 arasında değişirken, temel durumda sadece bir site maliyet tasarrufu elde etti.Bu bulgular, finansal tasarrufların eliminasyon için birincil bir gerekçe olmaması gerektiğini, ancak toplam faydaların marjinal maliyetleri aşmaya yeterli olması durumunda eliminasyonun hala değerli bir yatırım olabileceğini göstermektedir.Bu eliminasyon faydalarına ilişkin sağlam bir araştırmaya acilen ihtiyaç vardır.


Anjiogenez, meme kanserinde önemli bir prognostik faktördür, ancak in vivo anjiogenezi kontrol eden faktörler iyi tanımlanmamıştır.Çoklu anjiyojenik polipeptidler bilinmektedir ve bunların yedisinin birincil insan meme kanserlerinde ekspresyonunu belirledik; ekspresyonun östrojen reseptörü ve damar yoğunluğu ile ilişkisi de incelenmiştir.Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve dört izoformu (121, 165, 189 ve 206 amino asit), dönüşüm büyüme faktörü (TGF) -beta1, pleiotrofin, asidik ve temel fibroblast büyüme faktörü (FGF), plasental büyüme faktörü ve timidin fosforilaz (platelet türevi endotelyal hücre büyüme faktörü) RNaz koruma analizi ile kantitasyona edildi.Beta-FGF ayrıca ELISA tarafından ölçüldü.Östrojen reseptörü (ER), epidermal büyüme faktörü reseptörü ve vasküler yoğunluk 64 birincil meme kanserinde analiz edildi.Tüm tümörler en az altı farklı vasküler büyüme faktörü ifade etmiştir.VEGF en boldu ve 121-amino asit formunun transkripti baskındı.Yüksek seviyelerde ifade edilen diğer anjiyojenik faktörler timidin fosforilaz ve TGF-beta1 idi.Anjiyojenik faktörlerin çoğunun ekspresyonu ER veya vasküler yoğunluk ile ilişkili değildi.Bununla birlikte, timidin fosforilaz 0.3 korelasyon katsayısı ile yaptı (P = 0.03).Asidik FGF ekspresyonuna sahip pleiotrofin (P = 0.001) ve trombosit türevi endotelyal hücre büyüme faktörü ekspresyonuna sahip TGF-beta (P = 0.001) önemli dernekler vardı.Bu nedenle, anjiogenez bazı vasküler büyüme faktörlerinin koordinat düzenlemesini içerebilir.Yüksek VEGF ekspresyonu, univariat analizinde (P = 0.03) kötü prognoz ile ilişkiliydi, ER ve epidermal büyüme faktörü reseptör ekspresyonu gibi.Temel FGF ayrıca ELISA tarafından değerlendirildi ve tümörlerde normal meme dokularından daha yüksek oranda eksprese edildi (ortam, 346 mikrog / ml sitosol; aralık, 54-1323 medyana karşı, 149; aralık, 32-509; P = 0.01).Terapi için implikasyonlar, bu faktörlerle ortak özellikleri engelleyen geniş spektrumlu ajanların yararlı olabileceğidir (örneğin, heparin bağlayıcı aktivite ajanlarının antagonizması), çünkü birçok anjiyojenik faktör ifade edilir.Endotel göçünü veya ajanların endotelyuma doğrudan toksik olmasını engellemek, terapiye birleşik bir yaklaşımda değerli olacaktır.


Makrofajlar vücuttaki dokularda dağıtılır ve hem homeostaza hem de hastalığa katkıda bulunur.Son zamanlarda, yetişkin doku makrofajlarının çoğunun embriyonik gelişim sırasında ortaya çıktığı ve dolaşımdaki monositlerden kaynaklanmadığı ortaya çıkmıştır.Her dokunun embriyonik olarak türetilmiş ve yetişkin kaynaklı makrofajların kendi bileşimi vardır, ancak farklı kökenli makrofajların işlevsel olarak değiştirilebilir olup olmadığı veya sabit durumda benzersiz rollere sahip olup olmadığı belirsizdir.Bu yeni anlayış aynı zamanda dolaşımdaki monositlerin fonksiyonunun yeniden gözden geçirilmesine neden olur.Klasik Ly6c (hi) monositleri dinlenme organlarında ekstravasküler alanda devriye gezer ve Ly6c (lo) klasik olmayan monositler vaskülatta devriye gezer.Enflamasyon, monositlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak yerleşik ve yeni işe alınan makrofajların inflamasyon sırasında benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir.Burada, doku makrofajlarının karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları tanımlıyoruz ve sabit durum ve inflamasyon sırasında makrofaj fonksiyonlarının düzenlenmesine karşı doku nişinin ontolojik kökene göreli katkılarını tartışıyoruz.


CONTEXT Gallstone hastalığı batı ülkelerinde morbiditenin önde gelen bir nedenidir ve yüksek bir ekonomik yük taşır.Statinler hepatik kolesterol biyosentezini azaltır ve bu nedenle safradaki kolesterol konsantrasyonunu azaltarak kolesterol safra taşı riskini azaltabilir.İnsanlardaki bu birliktelik ile ilgili veriler azdır.OBEKTİF Statinlerin, fibratların veya diğer lipit düşürücü ajanların kullanımı ile kolesistektominin ardından meydana gelen safra taşı hastalığı riski arasındaki ilişkiyi incelemek.İngiltere merkezli Genel Uygulama Araştırma Veritabanı'nı kullanarak tasarım, setting ve participants vaka kontrol analizi.1994-2008 yılları arasında her hastada 4 kontrol saptanmış ve veri tabanında yaş, cinsiyet, genel uygulama, takvim zamanı ve yıllara göre eşleştirilmiştir.Çalışma popülasyonu %76 kadındı ve ortalama (SD) yaş endeksi tarihinde 53.4 (15.0) yıldı.Koşullu lojistik regresyon, lipit düşürücü ajanlara maruz kalma ile ilgili olarak kolesistektominin ardından gelişen safra taşlarının olasılık oranını (OR) tahmin etmek için kullanıldı, maruz kalma zamanlaması ve süresi ile tabakalandı.ORS ve %95 güven aralıkları (CI) sigara, vücut kitle indeksi, iskemik kalp hastalığı, inme ve östrojen kullanımı için ayarlandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ Safra taşı hastalığı gelişimi için ayarlı OR (AOR) ve ardından lipit düşürücü ajanlara maruz kalma ile ilgili kolesistektomi.SONUÇLAR Kolesistektomili toplam 27.035 hasta ve statin kullanan 2396 hasta ve 8868 kontrol olmak üzere 106.531 eşleştirilmiş kontrol tespit edildi.Kullanılmayanlarla karşılaştırıldığında, mevcut statin kullanımı (hastalığın ilk kez teşhisinden önceki 90 gün içinde kaydedilen son reçete) hastalar için% 1.0 ve kontroller için% 0.8 idi (AOR, 1.10;% 95 CI, 0.95-1.27) 1 ila 4 reçete için;% 2,6'ya karşı% 2.4 (AOR, 0.85;% 95 CI,% 0.77-0.93) 5 ila 19 reçete için ve% 3,7 daha fazla CI.20 veya daha fazla reçete olarak tanımlanan statinlerin mevcut kullanımı için AOR'lar, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeks kategorileri ve statin sınıfı boyunca benzer (yaklaşık 0.6) idi.SONUÇ Statinlerin uzun süreli kullanımı, safra taşı riskinin azalması ve ardından kolesistektomi ile ilişkiliydi.


Embriyonik kök hücreler, kendi kendini yenileme için sınırsız bir potansiyele sahiptir, ancak pluripotenttir, üç farklı germ katmanına ve sonuçta çoklu hücre soyuna farklılaşabilir.Anahtar pluripotens spesifik faktörler, farklılaşmamış bir ES hücre fenotipini korurken, soy spesifik faktörleri hücre uzmanlığını teşvik etmek için muhalefette çalışır.Bu önemli transkripsiyon düzenleyicilere ek olarak, epigenetik değiştiriciler, kromatin yapısındaki değişiklikleri teşvik ederek pluripotans ve farklılaşma arasındaki dengeyi düzenlemede belirleyici bir rol oynar.


Güney Afrika'daki Ulusal Bağışıklık Teknik Danışma Grubu (NITAG), Ulusal Bağışıklık Danışma Grubu (NAGI) olarak bilinen, 1993 yılında Ulusal Sağlık Bakanlığı'na (DoH) aşılama ile ilgili konularda danışmanlık yapmak için kuruldu.Toplantılar gerektiği gibi yapılır, ancak yılda en az iki kez yapılır.Bu kapsamda aşılar ve immünizasyon ve diğer ilgili bulaşıcı hastalık konuları yer almaktadır.NAGI ayrıca aşı programları ve formülasyonları hakkında önerilerde bulunur.Gündemler DoH ve NAGI Başkanı tarafından belirlenir.NAGI, aşı ve aşılarla ilgili çeşitli alanlardan uzmanları bir araya getiriyor ve Güney Afrika'daki Genişletilmiş Bağışıklama Programı'na (EPI) rehberlik etmek için önemli bir kaynak olmuştur.


OBJEKTİF Diyetin n-3 uzun zincirli çoklu doymamış yağ asidi (LCPUFA) takviyesinin, alerjik hastalık riski yüksek bir fetüsle hamile kadınların 1 yaşında immünoglobulin E ile ilişkili egzamayı veya gıda alerjisini azaltıp azaltmadığını belirlemek.Anne Bebek Sonuçlarını İyileştirmek için Docosahexaenoic Asit'te yüksek kalıtsal hastalık riski olan bebeklerin tasarım takibi (DOMINO) randomize kontrollü çalışma.Adelaide, Güney Avustralya.Anneleri DOMINO deneyine katılan alerjik hastalık gelişme riski yüksek olan 706 bebek.Müdahale grubu (n=368) 21 haftalık gebelikten doğuma kadar balık yağı kapsülleri (günlük 900 mg n-3 LCPUFA) almak için rastgele tahsis edildi; kontrol grubu (n=338), n-3 LCPUFA olmadan eşleştirilmiş bitkisel yağ kapsülleri aldı.ANA OUTCOME MEASURE Immunoglobulin E ile ilişkili alerjik hastalık (ekzema veya sensitisasyon ile gıda alerjisi) 1 yaşında.SONUÇLAR n-3 LCPUFA ve kontrol grupları arasında immünoglobulin E ile ilişkili alerjik hastalık (32/368 (%9) v 43/338 (%13) olan bebeklerin genel yüzdesinde herhangi bir farklılık görülmedi; ayarlanmamış göreceli risk 0.68, %95 güven aralığı 0.43 ila 1.05, P=0.08; düzeltilmiş göreceli risk 0.70, 0.45 ila 1.09, P=0.12), her ne kadar bebeklerde topik egzama tanısı konmuşsa daDaha az bebek n-3 LCPUFA grubunda (34/368 (%9) v 52/338 (%15) yumurtaya duyarlıydı; ayarlanmamış göreceli risk 0.61, 0,40 ila 0.91, P=0,02; ayarlanmış göreceli risk 0,62, 0,41 ila 0,93, P=0,02), ancak immünoglobulin E ilişkili gıda alerjisindeki gruplar arasında bir fark görülmedi.Gebelikte SONUÇ n-3 LCPUFA takviyesi, atopik egzama ve yumurta sensitasyonunun daha düşük olmasına rağmen, yaşamın ilk yılında immünoglobulin E ilişkili alerjilerin genel insidansını azaltmadı.Takviyenin çocuklukta solunum alerjik hastalıkları ve aeroallerjen duyarlılığı üzerinde bir etkisi olup olmadığını belirlemek için daha uzun süreli takip gereklidir.TRİAL KAYIT Avustralya Yeni Zelanda Klinik Denemeler Kayıt ACTRN12610000735055 (DOMINO denemesi: ACTRN12605000569606).


Elmas-Karafan anemisi (DBA), aksi takdirde normoselüler kemik iliğinde kırmızı kan hücresi öncüllerinde seçici bir eksikliği olan bir normokromik makrositik anemi olarak karakterize edilen konjenital eritroid aplazidir.DBA hastalarının% 40'ında çeşitli fiziksel anomaliler de mevcuttur.Şu anda iki gen DBA fenotipi ile ilişkilidir - DBA hastalarının %25'inde ribozomal protein (RP) S19 mutasyona uğrar ve DBA hastalarının yaklaşık %1.4'ünde RPS24 mutasyona uğrar.Burada başka bir ribozomal protein olan RPS17'de bir mutasyonun tanımlanmasını bildiriyoruz.Mutasyon, çeviri başlatma kodonunu etkiler, T'yi G'ye (c.2T>G) değiştirir, böylece RPS17 protein biyosentezinin doğal başlangıcını ortadan kaldırır.RNA analizi mutasyona uğramış alelin ifade edildiğini ve +158 pozisyonunda bulunan bir sonraki aşağı akış başlangıç kodonunun sadece dört amino asitten (Met-Ser-Arg-Ile) oluşan kısa bir peptit oluşturması gerektiğini ortaya koydu.Mutasyon de novo olarak ortaya çıktı, çünkü tüm sağlıklı aile üyeleri vahşi tip alelleri taşıyor.DBA hastalarında küçük ribozomal alt birimin üçüncü RP'sinde bir mutasyonun tanımlanması, bozulmuş çevirinin DBA patogenezinin ana nedeni olabileceği teorisini daha da desteklemektedir.


İlk klonlanmış memelilerin nükleer transfer (NT) kullanarak somatik hücrelerden üretilmesinden bu yana 10 yıl geçmesine rağmen, klonlanmış embriyoların çoğu genellikle implantasyondan önce veya hemen sonra gelişimsel olarak tutuklanır ve klonlama ile canlı yavru üretme başarısı %5'in altında kalır.Düşük başarı oranının anormal DNA hipermetilasyonu da dahil olmak üzere epigenetik hatalarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır, ancak "yeniden programlama" mekanizması belirsizdir.Farede, donör çekirdeklerinin piezo ile çalışan bir mikromanipülatör kullanarak doğrudan oosit içine enjekte edildiği kararlı bir NT yöntemi geliştirmeyi başardık.Özellikle farede, sadece birkaç laboratuvar yetişkin somatik hücrelerden klonlar yapabilir ve klonlanmış fareler hiçbir zaman çoğu fare suşundan başarılı bir şekilde üretilmez.Bununla birlikte, bu teknik, temel biyolojide gelecekteki araştırmalar için önemli bir araç olmayı vaat etmektedir.Örneğin, NT, hastanın kendi somatik hücrelerinden embriyonik kök (NT-ES) hücre çizgileri oluşturmak için kullanılabilir.NT-ES hücrelerinin, döllenmiş embriyolardan elde edilen ES hücrelerine eşdeğer olduğunu ve doğrudan klon üretmek daha zor olsa da, her iki cinsiyetin çeşitli fare genotiplerinden ve hücre türlerinden nispeten kolay bir şekilde üretilebileceğini gösterdik.Genel olarak, NT-ES hücre tekniklerinin rejeneratif tıpta uygulanması beklenir; ancak, bu teknik ayrıca embriyolar, oositler ve spermatozoa yerine fare suşunun genetik kaynaklarının korunmasına da uygulanabilir.Bu inceleme, klonlama verimliliğinin ve NT-ES hücre oluşumunun ve daha sonraki uygulamaların nasıl iyileştirileceğini açıklamaktadır.


İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) Tat proteini viral gen ekspresyonunun indükleyicisi olarak önemli bir rol oynar.Tat fonksiyonunun insan mikroglial hücrelerinde, yakın zamanda tanımlanan nükleer reseptör kofaktör tavuk ovalbumin yukarı akış promotör transkripsiyon faktörü-etkileyici protein 2 (CTIP2) tarafından güçlü bir şekilde inhibe edilebileceğini bildiriyoruz.CTIP2'nin aşırı ekspresyonu, Tat aracılı transaktivasyonun inhibisyonunun bir sonucu olarak HIV-1 replikasyonunun baskılanmasına yol açar.Buna karşılık, ilgili CTIP1 Tat fonksiyonunu ve viral replikasyonu etkileyemedi.CTIP'lerin varlığında Tat alt hücre dağılımını görselleştirmek için konfokal mikroskopi kullanarak, CTIP2'nin aşırı ekspresyonunun, CTIP1'in değil, Tat nükleer lokalizasyonunun bozulmasına ve Tat'ın CTIP2-indüklenmiş nükleer top benzeri yapılar içinde işe alınmasına yol açtığını gördük.Buna ek olarak, çalışmalarımız CTIP2'nin heterokromatin ilişkili protein HP1alpha ile eşleştiğini ve ilişkili olduğunu göstermektedir.CTIP2 proteini iki Tat ve HP1 etkileşim arabirimi, 145-434 ve 717-813 etki alanlarını barındırmaktadır.CTIP2 ve HP1alpha, Tat ile, 145-434 CTIP2 etki alanının Tat'ın N-terminal bölgesi ile etkileşime girdiği, 717-813 etki alanının HP1'e bağlandığı üç proteinli bir kompleks oluşturmak için birleşir.Bu Tat bağlayıcı arayüzün ve Tat subnükleer yer değiştirmenin önemi, CTIP2 silme mutantlarının analiziyle doğrulandı.Bulgularımız, CTIP2 tarafından HIV-1 ekspresyonunun inhibisyonunun, Tat-CTIP2-indüklenmiş yapılarda Tat'ın işe alınması ve Tat-CTIP2-HP1alfa kompleksinin oluşumu yoluyla kromatinin inaktif bölgelerinde yeniden lokalizasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Bu veriler, nihai olarak viral patogenezin inhibisyonuna yol açabilecek subnükleer relokalizasyon yoluyla yeni bir Tat inaktivasyonu mekanizmasını vurgulamaktadır.


Bazal benzeri alt tipteki birincil meme kanserleri için ve beyin metastazının bir öngörücüsü olarak WNT sinyallemesinin bir rolü tanımlanmıştır.Bununla birlikte, sorumlu bir WNT ligandı tanımlanmamıştır.Bu soruyu daha da açıklığa kavuşturmak için, 22 insan meme kanseri beyin metastazının yanı sıra son derece istilacı insan meme kanseri hücre hattı MDA-MB-231 ve bazal benzeri ve luminal A alt tipi için modeller olarak zayıf hareketli MCF-7'yi karşılaştırdık.WNT5A ve B, MCF-7 ile karşılaştırıldığında MDA-MB-231 hücrelerinde aşırı eksprese edildi.Bu, MDA-MB-231 invazifliğinin WNT inhibitörleri tarafından azaltılmasına karşılık gelirken, MCF-7 istilası rekombinant WNT5B tarafından geliştirildi ve WNT ve Jun-N-terminal kinaz antagonistleri tarafından kaldırıldı.-katenin ekspresyonu ve hücre altı dağılımı etkilenmeden kaldı.Tutarlı olarak, -katenin güçlü nükleer c-Jun boyaması varken beyin metastazlarının çekirdeklerinde lokalize edilmemiştir.MDA-MB-231'e benzer şekilde, metastazlar WNT5A / B'nin ekspresyonunu ve alternatif WNT reseptörleri ROR1 ve 2'yi gösterdi.Bu bulgular, farklı meme kanseri alt tiplerinin ve beyin metastazlarının dış gen ekspresyon veri kümeleri (Gene Expression Omnibus) kullanılarak doğrulandı.Hiyerarşik küme analizi bazal benzeri kanserler ve beyin metastazları arasında yakın bir ilişki sağladı.Gene set zenginleştirme analizleri, WNT pathway zenginleştirmesini sadece bazal benzeri primerlerde değil, aynı zamanda tüm alt tiplerin serebral metastazlarında da doğruladı.Sonuç olarak, WNT sinyallemesi beyne metastaz yapan bazal benzeri ve diğer meme kanserleri alt tipleri için son derece alakalı görünmektedir.-katenin-bağımsız WNT sinyallemesi, muhtemelen ROR1-2 aracılığıyla, bu bağlamda önemli bir rol oynar.


Retinoidler (örneğin, A vitamini ve türevleri) bağışıklık tepkilerini düzenleyebilir.Bu çalışmanın amacı, A vitamini türevi olan all-trans retinadehitin (retinal) kollajen kaynaklı artritli (CIA) DBA/1J farelerde enflamatuar tepkileri ve eklem yıkımını engelleyip engelleyemeyeceğini belirlemekti.Artrit skoru ve artrit insidansı, pamuk tohumu yağı ile tedavi edilenlere kıyasla retina ile tedavi edilen farelerde daha düşüktü.Eklem hasarının histopatolojik kanıtı, retinal tip II kollajen (CII) uyarılmış dalak hücreleri ile tedavi edilen farelerde bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunda bir azalmaya karşılık gelen retinal ile tedavi edilen farelerde daha düşüktü.Buna ek olarak, retinal ile tedavi edilen farelerde proinflamatuar sitokinler, oksidatif stres proteinleri ve osteoklast belirteçlerinin ekspresyonu önemli ölçüde azalmıştır.İn vitro, retina indüklenmiş Foxp3 ekspresyonunu arttırdı ve Th17 gelişimini inhibe etti.Retina ile tedavi edilen farelerin dalaklarında Foxp3(+) Treg hücrelerinin oranı artarken, Th17 hücrelerinin oranı azalmıştır.Hem farelerde hem de bir insan kültür sisteminde, tartrate dirençli asit fosfataz (TRAP) pozitif mononükleer hücreler ve çok çekirdekli hücreler, retinal ile tedaviden sonra önemli ölçüde azalmıştır.Osteoklast farklılaşma belirteçlerinin ekspresyonu, retina eklenmesiyle önemli ölçüde azalmıştır.Bu çalışma, TH17'nin karşılıklı düzenlenmesi ve düzenleyici T hücreleri ve osteoklastların farklılaşmasının ve aktivasyonunun korunması yoluyla farelerde retinanın otoimmün artrit modeli üzerindeki terapötik etkisini gösteren ilk çalışmadır.Birlikte ele alındığında, bulgularımız retinanın otoimmün inflamatuvar bozuklukların tedavisi için derin immünoregülatör fonksiyonlara ve potansiyel değere sahip olduğunu göstermektedir.


Kardiyak hücre terapisinde birikmiş deneyim, kapsamlı nekrotik miyokard alanlarının yenilenmesinin, greftlenmiş hücrelerin tek parakrin etkileriyle elde edilmesinin olası olmadığını, bunun yerine bu hücrelerin geri dönülmez bir şekilde kaybedilenlerin yerine geçme kapasitesine sahip kardiyomiyositlere dönüştürülmesini gerektirdiğini göstermektedir.Bu ortamda, insan pluripotent embriyonik kök hücrelerinin kullanımı güçlü bir gerekçeye sahiptir.Miyokard enfarktüsü hayvan modellerinde elde edilen deneysel sonuçlar cesaret vericidir.Bununla birlikte, klinik uygulamalara geçiş, embriyonik kök hücrelerin kardiyak özelliklerinin optimizasyonu, sonuçta ortaya çıkan progenitör hücrelerin saflaştırılması, tümörojenez riskini taşıyan artık pluripotent hücreler tarafından herhangi bir kontaminasyondan yoksun saflaştırılmış bir popülasyonu aşılamak ve klinik olarak kabul edilebilir yöntemlerle beklenen allogeneik reddin kontrolü gibi bazı kritik konuları ele almayı gerektirir.Bu sorunların çözümü ön koşulsa, bu yaklaşımın terapötik başarısı aynı zamanda hücreleri hedef dokuya verimli bir şekilde aktarabilme, bir kez aşındıktan sonra canlı tutma ve kalbin büzülme fonksiyonuna katkıda bulunabilecek şekilde mekansal olarak örgütlenmelerine izin verme kapasitesine de bağlı olacaktır.


Çeşitli DNA metilasyonu ve kovalent histon modifikasyonlarından oluşan beyin epigenomlarının keşfi, nöral gelişim, nörolojik hastalık ve yaşlanma mekanizmaları hakkında yeni ve benzeri görülmemiş bilgiler sağlıyor.Geleneksel olarak, beyindeki kromatin kusurları, nadir genetik sendromlar bağlamında ortaya çıkan erken gelişimin statik lezyonları olarak kabul edildi, ancak artık epigenetik makinenin mutasyonlarının ve maladaptasyonlarının yetişkin başlangıçlı nörodejeneratif hastalığı içeren çok daha geniş bir sürekliliği kapsadığı açıktır.Burada, nöroepigenetikteki son gelişmelerin gelişimsel ve dejeneratif beyin bozukluklarının gelişmiş bir mekanik anlayışına nasıl katkıda bulunduğunu anlatıyoruz ve bu koşullar için gelecekteki terapilerin gelişimini nasıl etkileyebileceklerini tartışıyoruz.


Yetişkin nörogenezinin, hormonlar, büyüme faktörleri ve nörotransmitterler de dahil olmak üzere çok sayıda hücre dışı ipucu tarafından düzenlendiği gösterilmiştir.Bazal önbeyinin kolinerjik sistemi, öğrenme ve hafıza için anahtar verici sistemlerinden biridir.Yetişkin nörogenezi bilişsel performansa dahil edildiğinden, mevcut çalışma, immünotoksik lezyon yaklaşımını kullanarak yetişkin nörogenezi için kolinerjik girdinin rolünü tanımlamayı amaçlamaktadır.İmmünotoksin 192IgG-saporin, yetişkin farelerin yanal ventrikülüne, yetişkin nörogenezinin iki ana bölgesine proje oluşturan kolinerjik bazal önbeyinin (CBF) kolinerjik nöronlarının seçici olarak lezyonu için infüze edildi: dentat girus ve olfaktör ampul.Lezyondan beş hafta sonra, bromodeoksiuridin (Brdu) ve nöronal çekirdek markeri NeuN için colocalize edilen hücre sayısı ile tanımlanan nörogenez, dentat girus ve olfaktör ampulün granül hücre katmanlarında önemli ölçüde azaldı.Dahası, CBF'ye yapılan immünotoksik lezyonlar, özellikle alt granüler bölgede, dentat girusunun progenitor bölgesinde ve olfaktör ampulün periglomerüler tabakasında artan sayıda apoptotik hücreye yol açtı.Kolinerjik sistemin, daha önce beyin gelişimi sırasında gözlemlenen etkilere benzer şekilde yetişkin nörogenez bölgeleri içindeki nöronal progenitörler ve olgunlaşmamış nöronlar için hayatta kalma teşvik edici bir rol oynadığını öne sürüyoruz.Çalışma hipotezi olarak, CBF sistemindeki nöronal kayıp sadece bilişsel açıklara yol açmaz, aynı zamanda hücresel düzeyde dentat girus'un işlevselliğini de değiştirebilir, bu da bilişsel açıkları şiddetlendirebilir.


Epigenetik mekanizmalar gen ekspresyonunu düzenler, protein seviyelerini etkiler ve sonuçta yaşam boyunca fenotipleri şekillendirir.Bununla birlikte, hem stokastik epigenetik varyasyonlar hem de epigenomun çevresel olarak yeniden programlanması nörogelişim ve yaşlanmayı etkileyebilir ve bu zihinsel kötü sağlığın kökenlerine katkıda bulunabilir.Epigenetik mekanizmaların rolünü incelemek, genotip-, doku- ve hücre tipine bağlı epigenetik değişikliklerin dikkate alınması gerektiğinden, zihinsel bozuklukların doğası da onları biyolojik profillerle ilişkilendirmek için önemli zorluklar yaratmaktadır.Bu bölümde, majör depresif bozuklukta önemli bir epigenetik mekanizma olarak DNA metilasyonunun rolünü öne süren mevcut kanıtları özetliyoruz.


Allogeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu çeşitli bozuklukların tedavisinde kullanılır, ancak etkinliği greft-versus-host hastalığının (GVHD) ortaya çıkmasıyla sınırlıdır.Geçtiğimiz on yıl, GVHD patogenezindeki hem vericiden hem de konaktan adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık sistemlerinin uyarıcı ve baskılayıcı unsurlarının rolünü anlamamızda etkileyici ilerlemeler getirdi.Temel immünoloji, preklinik modeller ve klinik çalışmalardan elde edilen yeni bilgiler, önleme ve tedavi için yeni yaklaşımlara yol açmıştır.Bu İnceleme, GVHD'nin patofizyolojisini ve tedavisini anlamadaki son gelişmeleri, klinik uygulamaya uygun olan bağışıklık sisteminin manipülasyonlarına odaklanarak vurgulamaktadır.


ökaryotik RNA bağımlı RNA polimerazların (Rdrs) korunmuş ailesinin üyeleri, küçük RNA (sRNA) biyogenezinin ve RNA aracılı susturmanın çeşitli yollarında çift iplikli RNA (dsRNA) aralarını sentezler.SRNA üretiminin Rdr-bağımsız yolları, Rdr-bağımsız yollarına göre kötü karakterize edilir ve Rdr enzimlerinin kendileri, viral RNA-bağımlı RNA polimeraz benzerlerine göre kötü karakterize edilir.Daha önce Tetrahymena termophila Rdr, Rdr1 ve Dcr2 adlı bir Dicer enziminin yaklaşık 24 nükleotid (nt) sRNA in vitro üretiminde fiziksel ve fonksiyonel bir eşleşmesini tanımladık.Burada RDRC olarak adlandırılan Rdr1'i barındıran endojen kompleksleri karakterize ediyoruz.Farklı RDRC'ler, Rdr1'i ve toplam dört sıkı Rdr1 ile ilişkili proteinin alt kümelerini içerecek şekilde bir araya gelir.Özellikle iki RDRC alt birimi, Rdn1 ve Rdn2, kanonik olmayan ribonükleotidil transferaz motiflerine sahiptir.İki Rdn proteininin ayrı RDRC'lerin uridin-spesifik polimerazları olduğunu gösteriyoruz.İki ek RDRC alt birimi, Rdf1 ve Rdf2, yalnızca Rdn1 içeren RDRC'lerde bulunur.Rdr1 katalitik aktivite, gerekli olmayan RDRC alt birimlerinden (Rdn2, Rdf1, Rdf2) yoksun hücre özlerinden arındırılmış RDRC'lerde veya RDRC katalitik olarak aktif olmayan bir Rdn barındırıyorsa tutulur.Bununla birlikte, her bir RDRC'nin spesifik bozulması, hücresel düzeyde belirgin işlev kaybı sonuçları getirir ve in vivo'daki spesifik 23-24-nt sRNA dizilerinin birikmesi üzerinde farklı bir etkiye sahiptir.RDRC alt birimi bozulmasının biyokimyasal ve biyolojik fenotipleri, in vivo'daki Rdr-bağımlı sRNA biyogenezinin daha önce beklenmedik bir karmaşıklığını ortaya koymaktadır.


Nisan 1986'dan Eylül 2000'e kadar, 122 MRCC hastası aylık intralimpatik enjeksiyonlarla (ortalama 573 IL-2 U ve 26 x 10(6) LAK hücresi içeren) ve i.m.IFN ve TF'nin uygulanması; 71 hasta ayrıca günlük 998 U. MRCC vakası ile 3 günlük aylık IL-2 inhalasyon döngüsü aldı. immünoterapi (n = 89) ile tedavi edilmeyen vakalar tarihsel kontrollerimizi temsil eder.Tedavi ile ilgili olumsuz klinik yan etkiler ihmal edilebilirdi.24/122 hastada CR (n = 11) ve PR (n = 13) fark edildi.Yanıt veren 24 hastadan 17'si ilerlemeye devam ederken, 7'si 11-69 ay sonra remisyonda kaldı.Tedavi edilen hastaların genel medyan sağkalım süresi (28 ay) tarihsel kontrollerin medyan sağkalımından 3,5 kat daha yüksekti (7.5 ay) ve bir Kaplan-Meier eğrisi, immünoterapinin başlamasından 11 yıl sonra% 25 sağkalım gösterdi.Görünüşe göre, inhalasyon yoluyla IL-2'nin eklenmesi hayatta kalmayı geliştirdi.Mevcut immünoterapi protokolü etkili, güvenli, olumsuz yan etkilerden yoksun, diğerlerine göre çok daha az maliyetli ve MRCC hastalarına iyi bir yaşam kalitesi sunabiliyor gibi görünmektedir; Çok merkezli bir çalışmada doğrulanırsa, düşük dozlu immünomodülatör tedavilerin geliştirilmesi için temel oluşturabilir.


Otoreaktif T hücresi yanıtları, multipl skleroz gibi merkezi sinir sistemi (CNS) hastalıklarında çok önemli bir role sahiptir.Son veriler, CNS otoimmünliğinin, interferon- veya interlökin-17'nin üretimi ile tanımlanan iki farklı CD4 + T hücresi soyu ile aracılık edilebileceğini göstermektedir.CNS içindeki bu CD4+ T hücre alt kümelerinin etkinliği, hastalığın patolojisini ve klinik seyrini etkiler.Yeni hayvan modelleri, miyelin spesifik CD8 + T hücrelerinin de CNS otoimmünitesine aracılık edebileceğini göstermektedir.Bu İnceleme, CNS otoimmünitesindeki bu farklı T hücre alt kümeleri arasındaki patojenik mekanizmaların, düzenlemenin ve etkileşimin tanımlanmasındaki son gelişmelere odaklanmaktadır.


Farnesoid X reseptörü (FXR), nükleer reseptör süperailesinin safra-asit-etkili bir üyesi, safra-asit, kolesterol ve trigliserit homeostazının düzenlenmesinde esastır.FXR geninin farelerde bozulması, serum kolesterol ve trigliseritlerin artmasıyla proaterosklerotik bir lipid profili ile sonuçlanır.Bununla birlikte, köpük hücre oluşumunda ve ateroskleroz gelişiminde FXR'nin rolü belirsizliğini korumaktadır.Mevcut çalışma, FXR-null farelerinden izole edilen periton makrofajlarının, bu hücrelerde CD36 ekspresyonunda belirgin bir azalmaya eşlik eden daha az oksitlenmiş LDL-kolesterol (oxLDL-C) aldığını göstermiştir.Bu sonuç FXR-bağımsız gibi görünmektedir, çünkü FXR periton makrofajlarında tespit edilmemiştir.FXR'nin ateroskleroz gelişimini ne ölçüde modüle ettiğini değerlendirmek için, FXR/ApoE çift null fareler üretildi.Dişi fareler ateroskleroz analizi için kullanılmıştır.ApoE-null fareleri ile karşılaştırıldığında, FXR/ApoE çift null farelerinin, serum kolesterollerinde ve trigliseridlerde daha fazla artışa rağmen aortta daha az aterosklerotik lezyon alanına sahip olduğu bulunmuştur.Sonuçlarımız, FXR geninin bozulmasının ateroskleroz gelişimini zayıflatabileceğini, büyük olasılıkla makrofajlar tarafından öküz LDL-C alımının azalmasından kaynaklandığını göstermektedir.Çalışmamız, hiperlipidemi tedavisinde FXR modülatörlerinin verimliliğini belirlemek için serum lipid seviyelerinin taşıyıcı bir belirteç olarak kullanılması konusunda uyarıyor.


OBJECT Awake kraniyotomi, tek bir kurumda aynı cerrah tarafından cerrahi olarak tedavi edilen 200 hastanın prospektif bir çalışmasında, dokunaklı korteksin katılımından bağımsız olarak, supratentorial intraaxial tümörlere standart cerrahi yaklaşım olarak gerçekleştirildi.YÖNTEMLER Hasta sunumları, komorbid durumlar, tümör yerleri ve lezyonların histolojik özellikleri kaydedildi.Beyin haritalaması 200 hastanın 195'inde (%97.5) mümkündü.Komplikasyonları sürdüren toplam hasta sayısı %16,5'lik bir genel komplikasyon oranı için 33 idi.Bu seride ölüm oranı %1 olan iki ölüm vardı.Hastaların %13'ünde yeni postoperatif nörolojik bozukluklar görüldü, ancak bunlar sadece %4,5'inde kalıcıydı.Komplikasyon oranları, glioma veya preoperatif nörolojik açıkları olan hastalarda ve daha önce radyasyon tedavisi veya ameliyat geçirmiş hastalarda daha yüksekti.Ameliyat odasına nörolojik olarak sağlam giren hiçbir hasta, ameliyat sonrası kalıcı bir nörolojik eksiklik yaşamadı.Tedavi edilen en son 50 hastadan üçü (%6) yoğun bakım ünitesinde kalmayı gerektiriyordu ve ortalama toplam hastane kalışı 1 gündü.Uyanık kraniyotomi kullanımı, yoğun bakım süresini ve toplam hastane kalışını en aza indirerek hasta bakımından ödün vermeden kaynak kullanımında önemli bir azalmaya neden olabilir.Uyanık kraniyotomi, düşük komplikasyon oranına sahip supratentoryal tümörlere pratik ve etkili bir standart cerrahi yaklaşımdır ve genel anestezi durumunda hasta ile yapılan kraniyotomiye mükemmel bir alternatif sağlar, çünkü beyin haritalaması için fırsat sağlar ve genel anesteziden kaçınır.


Enfeksiyon bölgelerine alınan bağışıklık hücrelerinin sayısı nasıl belirlenir ve konak ve patojen arasındaki hücresel stokiyometrideki farklılıklara nasıl ayarlanır bilinmemektedir.Burada, reaktif oksijen türleri (ROS) için mikrop boyutunda sensörler olarak bir rol ortaya çıkardık.Farklı büyüklükteki mikroplara yanıt olarak üretilen ROS'un diferansiyel lokalizasyonunu algılayan nötrofiller, farklı enflamatuar programları uygulamak için NF-B'nin seçici oksidasyonu yoluyla interlökin (IL)-1 ekspresyonunu ayarlamıştır.Küçük mikroplar hücre içi ROS'u tetikledi, her fagosit çok sayıda patojeni ortadan kaldırırken nötrofil işe alımını sınırlamak için IL-1 ifadesini bastırdı.Buna karşılık, büyük mikroplar ROS'u hücre dışı olarak tetikleyerek, kooperatif kümeleri oluşturan çok sayıda nötrofil toplamak için IL-1 ifadesini güçlendirdi.ROS aracılı mikrop boyutu algılamadaki kusurlar, enflamatuar hastalığa katkıda bulunan küçük mikroplara yanıt olarak büyük nötrofil sızmaları ve kümeleri ile sonuçlandı.Bu bulgular ROS lokalizasyonunun sinyal transdüksiyonu üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.


Helicobacter pylori (H. pylori) enfeksiyonu, mide kanseri gelişimi için bir risk faktörüdür.Burada gastrik epitel hücrelerinin 'cag' patojeniklik adası (cagPAI)-pozitif H. pylori ile enfeksiyonunun, I-B kinase-bağımlı nükleer faktör-B aktivasyon yolu aracılığıyla bir DNA- ve RNA-düzenleme enzimi olarak hareket eden sitidin-deaminaz ailesinin bir üyesi olan aktivasyona bağlı sitidin deaminazın (AID) anormal ekspresyonunu indüklediğini gösteriyoruz.H. pylori-aracılı AID upregülasyonu, in vitro gastrik hücrelerde TP53 tümör baskılayıcı geninde nükleotid değişikliklerinin birikmesiyle sonuçlandı.Bulgularımız, H. pylori enfeksiyonunun neden olduğu anormal AID ekspresyonunun, H. pylori ile ilişkili gastrik karsinojenez sırasında gastrik mukozada bir mutasyon birikimi mekanizması olabileceğine dair kanıtlar sunmaktadır.


Afrika yeşil maymunu (AGM), simian immün yetmezlik virüsü (SIV) ile enfekte olmuş birçok Afrika türünden biridir.Diğer doğal ev sahipleri gibi, AGM'ler AIDS'e yenik düşmez ve hastalığın ilerlemesine karşı bu direncin temelini anlamak muazzam teorik ve pratik öneme sahip olacaktır.Virüsü kontrol altında tuttuğu tahmin edilen bağışıklık mekanizmalarını belirlemeye odaklanan grubumuzun erken çabaları, belirgin bir aday bulamadı.Virüs kontrolü varsayımı, SIVagm'ın insanlarda HIV-1 ile aynı canlılığa sahip AGM'lerde çoğaldığı bulgusu ile geçersiz kılındı.Bu nedenle odaklanma, hastalığa duyarlı konaklarda mevcut ancak AGM doğal konakçısında bulunmayan olası immünopatik özellikleri tanımlamaya kaydırıldı.AGM'lerin SIVagm çekirdek proteinine belirgin immünolojik toleransı, bağışıklık komplekslerinin oluşumunda anti-Gag antikorlarını içeren bir hipotezin geliştirilmesine, lenf düğümlerinde virüs tuzağına ve bağışıklık fonksiyon bozukluğuna yol açtı.Bu fikir, in vivo test edilmesinin zor olduğu kanıtlanmıştır ve mevcut çalışma, T-hücresi seviyesinde Gag toleransının, heterojen primat konakçısının immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunun immün sistem karakteristiğinin feci şekilde yok olmasını önlemede önemli bir rol oynadığı olasılığına odaklanmaktadır.


Bu makale, Leeds Değerlendirmesi Nöropatik Belirtiler ve İşaretler ağrı ölçeğinin kendi kendini bildiren bir versiyonu olan S-LANSS skorunun geliştirilmesini ve doğrulanmasını açıklamaktadır.S-LANSS, klinik muayeneye ihtiyaç duymadan, nosiseptif ağrıdan farklı olarak ağırlıklı olarak nöropatik kökenli ağrıyı tanımlamayı amaçlamaktadır.Kronik ağrısı olan iki yüz hastadan S-LANSS'ı yardımsız tamamlamaları istendi.Bir araştırmacı daha sonra röportaj formatında S-LANSS ölçeğini ve Nöropatik Ağrı Ölçeği'ni (NPS) uyguladı.Bağımsız bir klinisyen ağrı tipini (nöropatik ve nosiseptif) belirledi ve tanı konusundaki kesinliğini değerlendirdi.S-LANSS ölçeği ayrıca 160 toplum hastasına ve 150 yeni sevk edilen hastaya ağrı kliniği değerlendirmesi için gönderilen kronik bir ağrı anketine dahil edildi.S-LANSS ölçeği, kendi kendini tamamladığında ağrı tiplerinin %75'ini ve görüşme formatında kullanıldığında %80'ini doğru olarak tanımlamıştır.Kendi kendini tamamlayan S-LANSS puanları için duyarlılık, kesme puanına bağlı olarak %74 ila %78 arasında değişiyordu.NPS öğeleri ve S-LANSS skoru ile toplam puan arasında önemli ilişkiler vardı.Posta anketinde, tamamlanan anketler hastaların %57'si tarafından iade edildi (n = 174).Anketin iç tutarlılığı ve yakınsak geçerliliği S-LANSS puanları doğrulandı.Bulgular, S-LANSS ölçeğini nöropatik ağrıyı tanımlamak için geçerli ve güvenilir bir kendi kendine raporlama aracı olarak desteklemektedir ve ayrıca posta anketi araştırmalarında kullanılmak üzere de kabul edilebilir.Nöropatik ağrıda geçerli semptomların ve işaretlerin belirlenmesi, diğer soruşturma önlemleriyle standartlaştırılmış karşılaştırmalara izin verecektir.Bu, patofizyolojik mekanizmalar ve ağrının klinik belirtileri arasındaki ilişki hakkında yeni içgörülere yol açabilir.


Objective Funnel plots (örnek büyüklüğüne karşı etki tahminleri) daha sonra büyük denemelerle çelişen meta-analizlerde yanlılığı tespit etmek için yararlı olabilir.Basit bir huni grafiği asimetri testinin, meta-analizlerin büyük denemelerle karşılaştırıldığında sonuçların uyumsuzluğunu öngörüp öngörmediğini inceledik ve yayınlanan meta-analizlerde önyargının yaygınlığını değerlendirdik.Bir meta-analiz ve tek bir büyük denemeden oluşan çiftleri tanımlamak için DESIGN Medline araması (sonuçların aynı yönde olması ve meta-analitik tahminin denemenin %30'u içinde olduğu varsayıldı); Cochrane Database of Systematic Reviews'in ikinci 1996 sayısından 1993-6 ve 38 meta-analizin bir el aramasından tespit edilen 37 meta-analizden huni arsalarının analizi.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ Huni derecesi, standart normal sapmaların hassaslığa karşı gerilemesinin engellenmesiyle ölçülen asimetridir.SONUÇLAR Tanımlanan sekiz çift meta-analiz ve büyük denemede (beşi kardiyovasküler tıptan, biri diyabetik tıptan, biri geriatrik tıptan, biri perinatal tıptan) dört konkordant ve dört uyumsuz çift vardı.Her durumda uyumsuzluk, daha büyük etkiler gösteren meta-analizlerden kaynaklanıyordu.Funnel plot asimetrisi dört uyumsuz çiftten üçünde mevcuttu, ancak konkordant çiftlerin hiçbirinde mevcut değildi.14 (% 38) dergi meta-analizleri ve 5 (% 13) Cochrane incelemelerinde, huni grafiği asimetrisi önyargı olduğunu gösterdi.Huni arsalarının basit bir analizi, meta-analizlerde önyargının muhtemel varlığı için yararlı bir test sağlar, ancak meta-analizlerin sınırlı sayıda küçük denemelere dayandığında önyargıyı tespit etme kapasitesi sınırlı olacağından, bu tür analizlerden elde edilen sonuçlar dikkate değer bir dikkatle ele alınmalıdır.


Geçtiğimiz yıllarda, metabolizmanın hücresel fonksiyonun birçok yönünü nasıl desteklediğini ve metabolik yeniden programlamanın hücre farklılaşmasını ve kaderini nasıl yönlendirebileceğini gösteren birçok kanıt ortaya çıktı.Burada, tek hücreli hücrelerin kendi doğal doku mikro çevrelerindeki metabolik konfigürasyonunu, sonraki hücre tipi tanımlaması ile birlikte doyurucu substrat koşullarında ölçülen çoklu enzimatik aktivitelerin görselleştirilmesi ve nicelenmesi yoluyla değerlendirmek için bir yöntem sunuyoruz.Yaklaşımın dikkatli bir şekilde doğrulanması ve potansiyelini göstermek için, sağlıklı ve tümör kolon dokusundaki farklı insan bağışıklık hücresi popülasyonlarının hücre içi metabolik konfigürasyonunu değerlendirdik.Ek olarak, meme kanseri doku dizisinde kanser hücreleri ve kanserle ilişkili fibroblastlar arasındaki hücrelerarası metabolik ilişkiyi analiz ettik.Bu çalışma, tek hücrelerdeki metabolik konfigürasyonların belirlenmesinin, metabolik ağları yerinde incelemek isteyen her araştırmacı için güçlü bir tamamlayıcı araç olabileceğini göstermektedir.


OBJEKTİF Yaşlı hipertansif hastalarda 24 saat ambulatuvar kan basıncı (ABP) üzerinde olmesartan medoksomil ve ramiprilin antihipertansif etkinliğini, aynı tasarımlara sahip iki çalışmanın (bir İtalyan, bir Avrupa) bir araya getirilmiş veri analizi ile değerlendirmek.YÖNTEMLER 2 haftalık plasebo yıkamadan sonra 1453 yaşlı hipertansif hasta (65-89 yaş; oturma ofisi DBP 90-109 mmHg ve/veya oturma ofisi SBP 140-179 mmHg) 12 haftalık çift kör bir tedaviye randomize edildi Olmesartan medoksomil 10 mg veya ramipril 2.5 mg günde bir kez, up-titrated (20 ve 40 mg olmesarto) normal ve 5 mg ramdoks;24 saat ABP, randomizasyonda ve 12 hafta sonra kaydedildi.SONUÇLAR Geçerli taban çizgisi ve tedavi sonu kayıtları olan 715 hastada taban çizgisi ayarlı 24 saat SBP ve DBP azalmaları, olmesartan medoksomil (n = 356) ile ramipril (n = 359) [tedavi farklılıkları ve %95 güven aralığı (CI), SBP: 2.2 (3.8, 0.6), P = 0.006; DBP: 1.3 (2.2, 0.3), P = 0.009.Olmesartan medoxomil, son 6 saatte dozlama aralığından daha büyük BP azalmaları ve ramiprile göre daha yüksek pürüzsüzlük indeksleri gösterdi.Olmesartan medoxomil, SBP sabah artışını [-2.8 (-4.9, -0.8) mmHg] azalttı, oysa ramipril [+1.5 (-0.6, +3.6) mmHg yapmadı; P = 0.004 tedavi arasında].Sürekli hipertansiyonu olan beş yüz seksen iki hasta (ofis ve 24 saat ambulatuvar hipertansiyon) en büyük antihipertansif etkiyi gösterdi, tedavi arasındaki farklılıklar hala olmesartan medoksomil lehine [SBP: 2.1 (3.9, 0.4), P = 0.019; DBP: 1.2 (2.3, 0.1), P = 0.032].CONCLUSIONS Olmesartan medoxomil, yaşlı hipertansif hastalarda, özellikle son alımdan en uzak saatlerde, ramiprilden daha etkili ve sürekli bir 24 saat BP kontrolü sağlar.


WAVE2, Rac'ten Arp2/3 kompleksine sinyaller ileterek aktin reorganizasyonuna aracılık eden ve lamellipodia çıkıntısı ile sonuçlanan bir protein ailesine aittir.WAVE2, in vitro olarak Arp2/3 bağımlı aktin nükleasyon aktivitesini gösterir ve doğrudan Rac'e bağlanmaz.Bunun yerine, hem olumlu hem de olumsuz düzenleme modları uyguladığı bildirilen makromoleküler kompleksleri oluşturur.Bu komplekslerin nasıl bir araya getirildiği, lokalize edildiği ve in vivo olarak nasıl aktive edildiği henüz belirlenmemiştir.Burada WAVE2, Nap1 (Nck ilişkili protein) ve PIR121 içeren Abi1 tabanlı bir kompleksi tanımlamak için tandem kütle spektrometrisi kullanıyoruz.Abi1, WAVE2'nin WHD alanıyla doğrudan etkileşime girer, WAVE2 aktin polimerizasyon aktivitesini arttırır ve bir WAVE2Abi1Nap1PIR121 kompleksinin montajına aracılık eder.WAVE2Abi1Nap1PIR121 kompleksi, Arp2/3'ü uyarmada WAVE2Abi1 alt kompleksi kadar aktiftir ve Rac aktivasyonundan sonra in vivo'daki ruffle'ların önde gelen kenarına yeniden lokalize edilir.Tutarlı olarak, Abi1'in RNA paraziti (RNAi) ile inhibisyonu, Rac'e bağımlı lamellipodia çıkıntısını ortadan kaldırır.Bu nedenle Abi1, WAVE2 kompleksinin uygun montajını düzenler ve aktivasyonunu in vivo'da önde gelen uçta aracılık eder.


Dendritik hücreler (DC'ler), çevresel ipuçlarına göre uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarını şekillendiren dikkate değer bir hücresel ağ oluşturur.40 yıllık araştırmalardan sonra, DC'lerin diğer lökositlerden farklı bir hematopoetik soydan kaynaklandığını ve DC sistemini benzersiz bir hematopoetik dal olarak kurduğunu biliyoruz.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, doku DC'lerinin T lenfosit fonksiyonunu diferansiyel olarak düzenleyen gelişimsel ve fonksiyonel olarak farklı alt kümelerden oluştuğunu da ortaya koymuştur.Bu inceleme, DC soy taahhüdü, farklılaşma, çeşitlendirme ve işlevin yerinde düzenlenmesi konusundaki anlayışımızdaki büyük ilerlemeleri ele almaktadır.


İnterlökin-15 (IL-15), normal beyinde üretilen ve nöronal hücrelerde spesifik reseptör IL-15R ve eş reseptör IL-2R üzerinde etki eden bir sitokindir.Bununla birlikte, serebral IL-15 sisteminin işlevleri henüz net değildir.IL-15R'nin metabolik aktiviteyi ve vücut sıcaklığını düzenlediği hipotezini test etmek için, IL-15R nakavt farelerinin spesifik metabolik fenotipini ölçtük.Bu normal görünen fareler, daha düşük yağ bileşimine sahip daha zayıftı.Tüm sirkadiyen döngü boyunca, nakavt fareleri lokomotor aktivite ve ısı dağılımında önemli ölçüde daha yüksek bir akrofaza sahipti.Işık fazı boyunca, önemli ölçüde daha fazla gıda alımı, oksijen tüketimi ve karbondioksit üretimi vardı.Karanlık ve ışık fazlarındaki fark, IL-15R'nin sirkadiyen ritim düzenlemesine katıldığını göstermektedir.Işık fazındaki daha yüksek oksijen tüketimi, nakavt farelerinde adaptif termogenezi gösterir.Reseptör nakavt farelerinin vücut sıcaklığı ışık fazındaki kontrolden önemli ölçüde daha yüksekti ve bu esas olarak 0600 ile 0900 saat arasında meydana gelen büyük bir farktan kaynaklanıyordu. Metabolik oda çalışmaları ve sirkadiyen ritim analizlerine ek olarak, hipotalamik homojenatların qPCR'si, oreksin ve geçici reseptör potansiyel vanilloid 4 katyon kanallarının daha yüksek mRNA ekspresyonunu gösterdi.Hipotalamusta doğrudan IL-15R rolü ile tutarlı olarak, vahşi tip farelerin IL-15 tedavisi preoptik bölgede c-Fos ekspresyonunu indükledi.Hipotalamik nöronların farelerde IL-15 tarafından aktivasyonunun termoregülasyona katkıda bulunduğu ve metabolik fenotipi değiştirdiği sonucuna varıyoruz.


İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) üretilmesi, kök hücre pluripotentliğini ve kendini yenilemeyi kontrol eden mekanizmaların araştırılmasını kolaylaştırmak için yeni bir yöntem sağlar.Myc'in daha önce murin embriyonik kök hücre (mESC) bakımı için kritik olduğu gösterilmiştir, aynı zamanda gen ekspresyonunda yaygın değişiklikleri etkileyerek fibroblastların yönlendirilmiş yeniden programlanmasını arttırmaktadır.Vivo hedef genleri tanımlayan birkaç çalışmaya rağmen, Myc'in pluripotency'yi düzenlediği kesin mekanizma bilinmemektedir.Burada, iPSC'lerde ve ESC'lerde c- ve N-MYC'nin kodekletlenmesinin, ilkel endoderme kendiliğinden farklılaşmasıyla sonuçlandığını bildiriyoruz.Myc'in ilkel endoderm ana düzenleyici GATA6'nın baskılanmasıyla pluripotentliği sürdürdüğünü, aynı zamanda mir-17-92 miRNA kümesinin düzenlenmesiyle hücre döngüsü kontrolüne katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.Bulgularımız, proliferatif ve metabolik kontrolün ötesinde pluripotansta c- veya N-myc için vazgeçilmez bir gereklilik olduğunu göstermektedir.


Tip 2 bağışıklık yanıtları, konak koruyucu olabilen veya patojenik aktiviteye sahip olabilen sitokin interlökin-4 (IL-4), IL-5, IL-9 ve IL-13 ile tanımlanır.Tip 2 bağışıklık, antihelmint bağışıklığını teşvik eder, tip 1 güdümlü otoimmün hastalığı bastırır, toksinleri nötralize eder, metabolik homeostazı korur ve enfeksiyon veya yaralanma sonrasında yara onarımı ve doku yenilenme yollarını düzenler.Bununla birlikte, tip 2 yanıtları düzensiz hale getirildiğinde, hastalığın önemli sürücüleri olabilirler.Tip 2 bağışıklığı, eozinofiller, mast hücreleri, bazofiller, tip 2 doğuştan lenfoid hücreler, IL-4 ve / veya IL-13-koşullu makrofajlar ve T yardımcı 2 (TH2) hücreleri ile karakterize edilen karmaşık bir enflamatuar yanıtı indükler, bu da birçok alerjik ve fibrotik bozukluğun patogenezi için çok önemlidir.Kronik tip 2 bağışıklık yanıtları hastalığı teşvik ederken, bakımlarını düzenleyen mekanizmaların önemli hastalık değiştiricileri olarak işlev gördüğü düşünülmektedir.Bu İnceleme, tip 2 bağışıklığını antagonize eden birçok endojen negatif düzenleyici mekanizmayı ele almakta ve tip 2 aracılı hastalığı tedavi etmek için bu yollardan bazılarını hedef alan terapilerin nasıl geliştirildiğini vurgulamaktadır.


Daha önce, implante edilmiş mikro veznelerin, minimum ev sahibi kaynaklı gemi yatırımı ile yeni bir mikro sirkülasyon oluşturduğunu gösterdik.Amacımız bu implantlarda neovaskülarizasyon sırasında mevcut olan vasküler fenotipleri tanımlamak ve angiyogenez sonrası olayları tanımlamaktı.Morfolojik, fonksiyonel ve transkripsiyonel değerlendirmeler, implantlarda üç ayrı vasküler fenotip tespit etti: filizlenme anjiogenezi, neovasküler yeniden yapılanma ve ağ olgunlaşması.Yüksek proliferasyon ve düşük duvar hücresi kapsamı ile karakterize olan filizlenen bir anjiyojenik fenotip ilk olarak ortaya çıktı.Bunu perfüze olmuş, kötü organize edilmiş bir neovasküler ağ, azalmış proliferasyon ve yeniden ilişkili duvar hücreleri ile karakterize bir neovasküler yeniden şekillendirici fenotip izledi.Son fenotip, normal perivasküler hücre derneklerine sahip damarları içeren stereotipik bir ağaç yapısına organize edilmiş bir damar ağı içeriyordu.Buna ek olarak, proliferasyon düşüktü ve daha büyük mikrosellerin duvarlarıyla sınırlıydı.Anjiogenezden neovasküler yeniden yapılanmaya geçiş, implant neovaskülatüründeki kan akışının ortaya çıkmasıyla aynı zamana denk geldi.Vasküler spesifik ve küresel gen ekspresyonunun analizi, ara, neovasküler yeniden şekillendirici fenotipin transkripsiyonel olarak diğer iki fenotipten farklı olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, bu vasküler fenotip muhtemelen sadece bir geçiş fenotipi değil, benzersiz hücresel ve vasküler süreçleri içeren belirgin bir vasküler fenotiptir.Dahası, bu neovasküler yenileme aşaması genel neovaskülerizasyon sürecinin normal bir yönü olabilir.Bu fenotipin tartışmalı bir şekilde işlevsiz olduğu göz önüne alındığında, tehlikeye giren veya hastalıklı dokularda bulunan mikrovaskülatların çoğu, normalde meydana gelen bir neovaskülarizasyon fenotipi yoluyla uygun bir şekilde ilerlemeyi temsil etmeyebilir.


Foliküler yardımcı T hücrelerinin (TFH hücreleri) B hücresi bağışıklığını düzenlemek için nasıl farklılaştığı etkili protein aşılaması için kritik öneme sahiptir.Burada üç transkripsiyon faktörü T-bet'i tanımlıyoruz - antijene özgü efektör yardımcı T hücre alt kümelerini ayırt edilebilir işlev, göçmen özellikleri ve in vivo'daki gelişimsel programlama ile ifade ediyoruz.Transkripsiyonel baskılayıcı Blimp-1'in ifadesi, transkripsiyonel baskılayıcı Bcl-6'yı (CD62LloCCR7lo) ifade eden CXCR5lo 'göçmen' efektör T hücreleri ve CXCR5hi 'yerleşik' TFH hücreleri.Daha sonra, peptidin en yüksek spesifik bağlanmasına sahip T hücrelerine yardımcı olan evlat edinici transfer ve sağlam poliklonal yanıtlarla gösteriyoruz - majör histokompatibilite karmaşık sınıf II ve antijene özgü efektör TFH bölmesine geliştirilen en kısıtlı T hücresi antijen reseptörü bağlantı çeşitliliği 'tercihen'.Çalışmalarımız, antijene özgü mekanizmalarda T hücre antijen reseptörünün bağlanma gücündeki farklılıklar için merkezi bir işlev göstermektedir ve bu da özel efektör TFH işlevini in vivo olarak 'programlamaktadır'.


Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) dahil olmak üzere enflamatuvar sitokinler aterogeneze dahil edilmiştir.Bununla birlikte, aterogenezde TNF-alfanın kesin rolü hala belirsizdir.TNF-alfanın aterogenez üzerindeki etkisini incelemek için, apolipoprotein E (apoE) ve TNF-alfa (apoE-/-/TNF-alfa-/-) 'da bileşik-yok edici fareler ürettik ve bunları apoE-/- farelerle karşılaştırdık.Serum toplam kolesterol seviyeleri hem apoE-/-/TNF-alfa-/- hem de apoE-/- farelerde vahşi tip farelere kıyasla belirgin bir şekilde yükselmiş olsa da, apoE-//TNF-alfa-/- ve apoE-/- fareler arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.ApoE-/-/TNF-alfa-/- farelerin aort luminal yüzeyindeki aterosklerotik plak alanı (n=8, 3.1+/-0.4%) serum kolesterol düzeylerinde farklılık olmamasına rağmen apoE-/- farelerinkinden önemli ölçüde daha küçüktü (n=7, 4.7+/-0.4, p0.001).ApoE-/-/TNF-alfa-/- farelerin aort sinüslerindeki aterosklerotik lezyon büyüklüğü (n=10, 5.1+/-0.3 x 10(5)mikrom(2))) ayrıca apoE-/- farelerinkinden önemli ölçüde daha küçüktü (n=11, 7.0+/-0.3 x 10(5)mikrom(2), p0.0001).RT-PCR analizi, hücrelerarası adhezyon molekülü-1 (ICAM-1), vasküler hücre adhezyon molekülü-1 (VCAM-1) ve monosit kemoattraktant protein-1 (MCP-1) ekspresyon seviyelerinin, apoE-/- apoE-///TNF-alfa-/- farelerden önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermiştir.ApoE(-/-) farelerinden elde edilen makrofajlar, apoE-//TNF-alfa-/- farelerden elde edilenlere kıyasla, oksitlenmiş LDL'nin daha yüksek alım seviyesini ve skavenger reseptör sınıfı A (SRA) ekspresyon düzeyinin arttığını gösterdi.Bu sonuçlar, TNF-alfa'nın damar duvarındaki ICAM-1, VCAM-1 ve MCP-1 ifadelerini yükselterek ve SRA ekspresyonunu ve makrofajlarda oksitlenmiş LDL alımını indükleyerek aterogenik bir rol oynadığını göstermektedir.


Akciğerin hava yolları, doğum sonrası solunum için gerekli olan karmaşık ve geniş yüzey alanına yol açan dallanma morfogenezinin yeniden yönlendirilme süreci yoluyla gelişir.Forkhead transkripsiyon faktörleri Foxp2 ve Foxp1, akciğer ve bağırsak dahil olmak üzere çoklu foregut türevli dokularda ifade edilir.Bu raporda, faredeki Foxp2 kaybının doğum sonrası akciğer alveolarizasyonuna yol açtığını ve doğum sonrası ölümcüllüğe katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.İn vitro ve in vivo tahlillerini kullanarak, akciğer gelişimi ve fonksiyonu için çok önemli olan bir akciğer alveolar epitelyal tip 1 hücre kısıtlı gen olan T1alpha'nın Foxp2 ve Foxp1'in doğrudan bir hedefi olduğunu gösteriyoruz.Dikkat çekici bir şekilde, Foxp2'nin tam kaybına ek olarak tek bir Foxp1 alelinin kaybı, mutant akciğerlerdeki morfolojik kusurların şiddetinin artmasına neden olur ve tüm Foxp2(-/-); Foxp1(+/-) farelerinin perinatal kaybına yol açar.Akciğer gelişiminin önemli düzenleyicileri olan N-myc ve Hop'un ifadesi Foxp2(-/-); Foxp1(+/-) mutantlarında tehlikeye girer.Akciğer gelişimindeki kusurlara ek olarak, yemek borusu kası gelişimi Foxp2(-/-); Foxp1(+/-) embriyolarında, Foxp2 ve Foxp1'in birlikte ifade edildiği bir dokuda bozulur.Bu veriler Foxp2 ve Foxp1'i akciğer ve özofagus gelişiminin önemli düzenleyicileri olarak tanımlar, bu transkripsiyon faktörlerinin anterior foregut türevli dokuların gelişiminde gerekliliğini vurgular ve Foxp1/2/4 ailesinin üyeleri arasında ortak ifade edildikleri dokularda fonksiyonel işbirliği gösterir.


Tüm organizmalarda protein sentezi ribozomlar tarafından katalize edilir.Prokaryotik muadillerine kıyasla, ökaryotik ribozomlar oldukça büyüktür ve daha karmaşık düzenlemelere tabidir.Büyük ribozomal alt birim (60S) peptid bağı oluşumunu katalizler ve yeni ortaya çıkan polipeptid çıkış tünelini içerir.Tetrahymena termophila'dan 60S ribozomal alt biriminin yapısını, ökaryotik inisiyasyon faktörü 6 (eIF6) ile kompleks halinde, antibiyotik sikloheksimid (protein sentezinin ökaryotik özgül bir inhibitörü) ile kokristalize edilmiş 3.5 angstrom çözünürlükte sunuyoruz.Yapı, ökaryotik-spesifik ribozomal protein özellikleri ve RNA genişleme segmentleri arasındaki karmaşık etkileşim ağını içeren ökaryotik 60S alt biriminin karmaşık fonksiyonel mimarisini göstermektedir.Aktif bölgenin stabilizasyonunda ökaryotik ribozomal protein elementlerinin rollerini ve alt birimin diğer fonksiyonel bölgelerinde ökaryotik özgül farklılıkların boyutunu ortaya koymaktadır.Ayrıca, eIF6 ile etkileşimin moleküler temelini aydınlatır ve ribozomla ilişkili hastalıkların daha ileri çalışmaları ve 60S alt biriminin protein sentezinin başlatılmasındaki rolü için yapısal bir çerçeve sağlar.


Beyin tümörü kök benzeri hücrelerin (BTSC'ler) tanımlanması, klinik beyin tümörü inisiyasyonu ve yayılmasında biyolojik kendini yenileme mekanizmalarının bir rolünü ortaya koymuştur.Bununla birlikte, BTSC'lerin tümör oluşturma kapasitesinin altında yatan moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, BTSC'lerin gen ekspresyon profillerini kullanarak glioblastoma multiforme (GBM)'nin moleküler imzalarını oluşturduk ve hem Sonic Hedgehog (SHH) sinyalizasyona bağımlı hem de -bağımsız BTSC'leri ve ilgili glioblastoma cerrahi örneklerini belirledik.BTSC proliferasyonu, in vitro olarak patikaya bağlı bir şekilde ve atymik farelerde intrakraniyal tümör modelinde iptal edilebilir.Hem SHH-bağımlı hem de-bağımsız beyin tümörü büyümesi, fosfoinositid 3-kinaz-mammalian rapamisin sinyalleme hedefini gerektiriyordu.İnsan GBM'lerinde, PTEN ekspresyonlu tümörlerde SHH ve PTCH1 ekspresyon seviyeleri, PTEN eksikliği olan tümörlere göre önemli ölçüde daha yüksekti.Ek olarak, PTEN-coexpressing insan GBM'sinde hiperaktif SHH-GLI sinyallemesinin hayatta kalma süresinin azalmasıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Bu nedenle, belirgin proliferasyon sinyal bağımlılığı BTSC'ler tarafından glioblastoma yayılımının temelini oluşturabilir.Bu BTSC proliferasyon mekanizmalarının modellenmesi, bireyselleşmiş glioblastoma tedavisi için bir gerekçe sağlayabilir.


Bu çalışmada, LTQ-Orbitrap kullanarak kütle spektrometrisi ile pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) hücre hattı PANC-1 ve normal pankreas kanal hücrelerinin proteomlarını karakterize ettik ve her örnekten 1700'den fazla protein tanımladık.Spektra sayısı etiketsiz niceleme yaklaşımına dayanarak, sitoskeleton, hücre yapışması, taşıma, transkripsiyon, çeviri ve hücre proliferasyonunda da yer alan çok sayıda diferansiyel olarak ifade edilen metabolik enzim ve protein tespit ettik.Veriler, metabolik yolların PANC-1'de Warburg etkisi ile uyumlu olarak değiştirildiğini gösterdi.Buna ek olarak, karşılaştırmalı MS analizi, glutamin'in anormal metabolizmasını ortaya çıkardı ve glutamin'in PANC-1'de nükleotit ve amino asit biyosentezinde büyük ölçüde azot vericisi olarak tüketildiğini düşündürdü.Analizimiz, PANC-1'de potansiyel olarak kapsamlı bir metabolizma tablosu sağlar ve bu da PDAC'ın yeni teşhis ve tedavisinin temeli olabilir.


Amerika Birleşik Devletleri'nde aşırı kilo ve obezite artmaktadır.Diyet ve fiziksel aktivitedeki değişiklikler kilo kontrolü için önemlidir.OBJEKTİFLER Kilo vermeye veya kilo vermeye çalışmanın yaygınlığını incelemek ve ABD'li yetişkinler arasında kilo kontrol stratejilerini tanımlamak.DESIGN Davranışsal Risk Faktörü Gözetim Sistemi, devlet sağlık departmanları tarafından 1996 yılında yapılan rastgele basamaklı bir telefon anketi.Ankete katılan 49 eyalet (ve Columbia Bölgesi) belirlendi.18 yaş ve üstü yetişkinler (N = 107 804).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Rapor edilen mevcut ağırlıklar ve hedef ağırlıklar, kilo kaybı veya bakım girişimlerinin yaygınlığı ve kiloyu kontrol etmek için kullanılan stratejiler (daha az kalori yemek, daha az yağ yemek veya fiziksel aktivite kullanmak) nüfus alt grubu tarafından.SONUÇLAR Kilo vermeye ve kilo vermeye çalışma prevalansı erkeklerde %28,8 ve %35,1, kadınlarda ise %43,6 ve %34,4'tür.Kilo vermeye çalışanlar arasında yaygın bir strateji, daha az yağ tüketmek, ancak daha az kalori tüketmekti (erkeklerin% 34,9'u ve kadınların% 40,0'ı); Erkeklerin sadece% 21.5'i ve kadınların% 19,4'ü, daha az kalori tüketmenin ve haftada en az 150 dakika boş zaman fiziksel aktivitesi yapmanın önerilen kombinasyonunu kullandığını bildirdi.Kilo vermeye çalışan erkekler arasında, ortalama ağırlık 81,4 kg olan 90,4 kg idi.Kadınlar arasında medyan ağırlık 79.3 kg, hedef ağırlığı 59.0 kg idi.KOŞULLAR Kilo kaybı ve kilo bakımı, ABD'li kadın ve erkekler için yaygın endişelerdir.Kilo vermeye çalışan çoğu kişi, kalori alımını azaltmanın ve haftada 150 dakika veya daha fazla boş zaman fiziksel aktivitesi yapmanın önerilen kombinasyonunu kullanmıyor.


CONTEXT Medicare'in geri ödeme politikası, 1998'de kolon kanseri riski artmış hastalar için tarama kolonoskopileri için kapsam sağlamak için değiştirildi ve 2001'de tüm bireyler için tarama kolonoskopilerini kapsayacak şekilde daha da genişledi.OBJEKTİF Medicare geri ödeme politikası değişiklikleri kolonoskopi kullanımı veya erken evre kolon kanseri tanısında bir artış ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için.Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar Medicare bağlantılı veritabanında 67 yaş ve üstü olan ve 1992-2002 yılları arasında kolon kanseri teşhisi konan hastaların yanı sıra Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar alanlarında ikamet eden ancak kanser teşhisi konmayan bir grup Medicare yararlanıcısı da bulunmaktadır.Kansersiz Medicare yararlanıcıları arasında kolonoskopi ve sigmoidoskopide ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Eğilimleri çok değişkenli Poisson regresyonu kullanılarak değerlendirildi.Kanserli hastalar arasında evre, erken (evre I) ve diğer tüm evreler (evre II-IV) olarak sınıflandırıldı.Zaman, dönem 1 (inceleme kapsamı yok, 1992-1997), dönem 2 (sınırlı kapsam, Ocak 1998-Haziran 2001) ve dönem 3 (evrensel kapsam, Temmuz 2001-Aralık 2002) olarak kategorize edildi.Çok değişkenli bir lojistik regresyon (outcome = erken aşama) tanıda evredeki zamansal eğilimleri değerlendirmek için kullanıldı; tümör bölgesi ve zaman arasında bir etkileşim terimi dahil edildi.SONUÇLAR Kolonoskopi kullanımı, sırasıyla, 1. periyotta ortalama 285/100,000'den, 2. periyotta 889'a ve 1919/100,000'e ve 3'te (P vs 2.001) çeyrek başına ortalama 285/100,000 oranından artmıştır.Çalışma süresi boyunca 44.924 uygun hastaya kolorektal kanser teşhisi kondu.Erken evrede tanı konulan hastaların oranı, 1. periyotta %22,5'ten 2. periyotta %25.5'e ve 3. periyotta %26.3'e yükselmiştir (her çift yönlü karşılaştırma için P.001).Medicare kapsamındaki değişiklikler, proksimal kolon lezyonları olan hastalar için tanıda erken evre ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (ayarlanmış göreceli risk süresi 2 vs 1,19; %95 güven aralığı, 1.13-1.26; ayarlı göreceli risk süresi 3 vs 2, 1.10; %95 güven aralığı, 1.02-1.17) ancak distal kolon lezyonları olan hastalar için zayıf bir şekilde ilişkiliydi (ayarlanmış göreceli risk süresi 2 vs 1.07-1; % 95 güven aralığı, 1.01-1).Kolon kanseri taramasını kapsayacak şekilde Medicare geri ödemelerinin genişletilmesi, Medicare yararlanıcıları için kolonoskopi kullanımının artması ve kolon kanseri teşhisi konan kişiler için erken bir aşamada teşhis edilme olasılığının artması ile ilişkiliydi.Kapsam değişikliğinin proksimal kolon lezyonları üzerindeki seçici etkisi, kolonoskopi gibi tüm kolon tarama modalitelerinin kullanımının artmasının önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


Histon/protein deasetilazlar (HDAC'ler) histon ve protein asetilasyonunu azaltır, tipik olarak gen transkripsiyonunun bastırılmasına ve çeşitli protein fonksiyonlarının modülasyonuna yol açar.İnsan T düzenleyici (Treg) ve T efektör hücrelerinin uyarılmasından önce ve sonra HDAC'nin ekspresyonunda önemli farklılıklar bulduk, bu da Treg'lerin HDAC inhibitörleri (HDACi) ile gelecekteki seçici hedefleme potansiyelini düşündürdü.Çeşitli HDACi küçük moleküllerin kullanımı 4,5 kata kadar (ortalama 2 kat), hem taze izole edilmiş hem de genişletilmiş insan Treg'lerinin baskılayıcı fonksiyonları, önceki murin verilerimizle tutarlı olarak geliştirilmiştir.HDACi kullanımı, bağışıklık yanıtının önemli bir negatif düzenleyicisi olan CTLA-4'ün Treg ekspresyonunu arttırdı ve CTLA-4 ekspresyonu ile Treg baskılanması arasında doğrudan ve önemli bir korelasyon bulduk.Bu nedenle, HDACi bileşikleri, Treg baskılayıcı işlevlerini artırmak için umut verici farmakolojik araçlardır ve bu eylem potansiyel olarak otoimmünite veya transplantasyon sonrası hastalarda kullanılabilir.


v3 veya v5 integrin fonksiyonunun inhibisyonunun neovaskülarizasyon ve tümör büyümesini baskıladığı bildirilmiştir, bu integrinlerin anjiogenezin kritik modülatörleri olduğunu düşündürmektedir.Burada 3 integrins veya hem 3 hem de 5 integrins eksikliği olan farelerin sadece tümörigenezi desteklemediğini, aynı zamanda tümör büyümesini de artırdığını bildiriyoruz.Dahası, bu integrin eksikliği olan farelerdeki tümörler, ne 3 ne de 5 integrinin neovaskülarizasyon için gerekli olmadığını öne sürerek gelişmiş anjiogenez gösterir.Ayrıca, hipoksi ve vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) karşı anjiyojenik yanıtların, 3 integrinin yokluğunda önemli ölçüde artırıldığını gözlemledik.Diğer entegrinlerin ekspresyonunun veya işlevlerinin 3 eksikliğinin bir sonucu olarak değiştirildiğine dair bir kanıt bulamadık, ancak 3-null endotel hücrelerinde VEGF reseptör-2'nin (Flk-1 olarak da adlandırılır) yüksek seviyelerini gözlemledik.Bu veriler, v3 ve v5 integrinlerinin vasküler gelişim veya patolojik anjiogenez için gerekli olmadığını ve anti-anjiyojenik terapötiklerde v-integrin antagonistlerinin etki mekanizmalarının daha fazla değerlendirilmesi gereğini vurguladığını göstermektedir.


Makrofajlar ve dendritik hücreler (DC'ler) hücresel bağışıklığın önemli bileşenleridir ve hematopoetik kök hücrelerden (HSC'ler) kaynaklandığı ve yenilendiği düşünülmektedir.Bununla birlikte, bazı makrofajlar kesin HSC'lerin ortaya çıkmasından önce embriyoda gelişir.Böylece makrofaj gelişimini yeniden araştırdık.Transkripsiyon faktörü Myb'in HSC'lerin ve tüm CD11b (yüksek) monositlerin ve makrofajların gelişimi için gerekli olduğunu, ancak sarısı kesesi (YS) makrofajları ve karaciğer Kupffer hücreleri, epidermal Langerhans hücreleri ve mikroglia-hücre popülasyonları gibi birçok dokudaki YS-türevi F4/80(parlak) makrofajlarının gelişimi için uygun olmadığını bulduk.Bu sonuçlar, YS'den türeyen ve genetik olarak HSC neslinden farklı olan doku makrofajlarının bir soyunu tanımlar.


Genetik olarak meme ve yumurtalık kanserine mutant BRCA alelinin kalıtımıyla yatkın olan bireyler için, vahşi tip aleli etkileyen heterozigozitenin somatik kaybı, kanser başlangıcı ve / veya ilerlemesi için zorunlu kabul edilir.Bununla birlikte, birkaç kanıt çizgisi, fenotipik etkilerin BRCA haploinabilitesinden kaynaklanabileceğini göstermektedir.BRCA1 veya BRCA2'de germ hattı zararlı mutasyonları olan kadınlardan alınan arkival sabit ve gömülü doku örnekleri tespit edildi.Patolojik incelemeden sonra normal meme epitelyumu, atipik duktal hiperplazi, duktal karsinom-in-situ ve invazif duktal karsinom odak alanları 14 BRCA1-bağlantılı ve 9 BRCA2-bağlantılı meme kanserinden tespit edilmiştir.On BRCA bağlantılı profilaktik mastektomi örneği ve 12 BRCA bağlantılı invazif yumurtalık karsinomu da incelendi.Lazer mancınık mikrodiseksiyonu, hücreleri çeşitli patolojik lezyonlardan ve buna karşılık gelen normal dokulardan izole etmek için kullanılmıştır.DNA izolasyonundan sonra, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu tahlilleri, her doku örneğindeki mutant BRCA alellerine vahşi tip oranını kantitize etmek için kullanıldı.Mikrodiseksiyonlu hücrelerin kantitatif alelotizması, meme kanseri olan BRCA1 ve BRCA2 heterozigotlarından preinvaziv lezyonlar ve invaziv kanserler arasında heterozigot kaybında yüksek düzeyde heterojenlik ortaya koymuştur.Buna karşılık, BRCA ile ilişkili tüm yumurtalık kanserleri, vahşi tip BRCA alelinin tamamen kaybolduğunu gösterdi.Bu veriler, BRCA'ya bağlı meme tümörü için, BRCA tümör baskılanmasının genetik mekanizması ve bu hasta popülasyonunun klinik yönetimi için önemli etkileri olan vahşi tip BRCA alelinin kaybının gerekli olmadığını göstermektedir.


ürotelyal karsinomun biyolojisi ve genetiğinin daha iyi anlaşılması, yeni hedefli terapilere uygun moleküllerin ve yolların rolünü tanımlamaya ve tanımlamaya yardımcı olmaktadır.Burada, rapor edilen veya devam eden ürotelyal karsinom klinik çalışmalarında olan hedeflenen tedavileri gözden geçiriyor ve preklinik ve klinik çalışmalarda karakterize edilen moleküler hedefleri vurguluyoruz.Nabız invaziv olmayan mesane kanserinde yapılan çalışmalar immünoterapi ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) veya fibroblast büyüme faktörü reseptör-3'ü hedefleyen ajanların rolünü değerlendirmektedir.Kas invaziv mesane kanserinde, neoadjuvan çalışmalar VEGF ajanlarının kemoterapi ile birleştirilmesine odaklanmıştır; adjuvan çalışmalar, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, p53 ve Hsp27'yi hedefleyen aşıları ve ajanları test etmektedir.Metastatik ürotelyal karsinom, tubulin, sitotoksik T-lenfosit antijen 4, Hsp27 ve p53'ün birinci basamak tedavisinde klinik çalışmalarda yeni hedeflerdir.Ürotelyal karsinomda çalışılan hedef ajanların çoğunluğu ikinci satır ortamındadır; yeni hedefler arasında CD105, polo-benzeri kinaz-1, fosfatidilinositid 3-kinaz (PI3K), dönüşüm büyüme faktörü  reseptör/aktivin reseptörü-benzeri kinaz , östrojen reseptörü ve hepatosit büyüme faktörü reseptörü (HGFR veya MET) bulunur.ürotelyal karsinom için hedeflenen tedavilerin geliştirilmesi hala erken safhalardadır, dolayısıyla bugüne kadar önemli terapötik ilerlemeler olmamıştır.Bununla birlikte, ürotelyal karsinom ve katı tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılması, tedavi stratejilerinde önemli ilerlemelere yol açabilecek klinik çalışmaların çoğalmasına neden olmuştur.


Trisiklik antidepresan, amitriptilin, kronik gerilim tipi baş ağrısının tedavisi ve diğer kronik ağrı sendromları için etkili bir ilaçtır, ancak migren gibi epizodik tip baş ağrısının profilaksisinde de etkilidir.Bununla birlikte, epizodik gerilim tipi baş ağrısındaki etkinliği henüz netleşmemiştir.Açık etiketli bir çalışmada kronik veya epizodik gerilim tipi baş ağrısı olan 82 depresif olmayan hastada amitriptilin (25 mg / gün) etkinliğini karşılaştırdık.Amitriptilin, kronikte analjezik tüketimin yanı sıra (P  0.05) sıklığı ve baş ağrısı süresini önemli ölçüde azalttı, ancak epizodik, gerilim tipi baş ağrısında değil.Daha ileri plasebo kontrollü çalışmalar, muhtemelen daha yüksek dozda amitriptilin ile, amitriptilin'e farklı yanıt deseninin, merkezi nosiseptyonun ve periferik miyofasiyal faktörlerin kronikte ve gerilim tipi baş ağrısının epizodik formlarında farklı katılımı açısından açıklanıp açıklanamayacağını doğrulayabilir.


Transkripsiyon faktörü Kruppel benzeri faktör 2 (KLF2), hücre döngüsü girişinde ve T hücre kaçakçılığında yer alan genleri düzenlemek için önerildi; Bununla birlikte, ekspresyonunun postaktive T hücrelerindeki fizyolojik rolü iyi tanımlanmamıştır.Önceki çalışmalar sitokinlerin IL-2 ve IL-15'in postaktivasyon T hücrelerinde KLF2'nin yeniden ifade edilmesini farklı olarak düzenlediğini ve bu sitokinlerin ayrıca efektör ile hafıza T hücresi farklılaşmasını etkilediğini öne sürdü.Koşullu ve indüklenebilir KLF2-knockout model sistemlerini kullanarak, bu sitokinlerle kültürlenmiş aktif CD8(+) T hücrelerinde KLF2 ifadesinin spesifik rolünü test ettik.KLF2, postaktivasyon T hücrelerinde sfingozin-1-fosfat reseptör-1 (S1P(1))) ve CD62L'nin etkili transkripsiyonu için gerekliydi.Bununla birlikte, farklı sitokinler hücre döngüsüne bağlı genlerin ekspresyonunu dramatik bir şekilde değiştirse de, endojen KLF2'nin minimum bir etkisi vardı.Buna karşılık, KLF2-deficient T hücreleri düzensiz kaçakçılık gösterdi, ancak Ag'a in vivo yanıtlarını takiben değişen proliferatif özellikler göstermedi.Bu nedenle, verilerimiz aktif CD8(+) T hücre farklılaşmasının KLF2-bağımlı ve -bağımsız yönlerini tanımlamaya yardımcı olur ve hücre döngüsü düzenlemesinde fizyolojik bir role karşı tartışır.


Erişkin nörogenezi subventriküler bölgede ve dentat girusta devam eder ve merkezi sinir sistemi yaralanması üzerine indüklenebilir.Bununla birlikte, yenidoğan nöronların nöronal ağlara nihai katkısı sınırlıdır.Burada, nöral kök hücrelerde, "ölüm reseptörü" CD95'in uyarılmasının apoptozu tetiklemediğini, ancak beklenmedik bir şekilde kök hücrenin hayatta kalmasının ve nöronal spesifikasyonun artmasına yol açtığını gösteriyoruz.Bu etkiler, Src / PI3K / AKT / mTOR sinyalleme yolunun aktivasyonu yoluyla aracılık eder ve sonuçta protein çevirisinde küresel bir artışa yol açar.CD95 tarafından nörogenezinin indüksiyonu iskemik CA1 bölgesinde, naif dentate girusta ve yetişkin subventriküler bölgede CD95L'nin zorunlu ifadesi sonrasında daha da doğrulandı.Hipokampal CD95 eksikliği, nörogenez ve çalışan bellek açıklarında azalmaya neden oldu.Küresel iskemi sonrasında, CD95 aracılı beyin onarımı davranışsal bozukluğu kurtardı.Bu nedenle, CD95/CD95L sistemini devam eden ve yaralanmaya bağlı nörogenez için öğretici bir sinyal olarak tanımlıyoruz.


Son zamanlarda, N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörünün fosforilasyon durumunun ve fonksiyonunun iskele proteini RACK1 aracılığıyla modülasyonu için yeni bir mekanizma belirledik.RCK1'in hem NMDA reseptörünün NR2B alt birimini hem de reseptör olmayan protein-tirozin kinazını, Fyn'i bağladığını bulduk.RACK1, NR2B'nin Fyn fosforilasyonunu inhibe eder ve CA1 hipokampal dilimlerinde NMDA reseptör aracılı akımları azaltır (Yaka, R., Thornton, C., Vagts, A. J., Phamluong, K., Bonci, A. ve Ron, D. (2002) Proc.Natl.Acad.Sci.U. S. A.99, 5710-5715.Burada, RCK1'in NMDA reseptör kompleksinden salındığı sinyal kaskatını belirledik ve ayrışmanın sonuçlarını belirledik.Hipokampal dilimlerde cAMP/protein kinaz A yolunun aktivasyonunun NR2B ve Fyn'den RCK1 salınımını tetiklediğini bulduk.Bu, NR2B fosforilasyonun indüksiyonu ve NMDA reseptör aracılı aktivitesinin Fyn aracılığıyla geliştirilmesiyle sonuçlandı.Nöropeptid, hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptit (PACAP(1-38)), NR2B'nin fosforilasyonunu ve NMDA reseptör potansiyellerini arttıran bir ligand olarak tanımladık.Son olarak, cAMP / protein kinaz A yolunun aktivasyonunun, RCK1'in ayrışan hipokampal nöronlardaki nükleer bölmeye hareketini tetiklediğini bulduk.Nükleer RACK1'in sırayla PACAP(1-38) tarafından indüklenen beyin kaynaklı nörotrofik faktörün ekspresyonunu düzenlediği bulundu.Sonuçlarımız birlikte ele alındığında, adenilat siklazın PACAP (1-38) tarafından aktivasyonunun, NMDA reseptörü ve Fyn'den RCK1'in salınmasına neden olduğunu göstermektedir.Bu da NMDA reseptörü fosforilasyonuna, Fyn tarafından aracılık edilen gelişmiş aktiviteye ve RACK1 tarafından beyin kaynaklı nörotrofik faktör ekspresyonunun indüksiyonuna yol açar.


Ani bebek ölüm sendromu (SIDS) tanımı ilk olarak 1969'da ortaya çıktı ve 20 yıl sonra değiştirildi.Takip eden 15 yıl boyunca, epidemiyolojik özellikler, risk faktörleri, patolojik özellikler ve yardımcı test bulgularını dahil etmek için SIDS tanımının ek olarak rafine edilmesini haklı gösteren çok miktarda ek bilgi ortaya çıkmıştır.Pediatrik ve adli patologlardan ve çocuk doktorlarından oluşan bir uzman paneli bu konuları değerlendirdi ve idari ve hayati istatistik amaçları için SIDS'nin yeni bir genel tanımını geliştirdi.Yeni tanım daha sonra ani bebek ölümü ile ilgili araştırmaları kolaylaştırmak için katmanlaştırıldı.Sınıflandırılmamış ani bebek ölümleri olarak tanımlanan başka bir kategori, SIDS tanısı için kriterleri karşılamayan ve doğal veya doğal olmayan durumların alternatif tanılarının eşit olduğu vakalar için tanıtıldı.Bu yeni tanımların gelecekte SIDS ve ani bebek ölümü ile ilgili yeni anlayışa uyum sağlayacak şekilde değiştirileceği tahmin edilmektedir.


Glikosfatylinositol membran ankrajından yoksun prion proteinini ifade eden scrapie infected transgenic farelerdeki ekstranöral tezahürleri araştırdık.Beyinde, kanda ve kalpte, hem anormal proteaz dirençli prion proteini (PrPres) hem de prion infeksiyonu immünoblot ve transgenik olmayan alıcılara aşılama ile kolayca tespit edildi.Kan plazmasındaki enfeksiyöz scrapie'nin tider'ı mililitre başına 10(7)% 50 bulaşıcı dozu aştı.Bu transgenik farelerin kalpleri, miyokard sertliğine ve kardiyak hastalığa yol açan PrPres-pozitif amiloid yatakları içeriyordu.


BACKGROUND MikroRNA'lar (miRNA'lar), kodlamayan küçük RNA molekülleridir.Kolon ve diğer kanserlerde kanserojenezdeki rollerini destekleyen azalmış veya artmış spesifik miRNA seviyeleri gözlenir.Kolorektal poliplerin tespiti, İngiltere'deki Bowel Kanser Tarama Programının temel taşıdır.Bununla birlikte, ulusal olarak gösterime girme oranı %60'ın altında kalmaktadır.Dolaşımdaki plazma miRNA'larının kolorektal polipleri, adenomları veya her ikisi olan hastaları taramak için kullanılıp kullanılamayacağını görmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Bağırsak Kanseri Tarama Programı'ndan hastalardan kan örnekleri alındı (asemptomatik ama faekal okült kan testi [FOBt] pozitif).Plazma RNA'sı çıkarıldı, hedef miRNA'lar (19a, 98, 146b, 186, 191, 222*, 331-5p, 452, 625, 664, 1247) havuzlu durumda miRNA tahlil kartlarında tespit edildi ve miRNA fraksiyonu nicel RT-PCR tahlili ile ölçüldü.Sonuçlar endoskopi raporları ve tespit edilen ve çıkarılan poliplerin histolojisi ile karşılaştırıldı.Analiz Excel (2011) ve SPSS (sürüm 20) yazılımları ile yapıldı.210 hasta dahil edildi (117 polipli, 12 kanserli, 81 sağlıklı kontrol [FOBt pozitif]).miRNA paneli, polipler, kanser veya her ikisi için kontrollerle karşılaştırıldığında (t testinde) anlamlı farklılıklar gösterdi; miR-00b=036b; miR-19a, p=0184; miR-146b; miR-186; miR-186; miR-62,5 p=00008), polipler (miR-19a, p=0014).Alıcı işletim karakteristik analizinde %60 veya daha fazla hassasiyet ve polipli erkekler için %86 veya daha fazla özgüllük, adenomlu erkekler, hemoroidli veya divertikülozlu ve polipli tüm hastalar ve hemoroidli veya divertikülozlu ve adenomlu tüm hastalar gösterilmiştir.Tanımladığımız hedef miRNA'lar polipli hastalar ve adenomlu hastalar için kontrollerden önemli farklılıklar göstermiştir.Bu panelin kullanımı tarama testi olarak potansiyele sahiptir.FUNDING Bowel Hastalığı Araştırma Vakfı.


OBEKTİF Servikal intraepitelyal neoplazi II veya daha kötü (grade II+) veya servikal intraepitelyal neoplazinin kümülatif insidansını değerlendirmek, yaygın olarak tespit edilen karsinojenik insan papillomavirüsünün (HPV) kısa süreli kalıcılığından sonra III+.DESIGN Population tabanlı kohort çalışması.Guanacaste, Kosta Rika'yı kuruyor.KATILIMCILAR 2282 Cinsel olarak aktif kadınlar kayıt olduktan sonra aktif olarak takip etti.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil bitiş noktaları: histolojik olarak onaylanmış servikal intraepithelial neoplazi derecesinin üç yıl ve beş yıllık kümülatif insidansı II+ (n=70).Her ziyarette toplanan servikal örnekler, 40'tan fazla HPV genotipi için test edilmiştir.HPV 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 ve 82 birincil kanserojen genotipler olarak kabul edildi.Kayıt sırasında ve yaklaşık bir yıl sonra (9-21 ay) (pozitif/pozitif) kanserojen HPV için pozitif test yapan kadınlar, servikal intraepithelyal neoplazi derecesi II+%17,0 (%95 güven aralığı%12,1 ila %2,0) üç yıllık kümülatif insidansa sahipti.Negatif/pozitif (%3,4, %0,1 ila %6,8), pozitif/negatif (%1,2, -0,2 ila 2,5) ve negatif/negatif (%0,5, %0,1 ila 0,9) test edilenler önemli ölçüde daha düşük risk altındaydı.Servikal intraepithelial neoplazi derecesi II + 'nın kümülatif insidansında, herhangi bir kanserojen HPV genotipi (aynı genotip veya farklı genotipler) için iki kez pozitif test etme arasında çok az fark vardı.HPV 16'nın kısa süreli kalıcılığı, servikal intraepithelyal neoplazi derecesi II+'ı güçlü bir şekilde öngördü ve üç yıllık kümülatif insidansı% 40.8 (% 26.4 ila% 55.1) idi.Beş yıllık kümülatif insidans II+ ve üç yıllık ve beş yıllık kümülatif insidans III+ için de benzer desenler gözlenmiştir.Yaygın olarak tespit edilen bir kanserojen HPV enfeksiyonunun kısa süreli kalıcılığı, özellikle HPV 16, önümüzdeki birkaç yıl içinde servikal intraepithelyal neoplazi II + 'nın daha sonraki bir teşhisini güçlü bir şekilde öngörür.


Gelişmekte olan embriyoların ve organların morfogenezi, hücrelerin komşu hücrelerle olan temaslarını yeniden şekillendirme yeteneğine dayanır.Nicel modelleme ve lazer nano-dizeksiyon kullanarak, bir morfogenetik sürecin mekaniğini, polarize hücre komşu değişimlerinden kaynaklanan Drosophila melanogaster embriyolarının uzamasını araştırdık.Apikal hücre bağlantı noktalarındaki kortikal gerilim anizotropisinin doku uzamasını sağlamak için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Çeşitli doku tanımlayıcıları kullanarak silico ve in vivo verileri arasındaki karşılaştırmalar yoluyla değerini tahmin ettik.Aktomyosin ağının nano-dizeksiyonu, gerginliğin anizotropik olarak dağıldığını ve miyosin II birikimine bağlı olduğunu gösterir.Nano-dizeksiyondan sonra oluşan bağlantı gevşemesi de bu süreçte kortikal elastik kuvvetlerin baskın olduğunu göstermektedir.İlginçtir ki, vertex pozisyonundaki dalgalanmalar (üç veya daha fazla hücrenin birleştiği noktalar) komşu değişimleri kolaylaştırır.Hücre altı gerilme aktivitesinin polarize bağlantı yeniden şekillendirilmesinin katkısını ve doku uzaması sırasında vertex dalgalanmalarının izin verilen rolünü tanımlarız.


Farklı metabolik inhibitörlerin fagositoz üzerinde fare peritoneal eksüdattan in vitro kültürlenen makrofajlar tarafından etkisi incelenmiştir.Aşağıdaki metabolik inhibitörler test edildi: sodyum iyodoasetat, sodyum florür, sodyum floroasetat, sodyum malonat, 2-4-dinitrofenol, sodyum azid, ouabain ve sikloheksimid, hepsi 10(-3) M. Iodoasetat konsantrasyonunda fagositoz üzerinde güçlü bir inhibitör etkisine neden oldu; Bu gözlem, glikolizin ana enerjinin kaynağı olduğunu doğrulamaktadır.Aksine, florür, glikolizin etkili bir inhibitörü olmasına rağmen, herhangi bir etki yaratmadı.Bu fark, sodyum florürün anaerobik glikolizi sadece fizyolojik olmayan bir sıcaklıkta (0 derece C) in vitro olarak bloke etmesiyle açıklanabilir.Krebs döngüsüne müdahale eden iki bileşik olan floroasetat ve malonat, fagositozu inhibe etmedi, ancak Krebs döngüsü aktivitesinin makrofajik hücrelerde yetersiz geliştiği bilinmektedir.Sodyum azid ve 2-4-dinitrofenol, oksidatif fosforilasyonun iki inhibitörü, fagositoz üzerinde sadece hücre kültürleriyle 3 saat temas ettikten sonra bir etki gösterdi.Ouabain, plazma zarı boyunca Na+ ve K+ taşınmasını engeller ve muhtemelen hücre zarının hareketlerine müdahale ederek fagositozu inhibe eder.Son olarak, sikloheksimidin fagositoz üzerindeki eylem şekli belirsizdir.Bu bileşik protein sentezini inhibe eder ve belki de hücre zarının yenilenmesini önleyerek hareket edebilir.


Nöronal büyüme konileri, aktin bazlı motiliteyi substrat adezyonuna dinamik olarak bağlayarak ilerler, ancak bireysel moleküler düzeydeki mekanizmalar belirsiz kalır.N-kaderin kaplı mikropatternli substratlarda birincil nöronları ve fotoaktive lokalizasyon mikroskobuna (sptPALM) kombine tek parçacık izleme kullanarak büyüme konilerinin ventral yüzeyinde görüntülenmiş yapışma ve sitoskelet proteinlerini kültürlendirdik.Akan aktin filamentleri ile hareketsizleştirilmiş N-kaderin kompleksleri arasındaki ikinci zaman ölçeğinde geçici etkileşimleri gösteriyoruz, aktin retrograd akışının yerel bir azalmasına dönüşüyor.Mikropatternler üzerindeki normal aktin akışı, aktin ve endojen N-katherin arasındaki bağlantı için rekabet eden baskın negatif bir N-katherin yapısının ifadesiyle kurtarıldı.Fotobleaching (FRAP) deneylerinden sonra floresans geri kazanımı, aktin ve N-cadherin'in diferansiyel kinetiğini doğruladı ve N-cadherin mikropatternlerinde sınırlı olan% 20 aktin popülasyonunu daha da ortaya çıkardı ve yerel aktin birikimine katkıda bulundu.İlgili kinetik parametrelere sahip bilgisayar simülasyonları, N-cadherin ve aktin cirosunu iyi modelledi ve bu mekanizmayı doğruladı.Hareketli aktin ağı ve mekansal olarak kısıtlı yapışkan kompleksler arasındaki kısa ve uzun ömürlü etkileşimlerin böyle bir kombinasyonu, dinamik ortam algılamasını sürdürmesi ve büyüme koni göçü için gerekli gücü sağlaması muhtemel iki katmanlı bir debriyaj mekanizmasını temsil eder.


Kolesterol yan zincir dekolman enzimi, sitokrom P450scc, tüm steroid hormonlarının biyosentezini başlatır.P450scc gen transkripsiyonu için adrenal ve gonadal stratejileri esasen aynıdır ve öksüz nükleer reseptör steroidojenik faktör-1'e bağlıdır, ancak P450scc'nin transkripsiyonu için plasental strateji, adrenal stratejide kullanılanlardan farklı cis-etkileyici elementler kullanır ve steroidojenik faktör-1'den bağımsızdır.P450scc'nin plasental ekspresyonu insan hamileliği için gerekli olduğundan, insan P450scc promotörünün -155/-131 bölgesine bağlanan, plasental ancak adrenal veya gonadal transkripsiyonuna katılmayan faktörler aradık.İnsan plasentalı JEG-3 hücrelerinden 2,4 x 10 (6) cDNA klonlarından oluşan bir maya tek-hibrit ekran iki benzersiz klon vermiştir; Bunlardan biri HIV, tip I lenfosit enfeksiyonu ile indüklenen daha önce tanımlanmış transkripsiyon faktörü LBP-1b'dir ve diğeri LBP-9 olarak adlandırılan ve %83 amino asit dizi kimliğini LBP-1b ile paylaşan yeni bir faktördür.Transfekte mayada ifade edildiğinde, her iki faktör de özellikle -155/-131 DNA'sına bağlıydı; LBP proteinlerine karşı antisera, LBP-9.DNA kompleksini aştı ve LBP-1b'nin oluşumunu engelledi.DNA kompleksi.Ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu insan plasental JEG-3, adrenal NCI-H295A, karaciğer HepG2, servikal HeLa ve maymun böbrek COS-1 hücrelerinde LBP-1b tespit etti, ancak LBP-9 sadece JEG-3 hücrelerinde tespit edildi.-155/-131 parçası minimal bir promotöre bağlandığında, LBP-1b'nin eş ifadesi, doza bağlı bir şekilde transkripsiyonu 21 kat artırdı, ancak LBP-9'un eklenmesi LBP-1b'nin uyarıcı etkisini bastırdı.Normal insan fizyolojisindeki LBP transkripsiyon faktörlerinin rolleri belirsizdir.Plasentalı fakat adrenal P450scc transkripsiyonunun modülasyonu, steroidojenik enzim gen transkripsiyonu için plasental stratejilerin ayırt ediciliğini vurgulamaktadır.


Poliploidizasyon, sıklıkla farklılaşmaya eşlik eden doğal bir süreçtir; deregülasyonu genomik istikrarsızlık ve kanser ile bağlantılıdır.İlgili olmasına rağmen, hücrelerin neden farklı poliploidizasyon mekanizmalarını seçtikleri bilinmemektedir.Burada, endomitozun sistematik bir genetik analizini, megakaryositlerin mitoza girerek ancak anafazı iptal ederek poliploid haline geldiği bir süreci rapor ediyoruz.APC/C kofaktör Cdc20'nin ablasyonu mitotik arrest ve şiddetli trombositopeni ile sonuçlanırken, kinazların eksikliği Aurora-B, Cdk1 veya Cdk2 megakaryosit poliploidizasyon veya trombosit seviyelerini etkilemez.Cdk1'in ablasyonu mitoz olmadan endocycles'a geçiş yapmaya zorlar, oysa Cdk1 ve Cdk2'nin yokluğunda poliploidizasyon aberant replikasyon olaylarının varlığında meydana gelir.Önemli olarak, bu kinazların ablasyonu Cdc20 null megakaryositlerdeki kusurları kurtarır.Bu bulgular, endomitozun fonksiyonel olarak vivodaki alternatif poliploidizasyon mekanizmalarıyla değiştirilebileceğini ve mitotik ve poliploid hücreleri ayırt etmeyi amaçlayan terapötik yaklaşımların hücresel temelini sağladığını göstermektedir.


Öncü transkripsiyon faktörleri (TF'ler) genomik ilk yanıtlayıcılar olarak işlev görür, arttırıcı oluşumunu teşvik etmek için kromatinin erişilemeyen bölgelerine bağlanır.Öncü TF'lerin kromatin erişimini sağladığı mekanizma hala önemli bir cevaplanmamış sorudur.Burada, nükleozom bağlayıcı bir protein olan PARP-1'in öncü TF Sox2'nin embriyonik kök hücrelerdeki inatçı genomik lokusuna bağlanmasını kolaylaştırmak için içsel özellikleri ile işbirliği yaptığını gösteriyoruz.PARP-1'in bu eylemleri poli (ADP-ribosyl) transferaz aktivitesinden bağımsız olarak gerçekleşir.PARP-1-bağımlı Sox2-bağlayıcı siteler, genomun eukromatik bölgelerinde nispeten yüksek nükleozom doluluk ve diğer transkripsiyon faktörleri tarafından düşük eş-işgal ile bulunur.PARP-1, DNA üzerindeki işbirlikçi etkileşimler yoluyla suboptimal bölgelerdeki nükleozomlara Sox2 bağlanmasını stabilize eder.Sonuçlarımız, Sox2 öncü etkinliğini belirleyen içsel ve dışsal özellikleri tanımlar.Bağlayıcı sitelerin bir alt kümesinde Sox2 ile gözlemlenen koşullu öncü aktivite, intractable genomic loci'de çalışan diğer öncü TF'lerin önemli bir özelliği olabilir.


Hormonlar, birçok türdeki büyük sahne geçişlerini ve gelişimsel zamanlama olaylarını yönlendirmede kritik bir rol oynar.Nematod C. elegans'ta steroid hormon reseptörü DAF-12, gelişimsel zamanlama, sahne spesifikasyonu ve uzun ömürlülüğü düzenleyen yolların birleştiği yerde çalışır.DAF-12, yaşam tarihi düzenlemelerine çevresel ve fizyolojik sinyaller verir ve çeşitli süreçleri yöneten zengin bir mimariye gömülüdür.Burada, solucandaki yaşam evresi geçişlerini yöneten moleküler içgörüleri, olağanüstü devreleri ve sinyal yollarını ve biyolojik zamanın steroid düzenlenmesine nasıl temel bilgiler verdiklerini vurguluyoruz.


Angiopoietin 2 (Ang2) başlangıçta endotel hücrelerinde (EC'lerde) reseptör tirozin kinaz Tie2'nin Ang1 için rekabetçi bir antagonisti olduğu gösterilmiştir.O zamandan beri, raporlar Ang2'nin Tie2'nin bir agonisti veya antagonisti olup olmadığı konusunda çelişkilidir.Burada Ang2, Ang1 olmadığında bir agonist olarak ancak Ang1 mevcut olduğunda doza bağımlı bir antagonist olarak işlev görür.Eksojen Ang2, Tie2'yi ve EC'lerde promigratory, prosurvival PI3K / Akt yolunu aktive eder, ancak eksojen Ang1'den daha az potens ve daha düşük afinite ile.AK'ler Ang2 üretir ancak Ang1 üretmez.Bu endojen Ang2 Tie2, fosfatidilinositol 3-kinaz ve Akt faaliyetlerini sürdürür ve EC'nin hayatta kalmasını, göçünü ve tüp oluşumunu teşvik eder.Bununla birlikte, AK'ler Ang1 ve Ang2 ile uyarıldığında, Ang2 doza bağlı olarak Ang1 indüklenen Tie2 fosforilasyonunu, Akt aktivasyonunu ve EC'nin hayatta kalmasını inhibe eder.Ang2'nin Tie2'nin hem agonisti hem de antagonisti olduğu sonucuna vardık.Ang2, Ang1'den daha zayıf bir agonist olmasına rağmen, endojen Ang2, EC fonksiyonlarının bir spektrumu için kritik olan bir Tie2 aktivasyonu seviyesini korur.Bu bulgular Ang2'nin Tie2 üzerindeki etkisinin farklı raporlarını uzlaştırabilir, endojen reseptör tirozin kinaz sinyal transdüksiyon mekanizmalarını anlamamızı etkileyebilir ve Ang2 ve Tie2'nin sepsis ve kanser gibi koşullar altında nasıl hedeflendiğini etkileyebilir.


D vitamini yetersizliği dünya genelinde nüfusun neredeyse %50'sini etkilemektedir.Dünya çapında tahminen 1 milyar insan, tüm etnik kökenler ve yaş gruplarında, D vitamini eksikliğine (VDD) sahiptir.Bu hipovitaminoz D pandemisi, esas olarak, ultraviyole-B (UVB) kaynaklı D vitamini üretimi için gerekli olan güneş ışığına maruz kalmayı azaltan yaşam tarzı (örneğin, azaltılmış açık hava etkinlikleri) ve çevresel (örneğin hava kirliliği) faktörlere bağlanabilir.D vitamini yetersizliğinin yüksek prevalansı özellikle önemli bir halk sağlığı sorunudur, çünkü hipovitaminoz D genel popülasyonda toplam ölüm için bağımsız bir risk faktörüdür.Mevcut çalışmalar, kronik hastalığı önlemek için şu anda önerilenden daha fazla D vitaminine ihtiyaç duyabileceğimizi göstermektedir.VDD'li insan sayısı artmaya devam ettikçe, bu hormonun genel sağlıktaki önemi ve kronik hastalıkların önlenmesi araştırmaların ön saflarında yer almaktadır.VDD tüm yaş gruplarında çok yaygındır.Az sayıda gıda D vitamini içerdiğinden, kılavuzlar önerilen günlük alımlarda ve tolere edilebilir üst sınır seviyelerinde takviye önermektedir.Serum 25-hidroksivitamin D düzeyinin, eksiklik riski taşıyan hastalarda ilk tanı testi olarak ölçülmesi de önerilmektedir.Eksik hastalar için D2 vitamini veya D3 vitamini ile tedavi önerilir.2007 yılında yayınlanan bir meta-analiz, D vitamini takviyesinin önemli ölçüde azalmış mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Bu derlemede, D vitamini arasındaki ilişkinin altını çizdiği ve biyolojisini ve klinik etkilerini anladığı varsayılan mekanizmaları özetleyeceğiz.


Bugüne kadar 11 memeli toll benzeri reseptör (TLR 1-11) tespit edilmiştir ve bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynadığı bilinmektedir; Bununla birlikte, TLR ekspresyonunu ve in vivo fonksiyonunu düzenleyen faktörler kötü anlaşılmıştır.Bu nedenle, mevcut çalışmada, TLR ekspresyonunun ve insanlarda fonksiyonun fizyolojik düzenlemesini araştırdık.Günlük ritmin TLR ekspresyonu ve fonksiyonu üzerindeki etkisini incelemek için, periferik venöz kan örnekleri, endojen dolaşımdaki kortizol konsantrasyonunda zirve ve nadir ile çakışan zaman noktalarında sağlıklı gönüllülerden (n = 8) toplandı.TLR'lerin 1, 2, 4 veya 9 ifadesinde günlük ritmiklik gözlenmezken, CD14(+) monositlerdeki kostimülatörün (CD80 ve CD86) ve antijen sunumlu (MHC sınıfı II) moleküllerinin, belirli TLR ligandları ile aktivasyonunu takiben, akşamları elde edilen örneklerde sabahla karşılaştırıldığında daha büyük (P  0.05) idi.Fiziksel stresin TLR ekspresyonu ve fonksiyonu üzerindeki etkisini incelemek için, periferik venöz kan örnekleri sağlıklı gönüllülerden (n = 11) dinlenmede ve sıcakta 1,5 saat yorucu egzersiz sonrasında (34 derece C) toplandı.Strenuous egzersiz, CD14(+) monositlerinde TLR'lerin 1, 2 ve 4 ifadesinde bir azalma (P  0.005) ile sonuçlandı.Ayrıca, belirli TLR ligandları ile aktivasyonu takiben CD80, CD86, MHC sınıfı II ve interlökin-6'nın CD14(+) monositleri ile yükseltilmesi (P  0.05), egzersiz sonrası elde edilen örneklerde dinlenme ile karşılaştırıldığında azalmıştır (P  0.05).Bu sonuçlar TLR fonksiyonunun in vivo fizyolojik koşullar altında modülasyona tabi olduğunu ve TLR fonksiyonunun düzenlenmesinde immünomodülatör hormonların rolü için kanıt sağladığını göstermektedir.


Karaciğer X reseptörleri (LXR), hücresel kolesterol efflux'a aracılık eden ATP bağlayıcı kaset taşıyıcılarının (ABCA1 ve ABCG1) yukarı düzenlenmesi yoluyla ters kolesterol taşınmasında merkezi bir rol oynayan oksisterolle aktive olmuş nükleer reseptörlerdir.Ateroskleroz fare modelleri, LXR aktivasyonu üzerine kurulu plakların azaltılmış ateroskleroz ve gelişmiş regresyonunu sergiler.Bununla birlikte, makrofajlarda LXR bağımlı gen aktivasyonunu etkileyen çekirdek düzenleyici faktörler açıklığa kavuşturulmaya devam etmektedir.Etkinliğini modüle eden LXR'nin yeni düzenleyicilerini tanımlamak için, nükleer LXR komplekslerini analiz etmek için afinite saflaştırma ve kütle spektrometrisi kullandık ve LXR ile ilişkili bir faktör olarak poli (ADP-riboz) polimeraz-1 (PARP-1) tanımladık.Aslında, PARP-1 hem LXR hem de LXR ile etkileşime girdi.PARP-1'in hem tükenmesi hem de PARP-1 aktivitesinin inhibisyonu, RAW 264.7 makrofaj hattı ve primer kemik iliği kaynaklı makrofajlarda LXR ligand kaynaklı ABCA1 ekspresyonunu artırmıştır, ancak diğer hedef genlerin, ABCG1 ve SREBP-1c'nin LXR'ye bağlı ekspresyonunu etkilememiştir.Chromatin immunoprepitasyon deneyleri, ABCA1 geninin promotöründe LXR yanıt elemanında PARP-1 işe alımını doğruladı.Ayrıca, LXR'nin PARP-1 tarafından yönlendirilen poli (ADP-ribosyl) olduğunu, PARP-1'in LXR işlevini etkilediği potansiyel bir mekanizma olduğunu gösterdik.Önemli olarak, PARP inhibitörü 3-aminobenzamid geliştirilmiş makrofaj ABCA1 aracılı kolesterol efflux'u lipit fakir apolipoprotein AI'ya.Bu bulgular PARP-1'in LXR ile düzenlenmiş lipit homeostaz üzerindeki önemli rolüne ışık tutmaktadır.PARP-1 ve LXR arasındaki etkileşimi anlamak, ateroskleroz tedavisi için yeni terapötikler geliştirme konusunda içgörüler sağlayabilir.


OBEKTİF Acil kontrasepsiyonun önceden sağlanmasının kullanımını artırıp artırmadığını ve düzenli kontrasepsiyon kullanımı üzerinde ikincil etkileri olup olmadığını değerlendirmek.YÖNTEMLER 16-24 yaşlarında, kamu tarafından finanse edilen bir aile planlama kliniğine katılan kadın müşterileri kontrollü bir şekilde denedik.Kadınlar sistematik olarak acil kontrasepsiyon ve eğitim (tedavi) veya sadece eğitim (kontrol) için önceden bir hüküm almakla görevlendirildi.Kayıtlı 263 katılımcı arasında (133 tedavi, 130 kontrol), takip 213'te tamamlandı (111 tedavi, 102 kontrol).Ana sonuç önlemleri, acil kontrasepsiyon bilgisi ve kullanımı, korunmasız seks sıklığı ve son 4 aydaki kontraseptif kullanım modeliydi.SONUÇLAR Katılımcılar takip sırasında acil kontrasepsiyondan haberdardı, ancak tedavi grubu bunu kullanma olasılığının üç katıydı (P =.006).Tedavi grubu, kontrol grubuna göre korunmasız cinsiyetin daha yüksek frekanslarını bildirmese de, tedavi grubundaki kadınların (%28) kayıtla karşılaştırıldığında takipte daha az etkili kontrasepsiyon kullandığını bildirme olasılığı daha yüksekti (P =.05).Tutarlı hap kullanımı bildiren her iki gruptaki kadınların oranı kayıttan takipe (%34'e karşı %45) arttı; Bununla birlikte, kontrol grubu (%58), takipte tutarlı hap kullanımını bildirmek için tedavi grubundan (%32) daha muhtemeldi (P =.03).SONUÇ Acil kontrasepsiyon kullanımı, önceden sağlanarak artırıldı, ancak sadece eğitimle değil.Daha az etkili kontraseptif yöntemlere ve hap kullanım kalıplarına yapılan değişiklikler, gözlenen faydalarla ilgili olarak araştırılması gereken potansiyel olarak olumsuz etkilerdi.


Epstein-Barr virüsü (EBV), birincil B hücrelerini ölümsüzleştirmek için konak gen ifadesini dramatik bir şekilde yeniden düzenleyen onkojenik bir insan herpesvirüsüdür.Bu çalışmada, hem ilk proliferasyon sırasında hem de lenfoblastoid hücre hatlarına (LCL'ler) dönüşüm yoluyla birincil B-hücresi enfeksiyonundan sonra EBV ile düzenlenmiş konak gen ekspresyon değişikliklerini analiz ettik.EBV ile düzenlenmiş mRNA'ların çoğu dinlenme döneminde, enfekte edilmemiş B hücreleri ilk B-hücresi proliferasyonu ile değiştirilirken, önemli sayıda mRNA LCL proliferasyonu ile erken proliferasyondan benzersiz bir şekilde değişti.EBV tarafından düzenlenen biyolojik süreçleri, protein sınıflarını ve spesifik transkripsiyon faktörlerinin hedeflerini kurucu ve dinamik olarak belirledik.Enfeksiyondan sonra, proliferasyon, stres yanıtları ve p53 yolu ile ilişkili genler oldukça zenginleştirildi.Bununla birlikte, erken dönemden uzun vadeli büyümeye geçiş, apoptozun inhibisyonuna, aktin sitoskeletonuna ve NF-B aktivitesine dahil olan genlerle karakterize edildi.Daha önce NF-B aktivasyonundan sorumlu büyük viral proteinin, gizli membran proteini 1 (LMP1), enfeksiyondan sonraki 2 gün içinde ifade edildiği düşünülüyordu.Verilerimiz, bu doğru olsa da, LCL düzeyinde LMP1 ekspresyonu ve NF-B aktivitesinin birincil B-hücresi enfeksiyonundan 3 hafta sonrasına kadar belirgin olmadığını göstermektedir.Dahası, enfeksiyondan sonraki ilk hafta boyunca heterolog NF-B aktivasyonu dönüşüm verimliliğini arttırırken, erken NF-B inhibisyonunun dönüşüm üzerinde bir etkisi yoktu.Bunun yerine, NF-B inhibisyonu, LMP1 seviyeleri ve NF-B aktivitesi yüksek olana kadar EBV ile enfekte olmuş hücreler için toksik değildi.Bu veriler toplu olarak EBV ile düzenlenmiş konak gen ekspresyonunun dinamik doğasını vurgulamaktadır ve erken EBV ile enfekte olmuş proliferatif B hücrelerinin LCL'lerinkinden temelde farklı bir büyüme ve hayatta kalma fenotipine sahip olduğu fikrini desteklemektedir.


Şekerlerin (tatlı) ve glutamatın (umami) tatlarının, tat hücrelerinde ifade edilen T1r reseptörleri tarafından tespit edildiği düşünülmektedir.Moleküler genetik ve heterolog ifade, T1r2 artı T1r3'ü tatlı yanıt reseptörü olarak ve T1r1 artı T1r3'ün yanı sıra, tip 4 metabotropik glutamat reseptörünün (tat-mGluR4), umami yanıt reseptörleri olarak kısaltılmış bir formunu da içerir.Burada, T1r3'ten yoksun farelerin yapay tatlandırıcıları tercih etmediğini ve şekerlere ve umami bileşiklerine davranışsal ve sinir tepkilerini azalttığını ancak kaldırmadığını gösteriyoruz.Bu sonuçlar, T1r3-bağımsız tatlı-ve umami-yansıtıcı reseptörlerin ve/veya yolların tat hücrelerinde var olduğunu göstermektedir.