Saf ve hafızalı T hücrelerinin kalıcılığı uzun zamandır immünologlar için ilgi çekici olmuştur, ancak bu alt kümelerin hayatta kalmasını ve homeostazını etkileyen faktörler belirsiz kalmıştır.Son yıllarda, hem naif hem de hafızalı T-hücre havuzlarının homeostazının, T-hücre reseptörü için sitokinler ve kendi kendine peptid-MHC ligandları da dahil olmak üzere iç uyaranlar tarafından son derece dinamik ve sıkı bir şekilde düzenlendiği ortaya çıkmıştır.Bu homeostatik mekanizmalar, T-hücre havuzunun hem yabancı hem de kendi kendine antijenlere yanıt verme kapasitesi üzerinde hayati bir etkiye sahip olabilir.


İndüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler), tanımlanmış faktörlerin ektopik ifadesi yoluyla çeşitli somatik hücre popülasyonlarından türetilmiştir.Farklı hücre tiplerinden üretilen iPSC'lerin moleküler ve fonksiyonel olarak benzer olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır.Burada fare fibroblastlarından, hematopoetik ve miyojenik hücrelerden elde edilen iPSC'lerin farklı transkripsiyonel ve epigenetik desenler sergilediğini gösteriyoruz.Dahası, hücresel kökenin iPSC'lerin in vitro farklılaşma potansiyellerini embriyoid cisimlerine ve farklı hematopoetik hücre tiplerine etkilediğini gösteriyoruz.Özellikle, iPSC'lerin sürekli geçişi bu farklılıkları büyük ölçüde zayıflatır.Sonuçlarımız, erken geçiş iPSC'lerinin, diferansiyel gen ekspresyonu ve değişmiş farklılaşma kapasitesi olarak tezahür eden somatik kökenli hücrelerinin geçici bir epigenetik hafızasını koruduğunu göstermektedir.Bu gözlemler, hastalık modellemesi için iPSC'leri kullanmaya yönelik devam eden girişimleri etkileyebilir ve arzu edilen hücre soylarına farklılaşmayı artırmak için potansiyel terapötik uygulamalarda da kullanılabilir.


Bir putatif mil matrisi kromozom hareketine aracılık etmek için hipotezlenmiştir, ancak varlığı ve işlevselliği tartışmalı olmaya devam etmektedir.Bu raporda, insan nükleer gözenek kompleksi protein translokasyonlu promoter bölgesinin (TPR) Drosophila melanogaster muadili olan Megator (Mtor) ve mil montaj kontrol noktası (SAC) proteini Mad2'nin canlı hücrelerde nükleer türetilmiş bir mil matrisine lokalize olan korunmuş bir kompleks oluşturduğunu gösteriyoruz.Fotobleaching deneylerinden sonra floresans geri kazanımı, Mtor'un farklı dinamik özellikler gösterdiği mil mikrotübülleri etrafında tutulduğunu destekler.Mtor / Tpr, Mad2 ve Mps1'in işe alınmasını teşvik eder, ancak Mad1'in bağlanmamış kinetochore'lara (KT'ler) katılmamasını sağlar, normal mitotik süre ve SAC yanıtına aracılık eder.Anafazda, Mtor mil uzamasında rol oynar, böylece normal kromozom hareketini etkiler.Mtor / Tpr'nin, Mad2'nin mitozun başlangıcında ve uygun iş mili olgunlaşmasının başlangıcında KT'leri takmadan verimli bir şekilde işe alınmasını sağlayan SAC'nin mekansal bir düzenleyicisi olarak işlev görmesini önerirken, Mad2'nin bir iş mili matrisinde zenginleştirilmesi, iş milinin çevresine bölünebilir bir "bekle anafaz" sinyalinin etkisini sınırlamaya yardımcı olur.


Adherens kavşakları ve çekirdek moleküler bileşenleri, klasik kadherinler, hayvan morfogenezine büyük katkılar yapar.Kaderinlerin gelişimdeki önemi genel olarak kabul edilse de, morfogenez sırasında bağlanma birleşme fonksiyonunu düzenleyen mekanizmalar yoğun bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir.Adherens kavşakları basit hücresel kalıpların organizasyonunda yer alır ve daha karmaşık hücre şekli değişiklikleri ve astens kavşaklarının dinamik modülasyonuna bağlı hücre hareketleri.


Yayıncı Özeti Bu bölüm, iskelet morfogenezindeki vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) gelişimsel rollerini ele almakta, bu alandaki araştırmaların gelecekteki yönleri hakkında spekülasyonlar yapmakta ve alandaki bazı zorlukları açıklamaktadır.VEGF osteoklastik farklılaşma, göç ve aktiviteyi düzenler.Bu nedenle VEGF, tüm sürecin önemli bir koordinatörüdür.VEGF hem osteoklastik aktivite için hem de birincil osifikasyon merkezi kurulduğunda ve daha sonra kemik büyümesi sırasında osteoklastik aktivite için gereklidir.Bir dizi çalışma, VEGF'nin kondrositlerin hayatta kalması için kritik bir faktör olarak tanımlanmasına yol açmıştır.Kemik oluşumunu düzenlemede önemli rollere sahip çeşitli faktörler de VEGF'nin osteoblastlar tarafından ekspresyonunu indükler.Prostaglandinler E1 ve E2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, FGF-2, TGF-, endotelin-1, IGF-1 ve D3 vitamini, çeşitli sinyal yolları aktive ederek osteoblastlarda VEGF ekspresyonunu indükleyebilir.Kemik kırıkları, embriyonik gelişim sırasında kemik oluşturmanın iki yoluna benzer şekilde iki farklı şekilde iyileşebilir.Stabilize kırıklar intramembranöz osifikasyon ile iyileşir ve kararsız kırıklar endokondral osifikasyona uğrar.Embriyonik kemik gelişimi ve kırık kemiklerin onarımı arasındaki benzerlik, VEGF'nin kemik kırığı bölgelerinde ifade edildiği bulgusu ile birleştiğinde, VEGF'nin kemik gelişiminde olduğu gibi kemik onarımında yer aldığını göstermektedir.


Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli inmeden sonra yaygındır.Ameliyat geçiren hastaların küçük denemelerinde, mezun kompresyon çorapları (GCS) DVT riskini azaltır.Bu denemelerden elde edilen ulusal inme kılavuzları, yetersiz kanıtlara rağmen inmeli hastalarda kullanımlarını önermektedir.İnme sonrası DVT'yi azaltmak için uyluk boyu GCS'nin etkinliğini değerlendirdik.YÖNTEMLER Bu sonuç kör, randomize kontrollü çalışmada, akut inmeden 1 hafta sonra hastaneye yatırılan ve hareketsiz olan 2518 hasta İngiltere, İtalya ve Avustralya'daki 64 merkezden kayıt altına alındı.Hastalar, rutin bakım artı uyluk boyu GCS (n=1256) veya rutin bakım artı GCS'den kaçınma (n=1262) için merkezi bir randomize sistem aracılığıyla tahsis edildi.Tedavi tahsisine kör olan bir teknisyen, her iki bacağın sıkıştırma Doppler ultrasonunu yaklaşık 7-10 günde ve pratik olduğunda, kayıttan 25-30 gün sonra tekrar aldı.Birincil sonuç, popliteal veya femoral damarlarda semptomatik veya asemptomatik DVT'nin ortaya çıkmasıydı.Analizler tedavi etme niyetiyle yapıldı.Bu çalışma ISRCTN28163533 numarasıyla kayıtlıdır.Tüm hastalar analizlere dahil edildi.Birincil sonuç, uyluk boyu GCS'ye tahsis edilen 126 (%10.0) hastada ve GCS'den kaçınmak için tahsis edilen 133 (%10.5)'te meydana geldi, bu da% 0.5 (%95 CI -1.9% - 2.9) riskinde anlamlı olmayan bir mutlak azalmaya neden oldu.Cilt kırıkları, ülserler, kabarcıklar ve cilt nekrozu, GCS'ye tahsis edilen hastalarda kullanımlarından kaçınmak için tahsis edilenlere göre önemli ölçüde daha yaygındı (64 [%5] ve 16 [%1]; oran oranı 4.18,% 95 CI 2.40-7.27).İNTERPRETASYON Bu veriler akut inme ile hastaneye yatırılan hastalarda uyluk boyu GCS kullanımına destek vermemektedir.İnme için ulusal kılavuzların bu sonuçlara dayanarak revize edilmesi gerekebilir.FUNDING Medical Research Council (UK), İskoç Hükümeti Baş Bilim Adamı Ofisi, Göğüs Kalp ve İnme İskoçya, Tyco Healthcare (Covidien) ABD ve İngiltere İnme Araştırma Ağı.


BACKGROUND Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu, konak solunum yolu epitel hücreleri ile etkileşimin gerçekleştiği konak solunum yolunun kolonizasyonundan başlar.Ev sahibi epitel hücreleri ile etkileşimin erken evresinde yer alan pnömokok genlerini araştırmak için, TIGR (JCVI) mikroarray teknolojisi kullanılarak, insan akciğer epitel hücrelerine maruz kaldıktan sonra kapsüllenmiş bir patojenik pnömokok suşu TIGR4'ün transkripsiyonel yanıtları araştırılmıştır.Gen ekspresyonu değişiklikleri nicel gerçek zamanlı PCR (qRT-PCR) analizi ile doğrulandı.FINDINGS Çoğu gen ifadesinin 0.5 h'de aşağı doğru düzenlendiği ancak 1 h'de yukarı doğru düzenlendiği iki kuluçka süresinde farklı transkripsiyonel profiller gözlemledik. Ribonükleotid biyosentezi ile ilişkili birçok gen her iki zaman noktasında da aşağı doğru düzenlenirken, hücre zarfı, enerji metabolizması, taşıma ve protein sentezi ile ilişkili genler çoğunlukla 1 saat boyunca yukarı-düzenlendi. Ayrıca, bu profiller bir transklerinin transkleriyle karşılaştırılmıştır.Hücre zarfı ile ilişkili bgaA (SP0648) ve nanA (SP1693) ve SP1677-SP1680 ve SP1688-SP1690 gibi tanımlanmamış gen kümeleri de dahil olmak üzere her iki tip konak hücreye maruz kaldıktan sonra benzer ifade değişiklikleri gösteren bir dizi gen bulduk.Bu veriler, konak epitel hücreleri ile etkileşimin erken aşamasında, bakterilerde karmaşık bir gen düzenlemesi ve ekspresyon değişimi meydana geldiğini göstermektedir.Bazıları patojen-host etkileşimleri sırasında ve enfeksiyon oluşumunda önemli bir rol oynayabilir.


FASTA dizi karşılaştırma programları paketi, boşluklarla yerel dizi benzerliği puanları için doğru istatistiksel tahminler sağlamak için değiştirildi.Bu tahminler, kütüphane dizisi uzunluğunun beklenen etkisi için puanlar düzeltildikten sonra ilgisiz dizilerin yerel benzerlik puanlarının ortalama ve varyanslarından kaynaklanan aşırı değer dağılımı kullanılarak elde edilir.Bu yaklaşım, protein/protein, DNA/DNA ve protein/translated-DNA karşılaştırmaları için hem FASTA hem de Smith-Waterman benzerlik puanları için doğru tahminlerin hesaplanmasını sağlar.İstatistiksel tahminlerin doğruluğu FASTA ve Smith-Waterman puanlarını kullanan 54 protein ailesi için özetlenmiştir.Benzerlik puanlarının dağılımından hesaplanan olasılık tahminleri, Altschul-Gish lambda, kappa ve eta parametreleri kullanılarak hesaplanan olasılıklar gibi genellikle muhafazakardır.Kütüphane dizi uzunluğu için benzerlik puanlarını düzeltmek için çeşitli alternatif yöntemlerin performansı, PIR39 veritabanından 54 protein süper aile ve Prosite/SwissProt rel'den 110 protein ailesi kullanılarak değerlendirildi.34 veritabanı.Hem regresyon ölçekli hem de Altschul-Gish ölçekli puanlar, ölçeklendirilmemiş Smith-Waterman veya FASTA benzerlik puanlarından önemli ölçüde daha iyi performans gösterir.Prosite / SwissProt test seti kullanıldığında, regresyon ölçekli puanlar biraz daha iyi performans gösterir; PIR veritabanı kullanıldığında, Altschul-Gish ölçekli puanlar en iyi performansı gösterir.Böylece, uzunluk düzeltilmiş benzerlik puanları veritabanı aramalarının hassasiyetini artırır.Bir veritabanı aramasında tipik olarak karşılaşılan binlerce alakasız diziden benzerlik puanlarının dağılımından elde edilen istatistiksel parametreler, dizi homolojisini çıkarmak için kullanılabilecek istatistiksel önemin doğru tahminlerini sağlar.


Diyet kısıtlaması (DR), primatlar da dahil olmak üzere birçok türdeki sağlık alanını ve uzun ömürlülüğü arttırır, ancak genellikle bozulmuş üreme fonksiyonu eşlik eder.Üreme sistemi ile ilişkili sinyallerin yaşam süresine DR etkilerine katkıda bulunup bulunmadığı belirlenmemiştir.Burada sitokrom P450 DAF-9/CYP450'nin ekspresyonunun ve steroid hormonu (7)-dafakronik asit (DA) üretiminin, kanonik olmayan nükleer hormon reseptörü NHR-8/NHR ve besin-destekleyici kinaz let-363/mTOR aracılığıyla DR aracılı uzun ömür için gerekli olan C. elegans'da arttırıldığını gösteriyoruz.Steroid sinyallemesi de besin yoksunluğuna yanıt olarak germline plastisitesini etkiler ve bu yaşam süresi uzatması elde etmek için gereklidir.Bu veriler, steroid sinyallemenin, besin maddeleri sınırlı olduğunda germline fizyolojisini yaşam süresine bağladığını ve besin maddelerinden ve steroid hormonlarından türetilen sinyalleri entegre etmede let-363 / mTOR için merkezi bir rol oluşturduğunu göstermektedir.


Galanin (GAL) beslenme davranışını uyardığı bilinmektedir.Bu peptid, diğer beslenme uyarıcılarından farklı özelliklere ve işlevlere sahiptir, örneğin, nöropeptid Y ve agouti ile ilişkili protein.Hipotalamik GAL, gıda yoksunluğuna ve kortikosteron, glikoz kullanımı, diyet karbonhidratı ve leptin değişikliklerine nispeten yanıtsızdır.Bu, bu peptidin gıdanın kıt veya düşük enerjili olduğu koşullarda gerekli olmadığını, yüksek karbonhidratlı diyetlerin tüketildiğini gösterir.Buna karşılık, son kanıtlar, paraventriküler çekirdekteki (PVN) GAL'ın diyet yağ ve alkol ile yakın ilişki içinde çalıştığını göstermektedir.Özellikle, hayvanların bu besinlerin aşırı tüketimini içeren pozitif enerji dengesi koşullarına uyum sağlamalarını sağlayan işlevlere aracılık eder.PVN'deki bu peptid, yüksek yağlı bir diyetle ve ayrıca alkolle uyarılır.Yağ açısından zengin bir yemek veya alkol tüketiminin neden olduğu dolaşımdaki lipidlerin artmasıyla uyarılır ve yağ tüketimi ve trigliseritlerin doğal olarak yükseldiği aktif beslenme döngüsünün ortasında yükselir.Merkezi olarak enjekte edildiğinde, PVN'deki GAL, yiyecek ve alkol tüketimini arttırır.Dahası, yağ açısından zengin bir diyette tutulan sıçanlarda önemli ölçüde daha güçlü bir beslenme tepkisi üretir, bu da alkol alımını da teşvik eder.Bu kanıt, GAL ile hem diyet yağı hem de alkol arasında homeostatik olmayan, pozitif geri besleme devrelerinin varlığını desteklemektedir.Bu devrelerin, genellikle yağ açısından zengin gıdalarla ilişkili olan büyük yemek büyüklüğüne, aşırı alkol tüketimine ve obeziteye katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.


Maternal yetersiz beslenme, gestasyonel yaş doğumları için yılda 800.000 yenidoğan ölümüne katkıda bulunur; bodurluk, israf ve mikrobesin eksikliklerinin yılda yaklaşık 3-1 milyon çocuk ölümünün altında kaldığı tahmin edilmektedir.Ölçekte uygulanan birçok müdahale ile ilerleme kaydedildi ve beslenme müdahalelerinin ve teslimat stratejilerinin etkinliğine dair kanıtlar 2008 yılında Lancet Serisi'nden bu yana büyüdü.Kadın ve çocuklarda yetersiz beslenme ve mikro besin eksikliklerini gidermek için kapsamlı bir müdahale güncellemesi yaptık ve teslimat platformları için ortaya çıkan yeni kanıtları değerlendirmek için standart yöntemler kullandık.Kurtarılan hayatlar üzerindeki etkisini ve bu müdahalelerin maliyetini dünya çocuklarının %90'ına sahip olan 34 ülkede dublajlı büyüme ile modelledik.Ayrıca çeşitli dağıtım platformlarının ve dağıtım seçeneklerinin toplum sağlığı çalışanlarını fakir nüfusla meşgul etmek ve davranış değişikliği, erişim ve müdahalelerin alınmasını teşvik etmek için etkilerini inceledik.Analizlerimiz, 5 yaşından küçük çocuklarda mevcut toplam ölümlerin, popülasyonların %90 kapsama alanında on kanıta dayalı beslenme müdahalesine erişebilmesi durumunda %15 oranında azaltılabileceğini göstermektedir.Ek olarak, iyotlu tuza erişim ve alımı, iyot eksikliğini hafifletebilir ve sağlık sonuçlarını iyileştirebilir.Hızlandırılmış kazançlar mümkündür ve mevcut bodurluk yükünün yaklaşık beşte biri, bu şekilde erişim geliştirilirse, bu yaklaşımlar kullanılarak önlenebilir.34 odak ülkedeki bu on doğrudan beslenme müdahalesine erişimin artırılmasına ilişkin tahmini toplam ek maliyet, yılda 9-6 milyar ABD dolarıdır.Anne ve çocuk yetersiz beslenmesini ve mikro besin eksikliklerini önlemek için beslenmeye özel müdahalelere devam eden yatırımlar, nüfusun zayıf kesimlerine en büyük riskle ulaşabilecek toplum katılımı ve dağıtım stratejileri ile büyük bir fark yaratabilir.Bu gelişmiş erişim, beslenmeye duyarlı yaklaşımlarla bağlantılıysa -yani, kadınların güçlendirilmesi, tarım, gıda sistemleri, eğitim, istihdam, sosyal koruma ve güvenlik ağları - anne ve çocuk yetersiz beslenme ve ölüm oranlarının en yüksek olduğu ülkelerde ilerlemeyi büyük ölçüde hızlandırabilir.


Normal endotel fonksiyonunun bakımı, kan damarı fonksiyonunun çeşitli yönleri için kritiktir, ancak düzenlenmesi kötü anlaşılmaktadır.Bu çalışmada, endotelyuma işaret eden bazal fibroblast büyüme faktörünün (FGF) bozulmasının, let-7 miRNA seviyelerinde dramatik bir azalmaya yol açtığını, bunun da dönüşüm büyüme faktörünün (TGF) - ligandlarının ve reseptörlerinin ekspresyonunu arttırdığını ve TGF- sinyallemesinin aktivasyonunu sağladığını ve endotel-mesenkimal geçişe (Endo-MT) yol açtığını gösteriyoruz.Ayrıca, Endo-MT'nin bir murin nakli arteriopati modelinde ve insan nakli lezyonlarının reddinde neointima oluşumunun önemli bir sürücüsü olduğunu bulduk.Endotelyal FGF sinyal girişindeki düşüş, FGF sinyalleme kaskadının önemli bileşenlerinin ekspresyonunda inflamasyona bağlı azalma ve aktivasyonu ile karakterize olan bir FGF direnç durumunun ortaya çıkmasından kaynaklanmaktadır.Bu sonuçlar, endotelyal homeostazın bakımında kritik bir faktör olarak FGF sinyalizasyonunu oluşturur ve vasküler patolojide Endo-MT'nin beklenmedik bir rolüne işaret eder.


HIV-1 replikasyonunu inhibe etmek için kısa müdahaleli RNA'lar (siRNA'lar) kullanılmıştır.Bununla birlikte, HIV-1 replikasyonunun RNA müdahalesi ile kalıcı inhibisyonu, viral diziler hedef alındığında yüksek bir mutasyon oranı ve hücresel genler devrildiğinde sitotoksisite ile engellenmiştir.Önemli sitotoksisite olmadan kronik olarak susturulabilen HIV-1 replikasyonuna katkıda bulunan hücresel proteinleri tanımlamak için, 54.509 insan transkriptini hedef alan bir shRNA kütüphanesi kullandık.Bu kütüphaneyi, her biri tek bir ayrık shRNA ifade eden Jurkat T-hücre klonlarının kapsamlı bir popülasyonunu seçmek için kullandık.Jurkat klonları daha sonra HIV-1 ile enfekte edildi.Viral enfeksiyondan kurtulan klonlar, virüs replikasyonu için gerekli olan bir insan mRNA'sı için susturulmuş moieti temsil eder, ancak kronik knockdown sitotoksisiteye neden olmamıştır.Genel olarak, 252 bireysel Jurkat mRNA'sı tanımlanmıştır.Bu mRNA'ların 22'si HIV-1 replikasyonuna katkıları için ikinci olarak doğrulandı.Beş mRNA, NRF1, STXBP2, NCOA3, PRDM2 ve EXOSC5, HIV-1 yaşam döngüsünün adımları üzerindeki etkileri için çalışılmıştır.İnsan Jurkat T hücrelerinde yayılan bir enfeksiyon tahlili kullanarak HIV-1 için shRNA bulgularımız arasındaki benzerlikleri ve farklılıkları ve HeLa veya 293T hücrelerinde siRNA tabanlı taramaları kullanan diğer araştırmacıların sonuçlarını tartışıyoruz.


Mycobacterium tuberculosis (Mtb) akciğer makrofajlarını enfekte eder, patojeni öldürmek yerine bazilli tarafından manipüle edilebilir, hücre içi replikasyona uygun bir ortam oluşturur ve bitişik hücrelere yayılır.Mtb enfeksiyonu sırasında konak hücre ölümünün rolü tartışılmaktadır, çünkü bakillinin hem anti-apoptotik olduğu gösterilmiştir, hem de konak hücreyi apoptozun antimikrobiyal etkilerinden kaçınmak için canlı tutar ve pro-nekrotiktir, konak makrofajı öldürerek komşu hücrelerin enfeksiyonuna izin verir.Mikobakteriler makrofajlarda NLRP3 enflamasyonunu aktive ettikleri için, Mtb'nin yakın zamanda tanımlanmış enflamasyona bağlı hücre ölüm modlarından biri olan piroptoz ve pironekrozu indükleyip indükleyemeyeceğini araştırdık.Bunlar sırasıyla kaspaz-1 ve katepsin-B aracılığıyla aracılık edilir.İnsan monosit türevli makrofajlar, 1 veya 10’luk bir enfeksiyon çokluğunda (MOI) virülan (H37Rv) Mtb ile enfekte edildi.Daha yüksek MOI, IL-1'nin güçlü bir şekilde serbest bırakılmasıyla sonuçlanırken, düşük MOI hiçbir IL-1 yanıtı vermedi.Enfekte makrofajlar toplandı ve DNA, mitokondri ve plazma zarının bütünlüğü açısından hücre canlılığı belirlendi.MOI 10'da H37Rv ile enfeksiyonu bulduk, ancak MOI 1'de değil, iki gün boyunca kapsamlı DNA parçalanmasına, mitokondriyal membran potansiyelinin kaybına, plazma membran bütünlüğünün kaybına ve HMGB1 salınımına yol açtı.Plazma zarının permeabilizasyonunu ve enfekte hücrelerden IL-1 salınımını gözlemlesek de, Mtb tarafından indüklenen hücre ölümü kaspaz-1 veya katepsin B'ye bağlı değildi.Bununla birlikte, ESAT-6'nın mikobakteriyel ifadesine bağımlıydı.Virülent Mtb, insan makrofajının içinde bir eşik sayısına ulaştığında, ESAT-6 bağımlı nekroz meydana gelir ve bu süreçte kaspaz-1'i aktive eder.


MURR1, doğuştan ve adaptif bağışıklığı, apoptozu, hücre döngüsü düzenlemesini ve onkogenezi etkileyen pleiotropik fonksiyonlara sahip bir transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappaB'yi (NF-kappaB) inhibe eden çok işlevli bir proteindir.Burada, homolojisi olan yeni bir protein ailesinin MURR1'e keşfini bildiriyoruz.Bu proteinler multimerik kompleksler oluşturur ve MURR1 ile ilişkili faktörler için biyokimyasal bir ekranda tanımlanmıştır.Aile, protein-protein etkileşimleri için bir arayüz olarak işlev gören COMM (bakır metabolizma geni MURR1) etki alanı olarak adlandırılan korunmuş ve benzersiz bir motifin varlığı ile tanımlanır.MURR1 gibi, bu faktörlerin birkaçı da NF-kappaB ile ilişkilidir ve inhibe eder.1-10 içeren COMMD veya COMM etki alanı olarak belirlenen proteinler, çok hücreli ökaryotik organizmalarda kapsamlı bir şekilde korunur ve MURR1'in yapısal ve fonksiyonel homologlarının yeni bir ailesini tanımlar.Bu ailenin prototipi olan MURR1/COMMD1, NF-kappaB'yi nükleer translokasyonu veya NF-kappaB'nin bağlanma motiflerini etkileyerek baskılar; daha ziyade, NF-kappaB'nin kromatin ile birleşmesini etkileyerek çekirdekte işlev görür.


BACKGROUND Mamografik taramanın yaşa özgü etkileri ve bu tür etkilerin zamanlaması bir tartışma konusudur.40 yaşından itibaren yıllık mamografik taramaya davetin etkisini 50 yaşında meme kanseri mortalitesi üzerine taramanın başlamasıyla karşılaştıran UK Age çalışmasının sonuçları, 10 yıllık takipte bildirilmiştir ve deneme grupları arasında ölüm oranında önemli bir fark göstermemiştir.Burada, 17 yıllık takipten sonra UK Age davasının sonuçlarını rapor ediyoruz.YÖNTEMLER 23 UK NHS Meme Tarama Programı biriminden 39-41 yaş arası kadınlar, bireysel randomizasyonla (1:2), 48. yaşlarına kadar mamografi ile yıllık tarama sunan bir müdahale grubuna veya olağan tıbbi bakım alan bir kontrol grubuna (50 yaşında ve daha sonra her 3 yılda bir tarama için davet edildi) rastgele atandı.Her iki grup da genel uygulama ile tabakalaşmıştır.Meme kanseri insidansı ve mortalitesini randomizasyondan bu yana karşılaştırdık.Analizler, Ulusal Sağlık Servisi Merkez Kayıt Defteri ile takip edilebilecek ve girişten önce ölmemiş veya göç etmemiş olan rastgele atanan tüm kadınları içeriyordu.Birincil sonuç ölçütleri meme kanserinden ölüm (altta yatan ölüm nedeni olarak kodlanmış meme kanseri ile ölümler olarak tanımlanır) ve in-situ, invazif ve toplam insidans dahil olmak üzere meme kanseri insidansı idi.Ölüm etkisinin zamanlamasına ilgi olduğu için sonuçları farklı takip periyotlarında analiz ettik.Bu dava ISRCTN24647151 numarasıyla kayıtlıdır.14 Ekim 1990 ile 25 Eylül 1997 tarihleri arasında 160 921 katılımcı rastgele atanmış; müdahale grubundaki 53 883 kadın ve olağan tıbbi bakıma atanan 106 953 katılımcı bu analize dahil edilmiştir.17 yıllık bir medyan takipten sonra (IQR 168-188), meme kanseri mortalitesi için oran oranı (RR) müdahale aşamasında teşhis edilen tümörlerden 088 (%95 CI 074-104) idi.Meme kanseri mortalitesinde önemli bir azalma, tanıdan sonraki ilk 10 yıl içinde (RRR 075, 058-097) kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, müdahale aşamasında teşhis edilen tümörlerden sonra (RRR 102, 080-130) anlamlı bir azalma gözlenmiştir.17 yıllık takip sırasındaki genel meme kanseri insidansı, müdahale grubu ile kontrol grubu arasında benzerdi (RRR 098, 093-104).İNTERPRETASYON Sonuçlarımız, 40-49 yaş arası kadınlarda yıllık mamografi taraması ile meme kanserinden mortalitede erken bir azalmayı desteklemektedir.Uzun vadeli etkileri tam olarak anlamak için daha fazla veriye ihtiyaç vardır.Kümülatif insidans rakamları en kötü ihtimalle az miktarda aşırı tanı olduğunu düşündürmektedir.FUNDING Ulusal Sağlık Araştırma Enstitüsü Sağlık Teknolojisi Değerlendirme programı ve Amerikan Kanser Derneği.Geçmiş finansman Tıbbi Araştırma Konseyi, Kanser Araştırma UK, İngiltere Sağlık Bakanlığı ve ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nden alındı.


BACKGROUND VE AIMS Çölyak hastalığına duyarlılığın genetik ve çevresel bileşenlerini ayırmak için ikiz yöntemi benimsedik (CD).Hastalık uyum oranını zigozite ve HLA genotipleri, uyumsuzluk süreleri, hastalığa ilerleme oranları ve kalıtsallık ile tahmin ettik.YÖNTEMLER İtalyan Çölyak Hastalığı Derneği'nin üyelik listeleri ile İtalyan İkizler Sicili'ni çapraz bağladık ve en az bir etkilenen üye ile 23 monozigotik (MZ) ve 50 dizigotik (DZ) ikiz çifti işe aldık.Zygosity DNA parmak izi ile görevlendirildi ve HLA-DQ ve DR alelleri genotiplendi.Hastalık durumu antiendomiziyal, anti-insan dokusu transglutaminaz antikorları ve bağırsak biyopsisi ile tespit edildi.SONUÇLAR Konkordans, MZ'de (%83,3 probandwise,%7,4) DZ'de (%16,7 probandwise, %9,1 çiftwise) çiftlerine göre önemli ölçüde daha yüksekti.Konkordans, eş-ikizin cinsiyetinden veya HLA genotipinden etkilenmedi ve MZ olmak, CD'nin oluşumuyla önemli ölçüde ilişkiliydi (Cox ayarlı tehlike oranı 14.3 (% 95 güven aralığı 4.0-50.3)).Konkordans çiftlerinin %90'ında uyumsuzluk süresi or=2 yıldı.MZ ve DZ eş-ikizleri, beş yıl içinde sırasıyla semptomatik veya sessiz CD formlarına sahip olma olasılığı% 70 ve% 9'a sahipti.ACE (ek genetik, ortak ve paylaşılmayan çevresel faktörler) modelleri altında, CD popülasyon prevalansı 1/91 ve 1/1000'dir, kalıtsallık tahminleri sırasıyla %87 ve %57'dir.SONUÇ MZ çiftleri, cinsiyetten veya HLA genotipinden bağımsız olarak, konkordant olma olasılığı yüksektir.Etkilenen eş-ikizlerin çoğu iki yıl içinde tanı alır.Fenotipik varyansın kayda değer bir oranı genetik faktörlerden kaynaklanmaktadır.


Hipotalamusta nöropeptidlerin önemi deneysel olarak belirlenmiştir.In vivo fonksiyonu değerlendirmede zorluklar nedeniyle, hızlı etkili nörotransmitter glutamat ve GABA rolleri büyük ölçüde bilinmemektedir.Sinaptik veziküler taşıyıcılar (Glutamat için VGLUT'lar ve GABA için VGAT) veziküler alım ve dolayısıyla nörotransmitterlerin sinaptik salınımı için gereklidir.Ventromedial hipotalamik (VMH) nöronlar ağırlıklı olarak glutamaterjik ve ekspres VGLUT2'dir.VMH nöronlarından glutamat salınımının rolünü değerlendirmek için, SF1 nöronlarında (VMH nöronlarının önemli bir alt kümesi) seçici olarak VGLUT2'den yoksun fareler ürettik.Bu fareler, açlık sırasında, glukagon yükselten pankreas hormonu glukagonunda ve mRNA'ların karaciğerinde PGC-1alpha ve glukoneojenik enzimleri PEPCK ve G6Pase kodlayan bozulmuş indüksiyonda, bozulmuş oruç kaynaklı artışlara ikincil olarak hipoglisemiye sahiptir.Benzer şekilde, bu fareler insülin kaynaklı hipoglisemiye ve 2-deoksiglukoza (antimetabolit) karşı düzenleyici yanıtları kusurludur.Bu nedenle, VMH nöronlarından glutamat salınımı, hipoglisemiyi önlemek için işlev gören nöro devrenin önemli bir bileşenidir.


Proto-onkogene c-src, insan kanserlerinde nadiren mutasyona uğrar ve normal hücrelerde aşırı eksprese edildiğinde onkojenik değildir veya zayıftır.Bu gözlemler, c-src'nin insan tümörlerinin etiyolojisine dahil olması konusunda şüpheler uyandırdı.Bununla birlikte, son çalışmalar, reseptör olmayan bir tirozin kinaz olan c-Src'nin, çok sayıda insan kanseri türünde yüksek protein seviyeleri ve aktivite gösterdiğini göstermiştir.Dahası, çoğalmayı, hayatta kalmayı, metastazı ve anjiogenezi düzenleyen çoklu sinyal yollarının kritik bir bileşeni olduğu bulunmuştur.Bu onkojenik süreçlerdeki önemli rolü nedeniyle, sömürü için olgunlaşmış terapötik bir hedefi temsil eder.


Çok sayıda rapor, CD4(+)CD25(+) düzenleyici T hücrelerinin (Tregs) tip 1 diyabet de dahil olmak üzere bir dizi insan otoimmün hastalığı olan bireylerden, otolog proinflamatuar yanıtları kontrol etme yeteneklerinde yetersiz olduğunu göstermiştir.Treg disfonksiyonu birincil, nedensel bir olay olabilir veya hastalık gelişimi sırasında bağışıklık sistemindeki pertürbasyonlardan kaynaklanabilir.IL2RA gibi Treg fonksiyonu ile ilişkili genlerdeki polimorfizmler daha yüksek bir otoimmün hastalık riski verir.Bu, otoimmünitede kusurlu Tregler için birincil bir rol önerse de, IL2RA gen polimorfizmleri ile Treg fonksiyonu arasında bir bağlantı incelenmemiştir.Bunu, tip 1 diyabet ile ilişkili bir IL2RA haplotipinin Treg fitness ve baskılayıcı işlevi üzerindeki etkisini inceleyerek ele aldık.Hastalığın şaşırtıcı etkilerinden kaçınmak için sağlıklı insan denekleri kullanılarak çalışmalar yapılmıştır.Otoimmün hastalıkla ilişkili bir IL2RA haplotipinin varlığının, STAT5a'nın fosforilasyonu ile ölçülen Ag deneyimli CD4(+) T hücrelerinde azalmış IL-2 yanıtlığı ile ilişkili olduğunu ve Tregs tarafından FOXP3 ekspresyonunun daha düşük seviyeleri ve otolog efektör T hücrelerinin çoğalmasını baskılama kabiliyetlerinde bir azalma ile ilişkili olduğunu gösterdik.Bu veriler, IL-2RA genindeki polimorfizmlerin bağışıklık düzenlemesini etkilediği moleküler ve hücresel mekanizmalara katkıda bulunan bir gerekçe sunar ve sonuç olarak otoimmün ve enflamatuar hastalıklara duyarlılık.


Drosophila lenf bezi, memelilerde yaygın miyeloid progenitor'a en çok benzeyen progenitör hücrelerin, üç tip olgun hücreye (plazmatositler, kristal hücreler ve lamelositler) yayıldığı ve farklılaştığı, işlevlerini memeli miyeloid hücrelerini anımsatan hematopoietik bir organdır.Larval gelişiminin ilk ve ilk ikinci instarları sırasında, lenf bezi sadece progenitörleri içerirken, üçüncü instarda, medüller bölge olarak adlandırılan lenf bezinin birincil lobunun bir medial bölgesi bu progenitörleri içerir ve olgunlaşan kan hücreleri kortikal bölge olarak adlandırılan periferik bir bölgede yan yana bulunur.Arka sinyalleme merkezi olarak adlandırılan üçüncü bir hücre grubu hematoietik niş olarak işlev görür.Memeli miyeloid hücrelerine benzer şekilde, Drosophila kan hücreleri hipoksi, enfeksiyon ve oksidatif stres de dahil olmak üzere çoklu streslere yanıt verir.Bununla birlikte, sistemik sinyallerin miyeloid progenitörler tarafından hücre fate kararlılığını düzenlemek için nasıl algılandığı iyi açıklanmamıştır.Burada, Drosophila'nın hematoietik progenitörlerinin sistemik (insülin) ve beslenme (temel amino asit) sinyallerinin doğrudan hedefleri olduğunu ve bu sistemik sinyallerin Wingless ( memelilerde WNT) sinyalizasyonunu teşvik ederek progenitörleri koruduğunu gösteriyoruz.Bu çalışmanın memeli miyeloid progenitörleri tarafından bu tür olası doğrudan sinyal algılama mekanizmalarının araştırılmasını teşvik edeceğini umuyoruz.


Uykunun nöral temellerini takdir etmek için, bu evrensel memeli davranışını biyolojik organizasyonunun birden fazla seviyesinde görmek önemlidir.Moleküler olarak, uykunun sirkadiyen ritmi, sirkadiyen genlerin pozitif ve negatif geri besleme mekanizmalarını ve protein ürünlerini, ortam koşullarına ışıkla eğitilen suprachiasmatic çekirdeğin hücrelerinde birbirine bağlamayı içerir.Sirkadiyen bilgi, anterior hipotalamusun çekirdeklerinde homeostatik uyku ihtiyacı hakkındaki bilgilerle bütünleştirilmiştir.Bu çekirdekler, uyku başlangıcını kontrol etmek için posterior hipotalamus, bazal önbeyin ve beyin sapındaki uyarılma sistemleriyle etkileşime girer.Uyku sırasında, mezopontin bağlantı noktasındaki bir ultradiyan osilatör, hızlı göz hareketinin (REM) ve REM olmayan uykunun düzenli değişimini kontrol eder.Uyku döngülerine davranış, bilinç ve bilişi etkileyen ön beyin yapıları üzerindeki nöromodülatör etkiler eşlik eder.


DNA metilasyonunun eşlik ettiği aberrant gen susturma, aynı zamanda küresel DNA metilasyonu kaybını gösteren birçok tümörde neoplastik ilerleme ile ilişkilidir.Apc(Min/+) farelerde de novo metiltransferaz Dnmt3b'nin koşullu inaktivasyonu kullanılarak, Dnmt3b kaybının bağırsak tümör oluşumunun en erken aşaması olarak kabul edilen mikroadenom oluşumu üzerinde hiçbir etkisi olmadığını gösteriyoruz.Bununla birlikte, makroskopik kolonik adenomların oluşumunda önemli bir azalma gözlemledik.İlginç bir şekilde, birçok büyük adenom Dnmt3b inaktivasyonu olan bölgeleri gösterdi, bu da Dnmt3b'nin makroskopik adenomların ilk büyümesi için gerekli olduğunu, ancak bakımları için gerekli olmadığını gösterdi.Bu sonuçlar, mikroadenom oluşumu ve makroskopik kolonik tümör büyümesi arasındaki geçiş aşamasında Dnmt3b için bir rolü destekler ve daha da ileri giderek, Dnmt3b'nin ve uzatma de novo metilasyonunun, bu geçiş aşamasından sonra tümör büyümesinin sürdürülmesi için gerekli olmadığını ileri sürer.


Kromozomal DNA replikasyonu için gereken faktörlerin çoğu tek hücreli ökaryotlarda tanımlanmıştır.Bununla birlikte, DNA replikasyonu çok hücreli organizmalarda çok iyi anlaşılamamıştır.Burada, kromozomal DNA replikasyonu için gerekli olan yeni bir omurgalı protein olan GEMC1'in (geminin sarmal-koil içeren protein 1) tanımlanmasını bildiriyoruz.GEMC1 omurgalılarda yüksek oranda korunur ve tercihen çoğalan hücrelerde ifade edilir.Xenopus laevis yumurta özü kullanarak, Xenopus GEMC1'in (xGEMC1) ön-replikasyon kompleksi (RC öncesi) oluşumu sırasında xGEMC1'in kromatin'e bağlanmasını teşvik eden kontrol noktası ve replikasyon faktörü TopBP1'e bağlandığını gösteriyoruz.XGEMC1'in, Cdc45 ve kinaz Cdk2-CyclinE gibi replikasyon faktörleriyle doğrudan etkileşime girdiğini ve bunun aracılığıyla ağır fosforile edildiğini gösteriyoruz.Fosforlu xGEMC1, DNA replikasyonunun başlatılmasını uyarırken, xGEMC1'in tükenmesi, Cdc45'in kromatin üzerine yüklenmesinin bozulması nedeniyle DNA replikasyonunun başlamasını önler.Benzer şekilde, GEMC1 ifadesinin morfolino ve siRNA oligos ile inhibisyonu, embriyonik ve somatik omurgalı hücrelerde DNA replikasyonunu önler.Bu veriler, GEMC1'in çoğaltma kökenleri üzerine Cdc45'in TopBP1 ve Cdk2-bağımlı işe alımlarına aracılık ederek çok hücreli organizmalarda kromozomal DNA replikasyonunun başlatılmasını teşvik ettiğini göstermektedir.


On-Eleven Translokasyon-2 (TET2) işlev kaybı mutasyonu, silme ve IDH1/2 (Izocitrate Dehydrogenase 1 ve 2) gen mutasyonu, miyeloid ve lenfoid malignitelerinde yaygın bir olaydır.Miyeloid ve lenfoid malignitelerinde gözlenenlere benzer TET2 gen mutasyonları da klonal hematopoezli sağlıklı kişilerde yaşla birlikte birikmektedir.TET2, 5-metil-sitozin (5-mC) ila 5-hidroksimetil-sitozin (5-hmC) dönüşümünü katalizleyen ve DNA demetilasyonunu teşvik eden evrimsel olarak korunmuş dioksijenazlar olan TET (On-Eleven Translokasyon) ailesinin üç proteininden biridir.TET dioksijenazlar, aktivitesi için 2-oksoglutarat, oksijen ve Fe (II) gerektirir, bu da askorbik asit varlığında artar.TET2, hematopoetik dokuda, özellikle hematopoetik kök hücrelerde en çok ifade edilen TET genidir.TET proteinleri, hidroksilaz aktivitelerine ek olarak, histonların transkripsiyon sonrası modifikasyonlarını teşvik eden ve gen ekspresyonunu kolaylaştıran O-bağlı -D-N-asetilglukozamin (O-GlcNAc) transferaz (OGT) enzimini kromatine toplar.TET2 seviyesi, evrim sırasında TET2 gen fizyonundan kaynaklanan IDAX ile etkileşim ve mikroRNA miR-22 ile düzenlenir.TET2, hematopoez sırasında pleiotropik rollere sahiptir, kök hücre kendi kendine yenilenme, soy bağlılığı ve monositlerin terminal farklılaşması da dahil olmak üzere.Canlı ve verimli olan Tet2 nakavt farelerinin analizi, tet2’nin haploinyeti miyeloid ve lenfoid dönüşümleri başlatan bir tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğünü göstermiştir.Bu inceleme, yakın zamanda tespit edilen TET2 fizyolojik ve patolojik fonksiyonları özetlemekte ve bu bilginin hematolojik malignitelerdeki ve muhtemelen diğer tümör tiplerindeki terapötik yaklaşımlarımızı nasıl etkilediğini tartışmaktadır.


Çerkes saatleri hücre döngüsü faktörlerini kontrol eder ve sirkadiyen bozulma kanseri teşvik eder.Tümör hücrelerinde sirkadiyen ritmikliğin arttırılmasının hücre döngüsünün ilerlemesini etkileyip azaltmadığını ve proliferasyonu azaltıp azaltmadığını ele almak için, B16 melanom hücrelerinin ve tümörlerin büyüme ve hücre döngüsü olaylarını fonksiyonel veya işlevsiz bir saatle karşılaştırdık.B16 hücrelerinde ve tümörlerde saat genlerinin baskılandığını, ancak deksametazon, forskolin ve ısı şoku gibi sirkadiyen ritmikliği indükleyen tedavilerin, S fazında daha az hücre ve G1 fazında daha fazla hücre ile sonuçlanan ritmik saat ve hücre döngüsü gen ekspresyonunu tetiklediğini bulduk.Buna göre, in vitro B16 proliferasyonu ve in vivo tümör büyümesi yavaşladı.Benzer etkiler insan kolon karsinom HCT-116 hücrelerinde de gözlenmiştir.Özellikle, deksametazonun etkileri, apoptozdaki bir artıştan veya tümöre bağışıklık hücresi alımında bir artıştan kaynaklanmamıştır.B16 tümörlerinde temel saat geni Bmal1'i devirmek, deksametazonun tümör büyümesi ve hücre döngüsü olayları üzerindeki etkilerini engelledi.Burada, deksametazonun hücre döngüsü ve tümör büyümesi üzerindeki etkilerinin tümör-intrinsik sirkadiyen saat tarafından aracılık ettiğini gösterdik.Bu nedenle, çalışmamız sirkadiyen saat fonksiyonunun arttırılmasının kanserin ilerlemesini kontrol etmek için yeni bir stratejiyi temsil edebileceğini ortaya koymaktadır.


Sitoplazmik dynein, mikrotübül filamentleri boyunca hücre içi retrograd taşımaların çoğundan sorumlu olan mikrotübül bazlı bir motor proteindir.Dyneinin motor alanı, önceden tahmin edilen nükleotid-bağlama/hidroliz siteleri (P1-P4) içeren ilk dördü ile birlikte altı adet tandem bağlantılı AAA (çeşitli hücresel aktivitelerle ilişkili ATPases) modülü içerir.Bu çoklu nükleotid bağlayıcı/hidroliz bölgelerinin işlevlerini incelemek için, mutasyonların dört AAA modülünün her birinde nükleotid bağlanmasını engellemek için getirildiği Dictyostelium dynein motor alanlarını ifade ettik ve saflaştırdık ve daha sonra ayrıntılı biyokimyasal özelliklerini inceledik.P1 mutantı, ATP'nin varlığında bile güçlü bir bağlanma durumunda sıkışıp kaldı ve hareketli aktivitesini kaybetti.P3 mutantı ayrıca ATP varlığında mikrotübüllere karşı yüksek bir afinite gösterdi ve mikrotübülle aktive edilen ATPaz aktivitesinin çoğunu kaybetti, ancak mutantın kayma hızı vahşi tiptekinden 20 kat daha yavaş olmasına rağmen mikrotübül kayma aktivitesini korudu.Buna karşılık, P2 veya P4 bölgesindeki mutasyon, mutantın ATP varlığında mikrotübüller için görünür bağlanma afinitesini etkilemedi, ancak ATPaz ve mikrotübül kayma aktivitelerini azalttı.Bu sonuçlar, ATP bağlanmasının ve sadece P1 yerinde hidrolizinin sitoplazmik dyneinin motor faaliyetleri için gerekli olduğunu ve diğer nükleotid bağlayıcı / hidroliz bölgelerinin motor faaliyetlerini düzenlediğini göstermektedir.Bunlar arasında, P3 bölgesindeki nükleotid bağlanması gerekli değildir, ancak mikrotübüle aktive edilmiş ATPaz ve sitoplazmik dyneinin hareketli aktiviteleri için kritik öneme sahiptir.


Down sendromlu insanlar (DS) anormal beyin yapısı sergilerler.Beyin fonksiyonlarını yöneten nörotransmisyon ve sinyal yollarını etkileyen değişiklikler de belirgindir.Çok sayıda gen aynı anda DS'deki anormal seviyelerde ifade edilir; bu nedenle, hangi genlerin belirli anormalliklere katkıda bulunduğunu belirlemek ve daha sonra ilgili anahtar moleküler yolları belirlemek bir meydan okumadır.RCAN1-TG farelerini, RCAN1'in aşırı ekspresyonunun sonuçlarını incelemek ve RCAN1'in DS'nin beyin fenotipine olan katkısını araştırmak için ürettik.RCAN1-TG fareleri DS'de etkilenen bölgelerde yapısal beyin anormallikleri gösterirler.Hipokampus içindeki nöronların hacmi ve sayısı azalır ve bu yetişkin nörogenezindeki bir kusurla ilişkilidir.RCAN1-TG hipokampal piramidal nöronlardaki dendritik omurgaların yoğunluğu da azalır.Hipokampal bağımlı öğrenme ve kısa ve uzun süreli hafızadaki eksikliklere, hipokampal dilimlerde uzun süreli potensiyasyon (LTP) sağlayamama eşlik eder.LTP indüksiyonuna yanıt olarak, azalmış kalsiyum geçicilerini ve LTP'nin bakımı ve hafızanın oluşumu için gerekli olan CaMKII ve ERK1/2-proteinlerinin fosforilasyonunu azalttık.Verilerimiz, RCAN1'in normal beyin gelişimi ve işlevinde önemli bir rol oynadığını ve yukarı düzenlenmesinin muhtemelen DS ile ilişkili sinir açıklarına katkıda bulunduğunu kuvvetle göstermektedir.


Birçok kişi kanser gibi kronik hastalıkları önleme umuduyla vitamin alır ve E ve C vitaminleri en yaygın bireysel takviyeler arasındadır.Büyük ölçekli randomize bir çalışma, E vitamininin prostat kanseri riskini azaltabileceğini öne sürdü; Bununla birlikte, bu ilişkiyi ele almak için çok az deneme yapıldı.Normal risk altındaki erkeklerde daha önce yapılan hiçbir çalışma, kanserin önlenmesinde tek başına C vitaminini incelememiştir.OBJEKTİF Uzun süreli E veya C vitamini takviyesinin erkeklerde prostat riskini ve toplam kanser olaylarını azaltıp azaltmadığını değerlendirmek.Design, Setting and Participants The Physicians' Health Study II, 1997'de başlayan ve 31 Ağustos 2007'de planlanan tamamlanmasına kadar devam eden, E ve C vitaminlerinin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faktöriyel çalışmasıdır.Amerika Birleşik Devletleri'nde başlangıçta 50 yaş ve üstü toplam 14.641 erkek hekim, randomizasyonda daha önce kanser öyküsü olan 1307 erkek de dahil olmak üzere, kayıt altına alındı.INTERVENTION Her gün 400 IU E vitamini ve günlük 500 mg C vitamini takviyesi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Prostat ve toplam kanser.SONUÇLAR Ortalama 8.0 yıllık bir takip sırasında, prostat kanseri ve 1943 toplam kanser vakalarını doğrulayan 1008 vaka vardı.Plasebo ile karşılaştırıldığında, E vitamininin prostat kanseri insidansı (aktif ve plasebo E grubu, 1000 kişi-yıl başına 9.1 ve 9.5 olay; tehlike oranı [HR], 0.97; %95 güven aralığı [CI], 0.85-1.09; P = .58) veya toplam kanser (aktif ve plasebo E grubu, 1000 kişi-yıl başına 17.8 ve 17.3 vaka; HR, 1.04; %95 CI-1.Ayrıca C vitamininin toplam kanser (aktif ve plasebo C vitamini grupları, 1000 kişi-yıl başına 17.6 ve 17.5 olayları; HR, 1.01; %95 CI, 0.92-1.10; P = .86) veya prostat kanseri (aktif ve plasebo C vitamini grupları, 1000 kişi-yıl başına 9.4 ve 9.2 vaka; HR, 1.02; %95 CI, 0.90-1.15; P = .80) üzerinde önemli bir etkisi yoktu.Ne E vitamini ne de C vitamini kolorektal, akciğer veya bölgeye özgü diğer kanserler üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi.İlk 4 veya 6 yıllık takiplerin uyum ve dışlanması için yapılan ayarlamalar sonuçları değiştirmedi.Çeşitli kanser risk faktörleriyle Stratifikasyon, E vitamininin prostat kanseri riski üzerindeki etkisinin veya her iki ajanın toplam kanser riski üzerindeki etkisinin önemli bir değişiklik göstermediğini göstermiştir.Erkek hekimlerin bu büyük, uzun süreli denemesinde, ne E vitamini ne de C takviyesi prostat veya toplam kanser riskini azalttı.Bu veriler, orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde kanserin önlenmesi için bu takviyelerin kullanılmasına destek sağlamaz.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00270647.


Morfogenez ve örüntü oluşumu, tek hücreli veya çok hücreli olsun, herhangi bir organizmada hayati süreçlerdir.Ancak bitkilerin ve hayvanların gelişimsel biyolojisinin aksine, tek hücrelerdeki morfogenez ve desen oluşumu ilkeleri büyük ölçüde bilinmemektedir.Her ne kadar tüm hücreler desenler geliştirse de, bunlar en çok siliatlarda belirgindir; bu nedenle, klasik tek hücreli model sistemine, dev siliat Stentor coeruleus'a yöneldik.Burada, Stentor'da RNA paraziti (RNAi) makinelerinin korunduğunu gösteriyoruz.RNAi kullanarak, hücre bölünmesinde korunmuş işlevlere sahip kinaz koaktivatörü Mob1-'i ve bitkilerden insanlara morfogenezi-Stentor'da gelişim ve rejenerasyon sırasında küresel desenleme için gerekli asimetrik olarak lokalize bir desenleme proteini olarak tanımlıyoruz.Çalışmalarımız, model yenileme sistemi olarak Stentor'un kapısını yeniden açıyor.


OBJEKTİF Sınırlı bilgi Asyalılarda metabolik sendrom hakkında mevcuttur.Ayrıca, bel çevresini kullanan merkezi obezite tanımı Asyalılar için uygun olmayabilir.Bu çalışmanın amacı, Asyalılarda merkezi obezitenin teşhisi için en uygun bel çevresini belirlemek ve bir Asya popülasyonunda metabolik sendromun prevalansını tahmin etmekti.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ 1998 Singapur Ulusal Sağlık Anketi, 18-69 yaş arası Çinli, Malaylı ve Asyalı-Hint kökenli 4.723 erkek ve kadını kapsayan kesitsel bir anketten elde edilen verileri kullandık.Alıcı işletim karakteristik analizi, kadınlarda bel çevresinin>80 cm, erkeklerde>90 cm'nin bu popülasyonda merkezi obezitenin daha uygun bir tanımı olduğunu ileri sürdü.Metabolik sendromun prevalansı daha sonra Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Yetişkin Tedavi Paneli III (NCEP ATP III) kriterleri ile değiştirilmiş bel çevresi kriterleri kullanılarak belirlendi.Asyalılarda bel çevresinin azalması metabolik sendromun kaba prevalansını %12,2'den %17,9'a çıkardı.Değiştirilmiş Asya kriterlerini kullanarak, metabolik sendromun prevalansı 18-30 yaşlarındakilerde %2.9'dan 60-69 yaşlarındakilerde %31.0'a yükseldi.Erkeklerde (erkeklerde %20,9, kadınlarda %15,5; P  0.001) ve Asya Kızılderililerinde (Asya-Hintlerde %28,8, Malaylarda %24,2 ve Çincede %14,8; P  0.001) daha yaygındı.Bir Asya nüfusuna uygulanan CONCLUUSIONS NCEP ATP III kriterleri, risk altındaki nüfusu hafife alacaktır.Bel çevresi daha düşük bir kesimle, metabolik sendromun prevalansı Batı popülasyonlarındakiyle karşılaştırılabilir.Asya'daki nüfuslar arasında etnik farklılıklar olması muhtemeldir.


Kemik iliği nötrofil üretimi ve dolaşıma salınması için birincil alandır.CXC kemokine reseptör-4/stromal türetilmiş faktör-1 (CXCR4/SDF-1) ekseni hematopoietik kök hücrelerin, lenfositlerin ve gelişen nötrofillerin ilikteki etkileşimlerinde merkezi bir rol oynadığından, karşılıklı CXCR4-bağımlı mekanizmaların nötrofil salınımına ve daha sonra dolaşımdan sonra iliğe geri dönüşüne dahil olup olmadığını araştırdık.İnfüze nötrofillerin CXCR4 indirgenmiş ilik tutulumuna karşı antikor nötralize edilmesi (%45,7 +/-%0,5 ila %6,9+%0,5) ve nötrofillerin ilikten harekete geçirildiği bulunmuştur (%34,4+4).Nötrofil CXCR4 ekspresyonu ve SDF-1 indüklenen kalsiyum akısı, hücrelerin olgunlaşması ve aktivasyonu ile azaldı, bu özelliklerle ilişkili azalan ilik homingine karşılık geldi.İnflamatuvar mediatör ve CXCR2 ligand KC'nin infüzyonu, nötrofillerin kendi başına ilikten harekete geçmesine yol açtı ve aksi takdirde harekete geçirici etkisi olmayan düşük dozlarda CXCR4 bloke edici antikor ile 3 kat artırıldı.KC ve SDF-1 kalsiyum sinyallemesinin incelenmesi, KC'nin etkisinin kısmen SDF-1'e heterojen duyarsızlaşmadan kaynaklanabileceğini göstermiştir.Bu sonuçlar, CXCR4 / SDF-1 ekseninin dolaşımdaki nötrofil homeostazında kritik olduğunu ve inflamasyon sırasında inflamatuvar CXC kemokinleri ile yeni bir etkileşim yoluyla neutrofillerin ilikten hızlı bir şekilde salınmasına katılabileceğini göstermektedir.


Bu çalışma, gayri resmi bakım ağlarının yapısında ırk farklılıkları olup olmadığını araştırdı.1989 Ulusal Uzun Vadeli Bakım Anketi'nden 65 yaş ve üstü fonksiyonel olarak bozulmuş 3.793 kişi üzerindeki veriler analiz edildi.Toplam bakıcı ağının ve ödenmemiş ağın boyutu ırka göre farklılık göstermedi, ancak ödenmemiş bakıcılar arasında acil olmayan bir aile üyesi olma olasılığı, engelli yaşlı siyahlar arasında daha yüksekti.Bu bulgular, bakımevi kullanımındaki ırk farklılıklarının ve diğer çalışmalarda belgelenen uzun vadeli bakım hizmetlerinin bakım düzenlemelerindeki farklılıklarla açıklanıp açıklanamayacağı konusunda sorular ortaya koymaktadır.


Amaç: Diyet flavonol alımının koroner kalp hastalığı (CHD) mortalite riski ile ilişkisini değerlendirmek.Tasarım: Eylül 2001'den önce yayınlanan prospektif kohort çalışmalarının meta-analizi.Çalışmalar MEDLINE ve EMBASE aramaları ve ilgili referans listelerini tarayarak tespit edildi.Aşağıdaki bilgiler yayınlanan raporlardan çıkarıldı: kohortun büyüklüğü, ortalama yaş, ortalama takip süresi, ölümcül CHD olaylarının sayısı, ortalama flavonol alımı, ana flavonol alımı kaynakları, potansiyel karıştırıcılar için ayarlama derecesi ve CHD mortalitesinin temel olarak ölçülen diyet flavonol alımı ile ilişkisi.Bulgular: Toplam 2087 ölümcül CHD olayı da dahil olmak üzere yedi prospektif erkek ve kadın kohortu belirlendi.Diyet flavonol alımının alt üçte birinde bulunanlarla üst üçte birinin karşılaştırılması, bilinen CHD risk faktörleri ve diğer diyet bileşenleri için ayarlamadan sonra 0.80 (95% CI 0.690.93) kombine risk oranı sağladı.Sonuç: Prospektif kohort çalışmalarına bu genel bakış, az sayıda meyve ve sebze, çay ve kırmızı şaraptan flavonollerin yüksek diyet alımının, serbest yaşayan popülasyonlarda KHD mortalitesinden kaynaklanan düşük bir riskle ilişkili olabileceğini göstermektedir.Sponsorluk: Uluslararası Sağlık Enstitüsü, Sydney Üniversitesi.


MRI'nın tanı yeteneklerini, uyarılmış potansiyelleri (EP) ve CSF oligoklonal bantlama analizini, şüpheli multipl skleroz (MS) olan 200 hastanın prospektif bir değerlendirmesinde karşılaştırdık.MR, uzayda yayılımı göstermek için en iyi yöntemdi.Monosemptomatik hastalıkta anormal uygun bir EP, genellikle klinik bir tanı olarak MS'i öngören MR ve CSF analizi ile desteklenmiştir.Normal uygun bir EP çalışması tatmin edici değildi, çünkü MRI ve CSF analizi genellikle MS olmayanların tanısını desteklemedi.Bu paraklinik çalışmaların üçü arasında bir anlaşma olduğunda, MS tanısı muhtemelen kesin değildir.Araştırma çalışmalarında kullanılmak üzere, laboratuvar destekli kesin MS (LSDMS), toplam 200 hastanın 85'inde (42.5%), optik nevrit (ON) hastalarının 19/38'inde (50%) ve kronik progresif miyelopati (CPM) hastalarının 24/52'sinde (46%) teşhis edilebilir.MRG, ON ve CPM gruplarında LSDMS'ye hak kazanan hastaların belirlenmesinde %100 başarılı olmuştur.Kısa bir takipte (1 yıldan az), 19/200 (%10) klinik olarak kesin MS (CDMS) geliştirmeye devam etti ve MRI bu tanıyı 18/19'da (%95) tahmin etti.Sadece uzun vadeli takip, bu çalışmaların ve LSDMS kategorisinin CDMS'nin gelişimini ne kadar iyi tahmin ettiğini gösterecektir.MS'in klinik tanısı (CDMS), sadece %95'i doğru olsa da, altın standart olarak kalmalıdır.


Kemik iliğinde (BM) hematopoetik kök hücre (HSC) nişinin oluşumu endokondral osifikasyon ile sıkı bir şekilde ilişkilidir, ancak ilgili mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Osteoklast (OCL) aktivitesinin kaybından kaynaklanan bozulmuş endokondral osifikasyona sahip bir fare modeli olan oc/oc faresini, HSC niş oluşumundaki osteoblastların (OBL'ler) ve OCL'lerin rolünü araştırmak için kullandık.OCL aktivitesinin yokluğu, mezenkimal progenitörlerin artan bir oranı ile ilişkili kusurlu bir HSC nişiyle sonuçlandı, ancak osteoblastik farklılaşmayı azalttı ve bu da BM'ye bozulmuş HSC homing'e yol açtı.OCL aktivitesinin restorasyonu, HSC niş oluşumundaki kusuru tersine çevirdi.Verilerimiz, OBL'lerin HSC nişleri oluşturmak için gerekli olduğunu ve osteoblastik gelişimin OCL'ler tarafından indüklendiğini göstermektedir.Bu bulgular, normal ve patolojik hematopoezi anlamak için kritik olan HSC niş oluşumu hakkındaki bilgimizi genişletmektedir.


Proteaz-aktive reseptör-2 (PAR-2), proteolitik dekolman yoluyla aktive edilen G-protein-çiftli bir reseptördür.Epitelyal, endotelyal ve enflamatuar hücrelerin yanı sıra geçici reseptör potansiyel vanilloid 1 (TRPV1) reseptör ekspresyon nöronları üzerinde lokalizedir.İnflamatuvar/nosiseptif süreçlerde önemli bir rol oynar.Eklemlerde PAR-2 fonksiyonu ile ilgili az sayıda rapor olduğundan, intraartiküler PAR-2 aktivasyonunun eklem ağrısı ve inflamasyonu üzerindeki etkileri incelenmiştir.İkincil hiperaljezi/alodyni, spontan kilo dağılımı, şişme ve enflamatuar sitokin üretimi ölçülmüş ve sıçan ve farelerde TRPV1 iyon kanallarının katılımı araştırılmıştır.PAR-2 reseptör agonisti SLIGRL-NH(2)'nin dizine enjeksiyonu, her iki türdeki ipsilateral arka çıkıntının dokunma hassasiyetini ve ağırlık yatağını azalttı.İkincil mekanik allodini/hiperaljezi ve bozulmuş kilo dağılımı, farelerde TRPV1 antagonisti SB366791 tarafından ve bu reseptörün farelerde genetik olarak silinmesiyle önemli ölçüde azalmıştır.PAR-2 aktivasyonu önemli eklem şişmesine neden olmadı, ancak TRPV1 kanalının eksikliğinden etkilenmeyen IL-1beta konsantrasyonunu arttırdı.Karşılaştırma için, intraplantar SLIGRL-NH(2) hem WT hem de TRPV1 eksikliği olan farelerde benzer birincil mekanik hiperaljezi ve bozulmuş kilo dağılımını uyandırdı, ancak oedema nakavtlarda daha küçüktü.Her iki bölgeye de enjekte edilen inaktif peptid LRGILS-NH(2) herhangi bir inflamatuvar veya nosiseptif değişiklik yaratmadı.Bu veriler, ikincil mekanik hiperaljezi / allodinide ve diz ekleminde PAR-2 reseptör aktivasyonu ile indüklenen spontan ağrıda TRPV1 reseptörlerinin önemli bir rolü için kanıt sağlar.İntraplantar PAR-2 aktivasyonu ile indüklenen oedema da TRPV1 reseptör aracılı olmasına rağmen, birincil mekanik hiperaljezi, bozulmuş ağırlık dağılımı ve IL-1beta üretimi bu kanaldan bağımsızdır.


Memeli kromozom uç bakımının telomer (ALT) yolunun alternatif uzatılmasının aktivasyon mekanizması belirsizdir.İnsan hücrelerinde histon şaperonlarının ASF1a ve ASF1b'nin birlikte tüketilmesinin hem birincil hem de kanser hücrelerinde ALT'nin tüm özelliklerini indüklediğini keşfettik.Bunlar, ALT ile ilişkili PML (promyelositik lösemi) cisimlerinin (APB'ler), ekstrakromozomal telomerik DNA türlerinin varlığını, telomerik kardeş kromatid değişimlerinin (t-SCE) yüksek bir sıklığını ve entegre bir etiketin intertelomerik değişimini içeriyordu.Bu ayardaki ALT özelliklerinin indüksiyonu, telomerazın eşzamanlı olarak bastırılmasına yol açtı.ALT indüksiyonunun RAD17 ve BLM proteinleri tarafından pozitif olarak düzenlendiğini ve EXO1 ve DNA2 tarafından negatif olarak düzenlendiğini belirledik.ASF1 tükenmesinin bir sonucu olarak ALT fenotiplerinin indüksiyonu, ALT'nin histon yönetimi disfonksiyonunun bir sonucu olduğu hipotezini güçlü bir şekilde desteklemektedir.


Lizin asetilasyon, kromatin yapısını düzenleyen önemli bir mekanizmadır; aberant asetilasyon seviyeleri birkaç hastalığın gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.Asetil-lizin modifikasyonları, çeşitli proteinlerde bulunan küçük etkileşim modülleri olan bromodomainler için kenetlenme alanları oluşturur, bunların bazıları transkripsiyonel regülatör komplekslerinin asetilasyona bağımlı montajında önemli bir rol oynar.Bu kompleksler daha sonra fenotipik değişikliklerle sonuçlanan transkripsiyonel programları başlatabilir.Son zamanlarda BET (bromodomain ve ekstra-terminal) bromodomain ailesi için güçlü ve son derece spesifik inhibitörlerin keşfi, özellikle onkolojide, BET proteinlerinin anahtar onkogenlerin ve anti-apoptotik proteinlerin ekspresyonunu düzenlediği çeşitli terapötik alanlarda yoğun araştırma aktivitesini uyarmıştır.Buna ek olarak, BET bromodomainleri hedeflemek, inflamasyon ve viral enfeksiyonun tedavisi için potansiyel tutabilir.Burada, bromodomain inhibitörlerinin geliştirilmesindeki son gelişmeleri ve ilaç keşfindeki potansiyel uygulamalarını vurguluyoruz.


OBJEKTİF Amaç, işyerindeki fiziksel aktivite kalıplarındaki cinsiyet ve sosyoekonomik farklılıkları ve 36 yaşındaki erkek ve kadınların boş zamanlarında, daha sonraki yaşamlarında spor ve rekreasyonel faaliyetlere yüksek katılım oranlarını öngören çocukluk ve ergenlikteki faktörleri araştırmaktı.Çocukluk, ergenlik ve 36 yaşında ulusal prospektif doğum kohort çalışması üyeleri üzerinde toplanan DESIGN Verileri kullanılmıştır.Nüfus örneği İngiltere, İskoçya ve Galler'de yerleşikti.Yaklaşık 3500 kadın ve erkekten oluşan tabakalanmış bir örnek, doğumdan 43 yıla kadar düzenli olarak incelenmiştir.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Kadınlardan daha fazla erkek spor ve rekreasyonel faaliyetler, bahçecilik ve kendin yap gibi yüksek oranlar bildirdi.Buna karşılık kadınlar daha yüksek bisiklet sürme ve yürüme oranları bildirdiler.Daha yüksek eğitim seviyeleri spora sık katılımla ilişkilendirilmiştir.Bireyler genellikle başka türlerle uğraşmadan bir tür aktivitede bulunurlar.Sporda en aktif olanlar, okulda sporda ortalamanın üzerindeydi, ergenlik döneminde sosyal olarak daha dışa dönüktü, çocuklukta daha az sağlık sorunu vardı, daha iyi eğitimliydi ve ortaöğretime sahip anne sayısı daha az aktif olanlara göre daha fazlaydı.Fiziksel aktivite ile kronik hastalık arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar, fiziksel aktivitenin sadece bir alanından tahmin etmek yerine geniş bir takip yelpazesini göz önünde bulundurmalı ve açıklamalarında çocukluk özelliklerinin olası rolünü göz önünde bulundurmalıdır.Bulgular, çocuklukta beceri ve alışkanlıklar geliştirmenin yanı sıra, daha önce az fırsat veya düşük motivasyona sahip olabilecek yetişkinlerde daha sağlıklı egzersiz alışkanlıklarını teşvik etmenin önemini göstermektedir.


CONTEXT Hipertansiyon gelişimi için uzun vadeli risk en iyi yaşam boyu risk istatistiği ile tanımlanır.Hipertansiyon için yaşam boyu risk ve bu riskteki eğilimler zaman içinde bilinmemektedir.OBJEKTİFLER Yaşlı ABD'li yetişkinlerde hipertansiyon için artık ömür boyu riski tahmin etmek ve bu riskteki zamansal eğilimleri değerlendirmek.Tasarım, Setting ve Participants Topluluk temelli prospektif kohort çalışması, 55-65 yaş arası ve temel olarak hipertansiyondan arınmış olan Framingham Kalp Çalışması'ndan 1298 katılımcının (1976-1998) çalışmasıdır.140/90 mm Hg veya daha fazla kan basıncı veya antihipertansif ilaçların kullanımı olarak tanımlanan hipertansiyon için ana DIŞ ÖLÇÜ ÖLÇÜLERİ Residüel ömür boyu risk (yaşam boyu kümülatif insidans, rakip ölüm nedenleri için ayarlanmamış).SONUÇLAR Hipertansiyon ve evre 1 yüksek tansiyon veya daha yüksek (tedaviden bağımsız olarak 140/90 mm Hg'ye eşit) gelişen artık ömür boyu riskler hem 55 hem de 65 yaşındaki katılımcılarda %90'dır.Yaşam boyu antihipertansif ilaç alma olasılığı %60 idi.Hipertansiyon riski kadınlar için değişmeden kaldı, ancak daha önceki 1952-1975 dönemine kıyasla çağdaş 1976-1998 döneminde erkekler için yaklaşık% 60 daha yüksekti.Buna karşılık, evre 2 yüksek tansiyon veya daha yüksek (tedaviye bakılmaksızın 160/100 mm Hg'ye eşit veya daha büyük) için artık ömür boyu risk, son dönemde her iki cinsiyette de ( 1952-1975'te %35-44'e karşı 1976-1998'de %35-%98) önemli ölçüde yüksek kan basıncına sahip bireylerin tedavisinde belirgin bir artış nedeniyle önemli ölçüde daha düşüktü.Orta yaşlı ve yaşlı bireyler için hipertansiyon için artık ömür boyu risk %90'dır ve bu da büyük bir halk sağlığı yükünü gösterir.2. evre yüksek tansiyon veya daha yüksek kan basıncı için yaşam boyu riskteki düşüş büyük bir başarıyı temsil etse de, hipertansiyonun birincil önlenmesine yönelik çabalar yönlendirilmelidir.


PHENYLALANINE TOXICITY 158 Gelişen 0.-M etilfenilalanin modeli..............................................160 Beyin Protein Sentezi'nde a-metil fenilalanin Modelinin Kullanımı ...................161 TYROSINE TOXICITY 162 Genel Beslenme Gözlemleri ..............................................................Tirozin Doku Konsantrasyonlarını Etkileyen 162 Faktör.... .. .. .. .. .. .........163 Tirozin Toksisitesinin Olası Nedeni..........................................................164 İnsan Tyrozinemisi için Yeni Bir Hayvan Modeli II 165 TLPTOPHAN TOXICITY 165 Genel Beslenme Gözlemleri ... .. .. ................. . ..........Tryptophan Toksisitesini Etkileyen 165 Faktör............... . ...... 166 Tryptophan ve Ruminant İnterstitial Pulmoner Amfizem ve Edema ...........167 HISTIDINE TOXICITY 168 Genel Beslenme Gözlemleri .................. ....... ..168 Metabolik Yön...............................................................................169 Histidin Toksisitesinin Azaltılması................................ ................................170 METHIONINE TOXICITY 171 Genel Beslenme Gözlemleri .............................................................171 Doku Hasarı...................................................................................172 Glisin, Serine veya Retinolün Koruyucu Etkisi..... .. .. ............................. ........... 172 Metiyonin Toksisitesiyle İlgili Kimyasal Özellikler .........................173 Metanthiol'ün Zararlı Etkileri...........................................................173 Met io,!ine Tavuklarda i.city 174 EthlOnme TOxIcIty ............................................................................... .174


DNA çift iplikli kırıkların (DSB'ler) homolog rekombinasyon (HR) ile onarımı, son rezeksiyon adı verilen bir işlemde 5' sonlu iplikçiklerin nükleolitik bozunması ile başlatılır.End rezeksiyonu 3'-tek iplikçikli DNA kuyrukları, Rad51 için substratlar homolog eşleşme ve DNA iplikçik değişimini katalizlemek ve DNA hasar kontrol noktasının aktivasyonu için üretir.Yaygın kabul gören görüş, son rezeksiyonun iki aşamalı bir mekanizma ile gerçekleştiğidir.İlk adımda Sae2/CtIP, endonükleolitik olarak endonükleolitik olarak 5' sonlanmış DNA ipliklerini kırılma uçlarına yakın bir şekilde parçalamak için Mre11-Rad50-Xrs2/Nbs1 (MRX/N) kompleksini aktive eder ve ikinci adımda Exo1 ve / veya Dna2 nükleazları, uzun 3' sDNA kuyruklu ara parçaları üretmek için yeniden ayrılmış yolları uzatır.Rezeksiyonun başlatılması, HR tarafından bir DSB'yi onarmak için bir hücre taahhüt eder, çünkü uzun ssDNA çıkıntıları homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) için zayıf substratlardır.Böylece, son rezeksiyonun başlatılması, onarım yolu seçimi için kritik bir kontrol noktası olarak ortaya çıkmıştır.Burada, son rezeksiyon mekanizması ile ilgili son çalışmaları ve bu işlemin en uygun onarım sonucunu sağlamak için nasıl düzenlendiğini gözden geçiriyorum.


RAS ve diğer birçok onkojenik protein, bir izoprenoid lipitin prenilasyon olarak bilinen bir işlemle eklenmesiyle başlatılan karmaşık bir dizi translasyonel modifikasyondan geçer.Prenilasyondan sonra, bu proteinler genellikle RCE1 proteaz tarafından endoproteolitik işleme tabi tutulur ve daha sonra izoprenilsistein karboksil metiltransferaz (ICMT) olarak bilinen benzersiz bir metiltransferaz ile karboksil metilasyona uğrar.Prenilasyon adımını hedeflemek için tasarlanmış inhibitörler şimdi ileri aşama klinik çalışmalarda olmasına rağmen, bunların faydası ve etkinliği sınırlı görünmektedir.Bununla birlikte, son bulgular, bu post-prenyilasyon-işleme adımlarının (özellikle ICMT katalizli metilasyonun) inhibisyonunun kanser hücresi proliferasyonunun kontrolüne daha iyi bir yaklaşım sağlayabileceğini göstermektedir.


Ubiquitination, çok çeşitli hücresel fonksiyonları kontrol eder.Ubiquitinasyon yolunun son adımı, enzim tip 3 (E3) ubiquitin ligazları tarafından düzenlenir.E3 enzimleri substrat özgüllüğünden sorumludur ve substratın bir lizin kalıntısı (veya substratın N terminusu) ile ubiquitin arasında bir izopeptit bağının oluşumunu katalizler.MIR1 ve MIR2, Kaposi'nin sarkomla ilişkili herpesvirüsü tarafından kodlanan iki E3 ubiquitin ligazıdır ve büyük histokompatibilite karmaşık sınıf I (MHC I) moleküllerinin ubiquitinasyonuna aracılık eder.Burada, MIR1'i bulduk, ancak MIR2'yi değil, intrasitoplazmik etki alanlarında lizin kalıntısı olmayan MHC I moleküllerinin aşağı düzenlenmesini teşvik ettik.MIR1 varlığında, bu MHC I molekülleri ubiquitin edildi ve ubiquitin ile olan ilişkileri, lizin-ubiquitin bağlarının aksine beta2-merkaptoetanol'e duyarlıydı.Bu ubiquitination formu, MHC I moleküllerinin intrasitoplazmik kuyruğunda bir sistein kalıntısı gerektiriyordu.Yapay bir glisin ve alanin intrasitoplazmik etki alanında tek bir sistein kalıntısı içeren bir MHC I molekülü, MIR1 varlığında endositozlanmış ve bozulmuştur.Bu nedenle, ubiquitinasyon, erişilebilir lizinler veya erişilebilir bir N terminüsü olmayan proteinlerde meydana gelebilir.


İnflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalar osteoporoz prevalansına sahiptir ve yüksek spinal kemik kaybı oranlarına sahiptir.Hormon replasman tedavisi (HRT) osteoporozun tedavisinde ve önlenmesinde etkilidir, ancak inflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalarda incelenmemiştir.İnflamatuvar bağırsak hastalığında HRT'nin iki yıllık prospektif çalışması, ülseratif kolit (25) veya Crohn hastalığı (22) olan 44 ila 67 yaşlarındaki 47 postmenopozal kadında gerçekleştirildi.Hastalarda radyal ve spinal kemik yoğunluğu sırasıyla tek foton absorptiometrisi ve nicel hesaplamalı tomografi ile yıllık olarak ölçülmüştür.Radyal kemik yoğunluğundaki ortalama (%95 güven aralıkları) yıllık değişim +1.42% / yıl (+0.58 ila +2.26; P  0.005) ve spinal kemik +2.60% / yıl (%+1.06 ila +4.15; p  0.005) idi.İki bölgede kemik yoğunluğunun değişme oranları arasında veya değişim oranları ile yarıçap veya omurgadaki ilk kemik yoğunluğu arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.Çalışma sırasında on iki hastaya prednizolon verildi ve spinal kemik yoğunluğu için değişim oranları daha düşüktü, ancak değerler kortikosteroid almayanlardan istatistiksel olarak önemli ölçüde farklı değildi.Ülseratif kolit ve Crohn hastalığı olan hastalarda kemik yoğunluğundaki değişiklikler önemli ölçüde farklı değildi.Kemik yoğunluğundaki değişim, menopozdan sonraki hastaların yaşı veya yıl sayısı ile ilişkili değildi.HRT'nin iltihaplı bağırsak hastalığı olan postmenopozal kadınlarda kemik kaybının önlenmesinde etkili olduğu sonucuna varılmıştır.


Elmas-Karafan anemisi (DBA), ribozomal proteinleri (RP'leri) kodlayan genlerin haploinyete sahip olmasının neden olduğu konjenital eritroid hipoplazidir.DBA'da perture ribozom biyogenezinin p53 aracılı ribozomal stres yanıtını indüklediği gösterilmiştir.Bununla birlikte, p53 aktivasyonunun mekanizmaları ve eritroid kusuru ile olan ilgisi zor olmaya devam etmektedir.Önceki çalışmalar p53'ün aktivasyonunun, 5S ribonükleoprotein parçacığı (RNP) tarafından p53'ün ana negatif düzenleyicisi olan fare çift dakika 2 (Mdm2) inhibisyonundan kaynaklandığını göstermiştir.Bu arada, bu mekanizmanın sadece DBA'da bulunan p53'e bağımlı bileşene aracılık edip etmediği açık değildir.Bu soruya yaklaşmak için, 5S RNPMdm2 etkileşimi olan Mdm2C305F knock-in fareleri ile RPS19-deficient DBA için fare modelimizi geçtik.Rps19 eksikliğinin indüksiyonu üzerine, Mdm2C305F p53 yanıtını tersine çevirdi ve hematopoetik progenitörlerin in vitro olarak genişlemesini geliştirdi ve anemiyi in vivo olarak iyileştirdi.Beklenmedik bir şekilde, 5S RNP-Mdm2 etkileşiminin bozulması da eritropoiesis'te seçici kusura yol açtı.Bulgularımız, eritroid progenitör hücrelerin 5S RNP-Mdm2 etkileşimi ile aracılık eden p53 homeostazındaki aberasyonlara duyarlılığı vurgulamaktadır.Son olarak, 5S RNP-Mdm2-p53 yolunun fizyolojik aktivasyonunun, zaman içinde hematopoetik sistemin hücre otonom bir şekilde işlevsel olarak azalmasına katkıda bulunabileceğini gösteren kanıtlar sunuyoruz.


Yoğun bakım ünitesindeki (ICU) ilaç siparişlerinin CONTEXT Pharmacist incelemesinin hataları önlediği ve eczacı konsültasyonunun ilaç maliyetlerini düşürdüğü gösterilmiştir.Bununla birlikte, ilaç reçetesi yazma sırasında yoğun bakım ünitesine eczacı katılımının olumsuz olayları azaltıp azaltmadığı incelenmemiştir.OBEKTİF İCU'da eczacı katılımının tıbbi mermiler üzerindeki etkisini, sipariş hatalarının neden olduğu önlenebilir advers ilaç olaylarının (ADE'ler) oranı üzerinde ölçmek.1. aşama (temel) ve 2. aşama (müdahale uygulandıktan sonra) ve 2. aşama karşılaştırması, müdahaleyi almayan bir kontrol ünitesi ile yapılan karşılaştırmadan önce.Büyük bir kentsel öğretim hastanesinde tıbbi yoğun bakım (çalışma birimi) ve koroner bakım ünitesi (kontrol ünitesi).3 grubun her birinden rastgele seçilen 75 hasta: 1 Şubat 1993'ten 31 Temmuz 1993'e kadar çalışma birimine tüm kabuller (temel) ve 1 Ekim 1994'ten 7 Temmuz 1995'e kadar çalışma birimine (postintervention) ve kontrol ünitesine tüm kabuller.Buna ek olarak, başlangıç döneminde kontrol ünitesinden rastgele 50 hasta seçilmiştir.Üst düzey bir eczacı, yoğun bakım ekibi ile turlar yaptı ve sabah danışma için yoğun bakımda kaldı ve gün boyunca çağrılabilir durumdaydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Önlenebilir ADE'ler sipariş (önleyici) hataları ve eczacı tarafından yapılan müdahalelerin sayısı, türü ve kabulü nedeniyle.Önlenebilir ADE'ler, hem müdahale öncesi hem de müdahale sonrası evrelerde rastgele seçilen hastaların tıbbi kayıtlarının gözden geçirilmesiyle tespit edildi.Eczacılar, daha sonra tip ve kabul ile analiz edilen tüm önerileri kaydettiler.SONUÇLAR Önlenebilir sipariş ADE oranı, müdahaleden sonra müdahaleden önce 1000 hasta-günde %10,4'ten (95 güven aralığı [CI], 7-14) 3.5'e (%95 CI, 1-5; P.001) düştü.Kontrol ünitesinde, bu oran aynı zaman dilimleri boyunca esasen değişmedi: 1000 hasta günü başına 10.9 (% 95 CI, 6-16) ve 12.4 (% 95 CI, 8-17).Eczacı, ilaç siparişi ile ilgili 366 tavsiyede bulundu ve bunların 362'si (%99) hekimler tarafından kabul edildi.Tıbbi yoğun bakımda hasta bakım ekibinin tam bir üyesi olarak turlarda bir eczacının varlığı, reçete yazma hatalarından kaynaklanan önemli ölçüde daha düşük bir ADE oranı ile ilişkiliydi.Neredeyse tüm değişiklikler doktorlar tarafından kolayca kabul edildi.


Ligandın makromoleküler bir hedefle kompleks halinde konformasyonu, hem sıkıca hem de zayıf bir şekilde oluşan kompleksler için çözeltide nükleer manyetik rezonans (NMR) ile incelenebilir.Zayıf bağlanma rejiminde (k(off)> 10(4) Hz), sıkı bağlanma rejiminde NMR çalışmalarına uygun olmayan çok büyük kompleksler (> 100 kDa) için de sınır ligandının yapısına erişilebilir.Burada hem sıkı hem de zayıf bağlayıcı rejimlerde, ligandların taranması ve bağlı ligand konformasyonlarının yapısal araştırılması için kullanılan son teknoloji NMR metodolojisini gözden geçiriyorum.Her yaklaşımın avantajları ve dezavantajları eleştirel bir şekilde tanımlanmıştır.Geçici olarak oluşan kompleksleri araştırmak için kullanılan NMR metodolojisi, son birkaç yılda önemli ölçüde genişleyerek ligand-hedef etkileşimlerinin ayrıntılı bir açıklaması için yeni olanaklar açtı.Bağlanmış ligand konformasyonunun belirlenmesi için yeni yöntemler, özellikle de çapraz koreal gevşeme, iyice gözden geçirilir ve epothilone-tubulin kompleksini birincil örnek olarak kullanarak yerleşik metodolojiye ilişkin avantajları tartışılır.


Bile asitleri metabolik modülatörler olarak kabul edilir.Mevcut çalışma, safra asitlerinin bağırsak emilimini engelleyen güçlü bir Asbt inhibitörünün (264W94), Zucker Diabetic Fatty (ZDF) sıçanlarındaki glikoz homeostazı üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçlamıştır.İki wk artmış fekal safra asit konsantrasyonları ve yüksek non-fasting plazma toplam Glp-1 için 264W94'ün oral uygulaması.264W94'ün tedavisi HbA1c ve glikozu önemli ölçüde azalttı ve ZDF sıçanlarının tipik insülin seviyelerinin doza bağlı bir şekilde düşmesini engelledi.Bir oral glukoz tolerans testi, plazma toplam Glp-1'de iki kat artışa ve 264W94'te insülinde üç kat artışa kadar, glisemik kontrol elde etmek için yeterli dozlarda ZDF sıçanlarını tedavi etti.Doku mRNA analizi, ince bağırsaklarda ve karaciğerde farnesoid X reseptörü (Fxr) aktivasyonunda bir azalma olduğunu, ancak bir Fxr agonistinin (GW4064) birlikte uygulanmasının 264W94 indüklenmiş glikoz düşürücü etkileri azaltmadığını gösterdi.Özetle, sonuçlarımız, Asbt inhibisyonunun distal bağırsaktaki safra asitlerini artırdığını, Glp-1 salınımını teşvik ettiğini ve tip 2 diabetes mellitus için yeni bir terapötik strateji sunabileceğini göstermektedir.


Tüm B hücre farklılaşma programını kapsayan on alt popülasyonun DNA metilomunu tüm genom bisülfit dizilimi ve yüksek yoğunluklu mikroarraylar ile analiz ettik.CpG olmayan metilasyonun B hücresi taahhüdü üzerine kaybolduğunu gözlemledik, oysa CpG metilasyonu B hücresi olgunlaşması sırasında yoğun bir şekilde değişti, akümülatör bir desen gösterdi ve ölçülen tüm CpG sitelerinin yaklaşık% 30'unu etkiledi.Erken farklılaşma aşamaları, temel olarak, anahtar B hücresi transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesi ile ilişkili olan ve B hücre biyolojisinde yer alan çoklu genleri etkileyen arttırıcı demetilasyonu gösterdi.Buna karşılık, geç farklılaşma aşamaları, polikomb baskılı bölgelerde heterokromatin ve metilasyon kazancının kapsamlı demetilasyonunu gösterdi ve B hücrelerinde belirgin fonksiyonel etkiye sahip genler etkilenmedi.Daha önce yaşlanma ve kanserle bağlantılı olan bu imza, özellikle uzun ömürlü olgun hücrelerde yaygındı.B hücresi neoplazmlarını normal muadilleriyle karşılaştırarak, normal B hücresi farklılaşması sırasında zaten dinamik metilasyon geçiren bölgelerde sıklıkla metilasyon değişiklikleri elde ettiklerini tespit ettik.


Angiyogenez, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde yakın zamanda tanımlanmış bir prognostik faktördür.Platelet türevi endotel hücre büyüme faktörü (PD-ECGF), enzim timidin fosforilaz (TP) olduğu gösterilmiştir, in vitro ve in vivo anjiogenez indükler.Enzimin yüksek hücre içi seviyeleri, pirimidin antimetabolitlerine artan kemosensitivite ile ilişkilidir.PD-ECGF/TP ekspresyonu, P-GF, 44C monoklonal antikoru kullanarak küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan 107 hastadan cerrahi olarak rezept edilen örneklerde immünohistokimyasal olarak değerlendirildi.PD-ECGF/TP'nin yüksek ekspresyonu vakaların %25'inde bulundu ve yüksek vasküler derece ile ilişkiliydi (P = 0.01).32'nin 14'ü (%44) yüksek vasküler sınıf tümörler, düşük/orta vasküler sınıfın PD-ECGF/TP'ye karşı 13/75'ine (%17) pozitif bir reaktivite gösterdi.Pozitif ifade T2 evreli olgularda T1'e göre daha sık gözlenmiştir (P = 0.04).Genel sağkalım etkilenmemiş olsa da (P = 0.09), alt küme analizi, pozitif PD-ECGF / TP ekspresyonu olan düğüm negatif hastaların daha kötü bir prognoza sahip olduğunu ortaya koydu (P = 0.04).Sonuçlar, PD-ECGF/TP'nin küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde anjiogenezde yer alan önemli bir molekül olabileceğini düşündürmektedir.Enzimin yukarı düzenlenmesi, düğüm-negatif hastalığı olan hastalarda daha agresif bir tümör fenotipini tanımlar.Vasküler sınıf ve PD-ECGF/TP ekspresyonunun değerlendirilmesi, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde adjuvan kemoterapinin rolünü değerlendiren randomize çalışmaların tasarımında dikkate alınmalıdır.


Plasmodium falciparum sıtma tedavisi için giderek daha fazla tanıtılan Artemisinein kombinasyon terapileri (ACT), cinsel evre parazitlerine (gametositler) karşı önceki birinci basamak antimalaryallere göre daha etkilidir ve bu nedenle parazit bulaşmasını azaltma potansiyeline sahiptir.Bu etkinin büyüklüğü semptomatik P. falciparum enfeksiyonlarında tahmin edilmektedir.3,174 hastanın verileri Gambiya ve Kenya'da yapılan altı antimalaryal denemeden toplanmıştır.Çok değişkenli regresyon, ACT'nin artemisin olmayan antimalariyal tedaviye karşı rolünü, tedavi başarısızlığını, ön tedavi gametositlerinin ve submikroskopik gametositeminin sivrisineklere bulaşmasını ve 28 gün boyunca gamet yoğunluğu eğrisinin (AUC) altındaki alanı araştırmak için kullanıldı.SONUÇLAR ACT tedavisi, iletim deneyleri gününde gametocytaemic olma olasılığında (OR 0.20% 95 CI 0.16-0.26), slayt pozitif gametocyte taşıyıcıları (OR sivrisinek enfeksiyonu 0.49% 95 CI 0.33-0.73) ve gametocyte yoğunluğunda AUC (ortalama 0.35% CI 0.31-0.41) önemli bir azalma ile ilişkiliydi.Parazitolojik tedavi başarısızlığı, ACT ve artemisin olmayan etki arasındaki farkı açıklamadı.Tedaviden önce slayt pozitif gametocytaemia varlığı, gametocytaemia üzerindeki ACT etkisini önemli ölçüde azaltmıştır (p  0.001).Mikroskopik gametositaemiyi hesaba katarak Kenya'da yüksek iletim ortamında ACT etkisinin tahminlerini azalttı, ancak Gambiya'da daha düşük bir iletim ayarında değil.ACT ile SONUÇ Tedavisi, daha önceki ilk hat tedavilerine kıyasla komplike olmayan falciparum sıtmalı bireysel hastaların bulaşıcılığını önemli ölçüde azaltır.Gametocytaemia iyi gelişmeden önce vakaların hızlı tedavisi, ACT'nin iletim üzerindeki etkisini artırabilir.


Omurgalılarda iskelet kası, paraksiyal mezoderminin somitler, epitel yapılarından türetilmiştir, ancak birçok ilgisiz rapor, miyojenik hücrelerin zaman zaman somit olmayan kökenli dokulardan ortaya çıkmasını, transdiferasyon veya çok potansiyelli bir progenitorün kalıcılığını düşündürmektedir.Burada, klonlanabilir iskelet miyojenik hücrelerinin fare embriyolarının embriyonik dorsal aortunda bulunduğunu gösteriyoruz.Bu bulgu, çeşitli gelişim aşamalarında farklı doku anajenlerinin ayrıntılı bir klonal analizine dayanmaktadır.İn vitro olarak, bu miyojenik hücreler yetişkin iskelet kasından elde edilen uydu hücreleri ile aynı morfolojiyi gösterir ve bir dizi miyojenik ve endotelyal belirteçleri ifade eder.Şaşırtıcı bir şekilde, ikincisi yetişkin uydu hücreleri tarafından da ifade edilir.Ayrıca, miyojenik hücreleri, apandiküler kasları olmayan, ancak normal bir damar sistemine sahip olan mutant c-Met-/- embriyolarının uzuvlarından klonlamak mümkündür.Transplantasyon üzerine, aort kaynaklı miyojenik hücreler doğum sonrası kas büyümesi ve rejenerasyonuna katılır ve yerleşik uydu hücreleri ile kaynaşır.Damar sisteminin iskelet kas hücreleri üretme potansiyeli, somit olmayan iskelet miyojenezinin gözlemlerini açıklayabilir ve uydu hücrelerinin bir alt kümesinin damar sisteminden türeyebileceği ihtimalini yükseltir.


BACKGROUND Ulusal immunizasyon programları ile yeni ve az kullanılan aşıların benimsenmesi, çocuk ölümlerinin azaltılması için önemli bir adımdır.Yüksek ölüm oranlarına sahip ülkelerde yeni aşıların benimsenmesine yönelik politika kararları genellikle yüksek gelirli ülkelerde alınan kararların gerisinde kalmaktadır.Bu makale, Haemophilus influenzae tip b (Hib) aşısının durumunu kullanarak, bu gecikmeleri, ülke düzeyinde ekonomik, epidemiyolojik, programatik ve politika ile ilgili faktörlerin analizinin yanı sıra Aşılar ve Bağışıklık için Küresel İttifakın (GAVI Alliance) rolü ile açıklamaya çalışmaktadır.1990-2007 yılları arasında 147 ülkenin verileri, Hib aşısının benimsenmesine karar verme zamanı ile ilişkili faktörleri belirlemek için hızlandırılmış başarısızlık zamanı modellerinde analiz edilmiştir.Gross Ulusal Gelir, bölge ve Hib hastalığının yükünü kontrol eden çok değişkenli modellerde, GAVI desteğinin alınması, 0.37 (%95 CI 0.18-0.76) veya %63 oranında bir faktörle karar verme süresini hızlandırdı.İki veya daha fazla komşu ülke evlat edinenlerin varlığı, kararların 0.50 (%95 CI 0.33-0.75) oranında benimsenmesini hızlandırdı.Aşı fiyatındaki her %1'lik artış için, kabul edilecek kararlar 1.02 (%95 CI 1.00-1.04) faktörü ile geciktirilir.Küresel öneriler ve yerel çalışmalar karar verme zamanı ile ilişkili değildi.Bu çalışma aşı fiyatıyla ilgili önceki bulguları kanıtlar ve GAVI uygunluğunun Hib aşısının benimsenmesi için hızlandırılmış kararlarla ilişkili olduğunu gösteren yeni kanıtlar sunar.Komşu ülke kararlarının etkisi de son derece önemli olup, yeni aşıların benimsenmesini destekleme yaklaşımlarının arz ve talep tarafı faktörlerini dikkate alması gerektiğini düşündürmektedir.


Östrojen reseptörü (ER) pozitif erken meme kanseri olan kadınlar için, tamoksifen ile 5 yıl boyunca tedavi, tanıdan sonraki ilk 15 yıl boyunca meme kanseri ölüm oranını önemli ölçüde azaltır.Tamoksifenin 5 yılda durmak yerine 10 yıla kadar devam etmesinin etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Dünya çapında Adjuvan Tamoksifen: Daha Kısa (ATLAS) denemesinde, tamoksifen ile 5 yıllık tedaviyi tamamlayan erken meme kanseri olan 12.894 kadın, tamoksifenin 10 yıla kadar devam etmesi veya 5 yıl (açık kontrol) durması için rastgele ayrıldı.Allocation (1: 1), minimizasyon kullanarak merkezi bilgisayar tarafından yapıldı.Girişten sonra (1996 ve 2005 yılları arasında), yıllık takip formları herhangi bir tekrar, ikinci kanser, hastaneye kabul veya ölüm kaydetti.ER pozitif hastalığı olan 6846 kadın arasında meme kanseri sonuçları ve tüm kadınlar arasında yan etkileri (olumlu, olumsuz veya bilinmeyen ER durumu) rapor ediyoruz.Uzun süreli takip devam ediyor.Bu çalışma ISRCTN19652633 numarasına kayıtlıdır.ER pozitif hastalığı olan kadınlarda, tamoksifen tedavisine devam etme tahsisi meme kanseri tekrarı riskini azalttı (3418 kontrolde 711'e karşı, p=0002), meme kanseri mortalitesini azalttı (331 ölüme karşı 397 ölüm, p=001) ve genel mortaliteyi azalttı (639 ölüme karşı 722 ölüm, p=001).Advers meme kanseri sonuçlarındaki azalmalar, sonraki yıllarda 59 ve 075 [062090] yıllarında 10 yıl öncesine göre daha az aşırı (tekrarlama oranı oranı oranı [RR] 090 [95% CI 07902]; meme kanseri ölüm oranı RR 097 [07918] 59 ve sonraki yıllarda 071 [058088]) olarak ortaya çıktı.5-14 yıllarında kümülatif nüks riski, kontroller için% 25-1'e karşı devam etmek üzere ayrılan kadınlar için% 21-14 idi; 5-14 yıllarında meme kanseri mortalitesi, kontroller için% 15-0'a karşı devam etmek için ayrılan kadınlar için% 12-2 idi (mutlak mortalite azalması% 2-8).Tedavi tahsisinin ER-negatif hastalığı olan 1248 kadın arasında meme kanseri sonucu üzerinde hiçbir etkisi olmadığı ve 4800 kadın arasında ER durumu bilinmeyen bir ara etkisi olduğu görülmüştür.Tüm 12.894 kadın arasında meme kanseri dışındaki nedenlerden kaynaklanan ölümler çok az etkilendi (6454 kadında 6454'te tekrarsız ölümler 6440 kontrolde 679 ölüme karşı; RR 099 [08910]; p=084).Belirli hastalıkların insidansı (hastalık veya ölüm) oranları için RR'ler aşağıdaki gibiydi: pulmoner embolus 187 (%95 CI 113307, p=001 [her iki tedavi grubunda da %02 ölüm dahil]), inme 106 (08336), iskemik kalp hastalığı 076 (060095, p=02), ve endometriyal kanser 17420,5-14 yıl boyunca kümülatif endometriyal kanser riski, kontroller için% 1-6'ya (mortalite% 0-2) karşı devam etmek üzere ayrılan kadınlar için% 3-1 (mortalite% 0-4) idi (mutlak mortalite artışı% 0-2).ER-pozitif hastalığı olan kadınlar için, tamoksifenin 5 yılda durmak yerine 10 yıla kadar devam etmesi, özellikle 10 yıldan sonra nüks ve mortalitede daha fazla azalmaya neden olur.5 yıllık tamoksifen tedavisinin önceki denemelerinden elde edilen sonuçlarla birlikte alınan bu sonuçlar, 10 yıllık tamoksifen tedavisinin tanıdan sonraki ikinci on yıl boyunca yaklaşık olarak yarı yarıya meme kanseri mortalitesine yol açabileceğini göstermektedir.FUNDING Cancer Research UK, İngiltere Tıbbi Araştırma Konseyi, AstraZeneca UK, ABD Ordusu, AB-Biomed.


Biyolojik sistemler, çevresel ve genetik pertürbasyonlar karşısında işlevlerini sürdürmek için çeşitli mekanizmalar kullanır.Artan kanıtlar, gen ifadesinin posttranskripsiyonel baskılayıcıları olarak rolleri arasında, mikroRNA'ların (miRNA'lar), transkripsiyonel programları güçlendirerek ve anormal transkriptleri zayıflatarak biyolojik süreçlere sağlamlık kazandırmaya yardımcı olduğunu ve bazı ağ bağlamlarında transkript kopya numarasındaki rastgele dalgalanmaları bastırmaya yardımcı olabileceğini göstermektedir.Bu faaliyetlerin normal gelişim ve fizyoloji, hastalık ve evrim için önemli sonuçları vardır.Burada, hayvan sistemlerinde sağlamlığa katkıda bulunan miRNA'ların örneklerini ve ilkelerini tartışacağız.


Analjezik ko-proksamol (parasetamol / dekstropropoksifen kombinasyonu) ölümcül zehirlenmede yaygın olarak yer almıştır.Güvenlik/etkinlik profili ve intihar zehirlenmesi için yaygın kullanımı hakkındaki endişeler, 2005 ve 2007 yılları arasında kısmen çekilmesi ve 2008 yılında tam olarak çekilmesi ile 2005 yılında İngiltere'de çekilmesine neden oldu.Bu çalışmada amacımız, diğer analjezikler tarafından olası ikame etkilerinin tahmin edilmesi de dahil olmak üzere, İngiltere ve Galler'de 2005-2010 yıllarında eş proksamol çekilmesi ve reçete yazma ve ölümler arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti.YÖNTEMLER VE BULUŞLAR NHS Sağlık ve Sosyal Bakım Bilgi Merkezi (İngiltere) ve Prescribing Services Partneriaeth Cydwasanaethau GIG Cymru (Wales) ve Ulusal İstatistik Ofisi'nden ölüm verileri elde ettik.Tek analjezikleri içeren reçete yazma ve ölümlerin (intihar, açık yargılar, kazara zehirlenmeler) kesintiye uğramış bir zaman serisi analizi gerçekleştirdik.2005 yılında çekilmesinin ardından ko-proksamol reçetesindeki azalmaya, 2005-2010 yılları arasında 1998-2004 yılları arasında diğer bazı analjeziklerin (ko-kodamol, parasetamol, kodein, ko-didramol, tramadol, oksikodon ve morfin) reçete edilmesindeki artışlar eşlik etti.Bu değişiklikler, intihar kararları alan ko-proksamol ile zehirlenme nedeniyle ölümlerde büyük azalmalar ve çeyrekte -21 ölüm (95 CI -34 ila -8) nedeni ile, 6 yıl 2005-2010 arasında yaklaşık 500 daha az intihar ölümüne (-61%) ve -25 ölüm (95 CI -38 ila -12) ile ilişkiliydi ve kazayla zehirlenme ölümleri dahil edildiğinde 600 daha az ölüme (-62%) eşittir.Oxycodone zehirlenmelerindeki artış dışında, diğer analjezikleri içeren ölümlerde çok az gözlenen bir değişiklik vardı, ancak rakamlar küçüktü.Kısıtlamalar, çalışmanın tek başına tek ilaçlar içeren ölümlere dayanması ve reçete edilen morfin içeren ölümlerdeki değişikliklerin değerlendirilememesiydi.Birleşik Krallık'ta ko-proksamolün çekilmesini takip eden 6 yıl boyunca, diğer analjezikleri içeren ölümlerde belirgin bir artış olmadan, bu ilacı içeren zehirlenme ölümlerinde büyük bir azalma oldu.


Pnömokok, birincil nişi nazofarinks olan çeşitli bir patojendir.90'dan fazla farklı serotip mevcuttur ve çoklu serotiplerin nazofarengeal taşıması yaygındır.Pnömokok taşımasını anlamak, pnömokok aşılarının etkisini değerlendirmek için gereklidir.Geleneksel serotipleme yöntemleri, çok sayıda serotipli taşımayı tespit etmek için hantal ve yetersizdir ve son on yılda geliştirilen yeni yöntemleri karşılaştıran çok az veri vardır.Taşıma çalışmaları için en iyi pnömokok serotipleme yöntemlerinin tanımlanmasına adanmış büyük, uluslararası çok merkezli bir çalışma olan PneuCarriage projesini kurduk.YÖNTEMLER VE BULUŞLAR Referans örnek setleri, körleştirilmiş test için 15 araştırma grubuna dağıtıldı.81 laboratuvarda hazırlanmış (piklenmiş) numuneyi test etmek için yirmi pnömokok serotipleme yöntemi kullanılmıştır.En iyi performans gösteren beş yöntem, altı yüksek yüklü ülkedeki çocuklardan toplanan 260 nazofarengeal (alan) örneğini test etmek için kullanıldı.Test yöntemleri ve referans yöntemi için duyarlılık ve pozitif tahmin değeri (PPV) belirlendi (her örnekten 100 koloninin geleneksel serotypingi).Alternatif serotipleme yöntemleri için, spikeli örnekleri test ederken genel duyarlılık% 1 ila% 99 (referans yöntemi% 98) ve PPV% 8 ila% 100 (referans yöntemi% 100) arasında değişmektedir.On beş yöntem baskın (büyük) serotipi tespit etmek için 70 hassasiyete sahipken, sadece sekiz yöntem küçük serotipleri tespit etmek için 70 hassasiyete sahipti.Alan örnekleri için genel hassasiyet %74,2 ile %95,8 (referans yöntemi %93,8) ve PPV %82,2 ile %96,4 (referans yöntemi %99,6) arasında değişmektedir.Mikroarray en yüksek hassasiyete (% 95.8) ve yüksek PPV (% 93.7) sahipti.Bu çalışmanın en büyük sınırlaması, mevcut alternatif serotipleme yöntemlerinin tümünün dahil edilmemesidir.Çoğu yöntem, bir örnekteki baskın serotipi tespit edebildi, ancak çoğu küçük serotip popülasyonlarını tespit etmede kötü performans gösterdi.Bir kültür amplifikasyon adımı olan mikroarray, en iyi performans gösteren yöntemdi.Bu kapsamlı değerlendirmeden elde edilen sonuçlar, özellikle pnömokok hastalığı yükünün yüksek kaldığı düşük gelirli ortamlarda gelecekteki aşı değerlendirme ve etki çalışmalarını bilgilendirecektir.


Nötrofil polimorfonükleer lökositler (nötrofiller), birincil işlevleri, fagositoz ve mikroorganizmaların yıkımı için son derece uzmanlaşmıştır.Opsoninlerle kaplandığında (genellikle tamamlayıcı ve / veya antikor), mikroorganizmalar fagosit yüzeyindeki belirli reseptörlere bağlanır ve hücre zarının invajinasyonu, mikroorganizmanın hücre içi bir fagoza dahil edilmesiyle ortaya çıkar.Bir oksijen tüketimi patlaması izler ve hepsi olmasa da tüketilen ekstra oksijenin çoğu yüksek reaktif oksijen türlerine dönüştürülür.Buna ek olarak, sitoplazmik granüller içeriklerini fagozoma boşaltır ve yutulan mikroorganizmanın ölümü kısa sürede takip eder.Fagozomda oluşan antimikrobiyal sistemler arasında, degranülasyon işlemi sırasında fagozom içine salınan miyeloperoksidaz (MPO), solunum patlaması ve özellikle klorür ile oluşan hidrojen peroksit (H2O2) bulunur.MPO-H2O2-klorür sisteminin ilk ürünü hipoklorous asittir ve daha sonra klor, kloraminler, hidroksil radikalleri, tekli oksijen ve ozon oluşumu önerilmiştir.Bu aynı toksik ajanlar hücrenin dışına salınabilir, burada normal dokuya saldırabilir ve böylece hastalığın patogenezine katkıda bulunabilirler.Bu gözden geçirme, MPO-H2O2-halid sistemi için potansiyel H2O2 kaynaklarını; MPO sisteminin toksik ürünlerini; nötrofillerin mikrobisidal aktivitesine MPO katılımı için kanıtları; MPO-bağımsız antimikrobiyal sistemlerin dahil edilmesi; ve MPO sisteminin doku yaralanmasındaki rolünü dikkate alacaktır.MPO sisteminin fagositlerin mikrobisidal aktivitesinde önemli bir rol oynadığı sonucuna varılmıştır.


Prostaglandin E(2)'nin çeşitli patofizyolojik olaylardaki önemi, PGE sentazlarının (PGES) in vivo rolünü anlamanın gerekliliğini vurgular.Bununla birlikte, mikrozomal PGES-1'in (mPGES-1) gastrik ülserlerin fizyolojik iyileşme süreçlerine veya iyileşme süreçleri için vazgeçilmez olan anjiogeneze olan fonksiyonel ilgisi hakkında bir rapor yoktur.Bu raporda mPGES-1'in gastrik ülserlerin iyileşmesinde ve mPGES-1 nakavt fareleri (mPGES-1 KO fareleri) ve onların vahşi tip (WT) muadillerini kullanarak anjiogenezin geliştirilmesinde rol oynayıp oynamadığını test ettik.Gastrik ülserler, %100 asetik asitin serosal uygulaması ile indüklendi ve ülserlerin bölgeleri daha sonra ölçüldü.mPGES-1, siklooksijenaz-2 ile birlikte normal mide dokularına kıyasla granülasyon dokularında indüklendi.Asetik asit kaynaklı ülserlerin iyileşmesi, WT ile karşılaştırıldığında mPGES-1 KO farelerinde önemli ölçüde gecikti.Buna, gerçek zamanlı PCR ile belirlenen CD31 mRNA seviyeleri ve granülasyon dokularındaki mikrovezyal yoğunluk tahmin edildiği gibi ülser granülasyon dokularında azalmış anjiogenez eşlik etti.Büyüme faktörü- dönüşümü gibi proanjiyojenik büyüme faktörlerinin mRNA düzeyleri, temel fibroblast büyüme faktörü ve ülser granülasyon dokularında tespit edilen bağ dokusu büyüme faktörü, mPGES-1 KO farelerinde WT ile karşılaştırıldığında azalmıştır.Mevcut sonuçlar mPGES-1'in ülser iyileşme süreçlerini ve ülser iyileşmesi için vazgeçilmez olan anjiogenezi artırdığını ve gastrik ülserli hastalarda seçici bir mPGES-1 inhibitörü kullanılması gerektiğini göstermektedir.


DNA polimeraz lambda (pol), hücresel işlevi zor olan yeni tanımlanmış bir DNA polimerazdır.Burada gösteriyoruz ki, pol moleküler düzeyde kromozomal bir bağlamda, DNA çift iplikli kırıkların (DSB) memeli hücrelerinde homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) yoluyla onarımında yer alıyor.Katalitik olarak inaktif bir pol (polDN) biçiminin ifadesi, I-Sce-I indüklenen DSB'ye yanıt olarak NHEJ olaylarının sıklığını azaltırken, homologlarının inaktif formları pol ve pol yapmaz.Sadece ligasyondan önce DNA uç işlemesi gerektiren olaylar etkilenir; bu kusur, indüklenen DSB çevresinde ortaya çıkan büyük silmelerle ilişkilidir.Ayrıca, polDN ifade eden hücreler, NHEJ-defektif hücrelerinkine benzer iyonlaştırıcı radyasyona yanıt olarak artan duyarlılık ve genomik dengesizlik gösterirler.Verilerimiz, genomik DNA'da DSB'nin bir alt kümesinin onarılmasında pol gereksinimini destekler ve böylece NHEJ yolu tarafından aracılık edilen genetik istikrarın korunmasına katkıda bulunur.


BACKGROUND Çeşitli çalışmalar, engelleyici olmayan koroner hastalığı olan kadınların daha sonraki araştırmalar, tekrarlayan göğüs ağrısı için yeniden hastaneye yatış oranlarının yüksek olduğunu ve koroner anjiyografiyi tekrarladığını göstermiştir.Bu bulgunun cinsiyet özgüllüğü belirsizdir.Bu nedenle, "anjiyografik olarak normal" koroner hastalarında akut koroner sendrom (ACS) veya göğüs ağrısı için rehospitalizasyonda cinsiyet farklılıklarının bir değerlendirmesini üstlendik.YÖNTEMLER British Columbia, Kanada'daki tüm hastalar hakkında prospektif olarak toplanan anjiyografik ve klinik verileri kullanan retrospektif bir kohort çalışması, ilk kardiyak kateterizasyonlarını şüpheli iskemik kalp hastalığı ile ancak anjiyografik olarak normal koronerlerle sunar.SONUÇLAR 32.856 hasta arasında erkeklerin %7,1'i, kadınların %23,3'ü ise anjiyografik olarak normaldi (P  .001).Anjiyografik olarak normal hastalar arasında, kadınlar daha yaşlıydı ve hipertansiyon, daha önce inme, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve periferik damar hastalığı ile erkeklerden daha fazla bulunma olasılığı vardı, ancak Kanada Kardiyovasküler Derneği sınıfı anjina cinsiyete göre değişiklik göstermedi.1 yıl içinde %1,0 öldü, (19 kadın, 18 erkek, P = .27) ve %0.6 felç geçirdi (13 kadın, 9 erkek, P = .91).ACS veya kateterizasyon gerektiren göğüs ağrısı için hastaneye kabul, kadınlarda erkeklere göre önemli ölçüde daha yüksekti (ayarlanmış OR 4.06; %95 CI 1.15-14.31).Şüpheli iskemi için kardiyak kateterizasyon için sunulan çağdaş, nüfus temelli bir kohortta, anjiyografik olarak normal koronerlere sahip kadınların ACS / göğüs ağrısı için hastaneye kabul edilme olasılığı erkeklere göre 180 gün içinde 4 kat daha fazlaydı.Gözlenen cinsiyet farkının önemli sosyal ve ekonomik etkileri vardır ve geleneksel teşhis yöntemlerinin kadınlar için en uygun olmayabileceğini öne sürmektedir.


Orta filament protein keratinin ekspresyonu 17 (K17), iltihaplı cilt hastalıklarında ve tabakalaşmış ve pseudostratifiye epitelden kaynaklanan birçok tümörde sağlam bir şekilde yukarı doğru düzenlenir.Transkripsiyonel bir düzenleyici olan otoimmün regülatörün (Aire) insan ve fare tümörü keratinositlerinde K17'ye bağlı bir şekilde indüklenebilir bir şekilde ifade edildiğini ve farelerde Gli2-indüklenmiş cilt tümörigenezisinin zamanında başlaması için gerekli olduğunu bildiriyoruz.Keratinositlerde Aire mRNA'nın indüksiyonu, K17 ile heterojen nükleer ribonükleoprotein hnRNP K arasındaki fonksiyonel etkileşime bağlıdır. Dahası, K17, tümör pron keratinositlerinin çekirdeğinde Aire proteini ile birlikte yerleşir ve her faktör, K17- ve Aire-bağımlı proinflamatuar genlerin ilgili bir alt kümesinde NF-B konsensüs dizisine sahip belirli bir promotör bölgesine bağlanır.Bu bulgular, keratin ara filament ve Aire fonksiyonuna radikal olarak yeni bir bakış açısı sağlarken, hastalıklı epiteldeki enflamatuvar ve bağışıklık yanıtlarının K17'ye bağlı amplifikasyonu için moleküler bir temel sağlar.


AMAÇ Yeni teşhis edilen tip 2 diabetes mellituslu kişiler için tek bir eğitim ve özyönetim yapılandırılmış programın faydalarının üç yılda sürdürülüp sürdürülmediğini ölçmek.DESIGN Üç yıl takip multicentre küme randomize kontrollü deneme birincil bakımda, uygulama düzeyinde randomize ile.Birleşik Krallık'taki 13 birincil bakım alanında 207 genel uygulama belirleme.Orijinal denemede yer alan 824 katılımcının 731'i takip için uygundu.Biyomedikal veriler 604 (%82,6) ve anket verileri 513 (%70,1) katılımcı üzerinde toplanmıştır.INTERVENTION Her zamanki bakım ile karşılaştırıldığında iki eğitimli sağlık profesyonel eğitimciler tarafından toplumda teslim altı saat için yapılandırılmış bir grup eğitim programı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil sonuç glicated hemoglobin (HbA(1c) düzeyleri idi.İkincil sonuçlar kan basıncı, kilo, kan lipid seviyeleri, sigara içme durumu, fiziksel aktivite, yaşam kalitesi, hastalık, depresyon, diyabetin duygusal etkisi ve üç yıldaki uyuşturucu kullanımıydı.SONUÇLAR HbA(1c) seviyeleri her iki grupta da azalmıştır.Temel ve kümeleme için ayarlandıktan sonra fark anlamlı değildi (fark -0.02, %95 güven aralığı -0.22 ila 0.17).Gruplar diğer biyomedikal ve yaşam tarzı sonuçları ve ilaç kullanımı için farklı değildi.12 ayda görülen beş sağlık inancından dördünde müdahale grubundaki önemli faydalar üç yılda (P0.01) sürdürüldü.Depresyon skorları ve yaşam kalitesi üç yılda farklılık göstermedi.Yeni teşhis edilen tip 2 diabetes mellituslu kişiler için tek bir program, bazı hastalık inançlarında sürekli iyileşmeler olmasına rağmen, üç yılda biyomedikal veya yaşam tarzı sonuçlarında hiçbir fark göstermedi.TRİAL KAYIT Güncel Kontrollü Denemeler ISRCTN17844016.


Sınırlı nöral giriş, kas innervasyonunun yoğunluğunda bir azalma, nöromüsküler bağlantı aktivasyon hızı veya sinaptik iletim verimliliği nedeniyle nöromüsküler hastalıkta kas zayıflığı ile sonuçlanır.Küçük moleküllü hızlı iskelet-troponin aktivatörü CK-2017357'yi, sinirsel girdi nöromüsküler hastalığa ikincil olarak azaldığında kasın tepkisini artırarak kas gücünü arttırmanın bir yolu olarak geliştirdik.Hızlı iskelet-troponin kompleksine seçici olarak bağlanan CK-2017357, troponin C'den kalsiyum salınım hızını yavaşlatır ve kası kalsiyuma duyarlı hale getirir.Sonuç olarak, kas liflerinin kuvvet-kalsiyum ilişkisi, bir sinir-kas çiftinin kuvvet-frekans ilişkisi gibi sola doğru kayar, böylece CK-2017357, maksimal sinir uyarım oranlarında yerinde kas kuvveti üretimini arttırır.Özellikle, hızlı iskelet-troponin kompleksinin kalsiyuma duyarlılığının, nöromüsküler hastalık myasthenia gravis modelinde tek doz CK-2017357 uygulanmasından hemen sonra kas kuvvetini ve kavrama gücünü geliştirdiğini gösteriyoruz.Troponin aktivasyonu, nöromüsküler fonksiyonun tehlikeye girdiği hastalıklarda fiziksel aktiviteyi iyileştirmek için yeni bir terapötik yaklaşım sağlayabilir.


Antrasiklin ile tedavi edilen tümör hücreleri, anti-kanser bağışıklık yanıtını ortaya çıkarmada özellikle etkilidir, ancak etoposide ve mitomisin C gibi diğer DNA hasar verici ajanlar immünojenik hücre ölümünü indüklemez.Burada, antrasiklinlerin kalretikülinin (CRT) hücre yüzeyine hızlı, preapoptotik translokasyonunu indüklediğini gösteriyoruz.CRT'nin tıkanması veya devrilmesi, antrasiklin ile tedavi edilen tümör hücrelerinin dendritik hücreler tarafından fagositozunu bastırdı ve farelerdeki immünojenikliklerini kaldırdı.Antrasiklin kaynaklı CRT translokasyonu, protein fosfataz 1 / GADD34 kompleksinin inhibisyonu ile taklit edildi.Rekombinant CRT veya protein fosfataz 1/GADD34 inhibitörlerinin uygulanması, etoposide ve mitomisin C tarafından ortaya çıkan hücre ölümünün immünojenikliğini geri getirdi ve antitümör etkilerini in vivo olarak geliştirdi.Bu veriler, CRT'yi antikanser bağışıklık yanıtlarını belirleyen ve immünojenik kemoterapi için olası bir stratejiyi tanımlayan önemli bir özellik olarak tanımlar.


DNA oligonükleotid, U3 snRNA'nın 5' 3'ündeki dizilere tamamlayıcı olarak, endojen U3 snRNA'yı bozmak için Xenopus oosit çekirdeklerine enjekte edildi.Bu tedavinin rRNA işleme üzerindeki etkisi incelenmiştir.Bazı kurbağaların tek bir rRNA işleme yoluna sahip olduğunu, diğer kurbağalarda ise iki rRNA işleme yolunun tek bir oositte bir arada var olabileceğini bulduk.Tek rRNA işleme yolu ile kurbağalarda U3 snRNA bozulması, 20S ve '32S' rRNA öncesi azalmaya neden oldu.Buna ek olarak, iki rRNA işleme yoluna sahip kurbağalarda, ikinci yolun '36S' öncesi rRNA'sında bir artış gözlenir.Bu, U3 snRNA'nın rRNA işlemesinde rol oynadığı ilk in vivo gösterimidir.Dekolte alanı #3, ITS 1 ve 5.8S sınırlarındadır ve etkilenen rRNA ara maddelerinin tümünü bağlar: 20S ve '32S', ilk yoldaki #3 dekoltenin ürünleridir ve '36S', ikinci yoldaki # 3 numaralı sitedeki dekoltenin substratıdır.U3 snRNP'nin ön rRNA'yı işleme yerinde doğru bölünmeyi dikte eden bir konformasyona katladığını varsayıyoruz #3.


DNA hasarına cevap veren sinyal yolları, genom stabilitesinin korunması için gereklidir ve kanser de dahil olmak üzere birçok hastalıkla bağlantılıdır.Burada, genom çapında bir siRNA ekranı, DNA hasarının erken bir işareti olan histon varyantı H2AX'in fosforilasyonunu izleyerek genom stabilizasyonunda yer alan ek genleri tanımlamak için kullanıldı.Downregülasyonu yüksek H2AX fosforilasyon seviyelerine (gammaH2AX) yol açan yüzlerce gen tanımladık ve hücresel komplekslerle ve sınıflandırılmamış işlevlere sahip genlerle olan bağlantıları ortaya çıkardık.Bazı durumlarda anormal RNA-DNA yapılarından kaynaklanan DNA hasarının önlenmesinde mRNA-işlem faktörleri için yaygın bir rol görüyoruz.Dahası, artmış gamaH2AX seviyelerini nörolojik bozukluk Charcot-Marie-Tooth (CMT) sendromuna bağlıyoruz ve DNA hasarı yanıtında birkaç CMT proteini için bir rol buluyoruz.Bu veriler, genom stabilitesinin korunmasının daha önce takdir edilenden daha büyük bir biyolojik süreç ağı tarafından aracılık edildiğini göstermektedir.