BACKGROUND Açık kromatin bölgeleri, gelişimdeki aktif düzenleyici unsurlarla ilişkilidir ve hastalıklarda düzensizdir.BAF (SWI / SNF) kompleksi, gelişim için gereklidir ve yeniden yapılandırılmış kromatin in vitro olarak yeniden şekillendirilmesi ve in vivo'daki birkaç ayrı bölgenin erişilebilirliğini kontrol ettiği gösterilmiştir.Bununla birlikte, BAF'ın insan epidermal farklılaşması gibi gelişim süreçlerini düzenlemek için açık kromatin manzarasını nerede ve nasıl kontrol ettiği belirsizdir.SONUÇLAR Açık kromatin manzaralarını düşük sayıda bağlı hücre ile profillemek için yeni bir "tabaka üzerinde" ATAC dizileme yaklaşımı kullanarak, BAF kompleksinin epidermal farklılaşmada açık kromatin bölgelerinin %11,6'sını korumak için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Bu BAF bağımlı açık kromatin bölgeleri oldukça hücre tipine özgüdür ve bir ana epidermal transkripsiyon faktörü olan p63 için bağlanma siteleri için güçlü bir şekilde zenginleştirilmiştir.P63 bağlanma bölgelerinin DNA dizileri özünde nükleozom oluşumunu tercih eder ve ektopik aktivasyonu önlemek için p63 olmadan diğer hücre tiplerinde erişilemez.Epidermal hücrelerde BAF ve p63, 14,853 açık kromatin bölgesini korumak için karşılıklı olarak birbirlerini işe alırlar.Ayrıca, BAF ve p63'ün nükleozomları p63 bağlanma alanlarından uzak tuttuğunu ve doku farklılaşmasını kontrol etmek için transkripsiyonel makineleri işe aldığını gösteriyoruz.BAF, epidermal farklılaşma sırasında açık kromatin manzarasını kontrol etmede, soyuna özgü açık kromatin bölgelerini korumak için ana transkripsiyon faktörü p63 ile işbirliği yaparak yüksek özgüllük gösterir.


Büyük boyutlu kardiyotorasik (merkezi) arterlerin uyumunda bir azalma, ilerleyen yaşla birlikte kardiyovasküler hastalığın gelişimi için bağımsız bir risk faktörüdür.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hem kesitsel hem de girişimsel yaklaşımları kullanarak, merkezi arter uyumunda yaşa bağlı azalmaya yönelik alışılmış egzersizin rolünü belirledik.İlk olarak, 18 ila 77 yaşlarında 151 sağlıklı erkek üzerinde çalıştık: 54'ü hareketsiz, 45'i rekreasyonel olarak aktif ve 53'ü dayanıklılık egzersizi eğitimi aldı.Orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde orta yaşlı erkeklerde (P:0.05), her 3 grupta genç erkeklere göre merkezi arteriyel uyum (simultanöz B-modu ultrasonu ve arteriyel aplanasyon tonometrisi) daha düşüktü.Herhangi bir yaşta hareketsiz ve rekreasyonel olarak aktif erkekler arasında önemli bir fark yoktu.Bununla birlikte, dayanıklılık eğitimi almış orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde arter uyumu, 2 daha az aktif gruba göre% 20 ila% 35 daha yüksekti (P:  0.01).Bu nedenle, merkezi arter uyumundaki yaşa bağlı farklılıklar, dayanıklılık eğitimli erkeklerde hareketsiz ve rekreasyonel olarak aktif olan erkeklere göre daha küçüktü.İkinci olarak, 3 aylık aerobik egzersiz müdahalesinden önce ve sonra 20 orta yaşlı ve daha yaşlı (53+/-2 yaş) hareketsiz sağlıklı erkekleri inceledik (özellikle yürüyüş).Düzenli egzersiz, orta yaşlı ve daha yaşlı dayanıklılık eğitimi almış erkeklerinkine benzer seviyelere merkezi arteriyel uyumu (P:0.01) arttırdı.Bu etkiler vücut kütlesi, adipozite, arteriyel kan basıncı veya maksimal oksijen tüketimindeki değişikliklerden bağımsızdı.Düzenli aerobik dayanıklılık egzersizi, merkezi arter uyumunda yaşa bağlı azalmaları azaltır ve daha önce hareketsiz sağlıklı orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde seviyeleri geri yükler.Bu, alışkanlık egzersizinin bu popülasyondaki kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı bir mekanizma olabilir.


Maya transkripsiyon aktivatörü GAL4, bitişik genlerin transkripsiyonunu etkinleştirmek için DNA'daki belirli bölgeleri bağlar.GAL4'ün belirgin aktive edici bölgeleri asidik kalıntılar bakımından zengindir ve bu bölgelerin transkripsiyonel makinelerin başka bir protein bileşeni (TATA bağlayıcı protein veya RNA polimeraz II gibi) ile etkileşime girdiği öne sürülürken, DNA bağlayıcı bölge aktive edici bölgeyi gen6,7,8'in yakınında konumlandırmaya hizmet eder.Burada, çeşitli GAL4 türevlerinin, mayada yüksek seviyelerde ifade edildiğinde, GAL4 bağlanma bölgelerinden yoksun bazı genlerin transkripsiyonunu inhibe ettiğini, daha verimli aktivatörlerin daha güçlü bir şekilde inhibe ettiğini ve inhibisyonun DNA bağlanma alanına bağlı olmadığını gösteriyoruz.Squaelching dediğimiz bu inhibisyon, GAL4'ün aktive edici bölgesi tarafından bir transkripsiyon faktörünün titrasyonunu yansıtır.


OBEKTİF Partikül hava kirliliğine daha yüksek geçmişte maruz kalmanın yaygın yüksek anksiyete belirtileri ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.Tasarım Gözlemsel kohort çalışması.Hemşirelerin Sağlık Çalışmasını Ayarlamak.Participants 71.271 kadın, en az bir ilgi süresi ve anksiyete belirtilerine ilişkin veriler için partikül maddeye maruz kalma konusunda geçerli tahminlere sahip olan bitişik Amerika Birleşik Devletleri'nde ikamet eden Hemşireler Sağlık Çalışması'na kaydoldu.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ 2004 yılında uygulanan Crown-Crisp endeksinin fobik anksiyete alt ölçeğinde 6 puan veya daha yüksek bir puan olarak tanımlanan kaygının anlamlı derecede yüksek belirtileri.71,271 uygun kadın, anksiyete semptomlarının değerlendirilmesi sırasında 57 ila 85 yıl (ortalama 70 yıl) arasında yaşlandı ve% 15'lik yüksek anksiyete belirtileri prevalansı vardı.Parçacıklı maddeye maruz kalma, bir ay, üç ay, altı ay, bir yıl ve 15 yıl önce anksiyete semptomlarının değerlendirilmesi ve değerlendirmeden iki yıl önce en yakın ana yola yerleşim mesafesi içinde, partikül maddeye tahmini ortalama maruz kalma 2.5 m çapında (PM2.5) ve 2.5 ila 10 m çapında (PM2.5-10) kullanılarak karakterize edildi.Birden fazla ortalama dönem için PM2.5'e daha yüksek maruz kalma oranları gözlenmiştir (örneğin, önceki bir aylık ortalama PM2.5'te 10 g / m(3) artış başına oran oranı: 1.12,% 95 güven aralığı 1.06 ila 1.19; önceki 12 aylık ortalama PM2.5'te: 1.15, 1.06 ila 1.26).Birden fazla pozlama penceresi içeren modeller, kısa süreli ortalama sürelerin uzun süreli ortalama sürelerden daha alakalı olduğunu öne sürdü.Endişe ve PM2.5-10'a maruz kalma arasında bir ilişki yoktu.Ana yollara konut yakınlığı, doza bağlı bir şekilde anksiyete belirtileri ile ilişkili değildi.İnce partikül maddeye (PM2.5) maruz kalma, yüksek anksiyete belirtileri ile ilişkiliydi ve daha yeni maruziyetler potansiyel olarak daha uzak maruziyetlerden daha alakalıydı.Ambient PM2.5'e maruz kalmadaki azalmaların klinik olarak ilgili anksiyete semptomlarının nüfus seviyesi yükünü azaltıp azaltmayacağını değerlendiren araştırmalar garanti altına alınmıştır.


Yakın zamanda yapılan bir çalışma, mayadaki yaşlanmayı özellikle mitokondriyal redoks süreçlerini etkileyen doğal bir bileşik tarafından geciktirme mekanizmasını ortaya koydu.Bu mekanizmada, eksojen olarak eklenen lithokolik safra asidi maya hücrelerine girer, esas olarak iç mitokondriyal membranda birikir ve her iki mitokondriyal membran içinde fosfolipid sentezinin ve hareketinin yaşa bağlı olarak yeniden şekillendirilmesini ortaya çıkarır.Mitokondriyal fosfolipid dinamiklerinin bu şekilde yeniden şekillendirilmesi, bir maya hücresinin kronolojik yaşı ile ilerler ve sonuçta mitokondriyal membran lipitomunda önemli değişikliklere neden olur.Membran fosfolipidlerinin bileşimindeki bu değişiklikler mitokondriyal bolluk ve morfolojiyi değiştirir, böylece mitokondriyal solunum, mitokondriyal membran potansiyelinin korunması, mitokondriyal reaktif oksijen türlerinin hücresel homeostazının korunması ve elektron taşınmasının ATP sentezine bağlanması gibi uzun ömürlü redoks süreçlerinin yaşa bağlı kronolojisindeki değişiklikleri tetikler.


İnsan beyninin karmaşıklığı, model organizmalardaki birçok beyin bozukluğunu incelemeyi zorlaştırdı ve insan beyninin gelişiminin in vitro bir modeline duyulan ihtiyacı vurguladı.Burada insan pluripotent kök hücre türevi üç boyutlu organoid kültür sistemi geliştirdik, bu sistem serebral organoidler olarak adlandırılır, beyin bölgeleri birbirine bağlı olsa da çeşitli ayrıklıklar geliştirir.Bunlar, olgun kortikal nöron alt tiplerini organize eden ve üreten progenitör popülasyonları içeren bir serebral korteks içerir.Dahası, serebral organoidlerin, insan kortikal gelişiminin özelliklerini, yani bol miktarda dış radyal glial kök hücrelerle karakteristik progenitör bölge organizasyonunu yeniden özetlediği gösterilmiştir.Son olarak, mikrosefaliyi modellemek için RNA paraziti ve hastaya özgü indüklenmiş pluripotent kök hücreleri kullanıyoruz, farelerde yeniden kapsüllenmesi zor bir bozukluk.Hasta organoidlerinde prematüre nöronal farklılaşma gösteririz, bu da hastalığın fenotipini açıklamaya yardımcı olabilecek bir kusurdur.Bu veriler, birlikte, üç boyutlu organoidlerin, bu en karmaşık insan dokusunda bile gelişme ve hastalıkları yeniden özetleyebildiğini göstermektedir.


Epilepsiye genetik bir katkı için güçlü kanıtlar vardır, ancak bu genetik katkının genellikle ‘genelleşmiş’ epilepsilerle sınırlı olduğu ve ‘kısmi’ epilepsi türlerinin çoğunun genetik olmadığı varsayılmaktadır.Etkilenen 11 bireyi içeren tek bir ailenin bağlantı analizinde, kısmi epilepsi için bir genin lokalizasyonu için güçlü kanıtlar elde ettik.Bu duyarlılık geni kromozom 10q ile eşleşir ve =0.0'da 3,99'un D10S192'si için maksimum iki noktalı lod skoru bulunur.Etkilenen tüm bireyler birbirine sıkıca bağlı yedi bitişik işaret için tek bir haplotip paylaşırlar; bu haplotip için maksimum lod puanı =0.0'da 4.83'tür.Anahtar rekombinantlar duyarlılık lokusunu 10 centimorgan aralığına yerleştirir.


Son yıllarda, grafik teorisi tekniklerinin kanser hücre hattı veri kümelerinden biyolojik olarak bilgilendirilmiş gen ağlarının oluşturulmasına ve analiz edilmesine uygulanması konusunda yaygın ilgi ve çok sayıda yayın olmuştur.Mevcut araştırma çabaları ağırlıklı olarak ağın genel statik, topolojik, temsiline baktı ve grafik teorik tekniklerinin kanserin evrimsel araştırmalarına uygulanmasını araştırmadı.Bu çalışmaların bir kısmı, bu ağlardaki önemli hub genlerini tanımlamak için derece, aralık ve yakınlık merkeziliği gibi grafik teorisi metriklerini kullanmıştır.Bununla birlikte, bunlar hastalığın farklı aşamalarında genlerin önemini tam olarak araştırmamıştır.Önceki insan glioblastom yayınları, imza genlerine dayanan yetişkinlerde dört alt tip glioblastom tanımlamıştır.Böyle bir yayında, Verhaak et al.Alt tiplerin, en agresif alt tip için 11.3 aydan, en az agresif olan için 13.1 aya kadar dar bir medyan hayatta kalma aralığına karşılık geldiğini buldu.Bu çalışmada, hayatta kalma veri kategorizasyonuna dayanan, yerleşik grafik teorisi ölçümleri kullanılarak tanımlanan farklı hayatta kalma zamanlarıyla ilişkili genleri doğrulayan bir evrimsel grafik teorisi çalışması sunuyoruz.Çalışma, grafik teorisi yaklaşımlarının kanser hücre çizgisi verilerinin evrimsel çalışmalarına uygulanmasını genişletiyor.


OBJEKTİF Yeni bir ulusal hasta deneyimi anketine hasta yanıtlarının sağlamlığını doktorlara finansal teşvikler sağlamak için bir temel olarak değerlendirmek.GP Hasta Anketine katılanların temsilinin tasarım analizi, örneklenenlerle karşılaştırıldığında (Ocak 2009'da İngiltere'de 8273 genel uygulama ile kayıtlı 5.5 milyon hasta) ve genel nüfusla karşılaştırıldı.Yanıt vermeyen yanlılığın analizi, uygulama yanıt oranları ve anketteki puanlar arasındaki ilişkiye baktı.Anketin güvenilirliğinin analizi, uygulamalar arasındaki gerçek farklılıklara atfedilebilecek uygulama puanlarının varyansının oranını tahmin etti.SONUÇLAR Genel yanıt oranı %38.2 (2.2 milyon yanıt), İngiltere'de benzer metodolojiyi kullanan anketlerde bu oranla karşılaştırılabilir.Erkekler, genç yetişkinler ve yoksun bölgelerde yaşayan insanlar, katılımcılar arasında yeterince temsil edilmedi.Bununla birlikte, performans için ödeme ile ilgili sorular için, yanıt oranları ve anket puanları arasında sistematik bir ilişki yoktu.Genel pratisyenlere yapılan ödemeleri tetikleyen iki soru, ortalama uygulama düzeyinde güvenilirlik katsayıları %93,2 ve %95,0 olan güvenilir uygulama performansı önlemleriydi.Uygulamaların %3 ve %0,5'inden azı, %90 ve %70'lik geleneksel güvenilirlik seviyelerine ulaşmak için gereken yanıt sayısından daha azına sahipti.2009 yılında ödeme formülünde yapılan bir değişiklik, 2007 ve 2008 yıllarında yapılan ödemelere kıyasla, hasta puanlarındaki rastgele varyasyonun genel pratisyenlere yapılan ödemeler üzerindeki ortalama etkisinin artmasına neden oldu.Bazı genel pratisyenlerin düşük tepki oranlarının ve seçici tepkisizlik yanlılığının anket puanlarına bağlı ödemelerde sistematik adaletsizliğe yol açtığı endişesini destekleyen çok az kanıt vardır.Çalışma, hasta anketlerine dayalı ödemelerin geçerliliği ve güvenilirliği ile ilgili sorunları gündeme getiriyor ve performans şemaları için ödemenin bir parçası olarak hasta deneyiminin kullanılmasını göz önünde bulundurarak İngiltere ve diğer ülkeler için dersler veriyor.


OBJEKTİFLER Düşük alkol etiketleri, içeceklerde alkol içeriğini belirtmek için 'düşük' veya 'hafif' gibi tanımlayıcıları taşıyan bir etiket kümesidir.Düşük güçlü alkol ürünlerinde politika yapıcıların ve üreticilerin artan ilgisi var.Bununla birlikte, genel nüfusun sözel güç tanımlayıcılarını nasıl algıladığına dair kanıt eksikliği vardır.Mevcut araştırma, tüketicilerin güç algılarını (% ABV) ve düşük veya yüksek alkollü sözlü tanımlayıcıları kullanarak alkol ürünlerinin çekiciliğini inceler.DESIGN 18 terimin düşük (dokuz terim), yüksek (sekiz terim) ve düzenli (bir dönem) güçlü yanlarını, (1) şarap veya (2) biranın içme tercihine göre önemini ve çekiciliğini değerlendiren deneysel bir çalışmadır.YÖNTEMLER Ulusal olarak temsil edilen bir İngiltere panelinden örneklenen bin altı yüz yetişkin (796 şarap ve 804 bira içicisi).SONUÇLAR Düşük, Düşük, Hafif, Hafif ve Azaltılmış bir küme oluşturdu ve Düzenli'den daha düşük mukavemetli ürünleri ifade ederken, Ekstra Düşük, Süper Düşük, Ekstra Işık ve Süper Işık'tan oluşan yoğunlaştırıcılarla kümeden daha yüksek güçte olarak derecelendirildi.Yüksek sözlü tanımlayıcılar arasında algılanan güçte benzer kümelenme gözlenmiştir.Düzenli en çekici güç tanımlayıcısıydı, düşük ve yüksek sözlü tanımlayıcılar en az çekici olarak değerlendirilen yoğunlaştırıcıları kullanıyordu.Alkol ürünlerinin algılanan gücü ve çekiciliği, sözlü tanımlayıcılar Düzenli'den bir sapmayı ima ettikçe azaldı.Bu bulguların etkileri, düşük güçlü alkol etiketlemesi ve ilişkili halk sağlığı sonuçları için politika etkileri açısından tartışılmaktadır.Katkı beyanı Bu konu hakkında zaten bilinen nedir?Mevcut İngiltere ve AB mevzuatı, düşük güçlü sözlü tanımlayıcıların sayısını ve ilişkili alkolü hacime göre (ABV)% 1.2 ABV ve daha düşük olarak sınırlar.Politika yapıcıların ve üreticilerin, ulusal mevzuatta belirlenen% 1.2 ABV'lik mevcut kapağın üzerindeki düşük güçlü alkol ürünlerinin aralığını genişletmeye artan bir ilgi var.Genel nüfusun, alkol ürün gücünün (hem düşük hem de yüksek) sözlü tanımlayıcılarını nasıl algıladığına dair kanıt eksikliği vardır.Bu çalışma ne ekliyor?Düşük mukavemetli şarap ve biranın sözel tanımlayıcıları iki küme oluşturur ve azaltılmış alkol içeriğini etkili bir şekilde iletir.Düşük, Düşük, Hafif, Hafif ve Azaltılmış, Düzenli'den daha düşük güçte (ortalama% ABV) olarak kabul edildi.Yoğunlaştırıcılar (Extra Low, Super Low, Extra Light ve Super Light) kullanan tanımlayıcılar en düşük güç olarak kabul edildi.Yüksek sözlü tanımlayıcılar arasında algılanan güçte benzer kümelenme gözlenmiştir.Alkol ürünlerinin çekiciliği, sözlü tanımlayıcılar ne kadar çok azalırsa, Düzenli'den bir sapmayı ima etti.


Protein sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4) bağışıklık yanıtlarının önemli bir negatif düzenleyicisidir ve kaybı farelerde ölümcül otoimmüniteye neden olur.Beş bireyin hipogammaglobulinemi, tekrarlayan enfeksiyonlar ve çoklu otoimmün klinik özelliklerle karakterize edilen karmaşık, otozomal dominant bağışıklık disregülasyon sendromu ile sunulduğu büyük bir aile üzerinde çalıştık.CTLA4'ün ekson 1'inde heterozigot bir saçma mutasyon tespit ettik.Karşılaştırılabilir klinik fenotipli 71 ilgisiz hastanın taranması, daha önce tanımlanmamış splice alanı ve CTLA4'te anlamlı mutasyonları olan beş ek aile (dokuz birey) tespit etti.Klinik penetrans eksikti (toplam 19 genetik olarak kanıtlanmış CTLA4 mutasyon taşıyıcısından sekiz yetişkin etkilenmedi).Bununla birlikte, hem hastalarda hem de CTLA4 mutasyonu olan taşıyıcılarda düzenleyici T hücrelerinde (Treg hücreleri) CTLA-4 protein ekspresyonu azalmıştır.Treg hücreleri genellikle bu bireylerde yüksek sayılarda bulunurken, baskılayıcı işlevleri, CTLA-4 ligand bağlanması ve CD80 transendositozu bozulmuştur.CTLA4'teki mutasyonlar, dolaşımdaki B hücre sayılarının azalmasıyla da ilişkiliydi.Birlikte alındığında, CTLA4'teki mutasyonlar, CTLA-4 haploin yeterliliğe veya bozulmuş ligand bağlanmasına neden olur, T ve B hücre homeostazı ve karmaşık bir bağışıklık disregülasyon sendromu ile sonuçlanır.


Amacımız, düşük geçmişi olan nulliparous kadınların geç gebelik sırasında depresyon riskinin arttığı hipotezini test etmekti ve doğum sonrası 1, 6 ve 12 aylarında düşük geçmişi olmayan kadınlara kıyasla.Uzunlamasına bir kohort çalışmasının ikincil analizini yaptık, İlk Bebek Çalışması, ve 448 hamile kadını, düşük geçmişi olan ve olası depresyon riski (Edinburgh Postnatal Depresyon Ölçeği'nde 12 puan) olan düşük geçmişi olmayan 2.343 hamile kadınla karşılaştırdık.Her bir zaman noktasında oran oranlarını tahmin etmek için lojistik regresyon modelleri kullanıldı ve uzunlamasına analizde tahminler elde etmek için genelleştirilmiş tahmin denklemleri kullanıldı.Düşük geçmişi olan kadınlar, üçüncü trimesterde veya doğum sonrası 6 veya 12 aylık dönemde olası depresyon aralığında skor yapmak için düşük geçmişi olmayan kadınlardan daha fazla değildi, ancak sosyodemografik faktörlere uyum sağladıktan sonra 1 aylık doğum sonrası daha muhtemeldi (OR 1.66, % 95 CI 1.032.69).Düşük geçmişi olan kadınlar, doğum sonrası ilk ay boyunca depresyona karşı, daha önce düşük yapmayan kadınlara göre daha savunmasız olabilir, ancak bu etki bu sürenin ötesinde devam etmez.Bu konuyu çevreleyen farkındalığın teşvik edilmesini destekliyoruz ve düşük geçmişi olan bir kadını depresyon için daha yüksek risk altında tutabilecek risk faktörlerini belirlemek için araştırmanın planlanmasını tavsiye ediyoruz.


Grup 2 doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC2s), parazitlere karşı koruyan ancak çeşitli enflamatuar hava yolu hastalıklarına da katkıda bulunabilen tip 2 sitokinleri salgılar.Burada interlökin 1 (IL-1) insan ILC2'lerini doğrudan aktive ettiğini ve IL-12'nin bu aktive edilmiş ILC2'lerin IL-4 tarafından tersine çevrilen interferon- (IFN-) üreten ILC1'lere dönüştürülmesini tetiklediğini bildiriyoruz.ILC'lerin plastisitesi, ciddi kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) veya burun polipleri (CRSwNP) ile kronik gergedan iltihabı olan hastaların hastalıklı dokularında ortaya çıktı ve bunlar sırasıyla IL-12 veya IL-4 imzaları ve ILC1'lerin veya ILC2'lerin birikimini gösterdi.Eozinofiller, IL-5 üreten IL2 ve IL-4 üreten eozinofiller arasındaki çapraz konuşmayı ortaya koyan IL-4'ün önemli bir hücresel kaynağıydı.IL-12 ve IL-4'ün ILC2 fonksiyonel kimliğini yönetmesini ve dengesizliklerinin tip 1 veya tip 2 enflamasyonunun sürekliliği ile sonuçlanmasını önermekteyiz.


Steroid reseptör RNA aktivatör (SRA), bilinen tek RNA koaktivatör, nükleer reseptörler (NRs) tarafından transaktivasyonu artırır.SLIRP'nin (SRA kök-loop etkileşim RNA bağlayıcı proteini) SRA, STR7'nin fonksiyonel bir alt yapısına bağlanmasını belirledik.SLIRP normal ve tümör dokularında ifade edilir, bir RNA tanıma motifi (RRM) içerir, SRA ve RRM'ye bağlı bir şekilde NR transaktivasyonunu bastırır, Tamoksifen'in etkisini arttırır ve SRC-1'in SRA ile ilişkisini modüle eder.RRM içeren bir corepressor olan SHARP, STR7'yi de bağlar ve baskıyı SLIRP ile arttırır.SLIRP, başka bir NR çekirdek düzenleyici olan SKIP (Chr14q24.3) ile colocalize olur ve SKIP-potansiyelli NR sinyalizasyonunu azaltır.SLIRP, endojen promotörlere (pS2 ve metallothionein), ikincisi SRA'ya bağımlı bir şekilde işe alınırken, NCOR promoter işe alım SLIRP'ye bağlıdır.Endojen SLIRP'nin çoğunluğu mitokondride bulunur.Verilerimiz, SLIRP'nin NR transaktivasyonunu modüle ettiğini, mitokondriyal işlevi düzenleyebileceğini ve SRA, SLIRP, SRC-1 ve NCOR arasındaki etkileşimler hakkında mekanik bir anlayış sağlayabileceğini göstermektedir.


Bir flavonoid olan Naringenin, antienflamatuar ve immünomodülatör özelliklere sahiptir.Naringenin, alerjen kaynaklı hava yolu iltihabını ve olası mekanizmasını astımın bir murin modelinde zayıflatıp zayıflatamayacağını araştırdık.Fareler duyarlı ve ovalbumin ile meydan okudu.Bazı fareler ovalbumin yarışmasından önce naringenin ile uygulandı.Hava yolu iltihabı ve hava yolu reaktivitesinin gelişimini değerlendirdik.İnterlökin (IL)4, IL13, kemokin (C-C motifi) ligand (CCL)5 ve CCL11 bronkoalveolar lavaj sıvısında ve serum total IgE'de ELISA tarafından tespit edildi.IkappaBalpha degradasyonu ve akciğerlerde indüklenebilir nitrik oksit sentaz (inos) Western blot ile ölçüldü.NF-kappaB bağlanma aktivitesini elektroforetik hareketlilik kayması tahlili ile de test ettik.Inos, CCL5 ve CCL11'in mRNA seviyeleri gerçek zamanlı PCR ile tespit edildi.Naringenin, deneysel farelerde ovalbumin kaynaklı hava yolu iltihabını ve hava yolu reaktivitesini zayıflattı.Naringenin ile tedavi edilen fareler bronchoalveolar lavaj sıvısında daha düşük IL4 ve IL13 seviyelerine ve daha düşük serum toplam IgE'ye sahipti.Ayrıca, naringenin pulmoner IkappaBalpha bozulmasını ve NF-kappaB DNA bağlanma aktivitesini inhibe etti.CCL5, CCL11 ve iNOS seviyeleri de önemli ölçüde azalmıştır.Sonuçlar, naringenin astım sürecinde koruyucu rol oynayabileceğini göstermiştir.NF-kappaB inhibisyonu ve hedef genlerinin azalmış ifadesi bu fenomeni açıklayabilir.


Tetraploidi, memeli hücrelerindeki çeşitli mitotik veya dekolte kusurlarından kaynaklanabilir ve çoklu sentrozomların kalıtımı, tetraploid hücreler döngüye devam ettiğinde anöploidi indükler.Bu nedenle tetraploid hücre döngüsünün tutuklanması potansiyel olarak kritik bir hücresel kontroldür.Burada birincil sıçan embriyosu fibroblastlarının (REF52) ve insan sünnet derisi fibroblastlarının, hücre bölünmesinin ilaç veya küçük müdahale eden RNA (siRNA) kaynaklı başarısızlığından sonra tetraploid G1'de yaşlandığını bildiriyoruz.Buna karşılık, T-antijen transforme REF52 ve p53+/+ HCT116 tümör hücreleri, dekolman yetmezliğinden sonra döngüye devam ederek hızla anöploid hale gelir.Tetraploid birincil hücreler, Ki-67 proliferasyon belirteçinin kaybı ve floresan ubiquitinasyona dayalı hücre döngüsü göstergesi / geç hücre döngüsü marker gemininin kaybı ile belirlendiği gibi hızla quiescent olur.Tutuklama DNA hasarından kaynaklanmaz, çünkü -H2AX DNA hasarı işaretleyicisi tetraploidi indüksiyonundan sonra kontrol seviyelerinde kalır.Tutuklanan tetraploid hücreler, SA--galaktosidaz aktivitesi tarafından belirlendiği gibi sonunda yaşlanırlar.Tetraploid arrest, p16INK4a ekspresyonuna bağlıdır, çünkü p16INK4a'nın siRNA baskılanması tetraploid arrest'i atlar ve birincil hücrelerin anöploid olmasına izin verir.Tetraploid primer hücrelerin DNA hasarı olmadan yaşlanabileceği ve senesans indüksiyonunun tetraploidi tutuklaması için kritik olduğu sonucuna varıyoruz.


Yayınevi Özeti Hücre ölümünün sınıflandırılması morfolojik veya biyokimyasal kriterlere veya meydana gelen koşullara dayandırılabilir.Şu anda, geri dönüşümsüz yapısal değişiklik ölümün tek kesin kanıtını sağlar; evrensel olarak uygulanabilir olan hücre ölümünün biyokimyasal göstergeleri kesin olarak tanımlanmak zorundadır ve hücre fonksiyonu veya üreme kapasitesi çalışmaları, iyileşmenin mümkün olabileceği ölüm ve uyku halindeki durumlar arasında mutlaka ayrım yapmaz.Ayrıca, ölen hücrelerin tümünün birbirinden farklı ama bireysel olarak karakteristik koşullar altında meydana geldiği tespit edilen iki ayrı ve ayırt edici morfolojik değişim kalıbından birine veya diğerine kategorize edilmesinin mümkün olduğu kanıtlanmıştır.Bu desenlerden biri, plazma ve organel membranların yırtılmasına ve organize yapının dağılmasına giden şişliktir - "koagülatif nekroz" olarak adlandırılır.Toksin ve iskemi gibi ajanların yaralanmasından kaynaklanır, tek başına değil gruplardaki hücreleri etkiler ve in vivo geliştiğinde eksüdatif inflamasyonu uyandırır.Diğer morfolojik desen, organel bütünlüğünün korunması ve membrana bağlı globüleler olarak ayrılan yüzey çıkıntılarının oluşumu ile hücrenin yoğunlaşması ile karakterize edilir; dokularda, bunlar fagositozlanır ve yerleşik hücreler tarafından sindirilir, ilişkili iltihaplanma yoktur.


RNA bağlayıcı proteinler posttranskripsiyonel gen düzenlemesinin merkezinde yer alır, hücresel RNA'ların işlenmesini, depolanmasını ve taşınmasını koordine eder.Burada, daha önce influenza mRNA'ların bağlayıcı ve seçici çevirisine dahil olan GRSF1'in, mitokondriyal nükleoidlerin yanında yeni sentezlenmiş mtRNA'nın odaklarıyla birlikte yer alan granülleri oluşturduğu mitokondriye hedeflendiğini gösteriyoruz.GRSF1 tercihen mtDNA, ND6 mRNA'nın ışık ipliğindeki üç bitişik genden transkribe edilen RNA'ları ve her biri birden fazla konsensüs bağlama dizisi içeren sitb ve ND5 için uzun kodlamayan RNA'ları bağlar.GRSF1'in RNAi aracılı devrilmesi mitokondriyal RNA kararlılığında değişikliklere, mitokondriyal ribozom üzerinde mRNA'ların ve lncRNA'ların anormal yüklenmesine ve bozulmuş ribozom montajına yol açar.Bu, spesifik bir protein sentezi kusuru ve oksidatif fosforilasyon komplekslerinin normal miktarlarını bir araya getirememe ile sonuçlanır.Bu veriler GRSF1'i posttranskripsiyonel mitokondriyal gen ekspresyonunun önemli bir düzenleyicisi olarak içerir.


Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler), kanser hücrelerinin çeşitli mekanizmalar tarafından büyümesini ve istilasını teşvik eden tümör mikro ortamının en önemli bileşenlerinden biridir.CAF'ler çeşitli kökenleri nedeniyle yüksek derecede heterojenlik göstermektedir; Bununla birlikte, CAF'ların birçok farklı morfolojik özelliği ve fizyolojik işlevi tanımlanmıştır.Kanser hücreleri ve CAF'lar arasındaki çapraz konuşmanın kanserin ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı ve bu karşılıklı ilişkinin anlaşılmasının sonunda kanser hastalarını CAF'ları hedef alarak tedavi etmemizi sağlayacağı ortaya çıkıyor.Bu derlemede, tümörügenezi ve metastazda CAF'ların rolüne dair en son bulguları ve CAF'ların potansiyel terapötik imasını tartışacağız.


Soğukla ilişkili yüksek kardiyovasküler riskin altında yatan moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, soğuk tetiklenen gıda-algı-bağımsız lipolizin küçük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kalıntılarının plazma seviyelerini önemli ölçüde artırdığını ve farelerde aterosklerotik lezyonların hızlandırılmış gelişimine yol açtığını gösteriyoruz.İki genetik fare nakavt modelinde (apolipoprotein E(-/-) [ApoE(-/-)] ve LDL reseptörü(-/-) [Ldlr(-/-)]] farelerde, kalıcı soğuk maruz kalma lipid birikimini artırarak aterosklerotik plak büyümesini uyarır.Ayrıca, soğuk iklimlendirilmiş ApoE(-/-) ve Ldlr(-/-) farelerinde enflamatuar hücrelerin ve plakla ilişkili mikrovezlerin belirgin bir şekilde artması tespit edildi ve bu da plak dengesizliğine yol açtı.Kahverengi adipoz dokusunda (BAT) termogenezde yer alan önemli bir mitokondriyal protein olan uncoupling protein 1 (UCP1), ApoE(-/-) suşunda tamamen korunan fareler soğuk kaynaklı aterosklerotik lezyonlardan.Soğuk aklimasyon, adiponektin plazma seviyelerini belirgin şekilde azalttı ve adiponektin korumalı ApoE(-/-) farelerinin plak gelişiminden sistemik olarak teslim edilmesi.Bu bulgular düşük sıcaklıkla ilişkili kardiyovasküler riskler hakkında mekanik bilgiler sağlar.


BACKGROUND Alkol, motorlu taşıt kazaları gibi kasıtsız yaralanmaların katkıda bulunan bir nedenidir.Alkol kullanımı ve şiddetli yaralanma arasındaki ilişki ile ilgili önceki araştırmalar, ankete dayalı veriler ve yeterli kontrol olmaksızın tek bir travma merkezinden vakaların dahil edilmesi ile sınırlıydı.Bu sınırlamaların ötesinde, önceki araştırmacıların alkol satışlarının çoğunu kapsamlı bir şekilde yakalayamamaları da vardı.Ontario'da, alkolün çoğu eyalet hükümeti tarafından işletilen perakende satış mağazaları aracılığıyla satılmaktadır ve hastaneler bir il sağlık sistemi altında finanse edilmektedir.Ontario'daki perakende alkol satışlarıyla bağlantılı olarak saldırı nedeniyle hastaneye kaldırılma riskini değerlendirdik.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Ontario'da 1 Nisan 2002'den 1 Aralık 2004'e kadar 13 yaş ve üstü tüm kişilerin nüfus temelli vaka-çapraz analizi yaptık.Her saldırı vakasının hastaneye kaldırılmadan önceki gün, kurbanın evine en yakın yerde mağazada satılan alkol hacmi, aynı mağazada 7 d önce satılan alkol hacmiyle karşılaştırıldı.Şartlı lojistik regresyon analizi, günlük 1000 l daha yüksek alkol satışı başına saldırının ilişkili göreceli riskini (RR) belirlemek için kullanıldı.Saldırı nedeniyle hastaneye yatırılan 3.212 kişiden yaklaşık %25'i 13 ila 20 yaş arasında ve %83'ü erkekti.Toplam 1.150 saldırı (%36) keskin veya künt bir silah kullanımını içeriyordu ve 1,532 (%48) silahsız bir kavga veya kavga sırasında ortaya çıktı.Her gün mağaza başına satılan her 1000 l daha fazla alkol için, saldırı için hastaneye yatırılma riski 1.13 idi (95% güven aralığı [CI] 1.02-1.26).Risk erkekler (1.18, 95% CI 1.05-1.33), 13 ila 20 yaş arası gençler (1.21, 95% CI 0.99-1.46) ve kentsel alanlarda olanlar (1.19, 95% CI 1.06-1.35) için vurgulandı.Ciddi bir saldırının kurbanı olma riski, özellikle genç şehirli erkekler arasında alkol satışlarıyla artar.Engelli iken sürüş riskini azaltmaya benzer şekilde, alkole bağlı şiddeti önlemenin yeni yöntemlerine dikkat edilmelidir.


BACKGROUND & AIMS Tümör hücreleri otofajiyi indükleyerek hipoksik koşullarda hayatta kalır.Hepatoselüler karsinom (HCC) hücrelerinin hipoksik koşullar altında otofajisinin düzenlenmesinde mikroRNA'ların (miRNA'ların) rollerini araştırdık.YÖNTEMLER MiRNA'ların insan HCC hücre hatlarındaki otofaji üzerindeki etkisini (Huh7 ve Hep3B) hipoksik koşullar altında değerlendirmek için kazanç ve işlev kaybı yöntemlerini kullandık.Otofaji, immünoblot, immünoflooresans ve iletim elektron mikroskobu analizleri ve bafilomisin A1 ile hücrelerin kuluçkalanmasından sonra nicelleştirildi.MiRNA'lar ve hedefleri arasındaki ilişkileri doğrulamak için bir lusiferaz muhabir tahlili kullandık.Çıplak farelerde HCC ksenograft tümörlerinin büyümesini analiz ettik.SONUÇLAR miR-375, HCC hücrelerinde ve dokularında aşağı doğru regüle edildi; LC3I'nin LC3II'ye dönüştürülmesini ve böylece otofajik akıyı bastırarak hipoksik koşullar altında otofajiyi inhibe etti.MiR-375'in otofajiyi inhibe etme yeteneği, rapamisin sinyallemesinin 3'-fosfoinosite bağımlı protein kinaz-1-AKT-mammalian hedefini düzenleme yeteneğinden bağımsızdı, ancak bunun yerine otofaji ile ilişkili bir gen olan ATG7'nin bastırılmasını içeriyordu.miR-375, ATG7'nin 3' çevrilmemiş bölgesinde öngörülen bir siteye doğrudan bağlı.Yukarı regüle miR-375 veya aşağı regüle ATG7, HCC hücrelerinin mitokondriyal otofajisini inhibe etti, hipoksi altında hasarlı mitokondrinin ortadan kaldırılmasını, mitokondriyal apoptotik proteinlerin salınımının artmasını ve HCC hücrelerinin canlılığını azalttı.Farelerde, miR-375'i ifade eden ksenograft tümörleri daha az otofajik hücrelere, daha büyük nekroz alanlarına sahipti ve daha düşük miR-375 seviyelerini ifade eden HCC hücrelerinden tümörlere göre daha yavaş büyüdü.CONCLUSIONS miR-375, ATG7'nin ekspresyonunu azaltarak otofajiyi inhibe eder ve HCC hücrelerinin kültürde ve farelerde hipoksik koşullar altında yaşayabilirliğini bozar.Kanser hücrelerinin otofajisini inhibe eden miRNA'lar terapötik olarak geliştirilebilir.


RNA nükleozidlerinin transkripsiyon sonrası modifikasyonu tüm canlı organizmalarda meydana gelir.Kodlamayan RNA'larda en bol miktarda modifiye edilmiş nükleosit olan Pseudouridin, RNA yapısını stabilize ederek transfer RNA ve ribozomal RNA'nın işlevini geliştirir.Haberci RNA'ların psödouridin içerdiği bilinmiyordu, ancak yapay psödouridilasyon mRNA işlevini önemli ölçüde etkiler - ribozom kod çözme merkezinde kanonik olmayan baz eşleşmesini kolaylaştırarak genetik kodu değiştirir.Bununla birlikte, doğal olarak meydana gelen mRNA pseudouridilatasyonunun kanıtı olmadan, fizyolojik önemi belirsizdi.Burada, psödouridin tanımlaması için genom çapında, tek nükleotid çözünürlüklü bir yöntem olan Pseudo-seq kullanan Saccharomyces cerevisiae ve insan RNA'larında pseudouridilatasyonun kapsamlı bir analizini sunuyoruz.Pseudo-seq, bilinen modifikasyon sitelerinin yanı sıra kodlamayan RNA'lardaki birçok yeni siteyi doğru bir şekilde tanımlar ve mRNA'larda yüzlerce sözdeüritilleşmiş alanı ortaya çıkarır.Genetik analiz, yeni modifikasyon alanlarının çoğunu, korunmuş yedi psödouridin sentazından birine, Pus1-4, 6, 7 ve 9'a atamamıza izin verdi.Özellikle, mRNA'daki psödouridinlerin çoğunluğu, mayadaki besin yoksunluğu ve insan hücrelerindeki serum açlığı gibi çevresel sinyallere yanıt olarak düzenlenir.Bu sonuçlar, genetik kodun indüklenebilir mRNA modifikasyonları yoluyla hızlı ve düzenli bir şekilde yeniden kablolanması için bir mekanizma önermektedir.Bulgularımız psödouridilatasyon için beklenmedik roller ortaya koyuyor ve insan hastalıklarında yer alan psödouridin sentazlarının hedeflerini tanımlamak için bir kaynak sağlıyor.


Bağışıklık sistemi, konakçıya bulaşıcı ajanlara karşı bir avantaj sağlamak için karmaşıklığını sürekli artırarak gelişmiştir.İmmünolojik hafızanın gelişimi uzun süreli koruma sağlar ve konakçının ömrünü uzatır.Farklı homing ve fonksiyonel özelliklere sahip bellek T hücrelerinin alt kümelerinin üretilmesi, savunma yeteneklerimizi artırır.Bununla birlikte, bellek T-hücre alt kümelerinin gelişimsel ilişkisi bir tartışma konusudur.Bu Opinion makalesinde, son gelişmeler ışığında, iki ayrı soyun enfeksiyona yanıt olarak oluşturulan CD8 + T hücre popülasyonunu oluşturmasının muhtemel olduğunu öne sürüyoruz.


İnterlökin (IL)-28B.rs12979860 geninin CC genotipi spontan hepatit C virüsü (HCV) açıklığı ve tedavi yanıtı ile ilişkilendirilmiştir.IL28B.rs12979860 tek nükleotitli polimorfizmin (SNP) Mısırlı sağlık çalışanları (HCW'ler) arasında HCV'ye özgü hücre aracılı bağışıklık (CMI) yanıtları ile dağılımı ve korelasyonu bilinmemektedir.Bu ilişkiyi 85% HCV prevalansı olan bir hasta kohortuna hizmet eden 402 HCW'de belirledik.Dört gruba 402 HCW kaydettik: grup 1 (n = 258), seronegatif aviremik denekler; grup 2 (n = 25), seronegatif viremik denekler; grup 3 (n = 41), kendiliğinden çözülen HCV enfeksiyonu olan denekler; ve grup 4 (n = 78), kronik HCV hastaları.Tüm denekler, tüm HCV proteinlerine karşılık gelen HCV-spesifik 15-mer peptid havuzları üst üste gelen dokuz HCV genotip-4a ile bir ex-vivo interferon-gamma (IFN) ELISpot tahlili kullanılarak HCV'ye özgü bir CMI yanıtı için test edildi.Tüm denekler IL28B.rs12979860 SNP için gerçek zamanlı PCR tarafından test edildi.HCV'ye özgü bir CMI, seronegatif aviremik HCW'lerin 27'sinde (grup 1) gösterildi ve HCV'ye düşük düzeyde maruz kaldıktan sonra enfeksiyonun temizlenmesini düşündürdü.Dört grupta IL28B.rs12979860 C alel homozigozite sıklığı %49, %48, %49 ve %23 iken, T alelinin sıklığı sırasıyla %14, %16, %12 ve %19 iken, farklı HCV statüsüne sahip denekler arasında diferansiyel dağılımları düşündürmektedir.Rapor edildiği gibi, IL28B.rs12979860 HCV enfeksiyonunun sonucunu öngördü (p  0.05), ancak IL28B genotipleri ile dört grupta HCV'ye özgü CMI yanıtlarının sonucu arasında herhangi bir ilişki bulamadık (p> 0.05).Veriler, farklı HCV durumuna sahip Mısır HCW'leri arasında diferansiyel IL28B.rs12979860 genotip dağılımını göstermektedir ve HCV'ye özgü CMI yanıtlarının sonucunu tahmin edememiştir.


T hücre reseptörü (TCR) ligasyonu, forkhead kutu p3(+) (Foxp3(+)) düzenleyici T hücrelerinin ekstratimik farklılaşması için gereklidir.Birkaç kanıt çizgisi, zayıf TCR stimülasyonunun periferde Foxp3'ün indüksiyonunu desteklediğini göstermektedir; Bununla birlikte, TCR ligand potensinin bu süreci nasıl etkilediği belirlenmeye devam etmektedir.Foxp3 indüksiyonu için uygun olan TCR ligandının yoğunluğunu ve afinitesini karakterize ettik ve düşük dozda güçlü bir agonistin Foxp3 in vivo'nun maksimum indüksiyonuyla sonuçlandığını gördük.Zayıf agonist peptid tarafından ilk Foxp3 indüksiyonu, TCR-peptid majör histocompatibility kompleksi (pMHC) etkileşimlerinin bozulması veya peptid dozunun değiştirilmesi ile arttırılabilir.Bununla birlikte, zaman kursu deneyleri, zayıf agonist stimülasyonu ile indüklenen Foxp3-pozitif hücrelerin, Foxp3-negatif muadilleri ile birlikte silindiğini, Foxp3-pozitif hücrelerin ise düşük dozlarda güçlü agonist tarafından indüklendiğini ortaya koymuştur.Sonuçlarımız, birlikte, pMHC ligand potens, yoğunluk ve TCR etkileşimlerinin süresinin, ilk periferik Foxp3 indüksiyonunu belirleyen kümülatif bir TCR stimülasyon miktarını tanımladığını göstermektedir.Bununla birlikte, indüklenmiş Foxp3(+) T hücrelerinin sürekliliğinde, TCR ligand potens ve yoğunluk periferik toleransa giden yolu etkileyen değişmez faktörlerdir.


CONTEXT Radyo frekansı tanımlama (RFID) gibi otokimlik teknolojilerinin sağlık hizmetleri uygulamaları, hasta güvenliğini ve aynı zamanda tıbbi ekipmanın izlenmesini ve izlenmesini iyileştirmek için önerilmiştir.Bununla birlikte, tıbbi cihazlardaki RFID tarafından elektromanyetik girişim (EMI) hiç bildirilmemiştir.EMI olaylarını kritik bakım ekipmanlarında RFID ile değerlendirmek ve sınıflandırmak.Bir hasta bağlanmadan, EMI tarafından 2 RFID sistemi (aktif 125 kHz ve pasif 868 MHz) Mayıs 2006'da, Akademik Tıp Merkezi, Amsterdam, Amsterdam Üniversitesi, Hollanda'da 41 tıbbi cihazın (17 kategoride, 22 farklı üreticide) yakınında kontrollü koşullar altında değerlendirildi.Değerlendirme uluslararası bir test protokolüne göre gerçekleştirildi.EMI olayları, tehlikeli, önemli veya hafif olarak kritik bir bakım ters olay ölçeğine göre sınıflandırıldı.123 EMI testinde (tıbbi cihaz başına 3), RFID 34 EMI olayını indükledi: 22 tehlikeli, 2 önemli ve 10 hafif olarak sınıflandırıldı.Pasif 868-MHz RFID sinyali, aktif 125-kHz RFID sinyaline kıyasla daha yüksek sayıda olaya (41 EMI testinde 26 olay; % 63) neden oldu (41 EMI testinde 8 olay;% 20); % 44 (% 95 güven aralığı,% 27-53; P  .001).Pasif 868-MHz RFID sinyali, aktif 125-kHz RFID sinyalinden de etkilenen 8'i de içeren 26 tıbbi cihazda EMI'yi indükledi (41 cihazda 26; % 63).RFID okuyucu ile tüm EMI olaylarındaki tıbbi cihaz arasındaki medyan mesafe 30 cm (aralık, 0.1-600 cm) idi.Kontrollü bir klinik olmayan ortamda, RFID tıbbi cihazlarda potansiyel olarak tehlikeli olayları indükledi.RFID'nin kritik bakım ortamında uygulanması, yerinde EMI testleri ve uluslararası standartların güncellenmesini gerektirmelidir.


Spemann'ın organizatörü, amfibi embriyodaki dorsal-ventral (DV) desenlemede, kemik morfogenetik proteinlerini (BMP'leri) ventralize etmeye karşı bir antagonist olan Chordin gibi diffüze proteinleri salgılayarak önemli bir rol oynar.DV paterni o kadar sağlamdır ki ventral yarı cerrahi olarak çıkarılmış bir amfibi embriyo daha küçük ama orantılı olarak desenli bir larvaya dönüşebilir.Burada, bu sağlam desenlemenin kolaylaştırılmış Chordin bozulmasına bağlı olduğunu ve karşı tarafta Senzled Chordin-proteinaz inhibitörünün ekspresyonunu gerektirdiğini gösteriyoruz.Kararlı olan ve DV ekseni boyunca yaygın olarak yayılan Sizzled, Chordin'i stabilize eder ve ventral yönde dağılımını genişletir.Bu genişletilmiş Chordin dağılımı, sırayla, BMP'ye bağımlı Sizzled üretimini sınırlar ve Chordin'in aktivitesini şekillendirmek için eksen çapında bir geri besleme döngüsü oluşturur.Bizeksiyon tahlilleri kullanarak, Chordin bozulmasının embriyo-boyutlu Sizzled birikimi ile dinamik olarak kontrol edildiğini gösteriyoruz.DV paterninin embriyonik eksen boyutuna orantılı olarak ayarlanmasını sağlayan bir ölçeklendirme modeli önermekteyiz.


Bağışıklıkla ilişkili genlerin epigenetik susturulması, tümörigenezi sürecinde ortaya çıkan kanser genomunun çarpıcı bir özelliğidir.Bu fenomen, tümör hücrelerinin antijen işleme ve antijen sunumunu etkiler ve immünosurveillansın önlenmesini kolaylaştırır.Tümörün mikro ortamının immünosupresif sitokinlerin değiştirilmiş ifadesi ile daha fazla modülasyonu, antijen sunum hücrelerini ve sitolitik T-hücre işlevini bozar.İmmünosupresyonun epigenetik modülasyonla potansiyel olarak tersine çevrilmesi, bu nedenle endojen bağışıklık tanıma ve tümör lizisini geri getirmek için umut verici ve çok yönlü bir terapötik yaklaşımdır.Klinik öncesi çalışmalar, epigenetik mekanizmalar tarafından modüle edilebilen ve antijen sunumu, efektör T-hücre fonksiyonu ve baskılayıcı mekanizmaların parçalanmasına neden olan bağışıklık sisteminin birden fazla unsurunu tanımlamıştır.Son klinik çalışmalar, klinik sonuçları iyileştirmek için bağışıklık tedavilerinden önce veya bunlarla birlikte epigenetik terapiler kullanmaktadır.


Nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) otoimmünite ile ilişkilidir, ancak bunların nasıl üretildiği ve steril inflamasyondaki rolleri belirsizliğini korumaktadır.Ribonükleoprotein bağışıklık kompleksleri (RNP IC'ler), NETosis indükleyicileri, maksimum NET uyarımı için mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) gerektirir.Nötrofillerin RNP IC uyarılmasından sonra, mitokondri hipopolarize olur ve hücre yüzeyine translokasyon yapar.Oksitlenmiş mitokondriyal DNA'nın hücre dışı salınımı in vitro proinflamatuardır ve bu DNA farelere enjekte edildiğinde, tip I interferon (IFN) sinyalini DNA sensörü STING'e bağlı bir yoldan uyarır.Mitokondriyal ROS, sistemik lupus eritematozuslu bireylerden düşük yoğunluklu granülositlerin kendiliğinden NETozisi için de gereklidir.Bu, NADPH oksidaz aktivitesi olmayan, ancak hala otoimmünite geliştiren ve tip I IFN imzaları olan kronik granülomatöz hastalığı olan bireylerde de gözlenmiştir.Mitokondriyal ROS inhibisyonu in vivo lupus fare modelinde hastalık şiddetini ve tip I IFN yanıtlarını azaltır.Birlikte, bu bulgular sadece NET'lerin neslinde mitokondri için değil, otoimmün hastalıklarda pro-inflamatuar oksitlenmiş mitokondriyal DNA'nın da bir rolünü vurgulamaktadır.


Sertlik, çoğalma, istila ve farklılaşma da dahil olmak üzere hücresel fonksiyonları modüle eden hücre dışı matrisin biyofiziksel bir özelliğidir ve aynı zamanda terapötik tepkileri de etkileyebilir.Kanser tedavilerinde terapötik dayanıklılık hem kemoterapiler hem de yol hedefli ilaçlar için bir sorun olmaya devam etmektedir, ancak bunun nedenleri iyi anlaşılamamıştır.Tümör progresyonuna dokunun biyofiziksel özelliklerindeki değişiklikler eşlik eder ve matris sertliğinin HER2 hedefli kinaz inhibitörü lapatinib'e HER2-amplifiye meme kanseri hücre yanıtlarında hassas karşı dirençli durumları modüle edip etmediğini sorduk.Lapatinib'in antiproliferatif etkisi, yapışkan substratanın elastik modülü ile ters orantılıydı.Mekanik duyarlı transkripsiyon koaktivatörleri YAP ve TAZ'ın siRNA ile veya küçük moleküllü YAP / TEAD inhibitörü verteporfin ile aşağı düzenlenmesi, modüle bağlı lapatinib direncini ortadan kaldırdı.Farelerde YAP in vivo azalması, implante HER2-amplifiye tümörlerin büyümesini de yavaşlattı ve YAP azaldıkça lapatinib'e karşı artan hassasiyet eğilimi gösterdi.Bu nedenle, HER2 yolu hedefli bir terapötikin direnci ve etkinliğindeki sertliğin rolünü Hippo yolunun mekanotransdüksiyon kolu aracılığıyla ele alıyoruz.


Canlı zayıflatılmış simian immün yetmezlik virüsü (SIV) aşıları (LAV'ler) HIV ve AIDS'in insan olmayan primat modellerinde tüm aşıların en etkilisi olmaya devam ediyor, ancak sağlam korumalarının temeli hala yeterince anlaşılamamıştır.Burada, damar içi vahşi tip SIVmac239 sorununa karşı LAV aracılı koruma derecesinin, lenf düğümündeki SIV-spesifik, efektör-farklılaşmış T hücrelerinin büyüklüğü ve işlevi ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu, ancak bu tür T hücrelerinin kandaki veya diğer hücresel, mizahi ve doğuştan gelen bağışıklık parametreleriyle yanıtları ile ilişkili olmadığını gösteriyoruz.Koruyucu T hücresi yanıtlarının bakımının lenf düğümünde kalıcı LAV replikasyonu ile ilişkili olduğunu bulduk, bu da neredeyse sadece foliküler yardımcı T hücrelerinde meydana gelir.Bu nedenle, etkili LAV'ler lenfoid doku bazlı, efektör-farklılaştırılmış, erken vahşi tip SIV amplifikasyonunu önleyen ve baskılayan SIV'ye özgü T hücrelerini korur ve yeterli frekanslarda bulunursa, bu tür yanıtları ortaya çıkarabilen ve koruyabilen güvenli, kalıcı vektörlerin geliştirilmesi için bir gerekçe sağlayan bir gözlem olan enfeksiyonu tamamen kontrol edebilir ve belki de temizleyebilir.


Lizozomlarda sitozolik proteinlerin bozulması için seçici bir mekanizma olan Chaperone aracılı otofaji (CMA), hücresel kalite kontrol sistemlerinin bir parçası olarak değiştirilmiş proteinlerin çıkarılmasına katkıda bulunur.Daha önce, CMA aktivitesinin yaşlı organizmalarda azaldığını ve hücresel açıklıktaki bu başarısızlığın, değişmiş proteinlerin, anormal hücresel homeostazın ve sonunda yaşlı organizmaların fonksiyonel kayıp karakteristiğinin birikmesine katkıda bulunabileceğini öne sürdük.Yaşlanmanın bu olumsuz özelliklerinin, yaşamın sonlarına kadar etkili otofajik aktiviteyi koruyarak önlenip önlenemeyeceğini belirlemek için, bu çalışmada yaşlı kemirgenlerdeki CMA kusurunu düzelttik.Daha önce yaşla birlikte bollukta azaldığı gösterilen CMA için lizozomal reseptör miktarının modüle edilebileceği çift transgenik fare modeli oluşturduk.Bu modelde, hücre ve organ seviyelerinde yaşlı kemirgenlerdeki reseptör bolluğundaki yaşa bağlı azalmayı önlemenin sonuçlarını analiz ettik.Burada CMA aktivitesinin, reseptör bolluğundaki azalmanın önlendiği ve otofajik aktivitenin korunmasının hasarlı proteinlerin hücre içi birikimi, protein hasarı ve gelişmiş organ fonksiyonu ile ilişkili olduğu ileri yaşlara kadar sürdürüldüğünü gösteriyoruz.


Antibiyotik modu-eylem sınıflandırması, ilaç-hedef etkileşimine ve hücresel fonksiyonun sonuçtaki inhibisyonunun bakteriler için öldürücü olup olmadığına dayanır.Burada, üç ana bakterisidal antibiyotik sınıfının, ilaç-hedef etkileşiminden bağımsız olarak, Gram-negatif ve Gram-pozitif bakterilerde yüksek derecede zararlı hidroksil radikallerinin üretimini uyardığını ve sonuçta hücre ölümüne katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.Buna karşılık, bakteriyostatik ilaçların hidroksil radikalleri üretmediğini de gösteriyoruz.Bakterisidal antibiyotikler tarafından indüklenen hidroksil radikal oluşumunun mekanizmasının, trikarboksilik asit döngüsünü içeren oksidatif bir hasar hücresel ölüm yolunun, NADH'nin geçici bir tükenmesinin, demir-sülfür kümelerinin istikrarsızlaştırılmasının ve Fenton reaksiyonunun uyarılmasının son ürünü olduğunu gösteriyoruz.Sonuçlarımız, bakterisidal ilaçların üç ana sınıfının da, DNA hasar yanıtını tetikleyen proteinler de dahil olmak üzere, hidroksil radikal hasarını düzelten bakteri sistemlerini hedef alarak güçlendirilebileceğini göstermektedir.


Makrofaj kaynaklı köpük hücreleri aterosklerotik lezyonlarda bol miktarda apolipoprotein E (apoE) eksprese eder.ApoE salgısının aterogenezdeki makrofaj tarafından fizyolojik rolünü incelemek için, kemik iliği transplantasyonu, apoE geni için boş veya vahşi tip olan makrofajlarla C57BL/6 fareleri yeniden yapılandırmak için kullanılmıştır.Aterojenik bir diyetle 13 hafta sonra, apoE null ilik ile yeniden yapılan C57BL/6 fareler, serum kolesterol seviyelerinde veya lipoprotein profillerinde önemli farklılıkların yokluğunda kontrollerden 10 kat daha fazla ateroskleroz geliştirdi.ApoE ifadesi, apoE null ilik ile yeniden yapılandırılmış C57BL/6 farelerinin makrofaj türevli köpük hücrelerinde yoktu.Bu nedenle, makrofaj tarafından apoE ekspresyonunun eksikliği köpük hücre oluşumunu teşvik eder.Bu veriler erken aterogenezde makrofaj tarafından apoE ekspresyonu için koruyucu bir rolü desteklemektedir.


Çok hücreli hayvanlar hızla ölmekte olan hücreleri vücutlarından temizlerler.Bu hücre çıkarılmasına aracılık eden birçok yol evrim yoluyla korunmaktadır.Burada, srgp-1'i hem Caenorhabditis elegans hem de memeli hücrelerinde hücre boşluğunun negatif bir düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz.Srgp-1 fonksiyonunun kaybı, apoptotik hücrelerin daha iyi yutulmasıyla sonuçlanırken, srgp-1 aşırı ekspresyonu apoptotik hücre cesedinin çıkarılmasını inhibe eder.SRGP-1'in yutucu hücrelerde çalıştığını ve CED-10 (Rac1) için bir GTPaz aktive edici protein (GAP) olarak işlev gördüğünü gösteriyoruz.İlginçtir ki, srgp-1 fonksiyonunun kaybı sadece ölü hücrelerin temizlenmesini değil, aynı zamanda sublethal apoptotik, nekrotik veya sitotoksik hakaretler yoluyla ölümün eşiğine getirilen hücrelerin çıkarılmasını da teşvik eder.Buna karşılık, bozulmuş yutkunma, hasarlı hücrelerin boşluktan kaçmasına izin verir ve bu da uzun süreli hayatta kalmanın artmasına neden olur.C. elegans'ın yutkunma makinesini, bir doku içindeki uygun olmayan hücreleri tanımlayan ve ortadan kaldıran ilkel, ancak evrimsel olarak korunmuş bir anket mekanizmasının bir parçası olarak kullanmasını teklif ediyoruz.


Down sendromlu (DS) çocuklarda erken çocukluk döneminde akut megakaryoblastik lösemi (AMKL) sıklığı yüksektir.DS-AMKL: trizomi 21 (T21) ve N-terminal-truncating GATA1 mutasyonları için utero genetik olaylarda en az 2 gereklidir.DS-AMKL'de T21'in rolünü araştırmak için, GATA1 mutasyonu olmayan DS'te ikinci trimester hemopoezini gebelikle eşleşen normal kontrollerle karşılaştırdık.Tüm DS fetal karaciğerlerinde (FL'lerde), ancak iliklerde değil, megakaryosit-eritroid progenitör sıklığı artmıştır (%55,9 +4'e karşı %17,1 +3, CD34(+)CD38(+) hücreleri; P  .001) ortak miyeloid progenitörlerle (%19,6% 2 ila %4,0 +%7) ve granülosit-monosit (%15,8'e karşı%15,DS-FL'nin normal FL CD34(+) hücrelerine karşı klonojenikliği, megakaryosit-eritroid (yaklaşık 7 kat daha yüksek) ve GM ve koloni oluşturan birim granülosit, eritrosit makrofajı, megakaryosit (CFU-GEM) progenitörlerini etkileyen belirgin bir şekilde arttı (78% +% 7'ye karşı% 15 +% 3).CFU-GEM'in verimliliği de belirgin bir şekilde artırıldı.Bu veriler, T21'in kendisinin FL hemopoezini derinden rahatsız ettiğini ve DS-AMKL ve DS ile ilişkili geçici miyeloproliferatif bozukluktaki GATA1 mutasyonlarına karşı artan duyarlılığı açıklamak için test edilebilir bir hipotez sağladığını göstermektedir.


Uyumun genetik temelini anlamak biyolojide merkezi bir sorundur.Bununla birlikte, altta yatan moleküler mekanizmaları ortaya çıkarmak zor olmuştur, çünkü fitnesstaki değişiklikler pertürbasyonlardan birçok yola neden olabilir, bunlardan herhangi biri nispeten az katkıda bulunabilir.Bu sorunu çözmek için birleşik bir deneysel / hesaplama çerçevesi geliştirdik ve Escherichia coli'deki etanol toleransının genetik temelini anlamak için kullandık.Etanol maruziyeti bağlamında tek loblu pertürbasyonların sonuçlarını ölçmek için fitness profillemesi kullandık.Daha sonra hücresel süreçlere ve düzenleyici yollara katkıda bulunan loksinin organizasyonunu ortaya çıkarmak için modül düzeyinde bir hesaplama analizi kullanıldı (örn.modifikasyonları etanol toleransını önemli ölçüde etkileyen osmoregülasyon ve hücre duvarı biyogenezi).Şaşırtıcı bir şekilde, adaptasyonun baskın bir bileşeninin, hücre içi etanol bozulmasını ve asimilasyonunu artıran metabolik yeniden kablolamayı içerdiğini keşfettik.Laboratuvarda geliştirilen etanol toleranslı suşların fenotipik ve metabolomik analizi sayesinde, etanol toleransının doğal olarak erişilebilen yollarını araştırdık.Dikkat çekici bir şekilde, laboratuvarda geliştirilen bu suşlar, genel olarak, fitness peyzajının kaba taneli aramasından elde edilen aynı adaptif yolları izler.


Kronik lenfositik lösemi (CLL) etiyolojisinde genetik faktörlerin önemi, aile ve nüfus çalışmaları tarafından öne sürülmektedir.Bununla birlikte, CLL ile ortak genetik faktörleri paylaşan malignitelerin spektrumu ve cinsiyet ve yaşın ailesel risk üzerindeki etkileri bilinmemektedir.İsveç Aile-Kanser Veritabanı'nı, CLL ve diğer lenfoproliferatif tümörlerin ailesel risklerinin artmasını test etmek için kullandık.1958'den 1998'e kadar olan kanser tanıları 5918 CLL vakasının 14 336 birinci derece akrabasında ve 11 778 kontrolden 28 876 birinci derece akrabasında değerlendirildi.Vakaların akrabalarındaki kanser riskleri, marjinal hayatta kalma modelleri kullanan kontrollerin akrabalarındakilerle karşılaştırıldı.Olguların akrabaları, non-Hodgkin lenfoma (RR = 1.45; %95 CI, 0.98-2.16) ve Hodgkin lenfoma (RR = 2.35; %95 CI, 1.08-5.08) için CLL için önemli ölçüde artmış riskteydi.CLL riskleri, anne-babalarda, kardeşlerde ve vakaların yavrularında, erkek ve kadın akrabalarında benzerdi ve tanıda vakanın yaşından etkilenmedi.Yaşam tablosu yöntemleri kullanılarak analiz edildiğinde beklenti anlamlı değildi.CLL'nin ailesel bileşeninin, ortak genetik yolları öneren diğer lenfoproliferatif malignlerle paylaşıldığı sonucuna varıyoruz.Bununla birlikte, klinik olarak teşhis edilen CLL nadir olduğu için, akrabalar için mutlak aşırı risk azdır.


Küresel Sıtma Eradikasyon Programı'ndan (1955-72) elde edilen deneyim, bazı ülkelerin sıtmayı başarıyla ortadan kaldırmasını sağlayan bir dizi ortak teknik ve operasyonel faktör tespit etti.Bu faktörler için mekansal veriler tüm sıtma-endemik ülkeler için toplandı ve ülkelerin teknik, operasyonel ve kombine eliminasyon fizibilitesine göre objektif, göreceli bir sıralama sağlamak için birleştirildi.Analiz Plasmodium falciparum ve Plasmodium vivax için ayrı ayrı yapıldı ve yaklaşımın sınırlamaları tartışıldı.Göreceli sıralamalar, sıtma eliminasyonunun Amerika ve Asya'daki ülkelerde en uygun ve orta ve batı Afrika'daki ülkelerde en az uygulanabilir olacağını öne sürdü.Sonuçlar, fizibilitenin teknik veya operasyonel faktörlerle ölçüldüğü zaman, her ülkenin karşılaştığı farklı zorluk türlerini vurgulayarak farklılık gösterdi.Sonuçlar, kuralcı, öngörücü veya fizibilitenin mutlak değerlendirmelerini sağlamak için tasarlanmamıştır, ancak sıtma eliminasyonunun ülkeye göre göreceli fizibilitesinin kanıta dayalı değerlendirmelerini kolaylaştırmak için mekansal bilgilerin mevcut olduğunu göstermektedir.


Yetişkinlikte obezite üzerindeki genetik etkilerin bir evlat edinme çalışması, evlat edinenlerin doğal ebeveynlerinin yetiştirdiği biyolojik tam ve yarı kardeşleriyle karşılaştırıldığında, yaşamın çok erken dönemlerinde doğal anne babalarından ayrılanların ortaya çıktığı bir çalışma yapıldı.Evlat edinenler, daha büyük bir popülasyondan örnek alarak ince, orta ağırlık, aşırı kilolu veya obez olarak kategorize edilen dört grubu temsil ediyordu.57 evlat edinen 115 tam kardeş ve 341 evlat edinen 850 yarım kardeş için ağırlık ve yükseklik elde edildi.Tam kardeşlerde vücut kitle indeksi (kg / m2), evlat edinenlerin ağırlığıyla önemli ölçüde artmıştır.Yarım kardeşlerin vücut kitle indeksi, evlat edinen dört ağırlık grubu arasında sabit ama daha zayıf bir artış gösterdi.Evlat edinenlerin cinsiyeti, kardeşlerin cinsiyeti veya (yarı kardeşler için) ortak ebeveynin cinsiyeti ile önemli etkileşimler olmadı.Yarı kardeşlerde ve (daha önce) doğal ebeveynlerde bulguların aksine, aşırı kilolu ve obez evlat edinenlerin tam kardeşleri arasında vücut kitle indeksinde çarpıcı, önemli bir artış vardı.Aynı ortamda yaşayan yetişkinlerde şişmanlık derecesi, cinsiyetten bağımsız genetik faktörlerden etkilenmiş gibi görünmektedir, bu da polijenik ve obezite üzerindeki büyük gen etkilerini içerebilir.


1987 Amerikan Romatoloji Koleji (ACR; eskiden Amerikan Romatizma Derneği) romatoid artrit (RA) için sınıflandırma kriterleri erken hastalıkta hassasiyet eksikliği nedeniyle eleştirilmiştir.Bu çalışma RA için yeni sınıflandırma kriterleri geliştirmek için üstlenildi.YÖNTEMLER ACR ve Avrupa Romatizmaya Karşı Birliği'nden ortak bir çalışma grubu, üç aşamada RA sınıflandırmasına yeni bir yaklaşım geliştirdi.Çalışma, farklılaşmamış inflamatuvar sinovit ile yeni sunulan hastalar arasında, kalıcı ve / veya erozif hastalık için yüksek risk altında olmayanlar arasında en iyi ayrım yapan faktörleri tanımlamaya odaklandı - bu, hastalığın altında yatan uygun mevcut paradigma 'RA'.SONUÇLAR Belirlenen yeni kriterlerde, 'definite RA' olarak sınıflandırma, en az bir eklemde sinovitin doğrulanmış varlığına, sinoviti daha iyi açıklayan alternatif bir tanının bulunmamasına ve dört alandaki bireysel puanlardan toplam 6 veya daha büyük (olası 10) bir puan elde edilmesine dayanmaktadır: ilgili eklemlerin sayısı ve yeri (aralık 0-5), serolojik anormallik (aralık 0-3), yüksek akut faz yanıtı (aralık 0-1) ve semptom düzeyleri).SONUÇ Bu yeni sınıflandırma sistemi, RA'nın mevcut paradigmasını, hastalığın geç evre özelliklerine göre tanımlamak yerine, kalıcı ve / veya erozif hastalıkla ilişkili olan daha önceki aşamalarındaki özelliklere odaklanarak yeniden tanımlar.Bu, şu anda hastalığın temelini oluşturan paradigmayı oluşturan istenmeyen sekellerin oluşumunu önlemek veya en aza indirmek için daha erken teşhis ve etkili hastalık baskılayıcı terapi kurumunun önemli ihtiyacına yeniden odaklanacaktır.


Sigara dumanı ve dumansız tütün özleri birden fazla kanserojen bileşik içerir, ancak tütün ürünlerinde bulunanlar gibi kanserojenlere kronik maruz kalma üzerine tümörlerin geliştiği ve ilerlediği mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, dumansız tütün ekstraktlarının insan oral fibroblastları üzerindeki etkilerini inceliyoruz.Dumansız tütün ekstraktlarının hücre içi reaktif oksijen, oksidatif DNA hasarı ve DNA çift iplikçik seviyelerini doza bağlı bir şekilde kırdığını gösteriyoruz.Ekstraktlara uzun süre maruz kalmak, fibroblastları sekresyon fenotipinde çarpıcı değişikliklerle senans benzeri bir büyüme tutuklanmasına neden oldu.Dumansız tütün ekstraktlarının kokültürlerini kullanarak ortaya çıkan fibroblastlar ve ölümsüzleştirilmiş ama tümörojenik olmayan keratinositler, ekstraktlarla salgılanan faktörlerin kısmen dönüştürülmüş epitel hücrelerinin çoğalmasını ve istilacılığını artırdığını, ancak normal muadillerinin olmadığını daha da gösteriyoruz.Buna ek olarak, dumansız tütün ekstraktları maruz kalan fibroblastlar kısmen dönüştürülmüş keratinositlerin E-kaderin ve ZO-1'in ifadesini kaybetmesine ve ayrıca involucrin'e, tehlikeye giren epitel fonksiyonunun göstergesi olan ve yaygın olarak kötü huylu ilerleme ile ilişkili olan değişikliklere neden oldu.Birlikte, sonuçlarımız fibroblastların epitel hücre saldırganlığını artırarak dolaylı olarak tümöre katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.Bu nedenle, tütün sadece epitel hücrelerinde mutajenik değişiklikler başlatmakla kalmaz, aynı zamanda prokarsinojenik stromal bir ortam oluşturarak mutant hücrelerin büyümesini ve istilasını teşvik edebilir.


Dendritik hücreler (DC'ler) tarafından antijen çapraz sunumunun, kansere karşı poliklonal ve dayanıklı bir T hücresi yanıtının sürülmesinde kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir.Bu nedenle, ortaya çıkan immünoterapik ajanların tümör eradikasyonunu düzenleme kapasitesi, antijen çapraz sunumunu indükleme yeteneklerine bağlı olabilir.ImmTAC'ler [kansere karşı bağışıklık harekete geçiren monoklonal TCR'ler (T hücre reseptörleri)], piko-molar afinite TCR tabanlı antijen tanımasını bir CD3 spesifik antikor parçası aracılığıyla T hücre aktivasyonu ile birleştiren yeni bir çözünür çift özgül anti-kanser ajanları sınıfıdır.ImmTAC'ler, kanser hücreleri tarafından sunulan insan leucocyte antijeni (HLA) ile sınırlı tümörle ilişkili antijenleri özellikle tanır, bu da T hücresi yönlendirmesine ve güçlü bir anti-tümör tepkisine yol açar.Melanom antijeni gp100'den (IMCgp100 olarak adlandırılır) türetilen HLA-A*02-sınırlı bir peptid için spesifik bir ImmTAC kullanarak, burada ImmTAC güdümlü melanom hücreli ölümün, melanom antijenlerinin DC'ler tarafından çapraz temsil edilmesine yol açtığını gözlemliyoruz.Bunlar, sırayla, hem melanoma özgü T hücrelerini hem de IMCgp100 tarafından yönlendirilen poliklonal T hücrelerini aktive edebilir.Dahası, melanoma özgü T hücrelerinin çapraz sunumlu DC'ler tarafından aktivasyonu, IMCgp100'ün varlığında geliştirilmiştir; tümör mikro çevresinde toleransı kırma olasılığını artırmaya hizmet eden bir özelliktir.DC çapraz sunum mekanizması, ölmekte olan tümör hücrelerinden membran parçalarının DC'leri tarafından hızlı ve doğrudan yakalanmasını içeren 'çapraz giyinme' yoluyla gerçekleşir.Gp100-peptid-HLA komplekslerinin DC çapraz sunumu floresan etiketli çözünür TCR kullanılarak görselleştirildi ve nicelendi.Bu veriler, ImmTAC'lerin bağışıklık sisteminin doğuştan gelen ve adaptif bileşenleriyle nasıl etkileşime girdiğini, hastalarda etkili ve dayanıklı bir anti-tümör yanıtına aracılık etme olasılığını arttırdığını göstermektedir.


İnsan papillomavirüsü (HPV) enfeksiyonu, biyolojik dönüşüm için gerekli olan ek anormalliklerle servikal kanserojenezde erken bir olay gibi görünmektedir.Hem in situ hibridizasyon hem de polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanarak HPV varlığı için 179 düşük dereceli servikal skuamöz intra-epithelyal lezyon (SIL) ve 15 normal service analiz ettik.PCR, düşük (HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44), orta (HPV 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 59, 66 ve 68) ve yüksek riskli HPV'ler (HPV 16, 18, 45 ve 68) için problar kullanılarak hibridizasyon ile gerçekleştirildi.Kromozomlar 1, 3, 4, 6, 10, 11, 17, 18 ve X için pericentromerik problar kullanılarak yapılan interfaz sitogenetik analizi de sayısal kromozomal anormallikleri tanımlamak için yapılmıştır.Dokuz kromozomun hepsinin tetrazomisi bazal keratinositler içinde tanımlandı, yüksek riskle enfekte epitel ile sınırlıydı (46'nın 17'si) veya orta risk (83) HPV'nin 23'ü) ancak HPV tipine özgü değildi.Tetrazomi, düşük riskli HPV ile enfekte olmuş epitellerin hiçbirinde tanımlanmamıştır (n = 62).Bu sayılar birden fazla enfeksiyonu içerir.Bu bulgular, tetrazomi indüksiyonunun yüksek ve orta riskli HPV tipleri ile sınırlı bir özellik olduğunu, ancak tipe özgü olmadığını göstermektedir.Hangi lezyonların bu anormalliği geliştireceğini belirleyen faktörler henüz belirsizdir.2000 Kanser Araştırma Kampanyası


Son yirmi yılda, bir avuç önemli insan tropikal enfeksiyonunun kontrolünde önemli başarılar elde edildi [1].Bu başarılar arasında lenfatik filaryaz, onchocerciasis, gine solucanı, cüzzam ve trachoma gibi ihmal edilen hastalıkların prevalansında ve insidansında önemli azalmalar bulunmaktadır (Box 1) [2].Bu ihmal edilen hastalıkların her biri, öncelikle düşük gelirli ülkelerin kırsal kesimlerinde meydana gelen yoksulluğu teşvik eden ve sıklıkla damgalayan bir durumdur (Box 2) [3].Bunlar, binlerce yıldır insanlığa yük olan İncil'de ve diğer eski metinlerde anlatılan eski sıkıntılardır [3].Ancak şimdi, agresif bölgesel dikey müdahalelerin bir sonucu olarak, ihmal edilen bazı tropikal enfeksiyonların sonunda bazı endemik bölgelerde eliminasyon noktasına kadar kontrol altına alınabileceği ihtimali var [2-8].Gine solucanı enfeksiyonu durumunda, hastalık yok edilmesi de yakında mümkün olabilir [9].Kutu 2.İhmal Edilen Tropikal Hastalıkların Ortak Özellikleri Yüzyıllardır insanlığa yük olan eski sıkıntılar Düşük gelirli ülkelerin ve kırılgan devletlerin stigma kırsal alanları ile ilişkili yoksulluk teşvik edici koşullar Bu hastalıkları hedef alan ürünler için ticari pazar yok Müdahaleler, uygulandığında, bir başarı geçmişine sahiptir.


Huntington hastalığı (HD), şu anda tedavisi olmayan ve neden olduğu beyin değişikliklerini durdurmanın, hatta yavaşlatmanın bir yolu olmayan genetik bir nörodejeneratif bozukluktur.Bu çalışmada, multipl skleroz için ilk onaylanmış oral tedavi olan FTY720'nin HD modellerinde etkili olup olmadığını ve sonunda hastalığın tedavisi için alternatif bir terapötik yaklaşım oluşturup oluşturmadığını araştırmayı amaçladık.Burada, klinik öncesi hedef doğrulama paradigmalarını kullandık ve R6/2 HD fare modelinde FTY720'nin kronik yönetiminin in vivo etkinliğini inceledik.Bulgularımız, FTY720'nin R6/2 farelerde motor fonksiyonunun iyileştiğini, uzun ömürlü olduğunu ve beyin atrofisinin azaldığını göstermektedir.FTY720 yönetiminin yararlı etkisi, nöronal aktivite ve bağlantının önemli bir şekilde güçlendirilmesi ve mutant avcılık agregalarının azaltılması ile ilişkiliydi ve ayrıca protein toksisitesini azaltacağı tahmin edilen 13/16 kalıntısında mutant avcılığının fosforilasyonunun artmasıyla paralellik gösteriyordu.


Rapamisin (mTOR) memeli hedefi, besin maddeleri, büyüme faktörleri ve hücresel enerji seviyelerine yanıt olarak büyüme ve metabolizmayı kontrol eden atipik bir protein kinazıdır ve kanser ve metabolik bozukluklarda sıklıkla düzensizdir.Rapamisin, mTOR'un allosterik bir inhibitörüdür ve 1999'da immüno-baskılayıcı olarak onaylanmıştır.Son yıllarda, ilgi bir antikanser ilacı olarak potansiyeline odaklanmıştır.Bununla birlikte, rapamisin ve analoglarının (rapaloglar) performansı, kanser altkümelerindeki izole başarılara rağmen ayırt edilmemiştir, bu da mTOR'u hedeflemenin tam terapötik potansiyelinin henüz sömürülmediğini düşündürmektedir.MTOR katalitik bölgesini doğrudan hedef alan yeni nesil ATP rekabetçi inhibitörleri güçlü ve kapsamlı mTOR inhibisyonu gösterir ve erken klinik çalışmalardadır.


Bakteriyel patojenler bakterisidal bağışıklık moleküllerine karşı korumak için karmaşık karbonhidrat kapsülleri üretirler.Paradoksal olarak, pnömokok kapsülü bakteriyi epitel yüzeylerinde bulunan antimikrobiyal peptidlere duyarlı hale getirir.Burada, antimikrobiyal peptidlerle etkileşim üzerine kapsüllenmiş pnömokoksinin, intihar eden amidaz otolizin LytA'ya bağlı bir süreçte dakikalar içinde kapsülü hücre yüzeyinden çıkararak hayatta kaldığını gösteriyoruz.Klasik bakteriyel otolizin aksine, kapsül dökülmesi sırasında, LytA bakteriyel hayatta kalmayı teşvik eder ve hücrenin etrafına çevresel olarak dağılır.Bununla birlikte, hem otoliz hem de kapsül dökülmesi, LytA'nın hücre duvarı hidrolitik aktivitesine bağlıdır.Kapsül dökülmesi epitel hücrelerinin istilasını büyük ölçüde arttırır ve farelerin erken akut akciğer enfeksiyonu sırasında pnömokoksinin yüzey bağlı kapsülü azalttığı ana yoldur.Antimikrobiyal peptidlerle mücadele etmek için kapsülün çıkarılmasında LytA'nın daha önce bilinmeyen rolü, pnömokoksinin neredeyse tüm klinik izolatlarının, antibiyotiklerin öldürücü seçici basıncına rağmen neden bu enzimi koruduğunu açıklayabilir.


Anaplastik büyük hücreli lenfomanın karakteristik bir özelliği, T-hücresi kökenli olmasına rağmen T-hücresi ekspresyon programının belirgin bir şekilde bastırılmasıdır.T-hücre fenotipinin bu düşük düzenlenmesinin nedenleri hala bilinmemektedir.Epigenetik mekanizmaların T-hücre fenotipinin kaybından sorumlu olup olmadığını anlamak için, DNA demetilasyonu ve histon asetilasyonunu uyandırmak için epigenetik değiştiricilerle anaplastik büyük hücreli lenfoma ve T-hücreli lenfoma / lösemi hücre çizgilerini (n=4, her biri) tedavi ettik.Tedavi edilen ve tedavi edilmeyen hücre hatlarından elde edilen küresel gen ekspresyonu verileri üretildi ve seçildi ve diferansiyel olarak ifade edilen genler gerçek zamanlı ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ve western blot analizi ile değerlendirildi.Ek olarak, histon H3 lizin 27 trimetilasyonu kromatin immunopresipitasyonu ile analiz edildi.Kombine DNA demetilasyonu ve anaplastik büyük hücreli lenfoma hücrelerinin histon asetilasyonu, T-hücre fenotipini yeniden yapılandıramadı.Bunun yerine, T hücrelerinde indüklenen aynı tedavi: (i) anaplastik büyük hücreli lenfoma-karakteristik genlerin yukarı düzenlenmesi (örn.ID2, LGALS1, c-JUN) ve (ii) CD3, LCK ve ZAP70 dahil olmak üzere T-hücre fenotiplerinin neredeyse tamamen tükenmesi.Buna ek olarak, önemli T-hücre transkripsiyon faktörü genlerinin (GATA3, LEF1, TCF1) histon H3 lizin 27'sinin baskılayıcı trimetilasyonu, immünohistokimya tarafından gösterildiği gibi primer tümör örneklerindeki yokluğuna uygun olan anaplastik büyük hücreli lenfoma hücrelerinde mevcuttu.Verilerimiz, epigenetik olarak aktive olmuş baskılayıcıların (örn.ID2), anaplastik büyük hücreli lenfomada T-hücresi ekspresyon programının aşağı düzenlenmesine katkıda bulunur, bu da histon H3 lizin 27'nin trimetilasyonu ile korunur.


BACKGROUND Neonatal mortalite, küresel olarak beş yaşından küçük çocuk ölümlerinin neredeyse yüzde 40'ını oluşturmaktadır.Yenidoğan ölümleri ile ilgili faktörlerin anlaşılması, yenidoğan ölümlerini önlemek için odaklanmış ve kanıta dayalı sağlık müdahalelerinin geliştirilmesine rehberlik etmek için önemlidir.Bu çalışma, 1997'den 2002'ye kadar ulusal olarak temsili bir doğum örneği için Endonezya'daki neonatal mortalitenin belirleyicilerini belirlemeyi amaçladı.YÖNTEMLER Analiz için veri kaynağı, 1997-2002 yılları arasında doğan 15.952 singleton canlı doğan bebeğin hayatta kalma bilgilerinin incelendiği 2002-2003 Endonezya Demografik ve Sağlık Araştırması'dır.Hiyerarşik bir yaklaşım kullanarak çok seviyeli lojistik gerileme, toplum, sosyo-ekonomik durum ve yakın belirleyiciler kullanarak yenidoğan ölümleriyle ilişkili faktörleri analiz etmek için gerçekleştirildi.Toplum düzeyinde, Doğu Java'dan (OR = 5.01, p = 0.00) ve Kuzey, Orta ve Güneydoğu Sulawesi ve Gorontalo kombine (OR = 3.17, p = 0.03) bebekler için Bali, Güney Sulawesi ve Jambi eyaletlerinin en düşük neonatal ölüm bölgelerine kıyasla neonatal ölüm oranları önemli ölçüde daha yüksekti.Kümedeki eğitimli teslimat görevlilerinin yardım ettiği teslimatların yüzdesi arttıkça oranlarda ilerici bir azalma tespit edildi.Yenidoğan ölüm olasılığı, hem anne hem de babadan doğan (OR = 1.84, p = 0.00) ve işsiz olan babadan doğan bebekler için daha yüksekti (OR = 2.99, p = 0.02).Ayrıca, kısa doğum aralığı olan (OR = 2.82, p = 0.00), erkek bebekler (OR = 1.49, p = 0.01), ortalama büyüklükteki bebeklerden daha küçük (OR = 2.80, p = 0.00) ve annesinin doğum komplikasyonları öyküsü olan (OR = 1.81, p = 0.00) bebekler için oranlar daha yüksekti.Doğum sonrası herhangi bir bakım alan bebekler, yenidoğan ölümlerinden önemli ölçüde korunmuştur (OR = 0.63, p = 0.03).Yenidoğan ölümünü azaltmaya yönelik halk sağlığı müdahaleleri, Endonezya'daki yenidoğan ölümlerini önemli ölçüde etkileyen topluluk, ev ve bireysel seviye faktörlerini ele almalıdır.Endonezya'da neonatal mortalitenin azaltılmasına yönelik müdahalelerin planlanmasında düşük doğum ağırlığı ve kısa doğum aralığı bebeklerinin yanı sıra perinatal sağlık hizmetleri faktörleri de göz önünde bulundurulmalıdır.


Crohn hastalığı ve ülseratif kolit olarak bilinen ilgili kronik inflamatuar bağırsak hastalıkları (IBD) ile ilgili genom çapında dernek çalışmaları, büyük histokompatibilite kompleksine (MHC) güçlü bir ilişki kanıtı göstermiştir.Bu bölge, antijen temsil eden klasik insan lökosit antijeni (HLA) molekülleri de dahil olmak üzere çok sayıda immünolojik adayı kodlar.IBD'deki çalışmalar, HLA ve HLA olmayan genlerde birden fazla bağımsız derneğin bulunduğunu, ancak dernek ve nedensel alellerin mimarisini tanımlamak için istatistiksel güçten yoksun olduklarını göstermiştir.Bunu ele almak için, IBD'li 32.000 bireyde MHC'nin yüksek yoğunluklu SNP yazımını gerçekleştirdik, hem Crohn hastalığı hem de ülseratif kolitte HLA-DRB1*01:03 için birincil bir role sahip çoklu HLA alellerini dahil ettik.Bu hastalıklar arasında, II. sınıf HLA varyantları için baskın bir rol ve ülseratif kolitte gözlenen heterozigot avantaj da dahil olmak üzere kayda değer farklılıklar gözlendi ve IBD patogenezinde kolonik ortamda adaptif bağışıklık yanıtının önemli bir rol oynadığını düşündürdü.


Bardet-Biedl sendromu, BBS, polidaktili, retinopati, hiperfaji, obezite, kısa boy, bilişsel bozukluk ve gelişimsel gecikmeler dahil olmak üzere klinik sunumları olan nadir bir otozomal resesif bozukluktur.Çeşitli organizmalardaki BBS proteinlerinin bozulması, silia oluşumunu ve işlevini bozar ve BBS'nin çok organlı kusurları, çeşitli silia ile ilişkili sinyal yollarındaki eksikliklere atfedilmiştir.C. elegans'ta, bbs genleri sadece bu hayvanların altmış silifiye duyusal nöronlarında ifade edilir ve bbs mutantları, vücut büyüklüğünün yanı sıra duyusal kusurlar, beslenme ve metabolik anormallikler sergilerler.Burada, diğer birçok cilia-defektif mutantın aksine, C. elegans bbs mutantlarının, insülin, nöropeptid ve biyojenik amin sinyal yollarının gelişmiş faaliyetleri ile ilişkili yoğun çekirdekli veziküllerin ve organizma çapında fenotiplerin artan salınımını sergilediğini gösteriyoruz.BBS mutantlarının değiştirilmiş vücut büyüklüğünün, beslenmesinin ve metabolik anormalliklerinin, siliyer kusurların eş zamanlı düzeltilmesi olmadan yoğun çekirdekli veziküllerin artan salgılanmasını ortadan kaldırarak vahşi tip seviyelere düzeltilebileceğini gösteriyoruz.Bu bulgular BBS proteinlerinin rolünü yoğun-çekirdek-vezikül ekzositozunun düzenlenmesine genişletir ve Bardet-Biedl Sendromunun bazı özelliklerinin aşırı nöroendokrin salgılanmasından kaynaklanabileceğini öne sürer.


Kapsamlı kanıtlar, çeşitli insan kanserlerinin oluşumunda ve ilerlemesinde lipit fosfatidilinositid 3-kinaz (PI3K) yolunun aktivasyonunu içerir.PI3K inhibitörleri bu nedenle moleküler kanser terapötikleri olarak önemli bir potansiyele sahiptir.Burada, sınıf I PI3K'nin yeni bir dizi inhibitörünün prototipinin farmakolojik özelliklerini detaylandırıyoruz.PI103, rekombinant PI3K izoformlarına karşı düşük IC50 değerlerine sahip güçlü bir inhibitördür p110alpha (2 nmol/L), p110beta (3 nmol/L), p110delta (3 nmol/L) ve p110gamma (15 nmol/L).PI103 ayrıca 0,5 mikromol/L'de TORC1'i %83,9 oranında inhibe etti ve DNA-PK'ya karşı 14 nmol/L'lik bir IC50 sergiledi.PI3K ailesi için yüksek derecede seçicilik, 70 protein kinazlık bir panelde PI103'ün aktivite eksikliği ile gösterilmiştir.PI103, in vitro olarak çok çeşitli insan kanser hücrelerinin çoğalmasını ve istilasını güçlü bir şekilde inhibe etti ve PI3K sinyallemesinin inhibisyonu ile tutarlı biyobelirteç modülasyonu gösterdi.PI103 yaygın olarak metabolize edildi, ancak dokulara ve tümörlere hızla dağıldı.Bu, çeşitli PI3K yol anormallikleri olan sekiz farklı insan kanseri ksenograft modelinde tümör büyümesi gecikmesine neden oldu.U87MG gliomalarında, elde edilen ilaç seviyeleri ile tutarlı olarak AKT'nin fosforilasyonunun azalması gözlenmiştir.Ayrıca ortopik meme ve yumurtalık kanseri ksenograft modellerinde istila inhibisyonu gösterdik ve PI103'ün antianjiyojenik potansiyele sahip olduğuna dair kanıtlar elde ettik.Hızlı in vivo metabolizmasına rağmen, PI103, sınıf I PI3K'nın biyolojik işlevini keşfetmek için değerli bir araç bileşiğidir ve daha da önemlisi, bu yeni hedefli moleküler kanser terapötik sınıfının daha fazla optimizasyonu için bir öncüdür.


Amerikan Kardiyoloji Koleji ve Amerikan Kalp Derneği (ACC/AHA) kolesterol tedavi kılavuzları, statinlerle aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) geçmişi olmayan yetişkinleri tedavi etmek için geniş ölçekli etkilere sahiptir.AKC/AHA kolesterol tedavi kılavuzlarında kullanılabilecek çeşitli 10 yıllık ASCVD risk eşiklerinin maliyet etkinliğini tahmin etmek.DESIGN, SETTING, and Participants Microsimulation Model, yaşam boyu zaman ufku, ABD toplumsal perspektifi, maliyetler için% 3 indirim oranı ve sağlık sonuçları dahil olmak üzere.Modelde, 40 ila 75 yaş arasındaki temsili bir ABD nüfusundan varsayımsal bireyler statin tedavisi gördü, ASCVD olayları yaşadı ve ASCVD ile ilgili veya ASCVD ile ilişkili olmayan nedenlerden öldü.Model parametreleri için veri kaynakları arasında Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketleri, statin yararları ve tedavisi için büyük klinik çalışmalar ve meta analizler ve diğer yayınlanmış kaynaklar yer aldı.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Tahmini ASCVD olayları önlenmiş ve kaliteye uygun yaşam yılı (QALY) başına artan maliyetler elde edilmiştir.SONUÇLAR Temel durum senaryosunda, statinlerle tedavi edilen yetişkinlerin %48'i ile ilişkili olduğu tahmin edilen mevcut %7,5 veya daha yüksek ASCVD eşiği, %10 veya daha yüksek bir eşik ile karşılaştırıldığında 37.000 $ / QALY'lik bir artan maliyet etkinliği oranına (ICER) sahipti.Daha yumuşak ASCVD eşikleri %4.0 veya daha yüksek (tedavi edilen yetişkinlerin %61'i) ve %3.0 veya daha yüksek (tedavi edilen yetişkinlerin %67'si) sırasıyla 81.000 $ / QALY ve 140.000 $ / QALY'lik ICER'lere sahipti.%7.5 veya daha yüksek bir ASCVD risk eşiğinden % 3.0 veya daha yüksek bir ASCVD risk eşiğine geçişin, önlenen 161,560 kardiyovasküler hastalık olayıyla ilişkili olduğu tahmin edilmektedir.Maliyet-etkinlik sonuçları, günlük bir hap alma, statin fiyatı ve statin kaynaklı diyabet riski ile ilişkili disutilitedeki değişikliklere duyarlıydı.Olasılıksal duyarlılık analizinde, optimum ASCVD eşiğinin 100.000 $ / QALY maliyet etkinliği eşiği kullanılarak% 5.0 veya daha düşük olma olasılığı% 93'ten daha yüksekti.45 ila 75 yaş arasındaki ABD yetişkinlerinin bu mikro-simülasyon modelinde, ACC / AHA kolesterol tedavi kılavuzlarında kullanılan mevcut 10 yıllık ASCVD risk eşiği (%7.5 risk eşiği) kabul edilebilir bir maliyet-etkinlik profiline (ICER, 37.000 $ / QALY) sahiptir, ancak daha esnek ASCVD eşikleri (100.000 $ / 100.000 $ 'lık maliyet-etkinlik eşiği) veya daha uygun olacaktır.Optimal ASCVD eşiği, günlük bir hap almak, statin fiyatındaki değişiklikler ve statin kaynaklı diyabet riski için hasta tercihlerine duyarlıydı.


Çok hücreli ökaryotlar, mikroRNA (miRNA) ve kısa müdahaleli RNA (siRNA) olmak üzere iki genel tipte küçük RNA molekülleri (yaklaşık 21-24 nükleotit) üretirler.Genleri, transpozonları ve virüsleri susturmak veya düzenlemek ve kromatin ve genom yapısını değiştirmek için toplu olarak diziye özgü kılavuzlar olarak işlev görürler.Küçük RNA'ların oluşumu veya aktivitesi, DICER (veya DICER-LIKE [DCL]) ve ARGONAUTE proteinlerini ve bazı siRNA'larda RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RDR) proteinlerini kodlayan gen ailelerine ait faktörleri gerektirir.Birçok hayvanın aksine, bitkiler çoklu DCL ve RDR proteinlerini kodlarlar.Arabidopsis taliana'nın bir dizi ekleme mutantı kullanılarak, miRNA (DCL1), endojen siRNA (DCL3) ve viral siRNA (DCL2) biyogenezindeki üç DCL proteini için benzersiz işlevler tanımlanmıştır.Analiz edilen tüm endojen siRNA'lar için bir RDR proteini (RDR2) gerekiyordu.dcl3 ve rdr2 mutantlarında endojen siRNA kaybı, heterokromatik izlerin kaybı ve bazı lokuslarda transkript birikiminin artması ile ilişkiliydi.dcl2 mutant bitkilerindeki şalgam krinkle virüsüne yanıt olarak siRNA nesil aktivitesindeki kusurlar, artan virüs duyarlılığı ile ilişkiliydi.Bitkilerin evrimi sırasında DCL ve RDR genlerinin çoğalması ve çeşitlendirilmesinin, gelişme, kromatin yapısı ve savunma için küçük RNA yönelimli yolların uzmanlaşmasına katkıda bulunduğu sonucuna varıyoruz.


Timusun önemli bir rolü periferik bağışıklık sistemini olgun T hücreleri ile sağlamaktır, ancak hücresel dışa aktarmayı içeren mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, yeni bir immünosupresif reaktif olan FTY720'nin timustan T hücre ihracatını inhibe etme yeteneğini inceledik.FTY720'nin günlük 1 mg / kg dozunda uygulanması, periferik kan T lenfositlerinin sayısında belirgin bir azalmaya neden oldu.Timusta, FTY720'nin uzun süreli günlük uygulaması, olgun medüller timositlerin (CD4(+)CD8(-) ve CD4(-)CD8(+) oranlarında üç ila dört kat artışa ve ayrıca çift pozitif hücre (CD4(+)CD8(+) oranında hafif bir azalmaya neden oldu.Fenotipik analiz (TCRalpha beta, H-2K(d), CD44, CD69 ve CD24), bu artan alt kümelerin olası periferik son timik göçmenleri temsil ettiğini ortaya koymuştur.L-selectin'in bu altkümeler tarafından yüksek seviyeli ifadesi, timustan ayrılmalarının engellendiğini göstermektedir.Fluorescein izotiyosiyanat ile intratimik etiketleme ile, etiketli hücrelerin sadece dörtte biri lenf düğümlerinde ve FTY720 ile tedavi edilen farelerin dalaklarında salin ile tedavi edilen kontrol farelerine kıyasla tespit edilebilmiştir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar FTY720'nin immünosupresif etkisinin, en azından kısmen, timustan periferiye T hücre göçü üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.


Amino asitler, yüksek oranda korunmuş kinaz TORC1'in aktivasyonu yoluyla hücre büyümesini kontrol eder.Glutamin, hücre büyüme kontrolü ve metabolizmasında özellikle önemli bir amino asittir.Bununla birlikte, TORC1 aktivasyonundaki glutamin rolü iyi tanımlanmamıştır.Glutamin, -ketoglutarat üretmek için glutaminoliz yoluyla metabolize edilir.Leucine ile birlikte glutamin, glutaminoliz ve -ketoglutarat üretimini artırarak memeli TORC1'i (mTORC1) aktive ettiğini gösteriyoruz.Glutaminoliz inhibisyonu, RagB ve lizozomal translokasyonun GTP yüklenmesini ve ardından mTORC1 aktivasyonunu engelledi.Yapısal olarak aktif Rag heterodimer, glutaminoliz yokluğunda mTORC1'i aktive etti.Tersine, geliştirilmiş glutaminoliz veya hücre geçirgen bir -ketoglutarat analogu, lizozomal translokasyon ve mTORC1 aktivasyonunu uyarmıştır.Son olarak, mTORC1 tarafından kontrol edilen iki süreç olan hücre büyümesi ve otofaji, glutaminoliz ile düzenlendi.Böylece mTORC1, glutamin ve lösin ile glutaminoliz ve -ketoglutarat üretimi ile Rag'ın yukarı akışını algılar ve aktive olur.Bu, kanser hücrelerinde glutamin bağımlılığı için bir açıklama sağlayabilir.


Yaşlı bir popülasyonda periferik arter hastalığının (PAD) yaş ve cinsiyete özgü prevalansını ve aralıklı klaudikasyonu (IC) değerlendirmek için, 55 yaş ve üstü 7715 denekte (%40 erkek, %60 kadın) popülasyona dayalı bir çalışma yaptık.PAD ve IC'nin varlığı, ayak bileği-kol sistolik kan basıncı indeksi (AAI) ve sırasıyla Dünya Sağlık Örgütü/Rose anketi ile ölçülerek belirlendi.PAD, AAI her iki bacağında 0,90  iken mevcut olarak kabul edildi.PAD prevalansı %19,1 idi (%95 güven aralığı, %18,1 ila %20,0): erkeklerde %16,9 ve kadınlarda %20,5 idi.IC belirtileri, çalışma popülasyonunun %1,6'sı (%95 güven aralığı, %1,3'ten %1,9'a) (%2,2'si erkeklerde, %1,2'si kadınlarda) tarafından bildirilmiştir.PAD'lı olanların %6,3'ünde IC belirtileri (%8,7'si erkeklerde, %4,9'u kadınlarda) bulunurken, IC'lilerin %68,9'unda 0,90'ın altında AIA bulundu.AAI 0.90 olan deneklerin sigara içmeye, hipertansiyona ve semptomatik veya asemptomatik kardiyovasküler hastalığa sahip olma olasılığı 0,90 veya daha yüksek olan deneklere kıyasla daha yüksekti.Yazarlar, yaşlılarda PAD prevalansının yüksek olduğu sonucuna varırken, IC prevalansının oldukça düşük olduğu, her iki prevalansın da ilerleyen yaşla birlikte açıkça arttığı sonucuna varmıştır.PAD hastalarının büyük çoğunluğu IC belirtisi bildirmemektedir.


Egzersiz plazma TNF-alfa, IL-1beta ve IL-6'yı arttırır, ancak TNF-alfa ve IL-1beta'nın uyaranları ve kaynakları büyük ölçüde bilinmemektedir.Daha önce eğitilmemiş bireylerde oksidatif stresin rolünü ve monositlerin bu sitokin (özellikle IL-1beta) yanıtındaki potansiyel katkısını test ettik.Altı sağlıklı nonatlet, antioksidan kombinasyonundan önce ve sonra Vo'nun %70'inde (en fazla 2 kez) iki 45 dakikalık bisiklet egzersizi gerçekleştirdi (60 gün boyunca E, A ve C vitaminleri; 15 gün boyunca allopurinol; ve 3 gün boyunca N-asetilsistein).Kan başlangıç, son egzersiz ve 30 ve 120 dakika sonra çekildi.Plazma sitokinleri ELISA ve monosit hücre içi sitokin seviyesi akış sitometrisi ile belirlendi.Antioksidanlardan önce, TNF-alfa %60, IL-1beta üç kat ve IL-6 altı kat ikincil olarak egzersize (P  0.05) artmıştır.Antioksidanlardan sonra plazma IL-1beta tespit edilemez hale geldi, egzersize TNF-alfa yanıtı kaldırıldı ve IL-6 yanıtı önemli ölçüde köreldi (P  0.05).Egzersiz, sitokinleri üreten monositlerin yüzdesini veya ortalama floresan yoğunluğunu artırmadı.Eğitimsiz insanlarda oksidatif stresin egzersiz kaynaklı sitokin üretimi için önemli bir uyarıcı olduğu ve monositlerin bu süreçte rol oynamadığı sonucuna varıyoruz.


Gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunu olan tüberküloz, son yıllarda birçok sanayileşmiş ülkede yeniden ortaya çıkmıştır.Bağışıklık yetmezliği olan bireylerin tüberküloza duyarlılığının artması ve birçok deneysel çalışma, T hücre aracılı bağışıklığın dirençte önemli bir rol oynadığını göstermektedir.Lenfokin interferon gamanın (IFN-gamma) makrofaj aktivasyonunun ve hücre içi patojenlere karşı direncin ana aracı olduğu düşünülmektedir.IFN-gamma (gko) üretemeyen fareler IFN-gamma için genin hedeflenen bir bozulması nedeniyle geliştirilmiştir.Mycobacterium tuberculosis ile enfeksiyon üzerine, granülomları geliştirmelerine rağmen, gko fareleri reaktif azot ara maddeleri üretmede başarısız olur ve bakillinin büyümesini kısıtlayamazlar.Kontrol farelerinin aksine, gko fareleri artmış doku nekrozu sergiler ve eksojen rekombinant IFN-gamma ile tedavi edilerek gecikebilen, ancak önlenemeyen hızlı ve ölümcül bir tüberküloz seyrine yenik düşer.


CONTEXT Venöz tromboz, kanserli hastalarda yaygın bir komplikasyondur ve ek morbiditeye yol açar ve yaşam kalitesinden ödün verir.OBEKTİF Kanserli bireyleri artan trombotik riskle tanımlamak, farklı tümör bölgelerini değerlendirmek, uzak metastazların varlığı ve protrombotik mutasyonların taşıyıcı durumu.1 Mart 1999 ile 31 Mayıs 2002 tarihleri arasında Hollanda'da 6 antikoagülasyon kliniğinde, 18-70 yaş arası 3220 ardışık hastanın, bacak veya pulmoner embolinin ilk derin venöz trombozu olan ve 2131 kontrol faktörünü (ortaklar) ayıran büyük bir nüfus temelli, vaka kontrolü (Çoklu Çevresel ve Genetik Değerlendirme [MEGA]) çalışması yapıldı.Antikoagülan tedavinin kesilmesinden üç ay sonra, tüm hastalar ve kontroller görüşüldü, bir kan örneği alındı ve DNA, V Leiden ve protrombin 20210A mutasyonlarını belirlemek için izole edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜ VEnöz tromboz riski.SONUÇLAR Venöz tromboz riski, malignitesi olmayan kişilerde (ods oranı [OR], 6.7; %95 güven aralığı [CI], 5.2-8.6) vs.Hematolojik maligniteleri olan hastalar, yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış en yüksek venöz tromboz riskine sahipti (ayarlanmış OR, 28.0; % 95 CI, 4.0-199.7), ardından akciğer kanseri ve gastrointestinal kanser.Venöz tromboz riski, malignite tanısı konduktan sonraki ilk birkaç ay içinde en yüksekti (ayarlanmış OR, 53.5; %95 CI, 8.6-334.3).Uzak metastazı olan kanserli hastalar, uzak metastazı olmayan hastalara karşı daha yüksek bir riske sahipti (ayarlanmış OR, 19.8; 95% CI, 2.6-149.1).Ayrıca kanser olan faktör V Leiden mutasyonunun taşıyıcıları, kanser ve faktör V Leiden olmayan bireylere karşı 12 kat artmış bir riske sahipti (OR, 12.1; %95 CI, 1.6-88.1).Benzer sonuçlar dolaylı olarak kanserli hastalarda protrombin 20210A mutasyonu için hesaplanmıştır.Kanserli hastalar özellikle tanıdan sonraki ilk birkaç ayda ve uzak metastaz varlığında venöz tromboz riski oldukça yüksektir.Faktör V Leiden ve protrombin 20210A mutasyonlarının taşıyıcılarının daha da yüksek bir riski olduğu görülmektedir.


Organ boyutu kontrolünde Hippo sinyallemesi için gelişimsel bir rol iyi takdir edilmesine rağmen, bu yolun doku yenilenmesinde nasıl çalıştığı büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada bu sorunu bir dextran sodyum sülfat (DSS) kaynaklı kolonik rejenerasyon modeli kullanarak ele alıyoruz.Yenilenen kriptlerin, yüksek Yes-ilişkili protein (YAP) seviyelerini ifade ettiğini görüyoruz.YAP inaktivasyonu, normal homeostaz altında belirgin bağırsak kusurlarına neden olmaz, ancak DSS kaynaklı bağırsak yenilenmesini ciddi şekilde bozar.Tersine, YAP'ın hiperaktivasyonu, DSS tedavisinin ardından yaygın erken başlangıçlı polip oluşumuna neden olur.Bu nedenle, YAP onkoprotein, telafi edici proliferasyona izin vermek ve bir doku rejenerasyon programının içsel onkojenik potansiyelini önlemek için doku rejenerasyonunda mükemmel bir şekilde kontrol edilmelidir.


Tek nükleotitli polimorfizmler (SNP'ler), en az bol alelin% 1 veya daha fazla bir frekansa sahip olması için bir gereksinimle nadir varyasyonlardan ayırt edilen bol miktarda genom varyasyonudur.Çok çeşitli genetik disiplinleri, SNP'lerin çalışmasından ve kullanımından büyük ölçüde yararlanmaktadır.Son zamanlarda SNP'lere olan ilginin artması, birkaç araştırma alanının birleşmesi ve tesadüfi olgunlaşmasına, yani bağlı olmaya devam ediyor.(i) büyük ölçekli genom analizi ve ilgili teknolojiler, (ii) biyo-enformatik ve hesaplama, (iii) basit ve karmaşık hastalık durumlarının genetik analizi ve (iv) küresel insan popülasyon genetiği.Bu alanlar, önümüzdeki birkaç yıl içinde yüz binlerce insan SNP'si elde etmeyi vaat eden devam eden keşif çabalarıyla, genellikle keşfedilmemiş bölgelere doğru ilerleyecek.Şimdi, deneysel, teorik ve etik olarak, yaklaşmakta olan SNP devriminin tam potansiyelini ortaya çıkarmanın en etkili yolları hakkında büyük sorular soruluyor.


Beyin metastazları HER2-pozitif meme kanseri tedavisinde en büyük klinik zorluğu temsil eder.HER2 ekspresyonlu meme kanseri beyin metastazlarının (BCBM) ortotopik hasta kaynaklı ksenograftların (PDX'ler) gelişimini ve bunların hedeflenen kombinasyon tedavilerinin tanımlanması için kullanımını bildiriyoruz.PI3K ve mTOR'un kombine inhibisyonu, beş PDX'in üçünde kalıcı tümör regresyonlarına neden oldu ve terapötik yanıt, bir mTORC1 efektör olan 4EBP1'in fosforilasyonunda bir azalma ile ilişkilendirildi.Yanıt vermeyen iki PDX, DNA onarım genlerinde mutasyonların zenginleştirilmesiyle hipermutasyonlu genomlar gösterdi, bu da terapötik dirençle genomik istikrarsızlık birliğini düşündürüyor.Bu bulgular, HER2-pozitif BCBM'li hastalar için bir mTOR inhibitörü ile birlikte PI3K inhibitörünün biyobelirteç güdümlü bir klinik denemesinin yapılması gerektiğini göstermektedir.


Primatlar genellikle sosyal etkileşimlere aracılık etmek için ses iletişimine güvenirler.Primat seslendirmelerinin akustik yapısı ve genellikle dile getirildiği sosyal bağlam hakkında çok şey bilinmesine rağmen, primatlardaki ses-vokal etkileşimlerin neokortikal kontrolü hakkındaki bilgilerimiz hala başlangıçtır, çoğunlukla sincap maymunları ve makaklardaki lezyon çalışmalarından türetilmiştir.Yeni Dünya primat türlerinde ses kontrolü ile ilgili neokortikal alanları haritalamak için, ortak marmoset, daha önce diğer omurgalı türlerde başarıyla kullanılan bir yöntem kullandık: Hemen erken gen Egr-1'in özgürce hareket eden hayvanlarda ekspresyonunun analizi.Egr-1 immünoreaktif hücrelerin üç marmoset içindeki neokortikal dağılımı, konspesifik seslendirmelerin çalınmasına maruz kaldı ve kendiliğinden (H/V grubu) vokalize edildi, diğer üç marmosetin de çalmayı duyan ancak seslendirmeyen (H/n grubu) verileriyle karşılaştırıldı.Anterior singulat korteks, dorsomedial prefrontal korteks ve ventrolateral prefrontal korteks, H/V grubunda H/n hayvanlarına göre daha yüksek sayıda Egr-1 immünoreaktif hücre sundu.Sonuçlarımız, insanlarda Broca'nın alanını oluşturan ve türlere özgü seslendirmelerin işitsel işlenmesi ve makaklarda orofasiyal kontrol ile ilişkili olan ventrolateral prefrontal korteksin, marmosetlerde ses çıkışı sırasında devreye girdiğine dair doğrudan kanıtlar sunmaktadır.Sonuçlarımız hep birlikte, marmosetlerde ses iletişimi ile ilgili neokortikal alanların ağının Eski Dünya primatlarınınkine oldukça benzediği fikrini desteklemektedir.Bu alanların oynadığı vokal üretim rolü ve primatlarda konuşmanın evrimi için önemleri tartışılmaktadır.


BACKGROUND Familyal hiatal herni nadiren belgelenmiştir.AIMS Etkilenen bir aile içinde ailesel hiatal herninin kalıtım modelini tanımlamak.KONULAR Beş kuşak boyunca bir aile soyunun otuz sekiz üyesi.YÖNTEMLER Tüm aile üyeleri, hiatal herni kanıtı için baryum yemeği ile görüşüldü ve araştırıldı.SONUÇLAR 38 aile üyesinden yirmi üçünde hiatal fıtığın radyolojik kanıtı vardı.Hiyatal fıtığı olan hiçbir birey etkilenmemiş ebeveynlerden doğmadı.Bir vakada doğrudan erkekten erkek transmisyonu gösterildi.KOŞULLAR Hiyatal fıtığın ailesel kalıtımı meydana gelir.Erkekten erkeğe direkt iletim kanıtı otozomal dominant bir kalıtım şekline işaret eder.


Olanzapin gibi atipik antipsikotikler genellikle aşırı kilo alımına ve tip 2 diyabete neden olur.Bununla birlikte, bu ilaca bağlı metabolik pertürbasyonların altında yatan mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Burada, kadın C57BL/6 farelerde olanzapin kaynaklı hiperfaji ve obeziteyi üreten deneysel bir model kullandık.Olanzapin tedavisinin akut olarak artan gıda alımı, bozulmuş glukoz toleransı ve farelerde fiziksel aktivite ve enerji harcamasını değiştirdiğini bulduk.Ayrıca, olanzapin kaynaklı hiperfaji ve kilo alımı serotonin 2C reseptöründen (HTR2C) yoksun farelerde körelmiştir.Son olarak, HTR2C'ye özgü agonist lorcaserin ile tedavinin olanzapin kaynaklı hiperfajiyi ve kilo alımını baskıladığını gösterdik.Lorcaserin tedavisi, olanzapinle beslenen farelerde glukoz toleransını da geliştirdi.Kolektif olarak, çalışmalarımız olanzapin'in bazı metabolik etkilerini HTR2C antagonizması yoluyla uyguladığını göstermektedir.


Endometriyal kanser için tanımlanmış risk faktörlerinin tek bir etiyolojik yol boyunca çalıştığı, yani nispeten yüksek düzeyde karşılanmamış östrojene (progestinlerin yokluğunda östrojen) maruz kaldığı ileri sürülmüştür.Bununla birlikte, sadece birkaç çalışma bu konuyu doğrudan ele aldı.Hem premenopozal hem de postmenopozal kadınlar arasında endometriyal kanser gelişme riskini steroid hormonlarının dolaşım düzeyleri ve seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) ile ilişkili olarak değerlendirdik.Hormonların bağımsız etkisi, bilinen diğer risk faktörlerinin ayarlanmasından sonra değerlendirildi.YÖNTEMLER Analizde kullanılan veriler, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki beş coğrafi bölgede yürütülen bir vaka kontrol çalışmasından alınmıştır.Olay vakaları, 1 Haziran 1987'den 15 Mayıs 1990'a kadar olan dönemde yeni teşhis edildi.20-74 yaşlarındaki vaka hastaları, denekleri yaşa, ırka ve coğrafi bölgeye göre kontrol etmek için eşleştirildi.Topluluk kontrol konuları, rastgele basamaklı arama prosedürleriyle (20-64 yaş arası konular için) ve Sağlık Hizmetleri Finansman İdaresi'nin dosyalarından (> veya = 65 yaş için) elde edildi.Katılan merkezlerden iyi huylu durumlar için histerektomi uygulanan ek kontrol denekleri elde edildi.Eksojen östrojenlerin veya oral kontraseptiflerin 6 ay içinde kullanıldığını bildiren kadınlar hariç tutuldu, bu da menopoz öncesi kadınlarda 68 vaka ve menopoz sonrası kadınlarda 208 vaka ve 209 kontrol denekleri arasında 107 kontrol denekleri ile sonuçlandı.Hormon analizleri, vaka hastalarından veya ameliyattan önce histerektomi kontrol deneklerinden elde edilen kan örnekleri üzerinde yapıldı.Oran oranları (OR'lar) ve %95 güven aralıkları (CI'ler), değişkenleri ve potansiyel karıştırıcıları kontrol ettikten sonra koşulsuz bir lojistik gerileme analizi kullanılarak tahmin edildi.Tüm P değerleri iki taraflıydı.SONUÇLAR Yüksek dolaşımdaki androstenedion seviyeleri, diğer faktörlere göre ayarlandıktan sonra sırasıyla menopoz öncesi ve postmenopozal kadınlar arasında 3.6 kat ve 2.8 kat artmış risklerle ilişkiliydi (sırasıyla trend = .01 ve  .001 için P).Menopoz durumuna göre değişen diğer hormon fraksiyonları ile ilgili riskler.Postmenopozal kadınlar arasında, düşük bir risk yüksek SHBG seviyeleri ile ilişkiliydi ve obezite ve diğer faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra devam etti (OR = 0.51; %95 CI = 0.27-0.95).Yüksek estron seviyeleri artmış riskle ilişkiliydi (OR = 3.8; 95% CI = 2.2-6.6), ancak diğer risk faktörleri için ayarlama (özellikle vücut kitle indeksi) etkisini azalttı (OR = 2.2; 95% CI = 1.2-4.4).Biyoyararlanabilir fraksiyonun bir belirteci olan albumin bağlı östradiol (E2), diğer faktörler için ayar yapıldıktan sonra da önemli bir risk faktörü olarak kaldı (OR = 2.0; %95 CI = 1.0-3.9).Buna karşılık, toplam, serbest ve albümin bağlı E2'nin yüksek konsantrasyonları menopoz öncesi kadınlarda artmış riskle ilgisizdi.Hem premenopozal hem de postmenopozal gruplarda, obezite ve yağ dağılımı ile ilişkili riskler hormonlar için ayarlamadan etkilenmemiştir.SONUÇ Yüksek endojen östrojen seviyeleri, endometriyal kanser riskinin artmasıyla ilişkilidir, ancak diğer risk faktörlerinden bağımsız olmaları, endometriyal kanser için tüm risk faktörlerinin çalıştığı ortak bir altta yatan biyolojik yol olmakla tutarsızdır.Daha fazla araştırma, obezite ve vücut yağ dağılımı ile ilişkili risk için alternatif endokrinolojik mekanizmalara ve hem premenopozal hem de postmenopozal hastalıklarda androstenedion ile ilişkili artmış riskin biyolojik önemine odaklanmalıdır.


Programlanmış death-1 (PD-1) reseptörü, seyirci doku hasarını sınırlayan ve inflamatuvar yanıtlar sırasında otoimmünitenin gelişmesini önleyen immünolojik bir kontrol noktası olarak hizmet eder.PD-1, aktive olmuş T hücreleri ile ifade edilir ve antijen temsil eden hücreler üzerindeki ligandları, PD-L1 ve PD-L2'ye bağlanması üzerine T-hücre efektör işlevlerini azaltır.Kanserli hastalarda, tümör infiltre eden lenfositler üzerindeki PD-1'in ifadesi ve tümör mikroçevresindeki tümör ve bağışıklık hücreleri üzerindeki ligandlarla etkileşimi, antitümör bağışıklığını zayıflatır ve kanser immünoterapisinde PD-1 ablukası için gerekçesini destekler.Bu rapor, tamamen insan IgG4 (S228P) anti-PD-1 reseptör engelleme monoklonal antikoru olan nivolumab'ın gelişimini ve karakterizasyonunu detaylandırmaktadır.Nivolumab, yüksek afinite ve özgüllükle PD-1'e bağlanır ve PD-1 ile ligandları arasındaki etkileşimi etkili bir şekilde engeller.İn vitro tahliller, nivolumab'ın karışık lenfosit reaksiyonunda ve süperantijen veya sitomegalovirüs stimülasyon tahlillerinde T-hücre yanıtlarını ve sitokin üretimini güçlü bir şekilde geliştirme yeteneğini gösterdi.Nivolumab kullanımı ile in vitro antikor bağımlı hücre aracılı veya kompleman bağımlı sitotoksisite gözlenmedi ve T hücrelerini hedef olarak etkinleştirdi.Nivolumab tedavisi, gözlenen anti-nivolumab antikorlarının dolaşımından bağımsız olarak, yüksek konsantrasyonlarda sinomolgus makaklarına verildiğinde olumsuz bağışıklıkla ilgili olayları indüklememiştir.Bu veriler, çeşitli katı tümörlerde insan klinik çalışmalarında antitümör aktivitesi ve güvenliğinin gösterildiği nivolumab'ın kapsamlı bir preklinik karakterizasyonu sağlar.


Sigara içimi, aşırı alkol tüketimi, obezite ve diğer birçok iyi çalışılmış sağlıksız yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin her biri birden fazla kronik hastalık ve erken ölüm riski ile bağlantılı olmasına rağmen, özellikle Çin ve diğer Batı dışı popülasyonlar arasında ölüm sonuçları üzerindeki kombine etkisi hakkında çok az şey bilinmektedir.Bu çalışmanın amacı, yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin, aktif sigara içme ve alkol tüketiminin tüm nedenler üzerindeki genel etkisini ölçmek ve Çinli kadınlarda spesifik ölümlere neden olmaktı.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Çin'de devam eden bir nüfus temelli prospektif kohort çalışması olan Şanghay Kadın Sağlığı Çalışması'ndan elde edilen verileri kullandık.Katılımcılar arasında, 1996-2000 yılları arasında düzenli olarak hiç sigara içmeyen veya alkol içmeyen 40-70 yaş arası 71.243 kadın yer aldı.Sağlıklı bir yaşam tarzı skoru, ölüm sonuçlarıyla bağımsız olarak ilişkili olduğu gösterilen beş yaşam tarzı ile ilgili faktöre (normal kilo, düşük bel-kalça oranı, günlük egzersiz, asla eşin sigara içmesine maruz kalmamak, daha yüksek günlük meyve ve sebze alımı) dayanarak oluşturuldu.Puan sıfır (en az sağlıklı) ile beş (en sağlıklı) puan arasında değişmektedir.Ortalama 9 yıllık bir takip sırasında, 775'i kardiyovasküler hastalıktan (CVD) ve 1.351'i kanserden olmak üzere 2,860 ölüm meydana geldi.Mortalite için ayarlı tehlike oranları, artan sayıda sağlıklı yaşam tarzı faktörü ile giderek azaldı.Sıfır puanlı kadınlarla karşılaştırıldığında, risk oranları (95% güven aralıkları) dört ila beş faktörlü kadınlar için toplam mortalite için 0.57 (0.44-0.74), CVD mortalitesi için 0.29 (0.16-0.54) ve kanser mortalitesi için 0.76 (0.54-1.06) idi.Sağlıklı yaşam tarzı skoru ve mortalite arasındaki ters ilişki, başlangıçtaki kronik hastalık durumuna bakılmaksızın tutarlı bir şekilde görüldü.4-5 sağlıklı yaşam tarzı faktörüne sahip olmama riski toplam ölümler için %33, CVD ölümleri için %59 ve kanser ölümleri için %19 idi.SONUÇLAR Bu ilk çalışmada, bizim bilgimize göre, yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin Çin kadınlarında mortalite sonuçları üzerindeki kombine etkisini ölçmek için, normal kilo, daha düşük merkezi adipozite, fiziksel aktiviteye katılım, eş sigaraya maruz kalmama ve daha yüksek meyve ve sebze alımı da dahil olmak üzere daha sağlıklı bir yaşam tarzı paterni dahil olmak üzere, genel yaşam tarzının önlenmesinde yaşam boyu sigara içmeyen ve içmeyen kadınlar arasında toplam ve nedene özgü mortalitedeki azalmalarla ilişkilendirilmiştir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız.