Şu anda, RNA parazitinin (RNAi) temelli kemik anabolik stratejilerinin güvenliği ve etkinliği ile ilgili büyük endişeler, osteojenik siRNA'lar için doğrudan osteoblasta özgü dağıtım sistemlerinin eksikliği nedeniyle hala mevcuttur.Burada aptamer CH6'yı hücre-SELEX tarafından taradık, özellikle hem sıçan hem de insan osteoblastlarını hedefledik ve daha sonra CH6 aptamer-fonksiyonel lipid nanopartikülleri (LNP'ler) osteojenik pleckstrin homoloji etki alanı içeren O üyesi 1 (Plekho1) siRNA (CH6-LNPs-siRNA) geliştirdik.Sonuçlarımız CH6'nın in vitro osteoblast-selektif olarak Plekho1 siRNA'nın makropinositoz yoluyla in vitro osteoblast-selektif alımını kolaylaştırdığını ve vivo osteoblasta özgü Plekho1 gen susturmasını arttırdığını, bu da kemik oluşumunu, kemik mikro mimarisini, artmış kemik kütlesini ve hem osteopenik hem de sağlıklı kemirgenlerde gelişmiş mekanik özellikleri artırdığını gösterdi.Bu sonuçlar, osteoblasta özgü aptamer işlevli LNP'lerin yeni bir RNAi tabanlı kemik anabolik stratejisi olarak hareket edebileceğini ve osteojenik siRNA'ların doku seviyesinden hücresel seviyeye hedeflenen teslimat seçiciliğini ilerletebileceğini göstermektedir.


NF-B 30 yıl önce hızlı bir indüklenebilir transkripsiyon faktörü olarak keşfedildi.O zamandan beri, özellikle bağışıklık sistemi boyunca çeşitli hücresel tepkilerde gen indüksiyonunda geniş bir role sahip olduğu bulunmuştur.Burada, bu transkripsiyon faktörünü içeren ayrıntılı düzenleyici yolları özetliyoruz ve insan genetik hastalıklarındaki son keşifleri, belirli proteinleri ilgili tıbbi ve biyolojik bağlamlarına yerleştirmek için kullanıyoruz.


Kanser kaşeksisindeki kilo kaybı, gıda alımının azalmasına ve / veya enerji harcamasının artmasına atfedilebilir.Çözülmeyen proteinlerin (UCP'ler) UCPI, -2 ve -3 rollerini, cachexia, MAC16 adenokarsinomun bir murin modelinde araştırdık.Ağırlık, MAC16 aşılamasından 18 gün sonra, yağ pedi kütlesinde (-67%; P  0.01) ve kas kütlesinde (-%20; P  0.01) önemli azalmalarla (P  0.01), tümör taşımayan kontrollerin (P  0.01) %24 altına düştü.Gıda alımı 17-18 günlerindeki kontrollere göre %26-60 daha düşüktü (P  0.01).MAC16 kaynaklı hipofaji ile eşleşecek şekilde çift beslenen tümör taşımayan fareler, daha az kilo kaybı gösterdi (kontrollerin% 10'u, P  0.01; MAC-16'nın% 16'sı, P  0.01) ve yağ pedi kütlesinde daha küçük düşüşler (kontrollerin% 21'i, P  0.01).MAC16 farelerindeki çekirdek sıcaklığı kontrollerdekinden önemli ölçüde daha düşüktü (-2.4 derece C, P  0.01) ve çift beslemenin etkisi yoktu.MAC16 fareleri kahverengi yağ dokusunda (BAT) UCP1 mRNA seviyelerinin kontrollerden (+63%, P  0.01) önemli ölçüde daha yüksek olduğunu ve çift beslemenin hiçbir etkisi olmadığını gösterdi.BAT'da UCP2 ve -3 ifadesi gruplar arasında önemli ölçüde farklılık göstermemiştir.Buna karşılık, iskelet kasındaki UCP2 mRNA seviyeleri, hem MAC16 hem de çift beslenen gruplarda (sırasıyla, kontrollerin üzerinde 183 ve 163%; her ikisi de, P  0.05), bu iki grup arasında önemli bir fark olmaksızın karşılaştırılabilir bir şekilde artmıştır.Benzer şekilde, UCP3 mRNA hem MAC16 (+163%, P  0.05) hem de çift beslenen (+253%, P  0.01) gruplardaki kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti ve iki deney grubu arasında önemli bir fark yoktu.MAC16 taşıyan farelerde BAT'da UCP1'in aşırı ekspresyonu, görünüşte tümör ürünleri tarafından indüklenen hipotermiye uyarlanabilir bir yanıt olabilir; BAT'da artan termogenez, toplam enerji harcamasını artırabilir ve böylece doku israfına katkıda bulunabilir.Kasta artan UCP2 ve -3 ifadesi, hem gıda alımının azalmasına atfedilebilir hem de MAC16 kaynaklı kaşekside lipoliz sırasında lipid kullanımına dahil olabilir.


BACKGROUND Statinler arteriosklerotik hastalığa karşı yaygın olarak kullanılır, ancak son retrospektif analizler statinlerin kanseri de önlediğini öne sürmüştür.Bu sistematik incelemenin amacı, statinlerin baş ve boyun skuamöz hücre karsinomu üzerindeki in vitro anti-tümör etkilerini doğrulamaktır.YÖNTEMLER Çalışmalar, Cochrane, MEDLINE, EMBASE, LILACS ve PubMed'i 9 Mayıs 2015'e kadar, zaman veya dil kısıtlaması olmaksızın arayarak toplandı.Sadece statinlerin baş ve boyun karsinomu üzerindeki etkisini tartışan in vitro çalışmalar seçildi.SONUÇLAR Tanımlanan 153 makaleden 14'ü kapsam kriterlerini karşılamıştır.Bu çalışmalar statinlerin baş ve boyun skuamöz hücre karsinom hücre çizgileri üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu ve hücre canlılığını, hücre döngüsünü, hücre ölümünü ve potansiyel in vitro anti-tümör etkileri ile doğrulayan kanserojen yollara dahil olan protein ekspresyon seviyelerini etkilediğini göstermiştir.Tek başına kullanılan veya kanser için geleneksel terapi ile ilişkili statinlerin biyolojik mekanizmaları hakkında vurgular sağlar.Konuyla ilgili az sayıda çalışma olmasına rağmen, şu anda mevcut kanıtlar, statinlerin preklinik deneylerin, HNSCC yönetiminde rutin olarak kullanılan kemoterapi ve / veya radyoterapi yaklaşımlarında adjuvan bir ajan olarak statin potansiyelini desteklediğini ve daha fazla klinik değerlendirmeden geçmesi gerektiğini gösterdiğini göstermektedir.


BACKGROUND Mitokondriyal DNA (mtDNA), inflamasyonun ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kritik bir aktivatörüdür.Bununla birlikte, mtDNA seviyesi yoğun bakım ünitesinde (ICU) biyobelirteç olarak rolü için test edilmemiştir.Hücresiz mtDNA düzeylerinin dolaşımdaki mortalite ile ilişkili olacağını ve yoğun bakım hastalarında risk tahminini iyileştireceğini varsaymıştık.MtDNA düzeylerinin analizi, YBÜ hastalarının iki prospektif gözlem kohort çalışmasından elde edilen kan örnekleri üzerinde gerçekleştirildi (Brigham ve Kadın Hastanesi Kritik Hastalık Kayıt Defteri [BWH RoCI, n = 200] ve Akut Solunum Bozukluğu Sendromu Moleküler Epidemiyolojisi [ME ARDS, n = 243]).Plazmadaki mtDNA seviyeleri, nicel gerçek zamanlı PCR kullanarak NADH dehidrojenaz 1 geninin kopya numarasını ölçerek değerlendirildi.Yüksek mtDNA seviyesine sahip tıbbi yoğun bakım hastaları (3,200 kopya / l plazma) hem BWH RoCI (ods oranı [OR] 7.5,% 95 CI 3.6-15.8, p = 110(-7))) hem de ME ARDS (OR 8.4,% 95 CI 2.9-24.2, p = 910(-5)) kohortlarında ölüm olasılığını arttırdı, hiçbir tıbbi bulgu belirtilmedi.Yüksek mtDNA seviyesinin eklenmesi, hem BWH RoCI (NRI %79, standart hata %14, p110(-4)) hem de ME ARDS (NRI %55, standart hata %20, p=0.007) kohortlarında klinik modellere eklendiğinde, tıbbi yoğun bakım hastaları arasında 28-d mortalitenin net yeniden sınıflandırma indeksini (NRI) geliştirdi.BWH RoCI kohortunda, mtDNA düzeyi yüksek olanlar, sepsis veya akut solunum güçlüğü sendromu olan hastalarla sınırlı analizlerde bile ölüm riskinde artışa sahipti.Çalışma sınırlamaları, mtDNA'nın hastalardaki özlü patolojik rollerini açıklayan veri eksikliğini ve bazı biyobelirteçler için sınırlı sayıda ölçümü içerir.CONCLUSIONS Artan mtDNA düzeyleri yoğun bakım mortalitesi ile ilişkilidir ve mtDNA seviyesinin dahil edilmesi tıbbi yoğun bakım hastalarında risk tahminini iyileştirir.Verilerimiz mtDNA'nın tıbbi yoğun bakım hastalarında uygulanabilir bir plazma biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.


Lenfositler, minimal enflamatuar patolojiye sahip patojenlere karşı optimal yanıtlar sağlar.Bununla birlikte, bu yanıtları düzenleyen içsel mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, lenfositlerde hem transkripsiyon faktörleri Egr2 hem de Egr3’ün silinmesinin, aşırı serum proinflamatuar sitokinleri olan ölümcül bir otoimmün sendroma neden olduğunu, aynı zamanda B ve T hücrelerinin antijen reseptörü kaynaklı proliferasyonunun da bozulduğunu bildirdik.Egr2- ve Egr3-defektif B ve T hücrelerinde hiperaktif sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon-1 (STAT1) ve STAT3 aktivatörü bulunurken, transkripsiyon faktörü AP-1'in antijen reseptörü kaynaklı aktivasyonu ciddi şekilde bozulmuştur.Egr2 ve/veya Egr3’ün, STAT1 ve STAT3 inhibitörleri olan sitokin sinyalleme-1 (SOCS1) ve SOCS3 inhibitörlerinin baskılayıcısının doğrudan indüklenmiş ekspresyonunu keşfettik ve ayrıca bir AP-1 inhibitörü olan Batf’ın B ve T hücrelerindeki işlevini de engelledik.Bu nedenle, Egr2 ve Egr3, antijen reseptör sinyalizasyonunu teşvik ederek ve inflamasyonu kontrol ederek uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarında ve homeostazda B ve T hücre fonksiyonunu düzenler.


Metabolik hastalıklarla mücadele hedefi olarak kahverengi yağ dokusuna (BAT) olan ilgi, son zamanlarda insanlarda fonksiyonel BAT'ın keşfiyle yenilendi.Kemirgenlerde BAT, tip 2 iyodotironin deiyodinazı (D2) aktive eden safra asitleri tarafından G-kupllu protein reseptörü TGR5 aracılığıyla aktive edilebilir ve bu da oksijen tüketiminin ve enerji harcamasının artmasına neden olur.Burada safra asidi çenodeoksikolik asitin (CDCA) insan BAT aktivitesi üzerindeki oral takviyesinin etkilerini inceledik.12 sağlıklı kadın deneklerin 2 gün boyunca CDCA ile tedavisi BAT aktivitesinin artmasıyla sonuçlandı.CDCA tedavisinin ardından tüm vücut enerji harcaması da arttırıldı.CDCA veya spesifik TGR5 agonistleri ile türetilen birincil insan kahverengi adipositlerinin in vitro tedavisi, insan birincil beyaz adipositlerinde bulunmayan bir etki olan mitokondriyal uncoupling ve D2 ekspresyonunu arttırdı.Bu bulgular safra asitlerini insanlarda BAT'ı aktive etmek için bir hedef olarak tanımlamaktadır.


İnsan herpesvirüsü 8 tarafından kodlanan açık okuma çerçevesi 74 (ORF74), anjiyojenik kemokinler tarafından uyarılan son derece aktif bir yedi transmembran (7TM) reseptörüdür.Büyümeye bağlı onkogene-alfa ve anjiyostatik kemokinler tarafından inhibe edilir, örn.interferon-gamma-indüklenebilir protein.ORF74'ü CD2 promotörünün kontrolü altında ifade eden transgenik fareler, Kaposi'nin sarkom benzeri tümörlerini geliştirir.Hedeflenen mutajenez yoluyla burada ORF74'ün üç farklı fenotipini oluştururuz: Fosfolipaz C yolu üzerinden normal, yüksek kurucu sinyalleme ile bir reseptör, ancak N-terminal uzantısından 22 amino asitlerin silinmesiyle elde edilen kemokinlerin bağlanma ve eylemden yoksun; yüksek kurucu aktiviteye sahip bir ORF74 ve ekstratitasyon yoluyla elde edilen uyarıcı tmokinlerin seçici olarak ortadan kaldırılması ile.Dikkatli moleküler diseksiyonun, agonist veya ters agonist modülasyonun yanı sıra viral olarak kodlanmış onkogen ORF74'ün yüksek kurucu aktivitesini seçici olarak ortadan kaldırabileceği ve bu mutant formların transgenik hayvanlarda muhtemelen dönüşüm aktivitesinin moleküler mekanizmasını tanımlamak için kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.


Daf-2 ve yaş-1'deki mutasyonlar, Caenorhabditis elegans'taki dauer diapause aşamasındaki gelişimsel tutuklamanın yanı sıra uzun ömürlülükte dramatik bir artışa neden olur.daf-2 ve age-1, insülin benzeri bir sinyalleme yolunun bileşenlerini kodlar.Hem daf-2 hem de yaş-1, dauer arrest ve uzun ömür için genetik epistaz yolunda benzer bir noktada hareket eder ve daf-16 geninin aktivitesini düzenler.Daf-16'daki mutasyonlar daauer-defektif bir fenotipe neden olur ve diapause tutuklanmasına ve daf-2 ve age-1 mutantlarının ömrünü uzatma fenotiplerine epistatiktir.Burada, bu yoldaki mutasyonların doğurganlığı ve embriyonik gelişimi de etkilediğini gösteriyoruz.Zayıf daf-2 alelleri ve anne tarafından kurtarılan yaş-1 alelleri, yaşam süresinin uzamasına neden olur, ancak dauer aşamasında tutuklamaz, aynı zamanda doğurganlığı ve canlılığı azaltır.Yaş-1(hx546) hem anne hem de zigotik yaş-1 aktivitesini azaltmıştır.Daf-16 mutasyonları da daf-2 ve yaş-1 fenotiplerinin tümünü baskılar, bunlar arasında daauer arrest, yaşam süresi uzatma, azalmış doğurganlık ve canlılık kusurları sayılabilir.Bu veriler, DAF-2 tarafından AGE-1 fosfatidilinositol-3-OH kinaz yoluyla aracılık edilen insülin sinyallemesinin, üreme ve embriyonik gelişimin yanı sıra dauer diapause ve yaşam süresini düzenlediğini ve DAF-16'nın bu sinyalleri transdüs ettiğini göstermektedir.İnsülin benzeri bir sinyal yolu ile doğurganlık, yaşam süresi ve metabolizmanın düzenlenmesi, memeli insülin sinyallemesi ile metabolizmanın ve doğurganlığın endokrin düzenlenmesine benzer.


AMP-aktive protein kinaz (AMPK), hücresel ve tüm vücut enerji homeostazının önemli bir düzenleyicisidir ve hücresel enerji yükü tükendiğinde enerji homoeostazını geri getirmeye çalışır.Geçtiğimiz 20 yıl boyunca, AMPK'nın diğer birkaç hücresel işlevi düzenlediği ve kardiyovasküler dokularda belirli rollere sahip olduğu, kardiyak metabolizmayı ve kontraktil fonksiyonu düzenlemenin yanı sıra kan damarlarında antikontraktil, antienflamatuar ve antiaterojenik eylemleri teşvik ettiği ortaya çıkmıştır.Bu derlemede, AMPK'nın kardiyovasküler sistemdeki rolünü, AMPK'daki kardiyak fizyolojiyi değiştiren mutasyonların moleküler temelini ve AMPK'nın fizyolojik ve patofizyolojik koşullar altında damar fonksiyonunu düzenlediği önerilen mekanizmaları da dahil olmak üzere tartışıyoruz.


Memeli gelişimi sırasında genom endoreduplikasyonu, mekanizmanın bilinmediği nadir bir olaydır.İlk olarak fibroblast büyüme faktörü 4 (FGF4) yoksunluğu, trofoblast kök (TS) hücrelerinin embriyo implantasyonu için gerekli olan nonproliferatif trofoblast devi (TG) hücrelerine farklılaşmasına neden olduğunda ortaya çıkar.Burada, siklin bağımlı protein kinaz 1 (CDK1) inhibisyonunun, mitoza girmek için gerekli enzim, TS hücrelerinin TG hücrelerine farklılaşmasına neden olduğunu gösteriyoruz.Buna karşılık, RO3306 embriyonik kök hücrelerde apoptoz ve abortif endorfeduplikasyonu indükledi ve CDK1 inaktivasyonunun sadece poliploid hücrelere farklılaşmak üzere programlanmış hücrelerde endorfedulasyonu tetiklediğini ortaya koydu.Benzer şekilde, FGF4 yoksunluğu, CDK'ya özgü iki inhibitör olan p57 / KIP2 ve p21 / CIP1'i aşırı ifade ederek CDK1 inhibisyonuna neden oldu.TS hücre mutantları, p57'nin CDK1'i inhibe ederek endorfedulasyonu tetiklemesi gerektiğini, p21'in kontrol noktası protein kinaz CHK1'in ekspresyonunu baskıladığını ve böylece apoptozun indüksiyonunu önlediğini ortaya koydu.Ayrıca, Cdk2(-/-) TS hücreleri CDK1 inhibe edildiğinde CDK2'nin endorfin için gerekli olduğunu ortaya koymuştur.TG hücrelerinde p57'nin ekspresyonu, S fazının CDK aktivasyonuna izin vermek için G-fazı çekirdekleriyle sınırlandırıldı.Böylece, TS hücrelerinde endorfedulasyon, p21 tarafından DNA hasar yanıtının eş zamanlı olarak bastırılmasıyla CDK1'in p57 inhibisyonu ile tetiklenir.


İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin başarılı bir şekilde üretilmesi, mitokondriyal oksidatif fosforilasyondan yeniden programlama işlemi sırasında glikolize büyük bir metabolik geçiş gerektirir.Bununla birlikte, bu metabolik yeniden programlamanın mekanizması zor olmaya devam etmektedir.Burada, sonuçlarımız Atg5-bağımsız otofajik bir sürecin, metabolik anahtarda yer alan karakteristik bir olay olan mitokondriyal açıklığa aracılık ettiğini göstermektedir.Bu tür otofajiyi engellemenin, ancak kanonik otofajiyi engellemenin, sırayla iPSC indüksiyonunu önlediğini bulduk.Ayrıca, AMPK bu otofajik yolun yukarı akışı gibi görünmektedir ve metabolik yeniden programlama sırasında mitokondriyal boşluğu modüle etmek için küçük moleküller tarafından hedeflenebilir.Çalışmamız sadece Atg5-bağımsız otofajinin pluripotans oluşturmak için çok önemli olduğunu ortaya koymakla kalmaz, aynı zamanda iPSC neslinin ve tümörigenezinin benzer bir metabolik anahtarı paylaştığını da gösterir.


Bağışıklık hücrelerinin antijen uyarılması Ca2+ girişini Ca2+ salınımlı aktive Ca2+ (CRAC) kanalları üzerinden tetikler, transkripsiyon faktörü NFAT'ı aktive ederek patojenlere karşı bağışıklık yanıtını teşvik eder.Daha önce, bir tür kalıtsal şiddetli kombine bağışıklık eksikliği (SCID) sendromu olan hastalardan gelen hücrelerin, depo ile çalışan Ca2+ girişi ve CRAC kanal fonksiyonunda kusurlu olduğunu gösterdik.Burada, iki tarafsız genom çapında yaklaşımın bir kombinasyonunu kullanarak, bu hastalardaki genetik kusuru tanımlıyoruz: tek nükleotitli polimorfizm dizileri ile değiştirilmiş bir bağlantı analizi ve depo ile çalışan Ca2+ girişi ve NFAT nükleer ithalatının düzenleyicilerini tanımlamak için tasarlanmış bir Drosophila RNA parazit ekranı.Her iki yaklaşım da Orai1 olarak adlandırdığımız ve dört putatif transmembran segmenti içeren yeni bir protein üzerinde birleşti.SCID hastaları, ORAI1'deki tek bir anlamlı mutasyon için homozigottur ve SCID T hücrelerinde yabani tip Orai1'in ifadesi, depo ile çalışan Ca2+ akını ve CRAC akımını (ICRAC) geri yükler.Orai1'in CRAC kanal kompleksinin önemli bir bileşeni veya düzenleyicisi olduğunu öne sürüyoruz.


Birleşmiş Milletler Millennium Development hedeflerinin kilit hedeflerinden biri, 1990 ve 2015 yılları arasında 5 yaşından küçük çocuklar arasında hafif sıklet prevalansını yarıya indirmektir.OBJEKTİF Dünyanın coğrafi bölgeleri tarafından çocukluktaki eğilimlerin zayıf olduğunu tahmin etmek.Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) referans popülasyonunun yaş ortalamasının altında ağırlık 2 SD olarak tanımlanan, düşük kiloluluk prevalansının zaman serisi çalışması.1965'ten 2002'ye kadar 139 ülkede 419 ulusal beslenme anketine katılan 5 yaşından küçük yaklaşık 31 milyon çocuğa ilişkin verileri içeren WHO Küresel Çocuk Büyüme ve Beslenme Veri Tabanı'ndan elde edilen ulusal yaygınlık oranları.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Doğrusal karma etki modellemesi, 1990 ve 2015 yıllarında bölgeye göre zayıf çocukların prevalansı oranlarını ve sayılarını tahmin etmek ve 1990 ve 2015 yılları arasında bu değerlere yapılan değişiklikleri (yani, artış veya azalma) hesaplamak için kullanılmıştır.SONUÇLAR Dünya çapında, hafif sıklet prevalansının 1990 yılında %26,5'ten 2015'te %17,6'ya düşmesi bekleniyordu, bu %34'lük bir değişimdi (%95 güven aralığı [CI], %43'ten -23'e).Gelişmiş ülkelerde prevalansın %1,6'dan %0,9'a, %41'lik bir değişimle (%95 CI, %92'den %343'e) azaldığı tahmin edilmektedir.Gelişmekte olan bölgelerde prevalansın %30,2'den %19,3'e, %36'lık bir değişimle (%95 CI, %45'ten %26'ya) düşeceği öngörülmüştür.Afrika'da, düşük ağırlık prevalansının %24,0'dan %26,8'e yükseleceği tahmin edildi, bu da %12'lik bir değişimdi (%95 CI, %8-16).Asya'da prevalansın %35,1'den %18,5'e düştüğü, %47'lik (95 CI, %58'den %34'e) bir değişim olduğu tahmin edilmektedir.Dünya çapında, 1990 yılında 163,8 milyon olan çocuk sayısının 2015 yılında 113,4 milyona düşmesi bekleniyordu, bu değişim %31 (95 CI, -40% ila -20%).Sahraaltı, Doğu, Orta ve Batı Afrika'nın alt bölgeleri hariç tüm alt bölgelerde sayıların az kilolu çocukların sayısında önemli artışlar yaşayacağı tahmin edilmektedir.Küresel durumda genel bir gelişme öngörülmektedir; bununla birlikte, ne bir bütün olarak dünyanın ne de gelişmekte olan bölgelerin Binyıl Kalkınma hedeflerine ulaşması beklenmektedir.Bu, büyük ölçüde Afrika'daki Kuzey Afrika dışındaki tüm alt bölgelerin amacı yerine getirmemesi beklenen kötüleşen durumdan kaynaklanmaktadır.


Her organ oksijen ve besin maddeleri için kan damarlarına bağlıdır, ancak bireysel organlarla ilişkili vaskülat yapısal ve moleküler olarak çeşitli olabilir.Merkezi sinir sistemi (CNS) vaskülatı, kan-beyin bariyerini oluşturan sıkıca kapatılmış bir endotelyumdan oluşurken, diğer organların kan damarları daha gözeneklidir.Wnt7a ve Wnt7b, gelişmekte olan CNS'nin nöroepithelyumu tarafından vasküler istila ile tesadüfen üretilen iki Wnt ligandını kodlar.Genetik fare modellerini kullanarak, bu ligandların vasküler endotelyumu doğrudan hedeflediğini ve CNS'nin kanonik Wnt sinyal yolunu kullanarak organın vaskülatının oluşumunu ve CNS'ye özgü farklılaşmasını teşvik ettiğini bulduk.


maya Saccharomyces cerevisiae şimdi genomu kolayca manipüle edilebilen basit bir ökaryot temsil eden bir model sistemi olarak kabul edilmektedir.Maya, bakterilerden sadece biraz daha büyük bir genetik karmaşıklığa sahiptir ve prokaryotların ve virüslerinin moleküler genetiğinde hızlı ilerlemeyi sağlayan teknik avantajların çoğunu paylaşır.Mayayı biyolojik çalışmalar için özellikle uygun kılan özelliklerden bazıları arasında hızlı büyüme, dağınık hücreler, replika kaplama ve mutant izolasyon kolaylığı, iyi tanımlanmış bir genetik sistem ve en önemlisi çok yönlü bir DNA dönüşüm sistemi bulunmaktadır.Patogenik olmayan maya, az önlemle ele alınabilir.Büyük miktarlarda normal fırıncı mayası ticari olarak mevcuttur ve biyokimyasal çalışmalar için ucuz bir kaynak sağlayabilir.DNA dönüşümünün gelişimi, mayayı özellikle gen klonlama ve genetik mühendislik tekniklerine erişilebilir hale getirmiştir.Hemen hemen her genetik özelliğe karşılık gelen yapısal genler plazmid kütüphanelerinden tamamlanarak tanımlanabilir.Plasmidler maya hücrelerine ya çoğalan moleküller olarak ya da genoma entegre olarak sokulabilir.Diğer organizmaların çoğunun aksine, mayadaki dönüşüm DNA'sının bütünleştirici rekombinasyonu sadece homolog rekombinasyon yoluyla ilerler.Plazmidlerdeki yabancı dizilerle eşlik eden klonlanmış maya dizileri bu nedenle genomdaki belirli yerlere irade ile yönlendirilebilir.


Hücre dışı matriks (ECM) ile integrin bazlı fokal adezyonların (FA'lar) devri koordineli hücre hareketi için gereklidir.Toplu olarak göç eden insan keratinositlerinde, FA'lar önde gelen kenarın yakınında toplanır, kasılma kuvvetlerinin bir sonucu olarak büyür ve olgunlaşır ve ilerleyen hücre gövdesinin altında parçalanır.FA'nın etrafındaki mikrotübüle bağlı CLASP1 ve CLASP2 proteinlerinin kümelenmesinin geçici olarak FA cirosu ile ilişkili olduğunu bildiriyoruz.CLASP'leri FA'ya toplayan CLASP'ler ve LL5 (PHLDB2 olarak da bilinir), FA'nın sökülmesini kolaylaştırır.CLASP'ler FA ile ilişkili ECM bozulması için daha da gereklidir ve matriks metalloproteaz inhibisyonu, FA demontajını CLASP veya PHLDB2 (LL5) tükenmesine benzer şekilde yavaşlatır.Son olarak, FAs'ta CLASP aracılı mikrotübül bağlanması, FA'nın yakınında ekzositik veziküllerin teslimatı, kenetlenmesi ve lokalize edilmesi için FA güdümlü bir taşıma yolu oluşturur.CLASP'lerin çift mikrotübül organizasyonu, vezikül taşıması ve ECM ile hücre etkileşimleri yapmasını, hücre-matris bağlantılarını keserek FA cirosunu kolaylaştıran yerel bir salgı yolu oluşturmasını öneriyoruz.


Oksidatif pentoz fosfat yolu (PPP) tümör büyümesine katkıda bulunur, ancak bu yoldaki üçüncü enzim olan 6-fosfogluconate dehydrogenase (6PGD) 'nin tümörigenesis'e kesin katkısı belirsizdir.6PGD'nin bastırılmasının lipogenez ve RNA biyosentezini azalttığını ve kanser hücrelerinde ROS seviyelerini yükselttiğini, hücre proliferasyonunu ve tümör büyümesini azalttığını gördük.6PGD aracılı ribuloz-5-fosfat üretimi (Ru-5-P), aktif LKB1 kompleksini bozarak AMPK aktivasyonunu inhibe eder, böylece asetil-CoA karboksilaz 1 ve lipogenezi aktive eder.Ru-5-P ve NADPH'nin sırasıyla RNA biyosentezinde ve lipogenezinde öncü olduğu düşünülmektedir; Bu nedenle, bulgularımız, LKB1-AMPK sinyallemesinin Ru-5-P-bağımlı inhibisyonu yoluyla oksidatif PPP ve lipogenez arasında ek bir bağlantı sağlar.Dahası, 6PGD inhibitörleri, fiskyon ve türevi S3'ü tanımladık ve geliştirdik, bu da 6PGD'nin kanser karşıtı bir hedef olabileceğini öne sürerek, çıplak farelerde ksenograftlarda 6PGD, kanser hücresi proliferasyonu ve tümör büyümesini etkili bir şekilde inhibe etti.


Tüm ökaryotların üç nükleer DNA bağımlı RNA polimerazı vardır, yani Pol I, II ve III.İlginçtir ki, bitkilerin dördüncü bir nükleer polimeraz için katalitik alt birimleri vardır, Pol IV.Genetik ve biyokimyasal kanıtlar, Pol IV'ün Pol I, II veya III ile işlevsel olarak örtüşmediğini ve yaşayabilirlik için gerekli olmadığını göstermektedir.Bununla birlikte, Pol IV katalitik alt birim genleri NRPD1 veya NRPD2'nin bozulması, perientromerik 5S gen kümelerinde ve AtSN1 retroelementlerinde sitozin metilasyonundaki kayıplarla çakışan heterokromatin birliğini kromokentlere inhibe eder.Pol IV mutantlarında CG, CNG ve CNN metilasyonunun kaybı, Pol IV ile RNA güdümlü de novo metilasyonundan sorumlu metiltransferaz arasındaki ortaklığı içerir.Bu hipotezle tutarlı olarak, 5S geni ve AtSN1 siRNA'ları Pol IV mutantlarında esasen elimine edilir.Veriler, Pol IV'ün fakültatif heterokromatin oluşumu ve daha yüksek dereceli heterokromatin dernekleri için gerekli olan de novo sitosin metilasyon olaylarını hedef alan siRNA'ları üretmeye yardımcı olduğunu göstermektedir.


Semaphorin 3A (Sema3A), akson rehberliğinde önemli bir rolü olan diffüz edilebilir bir aksonal kemorepellenttir.Önceki çalışmalar, Sema3a/ farelerinin anormal nöronal innervasyonlar nedeniyle birden fazla gelişimsel kusura sahip olduğunu göstermiştir.Burada farelerde Sema3A'nın kemikte bol miktarda ifade edildiğini gösteriyoruz ve hücre tabanlı tahliller Sema3A'nın hücre otonom bir şekilde osteoblast farklılaşmasını etkilediğini gösterdi.Buna göre, Sema3a/ fareleri, kemik oluşumunun azalması nedeniyle düşük bir kemik kütlesine sahipti.Bununla birlikte, osteoblasta özgü Sema3A eksikliği olan fareler (Sema3acol1/ ve Sema3aosx/ fareler) kemikte Sema3A ekspresyonunun önemli ölçüde azalmasına rağmen normal kemik kütlesine sahipti.Buna karşılık, nöronlarda Sema3A'dan (Sema3asynapsin/ ve Sema3anestin/ fareler) yoksun fareler, Sema3a/ farelere benzer şekilde düşük kemik kütlesine sahipti ve bu da, Sema3A'nın kemikteki lokal etkisinden bağımsız olarak gözlenen kemik anormalliklerinden sorumlu olduğunu gösterir.Gerçekten de, Sema3asynapsin/ farelerinde trabeküler kemiğin duyusal innervasyonlarının sayısı önemli ölçüde azalmış, oysa trabeküler kemiğin sempatik innervasyonları değişmemiştir.Dahası, ablating duyusal sinirler vahşi tip farelerde kemik kütlesini azaltırken, Sema3anestin/ farelerde düşük kemik kütlesini daha da azaltmadı ve normal kemik homeostazında duyusal sinir sisteminin temel rolünü destekledi.Son olarak, Sema3a/ farelerde, koku alma gelişimi gibi nöronal anormallikler Sema3asin/ farelerde tanımlanmıştır, bu da nöron türevi Sema3A'nın Sema3a/ farelerde görülen anormal sinir gelişimine katkıda bulunduğunu ve nöronlarda üretilen Sema3A'nın otokrin bir şekilde sinir gelişimini düzenlediğini göstermektedir.Bu çalışma, Sema3A'nın duyusal sinir gelişimini modüle ederek dolaylı olarak kemik yeniden şekillendirilmesini düzenlediğini, ancak doğrudan osteoblastlara etki ederek düzenlemediğini göstermektedir.


Yetişkin farenin yaşam süresi boyunca geniş spektrumlu uyarıcı amino asit reseptör antagonisti kynürenik asitin (KYNA) biyosentezini incelemek için iki ayrı in vitro tahlil kullanılmıştır.KYNA'nın anabolik enzimi kynurenin aminotransferazın değerlendirilmesi, incelenen beş beyin bölgesinde 3 ila 24 aylık arasında sabit artışlar olduğunu ortaya koydu.Karaciğerde herhangi bir değişiklik gözlenmedi.Değişiklikler özellikle kortekste ve incelenen dönemde enzim aktivitesinin üç kat arttığı striatumda belirgindi.Biyoprecursor L-kynurenine'den KYNA üretimi de doku dilimlerinde araştırıldı ve yaşlı hayvanların korteks ve hipokampuslarında önemli ölçüde artırıldığı bulundu.Depolarize edici ajanların veya sodyum replasmanının etkisi, genç ve yaşlı sıçanların dokularında hemen hemen aynıydı.Beyin dokusundaki KYNA konsantrasyonunun yaşa bağlı olarak artmasına ilişkin raporlarla mükemmel bir uyum içinde olan bu veriler, yaşlı beyinde gelişmiş bir KYNA tonu önermektedir.Serebral eksitatory amino asit reseptör yoğunluklarında yaşla birlikte bildirilen düşüşle birlikte, KYNA'nın artan üretimi yaşlı hayvanlarda bilişsel ve hafıza disfonksiyonunda rol oynayabilir.


Protein ve hücre fonksiyonu için gerekli olan translasyonel sadakat, doğru transfer RNA (tRNA) aminoasilasyonunu gerektirir.Saflaştırılmış aminoasil-tRNA sentetaları, 10.000 ila 100.000 kaplin başına bir hata sadakati gösterir.Bununla birlikte, in vivodaki tRNA aminoasilasyonunun doğruluğu belirsizdir ve oldukça düşük olabilir.Burada, memeli hücrelerinde, protein sentezinde kullanılan metiyonin (met) kalıntılarının yaklaşık% 1'inin, etiyonil-tRNA olmayanlara aminoasilat olduğunu gösteriyoruz.Dikkat çekici bir şekilde, Met-misasilasyon, hücreleri canlı veya bulaşıcı olmayan virüslere, toll benzeri reseptör ligandlarına veya kimyasal olarak indüklenmiş oksidatif strese maruz bıraktıktan sonra on katına kadar artar.Met, belirli non-metionil-tRNA ailelerine misacylate edilir ve bu Met-misacylated tRNA'lar çeviride kullanılır.Met-misasilasyon, misasilasyon tetikleyicisi olarak reaktif oksijen türlerini (ROS) içeren hücresel oksidaz inhibitörü tarafından bloke edilir.Test edilen altı amino asit arasında tRNA misasilasyonu sadece Met ile gerçekleşir.Met artıklarının proteinleri ROS aracılı hasara karşı koruduğu bilindiğinden, Met-misasilasyonun, hücreleri oksidatif strese karşı korumak için Met'in proteinlere dahil edilmesini artırmak için adaptif olarak işlev görmesini önermekteyiz.mRNA'nın kod çözmesinin beklenmedik koşullu bir yönünü gösterirken, bulgularımız genetik kodun alternatif yinelemelerini göz önünde bulundurmanın önemini göstermektedir.


Sirtuinler, her deasetiled lizin yan zinciri için bir molekül NAD(+) tüketen NAD(+) bağımlı protein deasetilazlarının filogenetik olarak korunmuş bir ailesidir.NAD(+) gereksinimleri potansiyel olarak NAD(+) veya biyosentez ara maddelerindeki dalgalanmalarla düzenlemeye eğilimli hale getirir, böylece onları hücresel metabolizmaya bağlar.Saccharomyces cerevisiae'den Sir2 proteini, kurucu sirtuin ailesi üyesidir ve heterokromatin etki alanlarının transkripsiyonel olarak susturulmasında işlev gören bir histon deasetilaz olarak ve bir ana hücrenin senestan önce kaç kez bölündüğü (bud) olarak tanımlanan replikatif yaşam süresi (RLS) için pro-uzunluk faktörü olarak iyi karakterize edilmiştir.SIR2'nin silinmesi RLS'yi kısaltırken, artan gen dozu uzatmaya neden olur.Dahası, Sir2, kalori kısıtlamasının (CR) sadece mayada değil, daha yüksek ökaryotlarda da yaşam süresi üzerindeki yararlı etkilerine aracılık etmektedir.Bu paradigma anlaşmazlıklardan ve tartışmalardan payını almış olsa da, aynı zamanda yaşlanan araştırma alanının hızla ilerlemesine yardımcı olmuştur.S. cerevisiae dört ek sirtuin, Hst1, Hst2, Hst3 ve Hst4'e sahiptir.Bu inceleme, Sir2 ve Hst homologlarının replikatif yaşlanma ve kronolojik yaşlanmadaki işlevini tartışır ve aynı zamanda sirtuinlerin CR gibi çevresel streslere yanıt olarak nasıl düzenlendiğini ele alır.


BACKGROUND Endometrial kanser insidansı, mevcut yaşlanma ve obezite salgınlarının ardından artmaya devam etmektedir.Endometrial kanser gelişimi için riskin çoğu çevre ve yaşam tarzından etkilenir.Kanıtları bir araya getirmek, epigenomun genom ve çevre arasında bir arayüz görevi gördüğünü ve kök hücre polikomb grubu hedef genlerinin hipermetilasyonunun kanserin epigenetik bir özelliği olduğunu göstermektedir.Bu çalışmanın amacı epigenetik faktörlerin endometriyal kanser gelişiminde işlevsel rolünü belirlemekti.Yöntemler ve Bulgular Endometriyal kanser dokusu örneklerinde (n = 64) ve kontrol örneklerinde (n = 23) 27,000 CpG'lik epigenome çapında metilasyon analizi, HAND2'nin (endometriyal stromada ifade edilen bir transkripsiyon faktörü kodlayan gen) endometriyal kanserde en yaygın hipermetillenmiş ve susturulmuş genlerden biri olduğunu ortaya koydu.Yeni bir integratif epigenome-transcriptome-interaktom analizi, HAND2'nin endometriyal kanserde en yüksek dereceli diferansiyel metilasyon hotspotunun merkezi olduğunu daha da ortaya koydu.Bu bulgular, aday gen metilasyon analizi kullanılarak, toplam 272 ek kadından alınan doku örneklerinin çoklu klinik örnek kümelerinde doğrulandı.Artan HAND2 metilasyonu premalign endometriyal lezyonların bir özelliğiydi ve RNA ve protein seviyelerinde bir azalmaya paralel olarak görüldü.Dahası, premalign lezyonlarında yüksek endometriyal HAND2 metilasyonu olan kadınların progesteron tedavisine yanıt verme olasılığı daha düşüktü.Postmenopozal kanaması olan kadınlardan alınan yüksek vajinal swablar kullanılarak toplanan endometriyal salgıların HAND2 metilasyon analizi, erken evre endometriyal kanserli hastaları hem yüksek hassasiyet hem de yüksek özgüllükle özel olarak tanımlamıştır (alıcı çalışma karakteristikleri eğrinin altındaki alan = evre 1A için 0.91 ve evre 1A'dan daha yüksek için 0.97).Son olarak, özellikle endometriyumlarında bir Hand2 nakavtını barındıran farelerin artan yaşla kanser öncesi endometriyal lezyonlar geliştirdiği gösterildi ve bu lezyonlar ayrıca PTEN ekspresyonunun eksikliğini gösterdi.CONCLUSIONS HAND2 metilasyonu, endometriyal kanserde potansiyel olarak endometriyal kanserin erken tespiti için bir biyobelirteç olarak ve tedavi yanıtının bir öngörücüsü olarak kullanılabilecek yaygın ve çok önemli bir moleküler değişikliktir.Bununla birlikte, HAND2 DNA metilasyonunun gerçek klinik faydası, prospektif çalışmalarda daha fazla doğrulama gerektirir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız.


Embriyonik kök (ES) hücrelerinde, üst üste binen baskıcı (H3 lizin 27 tri-metilasyon) ve aktive edici (H3 lizin 4 tri-metilasyon) histon modifikasyonları ile iki değerlikli kromatin etki alanları, 2.000'den fazla genin promotörlerini işaretler.İki değerlikli alanların yapısı ve işlevi hakkında fikir edinmek için, insan ve fare ES hücrelerinde insan ve fare ES hücrelerinde Polycomb-represif komplekslerin 1 ve 2 (PRC1 ve PRC2) genomundaki önemli histon modifikasyonlarını ve alt birimlerini kromatin immunopresipitasyonu ile haritalandırdık ve ardından ultra yüksek verim sıralaması yaptık.İki değerlikli alanların iki sınıfa ayrılabileceğini görüyoruz - birincisi hem PRC2 hem de PRC1 (PRC1-pozitif) tarafından işgal edildi ve ikincisi özellikle PRC2 (yalnızca PRC2-) ile bağlandı.PRC1-pozitif çift değerlikli alanlar, farklılaşma üzerine lizin 27 tri-metilasyonu daha verimli bir şekilde korudukları, kromatin durumunun sıkı bir şekilde korunduğunu gösterdikleri ve ezici sayıda gelişimsel düzenleyici gen promotörleri ile ilişkili oldukları için işlevsel olarak belirgin görünmektedir.Polycomb bağlamanın dizi belirleyicilerini aramak için hesaplamalı genomikleri de kullandık.Bu analiz, PRC2 ve PRC1'in genom çapında konumlarının, CpG adalarının konumlarından, boyutlarından ve altta yatan motif içeriklerinden büyük ölçüde tahmin edilebileceğini ortaya koydu.Aktifleştirici motiflerin tükendiği büyük CpG adalarının pluripotent hücrelerdeki Polycomb komplekslerinin tam repertuarını toplayarak epigenetik hafıza kazandırdığını öne sürüyoruz.


Asimetrik hücre bölünmesi ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü), çok hücreli organizmaların gelişimi ve işlevi için önemli olan iki temel süreçtir.Asimetrik hücre bölünmesi ve apoptoz süreçlerinin işlevsel olarak bağlantılı olabileceğini bulduk.Özellikle, nematod Caenorhabditis elegans'taki asimetrik hücre bölünmesine, apoptozdan sorumlu enzimatik makineleri doğrudan kontrol eden üç gen, dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Snail içeren bir yol aracılık ettiğini gösteriyoruz.İlginçtir ki, alga Volvox carteri'nin MIDA1 benzeri protein GlsA'sı ve ayrıca Salyangozla ilgili Salyangoz, Escargot ve Drosophila melanogaster'in Worniu proteinleri daha önce asimetrik hücre bölünmesine karışmıştır.Bu nedenle, C. elegans dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Salyangoz, bitki ve hayvan krallıkları boyunca muhafaza edilen asimetrik hücre bölünmesinde yer alan bir yolun bileşenleri olabilir.Dahası, sonuçlarımıza dayanarak, bu yolun C. elegans'taki apoptotik kaderi ve muhtemelen diğer hayvanları doğrudan kontrol etmesini teklif ediyoruz.


Aktivasyon üzerine nötrofiller, antimikrobiyal proteinlerle süslenmiş DNA liflerini serbest bırakır ve nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) oluşturur.NET'ler bakterisidal olmasına ve doğuştan gelen konak savunmasına katkıda bulunmasına rağmen, aşırı NET oluşumu otoinflamatuar hastalıkların patogenezine bağlanmıştır.Bununla birlikte, özellikle kronik enflamasyon sırasında NET oluşumunu düzenleyen mekanizmalar çok iyi anlaşılamamıştır.Burada G proteini-kupllu reseptörün (GPCR) CXCR2 NET oluşumuna aracılık ettiğini gösteriyoruz.Aşağı akış analizleri, CXCR2 aracılı NET oluşumunun NADPH oksidazından bağımsız olduğunu ve Src aile kinazlarını içerdiğini göstermiştir.Bu mekanizmanın kronik nötrofil inflamasyonu ile karakterize olan kistik fibroz akciğer hastalığındaki patofizyolojik alakasını gösteriyoruz.Kistik fibrozis ve fare kistik fibrozis akciğer hastalığı olan bireylerin hava yolu sıvılarında bol miktarda NET bulduk ve NET miktarları bozulmuş obstrüktif akciğer fonksiyonu ile ilişkiliydi.Küçük moleküllü antagonistlerin hava yoluyla teslim edilmesiyle CXCR2'nin pulmoner ablukası, nötrofil işe alımını, proteolitik aktiviteyi veya antibakteriyel konak savunmasını etkilemeden NET oluşumunu ve gelişmiş akciğer fonksiyonunu inhibe etti.Bu çalışmalar, CXCR2'yi NADPH oksidaz-bağımsız NET oluşumuna aracılık eden bir reseptör olarak kurar ve bu GPCR yolunun kistik fibrozis akciğer hastalığında etkili ve ilaçlanabilir olduğuna dair kanıtlar sağlar.


Plasmodium falciparum sıtma için son zamanlarda tanıtılan kombinasyon terapilerinde (ACT'lerde) kullanılan artemisin türevleri, hasta bulaşıcılığını önemli ölçüde azaltır ve parazitin popülasyon düzeyinde bulaşmasını azaltma potansiyeline sahiptir.Sıtma eliminasyonuna olan ilginin artmasıyla, ACT ve diğer antimalariyal ilaçların farklı farmakodinamiklerle bulaşması üzerindeki etkisini anlamak önemli bir konu haline gelir.Bu çalışma, endemik bölgelerde semptomatik P. falciparum sıtma için farklı tedavi türlerinin tanıtılmasıyla elde edilebilecek iletimdeki azalmayı tahmin etmektedir.Yöntemler ve Bulgular Tanzanya'da değişen iletim yoğunluğuna sahip altı alanda komplike olmayan sıtma için birinci basamak tedavi olarak ACT'yi tanıtmanın iletim sonuçları üzerindeki potansiyel etkisini tahmin etmek için matematiksel bir model geliştirdik.Ayrıca, farklı etkinlik, profilaktik zaman ve gametositocidal etkilerle antimalariyallerin elde edebileceği etkiyi tahmin ettik.Altı çalışma alanındaki tedavi, asemptomatik enfeksiyon ve semptomatik enfeksiyon oranları, sülfadoksin-pirimetaminden ACT'ye politika değişikliğinden önce yapılan 5,667 bireyden oluşan kesitsel bir anketten elde edilen verilerle birlikte model kullanılarak tahmin edildi.ACT ve diğer ilaç türlerinin gametocytaemia ve sivrisineklere bulaşıcılık üzerindeki etkileri klinik çalışma verilerinden bağımsız olarak tahmin edilmiştir.Enfeksiyon prevalansında tahmin edilen yüzde azalmalar ve ACT tarafından elde edilen klinik bölümlerin insidansı, düşük ilk bulaşma olan bölgelerde en yüksek seviyedeydi.Mevcut tedavinin %100'ünün parasitaeminin taban kayma prevalansının en düşük olduğu (%3,7) alanda ACT'ye geçmesi durumunda, en yüksek iletim ayarında %11'lik bir azalma görüldü (temel slayt prevalansı = %57,1).Klinik bölümlerin insidansında tahmini yüzde azalmalar benzerdi.Bununla birlikte, halk sağlığı etkisinin mutlak boyutu, en yüksek iletim alanında daha büyüktü, yılda 100 kişi başına 54 klinik bölüm, en düşük iletim alanında yılda 100 kişi başına beşe kıyasla önlendi.Yüksek kapsama alanı önemliydi.İyileştirilmiş tanı yoluyla varsayımsal tedavinin azaltılması, iletim üzerinde bir miktar genel etki kaybı olmasına rağmen, düşük iletim ayarlarında önlenen klinik bölüm başına gerekli tedavi kurslarının sayısını önemli ölçüde azalttı.Belirli bir gametocytocidal özelliği olmayan, ancak uzun bir profilaktik sürenin iletimi azaltmada en yüksek iletim ayarında kısa etkili bir ACT'den daha etkili olduğu tahmin edildi.Sonuçlarımız, ACT'lerin daha düşük iletim ayarlarında insektisitle tedavi edilen ağlarla elde edilenlere yaklaşan iletim azaltma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.ACT ortağı ilaçlar ve daha uzun profilaktik sürelere sahip artemisin olmayan rejimler, parazit direncinin gelişme riski ile ilgili olarak uzun vadeli yararları değerlendirilmek zorunda olsa da, daha yüksek iletim ayarlarında daha büyük bir etkiye neden olabilir.


İnsan mikrobiyomu üzerinde yapılan araştırmalar, komensal ve patojenik bakterilerin obezite, kanser ve otoimmüniteyi çoğunlukla bilinmeyen mekanizmalar yoluyla etkileyebileceğini ortaya koymuştur.Bakteriyel biyofilmlerin bir bileşeni olan amiloid protein curli'nin biyofilm oluşumu sırasında geri dönüşümsüz olarak bakteri DNA'sı olan lifler oluşturduğunu bulduk.Bu etkileşim amiloid polimerizasyonu hızlandırdı ve sistemik lupus eritematozus'ta (SLE) patojenik olan tip I interferonlar gibi sitokinler üretmek için dendritik hücreler de dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerini aktive eden güçlü immünojenik kompleksler yarattı.Sistemik olarak verildiğinde, bulli-DNA kompozitleri, lupus eğilimli ve vahşi tip farelerde bağışıklık aktivasyonunu ve otoantikor üretimini tetikledi.Ayrıca, lupus eğilimli farelerin bulli üreten bakterilerle enfeksiyonunun, bulli eksikliği olan bakterilere kıyasla daha yüksek otoantikor titerleri tetiklediğini bulduk.Bu veriler, mikrobiyom ve biyofilm üreten enterik enfeksiyonların SLE'nin ilerlemesine katkıda bulunabileceği ve otoimmünitenin tedavisi için potansiyel bir moleküler hedefe işaret edebileceği bir mekanizma sağlar.


Kök hücre düşüşü, çoklu dokularda yaşlanma ile ilişkili patofizyolojinin önemli bir hücresel sürücüsüdür.Epigenetik düzenleme, kök hücre fonksiyonunun kurulması ve sürdürülmesi için merkezidir ve ortaya çıkan kanıtlar, epigenetik disregülasyonun yaşlanma sırasında kök hücrelerin değişmiş potansiyeline katkıda bulunduğunu göstermektedir.Son derece farklılaşmış hücrelerden farklı olarak, kök hücrelerdeki epigenetik disregülasyonun etkisi benliğin ötesine yayılır; değişiklikler, kendi kendine yenilenen bölünmeler yoluyla kök hücre havuzu içinde kalıcı hale getirilmesine ve amplifiye edilmesine ek olarak, farklılaşmış soylara kalıtsal olarak bulaşabilir.Bu İnceleme, homeostaz, yaşlanma ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarda dokuya özgü kök hücrelerin epigenetik düzenlemesini inceleyen son çalışmalara odaklanmaktadır.


Nötrofil alımı, lenfosit devridaimi ve monosit kaçakçılığının hepsi kan damarı duvarlarından yapışma ve göç gerektirir.Rolling, aktivasyon ve firma yapışmasının geleneksel üç adımı son zamanlarda artırılmış ve rafine edilmiştir.Yavaş yuvarlanma, yapışma güçlendirme, intralüminal sürünme ve paraselüler ve transselüler göç artık ayrı, ek adımlar olarak kabul edilmektedir.Nötrofillerde, G-protein-çiftli reseptörler aracılığıyla sinyalizasyon gerektirmeyen ikinci bir aktivasyon yolu keşfedildi ve integrin aktivasyonuna yol açan sinyalleme adımları ortaya çıkmaya başladı.Bu İnceleme, inflamasyon ve bağışıklığın merkezi paradigmalarından birinin yeni yönlerine odaklanmaktadır - lökosit adhezyon cascade.


5-Hidroksimetilsitozin (5-hmC) sitozinin yeni bir epigenetik modifikasyonunu temsil edebilir.Nörogelişim sırasında 5-hmC'nin dinamikleri yakın zamanda bildirilmiş olsa da, Huntington hastalığı (HD) gibi nörodejeneratif hastalıklardaki genomik dağılımı ve işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada YAC128'deki 5-hmC sinyalinin belirgin bir şekilde azaldığını gözlemledik ( 128 CAG tekrarlı Maya yapay kromozom transgeni) Yaş uyumlu vahşi tip (WT) farelerle karşılaştırıldığında HD fare beyin dokuları, doğum sonrası gelişim sırasında HD beyinlerde 5-hmC rekonstrüksiyonunun eksikliğini düşündürmektedir.5-hmC'nin genom çapında dağılım analizi, YAC128 HD farelerde striatum ve kortekste 5-hmC sinyalinin azaldığını daha da doğruladı.5-hmC'nin genel genomik özellikleri, ne hastalıktan ne de beyin bölgelerinden etkilenmeyen yüksek oranda korunmuştur.İlginç bir şekilde, hastalığa özgü (YAC128'e karşı WT) diferansiyel olarak hidroksimetillenmiş bölgeler (DhMR'ler) belirledik ve gen gövdesinde DhmR'lerin edinilmesinin gen ekspresyonu için pozitif bir epigenetik düzenleyici olduğunu bulduk.Genotipe özgü DhMR-annotlanmış genlerin zeka yolu analizi (IPA), nöronal gelişim / farklılaşma (Wnt / -katenin / Sox yolu, aksonal rehberlik sinyalleme yolu) ve nöronal fonksiyon / hayatta kalma (glutamat reseptörü / kalsiyum / CREB, GABA reseptör sinyalleme, dopamin-DARPP32 yolu) içeren bir dizi kanonik yolun değiştirilmesini ortaya koydu.HD'nin başlangıcı için önemli olabilir.Sonuçlarımız, 5-hmC işaretleyicisinin kaybının HD'de yeni bir epigenetik özellik olduğunu ve bu anormal epigenetik düzenlemenin HD beynindeki nörogenezi, nöronal fonksiyonu ve hayatta kalmayı bozabileceğini göstermektedir.Çalışmamız ayrıca HD tedavisi için yeni bir yol açıyor; yerli 5-hmC manzarasını yeniden kurmak, HD'nin ilerlemesini yavaşlatma / yarıya indirme potansiyeline sahip olabilir.


Murin beyin kinesin süper ailesi KIF3B'nin yeni bir üyesini klonladık ve amino asit dizisinin son derece homolog olduğunu, ancak daha önce klonladığımız ve KIF3 adını verdiğimiz KIF3A ile aynı olmadığını gördük (47% özdeş).KIF3B, çeşitli organ dokularında lokalize edilir ve farelerin nöronlarını geliştirir ve sinir aksonlarının ligasyonundan sonra anterograd olarak hareket eden membranöz organeller ile birikir.Beynin immunopresipitasyon tahlili, KIF3B'nin KIF3A ve kinesin süperaile ile ilişkili protein 3 (KAP3) olarak adlandırılan diğer üç yüksek moleküler ağırlık (yaklaşık 100 kD) ilişkili polipeptid ile bir kompleks oluşturduğunu ortaya koymuştur.Baculovirus ekspresyon sistemlerini kullanan in vitro rekonstrüksiyon, KIF3A ve KIF3B'nin KAP3 yokluğunda birbirleriyle doğrudan bağlandığını göstermiştir.Rekombinant KIF3A / B kompleksi (iki küresel kafa ve tek bir küresel kuyruk ile yaklaşık 50 nm çubuk) in vitro olarak artı son yönlendirilmiş mikrotübül sürgülü aktivite gösterdi.Buna ek olarak, KIF3B'nin kendisinin bir vahşi tip KIF3B kompleksi ve bir kimerik motor proteini (KIF3B kafası ve KIF3A çubuk kuyruğu) yaparak in vitro motor aktiviteye sahip olduğunu gösterdik.Fare beyin homojenatlarının hücre altı kesirleri, sinaptik veziküller dışındaki membran kesirleriyle ilişkili olarak yerli KIF3 kompleksinin önemli bir miktarını göstermiştir.Anti-KIF3B antikor konjuge boncuklar ve elektron mikroskobik çalışması ile immünopresipitasyon da KIF3'ün membranöz organeller ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.Ayrıca, KAP3'ün bileşiminin beyin ve testislerde farklı olduğunu bulduk.Bulgularımız, KIF3B'nin KIF3A ile bir heterodimer oluşturduğunu ve membranöz organeller için yeni bir mikrotübüle dayalı anterograd translokatör olarak işlev gördüğünü ve KAP3'ün çeşitli hücre türlerinde KIF3 kompleksinin fonksiyonel çeşitliliğini belirleyebileceğini göstermektedir.


Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, PD-1 / PD-L1 ablukasına dramatik tepkisi göz önüne alındığında melanomda atılım tedavisi olarak tanımlanmıştır.Bu, çeşitli malignitelerde bu heyecan verici terapi yöntemi kullanılarak yüzlerce klinik deneme yapıldığı veya önerildiği için diğer birçok kansere de uzanması muhtemeldir.Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri melanomda ve daha yakın zamanda akciğer kanserinde kapsamlı olarak çalışılmış olsa da, diğer kanserlerde bağışıklık kontrol noktası ablukası ile ilgili çok az şey bilinmektedir.Bu gözden geçirme, tümör bağışıklık mikro çevresine, PD-1 / PD-L1 ekspresyonuna ve baş ve boyun, prostat, ürotel, böbrek, meme, gastrointestinal ve akciğer kanserleri olan hastalarda PD-1 veya PD-L1 inhibitörleri kullanılarak bağışıklık modülasyonunun etkisine odaklanacaktır.


Hipoglisemik semptomların otonomi veya nöroglikopenik gruplara tahsisi a priori olarak gerçekleşme eğilimindedir.Hipogliseminin belirgin semptom belirteçleri için pratik ihtiyaç göz önüne alındığında, daha bilimsel yaklaşımlar takip edilmelidir.Önemli kanıtlar, diyabetik hastalar tarafından bildirilen semptomlar arasında keşfedilen istatistiksel çağrışımlara dayanarak, hipoglisemik semptomatolojinin üç faktör modelini destekleyen yaptığımız iki büyük ölçekli çalışmadan sunulmaktadır.Çalışma 1, 295 insülinle tedavi edilen ayakta tedavi edilen hastaları içeriyordu ve 11 önemli hipoglisemik semptomun üç açık faktöre ayrıldığını buldu: otonomi (yoğunlaştırma, çarpıntı, titreme ve açlık) nöroglikopenik (karışıklık, uyuşukluk, garip davranış, konuşma zorluğu ve koordinasyonsuzluk) ve halsizlik (bulantı ve baş ağrısı).Bu üç faktör, 303 insülinle tedavi edilen diyabetik ayakta yatan ayrı bir grupta doğrulandı.Doğrulayıcı faktör analizleri, üç faktör modelinin her grupta semptom eş değişkenliğini açıklamak için en uygun model olduğunu gösterdi.Çok örnekli bir doğrulayıcı faktör analizi, gruplar arasındaki faktörlere semptomların göreceli yüklemelerinin eşit olduğu ve her semptom için artık varyansın gruplar arasında aynı olduğu yönündeki titiz varsayımları test etti.Bu varsayımlar başarılı oldu ve üç faktör modelinin bu iki büyük örnek boyunca ayrıntılı olarak çoğaltıldığını gösterdi.Sonuçların, gelecekteki araştırmalarda ve klinik uygulamada kullanılabilecek geçerli semptom gruplarını gösterdiği öne sürülmektedir.


Adipose doku hipoksisi ve inflamasyonu, obezite kaynaklı insülin direncine nedensel olarak dahil edilmiştir.Burada, yüksek yağlı beslenme (HFD) beslenme ve obezite sürecinin başlarında, adiposit solunumunun çiftleşmediğini, oksijen tüketiminin artmasına ve göreceli adiposit hipoksi durumuna yol açtığını bildiriyoruz.Bu olaylar HIF-1 indüksiyonunu tetiklemek için yeterlidir, obezitenin kronik adipoz doku enflamatuar yanıt karakteristiğini başlatır.Moleküler düzeyde, bu olaylar adenin nükleotid translocase 2 (ANT2), iç mitokondriyal membran proteininin doymuş yağ asidi uyarılmasını içerir ve bu da ayrılmamış solunum durumuna yol açar.ANT2 veya HIF-1'nin genetik veya farmakolojik inhibisyonu, bu patofizyolojik olayları önleyebilir veya tersine çevirebilir, insülin duyarlılığı ve glukoz toleransı durumunu geri yükleyebilir.Bu sonuçlar, obezite kaynaklı inflamasyon ve insülin direncindeki ardışık olaylar serisini ortaya koymaktadır.


Tümör rekürrensi büyük bir klinik zorluğu temsil eder.Verilerimiz, ortaya çıkan tekrarlayan tümörlerin, asıl primer tümörlerinden radikal olarak farklı bir fenotip elde ettiğini göstermektedir.Bu fenotip, minimal kalıntı hastalığından (MRD) aktif olarak artan nüksetme ile ortaya çıkan konak türevi doğuştan gelen bağışıklık tepkisinden kaçınmalarını sağlar.Bu doğuştan gelen yanıtın taranması, farelerin tekrarının gerçekleşeceği doğru bir şekilde öngörülmüştür.Tekrarlamanın erken indüklenmesi MRD'yi birincil tedaviye yeniden duyarlı hale getirerek, mevcut beklenen yaklaşımın, kaçış fenotipinin evrimi tamamlanmadan önce MRD'yi ortaya çıkarmak için aktif girişimlerle değiştirildiği uyku halindeki hastalığın klinik tedavisi için olası bir paradigma kayması önermektedir.Taramayı doğuştan duyarsızlığı hedefleyen ikinci basamak tedavilerle birleştirerek, aksi takdirde nüksetecek olan farelerin% 100'üne kadar iyileştirildi.Bu veriler, tümör tipi veya ön cephe tedavisinden bağımsız olarak erken teşhis ve uygun şekilde zamanlanmış, yüksek hedefli tümör nüksürü tedavisi için yeni yollar açabilir.


Gelişim sırasında, mekanik kuvvetler hücrelerin boyutu, şekli, sayısı, konumu ve gen ekspresyonunda değişikliklere neden olur.Bu nedenle herhangi bir morfogenetik sürecin ayrılmaz bir parçasıdırlar.Aktin-miyozin ağları ile kuvvet üretimi ve yapışkan kompleksler yoluyla kuvvet iletimi, doku morfogenezini yönlendiren kendi kendini düzenleyen iki olgudur.Uzun menzilli kuvvet iletimi ve doku içindeki hücrelerin mekanosensasyonu ile kuvvetlerin koordinasyonu ve entegrasyonu büyük ölçekli doku şekli değişiklikleri üretir.Ekstrinsik mekanik kuvvetler ayrıca hücre kaderi spesifikasyonunu ve farklılaşmasını modüle ederek doku desenlemesini kontrol eder.Böylece, doku mekaniği ve biyokimyasal sinyalleme arasındaki etkileşim, doku morfogenezi ve gelişimdeki desenlemeyi düzenler.


Değişmeyen doğal öldürücü T hücreleri (inKT hücreleri), mikrobiyal enfeksiyona karşı konak savunmasında yer alır.Inkt hücrelerinin CD1d tarafından sunulan glikolipidleri tanıdığı bilinse de, in vivo'da antijenle nasıl ve nerede karşılaştıkları belirsizdir.Burada lenf nodlarında inkt hücrelerinin dinamiklerini ve aktivasyonunu görselleştirmek için multiphoton mikroskopi kullandık.Antijen uygulamasından sonra, inkt hücreleri subkapsular sinüs CD169(+) makrofajlarına yakın bir şekilde CD1d bağımlı bir şekilde sınırlandırıldı.Bu makrofajlar lipid antijenini korudu, içselleştirdi ve sundu ve inkt hücre aktivasyonu, sitokin üretimi ve popülasyon genişlemesi için gerekliydi.Bu nedenle, CD169(+) makrofajları, erken inkt hücre aktivasyonunu kontrol eden ve bağışıklık yanıtlarının hızlı bir şekilde başlatılmasını destekleyen gerçek antijen temsil eden hücreler olarak hareket edebilir.


Büyük bir DNA çift iplikli kırılma onarım yolunda (NHEJ'e katılan homolog olmayan DNA ucu) eksik olan hücreler spontan kromozom kırılmalarını artırmıştır; Bununla birlikte, bu kromozom kırılmalarının kaynağı tanımlanmamış olarak kalmıştır.Burada, gözlemlenen spontan kromozom kırılmalarının hücresel oksijen gerilimini azaltarak kısmen bastırıldığını gösteriyoruz.Tersine, transgenik bir farede antioksidan enzim süperoksit dismutaz 1'i (SOD1) aşırı eksprese ederek reaktif oksijen türlerinin seviyesini yükseltmek kromozom kırılmasını arttırır.SOD1'in etkisi hücresel oksijen gerilimi ile de modüle edilebilir.Yüksek kromozom kırılması, histolojik olarak Ku86(-/-) SOD1 transgenik embriyolarında Ku86(-/-) embriyolarında görülen nöronal hücre ölüm miktarında önemli bir artış ile ilişkilidir.Bu nedenle, oksijen metabolizması, NHEJ eksikliği olan hücrelerde ve muhtemelen tüm hücrelerde gözlenen genomik istikrarsızlığın önemli bir kaynağıdır.


Son zamanlarda yapılan preklinik ve klinik çalışmalar, transgenlerin hematopoietik hücrelerin kromozomal DNA'sına yarı rastgele sokulmasının, potansiyel olarak lösemi veya sarkomu bile tetikleyebilecek klonal rekabeti tetikleyebileceğini ortaya koymuştur.Gen vektörlerinin neden olduğu insertional mutagenez, böylece ileri hematopoetik hücre terapileri geliştirenler arasında büyük bir belirsizliğe yol açmıştır.Bu inceleme, altta yatan mekanizmaların yeni çalışmalarını özetlemektedir; bu çalışmalar, gen vektörü biyogüvenliği geliştirme olasılığını göstermiştir ve kök hücre biyolojisi hakkında yeni bilgiler üretmiştir.Çeşitli retroviral gen vektör sistemlerinin karakteristik ekleme modeli viral integraz ve ilişkili hücresel kofaktörlerin özellikleri ile açıklanabilir.Hücre kültürü tahlilleri ve hastalığa özgü ve kansere eğilimli fare modelleri de dahil olmak üzere hayvan modelleri, klonal dengesizliğin indüksiyonuna vektör özelliklerinin ve sistemik faktörlerin katkılarını ortaya koyan ortaya çıkmaktadır.Dominant hematopoietik klonlardaki vektör yerleştirme alanlarını özetleyen veritabanları, klonal homeostazi düzenleyen genleri tanımlamak için yeni araçlar olarak gelişmektedir.Rastgele gen vektörü takılması ile insersiyon mutajenezinin yüzeysel mekanik çalışmaları, gelişmiş hematopoetik hücre tedavisi için geliştirilmiş araçlara yol açacaktır.Eşzamanlı olarak, hematoloji, onkoloji ve rejeneratif tıp alanları için önemli sonuçlar doğuracak olan hücre zindeliğini düzenleyen gen ağlarına dair büyüleyici bilgiler üretilecektir.


BACKGROUND Tanzanya, iyi gelişmiş bir ticari ITN perakendeci ağına sahiptir.2004'te hükümet hamile kadınlar için bir kupon desteği getirdi ve 2005'in ortalarında, bir çocuk sağlığı kampanyası sırasında güney kıyısındaki Rufiji de dahil olmak üzere az sayıda ilçede beş yaşın altındakilere ücretsiz ağ dağıtımına yardımcı oldu.Yoksul bir kırsal toplumda aynı anda ve yerde mevcut olan bu çok sayıda böcek ilacı ile tedavi edilen net dağıtım stratejilerinin katkıları değerlendirildi.YÖNTEMLER Güney Tanzanya'nın Rufiji ilçesindeki 31 kırsal köyden rastgele seçilen 1.752 hanenin 6.331'inde kesitsel ev araştırması 2006 yılında yapılmıştır.Net kullanım, tedavi durumu ve teslimat mekanizması ile ilgili her rızaya cevap verene bir anket uygulandı.FINDINGS Net kullanımı genel olarak %62,7, bebekler arasında %87,2 (0 ila 1 yıl), küçük çocuklar arasında %81,8 (>1 ila 5 yıl), büyük çocuklar arasında %54,5 (6 ila 15 yıl) ve yetişkinler arasında %59,6 (>15 yıl) idi.Tüm ağların %30,2'si görüşmeden altı ay önce tedavi edilmişti.Bebekler tarafından kullanılan ağların en büyük kaynağı, kupon desteği (%41,8) ile özel sektörden satın alınmasıydı.Küçük çocuklar tarafından kullanılan ağların yarısı (%50,0) ve daha büyük çocuklar tarafından kullanılanların üçte birinden fazlası (%37,2) aşılama kampanyası yoluyla ücretsiz olarak elde edildi.Genel olarak nüfus arasında en büyük ağ kaynağı ticari satın alma (%45,1 kullanım) idi ve yetişkinleri (%60,2 kullanım) korumak için birincil araçtı.Tüm teslimat mekanizmaları, özellikle tam piyasa fiyatına ağ satışı, en fakirlere az hizmet verdi, ancak kupon sübvanse edilmiş ve serbestçe dağıtılan ağlar arasında özkaynakta hiçbir fark gözlenmedi.Her üç teslimat stratejisi de yoksul bir kırsal topluluğun, tüm nüfus için hem kişisel hem de toplum düzeyinde koruma sağlayacak kadar yüksek net kapsama elde etmesini sağladı.Her biri ilgili hedef grubuna ulaştı ve serbest ağlar sadece geçici olarak net piyasayı bastırdı, bu ortamda bunların karşılıklı olarak münhasır yaklaşımlardan ziyade tamamlayıcı olduğunu gösterdi.


Düzeltme için: Kurreeman FAS, Padyukov L, Marques RB, Schrodi SJ, Seddighzadeh M, et al.(2007) Aday Gen Yaklaşımı, TRAF1/C5 Bölgesi'ni Romatoid Artrit için bir Risk Faktörü olarak tanımlar.PLoS Med 4(9): e278.doi:10.1371/journal.pmed.0040278 Tablo 1'de, sekiz sütundaki alel oranı (Allele Ratesb: Cases, Controls) alel A'yı ifade eder: alel B ve alle1: alle2 dipnot b'de açıklandığı gibi, Alle A, yedi sütunda belirtildiği gibi Duyarlılık Allelidir.Dipnot okumalı: bAlel sayısı, kontrollere karşı vakalarda karşılaştırıldı: alel A: alel B vakaları, alel A: alel B kontrolleri.Allele A, yedi sütunda verilen duyarlılık alellerini ifade eder.


Alzheimer hastalığı patogenezi anlayışımızla ilgili son 20 yılda önemli ilerlemeler olsa da, bu yaygın nörodejeneratif hastalığın klinik seyrini önemli ölçüde değiştirebilecek hastalık değiştirici terapötikleri henüz tespit edemedik.Bu kısa incelemede, şu anda klinik olarak test edilen 2 yaklaşımı (-sekretaz inhibisyonu ve -sekretaz modülasyonu) tartışıyoruz ve bu 2 terapötik yaklaşım arasındaki önemli farklılıkları vurguluyoruz.Ayrıca yararlı bir terapötik ajan geliştirmeye yardımcı olabilecek bazı genetik ve biyobelirteç tabanlı çevirisel ve klinik deneme paradigmalarını tartışıyoruz.


Sitoplazmada çoğalan virüsler ev sahibi nükleer kapatma makinelerine erişemezler.Bu virüsler, RNA'larının N-7 ve 2'-O kapaklarını metillemek için viral metiltransferaz(lar) geliştirdiler; alternatif olarak, viral RNA'nın 5' ucunu oluşturmak için mRNA kapağını "sıçarlar".Viral RNA kapağının 2'-O metilasyonunun işlevi hücresel mRNA'yı taklit etmek ve konak doğuştan gelen bağışıklık kısıtlamasından kaçınmaktır.2'-O metilasyonda kusurlu bir sitoplazmik virüs çoğaltıcıdır, ancak viral RNA'sı 2'-O metilasyondan yoksundur ve konak bağışıklık yanıtı tarafından tanınır ve ortadan kaldırılır.Böyle bir mutant virüs, canlı zayıflatılmış bir aşı olarak rasyonel olarak tasarlanabilir.Burada, bu yeni aşı konseptini kanıtlamak için önemli bir sivrisinek kaynaklı flavivirüs olan Japon ensefalit virüsünü (JEV) kullanıyoruz.JEV metiltransferazın hem N-7 hem de 2'-O kapak metilasyonlarından sorumlu olduğunu ve aynı zamanda konak doğuştan gelen bağışıklık yanıtının kaçınılmasından sorumlu olduğunu gösteriyoruz.Rekombinant virüs 2 '-O metilasyonda tamamen kusurlu, hücre kültüründe 30 gün boyunca geçtikten sonra kararlıydı.Mutant virüs farelerde zayıflatıldı, güçlü mizahi ve hücresel bağışıklık tepkileri ortaya çıkardı ve mühendislik mutasyonunu canlı olarak korudu.Tek doz bağışıklık, farelerde JEV suşları ile ölümcül zorluklara karşı tam koruma sağladı.Mekanik olarak, zayıflatma fenotipi, mutant virüsün interferon ve IFIT proteinlerinin antiviral etkilerine karşı artan duyarlılığına atfedilmiştir.Toplu olarak, sonuçlar aşı yaklaşımı olarak 2'-O metilasyon-defektif virüs kullanmanın fizibilitesini göstermektedir; Bu aşı yaklaşımı, kendi viral 2'-O metiltransferazlarını kodlayan diğer flavivirüsler ve nonflavivirüsler için geçerli olmalıdır.


OBJEKTİF Bireysel meyvelerin diferansiyel olarak tip 2 diyabet riski ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.Tasarım Prospektif boylamsal kohort çalışması.Amerika Birleşik Devletleri'nde Sağlık profesyonellerini belirlemek.KATILIMCILAR Hemşirelerin Sağlık Çalışması'ndan 66,105 kadın (1984-2008), Hemşirelerin Sağlık Çalışması II'den 85,104 kadın (1991-2009) ve Sağlık Uzmanları Takip Çalışması'ndan 36,173 erkek (1986-2008) bu çalışmalarda temel olarak önemli kronik hastalıklardan kurtulmuşlardır.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tip 2 diyabet vakaları, öz rapor yoluyla tespit edilir ve ek anketlerle doğrulanır.SONUÇLAR 3,464,641 kişi boyunca takip eden 12,198 katılımcı tip 2 diyabet geliştirdi.Diyabetin kişisel, yaşam tarzı ve diyet risk faktörleri için ayarlandıktan sonra, toplam toplam meyve tüketiminin her üç porsiyonu / haftası için tip 2 diyabetin havuzlu tehlike oranı 0.98 idi (95% güven aralığı 0.97 [düzeltildi] 0.99).Bireysel meyvelerin karşılıklı olarak ayarlanmasıyla, her üç porsiyon / hafta için tip 2 diyabetin havuzlu tehlike oranları, yaban mersini için 0.74 (0.66 ila 0.83), üzüm ve kuru üzüm için 0.88 (0.83 ila 0.93), kuru erik için 0.89 (0.79 ila 1.01), elma ve armut için 0.93 (0.90 ila 0.96), muz için 0.95 (0.91 ila 0.98) idi.Meyve suyu tüketimindeki aynı artış için havuzlu tehlike oranı 1.08 (1.05 ila 1.11) idi.Tip 2 diyabet riski taşıyan dernekler, bireysel meyveler arasında önemli ölçüde farklılık gösterdi (tüm kohortlarda P0.001).Bulgularımız, bireysel meyve tüketimi ile tip 2 diyabet riski arasındaki ilişkilerde heterojenliğin varlığını göstermektedir.Özellikle yaban mersini, üzüm ve elma olmak üzere belirli tüm meyvelerin daha fazla tüketilmesi, tip 2 diyabet riskinin önemli ölçüde azalmasıyla ilişkilendirilirken, meyve suyunun daha fazla tüketilmesi daha yüksek bir riskle ilişkilidir.


TLX1 ve TLX3 transkripsiyon faktörü onkogenler T hücre akut lenfoblastik lösemi (T-ALL) patogenezinde önemli bir role sahiptir.Burada TLX1 ve TLX3 tarafından kontrol edilen onkojenik düzenleyici devreyi deşifre etmek için küresel transkripsiyonel ağların ters mühendisliğini kullandık.Bu sistem biyoloji analizi, T-ALL'i yöneten onkojenik transkripsiyon devresinin ana düzenleyicileri olarak T hücre lösemi homeobox 1 (TLX1) ve TLX3'ü tanımladı.Özellikle, bu hiyerarşik ağın bir ağ yapısı analizi, RUNX1'i TLX1 ve TLX3 tarafından indüklenen T-ALL'in önemli bir aracısı olarak tanımladı ve T hücre dönüşümünde RUNX1 için bir tümör baskılayıcı rolü öngördü.Bu sonuçlarla tutarlı olarak, insan T-ALL'inde RUNX1'de tekrarlayan somatik fonksiyon kaybı mutasyonları tespit ettik.Genel olarak, bu sonuçlar TLX1 ve TLX3'ü lösemi gelişimini kontrol eden onkojenik transkripsiyonel bir ağın tepesine yerleştirir, insan kanserini yöneten düzenleyici devrelerdeki kilit unsurları tanımlamak ve RUNX1'i T-ALL'de tümör baskılayıcı gen olarak tanımlamak için ağ analizlerinin gücünü gösterir.


Kasım 2009'dan bu yana DSÖ, HIV ile enfekte olan yetişkinlerin 200 hücre / l yerine CD4 + hücre sayımlarında antiretroviral tedavi (ART) başlatmalarını önermektedir.Güney Afrika bu stratejiyi sadece hamile ve tüberküloza bağlı hastalar için uygulamaya karar verdi.Yeni DSÖ kılavuzlarının HIV salgın dinamikleri ve ilişkili maliyetler üzerindeki tam olarak benimsenmesinin etkisini tahmin ettik.YÖNTEMLER VE BULMA Belirlenmiş cinsel ağlarda ve sağlık ortamlarında HIV'in iletimi ve kontrolü için yerleşik bir model kullandık.Modeli Hlabisa alt bölgesini, KwaZulu-Natal, Güney Afrika'yı temsil edecek şekilde ölçtük.HIV salgını dinamiklerini, ART sayısını ve gelecek 30 yıl boyunca 200 hücre / l'deki hastaları tedavi etmeye ilişkin yeni kılavuzlar altında program maliyetlerini tahmin ettik.İlk beş yıl boyunca, yeni WHO tedavi kılavuzları yaklaşık% 7 ekstra yıllık yatırım gerektirirken,% 28 daha fazla hasta tedavi görüyor.Dahası, HIV insidansı üzerinde daha derin bir etki olacak ve yedi yıl sonra nispeten daha az yıllık maliyete yol açacaktır.Elde edilen kümülatif net maliyetler ortalama 16 yıl sonra kırılma noktasına ulaşır.Çalışmamız, HIV ile enfekte olan tüm hastalar için 350 hücre / l'de ART'a başlama WHO önerisini güçlendirmektedir.Tasarruf edilen birçok yaşam yılıyla ilişkili faydaların yanı sıra, mütevazı bir ön yükleme, sınırlı bir zaman horizonu içinde net tasarruflara yol açıyor gibi görünüyor.Bu bulgu, alternatif varsayımlara ve ART fiyatlarındaki ve etkinliğindeki öngörülebilir değişikliklere karşı sağlamdır.Bu nedenle, Güney Afrika, yeni DSÖ yönergelerini tam olarak benimsemek için sağlık altyapısını hızla genişletmeyi hedeflemelidir.


BMI-1, otoantikorların indüksiyonuna yol açan bir bağışıklık yanıtını ortaya çıkarabilen çeşitli kanserlerde aşırı eksprese edilir.Bununla birlikte, bir biyobelirteç olarak BMI-1 otoantikor, nazofarengeal karsinom dışında nadiren incelenmiştir.BMI-1 otoantikorlarının servikal karsinom için biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağı belirsizdir.Bu çalışmada, BMI-1 proteinleri, karışık servikal karsinom dokularından bir T7 faj cDNA kütüphanesinin taranmasıyla izole edilmiştir.Servikal karsinomlu 67 hastadan alınan serum örneklerinde BMI-1 otoantikor seviyelerini ve ELISA ve immunoblot kullanan 65 kontrolleri analiz ettik.BMI-1 mRNA veya protein seviyeleri servikal karsinom hücre hatlarında aşırı eksprese edildi.Immunoblot sonuçları, hasta serasında normal seraya kıyasla BMI-1 otoantibody düzeylerinin arttığını gösterdi.Ek olarak, antikor afinite tahlili sonuçları, servikal polipler ile BMI-1 otoantikor seviyelerinin normal serası arasında bir fark olmadığını, ancak hasta serasında normal kontrollerden (hasta 0.8270.043 ve normal 0.4450.023; P0.001) önemli ölçüde daha fazla olduğunu göstermiştir.Dahası, BMI-1 otoantikor seviyeleri normal sera (P0.001) ile karşılaştırıldığında evre I'de (0.6720.019) önemli ölçüde arttı ve BMI-1 otoantikor seviyeleri tümör ilerlemesi sırasında kademeli olarak arttı (evre I 0.6720.019; evre II 0.775 0.019; evre III 0.890 0.027; evre IV 1.0430.041), servikal kanserin hastalık ilerlemesi ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Lojistik regresyon ve alıcı işletim özellikleri (ROC) eğrileri kullanılarak yapılan istatistiksel analizler, BMI-1 otoantibody seviyesinin servikal karsinom için biyobelirteç olarak kullanılabileceğini göstermiştir (duyarlılık 0.78 ve özgüllük 0.76; AUC = 0.922).Sonuç olarak, servikal kanserli hastaların BMI-1 otoantikor seviyelerinin ölçülmesi, klinik prognostik değerin yanı sıra BMI-1'i ifade eden neoplazmlar için doku dışı spesifik bir biyobelirteç olabilir.


Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) birincil ve metastatik kanser ilerlemesinde kritik rol oynarlar.MDSC düzenlemesi, aynı malignite türünü barındıran hastalar arasında bile yaygın olarak değişkendir ve bu tür heterojenliği düzenleyen mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada, insan tümör genomiği ve syngeneic mammary tümör modellerini entegre ederek, kanser hücrelerindeki mTOR sinyallemesinin, bir mammary tümörünün G-CSF'yi düzenleyerek MDSC birikimini uyarma yeteneğini dikte ettiğini gösteriyoruz.Bu yolu veya aktivatörlerini (örneğin FGFR) inhibe etmek, MDSC'leri veya G-CSF'yi restore ederek kısmen kurtarılan tümör ilerlemesini bozar.Tümör başlatıcı hücreler (TIC'ler) yüksek G-CSF sergiler.MDSC'ler, tümör hücrelerinde çentik aktive ederek TIC frekansını karşılıklı olarak arttırır ve bir ileri besleme döngüsü oluşturur.Birincil meme kanserlerinin ve hasta kaynaklı ksenograftların analizleri, hastalarda bu mekanizmaları doğrular.Bu bulgular, anti-tümörojenik MDSC'leri işe almada mTOR sinyallemesinin kanonik olmayan onkojenik bir rolünü oluşturur ve tanımlanmış kanser alt kümelerinin farklı bir bağışıklık mikro ortamını teşvik etmek ve buna bağlı olarak nasıl gelişebileceğini gösterir.


Meme kanserine genetik yatkınlığı olan kadınların yönetimi dikkatli bir planlama gerektirir.BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyonları olan kadınlar meme kanseri ve diğer kanserler, özellikle yumurtalık kanseri için daha yüksek risk altındadır.Tarama, prophlyactic cerrahi ve kemoprevention bu hastaların yönetiminde yaygın olarak kullanılan stratejilerdir ve kadınlar bu stratejilerden birden fazlasını seçebilirler.Hiçbir randomize prospektif deneme, bu stratejilerin özellikle mutasyon taşıyıcılarında etkisini değerlendirmemiştir.Tüm hastalara tarama, profilaktik cerrahi ve kemoprevensiyonun hem zarar verme hem de fayda sağlama potansiyeline sahip olduğu bildirilmelidir.


Amyotrofik lateral skleroz (ALS), ölümcül bir motor nöron hastalığıdır ve ailesel (F)ALS'de motor nöron ölümüne önemli ölçüde katkıda bulunan astrositlerle ilişkilidir.Bununla birlikte, astrositlerin ALS patolojisindeki önerilen rolü, kısmen, tüm ALS vakalarının %2'sini oluşturan süperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki baskın mutasyonlara dayanan kemirgen FALS modellerinden kaynaklanmaktadır.ALS hastalarının% 90'ını etkileyen sporadik (S)ALS'deki rolleri henüz belirlenmemiştir.Hem FALS hem de SALS hastalarından postmortem dokudan üretilen astrositleri kullanarak, her iki hasta grubundan elde edilen astrositlerin motor nöronlar için benzer şekilde toksik olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca SOD1'in SALS için uygun bir hedef olduğunu gösteriyoruz, çünkü devrilmesi motor nöronlara doğru astrosite aracılı toksisiteyi önemli ölçüde zayıflatıyor.Verilerimiz, astrositleri SALS'de hücre dışı özerk bir bileşen olarak vurgulamaktadır ve yaygın hastalık mekanizmalarını araştırmak ve SALS ve FALS için potansiyel tedavileri değerlendirmek için in vitro bir model sistemi sağlar.


Bu randomize kontrollü çalışmanın amacı, yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programının günlük yaşam aktivitelerine bağımlı yaşlılarda dengeyi, yürüyüş yeteneğini ve daha düşük kaldırma gücünü artırıp artırmadığını ve egzersizlerden hemen sonra protein zenginleştirilmiş enerji takviyesinin alınmasının eğitimin etkilerini artırıp artırmadığını belirlemekti.Günlük yaşama, konut bakım tesislerinde yaşama ve Mini-Mental Devlet Muayenesi (MMSE) puanı ile bağımlı olan yüz doksan bir yaşlı kişi?10 katıldı.Yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programına veya 3 ay boyunca 29 seansın yanı sıra protein zenginleştirilmiş enerji takviyesi veya plasebo içeren bir kontrol aktivitesine randomize edildiler.Berg Denge Ölçeği, kendi kendine tempolu ve maksimum yürüyüş hızı ve alt-limb gücünde bir tekrar maksimumu üç ve altı ayda takip edildi ve 2 x 2 faktöriyel ANCOVA tarafından tedavi niyeti ilkesi kullanılarak analiz edildi.Üç ayda, egzersiz grubu kontrol grubuna kıyasla kendi kendine tempolu yürüyüş hızında önemli ölçüde düzeldi (ortalama fark 0.04 m/s, p = 0.02).Altı ayda, Berg Denge Ölçeği için egzersiz grubunu (1.9 puan, p = 0.05), kendi kendine tempolu yürüyüş hızını (0,05 m/s, p = 0,09) ve daha düşük kaldırma gücünü (10,8 kg, p = 0,03) destekleyen önemli gelişmeler oldu.Egzersiz ve beslenme müdahaleleri arasında etkileşim etkisi görülmemiştir.Sonuç olarak, yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programının, günlük yaşam aktivitelerine bağımlı yaşlılar için denge, yürüyüş yeteneği ve daha düşük kaldırma gücünde olumlu uzun vadeli etkileri vardır.Egzersizlerden hemen sonra protein bakımından zenginleştirilmiş bir enerji takviyesi alımı, eğitimin etkilerini artırmıyor gibi görünmektedir.


Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC), T-hücre bağışıklığını engelleyerek ve malign hücre proliferasyonunu ve göçünü teşvik ederek tümör büyümesini teşvik eder.Tümörlerde MDSC'yi engellemenin terapötik potansiyeli, heterojenlikleri, plastisiteleri ve çeşitli kemoterapi ajanlarına karşı dirençleri ile sınırlandırılmıştır.Son çalışmalar, enerji metabolik yollarının bağışıklık hücrelerinin farklılaşması ve işlevindeki rolünü vurgulamıştır; Bununla birlikte, MDSC'yi düzenleyen metabolik özellikler belirsizliğini korumaktadır.MDSC tarafından kullanılan enerji metabolik yol(lar)ını belirlemeyi, immünosupresif işlevleri üzerindeki etkisini belirlemeyi ve inhibisyonunun MDSC'yi engelleyip engellemediğini test etmeyi ve antitümör tedavilerini geliştirmeyi amaçladık.Birkaç murin tümör modelini kullanarak, tümöre sızan MDSC'nin (T-MDSC) yağ asidi alımını ve aktif yağ asidi oksidasyonunu (FAO) arttırdığını bulduk.Buna mitokondriyal kütle artışı, önemli FAO enzimlerinin düzenlenmesi ve oksijen tüketim hızının artması eşlik etti.FAO'nun farmakolojik inhibisyonu, T-MDSC'deki bağışıklık inhibitör yollarını ve işlevlerini engelledi ve inhibitör sitokin üretimini azalttı.FAO inhibisyonu tek başına T-hücresine bağımlı bir şekilde tümör büyümesini önemli ölçüde geciktirdi ve evlat edinen T-hücre tedavisinin antitümör etkisini artırdı.Ayrıca, FAO inhibisyonu düşük doz kemoterapi ile birleştirildiğinde T-MDSC immünosupresif etkileri tamamen inhibe etti ve önemli bir antitümör etkisine neden oldu.İlginç bir şekilde, FAO ile ilişkili enzimlerin yağ asidi alımında ve ekspresyonunda benzer bir artış, periferik kan ve tümörlerde insan MDSC'sinde bulundu.Bu sonuçlar, FAO inhibisyonunun MDSC'yi engellemek ve çeşitli kanser tedavilerini geliştirmek için yeni bir yaklaşım olarak test edilme olasılığını desteklemektedir.


IL-1 ailesinin yeni tanımlanan bir üyesi olan Interlökin-33 (IL-33), pro-inflamatuar uyarımı takiben birçok hücre tipi tarafından ifade edilir ve hücre lizisinde salındığı düşünülmektedir.ST2 ve IL-1 reseptör aksesuar proteininden oluşan IL-33 reseptörü, özellikle T yardımcı 2 (TH2) hücreleri ve mast hücreleri tarafından da yaygın olarak ifade edilir.IL-33, helmint enfeksiyonuna karşı konak koruyucudur ve TH2 tipi bağışıklık yanıtlarını teşvik ederek aterosklerozu azaltır.Bununla birlikte, IL-33 ayrıca TH2 hücrelerini genişleterek astımın patogenezini teşvik edebilir ve mast hücre aktivasyonu ile eklem iltihabı, atopik dermatit ve anafilaksiye aracılık edebilir.Böylece IL-33, bir dizi hastalıkta terapötik müdahale için yeni bir hedef olabilir.


Madde kullanım bozukluğu (SUD) olan bireyler hepatit C viral enfeksiyonu (HCV) için artmış risk altındadır ve çok az çalışma tedavi yanıtlarını ampirik olarak araştırmıştır.Bu çalışmanın amacı, komorbid SUD öyküsü olan HCV'li hastalar arasında interferon alfa tedavisinin (IFN) tamamlanma ve yanıt oranlarını değerlendirmekti.Bu hastalar için tedavi stratejilerini ve kılavuzlarını bilgilendirmek için daha fazla veriye ihtiyaç vardır.Tıbbi kayıt veri tabanı kullanılarak, 1998-2003 yılları arasında Gaziler Entegre Hizmet Ağı'nda (VHA) görülen 307.437 gazi üzerinde bilgiler retrospektif olarak toplanmıştır.Bilinen bir HCV genotipine sahip olan herhangi bir IFN (normal veya pegylated IFN dahil) veya kombinasyon tedavisi (IFN ve ribavirin) ile tedavi edilen hastalar için, IFN tamamlama ve yanıt oranları, SUD (SUD+ Grubu) geçmişi olan hastalar arasında %39 ve SUD (SUD-Grup) geçmişi olmayan hastalar arasında karşılaştırıldı.IFN tedavisine başlayan tüm hastaların örnekleminde, SUD- ve SUD+ gruplarının benzer şekilde tedavi cevabının bir sonu (genotip 2 ve 3,% 52,8'e karşı% 54,3; genotip 1 ve 4,% 24,5'e karşı% 24,8) ve sürekli bir viral yanıt (genotip 2 ve% 3,% 42,6'ya karşı% 41.1; genotip 1 ve% 16,0'a karşı%) elde etme olasılığı vardı.Kolektif olarak, bu bulgular, eş-morbid SUD ve HCV tanıları olan hastaların bir antiviral tedavi kursunu başarıyla tamamlayabileceğini göstermektedir.


OBJEKTİF Mide kanseri ile Helicobacter pylori ile önceki enfeksiyon arasındaki ilişkiyi araştırmak.DESIGN Vaka-kontrol karşılaştırması IgG antikorlarının H pylori'ye prevalansı olgularda mide kanseri tanısı konmadan önce prospektif olarak toplanan kan örneklerinde.H pylori antikorunun varlığı (10 mikrogramdan büyük IgG/ml) enzim bağlantılı immünosorbent tahlili (ELISA) tarafından belirlenir.Daha sonra gastrik kanser teşhisi konan 29 erkek ve 116 yaşlı, devam eden iki kohort çalışmasına katılan 22.000'den fazla orta yaşlı erkekten (British United Provident Association çalışması ve Caerphilly işbirlikçi kalp hastalığı çalışması) seçilen kontroller, 1975-1982 döneminde kan örnekleri sağlamıştır.29 olgudan 20'si (%69) ve 116 kontrolden 54'ü (%47) H pylori spesifik antikor için pozitifti.Medyan spesifik IgG konsantrasyonu, durumlarda kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti (90 mikrogram / ml v 3.6 mikrogram / ml, p 0.01'den az).H pylori ile enfeksiyon öyküsü olanlarda gastrik kanser riski için tahmini oran oranı 2.77 idi (95% güven aralığı 1.04 ila 7.97, 2p = 0.039).H pylori enfeksiyonu mide kanserinin önemli bir nedeni olabilir; tüm vakaların %35 ila %55'i böyle bir enfeksiyonla ilişkili olabilir.


Onkostatin M (OSM) ve lösemi inhibitör faktörü (LIF), ortak bir sinyal dönüştürücü gp130 kullanan sitokinlerin interlökin-6 (IL-6) alt ailesinin üyeleridir.İnsan OSM (hOSM) ve LIF, gp130 ve LIF reseptör beta alt biriminden (LIFRbeta) oluşan fonksiyonel bir yüksek afinite reseptörünü paylaşır.HOSM için ikinci bir yüksek afinite reseptörünün yakın zamanda gp130 ve hOSM reseptör beta alt birimi tarafından oluşturulduğu bulunmuştur.Bununla birlikte, murine OSM (mOSM) ve reseptörlerinin doğası bilinmemektedir.Yakın zamanda klonlanan mOSM cDNA'yı kullanarak rekombinant mOSM ürettik ve biyolojik aktivitesini ve reseptör yapısını inceledik.Murine hematopoietik hücre çizgileri M1 ve DA1.a, embriyonik kök hücre hattı CCE ve Ba/F3 transfectantları gp130 ve LIFRbeta'yı ifade ederken murine LIF (mLIF) ve hOSM'ye eşit derecede iyi yanıt verirken, bu hücreler mOSM'a sadece mLIF ve hOSM'unkinden 30 kat ila 100 kat daha yüksek bir konsantrasyonda yanıt verdi.Buna karşılık, NIH3T3 hücreleri mOSM'ye yanıt verdi, ancak mLIF ve hOSM'ye değil.Scatchard plot analizleri, mOSM'nin düşük afinite ile gp130'a (kd = 2.8 ila 4.2 nmol / L) bağlı olduğunu ve bağlanma afinitesinin LIFRbeta'nın varlığında artmadığını göstermiştir.Bununla birlikte, mOSM yüksek afiniteli NIH3T3 hücrelerine (kd = 660 pmol / L), mLIF ise NIH3T3 hücrelerine hiç bağlanmamıştır.Bu sonuçlar, hOSM'nin aksine, mOSM ve mLIF'in aynı fonksiyonel reseptörü paylaşmadığını ve mOSM'un sinyalleri yalnızca spesifik reseptör kompleksi aracılığıyla ilettiğini göstermektedir.Farelerde daha ileri çalışmalar OSM'nin fizyolojik rollerini tanımlayacaktır.


UNLABELED Bu çalışmanın amacı, İngiltere'deki sosyoekonomik gruplar arasındaki kanser sağkalımında farklılıkları incelemek, kısa süreli takipte hayatta kalmaya özellikle dikkat etmekti.İngiltere'de 1996 ve 2004 yılları arasında kolorektal kanser tanısı konulan bireyler kanser kayıt kayıtlarından tespit edilmiştir.Beş yıllık kümülatif göreceli sağkalım ve aşırı ölüm oranları hesaplandı.Kolon kanseri için takiplerin ilk ayında çok yüksek bir aşırı ölüm oranı vardı ve aşırı ölüm oranı sosyoekonomik olarak yoksun gruplarda en yüksekti.Sonraki dönemlerde aşırı ölüm oranları çok daha düşüktü ve daha az sosyoekonomik varyasyon vardı.Aşırı ölüm oranlarındaki varyasyon modeli genellikle rektal kanserde benzerdi, ancak ölüm oranlarındaki sosyoekonomik fark birkaç yıl daha devam etti.Tüm kolorektal kanser hasta popülasyonundaki aşırı ölüm oranları, en zengin sosyoekonomik beşte gözlenenlerle aynı olsaydı, yıllık azalma kolon kanserinde 360 ölüm ve rektal kanser hastalarında 336 ölüm olurdu.Bu ölümler neredeyse tamamen ilk ayda ve tanıdan sonraki ilk yılda meydana geldi.Ulusal kanser kontrol gündemindeki son gelişmeler, kısa süreli kanser hayatta kalması ile kanser kontrolünde varyasyon ve ilerlemenin operasyonel bir ölçüsü olan sonuç önlemlerine artan bir vurgu içeriyordu.Sosyoekonomik gruplar arasındaki hayatta kalma farklılıklarının doğasına dair ipuçları sağlarken, burada sunulan sonuçlar bu stratejiye güçlü bir destek vermektedir.


Hücreden hücreye yapışmalar, kardiyak hücrelerin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünün korunmasında çok önemlidir.Hücre-hücre etkileşimlerinin mekanosensitivitesi ve mekanotransdüksiyonu hakkında çok az şey bilinmektedir.Kardiyak mekanotransdüksiyon ve miyofibrilogenez ile ilgili çoğu çalışma hücre dışı matriks (ECM) spesifik etkileşimlere odaklanmıştır.Bu çalışma, hücrelerarası adezyonun, özellikle N-cadherin aracılı mekanotransdüksiyonun, neonatal ventriküler kardiyak miyositlerin morfolojisi ve iç organizasyonu üzerindeki doğrudan rolünü değerlendirir.Sonuçlar, kadherin aracılı hücre eklerinin, integrin aracılı kuvvet tepkisi ve iletimine benzer bir sitoiskelet ağı tepkisini ortaya çıkarabileceğini, miyofibrillar organizasyonunu, miyosit şeklini ve kortikal sertliği etkilediğini göstermektedir.N-cadherin tarafından aracılık edilen çekiş kuvvetlerinin ECM tarafından sürdürülenlerle karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir.Dayatılan yüklerin (jel sertliği) bir fonksiyonu olarak öngörülen çekiş kuvvetlerindeki yön değişiklikleri, N-cadherin'in mekanik bir yapışma reseptörü olduğuna dair ek kanıtlar sağlar.Çarpıcı bir şekilde, empoze edilen yükün bir fonksiyonu olarak ölçülen hücre yayılma alanı açısından mekanik duyarlılık tepkisi (kazanç), ECM protein kaplı yüzeylerle karşılaştırıldığında N-kaderin kaplı yüzeyler için sürekli olarak daha yüksekti.Buna ek olarak, bir N-kaderin yapıştırıcı mikro çevre üzerindeki miyositlerin sitoiskelet mimarisi, bir ECM ortamındakinden karakteristik olarak farklıydı, bu da iki mekanotransdüktif hücre yapışma sisteminin miyosite sitoiskelet mekansal organizasyonunda hem bağımsız hem de tamamlayıcı roller oynayabileceğini düşündürmektedir.Bu sonuçlar, hücreden hücreye aracılı kuvvet algısı ve iletiminin, kardiyak yapı ve fonksiyonun düzenlenmesinde ve geliştirilmesinde rol oynadığını göstermektedir.


Uzun kodlamayan RNA NEAT1'in (nükleer paraspekle montaj transkripti 1) aşırı ekspresyonu, akciğer kanseri, özofageal kanser, kolorektal kanser ve hepatosellüler karsinom gibi farklı katı tümör türlerinde belgelenmiştir ve yüksek seviyeleri kötü prognoz ile ilişkilidir.Buna karşılık, NEAT1, akut promyelositik lösemide lökosit farklılaşmasını teşvik ettiği yerde aşağı doğru düzenlenir.Bu derlemede, NEAT1'in onkojenik rolü ve potansiyel klinik hizmetleri ile ilgili mevcut kanıtlara genel bir bakış sunuyoruz.NEAT1 aşırı ekspresyonunun yukarı ve aşağı akım mekanizmalarını aydınlatmak için daha fazla soruşturma yapılması gerekmektedir.


Oct4, kök hücre kendini yenileme, pluripotentlik ve somatik hücre yeniden programlamasında temel rolleri oynayan iyi bilinen bir transkripsiyon faktörüdür.Bununla birlikte, Oct4 ile ilişkili protein kompleksleri ve Oct4'ün kritik düzenleyici faaliyetlerini belirleyen içsel protein-protein etkileşimleri hakkında sınırlı bilgi mevcuttur.Burada, fare embriyonik kök hücrelerindeki Oct4 protein komplekslerini saflaştırmak için kütle spektrometrisi ile birlikte geliştirilmiş bir afinite saflaştırma yaklaşımı kullandık ve birçok yeni Oct4 ortağını keşfettik.Özellikle, Oct4'ün, kök hücre bakımı ve somatik hücre yeniden programlamasında yeni kanıtlanmış fonksiyonel önemin yanı sıra belgelenmiş çoklu kromatin değiştirici komplekslerle ilişkili olduğunu bulduk.Çalışmamız, kök hücre pluripotentliğinin genetik ve epigenetik düzenlenmesi için sağlam bir biyokimyasal temel oluşturur ve alternatif faktör tabanlı yeniden programlama stratejilerini keşfetmek için bir çerçeve sağlar.


Enzimlerin Tet ailesi (Tet1/2/3), 5-metilsitozin (5mC)'yi 5-hidroksimetilsitozin (5hmC)'ye dönüştürür.Fare embriyonik kök hücreleri (mESC'ler) yüksek oranda Tet1'i ifade eder ve 5hmC'lik yüksek bir seviyeye sahiptir.Tet1, ESC bakım ve soy spesifikasyonuna in vitro olarak dahil edilmiştir, ancak geliştirmedeki kesin işlevi iyi tanımlanmamıştır.Tet1'in pluripotentlik ve gelişimdeki rolünü belirlemek için, Tet1 mutant mESC'leri ve fareleri oluşturduk.Tet1(-/-) ESC'ler, küresel gen ekspresyonunda 5hmC seviyelerini ve ince değişiklikleri azaltmıştır ve pluripotenttir ve tetraploid tamamlayıcı tahlilde canlı doğan farelerin gelişimini destekler, ancak in vitro olarak trofectoderm'e doğru çarpık farklılaşma gösterir.Tet1 mutant fareler canlı, verimli ve brüt derecede normaldir, ancak bazı mutant fareler doğumda biraz daha küçük bir vücut boyutuna sahiptir.Verilerimiz, 5hmC seviyelerinde kısmi bir azalmaya yol açan Tet1 kaybının ESC'lerde pluripotentliği etkilemediğini ve embriyonik ve doğum sonrası gelişimle uyumlu olduğunu göstermektedir.


Dang virüslerinin ana vektörü olan BACKGROUND Aedes aegypti, genellikle musluk suyu kaynağı olmayan haneler tarafından kullanılan su depolama kaplarında ürer ve yoğun kentsel alanlarda bile yüksek sayılarda görülür.İnsan nüfus yoğunluğu ve musluk suyu eksikliği arasındaki etkileşimi, en yüksek risk altındaki coğrafi bölgeleri belirlemek amacıyla dang humması salgınlarının bir nedeni olarak analiz ettik.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Vietnam'daki 75.000 jeo-referanslı hanede, dang hastanesi kabullerine dayanarak, iki salgın boyunca bireysel düzeyde bir kohort çalışması yürüttük (n = 3.013).Bulguları doğrulamak için uzay-zaman tarama istatistikleri ve matematiksel modeller uyguladık.Dengue salgınlarına eğilimli yaklaşık 3.000 ila 7000 kişi / km2 arasında şaşırtıcı derecede dar bir kritik insan popülasyon yoğunluğu aralığı tespit ettik.Çalışma alanında, bu nüfus yoğunluğu tipik köyler ve bazı peri-kent alanlarıydı.Tarama istatistikleri, yüksek nüfus yoğunluğuna veya yeterli su kaynağına sahip alanların şiddetli salgınlar yaşamadığını gösterdi.Dengue riski kırsal alanlarda kentsel alanlardan daha yüksekti, büyük ölçüde borulu su temini eksikliği ve insan nüfus yoğunlukları daha sık kritik aralıkta düşüyordu.Matematiksel modelleme, alan düzeyinde vektör/host oranlarıyla ilgili basit varsayımların salgınların ortaya çıkışını açıklayabileceğini göstermektedir.KOŞULLAR Kırsal alanlar, en az şehirler kadar dang ateşinin yayılmasına katkıda bulunabilir.Dengue iletimi için kritik bir insan nüfus yoğunluğuna sahip bölgelerde su temini ve vektör kontrolünün iyileştirilmesi, kontrol çabalarının verimliliğini artırabilir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız.


Helicobacter pylori, gastrik epitel hücrelerinde motojenik ve sitoskelik yanıtları indükler.Bu yanıtların genellikle paralel olarak meydana gelen bağımsız sinyal yolları aracılığıyla indüklenebileceğini gösteriyoruz.Cag patojenitesi adası motilite indüksiyonu için gerekli görünmüyor, oysa uzama fenotipi Caga'nın translokasyonuna ve fosforilasyonuna bağlıdır.


Aktin ile ilişkili protein (Arp)2/3 kompleksi tarafından yönlendirilen aktin filamentlerinin polimerizasyonu birçok hücresel hareketi destekler.Bununla birlikte, Arp2/3 kompleksinin, aktin filament nükleasyonunun diğer mekanizmalarına karşı nöronal büyüme konileri tarafından yol bulma gibi süreçlere göreli katkıları ile ilgili sorular kalır; Bunun nedeni, Arp2/3 kompleksini canlı hücrelerde geri dönüşümlü olarak inhibe etmek için basit yöntemlerin bulunmamasıdır.Burada Arp2/3 kompleksindeki farklı bölgelere bağlanan ve aktin filamentlerini nüklee etme yeteneğini engelleyen iki küçük molekül sınıfını anlatıyoruz.CK-0944636, Arp2 ve Arp3 arasında bağlanır ve burada Arp2 ve Arp3'ün hareketini aktif konformasyonlarına engeller.CK-993548, Arp3'ün hidrofobik çekirdeğine girer ve konformasyonunu değiştirir.Her iki bileşik sınıfı da listeria ve podozomlar tarafından monositler tarafından aktin filaman kuyruklu yıldız kuyruklarının oluşumunu inhibe eder.Farklı etki mekanizmalarına sahip iki inhibitör, canlı hücrelerde Arp2/3 kompleksini incelemek için güçlü bir yaklaşım sağlar.


Meme kanserinde erken lokal tümör istilası, kanser hücreleri ve olgun adipositler arasında muhtemel bir karşılaşma ile sonuçlanır, ancak bu yağ hücrelerinin tümör ilerlemesindeki rolü belirsizliğini korumaktadır.Olgun adipositlerle birleştirilen murin ve insan tümör hücrelerinin in vitro ve in vivo olarak invazif kapasitelerinin arttığını, orijinal iki boyutlu bir kokültür sistemi kullandığını gösteriyoruz.Aynı şekilde, kanser hücreleri ile yetiştirilen adipositler, delipidasyon açısından değiştirilmiş bir fenotip sergiler ve matris metalloproteinaz-11 ve proinflamatuar sitokinler [interlökin (IL)-6, IL-1] dahil olmak üzere proteazların aşırı ekspresyonu ile karakterize bir aktif durumun ortaya çıkmasıyla ilişkili adiposit belirteçlerini azaltır.IL-6 durumunda, tümör hücrelerinin edinilmiş proinvaziv etkisinde önemli bir rol oynadığını gösteriyoruz.Aynı derecede önemli olarak, bu değiştirilmiş adipositlerin insan meme tümörlerinde immünohistokimya ve kantitatif PCR tarafından varlığını onaylıyoruz.İlginçtir ki, daha büyük boyutlu ve / veya lenf düğümleri ile ilişkili tümörler, adipositleri çevreleyen tümörlerde IL-6'nın daha yüksek seviyelerini sergiler.Kolektif olarak, tüm verilerimiz in vitro ve in vivo olarak (i) invazif kanser hücrelerinin adipositleri çevreleyen önemli ölçüde etkilediğine dair kanıtlar sağlar; (ii) peritumoral adipositler, kanserle ilişkili adipositler (CAA) olarak adlandırılacak kadar değiştirilmiş bir fenotip ve spesifik biyolojik özellikler sergiler; ve (iii) CAA'lar daha agresif bir davranışa yol açan kanser hücresi özelliklerini / fenotipini değiştirir.Sonuçlarımız, adipositlerin obez hastalarda artırılabilecek tümör ilerlemesini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından düzenlenen son derece karmaşık bir kısır döngüye katıldığı yenilikçi konsepti güçlü bir şekilde desteklemektedir.


Diyabet, hiperglisemi ile karakterize bir grup kronik hastalıktır.Modern tıbbi bakım, hiperglisemiyi önlemeyi ve kontrol etmeyi amaçlayan çok çeşitli yaşam tarzı ve farmasötik müdahaleler kullanır.Glukozun vücudun dokularına yeterli şekilde iletilmesini sağlamanın yanı sıra, diyabet tedavisi, vücudun dokularının hiperglisemi tarafından zarar görme olasılığını azaltmaya çalışır.Vücudu hiperglisemiden korumanın önemi abartılamaz; insan damar ağacı üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkiler hem tip 1 hem de tip 2 diyabette morbidite ve mortalitenin başlıca kaynağıdır.Genel olarak, hipergliseminin zararlı etkileri makrovasküler komplikasyonlara (koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı ve inme) ve mikrovasküler komplikasyonlara (diyabetik nefropati, nöropati ve retinopati) ayrılır.Doktorların diyabet ve vasküler hastalık arasındaki ilişkiyi anlamaları önemlidir, çünkü diyabet prevalansı Amerika Birleşik Devletleri'nde artmaya devam eder ve bu komplikasyonların birincil ve ikincil önlenmesi için klinik armatarium da genişler.### Diyabetik retinopati Diyabetik retinopati diyabetin en yaygın mikrovasküler komplikasyonu olabilir.Sadece Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 10.000 yeni körlük vakasından sorumludur.1 Diyabetik retinopati veya diyabetin diğer mikrovasküler komplikasyonları geliştirme riski hem hipergliseminin süresine hem de şiddetine bağlıdır.Tip 2 diyabetli hastalarda diyabetik retinopatinin gelişmesi, hem hipergliseminin şiddeti hem de İngiltere'de hipertansiyon varlığı ile ilişkili bulunmuştur.Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS) ve tip 1 diyabetli hastaların çoğu 20 yıl içinde retinopati kanıtı geliştirir.2,3 Retinopati, tip 2 diyabetli hastalarda diyabet tanısı konmadan 7 yıl kadar erken gelişmeye başlayabilir.1 Diyabetin yol açabileceği birkaç önerilen patolojik mekanizma vardır ...


Ağrı iletiminin düzenlenmesinde diferansiyel haberci nitrik oksitin (NO) rolü hala madde, pro-nosiseptif ve / veya anti-nosiseptif bir tartışmadır.S-Nitrosilasyon, proteinlerdeki seçici sistein artıklarının ters çevrilebilir translasyon sonrası modifikasyonu, NO'nun sinyal molekülü olarak hareket ettiği önemli bir mekanizma olarak ortaya çıkmıştır.Omurilikte S-nitrosilasyonunun meydana gelmesi ve ağrı iletimini modüle edebilecek hedefleri açıklığa kavuşturulmamıştır.S-nitrosillenmiş proteinleri tanımlamak için "biyotin-anahtar" yöntemi ve matris destekli lazer desorpsiyonu / iyonizasyon uçuş süresi kütle spektrometrisi kullanıldı.SONUÇLAR Burada, aktin, NO donörü olan S-nitroso-N-asetil-DL-penisilamin (SNAP) tarafından omurilikte s-nitrosillenmiş önemli bir protein olduğunu gösteriyoruz.İlginç bir şekilde, aktin S-nitrosile edildi, omurilik homojenliğinin P2 fraksiyonundan daha fazla S2 fraksiyonundaydı.PC12 hücrelerinin SNAP ile tedavisi, aktin'in hızlı S-nitrosilasyonuna ve hücrelerden dopamin salınımını inhibe etmesine neden oldu.Tıpkı aktinleri depolimerize eden sitochalasin B gibi, SNAP da zarın hemen altındaki filamentli aktin sitoskeleton miktarını azalttı.Dopamin salınımının inhibisyonu, çözünür guanil siklaz ve cGMP bağımlı protein kinaz inhibitörleri tarafından zayıflatılmamıştır.Mevcut çalışma, aktin'in omurilikte önemli bir S-nitrosillenmiş protein olduğunu göstermektedir ve NO'nun, cGMP'ye bağımlı protein kinaz tarafından iyi bilinen fosforilasyona ek olarak S-nitrosilasyon tarafından nörotransmitter salınımını doğrudan düzenlediğini göstermektedir.


BACKGROUND Lobular involüsyon veya yaşa bağlı meme lobülleri atrofisi, meme kanseri riski ile ters olarak ilişkilidir ve mamografik meme yoğunluğu (MBD) meme kanseri riski ile pozitif olarak ilişkilidir.YÖNTEMLER İyi huylu meme hastalığı olan kadınlarda lobüler involüsyon ve MBD'nin bağımsız olarak meme kanseri riski ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için, 1 Ocak 1985 ile 31 Aralık 1991 tarihleri arasında Mayo Clinic'te tanı konan iyi huylu meme hastalığı ve tanıdan sonra 6 ay içinde mevcut bir mamogram ile kadınlar arasında yuvalı kohort çalışması yaptık (n = 2666).Kadınlar meme kanseri insidansını belgelemek için ortalama 13,3 yıl boyunca takip edildi.Lobüler involüsyon, hiçbiri, kısmi veya tam olarak sınıflandırılmadı; parankimal desen, Wolfe sınıflandırması kullanılarak N1 (yoğun olmayan), P1, P2 (sırasıyla %25'i veya göğsün>% 25'ini işgal eden endüktif önem) veya DY (aşırı yoğun) olarak sınıflandırıldı.Lobüler involüsyon ve MBD'nin meme kanseri riski olan derneklerini değerlendirmek için tehlike oranları (HR'ler) ve %95 güven aralıkları (CI'ler) ayarlı Cox oransal tehlikeler modeli kullanılarak tahmin edildi.İstatistiksel önemi olan tüm testler iki taraflıydı.SONUÇLAR MBD için ayarlandıktan sonra, tam involüsyona sahip olmaktan daha yüksek meme kanseri riski ile ilişkiliydi (none: HR of meme kanseri insidansı = 2.62, 95% CI = 1.39 ila 4.94; kısmi: HR of meme kanseri insidansı = 1.61, 95% CI = 1.03 ila 2.53; P(trend) = .002).Benzer şekilde, involüsyon için ayarlandıktan sonra, yoğun göğüslere sahip olmak, meme kanseri riskinin, yoğun olmayan göğüslere sahip olmaktan daha yüksek olmasıyla ilişkiliydi (DY için: Göğüs kanseri insidansı HR = 1.67, 95% CI = 1.03 ila 2.73; P2 için: Meme kanseri insidansı HR = 1.96, 95% CI = 1.20 ila 3.21; P1 için: Meme kanseri insi HR = 1.23, 95 CI = 0.67 ila 2.26; P(trend) =.Hiçbir involüsyon ve yoğun meme kombinasyonuna sahip olmamak, tam involüsyon ve yoğun olmayan memelere sahip olmaktan daha yüksek meme kanseri riski ile ilişkiliydi (HR of meme kanseri insidansı = 4.08, 95% CI = 1.72 ila 9.68; P = .006).SONUÇ Lobüler involüsyon ve MBD bağımsız olarak meme kanseri insidansı ile ilişkilidir; kombine olarak, meme kanseri için daha da büyük bir riskle ilişkilidir.


İlaçların seçici olması amaçlansa da, en azından bazıları yan etkileri ve etkinliği açıklayan birkaç fizyolojik hedefe bağlanır.Birçok ilaç-hedef kombinasyonu mevcut olduğundan, olası etkileşimleri hesaplamalı olarak keşfetmek yararlı olacaktır.Burada, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı ve soruşturma amaçlı ilaçları yüzlerce hedefe kıyasla karşılaştırdık ve her hedefi ligandlarına göre tanımladık.İlaçlar ve ligand setleri arasındaki kimyasal benzerlikler, binlerce beklenmedik ilişki öngörüyordu.Transporter inhibitörü Prozac tarafından beta(1) reseptörünün antagonizması, 5-hidroksitriptamin (5-HT) transportörün iyon kanalı ilacı Vadilex tarafından inhibisyonu ve enzim inhibitörü Rescriptor tarafından histamin H(4) reseptörünün antagonizması dahil olmak üzere deneysel olarak test edilmiştir.Genel olarak, beşi güçlü (100 nM) olmak üzere 23 yeni ilaç hedef birliği doğrulandı.Serotonerjik reseptörler üzerindeki N, N-dimetiltriptamin (DMT) ilacının fizyolojik önemi, nakavt faresinde doğrulandı.Kimyasal benzerlik yaklaşımı sistematik ve kapsamlıdır ve birçok ilaç için yan etkiler ve yeni endikasyonlar önerebilir.


Vasküler kalsifikasyon (VC), kardiyovasküler morbidite ve mortalite için tanınmış bir advers öngörücüyü temsil eder.Daha önce pasif ve dejeneratif olarak kabul edilen VC, şimdi kemik oluşumuna benzeyen aktif bir süreç olarak kabul edilir ve bir dizi histopatolojik özelliği, mineral bileşimini ve kemik gelişimi ve metabolizması ile başlama mekanizmalarını paylaşır.Oksidatif stres ve inflamasyon hem VC hem de osteoporozda (OP) önemli faktörlerdir.Öncelikle sağlıklı kemik metabolizmasında yer aldığı bilinen biyokimyasal faktörler de VC'yi düzenler.Bu biyobelirteçler arasında D vitamini, osteoprotegerin, osteopontin, matris Gla proteini, katepsin K, fibroblast büyüme faktörü-23 ve fetuin-A bulunur.Bu çok kontrollü düzenleyici ağın daha iyi anlaşılması, çoklu, iç içe geçmiş geri besleme döngüleri ve organlar arasındaki çapraz konuşma, yaşlanan popülasyonda kalsifik vaskülopatinin yanı sıra OP'nin artan prevalansını azaltmaya ve her iki koşula yönelik ortak önleyici ve terapötik müdahalelerde ilerlemeye yardımcı olabilir.


Kemokinler, immün hücre kaçakçılığını, yönlendirilmiş veya rastgele göçü ortaya çıkararak ve hücre yapışmasını indüklemek için entegrinleri aktive ederek düzenler.Dendritik hücre (DC) göçünü analiz ederek, bu farklı hücresel tepkilerin dokulardaki kemokin sunumu moduna bağlı olduğunu gösterdik.CC-kemokin reseptör 7'nin (CCR7) heparan sülfat-anchoring ligandı olan kemokin CCL21'in yüzey-mobilize formu, kemokin-temsil eden yüzeye sınırlı olan DC'lerin rastgele hareketine neden oldu, çünkü integrin aracılı yapışmayı tetikledi.CCL21 ile doğrudan temas ettikten sonra, DC'ler CCL21'in demirleme artıklarını keserek katı fazdan serbest bıraktılar.Çözünür CCL21 işlevsel olarak ikinci CCR7 ligandına, CCL19'a benzer, bu da demirleme artıklarından yoksundur ve çözünür gradyanlar oluşturur.Her iki çözünür CCR7 ligandı da kemotaktik hareketi tetikledi, ancak yüzey yapışmasını tetiklemedi.Yapışkanlı rastgele göç ve yön yönlendirme, ikincil lenfoid organlarda gözlemlenen hücresel dinamiklere yakından benzeyen dinamik ancak mekansal olarak kısıtlı hareket kalıpları üretmek için işbirliği yapar.


Aterogenezi harekete geçiren enflamatuar yanıt sırasında, makrofajlar genişleyen arteriyel duvarda kademeli olarak birikir.Dolaşımlı monositlerin lesiyonal makrofajlara yol açtığı gözlemi, monosit infiltrasyonun makrofaj birikimini dikte ettiği kavramını güçlendirmiştir.Bununla birlikte, son çalışmalar, makrofaj birikiminin bazı enflamatuar bağlamlarda monosit işe alımına bağlı olmadığını göstermiştir.Bu nedenle aterosklerozda makrofaj birikiminin altında yatan mekanizmayı tekrar gözden geçirdik.Murine aterosklerotik lezyonlarda, makrofajların 4 hafta sonra hızla döndüğünü bulduk.Bu deneysel ateromatadaki makrofajların çoğalması ağırlıklı olarak monosit akını yerine yerel makrofaj proliferasyonuna bağlıdır.Mikroçevre makrofaj proliferasyonunu leşçi reseptör A'nın (SR-A) katılımı ile düzenler.Çalışmamız makrofaj proliferasyonunu aterosklerozda önemli bir olay olarak ortaya koyuyor ve makrofaj kendini yenilemeyi kardiyovasküler hastalık için terapötik bir hedef olarak tanımlıyor.