Almanya'da palyatif bakımın teslimi hala hem hasta hem de ayakta yatanlar için geniş çaplı bir tedarik ile karakterizedir.Bununla birlikte, son 15 yılda Almanya'da da ilerleme kaydedildi, bu da memnuniyet verici ve profesyonel ve halkın dikkatini giderek artan bir şekilde tedavi edilemez hastalık ve ölüm durumuna yöneltti.Bu gelişme sürecinde özel palyatif bakım için ilk yapılar oluşturulmuştur.Özellikle hastanelerde ve hastanelerde yatan hastalar için durum, toplam kapsama için bir tatmine henüz ulaşılmasa bile sevindiricidir.Ancak daha ciddi olarak, ayakta tedavi görenlere olan taleptir.Şimdiye kadar sadece palyatif bakım için temel olarak yönlendirilen finansal araçlar, uygun yapısal tekliflerin yardımıyla talebi karşılayabilmek için yeterince kullanılabilir hale getirilmelidir.Tedavi edilemez derecede hasta ve ölmekte olan kişilerin, yakınlarının ve arkadaşlarının ihtiyaçlarının farkına varmak önemlidir.Toplumumuz bu konuya dikkat çekmek zorundadır ve en yüksek öncelik düzeyinde bir konu olarak sağlık politik gündemine yerleştirilmelidir.Federasyondaki ve federal eyaletlerdeki mevcut gelişmeler, ihtiyacı olan herkes için palyatif bakımın (ve sadece hasta olanların değil) önümüzdeki yıllarda daha da gelişeceğine dair umut veriyor ve umut veriyor.


PLoS Biology, bugün Gunther Eysenbach'ın biyolojiyle ilgili olmayan bir araştırma makalesi yayınlamaktadır.Bu alıntılarla ilgili.Açık erişimli makalelerin (OA makaleleri) OA olmayan makalelerden daha hemen tanındığına ve alıntılandığına dair sağlam kanıtlar sağlar.Bu nedenle, her zaman açık erişimli yayının araştırmacılar arasındaki bilimsel diyaloğu hızlandırdığı ve sonuç olarak tüm bilimsel literatüre mümkün olan en kısa sürede uzatılması gerektiği inancına nesnel destek ekler.Bu nedenle böyle bir makale yayınlamamız uygundur.Uzun zamandır bir dergide serbestçe bulunan makalelerin, bir abonelik engelinin arkasındakilere göre daha sık okunacağını ve alıntılanacağını savunduk.Ancak, böyle bir iddiayı destekleyecek veya çürütecek sağlam kanıtları bulmak şaşırtıcı derecede zor olmuştur.Çoğu açık erişimli dergi yeni olduğundan, açık erişimin etkilerinin yerleşik abonelik tabanlı dergilerle karşılaştırılması yaş ve itibarla kolayca karıştırılmaktadır.Mevcut çalışmada, Eysenbach, Thomson Scientific (eski adıyla Thomson ISI) tarafından derlenen alıntıları, aynı dergide Haziran 2004 ile Aralık 2004 arasında yayınlanan bireysel makalelerle karşılaştırdı - yani, aynı yılın 8 Haziran'ında yazarlar için açık erişim seçeneğini ilan eden Ulusal Bilimler Akademisi'nin (PNAS) Bildirileri, ilgili bir yayın ücreti ile 1.000 ABD doları.PNAS'daki OA dışı makaleler, makalenin halka açık hale gelmesinden önce altı aylık bir "toll-access" gecikmesine tabidir.Bu doğal deneyin sonuçları açıktır: Yayını takip eden 4 ila 16 ay içinde, OA makaleleri aynı dönemde OA olmayan makalelere göre önemli bir atıf avantajı elde etti.Yayından 4 ila 10 ay sonra ve 10 ila 16 ay arasında neredeyse üç kat daha fazla atıf yapma olasılıkları iki kat daha yüksektir.PNAS'ın yalnızca altı ay boyunca açık erişimi geciktirdiği göz önüne alındığında, gecikmenin daha uzun olduğu veya makalelerin "toll-access" kaldığı dergilerdeki OA ve OA olmayan makaleler arasındaki eşitsizlik daha da büyük olabilir.Eysenbach ayrıca OA dışı makalelerin kendi kendine arşivlenmesinin etkisine de baktı.Açık erişime giden bir yol, yazarların kendi Web sitelerinde veya kurumsal depolarda yayınlanan makalelerini arşivlemeleridir, ancak bu, akran incelemesi ve yayıncılık maliyetini karşılamak için açık bir iş modeli içermez.Analiz, kendi kendine arşivlenen makalelerin aynı dergideki OA makalelerinden daha az sıklıkla alıntılandığını ortaya koydu.Evet, haklısın; açık bir şekilde varlığımızı destekleyen sonuçları yayınlamak için güçlü ve hak edilmiş bir ilgimiz var.Dahası, makalenin yazarı aynı zamanda açık erişimli bir derginin editörüdür.Ancak bazen potansiyel bir çıkar çatışması aslında katılığın sağlanmasına yardımcı olabilir.Bu durumda, makalenin yayınladığımız diğer araştırma makaleleriyle aynı, daha yüksek olmasa da standartları karşılamasını sağlamak için akut bir ilgimiz var.Sonuçlar sadece alan için önemli bir ilerleme sağlamakla kalmamalı, aynı zamanda bu sonuçları desteklemek için uygun kanıtlarla çalışma teknik olarak sağlam olmalıdır.Tüm araştırma makalelerimizde olduğu gibi, değerlendirme süreci boyunca uygun uzmanlığa sahip bir akademik editörle istişare ettik - bu durumda, Tennessee Üniversitesi'nde (Knoxville, Tennessee, Amerika Birleşik Devletleri) bilgi bilimleri profesörü Carol Tenopir.Makale, bibliyometrik analizler ve bilgi bilimi konusunda iki uzman ve istatistik uzmanlığı olan deneyimli bir araştırma biyoloğu tarafından gözden geçirildi.Hepsi, PLoS Biology'nin yayın yeri olarak uygunluğunu anlaşılır bir şekilde sorgulasa da, yayını coşkuyla desteklediler.PLoS Biyolojisini bibliyometrik çalışmalar için düzenli bir ev yapmak gibi bir niyetimiz yok (açık erişim söz konusu olduğunda bile).Bu çalışmayı PLoS Biology'de yayınlamaya değer kılan şey, yalnızca iddiayı destekleyen kanıtların göreceli gücü değil, aynı zamanda birçok (özellikle diğer yayıncılar) böyle bir analizin ne ölçüde olacağını da öngörmektedir.Bildiğimiz kadarıyla, başka hiçbir çalışma aynı dergideki OA ve OA dışı makaleleri karşılaştırmamış ve bu kadar çok potansiyel karıştırıcı faktör için kontrol edilmemiştir.Eysenbach'ın çok değişkenli analizi, yayından bu yana geçen gün sayısını, yazar sayısını, makale türünü, ilgili yazarın ülkesini, fon türünü, konu alanını, gönderme parçasını (PNAS'ın yazarların bir makale gönderebileceği üç farklı yolu vardır) ve ilk ve son yazarların önceki atıf kaydını dikkate aldı.Hatta PNAS'da OA seçeneğini seçen yazarların bunu sadece en önemli araştırmaları için yapıp yapmadıklarını değerlendirmek için ek bir anket uyguladı (yapmadılar).University College London'daki Yayıncılık Merkezi'nden Ian Rowlands - ve bu makalede tanımlanmayı kabul eden yorumculardan biri - incelemesinin başında şunları söyledi: "Bu konuda okuduğum / izlediğim birçok makale ve sunum, burada çok ikna edici bir şekilde ele alınan şaşırtıcı sorunları ele almayı tamamen başaramadı.Sadece bu nedenle, bu makale mümkün olan en geniş kitleye yayınlanmayı ve uyarılmayı hak ediyor.Eysenbach'ın analizi, açık erişimin hemen avantajı için kanıt sağlamanın yanı sıra, uzun vadeli geleceğine yönelik birkaç potansiyel zorluğu da vurgulamaktadır.Sınırlı bir veri kümesi olmasına rağmen, ilk ve son yazarların alıntı geçmişi, açık erişim seçeneğini seçenler ile seçmeyenler arasında farklılık gösterdi.Açık erişimi seçen grupta, son yazarlar daha önceki bir alıntı kaydına sahip olma eğilimindeyken, bu durum açık erişim seçeneğini reddeden grup arasında tersine çevrildi - burada, daha güçlü olma eğiliminde olan ilk yazarlar oldu.Bu, yazarların kariyerlerinin farklı aşamalarındaki farklı tutumlarını, belirli bir grubun liderinden daha güçlü bir etkiyi veya yayın ücretini ödeme yeteneğindeki yaş veya kariyerle ilgili farkı yansıtabilir (örneğin, [1]).Gerçekten de, uygun fonlara erişim, Avrupa ülkelerinden yazarların daha düşük bir oranının açık erişim seçeneğini seçme eğiliminde olmasının bir nedeni olabilir.Bu ülkelerin çoğunda, sayfa ücretleri için fonlar - ve ek olarak, açık erişim yayın ücretleri - genellikle araştırma hibeleri içinde yer almaz.PNAS, yazarlarına açık erişim seçeneği sunan ilk dergilerden biriydi.Bununla birlikte, bu tür hibrit dergiler artmaktadır: Blackwell, Springer ve Oxford University Press artık bu seçeneği de sunmaktadır.Bu, benzer deneylerin çoğaltılabileceği anlamına gelir.Dahası, mevcut analizden elde edilen kanıtlar, OA makaleleri için alıntıda bir zaman avantajı için en güçlü şekilde tartışsa da, daha uzun süreler boyunca yapılan bir çalışma, bunun atıf sayısında sürekli bir artışa dönüşüp dönüşmediğini ortaya çıkaracaktır.Bu arada, açık erişim savunucuları, başından beri açık görünen şeyler için somut kanıtlarla güçlendirilmelidir.


Ana vaskülititler ve inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi dolaşımdaki antinötrofil sitoplazma otoantikorları (ANCA) ile ilişkili hastalıkların etiyolojisi hakkında çok az şey bilinmektedir.Bununla birlikte, bu hastalıkların patogenezine dahil olduğu varsayılan bağışıklık mekanizmalarının anlaşılması hala artmaktadır.Mevcut incelemede, öncelikle mikrobiyal süperantijenlerin potansiyel rolü ve apoptozun ilerlemesinde veya apoptotik hücrelerin çıkarılmasında olası kusurlar da dahil olmak üzere ANCA'nın gelişimini tetikleyen mekanizmalara odaklanıyoruz.Daha sonra ANCA'nın klinik semptomlara ve ANCA'nın patojenik rolüne katkısına, ANCA antijenlerinin dolaşımdaki antikorlar için hedef olarak erişilebilirliği ve ANCA'nın eylem modu dahil olmak üzere yoğunlaşıyoruz.ANCA tarafından nötrofil aktivasyon mekanizmaları, Fcgamma reseptörlerinin nişanlanmasını, nötrofil aracılı doku hasarının olası mekanizmalarını ve nötrofil-endotelyal etkileşimi içerir.


Steroidojenik faktör-1 (SF-1, Ad4BP olarak da bilinir), steroidojenik ilişkili genlerin birincil transkripsiyon düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir.Bununla birlikte, SF-1 ile birlikte NR5A nükleer reseptör ailesine ait olan karaciğer reseptörü homolog-1 (LRH-1) için mRNA, insan gonadında SF-1 mRNA'dan çok daha yüksek seviyelerde ifade edilir.Önceki çalışmalarımızda, SF-1'in kemik iliği kaynaklı mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) Leydig veya adrenokortikal hücreler gibi steroidojenik hücrelere farklılaşmasını tetiklediğini gösterdik.LRH-1'in insan MSC'lerine (hMSC'ler) cAMP yardımı ile tanıtılması, CYP17 de dahil olmak üzere steroidojenik enzimlerin ekspresyonunu ve steroid hormon üreten hücrelere farklılaşmalarını da tetiklemiştir.Promoter analizi, EMSA ve LRH-1 ile transdüklenmiş hMSC'ler kullanılarak yapılan kromatin immunpresipülasyon tahlili, üç LRH-1 bağlanma alanının CYP17 transaktivasyonundan sorumlu olduğunu göstermiştir.İmmünohistokimyasal çalışmalar, LRH-1 proteininin insan Leydig hücrelerinde eksprese edildiğini göstermiştir.CYP17 promoter bölgesi hMSC'lerde yüksek oranda metillenirken, LRH-1 ve cAMP tedavisinin uygulanmasıyla demetillendi.Bu sonuçlar, LRH-1'in MSC'lerde steroidojenik soyun başka bir önemli düzenleyicisini temsil edebileceğini ve insan Leydig hücrelerinde steroid hormon üretiminde hayati bir rol oynayabileceğini göstermektedir.


Bakteriyel menenjitten kaynaklanan sekellerin küresel ve bölgesel riskini değerlendirmek için çok az veri kaynağı mevcuttur.Bakteriyel menenjitin neden olduğu büyük ve küçük sekellerin risklerini tahmin etmeyi, farklı sekel türlerinin dağılımını tahmin etmeyi ve riski bölge ve gelire göre karşılaştırmayı amaçladık.1980'den 2008'e kadar yayınlanmış makaleleri sistematik olarak gözden geçirdik.Hastalık kategorilerinin standart küresel yükü (bilişsel eksiklik, bilateral işitme kaybı, motor eksikliği, nöbetler, görme bozukluğu, hidrosefali) büyük devam filmi olarak etiketlendi.Daha az şiddetli, minör sekeller (davranış problemleri, öğrenme zorlukları, tek taraflı işitme kaybı, hipotoni, diplopi) ve çoklu bozukluklar da dahil edildi.Dahil edilmek üzere 132 makale seçildi.Hastaneden taburcu olduktan sonra en az bir majör veya minör devam filminin medyan (IQR) riski %19,9 idi (%12,3-35,3).En az bir büyük devam filminin riski %12,8 (7.2-21,1%) ve en az bir küçük devam filminin riski %8,6 (4.4-15,3%) idi.Ortanca (IQR) en az bir büyük devam filmi riski pnömokok menenjitinde %24,7 (%16,2-35,3); Haemophilus influenzae tip b'de %9,5 (%7,15,3) ve meningokok menenjitte %7,2 (4,3-11,2) idi.En yaygın majör devam filmi işitme kaybı (%33,9) idi ve% 19,7'sinde birden fazla bozukluk vardı.Rastgele etkiler meta-analizinde, tüm nedenler büyük bir devam filmi riski Afrika'da (toplu risk tahmini %25,1 [95 CI %18,9-32.0]) ve Güneydoğu Asya bölgelerinde (%21,6 [95 CI %13,1-31,5]) Avrupa bölgesinde olduğu gibi (%9,4 [95 CI %7.0-12,3]; genel I(2)=%89,5, p0.0001) iki kat daha yüksekti.Bakteriyel menenjit yükünün en fazla olduğu düşük gelirli ülkelerde uzun vadeli devre dışı bırakma sekellerinin riskleri en yüksekti.Bildirilen çoğu devam filmi Hib, pnömokok ve meningokok aşılarıyla aşılanarak önlenebilirdi.


BACKGROUND İnsan papillomavirüsü (HPV) testinin servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) tespiti için sitolojiden daha hassas, ancak daha az spesifik olduğu bilinmektedir.HPV testine dayanan servikal kanser tarama politikalarının etkinliğini değerlendirdik.YÖNTEMLER Mart, 2004 ve Aralık, 2004 arasında, iki ayrı işe alım aşamasında, 25-60 yaş arasındaki kadınlar, sıvı bazlı sitoloji (birinci aşama) veya tek başına (ikinci aşama) ile birlikte geleneksel sitolojiye veya HPV testine rastgele atandı.Randomizasyon, bilgisayar tarafından iki tarama merkezinde ve kalan yedi merkezde sıralı olarak mühürlü zarfların açılmasıyla yapıldı.Birinci aşama boyunca, HPV pozitif ve 35-60 yaş arası kadınlar kolposkopiye yönlendirilirken, 25-34 yaş arası kadınlar kolposkopiye sadece sitoloji de anormal veya HPV testi ısrarlı olarak pozitifse sevk edildi.İkinci aşama boyunca, HPV testi pozitifse, HPV grubundaki kadınlar kolposkopi için sevk edildi.Her aşamada iki tur tarama meydana geldi ve tüm kadınlarda sadece ikinci turda sitoloji testi yapıldı.Birincil son nokta, birinci ve ikinci tarama turları sırasında 2 ve 3 CIN ve invaziv servikal kanserlerin tespitiydi.Analiz, tarama niyetiyle yapıldı.Bu dava ISRCTN81678807 numarasıyla kayıtlıdır.Her iki evrede de 47.001 kadın sitoloji grubuna rastgele, 47.369 kadın ise HPV testine rastgele atanmıştır.Sitoloji grubundan 33.851 kadın ve HPV test grubundan 32.998 kadın ikinci bir tarama turuna sahipti.Ayrıca başka bir yerde yapılan taramadan histolojik tanıları aldık.İnvazif servikal kanserlerin tespiti, ilk tarama turunda iki grup için benzerdi (sitoloji grubunda dokuz, HPV grubunda yedi, p=0.62); ikinci turda HPV grubunda dokuz, sitoloji grubunda dokuz ile karşılaştırıldığında hiçbir vaka tespit edilmedi (p=0.004).Genel olarak, iki tarama turunda, sitoloji grubunda 18 invazif kanser tespit edildi, HPV grubunda yediye karşı (p=0.028).35-60 yaş arası kadınlar arasında, CIN2 için nispi tespit (HPV vs sitoloji) 2.00 (95% CI 1.44-2.77), CIN3 için 2.08 (1.47-2.95) ve CIN2 ve 3 için 2.03 (1.60-2.57) idi.İkinci turda göreceli tespit CIN2 için 0.54 (0.23-1.28), CIN3 için 0.48 (0.21-1.11) ve CIN2 ve 3 için 0.51 (0.28-0.93) idi.25-34 yaş arası kadınlar arasında, CIN3'ün göreceli tespitinde aşamalar arasında önemli bir heterojenlik vardı.Birinci turda göreceli algılama, birinci aşamada 0.93 (0.52-1.64) ve ikinci aşamada 3.91 (2.02-7.57) idi.İkinci turda göreceli tespit, birinci aşamada 1.34 (0.46-3.84) ve ikinci aşamada 0.20 (0.04-0.93) idi.Her iki aşamayı da toplayarak, 25-34 yaş arası kadınlar için CIN2'nin tespit oranı, birinci turda 4.09 (2.24-7.48) ve ikinci turda 0.64 (0.23-1.27) idi.İNTERPRETASYON HPV tabanlı tarama, invazif servikal kanserin önlenmesinde, daha önce kalıcı yüksek dereceli lezyonları tespit ederek ve daha uzun bir düşük risk süresi sağlayarak sitolojiden daha etkilidir.Bununla birlikte, genç kadınlarda, HPV taraması, regresyon CIN2'nin aşırı tanısına yol açar.FUNDING Avrupa Birliği, İtalyan Sağlık Bakanlığı, Piemonte Bölgesel Sağlık İdareleri, Toskana, Veneto ve Emilia-Romagna ve Lazio Halk Sağlığı Ajansı.


Mikrositozun yüksek prevalansı (burada ortalama hücre hemoglobin27 pg olarak tanımlanır) başka hiçbir anormallik olmadan hemoglobin bozuklukları için taramada kafa karışıklığının başlıca nedenidir.Burada, mikrositoz tespit edildiğinde orijinal sequestren kan örneğini kullanarak plazma ferritin ve HPLC tahliline rutin olarak devam ederek bu karışıklığı çözmeyi amaçlayan küçük bir pilot çalışmanın sonuçlarını rapor ediyoruz.Katılımcılar, Genel Uygulayıcıları (GP) tarafından çok etnikli bir şehir içi nüfusa hizmet eden bir Kuzey Londra bölge genel hastanesinin laboratuvarına tam kan sayımı için sevk edilen 1.302 kişiden oluşan rastgele bir örnekten oluşuyordu.Etnik köken anketle belirlendi.Kuzey Avrupalılarda mikrositoz erkeklerin %3'ünde (yarısı demir eksikliği) ve kadınların %11'inde (çoğu demir eksikliği) mevcuttu.Etnik azınlıklar arasında, erkeklerin %35'inde mikrositoz mevcuttu (onda biri demir eksikliğiydi) ve kadınların %45'i (yarıdan azı demir eksikliğine sahipti): Geri kalanlarda "olası alfa talasemi" dışlama tanısı konabilirdi.Mikrositoz mevcut olduğunda, plazma ferritin tahlili ve hemoglobinopati taraması ile orijinal sequestren örneğinin rutin daha fazla analizinin, birincil bakım ve doğum hizmetleri için daha verimli ve uygun maliyetli bir laboratuvar hizmetine yol açabileceği sonucuna varıyoruz.


RuvBL1, ATPazların (çeşitli hücresel aktivitelerle ilişkili ATPaz) AAA(+)-ailesine ait evrimsel olarak oldukça korunmuş bir ökaryotik proteindir.Kromatin remodeling, transkripsiyon ve gelişimsel düzenlemede c-Myc ve Wnt yolları, DNA onarımı ve apoptoz gibi temel sinyal yollarında önemli rol oynar.Burada, insan RuvBL1'in selenomethionine varyantının üç boyutlu yapısını, difraksiyon verileri kullanılarak 2.2A çözünürlüğe sunuyoruz.Hexamer'in kristal yapısı ADP'ye bağlı RuvBL1 monomerlerinden oluşur.Monomerler, ilki ve üçüncüsü ATP bağlama ve hidroliz ile ilgili olmak üzere üç etki alanı içerir.Her ne kadar birkaç in vivo fonksiyonu için RuvBL1'in ATPaz aktivitesinin gerekli olduğu gösterilmiş olsa da, saflaştırılmış protein ile sadece marjinal bir aktivite tespit edebildik.Yapısal homoloji ve DNA bağlama çalışmaları, AAA(+) proteinleri arasında benzersiz olan ve bakteriyel homolog RuvB'de bulunmayan ikinci etki alanının yeni bir DNA/RNA bağlayıcı etki alanı olduğunu göstermektedir.RuvBL1'in tek iplikli DNA/RNA ve çift iplikli DNA ile etkileşime girdiğini gösterebildik.RuvBL1.ADP kompleksinin yapısı, biyokimyasal sonuçlarımızla birlikte, RuvBL1'in bir moleküler motorun tüm yapısal özelliklerine sahip olmasına rağmen, ATP güdümlü bir helikazın bile, henüz belirlenemeyen bir veya daha fazla kofaktörün enzimatik aktivitesi için gerekli olduğunu göstermektedir.


Allogeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonundan (allo-HSCT) sonra gecikmiş T hücre iyileşmesi ve kısıtlı T hücre reseptörü (TCR) çeşitliliği, enfeksiyon ve kanser nüksetmesi risklerinin artması ile ilişkilidir.Teknik zorluklar, allo-HSCT'den sonra TCR çeşitliliğinin sadık ölçümünü sınırlandırmıştır.Burada, tek bir oligonükleotit çifti kullanarak allo-HSCT'nin 28 alıcısındaki TCR çeşitliliğini ölçmek için PCR'yi tamamlayıcı DNA uçlarının 5' hızlı amplifikasyonunu derin sıralama ile birleştirdik.Yinelenen kan örneklerinin analizi, bireysel TCR'lerin sıklığını doğru bir şekilde belirlediğimizi doğruladı.6 ay sonra, kordon kanı graft alıcıları sağlıklı bireylerin TCR çeşitliliğini yaklaşık olarak tahmin ederken, T hücresi tüketen periferik kan kök hücre greftlerinin alıcıları sırasıyla 28 kat ve 14 kat daha düşük CD4(+) ve CD8(+) T hücre çeşitlemelerine sahipti.12 ay sonra, bu eksiklikler CD4(+) için iyileşti, ancak CD8(+) T hücre bölmesi için değil.Genel olarak, bu yöntem allo-HSCT'den sonra T hücre repertuvarının iyileşmesi için eşi görülmemiş görüşler sağlar ve yüksek enfeksiyon veya nüksetme riski olan hastaları tanımlayabilir.


İnsan embriyonik kök (ES) hücrelerinin uzun vadeli kültürü kaçınılmaz olarak evrime tabidir, çünkü büyüme avantajı ile ortaya çıkan herhangi bir mutant seçici olarak güçlendirilecektir.Bununla birlikte, popülasyon büyüklüğü, mutasyon oranı ve seçim baskısının evrimsel etkileri sıklıkla göz ardı edilir.Bu faktörlerdeki değişikliklerin mutant ES hücrelerinin görünümünü ve yayılmasını nasıl etkileyebileceğini tahmin etmek için bir Monte Carlo simülasyon modeli oluşturduk ve in vitro verilerle karşılaştırıldığında uygulanabilirliğini doğruladık.Bu simülasyon, temel parametreler için farklı varsayımlar altında kültüre uyarlanmış ES hücrelerinin beklenen üretim hızı için bir tahmin sağlar.Özellikle, nüfus büyüklüğünün etkisini vurgulayarak, küçük popülasyonlardaki hücrelerin bakımının anormal kültürlerin gelişme olasılığını azaltacağını düşündürmektedir.


CD28, tam T lenfosit aktivasyonu için gerekli olan en önemli kostimülatör reseptörlerinden biridir.CD28 reseptörü T hücre antijen reseptörü (TCR) sinyallerini geliştirebilir ve bağımsız sinyaller verebilir.Gerçekten de, B7 tarafından CD28 katılımı, IkappaB kinaz ve NF-kappaB aktivasyonuna yol açan TCR-bağımsız sinyaller üretebilir.Burada, TCR-bağımsız CD28 sinyalinin hayatta kalma (Bcl-xL) ve enflamatuar (IL-8 ve B hücre aktivasyon faktörü, ancak proliferatif (IL-2), genlerin NF-kappaB-bağımlı bir şekilde seçici transkripsiyonuna yol açtığını gösteriyoruz.CD28 uyarılmış T hücreleri aktif olarak IL-8 salgılar ve Bcl-xL up-regülasyonu T hücrelerini radyasyona bağlı apoptozdan korur.CD28 kaynaklı genlerin transkripsiyonu, hedef promotörlere ReLA ve p52 NF-kappaB alt birimlerinin belirli bir şekilde işe alınmasıyla aracılık eder.Buna karşılık, anti-CD3 uyarılmasından sonra IL-2 gen promotöründeki NF-kappaB sitelerini tercihen bağlayan p50 ve c-Rel dahil değildir.Bu nedenle, CD28'i hem hayatta kalma hem de inflamasyon için önemli olan genlerin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz.


Sistemik lupus eritematozus (SLE), nükleer antijenlere toleransın bozulması ve bağışıklık komplekslerinin gelişmesi ile karakterize sistemik bir otoimmün hastalıktır.Genomik yaklaşımlar, insan SLE lökositlerinin homojen olarak tip I interferon (IFN) indüklenmiş ve nötrofil ile ilgili transkriptleri eksprese ettiğini göstermiştir.IFN-'nin artan üretimi ve/veya biyoyararlanımı ve dendritik hücre (DC) homeostazisindeki ilişkili değişiklikler lupus patogenezine bağlanmıştır.Nötrofillerin uzun süredir lupus ile ilişkili olduğu gösterilmiş olsa da, hastalık patogenezindeki potansiyel rolleri hala belirsizdir.Burada, olgun SLE nötrofillerinin tip I IFN tarafından in vivo olarak prime edildiğini ve SLE türevi anti-ribonükleoprotein antikorlarına maruz kaldıktan sonra öldüğünü, nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'leri) serbest bıraktığını gösteriyoruz.SLE NET'ler DNA'nın yanı sıra büyük miktarlarda LL37 ve HMGB1, memeli DNA'sının plazmasitoid DC'ler (pDC'ler) tarafından alınmasını ve tanınmasını kolaylaştıran nötrofil proteinleri içerir.Gerçekten de, SLE NET'ler pDC'leri DNA ve TLR9 (Toll benzeri reseptör 9) bağımlı bir şekilde yüksek seviyelerde IFN- üretmek için etkinleştirir.Sonuçlarımız, SLE patogenezindeki nötrofiller için beklenmedik bir rol ortaya koyuyor ve bu hastalıkta nükleik asit tanıma antikorları ile tip I IFN üretimi arasında yeni bir bağlantı tanımlıyor.


Tıpta ve sağlık mesleklerinde seçim için değerlendirme, kurs içi değerlendirme ile aynı kalite güvence süreçlerini takip etmelidir.Seçim literatürü sınırlıdır ve güçlü bir şekilde teorik veya kavramsal değildir.Yazılı test için, tıp fakültesi ve lisans sınavı performansı için Tıp Koleji Kabul Testi'nin (MCAT) tahmini geçerliliğine dair kanıtlar vardır.Ayrıca, özellikle lisansüstü giriş için MCAT ile kombinasyon halinde, not ortalamasının tahmin edici geçerliliğine dair kanıtlar vardır, ancak okul leaner puanlarının tahmin edici geçerliliğine dair çok az kanıt vardır.Görüşmelerin sağlam seçim önlemleri olduğu gösterilmemiştir.Birden fazla mini görüşmenin çalışmaları iyi tahmin edici geçerlilik ve güvenilirlik göstermiştir.Seçimde kullanılan diğer önlemlerden sadece kişilik testine artan ilgi gelecekteki çalışmaları garanti ediyor gibi görünüyor.Tıbbi ve sağlık profesyonel programlarına erişimin genişletilmesi artan bir önceliktir ve tıbbi ve sağlık profesyonel okullarının sosyal sorumluluk görevleriyle ilgilidir.Geleneksel seçim önlemleri çeşitli nüfus gruplarına karşı ayrımcılık yaparken, erişimin genişletilmesinde geleneksel olmayan önlemlerin etkisi hakkında çok az kanıt vardır.Hazırlık ve sosyal yardım programları en çok söz veriyor.Özetle, seçim için değerlendirme için konsensüs alanları az sayıdadır.Gelecekteki eylemler için öneriler, iyi değerlendirme ve müfredat hizalama ilkelerinin benimsenmesi, çok yöntemli programatik yaklaşımların kullanılması, disiplinlerarası çerçevelerin geliştirilmesi ve sofistike ölçüm modellerinin kullanılmasına odaklanmaktadır.Tıp ve sağlık meslek okullarının sosyal sorumluluk yükümlülüğü, sosyal içerme, işgücü sorunları ve erişimin genişletilmesinin, seçim için iyi değerlendirme ilkelerine gömülü olmasını gerektirir.


Holometabol böceklerin yetişkin yapılarının morfogenezi, ekdysteroidler ve çocuk hormonları tarafından düzenlenir ve kısmen hücre yüzeyi integrin reseptörleri ve hücre dışı matriksleri (ECM) ligandları tarafından aracılık edilen hücre hücre hücre etkileşimlerini içerir.Bu yapışma molekülleri ve hormonlar tarafından düzenlenmesi iyi karakterize edilmez.Yeni tanımlanmış bir ECM molekülünün, tenektinin gen yapısını tanımlıyoruz ve yetişkin kanadının ve erkek genital organının uygun morfogenezi için gerekli olan hormonal olarak düzenlenmiş bir ECM proteini olduğunu gösteriyoruz.Tenectin'in PS2 integrinin yeni bir ligandı olarak işlevi, hem sinekteki genetik etkileşimler hem de kültürlü hücrelerde hücre yayılımı ve hücre yapışması tahlilleri ile gösterilmiştir.PS2 integrinleri ile etkileşimi RGD ve RGD benzeri motiflere bağlıdır.Tenectin'in erkek cinsel organının gelişiminde morfogenezin döngülenmesindeki işlevi, PS integrinleri için sol-sağ asimetrinin uygulanmasında rol oynayan deneylere yol açtı.


Onkogen MDMX, birçok kanserde aşırı eksprese edilir ve bu da tümör baskılayıcı p53'ün bastırılmasına yol açar.Onkogene ürününün MDMX inhibitörleri bu nedenle p53'ü yeniden aktive etmeye ve DNA'ya zarar veren ilaçların etkinliğini artırmaya yardımcı olabilir.Bununla birlikte, şu anda MDMX inhibisyonunun p53 sinyalleme yolunu ve DNA hasarına hücre duyarlılığını nasıl etkilediğine dair nicel bir anlayışa sahip değiliz.Canlı hücre görüntüleme, MDMX tükenmesinin tek hücrelerde p53 birikiminin iki farklı fazını tetiklediğini gösterdi: başlangıç postmitotik nabız, ardından düşük amplitude salınımlar.DNA hasarına verilen yanıt bu iki aşamada keskin bir şekilde farklıydı; ilk aşamada MDMX tükenmesi hücre ölümüne neden olan DNA hasarı ile sinerjikti, ikinci aşamada ise MDMX tükenmesi hücre ölümünü engelledi.Bu nedenle, sinyal dinamikleri ve hücresel durumların nicel bir şekilde anlaşılması, çift ilaç yönetiminin optimal bir programını tasarlamak için önemlidir.


Otofaji, hücresel bileşenlerin lizozomal bağımlı bozulmasını düzenleyen dinamik bir süreçtir.Yakın zamana kadar otofaji çalışması güvenilir farmakolojik araçların eksikliği nedeniyle engellenmiştir, ancak otofaji için gerekli olan PI 3-kinez VPS34'ü modüle etmek için seçici inhibitörler artık mevcuttur.Burada güçlü ve seçici VPS34 inhibitörlerinin keşfini, farmakokinetik (PK) özelliklerini ve hücresel ve fare modellerinde otofajiyi inhibe etme yeteneğini açıklıyoruz.


Son keşifler, nötrofilleri doğuştan ve adaptif bağışıklığın önemli düzenleyicileri olarak ve sistemik lupus eritematozus (SLE) da dahil olmak üzere sistemik otoimmün hastalıklarda organ hasarının geliştirilmesinde içerir.RECENT FINDINGS Çeşitli putatif SLE biyobelirteçleri nötrofil granüler proteinler ve nötrofil hücre dışı tuzak (NET) oluşumu sırasında translasyonel modifikasyonlar geçiren histonlar da dahil olmak üzere nötrofil ile ilgilidir.Kemik iliğinde, lupus nötrofilleri B ve T hücre anormalliklerini, en azından kısmen, tip-I interferonlarının, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF) ve B-hücre uyarıcı faktörler B-hücre aktive edici faktör (BAFF) ve proliferasyon indükleyici ligand (APRIL) gibi gelişmiş üretimleriyle sürdürebilir.Lupus nötrofilleri ve özellikle lupus düşük yoğunluklu granülositler (ayrı bir patojenik alt küme) SLE'deki zararlı rolleriyle ilgili olabilecek epigenetik modifikasyonlar ve genomik değişiklikler gösterir.Lupus NET'leri tarafından dışlanan proteinler ve enzimler, endotel apoptozu indükleyerek ve lipoproteinleri oksitleyerek vasküler sağlığı etkileyebilir.Peptidylarginin deiminaz inhibitörleri yoluyla NET oluşumunun hamperlenmesi, murin çalışmalarında lupus fenotipini ve aterosklerozu abrogate eder.Özet Son keşifler nötrofillerin, düşük yoğunluklu granülositlerin ve aberant NET oluşumunun ve açıklığının lupus patogenezinde önemli rol oynadığı fikrini desteklemektedir.Gelecekteki çalışmalar, bu hastalıktaki bu immünostimülatör yolların seçici olarak nasıl hedefleneceğine odaklanmalıdır.


Proteazomun temel işlevi hücre içi proteinlerin bozulmasına yöneliktir.Proteozom disfonksiyonu deneysel kardiyomiyopatilerde gözlenmiştir ve insan konjestif kalp yetmezliğine dahil edilmiştir.Proteazom proteolitik fonksiyonu geliştirmek için önlemler şu anda eksiktir, ancak proteazom disfonksiyonunun patojenik rolünün test edilmesinde yararlı olacaktır ve önemli terapötik potansiyele sahip olabilir.Proteazom aktivatör 28 (PA28) ile 20S proteazomunun birleşmesi antijen işlemede rol oynayabilir.Bununla birlikte, PA28'in antijen sunumu dışında önemli bir rol oynayıp oynamadığı belirsizdir, ancak PA28'in yukarı düzenlenmesi belirli kardiyomiyopati türlerinde gözlemlenmiştir.Burada, PA28 aşırı ekspresyonunun (PA28OE) PA28'yi stabilize ettiğini, 11S proteazomlarını arttırdığını ve kültürlenmiş neonatal sıçan kardiyomiyositlerinde daha önce onaylanmış bir proteasome taşıyıcı substratın (GFPu) bozulmasını artırdığını gösteriyoruz.PA28OE önemli ölçüde zayıflatılmış H(2)O(2)-protein karbonillerinde artışlar ve bazal koşullar altında veya H(2)O(2) tarafından vurgulandığında kültürlenmiş kardiyomiyositlerde belirgin şekilde bastırılmış apoptoz.PA28-OE'nin 11S proteazomlarını yukarı düzenlemek, yanlış katlanmış ve oksitlenmiş proteinlerin proteazom aracılı çıkarılmasını artırmak ve kardiyomiyositlerdeki oksidatif strese karşı korumak için yeterli olduğu sonucuna varıyoruz, anormal hücresel proteinlerin proteazmal bozulmasını artırmak için çok aranan bir yol sağlıyor.


Çağdaş tür kavramları çeşitlidir.Bununla birlikte, hepsi, türlerin biyolojik organizasyonun nüfus düzeyinde soy parçaları olduğu fikrini paylaşıyor.Soyların tür olması için gerekli görülen ikincil özelliklerde (örneğin, içsel üreme izolasyonu, monofili, teşhis edilebilirlik) farklılık gösterirler.Birleştirilmiş bir tür kavramı, türlerin tek gerekli özelliği olarak ayrı ayrı gelişen bir soy segmenti olma ortak temel fikrini yorumlayarak ve çeşitli ikincil özellikleri ya soy ayrımını değerlendirmekle ilgili kanıt çizgileri olarak ya da tür kategorisinin farklı alt kategorilerini tanımlayan özellikler olarak (örneğin, üremeyle izole edilmiş türler, monofiletik türler, teşhis edilebilir türler) görüntüleyerek elde edilebilir.Bu birleşik tür kavramı, farklılaşmamış ve teşhis edilemeyen soyların türler olduğunu, türlerin kaynaşabileceğini, türlerin diğer türler içinde yuvalanabileceğini, tür kategorisinin taksonomik bir rütbe olmadığını ve bu sonuçları karşılamak için yeni taksonomik uygulamalara ve kongrelere ihtiyaç duyulduğunu kabul etme ihtiyacı da dahil olmak üzere, taksonomi için bir takım sonuçlara sahiptir.Birleşik bir tür kavramının kabulü taksonomi için bazı radikal sonuçlar doğursa da, aynı zamanda yarım yüzyıldan uzun süredir devam eden tür kategorisinin genel kavramsallaştırılmasındaki bir değişikliği de yansıtır - tür kategorisini taksonomik rütbe hiyerarşisinin bir üyesi olarak görmekten, üyeleri biyolojik organizasyon seviyelerinden biri olan doğal bir tür olarak görmeye geçiş.Bu değişim, organizmaları sınıflandırmanın faydacı etkinliğinden soy sınırları ve filogenetik ilişkilerle ilgili hipotezleri test etmenin bilimsel etkinliğine kadar sistematik disiplinin (taksonomi dahil) birincil endişesinde daha genel bir kayma ile ilgilidir.Birleşik tür kavramı, bu kavramsal değişimin doğal bir sonucudur ve türlerin biyolojinin temel birimlerinden biri olduğu fikrinin daha eksiksiz kabulünü temsil eder.Bu nedenle, birleşik tür kavramı taksonominin geleceğinin merkezidir.


CBFbeta, çekirdek bağlanma faktörlerinin (CBFs) DNA olmayan bağlanma alt birimidir.Azaltılmış CBFbeta seviyelerine sahip fareler, T-hücresinde derin, erken kusurlar gösterir, ancak B-hücresi gelişimini göstermez.Burada CBFbeta'nın doğal öldürücü (NK) hücre gelişiminin çok erken aşamalarında da gerekli olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, T-hücresi gelişiminin, T soyu spesifikasyonunun anahtar düzenleyicilerini kodlayan Gata3 ve Tcf7'nin ifadesi olarak, fonksiyonel timik progenitörlerde olduğu gibi önemli ölçüde azaldığını da gösteriyoruz.Yapısal olarak aktif Notch veya IL-7 sinyallemesi, CBFbeta yetersiz hücrelerinin T-hücre genişlemesini veya farklılaşmasını geri getiremez ve Runx1 veya CBFbeta'nın aşırı ekspresyonu Notch sinyalleme eksikliğinin üstesinden gelemez.Bu nedenle, pretimik hücrenin Notch'a uygun şekilde yanıt verebilme yeteneği CBFbeta'ya bağlıdır ve her iki sinyal de T-hücre gelişim programını etkinleştirmek için birleşir.


Çoğu böceklerin telomerleri, tekrarların Diptera ve diğer bazı böcek türlerinde bulunmamasına rağmen, telomer bölgelerinin telomeraz olmadan korunduğu pentanükleotit (TTAGG) n tekrarlarından oluşur.Böceklerdeki çeşitli ve sıra dışı telomer oluşumunu anlamak için, daha önce tanımlanmamış putatif bir böcek telomerazının karakteristik özelliklerini inceledik.Değiştirilmiş bir telomerik tekrar amplifikasyon protokolü (TRAP) kullanarak, ilk olarak kriket, hamamböceği ve iki Lepidopteran böceklerde telomeraz aktivitesini tespit ettik.Kriket ve hamamböceklerinden gelen telomeraz, dATP, dGTP ve dTTP gerektirir, ancak TRAP ürünlerinin bir substratı ve dizi analizi olarak dCTP değil, (TTAGG)n tekrarlarının telomeraz tarafından sentezlendiğini ortaya koydu.Hamamböceği telomeraz, hem somatik (yağlı vücut, kas ve sinir dokuları) hem de germ çizgisi (testis) hücrelerinde tespit edildi ve bu enzimin ekspresyonunun yetişkin bir aşamada dokuya özgü bir şekilde düzenlenmediğini düşündürdü.Kriketlerde ve hamamböceklerinde yüksek düzeyde telomeraz aktivitesi tespit ederken, ipekböceği, Bombyx mori ve iki Drosophila ve bir Sarcophaga hücre hattında tüm dokularda ve hücre kültürlerinde aktivite tespit edemedik.Bu, Dipteran böceklerin telomerlerini telomeraz olmadan koruduğu teorisini desteklemektedir.


Proteazom inhibitörleri kanser hücrelerinin hızlı ölümüne neden olur.Epitelyal kanser hücrelerinde, bu tür ölümün, BIK, BIM, MCL-1S, NOXA ve PUMA'nın yanı sıra p53 de dahil olmak üzere sadece birkaç BH3 proteininin dramatik ve eş zamanlı olarak düzenlenmesiyle ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Bu proteinlerin yükseltilmiş seviyeleri, proteazmal bozulmalarının doğrudan inhibisyonu, transkripsiyonun indüksiyonu ve aktif çevirinin bir sonucu gibi görünmektedir.Sonraki hücre ölümü BAX'tan ve muhtemelen BAK'tan bağımsızdır ve intrinsik mitokondriyal apoptoz yolundan ilerler.Bir prototipik proteazom inhibitörü olan MG132 tarafından indüklenen hücre ölümünden sorumlu moleküler olayların basamaklarını, mitokondride sadece BH3 proteinlerinin hızlı bir şekilde birikmesiyle başlayarak, mitokondriyal membran permeabilizasyonu ve daha sonra DeltaPsi (m) kaybı yoluyla ilerler ve mitokondriyal ultrayapının geri dönüşü olmayan değişikliklerine, mitokondriyal ağının bozulmasına ve önemli mitokondriyal fonksiyonların bozulmasına yol açarız.Sonuçlarımız ayrıca fonksiyonel BAX / BAK proteinlerinden yoksun apoptoza dirençli tümör hücrelerini öldürmek için proteazom inhibitörlerinin daha geniş kullanımı için bir gerekçe oluşturur.


Üreten organizmada eritromisin direncini sağlayan enzim Streptomyces eritraeus dimetilatlar Bacillus stearothermophilus 23 S rRNA'da tek bir adenin kalıntısı.Bu, Escherichia coli 23 S RNA'daki kalıntı Ade 2058'e karşılık gelir.Staphylococcus aureus'taki makrolidlere, linkomisin ve streptogin B ile ilgili antibiyotiklere karşı dirençten sorumlu metilaz da bu bölgede etki eder.


Glutamin'i glutamat'a dönüştüren glutaminaz (GLS), kanser hücresi metabolizmasında, büyümesinde ve çoğalmasında önemli bir rol oynar.GLS, bir kanser terapötik hedefi olarak araştırılmaktadır, ancak GLS inhibitörlerinin kanser hücresi-özerk büyümesini veya konak mikro çevresini etkileyip etkilemediği veya hedef dışı etkileri olup olmadığı bilinmemektedir.Burada, Gls'in bir kopyasının kaybının, hepatosellüler karsinomun bağışıklık yeteneği olan MYC aracılı fare modelinde tümör ilerlemesini körelttiğini bildiriyoruz.Tedavi edilmeyen hayvanlarda MYC kaynaklı hepatosellüler karsinom ile karşılaştırıldığında, GLS'ye özgü inhibitör bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl) etil sülfit (BPTES) herhangi bir görünür toksisite olmaksızın uzun süre hayatta kalır.BPTES ayrıca, DNA replikasyonunu engelleyerek, hücre ölümüne ve parçalanmaya yol açan MYC'ye bağımlı bir insan B hücresi lenfoma hücre hattının (P493) büyümesini de engelledi.P493 tümör ksenograflarını barındıran farelerde, BPTES tedavisi tümör hücresi büyümesini inhibe etti; Bununla birlikte, BPTES'e dirençli bir GLS mutantını (GLS-K325A) ifade eden veya aşırı ifade eden GLS'yi ifade eden P493 ksenograflar BPTES tedavisinden etkilenmedi.Dahası, insan GLS mRNA'sını hedef alan özelleştirilmiş bir Vivo-Morfolino, fare Gls ifadesini etkilemeden P493 xenograft büyümesini belirgin bir şekilde inhibe etti.Tersine, fare Gls'e yönlendirilen bir Vivo-Morfolino'nun in vivo'da antitümör aktivitesi yoktu.Kolektif olarak, çalışmalarımız GLS'nin tümörigenezi için gerekli olduğunu ve kanser tedavisi için GLS'ye tümör hücresi otonom bağımlılığını hedeflemek için potansiyel yaklaşımlar olarak GLS'nin küçük molekül ve genetik inhibisyonu desteklediğini göstermektedir.


96 üyeli bir ailenin 23 üyesi, daha önce tanımlanmamış bir otozomal dominant bozukluk sergiledi.Bu bozukluk progresif optik atrofi, retinal pigment değişiklikleri olmadan anormal elektroretinografi ve progresif sensorinöral işitme kaybı genellikle yaşamın ilk veya ikinci on yılında belirgindir.Orta yaşlarda ptoz, oftalmopleji, distaksi ve nonspesifik miyopati görülür.


Aksonlar ve dendritler hem mikrotübül organizasyonunda hem de içerdikleri organellerde ve proteinlerde farklılık gösterirler.Burada, mikrotübül motor dyneinin polarize taşımada ve Drosophila melanogaster dendritik arborizasyon (da) nöronlarındaki aksonal mikrotübüllerin yönünü kontrol etmede çok önemli bir rolü olduğunu gösteriyoruz.Dynein mutant nöronlarının dendritik arborları içindeki organel dağılımındaki değişiklikler dendritik dal pozisyonundaki proksimal kayma ile ilişkilidir.Dynein, Golgi karakollarının ve iyon kanalı Pickpocket'in dendrite özgü lokalizasyonu için de gereklidir.Aksonal mikrotübüller normalde tek tip artı uçlu distal olarak yönlendirilir; Bununla birlikte, dynein olmadan, aksonlar hem artı hem de eksi uç distal mikrotübülleri içerir.Bu veriler, dynein'in akson ve dendritlerin ayırt edici özellikleri için gerekli olduğunu göstermektedir: dynein olmadan, dendritik organeller ve proteinler aksona girer ve aksonal mikrotübüller artık polaritede tekdüze değildir.


Otoantijenin organa yerleşmiş hücreler tarafından lokal olarak sunulması, Ia determinantlarını uygunsuz bir şekilde ifade ederek organa özgü otoimmüniteye dahil edilmiştir.Deneysel otoimmün üveoretinit, retinal çözünür antijen ile aşılanarak farelerde indüklenir, organa özgü otoimmünite modeli olarak kullanılır.Bu modelden türetilen bir in vitro sistemde, retinal çözünür antijene özgü üveitojenik sıçan T-yardımcı lenfositler veya tüberkülinin saflaştırılmış protein türevine reaktif T-yardımcı lenfositler, spesifik antijen varlığında ıa ekspresyonlu syngeneik retinal glial hücreler (Müller hücreleri) ile kokültüre edildi.Antijen sunumu sıradan kültür koşullarında belirgin değildi ve Müller hücreleri, prime T-yardımcı lenfositlerin konvansiyonel antijen sunum hücrelerinde sunulan antijene proliferatif tepkisini ve daha sonra interlökin-2 (IL-2) bağımlı genleşmesini derinden bastırdı.Proliferasyonun bastırılmasına, antijene yanıt olarak IL-2 üretiminin inhibisyonunun yanı sıra yüksek afiniteli IL-2 reseptör ekspresyonunun azalması eşlik etti ve temas bağımlı bir mekanizma ile ilerledi.Bu sonuçlar, bağışıklık düzenleme ve doku homeostazının bakımında yerel olarak etkili baskılama mekanizmaları için bir rol önermektedir.


Günlük semptomatik veya acil yardım ilaçları alan iki yüz hasta, genellikle aşırı miktarlarda, ancak günlük veya günlük şiddetli baş ağrılarından muzdaripti.Yüz on altısı (%58) da eş zamanlı profilaktik ilaçlar alıyordu ve etkisizdiler.Düşük tiramin, düşük kafeinli diyet talimatları ve biyofeedback eğitimi tüm hastalara verildi.Çeşitli tedavi gruplarında semptomatik ilaçların devam etmesi, semptomatik ilaçların kesilmesi ve profilaktik ilaçların eklenmesi veya değiştirilmesinin etkisi incelenmiştir.olduğu sonucuna varılmıştır (1.).Semptomatik veya acil yardım ilaçlarının günlük kullanımı kronik günlük baş ağrısına neden olur.2.)Günlük semptomatik ilaçların kendisinin kesilmesi, baş ağrısının iyileştirilmesine neden olur.3.)Semptomatik ilaçların birlikte kullanımı, profilaktik ilaçların etkisini geçersiz kılar.4.)Günlük semptomatik ilaçların kesilmesi, profilaktik ilaçların yararlı etkisini arttırır.


Mutasyon sıklığı ve özgüllüğü, 1.5-25 aylık Big Blue laci transgenik farelerin karaciğer, mesane ve beyninden elde edilen nükleer DNA'da yaşın bir fonksiyonu olarak belirlendi.Mutasyonlar karaciğerde yaşla birlikte birikmiş ve mesanede daha hızlı bir şekilde birikmiştir.Beyinde genç hayvanlarda mutasyon sıklığında küçük bir başlangıç artışı gözlenmiştir; Bununla birlikte, yetişkin farelerde daha fazla artış gözlenmemiştir.Mutasyonların kökenini araştırmak için, her doku ve yaş için mutasyon spektrumları belirlendi.Mutant laktik transgenlerin DNA dizi analizi, herhangi bir yaşta herhangi bir dokuda mutasyonel özgüllükte önemli bir değişiklik olmadığını ortaya koymuştur.Yaşlanan hayvanlarda bulunan mutasyonların spektrumu, genç hayvanlardakilerle aynıydı, bu da DNA replikasyonu sırasında ortaya çıkan ortak bir DNA lezyonu kümesinden kaynaklandığını düşündürdü.Veriler ayrıca oksidatif hasar nedeniyle yaşa bağlı mutasyon değişikliklerinin veya DNA polimerazın sadakatindeki değişikliklerden veya DNA onarımının verimliliğinden kaynaklanan hataların olmadığını göstermiştir.Bu nedenle, en azından bu üç somatik dokuda, oksidatif hasarın veya nükleer DNA'daki hataların birikmesinin yaşlanma sürecine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu öngören hipotezleri destekleyen hiçbir kanıt bulunamamıştır.


Hücre dışı matriks makromoleküllerinin özel bir ağı olan bodrum zarı (BM), epitel, endotel, kas, yağ ve sinir hücrelerini çevreler.Gelişim sırasında, bağışıklık gözetimi ve kanserden fibrozise kadar değişen hastalık durumları, konak hücreler, kimlikleri büyük ölçüde tanımlanmamış olan doku-invaziv programlarla BM'ye nüfuz eder.Her ne kadar tüm hücrelerin BM engellerini aşmak için benzer mekanizmalar kullandığı varsayılsa da, birikme kanıtı, hücrelerin seçici olarak proteaz bağımlı veya -bağımsız istila programlarını harekete geçirebileceğini göstermektedir.Yeni veriler, proteaz bağımlı transmisyonun, BM yapısını geri dönülmez bir şekilde yeniden şekillendiren membran tipi matriks metalloproteinazlar olarak adlandırılan bir grup membranlı metalloenzimlere büyük ölçüde bağımlı olduğunu göstermektedir.Buna karşılık, proteazdan bağımsız göçü sağlayan mekanizmalar tanımlanmamış olarak kalır ve potansiyel olarak BM ağının geri dönüşümlü demontajını içerir.BM göçünün altında yatan moleküler mekanizmaların daha fazla karakterizasyonu, patofizyolojik doku yenileme olayları hakkında önemli bilgiler sağlamalı ve aynı zamanda yeni terapötiklerin geliştirilmesini sağlamalıdır.


Miyeloid farklılaşma faktörü-2 (MD-2), genellikle bağışıklık hücrelerinin LPS tepkisini veren Toll benzeri reseptör 4 (TLR4) ile birlikte ve bağlayıcı bir lipopolisakkarit (LPS) bağlayıcı proteindir.MD-2 ayrıca çözünür bir protein olarak bulunur.Çözünür MD-2 (sMD-2) düzeyleri, ciddi enfeksiyonları olan hastalardan plazmada ve iltihaplı dokulardan gelen diğer sıvılarda belirgin bir şekilde yükselir.SMD-2'nin tip II akut faz proteini olduğunu gösteriyoruz.Çözünür MD-2 mRNA ve protein seviyeleri, akut faz yanıtının indüksiyonundan sonra fare karaciğerinde düzenlenir.İnsan hepatositik hücreleri tarafından salgılanır ve interlökin-6 ile düzenlenir.Çözünür MD-2 Gram-negatif ama Gram-pozitif olmayan bakterilere bağlanır ve hepatositik hücreler tarafından salgılanan sMD-2, TLR4 ekspresyon hücrelerinin Gram-negatif bakteriler tarafından aktivasyonu için gerekli bir kofaktördür.Gram-negatif bakterilerin çözünebilir MD-2 opsonizasyonu, esas olarak polimorfonükleer nötrofiller tarafından fagositozu hızlandırır ve geliştirir.Özetle, sonuçlarımız, sMD-2'nin yeni tanınan tip II akut faz reaktantı, Gram-negatif bakteriler için bir opsonin ve TLR4 ifade eden hücrelerin aktivasyonu için gerekli bir kofaktör olduğunu göstermektedir.Bu, sMD-2'nin konakçının Gram-negatif enfeksiyonlara doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


Yetişkin hipokampustaki yeni nöronların üretimi yaşla birlikte azalır; bu düşüş yaşa bağlı bilişsel bozukluğun altında kalabilir.Burada, nöral kök hücre havuzunun sürekli tükenmesinin, bölünmelerinin bir sonucu olarak, hipokampal neurogenezdeki yaşa bağlı azalmaya katkıda bulunabileceğini gösteriyoruz.Sonuçlarımız, yetişkin hipokampal kök hücrelerin, quiescent durumlarından çıktıktan sonra, nöronlar olmaya ve daha sonra olgun astrositlere dönüşmeye mahkm olan bölücü progeni üretmek için hızla bir dizi asimetrik bölünmeye maruz kaldıklarını göstermektedir.Bu nedenle, nöral kök hücrelerin sayısındaki azalma bölünmeli bir süreçtir ve yeni nöronların üretimi ile doğrudan ilişkilidir.Yetişkin hipokampusta önerilen bir "tek kullanımlık kök hücre" modelini içeren ve hipokampal nöral kök hücrelerin kaybolmasını, yeni astrositlerin ortaya çıkmasını ve yeni nöronların üretiminde yaşa bağlı düşüşü açıklayan bir nörogenez kaskad şeması sunuyoruz.


P19 hücreleri, serum takviyeli ortamlarda sürekli olarak büyüyebilen bir pluripotent embriyonal karsinom hattıdır.Bu hücrelerin farklılaşması toksik olmayan ilaçlarla kontrol edilebilir.Retinoik asit, nöronların, astroglia ve mikroglianın gelişimini etkili bir şekilde indükler - normal olarak nöroektodermden türetilen hücre tipleri.Dimetil sülfüre maruz kalan P19 hücrelerinin agregatları, kardiyak ve iskelet kası da dahil olmak üzere endodermal ve mezodermal türevlere ayrılır.P19 hücreleri DNA kodlaması rekombinant genler ile etkili bir şekilde transfect edilebilir ve bu genleri ifade eden kararlı çizgiler kolayca izole edilebilir.Bu manipülasyonlar P19 hücrelerini pluripotent hücreleri farklılaştırarak verilen gelişimsel kararı düzenleyen moleküler mekanizmaları araştırmak için uygun bir malzeme haline getirir.


Her zamankinden daha fazla, klinisyenler yenilikçi servikal kanser önleme yöntemleri ile ilgili sürekli artan miktarda yeni bilgi verildiğinde düzenli olarak güncellenen incelemelere ihtiyaç duyarlar.İnsan papillomavirüsü (HPV) testinin 3 olası klinik uygulamasına ilişkin son meta-analizlerden ve sistematik incelemelerden bir özet verilir: eşeyli veya düşük dereceli sitolojik anormalliklere sahip kadınların triyajı; servikal intraepithelyal neoplazi (CIN) lezyonlarının tedavisinden sonra terapötik sonucun tahmini ve son olarak servikal kanser ve kanser öncesi için birincil tarama.Hibrid Yakalama () 2 tahlili (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, ABD [daha önce Digene Corp.] (HC2) ile HPV testinin, eş Pap smear sonuçları olan kadınları triyajlamak için tekrarlayan sitolojiden daha doğru (daha yüksek hassasiyet, benzer özgüllük) olduğunu gösteren tutarlı kanıtlar mevcuttur.Diğer bazı testler en az benzer doğruluk gösterir, ancak APTIMA () (Gen-Probe Inc., San Diego, CA, ABD) testi ile mRNA testi benzer şekilde hassastır, ancak HC2'ye kıyasla daha spesifiktir.Düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonların (LSIL) triyajında, HC2 daha hassastır, ancak özgüllüğü tekrarlayan sitolojiye kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür.APTIMA () testi hassasiyet kaybı göstermeden HC2'den daha spesifiktir.HPV tip 16 ve/veya 18'in DNA'sının tanımlanması veya en kanserojen beş HPV tipinden RNA, CIN3+ için en yüksek risk altındaki kadınları seçmeye izin verir, ancak bu işaretleyicilerin hassasiyeti ve negatif tahmin değeri tam aralıklı yüksek riskli HPV (hrHPV) testinden daha düşüktür.Servikal pre-kanserin konservatif tedavisinden sonra, HPV testi daha hızlı bir şekilde, daha yüksek hassasiyetle ve daha düşük özgüllükle, artik veya tekrarlayan yüksek dereceli CIN ile takip sitolojisinden daha hızlı yükselir.hrHPV için birincil tarama genellikle daha fazla CIN2, CIN3 veya kanser, kesin olmayan atipik skuamöz hücrelerde (ASC-US) veya LSIL'de sitolojiye kıyasla daha az spesifiktir.Kombine HPV ve sitoloji taraması, her iki testle de pozitif kolposkopiye yönlendirilirse, sadece HPV testine kıyasla, özgüllükte önemli bir kayıp pahasına duyarlılıkta daha küçük bir kazanç sağlar.Randomize çalışmalar ve kohort çalışmalarının takibi, sürekli olarak, 30 yaş ve üstü kadınlarda, sitolojik olarak negatif olanlara kıyasla hrHPV DNA negatif kayıtta olan CIN3 + ve hatta kanser insidansının önemli ölçüde daha düşük bir kümülatif insidansı olduğunu göstermektedir.CIN3+ veya çift negatif (sitoloji ve HPV) için kanserin kümülatif riskindeki fark, sadece HPV-negatif kadınlara karşı küçüktür.HC2, GP5+/6+ PCR (polimeraz zincir reaksiyonu), kobas() 4800 PCR (Roche Molecular Systems Inc., Alameda, CA, USA) ve Gerçek Zamanlı PCR (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) birincil taramada kullanılmak üzere klinik olarak doğrulanmış olarak kabul edilebilir.Birincil HPV tabanlı tarama ile ilişkili spesifiklik kaybı, HPV16 veya 18 için refleks sitolojisi ve / veya HPV genotipleme içeren uygun algoritmalarla telafi edilebilir.HPV testinin hem eşeysel anormal sitolojili kadınların triyajında, hem de CIN lezyonlarının tedavisinden sonra gözetimde ve 30 yaş ve üstü kadınların birincil taramasında avantajlı olduğunu destekleyen önemli bir kanıt tabanı vardır.Bununla birlikte, HPV tabanlı taramanın sunduğu olası avantajlar, tarama ve triyaj politikalarına iyi uyum sağlayan iyi organize edilmiş bir program gerektirir.Bu makale, "Hpv Enfeksiyonlarının ve İlgili Hastalıkların Kapsamlı Kontrolü" Aşı Cilt 30, Ek 5, 2012 başlıklı özel bir ekin bir parçasını oluşturmaktadır.


2006 yılında DSÖ, bir DSÖ uzman komitesinin önerilerine dayanarak 5 yaşına kadar bebekler ve çocuklar için uluslararası büyüme standartları üretti.Aynı yöntemleri ve kavramsal yaklaşımı kullanarak, INTERGROWTH-21 (st) Projesi'nin bir parçası olan Fetal Büyüme Boyuna Çalışması (FGLS) fetüsler için uluslararası büyüme ve boyut standartlarını geliştirmeyi amaçladı.YÖNTEMLER Çok merkezli, nüfus temelli FGLS, annelerin sağlık ve beslenme ihtiyaçlarının çoğunun karşılandığı ve yeterli doğum öncesi bakımın sağlandığı sekiz ülkede coğrafi olarak tanımlanmış kentsel popülasyonlarda fetal büyümeyi değerlendirdi.Fetal antropometrik ölçümleri 14 hafta ve 0 günlük gebelikten doğuma kadar, intrauterin büyüme kısıtlaması riski düşük olan yeterli sağlık ve beslenme durumuna sahip bir kadın kohortunda prospektif olarak almak için ultrason kullandık.Tüm kadınlar, ilk trimesterde fetal taç yumru uzunluğunun ultrason ölçümü ile doğrulanan gestasyonel yaş konusunda güvenilir bir tahmine sahipti.Fetal büyümenin beş birincil ultrason ölçümü - baş çevresi, biparietal çap, oksipitofrontal çap, karın çevresi ve femur uzunluğu - 14 haftadan 42 haftaya kadar her 5 haftada bir (her iki tarafta 1 hafta içinde) elde edildi.Beş önlem için en uygun eğriler ikinci derece fraksiyonel polinomlar kullanılarak seçildi ve çalışmanın uzunlamasına tasarımını açıklamak için çok seviyeli bir çerçevede daha fazla modellendi.Bulgular Doğum öncesi bakımı 14 haftadan az ve gebeliğin 0 gününde başlayan ve 4607'si (%35) uygun olan 13.108 kadını taradık.4321 (%94) uygun kadınların önemli komplikasyonları olmayan gebelikleri vardı ve konjenital malformasyonları olmayan canlı singletonlar (analiz popülasyonu) teslim ettiler.Çok düşük anne ve perinatal mortalite ve morbiditeyi belgeledik, katılımcıların olumsuz sonuçlar riski düşük olduğunu doğruladık.Beş fetal büyüme önleminin her biri için, sırasıyla 3., 50. ve 97. santimetreler için gözlenen ve pürüzsüzleştirilmiş santimetrecikler arasındaki ortalama farklar küçüktü: 225 mm (SD 30), 002 mm (30) ve kafa çevresi için -269 mm (12); 083 mm (09), -005 mm (008) ve -0 bi84 mm.Bu ultrason ölçümleri için gebelik yaşına göre 3., 5., 10., 50., 90., 95. ve 97. santimetre eğrilerini hesapladık ve fetal büyüme için uluslararası standartları temsil ettik.İNTERPRETASYON Rutin olarak alınan ultrason ölçümlerinin klinik yorumu ve popülasyonlar arasındaki karşılaştırmalar için bu uluslararası fetal büyüme standartlarını tavsiye ediyoruz.Bill & Melinda Gates Vakfı.


Monositler/makrofajlar gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin dakikalarca endotoksin miktarına maruz kalması, "endotoksin toleransı" olarak adlandırılan bir fenomen olan sonraki endotoksin meydan okumasına karşı refrakter olmalarına neden olur.Klinik olarak, bu durum sepsis hastalarında monositler/makrofajlar ile ilişkilidir ve burada "immünosupresyon" ve mortaliteye katkıda bulunurlar.Endotoksin toleransının altında yatan moleküler mekanizmalar hala zor.Enflamasyonun kendi kendini düzenleyen bir süreç olarak son zamanlarda takdir edilmesi, aktivasyon veya toleransı indükleyen MyD88'e karşı TRIF sinyal yollarının göreceli katkısı, NF-kappaB fonksiyonunun plastisitesi ve LPS kaynaklı gen yeniden programlamasındaki kromatin modifikasyonu ve mikroRNA'ların rolü, endotoksin toleransının yeniden değerlendirilmesini teşvik eder.Bu inceleme, bu yeni bulguları endotoksin toleransının güncel bir hesabı, moleküler temeli ve farklı patolojilerdeki klinik etkileriyle bütünleştirir.


K-ras geni içindeki aktive edici mutasyonlar, insan pankreas karsinomlarının yüksek bir yüzdesinde meydana gelir.Daha önce, insan pankreas karsinom hücre hatlarında onkojenik, aktive olmuş K-ras varlığının, hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinazların (ERK1 ve ERK2) kurucu aktivasyonu ile sonuçlanmadığını bildirdik.Bu çalışmada, ERK yolunun telafi edici bir aşağı düzenlemeye tabi olup olmadığını belirlemek için pankreas tümör hücre hatlarındaki ERK sinyal yolunu daha da karakterize ettik.Serum kaynaklı ERK aktivasyonunun zayıflamasının, ERK fosforilasyonunun kinetiğindeki gecikmeden kaynaklanmadığını bulduk.Tirozin fosfataz inhibitörü ortovanat ile yapılan tedavi, ERK'nin negatif düzenlemesinde vanadate duyarlı bir tirozin fosfatazı inhibe ederek ERK fosforilasyon seviyesini artırdı.Ayrıca, mitogen-aktive protein (MAP) kinaz fosfataz-2 (MKP-2) olarak bilinen ERK'yi aktive edebilen çift özgüllüklü bir fosfatazın ifadesi pankreas tümör hücre hatlarının çoğunda yükselmiş ve aktif MAP kinaz kinaz (MEK) varlığı ile ilişkilendirilmiştir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar onkojenik K-ras ifade eden pankreas tümör hücrelerinin, kısmen, ERK sinyalleme yolunu bastırmak için MKP-2 ekspresyonunu yükselterek telafi ettiğini göstermektedir.


E2F transkripsiyon faktörleri kritik apoptotik efektörler olarak ortaya çıkmıştır.Burada, E2F aile üyesi E2F3a'nın transkripsiyonel ve posttranslasyonel mekanizmalar yoluyla DNA hasarı ile indüklenebileceğini bildirmekteyiz.İnsan E2F3a'nın posttranslasyonel indüksiyonunun kontrol noktası kinazlarına bağlı olduğunu gösteriyoruz.Dahası, insan E2F3a'nın kontrol noktası kinazları (chk kinazları) için bir substrat olduğunu ve chk fosforilasyon alanının mutasyonunun proteinin DNA hasarını azalttığını gösteriyoruz.Ayrıca, E2F1 ve E2F2'nin transkripsiyonel olarak E2f3 bağımlı bir şekilde DNA hasarı ile indüklendiğini gösteriyoruz.Son olarak, hem in vitro hem de in vivo yaklaşımları kullanarak, DNA hasarı kaynaklı apoptoz için E2f3'ün gerekli olduğunu tespit ediyoruz.Bu nedenle, verilerimiz, E2f3'ün DNA hasar yanıtının ana düzenleyicisi olarak işlev görme yeteneğini ortaya koymaktadır.


Bakteriyofajlar (hages) mikrobiyal toplulukları konakçıları liseleyerek, genetik materyali aktararak ve lizojenik dönüşümü etkileyerek değiştirir.Doğal toplulukların nasıl etkilendiğini anlamak için tahmin modelleri geliştirmek önemlidir.Burada, modeller arasındaki varyasyonun - tutulma döneminde, gizli dönemde, adsorpsiyon sabiti, patlama boyutu, konak miktarı ve konak kalitesindeki farklılıkların ele alınması ve modelleme stratejisinde - tahminleri nasıl etkileyebileceğini ele alıyoruz.İlk olarak, faj adsorpsiyonunun kinetiklerini nasıl modelledikleri açısından öncelikle farklı olan iki yayınlanmış faj büyüme modelini karşılaştırıyoruz; biri bir bilgisayar simülasyonu, diğeri açık bir hesaplamadır.Daha yüksek konak miktarlarında (yaklaşık 10(8) hücre / ml), her iki model de deneysel olarak belirlenen faj popülasyonu büyüme oranlarını yakından tahmin eder.Daha düşük konak miktarlarında (10(7) hücre/ml), bilgisayar simülasyonu faj büyüme oranlarını yakından tahmin etmeye devam eder, ancak açık model bunu yapmaz.Daha sonra latent-period optima'nın tahminlerine odaklanıyoruz.Bir latent-periyod optimum, belirli bir fajın popülasyon büyümesini en üst düzeye çıkaran, belirli bir miktar ve konak hücrelerinin kalitesinde büyüyen latent dönemdir.Her iki model de daha yüksek konak yoğunluklarında benzer latent-periyod optima öngörmektedir (örneğin, 10(8) hücre / ml'de 17 dakika).Bununla birlikte, daha düşük konak yoğunluklarında, bilgisayar simülasyonu, açık hesaplamalar tarafından önerilenlerden çok daha kısa olan latent period optima'yı tahmin eder (örneğin, 10(5) hücre / ml'de 90'a karşı 1.250 dakika).Son olarak, konak kalitesinin faj latent-periyod evrimi üzerindeki etkisini göz önünde bulundururuz.Latent dönem fenotipik plastisiteyi latent dönem evriminden ayırmaya özen göstererek, konak kalitesinin faj latent dönem evrimi üzerindeki etkisinin nispeten küçük olabileceğini savunuyoruz.


Hem nötrofil hem de makrofajın elestazları akciğer hastalığının başlatılması ve ilerlemesinde rol oynamıştır.Bu proteazların akciğer dokusunun yaralanması amacıyla evrilmesi olası olmasa da, akciğerlerin elastin bakımından zengin bağ dokusu çerçevesi, özellikle elastolitik proteazların etkisine duyarlı görünmektedir.Nötrofil elastazın büyük olasılıkla nötrofillerin istilacı organizmalardan veya enflamatuar yanıtın diğer ürünlerinden iltihaplanma ve bozulma bölgesine doğru göçünde rol oynadığını varsayarsak, normal dokuları etkilerinden korumak için bu proteazın inhibitörlerinin rolüdür.Alfa-1 antitripsin eksikliğinde, bu proteaz-anti-proteaz dengesini bozan ve yıkıcı akciğer hastalığı riskinin artmasına neden olan bir doğa deneyi bulduk.


Geçici reseptör potansiyeli (TRP) kanalları TRPML1, TRPML2 ve TRPML3 (ayrıca mukolininler 1-3 veya MCOLN1-3 olarak da adlandırılır) seçici olmayan katyon kanallarıdır.Trpml1 genindeki mutasyonlar, insanlarda psikomotor geriliği, kornea bulutlanması ve retina dejenerasyonu gibi klinik özelliklere sahip mukolipidoz tip IV'e neden olurken, Trpml3 genindeki mutasyonlar sağırlığa, dolaşım davranışına ve farelerde renk seyrelmesine neden olur.Trpml2 geni için hastalığa neden olan mutasyonlar bildirilmez.Endolizozomal yolda ifade edilen TRPML kanalları gibi, TPC1, TPC2 ve TPC3 olmak üzere iki gözenekli kanallar, hücre içi organellerde, özellikle endozomlarda ve lizozomlarda bulunur.Hem TRPML kanalları hem de TPC'ler, endozomlarda, lizozomlarda ve lizozomla ilişkili organellerde kalsiyum/katyon salınım kanalları olarak işlev görebilir, TRPML'ler fosfatidlinositol 3,5-bisfosfat tarafından aktive edilir ve kalsiyum-ve pH-bağımlı bir şekilde nikotinik asit adenin dinükleotit fosfat tarafından aktive edilen pH ve TPC'ler tarafından düzenlenir.Ayrıca hücre içi kalsiyum kaynakları olarak endolizozomal taşıma ve füzyon süreçlerine de dahil olabilirler.Bununla birlikte, şu anda, TRPML kanallarının ve TPC'lerin tam fizyolojik rolleri oldukça zor ve TRPML kanallarının tamamen endolizozomal iyon kanalları olup olmadığı veya vivodaki plazma zarında işlevsel olarak aktif olup olmadıkları belirlenmeye devam etmektedir.


Yetişkin T-hücre lösemi / limfoma (ATLL) Birleşik Krallık'ta nadirdir ve şimdiye kadar Afro-Karayip ekstraksiyonu olan insanlarla sınırlandırılmıştır.1981-1995 yılları arasında 21 vaka, nüfusun %17'sinin Afro-Karayip kökenli olduğu 2 iç Londra öğretim hastanesine sunuldu.Klinik sunumlar HTLV-I-endemik bölgelerdeki hastalığa benzerdi.Kombinasyon kemoterapisi ile tedavi edilen 10/16 değerlendirilebilir hastada (%63) önemli yanıtlar (CR + PR) elde edildi.Bununla birlikte, medyan sağkalım sadece 5.5 aydı.Hastalık ilerlemesi ve fırsatçı enfeksiyon, tedavi başarısızlığının ve ölümün başlıca nedenleriydi.Üç hasta (%14) merkezi sinir sisteminde (CNS) nüksetmiştir.Vakalarımız ATLL'deki derin bağışıklık baskısını doğruluyor.Akut ve lenfoma tiplerinin zayıf prognozu ATLL, CNS hastalığına ve fırsatçı enfeksiyonlara karşı profilaksi içeren zidovudin ve alfa interferon gibi tedaviye yeni yaklaşımların gerekliliğini vurgulamaktadır.


Bağışıklık sisteminin doku yaralanmasına yanıt olarak dahil edilmesi, yaralanmanın ardından doku, organ veya ek rejenerasyonu etkileme olasılığını artırmıştır.Tartışılan bir hipotez, enflamatuar yönlerin rejenerasyonun ortaya çıkmasını engelleyebileceğidir, ancak bağışıklık bileşenlerinin daha olumlu rollerine dair kanıtlar da vardır.Omurgalı göz, inflamatuvar yönlerin birkaç immünomodülatör mekanizma tarafından inhibe edildiği immünoprivileged bir bölgedir.Çeşitli newt türlerinde lens gibi oküler dokular rejeneratiftir ve son zamanlarda lensin lokal yaralanmasına verilen tepkinin, dalak için trafik oluşturan ve lensi yerinden eden ve yutan antijen temsil eden hücrelerin aktivasyonunu içerdiği ve böylece dorsal irisinden rejenerasyonu indüklediği gösterilmiştir.Sırt irisinde protrombinden trombinin aktivasyonu, rejenerasyonun başlatılmasında önemli olan yaralanma tepkisinin bir yönüdür.Bağışıklık yanıtı ile rejeneratif yanıt arasındaki olası ilişkiler, genel olarak rejenerasyonun filogenetik varyasyonu ve özellikle lens rejenerasyonu ile ilgili olarak düşünülür.


Kombinasyon antiretroviral tedaviye (ART) rağmen, HIV bulaşmış insanlar enfekte olmayanlara göre daha yüksek ölüm oranına sahiptir.Düşük sosyoekonomik durum (SES) birçok kronik hastalıkta daha yüksek ölüm tahmin eder, ancak HIV'li kişilerde veriler sınırlıdır.1995'ten 2005'e kadar takip eden 878 HIV bulaşmış bireyi değerlendirdik.Tüm nedenlere bağlı mortalite için Cox orantılı tehlikeler, SES ölçümleri ve diğer faktörler için tahmin edilmiştir.Karışık etki analizleri, SES'in ölümü öngören faktörleri nasıl etkilediğini inceledi.Ölen 200 kişi daha yaşlıydı, daha düşük CD4 sayımlarına ve daha yüksek viral yüklere (VL) sahipti.Yaş, iletim kategorisi, eğitim, albümin, CD4 sayımları, VL, açlık ve yoksulluk, tek değişkenli analizlerde ölümü öngördü; yaş, CD4 sayımları, albümin, VL ve çok değişkenli modelde yoksulluk.Karışık modeller, (1) CD4 eğitim ve açlık ile; (2) eğitim, evsizlik ve yoksulluk ile albümin; ve (3) eğitim ve açlık ile VL arasında ilişki olduğunu gösterdi.SES, HIV bulaşmış kişilerde doğrudan ve dolaylı olarak mortaliteye katkıda bulunur ve bu popülasyonda sağlık politikasının hedefi olmalıdır.


Nükleozomların ATP bağımlı remodeler INO80 tarafından seferber edilmesi, gen aktivasyonuna da dahil olan başka bir remodeler (SWI / SNF) den oldukça farklıdır.Son zamanlarda SWI/SNF için gösterilenin aksine, kısa nükleozomal dizileri yeniden şekillendirirken INO80 nükleozomları sökemez.Bunun yerine, INO80, dikkat çekici istisnalar dışında, genellikle transkripsiyon baskısında yer alan ISW2 ve ISW1a'nın nükleozom aralık aktivitesini daha yakından andırıyor.INO80, nükleozomları harekete geçirmek için en az 33 ila 43 bp ekstranükleozomal DNA gerektiriyordu ve 70 bp optimumdu.INO80, mononükleozomları ISW2 ve ISW1a gibi DNA'nın merkezine taşımayı tercih eder, ancak bunu daha yüksek hassasiyetle yapar.ISW2/1a'nın aksine, INO80, nükleozom seferberliği için H4 kuyruğuna ihtiyaç duymaz; bunun yerine, H2A histon kuyruğu, nükleozom hareketini olumsuz bir şekilde düzenler.INO80, 50 veya 79 bp bağlantı DNA'sı ile iki veya üç nükleozomdan oluşan dizileri birbirine yaklaştırdı, son uzunluğu 30 bp bağlantı DNA'sı veya tekrar uzunluğu 177 bp'dir.Nükleozom hareketi ve dizilerde INO80 tarafından aralık için minimum 30 bp bağlantı DNA uzunluğu gerekiyordu.


HIV'in oral seks yoluyla edinilmesini önlemek için, preexposure profilaksi (Prep) için kullanılan ilaçların tükürükte yayılması gerekir.Stabil antiretroviral tedavi altında HIV ile enfekte 41 hastanın plazma ve tükürüğünde aynı anda tenofovir (TFV) ve emtrisitabine (FTC) konsantrasyonlarını ölçtük.Tükürük/plazma konsantrasyonunun ortalama oranları sırasıyla TFV ve FTC için sırasıyla %3 (4%) ve %86,9 (124%) idi.Tenofovir disoproksil fumarat (TDF), HIV'in oral alımını önlemek için FTC ile birlikte kullanılmalıdır.


İnsüline bağımlı olmayan diyabetli hastalar (NIDDM) bağımsız kardiyovasküler ölüm riski altındadır.Nedeni ancak kısmen anlaşılabilmiştir.Bu nedenle çalışmamızın amacı, düzeltilmiş QT aralık uzunluğunun (QTc) ve QT dağılımının (QT-disp) 324 Kafkas NIDDM hastasından oluşan bir kohortta mortalite üzerindeki etkisini değerlendirmekti.Temelde 12 kurşunlu bir EKG kaydedildi.Maksimum (QT-max) ve minimum QT (QT-min) aralıkları ölçüldü ve kalp atış hızı (QTc-max) için QT-max düzeltildi.QT-disp, QT-max ve QT-min arasındaki fark olarak tanımlandı.QTc-max 454 (376-671) ms (1/2) (ortalama (aralık)) ve QT-disp 61 (0-240) ms idi.Hastaların %67'sinde QTc-max > 440 ms(1/2) olarak tanımlanan Uzatılmış QTc aralığı (PQTc) mevcuttu ve QT-disp> 50 ms olarak tanımlanan uzunlamasına QT-disp (PQT-disp) %51'de mevcuttu.9 yıllık takip döneminde 100 hasta öldü (kardiyovasküler hastalıklardan 52).PQTc'li hastaların %37'si normal QTc aralığına (p0.001) kıyasla öldü.Temelde putatif risk faktörleri de dahil olmak üzere Cox oransal tehlike modeli, aşağıdaki tüm neden ölümlerinin bağımsız öngörücülerini ortaya çıkardı; QTc-max (p0.05), yaş (p0.0001), albuminüri (p0.01), retinopati (p0.01), HbA1c (p0.05), insülin tedavisi (p0.01), toplam kolesterol (p0.01), serum kreatininininin (p0.05) ve EKGK'nin varlığı (p0.05).QT-disp bir tahminci olmasa da, QTc-max aralığı kardiyovasküler mortalitenin bağımsız bir tahmincisiydi.Çalışmamız, QTc ve QT-disp anormalliklerinin yüksek bir prevalansını gösterdi ve QTc-max'ın ancak QT-disp'in NIDDM hastalarındaki tüm neden ve kardiyovasküler mortalitenin bağımsız bir öngörücüsü olduğunu gösterdi.


Genomik çoğaltma işlemi sırasında çöken DNA replikasyon çatalları çift iplikli kırılmalara yol açar ve genomik stabilite için bir tehdit oluşturur.Çatalın çökme riski, replikasyon inhibitörlerinin varlığında veya DNA'nın yapısında belirli değişiklikler getiren UV ışınlamadan sonra daha yüksektir.Bu durumlarda, çatal ilerlemesi hata eğilimli translezyon sentezi (TLS) DNA polimerazları ile kolaylaştırılabilir.Alternatif olarak, repliyom hasarlı DNA'yı atlayabilir ve replikasyondan sonra onarılması için çoğaltılmamış bir boşluk bırakabilir.Bu mekanizma kesinlikle lezyonun aşağı akışında bir hazırlık olayı gerektirir.Burada, yeni bir insan primase ve TLS polimeraz olan PrimPol'un, UV ışınlanmasından sonra kesintisiz çatal ilerlemesini aracılık etmek ve dNTP tükenmesinden sonra DNA sentezini yeniden başlatmak için birincil aktivitesini kullandığını gösteriyoruz.DNA hasarına tolerans içeren bir enzim olarak, PrimPol kanser tedavisi için bir hedef haline gelebilir.


Rekombinant insan tümör nekroz faktörü (rH-TNF), pleiotropik etkilere sahip sitotoksik monokindir.RH-TNF'nin bir faz I denemesi, her 28 günde bir tekrarlanan beş günlük sürekli intravenöz (IV) infüzyon kullanılarak başlatıldı.On dokuz hastaya otuz sekiz terapi kursu uygulandı.Başlangıç dozu 5 X 10(4) U/m2/d idi, 1.0 X 10(5), 2.0 X 10(5), 2.4 X 10(5) ve 3.0 X 10(5) U/m2/d'ye yükseltildi.Ateş, titreme, hipotansiyon, yorgunluk, anoreksi ve baş ağrıları da dahil olmak üzere sistemik yan etkiler hafif ve kendini sınırlayıcıydı.3.0 X 10(5) U/m2/d maksimum tolere dozunda, doz sınırlayıcı hematolojik toksisite, geçici trombositopeni ve lökopeni ile kendini gösterdi.Yükseltilmiş bilirubin seviyeleri de daha yüksek doz seviyelerinde görülmüştür.Lipoprotein analizi, rH-TNF ile beş günlük tedavinin, yüksek yoğunluklu lipoproteinlerdeki azalmaların yanı sıra trigliseritlerdeki ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki artışlarla ilişkili olduğunu göstermiştir.Enzim bağlantılı immünosorbent tahlili (ELISA) kullanan farmakokinetik çalışmalar, plazma rH-TNF düzeylerini 0.2 U/mL'den daha az olduğunu göstermiştir.Beş günlük sürekli infüzyon olarak uygulanan rH-TNF'nin önerilen faz II dozu 2.4 X 10(5) U / m2 / d'dir.


C57BL / 6J ve C3H / HeJ arasındaki bir çaprazdan türetilen 334 farenin çoklu somatik dokularındaki cinsiyetler arasındaki gen ekspresyon farklılıklarının kapsamlı bir analizini rapor ediyoruz.Çok sayıda bireyin analizi, cinsiyetler arasındaki ifade farklılıklarının nispeten küçük olduğunu tespit etme gücü sağladı ve bir çaprazlamanın kullanılması, cinsel dimorfik gen ekspresyonunun genetik kontrolünün analizine izin verdi.23.574 transkriptinin mikroarray analizi, gen ekspresyonundaki cinsel dimorfizmin boyutunun daha önce bilinenden çok daha fazla olduğunu ortaya koydu.Böylece, binlerce gen karaciğerde, adipozda ve kasta cinsel dimorfizm gösterdi ve yüzlerce gen beyinde cinsel olarak dimorfikti.Bu genler dokuya özgü ifade kalıpları sergilediler ve Gen Ontolojisi veritabanında temsil edilen farklı yollar için zenginleştirildiler.Ayrıca, sadece seks kromozomlarında değil, aynı zamanda birkaç otozomda da kromozomal zenginleşmenin kanıtlarını gösterdiler.Genetik analizler, cinsel olarak dimorfik genlerin alt kümelerinin küresel düzenlenmesine dair kanıtlar sağladı, çünkü bu genlerin çok sayıda transkript seviyeleri dokuya özgü kontrol sergileyen birkaç ifade nicel özellik loci (eQTL) sıcak noktaları tarafından kontrol edildi.Dahası, birçok dokuya özgü transkripsiyon faktörü bağlanma bölgesinin cinsel dimorfik genlerde zenginleştiği bulunmuştur.


Sir2 deasetilaz, çeşitli türlerde organizma ömrünü modüle eder.Bununla birlikte, Sir2'nin ömrünü uzattığı moleküler mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.Memeli hücrelerinde, Sir2 homolog SIRT1'in, insülin sinyalleme yolunun sensörleri ve organizma ömrünün düzenleyicileri olarak işlev gören bir protein ailesi olan Forkhead transkripsiyon faktörlerinin FOXO ailesini düzenleyerek strese hücresel tepkiyi kontrol ettiğini gösteriyoruz.SIRT1 ve FOXO transkripsiyon faktörü FOXO3 oksidatif strese yanıt olarak hücrelerde bir kompleks oluşturdu ve SIRT1 in vitro ve hücre içinde FOXO3 deasetilated.SIRT1'in FOXO3 fonksiyonu üzerinde ikili bir etkisi vardı: SIRT1, FOXO3'ün hücre döngüsü tutuklanmasını ve oksidatif strese karşı direncini indükleme yeteneğini artırdı, ancak FOXO3'ün hücre ölümünü indükleme yeteneğini engelledi.Bu nedenle, Sir2 protein ailesinin üyelerinin organizma ömrünü artırabileceği bir yol, FOXO'ya bağımlı tepkileri apoptozdan uzaklaştırmak ve stres direncine doğru atmaktır.


CD8(+) T hücreleri ilgisiz enfeksiyonlara Ag-bağımsız bir şekilde yanıt verebilir.Bu hızlı doğuştan gelen benzeri bağışıklık tepkisi, Ag-deneyimli T hücrelerinin diğer bağışıklık hücresi tiplerini patojenik davetsiz misafirlere karşı uyarmasını sağlar.Bu çalışmada, murin CD8(+) T hücrelerinin TLR2 ve TLR7 ligandlarını algılayabildiğini, bunun da IFN-'nin hızlı bir şekilde üretilmesine neden olduğunu, ancak TNF- ve IL-2'nin değil.Önemli olarak, TLR ligandları tarafından aktive edilen Ag deneyimli T hücreleri makrofajların aktivasyonunu arttırmak için yeterli IFN- üretir.Ag'a özgü reaktivasyonun aksine, TLR'ye bağlı IFN- üretimi CD8(+) T hücreleri, mRNA kararlılığını indüklemeden yalnızca yeni sentezlenmiş transkriptlere dayanır.Ayrıca, IFN-'nin TLR tetikleme üzerine transkripsiyonu PI3K ve serine-treonine kinaz Akt'ın aktivasyonuna bağlıdır ve protein sentezi rapamisin'in mekanistik hedefinin aktivasyonuna dayanır.Daha sonra hangi enerji kaynağının TLR kaynaklı IFN- üretimini yönlendirdiğini araştırdık.Ag-spesifik sitokin üretimi, optimal sitokin salınımı için bir glikolitik anahtar gerektirse de, glukoz kullanılabilirliği, TLR aracılı aktivasyon üzerine IFN- üretiminin hızını değiştirmez.Daha ziyade, mitokondriyal solunum TLR kaynaklı IFN- üretimi için yeterli enerji sağlar.Bilgimize göre, TLR aracılı bystander aktivasyonunun CD8(+) T hücrelerinin yardımcı fenotipini ortaya çıkardığını açıklayan ilk rapor budur.Ag-deneyimli CD8(+) T hücrelerinin önemli ama sınırlı aktivasyonuna yol açan IFN- üretiminin kısa bir artışını indükler.Bu aktivasyon makrofajları prime etmek için yeterlidir, ancak T hücresi yanıtlarını ilgisiz enfeksiyonlarla sınırlı tutar.


Salmonella tifimurium, immüno-yetenekli bireylerde lokalize bir enterik enfeksiyona neden olurken, HIV ile enfekte olmuş bireyler hayatı tehdit eden bir bakteriyemi geliştirir.Burada, simian immün yetmezlik virüsü (SIV) enfeksiyonunun, roseus macaques'in ilal mukozasındaki T yardımcı tipi 17 (TH17) hücrelerinin tükenmesiyle sonuçlandığını, böylece mukozal bariyer fonksiyonlarını S. tifimurium yayılımına bozduğunu gösteriyoruz.SIV-negatif makaklarda, s. typhimurium tarafından ligated ileal döngülerde indüklenen gen ekspresyon profili, interlökin-17 (IL-17) ve IL-22 ekspresyonu da dahil olmak üzere TH17 yanıtlarına hakimdi.TH17 hücreleri SIV enfekte rhesus makaklarında belirgin bir şekilde tükendi, bu da S. typhimurium enfeksiyonuna künt TH17 yanıtları ve bakteriyel yayılımın artmasına neden oldu.IL-17 reseptörü-yoksul fareler, S. typhimurium'un bağırsaktan artan sistemik yayılımını gösterdi, bu da IL-17 eksikliğinin mukozal bariyer fonksiyonunda kusurlara neden olduğunu düşündürdü.SIV enfeksiyonunun, sistemik mikrobiyal yayılımı gastrointestinal sistemden önleyen mukozal bağışıklık yanıtının bir kolu olan IL-17 eksenini bozduğu sonucuna varıyoruz.


Rac ve Rho GTPases, hücre yayılımı ve göçü sırasında aktin sitoskeletonun yeniden şekillendirilmesinin kritik düzenleyicileri olarak işlev görür.Burada, Rac aracılı reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin Rho aktivitesinin düşürülmesiyle sonuçlandığını gösteriyoruz.Rho aktivitesinde redoks bağımlı azalma, rak kaynaklı membran ruffle oluşumu ve integrin aracılı hücre yayılımı için gereklidir.ROS üretimini Rho'nun aşağı düzenlenmesine bağlayan yol, düşük molekül ağırlıklı protein tirozin fosfatazın (LMW-PTP) inhibisyonu ve daha sonra hedef p190Rho-GAP'ın tirozin fosforilasyon ve aktivasyonunda bir artış içerir.Bulgularımız, hücresel redoks durumundaki değişikliklerin Rho GTPases tarafından aktin sitoskeleton yeniden düzenlemelerinin kontrolüne bağlanması için yeni bir mekanizma tanımlamaktadır.


Çift iplikli RNA (dsRNA) adenozin deaminaz (DRADA) kodlayan insan geninin yapısı karakterize edildi.Bu nükleer lokalize enzim, glutamat geçitli iyon kanalı alt birimlerinin belirli alt tiplerinin ekspresyonu için gerekli olan RNA düzenlemesinde yer alır.DRADA geni 30 kb çiftini kapsar ve 15 ekson barındırır.Tipik TATA veya CCAAT kutu benzeri diziler içermeyen putatif promoter bölgesi tarafından yönlendirilen DRADA geninin transkripsiyonu, çeviri başlatma kodonunun 164 ila 216 nükleotid yukarı akışındaki birden fazla bölgede başlatılır.Üç dsRNA bağlanma motifi (DRBM), 70 amino asit kalıntısı uzunluğunda, her biri iki ekson artı aynı amino asit pozisyonunda motifi kesen müdahale eden bir dizi ile kodlanmıştır.Bu bulgu, dsRNA bağlanma alanlarının iki ayrı fonksiyonel alt etki alanından oluşabileceği düşüncesiyle tutarlıdır.Floresan in situ hibridizasyonu, DRADA genini uzun kol kromozom 1, bölge q21 üzerinde lokalize etti.Bu çalışmada bildirilen gen yapısı ve dizi bilgileri, DRADA'nın glutamat geçitli iyon kanallarının arızalanmasının sonucu olabilecek kalıtsal hastalıklara dahil edilmesinin araştırılmasını kolaylaştıracaktır.


Bu makale, Gana'daki beş yaşın altındaki çocuklar için birincil klinik bakıma finansal erişim sağlamada kullanıcı ücretlerinin politika uygulama boşluklarını artı muafiyetleri ve sağlık sigortasını inceler.Yöntemler Yöntemler, rutin verilerin analizi, odak grup tartışmaları, derinlemesine görüşmeler ve yapılandırılmış bir anketin yönetimini içeriyordu.SONUÇLAR Sağlayıcılar değiştirilmiş muafiyetler politika uygulama düzenlemeleri, bazen kısmi veya hiç muafiyet verme.Muafiyet muafiyetlerini bilen veya şüphelenen müşteriler, sağlayıcılardan gelen olumsuz tepkilerden korktukları için talepte bulunmadılar.Sağlayıcılar, uygulama düzenlemelerinin değiştirilmesini ve olumsuz tepkileri, geri ödeme belirsizliği ve gecikmelerle kurumlarının finansal olarak uygulanabilirliğine neden olan tehdide bağladılar.Çalışma sigortası kapsamı düşüktü ve ön cephe çalışanları uygulama düzenlemelerini belirgin bir şekilde değiştirmiyordu.Bununla birlikte, altta yatan hedef çatışmaları, kaynak kıtlığı, çalışma koşulları ve ön cephe çalışanları ile muafiyet politikası uygulama boşluklarını körükleyen müşteriler arasındaki ilişkiler değişmedi.Sağlık sigortası poliçesinin, muafiyet politikasında olduğu gibi uygulama boşlukları üzerinde tökezleme potansiyeli bu nedenle kaldı.Ön saftaki işçi bağlılığı teşviklerini dikkate almayan ve bunları politika hedefleriyle daha iyi hizalayan Politikalar, uygulama boşluklarını yaşayabilir.


Çok erken B hücre öncüllerinde alternatif kader potansiyellerinin susturulmasının altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Tanımlı bir cis elemanına transkripsiyon faktörü bağlanmasını önlemek için tasarlanmış sentetik bir Çinko-parmak polipeptidi (6ZFP) ile birlikte kazanç ve işlev kaybı yaklaşımlarını kullanarak, transkripsiyon faktörü EBF1'in T-hücre-çizgisi-gerekli Gata3 geninin ekspresyonunu doğrudan bastırarak B hücre soyu taahhüdünü desteklediğini gösteriyoruz.Ebf1-deficient lenfoid progenitorler T hücre soyu potansiyelinin arttığını ve Gata3 transkript ekspresyonunu yükselttiğini gösterirken, EBF1 ekspresyonu T hücre farklılaşmasını inhibe etti ve Gata3 mRNA'nın hızlı kaybına neden oldu.Özellikle, bir Gata3 düzenleyici bölgesine bağlanan EBF1'in 6ZFP aracılı pertürbasyonu, Gata3 ifadesini geri getirdi, T hücresi farklılaşmasının EBF1 güdümlü baskılanmasını iptal etti ve GATA3 bağımlı bir mekanizma aracılığıyla B hücre farklılaşmasını önledi.Ayrıca, EBF1'in Gata3 düzenleyici sitelerine bağlanması, bu bölgede baskıcı histon modifikasyonlarına neden oldu.Bu veriler B hücre soyu taahhüdü için kritik olan bir transkripsiyon devresi tanımlar.


Lazer mikrocerrahi ve hücre füzyonunu kullanarak, ek sentrozomların ve / veya kromozomların insan hücrelerindeki mitoz süresini nasıl etkilediğini araştırdık.Kromozom sayısının ikiye katlanmasının 20 dakikalık bir bölünmeye yaklaşık 10 dakika eklediğini, oysa sentrozom sayısının ikiye katlanmasının yaklaşık 30 dakika daha fazla eklediğini bulduk.Ekstra sentrozomlar ve/veya kromozomlar, mil montaj kontrol noktasının memnuniyetini geciktirerek mitozu uzatır.Bu nedenle mitoz, genetik olmayan yollarla uzatılabilir ve ekstra kromozomlar ve sentrozomlar muhtemelen birçok tümörde görülen yüksek mitotik indekse katkıda bulunur.


Hücresel poliploidinin başlangıcı, tüm farklılaşmış memeli dokularında tanınır.Poliploidi, normal karaciğerde ve karaciğerin patofizyolojik durumlarında sık sık görülmüştür.Poliploidy'nin önemine dair içgörüler yavaş yavaş birikirken, yüksek ploidy sınıflarına ait hücrelerin, daha büyük apoptoz olasılıkları ile terminal farklılaşma ve hücresel senescence'e doğru ilerleme gösterdiği ortaya çıkmaktadır.Bozuk DNA onarımı gibi spesifik genetik anormalliklerin dahil edilmesi, hepatosellüler poliploidiye yol açabilir.Çalışma modelleri, geniş poliploidinin organ yetmezliğine yol açabileceğini ve ayrıca prekanseröz hücre klonlarının aktivasyonu ile onkogeneze yol açabileceğini göstermektedir.


Kortikal malformasyonlar genellikle intraktlenebilir epilepsi ve diğer gelişimsel bozukluklarla ilişkilidir.Çalışmalarımız, neokorteksteki SBH oluşumunun altında yatan gelişimsel olayları değerlendirmek için, epilepsi ile ilişkili subkortikal bant heterotopyasının (SBH) kendiliğinden oluşan bir genetik modeli olan tish sıçanını kullanmaktadır.Sonuçlarımız Pax6(+) ve Tbr2(+) progenitörlerinin neurogenez boyunca tish(+/-) ve tish(-/-)- neokortekslerinde yanlış lokalize olduklarını göstermektedir.Buna ek olarak, yanlış lokalize tish(-/-) progenitorler, uzatılmış bir G(2) + M + G(1) süresi nedeniyle, vahşi tip veya normal konumlu tish(-/-) progenitorlerden daha uzun bir hücre döngüsüne sahiptir.Bu yanlış lokalizasyon, ventriküler bölgede (VZ), immünohistokimya tarafından phalloitine (F-aktin'i tanımlamak için), aPKC- ve Par3'e karşı değerlendirilen yapışmaz bağlantı bozulması veya radyal glial polarite kaybı ile ilişkili değildir.Bununla birlikte, vimentin immünohistokimya, radyal glial iskelenin tish(-/-) heterotopyası bölgesinde bozulduğunu gösterir.Ayrıca, tish(-/-) neocortex'te utero elektroporasyonda kullanılan soy izleme deneyleri, yanlış lokalize progenitörlerin ventriküler yüzeyle temasta kalmadığını ve ventriküler/subventriküler bölgenin (SVZ) progenitörlerinin hem heterotopya hem de kortikal plakaya (CP) göç eden nöronlar ürettiğini göstermektedir.Birlikte ele alındığında, bu bulgular, nöronal göçteki birincil hatadan temel olarak farklı olan SBH oluşumuna katkıda bulunan bir dizi gelişimsel hata tanımlar.


OBEKTİF Akut koroner sendromların (ACS) anjiyografik şiddeti, yönetimi ve sonuçlarında cinsiyet farklılıklarının olup olmadığını değerlendirmek.YÖNTEMLER Çalışmada koroner anjiyografi uygulanan ACS'li 7638 kadın ve 19 117 erkek vardı ve 1999-2006 yılları arasında GRACE (Küresel Akut Koroner Olaylar Kayıt Defteri) kapsamına alındı.Normal damarlar / mild hastalığı, tüm epikardiyal damarlarda %50 stenoz olarak tanımlandı; Gelişmiş hastalık, > veya %50 stenozlu bir kap olarak tanımlandı.SONUÇLAR Kadınlar erkeklerden daha yaşlıydı ve kardiyovasküler risk faktörlerinin daha yüksek oranlarına sahipti.Erkekler ve kadınlar göğüs ağrısı ile eşit olarak sunuldu; Bununla birlikte, çene ağrısı ve mide bulantısı kadınlar arasında daha sıktı.Kadınların normal/hafif hastalığa sahip olma olasılığı daha yüksekti (%12'ye karşı %6, p0.001) ve sol ve üç damar hastalığına sahip olma olasılığı daha düşüktü (%27'ye karşı %32, p0.001) veya perkütan koroner müdahaleye maruz kaldılar (%65'e karşı %68, p0.001).Normal ve hafif hastalığı olan kadınlar ve erkekler, ileri hastalığı olanlara göre daha az agresif bir şekilde tedavi edildi.Gelişmiş hastalığı olan kadınların ölüm riski daha yüksekti (%4'e karşı %3, p0.01).Hastalığın yaşı ve kapsamına göre ayarlandıktan sonra, kadınların erkeklere kıyasla altı ay içinde olumsuz sonuçlara (ölüm, miyokard enfarktüsü, inme ve yeniden hastaneye yatış) sahip olma olasılığı daha yüksekti (1.24, %95 güven aralığı 1.14 ila 1.34); Bununla birlikte, ölüm oranlarındaki cinsiyet farklılıkları artık istatistiksel olarak anlamlı değildi.ACS'li kadınların kardiyovasküler hastalık risk faktörlerine ve erkeklere kıyasla bulantı gibi atipik semptomlara sahip olma olasılığı daha yüksekti, ancak normal / mild anjiyografik koroner arter hastalığına sahip olma olasılığı daha yüksekti.Hastalık şiddeti ile ilgili cinsiyet farklılıkları ile ilgili daha fazla çalışma gereklidir.


GITR (glukokortikoid kaynaklı TNFR aile ile ilgili gen), T lenfositler de dahil olmak üzere farklı hücre tiplerinde ifade edilen TNFR süper ailesinin (TNFRSF) bir üyesidir.TNFRSF'nin bilinen diğer kosemülatör üyeleriyle sitoplazmik bölgesinde yüksek bir homoloji nedeniyle, GITR'nin T lenfosit subpopülasyonlarında kosemülatör bir rol oynayıp oynamadığını araştırdık.Sonuçlarımız, CD8+ ve CD4+ periferik T hücre alt popülasyonlarının proliferasyon yanıtının, bir anti-CD3 uyaranına bir GITR costimulus eklendiğinde güçlendiğini göstermektedir.Ayrıca, ana aktivasyona bağlı reseptörün (IL-2Ralpha) ekspresyonu ve IL-2 ve IFN-gamma'nın üretimi, tek başına anti-CD3'ten daha fazla GITR costimulus ile arttırılmıştır.GITR stimülasyonu ayrıca anti-CD3 indüklenen ERK fosforilasyonunu da geliştirdi ve bu da GITR'nin MAPK-yolu aktivasyonuna dahil olduğunu düşündürüyor.İlginç bir şekilde, CD4 + CD25 + düzenleyici T hücresi (Treg hücresi) proliferasyonu GITR costimulus tarafından tetiklendi; Treg hücre proliferasyonu, anerjik fenotip ve baskılayıcı aktivitesinin kaybı ile paralel hale getirildi.Bununla birlikte, uyarılmamış GITR(-/-) CD4+CD25+ ve GITR(+/+) CD4+CD25+ hücreleri, CD4+CD25- yanıt veren hücrelerde baskılayıcı aktiviteyi eşit olarak uygulayabildiler.Bu sonuçlar, GITR için T hücre alt kümelerinin kostimülatör molekülü olarak yeni bir işlevi göstermektedir.


Tümör hücre biyolojisinde fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) aktivasyonunun merkezi rolü, kanserde AKT ve memeli hedefi rapamisin (mTOR) gibi PI3K ve/veya aşağı akış kinazlarını hedeflemek için büyük bir çabaya neden olmuştur.Bununla birlikte, ortaya çıkan klinik veriler, tolere edilen dozlarda PI3K, AKT veya mTOR'u hedefleyen inhibitörlerin sınırlı tek ajan aktivitesini göstermektedir.Bir istisna, kronik lenfositik lösemideki PI3K inhibitörlerine verilen yanıttır, burada hücre-intrinsik ve -ekstrinsik aktivitelerin bir kombinasyonu etkinliği yönlendirir.Burada, PI3KAKTmTOR yolunu hedefleyen inhibitörlerin klinik gelişimi için önemli zorlukları ve fırsatları gözden geçiriyoruz.Hasta seçimine, bağışıklık modülasyonunun anlaşılmasının artmasına ve rasyonel kombinasyonların stratejik uygulanmasına daha fazla odaklanarak, bu umut verici hedefli antikanser ajanları sınıfının potansiyelini gerçekleştirmek mümkün olmalıdır.


Th17 ve düzenleyici T (Treg) hücreleri otoimmün hastalıklarda zıt rol oynarlar.Bununla birlikte, enflamatuar dokulara doğru göçlerinin altında yatan mekanizmalar belirsizdir.Bu çalışmada, bu iki T hücre alt kümesinin her ikisinin de CCR6'yı ifade ettiğini rapor ediyoruz.Th17 hücrelerindeki CCR6 ifadesi TGF-beta tarafından düzenlenir ve iki nükleer reseptör, RORalpha ve RORgamma gerektirir.Th17 hücreleri ayrıca STAT3, RORgamma ve IL-21 gerektiren TGF-beta ve IL-6 tarafından sinerjik olarak indüklenen CCR6 ligand CCL20'yi ifade eder.Th17 hücreleri, CCL20 üreterek, Th17 ve Treg hücrelerinin in vitro olarak CCR6'ya bağımlı bir şekilde göçünü teşvik eder.Th17 hücrelerinde CCR6 eksikliği, deneysel otoimmün ensefalomiyelit ve Th17 ve Treg işe alımlarının inflamatuvar dokulara şiddetini azaltır.Benzer şekilde, Treg hücrelerindeki CCR6 da enflamatuar dokulara dahil edilmeleri için önemlidir.Verilerimiz Treg ve Th17 hücre göçünde CCR6'nın önemli bir rolünü göstermektedir.


Omega-3, omega-6 ve omega-9 doymamış yağ asitlerinin (UFA'ların) reseptör aracılı Ca2+ girişi üzerindeki etkisi, hücre içi Ca2+ artışını ve Ca2+ akışını indüklemek için anti-CD3 antikorları (OKT3) kullanılarak bir T-hücre hattında (JURKAT) araştırılmıştır.Tüm UFA'ların yanı sıra Ni2+ iyonları ve 12-O-tetradecanoylphorbol 13-asetat, OKT3 kaynaklı sürekli [Ca2+]i bazal seviyelere yükseldi.Her ne kadar esterleşmemiş yağ asitleri protein kinaz C'yi (PKC) aktive etse de [McPhail, Clayton & Snyderman (1984) Science 224, 622-624; Murakami, Chan & Routtenberg (1986) J. Biol.Chem.261, 15424-15429], H-7 kullanan çalışmalar ve 19 ve 80 kDa marker substratlarının PKC'ye bağımlı fosforilasyonunun analizi, PKC'nin UFA'ya bağlı inhibisyonuna Ca2+ girişinin dahil edilmesini dışladı.Akış sitometrisi analizi, UFA'ların antikor-reseptör bağlanmasına müdahale etmediğini göstermiştir.BSA (%0.2, w/v) bu yağ asitlerinin OKT3 indüklenen [Ca2+]i bazal seviyelere yükselmesinden sonra UFA'ların etkisini tersine çevirdi.Bu bulguların ve reseptör aracılı Ca2+ akınının UFA'ları tarafından inhibisyon için olası mekanizmaların uygunluğu tartışıldı.


Tip 1 diyabetli hamile kadınlar, optimal glukoz kontrolü için çaba göstermesi tavsiye edilen yüksek riskli bir popülasyondur, ancak anne hiperglisemisine atfedilen yenidoğan sonuçları suboptimal kalır.Amacımız, sürekli glikoz izlemenin (CGM) maternal glukoz kontrolü ve obstetrik ve yenidoğan sağlık sonuçları üzerindeki etkinliğini incelemekti.YÖNTEMLER Bu çok merkezli, açık etiketli, randomize kontrollü çalışmada, yoğun insülin tedavisi gören en az 12 ay boyunca tip 1 diyabetli 18-40 yaş arası kadınları işe aldık.Katılımcılar hamileydi (13 hafta ve 6 günlük gebelik) veya Kanada, İngiltere, İskoçya, İspanya, İtalya, İrlanda ve ABD'deki 31 hastaneden hamileliği planlıyordu.Hamile katılımcılar ve gebeliği planlayan katılımcılar için paralel olarak iki deneme yaptık.Her iki çalışmada da katılımcılar, kılcal glukoz izleme veya kılcal glukoz izlemesine ek olarak rastgele olarak CGM'ye atanmıştır.Randomizasyon, insülin iletimi (pompa veya enjeksiyonlar) ve bazal glikatlı hemoglobin (HbA1c) ile tabakalandırılmıştır.Birincil sonuç, HbA1c'de randomizeden gebe kadınlarda 34 haftalık gebeliğe ve gebeliği planlayan kadınlarda 24 haftalık gebeliğe veya gebeliğe kadar değişiklik oldu ve tüm randomize katılımcılarda temel değerlendirmelerle değerlendirildi.İkincil sonuçlar, obstetrik ve neonatal sağlık sonuçlarını içeriyordu, mevcut tüm verilerle imputation olmadan değerlendirildi.Bu çalışma ClinicalTrials.gov, NCT01788527 numarası ile kayıtlıdır.25 Mart 2013 ve 22 Mart 2016 tarihleri arasında, CGM (108 hamile ve 53 planlama hamileliği) veya (107 hamile ve 57 planlama hamileliği) olmayan kılcal glikoz izlemesine rastgele 325 kadın (215 hamile, 110 planlama hamileliği) atadık.CGM kullanan hamile kadınlarda HbA1c'de küçük bir fark bulduk (ortalama fark -019%; 95% CI -034 ila -003; p=00207).Hamile CGM kullanıcıları hedefte daha fazla zaman geçirdiler (%68'e karşı %61; p=00034) ve hamile kontrol katılımcılarına göre hiperglisemik (%27'ye karşı %32; p=00279), karşılaştırılabilir şiddetli hipoglisemi atakları (18 CGM ve 21 kontrol) ve hipoglisemik zaman geçirdiler (%3'e karşı %4; p=010).Yenidoğan sağlık sonuçları önemli ölçüde iyileştirildi, gestasyonel yaş için daha düşük insidans (odds oranı 051, 95% CI 028 ila 090; p=00210), 24 saatten fazla süren daha az neonatal yoğun bakım kabulü (048; 026 ila 086; p=00157), daha az neonatal hipoglisemi insidansı (045; 022 ila 089; p=0250) veGebeliği planlayan kadınlarda CGM'den belirgin bir fayda bulamadık.CGM katılımcılarının 51'inde (%48) ve gebelik denemesinde kontrol katılımcılarının 43'ünde (%40) ve CGM katılımcılarının 12'sinde (%27) ve planlama gebelik denemesinde kontrol katılımcılarının 21'inde (%37) olumsuz olaylar meydana geldi.Ciddi advers olaylar gebelik denemesinde 13 (%6) katılımcıda (%8,7) CGM, beş (%5) kontrol ve üç (%3) planlama gebelik denemesinde (%2,4) CGM ve bir katılımcıda (%2) meydana geldi.En yaygın olumsuz olaylar, 103 CGM katılımcısının 49'unda (%48) ve gebelik sırasında 104 kontrol katılımcısının sekizinde (%8) ve 52 CGM katılımcısının 23'ünde (%44) ve planlama gebelik denemesinde 57 kontrol katılımcısının beşinde (%9) meydana gelen cilt reaksiyonlarıydı.En yaygın ciddi advers olaylar gastrointestinaldi (hamilelik sırasında dört katılımcıda mide bulantısı ve kusma ve hamileliği planlayan üç katılımcı).Tip 1 diyabetli hastalarda gebelik sırasında CGM kullanımı, anne hiperglisemisine maruz kalmanın azalmasına atfedilmesi muhtemel olan iyileştirilmiş yenidoğan sonuçları ile ilişkilidir.CGM, yoğun insülin tedavisi kullanılarak tip 1 diyabetli tüm hamile kadınlara sunulmalıdır.Bu çalışma, CGM kullanımından kaynaklanan glisemik olmayan sağlık sonuçlarında iyileşme potansiyelini gösteren ilk çalışmadır.FUNDING Juvenile Diabetes Research Foundation, Kanada Klinik Araştırmalar Ağı ve Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü.


İnsan grubu 1 ILC'ler, NK hücreleri, CD127(+) ILC1 ve intraepithelyal CD103(+) ILC1 dahil olmak üzere en az üç fenotipik olarak farklı alt kümeden oluşur.Crohn hastalığı hastalarından iltihaplı bağırsak dokularında, CD127(+) ILC1 sayısı ILC3 maliyetinde artmıştır.Burada ILC3'ün CD127(+) ILC1'e farklılaşmasının in vitro ve in vivo olarak tersinir olduğunu bulduk.CD127(+) ILC1, transkripsiyon faktörü RORt'a bağlı olarak interlökin-2 (IL-2), IL-23 ve IL-1 varlığında ILC3'e farklılaştı ve bu süreç retinoik asit varlığında geliştirildi.Ayrıca, Crohn hastalığı hastalarından rezeksiyon örneğinde, ILC3'ten CD127(+) ILC1'e in vitro polarizasyonu teşvik eden CD14(+) dendritik hücrelerin (DC) daha yüksek bir oranını gözlemledik.Buna karşılık, CD14(-) DC'ler, CD127(+) ILC1'den ILC3'e doğru farklılaşmayı teşvik etti.Bu gözlemler, çevresel ipuçlarının CD127(+) ILC1 ve ILC3'ün bağırsaktaki bileşimini, işlevini ve fenotipini belirlediğini göstermektedir.


Forkhead kutu transkripsiyon faktörü, sınıf O (FOXO), Caenorhabditis elegans'ın ömrünü düzenleyen ve AFX, FKHRL1 ve FKHR gibi çatal kafa transkripsiyon faktörlerinin alt ailelerini içeren DAF-16'nın memeli bir homoloğudur.FKHR, üç bölgede (Thr-24, Ser-256 ve Ser-319) fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) / Akt bağımlı bir şekilde fosforile edilir, böylece ölüm sinyallerini inhibe eder.Burada FKHR'nin geçici forebrain ischemia'yı takiben defosforilasyonunu, gerbil ve fare beyinlerindeki nöronlardaki çekirdek içine eş zamanlı translokasyonu ile belgeledik.FKHR'nin aktivasyonu, iskemik beyin hasarının ardından savunmasız hipokampal bölgelerde gecikmiş nöronal ölümden önce gerçekleşti.FKHR aktivasyonuna, Fas ligand promotöründeki FKHR-responsive elementi için DNA bağlanma etkinliğinde bir artış eşlik etti.Ayrıca beyin iskemisinde Fas ligand ve Bim gibi FKHR kaynaklı aşağı akış hedeflerini tanımladık.Bu nedenle, nöronları hayatta kalma sinyallerini teşvik ederek gecikmiş nöronal ölümden kurtarmak için yeni bir strateji önermekteyiz.Sodyum ortovanadat, bir protein tirozin fosfataz inhibitörü, beyinde yukarı regüle Akt aktivitesi ve sırayla nöronlarda FKHR-bağımlı veya -bağımsız ölüm sinyallerini inhibe ederek gecikmiş nöronal ölümden nöronları kurtarma.


OBJEKTİF ABD yetişkin nüfusunun bir örneğinde ve ırk-etnisite, yaş ve cinsiyet ile tanımlanan alt gruplar arasında protein alımının kaynaklarını tanımlamak.DESIGN The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991, 50 Amerika Birleşik Devletleri ve Columbia Bölgesi'nden çekilen toplam sivil kurumsal olmayan nüfusun tabakalandırılmış rastgele bir örneğidir.Katılımcılar tarafından tüketilen tüm gıdalar için, 24 saatlik bir diyet geri çağırmasına dayanarak, protein kaynakları ve her bir protein türünün toplam protein alımına katkısı belirlendi.Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Sınavı Anketinde yetişkin katılımcılar (n = 7,924).STATİSTİK ANALİZLER Ağırlıklı toplam, yaşa özgü ve yaşa göre ayarlanmış ortalama protein alımları SAS ve WesVarPC kullanılarak hesaplanmıştır.İstatistiksel farklılıklar 2-kuyruklu t testleri ile belirlendi.Amerikan diyetindeki ana protein kaynağı hayvansal proteindir (69%).Et, balık ve kümes hayvanları proteininin bir araya gelmesi hayvansal proteine en çok katkıda bulundu (%42), ardından süt proteini (%20).Tahıllar (%18) bitki protein tüketimine en fazla katkıda bulunmuştur.Kadınlar, sığır eti (%14) ve domuz eti (%7) proteinlerinin erkeklerden (%18 ve %9) daha düşük bir yüzdesini tüketti.Kadınlar ayrıca kümes hayvanları (%13), süt ürünleri (%22) ve meyve ve sebze (%11) proteinlerini erkeklerden (%11, %19 ve %9) daha yüksek oranda tüketti.Siyahlar, kümes hayvanları (%18) ve domuz eti (%11) proteininin daha yüksek bir yüzdesini ve süt proteininin daha düşük bir yüzdesini (%14) beyazlardan (%12,%7 ve %22) ve Meksikalı-Amerikalıları (%11,8 ve %17) yediğini bildirdi.Meksikalı-Amerikalılar, beyazlara (%7) ve siyahlara (%4 ve %5) göre daha yüksek bir baklagil yüzdesi (%7) ve yumurta (%7) proteini tüketti.Beyazlar, tahıl proteininin daha yüksek bir yüzdesini (%19) siyahlardan (%16) ve Meksikalı-Amerikalılardan (%15) daha fazla tüketti.Bu sonuçlar, proteinden elde edilen toplam enerjinin yüzdesinin ırk-etnisiteleri arasında ve erkekler ve kadınlar arasında benzer olmasına rağmen, protein kaynaklarının farklı olduğunu göstermektedir.Bu farklılıklar, belirli popülasyonlar için beslenme eğitimi sağlarken dikkate alınmalıdır.


Ecdysteroidler, böceklerdeki önemli gelişimsel geçişleri koordine eden steroid hormonlardır.Hem aktif hormonların dolaşım seviyelerindeki artışlar hem de düşmeler, molting ve metamorfozu koordine etmek, hem ekdysteroid biyosentezi yapmak hem de fizyolojik alakanın inaktivasyonu için önemlidir.Drosophila melanogaster Cyp18a1'in 26-hidroksilaz aktivitesi olan bir sitokrom P450 enzimini (CYP) kodladığını, ekdysteroid katabolizmanın belirgin bir adımı olduğunu gösteriyoruz.Cyp18a1'in açık bir ortoloğu çoğu böcek ve kabuklularda bulunur.Cyp18a1, Drosophila S2 hücrelerinde transfect edildiğinde, 20-hidroksiecdysonoic aside 20-hidroksiecdysonoic asitin kapsamlı bir şekilde dönüştürülmesi gözlenir.Bu, 20,26-dihidroksiecdysonun bir ara madde olarak oluşumunu içeren çok aşamalı bir süreçtir.Drosophila larvalarında Cyp18a1, 20E'nin birçok hedef dokusunda ifade edilir.Cyp18a1 inaktivasyonunun Drosophila gelişimi üzerindeki sonuçlarını inceledik.Bir P elementinin eksizyonu ve Cyp18a1'in RNAi knockdown'u tarafından üretilen null alelleri, muhtemelen bozulmuş ekdysteroid bozulmasının bir sonucu olarak pupal ölümcüllüğe neden olur.Verilerimiz, 20E'nin inaktivasyonunun uygun gelişim için gerekli olduğunu ve CYP18A1'in bu süreçte önemli bir enzim olduğunu göstermektedir.


Glikozilasyon, oligosakkarit zincirlerinin proteinlere veya lipitlere kovalent bağlanmanın basamaklı bir prosedürüdür ve bu süreçteki değişiklikler, özellikle artmış siyaliz, malign dönüşüm ve metastaz ile ilişkilendirilmiştir.Multipl miyelom (MM) hücre kaçakçılığında değiştirilmiş siyalizin rolü daha önce araştırılmamıştır.Bu çalışmada MM hücre hatlarında ve hastalarda -galactoside -2,3-sialiltransferaz, ST3GAL6 yüksek ekspresyonunu tespit ettik.Bu gen, fonksiyonel sialil Lewis X nesli aracılığıyla insanlarda selectin ligand sentezinde önemli bir rol oynar.MRC IX hastalarında, bu genin yüksek ekspresyonu, daha düşük genel hayatta kalma ile ilişkilidir.Bu çalışmada, ST3GAL6'nın devrilmesinin, MM hücrelerinin yüzeyinde -2,3 bağlı siyalik asit seviyelerinde önemli bir azalmaya neden olduğunu ve MM kemik iliği stromali hücrelerine ve fibronektin ile birlikte in vitro transendotelyal göçün azaldığını gösterdik.İn vitro bulgularımıza destek olarak, ST3GAL6 knockdown MM hücrelerinin in vivo'daki kemik iliği nişine, tümör yükünün azalması ve uzun süreli hayatta kalma ile birlikte önemli ölçüde azaltılmış homing ve engraftment olduğunu gösteriyoruz.Bu çalışma, değiştirilmiş glikozilasyonun, özellikle siyalizasyonun, MM hücre yapışması ve göçünde önemine işaret etmektedir.


Kanser riskini etkileyebilecek faktörleri belirlemek için çok sayıda epidemiyolojik araştırma yapılmıştır.Ayrıca, teşhisten sonra tekrarlama ve / veya mortaliteyi tahmin etmek için kanserin kendisinde potansiyel somatik değişiklikleri değerlendirmek için zengin bir gelenek vardır.Bununla birlikte, nispeten az sayıda


Membran kolesterol, çeşitli hücre sinyal yollarını ve işlevlerini modüle eder.Yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL'ler) tarafından kolesterol tükenmesi çeşitli hücre tiplerinde güçlü anti-enflamatuar etkilere sahip olsa da, makrofajlardaki enflamatuar tepkiler üzerindeki etkileri zor olmaya devam etmektedir.Burada HDL aracılı pasif kolesterol tükenmesi ve lipit sal bozulmasının açık pro-inflamatuar etkilerini gösteriyoruz. in vitro.Bu pro-inflamatuar etkiler, HDL seviyelerini yükselten apoA-I transgenik farelerden peritoneal makrofajlarda in vivo olarak doğrulandı.Bu bulgulara uygun olarak, akciğerdeki P. aeruginosa bakteriyel enfeksiyonun temizlenmesi için gerekli olan doğuştan gelen bağışıklık yanıtları, düşük HDL seviyesine sahip farelerde tehlikeye girdi.İfade analizi, ChIP-PCR ve kombinatoryal farmakolojik ve genetik müdahale çalışmaları, hem yerli hem de yeniden yapılandırılmış HDL'nin PKC-NF-B/STAT1-IRF1 eksenini aktive ederek Toll-like-reseptör kaynaklı sinyallemeyi artırdığını ve bu da inflamatuar sitokin ekspresyonunun artmasına yol açtığını ortaya koydu.HDL'nin pro-inflamatuar aktivitesi makrofaj bağışıklık yanıtlarının düzgün çalışmasını destekler.