{"_id":"5836","text":"Miyelodisplastik sendromlar (MDS), aktif uyarlanabilir bağışıklık yanıtı ve etkisiz hematopoezin biyolojik özelliklerini paylaşan yaşa bağlı kök hücre maligniteleridir.Burada, klasik olarak immünosupresyon, inflamasyon ve kanser ile bağlantılı olan miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerin (MDSC) MDS hastalarının kemik iliğinde belirgin bir şekilde genişlediğini ve etkisiz hematopoezin gelişiminde patojenik bir rol oynadığını bildiriyoruz.Bu klonal olarak farklı MDSC hematopoietik baskılayıcı sitokinleri aşırı üretir ve otolog hematopoietik progenitörleri hedefleyen güçlü apoptotik efektörler olarak işlev görür.Birden fazla transfekte hücre modelini kullanarak, MDSC genişlemesinin proinflamatuar molekül S100A9'un CD33 ile etkileşimi tarafından yönlendirildiğini bulduk.Bu 2 protein, CD33'ün immunoreseptör tirozin bazlı inhibisyon motifine (ITIM) bileşenleri toplayan fonksiyonel bir ligand \/ reseptör çifti oluşturdu ve olgunlaşmamış miyeloid hücreler tarafından baskılayıcı sitokinlerin IL-10 ve TGF- salgılanmasını indükledi.S100A9 transgenik fareler, progresif multilineage sitopenilerin ve sitolojik displazinin gelişmesiyle birlikte MDSC'nin kemik iliği birikimini gösterdi.Önemli olarak, MDSC'nin tüm trans-retinoik asit tedavisi veya aktif immunoreseptör tirozin tabanlı aktivasyon motifi ile erken zorunlu olgunlaşması - taşıyıcı (ITAM taşıyan) adaptör proteini (DAP12) CD33 sinyallemesinin kesilmesi hematolojik fenotipi kurtardı.Bu bulgular, MDSC'nin S100A9\/CD33 pathway pertürbleri hematopoiesis tarafından yönlendirilen birincil kemik iliği genişlemesinin ve MDS'nin gelişimine katkıda bulunduğunu göstermektedir."}
{"_id":"7912","text":"Kimlik elemanları, birçok kemirgen genomunda yüksek kopya numarasında bulunan kısa serpiştirilmiş elemanlardır (SINE'ler).Kimlikle ilgili bir transkript olan BC1 RNA, tek kopya BC1 RNA geninden türetilmiştir.BC1 RNA geninin kemirgen genomlarında ID elemanı amplifikasyonu için bir ana gen olduğu gösterilmiştir.Kimlik elemanları retropozisyon adı verilen bir işlemle dağılır.Retropozisyon süreci bir dizi potansiyel düzenleyici adımı içerir.Bu düzenleyici adımlar, uygun dokuda transkripsiyon, transkript stabilitesi, ters transkripsiyon ve entegrasyon için RNA transkriptinin hazırlanmasını içerebilir.Bu çalışma ters transkripsiyon için RNA transkriptinin hazırlanmasına odaklanmaktadır.BC1 RNA gen transkriptlerinin kendi ters transkripsiyonlarını verimli bir intramoleküler ve bölgeye özgü bir şekilde başlatabildikleri gösterilmiştir.Bu kendini eleştirme yeteneği, 3'-unique bölgesinin ikincil yapısının bir sonucudur.Kemirgen evrimi boyunca aktif olarak amplifiye edilen bir genin, verimli bir şekilde kendi kendine emişli ters transkripsiyon yapabilen bir RNA'yı güçlü bir şekilde yaptığı gözlemi, kendi kendine emişlemenin, BC1 RNA genini ID elementlerinin amplifikasyonu için bir ana gen olarak kuran en az bir özellik olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"18670","text":"DNA metilasyonu, insan sağlığı ve hastalığındaki biyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar.Son teknolojik gelişmeler, insan hücrelerinde tarafsız tam gen DNA metilasyonu (metilom) analizinin yapılmasına izin verir.24,7 kat kapsama alanında (12,3 kat iplik başına) tam genom bisülfit dizilimini kullanarak, kapsamlı (92,62%) bir metilom ve insan periferik kan mononükleer hücrelerindeki (PBMC) benzersiz dizilerin analizini, genomu YH projesinde deşifre edilen aynı Asyalı bireyden bildiriyoruz.PBMC, dünya çapında klinik kan testleri için önemli bir kaynak oluşturmaktadır.CpG bölgelerinin %68,4'ünün ve CpG olmayan sitelerin %0,2'sinin metillendiğini bulduk, bu da insan PBMC'sinde CpG sitozin metilasyonunun küçük olduğunu gösterdi.PBMC metilomunun analizi, düzenleyici, protein kodlayan, kodlamayan, RNA kodlayan ve tekrar eden diziler de dahil olmak üzere 20 farklı genomik özellik için zengin bir epigenomik manzara ortaya çıkardı.YH genom dizisi ile metilom verilerimizin entegrasyonu, herhangi bir bireyin iki haploid metilomu arasında allele özgü metilasyonun (ASM) ilk kapsamlı bir değerlendirmesini sağladı ve 287 geni kapsayan 599 haploid diferansiyel metillenmiş bölgenin (hDMR) tanımlanmasına izin verdi.Bunlardan 76 gen, transkripsiyonel başlangıç bölgelerinin 2 kb'sinde hDMR'lere sahipti ve bunların% 80'i alel spesifik ifadesini (ASE) gösteriyordu.Bu veriler, ASM'nin tekrarlayan bir fenomen olduğunu ve insan PBMC'lerinde ASE ile yüksek oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.Yakın zamanda bildirilen benzer çalışmalarla birlikte, çalışmamız gelecekteki epigenomik araştırmalar için kapsamlı bir kaynak sağlar ve büyük ölçekli epigenomik çalışmalar için bir paradigma olarak yeni sıralama teknolojisini onaylar."}
{"_id":"33370","text":"Glioblastomalar, kendi kendini yenileyen glioblastoma kök hücreleri (GSC'ler) tarafından sürdürülen fonksiyonel bir hücresel hiyerarşi gösteren ölümcül kanserlerdir.GSC'ler, yararlı terapötik hedefler olabilecek toplu tümörden farklı moleküler yollar ile düzenlenir.Hücre hayatta kalmasının ve NF-kappaB yolunun bir düzenleyicisi olan A20'nin (TNFAIP3), hem mRNA hem de protein seviyelerindeki kök olmayan glioblastoma hücrelerine göre GSC'lerde aşırı eksprese edildiğini belirledik.GSC'lerde A20'nin fonksiyonel önemini belirlemek için, kısa saç tokası RNA'sının (shRNA) lentiviral aracılı teslimatı ile A20 ifadesini hedefledik.A20 ifadesinin inhibe edilmesi, hücre döngüsünün ilerlemesinin azalması ve p65 \/ RelA'nın fosforilasyonunun azalmasıyla ilişkili mekanizmalar yoluyla GSC büyümesini ve hayatta kalmasını azalttı.GSC'lerdeki yüksek A20 seviyeleri apoptotik dirence katkıda bulundu: GSC'ler, TNFalfa kaynaklı hücre ölümüne, eşleştirilmiş non-stem glioma hücrelerine göre daha az duyarlıydı, ancak A20 knockdown, GSC'leri TNFalpha aracılı apoptoza duyarlı hale getirdi.GSC'lerin A20 knockdown'a kadar hayatta kalmalarının azalması, bu hücrelerin birincil ve ikincil nörosfer oluşum testlerinde kendini yenileme kabiliyetinin azalmasına katkıda bulundu.GSC'lerin tümörojenik potansiyeli A20 hedeflemesi ile azalmış, bu da insan glioma ksenograflarını taşıyan farelerin hayatta kalmasının artmasına neden olmuştur.Bir glioma hasta genomik veritabanının silico analizinde, A20 aşırı ekspresyonu ve amplifikasyonunun hayatta kalma ile ters orantılı olduğunu göstermektedir.Bu veriler birlikte A20'nin glioma kök hücre alt popülasyonu üzerindeki etkiler yoluyla glioma bakımına katkıda bulunduğunu göstermektedir.Lenfomada A20'deki mutasyonları aktive etmek, A20'nin tümör baskılayıcı olarak hareket edebileceğini düşündürse de, benzer nokta mutasyonları glioma genomik dizileme yoluyla tanımlanmamıştır: Aslında, verilerimiz A20'nin GSC'nin hayatta kalmasını teşvik ederek gliomada bir tümör arttırıcı olarak işlev görebileceğini düşündürmektedir.Bu nedenle A20 antikanser tedavileri, etkilerin tümör tipine bağlı olarak büyük olasılıkla farklılık göstereceği için dikkatli bir şekilde görülmelidir."}
{"_id":"36474","text":"İnsan embriyonik kök hücrelerinin (hESC'ler) ve indüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (hiPSC'ler) tam potansiyelini gerçekleştirmek, genetik modifikasyon için verimli yöntemler gerektirir.Bununla birlikte, hücre tipi-spesifik soy muhabirlerinin yanı sıra gen hedeflemesi ile genleri bozmak, onarmak veya aşırı ifade etmek için güvenilir araçlar üretmek için teknikler en iyi ihtimalle verimsizdir ve bu nedenle rutin olarak kullanılmaz.Burada, insan pluripotent hücrelerinde çinko-parmak nükleaz (ZFN) aracılı genom düzenleme kullanan üç genin yüksek verimli hedeflemesini bildiriyoruz.İlk olarak, OCT4 (POU5F1) lokusu için spesifik ZFN'leri kullanarak, hESC'lerin pluripotent durumunu izlemek için OCT4-eGFP muhabir hücreleri oluşturduk.İkincisi, HESC'lerde güçlü bir ilaç indüklenebilir aşırı ifade sistemi oluşturmak için AAVS1 lokusuna bir transgene yerleştirdik.Son olarak, PITX3 genini hedefledik, ZFN'lerin hESC'lerde ve hiPSC'lerde ifade edilmeyen genleri hedef alarak muhabir hücreleri oluşturmak için kullanılabileceğini gösterdik."}
{"_id":"70490","text":"Benzerlik oranları, nadiren kullanılmasına rağmen tanı doğruluğunun en iyi ölçütlerinden biridir, çünkü bunları yorumlamak, hastalığın \"olasılığı\" ve \"odd\"ları arasında ileri geri dönüşüm yapmak için bir hesap makinesi gerektirir.Bu makale, olasılık oranlarını yorumlamanın daha basit bir yöntemini, hesap makinelerinden, nomogramlardan ve hastalığın \"tekdüze\" dönüşlerinden kaçınan bir yöntemi açıklamaktadır.Birkaç örnek, klinisyenin bu yöntemi başucundaki tanı kararlarını iyileştirmek için nasıl kullanabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"87758","text":"BACKGROUND Ortak karotid intima medya kalınlığı (CIMT) ve ayak bileği brakiyal basınç indeksi (ABPI) aterosklerozun taşıyıcı belirteçi olarak kullanılır ve arter sertliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir, ancak küresel aterosklerotik yük ile olan korelasyonları daha önce değerlendirilmemiştir.CIMT ve ABPI'yi tüm vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WB-MRA) ile ölçülen aterom yükü ile karşılaştırıyoruz.YÖNTEMLER Semptomatik periferik arter hastalığı olan 50 hasta işe alındı.CIMT, dinlenme ve egzersiz yaparken ultrason kullanılarak ölçüldü ABPI gerçekleştirildi.WB-MRA, 1.5T MRI tarayıcısında, intravenöz gadolinium gadoterate meglumine (Dotarem, Guerbet, FR) bölünmüş bir doz ile 4 hacim kazanımı kullanılarak gerçekleştirildi.WB-MRA verileri 31 anatomik arter segmentine bölündü ve her biri luminal daralma derecesine göre puanlandı: 0 = normal, 1 = 50%, 2 = 50-70%, 3 = 70-99%, 4 = damar tıkanıklığı.Segment puanları özetlendi ve bundan standart bir aterom skoru hesaplandı.SONUÇLAR Aterosklerotik yük, standartlaştırılmış aterom skoru 39.5-11 ile yüksekti.Ortak CIMT, tüm vücut ateromu skoruyla ( 0.32, p = 0.045) pozitif bir korelasyon gösterdi, ancak bu, vücudun geri kalanıyla korelasyon olmadan boyun ve torasik segmentlerle ( 0.42 p = 0.01) güçlü korelasyonundan kaynaklanıyordu.ABPI, tüm vücut ateromu skoru ( -0.39, p = 0.012) ile ilişkiliydi, bu da iriyo-femoral damarlarla güçlü bir korelasyondan kaynaklanıyordu ve torasik veya boyun damarları ile hiçbir korelasyon yoktu.Birden fazla doğrusal regresyonda, CIMT ve küresel aterom yükü arasında bir korelasyon mevcut değildi ( 0.13 p = 0.45), ABPI ve aterom yükü arasındaki korelasyon devam etti ( -0.45 p = 0.005).CONCLUSION ABPI ama değil CIMT, semptomatik periferik arter hastalığı olan bir popülasyonda tüm vücut kontrastı ile ölçülen küresel aterom yükü ile ilişkilidir.Bununla birlikte, bu öncelikle iliyo-femoral aterom yükü ile güçlü bir korelasyondan kaynaklanmaktadır."}
{"_id":"92308","text":"Küresel olarak, hamile kadınların yaklaşık% 1'i sürekli olarak hepatit C virüsü (HCV) ile enfektedir.HCV'nin anneden çocuğa bulaşması gebeliklerin% 3-5'inde meydana gelir ve çoğu yeni çocukluk enfeksiyonuna neden olur.HCV'ye özgü CD8(+) sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler) akut HCV enfeksiyonlarının temizlenmesinde hayati öneme sahiptir, ancak devam eden enfeksiyonların %60-80'inde bu hücreler işlevsel olarak tükenir veya T hücresi tanımasından kaçan mutant virüsler için seçilir.Hamilelik sırasında artan HCV replikasyonu, maternofetal bağışıklık tolerans mekanizmalarının, kalıcı virüsler üzerindeki seçici baskılarını sınırlayarak HCV'ye özgü CTL'leri daha da bozabileceğini düşündürmektedir.Bu olasılığı değerlendirmek için, iki kadında ardışık gebelikler sırasında ve sonrasında dolaşan viral quasispecies'i karakterize ettik.Bu, hamilelik sırasında HLA sınıfı I epitoplarında daha uygun virüslerin ortaya çıkmasıyla ilişkili bazı kaçış mutasyonlarının kaybını ortaya çıkardı.Doğumdan sonra CTL seçici basıncı yeniden empoze edildi, bu noktada bu epitoplardaki mutasyonlardan kaçmak yine kuasispecies'te baskındı ve viral yük keskin bir şekilde düştü.Önemli olarak, perinatal olarak bulaşan virüsler, kaçış mutasyonlarının geri dönüşümü nedeniyle gelişmiş zindeliğe sahip olanlardır.Bulgularımız, gebeliğin immünoregülatör değişikliklerinin HCV sınıfı I epitoplar üzerindeki CTL seçici basıncını azalttığını ve böylece virüslerin optimize edilmiş replikatif fitness ile dikey iletimini kolaylaştırdığını göstermektedir."}
{"_id":"97884","text":"Spondiloartropati (SPA) terimi, karakteristik klinik özellikleri paylaşan ve HLA-B27 molekülü ile büyük histokompatibilite kompleksi sınıfı ile benzersiz bir ilişki kuran bir grup ilişkili inflamatuar eklem hastalığını tanımlar ve tanımlar.Beş alt grup ayırt edilebilir: ankilozan spondilit, reaktif artrit, psoriatik artrit, iltihaplı bağırsak hastalığı ile ilişkili artrit ve farklılaşmamış SpA.Sakroiliak eklemleri, çoğu hastanın hastalığın erken dönemlerinde etkilendiği ankilozan spondilitte en açık ve patognomonik olan SpA'ya merkezi olarak dahil edilir.Erken sakroiliit tanı zorluklarından bazılarını aşarak, dinamik manyetik rezonans görüntülemenin sakroiliak eklemlerdeki hem akut hem de kronik değişiklikleri görselleştirdiği gösterilmiştir.SpA'lı hastalarda sakroiliak eklemlerdeki iltihaplanma yakın zamanda daha ayrıntılı olarak incelendi; immunohistoloji ve in situ hibridizasyonu kullanılarak T hücreleri, makrofajlar ve çeşitli sitokinler infiltrelerde bulundu.Biyopsi örnekleri rehberli bilgisayarlı tomografi altında elde edildi ve aynı çalışmada eklem içi kortikosteroid tedavisi başarıyla üstlenildi.Bu tür biyopsi örneklerinin daha fazla araştırılması, reaktif artrit ile ilişkili bakterilerin DNA'sının olmadığını gösterdi.SpA'nın patogenezi ve sakroiliak eklemler için tropizmin nedeni hala belirsizdir.SpA'nın genetik arka planının başlangıçta bakteriyel enfeksiyonları tetiklemesiyle olan ilişkisinin doğası henüz belirlenmemiştir.Kronik hastalıklarda otoimmün mekanizmalar daha önemli olabilir."}
{"_id":"104130","text":"Kemik dokusu, kök hücreler tarafından desteklenen sürekli bir ciroya uğrar.Son çalışmalar perivasküler mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) uzun kemiklerin devrine katkıda bulunduğunu göstermiştir.Kranyofasiyal kemikler, uzun kemiklerden farklı bir embriyonik kökenden elde edilen düz kemiklerdir.Kraniyofasiyal kemik MSC'ler için kimlik ve düzenleme nişi bilinmemektedir.Burada, dikiş mezenkimi içindeki Gli1+ hücrelerini kraniyofasiyal kemikler için ana MSC popülasyonu olarak tanımlıyoruz.Vazkülatür ile ilişkili değildirler, yetişkinde tüm kraniyofasiyal kemiklerin ortaya çıkmasını sağlarlar ve yaralanma onarımı sırasında aktive olurlar.Gli1+ hücreleri in vitro olarak tipik MSC'lerdir.Gli1+ hücrelerinin ablasyonu, kraniyosinostoza ve kafatası büyümesinin durmasına yol açar ve bu hücrelerin vazgeçilmez bir kök hücre popülasyonu olduğunu gösterir.Kraniyosinostozlu Twist1(+\/-) fareler, dikişlerde Gli1 + MSC'leri azalttığını gösterir, bu da kraniyosinostozun azalmış dikiş kök hücrelerinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.Çalışmamız, kraniyofasiyal dikişlerin kraniyofasiyal kemik homeostazı ve onarımı için MSC'ler için benzersiz bir niş sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"116792","text":"Epileptogeneze aracılık eden moleküler mekanizmaları anlamak, epilepsi için daha etkili terapiler geliştirmek için kritik öneme sahiptir.Yakın zamanda rapamisin (mTOR) sinyal yolunun memeli hedefinin epileptogenezde yer aldığını ve mTOR inhibitörlerinin tüberoz skleroz kompleksinin fare modelinde epilepsiyi önlediğini bulduk.Burada, durum epileptikus tarafından başlatılan temporal lob epilepsisinin fare modelinde mTOR'un potansiyel rolünü araştırdık.Akut kainat kaynaklı nöbetler, fosfo-S6 (P-S6) ekspresyonundaki bir artışla belirgin olarak mTOR yolunun bifazik aktivasyonu ile sonuçlandı.P-S6 ekspresyonundaki ilk artış nöbet başlangıcından yaklaşık 1 saat sonra başladı, 3-6 saat zirve yaptı ve hem hipokampus hem de neokortekste 24 saat boyunca başlangıç noktasına geri döndü, akut nöbet aktivitesi ile mTOR sinyallemesinin yaygın uyarılmasını yansıtıyordu.Status epileptikus'un çözülmesinden sonra, sadece hipokampusta P-S6'da ikinci bir artış gözlendi, bu da 3 d'de başladı, 5-10 d'ye ulaştı ve kainat enjeksiyonundan sonra birkaç hafta boyunca devam etti, hipokampus içinde kronik epileptogenezin gelişimi ile ilişkilidir.Kainattan önce uygulanan mTOR inhibitör rapamisin, nöbet kaynaklı mTOR aktivasyonunun hem akut hem de kronik fazlarını bloke etti ve kainat kaynaklı nöronal hücre ölümünü, nörogenezi, yosun lifi filizlenmesini ve spontan epilepsi gelişimini azalttı.Geç rapamisin tedavisi, durum epileptiküsün sona ermesinden sonra, mTOR aktivasyonunun kronik fazını bloke etti ve yosun lifi filizlenmesini ve epilepsiyi azalttı, ancak nörogenez veya nöronal ölümü değil.Bu bulgular, mTOR sinyallemesinin kainat sıçan modelinde epileptogenez mekanizmalarına aracılık ettiğini ve mTOR inhibitörlerinin bu modelde potansiyel antiepileptogenik etkilere sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"120626","text":"Obezite, insülin direnci ve tip 2 diyabet geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilidir.Obez bireylerde, adipoz dokusu, esterleşmemiş yağ asitleri, gliserol, hormonlar, pro-inflamatuar sitokinler ve insülin direncinin gelişiminde yer alan diğer faktörlerin miktarını arttırır.İnsülin direncine pankreatik adacık -hücrelerinin işlev bozukluğu eşlik ettiğinde - insülin salgılayan hücreler - kan glukoz seviyelerini kontrol edememe sonuçları.-hücre fonksiyonundaki anormallikler bu nedenle tip 2 diyabetin riskini ve gelişimini tanımlamada kritik öneme sahiptir.Bu bilgi, hastalığın moleküler ve genetik temelinin araştırılmasını ve tedavisine ve önlenmesine yeni yaklaşımları teşvik etmektedir."}
{"_id":"123859","text":"Podositler sağlıklı bir glomerüler filtrenin bakımında kritiktir; Bununla birlikte, teknik sınırlamalar nedeniyle bozulmamış böbrekte çalışmak zor olmuştur.Burada, podositlerin ve parietal epitel hücrelerinin (PEC'ler) in vivo'daki motilitesini görselleştirmek için birkaç gün boyunca aynı glomeruli'nin seri multiphoton mikroskobunun (MPM) gelişimini bildiriyoruz.Podosin-GFP farelerinde, podositler tek taraflı üreteral ligasyondan sonra sporadik çok hücreli kümeler oluşturdular ve parietal Bowman kapsülüne göç ettiler.CFP, GFP, YFP veya RFP'nin hücreye özgü ekspresyonuna sahip podosin konfeti farelerdeki tek hücrelerin izlenmesi, çoklu podositlerin eşzamanlı göçünü ortaya çıkardı.Fosfoenolpyruvat karboksikinaz (PEPCK)-GFP farelerinde seri MPM, PEC-podocyte göçü ve nanotübül bağlantıları buldu.Verilerimiz, glomerüler ortamın ve hücresel bileşimin statik doğasından ziyade son derece dinamik bir yapıyı desteklemektedir.Bu yeni yaklaşımın gelecekteki uygulaması, glomerüler yaralanma ve rejenerasyon mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı ilerletmelidir."}
{"_id":"140874","text":"H19 baskı kontrol bölgesinin (ICR) anne tarafından miras alınan Igf2 alelinin susturulmasını CTCF'ye bağlı bir kromatin yalıtkan aracılığıyla yönlendirdiği düşünülmektedir.ICR'nin Igf2'deki bir susturucu bölgesi, diferansiyel olarak metillenmiş bölge (DMR)1 ile fiziksel olarak etkileşime girdiği gösterilmiştir, ancak CTCF'nin bu kromatin döngüsündeki rolü ve distal arttırıcıların Igf2'ye fiziksel erişimini kısıtlayıp kısıtlamadığı bilinmemektedir.Igf2\/H19 bölgesinde, distal arttırıcılar ve ICR ile fiziksel olarak etkileşime giren dizileri tanımlayan sistematik kromozom konformasyon yakalama analizleri yaptık.Baba kromozomunda, arttırıcıların Igf2 promotörleri ile etkileşime girdiğini, ancak anne alelinde bunun H19 ICR içinde CTCF bağlanmasıyla önlendiğini bulduk.Anne ICR'de CTCF bağlama, Igf2'de matriks bağlanma bölgesi (MAR)3 ve DMR1 ile olan etkileşimini düzenler, böylece anne Igf2 lokusu etrafında sıkı bir döngü oluşturur ve bu da susturulmasına katkıda bulunabilir.H19 ICR'deki CTCF bağlanma bölgelerinin mutasyonu, CTCF'nin bağlanma kaybına ve Igf2 DMR1 içindeki bir CTCF hedef alanının de novo metilasyonuna yol açar, bu da CTCF'nin bölgesel epigenetik işaretleri koordine edebileceğini gösterir.Bir baskı kümesinin bu sistematik kromozom konformasyon yakalama analizi, CTCF'nin genomdaki önemli mesafelerde yüksek dereceli kromatin yapısının ve gen susturmasının epigenetik düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"164985","text":"Tümör mikroçevresi (TME) tümör hücrelerinin büyümesinde belirgin bir rol oynar.TME'nin başlıca enflamatuar bileşeni olarak, M2d makrofajları TME tarafından eğitilir, böylece tümör metastazını ve ilerlemesini teşvik eden immünosupresif bir rol benimserler.Fra-1, Jun ortakları ile aktivatör protein-1 heterodimerleri oluşturur ve gen transkripsiyonunu yönlendirir.Fra-1'in tümörigenezi ve ilerlemeyi indüklediği düşünülmektedir.Bununla birlikte, M2d makrofajlarının üretiminde Fra-1'in işlevsel rolü bugüne kadar çok iyi anlaşılamamıştır.Burada, 4T1 mammary karsinom hücrelerinin, RAW264.7 makrofaj hücreleri ile birlikte kültürlendiğinde, RAW264.7 makrofaj hücresi farklılaşmasını M2d makrofajlarına çektiğini gösteriyoruz.4T1 hücreleri, RAW264.7 hücrelerinde Fra-1'in aşırı ekspresyonunu uyarır ve daha sonra Fra-1, RAW264.7 hücrelerinde sitokin IL-6 üretimini artırmak için interlökin 6 (IL-6) promotörüne bağlanır.IL-6, RAW264.7 makrofaj hücresi farklılaşmasını M2d makrofajlarına çekmek için otokrin bir şekilde davranır.Bu bulgular, immünoterapötik yaklaşımların etkinliğini artırmak için M2d makrofaj kaynaklı bağışıklık toleransının nasıl tersine çevrileceğine dair yeni bilgiler ortaya koymaktadır."}
{"_id":"169264","text":"Titanyum oksit (TiO2), çinko oksit, alüminyum oksit, altın oksit, gümüş oksit, demir oksit ve silika oksit gibi çok sayıda nanopartikül, birçok kimyasal, kozmetik, ilaç ve elektronik üründe bulunur.Son zamanlarda, SiO2 nanopartiküllerinin atıl toksisite profiline sahip olduğu ve hayvan modellerinde geri döndürülemez bir toksikolojik değişiklik ile hiçbir ilişkisi olmadığı gösterilmiştir.Bu nedenle, SiO2 nanopartiküllerine maruz kalma artıştadır.SiO2 nanopartikülleri rutin olarak çok sayıda malzemede, beton ve diğer inşaat kompozitleri için dolgu maddesinin güçlendirilmesinden, ilaç teslimatı ve teragnostikler gibi biyomedikal uygulama için toksik olmayan platformlara kadar kullanılmaktadır.Öte yandan, son in vitro deneyler SiO2 nanopartiküllerinin sitotoksik olduğunu göstermiştir.Bu nedenle, bu nanopartikülleri, sıçanın kan ve beynindeki SiO2 nanopartiküllerinin yüzeyinde adsorbe edilmiş protein koronasını analiz ederek potansiyel olarak toksik yolları belirlemek için araştırdık.Araştırma için dört tip SiO2 nanopartikül seçildi ve her türün protein koronası sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometrisi teknolojisi kullanılarak analiz edildi.Sıçandan elde edilen 115 ve 48 plazma proteininin sırasıyla 20 nm ve 100 nm SiO2 nanopartiküllerine bağlı olduğu tespit edildi ve sırasıyla 20 nm ve 100 nm arginin kaplı SiO2 nanopartikülleri için 50 ve 36 protein bulundu.Daha yüksek sayıda protein, yükten bağımsız olarak 100 nm büyüklüğündeki nanopartiküllere göre 20 nm büyüklüğündeki SiO2 nanopartiküllerine adsorbe edildi.İki yük arasında proteinler karşılaştırıldığında, arginin kaplı pozitif yüklü SiO2 nanopartikülleri için negatif yüklü nanopartiküllere göre daha yüksek sayıda protein bulundu.SiO2 nanopartiküllerinden koronada bağlı olarak tanımlanan proteinler, protein ontolojisinde kullanılan bir Cytoscape eklentisi olan ClueGO ile ve biyolojik etkileşim yollarını tanımlamak için daha da analiz edildi.Nanopartiküllerin yüzeyine bağlanan proteinler, karmaşık biyolojik süreçlerde fonksiyonel ve konformasyonel özellikleri ve dağılımları etkileyebilir."}
{"_id":"188911","text":"Antijen sunumlu, majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıfı II zengin dendritik hücrelerin kemik iliğinden kaynaklandığı bilinmektedir.Bununla birlikte, ilik olgun dendritik hücrelerden yoksundur ve önemli sayıda proliferatif daha az olgun hücreler henüz tanımlanmamıştır.Son zamanlarda fare kanı için tanımlanan dendritik hücre büyümesini indükleme metodolojisi, ilikteki MHC sınıfı II-negatif öncüllere değiştirildi.Önemli bir adım, kültürün ilk 2-4 d sırasında yumuşak yıkamalar ile kalıtımsal olmayan, yeni oluşan granülositlerin çoğunu çıkarmaktır.Bu, daha sıkı bir şekilde bağlı bir \"stroma\"ya gevşek bir şekilde bağlı olan çoğalan kümeleri geride bırakır.4-6. günlerde kümeler yerinden sökülebilir, 1-g sedimantasyon ile izole edilebilir ve rekültür üzerine çok sayıda dendritik hücre serbest bırakılır.İkincisi, bir monoklonal antikor paneli ile tespit edildiği gibi, farklı hücre şekilleri, ultrayapıları ve antijen repertuarı temelinde kolayca tanımlanır.Dendritik hücreler MHC sınıf II ürünlerinin yüksek seviyelerini ifade eder ve karışık lökosit reaksiyonunu başlatmak için güçlü aksesuar hücreleri olarak hareket eder.Granülosit\/makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) yerine makrofaj koloni uyarıcı faktör uygulandığında ne kümeler ne de olgun dendritik hücreler oluşturulmaz.Bu nedenle, GM-CSF üç miyeloid hücre soyunu (granülositler, makrofajlar ve dendritik hücreler) üretir.5 x 10(6) dendritik hücreler, tek bir hayvanın büyük arka uzuv kemikleri içindeki öncüllerden 1 wk'da geliştiğinden, ilik progenitörleri dendritik hücrelerin önemli bir kaynağı olarak hareket edebilir.Bu özellik, aksi takdirde iz hücre tipinin gelecekteki moleküler ve klinik çalışmaları için yararlı olmalıdır."}
{"_id":"195352","text":"Beslenme fazlalığı tip 2 diyabetin önemli bir öncüsüdür.İnsülin salgılanmasını arttırır, ancak insülinin karaciğer, iskelet kası ve adipoz dokusundaki metabolik eylemlerini zayıflatır.Bununla birlikte, çelişkili kanıtlar, obezite ve diyabetin gelişimi sırasında bu olayların zamanlaması hakkında bilgi eksikliğine işaret ediyor ve metabolik hastalık anlayışımızda önemli bir boşluğu işaret ediyor.Bu Perspektif alternatif bakış açılarını ve hiperinsülinemi, obezite ve insülin direnci arasındaki zamansal ve mekanistik bağlantılar hakkındaki son sonuçları gözden geçirir.Her ne kadar çok dikkat insülin sinyalleme kaskatındaki ilk adımları ele alsa da, obezitedeki insülin direncinin büyük ölçüde bu adımların aşağı akışından kaynaklandığı görülmektedir.Yeni bulgular ayrıca insülin direncini karaciğer, adipoz dokusu, pankreas ve iskelet kası arasındaki kapsamlı metabolik çapraz konuşmaya bağlar.Bu ve son 5 yıldaki diğer ilerlemeler, tip 2 diyabetin tedavisi için yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesi için heyecan verici fırsatlar ve yıldırıcı zorluklar sunmaktadır."}
{"_id":"202259","text":"Diyaliz geçiren hastalarda kardiyovasküler mortalite ve morbidite riski önemli ölçüde artmıştır.Birkaç çalışma genel popülasyonda kan basıncını düşürmenin kardiyovasküler yararlarını gösterse de, diyaliz hastalarında kan basıncını azaltmanın etkinliği ve tolere edilebilirliği konusunda belirsizlik vardır.Kan basıncının diyaliz üzerindeki etkisini değerlendirmek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz yaptık.Yöntemler Medline, Embase ve Cochrane Kütüphanesi veritabanını 1950 ile Kasım 2008 arasında dil kısıtlaması olmaksızın bildirilen denemeler için sistematik olarak aradık.Diyaliz hastalarında kalp-damar sonuçlarını bildiren randomize kontrollü kan basıncı düşürücü çalışmalardan standartlaştırılmış bir veri seti çıkardık.Meta-analiz rastgele bir etki modeli ile yapıldı.1679 hasta ve 495 kardiyovasküler olay için veri sağlayan sekiz ilgili çalışma belirledik.Ağırlıklı ortalama sistolik kan basıncı 4,5 mm Hg daha düşüktü ve aktif olarak tedavi edilen hastalarda diyastolik kan basıncı 2.3 mm Hg daha düşüktü.Kan basıncı düşürücü tedavi, kardiyovasküler olayların (RR 0.71, 95% CI 0.55-0.92; p=0.009), tüm nedenlere bağlı mortalite (RR 0.80, 0.66-0.66; p=0.014) ve kardiyovasküler mortalite (RR 0.71, 0.50-0.99; p=0.044) kontrol rejimlerinden daha düşük riskleri ile ilişkiliydi.Etkileri, çalışmalara dahil edilen bir dizi hasta grubunda tutarlı görünmektedir.Bu popülasyonda çok yüksek kardiyovasküler morbidite ve mortalite oranını azaltmak için diyaliz geçiren bireyler için kan basıncını düşüren ajanlarla tedavi rutin olarak düşünülmelidir."}
{"_id":"219475","text":"Birincil bir tümörün, tümör hücresinin gelişinden önce seçilmiş bir uzak organı etkilediği mekanizmalar aydınlatılmaya devam eder.Bu rapor, tümör hücresi gelmeden önce mammary adenokarsinom taşıyan farelerin akciğerlerinde Gr-1 + CD11b + hücrelerinin önemli ölçüde arttığını göstermektedir.Premetastatik akciğerlerde, bu olgunlaşmamış miyeloid hücreler IFN-gamma üretimini önemli ölçüde azaltır ve proinflamatuar sitokinleri arttırır.Buna ek olarak, büyük miktarlarda matriks metalloproteinaz 9 (MMP9) üretirler ve vasküler yeniden şekillendirmeyi teşvik ederler.MMP9'un silinmesi premetastatik akciğerde anormal vaskülatı normalleştirir ve akciğer metastazını azaltır.MMP9'un üretimi ve etkinliği, çok sayıda Gr-1 + CD11b + hücresine sahip akciğerler ve organlarla seçici olarak sınırlıdır.Çalışmamız, premetastatik akciğeri inflamatuvar ve proliferatif bir ortama dönüştüren, bağışıklık korumasını azaltan ve anormal vaskülat oluşumu yoluyla metastazı teşvik eden Gr-1 + CD11b + hücreleri için yeni bir protümör mekanizma ortaya koymaktadır.Böylece, Gr-1 + CD11b + hücrelerinin inhibisyonu premetastatik akciğer ortamını normalleştirebilir, konak immünosurveillansı iyileştirebilir ve tümör metastazını inhibe edebilir."}
{"_id":"226488","text":"Aktivin\/Nodal büyüme faktörleri, erken hücre kaderi kararları, organogenez ve yetişkin doku homeostazı da dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçleri kontrol eder.Burada, Activin\/Nodal sinyalizasyon yolunun bu farklı gelişim aşamalarında kök hücre işlevini yönettiği mekanizmalara genel bir bakış sunuyoruz.Activin\/Nodal sinyalizasyonunu patolojik koşullara bağlayan, tümörigenezideki kanser kök hücrelerine odaklanan ve terapiler için bir hedef olarak potansiyeli olan son bulguları açıklıyoruz.Dahası, kök hücre kendi kendine yenilenme, farklılaşma ve proliferasyonda aktivin\/Nodal sinyallemesinin rolü hakkında şu anda cevapsız kalan gelecekteki yönler ve soruları tartışacağız."}
{"_id":"266641","text":"Düzenleyici T (T reg) hücreleri, bağışıklık toleransının kritik düzenleyicileridir.Çoğu T reg hücresi, CD4, CD25 ve transkripsiyon faktörü FoxP3'ün ekspresyonuna göre tanımlanır.Bununla birlikte, bu belirteçler, insanlarda bu özelleşmiş T hücre alt kümesini benzersiz bir şekilde tanımlamak için sorunlu olduğunu kanıtlamıştır.IL-7 reseptörünün (CD127) periferik kandaki CD4+ T hücrelerinin bir alt kümesi üzerinde aşağı doğru düzenlenmiş olduğunu bulduk.Bu hücrelerin çoğunun düşük seviyeleri ifade eden veya CD25 içermeyenler de dahil olmak üzere FoxP3+ olduğunu gösteriyoruz.CD4, CD25 ve CD127'nin bir kombinasyonu, T reg hücrelerinin yüksek oranda saflaştırılmış bir popülasyonunun, daha önce diğer hücre yüzey belirteçlerine dayanarak tanımlanan önemli ölçüde daha fazla hücreyi muhasebeleştirmesiyle sonuçlandı.Bu hücreler fonksiyonel baskılayıcı tahlillerde oldukça baskılayıcıydı.Aslında, sadece CD4 ve CD127 ifadesine dayalı olarak ayrılan hücreler anerjikti ve hücre sayısının en az üç katı temsil edilmesine rağmen (hem CD25+CD4+ hem de CD25CD4+ T hücre alt kümeleri dahil), “klasik” CD4+CD25hi T reg hücre alt kümesi kadar baskılayıcıydı.Son olarak, CD127'nin insan T reg hücreleri için bir biyobelirteç olarak CD127 kullanımını destekleyen tip 1 diyabetli bireylerde T reg hücre altkümelerini kantitatifleştirmek için kullanılabileceğini gösteriyoruz."}
{"_id":"275294","text":"İnsanlar da dahil olmak üzere tüm omurgalılar, günlük D vitamini gereksinimlerinin çoğunu günlük güneş ışığına maruz kalmaktan elde ederler.Güneş ışığına maruz kalma sırasında, güneş ultraviyole B fotonları (290-315 nm), 7-dehidrokolesterolün fotolizinin prekolekalsiferol'e neden olduğu cilde nüfuz eder.Bir kez oluştuktan sonra, prekolekalsiferol, kolekalsiferol oluşturmak için çift bağlarının termal olarak indüklenmiş bir yeniden düzenlenmesine uğrar.Cilt pigmentasyonunda, yaşlanmada ve bir güneş kreminin topikal uygulamasında bir artış kolekalsiferolün kütan üretimini azaltır.Atmosferdeki ozon kirliliğinin yanı sıra enlem, mevsim ve zaman, Dünya yüzeyine ulaşan güneş ultraviyole B fotonlarının sayısını etkiler ve böylece kolekalsiferolün deri üretimini değiştirir.Boston'da, Kasım ayından Şubat ayına kadar güneş ışığına maruz kalmak ciltte önemli miktarda kolekalsiferol üretmeyecektir.Pencere camı ultraviyole B radyasyonunu emdiği için, güneş ışığının cam pencerelerden maruz kalması kolekalsiferol üretimi ile sonuçlanmaz.Artık D vitamini yetersizliği ve D vitamini eksikliğinin yaşlı insanlarda, özellikle de güneş ışığına maruz kalmayan veya kış aylarında güneş ışığına aracılı kolekalsiferol sağlamayan enlemlerde yaşayanlarda yaygın olduğu kabul edilmektedir.D vitamini yetersizliği ve eksikliği osteoporozu şiddetlendirir, osteomalaziye neden olur ve iskelet kırıkları riskini arttırır.D vitamini yetersizliği ve eksikliği, 10 mikrogram (400 IU) D vitamini içeren bir multivitamin tabletin güneş ışığına ve \/ veya tüketimine sorumlu bir şekilde maruz kalmasını teşvik ederek önlenebilir."}
{"_id":"285794","text":"Yeni Light Cycler teknolojisi, klinik örneklerde hepatit C virüsü (HCV) RNA'sının tespitine uyarlandı.81 hastadan Sera, Light Cycler PCR, AMPLICOR HCV Monitor tahlili ve şirket içi PCR tarafından test edildi.Elde ettiğimiz veriler, HCV RNA'nın tespiti ve kantitasyonu için Işık Döngüsü'nün hızlı ve güvenilir bir yöntem olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"293661","text":"Tümör ve normal hücreler arasındaki metabolizmadaki önemli farklılıklar, metabolizmaya dayalı anti-tümör terapötiklerinin geliştirilmesine ilham vermiştir.Arginin yarı esansiyel bir amino asittir, çünkü normal hücreler sadece arginin de novo sentezleyemez, aynı zamanda hücre dışı arginin de alabilir.Birkaç tip tümör, arginin metabolizma enzimlerinde anormalliklere sahiptir ve gerekli biyolojik süreçleri desteklemek için tamamen hücre dışı arginine güvenir.Bu özellik arginin auxotrophy olarak adlandırılır.Tümörlerde karakteristik arginin auxotrofisinden yararlanarak, genellikle arginin deiminaz (ADI) ve arginaz I kullanımı ile indüklenen arginin yoksunluğu, kanser tedavisi için yeni bir strateji olarak araştırılmıştır.Arginin yoksunluğu, arginin-auxotrofik tümörlere karşı umut verici bir etkinlik göstermiştir.Hem klinik onkologlardan hem de laboratuvar bilimcilerinden bakış açılarını entegre ederek, bu makale arginin yoksunluğunun önemli yönlerini umut verici bir antikanser tedavisi olarak gözden geçirir."}
{"_id":"306006","text":"T hücre aktivasyonu, T hücre reseptörü ve peptit majör histouyum (pMHC) ligandları arasındaki etkileşime dayanır.Bir pMHC molekülünün uyarıcı gücünü belirleyen faktörler belirsizliğini korumaktadır.Zayıf bir agonistin birçok özelliğini sergileyen bir peptidin, T hücrelerini vahşi tip agonist ligandtan daha fazla çoğalması için uyardığını gösteren sonuçları açıklıyoruz.Silico yaklaşımında, merkezi supramoleküler aktivasyon kümesini (cSMAC) oluşturamamanın artan proliferasyonun altında kalabileceği öne sürülmüştür.Bu sonuç, cSMAC oluşumunun arttırılmasının zayıf peptidin uyarıcı kapasitesini azalttığını gösteren deneylerle desteklendi.Çalışmalarımız, faktörlerin karmaşık bir etkileşiminin bir T hücresi antijeninin kalitesini belirlediğini vurgulamaktadır."}
{"_id":"306311","text":"Sıçan hipotalamik supraoptik çekirdeğindeki uyarıcı sinaptik iletimin analizi, glutamat boşluğunun ve bunun bir sonucu olarak, hücre dışı uzayda glutamat konsantrasyonunun ve difüzyonunun, nöronlarının astrositik kapsama derecesi ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.Glutamat klerensinde azalma, farmakolojik olarak indüklenmiş olsun veya sinaps çevresinde glial kapsamanın göreceli olarak azalmasıyla ilişkili olsun, presinaptik metabotropik glutamat reseptörlerinin modülasyonu yoluyla verici salınımını etkilemiştir.Bu nedenle nöronların astrositik ambalajlanması, merkezi sinir sistemindeki sinaptik etkinliğin düzenlenmesine katkıda bulunur."}
{"_id":"317204","text":"Dishevelled (Dvl) proteinleri, hem hücre proliferasyonunu hem de desenlemeyi kontrol eden kanonik beta-katenin \/ Wnt yolunun ve bir hücre tabakası içindeki hücre polaritesini koordine eden ve aynı zamanda dokunun daralmasını ve uzamasını sağlayan planar hücre polaritesi (PCP) yolunun önemli sinyal bileşenleridir.Üç memeli Dvl geni tanımlanmıştır ve Dvl1 ve Dvl2'nin gelişimsel rolleri daha önce belirlenmiştir.Burada, geliştirmede Dvl3'ün işlevlerini tanımlıyoruz ve üç murin Dvls arasında işlevsel fazlalık kanıtı sunuyoruz.Dvl3(-\/-) fareler, çift çıkışlı sağ ventrikül ve kalıcı truncus arteriosis de dahil olmak üzere kardiyak çıkış sistemi anormallikleri ile perinatal olarak öldü.Bu mutantlar ayrıca, PCP bileşeni Vangl2\/Ltap'ın (LtapLp\/+) tek bir alelinin ek kaybı ile geliştirilmiş bir fenotip olan Corti organında yanlış yönlendirilmiş bir stereosilia sergilediler.Nörülasyon hem Dvl3(-\/-) hem de LtapLp\/+ mutantlarında normal görünse de, Dvl3(+\/-); LtapLp\/+ kombine mutantlar eksik nöral tüpün kapanmasını gösterdi.Önemli olarak, Dvl3'ün birçok rolünün de Dvl1 ve Dvl2 tarafından paylaşıldığını gösteriyoruz.Başka bir Dvl eksikliği olan Dvl3 mutantlarında daha şiddetli fenotipler gözlendi ve genetik olarak Dvl transgenleri ile artan Dvl dozajı, Dvl'lerin normal gelişmeyi sağlamak için birbirlerini telafi etme yeteneğini gösterdi.İlginç bir şekilde, küresel kanonik Wnt sinyallemesi, çift Dvl mutantlarında büyük ölçüde etkilenmedi ve düşük Dvl seviyelerinin fonksiyonel kanonik Wnt sinyalleri için yeterli olduğunu düşündürdü.Özetle, Dvl3'ün kardiyak çıkış yolu gelişimi için gerekli olduğunu ve nöroülasyon ve koklea gelişimi sırasında PCP yolundaki önemini açıklıyoruz.Son olarak, üç Dvl'nin işlevsel olarak gereksiz olduğu birkaç gelişim süreci kuruyoruz."}
{"_id":"323030","text":"Epitelyal kadherin (E-cadherin)-katenin kompleksi, sitoskelik bileşenlere ve düzenleyici ve sinyal moleküllerine bağlanarak olgun bir yapışma noktası (AJ) oluşturur.Bu dinamik yapı fiziksel olarak komşu epitel hücreleri, hücrelerarası yapışkan kontakları sitoskeletona bağlar ve her hücrenin apikal-bazal eksenini tanımlamaya yardımcı olur.Bu faaliyetler birlikte epiteldeki tüm hücrelerin şeklini, polaritesini ve işlevini koordine eder.Birkaç molekül, Rho ailesi GTPases ve Par polarite proteinleri de dahil olmak üzere AJ oluşumunu ve bütünlüğünü düzenler.Bununla birlikte, yakın zamanda canlı hücre görüntülemenin gelişmesiyle birlikte, E-kaderin aktif olarak kullanılmaya başlanan kavşaklarda takdir edilmeye başlandı.Bu ciro, bağlantı oluşumuna ve doku homeostazı ve yeniden yapılanma sırasında epitel bütünlüğünün korunmasına katkıda bulunur."}
{"_id":"327319","text":"Küçük moleküllerin biyolojik aktivitesi ve bulunabilirliği hakkında birçok soru, cevaplarından en çok yararlanabilecek araştırmacılar için erişilemez olmaya devam ediyor.Kemoinformatik ve biyoloji arasındaki boşluğu daraltmak için, ZINC'ye dahil edilmiş ve bilgisayar uzmanı olmayan araştırmacılar için anlamına gelen bir ligand annotasyonu, purchasability, hedef ve biyoloji derneği araçları paketi geliştirdik.Yeni sürüm, 120 milyondan fazla satın alınabilir \"uyuşturucu benzeri\" bileşik içeriyor - etkili bir şekilde satışa sunulan tüm organik moleküller - dörtte biri anında teslimat için mevcut.ZINC, satın alınabilir bileşikleri, metabolitler, ilaçlar, doğal ürünler ve literatürden gelen açıklamalı bileşikler gibi yüksek değerli bileşiklere bağlar.Bileşiklere, not edildikleri genlerin yanı sıra, bu genlerin ait olduğu büyük ve küçük hedef sınıfları tarafından erişilebilir.Uzman olmayanlar için kolay olan, ancak uzmanlar için sınırlı olan yeni analiz araçları sunar.ZINC orijinal 3D köklerini korur - tüm moleküller biyolojik olarak ilgili, hazır-dock formatlarında mevcuttur.ZINC, http:\/\/zinc15.docking.org adresinde serbestçe bulunabilir."}
{"_id":"341324","text":"Hindistan'ın Revize Edilen Ulusal Tüberküloz Kontrol Programı kapsamında, yeni smear-pozitif pulmoner tüberkülozlu hastalar, 6 ay boyunca haftada üç kez antitüberküler ilaçlar (2H(3)R(3)Z(3)E(3)\/4H(3)R(3) [H izoniazid, R rifampicin, Z pirazinamid ve Eham etbutol] ile tedavi edilir.Yeni teşhis edilen smear-pozitif pulmoner tüberkülozlu HIV negatif hastalarda klinik deneme koşulları altında bu rejimin etkinliği ve tolere edilebilirliği üzerine retrospektif bir analiz gerçekleştirdik.YÖNTEMLER 2001-06 yıllarında Ulusal Tüberküloz Araştırma Enstitüsü, Chennai, Hindistan'da yapılan iki klinik çalışmada kontrol rejimine (2H (3)R(3)Z(3)E(3)\/4H(3)R(3)) atanan hastalar hakkındaki verileri retrospektif olarak analiz ettik.Bu rejimle tedavi edilen 268 hastadan 249 tanesi için etkinlik analizi verileri mevcuttu.Tedavi sonunda 249 hastanın 238'i (%96) olumlu bir duruma sahipti.Tedavi başarısızlığı, geri kalan 11: 7'de, organizmaların başlangıçta uyuşturucuya duyarlı olduğu ve ilk ilaç direncine sahip 4'te meydana geldi.Tedavi sonunda olumlu bir statüye sahip 238 hastadan 14'ü (%6) takip eden 24 ay boyunca tüberküloz nüksetti.Tedavi niyeti analizinde, 262 hastanın 245'i (%94) tedavi sonunda olumlu bir duruma sahipti.İlk ilaç direncine sahip 28 hastadan 24'ü (%86) olumlu bir sonuç elde etti.Bu 24 hastadan sadece 4'ünün 2 yıllık takipte tüberküloz nüksettikleri bulunmuştur.Başlangıçta ilaca duyarlı organizmalarla enfekte olan 221 hasta arasında, tedavinin başarısız olduğu 7 hastadan hiçbirinde veya tüberküloz nüks eden 10 hastada ilaç direnci gelişmedi.Ayrıca, tedavinin başarısız olduğu 7 hastadan 5'i 6 ayda ilaca duyarlı basili çıkarmaya devam etti.262 hastanın 38'inde (%14) olumsuz ilaç reaksiyonları gözlenmiştir.Sadece 3 (% 1.1) tedavide bir değişikliğe ihtiyaç duydu.SONUÇ Bu üç haftada 6 aylık antitüberküler ilaçlar rejimi, tam gözetim altında uygulandığında, yeni teşhis edilen sputum smearpozitif pulmoner tüberkülozu olan HIV negatif hastalarda yüksek oranda olumlu tedavi sonuçları ile ilişkilidir.Bu hastalarda çok az advers ilaç reaksiyonu vardır."}
{"_id":"343052","text":"Zerdeçalın önemli bir bileşeni olan curcumin, anti-oksidan ve anti-enflamatuar aktiviteler sergilediği gösterilmiştir.Mevcut çalışma, curcumin'in farelerde kollajen kaynaklı artrit (CIA) ve fibroblast benzeri sinoviyositlerde (FLS) IL-1beta kaynaklı aktivasyona karşı etkili olup olmadığını belirlemek için yapılmıştır.DBA\/1 fareler sığır tip II kollajen (CII) ile aşılandı ve ilk aşılamadan sonra 2 hafta boyunca her gün curcumin ile tedavi edildi.Artrit için, hastalık insidansını değerlendirdik ve pati kalınlığına dayalı bir artrit indeksi kullandık.IFN-gamma üretimi kullanılarak CII- veya koncanavalin A-indüklenen splenik T hücrelerinin in vitro proliferasyonu incelenmiştir.Pro-inflamatuar sitokinler TNF-alfa ve IL-1beta fare ayak bileği ekleminde ve serum IgG1 ve IgG2a izotiplerinde incelenmiştir.Prostaglandin E(2) (PGE(2), siklooksijenaz-2 (COX-2) ve insan FLS'lerinde matriks metalloproteinazların (MMP'ler) ekspresyon seviyeleri de belirlendi.Sonuçlar, tedavi edilmeyen CIA fareleri ile karşılaştırıldığında, curcumin ile tedavi edilen farelerin klinik artrit skorunu düşürdüğünü, splenik T hücrelerinin çoğaldığını, ayak bileği ekleminde TNF-alfa ve IL-1beta ekspresyon seviyelerinin ve serumda IgG2a ekspresyon seviyelerinin arttığını gösterdi.Ek olarak, FLS'deki nükleer faktör (NF)-kappaB transkripsiyon aktivitesini değiştirerek, curcumin PGE(2) üretimini, COX-2 ekspresyonunu ve MMP sekresyonunu inhibe etti.Bu sonuçlar, curcumin'in, pro-inflamatuar mediatörlerin inhibe edilmesi ve mizahi ve hücresel bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesiyle enflamatuar yanıtı etkili bir şekilde bastırabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"350542","text":"25-mer antimikrobiyal peptid (AMP) olan Pleurocidin'in bakterisidal aktivite gösterdiği bilinmektedir.Bununla birlikte, geleneksel antibiyotiklerle kombinasyon halinde pleurocidin sinerjik aktivitesi ve mekanizması ve peptidin antibiyofilm etkisi kötü anlaşılmıştır.YÖNTEMLER Pleurocidin ve antibiyotikler arasındaki etkileşim dama tahtası tahlili kullanılarak değerlendirildi.Sinerjilerinde yer alan mekanizma(lar)ı incelemek için, 3'-(p-hidroksifenil) fluoresein kullanarak hidroksil radikal oluşumunu tespit ettik, NAD(+) \/ NADH oranını NAD(+) bisiklet tahlili ile ölçtük, hidroksil radikal skavenger tiourea ile bakteriyel canlılık değişimini gözlemledik ve propidium iodid kullanarak sitoplazmik membran hasarını araştırdık.Ayrıca, pleurocidin antibiyofilm etkisi doku kültürü plaka yöntemi ile incelenmiştir.SONUÇLAR Pleurocidin ve antibiyotiklerin tüm kombinasyonları, peptit ve ampisilin kombinasyonu ile tedavi edilen Enterococcus faecium dışında bakteriyel suşlara (fraksiyonel inhibitör konsantrasyon indeksi (FICI)0.5) karşı sinerjik etkileşim gösterdi (FICI = 0.75).Pleurocidin'in tek başına ve antibiyotiklerle kombinasyon halinde hidroksil radikallerinin oluşumunu tetiklediğini belirledik.Oksidatif stres, geçici bir NADH tükenmesinden kaynaklandı ve tiourea eklenmesi, özellikle pleurocidin ve ampisilin sinerjizmleri gösteren kombine tedavi durumunda bakteriyel ölümü önledi.Pleurocidin ve eritromisin kombinasyonu bakteriyel sitoplazmik membranın geçirgenliğini arttırdı.Ek olarak, pleurocidin bakteriyel organizmaların önceden oluşturulmuş biyofilmi üzerinde güçlü bir inhibitör etkisi sergilemiştir.Sonuç olarak, pleurocidin, hidroksil radikal oluşumu ve membran-aktif mekanizması yoluyla antibiyotiklerle sinerjize edildi ve antibiyofilm aktivitesi uygulandı.Pleurocidin ve antibiyotikler arasındaki sinerjik etki, AMP'nin antimikrobiyal kemoterapi için potansiyel bir terapötik ajan ve adjuvan olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"364522","text":"OBJEKTİFLER Kalsifik aort kapakçığı (AV) hastalığının inflamasyona bağlı bir süreç olduğu bilinmektedir.Yüksek hareket grubu box-1 (HMGB1) protein ve Toll benzeri reseptör 4 (TLR4)'ün çeşitli enflamatuar hastalıklara katıldığı bildirilmiştir.Bu çalışmanın amacı, HMGB1-TLR4 ekseninin kalsifik AV hastalığına dahil olup olmadığını belirlemek ve HMGB1'in ve potansiyel mekanizmalarının, valvüler interstisyel hücrelerin (VIC'lerin) pro-osteojenik fenotipik değişimi üzerindeki etkisini değerlendirmekti.YÖNTEMLER İnsan kalsifik AV'larında HMGB1 ve TLR4'ün ekspresyonu immünohistokimyasal boyama ve immünoblotlama kullanılarak değerlendirildi.Kültürlü VIC'ler in vitro model olarak kullanılmıştır.VIC'ler analiz için HMGB1 ile uyarıldı, TLR4 küçük müdahale ribonükleik asit (siRNA), c-Jun N-terminal kinaz mitogen-aktive protein kinaz (JNK MAPK) ve nükleer faktör kappa-B (NF-B) inhibitörleri olmadan.SONUÇLAR Kalsifik valflerde HMGB1 ve TLR4'ün geliştirilmiş birikimi gözlenmiştir.Dahası, HMGB1'in yüksek düzeyde pro-inflamatuar sitokin üretimini indüklediğini ve osteoblastik farklılaşmayı ve VIC'lerin kalsifikasyonunu teşvik ettiğini bulduk.Buna ek olarak, HMGB1, JNK MAPK ve NF-B'nin fosforilasyonunu indükledi.Bununla birlikte, bu etkiler TLR4'ün siRNA susturulmasıyla belirgin bir şekilde bastırıldı.Buna ek olarak, JNK MAPK ve NF-B fosforilasyon blokajı, HMGB1-indüklenen pro-osteojenik faktörlerin üretimini ve VIC'lerin mineralizasyonunu yasakladı.HMGB1 proteini, TLR4-JNK-NF-B sinyal yolu aracılığıyla, VIC'lerin osteoblastik farklılaşmasını ve kalsifikasyonunu teşvik edebilir."}
{"_id":"368506","text":"P75 (NTR) nörotrofin reseptörü çoklu biyolojik ve patolojik süreçlere dahil edilmiştir.P75(NTR)'nin fizyolojik rolünün anlaşılmasında son zamanlarda önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, pek çok ayrıntı ve yön belirlenmeye devam etmektedir.Bunun nedeni kısmen, mevcut iki nakavt faresi modelinin (sırasıyla Exons 3 veya 4 silindi), her ikisi de kesin sonuçlara meydan okuyan özellikler göstermesidir.Burada koşullu p75 (NTR) (p75 (NTR-FX)) taşıyan farelerin neslini, transmembran ve tüm sitoplazmik etki alanlarını kodlayan Exons 4-6'yı çevreleyen loxP siteleri tarafından yapılan alelleri anlatıyoruz.Bu yeni koşullu alel doğrulamak için, hem nöral armaya özgü p75 (NTR) \/ Wnt1-Cre mutantları hem de geleneksel p75 (NTR) null mutantları üretildi.Her iki mutant da anormal arka uzuv refleksleri sergiledi, bu da nöral kret türevli hücrelerdeki p75 (NTR) kaybının, geleneksel p75 (NTR) mutantlarında görülene benzer bir periferik nöropatiye neden olduğunu ima etti.Bu yeni koşullu p75 (NTR) aleli, p75 (NTR) 'nin belirli doku ve hücrelerdeki rolünü araştırmak için yeni fırsatlar sunacak."}
{"_id":"381602","text":"UNLABELLED Bağışıklık hücreleri, karsinom hücrelerinin birincil tümörlerden ilk metastatik yayılımını teşvik eder.Metastazın ilk aşamalarında iyi çalışılmış işlevlerinin aksine, immunositlerin istila-metastaz basamaklarının kritik sonraki basamaklarında ilerlemeyi kolaylaştırmadaki spesifik rolleri kötü anlaşılmıştır.Burada, nötrofillerin metastatik yayılım alanlarında intralüminal hayatta kalma ve ekstravasasyonu teşvik etmedeki yeni işlevlerini tanımlıyoruz.CD11b(+)\/Ly6G(+) nötrofillerin metastaz oluşumunu iki farklı mekanizma ile geliştirdiğini gösteriyoruz.İlk olarak, nötrofiller doğal öldürücü hücre fonksiyonunu inhibe eder, bu da tümör hücrelerinin intralüminal hayatta kalma süresinde önemli bir artışa yol açar.Bundan sonra nötrofiller, IL1 ve matriks metalloproteinazların salgılanması yoluyla tümör hücrelerinin ekstravasyonunu kolaylaştırmak için çalışır.Bu sonuçlar nötrofilleri, ev sahibi hücrelerle çapraz konuşmaları ve karsinom hücrelerini yaymaları yoluyla intralüminal hayatta kalma ve ekstravasasyonun önemli düzenleyicileri olarak tanımlar.Bu çalışma, nötrofillerin kanser metastazına sistemik katkıları hakkında, nötrofillerin istila-metastaz basamaklarının ara adımlarını nasıl kolaylaştırdığını belirleyerek önemli bilgiler sağlar.Nötrofillerin doğal öldürücü hücre aktivitesini baskıladığını ve tümör hücrelerinin ekstravasyonunu arttırdığını gösteriyoruz.Kanser Discov; 6(6); 630-49.2016 AACR.Bu makale In This Issue özelliğinde vurgulanmıştır, s. 561."}
{"_id":"409280","text":"BACKGROUND Çok az veri, hekim uzmanlığına veya hasta özelliklerine, özellikle cinsiyete göre, kardiyovasküler hastalığa (CVD) karşı hekim bağlılığı önleme kılavuzlarını değerlendirmiştir.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 500 rastgele seçilmiş hekim (300 birinci basamak hekim, 100 doğum uzmanı \/ jinekolog ve 100 kardiyolog) ile yapılan çevrimiçi bir çalışma, ulusal CVD önleme yönergelerinin farkındalığını, benimsenmesini ve engellerini uzmanlık alanına göre değerlendirmek için standartlaştırılmış bir anket kullandı.Deneysel bir vaka çalışması tasarımı, yüksek, orta veya düşük riskli hastalar arasında CVD risk seviyesi ataması ve kılavuzların uygulanmasının hekim doğruluğunu ve belirleyicilerini test etti.Framingham risk skoru ile değerlendirilen orta riskli kadınların, birincil bakım hekimleri tarafından aynı risk profillerine (P0.0001) sahip erkeklere göre daha düşük riskli bir kategoriye atanma olasılığı daha yüksekti ve eğilimler doğum uzmanları \/ jinekologlar ve kardiyologlar için benzerdi.Risk seviyesinin atanması, yaşam tarzı ve önleyici farmakoterapi için önerileri önemli ölçüde öngördü.Risk ataması için ayarlamadan sonra, hasta cinsiyetinin önleyici bakım üzerindeki etkisi, orta riskli kadınlar için daha az aspirin (P0.01) ve daha fazla kilo yönetimi (P0.04) dışında anlamlı değildi.Doktorlar, hastaların CVD'yi önlemelerine yardımcı olma yeteneklerinde kendilerini çok etkili olarak değerlendirmediler.Her 5 hekimden 1'inden azı, her yıl erkeklerden daha fazla kadının CVD'den öldüğünü biliyordu.Risk algısı, CVD önleyici önerilerle ilişkili birincil faktördü.Önleyici terapi önerilerindeki cinsiyet eşitsizlikleri, kadınlar ve erkekler için benzer hesaplanan risklere rağmen, büyük ölçüde düşük algılanan riskle açıklandı.CVD önleyici bakımın kalitesini artırmak ve kadın ve erkekler için CVD'den morbidite ve mortaliteyi azaltmak için hekimler için eğitim müdahalelerine ihtiyaç vardır."}
{"_id":"427082","text":"Nöral arma (NC), diğerleri arasında periferik nöronlar, miyelinasyon Schwann hücreleri ve melanositler de dahil olmak üzere çeşitli hücre soyları dizisi oluşturan embriyonik bir kök \/ progenitör hücre popülasyonudur.Bununla birlikte, bu geniş gelişimsel perspektifin bireysel NC hücrelerinin vivo çokluluklarını yansıtıp yansıtmadığı veya NC'nin soy sınırlamalı progenitörlerin heterojen bir karışımından oluştuğu konusunda uzun süredir devam eden bir tartışma vardır.Burada, R26R-Confetti fare modelini kullanarak hem göç öncesi hem de göç aşamalarında tek gövdeli NC hücrelerinin in vivo kader haritalamasını gerçekleştirerek bu tartışmayı çözüyoruz.Kantitatif klonal analizleri kesin farklılaşma belirteçleri ile birleştirerek, bireysel NC hücrelerinin büyük çoğunluğunun çok potansiyelli olduğunu ve tek türevlere katkıda bulunan çok az klon olduğunu gösteriyoruz.İlginç bir şekilde, göçmen NC hücrelerinde çokluk korunur.Bu nedenle, bulgularımız farede hem premigratory hem de göç eden NC hücrelerinin in vivo çokluğu için kesin kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"427865","text":"IVF sırasında zayıf yumurtalık yanıtını (POR) tanımlamak için Bologna kriterleri, bu yardımcı gebelik alanında yeni araştırmalar için yararlı bir şablon sağlar.Bununla birlikte, Avrupa İnsan Üreme ve Embriyoloji Derneği POR kriterleri etrafında çalışmalar tasarlamak metodolojik olarak zorlayıcı olabilir, çünkü yeni tanım, çeşitli temel özelliklere ve bilinmeyen klinik prognoza sahip çeşitli POR alt popülasyonlarını içerir.RCT'leri tasarlarken, her bir alt popülasyondan kadınlar müdahale grupları arasında eşit olarak tahsis edilmezse potansiyel sonuç yanlılığı ortaya çıkabilir.Küçük veya orta büyüklükteki RCT'ler söz konusu olduğunda, tek sıralı bir randomizasyon yöntemi gruplar arasında dengeli bir tahsis sağlamayabilir.Düzleştirilmiş randomizasyon yöntemleri alternatif bir metodolojik yaklaşım sağlar.Seçilen metodolojiye bağlı olarak, her müdahale grubu içindeki hasta özellikleri ve sonuçları ilgili alt popülasyonlara göre daha iyi rapor edilebilir."}
{"_id":"435529","text":"HEN1 aracılı 2'-O-metilasyonun, bitki mikroRNA'larını (miRNA'lar) ve küçük müdahale eden RNA'ları (siRNA'lar) ve hayvan piwi etkileşimli RNA'ları (piRNA'lar) bozulmadan ve 3' terminal üridasyonundan [1-8] korumak için önemli bir mekanizma olduğu gösterilmiştir.Bununla birlikte, hen1'deki metillenmemiş miRNA'ları, siRNA'ları veya piRNA'ları uridile eden enzimler bilinmemektedir.Bu çalışmada, genetik bir ekran, hipomorfik hen1-2 alelinin morfolojik fenotiplerini ve Arabidopsis'teki null hen1-1 alelini kısmen bastıran ikinci-site mutasyonu hen1-1-2 (heso1-2) tanımladı.HESO1, RNA'nın 3' ucuna untemplated uridin eklemeyi tercih eden bir terminal nükleotidil transferaz kodlar, bu da 2'-O-metilasyonu ile tamamen ortadan kalkar.heso1-2, u-kuyruklu miRNA'ların ve siRNA'ların profilini etkiler ve hen1'deki kesikli ve \/ veya normal boyutlu olanların bolluğunu arttırır, bu da genellikle hen1'deki toplam miRNA'ların ve siRNA'ların artmasına neden olur.Buna karşılık, hen1-2'de HESO1'i aşırı ifade etmek daha şiddetli morfolojik kusurlara ve miRNA'ların daha az birikimine neden olur.Bu sonuçlar, HESO1'in hen1'deki metillenmemiş miRNA'ları ve siRNA'ları üridile eden bir enzim olduğunu göstermektedir.Bu gözlemler ayrıca, üridilasyonun bilinmeyen bir mekanizma aracılığıyla metillenmemiş miRNA'ları destabilize edebileceğini ve hen1'deki 3' ila 5' eksoribonükleaz aktiviteleriyle rekabet edebileceğini göstermektedir.Bu çalışma, hayvanlarda hen1'deki piRNA uridilasyonu üzerinde etkileri olacaktır."}
{"_id":"439670","text":"Bu çalışmanın amacı, gebelik öncesi maternal vücut kitle indeksine (BMI) göre gestasyonel diabetes mellitus (GDM) riskini değerlendirmek ve ölçmektir.Tasarım, son 30 yılda yayınlanan gözlemsel çalışmaların sistematik bir incelemesidir.Yayın için dört elektronik veri tabanı arandı (1977-2007).BMI obezitenin tek ölçüsü olarak seçildi ve GDM için tüm tanı kriterleri kabul edildi.GDM için seçici tarama ile yapılan çalışmalar hariç tutuldu.Dil kısıtlaması yoktu.Birincil çalışmaların metodolojik kalitesi değerlendirildi.Bazı 1745 atıflar tarandı ve 671 945 kadını içeren 70 çalışma (iki yayınlanmamış) dahil edildi (59 kohort ve 11 vaka kontrolü).Çoğu çalışma yüksek veya orta kalitedeydi.Normal BMI'lı kadınlarla karşılaştırıldığında, GDM gelişen düşük kilolu bir kadının ayarlanmamış havuzlu oran oranı (OR) 0.75 idi (95% güven aralığı [CI] 0.69 ila 0.82).Aşırı kilolu, orta derecede obez ve morbid obez kadınlar için OR sırasıyla 1.97 (% 95 CI 1.77 ila 2.19), 3.01 (% 95 CI 2.34 ila 3.87) ve 5.55 (% 95 CI 4.27 ila 7.21) idi.BMI'daki her 1 kg m(-2) artış için, GDM prevalansı% 0.92 arttı (95 CI 0.73 ila 1.10).GDM riski pozitif olarak pregnanlık BMI ile ilişkilidir.Bu bilgiler hamilelik planlaması yapan kadınlara danışmanlık yaparken önemlidir."}
{"_id":"456304","text":"BACKGROUND Sağlıksız davranışlar genellikle kombinasyon halinde meydana gelir.Bu çalışmada, bir risk davranışı kümesi olarak tanımlanan eğitim ve yaşam tarzı arasındaki ilişki, zaman içinde çoklu risk davranışındaki sosyo-ekonomik değişiklikleri değerlendirmek amacıyla analiz edilmiştir.1997, 2001 ve 2004 Belçika Sağlık Mülakat Anketleri'nden kesitsel veriler analiz edildi.Bu çalışma, bu sağlık davranışları ve eğitim hakkında bilgi içeren 15 yaş ve üzeri kişilerle sınırlıdır (n = 7431, n = 8142 ve n = 7459).Dört sağlıksız davranışın toplamına dayanan bir yaşam tarzı endeksi oluşturuldu: sigara içenlere karşı sigara içmeyenlere karşı riskli ve riskli olmayan alkol kullanımına karşı, hareketsizliğe karşı fiziksel olarak aktif ve zayıf sağlıklı diyete karşı.Yaşam tarzı endeksi düşük (0-2) ve yüksek (3-4) olarak ikiye ayrıldı.Birden fazla risk davranışında sosyo-ekonomik eşitsizliklerin değerlendirilmesi için, Odds Ratio (OR) ve Relative Index of Inequality (RII) olarak özet önlemler, cinsiyete göre sınıflandırılan lojistik regresyon kullanılarak hesaplandı.Yetişkin nüfusun %7,5'i üç ila dört sağlıksız davranışı birleştirdi.Düşük eğitimli erkekler en çok risk altındadır.Ayrıca, erkekler arasındaki OR, 2001'de 1.6'dan 2004'te 3.4'e (P = 0.029) önemli ölçüde artmıştır.Kadınlar arasında OR artışı daha az belirgindi.Öte yandan RII, ne erkekler ne de kadınlar için herhangi bir gradyan göstermedi.SONUÇ Birden fazla risk davranışı, daha düşük eğitimli insanlar arasında daha yaygındır.Sosyo-ekonomik eşitsizliklerde artan bir kutuplaşma, erkekler arasında 2001'den 2004'e kadar değerlendirilir.Bu nedenle, sağlık teşvik programları düşük sosyo-ekonomik sınıflara odaklanmalı ve aynı anda risk davranışlarını hedeflemelidir."}
{"_id":"457630","text":"Amaç Katarakttan görme engelli kişilerin sağlık yüklerindeki küresel eğilimleri engelliliğe uyum sağlamış yaşam yılları (DALY) ve ulusal sosyoekonomik gelişim düzeyleriyle olan korelasyonları açısından değerlendirmektir.Yöntemler Küresel, bölgesel ve ulusal DALY sayıları, ham oranı ve yaş ve cinsiyete göre yaş standartlaştırılmış katarakt görme kaybı oranı, 2015 Küresel Hastalık Yükü Çalışması veri tabanından elde edilmiştir.İnsani kalkınma endeksi, kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasıla ve diğer ülke düzeyindeki veriler uluslararası açık veri tabanlarından türetilmiştir.Regresyon analizi, yaş standartlaştırılmış DALY oranı ile sosyoekonomik değişkenler arasındaki korelasyonları değerlendirmek için kullanılmıştır.Sonuçlar Katarakt görme kaybının küresel DALY sayıları, 2048.18'den (95%CI [güven aralığı]: 1457.60-2761.80) 1990'daki binlerce kişiden 3879.74'e (95% CI: 2766.07-5232.43) 2015'teki binlerce (P  0.001) arttı.Dişiler yaş ve ülkeye göre ayarlandıktan sonra daha yüksek DALY numarası 315.83 (%95CI: 237.17-394.4) ve ham oranı 38.29 (%95CI: 35.35-41.23) idi (tüm P  0.001).Yaş standartlaştırılmış DALY oranı, düşük insan gelişim indeksi (HDI) olan ülkelerde daha yüksekti; düşük HDI için 91.03 (% 95CI: 73.04-108.75), orta HDI için 81.67 (% 95CI: 53.24-108.82), yüksek HDI için 55.89 (% 95CI: 36.87-69.63) ve çok yüksek HDI ülkeleri için 17.10 (% 95CI: 13.91-26.84).2015 yılında ulusal yaş standartlaştırılmış DALY oranları hem HDI (R2 = 0.489, P  0.001) hem de kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasıla (R2 = 0.331, P  0.001) ile negatif ilişkiliydi.Aşamalı çoklu regresyon, HDI'nin diğer şaşırtıcı faktörlere (P  0.001) ayarlandıktan sonra 2015'te ulusal yaş standartlı DALY oranlarıyla önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi.Sonuç Dünya Sağlık Örgütü ve VISION 2020 girişimlerinin önemli çabalarına rağmen, katarakt nedeniyle görme kaybının küresel sağlık yükü 1990 ve 2015 yılları arasında artmıştır."}
{"_id":"461550","text":"Nedensel genetik varyantların ve elementlerin fonksiyonel aydınlatılması hassas genom düzenleme teknolojileri gerektirir.Tip II prokaryotik CRISPR (sık sık aralıklı kısa palindromik tekrarlar) \/ Cas adaptif bağışıklık sisteminin RNA güdümlü bölgeye özgü DNA dekoltesini kolaylaştırdığı gösterilmiştir.İki farklı tip II CRISPR\/Cas sistemini tasarladık ve Cas9 nükleazlarının insan ve fare hücrelerinde endojen genomik lokusta hassas bölünmeyi indüklemek için kısa RNA'lar tarafından yönetilebileceğini gösterdik.Cas9 ayrıca minimal mutajenik aktivite ile homoloji yönelimli onarımı kolaylaştırmak için bir çentik enzimine dönüştürülebilir.Son olarak, birden fazla kılavuz dizisi, memeli genomu içindeki birkaç sitenin eş zamanlı olarak düzenlenmesini sağlamak için tek bir CRISPR dizisine kodlanabilir ve RNA güdümlü nükleaz teknolojisinin kolay programlanabilirliğini ve geniş uygulanabilirliğini gösterir."}
{"_id":"469066","text":"Kortikogenez sırasında, piramidal nöronlar (kortikal nöronların %80'i) ventriküler bölgeden ortaya çıkar, bipolar olmak ve radyal glia'ya bağlanmak için çok kutuplu bir aşamadan geçer ve daha sonra korteks içindeki uygun konumlarına göç eder.Piramidal nöronlar radyal olarak göç ederken, subventriküler ve ara bölgelerden geçerken glial substratlarına bağlı kalırlar, teğetsel olarak göç eden internöronlar ve akson lif yolları bakımından zengin bölgelerdir.Kortikogenezde Caenorhabditis elegans'ta nöronal göç ve kutuplaşmanın önemli bir düzenleyicisinin bir homologu olan lamellipodin (Lpd) rolünü inceledik.Lpd tükenmesi, bipolar piramidal nöronların hücre kaderini etkilemeden radyal-glial, göç modu yerine teğetsel bir benimsemesine neden oldu.Mekanistik olarak, Lpd tükenmesi, polimerize edilmemiş aktin oranına göre düzenlenmiş bir transkripsiyon faktörü olan SRF'nin aktivitesini azalttı.Bu nedenle, Lpd tükenmesi, SRF'nin piramidal nöronların teğet göç modu yerine glia boyunca radyal bir göç yolu seçmesini yönlendirmesinde rol oynadığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"471921","text":"Hava kirliliği, gazların, sıvıların ve partikül maddelerin heterojen, karmaşık bir karışımıdır.Epidemiyolojik çalışmalar, hem kısa hem de uzun süreli ortam partikül maddesi konsantrasyonlarına maruz kalma ile ilgili olarak kardiyovasküler olaylar için tutarlı bir artmış risk göstermiştir.Geliştirilmiş pıhtılaşma\/tromboz, aritmi eğilimi, akut arteriyel vazokonstriksiyon, sistemik enflamatuar yanıtlar ve aterosklerozun kronik tanıtımı dahil olmak üzere çeşitli makul mekanistik yollar tanımlanmıştır.Bu açıklamanın amacı, sağlık profesyonellerine ve düzenleyici kurumlara hava kirliliği ve kardiyovasküler hastalık hakkındaki literatürün kapsamlı bir incelemesini sağlamaktır.Ayrıca, bu bulguların halk sağlığı ve düzenleyici politikalarla ilgili etkileri ele alınmaktadır.Sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastaları için pratik öneriler ana hatlarıyla belirtilmiştir.Son bölümde, geriye kalan bazı bilimsel soruları ele almak için gelecekteki araştırmalar için öneriler yapılır."}
{"_id":"485020","text":"Vaka yönetiminin birincil amacı, hizmetleri tedavi ayarları arasında koordine etmek ve madde bağımlılığı hizmetlerini, konut, ruh sağlığı, tıbbi ve sosyal hizmetler dahil olmak üzere toplumda sunulan diğer hizmet türleriyle bütünleştirmektir.Bununla birlikte, vaka yönetimi, vaka yönetimi kapsamının kapsamını, sevk sürecinin yönetim derecesini ve vaka yönetimi faaliyetinin yerini (yerinde, yerinde veya her ikisini birden) içeren birkaç önemli boyuttan oluşan küresel bir yapıdır.Bu çalışma, vaka yönetiminin belirli boyutları ile ayakta tedavi edilen madde bağımlılığı tedavisinde sağlık ve yardımcı sosyal hizmetlerin kullanımı arasındaki ilişkiyi inceler.Genel olarak, sonuçlar, sevk işlemi sırasında daha aktif vaka yönetiminin ve hem yerinde hem de yerinde vaka yönetimi sağlamanın, madde bağımlılığı müşterileri tarafından daha fazla sağlık ve yardımcı sosyal hizmet kullanımı tahminlerimizle en tutarlı olduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, bu etkiler genel sağlık hizmetleri ve ruh sağlığı hizmetlerine özgüdür.Vaka yönetimi, sosyal hizmetlerin veya bakım sonrası planların kullanımı üzerinde çok az etkiye sahip görünmektedir."}
{"_id":"496873","text":"Vaskülit, damar duvarının iltihaplanması, hemoraji, anevrizma oluşumu ve enfarktüs veya intimal-medial hiperplazi ve ardından doku iskemisine yol açan stenoz ile duvar yıkımına neden olabilir.Cilt, kısmen büyük damar yatağı, soğuk sıcaklıklara maruz kalma ve sık sık staz varlığı nedeniyle, lokalize ve kendi kendine sınırlı olan birçok farklı vaskülitik sendromda ve çok organlı hastalıkla yaşamı tehdit eden adsız vaskülitik sendromlarda yer alır.Vaskülit taklitlerini dışlamak için, kutanöz vaskülit tanısı, akut belirtilerinin (fibrinoid nekroz), kronik belirtilerin (endarteritis obliterans) veya geçmiş belirtilerin (iyileşmiş arteritin hücre yarası) tanınması ve desenli fibroz veya kollajenolitik granülomlar gibi ekstravasküler bulguların varlığı belirtildiği biyopsi doğrulamasını gerektirir.Vaskülit etiyolojiye göre sınıflandırılabilse de, birçok vakanın tanımlanabilir bir nedeni yoktur ve tek bir etiyolojik ajan, vaskülitin birkaç farklı klinikopatolojik ifadesini ortaya çıkarabilir.Bu nedenle, kutanöz vaskülit sınıflandırması, damar boyutunu ve başlıca enflamatuar yanıtı belirleyerek morfolojik olarak en iyi şekilde yaklaşılır.Bu histolojik örüntüler kabaca doğrudan immünofloresan muayene, anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) durumu ve sistemik hastalık için yapılan çalışmalardan elde edilen bulgularla birleştiğinde spesifik tanıya ve sonuçta daha etkili tedaviye izin veren patojenik mekanizmalarla ilişkilidir.Burada, tanı kriterlerine, sınıflandırmaya, epidemiyolojiye, etiyolojiye, patogeneze ve kütanöz vaskülit hastasının değerlendirilmesine odaklanan kütanöz vasküliti gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"502591","text":"E2F proteinleri transkripsiyonu aktive edebilir veya bastırabilir.Mitojenik uyarımı takiben, baskıcı E2F4-p130-histone deasetilaz kompleksleri, türlerin (E2F1, -2 ve -3) aktive olurken, hedef promotörlerle ilişkilendirilir.H3 ve H4 aynı anda hiperasetilleşir, ancak bunun E2F bağlanmasının bir ön koşulu mu yoksa bir sonucu mu olduğu belirsizliğini korumaktadır.Burada, insan hücrelerinde hedef kromatinin hiperasetilasyonu için E2F türlerini aktive etmenin gerekli olduğunu gösteriyoruz.Serum uyarıcı T98G hücrelerinde baskın negatif (DN) E2F1 mutantının aşırı ekspresyonu, tüm E2F bağlanmasını, H4 asetilasyonunu ve kısmen de olsa H3 asetilasyonunu engelledi.Hedef gen aktivasyonu ve S-faz girişi de DN E2F1 tarafından engellendi.Tersine, E2F1'in ektopik aktivasyonu hızla H3 ve H4 asetilasyonunu indükledi ve bu olaylarda E2F için doğrudan bir rol gösterdi.E2F1'in daha önce histon asetiltransferazları (HATs) p300\/CBP ve PCAF\/GCN5'i bağladığı gösterilmiştir.Ellerimizde, ektopik olarak E2F1'in ilgisiz HAT Tip60'ı da bağladığını ve Tip60 kompleksinin beş alt biriminin (Tip60, TRRAP, p400, Tip48 ve Tip49) in vivo'daki promotörleri hedeflemesine neden olduğunu belirtti.Ayrıca, serum stimülasyonunun ardından Tip60'ın kromatin'e E2F bağımlı olarak alınması G(1)'nin sonlarında meydana geldi.Çoklu HAT komplekslerinin faaliyetlerinin E2F'ye bağlı asetilasyon, transkripsiyon ve S-faz girişini oluşturduğunu tahmin ediyoruz."}
{"_id":"502797","text":"Kök hücre kaderini ve işlevini modüle eden küçük moleküller, kök hücrelerin terapötik potansiyelinin tam olarak gerçekleşmesini sağlayacak önemli fırsatlar sunar.Küçük moleküller için rasyonel tasarım ve tarama, kök hücre öz-yenilenme, farklılaşma ve yeniden programlamanın temel mekanizmalarını araştırmak için yararlı bileşikler tespit etti ve onarım ve rejenerasyon için endojen kök ve progenitör hücreleri hedefleyen hücre tabanlı terapiler ve terapötik ilaçların geliştirilmesini kolaylaştırdı.Burada, son bilimsel ve terapötik ilerlemenin yanı sıra kök hücre biyolojisinde ve rejeneratif tıpta kimyasal yaklaşımları kullanmak için yeni perspektifleri ve gelecekteki zorlukları tartışacağız."}
{"_id":"515489","text":"Birçok protein kodlayan onkofetal gen, murin ve insan fetal karaciğerinde yüksek oranda ifade edilir ve yetişkin karaciğerde susturulur.Bu hepatik onkofetal genlerin protein ürünleri hepatosellüler karsinomun (HCC) tekrarlanması için klinik belirteçler ve HCC için terapötik hedefler olarak kullanılmıştır.Burada, farelerde fetal ve yetişkin karaciğerde bulunan uzun kodlamayan RNA'ların (incRNA'ların) ekspresyon profillerini inceledik.Birçok fetal hepatik lncRNA tanımlanmıştır; bunlardan biri olan lncRNA-mPvt1, hücre proliferasyonunu, hücre bisikletini ve murin hücrelerinin kök hücre benzeri özelliklerinin ekspresyonunu teşvik ettiği tespit edilen onkofetal bir RNA'dır.İlginç bir şekilde, insan lncRNA-hPVT1'in HCC dokularında düzenlendiğini ve daha yüksek lncRNA-hPVT1 ekspresyonuna sahip hastaların kötü bir klinik prognoza sahip olduğunu bulduk.LncRNA-hPVT1'in hücre proliferasyonu, hücre bisikleti ve HCC hücrelerinin kök hücre benzeri özellikleri üzerindeki protümorijenik etkileri, hem in vitro hem de in vivo olarak, fonksiyon kazanımı ve fonksiyon kaybı deneyleri ile doğrulandı.Dahası, mRNA ekspresyon profili verileri, lncRNA-hPVT1'in SMMC-7721 hücrelerinde bir dizi hücre döngüsü genini düzenlediğini gösterdi.RNA çekme ve kütle spektrumu deneyleri ile NOP2'yi ncRNA-hPVT1'e bağlanan bir RNA bağlayıcı protein olarak tanımladık.lncRNA-hPVT1'in NOP2 proteinlerinin stabilitesini artırarak NOP2'yi yukarı düzenlediğini ve lncRNA-hPVT1 fonksiyonunun NOP2'nin varlığına bağlı olduğunu doğruladık.SONUÇ Çalışmamız, birçok lncRNA'nın ifadesinin erken karaciğer gelişiminde yukarı doğru düzenlendiğini ve fetal karaciğerin HCC için yeni teşhis belirteçleri aramak için kullanılabileceğini göstermektedir.LncRNA-hPVT1, hücre proliferasyonunu, hücre bisikletini ve HCC hücrelerinde kök hücre benzeri özelliklerin NOP2 proteinini dengeleyerek edinilmesini teşvik eder.lncRNA-hPVT1\/NOP2 yolunun düzenlenmesi, HCC'nin tedavisi üzerinde yararlı etkilere sahip olabilir."}
{"_id":"516867","text":"Tek hücreli ökaryotik organizmalar, ökaryotlarda yaşlanmayı anlamak için popüler model sistemlerini temsil eder.Polimorfik bir mantar olan Candida albicans, tomurcuklanan maya Saccharomyces cerevisiae ve fisyon mayası Schizosaccharomyces pombe'ye ek olarak başka bir ayırt edici tek hücreli yaşlanma modeli olarak görünmektedir.İki tip Candida hücresi, maya (blastospor) formu ve hyphal (filamentöz) formu benzer replikatif ömre sahiptir.Morfolojik değişikliklerden faydalanarak, farklı yaşlardaki hücreleri elde edebiliyoruz.Eski Candida hücreleri glikojen ve oksidatif olarak zarar görmüş proteinleri biriktirme eğilimindedir.SIR2 geninin silinmesi ömrün azalmasına neden olurken, SIR2'nin ekstra bir kopyasının eklenmesi ömrü uzatır, bu da S. cerevisiae'deki gibi Sir2'nin C. albicans'taki hücresel yaşlanmayı düzenlediğini gösterir.İlginç bir şekilde, Sir2 delesyonu ekstra kromozomal rDNA moleküllerinin birikmesine neden olmaz, ancak anne hücrelerinde oksitlenmiş proteinlerin tutulmasını etkiler, ekstra kromozomal rDNA moleküllerinin C. albicans'ta hücresel yaşlanma ile ilişkili olmayabileceğini öne sürer.Eski hücrelerin verimli büyük ölçekli izolasyonuna izin veren bu yeni yaşlanma modeli, hücresel yaşlanmanın biyokimyasal karakterizasyonlarını ve genomik \/ proteomik çalışmalarını kolaylaştırabilir ve S. cerevisiae de dahil olmak üzere diğer organizmalarda gözlemlenen yaşlanma yollarının doğrulanmasına yardımcı olabilir."}
{"_id":"520579","text":"OBJEKTİF Deneysel kanıtlar, 1,25-dihidroksivitamin D ve öncülü olan 25-hidroksivitamin D'nin [25(OH)D] kolorektal kanserin önlenmesine yardımcı olabileceğini göstermektedir.Bu nedenle, bu D vitamini metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ile ilişkili olarak riski inceledik.YÖNTEMLER Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda kadınlar arasında iç içe geçmiş bir vaka kontrol çalışmasında, kan toplanmasından 11 yıl sonra teşhis edilen 46 ila 78 yaş arası 193 kolorektal kanser vakası tespit ettik.Doğum yılı ve aylık kan çekiminde vaka başına iki kontrol eşleştirildi.Kolorektal kanser riski için oran oranları (OR) vücut kitle indeksi, fiziksel aktivite, sigara, aile öyküsü, hormon replasman tedavisi kullanımı, aspirin kullanımı ve diyet alımları için ayarlanmış koşullu lojistik regresyon kullanılarak hesaplanmıştır.SONUÇLAR Plazma 25(OH)D ve kolorektal kanser riski arasında anlamlı bir ters doğrusal ilişki bulduk (P = 0.02).En yüksek beşlikteki kadınlar arasında, OR (% 95 güven aralığı) 0.53 (0.27-1.0.04) idi.Bu ters ilişki, kan toplamada kadınlar > veya = 60 yıl (P = 0.006) ile sınırlı kaldığında güçlü kaldı, ancak genç kadınlar arasında belirgin değildi (P = 0,70).Daha yüksek 25(OH)D konsantrasyonlarından yararlanılması distal kolon ve rektumdaki kanserler için gözlendi (P = 0.02), ancak proksimal kolondakiler için belirgin değildi (P = 0.81).25(OH)D'nin aksine, 1,25-dihidroksivitamin D ile kolorektal kanser arasında bir ilişki gözlemlenmedi, ancak 25(OH)D dağılımının alt yarısında (OR, 2,52; %95 güven aralığı, 1.04-6.11) kadınlar arasında da risk yüksekti.Bu sonuçlardan ve önceki çalışmalardan elde edilen destekleyici kanıtlardan, 25 (OH)D'nin daha yüksek plazma seviyelerinin, özellikle distal kolon ve rektumdaki kanserler için yaşlı kadınlarda daha düşük bir kolorektal kanser riski ile ilişkili olduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"581832","text":"BACKGROUND Sağlıklı yaşam beklentisi (HALE) ve engelliliğe uygun yaşam yılları (DALY'ler), epidemiyolojik kalıplar ve sağlık sistemi performansı değerlendirmelerini bildirebilecek, araştırma ve geliştirmeye yönelik yatırımları önceliklendirmeye yardımcı olabilecek ve Sürdürülebilir Kalkınma Hedeflerine (SDG'ler) doğru ilerlemeyi izleyebilecek coğrafyalar ve zaman boyunca sağlıkla ilgili özet önlemler sağlar.Dünya çapında coğrafyalar için güncellenmiş HALE ve DALY'ler sağlamayı ve hastalık yükünün gelişimle nasıl değiştiğini değerlendirmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Küresel Hastalıklar, Yaralanmalar ve Risk Faktörleri Çalışması 2015 (GBD 2015) sonuçları, 1990-2015 yılları arasında 195 ülke ve bölge için HALE ve DALY'leri cinsiyete göre türetmek için tüm nedenlere bağlı mortalite, nedene özgü mortalite ve ölümcül olmayan hastalık yükü için kullandık.DALY'leri, kaybedilen yaşam yıllarını (YLL'ler) ve her coğrafya, yaş grubu, cinsiyet ve yıl için engellilik (YLD'ler) ile yaşadığı yılları özetleyerek hesapladık.HALE'yi, yaşa özgü ölüm oranlarından ve kişi başına YLD'lerden yararlanan Sullivan yöntemini kullanarak tahmin ettik.Daha sonra, gözlenen DALY ve HALE seviyelerinin, kişi başına düşen gelir ölçütlerinden, ortalama eğitim yıllarından ve toplam doğurganlık oranından oluşturulan kompozit bir gösterge olan Sosyo-demografik Endeksi (SDI) ile hesaplanan beklenen eğilimlerden nasıl farklı olduğunu değerlendirdik.FINDINGS Toplam küresel DALY'ler 1990'dan 2015'e kadar büyük ölçüde değişmeden kaldı ve bulaşıcı olmayan hastalıklar (NCD'ler) nedeniyle artan DALY'ler tarafından telafi edilen bulaşıcı, yenidoğan, anne ve beslenme (Group 1) hastalığı DALY'lerde azalma oldu.Bu epidemiyolojik geçişin çoğu, nüfus artışı ve yaşlanmadaki değişikliklerden kaynaklanıyordu, ancak NCD'lerin artan önemi ile güçlü bir şekilde ilişkili olan SDI'daki yaygın gelişmelerle hızlandı.Hem toplam DALY'ler hem de yaş standardize edilmiş DALY oranları, Grup 1'in çoğu nedeni nedeniyle 2015 yılına kadar önemli ölçüde azaldı ve NCD'lerin çoğunluğu için toplam yük tırmanmasına rağmen, NCD'ler nedeniyle yaş standardize DALY oranları azaldı.Bununla birlikte, çeşitli yüksek yüklü NCD'ler (osteoartrit, ilaç kullanımı bozuklukları, depresyon, diyabet, konjenital doğum kusurları ve cilt, oral ve duyu organı hastalıkları dahil) nedeniyle yaş standartlaştırılmış DALY oranları arttı veya değişmeden kaldı, bu da birçok coğrafyada göreceli sıralamalarında artışa yol açtı.2005-2015 yılları arasında doğumda HALE, erkekler için ortalama 29 yıl (95% belirsizlik aralığı 29-30) ve kadınlar için 35 yıl (34-37) artarken, 65 yaşında HALE sırasıyla 085 yıl (078-092) ve 12 yıl (11-13) iyileşti.Yükselen SDI, sürekli olarak daha yüksek HALE ve fonksiyonel sağlık kaybı ile harcanan yaşamın biraz daha küçük bir oranı ile ilişkiliydi; Bununla birlikte, yükselen SDI, toplam sakatlıktaki artışlarla ilişkiliydi.Orta Amerika ve doğu Sahra altı Afrika'daki birçok ülke ve bölge, SDI'ları göz önüne alındığında beklenenden daha düşük hastalık yükü oranlarına sahipti.Aynı zamanda, bir coğrafya alt kümesi, savaş, kişilerarası şiddet ve çeşitli NCD'ler nedeniyle yükselen yük tarafından yönlendirilen bir eğilim olan gözlenen ve beklenen DALY seviyeleri arasında artan bir boşluk kaydetti.İNTERPRETASYON Sağlık küresel olarak gelişiyor, ancak bu, daha fazla popülasyonun fonksiyonel sağlık kaybıyla, morbiditenin mutlak bir genişlemesiyle daha fazla zaman harcadığı anlamına geliyor.Kötü sağlıkta harcanan yaşam oranı, kişisel geliri yükseltmek, eğitimi iyileştirmek ve doğurganlığı sınırlamak için devam eden çabaları destekleyen morbiditenin göreceli bir sıkıştırması olan SDI'nin artmasıyla bir miktar azalır.DALY'ler ve HALE analizimiz ve SDI ile olan ilişkileri, coğrafyaya özgü sağlık performansını ve SDG ilerlemesini kıyaslamak için sağlam bir çerçeveyi temsil ediyor.Ülkeye özgü hastalık yükü sürücüleri, özellikle beklenenden daha yüksek DALY'lere sahip nedenlerle, kalkınma sürekliliği boyunca tüm ülkeler için finansal ve araştırma yatırımlarını, önleme çabalarını, sağlık politikalarını ve sağlık sistemi iyileştirme girişimlerini bilgilendirmelidir.Bill & Melinda Gates Vakfı."}
{"_id":"583260","text":"Olumsuz ilaç olayları (ADE'ler), bir ilacın klinik kullanımda onaylanması veya piyasada kalmaya devam etmesi için çok önemli olan normal dozlarda verilen ilaçların kullanımıyla ilişkili zararlardır.Birçok ADE, ilaç klinik kullanım için onaylanıncaya kadar yapılan çalışmalarda tanımlanmaz, bu da ters morbidite ve mortalite ile sonuçlanır.Bugüne kadar dünya çapında milyonlarca ADE rapor edilmiştir.ADE'leri önleme veya azaltma yöntemleri, ilaç keşfi ve gelişimi için önemli bir konudur.Burada, 3059 benzersiz bileşik (1330 ilaç dahil) ve 13.200 ADE öğesi arasında veri entegrasyonu ve metin madenciliği ile 520,000'den fazla ilaç-ADED derneğini içeren advers ilaç olaylarının (yani MetaADEDB) kapsamlı bir veritabanını bildirdik.Tüm bileşikler ve ADE'ler, Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) tanımlanan en yaygın kullanılan kavramlarla anons edildi.Bu arada, bir hesaplama yöntemi, yani fenotipik ağ çıkarım modeli (PNIM), veritabanına dayalı potansiyel ADE'lerin tahmini için geliştirilmiştir.Alınan karakteristik eğrinin (AUC) altındaki alan, 10 kat çapraz doğrulama ile 0.9'dan fazla iken, AUC değeri, yöntemin tahmin kabiliyetinin güvenilir olduğunu belirten ABD-FDA Adverse Events Reporting System'den çıkarılan harici bir doğrulama seti için 0.912'dir.MetaADEDB http:\/\/www.lmmd.org\/online_services\/metaadedb\/ adresinden ücretsiz olarak erişilebilir.Veri tabanı ve yöntem, bilinen yan etkileri aramak veya belirli bir ilaç veya bileşik için potansiyel yan etkileri tahmin etmek için kullanışlı bir araç sağlar."}
{"_id":"597790","text":"Mast hücre fonksiyonları klasik olarak alerjik yanıtlarla ilişkili olmasına rağmen, son çalışmalar bu hücrelerin multipl skleroz, romatoid artrit, ateroskleroz, aort anevrizması ve kanser gibi diğer yaygın hastalıklara katkıda bulunduğunu göstermektedir.Bu çalışma, mast hücrelerinin diyet kaynaklı obezite ve diyabete de katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunmaktadır.Örneğin, obez insanlardan ve farelerden gelen beyaz adipoz dokusu (WAT), yağsız muadillerinden WAT'tan daha fazla mast hücresi içerir.Ayrıca, Batı diyetindeki fareler bağlamında, genetik olarak indüklenmiş mast hücrelerinin eksikliği veya farmakolojik stabilizasyonu, vücut kilo alımını ve serum ve WAT'daki inflamatuar sitokin, kemokin ve proteaz seviyelerini, geliştirilmiş glikoz homeostaz ve enerji harcaması ile birlikte azaltır.Mekanistik çalışmalar mast hücrelerinin WAT ve kas anjiogenezine ve ilişkili hücre apoptozu ve katepsin aktivitesine katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.Sitokin eksikliği olan mast hücrelerinin evlat edinici transfer deneyleri, bu hücrelerin interlökin-6 (IL-6) ve interferon-gamma (IFN-gamma) üreterek fare adipoz doku sistein proteaz katepsin ekspresyonu, apoptoz ve anjiogeneze katkıda bulunduğunu, böylece diyet kaynaklı obezite ve glukoz intoleransının teşvik edildiğini göstermektedir.Klinik olarak mevcut mast hücre stabilize edici ajanlarla tedavi edilen farelerde obezite ve diyabetin azaldığını gösteren sonuçlarımız, bu yaygın insan metabolik bozuklukları için yeni terapiler geliştirme potansiyelini göstermektedir."}
{"_id":"612002","text":"İyonotropik glutamat reseptör alt birimlerinin hücre dışı amino-terminal etki alanları (ATD'ler), membrana distal olarak yer alan ve şaşırtıcı derecede çeşitli reseptör fonksiyonlarını kontrol eden tüm glutamat reseptörlerinin yarı otonom bir bileşenini oluşturur.Bu işlevler alt ünite montajı, reseptör kaçakçılığı, kanal gatingi, agonist potensi ve allosterik modülasyonu içerir.Bir sınıftaki farklı iyonotropik glutamat reseptör sınıflarının ve farklı alt birimlerinin birçok farklı özelliği, amino-terminal alanlar tarafından diferansiyel düzenlemeden kaynaklanıyor olabilir.Burada incelenen amino-terminal alanların yapısı ve işlevi hakkında ortaya çıkan bilgi, glutamaterjik sinyallemenin terapötik modülasyonu için bu bölgenin hedeflenmesini sağlayabilir.Bu amaçla, GluN2B ATD ile etkileşime giren NMDA reseptör antagonistleri, iskemi, nöropatik ağrı ve Parkinson hastalığının hayvan modellerinde söz vermektedir."}
{"_id":"623486","text":"Santrifüjlü elütriasyon, insan periferik kan monositlerini (HPBM) trombosit toplama örneklerini takiben ikincil bir bileşen olarak hasat edilen mononükleer zenginleştirilmiş hücrelerden izole etmek için daha fazla kullanıldı.HPBM, toplam HPBM veya küçük (SM) ve büyük monositlerden (LM) oluşan bir veya iki popülasyonda geri alındı.Elütriasyon, 3,500 +\/- 5 rpm'de Ca++- ve Mg++ içermeyen PBS'lerde lenfositlerin ve HPBM'nin EDTA olmadan ayrılması için gerçekleştirildi.Ortalama 5.05 +\/- 1,50 X 10(8) HPBM, toplam HPBM'de %95 +\/-%3 saflığı ile geri alındı.SM ve LM, toplam HPBM'yi, nonspesifik esteraz boyaması ile sırasıyla% 92 +\/-% 3 ve% 93 +\/-% 3 HPBM saflığı ile iki eşit popülasyona bölerek elde edildi.Elütriasyon medyasının trypan mavisi dışlanmasıyla canlılık üzerinde hiçbir etkisi olmadığı gösterilmiştir.Her üç HPBM popülasyonunun da histokimyasal (leu-1 ve leu-7'ye reaktivite eksikliği) ve lenfosit popülasyonundan saflaştırılmış fonksiyonel (NK hücre aktivitesinin tükenmesi) olduğu gösterilmiştir.HPBM popülasyonları HLA-Dr, OKM-1, OKM-5, MY-8 ve leu M-3 monoklonal antikor marker boyamalarında zenginleştirildi.Monosite özgü monoklonal antikorların herhangi biri için SM ve LM popülasyonları arasında yüzde pozitif hücrelerde herhangi bir fark yoktu.Her üç monosit popülasyonu da insan kırmızı kan hücrelerine antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite aracılık etti, LM SM'den daha fazla lizise aracılık etti (%27,0 +%5) (%7 +\/-%3).(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)"}
{"_id":"641786","text":"Relapslı çocukluk akut lenfoblastik lösemi (ALL), intrinsik ilaç direnci nedeniyle yoğun geri çekilmeye rağmen kötü bir prognoz taşır.Direnişe aracılık eden biyolojik yollar bilinmemektedir.Burada, RNA dizilimini kullanarak pediatrik B-limfoblastik lösemi olan on kişiden eşleştirilmiş tanı ve nüks kemik iliği örneklerinin transkriptom profillerini rapor ediyoruz.Transcriptome dizilimi, ilk tanıda bulunmayan 20 yeni edinilmiş, yeni eş anlamlı olmayan mutasyonu, aynı gende nüksetmeye özgü mutasyonları barındıran 2 bireyi, NT5C2, bir 5'-nükleotidaz kodlamasını tanımlamıştır.NT5C2'nin tam ekson dizilimi 61 nüks numunesinde tamamlandı ve 5 vakada ek mutasyonları tanımladı.Mutant proteinlerin enzimatik analizi, baz ikamelerinin nükleosit analog terapileri ile tedaviye karşı artan enzimatik aktivite ve direnç kazandırdığını göstermiştir.Klinik olarak, NT5C2 mutasyonlarını barındıran tüm bireyler, ilk tanıdan sonraki 36 ay içinde erken nüksetti (P = 0.03).Bu sonuçlar, NT5C2'deki mutasyonların ALL'deki ilaca dirençli klonların büyümesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"649951","text":"Rasyonale: CB1 kannabinoid reseptörleri aracılığıyla hareket eden endojen ve eksojen kannabinoidler, duygusal tepkiler ve öğrenme ve hafıza süreçleri de dahil olmak üzere çeşitli davranışsal ve nöroendokrin fonksiyonların kontrolünde yer alır.Son zamanlarda, CB1 kannabinoid reseptöründe eksik olan nakavt fareleri üretildi ve bu hayvanlar endojen kannabinoid sisteminin nörofizyolojisini değerlendirmek için mükemmel bir araçla sonuçlanır.Amaçlar: CB1 kannabinoid reseptörünün agresiflik, anksiyete, depresyon ve öğrenme modelleri de dahil olmak üzere çeşitli duygusal davranış tepkilerinde CB1 nakavt fareleri kullanarak rolünü belirlemek.Yöntemler: CB1 nakavt farelerinin ve vahşi tip kontrollerin spontan tepkilerini ışık\/karanlık kutusu, kronik öngörülemeyen hafif stres, yerleşik-giriş testi ve aktif kaçınma paradigması dahil olmak üzere farklı davranış paradigmaları altında değerlendirdik.Bulgular: Bulgularımız, CB1 nakavt farelerinin sakin-giriş testinde ölçülen agresif yanıtta bir artış ve açık\/karanlık kutuda anksiyojenik benzeri bir yanıt sunduğunu gösterdi.Dahası, CB1 nakavt farelerinde kronik öngörülemeyen hafif stres prosedüründe depresif benzeri tepkiler sergilemeye yönelik daha yüksek bir duyarlılık gözlendi ve bu hayvanlarda anhedonik bir durum geliştirmek için artan bir duyarlılık ortaya çıktı.Son olarak, CB1 nakavt fareleri, aktif kaçınma modelinde üretilen koşullu yanıtlarda önemli bir artış gösterdi ve öğrenme ve hafıza süreçlerinin iyileştirilmesini önerdi.Sonuç: Bu bulgular birlikte ele alındığında, CB1 reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla endojen kannabinoidlerin duygusal davranışın kontrolünde yer aldığını ve öğrenme ve hafızanın fizyolojik süreçlerine katıldığını göstermektedir."}
{"_id":"654735","text":"Glioma, en yaygın primer beyin tümörleridir.Hücre dışı veziküllerin, ekzozozomlar şeklinde, hücre kaynaklı proteinleri ve çeşitli mikroRNA'lar (miRNA'lar) dahil olmak üzere nükleik asitleri naklederek hücre hücre iletişimine aracılık ettiği bilinmektedir.Burada kansere bağlı miRNA'ların seviyeleri için tekrarlayan glioma olan hastalardan beyin omurilik sıvısını (CSF) inceledik ve CSF-, serum- ve ekzozozomlu miR-21 seviyelerini karşılaştırarak prognoz değerlerini değerlendirdik.Ameliyattan sonraki yetmiş glioma hastasından alınan örnekler, beyin travması hastalarından alınan örneklerle, tümör dışı bir kontrol grubu olarak karşılaştırıldı.Glioma hastalarının CSF'sinde ekzozomal miR-21 düzeyleri kontrollerden önemli ölçüde daha yüksek bulunmuştur; oysa serum kaynaklı ekzomal miR-21 ekspresyonunda herhangi bir fark tespit edilmemiştir.CSF kaynaklı ekzozomal miR-21 düzeyleri tümör omuriliği\/ventrikül metastazı ve anatomik site tercihi ile nüks ile ilişkiliydi.Ek 198 glioma doku örneğinden, miR-21 düzeylerinin tanının tümör derecesi ile ilişkili olduğunu ve hastanın genel hayatta kalma süresinin medyan değerleri ile negatif olarak ilişkili olduğunu doğruladık.Ayrıca U251 hücrelerinde miR-21 ekspresyonunu bastırmak için bir lentiviral inhibitör kullandık.Sonuçlar, PTEN, RECK ve PDCD4'ün miR-21 hedef genlerinin protein seviyelerinde düzenlendiğini gösterdi.Bu nedenle, ekzozomal miR-21 seviyelerinin, özellikle tümör nüksünü veya metastazını tahmin etmek için değerlerle glioma tanısı ve prognozu için umut verici bir gösterge olarak gösterilebileceği sonucuna vardık."}
{"_id":"663464","text":"Son çalışmalar, DNA metilasyonunun korelasyonlarına ve insan yaşlanması ile protein kodlayan genlerin ekspresyonuna dair kanıtlar sunmaktadır.MikroRNA ekspresyonunun yaşa ve yaşa bağlı klinik sonuçlarla olan ilişkileri tam olarak karakterize edilmemiştir.5221 yetişkinde tam kan mikroRNA ekspresyonu olan yaş derneklerini araştırdık ve P  3.3  10-4'te (Bonferroni düzeltilmiş) yaşa göre farklı olarak ifade edilen 127 mikroRNA tespit ettik.MikroRNA'ların çoğu yaşlı bireylerde az ifade edildi.MikroRNA ve mRNA ekspresyonunun bütünleyici analizi, yaşa bağlı mRNA ekspresyonundaki değişiklikleri, muhtemelen RNA işleme, çeviri ve bağışıklık fonksiyonunu içeren yollardaki yaşa bağlı mikroRNA'lar tarafından yönlendirildiğini ortaya koydu.80 mikroRNA'lık ifade seviyelerini içeren 'mikroRNA yaşını' tahmin etmek için doğrusal bir model taktık.MikroRNA yaşı, DNA metilasyonundan (r = 0.3) ve mRNA ekspresyonundan (r = 0.2) tahmin edilen yaşla mütevazı bir şekilde ilişkiliydi, bu da mikroRNA yaşının mRNA ve epigenetik yaş tahmin modellerini tamamlayabileceğini düşündürmektedir.MikroRNA yaşı ile kronolojik yaş arasındaki farkı, hızlandırılmış yaşlanmanın (age) bir biyobelirteç olarak kullandık ve age'in tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olduğunu bulduk (tehlike oranı yıllık 1.1, P = 4.2  10-5 cinsiyet ve kronolojik yaş için ayarlandı).Ek olarak, age koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, kan basıncı ve glikoz seviyeleri ile ilişkiliydi.Sonuç olarak, tüm kan mikroRNA ekspresyon profiline dayanan bir mikroRNA yaş tahmini modeli oluşturduk.Yaşla ilişkili mikroRNA'lar ve hedefleri, hızlandırılmış yaşlanmayı tespit etmek ve yaşa bağlı hastalıklar için riskleri tahmin etmek için potansiyel bir faydaya sahiptir."}
{"_id":"665817","text":"AIMS Frontotemporal lobar dejenerasyonu (FTLD) klinik ve patolojik olarak heterojendir.MAPT, GRN ve C9ORF72'deki varyasyonlarla ilişkili olmasına rağmen, bunların ve diğer genetik olmayan FTLD formlarının patogenezleri bilinmemektedir.Histon deasetilazları (HDAC) tarafından histon regülasyonu gibi epigenetik faktörler, nörodejeneratif sürecin temelini oluşturduğu düşünülen transkripsiyonel aktivitenin disregülasyonunda rol oynayabilir.YÖNTEMLER HDAC 4, 5 ve 6'nın dağılımı ve yoğunluğu, hipokampuslu temporal korteksin immünostained bölümlerinde yarı-kuantatif olarak değerlendirildi ve 33 patolojik olarak doğrulanmış FTLD ve 27 kontrol vakasından serebellum.SONUÇLAR Dentatın granül hücrelerinde HDAC4 ve HDAC6 için sitoplazmik immünostainingin önemli ölçüde daha büyük bir yoğunluğunu, genel olarak kontrollere kıyasla FTLD vakalarında ve özellikle FTLD tau-Picks vakalarında FTLD tau-MAPT ve kontrollere kıyasla bulduk.FTLD-TDP alt tipleri arasında veya FTLD'nin farklı genetik ve genetik olmayan formları arasında hiçbir fark gözlenmemiştir.HDAC5'te herhangi bir FTLD veya kontrol vakasında herhangi bir değişiklik görülmemiştir.HDAC4 ve \/ veya HDAC6'nın CONCLUSIONS Disregülasyonu, Pick cisimleriyle ilişkili FTLD-tau patogenezinde rol oynayabilir, ancak bağışıklık sistemi eksikliği, bu tür değişikliklerin Pick cisimlerinin oluşumuna doğrudan katkıda bulunmadığını ima eder."}
{"_id":"667451","text":"Klonal evrim, kanserin ilerlemesinin ve nüksetmesinin önemli bir özelliğidir.Her somatik mutasyonu barındıran kanser hücrelerinin fraksiyonunu ölçmek için tüm exome dizisini ve kopya sayısını entegre ederek 149 kronik lenfositik lösemi (CLL) vakasında intratumoral heterojeniteyi inceledik.Sürücü mutasyonlarını ağırlıklı olarak klonal (örneğin, MYD88, trizomi 12 ve del(13q)) veya subklonal (örneğin, SF3B1 ve TP53) olarak tanımladık, CLL evrimindeki önceki ve sonraki olaylara karşılık gelir.İki zaman noktasında 18 hastadan lösemi hücrelerini örnekledik.Kemoterapi ile tedavi edilen on iki CLL vakasından on tanesi (ancak tedavi edilmeyen altısından sadece biri) klonal evrim geçirdi, çoğunlukla sürücü mutasyonları olan subklonları (örneğin, SF3B1 ve TP53) zaman içinde genişledi.Dahası, bir subklonal sürücü mutasyonunun varlığı, hızlı hastalık ilerlemesi için bağımsız bir risk faktörüydü.Çalışmamız böylece CLL'deki klonal evrim kalıplarını ortaya çıkarır, adım adım dönüşümüne dair bilgiler sağlar ve subklonların varlığını olumsuz klinik sonuçlarla ilişkilendirir."}
{"_id":"680949","text":"Tomurcuklanan mayanın diploid hücreleri, mayoz ve spor morfogenezinden oluşan gelişimsel sporülasyon programı aracılığıyla haploid hücreler üretir.Hemen hemen her maya genini içeren DNA mikroarrayları, sporülasyon sırasında gen ekspresyonundaki değişiklikleri tahlil etmek için kullanılmıştır.En az yedi farklı zamansal indüksiyon örüntüsü gözlenmiştir.Transkripsiyon faktörü Ndt80, miyotik profazın sonunda büyük bir gen grubunun indüksiyonu için önemli görünüyordu.Zamansal düzenlemeden sorumlu olduğu bilinen veya önerilen konsensus dizileri, yalnızca koordineli olarak ifade edilen genlerin dizilerinin analizinden tanımlanabilir.Zamansal ifade modeli, bazıları gametogenez sırasında işlev görebilecek omurgalı homologlara sahip olan daha önce karakterize edilmemiş yüzlerce genin potansiyel işlevlerine dair ipuçları sağladı."}
{"_id":"704526","text":"Kanıta dayalı uygulamanın tasarımını ve uygulanmasını iyileştirmek, başarılı davranış değişikliği müdahalelerine bağlıdır.Bu, müdahaleleri karakterize etmek ve bunları hedeflenen davranışın analizine bağlamak için uygun bir yöntem gerektirir.Davranış değişikliği müdahalelerinin çok sayıda çerçevesi vardır, ancak bu amaca ne kadar iyi hizmet ettikleri açık değildir.Bu makale bu çerçeveleri değerlendirir ve sınırlamalarını aşmayı amaçlayan yeni bir çerçeve geliştirir ve değerlendirir.YÖNTEMLER Davranış değişikliği müdahalelerinin çerçevelerini belirlemek için elektronik veritabanlarının sistematik bir şekilde araştırılması ve davranış değişikliği uzmanlarıyla istişarede bulunulması kullanılmıştır.Bunlar üç kritere göre değerlendirildi: kapsamlılık, tutarlılık ve kapsamlı bir davranış modeline açık bir bağlantı.Bu kriterleri karşılamak için yeni bir çerçeve geliştirildi.Uygulanabileceği güvenilirlik iki davranış değişikliği alanında incelendi: tütün kontrolü ve obezite.SONUÇLAR Bu müdahalelere olanak sağlayabilecek dokuz müdahale fonksiyonunu ve yedi politika kategorisini kapsayan 19 çerçeve belirlendi.İncelenen çerçevelerin hiçbiri tüm müdahale işlevlerini veya politikalarını kapsamadı ve sadece bir azınlık bir davranış modeliyle tutarlılık veya bağlantı kriterlerini karşıladı.Önerilen yeni bir çerçevenin merkezinde üç temel koşulu içeren bir 'davranış sistemi' vardır: yetenek, fırsat ve motivasyon ('COM-B sistemi' olarak adlandırdığımız şey).Bu, bu koşullardan bir veya daha fazlasında açıkları ele almayı amaçlayan dokuz müdahale fonksiyonunu konumlandıran bir 'davranış değiştirme tekerleği'nin (BCW) merkezini oluşturur; Bunun etrafında, bu müdahalelerin gerçekleşmesini sağlayabilecek yedi politika kategorisi yerleştirilir.BCW, İngiliz Sağlık Bakanlığı'nın 2010 tütün kontrol stratejisi ve Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü'nün obeziteyi azaltma konusundaki rehberliğindeki müdahaleleri tanımlamak için güvenilir bir şekilde kullanıldı.Davranışı değiştirmeye yönelik müdahaleler ve politikalar, BCW'yi oluşturan bir yöntemle yararlı bir şekilde karakterize edilebilir: merkezde bir 'davranış sistemi', müdahale fonksiyonlarıyla ve daha sonra politika kategorileriyle çevrilidir.BCW'nin etkili müdahalelerin daha verimli bir şekilde tasarlanmasına ne kadar yol açabileceğini belirlemek için araştırmaya ihtiyaç vardır."}
{"_id":"708425","text":"HIV, özellikle cinsel temas yoluyla küresel olarak yayılmaya devam etmektedir.Tedavi ve bakımdaki gelişmelere rağmen, aşı veya mikrobisitlerle bulaşmayı önlemenin zor olduğu kanıtlanmıştır.İletimden kaçınmak için umut verici bir strateji, HIV'e maruz kalmadan önce antiretroviral ilaçlarla profilaktik tedavidir.Günlük tedavinin etkinliğini ters transkriptaz inhibitörleri tenofovir disoproksil fumarat (TDF) veya Truvada (TDF artı emtrisitabine) ile değerlendiren klinik çalışmalar devam etmektedir.Uzun etkili antiviral ilaçlarla yapılan aralıklı profilaktik tedavinin, viral replikasyonun en erken aşamalarını engellemede ve mukozal bulaşmayı önlemede günlük dozlama kadar etkili olacağını varsaymıştık.Bu hipotezi, aralıklı olarak makak maymunlarına profilaktik Truvada vererek ve daha sonra 14 hafta boyunca haftada bir kez simya-insan immün yetmezlik virüsü (SHIV) ile düzelterek test ettik.Maruziyetten 1, 3 veya 7 gün önce oral dozda Truvada verilen basit bir rejim, maruz kaldıktan 2 saat sonra ikinci bir doz, muhtemelen ilaçların uzun hücre içi sürekliliği nedeniyle günlük ilaç uygulaması kadar koruyucuydu.Buna ek olarak, virüse maruz kalmadan 2 saat önce veya sonra başlatılan iki dozluk bir rejim etkili oldu ve her iki dozda Truvada konsantrasyonunun iki katına çıkarılmasıyla tam koruma sağlandı.İlk dozun maruz kaldıktan 24 saat sonraya ertelenmesi durumunda, mukozadaki ilk replikasyonun engellenmesinin önemini vurgulayan bir koruma görmedik.Sonuçlarımız, antiviral bir ilaçla yapılan aralıklı profilaktik tedavinin, geniş bir koruma penceresi ile SHIV enfeksiyonunun önlenmesinde son derece etkili olabileceğini göstermektedir.İnsanlarda HIV bulaşmasını önlemek için uygulanabilir, uygun maliyetli stratejiler geliştirme olasılığını güçlendirirler."}
{"_id":"712078","text":"Kistik fibrozis, kistik fibrozis transmembran iletkenlik regülatöründeki (Cftr tarafından kodlanan) bikarbonat taşımasını destekleyen bir apikal klorür kanalı olarak rolünü bozan mutasyonlardan kaynaklanır.Kistik fibrozisli bireyler, hava yollarını tıkayan ve luminal organları tıkayan kalınlaşmış mukus ve etkilenen organların iltihaplanmasını, lipid metabolizmasındaki değişiklikleri ve insülin direncini içeren çok sayıda diğer anormallikleri gösterir.Burada, kolonik epitel hücrelerinin ve Cftr eksikliği olan farelerden gelen tüm akciğer dokusunun, peroksizom proliferatör-aktive reseptör-gamma (PPAR-gamma, Pparg tarafından kodlanan) fonksiyonunda, gen ekspresyonunun patolojik bir programına katkıda bulunan bir kusur gösterdiğini gösteriyoruz.Kolonik epitel hücrelerinin lipodomik analizi, bu kusurun kısmen endojen PPAR-gamma ligand 15-keto-prostaglandin E(2) (15-keto-PGE(2)) azalmış miktarlardan kaynaklandığını düşündürmektedir.Cftr eksikliği olan farelerin sentetik PPAR-gamma ligand rosiglitazonu ile tedavisi, Cftr eksikliği ile ilişkili değiştirilmiş gen ekspresyon modelini kısmen normalleştirir ve hastalık şiddetini azaltır.Rosiglitazonun kolondaki klorür salgısı üzerinde hiçbir etkisi yoktur, ancak karbonik anhidrazları 4 ve 2 (Car4 ve Car2) kodlayan genlerin ekspresyonunu arttırır, bikarbonat salgılanmasını arttırır ve mukus tutulumunu azaltır.Bu çalışmalar, farelerde kistik fibroz fenotipinin şiddetini hafifletmek için farmakolojik olarak düzeltilebilen Cftr eksikliği olan hücrelerde PPAR-gamma sinyallemesinde geri dönüşümlü bir kusur ortaya koymaktadır."}
{"_id":"750781","text":"Birkaç çalışma, diyabetli ve diyabetsiz hastalar arasındaki bypass greftlerinin uzun vadeli durumunu karşılaştırdı ve diyabetin CABG'den sonra kötü klinik sonucu bağımsız olarak tahmin edip etmediği konusunda belirsizlik var.BARI'da ilk revaskülarizasyon olarak CABG uygulanan 1526 hasta arasında, tedavi edilen diabetes mellitus (TDM) (insülin veya oral hipoglisemik ajanlar üzerinde olanlar) ve TDM'siz 1234'ün 469'unda (%38) takip anjiyografisi vardı.İlk ameliyattan ve herhangi bir perkütan greft müdahalesinden önce (ortalama 3.9 yıl) en uzun aralıklı anjiyogramlar gözden geçirildi.TDM'li hastalar için başlangıç CABG'sine (n=297; iç mammary arter [IMA], %33) ve TDM'siz hastalar için 2.9 greft (n=1347; IMA, %34) ortalama 3.0 greft yerleştirildi.TDM'li hastalar küçük (1,5 mm) greftlenmiş distal damarlara (%29'a karşı %22) ve düşük kaliteli damarlara (%9'a karşı %6) sahip olmayanlara göre daha yüksekti.Takip anjiyografisinde, IMA greftlerinin %89'u, TDM'li hastalar arasında %85'e karşı TDM'li hastalar arasında stenoz> veya =%50'den yoksundu (P=0.23).Damar greftleri için, karşılık gelen yüzdeler %71'e karşı %75'ti (P=0.40).İstatistiksel ayarlamadan sonra, TDM greft stenozu > veya =% 50 (ayarlanmış oran oranı, 0.87;% 95 CI, 0.58 ila 1.32) ile ilgisizdi.Diyabetik hastaların daha düşük distal damarlara ve daha düşük kalitede olduğu değerlendirilen damarlara sahip olmalarına rağmen, diyabetin ortalama 4 yıllık bir takip süresi boyunca IMA veya ven greftlerinin patolojisini olumsuz yönde etkilediği görülmemektedir.Daha önce diyabetli ve diyabetsiz CABG ile tedavi edilen hastalar arasındaki hayatta kalma farklılıkları, büyük ölçüde kardiyak olmayan nedenlerden kaynaklanan diferansiyel ölüm riskinin bir sonucu olabilir."}
{"_id":"751192","text":"BACKGROUND Açık kromatin bölgeleri, gelişimdeki aktif düzenleyici unsurlarla ilişkilidir ve hastalıklarda düzensizdir.BAF (SWI \/ SNF) kompleksi, gelişim için gereklidir ve yeniden yapılandırılmış kromatin in vitro olarak yeniden şekillendirilmesi ve in vivo'daki birkaç ayrı bölgenin erişilebilirliğini kontrol ettiği gösterilmiştir.Bununla birlikte, BAF'ın insan epidermal farklılaşması gibi gelişim süreçlerini düzenlemek için açık kromatin manzarasını nerede ve nasıl kontrol ettiği belirsizdir.SONUÇLAR Açık kromatin manzaralarını düşük sayıda bağlı hücre ile profillemek için yeni bir \"tabaka üzerinde\" ATAC dizileme yaklaşımı kullanarak, BAF kompleksinin epidermal farklılaşmada açık kromatin bölgelerinin %11,6'sını korumak için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Bu BAF bağımlı açık kromatin bölgeleri oldukça hücre tipine özgüdür ve bir ana epidermal transkripsiyon faktörü olan p63 için bağlanma siteleri için güçlü bir şekilde zenginleştirilmiştir.P63 bağlanma bölgelerinin DNA dizileri özünde nükleozom oluşumunu tercih eder ve ektopik aktivasyonu önlemek için p63 olmadan diğer hücre tiplerinde erişilemez.Epidermal hücrelerde BAF ve p63, 14,853 açık kromatin bölgesini korumak için karşılıklı olarak birbirlerini işe alırlar.Ayrıca, BAF ve p63'ün nükleozomları p63 bağlanma alanlarından uzak tuttuğunu ve doku farklılaşmasını kontrol etmek için transkripsiyonel makineleri işe aldığını gösteriyoruz.BAF, epidermal farklılaşma sırasında açık kromatin manzarasını kontrol etmede, soyuna özgü açık kromatin bölgelerini korumak için ana transkripsiyon faktörü p63 ile işbirliği yaparak yüksek özgüllük gösterir."}
{"_id":"752423","text":"Büyük boyutlu kardiyotorasik (merkezi) arterlerin uyumunda bir azalma, ilerleyen yaşla birlikte kardiyovasküler hastalığın gelişimi için bağımsız bir risk faktörüdür.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hem kesitsel hem de girişimsel yaklaşımları kullanarak, merkezi arter uyumunda yaşa bağlı azalmaya yönelik alışılmış egzersizin rolünü belirledik.İlk olarak, 18 ila 77 yaşlarında 151 sağlıklı erkek üzerinde çalıştık: 54'ü hareketsiz, 45'i rekreasyonel olarak aktif ve 53'ü dayanıklılık egzersizi eğitimi aldı.Orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde orta yaşlı erkeklerde (P:0.05), her 3 grupta genç erkeklere göre merkezi arteriyel uyum (simultanöz B-modu ultrasonu ve arteriyel aplanasyon tonometrisi) daha düşüktü.Herhangi bir yaşta hareketsiz ve rekreasyonel olarak aktif erkekler arasında önemli bir fark yoktu.Bununla birlikte, dayanıklılık eğitimi almış orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde arter uyumu, 2 daha az aktif gruba göre% 20 ila% 35 daha yüksekti (P:  0.01).Bu nedenle, merkezi arter uyumundaki yaşa bağlı farklılıklar, dayanıklılık eğitimli erkeklerde hareketsiz ve rekreasyonel olarak aktif olan erkeklere göre daha küçüktü.İkinci olarak, 3 aylık aerobik egzersiz müdahalesinden önce ve sonra 20 orta yaşlı ve daha yaşlı (53+\/-2 yaş) hareketsiz sağlıklı erkekleri inceledik (özellikle yürüyüş).Düzenli egzersiz, orta yaşlı ve daha yaşlı dayanıklılık eğitimi almış erkeklerinkine benzer seviyelere merkezi arteriyel uyumu (P:0.01) arttırdı.Bu etkiler vücut kütlesi, adipozite, arteriyel kan basıncı veya maksimal oksijen tüketimindeki değişikliklerden bağımsızdı.Düzenli aerobik dayanıklılık egzersizi, merkezi arter uyumunda yaşa bağlı azalmaları azaltır ve daha önce hareketsiz sağlıklı orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde seviyeleri geri yükler.Bu, alışkanlık egzersizinin bu popülasyondaki kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı bir mekanizma olabilir."}
{"_id":"778436","text":"Maya transkripsiyon aktivatörü GAL4, bitişik genlerin transkripsiyonunu etkinleştirmek için DNA'daki belirli bölgeleri bağlar.GAL4'ün belirgin aktive edici bölgeleri asidik kalıntılar bakımından zengindir ve bu bölgelerin transkripsiyonel makinelerin başka bir protein bileşeni (TATA bağlayıcı protein veya RNA polimeraz II gibi) ile etkileşime girdiği öne sürülürken, DNA bağlayıcı bölge aktive edici bölgeyi gen6,7,8'in yakınında konumlandırmaya hizmet eder.Burada, çeşitli GAL4 türevlerinin, mayada yüksek seviyelerde ifade edildiğinde, GAL4 bağlanma bölgelerinden yoksun bazı genlerin transkripsiyonunu inhibe ettiğini, daha verimli aktivatörlerin daha güçlü bir şekilde inhibe ettiğini ve inhibisyonun DNA bağlanma alanına bağlı olmadığını gösteriyoruz.Squaelching dediğimiz bu inhibisyon, GAL4'ün aktive edici bölgesi tarafından bir transkripsiyon faktörünün titrasyonunu yansıtır."}
{"_id":"791050","text":"OBEKTİF Partikül hava kirliliğine daha yüksek geçmişte maruz kalmanın yaygın yüksek anksiyete belirtileri ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.Tasarım Gözlemsel kohort çalışması.Hemşirelerin Sağlık Çalışmasını Ayarlamak.Participants 71.271 kadın, en az bir ilgi süresi ve anksiyete belirtilerine ilişkin veriler için partikül maddeye maruz kalma konusunda geçerli tahminlere sahip olan bitişik Amerika Birleşik Devletleri'nde ikamet eden Hemşireler Sağlık Çalışması'na kaydoldu.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ 2004 yılında uygulanan Crown-Crisp endeksinin fobik anksiyete alt ölçeğinde 6 puan veya daha yüksek bir puan olarak tanımlanan kaygının anlamlı derecede yüksek belirtileri.71,271 uygun kadın, anksiyete semptomlarının değerlendirilmesi sırasında 57 ila 85 yıl (ortalama 70 yıl) arasında yaşlandı ve% 15'lik yüksek anksiyete belirtileri prevalansı vardı.Parçacıklı maddeye maruz kalma, bir ay, üç ay, altı ay, bir yıl ve 15 yıl önce anksiyete semptomlarının değerlendirilmesi ve değerlendirmeden iki yıl önce en yakın ana yola yerleşim mesafesi içinde, partikül maddeye tahmini ortalama maruz kalma 2.5 m çapında (PM2.5) ve 2.5 ila 10 m çapında (PM2.5-10) kullanılarak karakterize edildi.Birden fazla ortalama dönem için PM2.5'e daha yüksek maruz kalma oranları gözlenmiştir (örneğin, önceki bir aylık ortalama PM2.5'te 10 g \/ m(3) artış başına oran oranı: 1.12,% 95 güven aralığı 1.06 ila 1.19; önceki 12 aylık ortalama PM2.5'te: 1.15, 1.06 ila 1.26).Birden fazla pozlama penceresi içeren modeller, kısa süreli ortalama sürelerin uzun süreli ortalama sürelerden daha alakalı olduğunu öne sürdü.Endişe ve PM2.5-10'a maruz kalma arasında bir ilişki yoktu.Ana yollara konut yakınlığı, doza bağlı bir şekilde anksiyete belirtileri ile ilişkili değildi.İnce partikül maddeye (PM2.5) maruz kalma, yüksek anksiyete belirtileri ile ilişkiliydi ve daha yeni maruziyetler potansiyel olarak daha uzak maruziyetlerden daha alakalıydı.Ambient PM2.5'e maruz kalmadaki azalmaların klinik olarak ilgili anksiyete semptomlarının nüfus seviyesi yükünü azaltıp azaltmayacağını değerlendiren araştırmalar garanti altına alınmıştır."}
{"_id":"797114","text":"Yakın zamanda yapılan bir çalışma, mayadaki yaşlanmayı özellikle mitokondriyal redoks süreçlerini etkileyen doğal bir bileşik tarafından geciktirme mekanizmasını ortaya koydu.Bu mekanizmada, eksojen olarak eklenen lithokolik safra asidi maya hücrelerine girer, esas olarak iç mitokondriyal membranda birikir ve her iki mitokondriyal membran içinde fosfolipid sentezinin ve hareketinin yaşa bağlı olarak yeniden şekillendirilmesini ortaya çıkarır.Mitokondriyal fosfolipid dinamiklerinin bu şekilde yeniden şekillendirilmesi, bir maya hücresinin kronolojik yaşı ile ilerler ve sonuçta mitokondriyal membran lipitomunda önemli değişikliklere neden olur.Membran fosfolipidlerinin bileşimindeki bu değişiklikler mitokondriyal bolluk ve morfolojiyi değiştirir, böylece mitokondriyal solunum, mitokondriyal membran potansiyelinin korunması, mitokondriyal reaktif oksijen türlerinin hücresel homeostazının korunması ve elektron taşınmasının ATP sentezine bağlanması gibi uzun ömürlü redoks süreçlerinin yaşa bağlı kronolojisindeki değişiklikleri tetikler."}
{"_id":"803312","text":"İnsan beyninin karmaşıklığı, model organizmalardaki birçok beyin bozukluğunu incelemeyi zorlaştırdı ve insan beyninin gelişiminin in vitro bir modeline duyulan ihtiyacı vurguladı.Burada insan pluripotent kök hücre türevi üç boyutlu organoid kültür sistemi geliştirdik, bu sistem serebral organoidler olarak adlandırılır, beyin bölgeleri birbirine bağlı olsa da çeşitli ayrıklıklar geliştirir.Bunlar, olgun kortikal nöron alt tiplerini organize eden ve üreten progenitör popülasyonları içeren bir serebral korteks içerir.Dahası, serebral organoidlerin, insan kortikal gelişiminin özelliklerini, yani bol miktarda dış radyal glial kök hücrelerle karakteristik progenitör bölge organizasyonunu yeniden özetlediği gösterilmiştir.Son olarak, mikrosefaliyi modellemek için RNA paraziti ve hastaya özgü indüklenmiş pluripotent kök hücreleri kullanıyoruz, farelerde yeniden kapsüllenmesi zor bir bozukluk.Hasta organoidlerinde prematüre nöronal farklılaşma gösteririz, bu da hastalığın fenotipini açıklamaya yardımcı olabilecek bir kusurdur.Bu veriler, birlikte, üç boyutlu organoidlerin, bu en karmaşık insan dokusunda bile gelişme ve hastalıkları yeniden özetleyebildiğini göstermektedir."}
{"_id":"810480","text":"Epilepsiye genetik bir katkı için güçlü kanıtlar vardır, ancak bu genetik katkının genellikle ‘genelleşmiş’ epilepsilerle sınırlı olduğu ve ‘kısmi’ epilepsi türlerinin çoğunun genetik olmadığı varsayılmaktadır.Etkilenen 11 bireyi içeren tek bir ailenin bağlantı analizinde, kısmi epilepsi için bir genin lokalizasyonu için güçlü kanıtlar elde ettik.Bu duyarlılık geni kromozom 10q ile eşleşir ve =0.0'da 3,99'un D10S192'si için maksimum iki noktalı lod skoru bulunur.Etkilenen tüm bireyler birbirine sıkıca bağlı yedi bitişik işaret için tek bir haplotip paylaşırlar; bu haplotip için maksimum lod puanı =0.0'da 4.83'tür.Anahtar rekombinantlar duyarlılık lokusunu 10 centimorgan aralığına yerleştirir."}
{"_id":"831167","text":"Son yıllarda, grafik teorisi tekniklerinin kanser hücre hattı veri kümelerinden biyolojik olarak bilgilendirilmiş gen ağlarının oluşturulmasına ve analiz edilmesine uygulanması konusunda yaygın ilgi ve çok sayıda yayın olmuştur.Mevcut araştırma çabaları ağırlıklı olarak ağın genel statik, topolojik, temsiline baktı ve grafik teorik tekniklerinin kanserin evrimsel araştırmalarına uygulanmasını araştırmadı.Bu çalışmaların bir kısmı, bu ağlardaki önemli hub genlerini tanımlamak için derece, aralık ve yakınlık merkeziliği gibi grafik teorisi metriklerini kullanmıştır.Bununla birlikte, bunlar hastalığın farklı aşamalarında genlerin önemini tam olarak araştırmamıştır.Önceki insan glioblastom yayınları, imza genlerine dayanan yetişkinlerde dört alt tip glioblastom tanımlamıştır.Böyle bir yayında, Verhaak et al.Alt tiplerin, en agresif alt tip için 11.3 aydan, en az agresif olan için 13.1 aya kadar dar bir medyan hayatta kalma aralığına karşılık geldiğini buldu.Bu çalışmada, hayatta kalma veri kategorizasyonuna dayanan, yerleşik grafik teorisi ölçümleri kullanılarak tanımlanan farklı hayatta kalma zamanlarıyla ilişkili genleri doğrulayan bir evrimsel grafik teorisi çalışması sunuyoruz.Çalışma, grafik teorisi yaklaşımlarının kanser hücre çizgisi verilerinin evrimsel çalışmalarına uygulanmasını genişletiyor."}
{"_id":"841371","text":"OBJEKTİF Yeni bir ulusal hasta deneyimi anketine hasta yanıtlarının sağlamlığını doktorlara finansal teşvikler sağlamak için bir temel olarak değerlendirmek.GP Hasta Anketine katılanların temsilinin tasarım analizi, örneklenenlerle karşılaştırıldığında (Ocak 2009'da İngiltere'de 8273 genel uygulama ile kayıtlı 5.5 milyon hasta) ve genel nüfusla karşılaştırıldı.Yanıt vermeyen yanlılığın analizi, uygulama yanıt oranları ve anketteki puanlar arasındaki ilişkiye baktı.Anketin güvenilirliğinin analizi, uygulamalar arasındaki gerçek farklılıklara atfedilebilecek uygulama puanlarının varyansının oranını tahmin etti.SONUÇLAR Genel yanıt oranı %38.2 (2.2 milyon yanıt), İngiltere'de benzer metodolojiyi kullanan anketlerde bu oranla karşılaştırılabilir.Erkekler, genç yetişkinler ve yoksun bölgelerde yaşayan insanlar, katılımcılar arasında yeterince temsil edilmedi.Bununla birlikte, performans için ödeme ile ilgili sorular için, yanıt oranları ve anket puanları arasında sistematik bir ilişki yoktu.Genel pratisyenlere yapılan ödemeleri tetikleyen iki soru, ortalama uygulama düzeyinde güvenilirlik katsayıları %93,2 ve %95,0 olan güvenilir uygulama performansı önlemleriydi.Uygulamaların %3 ve %0,5'inden azı, %90 ve %70'lik geleneksel güvenilirlik seviyelerine ulaşmak için gereken yanıt sayısından daha azına sahipti.2009 yılında ödeme formülünde yapılan bir değişiklik, 2007 ve 2008 yıllarında yapılan ödemelere kıyasla, hasta puanlarındaki rastgele varyasyonun genel pratisyenlere yapılan ödemeler üzerindeki ortalama etkisinin artmasına neden oldu.Bazı genel pratisyenlerin düşük tepki oranlarının ve seçici tepkisizlik yanlılığının anket puanlarına bağlı ödemelerde sistematik adaletsizliğe yol açtığı endişesini destekleyen çok az kanıt vardır.Çalışma, hasta anketlerine dayalı ödemelerin geçerliliği ve güvenilirliği ile ilgili sorunları gündeme getiriyor ve performans şemaları için ödemenin bir parçası olarak hasta deneyiminin kullanılmasını göz önünde bulundurarak İngiltere ve diğer ülkeler için dersler veriyor."}
{"_id":"849771","text":"OBJEKTİFLER Düşük alkol etiketleri, içeceklerde alkol içeriğini belirtmek için 'düşük' veya 'hafif' gibi tanımlayıcıları taşıyan bir etiket kümesidir.Düşük güçlü alkol ürünlerinde politika yapıcıların ve üreticilerin artan ilgisi var.Bununla birlikte, genel nüfusun sözel güç tanımlayıcılarını nasıl algıladığına dair kanıt eksikliği vardır.Mevcut araştırma, tüketicilerin güç algılarını (% ABV) ve düşük veya yüksek alkollü sözlü tanımlayıcıları kullanarak alkol ürünlerinin çekiciliğini inceler.DESIGN 18 terimin düşük (dokuz terim), yüksek (sekiz terim) ve düzenli (bir dönem) güçlü yanlarını, (1) şarap veya (2) biranın içme tercihine göre önemini ve çekiciliğini değerlendiren deneysel bir çalışmadır.YÖNTEMLER Ulusal olarak temsil edilen bir İngiltere panelinden örneklenen bin altı yüz yetişkin (796 şarap ve 804 bira içicisi).SONUÇLAR Düşük, Düşük, Hafif, Hafif ve Azaltılmış bir küme oluşturdu ve Düzenli'den daha düşük mukavemetli ürünleri ifade ederken, Ekstra Düşük, Süper Düşük, Ekstra Işık ve Süper Işık'tan oluşan yoğunlaştırıcılarla kümeden daha yüksek güçte olarak derecelendirildi.Yüksek sözlü tanımlayıcılar arasında algılanan güçte benzer kümelenme gözlenmiştir.Düzenli en çekici güç tanımlayıcısıydı, düşük ve yüksek sözlü tanımlayıcılar en az çekici olarak değerlendirilen yoğunlaştırıcıları kullanıyordu.Alkol ürünlerinin algılanan gücü ve çekiciliği, sözlü tanımlayıcılar Düzenli'den bir sapmayı ima ettikçe azaldı.Bu bulguların etkileri, düşük güçlü alkol etiketlemesi ve ilişkili halk sağlığı sonuçları için politika etkileri açısından tartışılmaktadır.Katkı beyanı Bu konu hakkında zaten bilinen nedir?Mevcut İngiltere ve AB mevzuatı, düşük güçlü sözlü tanımlayıcıların sayısını ve ilişkili alkolü hacime göre (ABV)% 1.2 ABV ve daha düşük olarak sınırlar.Politika yapıcıların ve üreticilerin, ulusal mevzuatta belirlenen% 1.2 ABV'lik mevcut kapağın üzerindeki düşük güçlü alkol ürünlerinin aralığını genişletmeye artan bir ilgi var.Genel nüfusun, alkol ürün gücünün (hem düşük hem de yüksek) sözlü tanımlayıcılarını nasıl algıladığına dair kanıt eksikliği vardır.Bu çalışma ne ekliyor?Düşük mukavemetli şarap ve biranın sözel tanımlayıcıları iki küme oluşturur ve azaltılmış alkol içeriğini etkili bir şekilde iletir.Düşük, Düşük, Hafif, Hafif ve Azaltılmış, Düzenli'den daha düşük güçte (ortalama% ABV) olarak kabul edildi.Yoğunlaştırıcılar (Extra Low, Super Low, Extra Light ve Super Light) kullanan tanımlayıcılar en düşük güç olarak kabul edildi.Yüksek sözlü tanımlayıcılar arasında algılanan güçte benzer kümelenme gözlenmiştir.Alkol ürünlerinin çekiciliği, sözlü tanımlayıcılar ne kadar çok azalırsa, Düzenli'den bir sapmayı ima etti."}
{"_id":"857189","text":"Protein sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4) bağışıklık yanıtlarının önemli bir negatif düzenleyicisidir ve kaybı farelerde ölümcül otoimmüniteye neden olur.Beş bireyin hipogammaglobulinemi, tekrarlayan enfeksiyonlar ve çoklu otoimmün klinik özelliklerle karakterize edilen karmaşık, otozomal dominant bağışıklık disregülasyon sendromu ile sunulduğu büyük bir aile üzerinde çalıştık.CTLA4'ün ekson 1'inde heterozigot bir saçma mutasyon tespit ettik.Karşılaştırılabilir klinik fenotipli 71 ilgisiz hastanın taranması, daha önce tanımlanmamış splice alanı ve CTLA4'te anlamlı mutasyonları olan beş ek aile (dokuz birey) tespit etti.Klinik penetrans eksikti (toplam 19 genetik olarak kanıtlanmış CTLA4 mutasyon taşıyıcısından sekiz yetişkin etkilenmedi).Bununla birlikte, hem hastalarda hem de CTLA4 mutasyonu olan taşıyıcılarda düzenleyici T hücrelerinde (Treg hücreleri) CTLA-4 protein ekspresyonu azalmıştır.Treg hücreleri genellikle bu bireylerde yüksek sayılarda bulunurken, baskılayıcı işlevleri, CTLA-4 ligand bağlanması ve CD80 transendositozu bozulmuştur.CTLA4'teki mutasyonlar, dolaşımdaki B hücre sayılarının azalmasıyla da ilişkiliydi.Birlikte alındığında, CTLA4'teki mutasyonlar, CTLA-4 haploin yeterliliğe veya bozulmuş ligand bağlanmasına neden olur, T ve B hücre homeostazı ve karmaşık bir bağışıklık disregülasyon sendromu ile sonuçlanır."}
{"_id":"881332","text":"Amacımız, düşük geçmişi olan nulliparous kadınların geç gebelik sırasında depresyon riskinin arttığı hipotezini test etmekti ve doğum sonrası 1, 6 ve 12 aylarında düşük geçmişi olmayan kadınlara kıyasla.Uzunlamasına bir kohort çalışmasının ikincil analizini yaptık, İlk Bebek Çalışması, ve 448 hamile kadını, düşük geçmişi olan ve olası depresyon riski (Edinburgh Postnatal Depresyon Ölçeği'nde 12 puan) olan düşük geçmişi olmayan 2.343 hamile kadınla karşılaştırdık.Her bir zaman noktasında oran oranlarını tahmin etmek için lojistik regresyon modelleri kullanıldı ve uzunlamasına analizde tahminler elde etmek için genelleştirilmiş tahmin denklemleri kullanıldı.Düşük geçmişi olan kadınlar, üçüncü trimesterde veya doğum sonrası 6 veya 12 aylık dönemde olası depresyon aralığında skor yapmak için düşük geçmişi olmayan kadınlardan daha fazla değildi, ancak sosyodemografik faktörlere uyum sağladıktan sonra 1 aylık doğum sonrası daha muhtemeldi (OR 1.66, % 95 CI 1.032.69).Düşük geçmişi olan kadınlar, doğum sonrası ilk ay boyunca depresyona karşı, daha önce düşük yapmayan kadınlara göre daha savunmasız olabilir, ancak bu etki bu sürenin ötesinde devam etmez.Bu konuyu çevreleyen farkındalığın teşvik edilmesini destekliyoruz ve düşük geçmişi olan bir kadını depresyon için daha yüksek risk altında tutabilecek risk faktörlerini belirlemek için araştırmanın planlanmasını tavsiye ediyoruz."}
{"_id":"883747","text":"Grup 2 doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC2s), parazitlere karşı koruyan ancak çeşitli enflamatuar hava yolu hastalıklarına da katkıda bulunabilen tip 2 sitokinleri salgılar.Burada interlökin 1 (IL-1) insan ILC2'lerini doğrudan aktive ettiğini ve IL-12'nin bu aktive edilmiş ILC2'lerin IL-4 tarafından tersine çevrilen interferon- (IFN-) üreten ILC1'lere dönüştürülmesini tetiklediğini bildiriyoruz.ILC'lerin plastisitesi, ciddi kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) veya burun polipleri (CRSwNP) ile kronik gergedan iltihabı olan hastaların hastalıklı dokularında ortaya çıktı ve bunlar sırasıyla IL-12 veya IL-4 imzaları ve ILC1'lerin veya ILC2'lerin birikimini gösterdi.Eozinofiller, IL-5 üreten IL2 ve IL-4 üreten eozinofiller arasındaki çapraz konuşmayı ortaya koyan IL-4'ün önemli bir hücresel kaynağıydı.IL-12 ve IL-4'ün ILC2 fonksiyonel kimliğini yönetmesini ve dengesizliklerinin tip 1 veya tip 2 enflamasyonunun sürekliliği ile sonuçlanmasını önermekteyiz."}
{"_id":"885056","text":"Steroid reseptör RNA aktivatör (SRA), bilinen tek RNA koaktivatör, nükleer reseptörler (NRs) tarafından transaktivasyonu artırır.SLIRP'nin (SRA kök-loop etkileşim RNA bağlayıcı proteini) SRA, STR7'nin fonksiyonel bir alt yapısına bağlanmasını belirledik.SLIRP normal ve tümör dokularında ifade edilir, bir RNA tanıma motifi (RRM) içerir, SRA ve RRM'ye bağlı bir şekilde NR transaktivasyonunu bastırır, Tamoksifen'in etkisini arttırır ve SRC-1'in SRA ile ilişkisini modüle eder.RRM içeren bir corepressor olan SHARP, STR7'yi de bağlar ve baskıyı SLIRP ile arttırır.SLIRP, başka bir NR çekirdek düzenleyici olan SKIP (Chr14q24.3) ile colocalize olur ve SKIP-potansiyelli NR sinyalizasyonunu azaltır.SLIRP, endojen promotörlere (pS2 ve metallothionein), ikincisi SRA'ya bağımlı bir şekilde işe alınırken, NCOR promoter işe alım SLIRP'ye bağlıdır.Endojen SLIRP'nin çoğunluğu mitokondride bulunur.Verilerimiz, SLIRP'nin NR transaktivasyonunu modüle ettiğini, mitokondriyal işlevi düzenleyebileceğini ve SRA, SLIRP, SRC-1 ve NCOR arasındaki etkileşimler hakkında mekanik bir anlayış sağlayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"888896","text":"Bir flavonoid olan Naringenin, antienflamatuar ve immünomodülatör özelliklere sahiptir.Naringenin, alerjen kaynaklı hava yolu iltihabını ve olası mekanizmasını astımın bir murin modelinde zayıflatıp zayıflatamayacağını araştırdık.Fareler duyarlı ve ovalbumin ile meydan okudu.Bazı fareler ovalbumin yarışmasından önce naringenin ile uygulandı.Hava yolu iltihabı ve hava yolu reaktivitesinin gelişimini değerlendirdik.İnterlökin (IL)4, IL13, kemokin (C-C motifi) ligand (CCL)5 ve CCL11 bronkoalveolar lavaj sıvısında ve serum total IgE'de ELISA tarafından tespit edildi.IkappaBalpha degradasyonu ve akciğerlerde indüklenebilir nitrik oksit sentaz (inos) Western blot ile ölçüldü.NF-kappaB bağlanma aktivitesini elektroforetik hareketlilik kayması tahlili ile de test ettik.Inos, CCL5 ve CCL11'in mRNA seviyeleri gerçek zamanlı PCR ile tespit edildi.Naringenin, deneysel farelerde ovalbumin kaynaklı hava yolu iltihabını ve hava yolu reaktivitesini zayıflattı.Naringenin ile tedavi edilen fareler bronchoalveolar lavaj sıvısında daha düşük IL4 ve IL13 seviyelerine ve daha düşük serum toplam IgE'ye sahipti.Ayrıca, naringenin pulmoner IkappaBalpha bozulmasını ve NF-kappaB DNA bağlanma aktivitesini inhibe etti.CCL5, CCL11 ve iNOS seviyeleri de önemli ölçüde azalmıştır.Sonuçlar, naringenin astım sürecinde koruyucu rol oynayabileceğini göstermiştir.NF-kappaB inhibisyonu ve hedef genlerinin azalmış ifadesi bu fenomeni açıklayabilir."}
{"_id":"928281","text":"Tetraploidi, memeli hücrelerindeki çeşitli mitotik veya dekolte kusurlarından kaynaklanabilir ve çoklu sentrozomların kalıtımı, tetraploid hücreler döngüye devam ettiğinde anöploidi indükler.Bu nedenle tetraploid hücre döngüsünün tutuklanması potansiyel olarak kritik bir hücresel kontroldür.Burada birincil sıçan embriyosu fibroblastlarının (REF52) ve insan sünnet derisi fibroblastlarının, hücre bölünmesinin ilaç veya küçük müdahale eden RNA (siRNA) kaynaklı başarısızlığından sonra tetraploid G1'de yaşlandığını bildiriyoruz.Buna karşılık, T-antijen transforme REF52 ve p53+\/+ HCT116 tümör hücreleri, dekolman yetmezliğinden sonra döngüye devam ederek hızla anöploid hale gelir.Tetraploid birincil hücreler, Ki-67 proliferasyon belirteçinin kaybı ve floresan ubiquitinasyona dayalı hücre döngüsü göstergesi \/ geç hücre döngüsü marker gemininin kaybı ile belirlendiği gibi hızla quiescent olur.Tutuklama DNA hasarından kaynaklanmaz, çünkü -H2AX DNA hasarı işaretleyicisi tetraploidi indüksiyonundan sonra kontrol seviyelerinde kalır.Tutuklanan tetraploid hücreler, SA--galaktosidaz aktivitesi tarafından belirlendiği gibi sonunda yaşlanırlar.Tetraploid arrest, p16INK4a ekspresyonuna bağlıdır, çünkü p16INK4a'nın siRNA baskılanması tetraploid arrest'i atlar ve birincil hücrelerin anöploid olmasına izin verir.Tetraploid primer hücrelerin DNA hasarı olmadan yaşlanabileceği ve senesans indüksiyonunun tetraploidi tutuklaması için kritik olduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"935034","text":"Yayınevi Özeti Hücre ölümünün sınıflandırılması morfolojik veya biyokimyasal kriterlere veya meydana gelen koşullara dayandırılabilir.Şu anda, geri dönüşümsüz yapısal değişiklik ölümün tek kesin kanıtını sağlar; evrensel olarak uygulanabilir olan hücre ölümünün biyokimyasal göstergeleri kesin olarak tanımlanmak zorundadır ve hücre fonksiyonu veya üreme kapasitesi çalışmaları, iyileşmenin mümkün olabileceği ölüm ve uyku halindeki durumlar arasında mutlaka ayrım yapmaz.Ayrıca, ölen hücrelerin tümünün birbirinden farklı ama bireysel olarak karakteristik koşullar altında meydana geldiği tespit edilen iki ayrı ve ayırt edici morfolojik değişim kalıbından birine veya diğerine kategorize edilmesinin mümkün olduğu kanıtlanmıştır.Bu desenlerden biri, plazma ve organel membranların yırtılmasına ve organize yapının dağılmasına giden şişliktir - \"koagülatif nekroz\" olarak adlandırılır.Toksin ve iskemi gibi ajanların yaralanmasından kaynaklanır, tek başına değil gruplardaki hücreleri etkiler ve in vivo geliştiğinde eksüdatif inflamasyonu uyandırır.Diğer morfolojik desen, organel bütünlüğünün korunması ve membrana bağlı globüleler olarak ayrılan yüzey çıkıntılarının oluşumu ile hücrenin yoğunlaşması ile karakterize edilir; dokularda, bunlar fagositozlanır ve yerleşik hücreler tarafından sindirilir, ilişkili iltihaplanma yoktur."}
{"_id":"935538","text":"RNA bağlayıcı proteinler posttranskripsiyonel gen düzenlemesinin merkezinde yer alır, hücresel RNA'ların işlenmesini, depolanmasını ve taşınmasını koordine eder.Burada, daha önce influenza mRNA'ların bağlayıcı ve seçici çevirisine dahil olan GRSF1'in, mitokondriyal nükleoidlerin yanında yeni sentezlenmiş mtRNA'nın odaklarıyla birlikte yer alan granülleri oluşturduğu mitokondriye hedeflendiğini gösteriyoruz.GRSF1 tercihen mtDNA, ND6 mRNA'nın ışık ipliğindeki üç bitişik genden transkribe edilen RNA'ları ve her biri birden fazla konsensüs bağlama dizisi içeren sitb ve ND5 için uzun kodlamayan RNA'ları bağlar.GRSF1'in RNAi aracılı devrilmesi mitokondriyal RNA kararlılığında değişikliklere, mitokondriyal ribozom üzerinde mRNA'ların ve lncRNA'ların anormal yüklenmesine ve bozulmuş ribozom montajına yol açar.Bu, spesifik bir protein sentezi kusuru ve oksidatif fosforilasyon komplekslerinin normal miktarlarını bir araya getirememe ile sonuçlanır.Bu veriler GRSF1'i posttranskripsiyonel mitokondriyal gen ekspresyonunun önemli bir düzenleyicisi olarak içerir."}
{"_id":"952111","text":"Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler), kanser hücrelerinin çeşitli mekanizmalar tarafından büyümesini ve istilasını teşvik eden tümör mikro ortamının en önemli bileşenlerinden biridir.CAF'ler çeşitli kökenleri nedeniyle yüksek derecede heterojenlik göstermektedir; Bununla birlikte, CAF'ların birçok farklı morfolojik özelliği ve fizyolojik işlevi tanımlanmıştır.Kanser hücreleri ve CAF'lar arasındaki çapraz konuşmanın kanserin ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı ve bu karşılıklı ilişkinin anlaşılmasının sonunda kanser hastalarını CAF'ları hedef alarak tedavi etmemizi sağlayacağı ortaya çıkıyor.Bu derlemede, tümörügenezi ve metastazda CAF'ların rolüne dair en son bulguları ve CAF'ların potansiyel terapötik imasını tartışacağız."}
{"_id":"970012","text":"Soğukla ilişkili yüksek kardiyovasküler riskin altında yatan moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, soğuk tetiklenen gıda-algı-bağımsız lipolizin küçük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kalıntılarının plazma seviyelerini önemli ölçüde artırdığını ve farelerde aterosklerotik lezyonların hızlandırılmış gelişimine yol açtığını gösteriyoruz.İki genetik fare nakavt modelinde (apolipoprotein E(-\/-) [ApoE(-\/-)] ve LDL reseptörü(-\/-) [Ldlr(-\/-)]] farelerde, kalıcı soğuk maruz kalma lipid birikimini artırarak aterosklerotik plak büyümesini uyarır.Ayrıca, soğuk iklimlendirilmiş ApoE(-\/-) ve Ldlr(-\/-) farelerinde enflamatuar hücrelerin ve plakla ilişkili mikrovezlerin belirgin bir şekilde artması tespit edildi ve bu da plak dengesizliğine yol açtı.Kahverengi adipoz dokusunda (BAT) termogenezde yer alan önemli bir mitokondriyal protein olan uncoupling protein 1 (UCP1), ApoE(-\/-) suşunda tamamen korunan fareler soğuk kaynaklı aterosklerotik lezyonlardan.Soğuk aklimasyon, adiponektin plazma seviyelerini belirgin şekilde azalttı ve adiponektin korumalı ApoE(-\/-) farelerinin plak gelişiminden sistemik olarak teslim edilmesi.Bu bulgular düşük sıcaklıkla ilişkili kardiyovasküler riskler hakkında mekanik bilgiler sağlar."}
{"_id":"980196","text":"BACKGROUND Alkol, motorlu taşıt kazaları gibi kasıtsız yaralanmaların katkıda bulunan bir nedenidir.Alkol kullanımı ve şiddetli yaralanma arasındaki ilişki ile ilgili önceki araştırmalar, ankete dayalı veriler ve yeterli kontrol olmaksızın tek bir travma merkezinden vakaların dahil edilmesi ile sınırlıydı.Bu sınırlamaların ötesinde, önceki araştırmacıların alkol satışlarının çoğunu kapsamlı bir şekilde yakalayamamaları da vardı.Ontario'da, alkolün çoğu eyalet hükümeti tarafından işletilen perakende satış mağazaları aracılığıyla satılmaktadır ve hastaneler bir il sağlık sistemi altında finanse edilmektedir.Ontario'daki perakende alkol satışlarıyla bağlantılı olarak saldırı nedeniyle hastaneye kaldırılma riskini değerlendirdik.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Ontario'da 1 Nisan 2002'den 1 Aralık 2004'e kadar 13 yaş ve üstü tüm kişilerin nüfus temelli vaka-çapraz analizi yaptık.Her saldırı vakasının hastaneye kaldırılmadan önceki gün, kurbanın evine en yakın yerde mağazada satılan alkol hacmi, aynı mağazada 7 d önce satılan alkol hacmiyle karşılaştırıldı.Şartlı lojistik regresyon analizi, günlük 1000 l daha yüksek alkol satışı başına saldırının ilişkili göreceli riskini (RR) belirlemek için kullanıldı.Saldırı nedeniyle hastaneye yatırılan 3.212 kişiden yaklaşık %25'i 13 ila 20 yaş arasında ve %83'ü erkekti.Toplam 1.150 saldırı (%36) keskin veya künt bir silah kullanımını içeriyordu ve 1,532 (%48) silahsız bir kavga veya kavga sırasında ortaya çıktı.Her gün mağaza başına satılan her 1000 l daha fazla alkol için, saldırı için hastaneye yatırılma riski 1.13 idi (95% güven aralığı [CI] 1.02-1.26).Risk erkekler (1.18, 95% CI 1.05-1.33), 13 ila 20 yaş arası gençler (1.21, 95% CI 0.99-1.46) ve kentsel alanlarda olanlar (1.19, 95% CI 1.06-1.35) için vurgulandı.Ciddi bir saldırının kurbanı olma riski, özellikle genç şehirli erkekler arasında alkol satışlarıyla artar.Engelli iken sürüş riskini azaltmaya benzer şekilde, alkole bağlı şiddeti önlemenin yeni yöntemlerine dikkat edilmelidir."}
{"_id":"982650","text":"BACKGROUND & AIMS Tümör hücreleri otofajiyi indükleyerek hipoksik koşullarda hayatta kalır.Hepatoselüler karsinom (HCC) hücrelerinin hipoksik koşullar altında otofajisinin düzenlenmesinde mikroRNA'ların (miRNA'ların) rollerini araştırdık.YÖNTEMLER MiRNA'ların insan HCC hücre hatlarındaki otofaji üzerindeki etkisini (Huh7 ve Hep3B) hipoksik koşullar altında değerlendirmek için kazanç ve işlev kaybı yöntemlerini kullandık.Otofaji, immünoblot, immünoflooresans ve iletim elektron mikroskobu analizleri ve bafilomisin A1 ile hücrelerin kuluçkalanmasından sonra nicelleştirildi.MiRNA'lar ve hedefleri arasındaki ilişkileri doğrulamak için bir lusiferaz muhabir tahlili kullandık.Çıplak farelerde HCC ksenograft tümörlerinin büyümesini analiz ettik.SONUÇLAR miR-375, HCC hücrelerinde ve dokularında aşağı doğru regüle edildi; LC3I'nin LC3II'ye dönüştürülmesini ve böylece otofajik akıyı bastırarak hipoksik koşullar altında otofajiyi inhibe etti.MiR-375'in otofajiyi inhibe etme yeteneği, rapamisin sinyallemesinin 3'-fosfoinosite bağımlı protein kinaz-1-AKT-mammalian hedefini düzenleme yeteneğinden bağımsızdı, ancak bunun yerine otofaji ile ilişkili bir gen olan ATG7'nin bastırılmasını içeriyordu.miR-375, ATG7'nin 3' çevrilmemiş bölgesinde öngörülen bir siteye doğrudan bağlı.Yukarı regüle miR-375 veya aşağı regüle ATG7, HCC hücrelerinin mitokondriyal otofajisini inhibe etti, hipoksi altında hasarlı mitokondrinin ortadan kaldırılmasını, mitokondriyal apoptotik proteinlerin salınımının artmasını ve HCC hücrelerinin canlılığını azalttı.Farelerde, miR-375'i ifade eden ksenograft tümörleri daha az otofajik hücrelere, daha büyük nekroz alanlarına sahipti ve daha düşük miR-375 seviyelerini ifade eden HCC hücrelerinden tümörlere göre daha yavaş büyüdü.CONCLUSIONS miR-375, ATG7'nin ekspresyonunu azaltarak otofajiyi inhibe eder ve HCC hücrelerinin kültürde ve farelerde hipoksik koşullar altında yaşayabilirliğini bozar.Kanser hücrelerinin otofajisini inhibe eden miRNA'lar terapötik olarak geliştirilebilir."}
{"_id":"984825","text":"RNA nükleozidlerinin transkripsiyon sonrası modifikasyonu tüm canlı organizmalarda meydana gelir.Kodlamayan RNA'larda en bol miktarda modifiye edilmiş nükleosit olan Pseudouridin, RNA yapısını stabilize ederek transfer RNA ve ribozomal RNA'nın işlevini geliştirir.Haberci RNA'ların psödouridin içerdiği bilinmiyordu, ancak yapay psödouridilasyon mRNA işlevini önemli ölçüde etkiler - ribozom kod çözme merkezinde kanonik olmayan baz eşleşmesini kolaylaştırarak genetik kodu değiştirir.Bununla birlikte, doğal olarak meydana gelen mRNA pseudouridilatasyonunun kanıtı olmadan, fizyolojik önemi belirsizdi.Burada, psödouridin tanımlaması için genom çapında, tek nükleotid çözünürlüklü bir yöntem olan Pseudo-seq kullanan Saccharomyces cerevisiae ve insan RNA'larında pseudouridilatasyonun kapsamlı bir analizini sunuyoruz.Pseudo-seq, bilinen modifikasyon sitelerinin yanı sıra kodlamayan RNA'lardaki birçok yeni siteyi doğru bir şekilde tanımlar ve mRNA'larda yüzlerce sözdeüritilleşmiş alanı ortaya çıkarır.Genetik analiz, yeni modifikasyon alanlarının çoğunu, korunmuş yedi psödouridin sentazından birine, Pus1-4, 6, 7 ve 9'a atamamıza izin verdi.Özellikle, mRNA'daki psödouridinlerin çoğunluğu, mayadaki besin yoksunluğu ve insan hücrelerindeki serum açlığı gibi çevresel sinyallere yanıt olarak düzenlenir.Bu sonuçlar, genetik kodun indüklenebilir mRNA modifikasyonları yoluyla hızlı ve düzenli bir şekilde yeniden kablolanması için bir mekanizma önermektedir.Bulgularımız psödouridilatasyon için beklenmedik roller ortaya koyuyor ve insan hastalıklarında yer alan psödouridin sentazlarının hedeflerini tanımlamak için bir kaynak sağlıyor."}
{"_id":"991137","text":"Bağışıklık sistemi, konakçıya bulaşıcı ajanlara karşı bir avantaj sağlamak için karmaşıklığını sürekli artırarak gelişmiştir.İmmünolojik hafızanın gelişimi uzun süreli koruma sağlar ve konakçının ömrünü uzatır.Farklı homing ve fonksiyonel özelliklere sahip bellek T hücrelerinin alt kümelerinin üretilmesi, savunma yeteneklerimizi artırır.Bununla birlikte, bellek T-hücre alt kümelerinin gelişimsel ilişkisi bir tartışma konusudur.Bu Opinion makalesinde, son gelişmeler ışığında, iki ayrı soyun enfeksiyona yanıt olarak oluşturulan CD8 + T hücre popülasyonunu oluşturmasının muhtemel olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"991139","text":"İnterlökin (IL)-28B.rs12979860 geninin CC genotipi spontan hepatit C virüsü (HCV) açıklığı ve tedavi yanıtı ile ilişkilendirilmiştir.IL28B.rs12979860 tek nükleotitli polimorfizmin (SNP) Mısırlı sağlık çalışanları (HCW'ler) arasında HCV'ye özgü hücre aracılı bağışıklık (CMI) yanıtları ile dağılımı ve korelasyonu bilinmemektedir.Bu ilişkiyi 85% HCV prevalansı olan bir hasta kohortuna hizmet eden 402 HCW'de belirledik.Dört gruba 402 HCW kaydettik: grup 1 (n = 258), seronegatif aviremik denekler; grup 2 (n = 25), seronegatif viremik denekler; grup 3 (n = 41), kendiliğinden çözülen HCV enfeksiyonu olan denekler; ve grup 4 (n = 78), kronik HCV hastaları.Tüm denekler, tüm HCV proteinlerine karşılık gelen HCV-spesifik 15-mer peptid havuzları üst üste gelen dokuz HCV genotip-4a ile bir ex-vivo interferon-gamma (IFN) ELISpot tahlili kullanılarak HCV'ye özgü bir CMI yanıtı için test edildi.Tüm denekler IL28B.rs12979860 SNP için gerçek zamanlı PCR tarafından test edildi.HCV'ye özgü bir CMI, seronegatif aviremik HCW'lerin 27'sinde (grup 1) gösterildi ve HCV'ye düşük düzeyde maruz kaldıktan sonra enfeksiyonun temizlenmesini düşündürdü.Dört grupta IL28B.rs12979860 C alel homozigozite sıklığı %49, %48, %49 ve %23 iken, T alelinin sıklığı sırasıyla %14, %16, %12 ve %19 iken, farklı HCV statüsüne sahip denekler arasında diferansiyel dağılımları düşündürmektedir.Rapor edildiği gibi, IL28B.rs12979860 HCV enfeksiyonunun sonucunu öngördü (p  0.05), ancak IL28B genotipleri ile dört grupta HCV'ye özgü CMI yanıtlarının sonucu arasında herhangi bir ilişki bulamadık (p> 0.05).Veriler, farklı HCV durumuna sahip Mısır HCW'leri arasında diferansiyel IL28B.rs12979860 genotip dağılımını göstermektedir ve HCV'ye özgü CMI yanıtlarının sonucunu tahmin edememiştir."}
{"_id":"994800","text":"T hücre reseptörü (TCR) ligasyonu, forkhead kutu p3(+) (Foxp3(+)) düzenleyici T hücrelerinin ekstratimik farklılaşması için gereklidir.Birkaç kanıt çizgisi, zayıf TCR stimülasyonunun periferde Foxp3'ün indüksiyonunu desteklediğini göstermektedir; Bununla birlikte, TCR ligand potensinin bu süreci nasıl etkilediği belirlenmeye devam etmektedir.Foxp3 indüksiyonu için uygun olan TCR ligandının yoğunluğunu ve afinitesini karakterize ettik ve düşük dozda güçlü bir agonistin Foxp3 in vivo'nun maksimum indüksiyonuyla sonuçlandığını gördük.Zayıf agonist peptid tarafından ilk Foxp3 indüksiyonu, TCR-peptid majör histocompatibility kompleksi (pMHC) etkileşimlerinin bozulması veya peptid dozunun değiştirilmesi ile arttırılabilir.Bununla birlikte, zaman kursu deneyleri, zayıf agonist stimülasyonu ile indüklenen Foxp3-pozitif hücrelerin, Foxp3-negatif muadilleri ile birlikte silindiğini, Foxp3-pozitif hücrelerin ise düşük dozlarda güçlü agonist tarafından indüklendiğini ortaya koymuştur.Sonuçlarımız, birlikte, pMHC ligand potens, yoğunluk ve TCR etkileşimlerinin süresinin, ilk periferik Foxp3 indüksiyonunu belirleyen kümülatif bir TCR stimülasyon miktarını tanımladığını göstermektedir.Bununla birlikte, indüklenmiş Foxp3(+) T hücrelerinin sürekliliğinde, TCR ligand potens ve yoğunluk periferik toleransa giden yolu etkileyen değişmez faktörlerdir."}
{"_id":"997143","text":"CONTEXT Radyo frekansı tanımlama (RFID) gibi otokimlik teknolojilerinin sağlık hizmetleri uygulamaları, hasta güvenliğini ve aynı zamanda tıbbi ekipmanın izlenmesini ve izlenmesini iyileştirmek için önerilmiştir.Bununla birlikte, tıbbi cihazlardaki RFID tarafından elektromanyetik girişim (EMI) hiç bildirilmemiştir.EMI olaylarını kritik bakım ekipmanlarında RFID ile değerlendirmek ve sınıflandırmak.Bir hasta bağlanmadan, EMI tarafından 2 RFID sistemi (aktif 125 kHz ve pasif 868 MHz) Mayıs 2006'da, Akademik Tıp Merkezi, Amsterdam, Amsterdam Üniversitesi, Hollanda'da 41 tıbbi cihazın (17 kategoride, 22 farklı üreticide) yakınında kontrollü koşullar altında değerlendirildi.Değerlendirme uluslararası bir test protokolüne göre gerçekleştirildi.EMI olayları, tehlikeli, önemli veya hafif olarak kritik bir bakım ters olay ölçeğine göre sınıflandırıldı.123 EMI testinde (tıbbi cihaz başına 3), RFID 34 EMI olayını indükledi: 22 tehlikeli, 2 önemli ve 10 hafif olarak sınıflandırıldı.Pasif 868-MHz RFID sinyali, aktif 125-kHz RFID sinyaline kıyasla daha yüksek sayıda olaya (41 EMI testinde 26 olay; % 63) neden oldu (41 EMI testinde 8 olay;% 20); % 44 (% 95 güven aralığı,% 27-53; P  .001).Pasif 868-MHz RFID sinyali, aktif 125-kHz RFID sinyalinden de etkilenen 8'i de içeren 26 tıbbi cihazda EMI'yi indükledi (41 cihazda 26; % 63).RFID okuyucu ile tüm EMI olaylarındaki tıbbi cihaz arasındaki medyan mesafe 30 cm (aralık, 0.1-600 cm) idi.Kontrollü bir klinik olmayan ortamda, RFID tıbbi cihazlarda potansiyel olarak tehlikeli olayları indükledi.RFID'nin kritik bakım ortamında uygulanması, yerinde EMI testleri ve uluslararası standartların güncellenmesini gerektirmelidir."}
{"_id":"1031534","text":"Spemann'ın organizatörü, amfibi embriyodaki dorsal-ventral (DV) desenlemede, kemik morfogenetik proteinlerini (BMP'leri) ventralize etmeye karşı bir antagonist olan Chordin gibi diffüze proteinleri salgılayarak önemli bir rol oynar.DV paterni o kadar sağlamdır ki ventral yarı cerrahi olarak çıkarılmış bir amfibi embriyo daha küçük ama orantılı olarak desenli bir larvaya dönüşebilir.Burada, bu sağlam desenlemenin kolaylaştırılmış Chordin bozulmasına bağlı olduğunu ve karşı tarafta Senzled Chordin-proteinaz inhibitörünün ekspresyonunu gerektirdiğini gösteriyoruz.Kararlı olan ve DV ekseni boyunca yaygın olarak yayılan Sizzled, Chordin'i stabilize eder ve ventral yönde dağılımını genişletir.Bu genişletilmiş Chordin dağılımı, sırayla, BMP'ye bağımlı Sizzled üretimini sınırlar ve Chordin'in aktivitesini şekillendirmek için eksen çapında bir geri besleme döngüsü oluşturur.Bizeksiyon tahlilleri kullanarak, Chordin bozulmasının embriyo-boyutlu Sizzled birikimi ile dinamik olarak kontrol edildiğini gösteriyoruz.DV paterninin embriyonik eksen boyutuna orantılı olarak ayarlanmasını sağlayan bir ölçeklendirme modeli önermekteyiz."}
{"_id":"1032372","text":"Bağışıklıkla ilişkili genlerin epigenetik susturulması, tümörigenezi sürecinde ortaya çıkan kanser genomunun çarpıcı bir özelliğidir.Bu fenomen, tümör hücrelerinin antijen işleme ve antijen sunumunu etkiler ve immünosurveillansın önlenmesini kolaylaştırır.Tümörün mikro ortamının immünosupresif sitokinlerin değiştirilmiş ifadesi ile daha fazla modülasyonu, antijen sunum hücrelerini ve sitolitik T-hücre işlevini bozar.İmmünosupresyonun epigenetik modülasyonla potansiyel olarak tersine çevrilmesi, bu nedenle endojen bağışıklık tanıma ve tümör lizisini geri getirmek için umut verici ve çok yönlü bir terapötik yaklaşımdır.Klinik öncesi çalışmalar, epigenetik mekanizmalar tarafından modüle edilebilen ve antijen sunumu, efektör T-hücre fonksiyonu ve baskılayıcı mekanizmaların parçalanmasına neden olan bağışıklık sisteminin birden fazla unsurunu tanımlamıştır.Son klinik çalışmalar, klinik sonuçları iyileştirmek için bağışıklık tedavilerinden önce veya bunlarla birlikte epigenetik terapiler kullanmaktadır."}
{"_id":"1049501","text":"Nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) otoimmünite ile ilişkilidir, ancak bunların nasıl üretildiği ve steril inflamasyondaki rolleri belirsizliğini korumaktadır.Ribonükleoprotein bağışıklık kompleksleri (RNP IC'ler), NETosis indükleyicileri, maksimum NET uyarımı için mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) gerektirir.Nötrofillerin RNP IC uyarılmasından sonra, mitokondri hipopolarize olur ve hücre yüzeyine translokasyon yapar.Oksitlenmiş mitokondriyal DNA'nın hücre dışı salınımı in vitro proinflamatuardır ve bu DNA farelere enjekte edildiğinde, tip I interferon (IFN) sinyalini DNA sensörü STING'e bağlı bir yoldan uyarır.Mitokondriyal ROS, sistemik lupus eritematozuslu bireylerden düşük yoğunluklu granülositlerin kendiliğinden NETozisi için de gereklidir.Bu, NADPH oksidaz aktivitesi olmayan, ancak hala otoimmünite geliştiren ve tip I IFN imzaları olan kronik granülomatöz hastalığı olan bireylerde de gözlenmiştir.Mitokondriyal ROS inhibisyonu in vivo lupus fare modelinde hastalık şiddetini ve tip I IFN yanıtlarını azaltır.Birlikte, bu bulgular sadece NET'lerin neslinde mitokondri için değil, otoimmün hastalıklarda pro-inflamatuar oksitlenmiş mitokondriyal DNA'nın da bir rolünü vurgulamaktadır."}
{"_id":"1065627","text":"Sertlik, çoğalma, istila ve farklılaşma da dahil olmak üzere hücresel fonksiyonları modüle eden hücre dışı matrisin biyofiziksel bir özelliğidir ve aynı zamanda terapötik tepkileri de etkileyebilir.Kanser tedavilerinde terapötik dayanıklılık hem kemoterapiler hem de yol hedefli ilaçlar için bir sorun olmaya devam etmektedir, ancak bunun nedenleri iyi anlaşılamamıştır.Tümör progresyonuna dokunun biyofiziksel özelliklerindeki değişiklikler eşlik eder ve matris sertliğinin HER2 hedefli kinaz inhibitörü lapatinib'e HER2-amplifiye meme kanseri hücre yanıtlarında hassas karşı dirençli durumları modüle edip etmediğini sorduk.Lapatinib'in antiproliferatif etkisi, yapışkan substratanın elastik modülü ile ters orantılıydı.Mekanik duyarlı transkripsiyon koaktivatörleri YAP ve TAZ'ın siRNA ile veya küçük moleküllü YAP \/ TEAD inhibitörü verteporfin ile aşağı düzenlenmesi, modüle bağlı lapatinib direncini ortadan kaldırdı.Farelerde YAP in vivo azalması, implante HER2-amplifiye tümörlerin büyümesini de yavaşlattı ve YAP azaldıkça lapatinib'e karşı artan hassasiyet eğilimi gösterdi.Bu nedenle, HER2 yolu hedefli bir terapötikin direnci ve etkinliğindeki sertliğin rolünü Hippo yolunun mekanotransdüksiyon kolu aracılığıyla ele alıyoruz."}
{"_id":"1071991","text":"Canlı zayıflatılmış simian immün yetmezlik virüsü (SIV) aşıları (LAV'ler) HIV ve AIDS'in insan olmayan primat modellerinde tüm aşıların en etkilisi olmaya devam ediyor, ancak sağlam korumalarının temeli hala yeterince anlaşılamamıştır.Burada, damar içi vahşi tip SIVmac239 sorununa karşı LAV aracılı koruma derecesinin, lenf düğümündeki SIV-spesifik, efektör-farklılaşmış T hücrelerinin büyüklüğü ve işlevi ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu, ancak bu tür T hücrelerinin kandaki veya diğer hücresel, mizahi ve doğuştan gelen bağışıklık parametreleriyle yanıtları ile ilişkili olmadığını gösteriyoruz.Koruyucu T hücresi yanıtlarının bakımının lenf düğümünde kalıcı LAV replikasyonu ile ilişkili olduğunu bulduk, bu da neredeyse sadece foliküler yardımcı T hücrelerinde meydana gelir.Bu nedenle, etkili LAV'ler lenfoid doku bazlı, efektör-farklılaştırılmış, erken vahşi tip SIV amplifikasyonunu önleyen ve baskılayan SIV'ye özgü T hücrelerini korur ve yeterli frekanslarda bulunursa, bu tür yanıtları ortaya çıkarabilen ve koruyabilen güvenli, kalıcı vektörlerin geliştirilmesi için bir gerekçe sağlayan bir gözlem olan enfeksiyonu tamamen kontrol edebilir ve belki de temizleyebilir."}
{"_id":"1084345","text":"Lizozomlarda sitozolik proteinlerin bozulması için seçici bir mekanizma olan Chaperone aracılı otofaji (CMA), hücresel kalite kontrol sistemlerinin bir parçası olarak değiştirilmiş proteinlerin çıkarılmasına katkıda bulunur.Daha önce, CMA aktivitesinin yaşlı organizmalarda azaldığını ve hücresel açıklıktaki bu başarısızlığın, değişmiş proteinlerin, anormal hücresel homeostazın ve sonunda yaşlı organizmaların fonksiyonel kayıp karakteristiğinin birikmesine katkıda bulunabileceğini öne sürdük.Yaşlanmanın bu olumsuz özelliklerinin, yaşamın sonlarına kadar etkili otofajik aktiviteyi koruyarak önlenip önlenemeyeceğini belirlemek için, bu çalışmada yaşlı kemirgenlerdeki CMA kusurunu düzelttik.Daha önce yaşla birlikte bollukta azaldığı gösterilen CMA için lizozomal reseptör miktarının modüle edilebileceği çift transgenik fare modeli oluşturduk.Bu modelde, hücre ve organ seviyelerinde yaşlı kemirgenlerdeki reseptör bolluğundaki yaşa bağlı azalmayı önlemenin sonuçlarını analiz ettik.Burada CMA aktivitesinin, reseptör bolluğundaki azalmanın önlendiği ve otofajik aktivitenin korunmasının hasarlı proteinlerin hücre içi birikimi, protein hasarı ve gelişmiş organ fonksiyonu ile ilişkili olduğu ileri yaşlara kadar sürdürüldüğünü gösteriyoruz."}
{"_id":"1103795","text":"Antibiyotik modu-eylem sınıflandırması, ilaç-hedef etkileşimine ve hücresel fonksiyonun sonuçtaki inhibisyonunun bakteriler için öldürücü olup olmadığına dayanır.Burada, üç ana bakterisidal antibiyotik sınıfının, ilaç-hedef etkileşiminden bağımsız olarak, Gram-negatif ve Gram-pozitif bakterilerde yüksek derecede zararlı hidroksil radikallerinin üretimini uyardığını ve sonuçta hücre ölümüne katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.Buna karşılık, bakteriyostatik ilaçların hidroksil radikalleri üretmediğini de gösteriyoruz.Bakterisidal antibiyotikler tarafından indüklenen hidroksil radikal oluşumunun mekanizmasının, trikarboksilik asit döngüsünü içeren oksidatif bir hasar hücresel ölüm yolunun, NADH'nin geçici bir tükenmesinin, demir-sülfür kümelerinin istikrarsızlaştırılmasının ve Fenton reaksiyonunun uyarılmasının son ürünü olduğunu gösteriyoruz.Sonuçlarımız, bakterisidal ilaçların üç ana sınıfının da, DNA hasar yanıtını tetikleyen proteinler de dahil olmak üzere, hidroksil radikal hasarını düzelten bakteri sistemlerini hedef alarak güçlendirilebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"1122198","text":"Makrofaj kaynaklı köpük hücreleri aterosklerotik lezyonlarda bol miktarda apolipoprotein E (apoE) eksprese eder.ApoE salgısının aterogenezdeki makrofaj tarafından fizyolojik rolünü incelemek için, kemik iliği transplantasyonu, apoE geni için boş veya vahşi tip olan makrofajlarla C57BL\/6 fareleri yeniden yapılandırmak için kullanılmıştır.Aterojenik bir diyetle 13 hafta sonra, apoE null ilik ile yeniden yapılan C57BL\/6 fareler, serum kolesterol seviyelerinde veya lipoprotein profillerinde önemli farklılıkların yokluğunda kontrollerden 10 kat daha fazla ateroskleroz geliştirdi.ApoE ifadesi, apoE null ilik ile yeniden yapılandırılmış C57BL\/6 farelerinin makrofaj türevli köpük hücrelerinde yoktu.Bu nedenle, makrofaj tarafından apoE ekspresyonunun eksikliği köpük hücre oluşumunu teşvik eder.Bu veriler erken aterogenezde makrofaj tarafından apoE ekspresyonu için koruyucu bir rolü desteklemektedir."}
{"_id":"1127562","text":"Çok hücreli hayvanlar hızla ölmekte olan hücreleri vücutlarından temizlerler.Bu hücre çıkarılmasına aracılık eden birçok yol evrim yoluyla korunmaktadır.Burada, srgp-1'i hem Caenorhabditis elegans hem de memeli hücrelerinde hücre boşluğunun negatif bir düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz.Srgp-1 fonksiyonunun kaybı, apoptotik hücrelerin daha iyi yutulmasıyla sonuçlanırken, srgp-1 aşırı ekspresyonu apoptotik hücre cesedinin çıkarılmasını inhibe eder.SRGP-1'in yutucu hücrelerde çalıştığını ve CED-10 (Rac1) için bir GTPaz aktive edici protein (GAP) olarak işlev gördüğünü gösteriyoruz.İlginçtir ki, srgp-1 fonksiyonunun kaybı sadece ölü hücrelerin temizlenmesini değil, aynı zamanda sublethal apoptotik, nekrotik veya sitotoksik hakaretler yoluyla ölümün eşiğine getirilen hücrelerin çıkarılmasını da teşvik eder.Buna karşılık, bozulmuş yutkunma, hasarlı hücrelerin boşluktan kaçmasına izin verir ve bu da uzun süreli hayatta kalmanın artmasına neden olur.C. elegans'ın yutkunma makinesini, bir doku içindeki uygun olmayan hücreleri tanımlayan ve ortadan kaldıran ilkel, ancak evrimsel olarak korunmuş bir anket mekanizmasının bir parçası olarak kullanmasını teklif ediyoruz."}
{"_id":"1145473","text":"Down sendromlu (DS) çocuklarda erken çocukluk döneminde akut megakaryoblastik lösemi (AMKL) sıklığı yüksektir.DS-AMKL: trizomi 21 (T21) ve N-terminal-truncating GATA1 mutasyonları için utero genetik olaylarda en az 2 gereklidir.DS-AMKL'de T21'in rolünü araştırmak için, GATA1 mutasyonu olmayan DS'te ikinci trimester hemopoezini gebelikle eşleşen normal kontrollerle karşılaştırdık.Tüm DS fetal karaciğerlerinde (FL'lerde), ancak iliklerde değil, megakaryosit-eritroid progenitör sıklığı artmıştır (%55,9 +4'e karşı %17,1 +3, CD34(+)CD38(+) hücreleri; P  .001) ortak miyeloid progenitörlerle (%19,6% 2 ila %4,0 +%7) ve granülosit-monosit (%15,8'e karşı%15,DS-FL'nin normal FL CD34(+) hücrelerine karşı klonojenikliği, megakaryosit-eritroid (yaklaşık 7 kat daha yüksek) ve GM ve koloni oluşturan birim granülosit, eritrosit makrofajı, megakaryosit (CFU-GEM) progenitörlerini etkileyen belirgin bir şekilde arttı (78% +% 7'ye karşı% 15 +% 3).CFU-GEM'in verimliliği de belirgin bir şekilde artırıldı.Bu veriler, T21'in kendisinin FL hemopoezini derinden rahatsız ettiğini ve DS-AMKL ve DS ile ilişkili geçici miyeloproliferatif bozukluktaki GATA1 mutasyonlarına karşı artan duyarlılığı açıklamak için test edilebilir bir hipotez sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"1148122","text":"Uyumun genetik temelini anlamak biyolojide merkezi bir sorundur.Bununla birlikte, altta yatan moleküler mekanizmaları ortaya çıkarmak zor olmuştur, çünkü fitnesstaki değişiklikler pertürbasyonlardan birçok yola neden olabilir, bunlardan herhangi biri nispeten az katkıda bulunabilir.Bu sorunu çözmek için birleşik bir deneysel \/ hesaplama çerçevesi geliştirdik ve Escherichia coli'deki etanol toleransının genetik temelini anlamak için kullandık.Etanol maruziyeti bağlamında tek loblu pertürbasyonların sonuçlarını ölçmek için fitness profillemesi kullandık.Daha sonra hücresel süreçlere ve düzenleyici yollara katkıda bulunan loksinin organizasyonunu ortaya çıkarmak için modül düzeyinde bir hesaplama analizi kullanıldı (örn.modifikasyonları etanol toleransını önemli ölçüde etkileyen osmoregülasyon ve hücre duvarı biyogenezi).Şaşırtıcı bir şekilde, adaptasyonun baskın bir bileşeninin, hücre içi etanol bozulmasını ve asimilasyonunu artıran metabolik yeniden kablolamayı içerdiğini keşfettik.Laboratuvarda geliştirilen etanol toleranslı suşların fenotipik ve metabolomik analizi sayesinde, etanol toleransının doğal olarak erişilebilen yollarını araştırdık.Dikkat çekici bir şekilde, laboratuvarda geliştirilen bu suşlar, genel olarak, fitness peyzajının kaba taneli aramasından elde edilen aynı adaptif yolları izler."}
{"_id":"1153655","text":"Kronik lenfositik lösemi (CLL) etiyolojisinde genetik faktörlerin önemi, aile ve nüfus çalışmaları tarafından öne sürülmektedir.Bununla birlikte, CLL ile ortak genetik faktörleri paylaşan malignitelerin spektrumu ve cinsiyet ve yaşın ailesel risk üzerindeki etkileri bilinmemektedir.İsveç Aile-Kanser Veritabanı'nı, CLL ve diğer lenfoproliferatif tümörlerin ailesel risklerinin artmasını test etmek için kullandık.1958'den 1998'e kadar olan kanser tanıları 5918 CLL vakasının 14 336 birinci derece akrabasında ve 11 778 kontrolden 28 876 birinci derece akrabasında değerlendirildi.Vakaların akrabalarındaki kanser riskleri, marjinal hayatta kalma modelleri kullanan kontrollerin akrabalarındakilerle karşılaştırıldı.Olguların akrabaları, non-Hodgkin lenfoma (RR = 1.45; %95 CI, 0.98-2.16) ve Hodgkin lenfoma (RR = 2.35; %95 CI, 1.08-5.08) için CLL için önemli ölçüde artmış riskteydi.CLL riskleri, anne-babalarda, kardeşlerde ve vakaların yavrularında, erkek ve kadın akrabalarında benzerdi ve tanıda vakanın yaşından etkilenmedi.Yaşam tablosu yöntemleri kullanılarak analiz edildiğinde beklenti anlamlı değildi.CLL'nin ailesel bileşeninin, ortak genetik yolları öneren diğer lenfoproliferatif malignlerle paylaşıldığı sonucuna varıyoruz.Bununla birlikte, klinik olarak teşhis edilen CLL nadir olduğu için, akrabalar için mutlak aşırı risk azdır."}
{"_id":"1173667","text":"Küresel Sıtma Eradikasyon Programı'ndan (1955-72) elde edilen deneyim, bazı ülkelerin sıtmayı başarıyla ortadan kaldırmasını sağlayan bir dizi ortak teknik ve operasyonel faktör tespit etti.Bu faktörler için mekansal veriler tüm sıtma-endemik ülkeler için toplandı ve ülkelerin teknik, operasyonel ve kombine eliminasyon fizibilitesine göre objektif, göreceli bir sıralama sağlamak için birleştirildi.Analiz Plasmodium falciparum ve Plasmodium vivax için ayrı ayrı yapıldı ve yaklaşımın sınırlamaları tartışıldı.Göreceli sıralamalar, sıtma eliminasyonunun Amerika ve Asya'daki ülkelerde en uygun ve orta ve batı Afrika'daki ülkelerde en az uygulanabilir olacağını öne sürdü.Sonuçlar, fizibilitenin teknik veya operasyonel faktörlerle ölçüldüğü zaman, her ülkenin karşılaştığı farklı zorluk türlerini vurgulayarak farklılık gösterdi.Sonuçlar, kuralcı, öngörücü veya fizibilitenin mutlak değerlendirmelerini sağlamak için tasarlanmamıştır, ancak sıtma eliminasyonunun ülkeye göre göreceli fizibilitesinin kanıta dayalı değerlendirmelerini kolaylaştırmak için mekansal bilgilerin mevcut olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"1180972","text":"Yetişkinlikte obezite üzerindeki genetik etkilerin bir evlat edinme çalışması, evlat edinenlerin doğal ebeveynlerinin yetiştirdiği biyolojik tam ve yarı kardeşleriyle karşılaştırıldığında, yaşamın çok erken dönemlerinde doğal anne babalarından ayrılanların ortaya çıktığı bir çalışma yapıldı.Evlat edinenler, daha büyük bir popülasyondan örnek alarak ince, orta ağırlık, aşırı kilolu veya obez olarak kategorize edilen dört grubu temsil ediyordu.57 evlat edinen 115 tam kardeş ve 341 evlat edinen 850 yarım kardeş için ağırlık ve yükseklik elde edildi.Tam kardeşlerde vücut kitle indeksi (kg \/ m2), evlat edinenlerin ağırlığıyla önemli ölçüde artmıştır.Yarım kardeşlerin vücut kitle indeksi, evlat edinen dört ağırlık grubu arasında sabit ama daha zayıf bir artış gösterdi.Evlat edinenlerin cinsiyeti, kardeşlerin cinsiyeti veya (yarı kardeşler için) ortak ebeveynin cinsiyeti ile önemli etkileşimler olmadı.Yarı kardeşlerde ve (daha önce) doğal ebeveynlerde bulguların aksine, aşırı kilolu ve obez evlat edinenlerin tam kardeşleri arasında vücut kitle indeksinde çarpıcı, önemli bir artış vardı.Aynı ortamda yaşayan yetişkinlerde şişmanlık derecesi, cinsiyetten bağımsız genetik faktörlerden etkilenmiş gibi görünmektedir, bu da polijenik ve obezite üzerindeki büyük gen etkilerini içerebilir."}
{"_id":"1191830","text":"1987 Amerikan Romatoloji Koleji (ACR; eskiden Amerikan Romatizma Derneği) romatoid artrit (RA) için sınıflandırma kriterleri erken hastalıkta hassasiyet eksikliği nedeniyle eleştirilmiştir.Bu çalışma RA için yeni sınıflandırma kriterleri geliştirmek için üstlenildi.YÖNTEMLER ACR ve Avrupa Romatizmaya Karşı Birliği'nden ortak bir çalışma grubu, üç aşamada RA sınıflandırmasına yeni bir yaklaşım geliştirdi.Çalışma, farklılaşmamış inflamatuvar sinovit ile yeni sunulan hastalar arasında, kalıcı ve \/ veya erozif hastalık için yüksek risk altında olmayanlar arasında en iyi ayrım yapan faktörleri tanımlamaya odaklandı - bu, hastalığın altında yatan uygun mevcut paradigma 'RA'.SONUÇLAR Belirlenen yeni kriterlerde, 'definite RA' olarak sınıflandırma, en az bir eklemde sinovitin doğrulanmış varlığına, sinoviti daha iyi açıklayan alternatif bir tanının bulunmamasına ve dört alandaki bireysel puanlardan toplam 6 veya daha büyük (olası 10) bir puan elde edilmesine dayanmaktadır: ilgili eklemlerin sayısı ve yeri (aralık 0-5), serolojik anormallik (aralık 0-3), yüksek akut faz yanıtı (aralık 0-1) ve semptom düzeyleri).SONUÇ Bu yeni sınıflandırma sistemi, RA'nın mevcut paradigmasını, hastalığın geç evre özelliklerine göre tanımlamak yerine, kalıcı ve \/ veya erozif hastalıkla ilişkili olan daha önceki aşamalarındaki özelliklere odaklanarak yeniden tanımlar.Bu, şu anda hastalığın temelini oluşturan paradigmayı oluşturan istenmeyen sekellerin oluşumunu önlemek veya en aza indirmek için daha erken teşhis ve etkili hastalık baskılayıcı terapi kurumunun önemli ihtiyacına yeniden odaklanacaktır."}
{"_id":"1192458","text":"Sigara dumanı ve dumansız tütün özleri birden fazla kanserojen bileşik içerir, ancak tütün ürünlerinde bulunanlar gibi kanserojenlere kronik maruz kalma üzerine tümörlerin geliştiği ve ilerlediği mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, dumansız tütün ekstraktlarının insan oral fibroblastları üzerindeki etkilerini inceliyoruz.Dumansız tütün ekstraktlarının hücre içi reaktif oksijen, oksidatif DNA hasarı ve DNA çift iplikçik seviyelerini doza bağlı bir şekilde kırdığını gösteriyoruz.Ekstraktlara uzun süre maruz kalmak, fibroblastları sekresyon fenotipinde çarpıcı değişikliklerle senans benzeri bir büyüme tutuklanmasına neden oldu.Dumansız tütün ekstraktlarının kokültürlerini kullanarak ortaya çıkan fibroblastlar ve ölümsüzleştirilmiş ama tümörojenik olmayan keratinositler, ekstraktlarla salgılanan faktörlerin kısmen dönüştürülmüş epitel hücrelerinin çoğalmasını ve istilacılığını artırdığını, ancak normal muadillerinin olmadığını daha da gösteriyoruz.Buna ek olarak, dumansız tütün ekstraktları maruz kalan fibroblastlar kısmen dönüştürülmüş keratinositlerin E-kaderin ve ZO-1'in ifadesini kaybetmesine ve ayrıca involucrin'e, tehlikeye giren epitel fonksiyonunun göstergesi olan ve yaygın olarak kötü huylu ilerleme ile ilişkili olan değişikliklere neden oldu.Birlikte, sonuçlarımız fibroblastların epitel hücre saldırganlığını artırarak dolaylı olarak tümöre katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.Bu nedenle, tütün sadece epitel hücrelerinde mutajenik değişiklikler başlatmakla kalmaz, aynı zamanda prokarsinojenik stromal bir ortam oluşturarak mutant hücrelerin büyümesini ve istilasını teşvik edebilir."}
{"_id":"1196631","text":"Dendritik hücreler (DC'ler) tarafından antijen çapraz sunumunun, kansere karşı poliklonal ve dayanıklı bir T hücresi yanıtının sürülmesinde kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir.Bu nedenle, ortaya çıkan immünoterapik ajanların tümör eradikasyonunu düzenleme kapasitesi, antijen çapraz sunumunu indükleme yeteneklerine bağlı olabilir.ImmTAC'ler [kansere karşı bağışıklık harekete geçiren monoklonal TCR'ler (T hücre reseptörleri)], piko-molar afinite TCR tabanlı antijen tanımasını bir CD3 spesifik antikor parçası aracılığıyla T hücre aktivasyonu ile birleştiren yeni bir çözünür çift özgül anti-kanser ajanları sınıfıdır.ImmTAC'ler, kanser hücreleri tarafından sunulan insan leucocyte antijeni (HLA) ile sınırlı tümörle ilişkili antijenleri özellikle tanır, bu da T hücresi yönlendirmesine ve güçlü bir anti-tümör tepkisine yol açar.Melanom antijeni gp100'den (IMCgp100 olarak adlandırılır) türetilen HLA-A*02-sınırlı bir peptid için spesifik bir ImmTAC kullanarak, burada ImmTAC güdümlü melanom hücreli ölümün, melanom antijenlerinin DC'ler tarafından çapraz temsil edilmesine yol açtığını gözlemliyoruz.Bunlar, sırayla, hem melanoma özgü T hücrelerini hem de IMCgp100 tarafından yönlendirilen poliklonal T hücrelerini aktive edebilir.Dahası, melanoma özgü T hücrelerinin çapraz sunumlu DC'ler tarafından aktivasyonu, IMCgp100'ün varlığında geliştirilmiştir; tümör mikro çevresinde toleransı kırma olasılığını artırmaya hizmet eden bir özelliktir.DC çapraz sunum mekanizması, ölmekte olan tümör hücrelerinden membran parçalarının DC'leri tarafından hızlı ve doğrudan yakalanmasını içeren 'çapraz giyinme' yoluyla gerçekleşir.Gp100-peptid-HLA komplekslerinin DC çapraz sunumu floresan etiketli çözünür TCR kullanılarak görselleştirildi ve nicelendi.Bu veriler, ImmTAC'lerin bağışıklık sisteminin doğuştan gelen ve adaptif bileşenleriyle nasıl etkileşime girdiğini, hastalarda etkili ve dayanıklı bir anti-tümör yanıtına aracılık etme olasılığını arttırdığını göstermektedir."}
{"_id":"1203035","text":"İnsan papillomavirüsü (HPV) enfeksiyonu, biyolojik dönüşüm için gerekli olan ek anormalliklerle servikal kanserojenezde erken bir olay gibi görünmektedir.Hem in situ hibridizasyon hem de polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanarak HPV varlığı için 179 düşük dereceli servikal skuamöz intra-epithelyal lezyon (SIL) ve 15 normal service analiz ettik.PCR, düşük (HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44), orta (HPV 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 59, 66 ve 68) ve yüksek riskli HPV'ler (HPV 16, 18, 45 ve 68) için problar kullanılarak hibridizasyon ile gerçekleştirildi.Kromozomlar 1, 3, 4, 6, 10, 11, 17, 18 ve X için pericentromerik problar kullanılarak yapılan interfaz sitogenetik analizi de sayısal kromozomal anormallikleri tanımlamak için yapılmıştır.Dokuz kromozomun hepsinin tetrazomisi bazal keratinositler içinde tanımlandı, yüksek riskle enfekte epitel ile sınırlıydı (46'nın 17'si) veya orta risk (83) HPV'nin 23'ü) ancak HPV tipine özgü değildi.Tetrazomi, düşük riskli HPV ile enfekte olmuş epitellerin hiçbirinde tanımlanmamıştır (n = 62).Bu sayılar birden fazla enfeksiyonu içerir.Bu bulgular, tetrazomi indüksiyonunun yüksek ve orta riskli HPV tipleri ile sınırlı bir özellik olduğunu, ancak tipe özgü olmadığını göstermektedir.Hangi lezyonların bu anormalliği geliştireceğini belirleyen faktörler henüz belirsizdir.2000 Kanser Araştırma Kampanyası"}
{"_id":"1215116","text":"Son yirmi yılda, bir avuç önemli insan tropikal enfeksiyonunun kontrolünde önemli başarılar elde edildi [1].Bu başarılar arasında lenfatik filaryaz, onchocerciasis, gine solucanı, cüzzam ve trachoma gibi ihmal edilen hastalıkların prevalansında ve insidansında önemli azalmalar bulunmaktadır (Box 1) [2].Bu ihmal edilen hastalıkların her biri, öncelikle düşük gelirli ülkelerin kırsal kesimlerinde meydana gelen yoksulluğu teşvik eden ve sıklıkla damgalayan bir durumdur (Box 2) [3].Bunlar, binlerce yıldır insanlığa yük olan İncil'de ve diğer eski metinlerde anlatılan eski sıkıntılardır [3].Ancak şimdi, agresif bölgesel dikey müdahalelerin bir sonucu olarak, ihmal edilen bazı tropikal enfeksiyonların sonunda bazı endemik bölgelerde eliminasyon noktasına kadar kontrol altına alınabileceği ihtimali var [2-8].Gine solucanı enfeksiyonu durumunda, hastalık yok edilmesi de yakında mümkün olabilir [9].Kutu 2.İhmal Edilen Tropikal Hastalıkların Ortak Özellikleri Yüzyıllardır insanlığa yük olan eski sıkıntılar Düşük gelirli ülkelerin ve kırılgan devletlerin stigma kırsal alanları ile ilişkili yoksulluk teşvik edici koşullar Bu hastalıkları hedef alan ürünler için ticari pazar yok Müdahaleler, uygulandığında, bir başarı geçmişine sahiptir."}
{"_id":"1220287","text":"Huntington hastalığı (HD), şu anda tedavisi olmayan ve neden olduğu beyin değişikliklerini durdurmanın, hatta yavaşlatmanın bir yolu olmayan genetik bir nörodejeneratif bozukluktur.Bu çalışmada, multipl skleroz için ilk onaylanmış oral tedavi olan FTY720'nin HD modellerinde etkili olup olmadığını ve sonunda hastalığın tedavisi için alternatif bir terapötik yaklaşım oluşturup oluşturmadığını araştırmayı amaçladık.Burada, klinik öncesi hedef doğrulama paradigmalarını kullandık ve R6\/2 HD fare modelinde FTY720'nin kronik yönetiminin in vivo etkinliğini inceledik.Bulgularımız, FTY720'nin R6\/2 farelerde motor fonksiyonunun iyileştiğini, uzun ömürlü olduğunu ve beyin atrofisinin azaldığını göstermektedir.FTY720 yönetiminin yararlı etkisi, nöronal aktivite ve bağlantının önemli bir şekilde güçlendirilmesi ve mutant avcılık agregalarının azaltılması ile ilişkiliydi ve ayrıca protein toksisitesini azaltacağı tahmin edilen 13\/16 kalıntısında mutant avcılığının fosforilasyonunun artmasıyla paralellik gösteriyordu."}
{"_id":"1227277","text":"Rapamisin (mTOR) memeli hedefi, besin maddeleri, büyüme faktörleri ve hücresel enerji seviyelerine yanıt olarak büyüme ve metabolizmayı kontrol eden atipik bir protein kinazıdır ve kanser ve metabolik bozukluklarda sıklıkla düzensizdir.Rapamisin, mTOR'un allosterik bir inhibitörüdür ve 1999'da immüno-baskılayıcı olarak onaylanmıştır.Son yıllarda, ilgi bir antikanser ilacı olarak potansiyeline odaklanmıştır.Bununla birlikte, rapamisin ve analoglarının (rapaloglar) performansı, kanser altkümelerindeki izole başarılara rağmen ayırt edilmemiştir, bu da mTOR'u hedeflemenin tam terapötik potansiyelinin henüz sömürülmediğini düşündürmektedir.MTOR katalitik bölgesini doğrudan hedef alan yeni nesil ATP rekabetçi inhibitörleri güçlü ve kapsamlı mTOR inhibisyonu gösterir ve erken klinik çalışmalardadır."}
{"_id":"1234098","text":"Bakteriyel patojenler bakterisidal bağışıklık moleküllerine karşı korumak için karmaşık karbonhidrat kapsülleri üretirler.Paradoksal olarak, pnömokok kapsülü bakteriyi epitel yüzeylerinde bulunan antimikrobiyal peptidlere duyarlı hale getirir.Burada, antimikrobiyal peptidlerle etkileşim üzerine kapsüllenmiş pnömokoksinin, intihar eden amidaz otolizin LytA'ya bağlı bir süreçte dakikalar içinde kapsülü hücre yüzeyinden çıkararak hayatta kaldığını gösteriyoruz.Klasik bakteriyel otolizin aksine, kapsül dökülmesi sırasında, LytA bakteriyel hayatta kalmayı teşvik eder ve hücrenin etrafına çevresel olarak dağılır.Bununla birlikte, hem otoliz hem de kapsül dökülmesi, LytA'nın hücre duvarı hidrolitik aktivitesine bağlıdır.Kapsül dökülmesi epitel hücrelerinin istilasını büyük ölçüde arttırır ve farelerin erken akut akciğer enfeksiyonu sırasında pnömokoksinin yüzey bağlı kapsülü azalttığı ana yoldur.Antimikrobiyal peptidlerle mücadele etmek için kapsülün çıkarılmasında LytA'nın daha önce bilinmeyen rolü, pnömokoksinin neredeyse tüm klinik izolatlarının, antibiyotiklerin öldürücü seçici basıncına rağmen neden bu enzimi koruduğunu açıklayabilir."}
{"_id":"1243475","text":"Anaplastik büyük hücreli lenfomanın karakteristik bir özelliği, T-hücresi kökenli olmasına rağmen T-hücresi ekspresyon programının belirgin bir şekilde bastırılmasıdır.T-hücre fenotipinin bu düşük düzenlenmesinin nedenleri hala bilinmemektedir.Epigenetik mekanizmaların T-hücre fenotipinin kaybından sorumlu olup olmadığını anlamak için, DNA demetilasyonu ve histon asetilasyonunu uyandırmak için epigenetik değiştiricilerle anaplastik büyük hücreli lenfoma ve T-hücreli lenfoma \/ lösemi hücre çizgilerini (n=4, her biri) tedavi ettik.Tedavi edilen ve tedavi edilmeyen hücre hatlarından elde edilen küresel gen ekspresyonu verileri üretildi ve seçildi ve diferansiyel olarak ifade edilen genler gerçek zamanlı ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ve western blot analizi ile değerlendirildi.Ek olarak, histon H3 lizin 27 trimetilasyonu kromatin immunopresipitasyonu ile analiz edildi.Kombine DNA demetilasyonu ve anaplastik büyük hücreli lenfoma hücrelerinin histon asetilasyonu, T-hücre fenotipini yeniden yapılandıramadı.Bunun yerine, T hücrelerinde indüklenen aynı tedavi: (i) anaplastik büyük hücreli lenfoma-karakteristik genlerin yukarı düzenlenmesi (örn.ID2, LGALS1, c-JUN) ve (ii) CD3, LCK ve ZAP70 dahil olmak üzere T-hücre fenotiplerinin neredeyse tamamen tükenmesi.Buna ek olarak, önemli T-hücre transkripsiyon faktörü genlerinin (GATA3, LEF1, TCF1) histon H3 lizin 27'sinin baskılayıcı trimetilasyonu, immünohistokimya tarafından gösterildiği gibi primer tümör örneklerindeki yokluğuna uygun olan anaplastik büyük hücreli lenfoma hücrelerinde mevcuttu.Verilerimiz, epigenetik olarak aktive olmuş baskılayıcıların (örn.ID2), anaplastik büyük hücreli lenfomada T-hücresi ekspresyon programının aşağı düzenlenmesine katkıda bulunur, bu da histon H3 lizin 27'nin trimetilasyonu ile korunur."}
{"_id":"1263446","text":"BACKGROUND Neonatal mortalite, küresel olarak beş yaşından küçük çocuk ölümlerinin neredeyse yüzde 40'ını oluşturmaktadır.Yenidoğan ölümleri ile ilgili faktörlerin anlaşılması, yenidoğan ölümlerini önlemek için odaklanmış ve kanıta dayalı sağlık müdahalelerinin geliştirilmesine rehberlik etmek için önemlidir.Bu çalışma, 1997'den 2002'ye kadar ulusal olarak temsili bir doğum örneği için Endonezya'daki neonatal mortalitenin belirleyicilerini belirlemeyi amaçladı.YÖNTEMLER Analiz için veri kaynağı, 1997-2002 yılları arasında doğan 15.952 singleton canlı doğan bebeğin hayatta kalma bilgilerinin incelendiği 2002-2003 Endonezya Demografik ve Sağlık Araştırması'dır.Hiyerarşik bir yaklaşım kullanarak çok seviyeli lojistik gerileme, toplum, sosyo-ekonomik durum ve yakın belirleyiciler kullanarak yenidoğan ölümleriyle ilişkili faktörleri analiz etmek için gerçekleştirildi.Toplum düzeyinde, Doğu Java'dan (OR = 5.01, p = 0.00) ve Kuzey, Orta ve Güneydoğu Sulawesi ve Gorontalo kombine (OR = 3.17, p = 0.03) bebekler için Bali, Güney Sulawesi ve Jambi eyaletlerinin en düşük neonatal ölüm bölgelerine kıyasla neonatal ölüm oranları önemli ölçüde daha yüksekti.Kümedeki eğitimli teslimat görevlilerinin yardım ettiği teslimatların yüzdesi arttıkça oranlarda ilerici bir azalma tespit edildi.Yenidoğan ölüm olasılığı, hem anne hem de babadan doğan (OR = 1.84, p = 0.00) ve işsiz olan babadan doğan bebekler için daha yüksekti (OR = 2.99, p = 0.02).Ayrıca, kısa doğum aralığı olan (OR = 2.82, p = 0.00), erkek bebekler (OR = 1.49, p = 0.01), ortalama büyüklükteki bebeklerden daha küçük (OR = 2.80, p = 0.00) ve annesinin doğum komplikasyonları öyküsü olan (OR = 1.81, p = 0.00) bebekler için oranlar daha yüksekti.Doğum sonrası herhangi bir bakım alan bebekler, yenidoğan ölümlerinden önemli ölçüde korunmuştur (OR = 0.63, p = 0.03).Yenidoğan ölümünü azaltmaya yönelik halk sağlığı müdahaleleri, Endonezya'daki yenidoğan ölümlerini önemli ölçüde etkileyen topluluk, ev ve bireysel seviye faktörlerini ele almalıdır.Endonezya'da neonatal mortalitenin azaltılmasına yönelik müdahalelerin planlanmasında düşük doğum ağırlığı ve kısa doğum aralığı bebeklerinin yanı sıra perinatal sağlık hizmetleri faktörleri de göz önünde bulundurulmalıdır."}
{"_id":"1265945","text":"Crohn hastalığı ve ülseratif kolit olarak bilinen ilgili kronik inflamatuar bağırsak hastalıkları (IBD) ile ilgili genom çapında dernek çalışmaları, büyük histokompatibilite kompleksine (MHC) güçlü bir ilişki kanıtı göstermiştir.Bu bölge, antijen temsil eden klasik insan lökosit antijeni (HLA) molekülleri de dahil olmak üzere çok sayıda immünolojik adayı kodlar.IBD'deki çalışmalar, HLA ve HLA olmayan genlerde birden fazla bağımsız derneğin bulunduğunu, ancak dernek ve nedensel alellerin mimarisini tanımlamak için istatistiksel güçten yoksun olduklarını göstermiştir.Bunu ele almak için, IBD'li 32.000 bireyde MHC'nin yüksek yoğunluklu SNP yazımını gerçekleştirdik, hem Crohn hastalığı hem de ülseratif kolitte HLA-DRB1*01:03 için birincil bir role sahip çoklu HLA alellerini dahil ettik.Bu hastalıklar arasında, II. sınıf HLA varyantları için baskın bir rol ve ülseratif kolitte gözlenen heterozigot avantaj da dahil olmak üzere kayda değer farklılıklar gözlendi ve IBD patogenezinde kolonik ortamda adaptif bağışıklık yanıtının önemli bir rol oynadığını düşündürdü."}
{"_id":"1281769","text":"Bardet-Biedl sendromu, BBS, polidaktili, retinopati, hiperfaji, obezite, kısa boy, bilişsel bozukluk ve gelişimsel gecikmeler dahil olmak üzere klinik sunumları olan nadir bir otozomal resesif bozukluktur.Çeşitli organizmalardaki BBS proteinlerinin bozulması, silia oluşumunu ve işlevini bozar ve BBS'nin çok organlı kusurları, çeşitli silia ile ilişkili sinyal yollarındaki eksikliklere atfedilmiştir.C. elegans'ta, bbs genleri sadece bu hayvanların altmış silifiye duyusal nöronlarında ifade edilir ve bbs mutantları, vücut büyüklüğünün yanı sıra duyusal kusurlar, beslenme ve metabolik anormallikler sergilerler.Burada, diğer birçok cilia-defektif mutantın aksine, C. elegans bbs mutantlarının, insülin, nöropeptid ve biyojenik amin sinyal yollarının gelişmiş faaliyetleri ile ilişkili yoğun çekirdekli veziküllerin ve organizma çapında fenotiplerin artan salınımını sergilediğini gösteriyoruz.BBS mutantlarının değiştirilmiş vücut büyüklüğünün, beslenmesinin ve metabolik anormalliklerinin, siliyer kusurların eş zamanlı düzeltilmesi olmadan yoğun çekirdekli veziküllerin artan salgılanmasını ortadan kaldırarak vahşi tip seviyelere düzeltilebileceğini gösteriyoruz.Bu bulgular BBS proteinlerinin rolünü yoğun-çekirdek-vezikül ekzositozunun düzenlenmesine genişletir ve Bardet-Biedl Sendromunun bazı özelliklerinin aşırı nöroendokrin salgılanmasından kaynaklanabileceğini öne sürer."}
{"_id":"1285713","text":"Kapsamlı kanıtlar, çeşitli insan kanserlerinin oluşumunda ve ilerlemesinde lipit fosfatidilinositid 3-kinaz (PI3K) yolunun aktivasyonunu içerir.PI3K inhibitörleri bu nedenle moleküler kanser terapötikleri olarak önemli bir potansiyele sahiptir.Burada, sınıf I PI3K'nin yeni bir dizi inhibitörünün prototipinin farmakolojik özelliklerini detaylandırıyoruz.PI103, rekombinant PI3K izoformlarına karşı düşük IC50 değerlerine sahip güçlü bir inhibitördür p110alpha (2 nmol\/L), p110beta (3 nmol\/L), p110delta (3 nmol\/L) ve p110gamma (15 nmol\/L).PI103 ayrıca 0,5 mikromol\/L'de TORC1'i %83,9 oranında inhibe etti ve DNA-PK'ya karşı 14 nmol\/L'lik bir IC50 sergiledi.PI3K ailesi için yüksek derecede seçicilik, 70 protein kinazlık bir panelde PI103'ün aktivite eksikliği ile gösterilmiştir.PI103, in vitro olarak çok çeşitli insan kanser hücrelerinin çoğalmasını ve istilasını güçlü bir şekilde inhibe etti ve PI3K sinyallemesinin inhibisyonu ile tutarlı biyobelirteç modülasyonu gösterdi.PI103 yaygın olarak metabolize edildi, ancak dokulara ve tümörlere hızla dağıldı.Bu, çeşitli PI3K yol anormallikleri olan sekiz farklı insan kanseri ksenograft modelinde tümör büyümesi gecikmesine neden oldu.U87MG gliomalarında, elde edilen ilaç seviyeleri ile tutarlı olarak AKT'nin fosforilasyonunun azalması gözlenmiştir.Ayrıca ortopik meme ve yumurtalık kanseri ksenograft modellerinde istila inhibisyonu gösterdik ve PI103'ün antianjiyojenik potansiyele sahip olduğuna dair kanıtlar elde ettik.Hızlı in vivo metabolizmasına rağmen, PI103, sınıf I PI3K'nın biyolojik işlevini keşfetmek için değerli bir araç bileşiğidir ve daha da önemlisi, bu yeni hedefli moleküler kanser terapötik sınıfının daha fazla optimizasyonu için bir öncüdür."}
{"_id":"1287809","text":"Amerikan Kardiyoloji Koleji ve Amerikan Kalp Derneği (ACC\/AHA) kolesterol tedavi kılavuzları, statinlerle aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) geçmişi olmayan yetişkinleri tedavi etmek için geniş ölçekli etkilere sahiptir.AKC\/AHA kolesterol tedavi kılavuzlarında kullanılabilecek çeşitli 10 yıllık ASCVD risk eşiklerinin maliyet etkinliğini tahmin etmek.DESIGN, SETTING, and Participants Microsimulation Model, yaşam boyu zaman ufku, ABD toplumsal perspektifi, maliyetler için% 3 indirim oranı ve sağlık sonuçları dahil olmak üzere.Modelde, 40 ila 75 yaş arasındaki temsili bir ABD nüfusundan varsayımsal bireyler statin tedavisi gördü, ASCVD olayları yaşadı ve ASCVD ile ilgili veya ASCVD ile ilişkili olmayan nedenlerden öldü.Model parametreleri için veri kaynakları arasında Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketleri, statin yararları ve tedavisi için büyük klinik çalışmalar ve meta analizler ve diğer yayınlanmış kaynaklar yer aldı.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Tahmini ASCVD olayları önlenmiş ve kaliteye uygun yaşam yılı (QALY) başına artan maliyetler elde edilmiştir.SONUÇLAR Temel durum senaryosunda, statinlerle tedavi edilen yetişkinlerin %48'i ile ilişkili olduğu tahmin edilen mevcut %7,5 veya daha yüksek ASCVD eşiği, %10 veya daha yüksek bir eşik ile karşılaştırıldığında 37.000 $ \/ QALY'lik bir artan maliyet etkinliği oranına (ICER) sahipti.Daha yumuşak ASCVD eşikleri %4.0 veya daha yüksek (tedavi edilen yetişkinlerin %61'i) ve %3.0 veya daha yüksek (tedavi edilen yetişkinlerin %67'si) sırasıyla 81.000 $ \/ QALY ve 140.000 $ \/ QALY'lik ICER'lere sahipti.%7.5 veya daha yüksek bir ASCVD risk eşiğinden % 3.0 veya daha yüksek bir ASCVD risk eşiğine geçişin, önlenen 161,560 kardiyovasküler hastalık olayıyla ilişkili olduğu tahmin edilmektedir.Maliyet-etkinlik sonuçları, günlük bir hap alma, statin fiyatı ve statin kaynaklı diyabet riski ile ilişkili disutilitedeki değişikliklere duyarlıydı.Olasılıksal duyarlılık analizinde, optimum ASCVD eşiğinin 100.000 $ \/ QALY maliyet etkinliği eşiği kullanılarak% 5.0 veya daha düşük olma olasılığı% 93'ten daha yüksekti.45 ila 75 yaş arasındaki ABD yetişkinlerinin bu mikro-simülasyon modelinde, ACC \/ AHA kolesterol tedavi kılavuzlarında kullanılan mevcut 10 yıllık ASCVD risk eşiği (%7.5 risk eşiği) kabul edilebilir bir maliyet-etkinlik profiline (ICER, 37.000 $ \/ QALY) sahiptir, ancak daha esnek ASCVD eşikleri (100.000 $ \/ 100.000 $ 'lık maliyet-etkinlik eşiği) veya daha uygun olacaktır.Optimal ASCVD eşiği, günlük bir hap almak, statin fiyatındaki değişiklikler ve statin kaynaklı diyabet riski için hasta tercihlerine duyarlıydı."}
{"_id":"1333643","text":"Çok hücreli ökaryotlar, mikroRNA (miRNA) ve kısa müdahaleli RNA (siRNA) olmak üzere iki genel tipte küçük RNA molekülleri (yaklaşık 21-24 nükleotit) üretirler.Genleri, transpozonları ve virüsleri susturmak veya düzenlemek ve kromatin ve genom yapısını değiştirmek için toplu olarak diziye özgü kılavuzlar olarak işlev görürler.Küçük RNA'ların oluşumu veya aktivitesi, DICER (veya DICER-LIKE [DCL]) ve ARGONAUTE proteinlerini ve bazı siRNA'larda RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RDR) proteinlerini kodlayan gen ailelerine ait faktörleri gerektirir.Birçok hayvanın aksine, bitkiler çoklu DCL ve RDR proteinlerini kodlarlar.Arabidopsis taliana'nın bir dizi ekleme mutantı kullanılarak, miRNA (DCL1), endojen siRNA (DCL3) ve viral siRNA (DCL2) biyogenezindeki üç DCL proteini için benzersiz işlevler tanımlanmıştır.Analiz edilen tüm endojen siRNA'lar için bir RDR proteini (RDR2) gerekiyordu.dcl3 ve rdr2 mutantlarında endojen siRNA kaybı, heterokromatik izlerin kaybı ve bazı lokuslarda transkript birikiminin artması ile ilişkiliydi.dcl2 mutant bitkilerindeki şalgam krinkle virüsüne yanıt olarak siRNA nesil aktivitesindeki kusurlar, artan virüs duyarlılığı ile ilişkiliydi.Bitkilerin evrimi sırasında DCL ve RDR genlerinin çoğalması ve çeşitlendirilmesinin, gelişme, kromatin yapısı ve savunma için küçük RNA yönelimli yolların uzmanlaşmasına katkıda bulunduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"1336292","text":"Timusun önemli bir rolü periferik bağışıklık sistemini olgun T hücreleri ile sağlamaktır, ancak hücresel dışa aktarmayı içeren mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, yeni bir immünosupresif reaktif olan FTY720'nin timustan T hücre ihracatını inhibe etme yeteneğini inceledik.FTY720'nin günlük 1 mg \/ kg dozunda uygulanması, periferik kan T lenfositlerinin sayısında belirgin bir azalmaya neden oldu.Timusta, FTY720'nin uzun süreli günlük uygulaması, olgun medüller timositlerin (CD4(+)CD8(-) ve CD4(-)CD8(+) oranlarında üç ila dört kat artışa ve ayrıca çift pozitif hücre (CD4(+)CD8(+) oranında hafif bir azalmaya neden oldu.Fenotipik analiz (TCRalpha beta, H-2K(d), CD44, CD69 ve CD24), bu artan alt kümelerin olası periferik son timik göçmenleri temsil ettiğini ortaya koymuştur.L-selectin'in bu altkümeler tarafından yüksek seviyeli ifadesi, timustan ayrılmalarının engellendiğini göstermektedir.Fluorescein izotiyosiyanat ile intratimik etiketleme ile, etiketli hücrelerin sadece dörtte biri lenf düğümlerinde ve FTY720 ile tedavi edilen farelerin dalaklarında salin ile tedavi edilen kontrol farelerine kıyasla tespit edilebilmiştir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar FTY720'nin immünosupresif etkisinin, en azından kısmen, timustan periferiye T hücre göçü üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"1344498","text":"Amino asitler, yüksek oranda korunmuş kinaz TORC1'in aktivasyonu yoluyla hücre büyümesini kontrol eder.Glutamin, hücre büyüme kontrolü ve metabolizmasında özellikle önemli bir amino asittir.Bununla birlikte, TORC1 aktivasyonundaki glutamin rolü iyi tanımlanmamıştır.Glutamin, -ketoglutarat üretmek için glutaminoliz yoluyla metabolize edilir.Leucine ile birlikte glutamin, glutaminoliz ve -ketoglutarat üretimini artırarak memeli TORC1'i (mTORC1) aktive ettiğini gösteriyoruz.Glutaminoliz inhibisyonu, RagB ve lizozomal translokasyonun GTP yüklenmesini ve ardından mTORC1 aktivasyonunu engelledi.Yapısal olarak aktif Rag heterodimer, glutaminoliz yokluğunda mTORC1'i aktive etti.Tersine, geliştirilmiş glutaminoliz veya hücre geçirgen bir -ketoglutarat analogu, lizozomal translokasyon ve mTORC1 aktivasyonunu uyarmıştır.Son olarak, mTORC1 tarafından kontrol edilen iki süreç olan hücre büyümesi ve otofaji, glutaminoliz ile düzenlendi.Böylece mTORC1, glutamin ve lösin ile glutaminoliz ve -ketoglutarat üretimi ile Rag'ın yukarı akışını algılar ve aktive olur.Bu, kanser hücrelerinde glutamin bağımlılığı için bir açıklama sağlayabilir."}
{"_id":"1358909","text":"Yaşlı bir popülasyonda periferik arter hastalığının (PAD) yaş ve cinsiyete özgü prevalansını ve aralıklı klaudikasyonu (IC) değerlendirmek için, 55 yaş ve üstü 7715 denekte (%40 erkek, %60 kadın) popülasyona dayalı bir çalışma yaptık.PAD ve IC'nin varlığı, ayak bileği-kol sistolik kan basıncı indeksi (AAI) ve sırasıyla Dünya Sağlık Örgütü\/Rose anketi ile ölçülerek belirlendi.PAD, AAI her iki bacağında 0,90  iken mevcut olarak kabul edildi.PAD prevalansı %19,1 idi (%95 güven aralığı, %18,1 ila %20,0): erkeklerde %16,9 ve kadınlarda %20,5 idi.IC belirtileri, çalışma popülasyonunun %1,6'sı (%95 güven aralığı, %1,3'ten %1,9'a) (%2,2'si erkeklerde, %1,2'si kadınlarda) tarafından bildirilmiştir.PAD'lı olanların %6,3'ünde IC belirtileri (%8,7'si erkeklerde, %4,9'u kadınlarda) bulunurken, IC'lilerin %68,9'unda 0,90'ın altında AIA bulundu.AAI 0.90 olan deneklerin sigara içmeye, hipertansiyona ve semptomatik veya asemptomatik kardiyovasküler hastalığa sahip olma olasılığı 0,90 veya daha yüksek olan deneklere kıyasla daha yüksekti.Yazarlar, yaşlılarda PAD prevalansının yüksek olduğu sonucuna varırken, IC prevalansının oldukça düşük olduğu, her iki prevalansın da ilerleyen yaşla birlikte açıkça arttığı sonucuna varmıştır.PAD hastalarının büyük çoğunluğu IC belirtisi bildirmemektedir."}
{"_id":"1360607","text":"Egzersiz plazma TNF-alfa, IL-1beta ve IL-6'yı arttırır, ancak TNF-alfa ve IL-1beta'nın uyaranları ve kaynakları büyük ölçüde bilinmemektedir.Daha önce eğitilmemiş bireylerde oksidatif stresin rolünü ve monositlerin bu sitokin (özellikle IL-1beta) yanıtındaki potansiyel katkısını test ettik.Altı sağlıklı nonatlet, antioksidan kombinasyonundan önce ve sonra Vo'nun %70'inde (en fazla 2 kez) iki 45 dakikalık bisiklet egzersizi gerçekleştirdi (60 gün boyunca E, A ve C vitaminleri; 15 gün boyunca allopurinol; ve 3 gün boyunca N-asetilsistein).Kan başlangıç, son egzersiz ve 30 ve 120 dakika sonra çekildi.Plazma sitokinleri ELISA ve monosit hücre içi sitokin seviyesi akış sitometrisi ile belirlendi.Antioksidanlardan önce, TNF-alfa %60, IL-1beta üç kat ve IL-6 altı kat ikincil olarak egzersize (P  0.05) artmıştır.Antioksidanlardan sonra plazma IL-1beta tespit edilemez hale geldi, egzersize TNF-alfa yanıtı kaldırıldı ve IL-6 yanıtı önemli ölçüde köreldi (P  0.05).Egzersiz, sitokinleri üreten monositlerin yüzdesini veya ortalama floresan yoğunluğunu artırmadı.Eğitimsiz insanlarda oksidatif stresin egzersiz kaynaklı sitokin üretimi için önemli bir uyarıcı olduğu ve monositlerin bu süreçte rol oynamadığı sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"1386103","text":"Gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunu olan tüberküloz, son yıllarda birçok sanayileşmiş ülkede yeniden ortaya çıkmıştır.Bağışıklık yetmezliği olan bireylerin tüberküloza duyarlılığının artması ve birçok deneysel çalışma, T hücre aracılı bağışıklığın dirençte önemli bir rol oynadığını göstermektedir.Lenfokin interferon gamanın (IFN-gamma) makrofaj aktivasyonunun ve hücre içi patojenlere karşı direncin ana aracı olduğu düşünülmektedir.IFN-gamma (gko) üretemeyen fareler IFN-gamma için genin hedeflenen bir bozulması nedeniyle geliştirilmiştir.Mycobacterium tuberculosis ile enfeksiyon üzerine, granülomları geliştirmelerine rağmen, gko fareleri reaktif azot ara maddeleri üretmede başarısız olur ve bakillinin büyümesini kısıtlayamazlar.Kontrol farelerinin aksine, gko fareleri artmış doku nekrozu sergiler ve eksojen rekombinant IFN-gamma ile tedavi edilerek gecikebilen, ancak önlenemeyen hızlı ve ölümcül bir tüberküloz seyrine yenik düşer."}
{"_id":"1387104","text":"CONTEXT Venöz tromboz, kanserli hastalarda yaygın bir komplikasyondur ve ek morbiditeye yol açar ve yaşam kalitesinden ödün verir.OBEKTİF Kanserli bireyleri artan trombotik riskle tanımlamak, farklı tümör bölgelerini değerlendirmek, uzak metastazların varlığı ve protrombotik mutasyonların taşıyıcı durumu.1 Mart 1999 ile 31 Mayıs 2002 tarihleri arasında Hollanda'da 6 antikoagülasyon kliniğinde, 18-70 yaş arası 3220 ardışık hastanın, bacak veya pulmoner embolinin ilk derin venöz trombozu olan ve 2131 kontrol faktörünü (ortaklar) ayıran büyük bir nüfus temelli, vaka kontrolü (Çoklu Çevresel ve Genetik Değerlendirme [MEGA]) çalışması yapıldı.Antikoagülan tedavinin kesilmesinden üç ay sonra, tüm hastalar ve kontroller görüşüldü, bir kan örneği alındı ve DNA, V Leiden ve protrombin 20210A mutasyonlarını belirlemek için izole edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜ VEnöz tromboz riski.SONUÇLAR Venöz tromboz riski, malignitesi olmayan kişilerde (ods oranı [OR], 6.7; %95 güven aralığı [CI], 5.2-8.6) vs.Hematolojik maligniteleri olan hastalar, yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış en yüksek venöz tromboz riskine sahipti (ayarlanmış OR, 28.0; % 95 CI, 4.0-199.7), ardından akciğer kanseri ve gastrointestinal kanser.Venöz tromboz riski, malignite tanısı konduktan sonraki ilk birkaç ay içinde en yüksekti (ayarlanmış OR, 53.5; %95 CI, 8.6-334.3).Uzak metastazı olan kanserli hastalar, uzak metastazı olmayan hastalara karşı daha yüksek bir riske sahipti (ayarlanmış OR, 19.8; 95% CI, 2.6-149.1).Ayrıca kanser olan faktör V Leiden mutasyonunun taşıyıcıları, kanser ve faktör V Leiden olmayan bireylere karşı 12 kat artmış bir riske sahipti (OR, 12.1; %95 CI, 1.6-88.1).Benzer sonuçlar dolaylı olarak kanserli hastalarda protrombin 20210A mutasyonu için hesaplanmıştır.Kanserli hastalar özellikle tanıdan sonraki ilk birkaç ayda ve uzak metastaz varlığında venöz tromboz riski oldukça yüksektir.Faktör V Leiden ve protrombin 20210A mutasyonlarının taşıyıcılarının daha da yüksek bir riski olduğu görülmektedir."}
{"_id":"1387654","text":"Organ boyutu kontrolünde Hippo sinyallemesi için gelişimsel bir rol iyi takdir edilmesine rağmen, bu yolun doku yenilenmesinde nasıl çalıştığı büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada bu sorunu bir dextran sodyum sülfat (DSS) kaynaklı kolonik rejenerasyon modeli kullanarak ele alıyoruz.Yenilenen kriptlerin, yüksek Yes-ilişkili protein (YAP) seviyelerini ifade ettiğini görüyoruz.YAP inaktivasyonu, normal homeostaz altında belirgin bağırsak kusurlarına neden olmaz, ancak DSS kaynaklı bağırsak yenilenmesini ciddi şekilde bozar.Tersine, YAP'ın hiperaktivasyonu, DSS tedavisinin ardından yaygın erken başlangıçlı polip oluşumuna neden olur.Bu nedenle, YAP onkoprotein, telafi edici proliferasyona izin vermek ve bir doku rejenerasyon programının içsel onkojenik potansiyelini önlemek için doku rejenerasyonunda mükemmel bir şekilde kontrol edilmelidir."}
{"_id":"1388704","text":"Tek nükleotitli polimorfizmler (SNP'ler), en az bol alelin% 1 veya daha fazla bir frekansa sahip olması için bir gereksinimle nadir varyasyonlardan ayırt edilen bol miktarda genom varyasyonudur.Çok çeşitli genetik disiplinleri, SNP'lerin çalışmasından ve kullanımından büyük ölçüde yararlanmaktadır.Son zamanlarda SNP'lere olan ilginin artması, birkaç araştırma alanının birleşmesi ve tesadüfi olgunlaşmasına, yani bağlı olmaya devam ediyor.(i) büyük ölçekli genom analizi ve ilgili teknolojiler, (ii) biyo-enformatik ve hesaplama, (iii) basit ve karmaşık hastalık durumlarının genetik analizi ve (iv) küresel insan popülasyon genetiği.Bu alanlar, önümüzdeki birkaç yıl içinde yüz binlerce insan SNP'si elde etmeyi vaat eden devam eden keşif çabalarıyla, genellikle keşfedilmemiş bölgelere doğru ilerleyecek.Şimdi, deneysel, teorik ve etik olarak, yaklaşmakta olan SNP devriminin tam potansiyelini ortaya çıkarmanın en etkili yolları hakkında büyük sorular soruluyor."}
{"_id":"1389264","text":"Beyin metastazları HER2-pozitif meme kanseri tedavisinde en büyük klinik zorluğu temsil eder.HER2 ekspresyonlu meme kanseri beyin metastazlarının (BCBM) ortotopik hasta kaynaklı ksenograftların (PDX'ler) gelişimini ve bunların hedeflenen kombinasyon tedavilerinin tanımlanması için kullanımını bildiriyoruz.PI3K ve mTOR'un kombine inhibisyonu, beş PDX'in üçünde kalıcı tümör regresyonlarına neden oldu ve terapötik yanıt, bir mTORC1 efektör olan 4EBP1'in fosforilasyonunda bir azalma ile ilişkilendirildi.Yanıt vermeyen iki PDX, DNA onarım genlerinde mutasyonların zenginleştirilmesiyle hipermutasyonlu genomlar gösterdi, bu da terapötik dirençle genomik istikrarsızlık birliğini düşündürüyor.Bu bulgular, HER2-pozitif BCBM'li hastalar için bir mTOR inhibitörü ile birlikte PI3K inhibitörünün biyobelirteç güdümlü bir klinik denemesinin yapılması gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"1391126","text":"Primatlar genellikle sosyal etkileşimlere aracılık etmek için ses iletişimine güvenirler.Primat seslendirmelerinin akustik yapısı ve genellikle dile getirildiği sosyal bağlam hakkında çok şey bilinmesine rağmen, primatlardaki ses-vokal etkileşimlerin neokortikal kontrolü hakkındaki bilgilerimiz hala başlangıçtır, çoğunlukla sincap maymunları ve makaklardaki lezyon çalışmalarından türetilmiştir.Yeni Dünya primat türlerinde ses kontrolü ile ilgili neokortikal alanları haritalamak için, ortak marmoset, daha önce diğer omurgalı türlerde başarıyla kullanılan bir yöntem kullandık: Hemen erken gen Egr-1'in özgürce hareket eden hayvanlarda ekspresyonunun analizi.Egr-1 immünoreaktif hücrelerin üç marmoset içindeki neokortikal dağılımı, konspesifik seslendirmelerin çalınmasına maruz kaldı ve kendiliğinden (H\/V grubu) vokalize edildi, diğer üç marmosetin de çalmayı duyan ancak seslendirmeyen (H\/n grubu) verileriyle karşılaştırıldı.Anterior singulat korteks, dorsomedial prefrontal korteks ve ventrolateral prefrontal korteks, H\/V grubunda H\/n hayvanlarına göre daha yüksek sayıda Egr-1 immünoreaktif hücre sundu.Sonuçlarımız, insanlarda Broca'nın alanını oluşturan ve türlere özgü seslendirmelerin işitsel işlenmesi ve makaklarda orofasiyal kontrol ile ilişkili olan ventrolateral prefrontal korteksin, marmosetlerde ses çıkışı sırasında devreye girdiğine dair doğrudan kanıtlar sunmaktadır.Sonuçlarımız hep birlikte, marmosetlerde ses iletişimi ile ilgili neokortikal alanların ağının Eski Dünya primatlarınınkine oldukça benzediği fikrini desteklemektedir.Bu alanların oynadığı vokal üretim rolü ve primatlarda konuşmanın evrimi için önemleri tartışılmaktadır."}
{"_id":"1398021","text":"BACKGROUND Familyal hiatal herni nadiren belgelenmiştir.AIMS Etkilenen bir aile içinde ailesel hiatal herninin kalıtım modelini tanımlamak.KONULAR Beş kuşak boyunca bir aile soyunun otuz sekiz üyesi.YÖNTEMLER Tüm aile üyeleri, hiatal herni kanıtı için baryum yemeği ile görüşüldü ve araştırıldı.SONUÇLAR 38 aile üyesinden yirmi üçünde hiatal fıtığın radyolojik kanıtı vardı.Hiyatal fıtığı olan hiçbir birey etkilenmemiş ebeveynlerden doğmadı.Bir vakada doğrudan erkekten erkek transmisyonu gösterildi.KOŞULLAR Hiyatal fıtığın ailesel kalıtımı meydana gelir.Erkekten erkeğe direkt iletim kanıtı otozomal dominant bir kalıtım şekline işaret eder."}
{"_id":"1428830","text":"Olanzapin gibi atipik antipsikotikler genellikle aşırı kilo alımına ve tip 2 diyabete neden olur.Bununla birlikte, bu ilaca bağlı metabolik pertürbasyonların altında yatan mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Burada, kadın C57BL\/6 farelerde olanzapin kaynaklı hiperfaji ve obeziteyi üreten deneysel bir model kullandık.Olanzapin tedavisinin akut olarak artan gıda alımı, bozulmuş glukoz toleransı ve farelerde fiziksel aktivite ve enerji harcamasını değiştirdiğini bulduk.Ayrıca, olanzapin kaynaklı hiperfaji ve kilo alımı serotonin 2C reseptöründen (HTR2C) yoksun farelerde körelmiştir.Son olarak, HTR2C'ye özgü agonist lorcaserin ile tedavinin olanzapin kaynaklı hiperfajiyi ve kilo alımını baskıladığını gösterdik.Lorcaserin tedavisi, olanzapinle beslenen farelerde glukoz toleransını da geliştirdi.Kolektif olarak, çalışmalarımız olanzapin'in bazı metabolik etkilerini HTR2C antagonizması yoluyla uyguladığını göstermektedir."}
{"_id":"1428840","text":"Endometriyal kanser için tanımlanmış risk faktörlerinin tek bir etiyolojik yol boyunca çalıştığı, yani nispeten yüksek düzeyde karşılanmamış östrojene (progestinlerin yokluğunda östrojen) maruz kaldığı ileri sürülmüştür.Bununla birlikte, sadece birkaç çalışma bu konuyu doğrudan ele aldı.Hem premenopozal hem de postmenopozal kadınlar arasında endometriyal kanser gelişme riskini steroid hormonlarının dolaşım düzeyleri ve seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) ile ilişkili olarak değerlendirdik.Hormonların bağımsız etkisi, bilinen diğer risk faktörlerinin ayarlanmasından sonra değerlendirildi.YÖNTEMLER Analizde kullanılan veriler, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki beş coğrafi bölgede yürütülen bir vaka kontrol çalışmasından alınmıştır.Olay vakaları, 1 Haziran 1987'den 15 Mayıs 1990'a kadar olan dönemde yeni teşhis edildi.20-74 yaşlarındaki vaka hastaları, denekleri yaşa, ırka ve coğrafi bölgeye göre kontrol etmek için eşleştirildi.Topluluk kontrol konuları, rastgele basamaklı arama prosedürleriyle (20-64 yaş arası konular için) ve Sağlık Hizmetleri Finansman İdaresi'nin dosyalarından (> veya = 65 yaş için) elde edildi.Katılan merkezlerden iyi huylu durumlar için histerektomi uygulanan ek kontrol denekleri elde edildi.Eksojen östrojenlerin veya oral kontraseptiflerin 6 ay içinde kullanıldığını bildiren kadınlar hariç tutuldu, bu da menopoz öncesi kadınlarda 68 vaka ve menopoz sonrası kadınlarda 208 vaka ve 209 kontrol denekleri arasında 107 kontrol denekleri ile sonuçlandı.Hormon analizleri, vaka hastalarından veya ameliyattan önce histerektomi kontrol deneklerinden elde edilen kan örnekleri üzerinde yapıldı.Oran oranları (OR'lar) ve %95 güven aralıkları (CI'ler), değişkenleri ve potansiyel karıştırıcıları kontrol ettikten sonra koşulsuz bir lojistik gerileme analizi kullanılarak tahmin edildi.Tüm P değerleri iki taraflıydı.SONUÇLAR Yüksek dolaşımdaki androstenedion seviyeleri, diğer faktörlere göre ayarlandıktan sonra sırasıyla menopoz öncesi ve postmenopozal kadınlar arasında 3.6 kat ve 2.8 kat artmış risklerle ilişkiliydi (sırasıyla trend = .01 ve  .001 için P).Menopoz durumuna göre değişen diğer hormon fraksiyonları ile ilgili riskler.Postmenopozal kadınlar arasında, düşük bir risk yüksek SHBG seviyeleri ile ilişkiliydi ve obezite ve diğer faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra devam etti (OR = 0.51; %95 CI = 0.27-0.95).Yüksek estron seviyeleri artmış riskle ilişkiliydi (OR = 3.8; 95% CI = 2.2-6.6), ancak diğer risk faktörleri için ayarlama (özellikle vücut kitle indeksi) etkisini azalttı (OR = 2.2; 95% CI = 1.2-4.4).Biyoyararlanabilir fraksiyonun bir belirteci olan albumin bağlı östradiol (E2), diğer faktörler için ayar yapıldıktan sonra da önemli bir risk faktörü olarak kaldı (OR = 2.0; %95 CI = 1.0-3.9).Buna karşılık, toplam, serbest ve albümin bağlı E2'nin yüksek konsantrasyonları menopoz öncesi kadınlarda artmış riskle ilgisizdi.Hem premenopozal hem de postmenopozal gruplarda, obezite ve yağ dağılımı ile ilişkili riskler hormonlar için ayarlamadan etkilenmemiştir.SONUÇ Yüksek endojen östrojen seviyeleri, endometriyal kanser riskinin artmasıyla ilişkilidir, ancak diğer risk faktörlerinden bağımsız olmaları, endometriyal kanser için tüm risk faktörlerinin çalıştığı ortak bir altta yatan biyolojik yol olmakla tutarsızdır.Daha fazla araştırma, obezite ve vücut yağ dağılımı ile ilişkili risk için alternatif endokrinolojik mekanizmalara ve hem premenopozal hem de postmenopozal hastalıklarda androstenedion ile ilişkili artmış riskin biyolojik önemine odaklanmalıdır."}
{"_id":"1454773","text":"Programlanmış death-1 (PD-1) reseptörü, seyirci doku hasarını sınırlayan ve inflamatuvar yanıtlar sırasında otoimmünitenin gelişmesini önleyen immünolojik bir kontrol noktası olarak hizmet eder.PD-1, aktive olmuş T hücreleri ile ifade edilir ve antijen temsil eden hücreler üzerindeki ligandları, PD-L1 ve PD-L2'ye bağlanması üzerine T-hücre efektör işlevlerini azaltır.Kanserli hastalarda, tümör infiltre eden lenfositler üzerindeki PD-1'in ifadesi ve tümör mikroçevresindeki tümör ve bağışıklık hücreleri üzerindeki ligandlarla etkileşimi, antitümör bağışıklığını zayıflatır ve kanser immünoterapisinde PD-1 ablukası için gerekçesini destekler.Bu rapor, tamamen insan IgG4 (S228P) anti-PD-1 reseptör engelleme monoklonal antikoru olan nivolumab'ın gelişimini ve karakterizasyonunu detaylandırmaktadır.Nivolumab, yüksek afinite ve özgüllükle PD-1'e bağlanır ve PD-1 ile ligandları arasındaki etkileşimi etkili bir şekilde engeller.İn vitro tahliller, nivolumab'ın karışık lenfosit reaksiyonunda ve süperantijen veya sitomegalovirüs stimülasyon tahlillerinde T-hücre yanıtlarını ve sitokin üretimini güçlü bir şekilde geliştirme yeteneğini gösterdi.Nivolumab kullanımı ile in vitro antikor bağımlı hücre aracılı veya kompleman bağımlı sitotoksisite gözlenmedi ve T hücrelerini hedef olarak etkinleştirdi.Nivolumab tedavisi, gözlenen anti-nivolumab antikorlarının dolaşımından bağımsız olarak, yüksek konsantrasyonlarda sinomolgus makaklarına verildiğinde olumsuz bağışıklıkla ilgili olayları indüklememiştir.Bu veriler, çeşitli katı tümörlerde insan klinik çalışmalarında antitümör aktivitesi ve güvenliğinin gösterildiği nivolumab'ın kapsamlı bir preklinik karakterizasyonu sağlar."}
{"_id":"1456068","text":"Sigara içimi, aşırı alkol tüketimi, obezite ve diğer birçok iyi çalışılmış sağlıksız yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin her biri birden fazla kronik hastalık ve erken ölüm riski ile bağlantılı olmasına rağmen, özellikle Çin ve diğer Batı dışı popülasyonlar arasında ölüm sonuçları üzerindeki kombine etkisi hakkında çok az şey bilinmektedir.Bu çalışmanın amacı, yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin, aktif sigara içme ve alkol tüketiminin tüm nedenler üzerindeki genel etkisini ölçmek ve Çinli kadınlarda spesifik ölümlere neden olmaktı.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Çin'de devam eden bir nüfus temelli prospektif kohort çalışması olan Şanghay Kadın Sağlığı Çalışması'ndan elde edilen verileri kullandık.Katılımcılar arasında, 1996-2000 yılları arasında düzenli olarak hiç sigara içmeyen veya alkol içmeyen 40-70 yaş arası 71.243 kadın yer aldı.Sağlıklı bir yaşam tarzı skoru, ölüm sonuçlarıyla bağımsız olarak ilişkili olduğu gösterilen beş yaşam tarzı ile ilgili faktöre (normal kilo, düşük bel-kalça oranı, günlük egzersiz, asla eşin sigara içmesine maruz kalmamak, daha yüksek günlük meyve ve sebze alımı) dayanarak oluşturuldu.Puan sıfır (en az sağlıklı) ile beş (en sağlıklı) puan arasında değişmektedir.Ortalama 9 yıllık bir takip sırasında, 775'i kardiyovasküler hastalıktan (CVD) ve 1.351'i kanserden olmak üzere 2,860 ölüm meydana geldi.Mortalite için ayarlı tehlike oranları, artan sayıda sağlıklı yaşam tarzı faktörü ile giderek azaldı.Sıfır puanlı kadınlarla karşılaştırıldığında, risk oranları (95% güven aralıkları) dört ila beş faktörlü kadınlar için toplam mortalite için 0.57 (0.44-0.74), CVD mortalitesi için 0.29 (0.16-0.54) ve kanser mortalitesi için 0.76 (0.54-1.06) idi.Sağlıklı yaşam tarzı skoru ve mortalite arasındaki ters ilişki, başlangıçtaki kronik hastalık durumuna bakılmaksızın tutarlı bir şekilde görüldü.4-5 sağlıklı yaşam tarzı faktörüne sahip olmama riski toplam ölümler için %33, CVD ölümleri için %59 ve kanser ölümleri için %19 idi.SONUÇLAR Bu ilk çalışmada, bizim bilgimize göre, yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin Çin kadınlarında mortalite sonuçları üzerindeki kombine etkisini ölçmek için, normal kilo, daha düşük merkezi adipozite, fiziksel aktiviteye katılım, eş sigaraya maruz kalmama ve daha yüksek meyve ve sebze alımı da dahil olmak üzere daha sağlıklı bir yaşam tarzı paterni dahil olmak üzere, genel yaşam tarzının önlenmesinde yaşam boyu sigara içmeyen ve içmeyen kadınlar arasında toplam ve nedene özgü mortalitedeki azalmalarla ilişkilendirilmiştir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız."}
{"_id":"1469751","text":"Şu anda, RNA parazitinin (RNAi) temelli kemik anabolik stratejilerinin güvenliği ve etkinliği ile ilgili büyük endişeler, osteojenik siRNA'lar için doğrudan osteoblasta özgü dağıtım sistemlerinin eksikliği nedeniyle hala mevcuttur.Burada aptamer CH6'yı hücre-SELEX tarafından taradık, özellikle hem sıçan hem de insan osteoblastlarını hedefledik ve daha sonra CH6 aptamer-fonksiyonel lipid nanopartikülleri (LNP'ler) osteojenik pleckstrin homoloji etki alanı içeren O üyesi 1 (Plekho1) siRNA (CH6-LNPs-siRNA) geliştirdik.Sonuçlarımız CH6'nın in vitro osteoblast-selektif olarak Plekho1 siRNA'nın makropinositoz yoluyla in vitro osteoblast-selektif alımını kolaylaştırdığını ve vivo osteoblasta özgü Plekho1 gen susturmasını arttırdığını, bu da kemik oluşumunu, kemik mikro mimarisini, artmış kemik kütlesini ve hem osteopenik hem de sağlıklı kemirgenlerde gelişmiş mekanik özellikleri artırdığını gösterdi.Bu sonuçlar, osteoblasta özgü aptamer işlevli LNP'lerin yeni bir RNAi tabanlı kemik anabolik stratejisi olarak hareket edebileceğini ve osteojenik siRNA'ların doku seviyesinden hücresel seviyeye hedeflenen teslimat seçiciliğini ilerletebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"1499964","text":"NF-B 30 yıl önce hızlı bir indüklenebilir transkripsiyon faktörü olarak keşfedildi.O zamandan beri, özellikle bağışıklık sistemi boyunca çeşitli hücresel tepkilerde gen indüksiyonunda geniş bir role sahip olduğu bulunmuştur.Burada, bu transkripsiyon faktörünü içeren ayrıntılı düzenleyici yolları özetliyoruz ve insan genetik hastalıklarındaki son keşifleri, belirli proteinleri ilgili tıbbi ve biyolojik bağlamlarına yerleştirmek için kullanıyoruz."}
{"_id":"1507222","text":"Kanser kaşeksisindeki kilo kaybı, gıda alımının azalmasına ve \/ veya enerji harcamasının artmasına atfedilebilir.Çözülmeyen proteinlerin (UCP'ler) UCPI, -2 ve -3 rollerini, cachexia, MAC16 adenokarsinomun bir murin modelinde araştırdık.Ağırlık, MAC16 aşılamasından 18 gün sonra, yağ pedi kütlesinde (-67%; P  0.01) ve kas kütlesinde (-%20; P  0.01) önemli azalmalarla (P  0.01), tümör taşımayan kontrollerin (P  0.01) %24 altına düştü.Gıda alımı 17-18 günlerindeki kontrollere göre %26-60 daha düşüktü (P  0.01).MAC16 kaynaklı hipofaji ile eşleşecek şekilde çift beslenen tümör taşımayan fareler, daha az kilo kaybı gösterdi (kontrollerin% 10'u, P  0.01; MAC-16'nın% 16'sı, P  0.01) ve yağ pedi kütlesinde daha küçük düşüşler (kontrollerin% 21'i, P  0.01).MAC16 farelerindeki çekirdek sıcaklığı kontrollerdekinden önemli ölçüde daha düşüktü (-2.4 derece C, P  0.01) ve çift beslemenin etkisi yoktu.MAC16 fareleri kahverengi yağ dokusunda (BAT) UCP1 mRNA seviyelerinin kontrollerden (+63%, P  0.01) önemli ölçüde daha yüksek olduğunu ve çift beslemenin hiçbir etkisi olmadığını gösterdi.BAT'da UCP2 ve -3 ifadesi gruplar arasında önemli ölçüde farklılık göstermemiştir.Buna karşılık, iskelet kasındaki UCP2 mRNA seviyeleri, hem MAC16 hem de çift beslenen gruplarda (sırasıyla, kontrollerin üzerinde 183 ve 163%; her ikisi de, P  0.05), bu iki grup arasında önemli bir fark olmaksızın karşılaştırılabilir bir şekilde artmıştır.Benzer şekilde, UCP3 mRNA hem MAC16 (+163%, P  0.05) hem de çift beslenen (+253%, P  0.01) gruplardaki kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti ve iki deney grubu arasında önemli bir fark yoktu.MAC16 taşıyan farelerde BAT'da UCP1'in aşırı ekspresyonu, görünüşte tümör ürünleri tarafından indüklenen hipotermiye uyarlanabilir bir yanıt olabilir; BAT'da artan termogenez, toplam enerji harcamasını artırabilir ve böylece doku israfına katkıda bulunabilir.Kasta artan UCP2 ve -3 ifadesi, hem gıda alımının azalmasına atfedilebilir hem de MAC16 kaynaklı kaşekside lipoliz sırasında lipid kullanımına dahil olabilir."}
{"_id":"1522336","text":"BACKGROUND Statinler arteriosklerotik hastalığa karşı yaygın olarak kullanılır, ancak son retrospektif analizler statinlerin kanseri de önlediğini öne sürmüştür.Bu sistematik incelemenin amacı, statinlerin baş ve boyun skuamöz hücre karsinomu üzerindeki in vitro anti-tümör etkilerini doğrulamaktır.YÖNTEMLER Çalışmalar, Cochrane, MEDLINE, EMBASE, LILACS ve PubMed'i 9 Mayıs 2015'e kadar, zaman veya dil kısıtlaması olmaksızın arayarak toplandı.Sadece statinlerin baş ve boyun karsinomu üzerindeki etkisini tartışan in vitro çalışmalar seçildi.SONUÇLAR Tanımlanan 153 makaleden 14'ü kapsam kriterlerini karşılamıştır.Bu çalışmalar statinlerin baş ve boyun skuamöz hücre karsinom hücre çizgileri üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu ve hücre canlılığını, hücre döngüsünü, hücre ölümünü ve potansiyel in vitro anti-tümör etkileri ile doğrulayan kanserojen yollara dahil olan protein ekspresyon seviyelerini etkilediğini göstermiştir.Tek başına kullanılan veya kanser için geleneksel terapi ile ilişkili statinlerin biyolojik mekanizmaları hakkında vurgular sağlar.Konuyla ilgili az sayıda çalışma olmasına rağmen, şu anda mevcut kanıtlar, statinlerin preklinik deneylerin, HNSCC yönetiminde rutin olarak kullanılan kemoterapi ve \/ veya radyoterapi yaklaşımlarında adjuvan bir ajan olarak statin potansiyelini desteklediğini ve daha fazla klinik değerlendirmeden geçmesi gerektiğini gösterdiğini göstermektedir."}
{"_id":"1522647","text":"BACKGROUND Mitokondriyal DNA (mtDNA), inflamasyonun ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kritik bir aktivatörüdür.Bununla birlikte, mtDNA seviyesi yoğun bakım ünitesinde (ICU) biyobelirteç olarak rolü için test edilmemiştir.Hücresiz mtDNA düzeylerinin dolaşımdaki mortalite ile ilişkili olacağını ve yoğun bakım hastalarında risk tahminini iyileştireceğini varsaymıştık.MtDNA düzeylerinin analizi, YBÜ hastalarının iki prospektif gözlem kohort çalışmasından elde edilen kan örnekleri üzerinde gerçekleştirildi (Brigham ve Kadın Hastanesi Kritik Hastalık Kayıt Defteri [BWH RoCI, n = 200] ve Akut Solunum Bozukluğu Sendromu Moleküler Epidemiyolojisi [ME ARDS, n = 243]).Plazmadaki mtDNA seviyeleri, nicel gerçek zamanlı PCR kullanarak NADH dehidrojenaz 1 geninin kopya numarasını ölçerek değerlendirildi.Yüksek mtDNA seviyesine sahip tıbbi yoğun bakım hastaları (3,200 kopya \/ l plazma) hem BWH RoCI (ods oranı [OR] 7.5,% 95 CI 3.6-15.8, p = 110(-7))) hem de ME ARDS (OR 8.4,% 95 CI 2.9-24.2, p = 910(-5)) kohortlarında ölüm olasılığını arttırdı, hiçbir tıbbi bulgu belirtilmedi.Yüksek mtDNA seviyesinin eklenmesi, hem BWH RoCI (NRI %79, standart hata %14, p110(-4)) hem de ME ARDS (NRI %55, standart hata %20, p=0.007) kohortlarında klinik modellere eklendiğinde, tıbbi yoğun bakım hastaları arasında 28-d mortalitenin net yeniden sınıflandırma indeksini (NRI) geliştirdi.BWH RoCI kohortunda, mtDNA düzeyi yüksek olanlar, sepsis veya akut solunum güçlüğü sendromu olan hastalarla sınırlı analizlerde bile ölüm riskinde artışa sahipti.Çalışma sınırlamaları, mtDNA'nın hastalardaki özlü patolojik rollerini açıklayan veri eksikliğini ve bazı biyobelirteçler için sınırlı sayıda ölçümü içerir.CONCLUSIONS Artan mtDNA düzeyleri yoğun bakım mortalitesi ile ilişkilidir ve mtDNA seviyesinin dahil edilmesi tıbbi yoğun bakım hastalarında risk tahminini iyileştirir.Verilerimiz mtDNA'nın tıbbi yoğun bakım hastalarında uygulanabilir bir plazma biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"1550937","text":"Lenfositler, minimal enflamatuar patolojiye sahip patojenlere karşı optimal yanıtlar sağlar.Bununla birlikte, bu yanıtları düzenleyen içsel mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, lenfositlerde hem transkripsiyon faktörleri Egr2 hem de Egr3’ün silinmesinin, aşırı serum proinflamatuar sitokinleri olan ölümcül bir otoimmün sendroma neden olduğunu, aynı zamanda B ve T hücrelerinin antijen reseptörü kaynaklı proliferasyonunun da bozulduğunu bildirdik.Egr2- ve Egr3-defektif B ve T hücrelerinde hiperaktif sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon-1 (STAT1) ve STAT3 aktivatörü bulunurken, transkripsiyon faktörü AP-1'in antijen reseptörü kaynaklı aktivasyonu ciddi şekilde bozulmuştur.Egr2 ve\/veya Egr3’ün, STAT1 ve STAT3 inhibitörleri olan sitokin sinyalleme-1 (SOCS1) ve SOCS3 inhibitörlerinin baskılayıcısının doğrudan indüklenmiş ekspresyonunu keşfettik ve ayrıca bir AP-1 inhibitörü olan Batf’ın B ve T hücrelerindeki işlevini de engelledik.Bu nedenle, Egr2 ve Egr3, antijen reseptör sinyalizasyonunu teşvik ederek ve inflamasyonu kontrol ederek uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarında ve homeostazda B ve T hücre fonksiyonunu düzenler."}
{"_id":"1568684","text":"Metabolik hastalıklarla mücadele hedefi olarak kahverengi yağ dokusuna (BAT) olan ilgi, son zamanlarda insanlarda fonksiyonel BAT'ın keşfiyle yenilendi.Kemirgenlerde BAT, tip 2 iyodotironin deiyodinazı (D2) aktive eden safra asitleri tarafından G-kupllu protein reseptörü TGR5 aracılığıyla aktive edilebilir ve bu da oksijen tüketiminin ve enerji harcamasının artmasına neden olur.Burada safra asidi çenodeoksikolik asitin (CDCA) insan BAT aktivitesi üzerindeki oral takviyesinin etkilerini inceledik.12 sağlıklı kadın deneklerin 2 gün boyunca CDCA ile tedavisi BAT aktivitesinin artmasıyla sonuçlandı.CDCA tedavisinin ardından tüm vücut enerji harcaması da arttırıldı.CDCA veya spesifik TGR5 agonistleri ile türetilen birincil insan kahverengi adipositlerinin in vitro tedavisi, insan birincil beyaz adipositlerinde bulunmayan bir etki olan mitokondriyal uncoupling ve D2 ekspresyonunu arttırdı.Bu bulgular safra asitlerini insanlarda BAT'ı aktive etmek için bir hedef olarak tanımlamaktadır."}
{"_id":"1574014","text":"İnsan herpesvirüsü 8 tarafından kodlanan açık okuma çerçevesi 74 (ORF74), anjiyojenik kemokinler tarafından uyarılan son derece aktif bir yedi transmembran (7TM) reseptörüdür.Büyümeye bağlı onkogene-alfa ve anjiyostatik kemokinler tarafından inhibe edilir, örn.interferon-gamma-indüklenebilir protein.ORF74'ü CD2 promotörünün kontrolü altında ifade eden transgenik fareler, Kaposi'nin sarkom benzeri tümörlerini geliştirir.Hedeflenen mutajenez yoluyla burada ORF74'ün üç farklı fenotipini oluştururuz: Fosfolipaz C yolu üzerinden normal, yüksek kurucu sinyalleme ile bir reseptör, ancak N-terminal uzantısından 22 amino asitlerin silinmesiyle elde edilen kemokinlerin bağlanma ve eylemden yoksun; yüksek kurucu aktiviteye sahip bir ORF74 ve ekstratitasyon yoluyla elde edilen uyarıcı tmokinlerin seçici olarak ortadan kaldırılması ile.Dikkatli moleküler diseksiyonun, agonist veya ters agonist modülasyonun yanı sıra viral olarak kodlanmış onkogen ORF74'ün yüksek kurucu aktivitesini seçici olarak ortadan kaldırabileceği ve bu mutant formların transgenik hayvanlarda muhtemelen dönüşüm aktivitesinin moleküler mekanizmasını tanımlamak için kullanılabileceği sonucuna varılmıştır."}
{"_id":"1576955","text":"Daf-2 ve yaş-1'deki mutasyonlar, Caenorhabditis elegans'taki dauer diapause aşamasındaki gelişimsel tutuklamanın yanı sıra uzun ömürlülükte dramatik bir artışa neden olur.daf-2 ve age-1, insülin benzeri bir sinyalleme yolunun bileşenlerini kodlar.Hem daf-2 hem de yaş-1, dauer arrest ve uzun ömür için genetik epistaz yolunda benzer bir noktada hareket eder ve daf-16 geninin aktivitesini düzenler.Daf-16'daki mutasyonlar daauer-defektif bir fenotipe neden olur ve diapause tutuklanmasına ve daf-2 ve age-1 mutantlarının ömrünü uzatma fenotiplerine epistatiktir.Burada, bu yoldaki mutasyonların doğurganlığı ve embriyonik gelişimi de etkilediğini gösteriyoruz.Zayıf daf-2 alelleri ve anne tarafından kurtarılan yaş-1 alelleri, yaşam süresinin uzamasına neden olur, ancak dauer aşamasında tutuklamaz, aynı zamanda doğurganlığı ve canlılığı azaltır.Yaş-1(hx546) hem anne hem de zigotik yaş-1 aktivitesini azaltmıştır.Daf-16 mutasyonları da daf-2 ve yaş-1 fenotiplerinin tümünü baskılar, bunlar arasında daauer arrest, yaşam süresi uzatma, azalmış doğurganlık ve canlılık kusurları sayılabilir.Bu veriler, DAF-2 tarafından AGE-1 fosfatidilinositol-3-OH kinaz yoluyla aracılık edilen insülin sinyallemesinin, üreme ve embriyonik gelişimin yanı sıra dauer diapause ve yaşam süresini düzenlediğini ve DAF-16'nın bu sinyalleri transdüs ettiğini göstermektedir.İnsülin benzeri bir sinyal yolu ile doğurganlık, yaşam süresi ve metabolizmanın düzenlenmesi, memeli insülin sinyallemesi ile metabolizmanın ve doğurganlığın endokrin düzenlenmesine benzer."}
{"_id":"1590744","text":"AMP-aktive protein kinaz (AMPK), hücresel ve tüm vücut enerji homeostazının önemli bir düzenleyicisidir ve hücresel enerji yükü tükendiğinde enerji homoeostazını geri getirmeye çalışır.Geçtiğimiz 20 yıl boyunca, AMPK'nın diğer birkaç hücresel işlevi düzenlediği ve kardiyovasküler dokularda belirli rollere sahip olduğu, kardiyak metabolizmayı ve kontraktil fonksiyonu düzenlemenin yanı sıra kan damarlarında antikontraktil, antienflamatuar ve antiaterojenik eylemleri teşvik ettiği ortaya çıkmıştır.Bu derlemede, AMPK'nın kardiyovasküler sistemdeki rolünü, AMPK'daki kardiyak fizyolojiyi değiştiren mutasyonların moleküler temelini ve AMPK'nın fizyolojik ve patofizyolojik koşullar altında damar fonksiyonunu düzenlediği önerilen mekanizmaları da dahil olmak üzere tartışıyoruz."}
{"_id":"1595617","text":"Memeli gelişimi sırasında genom endoreduplikasyonu, mekanizmanın bilinmediği nadir bir olaydır.İlk olarak fibroblast büyüme faktörü 4 (FGF4) yoksunluğu, trofoblast kök (TS) hücrelerinin embriyo implantasyonu için gerekli olan nonproliferatif trofoblast devi (TG) hücrelerine farklılaşmasına neden olduğunda ortaya çıkar.Burada, siklin bağımlı protein kinaz 1 (CDK1) inhibisyonunun, mitoza girmek için gerekli enzim, TS hücrelerinin TG hücrelerine farklılaşmasına neden olduğunu gösteriyoruz.Buna karşılık, RO3306 embriyonik kök hücrelerde apoptoz ve abortif endorfeduplikasyonu indükledi ve CDK1 inaktivasyonunun sadece poliploid hücrelere farklılaşmak üzere programlanmış hücrelerde endorfedulasyonu tetiklediğini ortaya koydu.Benzer şekilde, FGF4 yoksunluğu, CDK'ya özgü iki inhibitör olan p57 \/ KIP2 ve p21 \/ CIP1'i aşırı ifade ederek CDK1 inhibisyonuna neden oldu.TS hücre mutantları, p57'nin CDK1'i inhibe ederek endorfedulasyonu tetiklemesi gerektiğini, p21'in kontrol noktası protein kinaz CHK1'in ekspresyonunu baskıladığını ve böylece apoptozun indüksiyonunu önlediğini ortaya koydu.Ayrıca, Cdk2(-\/-) TS hücreleri CDK1 inhibe edildiğinde CDK2'nin endorfin için gerekli olduğunu ortaya koymuştur.TG hücrelerinde p57'nin ekspresyonu, S fazının CDK aktivasyonuna izin vermek için G-fazı çekirdekleriyle sınırlandırıldı.Böylece, TS hücrelerinde endorfedulasyon, p21 tarafından DNA hasar yanıtının eş zamanlı olarak bastırılmasıyla CDK1'in p57 inhibisyonu ile tetiklenir."}
{"_id":"1605196","text":"İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin başarılı bir şekilde üretilmesi, mitokondriyal oksidatif fosforilasyondan yeniden programlama işlemi sırasında glikolize büyük bir metabolik geçiş gerektirir.Bununla birlikte, bu metabolik yeniden programlamanın mekanizması zor olmaya devam etmektedir.Burada, sonuçlarımız Atg5-bağımsız otofajik bir sürecin, metabolik anahtarda yer alan karakteristik bir olay olan mitokondriyal açıklığa aracılık ettiğini göstermektedir.Bu tür otofajiyi engellemenin, ancak kanonik otofajiyi engellemenin, sırayla iPSC indüksiyonunu önlediğini bulduk.Ayrıca, AMPK bu otofajik yolun yukarı akışı gibi görünmektedir ve metabolik yeniden programlama sırasında mitokondriyal boşluğu modüle etmek için küçük moleküller tarafından hedeflenebilir.Çalışmamız sadece Atg5-bağımsız otofajinin pluripotans oluşturmak için çok önemli olduğunu ortaya koymakla kalmaz, aynı zamanda iPSC neslinin ve tümörigenezinin benzer bir metabolik anahtarı paylaştığını da gösterir."}
{"_id":"1605392","text":"Bağışıklık hücrelerinin antijen uyarılması Ca2+ girişini Ca2+ salınımlı aktive Ca2+ (CRAC) kanalları üzerinden tetikler, transkripsiyon faktörü NFAT'ı aktive ederek patojenlere karşı bağışıklık yanıtını teşvik eder.Daha önce, bir tür kalıtsal şiddetli kombine bağışıklık eksikliği (SCID) sendromu olan hastalardan gelen hücrelerin, depo ile çalışan Ca2+ girişi ve CRAC kanal fonksiyonunda kusurlu olduğunu gösterdik.Burada, iki tarafsız genom çapında yaklaşımın bir kombinasyonunu kullanarak, bu hastalardaki genetik kusuru tanımlıyoruz: tek nükleotitli polimorfizm dizileri ile değiştirilmiş bir bağlantı analizi ve depo ile çalışan Ca2+ girişi ve NFAT nükleer ithalatının düzenleyicilerini tanımlamak için tasarlanmış bir Drosophila RNA parazit ekranı.Her iki yaklaşım da Orai1 olarak adlandırdığımız ve dört putatif transmembran segmenti içeren yeni bir protein üzerinde birleşti.SCID hastaları, ORAI1'deki tek bir anlamlı mutasyon için homozigottur ve SCID T hücrelerinde yabani tip Orai1'in ifadesi, depo ile çalışan Ca2+ akını ve CRAC akımını (ICRAC) geri yükler.Orai1'in CRAC kanal kompleksinin önemli bir bileşeni veya düzenleyicisi olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"1606628","text":"Birleşmiş Milletler Millennium Development hedeflerinin kilit hedeflerinden biri, 1990 ve 2015 yılları arasında 5 yaşından küçük çocuklar arasında hafif sıklet prevalansını yarıya indirmektir.OBJEKTİF Dünyanın coğrafi bölgeleri tarafından çocukluktaki eğilimlerin zayıf olduğunu tahmin etmek.Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) referans popülasyonunun yaş ortalamasının altında ağırlık 2 SD olarak tanımlanan, düşük kiloluluk prevalansının zaman serisi çalışması.1965'ten 2002'ye kadar 139 ülkede 419 ulusal beslenme anketine katılan 5 yaşından küçük yaklaşık 31 milyon çocuğa ilişkin verileri içeren WHO Küresel Çocuk Büyüme ve Beslenme Veri Tabanı'ndan elde edilen ulusal yaygınlık oranları.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Doğrusal karma etki modellemesi, 1990 ve 2015 yıllarında bölgeye göre zayıf çocukların prevalansı oranlarını ve sayılarını tahmin etmek ve 1990 ve 2015 yılları arasında bu değerlere yapılan değişiklikleri (yani, artış veya azalma) hesaplamak için kullanılmıştır.SONUÇLAR Dünya çapında, hafif sıklet prevalansının 1990 yılında %26,5'ten 2015'te %17,6'ya düşmesi bekleniyordu, bu %34'lük bir değişimdi (%95 güven aralığı [CI], %43'ten -23'e).Gelişmiş ülkelerde prevalansın %1,6'dan %0,9'a, %41'lik bir değişimle (%95 CI, %92'den %343'e) azaldığı tahmin edilmektedir.Gelişmekte olan bölgelerde prevalansın %30,2'den %19,3'e, %36'lık bir değişimle (%95 CI, %45'ten %26'ya) düşeceği öngörülmüştür.Afrika'da, düşük ağırlık prevalansının %24,0'dan %26,8'e yükseleceği tahmin edildi, bu da %12'lik bir değişimdi (%95 CI, %8-16).Asya'da prevalansın %35,1'den %18,5'e düştüğü, %47'lik (95 CI, %58'den %34'e) bir değişim olduğu tahmin edilmektedir.Dünya çapında, 1990 yılında 163,8 milyon olan çocuk sayısının 2015 yılında 113,4 milyona düşmesi bekleniyordu, bu değişim %31 (95 CI, -40% ila -20%).Sahraaltı, Doğu, Orta ve Batı Afrika'nın alt bölgeleri hariç tüm alt bölgelerde sayıların az kilolu çocukların sayısında önemli artışlar yaşayacağı tahmin edilmektedir.Küresel durumda genel bir gelişme öngörülmektedir; bununla birlikte, ne bir bütün olarak dünyanın ne de gelişmekte olan bölgelerin Binyıl Kalkınma hedeflerine ulaşması beklenmektedir.Bu, büyük ölçüde Afrika'daki Kuzey Afrika dışındaki tüm alt bölgelerin amacı yerine getirmemesi beklenen kötüleşen durumdan kaynaklanmaktadır."}
{"_id":"1616661","text":"Her organ oksijen ve besin maddeleri için kan damarlarına bağlıdır, ancak bireysel organlarla ilişkili vaskülat yapısal ve moleküler olarak çeşitli olabilir.Merkezi sinir sistemi (CNS) vaskülatı, kan-beyin bariyerini oluşturan sıkıca kapatılmış bir endotelyumdan oluşurken, diğer organların kan damarları daha gözeneklidir.Wnt7a ve Wnt7b, gelişmekte olan CNS'nin nöroepithelyumu tarafından vasküler istila ile tesadüfen üretilen iki Wnt ligandını kodlar.Genetik fare modellerini kullanarak, bu ligandların vasküler endotelyumu doğrudan hedeflediğini ve CNS'nin kanonik Wnt sinyal yolunu kullanarak organın vaskülatının oluşumunu ve CNS'ye özgü farklılaşmasını teşvik ettiğini bulduk."}
{"_id":"1631583","text":"maya Saccharomyces cerevisiae şimdi genomu kolayca manipüle edilebilen basit bir ökaryot temsil eden bir model sistemi olarak kabul edilmektedir.Maya, bakterilerden sadece biraz daha büyük bir genetik karmaşıklığa sahiptir ve prokaryotların ve virüslerinin moleküler genetiğinde hızlı ilerlemeyi sağlayan teknik avantajların çoğunu paylaşır.Mayayı biyolojik çalışmalar için özellikle uygun kılan özelliklerden bazıları arasında hızlı büyüme, dağınık hücreler, replika kaplama ve mutant izolasyon kolaylığı, iyi tanımlanmış bir genetik sistem ve en önemlisi çok yönlü bir DNA dönüşüm sistemi bulunmaktadır.Patogenik olmayan maya, az önlemle ele alınabilir.Büyük miktarlarda normal fırıncı mayası ticari olarak mevcuttur ve biyokimyasal çalışmalar için ucuz bir kaynak sağlayabilir.DNA dönüşümünün gelişimi, mayayı özellikle gen klonlama ve genetik mühendislik tekniklerine erişilebilir hale getirmiştir.Hemen hemen her genetik özelliğe karşılık gelen yapısal genler plazmid kütüphanelerinden tamamlanarak tanımlanabilir.Plasmidler maya hücrelerine ya çoğalan moleküller olarak ya da genoma entegre olarak sokulabilir.Diğer organizmaların çoğunun aksine, mayadaki dönüşüm DNA'sının bütünleştirici rekombinasyonu sadece homolog rekombinasyon yoluyla ilerler.Plazmidlerdeki yabancı dizilerle eşlik eden klonlanmış maya dizileri bu nedenle genomdaki belirli yerlere irade ile yönlendirilebilir."}
{"_id":"1676568","text":"Hücre dışı matriks (ECM) ile integrin bazlı fokal adezyonların (FA'lar) devri koordineli hücre hareketi için gereklidir.Toplu olarak göç eden insan keratinositlerinde, FA'lar önde gelen kenarın yakınında toplanır, kasılma kuvvetlerinin bir sonucu olarak büyür ve olgunlaşır ve ilerleyen hücre gövdesinin altında parçalanır.FA'nın etrafındaki mikrotübüle bağlı CLASP1 ve CLASP2 proteinlerinin kümelenmesinin geçici olarak FA cirosu ile ilişkili olduğunu bildiriyoruz.CLASP'leri FA'ya toplayan CLASP'ler ve LL5 (PHLDB2 olarak da bilinir), FA'nın sökülmesini kolaylaştırır.CLASP'ler FA ile ilişkili ECM bozulması için daha da gereklidir ve matriks metalloproteaz inhibisyonu, FA demontajını CLASP veya PHLDB2 (LL5) tükenmesine benzer şekilde yavaşlatır.Son olarak, FAs'ta CLASP aracılı mikrotübül bağlanması, FA'nın yakınında ekzositik veziküllerin teslimatı, kenetlenmesi ve lokalize edilmesi için FA güdümlü bir taşıma yolu oluşturur.CLASP'lerin çift mikrotübül organizasyonu, vezikül taşıması ve ECM ile hücre etkileşimleri yapmasını, hücre-matris bağlantılarını keserek FA cirosunu kolaylaştıran yerel bir salgı yolu oluşturmasını öneriyoruz."}
{"_id":"1686997","text":"Oksidatif pentoz fosfat yolu (PPP) tümör büyümesine katkıda bulunur, ancak bu yoldaki üçüncü enzim olan 6-fosfogluconate dehydrogenase (6PGD) 'nin tümörigenesis'e kesin katkısı belirsizdir.6PGD'nin bastırılmasının lipogenez ve RNA biyosentezini azalttığını ve kanser hücrelerinde ROS seviyelerini yükselttiğini, hücre proliferasyonunu ve tümör büyümesini azalttığını gördük.6PGD aracılı ribuloz-5-fosfat üretimi (Ru-5-P), aktif LKB1 kompleksini bozarak AMPK aktivasyonunu inhibe eder, böylece asetil-CoA karboksilaz 1 ve lipogenezi aktive eder.Ru-5-P ve NADPH'nin sırasıyla RNA biyosentezinde ve lipogenezinde öncü olduğu düşünülmektedir; Bu nedenle, bulgularımız, LKB1-AMPK sinyallemesinin Ru-5-P-bağımlı inhibisyonu yoluyla oksidatif PPP ve lipogenez arasında ek bir bağlantı sağlar.Dahası, 6PGD inhibitörleri, fiskyon ve türevi S3'ü tanımladık ve geliştirdik, bu da 6PGD'nin kanser karşıtı bir hedef olabileceğini öne sürerek, çıplak farelerde ksenograftlarda 6PGD, kanser hücresi proliferasyonu ve tümör büyümesini etkili bir şekilde inhibe etti."}
{"_id":"1695604","text":"Tüm ökaryotların üç nükleer DNA bağımlı RNA polimerazı vardır, yani Pol I, II ve III.İlginçtir ki, bitkilerin dördüncü bir nükleer polimeraz için katalitik alt birimleri vardır, Pol IV.Genetik ve biyokimyasal kanıtlar, Pol IV'ün Pol I, II veya III ile işlevsel olarak örtüşmediğini ve yaşayabilirlik için gerekli olmadığını göstermektedir.Bununla birlikte, Pol IV katalitik alt birim genleri NRPD1 veya NRPD2'nin bozulması, perientromerik 5S gen kümelerinde ve AtSN1 retroelementlerinde sitozin metilasyonundaki kayıplarla çakışan heterokromatin birliğini kromokentlere inhibe eder.Pol IV mutantlarında CG, CNG ve CNN metilasyonunun kaybı, Pol IV ile RNA güdümlü de novo metilasyonundan sorumlu metiltransferaz arasındaki ortaklığı içerir.Bu hipotezle tutarlı olarak, 5S geni ve AtSN1 siRNA'ları Pol IV mutantlarında esasen elimine edilir.Veriler, Pol IV'ün fakültatif heterokromatin oluşumu ve daha yüksek dereceli heterokromatin dernekleri için gerekli olan de novo sitosin metilasyon olaylarını hedef alan siRNA'ları üretmeye yardımcı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"1701063","text":"Semaphorin 3A (Sema3A), akson rehberliğinde önemli bir rolü olan diffüz edilebilir bir aksonal kemorepellenttir.Önceki çalışmalar, Sema3a\/ farelerinin anormal nöronal innervasyonlar nedeniyle birden fazla gelişimsel kusura sahip olduğunu göstermiştir.Burada farelerde Sema3A'nın kemikte bol miktarda ifade edildiğini gösteriyoruz ve hücre tabanlı tahliller Sema3A'nın hücre otonom bir şekilde osteoblast farklılaşmasını etkilediğini gösterdi.Buna göre, Sema3a\/ fareleri, kemik oluşumunun azalması nedeniyle düşük bir kemik kütlesine sahipti.Bununla birlikte, osteoblasta özgü Sema3A eksikliği olan fareler (Sema3acol1\/ ve Sema3aosx\/ fareler) kemikte Sema3A ekspresyonunun önemli ölçüde azalmasına rağmen normal kemik kütlesine sahipti.Buna karşılık, nöronlarda Sema3A'dan (Sema3asynapsin\/ ve Sema3anestin\/ fareler) yoksun fareler, Sema3a\/ farelere benzer şekilde düşük kemik kütlesine sahipti ve bu da, Sema3A'nın kemikteki lokal etkisinden bağımsız olarak gözlenen kemik anormalliklerinden sorumlu olduğunu gösterir.Gerçekten de, Sema3asynapsin\/ farelerinde trabeküler kemiğin duyusal innervasyonlarının sayısı önemli ölçüde azalmış, oysa trabeküler kemiğin sempatik innervasyonları değişmemiştir.Dahası, ablating duyusal sinirler vahşi tip farelerde kemik kütlesini azaltırken, Sema3anestin\/ farelerde düşük kemik kütlesini daha da azaltmadı ve normal kemik homeostazında duyusal sinir sisteminin temel rolünü destekledi.Son olarak, Sema3a\/ farelerde, koku alma gelişimi gibi nöronal anormallikler Sema3asin\/ farelerde tanımlanmıştır, bu da nöron türevi Sema3A'nın Sema3a\/ farelerde görülen anormal sinir gelişimine katkıda bulunduğunu ve nöronlarda üretilen Sema3A'nın otokrin bir şekilde sinir gelişimini düzenlediğini göstermektedir.Bu çalışma, Sema3A'nın duyusal sinir gelişimini modüle ederek dolaylı olarak kemik yeniden şekillendirilmesini düzenlediğini, ancak doğrudan osteoblastlara etki ederek düzenlemediğini göstermektedir."}
{"_id":"1733337","text":"Yetişkin farenin yaşam süresi boyunca geniş spektrumlu uyarıcı amino asit reseptör antagonisti kynürenik asitin (KYNA) biyosentezini incelemek için iki ayrı in vitro tahlil kullanılmıştır.KYNA'nın anabolik enzimi kynurenin aminotransferazın değerlendirilmesi, incelenen beş beyin bölgesinde 3 ila 24 aylık arasında sabit artışlar olduğunu ortaya koydu.Karaciğerde herhangi bir değişiklik gözlenmedi.Değişiklikler özellikle kortekste ve incelenen dönemde enzim aktivitesinin üç kat arttığı striatumda belirgindi.Biyoprecursor L-kynurenine'den KYNA üretimi de doku dilimlerinde araştırıldı ve yaşlı hayvanların korteks ve hipokampuslarında önemli ölçüde artırıldığı bulundu.Depolarize edici ajanların veya sodyum replasmanının etkisi, genç ve yaşlı sıçanların dokularında hemen hemen aynıydı.Beyin dokusundaki KYNA konsantrasyonunun yaşa bağlı olarak artmasına ilişkin raporlarla mükemmel bir uyum içinde olan bu veriler, yaşlı beyinde gelişmiş bir KYNA tonu önermektedir.Serebral eksitatory amino asit reseptör yoğunluklarında yaşla birlikte bildirilen düşüşle birlikte, KYNA'nın artan üretimi yaşlı hayvanlarda bilişsel ve hafıza disfonksiyonunda rol oynayabilir."}
{"_id":"1748921","text":"Protein ve hücre fonksiyonu için gerekli olan translasyonel sadakat, doğru transfer RNA (tRNA) aminoasilasyonunu gerektirir.Saflaştırılmış aminoasil-tRNA sentetaları, 10.000 ila 100.000 kaplin başına bir hata sadakati gösterir.Bununla birlikte, in vivodaki tRNA aminoasilasyonunun doğruluğu belirsizdir ve oldukça düşük olabilir.Burada, memeli hücrelerinde, protein sentezinde kullanılan metiyonin (met) kalıntılarının yaklaşık% 1'inin, etiyonil-tRNA olmayanlara aminoasilat olduğunu gösteriyoruz.Dikkat çekici bir şekilde, Met-misasilasyon, hücreleri canlı veya bulaşıcı olmayan virüslere, toll benzeri reseptör ligandlarına veya kimyasal olarak indüklenmiş oksidatif strese maruz bıraktıktan sonra on katına kadar artar.Met, belirli non-metionil-tRNA ailelerine misacylate edilir ve bu Met-misacylated tRNA'lar çeviride kullanılır.Met-misasilasyon, misasilasyon tetikleyicisi olarak reaktif oksijen türlerini (ROS) içeren hücresel oksidaz inhibitörü tarafından bloke edilir.Test edilen altı amino asit arasında tRNA misasilasyonu sadece Met ile gerçekleşir.Met artıklarının proteinleri ROS aracılı hasara karşı koruduğu bilindiğinden, Met-misasilasyonun, hücreleri oksidatif strese karşı korumak için Met'in proteinlere dahil edilmesini artırmak için adaptif olarak işlev görmesini önermekteyiz.mRNA'nın kod çözmesinin beklenmedik koşullu bir yönünü gösterirken, bulgularımız genetik kodun alternatif yinelemelerini göz önünde bulundurmanın önemini göstermektedir."}
{"_id":"1754001","text":"Sirtuinler, her deasetiled lizin yan zinciri için bir molekül NAD(+) tüketen NAD(+) bağımlı protein deasetilazlarının filogenetik olarak korunmuş bir ailesidir.NAD(+) gereksinimleri potansiyel olarak NAD(+) veya biyosentez ara maddelerindeki dalgalanmalarla düzenlemeye eğilimli hale getirir, böylece onları hücresel metabolizmaya bağlar.Saccharomyces cerevisiae'den Sir2 proteini, kurucu sirtuin ailesi üyesidir ve heterokromatin etki alanlarının transkripsiyonel olarak susturulmasında işlev gören bir histon deasetilaz olarak ve bir ana hücrenin senestan önce kaç kez bölündüğü (bud) olarak tanımlanan replikatif yaşam süresi (RLS) için pro-uzunluk faktörü olarak iyi karakterize edilmiştir.SIR2'nin silinmesi RLS'yi kısaltırken, artan gen dozu uzatmaya neden olur.Dahası, Sir2, kalori kısıtlamasının (CR) sadece mayada değil, daha yüksek ökaryotlarda da yaşam süresi üzerindeki yararlı etkilerine aracılık etmektedir.Bu paradigma anlaşmazlıklardan ve tartışmalardan payını almış olsa da, aynı zamanda yaşlanan araştırma alanının hızla ilerlemesine yardımcı olmuştur.S. cerevisiae dört ek sirtuin, Hst1, Hst2, Hst3 ve Hst4'e sahiptir.Bu inceleme, Sir2 ve Hst homologlarının replikatif yaşlanma ve kronolojik yaşlanmadaki işlevini tartışır ve aynı zamanda sirtuinlerin CR gibi çevresel streslere yanıt olarak nasıl düzenlendiğini ele alır."}
{"_id":"1780819","text":"BACKGROUND Endometrial kanser insidansı, mevcut yaşlanma ve obezite salgınlarının ardından artmaya devam etmektedir.Endometrial kanser gelişimi için riskin çoğu çevre ve yaşam tarzından etkilenir.Kanıtları bir araya getirmek, epigenomun genom ve çevre arasında bir arayüz görevi gördüğünü ve kök hücre polikomb grubu hedef genlerinin hipermetilasyonunun kanserin epigenetik bir özelliği olduğunu göstermektedir.Bu çalışmanın amacı epigenetik faktörlerin endometriyal kanser gelişiminde işlevsel rolünü belirlemekti.Yöntemler ve Bulgular Endometriyal kanser dokusu örneklerinde (n = 64) ve kontrol örneklerinde (n = 23) 27,000 CpG'lik epigenome çapında metilasyon analizi, HAND2'nin (endometriyal stromada ifade edilen bir transkripsiyon faktörü kodlayan gen) endometriyal kanserde en yaygın hipermetillenmiş ve susturulmuş genlerden biri olduğunu ortaya koydu.Yeni bir integratif epigenome-transcriptome-interaktom analizi, HAND2'nin endometriyal kanserde en yüksek dereceli diferansiyel metilasyon hotspotunun merkezi olduğunu daha da ortaya koydu.Bu bulgular, aday gen metilasyon analizi kullanılarak, toplam 272 ek kadından alınan doku örneklerinin çoklu klinik örnek kümelerinde doğrulandı.Artan HAND2 metilasyonu premalign endometriyal lezyonların bir özelliğiydi ve RNA ve protein seviyelerinde bir azalmaya paralel olarak görüldü.Dahası, premalign lezyonlarında yüksek endometriyal HAND2 metilasyonu olan kadınların progesteron tedavisine yanıt verme olasılığı daha düşüktü.Postmenopozal kanaması olan kadınlardan alınan yüksek vajinal swablar kullanılarak toplanan endometriyal salgıların HAND2 metilasyon analizi, erken evre endometriyal kanserli hastaları hem yüksek hassasiyet hem de yüksek özgüllükle özel olarak tanımlamıştır (alıcı çalışma karakteristikleri eğrinin altındaki alan = evre 1A için 0.91 ve evre 1A'dan daha yüksek için 0.97).Son olarak, özellikle endometriyumlarında bir Hand2 nakavtını barındıran farelerin artan yaşla kanser öncesi endometriyal lezyonlar geliştirdiği gösterildi ve bu lezyonlar ayrıca PTEN ekspresyonunun eksikliğini gösterdi.CONCLUSIONS HAND2 metilasyonu, endometriyal kanserde potansiyel olarak endometriyal kanserin erken tespiti için bir biyobelirteç olarak ve tedavi yanıtının bir öngörücüsü olarak kullanılabilecek yaygın ve çok önemli bir moleküler değişikliktir.Bununla birlikte, HAND2 DNA metilasyonunun gerçek klinik faydası, prospektif çalışmalarda daha fazla doğrulama gerektirir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız."}
{"_id":"1791637","text":"Embriyonik kök (ES) hücrelerinde, üst üste binen baskıcı (H3 lizin 27 tri-metilasyon) ve aktive edici (H3 lizin 4 tri-metilasyon) histon modifikasyonları ile iki değerlikli kromatin etki alanları, 2.000'den fazla genin promotörlerini işaretler.İki değerlikli alanların yapısı ve işlevi hakkında fikir edinmek için, insan ve fare ES hücrelerinde insan ve fare ES hücrelerinde Polycomb-represif komplekslerin 1 ve 2 (PRC1 ve PRC2) genomundaki önemli histon modifikasyonlarını ve alt birimlerini kromatin immunopresipitasyonu ile haritalandırdık ve ardından ultra yüksek verim sıralaması yaptık.İki değerlikli alanların iki sınıfa ayrılabileceğini görüyoruz - birincisi hem PRC2 hem de PRC1 (PRC1-pozitif) tarafından işgal edildi ve ikincisi özellikle PRC2 (yalnızca PRC2-) ile bağlandı.PRC1-pozitif çift değerlikli alanlar, farklılaşma üzerine lizin 27 tri-metilasyonu daha verimli bir şekilde korudukları, kromatin durumunun sıkı bir şekilde korunduğunu gösterdikleri ve ezici sayıda gelişimsel düzenleyici gen promotörleri ile ilişkili oldukları için işlevsel olarak belirgin görünmektedir.Polycomb bağlamanın dizi belirleyicilerini aramak için hesaplamalı genomikleri de kullandık.Bu analiz, PRC2 ve PRC1'in genom çapında konumlarının, CpG adalarının konumlarından, boyutlarından ve altta yatan motif içeriklerinden büyük ölçüde tahmin edilebileceğini ortaya koydu.Aktifleştirici motiflerin tükendiği büyük CpG adalarının pluripotent hücrelerdeki Polycomb komplekslerinin tam repertuarını toplayarak epigenetik hafıza kazandırdığını öne sürüyoruz."}
{"_id":"1797622","text":"Asimetrik hücre bölünmesi ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü), çok hücreli organizmaların gelişimi ve işlevi için önemli olan iki temel süreçtir.Asimetrik hücre bölünmesi ve apoptoz süreçlerinin işlevsel olarak bağlantılı olabileceğini bulduk.Özellikle, nematod Caenorhabditis elegans'taki asimetrik hücre bölünmesine, apoptozdan sorumlu enzimatik makineleri doğrudan kontrol eden üç gen, dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Snail içeren bir yol aracılık ettiğini gösteriyoruz.İlginçtir ki, alga Volvox carteri'nin MIDA1 benzeri protein GlsA'sı ve ayrıca Salyangozla ilgili Salyangoz, Escargot ve Drosophila melanogaster'in Worniu proteinleri daha önce asimetrik hücre bölünmesine karışmıştır.Bu nedenle, C. elegans dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Salyangoz, bitki ve hayvan krallıkları boyunca muhafaza edilen asimetrik hücre bölünmesinde yer alan bir yolun bileşenleri olabilir.Dahası, sonuçlarımıza dayanarak, bu yolun C. elegans'taki apoptotik kaderi ve muhtemelen diğer hayvanları doğrudan kontrol etmesini teklif ediyoruz."}
{"_id":"1800734","text":"Aktivasyon üzerine nötrofiller, antimikrobiyal proteinlerle süslenmiş DNA liflerini serbest bırakır ve nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) oluşturur.NET'ler bakterisidal olmasına ve doğuştan gelen konak savunmasına katkıda bulunmasına rağmen, aşırı NET oluşumu otoinflamatuar hastalıkların patogenezine bağlanmıştır.Bununla birlikte, özellikle kronik enflamasyon sırasında NET oluşumunu düzenleyen mekanizmalar çok iyi anlaşılamamıştır.Burada G proteini-kupllu reseptörün (GPCR) CXCR2 NET oluşumuna aracılık ettiğini gösteriyoruz.Aşağı akış analizleri, CXCR2 aracılı NET oluşumunun NADPH oksidazından bağımsız olduğunu ve Src aile kinazlarını içerdiğini göstermiştir.Bu mekanizmanın kronik nötrofil inflamasyonu ile karakterize olan kistik fibroz akciğer hastalığındaki patofizyolojik alakasını gösteriyoruz.Kistik fibrozis ve fare kistik fibrozis akciğer hastalığı olan bireylerin hava yolu sıvılarında bol miktarda NET bulduk ve NET miktarları bozulmuş obstrüktif akciğer fonksiyonu ile ilişkiliydi.Küçük moleküllü antagonistlerin hava yoluyla teslim edilmesiyle CXCR2'nin pulmoner ablukası, nötrofil işe alımını, proteolitik aktiviteyi veya antibakteriyel konak savunmasını etkilemeden NET oluşumunu ve gelişmiş akciğer fonksiyonunu inhibe etti.Bu çalışmalar, CXCR2'yi NADPH oksidaz-bağımsız NET oluşumuna aracılık eden bir reseptör olarak kurar ve bu GPCR yolunun kistik fibrozis akciğer hastalığında etkili ve ilaçlanabilir olduğuna dair kanıtlar sağlar."}
{"_id":"1805641","text":"Plasmodium falciparum sıtma için son zamanlarda tanıtılan kombinasyon terapilerinde (ACT'lerde) kullanılan artemisin türevleri, hasta bulaşıcılığını önemli ölçüde azaltır ve parazitin popülasyon düzeyinde bulaşmasını azaltma potansiyeline sahiptir.Sıtma eliminasyonuna olan ilginin artmasıyla, ACT ve diğer antimalariyal ilaçların farklı farmakodinamiklerle bulaşması üzerindeki etkisini anlamak önemli bir konu haline gelir.Bu çalışma, endemik bölgelerde semptomatik P. falciparum sıtma için farklı tedavi türlerinin tanıtılmasıyla elde edilebilecek iletimdeki azalmayı tahmin etmektedir.Yöntemler ve Bulgular Tanzanya'da değişen iletim yoğunluğuna sahip altı alanda komplike olmayan sıtma için birinci basamak tedavi olarak ACT'yi tanıtmanın iletim sonuçları üzerindeki potansiyel etkisini tahmin etmek için matematiksel bir model geliştirdik.Ayrıca, farklı etkinlik, profilaktik zaman ve gametositocidal etkilerle antimalariyallerin elde edebileceği etkiyi tahmin ettik.Altı çalışma alanındaki tedavi, asemptomatik enfeksiyon ve semptomatik enfeksiyon oranları, sülfadoksin-pirimetaminden ACT'ye politika değişikliğinden önce yapılan 5,667 bireyden oluşan kesitsel bir anketten elde edilen verilerle birlikte model kullanılarak tahmin edildi.ACT ve diğer ilaç türlerinin gametocytaemia ve sivrisineklere bulaşıcılık üzerindeki etkileri klinik çalışma verilerinden bağımsız olarak tahmin edilmiştir.Enfeksiyon prevalansında tahmin edilen yüzde azalmalar ve ACT tarafından elde edilen klinik bölümlerin insidansı, düşük ilk bulaşma olan bölgelerde en yüksek seviyedeydi.Mevcut tedavinin %100'ünün parasitaeminin taban kayma prevalansının en düşük olduğu (%3,7) alanda ACT'ye geçmesi durumunda, en yüksek iletim ayarında %11'lik bir azalma görüldü (temel slayt prevalansı = %57,1).Klinik bölümlerin insidansında tahmini yüzde azalmalar benzerdi.Bununla birlikte, halk sağlığı etkisinin mutlak boyutu, en yüksek iletim alanında daha büyüktü, yılda 100 kişi başına 54 klinik bölüm, en düşük iletim alanında yılda 100 kişi başına beşe kıyasla önlendi.Yüksek kapsama alanı önemliydi.İyileştirilmiş tanı yoluyla varsayımsal tedavinin azaltılması, iletim üzerinde bir miktar genel etki kaybı olmasına rağmen, düşük iletim ayarlarında önlenen klinik bölüm başına gerekli tedavi kurslarının sayısını önemli ölçüde azalttı.Belirli bir gametocytocidal özelliği olmayan, ancak uzun bir profilaktik sürenin iletimi azaltmada en yüksek iletim ayarında kısa etkili bir ACT'den daha etkili olduğu tahmin edildi.Sonuçlarımız, ACT'lerin daha düşük iletim ayarlarında insektisitle tedavi edilen ağlarla elde edilenlere yaklaşan iletim azaltma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.ACT ortağı ilaçlar ve daha uzun profilaktik sürelere sahip artemisin olmayan rejimler, parazit direncinin gelişme riski ile ilgili olarak uzun vadeli yararları değerlendirilmek zorunda olsa da, daha yüksek iletim ayarlarında daha büyük bir etkiye neden olabilir."}
{"_id":"1834762","text":"İnsan mikrobiyomu üzerinde yapılan araştırmalar, komensal ve patojenik bakterilerin obezite, kanser ve otoimmüniteyi çoğunlukla bilinmeyen mekanizmalar yoluyla etkileyebileceğini ortaya koymuştur.Bakteriyel biyofilmlerin bir bileşeni olan amiloid protein curli'nin biyofilm oluşumu sırasında geri dönüşümsüz olarak bakteri DNA'sı olan lifler oluşturduğunu bulduk.Bu etkileşim amiloid polimerizasyonu hızlandırdı ve sistemik lupus eritematozus'ta (SLE) patojenik olan tip I interferonlar gibi sitokinler üretmek için dendritik hücreler de dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerini aktive eden güçlü immünojenik kompleksler yarattı.Sistemik olarak verildiğinde, bulli-DNA kompozitleri, lupus eğilimli ve vahşi tip farelerde bağışıklık aktivasyonunu ve otoantikor üretimini tetikledi.Ayrıca, lupus eğilimli farelerin bulli üreten bakterilerle enfeksiyonunun, bulli eksikliği olan bakterilere kıyasla daha yüksek otoantikor titerleri tetiklediğini bulduk.Bu veriler, mikrobiyom ve biyofilm üreten enterik enfeksiyonların SLE'nin ilerlemesine katkıda bulunabileceği ve otoimmünitenin tedavisi için potansiyel bir moleküler hedefe işaret edebileceği bir mekanizma sağlar."}
{"_id":"1848452","text":"Kök hücre düşüşü, çoklu dokularda yaşlanma ile ilişkili patofizyolojinin önemli bir hücresel sürücüsüdür.Epigenetik düzenleme, kök hücre fonksiyonunun kurulması ve sürdürülmesi için merkezidir ve ortaya çıkan kanıtlar, epigenetik disregülasyonun yaşlanma sırasında kök hücrelerin değişmiş potansiyeline katkıda bulunduğunu göstermektedir.Son derece farklılaşmış hücrelerden farklı olarak, kök hücrelerdeki epigenetik disregülasyonun etkisi benliğin ötesine yayılır; değişiklikler, kendi kendine yenilenen bölünmeler yoluyla kök hücre havuzu içinde kalıcı hale getirilmesine ve amplifiye edilmesine ek olarak, farklılaşmış soylara kalıtsal olarak bulaşabilir.Bu İnceleme, homeostaz, yaşlanma ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarda dokuya özgü kök hücrelerin epigenetik düzenlemesini inceleyen son çalışmalara odaklanmaktadır."}
{"_id":"1871230","text":"Nötrofil alımı, lenfosit devridaimi ve monosit kaçakçılığının hepsi kan damarı duvarlarından yapışma ve göç gerektirir.Rolling, aktivasyon ve firma yapışmasının geleneksel üç adımı son zamanlarda artırılmış ve rafine edilmiştir.Yavaş yuvarlanma, yapışma güçlendirme, intralüminal sürünme ve paraselüler ve transselüler göç artık ayrı, ek adımlar olarak kabul edilmektedir.Nötrofillerde, G-protein-çiftli reseptörler aracılığıyla sinyalizasyon gerektirmeyen ikinci bir aktivasyon yolu keşfedildi ve integrin aktivasyonuna yol açan sinyalleme adımları ortaya çıkmaya başladı.Bu İnceleme, inflamasyon ve bağışıklığın merkezi paradigmalarından birinin yeni yönlerine odaklanmaktadır - lökosit adhezyon cascade."}
{"_id":"1871499","text":"5-Hidroksimetilsitozin (5-hmC) sitozinin yeni bir epigenetik modifikasyonunu temsil edebilir.Nörogelişim sırasında 5-hmC'nin dinamikleri yakın zamanda bildirilmiş olsa da, Huntington hastalığı (HD) gibi nörodejeneratif hastalıklardaki genomik dağılımı ve işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada YAC128'deki 5-hmC sinyalinin belirgin bir şekilde azaldığını gözlemledik ( 128 CAG tekrarlı Maya yapay kromozom transgeni) Yaş uyumlu vahşi tip (WT) farelerle karşılaştırıldığında HD fare beyin dokuları, doğum sonrası gelişim sırasında HD beyinlerde 5-hmC rekonstrüksiyonunun eksikliğini düşündürmektedir.5-hmC'nin genom çapında dağılım analizi, YAC128 HD farelerde striatum ve kortekste 5-hmC sinyalinin azaldığını daha da doğruladı.5-hmC'nin genel genomik özellikleri, ne hastalıktan ne de beyin bölgelerinden etkilenmeyen yüksek oranda korunmuştur.İlginç bir şekilde, hastalığa özgü (YAC128'e karşı WT) diferansiyel olarak hidroksimetillenmiş bölgeler (DhMR'ler) belirledik ve gen gövdesinde DhmR'lerin edinilmesinin gen ekspresyonu için pozitif bir epigenetik düzenleyici olduğunu bulduk.Genotipe özgü DhMR-annotlanmış genlerin zeka yolu analizi (IPA), nöronal gelişim \/ farklılaşma (Wnt \/ -katenin \/ Sox yolu, aksonal rehberlik sinyalleme yolu) ve nöronal fonksiyon \/ hayatta kalma (glutamat reseptörü \/ kalsiyum \/ CREB, GABA reseptör sinyalleme, dopamin-DARPP32 yolu) içeren bir dizi kanonik yolun değiştirilmesini ortaya koydu.HD'nin başlangıcı için önemli olabilir.Sonuçlarımız, 5-hmC işaretleyicisinin kaybının HD'de yeni bir epigenetik özellik olduğunu ve bu anormal epigenetik düzenlemenin HD beynindeki nörogenezi, nöronal fonksiyonu ve hayatta kalmayı bozabileceğini göstermektedir.Çalışmamız ayrıca HD tedavisi için yeni bir yol açıyor; yerli 5-hmC manzarasını yeniden kurmak, HD'nin ilerlemesini yavaşlatma \/ yarıya indirme potansiyeline sahip olabilir."}
{"_id":"1889358","text":"Murin beyin kinesin süper ailesi KIF3B'nin yeni bir üyesini klonladık ve amino asit dizisinin son derece homolog olduğunu, ancak daha önce klonladığımız ve KIF3 adını verdiğimiz KIF3A ile aynı olmadığını gördük (47% özdeş).KIF3B, çeşitli organ dokularında lokalize edilir ve farelerin nöronlarını geliştirir ve sinir aksonlarının ligasyonundan sonra anterograd olarak hareket eden membranöz organeller ile birikir.Beynin immunopresipitasyon tahlili, KIF3B'nin KIF3A ve kinesin süperaile ile ilişkili protein 3 (KAP3) olarak adlandırılan diğer üç yüksek moleküler ağırlık (yaklaşık 100 kD) ilişkili polipeptid ile bir kompleks oluşturduğunu ortaya koymuştur.Baculovirus ekspresyon sistemlerini kullanan in vitro rekonstrüksiyon, KIF3A ve KIF3B'nin KAP3 yokluğunda birbirleriyle doğrudan bağlandığını göstermiştir.Rekombinant KIF3A \/ B kompleksi (iki küresel kafa ve tek bir küresel kuyruk ile yaklaşık 50 nm çubuk) in vitro olarak artı son yönlendirilmiş mikrotübül sürgülü aktivite gösterdi.Buna ek olarak, KIF3B'nin kendisinin bir vahşi tip KIF3B kompleksi ve bir kimerik motor proteini (KIF3B kafası ve KIF3A çubuk kuyruğu) yaparak in vitro motor aktiviteye sahip olduğunu gösterdik.Fare beyin homojenatlarının hücre altı kesirleri, sinaptik veziküller dışındaki membran kesirleriyle ilişkili olarak yerli KIF3 kompleksinin önemli bir miktarını göstermiştir.Anti-KIF3B antikor konjuge boncuklar ve elektron mikroskobik çalışması ile immünopresipitasyon da KIF3'ün membranöz organeller ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.Ayrıca, KAP3'ün bileşiminin beyin ve testislerde farklı olduğunu bulduk.Bulgularımız, KIF3B'nin KIF3A ile bir heterodimer oluşturduğunu ve membranöz organeller için yeni bir mikrotübüle dayalı anterograd translokatör olarak işlev gördüğünü ve KAP3'ün çeşitli hücre türlerinde KIF3 kompleksinin fonksiyonel çeşitliliğini belirleyebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"1900152","text":"Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, PD-1 \/ PD-L1 ablukasına dramatik tepkisi göz önüne alındığında melanomda atılım tedavisi olarak tanımlanmıştır.Bu, çeşitli malignitelerde bu heyecan verici terapi yöntemi kullanılarak yüzlerce klinik deneme yapıldığı veya önerildiği için diğer birçok kansere de uzanması muhtemeldir.Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri melanomda ve daha yakın zamanda akciğer kanserinde kapsamlı olarak çalışılmış olsa da, diğer kanserlerde bağışıklık kontrol noktası ablukası ile ilgili çok az şey bilinmektedir.Bu gözden geçirme, tümör bağışıklık mikro çevresine, PD-1 \/ PD-L1 ekspresyonuna ve baş ve boyun, prostat, ürotel, böbrek, meme, gastrointestinal ve akciğer kanserleri olan hastalarda PD-1 veya PD-L1 inhibitörleri kullanılarak bağışıklık modülasyonunun etkisine odaklanacaktır."}
{"_id":"1904291","text":"Hipoglisemik semptomların otonomi veya nöroglikopenik gruplara tahsisi a priori olarak gerçekleşme eğilimindedir.Hipogliseminin belirgin semptom belirteçleri için pratik ihtiyaç göz önüne alındığında, daha bilimsel yaklaşımlar takip edilmelidir.Önemli kanıtlar, diyabetik hastalar tarafından bildirilen semptomlar arasında keşfedilen istatistiksel çağrışımlara dayanarak, hipoglisemik semptomatolojinin üç faktör modelini destekleyen yaptığımız iki büyük ölçekli çalışmadan sunulmaktadır.Çalışma 1, 295 insülinle tedavi edilen ayakta tedavi edilen hastaları içeriyordu ve 11 önemli hipoglisemik semptomun üç açık faktöre ayrıldığını buldu: otonomi (yoğunlaştırma, çarpıntı, titreme ve açlık) nöroglikopenik (karışıklık, uyuşukluk, garip davranış, konuşma zorluğu ve koordinasyonsuzluk) ve halsizlik (bulantı ve baş ağrısı).Bu üç faktör, 303 insülinle tedavi edilen diyabetik ayakta yatan ayrı bir grupta doğrulandı.Doğrulayıcı faktör analizleri, üç faktör modelinin her grupta semptom eş değişkenliğini açıklamak için en uygun model olduğunu gösterdi.Çok örnekli bir doğrulayıcı faktör analizi, gruplar arasındaki faktörlere semptomların göreceli yüklemelerinin eşit olduğu ve her semptom için artık varyansın gruplar arasında aynı olduğu yönündeki titiz varsayımları test etti.Bu varsayımlar başarılı oldu ve üç faktör modelinin bu iki büyük örnek boyunca ayrıntılı olarak çoğaltıldığını gösterdi.Sonuçların, gelecekteki araştırmalarda ve klinik uygulamada kullanılabilecek geçerli semptom gruplarını gösterdiği öne sürülmektedir."}
{"_id":"1907601","text":"Adipose doku hipoksisi ve inflamasyonu, obezite kaynaklı insülin direncine nedensel olarak dahil edilmiştir.Burada, yüksek yağlı beslenme (HFD) beslenme ve obezite sürecinin başlarında, adiposit solunumunun çiftleşmediğini, oksijen tüketiminin artmasına ve göreceli adiposit hipoksi durumuna yol açtığını bildiriyoruz.Bu olaylar HIF-1 indüksiyonunu tetiklemek için yeterlidir, obezitenin kronik adipoz doku enflamatuar yanıt karakteristiğini başlatır.Moleküler düzeyde, bu olaylar adenin nükleotid translocase 2 (ANT2), iç mitokondriyal membran proteininin doymuş yağ asidi uyarılmasını içerir ve bu da ayrılmamış solunum durumuna yol açar.ANT2 veya HIF-1'nin genetik veya farmakolojik inhibisyonu, bu patofizyolojik olayları önleyebilir veya tersine çevirebilir, insülin duyarlılığı ve glukoz toleransı durumunu geri yükleyebilir.Bu sonuçlar, obezite kaynaklı inflamasyon ve insülin direncindeki ardışık olaylar serisini ortaya koymaktadır."}
{"_id":"1921218","text":"Tümör rekürrensi büyük bir klinik zorluğu temsil eder.Verilerimiz, ortaya çıkan tekrarlayan tümörlerin, asıl primer tümörlerinden radikal olarak farklı bir fenotip elde ettiğini göstermektedir.Bu fenotip, minimal kalıntı hastalığından (MRD) aktif olarak artan nüksetme ile ortaya çıkan konak türevi doğuştan gelen bağışıklık tepkisinden kaçınmalarını sağlar.Bu doğuştan gelen yanıtın taranması, farelerin tekrarının gerçekleşeceği doğru bir şekilde öngörülmüştür.Tekrarlamanın erken indüklenmesi MRD'yi birincil tedaviye yeniden duyarlı hale getirerek, mevcut beklenen yaklaşımın, kaçış fenotipinin evrimi tamamlanmadan önce MRD'yi ortaya çıkarmak için aktif girişimlerle değiştirildiği uyku halindeki hastalığın klinik tedavisi için olası bir paradigma kayması önermektedir.Taramayı doğuştan duyarsızlığı hedefleyen ikinci basamak tedavilerle birleştirerek, aksi takdirde nüksetecek olan farelerin% 100'üne kadar iyileştirildi.Bu veriler, tümör tipi veya ön cephe tedavisinden bağımsız olarak erken teşhis ve uygun şekilde zamanlanmış, yüksek hedefli tümör nüksürü tedavisi için yeni yollar açabilir."}
{"_id":"1922901","text":"Gelişim sırasında, mekanik kuvvetler hücrelerin boyutu, şekli, sayısı, konumu ve gen ekspresyonunda değişikliklere neden olur.Bu nedenle herhangi bir morfogenetik sürecin ayrılmaz bir parçasıdırlar.Aktin-miyozin ağları ile kuvvet üretimi ve yapışkan kompleksler yoluyla kuvvet iletimi, doku morfogenezini yönlendiren kendi kendini düzenleyen iki olgudur.Uzun menzilli kuvvet iletimi ve doku içindeki hücrelerin mekanosensasyonu ile kuvvetlerin koordinasyonu ve entegrasyonu büyük ölçekli doku şekli değişiklikleri üretir.Ekstrinsik mekanik kuvvetler ayrıca hücre kaderi spesifikasyonunu ve farklılaşmasını modüle ederek doku desenlemesini kontrol eder.Böylece, doku mekaniği ve biyokimyasal sinyalleme arasındaki etkileşim, doku morfogenezi ve gelişimdeki desenlemeyi düzenler."}
{"_id":"1933281","text":"Değişmeyen doğal öldürücü T hücreleri (inKT hücreleri), mikrobiyal enfeksiyona karşı konak savunmasında yer alır.Inkt hücrelerinin CD1d tarafından sunulan glikolipidleri tanıdığı bilinse de, in vivo'da antijenle nasıl ve nerede karşılaştıkları belirsizdir.Burada lenf nodlarında inkt hücrelerinin dinamiklerini ve aktivasyonunu görselleştirmek için multiphoton mikroskopi kullandık.Antijen uygulamasından sonra, inkt hücreleri subkapsular sinüs CD169(+) makrofajlarına yakın bir şekilde CD1d bağımlı bir şekilde sınırlandırıldı.Bu makrofajlar lipid antijenini korudu, içselleştirdi ve sundu ve inkt hücre aktivasyonu, sitokin üretimi ve popülasyon genişlemesi için gerekliydi.Bu nedenle, CD169(+) makrofajları, erken inkt hücre aktivasyonunu kontrol eden ve bağışıklık yanıtlarının hızlı bir şekilde başlatılmasını destekleyen gerçek antijen temsil eden hücreler olarak hareket edebilir."}
{"_id":"1941721","text":"Büyük bir DNA çift iplikli kırılma onarım yolunda (NHEJ'e katılan homolog olmayan DNA ucu) eksik olan hücreler spontan kromozom kırılmalarını artırmıştır; Bununla birlikte, bu kromozom kırılmalarının kaynağı tanımlanmamış olarak kalmıştır.Burada, gözlemlenen spontan kromozom kırılmalarının hücresel oksijen gerilimini azaltarak kısmen bastırıldığını gösteriyoruz.Tersine, transgenik bir farede antioksidan enzim süperoksit dismutaz 1'i (SOD1) aşırı eksprese ederek reaktif oksijen türlerinin seviyesini yükseltmek kromozom kırılmasını arttırır.SOD1'in etkisi hücresel oksijen gerilimi ile de modüle edilebilir.Yüksek kromozom kırılması, histolojik olarak Ku86(-\/-) SOD1 transgenik embriyolarında Ku86(-\/-) embriyolarında görülen nöronal hücre ölüm miktarında önemli bir artış ile ilişkilidir.Bu nedenle, oksijen metabolizması, NHEJ eksikliği olan hücrelerde ve muhtemelen tüm hücrelerde gözlenen genomik istikrarsızlığın önemli bir kaynağıdır."}
{"_id":"1944452","text":"Son zamanlarda yapılan preklinik ve klinik çalışmalar, transgenlerin hematopoietik hücrelerin kromozomal DNA'sına yarı rastgele sokulmasının, potansiyel olarak lösemi veya sarkomu bile tetikleyebilecek klonal rekabeti tetikleyebileceğini ortaya koymuştur.Gen vektörlerinin neden olduğu insertional mutagenez, böylece ileri hematopoetik hücre terapileri geliştirenler arasında büyük bir belirsizliğe yol açmıştır.Bu inceleme, altta yatan mekanizmaların yeni çalışmalarını özetlemektedir; bu çalışmalar, gen vektörü biyogüvenliği geliştirme olasılığını göstermiştir ve kök hücre biyolojisi hakkında yeni bilgiler üretmiştir.Çeşitli retroviral gen vektör sistemlerinin karakteristik ekleme modeli viral integraz ve ilişkili hücresel kofaktörlerin özellikleri ile açıklanabilir.Hücre kültürü tahlilleri ve hastalığa özgü ve kansere eğilimli fare modelleri de dahil olmak üzere hayvan modelleri, klonal dengesizliğin indüksiyonuna vektör özelliklerinin ve sistemik faktörlerin katkılarını ortaya koyan ortaya çıkmaktadır.Dominant hematopoietik klonlardaki vektör yerleştirme alanlarını özetleyen veritabanları, klonal homeostazi düzenleyen genleri tanımlamak için yeni araçlar olarak gelişmektedir.Rastgele gen vektörü takılması ile insersiyon mutajenezinin yüzeysel mekanik çalışmaları, gelişmiş hematopoetik hücre tedavisi için geliştirilmiş araçlara yol açacaktır.Eşzamanlı olarak, hematoloji, onkoloji ve rejeneratif tıp alanları için önemli sonuçlar doğuracak olan hücre zindeliğini düzenleyen gen ağlarına dair büyüleyici bilgiler üretilecektir."}
{"_id":"1946610","text":"BACKGROUND Tanzanya, iyi gelişmiş bir ticari ITN perakendeci ağına sahiptir.2004'te hükümet hamile kadınlar için bir kupon desteği getirdi ve 2005'in ortalarında, bir çocuk sağlığı kampanyası sırasında güney kıyısındaki Rufiji de dahil olmak üzere az sayıda ilçede beş yaşın altındakilere ücretsiz ağ dağıtımına yardımcı oldu.Yoksul bir kırsal toplumda aynı anda ve yerde mevcut olan bu çok sayıda böcek ilacı ile tedavi edilen net dağıtım stratejilerinin katkıları değerlendirildi.YÖNTEMLER Güney Tanzanya'nın Rufiji ilçesindeki 31 kırsal köyden rastgele seçilen 1.752 hanenin 6.331'inde kesitsel ev araştırması 2006 yılında yapılmıştır.Net kullanım, tedavi durumu ve teslimat mekanizması ile ilgili her rızaya cevap verene bir anket uygulandı.FINDINGS Net kullanımı genel olarak %62,7, bebekler arasında %87,2 (0 ila 1 yıl), küçük çocuklar arasında %81,8 (>1 ila 5 yıl), büyük çocuklar arasında %54,5 (6 ila 15 yıl) ve yetişkinler arasında %59,6 (>15 yıl) idi.Tüm ağların %30,2'si görüşmeden altı ay önce tedavi edilmişti.Bebekler tarafından kullanılan ağların en büyük kaynağı, kupon desteği (%41,8) ile özel sektörden satın alınmasıydı.Küçük çocuklar tarafından kullanılan ağların yarısı (%50,0) ve daha büyük çocuklar tarafından kullanılanların üçte birinden fazlası (%37,2) aşılama kampanyası yoluyla ücretsiz olarak elde edildi.Genel olarak nüfus arasında en büyük ağ kaynağı ticari satın alma (%45,1 kullanım) idi ve yetişkinleri (%60,2 kullanım) korumak için birincil araçtı.Tüm teslimat mekanizmaları, özellikle tam piyasa fiyatına ağ satışı, en fakirlere az hizmet verdi, ancak kupon sübvanse edilmiş ve serbestçe dağıtılan ağlar arasında özkaynakta hiçbir fark gözlenmedi.Her üç teslimat stratejisi de yoksul bir kırsal topluluğun, tüm nüfus için hem kişisel hem de toplum düzeyinde koruma sağlayacak kadar yüksek net kapsama elde etmesini sağladı.Her biri ilgili hedef grubuna ulaştı ve serbest ağlar sadece geçici olarak net piyasayı bastırdı, bu ortamda bunların karşılıklı olarak münhasır yaklaşımlardan ziyade tamamlayıcı olduğunu gösterdi."}
{"_id":"1967017","text":"Düzeltme için: Kurreeman FAS, Padyukov L, Marques RB, Schrodi SJ, Seddighzadeh M, et al.(2007) Aday Gen Yaklaşımı, TRAF1\/C5 Bölgesi'ni Romatoid Artrit için bir Risk Faktörü olarak tanımlar.PLoS Med 4(9): e278.doi:10.1371\/journal.pmed.0040278 Tablo 1'de, sekiz sütundaki alel oranı (Allele Ratesb: Cases, Controls) alel A'yı ifade eder: alel B ve alle1: alle2 dipnot b'de açıklandığı gibi, Alle A, yedi sütunda belirtildiği gibi Duyarlılık Allelidir.Dipnot okumalı: bAlel sayısı, kontrollere karşı vakalarda karşılaştırıldı: alel A: alel B vakaları, alel A: alel B kontrolleri.Allele A, yedi sütunda verilen duyarlılık alellerini ifade eder."}
{"_id":"1967410","text":"Alzheimer hastalığı patogenezi anlayışımızla ilgili son 20 yılda önemli ilerlemeler olsa da, bu yaygın nörodejeneratif hastalığın klinik seyrini önemli ölçüde değiştirebilecek hastalık değiştirici terapötikleri henüz tespit edemedik.Bu kısa incelemede, şu anda klinik olarak test edilen 2 yaklaşımı (-sekretaz inhibisyonu ve -sekretaz modülasyonu) tartışıyoruz ve bu 2 terapötik yaklaşım arasındaki önemli farklılıkları vurguluyoruz.Ayrıca yararlı bir terapötik ajan geliştirmeye yardımcı olabilecek bazı genetik ve biyobelirteç tabanlı çevirisel ve klinik deneme paradigmalarını tartışıyoruz."}
{"_id":"1970884","text":"Sitoplazmada çoğalan virüsler ev sahibi nükleer kapatma makinelerine erişemezler.Bu virüsler, RNA'larının N-7 ve 2'-O kapaklarını metillemek için viral metiltransferaz(lar) geliştirdiler; alternatif olarak, viral RNA'nın 5' ucunu oluşturmak için mRNA kapağını \"sıçarlar\".Viral RNA kapağının 2'-O metilasyonunun işlevi hücresel mRNA'yı taklit etmek ve konak doğuştan gelen bağışıklık kısıtlamasından kaçınmaktır.2'-O metilasyonda kusurlu bir sitoplazmik virüs çoğaltıcıdır, ancak viral RNA'sı 2'-O metilasyondan yoksundur ve konak bağışıklık yanıtı tarafından tanınır ve ortadan kaldırılır.Böyle bir mutant virüs, canlı zayıflatılmış bir aşı olarak rasyonel olarak tasarlanabilir.Burada, bu yeni aşı konseptini kanıtlamak için önemli bir sivrisinek kaynaklı flavivirüs olan Japon ensefalit virüsünü (JEV) kullanıyoruz.JEV metiltransferazın hem N-7 hem de 2'-O kapak metilasyonlarından sorumlu olduğunu ve aynı zamanda konak doğuştan gelen bağışıklık yanıtının kaçınılmasından sorumlu olduğunu gösteriyoruz.Rekombinant virüs 2 '-O metilasyonda tamamen kusurlu, hücre kültüründe 30 gün boyunca geçtikten sonra kararlıydı.Mutant virüs farelerde zayıflatıldı, güçlü mizahi ve hücresel bağışıklık tepkileri ortaya çıkardı ve mühendislik mutasyonunu canlı olarak korudu.Tek doz bağışıklık, farelerde JEV suşları ile ölümcül zorluklara karşı tam koruma sağladı.Mekanik olarak, zayıflatma fenotipi, mutant virüsün interferon ve IFIT proteinlerinin antiviral etkilerine karşı artan duyarlılığına atfedilmiştir.Toplu olarak, sonuçlar aşı yaklaşımı olarak 2'-O metilasyon-defektif virüs kullanmanın fizibilitesini göstermektedir; Bu aşı yaklaşımı, kendi viral 2'-O metiltransferazlarını kodlayan diğer flavivirüsler ve nonflavivirüsler için geçerli olmalıdır."}
{"_id":"1974176","text":"OBJEKTİF Bireysel meyvelerin diferansiyel olarak tip 2 diyabet riski ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.Tasarım Prospektif boylamsal kohort çalışması.Amerika Birleşik Devletleri'nde Sağlık profesyonellerini belirlemek.KATILIMCILAR Hemşirelerin Sağlık Çalışması'ndan 66,105 kadın (1984-2008), Hemşirelerin Sağlık Çalışması II'den 85,104 kadın (1991-2009) ve Sağlık Uzmanları Takip Çalışması'ndan 36,173 erkek (1986-2008) bu çalışmalarda temel olarak önemli kronik hastalıklardan kurtulmuşlardır.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tip 2 diyabet vakaları, öz rapor yoluyla tespit edilir ve ek anketlerle doğrulanır.SONUÇLAR 3,464,641 kişi boyunca takip eden 12,198 katılımcı tip 2 diyabet geliştirdi.Diyabetin kişisel, yaşam tarzı ve diyet risk faktörleri için ayarlandıktan sonra, toplam toplam meyve tüketiminin her üç porsiyonu \/ haftası için tip 2 diyabetin havuzlu tehlike oranı 0.98 idi (95% güven aralığı 0.97 [düzeltildi] 0.99).Bireysel meyvelerin karşılıklı olarak ayarlanmasıyla, her üç porsiyon \/ hafta için tip 2 diyabetin havuzlu tehlike oranları, yaban mersini için 0.74 (0.66 ila 0.83), üzüm ve kuru üzüm için 0.88 (0.83 ila 0.93), kuru erik için 0.89 (0.79 ila 1.01), elma ve armut için 0.93 (0.90 ila 0.96), muz için 0.95 (0.91 ila 0.98) idi.Meyve suyu tüketimindeki aynı artış için havuzlu tehlike oranı 1.08 (1.05 ila 1.11) idi.Tip 2 diyabet riski taşıyan dernekler, bireysel meyveler arasında önemli ölçüde farklılık gösterdi (tüm kohortlarda P0.001).Bulgularımız, bireysel meyve tüketimi ile tip 2 diyabet riski arasındaki ilişkilerde heterojenliğin varlığını göstermektedir.Özellikle yaban mersini, üzüm ve elma olmak üzere belirli tüm meyvelerin daha fazla tüketilmesi, tip 2 diyabet riskinin önemli ölçüde azalmasıyla ilişkilendirilirken, meyve suyunun daha fazla tüketilmesi daha yüksek bir riskle ilişkilidir."}
{"_id":"1982286","text":"TLX1 ve TLX3 transkripsiyon faktörü onkogenler T hücre akut lenfoblastik lösemi (T-ALL) patogenezinde önemli bir role sahiptir.Burada TLX1 ve TLX3 tarafından kontrol edilen onkojenik düzenleyici devreyi deşifre etmek için küresel transkripsiyonel ağların ters mühendisliğini kullandık.Bu sistem biyoloji analizi, T-ALL'i yöneten onkojenik transkripsiyon devresinin ana düzenleyicileri olarak T hücre lösemi homeobox 1 (TLX1) ve TLX3'ü tanımladı.Özellikle, bu hiyerarşik ağın bir ağ yapısı analizi, RUNX1'i TLX1 ve TLX3 tarafından indüklenen T-ALL'in önemli bir aracısı olarak tanımladı ve T hücre dönüşümünde RUNX1 için bir tümör baskılayıcı rolü öngördü.Bu sonuçlarla tutarlı olarak, insan T-ALL'inde RUNX1'de tekrarlayan somatik fonksiyon kaybı mutasyonları tespit ettik.Genel olarak, bu sonuçlar TLX1 ve TLX3'ü lösemi gelişimini kontrol eden onkojenik transkripsiyonel bir ağın tepesine yerleştirir, insan kanserini yöneten düzenleyici devrelerdeki kilit unsurları tanımlamak ve RUNX1'i T-ALL'de tümör baskılayıcı gen olarak tanımlamak için ağ analizlerinin gücünü gösterir."}
{"_id":"1986482","text":"Kasım 2009'dan bu yana DSÖ, HIV ile enfekte olan yetişkinlerin 200 hücre \/ l yerine CD4 + hücre sayımlarında antiretroviral tedavi (ART) başlatmalarını önermektedir.Güney Afrika bu stratejiyi sadece hamile ve tüberküloza bağlı hastalar için uygulamaya karar verdi.Yeni DSÖ kılavuzlarının HIV salgın dinamikleri ve ilişkili maliyetler üzerindeki tam olarak benimsenmesinin etkisini tahmin ettik.YÖNTEMLER VE BULMA Belirlenmiş cinsel ağlarda ve sağlık ortamlarında HIV'in iletimi ve kontrolü için yerleşik bir model kullandık.Modeli Hlabisa alt bölgesini, KwaZulu-Natal, Güney Afrika'yı temsil edecek şekilde ölçtük.HIV salgını dinamiklerini, ART sayısını ve gelecek 30 yıl boyunca 200 hücre \/ l'deki hastaları tedavi etmeye ilişkin yeni kılavuzlar altında program maliyetlerini tahmin ettik.İlk beş yıl boyunca, yeni WHO tedavi kılavuzları yaklaşık% 7 ekstra yıllık yatırım gerektirirken,% 28 daha fazla hasta tedavi görüyor.Dahası, HIV insidansı üzerinde daha derin bir etki olacak ve yedi yıl sonra nispeten daha az yıllık maliyete yol açacaktır.Elde edilen kümülatif net maliyetler ortalama 16 yıl sonra kırılma noktasına ulaşır.Çalışmamız, HIV ile enfekte olan tüm hastalar için 350 hücre \/ l'de ART'a başlama WHO önerisini güçlendirmektedir.Tasarruf edilen birçok yaşam yılıyla ilişkili faydaların yanı sıra, mütevazı bir ön yükleme, sınırlı bir zaman horizonu içinde net tasarruflara yol açıyor gibi görünüyor.Bu bulgu, alternatif varsayımlara ve ART fiyatlarındaki ve etkinliğindeki öngörülebilir değişikliklere karşı sağlamdır.Bu nedenle, Güney Afrika, yeni DSÖ yönergelerini tam olarak benimsemek için sağlık altyapısını hızla genişletmeyi hedeflemelidir."}
{"_id":"1996292","text":"BMI-1, otoantikorların indüksiyonuna yol açan bir bağışıklık yanıtını ortaya çıkarabilen çeşitli kanserlerde aşırı eksprese edilir.Bununla birlikte, bir biyobelirteç olarak BMI-1 otoantikor, nazofarengeal karsinom dışında nadiren incelenmiştir.BMI-1 otoantikorlarının servikal karsinom için biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağı belirsizdir.Bu çalışmada, BMI-1 proteinleri, karışık servikal karsinom dokularından bir T7 faj cDNA kütüphanesinin taranmasıyla izole edilmiştir.Servikal karsinomlu 67 hastadan alınan serum örneklerinde BMI-1 otoantikor seviyelerini ve ELISA ve immunoblot kullanan 65 kontrolleri analiz ettik.BMI-1 mRNA veya protein seviyeleri servikal karsinom hücre hatlarında aşırı eksprese edildi.Immunoblot sonuçları, hasta serasında normal seraya kıyasla BMI-1 otoantibody düzeylerinin arttığını gösterdi.Ek olarak, antikor afinite tahlili sonuçları, servikal polipler ile BMI-1 otoantikor seviyelerinin normal serası arasında bir fark olmadığını, ancak hasta serasında normal kontrollerden (hasta 0.8270.043 ve normal 0.4450.023; P0.001) önemli ölçüde daha fazla olduğunu göstermiştir.Dahası, BMI-1 otoantikor seviyeleri normal sera (P0.001) ile karşılaştırıldığında evre I'de (0.6720.019) önemli ölçüde arttı ve BMI-1 otoantikor seviyeleri tümör ilerlemesi sırasında kademeli olarak arttı (evre I 0.6720.019; evre II 0.775 0.019; evre III 0.890 0.027; evre IV 1.0430.041), servikal kanserin hastalık ilerlemesi ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Lojistik regresyon ve alıcı işletim özellikleri (ROC) eğrileri kullanılarak yapılan istatistiksel analizler, BMI-1 otoantibody seviyesinin servikal karsinom için biyobelirteç olarak kullanılabileceğini göstermiştir (duyarlılık 0.78 ve özgüllük 0.76; AUC = 0.922).Sonuç olarak, servikal kanserli hastaların BMI-1 otoantikor seviyelerinin ölçülmesi, klinik prognostik değerin yanı sıra BMI-1'i ifade eden neoplazmlar için doku dışı spesifik bir biyobelirteç olabilir."}
{"_id":"2014909","text":"Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) birincil ve metastatik kanser ilerlemesinde kritik rol oynarlar.MDSC düzenlemesi, aynı malignite türünü barındıran hastalar arasında bile yaygın olarak değişkendir ve bu tür heterojenliği düzenleyen mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada, insan tümör genomiği ve syngeneic mammary tümör modellerini entegre ederek, kanser hücrelerindeki mTOR sinyallemesinin, bir mammary tümörünün G-CSF'yi düzenleyerek MDSC birikimini uyarma yeteneğini dikte ettiğini gösteriyoruz.Bu yolu veya aktivatörlerini (örneğin FGFR) inhibe etmek, MDSC'leri veya G-CSF'yi restore ederek kısmen kurtarılan tümör ilerlemesini bozar.Tümör başlatıcı hücreler (TIC'ler) yüksek G-CSF sergiler.MDSC'ler, tümör hücrelerinde çentik aktive ederek TIC frekansını karşılıklı olarak arttırır ve bir ileri besleme döngüsü oluşturur.Birincil meme kanserlerinin ve hasta kaynaklı ksenograftların analizleri, hastalarda bu mekanizmaları doğrular.Bu bulgular, anti-tümörojenik MDSC'leri işe almada mTOR sinyallemesinin kanonik olmayan onkojenik bir rolünü oluşturur ve tanımlanmış kanser alt kümelerinin farklı bir bağışıklık mikro ortamını teşvik etmek ve buna bağlı olarak nasıl gelişebileceğini gösterir."}
{"_id":"2015126","text":"Meme kanserine genetik yatkınlığı olan kadınların yönetimi dikkatli bir planlama gerektirir.BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyonları olan kadınlar meme kanseri ve diğer kanserler, özellikle yumurtalık kanseri için daha yüksek risk altındadır.Tarama, prophlyactic cerrahi ve kemoprevention bu hastaların yönetiminde yaygın olarak kullanılan stratejilerdir ve kadınlar bu stratejilerden birden fazlasını seçebilirler.Hiçbir randomize prospektif deneme, bu stratejilerin özellikle mutasyon taşıyıcılarında etkisini değerlendirmemiştir.Tüm hastalara tarama, profilaktik cerrahi ve kemoprevensiyonun hem zarar verme hem de fayda sağlama potansiyeline sahip olduğu bildirilmelidir."}
{"_id":"2015929","text":"Amyotrofik lateral skleroz (ALS), ölümcül bir motor nöron hastalığıdır ve ailesel (F)ALS'de motor nöron ölümüne önemli ölçüde katkıda bulunan astrositlerle ilişkilidir.Bununla birlikte, astrositlerin ALS patolojisindeki önerilen rolü, kısmen, tüm ALS vakalarının %2'sini oluşturan süperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki baskın mutasyonlara dayanan kemirgen FALS modellerinden kaynaklanmaktadır.ALS hastalarının% 90'ını etkileyen sporadik (S)ALS'deki rolleri henüz belirlenmemiştir.Hem FALS hem de SALS hastalarından postmortem dokudan üretilen astrositleri kullanarak, her iki hasta grubundan elde edilen astrositlerin motor nöronlar için benzer şekilde toksik olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca SOD1'in SALS için uygun bir hedef olduğunu gösteriyoruz, çünkü devrilmesi motor nöronlara doğru astrosite aracılı toksisiteyi önemli ölçüde zayıflatıyor.Verilerimiz, astrositleri SALS'de hücre dışı özerk bir bileşen olarak vurgulamaktadır ve yaygın hastalık mekanizmalarını araştırmak ve SALS ve FALS için potansiyel tedavileri değerlendirmek için in vitro bir model sistemi sağlar."}
{"_id":"2028532","text":"Bu randomize kontrollü çalışmanın amacı, yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programının günlük yaşam aktivitelerine bağımlı yaşlılarda dengeyi, yürüyüş yeteneğini ve daha düşük kaldırma gücünü artırıp artırmadığını ve egzersizlerden hemen sonra protein zenginleştirilmiş enerji takviyesinin alınmasının eğitimin etkilerini artırıp artırmadığını belirlemekti.Günlük yaşama, konut bakım tesislerinde yaşama ve Mini-Mental Devlet Muayenesi (MMSE) puanı ile bağımlı olan yüz doksan bir yaşlı kişi?10 katıldı.Yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programına veya 3 ay boyunca 29 seansın yanı sıra protein zenginleştirilmiş enerji takviyesi veya plasebo içeren bir kontrol aktivitesine randomize edildiler.Berg Denge Ölçeği, kendi kendine tempolu ve maksimum yürüyüş hızı ve alt-limb gücünde bir tekrar maksimumu üç ve altı ayda takip edildi ve 2 x 2 faktöriyel ANCOVA tarafından tedavi niyeti ilkesi kullanılarak analiz edildi.Üç ayda, egzersiz grubu kontrol grubuna kıyasla kendi kendine tempolu yürüyüş hızında önemli ölçüde düzeldi (ortalama fark 0.04 m\/s, p = 0.02).Altı ayda, Berg Denge Ölçeği için egzersiz grubunu (1.9 puan, p = 0.05), kendi kendine tempolu yürüyüş hızını (0,05 m\/s, p = 0,09) ve daha düşük kaldırma gücünü (10,8 kg, p = 0,03) destekleyen önemli gelişmeler oldu.Egzersiz ve beslenme müdahaleleri arasında etkileşim etkisi görülmemiştir.Sonuç olarak, yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programının, günlük yaşam aktivitelerine bağımlı yaşlılar için denge, yürüyüş yeteneği ve daha düşük kaldırma gücünde olumlu uzun vadeli etkileri vardır.Egzersizlerden hemen sonra protein bakımından zenginleştirilmiş bir enerji takviyesi alımı, eğitimin etkilerini artırmıyor gibi görünmektedir."}
{"_id":"2030623","text":"Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC), T-hücre bağışıklığını engelleyerek ve malign hücre proliferasyonunu ve göçünü teşvik ederek tümör büyümesini teşvik eder.Tümörlerde MDSC'yi engellemenin terapötik potansiyeli, heterojenlikleri, plastisiteleri ve çeşitli kemoterapi ajanlarına karşı dirençleri ile sınırlandırılmıştır.Son çalışmalar, enerji metabolik yollarının bağışıklık hücrelerinin farklılaşması ve işlevindeki rolünü vurgulamıştır; Bununla birlikte, MDSC'yi düzenleyen metabolik özellikler belirsizliğini korumaktadır.MDSC tarafından kullanılan enerji metabolik yol(lar)ını belirlemeyi, immünosupresif işlevleri üzerindeki etkisini belirlemeyi ve inhibisyonunun MDSC'yi engelleyip engellemediğini test etmeyi ve antitümör tedavilerini geliştirmeyi amaçladık.Birkaç murin tümör modelini kullanarak, tümöre sızan MDSC'nin (T-MDSC) yağ asidi alımını ve aktif yağ asidi oksidasyonunu (FAO) arttırdığını bulduk.Buna mitokondriyal kütle artışı, önemli FAO enzimlerinin düzenlenmesi ve oksijen tüketim hızının artması eşlik etti.FAO'nun farmakolojik inhibisyonu, T-MDSC'deki bağışıklık inhibitör yollarını ve işlevlerini engelledi ve inhibitör sitokin üretimini azalttı.FAO inhibisyonu tek başına T-hücresine bağımlı bir şekilde tümör büyümesini önemli ölçüde geciktirdi ve evlat edinen T-hücre tedavisinin antitümör etkisini artırdı.Ayrıca, FAO inhibisyonu düşük doz kemoterapi ile birleştirildiğinde T-MDSC immünosupresif etkileri tamamen inhibe etti ve önemli bir antitümör etkisine neden oldu.İlginç bir şekilde, FAO ile ilişkili enzimlerin yağ asidi alımında ve ekspresyonunda benzer bir artış, periferik kan ve tümörlerde insan MDSC'sinde bulundu.Bu sonuçlar, FAO inhibisyonunun MDSC'yi engellemek ve çeşitli kanser tedavilerini geliştirmek için yeni bir yaklaşım olarak test edilme olasılığını desteklemektedir."}
{"_id":"2042250","text":"IL-1 ailesinin yeni tanımlanan bir üyesi olan Interlökin-33 (IL-33), pro-inflamatuar uyarımı takiben birçok hücre tipi tarafından ifade edilir ve hücre lizisinde salındığı düşünülmektedir.ST2 ve IL-1 reseptör aksesuar proteininden oluşan IL-33 reseptörü, özellikle T yardımcı 2 (TH2) hücreleri ve mast hücreleri tarafından da yaygın olarak ifade edilir.IL-33, helmint enfeksiyonuna karşı konak koruyucudur ve TH2 tipi bağışıklık yanıtlarını teşvik ederek aterosklerozu azaltır.Bununla birlikte, IL-33 ayrıca TH2 hücrelerini genişleterek astımın patogenezini teşvik edebilir ve mast hücre aktivasyonu ile eklem iltihabı, atopik dermatit ve anafilaksiye aracılık edebilir.Böylece IL-33, bir dizi hastalıkta terapötik müdahale için yeni bir hedef olabilir."}
{"_id":"2048139","text":"Madde kullanım bozukluğu (SUD) olan bireyler hepatit C viral enfeksiyonu (HCV) için artmış risk altındadır ve çok az çalışma tedavi yanıtlarını ampirik olarak araştırmıştır.Bu çalışmanın amacı, komorbid SUD öyküsü olan HCV'li hastalar arasında interferon alfa tedavisinin (IFN) tamamlanma ve yanıt oranlarını değerlendirmekti.Bu hastalar için tedavi stratejilerini ve kılavuzlarını bilgilendirmek için daha fazla veriye ihtiyaç vardır.Tıbbi kayıt veri tabanı kullanılarak, 1998-2003 yılları arasında Gaziler Entegre Hizmet Ağı'nda (VHA) görülen 307.437 gazi üzerinde bilgiler retrospektif olarak toplanmıştır.Bilinen bir HCV genotipine sahip olan herhangi bir IFN (normal veya pegylated IFN dahil) veya kombinasyon tedavisi (IFN ve ribavirin) ile tedavi edilen hastalar için, IFN tamamlama ve yanıt oranları, SUD (SUD+ Grubu) geçmişi olan hastalar arasında %39 ve SUD (SUD-Grup) geçmişi olmayan hastalar arasında karşılaştırıldı.IFN tedavisine başlayan tüm hastaların örnekleminde, SUD- ve SUD+ gruplarının benzer şekilde tedavi cevabının bir sonu (genotip 2 ve 3,% 52,8'e karşı% 54,3; genotip 1 ve 4,% 24,5'e karşı% 24,8) ve sürekli bir viral yanıt (genotip 2 ve% 3,% 42,6'ya karşı% 41.1; genotip 1 ve% 16,0'a karşı%) elde etme olasılığı vardı.Kolektif olarak, bu bulgular, eş-morbid SUD ve HCV tanıları olan hastaların bir antiviral tedavi kursunu başarıyla tamamlayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"2052720","text":"OBJEKTİF Mide kanseri ile Helicobacter pylori ile önceki enfeksiyon arasındaki ilişkiyi araştırmak.DESIGN Vaka-kontrol karşılaştırması IgG antikorlarının H pylori'ye prevalansı olgularda mide kanseri tanısı konmadan önce prospektif olarak toplanan kan örneklerinde.H pylori antikorunun varlığı (10 mikrogramdan büyük IgG\/ml) enzim bağlantılı immünosorbent tahlili (ELISA) tarafından belirlenir.Daha sonra gastrik kanser teşhisi konan 29 erkek ve 116 yaşlı, devam eden iki kohort çalışmasına katılan 22.000'den fazla orta yaşlı erkekten (British United Provident Association çalışması ve Caerphilly işbirlikçi kalp hastalığı çalışması) seçilen kontroller, 1975-1982 döneminde kan örnekleri sağlamıştır.29 olgudan 20'si (%69) ve 116 kontrolden 54'ü (%47) H pylori spesifik antikor için pozitifti.Medyan spesifik IgG konsantrasyonu, durumlarda kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti (90 mikrogram \/ ml v 3.6 mikrogram \/ ml, p 0.01'den az).H pylori ile enfeksiyon öyküsü olanlarda gastrik kanser riski için tahmini oran oranı 2.77 idi (95% güven aralığı 1.04 ila 7.97, 2p = 0.039).H pylori enfeksiyonu mide kanserinin önemli bir nedeni olabilir; tüm vakaların %35 ila %55'i böyle bir enfeksiyonla ilişkili olabilir."}
{"_id":"2053540","text":"Onkostatin M (OSM) ve lösemi inhibitör faktörü (LIF), ortak bir sinyal dönüştürücü gp130 kullanan sitokinlerin interlökin-6 (IL-6) alt ailesinin üyeleridir.İnsan OSM (hOSM) ve LIF, gp130 ve LIF reseptör beta alt biriminden (LIFRbeta) oluşan fonksiyonel bir yüksek afinite reseptörünü paylaşır.HOSM için ikinci bir yüksek afinite reseptörünün yakın zamanda gp130 ve hOSM reseptör beta alt birimi tarafından oluşturulduğu bulunmuştur.Bununla birlikte, murine OSM (mOSM) ve reseptörlerinin doğası bilinmemektedir.Yakın zamanda klonlanan mOSM cDNA'yı kullanarak rekombinant mOSM ürettik ve biyolojik aktivitesini ve reseptör yapısını inceledik.Murine hematopoietik hücre çizgileri M1 ve DA1.a, embriyonik kök hücre hattı CCE ve Ba\/F3 transfectantları gp130 ve LIFRbeta'yı ifade ederken murine LIF (mLIF) ve hOSM'ye eşit derecede iyi yanıt verirken, bu hücreler mOSM'a sadece mLIF ve hOSM'unkinden 30 kat ila 100 kat daha yüksek bir konsantrasyonda yanıt verdi.Buna karşılık, NIH3T3 hücreleri mOSM'ye yanıt verdi, ancak mLIF ve hOSM'ye değil.Scatchard plot analizleri, mOSM'nin düşük afinite ile gp130'a (kd = 2.8 ila 4.2 nmol \/ L) bağlı olduğunu ve bağlanma afinitesinin LIFRbeta'nın varlığında artmadığını göstermiştir.Bununla birlikte, mOSM yüksek afiniteli NIH3T3 hücrelerine (kd = 660 pmol \/ L), mLIF ise NIH3T3 hücrelerine hiç bağlanmamıştır.Bu sonuçlar, hOSM'nin aksine, mOSM ve mLIF'in aynı fonksiyonel reseptörü paylaşmadığını ve mOSM'un sinyalleri yalnızca spesifik reseptör kompleksi aracılığıyla ilettiğini göstermektedir.Farelerde daha ileri çalışmalar OSM'nin fizyolojik rollerini tanımlayacaktır."}
{"_id":"2058909","text":"UNLABELED Bu çalışmanın amacı, İngiltere'deki sosyoekonomik gruplar arasındaki kanser sağkalımında farklılıkları incelemek, kısa süreli takipte hayatta kalmaya özellikle dikkat etmekti.İngiltere'de 1996 ve 2004 yılları arasında kolorektal kanser tanısı konulan bireyler kanser kayıt kayıtlarından tespit edilmiştir.Beş yıllık kümülatif göreceli sağkalım ve aşırı ölüm oranları hesaplandı.Kolon kanseri için takiplerin ilk ayında çok yüksek bir aşırı ölüm oranı vardı ve aşırı ölüm oranı sosyoekonomik olarak yoksun gruplarda en yüksekti.Sonraki dönemlerde aşırı ölüm oranları çok daha düşüktü ve daha az sosyoekonomik varyasyon vardı.Aşırı ölüm oranlarındaki varyasyon modeli genellikle rektal kanserde benzerdi, ancak ölüm oranlarındaki sosyoekonomik fark birkaç yıl daha devam etti.Tüm kolorektal kanser hasta popülasyonundaki aşırı ölüm oranları, en zengin sosyoekonomik beşte gözlenenlerle aynı olsaydı, yıllık azalma kolon kanserinde 360 ölüm ve rektal kanser hastalarında 336 ölüm olurdu.Bu ölümler neredeyse tamamen ilk ayda ve tanıdan sonraki ilk yılda meydana geldi.Ulusal kanser kontrol gündemindeki son gelişmeler, kısa süreli kanser hayatta kalması ile kanser kontrolünde varyasyon ve ilerlemenin operasyonel bir ölçüsü olan sonuç önlemlerine artan bir vurgu içeriyordu.Sosyoekonomik gruplar arasındaki hayatta kalma farklılıklarının doğasına dair ipuçları sağlarken, burada sunulan sonuçlar bu stratejiye güçlü bir destek vermektedir."}
{"_id":"2060137","text":"Hücreden hücreye yapışmalar, kardiyak hücrelerin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünün korunmasında çok önemlidir.Hücre-hücre etkileşimlerinin mekanosensitivitesi ve mekanotransdüksiyonu hakkında çok az şey bilinmektedir.Kardiyak mekanotransdüksiyon ve miyofibrilogenez ile ilgili çoğu çalışma hücre dışı matriks (ECM) spesifik etkileşimlere odaklanmıştır.Bu çalışma, hücrelerarası adezyonun, özellikle N-cadherin aracılı mekanotransdüksiyonun, neonatal ventriküler kardiyak miyositlerin morfolojisi ve iç organizasyonu üzerindeki doğrudan rolünü değerlendirir.Sonuçlar, kadherin aracılı hücre eklerinin, integrin aracılı kuvvet tepkisi ve iletimine benzer bir sitoiskelet ağı tepkisini ortaya çıkarabileceğini, miyofibrillar organizasyonunu, miyosit şeklini ve kortikal sertliği etkilediğini göstermektedir.N-cadherin tarafından aracılık edilen çekiş kuvvetlerinin ECM tarafından sürdürülenlerle karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir.Dayatılan yüklerin (jel sertliği) bir fonksiyonu olarak öngörülen çekiş kuvvetlerindeki yön değişiklikleri, N-cadherin'in mekanik bir yapışma reseptörü olduğuna dair ek kanıtlar sağlar.Çarpıcı bir şekilde, empoze edilen yükün bir fonksiyonu olarak ölçülen hücre yayılma alanı açısından mekanik duyarlılık tepkisi (kazanç), ECM protein kaplı yüzeylerle karşılaştırıldığında N-kaderin kaplı yüzeyler için sürekli olarak daha yüksekti.Buna ek olarak, bir N-kaderin yapıştırıcı mikro çevre üzerindeki miyositlerin sitoiskelet mimarisi, bir ECM ortamındakinden karakteristik olarak farklıydı, bu da iki mekanotransdüktif hücre yapışma sisteminin miyosite sitoiskelet mekansal organizasyonunda hem bağımsız hem de tamamlayıcı roller oynayabileceğini düşündürmektedir.Bu sonuçlar, hücreden hücreye aracılı kuvvet algısı ve iletiminin, kardiyak yapı ve fonksiyonun düzenlenmesinde ve geliştirilmesinde rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"2061878","text":"Uzun kodlamayan RNA NEAT1'in (nükleer paraspekle montaj transkripti 1) aşırı ekspresyonu, akciğer kanseri, özofageal kanser, kolorektal kanser ve hepatosellüler karsinom gibi farklı katı tümör türlerinde belgelenmiştir ve yüksek seviyeleri kötü prognoz ile ilişkilidir.Buna karşılık, NEAT1, akut promyelositik lösemide lökosit farklılaşmasını teşvik ettiği yerde aşağı doğru düzenlenir.Bu derlemede, NEAT1'in onkojenik rolü ve potansiyel klinik hizmetleri ile ilgili mevcut kanıtlara genel bir bakış sunuyoruz.NEAT1 aşırı ekspresyonunun yukarı ve aşağı akım mekanizmalarını aydınlatmak için daha fazla soruşturma yapılması gerekmektedir."}
{"_id":"2078658","text":"Oct4, kök hücre kendini yenileme, pluripotentlik ve somatik hücre yeniden programlamasında temel rolleri oynayan iyi bilinen bir transkripsiyon faktörüdür.Bununla birlikte, Oct4 ile ilişkili protein kompleksleri ve Oct4'ün kritik düzenleyici faaliyetlerini belirleyen içsel protein-protein etkileşimleri hakkında sınırlı bilgi mevcuttur.Burada, fare embriyonik kök hücrelerindeki Oct4 protein komplekslerini saflaştırmak için kütle spektrometrisi ile birlikte geliştirilmiş bir afinite saflaştırma yaklaşımı kullandık ve birçok yeni Oct4 ortağını keşfettik.Özellikle, Oct4'ün, kök hücre bakımı ve somatik hücre yeniden programlamasında yeni kanıtlanmış fonksiyonel önemin yanı sıra belgelenmiş çoklu kromatin değiştirici komplekslerle ilişkili olduğunu bulduk.Çalışmamız, kök hücre pluripotentliğinin genetik ve epigenetik düzenlenmesi için sağlam bir biyokimyasal temel oluşturur ve alternatif faktör tabanlı yeniden programlama stratejilerini keşfetmek için bir çerçeve sağlar."}
{"_id":"2086909","text":"Enzimlerin Tet ailesi (Tet1\/2\/3), 5-metilsitozin (5mC)'yi 5-hidroksimetilsitozin (5hmC)'ye dönüştürür.Fare embriyonik kök hücreleri (mESC'ler) yüksek oranda Tet1'i ifade eder ve 5hmC'lik yüksek bir seviyeye sahiptir.Tet1, ESC bakım ve soy spesifikasyonuna in vitro olarak dahil edilmiştir, ancak geliştirmedeki kesin işlevi iyi tanımlanmamıştır.Tet1'in pluripotentlik ve gelişimdeki rolünü belirlemek için, Tet1 mutant mESC'leri ve fareleri oluşturduk.Tet1(-\/-) ESC'ler, küresel gen ekspresyonunda 5hmC seviyelerini ve ince değişiklikleri azaltmıştır ve pluripotenttir ve tetraploid tamamlayıcı tahlilde canlı doğan farelerin gelişimini destekler, ancak in vitro olarak trofectoderm'e doğru çarpık farklılaşma gösterir.Tet1 mutant fareler canlı, verimli ve brüt derecede normaldir, ancak bazı mutant fareler doğumda biraz daha küçük bir vücut boyutuna sahiptir.Verilerimiz, 5hmC seviyelerinde kısmi bir azalmaya yol açan Tet1 kaybının ESC'lerde pluripotentliği etkilemediğini ve embriyonik ve doğum sonrası gelişimle uyumlu olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"2097256","text":"Dang virüslerinin ana vektörü olan BACKGROUND Aedes aegypti, genellikle musluk suyu kaynağı olmayan haneler tarafından kullanılan su depolama kaplarında ürer ve yoğun kentsel alanlarda bile yüksek sayılarda görülür.İnsan nüfus yoğunluğu ve musluk suyu eksikliği arasındaki etkileşimi, en yüksek risk altındaki coğrafi bölgeleri belirlemek amacıyla dang humması salgınlarının bir nedeni olarak analiz ettik.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Vietnam'daki 75.000 jeo-referanslı hanede, dang hastanesi kabullerine dayanarak, iki salgın boyunca bireysel düzeyde bir kohort çalışması yürüttük (n = 3.013).Bulguları doğrulamak için uzay-zaman tarama istatistikleri ve matematiksel modeller uyguladık.Dengue salgınlarına eğilimli yaklaşık 3.000 ila 7000 kişi \/ km2 arasında şaşırtıcı derecede dar bir kritik insan popülasyon yoğunluğu aralığı tespit ettik.Çalışma alanında, bu nüfus yoğunluğu tipik köyler ve bazı peri-kent alanlarıydı.Tarama istatistikleri, yüksek nüfus yoğunluğuna veya yeterli su kaynağına sahip alanların şiddetli salgınlar yaşamadığını gösterdi.Dengue riski kırsal alanlarda kentsel alanlardan daha yüksekti, büyük ölçüde borulu su temini eksikliği ve insan nüfus yoğunlukları daha sık kritik aralıkta düşüyordu.Matematiksel modelleme, alan düzeyinde vektör\/host oranlarıyla ilgili basit varsayımların salgınların ortaya çıkışını açıklayabileceğini göstermektedir.KOŞULLAR Kırsal alanlar, en az şehirler kadar dang ateşinin yayılmasına katkıda bulunabilir.Dengue iletimi için kritik bir insan nüfus yoğunluğuna sahip bölgelerde su temini ve vektör kontrolünün iyileştirilmesi, kontrol çabalarının verimliliğini artırabilir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız."}
{"_id":"2099400","text":"Helicobacter pylori, gastrik epitel hücrelerinde motojenik ve sitoskelik yanıtları indükler.Bu yanıtların genellikle paralel olarak meydana gelen bağımsız sinyal yolları aracılığıyla indüklenebileceğini gösteriyoruz.Cag patojenitesi adası motilite indüksiyonu için gerekli görünmüyor, oysa uzama fenotipi Caga'nın translokasyonuna ve fosforilasyonuna bağlıdır."}
{"_id":"2119889","text":"Aktin ile ilişkili protein (Arp)2\/3 kompleksi tarafından yönlendirilen aktin filamentlerinin polimerizasyonu birçok hücresel hareketi destekler.Bununla birlikte, Arp2\/3 kompleksinin, aktin filament nükleasyonunun diğer mekanizmalarına karşı nöronal büyüme konileri tarafından yol bulma gibi süreçlere göreli katkıları ile ilgili sorular kalır; Bunun nedeni, Arp2\/3 kompleksini canlı hücrelerde geri dönüşümlü olarak inhibe etmek için basit yöntemlerin bulunmamasıdır.Burada Arp2\/3 kompleksindeki farklı bölgelere bağlanan ve aktin filamentlerini nüklee etme yeteneğini engelleyen iki küçük molekül sınıfını anlatıyoruz.CK-0944636, Arp2 ve Arp3 arasında bağlanır ve burada Arp2 ve Arp3'ün hareketini aktif konformasyonlarına engeller.CK-993548, Arp3'ün hidrofobik çekirdeğine girer ve konformasyonunu değiştirir.Her iki bileşik sınıfı da listeria ve podozomlar tarafından monositler tarafından aktin filaman kuyruklu yıldız kuyruklarının oluşumunu inhibe eder.Farklı etki mekanizmalarına sahip iki inhibitör, canlı hücrelerde Arp2\/3 kompleksini incelemek için güçlü bir yaklaşım sağlar."}
{"_id":"2130391","text":"Meme kanserinde erken lokal tümör istilası, kanser hücreleri ve olgun adipositler arasında muhtemel bir karşılaşma ile sonuçlanır, ancak bu yağ hücrelerinin tümör ilerlemesindeki rolü belirsizliğini korumaktadır.Olgun adipositlerle birleştirilen murin ve insan tümör hücrelerinin in vitro ve in vivo olarak invazif kapasitelerinin arttığını, orijinal iki boyutlu bir kokültür sistemi kullandığını gösteriyoruz.Aynı şekilde, kanser hücreleri ile yetiştirilen adipositler, delipidasyon açısından değiştirilmiş bir fenotip sergiler ve matris metalloproteinaz-11 ve proinflamatuar sitokinler [interlökin (IL)-6, IL-1] dahil olmak üzere proteazların aşırı ekspresyonu ile karakterize bir aktif durumun ortaya çıkmasıyla ilişkili adiposit belirteçlerini azaltır.IL-6 durumunda, tümör hücrelerinin edinilmiş proinvaziv etkisinde önemli bir rol oynadığını gösteriyoruz.Aynı derecede önemli olarak, bu değiştirilmiş adipositlerin insan meme tümörlerinde immünohistokimya ve kantitatif PCR tarafından varlığını onaylıyoruz.İlginçtir ki, daha büyük boyutlu ve \/ veya lenf düğümleri ile ilişkili tümörler, adipositleri çevreleyen tümörlerde IL-6'nın daha yüksek seviyelerini sergiler.Kolektif olarak, tüm verilerimiz in vitro ve in vivo olarak (i) invazif kanser hücrelerinin adipositleri çevreleyen önemli ölçüde etkilediğine dair kanıtlar sağlar; (ii) peritumoral adipositler, kanserle ilişkili adipositler (CAA) olarak adlandırılacak kadar değiştirilmiş bir fenotip ve spesifik biyolojik özellikler sergiler; ve (iii) CAA'lar daha agresif bir davranışa yol açan kanser hücresi özelliklerini \/ fenotipini değiştirir.Sonuçlarımız, adipositlerin obez hastalarda artırılabilecek tümör ilerlemesini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından düzenlenen son derece karmaşık bir kısır döngüye katıldığı yenilikçi konsepti güçlü bir şekilde desteklemektedir."}
{"_id":"2138843","text":"Diyabet, hiperglisemi ile karakterize bir grup kronik hastalıktır.Modern tıbbi bakım, hiperglisemiyi önlemeyi ve kontrol etmeyi amaçlayan çok çeşitli yaşam tarzı ve farmasötik müdahaleler kullanır.Glukozun vücudun dokularına yeterli şekilde iletilmesini sağlamanın yanı sıra, diyabet tedavisi, vücudun dokularının hiperglisemi tarafından zarar görme olasılığını azaltmaya çalışır.Vücudu hiperglisemiden korumanın önemi abartılamaz; insan damar ağacı üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkiler hem tip 1 hem de tip 2 diyabette morbidite ve mortalitenin başlıca kaynağıdır.Genel olarak, hipergliseminin zararlı etkileri makrovasküler komplikasyonlara (koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı ve inme) ve mikrovasküler komplikasyonlara (diyabetik nefropati, nöropati ve retinopati) ayrılır.Doktorların diyabet ve vasküler hastalık arasındaki ilişkiyi anlamaları önemlidir, çünkü diyabet prevalansı Amerika Birleşik Devletleri'nde artmaya devam eder ve bu komplikasyonların birincil ve ikincil önlenmesi için klinik armatarium da genişler.### Diyabetik retinopati Diyabetik retinopati diyabetin en yaygın mikrovasküler komplikasyonu olabilir.Sadece Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 10.000 yeni körlük vakasından sorumludur.1 Diyabetik retinopati veya diyabetin diğer mikrovasküler komplikasyonları geliştirme riski hem hipergliseminin süresine hem de şiddetine bağlıdır.Tip 2 diyabetli hastalarda diyabetik retinopatinin gelişmesi, hem hipergliseminin şiddeti hem de İngiltere'de hipertansiyon varlığı ile ilişkili bulunmuştur.Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS) ve tip 1 diyabetli hastaların çoğu 20 yıl içinde retinopati kanıtı geliştirir.2,3 Retinopati, tip 2 diyabetli hastalarda diyabet tanısı konmadan 7 yıl kadar erken gelişmeye başlayabilir.1 Diyabetin yol açabileceği birkaç önerilen patolojik mekanizma vardır ..."}
{"_id":"2139357","text":"Ağrı iletiminin düzenlenmesinde diferansiyel haberci nitrik oksitin (NO) rolü hala madde, pro-nosiseptif ve \/ veya anti-nosiseptif bir tartışmadır.S-Nitrosilasyon, proteinlerdeki seçici sistein artıklarının ters çevrilebilir translasyon sonrası modifikasyonu, NO'nun sinyal molekülü olarak hareket ettiği önemli bir mekanizma olarak ortaya çıkmıştır.Omurilikte S-nitrosilasyonunun meydana gelmesi ve ağrı iletimini modüle edebilecek hedefleri açıklığa kavuşturulmamıştır.S-nitrosillenmiş proteinleri tanımlamak için \"biyotin-anahtar\" yöntemi ve matris destekli lazer desorpsiyonu \/ iyonizasyon uçuş süresi kütle spektrometrisi kullanıldı.SONUÇLAR Burada, aktin, NO donörü olan S-nitroso-N-asetil-DL-penisilamin (SNAP) tarafından omurilikte s-nitrosillenmiş önemli bir protein olduğunu gösteriyoruz.İlginç bir şekilde, aktin S-nitrosile edildi, omurilik homojenliğinin P2 fraksiyonundan daha fazla S2 fraksiyonundaydı.PC12 hücrelerinin SNAP ile tedavisi, aktin'in hızlı S-nitrosilasyonuna ve hücrelerden dopamin salınımını inhibe etmesine neden oldu.Tıpkı aktinleri depolimerize eden sitochalasin B gibi, SNAP da zarın hemen altındaki filamentli aktin sitoskeleton miktarını azalttı.Dopamin salınımının inhibisyonu, çözünür guanil siklaz ve cGMP bağımlı protein kinaz inhibitörleri tarafından zayıflatılmamıştır.Mevcut çalışma, aktin'in omurilikte önemli bir S-nitrosillenmiş protein olduğunu göstermektedir ve NO'nun, cGMP'ye bağımlı protein kinaz tarafından iyi bilinen fosforilasyona ek olarak S-nitrosilasyon tarafından nörotransmitter salınımını doğrudan düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"2140497","text":"BACKGROUND Lobular involüsyon veya yaşa bağlı meme lobülleri atrofisi, meme kanseri riski ile ters olarak ilişkilidir ve mamografik meme yoğunluğu (MBD) meme kanseri riski ile pozitif olarak ilişkilidir.YÖNTEMLER İyi huylu meme hastalığı olan kadınlarda lobüler involüsyon ve MBD'nin bağımsız olarak meme kanseri riski ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için, 1 Ocak 1985 ile 31 Aralık 1991 tarihleri arasında Mayo Clinic'te tanı konan iyi huylu meme hastalığı ve tanıdan sonra 6 ay içinde mevcut bir mamogram ile kadınlar arasında yuvalı kohort çalışması yaptık (n = 2666).Kadınlar meme kanseri insidansını belgelemek için ortalama 13,3 yıl boyunca takip edildi.Lobüler involüsyon, hiçbiri, kısmi veya tam olarak sınıflandırılmadı; parankimal desen, Wolfe sınıflandırması kullanılarak N1 (yoğun olmayan), P1, P2 (sırasıyla %25'i veya göğsün>% 25'ini işgal eden endüktif önem) veya DY (aşırı yoğun) olarak sınıflandırıldı.Lobüler involüsyon ve MBD'nin meme kanseri riski olan derneklerini değerlendirmek için tehlike oranları (HR'ler) ve %95 güven aralıkları (CI'ler) ayarlı Cox oransal tehlikeler modeli kullanılarak tahmin edildi.İstatistiksel önemi olan tüm testler iki taraflıydı.SONUÇLAR MBD için ayarlandıktan sonra, tam involüsyona sahip olmaktan daha yüksek meme kanseri riski ile ilişkiliydi (none: HR of meme kanseri insidansı = 2.62, 95% CI = 1.39 ila 4.94; kısmi: HR of meme kanseri insidansı = 1.61, 95% CI = 1.03 ila 2.53; P(trend) = .002).Benzer şekilde, involüsyon için ayarlandıktan sonra, yoğun göğüslere sahip olmak, meme kanseri riskinin, yoğun olmayan göğüslere sahip olmaktan daha yüksek olmasıyla ilişkiliydi (DY için: Göğüs kanseri insidansı HR = 1.67, 95% CI = 1.03 ila 2.73; P2 için: Meme kanseri insidansı HR = 1.96, 95% CI = 1.20 ila 3.21; P1 için: Meme kanseri insi HR = 1.23, 95 CI = 0.67 ila 2.26; P(trend) =.Hiçbir involüsyon ve yoğun meme kombinasyonuna sahip olmamak, tam involüsyon ve yoğun olmayan memelere sahip olmaktan daha yüksek meme kanseri riski ile ilişkiliydi (HR of meme kanseri insidansı = 4.08, 95% CI = 1.72 ila 9.68; P = .006).SONUÇ Lobüler involüsyon ve MBD bağımsız olarak meme kanseri insidansı ile ilişkilidir; kombine olarak, meme kanseri için daha da büyük bir riskle ilişkilidir."}
{"_id":"2158516","text":"İlaçların seçici olması amaçlansa da, en azından bazıları yan etkileri ve etkinliği açıklayan birkaç fizyolojik hedefe bağlanır.Birçok ilaç-hedef kombinasyonu mevcut olduğundan, olası etkileşimleri hesaplamalı olarak keşfetmek yararlı olacaktır.Burada, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı ve soruşturma amaçlı ilaçları yüzlerce hedefe kıyasla karşılaştırdık ve her hedefi ligandlarına göre tanımladık.İlaçlar ve ligand setleri arasındaki kimyasal benzerlikler, binlerce beklenmedik ilişki öngörüyordu.Transporter inhibitörü Prozac tarafından beta(1) reseptörünün antagonizması, 5-hidroksitriptamin (5-HT) transportörün iyon kanalı ilacı Vadilex tarafından inhibisyonu ve enzim inhibitörü Rescriptor tarafından histamin H(4) reseptörünün antagonizması dahil olmak üzere deneysel olarak test edilmiştir.Genel olarak, beşi güçlü (100 nM) olmak üzere 23 yeni ilaç hedef birliği doğrulandı.Serotonerjik reseptörler üzerindeki N, N-dimetiltriptamin (DMT) ilacının fizyolojik önemi, nakavt faresinde doğrulandı.Kimyasal benzerlik yaklaşımı sistematik ve kapsamlıdır ve birçok ilaç için yan etkiler ve yeni endikasyonlar önerebilir."}
{"_id":"2159648","text":"Vasküler kalsifikasyon (VC), kardiyovasküler morbidite ve mortalite için tanınmış bir advers öngörücüyü temsil eder.Daha önce pasif ve dejeneratif olarak kabul edilen VC, şimdi kemik oluşumuna benzeyen aktif bir süreç olarak kabul edilir ve bir dizi histopatolojik özelliği, mineral bileşimini ve kemik gelişimi ve metabolizması ile başlama mekanizmalarını paylaşır.Oksidatif stres ve inflamasyon hem VC hem de osteoporozda (OP) önemli faktörlerdir.Öncelikle sağlıklı kemik metabolizmasında yer aldığı bilinen biyokimyasal faktörler de VC'yi düzenler.Bu biyobelirteçler arasında D vitamini, osteoprotegerin, osteopontin, matris Gla proteini, katepsin K, fibroblast büyüme faktörü-23 ve fetuin-A bulunur.Bu çok kontrollü düzenleyici ağın daha iyi anlaşılması, çoklu, iç içe geçmiş geri besleme döngüleri ve organlar arasındaki çapraz konuşma, yaşlanan popülasyonda kalsifik vaskülopatinin yanı sıra OP'nin artan prevalansını azaltmaya ve her iki koşula yönelik ortak önleyici ve terapötik müdahalelerde ilerlemeye yardımcı olabilir."}
{"_id":"2177022","text":"Kemokinler, immün hücre kaçakçılığını, yönlendirilmiş veya rastgele göçü ortaya çıkararak ve hücre yapışmasını indüklemek için entegrinleri aktive ederek düzenler.Dendritik hücre (DC) göçünü analiz ederek, bu farklı hücresel tepkilerin dokulardaki kemokin sunumu moduna bağlı olduğunu gösterdik.CC-kemokin reseptör 7'nin (CCR7) heparan sülfat-anchoring ligandı olan kemokin CCL21'in yüzey-mobilize formu, kemokin-temsil eden yüzeye sınırlı olan DC'lerin rastgele hareketine neden oldu, çünkü integrin aracılı yapışmayı tetikledi.CCL21 ile doğrudan temas ettikten sonra, DC'ler CCL21'in demirleme artıklarını keserek katı fazdan serbest bıraktılar.Çözünür CCL21 işlevsel olarak ikinci CCR7 ligandına, CCL19'a benzer, bu da demirleme artıklarından yoksundur ve çözünür gradyanlar oluşturur.Her iki çözünür CCR7 ligandı da kemotaktik hareketi tetikledi, ancak yüzey yapışmasını tetiklemedi.Yapışkanlı rastgele göç ve yön yönlendirme, ikincil lenfoid organlarda gözlemlenen hücresel dinamiklere yakından benzeyen dinamik ancak mekansal olarak kısıtlı hareket kalıpları üretmek için işbirliği yapar."}
{"_id":"2192419","text":"Aterogenezi harekete geçiren enflamatuar yanıt sırasında, makrofajlar genişleyen arteriyel duvarda kademeli olarak birikir.Dolaşımlı monositlerin lesiyonal makrofajlara yol açtığı gözlemi, monosit infiltrasyonun makrofaj birikimini dikte ettiği kavramını güçlendirmiştir.Bununla birlikte, son çalışmalar, makrofaj birikiminin bazı enflamatuar bağlamlarda monosit işe alımına bağlı olmadığını göstermiştir.Bu nedenle aterosklerozda makrofaj birikiminin altında yatan mekanizmayı tekrar gözden geçirdik.Murine aterosklerotik lezyonlarda, makrofajların 4 hafta sonra hızla döndüğünü bulduk.Bu deneysel ateromatadaki makrofajların çoğalması ağırlıklı olarak monosit akını yerine yerel makrofaj proliferasyonuna bağlıdır.Mikroçevre makrofaj proliferasyonunu leşçi reseptör A'nın (SR-A) katılımı ile düzenler.Çalışmamız makrofaj proliferasyonunu aterosklerozda önemli bir olay olarak ortaya koyuyor ve makrofaj kendini yenilemeyi kardiyovasküler hastalık için terapötik bir hedef olarak tanımlıyor."}
{"_id":"2194320","text":"Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyinlerinde beta-amiloid oluşumu, zarla ilişkili öncül proteinin proteolitik dekoltesini gerektirir.Bu sürece dahil olabilecek proteazlar henüz tespit edilememiştir.Katepsinler normalde lizozomlarla ilişkili hücre içi proteolitik enzimlerdir; Bununla birlikte, Alzheimer beyinlerinden gelen bölümler antisera tarafından katepsin D ve katepsin B'ye boyandığında, bunak plaklarda yüksek düzeyde immünoreaktivite de tespit edildi.Kasepsin immünoreaktivitesinin hücre dışı bölgeleri, nörolojik hastalığı olmayan yaş uyumlu bireylerden veya Huntington hastalığı veya Parkinson hastalığı olan hastalardan kontrol beyinlerinde görülmedi.Sentetik peptidler ve protein substratları kullanılarak neokorteks bölümleri üzerinde katepsin D ve katepsin B'nin situ enzim histokimyasında, bunak plakların enzimatik olarak en yüksek düzeyde aktif katepsin içerdiği gösterilmiştir.Ultrayapısal düzeyde, senil plaklarda katepsin immünoreaktivitesi esas olarak hücre dışı olan lizozomal yoğun cisimler ve lipofusin granüllerine lokalize edildi.Benzer yapılar Alzheimer neokorteksinin dejenere nöronlarında bol miktarda bulunmaktaydı ve katepsin yüklü nöronal perikarya, bazı bunak plaklar içinde görülebiliyordu.Senil plaklarda anormal bir şekilde lokalize edilen enzimatik olarak yetkin lizozomal proteazların yüksek seviyeleri, amiloidin proteolitik oluşumuna aracılık edebilecek aday enzimler için kanıt teşkil eder.Senil plaklar içindeki amiloid öncü proteinin esas olarak dejenere nöronlardan elde edilen lizozomal proteazlar tarafından işlendiğini öne sürüyoruz.Katı bir şekilde düzenlenmiş hücre içi ortamdan katepsinlerden kaçmak, amiloid öncü proteinin birikmesinin proteolitik bölünmelerinin anormal bir dizisi için bir temel sağlar."}
{"_id":"2236768","text":"Nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) nötrofillerin saatler süren bir süreçte in vitro olarak ölmesiyle serbest bırakılır ve invaziv mikropların yararlanabileceği geçici bir boşluk bırakır.NETosis geçirirken göç ve fagositoz yeteneğine sahip nötrofiller belgelenmemiştir.Gram-pozitif cilt enfeksiyonları sırasında, canlı polimorfonükleer hücreleri (PMN'ler) in vivo hızla serbest bırakan NET'leri doğrudan görselleştirdik, bu da sistemik bakteriyel yayılımı engelledi.NETosis, sürünme sırasında meydana geldi, böylece geniş NET alanlarını attı.NET-releasing PMN'ler diffüz yoğuşmuş çekirdekler geliştirdi ve sonuçta DNA'dan yoksun hale geldi.Anormal çekirdekli hücreler, düzensiz psödopodlar tarafından vurgulanan olağandışı sürünme davranışı ve çekirdeğin sürünme için bir fulcrum olmasıyla tutarlı hiperpolarizasyon gösterdi.Hem Toll benzeri reseptör 2 hem de kompleman aracılı opsonizasyon için bir gereklilik sıkıca düzenlenmiş NET salınımı.Buna ek olarak, fare derisine enjekte edilen canlı insan PMN'leri yoğuşmuş çekirdekler geliştirdi ve in vivo olarak NETS oluşturdu ve bozulmamış bir nükleer nötrofil Gram pozitif insan apselerinde bol miktarda bulunuyordu.Bu nedenle enfeksiyonun erken döneminde NETosis, lizise girmeyen ve çoklu görev yeteneğini koruyan nötrofilleri içerir."}
{"_id":"2242416","text":"Mevcut çalışma, fiziksel eğitimin, farelerde Ehrlich tümör hücrelerinin enjeksiyonu ile indüklenen kanserin gelişimi üzerindeki etkilerini belirlemek için tasarlanmıştır.Erkek İsviçre fareleri yüzme eğitim protokolüne tabi tutuldu (6 wk için 5 gün \/ wk, maksimum kapasite eğitimli grupların% 50'sinde 1 saat) veya kafeslerinde hareketsiz kaldı (sedanter gruplar).Ehrlich tümör hücrelerinin aşılaması dördüncü haftanın sonunda gerçekleştirildi ve hayvanlar 6 wk eğitimden sonra öldürüldü.Kalp ve katı tümör ağırlıkları kaydedildi ve tümör hacimleri hesaplandı.Tümörlerin bazı kısımları makrofajların ve nötrofil birikiminin değerlendirilmesi için veya histolojik analiz için nötr %10 tamponlu formalinde sabitlenmiştir.Tümör hacmi ve ağırlığı, sırasıyla, sedanter farelerde eğitimli farelerden yaklaşık% 27 ve% 28 daha fazlaydı.Tümör dokusundaki makrofaj infiltrasyonu, eğitimli farelerde (0.65 +\/- +\/- 0.16 vs. 1.78 +\/- 0.43 makrofaj x 10(3)) sedanter grupta önemli ölçüde daha düşüktü.Dahası, tümörlerdeki nötrofil birikimi egzersiz eğitiminden sonra biraz azalmış ve eğitimli farelerde tümör hücrelerinin miktarı azalmıştır.Egzersiz kapasitesi, maksimum kapasitenin% 50'sinde egzersiz süresindeki% 40'lık bir artışla belirlendiği gibi, eğitimli farelerde önemli ölçüde artmıştır.Özetle, yüzme eğitimi, makrofaj infiltrasyonunda ve nötrofil birikiminde bir azalmaya eşlik eden farelerde Ehrlich tümörlerinin gelişimini geciktirdi.Bu bulgular, kontrollü fiziksel aktivitelerin kanser ilerlemesini önlemek için terapötik olarak önemli bir yaklaşım olabileceği ve kanser tedavisinin sonucunu iyileştirebileceği klinik gözlemler için kavramsal destek sağlar."}
{"_id":"2248870","text":"T hücre kaçakçılığı akciğer bağışıklığı için kritik öneme sahiptir, ancak T hücre akciğer homingine aracılık eden mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Burada, akciğer dendritik hücrelerinin (DC'ler) T hücreli akciğer homing'ini baskıladığını, akciğer DC'li T hücrelerinin solunan antijene yanıt olarak akciğere daha verimli bir şekilde girdiğini ve diğer dokulardan DC'ler tarafından aktive edilen T hücrelerine kıyasla homeostazda olduğunu gösteriyoruz.Sonuç olarak, akciğer DC baskılı T hücreleri influenzaya karşı bağırsak ve cilt DC baskılı T hücrelerinden daha etkili bir şekilde korur.Akciğer DC'leri, T hücrelerinde CCR4 ifadesini baskılar ve CCR4, T hücresi akciğer baskısına katkıda bulunur.Akciğer DC-aktive, CCR4-deficient T hücreleri, akciğere verimli bir şekilde trafikte başarısız olur ve akciğer DC-aktive, CCR4-yeterli T hücreleri kadar etkili bir şekilde influenzaya karşı koruma sağlar.Bu nedenle, akciğer DC'leri T hücreli akciğer homingini baskılar ve kısmen CCR4 yoluyla akciğer bağışıklığını teşvik eder."}
{"_id":"2251426","text":"Ortaya çıkan veriler, mikroRNA'ların (miRNA'ların) gelişimdeki daha tanınmış rollerine ek olarak çeşitli stres yanıtlarında etkili olduğunu göstermektedir.Şaşırtıcı bir şekilde, normalde hedef transkriptlerin ifadesini baskılayan miRNA'lar, stres sırasında ifadenin aktivatörleri haline gelebilir.Bu, miRNA\/Argonaute komplekslerinin stres sırasında farklı hücre altı bölmelerden taşınan RNA bağlayıcı proteinlerle yeni etkileşimleri ile kısmen açıklanabilir."}
{"_id":"2264455","text":"Herhangi bir insan parazitik hastalığına karşı lisanslı bir aşı yoktur ve bulaşıcı mortalitenin önemli bir nedeni olan Plasmodium falciparum sıtma, aşı geliştiricileri için büyük bir zorluk oluşturmaktadır.Bu, aşı adaylarının küçük ölçekli etkinlik testleri için güvenli bir meydan okuma modelinin bulunmasıyla desteklenen sıtma aşısı tasarımı ve geliştirilmesine yönelik çok çeşitli yaklaşımların değerlendirilmesine yol açmıştır.Sıtma aşısı gelişimi, yeni adjuvanlar, vektörlü prime-boost rejimleri ve sıtma bulaşmasını engellemek için toplum aşılaması kavramı da dahil olmak üzere birçok yeni aşı teknolojisinin değerlendirilmesinde ön planda olmuştur.Mevcut aşı adaylarının çoğu, parazitin yaşam döngüsünün tek bir aşamasını hedef alır ve erken eritrosit öncesi aşamalara karşı aşılar en çok başarıyı göstermiştir.Adjuvan aşıdaki bir protein, sporozoitlere karşı antikorlar aracılığıyla çalışır ve hücre içi karaciğer evresi parazitini hücresel bağışıklık ile hedef alan viral vektör aşıları insanlarda kısmi etkinlik gösterir ve antisporozoit aşısı şu anda faz III denemelerindedir.Bununla birlikte, yaygın maliyet etkin dağıtım için uygun olan daha etkili bir sıtma aşısının, birden fazla yaşam döngüsü aşamasını hedefleyen çok bileşenli bir aşıya ihtiyaç duyması muhtemeldir.Böyle bir ürünü geliştirmek için en çekici yakın vadeli yaklaşım, mevcut kısmen etkili ön-eritrositik aşı adaylarını birleştirmektir."}
{"_id":"2266471","text":"Kadınların çok sistemli bir hastalığı olan Lemphangioleiomyomatoz (LAM), akciğerde kistik akciğer yıkımına neden olan düz kas benzeri hücrelerin çoğalması ile ortaya çıkar.LAM'li kadınlar da renal anjiyolipom gelişebilir.LAM, tüberoz skleroz kompleksi genlerindeki (TSC1 veya TSC2) mutasyonlardan kaynaklanır, bu da Rapamisin (mTOR) sinyallemesinin hiperaktif memeli Hedefi ile sonuçlanır.MTOR inhibitörü, Rapamisin, LAM'daki akciğer fonksiyonunu stabilize eder ve böbrek anjiyolipomlarının hacmini azaltır, ancak tedavi kesildiğinde akciğer fonksiyonu azalır ve anjiyolipomlar yeniden büyür, mTORC1 inhibisyonunun neden olduğu faktörlerin TSC2 eksikliği olan hücrelerin hayatta kalmasını destekleyebileceğini öne sürer.MikroRNA (miRNA, miR) sinyallemesinin LAM'ın mTORC1 inhibisyonuna yanıtında yer alıp almadığı bilinmemektedir.LAM hastası anjiyomiyolipoma türevli hücrelerde iki ayrı ekran kullanarak Rapamisin bağımlı miRNA'yı tanımladık.İlk olarak, tümör biyolojisi için 132 miRNA'nın bilinen önemini tahmin ettik.>1.5 kat değişimden oluşan bir kesim kullanılarak, 48 mikroRNA Rapamisin kaynaklı iken, 4 miR azaltıldı.946 miRNA'yı kapsayan ikinci bir ekranda, Rapamisin tarafından 18 miR yükseltilirken, sekiz miRNA düşürülmüştür.MiRs 29b, 21, 24, 221, 106a ve 199a'nın disregülasyonu her iki platformda da yaygındı ve aday \"RapamiRs\" olarak sınıflandırıldı.qRT-PCR tarafından yapılan doğrulama, bu mikroRNA'ların arttırıldığını doğruladı.Hayatta kalma yanlısı bir miR olan miR-21, mTOR inhibisyonu ile en önemli artıştı (p0.01).Rapamisin tarafından miR-21'in düzenlenmesi hücre tipi bağımsızdır.mTOR inhibisyonu, miR-21 transkriptinin (pri-miR-21) erken bir forma (pre-miR-21) işlenmesini teşvik eder.Sonuç olarak, bulgularımız Rapamisin'in TSC2 eksikliği olan hasta kaynaklı hücrelerde, hayatta kalma yanlısı miR'ler de dahil olmak üzere çoklu miR'leri yükselttiğini göstermektedir.MiR'lerin indüksiyonu, LAM ve TSC hastalarının Rapamisin tedavisine yanıt vermesine katkıda bulunabilir."}
{"_id":"2272614","text":"EGF reseptöründeki (EGFR) aktive edici mutasyonlar, erlotinib ve gefitinib gibi EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI) klinik yanıt verme ile ilişkilidir.Bununla birlikte, direnç sonunda, genellikle ikinci bir EGFR mutasyonu, en yaygın olarak T790M nedeniyle ortaya çıkar.İnsan akciğer kanseri hücre hattındaki genom çapında bir siRNA ekranı ve murin mutant EGFR güdümlü akciğer adenokarsinomlarının analizleri sayesinde, erlotinib direncinin NF1 geni tarafından kodlanan RAS GTPaz aktive edici protein olan nörofibrominin indirgenmiş ekspresyonu ile ilişkili olduğunu bulduk.Erlotinib, nörofibromin seviyeleri azaldığında RAS-ERK sinyalizasyonunu tamamen inhibe edemedi.Nörofibromin eksikliği olan akciğer kanserlerinin MAP-ERK kinaz (MEK) inhibitörü ile tedavisi, erlotinib'e duyarlılığı geri getirdi.NF1 ekspresyonunun düşük seviyeleri, hastalarda akciğer adenokarsinomlarının EGFR TKI'lere birincil ve edinilmiş direnci ile ilişkiliydi.Bu bulgular, EGFR-mutant akciğer adenokarsinomu olan ve EGFR ve MEK inhibitörleri ile kombinasyon terapisinden yararlanabilecek bir alt grup hasta tanımlamaktadır."}
{"_id":"2274272","text":"Bağışıklıkla ilişkili p47 guanozin trifosfatları (IRG) hücre içi patojenlere karşı savunmada rol oynar.Murin Irgm1 (LRG-47) guanozin trifosfatazın otofajiye neden olduğunu ve hücre içi Mycobacterium tüberkülozunun ortadan kaldırılması için bir mekanizma olarak büyük otolizomal organeller ürettiğini bulduk.Ayrıca, hücre içi patojenlerin kontrolünde bir insan IRG proteini için bir işlev belirledik ve insan Irgm1 ortopedisinin, IRGM'nin otofajide ve hücre içi bazilar yükün azaltılmasında rol oynadığını bildirdik."}
{"_id":"2291922","text":"Kolektif deneyimlerimize dayanarak, hem normal hem de anormal kalplerde cerrah tarafından gözlemlenebileceği gibi kardiyak iletim dokularının mizaçlarını gözden geçirdik.Sinüs düğümü terminal sulkusunda subepikardiyal olarak uzanır; değişken kan kaynağı nedeniyle tüm üstün kavoatriyal bağlantı potansiyel bir tehlike alanıdır.Sinüs ve atriyoventriküler düğümler arasındaki atriyal dokular boyunca uzanan morfolojik olarak ayrık yollar yoktur.Atrioventriküler iletim ekseninin atriyal boyutu olan atrioventriküler düğüm, yalnızca Koch üçgeni içinde bulunur.Eksen, merkezi fibröz gövdeden geçer ve kas ventrikül septumu üzerindeki dallar, membranöz septumun interventriküler bileşeninin hemen altında bulunur.Bu yapıların simgeleri, sağ atriyum, sol atriyum ve aorttan görülebileceği gibi tanımlanmıştır.Daha sonra ventriküler pre-excitation sendromlarının altını çizen anormal kas atrioventriküler bağlantıların cerrahi anatomisine dikkat edilir.Son olarak, hem normal hem de anormal oda bağlantılarının ayarlarında, konjenital olarak bozuk kalplerde iletim dokularının düzenlenmesinin doğrulukla tahmin edilebileceği kurallar geliştirilmiştir.Bu açıdan en önemli değişkenler atriyal ve ventriküler septal yapılar ile ventriküler mimarinin mevcut deseni arasındaki hizalamadır."}
{"_id":"2295434","text":"myfood24, İngiliz ergenler ve yetişkinler arasında kullanılmak üzere geliştirilen çevrimiçi bir 24 saat diyet değerlendirme aracıdır.Ergenler arasında beslenme alımının değerlendirilmesinde yeni teknolojinin kullanılmasının geçerliliği ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur.Böylece, 11-18 yaş arası yetmiş beş İngiliz ergen arasında myfood24'ün yüz yüze görüşmeci tarafından yönetilen 24 saat çoklu geçişli hatırlamaya (MPR) karşı göreceli bir doğrulaması yapıldı.Katılımcılardan, okuldaki 2 ardışık gün boyunca aynı gün içinde myfood24 ve bir görüşmeci tarafından yönetilen MPR'yi tamamlamaları istendi.Toplam enerji alımı (EI) ve iki yöntem tarafından kaydedilen besinler, sınıf içi korelasyon katsayıları (ICC), Bland-Altman entrikaları (birey içi ve birey içi bilgileri kullanarak) kullanılarak karşılaştırıldı ve anlaşmayı değerlendirmek için ağırlıklı .Enerji, makrobesinler ve myfood24'ten bildirilen diğer besinler MPR verileriyle güçlü bir anlaşma gösterdi ve ICC, Na için 0-46 ile EI için 0-88 arasında değişiyordu.EI, makrobesinler ve en çok bildirilen besinler için iki yöntem arasında önemli bir önyargı yoktu.Benimfood24 ile EI için görüşmeci tarafından yönetilen MPR arasındaki ortalama fark -230 kJ (-55 kcal) (%95 CI -490, 30 kJ (-117, 7 kcal); P=0-4 arasında değişen anlaşma sınırları ile %39 (3336 kJ (-797 kcal) daha düşük ve %34 (2874 kJ (687 kcal) daha yüksekti.Ergenlerin EI tertilleri olarak sınıflandırılması açısından iyi bir anlaşma vardı ( w = 0-64).1. gün ile 2. gün arasındaki anlaşma, görüşmeci tarafından yönetilen MPR için olduğu kadar myfood24 için de iyiydi ve myfood24'ün güvenilirliğini yansıtıyordu.myfood24, görüşmeci tarafından yönetilen bir MPR ile karşılaştırılabilir kalitede diyet verileri toplama potansiyeline sahiptir."}
{"_id":"2296264","text":"Biyokimyasal modülasyon, kanser kemoterapisinin gelişiminde önemli bir rol oynamıştır.Dikkatimizi ortak içeceklerin alımına yönelttik ve yeşil çay ve çay bileşenlerinin doksorubisin antitümör aktivitesi üzerindeki etkilerini araştırdık.Ehrlich ascites karsinom tümör taşıyan farelerde toksorubisin ve yeşil çayın kombine tedavisini gerçekleştirdik.Yeşil çayın oral uygulaması, doksorubisin tümör büyümesi üzerindeki inhibitör etkilerini 2,5 kat arttırdı.Tümördeki Doksorubisin konsantrasyonu, yeşil çayın doksorubisin ile kombinasyonu ile arttırıldı.Buna karşılık, yeşil çay kombinasyonundan sonra normal dokularda doksorubisin konsantrasyonundaki artış gözlenmemiştir.Ayrıca, yeşil çayın neden olduğu doksorubisin antitümör aktivitesinin arttırılması, doksorubisine karşı düşük hassasiyete sahip olan M5076 yumurtalık sarkomunda gözlenmiştir.Bu sonuçlar, yeşil çay içmenin kanser kemoterapisini teşvik edebileceğini ve klinik hastaların yaşam kalitesini artırabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"2316374","text":"AIMS Vasküler endotel disfonksiyon ve inflamasyon aterosklerozun ayırt edici özellikleridir.Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2), endotelyumun anti-enflamatuar ve anti-aterosklerotik özelliklerinin önemli bir aracısıdır.Bununla birlikte, KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunun düzenlenmesi için moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Burada histon deasetilaz 5'in (HDAC5) KLF2 ile ilişkili olduğunu ve KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunu bastırdığını bulduk.HDAC5, insan göbek kordon ven endotel hücrelerinin (HUVEC'ler) çekirdeklerinde KLF2 ile birlikte yaşadı.Sabit laminer akışı, HUVEC'de HDAC5 fosforilasyona bağımlı nükleer ihracatın uyarılması yoluyla HDAC5 ile KLF2 arasındaki ilişkiyi zayıflattı.Ayrıca KLF2-HDAC5 etkileşim alanlarını haritalandırdık ve HDAC5'in N-terminal bölgesinin KLF2'nin C-terminal alanıyla etkileşime girdiğini bulduk.Kromatin immunopepitasyon ve lusiferaz muhabir tahlilleri, HDAC5'in KLF2 ile doğrudan bir ilişki yoluyla KLF2 transkripsiyonel aktivasyonunu bastırdığını göstermiştir.HDAC5 aşırı ekspresyonu, COS7 hücresinde KLF2-bağımlı endotel nitrik oksit sentezini (eNOS) ve hem HUVEC'lerde hem de sığır aort endotel hücrelerinde (BAEC'lerde) gen ekspresyonunu inhibe etti.Tersine, HDAC5 susturma gelişmiş KLF2 transkripsiyonu ve dolayısıyla HUVEC'de eNOS ifadesi.Dahası, HDAC5 nakavt farelerinden izole edilen torasik aorttaki eNOS protein seviyesinin daha yüksek olduğunu gözlemledik, oysa pro-inflamatuar vasküler hücre yapışma molekül 1 ekspresyonu HDAC5 vahşi tip farelere kıyasla daha düşüktü.KLF2 transkripsiyonel aktivasyon ve eNOS ifadesinin modülasyonunda HDAC5'in yeni bir rolünü ortaya koyuyoruz.Bu bulgular, KLF2'nin bağlayıcı bir ortağı ve modülatörü olan HDAC5'in, kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili vasküler endotelyal disfonksiyonu önlemek için yeni bir terapötik hedef olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"2335873","text":"Bakteriyel kondroitinaz ABC (ChaseABC), kemirgen omurilik yaralanmasından sonra rejenerasyonu iyileştirmek için kondroitin sülfat proteoglikanlarından inhibitör kondroitin sülfat zincirlerini çıkarmak için kullanılmıştır.Memeli enzimi arilsülfataz B'nin (ARSB) fare omuriliği yaralanmasından sonra iyileşmeyi artıracağını varsaymıştık.Memeli enziminin uygulanması, daha sağlam kimyasal stabilitesi ve azaltılmış immünojenikliği nedeniyle ChaseABC'ye çekici bir alternatif olacaktır.İnsan ARSB'sinin yaralı fare omuriliğine bir kerelik enjeksiyonu, beş gün içinde kondroitin sülfatlar için immünoreaktiviteyi ortadan kaldırdı ve yaralanmadan 9 hafta sonrasına kadar.Ilımlı bir omurilik yaralanmasından sonra, enjeksiyondan 6 hafta sonra, ARSB tedavi edilen farelerde Basso Fare Ölçeği (BMS) tarafından değerlendirilen lokomotor iyileşmenin, tamponla tedavi edilen kontrol grubuna kıyasla iyileştiğini gözlemledik.Şiddetli bir omurilik yaralanmasından sonra, eşdeğer ARSB veya ChaseABC birimleri ile enjekte edilen fareler benzer şekilde gelişti ve her iki grup da tamponla tedavi edilen kontrol farelerinden önemli ölçüde daha fazla lokomotor geri kazanım elde etti.Serotonin ve tirozin hidroksilaz immünoreaktif aksonlar ARSB ve ChaseABC ile tedavi edilen fare omuriliklerinde daha yaygın olarak mevcuttu ve immünoreaktif aksonlar ARSB veya ChaseABC tedavi edilen farelerde kontrol farelerinden daha fazla yaralanma alanının ötesine nüfuz etti.Bu sonuçlar memeli ARSB'nin CNS yaralanmasından sonra fonksiyonel iyileşmeyi geliştirdiğini göstermektedir.Gözlemlenen fonksiyonel iyileşmenin altında yatan yapısal\/moleküler mekanizmalar aydınlatılmaya devam etmektedir."}
{"_id":"2338488","text":"BACKGROUND Yetişkin dikkat eksikliği\/hiperaktivite bozukluğu (DEHB), Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Yetişkin DEHB Öz-Rapor Ölçeği (ASRS), DSÖ Kompozit Uluslararası Tanı Röportajı (CIDI) revizyonu ile birlikte geliştirilmiştir.Mevcut rapor, ASRS'nin konkordansı ve bir topluluk örneğinde kör klinik tanıları olan kısa formlu bir ASRS screener'ın verilerini sunmaktadır.YÖNTEM ASRS son DSM-IV Kriter A yetişkin DEHB belirtileri sıklığı hakkında 18 soru içerir.ASRS screener, klinik sınıflandırma ile uyumu optimize etmek için kademeli lojistik regresyona dayalı olarak seçilen bu 18 sorudan altısından oluşur.ASRS yanıtları, daha önce ABD Ulusal Komorbidite Anketi Çoğalımı'na (NCS-R) katılan 154 katılımcıdan oluşan bir örneklemde DSM-IV yetişkin DEHB'nin kör klinik derecelendirmeleriyle karşılaştırıldı ve çocukluk DEHB ve yetişkin sebatını bildirenleri örnekledi.SONUÇLAR Her ASRS semptom ölçüsü, karşılaştırılabilir klinik semptom derecelendirmesi ile önemli ölçüde ilişkiliydi, ancak konkordans açısından önemli ölçüde çeşitliydi (Cohen'in kappası 0.16-0.81).Klinik sendrom sınıflandırmalarını tahmin etmek için en uygun puanlama, tüm 18 ASRS sorusunda ağırlıksız dikotom yanıtları özetlemekti.Bununla birlikte, semptom düzeyindeki konkordanstaki geniş çeşitlilik nedeniyle, ağırlıksız altı soruluk ASRS ekranlayıcı, ağırlıksız 18 soruluk ASRS'yi hassasiyette (%68,7 v.%56,3), özgüllükte (%99,5 v.%98,3), toplam sınıflandırma doğruluğunda (%97,9 v.%96,2) ve kappa (0,76 v. 0.58) daha iyi performans gösterdi.Daha büyük örneklerdeki CONCLUUSIONS Klinik kalibrasyon, 18 sorulu ASRS'nin ağırlıklı bir versiyonunun altı sorulu ASRS ekranlayıcıdan daha iyi performans gösterdiğini gösterebilir.Bununla birlikte, o zamana kadar, ağırlıksız ekranlayıcı, hem topluluk anketlerinde hem de klinik sosyal yardım ve vaka bulma girişimlerinde tam ASRS'ye tercih edilmelidir."}
{"_id":"2344892","text":"İnsan sütü, bebek gelişimi ve immünolojik koruma ile ilgili besin maddeleri ve biyoaktif ürünler içerir.Burada, sütün insan sütü lipid mediator izolatları (HLMI'ler) kullanarak çözünme özelliklerini araştırdık ve bunların in vivo ve insan makrofajlarındaki çözünürlük programları üzerindeki etkilerini belirledik.HLMI'ler maksimum nötrofil sayılarını (14.61.2  1061.0  Eksüdat başına 106 hücre) azalttı ve peritonit ile karşılaştırıldığında çözünürlük aralığını (Ri; %50 nötrofil azaltma) %54 azalttı.Titiz sıvı-kromatografi tandem-kütle spektrometrisi (LC-MS-MS) tabanlı lipid mediator (LM) metabololipidomics kullanarak, insan sütünün, SPM'leri (örn.Resolvinler (Rv), koruyucular (PD'ler), maresinler (MaR'ler) ve lipoksinler (LX'ler) biyoaktif seviyelerde (piko-nanomolar konsantrasyonları) insan makrofajı efferositozunu ve bakteriyel muhafazayı arttırmıştır.İnsan sütünde tanımlanan SPM'ler arasında D-serisi Rvs (örneğin, RvD1, RvD2, RvD3, AT-RvD3 ve RvD4), PD1, MaR1, E-serisi Rvs (örn.RvE1, RvE2, ve RvE3, ve LXs (LXA4 ve LXB4).İnsan sütünde tanımlanan SPM'lerden RvD2 ve MaR1 (fare başına 50 ng) bireysel olarak Ri'yi %75 oranında kısaltır.Mastitisten elde edilen süt, daha yüksek lökotrien B4 ve prostanoidler ve daha düşük SPM seviyeleri verdi.Birlikte ele alındığında, bu bulgular, insan sütünün kapsamlı LM-SPM profillemesi yoluyla, anne-bebek biyokimyasal baskısında potansiyel olarak yeni bir mekanizmayı tanımlayan eylemleri çözdüğüne dair kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"2359152","text":"Yüksek verimli DNA dizilemesi, myelodisplastik sendromlu (MDS) hastalarda tanı ve prognoz oluşumuna önemli ölçüde katkıda bulunmuştur.MDS'deki genetik aberasyonların biyolojik ve prognostik önemini belirledik.Toplamda, çeşitli MDS alt tiplerine sahip 944 hasta, hedefli derin dizileme ve dizi tabanlı genomik hibridizasyon kullanılarak 104 gende bilinen\/putatif mutasyonlar\/delesyonlar için tarandı.Toplamda 845\/944 hasta (%89,5) en az bir mutasyona sahipti (ortam, hasta başına 3; aralık, 0-12).47 gen önemli ölçüde TET2, SF3B1, ASXL1, SRSF2, DNMT3A ve RUNX1 ile mutasyona uğramıştır.Birçok mutasyon daha yüksek risk grupları ve\/veya patlama yüksekliği ile ilişkilendirilmiştir.Hayatta kalma 875 hastada araştırıldı.Tek değişkenli analizle, 25\/48 gen (önemli şekilde test edilen 47 genden elde edilen sonuç artı PRPF8) hayatta kalmayı etkiledi (P0.05).Konvansiyonel faktörlerle birleştirilen 14 genin durumu, hastaları üç yıllık hayatta kalma süresi 95.2, 69.3, 32.8 ve %5.3 (P0.001) olan dört risk grubuna ('düşük', 'orta', 'yüksek', 'çok yüksek risk') ayıran yeni bir prognostik model ('Model-1') ortaya koydu.Daha sonra, 14 gene dayanan bir 'gene-only modeli' ('Model-2') inşa edildi ve ayrıca dört önemli risk grubu (P0.001) elde edildi.Her iki model de doğrulama kohortunda tekrarlanabilirdi (n=175 hasta; P0.001 her biri).Bu nedenle, çoklu hedef genlerin büyük ölçekli genetik ve moleküler profillemesi, MDS hastalarında alt sınıflandırma ve prognostikasyon için paha biçilmezdir."}
{"_id":"2374637","text":"Genom çapında RNA ekspresyon analizi, biyomedikal araştırmalarda rutin bir araç haline gelmesine rağmen, bu tür bilgilerden biyolojik içgörü çıkarmak büyük bir zorluk olmaya devam etmektedir.Burada, gen ifade verilerini yorumlamak için Gen Kümesi Zenginleştirme Analizi (GSEA) adı verilen güçlü bir analitik yöntemi tanımlıyoruz.Yöntem, gen setlerine, yani ortak biyolojik işlevi, kromozomal konumu veya düzenlemeyi paylaşan gen gruplarına odaklanarak gücünü türetir.GSEA'nın lösemi ve akciğer kanseri de dahil olmak üzere çeşitli kanserle ilgili veri setlerine nasıl içgörü verdiğini gösteriyoruz.Özellikle, tek gen analizinin akciğer kanserinde hastanın hayatta kalmasıyla ilgili iki bağımsız çalışma arasında çok az benzerlik bulduğu durumlarda, GSEA birçok biyolojik yolu ortak olarak ortaya koymaktadır.GSEA yöntemi, 1,325 biyolojik tanımlı gen setinden oluşan ilk veritabanı ile birlikte serbestçe kullanılabilen bir yazılım paketinde somutlaştırılmıştır."}
{"_id":"2380002","text":"Artan sayıda transkriptlerin hem protein kodlaması hem de düzenleyici bilgileri ilettiği bildirilmiştir.Gen kavramımıza meydan okumanın yanı sıra, bu gözlem, bu fenomenin genom boyunca ne ölçüde meydana geldiği ve bu çift işlev kodlamasının ökaryotik genomda nasıl ve neden geliştiği sorusunu gündeme getirmektedir.Bu soruyu ele almak için, genlerin evrimsel yolunu Dünya'daki en erken yaşam formlarında ele alıyoruz, burada proteinlerin tamamen RNA'ya dayanan hücresel bir makineden evrimleştiği genel olarak kabul ediliyor.Bu, mikroorganizmaların genomlarındaki protein kodlayıcı genlerin egemenliğine yol açtı, ancak RNA'nın cis etkili riboswitch'ler ve UTR'ler tarafından kanıtlandığı gibi diğer kapasitelerini ve işlevlerini asla kaybetmemiş olması muhtemeldir.Gelişimsel olarak karmaşık organizmalarda daha yüksek düzeyde epigenetik kontrol ve doğru spatiotemporal ekspresyon sağlamak için daha sofistike bir düzenleyici mimarinin daha sonraki evriminin karmaşık bir görev olduğu temelinde, mRNA'ların protein kodlama işlevlerine paralel olarak trans-etkileyici düzenleyici kapasite sağlamak için ikincil seçilime tabi olduklarını (i) varsayırız; (ii) bazı ve belki de birçok protein kodlayan lokus, muhtemelen genleşmenin bir sonucu olarak, proteinin kaybolduğunu.Hem evrimsel hem de gerçek zamanlı olarak farklı bilgisel RNA türleri arasında dinamik bir akış olduğu fikrini desteklemek için, karmaşık ökaryotların transkriptomik araştırmalarından kaynaklanan son gözlemleri gözden geçiriyor ve bu gözlemlerin görünüşte ayrık lokunun transkriptleri birden fazla işlevle ifade edebileceği fikrini nasıl etkilediğini yeniden gözden geçiriyoruz.Sonuç olarak, birçok ökaryotik lokunun, hem düzenleyici hem de protein kodlayıcı RNA'lar olarak çok sayıda örtüşen ve potansiyel olarak bağımsız işlevleri işlem yapma kapasitesini geliştirdiğini varsayıyoruz."}
{"_id":"2388819","text":"CD4 + CD25 + düzenleyici T hücrelerinin (Tregs), anerjik fenotiplerinin ve çeşitli antijen özgüllüğünün düşük olması, otoimmüniteyi tedavi etmek ve nakil reddini tedavi etmek için bu güçlü tolerojenik popülasyondan yararlanmak için büyük zorluklar ortaya koymaktadır.Bu çalışmada, otoimmün eğilimli nonobez diyabetik farelerden antijene özgü Tregleri genişletmek için sağlam bir yöntem tarif ediyoruz.Saflaştırılmış CD4 + CD25 + Tregler, anti-CD3, anti-CD28 ve interlökin 2 kombinasyonu kullanılarak 2 wk in vitro'dan daha az bir sürede 200 kata kadar genişletildi.Genişletilmiş Tregs, klasik bir hücre yüzeyi fenotipini ifade eder ve efektör T hücre fonksiyonlarını bastırmak için hem in vitro hem de in vivo olarak işlev görür.En önemlisi, az sayıda antijene özgü Treg, hastalık başladıktan sonra diyabeti tersine çevirebilir ve otoimmünite için hücresel immünoterapiye yeni bir yaklaşım önerir."}
{"_id":"2389574","text":"Onkogen Stathmin'in aşırı ekspresyonu agresif endometriyal karsinoma ve bu hastalıktaki PI3Kinaz inhibitörleri için bir potansiyele bağlanmıştır.Stathmin ifadesinin prognostik değerini büyük bir prospektif çoklu merkez ayarında doğrulamak istedik.Lenf düğümü örneklemesi mevcut cerrahi evrelemenin bir parçası olduğundan, endometriyal küretaj örneklerinde Stathmin ekspresyonunun lenf düğümü metastazını tahmin edip edemeyeceğini de test etmeyi amaçladık.DENEYSEL TASARIM Toplam 1.076 endometriyal kanser hastası, lenf nodu durumu ve sağkalım dahil olmak üzere klinikopatik değişkenlerle ilişkili olarak biyolojik tümör markeri Stathmin'i araştırmak için 10 merkezden işe alınmıştır.Stathmin immünohistokimyasal boyama, 477 histerektomi ve 818 küretaj numunesinde gerçekleştirildi.SONUÇLAR Hastaların yüzde yetmiş biri (n = 763) lenf nodu örneklemeye tabi tutuldu, bunların yüzde 12'sinde metastatik nodlar (n = 94) vardı.Stathmin'in aşırı ekspresyonu, küretajın% 37'sinde (302 \/ 818) ve araştırılan histerektomi örneklerinin% 18'inde (477'nin 84'ünde) tespit edildi.Tedavi ve histerektomi örneklerinde Stathmin aşırı ekspresyonu yüksek korelasyona sahipti ve nonendometrioid histoloji, yüksek dereceli ve anöploidi ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Preoperatif kürtaj örneklerinde statmin analizi, lenf nodu metastazlarının bağımsız bir tahmincisiydi ve önemli ölçüde ilişkiliydi.Yüksek Stathmin ekspresyonu, kötü hastalığa özgü sağkalım (P  0.002) hem de tedavi ve histerektomi örnekleri ile ilişkiliydi.CONCLUSIONS Stathmin immünohistokimyasal boyama, endometriyal karsinomları lenf nodu metastazları ve zayıf hayatta kalma ile tanımlar.Değer, PI3Kinaz inhibisyonuna yanıt için tahmin edici bir belirteç olarak ve endometriyal karsinomlarda lenf nodu örneklemesi için hastaları katmanlaştırmak için bir araç olarak belirlenmeye devam etmektedir."}
{"_id":"2391552","text":"İnflamatuvar yanıtın indüksiyonunun, kardiyopulmoner bypass (CPB) izleyen komplikasyonlarda önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.Statin ilaçları giderek daha güçlü anti-enflamatuar etkilere sahip olarak kabul edilmektedir ve bu nedenle CPB'de önemli bir yaralanma mekanizmasını etkileme potansiyeline sahiptir, ancak bunun gerçekten de böyle olduğu konusunda mevcut bir onay yoktur.Amacımız, plasebo veya bakım standardı ile karşılaştırıldığında, ameliyat öncesi profilaktik statin tedavisinin CPB ile kalp ameliyatı geçiren kişilerde enflamatuar yanıtı azaltıp azaltamayacağını sistematik olarak gözden geçirmekti.YÖNTEMLER CPB öncesi profilaktik statin tedavisi gören yetişkinlerde veya çocuklarda CPB ile tüm randomize kontrollü çalışmalar (RCT'ler) için sistematik ve kapsamlı bir literatür araştırması yaptık, enflamasyon belirteçleri içeren bildirilen sonuçlar.İki yazar, uygun çalışmaları bağımsız olarak tanımladı, verileri çıkardı ve standart enstrümanlar kullanarak çalışma kalitesini değerlendirdi.Ağırlıklı ortalama farkı (WMD), rastgele bir efekt modeli kullanılarak toplanan verilerle birincil özet istatistikti.Veriler bir araya getirilemediğinde tanımlayıcı analiz kullanıldı.SONUÇLAR İncelemeye sekiz RCT dahil edildi, her enflamatuar sonuç için deneme sayısı daha da sınırlıydı.Toplanan veriler, interlökinler 6 ve 8'deki (IL-6, IL-8), tepe yüksek hassasiyetli C-reaktif proteininde (hsCRP) ve tümör nekroz faktörü-alfada (TNF-alfa) post-CPB'de (WMD [95% güven aralığı (CI)] -23.5 pg \/ ml [-36.6 -0.5] -5;Çok sınırlı RCT kanıtı, profilaktik statin tedavisinin, nötrofil CD11b ve çözünür P (sP)-selectin dahil olmak üzere CPB'den sonra yapışma moleküllerini de azaltabileceğini düşündürmektedir.RCT kanıtları statin tedavisi ile CPB sonrası inflamasyonda bir azalma önerse de, kanıtlar önemli sınırlamalar nedeniyle kesin değildir.Denemelerin birçoğu metodolojik olarak titiz değildi ve statin müdahalesi bu az sayıda çalışmada oldukça değişkendi.Bu sistematik inceleme, mevcut literatürde, CPB'den önce statin tedavisinin potansiyel anti-enflamatuar etkisi konusunda önemli bir boşluk olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"2402323","text":"Genom çapında kopya numarası profilleri, dizi tabanlı karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (array CGH) kullanan 41 primer mesane tümöründe karakterize edildi.Büyük kromozomal bölgelerde daha önce tanımlanmış değişikliklere ek olarak, bazılarında yüksek seviyeli amplifikasyonlar veya homozigot silmeler olan birçok küçük genomik bölgede değişiklikler tespit edildi.192 genomik klon için üst düzey amplifikasyonlar tespit edildi, en sık 6p22.3 (E2F3), 8p12 (FGFR1), 8q22.2 (CMYC), 11q13 (CCND1, EMS1, INT2) ve 19q13.1 (CCNE).Homozigot silmeler 51 genomik klonda tespit edildi, dört tanesi birden fazla durumda silme gösterdi: iki klon 9p21,3 (CDKN2A\/p16, dokuz durumda), biri 8p23,1'de (üç vaka) ve biri 11p13'te (iki vaka) haritalandı.CCNE1 içeren klonların kopya sayısı kazancı ile ERBB2 kazancı arasında ve CCND1 kazancı ile TP53'ün silinmesi arasında önemli korelasyonlar gözlenmiştir.Buna ek olarak, CCND1'in kazancı ile E2F3'ün kazancı arasında önemli bir tamamlayıcı ilişki vardı.Kopya numarası değişiklikleri ile tümör aşaması veya derecesi arasında önemli bir ilişki olmamasına rağmen, genomik lokus arasındaki bağlantılı davranış, CGH dizisinin mesane tümör biyolojisi için kritik olan yolları anlamada giderek daha önemli olacağını göstermektedir."}
{"_id":"2405259","text":"Epigenetik değiştiriciler, soyuna özgü kromatin ve metilasyon durumunun kurulması ve sürdürülmesi yoluyla benzersiz hücresel kimliğin tanımlanmasında temel rollere sahiptir.5-hidroksimetilsitozin (5hmC) gibi çeşitli DNA modifikasyonları on bir translokasyon (Tet) metilsitozin dioksijenaz aile üyeleri tarafından katalize edilir ve tet proteinlerinin kromatin mimarisini düzenlemedeki rolleri ve DNA metilasyonundan bağımsız olarak gen transkripsiyonu yavaş yavaş ortaya çıkarılmıştır.Bununla birlikte, DNA metilasyonunun modülasyonundaki rollerinden bağımsız olarak Tet proteinleri tarafından bağışıklık ve inflamasyonun düzenlenmesi büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada Tet2'nin, dendritik hücreler ve makrofajlar da dahil olmak üzere doğuştan gelen miyeloid hücrelerde inflamasyon çözünürlüğü sırasında interlökin-6 (IL-6) transkripsiyonunun aktif baskılanmasına seçici olarak aracılık ettiğini gösteriyoruz.Tet2'nin kaybı, lipopolisakkarit meydan okumasına yanıt sırasında geç safhada IL-6 da dahil olmak üzere birçok enflamatuar mediatörlerin yükselmesine neden oldu.Tet2-yoksul fareler, endotoksin şokuna ve dextran-sülfat-sodyum kaynaklı kolitlere daha duyarlıydı, daha şiddetli bir inflamatuar fenotip ve vahşi tip farelere kıyasla IL-6 üretimini arttırdı.IL-6'ya özgü bir transkripsiyon faktörü olan IB, enflamasyonun başlangıç ve çözünürlük aşamalarında IB'nin karşıt düzenleyici rollerini daha da gösteren, Tet2'nin Il6 promotörüne spesifik hedeflemesine aracılık etti.DNA metilasyonu ve hidroksimetilasyonundan bağımsız baskı mekanizması için, Tet2 Hdac2'yi işe aldı ve histon deasetilasyon yoluyla Il6'nın transkripsiyonunu bastırdı.Histon deasetilasyon yoluyla Tet2'nin gene özgü transkripsiyon baskılama aktivitesi ve inflamasyonun çözümü için kromatin seviyesinde sabit transkripsiyon aktivasyonunun önlenmesi için mekanik kanıtlar sunuyoruz."}
{"_id":"2417551","text":"TNFR\/TNF süperaile üyeleri bağışıklık fonksiyonunun çeşitli yönlerini kontrol edebilir.Son 10 yılda yapılan araştırmalar, bu ailedeki en önemli ve belirgin etkileşimlerden birinin OX40 (CD134) ve ortağı OX40L (CD252) arasında olduğunu göstermiştir.Bu moleküller, geleneksel CD4 ve CD8 T hücrelerini güçlü bir şekilde düzenler ve daha yeni veriler, NKT hücresi ve NK hücre fonksiyonunu modüle etme yeteneklerinin yanı sıra, profesyonel antijen sunum hücreleri ve mast hücreleri, pürüzsüz kas hücreleri ve endotel hücreleri gibi çeşitli hücre tipleri ile çapraz konuşmayı aracılık etme yeteneklerini vurgulamaktadır.Ek olarak, OX40-OX40L etkileşimleri düzenleyici T hücrelerinin farklılaşmasını ve aktivitesini değiştirir.OX40L'yi bloke etmek, otoimmün ve inflamatuar hastalığın birden fazla hayvan modelinde güçlü terapötik etkiler üretti ve prospektif bir klinik geleceğe uygun olarak, OX40 sinyalizasyonunu uyaran reaktifler, aşılamanın yanı sıra kanserin tedavisi için adjuvanlar olarak umut vaat ediyor."}
{"_id":"2424794","text":"Çocuklar aşırı kilolu, sağlıksız ve uygun olmadıkları için, çocuklukta aktif bir yaşam tarzının nörobilişsel faydalarını anlamak önemli halk sağlığı ve eğitim etkilerine sahiptir.Hayvan araştırmaları, aerobik egzersizin hipokampusta hücre proliferasyonunun ve hayatta kalmanın artmasının yanı sıra hippokampal bağımlı öğrenme ve hafıza ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Son kanıtlar, yaşlı yetişkinlerde yüksek aerobik fitness seviyelerinin artmış hipokampal hacim ve üstün hafıza performansı ile ilişkili olduğunu öne sürerek bu ilişkiyi yaşlı insanlarla genişletir.Bu çalışma fitness, hipokampal hacim ve hafıza arasındaki bağlantıyı preadolesan bir çocuk örneğine daha da genişletmeyi amaçladı.Bu amaçla, daha yüksek ve daha düşük uyumlu 9 ve 10 yaşındaki çocukların hipokampal hacimde farklılıklar gösterip göstermediğini ve farklılıkların bir öğe ve ilişkisel bellek görevindeki performansla ilgili olup olmadığını araştırmak için manyetik rezonans görüntüleme kullanıldı.İlişkisel ama madde belleği değil, öncelikle hipokampus tarafından desteklenir.Tahminlerle tutarlı olarak, daha yüksek uyum gösteren çocuklar, daha düşük uyum gösteren çocuklara kıyasla daha yüksek bilateral hipokampal hacimler ve üstün ilişkisel hafıza görev performansı gösterdi.Hipokampal hacim aynı zamanda ilişkisel ama öğe belleği görevindeki performansla da olumlu bir şekilde ilişkiliydi.Ayrıca, bilateral hipokampal hacmin fitness seviyesi (VO(2) max) ve ilişkisel bellek arasındaki ilişkiye aracılık ettiği bulunmuştur.Aerobik fitness, nucleus accumbens hacmi ve hafıza arasında hiçbir ilişki bildirilmedi, bu da fitness'ın hipokampus üzerindeki hipotezlenmiş spesifik etkisini güçlendirdi.Bulgular, aerobik zindeliğin preadolesan insan beyninin yapısı ve işlevi ile ilişkili olabileceğini gösteren ilk bulgulardır."}
{"_id":"2425364","text":"25-hidroksivitamin D (25-OHD) düzeylerinin gebelik sonuçları ve doğum değişkenleri üzerindeki etkisini değerlendirmek.DESIGN Sistematik inceleme ve meta-analiz.DATA SOURCES Medline (1966 - Ağustos 2012), PubMed (2008 - Ağustos 2012), Embase (1980 - Ağustos 2012), CINAHL (1981 - Ağustos 2012), Cochrane sistematik incelemeler veritabanı ve Cochrane kayıtlı klinik çalışmaların veritabanı.Hamilelik sırasında serum 25-OHD düzeyleri ile ilgi sonuçları (preeklampsi, gestasyonel diyabet, bakteriyel vajinoz, sezaryen bölümü, gestasyonel yaş bebekler için küçük, doğum ağırlığı, doğum uzunluğu ve baş çevresi) arasındaki ilişkiyi bildiren çalışmalar.DATA EXTRACTION İki yazar, çalışma kalitesinin önemli göstergeleri de dahil olmak üzere orijinal araştırma makalelerinden bağımsız olarak veri çıkardı.En çok ayarlanan oran oranlarını ve ağırlıklı ortalama farklarını bir araya getirdik.Dernekler, farklı hasta özelliklerini ve çalışma kalitesini temsil eden alt gruplarda test edildi.SONUÇLAR 3357 çalışma tespit edildi ve uygunluk açısından gözden geçirildi.Son analize 31 uygun çalışma dahil edildi.25-OHD'nin yetersiz serum seviyeleri gestasyonel diyabet (toplu oran oranı 1.49, %95 güven aralığı 1.18 ila 1.89), preeklampsi (1.79, 1.25 ila 2.58) ve gestasyonel yaş bebekler için küçük (1.85, 1.52 ila 2.26) ile ilişkiliydi.Düşük serum 25-OHD düzeylerine sahip hamile kadınların bakteriyel vajinoz ve düşük doğum ağırlıklı bebekler riski artmış, ancak sezaryenle doğum yapmamıştır.D vitamini yetersizliği, gestasyonel diyabet, preeklampsi ve gestasyonel yaş bebekler için küçük risk artışı ile ilişkilidir.25-OHD düzeyi düşük hamile kadınlarda bakteriyel vajinoz ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde artmış bir risk vardı, ancak sezaryenle doğum yapılmamıştır."}
{"_id":"2436602","text":"Psikososyal stres, değişmiş bağışıklık fonksiyonu ve anksiyete ve depresyon da dahil olmak üzere psikolojik bozuklukların gelişimi ile ilişkilidir.Burada, farelerde tekrarlanan sosyal yenilginin, korku ve tehdit değerlemesi ile ilişkili beyin bölgelerinde c-Fos lekelenmesini arttırdığını ve kaygı benzeri davranışları -adrenerjik reseptöre bağımlı bir şekilde teşvik ettiğini gösteriyoruz.Tekrarlanan sosyal yenilgi ayrıca, beyne trafiğe maruz kalan CD11b(+)\/CD45(high)\/Ly6C(high) makrofajlarının sayısını da önemli ölçüde artırdı.Buna ek olarak, sosyal yenilgiden sonra mikroglia (CD14, CD86 ve TLR4) ve makrofajlar (CD14 ve CD86) yüzeyinde çeşitli enflamatuar belirteçler artmıştır.Tekrarlanan sosyal yenilgi, medial amigdala, prefrontal korteks ve hipokampusta deramifiye mikroglia varlığını da artırdı.Dahası, microglia'nın mRNA analizi, tekrarlanan sosyal yenilginin interlökin (IL)-1 seviyelerini arttırdığını ve glukokortikoid yanıt veren genlerin [glukokortikoid kaynaklı lösin fermuarı (GILZ) ve FK506 bağlayıcı protein-51 (FKBP51)] seviyelerini azalttığını göstermiştir.Mikroglia ve makrofajlardaki strese bağlı değişiklikler, -adrenerjik reseptör antagonisti olan propranolol tarafından önlendi.Sosyal olarak yenilen farelerden izole edilen mikroglia ve kültürlenmiş ex vivo, kontrol farelerinden mikroglia ile karşılaştırıldığında lipopolisakkarit ile uyarıldıktan sonra belirgin şekilde daha yüksek seviyelerde IL-6, tümör nekroz faktörü- ve monosit kemoattraktant protein-1 üretti.Son olarak, tekrarlanan sosyal yenilgi, IL-1 reseptör tipi-1 eksikliği olan farelerde c-Fos aktivasyonunu artırdı, ancak fonksiyonel IL-1 reseptör tipi-1 yokluğunda anksiyete benzeri davranışı veya mikroglia aktivasyonunu teşvik etmedi.Bu bulgular, tekrarlanan sosyal yenilgi kaynaklı anksiyete benzeri davranışların ve mikroglianın artan reaktivitesinin -adrenerjik ve IL-1 reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"2437807","text":"İnsan embriyonik sapının (ES) olağanüstü gelişim potansiyeli ve replikatif kapasitesi, transplantasyon terapileri için neredeyse sınırsız spesifik hücre tipi tedariki vaat ediyor.Burada insan ES hücrelerinden nöral öncü hücrelerin in vitro farklılaşmasını, zenginleşmesini ve transplantasyonunu anlatıyoruz.Embriyoid cisimlere agregasyon üzerine, farklılaşan ES hücreleri, fibroblast büyüme faktörü 2 (FGF-2) varlığında çok sayıda nöral tüp benzeri yapılar oluşturdu.Bu oluşumlar içindeki sinir öncülleri seçici enzimatik sindirim ile izole edildi ve diferansiyel yapışma temelinde daha da saflaştırıldı.FGF-2'nin çekilmesinden sonra nöronlara, astrositlere ve oligodendrositlere ayrıldılar.Yenidoğan fare beynine transplantasyondan sonra, insan ES hücresi kaynaklı nöral öncüller, hem nöronlara hem de astrositlere farklılaştıkları çeşitli beyin bölgelerine dahil edildi.Nakil alıcılarında teratom oluşumu gözlenmemiştir.Bu sonuçlar, insan ES hücrelerini olası sinir sistemi onarımı için nakledilebilir bir sinir öncüleri kaynağı olarak göstermektedir."}
{"_id":"2443495","text":"Candida albicans, konak prostaglandinlere işlevsel olarak benzeyen lipid metabolitleri üretir.Kütle spektrometrisi kullanılarak yapılan bu çalışmalar, C. albicans'ın arakidonik asitten otantik prostaglandin E(2) (PGE(2)) ürettiğini göstermektedir.Maximal PGE(2) üretimi, sabit faz kültürü süpernatanlarında ve sabit faz hücrelerinden üretilen hücresiz lisatlarda 37 derece C'de elde edildi.İlginçtir ki, PGE(2) üretimi hem nonspesifik siklooksijenaz hem de lipoksijenaz inhibitörleri tarafından inhibe edilir, ancak siklooksijenaz 2 izoenzime özgü inhibitörler tarafından inhibe edilmez.C. albicans genomu bir siklooksijenaz homologuna sahip değildir; Bununla birlikte, C. albicans'tan prostaglandin üretiminde rol oynayabilecek birkaç gen araştırılmıştır.Bir C. albicans yağ asidi desaturaz homolog (Ole2) ve bir multicopper oksidaz homolog (Fet3) prostaglandin üretiminde rol oynadığı, ole2\/ole2 ve fet3\/fet3 mutant suşlarının ebeveyn suşlarına kıyasla azalmış PGE(2) seviyeleri sergilediği bulunmuştur.Bu çalışma, C. albicans'daki PGE(2) sentezinin yeni yollar aracılığıyla ilerlediğini göstermektedir."}
{"_id":"2466614","text":"Mutant cüce ve kalori kısıtlı fareler sağlıklı yaşlanma ve alışılmadık derecede uzun yaşam süresinden yararlanır.Buna karşılık, DNA onarım eksikliği progeroid sendromları için fare modelleri yaşlanır ve erken ölür.Memelilerin uzun ömürlülüğünü düzenleyen mekanizmaları belirlemek için, farelerin genom çapında karaciğer ekspresyon profilleri arasındaki paralellikleri, bu iki aşırı yaşam süresi ile ölçtük.Beklentinin aksine, progeroid ve uzun ömürlü fareler arasında önemli, genom çapında ifade ilişkileri buluyoruz.Aşırı temsil edilen biyolojik süreçlerin daha sonraki analizi, hem gecikmiş hem de erken yaşlanmada artan stres tepkileriyle endokrin ve enerji yollarının bastırılmasını ortaya koydu.Bu süreçlerin doğal yaşlanmadaki önemini test etmek için karaciğer, akciğer, böbrek ve dalak transkriptomlarını tüm murin yetişkin ömrü boyunca karşılaştırdık ve daha sonra bu bulguları bağımsız bir yaşlanma kohortu üzerinde doğruladık.Genlerin çoğunluğu, dört organda da benzer ifade değişiklikleri gösterdi ve yaşlanma ile sistemik transkripsiyonel bir yanıt olduğunu gösterdi.Bu sistemik yanıt, progeroid ve uzun ömürlü farelerde tetiklenen aynı biyolojik süreçleri içeriyordu.Bununla birlikte, genom çapında bir ölçekte, doğal olarak yaşlanan farelerin transkriptomları, progeroide güçlü bir ilişki gösterdi, ancak uzun ömürlü farelere değil.Bu nedenle, endokrin ve metabolik değişiklikler, genotoksik strese veya açlığa karşı \"hayatta kalma\" tepkilerinin göstergesidir, oysa gen ekspresyonunda doğal yaşlanma ile genom genişliğindeki çağrışımlar biyolojik yaşın göstergesidir, bu da böylece sağlık kapsamı uzantısına yönelik tedavilerin yaşlanma yanlısı ve yaşlanma karşıtı etkilerini tanımlayabilmektedir."}
{"_id":"2474731","text":"Kornea bağışıklık açısından ayrıcalıklı bir dokudur.Arginazın, arginin tüketerek T-hücre fonksiyonunu modüle ettiği tespit edildiğinden, korneadaki arginazın ekspresyonunu ve bir murin nakil modeli kullanarak bağışıklık ayrıcalığındaki olası rolünü araştırdık.Murin kornealarının hem endotelyumunun hem de epitelyumunun fonksiyonel arginaz I'i ifade ettiğini, in vitro kültür sisteminde T-hücre proliferasyonunu azaltabildiğini bulduk.Belirli arginaz inhibitörü N-hidroksi-nor-L-Arg'ın alıcı farelere uygulanması, allogeneik C57BL\/6 (B6) kornea greftlerinin hızlandırılmış bir reddi ile sonuçlandı.Buna karşılık, arginaz aktivitesinin vivo ablukasında, eğer varsa, arginazı çok az ifade eden birincil deri greftlerinin reddedilme seyrini değiştirmede hiçbir etkisi yoktu.Ayrıca, arginaz inhibisyonu sistemik T-hücre proliferasyonunu değiştirmemiştir.Bu veriler, arginazın korneada işlevsel olduğunu ve gözün bağışıklık ayrıcalığına katkıda bulunduğunu ve arginazın modülasyonunun greft hayatta kalmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir."}
{"_id":"2479538","text":"BACKGROUND Shine-Dalgarno (SD) sinyali uzun zamandır prokaryotlarda baskın çeviri başlatma sinyali olarak görülmüştür.Son zamanlarda, mRNA'larında 5'' çevrilmemiş bölgelerden (5'-UTR) yoksun olan lidersiz genler, arkelerde bol miktarda gösterilmiştir.Bununla birlikte, bakterilerdeki inisiyasyon mekanizmalarına ilişkin silico analizlerinde mevcut büyük ölçekli, esas olarak lidersiz olandan başka SD liderliğindeki inisiyasyon yoluna dayanmaktadır.Bakterilerdeki lidersiz genlerin incelenmesi açık kalır, bu da prokaryotlar için çeviri başlatma mekanizmalarının belirsiz bir şekilde anlaşılmasına neden olur.SONUÇLAR Burada, 953 bakteri ve 72 arkaik genom üzerindeki tüm genlerin çeviri başlangıç bölgelerindeki sinyalleri inceliyoruz, daha sonra bakterilerde lidersiz genler göz önüne alındığında evrimsel bir senaryo oluşturmak için çaba gösteriyoruz.Bir genom için genlerin yukarı yöndeki bölgelerindeki çoklu sinyali tanımlamak için tasarlanmış bir algoritma ile, tüm genleri yukarı yöndeki dizilerdeki en muhtemel sinyal kategorisine göre SD-led, TA-led ve atipik genler olarak sınıflandırıyoruz.Özellikle, bakterilerde çeviri başlatma bölgesine (TIS) yaklaşık 10 bp kadar TA benzeri sinyallerin ortaya çıkması büyük olasılıkla lidersiz genler anlamına gelir.Analizlerimiz, lidersiz genlerin çeşitli bakterilerde baskın olmasa da tamamen yaygın olduğunu ortaya koymaktadır.Özellikle Actinobakteriler ve Deinococcus-Thermus için genlerin yüzde yirmisinden fazlası lidersizdir.Yakın ilişkili bakteriyel genomlarda analiz edilen sonuçlarımız, ortak bir atadan türeyen genler arasında meydana gelen çeviri başlatma mekanizmalarının değişiminin doğrusal olarak filogenetik ilişkiye bağlı olduğunu göstermektedir.Lidersiz genlerin makroevrimi üzerine yapılan analizler, bakterilerdeki lidersiz genlerin oranının evrimde azalan bir eğilime sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"2481032","text":"Sirt1, hücresel enerji sensörü olarak işlev gören NAD(+) bağımlı sınıf III deasetilazdır.Periferik dokulardaki iyi karakterize edilen etkilerine ek olarak, ortaya çıkan kanıtlar, nöronal Sirt1 aktivitesinin enerji dengesi ve glikoz metabolizmasının merkezi düzenlenmesinde rol oynadığını göstermektedir.Bu fikri değerlendirmek için Sirt1 nörona özgü nakavt (SINKO) fareleri ürettik.Hem standart chow hem de HFD'de SINKO fareleri, Sirt1(f\/f) farelerinden daha insüline duyarlıydı.Bu nedenle, SINKO farelerinde daha düşük açlık insülin seviyeleri, geliştirilmiş glukoz toleransı ve insülin toleransı vardı ve hiperinsülinemik euglycemic kelepçe çalışmaları sırasında sistemik insülin duyarlılığı arttı.SINKO farelerinin hipotalamik insülin duyarlılığı, sistemik insülin enjeksiyonundan sonra PI3K, Akt ve FoxO1'in fosforilasyonunun hipotalamik aktivasyonu ile değerlendirildiği gibi, kontroller üzerinde de artmıştır.İntraserebroventriküler insülin enjeksiyonu, kontrollere kıyasla SINKO farelerinde glukoz toleransını ve insülin duyarlılığını iyileştirmek için daha büyük bir sistemik etkiye yol açtı.İn vivo sonuçlarına uygun olarak, insülin kaynaklı AKT ve FoxO1 fosforilasyon, Sirt1'in kültürlenmiş bir hipotalamik hücre hattında inhibisyonu ile potansiye edildi.Mekanistik olarak, bu etki Sirt1'in IRS-1 fonksiyonunu doğrudan deasetilize etmek ve bastırmak için azaltılmış bir etkisine kadar izlendi.SINKO farelerindeki gelişmiş merkezi insülin sinyaline karaciğer, kas ve adipoz dokusunda artmış insülin reseptörü sinyali transdüksiyonu eşlik etti.Özetle, nöronal Sirt1'in hipotalamik insülin sinyalizasyonunu olumsuz düzenlediği ve sistemik insülin direncine yol açtığı sonucuna varıyoruz.Nöronal Sirt1 aktivitesini azaltan müdahaleler, sistemik insülin eylemini iyileştirme ve obezijenik bir diyette kilo alımını sınırlama potansiyeline sahiptir."}
{"_id":"2492146","text":"Metastatik kolorektal kanser (mCRC) hedefli terapiler kullanılarak giderek daha fazla tedavi edilmektedir.Bu ajanların pazarlama sonrası güvenliği, özellikle yaşlılarda az çalışılmaktadır.Bu çalışma, yaşa göre, gerçek hayatta mCRC için kullanılan hedefli tedavilerin advers ilaç reaksiyonlarını (ADR'ler) karşılaştırmayı amaçladı.Dünya Sağlık Örgütü bireysel vaka güvenlik raporlarını (ICSRs) içeren VigiBase'in çıkarılması gerçekleştirildi.CRC'de kullanılan aflibercept, bevacizumab, cetuximab, panitumab veya regorafenib içeren tüm ADR raporları dikkate alındı.Tüm ilaçlar için, 75 ila 75 yaş arasındaki ciddi ADR'lerin frekanslarını karşılaştırmak için chi-square testleri kullanılmıştır.Seçilen ADR'ler ve her bir ilaç için, diğer antikanser ilaçlarına kıyasla ilaç-ADR birliği, her iki yaş grubunda orantılı raporlama oranı (PRR) ile tahmin edildi.21.565 ICSR vardı, bunların %74'ü ciddi ve %11'i ölümcüldü.Ortanca yaş 64 yıldı (Inter Quartile Range = 56-71) ve hastaların %15'i 75; %57'si erkekti.Ciddi ICSR'ler 47.292 ADR'yi hesapladı.Neutropenia tüm ilaçlar için yaşlılarda daha fazla rapor edilmedi, ishal ise panitumab için yaşlılarda daha fazla rapor edildi.Kardiyak bozukluklar yaşlı hastalarda, özellikle kalp yetmezliği, özellikle bevacizumab, cetuximab ve regorafenib için, solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar gibi daha fazla bildirilmiştir.PRR'nin çoğu, sadece yaşlılarda bevacizumab ile önemli ölçüde ilişkili olan ensefalopatiler dışında, iki grup arasında farklı değildi.MCRC tedavisi için kullanılan hedefli tedavilerle ilgili ADR'ler yaş gruplarında farklıydı; ancak yaşlı hastalarda sistematik olarak daha fazla rapor edilmemiş veya daha kötü değildi.Bu nedenle, seçilmiş yaşlı hastalar bu hedefli terapilerle tedavi edilebilir."}
{"_id":"2494748","text":"Gastrik karsinomun premalign lezyonlarının metilasyon analizi hakkında şimdiye kadar sınırlı raporlar vardır.Bu, gastrik karsinomun yüksek CpG adası hipermetilasyonu sıklığına sahip tümörlerden biri olmasına rağmen.Multistep gastrik karsinojenez sırasında hipermetilasyonun sıklığını ve zamanlamasını belirlemek için, non-neoplastik gastrik mukoza (n = 118), adenomlar (n = 61) ve karsinomlar (n = 64) p16, insan Mut L homolog 1 (hMLH1), ölüme özgü protein (DAP)-kinaz, tromobospondin-1 (THBS1) ve metalloprotein 3'ün doku inhibitörü kullanılarak analiz edildi.Test edilen beş gende üç farklı metilasyon davranışı sınıfı bulundu.DAP-kinaz, dört aşamada da benzer bir frekansta metillenirken, hMLH1 ve p16 kanser örneklerinde (sırasıyla% 20,3 ve% 42,2) bağırsak metaplazisinde (% 6,3 ve% 2,1) veya adenomlarda (% 9,8 ve% 11,5) daha sık metillendi.Bununla birlikte, hMLH1 ve p16 kronik gastritte metillenmemiştir.THBS-1 ve TIMP-3 tüm aşamalarda metillendi, ancak kronik gastritten (sırasıyla% 10,1 ve% 14,5) bağırsak metaplazisine (sırasıyla% 34.7 ve% 36,7; P  0.05) ve adenomlardan (sırasıyla% 28,3 ve% 26,7) karsinomlara (sırasıyla% 48,4 ve% 57,4) belirgin bir artış gösterdi: P  0.05.HMLH1, THBS1 ve TIMP-3 hipermetilasyon frekansları hem bağırsak metaplazisinde hem de adenomlarda benzerdi, ancak p16 hipermetilasyon frekansı bağırsak metaplazisinde (%11.5) bağırsak metaplazisinde (%2.1; P = 0.073) daha yüksek olma eğilimindeydi.Ortalama metillenmiş gen sayısı, sırasıyla kronik gastrit, bağırsak metaplazisi, adenomlar ve karsinomlarda örnek başına beş gen başına 0.6, 1.1, 1.1 ve 2.0 idi.Bu, metaplastik olmayan mukozadan bağırsak metaplazisine (P = 0.001) kadar metillenmiş genlerin yanı sıra premalign lezyonlardan karsinomlara (P = 0.002) belirgin bir artış gösterir.Bu sonuçlar, CpG adası hipermetilasyonunun multistep gastrik karsinojenezde erken ortaya çıktığını ve multistep karsinojenez boyunca birikme eğiliminde olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"2506153","text":"Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücreleri, korunmuş patern tanıma reseptörleri aracılığıyla patojenlerle etkileşime girerken, adaptif bağışıklık sisteminin hücreleri, patojenleri somatik DNA yeniden düzenlenmesi ile oluşturulan çeşitli antijene özgü reseptörler aracılığıyla tanır.Değişmeyen doğal katil T (inKT) hücreleri, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemlerini köprüleyen lenfositlerin bir alt kümesidir.Her ne kadar inkt hücreleri somatik DNA yeniden düzenlenmesi ile oluşturulan T hücre reseptörlerini ifade etseler de, bu reseptörler yarı değişmezdir ve sınırlı sayıda lipid ve glikolipid antijenleri ile etkileşime girerler, böylece doğuştan gelen bağışıklık sisteminin örüntü tanıma reseptörlerine benzerler.İşlevsel olarak, INKT hücreleri en çok doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücrelerine benzemektedir, çünkü aktivasyonu takiben efektör işlevlerini hızla ortaya çıkarırlar ve immünolojik hafızayı geliştiremezler.INKT hücreleri çeşitli uyaranlara yanıt olarak aktif hale gelebilir ve çeşitli bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesine katılabilir.Aktif inkt hücreleri, uyarlanabilir bir bağışıklık yanıtını başlatma ve modüle etme kapasitesine sahip birkaç sitokin üretir.İnkt hücrelerinde ayırıcı olarak farklı efektör fonksiyonları ortaya çıkarabilen çeşitli glikolipid antijenleri tanımlanmıştır.Bu reaktifler, inkt hücrelerinin insan hastalıklarında terapötik amaçlar için kullanılabileceği hipotezini test etmek için kullanılmıştır.Burada, INKT hücrelerinin doğuştan gelen benzeri özelliklerini ve işlevlerini gözden geçiriyor ve bağışıklık sisteminin diğer hücre tipleriyle etkileşimlerini tartışıyoruz."}
{"_id":"2533768","text":"Diyabetik nefropatinin klinik belirtileri diyabetik mikroanjiyopatinin bir ifadesidir.Bu inceleme daha önce önerilen Steno hipotezini tekrar gözden geçirir ve endotel hücre disfonksiyonunun gelişiminin diyabetik komplikasyonların ortak patofizyolojik bir yolunu temsil ettiği hipotezimizi ilerletir.Spesifik olarak, glikozun nitrik oksitleri temizleme yeteneği, endotel disfonksiyonunun başlangıç aşaması olarak önerilmektedir.Gelişmiş glikatlanmış son ürünlerin kademeli birikimi ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 indüksiyonu, endotel nitrik oksit syntazının azalmış ekspresyonu ve nitrik oksit üretiminin azalması ile sonuçlanan, endotel disfonksiyonunun bakım aşaması için patofizyolojik olarak kritik olduğu ileri sürülmektedir.Diyabetik komplikasyonlarda endotel disfonksiyonun rolüne yönelik önerilen kavramsal kayma, bunların önlenmesi için yeni stratejiler sağlayabilir."}
{"_id":"2541699","text":"Epigenetik bilgiler her yeni neslin başlangıcına yakın sıklıkla silinir.Bununla birlikte, bazı durumlarda, epigenetik bilgiler ebeveynden soyağacına (çok nesilli epigenetik kalıtım) aktarılabilir.Bu tip epigenetik kalıtımın özellikle dikkate değer bir örneği, Caenorhabditis eleganlarında çift iplikli RNA aracılı gen susturmasıdır.Bu RNA aracılı girişim (RNAi) beş nesilden fazla kalıtsal olabilir.Bu süreci anlamak için, burada RNAi susturucu sinyallerinin gelecek nesillere iletilmesinde kusurlu olan nematodlar için genetik bir ekran gerçekleştiriyoruz.Bu ekran kalıtsal RNAi kusurlu 1 (hrde-1) genini tanımladı.hrde-1, çift iplikçikli RNA'ya maruz kalan hayvanların soylarının germ hücrelerinde küçük müdahale eden RNA'larla ilişkili bir Argonaute proteinini kodlar.Bu germ hücrelerinin çekirdeklerinde, HRDE-1, RNAi hedefli genomik lokustaki Lys 9'da (H3K9me3) histon H3'ün trimetilasyonunu yönlendirmek ve RNAi kalıtımını teşvik etmek için nükleer RNAi kusurlu yola girer.Normal büyüme koşulları altında, HRDE-1, mikrop hücrelerinde susturucu nükleer geni yönlendiren kısa müdahale RNA'larını endojen olarak ifade eder.hrde-1 veya nükleer RNAi eksikliği olan hayvanlarda, germline susturma nesilsel zaman içinde kaybolur.Eş zamanlı olarak, bu hayvanlar, sonuçta kısırlığa yol açan gamet oluşumunda ve işlevinde sürekli olarak kötüleşen kusurlar sergilerler.Bu sonuçlar, Argonaute proteini HRDE-1'in mikrop hücre çekirdeğindeki gen susturucu olayları yönlendirdiğini ve çok kuşaklı RNAi kalıtımını yönlendirdiğini ve mikrop hücre soyunun ölümsüzlüğünü teşvik ettiğini ortaya koymaktadır.C. elegans'ın önemli biyolojik süreçleri düzenlemek için geçmiş nesiller tarafından tahakkuk ettirilen epigenetik bilgileri gelecek nesillere iletmek için RNAi kalıtım makinesini kullanmasını önermekteyiz."}
{"_id":"2543135","text":"Otofaji, açlık sırasında hücre hayatta kalması ve bulaşıcı patojenlerin kontrolü gibi önemli hücresel fonksiyonların düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar.Son zamanlarda, otofajinin hücrelerin ölmesine neden olabileceği gösterilmiştir; Bununla birlikte, otofajik hücre ölümü programının mekanizması belirsizdir.Şimdi otofaji yoluyla hücre ölümüne yol açan kaspaz inhibisyonunun reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi, membran lipid oksidasyonu ve plazma membran bütünlüğünün kaybını içerdiğini gösteriyoruz.Otofajinin kimyasal bileşikler tarafından inhibisyonu veya ATG7, ATG8 ve reseptör etkileşen protein (RIP) gibi önemli otofaji proteinlerinin ekspresyonunu yıkmak ROS birikimini ve hücre ölümünü engeller.Anormal ROS birikiminin nedeni, büyük enzimatik ROS leşçisi katalazın seçici otofajik bozulmasıdır.Caspase inhibisyonu doğrudan katalaz bozulmasına ve otofaji inhibitörleri tarafından engellenebilen ROS birikimine neden olur.Bu bulgular, hücre ölümünde otofajinin rolü için moleküler bir mekanizmayı ortaya çıkarır ve ROS ile nonapoptotik programlanmış hücre ölümü arasındaki karmaşık ilişki hakkında fikir verir."}
{"_id":"2547636","text":"İnsan derisi, doğada sirkadiyen olan zararlı çevresel faktörlerle başa çıkar, ancak sirkadiyen ritimlerin insan epidermal kök hücrelerinin işlevini nasıl modüle ettiği çoğunlukla bilinmemektedir.Burada, insan epidermal kök hücrelerinde ve farklılaşmış benzerlerinde, çekirdek saat genlerinin ardışık ve aşamalı bir şekilde zirve yaptığını ve 24 saat gündüz periyodu boyunca farklı zaman aralıkları oluşturduğunu gösteriyoruz.Bu ardışık saat dalgalarının her biri, TGF ve kalsiyum gibi proliferasyonlarını veya farklılaşmalarını düzenleyen ipuçlarına yanıt vermek için epidermal kök hücrelerin yatkınlığını geçici olarak ayıran transkriptlerin alt kümelerinin ekspresyonunda bir zirve ile ilişkilidir.Buna göre, sirkadiyen aritmi kültürdeki ve in vivodaki kök hücre işlevini derinden etkiler.Bu karmaşık mekanizmanın, gün boyunca epidermal kök hücrelere çevresel olarak ilgili temporal fonksiyonel ipuçları sağlayarak homeostazı sağladığını ve pertürbasyonunun yaşlanmaya ve kanserojenize katkıda bulunabileceğini varsayıyoruz."}
{"_id":"2559303","text":"Hücresel kardiyomiyoplasti, ciddi kalp yetmezliğinin tedavisi için çekici bir seçenektir.Bununla birlikte, hala en umut verici hücre kaynağı olan belirsiz ve tartışmalıdır.Bu nedenle, kemik iliği (BM) hücrelerinin ve embriyonik kök hücrenin (ES hücresi) -farked fare kalbine transplantasyondan sonra türetilmiş kardiyomiyositlerin kaderini ve fonksiyonel etkisini araştırdık ve inceledik.Bu, özellikle ES hücreleri için zor olduğunu kanıtladı, çünkü kardiyomiyositlere zenginleşmeleri ve uzun süreli engraftasyonları ve tümörojeniklikleri hala yeterince anlaşılamadı.Puromisin direncini ifade eden transgenik ES hücreleri ve kardiyak spesifik bir promotörün kontrolü altında geliştirilmiş yeşil floresan protein kasetleri ürettik.Puromisin seçimi, yüksek oranda saflaştırılmış (>% 99) kardiyomiyosit popülasyonu ile sonuçlandı ve kardiyomiyositlerin verimi, saflaştırmada proliferasyonun indüksiyonu nedeniyle 6-10 kat arttı.Uzun süreli engraftasyon (45 ay), seçilmiş ES hücresini (kardiyomiyositleri ve fibroblastları) singeneik farelerin yaralı kalbine geçirirken gözlendi ve hiçbir teratom oluşumu bulunmadı (n = 60).ES hücreli kardiyomiyositlerin transplantasyonu kalp fonksiyonunu iyileştirse de, BM hücrelerinin olumlu bir etkisi yoktu.Ayrıca, BM hücrelerinin kardiyak, endotelyal veya pürüzsüz kas neojenezine hiçbir katkısı tespit edilmedi.Bu nedenle, sonuçlarımız ES tabanlı hücre tedavisinin bozulmuş miyokard fonksiyonunun tedavisi için umut verici bir yaklaşım olduğunu ve BM kaynaklı hücrelerden daha iyi sonuçlar sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"2576811","text":"Epitel bütünlüğü hayati derecede önemlidir ve deregülasyonu erken evre kansere neden olur.Tek epitel hücreleri arasında bir yapışma noktasının (AJ) de novo oluşumu, koordineli, mekansal aktin dinamiği gerektirir, ancak hücre-hücre yapışma başlatması için yeni ortaya çıkan aktin polimerizasyonu yönlendiren mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Burada, 3D ortamlardaki insan meme epitel hücrelerinde kız hücre hücreli yapışma oluşumu sırasında gerçek zamanlı aktin montajını araştırdık.Formin benzeri 2 (FMNL2)'yi, yeni oluşan hücre-hücre kontaklarında aktin montajı ve cirosu için ve insan epitel lümen oluşumu için özel olarak gerekli olarak tanımlıyoruz.FMNL2, Rac1 aktivitesi ve FMNL2 C terminüsü içeren AJ kompleksinin bileşenleri ile ilişkilidir.Canlı hücrelerde Rac1'in optogenetik kontrolü hızla FMNL2'yi epitel hücreli temas bölgelerine sürdü.Ayrıca, Rac1 indüklenen aktin montajı ve ardından gelen AJ oluşumu kritik olarak FMNL2'ye bağlıdır.Bu veriler, FMNL2'yi Rac1'in aşağı akışında insan epitel AJ oluşumu için bir sürücü olarak ortaya çıkarmaktadır."}
{"_id":"2587396","text":"Arka plan: Ateroskleroz, enflamatuvar hücrelerin dolaşımdaki kandan sızmasıyla karakterizedir.Kan hücresi aktivasyonu plak oluşumunda önemli bir rol oynayabilir.Yöntemler: ARIC (Toplumlarda Ateroskleroz Riski) karotid MR çalışmasından 1,546 katılımcıda kan hücresel belirteçleri ve karotid duvar bileşenlerinin nicel ölçümleri arasındaki ilişkiyi analiz ettik.Karotid görüntüleme, akış sitometrisi ile bir gadolinyum kontrast arttırılmış MRI ve hücresel fenotipleme kullanılarak gerçekleştirildi.Bulgular: Monosit Toll benzeri reseptör (TLR)-2 daha büyük plaklarla ilişkilendirilirken, CD14, miyeloperoksidaz ve TLR-4 daha küçük plaklarla ilişkilidir.Platelet CD40L daha küçük plaklar ve daha ince kapaklar ile ilişkilendirilirken, P-selectin daha küçük çekirdek boyutu ile ilişkilidir.Sonuç: Kan hücresi aktivasyonu, karotid duvarındaki aterosklerotik değişikliklerle önemli ölçüde ilişkilidir."}
{"_id":"2593298","text":"Reseptör endositoz, hücre sinyalizasyon olaylarının büyüklüğünü, süresini ve doğasını kontrol etmede temel bir adımdır.Konfluent endotelyal hücreler büyümelerinde inhibe edilir ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) proliferatif sinyallerine kötü yanıt verir.Önceki bir çalışmada, VEGF reseptörü (VEGFR) tip 2 ile vasküler endotelyal kadherin (VEC) ilişkisinin, yoğunluğa bağlı büyüme inhibisyonuna (Lampugnani, G.M., A. Zanetti, M. Corada, T. Takahashi, G. Balconi, F. Breviario, F. Orsenigo, A. Cattelino, R.Daniel ve E. Dejana.2003.J.Hücre Biyol.161:793804).Bu çalışmada, VEC'nin VEGFR-2 sinyalizasyonunu azalttığı mekanizmayı tanımlıyoruz.VEGF'nin VEGFR-2'nin klatrin bağımlı içselleşmesini indüklediğini bulduk.VEC, kavşaklarda bulunmadığında veya meşgul olmadığında, VEGFR-2 daha hızlı bir şekilde içselleştirilir ve daha uzun süre endozomal bölmelerde kalır.İçselleştirme sinyalizasyonunu sonlandırmaz; bunun yerine, içselleştirilmiş reseptör fosforile edilir, aktif fosfolipaz C ile birlikte dağılır ve p44\/42 mitojenle aktive edilen protein kinaz fosforilasyonunu ve hücre proliferasyonunu aktive eder.VEGFR-2 inhibisyonu, hücre büyümesinin temas inhibisyonunu yeniden kurarken, bağlantı ile ilişkili yoğunluk arttırılmış fosfataz-1\/CD148 fosfatazın susturulması, VEGFR-2 inhibisyonu ve sinyalizasyonunu geri kazandırır.Bu nedenle, VEC, hücre proliferasyonunu, membranda VEGFR-2'yi koruyarak ve sinyal bölmelerine içselleşmesini önleyerek sınırlar."}
{"_id":"2603304","text":"Dendritik hücreler (DC'ler), patojenlere karşı bağışıklığın indüksiyonu için gerekli antijen temsil eden hücrelerdir.Bununla birlikte, HIV-1 yayılımı, DC ve CD4(+) T hücrelerinin kümelerinde güçlü bir şekilde geliştirilmiştir.Etkilenmemiş DC'ler HIV-1'i yakalar ve transenfeksiyon adı verilen bir işlemle CD4(+) T hücrelerine viral transferde aracılık eder.İlk çalışmalar, C-tipi lektin DC-SIGN'i, viral zarf glikoproteinleri ile etkileşime giren DC'lerde HIV-1 bağlayıcı faktör olarak tanımladı.Bununla birlikte, DC olgunlaşması üzerine, DC-SIGN aşağı düzenlenirken, HIV-1 yakalama ve transenfeksiyon, siallaktoz içeren membran gangliositleri tanıyan glikoproteinden bağımsız bir yakalama yolu ile güçlü bir şekilde geliştirilmiştir.Burada olgun DC'lerde yüksek oranda ifade edilen sialik asit bağlayıcı Ig benzeri lektin 1'in (Siglec-1, CD169) özellikle HIV-1 ve sialyllactoz taşıyan vezikülleri bağladığını gösteriyoruz.Ayrıca, Siglec-1, olgun DC'ler tarafından transenfeksiyon için gereklidir.Bu bulgular, Siglec-1'i bulaşıcı DC \/ T-hücre sinapsları yoluyla HIV-1 yayılması için önemli bir faktör olarak tanımlamaktadır ve aktif dokularda HIV-1 yayılımına aracılık eden yeni bir mekanizmayı vurgulamaktadır."}
{"_id":"2604063","text":"Bağırsak mikrobiyotası insan sağlığının ilgili bir yönü haline gelmiştir.Mikrobiyal kolonizasyon, bağışıklık sistemi olgunlaşmasına paralel olarak çalışır ve bağırsak fizyolojisinde ve düzenlenmesinde rol oynar.Erken mikrobiyal temasla ilgili kanıtların artması, insan bağırsak mikrobiyotasının doğumdan önce tohumlandığını göstermektedir.Maternal mikrobiyota ilk mikrobiyal inokülumu oluşturur ve doğumdan itibaren mikrobiyal çeşitlilik artar ve yaşamın ilk 3-5 yılı sonunda yetişkin benzeri bir mikrobiyotaya doğru birleşir.Doğum modu, diyet, genetik ve bağırsak musin glikosilasyonu gibi perinatal faktörlerin hepsi mikrobiyal kolonizasyonu etkilemeye katkıda bulunur.Bir kez kurulduktan sonra, bağırsak mikrobiyotasının bileşimi yetişkin yaşamı boyunca nispeten kararlıdır, ancak bakteriyel enfeksiyonlar, antibiyotik tedavisi, yaşam tarzı, cerrahi ve diyette uzun süreli bir değişiklik sonucunda değiştirilebilir.Bu karmaşık mikrobiyal sistemdeki kaymaların hastalık riskini artırdığı bildirilmiştir.Bu nedenle, mikrobiyotanın yeterli bir şekilde kurulması ve yaşam boyu bakımı, erken ve geç yaşamda hastalık riskini azaltacaktır.Bu inceleme, erken kolonizasyon ile ilgili son çalışmaları ve sağlık üzerindeki bu süreci etkileyen faktörleri ele almaktadır."}
{"_id":"2608447","text":"Tanımlanan transkripsiyon faktörleri, yetişkin memeli hücrelerinin indüklenmiş pluripotent kök hücrelere epigenetik olarak yeniden programlanmasına neden olabilir.DNA faktörleri bazı yeniden programlama yöntemleri sırasında entegre olmasına rağmen, genomun tek nükleotid seviyesinde değişmeden kalıp kalmadığı bilinmemektedir.Burada, her biri beş farklı yöntem kullanılarak yeniden programlanan 22 insan indüklenmiş pluripotent kök (hips) hücre hattının, örneklenen bölgelerde ortalama beş protein kodlama noktası mutasyonu içerdiğini gösteriyoruz (exome başına tahmini altı protein kodlama noktası mutasyonu).Bu mutasyonların çoğu, eşanlamlı olmayan, saçma veya ek varyantlardı ve mutasyona uğramış veya kanserlerde nedensel etkilere sahip genler bakımından zenginleştirildi.Bu yeniden programlama ile ilişkili mutasyonların en az yarısı düşük frekanslarda fibroblast progenitörlerinde önceden mevcutken, geri kalanı yeniden programlama sırasında veya sonrasında meydana geldi.Böylece, hiPS hücreleri epigenetik modifikasyonlara ek olarak genetik modifikasyonlar elde ederler.Kapsamlı genetik tarama, klinik kullanımdan önce hiPS hücre güvenliğini sağlamak için standart bir prosedür haline gelmelidir."}
{"_id":"2613411","text":"Tümörle ilişkili hücre döngüsü kusurları genellikle siklin bağımlı kinaz (CDK) aktivitesindeki değişikliklerle aracılık eder.Yanlış düzenlenmiş CDK'ler planlanmamış proliferasyonun yanı sıra genomik ve kromozomal kararsızlığı da indükler.Mevcut modellere göre, memeli CDK'lar her hücre döngüsü aşamasını sürmek için gereklidir, bu nedenle CDK aktivitesini engelleyen terapötik stratejilerin seçici olarak tümör hücrelerini hedeflemesi olası değildir.Bununla birlikte, son genetik kanıtlar, hücre döngüsü için CDK1'in gerekli olmasına rağmen, interfaz CDK'lerin yalnızca uzmanlaşmış hücrelerin çoğalması için gerekli olduğunu ortaya koymuştur.Ortaya çıkan kanıtlar, tümör hücrelerinin proliferasyon için belirli interfaz CDK'leri de gerektirebileceğini göstermektedir.Bu nedenle, seçici CDK inhibisyonu bazı insan neoplazilerine karşı terapötik fayda sağlayabilir."}
{"_id":"2613775","text":"Son yirmi yılda prevalansın azalmasına rağmen, ani bebek ölüm sendromu (SIDS), gelişmiş ülkelerde 1 ay ile 1 yıl arasındaki bebekler için önde gelen ölüm nedeni olmaya devam etmektedir.Epidemiyolojik çalışmalarda tanımlanan davranışsal risk faktörleri, bebek uykusu, dumana maruz kalma, yumuşak yatak ve uyku yüzeyleri ve aşırı ısınma için eğilimli ve yan pozisyonları içerir.Kanıtlar ayrıca, uyku zamanında emzik kullanımının ve yatak paylaşımı olmadan oda paylaşımının SIDS riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.SIDS'in nedeni bilinmemekle birlikte, olgunlaşmamış kardiyorespiratuvar otonomik kontrol ve uykudan uyarılma tepkisizliği önemli faktörlerdir.Serotonin nakli ve otonom sinir sistemi gelişimi ile ilgili gen polimorfizmi, etkilenen bebekleri SIDS'ye karşı daha savunmasız hale getirebilir.Risk azaltma kampanyaları SIDS insidansını %50-90 oranında azaltmaya yardımcı olmuştur.Bununla birlikte, insidansı daha da azaltmak için, doğum öncesi duman maruziyetinin azaltılmasında ve önerilen diğer bebek bakım uygulamalarının uygulanmasında daha büyük adımlar atılmalıdır.SIDS'in patofizyolojik temelini belirlemek için devam eden araştırmalara ihtiyaç vardır."}
{"_id":"2619579","text":"MikroRNA'lar (miRNA'lar), 21 nükleotid uzunluğunda olan ve ökaryotik organizmalardaki birçok gelişimsel ve hücresel süreci kontrol eden gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası düzenleyicilerinden oluşan büyük bir ailedir.Geçtiğimiz on yıl boyunca yapılan araştırmalar, miRNA biyogenezine katılan önemli faktörleri tespit etmiş ve miRNA fonksiyonunun temel ilkelerini oluşturmuştur.Daha yakın zamanlarda, miRNA düzenleyicilerinin kendilerinin sofistike kontrole tabi olduğu ortaya çıkmıştır.Son birkaç yıldaki birçok rapor, çok sayıda protein-protein ve protein-RNA etkileşimini içeren bir dizi mekanizma tarafından miRNA metabolizmasının ve işlevinin düzenlenmesini bildirmiştir.Bu düzenleme miRNA'ların bağlama özgü işlevlerinde önemli bir role sahiptir."}
{"_id":"2638387","text":"Ters transkripsiyon sırasında yüksek mutasyon sıklığı primat lentiviral popülasyonların genetik varyasyonunda temel bir role sahiptir.İlaç direncinin üretilmesi ve bağışıklık gözetiminden kaçış için ana itici güçtür.G'den A'ya hipermutasyon, primat lentivirüslerin yanı sıra, in vivo ve hücre kültüründe replikasyon sırasında diğer retrovirüslerin özelliklerinden biridir.Bununla birlikte, bu sürecin moleküler mekanizmaları açıklığa kavuşturulmaya devam etmektedir.Burada, insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) replikasyonunun endojen bir inhibitörü olan CEM15'in (apolipoprotein B mRNA düzenleme enzimi, katalitik polipeptid benzeri 3G; APOBEC3G olarak da bilinir) bir sitidin deaminaz olduğunu ve yeni sentezlenen viral DNA'da G'yi A hipermutasyonuna indükleyebildiğini gösteriyoruz.Bu etki HIV-1 virion infeksiyon faktörü (Vif) ile etkisiz hale getirilebilir.Görünüşe göre bu viral DNA mutasyonu, konak hücrelerde ölümcül hipermutasyona veya yeni ortaya çıkan viral ters transkriptlerin kararsızlığına neden olabilen, Vif-defektif fenotipini açıklayabilecek viral bir savunma mekanizmasıdır.Önemli olarak, viral genomun çoğaltılmasında CEM15 aracılı ölümcül olmayan hipermutasyonun birikimi, primat lentiviral popülasyonların genetik varyasyonuna güçlü bir şekilde katkıda bulunabilir."}
{"_id":"2665425","text":"Tomurcuklanan maya kinetochore, 25 nm mikrotübülden biraz daha büyük bir çapa sahip 68 nm uzunluğundadır.16 kromozomdan gelen kinetokoreler, merkezi mil mikrotübüllerini çevreleyen stereotipik bir kümede düzenlenir.İç kinetokore kümesinin (Cse4, COMA) kantitatif analizi, tekli bağlı kinetokorelerde belirgin olmayan yapısal özellikleri ortaya koymaktadır.Cse4 içeren kinetochores kümesi fiziksel olarak Ndc80 molekül kümesine göre mil eksenine diktir.Her bir mikrotübül artı ucuna bağlı kinetokorede tek bir Cse4 (molekül veya nükleozom) olsaydı, Cse4 kümesi geometrik olarak Ndc80 ile aynı görünürdü.Bu nedenle, kromozomların yüzeyindeki iç kinetokorenin yapısı çözülmemiş olarak kalır.Metafazdaki mitotik miline göre maya kinetochore'un temsili bileşenlerinin iki boyutlu ortalama konumunu çıkarmak için nokta floresan mikroskopi ve istatistiksel olasılık haritalarını kullandık.Deneysel görüntülerin matematiksel modellerin evrilmesinden üç boyutlu mimarilerle karşılaştırılması, kinetochore ve kinetochore mikrotübül artı uçlarında Cse4'ten radyal olarak yerinden edilmiş bir Cse4 havuzu ortaya koymaktadır.Yerinden edilmiş Cse4 havuzu, mRNA işleme pat1 veya xrn1 mutantlarında deneysel olarak tükenebilir.Periferik Cse4 molekülleri dış kinetochore bileşenlerini şablon haline getirmez.Bu çalışma, tomurcuklanan mayadaki sentromer-mikrotübül arayüzünde bir iç kinetokore plakası önermektedir ve mikrotübül eki alanındaki Ndc80 moleküllerinin sayısı hakkında bilgi vermektedir."}
{"_id":"2679511","text":"Werner sendromu (WS) ve Bloom sendromu (BS), sırasıyla RecQ helikazları WRN veya BLM'nin işlev kaybından kaynaklanan kanser yatkınlık bozukluklarıdır.BS ve WS, replikasyon kusurları, hiperrekombinasyon olayları ve kanserin ayırt edici özellikleri olan kromozomal sapmalar ile karakterizedir.G açısından zengin telomerik ipliğin verimsiz replikasyonu WS hücrelerindeki kromozom sapmalarına katkıda bulunur ve WRN, telomerler ve genomik stabilite arasında bir bağlantı gösterir.Burada, BLM'nin kromozom sonu bakımına da katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Telomer defektleri (TD'ler), BLM eksikliği olan hücrelerde, fonksiyonel bir WRN helikazına sahip olmayan hücrelere benzer şekilde, yüksek bir frekansta gözlenir.Her iki helikazın kaybı TD'leri ve kromozom aberasyonlarını şiddetlendirir, bu da BLM ve WRN'nin telomer bakımında bağımsız olarak işlev gördüğünü gösterir.BLM lokalizasyonu, özellikle telomerlere işe alımı, WRN eksikliği olan hücrelerde veya afidikolin tedavisinde olduğu gibi replikasyon disfonksiyonuna yanıt olarak değişir.Çoğalma zorluğuna maruz kalmak, anafazda BLM kaplı ultra ince köprüler (UFB'ler) olarak görülen deoksiribonükleik asit (DNA) yapılarında ve geç çoğalan aralarda (LRI'larda) artışa neden olur.UFB'lerin bir alt kümesi telomerik DNA'dan kaynaklanır ve frekansları telomer replikasyon kusurlarıyla ilişkilidir.BLM kompleksinin, LRI'ların çözümündeki etkinliğiyle telomer bakımına katkıda bulunmasını teklif ediyoruz."}
{"_id":"2701077","text":"Hematopoietik kök hücreler (HSC'ler) de dahil olmak üzere yetişkin kök hücrelerin çoğu, in vivo'da sakin veya dinlenme durumunda tutulur.Quiescence, hücresel solunum ve DNA replikasyonunun neden olduğu endojen stresi en aza indiren kök hücreler için temel bir koruyucu mekanizma olarak kabul edilir.HSC quiescence'ın zararlı etkileri olabileceğini de gösteriyoruz.HSC'lerin, geliştirilmiş prosurvival gen ekspresyonunu ve p53 aracılı DNA hasar yanıtının güçlü aktivasyonunu içeren iyonlaştırıcı ışınlamaya (IR) yanıt olarak hayatta kalmalarını sağlayan benzersiz hücre-içsel mekanizmaları olduğunu bulduk.Biz quiescent ve proliferatif HSC'lerin eşit derecede radyokoruyucu olduğunu, ancak farklı DNA onarım mekanizmaları kullandığını gösteriyoruz.Quiesan HSC'lerde homolog olmayan uç birleştirmenin (NHEJ) aracılı DNA onarımının, in vivo'da devam edebilen ve hematopoetik anormalliklere katkıda bulunabilen genomik yeniden düzenlemelerin elde edilmesiyle nasıl ilişkili olduğunu açıklıyoruz.Sonuçlarımız, quiescence'ın, DNA hasarının ardından HSC'leri mutajenezlere karşı içsel olarak savunmasız hale getiren çift kenarlı bir kılıç olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"2714623","text":"Membran reseptörlerinin ligand bağlanması üzerine sinyal transdüksiyonunu başlatması yoğun bir inceleme konusudur.T hücre reseptör kompleksi (TCR-CD3), sinyal transdüksiyonundan sorumlu CD3 alt birimlerine bağlı TCR alfa\/beta ligand bağlama alt birimlerinden oluşur.Uzun süredir TCR-CD3'ün konformasyonel bir değişikliğe uğrayabileceği tahmin edilse de, doğrulama hala eksiktir.TCR-CD3'ün ligand katılımının CD3 epsilonunda proline açısından zengin bir dizi ortaya çıkaran ve adaptör proteini Nck'in işe alınmasıyla sonuçlanan konformasyonel bir değişime neden olduğuna dair güçlü kanıtlar sunuyoruz.Bu, tirozin kinaz aktivasyonundan önce ve bağımsız olarak meydana gelir.Son olarak, in vivo'daki Nck-CD3 epsilon derneğine müdahale ederek, Nck'in TCR-CD3 işe alımının bağışıklık sinapsının olgunlaşması ve T hücre aktivasyonu için kritik olduğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"2721426","text":"RNA molekülleri, kimyasal olarak çeşitli, posttranskripsiyonel olarak değiştirilmiş bazlar içerir.Hücresel RNA'larda bulunan en bol modifiye edilmiş baz olan pseudouridin (), son zamanlarda mRNA'larda yüzlerce siteye haritalanmıştır ve bunların çoğu dinamik olarak düzenlenmiştir.Pseudouridin peyzajı sadece birkaç hücre tipinde ve büyüme koşullarında belirlense de, mRNA pseudouridilatasyonundan sorumlu enzimler evrensel olarak korunur ve birçok yeni pseudouridilated alanın keşfedilmesi gerektiğini öne sürer.Burada, Pseudo-seq, tek nükleotid çözünürlüğü ile pseudouridilasyon genomu çapında yerlerin tanımlanmasına izin veren bir teknik sunuyoruz.Bu bölümde, Pseudo-seq'in ayrıntılı bir tanımını sunuyoruz.Saccharomyces cerevisiae'den RNA izolasyonu, Pseudo-seq kütüphane hazırlığı ve veri analizi, sıralama okumalarının işlenmesi ve haritalanması, psödouridilatasyon sitelerinin hesaplamalı olarak tanımlanması ve sitelerin belirli psödouridin sentazlarına atanması gibi protokolleri içerir.Burada sunulan yaklaşım, yüksek kaliteli mRNA'nın izole edilebileceği herhangi bir hücre veya doku tipine kolayca uyarlanabilir.Yeni psödouridilasyon alanlarının tanımlanması, bu değişikliklerin düzenlenmesini ve işlevlerini aydınlatmada önemli bir ilk adımdır."}
{"_id":"2722988","text":"DNA ve histon proteinlerindeki kimyasal modifikasyonlar, kromatin yapısını ve genom işlevini modüle eden karmaşık bir düzenleyici ağ oluşturur.Epigenom, genom boyunca potansiyel olarak kalıtsal olan bu değişikliklerin tam tanımını ifade eder.Belirli bir hücre içindeki epigenomun bileşimi, genetik belirleyicilerin, soyun ve çevrenin bir fonksiyonudur.İnsan genomunun dizilenmesinin tamamlanmasıyla birlikte, araştırmacılar şimdi genetik bilginin gelişim aşamaları, doku tipleri ve hastalık durumlarının inanılmaz çeşitli bir arka planında nasıl tezahür ettiğini belirleyen epigenetik değişikliklerin kapsamlı bir görünümünü arıyorlar.Burada, büyük ölçekli çalışmalara, gelişmekte olan teknolojilere ve önündeki zorluklara vurgu yaparak mevcut araştırma çabalarını gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"2727303","text":"Stromal-etkileşim molekülü 1 (STIM1), meme ve servikal kanserlerde hücre büyümesini, göçünü ve anjiogenezi destekleyen bir endoplazmik retikulum Ca (2+) depolama sensörüdür.Burada, mikrotübüle bağlı histon deasetilaz 6 (HDAC6) diferansiyel olarak servikal kanser hücreleri ve normal servikal epitel hücreleri arasındaki STIM1 aracılı mağaza ile çalışan Ca(2+) girişinin (SOCE) aktivasyonunu düzenlediğini bildiriyoruz.Canlı hücrelerin konfokal mikroskobu, STIM1'in plazma zarına ticareti ve SOCE'nin önemli bir gözenek alt birimi olan Orai1 ile etkileşimi için mikrotübül bütünlüğünün gerekli olduğunu göstermiştir.Kanser hücreleri normal servikal epitel hücreleri ile karşılaştırıldığında hem STIM1 hem de Orai1'i aşırı ifade etti.Kanser hücrelerinde HDAC6 upregülasyonuna hipoasetil -tubulin eşlik etti.Belirli bir HDAC6 inhibitörü olan Tubastatin-A, STIM1 translokasyonunu plazma zarına inhibe etti ve kanser hücrelerinde SOCE aktivasyonunu engelledi, ancak normal epitel hücreleri değil.HDAC6'nın genetik veya farmakolojik inhibisyonu, toplam iç yansıma floresan görüntüleri ve hücre içi Ca(2+) kararlılığı ile kanıtlandığı gibi, STIM1 membran kaçakçılığını ve aşağı akış Ca (2+) akınını engelledi.Buna karşılık, HDAC6 inhibisyonu STIM1 ve mikrotübül artı uç bağlayıcı protein EB1 arasındaki etkileşimleri etkilemedi.Cerrahi örneklerin analizi, servikal kanser dokularının çoğunun hipoasetillenmiş -tubulin eşliğinde STIM1 ve Orai1'i aşırı eksprese ettiğini doğruladı.Birlikte, sonuçlarımız HDAC6'yı kötü huylu hücre davranışını engellemek için genel bir strateji olarak STIM1 aracılı SOCE'yi bozmak için bir aday hedef olarak tanımlamaktadır."}
{"_id":"2754534","text":"Distal düzenleyici elementlere hücre selektif glukokortikoid reseptör (GR) bağlanması, lokal olarak erişilebilen kromatinin hücre tipine özgü bölgeleri ile ilişkilidir.Bu bölgeler kromatin içinde önceden var olabilir (önceden programlanmış) veya reseptör (de novo) tarafından indüklenebilir.Bu siteleri oluşturan ve koruyan mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Önceden programlanmış elementler için CpG yoğunluğunun küresel bir zenginleşmesini gözlemliyoruz ve demetillenmiş hallerini dokuya özgü bir şekilde açık kromatinin bakımında dahil ediyoruz.Buna karşılık, GR (de novo) tarafından aktif olarak açılan siteler düşük CpG yoğunluğu ile karakterize edilir ve aglomere metil-sitozinlerin baskılayıcı etkisinden yoksun benzersiz bir arttırıcı sınıfı oluşturur.Ayrıca, glukokortikoidlerle yapılan tedavi, de novo siteleri içindeki seçilmiş CpG'lerde metilasyon seviyelerinde hızlı değişikliklere neden olur.Son olarak, kritik pozisyonlarda CpG'lere sahip GR-bağlayıcı elementleri tanımlıyoruz ve metilasyonun in vitro olarak GR-DNA etkileşimlerini etkileyebileceğini gösteriyoruz.Bulgular, dokuya özgü kromatin erişilebilirliği, DNA metilasyonu ve transkripsiyon faktörü bağlanması arasında benzersiz bir bağlantı sunar ve DNA metilasyonunun nükleer reseptörler tarafından gen düzenlemesinin ayrılmaz bir bileşeni olabileceğini gösterir."}
{"_id":"2774906","text":"Fiziksel aktivite kardiyovasküler hastalığa karşı korur ve düzenli egzersizle ilişkili fizyolojik kardiyak hipertrofi, hastalıkla ilişkili patolojik hipertrofinin belirgin bir karşıtlığı olarak genellikle faydalıdır.P110alfa izoformu fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) egzersiz kaynaklı hipertrofi indüksiyonunda kritik bir rol oynar.Sporcunun kalbinde aktive olan genlerin kalp fonksiyonu üzerinde etkisi olup olmadığı ve kalp yetmezliği ortamında hayatta kalma durumu bilinmemektedir.Progresif egzersiz eğitimi ve PI3K (p110alpha) aktivitesinin iki kalp hastalığı modelinde sağkalım ve \/ veya kardiyak fonksiyonu etkileyip etkilemediğini incelemek için, dilate kardiyomiyopati (DCM) transgenik fare modelini yüzme eğitimine tabi tuttuk, genetik olarak kardiyak spesifik transgenik farelerin artmış veya azalmış PI3K (p110alpha) aktivitesini DCM modeline tabi tuttuk ve akut bir aşırı yüklenmeye maruz bıraktık (p110alpha).Yaşam süresi, kardiyak fonksiyon ve patolojik hipertrofinin moleküler belirteçleri incelendi.Egzersiz eğitimi ve artmış kardiyak PI3K (p110alfa) aktivitesi, DCM modelinde uzun süre hayatta kalma süresini %15-20 oranında uzatmıştır.Buna karşılık, azaltılmış PI3K (p110alpha) aktivitesi, ömrünü yaklaşık %50 oranında kısaltır.Artan PI3K (p110alpha) aktivitesi, basınç aşırı yük modelinde ve zayıflatılmış patolojik büyümede kardiyak fonksiyon ve fibrozis üzerinde olumlu bir etkiye sahipti.PI3K (p110alpha) sinyali negatif olarak düzenlenmiş G protein çiftli reseptör uyarılmış hücre dışı duyarlı kinaz ve izole kardiyomiyositlerde akt (PI3K, p110gamma) aktivasyonu.Bu bulgular egzersiz ve geliştirilmiş PI3K (p110alpha) aktivitesinin kalp hastalığının ilerlemesini geciktirdiğini veya önlediğini ve suprafizyolojik aktivitenin yararlı olabileceğini göstermektedir.Sporcunun kalbinde hipertrofi için önemli olan genlerin tanımlanması, kalp yetmezliğini tedavi etmek için yeni stratejiler sunabilir."}
{"_id":"2810997","text":"Kümelenmiş Düzenli Aralıklı Kısa Palindromik Tekrarlar (CRISPR) \/ Cas9 sistemi, mutasyonlar oluşturmak veya spesifik hastalık alellerini düzeltmek için nükleer DNA düzenleme için yaygın olarak kullanılmaktadır.Esnek uygulamasına rağmen, başlangıçta virüse karşı bakteriyel bir savunma sistemi olarak tanımlanan CRISPR\/Cas9'un mtDNA düzenlemesi için mitokondriye hedef olup olamayacağı belirlenmemiştir.Burada, düzenli FLAG-Cas9'un mitokondriyal genomun spesifik lokusunu hedefleyen sgRNA'larla mitokondriyal DNA'yı düzenlemek için mitokondriyal DNA'ya lokalize edebileceğini gösteriyoruz.FLAG-Cas9'un Cox1 ve Cox3'ü hedefleyen gRNA ile birlikte ifade edilmesi, spesifik mtDNA loci'nin parçalanmasına yol açar.Ek olarak, mitokondriyal protein homeostazının, mtDNA'nın CRISPR \/ Cas9 tarafından kesilmesini veya bölünmesini takiben bozulmasını gözlemledik.FLAG-Cas9'un spesifik olmayan dağılımının üstesinden gelmek için, mitokondri hedefli bir Cas9 (mitoCas9) da oluşturduk.Cas9'un bu yeni versiyonu sadece mitokondriye lokalize olur; mtDNA'yı hedefleyen gRNA'nın ifadesi ile birlikte, mtDNA'nın spesifik dekoltesi vardır.Mitocas9 indüklenen mtDNA azalması ve transkripsiyonu, mitokondriyal membran potansiyel bozulmasına ve hücre büyümesi inhibisyonuna yol açar.Bu mitoCas9, genomik DNA'yı etkilemeden mtDNA'yı gRNA ekspresyon vektörleri ile birlikte düzenlemek için uygulanabilir.Bu kısa çalışmada, mtDNA düzenlemenin CRISPR\/Cas9 kullanılarak mümkün olduğunu gösteriyoruz.Dahası, mitokondriye özgü lokalizasyon ile mitoCas9 gelişimimiz mitokondriyal genom düzenleme için uygulanmasını kolaylaştırmalıdır."}
{"_id":"2817000","text":"S. cerevisiae'de histon varyantı H2A.Z, ektopik yayılmasını önlemek için sessiz heterokromatin kanatlarında ökromatin içinde biriktirilir.H2A.Z nükleozomlarının ökromatindeki hemen hemen tüm genlerin promotör bölgelerinde bulunduğunu gösteriyoruz.Genellikle transkripsiyon başlangıç bölgesini içeren nükleozomsuz bir bölgeyi (NFR) çevreleyen iki konumlandırılmış nükleozom olarak ortaya çıkarlar.Şaşırtıcı bir şekilde, 5' uçlarında zenginleşme sadece aktif olarak transkribe edilmiş genlerde değil, aynı zamanda inaktif loci'de de gözlenir.Tipik bir promotörün mutajenezi, iki H2A.Z nükleozomu tarafından kuşatılmış bir NFR oluşumunu programlamak için yeterli olan 22 bp'lik bir DNA segmentini ortaya çıkardı.Bu segment, Myb ile ilgili bir protein Reb1 ve bitişik bir dT:dA kanalının bağlanma bölgesini içerir.H2A.Z'nin verimli birikimi, histon H3 ve H4 kuyruk asetilasyonunun belirli bir deseni ve H2A.Z'yi biriken Swr1 yeniden şekillendirme kompleksinin bir bileşeni olan bromodomain proteini Bdf1 tarafından daha da teşvik edilir."}
{"_id":"2824347","text":"HAART'ın 1996'daki tanıtımı, HIV-1'in ortadan kaldırılması için umutları artırdı.Ne yazık ki, CD4+ T hücrelerinde ve monosit-makrofaj soyunda gizli HIV-1 rezervuarlarının keşfi, iyimserliğin erken olduğunu kanıtladı.Uzun ömürlü HIV-1 rezervuarları, HIV-1'in ortadan kaldırılması için büyük bir engel oluşturmaktadır.Bu incelemede, HIV-1 için iki ana hedef olan CD4+ T hücrelerinin ve monosit-makrofaj soyunun HIV-1 gecikmesinin kurulması ve sürdürülmesine odaklanıyoruz.Bu rezervuarlarda HIV-1 gecikmesinin kurulması, bakımı ve reaktivasyonunun hücre tipi moleküler mekanizmalarını anlamak, etkili terapötik müdahale için çok önemlidir.Tam bir viral yok etme, klinisyenler için kutsal graal, gizli ve verimli enfekte hücreleri hedefleyen stratejik müdahalelerle elde edilebilir.Farklı türdeki proviral aktivatörlerin kombinasyonu gibi yeni yaklaşımların HAART'taki hastalarda gizli HIV-1 rezervuarlarının boyutunu önemli ölçüde azaltmaya yardımcı olabileceğini düşünüyoruz."}
{"_id":"2825380","text":"Tcell antijen reseptörü (TCR) ligasyonu, tirozin kinaz aktivasyonunu, sinyalleme kompleksini ve bağışıklık sinaps oluşumunu başlatır.Burada, canlı Jurkat lökemik T hücrelerinde, gelişmiş GFP (EGFP) varyantları ile floresan olarak etiketlenmiş sinyal proteinleri kullanarak sinyal kompleks oluşumunun kinetiklerini ve mekaniğini inceledik.Uyarıcı antikorlarla kaplanmış kapakçıklarla temas ettikten saniyeler sonra, T hücreleri, TCR, fosfotirozin, ZAP-70, LAT, Grb2, Gads ve SLP-76'da zenginleştirilen küçük, dinamik olarak düzenlenmiş kümeler geliştirdi, lipid sal işaretleyicisi geliştirilmiş sarı floresan proteiniGPI'yi hariç tuttu ve kalsiyum yükselmelerini indüklemeye yetkiliydi.LAT, Grb2 ve Gads geçici olarak TCR ile ilişkilendirildi.ZAP-70 içeren kümeler 20 dakikadan fazla devam etse de, fotobleaching çalışmaları ZAP-70'in sürekli olarak bu komplekslerden ayrıldığını ve bu komplekslere geri döndüğünü ortaya koydu.Şaşırtıcı bir şekilde, SLP-76, TCR ile kümelendikten sonra perinükleer bir yapıya dönüştü.Sonuçlarımız, sinyalizasyon komplekslerinin dinamik olarak değişen bileşimini vurgular ve bu komplekslerin, ya lipit sal agregasyonunun yokluğunda ya da merkezi bir TCR zengini kümenin oluşumunda, TCR katılımından sonraki saniyeler içinde oluşabileceğini gösterir."}
{"_id":"2828460","text":"RATIONALE Fibrozis, kısmen kalpteki hücre dışı matriks-depositing fibroblastlar tarafından aracılık edilir.Bu mezenkimal hücrelerin birden fazla embriyonik kökene sahip olduğu bildirilmiş olsa da, bu heterojenliğin fonksiyonel sonucu bilinmemektedir.OBEKTİF Kardiyak fibroblastları prospektif olarak tanımlamak için bir yüzey belirteçleri panelini doğrulamaya çalıştık.Kardiyak fibroblastların gelişimsel kökenlerini açıkladık ve karşılık gelen fenotiplerini karakterize ettik.Ayrıca, basınç aşırı yük yaralanmasından sonra fibroblastların her gelişim alt kümesinin proliferasyon oranlarını belirledik.YÖNTEM VE SONUÇLAR Thy1(+)CD45(-)CD31(-)CD11b(-)Ter119(-) hücrelerinin kardiyak fibroblastların çoğunluğunu oluşturduğunu gösterdik.Bu hücreleri akış sitometrisi, epifloresans ve konfokal mikroskopi ve transkripsiyonel profilleme (ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve RNA-seq kullanarak) kullanarak karakterize ettik.Çoğu yetişkin kardiyak fibroblastın epikardiyumdan türediğini göstermek için soy izleme, transplantasyon çalışmaları ve parabiyoz kullandık, bir azınlık endotelyal hücrelerden ve Pax3 ifade eden hücrelerden küçük bir kesirden kaynaklanır.Kardiyak fibroblastların kemik iliğine veya dolaşım hücrelerine göre oluşumunu tespit etmedik.İlginçtir ki, fibroblast alt kümelerinin yaralanma üzerindeki çoğalma oranları aynıydı ve her soyun göreceli bolluğu yaralanmadan sonra aynı kaldı.Fibroblast soylarının anatomik dağılımı da basınç aşırı yüklenmesinden sonra değişmeden kaldı.Ayrıca, RNA-seq analizi, her operasyon grubu içindeki Tie2-türevli ve Tbx18 türevli fibroblastların benzer gen ekspresyon profilleri sergilediğini göstermiştir.Transaortik daralma ameliyatından sonra kardiyak fibroblastların hücresel genişlemesi herhangi bir tek gelişimsel altküme ile sınırlı değildi.Basınç aşırı yüklemesi üzerine heterojen bir fibroblast popülasyonunun paralel çoğalması ve aktivasyonu, ortak sinyalizasyon mekanizmalarının patolojik tepkilerini uyardığını düşündürebilir."}
{"_id":"2829179","text":"Preeklampsi, dünya çapında %5-8 insidansı olan hipertansif bir gebelik hastalığıdır.Bu inceleme, anjiogenez ve metabolizma ile ilgili preeklampsi araştırmalarındaki son gelişmelere odaklanmaktadır.İlk olarak, preeklampsinin, çözünebilir fms benzeri tirozin kinaz (sFlt1), 2-metoksiestradiol (2-ME) ve katekol-O-metiltransferaz (COMT) gibi anjiogenezi teşvik eden veya antagonize eden faktörlerin dengesizliğinden kaynaklandığını varsayan 'anjiyojenik dengesizlik' teorisini ele alıyoruz.Daha sonra, hem homosistein hem de plasental glikojenin preeklampsi ve işlevsiz metabolizması arasındaki ilişkiyi analiz ediyoruz.Preeklampside anjiogenez ve metabolizma arasında var olan çeşitli bağlantıların bir kısmını aydınlatmanın eski patogenez modellerinin güncellenmesini veya yeniden gözden geçirilmesini kolaylaştıracağını umuyoruz."}
{"_id":"2831620","text":"Lizin asetilasyon, bir asetil grubunun asetil CoA'dan asetil e- amino hedefli protein grubuna aktarılması olarak adlandırılan, asetiltransferazlar (histone\/ lysine (K) asetiltransferazlar, HATs\/KATs) ve deacetylas (deacetylas) tarafından modüle edilen bir epigenetik fenomendir.Lizin asetilasyonu, yağ asidi oksidasyonu, Krebs döngüsü, oksidatif fosforilasyon, anjiogenez ve benzeri çeşitli metabolik süreçleri düzenler.Bu nedenle lizin asetilasyon bozuklukları, metabolik komplikasyon olarak adlandırılan obezite, diyabet ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkilendirilebilir.Proteomik asetilasyon üzerine yapılan çalışmaların birikmesiyle, lizin asetilasyonu da hücre bağışıklık durumunda ve dejeneratif hastalıklarda, örneğin Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığında yer alır.Bu derleme öncelikle metabolizma modülasyonunda ve kardiyovasküler hastalık ve yağ metabolizması bozukluğu gibi metabolizma ile ilgili hastalıklarda lizin asetilasyonunun güncel çalışmalarını özetlemektedir."}
{"_id":"2832403","text":"Son çalışmalar betaKlotho (KLB) ve endokrin FGF19 ve FGF21'in FGFR sinyalizasyonunu metabolik homeostazın düzenlenmesine ve obezite ve diyabetin bastırılmasına yönlendirdiğini göstermektedir.Bununla birlikte, büyük bir FGFR-KLB'nin, FGF19 ve FGF21'in diferansiyel eylemlerine ve metabolizma etkilerine eleştirel olarak aracılık ettiği baskın metabolik dokunun kimliği belirsizliğini korumaktadır.YÖNTEMOLOJİ\/PRINCIPAL FININGS FGF21'in reseptör ve doku özgüllüğünü FGF19'a kıyasla doğrudan, hassas ve kantitatif bağlanma kinetiği kullanarak tespit ettik ve farelerde FGF19 ve FGF21'in uygulanması üzerine erken yanıt geninin aşağıya doğru sinyal transdüksiyonu ve ekspresyonu.FGF21'in FGFR1'i KLB varlığında FGFR4'ten çok daha yüksek afinite ile bağladığını; FGF19'un hem FGFR1 hem de FGFR4'ü karşılaştırılabilir afinite ile KLB varlığında bağladığını bulduk.FGF21'in FGFR4-KLB ile etkileşimi yüksek konsantrasyonda bile çok zayıftır ve fizyolojik konsantrasyonda ihmal edilebilir.Hem FGF19 hem de FGF21, ancak FGF1 değil, KWB'ye bağlanma afinitesi gösterir.FGF1'in bağlanması, FGFR'lerin bulunduğu yere bağlıdır.Hem FGF19 hem de FGF21, FGF1 bağlayıcısının yerini alamaz ve tersine FGF1, FGF19 ve FGF21 bağlayıcısının yerini alamaz.Bu sonuçlar, MLB'nin FGF1 için gerekli olmayan FGF19 ve FGF21'in FGFR'lere bağlanması için vazgeçilmez bir arabulucu olduğunu göstermektedir.FGF19, karaciğerin tepkilerini ağırlıklı olarak aktive edebilmesine ve daha az ölçüde adipoz dokusuna sahip olmasına rağmen, FGF21 bunu sadece adipoz dokusunda ve adipositlerde önemli ölçüde yapabilir.Birkaç metabolik ve endokrin doku arasında, yağ dokusunun FGF21'e yanıtı baskındır ve KLB veya FGFR1'in ablasyonu ile köreltilebilir.Sonuçlarımız, FGF19'un aksine, FGF21'in FGFR4-KLB kompleksini FGFR1-KLB ile karşılaştırılabilir afinite ile bağlayamadığını ve bu nedenle fizyolojik konsantrasyonda FGFR4-KLB'nin ağırlıklı olarak bulunduğu karaciğeri doğrudan ve önemli ölçüde hedefleme olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, hem FGF21 hem de FGF19, öncelikle FGFR1-KLB'nin bulunduğu adipoz dokusunun yanıtlarını aktive etme potansiyeline sahiptir."}
{"_id":"2842550","text":"BACKGROUND Platelet birikimi ve agregasyon, akut koroner sendromların (ACS) iskemik komplikasyonlarının patogenezinin merkezinde yer alır.Trombosit glikoprotein IIb\/IIIa antagonist eptifibatidin farmakodinamik etkileri sağlıklı kişilerde tanımlanmış ancak ACS'li hastalarda tanımlanmamıştır.Optifibatidin ex vivo platelet agregasyonu üzerindeki etkilerini, kararsız anjinada Platelet glikoprotein IIb\/IIIa'ya kayıtlı hastalarda değerlendirdik: ACS'nin integrilin (eptifibatit) Terapisi (PURSUIT) denemesini kullanan reseptör baskılanması.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hastalar rastgele olarak intravenöz bolus (180 mikrogram\/kg) ve 72 saatlik eptifibatid infüzyonuna (dakikada 2.0 mikrogram\/kg, n=48) veya plaseboya (n=50) atandı.Tedavi sırasında 5 dakika 1, 4, 24, 48 ve 72 saat ve infüzyonun sonlandırılmasından 4 ve 8 saat sonra plazma eptifibatid düzeylerinin reseptör doluluğu ve ex vivo trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile korelasyonlarını değerlendirdik.Kan tamponlu sitrat ve D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin klorometilketon antikoagülanlarında toplandı.Aptifibatid, tedavi sırasında trombosit agregasyonunun derin ve uzun süreli inhibisyonuna neden olsa da, agregasyonun bolustan 4 saat sonra kısmen iyileştiği görülmüştür.Agregasyon yanıtı, trombin reseptör agonisti peptid ile ADP stimülasyonuna karşı daha büyüktü; trombosit agregasyonunun inhibisyonu, kan örneklerinde sitrat ile antikoagüle edilen D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin klorometilketon (PACK) ile daha büyüktü.Plazma eptifibatid seviyeleri reseptör doluluğu ile önemli ölçüde ilişkiliydi, ancak trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile ilişkili değildi.Bir bolus ve eptifibatid infüzyonu, ACS'li hastalarda trombosit agregasyonunu derinden inhibe eder ve kısa, kısmi iyileşme ile takip edilir.Bu sonuçlar, bu tür hastalarda eptifibatidin farmakodinamik ve klinik etkileri arasındaki ilişkiyi anlamamızı geliştirir ve perkütan müdahalelerde kullanımı için önemli etkileri olabilir."}
{"_id":"2851611","text":"Antibiyotik basıncına yanıt olarak belirli ilaç taşıyıcılarının ekspresyonu, bakteriyel çoklu ilaç direncinin gelişmesinde kritik bir unsurdur ve insan sağlığı için ciddi bir endişe kaynağıdır.Altta yatan düzenleyici mekanizmaları daha iyi anlamak için, Gram-pozitif model bakteri Bacillus subtilis'in ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcısı BmrC \/ BmrD'nin transkripsiyonel aktivasyonunu parçaladık.Promotör-GFP füzyonları ve canlı hücre dizi teknolojisi kullanarak, protein sentezini hedefleyen antibiyotiklere yanıt olarak bmrCD genlerinin temporal olarak kontrol edilen transkripsiyonel aktivasyonunu gösteriyoruz.İlginç bir şekilde, bmrCD ekspresyonu, antibiyotik mücadelesinin zamanlamasına bakılmaksızın, yalnızca geç-önponensiyal ve sabit büyüme aşamalarında ortaya çıkar.Bunun geçiş durumu düzenleyicisi AbrB tarafından sıkı transkripsiyon kontrolünden kaynaklandığını gösteriyoruz.Dahası, sonuçlarımız, bmrCD genlerinin, üç alternatif kök döngü yapısını barındıran bmrC'nin hemen yukarı akışındaki küçük bir açık okuma çerçevesi olan bmrB (yheJ) ile birlikte yazıldığını göstermektedir.Bu kök döngüleri görünüşte antibiyotik kaynaklı bmrCD transkripsiyonu için çok önemlidir.Önemli olarak, antibiyotik kaynaklı bmrCD ifadesi, bmrB'nin çevirisini gerektirir, bu da BmrB'nin düzenleyici bir lider peptid olarak hizmet ettiğini gösterir.Hep birlikte, ilk kez ribozom aracılı transkripsiyonel zayıflama mekanizmasının çok ilaçlı bir ABC taşıyıcısının ifadesini kontrol edebileceğini gösteriyoruz."}
{"_id":"2867345","text":"Bir cinsel dimorfizm, koroner arter hastalığının insidansında ve prevalansında mevcuttur - erkekler, yaşa uygun kadınlardan daha sık etkilenir.Bu cinsel eşitsizlik bağlamında koroner arter hastalığında Y kromozomunun rolünü araştırdık.Yöntemler Y kromozomunun erkek spesifik bölgesinin 11 işaretini 3233 biyolojik olarak ilgisiz İngiliz erkeğinde üç kohorttan genotipledik: İngiliz Kalp Vakfı Aile Kalp Çalışması (BHF-FHS), İskoçya'nın Batısı Koroner Önleme Çalışması (WOSCOPS) ve Kardiyojenik Çalışma.Bu bilgilere dayanarak, her Y kromozomu haplogrup olarak tanımlanan 13 eski soydan birine geri izlendi.Daha sonra ortak Y kromozom haplogrupları ile çapraz kesit BHF-FHS ve prospektif WOSCOPS koroner arter hastalığı riski arasındaki ilişkileri inceledik.Son olarak, Kardiyojenik Çalışma'dan İngiliz erkeklerde monosit ve makrofaj transkriptomu üzerindeki Y kromozom etkilerinin fonksiyonel analizini üstlendik.Tanımlanan dokuz haplogruptan ikisi (R1b1b2 ve I) İngiliz erkekler arasında Y kromozom varyantlarının yaklaşık %90'ını oluşturdu.Haplogroup taşıyıcıları, BHF-FHS'deki diğer Y kromozom soylarına sahip erkeklere göre yaklaşık %50 daha yüksek yaş ayarlı koroner arter hastalığı riskine sahipti (175, 95% CI 120-254, p=0004), WOSCOPS (145, 108-195, p=0012) ve her iki popülasyonun ortak analizi (156, 124-1097), p=0.Haplogroup I ile koroner arter hastalığı riskinin artması arasındaki ilişki, geleneksel kardiyovasküler ve sosyoekonomik risk faktörlerinden bağımsızdı.Kardiyojenik Çalışmada makrofaj transkriptomunun analizi, haplogrup I ve Y kromozomunun diğer soyları arasındaki güçlü diferansiyel ekspresyonu gösteren 19 moleküler yolun iltihaplanma ve bağışıklıkla ilgili ortak genlerle bağlantılı olduğunu ve bazılarının aterosklerozla güçlü bir ilişkisi olduğunu ortaya koydu.İNTERPRETASYON İnsan Y kromozomu, muhtemelen bağışıklık ve inflamasyon etkileşimleri yoluyla, Avrupa kökenli erkeklerde koroner arter hastalığı riski ile ilişkilidir.FUNDING British Heart Foundation; UK National Institute for Health Research; LEW Carty Charitable Fund; Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi; Avrupa Birliği 6. Çerçeve Programı; Wellcome Trust."}
{"_id":"2888272","text":"Kromatin immunopresipitasyon tahlilleri, gen düzenlemesinde histon modifikasyonlarının rolünü anlamamıza büyük katkıda bulunmuştur.Bununla birlikte, tek hücreli çözünürlükle analize izin vermezler, böylece heterojen hücre popülasyonlarının analizlerini karıştırırlar.Burada, tek genomik lokumun histon modifikasyonlarının formaldehit sabitlenmiş parafin gömülü doku bölümlerinde tek hücreli çözünürlükle görselleştirilmesine izin veren bir yöntem sunuyoruz. in situ hibridizasyon ve yakınlık ligasyon tahlillerinin kombine kullanımına dayalı.MYH11 lokustaki histon H3'ün (H3K4me2) lizin 4'ünün dimetilasyonunun insan ve fare dokusu bölümlerindeki düzgün kas hücresi (SMC) soyu ile sınırlı olduğunu ve SMC işaretleyici genlerin tespit edilebilir bir ifadesini göstermeyen aterosklerotik lezyonlarda bile izin fenotipik olarak modüle edilmiş SMC'de devam ettiğini gösteriyoruz.Bu metodoloji, gelişim ve hastalıktaki karmaşık çok hücreli dokulardaki epigenetik mekanizmaların incelenmesinde geniş uygulamalar için söz vermektedir."}
{"_id":"2890952","text":"TRNA'lardaki sallantılı modifikasyon, 5-metoksikarbonilmetil-2-tiouridin (mcm(5)s(2)U), ökaryotlardaki NNR kodonlarının uygun şekilde kodlanması için gereklidir.2-tio grubu, kararlı ve doğru kodon-anticodon eşleşmesini sağlayarak C3'-endo riboz bückering'i büyük ölçüde sabitleyerek mcm(5)s(2)U'nun konformasyonel sertliğini sağlar.Saccharomyces cerevisiae, YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) ve YGL211w (NCS6), mcm(5)s(2)U'nun 2-tiyolasyonu için gerekli olan beş gen tespit ettik.Bir in vitro kükürt transfer deneyi, Tum1p'nin Nfs1p'nin sistein desülfurazını uyardığını ve Nfs1p'den persülfit kükürtleri kabul ettiğini ortaya koydu.URM1, ubiquitin ile ilgili bir değiştiricidir ve UBA4, protein ürmilasyonunda yer alan E1 benzeri bir enzimdir.Urm1p'nin karboksi-terminus'u, Uba4p tarafından bir acyl-adenylate (-COAMP), daha sonra tiyokarboksiled (-COSH) olarak aktive edildi.Aktif tiokarboksilat, Ncs2p \/ Ncs6p tarafından aracılık edilen 2-tiouridin oluşumu için sonraki reaksiyonlarda kullanılabilir.Rekombinant proteinleri kullanarak in vitro 2-thiouridine oluşumunu başarıyla yeniden yapılandırabiliriz.Bu çalışma, 2-thiouridine oluşumunun protein ürmilasyonu ile bir yol ve kimyasal reaksiyon paylaştığını ortaya koymuştur.Ökaryotik 2-thiouridine oluşumunun kükürt akışı, persülfit kimyasına dayanan bakteriyel kükürt-relay sisteminden farklı bir mekanizmadır."}
{"_id":"2919030","text":"Cu\/Zn süperoksit dismutaz (SOD1), antioksidan savunma düzenleyicisi olarak en iyi çalışılan bol miktarda bir enzimdir.Maya Saccharomyces cerevisiae'yi kullanarak SOD1'in solunumu bastırmak için oksijen ve glikozdan sinyaller ilettiğini bildiririz.Mekanizma, solunum baskılaması için gerekli olan iki kazein kinaz 1-gamma (CK1) homologu, Yck1p ve Yck2p'nin SOD1 aracılı stabilizasyonunu içerir.SOD1, Yck1p \/ Yck2p'de tanımladığımız bir C-terminal degronu bağlar ve peroksite süperoksit dönüşümünü katalize ederek kinaz stabilitesini arttırır.SOD1'in CK1 stabilitesi üzerindeki etkileri memeli SOD1 ve CK1 ile ve bir insan hücre hattında da gözlemlenir.Bu nedenle, tek bir devrede oksijen, glikoz ve reaktif oksijen SOD1\/CK1 sinyalleme yoluyla solunumu baskılayabilir.Bu nedenle verilerimiz, çoğalan hücrelerin ve birçok kanserin, aerobik glikoliz lehine solunumun glikoz aracılı baskısını ne kadar hızlı bir şekilde gerçekleştirdiğine dair mekanik bir anlayış sağlayabilir."}
{"_id":"2931832","text":"Aktif trombositler tümör hücresi büyümesini, anjiogenezi ve istilayı teşvik eder.Platelet aktivitesi, platelet dağıtım genişliği (PDW), ortalama platelet hacmi (MPV), platelet dağıtım genişliği-platelet sayım oranı (PDW\/P) ve ortalama platelet hacmi-platelet sayım oranını içeren platelet hacim endeksleri (PVI'lar) ile çıkarılabilir.Trombosit oranı gibi trombosit ve trombositle ilişkili belirteçlerin, meme kanseri olan hastalarda önemli prognostik faktörler olduğu bulunmuştur.Bununla birlikte, meme kanserinde hayatta kalmayı öngören PVİ'lerin rolü bilinmemektedir; bu nedenle, meme kanseri olan 275 hastanın retrospektif analizini yaptık.PVİ'ler klinikopatik değişkenlerle karşılaştırıldı ve Cox orantılı tehlikeler modelini kullanarak hastalıksız hayatta kalma (DFS) ile ilişkili bağımsız göstergeleri belirlemek için değerlendirildi.Yükseltilmiş bir PDW\/P, yaş ve HER2 durumu ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Univariate analizi, PDW, MPV ve PDW\/P'nin yanı sıra tümör boyutu, nükleer sınıf ve lenf düğümü tutulumunun düşük DFS oranları ile anlamlı bir şekilde ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (tümör boyutu: p0.01; nükleer sınıf, lenf düğümü tutulumu, PDW, MPV ve PDW \/ P: p0.05).Çok değişkenli analizde, büyük bir tümör boyutu ve yüksek PDW \/ P, DFS için önemli prognostik faktörlerdi, tehlike oranları sırasıyla 3.24 (% 95 güven aralığı [CI]: 1.24-8.47) ve 2.99 (% 95 CI: 1.18-7.57) idi (p0.05).Çalışmamız, artmış bir PDW \/ P'nin meme karsinomu olan hastalarda DFS'yi önemli ölçüde azalttığını ortaya koyan ilk çalışmadır.PDW \/ P'yi ölçmek basit, nispeten ucuzdur ve rutin kan sayımı kullanılarak neredeyse evrensel olarak mevcuttur; Bu, gelişmiş risk değerlendirmesi için çekici bir biyobelirteç yapar."}
{"_id":"2947124","text":"Kalıcı viral enfeksiyonlar sırasında, kronik bağışıklık aktivasyonu, negatif bağışıklık düzenleyici ifadesi, artmış interferon imzası ve lenfoid doku yıkımı hastalık ilerlemesi ile ilişkilidir.Tip I interferon (IFN-I) blokajının, bir IFN-I reseptör nötralize edici antikor kullanarak sinyallemenin bağışıklık sistemi aktivasyonunu azalttığını, negatif bağışıklık düzenleyici moleküllerin ekspresyonunu azalttığını ve lenfositik koriyomenenjit virüsü ile enfekte olan farelerde lenfoid mimarisini restore ettiğini gösterdik.IFN-I ablukası, kalıcı virüs enfeksiyonunun kurulmasından önce ve sonra, gelişmiş virüs açıklığı ile sonuçlandı ve CD4 T hücresine bağımlıydı.Bu nedenle, IFN-I sinyallemesi, bağışıklık aktivasyonu, negatif bağışıklık düzenleyici ifadesi, lenfoid doku düzensizliği ve virüs sürekliliği arasında doğrudan bir nedensel bağlantı olduğunu gösteriyoruz.Sonuçlarımız, IFN-I'yi hedefleyen terapilerin kalıcı virüs enfeksiyonlarını kontrol etmeye yardımcı olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"2958458","text":"Fetüsün geliştiği ortam, hayatta kalması ve uzun süreli sağlığı için kritik öneme sahiptir.Normal insan fetal büyümesinin düzenlenmesi, anne, plasenta ve fetüs arasındaki birçok çok yönlü etkileşimi içerir.Anne plasenta yoluyla fetüse besin ve oksijen sağlar.Fetus, anne metabolizmasını düzenleyen hormonların plasental üretimi yoluyla anne besinlerinin sağlanmasını etkiler.Plasenta, anne ve fetüs arasında değişim yeridir ve IGF'ler ve glukokortikoidler gibi büyüme düzenleyici hormonların üretimi ve metabolizması yoluyla fetal büyümeyi düzenler.Erken gebelikte yeterli trofoblast istilası ve artmış uteroplasental kan akışı, uterus, plasenta ve fetüsün yeterli büyümesini sağlar.Plasenta, plasentanın büyümesiyle, taşıma sistemlerinin aktivasyonuyla ve anne fizyolojisini ve hatta davranışı etkilemek için plasenta hormonlarının üretilmesiyle anne besinlerinin taşınmasını artırmak için fetal endokrin sinyallerine yanıt verebilir.Fetal büyümenin hem kısa hem de uzun vadede artan mortalite ve morbidite şeklinde kötü sonuçları vardır.Fetal büyümenin endokrin regülasyonu anne, plasenta ve fetüs arasındaki etkileşimleri içerir ve bu etkiler uzun süreli fizyolojiyi programlayabilir."}
{"_id":"2973910","text":"Mikrovaskülatürün azalması ve normal miyokard yapılarının bozulması ile ilişkili olan kardiyak fibroz, fibroblastların işe alınmasıyla aracılık edilen hücre dışı matriksin aşırı birikiminden kaynaklanır.Bu fibroblastların kaynağı belirsizdir ve spesifik anti-fibrotik tedaviler şu anda mevcut değildir.Burada kardiyak fibrozisin endotelyal hücrelerden kaynaklanan fibroblastların ortaya çıkmasıyla ilişkili olduğunu, embriyonik kalpte atrioventriküler minderin oluşumu sırasında meydana gelen olaylara benzer bir endotelyal-mesenkimal geçiş (EndMT) olduğunu gösteriyoruz.Transforming growth factor-1 (TGF-1) endotelyal hücrelerin EndMT'ye geçmesini sağlarken, kemik morfojenik protein 7 (BMP-7) endotelyal fenotipi korudu.Rekombinant insan BMP-7'nin sistemik uygulaması (rhBMP-7) EndMT'yi ve basınç aşırı yüklemesi ve kronik allograft reddi fare modellerinde kardiyak fibrozisin ilerlemesini önemli ölçüde engelledi.Bulgularımız EndMT'nin kardiyak fibrozisin ilerlemesine katkıda bulunduğunu ve rhBMP-7'nin EndMT'yi inhibe etmek ve fibrozis ile ilişkili kronik kalp hastalığının ilerlemesine müdahale etmek için kullanılabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"2988714","text":"Yerel çeviri, Semaphorin3A (Sema3A) ve diğer rehberlik ipuçlarına aksonal yanıtları aracılık eder.Bununla birlikte, aksonal proteomun sadece bir alt kümesi yerel olarak sentezlenirken, çoğu protein somadan trafiğe tutulur.Sadece belirli proteinlerin yerel olarak sentezlenmesinin nedeni bilinmemektedir.Burada, yerel protein sentezi ve bozulmasının büyüme konilerindeki bağlantılı olaylar olduğunu gösteriyoruz.Büyüme konilerinin yüksek düzeyde ubiquitinasyon sergilediğini ve yerel sinyal yollarının Sema3A kaynaklı büyüme konisi çöküşünün bir aracısı olan RhoA'nın ubiquitinasyonunu ve bozulmasını tetiklediğini görüyoruz.RhoA bozulmasının inhibisyonu, Sema3A kaynaklı büyüme konisi çökmesi için protein-sentezi gereksinimini ortadan kaldırmak için yeterlidir.RhoA'ya ek olarak, yerel olarak çevrilen proteinlerin büyüme konilerindeki ubiquitin-proteasome sisteminin ana hedefleri olduğunu görüyoruz.Bu nedenle, yerel protein bozulması büyüme konilerinin önemli bir özelliğidir ve büyüme koni yanıtlarını korumak için gereken proteinleri yenilemek için yerel çeviri için bir gereklilik oluşturur."}
{"_id":"3033830","text":"RNases P ve MRP, sırasıyla tRNA ve rRNA işlemlerinde yer alan ribonükleoprotein kompleksleridir.Bu iki enzimin RNA alt birimleri yapısal olarak birbirleriyle ilişkilidir ve enzimatik reaksiyonda önemli bir rol oynar.Her iki RNA da, katalitik reaksiyonda önemli olan oldukça korunmuş bir sarmal bölgeye, P4'e sahiptir.Mevcut ökaryotik organizmaların genomik dizilerini hesaplamalı olarak analiz etmek için korunmuş elementlere dayanan bir biyoinformatik yaklaşımı kullandık ve çok sayıda yeni nükleer RNAse P ve MRP RNA geni belirledik.Örneğin MRP RNA için bu araştırma bilinen dizilerin sayısını üç kat arttırmaktadır.Öngörülen RNA'ların çoğunun ikincil yapı modellerini sunuyoruz.Her ne kadar tüm diziler P ve MRP RNA'larının konsensüs ikincil yapısına katlanabilse de, 160 nt'lik bir Nosema lokustae MRP RNA'sından çok daha büyük RNA'lara (örn.696 nt'lik bir Plasmodium knowlesi P RNA'sı.P ve MRP RNA genleri bazı protistlerde ikili olarak ortaya çıkar ve bu RNA'ların yakın evrimsel ilişkisini daha da vurgular."}
{"_id":"3038933","text":"Standart virülans evrim teorisi, parazitik sömürüye, ev sahipleri arasındaki büyümeyi artırmaya ve \/ veya iletimine yardımcı oldukları için virülans faktörlerinin korunduğunu varsayar.Giderek artan sayıda çalışma, birçok fırsatçı patojenin (OP) bu varsayımlara uymadığını, bunun yerine parazitik olmayan bağlamlardaki avantajlar nedeniyle virülans faktörlerinin korunduğunu göstermektedir.Burada OP'ler bağlamında virülans evrim teorisini gözden geçiriyoruz ve bir odak virülans sitesi dışındaki ortamları birleştirmenin önemini vurguluyoruz.Virülans seçiminin bu dış ve odak ayarları arasındaki korelasyonlarla kısıtlandığını ve genelci stratejilere ve fenotipik plastisiteye odaklanarak önemli çevresel korelasyonların sürücülerini belirlediğini gösteriyoruz.OP'lerin daha tam bir anlayışı için karşılanması gereken önemli teorik ve ampirik zorlukların bir özeti ile sona eriyoruz."}
{"_id":"3052213","text":"Obezite ve metabolik hastalıkların artan salgını, adiposit biyolojisinin daha iyi anlaşılmasını gerektirir.Adipositlerde transkripsiyonun düzenlenmesi özellikle önemlidir, çünkü birkaç terapötik yaklaşım için bir hedeftir.Transkripsiyonel sonuçlar hem histon modifikasyonlarından hem de transkripsiyon faktörü bağlanmasından etkilenir.Epigenetik durumlar ve birkaç önemli transkripsiyon faktörünün bağlanma yerleri fare 3T3-L1 hücre hattında profillenmiş olsa da, bu tür veriler insan adipositlerinde eksiktir.Bu çalışmada, mezenkimal kök hücrelerden elde edilen insan adipositlerindeki H3K56 asetilasyon bölgelerini belirledik.H3K56, CBP ve p300 tarafından asetilize edilir ve SIRT1 tarafından deasetilize edilir, hepsi diyabet ve insülin sinyalizasyonunda önemli rollere sahip proteinlerdir.Genomun neredeyse yarısı H3K56 asetilasyon belirtileri gösterirken, en yüksek H3K56 asetilasyon seviyesinin adipokin sinyalleme ve Tip II Diyabet yollarındaki transkripsiyon faktörleri ve proteinlerle ilişkili olduğunu bulduk.H3K56 asetilasyon bölgelerine asetiltransferaz ve deasetilazları toplayan transkripsiyon faktörlerini keşfetmek için, H3K56 asetillenmiş bölgelerin yakınındaki DNA dizilerini analiz ettik ve E2F tanıma dizisinin zenginleştiğini bulduk.Kromatin immunopepitasyonu ve ardından yüksek verim sıralaması kullanarak, E2F4 tarafından bağlanan genlerin yanı sıra HSF-1 ve C\/EBP tarafından bağlanan genlerin beklenenden daha yüksek H3K56 asetilasyon seviyelerine sahip olduğunu ve transkripsiyon faktörü bağlanma bölgelerinin ve asetilasyon alanlarının genellikle bitişik ancak nadiren örtüştüğünü doğruladık.Ayrıca, 3T3-L1'deki C\/EBP'nin bağlı hedefleri ile insan adipositleri arasında önemli bir fark keşfettik ve türe özgü epigenetik ve transkripsiyon faktörü bağlayıcı bölge haritaları oluşturma ihtiyacını vurguladık.Bu, insan adipositlerinde H3K56 asetilasyon, E2F4, C\/EBP ve HSF-1 bağlanmasının genom çapında ilk profilidir ve adiposit transkripsiyon düzenlemesini daha iyi anlamak için önemli bir kaynak olarak hizmet edecektir."}
{"_id":"3052642","text":"Dairesel RNA transkriptleri ilk olarak 1990'ların başında tanımlanmıştır, ancak geleneksel RNA analizi yöntemleriyle çalışmaları zor olduğu için bu türlerin bilgisi sınırlı kalmıştır.Şimdi, biyokimyasal zenginleştirme stratejileri ve derin dizileme ile birleştirilen yeni biyoinformatik yaklaşımlar, dairesel RNA türlerinin kapsamlı çalışmalarına izin verdi.Son çalışmalar memeli hücrelerinde binlerce endojen dairesel RNA'yı ortaya çıkarmıştır, bunların bazıları oldukça bol ve evrimsel olarak korunmuştur.Bazı circRNA'ların mikroRNA (miRNA) işlevini düzenleyebileceğine dair kanıtlar ortaya çıkmaktadır ve transkripsiyonel kontroldeki roller de önerilmiştir.Bu nedenle, kodlamayan RNA'ların bu sınıfının incelenmesi, terapötik ve araştırma uygulamaları için potansiyel etkilere sahiptir.Alanın gelecekteki en önemli zorluğunun, bu olağandışı moleküllerin düzenlenmesini ve işlevini anlamak olacağına inanıyoruz."}
{"_id":"3056682","text":"Dengesiz anjina, koroner kalp hastalığının çok değişken semptomları ve prognozu olan kritik bir aşamasıdır.On yıl önce, klinik semptomlara dayalı kararsız anjina sınıflandırması tanıtıldı.Bu sistem daha sonra prognozla ilişkili olmak için prospektif klinik çalışmalarla doğrulandı ve anjiyografik ve histolojik bulgularla ilişkilendirildi.Birçok büyük klinik çalışmada hastaları kategorize etmek için kullanılmıştır.Son yıllarda kararsız anjinada trombosit aktivasyonu ve inflamasyonun patofizyolojik rolleri aydınlatılmıştır.Daha sonra, miyokard hasarının iyileştirilmiş belirteçleri, akut faz proteinleri ve klinik sonuçlarla ilişkili olabilecek hemostatik belirteçler tanımlanmıştır.Özellikle, kardiyak spesifik troponin T ve troponin I, anjina olan hastalarda erken riskin en iyi tahmin edicilerini temsil ettiği gösterilmiştir.Buna göre, orijinal sınıflandırmanın, büyük bir dengesiz anjina hasta grubunu, yani son 48 saat içinde (sınıf IIIB) dinlenen anjina olanları, troponin-pozitif (T(pos) ve troponin-negatif (T(negatif) hastalara alt sınıflandırma yaparak uzatılması önerilmiştir.30 günlük ölüm ve miyokard enfarktüsü riski, sınıf IIIB-T(pos) hastalarında %20'ye kadar, sınıf IIIB-T(negatif) hastalarında ise 2%'ye kadar olarak kabul edilir.İlk sonuçlar troponinlerin trombus oluşumu için taşıyıcı belirteçler olarak işlev görebileceğini ve glikoprotein IIb\/IIIa antagonistleri veya düşük molekül ağırlıklı heparinler ile tedaviye etkili bir şekilde rehberlik edebileceğini göstermektedir.Bu gözlemler, bu belirteçlerin ölçümünü klinik sınıflandırmaya eklemek için ek bir ivme sağlar ve bu yüksek riskli hastaları tedavi etmenin yeni bir konseptini temsil eder."}
{"_id":"3067015","text":"BACKGROUND Alkolün hipertansiyon için yaygın ve değiştirilebilir bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir.Bununla birlikte, gözlemsel çalışmalar diğer davranışsal ve sosyodemografik faktörlerle karışıklığa maruz kalırken, klinik çalışmaların uygulanması zordur ve sınırlı takip süresi vardır.Mendel randomizasyonu, alkol tüketimini ölçmek için bir taşıyıcı olarak aldehit dehidrojenaz 2'de (ALDH2) yaygın bir polimorfizm kullanılarak bu ilişkinin doğası hakkında sağlam kanıtlar sağlayabilir.ALDH2, alkol metabolizmasında yer alan önemli bir enzimi kodlar.Null varyantı için homozigot bireyler (*2*2) alkol içerken olumsuz semptomlar yaşarlar ve sonuç olarak vahşi tip homozigotlardan (*1*1) veya heterozigotlardan çok daha az alkol alırlar.Bu polimorfizmin alkol içme davranışını etkileyerek hipertansiyon riskini etkileyebileceğini öne sürüyoruz.ALDH2 genotipinin kan basıncı (beş çalışma, n = 7,658) ve hipertansiyon (üç çalışma, n = 4,219) ile sistematik inceleme yoluyla tespit edilen çalışmaları kullanarak sabit etki meta-analizleri gerçekleştirdik.Erkeklerde, hipertansiyon için 1.66-3.55, p = 4.8 x 10(-6) genel oran oranı elde ettik * *1 *1 ile *2 *2 homozigot ve bir oran oranı 1.72 (%95 CI 1.17-2.52, p = 0.006) heterozigotları (orta içiciler için taşıyıcı) *2 *2 homozigotlarla karşılaştırdık.Sistolik kan basıncı 7,44 mmHg idi (%95 CI 5.39-9,49, p = 1.1 x 10 (-12)) * 1 * 1 arasında * 2 * 2 homozigotlar arasında olduğundan daha büyük ve 4.24 mmHg (95% CI 2.18-6.31, p = 0.00005) heterozigotlar arasında * 2 * 2 homozigotlar arasında olduğundan daha büyüktü.Bu bulgular, alkol alımının kan basıncı ve hipertansiyon riski üzerinde belirgin bir etkiye sahip olduğu hipotezini desteklemektedir."}
{"_id":"3078080","text":"UNLABELED Hızlı, Creutzfeldt-Jakob hastalığının (CJD) kesin teşhisi, hasta bakım seçeneklerinin ve bulaşma risklerinin değerlendirilmesinde önemlidir.Serebrospinal sıvı (CSF) ve nazal fırçalama örneklerinin gerçek zamanlı kuaking kaynaklı dönüşüm (RT-QuIC) tahlilleri, CJD'yi CJD olmayan koşullardan ayırt etmede değerlidir, ancak 2,5 ila 5 gün gerektirir.Burada, daha iyi analitik hassasiyetle 4 ila 14 saat içinde pozitif CSF örneklerini tanımlayan geliştirilmiş bir RT-QuIC tahlili tanımlanmıştır.Dahası, 11 CJD hastasının analizi, 7'nin önceki koşulları kullanarak RT-QuIC pozitifken, 10'unun yeni tahlili kullanarak pozitif olduğunu gösterdi.Bu ve daha ileri analizlerde, sporadik CJD hastalarından toplam 48 CSF örneğinin 46'sı pozitifken, CJD olmayan 39 hastanın tümü negatifti ve %95.8 tanı duyarlılığı ve% 100 özgüllük sağladı.Bu ikinci nesil RT-QuIC testi, CJD hastalarından CSF örneklerinde prion tohumlarını tespit etme hızını ve duyarlılığını belirgin bir şekilde geliştirdi.Bu, hızlı ve doğru ölüm öncesi CJD teşhisi için umutları artırmalıdır.Çeşitli nörodejeneratif protein yanlış katlama hastalıklarıyla başa çıkmada uzun süredir devam eden bir sorun erken ve doğru teşhistir.Bu konu, CJD gibi insan prion hastalıkları için özellikle önemlidir, çünkü prionlar ölümcül, bulaşıcı ve dezenfekte edilmeye alışılmadık derecede dirençlidir.Son zamanlarda geliştirilen RT-QuIC testi, insan beyin omurilik sıvısında CJD'nin son derece hassas ve spesifik olarak tespit edilmesini sağlar ve anahtar bir teşhis aracı olarak yaygın olarak uygulanmaktadır.Bununla birlikte, şu anda uygulandığı gibi, RT-QuIC 2,5 ila 5 gün sürer ve CJD vakalarının% 11 ila 23'ünü kaçırır.Şimdi, insan CSF'sinin RT-QuIC analizini belirgin bir şekilde geliştirdik, böylece CJD ve CJD olmayan hastalar, geliştirilmiş hassasiyetle günlerce değil, birkaç saat içinde ayırt edilebilir.Bu iyileştirmeler CJD için çok daha hızlı, daha doğru ve pratik testlere izin vermelidir.Daha geniş anlamda, çalışmamız, Alzheimer, Parkinson ve tauopathies gibi birçok önemli amiloid hastalığa neden olan yanlış katlanmış protein agregaları için testler için bir prototip sunmaktadır."}
{"_id":"3078550","text":"BACKGROUND Bazı neoplastik hücre hatlarının ligand-toksin chimeras ile tedaviye karşı genelleştirilmiş direnci, chimera-reseptör kompleksinin endositozunu takiben lizozomal alım ve bozulma oranının artmasına atfedilmiştir.Fosfoinositid 3-kinaz (Pl 3-kinaz) aktivitesinin hücre içi ticarette, özellikle endozomlardan lizozomlara kadar bir rol oynadığı bilindiğinden, eş-patlayan hücrelerin Pl 3-kinaz inhibitörü olan wortmannine, ligand-toksin chimeras'ın sitotoksisitesini artırabileceğini varsaydık.YÖNTEMLER İn vitro, beş reseptör yönlendirilmiş-toksin chimeras sitotoksisite (bFGF-SAP, bFGF-PE, aFGF-PE, HBEGF-SAP, bFGF-gelonin) ve bir immünotoksin (11A8-SAP), insan neoplastik hücre hatlarının bir paneline karşı bu 3-kinaz inhibitörü varlığında veya yokluğunda incelenmiştir: SK-MEL-5 (S-S).in vivo, wortmannin (1 veya 2 mg \/ kg i.p.) birleştiren bir tedavi rejiminin antitümör aktivitesive bFGF-SAP (10 mikrogram\/kg i.v.)4 hafta boyunca haftada bir kez, FSallC murine fibrosarkomu ile implante edilen C3H \/ HeN farelerinde her bir ajanın yönetimine kıyasla değerlendirildi.SONUÇLAR Pl 3-kinase inhibisyonu (1-10 mikroM) için bildirilen Ki'den daha büyük konsantrasyonlarda, wortmannin, saporin veya gelonin chimeras ile birleştirildiğinde sitotoksisiteyi arttırdı, ancak Pseudomonas ekzotoksin chimeras ile birleştirildiğinde subadditive sitotoksisite üretti.Pl 3-kinaz inhibisyonu (5-100 nM) için düşük nanomolar konsantrasyonları seçici olarak incelendiğinde, wortmannin, dört hücre çizgisinin üçünde bFGF-SAP sitotoksisitesini çarpıcı bir şekilde geliştirdi.Bununla birlikte, farklı bir Pl 3-kinaz inhibitörü olan LY294202 (Ki yaklaşık 1 mikroM), bFGF-SAP'yi potansiyete uğratmayı başaramadı.Farelere uygulandığında, bFGF-SAP ile kombine edilen wortmannin, tek başına her iki ajanla tedavi edilen farelerde gözlemlenmeyen araçla tedavi edilen kontrollere kıyasla tümör hacimlerinde önemli bir azalmaya neden oldu.CONCLUSIONS Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, wortmanninin bazı reseptör yönlendirmeli chimerasların sitotoksik etkinliğini artırsa da, potansiyasyon, Pl 3-kinaz inhibisyonu içermeyen alternatif bir yolla ortaya çıkabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"3083927","text":"Kronik stresin glukokortikoid reseptör direnci (GCR) ile sonuçlandığı bir model önermekteyiz, bu da inflamatuvar tepkiyi azaltmada başarısızlıkla sonuçlanır.Burada modeli iki viral meydan çalışmasında test ediyoruz.Çalışma 1'de, 276 sağlıklı yetişkin gönüllüde stresli yaşam olaylarını, GCR'yi ve meydan okuma virüsü, yaş, vücut kitle indeksi (BMI), mevsim, ırk, cinsiyet, eğitim ve virüs tipi için temel antikor dahil olmak üzere kontrol değişkenlerini değerlendirdik.Gönüllüler daha sonra karantinaya alındı, iki rinovirüsten birine maruz kaldı ve viral izolasyon ve yaygın bir soğuk algınlığının belirtileri \/ semptomlarının değerlendirilmesi için burun yıkamaları ile 5 d takip edildi.Çalışma 2'de, daha sonra bir rinovirüse maruz kalan ve lokal (nazal salgılarda) proinflamatuar sitokinlerin (IL-1, TNF- ve IL-6) üretimi için viral meydan okumadan sonra temel olarak ve 5 d'de izlenen 79 konuda aynı kontrol değişkenlerini ve GCR'yi değerlendirdik.Çalışma 1: Kontrol değişkenlerini bir araya getirdikten sonra, uzun vadeli tehdit edici stresli bir deneyime maruz kalanlar GCR'yi gösterdi; ve GCR'li olanlar daha sonra soğuk algınlığı geliştirme riski daha yüksekti.Çalışma 2: Çalışma 1'de kullanılan aynı kontrollerle, daha büyük GCR enfekte denekler arasında daha fazla lokal proinflamatuar sitokin üretimini öngördü.Bu veriler, uzun süreli stresörlerin GCR ile sonuçlandığını ve bunun da inflamasyonun uygun düzenlenmesine müdahale ettiğini öne süren bir modele destek sağlar.Enflamasyon, geniş bir hastalık yelpazesinin başlangıcında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığından, bu model, stresin sağlıktaki rolünü anlamak için geniş etkilere sahip olabilir."}
{"_id":"3085264","text":"Beyinde, glutamaterjik nörotransmisyon, sinaptik olarak salınan glutamatın Na(+) bağımlı glutamat taşıyıcıları GLT-1 ve GLAST aracılığıyla astrositlere hızlı bir şekilde alınması ve daha sonra glutamin sentetaz enzimi (GS) tarafından glutamine dönüştürülmesiyle sonlandırılır.Bugüne kadar, glutamat taşıyıcılarının translasyon sonrası modifikasyonu ile glial glutamat alımını hızla değiştiren çeşitli faktörler tespit edilmiştir.Glial glutamat taşıyıcılarının ve GS'nin ekspresyonunu etkilediği bilinen tek durum, glia'nın nöronlarla birleştirilmesidir.Şimdi nöronların glial glutamat cirosunu hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptid (PACAP) ile düzenlediğini gösteriyoruz.Serebral kortekste PACAP nöronlar tarafından sentezlenir ve glutamat döngüsüne dahil olan astroglianın alt popülasyonu üzerinde etki eder.Astroglia'nın PACAP'a maruz kalması, GLT-1, GLAST ve GS ifadesini teşvik ederek [(3)H]glutamat alımının maksimum hızını artırdı.Dahası, nöron koşullu ortamın glial glutamat taşıyıcı ekspresyonu üzerindeki uyarıcı etkileri, PACAP inaktivasyon antikorları veya PACAP reseptör antagonisti PACAP 6-38'in varlığında zayıflatıldı.PACAP'ın aksine, vazoaktif bağırsak peptidi, glutamat taşıyıcı ekspresyonunu yalnızca belirgin olarak daha yüksek konsantrasyonlarda teşvik etti, bu da PACAP'ın etkilerini PAC1 reseptörleri aracılığıyla glial glutamat cirosu üzerinde uyguladığını düşündürdü.Protein kinaz A'nın (PKA) PAC1 reseptöre bağımlı aktivasyonu GLAST'ın ekspresyonunu teşvik etmek için yeterli olmasına rağmen, hem PKA hem de protein kinaz C'nin (PKC) aktivasyonu GLT-1 ekspresyonunu en iyi şekilde teşvik etmek için gerekliydi.PKA ve PKC'yi farklı seviyelere aktive eden çeşitli PAC1 reseptör izoformlarının varlığı göz önüne alındığında, bu bulgular PACAP'ın glial glutamat taşıma ve metabolizmayı düzenlediği karmaşık bir mekanizmaya işaret etmektedir.Bu düzenleyici mekanizmaların rahatsızlıkları glutamatla ilişkili nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların önemli bir nedenini temsil edebilir."}
{"_id":"3090454","text":"93 allograft alıcısında, 80 ve 365 günlerindeki ilik B-hücre öncüllerinin sayısı, dolaşımdaki B hücrelerinin sayısıyla ilişkili olarak, transplantasyon sonrası B-hücre eksikliğinin en azından kısmen yetersiz B lenfopoiesisi nedeniyle olduğunu düşündürmektedir.B lenfopoezini etkileyebilecek faktörler değerlendirildi.30 ve 80. günlerde ilik B-hücre öncüllerinin sayısı, 0 ila 1 akut GVHD olan hastalara kıyasla, 2 ila 4 akut greft-versus-host hastalığı (GVHD) olan hastalarda en az 4 kat daha düşüktü.365. günde B-hücre öncüllerinin sayısı, kronik GVHD'si olmayan veya sınırlı kronik GVHD'si olmayan hastalara kıyasla, kapsamlı kronik GVHD'li hastalarda 18 kat daha düşüktü.B-hücresi öncüllerinin sayısı CD34 hücre dozu, nakil türü (kan kök hücrelerine karşı darlık), donör yaşı veya hasta yaşı ile ilgili değildi.Posttransplantasyon B-hücre eksikliğinin kısmen B lenfopoezinin GVHD ve \/ veya tedavisi ile inhibisyonundan kaynaklandığı sonucuna varılmıştır."}
{"_id":"3093512","text":"AIM Periferik arter hastalığı (PAD), periferik dolaşımı etkileyen vasküler bir hastalıktır.Son zamanlarda, genom çapında dernek çalışmaları ADAMTS7'deki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) (trombospondin motifi 7 ile disintegrin ve metalloproteaz) ve ateroskleroz arasında bir ilişki olduğunu ortaya koydu.Bu çalışmada periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) ADAMTS7 ekspresyonunu ve PAD'li Türk hastaların bir örneğinde ADAMTS7 rs1994016 ve rs3825807 polimorfizmlerinin sıklığını belirlemeyi ve PAD gelişimi ile matriks metalloproteinaz (MMP) düzeylerinin ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Bu vaka kontrol çalışmasında, ADAMTS7mRNA ve protein ekspresyonu sırasıyla ters transkripsiyon nicel gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ve batı lekesi kullanılarak belirlendi ve ADAMTS7'deki rs19994016 ve rs3825807 varyantları 115 PAD hasta ve 116 sağlıklı kontrolde gerçek zamanlı PCR tarafından belirlendi.Dokuz MMP'lik plazma seviyeleri multipleks immünoassay sistemi kullanılarak belirlendi.SONUÇLAR ADAMTS7mRNA düzeyleri PAD hastalarında kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti (t=-2.75, P=.007).PAD hastaları ve kontrolleri arasında rs19994016 ve rs3825807 frekanslarında anlamlı bir fark yoktu (P>.05).PAD hastalarında, rs19994016'nın CC genotipi (t=-2.31, P=.026) ve rs3825807'nin TT genotipi (t=-2.23, P=.032) için ADAMTS7mRNA düzeyleri önemli ölçüde artmıştır.Ayrıca, PAD hastalarında MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-12 ve MMP-13 plazma seviyeleri kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksekti (P.05).SONUÇ Bu, PAD ve ADAMTS7 ekspresyonu arasındaki ilişkinin ilk raporudur ve rs19994016 ve rs3825807 varyantlarının PAD gelişimi üzerindeki etkileridir.ADAMTS7, PAD gelişimi ile ilişkili olabilir."}
{"_id":"3098821","text":"AIM DNA metilasyonunun tüm genom analizi için güvenilir bir yöntem geliştirmek.MALZEMELER & YÖNTEMLER DNA metilasyonunun genom ölçekli analizi, metil-CpG bağlayıcı proteinler kullanılarak zenginleştirme gibi afinite bazlı yaklaşımları içerir.Bu yöntemlerden biri olan metillenmiş-CpG ada kurtarma testi (MIRA), CpG-metillenmiş DNA için MBD2b-MBD3L1 kompleksinin yüksek afinitesine dayanmaktadır.Burada MIRA'nın ayrıntılı bir açıklamasını sunuyoruz ve yeni nesil sıralama platformları (MIRA-seq) ile birleştiriyoruz.SONUÇLAR MIRA-seq'in performansını değerlendirdik ve verileri tüm genom bisülfit dizilimi ile karşılaştırdık.CONCLUSION MIRA-seq, CpG açısından zengin genomik bölgelerde DNA metilasyon farklılıklarını puanlamak için güvenilir, genom ölçekli bir DNA metilasyon analiz platformudur.Yöntem primer veya prob tasarımı ile sınırlı değildir ve maliyet açısından etkilidir."}
{"_id":"3107733","text":"Peroksizomlar uzun zamandır memeli hücrelerinde çeşitli metabolik aktivitelerin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynamak için kurulmuştur.Bu organeller mitokondri ile uyum içinde hareket ederek lipidlerin ve reaktif oksijen türlerinin metabolizmasını kontrol ederler.Bununla birlikte, mitokondri, antiviral sinyal transdüksiyonunun önemli bir bölgesi olarak ortaya çıkmış olsa da, bağışıklık savunmasında peroksizomlar için bir rol bilinmemektedir.Burada, RIG-I-benzeri reseptör (RLR) adaptör protein MAVS'nin peroksizomlar ve mitokondri üzerinde yer aldığını bildiriyoruz.Peroksizomal ve mitokondriyal MAVS'nin antiviral hücresel durum oluşturmak için ardışık olarak hareket ettiğini görüyoruz.Viral enfeksiyon üzerine, peroksizomal MAVS, kısa süreli koruma sağlayan savunma faktörlerinin hızlı interferon-bağımsız ekspresyonunu indükler, oysa mitokondriyal MAVS, antiviral yanıtı artıran ve stabilize eden gecikmiş kinetiklerle interferon bağımlı bir sinyalleme yolunu aktive eder.İnterferon düzenleyici faktör IRF1, peroksizomlardan MAVS'ye bağlı sinyallemenin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynamaktadır.Bu sonuçlar, peroksizomların antiviral sinyal transdüksiyonunun önemli bir bölgesi olduğunu ortaya koymaktadır."}
{"_id":"3113630","text":"Ataxia telangiectasia, Atm geninin mutasyonundan kaynaklanan bir nörodejeneratif hastalıktır.Burada ataksi telanjiektazi mutasyonu (ATM) eksikliğinin nöronlarda histon deasetilaz 4'ün (HDAC4) nükleer birikimine neden olduğunu ve nörodejenerasyonu desteklediğini bildiriyoruz.Nükleer HDAC4, kromatin'e ve ayrıca miyosit arttırıcı faktör 2A'ya (MEF2A) ve cAMP-sorumlu element bağlayıcı proteine (CREB) bağlanır ve histon deasetilasyonuna ve değiştirilmiş nöronal gen ekspresyonuna yol açar.HDAC4 aktivitesini veya nükleer birikimini engellemek, bu nörodejeneratif değişiklikleri köreltir ve ATM eksikliği olan farelerin çeşitli davranışsal anormalliklerini kurtarır.Bununla birlikte, nörodejenerasyonun tam olarak kurtarılması, sitoplazmada HDAC4'ün varlığını da gerektirir, bu da ataksi telanjiektazi fenotipinin hem sitoplazmik HDAC4 kaybından hem de nükleer birikiminden kaynaklandığını düşündürmektedir.Sitoplazmik kalmak için HDAC4 fosforile edilmelidir.HDAC4 fosfatazın, protein fosfataz 2A'nın (PP2A) aktivitesi, ATM aracılı fosforilasyon ile azaltılır.ATM eksikliğinde, geliştirilmiş PP2A aktivitesi HDAC4 defosforilasyona ve HDAC4'ün nükleer birikimine yol açar.Sonuçlarımız, ataksi telanjiektazi nörodejenerasyonuna yol açan olaylarda HDAC4'ün hücresel lokalizasyonunun önemli bir rolünü tanımlar."}
{"_id":"3118719","text":"E-kadherin en iyi, homotipik etkileşimler yoluyla epitel bariyer fonksiyonunun korunmasına katkıda bulunan yapışmaz bağlantı proteini olarak karakterize edilir.Epitel hücrelerinde, E-kaderinin sitoplazmik kuyruğu, kateninler ile dinamik bir kompleks oluşturur ve Wnt \/ -catenin, PI3K \/ Akt, Rho GTPaz ve NF-B sinyalleme dahil olmak üzere birçok hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu düzenler.Son gelişmeler, mononükleer fagosit fonksiyonlarında bu yapışma molekülü için yeni ve kritik bir rol ortaya çıkardı.E-kaderin, Langerhans hücrelerinin olgunlaşmasını ve göçünü düzenler ve ligasyonu, kemik iliği kaynaklı dendritik hücrelerde (DC'ler) tolerojenik bir durumun indüksiyonunu önler.Bu bakımdan, -katenin işlevselliği, in vitro ve in vivo DC'lerin immünojenikliği ve tolerojenikliği arasındaki dengeyi belirlemede etkili olabilir.Alternatif olarak aktive edilen makrofajların ve osteoklastların kaynaşması da E-kaderin bağımlıdır.Ek olarak, E-cadherin ligandları CD103 ve KLRG1, DC-, T- ve NK-hücre alt kümelerinde ifade edilir ve E-cadherin ifade eden DC'ler ve makrofajlarla etkileşimlerine katkıda bulunur.Burada, bağışıklık sisteminin bu merkezi orkestratörlerinde E-kaderin ifadesinin düzenlenmesini, işlevini ve etkilerini tartışıyoruz."}
{"_id":"3127341","text":"Glukagon benzeri peptid-1 reseptörü (GLP-1R), insülin salgısının önemli bir fizyolojik düzenleyicisidir ve tip II diyabetin tedavisi için önemli bir terapötik hedeftir.Bununla birlikte, GLP-1R fonksiyonunun düzenlenmesi, tam uzunlukta (1-37) ve kesilmiş (7-37) GLP-1 formları da dahil olmak üzere reseptörle etkileşime giren çoklu endojen peptidlerle karmaşıktır; bu, ortalanmış bir formda (GLP-1 (1-36)NH2 ve GLP-1 (7-36)N2) ve ilgili peptid oksintomodülin.Buna ek olarak, GLP-1R, eksendin-4 ve allosterik modülatör, bileşik 2 (6,7-dikloro-2-metilsülfonil-3-tert-bütilaminoksin) dahil olmak üzere eksojen agonistlere sahiptir.Bu ligand-reseptör sisteminin karmaşıklığı, reseptör boyunca dağıtılan birkaç tek nükleotid polimorfizm (SNP) varlığı ile daha da artmaktadır.Fizyolojik olarak ilgili üç sinyal yolunda (kAMP birikimi, hücre dışı sinyal düzenlemeli kinaz 1\/2 fosforilasyon ve hücre içi Ca2+ seferberlik) karakterize edilen 10 GLP-1R SNP'yi araştırdık; ligand bağlama ve hücre yüzeyi reseptör ekspresyonu da belirlendi.Çoklu SNP'ler için hem ligand hem de patikaya özgü etkiler gösteririz, Met149 reseptör varyantı için en dramatik etki gözlenir.Met149 varyantında, incelenen tüm yollar boyunca peptit kaynaklı yanıtların seçici kaybı vardı, ancak küçük molekül bileşiğine yanıtın korunması 2.Buna karşılık, Cys333 varyantında, peptid yanıtları korunmuştu, ancak bileşik 2'ye karşı zayıflatılmış yanıt vardı.Şaşırtıcı bir şekilde, Met149 reseptör varyantındaki peptid fonksiyonunun kaybı, bileşik 2 tarafından allosterik olarak kurtarılabilir ve allosterik ilaçların bu işlev varyantı kaybı olan hastaları tedavi etmek için kullanılabileceğine dair kanıt sağlar."}
{"_id":"3150030","text":"Küresel olarak serum 25(OH)D durumu üzerine kesitsel çalışmaların meta-analizini yaptık.Serum 25(OH)D düzeyleri ortalama 54 nmol\/l idi, kadınlarda erkeklere göre daha yüksek, Kafkaslarda ise Kafkas olmayanlara göre daha yüksekti.Enlemli serum 25 (OH)D seviyesinde bir eğilim yoktu.D vitamini eksikliği yaygındı.Dünya çapında yerli deneklerde D vitamini durumunu (serum 25-hidroksi-vitamin D [25(OH)D] olarak ifade edildi) inceledik.Pubmed, Embase ve Web of Science'dan alınan sağlıklı deneklerde 25(OH)D ile ilgili rapor veren çalışmaların meta-analizi ve meta-gerilemesi, \"serum\", \"25-hidroksi-vitamin D\", \"kolesekalsiferol\" ve \"insan\" terimlerini kullanır.Toplam 394 çalışma yer aldı.Ortalama 25(OH)D seviyesi 54 nmol\/l idi (% 95 CI: 52-57 nmol\/l).Kadınların sınır çizgisi erkeklerden önemli ölçüde daha yüksek 25 (OH)D seviyelerine sahipti ve Kafkaslar, Kafkas olmayanlardan daha yüksek seviyelere sahipti.25(OH)D düzeyleri genç deneklere göre 15 yaş üstü deneklerde daha yüksekti.Ayarlanmamış enlem ile 25(OH)D'de önemli bir azalma olmadı (valinin eğimi 0.03  0.12 nmol\/l derece enlem başına ekvatorun kuzeyi veya güneyinde, p = 0.8).Kafkaslar için enlem ile önemli bir düşüş oldu (0.69  0.30 nmol \/ l derece başına, p = 0.02), ancak Kafkas olmayanlar için değil (0.03  0.39 nmol \/ l derece başına, p = 0.14).Yaş, cinsiyet ve etnik köken için ayarlamadan sonra, 25 (OH)D ve enlem arasında genel bir korelasyon mevcut değildi (0.29  0.24 nmol \/ l derece başına, p = 0.23).25(OH)D üzerindeki enlemin genel bir etkisi yoktu. Bununla birlikte, ayrı analizlerde 25(OH)D Kafkaslarda enlemle birlikte azaldı, ancak Kafkas olmayanlarda azalmadı.Önerilen eşik seviyelerine kıyasla yaygın bir küresel D vitamini yetersizliği mevcuttu."}
{"_id":"3153673","text":"Hayvan ömrünü düzenleyen endojen küçük molekül metabolitleri, sağlığı ve yaşam süresini etkilemek için yeni bir araç olarak ortaya çıkmaktadır.C. elegans'ta, dafakronik asitler (DA'lar) olarak adlandırılan safra asidi benzeri steroidler, memeli sterol regüle reseptörleri LXR ve FXR'nin bir homologu olan korunmuş nükleer hormon reseptörü DAF-12 aracılığıyla gelişimsel zamanlama ve uzun ömürlülüğü düzenler.Metabolik genetik, kütle spektrometrisi ve biyokimyasal yaklaşımları kullanarak, DA biyosentezindeki yeni faaliyetleri tanımlar ve evrimsel olarak korunmuş kısa zincirli bir dehidrojenaz olan DHS-16'yı bir 3-hidroksisteroid dehidrojenaz olarak karakterize ederiz.DA üretiminin düzenlenmesi yoluyla DHS-16, gonad'dan gelen sinyallere yanıt olarak uzun ömürlülüğü yöneten DAF-12 aktivitesini kontrol eder.C. elegans safra asidi biyosentetik yollarının aydınlatılması, yeni ligandların yanı sıra metazoanlarda uzun ömürlülüğü manipüle etmek için yeni hedefleri aydınlatabilecek diğer hayvanlara karşı biyokimyasal koruma olasılığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"3154880","text":"Argonaute benzeri proteinlerden ve küçük düzenleyici RNA'lardan oluşan Ribonükleoprotein kompleksleri çok çeşitli biyolojik süreçlerde işlev görür.Bu küçük düzenleyici RNA'ların çoğunun, en azından kısmen, çekirdek içinde hareket etmesi öngörülmektedir.Caenorhabditis elegans'ın çekirdeklerinde RNA paraziti (RNAi) için gerekli faktörleri belirlemek için genetik bir ekran yürüttük ve Argonaute proteini NRDE-3'ü tanımladık.Küçük müdahale eden RNA'ların (siRNA'lar) yokluğunda, NRDE-3 sitoplazmada bulunur.NRDE-3, sitoplazmadaki haberci RNA şablonları üzerinde hareket eden RNA bağımlı RNA polimerazları tarafından üretilen siRNA'ları bağlar ve çekirdeğe yeniden dağıtır.NRDE-3'ün nükleer yeniden dağıtımı fonksiyonel bir nükleer lokalizasyon sinyali gerektirir, nükleer RNAi için gereklidir ve NRDE-3'ün nükleer lokalize yenidoğan transkriptleri ile ilişkilendirilmesiyle sonuçlanır.Bu nedenle, spesifik Argonaute proteinleri gen ekspresyonunu düzenlemek için belirli küçük düzenleyici RNA sınıflarını farklı hücresel bölmelere taşıyabilir."}
{"_id":"3155374","text":"Plazma zarı ile sitoskeleton arasındaki bağlanma etkileşimleri, hücre şekli, hücre süreçlerinin oluşumu, hücre hareketi ve endositoz gibi hücre fonksiyonlarını tanımlar.Burada optik cımbızlar tether kuvvet ölçümlerini kullanıyoruz ve plazma zarının fosfatidilinositol 4.5-bisfosfat (PIP2) sitoskeleton ve plazma zarı arasındaki yapışma enerjisini düzenleyen ikinci bir haberci olarak hareket ettiğini gösteriyoruz.PIP2'yi hidrolize eden reseptör uyaranları, PIP2'yi ayıran PH alanlarını ifade ederek veya plazma zarı PIP2 konsantrasyonunu seçici olarak düşürmek için plazma zarına 5'-PIP2-fosfataz hedefleyerek taklit edilebilecek bir işlem olan yapışma enerjisini düşürdü.Çalışmamız, plazma membranı PIP2'nin, aktin bazlı kortikal sitoskeleton ile plazma membranı arasındaki yapışmayı yerel olarak artırarak ve azaltarak dinamik membran fonksiyonlarını ve hücre şeklini kontrol ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"3155731","text":"T hücrelerinin enfeksiyon ve kansere karşı korunmada çok önemli rolleri vardır.Bellek T hücrelerinin vücuttaki ticareti bağışıklık koruma sağlama kapasitelerinin ayrılmaz bir parçası olmasına rağmen, çalışmalar bazı bellek T hücrelerinin benzersiz doku yerleşik alt kümelerine uzmanlaşmasının ev sahibine gelişmiş bölgesel bağışıklık sağladığını göstermiştir.Son yıllarda, dokuya yerleşmiş T hücresi gelişimi ve işlevi anlayışımızda, rasyonel aşı tasarımını etkileme potansiyeline sahip gelişmiş koruyucu bağışıklık mekanizmalarının ortaya çıkmasında önemli ilerlemeler olmuştur.Bu İnceleme, bu alandaki önemli ilerlemeleri ve ortaya çıkan kavramları ele almakta, vücuttaki farklı dokulardaki doku yerleşik bellek T hücrelerinin farklılaşması ve koruyucu işlevleri hakkında bilinenleri özetlemekte ve kilit cevaplanmamış soruları vurgulamaktadır."}
{"_id":"3203590","text":"Heterodimerizasyon, ökaryotik transkripsiyon faktörleri arasında yaygın bir paradigmadır.9-cis retinoik asit reseptörü (RXR), tiroid hormon reseptörü (T3R) ve retinoik asit reseptörü (RAR) dahil olmak üzere birkaç nükleer reseptör için ortak bir heterodimerizasyon ortağı olarak hizmet eder.Bu, bu komplekslerin çift hormonal duyarlılığa sahip olup olmadığı sorusunu gündeme getirmektedir.Her reseptörün transkripsiyonel özelliklerini tek tek veya heterodimerik bir partnere bağlandığında incelemek için bir strateji tasarladık.RXR'nin içsel bağlanma özelliklerinin T3R-RXR ve RAR-RXR heterodimerlerinde maskelendiğini görüyoruz.Buna karşılık, RXR, NGFI-B\/Nurr1 yetim reseptörleri ile DNA bağlayıcı olmayan bir kofaktör olarak aktiftir.RXR'nin kurucu aktif NGFI-B\/Nurr1 ile heterodimerizasyonu, hormona bağımlı yeni bir kompleks oluşturur.Bu bulgular, heterodimerler arasındaki allosterik etkileşimlerin benzersiz özelliklere sahip kompleksler oluşturduğunu göstermektedir.Allosterinin hormon yanıt ağlarında çeşitliliğin oluşumunun altında yatan kritik bir özellik olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"3210545","text":"Endometriyal karsinomların dörtte üçü erken evrede tedavi edilir.Yine de, bu hastaların %15-20'si sistemik tedavilerden çok az etki göstererek nüksetme yaşar.Homo sapiens v-Ki-ras2 Kirsten sıçan sarkomu viral onkogenes homolog (KRAS) mutasyonlarının insan kanserleri için tümörigenezide önemli bir rol oynadığı bildirilmiştir, ancak endometriyal karsinomlarda KRAS durumunun klinik önemi ile ilgili sınırlı bilgi vardır.YÖNTEMLER KRAS mutasyonları ve klinik ve histopatolojik verilerle ilgili primer ve metastatik endometriyal karsinom lezyonlarında kopya sayısı değişiklikleri ile ilgili genom çapında ekspresyonun kapsamlı ve entegre bir karakterizasyonunu gerçekleştirdik.414 primer tümör ve 61 metastatik lezyondan oluşan bir birincil araştırma seti ve klinik doğrulama seti uygulandı.SONUÇLAR Birincil lezyonların% 3'ünde ve metastatik lezyonların% 18'inde mevcut olan KRAS'ın amplifikasyonu ve kazanımı, düşük sonuç, yüksek Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu aşaması, endometrioid olmayan alt tip, yüksek dereceli, anöploidi, reseptör kaybı ve yüksek KRAS mRNA seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. agresif fenotip ile ilişkili olduğu da bulunmuştur.Buna karşılık, KRAS mutasyonları metastatik lezyonlarda artış olmayan primer lezyonların %14.7'sinde mevcuttu ve sonucu etkilemedi, ancak endometrioid alt tip, düşük dereceli ve obezite ile önemli ölçüde ilişkiliydi.SONUÇ Bu sonuçlar, KRAS amplifikasyonu ve KRAS mRNA ekspresyonunun, hem birincilden metastatik lezyonlara kadar artmasının, endometriyal karsinom hastalığı ilerlemesi ile ilgili olduğunu desteklemektedir."}
{"_id":"3215494","text":"Hiperhomosisteinemi yakın zamanda aterosklerotik vasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.Bu makale homosistein metabolizmasını, hiperhomosisteineminin nedenlerini, bu bozukluğun patofizyolojik bulgularını ve homosistein ve vasküler hastalığın epidemiyolojik çalışmalarını gözden geçirir.Hiperhomosisteinemi taraması, vasküler hastalık veya homosistein metabolizmasının anormallikleri için yüksek risk altındaki hastalar için düşünülmelidir.Damar hastalıklarının birincil önlenmesi için, homosistein düzeyleri 14 mikromol\/L veya daha yüksek olan hastaların tedavisi düşünülmelidir.İkincil önleme için, homosistein düzeyleri 11 mikromol\/L veya daha yüksek olan hastaların tedavisi düşünülmelidir.Tedavi en uygun şekilde bir folik asit takviyesi (400-1000 mikrog) ve en az 400 mikrog folat içeren yüksek potensli multivitamin olarak uygulanır.Bazı hastalarda daha yüksek dozda folik asit ve siyanokobalamin takviyesi gerekebilir.Prospektif klinik çalışma verileri elde edilinceye kadar, bu muhafazakar öneriler hiperhomosisteinemili hastaların tanı, değerlendirme ve yönetimine güvenli, etkili ve kanıta dayalı bir yaklaşım sağlar."}
{"_id":"3222187","text":"Genom çapında dernek çalışmaları (GWAS), Avrupa popülasyonlarında dolaşımdaki 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] seviyeleri ile ilişkili olarak GC, CYP2R1, CYP24A1 ve NADSYN1\/DHCR7 genlerinde ortak polimorfizmleri tanımlamıştır.Bu GWAS bulgularını çoğaltmak için, bu bölgelerden seçilen altı polimorfizmi ve 1.605 Hispanik kadında (629 ABD Hispanik ve 976 Meksikalı) ve 354 Hispanik olmayan Beyaz (NHW) kadında dolaşımdaki 25 (OH)D seviyeleri ile olan ilişkilerini inceledik.Ayrıca, bu varyantlar ile 25 (OH)D seviyelerinin bilinen genetik olmayan tahmincileri arasındaki potansiyel etkileşimleri, vücut kitle indeksi (BMI), güneş ışığına maruz kalma ve diyet ve takviyelerden D vitamini alımını da değerlendirdik.İki GC polimorfizminin (rs7041 ve rs2282679) küçük alelleri, hem Hispanik hem de NHW kadınlarda daha düşük 25 (OH)D seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkiliydi.CYP2R1 polimorfizmi, rs2060793, her iki grupta da 25 (OH)D seviyeleri ile önemli ölçüde ilişkiliydi.CYP24A1'deki polimorfizmler için önemli bir ilişki bulamadık.Hispanik kontrollerde, 25(OH)D düzeyleri NADSYN1\/DHCR7 bölgesinde rs12785878T ve rs1790349G haplotip ile önemli ölçüde ilişkiliydi.GC rs2282679 ve BMI arasında ve rs12785878 arasında ve açık hava etkinliklerinde harcanan süre arasında önemli etkileşimler gözlenmiştir.Bu sonuçlar, ortak genetik varyantların dolaşımdaki 25 (OH)D seviyelerinde bireysel değişkenliğe katkısına daha fazla destek sağlar.SNP'ler ve genetik olmayan faktörler arasındaki gözlemlenen etkileşimler doğrulamayı garanti eder."}
{"_id":"3230361","text":"Yayıncı Özeti Bu bölüm, metillenmiş H3-K9 pozisyonuna karşı yönlendirilen histon adlı tavşan poliklonal antikorlarının gelişimini ve karakterizasyonunu özetler.Peptit tasarımı, tavşan bağışıklamaları ve metil-lizin histon antikorlarının kalite kontrolleri için protokoller sağlar, ardından vahşi tip (wt) ve mutant fare hücrelerinde dolaylı olarak IF ve metafaz kromatin kullanarak in vivo karakterizasyonları Suv39h histon metiltransferazları (HMTazlar) için eksiktir.Histon amino-termini (kuyruklar) nükleozom çekirdeğinden çıkıntı yapar ve asetilasyon (lizin kalıntıları üzerinde), fosforilasyon (serin ve treonin artıkları üzerinde), metilasyon (lizin ve arginin kalıntıları üzerinde), ubiquitinasyon (lizin kalıntıları üzerinde) ve ADP-onuta dahil olmak üzere çeşitli translasyon sonrası modifikasyonlara tabi tutulur.Yapısal rollerine ek olarak, histonlar altta yatan nükleozomal şablona erişimi düzenleyerek gen ekspresyonunun kontrolünde önemli işlevler oynarlar.Yüksek kaliteli, pozisyona özgü metil-lizin histon antikorlarının geliştirilmesinin, kısmen histon amino-termininde seçici lizin artıklarının farklı metilasyon durumlarıyla indekslenen epigenetik bilginin daha fazla kodlanması için önemli araçlar sağlayabileceği şüphesizdir.Karşılaştırmalı bir analiz, mevcut metil-lizin histon antikorlarının özgüllüğü ve istekliliğinde önemli farklılıklar olduğunu gösterir ve kapsamlı kalite kontrollerine duyulan ihtiyacı vurgular, böylece deneysel veriler histon lizin metilasyonunun enfes karmaşıklığına rağmen doğru bir şekilde yorumlanabilir."}
{"_id":"3270834","text":"Anormal besin metabolizması yaşlanmanın bir özelliğidir ve altta yatan genetik ve beslenme çerçevesi, özellikle C. elegans'ı bir model olarak kullanarak hızla ortaya çıkarılmaktadır.Bununla birlikte, C. elegans'ın yaşam tarihindeki pertürbasyonların doğrudan metabolik sonuçları açıklığa kavuşturulmaya devam etmektedir.Metabolom alanındaki son gelişmelere dayanarak, solucanlardaki büyük metabolit sınıflarının tanımlanması için hassas bir kütle spektrometrisi (MS) platformunu optimize ettik ve onayladık ve yaş ve diyetle ilgili değişiklikleri incelemek için uyguladık.2500 solucan örneğinde 600'den fazla metabolitin tespit edilmesine izin veren bu platformu kullanarak, solucan yaşam tarihi boyunca yağ asitlerinde, amino asitlerde ve fosfolipidlerde belirgin değişiklikler gözlemledik, bunlar mikrop hattından bağımsızdı.Solucanlar, en azından kısmen metabolik düzenleyici AAK-2\/AMPK tarafından kontrol edilen erken yetişkinlikten sonra lipid metabolizmasında çarpıcı bir kayma geçirdiler.Çoğu amino asit, yaşlı solucanlarda biriken aspartik asit ve glisin hariç, gelişim sırasında zirve yaptı.Diyet müdahalesi de solucan metabolit profillerini etkiledi ve düzenleme metabolit sınıfına bağlı olarak oldukça spesifikti.Hep birlikte, bu MS tabanlı yöntemler yaşlanma ve metabolizma odaklı çalışmalar için solucan metabolomiklerini gerçekleştirmek için güçlü araçlardır."}
{"_id":"3285059","text":"Piruvat dehidrojenaz (PDH), iskelet kas substratı kullanımının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.IL-6, egzersiz sırasında iskelet kasında süreye bağlı olarak üretilir ve tüm vücut yağ asidi oksidasyonunu, kas glikoz alımını arttırdığı ve beslenen farelerin iskelet kaslarındaki PDHa aktivitesini azalttığı bildirilmiştir.Bu çalışmanın amacı, kas IL-6'nın iskelet kasında egzersiz kaynaklı PDH regülasyonuna katkıda bulunup bulunmadığını incelemekti.İskelet kasına özgü IL-6 nakavt (IL-6 MKO) fareleri ve flokslu çöp faresi kontrolleri (kontrol) 10, 60 veya 120 dakika boyunca tek bir koşu bandı egzersizini tamamladı ve her genotipin dinlenmiş fareleri bazal kontroller olarak hizmet etti.Solunum değişim oranı (RER) IL-6 MKO'da 120 dakikalık koşu bandı egzersizi sırasında kontrol farelerine göre genel olarak daha yüksek (P0.05) iken, RER egzersiz sırasında genotipten bağımsız olarak azalmıştır.AMPK ve ACC fosforilasyon da genotipten bağımsız egzersiz ile artmıştır.PDHA aktivitesi, 10 ve 60 dakikalık egzersizlerde kontrol farelerinde dinlenme yerine daha yüksekti (P0.05), ancak IL-6 MKO farelerinde değişmeden kaldı.Buna ek olarak, PDHa aktivitesi IL-6 MKO'da dinlenmedeki kontrol farelerine ve 60 dakikalık egzersize göre daha yüksekti (P0.05).Ne PDH fosforilasyon ne de asetilasyon, PDHa aktivitesindeki genotip farklılıklarını açıklayamadı.Bu birlikte, iskelet kası IL-6'nın dinlenme ve uzun süreli egzersiz sırasında PDH'nin düzenlenmesine katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sağlar ve kas IL-6'nın normalde PDH üzerindeki etkiler yoluyla uzun süreli egzersiz sırasında karbonhidrat kullanımını azalttığını öne sürer."}
{"_id":"3285322","text":"BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki AMAÇ Mutasyonları meme kanseri gelişme riskini artırır.Tümör patolojik özelliklerinin ve klinik özelliklerinin BRCA mutasyonu olan ve olmayan hastalarda farklılık gösterip göstermediğini belirledik.HASTA VE YÖNTEMLER Tümör patolojik özellikleri ve klinik özellikleri, 1997-2006 yılları arasında BRCA mutasyonları için genetik teste tabi tutulan meme kanseri olan 491 kadında incelenmiştir.Tanıda etnik köken, yaş ve klinik aşama, paritede yaş, tam süreli gebelik sayısı, oral kontraseptif kullanımı ve hormon replasman tedavisi ve BRCA mutasyon durumu gibi klinik özellikleri belirlemek için tıbbi kayıtların retrospektif bir incelemesi yapılmıştır.Tümör patolojisi histolojik tip, tümör sınıfı ve östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER-2\/neu durumunu belirlemek için gözden geçirildi.Tanımlanan meme kanseri olan 491 hastadan 391'i BRCA negatif, 86'sı BRCA pozitifti.Üçlü negatif meme kanseri (yani negatif östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER-2\/neu durumu olanlar) BRCA1 pozitif hastaların %57,1'inde, BRCA2-pozitif hastaların %23,3'ünde ve BRCA-negatif hastaların %13,8'inde teşhis edildi.BRCA1 mutasyon taşıyıcıları diğer iki gruba göre daha yüksek nükleer sınıf tümörlere sahipti (P  .001).Üçlü negatif kanser hastalarından BRCA2 mutasyon taşıyıcıları, BRCA1 mutasyon taşıyıcılarından ve taşıyıcı olmayanlardan (P  .01) daha yaşlıydı.Bu sonuçlar, BRCA1 mutasyonları ile ilişkili tümörlerin, üçlü negatif ve üçlü negatif olmayan gruplar olmak üzere iki ayrı gruba bölünebileceğini düşündürmektedir.Gelecekteki çalışmalar, BRCA1 mutasyonu ve üçlü negatif meme kanseri olan hastaların tedaviye benzer tümör patolojisine sahip BRCA-negatif hastalardan daha iyi yanıt verip vermediğini belirlemeye çalışmalıdır."}
{"_id":"3308636","text":"İnterferonlar (IFN'ler), istilacı patojenlere karşı konak savunmasının ilk çizgilerinden birini temsil eden güçlü antiviral aktivitelere sahip glikoproteinlerdir.Bu proteinler, hücre yüzeyindeki reseptörlerinin yapısına bağlı olarak Tip I, II ve III IFN'ler olmak üzere üç gruba ayrılır.Bağışıklık yanıtlarını modüle etme yetenekleri nedeniyle, kronik virüs enfeksiyonlarını kontrol etmek için çekici terapötik seçenekler haline gelmiştir.Diğer ilaçlarla birlikte, Tip I IFN'ler Hepatit C (HCV) ve Hepatit B (HBV) enfeksiyonlarının baskılanmasında \"bakım standardı\" olarak kabul edilirken, Tip III IFN, faz III klinik çalışmalarında HCV enfeksiyonunun tedavisi olarak cesaret verici sonuçlar vermiştir.Bununla birlikte, etkili olsa da, IFN'leri tedavi olarak kullanmak dikkatli olmaya gerek yoktur.IFN'ler, çok çeşitli hücre tiplerini etkileyen çok güçlü sitokinlerdir; Sonuç olarak, hastalar genellikle rahatsız edici semptomlar yaşarlar, hastaların bir yüzdesi sistem geniş etkilerinden muzdariptir.Bu nedenle, IFN ile tedavi edilen hastalar için virüs enfeksiyonunu baskılama ve yaşam kalitesini koruma tedavi hedeflerine ulaşmak için sürekli izleme gereklidir."}
{"_id":"3329824","text":"BACKGROUND Merkezi sinir sistemi (CNS) hastalığı, adjuvan trastuzumab'a maruz kaldıktan sonra ilk nüksetme yeri olarak bildirilmiştir.Adjuvan trastuzumab alan HER2-pozitif meme kanseri olan hastalarda tekrarlamanın ilk yeri olarak CNS metastaz riskini belirlemek için kapsamlı meta-analiz yaptık.YÖNTEMLER Uygun çalışmalar, 1 yıl boyunca uygulanan adjuvan trastuzumab'ın randomize denemelerini, CNS metastazlarını hastalığın tekrarının ilk yeri olarak bildiren HER2-pozitif meme kanseri hastalarına içerir.İnsidans, göreceli risk (RR) ve sabit etki ters varyans ve rastgele etki modelleri kullanılarak %95 güven aralıklarını (CI) hesaplamak için istatistiksel analizler yapılmıştır.SONUÇLAR Toplam 9020 hasta dahil edildi.Adjuvan trastuzumab alan HER2-pozitif hastalarda CNS metastazının ilk yeri olarak görülme sıklığı % 2.56 (95 CI %2.07 ila %3.01) iken, adjuvan trastuzumab almayan HER2-pozitif hastalarda %1.94 (95 CI %1.54 ila %2.38) idi.Trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda nüksetmenin ilk yeri olarak CNS'nin RR'sı, trastuzumab tedavisi olmayan kontrol kolları ile karşılaştırıldığında 1.35 idi (95% CI 1.02-1.78, P = 0.038).CNS metastazlarının toplam tekrarlama sayısına oranı, sırasıyla trastuzumab ile tedavi edilen ve kontrol edilen gruplar için sırasıyla %16,94 (%95 CI %10,85 ila %24,07) ve %8,33 (%95 CI %6,49 ila %10,86) idi.Trastuzumab programına veya medyan takip süresine bağlı olarak istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı.Herhangi bir yayın yanlılığı bulgusu gözlenmedi.CONCLUSIONS Adjuvant trastuzumab, HER2-pozitif meme kanseri hastalarında ilk nüks etme yeri olarak CNS metastazı riskinin önemli ölçüde artması ile ilişkilidir."}
{"_id":"3330111","text":"Nötrofiller uzun zamandır, hücre dışı patojenlerin temizlenmesinde birincil bir role sahip, akut enflamatuar bir yanıtın son efektör hücreleri olarak görülmüştür.Bununla birlikte, daha yeni kanıtlar bu hücrelerin işlevlerini genişletti.Nötrofil armatoryumunda yeni keşfedilen efektör moleküllerin repertuarı, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin mizahi kolunun geniş bir sitokin dizisini, hücre dışı tuzaklarını ve efektör moleküllerini içerir.Buna ek olarak, nötrofiller, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık hücrelerinin aktivasyon, düzenleme ve efektör işlevlerinde yer alır.Buna göre, nötrofiller, hücre içi patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar, otoimmünite, kronik inflamasyon ve kanser de dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıkların patogenezinde çok önemli bir role sahiptir."}
{"_id":"3355397","text":"IMPORTANS Çalışmaları, pioglitazon kullanımının kanser riskini artırabileceğini göstermektedir.OBEKTİF Diyabet için pioglitazon kullanımının mesane ve 10 ek kanser riski ile ilişkili olup olmadığını incelemek.DESIGN, SETTING, and Participants Kohort ve iç içe geçmiş vaka kontrol analizleri diyabetli kişiler arasında.Bir mesane kanseri kohortu, 1997-2002 yıllarında 40 yaş ve üstü 193.099 kişiyi Aralık 2012'ye kadar takip etti; 464 vaka hastası ve 464 eşleştirilmiş kontrol, ek karıştırıcılar hakkında ankete tabi tutuldu.10 ek kanserin kohort analizi, 1997-2005 yıllarında 40 yaş ve üstü 236.507 kişiyi içeriyordu ve bunu Haziran 2012'ye kadar takip etti.Kohortlar Kaiser Permanente Kuzey Kaliforniya'dandı.EXPOSURES Pioglitazonun zaman bağımlı olarak başlatılmasından bu yana hiç kullanım, süre, kümülatif doz ve zaman.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Vaka kanseri, mesane, prostat, kadın meme, akciğer \/ bronş, endometriyal, kolon, non-Hodgkin lenfoma, pankreas, böbrek \/ renal pelvis, rektum ve melanom dahil olmak üzere.Mesane kanseri kohortundaki 193.099 kişi arasında 34.181 (%18) pioglitazon (ortalama süre, 2.8 yıl; aralık, 0.2-13.2 yıl) ve 1261 vaka mesane kanseri aldı.Pioglitazon kullananlarda ve kullanmayanlarda mesane kanserinin kaba insidansı sırasıyla 100.000 kişi başına 89.8 ve 75.9 idi.Pioglitazon kullanımı mesane kanseri riski ile ilişkili değildi (ayarlanmış tehlike oranı [HR], 1.06; %95 CI, 0.89-1.26).Sonuçlar, vaka kontrol analizlerinde benzerdi (pioglitazon kullanımı: vaka hastaları arasında% 19,6 ve kontroller arasında% 17,5; düzeltilmiş oran oranı, 1.18;% 95 CI, 0.78-1.80).Ayarlanmış analizlerde, 10 ek kanserden 8'i ile bir ilişki yoktu; Pioglitazon kullanımı, prostat kanseri riskinin artması (HR, 1.13; %95 CI, 1.02-1.26) ve pankreas kanseri (HR, 1.41; %95 CI, 1.16-1.71) ile ilişkiliydi.Pioglitazone kullanıcılarına karşı nonuserlarda prostat ve pankreas kanserinin kaba insidansları sırasıyla 453.3, 449.3 ve 81.1 vs 100.000 kişi başına 48.4 idi.Herhangi bir kanser için açık bir risk örüntüsü, başlangıç, süre veya dozdan bu yana bir süre boyunca gözlemlenmedi.KONCLUSIONS VE RELEVANCE Pioglitazone kullanımı istatistiksel olarak anlamlı bir mesane kanseri riski ile ilişkili değildi, ancak daha önce gözlemlendiği gibi artmış bir risk hariç tutulamadı.Pioglitazon kullanımı ile ilişkili artmış prostat ve pankreas kanseri riskleri, nedensel olup olmadıklarını veya şans, artık karışıklık veya ters nedensellik nedeniyle olup olmadıklarını değerlendirmek için daha fazla araştırmaya hak kazanır."}
{"_id":"3360421","text":"Pluripotent embriyonik kök (ES) hücrelerinin insan blastosistlerinden türetilmesini tanımlıyoruz.İki diploid ES hücre hattı, pluripotent primat hücrelerinin karakteristik belirteçlerinin ekspresyonunu korurken, uzun süre in vitro olarak yetiştirilmiştir.İnsan ES hücreleri, faredeki pluripotansiyel hücrelerin gelişimi için gerekli olan transkripsiyon faktörünü Oct-4 olarak ifade eder.SCID farelerine aşılandığında, her iki çizgi de üç embriyonik germ katmanının türevlerini içeren teratomlara yol açar.Her iki hücre hattı da in vitroyu ekstraembriyonik ve somatik hücre soylarına ayırır.Sinirsel progenitör hücreler ES hücre kültürlerini farklılaştırmaktan izole edilebilir ve olgun nöronlar oluşturmak için indüklenebilir.Embriyonik kök hücreler, erken insan embriyolojisini incelemek için bir model, yeni büyüme faktörlerinin ve ilaçların keşfi için bir araştırma aracı ve nakil terapisinde kullanılmak üzere potansiyel bir hücre kaynağı sağlar."}
{"_id":"3360428","text":"Kras mutasyonu birçok insan neoplazmasında yaygın bir olgudur.Normal yumurtalıklardan iyi huylu, borderline ve malign yumurtalık musinöz neoplazmalarının gelişimine kadar histolojik süreklilik boyunca Kras mutasyon durumunu değerlendirmeyi amaçladık.41 malign vaka, 10 borderline vaka, 7 iyi huylu musinöz yumurtalık tümörü ve 7 normal yumurtalık dokusu vakasını analiz ettik.Normal yumurtalıkta Kras mutasyonlarının prevalansı %0.00 (n=0\/7), iyi huylu, borderline ve malign musinöz neoplazmlarda prevalansı sırasıyla %57.14 (n=4\/7), %90.00 (n=9\/10) ve %75.61 (n=31\/41) idi.G13D\/V14I (n=1), G12V\/G13S (n=1), G12D\/G13S (n=3) ve A11V\/G13N\/V14I (n=1) ile bir üçlü mutasyon olmak üzere 6 musinöz karsinom vakasında çoklu Kras mutasyonları tespit edildi.Musinöz karsinomlarda A11V (n=3) ve V14I (n=2) ve musinöz borderline tümörde A11T (n=1) içeren COSMIC veritabanında daha önce tanımlanmayan 3 yeni Kras mutasyonu olan altı vaka tespit ettik.Sonuç olarak, Kras mutasyonu, yumurtalık mucinöz adenom-sınır çizgisi tümör-karsinom dizisinde zorunlu olaylardan biri gibi görünmektedir, çünkü artan sayıda Kras mutasyonunun yumurtalık mucinöz neoplazmlarında kesin malignitenin en güçlü öngörücüsü olduğu gösterilmiştir."}
{"_id":"3376731","text":"Tümör mikroçevresindeki çeşitli faktörler ve hücresel bileşenler, birçok kanserde ilaç direnci ile ilişkili anahtar sürücülerdir.Burada, özofagus skuamöz hücreli karsinom (ESCC) hastalarında kemoterapi direncine dahil olan faktörleri ve moleküler mekanizmaları analiz ettik.Esas olarak kanserle ilişkili fibroblastlardan türetilen interlökin 6'nın (IL6) sinyal dönüştürücü ve transkripsiyonun aktivatörü 3\/nükleer faktör-B yolu aracılığıyla C-X-C motifli kemokin reseptör 7 (CXCR7) ekspresyonunu yükselterek kemoterapi direncinde en önemli rolü oynadığını bulduk.CXCR7 knockdown, IL6 kaynaklı proliferasyon ve kemoterapi direncinin inhibisyonuna neden oldu.Buna ek olarak, CXCR7 susturma, köklenme, kemoterapi direnci ve epitel-mesenkimal geçiş ile ilişkili gen ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı ve üç boyutlu kültür sistemlerinde ve anjiogenez tahlilinde ESCC hücrelerinin çoğalma yeteneğini bastırdı.Klinik örneklerde, CXCR7 ve IL6 ekspresyonu yüksek olan ESCC hastaları, ameliyattan sonra sisplatin aldıktan sonra önemli ölçüde daha kötü bir genel sağkalım ve ilerlemesiz sağkalım gösterdi.Bu sonuçlar IL6CXCR7 ekseninin ESCC tedavisi için umut verici bir hedef sağlayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"3391547","text":"Miyelodisplastik sendromlar, etkisiz hematopoez ve lökemik dönüşüm eğilimi ile karakterize edilen heterojen bir hastalık grubudur.Patogenezleri karmaşıktır ve muhtemelen aberant hematopoetik hücreler ile mikro çevreleri arasındaki etkileşime bağlıdır.Niş hücrelerin hastalık evriminde nasıl bir rol oynadığı kötü tanımlanmıştır, ancak hematopoietik kök hücre nişinin tanımlanması ve hayvan modellerindeki hematopoietik hastalıktaki rolünü sorgulama yeteneği son yıllarda kavrayışlarımızı ilerletmiştir.Veriler, mikro çevrenin miyelodisplazi ve miyeloproliferatif bozuklukların evriminde aktif bir rol oynayabileceği bir görüşü destekliyor, böylece bu hastalıklardaki mezenkimal-hematopoietik etkileşimlerin terapötik hedeflemesini araştırmak için daha fazla akıl sağlıyor."}
{"_id":"3413083","text":"İngiltere'de klamidya testinin uzman olmayan ve topluluk ayarlarına yaygın olarak sunulmasının ardından, birçok kişi kapsamlı STI ve HIV testi yapılmadan klamidya testi alır.Testçiler arasındaki cinsel davranışları, diğer STI teşhis hizmetlerine olan ihtiyaçlarını anlamak amacıyla farklı ortamlarda değerlendiririz.YÖNTEMLER 2010-2012 yılları arasında gerçekleştirilen İngiliz nüfusunun olasılık örneklemesi anketi (üçüncü Ulusal Cinsel Tutumlar ve Yaşam Biçimleri Anketi).En son testin yeri de dahil olmak üzere klamidya testi (geçen yıl) ile ilgili ağırlıklı verileri analiz ettik ve 16-44 yaş arasındaki bireylerden (geçen 5 yıl) geçen yıl içinde en az bir cinsel partneri rapor etti (4992 kadın, 3406 erkek).Geçtiğimiz yıl klamidya testi bildiren erkeklerin %26,8'i (%95 CI %25,4 ila %28,2), kadınların %28,4'ü ve erkeklerin %41,2'si genitoüriner tıpta (GUM), %41,1'i ve genel uygulamada test edilen erkeklerin %20,7'si (GP) ve diğer G-dışı ortamlarda test edilen erkeklerin %16,7'si (%15,5 ila %18,1).GUM dışında test edilen kadınların daha yaşlı olma, bir ilişkide olma ve kırsal alanlarda yaşama olasılıkları daha yüksekti.GUM dışında test edilen bireyler daha az risk davranışı bildirdi; Bununla birlikte, yine de, GP'de test edilen erkeklerin %11,0'ı (%8,6 ila %1,1) ve %6,8'i (%3,9 ila %1,6) ve GUM dışındaki diğer ortamlarda test edilen kadınların ve erkeklerin %13,2'si (%10,2 ila %16,8), iki veya daha fazla ortak olarak tanımlanan ve geçmiş yıl içinde herhangi bir partnerle prezervatif kullanımı olmayan 'güvensiz seks' bildirdi.GUM dışında son 5 yılda klamidya tedavisi gören bireylerin bu zaman diliminde HIV testi rapor etme olasılığı daha düşüktü (kadınlar: %54.5 (%42.7 ila %65.7) GUM'da %74.1'e (%65.9 ila %80.9) karşı; erkekler: %23.9 (%12.7 ila 40.5) %65.8'e (%56.2 ila %74.3) karşı.Çoğu klamidya testi, daha az risk davranışı bildiren popülasyonlar arasında GUM olmayan ortamlarda meydana geldi.Bununla birlikte, daha yüksek risk altındaki büyük azınlıklara kapsamlı STI bakımı için yollar sağlama ihtiyacı vardır."}
{"_id":"3462075","text":"Arka plan CD19-spesifik kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücreleri, bir alt grup hastada nüksetmiş Bcell akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve uzun süreli remisyonları olan hastalar arasında yüksek oranda başlangıç tepkisini indükler.Yöntemler Relaps olmuş Bcell ALL'li erişkinleri içeren ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nde (MSKCC) 19-28z CAR'ı ifade eden otolog T hücrelerinin infüzyonunu alan bir faz 1 denemesi yaptık.Güvenlik ve uzun vadeli sonuçlar, demografik, klinik ve hastalık özellikleri ile olan ilişkileri gibi değerlendirildi.Sonuçlar MSKCC'de üretilen toplam 53 yetişkine 19-28z CAR T hücresi verildi.İnfüzyondan sonra, 53 hastanın 14'ünde (%26; %95 güven aralığı [CI], 15 ila 40); 1 hasta öldü.Hastaların %83'ünde tam remisyon gözlendi.Medyan takipte -29 aylık (aralık, 1 ila 65), medyan olaysız sağkalım 6.1 ay (95 CI, 5.0 ila 11.5) ve medyan genel sağkalım 12.9 ay (95 CI, 8.7 ila 23.4) idi.Tedaviden önce düşük hastalık yükü (%5 kemik iliği patlamaları) olan hastalar belirgin bir şekilde remisyon süresini ve sağkalımını artırmış, medyan olaysız hayatta kalma süresi 10.6 ay (%95 CI, 5.9'a ulaşmamış) ve medyan genel hayatta kalma süresi 20.1 ay (%95 CI, 8.7'ye ulaşmamış) olmuştur.Daha yüksek hastalık yüküne sahip hastalar (%5 kemik iliği patlamaları veya ekstramedüller hastalık) sitokin salınım sendromu ve nörotoksik olaylar ve daha kısa süreli sağkalım düşük hastalık yüküne sahip hastalardan daha fazla insidansa sahipti.Sonuç Tüm kohortta, ortalama genel sağkalım 12,9 aydı.Düşük hastalık yükü olan hastalar arasında, medyan genel sağkalım 20.1 aydı ve 19-28z CAR Tcell infüzyonundan sonra sitokin salınım sendromu ve nörotoksik olayların belirgin şekilde daha düşük insidansı eşlik etti.(Commonwealth Kanser Araştırmaları Vakfı ve diğerleri tarafından finanse edilen; ClinicalTrials.gov numarası, NCT01044069.)"}
{"_id":"3464191","text":"Kemik yenilenmesi, hala kötü karakterize edilen iskelet kök hücrelerinin (SSC'ler) aktivasyonuna dayanır.Burada, periosteumun farelerde kemik iliği stromal hücrelerine \/ iskelet kök hücrelerine (BMSC'lere) kıyasla yüksek kemik rejeneratif potansiyele sahip SSC'ler içerdiğini gösteriyoruz.Periosteal hücreler (PC'ler) ve BMSC'ler ortak bir embriyonik mezenkimal soydan türetilmiş olsa da, doğum sonrası PC'ler BMSC'lerden daha fazla klonojeniklik, büyüme ve farklılaşma kapasitesi sergiler.Kemik onarımı sırasında, PC'ler kıkırdak ve kemiklere verimli bir şekilde katkıda bulunabilir ve transplantasyondan sonra uzun süreli entegre olabilir.Moleküler profilleme, Periostin'i kodlayan genleri ve PC'lerin yaralanmasına karşı geliştirilmiş tepki ile ilişkili diğer hücre dışı matris moleküllerini ortaya çıkarır.Periostin gen silme PC fonksiyonlarını ve kırık konsolidasyonunu bozar.Periostin eksikliği olan periosteum, periosteum içinde SSC'lerin varlığını ve Periostin'in bu havuzu koruma gereksinimini gösteren yaralanmadan sonra bir PC havuzunu yeniden yapılandıramaz.Genel olarak sonuçlarımız, kemik fenotiplerini anlamak için periosteum ve PC'leri analiz etmenin önemini vurgulamaktadır."}
{"_id":"3471191","text":"Programlanmış ölüm 1 (PD-1) yolu melanoma karşı bağışıklık tepkilerini sınırlar ve insanlaşmış anti-PD-1 monoklonal antikor pembrolizumab ile bloke edilebilir.OBJEKTİF Pembolizumab'ın tümör tepkisi ve ileri melanomlu hastalar arasında genel sağkalım ile ilişkisini karakterize etmek.Design, Settings, and Participants Açık etiket, multicohort, faz 1b klinik denemeler (kayıt, Aralık 2011-Eylül 2013).Median takip süresi 21 aydı.Çalışma Avustralya, Kanada, Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki akademik tıp merkezlerinde gerçekleştirildi.Uygun hastalar 18 yaş ve üstü idi ve ileri veya metastatik melanom vardı.Veriler 655 kayıtlı hastadan (135 nonrandomize kohorttan [n = 87 ipilimumab naif; n = 48 ipilimumab tedavi edildi] ve 520 randomize kohorttan [n = 226 ipilimumab naif; n = 294 ipilimumab tedavi edildi] toplanmıştır.Kesinti tarihleri, güvenlik analizleri için 18 Nisan 2014 ve etkinlik analizleri için 18 Ekim 2014 idi.EXPOSURES Pembolizumab her 2 haftada bir 10 mg\/kg, her 3 haftada bir 10 mg\/kg veya her 3 haftada bir 2 mg\/kg hastalık ilerlemesi, tahammül edilemez toksisite veya araştırmacı kararına kadar devam etti.ANA OUTCOMES VE ÖLÇÜLER Birincil son nokta, bağımsız merkezi inceleme başına temel olarak ölçülebilir hastalığı olan hastalarda objektif yanıt oranı (tam yanıtın veya kısmi yanıtın en iyi genel yanıtı) doğrulandı.İkincil uç noktalar toksisite, yanıt süresi, ilerlemesiz sağkalım ve genel sağkalım içeriyordu.SONUÇLAR 655 hasta arasında (ortalama [aralık] yaş, 61 [18-94] yaş; 405 [62%] erkek), 581'de ölçülebilir hastalık vardı.581 hastanın 194'ünde (%33 [95 CI, %30-37]) ve 133 tedavi-naif hastanın 60'ında (%45 [95 CI, %36 ila %54]) objektif yanıt bildirilmiştir.Genel olarak, veri kesintisi sırasında yanıtların %74'ü (152\/205) devam ediyordu; Hastaların %44'ü (90\/205) en az 1 yıl boyunca yanıt süresine sahipti ve %79'u (162\/205) en az 6 ay boyunca yanıt süresine sahipti.On iki aylık progresyonsuz sağkalım oranları, toplam popülasyonda %35 (%95 CI, %31-39) ve tedaviye yatkın hastalar arasında %52 (%95 CI, %43-60) idi.Toplam popülasyonda ortalama sağkalım 23 ay (%95 CI, 20-29), 12 aylık sağkalım oranı %66 (%95 CI, %62-69) ve 24 aylık sağkalım oranı %49 (%95 CI, %44-53) idi.Tedavi amaçlı hastalarda, medyan genel sağkalım 31 ay (%95 CI, 24'e ulaşılamadı) ve 12 aylık sağkalım oranı %73 (%95 CI, %65-79) ve 24 aylık sağkalım oranı %60 (%95 CI, %51-68) idi.655 hastanın 92'sinde (%14) en az 1 tedaviye bağlı sınıf 3 veya 4 advers olay (AE) ve 27'sinde 655 (%4) tedaviye bağlı AE nedeniyle tedaviyi durdurdu.Tedaviye bağlı ciddi AE'ler 59 hastada (%9) bildirilmiştir.Uyuşturucuya bağlı ölümler olmadı.İlerlemiş melanomlu hastalar arasında pembolizumab uygulaması %33, 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranı %35 ve medyan toplam sağkalım oranı 23 ay olan genel objektif yanıt oranı ile ilişkiliydi; 3. veya 4. derece tedavi ile ilişkili AE'ler %14'te meydana geldi.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT01295827."}
{"_id":"3475317","text":"Granülomlar tüberkülozun (TB) patolojik özelliğidir.Bununla birlikte, işlevleri ve oluşum mekanizmaları zayıf bir şekilde anlaşılmaya devam etmektedir.TB'deki granülomların rolünü anlamak için, tüberkülozlu deneklerden granülomların proteomlarını tarafsız bir şekilde analiz ettik.Lazer yakalama mikrodizeksiyonu, kütle spektrometrisi ve konfokal mikroskopi kullanarak, insan granülomlarının ayrıntılı moleküler haritalarını ürettik.Granülomların merkezlerinin antimikrobiyal peptidlerin, reaktif oksijen türlerinin ve pro-inflamatuar eikosanoidlerin varlığı ile karakterize edilen pro-inflamatuar bir ortama sahip olduğunu bulduk.Tersine, kazeumu çevreleyen doku nispeten anti-inflamatuar bir imzaya sahiptir.Bu bulgular, altı insan denekleri arasında ve tavşanlarda tutarlıdır.Sistemik pro- ve anti-inflamatuar sinyaller arasındaki denge TB hastalığı sonucu için çok önemli olsa da, burada bu sinyallerin her granülom içinde fiziksel olarak ayrıştırıldığını görüyoruz.Burada analiz edilen insan ve tavşan lezyonlarının protein ve lipid anlık görüntülerinden, TB'ye patolojik yanıtın granülomun gelişimi sırasında bu enflamatuar yolların kesin anatomik lokalizasyonu ile şekillendiğini varsayıyoruz."}
{"_id":"3493623","text":"Objektif İnterferonlar (IFN'ler) doğrudan antiviral aktiviteye aracılık eder.Viral enfeksiyonlara karşı erken konak bağışıklık yanıtında çok önemli bir rol oynarlar.Bununla birlikte, HBV enfeksiyonu için IFN tedavisi diğer viral enfeksiyonlara göre daha az etkilidir.Tasarım Proteome çapında tarama kullanarak IFN'lere yanıt olarak HBV'nin hücresel hedeflerini araştırdık.Sonuçlar LC-MS\/MS kullanarak, HBV X proteininde (HBx) kararlı ve kontrol hücrelerinde IFN tedavisi ile kontrol edilen ve kontrol edilen proteinleri tanımladık.Antiretroviral protein olarak bilinen TRIM22 de dahil olmak üzere HBx tarafından regüle edilen birkaç IFN uyarılmış gen bulduk.HBx'in 5-UTR'sinde tek bir CpG metilasyonu yoluyla TRIM22'nin transkripsiyonunu baskıladığını, bu da IFN düzenleyici faktör-1 bağlanma afinitesini daha da azalttığını ve böylece TRIM22'nin IFN uyarılmış indüksiyonunu bastırdığını gösterdik.Sonuçlar Fare modeli, birincil insan hepatositleri ve insan karaciğer dokuları kullanılarak bulgularımızı doğruladık.Verilerimiz, HBV'nin konak doğuştan gelen bağışıklık sisteminden kaçtığı bir mekanizmayı aydınlatır."}
{"_id":"3495456","text":"Özet Nötrofiller, kısa yarı ömürlerinin bir sonucu olarak proliferatif kemik iliği (BM) öncüllerinden sürekli yenilenmesini gerektiren özelleşmiş doğuştan hücrelerdir.Nötrofillerin granülosit-makrofaj progenitörden (GMP) türetildiği tespit edilmiş olsa da, GMP'den fonksiyonel olgun nötrofillere farklılaşma yolları kötü tanımlanmıştır.Kütle sitometrisi (CyTOF) ve hücre-döngü-bazlı analiz kullanarak, BM içinde üç nötrofil alt kümesi tanımladık: non-proliferatif olgunlaşmamış nötrofiller ve olgun nötrofiller olarak farklılaşan kararlı bir proliferatif nötrofil öncülü (preNeu).Transkriptomik profilleme ve fonksiyonel analiz, preNeu'nun C\/EBP&egr'i gerektirdiğini ortaya koydu; GMP'den nesilleri için transkripsiyon faktörü ve proliferatif programları, olgunlaştıkça göçmen ve efektör işlevinin kazanılmasıyla değiştirilir.preNeus mikrobiyal ve tümörsel stres altında genişler ve olgunlaşmamış nötrofiller tümör taşıyan farelerin periferine alınır.Özetle, çalışmamız homeostaz ve stres yanıtları altında tedarik sağlayan özel BM granülositik popülasyonları tanımlamaktadır.Grafiksel Soyut Şekil.Not mevcut değil.VurgularProliferasyon aktivitesi farelerde kararlı nötrofil öncülünü tanımlar ve insanlarNeutrofil alt kümeleri belirgin transkriptomik ve fonksiyonel imzalara sahiptir Nötrofil gelişiminde kusur, bozulmuş nötrofil'e yol açar - aracılı yanıtlar Dolaşımdaki olgunlaşmamış nötrofillerin artması kanser ilerlemesi &NA ile ilişkilidir; Nötrofil farklılaşma yolu kötü tanımlanmıştır.Evrard et.Al.Kemik iliği nötrofil alt kümelerini proliferatif kapasiteleri ve moleküler imzaları temelinde karakterize eden bir iş akışını göstermek ve böylece nötrofillerin gelişimsel yörüngesini ve fonksiyonel özelliklerini tanımlamak."}
{"_id":"3504761","text":"MAP kinaz kinaz kinaz TGF-aktive kinaz 1 (TAK1) TLR'ler, IL-1, TNF ve TGF tarafından aktive edilir ve sırayla hücrenin hayatta kalmasını, büyümesini, tümörigenezisini ve metabolizmasını düzenleyen IKK-NF-B ve JNK'yi aktive eder.TAK1 sinyallemesi ayrıca AMPK aktivitesini ve otofajiyi de yükseltir.Burada, karaciğerde otofaji, lipid metabolizması ve tümörigenezinin TAK1 bağımlı regülasyonunu araştırdık.Tak1'in hepatosite özgü delesyonuna sahip fasted fareler, ağır hepatosteatozis gösterdiler ve mTORC1 aktivitesinin artması ve otofajinin bastırılması ile WT meslektaşlarına kıyasla.TAK1-deficient hepatositler açlık veya metformin tedavisine yanıt olarak bastırılmış AMPK aktivitesi ve otofaji sergiledi; Bununla birlikte, AMPK'nın ektopik aktivasyonu bu hücrelerde otofajiyi geri getirdi.Hepatik lipid bozulmasını düzenleyen peroksizom proliferatör-aktive reseptör  (PPAR) hedef genler ve -oksidasyon da TAK1 eksikliğinde hepatositlerde bastırıldı.Otofaji ve -oksidasyonun bastırılması nedeniyle, yüksek yağlı bir diyet, hepatosite özgü Tak1 silmesi olan farelerde ağırlaştırılmış steatohepatit ile mücadele eder.Özellikle, mTORC1'in inhibisyonu, TAK1-deficient karaciğerlerde otofajiyi ve PPAR hedef gen ekspresyonunu geri getirdi ve TAK1'in mTORC1'in akışına etki ettiğini gösterdi.mTORC1 inhibisyonu, hepatosite özgü Tak1 silmesi olan hayvanlarda spontan karaciğer fibrozisi ve hepatokarsinogenezi de bastırdı.Bu veriler, TAK1'in hem otofaji hem de PPAR aktivitesini etkileyen AMPK \/ mTORC1 ekseni aracılığıyla hepatik lipid metabolizmasını ve tümörigenezi düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"3506723","text":"Aktin sitoskeleton ve yapışma kavşakları epitel hücreleri arasındaki hücre hücre arayüzünde fiziksel ve işlevsel olarak birleştirilir.Aktin düzenleyici kompleksi Arp2\/3, kavşak aktin cirosunda yerleşik bir role sahiptir; Bununla birlikte, aktin düzenleyicilerinin en büyük grubu olan forminlerin rolü daha az açıktır.Forminler, aktin sitoskeletonunu dinamik olarak şekillendirir ve hücreler içinde çeşitli işlevlere sahiptir.Bu incelemede, forminlerin hücre-hücre kontaklarındaki aktin dinamiklerini nasıl düzenlediğine ve epitelizasyon için gerekli olan polarize protein trafiği sırasında formin fonksiyonlarını vurguladığına dair son ilerlemeyi anlatıyoruz."}
{"_id":"3514072","text":"Gen ekspresyonu, promotörlere ve diğer düzenleyici DNA elementlerine bağlanan transkripsiyon faktörlerinin karmaşık etkileşimi ile kontrol edilir.Düzenleyici proteinlerle ilişkili genomik bölgelerin ortak bir özelliği, DNase I sindirimine belirgin bir duyarlılıktır.Hem fide hem de kallus pirinç dokularından (Oryza sativa) DNase I hipersensitif (DH) bölgelerinin genom çapında yüksek çözünürlüklü haritalarını ürettik.Her iki dokudaki DH bölgelerinin yaklaşık% 25'i putatif promotörlerde bulundu, bu da pirinçteki gen düzenleyici unsurların büyük çoğunluğunun promotör bölgelerde bulunmadığını gösteriyor.Kallusta fideye göre %58 daha fazla DH alanı bulduk.Hem fide hem de kallusta tespit edilen DH siteleri için,% 31, iki doku içinde önemli ölçüde farklı DNase I duyarlılığı seviyeleri gösterdi.Fide ve kallusta diferansiyel olarak ifade edilen genler, her iki dokudaki DH siteleri ile sıklıkla ilişkilendirilmiştir.DH bölgelerinde bulunan DNA dizileri, aktif gen düzenleyici elementler hakkında bilinenlerle tutarlı olarak hipometillendi.İlginç bir şekilde, promotörlerde bulunan dokuya özgü DH bölgeleri, promotörlerde bulunan tüm DH sitelerinin ortalama DNA metilasyon seviyesinden daha yüksek bir DNA metilasyonu seviyesi gösterdi.H3K27me3'ün belirgin bir yükseltisi, intergenik DH siteleri ile ilişkiliydi.Bu sonuçlar, epigenetik modifikasyonların, sayıların dinamik değişikliklerinde ve DH sitelerinin gelişim sırasında DNase I duyarlılığında rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"3531388","text":"Kemik homeostazı, kemik oluşturan osteoblastlar ile kemik bozan osteoklastlar arasındaki denge ile korunur.Osteoblastlar mezenkimal kökene sahipken, osteoklastlar miyeloid soyuna aittir.Osteoklast ve osteoblast iletişimi, faaliyetlerini modüle eden çözünebilir faktörler sekresyonu, hücre-kemik etkileşimi ve hücre-hücre teması yoluyla gerçekleşir.CD200, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) de dahil olmak üzere çeşitli hücre türlerinde ifade edilen bir immünoglobulin süperfamilli üyesidir.CD200 reseptörü (CD200R), monositler\/makrofajlar gibi miyeloid hücrelerde eksprese edilir.CD200'ün osteoklastogenezin kontrolünde yer alan yeni bir molekül olabileceğini ve insanlarda MSC-osteoklast iletişiminde rol oynayabileceğini varsayıyoruz.Bu çalışmada, çözünür CD200'ün osteoklast öncüllerinin farklılaşmasını ve in vitro kemik rezorbe eden hücrelerdeki olgunlaşmalarını inhibe ettiğini gösterdik.Çözünür CD200 monosit fenotipini değiştirmedi, ancak nükleer faktör kappa-B ligand (RANKL) sinyal yolunun reseptör aktivatörünün yanı sıra osteoklast ilişkili reseptör (OSCAR) ve aktif T hücrelerinin nükleer faktörü olan sitoplazmik 1 (NFATc1) gibi osteoklast belirteçlerinin gen ekspresyonunu inhibe etti.Dahası, MSC'ler hücre-hücre temasına bağlı olan ve MSC yüzeyindeki CD200 ifadesi ile ilişkili olan osteoklast oluşumunu inhibe etti.Sonuçlarımız, MSC'lerin, CD200'ün ifadesiyle, kemik erimesi ve kemik fizyolojisinin düzenlenmesinde büyük bir rol oynadığını ve CD200-CD200R çiftinin kemik hastalıklarını kontrol etmek için yeni bir hedef olabileceğini açıkça göstermektedir."}
{"_id":"3545805","text":"CD4+ T hücreleri çoklu efektör alt kümelerine ayırabilir, ancak bu alt kümelerin anti-tümör bağışıklığındaki potansiyel rolleri tam olarak araştırılmamıştır.CD4 + T hücre polarizasyonunun insan hastalığını taklit eden bir modelde tümör reddi üzerindeki etkisini incelemek isteyen, CD4 + T hücrelerinin normal melanositler ve B16 murin melanom tarafından ifade edilen bir antijen olan tirozinazla ilişkili protein 1 (TRP-1) içinde yeni bir MHC sınıfı II sınırlı, T-hücre reseptörü (TCR) transgenik fare modeli oluşturduk.Hücreler, sitokin, kemokin ve adhezyon molekül profilleri ve yüzey belirteçleri tarafından kanıtlandığı gibi in vitro olarak Th0, Th1 ve Th17 alt tiplerine sağlam bir şekilde polarize edilebilir ve bu da in vivo diferansiyel efektör fonksiyonu potansiyelini düşündürür.Tümör reddinde Th1 hücrelerinin en önemli olduğu görüşünün aksine, Th17 polarize hücrelerin gelişmiş B16 melanomunun yıkımına daha iyi aracılık ettiğini gördük.Terapötik etkileri interferon-gamma (IFN-gamma) üretimine eleştirel olarak bağımlıydı, oysa interlökin (IL)-17A ve IL-23'ün tükenmesi çok az etkiye sahipti.Birlikte ele alındığında, bu veriler, efektör CD4 + T hücrelerinin uygun in vitro polarizasyonunun başarılı tümör yok edilmesi için belirleyici olduğunu göstermektedir.Bu ilke, insan malignitelerinin evlat edinme transferine dayalı immünoterapiyi içeren klinik çalışmaların tasarlanmasında düşünülmelidir."}
{"_id":"3552753","text":"Toplumda edinilmiş pnömoni (CAP) şiddetinin değerlendirilmesinde, modifiye edilmiş İngiliz Thoracic Society (mBTS) kuralı, ciddi pnömonisi olan ancak ev yönetimi için uygun olabilecek hastaları tanımlamaz.CAP ile hastaneye yatırılan yetişkinleri farklı yönetim gruplarına sınıflandırmak için pratik bir ciddiyet değerlendirme modelini türetmek ve doğrulamak için çok merkezli bir çalışma yapılmıştır.CAP'in İngiltere, Yeni Zelanda ve Hollanda'da yürütülen üç olası çalışmasından elde edilen veriler birleştirildi.Verilerin %80'ini oluşturan bir türetme kohortu modeli geliştirmek için kullanıldı.Prognostik değişkenler, sonuç ölçüsü olarak 30 günlük mortalite ile çoklu lojistik regresyon kullanılarak tanımlanmıştır.Son model doğrulama kohortuna karşı test edildi.SONUÇLAR 1068 hasta incelendi (ortalama yaş 64 yaş, %51.5 erkek, 30 günlük mortalite %9).Yaş >\/=65 yıl (OR 3.5, 95% CI 1.6 ila 8.0) ve albümin 30 g\/dl (OR 4.7, 95% CI 2.5 ila 8.7) mBTS kuralının üzerinde ve üzerinde mortalite ile bağımsız olarak ilişkiliydi (OR 5.2, 95% CI 2.7 ila 10).Altı puan, her bir Karışıklık için bir puan, Üre>7 mmol\/l, Solunum oranı >\/=30\/min, düşük sistolik (90 mm Hg) veya diyastolik (\/=60 mm Hg) Kan basıncı; yaş >\/=65 yaş (CURB-65 puan); %0,6 ölüm riskine göre hastaların stratejilendirilmesini sağladı: %0Onaylama kohortu da benzer bir modeli doğruladı.Karışıklık, üre, solunum hızı, kan basıncı ve yaşa dayalı basit bir altı puan, CAP'li hastaları farklı yönetim gruplarına sınıflandırmak için kullanılabilir."}
{"_id":"3553087","text":"Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) hem sigara içimi hem de genetik belirleyicilerle bağlantılıdır.Daha önce demir-sorumlu element bağlayıcı protein 2 (IRP2) önemli bir KOAH duyarlılık geni olarak tanımladık ve KOAH'lı bireylerin akciğerlerinde IRP2 proteininin arttığını gösterdik.Burada Irp2 eksikliği olan farelerin sigara dumanı (CS) kaynaklı deneysel KOAH'tan korunduğunu gösteriyoruz.RNA immunopresipitasyonunu dizileme (RIP-seq), RNA dizileme (RNA-seq) ve gen ekspresyonu ve fonksiyonel zenginleştirme kümeleme analizi ile birleştirerek, Irp2'yi farelerin akciğerlerindeki mitokondriyal fonksiyonun bir düzenleyicisi olarak tanımladık.Irp2, mitokondriyal demir yüklemesini ve sitokrom c oksidaz (COX) seviyelerini artırdı ve bu da mitokondriyal disfonksiyona ve daha sonra deneysel KOAH'a yol açtı.Daha yüksek mitokondriyal demir yüklemesine sahip Frataxin eksikliği olan fareler, başlangıçta bozulmuş hava yolu mukosiliary klerensi (MCC) ve daha yüksek pulmoner inflamasyon gösterdi, oysa COX'u azaltan sitokrom c oksidaz sentezinde yetersiz olan fareler, CS kaynaklı pulmoner inflamasyondan ve MCC'nin bozulmasından korundu.Mitokondriyal demir şelatör ile tedavi edilen fareler veya düşük demirli bir diyetle beslenen fareler CS kaynaklı KOAH'tan korundu.Mitokondriyal demir şelasyonu ayrıca, yerleşik KOAH'lı farelerde MCC, CS kaynaklı pulmoner inflamasyon ve CS ile ilişkili akciğer hasarının CS kaynaklı bozulmasını hafifletti ve KOAH'taki mitokondriyal-demir ekseni için kritik bir fonksiyonel rol ve potansiyel terapötik müdahale önerdi."}
{"_id":"3559136","text":"Tümörle ilişkili makrofajlar (TAM) tümör ilerlemesinin tüm yönlerine katkıda bulunur.TAM'ı hedeflemek için CSF1R inhibitörlerinin kullanımı terapötik olarak çekicidir, ancak çok sınırlı anti-tümör etkileri vardır.Burada, CSF1R hedefli terapinin etkisini sınırlayan mekanizmayı belirledik.Karsinoma bağlı fibroblastların (CAF) tümörlere granülositleri toplayan başlıca kemokin kaynakları olduğunu gösterdik.Tümör hücreleri tarafından üretilen CSF1, bu hücrelerin tümörlere göçünü sınırlayan CAF'de granülosite özgü kemokin ekspresyonunun HDAC2 aracılı olarak düşürülmesine neden oldu.CSF1R inhibitörleri ile tedavi, bu çapraz konuşmayı bozdu ve tümörlere granülosit alımında derin bir artış tetikledi.CSF1R inhibitörünü bir CXCR2 antagonisti ile birleştirmek, tümörlerin granülosit infiltrasyonunu engelledi ve güçlü anti-tümör etkileri gösterdi."}
{"_id":"3566945","text":"HIV-1'e karşı antikorları (bnAbs) geniş ölçüde nötralize etmek, HIV-1 aşı tasarımının taklit etmeye çalıştığı virüs kaçışı ve antikor adaptasyonunun yineleyici bir sürecinden sonra gelişebilir.Bunu sağlamak için, HIV-1 zarflarını (Env) brnAb yanıtlarını ortaya çıkarabilecek hale getiren özelliklerin tanımlanması gerekir.Burada, HIV-1 alt tipi C'de V2 apex yönlendirmeli VRC26'nın evrimini takip ettik, CAP256, brnAb indüksiyonunun erken aşamalarında ve öncesinde dolaşan virüs popülasyonlarının fenotipik değişikliklerini araştırmak için.VRC26 dirençli birincil enfeksiyon (PI) virüsünden, VRC26 duyarlı süperenfeksiyon (SU) virüsünden ve ardından gelen PI-SU rekombinantlarından evrilen uzunlamasına virüsler, Env'de önemli fenotipik değişiklikler ortaya çıkardı ve Env özelliklerindeki bir anahtar, VRC26'ya erken dirençle eşleşti.SU benzeri virüslerin VRC26'ya olan duyarlılığının azalması, CD4 ekinden sonra azalmış enfektiflik, değiştirilmiş giriş kinetiği ve nötralizasyona karşı daha düşük duyarlılık ile ilişkilendirildi.VRC26, hücre ile ilişkili CAP256 virüsüne karşı nötralizasyon aktivitesini sürdürdü, bu da hücre-hücre iletim yolundan kaçışın baskın bir kaçış yolu olmadığını gösteriyor.Erken kaçış varyantlarının azaltılmış uygunluğu ve hücre-hücre iletiminde sürekli duyarlılık, hem virüs replikasyonunu sınırlayan, hem de hızlı kaçışı engelleyen özelliklerdir.Bu, VRC26'nın uzun bir süre boyunca yalnızca kısmi viral kaçışa izin verdiği ve muhtemelen bnAb olgunlaşması için zaman penceresini artırdığı bir senaryoyu desteklemektedir.Toplu olarak, verilerimiz HIV-1 Env'in bnAb basıncından kaçınmadaki fenotipik plastisitesini ve Env immünojenleri seçerken ve tasarlarken fenotipik özellikleri göz önünde bulundurma ihtiyacını vurgulamaktadır.Env varyantlarının diferansiyel fenotipik desenler ve CAP256 için burada tanımladığımız gibi brnAb duyarlılığı ile kombinasyonları, brnAb yanıtlarını aşılayarak indükleme potansiyelini en üst düzeye çıkarabilir."}
{"_id":"3572885","text":"Tümöre özgü mutasyonlar immünojenik neoantijenlerle sonuçlanabilir, her ikisi de yüksek mutajenik kanserlerde bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine yanıt verme ile ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, çoklu miyelomdaki (MM) tek ajanlı kontrol noktası inhibitörlerinin erken sonuçları yetersiz kalmıştır.Bu nedenle, MM hastalarının mutasyon ve neoantijen peyzajı ile terapilere yanıt verme arasındaki ilişkiyi anlamaya çalıştık.Somatik mutasyon yükü, neoantijen yükü ve tedaviye yanıt, 664 MM hastalarında MMRF CoMMpass çalışmasından (NCT01454297) geçici veriler kullanılarak belirlendi.Bu popülasyonda, ortalama somatik ve anlamlı mutasyon yükleri sırasıyla hasta başına 405.84(s=608.55) ve 63.90(s=95.88) mutasyon idi.Mutasyon ve neoantijen yükleri arasında pozitif doğrusal bir ilişki vardı (R2=0.862).Tahmin edilen ortalama neoantijen yükü 23.52(s=52.14), ortalama 9.40(s=26.97) neoantijen olarak ifade edilmiştir.Hayatta kalma analizi, ortalama somatik anlamlı mutasyon yükünden (N=163, 0,493 vs 0.726 2 yıllık PFS, P=0.0023) daha büyük olan hastalarda önemli ölçüde daha kısa progresyonsuz sağkalım (PFS) olduğunu ve eksprese edilmiş neoantijen yükünün (N=214, 0.555 vs 0.729 2 yıllık PFS, P=0.0028) tahmin ettiğini ortaya koydu.Bu model hastalık evresi ve sitogenetik anormallikler ile katmanlaştığında korunur.Bu nedenle, yüksek mutasyon ve neoantijen yükü, mevcut bakım standartları altında MM hastalarının hayatta kalmasını olumsuz etkileyen klinik olarak ilgili risk faktörleridir."}
{"_id":"3578380","text":"Önemi Yeni ilaç ve biyolojik ilaçların pazar sonrası güvenlik olayları, bu terapötiklerin ilk düzenleyici onayından sonra yeni güvenlik riskleri tespit edildiğinde ortaya çıkar.Bu güvenlik olayları, klinik uygulamada yeni terapötiklerin nasıl kullanıldığını değiştirebilir ve hasta ve klinisyen karar verme konusunda bilgi verebilir.Amaçlar ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan yeni terapötikler arasında pazar sonrası güvenlik olaylarının sıklığını karakterize etmek ve FDA onayı sırasında bilinen herhangi bir yeni terapötik özelliğin artmış riskle ilişkili olup olmadığını incelemek.1 Ocak 2001 ile 31 Aralık 2010 tarihleri arasında FDA tarafından onaylanan tüm yeni terapötiklerin tasarımı ve ayarlanması 28 Şubat 2017 tarihine kadar devam etti.Maruziyetler İlaç sınıfı, terapötik alan, öncelik incelemesi, hızlandırılmış onay, yetim durumu, yakın düzenleyici son tarih onayı ve düzenleyici gözden geçirme süresi dahil olmak üzere FDA onayı sırasında bilinen yeni terapötik özellikler.Ana Sonuçlar ve Ölçüler (1) güvenlik kaygıları nedeniyle çekilmelerin bir bileşimi, (2) satış sonrası dönemde eklenen artan kutulu uyarıların FDA ihracı ve (3) güvenlik iletişiminin FDA ihracı.2001'den 2010'a kadar FDA, 222 yeni terapötik (183 ilaç ve 39 biyolojik) ilaç onayladı.11,7 yıllık medyan takip süresi boyunca 123 yeni satış sonrası güvenlik olayı (3 çekilme, 61 kutulu uyarı ve 59 güvenlik iletişimi) vardı (aralık aralığı [IQR], 8.7-13,8 yıl), roman terapötiklerinin 71'ini (%32,0) etkiledi.Onaydan ilk pazar sonrası güvenlik olayına kadar geçen ortalama süre 4.2 yıldı (IQR, 2.5-6.0 yıl) ve 10 yıldaki bir pazar sonrası güvenlik olayından etkilenen yeni terapötiklerin oranı% 30.8 (95 CI,% 25.1-37.5) idi.Çok değişkenli analizde, piyasa sonrası güvenlik olayları, istatistiksel olarak biyolojik (insidans oranı oranı oranı [IRR] = 1.93; %95 CI, 1.06-3.52; P = .03), psikiyatrik hastalığın tedavisinde endike olan terapötikler (IRR = 3.78; %95 CI, 1.77-8.06; P  .001); hızlandırılmış onay alanlar (IRR = 2.20; %95 CI, 1.15-421;2001'den 2010'a kadar FDA tarafından onaylanan 222 yeni terapötik arasında sonuçlar ve alaka, %32'si bir satış sonrası güvenlik olayından etkilendi.Biyolojikler, psikiyatrik terapötikler ve hızlandırılmış ve yakın düzenleyici son tarih onayı, yaşam döngüleri boyunca yeni terapötiklerin güvenliğinin sürekli izlenmesinin gerekliliğini vurgulayarak istatistiksel olarak daha yüksek etkinlik oranlarıyla anlamlı bir şekilde ilişkiliydi."}
{"_id":"3580005","text":"BACKGROUND Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) Almanya'da yüksek bir prevalansa sahiptir ve önümüzdeki yıllarda daha fazla artış beklenmektedir.Bireysel düzeyde risk faktörleri yaygın olarak anlaşılsa da, KOAH'ın mekansal heterojenliği ve popülasyona dayalı risk faktörleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Daha geniş, nüfus temelli süreçlerle ilgili arka plan bilgisi, beklenen talebe daha uygun sağlık ve önleme stratejilerinin gelecekteki tedarikinin planlanmasına yardımcı olabilir.Bu çalışmanın amacı, KOAH prevalansının kuzeydoğu Almanya'da mümkün olan en küçük mekansal ölçekte nasıl değiştiğini analiz etmek ve AOK Nordost'un sağlık sigortası iddialarını kullanarak bölgeye özgü nüfus temelli risk faktörlerini tanımlamaktır.YÖNTEMLER KOAH prevalansının belediyeler ve kentsel ilçeler düzeyinde mekansal dağılımını görselleştirmek için şartlı otoregresyon Besag-York-Molli (BYM) modelini kullandık.Coğrafi ağırlıklı regresyon modellemesi (GWR) KOAH için konuma özgü ekolojik risk faktörlerini analiz etmek için uygulandı.SONUÇLAR KOAH'ın cinsiyet ve yaşa göre uyarlanmış prevalansı 2012'de %6,5'ti ve kuzeydoğu Almanya'da çok çeşitliydi.Nüfusa dayalı risk faktörleri, 65 yaş ve üstü sigortacıların, göç geçmişi, hane büyüklüğü ve alan yoksunluğu olan sigortacıların oranlarından oluşur.GWR modelinin sonuçları, KOAH riski altındaki nüfusun kuzeydoğu Almanya'da önemli ölçüde değiştiğini ortaya koydu.SONUÇ Alan yoksunluğu KOAH prevalansı üzerinde doğrudan ve dolaylı bir etkiye sahiptir.Sosyal olarak dezavantajlı bölgelerde yaşlanan kişilerin, bireysel düzeyde yoksunluktan doğrudan etkilenmedikleri durumlarda bile KOAH gelişme şansı daha yüksektir.Bu, sağlık hizmetlerinin planlanması için alan yoksunluğunun sağlık üzerindeki etkisini göz önünde bulundurmanın önemini vurgulamaktadır.Ek olarak, sonuçlarımız çalışma alanının bazı bölümlerinde göç geçmişi olan sigortalıların ve çok kişilik hanelerde yaşayan kişilerin KOAH riskinin yüksek olduğunu ortaya koymaktadır."}
{"_id":"3590806","text":"BACKGROUND Kolorektal kanser, dünya çapında en yaygın malign tümörlerden biri olmaya devam etmektedir.Kolorektal kanser başlatıcı hücreler (CCIC'ler), kolorektal kanserin kötü huylu davranışlarından sorumlu küçük bir alt popülasyondur.Wnt yollarının anormal aktivasyonu CCIC'nin kendini yenilemesini düzenler.Bununla birlikte, altta yatan mekanizma(lar) kötü anlaşılmaya devam etmektedir.YÖNTEMLER Retroviral kütüphane taraması yoluyla, Nükleer Reseptör Etkileşimli Protein 2 (NRIP2), zenginleştirilmiş kolorektal kanser kolosfer hücrelerinden Wnt yolunun yeni bir etkileşimi olarak tanımladık.NRIP2 ve retinoik asitle ilişkili yetim reseptör  (ROR) ekspresyon seviyeleri FISH, qRT-PCR, IHC ve Western blot tarafından daha fazla incelenmiştir.NRIP2 overexpressed ve knockdown kolorektal kanser hücreleri Wnt yolunda NRIP2'nin rolünü incelemek için üretildi.Ayrıca NRIP2 ve ROR arasındaki bağlantıyı doğruladık ve ROR'nin CCIC'ler üzerindeki etkisini hem in vitro hem de in vivo olarak araştırdık.Genechip-scanning, HBP1 hedefini aşağı doğru tahmin etti.Western blot, ChIP ve luciferase muhabiri, NRIP2, ROR ve HBP1 arasındaki etkileşimi araştırmak için taşındı.SONUÇLAR NRIP2, hem hücre hatlarından hem de birincil kolorektal kanser dokularından CCIC'lerde önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenmiştir.NRIP2'nin güçlendirilmiş ifadesi Wnt aktivitesini artırırken, NRIP2'nin susturulması Wnt aktivitesini azalttı.Transkripsiyon faktörü ROR, NRIP2’nin Wnt pathway aktivitesini düzenlediği önemli bir hedefti.ROR, Wnt yolunun inhibitörü HBP1'in transkripsiyonel arttırıcısıydı.NRIP2, ROR'nin aşağı HBP1 promotör bölgeleriyle bağlanmasını engelledi ve HBP1'in transkripsiyonunu azalttı.Bu da TCF4 aracılı transkripsiyonun HBP1-bağımlı inhibisyonunu azalttı.CONCLUSIONS NRIP2, kolorektal kanser başlatıcı hücrelerde Wnt yolunun yeni bir etkileşimidir.NRIP2, ROR ve HBP1 arasındaki etkileşimler, Wnt etkinliği aracılığıyla CCIC kendini yenileme için yeni bir mekanizmaya aracılık eder."}
{"_id":"3610080","text":"OBJEKTİFLER Genel uygulamada reçeteleme kararlarıyla ilişkili hastalar ve doktorlar arasındaki yanlış anlaşılmaları tanımlamak ve tanımlamak.DESIGN Qualitative çalışması.Batı Midlands ve güney doğu İngiltere'de 20 genel uygulama belirleme.20 pratisyen hekim ve 35 danışan hasta.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ İlaç almak için potansiyel veya gerçek olumsuz sonuçları olan hastalar ve doktorlar arasındaki yanlış anlamalar.SONUÇLAR Doktor tarafından bilinmeyen hasta bilgileri, hasta tarafından bilinmeyen doktor bilgileri, çelişkili bilgiler, yan etkilerin attributionu hakkında anlaşmazlık, doktor kararı hakkında iletişim eksikliği ve ilişki faktörleri ile ilgili 14 kategori yanlış anlama tespit edildi.Tüm yanlış anlamalar, hastaların beklentilerin ve tercihlerin dile getirilmesi veya doktorların kararlarına ve eylemlerine verilen yanıtların dile getirilmesi açısından konsültasyona katılmamaları ile ilişkiliydi.Bunların hepsi tedaviye bağlı olmamak gibi potansiyel veya gerçek olumsuz sonuçlarla ilişkiliydi.Birçoğu yanlış tahminlere ve varsayımlara dayanıyordu.Özellikle doktorlar, hastaların başarılı reçete yazma konusundaki fikirlerinin öneminden habersiz görünüyordu.KOŞULLAR Hastaların konsültasyona katılımı ve katılım eksikliğinin olumsuz sonuçları önemlidir.Yazarlar bu bulgulara dayanan bir eğitim müdahalesi geliştiriyorlar."}
{"_id":"3613041","text":"Dozlama kolaylığı, herhangi bir kronik hastalığın etkili yönetiminde önemli bir unsurdur ve osteoporozun uzun vadeli yönetiminde özellikle önemlidir.Herhangi bir ilaçla daha az sıklıkta doz almak uyumu artırabilir, böylece tedavinin etkinliğini en üst düzeye çıkarabilir.Hayvan verileri, haftada bir kez alendronat 70 mg (günlük oral tedavi dozunun 7 katı) ile dozlamanın, kemikteki uzun etki süresi nedeniyle alendronat 10 mg ile günlük dozlamaya benzer bir etkinlik sağlayabileceği mantığını desteklemektedir.Buna ek olarak, köpek çalışmaları, günlük oral bifosfonatlarla gözlenen özofagus tahrişi potansiyelinin, haftada bir kez dozlama ile önemli ölçüde azaltılabileceğini göstermektedir.Bu dozlama rejimi hastalara daha fazla kolaylık sağlayacak ve muhtemelen hasta uyumunu artıracaktır.Tedavinin etkinliğini ve güvenliğini haftada bir kez oral alendronat 70 mg (N = 519), haftada iki kez alendronat 35 mg (N = 369) ve günlük alendronat 10 mg (N = 370) ile bir yıllık, çift kör, çok merkezli postmenopozal kadınlarda (42 ila 95 yaş arası) osteoporoz (en az bel kemiği omurgası veya femoral) ile karşılaştırdık.Birincil etkinlik bitiş noktası, bel omurgası BMD'sindeki artışların karşılaştırılabilirliğiydi ve katı önceden tanımlanmış eşdeğerlik kriterlerini kullanıyordu.İkincil uç noktalar, biyokimyasal belirteçler tarafından değerlendirilen, kalça ve toplam vücut ve kemik cirosunda BMD'deki değişiklikleri içeriyordu.Her iki yeni rejim de günlük terapiye göre denklik kriterlerini tam olarak yerine getirdi.12 ayda bel omurgası BMD'sinde ortalama artışlar şunlardı: haftada bir kez 70 mg grubunda %5,1 (%95 CI 4.8, %5,4), haftada iki kez 35 mg grubunda %5,2 (%4,9, %5,6) ve 10 mg günlük tedavi grubunda %5,4 (%5,5).Toplam kalça, femoral boyun, trokanter ve toplam vücutta BMD'deki artışlar, üç dozlama rejimi için benzerdi.Her üç tedavi grubu da benzer şekilde, kemik rezorpsiyonunun biyokimyasal belirteçlerini (tip I kollajenin idrar N-telopeptitleri) ve kemik oluşumunu (serum kemik spesifik alkali fosfataz) menopoz öncesi referans aralığının ortasına indirdi.Tüm tedavi rejimleri, üst GI advers deneyimlerin benzer bir insidansı ile iyi tolere edildi.Daha az ciddi üst GI olumsuz deneyimleri ve günlük dozlama grubuna kıyasla bir kez haftalık dozlama grubunda özofagus olaylarının daha düşük insidansına doğru bir eğilim vardı.Bu veriler preklinik hayvan modelleri ile tutarlıdır ve haftada bir dozlamanın üst GI tolere edilebilirliğini geliştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.Olumsuz deneyimler olarak yakalanan klinik kırıklar, gruplar arasında benzerdi.Alendronatın haftada bir kez 70 mg dozlama rejiminin hastalara günlük dozlamaya daha uygun, terapötik olarak eşdeğer bir alternatif sağlayacağını ve tedaviye uyumu ve uzun süreli sürekliliği artırabileceği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"3616843","text":"Aterosklerozun hızlandırılmış formları olan hastalarda Toll benzeri reseptör 4 (TLR-4) monosit aktivasyonunda yer almasına rağmen, dolaşımdaki monositler ve koroner plak kırılganlığı üzerine TLR-4 ekspresyonu arasındaki ilişki daha önce değerlendirilmemiştir.Stabil angina pektoris (SAP) hastalarında 64-slice multidetector bilgisayarlı tomografi (MDCT) kullanarak bu ilişkiyi araştırdık. Metodlar ve Sonuçlar: MDCT uygulanan SAP ile 65 hastaya kayıt yaptırdık.Üç monosit alt kümesi (CD14++CD16-, CD14++CD16+ ve CD14+CD16+) ve TLR-4'ün ekspresyonu akış sitometrisi ile ölçülmüştür.İntrakoroner plaklar 64 slice MDCT ile değerlendirildi.İntrakoroner plakların kırılganlığını, pozitif remodeling (yeniden modelleme indeksi>1.05) ve\/veya düşük BT zayıflaması (35 HU) varlığına göre tanımladık.Dolaşım CD14++CD16+monositler, CD14++CD16- ve CD14+CD16+monositlerden (P0.001) daha sık TLR-4 olarak ifade edilir.CD14++CD16+monositler üzerindeki TLR-4 ifadesinin göreceli oranı, savunmasız plaklı hastalarda, yüzde 10,4 [4.1-14,5] ve yüzde 4.5 [2.8-7,8], P = 0,022 olanlara kıyasla önemli ölçüde daha fazlaydı.Buna ek olarak, TLR-4 ifadesinin CD14++CD16+monositlerdeki göreli oranı, remodeling indeksi (r=0.28, P=0.025) ile pozitif ve negatif olarak BT zayıflama değeri (r=-0.31, P=0.013) ile ilişkili bulunmuştur.CD14++CD16+monositlerde TLR-4'ün düzenlenmesi, SAP'li hastalarda koroner plak kırılganlığı ile ilişkili olabilir."}
{"_id":"3619931","text":"Tiroid hormonu (TH), stres yanıtları sırasında hücresel homeostazın bakımı için kritiktir, ancak akciğer fibrozisindeki rolü bilinmemektedir.Burada TH'yi aktive eden bir enzim olan iyodotironin deiyodinaz 2'nin (DIO2) aktivitesinin ve ekspresyonunun, idiyopatik pulmoner fibrozisli hastalardan akciğerlerde kontrol bireylerinden daha yüksek olduğunu ve hastalık şiddeti ile ilişkili olduğunu bulduk.Ayrıca Dio2-knockout farelerinin gelişmiş bleomisin kaynaklı akciğer fibrozisi sergilediğini bulduk.Aerosolize TH doğumu, farelerde iki pulmoner fibrozis modelinde (intrakeal bleomisin ve indüklenebilir TGF-1) hayatta kalmayı ve fibrozisi arttırdı.Bir TH mimetiği olan Sobetirome, aynı zamanda bleomisin kaynaklı akciğer fibrozisini de köreltmiştir.Bleomisin kaynaklı yaralanmadan sonra TH, hem in vivo hem de in vitro olarak alveolar epitel hücrelerinde mitokondri biyoenerjisi ve zayıflatılmış mitokondri regüle edilmiş apoptozu geliştirdi.TH, Ppargc1a veya Pink1-knockout farelerinde fibrozisi köreltmedi ve bu yollara bağımlı olduğunu düşündürdü.TH'nin antifibrotik özelliklerinin alveolar epitel hücrelerinin korunması ve mitokondriyal fonksiyonun restorasyonu ile ilişkili olduğu ve TH'nin böylece pulmoner fibrozis için potansiyel bir tedaviyi temsil edebileceği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"3623127","text":"Teknolojik ilerlemenin etkisiyle, insan yaşam beklentisi on dokuzuncu yüzyıldan bu yana büyük ölçüde artmıştır.Demografik kanıtlar, yaşlılık mortalitesinde devam eden bir azalma ve insan ömrünü kademeli olarak uzatabilecek maksimum ölüm yaşının yükselişini ortaya koymuştur.Çeşitli hayvan türlerindeki yaşam süresinin esnek olduğu ve genetik veya farmasötik müdahale ile artırılabileceği gözlemleriyle birlikte, bu sonuçlar uzun ömürlülüğün sıkı, türlere özgü genetik kısıtlamalara tabi olmayabileceği yönündeki önerilere yol açmıştır.Burada, küresel demografik verileri analiz ederek, yaşla birlikte hayatta kalmadaki gelişmelerin 100 yaşından sonra azalma eğiliminde olduğunu ve dünyanın en yaşlı insanının ölüm yaşının 1990'lardan bu yana artmadığını gösteriyoruz.Sonuçlarımız, insanların maksimum ömrünün sabit olduğunu ve doğal kısıtlamalara tabi olduğunu güçlü bir şekilde göstermektedir."}
{"_id":"3662510","text":"OBJEKTİF Sahraaltı Afrika ülkelerinden Avustralya, Kanada, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri'ne göç eden yerli eğitimli doktorların kayıp yatırımlarını tahmin etmek.DESIGN Halka açık verileri kullanarak insan sermayesi maliyet analizi.Sahra Altı Afrika ülkeleri.HIV prevalansı %5 veya daha fazla olan veya bir milyondan fazla HIV\/AIDS hastası olan ve en az bir tıp fakültesine (Etiyopya, Kenya, Malavi, Nijerya, Güney Afrika, Tanzanya, Uganda, Zambiya ve Zimbabwe) sahip olan dokuz Sahra altı Afrika ülkesi ve hedef ülkelerde pratik yapan doktorların sayısı hakkında elde edilen veriler.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Bir doktora (ilk, orta ve tıp okulu aracılığıyla) eğitim vermenin finansal maliyeti, göçün mezuniyetten sonra gerçekleştiğini varsayarak, ABD dolarına dönüştürülen tasarruflar için mevcut ülkeye özgü faiz oranlarını kullanarak; Hedef ülkelerde şu anda çalışan kaynak ülke doktorlarının sayısına göre maliyet; ve eğitimli doktor alan varış ülkelerine tasarruf.SONUÇLAR Dokuz kaynak ülkede, tahmini hükümet, Uganda'da 21,000 $ ( 13,000;  15,000) ile Güney Afrika'da 58,700 $ arasında değişiyordu.Şu anda hedef ülkelerde çalışan tüm doktorlar için yatırımdan elde edilen toplam tahmini getiri kaybı 2,17 milyar dolardı (95 güven aralığı 2,13 milyar ila 2,21 milyar dolar), her ülke için Malavi için 2,16 milyon dolar (1,55 milyon ila 2,78 milyon dolar) ile Güney Afrika için 1,41 milyar dolar (1,38 milyar ila 1,44 milyar dolar) arasında değişiyordu.Tahmini bileşik kayıp yatırımın gayri safi yurtiçi hasılaya oranı, Zimbabve ve Güney Afrika'nın en büyük kayıplara sahip olduğunu gösterdi.Eğitimli doktorları işe alan hedef ülkelere sağlanan fayda, Birleşik Krallık (2.7 milyar dolar) ve Amerika Birleşik Devletleri (846 milyon dolar) için en büyüktü.HIV\/AIDS'ten en çok etkilenen Sahra altı Afrika ülkeleri arasında, doktorların göçünden kaynaklanan kayıp yatırımlar oldukça fazladır.Hedef ülkeler, kaynak ülkeler için ölçülebilir eğitime yatırım yapmayı ve sağlık sistemlerinin güçlendirilmesini düşünmelidir."}
{"_id":"3672261","text":"Dolaşımdaki bağışıklık hücrelerinin niceliği ve karakterizasyonu, insan sağlığı ve hastalığının önemli göstergelerini sağlar.Çevresel ve genetik faktörlerin homeostatik koşullardaki doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık hücrelerinin parametrelerindeki varyasyon üzerindeki göreceli etkilerini belirlemek için, kan lökositlerinin standartlaştırılmış akış sitometrisini ve Batı Avrupa kökenli 1000 sağlıklı, ilgisiz insanın genom çapında DNA genotiplemesini birleştirdik.Sigara içmenin, yaş, seks ve sitomegalovirüs ile gizli enfeksiyonla birlikte, insan bağışıklık hücrelerinin parametrelerindeki varyasyonu etkileyen ana genetik olmayan faktörler olduğunu bulduk.166 immünofenotipin genom çapında yapılan dernek çalışmaları, hastalıkla ilişkili varyantlar için zenginleşme gösteren 15 lokusu tanımlamıştır.Son olarak, doğuştan gelen hücrelerin parametrelerinin genetik varyasyon tarafından, esas olarak çevresel maruziyet tarafından yönlendirilen adaptif hücrelerden daha güçlü bir şekilde kontrol edildiğini gösterdik.Verilerimiz, immünolojide yeni hipotezler üretecek ve yaygın otoimmün hastalıklara duyarlılıkta doğuştan gelen bağışıklığın rolünü vurgulayacak bir kaynak oluşturur.Hem çevresel faktörler hem de genetik faktörler insan bağışıklığını etkiler.Albert ve meslektaşları, yaşam tarzı, çevre ve genetiğin insan doğuştan ve adaptif bağışıklığı üzerindeki etkilerini kapsamlı bir şekilde tanımlamak için Milieu Intrieur Konsorsiyumu'ndan gelen verileri kullanır."}
{"_id":"3680979","text":"Mast hücreleri, antijen-immünoglobulin E (IgE) kompleksleri, bakteriler, virüsler, sitokinler, hormonlar, peptidler ve ilaçlar dahil olmak üzere birkaç hücre dışı ipucu ile aktive edilebilen bir dizi reseptörü ifade eden benzersiz doku yerleşik bağışıklık hücreleridir.Mast hücreleri dokularda küçük bir popülasyon oluşturur, ancak granül depolanmış ve yeni yapılan arabulucuları serbest bırakarak olağanüstü tepki verme yetenekleri, sağlık ve hastalıktaki öneminin temelini oluşturur.Bu derlemede, mast hücrelerinin biyolojisini belgeliyor ve IgE aracılı alerjik tepkilerin ve antiparazitik fonksiyonların ötesinde insan hastalıklarındaki rolleri ile ilgili yeni kavram ve görüşler tanıtıyoruz.Mast hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi, farklılaşma, hayatta kalma ve yeni fare modelleri de dahil olmak üzere mast hücre araştırmalarındaki son keşifleri ve gelişmeleri gün ışığına çıkarıyoruz.Son olarak, enflamatuvar hastalıklarda mast hücre fonksiyonlarının terapötik müdahalesi için mevcut ve gelecekteki fırsatları vurguluyoruz."}
{"_id":"3684342","text":"LIN28B, inflamasyon, yara iyileşmesi, embriyonik kök hücreler ve kanserde temel işlevlere sahip ağırlıklı olarak let-7 mikroRNA'ları düzenleyen bir RNA bağlayıcı proteindir.LIN28B ifadesi, akciğer kanseri de dahil olmak üzere birkaç katı kanserde tümör inisiyasyonu, ilerleme, direnç ve kötü sonuçla ilişkilidir.Bununla birlikte, özellikle küçük hücreli olmayan akciğer adenokarsinomlarında LIN28B'nin fonksiyonel rolü zor olmaya devam etmektedir.Burada, LIN28B ifadesinin, otoktonöz KRASG12V güdümlü fare modelinde LIN28B transgenik aşırı ekspresyonunu kullanarak akciğer tümörü üzerindeki etkilerini araştırdık.LIN28B overexpression'ın CD44+\/CD326+ tümör hücrelerinin sayısını önemli ölçüde artırdığını, VEGF-A ve miR-21'i yükselttiğini ve tümör anjiyogenezini ve epitel-mesenkimal geçişi (EMT) ile birlikte gelişmiş AKT fosforilasyonunu ve c-MYC'nin nükleer translokasyonunu desteklediğini bulduk.Dahası, LIN28B tümör inisiyasyonunu hızlandırdı ve proliferasyonu arttırdı, bu da genel hayatta kalma süresini kısalttı.Buna ek olarak, Kanser Genom Atlası'nın (TCGA) akciğer adenokarsinomlarını analiz ettik ve modelimizin önemini vurgulayan KRAS mutasyonlu vakaların %24'ünde LIN28B ekspresyonunu bulduk."}
{"_id":"3690068","text":"Kısmi kalınlık yanıklarının standart tedavisi, gümüş sülfadiyazin (SSD) krem ve gümüş emprenyeli köpük (Mepilex Ag; Molnlycke Health Care, Göteborg, İsveç) ve gümüş yüklü çarşaflar (Aquacel Ag; ConvaTec, Skillman, NJ) dahil olmak üzere kapalı pansumanlar gibi topikal gümüş ürünleri içerir.Sağlık hizmetlerinin mevcut durumu, kanıtlara dayalı sonuçlara ve uygun maliyetli tedavilere vurgu yaparak kaynaklarla sınırlıdır.Bu çalışma, TBSA'lı hastalarda kısmi kalınlıkta yanık hastalarında kapalı gümüş pansumanları SSD ile karşılaştıran artımlı maliyet-kullanım oranına sahip bir karar analizini içermektedir.Kısmi kalınlık yanık hastalarında klinik olarak ilgili sağlık durumlarını tanımlamak için kapsamlı bir literatür incelemesi yapılmıştır.Bu sağlık durumları, ameliyat veya konservatif yönetim gerektiren başarılı iyileşme, enfeksiyon ve enfekte olmayan gecikmiş iyileşmeyi içerir.Bu sağlık durumlarının olasılıkları, karar modeline uyacak şekilde Medicare CPT geri ödeme kodları (maliyet) ve hasta kaynaklı yardımcı programlarla birleştirildi.Hasta görüşmeleri sırasında görsel analog ölçek kullanılarak kullanımlar elde edilmiştir.Beklenen maliyet ve kalite ayarlı yaşam yılları (QALY'ler) geri dönüş yöntemi kullanılarak hesaplandı.SSD'ye göre kapalı gümüş pansuman için artan maliyet-kullanım oranı 40.167.99 $ \/ QALY idi.Komplikasyon oranlarının tek yönlü duyarlılık analizi modelin sağlamlığını doğruladı.50.000 $ \/ QALY ödemeye maksimum istekli olduğunu varsayarsak, SSD için komplikasyon oranı, kapalı gümüş pansumanın uygun maliyetli olması için% 22 veya daha yüksek olmalıdır.SSD ve kapalı gümüş pansumanlar için değişen komplikasyon oranlarıyla, iki yönlü duyarlılık analizi, her iki tedavi modalitesinde de komplikasyon oranlarının çoğunda kapalı gümüş pansuman kullanmanın maliyet etkinliğini gösterdi.Kapalı gümüş pansumanlar, kısmi kalınlıkta yanıkların tedavisinde uygun maliyetli bir araçtır."}
{"_id":"3692112","text":"Bu prospektif, randomize çalışma,% 5 ila% 40 vücut yüzey alanını (BSA) kapsayan kısmi kalınlık yanıkları yönetiminde 21 güne kadar gümüş (n = 42) veya gümüş sülfadiazin (n = 42) ile pansuman yapan AQUACEL Ag Hydrofiber (ConvaTec, bir Bristol-Myers Squibb şirketi, Skillman, NJ) kullanarak bakım protokollerini karşılaştırdı.AQUACEL Ag pansuman, pansuman değişiklikleri sırasında daha az ağrı ve endişe, aşınma sırasında daha az yanma ve sokma, daha az pansuman değişikliği, daha az hemşirelik süresi ve daha az prosedürel ilaç ile ilişkiliydi.Gümüş sülfadiazin daha fazla esneklik ve hareket kolaylığı ile ilişkilendirildi.Enfeksiyon da dahil olmak üzere olumsuz olaylar tedavi grupları arasında karşılaştırılabilirdi.AQUACEL Ag pansuman protokolü, toplam tedavi maliyetlerinin daha düşük olma eğilimindeydi (Dolars 1040 vs.Dolar 1180) ve daha yüksek bir tekrar epithelyalizasyon oranı (%73.8'e karşı %60.0), AQUACEL Ag pansuman için 1,409.06 dolar ve gümüş sülfadiyazin için 1,967.95 dolar ile sonuçlanan yanma başına maliyet etkinliği ile sonuçlanır.AQUACEL (R) Ag ile yapılan bir bakım protokolü, kısmi kalınlık yanıkları olan hastalarda gümüş sülfadiazin ile karşılaştırıldığında klinik ve ekonomik faydalar sağlamıştır."}
{"_id":"3698758","text":"Kan ve kan ürünleri ile HCV bulaşma riski 1980'lerin başından bu yana büyük ölçüde azalmıştır.Bağış yapmayan donörlerin seçimi, HIV bulaşmasını önlemek için donör seçimi, bazı bölgelerde ilk taşıyıcı test ve anti-HCV testinin uygulanması buna katkıda bulunmuştur.ALT taşıyıcı testi, anti-HCV testinin başlamasından bu yana eskimiştir.Şu anda anti-HCV pencere dönemindeki bağışlar nedeniyle HCV bulaşma riski, hücresel ürünlerin 100 000 transfüzyonunda yaklaşık 1'dir ve çözücü-deterjan tedavisi gibi modern inaktivasyon yöntemleriyle tedavi edilen plazma ürünleri ile HCV'nin iletimi bildirilmemiştir.Şu anda kurulu olan hemovijilans programları, kan transfüzyonunun güvenliği hakkında daha fazla veri sağlayacaktır.HCV nükleik amplifikasyon teknolojisinin (NAT) plazma ürünleri için üretim havuzlarının kalite kontrolü olarak veya mini havuzlar tarafından kan bağışçısı taramasının bir şekli olarak tanıtılması, gelecek yıl için birçok Avrupa ülkesinde beklenmektedir.Endüstriyel gelişmeler göz önüne alındığında, bireysel kan bağışlarının NAT testi önümüzdeki 2 yıl içinde kullanılabilir hale gelebilir.HCV NAT testi artık riski daha da ortadan kaldıracak ve maliyet etkinliği diğer halk sağlığı önlemlerine kıyasla nispeten düşük hale gelecektir."}
{"_id":"3707035","text":"Önümüzdeki on yıllarda, nüfusun yaşlanan segmentindeki büyük bir kayma, dünya çapında büyük sosyal ve ekonomik sonuçlara yol açacaktır.Bu artışı dengelemenin bir yolu, yaşlanmayı yavaşlatan, yaşa bağlı hasarı onaran ve sağlıklı yaşam süresini veya sağlık alanını uzatan maddeler olan geroprotektörlerin gelişimini hızlandırmaktır.Model organizmalarda 200'den fazla eroprotector rapor edilirken ve bazıları belirli hastalık endikasyonları için insan kullanımındayken, insanlarda yaşlanmayı etkileyip etkilemediklerini belirlemeye giden yol belirsiz kalır.Kliniğe çeviri, yaşlanma sürecinin karmaşıklığı ve eylem mekanizmasındaki muazzam çeşitliliği göz önüne alındığında, bu maddeleri tanımlamak, seçmek ve sınıflandırmak için ortak bir kriter kümesinin bulunmaması da dahil olmak üzere birden fazla konuda engellenir.Çevirisel araştırma çabaları, aşağıdakiler üzerinde bilimsel bir fikir birliği oluşturulmasından yararlanacaktır: 'geroprotector' tanımı, geroprotectors için seçim kriterleri, kapsamlı bir sınıflandırma sistemi ve analitik bir model.Burada, seçime yönelik güncel yaklaşımları gözden geçiriyor ve kendi önerilen seçim kriterlerimizi ortaya koyuyoruz.Geroprotektörlerin seçiminin standartlaştırılması, yeni adayların keşfini ve analizini kolaylaştıracak, klinik çeviride yer alan zamandan ve maliyetten tasarruf sağlayacaktır."}
{"_id":"3710557","text":"-catenin (CTNNB1 tarafından kodlanmıştır), hücre yüzeyi kadherin protein kompleksinin bir alt birimidir ve WNT sinyal yolunda hücre içi sinyal dönüştürücü olarak işlev görür; aktivitesindeki değişiklikler hepatosellüler karsinom ve diğer karaciğer hastalıklarının gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.WNT'den başka, ek sinyal yolları da -catenin'de birleşebilir.-katenin ayrıca hedef genlerin ekspresyonunu düzenlemek için T-hücre faktörü, çatal başlı kutu proteini O ve hipoksi indüklenebilir faktör 1 gibi transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girer.Yetişkin karaciğerin metabolik imarında -katenin rolünü tartışıyoruz.-katenin ayrıca glikoz, besin maddeleri ve ksenobiyotiklerin metabolizmasını kontrol eden genlerin ekspresyonunu düzenler; aktivitesindeki değişiklikler alkolsüz steatohepatitin patogenezine katkıda bulunabilir.-katenin sinyallemesindeki değişiklikler, fibroz için gerekli olan hepatik stellate hücrelerinin aktivasyonuna yol açabilir.Hepatoselüler adenomlar, hepatoselüler kanserler ve hepatoblastomlar gibi birçok hepatik tümör, CTNNB1'de -katenin'in kurucu aktivasyonu ile sonuçlanan mutasyonlara sahiptir, bu nedenle bu molekül terapötik bir hedef olabilir.-katenin aktivitesindeki değişikliklerin karaciğer hastalığına nasıl katkıda bulunduğunu ve bunların tanı ve prognozda ve terapötiklerin gelişiminde nasıl kullanılabileceğini tartışıyoruz."}
{"_id":"3716075","text":"BACKGROUND Dengue, küresel olarak en yaygın arbovirüs enfeksiyonudur, ancak yükü zayıf bir şekilde ölçülür.2013 Küresel Hastalık Yükü Çalışması için dang mortalitesini, insidansını ve yükünü tahmin ettik.YÖNTEMLER Ölüm Nedeni Ensemble Modelleme aracını kullanarak hayati kayıt, sözlü otopsi ve gözetim verilerinden mortaliteyi modelledik.Resmi olarak bildirilen vakalardan kaynaklanan insidansı modelledik ve ham tahminlerimizi, yayınlanan genişleme faktörleri tahminlerine dayanarak düşük raporlama için ayarladık.Toplamda 130 ülkeden 1780 ülke yılı ölüm verileri, 76 ülkeden 1636 ülke yılı dang vaka raporu ve 14 ülke için genişleme faktörü tahminleri vardı.1990 ve 2013 yılları arasında yılda ortalama 9221 dang ölümü tahmin ettik, 1992'de 8277 (95% belirsizlik tahmini 5353-10 649)'den, 2010'da 11 302 (6790-13 722) zirveye yükseldi.Bu, 2013'te dang'a atfedilebilecek erken ölümlere atfedilen toplam 576 900 (330 000-701 200) yıllık bir yaşam verdi.Dengue insidansı 1990 ve 2013 yılları arasında büyük ölçüde artmış, vaka sayısı her on yılda iki katına çıkmış, 1990 yılında 83 milyon (33 milyon-172 milyon) belirgin vakadan, 2013 yılında 584 milyon (236 milyon-1219 milyon) belirgin vakaya çıkmıştır.Orta ve şiddetli akut dang ve deng sonrası kronik yorgunluktan kaynaklanan sakatlık için muhasebe yaparken, 566 000 (186 000-1 415 000) yıl engelli yaşadı 2013 yılında dang atfedilebilir oldu.Ölümcül ve ölümcül olmayan sonuçları birlikte değerlendiren deng, 2013 yılında 1-14 milyon (0-73 milyon-1-98 milyon) engellilik ayarlı yaşam yıllarından sorumluydu.INTERPRETATION Diğer tahminlerden daha düşük olmasına rağmen, sonuçlarımız dang hastalığının gerçek semptomatik insidansının muhtemelen yılda 50 milyon ila 100 milyon vaka arasında olduğu yönünde daha fazla kanıt sunmaktadır.Ölüm tahminlerimiz başka yerlerde sunulanlardan daha düşüktür ve dang mortalitesinin aslında önemli ölçüde daha yüksek olabileceğini gösteren kanıtların toplamı ışığında düşünülmelidir.Bill & Melinda Gates Vakfı."}
{"_id":"3727986","text":"Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) tümör istilasını ve metastazı teşvik eder.CAF'ların kanser hücrelerine fiziksel bir güç uygulayarak kolektif istilalarını sağladığını gösteriyoruz.Kuvvet iletimi, kanser hücresi zarında CAF membranında N-cadherin ve E-cadherin içeren heterofilik bir yapışma ile aracılık edilir.Bu yapışma mekanik olarak aktiftir; kuvvete maruz kaldığında -katenin işe alımı ve -katenin\/vinkulin etkileşimine bağlı yapışma takviyesini tetikler.E-cadherin\/N-cadherin yapışmasının bozulması, CAF'ların kollektif hücre göçüne rehberlik etme yeteneğini ortadan kaldırır ve kanser hücresi istilasını engeller.N-kadherin ayrıca CAF'ların kanser hücrelerinden uzakta yeniden polarizasyonuna aracılık eder.Buna paralel olarak, nektinler ve afinler kanser hücresi\/CAF arayüzüne alınır ve CAF repolarizasyonu afadin bağımlıdır.Hasta kaynaklı materyalde CAF'ler ve kanser hücreleri arasındaki heterotipik kavşaklar gözlenir.Birlikte, bulgularımız CAF'ler ve kanser hücreleri arasında mekanik olarak aktif bir heterofilik yapışmanın kooperatif tümör istilasını sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"3730196","text":"Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) tedavisindeki ilerlemeye rağmen, çok ilaçlı kemoterapi direnci ve kötü prognoz hala devam etmektedir.Son zamanlarda, mikroarray verileri, in vitro ve in vivo tahlilleri kullanarak SCLC kemodirenç katkıları için küresel olarak uzun kodlamayan RNA'ları (incRNA'ları) değerlendirdik.Burada, SCLC'de sık sık büyütülen bir lncRNA'yı kodlayan HOTTIP'in SCLC hücrelerinin kemosensitivitesi, proliferasyonu ve SCLC hastalarının kötü prognozu ile ilişkili olduğunu bildirdik.Dahası, mekanistik araştırmalar, HOTTIP'in SCLC ilerlemesinde bir onkogen olarak çalıştığını, miR-216a'yı bağlayarak ve tümör baskılayıcı işlevini bu ortamda ortadan kaldırarak gösterdi.Öte yandan, HOTTIP, miR-216a'nın bir başka önemli hedef geni olan anti-apoptotik faktör BCL-2'nin ekspresyonunu artırdı ve BCL-2'yi düzenleyerek SCLC'nin kemo direncini ortaklaşa artırdı.Birlikte ele alındığında, çalışmamız SCLC ilerlemesinde HOTTIP için bir rol kurdu ve kemoterapi direnci, SCLC'nin klinik yönetimi için yeni bir teşhis ve prognostik biyobelirteç olarak adaylığını öne sürüyor."}
{"_id":"3748310","text":"Adaptör proteini SLP-65'in B-öncesi hücre farklılaşmasındaki temel rolü belirlenmiş olsa da, işlevinin altında yatan moleküler mekanizma çok iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, SLP-65-bağımlı sinyalleme ile fosfoinositid-3-OH kinaz (PI(3)K)-protein kinaz B (PKB)-Foxo yolu arasında bir bağlantı ortaya çıkarıyoruz.Forkhead kutusu transkripsiyon faktörü Foxo3a'nın B öncesi hücrelerde hafif zincir düzenlemesini desteklediğini gösteriyoruz.Verilerimiz, PKB'nin Foxo proteinlerini fosforile ederek hafif zincir rekombinasyonunu baskıladığını, oysa SLP-65 fonksiyonunun yeniden yapılanması PKB aktivasyonuna karşı koyar ve B öncesi hücrelerde Foxo3a ve Foxo1 aktivitesini teşvik eder.Birlikte, bu veriler SLP-65'in moleküler bir işlevini aydınlatır ve ışık zinciri rekombinasyonu, reseptör düzenleme ve B hücre seçiminin düzenlenmesinde Foxo proteinleri için önemli bir rol tanımlar."}
{"_id":"3756384","text":"Hepatit B virüsünün (HBV) çoğaldığı BACKGROUND & AIMS Hepatositler, spesifik, hücresel PRC2 baskılanmış genlerin yeniden ifade edilmesine neden olan polikomb baskıcı kompleksi 2 (PRC2) modifiye eden kromatin kaybını göstermektedir.Epitel hücre yapışma molekülü (EPCAM), normalde hepatik progenitörlerde ifade edilen, ancak hepatik kanser kök hücrelerinde (HCSC'lerde) yeniden ifade edilen bir PRC2 baskılanmış gendir.Burada, HBV aracılı hepatokarsinogenezde EpCAM'ın yeniden ifade edilmesinin işlevsel önemini araştırdık.YÖNTEMLER Moleküler yaklaşımları (transfeksiyonlar, floresansla aktive edilen hücre sınıflandırması, immünoblotlama, qRT-PCR), in vitro HBV replika hücrelerinde ve HBV X\/c-myc farelerinden karaciğer tümörlerinde ve kronik olarak HBV enfekte hastalarında EPCAM ile düzenlenmiş intramembran proteolizinin (RIP) rolünü araştırdık.SONUÇLAR EPCAM, HBV çoğaltma hücrelerinde RIP geçirir, kanonik Wnt sinyalizasyonunu etkinleştirir.Yeşil floresan proteini (GFP) ifade eden Wnt-responsive plazmidin transfeksiyonu, bir GFP + HBV replika hücrelerinin popülasyonunu tanımladı.Bu GFP + \/ Wnt + hücreleri, hCSC'lere benzeyen sisplatin ve sorafenib dirençli büyüme gösterdi ve pluripotency genlerinin NANOG, OCT4, SOX2 ve hCSC belirteçlerinin artan ekspresyonu BAMBI, CD44 ve CD133.Bu genler EpCAM RIP ve Wnt indüklenen hCSC benzeri gen imzası olarak adlandırılır.İlginçtir ki, bu gen imzası X\/c-myc bitransgenik farelerin karaciğer tümörlerinde de aşırı eksprese edilir.Klinik olarak, bir grup HBV ile ilişkili hepatosellüler karsinom tespit edildi, hCSC benzeri gen imzasının yüksek ekspresyonunu sergiledi ve cerrahi sonrası rezeksiyonda azalmış genel sağkalım ile ilişkilendirildi.HCSC benzeri gen imzası, HBV kaynaklı HCC'lerin alt tiplerini sınıflandırmak için prognostik bir araç olarak vaat ediyor.Bu hCSC benzeri imzanın EPCAM RIP ve Wnt sinyal sürücü ifadesi olduğundan, bu yolların inhibisyonu, bu HBV ile ilişkili HCC'lerin bu alt tipi için terapötik strateji olarak araştırılabilir.Bu çalışmada, hepatit B virüsü tarafından kronik enfeksiyonun kötü prognoz karaciğer kanserinin gelişmesiyle sonuçlandığı bir moleküler mekanizma için kanıtlar sunuyoruz.Bu mekanizmaya dayanarak sonuçlarımız olası terapötik müdahaleleri önermektedir."}
{"_id":"3773719","text":"İnsan pluripotent kök hücreleri (hPSC'ler), insan hastalığını tedavi etme ve anlama yolumuzu temelden değiştirme potansiyeline sahiptir.Bu olağanüstü potansiyele rağmen, bu hücreler aynı zamanda pluripotent hallerinde tanıtıldıklarında immüno-komprese bireylerde tümör oluşturma doğuştan gelen bir yeteneğe sahiptir.Mevcut terapötik stratejiler sadece farklılaşmış hPSC türevlerinin transplantasyonunu içermesine rağmen, nakledilen hücre popülasyonlarının tam olarak farklılaşmamış hücrelerin küçük bir yüzdesini içerebileceği endişesi hala vardır.Buna ek olarak, bu hücrelerin sıklıkla bazı durumlarda belirli insan kanserleri türleri ile ilişkili olan genetik değişiklikler elde ettiği bildirilmiştir.Burada paniği gerçeklikten ayırmaya ve bu hücrelerin gerçek tümörojenik potansiyelini rasyonel olarak değerlendirmeye çalışıyoruz.Ayrıca, kültür koşullarının hPSC'lerin genetik bütünlüğü üzerindeki etkisini inceleyen yakın tarihli bir çalışmayı tartışıyoruz.Son olarak, hPSC kaynaklı hücrelerin tümörojenik potansiyelini en aza indirmek için bir dizi mantıklı kılavuz sunuyoruz.2016 Yazarlar.Inside the Cell, Wiley Periodicals, Inc. tarafından yayınlandı."}
{"_id":"3776162","text":"Arka plan Yeni sepsis ve septik şok tanımları, kriterlerdeki farklılıklar nedeniyle sepsisin epidemiyolojisini değiştirebilir.Bu nedenle, eski ve yeni tanımlarla tanımlanan sepsis popülasyonlarını karşılaştırdık.Yöntemler Ocak 2011'den Aralık 2015'e kadar İngiltere'deki 189 yetişkin yoğun bakım ünitesine üst üste 654 918 adet yüksek kaliteli, ulusal, yoğun bakım ünitesi (ICU) veritabanı kullandık.Birincil sonuç akut hastane mortalitesiydi.Eski (Sepsis-2) ve yeni (Sepsis-3) insidansı, sonuçları, sonuçlardaki eğilimleri ve sepsis ve septik şok popülasyonlarının tahmini geçerliliğini karşılaştırdık.Sonuçlar 197 724 Sepsis-2 şiddetli sepsis ve 197 142 Sepsis-3 sepsis olguları arasında 153 257 Sepsis-2 septik şok ve 39 262 Sepsis-3 septik şok vakalarını tespit ettik.Sepsis-3 sepsis ve Sepsis-3 septik şokunun ekstrapole edilmiş popülasyon insidansı, 2015 yılında sırasıyla 100 000 kişi başına 101.8 ve 19.3 idi.Sepsis-2 şiddetli sepsis ve Sepsis-3 sepsis benzer insidansa, benzer mortaliteye sahipti ve zaman içinde mortalitede önemli risk ayarlı iyileşmeler gösterdi.Sepsis-3 septik şoku, Sepsis-2 septik şokuna kıyasla çok daha yüksek bir Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II (APACHE II) skoruna, daha fazla mortaliteye ve mortalite iyileştirmesinde risk ayarlı eğilimlere sahipti.Sepsis-3 sepsis veya septik şok olarak tanımlanan ve Sepsis-2 şiddetli sepsis veya septik şok olarak tanımlanan yoğun bakım kabulleri, sepsis olmayan kabullere kıyasla önemli ölçüde daha fazla risk ayarlı ölüm oranına sahipti (P0.001).Tahmini geçerlilik Sepsis-3 septik şoku için en büyüktü.Sonuç Yoğun bakım veri tabanında, Sepsis-2 ile karşılaştırıldığında, Sepsis-3, %92 örtüşen ve çok daha küçük septik şok popülasyonu olan benzer bir sepsis popülasyonunu daha iyi tahmin edilebilir geçerlilik ile tanımlar."}
{"_id":"3788528","text":"T hücresi antijene özgü repertuarın, benlik moleküllerinin timik ekspresyonu ile şekillendirildiği düşünülmektedir.Miyelin temel protein (MBP) benzeri bir genin (golli-MBP) bağışıklık sistemi hücreleri tarafından ifade edildiği rapor edildiğinden, golli-MBP geninin fare timusunda ifade edilip edilmediğini belirlemek ve varsa bu genin bu organdaki transkriptlerini karakterize etmek için mevcut çalışma üstlenildi.MBP ve golli-MBP için eksona özgü primerlerin kullanılması, timus ve diğer dokulardan cDNA'nın amplifiye edilmesi ve Güney tarafından analiz edilen amplifiye ürünlerin eksona özgü oligonükleotid probları ile lekelenmesi.Amplifiye ürünler subclone edildi ve ekler DNA dizilimi ile karakterize edildi.Timik transkriptlerin golli-MBP eksonları 1, 2, 3, 5A, 5B, 5C, 6, 7, 8 ve 11 içerdiği bulundu."}
{"_id":"3790895","text":"Mesane kanseri (BCa) olan hastalarda mikroRNA (miRNA) tespitinin tanı değeri tartışmalıdır.BCA'yı teşhis etmek için miRNA tahlillerinin kullanımına ilişkin mevcut kanıtları değerlendirmek için bir teşhis meta-analizi gerçekleştirdik.YÖNTEMLER 31 Mart 2015 tarihinden önce yayınlanan çalışmalar için PubMed, Embase ve Web of Science'ı sistematik olarak araştırdık.Birikmiş duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif olasılık oranları, tanı oranı ve eğrinin altındaki alan (AUC) genel test performansını değerlendirmek için hesaplanmıştır.Alt grup analizleri, çalışma arasındaki heterojenliği araştırmak için kullanıldı.Deeks'in huni grafiği asimetri testi, yayın yanlılığını test etmek için kullanıldı.RevMan 5.2 ve Stata 11.0 yazılımlarını meta-analize uyguladık.Meta-analizde dokuz maddeden toplam 23 çalışma, toplam 719 hasta ve 494 kontrol yer aldı.Birikmiş hassasiyet ve özgüllük sırasıyla 0.75 (%95 güven aralığı [CI], 0.68-0.80) ve 0.75 (%95 CI, 0.70-0.80) idi.Birikmiş pozitif olasılık oranı 3.03 (%95 CI, 2.50-3.67), negatif olasılık oranı 0.33 (%95 CI, 0.27-0.42) ve tanı oranı 9.07 (%95 CI, 6.35-12.95) idi.Havuzlu AUC 0,81 (%95 CI, 0,78-0,85) idi.Alt grup analizleri, çoklu miRNA'ların tahlilleri ve idrar süpernatant tahlillerinin BCA teşhisinde yüksek accuracies gösterdiğini göstermiştir.MiRNA tahlilleri, BCA'nın tespiti için potansiyel noninvaziv tanı aracı olarak hizmet edebilir.Bununla birlikte, BCa teşhisi için miRNA tahlillerinin klinik uygulaması, büyük prospektif çalışmalar tarafından hala daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyar."}
{"_id":"3805841","text":"MYC onkogeni, genomu E-kutuları (5'-CACGTG-3') olarak adlandırılan siteler aracılığıyla bağlayan bir transkripsiyon faktörü olan MYC'yi kodlar ve bunlar heterodimerik CLOCK-BMAL1 ana sirkadiyen transkripsiyon faktörünün bağlanma bölgeleriyle aynıdır.Bu nedenle, ektopik MYC ifadesinin, kanser hücrelerindeki sirkadiyen ağın E-kutu güdümlü bileşenlerini serbest bırakarak saati kirlettiğini varsaydık.Burada, MYC veya N-MYC'nin deregülasyonlu ifadesinin, REV-ERB'yi BMAL1'in ifadesini ve salınımını hafifletmek için doğrudan in vitro olarak moleküler saati bozduğunu ve bunun REV-ERB'nin devrilmesiyle kurtarılabileceğini bildiriyoruz.REV-ERB ifadesi, BMAL1 ekspresyonunu azaltan N-MYC güdümlü insan nöroblastomları için zayıf klinik sonuç öngörür ve nöroblastom hücre hatlarında ektopik BMAL1'in yeniden ifade edilmesi, klonojenikliklerini baskılar.Dahası, ektopik MYC, glikoz metabolizmasının salınımını ve pertürbleri glutaminolizi derinden değiştirir.Sonuçlarımız, kanser için avantajlı olduğunu düşündüğümüz onkojenik dönüşüm ile sirkadiyen ve metabolik disritmi arasında şüphe götürmeyen bir bağlantı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"3825472","text":"Sinirsel aktivite, hücre yapışma molekülleri yoluyla appozisyonlarını koruyan pre-ve postsinaptik membranların yeniden şekillendirilmesine neden olur.Bunlar arasında, N-kadherin yeniden dağıtılır, aktiviteye bağlı konformasyonel değişikliklere uğrar ve sinaptik plastisite için gereklidir.Burada, depolarizasyonun omurga başının genişliğinin genişlemesini indüklediğini ve kadherin aktivitesinin bu sinaptik yeniden düzenleme için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Hipokampal nöronlarda yeşil floresan protein ile görselleştirilen dendritik omurgalar, AMPA reseptörünün aktivasyonu ile bir genişleme gösterdi, böylece sinaptik appozisyon bölgesi genişletilebilir.N-cadherin-venus füzyon proteini, genişleyen omurga başı boyunca yanal olarak dağıldı.N-kadherinin dominant-negatif formlarının aşırı ekspresyonu, omurga genişlemesinin kaldırılmasıyla sonuçlandı.Sitochalasin D ile aktin polimerizasyonunun inhibisyonu omurga genişlemesini kaldırdı.Birlikte, verilerimiz aktin-sitoskeleton ile birleştirilen kadherin bazlı yapışma makinelerinin sinaptik apsisyon bölgesinin yeniden şekillendirilmesi için kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"3831884","text":"Kanser hücreleri, onları normal benzerlerinden ayıran metabolik bağımlılıklara sahiptir.Bu bağımlılıklar arasında, anabolik süreçleri körüklemek için amino asit glutamin kullanımının artması vardır.Gerçekten de, glutamine bağımlı tümörlerin spektrumu ve glutaminin kanser metabolizmasını desteklediği mekanizmalar aktif araştırma alanları olmaya devam etmektedir.Burada tümör büyümesi için gerekli olan insan pankreas duktal adenokarsinom (PDAC) hücrelerinde glutamin kullanımının kanonik olmayan bir yolunun tanımlanmasını bildiriyoruz.Çoğu hücre, trikarboksilik asit döngüsünü beslemek için mitokondride glutamin türevi glutamat'ı -ketoglutarat'a dönüştürmek için glutamat dehidrojenaz (GLUD1) kullanırken, PDAC, glutamin türevi aspartatın sitoplazmaya taşındığı ve aspartat transaminazın (Otaz) oksiloasetat haline getirilebileceği ayrı bir yola dayanır.Daha sonra, bu oksaloasetat malat ve daha sonra piruvat haline dönüştürülür, görünüşte hücresel redoks durumunu potansiyel olarak koruyabilen NADPH \/ NADP (+) oranını arttırır.Önemli olarak, PDAC hücreleri bu reaksiyon serisine güçlü bir şekilde bağlıdır, çünkü bu yoldaki herhangi bir enzimin glutamin yoksunluğu veya genetik inhibisyonu, reaktif oksijen türlerinde bir artışa ve azalmış glutatyonda bir azalmaya yol açar.Dahası, bu reaksiyon serisindeki herhangi bir bileşen enziminin devrilmesi, PDAC büyümesinin in vitro ve in vivo olarak belirgin bir şekilde bastırılmasıyla da sonuçlanır.Dahası, glutamin metabolizmasının yeniden programlanmasının, PDAC'daki imza genetik değişimi olan onkojenik KRAS tarafından, bu yoldaki anahtar metabolik enzimlerin transkripsiyonel upregülasyonu ve baskılanması yoluyla aracılık edildiğini tespit ediyoruz.PDAC'daki bu yolun özü ve normal hücrelerde sökülebilir olması, bu refrakter tümörleri tedavi etmek için yeni terapötik yaklaşımlar sağlayabilir."}
{"_id":"3835423","text":"Doku yerleşik bellek T (Trm) hücreleri mukozal bölgelerde enfeksiyona karşı gelişmiş koruma sağlar.Burada, CD4(+) T hücrelerinin influenza virüsü enfeksiyonundan sonra fonksiyonel akciğer-resident CD8(+) T hücrelerinin oluşumu için önemli olduğunu bulduk.CD4(+) T hücrelerinin yokluğunda, CD8(+) T hücreleri CD103 (Itgae) indirgenmiş ekspresyonunu gösterdi, hava yolu epitelinden uzakta yanlış lokalize edildi ve CD8(+) T hücrelerini heterosubtipik zorluk üzerine akciğer hava yollarına almada bozulmuş bir yetenek gösterdi.CD4(+) T hücre türevli interferon- akciğer yerleşik CD103(+) CD8(+) Trm hücreleri üretmek için gerekliydi.Ayrıca, transkripsiyon faktörü T-bet'in ekspresyonu \"yardımsız\" akciğer Trm hücrelerinde artmış ve T-bet'te bir azalma CD4(+) T hücre yardımı yokluğunda CD103 ekspresyonunu kurtarmıştır.Bu nedenle, CD4(+) T hücresine bağlı sinyaller, T-bet'in ekspresyonunu sınırlamak ve solunum yolu enfeksiyonunun ardından akciğer solunum yollarında CD103(+) CD8(+) Trm hücrelerinin gelişmesine izin vermek için önemlidir."}
{"_id":"3840043","text":"EpiSC'ler gibi embriyonik kök hücrelerden daha gelişmiş hücre tipleri, pre-implantasyon evresi blastosistlerine enjekte edildiğinde chimeras'a katkıda bulunamaz, görünüşe göre enjekte edilen hücreler apoptoza uğrar.Burada, anti-apoptotik gen BCL2'nin ekspresyonu yoluyla hücre hayatta kalmasının geçici olarak desteklenmesinin EpiSC'lerin ve Sox17+ endoderm progenitörlerinin blastosistlere entegre olmasını ve chimeric embriyolara katkıda bulunmasını sağladığını gösteriyoruz.Blastosist içine enjeksiyon üzerine, BCL2-ifade EpiSC'ler kimerik hayvanlardaki tüm vücut dokularına katkıda bulunurken, Sox17+ endoderm progenitörleri özellikle bölgeye özgü bir şekilde endodermal dokulara katkıda bulunmuştur.Buna ek olarak, BCL2 ifadesi fare EpiSC'lerinin fare embriyonik chimeras'a katkıda bulunmasını sağladı, böylece yetişkinliğe kadar hayatta kalabilecek türler arası chimeras oluşturdu.Bu nedenle sistemimiz, tipik olarak chimera oluşumunu kısıtlayan hücresel uyumluluk sorunlarının üstesinden gelmek için bir yöntem sunar.Bu tür bir yaklaşımın uygulanması, temel gelişimsel biyoloji araştırmaları ve rejeneratif tıp için bölgeye özgü chimeras da dahil olmak üzere embriyonik chimeras kullanımını genişletebilir."}
{"_id":"3849194","text":"Yetişkin kök hücrelerdeki endojen Dnmt3a ve Dnmt3b'nin genom çapında lokalizasyonu ve işlevi bilinmemektedir.Burada, insan epidermal kök hücrelerinde, iki proteinin en aktif arttırıcılara histon H3K36me3 bağımlı bir şekilde bağlandığını ve ilişkili arttırıcı RNA'larını üretmeleri gerektiğini gösteriyoruz.Her iki protein de ektodermal soyu tanımlayan veya kök hücreyi kuran ve farklılaşan durumlarla ilişkili genlerle ilişkili süper-geliştiricileri tercih eder.Bununla birlikte, Dnmt3a ve Dnmt3b, arttırıcı düzenleme mekanizmalarında farklılık gösterir: Dnmt3a, p63 ile, arttırıcıların merkezinde yüksek düzeyde DNA hidroksimetilasyonunun Tet2-bağımlı bir şekilde korunmasını sağlarken, Dnmt3b, arttırıcının gövdesi boyunca DNA metilasyonunu teşvik eder.Her iki proteinin tükenmesi hedef arttırıcılarını inaktive eder ve epidermal kök hücre işlevini derinden etkiler.Hep birlikte, Dnmt3a ve Dnmt3b için, hastalık ve tümörigenezideki rollerine katkıda bulunabilecek arttırıcılarda yeni işlevler ortaya koyuyoruz."}
{"_id":"3851329","text":"Siklin bağımlı kinazları (CDK'ler) inhibe eden ilaçlar için takip, 15 yıldan uzun süredir yoğun bir araştırma alanı olmuştur.Birinci nesil inhibitörler, Flavopiridol ve CY-202, geç dönem klinik çalışmalardadır, ancak şimdiye kadar sadece mütevazı bir aktivite göstermiştir.Birkaç ikinci nesil inhibitör şu anda klinik çalışmalarda bulunmaktadır.Klinik faydayı belirlemek için gelecekteki yaklaşımlar, hem bu erken bileşiklerden alınan dersleri hem de CDK'ların genetik analizinden son zamanlarda elde edilen bilgileri preklinik modellere dahil etmelidir.Burada, kanser tedavisinde CDK inhibitörlerinin klinik faydasını doğrularken göz önünde bulundurulması gereken temel kavramları tartışıyoruz."}
{"_id":"3858268","text":"Hassas tek hücreli analiz araçlarının eksikliği, kanser kök hücrelerindeki metabolik aktivitenin karakterizasyonunu sınırlandırmıştır.Tek canlı hücrelerin hiperspektral uyarımlı Raman saçılımı görüntülemesi ve ekstrakte edilen lipidlerin kütle spektrometrisi analiziyle, burada yumurtalık kanseri kök hücrelerinde (CSC'ler) CSC'lere kıyasla doymamış lipid seviyelerini önemli ölçüde artırdığını rapor ediyoruz.CSC zenginleştirilmiş sferoidlerde yumurtalık kanseri hücre çizgilerinin veya birincil hücrelerin monolayer kültürlerine kıyasla daha yüksek lipid doymamış seviyeleri de tespit edildi.Lipid desaturazların inhibisyonu CSC'leri etkili bir şekilde ortadan kaldırdı, in vitro küre oluşumunu bastırdı ve in vivo tümör başlangıç kapasitesini engelledi.Mekanik olarak, nükleer faktörün B (NF-B) lipid desatürazların ekspresyon seviyelerini doğrudan düzenlediğini ve desatüraz bloklarının inhibisyonunun NF-B sinyalizasyonunu düzenlediğini gösteriyoruz.Toplu olarak, bulgularımız artmış lipid doymamasının yumurtalık CSC'leri için metabolik bir belirteç ve CSC'ye özgü terapi için bir hedef olduğunu ortaya koymaktadır."}
{"_id":"3863543","text":"Mezenkimal niş hücreler hematopoetik sistemde doku yetmezliği ve malign dönüşüme neden olabilir, ancak altta yatan moleküler mekanizmalar ve insan hastalığı ile ilgili yetersiz kalır.Burada, mesenkimal hücrelerin pre-leukemik bozukluk Swwachman-Diamond sendromunun (SDS) bir fare modelinde pertürbasyonunun mitokondriyal disfonksiyona, oksidatif strese ve hematopoetik kök ve progenitör hücrelerde DNA hasarı yanıtlarının aktivasyonuna neden olduğunu gösteriyoruz.SDS fare modelinde yüksek derecede saflaştırılmış mezenkimal hücrelerin büyük paralel RNA dizilimi ve bir dizi insan pre-leukemik sendrom, p53-S100A8\/9-TLR inflamatuar sinyallemeyi genotoksik stresin yaygın bir sürüş mekanizması olarak tanımladı.Mesenkimal nişteki bu sinyalleme ekseninin transkripsiyonel aktivasyonu, lösemi evrimi ve myelodisplastik sendromda (MDS) ilerlemesiz sağkalım, başlıca lösemi yatkınlık sendromu tahmin etti.Toplu olarak, bulgularımız, heterotipik kök ve progenitör hücrelerdeki mezenkimal niş kaynaklı genotoksik stresi, inflamatuvar sinyalleme yoluyla insan öncesi lösemideki hastalık sonucunun hedeflenebilir bir belirleyicisi olarak tanımlar."}
{"_id":"3866315","text":"Aspirin tedavisi, doğrudan lipoksijenazlar üzerinde etkili olmadan prostaglandin biyosentezi inhibe eder, ancak siklooksijenazın asetilasyon yoluyla 2 (COX-2) karbon 15'te biyoaktif lipoksinlere (LX'ler) epimerik yol açar (15-epi-LX, ayrıca aspirin tetikleyicili LX [ATL] olarak da adlandırılır).Burada, -3 poli doymamış yağ asidi ve aspirin (ASA) ile tedavi edilen farelerden inflamatuvar eksüdatların yeni bir biyoaktif lipid sinyali dizisi oluşturduğunu bildiriyoruz.ASA ile tedavi edilen insan endotel hücreleri, C20:5 -3'ü 18R-hidroksieikosentaenoik asit (HEPE) ve 15R-HEPE'ye dönüştürdü.Her biri polimorfonükleer lökositler tarafından 5 serisi 15R-LX5 ve 5,12,18R-triHEPE dahil olmak üzere ayrı sınıflarda yeni trihidroksi içeren mediatörler üretmek için kullanılmıştır.Bu yeni bileşiklerin insan polimorfonükleer lökosit transendotelyal göç ve infiltrasyon in vivo (ATL analogu > 5,12,18R-triHEPE > 18R-HEPE) güçlü inhibitörleri olduğu kanıtlanmıştır.Asetaminofen ve indomethasin ayrıca rekombinant COX-2 ile 18R-HEPE ve 15R-HEPE üretimine ve hematolojik hücrelere etki eden diğer yağ asitlerinin -5 ve -9 oksijenasyonlarına izin verdi.Bu bulgular, mikroenflamasyonu etkileyen COX-2-nonsteroidal antienflamatuar ilaç-bağımlı oksijenasyonları ve hücre-hücre etkileşimleri yoluyla biyoaktif lipid mediatörler dizileri üretmek için yeni hücrelerarası yollar oluşturur.Bu ve ilgili bileşiklerin nesli, -3 diyet takviyesinin terapötik yararları için yeni bir mekanizma (lar) sağlar, bu da inflamasyon, neoplazi ve vasküler hastalıklarda önemli olabilir."}
{"_id":"3870062","text":"Glial skarda yukarı regüle edilen kondroitin sülfat proteoglikanlar (CSPG'ler), sülfatlı glikosaminoglikanlar (GAG'ler) aracılığıyla akson rejenerasyonunu inhibe eder.Kondroitin 6-sülfotransferaz-1 (C6ST-1) 6-sülfatlı GAG'da artışa yol açan yaralanmadan sonra yükseltilir.Bu çalışmada, 6-sülfatlı GAG'daki bu artışın glial skardaki artan inhibisyondan sorumlu olup olmadığını veya 6-sülfatlı glikozaminoglikanlar (GAG'ler) tarafından domine edilen izinli embriyonik duruma kısmi bir geri dönüşü temsil edip etmediğini soruyoruz.C6ST-1 nakavt farelerini (KO) kullanarak, kondroitin sulfotransferaz (CSST) ekspresyonundaki yaralanma sonrası değişiklikleri ve kondroitin 6-sülfatların hem merkezi hem de periferik akson rejenerasyonu üzerindeki etkisini inceledik.CNS yaralanmasından sonra, vahşi tip hayvanlar (WT), C6ST-1, C6ST-2 ve C4ST-1 için mRNA'da bir artış gösterdi, ancak KO herhangi bir CSST'yi yükseltmedi.PNS yaralanmasından sonra, WT C6ST-1'i yükseltirken, KO C6ST-2'nin bir upregülasyonunu gösterdi.WT'de hafif spontan akson rejenerasyonu gösteren nigrostriatal aksonların rejenerasyonunu inceledik.KO, WT'den çok daha az yenileyici akson ve daha fazla aksonal geri çekilme gösterdi.Bununla birlikte, PNS'de, medyan ve ulnar sinirlerin onarımı, hem WT hem de KO'da benzer ve normal akson rejenerasyon seviyelerine yol açtı.Onarımdan sonra plastisite üzerine yapılan fonksiyonel testler de KO'da geliştirilmiş plastisiteye dair bir kanıt göstermedi.Sonuçlarımız, 6 sülfatlı GAG'nin yaralanmadan sonra yukarı doğru düzenlenmesinin, akson rejenerasyonu için hücre dışı matrisi daha müsamahalı hale getirdiğini ve lezyon bölgesi etrafındaki mikro ortamdaki farklı CS'lerin dengesinin sinir sistemi hasarının sonucunu belirlemede önemli bir faktör olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"3874000","text":"Rejeneratif tıp, gelişimi düzenleyen mekanizmaları anlamaya ve kök hücre kaderini yönlendirmek için bu koşulları uygulamaya dayanır.Embriyogenez, hücre-hücre ve hücre-matris etkileşimleri tarafından yönlendirilir, ancak bu fiziksel ipuçlarının kök hücreleri kültürde nasıl etkilediği belirsizdir.Hücre dışı mikro ortamın mekanik özelliklerinin mezoderm spesifikasyonunu farklı şekilde modüle edip edemeyeceğini incelemek için insan embriyonik kök hücrelerini (hESC'ler) kullandık.Hidrojel tabanlı uyumlu bir matriste, hESC'lerin hücre-hücre yapışmalarında -katenin biriktirdiğini ve gelişmiş Wnt-bağımlı mezoderm farklılaşmasını gösterdiğini bulduk.Mekanistik olarak, E-kaderinin Cbl-benzeri ubiquitin ligaz tarafından Src güdümlü ubiquitinasyonu, mezoderm farklılaşmasını başlatan ve pekiştiren -katenin transkripsiyonel aktivitesini kolaylaştırmak için P120-katenin'i serbest bırakır.Buna karşılık, sert bir hidrojel matriste, hESC'ler -katenin bozulmasına neden olan ve farklılaşmayı engelleyen yüksek integrine bağımlı GSK3 ve Src aktivitesi gösterir.Böylece, mikroçevresel matrisin mekanik özelliklerinin, morfojenlere hücresel yanıtı değiştirerek hESC'lerin dokuya özgü farklılaşmasını etkilediğini bulduk."}
{"_id":"3878434","text":"Sepsis-3'te hızlı Sıralı Organ Başarısızlığı Değerlendirmesi (qSOFA) skoru, kötü sonuçları olabilecek hastaları tanımak için kullanılacak kriterler olarak geliştirilmiştir.Bu çalışma, qSOFA skorunun tahmini performansını, febril nötropeni (FN) hastalarında sepsis, mortalite ve yoğun bakım ünitesi (ICU) kabulü için bir tarama aracı olarak değerlendirmek için yapılmıştır.Ayrıca performansını FN için sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterleri ve Çok Uluslu Kanserde Destekleyici Bakım Derneği (MASCC) skoru ile karşılaştırmaya çalıştık.Potansiyel olarak toplanmış bir yetişkin FN veri kaydı kullandık.qSOFA ve SIRS puanları önceden var olan veriler kullanılarak geriye dönük olarak hesaplanmıştır.Birincil sonuç sepsis gelişimiydi.İkincil sonuçlar yoğun bakım ünitesi kabulü ve 28 günlük mortalite idi.615 hastanın 100’ünde sepsis gelişti, 20’si öldü ve 38’i yoğun bakım ünitesine yatırıldı.Çok değişkenli analizde, qSOFA sepsis ve yoğun bakım kabulünü öngören bağımsız bir faktördü.Bununla birlikte, MASCC puanına kıyasla, qSOFA'nın alıcı çalışma eğrisinin altındaki alan daha düşüktü.qSOFA düşük bir hassasiyet (0.14, 0.2 ve 0.23) gösterdi, ancak sepsis, 28 günlük mortalite ve yoğun bakım kabulünü tahmin etmede yüksek özgüllük (0.98, 0.97 ve 0.97) gösterdi.qSOFA puanının performansı MASCC puanınınkinden daha düşüktü.Önceden var olan risk tabakalama aracı, FN'li hastalarda sonuçları tahmin etmek için daha yararlıdır."}
{"_id":"3883485","text":"Mitokondrinin iki farklı kadının oositleri arasında nükleer transfer yoluyla değiştirilmesi, son zamanlarda mtDNA hastalıklarının mirasını önleme stratejisi olarak ortaya çıkmıştır.İnsan oositlerindeki deneyler etkili bir değişim gösterse de, az miktarda mtDNA taşımanın sonuçları yeterince çalışılmamıştır.İnsan mitokondriyal replasman kök hücre hatlarını kullanarak, nükleer transfer sırasında mitokondriyal taşıma ile insan oositlerine sokulan düşük heteroplazmi seviyelerinin sıklıkla kaybolmasına rağmen, bazen bunun yerine mtDNA genotipik sürüklenme ve orijinal genotipe geri dönüş ile sonuçlanabileceğini gösteriyoruz.Aynı oosit kaynaklı nükleer DNA'ya sahip ancak farklı mtDNA'ya sahip hücrelerin karşılaştırılması, mtDNA genotipinin çekirdekle uyumlu olduğunu ve sürüklenmenin mitokondriyal işlevden bağımsız olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, mitokondriyal genomun işlevsel olarak değiştirilmesi mümkün olsa da, düşük düzeydeki heteroplazmi bile mtDNA genotipinin stabilitesini etkileyebilir ve mitokondriyal replasmanın etkinliğini tehlikeye atabilir."}
{"_id":"3896759","text":"Kan ve lenfatik damarlar neredeyse tüm vücut dokularını kaplar ve fizyoloji ve hastalıkta çok sayıda temel role sahiptir.Bu ağların iç astarı, sağladığı dokunun ihtiyaçlarına göre uzmanlaşmış tek bir endotel hücresi tabakası ile oluşur.Kan ve lenfatik damar gelişiminin genel mekanizmaları artan moleküler hassasiyetle tanımlanırken, endotelyal uzmanlık süreçlerinin çalışmaları çoğunlukla açıklayıcı olmaya devam etmektedir.Genetik hayvan modellerinden elde edilen son görüşler, endotel hücrelerinin birbirleriyle ve doku çevreleriyle nasıl etkileşime girdiğini aydınlatarak, damar tipi ve organa özgü endotel farklılaşması için paradigmalar sağlar.Bu yönetim ilkelerini tanımlamak, dokuların nasıl geliştiğini ve devam ettiğini ve işlevlerinin hastalıkta nasıl anormal hale geldiğini anlamak için çok önemli olacaktır."}
{"_id":"3898784","text":"Önemi Tromboembolik hastalığı önlemek için vitamin olmayan K antagonisti oral antikoagülanlar (NOAC'ler) giderek daha fazla kullanılsa da, NOAC ile ilişkili intraserebral kanama (ICH) hakkında sınırlı veri vardır.Amaç ICH'li hastalar arasında önceki oral antikoagülan kullanımı (warfarin, NOAC'ler ve oral antikoagülan yok [OAC'ler]) ile hastane içi ölüm arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.ICH'li 141 311 hastanın tasarım, ayarlama ve katılımcılar retrospektif kohort çalışması, Ekim 2013'ten Aralık 2016'ya 1662'ye kadar Rehberle Başlayın - Stroke hastaneleri.ICH'den önce antikoagülasyon tedavisi, hastane gelişinden 7 gün önce OAC'lerin herhangi bir kullanımı olarak tanımlanır.Hastane içi mortalitenin ana sonuçları ve ölçüleri.ICH'li 141 311 hasta arasında (ortalama [SD] yaş, 68.3 [15.3] yaş; %48.1 kadın), 15 036 (%10.6) warfarin ve 4918 (%3.5) ICH'den önce NOAC'lar alıyordu ve 39 585 (%28.0) ve 5783 (%4.1) sırasıyla eş zamanlı tek ve çift antiplatelet ajanları alıyordu.Daha önce warfarin veya NOAC kullanan hastalar daha yaşlıydı ve atriyal fibrilasyon ve önceki inme prevalansı daha yüksekti.Akut ICH inme şiddeti (Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Ölçeği tarafından ölçüldü) 3 grupta (ortalama, 9 [aralık aralığı, 2-21] warfarin için, 8 [2-20] NOACs için ve 8 [2-19] OACs için) önemli ölçüde farklı değildi.Hastane içi uygun olmayan ölüm oranları, warfarin için %32.6, NOAC'ler için %26.5 ve OAC'ler için %22,5 idi.Daha önce OAC kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında, hastane içi mortalite riski, önceden warfarin (ayarlanmış risk farkı [ARD], %9,0 [%9,5 CI, %7,9 ila %10,1]; düzeltilmiş oran oranı [AOR], %1,62 [%9,5 CI, %1,3 ila %1,71] ve daha yüksek NOAC kullanan hastalar arasında daha yüksekti.Daha önce warfarin kullanan hastalarla karşılaştırıldığında, daha önce NOAC kullanan hastalarda hastane içi ölüm riski daha düşüktü (ARD, 5.7% CI, 7.3% ila 4.2%); AOR, 0.75 [%97.5 CI, 0.69 ila 0.81].NOAC ile tedavi edilen hastalar ile warfarinle tedavi edilen hastalar arasındaki mortalite farkı, daha önce çift antiplatelet ajanları kullanan hastalarda (%32.7'ye karşı %47.1) sayısal olarak daha fazlaydı; ARD, %15.0 [%95.5 CI, %26.3 ila 3.8]; AOR, 0.50 [%97.5 CI,% 0.29 ila 0.86] Bu ajanları önceden antiplateplateplatesiz alan hastalardankinden daha fazlaydı.Sonuç ve İlişki ICH'li hastalar arasında, daha önce NOAC veya warfarin kullanımı, OAC'li olmayanlara kıyasla daha yüksek hastane içi mortalite ile ilişkiliydi.Daha önce warfarin kullanımıyla karşılaştırıldığında NOAC'lerin daha önce kullanımı, hastane içi ölüm riskinin daha düşük olmasıyla ilişkiliydi."}
{"_id":"3899896","text":"Birkaç çalışma, yüksek kırmızı kan hücresi dağılım genişliğinin (RDW) farklı kanser türlerinin kötü prognozu ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.Bu çalışmanın amacı, RDW'nin metastatik olmayan rektal kanser için rezeksiyon geçiren hastalarda prognostik rolünü araştırmaktı.Ocak 2009-Aralık 2014 tarihleri arasında kurumumuzda metastatik olmayan rektal kanser tedavisi gören 625 ardışık hastanın veritabanını retrospektif olarak inceledik.RDW'nin kesme değeri alıcı-işleyen karakteristik eğri ile hesaplandı.Sonuçlar, yüksek RDW-cv grubundaki hastaların daha düşük bir genel sağkalım (OS) (P = .018) ve hastalıksız sağkalım (P = .004) olduğunu göstermiştir.Ayrıca, yüksek RDW-sd grubundaki hastaların önemli ölçüde daha düşük OS (P = .033) ile ilişkili olduğunu gözlemledik, oysa hastalıksız sağkalım (DFS) önemli ölçüde farklı değildi (P = .179). Çok değişkenli analizde, yüksek RDW-cv'nin zayıf DFS ile ilişkili olduğunu bulduk (Hard oranı [HR] = 1.56, P = .010) ve RDW-sd'nin daha kötü bir OS'yi tahmin edebildiğini doğruladı.Bu nedenle metastatik olmayan rektal kanserli ve gelecekte yüksek RDW değerleri olan hastalara daha fazla müdahale veya gözetim ödenebilir."}
{"_id":"3903084","text":"Amaç: Belirli yaşam tarzı ve genetik faktörlerle ilişkili farklı sağlık sonuçlarını incelemek.Gereç ve yöntemler: Mart 2004'ten Nisan 2006'ya kadar, üç farklı sağlık ve akademik kurumun yanı sıra aile üyelerinden oluşan bir çalışan örneği, bilgilendirilmiş rıza sağladıktan sonra çalışmaya alındı.Temel ve takipte (2010-2013), katılımcılar kendi kendilerine uygulanan bir anketi, fizik muayeneyi tamamladılar ve kan örnekleri sağladılar.Bulgular: 6-94 yaş arası toplam 10 729 katılımcı temel olarak işe alındı.Bunların %70'i kadındı ve %50'si Meksika Sosyal Güvenlik Enstitüsü'ndendi.Örnekteki yetişkinlerin yaklaşık %42'si aşırı kilolu, %20'si obezdi.Sonuç: Çalışmamız, büyük bir Meksikalı örneğindeki risk faktörü bilgilerinin analizi yoluyla hastalık mekanizmaları ve önlenmesi hakkında yeni bilgiler sunabilir."}
{"_id":"3929361","text":"BACKGROUND Sıtma eliminasyonu, farklı iletim ayarları için bireysel olarak optimize edilmiş çeşitli yaklaşımlar gerektirir.Güney Batı Kamboçya'daki düşük mevsimsel iletim alanında yapılan yakın tarihli bir saha çalışması, hem kitlesel ilaç uygulaması (MDA) hem de artemisin-piperaquine artı primaquine'li semptomatik hastaların yüksek tedavi kapsamını takiben sıtma parazit prevalansında dramatik azalmalar olduğunu göstermiştir.Bu çalışma birden fazla kombine strateji kullandı ve her birinin sıtmadaki azalmalara ne katkıda bulunduğu belirsizdi.Bu müdahalelerin çeşitli bileşenlerinin etkilerini değerlendirmek, optimal eliminasyon stratejileri tasarlamak ve son zamanlarda Batı Kamboçya'da keşfedilen artemisin direnci ile etkileşimlerini keşfetmek için deneme sonuçlarına takılan matematiksel bir model kullanılmıştır.Modelleme, P. falciparum sıtmanın ilk azalmasının çoğunun MDA'dan artemisin-piperaquine ile sonuçlandığını gösterdi.Daha sonra devam eden düşüş ve yakın eliminasyon, esas olarak artemisin-piperaquine tedavisi ile yüksek kapsamadan kaynaklandı.Bu stratejilerin her ikisi de primaquine eklenmesiyle daha etkili oldu.Artemisin kombinasyon tedavisi (ACT) ile MDA, ACT ile semptomatik vakaların tedavisinden çok daha az olmasına rağmen artemisin dirençli enfeksiyonların oranını artırdı ve bu artış primaquine eklenerek yavaşladı.Artemisinin direnci, direnç prevalansı çok yüksek olduğunda ACT kullanarak müdahalelerin etkinliğini azalttı.Ana sonuçlar primaquine eylemi ve bağışıklık hakkındaki varsayımlara sağlamdı.Politika yapıcılar için bu modelleme sonuçlarının kilit mesajları şunlardı: ACT tedavisi ile yüksek kapsama, sıtmada uzun vadeli bir azalma sağlayabilirken, MDA'nın etkisi genellikle sadece kısa vadelidir; primaquine, sıtmanın ortadan kaldırılmasında ACT'nin etkisini arttırır ve artemisin dirençli enfeksiyonların oranındaki artışı azaltır; parazit prevalansı, eliminasyon programları için semptomatik vakaların sayısından daha iyi bir gözetim önlemidir; müdahale kombinasyonları en etkili ve başarılı çabalardır."}
{"_id":"3930020","text":"Epidermal Langerhans hücreleri (LC'ler), bağışıklık savunma mekanizmalarında ve çok sayıda immünolojik bozuklukta önemli bir rol oynar.Bu raporda, C57BL\/6 farelerinin helminth paraziti Schistosoma mansoni ile perkütan enfeksiyonunun LC'lerin aktivasyonuna yol açtığını, ancak şaşırtıcı bir şekilde epidermisteki tutulumlarına yol açtığını gösteriyoruz.Dahası, tümör nekroz faktörü (TNF)- tarafından indüklenen LC göçünün deneysel bir modelini kullanarak, parazitlerin LC'lerin epidermisten ayrılmasını geçici olarak bozduğunu ve daha sonra drenaj lenf düğümlerinde dendritik hücreler olarak biriktiğini gösteriyoruz.İnhibitör etkisi, parazitler tarafından salınan çözünür lipofilik faktörlerle aracılık edilir ve interlökin-10 gibi konak kaynaklı antienflamatuar sitokinler tarafından değil.Prostaglandin (PG)D2'yi buluyoruz, ancak parazitler tarafından üretilen diğer büyük eikosanoidler değil, özellikle LC'lerin adenilat siklaz - çiftli PGD2 reseptörü (DP reseptörü) yoluyla TNF- triggered göçünü engelliyor.Ayrıca, güçlü DP reseptör antagonisti BW A868C, enfekte farelerde LC göçünü geri yükler.Son olarak, temas alerjeni kaynaklı LC göçü modelinde, DP reseptörünün aktivasyonunun sadece LC göçünü engellemekle kalmayıp, aynı zamanda meydan okuduktan sonra temas aşırı duyarlılık tepkilerini de önemli ölçüde azalttığını gösteriyoruz.Birlikte ele alındığında, LC göçünün inhibisyonunun, schistozomların konak bağışıklık sisteminden kaçması için ek bir stratejiyi temsil edebileceğini ve PGD2'nin kutanöz bağışıklık yanıtlarının kontrolünde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"3935126","text":"Bir faz 1 denemesinde, otolog bir anti-CD19 kimerik antijen reseptörü (CAR) Tcell tedavisi olan aksikabtagen ciloleucel (axicel) konvansiyonel tedavinin başarısızlığından sonra refrakter büyük Bcell lenfoma hastalarında etkinlik göstermiştir.Yöntemler Bu multicenter, faz 2 denemesinde, diffüz büyük Bcell lenfoma, primer mediastinal Bcell lenfoma veya önerilen ön tedaviye rağmen refrakter hastalığı olan foliküler lenfoma olan 111 hastayı kaydettik.Hastalar, düşük doz siklofosfamid ve fludarabin bir kondisyon rejimi aldıktan sonra vücut ağırlığının kilogramı başına 2106 anti-CD19 CAR T hücresi hedef dozu aldı.Birincil son nokta, objektif yanıt oranıydı (tam yanıt ve kısmi yanıtın birleşik oranları olarak hesaplanır).İkincil uç noktalar genel hayatta kalma, güvenlik ve biyobelirteç değerlendirmelerini içeriyordu.Sonuçlar Kayıtlı 111 hasta arasında, axicel 110 (% 99) için başarılı bir şekilde üretildi ve 101 (% 91)'e uygulandı.Objektif yanıt oranı %82, tam yanıt oranı ise %54'tü.Ortalama takip ile 15.4 aylık bir artışla hastaların %42'si yanıt vermeye devam ederken, %40'ı tam yanıt almaya devam etti.18 ayda genel hayatta kalma oranı %52 idi.Tedavi sırasında en sık görülen 3 veya daha yüksek dereceli advers olaylar nötropeni (hastaların %78'inde), anemi (yüzde 43'ünde) ve trombositopeni (yüzde 38'inde) idi.Sınıf 3 veya daha yüksek sitokin salınım sendromu ve nörolojik olaylar sırasıyla hastaların %13 ve %28'inde meydana geldi.Hastaların üçü tedavi sırasında öldü.Kandaki daha yüksek CAR Tcell seviyeleri yanıtla ilişkiliydi.Sonuç Bu çok merkezli çalışmada, CAR Tcell tedavisi alan refrakter büyük Bcell lenfoma hastalarında, miyelosülfür, sitokin salım sendromu ve nörolojik olayları içeren bir güvenlik profili ile yüksek düzeyde dayanıklı yanıt vardı.(Kite Pharma ve Lösemi ve Lenfoma Derneği Terapi Hızlandırma Programı tarafından finanse edilen; ZUMA1 ClinicalTrials.gov numarası, NCT02348216.)"}
{"_id":"3943235","text":"Fizyolojik veya psikolojik stres sırasında, sempatik sinir sistemi (SNS) tarafından üretilen katekolaminler bağışıklık sistemini düzenler.Önceki çalışmalar, -adrenerjik reseptörlerin (ARs) aktivasyonunun katekolaminlerin eylemlerine aracılık ettiğini ve bir dizi farklı hücre tipinde pro-inflamatuar sitokin üretimini artırdığını bildirmektedir.SNS'nin sosyal yenilginin bağışıklık modülasyonu üzerindeki etkisi incelenmemiştir.Aşağıdaki çalışmalar, sosyal bozulma stresi (SDR) sırasında SNS aktivasyonunun anksiyete benzeri davranışların yanı sıra sosyal stresten sonra splenositlerin aktivasyon, hazırlama ve glukokortikoid direncini etkileyip etkilemediğini belirlemek için tasarlanmıştır.CD-1 fareleri, plazma ve dalak için bir, üç veya altı döngü SDR ve HPLC analizine maruz kaldı ve katekolaminlerde bir artış olduğunu ortaya koydu.Altı döngü SDR'den sonra açık alan testi, anksiyetenin karakteristik davranışlarını ölçmek için kullanıldı ve kaygı benzeri davranışlarda artışa neden olan sosyal yenilginin -adrenerjik antagonist propranolol ile ön tedavi ile engellendiğini belirtti.-adrenerjik antagonist propranolol ile yapılan ön tedavi, hipotalamik-pitüiter-adrenal eksenin aktivasyonunda hiçbir fark olmadığını gösteren kortikosteron seviyelerini önemli ölçüde değiştirmedi.Kaygı benzeri davranışlara ek olarak, SDR splenomegali indükledi ve plazma IL-6, TNF ve MCP-1'de artış, her biri propranolol ile ön tedavi ile tersine çevrildi.Ayrıca, propranolol önceden tedavi edilen farelerden gelen hücrelerin akış sitometrik analizi, CD11b(+) splenik makrofajların yüzdesinde SDR kaynaklı artışı azalttı ve bu hücrelerin yüzeyinde TLR2, TLR4 ve CD86 ifadesini önemli ölçüde azalttı.Buna ek olarak, 18h LPS uyarılmış ex vivo splenosit kültürlerinden propranolol ile tedavi edilen SDR fareleri daha az IL-6 içeriyordu.Aynı şekilde propranolol ön tedavisi, SDR araçla tedavi edilen farelerden splenositlere kıyasla, CD11b(+) hücrelerinin ex vivo'nun glukokortikoid duyarsızlığını ortadan kaldırdı.Birlikte, bu çalışma, SNS aktivasyonunun bir sonucu olarak, kısmen SDR'nin bağışıklık aktivasyonu ve hazırlama etkilerinin ortaya çıktığını göstermektedir."}
{"_id":"3944632","text":"CONTEXT Beyin metastazı olan hastalarda, stereotaktik radyocerrahiye (SRS) ön tüm beyin radyasyon tedavisinin (WBRT) eklenmesinin, yalnızca SRS ile karşılaştırıldığında mortalite veya nörolojik fonksiyon üzerinde yararlı etkileri olup olmadığı belirsizdir.OBJEKTİF WBRT'nin SRS ile birleşip birleşmediğini belirlemek, hayatta kalma, beyin tümör kontrolü, fonksiyonel koruma oranı ve nörolojik ölüm sıklığında iyileşmelere neden olur.1 ila 4 beyin metastazı olan 132 hastanın, her biri 3 cm çapından küçük, Ekim 1999 ile Aralık 2003 tarihleri arasında Japonya'daki 11 hastaneye kayıtlı tasarım, setting ve hastalar randomize kontrollü denemesi.ARAŞTIRMALAR Hastalar rastgele WBRT artı SRS (65 hasta) veya SRS (67 hasta) almak için atandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil son nokta genel hayatta kalmaydı; ikincil son noktalar beyin tümörü nüksetme, beyin tedavisini kurtarma, fonksiyonel koruma, radyasyonun toksik etkileri ve ölüm nedeniydi.SONUÇLAR Medyan sağkalım süresi ve 1 yıllık aktüeryal sağkalım oranı, WBRT + SRS grubunda 7.5 ay ve %38.5 (95 güven aralığı, %26.7-50.3) ve sadece SRS için 8.0 ay ve %28.4 (95 güven aralığı, %17.6-39.2) idi (P = .42).12 aylık beyin tümörü tekrarlama oranı, WBRT + SRS grubunda %46,8 ve sadece SRS grubunda %76,4 idi (P.001).Kurtarma beyin tedavisi, WBRT + SRS grubunda (n = 10) sadece SRS'den (n = 29) (P.001) daha az sıklıkta gerekliydi.Ölüm, WBRT + SRS grubundaki hastaların %22,8'inde ve sadece SRS ile tedavi edilenlerin %19,3'ünde (P = .64) nörolojik nedenlere atfedilmiştir.Sistemik ve nörolojik fonksiyonel koruma ve radyasyonun toksik etkilerinde önemli farklılıklar yoktu.Sadece SRS ile karşılaştırıldığında, WBRT + SRS kullanımı, 1 ila 4 beyin metastazı olan hastalar için hayatta kalmayı iyileştirmedi, ancak intrakraniyal nüks, WBRT almayanlarda çok daha sık meydana geldi.Sonuç olarak, ön WBRT kullanılmadığında kurtarma tedavisi sıklıkla gereklidir.TRİAL KAYIT umin.ac.jp\/ctr Tanımlayıcı: C000000412."}
{"_id":"3973445","text":"Adenozin 5-monofosfat-aktive protein kinaz (AMPK), hücresel ve organizmasal düzeylerde metabolizmanın önemli bir düzenleyicisidir.AMPK ayrıca inflamasyonu bastırır.AMPK'nın farmakolojik aktivasyonunun Janus kinaz (JAK) - sinyal dönüştürücü ve çeşitli hücrelerdeki transkripsiyon (STAT) yolunun aktivatörü - hızlı bir şekilde inhibe ettiğini bulduk.İn vitro kinaz tahlilleri, AMPK'nın JAK1'in Src homolojisi 2 alanı içinde iki kalıntıyı (Ser515 ve Ser518) doğrudan fosforile ettiğini ortaya koydu.AMPK'nın aktivasyonu, kültürlenmiş vasküler endotelyal hücrelerde ve fibroblastlarda JAK1 ve 14-3-3 proteinleri arasındaki etkileşimi artırdı, bu etki Ser515 ve Ser518'in varlığını gerektirdi ve AMPK katalitik alt birimlerinden yoksun hücrelerde kaldırıldı.Ser515 ve Ser518 mutasyonu, SIL-6R\/IL-6 kompleksi tarafından uyarılan JAK-STAT sinyallemesinin AMPK aracılı inhibisyonunu veya insan fibrosarkom hücrelerinde kurucu olarak aktif bir V658F-mutant JAK1 ekspresyonunu ortadan kaldırdı.Klinik olarak kullanılan AMPK aktivatörler metformin ve salisilat, endojen JAK1'in inhibitör fosforilasyonunu geliştirdi ve primer damar endotel hücrelerinde STAT3 fosforilasyonunu inhibe etti.Bu nedenle, bulgularımız, metabolik strese yanıt olarak JAK1 işlevinin ve enflamatuar sinyallemenin bastırılabileceği ve JAK-STAT yolunun geliştirilmiş aktivasyonu ile ilişkili bir dizi hastalıkta AMPK aktivatörlerinin araştırılması için mekanik bir gerekçe sağlayabileceği bir mekanizma ortaya koymaktadır."}
{"_id":"3981033","text":"Apoptozun hücresel inhibitörleri (siAP) 1 ve 2, kanserlerin yaklaşık% 3'ünde yükseltilir ve apoptozun önlenmesindeki rollerinin bir sonucu olarak potansiyel terapötik hedefler olarak çoklu malignitelerde tanımlanmıştır.Sonuç olarak, LCL161 gibi küçük moleküllü IAP antagonistleri, kanser hücrelerinin tümör nekroz faktörünü (TNF) aracılı apoptozu indükleme yetenekleri için klinik çalışmalara girmiştir.Bununla birlikte, CIAP1 ve CIAP2 çoklu miyelomda (MM) tekrar tekrar homozigot olarak silinir ve kanonik olmayan nükleer faktörün (NF)-B yolunun kurucu aktivasyonu ile sonuçlanır.Sürprizimize göre, transgenik bir miyelom fare modelinde LCL161'in vivo anti-miyelom aktivitesinde ve siklofosfamidin eklenmesinin 10 aylık bir medyan ilerlemesiz hayatta kalma ile sonuçlandığı nüksetmiş MM'li hastalarda güçlü gözlemlendi.Bu etki, tümör hücresi ölümünün doğrudan indüksiyonunun bir sonucu değildi, aksine tümör hücresi-otonom tipi I interferon (IFN) sinyalinin yükseltilmesi ve makrofajların ve dendritik hücrelerin aktivasyonu ile sonuçlanan güçlü bir enflamatuar yanıt, tümör hücrelerinin fagositozuna yol açtı.LCL161 ile bir MM fare modelinin tedavisi, farelerin bir kısmında uzun süreli anti-tümör koruması ve indüklenmiş regresyon oluşturdu.Özellikle, LCL161'in bağışıklık kontrol noktası inhibitörü anti-PD1 ile kombinasyonu, tedavi edilen tüm farelerde iyileştiriciydi."}
{"_id":"3981244","text":"Cinsel sağlık yaşla birlikte ciddi şekilde azalır.40 yaşından büyük erkekler için, erektil disfonksiyon (ED) en yaygın cinsel bozukluktur.ED için fiziksel ve psikolojik risk faktörleri tanımlanmış olsa da, koruyucu faktörler henüz belirlenmemiştir.Bugüne kadar, hiçbir çalışma, ED'deki yaşa bağlı artış üzerindeki modifiye edici etkilerine paralel olarak endokrin ve psikososyal faktörleri incelememiştir.40 ila 75 yaş arasındaki iki yüz yetmiş bir kendi kendini bildiren sağlıklı erkek, hem cinsel işlev hem de bir dizi potansiyel psikososyal koruyucu faktör hakkında psikometrik veri ve steroid hormonlarının ve proinflamatuar sitokinlerin analizi için tükürük örnekleri sağladı.Katılımcıların yaklaşık %35'i en azından hafif bir ED formu bildirmiştir.ED ile doğrudan ilişkiler algılanan genel sağlık, duygusal destek, ilişki kalitesi, samimiyet motivasyonu için tanımlanmış, ancak steroid hormonları veya proinflamatuar belirteçler için değil.Yaş ve ED arasındaki ilişki için moderasyon analizleri, testosteron (T), dehidroepiandrosteron (DHEA), algılanan genel sağlık, duygusal destek, samimiyet motivasyonu ve interlökin-6 için olumsuz bir etki (tüm p  .05; f2> .17) için olumlu etkiler ortaya koydu.ED'li ve ED'siz yaşlı erkekler arasındaki grup farklılıkları T, DHEA ve algılanan genel sağlık, duygusal destek, yaşamdan memnuniyet ve samimiyet motivasyonu gibi psikometrik önlemler için ortaya çıktı (tüm p   .05; d> .3).Hem psikososyal hem de endokrin parametreler yaş ve cinsel sağlık arasındaki ilişkiyi hafifletti.Algılanan genel sağlık, duygusal destek, samimiyet motivasyonu ve ilişki kalitesi ED'ye karşı psikososyal koruyucu faktörler olarak ortaya çıktı.Daha yüksek T ve DHEA ve daha düşük interlökin-6 seviyeleri de ED'de yaşa bağlı bir artışa karşı tamponlandı."}
{"_id":"3981613","text":"İnsan dokusunun işlenmesi ve kültüründeki son gelişmeler, biyomühendislik, ksenotransplantasyon ve genom düzenleme ile birlikte, Induced pluripotent kök hücreler (iPSC'ler) insan kanserinin incelenmesi için bir dizi yeni fırsat sunmaktadır.Burada, iPSC modellemesinin temel avantajlarını ve sınırlamalarını ve yöntemin organoidler, organ-on-chips ve hasta kaynaklı ksenograftlar (PDX'ler) gibi diğer hasta kaynaklı kanser modelleriyle nasıl kesiştiğini tartışıyoruz.iPSC modellerinin mevcut sistemler ve hayvan modelleri tarafından sunulanların ötesinde sağlayabileceği fırsatları ve bu teknolojinin daha geniş bir şekilde benimsenmesine yönelik gelecekteki iyileştirmeler için mevcut zorlukları ve önemli alanları vurguluyoruz."}
{"_id":"3981729","text":"Fitopatojenik bakteriler tarafından salgılanan TAL (transkripsiyon aktivatörü benzeri) efektörler, konak DNA dizilerini merkezi bir tandem tekrarı alanı aracılığıyla tanırlar.Her tekrar 33 ila 35 korunmuş amino asitten oluşur ve 12 ve 13 konumlarında iki hiperdeğişken kalıntı [tekrar değişken direzidler (RVD'ler) olarak bilinir] kullanarak belirli bir baz çiftini hedefler.Burada, hem DNA'sız hem de DNA'ya bağlı durumlarda 11.5 tekrarlı bir TAL efektörün kristal yapılarını rapor ediyoruz.Her TAL tekrarı, kısa bir RVD içeren döngü ile birbirine bağlı iki heliceden oluşur.11.5 tekrarları, RVD'lerin ana olukla temas etmesiyle, DNA dublekslerinin duyu ipliği boyunca takip eden sağ elli, süperhelik bir yapı oluşturur.12. kalıntı RVD döngüsünü stabilize ederken, 13. kalıntı baza özgü bir temas yapar.TAL efektörler tarafından DNA tanımayı anlamak, DNA bağlayıcı proteinlerin biyoteknolojik uygulamalarla rasyonel tasarımını kolaylaştırabilir."}
{"_id":"3984231","text":"Kalp yetmezliğine yol açan miyokard enfarktüsünden (MI) sonra advers remodeling, dengesiz bir inflamasyon çözünürlüğü ile yönlendirilir.Makrofaj hücresi, makrofaj alt tipleri, inflamasyonu teşvik etmek ve yaralanmayı (M1 fenotipi) uzatmak veya inflamasyonu bastırmak ve yara oluşumunu (M2 fenotipi) teşvik etmek için aracıları salgıladığı için, MI sonrası inflamasyonun önemli bir kontrolüdür.Daha önce bir membran iskele proteini olan caveolin-1 (Cav1) yokluğunun farelerde advers kardiyak yeniden yapılanma ile ilişkili olduğunu, ancak sorumlu mekanizmaların aydınlatılmaya devam ettiğini gösterdik.Burada Cav1'in vahşi tip C57BL6\/J (WT) ve Cav1(tm1Mls\/J) (Cav1(-\/-)) farelerini kullanarak makrofajların aktivasyonundaki rolünü araştırıyoruz.Ekokardiyografi ile kardiyak fonksiyon, WT ve Cav1 (-\/-) fareleri arasında Mİ sonrası 3 gün içinde karşılaştırılabilirdi.Cav1 yokluğunda, infarkt edilmiş bölgede tespit edilen M2 makrofajlarının (arginase-1 pozitif) şaşırtıcı derecede daha yüksek bir yüzdesi vardı.Tersine, WT farelerinde MI'dan sonra Cav1 işlevini geri yüklemek, Cav1 iskele alanını geri ekleyerek M2 aktivasyon profilini azalttı.Ayrıca, Cav1 null makrofajlarının d3 sonrası mi'de WT farelerine benimsenmesi, d14 sonrası mi'de advers kardiyak remodeling'i şiddetlendirdi.İn vitro çalışmalar, Cav1 null makrofajlarının IL-4 uyarılmasına yanıt olarak daha belirgin bir M2 profil aktivasyonuna sahip olduğunu ortaya koydu.Sonuç olarak, Cav1 silme, artan TGF- sinyallemesi, artmış M2 makrofaj sızması ve M1 \/ M2 dengesinin disregülasyonu da dahil olmak üzere MI'dan sonra bir dizi maladaptif onarım sürecini teşvik eder.Verilerimiz ayrıca, kardiyak yeniden şekillendirmenin, enflamatuvar yanıt fazı sırasında Cav1 fonksiyonunu düzenleyen terapötik müdahale ile geliştirilebileceğini de göstermektedir."}
{"_id":"4020950","text":"Ekzozozomlar, hücrelerarası iletişimin önemli aracıları olarak ortaya çıkan endozomal kökenli hücre dışı veziküllerdir.Kardiyomiyositler, endotel hücreleri ve hücresel fonksiyonları modüle eden fibroblast salınımlı ekzomlar dahil olmak üzere tüm büyük kardiyak hücre tipleri.İnsan kardiyak progenitör hücrelerinden (CPC'ler) salınan ekzomlar kardiyoprotektiftir ve miyokard enfarktüsünden sonra ana hücreleri tarafından elde edilenle karşılaştırılabilir ölçüde kardiyak fonksiyonu iyileştirir.Kardiyak progenitör hücre kaynaklı eksozomlar, özellikle miR-146a-3p olmak üzere kardiyoprotektif mikroRNA'larda zenginleştirilmiştir.Dolaşım ekzozomları uzak iskemik önkoşullara aracılık eder.Dahası, şu anda teşhis belirteçleri olarak araştırılmaktadırlar.Hücre kaynaklı hücre dışı sinyal verici organellerin kök hücrelerin parakrin etkilerine aracılık ettiği keşfi, hücresiz stratejilerin hücre transplantasyonunun yerini alabileceğini göstermektedir.Bu inceleme, kardiyovasküler fizyolojide ekzomların ortaya çıkan rollerini, CPC kaynaklı ekzomların kardiyoprotektif aktivitelerine odaklanarak ele almaktadır."}
{"_id":"4036038","text":"Erkeklerde sağlıklı yaşlanma üzerine yapılan araştırmalar, yaşla ilgili hormonal değişikliklere giderek daha fazla odaklanmıştır.Testosteron (T) düşüşü öncelikle araştırılırken, diğer seks steroidlerinde (dehidroepiandrosteron [DHEA], estradiol [E2], progesteron [P]) yaşa bağlı değişiklikler çoğunlukla ihmal edilmektedir.Erkeklerde yaşlanma süreçlerini yansıtan entegre bir hormon parametresi henüz tanımlanmamıştır.40-75 yaş arası 271 sağlıklı erkek, hormon analizi için hem psikometrik veriler hem de tükürük örnekleri sağladı.Yaş ve seks steroidleri arasındaki korelasyon analizi, dört seks steroidi (T, DHEA, E2 ve P) için olumsuz çağrışımlar ortaya çıkardı.On tükürük analitini içeren ana bileşen analizi, temel olarak dört seks steroid hormonunun varyansını birleştiren temel bir bileşen tanımladı.Dört seks steroidini içeren daha sonraki ana bileşen analizi, azalan steroid hormonlarının (DSH) ana bileşenini çıkardı.Yaş ve DSH arasındaki ilişkinin moderasyon analizi, depresyon, kronik stres ve algılanan genel sağlık gibi psikososyal faktörler için önemli ılımlı etkiler ortaya koymuştur.Sonuç olarak, bu sonuçlar, seks steroidlerinin yaşlı erkeklerde azaldığına ve entegre hormon parametresi DSH ve değişim oranının erkeklerde sağlıklı yaşlanma için biyobelirteç olarak kullanılabileceğine dair daha fazla kanıt sağlar.Ayrıca, yaş ve DSH'nin olumsuz ilişkisi psikososyal faktörler tarafından yönetilir."}
{"_id":"4138659","text":"Makropinositoz, hücre dışı sıvının ve içeriğinin makropinozomlar olarak bilinen büyük, heterojen veziküller aracılığıyla hücrelere içselleştirildiği oldukça korunmuş bir endositik süreçtir.Onkojenik Ras proteinlerinin makropinositozu uyardığı gösterilmiştir, ancak bu alım mekanizmasının dönüştürülmüş fenotipe olan fonksiyonel katkısı bilinmemektedir.Burada, Ras-dönüştürülmüş hücrelerin hücre dışı proteini hücreye taşımak için makropinositoz kullandığını gösteriyoruz.Dahili protein, merkezi karbon metabolizmasına girebilen glutamin de dahil olmak üzere amino asitler vererek proteolitik bozulmaya uğrar.Buna göre, Ras-dönüştürülmüş hücrelerin büyüme için serbest hücre dışı glutamine bağımlılığı, proteinin makropinositik alımı ile bastırılabilir.Tümörlerde önemli bir besin alımını temsil eden makropinositoz ile tutarlı olarak, farmakolojik inhibisyonu Ras transforme pankreas tümör ksenograflarının büyümesini tehlikeye atar.Bu sonuçlar, makropinositozu kanser hücrelerinin benzersiz metabolik ihtiyaçlarını desteklediği ve bu sürecin antikanser tedavilerinin tasarımında olası sömürüsüne işaret eden bir mekanizma olarak tanımlar."}
{"_id":"4162857","text":"RNA işleme, transkripsiyon alanına yakın bir yerde gerçekleştirilir ve transkripsiyon ile pre-mRNA birleştirme arasında düzenleyici bir bağlantı olduğunu öne sürer.Bir in vitro transkripsiyon \/ splicing tahlili kullanarak, verimli gen ifadesi için RNA polimeraz II (Pol II) transkripsiyonu ve pre-mRNA birleştirmesinin bir ilişkisinin gerekli olduğunu gösteriyoruz.İşlevsel ekleme alanları içeren Pol II-sentezli RNA'lar nükleer bozulmadan korunmaktadır, muhtemelen ekleme makinelerinin yerel konsantrasyonu, nükleazlarla etkileşimler üzerindeki ilişkisini sağlamak için yeterince yüksektir.Ayrıca, transkripsiyon süreci, yeni sentezlenmiş pre-mRNA'ların alternatif birleştirilmesini etkiler.Diğer RNA polimerazları nükleazlardan benzer koruma sağlamadığından ve RNA ürünleri değiştirilmiş ekleme desenleri gösterdiğinden, transkripsiyon ve RNA işleme arasındaki bağlantı RNA Pol II'ye özgüdür.Pol II tarafından transkripsiyon ile pre-mRNA birleştirme arasındaki bağlantının, yeni doğan pre-mRNA'ların uzatılmış bir yarı ömrünü ve uygun bir şekilde işlenmesini garanti ettiğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"4270992","text":"Büyük histokompatibilite kompleksi (MHC) molekülleri ile CD4 veya CDS çekirdek reseptörleri arasındaki etkileşimler, intratimik T-hücresi seçiminde önemli bir rol oynar.Olgun T hücrelerinde, bu iki glikoproteinin her biri, T-hücre reseptörü tarafından MHC molekül tanımasında sınıfa özgü bir önyargı ile ilişkilidir.CD4+ T hücreleri MHC sınıf II molekülleri ile birlikte antijene yanıt verir ve CD8+ T hücreleri MHC sınıf I molekülleri ile birlikte antijene yanıt verir.CD4\/MHC sınıf II molekülleri ile CD8\/MHC sınıf I molekülleri arasındaki fiziksel etkileşim, hücre yapışması assay25 ile gösterilmiştir ve sınıf I üzerinde CDS için bir bağlanma yeri tanımlanmıştır6,7.Burada, MHC sınıfı II-chain 2 etki alanının yapısal olarak MHC sınıfı I 3 etki alanındaki CDS bağlayıcı döngüye benzer bir bölgesinin, hem fare hem de insan CD4 ile işlev için kritik olduğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"4303075","text":"Hücresel farklılaşma ve soy taahhüdü, gelişim sırasında sağlam ve geri dönüşü olmayan süreçler olarak kabul edilir.Son çalışmalar, fare ve insan fibroblastlarının dört transkripsiyon faktörü kombinasyonu ile pluripotent bir duruma yeniden programlanabileceğini göstermiştir.Bu, transkripsiyon faktörlerinin doğrudan diğer tanımlanmış somatik hücre kaderlerini ve sadece farklılaşmamış bir durumu indükleyip indükleyemeyeceği sorusunu gündeme getirdi.Nöral-çizgiye özgü transkripsiyon faktörlerinin kombinatoryal ekspresyonunun fibroblastları doğrudan nöronlara dönüştürebileceğini varsaymıştık.On dokuz aday genden oluşan bir havuzdan başlayarak, fare embriyonik ve doğum sonrası fibroblastları in vitro fonksiyonel nöronlara hızlı ve verimli bir şekilde dönüştürmek için yeterli olan sadece üç faktörün, Ascl1, Brn2 (Pou3f2 olarak da adlandırılır) ve Myt1l kombinasyonunu belirledik.Bu indüklenmiş nöronal (iN) hücreler çoklu nöron spesifik proteinleri ifade eder, aksiyon potansiyelleri oluşturur ve fonksiyonel sinapslar oluştururlar.Sinirsel olmayan soylardan gelen iN hücrelerinin nesli, sinir gelişimi, nörolojik hastalık modellemesi ve rejeneratif tıp çalışmaları için önemli etkilere sahip olabilir."}
{"_id":"4303939","text":"Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), metabolik sendromun hepatik tezahürüdür ve Batı dünyasında kronik karaciğer hastalığının önde gelen nedenidir.NAFLD bireylerinin yüzde yirmisinde siroz, portal hipertansiyon ve hepatoselüler karsinom ile ilişkili kronik hepatik inflamasyon (alkolsüz steatohepatit, NASH) gelişir, ancak NAFLD'den NASH'a ilerlemenin nedenleri belirsiz kalır.Burada, NLRP6 ve NLRP3 inflamazomlarının ve efektör protein IL-18'in NAFLD \/ NASH ilerlemesini olumsuz düzenlediğini ve ayrıca metabolik sendromun bağırsak mikrobiyotasının modülasyonu yoluyla çoklu yönlerini gösteriyoruz.Farklı fare modelleri, bağırsak mikrobiyotasının konfigürasyonundaki enflamasyon eksikliği ile ilişkili değişikliklerin, portal dolaşımına TLR4 ve TLR9 agonistlerinin akını yoluyla alevlenen hepatik steatoz ve iltihaplanma ile ilişkili olduğunu ortaya koyuyor ve bu da NASH ilerlemesini yönlendiren gelişmiş hepatik tümör-nekroz faktörüne (TNF) - ekspresyonuna yol açıyor.Ayrıca, enflamasyona uğramış farelerin vahşi tip farelerle birlikte kullanılması, hepatik steatoz ve obezitenin alevlenmesine neden olur.Bu nedenle, kusurlu NLRP3 ve NLRP6 enflamasyon algılama tarafından üretilen bağırsak mikrobiyotası ile konak arasındaki değişmiş etkileşimler, çoklu metabolik sendromla ilişkili anormalliklerin ilerleme hızını yönetebilir ve mikrobiyotanın bu nedenle görünüşte ilgisiz olan sistemik otoenflamatuvar ve metabolik bozuklukların patogenezindeki merkezi rolünü vurgulayabilir."}
{"_id":"4306711","text":"İnsan mitokondriyal ribozomları, oksidatif fosforilasyon sisteminin temel bileşenleri olan 13 proteinin sentezinde uzmanlaşmıştır.Mitoribozom biyogenezinin yolu, sürecin bölümlere ayrılması ve ilgili faktörler büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada, DEAD-box proteini DDX28'i mitoribozom büyük alt biriminin (mt-LSU) biyogenezi için gerekli olan bir RNA granül bileşeni olarak belirledik.DDX28, 16S rRNA ve mt-LSU ile etkileşime girer.HEK293T hücrelerinde RNAi aracılı DDX28 susturma mitokondriyal mRNA kararlılığını veya 16S rRNA işleme veya modifikasyonunu etkilemez.Bununla birlikte, 16S rRNA ve mt-LSU proteinlerinin azaltılmış seviyelerine, bozulmuş mt-LSU montajına, derinden zayıflatılmış mitokondriyal protein sentezine ve bunun sonucunda oksidatif fosforilasyon komplekslerinin bir araya getirilmemesine yol açar.Bulgularımız, DDX28'i, mitokondriyal nükleoidlerin yakınında, RNA granülleri tarafından tanımlanan bölmede gerçekleşen bir süreç olan mitoribozom mt-LSU biyogenezinin erken aşamalarında gerekli olarak tanımlamaktadır."}
{"_id":"4311206","text":"Pankreatik insülin üreten beta hücreleri uzun bir ömre sahiptir, öyle ki sağlıklı koşullarda ömürleri boyunca çok az çoğalırlar.Bununla birlikte, artan metabolik talepten sonra veya yaralanmadan sonra (yani beta-hücre kaybı) kendini çoğalttıklarını gösterirler.Yetişkin memelilerin diyabette olduğu gibi aşırı, toplam beta-hücre kaybından sonra yeni beta-hücrelerini ayırt edip edemeyeceği bilinmemektedir.Bu, öncüllerden veya başka bir heterolog (beta hücreli olmayan) kaynaktan farklılaşmayı gösterir.Burada beta-hücre rejenerasyonunu difteri-toksin kaynaklı akut seçici yakın toplam beta-hücre ablasyonun transgenik modelinde gösteriyoruz.İnsülin verilirse, fareler hayatta kaldı ve zamanla beta hücreli kitle artışı gösterdi.Beta-hücre ablasyonundan önce glukagon üreten alfa-hücreleri etiketlemek için çizgi izleme, yenilenen beta-hücrelerinin büyük fraksiyonlarını alfa-hücrelerinden türetilmiş olarak izledi ve daha önce göz ardı edilen bir pankreas hücresi plastisite derecesini ortaya çıkardı.Bu tür endokrinler arası spontan yetişkin hücre dönüşümü, in vitro veya indüklenmiş rejenerasyonda diabet tedavileri için beta hücreleri üretme yöntemlerine doğru kullanılabilir."}
{"_id":"4312169","text":"Glioblastoma multiforme (GBM), yetişkinlerde ve çocuklarda ölümcül bir beyin tümörüdür.Bununla birlikte, DNA kopya numarası ve gen ekspresyonu imzaları yetişkin ve pediyatrik vakalar arasındaki farklılıkları göstermektedir.Bu ayrımın altında yatan genetik olayları araştırmak için 48 pediatrik GBM örneğinin örneklerini sıraladık.H3.3-ATRX-DAXX kromatin remodelleme yolundaki somatik mutasyonlar tümörlerin %44'ünde (21\/48) tespit edilmiştir.Replikasyondan bağımsız histon 3 varyantı H3.3'ü kodlayan H3F3A'daki tekrarlayan mutasyonlar, tümörlerin% 31'inde gözlendi ve önemli düzenleyici translasyon sonrası modifikasyonlarda yer alan histon kuyruğundaki iki kritik pozisyonda (K27M, G34R \/ G34V) amino asit ikamelerine yol açtı.Perisantrik heterokromatin ve telomerlerde H3.3'ün dahil edilmesi için gerekli olan bir kromatin remodelleme kompleksinin iki alt birimini kodlayan ATRX (-thalassaemia\/mental retardation sendromu X-linked) ve DAXX (death-domain ilişkili protein) mutasyonları, genel olarak örneklerin %31'inde ve bir G34R veya G34V H3.3 mutasyonu barındıran tümörlerin %100'ünde tanımlanmıştır.Somatik TP53 mutasyonları tüm vakaların %54'ünde ve H3F3A ve\/veya ATRX mutasyonlarına sahip örneklerin %86'sında tespit edilmiştir.Çeşitli derecelerde ve histolojilerde (n = 784) büyük bir glioma kohortunun taranması, H3F3A mutasyonlarının GBM'ye özgü olduğunu ve çocuklarda ve genç yetişkinlerde son derece yaygın olduğunu göstermiştir.Ayrıca, H3F3A \/ ATRX-DAXX \/ TP53 mutasyonlarının varlığı, telomerlerin alternatif uzaması ve spesifik gen ekspresyon profilleri ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi.Bu, bildiğimiz kadarıyla, insanlarda düzenleyici bir histondaki tekrarlayan mutasyonları vurgulayan ilk rapordur ve verilerimiz, kromatin mimarisinin kusurlarının pediatrik ve genç yetişkin GBM patogenezinin altında yattığını göstermektedir."}
{"_id":"4313478","text":"Ökaryotik genlerin çoğu, translatable mRNA'lar üretmek için pre-messenger RNA'lardan doğru bir şekilde çıkarılması gereken kodlamayan intronlar tarafından kesilir.Ekleme yerel olarak kısa korunmuş dizilerle yönlendirilir, ancak genler tipik olarak birçok potansiyel ekleme alanı içerir ve doğru siteleri belirten mekanizmalar kötü anlaşılmaz kalır.Çoğu organizmada, intron tanımlama mekanizması tarafından tanınan kısa intronlar, yalnızca dizi motifleri temelinde verimli bir şekilde tahmin edilemez.Çok hücreli ökaryotlarda, uzun intronlar ekson tanımı ile tanınır ve çoğu gen alternatif ekleme yoluyla çoklu mRNA varyantları üretir.Saçma aracılı mRNA bozunumu (NMD) yolu, memelilerde sıklıkla üretilen erken sonlandırma kodonları içerenleri seçici olarak aşağılayarak gözlemlenen varyant setlerini daha da şekillendirebilir.Burada, siliat Paramecium tetraurelia'nın küçük intronlarının, intron tutulması durumunda mRNA çevirisinin erken sonlandırılmasına neden olmak için güçlü seçici basınç altında olduğunu ve aynı yanlılığın bitki, mantar ve hayvanların kısa intronları arasında gözlemlendiğini gösteriyoruz.NMD'de çok önemli olan bir protein olan UPF1'i kodlayan iki P. tetraurelia genini devirerek, eklenmenin içsel verimliliğinin intronlar arasında geniş ölçüde değiştiğini ve NMD aktivitesinin eklenmemiş mRNA'ların fraksiyonunu önemli ölçüde azaltabileceğini gösteriyoruz.Sonuçlar, alternatif eklemeden bağımsız olarak, büyük intron sayılarına sahip türlerin, suboptimal birleştirme verimliliğini ve doğruluğunu telafi etmek için evrensel olarak NMD'ye güvendiğini göstermektedir."}
{"_id":"4319174","text":"Tüm homeotermler, çekirdek vücut sıcaklıklarını korumak için termogenez kullanır ve hücresel fonksiyonların ve fizyolojik süreçlerin soğuk ortamlarda devam etmesini sağlar.Termogenezin hakim modelinde, hipotalamus soğuk sıcaklıkları algıladığında sempatik boşalmayı tetikler, bu da kahverengi adipoz dokusunda ve beyaz adipoz dokusunda noradrenalin salınmasına neden olur.(3)-adrenerjik reseptörler aracılığıyla hareket eden noradrenalin, beyaz adipositlerde lipolizi indükler, oysa PPAR- koaktivatör 1a (Ppargc1a), uncoupling protein 1 (Ucp1) ve acyl-CoA synthetase uzun zincirli aile üyesi 1 (Acsl1) gibi termojenik genlerin ekspresyonunu uyarır.Bununla birlikte, bu seçici döngüde yer alan tüm hücre tiplerinin kesin doğası iyi belirlenmemiştir.Burada farelerde adaptif termogenezde alternatif makrofaj aktivasyonunun interlökin-4 (IL-4) uyarılmış programı için beklenmedik bir gereklilik bildiriyoruz.Soğuk sıcaklığa maruz kalmak, beyaz adipoz dokusunda kahverengi adipoz dokusunda ve lipolizde termojenik gen ekspresyonunu indüklemek için katekolamin salgılayan adipoz doku makrofajlarının alternatif aktivasyonunu hızla artırdı.Alternatif olarak aktive edilen makrofajların yokluğu, soğuk algınlığına metabolik adaptasyonları bozarken, IL-4'ün uygulanması termojenik gen ekspresyonunu, yağ asidi seferberliğini ve enerji harcamasını arttırdı, hepsi makrofaja bağımlı bir şekilde.Bu nedenle, önemli bir memeli stres tepkisinin, soğuğa tepkinin orkestrasyonunda alternatif olarak aktive edilen makrofajlar için bir rol keşfettik."}
{"_id":"4319844","text":"Telomerlerin alternatif uzaması (ALT), kanserlerin bir alt kümesinde meydana gelen telomeraz bağımsız telomer bakım mekanizmasıdır.Telomeraz-pozitif hücreleri ve onların insan TERC nakavt türevi ALT insan hücre hatlarını analiz ederek, ALT hücrelerinin telomer replikasyon problemlerini temsil eden daha kırılgan telomerler barındırdığını gösteriyoruz.ALT-ilişkili replikasyon kusurları, telomerlerde mitotik DNA sentezini (MiDAS) RAD52-bağımsız, ancak RAD51-bağımsız bir şekilde tetikler.Telomerik MiDAS, potansiyel olarak kırılmaya bağlı replikasyonla aracılık eden muhafazakar bir DNA sentezi sürecidir, Saccharomyces cerevisiae Replication stress indüklenen ektopik onkojenik ifade siklin E, G-quadrupleks veya R-loop oluşumu, ALT yolunu kolaylaştırır ve ALT kanserlerinin bir özelliği olan telomer kümelenmesine yol açar.TIMELESS\/TIPIN kompleksi telomer kümeleme ve telomerik MiDAS'ı bastırırken, SMC5\/6 kompleksi onları destekler.Özetle, ALT hücreleri telomerlerde kalıcı DNA hasarı tepkilerine neden olan daha fazla telomer replikasyon kusuru sergiler ve bu da kanserde genomik çoğaltmaların potansiyel bir sürücüsü olan DNA replikasyon stresinin tetiklediği telomerik MiDAS (spontane mitotik telomer sentezi) angajmanına yol açar."}
{"_id":"4320111","text":"Omurgalılarda saat genlerinin ifadesi yaygındır ve klasik saat yapılarıyla sınırlı değildir.Zebra balığındaki Saat geninin ifadesi, in vivo ve kültürdeki birçok dokuda güçlü bir sirkadiyen salınım gösterir ve endojen osilatörlerin periferik organlarda var olduğunu gösterir.Sirkadiyen saatlerin tanımlayıcı bir özelliği, genellikle çevresel ışık-karanlık döngüsü ile yerel saate ayarlanabilmeleri veya eğitilebilmeleridir.Önemli bir soru, periferik osilatörlerin göz gibi merkezi kalp pillerinden gelen sinyallerle yerel zamana kadar eğitilip eğitilmediği veya doğrudan ışığa duyarlı olup olmadığıdır.Burada zebra balığının periferik organ saatlerinin kültürdeki açık-karanlık döngülerle belirlendiğini gösteriyoruz.Ayrıca, zebra balığı türevi bir hücre hattının, aynı zamanda doğrudan hafif eğitimli bir sirkadiyen osilatör içerdiğini de gösteriyoruz."}
{"_id":"4320424","text":"KRAS onkogene ürünü, antikanser ilacı keşfinde önemli bir hedef olarak kabul edilir.Bununla birlikte, KRAS sinyalizasyonuna doğrudan müdahale henüz klinik olarak yararlı ilaçlara yol açmamıştır.Farnesile KRAS tarafından doğru lokalizasyon ve sinyalizasyon, sitoplazmadaki difüzyonunu kolaylaştırarak KRAS'ın mekansal organizasyonunu sürdüren prenil bağlayıcı protein PDE tarafından düzenlenir.Burada, memeli PDE'in KRAS'a küçük moleküller aracılığıyla bağlanmasına müdahale etmenin, lokalizasyonunu endomimbranlara değiştirerek onkojenik RAS sinyalizasyonunu bastırmak için yeni bir fırsat sağladığını bildiriyoruz.Biyokimyasal tarama ve daha sonraki yapı tabanlı isabet optimizasyonu, PDE'nin prenil bağlayıcı cebine nanomolar afinite ile seçici olarak bağlanan, onkojenik RAS sinyalizasyonunu inhibe eden ve in vitro ve in vivo proliferasyonunu baskılayan KRAS-PDE etkileşiminin inhibitörlerini vermiştir.Bulgularımız, onkojenik RAS'ı hedefleyen ilaçların geliştirilmesine yönelik yeni ilaç keşif çabalarına ilham verebilir."}
{"_id":"4323425","text":"BCL-2, foliküler B hücreli lenfomada t(14;18) kromozomal kırılma noktasından izole edilmiştir.Bcl-2, çeşitli apoptotik ölümleri inhibe ederek hücre sağkalımını genişletmenin benzersiz onkojenik rolüne sahiptir4-13.Bcl-2 ile ilişkili proteinlerin ortaya çıkan bir ailesi, burada Bcl-2 homoloji 1 ve 2 (BH1 ve BH2) etki alanları (Fig.1).Bu, Bcl-2 ile heterodimerize olan ve aşırı ifade edildiğinde Bcl-214'e karşı koyan Bax'ı içerir.Burada Bcl-2'nin bölgeye özgü mutajenezinin iki alanı yeni dimerizasyon motifleri olarak belirlediğini bildiriyoruz.BH2 etki alanında Gly 145'in BHl etki alanında veya Trp 188'in substitusyonu, Bcl-2'nin inter-lökin-3 yoksunluk, -irradyasyon ve glukokortikoid kaynaklı apoptozdaki ölüm-depresör aktivitesini tamamen ortadan kaldırdı.Bcl-2'nin işlevini etkileyen mutasyonlar Bax ile heterodimerizasyonunu da bozdu, ancak yine de Bcl-2 homo-dimerizasyonuna izin verdi.Bu sonuçlar BH1 ve BH2 etki alanları için işlevsel bir rol oluşturur ve Bcl-2'nin Bax ile heterodimerizasyon yoluyla eylemini uyguladığını öne sürer."}
{"_id":"4324278","text":"Saccharomyces cerevisiae'deki rapamisin duyarlı TOR sinyalleme yolu, azot ve karbon gibi besinlere yanıt olarak bir hücre büyüme programını aktive eder.TOR1 ve TOR2 kinazları (TOR), korunmuş TAP42 proteini aracılığıyla sitoplazmik protein sentezini ve bozulmasını kontrol eder.TOR tarafından fosforilasyon üzerine, TAP42, tip 2A ve tip-2A ile ilişkili fosfatları bağlar ve muhtemelen inhibe eder; Bununla birlikte, TOR'un açlığa özgü transkripsiyonun küresel baskısı gibi nükleer olayları kontrol ettiği mekanizma bilinmemektedir.Burada TOR'un, GATA transkripsiyon faktörü GLN3'ün sitoplazmik protein UR2 ile birleşmesini teşvik ederek azot sınırlaması üzerine ifade edilen genlerin transkripsiyonunu önlediğini gösteriyoruz.GLN3'ün URE2'ye bağlanması, GLN3'ün TOR'a bağlı fosforilasyonunu gerektirir.GLN3'ün fosforilasyon ve sitoplazmik tutulması da TOR efektör TAP42'ye bağlıdır ve tip-2A ile ilişkili fosfataz SIT4 ile antagonize edilir.TOR, transkripsiyon aktivatörleri MSN2 ve MSN4'ün sitoplazmik 14-3-3 protein BMH2'ye bağlanmasını uyararak karbon kaynaklı genlerin ekspresyonunu engeller.Böylece, TOR sinyalleme yolu, sitoplazmadaki çeşitli transkripsiyon faktörlerini ayırarak besin metabolizmasını geniş ölçüde kontrol eder."}
{"_id":"4325137","text":"Murin embriyonik kök (ES) hücreleri, doğrudan erken embriyodan oluşan pluripotent hücre çizgileridir ve normal embriyoya yeniden dahil olduktan sonra germ hücre soyu da dahil olmak üzere tüm yetişkin dokulara farklılaşmış soylara katkıda bulunabilir.Hem transgenik hayvanların nesli için hücresel bir vektör hem de erken gelişimde farklılaşma süreçlerini kontrol eden polipeptid faktörlerinin tanımlanması için yararlı bir sistem sağlarlar5.Özellikle, Buffalo sıçan karaciğer hücreleri tarafından koşullandırılmış orta derecede polipeptid faktörü, ES hücre farklılaşma inhibitör aktivitesi (DIA) içerir, bu da özellikle ES hücrelerinin in vitro olarak kendiliğinden farklılaşmasını baskılar, böylece heterojen besleyici hücrelerin yokluğunda homojen kök hücre popülasyonları olarak büyümelerine izin verir6.İşlevsel gametlere yol açma yeteneği de dahil olmak üzere ES hücre pluripotansiyelitesi, Buffalo sıçan karaciğer medyasında uzun süreli kültürden sonra DIA7 kaynağı olarak korunmaktadır.Burada, saflaştırılmış DIA'nın yapı ve işlev bakımından yakın zamanda tanımlanmış hemopoetik düzenleyici faktörlerle, DA hücreleri için insan interlökin8,9 ve lösemi inhibitör faktörü10 ile ilişkili olduğunu bildiriyoruz.DIA ve insan interlökin DA \/ lösemi inhibitör faktörü, hem erken embriyonik hem de hemopoetik kök hücre sistemlerinde farklı biyolojik aktivitelerle ilişkili çok işlevli düzenleyici faktörler olarak tanımlanmıştır."}
{"_id":"4325398","text":"Pankreatik kanser, az sayıda etkili tedavi ile son derece ölümcül bir malignitedir.Prospektif olarak tahakkuk eden bir klinik kohortta (n = 142) sporadik pankreas duktal adenokarsinomunda genomik aberasyonları tanımlamak için exome sekanslama ve kopya numarası analizi yaptık.99 bilgilendirici tümörün ayrıntılı analizinde 2.016 sessiz mutasyon ve 1.628 kopya sayısı varyasyonu ile önemli heterojenlik saptanmıştır.Bilinen mutasyonları (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A ve SF3B1) doğrulayan ve kromatin modifikasyonu (EPC1 ve ARID2), DNA hasarı onarımı (ATM) ve diğer mekanizmalar (ZIM2, MAP2K4A, N4ALMA, S4LC) dahil olmak üzere yeni mutasyona uğramış genleri ortaya çıkarıyoruz.İn vitro fonksiyonel veriler ve hayvan modelleri ile bütünleştirici analiz, kanserojenezdeki bu genetik sapmalar için potansiyel roller için destekleyici kanıtlar sağladı.Tekrarlayan mutasyona uğramış genlerin pathway tabanlı analizi, pankreas duktal adenokarsinomunda çekirdek sinyalizasyon yollarında kümelenmeyi yeniden kapsülledi ve her yoldaki yeni mutasyona uğramış genleri tanımladı.Ayrıca geleneksel olarak akson rehberliğinin embriyonik düzenleyicileri olarak tanımlanan genlerde sık ve çeşitli somatik sapmalar tespit ettik, özellikle de SLIT \/ ROBO sinyalizasyonu, pankreas kanserinin murine Sleeping Beauty transpozon aracılı somatik mutajenez modellerinde de belirgindi ve akson rehberliği genlerinin pankreas kanserojene potansiyel katılımı için daha destekleyici kanıtlar sağladı."}
{"_id":"4326318","text":"Doku rejeneratif potansiyelinin azalması yaşlanmanın bir özelliğidir ve dokuya özgü kök hücrelerdeki yaşa bağlı değişikliklerden kaynaklanabilir.İskelet kas kök hücre (satellit hücre) aktivitesinde Notch sinyal kaybı nedeniyle bir düşüş yaşlı kasın bozulmuş rejenerasyonu ile sonuçlanır.Hepatik progenitör hücre proliferasyonundaki azalma, cEBP- ve kromatin yeniden şekillendirici faktör brahma (Brm) içeren bir kompleksin oluşumu nedeniyle yaşlı karaciğerin rejeneratif kapasitesini inhibe eder.Sistemik faktörlerin bu dokulardan yaşlı progenitör hücreler üzerindeki etkisini incelemek için, genç ve yaşlı fareler (heterokronik parabiyozlar) arasında parabiyotik eşleşmeler (yani paylaşılan bir dolaşım sistemi) kurduk ve yaşlı fareleri genç serumda bulunan faktörlere maruz bıraktık.Özellikle heterokronik parabiyoz, Notch sinyallemesinin aktivasyonunu ve yaşlı uydu hücrelerinin çoğalma ve rejeneratif kapasitesini geri getirdi.Uydu hücrelerinin yaşlı farelerden genç seruma maruz kalması, Notch ligandının (Delta) ekspresyonunu arttırdı, Notch aktivasyonunu arttırdı ve in vitro proliferasyonunu arttırdı.Dahası, heterokronik parabiyoz yaşlı hepatosit proliferasyonunu arttırdı ve cEBP- kompleksini genç hayvanlarda görülen seviyelere geri getirdi.Bu sonuçlar, progenitor hücre aktivitesinin yaşa bağlı olarak azalmasının, yaşla birlikte değişen sistemik faktörlerle modüle edilebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"4335423","text":"On yıllar süren araştırmalara rağmen memeli embriyolarında ilk hematoietik hücreleri üreten hücrelerin kimliği bilinmemektedir.Gerçekten de, kan hücrelerinin mezodermal hücrelerden, mezenkimal progenitörlerden, bipotent endotelyal – hematoietik öncüllerden veya hemojenik endotelyal hücrelerden ortaya çıkıp çıkmadığı tartışmalıdır.Embriyonik hematopoiesis bölgelerindeki endotelyal ve kan hücrelerinin yakınlığı ve benzer gen ekspresyonu, endotelyum üreten kan hipotezine yol açtı.Bununla birlikte, teknoloji eksikliği nedeniyle, kan hücresi oluşumunu tek hücre düzeyinde sürekli olarak gözlemlemek mümkün olmamıştır ve hemojenik endotel hücrelerinin varsayılmış varlığı tartışmalıdır.Burada, yeni görüntüleme ve hücre izleme yöntemleri kullanarak, embriyonik endotel hücrelerinin hemojenik olabileceğini gösteriyoruz.Endotel hücre ve kan kolonileri üreten fare mezodermal hücrelerinin sürekli uzun süreli tek hücreli gözlemiyle, kan hücrelerine yol açan hemojenik endotelyal hücrelerin tespit edilmesi mümkün olmuştur.Yaşayan endotelyal ve hematoietik hücreler, morfoloji ve çoklu moleküler ve fonksiyonel belirteçlerin eşzamanlı olarak tespit edilmesiyle tespit edildi.Yenidoğan kan hücrelerinin endotelyumdan ayrılması doğrudan asimetrik hücre bölünmesine bağlı değildir ve hemojenik endotelyal hücreler, endotelyal belirteçleri ifade eden hücrelerden belirtilir.Bu sonuçlar memeli kanının gelişimsel kökeni ve embriyonik kök hücrelerden hematoietik kök hücrelerin potansiyel nesli hakkındaki anlayışımızı geliştirir."}
{"_id":"4336849","text":"CHLOROQUINE'in, parazitin asit veziküllerinde birikerek ve fonksiyonlarına müdahale ederek falciparum sıtmasına karşı hareket ettiği düşünülmektedir.14.Klorokine dirençli parazitler, ilacı değiştirilmemiş bir şekilde hızla dışarı atar, böylece veziküllerdeki birikim seviyelerini azaltır5.Verapamilin in vitro 6'da klorokine direncini kısmen tersine çevirdiği keşfi, efflux'un memeli çok ilaca dirençli (mdr) tümör hücre hatlarındakine benzer bir ATP güdümlü P-glikoprotein pompası içerebileceği önerisine yol açtı.Gerçekten de, Plasmodium falciparum en az iki mdr benzeri gen içerir7,8, bunlardan birinin klorokine dirençli (CQR) fenotip7,9,10'u vermesi önerildi.Bu genlerden herhangi birinin klorokin direnci ile bağlantılı olup olmadığını belirlemek için, P. falciparum'un CQR ve klorokin-şüpheli (CQS) klonları arasında genetik bir çapraz uyguladık.16 bağımsız rekombinant genin incelenmesi, hızlı efflux fenotipinin tek bir gen veya yakından bağlantılı bir gen grubu tarafından kontrol edildiğini göstermiştir.Ancak, hızlı efflux, CQR fenotipi ve mdr benzeri P. falciparum genleri veya bu genlerin amplifikasyonu arasında bir bağlantı yoktu.Bu veriler, klorokin efflux ve direnci yöneten genetik lokusların bilinen mdr benzeri genlerden bağımsız olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4340358","text":"Soğuk hissetmemizi sağlayan hücresel ve moleküler mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Bu sürece ilişkin öngörüler, mentol gibi bir soğutma hissi uyandıran farmakolojik ajanların kullanımından gelmiştir.Burada soğuktan soğuğa kadar termal uyaranlar tarafından aktive edilen trigeminal duyusal nöronlardan bir mentol reseptörünü karakterize ettik ve klonladık.Bu soğuk ve mentol duyarlı reseptör, CMR1, uyarıcı iyon kanallarının TRP ailesinin bir üyesidir ve somatosensör sistemindeki soğuk uyaranların bir dönüştürücüsü olarak işlev görmesini önermektedir.Bu bulgular, ısıya duyarlı VR1 ve VRL-1 kanallarının önceki tanımlamasıyla birlikte, TRP kanallarının geniş bir yelpazedeki sıcaklıkları tespit ettiğini ve memeli periferik sinir sistemindeki termal uyaranların ana sensörleri olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4345315","text":"CIAS1 genindeki Missense mutasyonları üç otoenflamatuvar bozukluğa neden olur: ailesel soğuk otoenflamatuvar sendrom, Muckle-Wells sendromu ve neonatal başlangıçlı çoklu sistem inflamatuvar hastalığı.CIAS1'in ürünü olan Cryopyrin (Nalp3 olarak da adlandırılır), hücre içi konak savunma sinyalizasyon yollarının aktivasyonu ile bağlantılı olan NOD-LRR protein ailesinin bir üyesidir.Cryopyrin, apoptozla ilişkili spek-benzeri protein (ASC) ve kaspaz-1 içeren ve kaspaz-1 aktivasyonunu ve pro-interlökin (IL)-1 (ref.4).Burada kriyopirin eksikliğinin enflamasyon fonksiyonu ve bağışıklık yanıtları üzerindeki etkisini gösteriyoruz.Cryopyrin ve ASC, bakteriyel RNA ve imidazolin bileşikleri R837 ve R848'e yanıt olarak kaspaz-1 aktivasyonu ve IL-1 ve IL-18 üretimi için gereklidir.Buna karşılık, tümör-nekroz faktörü- ve IL-6'nın salgılanmasının yanı sıra NF-B ve mitojenle aktive edilen protein kinazlarının (MAPK'lar) aktivasyonu kriyopirin eksikliğinden etkilenmedi.Dahası, Toll benzeri reseptörlerin ve kriyopyrinlerin farklı hücre içi yollar aracılığıyla IL-1 ve IL-18'in salgılanmasını kontrol ettiğini gösteriyoruz.Bu sonuçlar, kriyopyrin için bakteri RNA aracılı kaspaz-1 aktivasyonu yoluyla konak savunmasında kritik bir rol ortaya koymaktadır ve otoenflamatuvar sendromların patogenezine ilişkin bilgiler sağlamaktadır."}
{"_id":"4345757","text":"Obezite artık dünya nüfusu içinde o kadar yaygındır ki, yetersiz beslenme ve bulaşıcı hastalıkların yerini almaya başlamıştır.Özellikle obezite diabetes mellitus, koroner kalp hastalığı, bazı kanser türleri ve uyku-nefes alma bozuklukları ile ilişkilidir.Obezite, 30 kg m (-2) veya daha büyük bir vücut kütle indeksi (yüksekliğin karesine bölünmüş ağırlık) ile tanımlanır, ancak bu, daha mütevazı derecede fazla kiloluluk ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi veya karın içi yağın zararlı etkisini dikkate almaz.Obezitenin küresel salgını, genetik duyarlılığın, yüksek enerjili gıdaların kullanılabilirliğinin artmasının ve modern toplumda fiziksel aktivite gereksiniminin azalmasının bir kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.Obezite artık sadece belirli bireyleri etkileyen kozmetik bir sorun olarak değil, küresel refahı tehdit eden bir salgın olarak görülmelidir."}
{"_id":"4346731","text":"Bir epitelin geliştirilmesi ve bakımı, ince dengeli büyüme ve hücre ölümü oranları gerektirir.Bununla birlikte, doku büyümesinin uygun geri besleme kontrolünü sağlayan mekanik ve biyokimyasal mekanizmalar, deregüle edildiğinde tümörigeneziye katkıda bulunduğunda, iyi anlaşılamamıştır.Burada sinek notumu, iyi sıralanmış hücre ambalajının gelişimini sağlamak için büyümeyi dengeleyen kalabalık kaynaklı yeni bir hücre delaminasyonu sürecini tanımlamak için bir model sistem olarak kullanıyoruz.Dokunun kalabalık bölgelerinde, hücrelerin bir oranı, komşuları tarafından sıkıştırılmadan önce, hücre-hücre kavşaklarının seri bir kaybına ve apikal alanın aşamalı bir kaybına uğrar.Bu delaminasyon yolu, sistem dengeye doğru yönelirken stokastik hücre kaybının aşırı kalabalıklaşmayı azalttığı basit bir epitel mekaniği hesaplama modeli ile yeniden özetlenir.Bu delaminasyon sürecinin mekanistik olarak apoptoz aracılı hücre ekstrüzyonundan farklı olduğunu ve hücre ölümünün ilk belirtilerinden önce geldiğini gösteriyoruz.Genel olarak, bu analiz, epitelleri büyümedeki varyasyonlara karşı tamponlayan basit bir mekanizma ortaya koymaktadır.Canlı hücre delaminasyonu epitel hiperplazisi ve hücre istilası arasında mekanistik bir bağlantı oluşturduğundan, bunun kanser gelişiminin erken evrelerini anlamamız için önemli etkileri olması muhtemeldir."}
{"_id":"4347374","text":"Viral replikasyon genellikle doğuştan gelen hücre içi savunma hatlarının üstesinden gelinmesini gerektirir, bu genellikle özel viral gen ürünleri tarafından gerçekleştirilir.İnsan immün yetmezlik virüsünün (HIV) virion infektiflik faktörü (Vif) proteini, viral üretimin son aşamalarında, insan T lenfositlerinde belirgin olarak ifade edilen bir protein olan APOBEC3G'nin (apolipoprotein B mRNA-editing enzimi, katalitik polipeptit benzeri 3G; CEM15 olarak da bilinir) antiviral aktivitesine karşı koymak için gereklidir.APOBEC3G varlığında üretildiğinde, vif-defektif virüs bulaşıcı değildir.APOBEC3G, apoB haberci RNA'da sitozin kalıntısını deamine eden bir RNA düzenleme kompleksinin merkezi bileşeni olan APOBEC1 ile yakından ilişkilidir.APOBEC aile üyeleri de dC deaminasyon yoluyla güçlü DNA mutasyonu aktivitesine sahiptir; Bununla birlikte, APOBEC3G'nin düzenleme potansiyelinin HIV inhibisyonu ile herhangi bir ilgisi olup olmadığı bilinmemektedir.Burada, APOBEC3G'nin yeni ortaya çıkan retroviral DNA'da G'den A'ya hipermutasyonu tetiklemek için ters transkripsiyon sırasında antiviral etkisini uyguladığını gösteriyoruz.Ayrıca, APOBEC3G'nin HIV'e ek olarak geniş bir retrovirüs yelpazesinde hareket edebildiğini, düzenleme yoluyla hipermutasyonun bu önemli patojen grubuna karşı genel bir doğuştan savunma mekanizması olduğunu öne sürdüğünü görüyoruz."}
{"_id":"4361990","text":"Amiloid -peptidin progresif serebral birikimi Alzheimer hastalığının erken ve değişmez bir özelliğidir.-peptid, -amiloid öncü proteinden (APP) proteolitik bölünmeler tarafından salınır, çoğu memeli hücrelerinde ifade edilen bir membran yayılan glikoproteindir.APP'nin normal salgılanması, -peptid bölgesinde bir dekolmanı içerir2-3, çözünebilir ekstramembranöz porsiyonu serbest bırakır4,5 ve membranda 10K C-terminal parçasını korur6.Bu salgı yolu -amiloid oluşumunu önlediği için, tam uzunlukta  APP'den -peptid taşıyan parçalar üretebilen alternatif bir proteolitik işlem yolu aradık.Yaşayan insan endotel hücrelerinin bir APP antikoru ile kuluçka edilmesi, olgun APP'nin hücre yüzeyinden reinternalizasyonunu ve endozomlara \/ lizozomlara hedeflemesini ortaya çıkardı.Hücre yüzeyi biyotinilasyonundan sonra, tam uzunlukta biyotiniled APP hücrelerin içinde geri kazanıldı.Lizozomların saflaştırılması, olgun APP'nin varlığını ve geniş bir -peptid içeren proteolitik ürün yelpazesini doğrudan gösterdi.Sonuçlarımız APP için ikinci bir işlem yolunu tanımlar ve Alzheimer hastalığında amiloid taşıyan parçaların üretilmesinden sorumlu olabileceğini öne sürer."}
{"_id":"4362729","text":"Kütle ve boyutta bir artış olan hücre büyümesi, oldukça düzenlenmiş bir hücresel olaydır.Akt\/mTOR (rapamisin'in mammalian hedefi) sinyalizasyon yolu, protein sentezinin kontrolünde ve böylece hücrelerin, dokuların ve organizmaların büyümesinde merkezi bir role sahiptir.Hızlı hücre büyümesi gerektiren fizyolojik bağlamın çarpıcı bir örneği, yaralanmaya yanıt olarak doku onarımıdır.Burada keratin 17, yaralı tabakalaşmış epitelde hızla indüklenen bir ara filament proteininin, adaptör proteini 14-3-3'ye bağlanarak hücre büyümesini düzenlediğini gösteriyoruz.Fare derisi keratinositleri keratin 17'den yoksundur (ref.4) Depresif protein çevirisini gösterir ve daha küçük boyuttadır, azalmış Akt \/ mTOR sinyalleme aktivitesi ile ilişkilidir.Diğer sinyal kinazları bu kusurun özgüllüğüne işaret ederek normal aktiviteye sahiptir.Keratin 17'nin amino-terminal baş bölgesinde bulunan iki amino asit kalıntısı, çekirdekten sitoplazmaya kadar 14-3-3'ün seruma bağımlı relokalizasyonu ve mTOR aktivitesinin ve hücre büyümesinin eş zamanlı uyarılması için gereklidir.Bu bulgular, protein sentezini düzenleyerek hücre büyümesini ve boyutunu etkilemede ara filament sitoskeleton için yeni ve beklenmedik bir rol ortaya koymaktadır."}
{"_id":"4363526","text":"DNA ile kompleksleşmiş bir HNF-3\/fork kafa DNA-tanımlama motifinin üç boyutlu yapısı, 2.5  çözünürlükte X-ışını kristalografisi ile belirlenmiştir.Bu \/ proteini, B-DNA'yı bir monomer olarak, DNA omurgası ile etkileşimler yoluyla ve hem doğrudan hem de su aracılı büyük ve küçük oluk taban kontakları yoluyla, 13 virajı indükleyerek bağlar.Transkripsiyon faktörü katlaması histon H5'in yapısına çok benzer.Amino-terminal yarısında, üç -helis, üçüncü sarmalı ana oluğa sunan kompakt bir yapı benimser.Proteinin geri kalanı, küçük oluk ile etkileşime giren bükülmüş, antiparalel  yapısı ve rastgele bobin içerir."}
{"_id":"4364884","text":"Kromozomsal istikrarsızlık (CIN) birçok tümörün ayırt edici özelliğidir ve ekstra sentrozomların varlığı ile ilişkilidir.Bununla birlikte, ekstra sentrozomlar ve CIN arasında doğrudan bir mekanik bağlantı kurulmamıştır.Ekstra sentrozomların, üç veya daha fazla anöploid kız hücresi üreten oldukça anormal bir bölünme olan multipolar anafazı teşvik ederek CIN ürettiği öne sürülmüştür.Burada, çoklu sentrozomlu hücrelerin nadiren çok kutuplu hücre bölünmelerine maruz kaldığını ve bu bölünmelerin neslinin tipik olarak invisible olduğunu göstermek için uzun süreli canlı hücre görüntülemesini kullanıyoruz.Bu nedenle, çok kutuplu bölünmeler gözlenen CIN oranlarını açıklayamaz.Buna karşılık, ekstra sentrozomlu CIN hücrelerinin rutin olarak bipolar hücre bölünmelerine uğradığını, ancak anafaz sırasında önemli ölçüde artan bir kromozom sıklığı sergilediğini gözlemliyoruz.Bu mitotik kusurun altında yatan mekanizmayı tanımlamak için, sadece sentrozom sayılarında farklılık gösteren hücreler ürettik.Tek başına ekstra sentrozomların bipolar hücre bölünmesi sırasında kromozom yanlışlığını teşvik etmek için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Bu ayırma hataları, merotelik kinetochore-microtubule eki hatalarının sentrozom kümeleme ve anafazdan önce biriktiği geçici bir 'çok kutuplu mil ara maddesi'nden geçen hücrelerin bir sonucudur.Bu bulgular, katı tümörlerin iki ortak özelliği olan ekstra sentrozomlar ve CIN arasında doğrudan bir mekanik bağlantı sağlar.Bu mekanizmanın insan kanserinde CIN'in altında yatan yaygın bir neden olabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"4366738","text":"Hematoietik kök hücreler (HSC'ler) genellikle özel bir mikro ortam veya niş içinde bulunduğu varsayılsa da, HSC nişinin yayınlanmış deneysel manipülasyonlarının çoğu, çeşitli sınırlı progenitörlerin işlevini etkilemiştir.Bu, HSC'lerin ve kısıtlı progenitörlerin farklı, uzmanlaşmış nişler içinde ikamet edip etmediği veya ortak bir niş paylaşıp paylaşmadıkları konusunda temel soruyu gündeme getirmektedir.Burada, HSC için kemokine CXCL12'nin fizyolojik kaynaklarını ve sınırlı progenitor bakımını değerlendiriyoruz.Cxcl12 (DsRed) knock-in fareler (DsRed-Express2 Cxcl12 lokus içine rekombined) Cxcl12 öncelikle perivasküler stromal hücreler ve daha düşük seviyelerde endotelyal hücreler, osteoblastlar ve bazı hematopoietik hücreler tarafından ifade edildiğini gösterdi.Cxcl12'nin hematoietik hücrelerden veya yuvan-yaratan hücrelerden şartlı olarak silinmesi, HSC'ler veya sınırlı progenitörler üzerinde çok az veya hiç etkiye sahip değildi.Endotelyal hücrelerden Cxcl12'nin silinmesi HSC'leri tüketti, ancak miyeloerythroid veya lenfoid progenitorleri değil.Perivasküler stromal hücrelerden Cxcl12'nin silinmesi HSC'leri ve bazı kısıtlı progenitörleri tüketti ve bu hücreleri dolaşıma soktu.Osteoblastlardan Cxcl12'nin silinmesi, bazı erken lenfoid progenitörleri tüketti, ancak HSC'leri veya miyeloertiroid progenitörlerini tüketmedi ve bu hücreleri dolaşıma sokmadı.Farklı kök ve progenitör hücreler böylece kemik iliğinde farklı hücresel nişlerde bulunur: HSC'ler perivasküler bir niş işgal eder ve erken lenfoid progenitörler endosteal bir niş işgal eder."}
{"_id":"4378885","text":"Gen ekspresyonundaki doğal varyasyonun altında yatan genetik mekanizmaları anlamak, hem tıbbi hem de evrimsel genetiğin merkezi bir hedefidir ve ekspresyon nicel özellik loci (eQTL) çalışmaları bu amaca ulaşmak için önemli bir araç haline gelmiştir.Şimdiye kadar yapılan tüm eQTL çalışmaları, ifade mikroarrayları kullanarak haberci RNA seviyelerini tahmin etmesine rağmen, RNA dizilimindeki son gelişmeler, transkript varyasyonunun eşi görülmemiş çözünürlükte analizini mümkün kılmaktadır.Uluslararası HapMap Projesi tarafından kapsamlı bir şekilde genotiplenen ilgisiz Nijeryalı bireylerden türetilen 69 lenfoblastoid hücre hattından RNA diziledik.Tüm bireylerden gelen verileri bir araya getirerek, bu hücrelerin transkripsiyonel manzarasının bir haritasını oluşturduk, açıklanmayan çevrilmemiş bölgelerin ve 100'den fazla yeni putatif protein kodlayıcı eksonların kapsamlı kullanımını tanımladık.HapMap projesindeki genotipleri kullanarak, genetik varyasyonun genel ifade seviyelerini veya eklemeyi etkilediği binden fazla gen belirledik.Genlere yakın eQTL'lerin genellikle alel özgül ekspresyonu içeren bir mekanizma ile hareket ettiğini ve bir eksonun dahil edilmesini etkileyen varyasyonun konsensüs ekli bölgeleri içinde ve yakınında zenginleştiğini gösteriyoruz.Sonuçlarımız, transkripsiyon, ekleme ve bireyler arasında alel özgül ifadedeki varyasyonun ortak analizi için yüksek verimli sıralamanın gücünü göstermektedir."}
{"_id":"4380004","text":"Kemik iliğinde hematoietik kök hücre (HSC) nişini oluşturan hücresel bileşenler, osteoblastları, endotelyal ve perivasküler hücreleri içeren çalışmalarla belirsizdir.Burada, nevin ifadesi kullanılarak tanımlanan mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) önemli bir HSC niş bileşeni oluşturduğunu gösteriyoruz.Nestin+ MSC'ler tüm kemik-dar koloni-biçim-birim fibroblastik aktiviteyi içerir ve seri transplantasyonlarda kendini yenileyebilen ve genişletebilen kalıcı olmayan 'mesensferler' olarak yayılabilir.Nestin + MSC'ler uzaysal olarak HSC'ler ve adrenerjik sinir lifleri ile ilişkilidir ve HSC bakım genlerini son derece eksprese eder.Bu genler ve osteoblastik farklılaşmayı tetikleyen diğerleri, zorunlu HSC seferberliği veya 3 adrenoreseptör aktivasyonu sırasında seçici olarak azaltılır.Parathormon uygulaması kemik iliği yuvan+ hücrelerinin sayısını iki katına çıkarır ve osteoblastik farklılaşmalarını desteklerken, in vivo yuvan+ hücre tükenmesi kemik iliğinde HSC içeriğini hızla azaltır.Saflaştırılmış HSC'ler, ölümcül ışınlanmış farelerin kemik iliğinde yuvan + MSC'lerin yakınında yer alırken, in vivo yuvan + hücre tükenmesi, hematopoietik progenitörlerin kemik iliği homingini önemli ölçüde azaltır.Bu sonuçlar, iki farklı somatik kök hücre tipi arasında eşi görülmemiş bir ortaklığı ortaya çıkarır ve heterotipik kök hücre çiftlerinden yapılmış kemik iliğinde benzersiz bir nişin göstergesidir."}
{"_id":"4380287","text":"Dokulardaki immün homeostaz, dokuya özgü antijenlere yönelik patojenik T-hücresi yanıtları ile dokunun bu yanıtları inhibe etme yeteneği arasındaki hassas bir denge ile elde edilir.Dokuların ve bağışıklık sisteminin bağışıklık homeostazını kurmak ve sürdürmek için iletişim kurduğu mekanizmalar şu anda bilinmemektedir.Klinik kanıtlar, dokularda kronik veya tekrarlanan öz antijene maruz kalmanın, muhtemelen enflamatuar hasarı azaltmak ve işlevi korumak için bir araç olarak patolojik otoimmün yanıtların zayıflatılmasına yol açtığını göstermektedir.Birçok insan organına özgü otoimmün hastalık, hastalığın en şiddetli olduğu ilk sunumu ile karakterize edilir ve daha sonraki alevlenmeler daha az şiddet ve süreye sahiptir.Aslında, bu hastalıklar genellikle kalıcı doku otoantijen ifadesine rağmen kendiliğinden çözülür.Antijene özgü immünoterapi uygulamasında, alerjenler veya kendi kendine antijenler ciltte tekrar tekrar enjekte edilir ve her ardışık maruz kaldıktan sonra meydana gelen enflamatuar yanıtın azalmasıyla birlikte.Bu bulgular, dokuların antijenlere tekrarlanan tepkiler üzerine otoimmün reaksiyonları zayıflatma yeteneğini kazandığını gösterse de, bunun gerçekleştiği mekanizma bilinmemektedir.Burada, periferik bir dokuda öz antijen ekspresyonu üzerine, timus kaynaklı düzenleyici T hücrelerinin (Treg hücreleri) aktive edildiğini, çoğaldığını ve farelerde organa özgü otoimmünitenin çözünürlüğüne aracılık eden daha güçlü baskılayıcılara farklılaştığını gösteriyoruz.İnflamatuvar yanıtın çözülmesinden sonra, aktif Treg hücreleri hedef dokuda tutulur ve antijen yeniden ifade edildiğinde sonraki otoimmün reaksiyonları zayıflatmaya başlar.Bu nedenle, Treg hücreleri hedef dokuya ‘düzenleyici hafıza’ vermek için işlev görür.Bu bulgular, Treg hücrelerinin periferik dokularda kendi kendine antijene maruz kaldıklarında nasıl tepki verdiğini anlamak için bir çerçeve sağlar ve dokuların otoimmüniteyi nasıl düzenlediğine dair mekanik bir anlayış sunar."}
{"_id":"4380451","text":"Pluripotency, organizmadaki tüm dokuları üretebilen erken embriyoların hücrelerine ilişkindir.Embriyonik kök hücreler, pluripotentliği koruyan ve doku oluşumu mekanizmalarına yönelik araştırmalar için paha biçilmez araçları temsil eden embriyo kaynaklı hücre çizgileridir.Son zamanlarda, murin fibroblastları, indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri elde etmek için dört transkripsiyon faktörünün (Oct4, Sox2, Klf4 ve Myc) ektopik ekspresyonu ile pluripotans için doğrudan yeniden programlanmıştır.Aynı faktörleri kullanarak, iPS hücrelerini sağlıklı bir araştırma konusunun cilt biyopsisinden izole edilen dermal fibroblastlar da dahil olmak üzere fetal, yenidoğan ve yetişkin insan primer hücrelerinden elde ettik.İnsan iPS hücreleri morfoloji ve gen ekspresyonunda ve bağışıklık eksikliği olan farelerde teratom oluşturma kapasitesinde embriyonik kök hücrelere benzer.Bu veriler, tanımlanmış faktörlerin insan hücrelerini pluripotentliğe yeniden programlayabileceğini ve bu sayede hastaya özgü hücrelerin kültürde kurulabileceği bir yöntem kurabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"4385779","text":"Sirkadiyen (24 saat) saatler, siyanobakteriler ve insanlar kadar çeşitli organizmalarda koordineli fizyoloji için temel olarak önemlidir.Ökaryotik hücrelerdeki moleküler sirkadiyen saatin tüm güncel modelleri transkripsiyon-çeviri geri besleme döngülerine dayanmaktadır.Saat çalışmasında transkripsiyonel olmayan mekanizmaların memeli sistemlerinde incelenmesi zor olmuştur.Bu sorunları, çekirdeği (veya DNA'sı) olmayan ve dolayısıyla transkripsiyonu gerçekleştiremeyen insan kırmızı kan hücrelerini kullanarak yeni tahliller geliştirerek atlattık.Sonuçlarımız, insanlarda sirkadiyen salınımlar için transkripsiyonun gerekli olmadığını ve transkripsiyonel olmayan olayların hücresel sirkadiyen ritimleri sürdürmek için yeterli olduğunu göstermektedir.Kırmızı kan hücrelerini kullanarak, yüksek oranda korunmuş antioksidan proteinler olan peroksiredoksidinlerin, sabit koşullar altında (yani dış ipuçlarının yokluğunda) günlerce devam eden 24 saatlik redoks döngülerine tabi tutulduğunu bulduk.Dahası, bu ritimler, her ikisi de sirkadiyen ritimlerin temel özellikleri olan (yani çevresel uyaranlar tarafından tonozlanabilir) ve sıcaklık telafi edilir.Bulgularımızın, potansiyel olarak tüm ökaryotik hücrelerdeki transkripsiyonel ve transkripsiyonel olmayan salınımların birbirine bağımlılığını vurgulayarak daha sofistike hücresel saat modellerini kolaylaştıracağını öngörüyoruz."}
{"_id":"4387484","text":"Kaposi sarkomu ile ilişkili herpesvirüsü (KSHV\/HHV8), Kaposi sarkomunun patogenezinde ve primer efüzyon B hücreli lenfomalarda (PEL'ler) yer alan bir gama-2 herpesvirüsüdür.KSHV, Kaposi sarkomu ve PEL'in malign ve progenitör hücrelerini enfekte eder, anjiogenezi uyararak Kaposi sarkom patogenezine neden olabilecek putatif onkogenleri ve genleri kodlar.KSHV'nin açık bir okuma çerçevesi (ORF 74) tarafından kodlanan G-protein-çiftli reseptörü Kaposi sarkom lezyonlarında ve PEL'de ifade edilir ve hücre proliferasyonuna bağlı sinyal yollarını kurucu (agonist-bağımsız) bir şekilde uyarır.Burada bu KSHV G-protein-çiftli reseptör tarafından sinyalleşmenin hücre dönüşümüne ve tümörijenikliğe yol açtığını ve vasküler endotelyal büyüme faktörü, anjiogenez ve Kaposi'nin spindle-cell büyüme faktörü tarafından aracılık edilen anjiyojenik fenotipe geçiş yaptığını gösteriyoruz.Bu reseptörün, Kaposi sarkom hücreleri ve B hücreleri için anjiogenez aktivatörleri ve mitojenleri olan inflamatuar sitokinler tarafından indüklenenler gibi sinyalleyici kaskadları tetikleyerek iki protein kinazını, JNK \/ SAPK ve p38MAPK'ı aktive edebileceğini bulduk.KSHV G-protein-kupllu reseptörünün, KSHV aracılı onkogenezde dönüşüm ve anjiogenezi indüklemek için hücre sinyal yollarını kullanabilen viral bir onkogen olduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"4387494","text":"AMAÇ Akut miyeloid lösemi (AML), kötü sonuçları olan heterojen bir hastalıktır.Artan kanıtlar histon modifikasyonunun disregülasyonunun AML'ye katkıda bulunduğunu göstermesine rağmen, anahtar histon modülatörlerini hedefleyen spesifik ilaçlar AML'nin klinik tedavisinde uygulanmaz.Burada, üç metillenmiş histon H3 lizin 27'nin (H3K27me3) demetilazı olan KDM6B'yi hedeflemenin AML için terapötik bir potansiyele sahip olup olmadığını araştırdık.YÖNTEMLER KDM6B'ye özgü bir inhibitör olan GSK-J4, AML hastalarından primer hücreleri ve AML hücre hatlarını in vitro ve in vivo olarak tedavi etmek için uygulandı.AML tedavisi için KDM6B'nin inhibe edilmesinin altında yatan mekanizmaları ortaya çıkarmak için RNA dizilimi gerçekleştirildi.Burada KDM6B'nin mRNA ekspresyonunun AML'de yukarı doğru düzenlendiğini ve zayıf hayatta kalma ile pozitif olarak ilişkili olduğunu gözlemledik.GSK-J4 ile tedavi, H3K27me3'ün küresel seviyesini artırdı ve birincil AML hücrelerinin ve AML hücre hatlarının çoğalma ve koloni oluşturma yeteneğini azalttı.GSK-J4 tedavisi Kasumi-1 hücrelerinde hücre apoptozu ve hücre döngüsü tutuklanmasını önemli ölçüde indükledi ve sitozin arabinozid ile sinerjik bir etki gösterdi.Özellikle GSK-J4 enjeksiyonu in vivo insan AML ksenograft fare modelinde hastalık ilerlemesini zayıflattı.GSK-J4 ile yapılan tedavi ağırlıklı olarak DNA replikasyonunun ve hücre döngüsüne bağlı yolların düşük düzenlenmesiyle sonuçlandı ve ayrıca kritik kanser promoting HOX genlerinin ekspresyonunu ortadan kaldırdı.ChIP-qPCR, bu HOX genlerinin transkripsiyon başlangıç sitelerinde H3K27me3'ün artan bir zenginleşmesini onayladı.Özetle, bulgularımız KDM6B'yi GSK-J4 ile hedeflemenin AML tedavisi için terapötik bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4388082","text":"Drosophila folikülünde oosit, her zaman on altı germline hücreden oluşan bir grup arasında posterior bir pozisyon kaplar.Embriyonun anterior-posterior ekseninin daha sonraki oluşumu için bu hücre düzenlemesinin önemi iyi belgelenmiş olsa da, oositin posterior lokalizasyonundan sorumlu moleküler mekanizma bilinmiyordu.Burada homofilik adhezyon molekülünün DE-cadherin oosit konumlandırmasına aracılık ettiğini gösteriyoruz.Folikül biyogenezi sırasında, DE-kadherin germline (oosit dahil) ve çevresindeki folikül hücrelerinde ifade edilir, en yüksek konsantrasyonda DE-kadherin oosit ve posterior folikül hücreleri arasındaki arayüzde bulunur.Mozaik analizi, doğru oosit lokalizasyonu için hem germline hem de folikül hücrelerinde DE-kadherinin gerekli olduğunu gösterir, bu da germline-soma etkileşimlerinin bu sürece dahil olabileceğini gösterir.Foliküllerdeki oositin davranışını bir chimaeric foliküler epitel ile analiz ederek, oositin konumunun, oositin kendisini seçici olarak bağladığı DE-kaderin ifade eden folikül hücrelerinin konumu ile belirlendiğini görüyoruz.DE-kadherin pozitif folikül hücreleri arasında, oosit tercihen daha yüksek DE-kadherin seviyelerini ifade eden hücrelerle temas eder.Bu verilere dayanarak, yabani tip foliküllerde oositin, farklı konsantrasyonlarda DE-kadherin tarafından yönlendirilen bir sıralama işlemi olan posterior folikül hücrelerine temas etmek için kardeş germline hücreleri ile başarılı bir şekilde rekabet ettiğini öne sürüyoruz.Bu, bizim bilgimize göre, bir kadherin aracılık ettiği diferansiyel adezyona bağlı olan bir hücre oluşturma işleminin ilk in vivo örneğidir."}
{"_id":"4389252","text":"Sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler), CTL ile hedef arasında oluşan immünolojik sinapsta, özel salgısal lizozomların içeriğini serbest bırakarak viral enfekte ve tümörojenik hücreleri yok eder.Hedef hücre ile temas halinde, CTL'nin mikrotübül düzenleme merkezi hedefe doğru polarize olur ve granüller polarize mikrotübül düzenleme merkezine doğru eksi uç yönünde mikrotübüller boyunca hareket eder.Bununla birlikte, sekresyonun son adımları belirsiz kalmıştır.Burada, CTL'lerin salgı için aktin veya artı uç mikrotübül motorlarına ihtiyaç duymadığını, bunun yerine sentrozomun immünolojik sinaps merkezi supramoleküler aktivasyon kümesindeki plazma zarına hareket ettiğini ve temas ettiğini gösteriyoruz.Actin ve IQGAP1 sinapstan temizlenir ve granüller doğrudan plazma zarına iletilir.Bu veriler, CTL'lerin daha önce bildirilmemiş bir mekanizmayı immünolojik sinapslara salgı granülleri teslim etmek için kullandığını ve granül salgısının plazma zarına sentrozom iletimi ile kontrol edildiğini göstermektedir."}
{"_id":"4391121","text":"Yarım yüzyıl önce, kronik granülomatöz hastalık (CGD) ilk olarak çocukların enfeksiyonlardan kurtulma yeteneğini ölümcül bir şekilde etkileyen bir hastalık olarak tanımlandı.O zamandan beri, hastaların lökositlerinin mikropları öldürmedeki yetersiz yeteneğinden altta yatan genetik anormalliklere kadar çeşitli kilometre taşı keşifleri yapılmıştır.Bu kalıtsal bozuklukta, fagositler NADPH oksidaz aktivitesinden yoksundur ve reaktif oksijen türleri, özellikle süperoksit anyonu üretmez, tekrarlayan bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarına neden olur.CGD'li hastalar ayrıca, en belirgin olarak içi boş viscerada granülom oluşumu olan kronik enflamatuar koşullardan muzdariptir.Artan mikrobiyal patojenitenin kesin mekanizmaları net değildir ve dahası abartılı enflamatuar yanıtın nedenleri.Burada, triptofan metabolizmasında kynurenin yolu boyunca süperoksite bağlı bir adımın, ölümcül pulmoner aspergillozisli CGD farelerde engellendiğini, sınırsız V1+  T-hücre reaktivitesine, baskın interlökin (IL)-17 üretimine, kusurlu düzenleyici T-hücre aktivitesine ve akut enflamatuar akciğer yaralanmasına yol açtığını gösteriyoruz.Yararlı etkiler IL-17 nötralizasyonu veya  T-hücresi büzülmesi ile indüklense de, hiperinflamatuar fenotipin tam tedavisi ve tersine çevrilmesi, yoldaki ablukaya doğal bir kynurenin distal ile değiştirilmesiyle elde edilir.Rekombinant interferon- (IFN-) 'nin birlikte uygulanmasını içeren etkili terapi, aşağı yönlü immünoaktif metabolitlerin üretimini geri yükler ve düzenleyici V4+  ve Foxp3+  T hücrelerinin ortaya çıkmasını sağlar.Bu nedenle, paradoksal olarak, reaktif oksijen türlerinin eksikliği, NADPH oksidaz eksiklikleri ile ilişkili hiperinflamatuar fenotipe, triptofan katabolizmasının işlevsiz bir kynurenin yolu aracılığıyla katkıda bulunur.Yine de, bu durum süperoksit bağımlı adımın aşağı akışındaki yolu yeniden aktive ederek geri döndürülebilir."}
{"_id":"4392608","text":"Sitozinlerin metilasyonu memeli genomlarında önemli bir epigenetik modifikasyondur, ancak metilasyon kalıplarını yöneten kurallar büyük ölçüde zor kalmaktadır.Bu süreç hakkında bilgi edinmek için kök hücrelerde ve nöronal progenitörlerde baz-çift-çözünürlük fare metilomları ürettik.Gelişmiş kantitatif analiz, düşük metillenmiş bölgeleri (LMR'ler) ortalama% 30 metilasyon ile tanımladı.Bunlar, CpG-zayıf distal düzenleyici bölgeleri, DNase I hipersensitivite, arttırıcı kromatin işaretleri varlığı ve muhabir tahlillerinde arttırıcı etkinliğin kanıtlandığı şekilde temsil eder.LMR'ler DNA bağlayıcı faktörler tarafından işgal edilir ve bunların bağlanması LMR'leri oluşturmak için gereklidir ve yeterlidir.Nöronal ve kök hücre metilomlarının karşılaştırılması, hücre tipine özgü LMR'ler hücre tipine özgü transkripsiyon faktörleri tarafından işgal edildiğinden, bu bağımlılığı doğrulamaktadır.Bu çalışma fare için metilom referansları sağlar ve DNA bağlayıcı faktörlerin DNA metilasyonunu yerel olarak etkilediğini ve aktif düzenleyici bölgelerin tanımlanmasını sağladığını gösterir."}
{"_id":"4394525","text":"Nosiseptör duyusal nöronlar, potansiyel olarak zarar verici uyaranları tespit etmek, ağrı hissini başlatarak ve savunma davranışlarını ortaya çıkararak organizmayı korumak için uzmanlaşmıştır.Bakteriyel enfeksiyonlar bilinmeyen moleküler mekanizmalarla ağrı üretirler, ancak bağışıklık aktivasyonuna ikincil oldukları varsayılmaktadır.Burada bakterilerin doğrudan nosiseptörleri aktive ettiğini ve bağışıklık tepkisinin TLR2, MyD88, T hücreleri, B hücreleri ve nötrofiller ve monositler aracılığıyla farelerde Staphylococcus aureus kaynaklı ağrı için gerekli olmadığını gösteriyoruz.Farelerde mekanik ve termal hiperaljezi, doku şişmesi veya bağışıklık aktivasyonu yerine canlı bakteriyel yük ile ilişkilidir.Bakteriler, nosiseptör nöronlarda kalsiyum akısı ve aksiyon potansiyellerini, kısmen bakteriyel N-formilasyonlu peptidler ve gözenek oluşturan toksin -haemolysin yoluyla, farklı mekanizmalar yoluyla indükler.Nosiseptörler, bakteriyel enfeksiyon sırasında abrogated ağrı içeren Nav1.8-lineage nöronların spesifik ablasyonu, ancak eşzamanlı olarak yerel bağışıklık infiltrasyonunu ve drenaj lenf düğümünün lenfadenopatisini arttırdı.Bu nedenle, bakteriyel patojenler, konak-patojen etkileşimlerinde sinir sistemi için beklenmedik bir rol olan inflamasyonu modüle eden duyusal nöronları doğrudan aktive ederek ağrı üretir."}
{"_id":"4396105","text":"Küçük GTPaz K-Ras'taki somatik mutasyonlar, insan kanserinde bulunan en yaygın aktive edici lezyonlardır ve genellikle standart terapilere karşı zayıf tepki ile ilişkilidir.Bu onkogeni doğrudan hedefleme çabaları, GTP \/ GDP'ye olan picomolar afinitesi ve bilinen allosterik düzenleyici sitelerin bulunmaması nedeniyle zorluklarla karşı karşıya kalmıştır.Onkojenik mutasyonlar, GTP hidrolizi bozarak Ras ailesi proteinlerinin fonksiyonel aktivasyonuna neden olur.GTPaz aktivitesi tarafından yapılan düzenlemenin azalmasıyla, Ras'ın nükleotid durumu göreceli nükleotid afinitesine ve konsantrasyonuna daha bağımlı hale gelir.Bu, GTP'ye GSYİH'ya göre bir avantaj sağlar ve aktif GTP'ye bağlı Ras oranını arttırır.Burada, ortak bir onkojenik mutant olan K-Ras'a (G12C) geri dönülmez şekilde bağlanan küçük moleküllerin gelişimini bildiriyoruz.Bu bileşikler bağlanma için mutant sisteine dayanır ve bu nedenle vahşi tip proteini etkilemez.Kristalografik çalışmalar, Ras'ın önceki yapılarında, efektör bağlama anahtarı-II bölgesinin altında belirgin olmayan yeni bir cep oluşumunu ortaya koymaktadır.Bu inhibitörlerin K-Ras'a (G12C) bağlanması, hem switch-I'yi hem de switch-II'yi bozar, yerel nükleotid tercihini GTP üzerinden GSYİH lehine çevirir ve Raf'a bağlanmayı bozar.Verilerimiz, Ras'ta mutanta özgü bir şekilde hedeflenebilecek yeni bir allosterik düzenleyici sitenin yapı tabanlı doğrulamasını sağlar."}
{"_id":"4398832","text":"Hücre döngüsündeki en dikkat çekici olay, kromozomların metafazdaki hizalanmasıdır.Kromozom hizalaması, kinetokorelerin mil mikrotübüllerine iki yönlü ataşmanlarının oluşumu yoluyla sadık ayrılmayı teşvik eder.Özellikle, erken mitozda (prometafaz) çok sayıda kinetochore-microtubule (k-MT) ek hatası mevcuttur ve bu hataların sürekliliği, tüm kromozomları sürekli olarak yanlış ayıran ve kromozomal istikrarsızlık gösteren anöploid insan tümör hücrelerinde kromozom yanlış ayrılmasının önde gelen nedenidir.Hatasız mitozun bilinmemesini sağlamak için prometafazda nasıl sağlam hata düzeltmesi yapılır.Burada, prometafaz hücrelerindeki k-MT eklerinin metafaz hücrelerindekinden çok daha az kararlı olduğunu gösteriyoruz.Metafazda daha kararlı k-MT eklerine geçiş, prometafazda siklin A'nın proteazom bağımlı yıkımını gerektirir.Kalıcı siklin Bir ifade, hizalanmış kromozomlu hücrelerde bile k-MT stabilizasyonunu önler.Buna karşılık, k-MT'ler siklin-A eksikliği olan hücrelerde erken stabilize edilir.Sonuç olarak, siklin A'dan yoksun hücreler, kromozom yanlış segregasyonunun daha yüksek oranlarını gösterir.Böylece, k-MT eklerinin stabilitesi, hücreler prometafazdan metafaza geçerken tüm kromozomlar arasında koordineli bir şekilde kararlılıkla artar.Cyclin A, verimli hata düzeltme ve sadık kromozom ayrımını sağlamak için prometafazdaki kinetokorelerden mikrotübül dekolmanını destekleyen bir hücresel ortam oluşturur."}
{"_id":"4399268","text":"Spinal kas atrofisi, bebek ölümlerine yol açan nörolojik hastalığın en yaygın kalıtsal biçimlerinden biridir.Hastalar, kas zayıflığı, felç ve sıklıkla ölümle sonuçlanan düşük motor nöronların seçici kaybına sahiptir.Omurilik kas atrofisini incelemek için hasta fibroblastlar yaygın olarak kullanılsa da, motor nöronların hastalık sürecine karşı savunmasızlıklarının altında yatan benzersiz bir anatomi ve fizyolojisi vardır.Burada spinal kas atrofisi olan bir çocuktan alınan deri fibroblast örneklerinden indüklenmiş pluripotent kök hücrelerin neslini bildiriyoruz.Bu hücreler kültürde güçlü bir şekilde genişledi, hastalığın genotipini korudu ve çocuğun etkilenmemiş annesinden elde edilenlere kıyasla seçici eksiklikler gösteren motor nöronlar oluşturdu.Bu, insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerin genetik olarak kalıtsal bir hastalıkta görülen spesifik patolojiyi modellemek için kullanılabileceğini gösteren ilk çalışmadır.Bu nedenle, hastalık mekanizmalarını incelemek, yeni ilaç bileşiklerini taramak ve yeni terapiler geliştirmek için umut verici bir kaynaktır."}
{"_id":"4399311","text":"NLRP3 inflamasyonu tarafından başlatılan enflamatuar bir yanıt, enfeksiyon ve metabolik disregülasyon da dahil olmak üzere çeşitli konak ‘tehlike’ durumları tarafından tetiklenir.Önceki çalışmalar, NLRP3 enflamasyon aktivitesinin otofaji tarafından olumsuz olarak düzenlendiğini ve karakterize edilmemiş bir organelleden elde edilen reaktif oksijen türleri (ROS) tarafından olumlu bir şekilde düzenlendiğini ileri sürdü.Burada mitofaji\/otofaji ablukasının hasarlı, ROS üreten mitokondri birikimine yol açtığını ve bu da NLRP3 inflamasyonunu aktive ettiğini gösteriyoruz.NLRP3'ün dinlenmesi endoplazmik retikulum yapılarına lokalize olur, oysa enflamasyon aktivasyonunda hem NLRP3 hem de adaptör ASC, endoplazmik retikulum ve mitokondri organel kümeleri ile birlikte lokalize oldukları perinükleer alana yeniden dağılır.Özellikle, hem ROS üretimi hem de enflamasyon aktivasyonu, mitokondriyal aktivite voltaja bağlı anyon kanalının inhibisyonu ile disregülasyona uğradığında bastırılır.Bu, NLRP3 inflamasyonunun mitokondriyal disfonksiyonu algıladığını ve mitokondriyal hasarın enflamatuar hastalıklarla sık sık ilişkilendirilmesini açıklayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"4402497","text":"Doğal bağışıklık savunmaları, virüs enfeksiyonunun kontrolü için gereklidir ve patojenle ilişkili moleküler desenler (PAMP'ler) olarak bilinen viral makromoleküler motiflerin konak tanıması yoluyla tetiklenir.Hepatit C virüsü (HCV), karaciğerde çoğalan ve dünya çapında 200 milyon insanı enfekte eden bir RNA virüsüdür.Enfeksiyon, hücresel RIG-I helikaz tarafından tetiklenen hepatik bağışıklık savunmaları tarafından düzenlenir.RIG-I, PAMP RNA'sını bağlar ve interferon düzenleyici faktör 3 aktivasyonunu, enfeksiyonu sınırlayan interferon-\/ ve antiviral\/interferon uyarılmış genlerin (ISG'ler) ekspresyonunu indüklemek için uyarır.Burada HCV genomunun poliuridin motifini 3 translated olmayan bölge ve onun replikasyon ara katmanını RIG-I'nin PAMP substratı olarak tanımlıyoruz ve RNA virüslerinin genomlarında bulunan bu ve benzeri homopoliuridin veya homopoliriboadenin motiflerinin insan ve murin hücrelerinde RIG-I tanıma ve bağışıklık tetiklemesinin başlıca özelliği olduğunu gösteriyoruz.PAMP RNA'sında 5 terminal trifosfat gerekliydi, ancak öncelikle homopolimerik ribonükleotid bileşimine, doğrusal yapıya ve uzunluğa bağlı olan RIG-I bağlanması için yeterli değildi.HCV PAMP RNA, in vivoda hepatik doğuştan gelen bağışıklık yanıtını indüklemek için RIG-I bağımlı sinyallemeyi uyarmış ve in vitro HCV enfeksiyonunu bastırmak için interferon ve ISG ekspresyonunu tetiklemiştir.Bu sonuçlar, HCV ve diğer RNA virüslerinin genomundaki spesifik homopolimerik RNA motiflerini RIG-I'nin PAMP substratı olarak tanımlayarak kavramsal bir ilerleme sağlar ve aşı ve immünoterapi yaklaşımları için immün bir adjuvan olarak kullanılabilecek PAMPRIG-I etkileşiminin immünojenik özelliklerini gösterir."}
{"_id":"4404433","text":"Yaygın marmoset (Callitrix jacchus), biyomedikal araştırmalarda insan olmayan primat hayvan modeli olarak kullanılmak üzere giderek daha çekici hale gelmektedir.Bir primat için nispeten yüksek üreme oranına sahiptir, bu da transgenik modifikasyon için potansiyel olarak uygun hale getirir.İnsan olmayan transgenik primatlar üretmek için çeşitli girişimlerde bulunulmasına rağmen, canlı bebeklerin somatik dokularında transgen ekspresyon, ters transkripsiyon veya batı lekeleriyle polimeraz zincir reaksiyonu gibi objektif analizlerle gösterilmemiştir.Burada, sukroz çözeltisinde kendi kendine aktive olan bir lentiviral vektörün marmoset embriyolara enjekte edilmesinin, transgeni birkaç organda ifade eden transgenik ortak marmosetlerle sonuçlandığını gösteriyoruz.Özellikle, transgenin germline iletimini sağladık ve transgenik yavrular normal olarak gelişti.Transgenik marmosetlerin başarılı bir şekilde oluşturulması, insanlarla yakın bir genetik ilişkinin büyük avantajına sahip olan insan hastalığı için yeni bir hayvan modeli sağlar.Bu model birçok biyomedikal araştırma alanı için değerli olacaktır."}
{"_id":"4405194","text":"Somatik hücre nükleer transferi, hücre füzyonu veya soylara özgü faktörlerin ekspresyonunun, çeşitli somatik hücre tiplerinde hücre fate değişikliklerini indüklediği gösterilmiştir.Yakın zamanda, üç transkripsiyon faktörünün bir kombinasyonu olan Brn2 (Pou3f2, Ascl1 ve Myt1l olarak da bilinir), fare fibroblastlarını işlevsel indüklenmiş nöronal (iN) hücrelere verimli bir şekilde dönüştürebildiğini gözlemledik.Burada, aynı üç faktörün insan pluripotent kök hücrelerinden transgen aktivasyonundan 6 gün sonra fonksiyonel nöronlar üretebileceğini gösteriyoruz.Temel sarmal döngü sarmal transkripsiyon faktörü NeuroD1 ile birleştirildiğinde, bu faktörler aynı zamanda fetal ve doğum sonrası insan fibroblastlarını tipik nöronal morfolojileri gösteren ve eksojen transkripsiyon faktörlerinin düşük regülasyonundan sonra bile çoklu nöronal belirteçleri ifade eden iN hücrelerine dönüştürebilir.Önemli olarak, insan iN hücrelerinin büyük çoğunluğu aksiyon potansiyelleri üretebildi ve birçoğu birincil fare kortikal nöronları ile birlikte kültürlendiğinde sinaptik temaslar elde etmek için olgunlaştı.Verilerimiz, sinirsel olmayan insan somatik hücrelerinin yanı sıra pluripotent kök hücrelerin, soyu belirleyen transkripsiyon faktörleri ile doğrudan nöronlara dönüştürülebileceğini göstermektedir.Bu yöntemler, in vitro hastalık modellemesi veya rejeneratif tıpta gelecekteki uygulamalar için hastaya özgü insan nöronlarının sağlam üretimini kolaylaştırabilir."}
{"_id":"4406819","text":"Bakteriyel tip VI salgılama sistemi (T6SS), birçok Gram-negatif bakterinin ekolojisinde önemli bir rol oynayan büyük, çok bileşenli, dinamik bir makromoleküler makinedir.T6SS, çok çeşitli toksik efektör moleküllerinin translokasyonundan sorumludur ve yırtıcı hücrelerin hem prokaryotik hem de ökaryotik av hücrelerini öldürmesine izin verir.T6SS organellesi fonksiyonel olarak bakteriyofajların büzülebilir kuyruklarına benzer ve başlangıçta VgrG spike adı verilen trimerik bir protein kompleksi ile nüfuz ederek hücrelere saldırdığı düşünülmektedir.Ne T6SS organelinin tam protein bileşimi ne de efektör seçimi ve teslimatının mekanizmaları bilinmemektedir.Burada PAAR'dan gelen proteinlerin (proline-alanine-alanin-arginin) süperaileyi tekrarladığını, VgrG spike üzerinde keskin bir konik uzantı oluşturduğunu ve bunun da effector alan adlarının başa bağlanmasında daha fazla rol oynadığını bildiriyoruz.VgrG benzeri ortaklara bağlı iki PAAR-tekrar proteininin kristal yapıları, bu proteinlerin T6SS spike kompleksinin ucunu keskinleştirdiğini göstermektedir.PAAR proteinlerinin T6SS aracılı salgılama ve Vibrio kolerae ve Acinetobacter baylyi tarafından hedef hücre öldürme için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Sonuçlarımız, VgrG-PAAR spike kompleksinin aynı anda tek bir kasılma odaklı translokasyon olayında hedef hücrelere teslim edilen çoklu efektörlerle süslendiği T6SS organelinin yeni bir modelini göstermektedir."}
{"_id":"4409524","text":"Hamilelikte, trofoblast istilası ve uterus spiral arter remodelasyonu, maternal damar direncini düşürmek ve uteroplacental kan akışını artırmak için önemlidir.Bozulmuş sarmal arter yeniden şekillendirilmesi, hamileliğin önemli bir komplikasyonu olan preeklampsiye uzun süredir dahil edilmiştir, ancak altta yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Korin (atriyal natriüretik peptid-dönüştürücü enzim olarak da bilinir), kan basıncını düzenlemede önemli olan bir kardiyak hormon olan atriyal natriüretik peptidi (ANP) aktive eden bir kardiyak proteazdır.Beklenmedik bir şekilde, gebe rahimde korin ekspresyonu tespit edildi.Burada trofoblast istilasını ve spiral arterin yeniden şekillendirilmesini teşvik etmede yeni bir korin ve ANP fonksiyonunu tanımlıyoruz.Hamile korin veya ANP eksikliği olan farelerin, preeklampsinin özellikleri olan yüksek tansiyon ve proteinüri geliştirdiğini gösteriyoruz.Bu farelerde trofoblast istilası ve uterus sarmal arter remodelasyonu belirgin şekilde bozulmuştur.Bununla tutarlı olarak, ANP, Matrigels'i istila eden insan trofoblastlarını güçlü bir şekilde uyardı.Preeklampsisi olan hastalarda, uterin Corin haberci RNA ve protein seviyeleri normal gebeliklerdekinden önemli ölçüde daha düşüktü.Dahası, preeklamptik hastalarda korin gen mutasyonlarını belirledik, bu da pro-ANP'nin işlenmesinde korin aktivitesini azalttı.Bu sonuçlar, korin ve ANP'nin maternal-fetal arayüzdeki fizyolojik değişiklikler için gerekli olduğunu ve korin ve ANP fonksiyonundaki kusurların preeklampsiye katkıda bulunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"4410181","text":"Mitokondri, mitokondriyal (mt)DNA tarafından kodlanan kritik genlerin ekspresyonuna bağlı olan oksidatif fosforilasyon yoluyla enerji üretiminde önemli bir role sahiptir.mtDNA'daki mutasyonlar, sınırlı tedavi seçenekleriyle ölümcül veya ciddi şekilde zayıflatıcı bozukluklara neden olabilir.Klinik bulgular mutasyon tipine ve heteroplazmaya bağlı olarak değişir (yani, her hücre içindeki mutant ve vahşi tip mtDNA'nın göreceli seviyeleri).Burada mtDNA hastalığı olan hastalardan genetik olarak düzeltilmiş pluripotent kök hücreler (PSC'ler) ürettik.Çoklu indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücre hatları, 3243A>G de dahil olmak üzere ortak heteroplazmik mutasyonları olan hastalardan türetildi, bu da mitokondriyal ensefalomiopati ve inme benzeri ataklara (MELAS) ve 8993T>G ve 13513G>A, Leigh sendromuna neden oldu.İzojenik MELAS ve Leigh sendromu iPS hücre çizgileri, proliferatif fibroblastlarda heteroplazmik mtDNA'nın spontan ayrıştırılması yoluyla sadece vahşi tip veya mutant mtDNA içeren hücreler oluşturuldu.Ayrıca, somatik hücreli nükleer transfer (SCNT), mutant mtDNA'nın homoplazmik 8993T> G fibroblastlarından düzeltilmiş Leigh-NT1 PSC'leri üretmesini sağladı.Leigh-NT1 PSC'ler, toplam 47 nükleotid bölgesinde Leigh sendromu hasta haplotipinden (F1a) farklı olan donör oosit vahşi tip mtDNA (insan haplotipi D4a) içermesine rağmen, Leigh-NT1 hücreleri, normal nükleer-mitokondriyal etkileşimlerin göstergesi olan, embriyo türevi mtDNA taşıyan PSC'lerdekilere benzer transkriptomik profiller sergiledi.Dahası, genetik olarak kurtarılan hasta PSC'ler, bozulmuş oksijen tüketimine ve mutant hücrelerde gözlenen ATP üretimine kıyasla normal metabolik işlev gösterdi.Her iki yeniden programlama yaklaşımının da, homoplazmik mtDNA tabanlı hastalıkta SCNT tarafından bireysel iPS hücre hatlarında veya mitokondriyal replasmanda heteroplazmik mtDNA'nın spontan ayrıştırılması yoluyla, yalnızca vahşi tip mtDNA içeren PSC'lerin türetilmesi için tamamlayıcı stratejiler sunduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"4414481","text":"Kalori kısıtlaması (CR), geniş bir organizma yelpazesinde ömrü uzatır ve memelilerin ömrünü uzattığı bilinen tek rejimdir.Tomurcuklanan maya Saccharomyces cerevisiae'de bir CR modeli kurduk.Bu sistemde, yaşam süresi glikozu sınırlayarak veya glikoz algılayan döngüsel AMP bağımlı kinazın (PKA) aktivitesini azaltarak uzatılabilir.Azaltılmış PKA aktivitesi olan bir mutantta ömür boyu uzatma Sir2 ve NAD (nikotinamid adenin dinükleotit) gerektirir.Bu çalışmada, CR'nin Sir2'yi ömrünü uzatmak için nasıl etkinleştirdiğini araştırıyoruz.Burada, karbon metabolizmasının mitokondriyal trikarboksilik asit döngüsüne ve solunumdaki eş zamanlı artışın bu süreçte merkezi bir rol oynadığını gösteriyoruz.Bu metabolik stratejinin hayvanlarda CR için nasıl uygulanabileceğini tartışıyoruz."}
{"_id":"4414547","text":"Geliştirilmiş sıralama teknolojileri, yaygın hastalıktaki nadir genetik varyasyonun rolünü araştırmak için eşi görülmemiş fırsatlar sunar.Bununla birlikte, tasarım, veri analizi ve çoğaltma ile ilgili önemli zorluklar vardır.DNA'nın onarımında yer alan 507 genin 1,150 numunede birikmiş yeni nesil dizilimini, protein kesme varyantlarına (PTV'ler) odaklanan analitik bir stratejiyi ve 13.642 bireyde büyük ölçekli bir dizileme-kontrol replikasyonu deneyini kullanarak, burada p53 indüklenebilir protein fosfataz PPM1D'deki nadir PTV'lerin meme kanseri ve yumurtalık kanserine yatkınlıkla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.PPM1D PTV mutasyonları, meme kanseri olan 6,912 bireyde 18 mutasyon (P = 2,42  104) ve yumurtalık kanseri olan 121 bireyde 12 mutasyon (P = 3,10  109) olmak üzere, 7,781 vakanın 1'ine karşı 25'inde mevcuttu.Özellikle, tanımlanan tüm PPM1D PTV'ler lenfosit DNA'sında mozaikti ve genin son eksonunda 370 baz çift bölgesinde, karboksi-terminal fosfataz katalitik etki alanına kümelendi.Fonksiyonel çalışmalar, mutasyonların p53'ün iyonize radyasyona maruz kalmasına yanıt olarak bastırılmasıyla sonuçlandığını göstermektedir, bu da mutant alellerin hiperaktif PPM1D izoformlarını kodladığını düşündürmektedir.Bu nedenle, mutasyonlar erken protein durmasına neden olsa da, tipik olarak bu varyant sınıfıyla ilişkili basit işlev kaybı etkisi ile sonuçlanmazlar, bunun yerine muhtemelen bir işlev kazancı etkisine sahiptirler.Sonuçlarımızın meme ve yumurtalık kanseri riskinin tespiti ve yönetimi üzerinde etkileri vardır.Daha genel olarak, bu veriler nadir ve mozaik genetik varyantlarının ortak koşullardaki rolü ve tanımlamalarında sıralamanın kullanımı hakkında yeni bilgiler sağlar."}
{"_id":"4416964","text":"Somatik hücrelerden tanımlanmış faktörlerle yeniden programlanan indüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler), otolog hücrelerin yenilenebilir kaynağı olarak rejeneratif tıp için büyük bir vaatte bulunur.Genellikle bu otolog hücrelerin, iPSC'lerin türetildiği alıcı tarafından bağışıklanması gerektiği varsayılsa da, immünojeniklikleri güçlü bir şekilde incelenmemiştir.Burada gösteriyoruz ki, inbred C57BL\/6 (B6) farelerinden elde edilen embriyonik kök hücreler B6 farelerinde herhangi bir belirgin bağışıklık reddi olmadan teratomları verimli bir şekilde oluşturabilirken, 129\/SvJ farelerinden elde edilen allogeneik ESC'ler, alıcılar tarafından hızlı bir şekilde reddedilmesi nedeniyle B6 farelerinde teratom oluşturamazlar.B6 fare embriyonik fibroblastları (MEF'ler), retroviral yaklaşım (ViPSC'ler) veya genomik entegrasyona neden olmayan yeni bir epizomal yaklaşım (EiPSC'ler) tarafından iPSC'lere yeniden programlandı.B6 ESC'lerin aksine, B6 ViPSC'ler tarafından oluşturulan teratomlar çoğunlukla B6 alıcıları tarafından bağışıklık reddine uğramıştır.Ek olarak, B6 EIPSC'ler tarafından oluşturulan teratomların çoğunluğu, T hücresi infiltrasyonu olan B6 farelerde immünojenikti ve teratomların küçük bir kısmında belirgin doku hasarı ve gerileme gözlendi.B6 ESC'ler ve EIPSC'ler tarafından oluşturulan teratomların küresel gen ekspresyon analizi, EIPSC'lerden türetilen teratomlarda sık sık ifade edilen bir dizi geni ortaya çıkardı ve bu tür birkaç gen ürününün B6 farelerdeki B6 EIPSC kaynaklı hücrelerin immünojenikliğine doğrudan katkıda bulunduğu gösterildi.Bu bulgular, ESC'lerin türevlerinin aksine, iPSC'lerden farklı olan bazı hücrelerdeki anormal gen ekspresyonunun, sinjenerik alıcılarda T-hücresine bağımlı bağışıklık yanıtını indükleyebileceğini göstermektedir.Bu nedenle, hastaya özgü iPSC'lerden türetilen terapötik olarak değerli hücrelerin immünojenikliği, bu otolog hücrelerin hastalara herhangi bir klinik uygulamasından önce değerlendirilmelidir."}
{"_id":"4417558","text":"Hücre yüzeyinde mevcut olan öğretici ipuçlarının aktin sitoskeleton üzerindeki kesin etkileri iyi anlaşılamamıştır.Semaforinler bu öğretici ipuçlarının en büyük ailelerinden biridir ve hücre hareketi, navigasyon, anjiogenez, immünoloji ve kanser üzerindeki etkileri için yaygın olarak çalışılmaktadır.Semaforinler \/ kollapsinler, kısmen nöronal süreçlerde aktin sitoskelet dinamiklerini büyük ölçüde değiştirme yeteneklerine dayanarak karakterize edildi, ancak semaphorin reseptörlerinin ve sinyal yollarının tanımlanmasında önemli ilerlemelere rağmen, bunları sitoskelet elemanlarının kesin kontrolüne bağlayan moleküller bilinmemektedir.Son zamanlarda, Mikal enzim ailesinin son derece sıra dışı proteinlerinin, büyük hücre-yüzey semaphorin reseptörleri olan pleksinlerin sitoplazmik kısmı ile ilişkili olduğu ve akson rehberliği, sinaptogenez, dendritik budama ve diğer hücre morfolojik değişimlerine aracılık ettiği bulunmuştur.Mikal enzimler redüksiyon-oksidasyon (redoks) enzimatik reaksiyonları gerçekleştirir ve ayrıca hücre morfolojisini düzenleyen proteinlerde bulunan etki alanlarını içerir.Bununla birlikte, morfolojik değişikliklerin aracılık edilmesinde Mical'ın veya redoks aktivitesinin rolü hakkında hiçbir şey bilinmemektedir.Burada Mical'ın, simaphorinleri ve plexin reseptörlerini aktin filamentinin (F-aktin) dinamiklerinin kesin kontrolüne doğrudan bağladığını bildiriyoruz.Mical'ın hem gerekli hem de yeterli olduğunu bulduk. semaphorinplexin aracılı F-aktin reorganizasyonu in vivo.Aynı şekilde, Mikal proteini saflaştırdık ve F-aktin'i doğrudan bağladığını ve hem bireysel hem de paketlenmiş aktin filamentlerini parçaladığını gördük.Ayrıca, Mical'ın in vivo ve in vitroda F-aktin dinamiklerini değiştirmek için redoks aktivitesini kullandığını ve aktin sitoskelet regülasyonunda spesifik redoks sinyalleme olayları için daha önce bilinmeyen bir role işaret ettiğini bulduk.Bu nedenle Mikal, aktin reorganizasyonunun - akson navigasyonu da dahil olmak üzere hücre morfolojik değişikliklerinin bir özelliği - semaporinlere yanıt olarak spatiyotemporal olarak kesin olarak elde edilebileceği bir moleküler kanal sağlayan yeni bir F-aktin-demontaj faktörüdür."}
{"_id":"4418070","text":"Transkripsiyon faktörü çatal başlı kutu P3 (Foxp3) ifadesi ile karakterize edilen düzenleyici T (Treg) hücreleri, kendi kendini tahrip eden bağışıklık tepkilerini bastırarak bağışıklık homeostazını korur.Foxp3, Treg hücre homeostazını ve fonksiyonunu kontrol eden geç etkili bir farklılaşma faktörü olarak işlev görürken, erken Treg hücreli bağlanma Akt kinaz ve çatal başlı kutu O (Foxo) transkripsiyon faktörleri ailesi tarafından düzenlenir.Bununla birlikte, Foxo proteinlerinin Treg hücre homeostazını kontrol etmek için Treg hücre komisyon aşamasının ötesinde hareket edip etmediği ve işlevi büyük ölçüde keşfedilmemiştir.Burada Foxo1'in Treg hücre fonksiyonunun önemli bir düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.Treg hücreleri yüksek miktarda Foxo1'i ifade eder ve azaltılmış T-hücre reseptörü kaynaklı Akt aktivasyonu, Foxo1 fosforilasyon ve Foxo1 nükleer dışlamasını gösterir.Foxo1'in Treg hücresine özgü silinmesi ile fareler, Foxp3 eksikliği olan farelerde görülene benzer şekilde ölümcül bir enflamatuar bozukluk geliştirir, ancak Treg hücrelerinin kaybı olmadan.Foxo1 bağlanma bölgelerinin genom çapında analizi, Foxp3 tarafından doğrudan düzenlenmemiş gibi görünen pro-inflamatuar sitokin Ifng da dahil olmak üzere  300 Foxo1-bağlı hedef genleri ortaya koymaktadır.Bu bulgular, evrimsel olarak eski AktFoxo1 sinyalizasyon modülünün Treg hücre fonksiyonu için vazgeçilmez olan yeni bir genetik programı kontrol ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"4418112","text":"Memelilerde, embriyonik gelişim sırasında kalbin genişlemesi öncelikle kardiyomiyosit sayılarındaki artışa bağlıdır.Bununla birlikte, doğumdan kısa bir süre sonra, kardiyomiyositler çoğalmayı durdurur ve miyokardın daha fazla büyümesi, mevcut miyositlerin hipertrofik genişlemesi yoluyla gerçekleşir.Yetişkin yaşamı boyunca kardiyomiyositlerin minimal yenilenmesinin bir sonucu olarak, miyokard rejenerasyonu yoluyla kalp hasarının onarımı çok sınırlıdır.Burada, seçilen mikroRNA'ların (miRNA'ların) eksojen yönetiminin belirgin bir şekilde kardiyomiyosit proliferasyonunu uyardığını ve kardiyak onarımı teşvik ettiğini gösteriyoruz.İnsan miRNA'ları için yüksek içerikli bir mikroskopi, yüksek verimli fonksiyonel tarama yaptık, bu da neonatal kardiyomiyosit proliferasyonunu bir bütün genom miRNA kütüphanesi kullanarak teşvik etti.Kırk miRNA, yenidoğan fare ve sıçan kardiyomiyositlerinde hem DNA sentezini hem de sitokineziyi güçlü bir şekilde artırdı.Bu miRNA'lardan ikisi (hsa-miR-590 ve hsa-miR-199a) daha fazla test için seçildi ve yetişkin kardiyomiyosit ex vivo'nun hücre döngüsünü yeniden girişini teşvik ettiği ve hem yenidoğan hem de yetişkin hayvanlarda kardiyomiyosit proliferasyonunu teşvik ettiği gösterildi.Farelerde miyokard enfarktüsünden sonra, bu miRNA'lar belirgin kardiyak rejenerasyonu ve kardiyak fonksiyonel parametrelerin neredeyse tamamen iyileşmesini uyarmıştır.Tanımlanan miRNA'lar, kardiyomiyosit kaybına bağlı olarak kardiyak patolojilerin tedavisi için büyük bir vaatte bulunur."}
{"_id":"4418269","text":"Spinal refleksler, duyusal afferentler ve motor nöronlar arasındaki sinaptik bağlantılarla aracılık edilir.Bu devrelerin organizasyonu birkaç düzeyde özgüllük gösterir.Propriyoseptif duyusal nöronların sadece belirli sınıfları motor nöronlarla doğrudan, monosenaptik bağlantılar kurar.Bunu yapanlar motor havuzu özgüllüğü kurallarına bağlıdır: aynı kası sağlayan motor nöronlarla güçlü bağlantılar kurarlar, ancak antagonistik kasları sağlayan motor havuzlardan kaçınırlar.Bu bağlantı şekli başlangıçta doğrudur ve aktivite yokluğunda korunur, bu da kablolama özgüllüğünün duyusal ve motor nöronların yüzeyindeki tanıma moleküllerinin eşleşmesine bağlı olduğunu ima eder.Bununla birlikte, burada, merkezi sinir sisteminin çoğu bölgesinde olduğu gibi ince sinaptik özgüllüğün belirleyicileri henüz tanımlanmamıştır.Bu refleks devrelerindeki sinaptik özgüllüğün kökenlerini ele almak için, duyusal ve motor nöronların alt kümeleri tarafından ifade edilen tanıma proteinlerini manipüle etmek için moleküler genetik yöntemler kullandık.Burada, seçilen motor nöron havuzları tarafından sınıf 3 semaphorin Sema3e'nin ekspresyonunu içeren bir tanıma sisteminin ve propriyoseptif duyusal nöronlar tarafından yüksek afinite reseptörü plexin D1'in (Plxnd1) farelerdeki duyusal-motor devrelerde sinaptik özgüllüğün kritik bir belirleyicisi olduğunu gösteriyoruz.Duyusal veya motor nöronlarda Sema3e-Plxnd1 sinyallemesinin profilinin değiştirilmesi, monosinaptik bağlantıların fonksiyonel ve anatomik olarak yeniden bağlanmasıyla sonuçlanır, ancak motor havuzu özgüllüğünü değiştirmez.Bulgularımız, bu prototipik merkezi sinir sistemi devresindeki monosinaptik bağlantı kalıplarının, itici sinyallemeye dayalı bir tanıma programı aracılığıyla inşa edildiğini göstermektedir."}
{"_id":"4418878","text":"Onkojenik bir durumun gelişimi, hücre büyümesinin ve hücre kaderinin kontrolü için merkezi olan hücre sinyal yollarının deregülasyonuna yol açan çoklu bağımsız mutasyonların birikmesini içeren karmaşık bir süreçtir.Kanser alt tiplerini tanımlama, hastalığın tekrarı ve DNA mikroarray temelli gen ekspresyonu imzalarını kullanarak spesifik terapilere yanıt verme yeteneği birden fazla çalışmada gösterilmiştir.Çeşitli çalışmalar, onkojenik yolların analizi için gen ekspresyon profillerini kullanma potansiyelini de göstermiştir.Burada, birkaç onkojenik yolun aktivasyon durumunu yansıtan gen ekspresyon imzalarının tanımlanabileceğini gösteriyoruz.İnsan kanserlerinin birkaç büyük koleksiyonunda değerlendirildiğinde, bu gen ekspresyon imzaları tümörlerdeki yol deregülasyon kalıplarını ve hastalık sonuçlarıyla klinik olarak ilişkili ilişkileri tanımlar.İmza tabanlı tahminleri birkaç yol boyunca birleştirmek, belirli kanserler ve tümör alt tipleri arasında ayrım yapan koordine edilmiş patika deregülasyon kalıplarını tanımlar.Patika imzalarına dayanan kümeleme tümörleri, ilgili hasta altkümelerinde prognozu daha da tanımlar ve onkojenik yol deregülasyon paternlerinin onkojenik fenotipin gelişiminin altında olduğunu ve spesifik kanserlerin biyolojisini ve sonucunu yansıttığını gösterir.Kanser hücre hatlarında yol deregülasyonu tahminleri de yol bileşenleri hedef terapötik ajanlara duyarlılığı tahmin etmek için gösterilmiştir.Pathway deregülasyonunu, pathway'in bileşenlerini hedef alan terapötiklere duyarlılıkla bağlamak, hedeflenen terapötiklerin kullanımına rehberlik etmek için bu onkojenik pathway imzalarından yararlanma fırsatı sağlar."}
{"_id":"4421742","text":"Ortaya çıkan kanıtlar, pulmoner demir birikiminin kronik akciğer hastalıkları spektrumunda yer aldığını göstermektedir.Bununla birlikte, pulmoner demir birikimine dahil olan mekanizma (lar) ve akciğer hastalıklarının in vivo patogenezindeki rolü bilinmemektedir.Burada, kalıtsal hemokromatozis tip 4'e (Slc40a1C326S) neden olan murin ferroportin geninde bir nokta mutasyonunun, alveolar makrofajlarda demir seviyelerini, iletken hava yollarını ve akciğer parenkimasını kaplayan epitel hücreleri ve vasküler pürüzsüz kas hücrelerinde arttığını gösteriyoruz.Pulmoner demir aşırı yüklemesi, oksidatif stres, toplam akciğer kapasitesinin azalması ve homozigot Slc40a1C326S farelerde vahşi tip kontrollere kıyasla kan oksijen doygunluğunun azalmasıyla kısıtlayıcı akciğer hastalığı ile ilişkilidir.Bu bulgular, şimdiye kadar klasik demirle ilgili bir bozukluk olarak kabul edilmeyen akciğer patolojisinde demiri içerir."}
{"_id":"4421787","text":"Hematoietik kök hücreler (HSC'ler) ve sonraki progenitörleri kan hücreleri üretir, ancak bu üretimin kesin doğası ve kinetiği tartışmalı bir konudur.Bir modelde, lenfoid primed multipotent progenitor (LMPP) sonrasında lenfoid ve miyeloid üretim dalı, her iki dal da daha sonra dendritik hücreler üretir.Bununla birlikte, bu model esas olarak in vitro klonal tahlillere ve in vivo tek hücreli karmaşıklığı kaçırabilecek in vivo popülasyon tabanlı izlemeye dayanmaktadır.Burada, yüzlerce LMPP'nin ve HSC'nin tek hücre düzeyindeki in vivo kaderini izlemek için 'hücresel barkodlama'nın yeni bir kantitatif versiyonunu kullanarak bu sorunlardan kaçınıyoruz.Bu veriler, LMPP'lerin ürettikleri hücre tiplerinde oldukça heterojen olduğunu, lenfoid-, miyeloid- ve dendritik-hücreli üreticilerin kombinasyonlarına ayrıldığını göstermektedir.Tersine, bazı HSC'lerin bilinen bir soysal yanlılığını gözlemlesek de, çoğu hücresel çıktı, her birinin tüm hücre tiplerini ürettiği az sayıda HSC'den elde edilir.Önemli olarak, tek LMPP'lerden türetilen kardeş hücrelerin çıktısının in vivo analizi, bu progenitorlerin kaderinin baskılandığını öne sürerek sıklıkla benzer bir kaderi paylaştıklarını göstermektedir.Ayrıca, dendritik hücreli LMPP'ler için de bu baskı gözlendiğinden, dendritik hücreler ayrı soy temelinde ayrı bir soy olarak kabul edilebilir.Bu veriler, kalıtımsal ve çeşitli soy izlerinin daha önce düşünülenden daha erken gerçekleştiği, hematopoiesis'in 'kademeli bağlılık' modelini göstermektedir."}
{"_id":"4422868","text":"Bağırsak kanseri, adenomatöz polipozis coli (APC) gibi genlerdeki Wnt-pathway-etkileyici mutasyonlar tarafından başlatılır.Çoğu kanserde olduğu gibi, orijin hücresi zor kalmıştır.Daha önce kurulmuş bir Lgr5'te ( G-protein-çiftli reseptör 5) knockin fare modelinde, tamoksifen indüklenebilir bir Cre rekombinaz uzun ömürlü bağırsak kök hücrelerinde ifade edilir.Burada, bu kök hücrelerdeki apc'nin silinmesinin birkaç gün içinde dönüşümlerine yol açtığını gösteriyoruz.Dönüştürülen kök hücreler, büyüyen bir mikroadenomu beslerken, kript diplerinde kalır.Bu mikroadenomlar engelsiz bir büyüme gösterir ve 3-5 hafta içinde makroskopik adenomlara dönüşür.Kök hücre kaynaklı adenomlar içindeki Lgr5+ hücrelerinin dağılımı, erken neoplastik lezyonlarda bir kök hücre \/ progenitör hücre hiyerarşisinin korunduğunu göstermektedir.Apc, farklı bir kre fare kullanarak kısa ömürlü transit amplifikasyon hücrelerinde silindiğinde, indüklenen mikroadenomların büyümesi hızla durur.30 haftadan sonra bile, bu farelerde büyük adenomlar çok nadirdir.Kök hücreye özgü Apc kaybının giderek artan neoplazi ile sonuçlandığı sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"4423401","text":"Gram-negatif bakteriyel ürün lipopolisakkarit tarafından aktive edilen makrofajlar, çekirdek metabolizmalarını oksidatif fosforilasyondan glikolize geçirir.Burada, 2-deoksiglukoz ile glikoliz inhibisyonunun, fare makrofajlarında lipopolisakkarit indüklenen interlökin-1'i baskıladığını, ancak tümör-nekroz faktörü-'yi baskıladığını gösteriyoruz.Lipopolisakkaritle aktive edilen makrofajların kapsamlı bir metabolik haritası, değiştirilmiş metabolitlerin ekspresyon profilleriyle doğrudan ilişkili olan glikolit ve mitokondriyal genlerin düşük regülasyonunda artış gösterir.Lipopolysakkarit, trikarboksilik-asit döngüsü ara süksinat seviyelerini güçlü bir şekilde arttırır.Glutamine bağımlı anerpleroz süksinatın ana kaynağıdır, ancak ‘GABA (-aminobütirik asit) şant’ yolunun da bir rolü vardır.Lipopolizakkarit kaynaklı süksinat, önemli bir hedef olarak interlökin-1 ile 2-deoksiglukoz tarafından inhibe edilen bir etki olan hipoksi-indüklenebilir faktörü-1 stabilize eder.Lipopolysakkarit ayrıca birkaç proteinin süksinilasyonunu arttırır.Bu nedenle, süksinatı doğuştan gelen bağışıklık sinyallemesinde bir metabolit olarak tanımlarız, bu da inflamasyon sırasında interlökin-1 üretimini arttırır."}
{"_id":"4423559","text":"Çevresel ve genetik aberasyonlar, her 1000 doğumdan 1'inde nöral tüp kapatma kusurlarına (NTD'ler) yol açar.Bu doğum kusurları için fare ve kurbağa modelleri, Van Gogh benzeri 2 (Vangl2, Strabismus olarak da bilinir) ve düzlemsel hücre polaritesi (PCP) sinyallemesinin diğer bileşenlerinin, sinirsel progenitörlerin orta çizgiye yakınsamasını teşvik ederek nevürülasyonu kontrol edebileceğini göstermiştir.Burada zebra balığında nöroülasyon sırasında PCP sinyallemesi için yeni bir rol gösteriyoruz.Kanonik olmayan Wnt \/ PCP sinyallemenin anteroposterior eksen boyunca sinirsel progenitörleri polarize ettiğini gösteriyoruz.Bu polarite, sinirsel omurgadaki hücre bölünmesi sırasında geçici olarak kaybolur, ancak kız hücreleri nöroepithelyuma yeniden entegre olarak yeniden kurulur.Zebra balığı Vangl2 (trilobit mutantlarda) kaybı, sinirsel keel hücrelerinin kutuplaşmasını ortadan kaldırır, kız hücrelerinin nöroepithelyuma yeniden karışmasını bozar ve ektopik sinirsel progenitör birikimleri ve NTD'lerle sonuçlanır.Dikkat çekici bir şekilde, hücre bölünmesini engellemek, yakınsama ve uzantıdaki kalıcı kusurlara rağmen trilobit nöral tüp morfogenezinin kurtarılmasına yol açar.Bu sonuçlar, nöroülasyonda kaplin hücre bölünmesinde ve morfogenezde PCP sinyallemesi için bir işlev ortaya çıkarır ve NTD'lerin altında yatan daha önce bilinmeyen bir mekanizmayı gösterir."}
{"_id":"4427060","text":"Kronik inflamatuvar bağırsak hastalığının iki ana türü olan Crohn hastalığı ve ülseratif kolit, bilinmeyen aetiyolojinin çok faktörlü koşullarıdır.Crohn hastalığı için duyarlılık lokusu kromozom 16 ile eşlenmiştir.Burada, Crohn hastalığı için üç bağımsız derneği tanımlamak için bağlantı dengesizliği haritalamasını takip eden bağlantı analizine dayanan bir konumsal kapanma stratejisi kullandık: bir çerçeve kayması varyantı ve NOD2'nin iki anlamlı varyantı, monositlerde ifade edilen apoptoz regülatörlerinin Apaf-1 \/ Ced-4 süper ailesinin bir üyesini kodlamak.Bu NOD2 varyantları, ya lösin bakımından zengin olan proteinin veya bitişik bölgenin tekrar etki alanının yapısını değiştirir.NOD2 nükleer faktör NF-kB'yi aktive eder; bu aktive edici işlev, inhibitör bir role sahip olan ve aynı zamanda mikrobiyal patojenlerin bileşenleri için hücre içi bir reseptör görevi gören karboksi-terminal lösin bakımından zengin tekrar etki alanı tarafından düzenlenir.Bu gözlemler, NOD2 gen ürününün Crohn hastalığına duyarlılığını, bu bileşenlerin tanınmasını değiştirerek ve \/ veya monositlerde NF-kB'yi aşırı aktive ederek sağladığını ve böylece Crohn hastalığının patojenik mekanizması için moleküler bir model belgelediğini göstermektedir. şimdi daha fazla araştırılabilir."}
{"_id":"4427392","text":"Fonksiyonel kalp, kardiyomiyositler, endotel hücreleri ve vasküler pürüzsüz kas hücreleri de dahil olmak üzere farklı mezoderm türevli soylardan oluşur.Fare embriyosu ve fare embriyonik kök hücre farklılaşma modelindeki çalışmalar, bu üç soyun ortak bir Flk-1 + (kinase insert domain protein reseptörü, Kdr olarak da bilinir) kardiyovasküler progenitörden geliştiğini gösteren kanıtlar sağlamıştır.İnsan kardiyogenezisi sırasında karşılaştırılabilir bir progenitor bulunup bulunmadığını belirlemek için, insan embriyonik kök hücre farklılaşma kültürlerinde kardiyovasküler soyların gelişimini analiz ettik.Burada, aktivin A, kemik morfogenetik protein 4 (BMP4), temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF, FGF2 olarak da bilinir), damar endotel büyüme faktörü (VEGF, VEGFA olarak da bilinir) ve dickkopf kas homolog 1 (DKK1) ile indüksiyondan sonra serumsuz ortamda, insan embriyonik-stem-derive embriyoid cisimlerinin KDRlow\/CTek katmanlı kültürlerde kaplandığında, bu KDRlow \/ C-KITneg hücreleri, kardiyomiyositleri% 50'den fazla kontraksiyondan oluşan popülasyonlar oluşturmak için farklılaşır.KDRlow\/C-KITneg fraksiyonundan elde edilen popülasyonlar, metilselüloz kültürlerinde kaplandığında her üç soyu da içeren kolonilere yol açar.Seyreltme çalışmalarının ve hücre karıştırma deneylerinin sınırlandırılmasından elde edilen sonuçlar, bu kolonilerin klon olduğu yorumunu destekler ve kardiyovasküler koloni oluşturan bir hücreden geliştiğini gösterir.Bu bulgular birlikte, insan kardiyak gelişiminin en erken aşamalarından birini tanımlayan bir insan kardiyovasküler progenitor tanımlar."}
{"_id":"4429118","text":"Enflamasyonun aracıları ve hücresel etkileri, tümörlerin yerel ortamının önemli bileşenleridir.Bazı kanser türlerinde, kötü huylu bir değişiklik meydana gelmeden önce enflamatuar koşullar mevcuttur.Tersine, diğer kanser türlerinde, onkojenik bir değişiklik, tümörlerin gelişimini teşvik eden enflamatuar bir mikroçevreyi indükler.Kökeni ne olursa olsun, tümör mikro çevresindeki 'gösterici' inflamasyonun birçok tümör destekleyici etkisi vardır.Kötü huylu hücrelerin çoğalmasına ve hayatta kalmasına yardımcı olur, anjiogenez ve metastazı teşvik eder, adaptif bağışıklık yanıtlarını bozar ve hormonlara ve kemoterapötik ajanlara verilen tepkileri değiştirir.Bu kansere bağlı enflamasyonun moleküler yolları şimdi çözülüyor ve bu da daha iyi tanı ve tedaviye yol açabilecek yeni hedef moleküllerin tanımlanmasına neden oluyor."}
{"_id":"4429388","text":"ESCRT (taşıma için gerekli olan endozomal sıralama kompleksi) yolu, endozomal intralüminal vezikül oluşumu, HIV tomurcuklanması ve sitokinezi dahil olmak üzere birçok önemli biyolojik süreçte terminal membran fizyon olayları için gereklidir.VPS4 ATPazlar, membranla ilişkili ESCRT-III meclislerini tanıyarak ve muhtemelen membran fizyonu ile birlikte demontajlarını katalize ederek bu yolda önemli bir işlev görür.Burada, insan VPS4A ve VPS4B'nin mikrotübül etkileşim ve taşıma (MIT) alanlarının, ESCRT-III proteinlerinin CHMP1-3 sınıfının karboksi termininde bulunan korunmuş dizi motiflerini bağladığını gösteriyoruz.VPS4A MITCHMP1A ve VPS4B MITCHMP2B komplekslerinin yapıları, C-terminal CHMP motifinin, VPS4 MIT etki alanının tetratrikopeptit benzeri tekrarının (TPR) son iki helisi arasında bir olukta bağlanan bir amfipatik sarmal oluşturduğunu, ancak kanonik bir TPR etkileşiminin tersi yönde olduğunu ortaya koymaktadır.MIT etki alanındaki belirgin cepler, CHMP motifinin korunmuş üç lösin kalıntısını bağlar ve bu etkileşimleri engelleyen mutasyonlar, VPS4 işe alımını engeller, endozomal protein sıralamasını bozar ve baskın negatif VPS4 inhibisyonunun HIV tomurcuklanmasını hafifletir.Bu nedenle, çalışmalarımız, VPS4 ATPazların CHMP substratlarını virüslerin, endozomal veziküllerin ve kız hücrelerinin salınması için gerekli olan membran fisyon olaylarını kolaylaştırmak için nasıl tanıdığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"4429932","text":"Metastaz, çoğu kanser ölümünden sorumlu olan çok aşamalı bir süreçtir ve hem acil mikro çevreden (hücre veya hücre-matris etkileşimleri) hem de genişletilmiş tümör mikro çevresinden (örneğin vaskülerizasyon) etkilenebilir.Hipoksi (düşük oksijen) klinik olarak metastaz ve zayıf hasta sonucu ile ilişkilidir, ancak altta yatan süreçler belirsizdir.Mikroarray çalışmaları, lisil oksidaz (LOX) ekspresyonunun hipoksik insan tümör hücrelerinde yükseldiğini göstermiştir.Paradoksal olarak, LOX ifadesi hem tümör baskılanması hem de tümör ilerlemesi ile ilişkilidir ve tümörigenezideki rolü hücresel konuma, hücre tipine ve dönüşüm durumuna bağlı görünmektedir.Burada LOX ifadesinin hipoksi indüklenebilir faktör (HIF) tarafından düzenlendiğini ve insan meme ve baş ve boyun tümörlerinde hipoksi ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Yüksek LOX ekspresyonlu tümörleri olan hastalar, zayıf uzak metastazsız ve genel sağkalımlara sahiptir.LOX inhibisyonu, ortopik olarak büyümüş meme kanseri tümörleri olan farelerde metastazı ortadan kaldırır.Mekanistik olarak, salgılanan LOX, hipoksik insan kanser hücrelerinin odak yapışma kinaz aktivitesi ve hücreden matriks yapışmasına kadar olan invazif özelliklerinden sorumludur.Ayrıca, LOX metastatik büyüme için uygun bir niş oluşturmak için gerekli olabilir.Bulgularımız LOX'un hipoksi kaynaklı metastaz için gerekli olduğunu ve metastazları önlemek ve tedavi etmek için iyi bir terapötik hedef olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4430962","text":"Kanser kök hücresi (CSC) hipotezi, neoplastik klonların sadece kök hücre özelliklerine sahip nadir bir hücre fraksiyonu tarafından korunduğunu ileri sürmektedir.İnsan lösemisinde CSC'lerin varlığı kurulmuş olsa da, meme kanseri dışında katı tümörlerdeki CSC'ler için çok az kanıt vardır.Son zamanlarda, in vitro olarak kök hücre özellikleri sergileyen insan beyin tümörlerinden bir CD133+ hücre alt popülasyonunu prospektif olarak izole ettik.Bununla birlikte, CSC'lerin gerçek önlemleri, kendi kendini yenileme kapasiteleri ve orijinal tümörün tam olarak yeniden kapsüllenmesidir.Burada, in vivo tümörleri başlatan insan beyin tümörü başlatıcı hücreleri tanımlayan bir ksenograft tahlilinin gelişimini bildiriyoruz.Sadece CD133+ beyin tümörü fraksiyonu, NOD-SCID (obez olmayan diyabetik, şiddetli kombine immün yetmezlik) fare beyinlerinde tümör inisiyasyonu yapabilen hücreler içerir.100 kadar az sayıda CD133+ hücresinin enjeksiyonu, seri olarak nakledilebilen ve hastanın orijinal tümörünün bir fenotipi olan bir tümör üretirken, 105 CD133- hücresinin enjeksiyonu aşılandı ancak tümöre neden olmadı.Bu nedenle, beyin tümörü başlatıcı hücrelerin tanımlanması, insan beyin tümör patogenezine ilişkin içgörüler sağlar, birçok katı tümör için temel olarak CSC hipotezine güçlü destek verir ve daha etkili kanser terapileri için daha önce tanımlanamayan bir hücresel hedef oluşturur."}
{"_id":"4432763","text":"Dünya Sağlık Örgütü (WHO), sağlık, beslenme ve sosyal refahı değerlendirmek için farklı yaşlarda antropometri kullanımını yeniden değerlendirmek için bir Uzman Komitesi topladı.Komite'nin görevi, uygun olduğunda antropometrik indeksler için referans verilerinin tanımlanmasını ve verilerin nasıl kullanılması gerektiğine ilişkin kılavuzların sunulmasını içeriyordu.Fetal büyüme için Komite, mevcut cinsiyete özgü çok ırklı bir referans önerdi.Mevcut Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi (NCHS) \/ WHO referansının önemli teknik sakıncaları ve emzirilen bebeklerin büyümesini değerlendirmedeki yetersizliği göz önüne alındığında, Komite, bebekler ve çocuklar için karmaşık ve maliyetli bir girişim olacak olan ağırlık ve uzunluk \/ yükseklik ile ilgili yeni bir referans geliştirilmesini tavsiye etti.Okul öncesi çocuklar için orta kol çevresinin doğru yorumlanması, yaşa özgü referans verileri gerektirir.Komite, ergenlik çağındaki boyları değerlendirmek için mevcut NCHS\/WHO referansını tavsiye etti.NCHS vücut kitle indeksi (BMI) verilerinin, üst yüzdelik yükseltileri ve eğriliği ile kullanılması, sağlık hedefleri belirlemek için istenmeyen bir durumdur; Bununla birlikte, bu veriler, yüksek BMI ve yüksek subkutan yağ kombinasyonuna dayanarak obeziteyi tanımlamak için geçici olarak önerilmiştir.NCHS değerleri geçici olarak alt kapsüller ve triseps cilt kat kalınlıkları için referans veri olarak önerildi.Olgunlaşma durumu için ergen antropometrik karşılaştırmalarının ayarlanması için de yönergeler verilmiştir.Şu anda, BMI için yetişkin referans verilerine gerek yoktur; yorumlama, pragmatik BMI kesintilerine dayanmalıdır.Son olarak, Komite yaşlılar için, özellikle de 80 yaş için çok az normatif antropometrik veri bulunduğunu belirtti.Bu grup için sağlık durumu, işlevi ve biyolojik yaşının uygun tanımları geliştirilmeye devam etmektedir."}
{"_id":"4434951","text":"BACKGROUND Yaşla ilişkili epigenetik değişiklikler yaşlanma ile ilişkilidir.Özellikle, yaşla ilişkili DNA metilasyon değişiklikleri, yaşlanmanın sağlam bir biyobelirteç olan sözde yaşlanma \"saatini\" içerir.Bununla birlikte, genetik, diyet ve ilaç müdahaleleri yaşam süresini uzatabilirken, epigenom üzerindeki etkileri karakterize değildir.Bu bilgi boşluğunu doldurmak için, fare karaciğerindeki tüm genom, tek nükleotid seviyesinde yaşla ilişkili DNA metilasyon değişikliklerini tanımladık ve uzun ömürlü promoting müdahalelerin, özellikle de Ames cüce Prop1 df \/ df mutasyonunun, kalori kısıtlamasının ve rapamisin etkisini test ettik.SONUÇLAR Yabani tip farelerde, takviye edilmemiş bir ad libitum diyeti ile beslenen yaşla ilişkili hipometilasyon, karaciğer fonksiyonu için kritik derecede ifade edilen genlerde süper-geliştiricilerde zenginleştirildi.Hipometillenmiş arttırıcıları barındıran genler, yaşla birlikte ekspresyonu değiştiren genler için zenginleştirildi.Hipermetilasyon, iki değerlikli aktive etme ve histon modifikasyonlarını bastırma ile işaretlenmiş CpG adalarında zenginleştirildi ve karaciğer kanserinde hipermetilasyona benziyordu.Yaşla ilişkili metilasyon değişiklikleri Ames cüce ve kalori kısıtlı farelerde ve daha seçici ve daha az spesifik olarak rapamisin tedavi edilen farelerde bastırılır.Yaşla ilişkili hipo- ve hipermetilasyon olayları genomun farklı düzenleyici özelliklerinde meydana gelir.Belirgin uzun ömürlülük teşvik edici müdahaleler, özellikle genetik, diyet ve ilaç müdahaleleri, bu müdahalelerin kısmen epigenomun modülasyonuyla yararlı etkilerini uyguladığı düşüncesiyle tutarlı olarak, yaşla ilişkili bazı metilasyon değişikliklerini bastırır.Bu çalışma, sağlıklı yaşlanma ve uzun ömürlülüğe epigenetik katkıyı ve DNA metilasyon saatinin moleküler temelini anlamak için bir temeldir."}
{"_id":"4442799","text":"Soya proteini veya bileşenleri, aterosklerotik kardiyovasküler hastalığa (CVD) risk faktörleri toplam homosistein (tHcy), C-reaktif protein (CRP) ve genellikle menopozla artan aşırı vücut demirine karşı koruyabilir.AMAÇ Bu çalışmanın birincil amacı, soya protein bileşenleri izoflavonların ve fitatın postmenopozal kadınlarda CVD risk faktörleri üzerindeki bağımsız etkisini belirlemekti.İkincil amaç, tHcy ve CRP konsantrasyonlarına katkıda bulunan faktörleri [kan lipidleri, oksidatif stres indeksleri, serum ferritin, plazma folat, plazma vitamini B-12 ve vücut kitle indeksi (BMI)] belirlemekti.DESIGN Çift kör, 6-wk bir çalışmada, 47-72 yaş arası 55 postmenopozal kadın, 4 soya proteininden birine (40 g \/ d) izolat tedavilerine rastgele atanmıştır: yerli fitat ve yerli izoflavon (n = 14), yerli fitat ve düşük izoflavon (n = 13), düşük fitat ve yerli izoflavon (n = 14) veya düşük fitofon = 14'tür.Demir indeksleri, tHcy, CRP ve BMI ölçümleri yaptık.SONUÇLAR Yerli fitatlı soya proteini önemli ölçüde azalmış tHcy (P = 0.007), transferrin doygunluğu (P = 0.027) ve ferritin (P = 0.029), oysa yerli izoflavonlara sahip soya proteininin herhangi bir değişken üzerinde etkisi yoktu.Temel olarak, BMI tHcy (r = 0.39, P = 0.003) ve CRP (r = 0.55, P  0.0001), HDL kolesterolü ise CRP (r = -0.30, P = 0.02) ile yüksek oranda ilişkiliydi.Çoklu regresyon analizi, LDL kolesterol ve BMI'nın tHcy'deki genel varyansa önemli ölçüde katkıda bulunduğunu göstermiştir (R2=%19,9, P = 0.003).SONUÇ Fitat bakımından zengin gıdaları tüketmek ve sağlıklı bir kiloyu korumak, menopoz sonrası kadınlarda aterosklerotik CVD risk faktörlerini azaltabilir."}
{"_id":"4444861","text":"Brca1 ve Brca2 genlerinde eksik olan hücreler, homolog rekombinasyon ile DNA çift iplikli kırıkları onarma kapasitesini azaltmıştır ve sonuç olarak sisplatin ve poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörleri de dahil olmak üzere DNA hasar veren ajanlara aşırı duyarlıdır.Burada MLL3\/4 kompleks proteini PTIP'in kaybının Brca1\/2 eksikliği olan hücreleri DNA hasarından koruduğunu ve Brca2 eksikliği olan embriyonik kök hücrelerin ölümcüllüğünü kurtardığını gösteriyoruz.Bununla birlikte, PTIP eksikliği, çift iplikli kırılmalarda homolog rekombinasyon aktivitesini geri getirmez.Bunun yerine, yokluğu, MRE11 nükleazın durdurulmuş replikasyon çatallarına alınmasını engeller, bu da yeni ortaya çıkan DNA ipliklerini kapsamlı bozulmadan korur.Daha genel olarak, PARP inhibitörlerinin ve sisplatin direncinin elde edilmesi, Brca2 reversiyon mutasyonları geliştirmeyen Brca2-deficient tümör hücrelerinde replikasyon çatal koruması ile ilişkilidir.PARP1 ve CHD4 dahil olmak üzere birden fazla proteinin parçalanması, tümör hücrelerinin kemoterapötik müdahalelerden kaçındığı ve ilaç direnci elde ettiği karmaşıklıkları vurgulayarak, replikasyon çatal korumasının aynı son noktasına yol açar."}
{"_id":"4445629","text":"Bu çalışmanın amacı, kronik kalp yetmezliği (CHF) olan hastalarda plazma korinin prognostik değerini belirlemekti.Son yıllarda, birikmekte olan kanıtlar, korinin kan basıncının ve kalp fonksiyonunun düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını göstermiştir.YÖNTEMLER Bir prospektif kohort çalışmasına 1,148 ardışık CHF hastasını kaydettik ve çok değişkenli Cox regresyon analizi kullanarak plazma korin seviyeleri ile klinik prognoz arasındaki ilişkiyi araştırdık.Düşük korin düzeyleri (458 pg\/ml) olan hastaların kadın olma ve hipertansif olma olasılığı daha yüksekti.Düşük korinin New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfında ve N-terminal pro-B tipi natriüretik peptid (NT-proBNP) seviyelerinde bir artış ve sol ventriküler ejeksiyon kesirinde (LVEF) ve tahmini glomerüler filtrasyon oranında (eGFR) bir azalma ile ilişkili olduğu bulunmuştur.Çok değişkenli Cox regresyon analizi, log korinin büyük advers kardiyak olay (lar) (MACE) (tehlike oranı: 0.62; %95 güven aralığı: 0.39 ila 0.95), yaş, diyabet, NYHA fonksiyonel sınıfı, LVEF, eGFR ve log NT-proBNP'nin bağımsız bir öngörücüsü olduğunu öne sürdü.Buna ek olarak, log korin aynı zamanda kardiyovasküler ölüm (p = 0.041) ve kalp yetmezliği rehospitalizasyonu (p = 0.015) için klinik değişkenler için ayarlandıktan ve advers prognoz biyobelirteçleri kurduktan sonra önemli bir öngörücü idi.Kaplan-Meier sağkalım eğrileri, düşük korinin, medyanın üzerinde ve altında NT-proBNP düzeyleri olan hastalarda MACE'nin önemli bir öngörücüsü olduğunu göstermiştir.Çalışmamız, plazma korinin, CHF'li hastalarda, yerleşik konvansiyonel risk faktörlerinden bağımsız olarak MACE'nin değerli bir prognostik belirteci olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4446814","text":"Alzheimer hastalığı en yaygın nörodejeneratif hastalıktır ve mekanizmaya dayalı terapiler yoktur.Hastalık, serebral kortekste bol miktarda nörofibriler lezyon ve neuritik plak varlığı ile tanımlanır.Nörofibriller lezyonlar eşleştirilmiş sarmal ve düz tau filamentleri içerirken, farklı morfolojilere sahip tau filamentleri diğer nörodejeneratif hastalıkları karakterize eder.Tau filamentlerinin yüksek çözünürlüklü yapıları mevcut değildir.Burada 3,4-3,5  çözünürlükte kriyo-elektron mikroskobu (cryo-EM) haritaları ve Alzheimer hastalığı olan bir bireyin beyninden eşleştirilmiş sarmal ve düz filamentlerin karşılık gelen atomik modellerini sunuyoruz.Filament çekirdekleri, birleşik bir çapraz-\/ sarmal yapısını benimseyen ve tau agregasyonu için tohumu tanımlayan tau proteininin 306-378 kalıntılarını içeren iki özdeş protofilamentten oluşur.Eşleştirilmiş sarmal ve düz filamentler, ara protofilament ambalajlarında farklılık gösterir ve ultrayapısal polimorf olduklarını gösterir.Bu bulgular, kriyo-EM'in amiloid filamentlerin hasta kaynaklı malzemeden atomik karakterizasyonuna izin verdiğini ve bir dizi nörodejeneratif hastalığın araştırılmasının önünü açtığını göstermektedir."}
{"_id":"4447055","text":"Kontüsif omurilik yaralanması, sınırlı nöronal rejenerasyon ve fonksiyonel plastisite nedeniyle çeşitli engellere yol açar.Glial skar ve perineuronal ağ içinde glial türevli kondroitin sülfat proteoglikanlarının (CSPG'lerin) yükseltilmesinin aksonal yeniden büyümeye ve filizlenmeye bir engel oluşturduğu iyi bilinmektedir.Protein tirozin fosfataz  (PTP), kız kardeşi fosfataz lökosit ortak antijen ile ilişkili (LAR) ve nogo reseptörleri 1 ve 3 (NgR) ile birlikte, son zamanlarda CSPG'lerin inhibitör glikozile yan zincirleri için reseptörler olarak tanımlanmıştır.Burada farelerde PTP'nin büyüme konilerini CSPG açısından zengin substratlar içinde sıkıca dengeleyerek distrofik duruma dönüştürmede kritik bir rolü olduğunu görüyoruz.PTP'ye bağlanan ve CSPG aracılı inhibisyonu gideren PTP kama alanının membran geçirgen bir peptit mimetiği ürettik.Bu peptidin haftalar boyunca sistematik olarak verilmesi, yaralanma seviyesinin altındaki omuriliğe önemli serotonerjik innervasyonu geri getirdi ve hem lokomotor hem de idrar sistemlerinin fonksiyonel olarak iyileşmesini kolaylaştırdı.Sonuçlarımız, PTP'nin kritik rolüne, yaralı yetişkin omurilik içindeki CSPG'ler nedeniyle nöronların büyüme engellenmiş durumuna aracılık etmede yeni bir anlayış katmanı ekliyor."}
{"_id":"4447785","text":"Enflamasyon, bazıları interlökin (IL)-6 aile üyelerini içeren, inflamatuvar bağırsak hastalıkları ve kolorektal kanser dahil olmak üzere birçok hastalıkta ekspresyonu yükselen, zayıf anlaşılmış mekanizmalar yoluyla yaralı dokuların yenilenmesini teşvik eder.Burada farelerde ve insan hücrelerinde, IL-6 sitokinleri için bir yardımcı reseptör olan gp130'un, gp130 efektör STAT3'ten bağımsız olarak doku büyümesini ve yenilenmesini kontrol eden transkripsiyon düzenleyicileri olan YAP ve Notch'un aktivasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz.YAP ve Notch aracılığıyla bağırsak gp130 sinyalizasyonu epitel hücre proliferasyonunu uyarır, anormal farklılaşmaya neden olur ve mukozal erozyona karşı direnç sağlar.gp130, ilgili tirozin kinazları Src ve Evet ile ilişkilidir, bunlar reseptör etkileşiminde fosforilat YAP'ye aktive edilir ve stabilizasyonunu ve nükleer translokasyonunu indükler.Bu sinyalizasyon modülü, iyileşmeyi teşvik etmek ve bariyer fonksiyonunu korumak için mukozal yaralanma üzerine güçlü bir şekilde aktive edilir."}
{"_id":"4452318","text":"Pluripotency, bir hücrenin üç embriyonik germ katmanının türevlerine farklılaşma yeteneği ile tanımlanır: ektoderm, mezoderm ve endoderm.Pluripotent hücreler embriyonik kök hücrelerin arketipik türetilmesi yoluyla veya somatik hücre yeniden programlanması yoluyla yakalanabilir.Somatik hücreler, anahtar transkripsiyon faktörlerinin zorunlu ifadesi yoluyla pluripotent bir kök hücre (iPSC) durumu elde etmek için indüklenir ve farede bu hücreler, tamamen iPSC kaynaklı embriyolar ve fareler üreterek pluripotent hücreler için tüm gelişimsel tahlillerin en katısını yerine getirebilir.Bununla birlikte, pluripotent hücrelerin ek sınıfları olup olmadığı veya yeniden programlanmış fenotiplerin spektrumunun neyi kapsadığı bilinmemektedir.Burada, iPSC durumlarının önceden algılanmış tanımlarından bağımsız olarak yeniden programlanmış hücreleri tam olarak karakterize ederek somatik yeniden programlamanın alternatif sonuçlarını araştırıyoruz.Yüksek yeniden programlama faktörü ekspresyon seviyelerini koruyarak, fare embriyonik fibroblastlarının kararlı, Nanog-pozitif, alternatif pluripotent duruma ulaşmak için benzersiz epigenetik modifikasyonlardan geçtiğini gösteriyoruz.Bunu yaparken, pluripotent spektrumun çoklu, benzersiz hücre durumlarını kapsayabileceğini kanıtlıyoruz."}
{"_id":"4452659","text":"Makrootofaji (bundan sonra otofaji olarak anılacaktır), çeşitli hücresel bileşenleri bozan ve insan hastalıkları ile ilişkili olan katabolik membran kaçakçılığı sürecidir.Kapsamlı çalışmalar sitoplazmik malzemelerin otofajik cirosuna odaklanmış olsa da, otofajinin nükleer bileşenlerin parçalanmasındaki rolü hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada otofaji makinelerinin memelilerde nükleer lamina bileşenlerinin bozulmasına aracılık ettiğini bildiriyoruz.Otofaji membran kaçakçılığı ve substrat tesliminde yer alan otofaji proteini LC3\/Atg8, çekirdekte bulunur ve nükleer lamina proteini lamin B1 ile doğrudan etkileşime girer ve kromatin üzerindeki lamin ile ilişkili alanlara bağlanır.Bu LC3-lamin B1 etkileşimi açlık sırasında lamin B1'i düşürmez, ancak aktif RAS tarafından olduğu gibi onkojenik hakaretler üzerine bozulmasına aracılık eder.Lamin B1 bozulması, lamin B1'i lizozoma teslim eden çekirdek-sitoplazma taşıması ile elde edilir.Otofajiyi veya LC3-lamin B1 etkileşimini inhibe etmek, aktif RAS kaynaklı lamin B1 kaybını önler ve birincil insan hücrelerinde onkogene bağlı yaşlanmayı zayıflatır.Çalışmamız, otofajinin bu yeni fonksiyonunun, hücreleri tümöregeneziden koruyan bir koruma mekanizması olarak hareket ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"4454788","text":"Akut enflamasyonun çözülmesini sağlayan mekanizmaları anlamamızdaki ilerlemeler, toplu olarak özelleşmiş pro-çözüm aracıları olarak adlandırılan lipoksin, resolvin, protectin ve maresin ailelerini içeren yeni bir pro-çözünen lipid mediatörler cinsini ortaya çıkardı.Bu arabulucuların sentetik versiyonları, in vivo uygulandığında güçlü biyoaksiyonlara sahiptir.Hayvan deneylerinde, mediatörler anti-inflamatuar ve yeni pro-çözüm mekanizmalarını uyandırır ve mikrobiyal klerensi arttırır.Enflamasyon çözünürlüğünde tanımlanmış olmalarına rağmen, özel pro-çözüm aracıları, konak savunması, ağrı, organ koruması ve doku yeniden şekillendirilmesinde de işlev gören korunmuş yapılardır.Bu İnceleme, fizyolojik işlevlerini anlamamıza yardımcı olabilecek özel pro-çözünme aracıları ve omega-3 esansiyel yağ asidi yollarının mekanizmalarını kapsar."}
{"_id":"4457160","text":"Pankreas kanseri, malignitelerin en ölümcüllerinden biri ve büyük bir sağlık yükü olmaya devam ediyor.100 pankreatik duktal adenokarsinomun (PDAC) tüm genom dizilimini ve kopya numarası varyasyonunu (CNV) analiz ettik.Gen bozulmasına yol açan kromozomal düzenlemeler yaygındı ve pankreas kanserinde (TP53, SMAD4, CDKN2A, ARID1A ve ROBO2) önemli olduğu bilinen genleri ve pankreas kanserojeninin yeni aday sürücülerini (KDM6A ve PREX2) etkiledi.Yapısal varyasyon paternleri (kromozomal yapıdaki değişkenlik) PDAC'leri potansiyel klinik faydaya sahip 4 alt tipe sınıflandırdı: alt tipler kararlı, yerel olarak yeniden düzenlenmiş, dağınık ve kararsız olarak adlandırıldı.Birçoğu ilaçlanabilir onkogenler (ERBB2, MET, FGFR1, CDK6, PIK3R3 ve PIK3CA) içeren, ancak düşük bireysel hasta prevalansı olan önemli bir oranda odak amplifikasyonları barındırmıştır.Genomik istikrarsızlık, DNA bakım genlerinin (BRCA1, BRCA2 veya PALB2) inaktivasyonu ve DNA hasarı onarım eksikliğinin mutasyonal imzası ile birlikte sınıflandırılır.Platin tedavisi gören 8 hastadan 4'ü bu kusurlu DNA bakım önlemlerine sahip 5 kişiden 4'ü yanıt verdi."}
{"_id":"4457834","text":"Somatik hücre çekirdeklerinin oositlere aktarılması, otolog hücre replasman tedavisi için söz vererek, embriyonik kök hücrelere sürekli olarak eşdeğer olan pluripotent kök hücrelere yol açabilir.Her ne kadar transkripsiyon faktörleri tarafından somatik hücrelerden pluripotent kök hücreleri indükleme yöntemleri temel araştırmalarda yaygın olarak kullanılsa da, indüklenmiş pluripotent kök hücreler ile embriyonik kök hücreler arasında klinik kullanımlarını potansiyel olarak etkileyen çok sayıda fark bildirilmiştir.Hastalıklı insan deneklerin yetişkin hücrelerinden elde edilen diploid embriyonik kök hücre çizgilerinin terapötik potansiyeli nedeniyle, blastosist gelişiminin verimliliğini ve kök hücre türetmesini etkileyen parametreleri sistematik olarak araştırdık.Burada, hem kinaz hem de çeviri inhibitörlerinin kullanımı ve histon deasetilaz inhibitörlerinin varlığında hücre kültürü de dahil olmak üzere oosit aktivasyon protokolündeki iyileştirmelerin, blastosist aşamasına gelişimi teşvik ettiğini gösteriyoruz.Gelişimsel verimlilik, oosit donörleri arasında çeşitliydi ve oosit olgunlaşması için gereken hormonal uyarılma günlerinin sayısı ile ters ilişkiliydi, oysa günlük doz gonadotropin veya alınan toplam metafaz II oosit sayısı gelişimsel sonucu etkilemedi.Hücre füzyonu için konsantre Sendai virüsünün kullanılması, hücre içi kalsiyum konsantrasyonunda bir artışa neden olduğundan, erken oosit aktivasyonuna neden olduğundan, kalsiyum içermeyen ortamda seyreltilmiş Sendai virüsü kullandık.Bu değiştirilmiş nükleer transfer protokolünü kullanarak, yeni doğmuş bir bebeğin somatik hücrelerinden ve ilk kez bir yetişkin, tip 1 diyabetli bir dişiden diploid pluripotent kök hücre çizgilerini türettik."}
{"_id":"4460880","text":"Endotel hücreleri, endotelyal-mesenkimal geçiş geçirerek kardiyak fibroblastların bir alt kümesine katkıda bulunur, ancak kardiyak fibroblastların endotel hücre kaderini benimseyip benimsemediği ve kardiyak yaralanmadan sonra doğrudan neovaskülarizasyona katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.Burada, genetik kader haritası tekniklerini kullanarak, kardiyak fibroblastların akut iskaemik kardiyak yaralanmadan sonra hızla endotelyal hücre benzeri bir fenotip benimsediğini gösteriyoruz.Fibroblast kaynaklı endotel hücreleri, yerli endotel hücrelerinin anatomik ve fonksiyonel özelliklerini sergiler.Transkripsiyon faktörü p53'ün kardiyak fibroblast kaderinde böyle bir anahtarı düzenlediğini gösteriyoruz.Kardiyak fibroblastlarda p53 kaybı, fibroblast kaynaklı endotel hücrelerinin oluşumunu ciddi şekilde azaltır, infarkt sonrası vasküler yoğunluğu azaltır ve kardiyak fonksiyonu kötüleştirir.Tersine, kardiyak fibroblastlarda p53 yolunun uyarılması, mezenkimal-endotelyal geçişi arttırır, vaskülariteyi arttırır ve kardiyak fonksiyonu iyileştirir.Bu gözlemler, mezenkimal-endotelyal geçişin yaralı kalbin neovaskülarizasyonuna katkıda bulunduğunu ve kalp onarımını arttırmak için potansiyel bir terapötik hedefi temsil ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"4462079","text":"Son kanıtlar, mevcut önerilerin üzerindeki D vitamini alımının daha iyi sağlık sonuçlarıyla ilişkili olabileceğini göstermektedir.Bununla birlikte, 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] optimal serum konsantrasyonları tanımlanmamıştır.Bu inceleme, serum 25(OH)D konsantrasyonları için eşikleri kemik mineral yoğunluğu (BMD), alt ekstremite fonksiyonu, diş sağlığı ve düşme, kırık ve kolorektal kanser riski ile ilgili olarak değerlendiren çalışmalardan elde edilen kanıtları özetlemektedir.Tüm uç noktalar için, 25(OH)D'nin en avantajlı serum konsantrasyonları 75 nmol \/ L (30 ng \/ mL)'den başlar ve en iyisi 90 ila 100 nmol \/ L (36-40 ng \/ mL) arasındadır.Çoğu insanda, bu konsantrasyonlara, sırasıyla genç ve yaşlı yetişkinler için şu anda önerilen 200 ve 600 IU vitamin D \/ d alımı ile ulaşılamadı.Optimal alımları tahmin etmek amacıyla elde edilen 25(OH)D serum konsantrasyonları ile D vitamini alımının karşılaştırılması, genç yetişkinlerde kemik sağlığı ve yaşlı yetişkinlerde incelenen tüm sonuçlar için, şu anda önerilen D vitamini alımında bir artışın garanti edildiğini öne sürmemize neden oldu.D vitamini (kolekalsiferol) \/ d vitamini konsantrasyonlarını nüfusun en az% 50'sinde 75 nmol \/ L'ye getirmek için tüm yetişkinler için bir alım gereklidir.Yetişkin nüfusun tamamı için daha yüksek dozların etkileri gelecekteki çalışmalarda ele alınmalıdır."}
{"_id":"4462139","text":"Ökaryotik genomlar, uzun menzilli etkileşimler için gerekli olan kohesin ve CCCTC bağlayıcı faktör (CTCF) bakımından zenginleştirilmiş olan kendi kendini birleştiren topolojik alanlar gibi üç boyutlu yapılara katlanır.Yerel kromatin etkileşimlerinin kromatin liflerinin daha yüksek dereceli katlanmasını nasıl yönettiği ve bu süreçte kohesin işlevinin nasıl iyi anlaşılmadığı.Burada, küçük boyutuna rağmen diğer ökaryotlarda bulunan temel özellikleri gösteren Schizosaccharomyces pombe genomunun yüksek çözünürlüklü organizasyonunu keşfetmek için genom çapında kromatin konformasyon yakalama (Hi-C) analizi yapıyoruz.Yabani tip ve mutant suşları analizlerimiz kromozom mimarisi ve genom organizasyonunun temel unsurlarını ortaya koymaktadır.Kromozom kollarında, kromatinin küçük bölgeleri yerel olarak ‘globüller’ oluşturmak için etkileşime girer.Bu özellik, kardeş kromatid kohezyondaki rolünden farklı bir kohesin fonksiyonu gerektirir.Kohesin, globule sınırlarında zenginleştirilir ve kaybı yerel globule yapılarının ve küresel kromozom bölgelerinin bozulmasına neden olur.Buna karşılık, pericentromerik ve subtelomerik etki alanları da dahil olmak üzere belirli bölgelerde kohesin yükleyen heterokromatin, globul oluşumu için uygun değildir, ancak yine de genom organizasyonunu etkiler.Heterokromatinin sentromerlerde kromatin elyaf sıkıştırmasına aracılık ettiğini ve sentromer-proksimal bölgeler içinde belirgin kollararası etkileşimleri teşvik ettiğini ve uygun genom organizasyonu için çok önemli yapısal kısıtlamalar sağladığını gösteriyoruz.Heterokromatin kaybı kromozomlardaki kısıtlamaları rahatlatır ve kromozom içi ve kromozomlar arası etkileşimlerde artışa neden olur.Birlikte, analizlerimiz, nükleer fonksiyonları koordine etmek için çok önemli olan daha üst düzey kromozom organizasyonunu yönlendiren temel genom katlama ilkelerini ortaya koyuyor."}
{"_id":"4462419","text":"Fare embriyonik sapı (ES) hücreleri blastosistlerin iç hücre kütlesinden izole edilir ve lösemi inhibitör faktörü (LIF) ve ERK1\/ERK2 ve GSK3 sinyalizasyonunun küçük molekül inhibisyonu (tercihen 2i\/LIF koşulları) ile eksojen uyarım sağlayarak in vitro olarak saf bir iç hücre benzeri konfigürasyonda korunabilir.Saf pluripotency Hallmarks distal arttırıcı tarafından Oct4 (aynı zamanda Pou5f1 olarak da bilinir) transkripsiyon sürüş, bir ön inaktivasyon X kromozom durumu korumak ve DNA metilasyonunda küresel azalma ve H3K27me3 baskıcı kromatin işareti birikimi gelişimsel düzenleyici gen promotörleri üzerinde içerir.2i \/ LIF'in çekilmesi üzerine, naif fare ES hücreleri, postplantasyon epiblastına benzeyen prime pluripotent bir duruma doğru sürüklenebilir.İnsan ES hücreleri naif fare ES hücreleri ile birkaç moleküler özelliği paylaşmalarına rağmen, aynı zamanda prime murin epiblast kök hücreleri (EpiSC'ler) ile çeşitli epigenetik özellikleri paylaşırlar.Bunlar, OCT4 ifadesini korumak için proksimal arttırıcı elementin baskın kullanımını, çoğu kadın insan ES hücrelerinde X kromozomu inaktivasyonu için belirgin eğilimi, DNA metilasyonundaki artışı ve H3K27me3'ün belirgin birikimini ve soy düzenleyici genlerde çift değerlikli alan kazanımını içerir.İnsan zemin durumu naif pluripotency in vitro'nun fare ES hücrelerinde karakterize edilenlere eşdeğer moleküler ve fonksiyonel özelliklere sahip olması fizibilitesi tanımlanmaya devam etmektedir.Burada, genetik olarak değiştirilmemiş insan naif pluripotent kök hücrelerinin, önceden kurulmuş olan insan ES hücrelerinden, somatik hücrelerden indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücre yeniden programlanması yoluyla veya doğrudan blastosistlerden türetilmesini kolaylaştıran tanımlanmış koşullar oluşturuyoruz.Burada doğrulanan yeni naif pluripotent hücreler, fare naif ES hücrelerine son derece benzeyen ve geleneksel astarlı insan pluripotent hücrelerinden farklı olan moleküler özellikleri ve fonksiyonel özellikleri korur.Bu, insan naif iPS hücrelerinin fare morulalarına mikroenjeksiyonunu takiben organogenez geçiren çapraz tür chimaeric fare embriyolarının neslindeki yetkinliği içerir.Toplu olarak, bulgularımız rejeneratif tıp, hastaya özgü iPS hücre hastalığı modellemesi ve in vitro ve in vivo olarak erken insan gelişiminin incelenmesi için yeni yollar oluşturur."}
{"_id":"4462777","text":"İnsan tümörleri tipik olarak kayda değer sayıda somatik mutasyona sahiptir.Büyük histokompatibilite karmaşık sınıf I molekülleri (MHCI) üzerinde sunulursa, bu mutasyonları içeren peptitler, adaptif bağışıklık sistemi tarafından 'kendiliğinden olmayan' neo-antijenler olarak tanınması gerektiği için potansiyel olarak immünojenik olabilir.Son çalışmalar mutant peptidlerin T-hücresi epitopları olarak hizmet edebileceğini doğruladı.Bununla birlikte, az sayıda mutant epitopu tanımlanmıştır, çünkü keşifleri, tümör exome diziliminden sonra inşa edilen antijen kütüphanelerini tanıma yetenekleri için hasta tümör infiltre eden lenfositlerin zahmetli bir şekilde taranmasını gerektirmiştir.İmmünojenik mutant peptidlerin keşfini genel özelliklerini karakterize ederek basitleştirmeye çalıştık.Tüm exome ve transkriptom dizileme analizlerini kütle spektrometrisi ile birleştiren bir yaklaşım geliştirdik ve yaygın olarak kullanılan iki murin tümör modelinde neo-epitopları tanımladık.Tanımlanan 1.300 amino asit değişiminin %13'ünün MHCI'yi bağlayacağı tahmin edildi, bunun küçük bir kısmı kütle spektrometrisi ile doğrulandı.Peptitler daha sonra yapısal olarak MHCI'ya bağlı olarak modellendi.Çözücü maruz kalan ve bu nedenle T-hücresi antijen reseptörlerine erişilebilen mutasyonların immünojenik olduğu tahmin edildi.Farelerin aşılanması yaklaşımı doğruladı, her tahmin edilen immünojenik peptid terapötik olarak aktif T-hücresi yanıtları verdi.Tahminler ayrıca, aşılamadan önce ve sonra anti-tümör T-hücre yanıtının kinetiklerini ve dağılımını izlemek için kullanılabilecek peptid-MHCI ekstraktörlerinin üretilmesini de sağladı.Bu bulgular, uygun bir tahmin algoritmasının T-hücre yanıtlarının farmakodinamik izlenmesi ve kanser hastalarında kişiselleştirilmiş aşıların geliştirilmesi için bir yaklaşım sağlayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"4463588","text":"BACKGROUND Egzersiz yoğunluğunun kardiyovasküler fitness ve vücut kompozisyonunu, özellikle obez ergenlerde nasıl etkilediği hakkında çok az şey bilinmektedir.OBEKTİF Amacımız, fiziksel eğitim yoğunluğunun kardiyovasküler fitness, vücut yağı yüzdesi (%BF) ve obez ergenlerin visseral adipoz dokusu (VAT) üzerindeki etkilerini belirlemekti.DESIGN Obese 13-16-y-yaşlıları (n = 80), 1) haftalık yaşam tarzı eğitimi (LSE), 2) LSE + orta yoğunluklu fiziksel eğitim veya 3) LSE + yüksek yoğunluklu fiziksel eğitim olarak atanmıştır.Müdahale 8 mo sürdü.Fiziksel eğitim 5 d\/wk, fiziksel eğitim gruplarındaki tüm denekler için hedef enerji harcaması 1047 kJ (250 kcal)\/session idi.Kardiyovasküler uygunluk çok aşamalı koşu bandı testi, çift enerjili X-ışını absorptiyometrisi ile %BF ve manyetik rezonans görüntülemesi ile KDV ile ölçüldü.SONUÇLAR Yüksek yoğunluklu fiziksel eğitim grubunda kardiyovasküler zindelik artışı, ancak orta yoğunluklu grupta değil, sadece LSE grubundakinden önemli ölçüde daha fazlaydı (P = 0.009); 3 grubun başka karşılaştırması anlamlı değildi.LSE yalnız grubu ile karşılaştırıldığında, her iki fiziksel eğitim grubundaki deneklerden oluşan bir grup, eğitim oturumlarına katılanlar bir araya geldi > or = 2 d \/ wk kardiyovasküler zindelikte olumlu değişiklikler gösterdi (P  0.001),%BF (P = 0.001) ve KDV (P = 0.029).Yüksek yoğunluklu fiziksel eğitimin vücut kompozisyonunu geliştirmede orta yoğunluklu fiziksel eğitimden daha etkili olduğuna dair hiçbir kanıt bulamadık.Obez ergenlerin kardiyovasküler zindeliği, fiziksel eğitim, özellikle yüksek yoğunluklu fiziksel eğitim ile önemli ölçüde iyileştirildi.Fiziksel eğitim aynı zamanda hem visseral hem de toplam vücut adipozisyonunu azalttı, ancak fiziksel eğitimin yoğunluğunun net bir etkisi yoktu."}
{"_id":"4463811","text":"Diyet enerji kısıtlaması, memelilerin yaşam süresini deneysel olarak uzatmak için yaygın olarak kullanılan bir araç olmuştur.Burada, temel amino asit L-metiyonin olan tek bir diyet bileşeninin konsantrasyonundaki ömür boyu azalmanın, diyetin %0,86 ila %0,17'sinde erkek Fischer 344 sıçanının %30 daha uzun bir yaşam süresi ile sonuçlandığını bildiriyoruz.Metiyonin kısıtlaması, gıda alımının aslında vücut ağırlığı temelinde daha büyük olmasına rağmen, büyümeyi tamamen ortadan kaldırdı.Erken yaşamdaki enerji tüketimi ile ilgili çalışmalar, hayvan başına tüketimin çok daha büyük 0.86% metiyonin ile beslenen sıçanların altında olmasına rağmen, % 0.17 metiyoninle beslenen hayvanların enerji alımının boyutlarındaki hayvanlar için normale yakın olduğunu göstermiştir.% 0.17 metiyonin ile beslenen sıçanların enerji alımının arttırılması büyüme oranlarını artırmayı başaramazken, % 0.85 metiyoninle beslenen sıçanların % 0.17 metiyoninle beslenen hayvanların gıda alımına kısıtlaması, bu deneylerde gıda kısıtlamasının yaşam süresinin uzamasında bir faktör olmadığını gösteren maddi olarak büyümeyi azaltmadı.Metiyonin metabolizmasının ve kullanımının biyokimyasal olarak iyi tanımlanmış yolları, yaşam süresinin bu spesifik diyet kısıtlaması ile ilgili uzantısının altında yatan kesin mekanizmayı (lar) ortaya çıkarma potansiyelini sunar."}
{"_id":"4464565","text":"İnsan kolonu adenokarsinom hücre hattı Caco-2'deki epikateşin ve polifenolik kakao ekstraktının etkisini incelemek için fonksiyonel bir genomik analiz yaptık.Clontech'in kopyalanmış 406 gen içeren spesifik İnsan Hematolojisi \/ İmmünoloji cDNA dizileri kullanıldı.Diferansiyel olarak ifade edilen genler, kontrol hücrelerine göre her tedaviden sonra elde edilen değerin oranı olarak hesaplanan ifade seviyelerine göre sınıflandırıldı ve istatistiksel olarak P  0.05 anlamlıydı (düzenlenmiş: oran > 1.5; aşağı düzenlenmiş: oran  0.6).Epikathin ile tedavi, 21 genin ekspresyonunu azalttı ve 24 geni yükseltti.Kakao polifenolik özütü ile kuluçka üzerine, 24 gen az ifade edildi ve 28 aşırı ifade edildi.Ferritin ağır polipeptid 1 (FTH1), mitojenle aktive edilmiş protein kinaz kinaz 1 (MAPKK1), sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 1 (STAT1) aktivatörü ve epikatin ile kuluçka üzerine topoizomeraz 1 ve miyeloid lösemi faktörü 2 (MLF2), CCAAT\/enhancer bağlayıcı protein gama (C\/EBPG), MAP1,MAPKK1, STAT1, MRP1 ve topoisomeraz 1 için haberci RNA seviyelerindeki değişiklikler, epikateşin veya kakao ekstraktı ile kuluçka üzerine, protein seviyesinde Batı lekelenmesi ile daha da doğrulandı.Oksidatif strese hücresel yanıtta yer alan STAT1, MAPKK1, MRP1 ve FTH1 genlerinin ekspresyonundaki değişiklikler, kakao flavonoidlerinin antioksidan özellikleriyle uyumludur.Buna ek olarak, C\/EBPG, topoizomeraz 1, MLF2 ve XRCC1 ifadesindeki değişiklikler flavonoidlerin moleküler düzeydeki yeni etki mekanizmalarını göstermektedir."}
{"_id":"4467129","text":"Nöroblastomdaki kötü prognoz, MYCN'nin genetik amplifikasyonu ile ilişkilidir.MYCN'nin kendisi, çok sayıda kansere karışan mikroRNA'lardan oluşan bir tümör baskılayıcı ailesi olan let-7'nin bir hedefidir.Let-7 biyogenezinin bir inhibitörü olan LIN28B, nöroblastomda aşırı eksprese edilir ve MYCN'yi düzenlediği bildirilmiştir.Bununla birlikte, burada LIN28B'nin, let-7'nin de-represyonuna rağmen, MYCN amplifiye nöroblastoma hücre hatlarında devre dışı bırakılabilir olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, güçlendirilmiş hastalıktaki MYCN haberci RNA seviyelerinin son derece yüksek olduğunu ve LIN28B'nin bozulabilirliğini uzlaştıran let-7'yi süngerlemek için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Let-7'nin genetik kaybının nöroblastomda yaygın olduğunu, MYCN amplifikasyonu ile ters ilişkili olduğunu ve bağımsız olarak kötü sonuçlarla ilişkili olduğunu, nöroblastomdaki kromozomal kayıp modelleri için bir gerekçe sağladığını bulduk.LIN28B, MYCN sponging veya genetik kayıp tarafından let-7 bozulmasının, kanser patogenezine geniş etkileri olan nöroblastoma gelişiminin birleştirici bir mekanizması olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"4468861","text":"Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri etkileyici klinik tepkilerle sonuçlanır, ancak optimal sonuçlar birbirleriyle ve diğer terapilerle kombinasyon gerektirir.Bu, fazlalık ve direnç mekanizmaları hakkında temel soruları gündeme getirmektedir.Burada, anti-CTLA4 antikoru (anti-CTLA4) ve radyasyonu ile tedavi edilen metastatik melanomlu hastaların bir alt kümesindeki büyük tümör regresyonlarını rapor ediyoruz ve bu etkiyi fare modellerinde yeniden ürettik.Kombine tedavi ışınlanmış ve ışınlanmamış tümörlerde yanıtları iyileştirse de, direnç yaygındı.Farelerin tarafsız analizleri, direncin melanom hücrelerinde PD-L1'in aşırı düzenlenmesinden kaynaklandığını ve T-hücre tükenmesi ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.Buna göre, melanom ve diğer kanser türlerinde optimal yanıt radyasyon, anti-CTLA4 ve anti-PD-L1\/PD-1 gerektirir.Anti-CTLA4 ağırlıklı olarak T-düzenleyici hücreleri (Treg hücreleri) inhibe eder, böylece CD8 T-hücresini Treg (CD8\/Treg) oranına yükseltir.Radyasyon, intratumoral T hücrelerinin T-hücre reseptörü (TCR) repertuvarının çeşitliliğini arttırır.Birlikte, anti-CTLA4 T hücrelerinin genişlemesini desteklerken, radyasyon genişletilmiş periferik klonların TCR repertuarını şekillendirir.PD-L1 ablukasının eklenmesi, CD8\/Treg oranındaki depresyonu hafifletmek için T-hücre tükenmesini tersine çevirir ve oligoklonal T-hücre genişlemesini daha da teşvik eder.Farelerden elde edilen sonuçlara benzer şekilde, yüksek PD-L1 gösteren melanom ile klinik denememizdeki hastalar radyasyon artı anti-CTLA4'e yanıt vermediler, kalıcı T-hücresi tükenmesi gösterdiler ve hızla ilerlediler.Bu nedenle, melanom hücrelerindeki PD-L1, tümörlerin anti-CTLA4 tabanlı tedaviden kaçmasına izin verir ve radyasyon, anti-CTLA4 ve anti-PD-L1 kombinasyonu, farklı mekanizmalar yoluyla tepki ve bağışıklığı teşvik eder."}
{"_id":"4483571","text":"Herhangi bir serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunu elde etmek veya sürdürmek için gerekli kolekalsiferol girdileri bilinmemektedir, özellikle vitamin muhtemel fizyolojik kaynağı ile karşılaştırılabilir aralıklar içinde.AMAÇLAR Hedefler, sabit hal kolekalsiferol girişi ile ortaya çıkan serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonu arasındaki kantitatif ilişkiyi belirlemek ve vücut doku depolarında kolekalsiferol rezervlerinin karşıladığı kış aylarında günlük gereksinimin oranını tahmin etmekti.DESIGN Cholecalciferol, Omaha'da yaşayan 67 erkeğe (41,2 derece N enlem) kışın yaklaşık 20 wk için 0, 25, 125 ve 250 mikro g kolecalciferol etiketli kontrollü oral dozlarda günlük olarak uygulandı.Serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunun zaman seyri tedavi süresince aralıklarla ölçüldü.SONUÇLAR 70.3 nmol\/L ortalama temel değerden, serum 25-hidroksikolekalsiferol denge konsantrasyonları, her ek 1 mikro g kolekalsiferol girişi için yaklaşık 0,70 nmol\/L eğim ile, doz ile doğrudan orantılı olarak kış aylarında değişti.Çalışmadan önce mevcut olan serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunu (yani sonbaharda) sürdürmek için gereken hesaplanmış oral girdi 12.5 mikro g (500 IU) \/ d iken, başlangıç 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunu sürdürmek için gereken tüm kaynaklardan (ek, gıda, doku depoları) toplam miktar yaklaşık 96 mikro g (yaklaşık 3800 IU) \/ d olarak tahmin edildi.Fark olarak, doku depoları yaklaşık 78-82 mikro g\/d sağladı.Sağlıklı erkekler 3000-5000 IU kolekalsiferol \/ d kullanıyor gibi görünüyor, görünüşe göre kış kolekalsiferol ihtiyacının% 80'ini önceki yaz aylarında güneş kaynaklarından deriden sentezlenmiş birikimlerle karşılıyorlar.Mevcut önerilen D vitamini girdileri, D vitamininin önemli miktarda kütanöz üretiminin yokluğunda serum 25-hidroksikolekalsiferol konsantrasyonunu korumak için yetersizdir."}
{"_id":"4489217","text":"BACKGROUND Intratumor heterojenite, tümör evrimini ve adaptasyonunu teşvik edebilir ve tek tümör-biyopsi örneklerinden elde edilen sonuçlara bağlı olarak kişiselleştirilmiş ilaç stratejilerini engelleyebilir.YÖNTEMLER İntratümör heterojeniteyi incelemek için primer renal karsinomlardan ve ilişkili metastatik bölgelerden elde edilen çoklu uzamsal olarak ayrılmış örnekler üzerinde ekzom dizilimi, kromozom aberasyon analizi ve ploidy profillemesi yaptık.İmmünohistokimyasal analiz, mutasyon fonksiyonel analizi ve haberci RNA ekspresyonunun profilini kullanarak intratümör heterojenitenin sonuçlarını karakterize ettik.SONUÇLAR Filogenetik rekonstrüksiyon, dallanmış evrimsel tümör büyümesini ortaya çıkardı; tüm somatik mutasyonların %63-69'u her tümör bölgesinde tespit edilemez.İntratümör heterojenite, rapamisin (mTOR) kinazın memeli hedefinin otoinhibitör bir etki alanı içinde bir mutasyon için gözlenmiştir, in vivo ve in vitro mTOR kinaz aktivitesinin kurucu aktivasyonunda S6 ve 4EBP fosforilasyon ile ilişkilidir.Mutasyonel intratümör heterojenite, fonksiyon kaybı üzerine birleşen birden fazla tümör baskılayıcı gen için görülmüştür; SETD2, PTEN ve KDM5C, tek bir tümör içinde çok sayıda farklı ve uzamsal olarak ayrılmış mutasyonlara maruz kaldı ve bu da yakınsak fenotipik evrimi düşündürdü.Aynı tümörün farklı bölgelerinde iyi ve kötü prognozun gen ifade izleri tespit edildi.Allelik kompozisyon ve ploidy profilleme analizi, geniş intratümör heterojenitesini ortaya çıkardı; dört tümörden 26'sı, farklı allelik-bağımsızlık profillerini barındıran dört tümörden ve dört tümörden ikisinde ploidy heterojenite ile.CONCLUSIONS Intratumor heterojenite, tek tümör-biyopsi örneklerinden tasvir edilen tümör genomik peyzajının küçümsenmesine neden olabilir ve kişiselleştirilmiş ilaç ve biyobelirteç gelişimine büyük zorluklar getirebilir.Heterojen protein fonksiyonu ile ilişkili intratümör heterojenliği, Darwinci seçilim yoluyla tümör adaptasyonunu ve terapötik başarısızlığı teşvik edebilir.(Tıbbi Araştırma Konseyi ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir.)."}
{"_id":"4500832","text":"gama-tokoferol, birçok bitki tohumunda ve ABD diyetinde E vitamininin başlıca şeklidir, ancak dokularda E vitamininin baskın formu ve takviyelerde birincil form olan alfa-tokoferol ile karşılaştırıldığında çok az dikkat çekmiştir.Bununla birlikte, son çalışmalar gama-tokoferolün insan sağlığı için önemli olabileceğini ve onu alfa-tokoferolden ayıran benzersiz özelliklere sahip olduğunu göstermektedir.gama-tokoferol, lipofilik elektrofiller için alfa-tokoferolden daha etkili bir tuzak gibi görünmektedir.gama-Tokoferol iyi emilir ve bazı insan dokularında önemli ölçüde birikir; Bununla birlikte, metabolize edilir, ancak çoğunlukla idrarda atılan 2,7,8-trimetil-2-(beta-karboksitil)-6-hidroksikrom (gamma-CEHC).gama-CEHC, ancak alfa-tokoferolden türetilen karşılık gelen metabolit değil, fizyolojik öneme sahip olabilecek natriüretik aktiviteye sahiptir.Hem gama-tokoferol hem de gama-CEHC, ancak alfa-tokoferol değil, siklooksijenaz aktivitesini inhibe eder ve bu nedenle antienflamatuar özelliklere sahiptir.Bazı insan ve hayvan çalışmaları gama-tokoferol plazma konsantrasyonlarının kardiyovasküler hastalık ve prostat kanseri insidansı ile ters ilişkili olduğunu göstermektedir.Gama-tokoferol ve metabolitinin bu ayırt edici özellikleri, gama-tokoferolün daha önce tanınmayan şekillerde insan sağlığına önemli ölçüde katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.Bu olasılık, özellikle yüksek dozlarda alfa-tokoferolün plazma ve doku gama-tokoferolünü tükettiği göz önüne alındığında, her ikisini de artıran gama-tokoferol ile takviyenin aksine daha da değerlendirilmelidir.Gama-tokoferol ile kardiyovasküler hastalık ve kanser arasındaki ilişki ile ilgili gama-tokoferol ve epidemiyolojik verilerin biyoyararlanımı, metabolizması, kimyası ve antioksidan olmayan aktiviteleri hakkındaki güncel bilgileri gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"4505748","text":"Apolipoprotein E (APOE) genotipi Alzheimer hastalığı riski hakkında bilgi sağlar, ancak hastaların ve aile üyelerinin genotiplenmesi cesaretini kırmıştır.Genotip ifşasının prospektif, randomize, kontrollü bir denemede etkisini inceledik.YÖNTEMLER Alzheimer hastalığı olan bir ebeveyni olan 162 asemptomatik yetişkini, kendi APOE genotyping (disklosure grubu) sonuçlarını almak veya bu tür sonuçları (disclosure grubu) almamak için rastgele görevlendirdik.Anksiyete, depresyon ve teste bağlı sıkıntı belirtilerini 6 hafta, 6 ay ve ifşadan veya ifşadan 1 yıl sonra ölçtük.SONUÇLAR İki grup arasında zaman ortalamalı kaygı ölçülerindeki değişikliklerde (açıklama grubunda 4,5, açıklık dışı grupta 4.4, P=0.84), depresyonda (8.8 ve 8.7, sırasıyla; P=0.98) veya teste bağlı sıkıntıda (6.9 ve 7.5; P=0.161) önemli bir fark yoktu.Açıklanmayan grup ile APOE epsilon4 aleli taşıyan bir açıklama alt grubu arasındaki ikincil karşılaştırmalar (artan riskle ilişkili) da önemli bir fark ortaya koymadı.Bununla birlikte, epsilon4-negatif alt grubu, epsilon4-pozitif alt grubuna göre testle ilgili önemli ölçüde daha düşük bir sıkıntı seviyesine sahipti (P=0.01).Psikolojik sonuçlarda klinik olarak anlamlı değişiklikler olan denekler, gizlilik grubu ve epsilon4-pozitif ve epsilon4-negatif alt gruplar arasında eşit olarak dağıtıldı.Anksiyete ve depresyon için temel puanlar, bu önlemlerin gizlilik sonrası puanları ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (her iki karşılaştırma için de P0.001).APOE genotipleme sonuçlarının Alzheimer hastalığı olan hastaların yetişkin çocuklarına açıklanması, önemli kısa vadeli psikolojik risklerle sonuçlanmamıştır.Teste bağlı sıkıntı, APOE epsilon4-negatif olduğunu öğrenenler arasında azaldı.Genetik testlerden geçmeden önce yüksek düzeyde duygusal sıkıntı yaşayan kişilerin, ifşa olduktan sonra duygusal zorluklar yaşama olasılığı daha yüksekti.(ClinicalTrials.gov numarası, NCT00571025.)"}
{"_id":"4506414","text":"Çağdaş bir popülasyonda meydana gelen kardiyovasküler hastalığın farklı belirtileri ile kan basıncının dernekleri karşılaştırılmamıştır.Bu çalışmada, 12 farklı kardiyovasküler hastalık sunumu ile kan basıncının derneklerini analiz etmeyi amaçladık.YÖNTEMLER 1997'den 2010'a kadar CALIBER (Linked Bespoke çalışmaları ve Elektronik sağlık Kayıtları kullanan CArdiovasküler araştırmalar) programında, 30 yaş ve üstü ve başlangıçta beşte biri kan basıncı düşürücü tedaviler alan 1-25 milyon hastadan oluşan bir kohortu bir araya getirmek için bağlantılı elektronik sağlık kayıtlarını kullandık.12 akut ve kronik kardiyovasküler hastalıkla klinik olarak ölçülen kan basıncının yaşa özgü derneklerinde heterojeniteyi inceledik ve 30, 60 ve 80 yaşlarındaki diğer risk faktörleri için ayarlanmış yaşam boyu riskleri (95 yaşına kadar) ve kardiyovasküler hastalıksız yaşam yıllarını tahmin ettik.Bu çalışma ClinicalTrials.gov, NCT01164371 numarasına kayıtlıdır.52 yıl boyunca medyan takip sırasında, 83.098 ilk kardiyovasküler hastalık sunumunu kaydettik.Her yaş grubunda, kardiyovasküler hastalık için en düşük risk, 90-114 mm Hg sistolik kan basıncına ve 60-74 mm Hg diyastolik kan basıncına sahip kişilerde, daha düşük kan basıncında J şeklinde bir artmış risk bulgusuna sahip değildi.Kardiyovasküler hastalık uç noktası tarafından değişen yüksek tansiyonun etkisi, güçlü bir şekilde pozitiften hiçbir etkiye neden olmaz.Yüksek sistolik kan basıncına sahip dernekler intraserebral hemoraji (tehlike oranı 144 [95% CI 132-158]), subaraknoid hemoraji (143 [125-163]) ve kararlı anjina (141 [136-146]) için en güçlü ve abdominal aort anevrizması için en zayıftı.Diyastolik kan basıncı ile karşılaştırıldığında, artmış sistolik kan basıncı, anjina, miyokard enfarktüsü ve periferik arter hastalığı üzerinde daha büyük bir etkiye sahipken, artmış diyastolik kan basıncı, abdominal aort anevrizması üzerinde sistolik basıncın yükselmesinden daha büyük bir etkiye sahipti.Nabız basınç dernekleri abdominal aort anevrizması için ters (10 mm Hg 091 başına HR [95% CI 086-098]) ve periferik arter hastalığı için en güçlü idi (123 [120-127]).Hipertansiyonu olan kişiler (kan basıncı 140\/90 mm Hg veya kan basıncı düşürücü ilaçlar alan kişiler), normal kan basıncına sahip olanlar için %46-1 (455-468) ile karşılaştırıldığında, 30 yaşında %633 (%95 CI 629-638) yaşam boyu kardiyovasküler hastalık riskine sahipti ve kardiyovasküler hastalık 50 yıl önce (%95 CI 48-52) gelişti.Kararlı ve dengesiz anjina, 30 yaşından itibaren hipertansiyonla ilişkili olarak kaybedilen kardiyovasküler hastalıksız yaşam yıllarının çoğunu (% 43) oluştururken, kalp yetmezliği ve kararlı anjina, 80 yaşından itibaren kaybedilen yaşam yıllarının en büyük oranını (% 19) oluşturdu.İNTERPRETASYON Kan basıncının geniş bir yaş aralığında tüm kardiyovasküler hastalıkların ortaya çıkmasıyla güçlü ilişkilere sahip olduğu ve diyastolik ve sistolik derneklerin konkordant olduğu varsayımları, bu yüksek çözünürlüklü çalışmanın bulgularıyla desteklenmemektedir.Modern tedavilere rağmen, hipertansiyonun ömür boyu yükü büyüktür.Bu bulgular, yeni kan basıncı düşürücü stratejilere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır ve bunları değerlendirmek için randomize çalışmaların tasarımını bilgilendirmeye yardımcı olacaktır.FUNDING Tıbbi Araştırma Konseyi, Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü ve Wellcome Trust."}
{"_id":"4515975","text":"Çinko takviyesinin çocukların büyümesi üzerindeki etkisini değerlendirmek için çok sayıda çalışma yapılmıştır.Bu çalışmaların sonuçları tutarsızdır ve bu çeşitli sonuçlardan sorumlu olan faktörler bilinmemektedir.Bu nedenle, çinko takviyesinin prepubertal çocukların fiziksel büyümesi ve serum çinko konsantrasyonları üzerindeki etkisini değerlendirmek için randomize kontrollü müdahale denemelerinin OBJEKTİF Meta-analizleri tamamlandı.DESIGN MEDLINE (Ulusal Tıp Kütüphanesi, Bethesda, MD) aramaları ve diğer yöntemler ile uygun verilere sahip toplam 33 kabul edilebilir çalışma tespit edilmiştir.Ağırlıklı ortalama etki boyutları (SD birimlerinde ifade edilir) yükseklik, ağırlık, ağırlık-yükseklik ve serum çinko konsantrasyonundaki değişiklikler için rastgele etki modelleri kullanılarak hesaplandı; etki boyutları ile ilişkili faktörler meta-gerileme teknikleri ile araştırıldı.SONUÇLAR Çinko takviyesi, sırasıyla 0.350 (% 95 CI: 0.189, 0.511) ve 0.309 (0.178, 0.439) etki boyutlarıyla, yükseklik ve ağırlık artışlarında son derece önemli, olumlu tepkiler üretti.Çinkonun ağırlık-yükseklik indeksleri üzerinde önemli bir etkisi yoktu [ağırlıklı ortalama etki boyutu: -0.018 (-0.132, 0.097)].Çinko takviyesi, çocukların serum çinko konsantrasyonlarında büyük bir artışa neden oldu ve etki boyutu 0.820 (0,499, 1.14) idi.Büyüme tepkileri, düşük başlangıç ağırlığı-yaş için z puanları olan çocuklarda ve yaş için düşük başlangıç yüksekliği-yaş için z puanları olan >6 mo yaşlılarda daha yüksekti.Çocukların çinko beslenmesini iyileştirmeye yönelik müdahaleler, özellikle düşük kilolu veya bodur olma oranlarının yüksek olduğu çinko eksikliği riski altındaki popülasyonlarda düşünülmelidir.Nüfus ortalama serum çinko konsantrasyonu, çocuklarda çinko takviyelerinin başarılı bir şekilde verilmesinin ve emiliminin yararlı bir göstergesidir."}
{"_id":"4530659","text":"Yaşla ilişkili maküler dejenerasyon (AMD), hastaların %90'ına kadar tedavi edilemeyen progresif bir durum, dünya çapında yaşlılarda körlüğün önde gelen bir nedenidir.Islak ve kuru olan AMD'nin iki formu, sırasıyla retinayı rahatsız edici bir şekilde işgal eden kan damarlarının varlığına veya yokluğuna bağlı olarak sınıflandırılır.Islak AMD'nin altında yatan moleküler mekanizmaların ayrıntılı bir şekilde anlaşılması, birkaç sağlam FDA onaylı terapiye yol açmıştır.Buna karşılık, kuru AMD için onaylanmış bir tedavi yoktur.Bu incelemede, hastalığın her bir formuna aracılık eden kritik efektör yollarına dair fikir veriyoruz.AMD patogenezinin çoğu yönünü kapsayan tekrarlayan bir tema, klasik olarak bağışıklık ayrıcalıklı oküler cennetteki kusurlu bağışıklık modülasyonudur.İlginçtir ki, AMD araştırmalarındaki son gelişmeler, diğer nörodejeneratif bozukluklarla ortak moleküler hastalık yollarını da vurgulamaktadır.Son olarak, AMD patogenezinin bilinen mekanistik adımlarına müdahalenin terapötik potansiyeli tartışılmaktadır."}
{"_id":"4544916","text":"Patojenleri etkili bir şekilde etkisiz hale getirmek için, bitkiler zamanında aktivasyona, uygun süreye ve savunma programlarının yeterli genliğine izin vermek için sıkı bir şekilde düzenlenmiş karmaşık bir bağışıklık tepkilerine dayanır.Bitki bağışıklık yanıtının koordinasyonunun, ökaryotlardaki proteinlerin stabilitesini kontrol eden ubiquitin \/ proteasome sisteminin aktivitesini gerektirdiği bilinmektedir.Burada, ubiquitin \/ proteasome sisteminin bir alt kümesi olan N-end kural yolunun, model bitki Arabidopsis thaliana'daki çok çeşitli bakteriyel ve mantar patojenlerine karşı savunmayı düzenlediğini gösteriyoruz.Bu yolun, glukozinolatlar gibi bitki savunma metabolitlerinin biyosentezinin yanı sıra, bitki bağışıklığında önemli bir rol oynayan fitohormon jasmonik asite biyosentezi ve yanıtı olumlu bir şekilde düzenlediğini gösteriyoruz.Sonuçlarımız ayrıca, N-end kural yolunun arjinilasyon dalının, model patojen Pseudomonas syringae AvrRpm1'e karşı savunma programının zamanlamasını ve genliğini düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"4561402","text":"Otoimmün poliendokrinopati sendromu tip 1, yeni bir gen olan AIRE'deki mutasyonlardan kaynaklanan resesif bir Mendel bozukluğudur ve organa özgü otoimmün hastalıkların bir spektrumu ile karakterizedir.AIRE mutasyonu sonucu hangi tolerans mekanizmalarının kusurlu olduğu bilinmemektedir.Transgenik farelerde transgenik bir antijen için yüksek afiniteye sahip otoreaktif CD4 + T hücrelerinin kaderini takip ederek, Aire eksikliğinin timustaki organa özgü hücrelerin silinmesine neredeyse tamamen neden olduğunu gösteriyoruz.Bu sonuçlar otoimmün poliendokrinopati sendromunun 1, yasak T hücre klonlarını silmek için özel bir mekanizmanın başarısızlığından kaynaklandığını ve bu tolerans mekanizması için merkezi bir rol oluşturduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4583180","text":"Tümörün mikro çevre koşulları, hipoksi ve besin açlığı gibi, kanser ilerlemesinde kritik rol oynar.Bununla birlikte, asidik hücre dışı pH'ın kanser ilerlemesindeki rolü hipoksi kadar kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir.Burada, hücre dışı asidik pH'ın (pH 6.8), hücre içi asitleşme ile birlikte nükleer translokasyon ve promotör bağlanmasını uyararak sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2) aktivasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz.İlginç bir şekilde, SREBP2'nin inhibisyonu, ancak SREBP1 değil, düşük pH kaynaklı kolesterol biyosentezine bağlı genlerin upregülasyonunu bastırdı.Ayrıca, doğrudan bir SREBP2 hedefi olan acyl-CoA sentetaz kısa zincirli aile üyesi 2 (ACSS2), asidik pH altındaki kanser hücrelerine bir büyüme avantajı sağladı.Ayrıca, asidik pH-yanıtlı SREBP2 hedef genleri, kanser hastalarının genel olarak hayatta kalmasının azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.Bu nedenle, bulgularımız, SREBP2'nin metabolik genlerin ve kanser hücrelerinin ilerlemesinin önemli bir transkripsiyon düzenleyicisi olduğunu, kısmen hücre dışı asitleşmeye yanıt olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4587978","text":"Günlük insan aktivitesinin desenleri, birçok davranışsal ve fizyolojik süreçte 24 saat ritmini teşvik eden içsel bir sirkadiyen saat tarafından kontrol edilir.Bu sistem, uyku bölümlerinin daha sonraki zamanlarda toplumsal normla yanlış hizalandığı yaygın bir uykusuzluk biçimi olan gecikmiş uyku fazı bozukluğunda (DSPD) değiştirilir.Burada, çekirdek sirkadiyen saat geni CRY1'de baskın bir kodlama varyasyonu ile ilişkili DSPD'nin kalıtsal bir formunu bildiriyoruz, bu da sirkadiyen aktivatör proteinleri Clock ve Bmal1 için gelişmiş afinite ile bir transkripsiyon inhibitörü oluşturur.Bu işlev kazancı CRY1 varyantı, anahtar transkripsiyonel hedeflerin ekspresyonunun azalmasına neden olur ve sirkadiyen moleküler ritimlerin süresini uzatır, DSPD semptomlarına mekanistik bir bağlantı sağlar.Alel, %0.6'ya varan bir frekansa sahiptir ve ilgisiz ailelerin ters fenotiplenmesi, taşıyıcılarda geç ve \/ veya parçalanmış uyku düzenlerini doğrular, bu da insan nüfusunun büyük bir bölümünde uyku davranışını etkilediğini düşündürür."}
{"_id":"4627816","text":"AIM Bu çalışma, orta yaşlı ve yaşlı Japon erkek ve kadınlar arasında gelişmiş glikasyon son ürün birikimi ve iskelet kas kütlesi arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladı.YÖNTEMLER Bu kesitsel çalışmaya toplam 132 katılımcı kaydoldu.Cilt otofloresansı, gelişmiş glikasyon uçlu ürünlerin bir ölçüsü olarak değerlendirildi.Ek iskelet kas kütlesi, çift enerjili X-ışını absorptiyometrisi kullanılarak ölçüldü ve iskelet kas indeksi, apandiküler iskelet kas kütlesinin yükseklik karesine bölünmesiyle hesaplandı.Katılımcılar, sarkopeni teşhisi için Sarcopenia'nın iskelet kas indeksi kriterleri için Asya Çalışma Grubu'nu kullanarak iki gruba (düşük iskelet kas indeksi ve normal iskelet kas indeksi) ayrıldı.Çok değişkenli lojistik regresyon analizi ve alıcının çalışma karakteristik eğrisi altındaki alan, düşük iskelet kas indeksi ile ilişkili önemli faktörleri belirlemek için kullanılmıştır.SONUÇLAR Katılımcılar 70 erkek (ortalama yaş 57  10 yıl) ve 62 kadından (ortalama yaş 60  11 yıl) oluşuyordu.Düşük ve normal iskelet kas indeksi gruplarında sırasıyla 31 ve 101 katılımcı vardı.Deri otofloresansı, normal iskelet kas indeksi grubuna kıyasla düşük iskelet kas indeks grubunda önemli ölçüde daha yüksekti (P  0.01).Cilt otofloresansı, çok değişkenli lojistik regresyon analizine dayanan düşük iskelet kas indeksi ile ilişkili önemli bir bağımsız faktördü (ods oranı 15.7,% 95 güven aralığı 1.85-133.01; P = 0.012).Cilt otofloresansı için kesme, 0,75 hassasiyet ve 0,91 özgüllükle 2,45 keyfi birimdi.CONCLUSIONS Skin otofluoresansı, orta yaşlı ve yaşlı Japon erkek ve kadınlar arasında düşük iskelet kas indeksi ile ilişkili bağımsız bir faktördü.Geriatr Gerontol Int 2017; 17: 785-790."}
{"_id":"4647303","text":"Çocukluk ve ergenlik döneminde kardiyovasküler risk faktörlerine maruz kalma, aterosklerozun daha sonraki yaşamlarında gelişmesiyle ilişkili olabilir.OBEKTİF Çocukluk ve ergenlik döneminde ölçülen kardiyovasküler risk faktörleri ile erişkinlikte ölçülen preklinik aterosklerozun bir belirteci olan ortak karotid arter intima-medya kalınlığı (IMT) arasındaki ilişkiyi incelemek.DESIGN, SETTING, and Participants Population-based, prospektif kohort çalışması Finlandiya'daki 5 merkezde 24 ila 39 yaş arası beyaz erişkinler arasında 1980 yılında 3 ila 18 yaşlarında çocukluk ve ergenlik döneminde incelenmiş ve 21 yıl sonra, Eylül 2001 ile Ocak 2002 arasında yeniden incelenmiştir.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kardiyovasküler risk değişkenleri arasındaki ilişki (düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri [LDL-C], yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol [HDL-C] ve trigliseritler; LDL-C \/ HDL-C oranı; sistolik ve diyastolik kan basıncı; vücut kitle indeksi; sigara) çocukluk ve yetişkinlikte ölçülen ve yetişkinlikte ölçülen ortak karotid arter IMT.SONUÇLAR Çok değişkenli modellerde yaş ve cinsiyete göre ayarlanan erişkinlikte IMT, çocukluk LDL-C düzeyleri (P =.001), sistolik kan basıncı (P.001), vücut kitle indeksi (P =.007) ve sigara (P =.02) ve yetişkin sistolik kan basıncı (P.001), vücut kitle indeksi (P.001) ve sigara (P =.004) ile önemli ölçüde ilişkiliydi.LDL-C, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi ve sigara içiminin yüksek seviyeleri (yani aşırı yaş ve cinsiyete özgü 80. persentil) de dahil olmak üzere 12 ila 18 yaşlarındaki ergenlerde ölçülen risk faktörlerinin sayısı, 33 ila 39 yaşlarındaki genç yetişkinlerde ölçülen karotid IMT ile doğrudan ilişkiliydi (hem erkekler hem de kadınlar için P.001).3 ila 9 yaşlarında ölçülen risk faktörlerinin sayısı, erkeklerde 24 ila 30 yaşlarında karotid IMT ile zayıf bir doğrudan ilişki gösterdi (P =.02) ancak kadınlarda değil (P =.63).12-18 yaşlarındaki ergenlerde değerlendirilen risk faktörü profili, yetişkin ortak karotid arter IMT'yi, eşzamanlı risk faktörlerinden bağımsız olarak öngörür.Bu bulgular, kardiyovasküler risk faktörlerine erken yaşta maruz kalmanın aterosklerozun gelişmesine katkıda bulunan arterlerde değişikliklere neden olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"4653837","text":"Yaşlanma kaynaklı kas atrofisinin gelişiminin altında yatan mekanizmalar belirsizdir.MikroRNA dizilimi ve bireysel qPCR analizleri ile, yaşlı kemirgenlerin kaslarında miR-29'un genç sonuçlarla anlamlı derecede yukarı doğru düzenlenmesini bulduk.Yaşlanma ile birlikte, p85, IGF-1 ve B-myb kas seviyeleri daha düşükken, bazı hücre tutuklama proteinlerinin (p53, p16 ve PRB) ekspresyonu artmıştır.MiR-29 kas progenitör hücrelerinde (MPC) ifade edildiğinde, proliferasyonları bozulmuş, SA-gal ekspresyonu ise senesans gelişimini işaret etmektedir.Bozulmuş MPC proliferasyonu, miR-29 ile p85a, IGF-1 ve B-myb'nin 3'-UTR'si arasındaki etkileşimlerden kaynaklanmış ve bu miyoblast proliferasyonunun bu arabulucularının çevirisini bastırmıştır.In vivo, genç farelerin kaslarına miR-29 elektroporasyonu proliferasyonu ve hücresel tutuklama proteinlerinin seviyelerinin artmasını bastırdı, kastaki yaşlanma kaynaklı tepkileri tekrarladı.MiR-29 ekspresyonunun potansiyel bir uyarıcısı, eksojen Wnt-3a'nın MPC'lerin birincil kültürlerinde 2,7 kat miR-29 ekspresyonunu uyardığını bulduğumuzdan Wnt-3a'dır.Bu nedenle, yaşlanmaya bağlı kas yaşlanması, miR-29'un Wnt-3a tarafından aktivasyonundan kaynaklanır ve kas atrofisine katkıda bulunan MPC'lerin proliferasyonunu bozmak için koordineli hareket eden birkaç sinyal proteininin (p85, IGF-1 ve B-myb) bastırılmış ifadesine yol açar.MiR-29'daki artış, yaşlanma kaynaklı sarkopeni için potansiyel bir mekanizma sağlar."}
{"_id":"4664540","text":"Nükleotid bağlayıcı, oligomerizasyon etki alanı (NOD) benzeri reseptör (NLR) proteinleri, mikrobiyal algılamada önemli bir rol oynayan ve antimikrobiyal bağışıklık yanıtlarının başlatılmasına yol açan doğuştan gelen bağışıklık reseptörleri ailesidir.Birden fazla NLR aile üyesinin fonksiyonunun disregülasyonu, hem farelerde hem de insanlarda enfeksiyon ve otoinflamatuar hastalık eğilimine bağlanmıştır.NLR fonksiyonu ve etkileşimleri konusundaki artan anlayışımıza rağmen, algılama mekanizmaları, aşağı akış sinyallemesi ve in vivo fonksiyonları ile ilgili birçok yönü zor olmaya devam etmektedir.Bu incelemede, NLR ailesinin önemli üyelerine odaklanıyoruz, çeşitli mikroplar, aşağı akış efektör fonksiyonları ve birbirleriyle ve diğer doğuştan gelen sensör protein aileleri ile etkileşimleri ile aktivasyonlarını anlatıyoruz.Ayrıca, antimikrobiyal savunmada işbirliği yapan adaptif bağışıklık kolunun aktivasyonuna yol açan NLR reseptörleri tarafından mikrobiyal algılamanın rolü tartışılmıştır."}
{"_id":"4678846","text":"CONTEXT Antioksidan asetilsistein, bilgisayarlı tomografi taramasına tabi tutulan böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda akut kontrast nefrotoksisiteyi önler.Bununla birlikte, koroner anjiyografideki rolü belirsizdir.OBEKTİF Oral asetilsisteinin, seçmeli koroner anjiyografi geçiren orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonlarında akut bozulmayı önleyip önlemediğini belirlemek.Tasarım ve Ayarlama Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü deneme Mayıs 2000 ile Aralık 2001 arasında Hong Kong Üniversitesi'ndeki Grantham Hastanesi'nde yapıldı.PARTICIPANTLAR Müdahale ile veya müdahale olmadan seçmeli koroner anjiyografi uygulanan, ortalama (SD) 68 (6,5) yıl (creatinin klerensi 60 mL \/ dak [1,00 mL \/ s]) yaşlanan iki yüz Çinli hasta.INTERVENTION Katılımcılar rastgele olarak oral asetilsistein (günde iki kez 600 mg; n = 102) veya anjiyografi öncesi ve gününde plasebo tabletleri (n = 98) almakla görevlendirildi.Tüm hastalar düşük osmolaliteli kontrast ajan aldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kontrast uygulamasından sonraki 48 saat içinde serum kreatinin seviyesinde %25'ten fazla bir artış; kreatinin klerensi ve serum kreatinin seviyesinde değişiklik meydana gelir.SONUÇLAR On iki kontrol hastası (%12) ve 4 asetilsistein hastası (%4), kontrast uygulamadan sonraki 48 saat içinde serum kreatinin seviyesinde %25'ten fazla bir artış gösterdi (görece risk, 0.32; %95 güven aralığı [CI], 0.10-0.96; P = 0.03).Serum kreatinin asetilsistein grubunda daha düşüktü (1.22 mg\/dL [107.8 mikromol\/L]); %95 CI, 1.11-1.33 mg\/dL vs 1.38 mg\/dL [122.9 mikromol\/L]; %95 CI, 1.27-1.49 mg\/dL; P = 006) anjiyografiden sonraki ilk 48 saat boyunca.Asetilsistein tedavisi, kontrast yönetiminden 2 gün sonra (P.001) 44.8 mL \/ dak (0.75 mL \/ s) (%95 CI, 42.7-47.6 mL \/ dak) ila 58.9 mL \/ dak (0.98 mL \/ s) (%95 CI, 55.6-62.3 mL \/ dak) kreatinin klerensini önemli ölçüde artırmıştır.Bu artış kontrol grubunda anlamlı değildi (42.1 ila 44.1 mL \/ dak [0.70 ila 0.74 mL \/ s]; P =.15).Asetilsisteinin yararı çeşitli hasta alt grupları arasında tutarlı ve en az 7 gün boyunca kalıcıydı.Tedaviye bağlı önemli bir olumsuz olay olmadı.SONUÇ Asetilsistein, orta derecede kronik böbrek yetmezliği olan hastaları koroner anjiyografik işlemlerden sonra renal fonksiyondaki kontrast kaynaklı bozulmadan, minimal yan etkilerle ve düşük maliyetle korur."}
{"_id":"4679264","text":"Normal ve patolojik beyin gelişimi ve yaşlanması sırasında kromatin yapısının ve fonksiyonunun epigenetik düzenleyicisi olan DNA sitosin metilasyonunun rolü belirsizliğini korumaktadır.Burada, MethyLight PCR tarafından 50 loci'deki DNA metilasyon durumunu inceledik, CNS büyüme ve gelişimi ile ilgili genlerin öncelikle 5  CpG adalarını, 17 haftalık gebelikten 104 yaşına kadar değişen 125 denekten oluşan temporal neokortekste inceledik.Kronik nörodejenerasyon (Alzheimer) veya bunların eksikliği (schizophrenia) ile tanımlanan iki psikiyatrik hastalık kohortu dahil edildi.Yaşam süresi boyunca DNA metilasyon seviyelerinde sağlam ve ilerici bir artış, tipik olarak ilgili mRNA'ların azalan seviyeleri ile birlikte 8\/50 lokus (GABRA2, GAD1, HOXA1, NEUROD1, NEUROD2, PGR, STK11, SYK) için gözlenmiştir.Başka bir 16 lokus, doğumdan sonraki ilk birkaç ay veya yıl içinde DNA metilasyon seviyelerinde keskin bir artışla tanımlandı.Hastalıkla ilişkili değişiklikler Alzheimer kohortunda 2\/50 loci ile sınırlıydı, bu da normal beyindeki yaşa bağlı değişimin hızlanmasını yansıtıyor gibi görünüyordu.Buna ek olarak, sıralanmış çekirdekler üzerindeki metilasyon çalışmaları, çocukluktan ileri yaşa geçiş sırasında kortikal nöronlardaki çift yönlü metilasyon olaylarına, 3'teki önemli artışlar ve 10 lokumun 1'inde bir azalma ile yansıtıldığı gibi kanıt sağlamıştır.Ayrıca, DNMT3a de novo DNA metil-transferaz, olgun korteksin katmanları III ve V'de yaşayan nöronların bir alt kümesi de dahil olmak üzere her yaşta ifade edildi.Bu nedenle, DNA metilasyonu insan serebral korteksinde yaşam boyu dinamik olarak düzenlenir, farklılaştırılmış nöronları içerir ve genlerin önemli bir bölümünü ağırlıklı olarak yaşa bağlı bir artışla etkiler."}
{"_id":"4687948","text":"CONTEXT Son hayvan çalışmaları, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A'nın (HMG-CoA) lipit düşürücü ilaçların (statinlerin) kemik oluşumunu önemli ölçüde artırdığını, ancak statin kullanımının klinik olarak anlamlı kemik oluşumuna mı yoksa osteoporotik kırık riskinde bir azalmaya mı yol açtığının bilinmediğini bulmuştur.OBJEKTİF Statinlerin kullanımının kalça kırığı riskinin azalması ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.DESIGN Case-control çalışması.65 yaş ve üstü toplam 6110 New Jersey sakini Medicare ve Medicaid veya Yaşlı ve Engelliler programı için Eczacılık Yardımı'na kaydoldu.Olgu hastalarına (n=1222) 1994 yılında kalça kırığı cerrahi onarımı yapıldı.Kontrol hastaları (n=4888) 4:1 oranında saptandı ve yaş ve cinsiyet açısından hastaların sıklığı eşleşti.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ Kalça kırığının indeks tarihinden 180 gün ve 3 yıl önce (ameliyat için en erken kabul tarihi), demografik ve klinik özellikler ve sağlık hizmeti kullanımı için ayarlanmış kalça kırığı oranı (OR).SONUÇLAR Statinlerin önceki 180 günde (ayarlanmış OR, 0.50; %95 güven aralığı [CI], 0.33-0.76) veya önceki 3 yılda (ayarlanmış OR, 0.57; %95 CI, 0.00-0.82) kullanılması, ırk, sigorta durumu, psikoaktif ilaçlar, östrojen ve tiyazid kullanımı gibi değişkenleri kontrol ettikten sonra bile kalça kırığı riskinde önemli bir azalma ile ilişkiliydi.Statin dışı lipid düşürücü ajanların kullanımı ile kalça kırığı riski arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir.Kalça kırığı riskinde azalma derecesi ile statin kullanımının kapsamı arasında net ilişkiler gözlemlendi; statin olmayan lipid düşürücü ajanlarla bu tür ilişkilere dair bir kanıt yoktu.Önceki 3 yıldaki statin kullanımının kapsamına göre ayarlandıktan sonra, mevcut kullanım (index tarihinde) riskte %71 azalma ile ilişkiliydi (ayarlanmış OR, 0.29; %95 CI, 0.10-0.81).Statin kullanımı ve kalça kırığı riski arasındaki ilişki, ilaç sayısı, Charlson komorbidite indeksi skoru ve son 180 gün içinde hastaneye yatış veya bakım evi kalışı gibi değişkenleri kontrol ettikten sonra ve endeks tarihinden önce bir bakımevinde bulunan veya endeks tarihinden sonraki yıl ölen hastaları hariç tuttuktan sonra devam etti.Statin olmayan lipit düşürücü ajanların kullanılmasının, bu alternatif model veya analizlerin hiçbirinde kalça kırığı riskinin azaltılmasıyla ilişkili olmadığı gözlenmiştir.Bu bulgular, yaşlı hastalar tarafından statin kullanımı ile kalça kırığı riskinin azaltılması arasındaki ilişkiyi desteklemektedir.Ölçülemeyen karıştırıcıların olasılığını dışlamak için kontrollü denemelere ihtiyaç vardır.JAMA.2000;283:3211-3216"}
{"_id":"4688340","text":"Radyoterapiye karşı direnç, baş ve boyun skuamöz hücre karsinomu (HNSCC) da dahil olmak üzere kanser tedavisinde sınırlayıcı bir faktör olmaya devam etmektedir.1 integrin ve EGFR'nin eş zamanlı hedeflemesinin, test edilen HNSCC kanser modellerinin çoğunda mono-hedeflemeden daha yüksek bir radyosensitizasyon potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.Tümör başlatıcı hücrelerin (TIC) terapi direnci ve nüksetme için önemli bir rol oynadığı ve küre oluşturma koşullarında zenginleştirilebileceği düşünülürken, bu çalışma küre oluşturan hücrelerin (SFC) davranışları üzerinde X-ışını ışınlaması olmadan ve kombinasyon halinde 1 integrin\/EGFR hedeflemesinin etkinliğini araştırdı.YÖNTEMLER HNSCC hücre hatları (UTSCC15, UTSCC5, Cal33, SAS) tümör alımı için çıplak farelere subkutan olarak enjekte edildi ve sırasıyla SFC'nin zenginleşmesini ve kendi kendini yenileme kapasitesini yansıttığı düşünülen yapışkan olmayan koşullar altında birincil ve ikincil küre oluşumu için kaplandı.Tedavi, 1 integrin (AIIB2) ve EGFR (Cetuximab) için inhibitör antikorların yanı sıra X-ışını ışınlama (2 - 6 Gy tek doz) ile gerçekleştirildi.Ayrıca, TIC işaretçi ekspresyonu ve hücre bisikleti için akış sitometrisinin yanı sıra DNA onarım protein ekspresyonu ve fosforilasyon için Batı lekelemesi kullanıldı.SONUÇLAR SAS hücrelerinin diğer HNSCC hücre hatlarına göre daha yüksek birincil ve ikincil küre oluşturma kapasitesi bulduk, bu da SAS ile UTSCC15 hücrelerinin tümör alım oranlarına uygundu.AIIB2 ve Cetuximab yönetiminin SFC üzerinde küçük sitotoksik ve radyosensitize edici etkileri yoktu.İlginç bir şekilde, paslama üzerine hayatta kalan SFC'nin fraksiyonunu temsil eden ikincil SAS küreleri, birincil kürelere kıyasla büyük ölçüde geliştirilmiş radyosensitivite gösterdi.İlginç bir şekilde, ne AIIB2 ne de Cetuximab, bazal küre oluşturma kapasitesini ve radyosensitivitesini önemli ölçüde değiştirdi.İkincil SAS kürelerinde G0 \/ G1 faz hücrelerinin artan bir birikimi gözlemlenebilirken, DNA çift iplikli kırılma onarımı, ışınlama üzerine önemli ölçüde geliştirilmiş ATM ve Chk2 defosforilasyon temelinde hiçbir fark göstermedi.HNSCC modelinde, küre oluşturma koşulları, hem anti-1 integrin hem de anti-EGFR inhibitör antikorları tarafından algılanamayan hücreler için seçilir.Birincil ve ikincil küre oluşumu ile ilgili olarak, verilerimiz, bu SFC kesirlerinin her ikisinin de 1 integrin ve EGFR'den bağımsız olarak farklı hayatta kalma stratejilerini ifade ettiğini ve gelecekteki çalışmaların SFC'deki yeni, ilaçlanabilir kanser hedeflerini tanımlamak için altta yatan mekanizmaları çözmek için tedavi öncesi ve sonrasında SFC'nin hayatta kalmasını ve zenginleşmesini daha iyi anlamayı garanti ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"4695046","text":"OBJEKTİFLER Rutin olarak uygulanan psikiyatrik anketlerin psikiyatrik olmayan ortamlarda psikiyatrik bozuklukların tanınması, yönetimi ve sonucu üzerindeki etkisini incelemek.DATA SOURCES Embase, Medline, PsycLIT, Cinahl, Cochrane Controlled Trials Register ve önemli dergilerin el aramaları.YÖNTEMLER Psikiyatrik tarama ve sonuç anketlerinin psikiyatri dışı ortamlarda klinisyenlere rutin geri bildirimi ve yönetimin randomize kontrollü çalışmalarının sistematik bir incelemesi.Anahtar tasarım özelliklerine ve bitiş noktalarına, karşılaştırılabilir çalışmaların rastgele bir etkileri niceliksel sentezi ile birlikte anlatısal genel bakış.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Anket sonuçlarının geri bildiriminden sonra psikiyatrik bozuklukların tanınması; psikiyatrik bozukluklara yönelik müdahaleler; ve psikiyatrik bozuklukların sonucu.SONUÇLAR Birincil bakım ve genel hastane ortamlarında ortak psikiyatrik aletlerin kullanımını inceleyen dokuz randomize çalışma tespit edildi.Çalışmalar, bu enstrümanların yönetiminin etkisini, sonuçların klinisyenlere geri bildiriminin ardından, geri bildirim olmadan yönetimle karşılaştırdı.Meta-analitik havuzlama, bu çalışmaların dördünde (2457 katılımcı), geri bildirimin depresif bozuklukların tanınması üzerindeki etkisini ölçen mümkündü.Tüm hastalar için rutin uygulama ve puanların geri bildirimi (sıradan bağımsız olarak) anksiyete ve depresyon gibi zihinsel bozuklukların genel tanıma oranını artırmadı (geri bildirim 0.95'ten sonra klinisyen tarafından depresyonun tespiti için göreceli risk, %95 güven aralığı 0.83 ila 1.09).İki çalışma, rutin yönetimin ardından yalnızca yüksek puan alan kişiler için seçici geri bildirimin depresyonun tanınma oranını artırdığını göstermiştir (geri bildirimden sonra depresyonun tespiti için göreceli risk 2.64, 1.62 ila 4.31).Bununla birlikte, bu artan tanınma, artan bir müdahale oranına dönüşmedi.Genel olarak, psikiyatrik önlemlerin rutin olarak uygulanmasıyla ilgili çalışmalar, hasta sonucuna bir etki göstermedi.Sonuçların rutin ölçümü maliyetli bir egzersizdir.Çok az kanıt, psikiyatrik bozukluğu olanların psikososyal sonuçlarının psiko-psikiyatrik olmayan ortamlarda yönetilmesinde fayda sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"4700428","text":"Kokain arayışına gerileme, çekirdek akümübens çekirdeğindeki (NAcore) düşük glutamat ile bağlantılıdır ve prefrontal korteks (PFC) afferentlerinden sinaptik glutamat iletiminin güçlenmesine neden olur.Sistemik N-asetilsisteinin (NAC) glutamat homeostazını geri getirdiği, kokain aramasıyla nüksetmeyi azalttığı ve PFC-NAcore sinapslarını etkisiz hale getirdiği gösterilmiştir.Burada, NAC'nin doğrudan PFC-NAcore sinapslarında nüksetme ve nörotransmisyon üzerine NAcore'a uygulanan etkilerini ve ayrıca metabotropik glutamat reseptörlerinin 2\/3 (mGluR2\/3) ve 5 (mGluR5)'in dahil edilmesini inceliyoruz.YÖNTEMLER Sıçanlar, 2 hafta boyunca kendi kendine kokain uygulamak için eğitildiler ve neslinin tükenmesinin ardından, şartlı bir işaret veya kombine bir işaret ve kokain enjeksiyonu ile yeniden yürürlüğe girmeden önce sırasıyla intra-akümübens NAC veya sistemik NAC 30 veya 120 dakika aldı.Ayrıca akut dilimlerde in vitro tüm hücre kayıtlarını kullanarak postsinaptik akımları kaydettik ve birincil glial kültürlerde kistin ve glutamat alımını ölçtük.NAcore'a NAC mikroenjeksiyonu kokain aramanın yeniden başlatılmasını engelledi.Dilimlerde, düşük bir NAC konsantrasyonu, NAcore'daki uyarılmış glutamaterjik sinaptik akımların genliğini mGluR2\/3 bağımlı bir şekilde azaltırken, yüksek dozlarda NAC, mGluR5 bağımlı bir şekilde genliği arttırdı.Her iki etki de, sistein taşıyıcılar aracılığıyla NAC alımına ve sistein \/ glutamat değiştiricinin aktivitesine bağlıydı.Son olarak, mGluR5'i bloke ederek, NAC tarafından kokain aramanın inhibisyonunun güçlendiğini gösterdik.NAC'nin kokain aramaya nüksetmesi üzerindeki etkisi, NAcore'da mGluR2\/3 ve mGluR5'i uyarma arasındaki dengeye bağlıdır ve NAC'nin etkinliği aynı anda mGluR5'i inhibe ederek iyileştirilebilir."}
{"_id":"4702639","text":"Kök benzeri özelliklere sahip tümör hücreleri oldukça agresiftir ve genellikle ilaç direnci gösterir.Burada, integrin v3'ün erlotinib gibi reseptör tirozin kinaz inhibitörlerine son derece dirençli kök benzeri özelliklere sahip meme, akciğer ve pankreas karsinomlarının bir göstergesi olarak hizmet ettiğini ortaya koyuyoruz.Bu, in vitro olarak ve hasta kaynaklı tümör ksenograftları taşıyan farelerde veya erlotinib üzerinde ilerleyen akciğer kanseri hastalarından klinik örneklerde gözlenmiştir.Mekanik olarak, v3, ligandsız durumda, KRAS ve RalB'yi tümör hücresi plazma zarına toplar, bu da TBK1 ve NF-B'nin aktivasyonuna yol açar.Aslında, v3 ifadesi ve sonuçta ortaya çıkan KRASRalBNF-B yolu, tümör inisiyasyonu, ankraj bağımsızlığı, kendi kendine yenilenme ve erlotinib direnci için hem gerekli hem de yeterliydi.Bu yolun bortezomib ile farmakolojik hedeflemesi hem tümör saplığını hem de erlotinib direncini tersine çevirdi.Bu bulgular v3'ü sadece karsinom saplığının bir belirteci \/ iticisi olarak tanımlamakla kalmaz, aynı zamanda bu tür tümörleri RTK inhibisyonuna duyarlı hale getirmek için terapötik bir strateji ortaya koymaktadır."}
{"_id":"4709641","text":"Alzheimer hastalığı (AD) için ilaç geliştirme çabaları, hayvan çalışmalarında, sadece insan denemelerinde başarısız olma konusunda umut vaat etti ve insan model sistemlerinde AD'yi incelemek için acil bir ihtiyaç olduğunu düşündürdü.APOE gen ürününün bir varyantı olan ve AD için büyük genetik risk faktörü olan apolipoprotein E4 (ApoE4) ifade eden indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden türetilen insan nöronlarını kullanarak, ApoE4 ekspresyon nöronlarının, artan amiloid- (A) peptid üretimi ile ilgisiz olarak tau fosforilasyon düzeylerinin daha yüksek olduğunu ve GABAerjik nöron dejenerasyonunu sergilediklerini gösterdik.ApoE4 insanda A üretimini arttırdı, ancak farede değil, nöronlarda.Gen düzenleme ile ApoE4'ü ApoE3'e dönüştürmek, bu fenotipleri kurtardı ve ApoE4'ün spesifik etkilerini gösterdi.APOE'den yoksun nöronlar, ApoE3'ü ifade edenlere benzer şekilde davrandılar ve ApoE4 ifadesinin tanıtılması, patolojik fenotipleri yeniden özetledi ve ApoE4'ten toksik etkiler elde edilmesini önerdi.ApoE4 ifade eden nöronların küçük moleküllü bir yapı düzeltici ile tedavisi zararlı etkileri iyileştirdi, böylece ApoE4'ün patojenik konformasyonunun düzeltilmesinin ApoE4 ile ilişkili AD için uygun bir terapötik yaklaşım olduğunu gösterdi."}
{"_id":"4729644","text":"Uzun kodlamayan RNA nükleer paraspekle montaj transkriptinin 1 (NEAT1) upregüle olduğu ve nazofarengeal karsinomda (NPC) onkojenik büyüme ve ilaç direncine dahil olduğu bildirilmiştir.Bununla birlikte, NEAT1'in kesin rolleri ve NPC'nin ilaç direncindeki altta yatan mekanizmaları büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır.Bu çalışmada, ters transkripsiyon-kuantatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ile NEAT1, let-72-5p ve Rsf-1 mRNA ifadeleri tespit edilmiştir.NPC hücrelerinin hücre proliferasyonu ve sisplatin direnci üzerindeki NEAT1 ve let-72-5p'nin etkileri 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolium bromür (MTT) tahlili ve 5-etil-20-deoksiüridin (EdU) tahlili ile araştırılmıştır.Rsf-1, Ras, p-Raf1, Raf1, p-MEK1, MEK1, p-ERK1\/2 ve ERK1\/2 protein seviyelerini tespit etmek için Western blot analizi yapılmıştır.Xenograft tümör tahlili, in vivo NPC tümör büyümesinde rol oynayan NEAT1'in rolünü aydınlatmak için yapılmıştır.NEAT1'in yukarı doğru düzenlenmiş olduğunu ve NPC dokularında ve NPC hücre hatlarında 7a-5p'nin aşağı doğru düzenlenmiş olduğunu bulduk.NEAT1 inhibisyonu, NPC hücrelerinin sisplatin direncini belirgin bir şekilde bastırdı.NEAT1'in let-7a-5p ile etkileşime girdiği gösterilmiştir.Ayrıca, NPC dokularında NEAT1 ve let-7a-5p ekspresyonu arasında negatif bir korelasyon gözlenmiştir.Rsf-1'in let-7a-5p'nin hedefi olduğu doğrulandı.NEAT1, let-7q-5p'nin in vitro NPC hücrelerinin sisplatin direnci üzerindeki inhibitör etkisini önemli ölçüde tersine çevirdi.Ek olarak, NEAT1 knockdown, NPC hücrelerindeki Ras-MAPK yolunu inhibe etti.NEAT1 knockdown in vivo sisplatin varlığında tümör büyümesini bastırdı.Genel olarak, bu bulgular NEAT1\/let-7a-5p ekseninin NPC'deki cisplatin direncini Rsf-1'i hedef alarak ve Ras-MAPK sinyalleme yolunu modüle ederek düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"4740447","text":"Antibakteriyel peptid mikrocin J25 (MccJ25) bakteriyel RNA polimeraz (RNAP) tarafından transkripsiyonu inhibe eder.Biyokimyasal sonuçlar, transkripsiyonun inhibisyonunun RNAP tarafından NTP alımı veya NTP bağlanması seviyesinde meydana geldiğini göstermektedir.Genetik sonuçlar, transkripsiyonun inhibisyonunun, RNAP ikincil kanalı içinde 50'den fazla amino asit kalıntısı içeren kapsamlı bir determinant gerektirdiğini göstermektedir (ayrıca \"NTP-uptake kanalı\" veya \"pore\" olarak da bilinir).Biyofiziksel sonuçlar, transkripsiyonun inhibisyonunun RNAP ikincil kanalında MccJ25'in bağlanmasını içerdiğini göstermektedir.Moleküler modelleme, MccJ25'in RNAP ikincil kanalı içinde bağlanmasının RNAP ikincil kanalını engellediğini gösterir.MccJ25'in RNAP ikincil kanalının içinde bağlanarak ve engelleyerek transkripsiyonu inhibe ettiği sonucuna varıyoruz - esasen \"bir şişedeki kork\" olarak hareket ediyor.RNAP ikincil kanalının engellenmesi, ilaç keşfi için çekici bir hedefi temsil eder."}
{"_id":"4767806","text":"Genetik materyalin bakım ve doğru yayılımı fizyolojik gelişim ve refah için temel özelliklerdir.Replikasyon lisanslama makineleri replikasyon hassasiyeti için çok önemlidir, çünkü replikasyonun hücre döngüsü başına bir kez gerçekleşmesini sağlar.Bu nedenle, replikasyon lisanslama aparatını oluşturan bileşenlerin ekspresyon durumu, replikasyonu önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenir; Genomik istikrarsızlığa yol açan bir replikasyon stres formu, kanserin bir özelliğidir.Bu incelemede, karsinojenezdeki rolü ve çeşitli genetik sendromlarla örneklenen sistemik etkilere yol açan replikasyon lisans deregülasyonunun mekanistik temelini tartışıyoruz.Buna ek olarak, yeni görüşler, belirli bir eşiğin üzerinde, çoğaltma lisanslama faktörü Cdc6'nın yeni keşif çizgilerini özetleyen küresel transkripsiyon düzenleyicisi olarak hareket ettiğini göstermektedir.Varşova Breakage Sendromu'nda mutasyona uğrayan putatif replikasyon lisans faktörü ChlR1\/DDX11'in kanserdeki rolü de düşünülmektedir.Son olarak, replikasyon lisans faktörlerini ve özellikle Cdc6'yı hedefleyerek potansiyel terapötik avantaja odaklanan gelecekteki perspektifler tartışılmaktadır."}
{"_id":"4784069","text":"Çoğunluk, yetişkin bir organizmanın tüm özelleşmiş hücre tiplerini doğurmak için tek bir hücrenin dikkate değer kapasitesidir.Bu özellik, hücre kaderi kararlarını ve hastalığı araştırmak için paha biçilmez bir platformu temsil eden kendi kendini yenileyen embriyonik kök hücrelerin (ESC'ler) türetilmesi yoluyla süresiz olarak yakalanabilir.Son gelişmeler, belirgin sinyalleme ipuçlarının manipülasyonunun, ESC'leri pluripotent naif epiblastı daha yakından özetleyen tekdüze bir pluripotent \"yer durumu\" haline getirebileceğini ortaya koymuştur.Burada, pluripotentliğin doğasını destekleyen dışsal ve içsel düzenleyici ilkeleri tartışıyor ve pluripotent devletlerin ortaya çıkan spektrumunu ele alıyoruz."}
{"_id":"4791384","text":"Tarihsel olarak, çocukluk ölümleri ile ilgili çalışmaların ana odak noktası bebek ve beş yaş altı ölüm oranları olmuştur.Yenidoğan ölümleri (28 günlük ölümler) tüm çocuk ölümlerinin yaklaşık %41'ini oluşturmasına rağmen sınırlı ilgi görmüştür.İlerlemeyi daha iyi değerlendirmek için, geleceğe yönelik tahminlerle 1990-2009 dönemi için 193 ülke için yenidoğan ölüm oranları (NMR) ve yenidoğan ölümleri için yıllık tahminler geliştirdik.YÖNTEMLER VE BULMALAR Yenidoğanlarda ve çocuklarda (5 yıl) 3.551 ülke yılı bilgisinden oluşan bir ölüm veri tabanı derledik.1990'dan 2009'a kadar güvenilir sivil kayıt verileri 38 ülke için mevcuttu.Geriye kalan 155 ülke için NMR'leri tahmin etmek için 17'si ulusal veriye sahip olmayan istatistiksel bir model geliştirilmiştir.Ülke danışmanlığı, veri girdilerini ve inceleme tahminlerini belirlemek için üstlenildi.2009 yılında, 1990 yılında 4,6 milyon neonatal ölümle karşılaştırıldığında yaşamın ilk ayında tahmini 3,3 milyon bebek öldü ve tüm yenidoğan ölümlerinin yarısından fazlası dünyanın beş ülkesinde meydana geldi (küresel canlı doğumların% 44'ü): Hindistan% 27,8 (% 19,6'sı), Nijerya% 7,2 (4,5%), Pakistan% 6,9 (% 4,0), Çin% 6,4 (% 13,4) ve Kongo Demokratik Cumhuriyeti% 4,6 (% 2,1).1990 ve 2009 yılları arasında küresel NMR, 1000 canlı doğumda 33.2 ölümden 23.9'a kadar %28 oranında azaldı.Yenidoğan döneminde olan çocuk ölümlerinin oranı dünyanın tüm bölgelerinde artmıştır ve şu anda küresel olarak %41'dir.NMR'ler dünyanın bazı bölgelerinde yarıya indirilirken, Afrika'nın NMR'si sadece %17,6 (43,6'dan 35,9'a) düştü.KONCLUSIONS Yenidoğan ölümleri tüm dünya bölgelerinde azalmıştır.Yüksek NMR'ye sahip bölgelerde ilerleme en yavaş olmuştur.Küresel sağlık programları, Millennium Development Goal 4 (çocuk ölümlerinde üçte iki azalma) sağlanacaksa yenidoğan ölümlerini daha etkili bir şekilde ele almalıdır."}
{"_id":"4795303","text":"Nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2 (Nrf2) oksidatif stres ve nörodejeneratif bozukluklara karşı önemli bir transkripsiyon faktörüdür.Feniletanoid glikositler (PhG'ler; salidroside, akteoside, izoakteoside ve ekinekoside) antioksidan ve nöroprotektif biyoaktiviteler sergilerler.Bu çalışma PhG'lerin nöroprotektif etkisini ve moleküler mekanizmasını araştırmak için yapılmıştır.PhG'ler ön muamele, Nrf2'nin nükleer translokasyonunu tetikleyerek ve heme oksijenaz 1 (HO-1), NAD (P) H quinone oksidoredüktaz 1 (NQO1), glutamat sistein ligaz-katalitik altbirim (GCLC) ve glutaGmate-sistein'in indirgenmiş protein ekspresyonunu tersine çevirerek PC12 hücrelerinde H2O2 indüklenmiş sitotoksisitesini önemli ölçüde bastırdı.Nrf2 siRNA veya HO-1 inhibitörü çinko protoporfirin (ZnPP) nöroprotektif etkiyi azaltmıştır.PhG'ler, Kelch-like ECH-association protein 1 (Keap1) 'deki Nrf2 bağlanma bölgesi ile potansiyel etkileşim gösterdi.Bu sonuç, PhG'lerin Nrf2'nin aktivatörleri olduğu hipotezini destekleyebilir.PhG'ler ile Keap1-aktive edilmiş Nrf2\/ARE yolu arasındaki potansiyel bağlanmayı gösterdik ve daha fazla glikosit içeren PhG'lerin gelişmiş etkileri vardı."}
{"_id":"4810810","text":"Araştırmalar, seçilen ülkelerde ya sıcak ya da soğuk olarak nitelendirilebilecek erken ölümlerin tahminlerini sunsa da, şimdiye kadar hiçbiri farklı iklimlere maruz kalan popülasyonlarda tüm sıcaklık aralığında sistematik bir değerlendirme sunmamıştır.Optimum olmayan ortam sıcaklığına atfedilebilecek toplam mortalite yükünü ve ısı ve soğuktan ve orta ve aşırı sıcaklıklardan gelen göreceli katkıları ölçmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Avustralya, Brezilya, Kanada, Çin, İtalya, Japonya, Güney Kore, İspanya, İsveç, Tayvan, Tayland, İngiltere ve ABD'deki 384 lokasyon için veri topladık.Her konum için standart bir zaman serisi Poisson modeli taktık, trendleri ve haftanın gününü kontrol ettik.21 günlük gecikme ile dağıtılmış gecikmeli doğrusal olmayan modelle sıcaklık-mortalite ilişkilerini tahmin ettik ve daha sonra bunları ülke göstergelerini, sıcaklık ortalamasını ve aralığını içeren çok değişkenli bir metaregresyonda bir araya getirdik.Isı ve soğuk için atfedilebilir ölümleri hesapladık, optimum sıcaklığın üstünde ve altında sıcaklıklar olarak tanımlandı, minimum ölüm noktasına karşılık geldi ve orta ve aşırı sıcaklıklar için, 25. ve 975. sıcaklık yüzdelerinde kesintiler kullanılarak tanımlandı.1985-2012 yılları arasında çeşitli dönemlerde 74.225.200 ölümü analiz ettik.Toplamda, ölümlerin %7-71'i (%95 ampirik CI 7-43-7-91), çalışma süresi içinde seçilen ülkelerde optimum olmayan sıcaklığa atfedildi ve ülkeler arasında Tayland'da %3-37 (3-06 ila 3-63) ile Çin'de %11-00 (9-29 ila 12-47) arasında değişen önemli farklılıklar vardı.Minimum mortalitenin sıcaklık yüzdeliği, tropikal bölgelerdeki kabaca yüzde 60'ıncı yüzdelikten, ılıman bölgelerdeki yaklaşık yüzde 80-90'ıncı yüzdesine kadar değişkenlik göstermiştir.Daha fazla sıcaklık atfedilebilir ölümler soğuktan (729%, 702-749), ısıdan (042%, 039-044) kaynaklandı.Aşırı soğuk ve sıcak sıcaklıklar toplam mortalitenin %0-86'sından (0-84-0-87) sorumluydu.Sıcaklıkla ilişkili mortalite yükünün çoğu soğuk algınlığının katkısına atfedilebilirdi.Aşırı sıcaklık günlerinin etkisi, daha hafif ama optimal olmayan hava koşullarına atfedilebilecek olandan önemli ölçüde daha azdı.Bu kanıt, olumsuz sıcaklıkların sağlık sonuçlarını en aza indirmek için halk sağlığı müdahalelerinin planlanması ve iklim değişikliği senaryolarında gelecekteki etkilerin tahminleri için önemli etkilere sahiptir.FUNDING UK Tıbbi Araştırma Konseyi."}
{"_id":"4816339","text":"Survivin, kromozom hizalanması, ayrılması ve sitokinezide önemli bir rol oynayan kromozom yolcu kompleksinin bir üyesidir.Hematopoietik kök ve progenitör hücrelerin çoğalması ve hayatta kalması için survivin gerekli olmasına rağmen, megakaryositlerin endomitozu için ne ölçüde gerekli olduğu tartışmalıdır.Survivin'in poliploidizasyon için gerekli olup olmadığını belirlemek için, fareleri megakaryosite özgü bir silme ile analiz ettik.PF4-Cre \/ survivin (fl \/ fl) fareler, kontrol çöp arkadaşlarınınkilerle karşılaştırılabilir ploidy durumlarına ulaşan megakaryositlerle normal trombosit sayımlarına sahipti.Bu hayvanlardaki CD41(+) hücreleri çok az eksizyon gösterdi, ancak ek V boyaması arttı, bu da vivodaki megakaryosit progenitörlerinin hayatta kalması için survivin gerekli olduğunu ima ediyor.Buna karşılık, survivin ex vivo çıkarıldığı megakaryositler güçlü eksizyon ve artan poliploidizasyon derecesi gösterdi.Bu sonuçlar, survivin'in megakaryosit progenitörlerinin hayatta kalması için gerekli olduğunu, ancak kararlı megakaryositlerin poliploidizasyonu için gerekli olmadığını göstermektedir."}
{"_id":"4820792","text":"Introduction İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü (HER)-2'nin insan meme kanserlerinin %20'sinde aşırı ekspresyonu ve agresif büyüme ile ilişkisi, trastuzumab (T) ve lapatinib (L) gibi HER2 hedefli terapilerin yaygın olarak kullanılmasına yol açmıştır.Bu ilaçların başarısına rağmen, tümörleri de novo gösteren veya tedaviye karşı direnç kazanmış hastalarda etkinliği sınırlıdır.1 integrin, meme kanseri hücresinin zarında yer alır, çoğalma ve hayatta kalma da dahil olmak üzere meme tümörü ilerlemesinin çeşitli unsurlarını aktive eder.YÖNTEMLER Uzun süreli maruz kalma yoluyla L, T ve güçlü LT kombinasyonuna dayanıklı HER2-aşırı ifade eden hücre hatlarından oluşan bir panel geliştirdik ve bu modelleri 3D kültürde doğruladık.Ebeveyn ve L \/ T \/ LT dirençli hücreler 3D olarak HER2 ve 1 integrin inhibitörlerine tabi tutuldu ve 12 gün boyunca izlendi, ardından koloni sayısının nicelenmesi takip edildi.Paralel deneyler, hücrelerin ya Ki-67 ve Terminal deoksinükleotidil transferaz dUTP nick uç etiketleme (TUNEL) için lekelendiği ya da protein için hasat edildiği ve immünoblot tarafından analiz edildiği yerlerde yapıldı.Sonuçlar, varyans ve doğrusal kontrastların analizi kullanılarak istatistiksel teste tabi tutuldu, ardından Sidak yöntemi ile ayarlama yapıldı.BT474 ve HCC1954 dahil olmak üzere birden fazla hücre hattını kullanarak, EGFR \/ HER1, HER2 ve HER3 fosforilasyonunun güçlü bir şekilde inhibe edildiği L ve LT direncinde, odak yapışma kinaz (FAK) ve Src dahil olmak üzere 1 integrinin aşağı akışında kinazların yukarı doğru düzenlendiğini ortaya koyuyoruz.AIIB2 antikoru tarafından 1 blokajı bu up-regülasyonu ortadan kaldırır ve işlevsel olarak ebeveyn hücreleri dramatik bir şekilde etkilemeden 3D olarak L ve LT dirençli hücrelerin önemli büyüme inhibisyonuna ulaşır.1'e karşı siRNA ve FAK'ın farmakolojik inhibisyonu aynı büyüme inhibitör etkisini elde eder.Buna karşılık, yüksek düzeyde fosforile EGFR\/HER1, HER2 ve HER3 içeren trastuzumab dirençli hücreler, sadece AIIB2 tarafından mütevazı bir şekilde büyütülür.Veriler, L'yi içeren dirençle bastırılan ancak sadece T'yi içermeyen HER2 aktivitesinin, 1'in alternatif bir yol sürüş direncine aracılık edip etmediğini dikte ettiğini göstermektedir.Bulgularımız, elde edilen L ve LT direncinin üstesinden gelmek için stratejiler olarak 1 veya onun aşağı sinyalleme moieti inhibisyonu araştıran klinik çalışmaları haklı çıkarır."}
{"_id":"4824840","text":"Önem Tahminleri iddialara dayalı analizler sepsis insidansının arttığını ve sepsis kaynaklı ölüm oranlarının azaldığını göstermektedir.Bununla birlikte, iddia verilerinden elde edilen tahminler klinik sadakatten yoksun olabilir ve zamanla tanı ve kodlama uygulamalarını değiştirerek etkilenebilir.Amaç Çeşitli hastanelerin elektronik sağlık kayıtlarından (EHR) elde edilen ayrıntılı klinik verileri kullanarak sepsis ve eğilimlerin ABD ulusal insidansını tahmin etmek.2009-2014 yılları arasında 409 akademik, topluluk ve federal hastaneye kabul edilen yetişkin hastaların tasarım, ayarlama ve nüfus retrospektif kohort çalışması.Sepsis, üçüncü uluslararası konsensus tanımlamalarını Sepsis ve Septic Shock (Sepsis-3) kriterlerini objektif ve tutarlı EHR tabanlı gözetim için uyarlayan, varsayılan enfeksiyon ve eşzamanlı akut organ disfonksiyonunun klinik göstergeleri kullanılarak tanımlanmıştır.Ana Sonuçlar ve Ölçüler Sepsis insidansı, 2009-2014 yılları arasındaki sonuçlar ve eğilimler, regresyon modelleri kullanılarak hesaplandı ve Uluslararası Hastalık Sınıflandırması, Dokuzuncu Revizyon, Ciddi sepsis veya septik şok için Klinik Modifikasyon kodları kullanılarak iddialara dayalı tahminlerle karşılaştırıldı.Olgu bulma kriterleri, tıbbi kayıt incelemeleri kullanılarak Sepsis-3 kriterlerine karşı doğrulandı.Sonuçlar 2014 yılında hastanelerde öğrenim gördüğü kabul edilen 2 901 019 yetişkin arasında klinik kriterler kullanılarak toplam 173 690 sepsis vakası (ortalama yaş, 66.5 [SD, 15.5] y; 77 660 [42.4] kadın) tespit edilmiştir (%6.0 insidans).Bunlardan 26 061'i (%15.0) hastanede öldü ve 10 731'i (%6.2) bakımevine taburcu edildi.2009-2014 yılları arasında, klinik kriterleri kullanan sepsis insidansı kararlıydı (%0,6 bağıl değişim\/y [%95 CI, %2,3 ila %3,5], P = .67), iddialar başına insidansı (+%10,3\/y [95 CI, %7,2 ila %13,3], P  .001 arttı.Klinik kriterler kullanılarak hastane içi mortalite azaldı (%3,3\/y [95 CI, %5,6 ila 1,0], P = .004), ancak ölüm veya taburculuğun kombine sonucunda önemli bir değişiklik olmadı (%1,3\/y [95 CI, 3,2% ila %0,6], P = .19).Buna karşılık, iddiaları kullanan ölüm oranı önemli ölçüde azaldı (7.0%\/y [95% CI, 8.8% to 5.2%], P  .001), ölüm veya bakımevine deşarj olduğu gibi (4.5%\/y [95% CI, 6.1% to 2.8%], P  .001).Klinik kriterler, sepsis tespitinde iddialardan (%69.7 [95 CI,% 52.9 ila% 92.0]) % 32.3'e [95 CI,% 24.4 ila% 43.0], P  .001'e kıyasla karşılaştırılabilir pozitif öngörü değerine (%70.4 [95 CI,% 64.0 ila% 76.8) ve % 75.2'ye [95 CI,% 69.8 ila% 80.6], P = % 23.Sonuç ve İlişki 409 hastaneden elde edilen klinik verilerde, sepsis yetişkin hastaneye yatışlarının %6'sında mevcuttu ve iddialara dayalı analizlerin aksine, ne sepsis insidansı ne de ölüm veya bakımevine deşarjın kombine sonucu 2009-2014 yılları arasında önemli ölçüde değişti.Bulgular ayrıca, EHR tabanlı klinik verilerin, sepsis gözetimi için iddialara dayalı verilerden daha objektif tahminler sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"4828631","text":"Background Yüksek vücut kütle indeksi (BMI) birkaç bölgeye özgü kansere yatkındır, ancak potansiyel karıştırıcılar için ayarlanan tüm yaygın kanserler arasında büyük ölçekli sistematik ve ayrıntılı bir risk örüntüsü karakteristiği daha önce üstlenilmemiştir.BMI ile en yaygın bölgeye özgü kanserler arasındaki bağlantıları araştırmayı amaçladık.BMI verileri ile Klinik Uygulama Araştırma Datalink bireylerden birincil bakım verileri ile, BMI ve en yaygın kanserlerin 22 arasındaki dernekleri araştırmak için Cox modelleri taktık, potansiyel karıştırıcılar için ayarlama.Doğrusal sonra doğrusal olmayan (spline) modeller taktık; cinsiyet, menopoz durumu, sigara ve yaş ile araştırılmış etki modifikasyonu; ve hesaplanmış nüfus etkileri.5-24 milyon birey dahil edildi; 166,955 ilgi kanserleri gelişti.BMI, 22 kanserden 17'si ile ilişkiliydi, ancak etkiler site tarafından önemli ölçüde değişti.BMI'daki her 5 kg\/m(2) artışı kabaca doğrusal olarak uterus kanserleri ile ilişkiliydi (tehlike oranı [HR] 162, 99% CI 156-169; p00001), safra kesesi (131, 112-152; p00001), böbrek (125, 117-133; p00001), serviks (110, 103-117;BMI, karaciğer (119, 112-127), kolon (110, 107-113), yumurtalık (109, 1.04-1.14) ve postmenopozal meme kanserleri (105, 103-107) ile genel olarak (tüm p00001) pozitif ilişkiliydi, ancak bu etkiler altta yatan BMI veya bireysel seviye özellikleri ile farklılık gösteriyordu.Prostat ve premenopozal meme kanseri riski olan ters ilişkileri tahmin ettik, hem genel olarak (prostat 098, 095-100; premenopozal meme kanseri 089, 086-092) ve hiç sigara içmeyenlerde (prostat 096, 093-099; premenopozal meme kanseri 089, 085-094).Buna karşılık, akciğer ve ağız boşluğu kanseri için, asla sigara içenlerde (lung 099, 093-105; ağız boşluğu 107, 091-126) herhangi bir ilişki gözlemlenmedi: genel olarak ters çağrışımlar, muhtemelen sigara içme miktarıyla artık karışıklık nedeniyle mevcut sigara içenler ve eski sigara içenler tarafından yönlendirildi.Nedensellik varsayıldığında, uterus ve %10 veya daha fazla safra kesesi, böbrek, karaciğer ve kolon kanserleri aşırı kiloya bağlanabilir.BMI'da 1 kg\/m(2) nüfus çapında bir artışın, BMI ile pozitif olarak ilişkili on kanserden birini geliştiren 3790 ek yıllık UK hastasıyla sonuçlanacağını tahmin ettik.Interpretation BMI, kanser riski ile ilişkilidir ve nüfus düzeyinde önemli etkileri vardır.Etkilerdeki heterojenlik, farklı mekanizmaların farklı kanser bölgeleri ve farklı hasta alt gruplarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.FUNDING Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü, Wellcome Trust ve Tıbbi Araştırma Konseyi."}
{"_id":"4828984","text":"Yapısal ve genetik olarak insan herpesvirüsleri en büyük ve en karmaşık virüsler arasındadır.Optimize edilmiş bir görüntü rekonstrüksiyon stratejisi ile kriyo-elektron mikroskobu (kriyo-EM) kullanarak, herpes simpleks virüs tip 2 (HSV-2) kapsid yapısını, üç tip hekson (merkez, peripentonal ve kenar), penton ve tripleks olarak organize edilen yaklaşık 3000 proteinden oluşan 3.1 angstrom olarak rapor ediyoruz.Hem heksonlar hem de pentonlar büyük kapsid proteini VP5 içerir; heksonlar ayrıca küçük bir kapsid proteini VP26 içerir; ve tripleksler VP23 ve VP19C'yi içerir.Çekirdek düzenleyici olarak hareket eden VP5 proteinleri, çok sayıda disülfür bağı (toplamda yaklaşık 1500) ve kovalent olmayan etkileşimleri içeren geniş moleküller arası ağlar oluşturur; VP26 proteinleri ve kapsid stabilitesini ve montajını destekleyen üçlükler.Mikro çevreleri tarafından indüklenen bu proteinlerin konformasyonel adaptasyonları, HSV'nin yapısal ve fonksiyonel karmaşıklığını örnekleyerek, büyük bir yarısimetrik kabukta bir araya gelen 46 farklı konformatöre yol açar."}
{"_id":"4841908","text":"Metabolizmadaki değişiklikler deneysel modellerde yaşam süresini etkiler, ancak insanlarda veriler eksiktir.Burada 217 plazma metabolitini ölçmek için sıvı kromatografi \/ kütle spektrometrisi kullanıyoruz ve 20 yıla kadar takip edilen büyük bir erkek ve kadın kohortundaki uzun ömürle ilişkilerini inceliyoruz.Sitrik asit döngüsü ara, izositrat ve safra asidinin daha yüksek konsantrasyonlarının, taurokolatın 80 yaşına ulaşma olarak tanımlanan daha düşük uzun ömür oranlarıyla ilişkili olduğunu bulduk.Daha yüksek izositrat konsantrasyonları, ancak taurokolat değil, aynı zamanda temel olarak daha kötü kardiyovasküler sağlığın yanı sıra gelecekteki kardiyovasküler hastalık ve ölüm riski ile de ilişkilidir.Tanımlanan metabolitlerin hiçbiri kanser riski ile ilişkili değildir.Bulgularımız, insan ömrü ile ilgili bazı ama hepsi değil, metabolik yolların ortak ölüm nedenleri riski ile bağlantılı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4854076","text":"Obezite ve ilişkili metabolik hastalıkların artan insidansı, adipoz doku biyolojisinin tüm yönlerini anlamadaki aciliyeti artırmıştır.Bu, adipositlerin işlevini, adipoz dokusunun obezitede nasıl genişlediğini ve yetişkinlerde genişletilmiş adipoz dokularının fizyolojiyi nasıl etkileyebileceğini içerir.Burada, yetişkin insanlarda ve hayvanlarda adiposit doku genişlemesine de novo adiposit farklılaşmasının önemine artan takdiri vurguluyoruz.Farelerde beyaz, kahverengi ve bej adipositlerin fizyolojik postnatal olarak alınmasına katkıda bulunan adipoz öncü popülasyonlarını tanımlamak için son çabaları detaylandırıyoruz ve in vivoda adipoz doku gelişiminin karmaşıklığını ortaya koyan yeni verileri özetliyoruz."}
{"_id":"4856149","text":"Kanserde BACKGROUND Klonal rekabet, bir hücre klonunun neslinin, fonksiyonel özelliklerindeki farklılıklardan dolayı diğer rakip klonların yerini aldığı veya yenik düştüğü, çoğunlukla sonradan elde edilen mutasyonlara dayanan süreci tanımlar.Bu mutasyonların örüntüleri birçok tümörde iyi araştırılmış olsa da, klonal seçilimin dinamik süreci az göze çarpmaktadır.YÖNTEMLER Genetik barkodlarla birlikte onkogeni kodlayan -retroviral vektör kütüphanesini kullanarak BcrAbl kaynaklı lösemide klonal rekabetin dinamiklerini inceledik.Bu amaçla, transdüklenmiş hücrelerin hem in vitro hem de in vivo transplante farelerde klonal düzeyde büyüme dinamiklerini inceledik.SONUÇLAR İn vitroda klonal bolluklarda ılımlı değişiklikler tespit ederken, transplantasyondan sonra 6\/30 farede monoklonal lösemileri gözlemledik, bu da ilginç bir şekilde sadece iki farklı BcrAbl klonundan kaynaklandı.Bu klonların başarısını analiz etmek için, hematopoietik doku bakımının matematiksel bir modelini uyguladık, bu da bu iki baskın klonun diferansiyel engraftasyon kapasitesinin gözlemlerimizin olası bir açıklamasını sağladığını gösterdi.Bu bulgular ek transplantasyon deneyleri ile daha da desteklendi ve her iki klonda da BcrAbl transkript seviyelerini artırdı.Bulgularımız, klonal rekabetin mutasyonlara dayanan mutlak bir süreç olmadığını, ancak belirli bir çevresel bağlamda seçim mekanizmalarına son derece bağımlı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4883040","text":"İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu, tüberküloz gelişimi için en güçlü risk faktörüdür ve özellikle Sahra altı Afrika'da yeniden canlanmasını sağlamıştır.2010 yılında, dünya çapında HIV ile yaşayan 34 milyon insan arasında yaklaşık 1.1 milyon tüberküloz vakası olduğu tahmin edilmektedir.Antiretroviral tedavi, HIV ile ilişkili tüberkülozu önlemek için önemli bir potansiyele sahiptir.Antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonu olan yetişkinlerde tüberküloz insidansı üzerindeki etkisini analiz eden çalışmaların sistematik bir incelemesini yaptık.Yöntemler ve Bulgular PubMed, Embase, Afrika Endeksi Medicus, LILACS ve klinik deneme kayıtları sistematik olarak araştırıldı.Randomize kontrollü çalışmalar, prospektif kohort çalışmaları ve retrospektif kohort çalışmaları, HIV ile enfekte olmuş yetişkinlerde tüberküloz insidansını gelişmekte olan ülkelerde 6 mo'nun üzerinde bir medyan için antiretroviral tedavi durumu ile karşılaştırdılarsa dahil edildi.Meta-analizler için antiretroviral tedavinin başlatılmasında CD4 sayımlarına dayanan dört kategori vardı: (1) 200 hücreden daha az \/ l, (2) 200 ila 350 hücre \/ l, (3) 350 hücreden daha büyük \/ l ve (4) herhangi bir CD4 sayısı.On bir çalışma dahil etme kriterlerini karşıladı.Antiretroviral tedavi, tüm temel CD4 sayım kategorilerinde tüberküloz insidansında bir azalma ile güçlü bir şekilde ilişkilidir: (1) 200 hücreden daha az \/ l (tehlike oranı [HR] 0.16,% 95 güven aralığı [CI] 0.07 ila 0.36), (2) 200 ila 350 hücre \/ l (HR 0.34,% 95 CI 0.19 ila 0.60), (3) 350 hücre \/ l'den daha büyük (HR 0.43,% 95 CI 0.34 ila 0.Temel CD4 sayım kategorisine göre tehlike oranı değişikliğine dair bir kanıt yoktu (p = 0,20).CONCLUSIONS Antiretroviral tedavi, tüm CD4 sayım tabakalarında tüberküloz insidansında bir azalma ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Antiretroviral tedavinin daha erken başlatılması, HIV ile ilişkili tüberküloz syndemikini kontrol etmek için küresel ve ulusal stratejilerin önemli bir bileşeni olabilir.REVIEW REGISTRATION International Prospektif Register of Systematic Reviews CRD42011001209 Editörlerin Özeti için lütfen daha sonra makaleye bakın."}
{"_id":"4886637","text":"Meme kanseri, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom insidansları, özellikle sanayileşmiş ülkelerde obezite salgını ile son on yıllarda artmıştır.İnsülin direnci, hiperinsülinmi ve büyüme hormonlarının sinyallenmesindeki değişiklikler ve diyabetle ilişkili steroid hormonlar meme kanseri riskini etkileyebilir.Tip 2 diyabet ile meme kanseri riski arasındaki ilişkinin epidemiyolojik çalışmalarını ve diyabet ile meme kanseri arasındaki ilişkinin hormonal aracılarının rolüne dair mevcut kanıtları inceledik.Kombine kanıtlar, tip 2 diyabet ile meme kanseri riski arasında mütevazı bir ilişkiyi desteklemektedir, bu da menopoz sonrası kadınlarda menopoz öncesi kadınlara göre daha tutarlı görünmektedir.Önerilen birçok potansiyel yola rağmen, diyabet ve meme kanseri riski arasındaki ilişkinin altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır, özellikle de 2 hastalık obezite, hareketsiz bir yaşam tarzı ve muhtemelen doymuş yağ ve rafine karbonhidrat alımı gibi bu ilişkiyi karıştırabilecek çeşitli risk faktörlerini paylaşmaktadır.Metabolik sendrom diyabetle yakından ilişkili olmasına ve meme kanseri riskini etkileyebilecek ek bileşenleri benimsemesine rağmen, metabolik sendromun meme karsinojenezindeki rolü incelenmemiştir ve bu nedenle bilinmemektedir."}
{"_id":"4889228","text":"Aberrant alternatif yapıştırma, kanserin potansiyel bir özelliği olarak vurgulanmıştır.Burada, TDP43'ü (TAR DNA bağlayıcı protein 43) üçlü negatif meme kanserinde (TNBC) benzersiz ekleme profilinden sorumlu önemli bir ekleme düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz.Klinik veriler, TDP43'ün TNBC'de kötü prognoz ile yüksek oranda ifade edildiğini göstermektedir.TDP43'ün nakavt edilmesi, proliferasyon ve metastaz da dahil olmak üzere tümör ilerlemesini inhibe eder ve TDP43'ün aşırı ekspresyonu mammary epitel hücrelerinin çoğalmasını ve malignitesini arttırır.Derin sıralama analizi ve fonksiyonel deneyler, TDP43'ün çoğu ekleme olayını, TNBC ilerlemesinin düzenlenmesinde SRSF3 (serin \/ arginin bakımından zengin ekleme faktörü 3) ile değiştirdiğini göstermektedir.TDP43 \/ SRSF3 kompleksi, aşağı akış genleri PAR3 ve NUMB dahil olmak üzere belirli ekleme olaylarını kontrol eder. TDP43 veya SRSF3'ün devrilmesi üzerine azaltılmış metastaz ve proliferasyonun etkisi, sırasıyla PAR3 ve NUMB ekson 12'nin ekleme düzenlemesi ile aracılık eder.TDP43 \/ SRSF3 kompleksi ve aşağı akış PAR3 izoformu, TNBC için potansiyel terapötik hedeflerdir."}
{"_id":"4910408","text":"Essentials Doğrudan oral antikoagülanlar (DOAC'ler) şu anda laboratuvar izleme gerektirmez.Atriyal fibrilasyonlu hastalarda yalakta DOAC spesifik ölçümler yapıldı.Tromboembolik olaylar geliştiren hastalar daha düşük DOAC plazma seviyeleri göstermiştir.Bu çalışma, DOAC seviyelerini sabit durumda ölçme kavramını desteklemektedir.ÖZET Arka plan Doğrudan oral antikoagülanlar (DOAC'ler), laboratuvar testlerine göre doz ayarlamasına gerek kalmadan sabit dozlarda uygulanır.İlaç kan seviyelerindeki yüksek bireysel değişkenlik tüm DOAC'larla gösterilmiştir.DOAC C-türü antikoagülan düzeyleri ile tromboembolik olaylar arasındaki olası bir ilişkiyi değerlendirmek için, START Laboratory Registry bünyesinde gerçekleştirilen bu çalışmaya atriyal fibrilasyon (AF) olan 565 ardışık naif hasta alındı.Yöntemler DOAC-spesifik ölçümler (dabigatran için kalibre edilmiş seyreltilmiş trombin süresi veya anti-aktive faktör II; anti-aktive FX rivaroksaban veya apixaban için kalibre edilmiştir) C-trough'da, tedavinin başlamasından sonraki 15-25 gün içinde yerel olarak sabit durumda gerçekleştirildi.Her DOAC için, nicelik limitinden en yüksek değere kadar C-türü seviyelerinin aralığı dört eşit sınıfa bölündü ve sonuçlar bu sınıflara atfedildi; sonuçların medyan değerleri de hesaplandı.1 yıllık takip sırasında ortaya çıkan tromboembolik komplikasyonlar kaydedildi.Sonuçlar Tromboembolik olaylar (%1.8) ilaç düzeylerinin en düşük sınıfında başlangıç C-türü seviyesine sahip 10 hastada meydana geldi.En düşük seviyede DOAC C-türü düzeyleri olan hastalar arasında tromboembolik olayların görülme sıklığı %2,4, geri kalan gruplarda ise %0'dır.Trombotik komplikasyonları olan hastalarda toplam hasta popülasyonundan daha yüksek ortalama CHA2 DS2 -VASc skoru vardı: 5.3 (%95 güven aralığı [CI] 4.3-6.3 karşı 3.0 (%95 CI 2.9-3.1).Sonuç Bu çalışma kohortunda trombotik komplikasyonlar sadece çok düşük C-türü seviyesine sahip, nispeten yüksek CHA2 DS2 -VASc skoru olan DOAC ile tedavi edilen AF hastalarında ortaya çıkmıştır.Bu ön gözlemleri doğrulamak için daha büyük çalışmalara izin verilir."}
{"_id":"4911006","text":"Apoptotik hücreler uzun zamandır içsel olarak tolerojenik olarak kabul edilmiştir veya ölü hücre ile ilişkili antijenler için spesifik bağışıklık yanıtları ortaya çıkaramazlar.Bununla birlikte, çoklu uyaranlar, \"immünojenik hücre ölümü\" (ICD) adını verdiğimiz bağışıklık sisteminin adaptif kolu tarafından fark edilmeyen işlevsel olarak tuhaf bir apoptotik ölüm türünü tetikleyebilir.ICD, kesin bir spatiyotemporal konfigürasyonda bir dizi immünostimülatör hasarla ilişkili moleküler desenin (DAMP'ler) emisyonundan önce veya eşlik eder.Çeşitli kemoterapötikler ve radyoterapi de dahil olmak üzere on yıllardır klinikte başarıyla kullanılan çeşitli antikanser ajanları, ICD'yi ortaya çıkarabilir.Ayrıca, bağışıklık sisteminin hücre ölümünü immünojenik olarak algılama kapasitesinin altında yatan bileşenlerdeki kusurlar, ICD indükleyicileri ile tedavi edilen kanser hastaları arasındaki hastalık sonucunu olumsuz yönde etkiler.Bu nedenle, ICD'nin derin klinik ve terapötik etkileri vardır.Ne yazık ki, ICD'yi tespit etmek için altın standart yaklaşım, büyük tarama kampanyaları ile uyumsuz bir yaklaşım olan immüno-yetenekli murin modelleri ve singeneik kanser hücrelerini içeren aşılama deneylerine dayanmaktadır.Burada, ICD'nin taşıyıcı işaretleyicilerini in vitro olarak tespit etmek ve yakın zamanda geliştirdiğimiz yüksek içerikli, yüksek verimli bir platforma dayanan putatif ICD indükleyicileri için büyük kimyasal kütüphaneleri taramak için tasarlanan stratejileri ana hatlarıyla anlatıyoruz.Böyle bir platform, hücre yüzeyine maruz kalretikülin, hücre dışı ATP ve yüksek hareketlilik grubu kutusu 1 (HMGB1) gibi çoklu DAMP'lerin ve \/ veya endoplazmik retikulum stresi, otofaji ve nekrotik plazma membran permeabilizasyonu gibi salınımlarının altında yatan işlemlerin tespit edilmesine izin verir.Bu teknolojinin, malign hücreleri öldüren ve aynı zamanda kansere özgü bir terapötik aşıya dönüştüren yeni nesil antikanser rejimlerinin gelişimini kolaylaştıracağını tahmin ediyoruz."}
{"_id":"4920376","text":"Tazminat mekanizmalarının indüksiyonu ve ERK reaktivasyonu, RAS mutasyonlu kanserlerde Raf ve MEK inhibitörlerinin etkinliğini sınırlandırmıştır.ERK'nin doğrudan farmakolojik inhibisyonunun KRAS-mutant pankreas kanseri hücre hatlarının bir alt kümesinin büyümesini baskıladığını ve eşzamanlı fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonunun sinerjik hücre ölümüne neden olduğunu belirledik.ERK inhibitör etkisini arttıran ek kombinasyonlar da belirlendi.Beklenmedik bir şekilde, hassas hücre hatlarının uzun süreli tedavisi, kısmen MYC bozulması ve p16 reaktivasyonu ile aracılık eden senescence'e neden oldu.Geliştirilmiş bazal PI3K-AKT-mTOR sinyallemesi, kinome çapında siRNA taraması ve genetik bir işlev kazancı ekranı ile tanımlanan diğer protein kinazları gibi ERK inhibitörüne de novo direnci ile ilişkiliydi.Bulgularımız, bu kinazın ERK seviyesinde inhibe edilmesinin belirgin sonuçlarını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"4928057","text":"Sabit durumdaki kalpte dokuya özgü makrofajların organa özgü işlevleri bilinmemektedir.Burada, kardiyak makrofajların distal atrioventriküler düğüm aracılığıyla elektriksel iletimi kolaylaştırdığını, burada hücrelerin konneksin 43'ü ifade eden uzatılmış makrofajlarla yoğun bir şekilde karıştığını gösteriyoruz.Konneksin-43 içeren boşluk kavşakları yoluyla kendiliğinden kardiyomiyositleri dövmeye birleştiğinde, kardiyak makrofajlar negatif bir dinlenme membran potansiyeline sahiptir ve kardiyomiyositlerle senkronize olarak depolarize olur.Tersine, makrofajlar kardiyomiyositlerin dinlenme membran potansiyelini daha olumlu hale getirir ve hesaplama modellemesine göre yeniden polarizasyonlarını hızlandırır.Kanalrhodopsin-2 ekspresyonlu makrofajların fototimülasyonu atrioventriküler iletimi geliştirirken, makrofajlarda konneksin 43'ün şartlı olarak silinmesi ve konjenital makrofaj eksikliği atrioventriküler iletimi geciktirir.Cd11bDTR faresinde makrofaj ablasyonu ilerleyici atrioventriküler bloku indükler.Bu gözlemler makrofajları normal ve anormal kardiyak iletimde içerir."}
{"_id":"4928282","text":"&NA; Bağışıklık hücreleri, bağlam-uygun bir yanıt elde etmek için sitokinleri değiş tokuş ederek iletişim kurarlar, ancak bu tür iletişimin gerçekleştiği mesafeler bilinmemektedir.Burada, yoğun dokulardaki sitokin iletişiminin mekansal boyutunu ölçmek için in vitro ve in vivo bağışıklık yanıtlarının teorik değerlendirmelerini ve deneysel modellerini kullandık.Sitokin difüzyonu ve tüketimi arasındaki rekabetin keskin sınırları olan yüksek sitokin konsantrasyonlarının mekansal nişlerini oluşturduğunu belirledik.Bu kendi kendine monte edilmiş nişlerin boyutu, sitokin tüketen hücrelerin yoğunluğu ile ölçeklendi, bağışıklık yanıtları sırasında ayarlanan bir parametre.In vivo, 80120 &mgr;m uzunluğundaki ölçeklerdeki etkileşimleri ölçtük, bu da sitokin maruziyetinde yüksek derecede hücre-to-hücre varyansı ile sonuçlandı.Sitokinlerin bu tür heterojen dağılımları, tek hücreli çalışmalarda sıklıkla göz ardı edilen genetik olmayan hücre-to-hücre değişkenliğinin bir kaynağıydı.Bu nedenle bulgularımız, bağışıklık yanıtlarının diferansiyel faktörler tarafından modellenmesindeki değişkenliği anlamak için bir temel sağlar.Grafiksel Soyut Şekil.Başlık mevcut değil.Vurgular Dokularda sitokin penetrasyonu bir difüzyon-tüketim mekanizması ile yönetilirSferik sitokin nişleri sitokin üreten hücreler etrafında üretilirKritik niş boyutu sitokin tüketicilerinin yoğunluğuna bağlıdırSitokin nişleri, aksi takdirde aynı hücrelerde değişkenlik kaynağıdır &NA; Cytokine aracılı iletişim, bağışıklık hücrelerinin bağlam-uygun bir yanıt elde etmesini sağlar, ancak bu iletişimin gerçekleştiği mesafe belirsizdir.OylerYaniv et al.(2017) basit bir difüzyon-tüketim mekanizmasının, vivodaki sitokinlerin mekansal yayılımını nicel olarak tanımladığını ve hücre-hücre değişkenliğine katkıda bulunan yüksek sitokin konsantrasyonlarının lokalize nişleriyle sonuçlandığını göstermektedir."}
{"_id":"4932668","text":"Kuşlarda ve memelilerde kalp nöral arması kalp gelişimi için gereklidir ve konotrunkal minder oluşumuna ve çıkış yolu septasyonuna katkıda bulunur.Zebra balığı prototipik kalp çıkış yolu septasyonundan yoksundur, bu da zebra balığında kardiyak nöral armanın var olup olmadığı sorusunu gündeme getirir.Burada, üç farklı soy etiketleme yaklaşımından elde edilen sonuçlar, zebra balığı kardiyak nöral kret hücrelerini tanımlar ve bu hücrelerin gelişim sırasında majör odaların miyokardında MF20-pozitif kas hücreleri üretme yeteneğine sahip olduğunu gösterir.Fate-mapping, kardiyak nöral arma hücrelerinin hem kuşlarda bulunanlara benzer nöral tüp bölgelerinden hem de rostradan otik veziküle kadar olan yeni bir bölgeden kaynaklandığını göstermektedir.Diğer omurgalıların aksine, kardiyak nöral arma, zebra balığındaki çıkış yolu, atriyum, atrioventriküler kavşak ve ventrikül dahil olmak üzere kalbin tüm bölümlerinde miyokardı istila eder.Rostrokaudal eksen boyunca üç ayrı premigratory nöral arma grubu, kalpteki farklı segmentlere katkıda bulunmak için farklı eğilimlere sahiptir ve buna karşılık olarak gen ekspresyon desenlerinin benzersiz kombinasyonları ile işaretlenir.Zebra balığı, kardiyak nöral arma ve kardiyovasküler gelişim arasındaki etkileşimleri anlamak için bir model olarak hizmet edecektir."}
{"_id":"4959368","text":"Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) olan hastaların çoğuna ileri hastalık teşhisi konur ve 12 aydan daha az hayatta kalır.PDAC, obezite ve glukoz intoleransı ile ilişkilendirilmiştir, ancak dolaşımdaki metabolitlerdeki değişikliklerin erken kanser ilerlemesiyle ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir.Erken hastalıkla ilişkili metabolik derangementleri daha iyi anlamak için, prediagnostik plazmadaki metabolitleri pankreas kanseri olan bireylerden (vakalardan) profilledik ve dört prospektif kohort çalışmasından kontrollerle eşleştik.Dallı zincirli amino asitlerin (BCAA'lar) yüksek plazma seviyelerinin gelecekteki pankreas kanseri tanısı için iki kattan daha fazla artmış riskle ilişkili olduğunu bulduk.Bu yüksek risk, bilinen predispozan faktörlerden bağımsızdı, en güçlü ilişki, okült hastalığın muhtemelen mevcut olduğu tanıdan 2 ila 5 yıl önce toplanan örneklerle denekler arasında gözlendi.Plazma BCAA'ların, mutant Kras ekspresyonu tarafından yönlendirilen erken evre pankreas kanserleri olan farelerde de yükseldiğini, ancak diğer dokularda Kras güdümlü tümörleri olan farelerde olmadığını ve doku proteininin parçalanmasının, erken evre hastalığına eşlik eden plazma BCAA'larındaki artışa neden olduğunu gösteriyoruz.Birlikte, bu bulgular, tüm vücut proteininin parçalanmasının artmasının PDAC gelişiminde erken bir olay olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"4961038","text":"P110-alfa katalitik alt biriminde (PIK3CA tarafından kodlanmış) fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) aktive eden somatik mutasyonlar tespit edilmiştir.En sık iki sıcak noktada gözlenirler: helisel alan (E545K ve E542K) ve kinaz alan (H1047R).P110-alfa mutantları in vitro olarak dönüşmelerine rağmen, onkojenik potansiyelleri genetik olarak tasarlanmış fare modellerinde değerlendirilmemiştir.Ayrıca, son zamanlarda PI3K inhibitörleri ile klinik çalışmalar başlatılmıştır ve etkinliğinin spesifik, genetik olarak tanımlanmış malignitelerle sınırlı olup olmayacağı bilinmemektedir.Bu çalışmada, p110-alfa H1047R ekspresyonu ile başlatılan ve sürdürülen akciğer adenokarsinomlarının fare modelini tasarladık.Bu tümörlerin klinik gelişimde çift pan-PI3K ve rapamisin (mTOR) inhibitörünün memeli hedefi olan NVP-BEZ235 ile tedavisi, pozitron emisyon tomografisi ile bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme ve mikroskobik incelemede gösterildiği gibi belirgin tümör regresyonuna yol açtı.Buna karşılık, mutant Kras tarafından yönlendirilen fare akciğer kanserleri, tek ajanlı NVP-BEZ235'e önemli ölçüde yanıt vermemiştir.Bununla birlikte, NVP-BEZ235, mitojenle aktive edilmiş protein kinaz kinaz (MEK) inhibitörü, ARRY-142886 ile birleştirildiğinde, bu Kras-mutant kanserlerinin küçülmesinde belirgin bir sinerji vardı.Bu in vivo çalışmaları, PI3K-mTOR yolunun inhibitörlerinin PIK3CA mutasyonları olan kanserlerde aktif olabileceğini ve MEK inhibitörleri ile birleştirildiğinde KRAS mutasyona uğramış akciğer kanserlerini etkili bir şekilde tedavi edebileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"4979184","text":"Glioblastoma (GBM) en kötü huylu beyin tümörüdür ve yoğun kombinasyon terapilerine ve anti-VEGF terapilerine son derece dirençlidir.Anti-VEGF tedavisine karşı direnç mekanizmasını değerlendirmek için, p53(+\/-) heterozigot farelerin onkogen içeren lentiviral vektörler ve GFAP-Cre rekombinaz (Cre) farelerinin hipokampüsündeki işaretleyici GFP ile transdüksiyonu ile indüklenen tümörlerdeki GBM'lerin damarlarını inceledik.GFP(+) vasküler endotelyal hücreleri (EC) gözlemlediğimizde şaşırdık.Fare GBM hücrelerinin transplantasyonu, tümör kaynaklı endotel hücrelerinin (TDEC'ler) tümör başlatıcı hücrelerden kaynaklandığını ve EC'lerin ve tümör hücrelerinin hücre füzyonundan kaynaklanmadığını ortaya koymuştur.Bir in vitro diferansiyel tahlil, hipoksinin tümör hücrelerinin EC'lere farklılaşmasında önemli bir faktör olduğunu ve VEGF'den bağımsız olduğunu ileri sürdü.TDEC oluşumu sadece fare GBM'lerinde bir anti-VEGF reseptör inhibitörüne karşı dirençli değildi, aynı zamanda frekanslarında bir artışa neden oldu.Klinik örneklerden insan GBM kürelerinin ksenograft modeli ve GBM'li hastalardan doğrudan klinik örnekler de TDEC'lerin varlığını göstermiştir.TDEC'in anti-VEGF tedavisine karşı dirençte önemli bir oyuncu olduğunu ve dolayısıyla GBM tedavisi için potansiyel bir hedef olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"4999387","text":"İnsektisitle tedavi edilen ağlar (ITN'ler) ve iç mekan artık püskürtme (IRS) şu anda sıtma vektör kontrolü için tercih edilen yöntemlerdir.Birçok durumda, bu yöntemler aynı hanelerde, özellikle holoendemik ve hiperendemik senaryolarda iletimi bastırmak için birlikte kullanılır.Yaygın olmasına rağmen, bu tür ortak uygulamanın tek başına kullanıldığında ITN'lerden veya IRS'den daha fazla koruyucu fayda sağladığını öne süren sınırlı kanıtlar vardır.Her iki yöntem de insektisit bazlı ve intradomiciliary olduğundan, bu makale, bunların kombinasyonunun sonuçlarının adayın aktif bileşenlerinin evlere giren veya girmeye çalışan sivrisinekler üzerindeki etkilerine bağlı olacağını öne sürmektedir.Burada, ITN'lerin ve IRS'nin farklı ancak tamamlayıcı özelliklere sahip olması durumunda gelişmiş ev düzeyinde korumanın sağlanabileceği ileri sürülmektedir, örn.son derece caydırıcı IRS bileşikleri, son derece toksik ITN'lerle birleşti.İnsektisit direnci sorununun önlenmesi için, ITN'ler ve IRS ürünleri tercihen farklı insektisit sınıflarından olmalıdır, örneğin.Piretroid bazlı ağlar organofosfat veya karbamat bazlı IRS ile birleştirilir.Bununla birlikte, genel topluluk yararları, müdahalelerin kapsadığı insanların oranı ve vektör türlerinin davranışları gibi diğer faktörlere de bağlı olacaktır.Bu makale, yalnızca IRS veya ITN'lere kıyasla IRS\/ITN kombinasyonlarını değerlendirmek için matematiksel modelleme de dahil olmak üzere temel ve operasyonel araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulayarak sona ermektedir."}
{"_id":"5003144","text":"İmmünolojik öz toleransın korunması, self-reaktif antijen reseptörleri taşıyan lenfositlerin seçici olarak yıkıcı veya inflamatuvar efektör yanıtlarının monte edilmesinden kaçınılmasını gerektirir.Klasik olarak, kendi kendine tolerans, erken gelişimleri sırasında kendi kendine reaktif antijen reseptörleri oluşturan B ve T hücrelerinin çıkarılması, düzenlenmesi veya susturulması açısından görülür.Bununla birlikte, yabancı antijen tarafından aktive edilen B hücreleri, immünoglobulin genlerinin somatik hipermutasyonu (SHM) ile antijen reseptörlerini daha da değiştirdikleri germinal merkezlere (GC'lere) girebilir.Aktif, kendi kendine tepki veren GC B hücrelerinin kaçınılmaz olarak ortaya çıkması, otoantikor üretimini önlemek için hızla karşı konulması gereken kendi kendine toleransın korunmasına benzersiz bir meydan okuma sunar.Burada, B hücresinin kendi kendine toleransını zorlayan mekanizmaların mevcut bilgisini, özellikle kendi kendine reaktif GC B hücrelerinin kontrolüne odaklanarak tartışıyoruz.Ayrıca, kendi kendine tepki veren GC B hücrelerinin otoantikor üretimini başlatmak için kendi kendine toleranstan nasıl kaçabileceğini veya bunun yerine SHM aracılığıyla nasıl kurtarılabileceğini ve üretken antikor yanıtlarında nasıl kullanılabileceğini de düşünüyoruz."}
{"_id":"5035827","text":"İnsan yaşlanması kronik, düşük dereceli bir iltihaplanma ile karakterizedir ve bu fenomen \"enflamasyon\" olarak adlandırılmıştır.Enflamasyon, yaşlı insanlarda hem morbidite hem de mortalite için son derece önemli bir risk faktörüdür, çünkü yaşa bağlı hastalıkların çoğu inflamatuar patogenezi paylaşmaz.Bununla birlikte, yangılamanın kesin etiyolojisi ve olumsuz sağlık sonuçlarına katkıda bulunmadaki potansiyel nedensel rolü büyük ölçüde bilinmemektedir.Birden fazla sistemde yaşa bağlı inflamasyonu kontrol eden yolların tanımlanması, bu nedenle, iltihaplanmayı modüle eden tedavilerin yaşlı insanlarda yararlı olup olmadığını anlamak için önemlidir.30 ve 31 Ekim 2013'te Bethesda'daki Ulusal Sağlık Enstitüleri\/Ulusal Yaşlanma Enstitüsü'nde düzenlenen Gerosciences'teki Gelişmelerin Enflamasyonu konulu oturum, iltihaplanma ile ilgili bu önemli cevaplanmamış soruları tanımlamayı amaçlıyordu.Bu makale bu oturumun ana sonuçlarını bildirir."}
{"_id":"5085118","text":"AMAÇ Son zamanlarda ilkel nöral arma türevi (NC) hücrelerin embriyonik gelişim sırasında kardiyak nöral armadan göç ettiğini ve kalpte hareketsiz kök hücreler olarak kaldığını, kardiyomiyositler de dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerine ayırt etme kapasitesine sahip olduğunu gösterdik.Burada, bu hücrelerin miyokard enfarktüsü (MI) üzerindeki göç ve farklılaşma potansiyelini inceledik.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Protein-0 promoter-Cre farelerini Floxed-geliştirilmiş yeşil floresan protein fareleri ile geçerek çift transgenik fareler elde ettik, bu farelerde NC hücreleri gelişmiş yeşil floresan proteini ifade eder.Yenidoğan kalpte, NC kök hücreleri (NCSC'ler) ağırlıklı olarak çıkış yolunda lokalize edildi, ancak aynı zamanda ventriküler miyokard boyunca tabandan apeks'e bir gradyan olarak dağıtıldı.Zaman atlamalı video analizi NCSC'lerin göçmen olduğunu ortaya çıkardı.Bazı NCSC'ler yetişkin kalbinde devam etti.MI'da, NCSC'ler, monosit kemoattraktant protein-1'i (MCP-1) ifade eden iskemik sınır bölgesi bölgesinde (BZA) birikmiştir.Ex vivo hücre göçü tahlilleri, MCP-1'in NCSC göçüne neden olduğunu ve bu kemotaktik etkinin bir anti-MCP-1 antikoru tarafından önemli ölçüde depresyonda olduğunu göstermiştir.Küçük NC kardiyomiyositler ilk olarak BZA 2 hafta sonrasında ortaya çıktı ve daha sonra kademeli olarak arttı.Bu sonuçlar, NCSC'lerin MCP-1 \/ CCR2 sinyallemesi yoluyla BZA'ya göç ettiğini ve MI'dan sonra kardiyak rejenerasyon için kardiyomiyositlerin sağlanmasına katkıda bulunduğunu öne sürdü."}
{"_id":"5094468","text":"Geçtiğimiz yirmi yıl boyunca, mitokondrideki kalsiyum (Ca2+) birikimi, son derece fizyolojik bir öneme sahip biyolojik bir süreç olarak ortaya çıkmıştır.Mitokondriyal Ca2+ alımının hücre içi Ca2+ sinyalizasyonunu, hücre metabolizmasını, hücre sağkalımını ve diğer hücre tipi spesifik fonksiyonları sitosolik Ca2+ seviyelerini tamponlayarak ve mitokondriyal efektörleri düzenleyerek kontrol ettiği gösterilmiştir.Son zamanlarda, mitokondriyal Ca2+ taşıyıcılarının kimliği ortaya çıktı ve soruşturma ve moleküler müdahale için yeni bakış açıları açıldı."}
{"_id":"5099266","text":"Enflamasyonlar, NLR (nükleotit bağlayıcı alan leucine-zengin tekrar içeren) ailesi ve kaspaz-1 üyelerini içeren multiprotein kompleksleridir.Makrofaj içinde bakteri molekülleri hissedildikten sonra, enflamasyon toplanır ve kaspaz-1 aktivasyonuna aracılık eder.Caspase-11, lipopolisakkarit ve bakteriyel toksinlere yanıt olarak kaspaz-1 aktivasyonuna aracılık eder ve yine de bakteriyel enfeksiyon sırasındaki rolü bilinmemektedir.Burada, kaspaz-11'in legionella, Salmonella, Francisella ve Listeria'ya yanıt olarak kaspaz-1 aktivasyonu için uygun olmadığını gösterdik.Ayrıca aktif fare kaspaz-11'in L. pnömophila enfeksiyonunun kısıtlanması için gerekli olduğunu belirledik.Benzer şekilde, insan kaspaz-4 ve kaspaz-5, fare kaspaz-11'in homologları, insan makrofajlarında L. pnömofil enfeksiyonunu kısıtlamak için işbirliği yaptı.Caspase-11, L. pnömophila vacuole'nin füzyonunu cofilin yoluyla aktin polimerizasyonunu modüle ederek lizozomlarla destekledi.Bununla birlikte, kaspaz-11, lizozomların patolojik olmayan bakteriler içeren fagozomlarla kaynaşması için uygun değildi ve fagozomların kargolarına göre ticaretinde temel bir fark ortaya çıkardı."}
{"_id":"5106691","text":"Kronik inflamasyon, obezite ve patofizyolojik sekelleri arasında önemli bir bağlantı oluşturur.İnflamatuvar sinyallerin metabolizma üzerinde temel olarak olumsuz bir etki yarattığı inancının aksine, adipositteki proinflamatuar sinyallemenin aslında uygun adipoz doku yenilenmesi ve genişlemesi için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Proinflamatuar potansiyelde adipoz dokuya özgü bir azalmaya sahip üç fare modeli, in vivoda adipogenez için azaltılmış bir kapasite gösterirken, farklılaşma potansiyeli in vitro olarak değiştirildi.Yüksek yağlı diyet maruziyeti üzerine, visseral adipoz dokusunun genişlemesi belirgin şekilde etkilenir.Bu, azalmış bağırsak bariyer fonksiyonu, artmış hepatik steatoz ve metabolik disfonksiyon ile ilişkilidir.Adipositte bozulmuş bir lokal proinflamatuar yanıt, ektopik lipid birikiminin artmasına, glukoz intoleransına ve sistemik inflamasyona yol açar.Bu nedenle adipoz doku iltihabı, fazla besinlerin güvenli bir şekilde depolanmasını sağlayan ve bağırsak kaynaklı endotoksinleri etkili bir şekilde filtreleyen bir viseral depo bariyerine katkıda bulunan uyarlanabilir bir yanıttır."}
{"_id":"5107861","text":"Psikososyal strese maruz kalmak ateroskleroz da dahil olmak üzere birçok hastalık için bir risk faktörüdür.Tam olarak anlaşılmamasına rağmen, ruh ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşim, stres ve hastalık başlangıcı ile ilerlemeyi birbirine bağlayan potansiyel bir mekanizma sağlar.Beyin ve bağışıklık sistemi arasındaki bilinen çapraz konuşma, adrenal korteksteki glukokortikoid üretimini merkezi olarak yönlendiren hipotalamik-hipofiter-adrenal ekseni ve savaş ya da uçuş refleksini destekleyen stres kaynaklı katekolamin salınımını kontrol eden sempatik-adrenal-medülal ekseni içerir.Bununla birlikte, kronik stresin hematopoetik kök hücre aktivitesini değiştirip değiştirmediği bilinmemektedir.Burada, stresin bu en ilkel hematopoietik progenitörlerin çoğalmasını arttırdığını ve daha yüksek düzeyde hastalık teşvik eden inflamatuar lökositlere yol açtığını gösteriyoruz.Kronik stresin insanlarda monositoz ve nötrofiliye neden olduğunu bulduk.Farelerde lökositozun kaynağını araştırırken, stresin yukarı doğru hematopoetik kök hücreleri aktive ettiğini keşfettik.Farelerde kronik değişken stres koşulları altında, sempatik sinir lifleri fazla noradrenalin salgıladı, bu da kemik iliği niş hücrelerine 3-adrenerjik reseptör aracılığıyla CXCL12 seviyelerini azaltmak için sinyal verdi.Sonuç olarak, hematopoetik kök hücre proliferasyonu yükselmiş, nötrofillerin ve enflamatuar monositlerin çıktısının artmasına yol açmıştır.Ateroskleroz eğilimli Apoe (-\/-) fareler kronik strese maruz kaldıklarında, hızlandırılmış hematopoez, insanlarda miyokard enfarktüsü ve inmeye neden olan savunmasız lezyonlarla ilişkili plak özelliklerini artırdı."}
{"_id":"5108807","text":"Ciliary nörotrofik faktör (CNTF) kilo kaybına neden olur ve insanlarda ve kemirgenlerde glukoz toleransını iyileştirir.CNTF'nin, leptininkine benzer şekilde hepatik gen ekspresyonunu değiştirerek gıda alımını modüle etmek için hipotalamik nörogenezi indükleyerek merkezi olarak hareket ettiği düşünülmektedir.Burada, CNTF'nin CNTFRIL-6Rgp130 reseptör kompleksi aracılığıyla yağ asidi oksidasyonunu artırmak ve beyin yoluyla sinyal vermekten bağımsız olarak AMP-aktive protein kinazını (AMPK) aktive ederek iskelet kasındaki insülin direncini azaltmak için sinyal verdiğini gösteriyoruz.Bu nedenle, bulgularımız, CNTF'nin çevredeki antiobezojenik etkilerinin, iskelet kası üzerindeki doğrudan etkilerden kaynaklandığını ve bu periferik etkilerin, obeziteye bağlı hastalıkların terapötik tedavisi için gerekli bir gereklilik olan diyet kaynaklı veya genetik obezite modelleri tarafından bastırılmadığını göstermektedir."}
{"_id":"5114282","text":"Hepatit C virüsünün (HCV) dünya çapında 130-180 milyon insanı etkilediği tahmin edilmektedir.Kökeni bilinmemekle birlikte, viral çeşitlilik kalıpları, HCV genotip 1'in muhtemelen Batı Afrika'dan geldiğini göstermektedir.Virüsün hem küresel hem de bölgesel olarak spatiyotemporal parametrelerini tahmin etmeye yönelik önceki girişimler, salgın HCV bulaşmasının 1900'de başladığını ve 1980'lerin sonuna kadar istikrarlı bir şekilde büyüdüğünü öne sürdü.Bununla birlikte, epidemiyolojik veriler, HCV'nin genişlemesinin İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra gerçekleşmiş olabileceğini göstermektedir.Çalışmamızın amacı, HCV'nin küresel yayılımının zaman ölçeğini ve rotasını aydınlatmaktı.YÖNTEMLER VE BULMALAR Nadiren sıralanmış HCV bölgesinin (E2P7NS2) moleküler epidemiyoloji çalışmaları için daha yaygın olarak kullanılan NS5B bölgesine göre daha bilgilendirici olduğunu gösteriyoruz.En yaygın HCV alt tiplerinin, 1a ve 1b'nin küresel genişlemesinin zaman ölçeğini ve doğasını tahmin etmek için, bu genomik bölgelerin her ikisinde de bilgi içeren tüm mevcut küresel HCV dizileri ile birlikte, önemli bir yeni E2P7NS2 ve NS5B dizilerine filodinamik yöntemler uyguladık.1a ve 1b alt tiplerinin 1940 ile 1980 yılları arasında \"patladığını\", 1b'nin 1a'dan önce en az 16 y (95% güven aralığı 15-17) oranında yayıldığını gösterdik.Mevcut tüm NS5B dizilerinin filogografik analizi, HCV alt tiplerinin 1a ve 1b'nin gelişmiş dünyadan gelişmekte olan ülkelere yayıldığını göstermektedir.HCV'nin evrimsel hızı, daha önce önerilenden daha hızlı görünür.HCV'nin küresel yayılımı, transfüze kan ve kan ürünlerinin yaygın kullanımı ve intravenöz ilaç kullanımının genişlemesi ile çakıştı, ancak anti-HCV taramasının geniş bir şekilde uygulanmasından önce yavaşladı.1a ve 1b alt tipleri ile ilişkili iletim yollarındaki farklılıklar, 1b'nin nispeten daha erken genişlemesinin bir açıklamasını sağlar.Verilerimiz, HCV dağılımının en makul yolunun gelişmiş ülkelerden gelişmekte olan dünyaya olduğunu göstermektedir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız."}
{"_id":"5123516","text":"Bu agresif kanserin büyümesini durdurmak için glioblastoma (GBM)'deki fonksiyonel terapötik hedefleri belirlemek için önemli çaba harcanmıştır.Reseptör tirozin kinaz EphA3'ün GBM'de ve özellikle en agresif mezenkimal alt tipte sıklıkla aşırı eksprese edildiğini gösteriyoruz.Önemli olarak, EphA3, gliomadaki tümör başlatıcı hücre popülasyonu üzerinde son derece ifade edilir ve mitojenle aktive edilen protein kinaz sinyalizasyonunu modüle ederek tümör hücrelerinin daha az farklılaşmış bir durumda tutulmasında kritik rol oynar.EphA3-pozitif tümör hücrelerinin devrilmesi veya tükenmesi, tümörojenik potansiyeli terapötik bir radyo etiketli EphA3-spesifik monoklonal antikor ile tedavi ile karşılaştırılabilir bir dereceye kadar azalttı.Bu sonuçlar EphA3'ü GBM'de fonksiyonel, hedeflenebilir bir reseptör olarak tanımlar."}
{"_id":"5132358","text":"CD19 özgüllüğüne sahip kimerik antijen reseptör modifiye edilmiş T hücreleri, kronik lenfositik lösemi (CLL) tedavisinde umut vadetmiştir.Şimerik antijen reseptörü T hücrelerinin akut lenfoblastik lösemide (ALL) klinik aktiviteye sahip olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.Yeniden nüksetmiş ve refrakter pre-B-hücreli iki çocuk, anti-CD19 antikoru ve bir T-hücre sinyalleme molekülü (CTL019 kimerik antijen reseptörü T hücreleri) ile transdüsyona uğramış T hücrelerinin infüzyonlarını vücut ağırlığının kilogramı başına 1,410(6) ila 1,210(7) CTL019 hücrelerinde aldı.Her iki hastada da, CTL019 T hücreleri ilk engraftasyon seviyesinden 1000 kat daha yüksek bir seviyeye kadar genişledi ve hücreler kemik iliğinde tanımlandı.Buna ek olarak, kimerik antijen reseptörü T hücreleri, beyin omurilik sıvısında (CSF) gözlemlendi ve burada en az 6 ay boyunca yüksek seviyelerde ısrar ettiler.Sekiz sınıf 3 veya 4 olumsuz olay kaydedildi.Sitokin salınım sendromu ve B-hücre aplazisi her iki hastada da gelişti.Bir çocukta sitokin salınım sendromu şiddetliydi; etanercept ve tocilizumab ile sitokin ablukası sendromun tersine çevrilmesinde etkiliydi ve kimerik antijen reseptörü T hücrelerinin genişlemesini engellemedi veya antileukemik etkinliği azaltmadı.Her iki hastada da tam remisyon gözlendi ve tedaviden 11 ay sonra bir hastada devam ediyor.Diğer hasta, tedaviden yaklaşık 2 ay sonra CD19'u artık ifade etmeyen patlama hücreleri ile nüksetti.Chimeric antijen reseptör modifiye edilmiş T hücreleri, in vivo'daki agresif, tedavi-refrakter akut lösemi hücrelerini bile öldürebilmektedir.Artık hedefi ifade etmeyen tümör hücrelerinin ortaya çıkması, ALL'li bazı hastalarda CD19'a ek olarak diğer molekülleri hedefleme ihtiyacı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"5137019","text":"CNS makrofajları içinde HIV-1 replikasyonu genellikle bilişsel ve motor bozukluk ile sonuçlanır, bu da HIV ile ilişkili demans (HAD) olarak bilinir.IFN-beta, erken CNS enfeksiyonu sırasında bu hücrelerdeki viral replikasyonu bastırır, ancak etki geçicidir.HIV-1 sonunda bilinmeyen bir mekanizma aracılığıyla replikasyona devam etmek için bu koruyucu doğuştan gelen bağışıklık yanıtının üstesinden gelir ve HAD'a doğru ilerlemeyi başlatır.Bu makalede, IFN sinyallemenin bir moleküler inhibitörü olan Cytokine Signaling (SOCS)3'ün Bastırıcısının, HIV-1'in CNS içindeki doğuştan gelen bağışıklıktan kaçmasına izin verebileceğini gösteriyoruz.SOCS3'ün HAD'ın in vivo SIV\/makak modelinde yükseldiğini ve ifade şeklinin viral replikasyon ve CNS hastalığının başlangıcı ile ilişkili olduğunu bulduk.İn vitro, transkripsiyonun HIV-1 düzenleyici protein transaktivatörü, insan ve murin makrofajlarında SOCS3'ü NF-kappaB'ye bağımlı bir şekilde indükler.SOCS3 ifadesi, makrofajların IFN-beta'ya yol aktivasyonu ve aşağı akış antiviral gen ekspresyonunun proksimal seviyelerindeki tepkisini zayıflatır ve sonuç olarak IFN-beta'nın HIV-1 replikasyonu üzerindeki inhibitör etkisinin üstesinden gelir.Bu çalışmalar, transkripsiyon transaktivatörü gibi HIV-1 ile enfekte olmuş beyinde bulunan uyaranlar tarafından indüklenen SOCS3 ifadesinin, makrofajlarda HIV-1 replikasyonunu artırmak için antiviral IFN-beta sinyalizasyonunu inhibe ettiğini göstermektedir.SOCS3 ekspresyonunun in vitro olarak bu sonucu, viral yükün artması ve CNS hastalığının in vivo başlangıcı ile bir korelasyonla desteklenen SOCS3, HIV-1'in CNS içindeki koruyucu doğuştan gelen bağışıklık tepkisinden kaçmasına izin verebileceğini, viral replikasyonun tekrarlanmasına ve sonuçta HAD'a doğru ilerlemenin teşvik edilmesine izin verebileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"5144381","text":"26S proteazomu, hücre döngüsünün ilerlemesini ve apoptozu kontrol edenler gibi önemli hücresel düzenleyiciler de dahil olmak üzere çok çeşitli proteinlerin çok kontrollü bozulmasını üstlenerek ökaryotik homeostazda temel bir rol oynar.Burada hem 20S proteolitik çekirdek bölgesinde hem de 19S düzenleyici parçacıkta tanımlanan ikincil yapı elemanları ile kriyo-elektron mikroskobu ve tek parçacıklı analiz ile belirlenen insan 26S proteazomunun yapısını rapor ediyoruz.Bu bilgiyi kristal yapılar, homoloji modelleri ve diğer biyokimyasal bilgilerle birlikte 26S proteazomun moleküler modelini oluşturmak için kullandık.Bu model, 26S proteasome içindeki 20S çekirdeğinin ayrıntılı bir tanımına izin verir ve 19S düzenleyici parçacık içindeki alt birimlerin genel atamasını yeniden tanımlar.Burada sunulan bilgiler, 26S proteazomunun mekanistik bir anlayışı için güçlü bir temel oluşturmaktadır."}
{"_id":"5145974","text":"IVF geçiren kadınlarda, yumurtalık tepkisi ve erken üreme sonuçları ile ilişkili idrar bisfenol A (BPA) konsantrasyonları, oosit olgunlaşması ve döllenme, 3. Gün embriyo kalitesi ve blastosist oluşumu dahil midir?ÖZET CEVAP Daha yüksek idrar BPA konsantrasyonlarının azalmış yumurtalık tepkisi, döllenmiş oosit sayısı ve azalmış blastosist oluşumu ile ilişkili olduğu bulunmuştur.BİLENLER Deneysel hayvan ve in vitro çalışmalar BPA maruziyeti ile ters üreme sonuçları arasında ilişki olduğunu bildirmiştir.Daha önce IVF geçiren kadınlarda idrar BPA ve azalmış yumurtalık yanıtı [peak serum estradiol (E(2))) ve oosit sayısı] arasında bir ilişki olduğunu bildirdik; Bununla birlikte, döllenme ve embriyo gelişimi gibi üreme sağlığı sonuçları hakkında sınırlı insan verileri vardır.İNCELEME TASARIMI, BOYUT VE DURASYON Prospektif önkoşul kohort çalışması.18-45 yaş arası ve 237 IVF döngüsü geçiren yüz ve yetmiş dört kadın, Kasım 2004 ile Ağustos 2010 arasında Massachusetts Genel Hastanesi Doğurganlık Merkezi, Boston, MA, ABD'de işe alındı.Bu kadınlar ya canlı doğum yapana ya da tedaviyi bırakana kadar takip edildi.Cryothaw ve donör yumurta döngüleri analize dahil edilmemiştir.KATILIMCILAR\/MATERİLER, AYARLAMA VE YÖNTEMLER Üriner BPA konsantrasyonları online katı faz ekstraksiyonu-yüksek performanslı sıvı kromatografi-izotop seyreltme-tandem kütle spektrometrisi ile ölçülmüştür.Karışık etki modelleri, poisson regresyonu ve çok değişkenli lojistik regresyon modelleri, döngüye özgü idrar BPA konsantrasyonları ile yumurtalık yanıtı, oosit olgunlaşması (metafaz II), fertilizasyon, embriyo kalitesi ve bölünme oranı arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için uygun olan yerlerde kullanılmıştır.Aynı kadında birden fazla IVF döngüsü arasında genelleştirilmiş tahmin denklemleri kullanarak korelasyonu hesapladık.ANA SONUÇLAR VE İPTAL KURALLARI Üriner BPA konsantrasyonları için geometrik ortalama (SD) 1.50 (2.22) g\/l idi.Yaş ve diğer potansiyel karıştırıcılar için ayarlamadan sonra (Gün 3 serum FSH, sigara, BMI), artmış idrar BPA konsantrasyonları ve azalmış oosit sayısı (genel ve olgun), normal olarak döllenmiş oosit sayısı ve azalmış E(2) seviyeleri arasında önemli bir doğrusal doz-yanıt ilişkisi vardı (üriner BPA dörtlüsü için ortalama 40, 253 ve 471 pg \/ ml azalmaları sırasıyla; en düşük quartile ile karşılaştırıldığında; 3 ve 4, en düşük quartile).Ortalama oosit sayısı ve normal olarak döllenmiş oosit sayısı sırasıyla 24 ve % 27 oranında azalmıştır, en yüksek idrar BPA'sının en düşük dörtlüsüne karşı (sırasıyla P  0.001 ve 0.002).En düşük çeyrekliğin üzerinde idrar BPA'sı olan kadınlar blastosist oluşumunu azaltmıştır (trend testi P-değeri = 0.08).DİKKAT İÇİN SINIRLAR VE NEDENLER Potansiyel sınırlamalar, BPA'nın çok kısa yarılanma ömrü ve zaman içindeki yüksek değişkenliği nedeniyle maruz kalma yanlış sınıflandırmasını içerir; Sonuçların doğal ve sınırlı örnek alan kadınların genel popülasyonuna genellenebilirliği hakkındaki belirsizlik.WIDER İMAPLIATIONS OF THE Founds Bu uzun çalışmadan elde edilen sonuçlar, IVF'yi insanlarda erken üreme sağlığı sonuçlarını incelemek için bir model olarak kullanarak, idrar BPA konsantrasyonları ile serum tepesi E(2) ve oosit verimi arasında negatif bir doz-yanıt ilişkisi olduğunu ve önceki bulgularımızı doğruladığını göstermektedir.Buna ek olarak, metafaz II oosit sayısını ve normalde döllenen oosit sayısını ve BPA idrar konsantrasyonları ile azalmış blastosist oluşumu arasında düşündürücü bir ilişki bulduk, böylece BPA'nın IVF geçiren duyarlı kadınlarda üreme işlevini değiştirebileceğini gösterdi.Bu çalışma Ulusal Çevre Sağlığı Bilimleri Enstitüsü'nden ES009718 ve ES00002 hibeleri ve Ulusal Mesleki Güvenlik ve Sağlık Enstitüsü'nden OH008578 hibesi ile desteklenmiştir.Yazarların hiçbiri gerçek veya potansiyel rekabet eden finansal çıkarlara sahip değildir.Bu rapordaki bulgular ve sonuçlar yazarlarındır ve mutlaka Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinin görüşlerini temsil etmez."}
{"_id":"5151024","text":"Hipertansiyon tanısı geleneksel olarak klinikte kan basıncı ölçümlerine dayanmaktadır, ancak ev ve ambulatuvar ölçümler kardiyovasküler sonuçla daha iyi ilişkilidir ve ambulatuvar izleme, hipertansiyonun teşhisinde hem klinik hem de ev izlemesinden daha doğrudur.Hipertansiyon için farklı teşhis stratejilerinin maliyet etkinliğini karşılaştırmayı amaçladık.YÖNTEMLER Markov model tabanlı olasılıksal maliyet-etkinlik analizi yaptık.40 yaş ve üstü varsayımsal bir birincil bakım popülasyonunu 140\/90 mm Hg'den daha büyük bir kan basıncı ölçümü ve genel popülasyona eşdeğer risk faktörü prevalansı ile kullandık.Klinikte, evde ve ambulatuvar monitörde yaşam boyu maliyetler, kaliteye uygun yaşam yılları ve maliyet etkinliği açısından üç teşhis stratejisi-daha fazla kan basıncı ölçümünü karşılaştırdık.Bulgular Ambulatuar izleme, her yaştan erkek ve kadın için hipertansiyon tanısı için en uygun maliyetli stratejiydi.Tüm gruplar için maliyet tasarrufu (75 yaşındaki erkeklerde -56 [95% CI -105'ten -10'a]) ve 40 yaşındaki kadınlarda -323 [-389'dan -222'ye]) ve 50 yaşından büyük erkekler ve kadınlar için (60 yaşındaki kadınlar için 0006 [0-015]'dan 0022'ye 002'den 003'e) daha fazla kalite ayarlı yaşam yılı ile sonuçlandı.Bu bulgu, temel vaka etrafında çok çeşitli deterministik duyarlılık analizleri ile değerlendirildiğinde sağlamdı, ancak ev izlemenin ampülatif izleme ile eşit test performansına sahip olduğuna veya tedavinin bir bireyin hipertansif olup olmadığına bakılmaksızın etkili olduğuna karar verildiyse hassastı.Klinikte yapılan ilk okumadan sonra hipertansiyon için tanısal bir strateji olarak İNTERPRETASYON Ambulatuvar izleme, yanlış tanıyı azaltacak ve maliyet tasarrufu sağlayacaktır.Ambulatuvar izlemeden kaynaklanan ek maliyetler, daha iyi hedeflenen tedaviden kaynaklanan maliyet tasarrufu ile dengelenir.Antihipertansif ilaçların başlamasından önce çoğu hasta için ambulatuvar izleme önerilir.FUNDING Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü ve Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü."}
{"_id":"5185871","text":"Önem Sepsis-3 Kriterleri, Sıralı [Sepsis ile ilgili] Organ Başarısızlığı Değerlendirmesi (SOFA) skorunda 2 veya daha fazla puanlık bir değişimin değerini vurguladı, hızlı SOFA (qSOFA) tanıttı ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterlerini sepsis tanımından çıkardı.Objektif Dışsal olarak, SOFA puanındaki bir artışın ayrımcı kapasitelerini 2 veya daha fazla puan, 2 veya daha fazla SIRS kriteri veya şüpheli enfeksiyondan muzdarip hastalar arasındaki sonuçlar için 2 veya daha fazla puanla doğrulamak ve değerlendirmek.2000'den 2015'e kadar 182 Avustralya ve Yeni Zelanda yoğun bakım ünitesinde (ICU) enfeksiyona bağlı primer kabul tanısı olan 184 875 hastanın tasarım, ayarlama ve katılımcılar retrospektif kohort analizi.Yoğun bakım kabulünden sonraki 24 saat içinde toplanan verilere uygulanan SOFA, qSOFA ve SIRS kriterleri.Ana Sonuçlar ve Ölçüler Birincil sonuç hastane içi mortalite idi.Hastane içi mortalite veya 3 gün veya daha fazla süren yoğun bakım süresi (LOS) kompozit bir ikincil sonuçtu.Ayrımcılık, alıcının çalışma karakteristik eğrisi (AUROC) altındaki alan kullanılarak değerlendirildi.Ayarlanmış analizler, puanlama sistemlerinden bağımsız değişkenler kullanılarak belirlenen bir temel risk modeli kullanılarak gerçekleştirildi.Sonuçlar 184 875 hasta arasında (ortalama yaş, 62.9 yaş [SD, 17.4]; kadınlar, 82 540 [44.6]; en yaygın tanı bakteriyel pnömoni, 32 634 [17.7]), toplam 34 578 hasta (18.7%) hastanede öldü ve 102 976 hasta (% 55.7) 3 gün veya daha fazla bir yoğun bakım LOS'u yaşadı.SOFA puanı %90,1'de 2 veya daha fazla puan arttı; %86,7'si 2 veya daha fazla SIRS kriterini gösterdi ve %54,4'ü 2 veya daha fazla puandan oluşan bir qSOFA puanına sahipti.SOFA, hastane içi mortalite için önemli ölçüde daha fazla ayrımcılık göstermiştir (Crude AUROC, 0.753 [%99 CI, 0.750-0.557) SIRS kriterlerine göre (Crude AUROC, 0.589 [%99 CI, 0.585-0.593]) veya qSOFA (Crude AUROC, 0.607 [%99 CI, 0.603-0.611]).Artımsal iyileştirmeler SOFA vs SIRS kriterleri için 0.164 (% 99 CI, 0.159-0.169) ve SOFA vs qSOFA için 0.146 (% 99 CI, 0.142-0.151) idi (P .001).SOFA (AUROC, 0.736 [99% CI, 0.733-0.739]) ikincil bitiş noktası için diğer puanları geride bıraktı (SIRS kriterleri: AUROC, 0.609 [99% CI, 0.606-0.612]; qSOFA: AUROC, 0.606 [99 CI, 0.602-0.609]).Artımsal iyileştirmeler SOFA vs SIRS kriterleri için 0.127 (% 99 CI, 0.123-0.131) ve SOFA vs qSOFA için 0.131 (% 99 CI, 0.127-0.134) idi (P .001).Bulgular, çoklu duyarlılık analizlerinde her iki sonuç için de tutarlıydı.Sonuç ve İlişki Yoğun bakım ünitesine kabul edilen şüpheli enfeksiyona sahip yetişkinler arasında, SOFA skorunda 2 veya daha fazla artış, hastane içi ölümlerde SIRS kriterlerine veya qSOFA skoruna göre daha fazla prognostik kesinliğe sahipti.Bu bulgular, SIRS kriterlerinin ve qSOFA'nın bir yoğun bakım ortamında mortaliteyi tahmin etmek için sınırlı bir faydaya sahip olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"5238341","text":"Bir zamanlar öncelikle hemostaz ve trombozdaki rolleriyle tanınmasına rağmen, trombosit giderek çok amaçlı bir hücre olarak kabul edilmektedir.Gerçekten de, dolaşımdaki trombositler, görünüşte ilgisiz patofizyolojik olayları geniş bir yelpazede etkileme yeteneğine sahiptir.Burada, trombositleri inflamasyona bağlayan dikkate değer gözlemlerden bazılarını vurguluyoruz, trombositin kökenini hemostatik hem de immünolojik rollerle bir alt omurgalı hücre tipinden takviye ediyoruz.Buna ek olarak, kanser biyolojisindeki trombositlerin ilgisini, kanserin ayırt edici özelliklerine ve trombositlerin tümörlerin multistep gelişimini etkileme biçimlerine odaklanarak düşünüyoruz.Hemostaz ve trombozdaki geleneksel rolünün ötesinde, trombositin hemostaz, tromboz, inflamasyon ve kanser arasındaki etkileşimde yer alması muhtemelen karmaşıktır, ancak her hastalık sürecinde son derece önemlidir.Platelet disfonksiyonunun hayvan modellerinin varlığı ve şu anda kullanılan antiplatelet terapileri, geniş bir patofizyolojik olay yelpazesinde mekanistik anlayışları anlamak için bir çerçeve sağlar.Bu nedenle, trombosit fonksiyonunu inceleyen temel bilim adamı geleneksel hemostaz ve tromboz paradigmalarının ötesinde düşünebilirken, pratik hematolog çok çeşitli hastalık süreçlerinde trombosit alaka düzeyini takdir etmelidir."}
{"_id":"5252837","text":"DNA topoizomerazları DNA dünyasının sihirbazlarıdır - DNA iplikçiklerinin veya çift sarmalların birbirinden geçmesine izin vererek, DNA'nın tüm topolojik problemlerini çoğaltma, transkripsiyon ve diğer hücresel işlemlerde çözebilirler.Son otuz yılda yapılan kapsamlı biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, DNA topoizomerazın çeşitli alt ailelerinin DNA'yı nasıl manipüle ettiğine dair moleküler modeller sağlamıştır.Bu incelemede, bu enzimlerin hücresel rolleri moleküler bir bakış açısıyla incelenir."}
{"_id":"5254463","text":"Kolorektal kanser, kansere bağlı ölümlerin en önemli nedenlerinden biridir.Gelişiminin altında yatan mekanizmalar hakkında daha fazla bilgi edinmek için, bağırsak kök hücrelerinde yüksek oranda ifade edilen Wip1 fosfatazın APC (Min) güdümlü polipozis fare modelindeki rolünü araştırdık.Wip1 kaldırmanın, APC (Min) farelerinin ömrünü önemli bir polip oluşumunun bastırılması yoluyla arttırdığını bulduk.Bu koruma, bağırsak kök hücrelerinin apoptozunun düzenlenmesinde putatif bir rol oynayan p53 tümör baskılayıcıya bağlıydı.Wip1-deficient farelerin kök hücrelerinde apoptozun aktivasyonu, ancak vahşi APC (Min) fareleri değil, Wnt yolu kurucu olarak aktive edildiğinde arttı.Bu nedenle, Wip1 fosfatazın bağırsak kök hücrelerinin homeostazını düzenlemesini önermekteyiz.Buna karşılık, Wip1 kaybı, kök hücrelerin p53 bağımlı apoptozu için eşiği düşürerek APC (Min) güdümlü polipozisi bastırır, böylece tümör başlatıcı kök hücrelere dönüşümlerini önler."}
{"_id":"5256564","text":"Kanser hücrelerinin benzersiz metabolik talepleri, hassas tıp çağında ilaç keşfi için potansiyel olarak verimli fırsatların altını çiziyor.Bununla birlikte, kanser metabolizmasının terapötik hedeflemesi, bugüne kadar şaşırtıcı derecede az sayıda yeni ilaca yol açmıştır.Nötr amino asit glutamin, biyosentez, hücre sinyallemesi ve oksidatif koruma da dahil olmak üzere kanser hücreleri tarafından kullanılan çok sayıda metabolik süreçte anahtar bir ara madde olarak hizmet eder.Burada, amino asit taşıyıcı ASCT2'yi seçici ve güçlü bir şekilde hedef alan transmembran glutamin akısının rekabetçi bir küçük molekül antagonisti olan V-9302'nin preklinik gelişimini bildiriyoruz.ASCT2'nin V-9302 ile farmakolojik ablukası, azalmış kanser hücresi büyümesi ve çoğalması, hücre ölümünün artması ve birlikte in vitro ve in vivo antitümör tepkilerine katkıda bulunan oksidatif stresin artmasıyla sonuçlandı.Bu, bilgimize göre, onkolojide glutamin taşımasının farmakolojik bir inhibitörünün faydasını göstermek, yeni bir hedef tedavi sınıfını temsil etmek ve kanser hücresi metabolizmasını hedefleyen paradigma değiştiren terapiler için bir çerçeve oluşturmak için yapılan ilk çalışmadır."}
{"_id":"5262240","text":"AIMS Tip 1 diyabetli kişilerde HbA1c'de uzun süreli Sürekli subkutan insülin infüzyonu ile yönetilen değişikliklerin modelini araştırmak.YÖNTEMLER Tip 1 diyabetli 35 yetişkin insanda bilgisayarlı klinik kayıtları kullanarak HbA1c değişikliklerini inceledik ve birden fazla günlük insülin enjeksiyonunda HbA1c ( 64 mmol \/ mol, 8.0%) daha sonra en az 5 yıl boyunca sürekli subkutan insülin infüzyonuna geçti.SONUÇLAR Pompa terapisine benzer temel HbA1c'ye sahip ancak farklı uzun vadeli yanıtlara sahip üç alt grup belirledik: A grubu - iyileşmeyi takip eden bozulma (%57); B grubu - 5 yıl boyunca devam eden iyileşmeye sahip olanlar (%31); ve HbA1c'nin temelden önemli ölçüde değişmediği C grubu (%12).C grubundaki hastalar daha yüksek bir BMI'ya sahipti: 31.0  5.2 vs. 25.9  3.3 vs. 25.2  3.1 kg\/m2 (C grubu A grubu ve B grubu; P = 0.02).Sürekli subkutan insülin infüzyonu ile geliştirilmiş glisemik kontrol, bu çalışmada Tip 1 diyabetli kişilerin% 88'i tarafından 5 yıl boyunca sürdürüldü, ancak uzun vadeli etkide varyasyonlar vardı, bazı insanlar iyileşiyor ve kötüleşiyor, diğerleri sıkı kontrol sağlıyor ve birkaç subkutan insülin infüzyonu 'responder'."}
{"_id":"5266423","text":"Trombopoiesis çalışması, trombositlerin yaklaşık 100 yıl önce \"kan tozu\" olarak adlandırıldığı bir dönemden bu yana büyük ölçüde gelişti.Bu süre zarfında megakaryositler kan trombositlerinin kökeni olarak tanımlandı; ilik türevi megakaryositik progenitör hücreler işlevsel olarak tanımlandı ve daha sonra saflaştırıldı; ve sürecin birincil düzenleyicisi olan trombopoietin klonlandı ve karakterize edildi ve terapötik trombopoietik ajanlar geliştirildi.Bu yolculuk sırasında, proplatelet oluşumunu yönlendiren fizyolojik mekanizmaların hücresiz sistemlerde yeniden kapsüllenebileceğini ve biyokimyalarının değerlendirilebileceğini öğrenmeye devam ediyoruz; endomitozun moleküler temelleri giderek daha fazla anlaşılmakta; çok sayıda megakaryosit yüzey reseptörünün nişanlanmasıyla gönderilen hücre içi sinyaller tanımlandı; ve megakaryositik kader tespitini yönlendiren transkripsiyon faktörlerinin çoğu tanımlandı ve deneysel olarak manipüle edildi.Bu biyolojik süreçlerin bazıları diğer hücre tiplerinde görülenleri taklit ederken, megakaryositler ve trombositler, trombopoezin sürekli çalışmasının gelecek on yıllar boyunca sayısız klinik ve bilimsel anlayış sağlayacağından neredeyse emin olduğumuz yeterli benzersiz gelişim özelliklerine sahiptir."}
{"_id":"5268462","text":"Birikmiş kanıtlar, obezitenin insülin direnci, tip 2 diyabet, dislipidemi ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi metabolik hastalıkların artmış riski ile yakından ilişkili olduğunu göstermektedir.Obezite, gıda alımı ve enerji harcaması arasındaki bir dengesizlikten kaynaklanır ve bu da yağ dokusunun aşırı bir şekilde birikmesine yol açar.Adipose dokusu artık sadece gıda alımından elde edilen fazla enerjinin depolanmasının ana alanı olarak değil, aynı zamanda bir endokrin organ olarak da tanınmaktadır.Adipoz dokusunun genişlemesi, kronik düşük dereceli inflamasyonu tetikleyen ve birçok farklı organdaki bir dizi işlemle etkileşime giren adipositokinler veya adipokinler olarak bilinen bir dizi biyoaktif madde üretir.Kesin mekanizmalar hala belirsiz olmasına rağmen, aşırı adipoz dokusu ve adipoz doku disfonksiyonunun neden olduğu bu adipokinlerin düzensiz üretimi veya salgılanması obezite ile ilgili metabolik hastalıkların gelişmesine katkıda bulunabilir.Bu derlemede, obezite ile ilişkili birkaç adipokinlerin rolüne ve obeziteye bağlı metabolik hastalıklar üzerindeki potansiyel etkisine odaklanıyoruz.Çoklu çizgi kanıtları, adipokinlerin obezitenin gelişmesindeki rolleri ve metabolik komplikasyonları hakkında değerli bilgiler sağlar.Birkaç yeni tanımlanmış adipokinlerin metabolik eylemlerinin altında yatan mekanizmaları tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır."}
{"_id":"5270265","text":"Trastuzumab, başarılı bir rasyonel olarak tasarlanmış ERBB2-hedefli bir terapidir.Bununla birlikte, ERBB2 aşırı ifade eden meme kanseri olan bireylerin yaklaşık yarısı, çeşitli direnç mekanizmaları nedeniyle trastuzumab bazlı terapilere yanıt vermemektedir.Farklı mekanizmaların trastuzumab direncinin üstesinden gelmek için klinik olarak uygulanabilir rejimler henüz mevcut değildir.Reseptör olmayan tirozin kinaz c-SRC'nin (SRC) trastuzumab tepkisinin önemli bir modülatörü olduğunu ve birden fazla trastuzumab direnç yolunun ortak bir düğümü olduğunu gösteriyoruz.SRC'nin hem edinilmiş hem de de novo trastuzumab dirençli hücrelerde aktive edildiğini ve PTEN tarafından defosforilasyon içeren SRC düzenlemesinin yeni bir mekanizmasını ortaya çıkardığını görüyoruz.Artan SRC aktivasyonu meme kanseri hücrelerinde önemli ölçüde trastuzumab direnci sağladı ve hastalarda trastuzumab direnci ile ilişkiliydi.Trastuzumab ile birlikte SRC'yi hedeflemek trastuzumab dirençli hücrelerin trastuzumab'a karşı çoklu çizgilerini duyarlı hale getirdi ve trastuzumab dirençli tümörleri in vivo'da ortadan kaldırdı, bu stratejinin trastuzumab direncini aşmak için potansiyel klinik uygulamasını düşündürdü."}
{"_id":"5273056","text":"Ökaryotlar, normal hücre bölünmesi sırasında ve DNA hasarına yanıt olarak genom sadakatini korumak için çok sayıda kontrol noktasına sahiptir.Zebra balığındaki G2\/M kontrol noktası düzenleyicileri için bir ekran aracılığıyla, iyonlaştırıcı radyasyonla tedaviden sonra mitotik girişi önlemek için daha önce karakterize edilmemiş bir gen olan ticrr'i (TopBP1-etkileşim, kontrol noktası ve replikasyon regülatörü için) tanımladık.Ticrr eksikliği, eksojen DNA hasarının yokluğunda embriyonik öldürücüdür, çünkü normal hücre döngüsü ilerlemesi için gereklidir.Özellikle, tikrr kaybı DNA replikasyonunu bozar ve S\/M kontrol noktasını bozar, bu da erken mitotik giriş ve mitotik felakete yol açar.İnsan TICR ortologunun, bilinen bir kontrol noktası proteini ve DNA replikasyon preinitiation kompleksinin (IC öncesi) temel bir bileşeni olan TopBP1 ile ilişkili olduğunu ve TICR-TopBP1 etkileşiminin kromatin olmadan kararlı olduğunu ve TopBP1'in replikasyon ve kontrol noktası fonksiyonları için gerekli BRCT motiflerini gerektirdiğini gösteriyoruz.En önemlisi, tikrr eksikliğinin pre-IC'nin kromatin bağlanmasını bozduğunu, ancak prereplikasyon kompleksinin değil bileşenlerini bozduğunu görüyoruz.Birlikte ele alındığında, verilerimiz TICRR'nin TopBP1 ile birlikte hareket ettiğini ve IC öncesi oluşumunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.Ticrr'in maya pre-IC bileşeni Sld3'ün omurgalı ortoloğu mu yoksa şimdiye kadar bilinmeyen bir metazoan replikasyonu ve kontrol noktası regülatörü mü temsil ettiği belirlenmeye devam etmektedir."}
{"_id":"5278233","text":"IGF2'de baskı kaybı, genellikle H19-bağımsız bir mekanizma yoluyla, aşırı büyüme ve kanser yatkınlığı durumu Beckwith-Wiedemann sendromu (BWS) olan hastaların büyük bir yüzdesi ile ilişkilidir.KvLQT1 lokus içinde baskı kontrol elemanlarının var olduğu ileri sürülmektedir, çünkü BWS ile ilişkili çoklu kromozom yeniden düzenlenmesi bu geni bozmaktadır.KvLQT1 geninin bir intronunda evrimsel olarak korunmuş, annesel olarak metillenmiş bir CpG adası (KvDMR1) belirledik.Normal H19 metilasyonuna sahip 12 BWS vakası arasında 5, fibroblast veya lenfosit DNA'sında KvDMR1'in demetilasyonunu gösterdi; oysa, H19 hipermetilasyonuna sahip 4 BWS vakasında, KvDMRl'de metilasyon normaldi.Bu nedenle, KvDMR1'de (veya ilişkili bir olguda) H19 ve hipometilasyonun inaktivasyonu, IGF2'nin biallelik ekspresyonu ile ilişkili farklı epigenetik anomalileri temsil eder.İnsan ve syntenic fare locisinin ters transkripsiyon-PCR analizi, yalnızca baba alelinden transkribe edilmiş bir KvDMR1-ilişkili RNA'nın varlığını ve anne tarafından ifade edilen KvLQT1 genine göre ters yönelimde olduğunu tespit etti.KvDMR1 ve\/veya ilişkili antisens RNA'sının (KvLQT1-AS) insan 11p15.5 ve fare distal 7 baskılı etki alanlarında ek bir baskı kontrol elemanı veya merkezini temsil ettiğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"5284188","text":"Anti-tüberküloz (TB) ilaçlarına karşı direnç, eski Sovyetler Birliği'nin çoğu ülkesinde büyük bir halk sağlığı tehdididir.Belarus'ta bu sorunun büyüklüğü hakkında hiçbir temsilci ve kalite güvenceli bilgi bulunmadığından, başkent Minsk'te bir anket yapıldı.Kasım 2009-Aralık 2010 tarihleri arasında Minsk'te yaşayan 156 yeni ve 68 daha önce tedavi edilmiş kültür-pozitif TB hastasını arka arkaya teşhis etti.Mycobacterium tüberküloz izolatları her hastadan elde edildi ve birinci ve ikinci basamak anti-TB ilaçlarına duyarlılık açısından test edildi.Çok ilaca dirençli (MDR)-TB, yeni hastaların %35,3'ünde (%95 CI 27,7-42,8) ve daha önce tedavi edilenlerin %76,5'inde (%95 CI 66,1-86,8) bulundu.Genel olarak, kayıtlı iki hastadan neredeyse birinde MDR-TB vardı.107 MDR-TB hastasının 15'inde (%14,0,%95 CI 7.3-20,7) ilaca dirençli TB bildirilmiştir.35 yaş üstü hastalar, çok ilaca dirençli TB'nin iki kat daha yüksek bir oran oranı göstermiştir.Minsk şehrinde yapılan bu anketin bulguları endişe vericidir ve şimdiye kadar dünyada kaydedilen en yüksek MDR-TB oranlarını temsil etmektedir.Bu çalışma, Belarus'un kentsel bölgelerinde ilaca dirençli TB yükünün anlaşılmasına büyük ölçüde katkıda bulunmaktadır."}
{"_id":"5289038","text":"Bağışıklık açıklığı ve kaynak sınırlaması (kırmızı kan hücresi tükenmesi yoluyla) sıtma parazitliğinin zirvelerini ve yalaklarını şekillendirir, bu da hastalık şiddetini ve bulaşmasını etkiler.Bu etkilerin göreceli rollerini zaman içinde kantitatif olarak bölmek zordur.Kemirgen sıtmadan elde edilen verileri kullanarak, etkili yayılma sayısını tahmin ettik, bu da zaman içinde konak kontrol mekanizmaları içinde kontrastın göreceli önemini yansıtır ve aşılanan parazit dozuna duyarlıdır.Analizlerimiz, ilk parazit büyümesini kısıtlamak için doğuştan gelen yanıtların kapasitesinin parazit dozu ile doygunlaştığını ve deneysel olarak geliştirilmiş doğuştan bağışıklıkların parazit yoğunluğunu kaynak tükenmesi yoluyla dolaylı olarak etkileyebileceğini göstermiştir.Böyle bir istatistiksel yaklaşım, ev sahibi düzenleyici mekanizmaların dinamiklerini ve etkileşimlerini ortaya çıkararak insan terapisi için ilaçların veya aşıların hedeflenmesini iyileştirmek için bir araç sunar."}
{"_id":"5304891","text":"Sağlıklı bireylerde farklı patojenlere sitokin yanıtlarının bireysel olarak varyasyonu hakkında çok az şey bilinmektedir.Farklı patojenlerin ortaya çıkardığı sitokin yanıtlarını sistematik olarak tanımlamak ve genetik varyasyonun sitokin üretimi üzerindeki etkisini belirlemek için, üç farklı yılda elde edilen İnsan İşlevsel Genomik Projesi'ndeki (http:\/\/www.humanfunctionalgenomics.org) 200 İşlevsel Genomics (200FG) kohortundan Avrupa kökenli 197 bireyden periferik kan mononükleer hücreler tarafından üretilen sitokinleri profilledik.Bakteri ve mantar kaynaklı sitokin profillerini karşılaştırdık ve sitokin yanıtlarının çoğunun belirli bir bağışıklık yolu veya sitokin etrafından ziyade belirli patojenlere fizyolojik bir yanıt etrafında organize edildiğini gördük.Daha sonra genom çapında tek nükleotitli polimorfizm (SNP) genotiplerini sitokin bolluğu ile ilişkilendirdik ve altı sitokin nicel özellik lokusu (QTL) tanımladık.Bunlar arasında, NAA35-GOLM1 lokustaki bir sitokin QTL, birden fazla patojene yanıt olarak interlökin (IL)-6 üretimini belirgin bir şekilde modüle etti ve kandidem duyarlılığı ile ilişkiliydi.Ayrıca, tanımladığımız sitokin QTL'leri daha önce bulaşıcı hastalıklar ve kalp hastalıkları ile ilişkili SNP'ler arasında zenginleştirildi.Bu veriler, patojenlere yanıt olarak insan bağışıklık hücreleri tarafından sitokin üretimindeki değişkenliği ortaya çıkarır ve açıklamaya başlar."}
{"_id":"5323845","text":"Periferik sempatik sinirlerden yapılan doğrudan kayıtlar, gebelik kaynaklı hipertansiyon (PIH) ve preeklampside (PE) artan bir sempatik sürücü göstermiştir.Sempatik sürücünün normal gebelikte, arteriyel kan basıncının normal veya nispeten düşük olabileceği durumlarda değişip değişmediği bilinmemektedir.Bu çalışmanın amacı, periferik sempatik akıntıyı, vazokonstriktör etkisini ve baroreseptör kontrolünü, normal gebelik (NP) ve PIH'li kadınlarda ve normotansif nonpregnant (NN) kadınlarda hamilelik ve doğum sonrası sırasında ölçmek ve karşılaştırmaktı.YÖNTEM VE SONUÇLAR NP'li 21 kadın, PIH'li 18 kadın ve 21 NN kadın, çok üniteli deşarjlardan (MSNA) ve tanımlanmış vazokonstrictor özelliklerine (s-MSNA) sahip tek ünitelerden değerlendirilen kas sempatik sinir aktivitesine sahipti.NP'deki s-MSNA (38+\/-6.6 impuls\/100 atım) benzer yaş ve vücut ağırlığına rağmen NN kadınlarındakinden (19+\/-1.8 impuls\/100 atım) daha büyüktü (P0.001) (146+\/-23.5 impuls\/100 atım).MSNA da benzer bir trend izledi.Kardiyak baroreseptör refleks duyarlılığı (BRS) NN'ye göre NP ve PIH kadınlarda bozulmuştur.Doğumdan sonra, sempatik aktivite NN'de elde edilenlere benzer değerlere düştü ve BRS'de bir artış oldu.NP'li kadınlarda, sempatik çıktıdaki azalma, kan basıncındaki önemsiz bir değişikliğe rağmen meydana geldi.KONCLUSIONS Merkezi sempatik çıktı, normal gebelikte kadınlarda artmış ve hipertansif hamile grupta daha da büyüktü.Bulgular, normal hamileliğin son aylarında ılımlı sempatik hiperaktivitenin arteriyel basıncın gebe olmayan seviyelere geri dönmesine yardımcı olabileceğini, ancak aktivite artışının aşırı olduğu durumlarda hipertansiyonun ortaya çıkabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"5372432","text":"BACKGROUND Sadece kayıt ölüm belgesi olarak kaydedilen kanser teşhisinin, bakıma erişim sorunlarıyla ilişkili olduğuna dair daha önceki bazı kanıtlar vardır.1994-2002 yılları arasında meme, kolorektal, akciğer, yumurtalık veya prostat kanseri olan hastalar için Kuzey ve Yorkshire Kanser Kayıtları, genel pratisyen hekim ve hastane hizmetlerine seyahat süresi ve sosyal yoksunluk önlemleri ile desteklenmiştir.Logistik regresyon, tanının ölüm anında olduğu kayıtların tahminlerini belirlemek için kullanıldı.SONUÇLAR Ölümde olasılık teşhisi ile birincil bakıma erişim arasında bir ilişki yoktu.Meme dışındaki tüm bölgeler için, ölüm teşhisi konan bir kanser olma olasılığı en yüksek olan, kolorektal ve yumurtalık tümörleri için sadece istatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, hastane seyahat süresinin en yüksek dörtlüsünde yaşayanlar arasında düştü.Hastane dörtlüsüne en yoksun ve en uzak seyahat süresinde olanlar, en zengin ve en proksimal bölgelerdekilere kıyasla, ölüm vakasında tanı koyma olasılığı 2.6 kat daha fazlaydı.KOŞULLAR Üçüncül bakıma daha fakir coğrafi erişimin, özellikle sosyal dezavantajlarla birleştiğinde, ölümde teşhis olasılığının artmasıyla ilişkili olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır."}
{"_id":"5377059","text":"İmmünofenotipleme prosedürlerinin standartlaştırılması yüksek bir öncelik haline gelmiştir.İndüklenmiş doğuştan veya uyarlanabilir bağışıklık tepkilerini yeniden değerlendirmek için kullanılabilecek bir dizi tam kan, şırınga bazlı tahlil sistemi geliştirdik.Bağışıklık izleme ile ilişkili preanalitik hataları ortadan kaldırarak, (1) tıbbi olarak ilgili bakteriler, mantarlar ve virüsler tarafından indüklenen protein imzalarını tanımladık; (2) tanımlanmış konak sensörleri için spesifik agonistler; (3) klinik olarak kullanılan sitokinler; ve (4) T hücresi bağışıklığının aktivatörleri.Sonuçlarımız, indüklenmiş sitokinler ve kemokinler için sağlıklı donör referans değerlerinin ilk değerlendirmesini sağlar ve yaygın bir immünolojik fenotip olarak interlökin-1 salınımının başarısız olduğunu bildiririz.Bağışıklık yanıtının gözlemlenen doğal olarak oluşan varyasyonu, hastalığa karşı diferansiyel duyarlılığın veya terapötik müdahaleye yanıtın açıklanmasına yardımcı olabilir.Fonksiyonel bağışıklık yanıtlarının değerlendirilmesi için genel bir çözümün uygulanması, klinik çalışmaların ve veri paylaşımının uyumlaştırılmasını desteklemeye yardımcı olacaktır."}
{"_id":"5386514","text":"Antikanser kemoterapilerinin terapötik etkinliği, ölmekte olan kanser hücrelerinden prime tümöre özgü interferon-'ye (IFN-) antijenler sunan ve T lenfositleri üreten dendritik hücrelere (DC'ler) bağlı olabilir.Burada, ölmekte olan tümör hücrelerinin, DC'lerden P2X7 pürinerjik reseptörler üzerinde etki eden ve NOD benzeri reseptör ailesini, 3 protein (NLRP3)-bağımlı kaspaz-1 aktivasyon kompleksini ('inflammazom') içeren pirin etki alanını tetikleyen ATP salgıladığını ve interlökin-1 (IL-1) salgılanmasını sağladığını gösteriyoruz.IFN--üretici CD8+ T hücrelerinin ölmekte olan tümör hücreleri tarafından hazırlanması, fonksiyonel bir IL-1 reseptörü 1 yokluğunda ve eksojen IL-1 sağlanmadıkça Nlp3-deficient (Nlrp3\/) veya kaspaz-1deficient (Casp-1\/) farelerde başarısız olur.Buna göre, antikanser kemoterapisi, pürinerjik reseptör P2rx7\/ veya Nlrp3\/ veya Casp1\/ konakçılarında kurulan tümörlere karşı verimsiz olduğu ortaya çıktı.P2RX7'nin işlev kaybı alelini taşıyan meme kanseri olan antrasiklin ile tedavi edilen bireyler, normal alelini taşıyan bireylerden daha hızlı metastatik hastalık geliştirdi.Bu sonuçlar, NLRP3 inflamasyonunun, ölmekte olan tümör hücrelerine karşı doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarını ilişkilendirdiğini göstermektedir."}
{"_id":"5389523","text":"Homolog rekombinasyon (HR) DNA replikasyon stresine karşı koymak için gereklidir.Yaygın kırılgan bölge (CFS) lokusu, replikasyon stresine özellikle duyarlıdır ve tümörlerde patolojik yeniden düzenlemelere uğrar.Bu lokuslarda replikasyon stresi sıklıkla mitozdaki DNA onarım sentezini aktive eder.MiDAS olarak adlandırılan bu mitotik DNA sentezi, MUS81-EME1 endonükleaz ve Pol-delta kompleksinin katalitik olmayan bir alt birimi olan POLD3'ü gerektirir.Burada, insan hücrelerinde MiDAS'ı teşvik etmede İK faktörlerinin katkısını inceliyoruz.RAD51 ve BRCA2'nin MiDAS için uygun olmadığını, ancak S-fazı sırasında CFS loci'de replikasyon stresine karşı koymak için gerekli olduğunu bildiriyoruz.Buna karşılık, MiDAS RAD52'ye bağımlıdır ve RAD52, erken mitozda MUS81 ve POLD3'ün CFS'ye zamanında işe alınması için gereklidir.Sonuçlarımız, MiDAS hakkında daha fazla mekanik anlayış sağlar ve insan RAD52 için belirli bir işlevi tanımlar.Ayrıca, MiDAS'ın seçici inhibisyonu, replikatif stres geçiren kanser hücrelerini duyarlı hale getirmek için potansiyel bir terapötik strateji içerebilir."}
{"_id":"5395426","text":"Zebra balığı, yaralanmadan sonra merkezi sinir sistemi onarımı için memelilerden daha büyük bir kapasiteye sahiptir.Farklı omurgalı türleri arasındaki rejeneratif tepkilerdeki farklılıkları anlamak, insanlarda onarımı iyileştirmek için mekanizmalara ışık tutabilir.Quinolinik asit, Huntington hastalığını ve inmesini modellemek için kemirgenlerde beyin hasarına neden olmak için kullanılan bir eksitotoksindir.Erişkin kemirgen striatumuna enjekte edildiğinde, bu toksin subventriküler bölge nörogenezini ve yaralanmaya nöroblast göçünü uyarır.Bununla birlikte, yeni nöronların çoğu hayatta kalamaz ve lezyon onarımı minimum düzeydedir.Kinolinik asiti yetişkin zebra balığı telensefalonunu reparatif süreçleri incelemek için lezyon için kullandık.Ayrıca, yaralanmadan sonra üretilen nöronların hayatta kalmasını ve entegrasyonunu araştırmak için yetişkin radyal glial kök hücrelerin koşullu transgenik soy haritasını kullandık.Kinolinik asit ile telensefal lezyonlar ve daha az ölçüde araç enjeksiyonu, hücre ölümü, mikroglial infiltrasyon, hücre proliferasyonunun artması ve yaralı yarıkürede artmış nörogenez üretti.Lezyon onarımı, araç enjeksiyonundan sonra kinolinik asit enjeksiyonu ile daha tamamlandı.4 ifade eden radyal glia'sının kader haritalaması, yaralanmaya göç eden nöronlara yol açan radyal glial kök hücrelerin yaralanma kaynaklı genişlemesini gösterdi, en az 8 hafta hayatta kaldı ve ön komisürüsü geçen ve kontralateral yarıkürede sinapslanan uzun mesafe projeksiyonları oluşturdu.Bu bulgular, zebra balığı beyninin kinolinik asit lezyonunun, yetişkin sinir kök hücrelerini yeni nöronların uzun mesafe entegrasyonu ile sağlam rejenerasyon üretmeye teşvik ettiğini göstermektedir.Bu model, memeli beyin hasarı için restoratif terapilere uygulanabilecek reparatif mekanizmaların aydınlatılması için yararlı olmalıdır."}
{"_id":"5398179","text":"HIV-1 replikasyonu, asemptomatik hastalık sırasında ikincil lenfoid dokuların B hücre foliküllerinde CD4(+) T hücrelerinde yoğunlaşır.Sınırlı veriler, germinal merkezler (GC) içindeki T foliküler yardımcı hücrelerin (TFH) bir alt kümesinin HIV-1'e yüksek oranda izin verdiğini göstermektedir.GC TFH'nin in vivo'daki başlıca HIV-1 virüs üreten hücreler olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.Bu çalışmada, HIV-1 GFP muhabir virüsleri ile bademcik hücrelerini spinoküle ederek ve kültürlendirerek HIV-1 ex vivo'ya TFH geçirgenliğini araştırdık.Akış sitometrisi kullanarak, GC TFH (CXCR5(high)PD-1(high)) ve CXCR5(+) programlanmış hücre ölümü-1 (PD-1)(low) hücreleri GC TFH (CXCR5(+)PD-1(intermediate) veya ekstrafolliküler (EF) hücrelere göre GFP(+) idi.Bununla birlikte, spinokülasyondan önce sıralandığında, GC TFH, CXCR5(+)PD-1 (düşük) veya EF hücrelerinden önemli ölçüde daha fazla izinliydi ve bu da üretken enfeksiyon sırasında birçok GC TFH'nin CXCR5(+)PD-1(düşük) fenotipine geçiş yaptığını düşündürmektedir.AIDS'li olmayan tedavi edilmemiş HIV-1 enfekte bireylerden inguinal lenf düğümü bölümlerinde inhibisyonda, GC'de HIV-1 RNA(+) hücrelerinin, folikül veya EF bölgelerinin GC olmayan bölgelerine göre daha yüksek frekansları ortaya çıktı.HIV-1 enfekte bireylerin lenf nodu hücrelerinin GFP muhabir virüsü ile süperenfeksiyonu, foliküler hücrelerin ex vivo'nun geçirgenliğini doğruladı.Lenf nodu immünostaining, CXCR5(+)CD4(+) hücrelerinin %96'sının foliküllerde bulunduğunu ortaya koydu.Dört HIV'li bireyden ayrılmış lenf düğümü hücreleri içinde, CXCR5(+) alt kümeleri, RT PCR tarafından belirlendiği gibi, CXCR5(-) altkümelerinden 11-66 kat daha fazla HIV-1 RNA barındırıyordu.Bu nedenle, GC TFH, HIV-1'e yüksek oranda izin verir, ancak PD-1'i ve daha az ölçüde, HIV-1 replikasyonu sırasında CXCR5'i düşürür.Bu veriler, kronik asemptomatik HIV-1 enfeksiyonunda önemli HIV-1 üreten hücreler olarak GC TFH'yi daha da etkilemektedir."}
{"_id":"5402581","text":"CONTEXT Atipik antipsikotik ilaçlar, Alzheimer hastalığı ve diğer demanslı kişilerde sanrıları, saldırganlığı ve ajitasyonu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır; Bununla birlikte, serebrovasküler advers olaylar, hızlı bilişsel düşüş ve kullanımlarıyla mortalite için artan risk konusunda endişeler ortaya çıkmıştır.OBEKTİF Demansı olan kişiler için atipik antipsikotik ilaç tedavisinden artan mortalite için kanıtları değerlendirmek.DATA SOURCES MEDLINE (1966'dan Nisan 2005'e kadar), Cochrane Kontrollü Denemeler Kaydı (2005, Sayı 1), toplantı sunumları (1997-2004), ve sponsorlardan gelen bilgiler atipik antipsikotik ilaçlar (aripipiprazol, klozapin, olanzapin, quetiapin, risperidone ve ziprasidone), demans, Alzheimer hastalığı ve klinik deneme terimleri kullanılarak arandı.Amerika Birleşik Devletleri'nde Alzheimer hastalığı veya demansı olan hastaları tedavi etmek için pazarlanan atipik antipsikotik ilaçların yayınlanmış ve yayınlanmamış randomize plasebo kontrollü, paralel grup klinik çalışmaları yazarların fikir birliği ile seçilmiştir.DATA EKSTRAKSİYON Denemeleri, temel özellikleri, sonuçları, tüm nedenlere bağlı bırakmalar ve ölümler bir incelemeci tarafından çıkarıldı; tedavi maruziyeti elde edildi veya tahmin edildi.Veriler ikinci bir incelemeci tarafından kontrol edildi.DATA SYNTHESIS Fifteen trials (9 yayınlanmamış), genellikle 10 ila 12 hafta süreli, plasebo ile atipik antipsikotik ilaçların 16 kontrastı kriterleri karşıladı (aripiprazol [n = 3], lanzapin [n = 5], quetiapin [n = 3], risperidon [n = 5]).İlaç çalışması için toplam 3353 hasta randomize edildi ve 1757 plaseboya randomize edildi.Sonuçlar, oran oranlarını (OR'lar) hesaplamak için standart yöntemler (rastgele veya sabit etki modelleri ile) ve tedaviye toplam maruz kalmaya dayalı randomize ve göreceli risklere dayalı risk farklılıkları kullanılarak değerlendirildi.Ayrılmalarda herhangi bir farklılık yoktu.Ölüm, uyuşturucuya randomize olan hastalar arasında daha sık meydana geldi (118 [3.5%]) vs 40 [2.3%].Meta-analiz ile OR 1.54; %95 güven aralığı [CI], 1.06-2.23; P = .02; ve risk farkı 0.01; %95 CI, 0.004-0.02; P = 0.01 idi.Duyarlılık analizleri, bireysel ilaçlar, ciddiyet, örnek seçimi veya tanı için farklı riskler için kanıt göstermemiştir.CONCLUSIONS Atipik antipsikotik ilaçlar plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm için küçük bir artmış risk ile ilişkili olabilir.Bu risk, ilaçlar için tıbbi ihtiyaç, etkinlik kanıtı, tıbbi komorbidite ve alternatiflerin etkinliği ve güvenliği bağlamında düşünülmelidir.Bireysel hasta analizleri hayatta kalma modellemesi ve ölüm nedenleri gereklidir."}
{"_id":"5403286","text":"Fosfatidilinositol 3-kinazlar (PI3Ks), hücre dışı uyaranlara yanıt olarak hücre içi sinyallemenin çok önemli koordinatörleridir.PI3K sinyalleme basamaklarının hiperaktivasyonu, insan kanserlerinde en yaygın olaylardan biridir.Bu İncelemede, belirli PI3K izoformlarının normal ve onkojenik sinyalizasyondaki rolleri, PI3K'nın farklı şekilde düzenlenebilmesi ve klinikte bu yolu hedeflemenin mevcut durumu ve gelecekteki potansiyeli hakkında bilgimizde son gelişmeleri tartışıyoruz."}
{"_id":"5406411","text":"Epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) doku gelişimi ve homeostazın yanı sıra kanserin patogenezinde kritik rol oynadığı bilinmektedir.Burada Foxp3(+) düzenleyici T (Treg) hücrelerinin EGFR'yi enflamatuar koşullar altında ifade ettiğini gösterdik.EGF benzeri büyüme faktörü Amphiregulin (AREG) ile uyarım, in vitro Treg hücre fonksiyonunu belirgin bir şekilde geliştirdi ve bir kolit ve tümör aşılama modelinde, AREG'in in vivo'daki verimli Treg hücre fonksiyonu için kritik olduğunu gösterdik.Buna ek olarak, mast hücre kaynaklı AREG tam olarak restore edilmiş optimal Treg hücre fonksiyonu.Bu bulgular, EGFR'yi yerel bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesinde bir bileşen olarak ortaya koyuyor ve mast hücreleri ile Treg hücreleri arasında bir bağlantı kuruyor.Bu bağışıklık düzenleyici mekanizmanın hedeflenmesi, kanser hastalarında EGFR hedefleme tedavilerinin terapötik başarılarına katkıda bulunabilir."}
{"_id":"5409905","text":"Farklı somatik hücre tipleri arasındaki doğal ara dönüşümler, denizanası ve fareler kadar çeşitli türlerde bildirilmiştir.Bazı yeniden programlama olaylarının verimliliği ve tekrarlanabilirliği, sağlam hücre dönüşümünü sağlayan mekanizmaları araştırmak için keşfedilmemiş yolları temsil eder.Korunan bir H3K27me3\/me2 demetilaz, JMJD-3.1 ve H3K4 metiltransferaz Set1 kompleksinin postmitotik Caenorhabditis elegans hindgut hücrelerinin motor nöronlara değişmez transdiferasyonunu (Td) sağlamak için işbirliği yaptığını bildiriyoruz.Tek hücreli çözünürlükte, sağlam dönüşüm, hücre plastisitesinde ve terminal kader seçiminde korunmuş rollere sahip transkripsiyon faktörleri ile JMJD-3.1'in nükleer bozunması ve faza özgü etkileşimler yoluyla işlevsel olarak Td'nin ayrık fazlarına bölünmüş kademeli histon değiştirici faaliyetler gerektirir.Sonuçlarımız, doğada sağlam Td'nin altında yatan epigenetik mekanizmalar ile in vitro olarak verimli hücre yeniden programlanması arasında paralellikler çizer."}
{"_id":"5415832","text":"Hematopoetik kök hücreler (HSC'ler), kiesanslarını korumak ve kan üretimini organizmanın ihtiyaçlarına uyarlamak için kemik iliği (BM) nişinden öğretici ipuçlarına dayanır.BM nişindeki değişiklikler kan malignitelerinde yaygın olarak gözlenir ve hastalığa neden olan lökemik kök hücrelerin (LSC'ler) anormal fonksiyonuna doğrudan katkıda bulunur.Burada, normal HSC nişinin hücresel ve moleküler belirleyicilerine ilişkin son görüşleri gözden geçiriyoruz ve stromal hücrelerdeki genetik değişikliklerin ve lösemi kaynaklı BM nişinin yeniden şekillendirilmesinin kan malignitelerine nasıl katkıda bulunduğunu açıklıyoruz.Dahası, bu bulguların LSC nişini hedefleyen hücre-özerk olmayan terapilere nasıl uygulanabileceğini tartışıyoruz."}
{"_id":"5468807","text":"SWI\/SNF kromatin-remodelleme kompleksinin bir alt birimini kodlayan ARID1A, tüm insan kanserlerinde en sık mutasyona uğramış epigenetik düzenleyicidir.ARID1A ve TP53 mutasyonları tipik olarak birbirini dışlar.Bu genetik özellik ile ilişkili olan terapötik yaklaşımlar araştırılmaya devam etmektedir.Burada, ARID1A mutasyonlu yumurtalık kanserlerinde HDAC6 aktivitesinin gerekli olduğunu gösteriyoruz.Klinik olarak uygulanabilir bir küçük molekül inhibitörü kullanarak HDAC6 aktivitesinin inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu tümörleri taşıyan farelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde geliştirdi.Bu, ARID1A mutasyonlu, ancak vahşi tip tümörlerin değil, büyümenin bastırılması ve yayılması ile ilişkiliydi.ARID1A mutasyonlu hücrelerdeki HDAC6 aktivitesine bağımlılık, ARID1A tarafından HDAC6'nın doğrudan transkripsiyonel baskılanması ile ilişkiliydi.HDAC6 inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu hücrelerin apoptozunu seçici olarak teşvik etti.HDAC6, p53'ün Lys120'sini doğrudan deasetylate eder, apoptotik bir translasyon sonrası modifikasyondur.Böylece, ARID1A mutasyonu, HDAC6'yı yükselterek p53'ün apoptoz promoting fonksiyonunu inaktive eder.Birlikte, bu sonuçlar HDAC6'nın farmakolojik inhibisyonunun ARID1A mutasyonlu kanserler için terapötik bir strateji olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"5483793","text":"Antijene özgü CD8+ T-hücre toleransı, miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) tarafından indüklenir, tümör kaçışının ana mekanizmalarından biridir.Burada, in vivo modellerini kullanarak, MDSC'lerin, bir T-hücre reseptörü (TCR)-CD8 kompleksindeki tirozinlerin nitrasyonu yoluyla CD8 ekspresyonlu T hücrelerine özgü peptid-major histokompatibilite kompleksi (pMHC) dimerlerinin bağlanmasını doğrudan bozduğunu gösteriyoruz.Bu işlem, CD8 ifade eden T hücrelerini pMHC'yi bağlayamaz ve spesifik peptidlere yanıt veremez hale getirir, ancak nonspesifik uyarımlara cevap verme yeteneklerini korurlar.TCR-CD8'in nitrasyonu, MDSC'ler tarafından doğrudan hücre-hücre teması sırasında reaktif oksijen türlerinin ve peroksinitritin aşırı üretimi yoluyla indüklenir.Moleküler modelleme, TCR-CD8'in konformasyonel esnekliğini ve pMHC ile etkileşimini etkileyebilecek belirli nitrasyon alanlarını önermektedir.Bu veriler, kanserde daha önce bilinmeyen bir T-hücre tolerans mekanizmasını tanımlar ve bu da MDSC'lerin birikmesiyle ilişkili birçok patolojik durumla da ilgilidir."}
{"_id":"5484763","text":"Kronik granülomatöz hastalık (CGD), tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar ve granülomatöz inflamasyon ile immün yetmezlik, fagosit NADPH oksidazın alt birimlerini kodlayan 4 genden herhangi birinde resesif mutasyonlarla fagosit süperoksit üretiminin kaybından kaynaklanır.Bunlar arasında membran entegre flavositokrom b'yi oluşturan gp91 (phox) ve p22 (phox) ve sitosolik altbirimler p47 (phox) ve p67 (phox) bulunur.Beşinci bir alt birim olan p40(phox), fosfatidilinositol 3-fosfatına (PtdIns(3P)) bağlanan bir phox homolojisi (PX) etki alanı aracılığıyla fagositoz kaynaklı süperoksit üretiminde önemli bir rol oynar.NCF4'teki otozomal resesif mutasyonların ilk vakasını, p40(phox) gen kodlamasını, granülomatoz kolit ile sunulan bir çocukta bildiririz.Nötrofilleri, fagositoz sırasında hücre içi süperoksit üretiminde önemli bir kusur gösterdi, oysa horbol ester veya formil-metiyonil-leusil-fenilalanin (fMLF) tarafından ortaya çıkarılan hücre dışı süperoksit salınımı etkilenmedi.NCF4'ün genetik analizi, prematüre stop kodonlu bir frameshift mutasyonu ve PX etki alanında bir R105Q ikamesini öngören hafif bir mutasyon için bileşik heterozigozite gösterdi.Ebeveynler ve bir kardeş sağlıklı heterozigot taşıyıcılardı.p40(phox)R105Q, PtdIns(3)P'ye bağlanmadan yoksundu ve p40(phox)-deficient granülositlerde fagositoz kaynaklı oksidaz aktivitesini yeniden yapılandıramadı, p40(phox)R105Q'nun fagozomlardan erken kaybı vardı.Bu nedenle, PtdIns(3)P'ye bağlanan p40 (phox) insan nötrofillerinde fagositoz kaynaklı oksidan üretimi için gereklidir ve yokluğu hastalıkla ilişkilendirilebilir."}
{"_id":"5487448","text":"Doğum ağırlığı, yetişkin yaşamında meme kanseri riskinin önemli bir öngörücüsüdür ve meme bezi kütlesi bu uzun süreçte bir ara aşama olabilir.Doğum boyutu ölçümlerinin mammografik yoğunlukla ilişkisini inceledik, mammary bez kütlesinin bir göstergesi.İsveç'te daha önce kanser olmayan 893 postmenopozal kadından oluşan nüfus temelli bir örnek için, doğum kayıtlarından ve en son mamografilerinden doğum büyüklüğü hakkında bilgi aldık.Orta-lateral eğik görünümün film mamogramları dijitalleştirildi ve Cumulus yazılımı mamografik yoğunluğun bilgisayar destekli yarı otomatik eşiklenmesi için kullanıldı.Sonuçlar, olası karıştırıcıları kontrol eden genelleştirilmiş doğrusal modeller kullanılarak analiz edildi.Ortalama yüzde mamografik yoğunluk, aşırı doğum ağırlığı kategorilerini (% 15,6'dan % 18,6'ya) ve baş çevresini (% 15,5'ten% 20,4'e) karşılaştırırken arttı ve buna karşılık gelen doğrusal eğilimler istatistiksel olarak anlamlıydı (p değerleri sırasıyla 0.02 ve 0.007).Dernekler, yüksek ve düşük mamografik yoğunluk için kesimin nispeten yüksek değerde% 50 olarak ayarlandığında özellikle güçlüydü.Doğumda 3001-3500 gram ağırlığındaki kadınlarla karşılaştırıldığında, doğum ağırlığı > 4000g olan kadınlar, yüksek mamografik yoğunluk geliştirme riski neredeyse 3 kattı (ods oranı: 2.9,% 95 güven aralığı 1.1 ila 7.9).Bununla birlikte, daha az doğru bir şekilde ölçüldüğü bilinen doğum uzunluğu ile ilgili olarak mamografik yoğunlukla hiçbir ilişki belirgin değildi.Bu sonuçlar, meme kanseri riskinin güçlü bir öngörücüsü olan yetişkin meme yoğunluğunun, doğum boyutuna yansıtıldığı gibi intrauterin köklere sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"5492542","text":"Antimikotik ciclopirox olamin, in vitro ve in vivo antikanser aktivitesine sahip hücre içi bir demir şelatördür.Ciclopirox olaminin oral formülasyonunu geliştirdik ve bu ilacın nüksetmiş veya refrakter hematolojik maligniteleri olan hastalarda ilk insan içi evresini yürüttük (Trial kayıt ID: NCT00990587).Hastalar 21 günlük tedavi döngülerinde 5 gün boyunca günde bir kez 5-80 mg\/m2 oral siklopirox olamin ile tedavi edildi.Farmakokinetik ve farmakodinamik eşlik çalışmaları hastaların bir alt kümesinde gerçekleştirildi.Ciclopirox olaminin yarılanma ömrünün tanımlanmasının ardından, günde dört kez 80 mg \/ m2 ciclopirox olamin ile ek bir kohort kaydedildi ve tedavi edildi.Deneme boyunca olumsuz olaylar ve klinik yanıtlar izlendi.Yirmi üç hasta çalışma tedavisi gördü.Ciclopirox hızla emildi ve kısa bir yarı ömürle temizlendi.İnaktif bir ciclopirox glukuronid metabolitinin plazma konsantrasyonları ciclopirox'unkinden daha büyüktü.Survivin ekspresyonunun bastırılması, ilacın biyolojik aktivitesini gösteren 10 mg \/ m2'den daha yüksek dozlarda ciclopirox olamin ile günde bir kez tedavi edilen hastalardan izole edilen periferik kan hücrelerinde gözlenmiştir.Günde dört kez 80 mg\/m2 alan hastalarda doz sınırlayıcı gastrointestinal toksisite gözlendi ve günde bir kez 40 mg\/m2 doz sınırlayıcı toksisite gözlenmedi.İki hastada hematolojik iyileşme gözlenmiştir.Oral siklopiroks olaminin günde bir kez dozlanması, nüksetmiş veya refrakter hematolojik maligniteleri olan hastalarda iyi tolere edildi ve bu hasta popülasyonunda dozaj rejimlerinin daha fazla optimizasyonu garanti edildi."}
{"_id":"5500086","text":"Farelerde antrasiklinlerin anti-neoplastik etkilerinin bazıları, doğuştan ve T hücresi aracılı antikanser bağışıklık yanıtlarının indüksiyonundan kaynaklanır.Burada, antrasiklinlerin tip I interferonlarının (IFN'ler) endozomal örüntü tanıma reseptörü Toll benzeri reseptör 3'ün (TLR3) aktivasyonundan sonra malign hücreler tarafından hızlı üretimini uyardığını gösteriyoruz.Neoplastik hücrelerde IFN- ve IFN- reseptörlerine (IFNAR'lar) bağlanarak, tip I IFN'ler kemokin (C-X-C motifi) ligand 10 (CXCL10) salınımına neden olan otokrin ve parakrin devreleri tetikler.Tlr3 veya Ifnar'dan yoksun tümörler, sırasıyla I IFN veya Cxcl10 tipi yapay olarak tedarik edilmediği sürece kemoterapiye cevap veremedi.Dahası, tip I IFN ile ilişkili bir imza, zayıf prognoz ile karakterize edilen meme karsinomu olan hastaların birkaç bağımsız kohortunda antrasiklin bazlı kemoterapiye klinik yanıtları öngördü.Verilerimiz, antrasiklin aracılı bağışıklık yanıtlarının viral patojenler tarafından indüklenenleri taklit ettiğini göstermektedir.Bu tür 'viral taklitçiliğin' başarılı kemoterapinin bir özelliği olduğunu varsayıyoruz."}
{"_id":"5503194","text":"Gelişim sırasında hücreler, önceden belirlenmiş büyüklükte organlar üretmek için birikim oranlarını izler ve ayarlar.Burada, merkezi sinir sistemine özgü delesyonun, bağlanma geni olan alfaE-katenin, kirpi yolunun anormal aktivasyonuna neden olduğunu, hücre döngüsünün kısaltılmasına, apoptozun azalmasına ve kortikal hiperplaziye neden olduğunu gösteriyoruz.AlfaE-katenin, hücre yoğunluğuna bağlı yapışma noktaları ile gelişimsel kirpi yolunu birbirine bağladığını ve bu bağlantının gelişen serebral korteks boyutunu kontrol eden negatif bir geri besleme döngüsü sağlayabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"5508750","text":"İmmünolojik hafıza, adaptif bağışıklığın temel bir özelliği ve aşılama stratejilerinin önemli bir hedefidir.Burada, enfeksiyondan akut ve uzun süreli koruma sağlayan çeşitli T lenfosit alt kümelerinin anlaşılmasındaki ilerlemeleri vurguluyoruz.Bunlar arasında transkripsiyon faktörleri hakkında yeni bilgiler ve gen regülasyonunun önemli bölgelerine erişilebilirliklerini düzenleyen yukarı akım 'piyonerlik' faktörlerinin yanı sıra efektör ve bellek alt kümelerinin farklılaşmasına katkıda bulunan metabolik düzenleyiciler; dokuya yerleşmiş hafıza lenfositlerinin ontogeni ve tanımlayıcı özellikleri; ve aktif T hücreleri tarafından sergilenen dikkat çekici heterojenliğin kökenleri yer almaktadır.Toplu olarak, bu bulgular, T hücresi yanıtlarında çeşitlendirmeyi kontrol eden altta yatan yolları tanımlamada ilerlemenin altını çiziyor, aynı zamanda bilgideki boşlukları da ortaya koyuyor, ayrıca bu bilginin uygulanmasında ortaya çıkan zorluklar, aşılama ve immünoterapi yoluyla istenen T hücresi tepkilerini rasyonel olarak ortaya çıkarmak için ortaya çıkıyor."}
{"_id":"5511240","text":"Kupffer hücreleri, karaciğer sinüzoidlerini hizalayan fetal kökenli fagositler, enteroinvaziv bakterilere karşı konak savunmasının önemli katkılarıdır.Burada, Listeria monocytogenes tarafından enfeksiyonun, monosit işe alım ve anti-bakteriyel tip 1 inflamatuvar yanıtın takip ettiği Kupffer hücrelerinin erken nekroptotik ölümünü tetiklediğini bulduk.Kupffer hücre ölümü ayrıca hepatocyte türevi alarmin interlökin-33 (IL-33) ve bazofil türevi interlökin-4 (IL-4) içeren tip 2 yanıtını tetikledi.Bu, karaciğere alınan monosite türevli makrofajların alternatif aktivasyonuna yol açtı, böylece ablatif Kupffer hücrelerinin yerini aldı ve karaciğer homeostazını geri getirdi.Kupffer hücre ölümü bu nedenle enfeksiyon üzerine tip 1 mikrobisidal inflamasyon ve tip-2 aracılı karaciğer onarımının düzenlenmesinde önemli bir sinyaldir.Bu, tip 1 ve tip 2 yanıtlarının klasik dikotomisinin ötesinde, bu yanıtların bakteriyel bir enfeksiyon bağlamında ardışık olarak gelişebileceğini ve sırasıyla karaciğer bağışıklık yanıtlarını düzenleyerek ve homeostaziye geri dönebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"5519177","text":"Uzun kodlamayan RNA'lar (incRNA'lar), bağışıklık sistemindeki gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır.Çalışmalar, lncRNA'ların son derece soyuna özgü bir şekilde ifade edildiğini ve doğuştan gelen ve adaptif hücre tiplerinin farklılaşmasını ve işlevini kontrol ettiğini göstermiştir.Bu İncelemede, lncRNA'lar tarafından, kromatin, RNA ve proteinlerle doğrudan etkileşimler de dahil olmak üzere bağışıklık yanıtına dahil olan ürünleri kodlayan genleri düzenlemek için kullanılan mekanizmalara odaklanıyoruz.Buna ek olarak, lncRNA biyolojisinin yeni alanlarını ele alıyoruz, örneğin arttırıcı RNA'ların işlevleri, dairesel RNA'lar ve hücresel süreçlerde RNA'ya kimyasal modifikasyonlar.Bilgideki kritik boşlukları ve bağışıklık sistemindeki ve otoimmün hastalıklardaki lncRNA'ların rolleri için gelecekteki umutları vurguluyoruz."}
{"_id":"5531479","text":"Nötrofiller, enfeksiyon ve inflamasyon bölgelerine sızmak için hızla polarizasyon ve yön hareketine girerler.Burada, inhibitör bir MHC I reseptörünün, Ly49Q'nun, nötrofillerin hızlı polarizasyonu ve doku sızması için çok önemli olduğunu gösteriyoruz.İstikrarlı durum sırasında, Ly49Q, muhtemelen Src ve PI3 kinazlarını inhibe ederek fokal-karmaşık oluşumu önleyerek nötrofil yapışmasını inhibe etti.Bununla birlikte, enflamatuar uyaranların varlığında, Ly49Q, hızlı nötrofil polarizasyonuna ve doku sızmasına ITIM-domain-bağımlı bir şekilde aracılık etti.Bu zıt fonksiyonlara farklı efektör fosfataz SHP-1 ve SHP-2 kullanımı aracılık ediyor gibi görünüyordu.Ly49Q'ya bağlı polarizasyon ve göç, membran sal fonksiyonlarının Ly49Q düzenlemesinden etkilendi.Ly49Q'nun nötrofilleri polarize morfolojilerine ve enflamasyon üzerine hızlı göçe, membran sallarının ve salla ilişkili sinyal moleküllerinin spatiyotemporal düzenlenmesi yoluyla geçişte önemli olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"5551138","text":"Bu makale, Cochrane Kütüphanesi'nin bir meta-analizine dayanan sigara bırakma için nortriptilinin etkinliğini gözden geçirir.Altı plasebo kontrollü çalışma, nortriptilin (75-100 mg) bırakma oranlarını iki katına çıkardığını göstermiştir (OR = 2.1).Sigara içenlerin %4 ila %12'si olumsuz olaylar nedeniyle okulu bıraktı, ancak ciddi bir olumsuz olay meydana gelmedi.Nortriptilinin etkinliği, antidepresan eylemleriyle ilişkili görünmedi.Nortriptilin, bupropion ve nikotin replasman terapileri için benzer bir etki büyüklüğü ile sigarayı bırakma için etkili bir yardımcıdır.Nortriptilinin bu dozlarda sağlıklı, depresif olmayan sigara içenlerde ciddi yan etkiler üretip üretmediği belirsizdir, çünkü sadece 500 sigara içicisinde test edilmiştir.Nortriptilin ve bupropiyonun sigara bırakma için etkili olduğu, ancak seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin dopaminerjik veya adrenerjik değil, serotonerjik olduğu bulgusu, etkinliğin kesilmesi için önemlidir.Daha ileri çalışmalar, önemli advers olayların düşük bir insidansını doğrulayıncaya kadar, nortriptilin, sigara bırakma için ikinci basamak bir tedavi olmalıdır."}
{"_id":"5556809","text":"Uzun süredir dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan birçok bireyin de duygu düzenlemesinde zorluklar yaşadığı kabul edilse de, bu klinik açıdan zorlu alanın nasıl kavramsallaştırılacağı konusunda bir fikir birliği sağlanamamıştır.Yazarlar mevcut literatürü hem nicel hem de nitel yöntemler kullanarak incelerler.Üç önemli bulgu ortaya çıkar.İlk olarak, duygu düzensizliği yaşam boyu DEHB'de yaygındır ve bozulmaya önemli bir katkıda bulunur.İkinci olarak, DEHB'deki duygu düzensizliği, duygusal uyaranlara yönelik yönlendirme, tanıma ve \/ veya dikkati tahsis etmedeki eksikliklerden kaynaklanabilir; bu eksiklikler, striato-amygdalo-medial prefrontal kortikal ağ içindeki disfonksiyonu içerir.Üçüncü olarak, DEHB için mevcut tedaviler genellikle duygu düzensizliğini hafifletirken, semptomların bu kombinasyonuna odaklanmak klinik soruları yeniden çerçeveler ve yeni terapötik yaklaşımları uyarabilir.Yazarlar daha sonra duygu düzensizliği ve DEHB arasındaki örtüşmeyi açıklamak için üç modeli göz önünde bulundururlar: duygu düzensizliği ve DEHB korelasyonlu ancak farklı boyutlar; duygu düzensizliği DEHB'nin temel tanısal özelliğidir; ve kombinasyon, hem DEHB'den hem de duygu düzensizliğinden farklı bir nozolojik varlık oluşturur.Her modelden farklı tahminler, DEHB ve duygu düzensizliği olan hastaların çok ihmal edilen popülasyonu üzerine araştırmalara rehberlik edebilir."}
{"_id":"5560962","text":"HIV-1'e karşı antikorları (bNAbs) geniş ölçüde nötralize etmek enfeksiyonu önleyebilir ve bu nedenle HIV-1 aşı tasarımı için büyük önem taşır.Özellikle, bNAbs son derece somatik olarak mutasyona uğrar ve enfeksiyondan birkaç yıl sonra HIV-1 ile enfekte olmuş bireylerin bir kısmı tarafından üretilir.Antikorlar tipik olarak, genellikle antijenle temas eden tamamlayıcılık belirleyici bölge (CDR) döngülerinde mutasyon biriktirir.CDR döngüleri, hem mutasyonlara karşı dirençli hem de daha az toleranslı olan kanonik çerçeve bölgeleri (FWR'ler) tarafından iskelelidir.Burada, HIV-1 nötralize edici aktivitesi sınırlı olanlar da dahil olmak üzere çoğu antikorun aksine, çoğu bNAb'ın FWR'lerinde somatik mutasyonlar gerektirdiğini bildiriyoruz.Yapısal ve fonksiyonel analizler, FWR kalıntılarındaki somatik mutasyonların, artan esneklik ve \/ veya doğrudan antijen teması sağlayarak genişliği ve potensi artırdığını ortaya koymaktadır.Bu nedenle, bNAbs'de FWR'ler CDR döngülerinin iskelesinin ötesinde önemli bir rol oynamaktadır ve bunların HIV-1 aşı tasarımında potens ve genişliğe olağandışı katkıları düşünülmelidir."}
{"_id":"5567005","text":"Son genetik haritalama ve gen-fenotip çalışmaları tip 1 diyabetin genetik mimarisini ortaya çıkarmıştır.Şimdiye kadar en az on gen güçlü nedensel adaylar olarak sınıflandırılabilir.Bu genlerin bilinen işlevleri, bu hastalığın birincil etiyolojik yollarını gösterir; HLA sınıfı II ve preproinsulin peptidlere ve T hücre reseptörlerine bağlanan moleküller, T ve B hücre aktivasyonu, doğuştan gelen patojen-viral yanıtlar, kemokin ve sitokin sinyallemesi ve T düzenleyici ve antijen sunumlu hücre fonksiyonları.Bu inceleme, genetik yaklaşımları kullanarak hastalık mekanizmalarını tanımlamaya yönelik tip 1 diyabet alanındaki araştırmaları dikkate almaktadır.Bu yolların ekspresyonu ve işlevleri ve dolayısıyla hastalık duyarlılığı epigenetik ve çevresel faktörlerden etkilenecektir.Bazı kalıtsal bağışıklık fenotipleri tip 1 diyabetin erken öncülleri olacaktır ve gelecekteki klinik çalışmalarda yararlı olabilir."}
{"_id":"5567223","text":"Dokular homeostaz ve onarım için kök hücrelere güvenir.Son çalışmalar, epitel kök hücrelerinin kader ve çok çizgili potansiyelinin, bir kök hücrenin yerleşik niş içinde var olup olmadığına ve normal doku homeostazına, bir yarayı onarmak için seferber edilip edilmediğine veya nişinden alınıp nakilden sonra de novo doku morfogenezine meydan okunup okunmadığına bağlı olarak değişebileceğini göstermektedir.Bu İncelemede, doğal soy sınırlamalı kök hücrelerin ve taahhüt edilmiş progenitörlerin farklı popülasyonlarının dikkat çekici plastisite ve geri dönüşümlülük gösterebileceğini ve fizyolojik ve rejeneratif koşullar sırasında uzun vadeli kendi kendini yenileme kapasitelerini ve çok çizgili farklılaşma potansiyelini nasıl elde edebileceğini tartışıyoruz.Hücresel plastisitenin rejeneratif tıp ve kanser için etkilerini de tartışıyoruz."}
{"_id":"5572127","text":"Enflamasyon ve enflamatuvar hastalıklarda bir DNA çift iplikli kırılma tanıma ve yanıt proteini olan ataksi telanjiektazinin mutasyona uğramasının (ATM) rolü belirsizdir.Daha önce yüksek düzeyde sistemik DNA hasarının, vahşi tip farelerde bağırsak iltihabı tarafından indüklendiğini gösterdik.Enflamasyonda Atm eksikliğinin etkisini belirlemek için Atm(-\/-), Atm(+\/-), ve yabani tip farelerde ekstran sülfat sodyum (DSS) uygulaması yoluyla deneysel kolit indükledik.Atm(-\/-) farelerde heterozigot ve vahşi tip farelere kıyasla daha yüksek hastalık aktivite indeksleri ve ölüm oranları vardı.Sistemik DNA hasarı ve bağışıklık tepkisi, üç tedavi döngüsü boyunca ve sonrasında periferik kanda karakterize edildi.Atm(-\/-) fareleri, periferik lökositlerdeki DNA iplik kırılması seviyelerine ve eritroblastlardaki mikronükleus oluşumuna karşı, özellikle remisyon dönemlerinde ve tedavinin bitiminden sonra heterozigot ve vahşi tip farelere kıyasla daha fazla duyarlılık gösterdi.8-oksoguanin ve nitrotirozin de dahil olmak üzere reaktif oksijen ve nitrojen tür aracılı hasar işaretleri, hem distal kolonda hem de periferik lökositlerde mevcuttu, Atm (-\/-) fareleri vahşi tip farelerden daha fazla 8-oksoguanin oluşumu gösteriyordu.Atm(-\/-) fareleri, inflamatuar sitokinlerin daha fazla yukarı doğru düzenlenmesini ve tedavi boyunca periferik kandaki aktif CD69+ ve CD44+ T hücrelerinin önemli ölçüde daha yüksek yüzdelerini gösterdi.Bu nedenle ATM, sistemik genomik stabilite ve bağırsak epitel bariyerinin homeostazı için gerekli olan kronik DSS kaynaklı inflamasyonun zararlı etkilerini sönümleyen kritik bir immünoregülatör faktör olabilir."}
{"_id":"5586392","text":"Nöropatik ağrısı olan hastalar çeşitli ağrıya bağlı duyusal anormalliklerle birlikte bulunurlar.Bu duyusal özellikler farklı desenler veya mozaikler oluşturur - duyusal profil-bireysel hastalarda.Duyu profillerinin gelişimi için bir hipotez, ağrı oluşumunun farklı patofizyolojik mekanizmalarının spesifik duyusal anormallikler ürettiğidir.Umut verici yeni ilaçların birkaç kontrollü çalışması olumsuz sonuçlar vermiştir, ancak bu bulgular hasta popülasyonunda heterojenliğin bir sonucu olabilir.Hastaları bireysel duyusal profiller temelinde gruplandırmak bu heterojenliği azaltabilir ve deneme tasarımını geliştirebilir.Nöropatik ağrısı olan hastaların istatistiksel bir kategorizasyonu, ağrılarını farklı algılayan farklı duyusal profillere sahip hastaların alt gruplarının bir dizi nöropatik bozuklukta var olduğunu göstermiştir, ancak bazı farklı bozukluğa özgü profiller de tespit edilmiştir.Alt grup yaklaşımını temel olarak kullanan ilk klinik çalışmaların sonuçları, hastaların tüm kohortundan ziyade, çalışma ilaçlarının belirli alt gruplarda üstün bir etkisini gösterebilir.Sırada ne var?: Nöropatik ağrının yeni bir sınıflandırması, farklı duyusal profillere sahip hastaların alt gruplarını dikkate almalıdır.Duyusal fenotipleme, çalışma popülasyonunu potansiyel tedavi yanıtlayıcıları ile zenginleştirerek klinik deneme tasarımını iyileştirme potansiyeline sahiptir ve katmanlı bir tedavi yaklaşımına ve sonuçta kişiselleştirilmiş tedaviye yol açabilir."}
{"_id":"5596332","text":"Sepsis ve septik şok tanımları en son 2001 yılında revize edildi.O zamandan beri patobiyolojiye (organ fonksiyonu, morfoloji, hücre biyolojisi, biyokimya, immünoloji ve dolaşımdaki değişiklikler), sepsisin yönetimi ve epidemiyolojisine önemli ilerlemeler yapılmıştır ve bu da yeniden muayene edilmesi gerektiğini düşündürmektedir.OBJEKTİF Sepsis ve septik şok için tanımları değerlendirmek ve gerektiği gibi güncellemek.SÜREÇ Sepsis patobiyolojisi, klinik denemeler ve epidemiyoloji uzmanlığı olan bir görev gücü (n = 19) Kritik Bakım Tıbbı Derneği ve Avrupa Yoğun Bakım Tıbbı Derneği tarafından toplandı.Tanımlar ve klinik kriterler toplantılar, Delphi süreçleri, elektronik sağlık kayıtları veritabanlarının analizi ve oylama yoluyla oluşturuldu, ardından uluslararası profesyonel toplumlara dolaşım, akran incelemesi ve onay talep edildi (Tanıtımda listelenen 31 toplum tarafından).Önceki tanımların KEY Founds SYNTHESIS Sınırlamaları inflamasyon üzerine aşırı bir odaklanma, sepsis şok şiddetli sepsis yoluyla bir süreklilik takip yanıltıcı modeli ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterlerinin yetersiz özgüllüğü ve duyarlılığını içeriyordu.Sepsis, septik şok ve organ fonksiyon bozukluğu için şu anda birden fazla tanım ve terminoloji kullanılmaktadır, bu da bildirilen insidans ve gözlenen mortalitede tutarsızlıklara yol açmaktadır.Görev gücü ağır sepsis teriminin gereksiz olduğu sonucuna vardı.ÖNERİLER Sepsis, enfeksiyona disregülasyonlu bir konak tepkisinin neden olduğu yaşamı tehdit eden organ disfonksiyonu olarak tanımlanmalıdır.Klinik operasyonelleşme için, organ disfonksiyonu, hastane içi ölüm oranı %10'dan daha fazla olan 2 puan veya daha fazla olan Sıralı [Sepsis ile ilgili] Organ Başarısızlığı Değerlendirmesi (SOFA) skorunda bir artışla temsil edilebilir.Septik şok, özellikle derin dolaşım, hücresel ve metabolik anormalliklerin yalnızca sepsis ile karşılaştırıldığında daha büyük bir ölüm riski ile ilişkili olduğu sepsis alt kümesi olarak tanımlanmalıdır.Septik şoku olan hastalar, hipovolemi yokluğunda 65 mm Hg veya daha yüksek bir ortalama arter basıncı ve 2 mmol \/ L'den (> 18 mg \/ dL) daha yüksek serum laktat seviyesini korumak için bir vazopressör gereksinimi ile klinik olarak tanımlanabilir.Bu kombinasyon, hastane ölüm oranlarının% 40'tan fazla olması ile ilişkilidir.Hastane dışı, acil servis veya genel hastane koğuşu ayarlarında, şüpheli enfeksiyona sahip yetişkin hastalar, aşağıdaki klinik kriterlerden en az 2'sini oluştururlarsa sepsis tipik kötü sonuçlara sahip olma olasılıklarının daha yüksek olduğu hızlı bir şekilde tespit edilebilir: birlikte fastSOFA (qSOFA) olarak adlandırılan yeni bir başucu klinik skoru: 22 \/ dakika veya daha fazla solunum hızı, değiştirilmiş mentasyon veya 100 mm Hg veya daha az sistolik kan basıncı.Bu güncellenmiş tanımlar ve klinik kriterler önceki tanımların yerini almalı, epidemiyolojik çalışmalar ve klinik çalışmalar için daha fazla tutarlılık sunmalı ve sepsisli veya sepsis gelişme riski olan hastaların daha erken tanınmasını ve daha zamanında yönetilmesini kolaylaştırmalıdır."}
{"_id":"5633957","text":"Sitomegalovirüsler, litik enfeksiyon sırasında büyük miktarlarda viral miRNA'ları ifade eder, ancak sadece hücresel miRNA profilini mütevazı bir şekilde değiştirirler.Litik murin sitomegalovirüs (MCMV) enfeksiyonu üzerindeki en belirgin değişiklik, hücresel miR-27a ve miR-27b'nin hızlı bozulmasıdır.Burada, bu düzenlemenin 1.7 kb ekli ve son derece bol MCMV m169 transkripti ile aracılık ettiğini bildiriyoruz.MiR-27a\/b'ye özgülük, 3'-UTR'sinde bulunan tek, görünüşte optimize edilmiş, miRNA bağlayıcı bir site tarafından aracılık edilir.Bu site, hedef site değiştirme ile diğer hücresel ve viral miRNA'lara kolayca ve verimli bir şekilde yeniden hedeflenir.m169'un 3'-UTR'sinin adenoviral bir vektör tarafından ifade edilmesi, işlevine aracılık etmek için yeterliydi ve bu süreçte başka hiçbir viral faktörün gerekli olmadığını gösterdi.MiR-27a\/b'nin degradasyonuna 3'-tailing ve -trimming eşlik ettiği bulundu.MiRNA stabilitesi üzerindeki dramatik etkisine rağmen, bu etkileşimi karşılıklı bulduk ve m169'un miR-27a \/ b tarafından potansiyel düzenlemesini gösterdik.En ilginç olanı, miR-27a\/b'yi hedefleyemeyen üç mutant virüs, miRNA hedef bölgesi bozulması veya hedef bölge değişimi nedeniyle, enfeksiyondan 4 gün sonra birden fazla organda önemli bir zayıflama gösterdi, bu da miR-27a\/b'nin bozulmasının etkili MCMV replikasyonu için önemli olduğunu gösteriyor."}
{"_id":"5641851","text":"OBJEKTİF Kanser sonuçları, düşük hayatta kaldığı bilinen yoksun geçmişlere sahip hastalarla ülkeler arasında ve ülkeler içinde değişir.Yazarlar, tedavinin sunumu ve alınması sırasında tanı ve terapötik hizmetler sunan hastanelerin erişilebilirliği ile ilgili mahrumiyetin etkisini araştırmak için yola çıktılar.Bir Kanser Kayıt Veritabanının Tasarım Analizi.Veriler, ilk 6 ayın sahne ve tedavi detaylarını içeriyordu.Acil ikamet alanının sosyoekonomik durumu ve evden hastaneye seyahat süresi posta kodundan türetilmiştir.İngiltere'nin kuzeyinde geniş bir alanda ikamet eden hastaların nüfusa dayalı çalışması.1994-2002 yılları arasında kolorektal kanser tanısı konan 39 619 hasta.OUTCOMES MEASURED Hastaneden yoksunluk ve uzaklığa ilişkin tanı ve tedavi alma aşaması.SONUÇLAR En yoksun dörtlü hastaların rektal kanser (OR 1.516, p0.05) için 4. aşamada teşhis edilme olasılığı daha yüksekti, ancak kolon kanseri için daha azdı.En yoksun durumdaki dörtlü hastalar için her iki bölgenin de evre 4 hastalığı için kemoterapi alma ihtimalinin daha düşük olduğu bir eğilim vardı.Kolonik kanserli hastaların, en varlıklı bölgelerden herhangi birinden (ORs 0.639, 0.603 ve 0.544 giderek yoksullaşan kuartillerde) gelmeleri durumunda herhangi bir tedavi görme olasılıkları çok daha düşüktü, bu, hastanenin ikametgahlarından uzak olması durumunda (veya hem seyahat hem de yoksunluk 0.731, önemli değil) daha da kötüleşmiş olabilir.Rektal kanser için etkisi daha azdı ve mesafe etkisi görülmedi.İhmal edilmiş bir bölgede ikamet etmek, tanıda daha yüksek aşamaya ve özellikle kolon kanseri durumunda tedavinin alınmasının azaltılmasına yönelik eğilimlerle ilişkilidir.Bu gözlemler diğer bulgularla tutarlıdır ve tanıya erişimin daha fazla araştırma gerektirdiğini göstermektedir."}
{"_id":"5691302","text":"OBEKTİFLER Antidepresan tedavi ile depresyonlu yaşlılarda çeşitli potansiyel yan sonuçların riski arasındaki ilişkiyi araştırmak ve antidepresan, kullanım süresi ve dozun sınıfına göre riskleri incelemek.DESIGN Cohort 65 yaş ve üzerinde depresyon tanısı alan kişilerin incelenmesi.Birleşik Krallık'ta QResearch birincil bakım veritabanına veri sağlayan 570 genel uygulama.1 Ocak 1996 - 31 Aralık 2007 tarihleri arasında 65 ila 100 yaş arasında yeni bir depresyon dönemi geçirdiği teşhis edilen 60.746 hasta ve 31 Aralık 2008 tarihine kadar devam etti.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tüm neden ölümleri için antidepresan kullanımı ile ilişkili tehlike oranları, intihar \/ kendine zarar vermeye teşebbüs, miyokard enfarktüsü, inme \/ Geçici iskemik atak, düşmeler, kırıklar, üst gastrointestinal kanama, epilepsi \/ seizürler, yol trafik kazaları, advers ilaç reaksiyonları ve hiponatremi, bir dizi potansiyel karıştırıcı değişken için ayarlanmıştır.Tehlike oranları antidepresan sınıfı (trisiklik ve ilgili antidepresanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri, diğer antidepresanlar), doz ve kullanım süresi ve yaygın olarak reçete edilen bireysel ilaçlar için hesaplanmıştır.SONUÇLAR 54.038 (%89.0) hasta takip sırasında antidepresan için en az bir reçete aldı.Toplam 1.398.359 antidepresan reçete verildi: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri için 764.659 (%54.7), trisiklik antidepresanlar için 442.192 (%31.6), monoamin oksidaz inhibitörleri için 2203 (%0.2) ve diğer antidepresanlar grubu için 189.305 (%13.5).Olumsuz sonuçlara sahip dernekler, yedi sonuç için antidepresan sınıfları arasında önemli ölçüde farklılık gösterdi.Seçici serotonin geri alım inhibitörleri, antidepresanların kullanılmadığı zamana kıyasla düşmeler için en yüksek ayarlı tehlike oranları (1.66, %95 güven aralığı 1.58 ila 1.73) ve hiponatremi (1.52, 1.33 ila 1.75) ile ilişkiliydi.Diğer antidepresanlar grubu, tüm neden ölümleri (1.66, 1.56 ila 1.77) için en yüksek ayarlı tehlike oranlarıyla ilişkiliydi, intihar \/ kendine zarar vermeye teşebbüs etti (5.16, 3.90 ila 6.83), inme \/ Geçici iskemik atak (1.37, 1.22 ila 1.55), kırık (1.64, 1.46 ila 1.84) ve epilepsi \/ seizürler (2.24, 1.60 ila 3.15), antidepresan kullanılmadığında karşılaştırıldı.Trisiklik antidepresanlar, sonuçların hiçbiri için en yüksek tehlike oranına sahip değildi.Aynı yedi sonuç için bireysel ilaçlar arasında önemli ölçüde farklı çağrışımlar da vardı; trazodon (trisiklik antidepresan), mirtazapin ve venlafaksin (her ikisi de diğer antidepresanlar grubunda) bu sonuçların bazıları için en yüksek oranlarla ilişkiliydi.Tüm neden mortaliteleri için 1 yıldan uzun süren mutlak riskler, antidepresan almazken hastalar için% 7.04, trisiklik antidepresan kullananlar için% 8.12, seçici serotonin geri alım inhibitörleri için% 10.61 ve diğer antidepresanlar için% 11.43 idi.CONCLUSIONS Seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve diğer antidepresanlar grubundaki ilaçlar, trisiklik antidepresanlarla karşılaştırıldığında birkaç olumsuz sonuç riski ile ilişkiliydi.Bireysel ilaçlar arasında trazodon, mirtazapin ve venlafaksin bazı sonuçlar için en yüksek risklerle ilişkilendirilmiştir.Bu gözlemsel bir çalışma olduğu için, endikasyon, kanalize yanlılık ve kalıntı karıştırıcılığı ile karıştırmaya duyarlıdır, bu nedenle hastalar arasındaki özelliklerdeki farklılıklar, ilaçlar ve olumsuz sonuçlar arasındaki bazı ilişkileri açıklayabilecek farklı antidepresan ilaçlar reçete etmiştir.Bu bulguları doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır, ancak bu ilaçlar yaşlılara reçete edildiğinde farklı antidepresanların riskleri ve yararları dikkatle değerlendirilmelidir."}
{"_id":"5698494","text":"OBJEKTİFLER Statinlerin tüm nedenlerini azaltıp azaltmadığını araştırmak, kardiyovasküler hastalık olmayan kişilerde mortalite ve majör koroner ve serebrovasküler olaylar, ancak kardiyovasküler risk faktörleri ile, ve bu etkilerin erkeklerde ve kadınlarda, genç ve yaşlılarda (> 65 yaş) ve diyabetli kişilerde benzer olup olmadığını araştırmak mellitus.randomize denemelerin tasarım meta-analizi.DATA SOURCES Cochrane kontrollü denemeler kayıt, Embase, ve Medline.Veri soyutlaması İki bağımsız araştırmacı, statinlerin bir plasebo veya kontrol grubu ile karşılaştırıldığında klinik etkileri ve en az bir yıl, yerleşik kardiyovasküler hastalık olmadan en az% 80 veya daha fazla katılımcının takibi ve mortalite ve büyük kardiyovasküler hastalık olayları ile ilgili sonuç verileri üzerine çalışmalar tanımladı.Heterojenlik Q ve I(2) istatistikleri kullanılarak değerlendirildi.Yayın yanlılığı huni arsaları ve Egger regresyon testinin görsel incelemesi ile değerlendirildi.SONUÇLAR 10 denemede toplam 70 388 kişi kaydedildi, bunların 23'ü 681 (%34) kadın, 16'sı 078 (%23) diabetes mellitus hastasıydı.Ortalama takip süresi 4.1 yıldı.Statinlerle tedavi, tüm neden ölüm riskini önemli ölçüde azalttı (ods oranı 0.88,% 95 güven aralığı 0.81 ila 0.96), büyük koroner olaylar (0.70, 0.61 ila 0.81) ve büyük serebrovasküler olaylar (0.81, 0.71 ila 0.93).Kanser riskinin arttığına dair hiçbir kanıt gözlenmemiştir.Klinik alt gruplarda tedavi etkisinin belirgin bir heterojenitesi yoktu.SONUÇ Yerleşik kardiyovasküler hastalığı olmayan ancak kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda statin kullanımı önemli ölçüde iyileştirilmiş sağkalım ve büyük kardiyovasküler olaylar riskinde büyük azalmalarla ilişkilendirilmiştir."}
{"_id":"5700349","text":"Nöronal dendritik omurgaların morfolojisi, sinaptik fonksiyonun kritik bir göstergesidir.Hücre içi aktin\/myosin sitoskeleton ve hücrelerarası N-kadherin adhezyonları da dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenir.Bu moleküler bileşenler arasındaki mekanik ilişkiyi incelemek için, birincil hipokampal nöronlarda nicel canlı görüntüleme deneyleri yaptık.Aktin cirosu ve yapısal motilitenin dendritik omurgalarda olgunlaşmamış filopodiadan daha düşük olduğunu ve yapışkan olmayan bir N-kaderin mutantının ekspresyonu üzerine arttığını ve bunun omurga motilitesi ile aktin zenginleşmesi arasında ters bir ilişki olduğunu bulduk.Dahası, miyosin II'nin farmakolojik uyarılması, omurgalardaki aktin yapılarının arkaya doğru hareketini indükledi ve miyosin II'nin aktin ağı üzerinde gerginlik uyguladığını gösterdi.Şaşırtıcı bir şekilde, aktin bakımından zenginleştirilmiş kararlı, omurga benzeri yapıların oluşumu, dendritik filopodia ile N-kaderin kaplı boncuklar veya mikropatternler arasındaki temaslarda indüklendi.Son olarak, aktin dinamiklerinin bilgisayar simülasyonları, çeşitli deneysel koşulları taklit ederek aktin akış hızına, dendritik omurgalarda aktin zenginleştirmesini kontrol eden önemli bir parametre olarak işaret etti.Bu veriler birlikte, N-kaderin yapışmaları ve aktin akışı arasındaki debriyaj benzeri bir mekanizmanın, gelişmekte olan beyinde sinaps inisiyasyonu, olgunlaşma ve plastisitede önemli etkileri olabilecek bir mekanizma olan dendritik filopodianın olgun omurgalara stabilizasyonunun altında olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"5704562","text":"Ruh hali stabilizatörleri lityum ve valproik asit (VPA), geleneksel olarak, hücresel plastisite ve esneklikteki açıkları yönlendiren genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanan ciddi bir zihinsel hastalık olan bipolar bozukluğu (BD) tedavi etmek için kullanılır.Bu ilaçların diğer merkezi sinir sistemi hastalıklarındaki terapötik potansiyeli de destek kazanmaktadır.Bu makale, nörolojik, nörodejeneratif ve nöropsikiyatrik bozuklukların hücresel ve hayvansal modellerinden toplanan lityum ve VPA'nın çeşitli etki mekanizmalarını gözden geçirir.Klinik kanıtlar, alana kapsamlı bir bakış açısı sağlamak ve bu tedavilerin bazı sınırlamalarını kabul etmek için mevcut olduğunda dahil edilir.İlk olarak, inceleme, bu ilaçların birincil hedefleri olan lityum için glikojen sentaz kinaz-3 ve VPA için histon deasetilazlarının nörotrofik, anjiyojenik ve nöroprotektif proteinlerin transkripsiyonunu ve ekspresyonunu nasıl etkilediğini açıklamaktadır.Hücre hayatta kalma sinyalleme kaskatları, oksidatif stres yolları ve protein kalite kontrol mekanizmaları, lityum ve VPA'nın yararlı eylemlerinin daha da altını çizebilir.Nöroproteksiyonu arttırmak ve kök hücre homing ve göçünü arttırmak için yardımcı tedavi yeteneği, yeni terapötik hedefler olarak mikroRNA'lar gibi tartışılmaktadır.Son olarak, preklinik bulgular, bu ajanların nöroprotektif faydalarının anti-enflamasyon, anjiogenez, nörogenez, kan-beyin bariyer bütünlüğü ve hastalığa özgü nöroproteksiyonu kolaylaştırdığını göstermiştir.Bu mekanizmalar, belirli risk biyobelirteçleri tarafından tanımlanabilir çekirdek hücresel ve moleküler bozuklukları önermek için düzensiz hastalık mekanizmaları ile karşılaştırılabilir.Gelecekteki klinik çabalar, merkezi sinir sistemi hastalıkları spektrumu boyunca lityum ve VPA'nın terapötik potansiyelini belirlemeyi garanti eder ve özellikle bu bozuklukların tedavisine yönelik kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımına vurgu yapar."}
{"_id":"5735492","text":"HIV orantısız bir şekilde Kanada'daki Afrikalı-Karayip kadınları etkiler, ancak bu topluluktaki cinsel yolla bulaşan enfeksiyonların sıklığı ve dağılımı daha önce incelenmemiştir.YÖNTEMLER Kadınları bir Toronto toplum sağlık merkezi aracılığıyla HIV durumuna göre işe aldık.Katılımcılar, Ses Bilgisayar Destekli Öz-Araştırma (ACASI) kullanarak sosyo-davranışsal bir anketi tamamladılar ve sifiliz, HIV, hepatit B ve C, herpes simpleks virüs tip 1 (HSV-1), herpes simpleks virüs tip 2 (HSV-2) ve insan sitomegalovirüsü (CMV) seroloji, klamidya ve belsoğukluğu moleküler testi için idrar ve bakteriyel vajinoz (B) için vajinal salgıları sağladılar.Yaygınlık farklılıkları chi-square kullanılarak istatistiksel önem açısından değerlendirildi.SONUÇLAR 126 HIV-pozitif ve 291 HIV-negatif kadını işe aldık, ortalama yaşı 40 ve 31 yıldı (p  0.001).Aktif HBV enfeksiyonu ve yaşam boyu HBV enfeksiyonuna maruz kalma, HIV pozitif kadınlarda (%4.8'e karşı %0.34, p = 0.004; ve %47.6'ya karşı %21.2, p  0.0001) daha sık görülmüştür.Klasik STI'lar her iki grupta da nadirdir; BV prevalansı düşüktü ve HIV durumuna göre değişiklik göstermedi.HSV-2 enfeksiyonu, HIV-pozitif (%86.3) kadınlarda HIV-negatif (%46.6) kadınlara göre belirgin bir şekilde daha sıktı (p  0.0001).Vajinal HPV enfeksiyonu, yüksek riskli onkojenik HPV tipleriyle enfeksiyon olduğu için HIV pozitif kadınlarda (% 50.8'e karşı% 22.6, p  0.0001) daha yaygındı (% 48.4'e karşı% 17.3, p  0.0001).Klasik STI'lar, Toronto'daki Afrika-Karayip kadınlarının klinik tabanlı bu popülasyonunda seyrekti.Bununla birlikte, HSV-2 prevalansı, genel Kanada popülasyonunda önceki çalışmalarda bildirilenden daha yüksekti ve hepatit B ve HPV ile enfeksiyon olduğu gibi HIV enfeksiyonu ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi."}
{"_id":"5752492","text":"Anti-retroviral tedaviye (ART) rağmen devam eden kronik bağışıklık aktivasyonu, HIV enfeksiyonunda hastalığın ilerlemesinin en güçlü öngörücüsüdür.HIV ile enfekte bireylerde monosit\/makrofajların kendiliğinden sitokin salgıladığı bilinmektedir, ancak ne mekanizma ne de ilgili moleküller bilinmemektedir.Burada, yeni tanımlanan eş uyarıcı molekül PD1 homologunun (PD-1H) insan monosit\/makrofajlarında aşırı ekspresyonunun, çoklu sitokinlerin kendiliğinden salgılanmasını indüklemek için yeterli olduğunu gösteriyoruz.İşlem, sitokin salgısının sitoplazmik etki alanının silinmesiyle ortadan kaldırılabileceği için PD-1H aracılığıyla sinyal vermeyi gerektirir.PD-1H'nin spontan sitokin ekspresyonu ile ilişkili aşırı ekspresyonu, kronik olarak HIV ile enfekte olmuş bireylerden monositlerde görülür ve bu, bağışıklık aktivasyonu ve CD4 tükenmesi ile ilişkilidir, ancak viral yük değildir.Dahası, PD-1H-overexpressing monositler tarafından antijen sunumu, HIV'e özgü T hücreleri tarafından artmış sitokin salgılanması ile sonuçlanır.Bu sonuçlar, PD-1H'nin HIV enfeksiyonunda bağışıklık aktivasyonunun ve bağışıklık yanıtının modülasyonunda çok önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"5764562","text":"Biyolojik olarak ilgili moleküllerin ve canlı hücrelerin içindeki faaliyetlerin görselleştirilmesi, hücre biyolojisini gerçekten nicel bir bilime dönüştürmeye devam ediyor.Bununla birlikte, hücre biyolojisinin bazı alanlarındaki muhteşem başarılara rağmen, hücresel süreçlerin çoğunluğu hala görünmez bir şekilde çalışır, en parlak lazer ışınlarımız tarafından bile aydınlatılmaz.Bu nedenle daha ileri ilerleme sadece enstrümantasyondaki gelişmelere değil, aynı zamanda bu faaliyetleri hedeflemek için yeni floroforların ve floresan sensörlerin geliştirilmesine de giderek daha fazla bağlı olacaktır.Aşağıda, bu tür sensörlerin üretilmesine yönelik son yaklaşımların bazılarını, bunları seçilen biyomoleküllere bağlama yöntemlerini ve çeşitli biyolojik sorunlara uygulamalarını gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"5765455","text":"Miyelodisplastik sendromlar (MDS), etkisiz hematopoez ile karakterize edilen heterojen bir hastalık grubunu içerir ve akut miyelogenöz lösemi (AML) geliştirme eğilimi artar.MDS ilerlemesinin moleküler temeli bilinmemektedir, ancak MDS hastalığının ilerlemesinde önemli bir unsur kromozomal materyalin (genomik istikrarsızlık) kaybıdır.İnsan mutant NRAS ve BCL2 genlerinin aşırı ekspresyonunu içeren miyeloid lökemik hastalık ilerlemesi için iki aşamalı fare modelimizi kullanarak, DNA hasarı sıklığında adım adım bir artış olduğunu ve çift iplikli kırıkların (DSB) homolog olmayan uç birleştirme ile artan bir hata eğilimli onarım sıklığına yol açtığını gösteriyoruz.Hastalık ilerlemesi olan bu transgenik farelerde reaktif oksijen türlerinde (ROS) eş zamanlı bir artış vardır.Önemli olarak, ROS üreten NADPH oksidazın önemli bir bileşeni olan RAC1, RAS'ın aşağı akışındadır ve NRAS \/ BCL2 farelerde ROS üretiminin kısmen RAC1 aktivitesine bağlı olduğunu gösteririz.DNA hasarı ve hataya eğilimli onarım, N-asetil sistein antioksidan tedavisi ile in vivo olarak azaltılabilir veya tersine çevrilebilir.Verilerimiz, gen anormalliklerini kurucu DNA hasarına ve in vivo'daki DSB onarım hatalarını arttırmaya bağlar ve MDS hastalığı ilerlemesi ile DNA onarımının hata oranında bir artış için bir mekanizma sağlar.Bu veriler, insan MDS \/ AML'sinde RAS \/ RAC yollarını ve ROS üretimini hedefleyen tedavi stratejilerini önermektedir."}
{"_id":"5774746","text":"S100A4 metastaz ve kronik inflamasyonla ilişkilidir, ancak işlevi belirsizliğini korumaktadır.Burada enflamasyon ve metastatik tümör ilerlemesi arasında S100A4-bağımlı bir bağlantı kuruyoruz.Akut faz yanıt proteinleri serum amiloid A (SAA) 1 ve SAA3'ün Toll benzeri reseptör 4 (TLR4) \/ nükleer faktör-B sinyallemesi yoluyla S100A4'ün transkripsiyonel hedefleri olduğunu bulduk.SAA proteinleri, RANTES'in transkripsiyonunu uyarmıştır (aktivasyon normal T-hücresi eksprese edildi ve muhtemelen salgılandı), G-CSF (granülosit-koloni uyarıcı faktör) ve MMP2 (matrix metalloproteinaz 2), MMP3, MMP9 ve MMP13.Ayrıca ilk kez SAA'nın kendi transkripsiyonunu ve proinflamatuar S100A8 ve S100A9 proteinlerini uyardığını gösterdik.Dahası, fibronektin tümör hücresi yapışmasını güçlü bir şekilde arttırdılar ve insan ve fare tümör hücrelerinin göçünü ve istilasını teşvik ettiler.İntravenöz olarak enjekte edilen S100A4 proteini, SAA proteinlerinin ve sitokinlerinin organa özgü bir şekilde ekspresyonunu indükledi.Meme kanseri hayvan modelinde, tümör hücrelerinde SAA1 veya SAA3'ün ektopik ifadesi, bağışıklık hücrelerinin büyük bir sızmasıyla birlikte yaygın metastaz oluşumunu güçlü bir şekilde teşvik etti.Ayrıca, kolorektal karsinom hastalarından tümör örneklerinde S100A4 ve SAA'nın koordinat ekspresyonu, genel sağkalımın azalmasıyla önemli ölçüde ilişkiliydi.Bu veriler, SAA proteinlerinin S100A4'ün metastaz teşvik edici işlevleri için etkili olduğunu ve inflamasyon ve tümör ilerlemesi arasında bir bağlantı görevi gördüğünü göstermektedir."}
{"_id":"5775033","text":"Piruvat dehidrojenaz aktivitesi (PDHA) ve asetil grup birikimi, insan iskelet kasında dinlenme sırasında ve farklı diyetlerden sonra egzersiz sırasında incelenmiştir.Beş erkek, 3 gün boyunca düşük karbonhidratlı bir diyet (LCD) tükettikten sonra tükenmek üzere maksimum O2 alımının (VO2 max) %75'inde ve 3 gün boyunca yüksek karbonhidratlı bir diyet (HCD) tükettikten sonra yine 1-2 wk sonra aynı süre boyunca döngü yaptı.Dinlenme PDHA, bir LCD (0.20 +\/\/- 0.04 vs. 0.69 +\/-0.05 mmol.min-1.kg ıslak wt-1; P  0.05) sonra daha düşüktü ve daha büyük bir intramüsküler asetil-CoA-to-CoASH oranı, asetil-CoA içeriği ve asetilkarnitin içeriği ile çakıştı.PDHA, her iki durumda da egzersiz sırasında artış gösterdi, ancak LCD durumunda HCD durumuna kıyasla daha düşük bir oranda (1.46 +\/- 0.25'e karşı 2.65 +\/- 0.23 mmol.min-1.kg ıslak wt-1'e karşı 16 dakika ve 1.88 +\/- 0.20'ye karşı 3.11 +\/- 0.14 egzersiz sonunda; P  0.05).Egzersiz sırasında kas asetil-CoA ve asetilkarnitin içeriği ve asetil-CoA-to-CoASH oranı LCD durumunda azaldı, ancak HCD durumunda arttı.Dinlenme koşullarında PDHA, asetil-CoA-to-CoASH oranındaki değişikliklerle hareket eden yağ veya karbonhidrat yakıtlarının mevcudiyetinden etkilendi.Bununla birlikte, egzersiz sırasında PDHA'nın aktivasyonu, asetil-CoA-to-CoASH oranındaki değişikliklerden bağımsız olarak meydana geldi ve diğer faktörlerin daha önemli olduğunu düşündürdü."}
{"_id":"5782614","text":"Büyük popülasyonların son genetik analizleri, klonal genişlemeye yol açan hematopoetik hücrelerdeki somatik mutasyonların insan yaşlanması sırasında yaygın olarak elde edildiğini ortaya koymuştur.Klonsal olarak kısıtlanmış hematopoez, miyeloid veya lenfoid neoplazi tanısı ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin artması riski ile ilişkilidir.Her ne kadar miyelodisplastik sendromlar (MDS) sitopeniler, kan ve ilik hücrelerinin displastik morfolojisi ve klonal hematopoiesis ile tanımlanmış olsa da, yaşlanma sırasında klonal hematopoiesis edinen bireylerin çoğu hiçbir zaman MDS geliştirmez.Bu nedenle, sitopeniler ve displastik hematopoezin yokluğunda klonal genişlemeyi yönlendiren somatik mutasyonların kazanılması, hematolojik neoplazmaların öncü halleri olan, ancak genellikle iyi huylu ve ilerleme göstermeyen monoklonal gammopatiye benzer, belirsiz potansiyelin (CHIP) klonal hematopoezisi olarak kabul edilebilir.Mutasyonlar sağlıklı yaşlı kişilerde sıklıkla gözlemlendiğinden, başka bir MDS kanıtı olmaksızın sitopenik bir hastada MDS ile ilişkili bir somatik mutasyonun tespit edilmesi tanı belirsizliğine neden olabilir.Burada CHIP'in doğasını ve yaygınlığını, bu durumun MDS'den ayırt edilmesini ve miyeloid maligniteler için tanı kriterlerine ilişkin mevcut belirsizlik alanlarını tartışıyoruz."}
{"_id":"5785219","text":"Nitrik oksit (NO), trikarboksilik asit döngüsünün ve elektron taşıma zinciri enzimlerinin inhibisyonu yoluyla hücresel oksidatif metabolizmayı baskılayan L-arginin metabolizmasının bir ürünüdür.HAYIR sentaz (NOS) aktivitesinin, taze hasat edilmiş ve bir gecede kültürlenmiş fare ikamet eden periton makrofajlarındaki glukoz metabolizmasının belirli yolları üzerindeki etkisi, dinlenmede ve zimosan ile uyarılmadan sonra, radyo etiketli glikoz kullanılarak araştırılmıştır.NOS aktivitesi, kültür medyasındaki L-arginin konsantrasyonu ve spesifik inhibitörü olan NG-monometil-L-arginin kullanımı ile modüle edildi ve radyo etiketli L-arginin kullanılarak kantitize edildi.Sonuçlar, NOS aktivitesinin glikozun kaybolması, glikoliz ve heksoz monofosfat şant aktivitesinin artması ve NO üretimi ile ilişkili oksidatif metabolizmanın bilinen inhibisyonuna paralel olarak, glikoz ve bütirat karbonunun trikarboksilik asit döngüsü yoluyla azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Buna ek olarak, zimosan stimülasyonunu takip eden glikoz kullanımındaki göreceli artış, NOS aktivitesini baskılayan tedavilerle geliştirilmiştir.Bu sonuçlar, glukoz metabolizmasının makrofajlar tarafından özelliklerinin, önemli ölçüde, NOS ürünleri tarafından belirlendiğini göstermektedir."}
{"_id":"5800138","text":"Daha önce interlökin (IL)-10deficient (IL-10 nakavt [KO]) olduğunu, ancak Helicobacter hepaticus ile enfeksiyondan sonra vahşi tip (WT) farelerin kolit geliştirmediğini gösterdik.Burada, enfekte rekombinasyon aktive edici gen (RAG) KO farelerinin IL-10 KO hayvanlarından CD4 + T hücreleri ile yeniden yapılandıktan sonra bağırsak iltihabı geliştirdiğini ve CD4 + T hücrelerinin H. hepaticus'tan kotransferinin - enfekte olmuş ancak enfekte edilmemiş WT farelerinin bu koliti önlediğini gösteriyoruz.Hastalık koruyucu WT CD4+ hücreleri CD45RBlow fraksiyonunda bulunur ve beklenmedik bir şekilde hem CD25+ hem de bu hücrelerin CD25 alt popülasyonlarında bulunur, bu hücrelerin sıklığı daha yüksektir.CD25+ ve CD25 CD45RBlow CD4+ hücrelerinin koliti bloke ettiği mekanizma, IL-10'u içerir ve anti-IL-10R ile tedavi olarak büyüme faktörünü (TGF) dönüştürmez, ancak anti-TGF- monoklonal antikor koruyucu etkilerini ortadan kaldırır.In vitro, CD45RBlow CD4+ enfekte WT farelerinden gelen hücrelerin IL-10 ürettiği ve interferon- üretimini IL-10 KO CD4+ hücreleri tarafından H. hepaticus antijeni spesifik bir şekilde baskıladığı gösterilmiştir.Birlikte, verilerimiz H. hepaticus enfeksiyonunun bakteri kaynaklı kolitleri önleyen düzenleyici T hücrelerinin WT farelerinde indüksiyonla sonuçlandığı kavramını desteklemektedir.Bağırsak florasına yanıt olarak bu tür hücrelerin indüksiyonu, normal bireyleri enflamatuar bağırsak hastalıklarına karşı koruyan bir mekanizma olabilir."}
{"_id":"5811042","text":"Gen 12 (Nlrp12) ailesini içeren nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon etki alanındaki (NOD) benzeri reseptör pirin etki alanındaki Missense mutasyonları, insanlarda periyodik ateş sendromları ve atopik dermatit ile ilişkilidir.Burada, NLRP12 için patojenik T hücresi yanıtlarının olumsuz düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynadık.Nlrp12(-\/-) fareler antijen immünizasyonuna hiperinflamatuar T hücresi yanıtları ile yanıt verdi.Ayrıca, CD4(+)CD45RB(hi)Nlrp12(-\/-) T hücrelerinin bağışıklık yetmezliği olan farelere aktarılması daha şiddetli kolit ve atopik dermatitlere yol açmıştır.Bununla birlikte, NLRP12 eksikliği, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) sırasında artan felce neden olmadı; Bunun yerine, Nlrp12 (-\/-) fareler, ataksi ve denge kaybı ile karakterize atipik nöroinflamatuar semptomlar geliştirdi.Geliştirilmiş T-hücre aracılı interlökin-4 (IL-4) üretimi, Nlrp12 (-\/-) farelerde atipik EAE hastalığının gelişimini teşvik eder.Bu sonuçlar, NLRP12 için T-hücre aracılı bağışıklığın içsel bir negatif düzenleyicisi olarak beklenmedik bir rol tanımlar ve değiştirilmiş NF-B düzenlemesini ve IL-4 üretimini NLRP12 ile ilişkili hastalığın anahtar aracıları olarak tanımlar."}
{"_id":"5821617","text":"Aterosklerotik plaklar, rahatsız akış desenleri nedeniyle kronik inflamasyon ile ilişkili vaskülatür bölgelerinde gelişir.Akış tarafından endotel fenotip modülasyonu, çok sayıda mekanotransdüksiyon yolunun entegrasyonunu gerektirir, ancak bunun nasıl elde edildiği iyi anlaşılmaz.Burada, akışa yanıt olarak, adaptör proteini Shc'nin aktive edildiğini ve hücre hücresi ve hücre matrisi adhezyonlarıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Shc aktivasyonu tirozin kinaz vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptör 2 ve Src gerektirir.Shc aktivasyonu ve vasküler endotel kadherin (VE-cadherin) birliği matris bağımsızdır.Buna karşılık, integrinlere Shc bağlanması VE-kadherin gerektirir, ancak sadece belirli matrislerde oluşur.Shc'yi susturmak, hem matrise bağımlı hem de matrise bağımlı sinyallerde azalmaya neden olur.Dahası, Shc, aterogeneze yol açan nükleer faktör kappaB-bağımlı sinyalleri aktive ederek akışa bağlı enflamatuar sinyallemeyi düzenler.In vivo, Shc atardamarların ateroskleroz eğilimli bölgelerinde aktive olur ve aktivasyonu ateroskleroz bölgeleri ile ilişkilidir.Sonuçlarımız, Shc'nin hücre hücresi ve hücre matrisi adhezyonlarından, akış kaynaklı inflamatuvar sinyalizasyona kadar sinyalleri düzenlediği bir modeli desteklemektedir."}
{"_id":"5824985","text":"BACKGROUND Bariatrik cerrahi obezite için daha yaygın bir tedavi haline gelmektedir.Çağdaş cerrahinin rutin klinik uygulamada tedavi edilen büyük popülasyonlarda geniş bir klinik sonuç yelpazesi üzerindeki uzun vadeli etkilerinin kapsamlı kanıtları eksiktir.Bu çalışmanın amacı bariatrik cerrahi, kilo, vücut kitle indeksi ve obeziteye bağlı komorbiditeler arasındaki ilişkiyi ölçmekti.YÖNTEMLER VE BULMALAR Bu, Birleşik Krallık Klinik Uygulama Araştırması Veri Bağlantısı'ndan elde edilen verileri kullanan gözlemsel bir retrospektif kohort çalışmasıydı.31 Aralık 2014 tarihinde veya öncesinde veri tabanında ve bariatrik cerrahi ile kayıtlı 3.882 hastanın tümü, ameliyatsız 3.882 obez hastaya eğilim skoru ile dahil edildi ve eşleştirildi.Başlıca sonuç ölçütleri kilo ve vücut kitle indeksinde 4 y'nin üzerinde değişiklik; tip 2 diabetes mellitus (T2DM), hipertansiyon, anjina, miyokard enfarktüsü (MI), inme, kırıklar, obstrüktif uyku apnesi ve kanser; ölüm; ve hipertansiyon ve T2DM'nin çözünürlüğü idi.1 ila 4 mo arasında 3.847 hasta, 5 ila 12 mo arasında 2.884 hasta ve 13 ila 48 mo sonrası 2,258 hasta için ağırlık ölçümleri mevcuttu.Bariatrik cerrahi hastaları ilk dört postoperatif ay boyunca hızlı kilo kaybı gösterdiler, bu oran 4,98 kg\/mo (%95 CI 4.88-5,08) idi.Daha yavaş kilo kaybı 4 y'nin sonuna kadar devam etti. Gastrik bypass (6.56 kg \/ mo) ve kol gastrektomi (6.29 kg \/ mo) gastrik bantlamadan (2.77 kg \/ mo) daha fazla başlangıç ağırlığı azaltma ile ilişkiliydi.T2DM, 0.68 (%95 CI 0.55-0.83) olayı için bariatrik cerrahi için koruyucu tehlike oranları (HR) tespit edildi; hipertansiyon, 0.35 (%95 CI 0.27-0.45); anjina, 0.59 (%95 CI 0.40-0.87); MI, 0.28 (%95 CI 0.10-0.74); ve obstrüktif uyku apnesi, 0.55 (%95 CI 0.40-0.87).Bariatrik cerrahi ile T2DM'nin çözünürlüğü arasında, 9.29 HR (%95 CI 6.84-12.62) ve bariatrik cerrahi ile hipertansiyonun çözünürlüğü arasında, 5.64 HR (%95 CI 2.65-11.99) arasında güçlü ilişki bulundu.Bariatrik cerrahi ile kırıklar, kanser veya inme arasında bir ilişki saptanmadı.Ölümlülük için etki tahminleri, 0,97 HR (95% CI 0.66-1.43) ile genel olarak bariatrik cerrahi ile koruyucu bir ilişki bulamadı.Kullanılan veriler birincil bakımdaki hastaların yönetimi için kaydedildi ve gerçek göreceli etki boyutlarının küçümsenmesine yol açacak yanlışlığa maruz kalabilir.Birleşik Krallık sağlık sisteminde teslim edildiği şekliyle CONCLUSIONS Bariatrik cerrahi, ameliyattan sonra en az 4 y süren dramatik kilo kaybı ile ilişkilidir.Bu kilo kaybına, önceden var olan T2DM ve hipertansiyonda önemli iyileşmelerin yanı sıra, T2DM, hipertansiyon, anjina, MI ve obstrüktif uyku apnesi riskinin azalması eşlik eder.Bariatrik cerrahinin kullanılabilirliğini genişletmek, morbid obez olan birçok insan için önemli sağlık yararlarına yol açabilir."}
{"_id":"5835149","text":"OBJEKTİF Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun yaygınlığını ve risk faktörlerini, özellikle cinsel bulaşmanın değerlendirilmesine atıfta bulunarak, eşcinsel olarak aktif erkeklerin bir kohortunda belirlemek.1984-1989 yılları arasında depolanan sera kullanılarak bir kohortta HCV (c100 protein) antikoru için kesitsel testlere dayanan tasarım prevalansı ve HCV pozitif ve negatif deneklerden alınan anket verilerine dayalı bir vaka kontrol analizi kullanılarak risk faktörlerinin değerlendirilmesi.AIDS için risk faktörlerini belirlemek için kurulan prospektif bir çalışmaya katılan 1038 eşcinsel olarak aktif erkek.Sydney'in merkezindeki özel ve kamuya açık birincil bakım ve cinsel yolla bulaşabilen hastalık (STD) hizmetleri aracılığıyla işe alındılar.HCV antikorunun prevalansı ve insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) enfeksiyonu ve diğer STD'ler, cinsel partner sayısı, cinsel uygulamalar ve rekreasyonel ilaç kullanımı ile ilişkisi.SONUÇLAR Genel olarak, test edilen deneklerin %7,6'sı HCV antikoru için seropozitifti.Tek değişkenli analizde, HCV enfeksiyonu önemli ölçüde enjekte edilen ilaç kullanımı (IDU) (OR = 8.18, p  0.0001) ve HIV enfeksiyonu (OR = 3.14, p  0.0001) ve kendinden bildirilen frengi öyküsü (OR = 1.88, p = 0.016), anogenital herpes (OR = 1.93, p = 0.007), gonore (OR = 2.43, p = 0.000) ve B hepatit (OR = 0.Kontrol analizinde, benzer cinsel davranışlar (ortak numaralar ve uygulamalar) HCV pozitif ve HCV negatif denekler tarafından bildirilmiştir, ancak HCV negatif denekler, boşalma olmadan korunmasız alıcı anal ilişkide (OR = 0.61, p = 0.034), korunmasız kesici (OR = 0.59, p = 0.039) ve alıcı = 0.56, p = 0.016) veya prim (OR = 0.48) o-anal ilişki (ming).Birden fazla lojistik regresyon analizinde, önceki altı ay içinde sadece HIV-1 enfeksiyonu (OR = 3.18, p  0.0001) ve IDU (OR = 7.24, p  0.0001) önemli ölçüde HCV antikor varlığı ile ilişkili kalmıştır.CONCLUUSIONS IDU, HCV enfeksiyonunun başlıca davranışsal risk faktörüydü.Cinsel ya da başka bir bulaşma meydana geldiyse, eşzamanlı HIV-1 enfeksiyonu ile kolaylaştırılmış olabilir."}
{"_id":"5838067","text":"MikroRNA'lar (miRNA'lar) bitkilerden hayvanlara kadar çok çeşitli organizmalarda ifade edilir ve gen ekspresyonunun önemli posttranskripsiyonel düzenleyicileridir.Viral olarak kodlanmış miRNA'lar, hem viral hem de konakçı genleri potansiyel olarak hedefleyebilmeleri bakımından benzersizdir.Gerçekten de, daha önce bir insan sitomegalovirüsünün (HCMV) kodlanmış miRNA, miR-UL112, bir konak bağışıklık geni olan MICB'nin ekspresyonunu azalttığını gösterdik.Dikkat çekici bir şekilde, aynı miRNA'nın hemen erken viral genleri de düşürdüğü ve ektopik ifadesinin viral replikasyonun ve viral titerlerin azalmasıyla sonuçlandığı gösterildi.Viral miRNA'ların çoğunun hedefleri ve dolayısıyla işlevleri hala bilinmemektedir.Burada, miR-UL112'nin UL114 genini de hedef aldığını gösteriyoruz ve UL114'ün miR-UL112 tarafından azaltılmasının urasil DNA glikosilaz olarak aktivitesini azalttığını, ancak virüs büyümesini sadece minimum düzeyde etkilediğini gösteriyoruz.Ek olarak, iki ek HCMV kodlu miRNA'nın, miR-US25-1 ve miR-US25-2'nin, sadece HCMV'nin değil, aynı zamanda diğer virüslerin de viral replikasyonunu ve DNA sentezini azalttığını ve bu iki miRNA'nın virüs büyümesi için gerekli olan hücresel genleri hedef aldığını gösteriyoruz.Bu nedenle, miR-UL112'ye ek olarak, iki ek HCMV miRNA'nın virüsün yaşam döngüsünü kontrol ettiğini önermekteyiz."}
{"_id":"5839365","text":"İdeal anti-obezite ilacı, minimal yan etkilerle sürekli kilo kaybı üretecektir.Enerji dengesini düzenleyen mekanizmalar, önemli ölçüde yerleşik fazlalığa sahiptir, diğer fizyolojik işlevlerle önemli ölçüde örtüşür ve farmakolojik müdahalelerin etkinliğini sınırlayan sosyal, hedonik ve psikolojik faktörlerden etkilenir.Bu nedenle, anti-obezite ilaç keşif programlarının yanlış başlangıçlar, klinik gelişimdeki başarısızlıklar ve lansman sırasında tam olarak takdir edilmeyen yan etkilerden kaynaklanan geri çekilmelerle dolu olması şaşırtıcı değildir.Adipositler, karaciğer ve iskelet kası gibi metabolik dokulardaki yolları hedef alan ilaçlar, preklinik çalışmalarda potansiyel göstermiştir, ancak hiçbiri henüz klinik gelişime ulaşmamıştır.Ghrelin, kolesistokinin (CK), peptit YY (PYY) ve glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) ile leptin ve hipotalamustaki yukarı akım yolları ile ilgili homeostatik mekanizmaların aracılık ettiği gastrointestinal sistemden açlık ve tokluk sinyallemesinin anlaşılmasındaki son gelişmeler yeni olasılıklar ortaya çıkarmıştır.Bazıları artık klinik gelişime ulaşmış olsa da, bir anti-obezite ilacının lisanslanması için gereken katı düzenleyici engelleri karşılayıp karşılamayacakları belirsizdir.Bununla birlikte, GLP-1 reseptör agonistleri zaten diyabet tedavisinde başarılı olmuşlardır ve insanlardaki çekici vücut ağırlığı düşürücü etkileri nedeniyle, belki de diğer anti-obezite ajanlarının yolunu açacaktır.Cerrahi müdahaleden sonra görülen ölçüde vücut ağırlığını kontrol eden ilaçların geliştirilmesinde başarılı olmak için, yeni bir paradigmanın gerekli olduğu açıktır.Diyabet ve hipertansiyon gibi diğer terapötik alanlarda, farklı yolları hedefleyen çoklu ajanların daha düşük dozları genellikle tek bir yolu değiştiren stratejilerden daha iyi sonuçlar verir.Peptitler ve küçük moleküller kullanan bazı kombinasyon yaklaşımları şimdi klinik çalışmalara ulaştı, ancak son düzenleyici deneyimler büyük zorlukların ileride olduğunu gösteriyor.Gelecekte, bu politerapötik strateji muhtemelen kilo kaybının etkinliği, güvenliği ve sürdürülebilirliği açısından cerrahiye rakip olabilir."}
{"_id":"5849439","text":"Mikrosporogenez, vahşi tip Arabidopsis thaliana ve nükleer erkek steril mutant BM3'te sitokimyasal boyama ile incelenmiştir.Mutant, adenini AMP'ye dönüştüren pürin kurtarma yolunun bir enzimi olan adenin fosforibosiltransferazdan yoksundur.Mutanttaki polen gelişimi, miyozdan hemen sonra vahşi tiplerden ayrılmaya başladı, çünkü mikrosporların tetradları kalal duvarlarından serbest bırakıldı.Mutanttaki anormal polen gelişiminin ilk belirtisi, intin'in eksik bir sentezi nedeniyle mikrospor duvarının daha koyu bir lekelenmesiydi.Vacuole oluşumu mutantta gecikmiş ve düzensizdi ve mutant mikrosporların çoğunluğu mitotik bölünmelere uğramayı başaramadı.Alkol dehidrojenaz ve esterazların enzim aktiviteleri, miyozdan kısa bir süre sonra mutantta azaldı ve mutantın olgun polen tanelerinde tespit edilemedi.RNA birikimi de azalmıştır.Bu sonuçlar, polen gelişiminde adenin kurtarılmasının olası rol(ler)i ile ilgili olarak tartışılmaktadır."}
{"_id":"5850219","text":"BACKGROUND Nüfusa dayalı prevalans, risk dağılımı ve müdahale alımı tahminleri, cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar (STI'lar) için kontrol programlarının sunulmasını bildirir.Ulusal cinsel sağlık stratejilerinin uygulanmasından sonra üçüncü Ulusal Cinsel Tutumlar ve Yaşam Tarzı Araştırması'nı (Natsal-3) üstlendik ve İngiltere'de (İngiltere, İskoçya ve Galler) dört STI'nın epidemiyolojisini ve müdahalelerin alınmasını anlattık.6 Eylül 2010 ile 31 Ağustos 2012 tarihleri arasında İngiltere'de 16-74 yaş arası 15.162 kadın ve erkek üzerinde olasılık örneklemesi yaptık.Katılımcılara bilgisayar destekli yüz yüze ve kendi kendini tamamlama anketleri verildi.Yaşam boyu en az bir cinsel partner bildiren 16-44 yaş arasındaki katılımcıların bir örneğinden idrar, Chlamydia trachomatis, tipe özgü insan papillomavirüsü (HPV), Neisseria gonorrhoeae ve HIV antikorunun varlığı için test edildi.Yaşa özgü ve cinsiyete özgü enfeksiyon prevalansı ve müdahale alımını, demografik ve davranışsal faktörlerle ilişkili olarak tanımlıyoruz ve Natsal-1 (1990-1991) ve Natsal-2 (1999-2001)'den bu yana yapılan değişiklikleri araştırıyoruz.İdrar örneği vermeye davet edilen 8047 uygun katılımcıdan 4828'i (%60) kabul etti.278 örneği hariç tuttuk, 4550 (%94) katılımcıyı STI test sonuçlarıyla bıraktık.Chlamydia prevalansı kadınlarda %1,5 (%95 CI 11-20) ve erkeklerde %11 (07-16) idi.16-24 yaş arasındaki bireylerde prevalanslar kadınlarda 31% (22-43) ve erkeklerde 23% (15-34) idi.Alan düzeyinde yoksunluk ve özellikle prezervatif kullanılmadan daha yüksek sayıda ortak, risk faktörleriydi.Bununla birlikte, kadınlarda klamidyanın %604'ü (455737) ve erkeklerde %433'ü (259625) geçen yıl bir partneri olan bireylerdeydi.Cinsel olarak aktif 16-24 yaş aralığında, kadınların %542’si (514-569) ve erkeklerin %346’sı (318374) geçen yıl klamidya için test yaptığını, daha fazla partnere sahip kişilerde daha yüksek test yapıldığını bildirdi.Yüksek riskli HPV, Natsal-2'dekine benzer şekilde kadınların %159'unda (144-175) tespit edildi.HPV yakalama aşısının kapsamı %615 (582-647) idi.18-20 yaş arası kadınlarda HPV tip 16 ve 18'in görülme sıklığı Natsal-3'te Natsal-2'den (58% [39-86] vs 113% [68-182]; yaşa göre ayarlanmış oran oranı 044 [021094]) daha düşüktü.Gonorrhoea (kadın ve erkeklerde 01% prevalansı) ve HIV (kadınlarda %01 prevalansı ve erkeklerde %02) nadirdi ve tanınmış yüksek riskli faktörlere sahip katılımcılarla sınırlıydı.Natsal-2'den bu yana, son 5 yılda cinsel sağlık kliniklerine (kadınlarda %67'den %214'e ve erkeklerde %77'den %196'ya) ve HIV testine (kadınlarda %87'den %276'ya ve erkeklerde %92'den %169'a) katılımda önemli artışlar kaydedildi.İNTERPRETASYON STI'ları heterojen olarak dağıtıldı, genel ve enfeksiyona özgü müdahaleler gerektirdi.Cinsel sağlık kliniklerinde, özellikle de en yüksek risk altındaki kişilerde test ve katılımdaki artışlar teşvik edicidir.Bununla birlikte, STI'lar hem erişen bireylerde hem de hizmetlere erişemeyenlerde devam etmektedir.Bulgularımız, gelecekteki cinsel sağlık müdahalelerini ve hizmetlerini bilgilendirmek için ampirik kanıtlar sunmaktadır.İngiltere Tıbbi Araştırma Konseyi ve Wellcome Trust'tan Ekonomik ve Sosyal Araştırma Konseyi ve Sağlık Bakanlığı'nın desteğiyle fon hibeleri."}
{"_id":"5855168","text":"Genomik araştırmalardaki son gelişmeler, kanser tedavilerine yanıtın tahmin edilmesinde genomik faktörler için önemli bir rol oynamıştır.Kanser farmakogenomik ve farmakoepidemiyoloji alanlarındaki araştırmacılar, bireylerin hem advers etkiler hem de tedavi etkinliği açısından ilaç tedavisine neden farklı tepki verdiklerini anlamaya çalışırlar.Araştırma önceliklerini ve bu alanları ilerletmek için gereken kaynakları ve altyapıyı belirlemek için Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI), 21 Temmuz 2009'da Bethesda, MD'de \"Kanser Farmakogenomik: Çeviriyi Hızlandırmak için Bir Araştırma Gündemi Kurmak\" başlıklı bir atölyeye sponsor oldu.Bu yorumda, bu çalıştay sırasında yapılan tartışmalar sonucunda tespit edilen beş bilime dayalı öneriyi ve dört altyapıya dayalı öneriyi özetliyor ve tartışıyoruz.Anahtar öneriler şunlardır: 1) NCI destekli klinik çalışmalarda ve bazı gözlemsel ve nüfus temelli çalışmalarda germline ve tümör biyospecimens rutin koleksiyonunu desteklemek; 2) farmakogenik belirteçleri klinik çalışmalara dahil etmek; 3) farmakogenik ve farmakoepidemiyolojik araştırmaların etik, yasal, sosyal ve biyospecimen ve veri paylaşımı etkilerini ele almak; ve 4) NCI genelinde diğer federal ajanslar ve endüstri ile ortaklıklar kurmak.Birlikte, bu öneriler, kanser tedavisi yanıtı ve olumsuz olaylarla ilgili klinik, sosyodemografik, yaşam tarzı ve genomik belirteçlerin keşfedilmesini ve onaylanmasını kolaylaştıracak ve yeni farmakogenik ve farmakoepidemiyolojik bilgilerin klinik uygulamaya çevrildiği hız ve verimliliği geliştirecektir."}
{"_id":"5860364","text":"Üretken transkripsiyona yol açan süreci incelemek için önemli bir model sistemi, çoğunlukla ligand kontrollü transkripsiyon faktörleri olan nükleer reseptörlerin süper ailesi tarafından sağlanır.Geçtiğimiz yıllarda, henüz hiçbir ligandın tanımlanmadığı birkaç 'orfan' nükleer reseptör izole edilmiştir.Bu 'orfan' reseptörlerinin transkripsiyonu nasıl düzenlediği hakkında çok az şey bilinmektedir.Bu çalışmada nöronally olarak ifade edilen yetim nükleer reseptör RORbeta'nın (NR1F2) biyokimyasal ve transkripsiyonel özelliklerini analiz ettik ve bunları retinoik asit reseptörü heterodimer RXRalpha-RARalpha (NR2B1-NR1B1) ve Gal-VP16 in vitro ile karşılaştırdık.RORbeta, DNA bağlanma bölgelerine nispeten düşük afinite ile bağlansa da, nöronal bir hücre hattı olan Neuro2A'dan elde edilen nükleer ekstraktlarda transkripsiyonu verimli bir şekilde yönlendirir, ancak nöronal olmayan HeLa hücrelerinden nükleer ekstraktlarda değildir.Buna karşılık, RXRalpha-RARalpha ve asidik transkripsiyon faktörü Gal-VP16, Neuro2A ve HeLa nükleer ekstraktlarında eşit derecede verimli bir şekilde transkripsiyonu destekler.Bu gözlemler, nükleer reseptörlerin NR1 alt ailesinin üyeleri tarafından transaktivasyon için farklı bir (ko) faktör gereksinimine işaret etmektedir."}
{"_id":"5864770","text":"Epidemiyolojik çalışmalar, yumurtalık hormonlarının her aşamada meme kanserinin gelişimine katkıda bulunduğunu göstermektedir.Erken menopoz ve menopoz öncesi obezite riski azaltırken, menopoz sonrası obezite ve menopoz sonrası östrojen replasman tedavisi riski artırır.Kombine oral kontraseptifler ve Depo-Provera riski azaltmaz.Östrojenlerin ve progestojenlerin, meme hücresi proliferasyonunu ve meme kanseri etiyolojisini etkilemek için proto-onkogenler ve büyüme faktörleri ile birlikte hareket ettiği görülmektedir.Hayvan çalışmaları, östrojenin interlobüler duktal hücre bölünmesine ve progesteronun luteal fazda terminal kanal lobular birim hücre bölünmesinin artmasına neden olduğunu göstermektedir.Meme karsinomlarının çoğu terminal kanal lobüler ünite hücrelerinden kaynaklanır.Hamilelik sırasında bu hücreler tamamen çoğalır.Üremeleri de luteal faz sırasında artar.Bununla birlikte, önemli ölçüde kişilerarası varyasyon vardır.Bununla birlikte, meme hücresi bölünmesini inceleyen hiçbir çalışma, hücre bölünmesi oranlarını serum hormon konsantrasyonlarıyla karşılaştırmamıştır.Mitozun zirvesi, geç luteal ve çok erken foliküler evrelerde meme hücresi ölümünden yaklaşık 3 gün önce gerçekleşir.Diğer araştırmalar, meme kök hücresi proliferasyonunun meme kanseri gelişimi ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.Endokrin tedavisi mitotik aktiviteyi azaltarak meme kanserlerinin östrojen ve progesteron reseptör içeriğini gösterir.Hormona bağımlı meme kanseri hücre hatlarının hepsi östrojene bağımlıdır.Progesteron, endometriyal hücreler gibi davranan östrojene bağlı hücre çizgilerini engelleyebilir.Meme kanseri ile ilgili çeşitli meme hücresi proliferasyon çalışmalarının sonuçları belirsizdir ve moleküler bir açıklamayı tanımlayan araştırmalar farklı bulguların anlaşılmasına yardımcı olacaktır."}
{"_id":"5867846","text":"İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) de dahil olmak üzere retrovirüslerin hücresel RNA müdahale makineleri ile etkileşime girip girmediği sorusu tartışmalıdır.Burada, ne HIV-1 ne de insan T-hücresi lösemi virüsü tip 1 (HTLV-1) kalıcı olarak enfekte olmuş T hücrelerinde küçük müdahale eden RNA'ların veya mikroRNA'ların önemli seviyelerini ifade ettiğini gösteren verileri sunuyoruz.Ayrıca retroviral nükleer transkripsiyon faktörleri HIV-1 Tat ve HTLV-1 Vergisi'nin yanı sıra primat köpüklü virüs tarafından kodlanan Tas transaktivatörün insan hücrelerine RNA müdahalesini engelleyemediğini gösteriyoruz.Dahası, HIV-1 Tat'ın fizyolojik seviyelerinin kararlı ifadesi, enfekte insan hücrelerinde mikroRNA üretimini veya ekspresyonunu küresel olarak inhibe etmedi.Bu veriler, HIV-1 ve HTLV-1'in ne viral küçük müdahale eden RNA'ların veya mikroRNA'ların üretimini indüklediğini ne de enfekte hücrelerdeki hücresel RNA müdahale makinelerini baskıladığını iddia ediyor."}
{"_id":"5884524","text":"Dengesiz koroner arter hastalığı bir koroner bakım ünitesine kabul edilmenin en yaygın nedeni olmasına rağmen, bu tanıya sahip hastaların uzun vadeli prognozu bilinmemektedir.Bu, özellikle akut miyokard enfarktüsünden sonra yüksek morbidite ve mortaliteye sahip olduğu bilinen diabetes mellitus hastaları için geçerlidir.YÖNTEM VE SONUÇLAR İskemik Sendromlar (OASIS) için Stratejileri Değerlendirme Organizasyonu'nda 6 farklı ülkeden potansiyel olarak toplanan veriler, dengesiz anjina veya Q-dalgası olmayan miyokard enfarktüsü ile hastaneye yatırılan diyabetik ve diyabetik olmayan hastaların 2 yıllık prognozu belirlemek için analiz edildi.Genel olarak, 8013 kayıt defteri hastasının 1718'inde (%21) diyabet vardı.Diyabetik hastalar, diyabetik olmayan hastalardan (%23'e karşı %20, P:0.001) daha yüksek bir koroner bypass ameliyatı oranına sahipti, ancak benzer kateterizasyon ve anjiyoplasti oranlarına sahipti.Diyabet bağımsız olarak mortaliteyi (göreceli risk [RR], 1.57; %95 CI, 1.38 ila 1.81; P:0.001) ve kardiyovasküler ölümü, yeni miyokard enfarktüsü, inme ve yeni konjestif kalp yetmezliğini öngördü.Dahası, diyabetik olmayan meslektaşlarıyla karşılaştırıldığında, kadınların erkeklerden önemli ölçüde daha yüksek bir riski vardı (RR, 1.98; 95% CI, 1.60 ila 2.44; ve RR, 1.28; 95% CI, 1.06 ila 1.56).İlginçtir ki, daha önce kardiyovasküler hastalığı olmayan diyabetik hastalar, önceki vasküler hastalığı olan diyabetik olmayan hastalarla tüm sonuçlar için aynı olay oranlarına sahipti.Dengesiz anjina veya Q-dalgası olmayan miyokard enfarktüsü için hastaneye yatış, yüksek 2 yıllık bir morbidite ve mortalite öngörür; Bu özellikle diyabetli hastalar için belirgindir.Daha önce kardiyovasküler hastalığı olmayan diyabetik hastalar, dengesiz koroner arter hastalığı için hastaneye yatırıldıktan sonra yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan diyabetik olmayan hastalarla aynı uzun süreli morbidite ve mortaliteye sahiptir."}
{"_id":"5912283","text":"CONTEXT Uykusuzluk yaşlı yetişkinlerde yaygın bir durumdur ve bir dizi olumsuz tıbbi, sosyal ve psikolojik sonuçlarla ilişkilidir.Önceki araştırmalar hem psikolojik hem de farmakolojik tedavilerin yararlı sonuçlarını önermiştir, ancak bu tedavilerin etkilerini karşılaştıran kör plasebo kontrollü çalışmalar eksiktir.Objektif Bilişsel davranışçı terapinin (CBT) kısa ve uzun süreli klinik etkinliğini ve kronik birincil uykusuzluk yaşayan yaşlı yetişkinlerde farmakolojik tedaviyi incelemek.DESIGN, SETTING, VE PARTICIPANTS 46 yetişkinin (ortalama yaş, 60.8 y; 22 kadın) randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışması, Ocak 2004 ile Aralık 2005 arasında, yetişkinler ve yaşlı hastalar için tek bir Norveç üniversite merkezli poliklinikte kronik primer uykusuzluk ile gerçekleştirildi.INTERVENTION CBT (uyku hijyeni, uyku kısıtlaması, uyaran kontrolü, bilişsel terapi ve gevşeme; n = 18), uyku ilaçları (her gece 7.5 mg zopiclone; n = 16) veya plasebo ilaçları (n = 12).Tüm tedavi süresi 6 haftaydı ve 2 aktif tedavi 6 ayda takip edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Ambülant klinik polisomnografik veriler ve uyku günlükleri, tüm 3 değerlendirme noktasında toplam uyanma süresi, toplam uyku süresi, uyku verimliliği ve yavaş dalga uykusu (sadece polisomnografi kullanılarak değerlendirildi) belirlemek için kullanıldı.SONUÇLAR CBT, 4 sonuç önleminden 3'ünde zopiclone ile karşılaştırıldığında kısa ve uzun vadeli sonuçların iyileştirilmesine neden oldu.Çoğu sonuç için, zopiclone plasebodan farklı değildi.CBT alan katılımcılar, zopiklon grubunda %82,3'ten %81.9'a bir düşüşle karşılaştırıldığında, 6 aylık takipte ön tedavide %81,4'ten %90,1'e kadar uyku verimliliğini geliştirdiler.CBT grubundaki katılımcılar, diğer gruplardakilere kıyasla yavaş dalga uykusunda (3. ve 4. aşamalar) çok daha fazla zaman geçirdiler ve gece boyunca daha az uyanık zaman geçirdiler.Toplam uyku süresi 3 grupta da benzerdi; 6 ayda, CBT alan hastalar polisomnografi kullanarak zopiklon kullananlara göre daha iyi uyku verimliliğine sahipti.Bu sonuçlar, CBT'ye dayalı müdahalelerin yaşlı yetişkinlerde hem kısa hem de uzun süreli uykusuzluk tedavisinde zopiclone tedavisinden daha üstün olduğunu göstermektedir.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00295386."}
{"_id":"5914739","text":"T hücre reseptörünün CD3 ve  sitoplazmik etki alanları plazma zarının (PM) iç yaprakçığına bağlanır ve önceki bir nükleer manyetik rezonans yapısı, CD3 immünoreseptör tirozin bazlı aktivasyon motifi bölümünün her iki tirozinin de çift tabakaya bağlandığını göstermiştir.Asitli fosfolipidler ve temel CD3 kalıntıları kümeleri arasındaki elektrostatik etkileşimlerin daha önce CD3 ve  membran bağlanması için gerekli olduğu gösterilmiştir.Fosfatidilserin (PS), PM'nin iç yaprağında en bol bulunan negatif yüklü lipittir ve CD3 sitoplazmik etki alanı tarafından membran bağlanmasına büyük katkıda bulunur.Burada, peptit-MHC kompleksleri tarafından tetiklenen TCR'nin, plazma zarından CD3 sitoplazmik etki alanının ayrışmasına neden olduğunu gösteriyoruz.CD3 sitoplazmik etki alanının zardan salınması, negatif yükte önemli bir odak azalması ve TCR mikrokümesinde mevcut PS ile eşlik eder.TCR mikrokümelerinin lipid bileşimindeki bu değişiklikler, TCR sinyallemesi bir Src kinaz inhibitörü ile engellendiğinde bile meydana gelir.TCR mikrokümelerinin lipid bileşimindeki lokal değişiklikler, böylece CD3 sitoplazmik etki alanını T hücresi aktivasyonunun erken aşamalarında erişilebilir hale getirir."}
{"_id":"5935987","text":"Epigenom söz konusu olduğunda, bu çizgide açıklık ve karışıklık yürüyüşü arasında ince bir çizgi vardır ve büyüleyici bir transkripsiyon kontrolü seviyesi keşfedeceksiniz.Genom seviyesinin üzerinde bir yerde proteinlere kodlanan bilgi için kuralların temel taşını temsil eden genetik kod ile, kimyasal bilginin de okunduğu bir dizi kural vardır.Bu epigenetik modifikasyonlar, genetik kodun çeşitli ve düzenlenmiş farklı bir tarafını gösterir, bu nedenle genetik transkripsiyonu geçici olarak değiştirerek kısa-uzun süreli değişiklikler arasında değişir.Bu karmaşıklık enfes bir kontrol getirirken, karmaşık hastalığın altında yatan mekanizmaları çözme çabalarına da zorlu bir meydan okuma oluşturmaktadır.Son teknolojik ve hesaplamalı gelişmeler, karmaşık kromatin peyzajı anlayışımızı geliştirmek için epigenomik kalıpların tarafsız bir şekilde edinilmesini geliştirdi.Diyabetik komplikasyonların belirgin kromatin imzalarını çözmenin anahtarı, belirli kimyasal moietileri ortadan kaldıran proteinleri depolayan ve silen yazar proteinleri tanıyan okuyucu proteinleri gibi düzenleyici proteinlerin gerçek fizyolojik hedeflerinin tanımlanmasıdır.Fakat farklı bir protein grubu diyabetik manzarayı epigenomik bir perspektiften nasıl düzenleyebilir?Deneysel ve klinik çalışmaların sürekli genişleyen bir özetinden yola çıkarak, bu inceleme mevcut oyun durumunu detaylandırır ve diyabetik nefropatiye özel bir odaklanma ile diyabetik komplikasyonlarda yer alan kromatin bağımlı mekanizmaların bir perspektifini sağlar.Diyabetik epigenomun kodlanmış bir imzasını hipotezler ve kimyasal modifikasyon için birincil adaylara örnekler sunarız.Epigenetik işaretlerin farmakolojik kontrolüne gelince, klinik olarak ilgili keşifleri araştırmayı hızlandırmak ve rafine etmek için gelecekteki stratejileri araştırıyoruz.Epigenetik yolları hedefleyen terapötik stratejilerle ilişkili zorlukları da göz önünde bulunduruyoruz."}
{"_id":"5939172","text":"AMAÇ: İçme düzeninin bir yönü (yani, yemekle veya yemeksiz içmek) ile tüm nedenler ve spesifik neden ölüm riski arasındaki ilişkiyi analiz etmek.YÖNTEMLER Risk Faktörleri ve Yaşam Beklentisi Çalışması, İtalya'da yapılan bir dizi epidemiyolojik çalışmanın bir araya getirilmesidir.Sekiz bin altı yüz kırk yedi erkek ve 6521 kadın, 30-59 yaşlarında ve kardiyovasküler hastalıktan arınmış, 7 yıllık ortalama bir takip sırasında tüm nedenlerden, kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan ölümler için takip edildi.SONUÇLAR Yemeklerin dışındaki şarap içenler, tüm nedenlerden, kardiyovasküler olmayan hastalıklardan ve kanserden, yemekli şarap içenlere kıyasla daha yüksek ölüm oranları sergilediler.Bu ilişki, temel olarak ölçülen kardiyovasküler hastalık (CVD) risk faktörlerinden ve tüketilen alkol miktarından bağımsızdı ve kadınlarda erkeklere kıyasla daha güçlü görünüyordu.Mevcut sonuçlar, içme alışkanlıklarının önemli sağlık etkilerine sahip olabileceğini ve alkol kullanımının bu yönüne ve sağlık sonuçlarıyla ilişkisine dikkat edilmesi gerektiğini göstermektedir.Alkol tüketimi ve hastalık arasındaki ilişki yoğun bilimsel araştırmanın odağı olmuştur (1-9).Bununla birlikte, bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğunun sınırlamaları vardır.Önemli bir dezavantaj, alkol tüketiminin karmaşık sorunuyla ilgili sınırlı bilgi toplanmasıdır.Birçok çalışmada, alkol tüketiminin tespiti sıklıkla alkol tüketiminin birçok farklı bileşenini, özellikle de içme düzenini (10-12) dikkate almadan tüketilen alkol miktarına odaklanmıştır.Hipotezi yapılmıştır ve ön veriler alkolün sağlık etkilerini belirlemede önemli etkilere sahip olabileceği fikrini desteklemektedir (13,14).Bu çalışma, büyük bir erkek ve kadın kohortundaki içme düzeninin (yemeklerin dışında şarap içmek) bir yönü ile mortalite arasındaki ilişkiyi inceler."}
{"_id":"5944514","text":"Planar hücre polaritesi (PCP), kollektif hücre hareketi ve doku organizasyonunu içeren bir dizi gelişimsel süreçte gözlenir ve bozulması ciddi gelişimsel kusurlara yol açabilir.Sinek ve omurgalılarda yapılan son çalışmalar, PCP için yeni işlevlerin yanı sıra yeni sinyal bileşenleri belirledi ve yeni mekanistik modeller önerdi.Bununla birlikte, bu ilerlemeye rağmen, anlayış ilkelerini basitleştirme arayışı devam ediyor ve önemli mekanistik belirsizlikler hala zorlu zorluklar oluşturuyor."}
{"_id":"5953485","text":"RNA'lar (ADAR'lar) üzerinde etkili olan adenozin deaminazlar, adenozin kalıntılarını özellikle çift iplikli RNA'larda inozine dönüştüren RNA düzenlemesinde rol oynar.Bu çalışmada, RNA düzenleme mekanizmasının RNA paraziti (RNAi) makineleri ile etkileşimini araştırdık ve ADAR1'in doğrudan protein-protein etkileşimi yoluyla Dicer ile bir kompleks oluşturduğunu bulduk.En önemlisi, ADAR1, Dicer tarafından pre-mikroRNA (miRNA) dekolmanının maksimum oranını (Vmax) arttırır ve miRNA'nın RNA kaynaklı susturucu komplekslerine yüklenmesini kolaylaştırır, miRNA işleme ve RNAi mekanizmalarında ADAR1'in yeni bir rolünü tanımlar.ADAR1, RNA düzenleme ve RNAi'deki işlevlerini sırasıyla ADAR1\/ADAR1 homodimer veya Dicer\/ADAR1 heterodimer komplekslerinin oluşumuyla ayırır.Beklendiği gibi, miRNA'ların ekspresyonu ADAR1(-\/-) fare embriyolarında küresel olarak inhibe edilir, bu da hedef genlerin ekspresyonunu değiştirir ve embriyonik ölümcül fenotiplerine katkıda bulunabilir."}
{"_id":"5979056","text":"Dendritik hücreler (DC'ler), ateroskleroz da dahil olmak üzere birçok hastalıkta doğuştan gelen ve adaptif inflamasyonun önemli düzenleyicileri olarak dahil edilmiştir.Bununla birlikte, DC'lerin inflamatuvar patogenezi hafiflettiği veya teşvik ettiği moleküler mekanizmalar sadece kısmen anlaşılmaktadır.Önceki çalışmalar transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2) için endotel hücreleri, makrofajlar ve T hücreleri de dahil olmak üzere aterosklerotik lezyon gelişimine katılan çeşitli hücre tiplerinin aktivasyonunun düzenlenmesinde önemli bir anti-enflamatuar rol oynamıştır.Biz bir pan-DC, CD11c-spesifik cre-lox gen nakavt fare modeli kullanarak KLF2'nin DC aktivasyonu, fonksiyonu ve hiperkolesterolemi ve ateroskleroz bağlamında inflamasyonun kontrolündeki rolünü değerlendirdik.KLF2 eksikliğinin, DC'lerde costimulatory moleküllerinin CD40 ve CD86'nın yüzey ekspresyonunu artırdığını ve T hücresi proliferasyonunu ve apoptozunu artırdığını bulduk.KLF2-deficient DC'li farelerden kemik iliğinin Ldlr-\/- farelere transplantasyonu, kontrol farelerine kıyasla aterosklerozu şiddetlendirdi, büyük olasılıkla lezyonlarda artan DC varlığı, artmış T hücresi aktivasyonu ve sitokin üretimi ve aterosklerotik lezyonlarda hücre ölümü ile kanıtlandı.Birlikte ele alındığında, bu veriler KLF2'nin DC aktivasyon derecesini ve dolayısıyla proaterojenik T hücresi yanıtlarının yoğunluğunu yönettiğini göstermektedir."}
{"_id":"5991309","text":"İpilimumab'ın başarısı ve programlanmış ölüm-1 yolu hedefli ajanlar vaadiyle, tümör immünoterapi alanı hızla genişliyor.Klinik gelişim için daha yeni hedefler, tümör nekroz faktör reseptörü (TNFR) ailesinin seçilmiş üyelerini içerir.Bu eş-stimülatör moleküllere karşı agonist antikorlar hem T hem de B hücrelerini hedef alır, T-hücre aktivasyonunu modüle eder ve bağışıklık tepkilerini arttırır.İn vitro ve in vivo preklinik veriler, kanserli hastalar için potansiyel terapiler olarak 4-1BB, OX40, glukokortikoid kaynaklı TNFR ilişkili gen, herpes virüsü giriş arabulucusu ve CD27'nin sürekli gelişimi için temel sağlamıştır.Bu derlemede, tümörlere karşı bağışıklık yanıtını özetliyor, seçilmiş TNFR aile üyeleri üzerinde klinik öncesi ve erken klinik verileri ele alıyor, potansiyel çeviri zorluklarını tartışıyor ve dayanıklı antitümör yanıtlarını indüklemek amacıyla olası kombinasyon terapilerini öneriyoruz."}
{"_id":"6000423","text":"Genetik heterojeniteye rağmen, miyelodisplastik sendromlar (MDS'ler) sitolojik displazi ve etkisiz hematopoez özelliklerini paylaşırlar.MDS'nin bir özelliğinin, klonal genişleme ve piroptotik hücre ölümünü yönlendiren NLRP3 inflamasyonunun aktivasyonu olduğunu bildiriyoruz.Genotipten bağımsız olarak, MDS hematopoietik kök ve progenitör hücreler (HSPC'ler) aşırı inflamasyon proteinlerini eksprese eder ve kaspaz-1'in doğrudan aktivasyonunu, interlökin-1 (IL-1) ve IL-18'in oluşumunu ve piroptotik hücre ölümünü sağlayan NLRP3 komplekslerini gösterir.Mekanik olarak, piroptoz, MDS HSPC'lerde ve kemik iliği plazmasında fazla bulunan S100A9 alarmı ile tetiklenir.Ayrıca, somatik gen mutasyonları gibi, S100A9 kaynaklı sinyalleme de NADPH oksidazını (NOX) aktive eder, katyon akını, hücre şişmesi ve -katenin aktivasyonunu başlatan reaktif oksijen türlerinin (ROS) seviyelerini arttırır.Özellikle, NLRP3 veya kaspaz-1'in devrilmesi, S100A9'un nötralizasyonu ve NLRP3 veya NOX'un farmakolojik inhibisyonu, MDS'lerde piroptoz, ROS üretimi ve nükleer -katenini baskılar ve etkili hematopoezileri geri getirmek için yeterlidir.Bu nedenle, MDS'deki alarmlar ve kurucu gen mutasyonları, terapötik müdahale için yeni yollar öneren yaygın bir redoks duyarlı enflamasyon devresini lisanslamaktadır."}
{"_id":"6040392","text":"Epigenetiklerin yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklardaki rolü moleküler fizyoloji ve tıpta önemli bir konudur, çünkü bazı epigenetik faktörlerin en azından kısmen genom ve çevre arasındaki ilişkiye aracılık ettiği düşünülmektedir.Yaşlanmada epigenetik için aktif bir rol iki önceki koşulu karşılamalıdır: yaşlanma sırasında spesifik epigenetik değişiklikler olmalı ve bunlar fonksiyonel olarak yaşlı fenotip ile ilişkilendirilmelidir.Belirli epigenetik modifikasyonların yaşlanmada doğrudan işlevsel bir sonuç doğurabileceğini varsayarsak, genetik, çevresel veya stokastik faktörlere bağlı olup olmadıklarını ve bir nesilden diğerine bulaşıp aktarılamayacağını belirlemek de önemlidir.Burada bu konularla ilgili güncel bilgileri ve alandaki gelecekteki talimatları tartışıyoruz."}
{"_id":"6042706","text":"Ebeveynlerdeki obezite ve yavruları ile genlerin rolü ve paylaşılan bir çevre arasındaki bağlantılar tam olarak anlaşılamamıştır.Leptin ve adiponektin gibi adipositokinler glikoz ve lipid metabolizmasında önemli rol oynarlar.Bu nedenle, hamilelik sırasında yüksek yağlı bir diyete (OH fareler) maruz kalan barajlardan gelen yavruların, adipositokin genlerinin ekspresyonunda epigenetik değişikliklerle birlikte hipertansiyon, insülin direnci ve hiperlipidemi gösterip göstermediğini inceledik.OH fareleri, 8 wk'dan artan kalori alımından sonra 14 wk'dan hamilelik sırasında (OC fareleri) bir kontrol diyetine maruz kalan baraj yavrularından önemli ölçüde daha ağırdı.OH fareler, 24 wk'da OC farelerden daha yüksek kan basıncı ve daha kötü glikoz toleransı gösterdi.Toplam trigliserit ve leptin seviyeleri önemli ölçüde daha yüksekti ve adiponektin seviyesi OH'de 12 wk'daki OC farelere kıyasla önemli ölçüde daha düşüktü.Bu, beyaz adipoz dokusundaki leptin ve adiponektin ekspresyonundaki değişikliklerle ilişkiliydi.Daha düşük asetilasyon ve histon H3'ün daha yüksek metilasyon seviyeleri, OH farelerinin 2 wk'sında ve OC farelerine kıyasla 12 ve 24 wk'da adiponektin adipoz dokularında adiponektin promotörünün 9'unda vardı.Buna karşılık, leptin promotörde lizin 20'de histon 4'ün metilasyonu, OH farelere kıyasla OH'de önemli ölçüde daha yüksekti.Bu nedenle, uteroda yüksek yağlı bir diyete maruz kalmak, adipositokin, adiponektin ve leptin gen ekspresyonunun epigenetik modifikasyonları yoluyla metabolik sendrom benzeri bir fenomene neden olabilir."}
{"_id":"6070278","text":"AMAÇ Bu çalışmanın amacı, Total Atherosclerotic Score (TAS), arteriyel ağacın genel aterosklerotik yükünün tüm vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WBMRA) tarafından ölçülmesi ile kardiyak ölüm, miyokard enfarktüsü, inme ve \/ veya koroner revaskülerizasyon olarak tanımlanan büyük advers kardiyovasküler olayların (MACE) riskini araştırmaktı.YÖNTEM VE SONUÇLAR 305 rastgele seçilmiş 70 yaşındaki deneklere (%47 kadın) WBMRA uygulandı.Aterosklerotik yükleri değerlendirildi ve deneklerin %68'inde aterosklerotik değişiklikler olan TAS > 0 bulundu.Takip sırasında (ortalama 4,8 yıl), MACE 25 denekte (% 8,2) meydana geldi.Birden fazla risk faktörüne uyum sağlayan TAS, MACE ile ilişkiliydi (OR 8.86, herhangi bir kap lümen anormalliği derecesi için,% 95 CI 1.14-69.11, p = 0.037).Buna ek olarak, TAS Framingham risk puanına (FRS) eklendiğinde ayrımcılığı ve yeniden sınıflandırmayı geliştirdi ve ROC (Alıcı Operatör Eğrisi) 0.681'den 0.750'ye (p = 0.0421) yükseldi.70 yaşındaki kadın ve erkek WBMRA'nın nüfus temelli bir örneğinde, TAS ile, MACE'yi büyük kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak öngördü."}
{"_id":"6076903","text":"Embriyolar, yarı yarıya bölündükten sonra normal yapıları kendi kendine düzenleme ve yenileme yeteneğine sahiptir.Böyle bir morfogenetik alan nasıl kurulur?Xenopus embriyolarında ADMP ve BMP2\/4\/7'nin dörtlü olarak devrilmesinin kendi kendini düzenlemeyi ortadan kaldırdığını ve ektoderm boyunca her yerde nöral indüksiyona neden olduğunu keşfettik.Spemann düzenleyicisindeki ADMP transkripsiyonu düşük BMP seviyelerinde etkinleştirilir.Ventral BMP2\/4\/7 sinyalleri tükendiğinde, Admp ifadesi artar ve kendi kendini düzenlemeyi sağlar.ADMP, ALK-2 reseptörü aracılığıyla BMP benzeri aktiviteye ve sinyallere sahiptir.Chordin tarafından inhibisyon nedeniyle dorsal olarak sinyal veremez.Ventral BMP antagonistleri Sizzled ve Bambi deseni daha da rafine etti.dorsal veya ventral vahşi tip greftleri ADMP\/BMP2\/4\/7 tükenmiş konaklara naklederek, her iki kutbun da hatırı sayılır mesafelerde histotipik farklılaşmayı tetikleyebilecek sinyal merkezleri olarak hizmet ettiğini gösteriyoruz.Biz dorsal ve ventral BMP sinyallerinin ve onların hücre dışı antagonistlerinin transkripsiyon düzenlemesine karşıt olarak ifade edilmesinin embriyonik kendini düzenleme için moleküler bir mekanizma sağladığı sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"6078882","text":"Somatik onkojenik mutasyonların sıklığının ata popülasyonlarında değişebileceği bazı kanserler için gösterilmiştir.Kolorektal kanserde anahtar sürücü değişikliklerinin farklı frekanslarda gerçekleşip gerçekleşmeyeceğini belirlemek için, 83 Asyalı, 149 Siyah ve 195 Beyaz hastadan kolorektal kanser DNA'sında bilinen 33 kanser geninde 385 mutasyonu sorgulamak için yüksek verimli bir genotipleme platformu (OncoMap) uyguladık.Asyalı hastaların test edilen genlerde daha az kanonik onkojenik mutasyona sahip olduğunu (60% Siyah %79 (P = 0.001) ve Beyaz %77 (P = 0.005)) olduğunu ve BRAF mutasyonlarının Beyaz hastalarda daha yüksek bir frekansta meydana geldiğini (%17 Asya %4'e karşı (P = 0.004) ve Siyah %7 (P = 0.014) tespit ettik.Bu sonuçlar, hasta popülasyonların barındırdığı farklı atasal belirleyicileri aydınlatmak için genomik yaklaşımların kullanılmasının kolorektal kanserin daha kesin ve etkili bir şekilde tedavi edilmesine yardımcı olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"6079486","text":"Gelişim sırasında nöronal çeşitliliği yönlendiren anahtar sinyal yolları ve transkripsiyon programları büyük ölçüde tanımlanmıştır.Bu İncelemede, bu bilginin çeşitli hücre tiplerini farklı fonksiyonel nöronların şaşırtıcı bir dizisine başarıyla yeniden programlamak için nasıl kullanıldığını tartışıyoruz.Ayrıca, doğrudan nöronal yeniden programlamanın embriyonik gelişimi ne ölçüde özetlediğini tartışıyor ve bir hücrenin benzersiz gelişim geçmişi göz önüne alındığında var olabilecek yeniden programlamanın özel engellerini inceliyoruz.'Cook Islands' modeli olarak adlandırılan hücre spesifikasyonu için yakın zamanda önerilen bir modelle sonuçlandırıyoruz ve doğrudan yeniden programlama alanından elde edilen son sonuçlara dayanarak hücre spesifikasyonu için uygun bir model olup olmadığını ele alıyoruz."}
{"_id":"6085365","text":"Birkaç çalışma, hekim bilgisi, tutumları veya uygulama kalıplarının, en fazla sayıda üreme çağındaki kadın, doğum uzmanı ve jinekolog (OB \/ GYN) ile ilgilenen hekimler arasında dahil olmak üzere koroner kalp hastalığının (CHD) birincil önlenmesinde cinsiyet eşitsizliklerine katkıda bulunup bulunamayacağını incelemiştir.Kadınlarda önerilen koroner risk faktörü tedavilerinin sağlanmasını etkileyen engelleri belirlemeye çalıştık.YÖNTEMLER New York Eyalet Kadınları ve Kalp Hastalıkları Hekimi Eğitim Girişimi için geliştirilen Grand Rounds sunumlarına katılan stajyerleri ve OB\/GYN'leri inceledik.Bu program, kadınlarda koroner risk faktörlerinin taramasını ve yönetimini iyileştirmek için tasarlanmıştır.Katılımcılardan 7 dakikalık bir anket doldurmaları istendi.SONUÇLAR 529 katılımcının yaş ortalaması 40.3 yıl (standart sapma = 12.3), %75.1'i stajyer (n=378) ve %42.7'si (n=226) kadındı.Doktorlar, koroner risk önleme bilgisini değerlendiren 13 sorunun %71.5'ine doğru yanıt verdi (aralık, 4-13).Stajyerlerin neredeyse üçte biri ve OB \/ GYN'lerin yarısı, tütün kullanımının genç kadınlarda miyokard enfarktüsünün önde gelen nedeni olduğunu bilmiyordu.Tütün içen hastalar için, stajyerlerin sadece üçte ikisi ve OB \/ GYN'lerin% 55,4'ü bırakma tarihi olduğunu bildirdi (p=.007).Kovaryatları kontrol ettikten sonra, zamanı bir engel olarak algılamayan hekimlerin sigarayı bırakma konusunu tartışma olasılığı daha yüksekti (ods oranı = 1.7 [1.1-2.7]).Ankete katılan stajyerler ve OB\/GYN'ler arasında zaman, risk önlemenin uygulanmasında bir engel olarak algılandı.Bu doktorlar ayrıca genç kadınlarda CHD için bir risk faktörü olarak tütün kullanımının etkisini hafife aldı.CHD önlemede cinsiyet eşitsizliklerini azaltmak için, her iki uzmanlık da uzmanlık farklılıklarını yansıtan zaman verimli eğitim programlarına ihtiyaç duyar."}
{"_id":"6106004","text":"Yayımcı Özeti Tomurcuklanan maya Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) asimetrik olarak bölünür.Vejetatif büyümede, maya hücreleri tomurcuklanarak çoğalır ve tomurcuğun oluştuğu konum sonuçta hücre bölünmesi düzlemini belirler.Bu bölümde annelerin ve kız çocuklarının ayrılması ve izolasyonu için ayrıntılı prosedürler anlatılmaktadır.Bu protokoller, yaşlanma, tomurcuk bölgesi seçimi ve asimetrik hücre bölünmesinin diğer yönlerini inceleyen araştırmacılar tarafından kullanılmıştır.Bölüm, mikromanipülasyon ile yaşam süresi analizi yapmak için prosedürleri ve eski hücrelerin büyük ölçekli toplanması için adımları açıklamaktadır.Bir yaşam süresinin başlangıcında ve sonunda, anneleri kızlardan ayırt etmek zor olabilir.Yaşam süresinin çoğu noktasında, kız hücreleri onları üreten annelerden daha küçüktür.Buna ek olarak, anne hücreleri genellikle kız hücreleri ilk tomurcuklarını oluşturmadan önce ikinci kez tomurcuklanır.Bakire kız hücrelerinin anne hücrelerinden etkili bir şekilde izole edilmesi için bir yöntem, ancak yaşlı annelerin iyileşmesi için değil, “bebek makinesi” olarak adlandırılır.“Ana hücreler bir zara bağlanır ve bölünmesine izin verilir.Bu bağlı hücrelerden gelen kız hücreleri, zarı yıkayarak sürekli olarak eritilir."}
{"_id":"6108481","text":"Birkaç araştırmacı tarafından adiposit sayısının olgun insanlarda ve birkaç kemirgen türünde kararlı olduğu gösterilmiştir.Adipoz deposunda görünen yeni hücrelerin sayısı histometrik olarak ve osmiyum sabitlenmiş hücrelerin Coulter sayımı ile ölçülebilse de, bu yöntemler önceden var olan adipositlerin \"lipid dolgusu\" ile yeni adipositlerin sentezi arasında ayrım yapmaz.Burada [(3)H]thymidin in vivo enjeksiyonu kullanılarak bildirilen deneyler, Sprague-Dawley sıçanındaki yeni adipositlerin sentezinin doğumdan sonra devam ettiğini ve cinsel olgunluktan önce durduğunu göstermektedir.Ayrıca, ikinci ve üçüncü doğum sonrası haftalarda, preadipositlerin bir \"yatağı\" sentezlenir.Preadipositlerin olgun adipositler olarak ortaya çıkması 30 gün kadar sürebilir."}
{"_id":"6123521","text":"Beyin deneyimleri yorumlar ve bunları davranışsal ve fizyolojik tepkilere çevirir.Stresli olaylar, tehdit edici veya en azından beklenmedik ve şaşırtıcı olanlardır ve fizyolojik ve davranışsal tepkiler, \"allostaz\" adı verilen bir süreçle adaptasyonu teşvik etmeyi amaçlamaktadır.Allostazın kimyasal aracıları arasında adrenal bezlerden kortizol ve adrenalin, diğer hormonlar ve nörotransmitterler, parasempatik ve sempatik sinir sistemleri ve bağışıklık sisteminden sitokinler ve kemokinler bulunur.İki beyin yapısı, amigdala ve hipokampus, neyin stresli olduğunu yorumlamada ve uygun tepkileri belirlemede kilit rol oynar.Olayların ve bağlamların anıları için önemli bir yapı olan hipokampus, kandaki glukokortikoid hormonlara yanıt vermesini sağlayan reseptörleri ifade eder, bir dizi psikiyatrik bozuklukta atrofi geçirir; aynı zamanda stresörlere uyarılabilirlik değişiklikleri, dendritik dallanmanın azalması ve dentat girustaki nöronların sayısında azalma ile yanıt verir.\"Duygusal anılar\" için önemli olan amigdala, travma sonrası stres bozukluğu ve depresif hastalıkta hiperaktif hale gelir, hayvansal stres modellerinde amigdalada sinir hücrelerinin büyümesi ve hipertrofisi için kanıtlar vardır.Akut ve kronik stresörlerden sonra beyindeki değişiklikler, metabolik, kardiyovasküler ve bağışıklık sistemlerinde görülen modeli, yani kısa süreli adaptasyonu (allostatik yük), ardından uzun süreli hasarı (allostatik yük), örneğin aterosklerozu, yağ birikimi obezitesini, kemik demineralizasyonunu ve bozulmuş bağışıklık fonksiyonunu yansıtır.Bu tür allostatik yük majör depresif hastalıklarda görülür ve diğer kronik anksiyete ve duygudurum bozukluklarında da ifade edilebilir."}
{"_id":"6123924","text":"Bağışıklık toleransı ve aktivasyonu, immünosupresif Foxp3(+) düzenleyici T (T reg) hücrelerinin sayısı ve işlevi üzerinde kesin kontrole bağlıdır ve toleransın korunması ve otoimmünitenin önlenmesinde IL-2'nin önemi açıktır.Bununla birlikte, periferik T reg hücrelerinin belirli popülasyonları arasında IL-2 için homeostatik gereksinim yeterince anlaşılamamıştır.IL-2'nin seçici olarak kemokin reseptörü CCR7'nin ekspresyonu nedeniyle ikincil lenfoid dokuların T hücre bölgelerinde üretilen parakrin IL-2'ye erişim sağlayan quiesan CD44(lo)CD62L(hi) T reg hücrelerinin bir popülasyonunu koruduğunu gösteriyoruz.Buna karşılık, CD44(hi)CD62L(lo)CCR7(lo) T reg hücreleri, IL-2 prevalent bölgelerine in vivoda erişmezler ve IL-2 ablukasına duyarsızdırlar; bunun yerine, bakımları, ko-stimülatör reseptör ICOS (inducible co-stimulator) aracılığıyla devam eden sinyallemeye bağlıdır.Bu nedenle, T reg hücre popülasyonlarında lokalizasyonlarına dayalı temel bir homeostatik alt bölümü tanımlarız ve T reg hücre bolluğunun ve fonksiyonunun farklı doku ortamlarında benzersiz sinyallerle nasıl kontrol edildiğini anlamak için entegre bir çerçeve sağlarız."}
{"_id":"6137330","text":"AMAÇLAR Bu makalenin amacı, katı pulmoner nodülleri olan bireylerin değerlendirilmesi ve yönetimi için önceki kanıta dayalı önerileri güncellemek ve katı olmayan nodüller için yeni öneriler üretmektir.YÖNTEMLER Amerikan Göğüs Hekimleri Akciğer Kanseri Kılavuzu Amerikan Koleji'nde \" Akciğer Kanseri için Kılavuzların Geliştirilmesi Metodolojisi\"nde açıklanan yöntemleri kullanarak önceki literatür incelemelerini güncelledik, kanıtları sentezledik ve önerileri formüle ettik, 3. ed.SONUÇLAR > 8 mm çapında ölçen katı pulmoner nodüllerin,  8 mm çapında ölçen katı nodüllerin ve subsolid nodüllerin değerlendirilmesi için öneriler formüle ettik.Öneriler, malignite olasılığını değerlendirmenin, görüntüleme testlerinin yararlılığının, farklı yönetim stratejilerinin (cerrahi olmayan biyopsi, cerrahi rezeksiyon ve göğüs BT görüntüleme ile gözetim) yarar ve zararlarını tartma ihtiyacının ve hasta tercihlerini ortaya çıkarmanın önemini vurgulamaktadır.Pulmoner nodülleri olan bireyler, malignite olasılığını tahmin ederek, lezyonları daha iyi karakterize etmek için görüntüleme testleri yaparak, çeşitli yönetim alternatifleri ile ilişkili riskleri değerlendirerek ve yönetim tercihlerini ortaya koyarak değerlendirilmeli ve yönetilmelidir."}
{"_id":"6144337","text":"Böcek doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonu, patojenle ilişkili moleküler örüntü ile etkileşime girebilen sınırlı sayıda örüntü tanıma reseptörüne (PRR) bağlıdır.Burada alternatif olarak birleşmiş hiperdeğişken immünoglobulin alan kodlayıcı gen Dscam'ın yeni bir rolünü, sıtma vektörü Anopheles gambiae'de bağışıklık savunmasında yer alan geniş bir PRR yelpazesi oluşturmasında bildiriyoruz.Sivrisinek Down sendromu hücre adhezyon molekülü geni AgDscam, farklı yapışkan etki alanları kombinasyonları ve etkileşim özellikleri ile 31.000'den fazla potansiyel alternatif ekleme formu üretebilen 101 eksonlu karmaşık bir genom organizasyonuna sahiptir.AgDscam, patojene özel ek form repertuarları üreterek enfeksiyona yanıt verir.AgDscam'ın Geçici susturma bakteri ve sıtma paraziti Plasmodium ile enfeksiyonlara karşı sivrisinek direnci ödün verir.AgDscam, bakterinin fagositozuna aracılık eder ve bu bakteri ile bir ek formda spesifik bir şekilde ilişkilendirebilir ve savunabilir.AgDscam, A. gambiae doğuştan bağışıklık sisteminin hiperdeğişken bir PRR'sidir."}
{"_id":"6148876","text":"RATIONALE Islet1 (Isl1), ikinci kalp alanından türetilen kardiyak progenitör hücrelerin bir işareti olarak önerilmiştir ve kardiyak progenitörleri mürin ve insan örneklerinden ex vivo genişlemesi için tanımlamak ve saflaştırmak için kullanılmaktadır.Isl1'in belirli bir ikinci kalp alanı belirteci olarak kullanılması, nöral arma gibi diğer kardiyak soylardan dışlanmasına bağlıdır.OBJEKTİF İsl1'in kardiyak nöral arma ile ifade edilip edilmediğini belirleyin.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR RC::FrePe allelele kullanılarak kesişimsel bir kader haritalama sistemi kullandık, bu da çift Flpe ve Cre rekombinasyonunu bildirir.Bir SHF sürücüsü olan Isl1(Cre\/+) ve Wnt1::Flpe, nöral bir arma sürücüsü, Rc:::FrePe, kardiyak çıkış yolundaki bazı Isl1 türevlerinin Wnt1 ifade eden nöral arma progenitörlerinden türediğini ortaya koymaktadır.Buna karşılık, Wnt1 türevli nöral arma ile alternatif bir ikinci kalp alanı sürücüsü olan Mef2c-AHF-Cre arasında örtüşme gözlenmemiştir.CONCLUSIONS Isl1, gelişmekte olan kalpteki ikinci kalp alanı progenitörleri ile sınırlı değildir, aynı zamanda kardiyak nöral armayı da etiketler.Kalp içindeki Isl1 ve Wnt1 soylarının kesişimi, Isl1'in özel bir ikinci kalp alanı kardiyak progenitör belirteci olarak kullanılmasına bir uyarı sağlar ve embriyolardan, embriyonik kök kültürlerinden veya indüklenmiş pluripotent kök kültürlerinden türetilen bazı Isl1 ekspresyon progenitör hücrelerinin nöral arma soyundan olabileceğini öne sürer."}
{"_id":"6153754","text":"Omurilik yaralanması olan hastalarda, birincil veya mekanik travma nadiren fonksiyonel kayıp tamamlanabilse de toplam transeksiyona neden olur.Ek olarak, kordondaki biyokimyasal ve patolojik değişiklikler yaralanmadan sonra kötüleşebilir.Bu fenomenleri açıklamak için, ikincil yaralanma kavramı, çok sayıda patofizyolojik mekanizmanın varsayıldığı evrimleşmiştir.Bu makale ikincil yaralanma kavramını vasküler mekanizmalara özel bir vurgu ile gözden geçirir.İkincil yaralanma teorisini ve anahtar bir mekanizmanın omuriliğin sonuçta enfarktüsü olan posttravmatik iskemi olduğu hipotezini desteklemek için kanıtlar sunulmuştur.Damar mekanizmalarının rolüne dair kanıtlar, çeşitli türlerde akut omurilik hasarının çeşitli modellerinden elde edilmiştir.Kordonun mikro sirkülasyonunu değerlendirmek ve travma sonrası omurilik kan akışını ölçmek için birçok farklı anjiyografik yöntem kullanılmıştır.Bu tekniklerle akut omurilik yaralanmasının önemli sistemik ve lokal vasküler etkileri saptanmış ve ikincil yaralanma etiyolojisine dahil edilmiştir.Akut omurilik yaralanmasının sistemik etkileri hipotansiyon ve azalmış kardiyak çıktıyı içerir.Yerel etkiler, omuriliğin yaralı segmentinde otoregülasyon kaybını ve özellikle hemorajik bölgelerde hem de bitişik bölgelerde hem gri hem de beyaz maddede mikro sirkülasyonun belirgin bir şekilde azaltılmasını içerir.Mikro sirkülatör kaybı, yaralanma bölgesine önemli bir mesafe proksimal ve distal için uzanır.Birçok çalışma, yaralanmanın şiddeti ile değişen omurilik kan akışının doza bağlı olarak azaldığını ve yaralanmadan sonra zamanla kötüleşen omurilik kan akışının azaldığını göstermiştir.Akut omurilik yaralanmasına bağlı fonksiyonel eksiklikler, motor ve somatosensörik uyarılma potansiyelleri gibi tekniklerle elektrofizyolojik olarak ölçülmüş ve posttravmatik iskemi derecesi ile orantılı bulunmuştur.Histolojik etkiler, yaralanma yerinde büyük enfarktüse yol açan erken hemorajik nekrozu içerir.Bu posttravmatik vasküler etkiler tedavi edilebilir.Sistemik normotansiyon, hacim genişlemesi veya vazopressörler ile geri yüklenebilir ve omurilik kan akışı dopamin, steroidler, nimodipin veya hacim genişlemesi ile iyileştirilebilir.Nimodipin ve hacim genişlemesi kombinasyonu, uyarılmış potansiyellerle ölçülen posttravmatik omurilik kan akışını ve omurilik fonksiyonunu geliştirir.Bu sonuçlar, posttravmatik iskeminin önemli bir ikincil yaralanma mekanizması olduğuna ve buna karşı koyılabileceğine dair güçlü kanıtlar sağlar."}
{"_id":"6157371","text":"Actin ve onun önemli düzenleyici bileşeni olan cofilin, enerji stresine maruz kalan nöronlarda büyük çubuk şeklindeki montajlarda birlikte bulunur.Bu tür inklüzyonlar Alzheimer hastalığı beyninde de zenginleştirilir ve nörodejenerasyonun transgenik modellerinde görülür.Enerji kaybı ve \/ veya oksidatif stres gibi nöronal hakaretler, montajından önce hücresel kofilin havuzunun çubuk şeklindeki inklüzyonlara hızlı bir şekilde defosforilasyona yol açar.Bu olaylar cofilin çubuk oluşumunda fosfatlar için bir rol içermesine rağmen, enerji stresini, fosfokofilin cirosunu ve daha sonraki çubuk montajını bağlayan bir mekanizma zor olmuştur.Kofilin fosfataz kronofinin (CIN) reperon hsp90 ile olan ATP duyarlı etkileşimini, cofilin\/aktin çubuk oluşumuna aracılık eden bir biyosensör oluşturmak için gösteriyoruz.Sonuçlarımız, ATP tükenmesi sırasında CIN ve hsp90 arasındaki zayıflatılmış etkileşimlerin CIN-bağımlı cofilin defosforilasyonunu ve buna bağlı çubuk montajını artırdığı, böylece nörodejeneratif enerji akısı sırasında patolojik aktin \/ kofilin agregalarının oluşumu için bir mekanizma sağlayan bir model önermektedir."}
{"_id":"6157837","text":"Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri şimdi antihipertansif ilaçların en sık kullanılan sınıflarından biridir.Hipertansiyon tedavisindeki yararlarının ötesinde, kullanımları konjestif kalp yetmezliği (CHF) olan hastaların uzun süreli yönetimine ve diyabetik ve diyabetik olmayan nefropatilere kadar uzatılmıştır.ACE inhibitör tedavisi genellikle CHF'de böbrek kan akışını (RBF) ve sodyum atılım oranlarını iyileştirmesine ve kronik böbrek hastalığında progresif böbrek hasarı oranını azaltmasına rağmen, kullanımı \"fonksiyonel böbrek yetmezliği\" ve \/ veya hiperkalemi sendromu ile de ilişkilendirilebilir.Akut böbrek yetmezliğinin (ARF) bu formu en yaygın olarak ACE inhibitör tedavisinin başlatılmasından kısa bir süre sonra gelişir, ancak aylar veya yıllar süren tedaviden sonra, daha önce kötü etkilerin yokluğunda bile gözlemlenebilir.ARF, ortalama arteriyel basınçta (MAP) önemli düşüşler nedeniyle renal perfüzyon basıncının sürdürülemediğinde veya glomerüler filtrasyon hızının (GFR) yüksek oranda anjiyotensin II (Ang II) bağımlı olduğunda ortaya çıkması muhtemeldir.CHF'li hastalarda ACE inhibitörlerinin advers hemodinamik etkisini öngören koşullar önceden mevcut hipotansiyon ve düşük kardiyak dolum basınçlarıdır.GFR, özellikle hücre dışı sıvı (ECF) hacmi tükenmesi, yüksek dereceli bilateral renal arter stenozu veya böbrek nakli alıcısında olduğu gibi baskın veya tek böbrek stenozu sırasında Ang II'ye bağımlıdır.Patofizyolojik mekanizmaları ve ACE inhibitörünün neden olduğu fonksiyonel ARF için ortak risk faktörlerini anlamak kritiktir, çünkü ARF için önleyici stratejiler vardır ve etkili bir şekilde kullanılırsa, bu bileşiklerin daha az kısıtlı bir şekilde kullanılmasına izin verebilirler.Normal fizyolojik koşullar altında, böbrek otoregülasyonu böbrek damar direncini ayarlar, böylece RBF ve GFR geniş bir MAP aralığında sabit kalır.1 İçsel böbrek otoregülasyon mekanizması Ang II ve sempatik sinir sistemi tarafından ayarlanır.Böbrek perfüzyon basıncı düştüğünde (gibi ..."}
{"_id":"6158879","text":"Diabetes mellitus (DM) olan hastalar, kısmen trombosit reaktivitesinin artması nedeniyle akut koroner sendromlardan sonra tekrarlayan kardiyovasküler olaylar için yüksek risk altındadır.Miyokard enfarktüsü 38'de (TRITON-TIMI 38) Prasugrel-Tromboliz ile Platelet İnhibisyonunun İyileştirilmesini İyileştirme Denemesi, prasugrel ile klopidogrelden daha yoğun antiplatelet tedavisi ile iskemik olaylarda genel bir azalma gösterdi, ancak daha fazla kanama gösterdi.Prasugrel ile clopidogrel'i TRITON-TIMI 38'de DM ile denekler arasında karşılaştırdık.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 13 608 konuyu önceden var olan DM geçmişine göre ve insülin kullanımına göre daha fazla sınıflandırdık.Birincil (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme) ve net klinik fayda (ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan TIMI majör kanama) dahil olmak üzere önemli ikincil uç noktalarının önceden belirlenmiş analizleri, log-rank testinin kullanımıyla karşılaştırıldı.3146 deneklerin önceden var olan bir DM geçmişi olduğunu, 776'sının insülin aldığını tespit ettik.Birincil bitiş noktası DM'siz denekler arasında prasugrel ile anlamlı olarak azaltıldı (%9.2'ye karşı %10.6; tehlike oranı [HR], 0.86; P=0.02) ve DM ile (%12.2'ye karşı %17.0); HR, 0.70; P0.001, P(etkileşim)=0.09.İnsülin üzerindeki DM denekleri arasında (%14.3'e karşı %22.2); HR, 0.63; P=0.009) ve insülin almayanlarda (%11.5'e karşı %15.3; HR, 0.74; P=0.009) bir fayda gözlenmiştir.Miyokard enfarktüsü, DM'si olmayan deneklerde (%7.2'ye karşı %8.7; HR, 0.82; P=0.006); DM'li deneklerde %8.2'ye karşı %13.2'lik; HR, 0.60; P0.001, P(etkileşim)=0.02'lik oranlarda %18 oranında azalmıştır.TIMI majör kanama, prasugrel üzerinde DM olmayan denekler arasında artmış olmasına rağmen (%1.6'ya karşı% 2.6; HR, 1.43; P = 0.02), oranlar klopidogrel ve prasugrel için DM olan denekler arasında benzerdi (%2.6'ya karşı% 2.5; HR, 1.06; P=0.81, P(etkileşim)=0.29.Prasugrel ile net klinik fayda, DM'li denekler için (%14,6'ya karşı %19,2); HR, 0.74; P=0.001), DM'siz denekler için (%11,5'e karşı %12,3); HR, 0.92; P=0,16, P(etkileşim)=0.05) daha fazlaydı.DM'li CONCLUSIONS Subjects, TIMI majör kanamasında gözlenen bir artış olmadan iskemik olaylarda daha büyük bir azalmaya ve bu nedenle clopidogrel ile karşılaştırıldığında prasugrel ile daha büyük bir net tedavi faydasına sahip olma eğilimindeydi.Bu veriler, prasugrel ile sağlanan daha yoğun oral antiplatelet tedavisinin DM'li hastalar için özellikle yararlı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"6163801","text":"Sitolitik granüller, virüs bulaşmış hücrelerin sitotoksik T lenfositler tarafından öldürülmesine aracılık eder.Burada granüllerin sekretarya alanına uzun veya kısa yollar alabileceğini gösteriyoruz.Her iki yol da farklı mekansal ve zamansal düzenlemelere sahip olan ve Ca(2+) aracılı sinyallemenin kinetiği tarafından düzenlenen aynı hücre içi moleküler olayları kullandı.Hızlı sinyalleme, mikrotübül düzenleme merkezinin (MTOC) yakınında hızlı granül konsantrasyonuna ve ardından polarize MTOC tarafından doğrudan en kısa yol olan sekretory domain'e iletilmesine neden oldu.İndolent sinyalizasyon, mikrotübüller boyunca sinaps periferisine taşınan granüllerin geç işe alınmasına yol açtı ve daha sonra sekretarya alanının dış kenarında kaynaşmak için teğet olarak hareket etti - daha uzun bir yol.Kısa yol, daha hızlı granül salınımı ve uzun yoldan daha verimli öldürme ile ilişkilidir.Bu nedenle, erken sinyallemenin kinetiği, T hücresi sitolitik yanıtının kalitesini düzenler."}
{"_id":"6171953","text":"Enflamasyon obeziteye ve komorbidite tipi 2 diyabete, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına ve ateroskleroza eşlik eder ve bunların patogenezine katkıda bulunabilir.Bununla birlikte, besin algılamayı inflamasyona bağlayan hücresel makine tam olarak karakterize edilmemiştir.Protein deasetilaz sirtuin-1 (SirT1) enerji tükenmesi ile aktive olur ve memelilerin oruç tutma tepkisinde kritik bir rol oynar.Daha yakın zamanlarda inflamasyonun baskılanmasında rol oynamıştır.SirT1 mRNA ve protein ekspresyonu obez kemirgen ve insan beyaz adipoz dokusunda bastırılırken, SirT1'in adipositlerde ve makrofajlarda deneysel olarak azaltılması, obezitede gözlemlenenleri taklit eden düşük dereceli inflamasyona neden olur.Bu nedenle aşırı beslenme sırasında SirT1'in bastırılması, obezite ile ilişkili inflamasyonun gelişimi için kritik olabilir.Bu etki, NFB'nin doğrudan deasetilasyonunu ve inflamatuar gen promotörlerinde kromatin yeniden şekillendirilmesini içeren SirT1'in birden fazla eylemine atfedilebilir.Bu çalışmada SirT1'in, metabolik inflamasyonun ontojenine önemli katkıda bulunan makrofajlarda diyet kaynaklı obezite tarafından da bastırıldığını bildiriyoruz.Bu nedenle, SirT1, hücrelerin besin durumunu algıladığı ve organizmasal enerji kullanılabilirliğine uygun olarak enflamatuvar sinyalizasyon ağlarını modüle ettiği yaygın bir mekanizma olabilir."}
{"_id":"6176498","text":"CONTEXT Endotelyal disfonksiyon, teşhis edilen tip 2 diabetes mellitusta ortaya çıkar, ancak diyabetin gelişiminden de önce olabilir.OBJEKTİF Endotel disfonksiyonu yansıtan biyobelirteçlerin yüksek plazma seviyelerinin (E-selectin; hücrelerarası yapışma molekülü 1 [ICAM-1]; ve vasküler hücre yapışma molekülü 1 [VCAM-1]) başlangıçta diyabetik olmayan kadınlarda tip 2 diyabetin gelişimini öngördüğünü belirlemek.DESIGN AND Setting Prospektif, Hemşirelerin Sağlık Çalışması içinde iç içe geçmiş vaka kontrol çalışması, 1976'da başlatılan devam eden bir ABD çalışması.Başlangıçta kayıt olan 121 700 kadından 32 826'sı 1989-1990 yıllarında kan örnekleri sağladı; diyabet, kardiyovasküler hastalık veya kanserden arınmış olanların 737'si 2000 yılına kadar olay diyabeti geliştirdi.Kontroller (n = 785) eşleşen yaş, oruç durumu ve ırka göre seçilmiştir.E-selectin, ICAM-1 ve VCAM-1 başlangıç seviyelerine göre klinik olarak doğrulanmış tip 2 diyabet riski.SONUÇLAR Biyobelirteçlerin baz çizgisi medyan seviyeleri, kontroller arasında daha yüksekti (E-selectin, 61.2 vs 45.4 ng\/mL; ICAM-1, 264.9 vs 247.0 ng\/mL; VCAM-1, 545.4 vs 526.0 ng\/mL [tüm P değerleri  veya =.004]).Yükseltilmiş E-selectin ve ICAM-1 seviyeleri, lojistik regresyon modellerinde, kriterlerin eşleştirilmesi ve vücut kitle indeksi (BMI), aile öyküsü diyabet, sigara, diyet skoru, alkol alımı, aktivite indeksi ve menopoz sonrası hormon kullanımına göre ayarlanan olay diyabetini öngördü.En üst beşlide vaka diyabeti için düzeltilmiş göreceli riskler, E-selectin için 5.43 (%95 güven aralığı [CI], 3.47-8.50), ICAM-1 için 3.56 (%95 CI, 2.28-5.58) ve VCAM-1 için 1.12 (%95 CI, 0.76-1.66) idi.BMI yerine bel çevresi için ayarlama veya C-reaktif protein, oruç insülini ve hemoglobin A (1c) başlangıç seviyeleri için daha fazla ayarlama veya takipin ilk 4 yılında teşhis edilen vakaların hariç tutulması bu dernekleri değiştirmedi.SONUÇ Endotelyal disfonksiyon, obezite ve subklinik inflamasyon da dahil olmak üzere diğer bilinen risk faktörlerinden bağımsız olarak kadınlarda tip 2 diyabeti öngörür."}
{"_id":"6182947","text":"BACKGROUND Influenza A virüsü (IAV) enfeksiyonu öncelikle solunum epitel hücrelerini hedef alır ve hafif üst solunum yolu enfeksiyonundan şiddetli pnömoniye kadar değişen klinik sonuçlar üretir.Son çalışmalar, akciğer antioksidan savunma sistemlerinin IAV tarafından yaralanmaya karşı önemini göstermiştir.Nükleer faktör-eritroid 2 ilgili faktör 2 (Nrf2) antioksidan genlerin çoğunluğunu aktive eder.YÖNTEMLER Alveolar tip II (ATII) hücreler ve alveolar makrofajlar (AM) nakil için uygun olmayan insan akciğerlerinden izole edildi ve tıbbi araştırmalar için bağışlandı.Bazı çalışmalarda ATII hücreleri alveolar tip I-benzeri (ATI-benzeri) hücrelere transdiferifiye edilmiştir.Alveolar epitel hücreleri A\/PR\/8\/34 (PR8) virüsü ile enfekte edildi.PR8 virüs üretimini, influenza A nükleoprotein seviyelerini, ROS üretimini ve antiviral genlerin ekspresyonunu analiz ettik.İmmünositofloresans Nrf2 translokasyonunu ve batı lekesini belirlemek için Nrf2, HO-1 ve kaspaz 1 ve 3 dekolmanı tespit etmek için kullanılmıştır.Ayrıca, PR8 virüsü ile enfekte olmuş apoptotik ATII hücrelerinin AM, ELISA tarafından sitokin seviyeleri, glutatyon seviyeleri, nekroz ve apoptozun TUNEL tahlili ile yutulmasını analiz ettik.Dahası, Nrf2'nin adenovirüs Nrf2 (AdNrf2) veya Nrf2 siRNA kullanarak kritik önemini, sırasıyla Nrf2'yi aşırı ifade etmek veya devirmek için belirledik.IAV'nin ATI benzeri ve ATII hücrelerinde oksidatif stres, sitotoksisite ve apoptozu indüklediğini bulduk.Ayrıca AM'nin PR8 virüsü kaynaklı apoptotik ATII hücrelerini (efferositoz) yutabildiğini, ancak yaşayabilir hücreleri değil, ATII hücrelerinin bu apoptotik hücreleri yutmadığını bulduk.PR8 virüsü ROS üretimini, Nrf2, HO-1, Mx1 ve OAS1 ekspresyonunu ve Nrf2 translokasyonunu çekirdeğe arttırdı.SiRNA ile Nrf2 knockdown, ATI benzeri hücreleri ve ATII hücrelerini IAV tarafından indüklenen yaralanmalara ve AdNrf2 ile Nrf2'nin aşırı ekspresyonu bu hücreleri korudu.Ayrıca, Nrf2 aşırı ekspresyonu ve ardından PR8 virüsü enfeksiyonu, virüs replikasyonunu, influenza A nükleoprotein ekspresyonunu, antiviral yanıtı ve oksidatif stresi azalttı.Bununla birlikte, AdNrf2 IFN-1 (IL-29) seviyelerini artırmadı.Sonuçlarımız, IAV'nin alveolar epitel hasarına neden olduğunu ve Nrf2'nin bu hücreleri muhtemelen antioksidan genlerin ekspresyonunu artırarak IAV'nin sitopatik etkilerinden koruduğunu göstermektedir.İnfluenza enfeksiyonu sırasında hücrelerin yaralanmadan korunmasında yer alan yolları belirlemek, özellikle yeni terapötik stratejiler geliştirmek için önemli olabilir."}
{"_id":"6207111","text":"OBJEKTİFLER Yumuşak içecek tüketimi ile obezite ve diyabet arasındaki ilişkiyi dünya çapında tahmin ettik.YÖNTEMLER 75 ülkede meşrubat tüketimi ile aşırı kilolu, obezite ve diyabet prevalansı arasındaki ilişkiyi tahmin etmek için çok değişkenli doğrusal regresyon kullandık, diğer gıdaları (sermaye, et, meyve ve sebze, yağlar ve toplam kalori), gelir, şehirleşme ve yaşlanmayı kontrol ettik.Veriler Euromonitor Global Market Information Database, Dünya Sağlık Örgütü ve Uluslararası Diyabet Federasyonu'ndan elde edilmiştir.Alkollü içecek tüketimine paralel olarak kişi başına düşen gelirle artan şişelenmiş su tüketimi, doğal bir kontrol grubu olarak hizmet verdi.SONUÇLAR Yumuşak içecek tüketimi, 1997'de kişi başına 9.5 galondan 2010'da 11.4 galona yükseldi.Yumuşak içecek tüketimindeki %1'lik artış, 100 başına ilave 4.8 kilolu yetişkinle (ayarlanmış B; %95 güven aralığı [CI] = 3.1, 6.5), 100 başına 2.3 obez yetişkinle (95% CI = 1.1, 3.5) ve 100 başına diyabetli 0.3 yetişkinle (95% CI = 0.1, 0.8) ilişkiliydi.Bu bulgular düşük ve orta gelirli ülkelerde sağlam kaldı.Yumuşak içecek tüketimi, düşük ve orta gelirli ülkeler de dahil olmak üzere dünya çapında aşırı kilolu, obezite ve diyabet ile önemli ölçüde bağlantılıdır."}
{"_id":"6209599","text":"Kapsamlı pre-mRNA back-splicing insan transkriptomunda çok sayıda dairesel RNA (circRNA) üretir.Bununla birlikte, bu circRNA'ların biyolojik işlevleri büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır.Burada, RNA'nın en bol baz modifikasyonu olan N6-metiladenozin'in (m6A) insan hücrelerindeki circRNA'lardan protein çevirisinin verimli bir şekilde başlatılmasını teşvik ettiğini bildiriyoruz.Konsensüs m6A motiflerinin circRNA'larda zenginleştiğini ve tek bir m6A sitesinin çeviri başlatılmasını sağlamak için yeterli olduğunu keşfettik.Bu m6A güdümlü çeviri, başlangıç faktörü eIF4G2 ve m6A okuyucu YTHDF3 gerektirir ve demetilaz FTO tarafından inhibe edilen metiltransferaz METTL3\/14 ile geliştirilmiştir ve ısı şoku üzerine yükseltilir.Polizom profilleme, hesaplama tahmini ve kütle spektrometrisi yoluyla yapılan daha ileri analizler, yüzlerce endojen circRNA'nın çeviri potansiyeline sahip olmasıyla, circRNA'ların m6A güdümlü çevirisinin yaygın olduğunu ortaya koymaktadır.Çalışmamız, insan transkriptomunun kodlama manzarasını genişletiyor ve çevresel strese hücresel tepkilerde circRNA kaynaklı proteinlerin rolünü öne sürüyor."}
{"_id":"6212802","text":"SÖZLEŞME Safenöz ven greft (VG) yetmezliği arteriyel greftlerle karşılaştırıldığında daha sık görülür ve greft trombozu erken oklüzyonun ana nedenini temsil eder.CD40-CD40L pathway CD40, lokal inflamasyon ve pıhtılaşma kaskatı arasında suçlu bir bağlantıyı temsil ettiğinden, VG'nin arteriyel basınçlara in vitro yanıtında CD40 ve çözünür ligandının (sCD40L) rolünü ve Simvastatin'in (Merck Sharp & Dohme, White-house Station, NJ) takviyesinin potansiyel etkilerini araştırıyoruz.YÖNTEMLER Semenöz ven ve iç mammary arter (IMA) örnekleri statin tedavisi geçmişi olmayan on altı hastadan elde edilmiştir.Segmentlere pulsatil basınç distansiyonu ve Simvastatin takviyesi ile veya olmadan kültür uygulandı.CD40 ve sCD40L sırasıyla doku lizatında ve kültür süpernatantında değerlendirildi.SCD40L serum konsantrasyonları da ölçüldü.SONUÇLAR Deney sırasında, CD40 ifadesi IMA örneklerinde hem distended hem de distended VG ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha düşüktü.Basınç distansiyonu, 24 ve 48 saat sonra VG segmentlerinde CD40 üretimini ayarladı. Statin takviyesi, CD40'ın hem venöz (P  0.001) hem de arteriyel örneklerdeki ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı (P  0.001).Simvastatin'in bu etkisi L-NAME ile tedaviden etkilenmedi, ancak mevalonik asit eklenmesiyle tersine döndü.Kültür süpernatanlarında ortalama sCD40L içeriği zamanla artmış, sadece trombositlerin değil, aynı zamanda damar duvarının da CD40 ve sCD40L kaynağı olduğunu öne sürmüştür.CONCLUSIONS Simvastatin tedavisi hem venöz hem de arteriyel greftlerde endotelyal CD40-sCD40L modüle eder ve bu nedenle greft yetmezliğinin farmakolojik önlenmesinde yararlı bir aracı temsil edebilir."}
{"_id":"6227220","text":"Artan ilgiye ve kağıtlardaki son dalgalanmaya rağmen, otofajinin glikoz ve lipid metabolizmasındaki rolü belirsizdir.İskelet kası olan fareler ürettik - Atg7'nin spesifik silinmesi (otofaji ile ilgili kodlama 7).Beklenmedik bir şekilde, bu fareler yağ kütlesinin azaldığını ve diyet kaynaklı obezite ve insülin direncinden korunduğunu gösterdi; Bu fenotipe, fibroblast büyüme faktörü 21'in (Fgf21) indüksiyonu nedeniyle artan yağ asidi oksidasyonu ve beyaz adipoz dokusunun (WAT) kahverengileştirilmesi eşlik etti.Otofaji eksikliğinin neden olduğu mitokondriyal disfonksiyon, entegre stres yanıtının ana düzenleyicisi olan Atf4'ün indüksiyonu yoluyla Fgf21 ekspresyonunu artırdı.Mitokondriyal solunum zinciri inhibitörleri de Fgf21'i Atf4'e bağımlı bir şekilde indükledi.Ayrıca Fgf21 indüksiyonunu, diyet kaynaklı obeziteye karşı direnç ve karaciğerde otofaji eksikliği olan farelerde insülin direncinin iyileştirilmesini gözlemledik, başka bir insülin hedef dokusu.Bu bulgular otofaji eksikliğinin ve müteakip mitokondriyal disfonksiyonun Fgf21 ekspresyonunu, sonuç olarak bir 'mitokin' olarak adlandırdığımız bir hormonu teşvik ettiğini ve bu süreçlerin birlikte diyet kaynaklı obezite ve insülin direncine karşı korumayı desteklediğini göstermektedir."}
{"_id":"6259170","text":"Nükleer faktör eritroid kaynaklı 2-ilişkili faktör 2 (Nrf2) başlangıçta çevresel elektrofillere maruz kalma sırasında ilaç detoksifikasyon enzim gen ekspresyonunun pozitif bir düzenleyicisi olarak tanımlandı.Şu anda, Nrf2, endojen veya eksojen olarak oluşturulan oksidatif strese karşı koymak için yüzlerce sitoprotektif genin ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir.Dahası, insan tümörlerinde somatik mutasyonlar tarafından aktive edildiğinde, Nrf2, antioksidan proteinlere ek olarak pentoz fosfat yolu ve nükleotit sentezi gibi çeşitli süreçlerde yer alan genleri düzenleyerek büyüme avantajları ve kemodirenç sağlar.İlginç bir şekilde, artan kanıtlar Nrf2'nin kalp gibi belirli dokulardaki çevresel stresler sırasında mitokondriyal biyogenez ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Dahası, C. elegans'taki Nrf2'nin fonksiyonel bir homologu olan SKN-1, mitokondriyal reaktif oksijen türleri tarafından aktive edilir ve mitokondriyal homeostaziyi (yani mitohormesis) teşvik ederek yaşam süresini uzatır.Benzer şekilde, Nrf2 aktivasyonu son zamanlarda sitokrom c oksidaz kusurları nedeniyle hücresel solunumun azaldığı surfeit lokus protein 1 (Surf1) -\/- farelerinin kalbinde gözlenmiştir.Bu incelemede, Nrf2 ve mitokondri arasındaki ilişkiyi eleştirel bir şekilde inceliyoruz ve Nrf2 stres yolunun oksidatif stres sırasında hücresel homeostazı korumak için mitokondri ile yakın bir şekilde iletişim kurduğunu savunuyoruz."}
{"_id":"6264468","text":"Pluripotency'den kurulum, bakım ve çıkış, bir hücrenin moleküler makinelerinin kesin koordinasyonunu gerektirir.Bu ayrıntılı sistemin birçok yönünün deşifre edilmesinde, özellikle epigenetik, transkripsiyon ve kodlamayan RNA'lar açısından önemli bir ilerleme sağlanmıştır.Alternatif ekleme, RNA işleme ve modifikasyonu, nükleer ihracat, transkript stabilitesinin düzenlenmesi ve çeviri gibi posttranskripsiyonel düzenleyici süreçlere daha az dikkat edilmiştir.Burada, gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası düzenlenmesini sağlayan, mevcut ve devam eden araştırmaları farklı düzenleyici noktalardaki rolleri hakkında özetleyen ve pluripotent kök hücrelerin kaderinin yazılmasına nasıl yardımcı olduklarını tartışan RNA bağlayıcı proteinleri tanıtıyoruz."}
{"_id":"6270720","text":"RATIONALE Miyeloid farklılaşma faktörü (MyD)88\/interlökin (IL)-1 ekseni, kendi kendine antijen sunan hücreleri aktive eder ve inflamatuvar kalp hastalığının fare modeli olan deneysel otoimmün miyokarditte otoreaktif CD4(+) T-hücre genişlemesini teşvik eder.AMAÇ Bu çalışmanın amacı, akut miyokarditin son evre kalp yetmezliğine ilerlemesinde MyD88 ve IL-1'in rolünü belirlemekti.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Alfa-miyosin ağır zincir peptid (MyHC-alfa) yüklü, aktive edilmiş dendritik hücreleri kullanarak, miyokarditleri vahşi tip ve MyD88(-\/-) farelerde, benzer kalp-sindirici hücre alt kümeleri ve karşılaştırılabilir CD4(+) T-hücre yanıtları dağılımlarıyla indükledik.Freund'un adjuvan (CFA) veya MyHC-alfa \/ CFA'nın hastalıklı farelere enjeksiyonu, kalp fibrozisini, indüklenmiş ventrikül genişlemesini ve vahşi tipteki bozulmuş kalp fonksiyonunu artırdı, ancak MyD88 (-\/) farelerde değil.Chimerik farelerle yapılan deneyler, inflamatuvar sızıların yerini alan fibroblastların kemik iliği kökenini doğruladı ve MyD88 ve IL-1 reseptör tip I'in kemik iliği kaynaklı hücrelerde sinyal vermesinin kalp yetmezliğine ilerleme sırasında kalp fibrozisinin gelişimi için kritik olduğunu gösterdi.Bulgularımız, postenflamatuvar kardiyak fibrozis ve kalp yetmezliğinde kemik iliği bölmesinde MyD88\/IL-1 sinyalinin kritik bir rol oynadığını ve inflamatuar kardiyomiyopatiye karşı yeni terapötik stratejilere işaret ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"6277638","text":"Rapamisin (TOR) yolunun hedefi, genetik olarak azaldığında, memeliler de dahil olmak üzere evrimsel olarak çeşitli organizmalarda yaşam süresini artıran önemli bir besin algılayıcı yoldur.Bu yolun merkezi bileşeni olan TOR kinaz, insan kullanımı için onaylanmış son derece spesifik ve iyi tanımlanmış bir ilaç olan inhibitör ilaç rapamisin'in hedefidir.Burada yetişkin Drosophila'ya rapamisin beslemenin bazı TOR mutantlarında görülen yaşam süresini uzattığını gösteriyoruz.Rapamisin ile yaşam süresindeki artış, hem açlığa hem de paraquat'a karşı artan dirençle ilişkiliydi.Altta yatan mekanizmaların analizi, Rapamisin'in özellikle TOR yolunun TORC1 kolu aracılığıyla hem otofaji hem de çeviride yapılan değişiklikler yoluyla uzun ömürlü olduğunu ortaya koydu.Rapamisin, zayıf insülin \/ Igf sinyalleme (IIS) yol mutantlarının ve diyet kısıtlaması ile maksimum yaşam süresine sahip sineklerin ömrünü artırabilir ve ek mekanizmalara işaret edebilir."}
{"_id":"6290112","text":"Ortak çok allelik kopya numarası varyantları (CNV'ler), bialelik muadillerine kıyasla fenotipik dernekler için zenginleşmiş görünmektedir.Burada, adipoz dokusundaki gen ekspresyon seviyelerinin bir CNV derneği çalışması yoluyla gen dozaj etkilerinin adipozite üzerindeki etkisini araştırdık.Salya amilaz genini (AMY1) vücut kitle indeksi (BMI) ve obezite ile kapsayan çok alelik bir CNV'nin önemli bir ilişkisini belirledik ve bu bulguyu 6.200 denekte çoğalttık.Artan AMY1 kopya numarası, hem amilaz gen ekspresyonu (P = 2.31  10(-14))) hem de serum enzim seviyeleri (P  2.20  10(-16)) ile pozitif olarak ilişkiliyken, azaltılmış AMY1 kopya numarası artmış BMI ile ilişkiliydi (tahmin edilen kopya başına BMI değişimi = -0.15 (0.02) kg \/ m(2); P = 6.93  10(-10) ve obezite riski (odds oranı) =AMY1'in kopya başına 1.19'luk OR değeri, üstteki (kopya numarası> 9) ve alttaki (kopya numarası  4) denekler arasında obezite riskinde yaklaşık sekiz kat farka dönüşür. kopya numarası dağılımının% 10'u.Çalışmamız, karbonhidrat metabolizması ile BMI arasında ilk genetik bağlantıyı sağlar ve genom çapında dernek çalışmalarının ötesinde entegre genomik yaklaşımların gücünü gösterir."}
{"_id":"6308416","text":"Epitel katmanlarındaki koordineli hücre hareketleri, uygun doku morfogenezi ve homeostaz için gereklidir, ancak bu süreçlerde birden fazla hücrenin davranışını koordine eden mekanizmaları anlamamız tam olmaktan çok uzaktır.Madin-Darby canine böbreği epitel monolayerleri ile yapılan son deneyler, yaralanma kaynaklı MAPK aktivasyonunun dalga benzeri bir modelini ortaya çıkardı ve yaralandıktan sonra kollektif hücre göçü için gerekli olduğunu gösterdi.Yaralanmanın hücre tabakası göçü üzerindeki farklı yönlerinin etkilerini araştırmak için, klasik yara iyileşme tahlilini incelememize izin veren bir sistem tasarladık.Madin-Darby kanine böbrek tabakası göçünü üç farklı koşulda inceledik: 1) klasik yara iyileşme tahlili, 2) boş alan indüksiyonu, polidimetilsiloksan bir levhaya bitişik olarak bir konfluent monolayer yetiştirilir ve monolayer yaralanmaz, ancak levhanın çıkarılması üzerine göç etmesine izin verilir ve 3) polidimetilsiloksan membran soyulması yoluyla yaralanma, yaralı bir monolayerin boş yüzey kültüründe düzlüğe göç etmesine izin verir.Bu üç koşul altında, tabaka içindeki bireysel hücrelerin hareketini izleyerek, bireysel hücrelerin hareketinin dinamiklerinin, tabakanın koordineli göçünden nasıl sorumlu olduğunu ve ERK1\/2 MAPK'ın aktivasyonu ile koordine edildiğini gösteririz.Ek olarak, MAPK aktivasyon dalgalarının yayılımının yara kenarındaki reaktif oksijen türlerinin oluşumuna bağlı olduğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"6309659","text":"CONTEXT Eksojen östrojen kullanımı menopoz sonrası kadınlarda demans riskini azaltabilir.Endojen östrojenlere uzun süreli maruz kalma ile olay demansı arasındaki ilişki hipotezlenmiştir, ancak incelenmemiştir.OBEKTİF Endojen östrojenlere daha uzun süre maruz kalmanın bir göstergesi olarak daha uzun bir üreme döneminin, doğal menopoza sahip kadınlarda demans ve Alzheimer hastalığı (AD) riskinin daha düşük olması ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.Design and Setting The Rotterdam Study, Hollanda'da yürütülen bir nüfus temelli prospektif kohort çalışmasıdır.KATILIMCILAR 55 yaş ve üstü toplam 3601 kadın (1990-1993), menarşta yaş, menopozda yaş ve menopoz türü hakkında bilgi sahibi oldu.Katılımcılar 1993-1994 ve 1997-1999 yıllarında tekrar incelendi ve demans gelişimi için sürekli olarak izlendi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Zihinsel Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı'na dayanan demans insidansı, Revize Üçüncü Baskı kriterleri ve Ulusal Nörolojik Bozukluklar Enstitüsü ve İnme \/ Alzheimer Hastalığı ve İlişkisel Bozukluklar Derneği kriterlerine dayanan AD, doğal menopozu olan kadınlar arasında üreme döneminin dörtlüleri ile karşılaştırıldığında.SONUÇLAR 21 046 kişi yıllık takip (ortam takip, 6.3 yıl), 199 kadın AD gelişen 159 dahil demans gelişti.Yaşa göre ayarlandıktan sonra, demans üreme süresinin uzunluğu ile açıkça ilişkili değildi.Bununla birlikte, çoklu kovariatlara uyum sağladıktan sonra, doğal menopoz ve daha fazla üreme yılı olan kadınlar, 34 üreme yılı [en düşük dörtlü], 1.78; %95 güven aralığı [CI], 1.12-2.84 ile karşılaştırıldığında, 39 üreme yılı olan kadınlar için demans (ayarlı oran oranı [RR]) riskinin artmasına sahipti.Artışın yıllık ayarlı RR'sı 1.04 (%95 CI, 1.01-1.08) idi.AD riski için, ayarlanan RR'ler sırasıyla 1.51 (% 95 CI, 0.91-2.50) ve 1.03 (% 95 CI, 1.00-1.07) idi.Daha uzun bir üreme dönemi ile ilişkili demans riski en çok APOE epsilon4 taşıyıcılarında (34 üreme yılı ile karşılaştırıldığında 39 üreme yılı için ayarlanmış RR, demans için 4.20 [95 CI, 1.97-8.92] ve AD için 3.42 [95 CI, 1.51-7.75]) iken, taşıyıcı olmayanlarda demans veya AD ile net bir ilişki gözlemlenmemiştir.Bulgularımız, daha uzun bir üreme döneminin doğal menopoza sahip kadınlarda demans riskini azalttığı hipotezini desteklememektedir."}
{"_id":"6313547","text":"Büyüme hormonunun (GH) \/ insülin benzeri büyüme hormonunun (IGF) 1 eksikliğinin yaşlanma ve yaşam süresi üzerindeki etkileri hakkında mevcut bilgiler gözden geçirilir.İzole GH eksikliğinin (IGHD), GH dahil çoklu hipofiz hormonu eksikliklerinin (MPHD) yanı sıra birincil IGE1 eksikliğinin (GH direnci, Laron sendromu) ince ve buruşuk cilt, obezite, hiperglisemi ve osteoporoz gibi erken yaşlanma belirtileri gösterdiğine dair kanıtlar sunulmaktadır.Bu değişiklikler, hastalar yaşlandıkça yaşam süresini etkilememektedir.Genetik MPHD (Ames ve Snell fareleri) ve GH reseptör nakavt farelerinin (birincil IGF1 eksikliği) hayvan modelleri de normal kontrollere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha uzun ömürlüdür.Aksine, GH için fareler transgeniktir ve büyük miktarda GH salgılayan akromegalik hastalar erken ölüme sahiptir.Sonuç olarak, uzun süredir devam eden GH \/ IGF1 eksikliği, ömrü bozmadan yaşlanma sürecinin çeşitli parametrelerini etkiler ve hayvan modellerinde gösterildiği gibi uzun ömürlüdür.Buna karşılık yüksek GH\/IGF1 seviyeleri ölümü hızlandırır."}
{"_id":"6315132","text":"Her biri asemptomatik ebeveynlerden miras kalan KLF1'deki boş mutasyonlar için bileşik heterozigozitenin neden olduğu kernikterus ile şiddetli neonatal anemi vakasını tanımlıyoruz.Mutasyonlardan biri de romandır.Bu, KLF1-null bir insanın ilk tanımlanan vakasıdır.Şiddetli nonsferositik hemolitik anemi, sarılık, hepatosplenomegali ve işaretli eritroblastoz fenotipi, KLF1'in ikinci çinko-parmağındaki baskın mutasyonların bir sonucu olarak konjenital disertropoetik anemi tip IV'te mevcut olandan daha şiddetlidir.İnsan hemoglobin değişiminde KLF1 için önemli bir role uygun olarak çocukluk dönemine (>%70) çok yüksek bir HbF ekspresyonu seviyesi vardı.Dolaşımdaki eritroblastlar üzerinde RNA-seq uyguladık ve insan KLF1'in, bu kodlama globinleri, sitoskelet bileşenleri, AHSP, heme sentez enzimleri, hücre döngüsü düzenleyicileri ve kan grubu antijenleri de dahil olmak üzere kırmızı bir hücre oluşturmak için gerekli olan birçok genin ekspresyonunu koordine etmek için fare Klf1 gibi davrandığını gördük.Uygun sitokinezi için gerekli olan KIF23 ve KIF11 de dahil olmak üzere yeni KLF1 hedef genlerini tanımlıyoruz.Ayrıca otofaji, küresel transkripsiyonel kontrol ve RNA birleştirmede KLF1 için yeni roller tanımlıyoruz.KLF1 kaybının, aksi halde açıklanamayan şiddetli neonatal NSHA veya hidrops fetalis vakalarında düşünülmesi gerektiğini düşünüyoruz."}
{"_id":"6319826","text":"Bir meta-analizdeki heterojenliğin kapsamı, kısmen genel sonuçlar çıkarmanın zorluğunu belirler.Bu boyut, çalışma-arası bir varyans tahmin edilerek ölçülebilir, ancak yorumlama daha sonra belirli bir tedavi etkisi metriğine özgüdür.Heterojenliğin varlığı için bir test vardır, ancak meta-analizdeki çalışmaların sayısına bağlıdır.Heterojenliğin bir meta-analiz üzerindeki etkisinin ölçümlerini, matematiksel kriterlerden, çalışma sayısından ve tedavi etkisi metriğinden bağımsız olarak geliştiririz.Üç uygun istatistik türetiyoruz ve teklif ediyoruz: H, chi2 heterojenlik istatistiğinin kareköküdür; R, altta yatan ortalamanın standart hatasının rastgele bir etki meta-analizinden sabit etki meta-analizinin standart hatasına oranıdır ve I2, heterojenlikten kaynaklanan çalışma tahminlerindeki toplam varyasyon oranını tanımlayan (H) bir dönüşümdür.Bu önlemlerin yorumlanmasını, aralık tahminlerini ve diğer özelliklerini tartışıyor ve bunları farklı miktarlarda heterojenlik gösteren beş örnek veri kümesinde inceliyoruz.Genellikle yayınlanan meta-analizler için hesaplanabilen H ve I2'nin, heterojenliğin etkisinin özellikle yararlı özetleri olduğu sonucuna varıyoruz.Bir ya da her ikisi de heterojenlik testi yerine yayınlanmış meta-analizlerde sunulmalıdır."}
{"_id":"6325527","text":"Kan-beyin bariyeri (BBB) uzlaşması, çeşitli merkezi sinir sistemi (CNS) bozukluklarının etiyolojisinin merkezinde olmasına rağmen, BBB fonksiyonunu kontrol eden endotel reseptör proteinleri kötü tanımlanmıştır.Endotel G-protein-çiftli reseptör (GPCR) Gpr124'ün fare embriyolarında normal önbeyin anjiogenezi ve BBB fonksiyonu için gerekli olduğu bildirilmiştir, ancak bu reseptörün yetişkin hayvanlardaki rolü bilinmemektedir.Burada yetişkin farelerin endotelyasındaki Gpr124 koşullu nakavt (CKO) homeostatik BBB bütünlüğünü etkilemedi, ancak hem iskemik inme hem de glioblastoma fare modellerinde BBB bozulması ve mikrovasküler kanama ile sonuçlandı, buna serebrovasküler kanonik Wnt-katenin sinyalinin azalması eşlik etti.Wnt-catenin sinyallemesinin yapısal aktivasyonu, Gpr124-CKO farelerinin BBB bozulmasını ve kanama kusurlarını tamamen düzeltti ve endotelyal gen sıkı birleşimini, perisit kapsamını ve hücre dışı-matriks açıklarını kurtardı.Böylece Gpr124'ü yetişkin farelerde patolojik koşullar altında endotelyal Wnt sinyallemesi ve BBB bütünlüğü için özel olarak gerekli bir endotelyal GPCR olarak tanımlıyoruz.Bu bulgu, Gpr124'ü BBB bozulması ile karakterize edilen insan CNS bozuklukları için potansiyel bir terapötik hedef olarak içerir."}
{"_id":"6327940","text":"Amino asitler hem insülin hem de glukagonun salgılanmasını modüle eder; Bu nedenle diyet proteininin bileşimi glukagon ve insülin aktivitesinin dengesini etkileme potansiyeline sahiptir.Soya proteini, diğer birçok vegan proteininin yanı sıra, gerekli olmayan amino asitlerde, hayvan kaynaklı besin proteinlerinin çoğundan daha yüksektir ve sonuç olarak tercihen glukagon üretimini tercih etmelidir.Hepatositler üzerinde hareket eden glukagon, lipojenik enzimleri ve kolesterol sentezini aşağı doğru düzenleyen cAMP-bağımlı mekanizmaları desteklerken, hepatik LDL reseptörlerini yukarı düzenler ve IGF-I antagonisti IGFBP-1'in üretimini sağlar.Birçok vegan diyetinin insülin duyarlılaştırıcı özellikleri - lif bakımından yüksek, doymuş yağ oranı düşük - bu etkileri insülin salgısını düşürerek arttırmalıdır.Ek olarak, bazı vegan diyetlerinin nispeten düşük esansiyel amino asit içeriği hepatik IGF-I sentezini azaltabilir.Bu nedenle, vegan proteinleri içeren diyetlerin yüksek serum lipid seviyelerini düşürmesi, kilo kaybını teşvik etmesi ve dolaşımdaki IGF-I aktivitesini azaltması beklenebilir.İkinci etki, kanser indüksiyonunu (soya proteini ile yapılan hayvan çalışmalarında görüldüğü gibi), nötrofil aracılı enflamatuar hasarı azaltmayı ve çocuklarda yavaş büyüme ve olgunlaşmayı engellemelidir.Aslında, veganlar düşük serum lipidleri, yağsız fizik, daha kısa boy, daha sonra ergenlik ve bazı belirgin 'Batı' kanserleri için azalmış risk olma eğilimindedir; Vegan bir diyet romatoid artritte klinik etkinliği belgelemiştir.Düşük yağlı vegan diyetler, insülin direncine bağlı kanserler -yani meme ve kolon kanseri - ve prostat kanseri açısından özellikle koruyucu olabilir; tersine, hayvansal ürünlerin ağır şekilde yutulmasıyla ilişkili yüksek IGF-I aktivitesi, zengin toplumlarda 'Batı' kanserlerinin salgınından büyük ölçüde sorumlu olabilir.Artan fitokimyasal alımın da veganlarda kanser riskinin azaltılmasına katkıda bulunması muhtemeldir.Koroner stenozların gerilemesi, düşük yağlı vegan diyetler sırasında egzersiz eğitimi ile birleştiğinde belgelenmiştir; Bu tür rejimler ayrıca diyabetik kontrolü ve düşük tansiyonu belirgin bir şekilde iyileştirme eğilimindedir.Veganlarda diğer birçok dejeneratif bozukluğun riski azaltılabilir, ancak büyüme faktörü aktivitesinin azalması hemorajik inme riskinin artmasından sorumlu olabilir.Glukagon\/insülin dengesini değiştirerek, temel esansiyel olmayan amino asitlerin ek alımının, omnivorların vegan bir diyetin bazı sağlık avantajlarından yararlanmasını sağlayabileceği düşünülebilir.Gereksiz yere yüksek miktarda esansiyel amino asit alımı - ya mutlak anlamda ya da toplam diyet proteinine göre - aşırı yağ alımı gibi 'Batı' dejeneratif hastalıklar için de ciddi bir risk faktörü olabilir."}
{"_id":"6334188","text":"BACKGROUND Kemoterapi kaynaklı febril nötropeni (FN), kemoterapi dozlarını geciktirerek veya doz yoğunluğunu azaltarak hasta sonucunu etkileyen klinik olarak önemli bir komplikasyondur.FN riski kemoterapi ve hasta düzeyindeki faktörlere bağlıdır.Kronik komorbiditelerin FN riski üzerindeki etkilerini belirlemeye çalıştık.DESIGN 2000-2009 yılları arasında altı kanser türü (Hodgkin olmayan lenfoma ve meme, kolorektal, akciğer, yumurtalık ve gastrik kanser) tanısı konan ve büyük bir yönetilen bakım kuruluşu olan Kaiser Permanente Southern California'da kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda çeşitli kronik kohortluklar ve FN riski arasındaki ilişkiyi incelemek için bir kohort çalışması yaptık.Birincil profilaktik granülosit koloni uyarıcı faktör alan hastaları hariç tuttuk.Komorbiditelerin ve FN olaylarının tarihi elektronik tıbbi kayıtlar kullanılarak tespit edilmiştir.Kanser tipine göre sınıflandırılan eğilim skoru için ayarlanan kox modelleri, komorbid koşullar ile FN arasındaki ilişkiyi belirlemek için kullanılmıştır.Kanser evresi, bazal nötrofil sayımı, kemoterapi rejimi ve doz azaltma için ek olarak ayarlanan modeller de değerlendirildi.SONUÇLAR Ortalama yaşı 60 olan toplam 19 160 hasta dahil edildi; 963 (%5.0) ilk kemoterapi döngüsünde FN geliştirdi.Kronik obstrüktif akciğer hastalığı [hard oranı (HR) = 1.30 (1.07-1.57)], konjestif kalp yetmezliği [HR = 1.43 (1.00-1.98], HIV enfeksiyonu [HR = 3.40 (1.90-5.63)], otoimmün hastalık [HR = 2.01 (1.10-3.33)], peptik ülser hastalığı [HR = 1.57 (1.05-2.26)], böbrek hastalığı [HR = 1.60-2.Bu sonuçlar, birkaç kronik komorbidite geçmişinin, kemoterapi sırasında hastaları yönetirken göz önünde bulundurulması gereken FN riskini arttırdığına dair kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"6363093","text":"BACKGROUND Glioblastoma multiforme (GBM), birincil beyin tümörlerinin heterojen bir grubunu içeren bir şemsiye atamasıdır.GBM'nin çeşitli sınıflandırma stratejileri bildirilmiştir, bazıları klinik seyirle ve diğerleri yetişkinde veya gelişim sırasında hücre tiplerine benzer.Pratik ve terapötik açıdan bakıldığında, GBM'leri sinyal transdüksiyon yolu aktivasyonu ile ve yoldaki mutasyonla sınıflandırmak, üye genler hedefli terapilerin gelişimi için özellikle değerli olabilir.Glioma-ilişkili sinyal transdüksiyon yolları arasında koordinat aktivasyonu kalıplarını belirlemek için 27 cerrahi glioma numunesinin hedeflenen proteomik analizini yaptık, daha sonra bu sonuçları Kanser Genom Atlası'ndan (TCGA) 243 GBM örneklerinin genomik ve ekspresyon verilerinin entegre analizi ile karşılaştırdık.Sinyalleme modelinde, EGFR aktivasyonu, PDGFR aktivasyonu veya RAS düzenleyici NF1'in kaybı ile ilişkili gibi görünen üç GBM alt sınıfı ortaya çıkar.EGFR sinyalleme sınıfı, Notch ligandlarının, parçalanmış Notch reseptörünün ve aşağı yönlü hedef Hes1'in yüksek ekspresyonu ile ölçülen belirgin Notch pathway aktivasyonuna sahiptir.PDGF sınıfı PDGFB ligand ve fosforilasyon PDGFRbeta ve NFKB yüksek düzeyde gösterdi.NF1-loss, daha düşük genel MAPK ve PI3K aktivasyonu ve mezenkimal işaret YKL40'ın göreceli olarak aşırı ekspresyonu ile ilişkiliydi.Bu üç sinyalleme sınıfı, TCGA'dan birincil GBM örneklerinin farklı transkriptomal alt sınıflarına karşılık geliyor gibi görünmektedir; bunun için EGFR, PDGFRA ve NF1'in kopya numarası sapması ve mutasyonu imza olaylarıdır.GBM örneklerinin CONCLUSIONS\/SIGNIFICANC Proteomik analizi, glioma-ilişkili sinyalizasyon yollarında proteinlerin üç ekspresyon ve aktivasyon modelini ortaya çıkardı.Bu üç sınıf, reseptörün amplifikasyonu ve mutasyonu ile ilişkili EGFR aktivasyonunu, öncelikle ligand güdümlü PDGF-yol aktivasyonunu veya NF1 ekspresyonunun kaybını gösteren kabaca eşit sayıdan oluşur.Bu sentinel değişikliklerle ilişkili sinyalizasyon faaliyetleri glioma biyolojisi ve terapötik stratejiler hakkında fikir verir."}
{"_id":"6368017","text":"Fare vomeronasal organının (VNO) feromonal ipuçlarıyla ortaya çıkan sosyal davranışlara ve nöroendokrin değişikliklere aracılık ettiği düşünülmektedir.Feromonlara duyusal tepkinin altında yatan moleküler mekanizmalar ve VNO aracılığıyla indüklenen davranışsal repertuar tam olarak karakterize değildir.Fare genetiği ve multielektrot kayıt araçlarını kullanarak, VNO nöronlarının duyusal aktivasyonunun, geçici reseptör potansiyel ailesinin sadece bu nöronlarda ifade edilen putatif bir iyon kanalı olan TRP2'yi gerektirdiğini gösteriyoruz.Dahası, TRP2 ekspresyonunda eksik olan erkek farelerin erkek-erkek saldırganlığını gösteremediğini ve hem erkeklere hem de dişilere karşı cinsel ve kur davranışları başlattıklarını gösteriyoruz.Çalışmamız, farede, VNO'nun duyusal aktivasyonunun, özgüllerin cinsiyet ayrımcılığı için gerekli olduğunu ve böylece cinsiyete özgü davranışları sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"6397191","text":"Endotelin-1 (ET-1), damar duvarı tarafından üretilen baskın endotelin izopeptididir ve bu nedenle kardiyovasküler olayların düzenlenmesinde yer alan en önemli peptid olarak görünmektedir.Birçok patolojik durum, kan damarı duvarındaki ET-1 yükseltileri ile ilişkilidir.Bu koşullar genellikle sitokin tahrikli olduğundan, insan damar düz kas hücrelerinde (VSMC'ler) sitokin karışımının ET-1 üretimi üzerindeki etkilerini iç mammar arteri ve safenöz ven (SV) kaynaklı olarak inceledik.IMA ve SV VSMC'lerin tümör nekroz faktörü-alfa (10 ng\/ml) ve interferon-gamma (1000 U\/ml) ile birlikte 48 saate kadar inkübasyonu, prepro-ET-1 için mRNA ekspresyonunu ve ET-1'in kültür ortamına salınmasını belirgin bir şekilde artırdı.ET-1'in bu sitokin uyarılmış salınımı, bir dizi çift endotelin dönüştürücü enzim (ECE) \/ nötr endopeptidaz inhibitörleri, fosforamidon, CGS 26303 ve CGS 26393 tarafından engellendi, büyük ET-1 salınımında eşlik eden bir artışla birlikte, ancak pre-ET-1 için mRNA ekspresyonu üzerinde hiçbir etkisi olmadı.Bu aynı bileşikler, eksojen olarak uygulanan büyük ET-1'in ET-1'e dönüştürülmesini engellemede 10 kat daha güçlüydü.ECE-1b\/c mRNA, SV VSMC'lerde bulunur, ancak bu hücrelerde ECE-1a bulunmaz.Bu nedenle VSMC'ler muhtemelen endotel hücreleri gibi ET-1'in endojen sentezinden sorumlu hücre içi bir ECE içerir.Pro-inflamatuar mediatörlerin etkisi altında, damar düz kası, dilator mediatörler nitrik oksit, prostaglandin I2 ve prostaglandin E2 için daha önce kurulmuş olduğu gibi, bu nedenle ET-1 üretiminin önemli bir bölgesi haline gelebilir."}
{"_id":"6401675","text":"Yeni genomik kontrol elemanlarının tespiti, transkripsiyonel düzenleyici ağları bütünüyle anlamada kritik öneme sahiptir.İnsan ve fare embriyonik kök hücrelerinde üç önemli düzenleyici proteinin (POU5F1; OCT4; NANOG; ve CTCF) genom çapında bağlanma konumlarını inceledik.CTCF'nin aksine, OCT4 ve NANOG'un bağlanma profillerinin belirgin bir şekilde farklı olduğunu, bölgelerin sadece % 5'inin homolog olarak işgal edildiğini tespit ettik.Transpozitif elementlerin, insanlarda ve farelerde bağlı alanların %25'ine kadar katkıda bulunduğunu ve embriyonik kök hücrelerin çekirdek düzenleyici ağına yeni genler bağladıklarını gösteriyoruz.Bu veriler, türe özgü transpozisyon elemanlarının pluripotent kök hücrelerin transkripsiyon devrelerini önemli ölçüde değiştirdiğini göstermektedir."}
{"_id":"6407356","text":"Kerekoksib ve aspirin de dahil olmak üzere diğer nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAID) dahil olmak üzere koxibler, günümüzde gelişimde en umut verici kanser kemopreventif ajanlar arasındadır.Bu makale, bu ajanların yazarlar tarafından yürütülen kanser önleme hayvan modeli çalışmalarında etkinliği hakkındaki verileri inceler.Burada değerlendirilen çalışmalar, kelekoksib ve diğer NSAID'lerin kanser önleyici veya terapötik ajanlar olarak uygulandığı kolon \/ bağırsak, mesane ve melanom dışı cilt kanseri kemirgen modellerimizle sınırlıdır.Bu çalışmalar birkaç soruya ışık tutabilir.Kerekoksib, diğer NSAID'lere kıyasla benzersiz midir ve eğer öyleyse, bunun insan kullanımı için ne gibi etkileri olabilir?Standart NSAID'ler (hem COX-1 hem de COX-2'yi inhibe eden) hayvan çalışmalarında kerekoksib kadar etkili midir?Kerekoksib'in etkinliği, özellikle veya NSAID'lerin genel olarak hedef dışı etkileri veya COX-1 ve COX-2 üzerindeki etkileri nedeniyle mi?Düşük doz aspirinin olası etkinliği nedir?İnsan denemeleri ve epidemiyoloji tarafından ortaya atılan bazı sorular tartışılır ve hayvan modeli çalışmalarında gözlemlerimizle ilgilidir.Ayrıca, koxibs ve diğer bazı NSAID'lerle ilişkili kardiyovasküler (CV) olayları ve hayvan modellerindeki sonuçların insanlarda etkinliğin tahmin edici olup olmadığını tartışıyoruz.Epidemiyolojik çalışmalara ve CV profiline dayanarak, aspirin, insan kolorektal, mesane ve cilt kanserini önlemek için en umut verici NSAID gibi görünmektedir, ancak aspirin için hayvan verileri daha az açıktır.Coxibs ve diğer NSAID'lerin hayvan çalışmalarında sonuçlarının kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu yaygın olarak kullanılan, nispeten ucuz ve oldukça etkili bileşiklerin insan denemelerini bilgilendirmeye ve şekillendirmeye yardımcı olabilir."}
{"_id":"6415816","text":"Heme biyosentezinin doğuştan gelen hataları olan porfiriler, \"akut hepatik\", \"hepatik kütanöz\" ve \"eritropoietik kütanöz\" hastalıklar olarak sınıflandırılabilen 8 genetik olarak farklı metabolik bozukluktur.Patogenezlerini ve moleküler genetik heterojenliklerini anlamadaki son gelişmeler, daha iyi tanı ve tedaviye yol açmıştır.Bu gelişmeler, tüm porfiriler için DNA tabanlı tanıları, akut hepatik porfirilerin patogenezinin yeni anlaşılmasını, hepatik uroporfirin dekarboksilaz aktivitesinin demir aşırı inhibitörünün tanımlanmasını, en yaygın porfiri, porfiria cutanea tarda, eritropoietik profiria'nın X bağlantılı bir formunun tanımlanmasını içerir.Bu gelişmelerin bilgisi hematologlar için önemlidir, çünkü akut hepatik porfiri olan hastalarda akut atakları tedavi etmek için hematin infüzyonlarını uygularlar, demir aşırı yüklenmesini azaltmak ve porfiria cutanea tardadaki dermatolojik lezyonları temizlemek için kronik phlebotomies yaparlar ve kronik eritropoietik porfiriatik hücre transfüzyonu, kronik eritrosit hücre iliği veya transfüzyonu da dahil olmak üzere eritropoietik porfiroietik porfiroit genleri teşhis eder ve tedavi ederler.Bu gelişmeler, hematologları bu çeşitli bozukluklardaki son gelişmeler hakkında güncellemek için gözden geçirilmektedir."}
{"_id":"6417632","text":"BACKGROUND KOAH, kronik hava akımı sınırlaması ile karakterize edilen bir enflamatuar bozukluktur, ancak hava yolu iltihabının fonksiyonel anormalliklerle ne ölçüde ilişkili olduğu hala belirsizdir.Enflamatuvar hücreler ve hava yolu düzgün kası arasındaki etkileşim çok önemli bir role sahip olabilir.YÖNTEMLER KOAH'ta hava yolu düzgün kası içindeki enflamatuar hücrelerin mikrolokalizasyonu araştırılmak üzere, torakotomi uygulanan 26 denekten elde edilen cerrahi örnekler (COPD'lu sekiz sigara içicisi, normal akciğer fonksiyonuna sahip 10 sigara içicisi ve sigara içmeyen sekiz kontrol) incelendi.İmmünohistokimyasal analiz, periferik hava yollarının düzgün kası içinde lokalize edilen nötrofiller, makrofajlar, mast hücreleri, CD4+ ve CD8+ hücrelerinin sayısını ölçmek için kullanılmıştır.KOAH ile SONUÇLAR Sigara içenler, sigara içmeyenlere kıyasla hava yolu pürüzsüz kasında nötrofil ve CD8+ hücrelerinin sayısının artmasına sahipti.Normal akciğer fonksiyonuna sahip sigara içenler de hava yolu düzgün kasında nötrofil infiltrasyona sahipti, ancak daha az ölçüde.Tüm denekler tek bir grup olarak analiz edildiğinde, nötrofil infiltrasyonu 1 saniyede zorunlu ekspirasyon hacmiyle ters orantılıydı (% tahmin edildi).KOAH'lı sigara içenlerde nötrofillerin ve CD8+ hücrelerinin hava yolu düzgün kasında mikrolokalizasyonu, bu hücrelerin sigara içimi indüklenmiş hava akımı sınırlamasının patogenezinde olası bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"6421734","text":"OBJEKTİF İngiltere, İngiltere'de saat dışında genel pratisyen hizmetlerinin kullanıcılarının deneyimini araştırmak.DESIGN Nüfusa dayalı kesitsel posta anketi anketi.Genel Uygulama Hasta Anketinin Belirlenmesi 2012-13.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Sosyodemografik faktörler (etnisite ve sağlık danışmanlığına katılmak için çalışma saatleri boyunca işten zaman ayırma yeteneği dahil) ve sağlayıcı kuruluş türü (kar, NHS veya ticari amaçlı değil) ile hizmet kullanıcılarının saat dışı bakım deneyimi (saat dışı klinisyende süre, güven ve güven ve hizmetin genel deneyimi) arasındaki potansiyel ilişkiler 0-100 arasında derecelendirilmiştir.Hangi sosyodemografik\/sağlayıcı özellikleri, hizmet kullanıcılarının deneyimiyle ilişkiliydi, gözlemlenen herhangi bir farkın, belirli bir sosyodemografik grubun hizmet kullanıcılarının daha fakir puanlama sağlayıcıları içinde kümelenmesinden ve deneyimdeki farklılıkların sağlayıcı türleri arasında ne ölçüde değiştiğinden kaynaklanabileceği.SONUÇLAR Genel yanıt oranı %35; 971,232\/2,750.000 hasta anketlere geri döndü.902.170 bireysel hizmet kullanıcısının verileri, kayıtlı uygulamaları aracılığıyla bilinen kuruluş tipi ile mesai dışı GP bakımından 86 sağlayıcıdan birine haritalandı.Çalışma saatleri dışında GP bakımı yapan ticari sağlayıcılar, genel bakım deneyiminin daha fakir raporlarıyla ilişkilendirildi ve kar sağlayıcılar için değil, ortalama -3.13 (%95 güven aralığı -4.96 ila -1.30) arasında bir fark vardı.Asya hizmet kullanıcıları, beyaz hizmet kullanıcılarına göre her üç deneyim sonucu için daha düşük puanlar bildirdi (genel bakım deneyimi için ortalama fark -3.62, -4.36 ila -2.89), çalışmayan hizmet kullanıcılarına kıyasla işten zaman ayıramayan hizmet kullanıcıları gibi (genel bakım deneyimi için ortalama fark -4.73, -5.29 ila -4.17).Çalışma saatleri dışında GP bakımı yapan ticari sağlayıcılar, daha zayıf bakım deneyimi ile ilişkilendirildi.Etnik azınlıklardan gelen hastalar ve işten zaman ayıramayan hastalar için deneyimin iyileştirilmesine yönelik hedeflenen müdahaleler garanti edilebilir."}
{"_id":"6421792","text":"Akut lenfoblastik lösemi (ALL), lenfoid progenitörlerin malign dönüşümünden kaynaklanan agresif bir hematolojik tümördür.Yoğun kemoterapiye rağmen, pediatrik hastaların% 20'si ve ALL'li yetişkin hastaların% 50'sinden fazlası, yoğunlaştırılmış kemoterapiden sonra tam bir remisyon veya nüksetmeyi başaramaz, bu hastalığın tedavisinde hastalığın nüksetmesini ve tedaviye karşı direnci en önemli zorluk haline getirir.Tüm exome dizilimini kullanarak, nükleozit-analog kemoterapi ilaçlarının inaktivasyonundan sorumlu olan 5'-nükleotidaz enzimini kodlayan sitosolik 5'-nükleotidaz II genindeki mutasyonları (NT5C2), 20\/103'te (%19) T hücreli ALL'leri ve 1\/35'te (%3) nüksettiren B-önleyici ALL'leri tanımlarız.NT5C2 mutant proteinleri in vitro olarak artmış nükleotidaz aktivitesini gösterir ve tüm lenfoblastlarda ifade edildiğinde 6-merkaptopurin ve 6-tiyoguanin ile kemoterapiye direnç gösterir.Bu sonuçlar, NT5C2'de mutasyonların aktive edilmesinde ve ALL'de hastalık ilerlemesinde ve kemoterapi direncinde nükleosit-analog metabolizmasının artmasında belirgin bir rolü desteklemektedir."}
{"_id":"6422576","text":"Giderek artan sayıda hücresel düzenleyici mekanizma, polipeptid ubiquitin tarafından protein modifikasyonu ile ilişkilendirilmektedir.Bunlar arasında hücre döngüsündeki anahtar geçişler, sınıf I antijen işleme, sinyal transdüksiyon yolları ve reseptör aracılı endositoz bulunur.Bu örneklerin çoğunda, ama hepsinde değil, bir proteinin ubiquitinasyonu, 26S proteazomu tarafından bozulmasına yol açar.Ubiquitin'in bir substrata bağlanması ve ubiquitined proteinin proteasome'a bağlanmasının ardından, bağlı substrat açılmalı (ve sonunda deubiquitined) ve polipeptidin kısa peptidlere bölündüğü proteasome iç kısmına giden dar bir kanal kümesinden geçirilmelidir.Protein ubiquitination ve deubiquitination hem büyük enzim aileleri tarafından aracılık edilir ve proteazom kendisi ilişkili ama işlevsel olarak farklı parçacıklardan oluşan bir aileyi içerir.Bu çeşitlilik hem ubiquitin sisteminin yüksek substrat özgüllüğünün hem de hizmet verdiği düzenleyici mekanizmaların çeşitliliğinin temelini oluşturur."}
{"_id":"6426919","text":"Son zamanlarda, HIV-1 ters transkriptazın (RT) bağlantı subdomain (CN) ve RNAse H etki alanındaki mutasyonların, nükleosit ve nonnükleosit ters transkriptaz inhibitörlerine (NRTI'ler ve NNRTI'ler) çift direnç gösterdiği gözlenmiştir.CN ve RH mutasyonlarının NNRTI'lere direnç sağladığı mekanizmayı açıklığa kavuşturmak için, bu mutasyonların RNAse H dekoltesini azalttığını ve NNRTI'nin RT'den ayrılması için daha fazla zaman sağladığını ve bunun da DNA sentezinin yeniden başlaması ve NNRTI direncini artırdığını varsaydık.RNAse H dekolmanındaki azalmanın NNRTI direnci üzerindeki etkisinin, her bir NNRTI'nin RT'ye olan afinitesine bağlı olduğunu ve NNRTI bağlayıcı cep (BP) mutantlarının varlığından daha fazla etkilendiğini gözlemledik.RNAse H dekoltesini azaltan D549N, Q475A ve Y501A mutantları, nevirapine (NVP) ve delavirdin (DLV) direncini arttırır, ancak RT'ye olan afinitelerindeki artışla tutarlı olarak efavirenz (EFV) ve etravirine (ETR) değildir.D549N mutantını NNRTI BP mutantları ile birleştirmek, NNRTI direnç modelimizdeki NNRTI-RT afinitesinin rolünü destekleyerek NNRTI direncini 3'ten 30 katına çıkarır.Ayrıca, daha önce NRTI direncini arttırdığı bildirilen tedavi deneyimli hastalardan gelen CN'lerin, RNAse H dekoltesini azalttığını ve hasta RT pol etki alanı veya vahşi tip bir pol etki alanı bağlamında NNRTI direncini artırdığını gösterdik.Birlikte, bu sonuçlar NNRTI direnç modelimizin temel tahminlerini doğrular ve CN ve RH mutasyonlarının çift NRTI ve NNRTI direnci gösterebileceği birleştirici bir mekanizma için destek sağlar."}
{"_id":"6446747","text":"Metazoan organizmalarda, terminal farklılaşma genellikle hücre döngüsü çıkışına sıkıca bağlanırken, pluripotent kök hücrelerin farklılaşmamış durumu sınırsız kendi kendini yenileme ile ilişkilidir.Burada, MafB ve c-Maf transkripsiyon faktörleri için kombine eksikliğin, farklılaşmış fenotip ve fonksiyon kaybı olmadan olgun monositlerin ve makrofajların kültürde genişlemesini sağladığını bildiriyoruz.Transplantasyon üzerine, genişletilmiş hücreler tümörik değildir ve in vivo fonksiyonel makrofaj popülasyonlarına katkıda bulunur.Küçük saç tokası RNA inaktivasyonu, MafB \/ c-Maf eksikliği makrofajlarının sürekli çoğalmasının, iki pluripotent kök hücre indükleyici faktörün, KLF4 ve c-Myc'in eş zamanlı olarak düzenlenmesini gerektirdiğini göstermektedir.Sonuçlarımız, MafB\/c-MafB eksikliğinin terminal farklılaşmasıyla kendi kendini yenilediğini göstermektedir.Böylece fonksiyonel farklılaşmış hücreleri malign dönüşüm veya kök hücre ara maddeleri olmadan yükseltmek mümkün görünmektedir."}
{"_id":"6454371","text":"Makropinositoz, çözünen moleküllerin, besinlerin ve antijenlerin seçici olmayan alımına aracılık eden endositozun düzenlenmiş bir şeklidir.Makropinozomlar adı verilen büyük endositik vakuollere yol açan yüzey membran rufflelerinden başlatılan aktin bağımlı bir süreçtir.Makropinositoz, bir dizi fizyolojik süreçte önemlidir; antijenlerin yakalanması için önemli bir yol olan makrofajlar ve dendritik hücrelerde oldukça aktiftir, hücre göçü ve tümör metastazı ile ilgilidir ve bir dizi patojen tarafından sömürülen bir hücre giriş portalını temsil eder.Makropinozomların oluşumu ve olgunlaşması için moleküler temel henüz yeni tanımlanmaya başlamıştır.Burada, makropinositozun genel özelliklerini gözden geçiriyoruz, bugüne kadar tanımlanmış olan bu yolun düzenleyicilerinden bazılarını açıklıyoruz ve bu endositoz yolunun in vivo'daki ilişkisini araştırmak için stratejileri vurguluyoruz."}
{"_id":"6477536","text":"OBEKTİF Ameliyata giren hastaları içeren randomize kontrollü çalışmaların erken kesilmesi ve yayınlanmama oranını belirlemek.DESIGN Kayıtlı ve yayınlanmış çalışmaların kesitsel gözlemsel çalışması.Cerrahi işlem gören hastalarda randomize kontrollü müdahale denemeleri.DATA KAYNAKLARI ClinicalTrials.gov veritabanı, Ocak 2008 ile Aralık 2009 arasında \"cerrahi\" anahtar kelimesini kullanarak kaydedilen girişimsel denemeler için arandı.İşe alım durumu ClinicalTrials.gov veritabanından çıkarıldı.Akran gözden geçirilmiş dergilerde yayınlanan çalışmalar için sistematik bir araştırma yapıldı; bulunamazsa ClinicalTrials.gov sonuç veritabanında yayınlanan sonuçlar arandı.E-posta sorguları, ilgili durum için herhangi bir neden açıklanmadıysa, durdurulan ve yayınlanmayan tamamlanmış denemelerin deneme araştırmacılarına gönderildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tamamlanmadan önce deneme durdurma ve tamamlandıktan sonra yayınlanmama.Lojistik regresyon, finansman kaynağının yayın durumu üzerindeki etkisini, müdahale tipi ve deneme boyutu için ayarlama ile belirlemek için kullanıldı.SONUÇLAR \"cerrahi\" anahtar kelimesini kullanan 818 kayıtlı çalışmadan 395'i dahil etme kriterlerini karşıladı.Bunlardan %21'i (81\/395), en yaygın olarak kötü işe alım (yüzde 44, 36\/81) nedeniyle erken durduruldu.Geri kalan 314 (%79) deneme tamamlanmaya devam etti, çalışma tamamlanmadan yayın aramasına kadar ortalama 4.9 (aralık aralığı 4.0-6.0) yılda %66 (208\/314) bir yayın oranı ile.Çalışmaların% 6'sı (20\/314), ClinicalTrials.gov'da ilgili bir akran gözden geçirilmiş yayın olmadan sonuçlar sundu.Endüstri finansmanı, kesilme oranını etkilemedi (ayarlı oran oranı 0.91,% 95 güven aralığı 0.54 ila 1.55), ancak tamamlanan denemeler için daha düşük bir yayın olasılığı ile ilişkiliydi (0.43, 0.26 ila 0.72).Araştırmacıların belirsiz bir kadere sahip denemeler için e-posta adresleri, durdurulan denemelerin %71,4'ü (10\/14) ve yayınlanmamış çalışmaların %83'ü (101\/122) için belirlendi.Sadece %43 (6\/14) ve %20 (25\/122) yanıt alındı.Tamamlanan denemeler için e-posta yanıtları, basında 11 deneme, beş yayınlanmış çalışma (indeksli olmayan akran gözden geçirilmiş dergilerde dört) ve yayınlanmamış kalan dokuz denemeyi gösterdi.SONUÇLAR Beş cerrahi randomize kontrollü denemeden biri erken durdurulur, tamamlanan üç denemeden biri yayınlanmaz ve yayınlanmamış çalışmaların araştırmacıları sıklıkla temas edilemez.Bu, araştırma kaynaklarının israfını temsil eder ve gizli klinik verilerle ilgili etik kaygıları ve eşlik eden riskleri olan hastalar tarafından beyhude katılımı gündeme getirir.Gelecekteki verimliliği ve şeffaflığı teşvik etmek için, bu endişelerin üstesinden gelmek için yönetişim çerçevelerini araştırmak için değişiklikler önerilmektedir."}
{"_id":"6477740","text":"İnsan somatik hücrelerinin indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücrelerine tanımlanmış transkripsiyon faktörleri (TF'ler) tarafından doğrudan yeniden programlanması, rejeneratif tıp ve biyomedikal araştırmalar için büyük bir potansiyel sağlar.Bu prosedür, düşük yeniden programlama verimliliği, birçok kısmen yeniden programlanmış koloni, genomdaki somatik kodlama mutasyonları vb. dahil olmak üzere birçok zorlukla karşı karşıyadır.Burada, tamamen yeniden programlanmış insan iPS hücreleri üretmek için basit bir yaklaşımı, üç küçük molekül (Sodyum butirat, SB431542 ve PD0325901) içeren bir kokteylle birleştirilmiş, tek bir açık okuma çerçevesinde (ORF) dört insan TF'sini ifade eden tek bir polikistik retroviral vektör kullanarak açıklıyoruz.Sonuçlarımız, bu yaklaşımla üretilen insan iPS hücrelerinin insan ES hücrelerini işaretleyicileri ifade ettiğini ve in vitro ve in vivo olarak üç germ katmanına ayırt etme yetenekleriyle gösterdikleri pluripotentliği gösterdiğini göstermektedir.Özellikle, bu yaklaşım sadece çok daha hızlı bir yeniden programlama süreci sağlamakla kalmaz, aynı zamanda kısmen yeniden programlanmış iPS hücre kolonilerini de önemli ölçüde azaltır, böylece istenen tam olarak yeniden programlanmış iPS hücre kolonilerinin verimli bir şekilde izole edilmesini kolaylaştırır."}
{"_id":"6492658","text":"Weeble mutant farelerde şiddetli lokomotor dengesizlik ve beyincikte ve hipokampal CA1 alanında önemli nöronal kayıpları vardır.Genetik haritalama, tek bir nükleotit silmenin olası bir sıfır alel ile sonuçlandığı inositol polifosfat tip I (Inpp4a) gen kodlama mutasyonunu lokalize etmek için kullanıldı.INPP4A'nın substratları, hücre içi Ca(2+) salınımını etkileyen bir yoldaki ara maddelerdir, ancak Akt protoonkogenini bağlama yoluyla hücre döngüsü düzenlemesinde de yer alırlar; Her ikisinde de işlev bozukluğu, zayıf farelerin nöronal kaybını açıklayabilir.Fosfoinositid enzimlerindeki diğer mutasyonlar nöronal kayıp olmadan sinaptik kusurlarla ilişkili olsa da, weeble, Inpp4a'nın farelerde doğum sonrası gelişim sırasında bir nöron alt kümesinin hayatta kalması için kritik olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"6501747","text":"Dendritik hücreler (DC'ler), hücre-intrinsik antiviral aktivitenin kolaylaştırılması ve adaptif bağışıklığın aktivasyonu yoluyla viral enfeksiyona karşı bağışıklık yanıtında kritik bir rol oynar.DC'lerin HIV-1 enfeksiyonu, döngüsel GAMP sintazının (cGAS) aktivitesini gerektiren IRF3 bağımlı doğuştan gelen bir bağışıklık yanıtını tetikler.Bu doğuştan gelen yanıtı başlatmak için HIV-1 kodlu özelliklerle doğrudan arayüz yapan bağışıklık düzenleyicilerini tanımlamak için birincil insan monosit türevli DC'leri (MDDC'ler) kullanan hedefli bir RNAi ekranının sonuçlarını bildiriyoruz.Poliglutamin bağlayıcı protein 1 (PQBP1) bu analizle güçlü bir aday olarak ortaya çıktı.PQBP1'in ters transkripsiyonlu HIV-1 DNA'sına doğrudan bağlandığını ve IRF3'e bağımlı bir doğuştan yanıt başlatmak için cGAS ile etkileşime girdiğini bulduk.PQBP1 lokuslarındaki mutasyonları barındıran Renpenning sendromlu hastalardan elde edilen MDDC'ler, HIV-1 enfeksiyonunun proksimal doğuştan sensörü olarak PQBP1 rolünün altını çizen, HIV-1 sorununa karşı ciddi derecede zayıflatılmış doğuştan bağışıklık yanıtına sahiptir."}
{"_id":"6503534","text":"27 İtalyan hastadan oluşan bir grup -L-iduronidaz mukopolisakkaridozis tip I mutasyonları için tarandı.18 hastada mutasyonlar bulundu ve 28 alel belirlendi.Kuzey Avrupalılarda en sık görülen iki mutasyon (W402X ve Q70X) sırasıyla alellerin %11'ini ve %13'ünü oluşturuyordu.Avrupalılarda nadir görülen R89Q mutasyonu sadece bir hastada bulundu ve 54 alelden 1'ini (%1.9) oluşturdu.Diğer mutasyonlar, P533R, A327P ve G51D, sırasıyla toplam alellerin %11, %5,6 ve %9,3'ünü oluşturdu.İlginç bir şekilde, P533R mutasyonunun yüksek frekansı Sicilya ile sınırlı görünüyor ve bir İngiliz \/ Avustralya çalışmasında bildirilen% 3'ten daha yüksek."}
{"_id":"6504953","text":"Özet Pierce, D. A. ve Preston, D. L. Radyasyonla İlgili Kanser Riskleri Atom Bombası Kurtulanlar Arasında Düşük Dozlarda.Düşük radyasyon dozlarının kanser riskleri ile ilgili Radyasyon Etkileri Araştırma Vakfı verilerindeki bilgileri açıklığa kavuşturmak için, 0.5 Sv'den daha az dozlarda hayatta kalanlara odaklanıyoruz.Belirtilen nedenlerden dolayı, bombaların hipocenter'ının 3.000 m'sinde daha çok hayatta kalanlara dikkati kısıtladık.Analiz, 1958-1994 yılları arasında katı kanser insidansı olup, bu doz ve mesafe aralığında hayatta kalan 50.000 kişi arasında 7,000 kanser vakası içermektedir.Sonuçlar, 0,050.1 Sv kadar düşük dozlar için yararlı risk tahminleri sağlar; bunlar, 02 Sv veya 04 Sv arasındaki daha geniş doz aralıklarından hesaplanan doğrusal risk tahminleriyle fazla tahmin edilmez.00.1 Sv aralığında istatistiksel olarak anlamlı bir risk vardır ve herhangi bir olası eşikte bir üst güven sınırı 0.06 Sv olarak hesaplanır.Şu anda göz önünde bulundurulan nötron doz tahminlerinin değiştirilmesinin sonuçları belirgin bir şekilde değiştirmeyeceği belirtilmiştir."}
{"_id":"6517267","text":"Hollanda multidisipliner siyatik kılavuzu, siyatik bakımında yer alan profesyonellerden oluşan ekibin ve hastanın birlikte cerrahi veya uzun süreli konservatif tedaviye (paylaşımlı karar verme [SDM]) karar vermesini önermektedir.Bu tavsiyeye rağmen, SDM henüz siyatik bakımına entegre edilmemiştir.SDM uygulamasının önündeki engeller ve kolaylaştırıcılarla ilgili mevcut literatür esas olarak sadece bir disipline odaklanırken, multidisipliner bakım diğer engelleri ve kolaylaştırıcıları içerebilir veya bunları hem profesyoneller hem de hastalar için daha karmaşık hale getirebilir.Bu nedenle, bu nitel çalışma, çok disiplinli siyatik bakımında SDM uygulaması için hastalar ve profesyoneller tarafından algılanan engelleri ve kolaylaştırıcıları tanımlamayı amaçlamaktadır.YÖNTEMLER Siyatik bakımı (genel pratisyenler, fizyoterapistler, nörologlar, beyin cerrahları ve ortopedik cerrahlar) ve hastalar arasında üç odak grubu (grup başına altı ila sekiz) ile 40 yarı yapılandırılmış görüşme gerçekleştirdik.Röportajlar ve odak grupları ses kaydına alındı ve tam olarak transkribe edildi.Bildirilen engeller ve kolaylaştırıcılar Grol ve Wensing çerçevesine göre sınıflandırıldı.Atlas.ti 7.0 yazılım paketi analiz için kullanıldı.SONUÇLAR Profesyoneller, 53 bariyer ve 5 kolaylaştırıcı bildirdi ve hastalar 35 bariyer ve 18 kolaylaştırıcı SDM için siyatik bakımda.Profesyoneller, organizasyonel bağlam düzeyindeki çoğu engeli ve bireysel profesyonel seviyesindeki kolaylaştırıcıları algıladı.Hastalar çoğu engeli ve kolaylaştırıcıyı bireysel profesyonel seviyesinde bildirdiler.Çeşitli engeller ve kolaylaştırıcılar, literatürde bulunan engeller ve kolaylaştırıcılarla (örneğin, zaman eksikliği, motivasyon) karşılık gelir, ancak aynı zamanda yeni engeller ve kolaylaştırıcılar da tespit edilmiştir.Hem profesyoneller hem de hastalar tarafından bahsedilen bu yeni engellerin çoğu, görünürlük eksikliği, diğer disiplinlerin uzmanlığına güven eksikliği ve disiplinler arasında iletişim eksikliği gibi multidisipliner ortamla ilgiliydi.Bu çalışma, hem profesyoneller hem de hastalar tarafından çok disiplinli siyatik ortamında SDM için engelleri ve kolaylaştırıcıları belirledi.SDM'nin siyatik bakımda uygulanması için kolaylaştırıcılardan daha fazla engel algılandığı açıktır.Yeni tanımlanmış bariyerler ve kolaylaştırıcılar multidisipliner bakım ayarı ile ilgilidir.Bu nedenle, SDM'nin siyatik bakımında olduğu gibi çok disiplinli bir ortamda etkili bir uygulama stratejisi bu engellere ve kolaylaştırıcılara odaklanmalıdır."}
{"_id":"6517763","text":"Glioblastomun en kötü huylu tipi olan glioblastomun prognozu hala zayıftır ve tanıdan sonra üç yıldan fazla uzun süreli sağkalım gösteren hastaların sadece az bir kısmı vardır.Uzun süreli hayatta kalanların glioblastomlarındaki moleküler sapmaları aydınlatmak için, genel hayatta kalma süresi (OS) 36 ay olan 28 uzun süreli hayatta kalan (OS), 12 aylık işletim sistemi olan 20 kısa süreli hayatta kalan ve ara işletim sistemi olan 46 hasta da dahil olmak üzere 94 hastadan glioblastom örneklerinin genom ve \/ veya transkriptom çapında moleküler profillemesini gerçekleştirdik.İntegratif biyoinformatik analizler izositrat dehidrojenaz 1 veya 2 (IDH1\/2) mutasyonları ve O(6) -metilguanin DNA metiltransferaz (MGMT) promoter metilasyonu gibi yerleşik moleküler belirteçleri göz önünde bulundurarak farklı hayatta kalma gruplarındaki moleküler aberasyonları karakterize etmek için kullanılmıştır.Uzun süreli sağkalımı olan hastalar daha gençti ve daha sık IDH1\/2-mutant ve MGMT-metillenmiş tümörlere sahipti.Gen ekspresyon profillemesi, IDH1\/2 mutasyonuna bağlı uzun süreli hayatta kalanlarda belirgin (pronöral benzeri) bir ekspresyon imzasının aşırı temsilini ortaya koydu.Bununla birlikte, uzun süreli hayatta kalanlardan IDH1\/2-wildtype glioblastomalar belirgin gen ekspresyon profillerini göstermedi ve eğilimli, klasik ve mezenkimal glioblastoma alt tiplerini içeriyordu.Genomik dengesizlikler de IDH1\/2-mutant ve IDH1\/2-wildtype tümörler arasında farklılık gösterdi, ancak IDH1\/2-wildtype hastalarının hayatta kalma grupları arasında değildi.Bu nedenle, verilerimiz glioblastomda uzun süreli hayatta kalmada MGMT promotör metilasyonu ve IDH1\/2 mutasyonu için önemli bir rolü desteklemektedir ve IDH1\/2 mutasyonunu farklı genomik ve transkripsiyonel profillerle doğrulamaktadır.Bununla birlikte, önemli olarak, uzun süreli hayatta kalan kohortumuzdaki IDH1\/2-wildtype glioblastomalar, ayırt edici DNA kopya numarası değişikliklerinden ve gen ekspresyon imzalarından yoksundu ve bu, diğer faktörlerin bu özel hasta alt grubunda uzun süre hayatta kalmaktan sorumlu olabileceğini gösterdi."}
{"_id":"6544701","text":"Epizomal plazmid vektörleri olan insan indüklenmiş pluripotent kök hücreleri (iPSC'ler) üretmek için p53 baskılama ve transformasyonsuz L-Myc kullanarak basit bir yöntem bildiriyoruz.Japon nüfusunun %20'si ile büyük HLA loci'de eşleşen iki putatif insan lökosit antijeni (HLA)-homozygoz donörleri de dahil olmak üzere birden fazla donörden insan iPSC'leri ürettik; çoğu iPSC'ler entegre transgenesizdir.Bu yöntem gelecekte otolog ve allogöz kök hücre tedavisi için uygun iPSC'ler sağlayabilir."}
{"_id":"6550579","text":"Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve HER3 her biri HER2 ile heterodimerler oluşturur ve HER2 amplifiye meme kanserini yönlendiren anahtar çekirdek reseptörleri olarak bağımsız olarak dahil edilmiştir.Bazı çalışmalar, çift HER2\/EGFR küçük molekül inhibitörlerinin geliştirilmesi göz önüne alındığında yenilenmiş bir ilgi kavramı olan EGFR için baskın bir rol önermektedir.Diğer çalışmalar HER3’ü birincil coreceptor olarak göstermektedir.EGFR ve HER3'ün HER2 sinyallemesine göreli katkılarını netleştirmek için, altı HER2 aşırı ifade eden hücre çizgisi paneli boyunca küçük müdahale eden RNA teknolojisi ile reseptör knockdown üzerinde çalıştık.İlginç bir şekilde, HER3, çoğu hücre hattında hücre proliferasyonunu korumak için HER2 kadar kritikti, oysa EGFR çıkarılabilirdi.HER3 knockdown indüksiyonu HER2 overexpressing BT474M1 hücre hattında üç boyutlu kültürde büyümeyi inhibe ettiği ve in vivo ksenografların hızlı tümör regresyonuna neden olduğu bulunmuştur.Ayrıca, HER3 tercihli fosforilasyon, ancak EGFR değil, HER2 amplifiye meme kanseri dokularında gözlenmiştir.HER3’ü önemli bir terapötik hedef olarak gösteren bu veriler göz önüne alındığında, ligand kaynaklı HER2\/HER3 heterodimerizasyonu bloke ederek HER3 sinyalizasyonunu engelleyen bir HER2 antikoru olan pertozumab aktivitesini inceledik.Pertuzumab, üç boyutlu kültürde ligand bağımlı morfogenezi inhibe etti ve heregulin bağımlı MDA-MB-175 ksenograft modelinde tümör regresyonuna neden oldu.Önemli olarak, pertuzumab'ın bu faaliyetleri, şu anda HER2 amplifiye meme kanseri hastalarının tedavisinde kullanılan monoklonal bir antikor olan trastuzumab'dan farklıydı.Verilerimiz HER3 inhibisyonunun HER2 amplifiye meme kanserinde EGFR inhibisyonundan daha klinik olarak ilgili olabileceğini ve ayrıca trastuzumab'a pertozumab eklenmesinin HER2\/HER3 sinyalizasyonunu bloke ederek terapötik faydayı artırabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"6561200","text":"Hem insan papillomavirüsü (HPV) DNA testi hem de bir Pap testi (sitoloji) ile servikal hücrelerin sitolojik incelemesi ile primer servikal tarama randomize klinik çalışmalarda değerlendirildi.Pozitif sitolojiye sahip kadınların büyük çoğunluğu da HPV DNA pozitif olduğundan, birincil tarama testi olarak HPV DNA testi kullanan tarama stratejileri daha etkili olabilir.Yöntemler Sadece HPV DNA testine dayanan 11 olası servikal tarama stratejisinin etkinliğini değerlendirmek için sitoloji ve HPV DNA testi ile çift taramanın popülasyon tabanlı randomize bir denemesinin (n = 6,257 kadın) müdahale kolundan veri tabanını kullandık, tek başına sitoloji ve 32-38 yaş arası kadınlar arasında sitoloji ile kombine HPV DNA testi.Ana sonuç önlemleri, 6 ay içinde servikal intraepitelyal neoplazi derecesi 3 veya daha kötü (CIN3+) tespiti veya kalıcı tipe özgü HPV enfeksiyonu olan kadınlar için kolposkopi ve her tarama stratejisi için tarama testlerinin sayısı ve pozitif tahmin değeri (PPV) idi.Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı.SONUÇLAR Sadece sitoloji ile yapılan tarama ile karşılaştırıldığında, sitoloji ile yapılan çift testler ve tipe özgü HPV sürekliliği için CIN3+ tespitinde duyarlılıkta %35 (95 güven aralığı [CI] = %15 ila %60) artış, PPV'de istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (göreceli PPV = 0.76, %95 CI = 0.52 ila 1.10) ile sonuçlanmıştır, ancak gerekli olan tarama testlerinin iki katından fazlası ile sonuçlanmıştır.Yüksek riskli HPV alt tipleri için taramayı içeren çeşitli stratejiler araştırıldı, ancak sitoloji ile karşılaştırıldığında PPV'nin azalmasıyla sonuçlandı.Sitoloji ile karşılaştırıldığında, HPV DNA testi ile yapılan birincil tarama, ardından sitolojik triyaj ve normal sitolojili HPV DNA pozitif kadınların HPV DNA testinin tekrarlanması CIN3+ duyarlılığını% 30 (95 CI =% 9 ila% 54) artırdı, yüksek bir PPV (göreceli PPV = 0.87,% 95 CI = 0.60 ila 1.26) korudu ve tarama testlerinin sayısında sadece% 12'lik bir artışla sonuçlandı (6,257'den 7,01'den 7,0'ye).Sitoloji triyajlı primer HPV DNA tabanlı tarama ve sitoloji-negatif kadınların HPV DNA testinin tekrarlanması en uygulanabilir servikal tarama stratejisi olarak görünmektedir."}
{"_id":"6565037","text":"Hipokampüsün CA1 piramidal hücrelerindeki uyarıcı sinapslarda, daha büyük bir quantal içerik, alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit reseptörlerinden (AMPAR'lar) daha N-metil-D-aspartik asit reseptörleri (NMDAR'lar) tarafından algılanır.Bu tutarsızlığın yeni bir açıklaması, terminallerden presinaptik olarak bir hücreye salınan glutamatın komşu bir hücrede AMPAR'lara değil, NMDAR'lara yayılıp aktive edebileceğidir.Bu canlı beyinde meydana gelirse, glutamaterjik sinapsların nöronlar arasındaki özel iletişim kanalları olarak işlev gördüğü görüşünü geçersiz kılabilir.Burada, iki reseptörün aracılık ettiği kuantum içeriğindeki tutarsızlığın, geleneksel kayıt koşullarına kıyasla fizyolojik sıcaklıkta büyük ölçüde azaldığını gösteriyoruz.Sıcaklığın bu etkisi, serbest bırakma olasılığındaki değişikliklerden veya gizli AMPAR'ların ortaya çıkmasından kaynaklanmaz.Bununla birlikte, glutamat alımı inhibitörü dihidrokainat tarafından kısmen tersine çevrilir.Sonuçlar, glutamat taşıyıcılarının glutamatın ekstrasinaptik difüzyonunu sınırlamada kritik bir rol oynadığını ve böylece komşu uyarıcı sinapslar arasındaki çapraz konuşmayı en aza indirdiğini göstermektedir."}
{"_id":"6580081","text":"İskemi-reperfüzyon yaralanması, en azından kısmen, toplam vasküler dışlama altında veya karaciğer transplantasyonundan sonra karaciğer cerrahisi ile ilişkili morbiditeden sorumludur.Hepatik iskemi-reperfüzyonun patofizyolojisi, genel yaralanmada çeşitli derecelere katkıda bulunan bir dizi mekanizmayı içerir.Bu incelemede ele alınan konulardan bazıları, yaralanmanın hücresel mekanizmaları, pro- ve anti-inflamatuar arabulucuların oluşumu, yapışma moleküllerinin ifadesi ve enflamatuar yanıt sırasında oksidan stresin rolünü içerir.Ayrıca, mikro sirkülasyon bozukluklarının önlenmesinde ve peroksinitrit oluşumu için bir substrat olarak nitrik oksitin rolleri gözden geçirilir.Ayrıca iskemik önkoşullarla ortaya çıkan koruma mekanizmaları tartışılmaktadır.Mevcut bilgilere dayanarak, bu etkileri taklit eden önkoşul veya farmakolojik müdahaleler, iskemik stres ve reperfüzyon içeren karaciğer cerrahisinde klinik sonucu iyileştirmek için en büyük potansiyele sahiptir."}
{"_id":"6588614","text":"Diyabet ve ilişkili metabolik koşullar dünya çapında pandemi oranlarına ulaşmıştır ve hem etkili hem de güvenli olan yeni tedavilere açık bir karşılanmamış tıbbi ihtiyaç vardır.FGF19 ve FGF21, endokrin hormonlar olarak işlev gören FGF ailesinin ayırt edici üyeleridir.Her ikisinin de glikoz, lipid ve enerji homeostazının normalleştirilmesi üzerinde güçlü etkileri vardır ve bu nedenle, tip 2 diyabet ve obezitenin büyüyen salgınlarıyla mücadele etmek için çekici potansiyel yeni nesil terapileri temsil eder.Bu etkileyici metabolik etkilerden sorumlu mekanizma hala bilinmemektedir.Hem FGF19 hem de FGF21, FGFR'leri 1c, 2c ve 3c'yi, in vitro olarak gözlenen metabolik faaliyetlerden sorumlu olan reseptör olan ko-reseptör Klotho in vitro varlığında aktive edebilir.Burada FGF19, FGF19-7'nin bir varyantı oluşturduk, bu da reseptör özgüllüğünü FGFR1c'ye karşı güçlü bir önyargı ile değiştirdi.FGF19-7'nin hem diyet kaynaklı obezite hem de leptin eksikliği olan fare modellerinde glikoz, lipid ve enerji metabolizmasının düzenlenmesinde vahşi tip FGF19 kadar etkili olduğunu gösteriyoruz.Bu sonuçlar, glikoz ve lipid regülasyonunda Klotho \/ FGFR1c reseptör kompleksinin merkezi rolünün ilk doğrudan gösterimidir ve aynı zamanda bu reseptör kompleksinin tek başına aktivasyonunun endokrin FGF moleküllerinin tüm metabolik işlevlerini elde etmek için yeterli olabileceğini kuvvetle önermektedir."}
{"_id":"6599693","text":"Kısa bir süre önce, eksojen lithokolik aside kalıcı bir maruz kalma ile Saccharomyces cerevisiae'nin 3 uzun ömürlü mutant suşunu seçtik.Her mutant türü, lithokolik asit olmadan ortamdaki sayısız pasajdan sonra uzatılmış kronolojik ömrünü koruyabilir.Bu çalışmada, bu uzun ömürlü maya mutantlarını yaşlanmanın evrimsel teorilerinin ampirik doğrulaması için kullandık.Bu mutantların her birinin ömrünü uzatan baskın polijenik özelliğin 1) üstel büyüme hızı, post-exponential büyüme ve fecudite etkinliği gibi erken yaşam zindeliğinin bu tür önemli özelliklerini etkilemediğinin kanıtını sunuyoruz; ve 2) kronik eksojen streslere yatkınlık olarak erken yaşam zindeliğinin bu özelliklerini ve programlanmış hücre ölümünün apoptotik ve liponekrotik formlarına karşı direncini arttırır.Bu bulgular programlanmış yaşlanmanın evrimsel teorilerini doğrulamaktadır.Ayrıca, bir ekosistem içindeki doğal seçilim sürecini taklit eden laboratuvar koşullarında, bu uzun ömürlü mutant suşlarının her birinin, daha kısa ömürlü olan ebeveyn vahşi tip suşu tarafından ekosistemden çıkmaya zorlandığını da gösteriyoruz.Bu nedenle, maya hücrelerinin belirli bir kronolojik yaşa ulaştıktan sonra ömürlerini sınırlamak için bazı mekanizmalar geliştirdikleri sonucuna vardık.Bu mekanizmalar, maya ömrünün evrimini ekosistemler içinde sonlu bir maya kronolojik ömrünün korunmasına doğru yönlendirir."}
{"_id":"6609935","text":"Drosophila melanogaster MICAL proteini, plexin- ve semaphorin aracılı aksonal sinyalleme yoluyla çalışan nöronal büyüme konisi makineleri için gereklidir.Drosophila MICAL ayrıca miyofilament organizasyonunun ve sinaptik yapıların düzenlenmesinde rol oynar ve plexin aracılı aksonal repulsiyonun aşağı akışında aktin sökme faktörü olarak görev yapar.Memeli hücrelerinde bilinen üç izoform vardır, MICAL1, MICAL2 ve MICAL3, ayrıca MICAL benzeri proteinler MICAL-L1 ve MICAL-L2, ancak işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir ve bilgi neredeyse sadece sinir hücrelerinden gelir.Bu çalışmada, sinirsel olmayan hücrelerde normal aktin organizasyonu için insan MİKAL'lerinin gerekli olduğunu ve her üç MİKAL'in de aktin stres liflerini düzenlediğini gösteriyoruz.Dahası, MAİK proteinleri tarafından reaktif oksijen türlerinin üretilmesinin aktin düzenleyici işlevleri için çok önemli olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Bununla birlikte, MICAL1, C-terminal bobinli-coil bölgesi tarafından otomatik olarak inhibe edilmesine rağmen, MICAL2 yapısal olarak aktif kalır ve stres liflerini etkiler.Bu veriler, aktin mikrofilament düzenlemesinde MICAL1 ve MICAL2 için diferansiyel ama tamamlayıcı roller önermektedir."}
{"_id":"6636088","text":"Kompleks I'in aktivitesindeki eksiklikler (NADH: ubiquinone oksidoredüktaz) insan mitokondriyal hastalığının önemli bir nedenidir.Kompleks I, hem nükleer hem de mitokondriyal DNA'da kodlanmış en az 46 yapısal alt birimden oluşur.Enzim eksikliği, ya bozulmuş katalitik verimlilikten ya da holoenzim kompleksini bir araya getirememekten kaynaklanabilir; Bununla birlikte, montaj süreci kötü anlaşılmıştır.İki boyutlu Mavi-Native \/ SDS jel elektroforez ve mitokondriyal veya nükleer gen defektlerinin neden olduğu kompleks I eksikliği olan dört hastadan kas mitokondrisindeki kompleks I montajını araştırmak için enzimin yapısal alt birimlerine yönelik 11 antikordan oluşan bir panel kullandık.İkinci boyut denaturing jellerinin immunoblot analizleri, incelenen hastalarda yedi ayrı kompleks I alt kompleksi tespit etti, bunlardan beşi ilk boyutta denatüring olmayan jellerde de tespit edilebildi.Bu ara maddelerin bolluğu farklı hastalar arasında değişkenlik gösterse de, tüm olgularda ortak bir alt kompleks takımyıldızı gözlenmiştir.Benzer bir alt kompleks profili, holoenzim kompleksinin montaj eksikliğinden dolayı ciddi bir kompleks I eksikliğine sahip bir insan \/ fare hibrid fibroblast hücre hattında mevcuttu.Karmaşık I eksikliğinin çeşitli nedenlerinin benzer bir karmaşık I alt kompleksi modeli ürettiği bulgusu, bunların holoenzim kompleksinin montajında ara maddeler olduğunu göstermektedir.Karmaşık I montajı için mevcut model olan Neurospora için önerilenden önemli ölçüde farklı olan kompleks için olası bir montaj yolu önermekteyiz."}
{"_id":"6647414","text":"Amerikalılar için 2008 Fiziksel Aktivite Yönergeleri, önemli sağlık yararı için haftada en az 75 şiddetli yoğunluk veya 150 orta yoğunluklu dakika (haftada 7.5 metabolik eşdeğer saat) aerobik aktivite önerdi ve bu miktarın iki katından fazlasını yaparak ek faydalar önerdi.Bununla birlikte, daha fazla fiziksel aktivite ile uzun ömürlü faydanın veya olası zararın üst sınırı belirsizdir.OBEKTİF Boş zaman fiziksel aktivite ve mortalite arasındaki doz-cevap ilişkisini ölçmek ve artan fiziksel aktivite seviyeleri ile ilişkili fayda veya zararın üst sınırını tanımlamak.Ulusal Kanser Enstitüsü Kohort Konsorsiyumu'nda (temel 1992-2003) 6 çalışmanın verilerini bir araya getirdik.Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'daki nüfus temelli prospektif kohortlar kendi kendine bildirilen fiziksel aktivite ile 2014 yılında analiz edilmiştir.Toplam 661.137 erkek ve kadın (ortalama yaş, 62 yaş; aralık, 21-98 yaş) ve 116.686 ölüm dahil edildi.Çok değişkenli ayarlı tehlike oranları (HRs) ve %95 CI üretmek için kohort tabakalama ile Cox orantılı tehlikeler regresyonu kullandık.Median takip süresi 14.2 yıldı.EXPOSURES Boş zaman orta şiddetli fiziksel aktivite.ANA OUTCOMES VE ÖLÇÜLER Ölüm oranının üst sınırı, yüksek düzeyde boş zaman fiziksel aktivitesinden yararlanır.SONUÇLAR Boş zaman fiziksel aktivitesi olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, haftada önerilen minimum 7.5 metabolik eşdeğer saatten (HR, 0.80 [95% CI, 0.78-0.82]) daha az performans gösterenler arasında %20 daha düşük mortalite riski, önerilen minimumun 1 ila 2 katı (HR, 0.69 [95% CI, 0.67-0.70]) ve minimumun 2 ila 3 katı (HR, 0.63 CI, 0.Ölüm yardımı için bir üst eşik, fiziksel aktivite önerisinin 3 ila 5 katı (HR, 0.61 [95% CI, 0.59-0.62]); Bununla birlikte, önerilen minimumla karşılaştırıldığında, ek fayda mütevazıydı (%31'e karşı% 39).Tavsiye edilen minimumun 10 veya daha fazlasında zarara dair bir kanıt yoktu (HR, 0.69 [95% CI, 0.59-0.78]).Kardiyovasküler hastalığa ve kansere bağlı mortalite için benzer bir doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir.KONCLUSIONS VE RELEVANS 2008 Amerika için Fiziksel Aktivite Yönergeleri'ni orta veya kuvvetli yoğunluktaki aktivitelerle asgari düzeyde karşılamak, neredeyse maksimum uzun ömürlü fayda ile ilişkilendirildi.Tavsiye edilen boş zaman fiziksel aktivitesinin yaklaşık 3 ila 5 katı arasında bir fayda eşiği gözlemledik ve minimumun 10 veya daha fazlasında fazla risk yoktu.Ölümle ilgili olarak, sağlık profesyonelleri aktif olmayan yetişkinleri boş zaman fiziksel aktivite yapmaya teşvik etmeli ve zaten yüksek aktivite seviyelerine katılan yetişkinleri caydırmaya gerek duymamalıdır."}
{"_id":"6650933","text":"Yeşil çay polifenolleri (GTPP'ler), özellikle kemopreventif ajanlar olarak insan sağlığına yararlı olarak kabul edilir.Son zamanlarda, sitotoksik reaktif oksijen türleri (ROS) tümörde ve en bol GTPP, (-)-epigallocatechin-3-gallat (EGCG) yüksek konsantrasyonları ile kuluçkalanmış bazı normal hücre kültürlerinde tespit edilmiştir.EGCG ayrıca normal epitel hücrelerinde ROS üretimini provoke ederse, EGCG'nin daha yüksek dozlarda topikal kullanımını engelleyebilir.Mevcut çalışma, normal epitel, normal tükürük bezi ve EGCG ile tedavi edilen oral karsinom hücrelerinin oksidatif durumunu, ROS ölçümü ve katalaz ve süperoksit dismutaz aktivite tahlilleri kullanarak inceledi.Sonuçlar, yüksek EGCG konsantrasyonlarının sadece tümör hücrelerinde oksidatif strese neden olduğunu göstermiştir.Buna karşılık, EGCG normal hücrelerdeki ROS'u arka plan seviyelerine düşürdü.3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromür tahlili ve 5-bromodeoksiüridin birleştirme verileri, EGCG tarafından tedavi edilen iki oral karsinom hücre hattı arasında da karşılaştırıldı, bu da tümör hücrelerinde EGCG tarafından provoke edilen oksidatif stresin azaltılmasında önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.Normal epitelde GTPP'ler veya EGCG tarafından aktive edilen yolların tümör hücrelerine karşı farklı oksidatif ortamlar yarattığı, normal hücre hayatta kalmasını veya tümör hücresi yıkımını desteklediği sonucuna varılmıştır.Bu bulgu, normal hücreleri korurken kanser hücresi ölümünü teşvik etmek için kemoterapi \/ radyasyon tedavisinin etkinliğini artırmak için doğal olarak oluşan polifenollerin uygulanmasına yol açabilir."}
{"_id":"6670101","text":"Kanser ve kanser dışı hücrelerin nükleolar morfolojileri temelinde ayırt edilebileceği uzun zamandır bilinmektedir.19. yüzyılın başlarında, kanser hücrelerinin daha büyük ve düzensiz şekilli nükleoli olduğu bildirilmiştir.O zamandan beri, patologlar klinik sonucu tahmin etmek için nükleolar morfolojiyi kullandılar [1].Nükleolar morfoloji, ribozomal gen transkripsiyonunun yukarı düzenlenmesi nedeniyle değiştirilir.Nükleoli içinde ribozomal genler (rDNA) RNA polimeraz I (pol I) tarafından transkribe edilir.Ribozomal öncesi RNA (pre-rRNA) transkriptleri daha sonra modifiye edilir ve olgun 18S, 5.8S ve 28S rRNA'lara işlenir.5S rRNA, nükleoplazmadaki RNA polimeraz III tarafından transkribe edilir.Ribozomal proteinlerle birlikte, 5S rRNA, sitoplazmaya [1, 2] ihraç edilmeden önce 40S ve 60S ribozomal altbirimlerin bir araya getirildiği nükleolusa ithal edilir.C-Myc gibi onkogenler hem doğrudan hem de dolaylı olarak rDNA transkripsiyonunu yükseltebilirken, p53 ve Rb gibi tümör baskılayıcılar ribozom biyogenezi baskılar.Bu genlerdeki mutasyonlar sadece deregülasyonlu hücre döngüsü kontrolüne değil, aynı zamanda regüle ribozom biyogenezine de neden olur.Ribozom biyogenezine ek olarak, nükleolus önemli bir hücresel stres sensörüdür ve p53 aktivasyonunda merkezi bir rol oynar [1, 2].Kanser hücrelerinin artan çeviri kapasitesi, daha yüksek proliferasyon oranlarını korumalarını sağlar.Ruggero tarafından belirtildiği gibi, \"normal hücrelerle karşılaştırıldığında, kanser hücreleri ribozom biyogenezinde ve sayısında artışlara bağımlı olabilir\" [1].Bu, yeni terapötik fırsatlar sağlar.Kanser tedavisinde kullanılan birçok kemoterapötik ilacın zaten ribozom biyogenezi inhibe ettiği ortaya çıktı.Son zamanlarda yapılan bir araştırmada, klinik kullanımda 36 ilacın 20’sinin ribozom biyogenezini inhibe ettiği gösterilmiştir [3].Bu ilaçların çoğu başlangıçta DNA'ya zarar vererek, DNA sentezine müdahale ederek veya mitozla yüksek derecede çoğalan hücreleri hedeflemek için tasarlanmıştır.Bu ilaçların bu hedefleme yöntemleri de normal yüksek proliferatif dokularda toksisiteye yol açar.Bir örnek, GC açısından zengin DNA dizilerini tercih eden bir DNA interkalatörü olan ActinomycinD'dir (AMD).RDNA'nın ortalama GC-zenginliğinin üzerinde olması ve açık kromatin konformasyonu nedeniyle, AMD'nin düşük konsantrasyonları tercihen RNA polimeraz I transkripsiyonunu inhibe eder ve uzun süre maruz kalması genom geniş DNA hasarına neden olur.Sisplatin ve oksaliplatin veya topoizomeraz gibi alkilatasyon ilaçları, kamptotesin gibi zehirler pol I transkripsiyonunu inhibe eder.Ribozom biyogenezinin inhibisyonunun bu ilaçların etkinliğine katkıda bulunma derecesinin belirlenmesi zordur [3].Bu önemli bir soruyu gündeme getiriyor.DNA hasarı olmadan ribozom biyogenezi hedeflemek herhangi bir terapötik potansiyel sunabilir mi?Yakın zamanda açıklanan iki ilaç CX-5461 ve BMH-21, şimdi rDNA'nın pol I tarafından transkripsiyonunu hedefleyerek ribozom biyogenezinin inhibisyonunun umut verici terapötik potansiyele sahip olduğuna dair kanıtlar sunuyor.CX-5461 özellikle pol I transkripsiyonunu, rDNA promotörde ön girişim kompleksi oluşumunu bozarak inhibe etmek için tasarlanmıştır.CX-5461'in p53'ü nükleolar stres yoluyla aktive ettiği gösterilmiştir.Otofajinin yanı sıra, p53'e bağımlı bir şekilde birden fazla kanser hücresi tipinde senescence'i indükler.Özellikle lösemi ve lenfoma hücrelerinde, CX-5461 ile tedavi p53 bağımlı apoptozu indüklerken, normal hücreler bunu tolere eder [4, 5].İlacın DNA hasarına da neden olup olmadığı tam olarak ele alınmadı, ancak DNA çift iplik kırılması yanıtlarının önemli bir aracısı olan ATM'den yoksun hücrelerde hücre ölümüne neden olabileceği gösterildi.Bununla birlikte, daha yakın zamanlarda Laiho ve meslektaşları, yüksek konsantrasyonlarda CX-5461'in H2AX yanıtını indüklediğini ve DNA hasarıyla ilgili endişeleri artırdığını göstermiştir [6].BMH-21, Laiho ve meslektaşları tarafından yeni p53 aktivatörlerini tanımlamayı amaçlayan bir ekranda tanımlandı.AMD gibi BMH-21 de GC zengin dizileri tercih eden bir DNA interkalatörüdür [7].AMD ile paralel olarak devam eden BMH-21, güçlü ve spesifik bir inhibitör rDNA transkripsiyonudur ve sıklıkla nükleolar kapatma olarak adlandırılan nükleolar reorganizasyonu indükler.İlginç bir şekilde, transkripsiyon inhibisyonu, ana pol I alt birimi olan RPA194'ün proteazom tarafından bozulmasıyla takip edildi [6].AMD'nin aksine, ilk bulgular BMH-21'in H2AX cevabının olmamasıyla kanıtlandığı gibi DNA hasarına neden olmadığı yönündeydi [7].BMH-21 tarafından transkripsiyonun inhibisyonu nükleolar strese neden olur, bu da proliferasyonun ve hücre ölümünün azalmasına neden olur.P53, BMH-21 ile tedavi edilen hücrelerde aktive edilir, ancak anti-proliferatif etkileri için gerekli değildir.İlginç bir şekilde, ribozom biyogenezi için yüksek talepleri olan kanser hücrelerinin seçici olarak hedeflendiği görülmektedir [6].Oncotarget'teki mevcut yayın, BMH-21 yanıtındaki DNA hasarı sinyalizasyon ve onarım yolları için herhangi bir rolü dışlıyor.Dahası, DNA hasarına neden olabilen BMH-21 türevleri, nükleolar stresi indüklemede ve proliferasyonu inhibe etmede daha düşük verimlilik gösterir [8].Bu çalışmanın merkezi önemi, sonunda DNA hasarını ve nükleolar stresi çözmesi ve kanser hücrelerinde bir Aşil topuğunu, ribozom biyogenezine olan bağımlılıklarını ortaya çıkarmasıdır."}
{"_id":"6710699","text":"Werner sendromu (WRN), fenotipi erken yaşlanma, genetik istikrarsızlık ve yüksek kanser riski özelliklerini içeren nadir bir otozomal resesif hastalıktır.Sınırlı hücre bölünmesi potansiyelinin WRN hücresel fenotipleri, DNA hasarı hipersensitivitesi ve kusurlu homolog rekombinasyonun (HR) birbiriyle ilişkili olduğunu göstermek için üç farklı deneysel strateji kullandık.WRN hücre sağkalımı ve uygulanabilir mitotik rekombinant progeni nesli, vahşi tip WRN proteinini ifade ederek veya bakteriyel resolvaz proteini RusA'yı ifade ederek kurtarılabilir.WRN hücresel fenotiplerinin RAD51 bağımlı İK yollarına bağımlılığı, WRN ve kontrol hücrelerinde mitotik rekombinasyonu bastırmak için baskın-negatif RAD51 proteini kullanılarak gösterilmiştir: RAD51 bağımlı rekombinasyonun bastırılması, DNA hasarının ardından WRN hücrelerinin hayatta kalmasının önemli ölçüde iyileşmesine yol açmıştır.Bu sonuçlar, RAD51 bağımlı İK'daki WRN RecQ helikaz proteini için fizyolojik bir rol tanımlar ve kusurlu rekombinasyon çözünürlüğü ile sınırlı hücre bölünmesi potansiyeli, DNA hasarı aşırı duyarlılık ve insan somatik hücrelerindeki genetik istikrarsızlık arasında mekanik bir bağlantı tanımlar."}
{"_id":"6712836","text":"Mitokondri, fisyon ve füzyon olayları yoluyla karmaşık ağlar oluşturur.Burada, mitokondriyal dış zarda demirlenmiş 49 ve 51 kDa (sırasıyla MiD49 ve MiD51) mitokondriyal dinamik proteinlerini tanımlıyoruz.MiD49\/51, fisyon aracısı dinamin ile ilgili protein 1 (Drp1) ile benzer şekilde mitokondri etrafında foci ve halkalar oluşturur.MiD49\/51 doğrudan mitokondriyal yüzeye Drp1'i işe alırken, nakavtları Drp1 birliğini azaltır ve rakipsiz füzyona yol açar.MiD49\/51'in aşırı ekspresyonu, Drp1'i mitokondride çalışmaktan alıkoyuyor ve kaynaşmış tübüllerin aktin ile ilişkilendirilmesine neden oluyor gibi görünüyor.Bu nedenle, MiD49\/51, mitokondrideki Drp1 eylemini etkileyen mitokondriyal bölünmenin yeni aracılarıdır."}
{"_id":"6717533","text":"Stat1 ve Stat3, hücre yüzeyi reseptörlerinin sitokin ve büyüme faktörü işgali tarafından indüklenen tek tirozin artıkları üzerinde fosforilasyon yoluyla başlangıçta aktive edilen latent transkripsiyonel faktörlerdir.Burada, her bir proteinde tek bir serin üzerindeki fosforilasyonun (residue 727) maksimal transkripsiyonel aktivite için de gerekli olduğunu gösteriyoruz.Hem sitokinler hem de büyüme faktörleri Stat1 ve Stat3'ün serin fosforilasyonunu indükleme yeteneğine sahiptir.Bu deneyler, zorunlu olarak tirozin fosforilasyonun aktif hale gelmesini gerektiren Stat1 ve Stat3 tarafından gen aktivasyonunun, aynı zamanda birçok serin kinazın bir veya daha fazlasında maksimum aktivasyona bağlı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"6718824","text":"Suboptimal gelişim ortamları, yavruları yaşam boyu metabolik problemlere programlamaktadır.Bu çalışmanın amacı, gebelikte protein kısıtlamasının anne karaciğeri lipid metabolizması üzerindeki etkisini 19 günlük gebelikte (dG) ve fetal beyin gelişimi üzerindeki etkisini belirlemekti.Kontrol (C) ve kısıtlı (R) anneler, kazeinin% 20 ve% 10'unu içeren izokalorik diyetlerle beslendi.19 dG'de anne kanı ve karaciğer, fetal karaciğer ve beyinler toplandı.Serum insülin ve leptin seviyeleri annelerde belirleyiciydi.Maternal ve fetal karaciğer lipid ve fetal beyin lipid nicelleştirmesi yapıldı.Maternal karaciğer ve fetal beyin yağ asitleri gaz kromatografisi ile nicelleştirildi.Annelerde karaciğer desaturaz ve elongaz mRNA'ları RT-PCR ile ölçülmüştür.Maternal vücut ve karaciğer ağırlıkları her iki grupta da benzerdi.Bununla birlikte, karaciğer lipidleri de dahil olmak üzere yağ vücut kompozisyonu R annelerinde daha düşüktü.R grubunda 19 dG'de daha yüksek bir oruç insülini gözlendi (C = 0.2 +\/- +\/- 0.04 vs R = 0.9 +\/- 0.16 ng\/ml, P  0.01) ve erken büyüme geriliği ile ters ilişkiliydi.R annelerinde Serum leptin, C sıçanlarında gözlenenden önemli ölçüde daha yüksekti (C = 5 +\/- 0,1'e karşı R = 7 +\/- 0,7 ng\/ml, P  0,05).Buna ek olarak, protein kısıtlaması, desaturazların ve elongazların anne karaciğerindeki gen ekspresyonunu ve araşidonik (AA) ve dokosaheksanoik (DHA) asitlerin konsantrasyonunu önemli ölçüde azaltmıştır.R annelerinden alınan fetüste, düşük vücut ağırlığı (C = 3 +\/- +\/- 0.3 vs R = 2 +\/- 0.1 g, P  0.05) ve beyindeki DHA içeriği de dahil olmak üzere karaciğer ve beyin lipidleri azalmıştır.Bu çalışma, hamilelik sırasında protein kısıtlamasının, anne lipid metabolizmasındaki değişikliklerle normal fetal beyin gelişimini olumsuz yönde etkileyebileceğini göstermiştir."}
{"_id":"6723450","text":"Probiyotikler sağlığa yararlı olduğu için teşvik edilir ve bağışıklık sistemi üzerindeki olumlu etkileri bildirilmiştir.Yararlı bağışıklık etkileri, uyarıcı T yardımcı 1 (Th1) bağışıklığı da dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalara atfedilmiştir.Probiyotik Bifidobacterium animalis'in Th1 ve Th2 aracılı bağışıklık yanıtları üzerindeki etkilerini araştırmak için, Th1 veya Th2 aracılı bağışıklık yanıtlarını temsil eden iki farklı hayvan modeli kullanıldı: deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) (Th1) ve ovalbumin (OVA) (Th2) tarafından indüklenen solunum alerjisi için bir fare modeli.B. animalis yönetimi fareler veya sıçanlar 2 haftalıkken başladı.Solunum alerjisi veya EAE, hayvanlar 6-7 haftalıkken indüklendi.Alerji modelinde B. animalis, akciğerlerdeki sızan eozinofillerin ve lenfositlerin sayısını mütevazı bir şekilde azalttı, ancak alerjene özgü serum immünoglobulin E düzeyleri üzerinde hiçbir etki bulunmadı.Dalak hücreleri mitojen konkanvalin A (ConA) ile kültürlendikten sonra değerlendirilen sitokin profilleri, B. animalis'in Th1\/Th2 dengesini dişilerde Th1'e doğru çektiğini göstermiştir.Bununla birlikte, kadınlarda alerjen kaynaklı sitokin üretimi B. animalis'ten etkilenmemiştir.Erkeklerde B. animalis, ConA kaynaklı interlökin-13 ve daha düşük OVA kaynaklı Th2 sitokin seviyelerine doğru bir eğilimi önemli ölçüde azalttı.EAE modelinde B. animalis, klinik semptomların süresini erkeklerde neredeyse 2 gün azaltmış ve kontrol grubuna kıyasla deneysel dönemde vücut kilo alımını iyileştirmiştir.Verilerimiz, B. animalis'in alerjide ve otoimmün modelde birkaç bağışıklık parametresini azalttığını göstermektedir."}
{"_id":"6748318","text":"İspanya'da, insan papilloma virüsü (HPV) tip 16 ve 18'e karşı profilaktik aşılama, 11-14 yaş arası bir doğum kohortuna ücretsiz olarak sunuluyor.Tarama, sosyal ve coğrafi eşitsizliklere katkıda bulunan fırsatçı (yıllık \/ iki yıllık) bir yöntemdir.YÖNTEMLER Çok HPV tipi mikrosimülasyon modeli, İspanya'dan servikal kanser taramasına HPV aşısı eklemenin sağlık ve ekonomik etkisini değerlendirmek için olasılık tabanlı yöntemler kullanarak epidemiyolojik verilere kalibre edildi.Stratejiler arasında (1) 25 yaşın üzerindeki kadınların tek başına taranması, değişen sıklık (her 1-5 yılda bir) ve test (sitoloji, HPV DNA testi); (2) 11 yaşındaki kızların HPV aşısı, tarama ile birleştirildi.Sonuçlar arasında yaşam boyu kanser riski, yaşam beklentisi, yaşam boyu maliyetler, klinik prosedürlerin sayısı ve artan maliyet-etkinlik oranları yer aldı.SONUÇLAR HPV aşısının uygulanmasından sonra, taramanın devam etmesi gerekecektir ve HPV testlerini içeren stratejiler, yalnızca sitolojiye sahip olanlardan daha etkili ve uygun maliyetlidir.Aşılı kızlar için, 30 ila 65 yaşları arasında triyaj olarak HPV testi ile 5 yıllık organize sitoloji, hayat boyu HPV-16\/18'e karşı ömür boyu aşı bağışıklığını% 90 kapsama alanıyla 3 doz olarak varsayarak, kaydedilen (YLS) yıllık 24,350  'ye mal olur.Aşılanmamış kızlar, triyaj olarak HPV testi ile organize sitoloji taramasından yararlanacaktır; 30 ila 65 yaşları arasında 5 yıllık tarama maliyeti 16,060  \/ YLS ve 30 ila 85 yaşları arasında 4 yıllık tarama maliyeti 38,250  \/ YLS'dir.Müdahaleler maliyet-etkinlik eşiğine ve aşı fiyatına bağlı olarak maliyet-etkin olacaktır.İspanya'da, eşitsiz kapsama ve sitolojinin aşırı kullanımı tarama programlarını verimsiz hale getirir.Ergenlik öncesi kızlar arasında yüksek aşılama kapsamı sağlanırsa, her 4-5 yılda bir 30 ila 65 yaşlarında başlayan HPV triyajı ile organize sitoloji taraması, maliyetler ve faydalar arasındaki en iyi dengeyi temsil eder."}
{"_id":"6767271","text":"Her ne kadar adjuvanlar kritik aşı bileşenleri olsa da, eylem tarzları çok iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, CFA'daki ısıyla öldürülen mikobakterilerin Th17 CD4(+) T hücre tepkilerini teşvik ettiği mekanizmaları araştırdık.CFA immünizasyonunu takiben CD4(+) T hücreleri tarafından IL-17 salgılanmasının MyD88 ve IL-1\/IL-1R sinyallerini gerektirdiğini bulduk.OTII hücrelerinin benimsenmesinden sonra Ag'a özgü yanıtların ölçümü yoluyla, MyD88'e bağlı sinyallemenin IL-17'nin üretimi yerine Th17 farklılaşmasını kontrol ettiğini doğruladık.Ek deneyler, CFA kaynaklı Th17 farklılaşmasının inflamasyonun IL-1 işlemesini içerdiğini, çünkü kaspaz-1, ASC veya NLRP3'ten yoksun farelerin immünizasyondan sonra kısmen kusurlu tepkiler gösterdiğini göstermiştir.Biyokimyasal fraksiyon çalışmaları, peptidoglikanın, enflamasyon aktivasyonundan sorumlu ısı ile öldürülen mikobakterilerin ana bileşeni olduğunu daha da ortaya koydu.CFA-bağışık farelerin enjeksiyon bölgesi derisindeki Il1b transkriptlerini analiz ederek, adaptör molekül kaspaz aktivasyonu ve işe alım etki alanı 9 (CARD9) aracılığıyla sinyallemenin IL-1 ekspresyonunu tetiklemede önemli bir rol oynadığını gördük.Dahası, mikobakteriyel glikolipid trehaloz dimikolatın (kord faktörü) C-tipi lektin reseptör mincle tarafından tanınmasının bu CARD9 gereksinimini kısmen açıkladığını gösterdik.Önemli olarak, CFA'nın Th17-promoting aktivitesini yeniden özetlemek için mineral yağı sinerjize edilen saflaştırılmış peptidoglikan ve kordon faktörü ve beklendiği gibi, bu yanıt kaspaz-1- ve CARD9-defient farelerde azalmıştır.Birlikte ele alındığında, bu bulgular, CARD9 yolunun agonistlerini enflamasyon aktivatörleriyle birleştirerek Th17-skewing adjuvanlarının rasyonel tasarımı için genel bir strateji önermektedir."}
{"_id":"6776834","text":"Dominant optik atrofi (DOA), kalıtsal optik nöropatinin en sık görülen formlarından biri olan nadir ilerleyen ve geri dönüşü olmayan kör edici bir hastalıktır.DOA, esas olarak membran dinamiği ve hücre hayatta kalmasında önemli rollere sahip büyük bir mitokondriyal GTPaz kodlayan OPA1 genindeki baskın mutasyondan kaynaklanır.Kalıtsal optik nöropatiler genellikle retinal ganglion hücrelerinin dejenerasyonu ile karakterize edilir, bu da optik sinir atrofisine ve görme keskinliğinin ilerici kaybına yol açar.Şimdiye kadar, patolojik mekanizmaların anlaşılmasında artan ilerlemelere rağmen, DOA inatçı olmaya devam etmektedir.Burada, genetik olarak modifiye edilmiş bir fare modelinde gen terapisinin etkinliğini test ettik ve DOA görme kaybını yeniden ürettik.Sitomegalovirüs promotorunun kontrolü altında insan OPA1 cDNA'sını taşıyan Adeno-Associated Virus'un intravitreal enjeksiyonlarını gerçekleştirdik.Sonuçlarımız, vahşi tip OPA1 ifadesi, hastalığın ayırt edici özelliği olan OPA1 indüklenen retina ganglion hücre dejenerasyonunu hafifletebildiğinden, gen tedavisinin DOA'nın bir fare modelinde etkili olduğuna dair ilk kanıtı sağlar.Bu sonuçlar, Dominant Optik Atrofisi için gen tedavisinin teşvik edici etkilerini gösterdi ve hastalardaki klinik denemeleri amaçlayan gelecekteki araştırmaları teşvik etti."}
{"_id":"6784372","text":"Siklin bağımlı kinaz (CDK) inhibitörlerinin (CKI) memeli CIP\/KIP ailesi, hücre döngüsünün önemli düzenleyicileri olan siklin-CDK komplekslerini bağlayan ve inhibe eden üç proteinden (p21 (Cip1\/WAF1), p27 (Kip1) ve p57 (Kip2) oluşur.CIP\/KIP CKI'lar transkripsiyon, apoptoz ve aktin sitoskelet dinamiklerinin düzenlenmesinde ek bağımsız işlevlere sahiptir.Bu farklı işlevler farklı hücresel bölmelerde gerçekleştirilir ve CKI'ların kanseri hem bastırabileceği hem de teşvik edebileceği görünüşte çelişkili gözleme katkıda bulunur.Çoklu ubiquitin ligazları (E3s), p21, p27 ve p57'nin proteazom aracılı bozunmasını yönlendirir.Bu inceleme, farklı E3 yollarının çeşitli işlevlerini kontrol etmek için CKI'ların alt popülasyonlarını nasıl düzenlediğine dair mevcut anlayışımızı vurgulayan son verileri analiz ediyor."}
{"_id":"6788835","text":"İnsan sitomegalovirüs gen ürünü US11, sınıf I majör histokompatibilite kompleksinin (MHCI) ağır zincirlerin endoplazmik retikulumdan (ER) ayrılmalarını ve daha sonra proteazom tarafından bozulmalarını indükleyerek hızlı bir şekilde bozulmasına neden olur.Bu reaksiyon kümesi, ER'den yanlış katlanmış veya monte edilmemiş proteinleri uzaklaştıran endojen hücresel kalite kontrol yolunu andırır.US11'in transmembran alanının (TMD) MHCI ağır zincir dislokasyonu için gerekli olduğunu, ancak MHCI bağlanması için devre dışı bırakıldığını gösteriyoruz.US11 TMD'deki 192 pozisyonundaki bir Gln kalıntısı, MHCI ağır zincirlerinin ubiquitinasyonu ve bozulması için çok önemlidir.US11 TMD mutantlarını ifade eden hücreler MHCI-beta2m komplekslerinin oluşumuna izin verir, ancak ER'den çıkış oranları önemli ölçüde bozulmuştur.Daha fazla mutajenez verileri, MHCI ağır zincir dislokasyonu için gerekli olan US11 TMD'de alfa-helikal bir yapının varlığı ile tutarlıdır.US11 TMD mutantlarının dislokasyonu katalizlemedeki başarısızlığı, o proteinin işlevi için bir tip I membran proteininin TMD'sindeki bir kutup kalıntısının gerekli olduğu benzersiz bir örnektir.US11 tarafından dislokasyon için MHCI ağır zincirlerin hedeflenmesi, böylece ER membranı içinde interhelical hidrojen bağlarının oluşturulmasını gerektirir."}
{"_id":"6790197","text":"PURPOSE İstenmeyen hücresel bileşenlerle kirlenmeyi önleyen ve tümör devaskülarizasyonu ve sonuçta iskemi ile ilişkili akut gen ekspresyonu değişiklikleri ile tehlikeye girmeyen bir yaklaşım kullanarak neoplastikleri normal prostat epitelinden ayıran gen ekspresyonu değişikliklerini doğru bir şekilde tanımlamak.DENEYSEL TASARIM Yaklaşık 3.000 neoplastik ve iyi huylu prostat epitel hücreleri, daha sonra preoperatif kemoterapinin klinik bir çalışmasına katılan 31 hasta tarafından sağlanan snap-dondurulmuş prostat biyopsi örneklerinden lazer yakalama mikrodiseksiyonu kullanılarak izole edilmiştir.amplifiye toplam RNA'dan sentezlenen cDNA, Prostate Expression Database'den türetilen 6.200 klondan oluşan özel yapım mikroarraylara melezlendi.Seçilen genler için ifade farklılıkları nicel ters transkripsiyon-PCR kullanılarak doğrulandı.SONUÇLAR Karşılaştırmalı analizler, kanserle ilişkili 954 transkript transkript transkriptini (q  0,01%) tanımlamıştır ve bunların 149'u fonksiyonel rolleri bilinmeyen diferansiyel olarak ifade edilmiştir.İskemi ile ilişkili gen ekspresyon değişiklikleri ve prostat bezinin cerrahi olarak çıkarılması yoktu.Prostat kanserinde regüle olan genler, hücresel metabolizma, enerji kullanımı, sinyal iletimi ve moleküler taşıma ile ilgili kategorilerde istatistiksel olarak zenginleştirildi.Prostat kanserlerinde düşük regüle olan genler, bağışıklık yanıtı, patojenlere hücresel yanıtlar ve apoptoz ile ilgili kategorilerde zenginleştirildi.Androjen reseptör ekspresyon değişiklikleri heterojen bir desen kaydedildi.Keşif analizlerinde, androjen reseptörü düşük regülasyonu, neoadjuvan kemoterapiden sonra daha düşük bir kanser nüksetme olasılığı ile ilişkiliydi ve bunu radikal prostatektomi izledi.Tümör fenotiplerinin onkojenik değişikliklerin tedavi tabakalaşması ve ilaç hedeflemesi için gen ekspresyonuna dayalı olarak yapılan değerlendirmeleri, iskeminin etkilerinin yorumlamayı zorlaştırmadığı biyopsi bazlı analizler kullanılarak en iyi şekilde tespit edilebilir."}
{"_id":"6796297","text":"Kemik modelleme ve yeniden şekillendirme sırasında osteogenez, anjiogenez ile birleştirilir.Yakın zamanda yapılan bir çalışma, CD31 ve endomucin (CD31hiEmcnhi) için güçlü bir şekilde pozitif olan belirli bir damar alt tipinin, anjiogenez ve osteogenezi çiftleştirdiğini göstermiştir.Burada, preosteoklastlar tarafından salgılanan trombosit kaynaklı büyüme faktörü-BB'nin (PDGF-BB) kemik modelleme ve yeniden şekillendirme sırasında CD31hiEmcnhi damar oluşumunu indüklediğini bulduk.PDGF-BB'nin tartrat dirençli asit fosfataz-pozitif hücre soyunda tükenmesi olan fareler, önemli ölçüde daha düşük trabeküler ve kortikal kemik kütlesi, serum ve kemik iliği PDGF-BB konsantrasyonları ve vahşi tip farelere kıyasla daha az CD31hiEmcnhi damarları gösterir.Ovariektomide (OVX) indüklenen osteoporotik fare modelinde, PDGF-BB'nin serum ve kemik iliği seviyeleri ve CD31hiEmcnhi damarlarının sayısı, sahte çalışan kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür.Eksojen PDGF-BB ile tedavi veya preosteoklast sayısını artırmak için katepsin K inhibisyonu ve böylece PDGF-BB'nin endojen seviyeleri, CD31hiEmcnhi damar sayısını arttırır ve OVX farelerinde kemik oluşumunu uyarır.Bu nedenle, preosteoklastlardan PDGF-BB salgısını artıran farmakoterapiler, anjiogenezi ve dolayısıyla kemik oluşumunu teşvik ederek osteoporozun tedavisinde yeni bir terapötik hedef sunar."}
{"_id":"6812319","text":"Kromozomsal istikrarsızlık (CIN), tümör inisiyasyonu ve ilerlemesinin bir özelliğidir.Bazı genomik bölgeler özellikle replikasyon stresi altında kararsızdır, özellikle tümör hücrelerindeki yeniden düzenlemeleri kanser gelişimine katkıda bulunan yaygın kırılgan bölgeler (CFS).Son çalışmalar, Fanconi anemisinin (FANC) yolunun, replikasyon stresi koşulları altında kusurlu kromozom ayrımının ve CIN'in önlenmesinde rol oynadığını göstermiştir.Şaşırtıcı bir şekilde, FANCD2, metafaz kromozomlarında CFS barındıran bölgelere alınır.G2\/M'deki CFS'leri koruyan mekanizmaları deşifre etmek için, mitotik kromozomlarda FANCD2 ile birlikte lokalize olan proteinleri araştırdık ve XPFERCC1 ve MUS81EME1, iki yapıya özgü endonükleazları tanımladık.ERCC1 veya MUS81-EME1'in tükenmesinin, mitoza kadar CFS'de devam eden replikasyon ara maddelerinin veya düşük çoğaltılmış DNA'nın doğru işlenmesini etkilediğini gösteriyoruz.Bu endonükleazların tükenmesi, anafaz sırasında kromozom köprülerinin sıklığında bir artışa yol açar ve bu da, bir sonraki G1 fazında DNA hasarının birikmesini destekler."}
{"_id":"6841927","text":"Aşırı kilolu ve obezitenin artan yaygınlığı, nüfus bazında sağlanabilen kilo yönetimi için kanıta dayalı, kolayca belirlenebilen müdahalelere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.Transteorik Model (TTM), çoklu davranış ağırlığı yönetimi müdahaleleri için umut verici bir teorik çerçeve sunar.YÖNTEMLER Aşırı kilolu veya obez yetişkinler (BMI 25-39.9; n=1277), 0, 3, 6 ve 9 ayda kilo yönetimi ile ilgili üç davranışa kadar tedavisiz kontrol veya ev tabanlı, aşamalı çoklu davranış müdahalelerine randomize edildi.Tüm katılımcılar 6, 12 ve 24 aylıkken yeniden değerlendirildi.SONUÇLAR Sağlıklı beslenme için anlamlı tedavi etkileri (%47.5'e karşı %33.3), egzersiz (%44.90'a karşı %38.10), duygusal sıkıntının yönetimi (%49.7'ye karşı %30.30) ve tedavi edilmeyen meyve ve sebze alımının (%48.5'e karşı %39.0) 24 ayda Eylem \/ Bakım'a ilerlemesi bulunmuştur.Gruplar, 24 aylıkken kaybedilen kilo konusunda farklılık gösterdi.Davranış değişiminin eş değişkenliği meydana geldi ve tek bir davranış için Eylem \/ Bakıma ilerleyen bireylerin başka bir davranışta ilerleme kaydetme olasılığı 2,5-5 kat daha fazla olduğu tedavi grubunda çok daha belirgindi.Çoklu davranış müdahalesinin etkisi, tek davranış müdahalelerinden üç kat daha fazlaydı.Bu çalışma, sağlıklı beslenmeyi, egzersizi, duygusal sıkıntıyı yönetmeyi ve bir nüfus temelinde kilo vermeyi geliştirmek için TTM tabanlı uyarlanmış geri bildirimin yeteneğini göstermektedir.Tedavi, gelecekteki çoklu davranış müdahalelerinin aşmaya çalışabileceği yüksek düzeyde bir nüfus etkisi yarattı."}
{"_id":"6853699","text":"Aterosklerozda, kan damarlarının endotel hücre tabakasının altındaki matriste apolipoprotein B-lipoproteinlerin birikmesi, makrofajlara ve dendritik hücrelere yol açan bağışıklık sisteminin hücreleri olan monositlerin işe alınmasına yol açar.Bu işe alınan monositlerden elde edilen makrofajlar, hücrelerin, lipidlerin ve matriksin birikmesi nedeniyle subendothelial tabakayı genişleten maladaptif, çözülmemiş bir enflamatuar yanıta katılır.Bazı lezyonlar daha sonra miyokard enfarktüsü, inme ve ani kalp ölümü de dahil olmak üzere akut trombotik vasküler hastalığı tetikleyen nekrotik bir çekirdek oluşturur.Bu İnceleme, makrofajların hastalık patogenezinin bu aşamalarının her birinde merkezi rollerini ele almaktadır."}
{"_id":"6876224","text":"Son zamanlarda yayınlanan birkaç yayın, Amerika Birleşik Devletleri'nde gençler arasında aşırı kiloluluğun yaygınlığı için farklı tahminler sunmuştur.Yaygınlık tahminleri, üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketi'nden (NHANES III) aynı sonuçları tanımlamasına rağmen,% 11-24 arasında değişmektedir.Bu makale, farklı aşırı kilolu yaygınlık tahminlerinin çeşitliliğini ve evrimini ele almaktadır.Tanım, ölçümler, kriter seçimi ve karşılaştırma grupları konuları ele alınır ve gençler arasında aşırı kiloluluk prevalansına ilişkin tahminler için çıkarımlar araştırılır.Birkaç yayından vücut kitle indeksi (BMI) için referans yüzdeleri karşılaştırılır.NHANES III'ten yayınlanan tahminlerdeki farklılıklar not edilir ve açıklanır."}
{"_id":"6896063","text":"p53 hücre döngüsü kontrolü, DNA onarımı, apoptoz ve hücresel stres yanıtlarında yer alan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür.Bununla birlikte, hücre büyümesi durması ve apoptozu indüklemenin yanı sıra, p53 aktivasyonu da hücresel yaşlanmayı ve organizma yaşlanmasını modüle eder.Senescence, hem yaşlanmada hem de onkojenik hakaretlere karşı koyan güçlü bir fizyolojik antitümör yanıtı olarak çok önemli bir rol oynayan geri dönüşümsüz bir hücre döngüsü tutuklamasıdır.Bu nedenle, senesans düzenlenmesi yoluyla, p53, ekspresyonuna ve hücresel bağlamına sıkı sıkıya bağlı bir şekilde tümör büyümesinin bastırılmasına katkıda bulunur.Bu derlemede, p53'ün hücresel yaşlanmaya katkısı ve kanser tedavisi için ima ettiği son gelişmelere odaklanıyoruz ve p53'ün hayvan ömrü üzerindeki etkisini tartışacağız.Dahası, hem yaşlanma hem de yaşlanmadaki rolüne aracılık edebilecek çeşitli fizyolojik yolların p53 aracılı düzenlemesini tanımlıyoruz."}
{"_id":"6910577","text":"Son zamanlarda, Tc1\/mariner transpozonu, Uyuyan Güzel (SB), fare somatik hücrelerinde kanseri indükleyecek kadar yüksek frekanslarda harekete geçirmek mümkün hale gelmiştir.Tümörler, kanser genlerinin SB insertal mutajenezinden kaynaklanır, böylece tümör oluşumunu yönlendiren genlerin ve sinyal yollarının tanımlanmasını kolaylaştırır.SB mutagenezinin nerede meydana geldiğini sınırlamayı mümkün kılan şartlı bir SB transpozisyon sistemi de geliştirilmiştir ve bu da birçok insan kanseri türünü seçici olarak modellemek için bir araç sağlar.SB mutajenez, yeni aday kanser genlerinin ve potansiyel ilaç hedeflerinin bolluğuna ek olarak, bilinen kanser genlerinin büyük bir koleksiyonunu tespit etmiştir."}
{"_id":"6923795","text":"Sitokrom P450 (P450)-bağımlı araşidonik asit metabolitleri, epoksieicosatrienoik asitler (EET'ler), damar tonunu etkileyen endotelyum türevi hiperpolarize edici faktörler (EDHF) olduğu öne sürülmektedir; Bununla birlikte, EDHF'nin endotel türevi nitrik oksit biyosentez üzerindeki etkileri bilinmemektedir.EDHF tarafından endotel nitrik-oksit sentazının (eNOS) düzenlenmesini inceledik ve ilgili sinyal yollarını araştırdık.P450 epoksigenazlar CYP102 F87V mutantı, CYP2C11-CYPOR ve CYP2J2 kültürlenmiş sığır aort endotel hücrelerine aktarıldı ve endojen olarak oluşan veya eksojen olarak uygulanan EET'lerin enONOS ekspresyonu ve aktivitesi üzerindeki etkileri değerlendirildi.P450 epoksigenazlarla transfeksiyon, 17-ODYA P450 inhibitörü ile birlikte tedavi ile zayıflatılan bir etki olan eNOS protein ekspresyonunun artmasına yol açtı.Kuzey analizi, P450 transfeksiyonunun, çeviri öncesi düzeydeki bir etki ile tutarlı eNOS mRNA seviyelerinin artmasına yol açtığını göstermiştir.P450 epoksigenaz transfeksiyonu, L-arginin L-sitrulline dönüştürülmesiyle ölçülen eNOS aktivitesinin artmasına neden oldu.Sentetik EET'lerin (50-200 nM) kültür medyasına eklenmesi de eNOS ifadesini ve aktivitesini artırdı.Mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAPK), MAPK kinaz ve protein kinaz C inhibitörleri apigenin, 2'-amino-3'-metoksiflavon (PD98059) ve 1-(5-izokinolinesülfonil)-2-metilpiperazin (H-7), sırasıyla P450 transfeksiyonunun eNOS ekspresyonu üzerindeki etkilerini önemli ölçüde inhibe etti.P450 epoksigenazların aşırı ekspresyonu veya sentetik EET'lerin eklenmesi, hem apigenin hem de PD98059 tarafından inhibe edilen bir etki olan enos'un Thr495 fosforilasyonunu arttırdı.P450 epoksigenazların sıçanlarda aşırı ekspresyonu, artmış aort eNOS ekspresyonu ile sonuçlandı ve EDHF'nin in vivo'daki vasküler eNOS seviyelerini etkileyebileceğine doğrudan kanıt sağladı.Bu verilere dayanarak, EDHF'nin eNOS'u MAPK ve protein kinaz C sinyal yollarının aktivasyonu yoluyla düzenlediği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"6923961","text":"Aberant DNA metilasyonu, tümör inisiyasyonu ve ilerlemesi sırasında tümör baskılayıcı ve DNA onarıcı genlerin susturulmasının anahtar yollarından biri olarak kabul edilse de, kanserdeki DNA metilasyonu değişikliklerinin altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Burada, prostaglandin E(2) (PGE(2)), tümör büyümesini teşvik etmek için DNA metilasyonu yoluyla bazı tümör baskılayıcı ve DNA onarım genlerini susturduğunu gösteriyoruz.Bu bulgular, tümör ilerlemesinin teşvikinde PGE(2) için daha önce bilinmeyen bir rolü ortaya çıkarır."}
{"_id":"6936141","text":"HIV-1 proteini Nef viral patojenliği arttırır ve in vivo hastalık ilerlemesini hızlandırır.Nef, T hücre aktivasyonunu bilinmeyen bir mekanizmayla, muhtemelen hücre içi ortamı HIV replikasyonu için optimize ederek güçlendirir.Yeni bir T hücre muhabir sistemi kullanarak, Nef'in TCR stimülasyonundan sonra NF-kappaB ve NFAT transkripsiyon faktörlerini ifade eden hücre sayısını iki katına çıkardığını bulduk.TCR sinyal yollarının bu Nef kaynaklı hazırlaması, kalsiyum sinyallemeden bağımsız olarak meydana geldi ve protein kinaz C aktivasyonundan önce çok proksimal bir adımı içeriyordu.TCR'nin MHC'ye bağlı Ag tarafından katılımı, lipit salları olarak adlandırılan deterjana dirençli membran mikrodomainleri işe alarak immünolojik sinaps oluşumunu tetikler.Nef'in toplam hücresel havuzunun yaklaşık% 5-10'u lipid salları içinde lokalize edilir.Konfokal ve gerçek zamanlı mikroskopi kullanarak, lipid sallarındaki Nef'in, TCR \/ CD3 ve CD28 reseptörlerinin Ab nişanından birkaç dakika sonra immünolojik sinaps içine alındığını bulduk.Bu işe alım, Nef'in miristoilasyonunu kapsayan N-terminal alanına bağlıydı.Nef, hücre yüzeyi lipid sallarının veya immünolojik sinapsların sayısını artırmadı.Son zamanlarda, çalışmalar Nef'in sadece lipid sallarında bulunan p21 etkinleştirilmiş kinaz-2'nin aktif bir alt popülasyonu ile spesifik bir etkileşim gösterdiğini göstermiştir.Bu nedenle, Nef'in ve önemli hücresel ortakların (örneğin, immünolojik sinaps içine etkinleştirilmiş p21-aktive kinaz-2) çekirdek kreasyonu, NF-kappaB ve NFAT'ın transkripsiyonel olarak aktif formlarını ifade eden hücrelerin artan sıklığını ve T hücresi aktivasyonunda ortaya çıkan değişikliklerin altını çizebilir."}
{"_id":"6944800","text":"Kanserler, sürekli büyüme, istila ve metastaz için bağımlı oldukları karmaşık doku ortamlarında gelişir.Tümör hücrelerinin aksine, tümör mikroçevresindeki (TME) stromal hücre tipleri genetik olarak kararlıdır ve bu nedenle direnç ve tümör nüksetme riskinin azalmasıyla çekici bir terapötik hedefi temsil eder.Bununla birlikte, özellikle pro-tümörijenik TME'yi bozmak, TME'nin tümörigenezi için hem yararlı hem de olumsuz sonuçları indüklemek için çeşitli kapasitelere sahip olması nedeniyle zorlu bir girişimdir.Dahası, birçok çalışma mikro çevrenin tümör hücrelerini normalleştirme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir, bu da stromal hücrelerin yeniden eğitilmesinin, kendi başına hedeflenen ablasyon yerine, kanseri tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini düşündürmektedir.Burada, kanserin ilerlemesi ve metastazının belirli aşamalarında TME'nin paradoksal rollerini ve ayrıca TME içindeki stromal hücreleri anti-tümörojenik etkilere sahip olmak için yeniden eğitmek için son terapötik girişimleri tartışıyoruz."}
{"_id":"6945285","text":"OBEKTİF Bezafibratın düşük ekstremite arteriyel hastalığı olan erkeklerde koroner kalp hastalığı ve inme riski üzerindeki etkisini değerlendirmek.DESIGN Çift kör plasebo kontrollü randomize çalışma.85 genel uygulama ve 9 hastane vasküler kliniğinin belirlenmesi.KATILIMCILAR 1568 erkekler, ortalama yaş 68.2 yıl (aralık 35-92) işe alım.INTERVENTIONS Bezafibrate 400 mg günlük (783 erkek) veya plasebo (785 erkek).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Koroner kalp hastalığının ve inmenin kombinasyonu.Tüm koroner olaylar, ölümcül ve ölümcül olmayan koroner olaylar ayrı ayrı ve tek başına vuruşlar (ikincil bitiş noktaları).SONUÇLAR Bezafibrate koroner kalp hastalığı ve inme insidansını azaltmadı.Aktif ve plasebo gruplarında sırasıyla 150 ve 160 olay vardı (görece risk 0.96, % 95 güven aralığı 0.76 ila 1.21).Aktif ve plasebo gruplarında sırasıyla 90 ve 111 ana koroner olay vardı (0.81, 0.60 ila 1.08), bunlardan 64 ve 65'i ölümcül (0.95, 0.66 ila 1.37) ve 26 ve 46 ölümcül olmayan (0.60, 0.36 ila 0.99) idi.Ölümcül olmayan olaylar üzerindeki yararlı etkiler, tüm koroner olaylar için (0,38, 0,20 ila 0,72) faydanın görüldüğü girişte 65 yaş arası erkeklerde en büyüktü.Yaşlı erkeklerde önemli bir etkisi yoktu.Aktif tedavi görenlerde 60 inme, plasebo kullananlarda ise 49 inme görülmüştür (1.34, 0.80 ila 2.01).Her iki grupta sırasıyla 204 ve 195 ölüm vardı (1.03, 0.83 ila 1.26).Bezafibrate, aralıklı klaudikasyonun şiddetini üç yıla kadar azalttı.BEzafibrate'nin koroner kalp hastalığının insidansı ve inmenin kombine edilmesi üzerinde bir etkisi yoktur, ancak özellikle tüm koroner olayların da azaltılabileceği girişte 65 yaş üstü kişilerde ölümcül olmayan koroner olayların insidansını azaltabilir."}
{"_id":"6947286","text":"Son biyolojik çalışmalar, Alzheimer hastalığı (AD) patogenezinde anterior-pharynx defekt-1 (APH-1) proteinlerinin önemini göstermektedir.APH-1 genlerini yüksek performanslı sıvı kromatografisini denatüre ederek dizi varyasyonlarının varlığı için taradık ve dağılımlarını 113 AD hastası ve 132 kontrolden oluşan bir İtalyan örneğinde analiz ettik.Altı farklı polimorfizm bulduk: üçü, hepsi APH-1b'de, bir aminoasit ikamesini tahmin ediyor (T27I, V199L ve F217L); diğerleri ya sessiz ya da kodlamayan bölgelerde.Bunların hiçbiri hastalıkla önemli ölçüde ilişkili değildir; apolipoprotein E epsilon4 taşıyıcı statüsü ile veri katmanlaşması, transversiyon c+651T>G (F217L) ile epsilon4 alelinin bir arada var olma eğilimi göstermektedir.Verilerimiz, APH-1a \/ b kodlama bölgelerindeki polimorfizmlerin, İtalyan nüfus örneğimizde sporadik AD için daha yüksek riskle bağlantılı olmadığını göstermektedir."}
{"_id":"6948886","text":"Mevcut kanıtlar, glioblastomun ölümcüllüğünün, kendi kendini yenileyen ve tümörijeniklik sergileyen küçük hücre alt popülasyonları tarafından yönlendirildiğini göstermektedir.Tümörijenikliğin birkaç hücrenin statik bir özelliği olarak mı yoksa dinamik olarak edinilmiş bir özellik olarak mı var olduğu belirsizdir.Tümör-küre ve ksenograft oluşumunu tümörijeniklik için tahliller olarak kullandık ve yerleşik ve birincil glioblastoma çizgilerinden izole edilmiş subklonları inceledik.Sonuçlarımız, glioblastoma tümörijenikliğinin büyük ölçüde deterministik olduğunu, ancak özelliğin düşük frekanslarda kendiliğinden elde edilebileceğini göstermektedir.Ayrıca, bu dinamik geçişler lizine özgü demetilaz 1 (LSD1) yoluyla epigenetik yeniden programlama ile yönetilir.LSD tükenmesi, MYC ekspresyonunu yükselten avian miyelositomatozis viral onkogen homolog (MYC) lokusunda histon 3 lizin 4'ün trimetilasyonunu arttırır.MYC, sırayla, oligodendrosit soy transkripsiyon faktörü 2 (OLIG2), SRY (seks belirleyici bölge Y)-box 2 (SOX2) ve POU sınıfı 3 homeobox 2 (POU3F2), glioblastoma hücrelerinin kök benzeri durumlara yeniden programlanması için gerekli olan bir dizi transkripsiyon faktörü düzenler.Modelimiz, önemli transkripsiyon faktörlerinin epigenetik olarak düzenlenmesini, tümörijenik durumlar arasındaki geçişleri yönetir ve glioblastoma terapötik gelişimi için bir çerçeve sağlar."}
{"_id":"6961811","text":"Bellek T hücreleri stimülasyona daha güçlü tepki verseler ve düşük dozda antijene karşı saf T hücrelerinden daha duyarlı olsalar da, bu artan duyarlılığın moleküler temeli belirsizliğini korumaktadır.Daha önce T hücre reseptörünün (TCR) dinlenme T hücrelerinin yüzeyinde farklı boyutlarda oligomerler olarak var olduğunu ve düşük antijen dozlarına yanıt olarak büyük oligomerlerin tercihen aktive edildiğini gösterdik.Biyokimya ve elektron mikroskobu sayesinde, daha önce uyarılmış ve hafızalı T hücrelerinin hücre yüzeyinde naif muadillerinden daha fazla ve daha büyük TCR oligomerleri olduğunu gösterdik.TCR oligomer oluşumunu bozan CD3 alt biriminin bir nokta mutantı olan hücrelerin ve farelerin yeniden yapılandırılması, antijen deneyimli T hücrelerinin artan duyarlılığından TCR oligomerlerinin artan boyutunun doğrudan sorumlu olduğunu göstermiştir.Bu nedenle, T hücresi antijenik belleğin altında bir \"gövde olgunlaşması\" mekanizmasının yattığını öne sürüyoruz."}
{"_id":"6962472","text":"G*Power (Erdfelder, Faul, & Buchner, 1996), sosyal ve davranışsal araştırmalarda yaygın olarak kullanılan istatistiksel testler için genel bir bağımsız güç analiz programı olarak tasarlanmıştır.G*Power 3, önceki sürümlerin büyük bir uzantısı ve üzerinde iyileştirmedir.Yaygın olarak kullanılan bilgisayar platformlarında (yani, Windows XP, Windows Vista ve Mac OS X 10.4) çalışır ve t, F ve chi2 test ailelerinin birçok farklı istatistiksel testini kapsar.Buna ek olarak, z testleri ve bazı kesin testler için güç analizleri içerir.G * Power 3, gelişmiş efekt boyutu hesap makineleri ve grafik seçenekleri sunar, hem dağıtım tabanlı hem de tasarım tabanlı giriş modlarını destekler ve kullanıcıların ilgilenebileceği her türlü güç analizini sunar.Selefleri gibi, G*Power 3 de ücretsizdir."}
{"_id":"6969753","text":"Çevredeki dokuları aktif olarak göç eden ve istila eden metastatik tümör hücreleri, hücre dışı matriks (ECM) bariyerlerini düşürmek için invadopodia'ya güvenir.Invadopodia, ECM bozulması için gerekli enzimleri lokalize eden membran çıkıntılarıdır.İnvadopodia'nın oluşumu, işlevi ve düzenlenmesi hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, invadopodia'nın iki farklı yönü olduğunu gösteriyoruz: (a) hücre aktin sitoskeletonunu membran çıkıntıları oluşturmak için organize etmek için yapısal ve (b) ECM bozulması için proteolitik enzim(ler) kullanmak için fonksiyonel.Küçük müdahale eden RNA (siRNA) inhibisyonu, invadopodia yapısının organizasyonunun kortaktin gerektirdiğini, proteaz inhibitör çalışmalarının meme karsinoma hücre hattı MDA-MB-231'deki jelatin matriks bozulmasından sorumlu anahtar invadopodiyal enzim olarak membran tipi 1 matriks metalloproteinaz (MT1-MMP) tanımladığını tespit etti.Kortaktin tükenmesi ile invadopodiyal yapı montajının inhibisyonu, invadopodia oluşumunun başarısızlığı nedeniyle bir matris bozulması bloğu ile sonuçlandı.Proteaz inhibisyonu veya MT1-MMP siRNA tükenmesi, ventral hücre zarında ventral hücre zarında ventral hücre zarında aktin-kortaktin birikimi olarak tanımlanan invadopodiyal yapıların oluşumunu orta derecede azalttı.MT1-MMP inhibisyonu veya tükenmesi üzerine oluşabilen invadopodia, aktin-kortaktin birikimlerini korudu ancak matrisi bozamadı.Hücrelerin farklı zaman noktalarında incelenmesi ve canlı hücre görüntülemesi, dört ayrı invadopodiyal aşama ortaya çıkardı: membrandaki membran kortaktin agregasyonu matrise yapışır, kortaktin birikimi bölgesinde MT1-MMP birikimi, invadopodia bölgesinde matriks bozulması ve daha sonra bozulmuş matriksin fosi ile ilişkili MT1-MMP birikimi alanından kortaktin ayrışması.Bu sonuçlara dayanarak, invadopodia oluşumunun ve fonksiyonunun adım adım bir modelini önermekteyiz."}
{"_id":"7020505","text":"Kronik lenfositik lösemide (CLL) kromozomal anormallikler hastaların %80'ine kadar saptanır.Bunlar arasında, 11q, 13q, 17p ve trizomi 12'nin silinmelerinin bilinen bir prognostik değeri vardır ve KLL patogenezinde ve evriminde önemli bir rol oynar, hastaların sonucunu ve terapötik stratejilerini belirler.Bu genomik sapmaları tanımlamak için kullanılan standart yöntemler, hem geleneksel G-bandı sitogenetik (CGC) hem de situ hibridizasyonunda floresan (FISH) içerir.FISH analizleri altın standart olarak uygulanmış olsa da, CGC, en son kötü sonuçla ilişkili olan kromozomal translokasyonların ve karmaşık karyotiplerin tanımlanmasına izin verir.Genomik diziler, rutin laboratuvarlarda tam olarak uygulanmamasına rağmen, şifreli anormalliklerin tespit edilmesini sağlayan daha yüksek bir çözünürlüğe sahiptir.Son yıllarda, yeni nesil dizilim (NGS) yöntemleri, CLL gelişimi hakkındaki bilgimizi geliştiren, hem prognostik alt grupları hem de daha iyi terapötik stratejileri iyileştirmemizi sağlayan çok çeşitli gen mutasyonlarını (örneğin, TP53, NOTCH1, SF3B1 ve BIRC3) tanımlamıştır.Klonal evrim, son zamanlarda KLL'de önemli bir nokta olarak ortaya çıkmış, sitogenetik değişiklikleri ve mutasyonları klinik seyri ve nüksetmesi hakkındaki anlayışımızı geliştiren dinamik bir modelde bütünleştirmiştir."}
{"_id":"7028976","text":"Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), bilinen bir tanı ve tartışmalı olmasına rağmen, insan glioblastom multiforme'unun (GBM) prognostik belirteçidir.Bununla birlikte, GBM'deki fonksiyonel rolü ve biyolojik önemi zor olmaya devam etmektedir.Burada, birden fazla GBM hücre alt popülasyonunun, GBM'li hastaların örneklerinden ve EGFR'nin ekspresyonuna ve diğer putatif CSC belirteçlerine dayanan kanser kök hücresi (CSC) çizgilerinden saflaştırılabileceğini gösteriyoruz.Tüm bu alt popülasyonlar moleküler ve fonksiyonel olarak farklıdır, tümörijeniktir ve deneysel tümörigenezi teşvik etmek için EGFR'yi ifade etmesi gerekir.Bunlar arasında, EGFR ifade eden tümör başlatıcı hücreler (TIC) en kötü huylu fonksiyonel ve moleküler fenotipi gösterir.Buna göre, GBM CSC hatlarında EGFR ifadesinin fonksiyon-kazanımı ve fonksiyon-kaybetme stratejileri ile modülasyonu, sırasıyla tümörijenik yeteneklerini geliştirir ve azaltır, bu da EGFR'nin gliomagenezde temel bir rol oynadığını düşündürmektedir.Bu bulgular, aynı tümör içinde fonksiyonel olarak heterojen EGFR(pos) ve EGFR(neg) TIC subpopülasyonlarının varlığı tedaviye klinik yanıtı etkileyebileceğinden, terapötik olarak yeni ilgili senaryolar olasılığını açar."}
{"_id":"7029990","text":"Bir RNA düzenleme türü, adenozin kalıntılarının RNA (ADAR) üzerinde etkili olan adenozin deaminazların etkisi yoluyla çift iplikli RNA'da inozine dönüştürülmesini içerir.Kodlama dizisinin A'dan I'ye RNA düzenlemesi, genomda doğrudan kodlanmamış proteinlerin sentezine neden olabilir.ADAR ayrıca, intronlar ve 3' çevrilmemiş bölgeler gibi, ekleme, çeviri ve mRNA kararlılığını etkileyebilecek hedef RNA'ların kodlamayan dizilerini de düzenler.Üç memeli ADAR geni üyesi (ADAR1-3) tanımlanmıştır.Burada ADAR1 null mutasyonu için homozigot farelerin fenotiplerini araştırdık.Normal brüt görünüme sahip canlı ADAR1-\/- embriyoları E11.5'e kadar kurtarılabilse de, birçok dokuda yaygın apoptoz tespit edildi.ADAR1-\/- embriyolarından elde edilen fibroblastlar da serum yoksunluğundan kaynaklanan apoptoza eğilimliydi.Sonuçlarımız, embriyogenezde ADAR1 için önemli bir gereklilik göstermektedir ve stres kaynaklı apoptoza karşı korunma için gereken bir veya daha fazla çift iplikçikli RNA'yı düzenleyerek çok sayıda dokunun hayatta kalmasını teşvik etmek için işlev gördüğünü ileri sürmektedir."}
{"_id":"7034001","text":"Donör böbrek değişimi, donör-alıcı çiftlerin (DRP) uyumsuzluğunun üstesinden gelmek için kurulmuş bir yöntemdir.Donör böbreği değiştirmek için bilgisayarlı bir algoritma geliştirildi ve çok merkezli bir ortamda test edildi.Algoritma, katılımcı merkezlerin fikir birliğine göre yapılmıştır.Sadece iki uyumsuz DRP arasında değil, aynı zamanda dairesel olarak üç DRP arasında mümkün olan tüm değişim kombinasyonlarını yapar ve değiş tokuş edilen nakil sonucunu etkileyebilecek çeşitli faktörleri göz önünde bulundurarak optimum bir değişim kombinasyonları seti seçer.Algoritma web tabanlı bir program olarak uygulandı ve eşleştirme beş kez yapıldı.Beş nakil merkezinden 53 DRP alındı.Her eşleşmede kayıtlı olan DRP sayısı 38 (25:13), 39 (34:5), 33 (31:2), 32 (28:4) ve 34 (30:4) idi (karryover:newcomer).Oluşturulan değişim kombinasyonlarının sayıları 4:11, 3:17, 2:12, 2:3 ve 2:3 (iki çiftli değişim: üç çiftli değişim) idi ve seçilen değişim kombinasyonlarındaki DRP sayıları her eşleşmede altı, 12, altı, beş ve dörttü.Kan grubu O alıcısı veya AB vericisi olan DRP sayıları, seçilen değişim kombinasyonlarında sırasıyla beş ve birdi.İki çift değişim kombinasyonundan oluşan altı DRP ve üç çift değişim kombinasyonundan oluşan altı DRP başarılı bir şekilde transplantasyona uğradı.Donör böbrek değişiminin bilgisayarlı algoritması sadece iki uyumsuz DRP arasında değil, aynı zamanda dairesel olarak üç DRP arasında da denendi.Algoritmanın, özellikle kan grubu O alıcıları veya AB vericileri ile dezavantajlı DRP için donör böbrek değişiminin sonucunu iyileştirme potansiyeline sahip olduğunu gösterdi."}
{"_id":"7036529","text":"Yerli devrelerindeki belirli nöronların işlevini incelemek için, aktivitelerini tam olarak kontrol etmek istenir.Bu genellikle doğru elektriksel uyarım veya nörotransmitter uygulamasına izin vermek için diseksiyon gerektirir ve bu nedenle canlı hayvanlarda, özellikle küçük model organizmalarda doğal olarak zordur.Burada, nematod Caenorhabditis elegans'ın uyarılabilir hücrelerinde yeşil alga Chlamydomonas reinhardtii'den doğrudan ışıklı bir katyon kanalı olan channelrhodopsin-2'yi (ChR2) kullandık, sadece aydınlatma yoluyla belirli davranışları tetiklemek için.Kanalrhodopsinler, ışık güdümlü proton pompası bakteriyorhodopsin'e benzeyen 7-transmembran-helix proteinleridir ve ayrıca kromofor all-trans retinal'ı kullanırlar, ancak içsel bir katyon gözeneki açarlar.Kas hücrelerinde, ışıkla aktive edilen ChR2, mutasyona uğramış L-tipi, voltaj kapılı Ca2 +-kanalları (VGCC'ler) ve ryanodin reseptörleri (RyR'ler) arka planında azaltılan güçlü, eşzamanlı kasılmaları uyandırdı.Elektrofizyolojik analiz, aydınlatma kadar devam eden hızlı içe doğru akımları gösterdi.ChR2, mekanosensör nöronlarda ifade edildiğinde, ışık, normalde mekanik uyarılma ile ortaya çıkan geri çekilme davranışlarını uyandırır.Ayrıca, ChR2, bu nöronların MEC-4 \/ MEC-10 mekanosensör iyon kanalından yoksun mutantlarda aktivitesini etkinleştirdi.Bu nedenle, ChR2'yi ifade eden spesifik nöronlar veya kaslar canlı ve davranışta ışık tarafından hızlı ve geri dönüşümlü olarak aktive edilebilir ve ayrıca hayvanlar parçalanabilir."}
{"_id":"7042304","text":"Huntington hastalığındaki mutant geni ve sekiz ilgili nörodejeneratif bozukluk için yapılan çalışmalar, poliglutamin (polyQ) genişlemelerini hücresel toksisitenin bir temeli olarak belirlemiştir.Bu bulgu, protein agregasyonu ve hücresel işlev bozukluğunun yaklaşık 40 glutamin kalıntısı eşiğine gelebileceğine dair bir hastalık hipotezine yol açmıştır.Burada, bu hipotezi, Caenorhabditis elegans'ın vücut duvarı kas hücrelerinde floresan olarak etiketlenmiş poliQ proteinlerinin (Q29, Q33, Q35, Q40 ve Q44) ekspresyonu ile test ediyoruz ve genç yetişkinlerin, protein agregatlarının ortaya çıkması ve motilite kaybı ile ilişkili 35-40 glutaminde keskin bir sınır sergilediğini gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, neredeyse eşik poliQ tekrarlarını ifade eden genetik olarak özdeş hayvanlar, tekrar uzunluğuna bağlı olan ve yaşlanma sırasında şiddetlenen protein agregalarının ve hücresel toksisitenin görünümünde yüksek derecede bir varyasyon sergiledi.Yaşa bağlı poliQ aracılı agregasyon ve hücresel toksisitenin ilerlemesinde genetik olarak belirlenen yaşlanma yollarının rolü, Q82'yi uzun bir yaşam süresi sergileyen yaş-1 mutant hayvanların arka planında ifade ederek test edildi.PoliQ toksisitesinin ve protein agregalarının görünümünün dramatik bir gecikmesini gözlemledik.Bu veriler, deneysel bir organizmada poliQ aracılı toksisitenin eşik hipotezi için deneysel destek sağlar ve eşiğin, genetik değiştiricilerin ve yaşlanmanın hücredeki biyokimyasal ortamı ve protein homeostazını etkilediği bir nokta olarak önemini vurgular."}
{"_id":"7093809","text":"Gizli Wnt proteinleri, akson rehberliği, dendritik morfogenez ve sinaps oluşumunu düzenleyerek nöral bağlantıyı etkiler.Wnt ve Frizzled proteinleri için, C. elegans'taki mekanosensör nöronlar ALM ve PLM'nin anteroposterior polaritesini oluşturmada yeni bir rol bildiriyoruz.Wnt sinyallemesinin bozulması, ALM ve PLM polaritesinin tamamen tersine dönmesine yol açar: anterior süreç, vahşi tip posterior işlemin uzunluk, dallanma deseni ve sinaptik özelliklerini benimser ve bunun tersi de geçerlidir.Farklı ama üst üste binen Wnt proteinleri, farklı vücut bölgelerinde nöronal polariteyi düzenler.Wnts, Frizzled LIN-17 aracılığıyla doğrudan PLM üzerinde hareket eder.Ek olarak, akson dallanması ve anterior olarak yönlendirilen akson büyümesi için gerekli olduklarını gösteriyoruz.Ayrıca, transsitoz ve endosom-to-Golgi protein kaçakçılığına aracılık eden korunmuş bir protein kompleksi olan retromerin Wnt sinyalizasyonunda önemli bir rol oynadığını görüyoruz.Retromer alt birimlerinin delesyon mutasyonları ALM ve PLM polaritesine ve diğer Wnt ile ilgili kusurlara neden olur.Wnt ifade eden hücrelerde retromer proteini VPS-35'in gerekli olduğunu gösteriyoruz ve tamamen aktif bir Wnt sinyali oluşturmak için retromer aktivitesinin gerekli olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"7111021","text":"Daha önce tüberküloz tedavisi ile antiretroviral tedavinin (ART) entegre edilmesinin mortaliteyi azalttığını bildirmiştik.Bununla birlikte, tüberküloz tedavisi sırasında ART'ın başlatılmasının zamanlaması hala çözülmemiştir.YÖNTEMLER Güney Afrika'da 642 ambulatuvar hastayı içeren üç gruplu, açık etiketli, randomize, kontrollü bir çalışma yürüttük, hepsi tüberkülozlu (asit-hızlı bakilli için pozitif balgam smear ile doğrulandı), insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu ve kübik milimetre başına 500'den az CD4 + T hücresi sayımı.Daha önceki ART grubunda (tüberküloz tedavisinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde başlatılan ART, 214 hasta) ve sonraki ART grubunda (tüberküloz tedavisinin devam evresinin ilk 4 haftasında başlatılan ART, 215 hasta) bulgular burada sunulmaktadır.SONUÇLAR Temel olarak, medyan CD4 + T-hücresi sayısı metreküp başına 150 idi ve medyan viral yük mililitre başına 161,000 kopyaydı ve iki grup arasında önemli bir fark yoktu.Edinilmiş immün yetmezlik sendromunun (AIDS) insidans oranı veya ölüm oranı, daha önceki ART grubunda (18 vaka) 100 kişi başına 7.8 vaka ile karşılaştırıldığında, daha sonraki ART grubunda (19 vakada) 100 kişi başına 6.9 vaka idi (insidans oranı, 0.89; %95 güven aralığı [CI], 0.44 ila 1.79; P=0.73).Bununla birlikte, CD4+ T hücre sayısı metreküp başına 50’den az olan hastalarda, sırasıyla 100 kişi başına AIDS veya ölüm insidans oranları 8.5 ve 26.3 vaka idi (insidans oranı, 0.32; %95 CI, 0.07 ila 1.13; P=0.06).Bağışıklık yeniden yapılanma enflamatuvar sendromu (IRS) insidans oranları sırasıyla 100 kişi başına 20.1 ve 7.7 vaka idi (insidance-rate oranı, 2.62; 95% CI, 1.48 ila 4.82; P0.001).Antiretroviral ilaçların değiştirilmesini gerektiren olumsuz olaylar, önceki ART grubunda 10 hastada ve sonraki ART grubunda 1 hastada meydana geldi (P=0.006).CD4+ T-hücresi olan hastalarda ART'ın erken başlatılması, milimetreküp başına 50'den az olan AIDS'siz sağkalımı arttırdı.Daha yüksek CD4+ T-hücresi olanlarda tüberküloz tedavisinin devam evresinin ilk 4 haftasına ART'ın başlamasının engellenmesi, AIDS veya ölüm riskini artırmadan IRIS ve ART ile ilgili diğer olumsuz olayların risklerini azalttı.(ABD Başkanı'nın AIDS Yardımı ve diğerleri için Acil Durum Planı tarafından finanse edilen; SAPIT ClinicalTrials.gov numarası, NCT00398996.)."}
{"_id":"7114092","text":"Megakaryosit (MK), trombositlere yol açan doğal poliploid hücredir.Poliploidizasyon, anafazda iptal edilen eksik bir mitoz olarak kabul edilen bir süreç olan endomitoz ile gerçekleşir.Burada, primer insan megakaryotlarının endomitotik sürecini görselleştirmek için zaman atlamalı konfokal video mikroskobu kullandık.Sonuçlarımız, mitozdan endomitoza geçişin, sitokinezinin 2 kız hücresinin geri hareketiyle birlikte geç bir başarısızlığına karşılık geldiğini göstermektedir.Endomitotik MK'ların merkezi milinde herhangi bir anormallik gözlenmemiştir.Bir kürk oluşumu mevcuttu, ancak kasık halkası anormaldi çünkü kassız miyozin IIA birikimi eksikti.Ek olarak, telofaz sırasında dipolar endomitotik MK'larda hücre uzamasında bir kusur gözlenmiştir.RhoA ve F-aktin, kısmen kürkçülük alanında yoğunlaşmıştır.Rho\/Rock yolunun inhibisyonu, F-aktin'in orta bölgede kaybolmasına ve MK ploidy seviyesinin artmasına neden oldu.Bu inhibisyon, furrow oluşumunda ve mil uzamasında daha belirgin bir kusurla ilişkiliydi.Sonuçlarımız, endomitotik süreçten sorumlu sitokinezinin geç başarısızlığının Rho\/Rock yol aktivasyonunda kısmi bir kusurla ilişkili olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"7115651","text":"IL-21, ortak sitokin reseptörü -zincirini, (c), IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 ve IL-15 ile paylaşan bir pleiotropik tip 1 sitokindir.IL-21 en çok IL-2'ye homologtur.Bu sitokinler bitişik genler tarafından kodlanır, ancak işlevsel olarak farklıdırlar.IL-2 düzenleyici T hücrelerinin gelişimini teşvik ederken ve otoimmün hastalıklardan koruma sağlarken, IL-21 Th17 hücrelerinin farklılaşmasını teşvik eder ve tip 1 diyabet ve sistemik lupus eritematozus dahil olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıklarda rol oynar.Bununla birlikte, multipl skleroz ve üveit gibi CNS otoimmün hastalıklarında IL-21 ve IL-2'nin rolleri tartışmalıdır.Burada, Il21-mCherry \/ Il2-emGFP çift raporer transgenik fareler ürettik ve deneysel otoimmün üveit (EAU) gelişiminin IL-21 ve IL-2'yi retinaya ifade eden T hücrelerinin varlığı ile ilişkili olduğunu gösterdik.Ayrıca, Il21r(-\/-) fareleri vahşi tip farelere göre EAU gelişimine daha dirençliydi ve Il21r(-\/-) T hücrelerinin evlat edinici transferi çok daha az şiddetli EAU'yu indükledi, bu hastalığın gelişiminde IL-21'e olan ihtiyacı vurguladı ve IL-21 \/  (c) işaret yollarının engellenmesinin CNS otoenflamatuvar hastalıklarını kontrol etmek için bir araç sağlayabileceğini düşündürdü."}
{"_id":"7142113","text":"Fucci teknolojisi, çift renkli görüntüleme ile G(1) ve S\/G(2)\/M fazlarındaki canlı hücreler arasındaki ayrımı mümkün kılar.Bu teknoloji ubiquitilation aracılı proteolize dayanır ve Fucci'yi ifade eden transgenik fareler, hücre döngüsünün ve gelişiminin koordinasyonunu incelemek için güçlü bir model sistemi sağlar.Fareler başlangıçta CAG promoter kullanılarak üretildi; sırasıyla turuncu (mKO2) ve yeşil (mag) floresan yayan G(1) ve S\/G(2)\/M faz problarını ifade eden çizgiler ayrı ayrı inşa edildi.CAG promotörünün hücre tip-biaslı gücü ve rasgele transgenezin konumsal etkileri nedeniyle, Fucci ekspresyon seviyelerinde bir miktar değişkenlik fark ettik.Hücre döngüsü sondalarının ekspresyonunu daha güvenilir bir şekilde kontrol etmek için, Fucci2 ve Rosa26 transkripsiyon makineleri ile iki tip muhabir fare hattı oluşturmak için farklı genetik yaklaşımlar kullandık.Fucci2, kırmızı (mCherry) ve yeşil (mVenus) floresan yayan ve Fucci'den daha iyi renk kontrastı sağlayan yeni geliştirilmiş bir Fucci türevidir.Yeni bir transgenik çizgi olan R26p-Fucci2, Rosa26 promotörünü kullanır ve eş-kalıtlarını korumak için G(1) ve S\/G(2)\/M faz sondalarını tek bir transgende barındırır.Diğer R26R-Fucci2 yaklaşımında, iki sonda Rosa26 lokuslarına koşullu olarak dahil edilir.Cre aracılı loxP rekombinasyon tekniği böylece araştırmacıların hücre tipine özgü Fucci2 ekspresyonu tasarlamalarına izin verir.R26R-Fucci2'nin germline loxP rekombinasyonu geçirdiği R26p-Fucci2 ve R26-Fucci2 kullanılarak zaman atlamalı görüntüleme deneyleri gerçekleştirerek, bu fare muhabirlerinin hücre döngüsü davranışını in vivo olarak incelemek için büyük vaadini gösterdik."}
{"_id":"7150238","text":"Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21) yeni keşfedilen bir metabolik düzenleyicidir.Ekzojen FGF21, hayvan modellerinde yararlı metabolik etkiler üretir; Bununla birlikte, bu gözlemlerin insanlara çevirisi test edilmemiştir.Burada, FGF21'in bir varyantı olan LY2405319'un (LY) etkilerini, obezite ve tip 2 diyabetli hastalarda randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir kavram kanıtı denemesinde inceledik.Hastalar 28 gün boyunca günde plasebo veya 3, 10 veya 20 mg LY aldılar.LY tedavisi, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseritlerdeki düşüşler ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolündeki artışlar ve potansiyel olarak daha az aterojenik apolipoprotein konsantrasyon profiline kayma da dahil olmak üzere dislipidemide önemli gelişmeler sağlamıştır.Vücut ağırlığı, oruç insülini ve adiponektin üzerindeki olumlu etkiler de tespit edildi.Bununla birlikte, sadece glikoz düşürmeye yönelik bir eğilim gözlenmiştir.Bu sonuçlar FGF21'in insanlarda biyoaktif olduğunu ve FGF21 tabanlı terapilerin seçilmiş metabolik bozuklukların tedavisinde etkili olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"7151961","text":"Çift iplikli kırıklar (DSB'ler) DNA replikasyonu sırasında sıklıkla görülür.Ayrıca iyonlaştırıcı radyasyon, kimyasal hasar veya mayoz sırasında meydana gelen programlanmış olaylar dizisinin bir parçası olarak da ortaya çıkarlar.Mayada, DSB onarımı, homolog rekombinasyonda kritik bir rol oynayan bir protein olan RAD52'yi gerektirir.Burada, insan RAD52 proteininin tek iplikli tavlama (SSA) için kuyruklu (yani.eksonükleaz rezeksiyonu) dubleks DNA molekülleri.Saflaştırılmış insan RAD52 proteini, rezekt edilmiş DSB'leri bağlar ve tamamlayıcı DNA termini arasındaki ilişkileri teşvik eder.Bu rekombinasyon reaksiyonlarının heterodupleks ara parçaları elektron mikroskobu tarafından görselleştirildi ve RAD52'nin çoklu halkalarının rezected termini'ye özel bağlanmasını ve RAD52 aracılı tavlama ile oluşan heterodupleks eklemlerde büyük protein komplekslerinin oluşumunu ortaya çıkardı."}
{"_id":"7157436","text":"Yetişkin beyinde, alt ventriküler bölgede ve dentate girusta sürekli olarak yeni nöronlar üretilir, ancak bu nöronların hasar veya hastalık sonrasında kaybedilenlerin yerini alıp alamayacağı bilinmemektedir.Burada, yetişkin sıçanlarda geçici orta serebral arter tıkanıklığının neden olduğu inmenin, subventriküler bölgede belirgin bir hücre proliferasyonu artışına yol açtığını gösteriyoruz.İnme ile oluşturulan yeni nöronların yanı sıra muhtemelen hakaretten önce oluşan nöroblastlar, gelişen ve olgun, striatal orta büyüklükte spiny nöronların belirteçlerini ifade ettikleri striatumun ciddi hasarlı bölgesine göç eder.Bu nedenle, inme, iskemik lezyon tarafından tahrip edilen nöronların çoğunun fenotipine yeni nöronların farklılaşmasını indükler.Burada yetişkin beyninin, geniş nöronal ölüme neden olan hakaretlerden sonra kendini onarma kapasitesine sahip olduğunu gösteriyoruz.Yeni nöronlar işlevselse ve oluşumları uyarılabilirse, insanlarda inme için yeni bir terapötik strateji geliştirilebilir."}
{"_id":"7165938","text":"AMAÇ Sirkadiyen saat geni Bmal1, kanser hücresi proliferasyonu ve DNA hasarı duyarlılığında rol oynar.Bu çalışmanın amacı Bmal1'in oksaliplatin duyarlılığı üzerindeki etkisini araştırmak ve kolorektal kanserdeki klinik önemini belirlemekti.DENEYSEL TASARIM Üç kolorektal kanser hücre hattı, HCT116, THC8307 ve HT29 kullanıldı.Kolorektal kanser hücresi proliferasyonunun Bmal1 aracılı kontrolü in vitro ve in vivo olarak test edildi.Kolorektal kanser hücrelerinin oksaliplatine duyarlılığını belirlemek için MTT ve koloni oluşumu testleri yapıldı.Akış sitometrisi hücre döngüsü dağılımı ve apoptoz oranındaki değişiklikleri incelemek için kullanılmıştır.Aşırı ekspresyonu üzerine Bmal1 akımının aşağısında ifade edilen proteinler, Batı lekelenmesi ile belirlendi.İmmünohistokimya, oksaliplatin bazlı rejimlerle tedavi edilen hastalardan 82 arşivlenmiş kolorektal kanser tümöründe Bmal1 ifadesini analiz etmek için kullanılmıştır.Bmal1 aşırı ekspresyonu kolorektal kanser hücresi proliferasyonunu inhibe etti ve üç kolorektal kanser hücre hattında oksaliplatin ve in vivo HCT116 hücre modelinde kolorektal kanser duyarlılığını arttırdı.Ayrıca, birincil tümörlerinde yüksek Bmal1 düzeyleri olan kolorektal kanserli hastaların genel sağkalımları, düşük Bmal1 düzeyleri olan hastalardan önemli ölçüde daha uzundu (27 vs. 19 ay; P = 0.043).Yüksek Bmal1 ekspresyonu olan hastaların ilerlemesiz sağkalımları, düşük Bmal1 ekspresyonu olan hastalarınkinden önemli ölçüde daha uzundu (11 vs. 5 ay; P = 0.015).Mekanik olarak, Bmal1'in etkisi, ATM yolunu aktive ederek G2-M tutuklamasını düzenleme yeteneği ile ilişkilendirildi.SONUÇ Bmal1, yeni bir prognostik biyobelirteç olarak potansiyeli gösterir ve kolorektal kanserde yeni bir terapötik hedefi temsil edebilir."}
{"_id":"7177329","text":"Nötralize edici antikorların, önleyici bir HIV-1 aşısında önemli bir rol oynaması muhtemeldir.Aşı yoluyla geniş çaplı çapraz nötralizasyon (BCN) antikorları ortaya çıkarma çabaları başarısız olsa da, bireylerin az bir kısmı uzun yıllar süren enfeksiyondan sonra doğal olarak bu antikorları geliştirir.Bu tür antikorların nasıl ortaya çıktığı ve viral evrimin bu yanıtları şekillendirmedeki rolü bilinmemektedir.Burada, gp120 zarfındaki Asn332'deki BCN antikorlarını hedef alan iki HIV-1 enfekte bireyde, bu glikanın ilk enfekte virüste bulunmadığını gösteriyoruz.Bununla birlikte, bu BCN epitopu 6 ay içinde, 332 pozisyonuna bir glikanın kaymasına neden olan daha önceki türe özgü antikorlardan bağışıklık kaçışı yoluyla gelişti.Amino asit 332'de glikandan yoksun olan her iki virüs de Asn332 bağımlı BCN monoklonal antikor PGT128'e (ref.8), oysa bu glikanı elde eden kaçak varyantlar hassastı.Büyük dizi ve nötralizasyon veri setlerinin analizi, 332 glikanın, PGT128'e karşı dirençle karşılık gelen bu glikan yokluğuyla, kronik virüslere kıyasla iletilen C alt tipi virüslerde önemli ölçüde az temsil edildiğini gösterdi.Bu bulgular, korunmuş BCN antikor epitoplarının evrimini sürerken erken antikorlar ve viral kaçış arasındaki dinamik etkileşimi vurgulamaktadır."}
{"_id":"7185591","text":"Kalori kısıtlaması yaşlanmayı yavaşlatır ve birçok organizmada yaşam süresini arttırır.Mayada, kalori kısıtlamasının Sir2'yi aktive ederek yaşlanmayı yavaşlattığı mekanik bir açıklama önerilmiştir.Burada kalori kısıtlaması ile ilişkili uzun ömürlü faydanın çoğunluğundan sorumlu bir Sir2-bağımsız yolun tanımlanmasını bildiriyoruz.FOB1'in silinmesi ve SIR2'nin aşırı ekspresyonunun daha önce yaşlı anne hücrelerindeki toksik rDNA çemberlerinin seviyelerini azaltarak yaşam süresini arttırdığı bulunmuştur.Kalori kısıtlamasını bu genetik müdahalelerden biriyle birleştirmenin uzun ömürlülüğü önemli ölçüde artırdığını ve şimdiye kadar bildirilen en uzun ömürlü maya suşuna neden olduğunu görüyoruz.Dahası, kalori kısıtlaması, Sir2 ve Fob1'den yoksun hücrelerde, Sir2'nin bulunduğu hücrelerden daha büyük bir yaşam süresi uzamasına neden olur.Bu bulgular, Sir2 ve kalori kısıtlamasının, mayada ve belki de daha yüksek ökaryotlarda uzun ömürlülüğü teşvik etmek için paralel yollarda hareket ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"7198295","text":"Çalışmanın amacı, submaksimal egzersizden önce uygulanan tek vücutlu kriyoterapi (WBC) seansının antioksidan enzimlerin aktivitesi, lipit peroksidasyon ürünlerinin konsantrasyonu, toplam oksidatif durum ve voleybol oyuncularının kanında sitokinlerin düzeyi üzerindeki etkisini belirlemekti.Çalışma grubu, sikloergometrede yapılan egzersizden önce aşırı soğuk havaya (-130 C) maruz kalan 18 erkek profesyonel voleybolcudan oluşuyordu.Kan örnekleri beş kez alındı: WBC'den önce, WBC prosedüründen sonra, kriyoterapi (WBC egzersizi) öncesinde egzersizden sonra ve WBC (kontrol egzersizi) olmadan egzersizden önce ve sonra.Katalazın aktivitesi kontrol egzersizinden sonra istatistiksel olarak önemli ölçüde artmıştır.Dahası, katalaz ve süperoksit dismutazın aktivitesi WBC egzersizinden sonra kontrol egzersizinden daha düşüktü (P  0.001).WBC egzersizinden sonra, kontrol egzersizinden sonra IL-6 ve IL-1 seviyesi de daha düşüktü (P  0.001).Elde edilen sonuçlar, egzersizden önce kriyoterapinin bazı antioksidan ve anti-inflamatuar özelliklere sahip olabileceğini düşündürebilir.İncelenen oksidatif stres seviyesi ve enflamatuar belirteçler arasındaki ilişkiler, egzersiz ve WBC'ye yanıt olarak sitokinlerdeki reaktif oksijen türlerinin kan sistemine salınmasına katkıda bulunduğunu kanıtlayabilir."}
{"_id":"7211056","text":"Tüm genomun kromozomal kararsızlığa (CIN) ve tümör evrimine katlanmasının katkısı belirsizdir.Bir genom dublaj olayının genom stabilitesini zaman içinde nasıl etkilediğini araştırmak için kararlı bir diploid kolon kanseri progenitorinden izojenik tetraploid hücrelerin uzun vadeli kültürünü kullanıyoruz.Genom iki katına çıkarak hayatta kalan nadir hücreler kromozom aberasyonlarına karşı artan tolerans gösterir.Tetraploid hücreler, kromozom başına yapısal veya sayısal CIN frekanslarının artmasını göstermezler.Bununla birlikte, tetraploid hücrelerdeki toleranslı fenotip, hücre başına kromozom aberasyonlarının iki katına çıkmasıyla birleştiğinde, kromozom anormalliklerinin özellikle tetraploidlerde evrimleşmesine izin verir, genomik olarak karmaşık kolorektal tümörlerdeki kromozomal değişiklikleri tekrarlar.Son olarak, genom dublaj olayı bağımsız olarak, çok değişkenli analizlerde iki bağımsız kohortta erken evre hastalığında kötü nüksetmez sağkalım öngörüsüdür [keşif verileri: tehlike oranı (HR), 4.70,% 95 güven aralığı (CI), 1.04-21.37; doğrulama verileri: HR, 1.59,% 95 CI, 1.05-2.42].Bu veriler, genomun kanser genom evrimini yönlendirmede iki katına çıkmasının toleransı için önemli bir role dikkat çekiyor.Çalışmalarımız, kolorektal kanser evriminde tüm genom-doubling olaylarının önemine ışık tutuyor.Tetraploid hücrelerin hızlı genomik değişikliklere uğradığını ve kromozomal olarak dengesiz tümörlerde görülen genetik değişiklikleri tekrarladığını gösteriyoruz.Dahası, genom dublaj olayının bu hastalık tipinde kötü nüksetmesiz hayatta kalma prognostiği olduğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"7221410","text":"Transmembran protein CD33, doğuştan gelen bağışıklığı düzenleyen ancak beyinde bilinen hiçbir işlevi olmayan sialik asit bağlayıcı immünoglobulin benzeri bir lektindir.Daha önce CD33 geninin Alzheimer hastalığı (AD) için bir risk faktörü olduğunu gösterdik.Burada, AD beynindeki mikroglial hücrelerde CD33'ün artan ekspresyonunu gözlemledik.AD'ye karşı koruma sağlayan CD33 SNP rs3865444'ün küçük aleli, AD beyninde hem CD33 ekspresyonunda hem de çözünmez amiloid beta 42 (A-42) seviyelerinde azalmalarla ilişkiliydi.Ayrıca, CD33-immünoreaktif mikroglia sayıları, AD beynindeki çözünmez A-42 seviyeleri ve plak yükü ile pozitif olarak ilişkiliydi.CD33, mikroglial hücre kültürlerinde A42'nin alımını ve temizlenmesini inhibe etti.Son olarak, APP(Swe)\/PS1(E9)\/CD33(-\/-) farelerde çözünmez A42'nin beyin seviyeleri ve amiloid plak yükü belirgin bir şekilde azaltıldı.Bu nedenle, CD33 inaktivasyonu A patolojisini hafifletir ve CD33 inhibisyonu AD için yeni bir terapiyi temsil edebilir."}
{"_id":"7224723","text":"HIV, CD4(+) T lenfositlerinin tükenmesi ve fırsatçı enfeksiyonların gelişmesi ile karakterize kronik bir enfeksiyona neden olur.Viral yayılmayı engelleyen ilaçlara rağmen, HIV enfeksiyonunun tedavisi, yüksek derecede aktif antiretroviral tedaviye (HAART) ve bağışıklık yanıtına dirençli olan enfekte hücrelerin karakterize edilmemiş rezervuarları nedeniyle zor olmuştur.Burada enfekte insanlardan gelen CD34(+) hücrelerini ve ayrıca CD34(+) multipotent hematopoietik progenitör hücrelerin (HPC'ler) enfeksiyon ve ölümlerini göstermek için vahşi tip HIV'in in vitro çalışmalarını kullandık.Bazı HPC'lerde, viral gen ekspresyonu farklılaşma faktörleri tarafından aktive edilene kadar hücre kültüründe kararlı bir şekilde devam eden gizli enfeksiyon tespit ettik.İn vitroda latently enfekte hücreleri doğrudan tespit eden benzersiz bir muhabir HIV, aktif ve latently enfekte HPC'lerin farklı popülasyonlarının varlığını doğruladı.Bu bulguların HIV kemik iliği patolojisini ve HIV'in kalıcı enfeksiyona neden olduğu mekanizmaları anlamak için önemli etkileri vardır."}
{"_id":"7225911","text":"Stres üzerine, tümör baskılayıcı p53 seviyesinin dikkat çekici bir şekilde yükseldiği bilinmektedir.Bununla birlikte, kapsamlı çalışmalara rağmen, stres kaynaklı p53 düzenlemesi için önemli oyunculararası oyuncuları içeren temel mekanizma hala tam olarak anlaşılamamıştır.İnsan lincRNA-RoR'unun (RoR) p53'ün güçlü bir negatif düzenleyicisi olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Ubiquitin-proteasome yolu ile p53 bozulmasına neden olan MDM2'nin aksine, RoR, p53 çevirisini heterojen nükleer ribonükleoprotein I (hnRNP I) ile doğrudan etkileşim yoluyla bastırır.Önemli olarak, 28-tabanlı bir RoR dizisi taşıyan hnRNP I bağlama motifleri p53 baskısı için gereklidir ve yeterlidir.Ayrıca, RoR'un p53 aracılı hücre döngüsü tutuklanmasını ve apoptozu inhibe ettiğini de gösteriyoruz.Son olarak, p53 transkripsiyonel olarak RoR ekspresyonunu indüklediği bir RoR-p53 otoregülatör geri besleme döngüsü gösteriyoruz.Birlikte, bu sonuçlar RoR-hnRNP I-p53 ekseninin hücrenin çeşitli streslere daha iyi yanıt vermesi için ek bir gözetim ağı oluşturabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"7227763","text":"Deneysel ve klinik şok durumları sırasında arteriyel kanın laktat (L) ve piruvat (P) içeriğindeki artış ve bu artışların oksijen açığı ve geri dönüşümsüz yaralanma ölçütleri olarak ne ölçüde hizmet ettiği ampirik bazda araştırılmıştır.Wistar sıçanında hemorajik şok üretimi için standart bir yöntem kullanıldı.4 saatlik kanama süresi boyunca, sıçanın oksijen tüketimi kontrol değerinin yaklaşık% 40'ına, pH 7,39'dan 7,08'e düşürüldü ve L'de 0,80'den 6,06 mm'ye ve P'de 0,07'den 0,18 mm'ye kadar eşzamanlı bir artış gözlendi.Kümülatif oksijen borcu logaritması L (r = 0.50; P  0.0005) ile ilişkiliydi ve her ikisi de hayatta kalma ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Hem P ile hem de laktat pirüvat oranının (L\/P) ve fazla laktatın (XL) hesaplanmış değerleriyle kümülatif oksijen borcunun ve hayatta kalmanın korelasyonu daha yüksek değildi.Kısmi korelasyon analizi, ne P'nin ölçümü ne de L\/P veya XL'nin hesaplanmasının öngörülebilirliği artırdığını göstermiştir."}
{"_id":"7228140","text":"Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), 5 yıllık hayatta kalma oranı %4 olan ölümcül bir hastalık olmaya devam etmektedir.PDAC'ın önemli bir özelliği, kesin tümöre özgü moleküler bilgiyi yakalamayı zorlaştıran kapsamlı stromal tutulumdur.Burada, birincil tümör, metastatik ve normal numunelerden elde edilen veriler de dahil olmak üzere, PDAC gen ekspresyon mikroarray verilerinin çeşitli bir koleksiyonuna kör kaynak ayırma uygulayarak bu sorunun üstesinden geldik.Tümörü, stromal ve normal gen ekspresyonunu dijital olarak ayırarak, daha kötü sonuç veren ve mesane ve meme kanserlerindeki bazal tümörlere moleküler olarak benzeyen 'bazal benzeri' bir alt tip de dahil olmak üzere iki tümör alt türünü belirledik ve doğruladık.Dahası, bağımsız olarak prognostik olan 'normal' ve 'aktif' stromal alt tiplerini tanımlarız.Sonuçlarımız, terapileri uyarlamak veya terapilerin seçiminin ve zamanlamasının kritik olduğu klinik bir ortamda karar desteği sağlamak için kullanılabilecek PDAC'nin moleküler bileşimi hakkında yeni bilgiler sağlar."}
{"_id":"7239105","text":"Son yıllarda Down sendromlu (DS) bireylerde fare modelleri kullanılarak bilişsel bozukluk için terapötiklere yönelik kayda değer ilerlemeler sağlanmıştır.Bu derlemede, ilaç testi için sonuç hedeflerini temsil eden fare modellerinin fenotiplerini, bilişteki bozuklukları değerlendirmek için kullanılan davranışsal testleri ve klinik öncesi çalışmalarda kullanılan veya klinik çalışmalarda test edilmesi muhtemel birkaç ilacın bilinen etki mekanizmalarını kısaca anlatıyoruz.Hedeflerin dağılımında ve trisomik beyindeki bu çeşitli ilaçlardan etkilenen yollarda yapılan aşırı baskılar DS araştırma ve ilaç geliştirme için yeni yollar önermektedir."}
{"_id":"7268522","text":"Notch reseptörünün aktivasyonu ile ortaya çıkan proteolitik bölünmeler, hedeflerin transkripsiyonunu etkinleştirmek için çekirdeğe giren hücre içi bir parça olan Notch hücre içi etki alanını serbest bırakır.Bu nedenle transkripsiyondaki değişiklikler bu yolun önemli bir çıkışıdır.Bununla birlikte, Notch çıkışları açıkça hücre tipinden hücre tipine farklılık gösterir.Bu incelemede, Notch hedeflerinin güncel anlayışını, transkripsiyon düzenlemelerinde yer alan mekanizmaları ve farklı hücre tiplerinde farklı hedef kümelerinin aktivasyonunun altında nelerin yattığını tartışıyoruz."}
{"_id":"7281161","text":"Alerjik hava yolu iltihabı, gen ve protein ekspresyonunda belirgin in situ değişiklikleri ile karakterizedir, ancak bu süreçte anahtar mRNA düzenleyici moleküllerin yeni bir ailesi olan mikroRNA'ların (miRNA'ların) rolü henüz bildirilmemiştir.Son derece hassas bir mikroarray tabanlı yaklaşım kullanarak, doksisiklin kaynaklı akciğere özgü IL-13 transgenik fareler (allerjik hava yolu iltihabı ile) ve kontrol fareleri arasında diferansiyel ekspresyonu olan 21 miRNA'yı tanımladık.Özellikle, miR-21'in aşırı ekspresyonunu ve miR-1'in indüklenen IL-13 transgenik farelerde kontrol farelerine kıyasla düşük ekspresyonunu gözlemledik.Bu bulgular, alerjen kaynaklı alerjik hava yolu iltihabının iki bağımsız modelinde ve IL-4 akciğer transgenik farelerinde doğrulandı.IL-13 kaynaklı miR-21 ekspresyonu IL-13Ralpha1 bağımlı olmasına rağmen, alerjen kaynaklı miR-21 ekspresyonu esas olarak IL-13Ralpha1 ve STAT6'dan bağımsız olarak aracılık etmiştir.Özellikle, öngörüsel algoritmalar, IL-13 transgenik farelerde azalmış olan IL-12p35 mRNA gibi IL-13 ile düzenlenmiş akciğer transkriptleri arasında potansiyel doğrudan miR-21 hedeflerini belirledi.IL-12p35'in 3'-untranslated bölgesini barındıran bir muhabir vektörünün pre-miR-21 dozunun bağımlı olarak inhibe edilmiş hücresel ekspresyonunun tanıtımı.Dahası, IL-12p35'teki miR-21 bağlanma bölgelerinin mutasyonu 3'-dönüştürülmemiş bölge miR-21 aracılı baskıyı ortadan kaldırdı.Özetle, alerjik hava yolu iltihabında, Th hücre polarizasyonuna bir molekül germane olan IL-12'yi modüle eden miR-21 içeren bir miRNA imzası belirledik."}
{"_id":"7285256","text":"KOAH, hem ABD'de hem de dünyada ağır bir sağlık ve ekonomik yüke neden olmaya devam ediyor.KOAH için risk faktörlerinin bazıları iyi bilinir ve sigara, mesleki maruziyetler, hava kirliliği, hava yolu hiperresponsifliği, astım ve bazı genetik varyasyonları içerir, ancak sigara içenlerin % 20'sinin neden önemli hava yolu tıkanıklığı geliştirdiği gibi birçok soru kalır.KOAH'ın kesin tanımları değişir ve sıklıkla bir doktor tarafından sorunun doğru bir teşhisine bağlıdır.KOAH tanımındaki bu farklılıklar, popülasyondaki KOAH tahminleri üzerinde büyük etkilere sahip olabilir.Ayrıca, KOAH'ın potansiyel olarak farklı müdahalelerle birkaç farklı hastalık sürecini temsil ettiğine dair kanıtlar ortaya çıkmaya devam etmektedir.Dünyanın çoğunda, KOAH prevalansı ve mortalitesi hala artmaktadır ve özellikle kadınlar ve ergenler tarafından sigara kullanımındaki artışlara yanıt olarak muhtemelen artmaya devam edecektir.Sigara bırakma ve önleme, KOAH eğitimi ve erken teşhis ve daha iyi tedavi amaçlı kaynaklar, morbidite ve mortalitenin bu önemli nedenine karşı devam eden çabalarımızda en çok fayda sağlayacaktır."}
{"_id":"7299977","text":"Kene ve kene kaynaklı patojenlerin coğrafi aralıkları, küresel ve yerel çevresel (iklimsel dahil) değişiklikler nedeniyle değişmektedir.Bu incelemede, kene ve kene kaynaklı patojen türlerinin ve suşlarının aralıklarındaki değişiklikler için sürücülerin mevcut bilgilerini, temel üreme sayıları (R 0) üzerindeki etkiler yoluyla ve kene ve kene kaynaklı patojenlerin uygun ortamları istila etmesine izin veren dağılım mekanizmalarını araştırıyoruz.Lyme hastalığının vektörlerinin ve ajanının genişleyen coğrafi dağılımını örnek olarak kullanarak, daha sonra aralık genişletme işlemi sırasında kene kaynaklı patojenlerin çeşitliliğinden neler beklenebileceğini araştırıyoruz ve bunu şu anda gözlemlenmekte olanlarla karşılaştırıyoruz.Son olarak, son yıllarda görülen kene ve kene kaynaklı patojenlerin filojeografisine tarihsel popülasyon ve aralık genişlemelerinin ve kasılmalarının nasıl yansıtılabileceğini araştırıyoruz ve şu anda değişen kene ve kene kaynaklı patojen aralıkları ve çeşitliliği ile filojeografik analizin bir araya getirilmesinin gelecekteki istila ve çeşitlilik kalıplarını daha iyi tahmin etmemize yardımcı olabileceği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"7343711","text":"Başarılı kanser tedavisi, tümör hücrelerine karşı konak bağışıklık yanıtını anlamayı gerektirir.PD-1, bağışıklık aktivasyonunun \"kontrol noktaları\" olarak çalışan reseptörlerin CD28 süper ailesine aittir.PD-1, otoimmüniteyi önlemek için bağışıklık öz toleransını korur ve aşırı doku hasarını önlemek için enfeksiyon sırasında T-hücre reaksiyonunu kontrol eder.Normal dokudan kaynaklanan tümör hücreleri lenfositler tarafından hedef alınabilecek mutasyonlar kazanır.Birikmiş kanıtlar, tümör hücrelerinin fizyolojik PD-1 ligandlarını ifade ederek ve lenfositler üzerinde PD-1'i uyararak konak bağışıklık saldırısından kaçındığını göstermektedir.Bu fikre dayanarak, araştırmacılar, PD-1'in ligandlara bağlanmasını engelleyen monoklonal antikorların sistemik olarak uygulanmasının T hücrelerini yeniden aktive ettiğini ve anti-kanser bağışıklık yanıtını artırdığını başarılı bir şekilde göstermiştir.Bu derlemede, T-hücresi biyolojisinin ve onun düzenlemesinin temellerini PD-1 ile özetliyor ve bu çok yönlü molekül hakkındaki mevcut anlayış ve soruları tartışıyorum."}
{"_id":"7370282","text":"Uyarlanabilir bağışıklığı başlatmak için dendritik hücreler (DC'ler), glikoprotein podoplanini (PDPN) gösteren stromal iskeleler boyunca göç ederek parenkimal dokulardan lenfoid organlara geçer.PDPN lenfatik endotelyal ve fibroblastik retiküler hücrelerle ifade edilir ve trombositlerde C-tipi lektin reseptörü CLEC-2'yi aktive ederek gelişim sırasında kan-lenf ayrılmasını teşvik eder.Burada, DC'lerin morfodinamik davranışlarında ve hareketliliğinde CLEC-2 için bir rol tanımlıyoruz.DC'lerdeki CLEC-2 eksikliği, lenfatiklere girişlerini ve lenf düğümlerine ve içindeki ticareti bozmuş, böylece T hücresi hazırlamasını azaltmıştır.PDPN'nin CLEC-2 nişanı, DC'lerin stromal yüzeyler boyunca yayılması ve göç etmesi için gerekliydi ve membran çıkıntılarını indüklemek için yeterliydi.CLEC-2 aktivasyonu, RhoA aktivitesinin ve miyozin ışık zinciri fosforilasyonunun aşağı düzenlenmesi yoluyla hücre yayılmasını tetikledi ve Vav sinyallemesi ve Rac1 aktivasyonu yoluyla F-aktin bakımından zengin çıkıntıları tetikledi.Böylece, CLEC-2'nin PDPN tarafından aktivasyonu, stromal yüzeyler boyunca verimli motiliteyi teşvik etmek için DC'lerdeki aktin sitoskeletonunu yeniden düzenler."}
{"_id":"7373453","text":"Tüm koroner ağaç sistemik risk faktörlerinin aterojenik etkisine maruz kalsa da, aterosklerotik lezyonlar düşük ve osilatör endotel kayma stresinin (ESS) meydana geldiği belirli arteriyel bölgelerde oluşur.Düşük ESS, endotel gen ekspresyonunu karmaşık mekanoresepsiyon ve mekanotransdüksiyon süreçleri yoluyla modüle eder, aterojenik endotelyal fenotipi indükler ve erken aterosklerotik plak oluşumu.Her bir erken plak, yalnızca aterosklerozun oluşumuna ve ilerlemesine değil, aynı zamanda vasküler yeniden şekillendirme tepkisine de bağlı olan bireysel bir doğal ilerleme, gerileme veya stabilizasyon öyküsü sergiler.Aterosklerotik duvarın yeniden biçimlendirilmesinde yer alan patofizyolojik mekanizmalar tam olarak anlaşılmamış olsa da, yerel hemodinamik ortam, özellikle düşük ESS ve duvarın biyolojisi arasındaki dinamik etkileşimin önemli olması muhtemeldir.Bu derlemede, koroner ateroskleroz ve vasküler remodeling doğal tarihinde düşük ESS rolünü destekleyen moleküler, hücresel ve vasküler süreçleri araştırıyoruz ve bireysel koroner lezyonların farklı doğal tarih yörüngeleri ile ilgili olası mekanizmaları gösteriyoruz.Aşırı geniş kapsamlı remodeling ile ilişkili aterosklerotik plaklar yüksek riskli plaklara evrilir, çünkü düşük ESS koşulları devam eder, böylece devam eden lokal lipid birikimi, inflamasyon, oksidatif stres, matris bozulması ve sonunda daha fazla plak ilerlemesi ve aşırı geniş remodeling teşvik edilir.Ateroskleroz ve vasküler yeniden şekillendirmeden sorumlu patobiyolojik süreçlerin geliştirilmiş bir şekilde anlaşılması, yüksek riskli bir koroner plağın erken tanımlanmasına izin verebilir ve böylece koroner hastaların yönetimi ve akut koroner sendromların önlenmesi için yenilikçi tanı ve \/ veya terapötik stratejiler için bir gerekçe sağlayabilir."}
{"_id":"7399084","text":"T hücresi homeostazı fonksiyonel bir bağışıklık sistemi için çok önemlidir, çünkü düzenleyici T hücrelerinin eksikliğinden veya bağışıklık yanıtlarının kapatılamamasından kaynaklanan T hücrelerinin birikmesi inflamasyona ve otoimmün patolojiye yol açabilir.Burada, B terminali hücre farklılaşmasının 'ana düzenleyicisi' olan transkripsiyonel bir baskılayıcı olan Blimp-1'in, antijen deneyimli CD4 + ve CD8 + T hücrelerinin bir alt kümesinde ifade edildiğini gösteriyoruz.DNA bağlayıcı etki alanından yoksun bir mutant Blimp-1'i ifade eden fetal karaciğer kök hücreleri ile yeniden yapılandırılmış fareler, efektör ve hafıza T hücrelerinin birikmesinden kaynaklanan ölümcül bir multiorgan enflamatuar hastalık geliştirdi.Bu veriler Blimp-1'i T hücre homeostazının temel bir düzenleyicisi olarak tanımlar ve Blimp-1'in hem B hücresini hem de T hücre farklılaşmasını düzenlediğini öne sürer."}
{"_id":"7419612","text":"Hastaneden taburcu olduktan kısa bir süre sonra geri kabul, kalp yetmezliği olan hastalar için pahalı ve genellikle önlenebilir bir olaydır.Ulusal Kalite Forumu tarafından, Medicare & Medicaid Hizmetleri Merkezleri tarafından hastane düzeyinde geri kabul oranlarının kamuya bildirilmesi amacıyla onaylanan bir model sunuyoruz.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılan hastalar için hastane riski standartlaştırılmış 30 günlük tüm nedenli geri kabul oranlarını hesaplamak için hiyerarşik bir lojistik regresyon modeli geliştirdik.Model, 2004'te bir kohort için Medicare iddia verilerinin kullanılmasıyla türetildi ve iddiaların ve tıbbi kayıt verilerinin kullanılmasıyla doğrulandı.Ayarlanmamış geri kabul oranı %23,6 idi.Nihai model 37 değişken içeriyordu, en düşük tahmini desilede% 15 30 günlük geri kabul oranı gözlendi ve üst desilede% 37'ye kadar değişen ayrımcılığa sahipti ve 0,60'lık bir c istatistiği vardı.4669 hastanedeki risk standartlaştırılmış geri kabul oranlarının 25. ve 75. yüzdeleri sırasıyla %22.2 ve %25.1 olan %5. ve 95. yüzdelik oranlarla %23.1 ve %24.0 idi.Bir hastane için tüm nedenlere bağlı geri kabul oranı 1 standart sapma ortalamanın üzerinde 1,30 kez hastane 1 standart sapma ortalamanın altındaydı.İddia modelinin kullanımı ile geliştirilen devlet düzeyinde düzeltilmiş geri kabul oranları, tıbbi kayıt modeli kullanımı ile aynı kohort için üretilen oranlara benzer (korelasyon, 0.97; medyan fark, 0.06 yüzde puan).Kalp yetmezliği hastaları için hastane risk standartlaştırılmış geri kabul oranlarının bu iddiaya dayalı modeli, tıbbi bir kayıt modelinden türetilmiş olanlar için taşıyıcı olarak hizmet edebilecek tahminler üretir."}
{"_id":"7426741","text":"Somatik hücrelerin indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) yeniden programlanması epigenom'u embriyonik benzeri bir duruma sıfırlar.C vitamini yeniden programlama sürecini geliştirir, ancak altta yatan mekanizmalar belirsizdir.Burada, histon demetilazların Jhdm1a\/1b'nin somatik hücrenin C vitamini akışını yeniden programlamasının anahtar etkileri olduğunu gösteriyoruz. İlk olarak C vitamininin kültürde ve yeniden programlama sırasında fare embriyonik fibroblastlarında H3K36me2\/3 demetilasyonu indüklediğini gözlemledik.Daha sonra, bilinen iki C vitamini bağımlı H3K36 demetilaz olan Jhdm1a\/1b'yi, kazanç ve işlev kaybı yaklaşımları yoluyla yeniden programlamanın güçlü düzenleyicileri olarak belirledik.Ayrıca, Jhdm1b'nin hücre döngüsü ilerlemesini hızlandırdığını ve Ink4 \/ Arf lokusunu bastırarak yeniden programlama sırasında hücre yaşlanmasını bastırdığını bulduk.Jhdm1b ayrıca, pluripotency makinesinin ayrılmaz bir bileşeni olan 302\/367 mikroRNA kümesini etkinleştirmek için Oct4 ile işbirliği yapar.Sonuçlarımız bu nedenle hücre kaderi tayininde H3K36me2\/3 için bir rol ortaya çıkarır ve histon demetilazlar ile C vitamini kaynaklı yeniden programlama arasında bir bağlantı kurar."}
{"_id":"7433668","text":"Tüberküloz ve helmintik enfeksiyonlar dünyanın birçok yerinde bir arada bulunur, ancak helmint kaynaklı Th2 yanıtlarının konakçının Mycobacterium tuberculosis (Mtb) enfeksiyonunu kontrol edebilmesi üzerindeki etkisi tam olarak araştırılmamıştır.Bağırsak helminti Nippostrongylus brasiliensis (Nb) ile enfekte olan farelerin, havadaki Mtb enfeksiyonuna karşı geçici bir direnç bozukluğu gösterdiğini gösteriyoruz.Ayrıca, ikinci bir Nb enfeksiyonu dozu, eş enfekte farelerin akciğerlerindeki bakteriyel yükü önemli ölçüde arttırır.İlginç bir şekilde, eş enfekte hayvanlardaki Th2 yanıtı, koruyucu Mtb'ye özgü Th1 hücresel bağışıklık yanıtlarının başlangıcını ve gelişimini etkilemedi.Bununla birlikte, helmint kaynaklı Th2 ortamı, akciğerde alternatif olarak aktive edilen makrofajların (AAM'ler) birikmesiyle sonuçlandı.İnterlökin (IL) 4R'den yoksun eş enfekte fareler, AAM'lerin önemli ölçüde azaltılmış birikimine eşlik eden Mtb enfeksiyonunu kontrol etmede gelişmiş bir yetenek sergilediler.Dahası, IL-4R(-\/-) fareleri, vahşi tip makrofajlarla evlat edinerek, akciğerlerinde IL-4R(-\/-) makrofajları alanlarla karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksek bir Mtb yüküne sahipti ve bu, IL-4R yolu için, eş enfekte hayvanların artan duyarlılığına doğrudan bir katkı olduğunu düşündürmektedir.Th2 yanıtı böylece Mtb'nin hücre içi sürekliliğini artırabilir, kısmen IL-4R sinyal yolu aracılığıyla makrofajların alternatif aktivasyonuna aracılık ederek."}
{"_id":"7451018","text":"Kanser binlerce yıldır bilinmektedir.Mısırlılar kanserin tanrıların isteğiyle meydana geldiğine inanıyorlardı.Hipokrat, insan hastalığının dört mizahın dengesizliğinden kaynaklandığına inanıyordu: kan, balgam, sarı safra ve aşırı siyah safranın neden olduğu kanserli siyah safra.Kanserin lenf teorisi mizah teorisinin yerini aldı ve blastema teorisi lenf teorisinin yerini aldı.Rudolph Virchow, tüm hücreler gibi kanser hücrelerinin diğer hücrelerden geldiğini ve kronik tahrişin kansere neden olduğuna inanan ilk kişiydi.Aynı zamanda travmanın kansere neden olduğuna dair bir inanç vardı, ancak travmayı tetikleyen birçok deneyden sonra hiç gelişmedi.Virolojinin doğuşu, 1892'de Dimitri Ivanofsky'nin hastalıklı tütün bitkilerinin bakterileri tuzağa düşüren bir filtre ile özlerini filtreledikten sonra enfekte olduklarını göstermesiyle gerçekleşti.Martinus Beijerinck küçük enfekte edici ajana virüs diyecekti ve hem Dimitri Ivanofsky hem de Marinus Beijerinck virolojinin babaları olacaktı.Kısa bir süre sonra Payton Rous, 1911'de Rous sarkom virüsü veya kısaca RSV olarak adlandırılacak olan tavukların geçirgen bir sarkomunu keşfiyle tümör virolojisi alanını kurdu.Tanımlanan ilk insan tümör virüsü, 1965'te Burkitt'in lenfoma hücrelerindeki virüs parçacıklarını elektron mikroskobuyla görselleştiren Tony Epstein ve Yvonne Barr'ın adını taşıyan Epstein-Barr virüsüdür (EBV).O zamandan beri, birçok virüs, servikal karsinom, diğer birçok anogenital karsinom ve orofaringeal karsinom ile ilişkili en çok çalışılan, insan papilloma virüsü de dahil olmak üzere kanserojenez ile ilişkilendirilmiştir.Dünya Sağlık Örgütü, şu anda dünya çapındaki kanserlerin yaklaşık %22'sinin bulaşıcı etiyolojilere atfedilebileceğini tahmin etmektedir ve bunların viral etiyolojileri % 15-20 olarak tahmin edilmektedir.Tümör virolojisi \/ viral karsinojenez alanı, virüsleri sadece insan kanserlerinin etiyolojik ajanları olarak tanımlamakla kalmadı, aynı zamanda onkogen aktivasyonu ve tümör baskılayıcı gen inaktivasyonu da dahil olmak üzere tüm insan kanserlerine moleküler bilgiler verdi."}
{"_id":"7451607","text":"Birçok hücresel protein rollerini makromoleküler meclisler içinde yerine getirir.Bu nedenle, bu çok proteinli komplekslerin nasıl oluştuğuna dair bir anlayış, hücre biyolojisinde temel bir sorudur.Biyokimyasal ve hücre biyolojik analizine uygun kimyasal miktarlarda yeni oluşan multiprotein komplekslerinin zaman-çözünmüş izolasyonuna izin veren çeviri kontrollü bir nabız-kaza sistemi geliştirdik.\"Pulse\", doğal olmayan bir amino asit tarafından tetiklenir, bu da bir amber stop kodon bastırılmış mRNA'nın proteini algılama ve saflaştırma için yerleşik bir etiketle kodlayarak derhal çevrilmesini sağlar.\"Şase\", ilgili mRNA'daki bir riboswitch aracılığıyla bu yemin çevirisini durdurarak ortaya çıkar.Yöntemimizi doğrularken, NPC biyogenezi sırasında belirgin bir zaman çözülmüş montaj adımı keşfettik ve immünofloresans tespiti ve nabız etiketli bir ribozomal proteinin saflaştırılması yoluyla preribozomların spatiotemporal olgunlaşmasını doğrudan izleyebildik.Böylece, hücresel ağlar içinde dinamik protein montajını incelemek için yenilikçi bir strateji sunuyoruz."}
{"_id":"7468449","text":"Tekrarlayan dizilerinin ve benzersiz replikasyon yollarının ilk gösteriminden bu yana, telomerler araştırmacıları kromozom uçlarını korumada nasıl çalıştıkları konusunda kandırmıştır.Tabii ki yıllar içinde çok şey öğrenildi ve şimdi telomerlerin multimerik protein \/ DNA barınağı kompleksinden oluştuğunu ve t-loops oluşumunun DNA hasar makinelerinden koruma sağladığını takdir ediyoruz.Adlarını D-loop'lardan alan t-loop'lar, TRF2'nin bağlanmasıyla kolaylaştırılan telomerik tekrarlara 3' çıkıntısının eklenmesiyle oluşturulur.Son çalışmalar, telomer koruma ve homeostazdaki temel rolünün ötesinde hücresel süreçlerde telomer organizasyonunu içerebilecek kromozom son yapısının yeni biçimlerini ortaya çıkarmıştır.Özellikle, son zamanlarda, t-loop'ların interstisyel telomer döngüleri (ITL'ler) olarak adlandırdığımız interstisyel telomer tekrar dizilerinde TRF2'ye bağlı bir şekilde oluştuğunu tanımladık.Bu yapılar ayrıca insan segmental progeroid sendromları da dahil olmak üzere sayısız insan hastalıklarında mutasyona uğrayan nükleoskeletonun kanonik bir bileşeni olan lamin A \/ C'nin birleşmesine bağlıdır.ITL'ler telomer stabilitesi ile ilişkili olduğundan ve fonksiyonel lamin A \/ C gerektirdiğinden, çalışmamız hücresel yaşlanma (telomer kısalmasıyla indüklenen replikatif senesans) ve organizma yaşlanması (Hutchinson Gilford Progeria Sendromu tarafından modellenmiştir) arasında mekanik bir bağlantı önermektedir.Burada, gen ekspresyonundan genom stabilitesine ve kromozom yapısına kadar ITL oluşumunun diğer potansiyel etkileri üzerine spekülasyon yapıyoruz."}
{"_id":"7488455","text":"Kromatin yeniden şekillendiriciler, promotörlerin etrafında nükleozomlar düzenleyerek genleri düzenler, ancak bireysel katkıları, faktör fazlalığı ve dolaylı etkilerin in vivo milieu'daki kompleks tarafından engellenir.Saflaştırılmış proteinlerle promotör nükleozom organizasyonunun genom çapında yeniden yapılanması bu sorunu çözer ve bu nedenle kritik bir hedeftir.Burada saflaştırılmış bileşenler kullanarak nükleozom mimarisinin dört aşamasını yeniden yapılandırıyoruz: maya genomik DNA, histonlar, diziye özgü Abf1\/Reb1 ve RSC, ISW2, INO80 ve ISW1a.Vivo gözlemlerinde doğrulayan doğrudan, spesifik ve yeterli katkıları tanımlarız.İlk olarak, RSC, poly(dA:dT)'yi yönlü nükleozom gidermeye çevirerek promotörleri temizler.İkinci olarak, kısmi fazlalık, tek başına INO80'in veya ISW2'nin Abf1\/Reb1sites'te, +1 nükleozomlarının konumlarında yeniden özetlenir.Üçüncü olarak, INO80 ve ISW2 her biri aşağı doğru nükleozomal dizileri hizalar.Dördüncü olarak, ISW1a aralıkları kanonik tekrar uzunluklarına kadar sıkar.Bu kadar az sayıda kural ve protein, promotör kromatin mimarisinin fazlalık ve uzmanlaşmanın bir karışımıyla ortaya çıktığı temel mekanizmalar oluşturur."}
{"_id":"7489663","text":"Mevcut bir paradigma, monositlerin serbestçe dolaştığını ve kan damarlarında devriye gezdiğini, ancak doku girişi üzerine geri dönüşümsüz olarak dendritik hücrelere (DC'ler) veya makrofajlara ayrıldığını belirtmektedir.Burada, iyi niyetli farklılaşmamış monositlerin dalakta bulunduğunu ve dolaşımdaki eşdeğerlerinden daha fazla olduğunu gösteriyoruz.Rezervuar monositleri, alt kapsül kırmızı pulpasının kordonlarında kümeler halinde birleşir ve makrofajlardan ve DC'lerden farklıdır.İskemik miyokard yaralanmasına yanıt olarak, splenik monositler motilitelerini arttırır, dalak kütlesinden çıkar, yaralı dokuda birikir ve yara iyileşmesine katılır.Bu gözlemler, dalak için monositlerin depolanması ve hızlı bir şekilde yerleştirilmesi için bir alan olarak bir rol ortaya çıkarır ve splenik monositleri vücudun inflamasyonu düzenlemek için sömürdüğü bir kaynak olarak tanımlar."}
{"_id":"7492250","text":"Dentate girus öğrenme ve hafızada önemli bir role sahiptir ve dentate girus'un alt granüler bölgesinde yetişkin nörogenezi yeni anıların edinilmesinde rol oynayabilir.Homeobox geni Prox1, embriyonik gelişim ve yetişkin nörogenezi sırasında dentat girus ile ifade edilir.Burada Prox1'in gelişim sırasında dentat girustaki granül hücrelerinin olgunlaşması ve yetişkin nörogenezi sırasında ara progenitörlerin bakımı için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, Prox1 ekspresing ara progenitörlerinin, subgranül bölgesinde yetişkin nöral kök hücre öz bakımı için gerekli olduğunu gösteriyoruz; Bu nedenle, memeli beyninin bu bölgesinde yetişkin nörogenezini kontrol eden daha önce bilinmeyen bir hücre dışı özerk düzenleyici geri besleme mekanizması tespit ettik.Son olarak, Prox1'in ektopik ifadesinin nöral kök hücrelerin erken farklılaşmasına neden olduğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"7506409","text":"İnsan mezenkimal kök hücreleri (hMSC'ler), çok farklılaşma potansiyelleri nedeniyle hücre tedavisi için birincil yetişkin kök hücrelerin kaynağı olarak yaygın olarak çalışılmıştır; Bununla birlikte, in vitro olarak kültürlenmiş hMSC'lerde sıklıkla bulunan büyüme tutuklanması (ayrıca \"prematüre senesans\" olarak da bilinir) bu hücrelerin derinlemesine karakterizasyonu için büyük bir engel olmuştur.Buna ek olarak, sabit hücre büyümesinin sağlanamaması, belirli dokulara istenen farklılaşma seviyelerini elde etmeyi amaçlayan ek genetik modifikasyonların geliştirilmesini engeller; Bununla birlikte, bu fenomeni yöneten moleküler mekanizmalar, p16INK4a indüksiyonunun bu senans benzeri olaydan sorumlu olduğunu gösteren birkaç çalışma dışında belirsizliğini korumaktadır.Burada, hMSC'lerdeki erken büyüme durmasının, retinoblastoma proteininin inhibitör fosforilasyonunun kaldırılmasının ardından p16INK4a indüksiyonuna paralel olarak gerçekleştiğini gözlemledik.Bu stres tepkileri, mitokondriden reaktif oksijen türlerinin (ROS) artan oluşumu ve p38 mitojen aktive protein kinaz (MAPK) aktivitesinin artmasıyla eşzamanlıydı.İyi çalışılmış bir stres modülatörü olan Wip1'in (vahşi tip p53 indüklenebilir fosfataz-1) tanıtılması, p16INK4a ifadesini önemli ölçüde düşürdü ve ROS seviyelerini etkilememesine rağmen p38 MAPK inaktivasyonuna yol açtı.Dahası, Wip1 tarafından stres yanıtlarının bastırılması, kontrol koşullarına kıyasla hMSC'lerin ömrünü uzatırken, çok çizgili farklılaşma potansiyellerini de korudu.Bu sonuçlara dayanarak, hMSC'lerde yaşlılık büyüme tutuklanmasının, kısmen uzun süreli in vitro kültür sırasında ROS üretimine bağlı olarak stres sinyal yollarının aktivasyonundan ve bunun sonucunda stres yanıtlarının başlamasından kaynaklanabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"7514614","text":"Evrimsel düşünceler yaşlanmanın aktif gen programlamasından değil, somatik bakımdaki evrimleşmiş sınırlamalardan kaynaklandığını ve bunun sonucunda hasarın biriktiğini göstermektedir.Tehlike oranları ve gıda bulunabilirliği gibi ekolojik faktörler, büyüme, üreme ve somatik hayatta kalma yatırımlarıyla, türlerin neden farklı yaşam sürelerine evrildiğini ve yaşlanma hızının bazen, örneğin diyet kısıtlaması ile değiştirilebileceğini açıklayan takasları etkiler.Yaşlanmanın hücre ve moleküler temelini anlamak, hasarın birikmesine neden olan mekanizmaların çokluğunu ve hasarı uzak tutmak için çalışan karmaşık sistem dizisini çözmektir."}
{"_id":"7521113","text":"Mononükleer fagositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler de dahil olmak üzere, doku bütünlüğünün yanı sıra doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık savunmasına katkıda bulunur.İşbölümü için ortaya çıkan kanıtlar, bu hücrelerin manipülasyonunun terapötik potansiyele dayanabileceğini göstermektedir.Bununla birlikte, bireysel popülasyonların spesifik ontojenleri ve bu hücresel ağın genel fonksiyonel organizasyonu iyi tanımlanmamıştır.Burada, kurucu ve koşullu CX(3)CR1 promoter güdümlü Cre rekombinaz ekspresyonundan yararlanan murin monosit ve makrofaj bölmesinin kader haritalama çalışmasını bildiriyoruz.Karaciğer Kupffer hücreleri ve akciğer alveolar, splenik ve periton makrofajları da dahil olmak üzere büyük doku yerleşik makrofaj popülasyonlarının doğumdan önce kurulduğunu ve daha sonra kan monositleri tarafından yenilenmeden bağımsız olarak yetişkinlik sırasında kendilerini koruduğunu gösterdik.Ayrıca, kısa ömürlü Ly6C(+) monositlerin kana yerleşmiş Ly6C(-) hücrelerinin zorunlu sabit durum öncüllerini oluşturduğunu ve Ly6C(+) kan monositlerinin bolluğunun soylarının dolaşım ömrünü dinamik olarak kontrol ettiğini tespit ettik."}
{"_id":"7547329","text":"Meta-analizlerde heterojenlikle başa çıkmak genellikle zordur ve yazarlar için ne yapılması gerektiği konusunda sınırlı tavsiyeler vardır.Yazarların farklı heterojenlik derecelerini nasıl ele aldıklarını araştırdık, özellikle de tüm dahil edilen çalışmaların aynı gerçek etkiyi veya bunun varsayılmadığı rastgele bir etki modelini tahmin ettiğini varsayan sabit bir etki modeli kullanıp kullanmadıklarını araştırdık.Yöntemler 2008'den itibaren rastgele 60 Cochrane incelemesi örnekledik, bu da ilk meta-analizinde önemli heterojenlik ile bir sonuç sundu (I2% 50'den büyük, yani.varyasyonun %50'den fazlası şanstan ziyade heterojenlikten kaynaklanmaktadır).İstatistiksel modelin seçimi, yazarların heterojenliği nasıl ele aldığı hakkında bilgi topladık ve bununla ilgili olarak incelemelerin metodolojik kalitesini değerlendirdik.SONUÇLAR Heterojenliğin dağılımı tüm I2 aralığında oldukça tekdüzeydi,% 50-100.33 incelemede (%55) sabit etki modeli kullanıldı, ancak I2 ile model seçimi arasında bir korelasyon yoktu (P = 0,79).16'sı sabit etki modeli kullanan 20 incelemenin (% 33) büyük sorunları olduğunu düşündük.En yaygın sorunlar şunlardı: sabit bir etki modelinin kullanılması ve bu modelin seçimi için gerekçe eksikliği, hatta ciddi heterojenlik ve olası nedenlerinin rezervasyonları ve açıklamaları hakkında yorum eksikliği.Sorunlu incelemeler, diğer incelemelere göre önemli ölçüde daha az sayıda deneme içeriyordu (4.3 vs. 8.0, P = 0.024).Sorunlar zamanla daha az belirgin hale geldi, çünkü en son güncellenen bu incelemeler rastgele bir efekt modeli kullandı.Önemli heterojenliğe sahip Cochrane incelemelerinin üçte biri, heterojenliği ele almalarıyla ilgili büyük sorunlar yaşadı.Bu konuya daha fazla dikkat edilmesi gerekiyor, çünkü tespit ettiğimiz sorunlar incelemelerin sonuçları için gerekli olabilir."}
{"_id":"7549811","text":"Nöronlardaki polarize taşıma, nöronal devrelerin oluşumu için esastır.Bir motor etki alanı içeren truncated KIF5 (bir kinesin-1), EB1 bağlayıcı sitelerde zenginleştirilmiş aksonal mikrotübülleri tanır ve akson uçlarında seçici olarak birikir.Bununla birlikte, KIF5'in bu seçici birikimle sonuçlanmasını hangi ipucunun tanıdığı bilinmemektedir.Aksonal mikrotübüllerin tercihen anti-GTP-tübülin antikoru hMB11 tarafından lekelendiğini bulduk.EM immünositokimyası ile birleştirilen süper çözünürlüklü mikroskopi, hMB11'in KIF5 ek sitelerinde lokalize edildiğini ortaya koydu.Buna ek olarak, tercihen guanyll-metilen-difosfat (GMPCPP) mikrotübüllerine in vitro olarak bağlanan EB1, aksonal mikrotübüllerde hMB11 bağlanma bölgelerini tanıdı.Dahası, hMB11 antikorunun nöronlardaki ifadesi akson uçlarında kesikli KIF5'in seçici birikimini bozdu.İn vitro çalışmalar, KIF5 motor kafasının GMPCPP mikrotübüllerine GSYİH mikrotübüllerine göre yaklaşık üç kat daha güçlü bağlanmasını ortaya koydu.Toplu olarak, bu veriler, aksonal mikrotübüllerdeki GTP-tübulinin bolluğunun seçici KIF5 lokalizasyonu ve polarize aksonal veziküler taşımanın altında olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"7552147","text":"Pankreas, iki farklı hücre popülasyonu, enzimleri sindirim sistemine salgılayan ekzokrin hücreler ve hormonları kan dolaşımına salgılayan endokrin hücreler içeren bir organdır.Endodermden, tek organı oluşturmak için bir araya gelen bir dorsal ve ventral tomurcuk olarak ortaya çıkar.Memeliler, kuşlar, sürüngenler ve amfibiler benzer histoloji ve gelişim moduna sahip bir pankreasa sahipken, bazı balıklarda adacık hücreleri Brockmann cisimleri olarak ayrıştırılır.omurgasızların pankreası yoktur, ancak benzer endokrin hücreler bağırsakta veya beyinde bulunabilir.Erken pankreas tomurcuğu, hareketsizliğe mutasyona uğradığında organın tamamen yokluğuna yol açan homeobox geni IPF-1'in (IDX-1, STF-1 veya PDX olarak da bilinir) tek tip ifadesini gösterir.Embriyoda heterotopik pankreasın ortaya çıkması ve aynı zamanda yetişkinde yenileyici bir pankreas tarafından gösterilebilen metaplaziler, her ikisi de pankreas hücre durumunu duodenum, safra kesesi ve karaciğerin çevre dokularından ayıran sadece birkaç gen ürününün olduğunu göstermektedir.Gelişmekte olan pankreas tomurcuklarında, endokrin hücreler ekzokrin hücrelerden önce farklılaşmaya başlar ve aynı hücre tarafından farklı hormonların birlikte ifade edilmesi genellikle erken evrelerde gözlenir.Pankreas endokrin hücreleri birçok gen ürünü üretse de, nöronların karakteristik özelliği, in vitro kültürlerden ve bıldırcın greftlerinden elde edilen kanıtlar, endojen olduklarını ve nöral arma kökenli olmadıklarını göstermektedir.Gözlemsel çalışmalar, hem endokrin hem de ekzokrin hücrelerin aynı endodermal rudimentten kaynaklandığını güçlü bir şekilde göstermektedir.Pankreasın embriyonik yaşamdaki gelişimi, ilişkili mezenkimden trofik bir uyaran gerektirir.Doğum sonrası yaşamda pankreastaki tüm hücre tipleri büyümeye devam eder.Akinar dokusunun kanal ligasyonu veya etiyonin tedavisi ile tahrip edilmesi, hızlı rejenerasyon ile takip edilir.Pankreasın bazı bölümlerinin cerrahi olarak çıkarılması, hem akini hem de adacıkların orta ama eksik rejenerasyonu ile takip edilir.Alloksan veya streptozotosin ile zehirlenme, beta hücrelerinin kalıcı olarak tükenmesine neden olabilir.Pankreasın hücre kinetiği anlaşılmamış olsa da, kanallardaki bir kök hücre popülasyonundan beslenen hücrelerin sürekli yavaş bir cirosu olduğu ve her hücre tipinin üretim hızı üzerindeki kontrollerin sistemik olmaktan ziyade yerel olduğu düşünülmektedir."}
{"_id":"7552215","text":"OBJEKTİF Anti-obezite ilaçlarının kilo vermede ve sağlık durumunun iyileştirilmesinde uzun vadeli etkinliğini özetlemek.DESIGN Randomize denemelerin meta-analizi güncellendi.DATA SOURCES Medline, Embase, Cochrane kontrollü denemeler kayıt, Kontrollü denemelerin Güncel Bilim meta-kayıt ve tanımlanmış makalelerin referans listeleri.Tüm veri kaynakları Aralık 2002'den (son arama tarihi) Aralık 2006'ya kadar arandı.İNCELEMELER Yetişkinlerde (yaş 18) bir yıl veya daha uzun süre kullanılan onaylanmış anti-obezite ilaçlarının çift kör randomize plasebo kontrollü denemeleri.SONUÇLAR Bir ila dört yıllık sürenin 30 denemesi kapsama kriterlerini karşıladı: 16 orlistat (n=10 631 katılımcı), 10 sibutramin (n=2623) ve dört rimonabant (n=6365).Bunlardan 14'ü yeniydi ve 16'sı daha önce tanımlanmıştı.Atılım oranları ortalama %30-40'tır.Plasebo ile karşılaştırıldığında, orlistat ağırlığı 2,9 kg (95% güven aralığı 2.5 kg ila 3,2 kg), sibutramin 4,2 kg (3,6 kg ila 4,7 kg) ve rimonabant 4,7 kg (4.1 kg ila 5,3 kg) azalttı.Aktif ilaç tedavisi gören hastaların %5 ve %10 kilo kaybı eşiğine ulaşma olasılığı önemli ölçüde daha yüksekti.Orlistat, diyabetli hastalarda diyabet insidansını ve toplam kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, kan basıncı ve glisemik kontrol konsantrasyonlarını azalttı, ancak gastrointestinal yan etki oranlarının artması ve yüksek yoğunluklu lipoprotein konsantrasyonlarının hafifçe düşürülmesi.Sibutramin, diyabetli hastalarda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını [düzeltildi] Rimonabant, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını, kan basıncını ve glisemik kontrolü geliştirdi, ancak duygudurum bozuklukları riskini artırdı.CONCLUSIONS Orlistat, sibutramin ve rimonabant, ağırlığı mütevazı bir şekilde azaltır, kardiyovasküler risk profilleri üzerinde farklı etkilere sahiptir ve spesifik olumsuz etkilere sahiptir."}
{"_id":"7583725","text":"TRPM7, kinaz aktivitesi olan bir Ca2 + geçirgen seçici olmayan katyon kanalını kodlar.TRPM7, hücre yapışması ve göçünün kontrolünde yer almıştır, ancak TRPM7 aktivitesinin kanser ilerlemesine katkıda bulunup bulunmadığı belirlenmemiştir.Burada TRPM7 ekspresyonunun yüksek seviyelerinin bağımsız olarak meme kanseri hastalarında kötü sonucu öngördüğünü ve insan meme kanserinin bir fare ksenograft modelinde metastaz oluşumu için işlevsel olarak gerekli olduğunu bildiriyoruz.Mekanistik araştırmalar, TRPM7'nin miyozin II tabanlı hücresel gerilimi düzenlediğini, böylece odak yapışma sayısını, hücre hücre yapışmasını ve polarize hücre hareketini değiştirdiğini ortaya koydu.Bu nedenle bulgularımız, TRPM7'nin metastaz oluşumunu sağlamak için kanser hücreleri tarafından benimsenen bir mekanosensör kompleksinin bir parçası olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"7595742","text":"Zayıflık uzun zamandır sakatlık ve komorbidite ile eş anlamlı olarak kabul edilmiştir, yaşlılıkta oldukça yaygındır ve düşme, hastaneye yatış ve mortalite için yüksek bir risk vermektedir.Bununla birlikte, kırılganlığın biyolojik bir temele sahip farklı bir klinik sendrom olabileceği kabul edilmektedir.Zayıflık süreci, sağlamlıktan işlevsel düşüşe dinamik ilerlemede bir geçiş durumu gibi görünmektedir.Bu süreç boyunca, toplam fizyolojik rezervler azalır ve yaşlanan vücudun bakımı ve onarımı için yeterli olma olasılığı azalır.Zayıflık klinik kavramının merkezinde, tek bir değiştirilmiş sistemin onu tek başına tanımlamaması, ancak birden fazla sistemin dahil olmasıdır.Zayıflık oluşturan fenotiple ilgili klinik fikir birliği, çok sayıda yazarın görüşlerine dayanarak, israfı (hem kas kütlesinin kaybı hem de güç ve kilo kaybı), dayanıklılık kaybını, dengenin ve hareketliliğin azalmasını, performansın yavaşlamasını, göreli hareketsizliği ve potansiyel olarak bilişsel fonksiyonun azalmasını içeren özellikleri göstermektedir.Zayıflık, klinisyenler tarafından kolayca tanınan, çoklu tezahürleri olan ve sunumunda tek bir semptomun yeterli veya gerekli olmadığı ayrı bir varlıktır.Manifesyonlar, görünüm (kalıcı veya yaşla birlikte değil), beslenme durumu (ince, kilo kaybı), öznel sağlık derecesi (sağlık algısı), performans (biliş, yorgunluk), duyusal \/ fiziksel bozukluklar (görme, işitme, güç) ve mevcut bakım (ilaç, hastane) içerir.Zayıflama sürecinin ilk aşamaları klinik olarak sessiz olsa da, tükenen rezervler ciddi kırılganlığa yol açan bir toplam eşiğe ulaştığında, sendrom klinik, fonksiyonel, davranışsal ve biyolojik belirteçlere bakarak tespit edilebilir hale gelebilir.Bu nedenle, bu klinik değişikliklerin ve kırılganlık öncesi durumdan başlayarak altta yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, birçok geriatrikçinin kırılganlığın artmasının yaşlanmadan ayırt edilebileceği ve sonuç olarak potansiyel olarak geri dönüşümlü olduğu izlenimini doğrulayabilir.Bu nedenle, zayıf sürecin fizyopatisi ve klinik ve biyolojik özellikleri hakkında bir güncelleme sağlar ve olası önleyici yaklaşımlar hakkında spekülasyon yaparız."}
{"_id":"7602348","text":"BACKGROUND Preklinik diyastolik disfonksiyon (PDD), normal sistolik fonksiyona, diyastolik disfonksiyona sahip ancak kalp yetmezliği (HF) belirtileri olmayan denekler olarak tanımlanmıştır.Sendromun klinik fenotipi ve doğal geçmişi iyi tanımlanmamıştır.Bu çalışmanın amacı, normal sistolik fonksiyona sahip bir grup hastada klinik fenotipi ve HF'ye ilerlemeyi ve orta veya şiddetli diyastolik disfonksiyonu, Framingham kriterlerine veya ekokardiyografi sırasında HF'nin herhangi bir semptomuna göre HF'nin herhangi bir klinik tanısı olmadan Doppler kriterleri ile belirlenmek üzere belirlemekti.YÖNTEMLER Yazarlar, Mayo Clinic ekokardiyografi veritabanının kaynaklarını, 2005 yılında ekokardiyografisi olan hastalar arasında, Doppler kriterlerine göre orta veya şiddetli diyastolik disfonksiyonu olan bir kohort ve EF> veya =% 50 arasında art arda seçmek için kullandılar.Hastalar, ekokardiyografi sırasında HF veya herhangi bir HF semptomu spesifik olarak dispnöea, ödem veya yorgunluk tanısı alamamıştı; ne de sınıf 3 veya daha büyük valvüler disfonksiyon (triküspid valf hariç).Toplam 82 hasta tıbbi tablolarını gözden geçirdi.Birincil uç nokta, (1) HF'nin Framingham kriterlerine göre veya (2) dispnöea, oedema veya yorgunluk belirtilerine göre geliştirilmesi zamanıydı.SONUÇLAR PDD deneklerinin kohortunun yaş ortalaması 69+\/-10 yaş olup, bir kadın (%67) preponderansı saptanmıştır.Hipertansiyon varlığı %76, koroner arter hastalığı %29, paroksizmal atriyal fibrilasyon %26, tahmini kreatinin klerensi 60 ml\/dak %51 idi.Framingham kriterlerine göre HF'nin 2 yıllık kümülatif gelişme olasılığı %1,9 iken, 2 yıllık kümülatif herhangi bir semptom gelişme olasılığı %31,1 idi.Kardiyak hastaneye yatış için 2 yıllık kümülatif olasılık %21.2 idi.Periferik vasküler hastalık ve hipertansiyon bağımsız olarak semptomların gelişmesi için artan olasılıkla ilişkiliydi.SONUÇ Çalışma, hipertansiyon, hiperlipidemi, CAD ve renal disfonksiyonun PDD'li hastalarda yaygın olduğunu göstermektedir.Daha da önemlisi, 2 yıl boyunca klinik HF gelişimine ilerleme düşük olmasına rağmen, 2 yıl boyunca semptomların ve kardiyak hastaneye yatışların gelişmesine orta derecede bir ilerleme vardı.Sadece PVD ve hipertansiyonun bağımsız olarak PDD ile ilgili semptomların gelişimine ilerleme ile ilişkili olduğu bulgusuna dayanarak, yazarlar ventriküler-arteriyel etkileşimin, diyastolik disfonksiyonun semptomların gelişimine ilerlemesi için önemli olabileceğini tahmin ediyorlar."}
{"_id":"7613033","text":"Önemli kanıtlar, kolorektal kanserin (CRC) kemoprevensiyonu için aspirinin etkinliğini ve vasküler hastalığın önlenmesinde iyi bilinen faydaları destekler.Epidemiyolojik çalışmalar sürekli olarak aspirin kullanımı ve CRC riski arasında ters bir ilişki gözlemlemiştir.Dört randomize, kardiyovasküler hastalık önleme çalışmasından yaklaşık 14.000 hastanın uzun süreli posttrial takibinin yakın zamanda yapılan bir havuzlu analizi, yaklaşık beş yıl boyunca günlük aspirin tedavisinin 20 yıllık CRC mortalitesinde% 34'lük bir azalma ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Dört randomize adenom önleme çalışmasında kolorektal adenom veya kanser öyküsü olan yaklaşık 3.000 hastanın ayrı bir metaanalizi, aspirinin gelişmiş adenomların oluşumunu% 28 ve herhangi bir adenomun% 17 oranında azalttığını göstermiştir.Aspirin, kalıtsal bir CRC sendromu olan Lynch sendromu olan hastaların klinik bir çalışmasında da yararlı olduğu gösterilmiştir; Aspirin ile en az iki yıl boyunca tedavi edilenlerde, randomizasyondan beş yıl sonra ve aspirin kesildikten sonra başlayan CRC riskinde% 50 veya daha fazla azalma vardı.Birkaç gözlemsel çalışma, aspirin kullanan CRC'li hastalar arasında hayatta kalmada bir artış olduğunu göstermiştir.Birlikte ele alındığında, bu bulgular, CRC önlemede uzun süreli aspirin kullanımının göz önünde bulundurulması durumunu güçlendirir.Bu zorlayıcı verilere rağmen, özellikle düşük riskli popülasyonlarda, uzun süreli aspirin kullanımı ile ilişkili risk ve fayda dengesi konusunda fikir birliği eksikliği vardır.Kanserin önlenmesi için kullanılacak en uygun doz ve aspirinin antikanser etkisinin altında yatan kesin mekanizma daha fazla araştırma gerektirir."}
{"_id":"7621534","text":"Kemokinlerin bağışıklık ve endotel hücre aktivasyonu ve proliferasyonunda işlev görmesi için iyi kurulmuş olmasına rağmen, hızla büyüyen bir literatür, CXC Chemokin reseptörleri CXCR3, CXCR4 ve CXCR7'nin katı tümörlerin gelişiminde ve ilerlemesinde kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir.Bu kemokin reseptörlerinin tümörigenezideki etkisi, paylaşılan ligandlar I-TAC (CXCL11) ve SDF-1 (CXCL12) ile etkileşimler yoluyla aracılık eder.Son on yılda, CXCR4'ün çoğu insan katı tümörlerinde aşırı ifade edildiği ve kanser metastazındaki rolünü aydınlatmaya yönelik önemli bir dikkat kazandığı bildirilmiştir.Anti-kanserli ajanların mevcut silah deposunu zenginleştirmek için, CXCL12-CXCR4 ekseninin birçok inhibitörleri, neo-adjuvan tedaviler için ek veya alternatif ajanlar olarak ortaya çıkmıştır ve bunların çoğu bile gelişimlerinin klinik öncesi ve klinik aşamalarındadır.Bununla birlikte, CXCR7'nin CXCL12 için başka bir reseptör olarak bulunması, oldukça yüksek bağlanma afinitesine ve kanser ilerlemesine katılımına ilişkin son raporlara sahip olması, CXCR4'ün kanser kemoterapötikleri olarak \"seçici abluka\" potansiyelini sorgulamıştır.İlginç bir şekilde, CXCR7, CXCR3 için kurulmuş bir ligand olan başka bir kemokin CXCL11'i de bağlayabilir.Son raporlar, CXCR3 ve ligandlarının farklı katı tümörlerde aşırı eksprese edildiğini ve tümör büyümesini ve metastazını düzenlediğini belgelemiştir.Bu nedenle, etkili anti-kanser tedavilerinin gelişimi için bu üç kemokin reseptörü ile onların ligand aracılı sinyalleme kaskatları arasındaki etkileşimleri ve çaprazlamaları göz önünde bulundurmak önemlidir.Ortaya çıkan kanıtlar, bu reseptörlerin tümör endotelyal hücrelerinde olduğu gibi kanser kök hücrelerinde de diferansiyel olarak ifade edildiğini ve tümör anjiogenezi ve metastazının düzenlenmesinde doğrudan rol oynadıklarını göstermektedir.Bu incelemede, bu reseptör üçlüsünün ortak ligandları aracılığıyla aracılık ettiği sinyallere ve tümör büyümesi ve ilerlemesindeki rollerine odaklanacağız."}
{"_id":"7622767","text":"Mitozda siklin A'nın rolünü incelemek için mikroenjeksiyon ve time-lapse video mikroskobu kullandık.Hücre döngüsündeki belirli noktalarda saflaştırılmış, aktif siklin A\/siklin bağımlı kinaz 2 (CDK2) enjekte ettik ve hücre bölünmesi üzerindeki etkisini tahlil ettik.Siklin A \/ CDK2'nin G2 faz hücrelerini mikroenjeksiyondan 30 dakika içinde mitoza, kontrol hücreleri mitoza girmeden 4 saate kadar süreceğini bulduk.Genellikle bu prematüre mitoz anormaldir; kromozomlar tamamen yoğunlaşmaz ve kız hücreleri kaynaşır.Dikkat çekici bir şekilde, siklin A \/ CDK2'yi S faz hücrelerine mikroenjeksiyonun, aşağıdaki G2 fazı veya mitozu boyunca ilerleme üzerinde hiçbir etkisi yoktur.Tamamlayıcı deneylerde siklin A\/CDK2 aktivitesini inhibe etmek için p21Cip1\/Waf1\/Sdi1 (p21N) aminoterminusunu hücrelere mikro enjekte ettik.P21N'nin S fazı veya G2 faz hücrelerinin mitoza girmesini önleyeceğini ve erken profaz hücrelerinin interfaza geri dönmesine neden olacağını bulduk.Bu sonuçlar siklin A\/CDK2'nin mitoza giriş için ve mitoz yoluyla geç profaza kadar ilerleme için gerekli olan bir hız sınırlayıcı bileşen olduğunu göstermektedir.Ayrıca, siklin A \/ CDK2'nin yakın zamanda açıklanan profaz kontrol noktasının hedefi olabileceğini öne sürüyorlar."}
{"_id":"7640058","text":"Yetişkin hücrelerden hayvanların klonlanması, yetişkin hücrelerin gelişim durumunun, oosit içindeki karakteristik olmayan faktörlerle embriyonik hücrelerinkine yeniden programlanabileceğini göstermiştir.Daha yakın zamanlarda, oosit kullanmadan somatik hücrelerde pluripotentliği tetikleyebilen, indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri üreten transkripsiyon faktörleri tespit edilmiştir.iPS hücreleri, epigenetik yeniden programlamanın altında yatan moleküler mekanizmaları incelemek için benzersiz bir platform sağlar.Dahası, iPS hücreleri bize normal gelişim ve hastalık ilkeleri hakkında bilgi verebilir ve sonuçta hastaların özel olarak tasarlanmış hücre tedavisi ile tedavisini kolaylaştırabilir."}
{"_id":"7640792","text":"Cinsel farklılıkların akut koroner sendromları (ACS) takiben kısa süreli mortaliteyi modüle edip etmediğine dair çelişkili bilgiler vardır.OBJEKTİFLER ACS'de cinsiyet ve 30 günlük mortalite arasındaki ilişkiyi araştırmak ve bu ilişkinin ACS spektrumunda geniş bir veritabanı kullanarak klinik sendrom veya koroner anatomi tarafından değiştirilip değiştirilmediğini belirlemek ve potansiyel olarak kafa karıştırıcı klinik kovaryatlar için ayarlama yapmak.DESIGN, SETTING, and Participants 1993-2006 yılları arasında 11 bağımsız, uluslararası, randomize ACS klinik çalışmasından oluşan ve veritabanları Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina'da tutulan hastaların bir kolaylık örneği.136 247 hastadan 38 048'i (%28), ST segment yükselti miyokard enfarktüsü (STEMI), 14 466 (%29 kadın) non-STEMI (NSTEMI) ve 19 777 (%40 kadın) kararsız anjina hastasıydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ ACS'yi takip eden otuz günlük mortalite.SONUÇLAR Otuz günlük mortalite kadınlarda %9,6 ve erkeklerde %5,3 idi (ods oranı [OR], 1.91; %95 güven aralığı [CI], 1.83-2.00).Çok değişkenli ayarlamadan sonra, mortalite kadınlar ve erkekler arasında önemli ölçüde farklı değildi (ayarlanmış OR, 1.06; %95 CI, 0.99-1.15).ACS etkileşiminin türüne göre anlamlı bir seks gösterilmiştir (P  .001).STEMİ'de kadınlar arasında 30 günlük mortalite daha yüksekti (ayarlı OR, 1.15; %95 CI, 1.06-1.24), oysa NSTEMI'de (ayarlı OR, 0.77; %95 CI, 0.63-0.95) ve kararsız anjinada mortalite kadınlar arasında daha düşüktü (ayarlı OR, 0.55; %95 CI, 0.43-0.70).Anjiyografik veriye sahip 35 128 hastadan oluşan bir kohortta, kadınlar daha sık olarak engelleyici olmayan (%15'e karşı %8) ve daha az sıklıkla ACS tipine bakılmaksızın 2-vessel (%25'e karşı %28) ve 3-vessel (%23'e karşı %26) koroner hastalığa sahipti.Anjiyografik hastalık şiddeti için ek ayarlamadan sonra, kadınlar arasında 30 günlük mortalite, ACS tipine bakılmaksızın erkeklerden önemli ölçüde farklı değildi.Seks ile 30 günlük mortalite arasındaki ilişki, anjiyografik hastalık şiddeti düzeyleri arasında benzerdi (etkileşim için P = .70).ACS'li hastalar arasında 30 günlük mortalitede cinsiyete dayalı farklılıklar mevcut olup klinik sunuma bağlı olarak değişmektedir.Bununla birlikte, bu farklılıkların büyük ölçüde, anjiyografik olarak belgelenmiş hastalığın sunumundaki ve ciddiyetindeki klinik farklılıklarla açıklandığı görülmektedir."}
{"_id":"7645565","text":"Hepatit B X proteini (HBx) hepatit B virüsü (HBV) replikasyon döngüsünde önemli bir rol oynar, ancak HBx'in işlevi yakın zamana kadar zor olmuştur.Yakın zamanda HBV genomundan transkripsiyonun (kovalent olarak kapalı dairesel DNA, cccDNA) kromozom 5\/6 kompleksinin (Smc5\/6) yapısal bakımı ile engellendiği ve HBx'in önemli bir işlevinin DNA hasarı bağlayıcı protein 1 (DDB1) E3 ubiquitin ligazını bu kompleksi bozulma için hedeflemek için yönlendirmek olduğu gösterilmiştir.Bunu yaparak, HBx Smc5\/6 tarafından transkripsiyon baskısını hafifletir ve HBV gen ifadesini uyarır.Bu incelemede, HBx ve Smc5\/6 arasındaki etkileşimin nasıl tanımlandığını ve karakterize edildiğini ayrıntılı olarak tartışıyoruz.Ayrıca, cccDNA transkripsiyonunun Smc5\/6 tarafından bastırılması, HBx ekspresyonunun zamanlaması ve HBx'in hepatosellüler karsinomun (HCC) teşvik edilmesindeki potansiyel rolü hakkında bilinenleri tartışıyoruz."}
{"_id":"7647224","text":"Arka plan.Hepatit C virüsü (HCV), pediatrik karaciğer hastalığının az takdir edilen bir nedenidir ve en sık dikey bulaşma (VT) ile elde edilir.1-2 ayda HCV RNA için bebekleri tarama seçeneğini içeren mevcut kılavuzlar, mevcut gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tabanlı testlerden önceki verilere dayanmaktadır.Önceki çalışmalar VT oranlarının %4-15 olduğunu ve yüksek maternal viral yüke sahip bir ilişki olduğunu göstermiştir.HCV VT'li bebeklerde HCV RNA'sını değerlendirdik ve Kahire, Mısır'daki bir prospektif kohortta anne risk faktörlerini değerlendirdik.Yöntemler.Hamile kadınlar Aralık 2012'den Mart 2014'e kadar HCV için tarandı.HCV viremisi olanlar için, bebekleri gerçek zamanlı PCR kullanarak HCV RNA için 12 ayda test edildi.HCV VT derneği için değerlendirilen anne risk faktörleri arasında HCV RNA seviyeleri, doğum modu ve maternal IL28B genotipi vardı.Sonuçlar.2514 kadından toplam 54'ü viremik (%2.1) olup 56 bebek doğurmuştur.Bunlardan 49 kadından 51'i 12 aylıkken test edildi.Sadece 7 bebek viremikti, HCV VT oranı %14,3 idi (49'un 7'si).Bebeklerde medyan HCV RNA 2100 IU\/mL idi.Analiz edilen anne risk faktörlerinin hiçbiri bulaşma ile ilişkili değildi.Sonuç.HCV'nin son derece endemik olduğu Mısır'da, genel olarak 12 aylık bir HCV VT oranı %14,3 olarak gözlemledik.Daha ileri çalışmalar, HCV'yi dikey olarak iletme olasılığı daha yüksek olan hamile kadınların daha iyi tanımlanmasına ve kroniklik geliştirme olasılığını belirlemek için bebeklerin daha erken test edilmesine odaklanmalıdır."}
{"_id":"7650066","text":"Birkaç çalışma, yüksek riskli insan papilloma virüsü (HPV) tipleri için yapılan testlerin, biraz daha düşük bir özgüllüğe sahip olmasına rağmen, sitoloji ile karşılaştırıldığında CIN2+ için daha iyi bir duyarlılıkla sonuçlandığını göstermiştir.YÖNTEMLER HPV testini (HC-II) birincil tarama yöntemi olarak sitoloji ile karşılaştıran HART çalışmasına katıldıktan sonra en az bir smear ile takip sonuçları elde ettik.SONUÇLAR 6 yıllık bir medyan takip ile, 42 ek CIN2+ vakası tespit edildi; Temelde HPV pozitif olan kadınların, HPV negatif olanlara göre CIN2+ geliştirme olasılığı daha yüksekti (tehlike oranı (HR) 17.2; %95 güven aralığı (CI) (9.3-31.6) ve viral yükün artmasıyla risk arttı.HPV-negatif kadınlarla karşılaştırıldığında (göreceli ışık birimi (RLU) 1), HR (95% CI) 1-10 RLU için 5.4 (1.6, 18.2) ve RLU için 25.5 (13.6, 47.9) idi.Pozitif sitoloji (sınır çizgisi veya negatif ile karşılaştırıldığında daha kötü), daha az ölçüde (HR 8.7;% 95 CI (4.5-17.1)) olmasına rağmen, CIN2'nin geliştirilmesini de öngördü.Sadece bir vaka CIN3 ve üç vaka CIN2 pozitif sitoloji sonucu gösteren ancak başlangıçta HPV negatif olan kadınlarda bulundu.5 yıllık takipten sonra, CIN2+, HPV testinden sonra CIN2+ için çok daha uzun bir düşük risk aralığına işaret eden negatif sitoloji sonucu gösteren kadınların %0,48'ine kıyasla, başlangıçta HPV negatif olan kadınların %0.23'ünde meydana geldi."}
{"_id":"7655029","text":"Trakoma bağlı körlük cerrahi, antibiyotikler, yüz hijyeni ve çevresel iyileştirmeler (SAFE) yoluyla önlenebilir.Son araştırmalar, trakomun Güney Sudan'da ciddi bir körlük nedeni olduğunu göstermiştir.Bu anketi Jonglei Eyaleti'nin Ayod İlçesi'nde kör edici trakomu ortadan kaldırmak için müdahale faaliyetlerine olan ihtiyacı tahmin etmek için yaptık.YÖNTEMOLOJİ VE BULUŞLAR Kesitsel iki aşamalı küme rastgele bir anket Kasım 2006'da yapıldı.Seçilen hanelerin tüm sakinleri, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) basitleştirilmiş derecelendirme şemasını kullanarak trakom için klinik olarak değerlendirildi.392 haneden toplam 2,335 kişi incelendi ve bunlardan 1,107'si 14 yaşın üzerindeydi.1-9 yaş arası çocuklarda aktif trakom belirtilerinin görülme sıklığı: trakomatöz inflamasyon foliküler (TF) =% 80.1 (% 95 güven aralığı [CI], 73.9-86.3); trakomatozlu inflamasyon yoğun (TI) =% 60.7 (% 95 CI, 54.6-66.8); ve TF ve \/ veya TI (aktif trakom) =% 88.3 (% 95 CI, 83.7-92.9) idi.Trakomatöz trikiyazisin (TT) prevalansı 14 yaşın üzerindeki yetişkinlerde %14.6 (%95 CI, 10.9-18.3); 1-14 yaş arası çocuklarda %2.9 (%95 CI, 0.4-5.3) ve genel olarak %8.4 (%95 CI, 5.5-11.3) idi.TT ile 14 yaşın üzerindeki kişilerde kornea opaklığı prevalansı %6,4 idi (%95 CI, 4.5-8,3).Cinsiyetler arasında trahoma belirtilerinin prevalansında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.Trahoma, ankete katılan hemen hemen tüm haneleri etkiledi: 384\/392 (%98,0) aktif trahoma hastası en az bir kişi ve 130 (%33,2) trikiyazisi olan en az bir kişi vardı.KONCLUSIONS Trachoma, Ayod'da gereksiz bir halk sağlığı sorunudur.Aktif trakom ve trikiyazisin yüksek prevalansı, Güney Sudan'ın diğer çatışma sonrası bölgelerinde bulunan kör edici trakomun ağır yükünü doğrulamaktadır.DSÖ'nün önerdiği eşiklere dayanarak, SAFE stratejisinin tüm yönleri Ayod'daki kör edici trakomu ortadan kaldırmak için belirtilmiştir."}
{"_id":"7688110","text":"Transkripsiyon faktörlerinin E2F ailesi, hücre döngüsü boyunca uygun ilerleme için gerekli genlerin düzenlenmesi için gereklidir.E2F ailesinin beş üyesi daha önce E2F1-5 olarak rapor edilmiştir.Beşi de temel genlerin transkripsiyon düzenlemesinde kilit unsurlardır ve bunlar, quiescent hücrelerde (E2Fs 13) aşırı eksprese edildiğinde S-faz ilerlemesini indükleyenler ve bunu yapmayanlar olmak üzere iki fonksiyonel gruba ayrılabilirler (E2Fs 45).Burada, E2F-6 olarak adlandırdığımız bu ailenin yeni bir üyesinin kimliğini anlatıyoruz.E2F-6, özellikle DNA bağlama, heterodimerizasyon ve işaretli kutu etki alanlarında E2Fs 15 ile önemli bir homoloji paylaşır.E2Fs 15'in aksine, E2F-6 bir transaktivasyon ve bir cep proteini bağlanma alanından yoksundur, bu nedenle E2F ailesi içinde benzersiz bir üçüncü grup oluşturur.E2F-6, DP proteinleri (hem DP-1 hem de DP-2) in vitro ve in vivo ile heterodimerler oluşturabilen bir nükleer proteindir.Sonuçlarımız, E2F-6 ve DP proteinleri arasında oluşan kompleksin, yüksek DNA bağlanma aktivitesine sahip olduğunu, E2 promotörden (TTTCGCGC) türetilen E2F konsensüs sitesinden biraz farklı olan TTTCCCGC E2F tanıma alanı için bir tercih gösterdiğini göstermektedir.E2F ailesinin diğer üyelerinin aksine, E2F-6'nın ektopik ifadesi, transkripsiyonu etkinleştirmek yerine E2F tanıma sitelerine sahip organizatörlerden transkripsiyonu engeller.Ek olarak, E2F-6'nın aşırı ekspresyonu, E2F-1 ve DP-1'in eş ekspresyonunun transaktivasyonel etkilerini bastırır.E2F-6'nın inhibitör etkisi, DNA bağlanma aktivitesine ve DP'lerle heterodimer oluşturma yeteneğine bağlıdır.İlginç bir şekilde, E2F-6'nın ektopik ifadesi, S-fazında hücrelerin birikmesine yol açar.Verilerimiz, E2F-6 ifadesinin S-fazını indüklemek yerine S-fazından çıkışı geciktirdiğini, bu da E2F-6 ve daha önce bilinen E2F ailesi üyeleri arasındaki fonksiyonel farkı daha da vurgulamaktadır."}
{"_id":"7711685","text":"Bu inceleme, aterosklerotik lezyonların ilerlemesinde kritik, son adımları anlamak için mevcut paradigmayı yeniden gözden geçirecektir.Bu şema, büyük ölçüde Davies ve meslektaşları tarafından otopsi dokularının gözlemlerinin bir sonucu olarak, 1 2, aterosklerotik koroner arter hastalığında ölüm nedeninin gelişmiş bir aterosklerotik lezyonun yırtılması olduğunu iddia ediyor.Bu varsayım kısmen doğru olsa da, son otopsi çalışmaları eksik olduğunu göstermektedir.Bu paradigmayı yeniden gözden geçirmek için, Amerikan Kalp Birliği (AHA) tarafından önerilen lezyonlar için morfolojik sınıflandırma şemasını yeniden inceledik.3 4 Bu şemanın 2 nedenden dolayı kullanılması zordur.İlk olarak, hatırlanması zor olan harf kodlarıyla değiştirilen çok uzun bir Roma rakamları listesi kullanır.İkincisi, lezyon ilerlemesinin düzenli, doğrusal bir modelini ima eder.Bu belirsiz olma eğilimindedir, çünkü tüm lezyonların ilerlemesi sırasında tek bir olay dizisi olup olmadığı net değildir.Bu nedenle, AHA kategorileriyle uyumlu, ancak kullanımı daha kolay, çok çeşitli morfolojik varyasyonlarla başa çıkabilen ve mekanik çıkarımlarla aşırı yüklenmeyen daha basit bir sınıflandırma şeması tasarlamaya çalıştık.Mevcut paradigma, AHA tarafından tanımlanan tip IV lezyonlarının veya \"ateromalar\" ın kararlı olduğu inancına dayanmaktadır, çünkü yağlı, nekrotik çekirdek pürüzsüz bir kas hücresi zengin fibröz kapak tarafından bulunur.Virchow'un 1858'deki analizi, tarihsel olarak \"asterom\" teriminin bir dermal kist (\"Grutzbalg\"), bir yağlı kist anlamına geldiğine dikkat çekti."}
{"_id":"7717468","text":"Bir konakçıda mikrobiyal hayatta kalma genellikle bir patojenin konak savunma mekanizmalarından kaçışı teşvik eden değişiklikler geçirme yeteneğine bağlıdır.İnsan-patojenik mantar Cryptococcus neoformans, dokuda kalıcılığı teşvik eden in vivoda fenotipik geçişe uğrar.Mikroarray ve gerçek zamanlı PCR analizleri ile, alerjen 1 geninin (ALL1) hem logaritmik büyüme sırasında hem de makrofajlarda hücre içi büyüme sırasında hipervirülent mukoid anahtar varyantında aşağı doğru regüle olduğu bulunmuştur.ALL1 geni, kapsül oluşumunda yer alan küçük bir sitoplazmik proteini kodlar.All1Delta gen silme mutantının büyümesi normaldi.Mucoid switch varyantının hücrelerine benzer şekilde, all1Delta hücreleri, pürüzsüz ebeveynin hücrelerinden ve üretilen tamamlayıcı suştan daha büyük bir polisakkarit kapsülü üretti ve büyütülmüş kapsül makrofaj fagositozunu inhibe etti.Mutant, kapsül indüksiyonunda diğer tüm varyantlara kıyasla mütevazı bir kusur sergiledi.Hayvan modellerinde all1Delta mutantının fenotipi, azalmış konak hayatta kalma ve yüksek intrakraniyal basınç ile karakterize olan mucoid switch varyantının hipervirülent fenotipini taklit etti.Azalmış sağkalım, muhtemelen hem etkisiz hücre aracılı bağışıklık tepkisinin hem de makrofajlar tarafından bozulmuş fagositozun sonucudur.Sonuç olarak, çoğu virülans ilişkili genin kaybının aksine, gen fonksiyon kaybının zayıflatılmış virülansla sonuçlandığı yerde, ALL1 geninin kaybının host-patojen etkileşimini değiştirerek virülans artırdığı ve böylece klerensi bozduğu sonucuna vardık.Verilerimiz, yüksek intrakraniyal basınçla ilişkili ilk kriptokokkal geni tanımladı ve çevresel fırsatçı bir patojenin, gen fonksiyonunun epigenetik olarak düşürülmesiyle vivodaki virulansını değiştirdiği hipotezini destekliyor."}
{"_id":"7729656","text":"İyonotropik glutamat reseptörleri (iGluR'ler), merkezi sinir sistemindeki hızlı sinaptik iletimin aracılığı için gerekli olan ligand-geçitli iyon kanallarının bir ailesini oluşturur.Bu reseptörler sinir sisteminin gelişimi ve işlevi için önemli bir rol oynar ve öğrenme ve hafızada gereklidir.Bununla birlikte, iGluR'lar da birkaç beyin bozukluğu için nedensel rollere dahil edilir veya bunlara sahiptir.Epilepsi, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve şizofreni.Nörolojik hastalıklara karışmaları, yapılarına ve işlevlerine olan yaygın ilgiyi uyarmıştır.GluA2 kapsamlı çalışmalarının ligand bağlayıcı etki alanını içeren bir rekombinant çözünebilir proteinin yapısının 1998'deki ilk yayınından bu yana, farklı ligandlar da dahil olmak üzere vahşi tip ve mutant proteinlerin çok sayıda kristal yapısını sağlamıştır.Fonksiyonel verilerle birlikte elde edilen yapısal bilgiler, reseptör aktivasyonu ve agonistler tarafından duyarsızlaştırma, antagonistler tarafından inhibisyon ve pozitif allosterik modülatörler tarafından duyarsızlaştırma bloğu modellerine yol açmıştır.Ayrıca, yapısal ve fonksiyonel çalışmalar yeni seçici bileşiklerin tasarımı için güçlü bir platform oluşturmuştur."}
{"_id":"7736860","text":"Mağaza ile çalışan Ca(2+) girişi (SOCE), nonxcitable hücrelerdeki ana Ca(2+) giriş mekanizmasıdır.Stromal-etkileşim molekülü 1 (STIM1) SOCE aktivasyonunu tetikleyen bir endoplazmik retikulum Ca(2+) sensörüdür.Bununla birlikte, STIM1'in kanser ilerlemesini düzenlemedeki rolü tartışmalıdır ve klinik önemi belirsizdir.Burada STIM1 bağımlı sinyallemenin servikal kanser hücresi proliferasyonu, göç ve anjiogenez için önemli olduğunu gösteriyoruz.Tümör dokusunda STIM1 aşırı ekspresyonu, erken evre servikal kanser vakalarının %71'inde belirtilmiştir.Tümör dokularında, STIM1 ekspresyon seviyesi metastaz ve hayatta kalma riski ile önemli ölçüde ilişkilidir.EGF uyarılmış kanser hücresi göçü, STIM1 ekspresyonunu gerektirir ve EGF, juxta-membran bölgelerinde STIM1 ve Orai1 arasındaki etkileşimi arttırır ve böylece Ca(2+) akınına neden olur.STIM1, Ca(2+)-regüle proteaz kalpanın yanı sıra Ca(2+)-regüle sitoplazmik kinaz Pyk2'nin aktivasyonunu içerir ve bu da göçmen servikal kanser hücrelerinin odak-bağımlılık dinamiklerini düzenler.P21 protein seviyelerinin artması ve Cdc25C protein seviyelerinin azalması nedeniyle, servikal kanser hücrelerinde STIM1-seslenmesi, S ve G2\/M fazlarında hücre döngüsünü durdurarak hücre proliferasyonunu önemli ölçüde inhibe eder.STIM1 ayrıca servikal kanser hücrelerinde VEGF üretimini düzenler.STIM1 ekspresyonu veya SOCE aktivitesinin ablukası ile müdahale, hayvan modellerinde tümör anjiogenezini ve büyümesini inhibe ederek, STIM1 aracılı Ca(2+) akınının inhibe edici tümör gelişiminde önemli rolünü teyit eder.Bu sonuçlar STIM1 bağımlı sinyalizasyonunu terapötik müdahale için çekici bir hedef haline getirir."}
{"_id":"7764903","text":"Hem ökaryotik hem de prokaryotik hücreler çevrelerine küçük, fosfolipid kaplı veziküller salarlar.Hücreler neden vezikülleri serbest bırakır?İlk çalışmalar, ökaryotik veziküllerin eskimiş hücresel molekülleri çıkarmak için kullanıldığını göstermiştir.Her ne kadar veziküllerin bu salınımı hücre için yararlı olsa da, veziküller çevreleri için, örneğin kanda, veziküllerin koagülasyonu destekleyen bir yüzey sağlayabileceği bir tehlike olabilir.Veziküllerin, ökaryotik hücreler tarafından biyomolekülleri transmembran reseptörleri ve genetik bilgi olarak değiştirmek için kullanılan kargo kapları olduğuna dair kanıtlar birikiyor.Bakteriler ayrıca hücre dışı veziküller aracılığıyla birbirleriyle iletişim kurdukları için, hücre dışı kargo taşıyıcıları aracılığıyla hücrelerarası iletişim evrim boyunca korunmuş gibi görünmektedir ve bu nedenle veziküllerin hücreler arasında bilgi alışverişinin yüksek verimli, sağlam ve ekonomik bir şekli olması muhtemeldir.Dahası, veziküller hücreleri atık veya ilaç birikiminden korur, fizyolojiye ve patolojiye katkıda bulunurlar ve biyobelirteçlerden antikanser tedavisine kadar sayısız potansiyel klinik uygulamaları vardır.Veziküller kan-beyin bariyerini geçebileceğinden, belki de doğal olarak oluşan lipozomlar olarak kabul edilebilirler.Ne yazık ki, vezikül salınımı ve veziküllerin yolları, yayılmayı kolaylaştırmak ve bağışıklık gözetiminden kaçmak için tümörler ve bulaşıcı hastalıklar tarafından da kullanılmaktadır.Bu incelemede, veziküllerin farklı tipleri, isimlendirme, fonksiyonları ve klinik önemi ele alınacaktır."}
{"_id":"7808055","text":"DNA metilasyon seviyelerinin, insan dokularının ve hücre tiplerinin geniş bir yelpazesindeki yaşı doğru bir şekilde tahmin etmek için kullanılıp kullanılamayacağı veya ortaya çıkan yaş tahmininin biyolojik olarak anlamlı bir ölçü olup olmadığı henüz bilinmemektedir.SONUÇLAR I, çoğu doku ve hücre tipinin DNA metilasyon yaşını tahmin etmeye izin veren çok dokulu bir yaş öngörücü geliştirdi.Serbest olarak mevcut olan tahminör, 51 sağlıklı doku ve hücre türünü kapsayan 82 Illumina DNA metilasyon dizisi veri setinden 8.000 örnek kullanılarak geliştirilmiştir.DNA metilasyon çağının aşağıdaki özelliklere sahip olduğunu buldum: Birincisi, embriyonik ve indüklenmiş pluripotent kök hücreler için sıfıra yakın; ikincisi, hücre geçiş numarasıyla ilişkilidir; üçüncüsü, yaş ivmesinin oldukça kalıtsal bir ölçüsüne yol açar; ve dördüncüsü, şempanze dokuları için geçerlidir.32 veri kümesinden 6.000 kanser örneğinin analizi, kabul edilen 20 kanser türünün hepsinin ortalama 36 yıl ile önemli bir yaş ivmesi gösterdiğini göstermiştir.Kanser dokusunun düşük yaşta hızlanması, yüksek sayıda somatik mutasyon ve TP53 mutasyonu ile ilişkilendirilirken, steroid reseptörlerindeki mutasyonlar meme kanserinde DNA metilasyon yaşını büyük ölçüde hızlandırır.Son olarak, kromatin durumları ve doku varyansı açısından birlikte yaşlanan bir saat oluşturan 353 CpG alanını karakterize ediyorum.SONUÇLAR DNA metilasyon yaşının epigenetik bakım sisteminin kümülatif etkisini ölçmesini öneriyorum.Bu yeni epigenetik saat, gelişimsel biyoloji, kanser ve yaşlanma araştırmalarında bir dizi soruyu ele almak için kullanılabilir."}
{"_id":"7813993","text":"Koroner kalp hastalığı (CHD) hastaları genellikle diğer damar bölgelerinde aterosklerotik vasküler hastalık gösterirler.Tüm vücut MR görüntülemenin CHD hastalarında eşlik eden arteryel patolojileri ne sıklıkta tespit ettiğini ve bu patolojilerin daha önce hastalar tarafından ne sıklıkta bilinmediğini değerlendirdik.Nüfusa dayalı Heinz Nixdorf Recall Study'deki 4,814 katılımcıdan 327'si CHD (yani önceki koroner bypass ameliyatı, anjiyoplasti); bunlardan 160'ı (ortalama yaş 66.4) beyin MR'ı, kalp ( koroner arterler hariç) ve tüm vücut MR anjiyografisi kullanılarak incelendi.Her bir vasküler patolojinin prevalansı değerlendirildi, diğerleri ile ilişkilendirildi ve hastaların geçmişleriyle karşılaştırıldı.160 CHD hastasından 16'sı (%10) MR inme belirtileri gösterdi ve 77'sinde (%48.1) en az bir ekstraserebral periferik arterde (koronlar dışında), 28'i (%17.5) ilgili renal arter stenozları ve ilgili ekstraserebral iç karotid arter stenozları olan 20 (%12.5) dahil olmak üzere bir stenoz vardı.Miyokard enfarktüsü olan 81 vakanın 12'sinde ve serebrovasküler enfarktüsü olan 16 vakanın 11'inde yanlış negatif tarihler bildirilmiştir.Bu tüm vücut ateroskleroz MR tarama programı koroner kalp hastalığı hastalarında daha önce bilinmeyen eşlik eden vasküler hastalığın tespit edilmesini sağlar.Potansiyel değeri daha sonraki çalışmalarda değerlendirilmelidir."}
{"_id":"7820043","text":"Mitokondriyal antiviral sinyalleme proteini (MAVS; IPS-1, VISA ve CARDIF olarak da bilinir) RNA virüslerine karşı doğuştan gelen bağışıklık yanıtı için gereklidir.MAVS, viral RNA'lara bağlanan sitosolik RIG-I benzeri reseptörlerden gelen sinyalleri transdüs eder.Ancak MAVS'nin tip-I interferonlarını indüklemek için IRF3 gibi aşağı akış transkripsiyon faktörlerini nasıl etkinleştirdiği iyi anlaşılamamıştır.Virüs bulaşmış hücrelerden elde edilen mitokondrinin sitosolde IRF3'ü aktive ettiği hücresiz bir sistem kurduk.Sitosolün fraksiyonasyonu, UBC5'in IRF3 aktivasyonu için gerekli bir ubiquitin-konjugasyon enzimi (E2) olarak tanımlanmasına yol açtı.İndüklenebilir bir RNAi stratejisi kullanarak, viral enfeksiyonla IRF3 aktivasyonu için katalitik olarak aktif UBC5'in gerekli olduğunu gösteriyoruz.IRF3'ün aktivasyonu da NEMO'nun iki ubiquitin bağlayıcı etki alanını gerektirir.Ayrıca, endojen ubiquitin'in K63R mutantı ile değiştirilmesinin IRF3'ün viral aktivasyonunu ortadan kaldırdığını ve K63 poliubiquitinasyonunun IRF3 aktivasyonunda önemli bir rol oynadığını gösteriyoruz."}
{"_id":"7821634","text":"Neoadjuvan kemoterapi (NAC), meme kanseri olan hastaların % 30'unda patolojik tam bir yanıt (pCR) indükler.Bununla birlikte, birçok hasta kemoterapiden sonra artık kansere sahiptir, bu da bir pCR elde edenlere göre daha yüksek metastatik nüks riski ve daha zayıf sonuç ile ilişkilidir.NAC'den sonra tümörlerin moleküler profillemesinin ilaç direnci ile ilişkili genleri tanımlayabileceğini varsaydık.Dijital transkript sayımı, NAC'den sonra cerrahi olarak yeniden kesilmiş meme kanserlerini profillemek için kullanıldı.Bir ERK fosfataz olan çift özgüllük proteini fosfataz 4'ün (DUSP4) düşük konsantrasyonları, yüksek NAC sonrası tümör hücresi proliferasyonu ve bazal benzeri meme kanseri (BLBC) durumu ile ilişkilidir.BLBC, diğer meme kanseri alt tiplerine göre Ras-ERK yol aktivasyonunun daha yüksek DUSP4 promotör metilasyonuna ve gen ekspresyon kalıplarına sahipti.DUSP4 aşırı ekspresyonu kemoterapi kaynaklı apoptozu arttırırken, DUSP4 tükenmesi kemoterapiye verilen yanıtı sönümledi.NAC'den sonra primer tümörlerde azalmış DUSP4 ifadesi, tedavi-refrakter yüksek Ki-67 skorları ve daha kısa tekrarsız sağkalım ile ilişkiliydi.Son olarak, BLBC ksenograftlarında docetaxel tedavisi ile sinerjize edilen mitojen aktive protein kinaz kinaz (MEK) inhibisyonu.Böylece, DUSP4 downregülasyonu BLBC'deki Ras-ERK yolunu aktive eder ve bu da kanser karşıtı kemoterapiye karşı zayıflatılmış bir yanıtla sonuçlanır."}
{"_id":"7834603","text":"Yaşlanmanın potansiyel biyobelirteçlerini belirlemeye büyük ilgi duyuldu.Yaşlanmanın biyobelirteçleri, bireyler arasında meydana gelen kendine özgü yaşlanma oranları nedeniyle kronolojik olarak beklenenden çok önce ortaya çıkabilecek bir bireydeki potansiyel güvenlik açıklarını tahmin etmek için yararlı olacaktır.Yaşlanmanın biyobelirteçlerini tanımlamaya yönelik daha önceki girişimler, uzun ömürlü hayvanların vahşi tip kontrolü ile karşılaştırılmasına dayanıyordu.Bununla birlikte, yaşam süresini uzatan (tek gen mutasyonları veya kalori kısıtlaması gibi) model sistemlerine yapılan müdahalelerin etkisi, manipülasyonun kendisinin yaşlanmayla ilgisi olmayan fizyoloji üzerinde birden fazla öngörülemeyen sonuçlara sahip olması nedeniyle bazen yorumlanması zor olabilir.Bu nedenle yaşlanmanın tahmin edici biyobelirteçlerinin araştırılması sorunludur ve fizyolojik veya kronolojik yaşı tahmin etmek için kullanılabilecek metriklerin tanımlanması büyük bir değere sahip olacaktır.Çok sayıda patoloji için biyobelirteçleri tanımlamak için kullanılan bir metodoloji gen ekspresyon profillemesidir.Burada, tüm vahşi tip nematod ömrünü kapsayan bireysel vahşi tip Caenorhabditis elegans'ın tüm genom ekspresyon profillerini rapor ediyoruz.Yaşla ilişkili davranışsal fenotipler veya hayatta kalma için bireysel nematodlar puanlandı ve daha sonra ilgili gen ekspresyon profilleriyle ilişkilendirildi.Bu, fizyolojik veya kronolojik yaşla yüksek oranda ilişkili transkripsiyonel profillerin tanımlanmasını kolaylaştırdı.Genel olarak, yaklaşımımız, yaşamları boyunca tekrar tekrar örneklenebilen daha yüksek organizmalarda yaşlanmanın potansiyel biyobelirteçlerini tanımlamak için bir paradigma görevi görür."}
{"_id":"7860396","text":"Daha yüksek ökaryotlardaki gen ekspresyonunun yolu, yolun her adımında yer alan farklı makineler arasında oldukça karmaşık bir fiziksel ve fonksiyonel etkileşim ağı içerir.Burada RNA polimeraz II (RNAP II) transkripsiyonunun fonksiyonel olarak pre-mRNA ekine nasıl bağlandığını belirlemek için etkili bir in vitro sistem kurduk.Şaşırtıcı bir şekilde, verilerimiz, RNAP II tarafından sentezlenen yeni ortaya çıkan pre-messenger RNA'nın (mRNA öncesi) hemen ve nicel olarak spliceozom montaj yoluna yönlendirildiğini göstermektedir.Buna karşılık, T7 RNA polimeraz tarafından sentezlenen yenidoğan pre-mRNA, heterojen nükleer ribonükleoprotein (hnRNP) proteinlerinden oluşan ve spliceozom montajı için inhibitör olan nonspesifik H kompleksine nicel olarak monte edilir.Sonuç olarak, RNAP II transkripsiyonu, hem eklenme kinetiğinde hem de eklenmiş mRNA'nın T7 transkripsiyonu için gözlemlenene göre genel veriminde dramatik bir artışa neden olur.RNAP II'nin yeni ortaya çıkan pre-mRNA'yı spliseozom tertibatına yönlendirerek transkripsiyonun fonksiyonel eşleşmesine aracılık ettiği sonucuna varıyoruz, böylece pre-mRNA'nın inhibitör hnRNP proteinleri ile olan etkileşimini atlıyoruz."}
{"_id":"7869794","text":"Ca2+ mesajları hücresel sinyal iletiminde büyük öneme sahiptir.Bağışıklık hücrelerinde, Ca2+ sinyallemesi birçok aktivasyon formunda önemli bir adımdır.Nötrofil aracılı antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC), tümör hücresinin in vitro ve hasta bakımında öldürülmesinde önemli bir rol oynayan lökosit aktivasyonunun bir şeklidir.Floresans metodolojilerini kullanarak, nötrofillerin ADCC sırasında meme fibrosarkom hücrelerine karşı yönlendirilen Ca2+ sinyalleri sergilediğini bulduk.Önemli olarak, bu sinyaller, hareket, füzyon ve fisyon gibi dinamik özellikleri gösterdikleri nötrofil-tümör hücre arayüzünde Ca2+ mikrodomainlerine lokalize edildi.Bu sinyaller hücre içi Ca2+ tampon BAPTA tarafından engellendi.Nötrofil-tümör hücre sinapsında nötrofil sitoplazması, Ca2+ sinyallemesinin çok önemli bir aracısı olan STIM1'de zenginleştirilirken, Ca2+ bağlayıcı proteinler calbindin ve parvalbumin etkilenmedi.Bulgularımız, Ca2+ mikrodomainlerinin aktif bir sinyalleme işleminden kaynaklandığını göstermektedir.Nötrofiller içindeki Ca2+ sinyalleri spesifik tümör hücresi apoptozu için gerekli olduğundan, lökosit aracılı tümör hücresi yıkımında mikrodomainlerin merkezi bir rolü belirtilmiştir."}
{"_id":"7873737","text":"BACKGROUND Diabetes mellitus, akut koroner sendromlardan (ACS) sonra olumsuz sonuçlar için önemli bir risk faktörüdür.Bu hastalık trombosit agregasyonunun artmasıyla ilişkili olabileceğinden, ACS'li diyabetik hastaların trombosit glikoprotein (GP) IIb \/ IIIa reseptör inhibisyonundan belirli bir fayda elde edip etmediğini araştırdık.YÖNTEM VE SONUÇLAR 6 büyük ölçekli platelet GP IIb\/IIIa inhibitör ACS denemelerine kayıtlı diyabetik popülasyonların meta-analizini gerçekleştirdik: PRISM, PRISM-PLUS, PARAGON A, PARAGON B, PURSUIT ve GOSTO IV.6458 diyabetik hasta arasında platelet GP IIb\/IIIa inhibisyonu, 30 gün içinde %6,2'den %4,6'ya (OR 0.74; %95 CI 0.59'dan 0.92'ye; P=0.007) önemli bir mortalite azalması ile ilişkiliydi.Tersine, 23 072 diyabetik olmayan hastanın hayatta kalma yararı yoktu (% 3.0'a karşı% 3.0).Trombosit GP IIb\/IIIa inhibisyonu ve diyabetik durum arasındaki etkileşim istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0.036).Endeks hastaneye yatışı sırasında perkütan koroner girişim (PCI) geçiren 1279 diyabetik hasta arasında, bu ajanların kullanımı, 30 günde% 4.0'dan% 1.2'ye (OR 0.30;% 95 CI 0.14 ila 0.69; P=0.002) bir mortalite azalması ile ilişkiliydi.SONUÇLAR İntravenöz trombosit GP IIb\/IIIa inhibitörlerinin tüm büyük ölçekli deneme deneyimini içeren bu meta-analiz, non-ST-segment-yükseltme ACS'nin tıbbi yönetimi için bu ajanların diyabetik hastalarda 30 günde mortaliteyi önemli ölçüde azaltabileceğini göstermektedir.Her ne kadar randomize bir değerlendirmeye dayanmasa da, PCI geçiren hastalarda hayatta kalma yararının daha büyük olduğu görülmektedir.Bu nedenle, ACS'li diyabetik hastalarda trombosit GP IIb\/IIIa inhibitörlerinin kullanımı şiddetle düşünülmelidir."}
{"_id":"7875158","text":"Glikoz yoksunluğunun, çok ilaca dirençli insan meme karsinom hücrelerinde (MCF-7\/ADR) hücre ölümüne neden olduğunu daha önce gözlemledik.Bir takip olarak, metabolik oksidatif stresin nedensel süreç veya en azından sitotoksisitenin arkasındaki nedensel süreçler arasındaki bağlantı olduğu hipotezini test etmek istedik.Burada açıklanan çalışmalarda, mitojenle aktive edilmiş protein kinazının (MAPK) glukozsuz ortamda 3 dakika içinde aktive edildiğini ve 3 saat boyunca aktif kaldığını gösteriyoruz. 2-4 saat boyunca glikoz yoksunluğu, 3 kat daha büyük bir oksitlenmiş glutatyon konsantrasyonu ve 3 kat daha fazla oksidatif üretim artışı ile kanıtlandığı gibi oksidatif strese neden oldu.Glikoz ve glutamat tedavisi, MAPK aktivasyonunu hızla bastırdı ve hücreleri sitotoksisiteden kurtardı.Glutamat ve peroksit leşçisi, piruvat, hücreleri hücre öldürmenin yanı sıra pro-oksidan üretimini bastırdı.Buna ek olarak, tiyol antioksidan, N-asetil-L-sistein, glikoz yoksunluğundan kaynaklanan sitotoksisiteden hücreleri kurtardı ve MAPK aktivasyonunu bastırdı.Bu sonuçlar, glukoz yoksunluğunun neden olduğu sitotoksisitenin ve MAPK sinyal transdüksiyonundaki değişikliklerin MCF-7\/ADR'deki oksidatif stresle aracılık ettiğini göstermektedir.Bu sonuçlar aynı zamanda memeli hücrelerinde glikoz yoksunluğunun neden olduğu sitotoksisitenin ortak bir mekanizmasının metabolik oksidatif stres içerebileceği spekülasyonunu da desteklemektedir."}
{"_id":"7944381","text":"Allelik dışlama, Afrika tripanozomlarında antijenik varyasyon ve bağışıklık kaçırmayı destekler.Bu kan dolaşımı parazitleri, bir seferde sadece bir telomerik varyant yüzey glikoprotein (VSG) genini transkribe etmek için RNA polimeraz-I (pol-I) kullanır ve süper bol ve değiştirilebilir VSG katları üretir.Telomere özel ifadedeki kusurlar için genetik bir ekran kullanarak tripanozom VSG dışlama-1'i (VEX1) tanımladık.VEX1, aktif VSG tarafından tecrit edildi ve diğer VSG'lerin susturulması, VEX1'in ektopik olarak ifade edilmesi veya tükenmesi durumunda başarısız oldu, bu da sırasıyla olumlu ve olumsuz bir düzenleme olduğunu gösterdi.Pozitif düzenleme VSG'leri ve nontelomerik pol-I transkripsiyonlu genleri etkilerken, negatif düzenleme öncelikle VSG'leri etkiledi.VEX1 tarafından yapılan olumsuz düzenleme, telomerik pol-I-trankli muhabir yapılarını da etkiledi, ancak yalnızca pol-I-tranklı bir lokus ile homolojiyi paylaşan dizi blokları içerdiğinde.VEX1 sequestration nedeniyle sınırlı pozitif düzenlemenin, VEX1-bağımlı, muhtemelen homolojiye bağımlı susturma ile birleştirildiğinde, alelik dışlamanın \"kazanan-her şeyi alır\" mekanizmasını sürdüğü sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"7948486","text":"Kruppel benzeri faktör 2 (KLF2), monositler de dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.Daha önce KLF2'nin monositlerin proinflamatuar aktivasyonunu inhibe ettiğini gösterdik.Bununla birlikte, KLF2'nin artritteki rolü henüz araştırılmamıştır.Mevcut çalışmada, CD11b(+)F4\/80(+)Ly6C+ monositlerinin önemli ölçüde daha fazla sayıda inflamatuvar alt kümesinin KLF2 hemizygous farelerdeki inflamatuvar bölgelere vahşi tip çöp matı kontrollerine kıyasla işe alınmasını gösteriyoruz.Buna paralel olarak, enflamatuvar mediatörler, MCP-1, Cox-2 ve PAI-1, KLF2 hemizigöz farelerden izole edilmiş kemik iliği türevli monositlerde, vahşi tip kontrollere kıyasla önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenmiştir.Metillenmiş-BSA ve IL-1 kaynaklı artrit, KLF2 hemizimli farelerde, çöp hayvan tipi kontrollerine kıyasla daha şiddetliydi.Bu gözlemle tutarlı olarak, KLF2 hemizigöz farelerden izole edilen monositler, indüklenen artritik farelerde kıkırdak ve kemik hasarının şiddetine potansiyel olarak katkıda bulunan, osteoklastik soylara göre olgunlaşmış ve farklılaşmış hücre sayısının arttığını gösterdi.Artritin şiddeti, HSP60, HSP90 ve MMP13 gibi proteinlerin daha yüksek ekspresyonu ile ilişkiliydi ve artritik KLF2'nin kemik iliği hücrelerinde pPTEN, p21, p38 ve HSP25\/27 moleküllerinin zayıflatılmış seviyeleri ile ilişkiliydi.Veriler, monosit farklılaşma ve fonksiyonun modülasyonu yoluyla artritin KLF2 aracılı transkripsiyonel düzenlenmesinin yeni anlayışlarını ve kanıtlarını sağlar."}
{"_id":"7965928","text":"IMPORTANCE Sarsıntısı ve subkonkussif etkileri, kolej sporcularında kısa süreli bozulmuş bilişsel performansla ilişkilendirilmiştir, ancak uzun vadeli nöroanatomik ve bilişsel sonuçları hakkında sınırlı veriler vardır.OBJEKTİF Üniversite futbol sporcularında beyin sarsıntısı geçmişi ve futbol deneyiminin hipokampal hacim ve bilişsel performansla olan ilişkilerini değerlendirmek.DESIGN, SETTING, and PARTICIPANTS Cross-sectional study, Haziran 2011 ve Ağustos 2013 tarihleri arasında klinik tanılı beyin sarsıntısı (n = 25) geçmişi olan üniversite futbolcuları arasında nörogörüntüleme konusunda uzmanlaşmış bir ABD psikiyatri araştırma enstitüsünde gerçekleştirildi, beyin sarsıntısı öyküsü olmayan (n = 25) ve futbol oynamayan, yaş, cinsiyet ve eğitimle uyumlu sağlıklı kontroller yaptı (n = 25).EXPOSURES Klinik tanılı beyin sarsıntısı ve futbol deneyiminin tarihi.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Beyin hacimlerini ölçmek için yüksek çözünürlüklü anatomik manyetik rezonans görüntüleme kullanıldı.Bilgisayarlı beyin sarsıntısı ile ilgili bilişsel pil üzerindeki temel puanlar, sporcularda bilişsel değerlendirme için kullanıldı.Beyin sarsıntısı geçmişi olan ve olmayan oyuncular, sağlıklı kontrol katılımcılarına göre daha küçük hipokampal hacimlere sahipti (beyin sarsıntısı ile: t48 = 7.58; P  .001; ortalama fark, 1788 L; %95 CI, 1317-2258 L; sarsıntısız: t48 = 4.35; P  .001, ortalama fark, 1027 L; %95 CI, 556-1498 L).Beyin sarsıntısı öyküsü olan oyuncular, beyin sarsıntısı geçirmeden oyunculardan daha küçük hipokampal hacimlere sahipti (t48 = 3.15; P  .001; ortalama fark, 761 L; %95 CI, 280-1242 L).Her iki sporcu grubunda da sol hipokampal hacim ve oynanan futbol yıl sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ters ilişki vardı (t46 = -3.62; P  .001; katsayı = -43.54; %95 CI, -67.66 ila -19.41).Davranışsal testler, 5 bilişsel önlem üzerinde sarsıntı öyküsü olan ve olmayan sporcular arasında hiçbir fark göstermedi, ancak futbol oynama ve tepki süresi yılları arasında ters bir korelasyon gösterdi (42 = -0.43; %95 CI, -0.46 ila -0.40; P = .005).Bir grup üniversiteli futbol sporcusu arasında, beyin sarsıntısı ve hipokampal hacimle oynanan futbol yıllarının önemli bir ters ilişkisi vardı.Yıllar süren futbol deneyimi de daha yavaş tepki süresi ile ilişkiliydi.Bu bulguların zamansal ilişkilerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır."}
{"_id":"7968532","text":"Patojen kaynaklı nükleik asitlerin sitosolik tespiti, çeşitli bakteriyel, viral ve ökaryotik patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklık savunmasının başlatılması için kritik öneme sahiptir.Tersine, sitosolik nükleik asitlere verilen uygun olmayan yanıtlar şiddetli otoimmün patoloji üretebilir.Ev sahibi protein STING, sitosolik nükleik asitlere doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde merkezi bir sinyal molekülü olarak tanımlanmıştır.STING, sitosolik DNA'ya ve 'siklik dinükleotidler' olarak adlandırılan benzersiz bakteriyel nükleik asitlere verilen yanıtlar için özellikle kritik görünmektedir.Burada STING'in anlaşılmasındaki ilerlemeleri tartışıyor ve alandaki çözülmemiş birçok konuyu vurguluyoruz."}
{"_id":"7970974","text":"Canlılık için gerekli genomik unsurların tanımlanması, bakteriyel patojenlerin temel fizyolojisini anlamamızın merkezinde yer almaktadır.Son zamanlarda, yüksek yoğunluklu mutajenez ve derin dizilim kombinasyonu, birçok bakteride gerekli ve şartlı olarak gerekli genlerin tanımlanmasına izin vermiştir.Bununla birlikte, genler, önemli bakteriyel patojenlerin karmaşık genomlarının sadece bir kısmını oluşturur.Burada, büyük bir küresel sağlık patojeni olan Mycobacterium tuberculosis'in optimal büyümesi için gerekli genler, etki alanları ve genler dahil olmak üzere genomik bölgeleri kapsamlı bir şekilde tanımlamak için tarafsız bir analiz kullanıyoruz.Birkaç proteinin ortak olarak optimal büyüme için gerekli olan her iki alanı ve sökülebilir alanları içerdiğini bulduk.Buna ek olarak, düzenleyici elementler ve kodlamayan RNA'lar da dahil olmak üzere kodlamayan birçok bölge, mikobakteriyel büyüme için kritik öneme sahiptir.Analizlerimiz, büyüme için genetik gereksinimlerin, gen merkezli analiz kullanılarak takdir edilebileceklerinden daha karmaşık olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"7975937","text":"Melanom ve diğer kanser hücrelerinin anti-tümör bağışıklığından kaçındığı mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.Burada, mutant Braf (V600E) fare melanom hücrelerinin immüno-yetenekli bir konakta oluşturduğu tümörlerin büyümesinin, bağışıklığı baskılayan ve tümöre neden olan inflamasyonu besleyen prostaglandin E2 üretimini gerektirdiğini gösteriyoruz.Braf(V600E) fare melanom hücrelerinde, Nras(G12D) melanomunda veya meme veya kolorektal kanser hücrelerinde siklooksijenazların (COX) veya prostaglandin E sentazlarının genetik ablasyonu, onları bağışıklık kontrolüne duyarlı hale getirir ve tümör enflamatuar profilinde klasik anti-kanser bağışıklık yollarına doğru bir kaymaya neden olur.Bu fare COX'a bağımlı enflamatuar imza, insan deri melanom biyopsilerinde dikkat çekici bir şekilde korunur ve türler arasında bağışıklık baskılamanın bir sürücüsü olarak COX aktivitesini tartışır.Klinik öncesi veriler, COX inhibisyonunun tümörlerin yok edilmesini teşvik etmek için anti-PD-1 ablukası ile sinerjize olduğunu, COX inhibitörlerinin kanser hastalarında bağışıklık temelli tedaviler için yararlı adjuvanlar olabileceğini ima ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"7986878","text":"Daha önce, tamamen insan karşıtı bir anti-v integrin monoklonal antikor olan intetumab'ın (CNTO 95) ksenograft tümörlü farelerde bir radyosensitizatör olduğunu bildirdik.Intetumumab fare integrinleri ile çapraz reaksiyona girmediği için, fare integrinleri ile çapraz reaktiviteye sahip olduğu için, daha sonra hem tümör hücreleri hem de tümör mikro çevre üzerindeki etkileri değerlendirmek için çıplak sıçanlarda insan kanseri ksenograft modellerinde radyasyon terapisi ve intetumumab potansiyel kombine kullanımını inceledik.İnsan başı ve boyun kanseri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) ksenograftları taşıyan çıplak sıçanlar intetumumab ve fraksiyonel lokal tümör radyoterapisi ile tedavi edildi.Tümör büyümesi ve metastaz, kan perfüzyonu, oksijenlenme ve gastrointestinal toksisite üzerindeki etkileri incelendi.Intetumumab tek başına tümör büyümesi üzerinde ılımlı bir etkiye sahipti.Kesirli radyasyon tedavisi ile birleştirildiğinde, intetumumab tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe etti ve sadece radyasyon tedavisine kıyasla önemli ölçüde daha iyi bir tümör yanıt oranı üretti.Intetumumab ile tedavi, A549 NSCLC ksenograft modelinde akciğer metastazını da önemli ölçüde azaltmıştır.Mikrobubble ile geliştirilmiş ultrason görüntüleme ile ölçülen ksenograft tümörlerindeki oksijenlenme ve kan perfüzyonu, intetumumab ile tedaviden sonra önemli ölçüde artmıştır.Intetumumab ve radyasyon terapisinin kombine kullanımı mikrovessel yoğunluğunu azalttı ve tümör hücrelerinde ve tümör mikro çevresinde apoptozu arttırdı.Toksisite çalışmaları, intetumumab ile tedavinin akciğerlerde histopatolojik değişikliklere neden olmadığını ve hassas gastrointestinal epiteli radyasyon tedavisinin etkisine duyarlılaştırmadığını göstermiştir.Intetumumab, insan kanserinde kesirli radyasyon tedavisinin etkinliğini, toksisite artışı olmadan çıplak sıçanlarda ksenograft tümörleri ile güçlendirebilir."}
{"_id":"7988832","text":"Epigenetik süreçler, gelişim sırasında transkripsiyonel düzenlemenin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.Fetal beyin gelişiminde DNA metilasyonunun önemi, perinatal dönemde de novo DNA metiltransferazların dinamik ifadesi ve metil-CpG bağlayıcı protein 2 (MECP2) genindeki mutasyonlarla ilişkili nörogelişimsel eksiklikler ile vurgulanmaktadır.Bununla birlikte, fetal beyin gelişimi sırasında epigenomdaki geçici değişiklikler hakkındaki bilgimiz, bugüne kadar sınırlı kalmıştır.Genom çapında DNA metilasyon kalıplarını, 179 insan fetal beyin örneğinde (100 erkek, 79 kadın) 23 ila 184 d post-konsepsiyona kadar olan  400.000 bölgede ölçtük.DNA metilasyonunda fetal beyin gelişiminin %>7'sinde son derece önemli değişiklikler tespit ettik, lokus zenginleşmesi fetal yaşla hipometile oldu.Fetal beyin gelişimi sırasında DNA metilasyonundaki gelişimsel değişikliklerle ilişkili bölgeler, organizatör düzenleyici bölgelerde önemli ölçüde az temsil edildi, ancak CpG adalarını (shore ve raflar) ve gen gövdelerini çevreleyen bölgelerde önemli ölçüde fazla temsil edildi.DNA metilasyonunda önemli farklılıklar, bir dizi otozomal bölgede erkekler ve dişiler arasında gözlendi ve az sayıda bölge, beyin gelişimi boyunca cinsiyete özgü DNA metilasyon yörüngelerini gösterdi.Ağırlıklı gen kometilasyon ağ analizi (WGCNA), nörogelişimsel süreçlerde yer alan genler için önemli ölçüde zenginleştirilmiş fetal yaşla ilişkili kometilasyon lokusu ayrık modüllerini ortaya çıkardı.Bu, bildiğimiz kadarıyla, insan fetal beyin gelişimi boyunca DNA metilasyonunun bugüne kadarki en kapsamlı çalışmasıdır, doğum öncesi dönemi önemli bir epigenomik plastisite zamanı olarak teyit eder."}
{"_id":"7997337","text":"Sinaptik bağlantıların yapısal ve moleküler organizasyonunun hem insan hastalarında hem de nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların hayvan modellerinde etkilendiğini gösteren artan kanıtlar vardır.Bu deneysel gözlemlerin bir sonucu olarak, sinaptik fonksiyon ve plastisitenin beyin bozukluklarını tanımlayan bir kavram olan sinapsopatiler kavramı tanıtıldı.Nörolojik hastalıklar ve sinaptik anormallikler arasında yakın bir korelasyon, özellikle Rett sendromu (RS) gibi semptomatolojilerinde zihinsel gerilik de dahil olmak üzere bu sendromlar için geçerlidir.RS (MIM312750), vakaların çoğunda metil-CpG bağlayıcı protein 2 (MeCP2) mutasyonlarından kaynaklanan X bağlantılı baskın nörolojik bir hastalıktır.Bu inceleme, RS'nin fare modellerinde MeCP2 geninin mutasyonları tarafından üretilen sinaptik değişikliklerin mevcut bilgisine odaklanacak ve şu anda kullanımda olan deneysel terapileri ön plana çıkaracaktır.Farklı deneysel yaklaşımlar, RS'nin belirli beyin bölgelerinde sinaptik iletimin homeostazındaki bir bozukluğun sonucu olabileceğini ortaya koymuştur.Gerçekten de, deneyim kaynaklı nöronal plastisitenin çeşitli formları MeCP2 yokluğunda bozulmuştur.Bu incelemede sunulan sonuçlara dayanarak, beynin RS gibi hastalıklardan nasıl etkilendiğini anlamanın ulaşılabilir olduğunu önermek mantıklıdır.Bu çaba, insan bilişinin nörobiyolojik temellerini tanımlamak için bizi daha da yakınlaştıracaktır."}
{"_id":"8002529","text":"CONTEXT Depresyonun önemli belirtileri, yaşlı toplulukta yaşayan popülasyonda yaygındır.Depresif semptomlar ve sakatlık aynı kişide yaygın olarak ortaya çıksa da, depresif semptomların sonraki fonksiyonel düşüşe katkıda bulunup bulunmadığı aydınlatılmamıştır.OBEKTİF Yaşlı kişilerde depresif semptomların, nesnel performansa dayalı testlerle ölçülen fiziksel işlevde daha sonraki düşüş riskini artırıp artırmadığını belirlemek.4 yıllık prospektif kohort çalışması.Iowa ve Washington ilçelerinin toplulukları, Iowa.KATILIMCILAR 1988'de ve 4 yıl sonra kısa bir fiziksel performans testi pilini tamamlayan 71 yaş ve üstü toplam 1286 kişi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Temel depresif belirtiler Epidemiyolojik Araştırmalar Depresyon Ölçeği Merkezi tarafından değerlendirildi.Fiziksel performans testleri, ayakta denge değerlendirmesi, zamanlanmış 2.4-m (8-ft) yürüyüş ve bir sandalyeden kalkıp oturmanın 5 tekrarının zamanlanmış bir testini içeriyordu.SONUÇLAR Temel performans skoru, sağlık durumu ve sosyodemografik faktörler için ayarlandıktan sonra, artan depresif semptomlar 4 yıl boyunca fiziksel performansta daha fazla düşüş öngörüyordu (depresif ruh hali olanlarda 1.55 olmayanlara göre düşüş oranı; %95 güven aralığı [CI], 1.02-2.34).İşlevsel spektrumun yüksek ucundakiler arasında bile, herhangi bir sakatlık bildirmeyen depresif semptomların şiddeti, fiziksel performansta daha sonra düşüş olacağını öngördü (gerileme oranı, 1.03; %95 CI, 1.00-1.08).Bu çalışma, depresif semptomları bildiren yaşlı kişilerin daha sonraki fiziksel düşüş riski altında olduğuna dair kanıtlar sunmaktadır.Bu sonuçlar, depresif ruh halinin önlenmesinin veya azaltılmasının yaşlılarda fonksiyonel düşüşü azaltmada rol oynayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"8002887","text":"Otofaji, açlığa tepki olarak tetiklenen birincil katabolik süreçtir.Sitosolik bölme içindeki otofajik düzenleme iyi kurulmuş olsa da, nükleer olayların otofajinin indüksiyonunu veya baskılanmasını da düzenlediği açıktır.Bununla birlikte, diziye özgü transkripsiyon faktörlerinin otofaji için gerekli genlerin ekspresyonunu modüle ettiği mekanizmaların kapsamlı bir şekilde anlaşılması eksiktir.Burada, Foxk proteinlerini (Foxk1 ve Foxk2) kas hücrelerinde ve fibroblastlarda otofajinin transkripsiyonel baskılayıcıları olarak tanımlıyoruz.İlginç bir şekilde, Foxk1\/2, kasta üst üste binen otofajik ve atrofik hedefler setini indükleyen başka bir çatal kafa transkripsiyon faktörü olan Foxo3 ile dengelenmeye hizmet eder.Foxk1\/2 özellikle histon H4'ün asetilasyonunu ve kritik otofaji genlerinin ekspresyonunu kısıtlamak için Sin3A-HDAC komplekslerini işe alır.Dikkat çekici bir şekilde, mTOR, Foxk1'in transkripsiyonel aktivitesini, besin açısından zengin koşullarda özellikle bazal otofaji seviyelerini sınırlamak için nükleer girişi kolaylaştırarak teşvik eder.Çalışmamız, beslenme durumunun Foxk-Sin3 aracılı transkripsiyon kontrolü yoluyla gerekli otofaji genlerini bastırarak otofajiyi kısıtlamak için mTOR tarafından yorumlandığı eski, korunmuş bir mekanizmayı vurgulamaktadır."}
{"_id":"8005007","text":"Porsine üreme ve solunum sendromu virüsü (PRRSV) sınırlı bir hücre tropizmine sahiptir ve pulmoner alveolar makrofajlar ve Afrika yeşil maymun böbrek hücre hattı MA-104 ve Marc-145, Vero ve CL-2621 gibi türevleri gibi monosit \/ makrofaj soyunun iyi farklılaşmış hücrelerini istila etmeyi tercih eder.Ev sahibi hücrelerin PRRSV enfeksiyonu aslında reseptör aracılı endositoz ve replikasyon işlemidir.Hücresel reseptörlerin varlığı ve yokluğu, hücre hatlarının PRRSV enfeksiyonuna izin verip vermediğine karar verir.BHK-21, PK-15 ve CHO-K1 gibi çeşitli PRRSV izinsiz hücre hatlarının, rekombinant reseptör proteinlerinin ekspresyonu üzerine virüs enfeksiyonuna duyarlı hale geldiği gösterilmiştir.Şimdiye kadar heparin sülfat, sialoadhesin, CD163, CD151 ve vimentin, virüs eki, dahilileştirme veya kaplamasızlaştırma ile ilgili olarak önemli PRRSV reseptörleri olarak tanımlanmıştır.Her reseptör, farklı hücrelerdeki dağılım, virüs farklı enfeksiyon aşamalarındaki işlev ve viral proteinler veya genlerle etkileşim modeli ile karakterizedir.Reseptörlerin ortak kuvvetleri son zamanlarda spesifik işlev nedeniyle dikkat çeker.PRRSV reseptörleri, virüsün genetik varyasyonuna kıyasla daha korunmuş dizileri nedeniyle virüsleri izole etmek veya daha etkili aşılar geliştirmek için kullanılan yeni anti-viral reaktifleri veya rekombinant hücre çizgilerini tasarlamak için hedef haline gelmiştir.Bu makalede PRRSV reseptörlerinin rolü ve virüs ile reseptörler arasındaki etkileşimin moleküler mekanizması incelenir."}
{"_id":"8037453","text":"AMAÇ Kemik metastazı olan hastaların üç büyük, randomize çalışması son zamanlarda zoledronik asidin iskeletle ilgili olayların riskini azalttığını göstermiştir.Bu çalışmalar, bifosfonat tedavisi sırasında kemik metabolizması ve klinik sonuç arasındaki korelasyonu araştırmak için bir fırsat sağlar.N-telopeptid (Ntx) ve serum kemik alkalin fosfataz (BAP) idrar ölçümleri 1.824 bifosfonatla tedavi edilen hastalarda-1,462 zoledronik asit (doğum, 490; prostat, 411; miyelom, 210; küçük hücreli olmayan akciğer, 183; diğer, 168; ve 362;Bu keşif kohort analizi, hastaları düşük ( 50 nmol \/ mmol kreatinin), orta (50 ila 99 nmol \/ mmol kreatinin) veya yüksek (> veya = 100 nmol \/ mmol kreatinin) ve düşük ( 146 U \/ L) veya yüksek (> veya = 146 U \/ L) olarak grupladı.Negatif klinik sonuçlar için göreceli riskler, zaman değişkenli kovaryatlarla çoklu olay ve Cox regresyon modelleri kullanan her grup için tahmin edildi.SONUÇLAR Yüksek ve orta dereceli Ntx düzeyleri olan hastalar, düşük Ntx düzeyleri olan hastalara kıyasla iskelet komplikasyonları ve hastalık ilerlemesi riskinde 2 kat artışa sahipti (P  .001 herkes için).Her katı tümör kategorisindeki yüksek Ntx seviyeleri, çalışmada 4-6 kat artmış ölüm riski ile ilişkiliydi ve orta dereceli Ntx seviyeleri, düşük Ntx seviyelerine kıyasla 2--4 kat artmış risk (P  .001 herkes için) ile ilişkiliydi.Kemik alkali fosfataz da negatif klinik sonuçlar riski ile bazı korelasyon gösterdi.SONUÇ Kemik rezorpsiyon markeri Ntx, bifosfonat alan kemik metastazlı hastalarda değerli prognostik bilgiler sağlar."}
{"_id":"8038329","text":"CD28-B7 etkileşiminin naif T hücrelerinin aktivasyonundaki rolü iyi kurulmuş olsa da, T hücre belleğinin oluşumunda ve bakımında önemi iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, primer T hücre aktivasyonu ve bağışıklık hafızasında CD28-B7 etkileşimlerinin gerekliliğini inceledik.Ag-spesifik CD8 T hücre yanıtları, lenfositik koriyomenenjit virüsü (LCMV) ile akut bir enfeksiyonun ardından yabani tip (+\/+) ve CD28-deficient (CD28(-\/-)) fareler arasında karşılaştırıldı.Birincil yanıt sırasında, LCMV'ye özgü CD8 T hücrelerinin hem +\/+ hem de CD28(-\/-) farelerde önemli bir aktivasyonu ve genişlemesi vardı.Bununla birlikte, hem baskın hem de baskın LCMV CTL epitoplarına primer CD8 T hücre yanıtının büyüklüğü, CD28 (-\/-) farelerinde + \/ + farelerle karşılaştırıldığında yaklaşık 2-3 kat daha düşüktü; CD28 aracılı kostimülasyon eksikliği, CD8 T hücre yanıtlarının daha zayıf alt baskın epitoplara tercihli olarak bastırılmasına yol açmadı.CD28(-\/-) farelerde görüldüğü gibi, B7 aracılı kosimülasyonun CTLA4-Ig tedavisi ile abluka +\/+ farelerde de anti-LCMV CD8 T hücre yanıtlarında 2 kat azalma ile sonuçlanmıştır.CD28\/B7 etkileşimlerinin kaybı, CD8 T hücre belleğinin üretimini ve bakımını önemli ölçüde etkilemedi; CD8 T hücre belleğinin büyüklüğü, CD28(-\/-) farelerinde +\/+ farelere kıyasla yaklaşık 2 kat daha düşüktü.Ayrıca, CD28(-\/-) farelerde, LCMV'ye özgü bellek CD8 T hücreleri vivoda normal homeostatik proliferasyon gösterdi ve ayrıca koruyucu bağışıklık sağladı.Bu nedenle, CD28 sinyallemesi, bellek CD8 T hücrelerinin proliferatif yenilenmesi ve bakımı için gerekli değildir."}
{"_id":"8069939","text":"Çiçek hastalığı 30 yıldan daha uzun bir süre önce yok edildi, ancak biyoterörizm konusundaki artan endişeler çiçek hastalığı ve çiçek aşısını yeniden ön plana çıkardı.Amerika Birleşik Devletleri'nde daha önce lisanslı çiçek hastalığı aşısı olan Dryvax (Wyeth Laboratories, Inc.), oldukça etkiliydi, ancak tedarik mevcut ABD nüfusunun tamamını aşılamak için yetersizdi.Ek olarak, Dryvax, farklı derecelerde virulans içeren bir vaccinia virüsü suşları havuzundan oluştuğu için şüpheli bir güvenlik profiline sahipti ve gereksiz bir kontaminasyon riski oluşturan eski bir teknik olan buzağıların derisinde yetiştirildi.Bu nedenle ABD hükümeti son zamanlarda gelişmiş bir canlı vaccinia virüsü çiçek aşısının geliştirilmesini destekledi.Bu girişim, Dryvax'ın tek bir plak arıtılmış vaccinia virüsü türevi olan ACAM2000'in (Acambis, Inc.) hücre kültüründe aseptik olarak yayılmasıyla sonuçlandı.2008 yılında bildirilen preklinik ve klinik çalışmalar, ACAM2000'in Dryvax ile karşılaştırılabilir immünojeniteye sahip olduğunu ve benzer bir olumsuz olay sıklığına neden olduğunu göstermiştir.Ayrıca, Dryvax gibi, ACAM2000 aşısı, beklenmedik bir şekilde yüksek miyokardit ve perikardit oranına neden olmak için dikkatli kalp taraması ile gösterilmiştir.ACAM2000, Ağustos 2007'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayını aldı ve Şubat 2008'de tüm çiçek aşısı için Dryvax'ın yerini aldı.Şu anda, ABD Stratejik Ulusal Stockpile için 200 milyondan fazla ACAM2000 dozu üretilmiştir.ACAM2000'in bu incelemesi, bu yeni çiçek aşısı ile ilişkili üretim, karakterizasyon, klinik denemeler ve advers olayları ele almaktadır."}
{"_id":"8083310","text":"Miyelodisplastik sendromun (MDS) 5q (del(5q)) alt tipindeki bozulmalı eritropoiesis, ribozomal protein küçük alt birimi 14'ü kodlayan RPS14'ün heterozigot silmesiyle ilişkilendirilmiştir.Rps14'ün koşullu inaktivasyonuna sahip fareler ürettik ve tümör baskılayıcı protein p53'e (farelerde Trp53 tarafından kodlandı) bağımlı olan ve polikromatikten ortokromatik eritroblastlara geçişte apoptoz ile karakterize olan bir eritroid farklılaşma kusuru gösterdik.Bu kusur yaşa bağlı progresif anemi, megakaryosit displazisi ve hematopoetik kök hücre (HSC) kiesans kaybı ile sonuçlandı.Nicel proteomikler tarafından değerlendirilen mutant eritroblastlar, doğuştan gelen bağışıklık sinyallemesinde yer alan proteinlerin daha yüksek seviyelerini, özellikle de heterodimerik S100 kalsiyum bağlayıcı proteinleri S100a8 ve S100a9 olarak ifade etti.S100a8 - mutant eritroblastlarda, monositlerde ve makrofajlarda ekspresyonu arttırılmış olan S100a8, rekombinant S100a8'in eklenmesinin vahşi tip eritroit hücrelerinde bir farklılaşma kusurunu indüklemek için yeterli olduğu ve S100a8 ekspresyonunun genetik inaktivasyonu, Rps Hps14-hainplo'nun eritroit farklılaşma kusurunu kurtardı.Veri bağlantımız Rps14 haploinability in del(5q) MDS, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonuna ve S100A8-S100A9 ifadesinin indüksiyonuna, p53 bağımlı eritroid farklılaşma kusuruna yol açar."}
{"_id":"8087082","text":"Mikrotübül (MT) sitoskeleton, hücre içi malzemelerin taşınması, hücre polaritesinin korunması ve mitozun düzenlenmesi de dahil olmak üzere hücre fonksiyonunun birçok yönü için gereklidir.Bu işlevler, birbirleriyle uyumlu çalışan, MT'leri bağlayan ve özelliklerini değiştiren MT ile ilişkili proteinler (MAP'ler) tarafından koordine edilir.Erken Drosophila embriyolarından 250'den fazla MAP tanımlamak için 1D ve 2D SAYFA ve kütle spektrometrisi ile birlikte bir MT kosedimentasyon testi kullandık.Bu yaklaşımı kullanarak izole edilmiş yeni MAP'ların hücresel işlevini analiz etmek için iki tamamlayıcı yaklaşım aldık.İlk olarak, MT organizasyonunda yer alan daha önce tanımlanmamış 21 geni tanımlayan bir RNA paraziti (RNAi) ekranı gerçekleştirdik.İkincisi, MAP'lerin putatif etkileşim ağlarını üretmek için ikili protein etkileşim verilerine dayanan bir biyoinformatik analizi üstlendik.Her iki yaklaşımı birleştirerek, hücre döngüsü düzenleme ve mitozunda potansiyel olarak önemli rollere sahip MAP komplekslerini belirledik ve onayladık.Bu nedenle bu çalışma, biyolojik olarak ilgili verilerin böyle bir multidisipliner yaklaşım kullanılarak toplanabileceğini ve birçoğu hücre bölünmesinde önemli görünen yeni MAP'leri tanımladığını göstermektedir."}
{"_id":"8093935","text":"Sec7 ile ilişkili guanin nükleotid değişim faktörleri (GEF'ler), GTPaz ARF'yi GTP'ye bağlı, membranla ilişkili bir forma dönüştürerek Golgi membran yüzeyinden vezikül tomurcuklanmasını başlatır.Burada, 2.2 angstrom çözünürlükte belirlenen ARF1 için bir insan GEF olan Arno'nun katalitik Sec7 homoloji alanının kristal yapısını bildiriyoruz.Sec7 etki alanı, filogenetik olarak korunmuş, farklı bir hidrofobik oluğa sahip, uzun, tamamen kalikal bir proteindir.Yapı tabanlı mutajenez, oluğu ve bitişik korunmuş bir döngüyü ARF etkileşimli yüzey olarak tanımlar.ARF1 üzerindeki Sec7 etki alanı etkileşimi siteleri daha sonra, protein ayak izi deneyleri ile, anahtar 1 ve anahtar 2 GTPaz bölgelerine eşlenerek, ARF GTPases ve Sec7 etki alanı değişim faktörleri arasındaki etkileşim için bir modele yol açmıştır."}
{"_id":"8133050","text":"Birçok mikroparazit, yeni konakçıları özel yaşam evreleriyle enfekte eder, parazit popülasyonunun bir alt kümesinin proliferasyondan vazgeçmesini ve iletim formlarına dönüşmesini gerektirir.İletim aşaması üretimi, enfekteliği, ev sahibi sömürüsünü ve ilaç tedavisi gibi tıbbi müdahalelerin etkisini etkiler.Parazitlerin hem epidemiyolojik hem de evrimsel zaman ölçeklerinde halk sağlığı çabalarına nasıl cevap vereceğini tahmin etmek, iletim stratejilerini anlamayı gerektirir.Bu stratejiler nadiren doğrudan gözlemlenebilir ve tipik olarak enfeksiyon dinamiklerinden çıkarılmalıdır.Sıtmayı bir vaka çalışması olarak kullanarak, gerçek iletim yatırımının bilindiği, konak içi enfeksiyon dinamikleri modeli ile oluşturulan simüle edilmiş verilere karşı iletim aşaması yatırımının çıkarımını yapmak için daha önce açıklanan yöntemleri test ediyoruz.Mevcut yöntemlerin yetersiz ve potansiyel olarak çok yanıltıcı olduğunu gösteriyoruz.Temel zorluk, farklı nesil parazitler tarafından üretilen iletim aşamalarını ayırmada yatmaktadır.Simule edilmiş verilerde çok daha iyi performans gösteren yeni bir yaklaşım geliştiriyoruz.Bu yaklaşımı tek bir Plasmodium chabaudi suşu ile enfekte farelerden elde edilen gerçek verilere uygulayarak, iletim yatırımının bazı konaklarda zaman içinde değişken yatırım için kanıtlarla sıfırdan %20'ye değiştiğini tahmin ediyoruz, ancak diğerleri değil.Bu örüntüler, konak genetiğinin ve diğer çevresel faktörlerin kontrol edildiği deneysel enfeksiyonlarda bile, parazitlerin oldukça farklı iletim yatırım kalıpları sergileyebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"8137081","text":"Çeşitli vücut bölmeleri arasındaki lökosit kaçakçılığı, antijen tespitini sağlayan ve bağışıklık sisteminin hızlı ve etkili bir yanıt vermesini sağlayan önemli bir gözetim fonksiyonuna sahiptir.Günlük olarak indüklenen grup halindeki erkek farelerin tekrarlanan sosyal yenilgisi, agresif konspesifik önemli ölçüde değişmiş lökosit kaçakçılığı ile akut karşılaşmalar ve kemik iliğinde, periferik kanda ve dalakta bağışıklık hücrelerinin kademeli olarak yeniden dağıtılmasına yol açtı.Stresöre 2, 4 veya 6 günlük bir süre boyunca tekrar tekrar maruz kalma, hücre seferberliği ile ilişkiliydi ve dolaşım ve dalaktaki nötrofil ve monosit birikimi ile paralel olan kemik iliğinde miyelopoezi arttı.Kemik iliğinde ve kanda B hücrelerinin önemli ölçüde tükenmesi, bu hücre tipinin dalağına yönlendirildiğini gösteren splenik B hücrelerindeki artışla ilişkiliydi.Buna karşılık, T hücreleri bu bağışıklık bölmelerinde belirgin bir şekilde azalmıştır.CD11b+ lökositlerin (yani, monositler\/makrofajlar ve nötrofiller) kemik iliğinden dalata alınması, tekrarlanan sosyal yenilgiyle bağlantılı olarak bildirilen murin dalakta fonksiyonel glukokortikoid direncinin gelişmesinde kritik bir rol oynayabilir."}
{"_id":"8144920","text":"BACKGROUND Dendritik hücreler (DC), bağışıklık sisteminin profesyonel antijen temsil eden hücreleridir, saf T hücrelerini oluşturmak için tam donanımlıdır ve bu nedenle kanser immünoterapisi için gerekli bileşenlerdir.YÖNTEMLER İnsan DC'nin transdüksiyon verimliliği üzerine çeşitli elementlerin (cPPT, gezi, WPRE, SIN) etkisini test ettik.İnsan ve murine DC, transdüksiyonun fenotip ve fonksiyon üzerindeki etkisini değerlendirmek için tNGFR kodlayan lentivirüslerle transdüklenmiştir.İnsan DC, antijen sunumunu test etmek için huIi80MAGE-A3 ve murine DC'yi huIi80tOVA ile kodlayan lentivirüsler ile transdüs edildi.SONUÇLAR Gezi elemanını içeren kendi kendini etkinleştiren (SIN) bir lentifiviral vektör, insan DC'sini dönüştürmede en verimlisiydi.DC'nin MOI 15'teki trip\/SIN tNGFR kodlaması lentifiviral vektörlerle transdüksiyonu, canlılık, fenotip ve işlev bozulmadan, olgun DC'nin %94,6'sına (mürin) ve %88,2'sine (insan) kadar kararlı gen ekspresyonu ile sonuçlandı.İnsan huIi80MAGE-A3-dönüştürülmüş DC, MAGE-A3-spesifik CD4(+) ve CD8(+) T hücre klonlarını uyarabildi ve hem MAGE-A3-spesifik CD4(+) hem de CD8(+) T hücrelerini in vitro olarak başlatabildi.Murine huIi80tOVA-transduced DC, MHC sınıfı I ve sınıf II in vitro bağlamında OVA peptidlerini sunabildi ve in vivo'da güçlü bir OVA'ya özgü sitotoksik T lenfosit yanıtını indükledi, bu da OVA ekspresyonlu tümör hücreleri ile sonraki zorluklara karşı koruyucuydu.SONUÇLAR Mercniviral vektörler kullanılarak insan ve murin DC'de verimli gen transferi elde edilebileceğini ve bu DC'nin in vitro ve in vivo olarak antijene özgü bağışıklık tepkilerini ortaya çıkarabileceğini gösteriyoruz.Transfer vektörünün bileşimi, transdüksiyon verimliliği üzerinde büyük bir etkiye sahiptir."}
{"_id":"8150638","text":"Burada, besin takviyesi ve farklılaşma ajanı olarak yaygın olarak kullanılan doğal olarak oluşan bir yağ asidi olan butiratın, insan yetişkin veya fetal fibroblastlarından indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücre türevinin verimliliğini büyük ölçüde artırdığını bildiriyoruz.Geçici bütirat tedavisinden sonra, iPS hücre türetme verimliliği, retroviral veya piggyBac transpozon vektörleri kullanılarak 4 ila 5 yeniden programlama genini ifade eden 15 ila 51 kat arttırılır.Butirat stimülasyonu, KLF4 veya MYC transgenesinin yokluğunda yeniden programlama konusunda daha dikkat çekicidir (> 100- 200 kat).Butirat tedavisi, 3 veya 4 retroviral vektör veya tek bir piggyBac DNA transpozon vektörü tarafından kurulan iPS hücre çizgilerinin özelliklerini olumsuz etkilemedi.Bunlar, piggyBac veya retroviral vektörler tarafından orak hücre hastalığı olan yetişkin bir hastadan elde edilenler de dahil olmak üzere, karakterize edilen iPS hücre çizgileri, normal karyotipler ve pluripotans gösterir.Butirat stimülasyonunun altında yatan mekanizmalar hakkında bilgi edinmek için genom çapında gen ekspresyonu ve promotör DNA metilasyonu mikroarrayları ve yeniden programlama sürecinin ara aşamalarından yerleşik iPS hücreleri ve hücreleri üzerinde diğer epigenetik analizleri yaptık.Yeniden programlama sırasında 6 ila 12. günlerde, bütirat tedavisi histon H3 asetilasyonunu, promotör DNA demetilasyonunu ve aşırı ekspresyonu kısmen bütirat stimülasyonunun yerini alan DPPA2 de dahil olmak üzere endojen pluripotency ile ilişkili genlerin ekspresyonunu geliştirdi.Böylece, hücre geçirgen küçük bir molekül olarak butirat, hücresel yeniden programlamanın moleküler mekanizmalarını daha fazla araştırmak için basit bir araç sağlar.Dahası, butirat stimülasyonu, yeniden programlamaya daha dirençli olan hastalardan gelen hücreler de dahil olmak üzere çeşitli insan yetişkin somatik hücrelerini yeniden programlamak için etkili bir yöntem sağlar."}
{"_id":"8185080","text":"Fare ve insan somatik hücrelerinin yeniden programlanması, transkripsiyon faktörlerinin ektopik ifadesiyle, ancak düşük verimlilikle sağlanabilir.DNA metiltransferaz ve histon deasetilaz (HDAC) inhibitörlerinin yeniden programlama verimliliğini artırdığını bildiriyoruz.Özellikle, bir HDAC inhibitörü olan valproik asit (VPA), Oct4-GFP'yi muhabir olarak kullanarak yeniden programlama verimliliğini 100 kattan fazla artırır.VPA ayrıca onkogen c-Myc'in tanıtımı olmadan pluripotent kök hücrelerin verimli bir şekilde indüksiyonunu sağlar."}
{"_id":"8190282","text":"CONTEXT Noninvaziv ventilasyon (NIV), akut solunum yetmezliği olan hastaların popülasyonlarında endotrakeal entübasyon oranlarının daha düşük olması ile ilişkilendirilmiştir.OBEKTİF Katı organ transplantasyonu alıcılarında endotrakeal entübasyonun akut hipoksemik solunum yetmezliği ile önlenmesi için ek oksijen uygulaması kullanılarak NIV'i standart tedavi ile karşılaştırmak.Bir üniversite hastanesinin 14 yataklı, genel yoğun bakım ünitesinde yapılan tasarım ve setting prospektif randomize çalışma.Aralık 1995'ten Ekim 1997'ye kadar katı organ transplantasyonu geçiren 238 hastanın 51'i akut solunum yetmezliği nedeniyle tedavi edildi.Bunlardan 40'ı uygun ve 20'si her gruba randomize edildi.INTERVENTION Noninvaziv ventilasyon vs ek oksijen uygulaması ile standart tedavi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Çalışma sırasında herhangi bir zamanda endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon ihtiyacı, kabulde bulunmayan komplikasyonlar, ventilatör yardımı süresi, hastane kalış süresi ve yoğun bakım ünitesi mortalitesi.SONUÇLAR 2 grup çalışma girişinde benzerdi.Tedavinin ilk bir saat içinde, NIV grubunda 14 hasta (%70) ve standart tedavi grubunda 5 hasta (%25) PaO2 oranını ilham verici oksijen (FIO2) fraksiyonuna geliştirdi.Zamanla, NIV grubunda 12 hastada (%60) PaO2'den FIO2'ye sürekli bir iyileşme kaydedildi ve 5 hastada (%25) standart tedaviye randomize edildi (P = .03).NIV kullanımı, endotrakeal entübasyon oranında önemli bir azalma (%20'ye karşı %70; P = .002), ölümcül komplikasyon oranı (%20'ye karşı %50; P = .05), yoğun bakım ünitesinde hayatta kalanlar tarafından kalış süresi (ortalama [SD] gün, 5.5 [3] vs 9 [4]; P = .03) ve yoğun bakım ünitesi mortalitesinde (%20'ye karşı %50; P = .05) ile ilişkiliydi.Hastane ölüm oranı farklı değildi.Bu sonuçlar, transplantasyon programlarının, akut solunum yetmezliği olan seçilmiş transplantasyon alıcılarının tedavisinde NIV'yi dikkate alması gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"8208212","text":"Son çalışmalar, memeli gelişimi sırasında birincil cilia'nın Hedgehog (Hh) sinyallemesi için gerekli olduğunu göstermiştir.Aberrant Hh sinyallemesinin kansere yol açabileceği de bilinmektedir, ancak onkogenezde birincil silianın rolü bilinmemektedir.Cerebellar granül nöron öncülleri (GNP'ler), çocuklarda en yaygın malign beyin tümörü olan medulloblastomlara yol açabilir.GNP proliferasyonu için birincil cilium ve Hh sinyallemesi gereklidir.GNP'lerdeki birincil siliaların farelerde medulloblastoma büyümesinde bir rolü olup olmadığını sorduk.Birincil cilia'nın genetik ablasyonu, bu tümör Hh sinyallemesinin bir yukarı akım aktivatörü olan kurucu olarak aktif bir Smoothened proteini (Smo) tarafından yönlendirildiğinde medulloblastoma oluşumunu engelledi.Buna karşılık, alt akım transkripsiyon faktörü olan onkogen ailesi çinko parmak-2 (GLI2) ile ilişkili aktif bir glioma ile medulloblastoma büyümesi için cilia'nın çıkarılması gerekiyordu.Bu nedenle, primer silia, başlatıcı onkojenik olaya bağlı olarak medulloblastoma oluşumu için gereklidir veya inhibe edilir.Dikkat çekici bir şekilde, cilia'nın varlığı veya yokluğu, insan medulloblastomlarının belirli varyantları ile ilişkiliydi; birincil cilia, HH veya WNT sinyallemesinde aktivasyonu olan medulloblastomlarda bulundu, ancak diğer farklı moleküler alt gruplardaki çoğu medulloblastomda bulunmadı.Birincil silia tanı aracı olarak hizmet edebilir ve tümörigenezi mekanizması hakkında yeni bilgiler sağlayabilir."}
{"_id":"8219248","text":"Kollajen bağlayıcı integrin alfa(2)beta(1) için bağlayıcı siteleri bulmak için insan kollajen III'ün tüm üçlüsel etki alanını kapsayan 57 sentetik peptid seti kullanıldı.Peptitlerin birkaç integrin preparatın Mg(2+)-bağımlı bağlanmasını destekleme kapasitesi incelendi.Yabani tip entegrinler (rekombinant alfa(2) I-domain, alfa(2)beta(1) trombosit membranlarından arındırılmış ve rekombinant çözünür alfa(2)beta(1) bir alfa(2)-Fos\/beta(1)-Jun heterodimer) olarak ifade edilen, ikisi GXX'GER motifleri (GROGER ve GMOGER, O'nun hidroksiprolin olduğu) ve biri GLOG'ya bitişik iki motif içeren üç peptid'e iyi bağlanmıştır.İki mutant alfa(2) I-domain test edildi: hiçbir peptid tanımayan inaktif T221A mutantı ve daha büyük bir peptid alt kümesini bağlayan kurucu aktif E318W mutantı.Aktif insan trombositlerinin GER içeren peptidlere yapışması, dinlenme trombositlerinden daha büyüktü ve HT1080 hücreleri, trombositlerle karşılaştırıldığında peptidlerin daha fazlasına iyi bağlıydı.Hücrelerin ve rekombinant proteinlerin bağlanması anti-alfa(2) monoklonal antikor 6F1 ve Mg(2+) şelasyonu ile kaldırıldı.İnsan kollajen III'teki (GROGER ve GLOGEN) iki yeni yüksek afinite integrin bağlayıcı motifi ve ara aktivite gösteren üçüncü bir motifi (GLKGEN) anlatıyoruz.Her motif daha kısa sentetik peptidler kullanılarak doğrulandı."}
{"_id":"8246090","text":"İyon kanalları, çeşitli çevresel ve hücre içi ipuçlarına yanıt olarak plazma zarı boyunca iyon akışını düzenlemek için klasik olarak anlaşılmaktadır.İyon kanalları hücre içi membranlarda da bir dizi fonksiyona hizmet eder.Bu kanallar geçici olarak hücre içi membranlara biyosentetik veya gizli yollarının bir fonksiyonu olarak, yani varış yerlerine doğru yönlendirilebilir.Hücre içi membran iyon kanalları da endositik yollarda bulunabilir, ya plazma zarına geri dönüştürülür ya da bozulma için lizozoma hedeflenir.Birkaç kanal hücre içi sinyal transdüksiyonuna katılır; En iyi bilinen örnek, endoplazmik retikulumdaki inositol 1,4,5-trisfosfat reseptörüdür (IP(3)R).Bazı organellar hücre içi membran kanalları, ikamet eden organellerinin iyonik homeostazı için gereklidir.Yeni keşfedilen birkaç hücre içi membran Ca(2+) kanalı aslında membran kaçakçılığında aktif rol oynamaktadır.Geçici reseptör potansiyeli (TRP) proteinleri, çeşitli doku dağılımı, hücre altı lokalizasyonu ve fizyolojik işlevleri olan Ca(2+) geçirgen kanalların bir süper ailesidir (memelide 28 üye).Vakuole bölmesine lokalize olan ata mayası TRP kanalı (TRPY1) gibi şimdiye kadar incelenen hemen hemen tüm memeli TRP kanalları da (plazma membran lokalizasyonuna ek olarak) hücre içi membranlara lokalize olduğu bulunmuştur.Birikmiş kanıtlar, hücre içi lokalize TRP kanallarının membran trafiğini, sinyal transdüksiyonunu ve veziküler iyon homeostazını düzenlemeye aktif olarak katıldığını göstermektedir.Bu inceleme, bu son çalışmaların bir özetini sunmayı amaçlamaktadır.Tartışma aynı zamanda TRP residence bölmelerinin temel membran ve elektriksel özelliklerine de genişletilecektir."}
{"_id":"8246922","text":"BACKGROUND Interleukin (IL)-12, T-helper (Th) 1 yanıtlarını uyararak güçlü bir proinflamatuar etki gösterir.Bu etkinin öncelikle STAT4'ün aktivasyonu ve daha sonra interferon (IFN)-gamma üretimi yoluyla aracılık ettiğine inanılmaktadır.Yöntemler ve Sonuçlar- Kardiyak miyozin immunizasyonu ile indüklenen murin deneysel otoimmün miyokardit (EAM) gelişiminde IL-12 reseptörünün (IL-12R) sinyallenmesinin rolünü inceledik.Hem IL-12Rbeta1-deficient fareler hem de STAT4-deficient fareler miyokardit indüksiyonuna karşı dirençliydi.Eksojen IL-12 ile tedavi, hastalığı şiddetlendirir.IL-12'nin hastalık teşvik edici aktivitesi için IFN-gamma'nın gerekli olup olmadığını sorguladık.Aksine, IFN-gamma'nın EAM'ı bastırdığını gördük.IFN-gamma eksikliği, bir antikorla tükenme veya genetik bir eksiklik nedeniyle miyokarditleri şiddetlendirmiştir.Kardiyak miyozin ile aşılanan IFN-gamma-yoksul farelerden gelen haplar hücreselliği artırdı; daha fazla sayıda CD3+, CD4+, CD8+ ve IL-2 üreten hücreler; ve in vitro stimülasyon üzerinde sitokin üretme yeteneği arttı.Rekombinant IFN-gamma ile farelerin tedavisi miyokardit gelişimini bastırdı.IL-12\/IL-12R\/STAT4 sinyallemesi EAM gelişimini teşvik eder.Buna karşılık, IFN-gamma koruyucu bir rol oynar.IFN-gamma'nın hastalık sınırlayıcı etkileri, aktif T lenfositlerinin genişlemesini kontrol etme yeteneği ile açıklanabilir."}
{"_id":"8247469","text":"Epstein-Barr virüsü (EBV), bir dizi B hücre kanseri ve lenfoproliferatif bozukluklarla bağlantılı yaygın bir insan herpesvirüsüdür.Gizli enfeksiyon sırasında EBV, 25 viral ön mikroRNA'yı (miRNA'lar) ifade eder ve potansiyel olarak viral onkogenezde rol oynayan miR-155 ve miR-21 gibi spesifik konak miRNA'larının ekspresyonunu indükler.Bugüne kadar, sadece sınırlı sayıda EBV miRNA hedefi tanımlanmıştır; bu nedenle, EBV miRNA'ların viral patogenez ve \/ veya lenfomagenezdeki rolü iyi tanımlanmamıştır.Burada, EBV suşu B95-8 enfekte lenfoblastoid hücre hatlarındaki (LCL'ler) viral ve hücresel miRNA targetome'u kapsamlı bir şekilde incelemek için derin dizileme ve hesaplama analizi ile birleştirilmiş fotoaktivabl ribonükleozit-geliştirilmiş çapraz bağlama ve immünopresipasyon (PAR-CLIP) kullandık.3,492 hücresel 3'UTR'de 7,827 miRNA-etkileşim bölgesi tespit ettik.Bu sitelerin 531'i viral miRNA'lara tohum eşleşmeleri içeriyordu.24 PAR-CLIP tanımlı miRNA:3'UTR etkileşimleri muhabir tahlilleri ile doğrulandı.Sonuçlarımız, EBV miRNA'ların gizli enfeksiyon sırasında ağırlıklı olarak hücresel transkriptleri hedeflediğini ve böylece konak ortamını manipüle ettiğini ortaya koymaktadır.Ayrıca, EBV miRNA'ların hedefleri, doğuştan gelen bağışıklık, hücre hayatta kalma ve hücre proliferasyonu da dahil olmak üzere viral enfeksiyonla doğrudan ilgili çoklu hücresel süreçlerde yer almaktadır.Son olarak, miR-17\/92 kümesinden mik-düzenlenmiş konak miRNA'larının gizli viral gen ekspresyonunu düzenleyebildiğine dair kanıtlar sunuyoruz.EBV ile enfekte olmuş B hücrelerindeki miRNA targetomunun bu kapsamlı araştırması, EBV ile kodlanmış miRNA'ların işlevlerini tanımlamaya ve potansiyel olarak EBV ile ilişkili maligniteler için yeni terapötik hedefleri belirlemeye yönelik önemli bir adımı temsil etmektedir."}
{"_id":"8247597","text":"Mitokondriyal genomdaki mutasyonlar ve silmeler (mtDNA) ve nükleer genomun istikrarsızlığı, birden fazla insan hastalığında rol oynar.Burada, Saccharomyces cerevisiae'de, mtDNA'nın kaybının, hücre döngüsü tutuklama ve seçim süreciyle, hücre krizi olarak tanımladığımız nükleer genom dengesizliğine yol açtığını bildiriyoruz.Bu kriz solunumun yokluğuyla aracılık etmez, bunun yerine mitokondriyal membran potansiyelinin azalmasıyla ilişkilidir.Bu krizden geçen hücrelerin analizi, normal mitokondriyal fonksiyon gerektiren demir-sülfur küme (ISC) biyogenezinde bir kusur tespit etti.Mitokondriyal olmayan ISC protein biyogenezinin düşük düzenlenmesinin, bozulmamış mitokondriyal fonksiyona sahip hücrelerde artan genomik kararsızlığa neden olmak için yeterli olduğunu bulduk.Bu sonuçlar, mitokondriyal disfonksiyonun, nükleer genom bütünlüğünün korunması için gerekli olan ISC içeren protein(ler) üretimini inhibe ederek nükleer genom kararsızlığını uyardığını göstermektedir.Bu makalenin bir video özeti için, çevrimiçi Ek Veriler ile mevcut olan PaperFlick dosyasına bakın."}
{"_id":"8250852","text":"S evresi boyunca, tüm genom tam olarak çoğaltılmalıdır, DNA'nın hiçbir bölümü çoğaltılmamış olarak bırakılmamalıdır.Burada, replikasyon çatallarının geri dönüşümsüz durması nedeniyle replikasyonun başarısız olma olasılığını tanımlamak için basit bir matematiksel model geliştiriyoruz.Tam genom replikasyonunun olasılığının en üst düzeye çıkarıldığını gösteriyoruz, eğer replikasyon kökenleri eşit aralıklıysa, en büyük orijinler arası mesafeler en aza indirilir ve en son kökenler kromozom uçlarına yakın konumlandırılır.Maya Saccharomyces cerevisiae genomundaki menşe konumlarının her üç tahmine de uygun olduğunu ve böylece replikasyon çatalları durursa tam replikasyon olasılığını en üst düzeye çıkardığını gösteriyoruz.Diğer dört mayadaki köken pozisyonları-Kluyveromyces lactis, Lachancea kluyveri, Lachancea valtii ve Schizosaccharomyces pombe- de bu tahminlere uygundur.Kromozom iç kısımlarındakilerle kromozom uçlarındaki başarısızlık oranlarının eşitlenmesi, deneysel tahminlerle tutarlı olan 5  10(-8) nükleotid çatal durak hızı başına ortalama verir.Bu değeri teorik tahminlerimizde kullanmak, çoğaltma kökenli nakavt deneylerinden elde edilen verilerle tutarlı replikasyon başarısızlık oranları verir.Teorimiz ayrıca, memelilerinki gibi önemli ölçüde daha büyük genomların genom çapında replikasyon başarısızlığı olasılığının çok daha yüksek olacağını ve bu nedenle muhtemelen ek telafi edici mekanizmalar gerektireceğini tahmin ediyor."}
{"_id":"8267678","text":"Kromatin inert bir yapı değil, daha ziyade DNA'nın birçok kullanımını düzenlemek için dış ipuçlarına cevap verebilen öğretici bir DNA iskelesidir.Kromatinin bu düzenlemede önemli bir rol oynayan bir temel bileşeni histonların değiştirilmesidir.Bu değişikliklerin sürekli büyüyen bir listesi var ve eylemlerinin karmaşıklığı daha yeni anlaşılmaya başlıyor.Bununla birlikte, histon modifikasyonlarının DNA'nın manipülasyonu ve ifadesinde yer alan çoğu biyolojik süreçte temel rol oynadığı açıktır.Burada, bilinen histon modifikasyonlarını tanımlıyoruz, genomik olarak nerede bulunduklarını tanımlıyoruz ve fonksiyonel sonuçlarından bazılarını tartışıyoruz, çoğunlukla karakterizasyonun çoğunluğunun gerçekleştiği transkripsiyona odaklanıyoruz."}
{"_id":"8290760","text":"Hücresel yeniden programlama sırasında, hücrelerin sadece küçük bir kısmı indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) dönüşür.Yeniden programlama sırasında gen ekspresyonunun önceki analizleri, yeniden programlama olaylarının tek hücre düzeyinde tanımlanmasını engelleyen hücre popülasyonlarına dayanıyordu.Yeniden programlama işlemi sırasında çeşitli aşamalarda tek hücrelerdeki 48 geni profillemek için iki gen ifade teknolojisi kullandık.Erken evrelerin analizi, geç evrelerin aksine hücreler arasındaki gen ekspresyonunda önemli bir varyasyon olduğunu ortaya koydu.Esrrb, Utf1, Lin28 ve Dppa2'nin ifadesi, hücrelerin daha önce önerilen yeniden programlama belirteçlerinin Fbxo15, Fgf4 ve Oct4 ifadesinden ziyade iPSC'lere ilerlemesi için daha iyi bir öngörücüdür.Yeniden programlamanın erken döneminde Stokastik gen ekspresyonu, bir gen ekspresyon hiyerarşisindeki yukarı akım faktörü olan Sox2 ile geç hiyerarşik bir faz takip eder.Son olarak, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc ve Nanog içermeyen geç fazdan türetilen aşağı akış faktörleri pluripotency devresini aktive edebilir."}
{"_id":"8290953","text":"Hasarlı dokunun yeniden damarlanmasını teşvik etmek için epikardiyuma infarkted kardiyak doku bölgeleri üzerinde anjiyojenik yamalar yerleştirmek için teknikler geliştirdik.Bu deneyler iskele tabanlı 3D insan dermal fibroblast kültürünü (3DFC) epikardiyal yama olarak kullandı.3DFC, anjiyojenik büyüme faktörlerini salgılayan ve daha önce anjiyojenik aktiviteyi uyardığı gösterilen uygulanabilir hücreler içerir.Test edilen hipotez, uygulanabilir bir 3DFC kardiyak yamasının, infarkt edilmiş kardiyak dokunun bir alanı içinde anjiyojenik bir yanıtı uyaracağıydı.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Sol anterior inen koroner arterin bir dalının koroner tıkanması, şiddetli kombine immün yetmezlikli farelerde termal ligasyon ile gerçekleştirildi.Uygulanabilir hücrelere sahip veya olmayan 3DFC'ler hasarlı bölgeye boyutlandırılmış, doku yaralanması bölgesinde epikardiyum üzerine çoğaltılmış farelere implante edilmiş ve infarkt cerrahisi alan ancak implant olmayan hayvanlarla karşılaştırıldığında.Ameliyattan 14 ve 30 gün sonra kalpler açığa çıktı ve fotoğraflandı ve histoloji ve sitokimya için doku örnekleri hazırlandı.Ameliyattan 14 ve 30 gün sonra, uygun 3DFC alan hasarlı miyokard, cansız ve tedavi edilmemiş kontrol gruplarına göre önemli ölçüde daha büyük bir anjiyojenik yanıt (arterioller, venüller ve kılcal damarlar dahil) sergiledi.Bu hayvan modelinde, uygulanabilir 3DFC, kardiyak enfarktüsün bir bölgesindeki anjiogenezi uyarır ve hasarlı dokuda bir onarım tepkisini artırabilir.Bu nedenle, 3DFC için potansiyel bir kullanım, enfarktüsün zarar verdiği miyokard dokusunun onarımıdır."}
{"_id":"8298120","text":"PURPOSE Glokom, küresel geri dönüşümsüz körlüğün önde gelen nedenidir.Küresel glokom prevalansı ile ilgili mevcut tahminler güncel değildir ve esas olarak Avrupa soy popülasyonlarına odaklanmıştır.Birincil açık açılı glokom (POAG) ve birincil açılı kapanma glokomunun (PACG) küresel prevalansını sistematik olarak inceledik ve 2020 ve 2040'ta etkilenen insan sayısını tahmin ettik.DESIGN Sistematik inceleme ve meta-analiz.50 nüfus temelli çalışmadan elde edilen veriler (140.496 kişi arasında 3770 POAG vakası, 112 398 kişi arasında 786 PACG vakası).YÖNTEMLER 25 Mart 2013'e kadar yayınlanan glokom prevalansı ile ilgili nüfus temelli çalışmalar için PubMed, Medline ve Web of Science'ı araştırdık.Hiyerarşik Bayesian yaklaşımı, 40-80 yaş arasındaki nüfusun havuzlu glokom prevalansını ve %95 güvenilir aralıkları (CrIs) tahmin etmek için kullanılmıştır.Glokomun projeksiyonları Birleşmiş Milletler Dünya Nüfus Tahminleri'ne göre tahmin edilmiştir.POAG prevalansı ile ilgili faktörler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için Bayesian meta-gerileme modelleri gerçekleştirildi.Glokom vakalarının prevalansı ve projeksiyon numaraları.SONUÇLAR 40-80 yaş arası nüfus için glokomun küresel prevalansı %3.54'tür (%95 CRI, 2.09-5.82).POAG prevalansı Afrika'da en yüksektir (%4.20; %95 CRI, 2.08-7.35) ve PACG prevalansı Asya'da en yüksektir (%1.09; %95 CRI, 0.43-2.32).2013 yılında, dünya çapında glokomu olan (40-80 yaş arası) insan sayısının 64,3 milyon olduğu, 2020 yılında 76,0 milyona ve 2040 yılında 111.8 milyona yükseldiği tahmin edilmektedir.Bayesian meta-gerileme modelinde, erkeklerin POAG'ya sahip olma olasılığı kadınlardan daha yüksekti (ods oranı [OR], 1.36; 95% CrI, 1.23-1.52) ve yaş, cinsiyet, yerleşim tipi, yanıt oranı ve çalışma yılı için uyum sağladıktan sonra, Afrika kökenli insanların, Avrupa kökenli insanlardan (OR, 2.80; 95% CrI, 1.83-4.06) daha fazla POAG'ya sahip olma olasılığı daha yüksekti.Dünya çapında glokomu olan kişilerin sayısı 2040 yılında 111.8 milyona yükselecek ve Asya ve Afrika'da yaşayan insanları orantısız bir şekilde etkileyecektir.Bu tahminler glokom tarama, tedavi ve ilgili halk sağlığı stratejilerinin tasarımlarına rehberlik etmede önemlidir."}
{"_id":"8300657","text":"İnsan ve simya immün yetmezlik virüsü (HIV ve SIV), bağırsakta bol miktarda bulunan bir hücre tipi olan aktif hafıza CD4(+) T hücrelerinde en iyi şekilde çoğalır.Rhesus maymunlarının SIV enfeksiyonu, periferik lenfoid dokularda bu tür değişikliklerden önce, enfeksiyondan sonraki günlerde bağırsaktaki CD4 + T hücrelerinin derin ve seçici tükenmesiyle sonuçlandı.Bağırsaktaki CD4+ T hücrelerinin kaybı, bu bölgede çok sayıda mononükleer hücrenin verimli enfeksiyonu ile çakıştı.Bağırsak, SIV replikasyonu ve erken SIV enfeksiyonunda CD4 + T hücre kaybının ana bölgesi için önemli bir hedef gibi görünmektedir."}
{"_id":"8305686","text":"Oligomerik peptid-MHC (pMHC) komplekslerinin hücre yüzeyine bağlanması, hücre-hücre arayüzlerinde TCR-pMHC etkileşimlerine yaklaşık olarak düşünülebilir.Bu çalışmada, streptavidin bazlı pMHC oligomerlerinin (tetramerlerin) denge bağını ve 2C-TCR transgenik farelerden CD8(pos) T hücrelerinden ve bu TCR'nin 2C TCR'sini veya yüksek afinite mutantını (m33) ifade eden T hücresi hibridomlarından ayrışma kinetiklerini analiz ettik.Sonuçlarımız, tetramerlerin hücre yüzeyi TCR'sine (hücre yüzeyi reseptörlerinin sadece% 10-30'unu bağlayan) yakın gelmediğini, kısmen tetramer lekeli hücrelerden kaynaklanan dissosiyatif kayıplar nedeniyle, genellikle afinite değerlerinin (K(D)) türetilmesinde varsayıldığı gibi göstermektedir.Kinetik bir model tarafından yönlendirilen oligomer ayrışma hızı ve denge sabitlerinin sadece monovalent çağrışım ve ayrışma oranlarına (k(off) ve k(on)) değil, aynı zamanda çok değerli bir çağrışım oranı () ve TCR hücre-yüzey yoğunluğuna bağlı olduğu görülmüştür.Sonuçlarımız, ayrışma oranlarının, bazı T hücre yanıtlarında son zamanlarda açıklanan şaşırtıcı derecede yüksek tetramer-negatif, işlevsel olarak yetkin T hücrelerinin yüksek frekansını açıklayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"8317408","text":"Periferik kan monositleri, endotelyuma yapışma, subendotelyal alana göç etme ve lipoproteinleri makrofaj \/ köpük hücreleri haline getirmede aterogenez sırasında rol oynar.Periferik kan monosit özelliklerinin insan hiperlipidemisinde yaş\/seks\/sigara durumu eşleştirilmiş hasta ve kontrol çiftlerinde değişip değişmediğini değerlendirdik.Hiperkolesterolaemik hastalardan monositler, kontrollerin aksine, agonist N-formil-metiyonil-leucyl-fenilalanin tarafından, kemokineziye göre uyarılmaya daha duyarlıydı (uyarım indeksi 1.48 +C 0.17 vs 1.10 +C 0.14), kemotaxis (4.05 +\/- 0.55 vs. 2.72\/A\/C\/ 0.24) ve porine a monoor\/apandezyon a.Hastaların adhezyon glikoprotein CD11b\/CD18'in monosit toplam yüzey ekspresyonu (36.0 +7.1'e karşı 37.5 +7.1), ancak CD11c\/CD18 (31.4 +3.4 +6.8) değil; Bununla birlikte, hiperlipidemideki monositler daha büyüktü (9.15 +\/ 0.11 mikron vs. 8.98 +\/ 0.11 mikron) CD11b\/CD18'in yoğunluğu değiştirilmedi.Veriler, dolaşımdaki monositlerin hiperkolesterolemide işlevsel olarak farklı olduğunu göstermektedir.Bu, monositlerin hiperkolesterolemiye bağlı aterogenezde artan katılımını açıklayabilir."}
{"_id":"8318286","text":"Çeşitli organlardaki yetişkin somatik kök hücreler homeostatik doku yenilenmesini korur ve plastisiteyi arttırır.İlk keşfinden bu yana, elli yıl önce, yetişkin nörogenez ve sinirsel kök hücrelerin araştırılması, nörobilim, gelişimsel biyoloji ve rejeneratif tıbbın birçok yönünü önemli ölçüde etkileyen yerleşik ve genişleyen bir alana yol açmıştır.Burada son gelişmeleri gözden geçiriyoruz ve diğer somatik kök hücreler için de geçerli olan yetişkin memeli nöral kök hücrelerle ilgili sorulara odaklanıyoruz.Alanı yetişkin nöral kök hücreleri daha iyi anlamak ve sonuçta insan sağlığını iyileştirmek için bu ilkeleri uygulamak için yönlendiren gelişmekte olan konuları daha da tartışıyoruz."}
{"_id":"8318922","text":"Sert kan basıncı (BP) kontrolünün kronik böbrek hastalığı (CKD) olan hipertansif hastaların yönetimi için önemli olduğu bildirildi.Bu kesitsel çalışmanın amacı, ambulatuvar BP ve kalp hızı (HR) profili, merkezi hemodinamik ve arteriyel sertlik değişkenlerinin, CKD'li 25 ardışık hastaneye yatırılmış hipertansif hastada gözlenen böbrek fonksiyon parametreleri (ürin albümin atılım oranı [UACR] ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] ile yakından ilişkili olup olmadığını incelemekti.UACR ve 24 saat, gündüz ve gece ambulatuvar sistolik BP arasında önemli olumlu ilişkiler vardı.Buna ek olarak, UACR ile 24 saat ve gündüz HR değişkenliği arasında önemli olumsuz ilişkiler vardı.Dolaşımdaki B-tipi natriüretik peptid seviyesi ve hemoglobin A1c de UACR ile olumlu ilişkiliydi.EGFR ile ilgili olarak, 24 saat ve gece HR değişkenliği eGFR ile pozitif ilişkili olmasına rağmen, dolaşımdaki pentosidin ve gece HR'nin eGFR ile olumsuz bir ilişkisi vardı.Öte yandan, merkezi hemodinamik ve arter sertliği böbrek fonksiyon parametreleri ile önemli bir ilişki göstermemiştir.Bu sonuçlar, ambulatuvar BP ve HR profilinin renal fonksiyon bozulması ile yakından modüle edildiğini göstermektedir.CKD'li hipertansif hastalarda ambulatuvar BP ile HR profili ve böbrek fonksiyon parametreleri arasındaki nedensel ilişkiyi araştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır."}
{"_id":"8325952","text":"OBJEKTİF Islet-reaktif CD8(+) T-hücreleri NOD faresinde tip 1 diyabetin patogenezinde önemli bir rol oynar.Baskın T-hücresi özellikleri zamanla değişir, ancak tip 1 diyabetik hastalarda klinik tanı ve insülin tedavisinden sonra da benzer kaymaların meydana gelip gelmediği bilinmemektedir.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ Yakın zamanda doğrulanmış bir adale özgü CD8(+) T-hücre gama-interferon enzim bağlantılı immunospot (ISL8Spot) testinden yararlanarak preproinsulin (PPI), GAD, insülinoma-ilişkili protein 2 (IA-2) ve adale özgü glikoz-6-fosfataz katalitik subunit ilişkili protein (IGRP) episteSONUÇLAR CD8(+) T-hücresi reaktiviteleri takipte daha az sıklıktaydı, çünkü tip 1 diyabet tanısında yanıtların %28,6'sı pozitif çıktı, 11 aylık bir medyandan sonra %13,2 idi (P = 0.003).GAD ve IA-2 otoantikor (aAb) titerleri vakaların %75'inde değişmemişken, ISL8Spot tarafından PPI ve\/veya GAD epitoplarına yanıt veren hastaların fraksiyonu 60-67'den %20'ye düşmüştür (P  0.02).Daha önce baskın olan IA-2 (206-214) ve IGRP (265-273) peptidleri yeni hedef alındı, böylece immünodominant epitoplar haline geldi.CONCLUUSIONS CD8(+) T-hücresi yanıtlarının hem sıklık hem de immünodominans olarak kaymaları, aAb titrelerindeki değişikliklerden daha hızlı gerçekleşir.Bu farklı kinetikler T-hücresi ve aAb ölçümleri için tamamlayıcı klinik uygulamalar önerebilir."}
{"_id":"8327914","text":"Ökaryotlardaki ribozomal alt birimlerin montajı, şimdiye kadar çoğunlukla mayada incelenen karmaşık, çok adımlı bir süreçtir.S. cerevisiae'de, 40S ve 60S ribozomal alt birimlerin sıralı montajı için ribozomal proteinler ve trans-etkileyici faktörler dahil olmak üzere 200'den fazla faktör gereklidir.Bugüne kadar, bu maya ribozom sentez faktörlerinin sadece birkaç insan homologu karakterize edilmiştir.Burada, insan hücrelerindeki ribozomal alt birim biyogenezine 464 aday faktörün katkısını analiz etmek için sistematik bir RNA paraziti (RNAi) yaklaşımı kullandık.Ekran, muhabir olarak indüklenebilir, floresan ribozomal proteinler kullanarak görsel okumalara dayanıyordu.Denetimli makine öğrenme tekniklerini kullanarak bilgisayar tabanlı görüntü analizi yaparak, 153 insan proteininin ribozom sentezine fonksiyonel bir bağlantı için kanıt elde ettik.Verilerimiz ribozom montajının temel özelliklerinin mayadan insana korunduğunu gösteriyor, ancak farklılıklar örneğin 60S alt birim ihracatına göre var.Beklenmedik bir şekilde, RNAi ekranımız, insan hücrelerindeki 60S alt birimlerinin nükleer ihracatında ihracat reseptörü Exportin 5 (Exp5) için bir gereklilik ortaya çıkardı.Exp5'in, bilinen 60S exportin Crm1 gibi, RanGTP'ye bağlı bir şekilde 60S öncesi parçacıklara bağlandığını gösteriyoruz.Exp5 veya Crm1 fonksiyonu ile etkileşim, hem insan hücrelerinde hem de kurbağa oositlerinde 60S ihracatını engellerken, 40S ihracatı yalnızca Crm1 inhibisyonu üzerine tehlikeye girer.Bu nedenle, 60S alt birim ihracat, omurgalı hücrelerde en az iki RanGTP bağlayıcı ihracata bağlıdır."}
{"_id":"8373753","text":"Anofeles sivrisineklerinin ve Plasmodium falciparum parazitlerinin mevsimsel dinamikleri ve mekansal dağılımları, Kenya kıyılarındaki Malindi, Kilifi ve Kwale İlçelerindeki 30 köyde bir yıl boyunca incelenmiştir.Anofeline sivrisinekler her iki ayda bir ev içinde örneklendi ve entomolojik anket sonunda yerel okul çocuklarında sıtma parazit prevalansı belirlendi.Toplam 5,476 Anopheles gambiae s.l.ve 3,461 An.Funestus toplandı.An'daki türler.Bir polimeraz zincir reaksiyonu ile tanımlanan gambiae kompleksi, %81.9 An içeriyordu.gambiae s.s., 12.8% An.arabiensis ve % 5.3 % An.Merus.Anopheles gambiae s.s., P. falciparum'un bir bütün olarak kıyı boyunca iletilmesine en çok katkıda bulunurken, An.Funestus, Kwale Bölgesi'ndeki tüm iletimlerin %50'sinden fazlasını oluşturdu.İletim yoğunluğunun geniş mekansal heterojenliği (yılda kişi başına  1 ila 120 enfektif ısırık) parazit prevalansında buna bağlı olarak büyük ve önemli ölçüde ilişkili varyasyonlarla sonuçlandı (aralık = 38-83%).Sıtma prevalansı %38 ile %70 arasında olan sitelerin %32'sinde yılda kişi başına beşten az entomolojik aşılama oranı (EIR) vardı.Anopheles gambiae s.l.ve An.Kwale'deki funestus yoğunlukları yağışlardan önemli ölçüde etkilenmedi.Bununla birlikte, her ikisi de sırasıyla Malindi ve Kilifi Bölgelerinde bir ve üç ay önce yağışlarla olumlu bir şekilde ilişkiliydi.Sivrisinek popülasyonları ve yağış arasındaki ilişkideki bu beklenmedik varyasyonlar, her bölgedeki baskın su habitatlarında çevresel heterojenliği göstermektedir.Önemli bir sonuç, EIR'ler ve prevalans arasındaki son derece doğrusal olmayan ilişkinin, yüksek prevalansın tutarlı modelinin, entomolojik anketlerle ölçülen iletim yoğunluğundaki önemli farklılıklarla yönetilebileceğini göstermesidir.Bölge düzeyindeki entomolojik parametrelerin alan bazlı tahmini, bu çalışmada iletim yoğunluğunun hassas bir göstergesini sağlamaz."}
{"_id":"8385277","text":"Fanconi anemisi (FA), kemik iliği (BM) yetmezliği, miyelodisplazi (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) ile ilişkili genetik bir durumdur.Hipoplastik veya aplastik anemili (n = 20), MDS (n = 18), AML (n = 11) veya BM anormalliği olmayan (n = 8) 57 FA hastasını inceledik.BM örnekleri karyotip, eşleştirilmiş fibroblastlara göre yüksek yoğunluklu DNA dizileri ve seçilen onkogen dizilimi ile analiz edildi.MDS\/AML'de 1q+ (%44,8), 3q+ (%41,4), -7\/7q (%17,2) ve 11q- (%13,8) olmak üzere spesifik bir kromozomal anormallik örneği bulunmuştur.Ayrıca, şifreli RUNX1\/AML1 lezyonları (translokasyonlar, silmeler veya mutasyonlar) ilk kez FA'da (%20.7) gözlenmiştir.NRAS, FLT3-ITD, MLL-PTD, ERG amplifikasyonu ve ZFP36L2-PRDM16 translokasyonunun nadir mutasyonları, ancak TP53, TET2, CBL, NPM1 ve CEBP mutasyonları bulunmadı.Sık homozigozite bölgeleri somatik kopya-nötr heterozigozite kaybı ile değil, konsanguinite ile ilişkiliydi ve homolog rekombinasyonun FA'da yaygın bir ilerleme mekanizması olmadığını düşündürdü.Önemli olarak, RUNX1 ve diğer kromozomal\/genomik lezyonlar, her aşamada bulunan 1q+ hariç, MDS\/AML aşamalarında bulundu.Bu veriler, FA hastalarında evreleme ve terapötik yönetimin ve ayrıca genomik istikrarsızlık ve BM başarısızlığının arka planında klonal evrim ve onkogenez mekanizmalarını analiz etmenin etkilerine sahiptir."}
{"_id":"8396189","text":"Lipid salları, birkaç önemli hücresel süreç için bir platform olarak hareket eden yarı kararlı \"adalar\" oluşturması önerilen fosfolipid çift katmanının mikrodomainleridir; sal-resident proteinlerinin başlıca sınıfları sinyal proteinleri ve glikosilfosfatidilinositol (GPI)-anchored proteinleri içerir.Lipit salları ile ilgili proteomik çalışmalar ağırlıklı olarak memeli hücre hatlarında ve tek hücreli organizmalarda gerçekleştirilmiştir.İyi tanımlanmış bir gelişim profiline sahip model organizma olan nematod Caenorhabditis elegans, karmaşık bir gelişimsel bağlamda bu alt hücre lokalinin incelenmesi için idealdir.C. elegans'ın lipit sal proteomunun bir çalışması burada sunulmaktadır.JeLC-MS\/MS kullanılarak lipit sal fraksiyonundan toplam 44 protein tespit edildi ve bunların 40'ının tahmin edilen fonksiyonların analizinden sonra muhtemel sal proteinleri olduğu belirlendi.GPI-anchoring proteinlerinin tahmini, 21'in bu şekilde potansiyel olarak değiştirildiği, ikisinin deneysel olarak GPI-anchored olduğu doğrulandı.Bu çalışma, C. elegans'taki lipit sal proteomunun ilk bildirilen çalışmasıdır.Sonuçlar, çok sayıda GPI-anchored proteini de dahil olmak üzere sal proteinlerinin nematod içinde çeşitli potansiyel olarak önemli rollere sahip olabileceğini ve umarım C. elegans'ın lipid sallarının çalışması için yararlı bir model haline gelmesine yol açacağını göstermektedir."}
{"_id":"8398627","text":"AMAÇ Bu çalışmanın amacı, yerel bölgemizde toplum tarafından edinilen metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonlarının coğrafi büyüme kalıplarına bakmak ve belirli coğrafi bölgelerin artmış risk altında olup olmadığını belirlemektir.YÖNTEMLER Kurum Sonrası İnceleme Kurulu onayı (132603-3), Ocak 2004'ten Aralık 2008'e kadar tek bir pediatrik cerrahi uygulama ile apsenin kesi ve drenajına maruz kalan 614 hastadan retrospektif bir çizelge incelemesi yapıldı.Ayrıca, Ocak 2000'den Aralık 2003'e kadar bir apsenin kesi ve drenajına maruz kalan 195 hastadan daha önce yayınlanan veriler gözden geçirildi.İnsizyon ve drenaj geçiren pediatrik popülasyonda bulunan en yaygın kültüre sahip organizma S aureus (n = 388) idi ve bunların 258'i (%66) metisilin dirençliydi.Bu, 2000'den 2003'e kadar tanımlanan MRSA kültürlerinin oranından %21'lik bir artıştır.Coğrafi bilgi sistemi uzay-zaman analizi, 14 MRSA vakasından oluşan bir kümenin 2000 ve 2003 yılları arasında 1.44 km yarıçapında bulunduğunu ve her biri coğrafi bilgi sistemi mekansal analizi (P değeri = .001) kullanılarak 8 yıllık zaman aralığında 3 ayrı şehirde 20 MRSA enfeksiyon vakasından oluşan 5 ayrı kümenin tespit edildiğini göstermiştir.SONUÇ Metisilin dirençli S aureus, şimdi yerel bölgemizdeki pediatrik popülasyonda kesi ve drenaj gerektiren toplum kaynaklı apse kültürlerinden izole edilmiş en yaygın organizma haline gelmiştir.MRSA enfeksiyonlarının önemli kümelenmesi, coğrafi bölgemizdeki birkaç farklı şehirde ortaya çıkmıştır."}
{"_id":"8417211","text":"HP1, Drosophila'da önemli bir heterokromatin-ilişkili proteindir.HP1, heterokromatin ile yanlış lokalize olan ve en az iki heterokromatik genin normal ifadesi için gerekli olan ökromatik genlerin susturulması üzerinde doza bağlı etkilere sahiptir.HP1 in vivoda fosforile edilir ve HP1 hiperfosforilasyon geliştirme sırasında heterokromatin montajı ile ilişkilidir.Bu çalışmanın amacı, HP1 fosforilasyonunun HP1'in biyolojik aktivitesini ve biyokimyasal özelliklerini değiştirip değiştirmediğini test etmekti.HP1 fosforilasyonun vivodaki yerlerini ve fosforilasyonun HP1'in herhangi bir biyokimyasal özelliğini etkileyip etkilemediğini belirlemek için, rekombinant bir baculovirüs vektörü kullanarak lepidopteran kültürlü hücrelerde Drosophila HP1'i ifade ettik.Fosfopeptitler, matriks destekli lazer desorpsiyon iyonizasyonu \/ uçuş kütlesi spektroskopisinin süresi ile tanımlandı; Bu peptidler kazein kinaz II, protein tirozin kinaz ve PIM-1 kinaz için hedef bölgeler içerir.Bakteriyel (fosforile edilmemiş) ve lepidopteran (fosforile edilmiş) hücrelerden arındırılmış HP1, benzer ikincil yapıya sahiptir.Fosforilasyonun HP1 öz-bağımlılığı üzerinde hiçbir etkisi yoktur, ancak fosforilasyonun HP1-bağımlı etkileşimleri diferansiyel olarak düzenleyebileceğini öne süren HP1'in DNA bağlanma özelliklerini değiştirir.Konsensüs protein kinaz motiflerinde serine-alanine ve serine-glutamat ikameleri, transgenik sineklerde mutant HP1'in susturucu aktivitesinin azalmasına veya kaybolmasına neden oldu.Bu sonuçlar, dinamik fosforilasyon\/defosforilasyonun heterokromatik susturmada HP1 aktivitesini düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"8425533","text":"Mitokondrinin belirleyici bir özelliği, annesel miras tarzlarıdır.Bununla birlikte, spermden teslim edilen babasal mitokondrinin erken memeli embriyolarından elimine edildiği hücresel mekanizma hakkında çok az şey anlaşılmaktadır.Otofaji nematodlara dahil edilmiştir, ancak bu mekanizmanın memelilerde korunup korunmadığı tartışmalıdır.Burada, kültürlü fare fibroblastlarının ve implantasyon öncesi embriyoların mitokondriyi ortadan kaldırmak için ortak bir yol kullandıklarını gösteriyoruz.Her iki durumda da mitofaji kullanılır, bu durumda mitokondri otofagozomlar tarafından tecrit edilir ve bozulma için lizozomlara teslim edilir.E3 ubiquitin ligases PARKIN ve MUL1, baba mitokondrisinin ortadan kaldırılmasında gereksiz roller oynamaktadır.İşlem baba mitokondrisinin depolarizasyonu ile ilişkilidir ve ek olarak mitokondriyal dış membran proteini FIS1, otofaji adaptörü P62 ve PINK1 kinazını gerektirir.Sonuçlarımız, mitokondrinin katı annesel iletiminin mitofajiye bağlı olduğunu ve bu süreçte MUL1 ve PARKIN arasında bir işbirliği ortaya çıkardığını göstermektedir."}
{"_id":"8426046","text":"Büyük kodlamayan RNA'lar hücresel düzenlemede önemli bir bileşen olarak ortaya çıkmaktadır.Önemli kanıtlar, bu transkriptlerin kodlanmış bir protein ürünü yerine doğrudan fonksiyonel RNA'lar olarak hareket ettiğini göstermektedir.Bununla birlikte, son zamanlarda yapılan bir ribozom doluluk çalışması, birçok büyük intergenik ncRNA'nın (lincRNA'ların) ribozomlarla bağlandığını ve bunların proteinlere çevrilme olasılığını arttırdığını bildirdi.Burada, klasik kodlamayan RNA'ların ve 5' UTR'lerin linkRNA'larla aynı ribozom doluluğunu gösterdiğini, tek başına ribozom doluluğun transkriptleri kodlama veya kodlama olarak sınıflandırmak için yeterli olmadığını gösteriyoruz.Bunun yerine, çevirinin bilinen özelliğine dayanan bir metrik tanımlarız; ribozomları tercüme etmek, iyi niyetli bir durdurma kodonuyla karşılaştıktan sonra serbest bırakılır.Bu metriğin protein kodlayıcı transkriptler ile lincRNA'lar da dahil olmak üzere bilinen tüm kodlayıcı olmayan transkriptler sınıfları arasında doğru bir şekilde ayrım yaptığını gösteriyoruz.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar lincRNA'ların büyük çoğunluğunun kodlanmış proteinler aracılığıyla çalışmadığını iddia etmektedir."}
{"_id":"8427306","text":"T(8;21)(q22;q22.3) akut miyelogenöz lösemi (AML) ile ilgili kromozom 21 kırılma noktası bölgesinin bir kısıtlama haritası geliştirdik ve kromozom 8 ve 21 materyali içeren bir genomik bağlantı klonunu izole ettik.Bu bölgelerden gelen sondalar kullanılarak, dokuz t(8;21) AML vakasının her birinde yeniden düzenleme tespit edilmiştir.Ek olarak, kromozom 8 ve 21'den kaynaşmış diziler içeren bir t(8;21) AML cDNA kütüphanesinden cDNA klonlarını izole ettik.ETO (sekiz yirmi bir için) olarak adlandırılan kromozom 8 bileşeni, ilgili maya yapay kromozomlarının (YAC'ler) analiziyle önerildiği gibi, büyük bir genomik bölge üzerinde kodlanır.Füzyon transkriptinin kromozom 21 bölümünün DNA dizisi normal AML1 geninden türetilmiştir.AML1 ile Drosophila segmentasyon geni runt arasında çarpıcı bir benzerlik (387 bp üzerinde% 67 kimlik, karşılık gelen% 69 amino asit kimliği ile) tespit edildi.Translokasyonun kritik sonucu, AML1'in 5' sekanslarının ETO'nun 3' sekanslarına, telomeri der(8) kromozomundaki sentromere yöneltmesidir."}
{"_id":"8428935","text":"CONTEXT Fiziksel hareketsizlik yetişkinlerde kilo alımına katkıda bulunur, ancak bu ilişkinin farklı etnik grupların çocukları için doğru olup olmadığı iyi belirlenmemiştir.OBJEKTİF ABD'li çocuklarda güçlü aktivite ve televizyon izleme alışkanlıklarına katılımı ve bunların vücut ağırlığı ve şişmanlığı ile olan ilişkilerini değerlendirmek.DESIGN Ulusal olarak temsili kesitsel anket, yüz yüze bir röportaj ve tıbbi muayene ile.1988-1994 yılları arasında 8-16 yaş arası 4063 çocuk Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketi III kapsamında incelenmiştir.Meksikalı Amerikalılar ve İspanyol olmayan siyahlar, bu gruplar için güvenilir tahminler üretmek için aşırı örneklendi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Haftalık yoğun aktivite ve günlük televizyon saatleri ile vücut kitle indeksi ve vücut şişmanlığı ile olan ilişkileri.SONUÇLAR ABD'li çocukların yüzde sekseni her hafta 3 veya daha fazla şiddetli aktivite yaptığını bildirdi.Bu oran Hispanik olmayan siyahi ve Meksikalı Amerikalı kızlarda daha düşüktü (sırasıyla %69 ve %73).ABD çocuklarının yüzde yirmisi haftada 2 veya daha az şiddetli aktiviteye katıldı ve bu oran kızlarda (%26) erkeklerden (%17) daha yüksekti.Genel olarak, ABD'li çocukların %26'sı günde 4 veya daha fazla saat televizyon izledi ve %67'si günde en az 2 saat izledi.İspanyol olmayan siyahi çocuklar, günde 4 veya daha fazla saat televizyon izlemenin en yüksek oranlarına sahipti (%42).Her gün 4 veya daha fazla saat televizyon izleyen erkek ve kız çocukları, günde 2 saatten az izleyenlere göre daha fazla vücut yağı (P.001) ve daha büyük bir vücut kitle indeksine (P.001) sahipti.Birçok ABD'li çocuk çok fazla televizyon izler ve yeterince aktif değildir.Şiddetli aktivite seviyeleri kızlar, İspanyol olmayan siyahlar ve Meksikalı Amerikalılar arasında en düşük seviyededir.ABD'li çocuklar arasında yaşam boyu fiziksel aktiviteyi teşvik etmek için müdahale stratejileri, hareketsizliğin olumsuz sağlık sonuçlarını ortadan kaldırmak için gereklidir."}
{"_id":"8446259","text":"Arka plan: Vasküler pürüzsüz kas hücrelerinin (VSMC'ler) osteoblast benzeri hücrelere fenotipik bir dönüşüm geçirdiği vasküler kalsifikasyon (VC), kronik böbrek hastalığının (CKD) hızlandırılmış ateroskleroz süreci karakteristiği için ortaya çıkan risk faktörlerinden biridir.Fosfat, VC'nin önemli bir düzenleyicisidir.Yöntemler: Yüksek fosfat veya eksojen kemik morfogenetik protein 2 (BMP-2) konsantrasyonlarına yanıt olarak farklı düzgün kas hücresi veya osteogenez belirteçlerinin ekspresyonu, fare VSMC'lerinde qRT-PCR ve batı lekelenmesi ile incelenmiştir.Osteokalsin salgısı radyoimmunoassay ile ölçüldü.VSMC'lerin farklılaşması ve kalsifikasyonu alkalin fosfataz (ALP) aktivite tahlili ve Alizarin boyaması ile incelenmiştir.-katenin kısa saç tokası RNA aracılı susturma, yüksek fosfat veya BMP-2 tarafından indüklenen VSMC kalsifikasyonu ve osteoblastik farklılaşmada Wnt\/-katenin sinyallemesinin katılımını incelemek için gerçekleştirildi.Apoptoz, TUNEL tahlili ve immünofloresans görüntüleme ile belirlendi.Bulgular: CKD hastalarında BMP-2 serum seviyeleri kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksekti.Yüksek fosfat konsantrasyonları ve BMP-2 indüklenmiş VSMC apoptozu ve -katenin, Msx2, Runx2 ve fosfat kotransporter Pit1 ekspresyonunu yükselterken, bir BMP-2 nötralizasyon antikoru bu etkileri tersine çevirdi.-katenin knockdown VSMC apoptoz ve kalsifikasyon üzerinde yüksek fosfat ve BMP-2 etkisini ortadan kaldırdı.Sonuç: BMP-2, VSMC'lerde kalsiyum birikiminde ve CKD hastalarında VC'de Wnt\/-catenin yolunu içeren bir mekanizma ile çok önemli bir rol oynar."}
{"_id":"8453819","text":"Heterodimerik hücre-yüzey reseptörlerinin integrin ailesi hücre hücre ve hücre-matris yapışmasında esastır.İntegrin-ligand afinite veya integrin gen ekspresyonunda meydana gelen değişiklikler, inflamasyon, kardiyovasküler hastalık ve kanser de dahil olmak üzere çeşitli hastalık süreçlerinin merkezinde yer alır.İntegrin-ligand afinitesinin yeni aktivatörleri için yapılan taramada, endoplazmik retikulumda (ER) bulunan daha önce karakterize edilmemiş çok transmembran alan proteini Fam38A'yı tanımladık.epitel hücrelerinde Fam38A siRNA knockdown endojen beta1 integrini inaktive ederek hücre yapışmasını azaltır.Fam38A, sitoplazmik mağazalardan Ca(2+) salınımını artırarak kalsiyumla aktive edilen proteaz kalpanı aktive eden küçük GTPaz R-Ras'ı ER'ye işe alarak integrin aktivasyonuna aracılık eder.Fam38A kaynaklı integrin aktivasyonu, R-Ras veya kalpain aktivitesinin inhibisyonu veya iyi tanımlanmış bir kalpain substratı olan talin siRNA knockdown ile bloke edilir.Bu, acil servisten kalpain ve R-Ras sinyallerini kullanan Fam38A tarafından integrin aktivasyonu için yeni bir mekanizmayı vurgulamaktadır.Bu veriler, R-Ras'ın yeni bir mekansal düzenleyicisinin ilk tanımını, R-Ras'ın ER'ye doğrudan yeniden lokalizasyonuna dayanan alternatif bir integrin aktivasyon-baskı yolunun ve R-Ras ve kalpain sinyallerini ER'den integrin-ligand afinite modülasyonu ile bağlayan bir mekanizmanın ilk tanımını temsil eder."}
{"_id":"8458567","text":"PEROXISOMES, uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizması ve kolesterolün safra tuzlarına dönüştürülmesi de dahil olmak üzere, lipit homeostazının modülasyonunda memelilerde önemli olan sitoplazmik organellerdir (refs 1 ve 2).Klofibrik asit gibi amfipatik karboksilatlar insanda hipolipidaemik ajanlar olarak kullanılmıştır ve kemirgenlerde peroksizomların çoğalmasını uyarırlar.Peroksizom proliferatörleri olarak adlandırılan bu ajanlar ve all-trans retinoik asit, yağ asitlerinin peroksizomal aracılı -oksidasyonunda yer alan genleri aktive eder.Burada, peroksizom proliferatörler5 ve retinoid X reseptörü- (ref.6) klofibrik asit veya retinoid X reseptörü- ligand, 9-cis retinoik asit, bir all-trans retinoik asit metaboliti7,8 yanıt olarak acyl-CoA oksidaz gen ekspresyonunu aktive eden bir heterodimer oluşturur; her iki aktivatöre eşzamanlı maruz kalma gen ekspresyonunun sinerjik indüksiyonu ile sonuçlanır.Bu veriler, peroksizom proliferatör ve retinoid sinyalizasyon yollarının birleştirilmesini gösterir ve lipid metabolizmasının modülasyonunda 9-cis retinoik asit için fizyolojik bir rol için kanıt sağlar."}
{"_id":"8460275","text":"Çeşitli besinlerle çevrili olmasına rağmen, memeli hücreleri tercihen glikoz ve serbest amino asitleri metabolize eder.Son zamanlarda, hücre dışı proteinlerin Ras kaynaklı makropinositozunun, dönüştürülmüş bir hücrenin hücre dışı glutamine olan bağımlılığını azalttığı gösterilmiştir.Burada, protein makropinositozunun da gerekli bir amino asit kaynağı olarak hizmet edebileceğini gösteriyoruz.Hücre dışı proteinlerin lizozomal bozulması hücrenin hayatta kalmasını sağlayabilir ve mTORC1'in aktivasyonunu tetikleyebilir, ancak önemli hücre birikimini ortaya çıkaramaz.Amino-asit-takviye koşulları altında büyümeyi teşvik eden aktivitesinin aksine, mTORC1 aktivasyonunun hücreler bir amino asit kaynağı olarak hücre dışı proteinlere dayandığında proliferasyonu baskıladığını keşfettik.MTORC1 inhibe etmek, endositozlu proteinlerin katabolizmasının artmasına neden olur ve in vitro ve in vivo vasküler olarak tehlikeye giren tümörler içinde besin tüketen koşullar sırasında hücre proliferasyonunu arttırır.Böylece, hücre dışı proteinlerin beslenme tüketimini önleyerek, mTORC1 çiftleri serbest amino asitlerin kullanılabilirliğine doğru büyür.Bu sonuçlar mTOR inhibitörlerinin terapötik olarak kullanımı için önemli etkilere sahip olabilir."}
{"_id":"8494570","text":"Yakın zamanda yapılan çalışmalar, insan\/mamali genomlarının kromozom organizasyonunun birimleri olan büyük, ayrık alanlara ayrıldığını ileri sürmüştür.CCCTC bağlayıcı bir faktör olan CTCF, transkripsiyonel düzenleme, kromozoma bağlı yalıtım, DNA replikasyonu ve kromatin ambalajı da dahil olmak üzere genom düzenlemesinde farklı bir role sahiptir.CTCF bağlanma sitelerinin bir alt kümesinin kromatin topolojik etki alanlarının kurulmasında \/ sürdürülmesinde işlevsel bir rol oynayıp oynamadığı belirsizdir.ENCODE'den 56 insan hücre hattında CTCF bağlanma bölgelerinin genomik, transkriptomik ve epigenetik profillerini sistematik olarak analiz ettik.Hücre hatlarının %90'ından fazlasında bağlı olan 24,000  CTCF alanı (yapısal siteler olarak adlandırılır) belirledik.Analizimiz ortaya çıktı: 1) kurucu CTCF lokusu, kurucu açık kromatin içinde tespit edildi ve genellikle kurucu kohesin lokusu ile birlikte lokalize edildi; 2) kurucu CTCF lokusu, transkripsiyon başlangıç sitelerinden uzaktı ve CpG adalarından yoksundu, ancak tam spektrumlu CTCF motifleri ile zenginleştirildi: yakın zamanda bildirilen 33\/34-mer ve diğer potansiyel olarak iki CTCF etkileşimi (22\/26-mer); daha da en önemlisi, CTCF etkileşimleri oluşturdu.Sonuçlarımız, kurucu CTCF sitelerinin, çoğu insan hücresinde yaygın olan yeni tanımlanmış topolojik alanların düzenlenmesinde \/ sürdürülmesinde rol oynayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"8512633","text":"Uzun kodlamayan RNA'lar (IncRNA'lar), kanser biyolojisine giderek daha fazla karışır ve çoğalma, istila ve metastaz gibi temel kanser hücresi işlevlerine katkıda bulunur.Prostat kanserinde, birkaç lncRNA, hastalık patogenezinde kritik aktörler olarak aday gösterilmiştir.Bunlar arasında, PCGEM1 ve PRNCR1'in ekspresyonu, androjen reseptörü (AR) sinyallemesinin koordinasyonu yoluyla hastalık ilerlemesinde olası bir bileşen olarak tanımlanmıştır (Yang ve ark., Nature 2013, bakınız ref.[1]).Ancak bu bulguların sağlamlığı ile ilgili endişeler öne sürülmüştür.Burada, PCGEM1 ve PRNCR1'in prostat kanseri ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmeye çalıştık.RNA dizilimi verilerinin (RNA-seq) kapsamlı bir analizi yoluyla, PCGEM1'in ancak PRNCR1'in prostat kanseri ile ilişkili olmadığına dair kanıtlar buluyoruz.Önceki raporların aksine, her iki genin de zayıf hasta sonuçlarıyla ilişkili olmadığını göstermek için uzun vadeli sonuçlar verileri olan büyük bir> 230 yüksek riskli prostat kanseri hastası kohortu kullanıyoruz.Ayrıca, PCGEM1 veya PRNCR1'in AR ile etkileşime girdiğine dair hiçbir kanıt gözlemlemiyoruz ve her iki gen de AR sinyallemesinin bir bileşeni değildir.Bu nedenle, PCGEM1 ve PRNCR1'in prostat kanserinde prognostik lncRNA'lar olmadığını kesin olarak gösteriyoruz ve bu lncRNA'ların AR sinyalizasyonunda etkileşime girdiği yönündeki önerileri reddediyoruz."}
{"_id":"8519911","text":"Yaşlanma, genetik, çevresel ve davranışsal faktörler tarafından kontrol edilen karmaşık bir organizma sürecidir.Kanıtları bir araya getirmek memeli yaşlanmasında farklı hücre döngüsü inhibitörleri için bir rolü desteklemektedir.Bununla birlikte, ifadelerini indükleyen yukarı akım sinyalleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, p38MAPK'ın rolünü, fosforilasyon bölgelerini aktive eden Thr180 ve Tyr182'nin mutasyona uğradığı baskın-negatif bir alel (p38(AF)) oluşturarak araştırıyoruz.Heterozigot p38 (AF) fareleri, p38 bağımlı sinyallemenin belirgin bir zayıflamasını ve pankreas adacıkları da dahil olmak üzere farklı organlardaki çoklu hücre döngüsü inhibitörlerinin yaşa bağlı ekspresyonunu gösterir.Sonuç olarak, yaşlı p38 (AF \/ +) fareler, yabani tip çöplerle karşılaştırıldığında adacıkların çoğalmasını ve yenilenmesini gösterir.Ayrıca p38'e özgü fosfataz Wip1'in ifadesinde yaşa bağlı bir azalma görüyoruz.Wip1 eksikliği olan fareler, adacık proliferasyonunun azaldığını gösterirken, Wip1 aşırı ekspresyonu, proliferasyon ve rejeneratif kapasitede yaşlanmaya bağlı düşüşü kurtarır.P38MAPK aktivitesinin modülasyonunun, yaşa bağlı dejeneratif hastalıkların tedavisinde yeni yollar sağlayabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"8529693","text":"Bu yazıda anne ve çocuk yetersiz beslenmesi ile insan sermayesi arasındaki ilişkileri ve düşük gelirli ve orta gelirli ülkelerde yetişkin hastalıkları riskini gözden geçiriyoruz.Brezilya, Guatemala, Hindistan, Filipinler ve Güney Afrika'dan gelen beş uzun süredir devam eden prospektif kohort çalışmasından elde edilen verileri analiz ettik ve anne ve çocuk yetersiz beslenme indekslerinin (ana boy, doğum ağırlığı, intrauterin büyüme kısıtlaması ve kilo, boy ve vücut kütle indeksi) yeni DSÖ büyüme standartlarına göre 2 yılda yetişkin sonuçlarıyla (yükseklik, okullaşma, gelir veya varlıklar, yavru doğum ağırlığı, vücut-kitlesi, kan basıncı, glukoz indeksi) ilişkili olduğunu belirttik.Bu sonuçlar ve kan lipidleri, kardiyovasküler hastalıklar, akciğer ve bağışıklık fonksiyonu, kanserler, osteoporoz ve akıl hastalığı ile ilgili göstergeler için düşük gelirli ve orta gelirli ülkelerden gelen çalışmaların sistematik incelemelerini üstlendik.Yetersiz beslenme, hem yayınlanan çalışmaların gözden geçirilmesinde hem de yeni analizlerde, daha kısa yetişkin boyu, daha az okullaşma, daha düşük ekonomik üretkenlik ve - kadınlar için - daha düşük doğum ağırlığı ile güçlü bir şekilde ilişkilendirildi.Yetişkin hastalık göstergelerine sahip dernekler o kadar net değildi.Doğumda ve çocuklukta artan boyut, yetişkin vücut kütle indeksi ve daha az ölçüde kan basıncı değerleri ile pozitif olarak ilişkiliydi, ancak kan şekeri konsantrasyonlarıyla değil.Yeni analizlerimizde ve yayınlanan çalışmalarda, çocuklukta düşük doğum ağırlığı ve yetersiz beslenme, yetişkin vücut kütle indeksi ve yüksekliği ayarlandıktan sonra yüksek glikoz konsantrasyonları, kan basıncı ve zararlı lipid profilleri için risk faktörleriydi ve hızlı doğum sonrası kilo alımının - özellikle bebeklikten sonra - bu koşullara bağlı olduğunu düşündürdü.Yayınlanan çalışmaların gözden geçirilmesi, bağışıklık fonksiyonu, kan lipidleri veya osteoporoz göstergelerindeki uzun vadeli değişiklikler hakkında yetersiz bilgi olduğunu göstermektedir.Doğum ağırlığı, akciğer fonksiyonu ve bazı kanserlerin insidansı ile pozitif olarak ilişkilidir ve yetersiz beslenme zihinsel hastalıkla ilişkili olabilir.2 yıldaki boylamanın insan sermayesinin en iyi tahmincisi olduğunu ve yetersiz beslenmenin daha düşük insan sermayesi ile ilişkili olduğunu belirttik.Erken yaşlardaki zararın kalıcı bozulmaya yol açtığı ve gelecek kuşakları da etkileyebileceği sonucuna varıyoruz.Önleme muhtemelen önemli sağlık, eğitim ve ekonomik faydalar getirecektir.Kronik hastalıklar özellikle bebeklikten sonra hızlı kilo alımı yaşayan yetersiz beslenen çocuklarda yaygındır."}
{"_id":"8533245","text":"ER ile ilişkili bozulma (ERAD) yolu, ER'den proteazuma yanlış katlanmış ve monte edilmemiş proteinleri yönlendirerek önemli bir hücresel koruma görevi görür.Bununla birlikte, zar proteinlerinin ERAD aracılık eden bileşenleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, evrimsel olarak korunmuş romboid aile proteini RHBDL4'ün, ER stresine bağlı olarak yükselen ubiquitin bağımlı bir ER-resident intramembran proteaz olduğunu gösteriyoruz.RHBDL4, kararsız transmembran helezonlu tek açılı ve politopik membran proteinlerini ayırır ve kanonik ERAD makineleri tarafından bozulmalarına yol açar.RHBDL4, AAA +-ATPaz p97'yi özel olarak bağlar ve proteolitik işleme ve sitosol içine dislokasyonun işlevsel olarak bağlantılı olduğunu öne sürer.Rhomboidler ve ERAD faktörü derlin arasındaki filogenetik ilişki, intramembran proteolizi ve protein dislokasyonu için substratların ortak bir mekanizma tarafından işe alındığını göstermektedir."}
{"_id":"8538916","text":"Moleküler şaperon CCT \/ TRiC, hücresel proteostazın korunmasında merkezi bir rol oynar, çünkü büyük sitoskelet proteinleri tubulinlerin ve aktinlerin katlanmasına aracılık eder.CCT\/TRiC ayrıca onkoprotein siklin E, Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı protein, siklin B ve p21 (ras) katlamasında da yer alır, bu da hücre proliferasyonu ve tümör genlerinde yer aldığını kuvvetle gösterir.CCT\/TRiC'nin tümör genesisine katılımını değerlendirmek için, 18 kanserde, bir kanser olmayan insan hücre hatlarında ve kanser olmayan bir insan karaciğerinde ekspresyon seviyelerini ve aktivitesini ölçtük.Kanser hücre hatlarındaki CCT\/TRiC ekspresyon seviyelerinin normal hücrelerdekinden daha yüksek olduğunu gösteriyoruz.Bununla birlikte, CCT\/TRiC etkinliği her zaman ifade seviyeleri ile ilişkili değildir.Bu nedenle CCT\/TRiC modülatörleri ve ortakları PhLP3, Hop\/P60, prefoldin ve Hsc\/Hsp70 ekspresyon seviyelerini belgeledik.Analizimiz, hücre proliferasyonundaki CCT\/TRiC aktivitesinin, prefoldin ve\/veya Hsc\/p70 ve CCT\/TRiC istemci protein kullanılabilirliğinin hücresel düzeylerindeki değişiklikler yoluyla kesin bir modülasyonuna neden olabilecek moleküler şaperonlar arasında işlevsel bir etkileşim ortaya koymaktadır.Gözlemlerimiz ve yaklaşımlarımız, kanser hücresi gelişiminde CCT \/ TRiC aracılı protein katlama makinelerinin rolü konusunda yeni bilgiler getiriyor."}
{"_id":"8551160","text":"Mitokondri, çoğu ökaryotik hücrede birincil enerji üreten sistemdir.Ek olarak, ara metabolizmaya, kalsiyum sinyalizasyonuna ve apoptoza katılırlar.Bu iyi kurulmuş fonksiyonlar göz önüne alındığında, mitokondriyal disfonksiyonun tüm dokularda basit ve öngörülebilir bir kusur setine yol açması beklenebilir.Bununla birlikte, mitokondriyal disfonksiyon çok hücreli organizmalarda pleiotropik etkilere sahiptir.Açıkçası, mitokondrinin temel biyolojisi hakkında anlaşılması gereken çok şey var.Burada, bu organellerin dinamiklerinin (füzyon ve fisyon) gelişim ve hastalıkta önemli olduğunu öne süren son çalışmaları tartışıyoruz."}
{"_id":"8563659","text":"Herpes simpleks virüsünün (HSV)-2 enfeksiyonunun HIV-1 edinimi ile ilgili olduğu mekanizmayı araştırmak için, antiviral terapinin açık ve kapalı hastalarından HSV-2 lezyonlarının ardışık biyopsilerinden hücresel sızıntının yerinde analizini yaptık.CD4(+) ve CD8(+) T hücreleri ve C-tipi lektin reseptörü DC-SIGN'i ifade eden hücreler de dahil olmak üzere plazmasitoid ve miyeloid dendritik hücrelerin (DC'lerin) karışık bir popülasyonu, günlük antiviral tedavi ile bile, iyileşmeden sonra aylarca HSV-2 reaktivasyonu bölgelerinde devam etti.Devam eden CD4(+) T hücreleri HSV-2 antijenine tepki gösterdi, kemokin reseptörü CCR5'in ifadesi için zenginleştirildi ve interlökin-3 reseptörü CD123 veya DC-SIGN'i ifade eden DC'lere bitişikti.CCR5-tropik bir HIV-1 suşu ile yapılan ex vivo enfeksiyonu, iyileşmiş genital lezyon biyopsilerinden elde edilen hücrelerde, kontrol cilt biyopsilerinden elde edilen hücrelerden daha fazla entegre HIV-1 DNA konsantrasyonunu ortaya çıkardı.Genital bölgede HIV reseptör-pozitif enflamatuar hücrelerin kalıcılığı ve zenginleşmesi, anti-HSV-2 tedavisinin HIV alımını azaltmadaki yetersizliğini açıklamaya yardımcı olur."}
{"_id":"8577229","text":"Genellikle kırılmaya bağlı replikasyon (BIR) olarak adlandırılan rekombinasyona bağımlı DNA replikasyonu, başlangıçta bakteriyofajdaki rekombinasyon olaylarını açıklamak için çağrıldı, ancak son zamanlarda ökaryotlardaki çift iplikçik kromozom kırılmalarını onarmak için temel olarak önemli bir mekanizma olarak kabul edildi.Bu mekanizma, durağan ve kırık replikasyon çatallarının yeniden başlatılmasında ve aşınmış telomerlerin bütünlüğünün korunmasında kritik öneme sahip görünmektedir.BIR, replikasyon sırasında genom bütünlüğünün korunmasına yardımcı olsa da, heterozigozite kaybının üretimi ve karşılıklı olmayan translokasyonların oluşumu ile genom dengesizliğini ve karmaşık kromozomal yeniden düzenlemelerin üretilmesini de teşvik eder."}
{"_id":"8582337","text":"ABD'deki büyük sağlık sorunlarını ve zaman içinde nasıl değiştiğini anlamak, ulusal sağlık politikasını bilgilendirmek için kritik öneme sahiptir.AMAÇLAR 1990-2010 yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri'nde hastalıkların, yaralanmaların ve önde gelen risk faktörlerinin yükünü ölçmek ve bu ölçümleri Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Örgütü (OECD) ülkelerindeki 34 ülkeninkilerle karşılaştırmak.DESIGN 291 hastalık ve yaralanmanın tanımlayıcı epidemiyolojisinin sistematik analizini, bu hastalıkların ve yaralanmaların 1160 devamını ve ABD'nin sağlık durumunu tanımlamak ve ABD'nin sağlık sonuçlarını 34 OECD ülkesiyle karşılaştırmak için Global Burden of Disease 2010 Çalışması için geliştirilen 187 ülke için 1990 ile 2010 yılları arasında 67 risk faktörü veya risk faktörü kümesini kullandık.Prematüre mortalite (YLL) nedeniyle kaybedilen yaşam yılları, her yaşta ölüm sayısını o yaşta bir referans yaşam beklentisi ile çarparak hesaplandı.Engellilikle geçen yıllar (YLD'ler) her bir devam filmi için engelli ağırlığı (nüfusa dayalı anketlere dayanarak) ile prevalansın çarpılmasıyla hesaplandı; Bu çalışmada engellilik, kısa veya uzun vadeli herhangi bir sağlık kaybını ifade eder.Engellilik ayarlı yaşam yılları (DALY'ler) YLD ve YLL'lerin toplamı olarak tahmin edildi.Risk faktörleri ile ilgili ölümler ve DALY'ler sistematik incelemelere ve maruz kalma verilerinin meta analizlerine ve risk-sonuç çiftleri için göreceli risklere dayanıyordu.Sağlıklı yaşam beklentisi (HALE) genel nüfus sağlığını özetlemek için kullanılmış, hem yaşam süresini hem de farklı yaşlarda yaşanan hasta sağlık seviyelerini hesaplamıştır.SONUÇLAR ABD'nin her iki cinsiyet için de yaşam beklentisi 1990 yılında 75.2 yıldan 2010 yılında 78.2 yıla yükseldi; aynı dönemde HALE 65.8 yıldan 68.1 yıla yükseldi.2010 yılında en fazla YLL olan hastalıklar ve yaralanmalar iskemik kalp hastalığı, akciğer kanseri, inme, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve yol yaralanmasıydı.Alzheimer hastalığı, ilaç kullanımı bozuklukları, kronik böbrek hastalığı, böbrek kanseri ve düşmeler için yaşa göre standartlaştırılmış YLL oranları artmıştır.2010 yılında en fazla YDD sayısına sahip hastalıklar bel ağrısı, majör depresif bozukluk, diğer kas-iskelet sistemi bozuklukları, boyun ağrısı ve anksiyete bozukluklarıydı.ABD nüfusu yaşlandıkça, YLD'ler YLL'lere göre daha büyük bir DALY payına sahipti.DALY'lerle ilgili önde gelen risk faktörleri diyet riskleri, tütün kullanımı, yüksek vücut kitle indeksi, yüksek tansiyon, yüksek açlık plazma glikozu, fiziksel hareketsizlik ve alkol kullanımıydı.1990 ve 2010 yılları arasında 34 OECD ülkesi arasında ABD yaş standartlaştırılmış ölüm oranı 18'den 27'ye, yaş standartlaştırılmış YLL oranı 23'ten 28'e, yaş standartlaştırılmış YLD oranı 5'ten 6'ya, 20'den 27'ye kadar doğumda yaşam beklentisi ve 14'ten 26'ya kadar HALE için değişti.1990'dan 2010'a kadar ABD, sağlığın iyileştirilmesinde önemli ilerlemeler kaydetti.Doğumda ve HALE'de yaşam beklentisi arttı, her yaşta tüm nedenlere bağlı ölüm oranları azaldı ve yaşa özgü engellilik oranları sabit kaldı.Bununla birlikte, morbidite ve kronik sakatlık şu anda ABD sağlık yükünün neredeyse yarısını oluşturuyor ve ABD'deki nüfus sağlığındaki iyileşmeler diğer zengin ülkelerdeki nüfus sağlığındaki ilerlemelere ayak uyduramadı."}
{"_id":"8595678","text":"MTHFR 677CT polimorfizmi, yükseltilmiş homosistein konsantrasyonu ve artmış inme riski ile ilişkilendirilmiştir.Daha önceki bir genel bakış, etkilerin düşük diyet folat tüketimi olan bölgelerde en büyük olduğunu, ancak folatın etkisi ile küçük çalışma yanlılığı arasındaki farklılaşmanın zor olduğunu gösterdi.Homosistein düşürücü müdahalelerin randomize denemelerinin bir meta-analizi, koroner kalp hastalığı olaylarında veya inmede azalma göstermedi, ancak denemeler genellikle yüksek folat tüketimi olan popülasyonlarda belirlendi.Küçük çalışma yanlılığının etkisini azaltmayı ve folat durumunun MTHFR 677CT ile felç arasındaki ilişkiyi genetik analiz ve randomize kontrollü çalışmaların meta-analizinde değiştirip değiştirmediğini araştırmayı amaçladık.YÖNTEMLER Homosistein ve 20.885 inme olayı için veri içeren 59.995 bireyi içeren 237 veri kümesinden oluşan genetik çalışmalardan oluşan bir işbirliği kurduk.Genetik bulguları, homosistein düşürücü tedavilerin ve inme riskinin 13 randomize çalışmasının meta-analizi ile karşılaştırdık (45.549 birey, 2314 inme olayı, 269 geçici iskemik atak).MTHFR 677CT varyantının homosistein konsantrasyonu üzerindeki etkisi düşük folat bölgelerinde daha büyüktü (Asya; TT ile CC genotipli bireyler arasındaki fark, 312 mol \/ L,% 95 CI 223 ila 401), folat tahkimatlı alanlardan (Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda, yüksek; 013 mol \/ L, -085 ila 1-11).İnme oranı (OR) Asya'da da daha yüksekti (168, 95% CI 144 ila 197) Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda'dakinden daha yüksek (103, 084 ila 125).Çoğu randomize deneme, yüksek veya artan nüfus folat konsantrasyonlarına sahip bölgelerde gerçekleşti.Homosistein düşürücü müdahale denemelerinde inmenin özet göreceli riski (RR) (094, 95% CI 085 ila 104) benzer folat statüsüne sahip popülasyonlarda homosistein azalmasının büyük genetik çalışmalarda aynı ölçüde öngörüldüğüne benzerdi (RRR 100, 95% CI 090 ila 111).Düşük folatlı bölgelerdeki (Asya) büyük genetik çalışmalardan homosistein azalmasının öngörülen etkisi daha büyük olmasına rağmen (RR 078, %95 CI 068 ila 090), hiçbir deneme homosisteinin inme riskine indirilmesinin etkisini sadece düşük folatlı bir bölgede değerlendirmemiştir.İNTERPRETASYON Nüfus folat takviyesinin artan seviyeleri veya yerleşik politikaları olan bölgelerde, genetik çalışmalardan ve randomize çalışmalardan elde edilen kanıtlar, inmenin önlenmesi için homosisteinin düşürülmesinden fayda olmadığını öne sürmekte tutarlıdır.Düşük folat ayarlarında MTHFR 677CT ve inme arasındaki ilişkinin daha büyük ölçekli genetik çalışmaları, folat ile etki modifikasyonunu küçük çalışma yanlılığından ayırt etmek için gereklidir.İnme önleme için homosistein düşürücü müdahalelerin gelecekteki randomize denemeleri üstlenilirse, düşük folat tüketimi olan bölgelerde gerçekleştirilmelidir.FUNDING Kağıt sonunda listelenen tam finansman kaynakları (bakınız: Tanınmışlıklar)."}
{"_id":"8596357","text":"Dendritik hücrelerin (DC) fonksiyonel bozulması, viral patojenlerin konak savunmalarından kaçınmak için önemli bir stratejidir.Bu bağlamda, tek iplikli bir DNA virüsü olan porcine circovirus tip 2 (PCV2), bazı virüsler veya Toll benzeri reseptörler (TLR) ligandlar tarafından plazmasitoid DC (pDC) ve konvansiyonel DC aktivasyonunu bozar.Bu inhibitör kapasitesi viral DNA ile ilişkilidir, ancak bozulma tüm sinyalizasyon basamaklarını etkilemez; TLR7 ligasyonu küçük kimyasal moleküller tarafından hala interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekroz faktörü- sekresyonuna neden olur, ancak interferon- veya IL-12'yi etkilemez.Bu çalışmada susturmanın meydana geldiği moleküler mekanizmalar araştırılmıştır.Lyn ve Hck kinazlarının güçlü bir inhibitörü olan PP2, pDC tarafından sitokin salgısı ile PCV2 DNA parazitine benzer bir profil üretti, TLR9 aracılığıyla indüklenen hücre aktivasyonunu etkili bir şekilde inhibe etti, ancak TLR7 değil, ligasyon.Konfokal mikroskopi ve sitometri analizi, PCV2 DNA'sının sırasıyla pDC ve monosit türevli DC'de aktin polimerizasyonu ve endositozu bozduğunu güçlü bir şekilde ileri sürdü.Toplamda, bu çalışma, enfekte domuzlarda gözlenen virüs kaynaklı immünosupresyondan sorumlu olabilecek, DC tehlike tanıma ile PCV2 parazitine karışan özel moleküler mekanizmaları ilk kez tanımlar."}
{"_id":"8596837","text":"Hipertansif gebelik öyküsü olan kadınlar gelecekteki kardiyovasküler olaylar için daha büyük risk altındadır; Bununla birlikte, bu artmış riskin mekanizmaları bilinmemektedir.Kanıtlar, bir egzersiz uyarıcısının gizli hipertansif eğilimleri ortaya çıkardığını ve kardiyovasküler hastalık geliştirme riski en yüksek olan bireyleri tanımladığını göstermektedir.Mevcut çalışma, hipertansif gebelik geçmişine sahip kadınların artırılmış egzersiz presörü tepkisi gösterdiği hipotezini inceledi.Sağlıklı gebelik öyküsü (CON; n = 9) ve hipertansif gebelik (HP+; n = 12) olan normotansif kadınlar, adet döngüsünün orta luteal aşamasında incelenmiştir.Kalp hızı (HR), sistolik ve diyastolik kan basıncı (SBP, DBP) ve kas sempatik sinir aktivitesi (MSNA) soğuk basınç testi (CPT) sırasında ve yeterli bir iyileşme süresinden sonra, statik el geğirme sırasında yorgunluk (SHG) ve egzersiz sonrası dolaşım durması (PECA) sırasında ölçüldü.CPT'ye BP, HR ve MSNA yanıtları gruplar arasında benzerdi.SHG ve PECA'ya SBP yanıtı gruplar arasında benzerdi, ancak DBP ve HR, HP + kadınlarda önemli ölçüde daha fazlaydı (her ikisi de p  0.05).MSNA patlama frekansı, ancak patlama insidansı veya toplam aktivite değil, stresör sırasında HP + kadınlarda yükselme eğilimindeydi (başlangıç 31  13'ten 23  13 patlama \/ dak; grup = 0.06 için p).Kardiyovasküler hastalık veya hipertansiyonun klinik belirtileri olmamasına rağmen, hipertansif gebelik öyküsü olan kadınlar, sağlıklı bir hamilelik öyküsü olan kadınlara kıyasla bir egzersiz uyaranına karşı gelişmiş bir kardiyovasküler reaktivite gösterir.Bu yanıt, hipertansiyon veya kardiyovasküler olayların klinik tezahüründen önce bozulmuş kardiyovasküler kontrolün göstergesi olabilir."}
{"_id":"8604837","text":"Egzersiz için strese bağlı immünolojik reaksiyonlar, stres immünolojisi ve nöroimmünoloji üzerine çok sayıda araştırmayı uyarmıştır.Egzersizin, şiddetli fiziksel stresten sonra ortaya çıkan geçici bir immünosupresyon modeli olarak kullanılabildiği ileri sürülmektedir.Egzersiz-stres modeli deneysel olarak kolayca manipüle edilebilir ve sinir, endokrin ve bağışıklık sistemleri arasındaki etkileşimlerin incelenmesine izin verir.Bu gözden geçirme, katekolaminler, büyüme hormonu, kortizol, beta-endorfin ve seks steroidleri dahil olmak üzere nöroendokrinolojik faktörler gibi egzersiz kaynaklı bağışıklık değişikliklerinin altında yatan mekanizmalara odaklanmaktadır.İskelet kasları ile lenfoid sistem arasındaki metabolik bağlantının katkısı da gözden geçirilir.Egzersizle ilişkili kas hasarı mekanizmaları ve inflamatuar sitokin kaskatının başlatılması tartışılmaktadır.Egzersizin sağlıklı bireylerde bağışıklık sistemini modüle ettiği göz önüne alındığında, bağışıklık sisteminin rol oynadığı hastalıkların önlenmesinde egzersizin klinik etkilerinin dikkate alınması önemlidir.Buna göre, deneysel, klinik ve epidemiyolojik literatüre dayanarak, hem yaşlanma hem de beslenme bağlamında egzersiz ve bulaşıcı hastalıkların yanı sıra egzersiz ve neoplazi arasındaki etkileşimleri ele alıyoruz."}
{"_id":"8610932","text":"Pozitif geri besleme döngülerine sahip düzenleyici gen devreleri kök hücre farklılaşmasını kontrol eder, ancak birkaç mekanizma pozitif geri beslemeye katkıda bulunabilir.Burada, transkripsiyon faktörü PU.1'in lenfoid ve miyeloid farklılaşmayı kontrol ettiği geri besleme mekanizmalarını inceliyoruz.Kantitatif canlı hücre görüntülemesi, gelişen B hücrelerinin PU.1 transkripsiyonunu azaltarak PU.1 seviyelerini azalttığını, oysa gelişen makrofajların hücre döngülerini uzatarak PU.1 seviyelerini artırdığını ve bu da kararlı PU.1 birikimine neden olduğunu ortaya koydu.Progenitörlerde eksojen PU.1 ifadesi, hücre döngüsünün uzamasını indükleyerek endojen PU.1 seviyelerini arttırır, bu da düzenleyici bir faktör ile hücre döngüsü arasında olumlu geri bildirim anlamına gelir.Matematiksel modelleme, bu hücre döngüsü ile birleştirilmiş geri bildirim mimarisinin yavaş bölünen farklılaşmış bir durumu etkili bir şekilde dengelediğini göstermiştir.Bu sonuçlar, hücre döngüsü süresinin, hücre kaderini kontrol etmek için pozitif bir otoregülatör devresinin ayrılmaz bir parçası olarak işlev gördüğünü göstermektedir."}
{"_id":"8629328","text":"Farklı periferik B hücre alt kümelerinin kökenleri ve biyolojik işlevleri hakkındaki anlayışımız gelişmeye devam ediyor.BCR kaynaklı sinyaller ve diğer reseptörler ile foliküler, marjinal bölge ve B-1 B hücrelerinin gelişimini yönlendiren sinyal yolları arasındaki sinerji ile ilgili bazı anlayışlar elde edilmiştir, ancak bu karmaşık ve kötü anlaşılmış bir konu olmaya devam etmektedir.B-1 ve B-2 B hücrelerinin kökenleri, foliküler B hücrelerinin hem kemik iliğinde hem de dalakta olgunlaşması, MZ B hücreleri için tanımlanabilir bir öncül varlığı ve foliküler B hücrelerinin iki farklı nişi işgal edebilmesi ile ilgili daha yeni bilgiler bu incelemede vurgulanmıştır."}
{"_id":"8639034","text":"IL-10 gen transkripsiyonu ve IL-10 protein üretimi hem tip 1 (Th1) hem de tip 2 (Th2) CD4+ insan T hücre klonlarında sırasıyla polimeraz zincir reaksiyonu ve ELISA ile değerlendirildi.Th2 klonları görünüşte daha yüksek IL-10 mRNA seviyeleri gösterse de, IL-10 mRNA ekspresyonu da Th1 klonlarında tutarlı bir şekilde bulunmuştur.Aynı şekilde, ölçülebilir IL-10 seviyeleri hem Th1 hem de Th2 klonlarının süpernatantlarında bulundu.İnsan IL-10 (h-IL-10) ve viral IL-10'un (v-IL-10) Th1 ve Th2 insan klonları tarafından proliferatif yanıt ve sitokin üretimi üzerindeki etkisi de araştırılmıştır.h-IL-10 ve v-IL-10 kültürüne eklenmesi, hem Th1 hem de Th2 klonlarının spesifik Ag'a ve PHA'ya yanıt olarak çoğalmasını önemli ölçüde azalttı, ancak Th1 ve Th2 klonlarının IL-2'ye olan proliferatif yanıtı üzerinde inhibitör bir etkisi yoktu.h-IL-10 ve v-IL-10 ayrıca Th1 klonları tarafından gama-interferon (IFN-gamma) ve Th2 klonları tarafından IL-4 ve IL-5 üretimini inhibe etti, oysa PMA artı anti-CD3 antikoru ile uyarılan aynı klonlar tarafından sitokin sentezi üzerinde hiçbir etkisi yoktu.APC'nin preinkübasyonu, ancak klonal T patlamalarının değil, h-IL-10 ile hem Th1 hem de Th2 klonlarının Ag kaynaklı proliferasyonunun inhibisyonu ile sonuçlandı ve h-IL-10'un öncelikle APC'yi etkilediği görüşünü destekledi.Bu veriler, IL-10'un Th2 hücrelerinin bir ürünü olduğu (ancak Th1 değil) ve ağırlıklı olarak Th1 yanıtının aşağı düzenlenmesi gibi göründüğü murin sisteminin aksine, insan sisteminde, IL-10 hem Th1 hem de Th2 hücrelerinin fonksiyonu tarafından üretilir ve aşağı düzenler."}
{"_id":"8646760","text":"Protein modifikasyonları, canlı organizmalardaki çoğu biyolojik süreç için önemli bir rol oynar.Proteinlerin amino-terminal asetilasyonu, yaşam ağacı boyunca bulunan yaygın bir modifikasyondur: yeni ortaya çıkan bir polipeptid zincirinin N-terminus'u, genellikle başlatıcı metiyonin kalıntısının çıkarılmasından sonra, eş-translasyonel olarak asetile olur.Bu süreçlerde yer alan enzimler ve protein kompleksleri kapsamlı bir şekilde incelenmiş olsa da, bu tür N-terminal modifikasyon olaylarının biyolojik işlevi hakkında çok az şey bilinmektedir.N-terminal asetilasyonun ortak ilkelerini belirlemek için, Drosophila Kc167 hücrelerinden çıkarılan proteinlerden amino-terminal peptidleri analiz ettik.1.200'den fazla olgun protein N-termini tespit ettik ve N-terminal asetilasyonun insanlarda olduğu gibi benzer frekansa sahip böceklerde meydana geldiğini gösterebiliriz.N-terminal asetilasyon için tek gerçek belirleyici olarak, her koşulda asetilasyonun önlenmesini gösteren (X)PX kuralını çıkarabiliriz.Bu kuralın, bir asetil grubunun varlığının veya yokluğunun biyolojik önemini incelemek için bir proteinin genetik olarak mühendisliği için kullanılabileceğini gösterebiliriz, böylece N-terminal asetilasyonun fonksiyonel önemini araştırmak için genel bir tahlil oluşturabiliriz.Mutasyona uğramış proteinleri hücre hatlarında ve sineklerde transgen olarak ifade ederek tahlili uyguladık.Burada, hücrelerdeki ve tüm organizmalardaki N-terminal asetilasyonların fonksiyonel alakasını sistematik olarak incelemek için basit bir strateji sunuyoruz.(X)PX kuralı, daha düşük ve daha yüksek ökaryotlarda genel geçerlilik gösterdiğinden, tüm türlerde N-terminal asetilasyonun işlevini incelemek için kullanılabileceğini önermekteyiz."}
{"_id":"8659426","text":"Kanser kemoprevensyonu, malignite oluşumunu azaltmak veya geciktirmek için sentetik, doğal veya biyolojik bir ajanın kronik yönetimini içerir.Bu yaklaşımın potansiyel değeri meme, prostat ve kolon kanserindeki denemelerle gösterilmiştir.Yeni kemopreventif ajanlar geliştirme paradigması son on yılda belirgin bir şekilde değişti ve şimdi klinik denemeler kurulmadan önce ajanların kapsamlı preklinik mekanik değerlendirmesini ve etkinliğin erken belirleyicileri olarak kullanılabilecek aktivite biyobelirteçlerini tanımlamaya odaklanmayı içeriyor.Bu inceleme, kemoprevention alanının mevcut durumunu özetleyecek ve potansiyel yeni gelişmeleri vurgulayacaktır."}
{"_id":"8672737","text":"BACKGROUND VE PURPOSE Migrenörler serebellar infarktları ve süpratentoral beyaz madde lezyonları riski altındadır.Migrendeki infratentoral hiperintens lezyonlarının prevalansı, sıklığı ve dağılımı bilinmemektedir.YÖNTEMLER Aura (n=161), aurasız (n=134) ve popülasyona dayalı yetişkin örneklerinden (n=140) alınan kontroller (30-60 yaş) MRG ile değerlendirildi.SONUÇLAR İnfratentoral hiperintensler 295 (%4.4) migrenlilerin 13'ünde ve 140 (%0.7) kontrollerin 1'inde (P=0.04) saptandı.On iki vakada dorsal baz pontisinde çoğunlukla bilateral olarak hiperintensasyon vardı.İnfratentoral hiperintensitesi olanlar da daha sık süpratentoral beyaz madde lezyonlarına sahipti.KONCLUSIONS Genel popülasyondan migren hastalarında infratentorial (çoğunlukla pontin) hiperintensite prevalansının arttığını tespit ettik.Bu, savunmasız beyin bölgeleri ve migren beyinlerindeki lezyonların türü hakkındaki bilgileri genişletir.Hemodinamik iskemik patogenez muhtemeldir, ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır."}
{"_id":"8690595","text":"Genetik ilişki çalışmaları uzun yıllardır bizimle olmasına rağmen, en basit analizler için bile en uygun istatistiksel prosedürler üzerinde çok az fikir birliği vardır.Burada, ön analizler (Hardy-Weinberg denge testi, faz ve eksik verilerin çıkarımı ve SNP etiketlemesi) ve dernek için tek-SNP ve çok noktalı testler dahil olmak üzere nüfus birliği çalışmalarına istatistiksel yaklaşımlara genel bir bakış veriyorum.Amacım, sorunların kısa bir tartışmasıyla (nüfulasyon yapısı ve çoklu test), çözümler için yollar ve devam eden bazı gelişmelerle temel yöntemleri ana hatlarıyla çizmektir."}
{"_id":"8698208","text":"Rett sendromu (RTT), 10.000-5.000 doğumda bir kez ortaya çıkan kadınların kalıtsal bir nörogelişimsel bozukluğudur.Etkilenen dişiler normal olarak 6-18 ay boyunca gelişirler, ancak daha sonra konuşma ve el becerileri de dahil olmak üzere gönüllü hareketleri kaybederler.RTT hastalarının çoğu, X bağlantılı gen MECP2'deki mutasyonlar için heterozigottur (refs.312), genomik DNA'daki metillenmiş bölgelere bağlanan ve gen susturmasını kolaylaştıran bir proteini kodlamak.Mecp2-null embriyonik kök hücreleri ile yapılan önceki çalışmalar, MeCP2'nin fare embriyogenezi için gerekli olduğunu göstermiştir.Burada Cre-loxP teknolojisini kullanarak Mecp2'den yoksun fareler üretiyoruz.Hem Mecp2-null fareleri hem de Mecp2'nin beyinde silindiği fareler, yaklaşık altı haftalıkken şiddetli nörolojik semptomlar gösterdi.MeCP1 tarafından diğer dokularda MeCP2 yokluğu için tazminat (refs.19,20) genetik veya biyokimyasal testlerde belirgin değildi.Birkaç ay sonra, heterozigot dişi fareler de davranışsal semptomlar gösterdi.İnsanlarda ve farelerde semptom başlangıcından önce üst üste gelen gecikme, son derece farklı gelişim oranlarına rağmen, beyin gelişiminin değil, beyin fonksiyonunun istikrarının MeCP2'nin yokluğuyla tehlikeye girme olasılığını artırıyor."}
{"_id":"8698857","text":"Makrofajların TNF ekspresyonu, p38 MAPK \/ MK2 yoluna ve TNF mRNA'sındaki AU zengin elementine (ARE) bağlı sıkı çevirisel kontrol altındadır.Burada, TNF'nin fosforilasyonla düzenlenmiş çevirisinin moleküler mekanizmasını aydınlatıyoruz.ER'deki TNF precursor'un çevirisinin, P38 MAPK \/ MK2 yolunun aktivitesi veya ARE bağlayıcı ve dengeleyici faktör tristetraprolin (TTP) yokluğu ile birlikte ARE bağlayıcı ve dengeleyici faktör insan antijeni R'nin (HUR) ekspresyonunu gerektirdiğini gösteriyoruz.TTP'nin MK2 tarafından fosforilasyonunun ARE'ye olan afinitesini azalttığını, HUR'un yerini almasını engellediğini ve TNF mRNA'nın çevirisinin HuR aracılı başlatılmasına izin verdiğini gösteriyoruz.TTP'nin kendi mRNA'sının çevirisi de bu mekanizma tarafından düzenlendiğinden, inflamatuvar yanıtın içsel bir geri besleme kontrolü sağlanır.Hedef mRNA'larda fosforilasyonla düzenlenmiş TTP \/ HUR değişimi, kararsız \/ çevrilemez ve kararlı \/ verimli bir şekilde çevrilen mRNA'lar arasında geri dönüşümlü bir anahtar sağlar."}
{"_id":"8712839","text":"Bu çalışma, transkripsiyon başlangıç ve sonlandırma alanlarının kapsamlı anketini ve fare genomundan türetilen daha önce tanımlanamayan tam uzunlukta tamamlayıcı DNA'ların analizini açıklamaktadır.Alternatif promotör kullanımı, ekleme ve poliadenilasyondan kaynaklanan transkriptlerde geniş çeşitlilik gösteren 181,047 transkriptlerin 5' ve 3' sınırlarını tanımlıyoruz.16,247 yeni fare protein kodlayıcı transkriptleri vardır, 5154 daha önce tanımlanamayan proteinleri kodlamak da dahil olmak üzere.Transkriptomun genomik haritası, transkripsiyonel ormanları ortaya çıkarır, her iki iplik üzerinde örtüşen transkripsiyon, az sayıda transkriptin gözlemlendiği çöllerle ayrılır.Veriler, farklılaşma ve gelişmede memeli transkripsiyonel düzenlemenin karşılaştırmalı analizi için kapsamlı bir platform sağlar."}
{"_id":"8721150","text":"Protein Veri Bankası [PDB; Berman, Westbrook et al.(2000), Nükleik Asitler Res.28, 235-242; http:\/\/www.pdb.org\/] biyolojik makromoleküllerin birincil yapısal verilerinin dünya çapında tek arşividir.Birçok ikincil bilgi kaynağı PDB verilerinden türetilmiştir.Yapısal biyoinformatik çalışmaları için başlangıç noktasıdır.Bu makale, PDB'nin hedeflerini, veri birikimi ve erişim için mevcut sistemleri, kaynağın gelecekteki gelişimi için nasıl daha fazla bilgi ve plan elde edileceğini açıklamaktadır.Okuyucu, PDB'nin kapsamını ve kaynağın ne sağladığını anlamasıyla birlikte gelmelidir."}
{"_id":"8756719","text":"Bu çalışma, sıtma profilaksisi için tafenokin'in güvenliği, tolere edilebilirliği ve etkinliğinin ilk faz III denemesini temsil etmektedir.Randomize (3:1), çift kör bir çalışmada, Avustralya askerleri, Doğu Timor'a bir barış gücü konuşlandırması için 6 ay boyunca 200 mg tafenokin (492 denek) veya 250 mg mefloquine (162 denek) ile haftalık sıtma profilaksisisi aldı.Avustralya'ya döndükten sonra, tafenokin alma denekleri plasebo aldı ve mefloquine alma denekleri 14 gün boyunca günde 30 mg primaquine aldı.Tedavi gruplarının hematolojik ve biyokimyasal parametreleri arasında klinik olarak anlamlı bir fark yoktu.İki grup için tedaviye bağlı advers olaylar benzerdi (tafenoquine, %13,4; mefloquine, %11,7).Tafenokin (%0.6) ve mefloquine üzerinde olmayan üç konu, olası uyuşturucu ile ilgili advers olaylar nedeniyle profilaksiyi durdurdu.Her iki grup için de konuşlandırma sırasında sıtma tanısı konmadı, ancak ilacın kesilmesinden 20 hafta sonra sırasıyla tafenokine ve mefloquine grupları arasında Plasmodium vivax enfeksiyonunun 4 vakası (% 0,9) ve 1 vakası (% 0,7) meydana geldi.Ayrıntılı güvenlik değerlendirmeleri için işe alınan deneklerin bir alt kümesinde, tafenokine deneklerin %93'ünde (69'unda) tedaviye bağlı hafif girdap keratopatisi tespit edildi, ancak 21 mefloquine deneklerin hiçbiri tespit edilmedi.Girdap keratopatisi, görme keskinliği üzerinde herhangi bir etki ile ilişkili değildi ve tüm deneklerde 1 yıl boyunca tamamen çözüldü.Tafenokin, sıtma profilaksisi olarak güvenli ve iyi tolere edilir gibi görünmektedir.Gönüllülerin sıtmaya kesin olarak maruz kalmaları bu çalışmada kanıtlanamamasına rağmen, tafenokin, sıtma profilaksisi için oldukça etkili bir ilaç gibi görünmektedir."}
{"_id":"8759633","text":"Çoğaltma zamanlaması çalışmaları, kromozom organizasyonunun daha önce geçilemeyen üst düzey seviyelerine ve gelişim sırasında plastisitelerine bir tutamak sağlar.Her ne kadar replikasyon zamanlamasını düzenleyen mekanizmalar net olmasa da, yeni genom çapında yapılan çalışmalar, memelilerdeki erken hücre kaderi geçişlerinin çoğunda replikasyon zamanlamasının ne ölçüde düzenlendiğine dair kapsamlı bir anket sunarak, genomun en az yarısını içeren 400800 kb kromozomal segmentlerin tanımlanmış bir kümesinin koordineli değişikliklerini ortaya koymaktadır.Ayrıca, replikasyon süresindeki değişiklikler, nükleer alt organizasyondaki değişiklikler ve alan çapında transkripsiyon potansiyeli ile bağlantılıdır ve dokuya özgü replikasyon zamanlama profilleri, programın gelişimsel öneme sahip olduğunu öne sürerek fareden insana korunur.Bu nedenle, bu çalışmalar, mega taban düzeyinde kromozom yapısının işlev görmesi için sağlam bir temel sağlamıştır ve alan düzeyinde genom organizasyonunda replikasyon için merkezi bir rol önermektedir."}
{"_id":"8764879","text":"Lösemiler ve diğer kanserler kanserin korunmasına yardımcı olan kendi kendini yenileyen kök hücrelere sahiptir.Kanser kök hücre eradikasyonunun başarılı antikanser tedavisi için çok önemli olduğu düşünülmektedir.Lösemi ile ilişkili monositik lösemi çinko parmak (MOZ)-TIF2 füzyon proteini tarafından indüklenen akut miyeloid lösemi (AML) modelini kullanarak, burada AML'nin lösemi kök hücrelerinin ablasyonu ile tedavi edilebileceğini gösteriyoruz.MOZ füzyon proteinleri MOZ-TIF2 ve MOZ-CBP, makrofaj kolonisi uyarıcı faktör reseptörünün (CSF1R, M-CSFR, c-FMS veya CD115 olarak da bilinir) ekspresyonunu uyarmak için transkripsiyon faktörü PU.1 ile etkileşime girdi.PU.1-deficient fareleri kullanan çalışmalar, PU.1'in MOZ-TIF2'nin AML kök hücrelerini kurması ve sürdürmesi için gerekli olduğunu göstermiştir.Yüksek miktarda CSF1R (CSF1Rhigh hücreleri) ifade eden hücreler, ancak düşük miktarlarda CSF1R (CSF1Rlow hücreleri) ifade eden hücreler güçlü lösemi başlatıcı aktivite göstermedi.CSF1R promotör tarafından kontrol edilen ilaçla indüklenebilir intihar genini ifade eden transgenik fareler kullanarak, AML'yi CSF1Rhigh hücrelerinin ablasyonuyla iyileştirdik.Dahası, AML indüksiyonu CSF1R eksikliği olan farelerde bastırıldı ve CSF1R inhibitörleri MOZ-TIF2 indüklenen löseminin ilerlemesini yavaşlattı.Bu nedenle, AML'nin bu alt tipinde, lösemi kök hücreleri CSF1Rhigh hücre popülasyonu içinde bulunur ve CSF1R ekspresyonunun PU.1 aracılı upregülasyonunun hedeflenmesinin yararlı bir terapötik yaklaşım olabileceğini önermekteyiz."}
{"_id":"8771704","text":"Akut iskelet kası yaralanması, fibro\/adipojenik progenitörlerin (FAP'ler) genişlemesini ve hücre dışı matriks birikimi ile karakterize edilen fibrogenezin geçici bir aşamasını tetikler.Bu fazın sürekliliği kalıcı doku yaralarına yol açabilirken, bastırılmasının sonuçları incelenmeye devam etmektedir.Akut kas hasarı modelini kullanarak, güçlü antifibrotik aktiviteye sahip bir tirozin kinaz inhibitörü olan Nilotinib tarafından FAP genişlemesinin farmakolojik inhibisyonunun rejenerasyon sırasında miogenez üzerinde zararlı bir etki yaptığını tespit edebildik.Nilotinib'in in vivo'daki uydu hücrelerinin hasara bağlı genişlemesini inhibe ettiğini, ancak in vitro proliferasyonu etkilemediğini, hücre otonom olmayan bir etki olduğunu öne sürdüğünü bulduk.Nilotinib, yerleşik CD45(-):CD31(-):7integrin(-):Sca1(+) mezenkimal FAP'lerin yaralanmaya neden olan genişlemesini ve farklılaşmasını önleyerek rejeneratif fibrogenezi bozar.Verilerimiz, rejenerasyon sırasında gözlemlenen FAP'lerin ve geçici fibrogenezin genişlemesinin dokuya özgü kök hücrelere yönelik önemli bir trofik rol oynadığı fikrini desteklemektedir."}
{"_id":"8774475","text":"Scribble gibi hücre polaritesi proteinlerinin kaybı, kontrolsüz proliferasyonu teşvik ederek Drosophila'da neoplaziyi indükler.Memelilerde, polarite proteinlerinin tümörigenezi sırasında oynadığı rol iyi anlaşılamamıştır.Burada, mammary epitelde Scribble'ın tükenmesinin hücre polaritesini bozduğunu, üç boyutlu morfogenezi engellediğini, apoptozu inhibe ettiğini ve uzun gecikmeden sonra tümörlere ilerleyen displaziyi inhibe ettiğini gösteriyoruz.Scribble kaybı, epitel hücrelerini dönüştürmek için c-myc gibi onkogenlerle işbirliği yapar ve bir apoptoz yolunun aktivasyonunu bloke ederek in vivodaki tümörleri indükler.Bitme gibi, Scribble'ın hücre-hücre birleşiminden yanlış lokalizasyonu hücre dönüşümünü teşvik etmek için yeterliydi.İlginçtir ki, farelerde ve insanlarda spontan mammary tümörler hem küçültülmüş hem de yanlış lokalize Scribble'a sahiptir.Bu nedenle, karalamanın meme kanseri oluşumunu inhibe ettiğini ve polarite yollarının deregülasyonunun, morfogenezi bozarak ve hücre ölümünü engelleyerek memelilerde displastik ve neoplastik büyümeyi teşvik ettiğini gösteriyoruz."}
{"_id":"8780599","text":"OBEKTİF Polypill kavramı (2003'te önerildi) kardiyovasküler risk yönetimi için faydalar açısından umut verici olsa da, potansiyel maliyetler ve olumsuz etkiler ana tuzaklarıdır.Bu çalışmanın amacı Polypill'e daha lezzetli ve daha güvenli bir alternatif belirlemekti: Polymeal.YÖNTEMLER Polimetalin içeriği ile ilgili veriler literatürden alınmıştır.Kanıta dayalı tarif şarap, balık, bitter çikolata, meyve, sebze, sarımsak ve badem içeriyordu.Framingham kalp çalışmasından ve Framingham yavru çalışmasından elde edilen veriler, multiplatif korelasyonlar varsayarak, 50 yaşından itibaren genel popülasyondaki Polimeal'in faydalarını modellemek için yaşam tabloları oluşturmak için kullanılmıştır.SONUÇLAR Polimealin bileşenlerini birleştirmek kardiyovasküler hastalık olaylarını %76 oranında azaltacaktır.Erkekler için, Polimeal günlük almak toplam yaşam beklentisinde 6,6 yıllık bir artış, 9,0 yıllık kardiyovasküler hastalıktan uzak yaşam beklentisinde bir artış ve 2,4 yıllık kardiyovasküler hastalık ile yaşam beklentisinde bir azalmayı temsil ediyordu.Kadınlar için karşılık gelen farklılıklar 4.8, 8.1 ve 3.3 yıldı.SONUÇ Polimeal, kardiyovasküler morbiditeyi azaltmak ve genel popülasyondaki yaşam beklentisini artırmak için etkili, farmakolojik olmayan, güvenli, ucuz ve lezzetli bir alternatif olmayı vaat eder."}
{"_id":"8790729","text":"BACKGROUND Tip I diabetes mellitus için adacık-yer değiştirme dokusunun yenilenebilir kaynaklarının geliştirilmesinde yaygın bir ilgi vardır.Wharton'un göbek kordonunun (HUMSCs) jölesinden izole edilen ve embriyonik ve kemik iliği kök hücreleri ile karşılaştırıldığında kolayca elde edilebilen insan mezenkimal hücreleri, kök hücre özelliklerine sahiptir.HUMSC'ler adacıkların nesli için değerli bir kaynak olabilir.YÖNTEMOLOJİ VE İLKE BULANLAR HUMSC'ler in vitro olarak adacık benzeri hücre kümelerine nöron şartlı ortamda basamaklı kültürleme yoluyla dönüşmek için indüklendi.Vivodaki adacık benzeri hücre kümelerinin fonksiyonel stabilitesini değerlendirmek için, bu hücre kümeleri laparotomi yoluyla streptozotosinin neden olduğu diyabetik sıçanların karaciğerine nakledildi.Glikoz toleransı, transplantasyon sonrası 12. haftada immünohistokimya ve elektron mikroskobu analizi ile ölçüldü.Bu adacık benzeri hücre kümelerinin insan C-peptidini içerdiği ve fizyolojik glikoz seviyelerine yanıt olarak insan insülinini serbest bıraktığı gösterilmiştir.Gerçek zamanlı RT-PCR, bu adacık benzeri hücre kümelerinde insülin ve diğer pankreas beta hücre ilişkili genlerin (Pdx1, Hlxb9, Nkx2.2, Nkx6.1 ve Glut-2) ifadelerini tespit etti.Streptozotosin kaynaklı diyabetik sıçanlarda hiperglisemi ve glukoz intoleransı, adacık benzeri hücre kümelerinin ksenotransplantasyonundan sonra immünosupresan kullanılmadan önemli ölçüde hafifletildi.Karaciğerde adacık benzeri hücre kümelerinin varlığına ek olarak, insan insülini ve çekirdek-pozitif boyama ve salgı granüllerine sahip olan bazı özel kaynaşmış karaciğer hücreleri de bulunmuştur.Bu çalışmada, HUMSC'leri olgun adacık benzeri hücre kümelerine başarılı bir şekilde ayırıyoruz ve bu adacık benzeri hücre kümeleri in vitro ve in vivo insülin üretme yeteneğine sahiptir.Wharton'un göbek kordonundaki Jöle'deki HUMSC'ler, büyük potansiyel donör havuzu, hızlı kullanılabilirliği, donör için rahatsızlık riski ve düşük reddedilme riski nedeniyle, insülin üreten hücrelere dönüştürmek için kök hücrelerin tercihli kaynağı gibi görünmektedir."}
{"_id":"8842332","text":"OBEKTİF Tip 1 diyabetli ve olmayan kadınlarda çağdaş gebelik sonuçlarını karşılaştırmak ve obezite ve glisemik kontrolün bu sonuçlar üzerindeki etkilerini incelemek.Victoria'da uzman bir diyabet ve doğum ağında tasarım ve setting tarihsel kohort çalışması.Tüm singleton doğumları (en az 20 haftalık gebelik), 2010-2013, analiz edildi: Tip 1 diyabetli kadınlarda 107 gebelik ve diyabetli olmayan kadınlarda 27 075 gebelik.Tip 2 diyabetli veya gestasyonel diyabetli kadınlar hariç tutuldu.YÖNTEMLER Veriler, Doğum Sonuçları Sistemi veritabanından çıkarıldı; Tip 1 diyabet ile gebelik sonuçları arasındaki ilişkiler çok değişkenli regresyon ile analiz edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Doğum şekli; anne ve yenidoğan sonuçları.SONUÇLAR Ortalama vücut kitle indeksi, tip 1 diyabetli kadınlar için diyabetli olmayan kadınlara göre daha yüksekti (ortalama, 27.3 kg\/m(2) [SD, 5.0] v 25.7 kg\/m(2) [SD, 5.9]; P = 0.01); bebekleri için medyan gebelik süresi daha kısaydı (ortalama, 37.3 hafta [IQR, 34.6-38.1] v 39.4 hafta [IQR, 38.4-40.4.4.4])Tip 1 diyabetli kadınlarda doğum indüklenmiş (aOR, 3.0; %95 CI, 2.0-4.5), sezaryen doğumu (aOR, 4.6; %95 CI, 3.1-7.0), veya pre-term doğumu (aOR, 6.7; %95 CI, 4.5-10.0); bebeklerinde omuz distosisisi (aOR, 8.2; %95 CI, 3.6-18.7), hipoglisemi (hipoglisemi), 10.Tip 1 diyabetli kadınlarda, daha fazla obezite, LGA bebek veya konjenital malformasyon için artan oranlarla ilişkiliydi ve artmış HbA1c seviyeleri pre-term doğum ve perinatal ölümle ilişkiliydi.Tip 1 diyabetli kadınlar, uzman bir ortamda yönetildiğinde bile, yine de advers obstetrik ve yenidoğan sonuçları yaşarlar.Zayıf glisemik kontrol, olumsuz sonuçlardan tamamen sorumlu değildir, obezite ve kilo alımı gibi diğer risk faktörlerinin önemini pekiştirir."}
{"_id":"8856690","text":"D vitamininin hormonal metaboliti, 11,25-dihidroksivitamin D3 (1,25D), D vitamini reseptörüne (VDR) bağlanma yoluyla biyolojik tepkileri başlatır.1,25D tarafından işgal edildiğinde, VDR, doğrudan 1,25D tarafından kontrol edilen genlerin bölgesindeki D vitamini duyarlı elementlere bağlanan bir heterodimer oluşturmak için retinoid X reseptörü (RXR) ile etkileşime girer.Koaktivatörler veya corepressors kompleksleri toplayarak, ligand-aktive VDR-RXR, iskelet ve kalsiyum homeostazını etkilemek için bağırsak kalsiyum ve fosfat emiliminin sinyallendirilmesi de dahil olmak üzere D vitamininin geleneksel işlevlerini ortaya koyan proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu modüle eder.Bu nedenle, belirli bir hücredeki D vitamini eylemi, 1,25D ligandın yeterli konsantrasyonlarının metabolik üretimine veya verilmesine, yeterli VDR ve RXR coreceptor proteinlerinin ekspresyonuna ve D vitamininin etkilerine aracılık eden proteinleri düzenleyen transkripsiyonel yanıtların hücreye özgü programlamasına bağlıdır; Örneğin, 1,25D, RANKL, SPP1 (osteoponin) ve BGPostokalin'i indükler.VDR, gazatinositlerde 1,25D tarafından, CASP14, S100A8, SOSTDC1 ve Wnt sinyalizasyonunu etkileyen diğerleri gibi genlerin düzenlenmesi yoluyla memeli saç bisikletini sürmek için bağlanmamış gibi görünmektedir.Son olarak, alternatif, düşük afinite, vitamin olmayan D VDR ligandları, örneğin lithokolik asit, docosahexaenoic asit ve kurkumin bildirilmiştir.Kombine alternatif VDR ligand (lar) ve gen ekspresyonunun 1,25D \/ VDR kontrolü, osteoporoz, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi yaşlanmanın kronik bozukluklarını geciktirebilir."}
{"_id":"8868863","text":"Uyku yetersizliği ve uyku parçalanması da dahil olmak üzere uyku bozuklukları, anormal glikoz metabolizması ve artmış diyabet riski ile ilişkilendirilmiştir.İyi kontrol edilen laboratuvar çalışmaları, altta yatan mekanizmalarla ilgili içgörüler sağlamıştır.Birkaç büyük prospektif çalışma, bu uyku bozukluklarının olay diyabeti riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.Uyku parçalanması ve hipoksimiyi birleştiren obstrüktif uyku apnesi, insülin direnci ve muhtemelen diyabet için önemli bir risk faktörüdür.Tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolün uyku apnesinin tedavisi ile geliştirilip iyileştirilemeyeceği tartışmalıdır.Son zamanlarda, hamilelik sırasındaki uyku bozuklukları ve gestasyonel diyabet ve hiperglisemi ile olan ilişkileri, anne ve fetal sağlık üzerindeki potansiyel olumsuz etkiler nedeniyle önemli ölçüde dikkat çekmiştir.Ek olarak, hayvan modellerinden elde edilen kanıtlar, sirkadiyen sistemin bozulmasını, ters metabolik sonuçlar için putatif bir risk faktörü olarak belirlemiştir.Bu incelemenin amacı, uyku bozukluklarını, sirkadiyen disfonksiyonu ve glikoz metabolizmasını bağlayan mevcut bilgi durumu hakkında bir güncelleme sağlamaktır.Deneysel, prospektif ve girişimsel çalışmalar tartışılmaktadır."}
{"_id":"8891333","text":"Bazı lösemilerin yanı sıra beyin ve meme kanserinden elde edilen veriler, ‘stem hücre’ özelliklerine ve kendi kendini yenileme kapasitesine sahip küçük bir tümör hücresi popülasyonunun olduğunu göstermektedir.Kendi kendini yenileyen hücreler, normal kök hücrelerin birçok özelliğine sahiptir ve ‘kanser kök hücreleri’ olarak adlandırılmıştır.Bu kanser kök hücreleri, bir tümördeki hücrelerin %1'ini oluşturur, bu da onları tespit etmeyi ve incelemeyi zorlaştırır.Normal kök hücreler gibi, kanser kök hücreleri de geleneksel kanser kemoterapisi ve radyasyon terapisinden kurtulmalarına izin veren bir dizi özelliğe sahiptir.Bu hücreler, yüksek düzeyde ATP bağlayıcı kaset (ABC) ilaç taşıyıcılarını ifade eder, bir direnç seviyesi sağlar; nispeten sakindir; daha yüksek DNA onarım seviyelerine ve apoptoza girme kabiliyetine sahiptir.Kanser kök hücrelerini ve kök olmayan hücreleri hedef alan kombine kanser tedavisi yaklaşımları artan etkinlikle geliştirilebilir.Embriyonik büyüme ve farklılaşma için kritik olan Hedgehog \/ Patched yolunu hedefleme çabaları ve ABCG2 ilaç efflux taşıyıcı sunulacaktır."}
{"_id":"8892905","text":"Alzheimer hastalığı (AD), amiloid- (A) peptidin aşırı üretimi veya azaltılmış klerensi nedeniyle olduğu varsayılır.Presenilin (PSEN) genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant AD (ADAD), merkezi sinir sistemindeki (CNS) A-40'a kıyasla A-42 üretiminin artmasından kaynaklandığı varsayılmıştır.Bu, ADAD'nın kemirgen modellerinde gösterilmiştir, ancak insan mutasyon taşıyıcılarında gösterilmemiştir.PSEN mutasyonlarının insan taşıyıcılarında ve ilgili taşıyıcı olmayanlarda stabil izotop etiketleme kinetiği (SILK) çalışmalarının kompartmansal modellemesini kullanarak PSEN1 ve PSEN2 mutasyonlarının A izoformlarının üretimi ve cirosu üzerindeki patofizyolojik etkilerini değerlendirdik.Bu bulguları, amiloid izci Pittsburgh bileşiği B (PIB) kullanılarak pozitron emisyon tomografisi (PET) ile ölçülen mutasyon durumu ve fibrilar amiloid birikimine göre karşılaştırdık.CNS A42 ila A40 üretim oranları, taşıyıcı olmayanlara kıyasla mutasyon taşıyıcılarında %24 daha yüksekti ve bu, PET PIB görüntüleme ile nicelenen fibriller amiloid birikimlerden bağımsızdı.Çözünür A42'nin A40'a göre fraksiyonel ciro oranı mutasyon taşıyıcılarında %65 daha hızlıydı ve A42'nin plaklara birikiminin artmasıyla tutarlı olarak amiloid birikimi ile ilişkiliydi, bu da beyin omurilik sıvısında (CSF) A42'nin iyileşmesinin azalmasına yol açtı.Plakların varlığında önceden var olan etiketsiz peptid ile A42 peptidlerinin tersine çevrilebilir değişimi gözlenmiştir.Bu bulgular, A-42'nin AD'ye neden olan PSEN mutasyonlarına sahip insanların CNS'sinde aşırı üretildiği hipotezini desteklemektedir ve çözünebilir A-42 ciro ve değişim süreçlerinin, CSF'de A-42 konsantrasyonlarında bir azalmaya neden olan amiloid plakların varlığında değiştiğini göstermektedir."}
{"_id":"8903143","text":"T-hücre reseptörü (TCR), bir TCR heterodimer, bir TCR homodimer ve CD3 ve CD3 heterodimerlerden oluşur.T-hücresinin TCR ligand nişanını takiben tetiklenmesinin kesin mekanizması zor olmaya devam ediyor.Önceki çalışmalar CD3'ün sitoplazmik kuyruğunun plazma zarına temel kalıntı bakımından zengin bir esneme (BRS) yoluyla bağlandığını ve bunun fosforilasyon için zardan ayrışmanın gerekli olduğunu ileri sürdü.Bu raporda, plazma zarı ile TCR mediate ilişkisinin sitoplazmik kuyruğundaki BRS motiflerinin ve TCR angajmanının TCR membrandan ayrışmasıyla sonuçlandığını gösteriyoruz.Bu ayrışma, TCR immünoreseptör tirozin bazlı aktivasyon motiflerinin lenfosit hücreye özgü protein tirozin kinaz (Lck) tarafından fosforilasyonunu gerektirir, ancak -zincir ilişkili protein kinaz 70 bağlayıcı değildir.Bu membran ilişkisini bozan TCR BRS motiflerinin mutasyonları, TCR etkileşiminin neden olduğu proksimal ve distal tepkileri zayıflatır.Bu mutasyonlar, TCR kompleksinin hareketliliğinin yanı sıra Lck ile ilgili olarak TCR'nin lokalizasyonunu değiştiriyor gibi görünmektedir.Bu çalışma, TCR sitoplazmik etki alanının tirozin fosforilasyonunun plazma zarı ile olan ilişkisini düzenlediğini ve TCR BRS motiflerinin işlevsel önemini vurguladığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"8925851","text":"Ribozomopatiler, genetik anormalliklerin bozulmuş ribozom biyogenezine ve işlevine neden olduğu ve spesifik klinik fenotiplere neden olduğu bir bozukluk koleksiyonu oluşturur.RPS19'daki konjenital mutasyonlar ve ribozomal proteinleri kodlayan diğer genler, hipoplastik, makrositik anemi ile karakterize bir bozukluk olan Diamond-Blackfan anemisine neden olur.Normal ribozom biyogenezi için gerekli olan diğer genlerdeki mutasyonlar, diğer nadir konjenital sendromlar, Schwachman-Diamond sendromu, diskeratoz congenita, kıkırdak saç hipoplazisi ve Treacher Collins sendromuna dahil edilmiştir.Buna ek olarak, miyelodisplastik sendromun bir alt tipi olan 5q- sendromu, kromozom 5q'nin somatik olarak edinilmiş bir silinmesinden kaynaklanır, bu da ribozomal protein RPS14'ün haploinyete ve Diamond-Blackfan anemisine çok benzer bir eritroid fenotipine yol açar.Ribozom fonksiyonunda elde edilen anormallikler, insan malignitelerinde daha geniş bir şekilde yer almıştır.P53 yolu, protein çevirisinin yanı sıra genom bütünlüğü için bir gözetim mekanizması sağlar ve ribozom biyogenezindeki kusurlar tarafından aktive edilir; Bu yol, ribozomopatilerin birçok klinik özelliğinin kritik bir aracısı gibi görünmektedir.Ribozom biyogenezindeki seçici anormalliklerin spesifik klinik sendromlara neden olduğu mekanizmaların aydınlatılması, umarım bu hastalıklar için yeni terapötik stratejilere yol açacaktır."}
{"_id":"8989616","text":"En büyük keseli karnivor olan Tasmanya şeytanı (Sarcophilus harrisii), canlı kanser hücrelerinin ısırma yoluyla doğrudan aktarılmasıyla yayılan bulaşıcı bir yüz kanseri nedeniyle tehlike altındadır.Burada Tasmanya şeytan genomunun sıralamasını, montajını ve anonsunu ve kanserin coğrafi olarak uzak iki altklonu için tüm genom dizilerini anlatıyoruz.Genomik analiz, kanserin ilk olarak bir kadın Tazmanya şeytanından kaynaklandığını ve klonun daha sonra Tazmanya'ya yayılması sırasında genetik olarak ayrıldığını göstermektedir.Şeytan kanseri genomu 17.000'den fazla somatik baz ikame mutasyonu içerir ve farklı bir mutasyon sürecinin izlerini taşır.Somatik mutasyonların 104 coğrafi ve zamansal olarak dağılmış Tazmanya şeytan tümörlerinde genotiplenmesi, bir coğrafi alanda seçici bir süpürme ve diğer popülasyonlarda paralel soyların sürekliliğinin kanıtı olan bu parazitik klonal soyun evrim ve yayılma modelini ortaya koymaktadır."}
{"_id":"8994465","text":"Melanomlar son derece heterojen tümörlerdir, ancak farklı alt popülasyonlarının biyolojik önemi açık değildir.H3K4 demetilaz JARID1B'yi (KDM5B \/ PLU-1 \/ RBP2-H1) biyobelirteç olarak kullanarak, hızla çoğalan ana popülasyon içinde> 4 haftanın iki katına çıkan yavaş çevrimli melanom hücrelerinin küçük bir alt popülasyonunu karakterize ettik.İzole edilmiş JARID1B-pozitif melanom hücreleri, oldukça proliferatif bir projeniye yol açar.JARID1B'nin nakavt edilmesi, tümör büyümesinin ilk hızlanmasına ve ardından tükenmeye yol açar, bu da JARID1B-pozitif subpopülasyonunun sürekli tümör büyümesi için gerekli olduğunu düşündürmektedir.JARID1B'nin ekspresyonu dinamik olarak düzenlenir ve hiyerarşik bir kanser kök hücre modelini takip etmez, çünkü JARID1B-negatif hücreler pozitif hale gelebilir ve hatta seçimden bağımsız olarak tek melanom hücreleri tümörojeniktir.Bu sonuçlar, tümör bakımı ile melanom heterojenliğinin yeni bir anlayışını, geçici olarak farklı bir alt popülasyon tarafından aracılık edilen dinamik bir süreç olarak göstermektedir."}
{"_id":"8995263","text":"Hücresel dairesel RNA'lar (circRNA'lar) baş-kuyruk birleştirme ile üretilir ve şimdiye kadar incelenen tüm çok hücreli organizmalarda bulunur.Son zamanlarda, circRNA'lar post-transkripsiyonel düzenleyiciler olarak işlev görebilen büyük bir RNA sınıfı olarak ortaya çıkmıştır.Ayrıca, birçok circRNA'nın doku ve sahneye özgü olarak ifade edildiği gösterilmiştir.Dahası, olağandışı istikrar ve ifade özgüllüğü, circRNA'ları klinik biyobelirteç araştırması için önemli adaylar haline getirmektedir.Burada, hastalıkla ilgili araştırmalarla son derece ilgili 20 insan dokusunun bir circRNA ekspresyon kaynağı sunuyoruz: vasküler pürüzsüz kas hücreleri (VSMC'ler), insan göbek ven hücreleri (HUVEC'ler), arter endotel hücreleri (HUAEC'ler), atriyum, vena kava, nötrofiller, trombositler, serebral korteks, plasenta ve mezenkimal kök hücre farklılaşmasından örnekler.Tek bir vericiden alınan sekiz farklı örnekte, dokuya özgü circRNA ekspresyonunu bulduk.Dairesel-lineer RNA oranları, birçok circRNA'nın doğrusal konak transkriptlerinden daha yüksek ifade edildiğini ortaya koydu.71 doğrulanmış circRNA'lar arasında, potansiyel biyobelirteçleri fark ettik.Adenozin deaminaz eksikliği olan, şiddetli kombine immün yetmezlik (ADA-SCID) hastalarında ve Wiskott-Aldrich-Syndrome (WAS) hastalarının örneklerinde, her iki fenotipin moleküler patogenezinde yer alan genlerin diferansiyel circRNA ekspresyonuna dair kanıtlar bulduk.Bulgularımız, insan hastalıklarının mekanizmalarında circRNA'ları değerlendirme ihtiyacının altını çiziyor.ANA MESAJLAR: Klinik olarak ilgili 20 dokudan oluşan circRNA kaynak kataloğu.circRNA ekspresyonu dokuya oldukça özgüdür.SirkRNA transkriptleri genellikle doğrusal konak RNA'larından daha bol bulunur.SirkRNA'lar hastalıkla ilişkili genlerde diferansiyel olarak ifade edilebilir."}
{"_id":"8997410","text":"Son zamanlarda yapılan çalışmalar, hücre kenarının lamellipodiyal (LP) bölgesinin dendritik aktin sitoskeletonunu, aktin filament nükleatörü ve eski dal Arp2\/3 kompleksinin aktivitesini deneysel olarak azaltarak araştırmıştır.Burada bu çalışmaları, deniz kestanesi koelomositlerindeki Arp2\/3 kompleksinin farmakolojik inhibisyonu, alışılmadık derecede geniş bir LP bölgesine sahip olan ve buna karşılık olarak abartılı merkezcil akış gösteren hücreler yoluyla uzatıyoruz.Işık ve elektron mikroskobunu kullanarak, Arp2\/3 karmaşık inhibisyonunun CK666 ilacı ile dramatik bir şekilde değiştirilmiş LP aktin mimarisi, merkezcil akışı yavaşlattığını, askıya alınmış hücrelerde lamellipodial-filopodial şekil değişimini sürdüğünü ve hücre yayılımı sırasında yeni bir aktin yapısal organizasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz.Koelomositlerdeki CK666 fenotipinin genel bir özelliği transvers aktin arklarıydı ve ark üretimi bir formin inhibitörü tarafından tutuklandı.Ayrıca, CK666 tedavisinin geniş LP bölgelerine sahip diğer hücrelerde aktin arkları ürettiğini, yani balık keratositleri ve Drosophila S2 hücreleri ürettiğini de gösteriyoruz.Koelomositlerde Arp2\/3 karmaşık inhibisyonu tarafından görünür hale getirilen aktin arklarının, dendritik aktin ağının üretimi için iskele görevi görebilecek olan uzun ana filamentlerin abartılı bir tezahürünü temsil edebileceğini varsayıyoruz."}
{"_id":"9021186","text":"Yüksek Aktif Anti-Retroviral Terapi (HAART) ile tedavi edilen enfekte bireylerde transkripsiyonel olarak sessiz ama replikasyona yatkın HIV-1 rezervuarlarının sürekliliği, virüs yok edilmesi için büyük bir engel teşkil etmektedir.Bu hücrelerde HIV-1 gen ekspresyonunun verimli bir HAART ile birlikte aktivasyonu, gizli viral rezervuarların havuzunu azaltmayı amaçlayan bir adjuvan tedavi olarak önerilmiştir.Gizli bir şekilde enfekte olmuş U1 monositik hücre hattını ve latten enfekte olmuş J-Lat T-hücre klonlarını kullanarak, burada, klinik olarak kullanılan histon deasetilaz inhibitörleri (HDACI'ler) ile birlikte prostratin, tümör önleyici olmayan bir nükleer faktör (NF)- kappaB indükleyicisi tarafından HIV-1 üretiminin güçlü bir sinerjik aktivasyonunu gösterdik.J-Lat hücrelerinde, bu sinerjizmin, en azından kısmen, yanıt vermeyen hücrelerin ifade eden hücre nüfusuna sinerjik olarak alınmasından kaynaklandığını gösterdik.Prostratin+HDACI sinerjik bir kombinasyonu, geçici transfeksiyon muhabirinin tahlillerinde gösterildiği gibi, HIV-1 Major grup alt tiplerinden 5' Long Terminal Repeat (5'LTR) 'yi en yaygın viral genetik formları temsil eden bir şekilde aktive etti.Mekanik olarak, HDACI'lar nükleer NF-kappaB'nin prostratin kaynaklı DNA bağlanma aktivitesini ve sitoplazmik NF-kappaB inhibitörü olan IkappaBalpha'nın bozulmasını arttırdı.Dahası, kombine tedavi prostratin + HDACI, U1 viral promoter bölgesinde sadece bileşiklerle yapılan tedavilerden daha belirgin bir nükleozomal yeniden yapılanmaya neden oldu.Bu daha belirgin yeniden şekillendirme, RNA polimeraz II'nin 5'LTR'ye alınması ve hem başlatılan hem de uzatılan transkriptlerin ölçülmesiyle gösterildiği gibi, kombine tedavi prostratin + HDACI'nın ardından HIV-1 transkripsiyonunun sinerjik bir reaktivasyonu ile ilişkiliydi.Prostratin+HDACI sinerjisinin fizyolojik önemi, saptanamayan viral yüke sahip HAART ile tedavi edilen hastalardan CD8(+)-bitmiş periferik kan mononükleer hücrelerinde gösterilmiştir.Dahası, bu kombine tedavi, benzer hastalardan izole edilmiş CD4(+) T hücrelerinde viral replikasyonu yeniden aktive etti.Sonuçlarımız, HAART ile tedavi edilen hastalarda farklı türdeki proviral aktivatörlerin kombinasyonlarının, gizli HIV-1 rezervuarlarının boyutunu azaltmak için önemli etkileri olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"9056874","text":"Organ naklinden sonra kullanılan uzun süreli veya yoğun immünosupresif tedavi, kanser insidansının artmasıyla karmaşıktır.İnsidanstaki çarpıcı farklılıklar, böbrek nakli hastalarına kıyasla kalp ve kalp-akciğer nakli alıcılarında gözlenir.En önemli artış, kardiyak ve böbrek hastalarında lenfoma insidansındaydı.Ayrıca, tüm neoplazmaların iki kat daha fazla artışı, kardiyak alıcılarda, visseral tümörlerde yaklaşık altı kat artış ile bulundu.Bu farklılıkları çeşitli faktörler açıklayabilir.Kardiyak allograft alıcılarında, akut reddi tersine çevirmek için yoğun immünosupresyon sıklıkla kullanılır ve genellikle üçlü terapiden oluşan polifarmacy döneminde en yüksek sayıda kardiyak nakil gerçekleştirildi."}
{"_id":"9095943","text":"Tümör hücreleri tarafından salınan Yumurtalık Kanseri (OvCa) ekzomları olan hastalarda plazmada bulunur ve tümör ilerlemesine dahil olabilir.Bu çalışma, OvCa hastalarının plazmasındaki eksozom varlığı \/ protein içeriği ile hastalık sonucu, standart terapiye yanıt ve \/ veya tanıda çalışılan hastalarda tedavilere karşı tümör direnci ve ayrıca tedavi sırasında ve sonrasında seri olarak arasındaki ilişkiyi inceler.TASARIM VE YÖNTEMLER Ekzozozomlar OvCa hastalarının plazmasından (n=22), iyi huylu tümörlü (n=10) veya (n=10) sağlıklı kontrolleri olan hastalardan (NC) ultrasantrifügasyon kullanılarak saflaştırıldı.Ekzozomlar elektron mikroskobu taranarak görselleştirildi.Protein içeriği ölçüldü.Ekzozomlarda MAGE 3\/6 ve TGF-1'in varlığı Batı lekelerinde değerlendirildi.SONUÇLAR OvCa hastalarının plazması, iyi huylu tümörlü veya NC'li hastaların plazmasından izole edilenlere kıyasla daha yüksek seviyelerde ekzozomal proteinler (p0.05) içeriyordu.OvCa hastaların plazmasından izole edilen ekzomlar, OvCa hastalarını iyi huylu tümörler ve NC'lilerden ayıran TGF-1 ve MAGE3\/6'yı taşıdı.Yeni tanı konan hastalarda yüksek protein seviyeleri görüldü; ancak OvCa hastalarının ileri aşamalarında izole ekzomların protein içeriği erken evrelerden önemli ölçüde daha yüksekti.Ekzozozom seviyeleri kemoterapi sırasında \/ sonrasında değişken olarak değişti ve ekzomal protein seviyelerindeki değişiklikler ile klinik veriler arasındaki korelasyonlar, ekzozomların protein içeriğinin OvCa hastalarında tedaviye ve prognoza yanıtları tahmin etmede yararlı olabileceğini düşündürdü.Plazma ekzom seviyelerinin analizi, OvCa hastalarındaki terapilere tanı ve izleme yanıtı için yeni bir yaklaşım sunar."}
{"_id":"9122283","text":"RATIONALE Birden fazla biyolojik mekanizma, kardiyak hücre tedavisinin etkinliğine katkıda bulunur.Bunlar arasında en belirgin olanı, doku koruma ve \/ veya endojen onarımın parakrin iyileştirilmesinin aksine, nakledilen hücrelerden doğrudan kalp kası ve kan damarı yenilenmesidir.OBJEKTİF Kardiyak progenitör hücreler, kardiyoküreler (CSps) veya CSp türevli hücreler (CDC'ler) olarak kültürlenmiş, in vivo doğrudan kardiyak rejenerasyon yeteneğine sahip olduğu gösterilmiştir.Burada CDC transplantasyonunda parakrin etkileri karakterize ettik ve hayatta kalan nakledilen hücrelerin doğrudan farklılaşmasına karşı göreceli önemini araştırdık.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR In vitro, birçok büyüme faktörleri insan yetişkin CSps ve CDC'ler tarafından koşullandırılmış medyada bulundu; CDC-koşullu medya neonatal sıçan ventriküler miyositler üzerinde antiapoptotik etkiler ve insan göbek ven endotel hücreleri üzerinde proanjiyojenik etkiler uyguladı.In vivo, insan CDC'leri vasküler endotelyal büyüme faktörü, hepatosit büyüme faktörü ve insülin benzeri büyüme faktörü 1'i, daha önce işlevi iyileştirdiği ve doku rejenerasyonu ürettiği gösterilen akut miyokard enfarktüsünün aynı SCID fare modeline nakledildiğinde salgıladı.Peri-enfarkt bölgesindeki CDC'lerin enjeksiyonu Akt'ın ekspresyonunu artırdı, apoptotik oranı ve kaspaz 3 seviyesini azalttı ve kılcal yoğunluğu artırdı, bu da genel olarak daha yüksek doku direncini gösterdi.Kılcal yoğunluk ve miyokardiyal canlılıktaki genel artışlara göre insan spesifik hücrelerinin sayısına bağlı olarak, doğrudan farklılaşma nicel olarak gözlemlenen etkilerin %20 ila %50'sini oluşturdu.EKLENMELER Kardiyak ve anjiyojenik farklılaşmaya kendiliğinden bağlılıkları ile birlikte, nakledilen CDC'ler \"rol modelleri\" olarak hizmet eder, endojen rejenerasyonu işe alır ve iskemik strese karşı doku direncini geliştirir.Rol modelinin katkısı, doğrudan rejenerasyona rakip olur veya onu aşar."}
{"_id":"9142761","text":"Plasmodium falciparum yüzey proteini 25 (Pfs25), iletim engelleyici aşılar (TBV'ler) için bir adaydır.Anti-Pfs25 antikorları membran besleme testlerinde oositlerin gelişimini engeller ve aktivitenin antikor titer ile ilişkili olduğunu gösterdik.Bu çalışmada, antikor titresini mikrog \/ mL'ye dönüştürmek için Pfs25'e özgü IgG'leri saflaştırdık ve oosit gelişiminin %50'sini (IC(50) inhibe etmek için gerekli antikor miktarını belirledik.IC(50) sırasıyla fare, tavşan, maymun ve insan için 15.9, 4.2, 41.2 ve 85.6 mikrog\/mL idi ve türler arasındaki farklar önemliydi.Tavşan, maymun ve insandan gelen anti-Pfs25 sera, 6 fare monoklonal antikoruna karşı farklı rekabet kalıpları gösterdi ve dört tür arasındaki antikorların hevesliliği de farklıydı.Bu veriler, TBV adaylarının etkinliğini değerlendiren hayvan çalışmalarından elde edilen bilgilerin insan immünizasyonuna çevrilmesinin zor olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"9154703","text":"Her iki alelden de ekspresyon genellikle diploid hücre popülasyonlarının analizinde gözlenir, ancak tek hücrelerde genom çapında alel ekspresyon paternlerini ele alan çalışmalar eksiktir.Burada, karışık arka plandaki fare preimplantasyonu embriyolarının bireysel hücreleri (CAST\/EiJ  C57BL\/6J) arasında alelik ekspresyonun küresel analizlerini sunuyoruz.Otozomal genlerin bol (%12-24) monoallelik ekspresyonunu keşfettik ve bu iki alelin ekspresyonu bağımsız olarak gerçekleşir.Monoallelik ifade rastgele ve dinamik olarak ortaya çıktı, çünkü yakından ilişkili embriyonik hücreler arasında önemli bir varyasyon vardı.Olgun hücrelerde benzer monoallelik ifade kalıpları gözlenmiştir.Allelik ifade analizimiz de baba X kromozomunun de novo inaktivasyonunu göstermektedir.Bağımsız ve stokastik allelik transkripsiyonun memeli hücrede bol miktarda rasgele monoallelik ifade ürettiği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"9159125","text":"Makrofajlar inflamasyon sırasında büyük miktarda PGE(2) üretir.Bu lipid aracısı çeşitli bağışıklık tepkilerini modüle eder.PGE(2) makrofajlar üzerinde etki eder ve TNF-alfa ve IL-12 gibi sitokinlerin üretimini engeller.Membran bağlı glutatyon bağımlı PGE(2) sentazın (mPGES) siklooksijenaz-2 aracılı PGE(2) biyosentezinin bir terminal enzimi olduğu gösterilmiştir.Burada mPGES'i makrofajlarda LPS tarafından indüklenen bir molekül olarak tanımladık.MPGES'in ifadesi, Toll benzeri reseptör 4 veya MyD88'den yoksun farelerde LPS tarafından indüklenmedi.Ayrıca, NF-IL6'da eksik olan fareler, LPS'ye yanıt olarak ne mPGES indüksiyonunu ne de PGE'nin biyosentezi (2) gösterdiler, bu da mPGES ifadesinin LPS'ye yanıt olarak Toll benzeri bir reseptör 4 \/ MyD88 \/ NF-IL6-bağımlı sinyal yolu tarafından düzenlendiğini göstermektedir.MPGES eksikliği olan fareler ürettik ve mPGES'in in vivo'daki rolünü araştırdık.Fareler, LPS'ye yanıt olarak PGE(2) üretiminde herhangi bir artış göstermedi.Bununla birlikte, LPS kaynaklı inflamatuar sitokin üretiminde bozulmadılar ve LPS kaynaklı şoka normal tepki gösterdiler.Bu nedenle, mPGES, LPS tarafından indüklenen PGE(2) biyosentezinde kritik olarak yer alır, ancak enflamatuar yanıtların modülasyonu için devre dışı bırakılır."}
{"_id":"9160947","text":"İnterlökin 7 (IL-7), hematopoietin reseptör süper ailesine ait yüksek afinite reseptörü (IL-7R) ile etkileşim yoluyla B hücresi progenitörlerinin, timositlerin ve olgun T hücrelerinin çoğalmasını uyarır.B ve T hücre gelişimi sırasında IL-7'nin ve reseptörünün rolünü, IL-7R'de genetik olarak yetersiz fareler üreterek ele aldık.Mutant fareler timik ve periferik lenfoid hücreselliğinde derin bir azalma gösterirler.IL-7R eksikliği olan farelerdeki lenfoid progenitor popülasyonlarının analizleri, mutasyondan etkilenen gelişim aşamalarını tam olarak tanımlar ve erken lenfoid gelişimi sırasında IL-7R için kritik bir rol ortaya çıkarır.Önemli bir şekilde, bu çalışmalar T hücre reseptör geninin yeniden düzenlenmesinin başlangıcından önce ortaya çıkan timosit genişlemesi aşamasının kritik olarak bağımlı olduğunu ve IL-7 için yüksek afinite reseptörü tarafından aracılık ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"9167230","text":"Dünya çapında küçük çocuklarda şiddetli akut alt solunum yolu enfeksiyonlarına (ALRI) bağlı hastane kabulleri ve hastane içi ölümlerin yıllık sayısı bilinmemektedir.2010 yılında 5 yaşından küçük çocuklarda bu tür enfeksiyonlar için kabul ve ölüm insidansını tahmin etmeyi amaçladık.YÖNTEMLER 1 Ocak 1990 ve 31 Mart 2012 tarihleri arasında yayınlanan çalışmaların sistematik bir incelemesi ve 28 yayınlanmamış nüfus temelli çalışmadan elde edilen verilerle 5 yaşından küçük, yaş ve bölgeye göre tabakalandırılmış çocuklarda şiddetli ve çok şiddetli ALRI için kabul insidansını tahmin ettik.Bu insidans tahminlerini 2010 yılı nüfus tahminlerine uyguladık, o yıl şiddetli ALRI ile kabul edilen çocuklarda küresel ve bölgesel yükü hesaplamak için.Ağır ve çok şiddetli ALRI'ya bağlı hastane içi ölüm oranlarını, insidans tahminlerini hastane temelli çalışmalardan vaka ölüm oranlarıyla birleştirerek tahmin ettik.89 uygun çalışma belirledik ve 2010 yılında 119 milyon (%95 CI 103-139 milyon) şiddetli ve 3-0 milyon (21-42 milyon) çok şiddetli ALRI epizodunun dünya çapında küçük çocuklarda hastaneye kabul edilmesine neden olduğunu tahmin ettik.İnsidans erkeklerde kızlardan daha yüksekti, cinsiyet eşitsizliği Güney Asya çalışmalarında en büyüktü.Ağır ALRI vaka ölüm oranlarını bildiren 37 hastane çalışmasından elde edilen verilere dayanarak, gelişmekte olan ülkelerde bu ölümlerin %99'u ile küçük çocuklarda kabaca 265.000 (95% CI 160.000-450.000) hastane içi ölüm meydana geldiğini tahmin ettik.Bu nedenle veriler, ağır ALRI olan çocukların %62'sinin hastanelerde tedavi edilmesine rağmen, ölümlerin %81'inin hastaneler dışında gerçekleştiğini göstermektedir.İNTERPRETASYON Şiddetli ALRI, dünya çapında sağlık hizmetleri üzerinde önemli bir yüktür ve küçük çocuklarda hastane sevk ve kabulünün önemli bir nedenidir.Daha iyi hastane erişimi ve cinsiyet ve kırsal statü ile ilgili olanlar gibi azalan eşitsizlikler, bu tür enfeksiyona bağlı ölüm oranlarını önemli ölçüde azaltabilir.Şiddetli hastalığın toplum temelli yönetimi, zatürre mortalitesini ve sağlık eşitsizliklerini azaltmak için önemli bir tamamlayıcı strateji olabilir.FUNDING KİMDİR?"}
{"_id":"9171913","text":"Bu prospektif çalışmada, kan lipidleri ile meme kanseri riski arasındaki ilişki incelenmiştir.1977-1983 yılları arasında Norveç Ulusal Sağlık Tarama Hizmetleri tarafından gerçekleştirilen sağlık taramasına 20-54 yaş arası 31.209 Norveçli kadın katıldı.Tarama, toplam serum kolesterolü (TC), trigliserit (TG) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolün analizi için çekilen bir anket, antropometrik ölçümler ve oruç tutmayan kandan oluşuyordu.Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol Friedewald formülü ile hesaplanmıştır.Takip edilen yedi ila 13 yıl boyunca 302 meme kanseri vakası Norveç Kanser Kayıt Defteri'ne bağlanarak tespit edildi.Meme kanserinin bilinen risk faktörlerinin bazılarına uyum sağladıktan sonra, TC'nin en yüksek dörtlüsündeki kadınların göreceli riski, en düşük dörtlüdeki kadınlara kıyasla 0.87 idi (yüzde 95 güven aralığı [CI] = 0.61.23).İlgili göreli riskler ve CI'ler TG için 0.82 (CI=0.58.16), HDL için 1.02 (CI=0.73.42) ve LDL için 0.93 (CI=0.67.29) idi.Meme kanseri riski ile kan lipitleri arasında ne toplam popülasyonda ne de veriler 50 yaşından önce veya sonra menopoz öncesi ve postmenopozal tanı arasında bir ayrım çizgisi olarak teşhis edilenlere bölündüğünde hiçbir ilişki bulunamadı."}
{"_id":"9194077","text":"Beyinde -amiloid peptid (A) hücre dışı birikintilerinin birikimi ile karakterize edilen Alzheimer hastalığının (AD) patogenezi, son zamanlarda iskemi ve inme gibi vasküler bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.A, beyinde sürekli olarak amiloid öncü proteinden (APP) - ve -sekretazlar ve bazı A türleri nöronlar için toksiktir.Beyin, proteolitik bozulma yoluyla A çıkarılmasının endojen bir mekanizmasına sahiptir ve çinko metalloproteinaz neprilizin (NEP) A konsantrasyonunun kritik bir düzenleyicisidir.NEP'in aşağı düzenlenmesi AD'ye yatkın olabilir.Hipoksi ve oksidatif stresin insan nöroblastom NB7 hücrelerinde ve sıçan primer kortikal nöronlarında A-degrading enzimi NEP'in ekspresyonu ve aktivitesi üzerindeki etkilerini karşılaştırarak, hipoksinin protein ve mRNA seviyelerinde NEP ekspresyonunu azalttığını gösterdik.Aksine, astrositlerde hipoksi, NEP mRNA ekspresyonunu arttırdı."}
{"_id":"9196472","text":"İnsanda gen ekspresyonunun değişkenliği gen dizi değişkenliği ve fenotipleri arasında bağlantı kurabilir; bununla birlikte, tek başına veya genetikle birlikte genetik olmayan varyasyonlar da ekspresyon özelliklerini etkileyebilir ve fizyolojik ve hastalık süreçlerinde kritik bir role sahip olabilir.Gen ekspresyonunun genel değişkenliği hakkında daha iyi bir fikir edinmek için, bağışıklıkla ilgili hastalıklar ve aterosklerozla ilgili önemli bir hücre olan dolaşım monositlerinin transkriptomunu 1.490 alakasız bireyde değerlendirdik ve bunun 675.000 SNP ve 10 ortak kardiyovasküler risk faktörü ile ilişkisini araştırdık.12.808 ifade edilen genden 2,745 ifade kantitatif özellik lokusu tespit edildi (P5.78x10(-12)), bunların çoğu (%90) cis-modüle edildi.Kapsamlı analizler, lipidler, vücut kitle indeksi veya kan basıncı ile ilgili genom çapında yapılan derneklerin, lokustaki monosit ekspresyon seviyesi ile bir arabuluculuk ile nadiren uyumlu olduğunu göstermiştir.Çalışma çapında bir düzeyde (P3.9x10(-7)), 1,662 ekspresyon özelliği (%13.0) en az bir risk faktörü ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi.Genom çapında etkileşim analizleri, genetik değişkenlik ve risk faktörlerinin çoğunlukla gen ekspresyonuna ek olarak hareket ettiğini öne sürdü.İfade özellikleri arasındaki korelasyon yapısı nedeniyle, risk faktörlerinin değişkenliği, biyolojik ve klinik olarak ilgili olabilecek sınırlı sayıda bağımsız gen ifadesi ile karakterize edilebilir.Örneğin, sigara ile ilişkili ifade özellikleri, karotid ateroskleroz ile sigara içmekten daha güçlü bir şekilde ilişkiliydi.CONCLUSIONS\/SIGNIFICANCE Bu çalışma, monosit transkriptomun hastalık patofizyolojisi ve risk değerlendirmesi için uygunluğun genetik ve genetik olmayan etkilerinin güçlü bir entegratörü olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"9199796","text":"Daha düşük ökaryotlar arasında, glikoz baskısı karbon katabolizmasını düzenleyen korunmuş, yaygın olarak yayılan bir mekanizmadır.Maya Snf1 kinaz, Mig1 DNA bağlayıcı baskılayıcı ve Mig1 etkileşimli yardımcı baskılayıcı kompleksi Cyc8(Ssn6)-Tup1 bu yolun merkezi bileşenleridir.Önceki deneyler, çekirdekteki Snf1 tarafından fosforilasyon üzerine Mig1'in sitoplazmik translokasyonunun, glikoz baskısını serbest bırakmak için önemli düzenleyici adım olduğunu öne sürdü.Bu raporda bu modeli yeniden değerlendiriyoruz.Mig1 ve Cyc8-Tup1'in GAL1 transkripsiyonu üzerinde koordineli baskıcı eylemini kuruyoruz, ancak Cyc8-Tup1'in Mig1 tarafından promotör DNA'sına bağlanmadığını görüyoruz.Her iki negatif düzenleyicinin de GAL1'i sürekli olarak baskı veya aktivasyon koşulları altında işgal ettiğini, ancak Mig1'in çoğunluğunun aktivasyon üzerine sitoplazmaya yeniden dağıtıldığını gösteriyoruz.Mig1'in Snf1 bağımlı fosforilasyonunun Cyc8-Tup1 ile etkileşimi ortadan kaldırdığını gösteriyoruz ve Mig1 sitoplazmik lokalizasyonu değil, bu etkileşimin düzenlenmesinin transkripsiyonel baskı\/de-represyonu kontrol eden moleküler anahtar olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"9217800","text":"Ölümcül yetişkin motor nöron hastalığı amyotrofik lateral skleroz (ALS), erken başlangıçlı bir nörodejeneratif bozukluk olan frontotemporal demans (FTD) ile bazı klinik ve patolojik örtüşmeleri paylaşır.Sarkomda kaynaşan RNA\/DNA bağlayıcı proteinlerin (FUS; TLS olarak da bilinir) ve TAR DNA bağlayıcı protein-43 (TDP-43) yakın zamanda ALS ve FTD'nin ailesel formlarıyla genetik ve patolojik olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir.Şu anda bu proteinlerin pertürbasyonunun, normal protein fonksiyonundan bağımsız mekanizmalar yoluyla mı yoksa her ikisinin de kritik olduğu moleküler süreçlerin patofizyolojik bozulması yoluyla mı hastalığa neden olduğu bilinmemektedir.Burada, FUS homologunun bozulduğu Drosophila mutantlarının, yetişkin canlılığını, lokomotor hızını ve kontrollere kıyasla yaşam süresini azalttığını bildiriyoruz.Bu fenotipler tamamen vahşi tip insan FUS tarafından kurtarıldı, ancak ALS ile ilişkili mutant FUS proteinleri tarafından değil.TDP-43'ün Drosophila homologunun bir mutantı benzer, ancak daha şiddetli açıklara sahipti.Çapraz kurtarma analizi yoluyla, FUS'un nöronlarda ortak bir genetik yolda TDP-43 ile birlikte ve aşağı yönde hareket ettiğini gösterdik.Dahası, bu proteinlerin RNA bağımlı bir komplekste birbirleriyle ilişkili olduğunu bulduk.Sonuçlarımız, FUS ve TDP-43'ün in vivo'da birlikte çalıştığını ve bu proteinlerin her ikisinin de kombine faaliyetlerini gerektiren moleküler yolların ALS ve FTD'de bozulabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"9225850","text":"Nötrofiller, bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarına karşı bağışıklık hücresi savunmasının ilk hattını temsil eden periferik kan lökositleridir, ancak aynı zamanda enflamatuar yanıtın oluşumunda da çok önemli oyunculardır.Birçok nötrofil hücre yüzey reseptörü, agonist tarafından aktive edilen PI3K'ların aktivasyonu yoluyla önemli hücresel süreçleri düzenler.Burada, insan nötrofillerinin çözünmez bağışıklık kompleksleri ile aktivasyonunun, daha önce karakterize edilmemiş, PI3K bağımlı, kanonik olmayan, apoptotik olmayan bir sinyalleme yolu olan FcR-PI3K\/-Cdc42-Pak-Mek-Erk'i harekete geçirdiğini gösteriyoruz.Bu, Erk'in Ras\/Raf-bağımsız aktivasyonunun ve Cdc42'nin PI3K aracılı aktivasyonunun nadir bir gösterimidir.Buna ek olarak, bağışıklık kompleksi ve fMLF kaynaklı sinyallemenin karşılaştırmalı analizi, insan ve murin nötrofilleri tarafından kullanılan yollardaki önemli farklılıkları ortaya çıkarır.Bu çalışmada tanımladığımız kanonik olmayan yol, bağışıklık kompleksi güdümlü nötrofil aktivasyonuna dayanan kronik enflamatuar hastalıklardaki inflamasyonun çözülmesi için önemli olabilir."}
{"_id":"9226649","text":"Kronik inflamasyon tümörigenezi için bilinen bir risk faktörüdür, ancak bu ilişkinin kesin mekanizması şu anda bilinmemektedir.NOD benzeri reseptör (NLR) aile üyeleri tarafından oluşturulan multiprotein kompleksi olan enflamasyon, son zamanlarda çoklu doğuştan ve uyarlanabilir bağışıklık tepkilerini düzenlediği gösterilmiştir, ancak iltihaplanma kaynaklı kanserdeki potansiyel rolü çok az çalışılmıştır.Azoksimetan ve dextran sodyum sülfat kolit ile ilişkili kolorektal kanser modelini kullanarak, kaspaz-1-deficient (Casp1(-\/-))) farelerinin tümör oluşumunu artırdığını gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, kaspaz-1'in tümörigenezideki rolü, kolonik inflamasyonun düzenlenmesiyle değil, daha ziyade kolonik epitel hücre proliferasyonunun ve apoptozun düzenlenmesiyle oldu.Sonuç olarak, kaspaz-1 eksikliği olan fareler, yaralanma kaynaklı tümör oluşumunun erken aşamalarında artan kolonik epitel hücre proliferasyonu ve ileri tümörlerde azalmış apoptozi göstermektedir.NLRC4 enflamasyonunun, yaralanmaya epitel hücre yanıtının düzenlenmesi yoluyla kolonik inflamasyona bağlı tümör oluşumunda merkezi olduğu bir model önermekteyiz."}
{"_id":"9239963","text":"Estradiol'e aşırı maruz kalma, endometriyal kanser için ana risk faktörünü temsil eder.Endometriyal kanserli kadınların endometriyumundaki anormal derecede yüksek estradiol seviyeleri, büyük olasılıkla tümörün kendisi tarafından aşırı üretimden kaynaklanmaktadır.Endometriyal kanser hücreleri, estradiol sentezinde yer alan steroidojenik enzimleri kodlayan genleri ifade eder.Burada nükleer reseptörler SF1 ve LRH1, gonadal ve adrenal hücrelerde steroidojenik gen ekspresyonunun iyi bilinen iki düzenleyicisinin de endometriyal kanser hücre çizgilerinde ifade edildiğini göstermek için RT-PCR ve Western blot kullandık.Geçici transfeksiyonlarla, SF1 ve LRH1'in, ancak ilgili nükleer reseptör NUR77'nin değil, üç insan steroidojenik genin promotörlerini aktive edebileceğini bulduk: STAR, HSD3B2 ve CYP19A1 PII.Benzer şekilde, forskolin ancak PMA değil, üç promotörü de aktive edebilirdi.Buna ek olarak, hem SF1 hem de LRH1'in, STAR, HSD3B2 ve CYP19A1 PII promotörlerinin aktivasyonunu daha da artırmak için, endometriyal karsinom hücrelerinin çoğalmasıyla ilişkili olduğu bilinen AP-1 aile üyeleri c-JUN ve c-FOS ile transkripsiyonel olarak işbirliği yapabileceğini bulduk.Birlikte, verilerimiz endometriyal kanser hücrelerinde steroidojenik gen ekspresyonunun mekanizmalarına ve böylece tümör hücreleri tarafından östradiol biyosentezinin düzenlenmesine dair yeni bilgiler sağlar."}
{"_id":"9244474","text":"Diyetin, inflamatuar bağırsak hastalığı, Crohn hastalığı (CD) semptomlarında önemli bir rol oynadığı bilinmektedir.Her ne kadar tek bir diyet tüm bireyler için uygun olmasa da, çoğu CD hastası olumsuz veya yararlı etkiler sağlayan gıdaların farkındadır.Bu çalışma, Yeni Zelanda Kafkas nüfusundaki CD semptomları üzerindeki etkileriyle ilgili olarak yiyecekleri kategorize etmeyi amaçlamaktadır.Yeni Zelanda'daki iki farklı merkezden dört yüz kırk altı denek çalışmaya alındı.Kapsamlı bir diyet anketi (15 grupta 257 gıda maddesi) kendi kendine bildirilen diyet toleransları ve hoşgörüsüzlükleri kaydetti.Gıda gruplarının her birinde, gıdalara verilen yanıtlar arasında istatistiksel olarak önemli farklılıklar vardı.İki boyutlu grafiksel bir özet, gıdaların yararlı veya zararlı olma olasılığına göre katmanlaşmasını sağladı.Beyaz balık, somon ve ton balığı, glutensiz ürünler, yulaf ezmesi, muz, haşlanmış patates, tatlı patates (kumara), kabak, soya sütü, keçi sütü ve yoğurt dahil olmak üzere az sayıda gıdanın yararlı olduğu düşünülmektedir.Tipik olarak zararlı olarak kabul edilen gıdalar arasında greyfurt, biber veya biber sosu, mısır ve mısır ürünleri, yer fıstığı, krema, salam, kürlenmiş yiyecekler, kola içecekleri, yüksek enerjili içecekler, bira ve kırmızı şarap bulunur.Bazı gıda maddeleri için, bir grup denek için yararlı olan aynı madde başkalarına zararlıydı; özellikle soya sütü, keçi sütü, yoğurt, yulaf ezmesi, kivi, kuru erik, elma, brokoli, karnabahar, keten tohumu, kabak tohumu, ayçiçeği tohumu, zencefil ve zencefil ürünleri, sığır eti, kuzu, karaciğer ve yağlı balıklar.Tüm CD hastaları tarafından kaçınılması gereken belirli bir grup gıda maddesinin tanımlanması mümkün değildi.Çok çeşitli zararlı maddeler, remisyonun diyet bakımının zor olabileceğini ve önemli miktarda gıdayı dışladığını düşündürmektedir.Kişiselleştirilmiş diyetler bu kişiler için özellikle önemli olabilir."}
{"_id":"9274291","text":"AMAÇ Hastalar ve hekimleri arasında ve birincil bakım sağlayıcıları (PCP'ler) ve onkologlar arasında kanserden kurtulanlara yönelik bakım beklentilerini karşılaştırmak.YÖNTEMLER Hayatta kalanlar ve hekimleri, birincil kanser takibine hekim katılımı, diğer kanserler için tarama, genel önleyici sağlık ve komorbiditelerin yönetimi ile ilgili beklentileri değerlendirmek üzere ankete alındı.Ankete katılan 992 uygun kazazede ve 607 hekimden 535'i (%54) ve 378'i (%62) değerlendirmeye alındı.Araştırmaya katılan hekimler arasında 255 (%67) PCP, 123 (%33) ise onkologlar vardı.Hastaların onkologları ile karşılaştırılması, indeks 1'den başka kanserler için tarama için beklentiler son derece dağınıktı (anlaşma oranı,% 29) ve hastalar onkolog katılımının önemli ölçüde daha fazla olacağını tahmin ediyorlardı.Hastalar ve onların PCP'leri arasında, primer kanser takibi için beklentiler en uygun değildi (anlaşma oranı,% 35), PCP'ler bakımın bu yönüne çok daha fazla katkıda bulunmaları gerektiğini gösteriyor.Hastalar ve PCP'leri arasındaki beklentiler genellikle hastalar ve onkologlar arasındakinden daha uyumluydu.PCP'ler ve onkologlar, birincil kanser takibi, kanser taraması ve genel önleyici sağlık için kendi rollerinin algılanmasında yüksek uyumsuzluklar gösterdiler (sırasıyla %3, %44 ve %51'lik değerlendirme oranları).Birincil kanser takibi durumunda, hem PCP'ler hem de onkologlar bu görev için önemli bir sorumluluk taşımaları gerektiğini belirttiler.SONUÇ Hastalar ve hekimler, kanserden kurtulanların bakımında PCP'lerin ve onkologların rollerine göre uyumsuz beklentilere sahiptir.Hekim rolleri ve sorumlulukları etrafındaki belirsizlikler, bakımda eksikliklere yol açarak, hayatta kalma bakımı planlamasını kanser yönetiminde standart bir bileşen haline getirme ihtiyacını destekleyebilir."}
{"_id":"9278263","text":"MHC sınıfı I moleküller tarafından lenfositlere peptidlerin hücre yüzeyi gösterimi, konakçıya istilacı patojenlere karşı korumak için önemli bir gözetim mekanizması sağlar.Bununla birlikte, virüsler, MHC sınıfı I antijen sunum yolunun çeşitli aşamalarını inhibe etmek ve viral peptidlerin görüntülenmesini önlemek için zarif stratejiler geliştirmiştir.Bu İnceleme, viral bağışıklık kaçırma mekanizmalarının aydınlatılmasının, virüs-hayalet etkileşimleri anlayışımızı ilerletmek için nasıl önemli olduğunu ve MHC sınıfı I sunum yolu ve diğer hücresel yollar hakkındaki bilgilerimizi daha da ileri götürebileceğini vurgulamaktadır."}
{"_id":"9283422","text":"T hücre reseptörü (TCR) sinyallemesi mikrokümelerde başlatılır ve sürdürülür; bununla birlikte, TCR açısından zengin merkezi supramoleküler aktivasyon kümesinde (cSMAC) sinyallemenin de meydana gelip gelmediği bilinmemektedir.Mikrokütlelerin füzyonuyla oluşan cSMAC'ın mikrokütlelerden daha fazla CD45 içerdiğini ve lizobisfosfatidik asit bakımından zengin bir site olduğunu gösterdik.TCR aracılığıyla kalsiyum sinyallemesi, anti-MHCp tedavisi ile 2 dakika, latrunculin-A tedavisi ile 1 dakika içinde engellendi.CSMAC'daki TCR-MHCp etkileşimleri bu pertürbasyonlardan 10 dakika boyunca kurtuldu ve bu nedenle sinyallemeyi sürdürmek için yeterli değildi.TCR mikrokümeler ayrıca anti-MHCp ve latrunculin-A tedavileri ile bozulmaya karşı dirençliydi.TCR sinyallemesinin stabilize mikrokümeler tarafından sürdürülmesini ve TCR'nin bozulma için sıralandığı bir yapı olan cSMAC'da sonlandırılmasını teklif ediyoruz.Çalışmalarımız, mikroküme oluşumunun ötesinde sinyal veren TCR'de F-aktin için bir rol ortaya koymaktadır."}
{"_id":"9288638","text":"AMAÇ Bu çalışmanın amacı, diyabet ve hipertansiyonun çeşitli vazokonstriktör ve vazodilatör ajanlarına yanıtlarda, streptozotocin (STZ)-diyabetik Wistar-Kyoto (WKY) sıçanlarından ve diyabetik spontan hipertansif sıçanlardan (SHR) elde edilen izole perfüze böbreklerde ek etkilere neden olup olmadığını araştırmaktı.YÖNTEMLER SHR ve WKY sıçanlarına 12 haftalıkken yan kuyruk damarına intravenöz enjeksiyonla STZ 55 mg\/kg uygulandı.Sekiz hafta sonra böbrekler izole edildi ve fizyolojik tuz çözeltisi ile sol böbrek arteri yoluyla perfüze edildi.Renal perfüzyon basıncı sürekli olarak ölçüldü.Konsantrasyon tepki eğrileri çeşitli vazokonstriktör ve vazodilatör ajanları için çizildi.Hem diyabetik hem de hipertansif durum, artmış ıslak böbrek ağırlığı ile ilişkiliydi.Böbrek arter sisteminin fenylefrine (PhE), serotonin (5-HT) ve anjiyotensin II'ye (Ang II) hem perfüzyon basıncındaki maksimum artış (mmHg) hem de duyarlılığın (log EC50) kontraktil yanıtları diyabetik WKY sıçanlarından ve normoglycaemic WKY sıçanlarından gelen preparatlarda aynıydı.Hem PhE'ye hem de Ang II'ye verilen maksimum kontraktil yanıtlar, SHR'den böbreklerde, normotansif kontrollerinden böbreklerde bulunanlarla karşılaştırıldığında geliştirildi, oysa eşzamanlı olarak ortaya çıkan diyabet bu duyarlılığı bozdu.3 x 10(-6) mol\/l PhE ile prekonstrüksiyondan sonra hem endotelyuma bağımlı (metakolin) hem de endotelyuma bağımlı (sodyum nitroprusside) vazodilatör ilaçlar, dört hayvan grubundan alınan preparatlarda aynı vazodilatör tepkisine neden oldu.STZ-diyabetik WKY sıçanlarından ve SHR'den elde edilen izole perfüze böbreklerde, izole diyabetik durum çeşitli agonistlerin neden olduğu vazokonstriksiyonu etkilememiştir.Bununla birlikte, hipertansif durumdaki artmış vasküler reaktivite, eşzamanlı olarak meydana gelen diabetes mellitus tarafından köreltildi.Bu modelde endotelyum bağımlı ve -bağımsız vazorelaksasyon ne hipertansif ne de diyabetik durumdan etkilenmemiştir."}
{"_id":"9291668","text":"Yaşlanma süreci, senansans, telomer kısalması ve gen ekspresyonundaki değişiklikleri içeren hücresel ve moleküler düzeylerde bir dizi değişiklikle sonuçlanır.Epigenetik desenler de yaşam süresi boyunca değişir, bu da epigenetik değişikliklerin yaşlanma sürecinin önemli bir bileşenini oluşturabileceğini düşündürmektedir.En çok incelenen epigenetik işaret, CpG dinükleotidlerinde metil gruplarının varlığı olan DNA metilasyonudur.Bu dinükleotitler genellikle gen promotörlerinin yakınında bulunur ve gen ekspresyon seviyeleri ile ilişkilidir.İlk çalışmalar, küresel DNA metilasyonu seviyelerinin yaşamın ilk birkaç yılında arttığını ve daha sonra geç yetişkinlik döneminden başlayarak azaldığını göstermiştir.Son zamanlarda, mikroarray ve yeni nesil dizileme teknolojilerinin ortaya çıkmasıyla, yaşla birlikte DNA metilasyonunun değişkenliğinde artışlar gözlenmiş ve bölgeye özgü bir dizi desen tespit edilmiştir.Ayrıca, bazı CpG sitelerinin yaşla yüksek oranda ilişkili olduğu, bu sitelerin az bir kısmını kullanan tahmin modellerinin donörün kronolojik yaşını doğru bir şekilde tahmin edebileceği gösterilmiştir.Birlikte, bu gözlemler her ikisi de yaşa bağlı DNA metilasyon değişikliklerine katkıda bulunan iki fenomenin varlığına işaret eder: epigenetik sürüklenme ve epigenetik saat.Bu incelemede, yaşam boyu sağlıklı insan yaşlanmasına odaklanıyoruz ve DNA metilasyonunun dinamiklerinin yanı sıra genom, çevre ve epigenom arasındaki etkileşimlerin yaşlanma oranlarını nasıl etkilediğini tartışıyoruz.Ayrıca, insan sağlığı için ‘epigenetik çağın’ belirlenmesinin etkisini tartışıyor ve mevcut ve gelecekteki çalışmalara bazı önemli uyarıları özetliyoruz."}
{"_id":"9301606","text":"Kemik metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olan paratiroid hormon (PTH), sinyallemeyi başlatmak ve birincil yanıt genlerinin transkripsiyonunu indüklemek için osteoblast plazma zarındaki PTHR1 reseptörünü aktive eder.Daha sonra, transkripsiyonel aktiviteye sahip birincil genler, aşağı akış PTH hedeflerinin ekspresyonunu düzenler.IL-3 (E4bp4) tarafından düzenlenen adenovirüs E4 promotör bağlayıcı protein\/nükleer faktörü, osteoblastlarda PTH kaynaklı bir primer gen olarak belirledik.E4BP4, osteoblastik olmayan hücrelerde transkripsiyonu baskılayan veya etkinleştiren temel bir lösin fermuar (bZIP) transkripsiyon faktörüdür.Burada PTH'nin osteoblastik hücrelerde hızlı ve geçici olarak E4bp4 mRNA'yı indüklediğini ve bu indüksiyonun protein sentezini gerektirmediğini bildiriyoruz.PTH ayrıca E4BP4 protein sentezini ve E4BP4'ü bir konsensüse bağladı, ancak mutant bir E4BP4 yanıt elemanına (EBPRE) değil.E4BP4 aşırı ekspresyon, EBPRE içeren bir promoter-reporter yapısını inhibe ederken, birincil fare osteoblastlarında aynı yapının PTH tedavisi zayıflatılmış aktivitesini inhibe etti.Son olarak, E4BP4 aşırı ekspresyon, siklooksijenaz-2 promotör-reporter yapısının PTH kaynaklı aktivitesini inhibe etti.Verilerimiz, osteoblastlarda PTH hedef gen transkripsiyonunun zayıflamasında E4BP4 için bir rol önermektedir."}
{"_id":"9304312","text":"Sinaptik iletim, sinaptik veziküllerin (SV'lerin) klatrin aracılı geri dönüşümüne bağlıdır.SV proteinlerinin iç içe geçme için nasıl hedeflendiğinin anlaşılması zor kalmıştır.Stoninler, SV protein sinaptotagmininin endositik sıralanmasına adanmış evrimsel olarak korunmuş adaptörlerdir.Verilerimiz, sinaptotagmin'in stonin 2 veya Caenorhabditis elegans ortologue UNC-41B tarafından tanınması için moleküler belirleyicileri tanımlar.Etkileşim, sinaptotagmin 1'in sitoplazmik alanının yüzeyindeki temel artık kümelerinin ve stonin 2'nin mu-homoloji alanı içinde bir beta ipliğinin doğrudan birleşmesini içerir.K783, Y784 ve E785'in bu stonin 2 beta ipliği içinde alanine mutasyonu, mutant stonin proteininin sinaptotagmin ile ilişkilendirilmemesi, sinapslarda birikmesi ve sinaptotagmin içselleşmesini kolaylaştırması ile sonuçlanır.Synaptotagmin-bağlayıcı-defektif UNC-41B, C. elegans stonin mutant hayvanlarındaki felci kurtaramaz, bu da stonin aracılı SV kargo tanıma mekanizmasının solucanlardan memelilere kadar korunduğunu düşündürmektedir."}
{"_id":"9315213","text":"BACKGROUND Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), glikoz ve lipid metabolizması ve insülin duyarlılığı üzerinde pleiotropik etkileri olan bir metabolik hormondur.Hem peroksizom proliferatör-aktive reseptör  hem de  için anahtar bir aşağı akış hedefi olarak hareket eder, agonistler sırasıyla lipid düşürücü ve insülin duyarlılığı için kullanılmıştır.Bununla birlikte, FGF21'in kardiyovasküler sistemdeki rolü zor olmaya devam etmektedir.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR FGF21'in aterosklerozdaki rolleri, FGF21 eksikliğinin ve rekombinant FGF21 ile apolipoprotein E(\/-) farelerdeki yenilenmesinin etkisini değerlendirerek araştırılmıştır.FGF21 eksikliği, hipoadiponektinemi ve şiddetli hiperkolesterolemi eşlik eden apolipoprotein E(\/-) farelerde aterosklerotik plak oluşumunun belirgin bir alevlenmesine ve erken ölüme neden olur.FGF21'in yenilenmesi, apolipoprotein E(-\/-)mice'deki ateroskleroza karşı 2 bağımsız mekanizma ile korur, adiponektin adiposit üretimini indükler, bu da neointima oluşumunu ve makrofaj iltihabını inhibe etmek için kan damarlarına etki eder ve transkripsiyon faktörü sterol düzenleyici eleman bağlayıcı protein-2'nin hepatik ekspresyonunu baskılar, böylece kolesterol sentezinün ve atten düşürülmesine yol açar.Adiponektin ile kronik tedavi, FGF21-deficient apolipoprotein E(\/-) farelerde hiperkolesterolemi üzerinde belirgin etkiler olmadan aterosklerozu kısmen tersine çevirir.Buna karşılık, FGF21'in kolesterol düşürücü etkileri, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein-2'nin hepatik ifadesiyle ortadan kalkar.CONCLUSIONS FGF21, karaciğer, adipoz dokusu ve kan damarları arasındaki multiorgan çapraz konuşmasını ince ayarlayarak ateroskleroza karşı korur."}
{"_id":"9334631","text":"Bir kardiyovasküler risk belirteci olan OBJEKTİF C-Reaktif protein (CRP), ateroskleroza da katılabilir.Aterosklerotik plaklar, önemli bir antienflamatuar sitokin olan CRP ve interlökin (IL)-10'u ifade eder.IL-10 eksikliği lezyon oluşumunda artışa neden olurken, IL-10 doğumu lezyonları zayıflatır.CRP'nin lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı IL-10 salgılanması üzerindeki etkisini insan monosit türevli makrofajlarda (HMDM'ler) test ettik.YÖNTEM VE SONUÇLAR HMDM'lerin CRP ile kuluçkalanması, LPS kaynaklı IL-10 mRNA'yı ve hücre içi ve salgılanmış IL-10 proteinini ve destabilize IL-10 mRNA'yı önemli ölçüde azalttı.Ayrıca, CRP tek başına HMDM'lerden IL-8, IL-6 ve tümör nekroz faktörü salgısını arttırdı ve bu sitokinlerin LPS kaynaklı salgılanmasını inhibe etmedi.Fc gama reseptörü I antikorları CRP aracılı IL-10 inhibisyonu önemli ölçüde tersine çevirdi.CRP, hücre içi cAMP, fosfo-cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (pCREB) ve adenil siklaz aktivitesini önemli ölçüde azalttı.cAMP agonistleri CRP aracılı IL-10 inhibisyonu tersine çevirdi.THP-1 hücrelerinde vahşi tip ve kurucu olarak aktif CREB'in aşırı ekspresyonu, CRP'nin LPS kaynaklı IL-10 seviyeleri üzerindeki inhibitör etkisinin zayıflatılmasını ortaya koymuştur.CRP ayrıca hemoglobini inhibe etti: haptoglobin indüklenen IL-10 ve heme oksijenaz-1.Dahası, insan CRP'sinin farelere uygulanması IL-10 seviyelerini önemli ölçüde azalttı.Bu çalışma, CRP'nin, IL-10'u azaltarak, aterotrombozda önemli olan inflamasyonu vurgulayarak antienflamatuar \/ proinflamatuar dengeyi değiştirdiğine dair yeni kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"9379687","text":"DNA polimeraz  (Pol ), ökaryotik hücrelerde DNA replikasyonu, onarımı ve hücre döngüsü kontrol kontrol kontrolünde yer alır.Kromozomal DNA replikasyonundaki replikatif Pol  ve Pol  rolleri nispeten iyi anlaşılmış ve iyi belgelenmiş olsa da, Pol 'nin kromozomal DNA replikasyonundaki kesin rolü iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışma, Pol  tarafından oynanan replikatif rol(ler)i daha da aydınlatmak için bir Xenopus yumurta özü DNA replikasyon sistemi kullanır.Önceki çalışmalar, kromozomal DNA replikasyonunun başlama zamanlaması ve uzamasının, çoğaltıcı ara maddelerin ve ürünlerin birikiminin azalmasıyla, Pol -deplasmanlı Xenopus yumurta ekstraktlarında belirgin bir şekilde bozulduğunu göstermektedir.Bu çalışma, normal replikasyonun Pol  holoenzimlerinin Pol -bitmiş ekstraktlara eklenmesiyle, ancak polimeraz-yok edici Pol  formlarının eklenmesiyle, polimeraz noktası veya delesyon mutantları veya eksik enzim kompleksleri de dahil olmak üzere geri yüklendiğini göstermektedir.Pol  holoenzyme'nin ökaryotik hücrelerde kromozomal DNA replikasyonunun başlatılmasında önemli rol oynayan GINS, Cdc45p ve Cut5p ile doğrudan etkileşime girdiğine dair kanıtlar da vardır.Bu sonuçlar, Pol  holoenzim'in DNA polimeraz aktivitesinin, Xenopus yumurta ekstraktlarında normal kromozomal DNA replikasyonunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.Bunlar, Pol  holoenzim'in DNA polimeraz aktivitesini gösteren ilk biyokimyasal verilerdir, mayaların aksine, daha yüksek ökaryotlardaki kromozomal DNA replikasyonu için gereklidir."}
{"_id":"9393969","text":"Organizmalara sürekli olarak stresler ve özelleştirmeler meydan okur ve hayatta kalmaları için uyarlanabilir tepkiler gerektirir.Çatal başlı kutu O (FOXO) transkripsiyon faktörü DAF-16 (bundan sonra DAF-16 \/ FOXO olarak anılacaktır) bu yanıtlarda merkezi bir bağlantıdır, ancak önemine rağmen hedef genlerini nasıl düzenlediği hakkında çok az şey bilinmektedir.Caenorhabditis elegans'taki DAF-16 \/ FOXO bağlayıcı ortakların proteomik tanımlaması ve RNA paraziti ile sonraki fonksiyonel değerlendirmeleri, en önemlisi kromatin yeniden şekillendirici SWI \/ SNF olmak üzere birkaç aday DAF-16 \/ FOXO kofaktörünü ortaya çıkardı.DAF-16 \/ FOXO ve SWI \/ SNF, DAF-16 \/ FOXO hedef organizatörlerinde karmaşık ve küresel olarak ortak bir konum oluşturur.Özellikle gen aktivasyonu için, DAF-16 \/ FOXO'nun SWI \/ SNF'ye bağlı olduğunu, SWI \/ SNF işe alımını hedef promotörlere kolaylaştırdığını, yerel kromatinin yeniden şekillendirildiği varsayılarak transkripsiyonu aktive ettiğini gösteriyoruz.Hayvan için bu, DAF-16 \/ FOXO aracılı süreçlerde, özellikle dauer oluşumu, stres direnci ve uzun ömürlülüğün teşvik edilmesinde SWI \/ SNF için önemli bir role dönüşür.Bu nedenle, DAF-16\/FOXO aracılı transkripsiyon düzenlemesinin mekanizmaları hakkında fikir verir ve ATP bağımlı kromatin remodelasyonu ile ömür boyu regülasyonu arasında kritik bir bağlantı kurarız."}
{"_id":"9394119","text":"BRCA1 veya BRCA2 (BRCA1\/2) ve kanser riskindeki spesifik mutasyonlar arasındaki ilişki hakkında sınırlı bilgi vardır.BRCA1\/2 taşıyıcıları için mutasyona özgü kanser risklerini belirlemek için OBJEKTİF.1937 ve 2011 yılları arasında (medyan, 1999) tespit edilen ve hastalıkla ilişkili BRCA1 veya BRCA2 mutasyonları taşıdığı tespit edilen kadınların tasarım, setting ve participants gözlemsel çalışması.Uluslararası örnek, 6 kıtadaki 33 ülkedeki 55 merkezden 19.581 BRCA1 mutasyon taşıyıcısı ve 11.900 BRCA2 mutasyon taşıyıcısından oluşuyordu.Meme ve yumurtalık kanseri için mutasyon tipi, fonksiyonu ve nükleotid pozisyonuna bağlı olarak tehlike oranlarını tahmin ettik.Ayrıca, meme ve yumurtalık kanseri tehlike oranlarının oranı olan RHR'yi de tahmin ettik.RHR değeri 1'den daha yüksek meme kanseri riski; RHR değeri 1'den daha az, yumurtalık kanseri riskinin yüksek olduğunu göstermiştir.BRCA1 veya BRCA2'nin EXPOSURES Mutasyonları.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Göğüs ve yumurtalık kanseri riskleri.BRCA1 mutasyon taşıyıcıları arasında 9052 kadına (%46) meme kanseri, 2317'ye (%12) yumurtalık kanseri, 1041'e (%5) meme ve yumurtalık kanseri ve 7171'e (%37) kanser teşhisi konuldu.BRCA2 mutasyon taşıyıcıları arasında 6180 kadın (%52) meme kanseri, 682 (%6) yumurtalık kanseri, 272 (%2) meme ve yumurtalık kanseri ve 4766 (%40) kansersiz olarak teşhis edildi.BRCA1'de c.179'dan c.505'e (BCCR1; RHR = 1.46; %95 CI, 1.22-1.74; P = 2  10(-6), c.4328'den c.4945'e (BCCR2; RHR = 1.34; %95 CI, 1.01-1.78; P = 1.38-163; c. 5261'den c.Ayrıca, C.1380'den C.4062'ye (yaklaşık ekson 11) kadar bir yumurtalık kanseri küme bölgesi (OCCR) tanımladık; RHR = 0.62 (95% CI, 0.56-0.70; P = 9  10(-17)).BRCA2'de c.1'den c.596'ya (BCCR1; RHR = 1.71; %95 CI, 1.06-2.78; P = .03), c.772'den c.1806'ya (BCCR1'); RHR = 1.63; %95 CI, 1.10-2.40; P = .01; ve c.7394'ten c.8904'e (BCR2; RCR2;Ayrıca 3 OCCR tespit ettik: c.5946delT'ye (6174delT; RHR = 0.51; 95% CI, 0.44-0.60; P = 6  10(-17)))'ye bitişik olan ilk (OCCR1) c.3249'dan c.5681'e kadar uzanıyordu.İkinci OCCR c.6645 ila c.7471 (OCCR2; RHR = 0.57; 95% CI, 0.41-0.80; P = .001) arasında yayılmıştır.Saçma aracılı bozunma sağlayan mutasyonlar, diferansiyel meme veya yumurtalık kanseri riskleri ve hem BRCA1 hem de BRCA2 mutasyon taşıyıcıları için daha erken bir meme kanseri tanısı ile ilişkiliydi.BRCA1\/2 mutasyonlarının türüne ve konumuna göre değişen meme ve yumurtalık kanseri riskleri.Uygun doğrulama ile, bu veriler BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcıları için risk değerlendirmesi ve kanser önleme karar verme için etkileri olabilir."}
{"_id":"9412420","text":"İn vitro fonksiyonlar tarafından yaygın olarak tanımlanan mezenkimal kök hücreler (MSC'ler), ikametgahtaki işlevlerinin çok az tanımına rağmen klinik uygulamaya girmiştir.Burada, osteoblastik hücreleri kısa ömürlü ve replikatif olmayan olarak tanımlayan genetik nabız-kaza deneylerini, \"MSC\" özelliklerine sahip kemik-marrow-türevli, Mx1(+) stromal hücrelerden yenilenmesini gerektiren rapor ediyoruz.Bu hücreler doku stresine yanıt verir ve kırık iyileşmesi sırasında yeni osteoblastlar sağlayarak yaralanma bölgelerine göç eder.Tek hücreli transplantasyon, hem progenitor fonksiyonunu koruyan hem de osteoblastlara farklılaşan yeni kemik üreten genler verdi.Yerel ve sistemik translokasyon ve seri transplantasyon yeteneğine sahiptirler.Bu hücreler MSC'lerin mevcut tanımlarını in vitro olarak karşılarken, büyüyen ve yetişkin hayvanlarda osteolinaj kısıtlıdır.Bu nedenle, kemikten türetilen MSC'ler, yetişkin iskeletinin yüksek hücre değiştirme taleplerini besleyen kaderle sınırlanmış potansiyelin son derece dinamik ve strese duyarlı bir kök \/ progenitör hücre popülasyonunu temsil eden Mx1(+) popülasyonuna sahip heterojen bir popülasyon olabilir."}
{"_id":"9433958","text":"Beyindeki nöronların mikrobiyal enfeksiyona duyarlılığı klinik sonucun önemli bir belirleyicisi olmasına rağmen, bu kırılganlığı düzenleyen moleküler faktörler hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, farklı beyin bölgelerinden iki tip nöronun, birkaç pozitif iplikçikli RNA virüsünün replikasyonuna farklı geçirgenlik gösterdiğini gösteriyoruz.Serebral korteksteki beyincik ve kortikal nöronların granül hücre nöronları, viral enfeksiyon ex vivo ve in vivo'ya diferansiyel duyarlılık sağlayan benzersiz doğuştan bağışıklık programlarına sahiptir.Kortikal nöronları granül hücre nöronlarında daha yüksek ifade edilen genlerle değiştirerek, farklı nörotropik virüslere karşı antiviral etkilere aracılık eden üç interferon uyarılmış geni (ISG'ler; Ifi27, Irg1 ve Rsad2 (Viperin olarak da bilinir)) tanımladık.Dahası, ISG'lerin epigenetik durumu ve mikroRNA (miRNA) aracılı düzenlemesinin granül hücre nöronlarında geliştirilmiş antiviral yanıtla ilişkili olduğunu bulduk.Bu nedenle, evrimsel olarak farklı beyin bölgelerinden gelen nöronlar, muhtemelen enfeksiyona göreceli olarak müsamaha göstermelerine katkıda bulunan benzersiz doğuştan gelen bağışıklık imzalarına sahiptir."}
{"_id":"9451052","text":"Histon varyantı H2A.Z içeren nükleozomlar çoğu ökaryotik promotörde dahil edilir.Bu birleşme, kanonik nükleozomlarda H2A.Z ile ATP'ye bağlı bir şekilde histon H2A'nın yerini alan korunmuş SWR1 kompleksi tarafından aracılık edilir.Burada, promotör-proksimal nükleozomların Saccharomyces cerevisiae'de H2A.Z için oldukça heterojen olduğunu, bir, iki veya sıfır H2A.Z molekülü içeren nükleozomların önemli bir temsili olduğunu gösteriyoruz.SWR1-katalized H2A.Z in vitro değişimi basamaklı ve tek yönlü bir şekilde gerçekleşir, bir seferde bir H2A.Z-H2B dimer, ara ürünler olarak heterotipik nükleozomlar ve son ürünler olarak homotipik H2A.Z nükleozomları üretir.SWR1'in ATPaz aktivitesi, histon H2A tahliyesini takip etmeden H2A içeren nükleozomlar tarafından özel olarak uyarılır.Dikkat çekici bir şekilde, serbest H2A.Z-H2B dimerinin daha fazla eklenmesi, ATPaz aktivitesinin hiperstimülasyonuna, nükleozomal H2A-H2B'nin tahliyesine ve H2A.Z-H2B'nin birikimine yol açar.Bu sonuçlar, H2A içeren nükleozom ve serbest H2A.Z-H2B dimerinin SWR1 için hem efektör hem de substrat olarak hareket etmesinin, replasman reaksiyonunun özgüllüğünü ve sonucunu yönettiğini göstermektedir."}
{"_id":"9451684","text":"Sürekli, besleyici sınırlı koşullar altında yetiştirilen tomurcuklanan mayalar, solunum patlamaları şeklinde sağlam, oldukça periyodik döngüler sergiler.Mikroarray çalışmaları, maya genomunun yarısından fazlasının bu metabolik döngüler sırasında periyodik olarak ifade edildiğini ortaya koymaktadır.Ortak bir işleve sahip olan proteinleri kodlayan genler benzer zamansal ifade kalıpları sergiler ve enerji ve metabolizma ile ilişkili işlevleri belirten genler son derece sağlam periyodiklik ile ifade edilme eğilimindedir.Temel hücresel ve metabolik olaylar metabolik döngü ile eşzamanlı olarak meydana gelir ve basit bir ökaryotik hücredeki kilit süreçlerin zamanla bölümlere ayrıldığını gösterir."}
{"_id":"9460704","text":"Farklılaşma terapisi, spesifik hematolojik maligniteleri hedeflemenin güçlü bir yolu olarak ortaya çıkmıştır.En iyi örneklerden biri, akut promyelositik lösemi (APL)'de, bu spesifik akut miyeloid lösemi (AML) formuna sahip hastalar için sonucu önemli ölçüde iyileştiren all-trans retinoik asit (ATRA) kullanımıdır.Farklılaşma terapisinin AML'nin diğer formlarında nasıl kullanılabileceğini göz önünde bulundurarak, megakaryositlerin terminal farklılaşmasını indükleyen bileşiklerin, akut megakaryositik lösemi (AMKL) olarak adlandırılan AML'nin megakaryositik formu için etkili terapiler olacağını tahmin ettik.Ayrıca, bu tür ajanların primer miyelofibrozdaki anormal hematopoetik hücrelerin yükünü azaltacağını ve miyelodisplastik sendromlardaki megakaryositlerin farklılaşmasını değiştireceğini tahmin ettik.Yüksek verimli bir kimyasal tarama yaklaşımı kullanarak, terminal megakaryosit farklılaşmasının birçok özelliğini teşvik eden küçük moleküller tanımladık, poliploidizasyonun indüksiyonu da dahil olmak üzere, hücrelerin DNA'yı 32N veya daha fazla bir araya getirdiği süreç.Poliploidizasyonun indüksiyonu geri dönüşü olmayan bir işlem olduğundan, hücre döngüsünün bu formuna giren hücreler tekrar bölünmez.Böylece, bu tümör yükünü azaltmak için etkili bir yol olacaktır.Aurora kinaz A inhibitörleri gibi poliploidy indükleyicilerle yapılan klinik çalışmalar çok çeşitli maligniteler için devam ederken, özellikle AMKL ve PMF için yapılan çalışmalar gelişmektedir.Farklılaşma terapisinin bu yeni biçimi, çok uzak olmayan bir gelecekte klinik olarak mevcut olabilir.Clin Kanseri Res; 19(22); 6084-8.2013 AACR."}
{"_id":"9478135","text":"Transkripsiyon faktörü AML1'in nokta mutasyonları, akut miyeloblastik lösemide (AML) lösemogenez ile ilişkilidir.İç tandem duplikasyonları (ITD'ler) juxtamembrane etki alanında ve ikinci tirozin kinaz etki alanında mutasyonlar Fms benzeri tirozin kinaz 3 (FLT3) geni AML'de en sık görülen genetik değişiklikleri temsil eder.Bununla birlikte, bu tür mutasyonlar tek başına lösemi dönüşümü için yetersiz görünmektedir.Hem AML1 hem de FLT3 mutasyonlarının lösemogeneze katkıda bulunup bulunmadığını değerlendirmek için, AML1 mutasyonlarının ağırlıklı olarak gözlemlendiği AML M0 alt tipindeki bu genlerin mutasyonlarını analiz ettik.51 hastadan sekizi AML1 geninin Runt etki alanında bir mutasyon gösterdi: normal fonksiyona sahip bir heterozigot anlamlı mutasyon, beş heterozigot frameshift mutasyonu ve iki biallelik saçmalık veya frameshift mutasyonu, haploin yeterliliğe veya AML1 aktivitesinin tamamen kaybolmasına neden oldu.Öte yandan, incelenen 49 hastanın toplam 10'unda FLT3 mutasyonu vardı.AML1 mutasyonu olan sekiz hastadan beşinde (%63) FLT3 mutasyonunu tespit ettik, AML1 mutasyonu olmayan 41 hastadan beşinde (%12) FLT3 mutasyonunu gösterdi (P=0.0055).Bu gözlemler, AML1 aktivitesinin azalmasının, hücreleri aktive edici FLT3 mutasyonunun AML M0'da tam dönüşüme yol açan ikincil bir olay olarak edinilmesine yatkın hale getirdiğini göstermektedir."}
{"_id":"9483851","text":"p53, geçici hücre döngüsü durması, hücresel yaşlanma ve apoptoz dahil olmak üzere, tümör baskılanması ile ilişkili tüm süreçler dahil olmak üzere belirli hücresel yanıtları düzenleyerek çeşitli stres sinyallerine yanıt veren çok önemli bir tümör baskılayıcıdır.Bununla birlikte, son çalışmalar, p53 aracılı tümör baskılanması için bu kanonik hücresel yanıtların göreceli önemine meydan okudu ve p53 için metabolizma, kök hücre bakımı, istila ve metastaz gibi diğer hücresel süreçlerin modülasyonunda ve tümör mikro çevresindeki iletişimde rol oynadı.Bu Opinion makalesinde, klasik p53 fonksiyonlarının yanı sıra ortaya çıkan p53-düzenlenmiş süreçlerin tümör baskılanmasındaki rollerini tartışıyoruz."}
{"_id":"9498458","text":"UNLABELED Rociletinib, akciğer kanserlerinde aktif olan üçüncü nesil bir EGFR inhibitörüdür ve T790M, en birinci nesil EGFR ilaç direncinin altında yatan kapıcı mutasyonudur.Direnç mekanizmalarını araştırmak için rosiletinib progresyonundaki hastaları biyopsi yaptık.Rosiletinib inisiyasyonunda T790M-pozitif kanserli 12 hasta arasında, altısında T790-wild tipi rosiletinib dirençli biyopsi vardı.İki T790-vahşi tipi kansere küçük hücreli akciğer kanseri dönüşümü uygulandı; üç T790M-pozitif kanser EGFR amplifikasyonu elde etti.T790-wild tipi ve T790M-pozitif klonların tek bir ön-rosiletinib biyopsisi içinde bir arada bulunduğunu belgeledik.T790M-pozitif hücrelerin ön tedavi fraksiyonu rosiletinib'e yanıtı etkiledi.Uzunlamasına dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) analizi plazma EGFR aktive mutasyonunda bir artış olduğunu ve T790M'nin bazı hastalarda rosiletinib direncini müjdelediğini, diğerlerinde ise aktive edici mutasyonun arttığını, ancak T790M'nin baskılandığını ortaya koydu.Bu bulgular birlikte, tekil bir direnç mekanizmasını hedefleyen terapiler kullanıldığında tümör heterojenliğinin rolünü göstermektedir.Sonuçları daha da iyileştirmek için, T790-wild tipi klonları da hedefleyen kombinasyon rejimleri gereklidir.Bu rapor, rosiletinib ile tedavi edilen T790M-pozitif EGFR-mutant akciğer kanserlerinin yarısının ilerleme üzerine T790-wild tipi olduğunu ve T790-wild tipi klonların baskın direnç kaynağı olarak ortaya çıkabileceğini göstermektedir.Tümörün heterojenliğinin önemli klinik etkileri olduğunu ve plazma ctDNA analizlerinin bazen ortaya çıkan direnç mekanizmalarını tahmin edebileceğini gösteriyoruz."}
{"_id":"9505448","text":"Memeli Notch reseptörünün ligand bağlanmasından sonra aktivasyonu, metalloproteaz-bölünme, endositoz, monoubiquitinasyon ve sonunda gama-sekretaz tarafından işlenmesi dahil olmak üzere bir dizi olaya dayanır ve bu da çözünür, transkripsiyonel olarak aktif bir moleküle yol açar.Notch1 reseptörünün gama-sekretaz dekoltesinden önce monoubiquitinasyonu önerildi; Hedeflenen lizin, submembran etki alanına lokalize edilmiştir.Bu adımın bir deubiquitinaz (DUB) aktivitesi tarafından nasıl düzenleneceğini araştırmak, Notch reseptör aktivasyonunu ve aşağı yönlü sinyallemeyi anlamak için yeni bilgiler sağlayacaktır.Bir shRNA kütüphanesinin immünofloresans tabanlı bir taraması, daha önce çeviri başlatma faktörü eIF3'ün alt birimlerinden biri olarak bilinen eIF3f'yi aktive edilmiş Notch reseptörünü hedefleyen bir DUB olarak tanımlamamızı sağladı.EIF3f'nin içsel bir DUB etkinliğine sahip olduğunu gösteriyoruz.EIF3f'yi yıkmak, tek yönlü aktive edilmiş Notch formlarının birikmesine yol açar, bu etki murine WT eIF3f tarafından etkisiz hale getirilir, ancak katalitik olarak aktif olmayan bir mutant tarafından değil.Ayrıca, eIF3f'nin endositik veziküller üzerinde aktive edilmiş Notch'a, bir köprüleme faktörü olarak hizmet eden putatif E3 ubiquitin ligaz Deltex1 tarafından alındığını da gösteriyoruz.Son olarak, eIF3f'nin katalitik olarak inaktif formlarının yanı sıra eIF3f'yi hedefleyen shRNA'lar, bir kokültür tahlilinde Notch aktivasyonunu bastırır ve eIF3f'nin Notch yolunun yeni bir pozitif düzenleyicisi olduğunu gösterir.Sonuçlarımız iki yeni ve kışkırtıcı sonucu desteklemektedir: (1) Notch'un etkinleştirilmiş biçimi, gama-sekretaz aktivitesi tarafından işlenmeden ve transkripsiyonel işlevini yerine getirdiği çekirdeğin içine girmeden önce deubiquitined edilmelidir.(2) Bu deubiquitinaz aktivitesinin enzim muhasebesi, şimdiye kadar bir çeviri başlatma faktörü olarak bilinen eIF3f'dir.Bu veriler Notch sinyalleme bilgimizi geliştirir, aynı zamanda Zomes ailesi ve çeviri başlatma faktörleri hakkında yeni araştırma yolları açar."}
{"_id":"9513785","text":"Daha önce kemirgenlerdeki maternal protein kısıtlamasının erken yaşamdaki büyüme oranını etkilediğini ve sonuçta uzun ömürlülüğü etkilediğini bildirdik.Maternal protein kısıtlamasının neden olduğu düşük doğum ağırlığı, ardından yakalama büyümesi (geri alınan hayvanlar) ile ilişkiliyken, laktasyon sırasında protein kısıtlaması ve yavaş büyüme (doğum sonrası düşük protein: PLP hayvanları) yaşam süresini arttırdı.Bu farklılıkların ortaya çıktığı mekanistik temeli keşfetmeyi amaçlıyoruz.Burada anne diyetinin organ büyümesi, metabolik parametreler ve sütten kesmede erkek farelerin kasında insülin \/ IGF1 sinyal proteinlerinin ve Sirt1'in ekspresyonu üzerindeki etkilerini araştırdık.Emzirme sırasında protein kısıtlaması yaşayan PLP farelerinde daha düşük açlık glukozu (P = 0.038) ve insülin seviyeleri (P = 0.046) artmış insülin duyarlılığını düşündürmektedir.PLP fareleri, bu iki dokunun gelişmiş fonksiyonel kapasitesinin uzun ömürlülük için faydalı olduğunu öne süren kontrollere kıyasla daha yüksek göreceli ağırlıklara (vücut ağırlığına göre ayarlanmış) sahipti (P = 0.002) ve timus (P = 0.031).Ayrıca insülin reseptör substratı 1 (P = 0.021) ve protein kinaz C zeta (P = 0.046) ekspresyonlarında artış vardı.İyileşen hayvanlar, PI3 kinaz alt birimleri p85alpha (P = 0.018), p110beta (P = 0.048) ve bu hayvanları insülin direncine yatkın hale getirebilecek protein kinaz C zeta (P = 0.006) dahil olmak üzere birçok insülin sinyal proteininin seviyelerinin azaldığını ifade ettiler.Sirt1 protein ekspresyonu iyileşen yavrularda azalmıştır.Bu gözlemler, maternal protein kısıtlamasının, maternal diyetin uzun ömürlülük üzerindeki etkisini açıklayabilecek genç yaşta yaşam süresinin düzenlenmesinde yer alan büyük metabolik yolları etkileyebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"9538708","text":"Son çalışmalar, büyüme bozukluğu olan veya olmayan çocuklarda karşılaştırılabilir psikososyal adaptasyonu bildirmektedir.Bu bulgular, ilgili yaşam niteliklerini analiz etmek ve karşılaştırmak için genel olarak hassas ve spesifik tekniklerin eksikliğinden kaynaklanıyor olabilir.Bu çalışmada, kısa statülü çocukların ebeveynleri için yeni bir anket sunuyoruz.Bireysel stres faktörlerinin ve yardım kaynaklarının göreceli kapsamı hakkında belirli bilgiler sağlayan hem nitel hem de nicel bir yaklaşım önermekteyiz.Farklı etiyolojilerden kaynaklanan büyüme geriliği olan 442 çocuğun ebeveynleri anketi tamamladı.Ölçekli öğelerin ön bileşen analizi, psikososyal adaptasyonun dört boyutunu ortaya çıkardı: acı çekme, gelecekteki kaygılar, davranış sorunları ve başa çıkma çabaları.İç tutarlılık güvenilirliği endeksi tüm ölçekler için yeterliydi.Seçilen iki büyüme bozukluğu grubunun (akondroplazi ile büyüme hormonu eksikliği) karşılaştırılması, büyüme bozukluğuna özgü ancak psikososyal adaptasyonun çok farklı profillerini göstermedi.Nitel analiz, stres faktörü paternlerinde (akrondroplazi, daha fazla fiziksel kısıtlama) bir kayma olduğunu ortaya koydu.Bu bulgular, yeni enstrümanın hem özgüllüğü hem de yapı geçerliliği için kanıt sağlar.Bu nedenle, bu anketin bireysel stres faktörleri, kaynaklar ve psikososyal adaptasyon hakkında büyüme bozukluğuna özgü bilgilere ulaşmada yararlı bir yöntem olduğu sonucuna varabiliriz."}
{"_id":"9539753","text":"RNA paraziti (RNAi), Caenorhabditis elegans'ta kalıtsaldır; dsRNA'ya maruz kalan C. elegans'ın nesli, önceki nesilde RNAi tarafından hedef alınan genleri susturma yeteneğini miras alır.Burada C. elegans'taki RNAi kalıtım mekanizmasını araştırıyoruz.Hayvanların dsRNA'ya maruz kalmasının, siRNA'ların kalıtımsal ekspresyonu ve projenideki histon 3 lizin 9 metilasyonunun (H3K9me) kalıtımsal birikimi ile sonuçlandığını gösteriyoruz.SiRNA'lar H3K9me işaretlerinin ortaya çıkmasından önce tespit edilebilirler, kromatin izlerinin doğrudan kalıtsal olmadığını, daha ziyade genlerin kalıtımında yeniden kurulduğunu öne sürerler.İlginç bir şekilde, H3K9me işaretleri, dsRNA'ya doğrudan maruz kalan hayvanlardan daha belirgin bir şekilde kalıtsal olarak görünür, bu da susturucu sinyallerin mikrop hattı iletiminin siRNA yönlendirmeli H3K9me'nin verimliliğini artırabileceğini düşündürmektedir.Son olarak, nükleer RNAi (Nrde) yolunun C. elegans'ta kalıtımsal RNAi susturulmasını koruduğunu gösteriyoruz.Argonaute (Ago) NRDE-3 kalıtsal siRNA'larla ilişkilidir ve nükleer RNAi faktörleri NRDE-1, NRDE-2 ve NRDE-4 ile birlikte hareket ederek, genlerin kalıtımında siRNA ekspresyonunu teşvik eder.Bu sonuçlar, siRNA ekspresyonunun C. elegans'ta kalıtsal olduğunu ve dsRNA'ya maruz kalan hayvanların neslinde RNAi susturma ve siRNA ekspresyonunun bakımını teşvik eden bir RNAi yolunu tanımladığını göstermektedir."}
{"_id":"9547722","text":"Kanserden kurtulanlar, tıbbi bakım, psikososyal destek ve pratik yardıma olan ihtiyaçlarında heterojen olarak büyüyen bir nüfusu temsil eder.Hayatta kalma araştırma ve pratiğini bilgilendirmek için, bu el yazması, kanserden kurtulanların yaygın popülasyonunu, kanser sitesi ve tanıdan bu yana geçen süre ile genel sayı ve yaygınlık açısından açıklayacaktır.YÖNTEMLER 1975-2007 yılları arasındaki insidans ve hayatta kalma verileri Gözetleme, Epidemiyoloji ve Sonucu Sonuçları Programı'ndan ve Amerika Birleşik Devletleri Nüfus Sayım Bürosu'ndan nüfus projeksiyonlarından elde edilmiştir.2012 ve sonrası için kanser prevalansı, Prevalence Incident Approach Model kullanılarak, sürekli gelecekteki insidans ve hayatta kalma eğilimlerinin ancak ABD nüfusunun dinamik projeksiyonlarının varsayıldığı tahmin edildi.SONUÇLAR 1 Ocak 2012 itibarıyla, Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 13.7 milyon kanser hastası yaşıyordu ve 2022 yılına kadar 18 milyona yaklaşması bekleniyordu.Bu nüfusun yüzde 64'ü 5 yıl veya daha fazla hayatta kaldı; yüzde 40'ı 10 yıl veya daha fazla hayatta kaldı; ve yüzde 15'i teşhisten sonra 20 yıl veya daha fazla hayatta kaldı.Önümüzdeki on yıl boyunca, kanser teşhisinden sonra 5 yıl veya daha fazla yaşamış kişilerin sayısının yaklaşık %37 artarak 11,9 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir.Kanserden kurtulanların uzun vadeli tıbbi, psikososyal ve pratik ihtiyaçlarını hayatta kalma yörüngesinde ele almak için araştırma ve uygulama için koordineli bir gündem gereklidir.Hayatta kalma yörüngesi boyunca kanserden kurtulanlar için IMPACT Prevalence tahminleri, ulusal araştırma gündemini ve gelecekteki projeksiyonları bu nüfusun sağlık hizmeti ihtiyaçları hakkında bilgilendirecektir."}
{"_id":"9548440","text":"Trizomik ve monozomik (anöploid) embriyolar, insan gebeliklerinin en az %10'unu oluşturur ve üreme ömürlerinin sonuna yaklaşan kadınlar için insidans %50'yi aşabilir.Anöploidiye yol açan hatalar hemen hemen her zaman oositte meydana gelir, ancak yoğun araştırmalara rağmen, altta yatan moleküler temelin anlaşılması zor kalmıştır.İnsanlar ve model organizmalarla ilgili son çalışmalar, miyotik kusurların karmaşıklığına yeni bir ışık tuttu ve insan dişisindeki hatalardaki yaşa bağlı artışın tek bir faktöre değil, oogenezin benzersiz özellikleri ile bir dizi endojen ve eksojen faktör arasındaki bir etkileşime atfedilebileceğinin kanıtını sağladı."}
{"_id":"9550981","text":"Yetişkin Drosophila hindgut'un kısa bir süre önce, midgut'unki gibi aktif, dokuyu yenileyen kök hücreler içerdiği, ancak tek bir dev kripti oluşturacak şekilde anterior bir halka içinde bulunduğu bildirildi.Bu görüşün aksine, yetişkin hindgut dokusunda klonal işaretleme ve Brdu dahil etme çalışmalarına dayanan aktif kök hücreler ve küçük hücre cirosu gözlemlenmedi.Yine önceki öneriyle çelişen yetişkin hindgutun larva\/pupal gelişimi sırasında ön kök hücreler tarafından üretilmediğini gösterdik.Bununla birlikte, hindgut içindeki şiddetli doku hasarı, pilorun ön kısmındaki putatif quiescent kök hücrelerin bir halkası içinde hücre proliferasyonunu ortaya çıkarır.Bu nedenle, hindgut, kurucu olarak aktif kök hücreler tarafından bir doku bakımı modeli sağlamaz, ancak stres kaynaklı doku onarımının mekanizmalarını aydınlatmak için büyük bir potansiyele sahiptir."}
{"_id":"9558539","text":"Kanser kök hücreleri tümör oluşumunu ve metastazı yönlendirir, ancak metastatik özellikleri nasıl edindikleri iyi anlaşılamamıştır.Burada, tüm kolorektal kanser kök hücrelerinin (CR-CSC'ler) göçleri ve metastatik tümörlerin oluşumu için gerekli olan CD44v6'yı eksprese ettiğini gösteriyoruz.CD44v6 ekspresyonu primer tümörlerde düşüktür, ancak demarke edilmiş klonojenik CR-CSC popülasyonları.Sitokinler hepatosit büyüme faktörü (HGF), osteopontin (OPN) ve stromal türevli faktör 1 (SDF-1), tümör ilişkili hücrelerden salgılanır, göç ve metastazı teşvik eden Wnt\/-katenin yolunu aktive ederek CR-CSC'lerde CD44v6 ifadesini arttırır.CD44v6(-) progenitor hücreler metastatik lezyonlara yol açmaz, ancak sitokinlerle tedavi edildiğinde CD44v6 ekspresyonu ve metastatik kapasite kazanır.Önemli olarak, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonu seçici olarak CD44v6 CR-CSC'leri öldürdü ve metastatik büyümeyi azalttı.Hasta kohortlarda, düşük CD44v6 seviyeleri, hayatta kalma olasılığının artmasını öngörür.Böylece, kolorektal kanserdeki metastatik süreç, hem fonksiyonel bir biyobelirteç hem de terapötik hedef olan CD44v6'nın ifadesiyle CSC'ler tarafından başlatılır."}
{"_id":"9559146","text":"Yenilenebilir dokulara sahip organizmalardan gelen hücreler, işlevsiz telomerler, DNA hasarı, güçlü mitojenik sinyaller ve bozulmuş kromatin dahil olmak üzere çeşitli streslere yanıt olarak hücre döngüsünden kalıcı olarak çekilebilir.Hücresel senansans olarak adlandırılan bu yanıt, p53 ve RB tümör baskılayıcı proteinleri tarafından kontrol edilir ve güçlü bir antikanser mekanizması oluşturur.Bununla birlikte, yaşlı hücreler, geç yaşam kanseri de dahil olmak üzere yaşlanmaya ve yaşa bağlı bazı hastalıklara katkıda bulunabilecek fenotipik değişiklikler elde eder.Bu nedenle, senesans yanıtı antagonist olarak pleiotropik olabilir, kanserin gelişimini azaltarak erken hayatta kalmayı teşvik eder, ancak sonunda işlevsiz yaşlı hücrelerin birikmesiyle uzun ömürlülüğü sınırlar."}
{"_id":"9600826","text":"Anjiogenez ve kanser invazifliği kanser malignitesine büyük ölçüde katkıda bulunur.Arf6 ve etkisi olan AMAP1, meme kanserinde sıklıkla aşırı eksprese edilir ve istilayı ve metastazı indüklemek için merkezi bir yol oluşturur.Bu yolda Arf6, GEP100 üzerinden EGFR tarafından etkinleştirilir.Arf6, insan umbilikal ven endotel hücrelerinde (HUVEC'ler) de yüksek oranda ifade edilir ve anjiogenez ile ilişkilidir.Burada, HUVEC'lerin de AMAP1'i son derece ifade ettiğini ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptör-2'nin (VEGFR2) Arf6'yı etkinleştirmek için GEP100'ü işe aldığını bulduk.AMAP1, kanser istilasında ve metastazda kortaktin'e bağlanarak işlev görür.Aynı GEP100-Arf6-MAP1-kortaktin yolunun, hücre göçü ve tübüler oluşumu da dahil olmak üzere anjiyogenez aktivitelerinin yanı sıra hücre geçirgenliği ve VE-cadherin endositozunun VEGF ile uyarılan HUVEC'lerin geliştirilmesi için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Bu yolun bileşenleri patolojik anjiogenezde yüksek oranda ifade edilir ve bu yolun bloke edilmesi VEGF- veya tümör kaynaklı anjiogenez ve koroid neovaskülarizasyonu etkili bir şekilde inhibe eder.Reseptör tirozin kinazları tarafından aktive edilen GEP100-Arf6-AMAP1-kortaktin yolu, anjiogenez ve kanser istilası ve metastazında yaygın görünmektedir ve yeni terapötik hedeflerini sağlar."}
{"_id":"9604301","text":"UNLABELED Cryptococcosis, değişken klinik sunum ve sonuç ile çok yönlü bir mantar enfeksiyonudur.Birçok bulaşıcı hastalıkta olduğu gibi, bu değişkenlik genellikle ev sahibi faktörlere atanır.Kriptococcus neoformans klinik (ClinCn) izolatlarının çeşitliliğinin konak hücrelerle etkileşimi ve klinik sonucu etkileyip etkilemediğini araştırmak için, akış sitometrisi ve J774 makrofajları kullanarak yeni nicel tahliller geliştirdik ve doğruladık.ClinCn-makrofaj etkileşimlerinin fenotipi, fagositik indeks (PI) ve 2-h ve 48-h hücre içi proliferasyon indekslerine (sırasıyla IPH2 ve IPH48) dayanan 54 ilgisiz hastadan beyin omurilik sıvılarından (CSF) elde edilen 54 ClinCn izolat için belirlendi.Fenotipleri oldukça değişkendi.Düşük PI \/ düşük IPH2 ve yüksek PI \/ yüksek IPH2 değerlerini barındıran izolatlar, sırasıyla 2. haftada CSF'nin sterilize edilmemesi ve 3. ayda ölümle ilişkilendirilmiştir.Farklı fenotiplere sahip 9 ClinCn izolatının bir alt kümesi farelerde değişken virülans sergiledi ve LAC1, APP1, VAD1, IPC1, PLB1 ve COX1 genlerinin intramakrofajik ekspresyon seviyelerini gösterdi.Virülans faktörlerinin ifadesindeki varyasyon, burada sadece deneysel koşullara değil, aynı zamanda mantar arka planına da bağlı olarak gösterilmiştir.Bu sonuçlar, konak faktörlerinin yanı sıra, hastanın sonucunun fungal determinantlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.C. neoformans'ın kaderinde yer alan moleküler olayların konak hücreler içinde çözülmesi, kriptokokkoz patogenezini anlamamız için çok önemlidir.IMPORTANCE Cryptococcus neoformans, HIV ile enfekte olmuş hastalarda ağırlıklı olarak yılda yaklaşık 1 milyon menenjit vakasından sorumlu olan hayatı tehdit eden bir insan mantar patojenidir.Bulaşan izolatların çeşitliliği, konak faktörlerinin önemi gibi iyi yerleşmiştir.Makrofajlarla etkileşim, kriptokokozis patogenezinde önemli bir adımdır.Klinik izolatların çeşitliliğinin makrofajların etkileşimlerini nasıl etkilediği ve insanlarda kriptokokkoz sonucunu nasıl etkilediği açıklanmaya devam ediyor.Yeni tahliller kullanarak, maya-makrofaj etkileşimlerinin klinik izolatlar arasında nasıl oldukça değişken olduğunu ortaya çıkardık ve belirli davranışlar ile kriptokokkoz sonucu arasında bir ilişki bulduk.Buna ek olarak, bazı virülans faktörlerinin gen ekspresyonu ve hücre içi proliferasyon ilişkiliydi.Birçok çalışma, virülans faktörlerinin deneysel koşulların bir fonksiyonu olarak diferansiyel olarak ifade edilebileceğini ortaya koyarken, çalışmamız, aynı deneysel koşullar altında, klinik izolatların farklı davrandığını, insanlarda enfeksiyonun değişken sonucuna katılabilecek bir çeşitliliğin olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"9614443","text":"Anti-inflamatuar eikosanoid lipoksin A(4) (LXA(4)), aspirinle tetiklenen 15-epi-LXA(4) ve stabil analogları IL-8 sekresyonunu aşağı düzenler ve nötrofillerin bağırsak epitelleri tarafından alınmasına neden olur.Bu lipid mediatörlerin hücresel proinflamatuar programları modüle ettiği mekanizmayı aydınlatmak amacıyla, cDNA mikroarrayleri kullanarak küresel epitel gen ekspresyonunu araştırdık.LXA(4) tek başına analiz edilen 7000 genin hiçbirinin ekspresyonunu önemli ölçüde etkilemedi.Bununla birlikte, LXA(4) analog ön tedavi, gastroenterite neden olan patojen Salmonella typhimurium'a yanıt olarak 125 genin yaklaşık %50'sinin indüksiyonunu zayıflatmıştır.İndüksiyonu LXA(4) tarafından azaltılan genlerin büyük bir alt kümesi, NF-kappaB tarafından düzenlenir ve bu da LXA(4) analogunun bu transkripsiyon faktörünün aktivitesini etkilediğini gösterir.LXA(4) analogunun nanomolar konsantrasyonları, LXA(4) reseptöre bağımlı bir şekilde NF-kappaB aracılı transkripsiyonel aktivasyonu azalttı ve IkappaBalpha'nın indüklenmiş bozulmasını inhibe etti.LXA(4) analogu, S. typhimurium-indüklenen epitelyal Ca(2+) seferberlik veya IkappaBalpha'nın TNF-alfa-indüklenen fosforilasyonu gibi IkappaBalpha bozulmasına yol açan daha önceki uyaran kaynaklı sinyal olaylarını etkilememiştir.Bu bulguların in vivo alaka düzeyini belirlemek için, LXA(4) analoglarının DSS kaynaklı inflamatuvar kolitin fare modelini kullanarak in vivodaki bağırsak iltihabını etkileyip etkilemeyeceğini inceledik.LXA(4) analogunun oral uygulaması (15-epi-16-para-floro-fenoksi-LXA(4)), 10 mikrog\/gün) kilo kaybını, hematochezia ve DSS kolitini karakterize eden mortaliteyi önemli ölçüde azaltmıştır.Bu nedenle, LXA(4), NF-kappaB yolunun inhibisyonu yoluyla proinflamatuar gen ekspresyonunun analog aracılı aşağı regülasyonu, mukozal inflamasyon ile karakterize edilen hastalıklar için terapötik olabilir."}
{"_id":"9617381","text":"OBJEKTİF Bitki sterolleri de dahil olmak üzere serum nonkolesterol sterollerinin uzun süreli prognostik etkisini, yüksek kardiyovasküler hastalık (CVD) riski olan orta yaşlı erkeklerde, başlangıçta statinler olmadan değerlendirmek.YÖNTEMLER Bu, 1985-1986 yıllarında CVD riski yüksek olan 232 erkeğin (ortalama 60 yaş) prospektif bir çalışmasıydı.Çoğu hiperkolesterol, 29 (%12) CVD veya kanser öyküsü, 6 (%3) diyabet ve 46 (%20) metabolik sendrom (MS) vardı.Ölçülen nonkolesterol sterolleri (kolesterol konsantrasyonlarını standartlaştırmak için mutlak konsantrasyonlar veya serum kolesterole oranlar olarak ifade edilir) lathosterol ve desmosterol (kolesterol sentezini yansıtır) ve bitki sterolleri (kampesterol ve sitosterol) ve kolestanol (kolesterol emilimini yansıtır) içerir.Ana sonuç ölçüsü toplam ölümdü.SONUÇLAR Temel olarak, kolesterol sentezi ve emiliminin belirteçleri beklenen ters ilişkileri gösterdi.22 yıllık takip sırasında 101 erkek (% 43) öldü.Temelde, hayatta kalmayanlar daha fazla sigara içer, daha az egzersiz yapar ve daha fazla MS bileşenine sahipti (sıkı kriterleri doldurmasa da), oysa CVD'nin geleneksel risk faktörleri önemli ölçüde farklı değildi.Kolesterol olmayan sterollerden (mutlak veya oranlı), hayatta kalanlarda sadece sitosterol, hayatta kalmayanlara göre önemli ölçüde daha yüksekti (P=0.02).Çok değişkenli analizlerde, en yüksek sitosterol-to-kolesterol tertil, en düşük tertil ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha düşük mortalite riski (HR 0.51,% 95 CI 0.30-0.87) ile ilişkilendirilmiştir.Kolesterol metabolizmasının \"küresel\" bir endeksi (destosterol-sitosterol oranı) daha yüksek toplam ve CVD mortalitesi ile ilişkili olmak için daha yüksek kolesterol sentezi ve daha düşük emilimi önerse de diğer dernekler önemsizdi.Orta yaşlı erkeklerde daha yüksek serum bitki sterol seviyeleri, muhtemelen kolesterol ve mortalitenin daha yüksek sentezi \/ daha düşük emilimi arasındaki ilişkiyi yansıtan daha düşük uzun vadeli mortalite riskini öngördü."}
{"_id":"9629682","text":"Makro görüntüleme alanı, artan doku derinliklerine nüfuz edebilen lazerlerle yenilikçi temizleme yöntemlerinin ve konfokal mikroskopların ortaya çıkmasıyla önemli ölçüde büyümüştür.Doğumdan itibaren veya manipülasyon, hastalık veya yaralanma ile gelişirken tüm organların büyümesini görselleştirme ve modelleme yeteneği, gelişim, doku çapında sinyal verme ve hücreden hücreye etkileşimler hakkında yeni düşünme yolları sağlar.Zebra balığı (Danio rerio), ağırlıklı olarak gelişimsel bir modelden önde gelen bir yetişkin doku yenilenmesi modeline yükselmiştir.Olgun merkezi sinir sisteminin eşsiz nörojenik ve rejeneratif kapasitesi, özellikle, yetişkin beynini sorgulamak için araçlar seyrek olsa da, çok dikkat çekmiştir.Şu anda, tüm yetişkin beynindeki değişiklikleri 3 boyutlu (3-D) olarak görselleştirmek için fizyolojik, yaralanma veya hastalıklı koşullar altında hücre proliferasyonunun veya hücre popülasyonlarının sistemik kalıplarını incelemek için basit bir yöntem yoktur.Burada sunulan yöntem, proliferatif işaretleyicinin intraperitoneal enjeksiyonlarından 5-ethynyl-2'-deoxyuridine (EdU), tüm beyin etiketlemesine, optik projeksiyon tomografisi (OPT) kullanarak 3-D görüntüleme için uygun son bir gömülü ve temizlenmiş beyin örneğine kadar etkili bir adım adım boru hattı sunan türünün ilk örneğidir.Dahası, bu yöntem, EDU'nun varlığında veya yokluğunda GFP-reporter çizgilerini ve hücreye özgü antikorları görüntüleme potansiyeline izin verir.Yetişkin zebra balığı beyninin küçük boyutu, EdU etiketlemesinin son derece tutarlı derecesi ve temel temizleme ajanları, benzil benzoat ve benzil alkol kullanımı, bu yöntemi sağlık ve hastalıktaki omurgalı merkezi sinir sistemini anlamakla ilgilenen çoğu laboratuvar için son derece izlenebilir hale getirir.EdU ile enjekte edilen OPT görüntülü yetişkin zebra balığı beyinlerinin post-proliferatif modellerinin IMARIS ve\/veya FIJI\/IMAGEJ yazılımı kullanılarak kolayca gözlemlenebildiğini ve analiz edilebileceğini göstermektedir.Bu protokol, sağlıklı ve yaralı beyindeki hücre proliferasyonundaki sistemik kalıpları, beyin çapında hücresel etkileşimleri, kök hücre niş gelişimini ve beyin morfolojisindeki değişiklikleri anlamanın yeni yollarının kilidini açmak için değerli bir araç olacaktır."}
{"_id":"9634465","text":"Doğrudan yeniden programlama, rejeneratif tıpta umut verici bir yaklaşımdır.Kardiyak transkripsiyon faktörlerinin aşırı ekspresyonu Gata4, Mef2c ve Tbx5 (GMT) veya GMT artı Hand2 (GHMT) fibroblastları doğrudan kardiyomiyosit benzeri hücrelere (iCM'ler) yeniden programlamaktadır.Bununla birlikte, transgene ekspresyonunun kritik zamanlaması ve kardiyak yeniden programlama için moleküler mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Konvansiyonel doksisiklin (Dox) - indüklenebilir temporal transgene ekspresyon sistemleri, sırasıyla ters tetrasiklin transaktivatörü (rtTA) ve tetrasiklin kontrollü transgeni barındıran iki vektörün (pLVX-rtTA\/pLVX-cDNA) eşzamanlı transdüksiyonunu gerektirir ve bu da verimsiz kardiyak yeniden programlamaya yol açar.Burada, hem rtTA hem de TRE kontrollü transgenleri ifade eden tek yapılı bir polikistronik Dox indüklenebilir vektör (pDox-cDNA) geliştirdik.Floresans aktif hücre sıralama (FACS) analizleri, kantitatif RT-PCR ve immünostaining, pDox-GMT'nin konvansiyonel plVX-rtTA \/ plVX-GMT'ye kıyasla üç kat daha fazla kardiyak yeniden programladığını ortaya koydu.Dört hafta sonra, pDox-GMT kaynaklı iCM'ler birden fazla kardiyak geni ifade etti, sarkomerik yapılar üretti ve kendiliğinden yendi.PDox-Hand2'nin retroviral PMX-GMT ile birlikte transdüksiyonu, sadece PMX-GMT'ye kıyasla kardiyak yeniden programlamayı üç kat artırdı.Geçici Dox yönetimi, Hand2 transgen ifadesinin kardiyak yeniden programlamanın ilk iki haftasında kritik olduğunu ortaya koydu.Mikroarray analizleri, Hand2’nin hücre döngüsünü teşvik eden genleri baskıladığını ve kardiyak yeniden programlamayı arttırdığını göstermiştir.Böylece, kardiyak yeniden programlama çalışmalarında paha biçilmez olabilecek verimli bir temporal transgen ekspresyon sistemi geliştirdik."}
{"_id":"9638032","text":"Leucine-zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) mutasyonları Parkinson hastalığının en yaygın genetik nedenidir.LRRK2 birçok hücresel süreci etkileyen çok işlevli bir proteindir ve mikrotübülleri bağlamak için tanımlanmıştır.Kusurlu mikrotübüle dayalı aksonal taşıma Parkinson hastalığına katkıda bulunmak için varsayılır, ancak LRRK2 mutasyonlarının patogeneze aracılık etmek için bu süreci etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.Burada patojenik Roc-COR alan mutasyonları (R1441C, Y1699C) içeren LRRK2'nin tercihen deasetillenmiş mikrotübüllerle ilişkili olduğunu ve birincil nöronlarda ve Drosophila'da aksonal taşımayı inhibe ettiğini ve in vivoda lokomotor açıklara neden olduğunu görüyoruz.In vitro, deasetilaz inhibitörleri veya tubulin asetilaz TAT1 kullanarak artan mikrotübül asetilasyonu, mutant LRRK2'nin mikrotübüllerle birleşmesini önler ve deasetilaz inhibitör trikostatin A (TSA) aksonal taşımayı geri yükler.Deacetylases HDAC6 ve Sirt2 in vivo knockdown veya TSA yönetimi hem aksonal taşıma hem de lokomotor davranışı kurtarır.Bu nedenle, bu çalışma patojenik bir mekanizma ve Parkinson hastalığı için potansiyel bir müdahale ortaya koymaktadır."}
{"_id":"9648896","text":"Akciğer kanseri, dünya çapında insanlarda kansere bağlı mortalitenin önde gelen nedenidir.Dahası, toplam 5 yıllık hayatta kalma oranı sadece% 15'tir.Patolojik olarak tüm akciğer kanseri vakalarının neredeyse %80'i küçük hücreli olmayan akciğer kanseridir (NSCLC).Kanserle ilişkili fibroblastların (CAF'ler) çok sayıda NSCLC'de bulunduğu bulunmuştur.CAF'ların çoğu katı tümörde parakrin etkiler yoluyla tümör ilerlemesini, metastazı ve tedaviye karşı direnci arttırdığı kanıtlanmıştır.Bu çalışmada, ilk olarak CAF'ları hasta dokularından izole ettik ve akciğer kanseri hücre çizgilerinde A549 ve 95D parakrin bir şekilde sisplatine hücre proliferasyonu ve kemoterapi direncini arttırdıklarını gösterdik.İkinci olarak, ELISA ve nicel PCR kullanarak, normal fibroblastlarda (NF'lerde) gözlemlenenden ziyade CAF'lerde daha yüksek miktarda stromal hücre türevi faktör 1 (SDF-1) bulunduğunu bulduk.Üçüncü olarak, SDF-1'in NF-B ve Bcl-xL'yi içeren CXCR4 aracılı sinyal yolu aracılığıyla akciğer kanseri hücresi proliferasyonunu ve ilaç direncini kolaylaştırdığını tespit ettik.Dahası, CAF'lerde SDF-1'in ifade seviyesinin mikroRNA mir-1 tarafından mikroRNA aşırı ekspresyonu ve kantitatif PCR ile negatif olarak düzenlendiğini de doğruladık.Genel olarak, verilerimiz CAF'ların akciğer kanseri hücreleri üzerindeki etkileri için bir açıklama sağlar.Bu arada, sonuçlarımız ayrıca tümör tedavisinde potansiyel bir terapötik hedef olarak CAF'leri önermektedir."}
{"_id":"9658390","text":"GİRİŞ Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOPD) alevlenmesi olan hastalar için solunum ara bakım ünitelerinin (RICU'lar) yoğun bakım ünitelerine (ICU'lara) uygun maliyetli alternatifler olup olmadığını değerlendirmek.HASTALAR VE YÖNTEMLER 15 yoğun bakım ve 6 RICU'da gerçekleştirilen çok merkezli, prospektif, alt-üst maliyet çalışması.48 saatten uzun kalan KOAH hastaları işe alındı; bağışıklık yetersizliği veya inme ile diğer yoğun bakım\/RICU'lardan gelenler hariç tutuldu.Yoğun bakım numunesi, kabul üzerine vazoaktif bir ilacın neden-sonuç ve infüzyonunun RICU dağılımına standardize edildikten sonra, 60 yoğun bakım hastası ve 65 RICU hastası, işe alınan orijinal 164 kişiden kaldı.Her hasta için, kabul ve taburcu etme ile ilgili klinik verilerin yanı sıra, tüketilen kaynaklar hakkında günlük bilgiler kaydedildi ve maliyetleri açısından analiz edildi.SONUÇLAR Hasta başına toplam maliyet RICU'larda YBÜ'lere göre daha düşüktü (754'e karşı 1507 Euro; P  0.0001).İlaçlar ve beslenme hariç tüm ürünlerde, RICU'larda önemli ölçüde daha düşük bir maliyet bulduk.Ölü hastalar, yoğun bakım ve RICU'lar arasındaki hastalık şiddeti açısından belirgin bir şekilde farklıydı, hayatta kalanlar ise değildi.Çalışmamız, daha az şiddetli ve saf solunum yetmezliği olan bazı KOAH hastalarının RICU'larda başarılı ve daha az maliyetli bir şekilde tedavi edilebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"9669099","text":"Hücre proliferasyonu ve hayatta kalma ile ilgili hedef genlerin içinde veya yakınında bağlanma, p53 tümör baskılayıcı geninin transkripsiyon ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenlemesini sağlar.Genom çapında kromatin bağlayıcı profiller kullanarak, p53'ün bilinen herhangi bir p53 hedef geninden uzakta bulunan bölgelere de bağlanmasını tanımlıyoruz.İlginçtir ki, bu bölgelerin birçoğu korunmuş p53 bağlayıcı sitelere ve güçlendirici bölgelerin bilinen tüm özelliklerine sahiptir.Bu p53 bağlı arttırıcı bölgelerin (p53BER'ler) gerçekten arttırıcı aktivite içerdiğini ve uzun mesafeli p53 bağımlı transkripsiyon düzenlemesini iletmek için çoklu komşu genlerle intrakromozomal olarak etkileşime girdiğini gösteriyoruz.Ayrıca, p53BER'ler, p53'e bağımlı bir şekilde, etkileşim halindeki hedef genlerin verimli transkripsiyonel olarak yükseltilmesi ve p53'e bağımlı hücre döngüsü tutuklanmasının indüksiyonu için gerekli olan arttırıcı RNA'ları (eRNA'lar) üretirler.Bu nedenle, sonuçlarımız tek bir genomik bağlanma bölgesinden birden fazla geni düzenleme kapasitesine sahip transkripsiyon geliştirme aktivitesini p53'e atfetmektedir.Ayrıca, verimli p53 transkripsiyon geliştirmesi için p53BER'lerden eRNA üretimi gereklidir."}
{"_id":"9687772","text":"İnsan XPG genindeki mutasyonlar, Cockayne sendromu (XP-G\/CS) ile ilişkili kalıtsal bir fotosensitif bozukluk olan xeroderma pigmentosum'a (XP) yol açar.XP-G\/CS hastalarındaki CS'nin klinik özelliklerinin, nükleotid eksizyon onarımındaki (NER) bir kusura dayanarak açıklanması zordur.XPG'nin transkripsiyon ve NER'de aktif olan TFIIH ile kararlı bir kompleks oluşturduğunu bulduk.XPG'de TFIIH ile olan ilişkiyi engelleyen XP-G\/CS hasta hücrelerinde bulunan mutasyonlar da CAK ve XPD'nin çekirdek TFIIH'den ayrışmasına neden oldu.Sonuç olarak, nükleer reseptörlerin fosforilasyon ve transaktivasyonu XP-G\/CS'nin yanı sıra xpg(-\/-) MEF hücrelerinde de rahatsız edildi ve vahşi tip XPG ifadesi ile geri getirilebilirdi.Bu sonuçlar, XPG'nin TFIIH'nin stabilizasyonundaki rolü ve gen ekspresyonunun düzenlenmesi hakkında bir fikir verir ve XP-G\/CS'nin bazı klinik özelliklerinin açıklamasını sağlar."}
{"_id":"9705208","text":"Subkapsüler sinüs (SCS) makrofajları lenften antijenleri yakalar ve B hücresi karşılaşması ve foliküler doğum için bozulmamış olarak sunar.Bununla birlikte, SCS makrofajlarının özellikleri kötü tanımlanmıştır.Burada, SCS makrofaj gelişiminin lenfotoksin-alfa1beta2'ye bağlı olduğunu ve hücrelerin düşük lizozomal enzim ekspresyonuna sahip olduğunu ve yüzeylerinde opsonize antijenleri koruduğunu gösteriyoruz.İntravital görüntüleme, makrofaj süreçleri boyunca foliküle ilerleyen bağışıklık komplekslerini ortaya çıkardı.Dahası, noncognate B hücreleri, subkapsüler bölgeden germinal merkeze yeni üretilen antikorlar tarafından opsonize edilen antijeni iletti ve bu taşıma işlemi bozulduğunda afinite olgunlaşması bozuldu.Bu nedenle, SCS makrofajlarını, mizahi bağışıklığı teşvik eden bir antijen taşıma zincirinin tepesinde çalışan özel antijen temsil eden hücreler olarak nitelendiriyoruz."}
{"_id":"9752604","text":"Redox ve metabolik sinyal yolları arasındaki gelişen etkileşim ışığında, sırasıyla, nükleer faktör E2-ilişkili faktör 2 (Nrf2) ve AMP-aktive kinaz (AMPK), hücresel redoks ve enerji dengesinin merkezi düzenleyicileri arasındaki potansiyel çapraz konuşmayı araştırdık.Hem AMPK hem de Nrf2 sinyalleme yolunun aktivatörü olarak ksanthohumol (XN) kullanılması, AMPK'nın fare embriyonik fibroblastlarında Nrf2\/heme oksijenaz (HO)-1 sinyalleme üzerinde olumlu bir etki yaptığını göstermektedir.AMPK'nin genetik ablasyonu ve farmakolojik inhibisyonu, zaten mRNA seviyesinde olan XN tarafından Nrf2-bağımlı HO-1 ekspresyonunu köreltir.XN, mitokondriyal fonksiyona müdahale yoluyla AMPK aktivasyonuna ve yukarı AMPK kinaz olarak karaciğer kinaz B1 aktivasyonuna yol açar.Nrf2\/HO-1 yanıtının sonraki AMPK aracılı geliştirmesi, rapaminin memeli hedefinin inhibisyonuna, glikojen sentaz kinaz 3 inhibisyonuna veya Nrf2'nin (toplam ve nükleer) değiştirilmiş bolluğuna bağlı değildir.Bununla birlikte, azaltılmış endoplazmik retikulum stresi, AMPK artırılmış Nrf2\/HO-1 yanıtında bir adım olarak tanımlandı ve detaylandırıldı.Genel olarak, LKB1 \/ AMPK ve Nrf2 \/ HO-1 ekseni arasındaki şimdiye kadar tam olarak anlaşılmamış çapraz konuşmaya daha fazla ışık tuttuk ve ilk kez ortaya çıkan protein yanıtının ek bir oyuncu olarak dahil edilmesini ortaya koyuyor ve hücresel redoks, enerji veya protein homeostazını kontrol eden sinyal yolları arasında sıkı bir işbirliği önermektedir."}
{"_id":"9754530","text":"Diğer cerrahi dalları gibi, Üroloji de yeni müdahalelerin Kanıta Dayalı Tıp ilkeleriyle değerlendirildiği araştırma süreçlerinin hizalanmasında büyük zorluklarla karşılaşmıştır.Bu makale IDEAL çerçevesini ve önerilerini açıklar ve mevcut tartışmalı ürolojik prosedürlerin değerlendirilmesini nasıl etkileyebileceğini gösterir.İç perspektiften bakıldığında, İDEAL Çalışma Grubu'nun bugüne kadarki çalışmalarına, Üroloji alanına özel bir vurgu yaparak genel bir bakış sunuyoruz.İlaçlar ve yeniliklerin doğal tarihine müdahaleler arasında net farklılıklar vardır.Yeni tedavilerin denemelerini yürütmek için geleneksel çerçeve büyük ölçüde eskisine dayandığından, aynı şablonu kullanarak cerrahi yeniliklerin değerlendirilmesi önemli sorunlarla karşılaşabilir.Cerrahi tekniklerin randomize kontrollü denemelerinin yapılmasındaki zorluklar ve vaka serisinin bilimsel literatürün önemli bir özelliği olarak sürekliliği, araştırma konusu ile kullanılan metodoloji arasındaki bu uyumsuzluğun en tartışmalı iki yönü olmuştur.IDEAL çerçevesi, cerrahi denemeler için yenilik ve geliştirme sürecinin bir tanımını sağlar ve ilişkili öneriler, yeni tekniklerin spesifik problemleri için uygun olan çalışma tasarımlarının geliştirilmesi için önerilen alternatif bir yaklaşım sunar.IDEAL, cerrahi topluluğun geniş paydaş girdisi ile geliştirilen ve ürologların klinik araştırma yapma şekli üzerinde dönüştürücü bir etkiye sahip olması beklenen cerrahi yenilik için yeni bir çerçeve sağlar."}
{"_id":"9764256","text":"BACKGROUND İnsan papillomavirüsü (HPV) testi, sitolojiye göre yüksek dereceli servikal lezyonların tespiti için daha hassastır, ancak 5 yıl arayla iki tarama turunda HPV'nin DNA taraması ile tespiti değerlendirilmemiştir.Bu çalışmanın amacı, ilk ekranda HPV DNA testinin servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) sınıf 3 veya daha kötü, CIN sınıf 2 veya daha kötü ve ikinci taramada servikal kanser tespitini azaltıp azaltmadığını değerlendirmekti.YÖNTEMLER Bu randomize çalışmada, Hollanda'daki servikal tarama programına katılan 29-56 yaş arası kadınlar, Ocak 1999'dan Eylül 2002'ye kadar HPV DNA'sı (GP5+\/6+-PCR yöntemi) ve sitoloji ko-testi veya sitoloji testi almak için rastgele atandı.Randomizasyon (1:1 oranında) servikal örnek alındıktan sonra bilgisayar tarafından oluşturulan rastgele sayılarla yapıldı.5 yıl sonra yapılan ikinci taramada, her iki grupta da HPV DNA ve sitoloji eş testi yapıldı; araştırmacılar hastanın görevine maskelendi.Birincil bitiş noktası, CIN sınıf 3 veya daha kötü tespit edilen sayıydı.Analiz, tarama niyetiyle yapıldı.Duruşma şu anda bitmiş ve ISRCTN20781131 numarasına kayıtlıdır.FINDINGS 22,420 kadın rastgele müdahale grubuna, 22 518 kadın ise kontrol grubuna atandı; müdahale grubunda 19 999, kontrol grubunda 20,106 kadın ilk ekranda analiz için uygun bulundu.İkinci ekranda, müdahale grubundaki 19 579 kadın ve kontrol grubundaki 19,731 kadın, sırasıyla 16,750 ve 16,743 kadın ikinci ekrana katıldı.İkinci turda, CIN sınıf 3 veya daha kötüsü, müdahale grubunda kontrol grubundan daha az yaygındı (müdahale grubunda 19 579'un 88'i, kontrol grubunda 19,731'in 122'sine karşı; göreceli risk 073, 95% CI 055-096; p=0023).Servikal kanser, müdahale grubunda kontrol grubundan daha az yaygındı (müdahale grubunda 19 579'un dördü, 19,731'in 14'üne karşı; 029, 010-087; p=0031).Temel turda, CIN 3 veya daha kötüsünün saptanması gruplar arasında anlamlı olarak farklılık göstermedi (19 999'un 171'i vs 150'si 20,106; 115, 092-143; p=0239) ancak normal sitolojiye sahip kadınlarda anlamlı olarak daha yaygındı (34'ü 19,286 vs 12'si 19,373; 285, 147-549; p=0001).Ayrıca, müdahale grubunda CIN 2 veya daha kötü vakalar, kontrol grubundan (267 \/ 19 999 vs 215 \/ 20,106; 125, 105-150; p = 0015) daha fazla tespit edildi.İkinci ekranda, müdahale grubunda kontrol grubundan daha az HPV16-pozitif CIN sınıfı 3 veya daha kötü tespit edildi (9481'den 17'si 9354'ün 35'ine; 048, 027-085; p=0012); HPV16-pozitif CIN sınıfı 3 veya daha kötü olmayanların tespiti gruplar arasında farklılık göstermedi (25'i 9481'den 25'i 9354'e; 099, 057-172; p=00).CIN sınıf 3 veya daha kötü ve CIN sınıf 2 veya daha kötüsünün kümülatif tespiti, çalışma kolları arasında anlamlı bir farklılık göstermedi, ne de tüm çalışma grubu için (CIN sınıf 3 veya daha kötüsü: 19 999'un 259'u, 20.106'nın 272'si; 096, 081-114, p=0631; CIN sınıf 2 veya daha kötü: 19 999'un 399'u, p08, 094-194Servikal taramada HPV DNA testinin uygulanması, klinik olarak ilgili CIN sınıf 2 veya daha kötüsünün daha erken tespit edilmesine yol açar, bu da yeterince tedavi edildiğinde CIN sınıf 3 veya daha kötü ve servikal kansere karşı korumayı iyileştirir.HPV16'nın neden olduğu yüksek dereceli servikal lejyonların erken tespiti bu faydanın önemli bir bileşeniydi.Sonuçlarımız, 29 yaş ve üstü tüm kadınlar için HPV DNA testinin kullanılmasına destek vermektedir.FUNDING Zorg Onderzoek Nederland (Hollanda Sağlık Araştırma ve Geliştirme Örgütü)."}
{"_id":"9767444","text":"Yumurtalık kanseri, tüm jinekolojik kanserlerin en öldürücüsüdür ve yeni terapiler geliştirmek için acil bir karşılanmamış ihtiyaç vardır.Epitelyal yumurtalık kanseri (EOC) bağışıklık baskılayıcı bir mikro çevre ile karakterizedir ve yumurtalık kanserlerinin bağışıklık terapilerine yanıtı şimdiye kadar hayal kırıklığı yarattı.Şimdi, EOC'nin bir fare modelinde, klinik olarak ilgili dozlarda DNA metiltransferaz ve histon deasetilaz inhibitörlerinin (DNMTi ve HDACi), tip I IFN sinyalleme yoluyla bağışıklık baskılayıcı mikro ortamını azalttığını ve bağışıklık kontrol noktası tedavisine yanıtı iyileştirdiğini görüyoruz.Bu veriler, tip I IFN yanıtının DNMTi 5-azasitidin (AZA) in vivo antitümorijenik eylemlerinde etkili olması için gerekli olduğunu göstermektedir.Tip I IFN sinyallemesi sayesinde AZA, CD45+ bağışıklık hücrelerinin sayısını ve tümör mikroçevresindeki aktif CD8+ T ve doğal katil (NK) hücrelerinin yüzdesini arttırırken, tümör yükünü azaltır ve hayatta kalmayı uzatır.AZA ayrıca hem tümör hem de bağışıklık hücrelerinde viral savunma gen ekspresyonunu arttırır ve tümör mikroçevresindeki makrofajlar ve miyeloid türevi baskılayıcı hücrelerin yüzdesini azaltır.AZA'ya bir HDACi eklenmesi, bağışıklık mikro ortamının modülasyonunu arttırır, özellikle T ve NK hücre aktivasyonunu arttırır ve sadece AZA tedavisi üzerindeki makrofajları azaltırken, farelerin hayatta kalmasını daha da artırır.Son olarak, DNMTi\/HDACi artı bağışıklık kontrol noktası inhibitörü -PD-1'in üçlü kombinasyonu en iyi antitümör etkisi ve en uzun genel sağkalım sağlar ve yumurtalık kanserinde gelecekteki klinik denemeler için cazip bir aday olabilir."}
{"_id":"9769310","text":"Ebeveyn baskısı olgusu, kromozomal genlerin bir alt kümesinin bir ebeveyn alelinin tercihli ifadesini içerir ve şimdiye kadar sadece farede belgelenmiştir.Burada, insan insülininin dokuz eksonundaki dizi polimorfizmlerini - büyüme faktörü 2 (IGF2) geni gibi, yalnızca babasal olarak kalıtılan alelin embriyonik ve ekstra-embriyonik hücrelerde ilk trimester gebeliklerden aktif olduğunu gösteriyoruz.Buna ek olarak, sadece babasal alel, Beckwith-Wiedemann sendromundan muzdarip bir hastanın dokularında ifade edilir.Bu nedenle, IGF2'nin ebeveyn baskısı, evrimsel olarak fareden insana korunmuş gibi görünmektedir ve Beckwith-Wiedemann sendromunun nesli için etkileri vardır."}
{"_id":"9784254","text":"Karaciğer X reseptörleri (LXR'ler), lipid metabolizmasının düzenlenmesinde yerleşik rollere sahip nükleer reseptörlerdir.Şimdi LXR sinyallemesinin sadece makrofaj kolesterol metabolizmasını düzenlemekle kalmayıp aynı zamanda antimikrobiyal tepkileri de etkilediğini gösteriyoruz.LXR'lerden yoksun fareler, hücre içi bakteriler Listeria monocytogenes (LM) ile enfeksiyona karşı oldukça duyarlıdır.Kemik iliği nakli çalışmaları, duyarlılığın ana belirleyicisi olarak değişen makrofaj fonksiyonuna işaret etmektedir.LXR-null makrofajları, LM ile karşılaşıldığında hızlandırılmış apoptoza uğrar ve in vivo'da kusurlu bakteriyel boşluk sergiler.Bu kusurlar, en azından kısmen, LXRalpha tarafından yapılan düzenleme için doğrudan bir hedef olan antiapoptotik faktör SPalpha'nın düzenlenmesinin kaybından kaynaklanır.Makrofajlarda LXRalpha veya SPalpha'nın ekspresyonu, LM enfeksiyonunun ayarlanmasında apoptozu inhibe eder.Sonuçlarımız, LXR bağımlı gen ekspresyonunun doğuştan gelen bağışıklıkta beklenmedik bir rol oynadığını ve ortak nükleer reseptör yollarının değiştirilmiş lipoproteinlere ve hücre içi patojenlere makrofaj yanıtlarına aracılık ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"9787715","text":"Plasmodium falciparum'un B hücreli homeostaz üzerindeki etkileri iyi karakterize edilmemiştir.Bu çalışma, küçük çocuklarda akut sıtma vakasının periferik B hücresi fenotipinde değişikliklerle sonuçlanıp sonuçlanmadığını araştırdı.YÖNTEMLER Akış-sitoflorimetrik analiz kullanılarak, 2-5 yaş arası çocukların periferik kanında bulunan B hücre fenotipleri akut komplike olmayan klinik sıtma ve iyileşme sonrası dört hafta boyunca ve sağlıklı yaşa uyumlu kontrollerde karakterize edildi.SONUÇLAR Akut sıtma sırasında CD19+ B lenfositlerinde önemli bir azalma oldu.IgD ve CD38'in ifadesine dayanan periferik kandaki CD19+ B hücre alt kümelerinin karakterizasyonu, akut sıtma sırasında CD38+IgD- bellek 3 B hücrelerinde bir artış olurken, naif 1 CD38-IgD+ B hücrelerinin sayısında önemli bir azalma olduğunu ortaya koydu.Periferik B hücresi fenotipinin daha ileri analizi, akut sıtmanın bir bölümünü takiben çocuklarda geçiş CD10 + CD19 + B hücrelerinin genişlemesini ve bu alt kümede ikamet eden toplam CD19 + B hücre havuzunun% 25'ine kadar olduğunu tespit etti.Akut komplikasyonsuz klinik sıtma geçiren çocuklar B hücresi homeostazında derin rahatsızlıklar yaşadılar."}
{"_id":"9791313","text":"Son on yılda epigenetik düzenleyici makine anlayışımızda önemli ilerlemeler kaydedilmiştir.Birden fazla epigenetik değiştirici proteindeki genetik sapmaların çeşitli kanser türleri ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır.Dahası, epigenomu hedeflemek kanser hastalarını tedavi etmek için yeni bir araç olarak ortaya çıkmıştır.Son zamanlarda, ilk ilaçların özellikle SETD2-negatif tümörleri hedeflediği bildirilmiştir.Bu derlemede, mutasyonların sadece son zamanlarda kanser gelişimi ile ilişkili olduğu bir histon değiştirici olan 2 (SETD2) içeren ilişkili protein, Set etki alanı ile ilgili çalışmaları tartışıyoruz.İncelememiz SETD2'nin yapısal özellikleri ile başlar ve maya, Drosophila, Caenorhabditis elegans, fareler ve insanlarda SETD2 fonksiyonu üzerine yapılan çalışmaları birleştirerek karşılık gelen işlevine uzanır.SETD2 şimdi genellikle Histon H3 (H3K36) lizin 36 trimetilasyonundan sorumlu tek insan geni olarak bilinir.H3K36me3, transkripsiyon uzaması, RNA işlemesi ve DNA onarımı da dahil olmak üzere belirli süreçleri gerçekleştirmek için protein komplekslerini işe alan okuyucular, bu histon modifikasyonunun etkisini belirler.Son olarak, açık hücreli Renal Hücre Kanseri'nde en yüksek frekansa sahip olan kanserde SETD2-inaktivasyon mutasyonlarının yaygınlığını tanımlıyoruz ve SETD2-inaktivasyonunun tümör gelişimine nasıl katkıda bulunabileceğini araştırıyoruz."}
{"_id":"9796495","text":"Beynin enerji kaynağı, bilgi işlem gücünü belirler ve fonksiyonel görüntüleme sinyalleri üretir.Sinirsel bilgi işlemenin altında yatan farklı hücre altı süreçlerde enerji kullanımı, daha önce serebral ve serebellar korteksin gri maddesi için tahmin edilmiştir.Bununla birlikte, bu tahminlerin memeli nöronlarındaki aksiyon potansiyellerinin daha önce düşünülenden çok daha fazla enerji verimli olduğunu gösteren son çalışmaların ardından yeniden değerlendirilmesi gerekiyor.Bu yeni bilgiyi kullanarak, bu makale, serebral korteks için basit bir modelde ve serebellar korteksin ayrıntılı bir modelinde nöral hesaplama için enerji harcaması için gözden geçirilmiş tahminler sunmaktadır.Serebral kortekste, sinyal enerjisinin çoğu (%50) postsinaptik glutamat reseptörlerinde, %21'i aksiyon potansiyellerinde, %20'si dinlenme potansiyellerinde, %5'i presinaptik verici salınımında ve %4'ü verici geri dönüşümünde kullanılır.Serebellar korteksinde, uyarıcı nöronlar sinyalleme enerjisinin %75'ini ve inhibitör nöronları %25'ini kullanır ve çoğu enerji birincil olmayan nöronlar tarafından bilgi işlemede kullanılır: Purkinje hücreleri sinyalleme enerjisinin sadece %15'ini kullanır.Serebellar sinyalleme enerjisi kullanımının çoğunluğu dinlenme potansiyellerinin (%54) ve postsinaptik reseptörlerin (%22) bakımında bulunurken, eylem potansiyelleri sinyalleme enerjisi kullanımının sadece %17'sini oluşturmaktadır."}
{"_id":"9813098","text":"İskemik inme veya geçici iskemik atak (TIA) olan genç hastalarda genellikle vasküler risk faktörleri yoktur.Hiperhomosisteinemi yaşlı hastalarda inme için belirlenmiş bir risk faktörüdür, ancak genç iskemik inme ve TIA hastalarının prognozu için de önemli olup olmadığı belirsizdir.Plazma homosistein seviyesinin 18-45 yaş arasındaki hastalarda tekrarlayan damar olayları riski üzerindeki olası etkisini inceledik.Çalışma popülasyonu, yakın zamanda serebral enfarktüs veya TIA olan 161 ardışık hastadan oluşuyordu.Birincil etkinlik ve homosistein seviyesi ile ilgili veriler hastane kayıtlarından retrospektif olarak toplanmıştır.Genel pratisyen hekimler ve hastalar, vasküler olayları ve takip döneminde kullanılan ilaç türünü kaydetmek için telefonla temasa geçtiler.Vasküler olaylar arasında serebral enfarktüsü, TIA, pulmoner emboli, venöz tromboz, miyokard enfarktüsü ve periferik arter hastalığı vardı.Bir Kaplan- Meier eğrisi, olaysız hayatta kalma süresi ile homosistein seviyesinin tertilleri arasında bir doz etkisi ilişkisi gösterdi (Log sıralaması istatistik 5.91; p = 0.05).Cox tehlike oranı, homosistein düşürücü tedavi için ayarlandıktan sonra, herhangi bir vasküler sonuç olayı için 1,7 (% 95 CI, 1,1 ila 2,8), arteriyel sonuç olayları için 1,9 (% 95 CI, 1,1 ila 3,0) ve serebral sonuç olayları için 1,8 (% 95 CI, 1,1 ila 2,9) idi.Az sayıdaki sonuca rağmen, homosistein düzeyi ile iskemik inme veya TIA olan genç hastalarda tekrarlayan damar olayları riski arasında %95 güven düzeyinde önemli bir ilişki bulduk.Dernek, yaşlı insanlarda olduğu gibi aynı büyüklüktedir."}
{"_id":"9822397","text":"CONTEXT Yumuşak içecekler ve meyve yumrukları gibi şekerli içecekler, büyük miktarlarda kolayca emilebilen şekerler içerir ve kilo alımına ve tip 2 diyabet riskinin artmasına katkıda bulunabilir, ancak bu ilişkiler yetişkinlerde minimal olarak ele alınmıştır.OBEKTİF Şekerle tatlandırılmış içeceklerin tüketimi ile kilo değişimi ve kadınlarda tip 2 diyabet riski arasındaki ilişkiyi incelemek.1991-1999 yılları arasında Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda kadınlar arasında yapılan tasarım, setting ve participants prospektif kohort analizleri II.Diyabet analizi 1991 yılında diyabet ve diğer önemli kronik hastalıklardan arınmış 91.249 kadını içeriyordu.Kilo değişimi analizi, 1991, 1995 ve 1999'da tam diyet bilgisi ve vücut ağırlığı tespit edilen 51,603 kadını içeriyordu.741 vakada, 716.300 kişi-yıl takip sırasında doğrulanmış tip 2 diyabet vakası tespit ettik.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kilo alımı ve tip 2 diyabet insidansı.SONUÇLAR İstikrarlı tüketim modellerine sahip olanların kilo alımında herhangi bir fark yoktu, ancak 4 yıllık bir süre boyunca kilo alımı, şekerle tatlandırılmış meşrubat tüketimini haftada 1 veya daha az içkiden günde 1 veya daha fazla içkiye (çok değişkenli ayarlı araçlar, 1991'den 1995'e ve 1995'ten 1999'a kadar 4.20 kg) yükselten kadınlar arasında en yüksekti.Artan meyve punch tüketimi, azalan tüketime kıyasla daha fazla kilo alımı ile de ilişkiliydi.Potansiyel karıştırıcılar için ayarlandıktan sonra, günde 1 veya daha fazla şekerle tatlandırılmış meşrubat tüketen kadınlar, ayda bu içeceklerin 1'inden daha az tüketenlere kıyasla, 1.83 tip 2 diyabetin [RR] (95% güven aralığı [CI], 1.42-2.36; eğilim için P.001) göreceli bir riski vardı.Benzer şekilde, meyve punch tüketimi, diyabet riskinin artmasıyla ilişkiliydi (ayda 1 , 2.00; 95% CI, 1.33-3.03; P =.001).SONUÇ Şekerle tatlandırılmış içeceklerin daha yüksek tüketimi, daha büyük bir kilo alımı ve kadınlarda tip 2 diyabetin gelişmesi için artmış bir risk ile ilişkilidir, muhtemelen aşırı kalori ve büyük miktarlarda hızlı emilebilir şekerler sağlanır."}
{"_id":"9831859","text":"Pankreatik stellate hücreleri (PSC) pankreas kanserinde stromal reaksiyonu üretir, ancak kanser ilerlemesindeki rolleri tam olarak aydınlatılmamıştır.PSC'lerin pankreas kanseri büyümesi üzerindeki etkisini (a) pankreas kanserinin ortopik bir modelini ve (b) kültürlenmiş insan PSC'leri (hPSC) ve insan pankreas kanseri hücre çizgilerini MiaPaCa-2 ve Panc-1 kullanarak inceledik.Athymic farelere intrapankreatik salin enjeksiyonu, hPSC'ler, MiaPaCa-2 hücreleri veya hPSC'ler + MiaPaCa-2 verildi.7 hafta sonra tümör büyüklüğü, metastaz ve tümör histolojisi değerlendirildi.İn vitro çalışmalar, kanser hücresi salgılarının PSC göçü üzerindeki etkisini ve hPSC salgılarının kanser hücresi proliferasyonu, apoptoz ve göçü üzerindeki etkisini değerlendirdi.HPSC salgılarının kanser hücresi proliferasyonu üzerindeki etkilerinin olası aracıları nötralize edici antikorlar kullanılarak incelenmiştir.Sadece MiaPaCa-2 hücrelerini alan farelerle karşılaştırıldığında, hPSCs + MiaPaCa-2 ile enjekte edilen fareler (a) tümör boyutunun artması ve bölgesel ve uzak metastaz, (b) tümörler içinde aktive edilmiş PSC'ler içeren fibrotik bantlar (desmoplazi) ve (c) tümör hücre sayılarını artırdı.İn vitro çalışmalar, pankreas kanseri hücrelerinin varlığında PSC göçünün önemli ölçüde arttığını göstermiştir.Ayrıca, hPSC salgıları proliferasyonu ve göçü indükledi, ancak MiaPaCa-2 ve Panc-1 hücrelerinin apoptozunu inhibe etti.HPSC salgılarının pankreatik kanser hücreleri üzerindeki proliferatif etkisi, trombosit kaynaklı büyüme faktörüne nötralize edici antikor varlığında inhibe edildi.Çalışmalarımız pankreas kanseri hücreleri ve stromal hücreler (PSC'ler) arasında önemli bir etkileşim olduğunu göstermektedir ve pankreas kanseri hücrelerinin stromal hücreleri kanser ilerlemesini teşvik eden bir ortam oluşturmak için işe aldığını ima etmektedir."}
{"_id":"9846940","text":"OBEKTİF Preoperatif statin tedavisinin, kardiyopulmoner bypass (CPB) ile kardiyak cerrahi sonrası sistemik enflamatuar yanıt (SIR) ve miyokard hasarı belirteçlerinde azalma ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.YÖNTEMLER CPB ile koroner ve valvüler cerrahi uygulanan 138 hastanın prospektif kohortu üzerinde çalışıyoruz.İki çalışma grubunu ayırıyoruz: (A grubu, n=72) veya olmayan hastalar (B grubu, n=66) statinler.Pro-inflamatuar interlökinlerin plazma seviyeleri (tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa), interlökin (IL)-6, IL-8 ve IL-2R), kreatin fosfokinaz (CPK), CPK-MB ve troponin I ameliyattan önce ve 1, 6, 24 ve >72 saat sonra ölçüldü.SONUÇLAR Temel, ameliyat sonrası morbidite ve mortalite özellikleri her iki grup için de benzerdi.Grup A, 6h'deki (68.8+\/-5 pg ml(-1)) vs 108.9+\/-108 pg ml(-1), p=0.01, 24h (71.7+\/-7 pg ml(-1) vs 110.4+\/-106 pg ml(-1), p=0.01) ve hastane deşarjından önce (21.6\/-12 pg ml) önemli ölçüde daha düşük pL-6 seviyelerine sahipti.Ameliyat sonrası CPK-MB 24 saat (19.7+\/-23 ng ml(-1) vs 33.1+\/-32 ng ml(-1), p=0.02) ve troponin I düzeyleri müdahalenin sonunda (2.2+\/-2.2 ng ml(-1) vs 3.3+\/-3.1 ng ml(-1), p=0.03 ve 24 saat (4.1+\/-3.5 ng ml(-1) vsStatinlerle yapılan preoperatif tedavi, koroner bypass greftleme (CABG) veya valvüler cerrahi olmasına bakılmaksızın, CPB ile kardiyak cerrahi sonrasında SIR ve miyokard hasarının daha düşük biyokimyasal parametreleri ile ilişkilidir."}
{"_id":"9875570","text":"DNA replikasyonu, genom stabilitesinin önemli bir belirleyicisidir ve türlerin evriminin ve insan hastalıklarının kökeninin merkezidir.Burada, hidrojen bağının önemi, baz çifti geometrisi ve substrat kaynaklı konformasyonel sadakat değişiklikleri hakkında yeni bilgiler sağlayan DNA polimerazlarının yapısal ve biyokimyasal çalışmalarına vurgu yaparak, replikasyon sadakati konusundaki mevcut anlayışımızı gözden geçiriyoruz.Bu çalışmalar ayrıca, nükleotid seçiciliğini, ekzonükleolitik düzeltmenin verimliliğini ve iplikçik yanlış hizalamaları yoluyla hata oluşturma oranını etkileyen aktif alanın DNA minör oluğundaki ve yukarı akışındaki polimeraz etkileşimlerini ortaya koymaktadır.Herhangi bir DNA sentez reaksiyonunun sadakatiyle ilgili ortak özellikleri vurguluyoruz ve sadakatin enzimlere, hataya ve yerel dizi ortamına bağlı olarak neden değiştiğini düşünüyoruz."}
{"_id":"9878167","text":"Nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET), mikroorganizmaları bağlayıp öldürebilen hücre dışı yapıları temsil eder.Hücre ölümü geçiren nötrofiller tarafından üretildiğine ve bu ölmekte olan veya ölü hücrelerin mikropları öldürmesine izin verdiğine inanılmaktadır.Granülosit\/makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve daha sonraki kısa vadeli ücretli reseptör 4 (TLR4) veya kompleman faktörü 5a (C5a) reseptör uyarılması ile hazırlık yaptıktan sonra, uygulanabilir nötrofillerin NET'ler üretebildiğini gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, canlı hücreler tarafından oluşturulan NET'ler mitokondriyal içerir, ancak nükleer DNA yoktur.Reaktif oksijen türlerini (ROS) bloke etmek için farmakolojik veya genetik yaklaşımlar, NET oluşumunun ROS'a bağlı olduğunu öne sürdü.Dahası, GM-CSF ve C5a ile uyarılan nötrofil popülasyonları, NET'ler üretmeyen dinlenme nötrofillerine kıyasla daha fazla hayatta kalma gösterdi.Sonuç olarak, nötrofiller ve NET oluşumu ile mitokondriyal DNA salınımı nötrofil ölümü gerektirmez ve bu hücrelerin ömrünü de sınırlamaz."}
{"_id":"9881829","text":"Korunan histon varyantı H2AZ, gen ekspresyonunun düzenlenmesinde ve sessiz heterokromatinin yayılması için bir tampon oluşturulmasında önemli bir role sahiptir.H2AZ gibi histon varyantlarının nükleozomlara nasıl dahil edildiği belirsizdir.Swr1, bir Swi2\/Snf2 ile ilişkili adenozin trifosfatazın, nükleozom dizilerinde geleneksel histon H2A'yı histon H2AZ ile verimli bir şekilde değiştiren, histon-değişken eşanjör olan bir multisubun katalitik çekirdeği olduğunu bulduk.Swr1, histon H2AZ'ın vivo'daki belirli kromozom konumlarında birikmesi için gereklidir ve Swr1 ve H2AZ genellikle maya genlerinin bir alt kümesini düzenler.Bu bulgular, adenozin trifosfat bağımlı kromatin yeniden şekillendirme makineleri için daha önce bilinmeyen bir rol tanımlar."}
{"_id":"9889151","text":"Spt16 ve Pob3'ün bir heterodimeri olan FACT, önemli bir histon şaperonudur.FACT fonksiyonunun merkezi olan H2A-H2B bağlanma aktivitesinin, her bir alt birimin C termini yakınındaki kısa asidik bölgelerde bulunduğunu gösteriyoruz.Bu bölgelerdeki mutasyonlar bağlanmayı etkiler ve hafif ila ölümcül arasında değişen korelasyonlu fenotiplere neden olur, en büyük bireysel katkılar beklenmedik bir şekilde aromatik bir kalıntıdan ve her etki alanı içinde yakındaki bir karboksilat kalıntısından gelir.Spt16 ve Pob3, H2A-H2B üzerindeki üst üste binen siteleri bağlar ve Spt16-Pob3 heterodimerleri aynı anda iki H2A-H2B dimerini, bir nükleozomun bileşenleriyle aynı stokiyometriyi bağlar.Spt16:H2A-H2B kristal yapısı biyokimyasal ve genetik verileri açıklar, Pob3 bağlanması için bir model sağlar ve biyokimyasal olarak onayladığımız FACT yeniden düzenlenmesi için bir mekanizma ima eder.Dahası, ANP32E ve Swr1'in H2A.Z-H2B ile bağlanmasına beklenmedik benzerlik, çeşitli H2A-H2B şaperonlarının histon bağlama ve nükleozom fonksiyonlarını düzenleme ortak mekanizmalarını kullandığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"9899292","text":"Metformin, tanımlanmış hücresel etki mekanizması olmayan tip 2 diyabetin tedavisi için yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır.Glikoz düşürücü etkisi, hepatik glukoz üretiminin azalması ve glukoz kullanımının artmasından kaynaklanır.Metformin'in dolaşımdaki lipidler üzerindeki yararlı etkileri azalmış yağlı karaciğer ile ilişkilendirilmiştir.AMP-aktive protein kinaz (AMPK), lipid ve glikoz metabolizmasının önemli bir hücresel düzenleyicisidir.Burada metforminin hepatositlerde AMPK'yı aktive ettiğini bildiriyoruz; Sonuç olarak, asetil-CoA karboksilaz (ACC) aktivitesi azalır, yağ asidi oksidasyonu indüklenir ve lipojenik enzimlerin ekspresyonu bastırılır.AMPK'nin metformin veya adenozin analogu ile aktivasyonu, önemli bir lipojenik transkripsiyon faktörü olan SREBP-1'in ekspresyonunu bastırır.Metformin ile tedavi edilen sıçanlarda, SREBP-1 (ve diğer lipojenik) mRNA'ların ve proteinin hepatik ekspresyonu azalır; AMPK hedefi ACC'nin aktivitesi de azalır.Yeni bir AMPK inhibitörü kullanarak, hepatositler tarafından metformin'in glikoz üretimi üzerindeki inhibitör etkisi için AMPK aktivasyonunun gerekli olduğunu görüyoruz.İzole sıçan iskelet kaslarında metformin, AMPK aktivasyonu ile çakışan glikoz alımını uyarır.AMPK'nın aktivasyonu, bu ilacın pleiotropik yararlı etkileri için birleşik bir açıklama sağlar; Bu sonuçlar, AMPK'yı modüle etmenin alternatif yollarının metabolik bozuklukların tedavisi için yararlı olması gerektiğini de göstermektedir."}
{"_id":"9911547","text":"Hematopoietik sistemdeki anjiyopoietin benzeri proteinlerin (Angptls) fizyolojik rolleri bilinmemektedir.Burada Angptl3-null farelerde hematopoetik kök hücrelerin (HSC'ler) sayı ve kiesans olarak azaldığını gösteriyoruz.Angptl3-null alıcı farelere nakledilen HSC'ler bozulmuş repopülasyon sergiledi.Kemik iliği sinüzoidal endotel hücreleri yüksek Angptl3 seviyelerini ifade eder ve HSC'lere bitişiktir.Önemli olarak, Angptl3'teki kemik iliği stromal hücreleri veya endotelyum eksikliği, yeniden çoğalan HSC'lerin genişlemesini desteklemede önemli ölçüde azalmış bir yeteneğe sahiptir.Angptl3 transkripsiyon faktörü Ikaros'un ekspresyonunu bastırır, aşırı ekspresyonu HSC'lerin repopülasyon aktivitesini azaltır.Angptl3, ekstrinsik bir faktör olarak, böylece kemik iliği nişinde HSC'lerin saplığını destekler."}
{"_id":"9955779","text":"DNA-demetilasyon ajanlarının (DNA metiltransferaz inhibitörleri [DNMTis]) histon deasetilaz inhibitörleri (HDACis) ile birleştirilmesi, kanser bağışıklık tedavisini arttırma sözü verir.HDACis'in farmakolojik ve izoform özgüllüğü, bir DNMTi'ye eklenmelerine rehberlik etmek için araştırılır, böylece küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) için sağlam bir anti-tümör etkisi veren yeni, düşük dozlu, ardışık bir rejim tasarlanır.İn vitro tedavi edilmiş NSCLC hücre hatlarını kullanarak, kısmen çift iplikli RNA (dsRNA) indüksiyonu yoluyla aracılık eden antijen sunum makinelerinin yukarı düzenlenmesine eşlik eden bir interferon \/ tabanlı transkripsiyonel programı aydınlatıyoruz.Buna MYC sinyallemesinin bastırılması ve T hücre kemoattraktant CCL5'te bir artış eşlik eder.NSCLC'nin fare modellerinde bu kombinasyon tedavi şemasının kullanılması, tümör bağışıklık tahliyesini tersine çevirir ve T hücresi tükenme durumunu hafızaya ve efektör T hücresi fenotiplerine doğru modüle eder.NSCLC için bağışıklık kontrol noktası tedavisinin geliştirilmesini test eden yaklaşmakta olan bir klinik deneme için anahtar korelasyon bilim metrikleri ortaya çıkar."}
{"_id":"9956893","text":"Geçtiğimiz on yılda yapılan OBJEKTİF Gelişmeler peroksizom proliferatör-aktive reseptörleri gama (PPAR) osteoartrit (OA) patofizyolojisinde koruyucu özelliklere sahip olduğu fikrini vurgulamaktadır.Bu çalışmanın amacı, insan kondrositlerinde AGE'lerin neden olduğu inflamatuvar yanıtta PPAR'nin rollerini tanımlamaktı.YÖNTEMLER Birincil insan kondrositleri RAGE (anti-RAGE), MAPK spesifik inhibitörleri ve PPAR agonisti pioglitazona karşı nötralize edici antikor varlığında veya yokluğunda AGE'lerle uyarıldı.IL-1, MMP-13, TNF-, PPAR, nükleer NF-B p65 ve sitosol IB'nin ifadesi batı lekeleme ve gerçek zamanlı PCR ile belirlendi.SONUÇLAR AGE'ler IL-1, TNF- ve MMP-13'ün ekspresyonunu artırabilir, ancak PPAR seviyesi, anti-RAGE, SB203580 (P38 MAPK spesifik inhibitör) ve SP600125 (JNK'nin seçici bir inhibitörü) tarafından inhibe edilen zamana ve doza bağlı bir şekilde azalmıştır.PPAR agonist pioglitazon, AGE'lerin neden olduğu inflamatuvar tepki ve PPAR'nin aşağı regülasyonunun etkilerini inhibe edebilir.İnsan kondrositlerinde, AGE'ler sitosol IB bozulmasına neden olabilir ve PPAR agonisti pioglitazon tarafından inhibe edilen nükleer NF-B p65 seviyesini artırabilir.SONUÇLAR Birincil insan kondrositlerinde, AGE'ler PPAR ekspresyonunu düşürebilir ve PPAR agonisti pioglitazon tarafından tersine çevrilebilecek enflamatuar mediatörler artırabilir.RAGE'nin AGE'ler tarafından aktivasyonu, MAPK JNK \/ p38, PPAR ve NF-B de dahil olmak üzere bir dizi aşağı akış sinyalini tetikler.Birlikte alınan PPAR, OA tedavisinde farmakolojik müdahale için potansiyel bir hedef olabilir."}
{"_id":"9977329","text":"Patojenlere konak yanıtı karmaşık enflamatuar tepkiler ve bağışıklık reaksiyonları içerir.Bunlar, savunmayı barındırmak için merkezi ve enfeksiyonları temizlemek için hayati öneme sahip olsa da, genellikle çevre dokudaki yaralanmalara eşlik eder.Çoğu organ sistemi bu yanıtları kalıcı sonuçlar olmadan tolere edebilir.Bununla birlikte, enflamasyonun yayılmasını sınırlayan siteler vardır, çünkü organ işlevini tehdit edebilir.Bunların en belirgin örnekleri göz, beyin ve üreme organlarıdır (testis, yumurtalık), burada küçük inflamasyon nöbetleri bile organizmanın hayatta kalması için uzun vadeli sonuçlar doğurabilir.Bu organlarda bağışıklık yanıtları ya ilerlemez ya da diğer alanlardan farklı bir şekilde ilerlemez; bu nedenle, \"immünolojik olarak ayrıcalıklı\" olarak adlandırılırlar.Burada işleyen bir bağışıklık tepkisi hastalığa yol açan suçlu olabilir."}
{"_id":"9988425","text":"Pluripotent fare embriyonik sapı (ES) hücreleri basit monokültürde simetrik bölünmelerle çoğalır.Bununla birlikte, in vivo'da, kök hücrelerin genellikle uzmanlaşmış hücresel mikro ortamlara bağlı olduğu ve ağırlıklı olarak asimetrik bölünmelere maruz kaldığı düşünülmektedir.Doku kök hücrelerinin saf popülasyonlarının ex vivo genişlemesinin zor olduğu kanıtlanmıştır.Sinirsel progenitör hücreler, nörosfer adı verilen yüzen kümelerde farklılaşan progeni ile kombinasyon halinde yayılır.Bununla birlikte, nörosferlerdeki kök hücrelerin oranı düşüktür ve doğrudan gözlemlenemez veya sorgulanamazlar.Burada karmaşık nörosfer ortamının kök hücre bakımı için uygun olmadığını ve fibroblast büyüme faktörü 2 (FGF-2) ve epidermal büyüme faktörü (EGF) kombinasyonunun, saf nöral kök (NS) hücrelerinin simetrik bölünmesi ile türetme ve sürekli genişleme için yeterli olduğunu gösteriyoruz.NS hücreleri ilk olarak fare ES hücrelerinden türetilmiştir.Nöral soy indüksiyonunu bazal kültür medyasında büyüme faktörü ilavesi izledi.Sadece EGF ve FGF-2 varlığında, NS hücreleri sürekli çoğalır, diploid ve klonojeniktir.Uzun süren genişlemeden sonra, in vitro nöronlara ve astrositlere ve yetişkin beynine transplantasyon üzerine verimli bir şekilde farklılaşabilirler.Tek NS hücrelerinden üretilen kolonilerin hepsi büyüme faktörü çekilmesi üzerine nöronlar üretir.NS hücreleri, radyal glia'nın morfolojik, hücre biyolojik ve moleküler özelliklerini, nöronların ve glia'nın gelişim öncüllerini tek tip olarak ifade eder.Bu profile uygun olarak, bağlı NS hücre çizgileri fetal fare beyninden kolayca kurulabilir.Benzer NS hücreleri insan ES hücrelerinden ve insan fotal beyninden üretilebilir.Ekstrinsik faktörler EGF artı FGF-2, NS hücrelerinin saf simetrik kendini yenileme bölümlerini sürdürmek için yeterlidir.Sonuç kültürleri, dokuya özgü kök hücrelerin, eşlik eden farklılaşma olmadan yayılabilen bilinen ilk örneğini oluşturur.Bu homojen kültürler, dokuya özgü bir kök hücreyi tanımlayan ve pluripotent ES hücreleriyle doğrudan karşılaştırmaya izin veren moleküler mekanizmaların tanımlanmasını sağlayacaktır."}
{"_id":"9993008","text":"Gelişimsel olarak önemli transkripsiyon faktörlerini (TF) kodlayan genler için zenginleştirilmiş bölgelerdeki memeli genom kümelerinde en yüksek oranda korunmuş kodlamayan elementler (HCNE'ler).Bu, HCNE açısından zengin bölgelerin, gelişimde yer alan önemli düzenleyici kontrolleri içerebileceğini göstermektedir.Bunu, fare embriyonik sapı (ES) hücrelerindeki histon metilasyonunu 56 büyük HCNE zengin lokusu boyunca inceleyerek araştırdık.H3 lizin 27 metilasyonunun büyük bölgelerinden oluşan ve H3 lizin 4 metilasyonunun daha küçük bölgelerini barındıran \"bivalent etki alanları\" olarak adlandırılan belirli bir modifikasyon deseni belirledik.İki değerlikli alanlar, düşük seviyelerde ifade edilen TF genleriyle çakışma eğilimindedir.İki değerlikli alanların ES hücrelerindeki gelişimsel genleri susturmasını ve aktivasyon için hazır olmalarını öneriyoruz.Ayrıca, farklılaşmış hücrelerde belirgin olarak daha zayıf hale gelen ES hücrelerinde genom dizisi ve histon metilasyonu arasında çarpıcı yazışmalar bulduk.Bu sonuçlar, ilk epigenetik manzaranın tanımlanmasında DNA dizisinin önemini vurgulamaktadır ve pluripotentliği korumak için yeni bir kromatin tabanlı mekanizma önermektedir."}
{"_id":"10010651","text":"Kanserden kurtulanlar genellikle, tedavi sonuçlarını, yaşam kalitesini ve genel hayatta kalmalarını iyileştirmek için gıda seçimleri, fiziksel aktivite ve diyet takviyeleri hakkında bilgi aramak için yüksek motivasyona sahiptir.Bu endişeleri gidermek için, Amerikan Kanser Derneği (ACS), kanser teşhisinden sonra optimal beslenme ve fiziksel aktivite ile ilgili bilimsel kanıtları ve en iyi klinik uygulamaları değerlendirmek için beslenme, fiziksel aktivite ve kanserden kurtulan bir grup uzman topladı.Bu rapor bulgularını özetliyor ve sağlık hizmeti sağlayıcılarına, kanserden kurtulanların ve ailelerinin beslenme ve fiziksel aktivite ile ilgili bilinçli seçimler yapmasına yardımcı olmak için mümkün olan en iyi bilgileri sunmayı amaçlıyor.Rapor, kanser tedavisi sırasında ve ileri kanserli hastalar için önemli konuları kısaca vurgulayarak, kanser bakımının sürekliliği sırasında beslenme ve fiziksel aktivite kılavuzlarını tartışıyor, ancak büyük ölçüde hastalıksız olan veya tedaviden iyileşmelerini takiben istikrarlı bir hastalığa sahip olan bireylerin nüfusunun ihtiyaçlarına odaklanıyor.Ayrıca, vücut ağırlığı, gıda seçimleri, gıda güvenliği ve diyet takviyeleri gibi seçilmiş beslenme ve fiziksel aktivite konularını; seçilen kanser siteleri ile ilgili sorunları ve diyet, fiziksel aktivite ve kanserden sağ kurtulanlar hakkında yaygın soruları ele almaktadır."}
{"_id":"10012166","text":"İşlevsel bir proteom veya proteostazı sürdürme yeteneği, yaşlanma işlemi sırasında azalır.Hasarlı ve yanlış katlanmış proteinler yaşla birlikte birikir, hücre fonksiyonunu ve doku homeostazını bozar.Hasar görmüş proteinlerin birikmesi Alzheimer, Parkinson veya Huntington hastalığı gibi çok yaşa bağlı hastalıklara katkıda bulunur.Hasarlı proteinler ubiquitin-proteazom sistemi veya otofaji-lizom, proteostaz ağının temel bileşenleri yoluyla bozunur.Proteazom aktivitesi veya otofajik-lizozomal potansiyelin modülasyonu, yaşam süresini uzatır ve organizmaları proteostaz bozukluklarıyla ilişkili semptomlardan korur, bu da protein temizleme mekanizmalarının yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarla doğrudan bağlantılı olduğunu düşündürmektedir."}
{"_id":"10015292","text":"Kan gibi son derece rejeneratif dokular, uzun süreli rejenerasyonu lökemogenezden koruma ile dengeleyen etkili DNA hasar tepkilerine (DDR) sahip olmalıdır.Hematopoetik kök hücreler (HSC'ler) yaşam boyu kan üretimini sürdürürler, ancak DNA hasarına verdikleri yanıt büyük ölçüde keşfedilmemiştir.İnsan HSC'lerinin yeniden birleşmede gecikmiş DNA çift iplikli kırılması, kalıcı gamaH2AX foci ve progenitörlere kıyasla gama-radyasyondan sonra geliştirilmiş p53- ve ASSP1 bağımlı apoptoz olduğunu bildirdik.p53 inaktivasyon veya Bcl-2 aşırı ekspresyon radyasyon kaynaklı apoptozu azalttı ve in vivo repopulating HSC fonksiyonunda muhafaza edildi.Işınlama kaynaklı apoptozdan benzer korumaya rağmen, sadece Bcl-2 aşırı ifade eden HSC'ler daha yüksek kendi kendini yenileme kapasitesi gösterdi, bozulmamış p53'ün apoptozdan bağımsız olarak kendini yenilemeyi olumlu bir şekilde düzenlediğini tespit etti.Aktif olmayan p53 ile HSC'lerin kendi kendine yenilenmesi, HSC'lerin ikincil transplantlarında artan spontan gamaH2AX foci ile ilişkiliydi.Verilerimiz p53'ün optimal HSC fonksiyonunu sağlayan farklı fizyolojik rollerini ortaya koymaktadır: apoptoz düzenleme ve HSC kendini yenileme üzerine gamaH2AX foci birikiminin önlenmesi."}
{"_id":"10017612","text":"24 ve 48 saat hızlı yanıt ve NPY'nin beslenme etkilerine aracılık eden NPY reseptörlerinin küçük molekül antagonistleri ile mücadele (yani, Y1 ve Y5) dahil olmak üzere nöropeptid Y (NPY) geninden yoksun farelerle kapsamlı bir davranışsal karakterizasyon gerçekleştirildi.Buna ek olarak, vahşi tip (WT) ve NPY nakavt (KO) fareleri, lokomotor monitörlerde, yükseltilmiş artı labirent, inhibitör kaçınma, akustik başlangıç, ön itme inhibisyonu ve sıcak plaka tahlillerinde test edildi.En önemli bulgulardan biri, NPY KO farelerinin oruç tutmaya yanıt olarak WT kontrollerine göre azalmış bir gıda alımına sahip olmasıdır.Ayrıca, davranışsal modellerden elde edilen verilere dayanarak, NPY KO fareleri anksiyojenik benzeri bir fenotipe sahip olabilir ve sıcak plaka paradigmasında hipoaljezik gibi görünebilir.Bu çalışmalardan elde edilen veriler, NPY'nin enerji dengesine, endişeye ve muhtemelen nosisepsiyona dahil olduğuna dair daha fazla kanıt sağlar."}
{"_id":"10024681","text":"MikroRNA (miRNA) ekspresyonunun deregülasyonu kanserojenezde kritik bir rol oynayabilir.Burada prostat kanserinde miRNA-205 (miR-205) transkripsiyonunun yaygın olarak bastırıldığını ve mir-205 lokusunun hipermetillendiğini gösteriyoruz.Bilinmeyen fonksiyonun MIR-205 konak geni olan LOC642587 de eşzamanlı olarak inaktive edilir.Normal prostat hücrelerinde transkripsiyonel susturma için miR-205'in 1 (MED1, TRAP220 ve PPARBP olarak da adlandırılır), MED1 mRNA seviyelerinde azalmaya ve toplam ve aktif fosfo-MED1 proteinine yol açtığını gösteriyoruz.Prostat kanseri hücrelerinde miR-205'in aşırı ekspresyonu, bir tümör baskılayıcı fonksiyonu ile tutarlı olarak hücre canlılığını olumsuz yönde etkiler.MIR-205 lokusunun hipermetilasyonunun, miR-205 ekspresyonunda bir azalma ve primer tümör örneklerinde (n=14) MED1 ekspresyonunda bir artış ile, eşleştirilmiş normal prostatla (n=7) karşılaştırıldığında güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu bulduk.Genişletilmiş bir hasta kohortu (tümör n=149, eşleştirilmiş normal n=30) da normale kıyasla tümörlerde anlamlı MIR-205 DNA metilasyonu gösterdi ve MIR-205 hipermetilasyonu, düşük preoperatif prostat spesifik antijeni olan hastalarda biyokimyasal nüks (tehlike oranı=2.005,%95 güven aralığı (1.109, 3.625), P=0.02) ile önemli ölçüde ilişkilidir.Özetle, bu sonuçlar miR-205'in MED1'i hedef alan epigenetik olarak düzenlenmiş bir tümör baskılayıcı olduğunu ve prostat kanseri yönetiminde potansiyel bir biyobelirteç sağlayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"10039688","text":"Bağışıklık reseptörlerinin kapsamlı somatik çeşitlendirilmesi, daha yüksek omurgalıların ayırt edici özelliğidir.Bununla birlikte, omurgasızlarda moleküler çeşitliliğin bağışıklık korumasına katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.Drosophila immün-yetenekli hücrelerin immunoglobulin (Ig)-süper aile reseptörü Down sendromu hücre yapışma molekülünün (Dscam) 18.000'den fazla izoformunu ifade etme potansiyeline sahip olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Dscam'ın gizli protein izoformları hemolimfte tespit edildi ve hemosite özgü Dscam kaybı, muhtemelen bakteriyel bağlanmanın azalması nedeniyle bakterilerin fagositik alımının verimliliğini azalttı.Önemli olarak, alternatif bir birleştirme mekanizması yoluyla üretilen Dscam transkriptlerinin moleküler çeşitliliği, büyük böcek siparişleri arasında oldukça korunmuştur ve bu da böceklerin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin beklenmedik bir moleküler karmaşıklığını düşündürmektedir."}
{"_id":"10071590","text":"Bir ergende akut miyoperikardit vakasını rapor ediyoruz.Hasta akut göğüs ağrısı, diffüz ST-segment yükselmesi ve yüksek kardiyak enzim seviyeleri ile sunuldu.Kardiyak MR, akut miyokardit ile uyumluydu.Nonsteroidal antienflamatuar tedavi ile birkaç gün içinde iyileşti ve 10 haftalık takipte MRI bulgularının iyileştirilmesiyle klinik olarak stabil kaldı.Pediatrik literatürde bildirilen miyoperikarditlerin aşı sonrası vakaları da gözden geçirilmektedir."}
{"_id":"10072941","text":"Epidemiyolojik çalışmalar, kan basıncının aylar veya yıllar boyunca düşmesinin diyaliz hastalarında daha yüksek mortalite ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Buna karşılık, randomize, kontrollü denemeler, antihipertansif tedavinin faydalarını belirleme gücünden yoksundur.Randomize, kontrollü denemelere katılan ve antihipertansif ilaç tedavisi alan uzun süreli diyaliz hastaları bu meta-analizin konusuydu.Değerlendirilen sonuçlar, kardiyovasküler olayların tehlike oranı ve tedavi edilen grupta kontrollere kıyasla tüm nedenlere bağlı mortalite idi.5 çalışmada tanımladığımız 1202 hasta arasında, kontrol veya plasebo grubuna kıyasla antihipertansif tedavinin genel yararı, sabit etki modeli ve 0.62 (95% CI: 0.56 ila 0.84) kullanılarak 0.69 (%95 CI: 0.45 ila 0.86) kardiyovasküler olaylar için kombine bir tehlike oranına sahipti.Bir duyarlılık analizinde, hipertansif grubun havuzlu tehlike oranı 0.49 (% 95 CI: 0.35 ila 0.67) olduğunu bulduk, ancak normotansifler çalışmaya dahil edildiğinde, daha az kardiyovasküler koruma görüldü (toplu tehlike oranı 0.86 [95% CI: 0.67 ila 1.12]).Hipertansif ve \"normotansif dahil\" gruplar arasındaki heterojenlik testi anlamlıydı (P0.006).Benzer sonuçlar ölüm ve kardiyovasküler olaylar için risk oranı için de görülmüştür.Egger'in test ve huni grafiğine dayanan yayın yanlılığına dair kanıtlar vardı.Randomize çalışmalar, hemodiyaliz hastaları arasında antihipertansif tedavinin bir yararı olduğunu ileri sürdü.Bu gözlemleri doğrulamak için, özellikle hipertansiyonu olanlar arasında yeterli güçte randomize denemeler gereklidir."}
{"_id":"10078024","text":"Mezenkimal stromal hücrelerin (MSC'lerin) kimliği ve fizyolojik işlevi ile ilgili çalışmalar, hem prospektif tanımlamaya hem de in vivoda kader haritalamasına izin veren belirteçlerin eksikliği ile engellenmiştir.Leptin Reseptör'ün (LepR) kemik iliği MSC'lerini son derece zenginleştiren bir belirteç olduğunu bulduk.Kemik iliği hücrelerinin yaklaşık% 0.3'ü LepR(+) idi, bunların% 10'u CFU-F'ydi ve kemik iliği CFU-F'lerinin% 94'ünü oluşturuyordu.LepR(+) hücreleri kültürde ve in vivo transplantasyonda kemik, kıkırdak ve adipositler oluşturdu.LepR(+) hücreleri SCF-GFP(+), Cxcl12-DsRed(high) ve Nestin-GFP(low), CFU-F'leri de oldukça zenginleştiren, ancak Nestin-CreER ve NG2-CreER için negatif, CFU-F'lerde bulunması muhtemel olmayan belirteçlerdi.Fate-mapping, LepR(+) hücrelerinin doğum sonrası ortaya çıktığını ve radyasyon veya kırıktan sonra yenilenen kemik de dahil olmak üzere yetişkin kemik iliğinde oluşan çoğu kemik ve adipositin ortaya çıktığını gösterdi.LepR(+) hücreleri seyrekti, ancak yaralanmadan sonra çoğaldılar.Bu nedenle, LepR(+) hücreleri yetişkin kemik iliğinde başlıca kemik ve adiposit kaynağıdır."}
{"_id":"10086360","text":"Fare MHC kümesindeki soy analizi ile tespit edilen Meiotic crossover'lar sıcak noktalara dönüşür.Sıcak noktaların özelliklerini keşfetmek için, sınıf II E (beta) genini yüksek çözünürlüklü sperm çaprazlama analizine tabi tuttuk.E(beta)'nın ikinci intronunda son derece lokalize edilmiş bir sıcak noktanın 1.0-1,6 kb genişliğinde olduğunu onaylıyoruz ve neredeyse tamamen rekombinasyonel olarak inert olan DNA ile çevrili olduğunu gösteriyoruz.Haplotip s ve başka bir MHC haplotipi için fareler heterozigot, crossover oranında büyük haplotip-bağımlı varyasyonu gösterir, ancak son derece farklılaşmış p haplotipi de dahil olmak üzere haçlarda bile her zaman aynı sıcak noktayı gösterir.Karşılıklı oryantasyonlardaki çaprazlamalar benzer oranlarda gerçekleşir, ancak sıcak nokta boyunca farklı dağılımlar gösterir, iki oryantasyondaki merkez noktalarının konumu ortalama 400 bp ile değişir.Bu asimetri, başlatıcı olmayan haplotipten gelen sıcak nokta belirteçleri lehine taraflı gen dönüşümünü gösteren crossover ürünleri ile sonuçlanır ve en verimli crossover başlatıcısı olarak haplotip s ile rekombinasyonun çift iplikli kırılma onarım modelini destekler.Son derece lokalize rekombinasyon başlangıcı için kanıtlar da dahil olmak üzere E(beta) hotspot'un ayrıntılı davranışı, insan hotspot'larına çarpıcı bir şekilde benzer."}
{"_id":"10145528","text":"Ataksi-telanjiektazide mutasyona uğrayan gen olan ATM, serebellar dejenerasyonu, küçük kan damarlarının anormal proliferasyonu ve kanser ile ilişkilidir.Bu klinik olarak önemli tezahürler, ATM genindeki dizi varyasyonunu tanımlamaya olan ilgiyi uyarmıştır.Bu nedenle, çeşitli insan popülasyonlarında ATM'deki dizi varyasyonunun kapsamlı bir anketini üstlendik.Genin protein kodlayıcı eksonları (9.168 bp) ve bitişik intron ve çevrilmemiş diziler (14.661 bp) yedi büyük insan popülasyonundan 93 bireyde analiz edildi.Buna ek olarak, kodlama dizisi bir şempanze, bir goril, bir orangutan ve bir Eski Dünya maymununda analiz edildi.İnsan ATM'sinde, DNA dizi varyasyonunun tespiti için% 96-100 hassas olan yüksek performanslı sıvı kromatografisinin denatüre edilmesiyle 88 varyant alanı keşfedildi.ATM, nükleotid çeşitliliği için 14 diğer otozomal gen ile karşılaştırıldı.ATM'nin kodlamayan bölgeleri diğer genlerle karşılaştırılabilir çeşitlilik değerlerine sahipti, ancak kodlama bölgeleri özellikle protein dizisinin son %29'unda çok düşük çeşitliliğe sahipti.Nötr evrim hipotezinin bir testi, Hudson\/Kreitman\/Aguad istatistiği kullanılarak, insan ATM geninin bu bölgesinin orangutan, Eski Dünya maymunu ve fareninkine göre önemli ölçüde kısıtlandığını, ancak şempanzenin veya gorilinkine göre olmadığını ortaya koydu.ATM, bu lokusta miyotik rekombinasyonun bastırılmasıyla tutarlı geniş bir bağlantı dengesizliği gösterdi.Yedi haplotip tanımlanmıştır.İki haplotip, tüm büyük popülasyonlarda analiz edilen tüm kromozomların %82'sini oluşturuyordu; aynı D126E sisans polimorfizmi taşıyan diğer iki kişi, Afrika'daki kromozomların %33'ünü oluşturuyordu, ancak Afrika dışında hiçbir zaman gözlemlenmedi.Bu polimorfizmin yüksek sıklığı, Afrika'daki bir nüfus genişlemesinden veya seçici baskıdan kaynaklanabilir."}
{"_id":"10162553","text":"İmmünosupresif ilaçlar ve sitotoksik kemoterapi ajanları otoreaktif, alloagresif veya hiperinflamatuar T hücrelerini öldürmek veya bastırmak veya maligniteleri yaymak için tasarlanmıştır.Bununla birlikte, kesintiye uğramış timopoiesis ve genel immün yetmezlikten paradoksal olarak otoimmüniteye kadar değişen ciddi immünolojik yan etkilere de neden olurlar.Timositler ve stromal hücreler arasındaki çapraz konuşma ile tutarlı olarak, şimdi bu ortak terapötik ajanların bağışıklık sonrası tedaviyi yeniden inşa etmek için çok önemli olan murin timik epitel hücreleri (TEC) üzerinde büyük etkileri olduğunu gösteriyoruz.Bazı hastalarda timus bağımlı bir otoimmün sendroma bağlı olan immünosupresan siklosporin A'nın, otoimmün regülatör (Aire(+)) toleransı indükleyen MHC sınıfı II (yüksek) medüller TEC (mTEC(yüksek)))'in geniş ölçüde kaybına neden olduğunu gösteriyoruz.Post-siklosporin A, Aire ifadesi 7 gün içinde restore edildi.mTEC (yüksek) alt kümesinin tam iyileşmesi 10 gün içinde meydana geldi ve daha önce açıklanan öncül-ürün ilişkisi ile tutarlı olarak nispeten dirençli bir MHC sınıfı II (düşük) mTEC alt kümesinde (mTEC (düşük)) bir azalmaya bağlandı.Cycloposphamide ve deksametazon, timositlerin ve stromal hücrelerin daha kapsamlı ablasyonlarına neden oldu, ancak yine şiddetli bir şekilde toleransı azaltan mTEC'i (yüksek) tüketti.Birlikte, bu veriler Aire(+) mTEC'lerin hasara karşı oldukça hassas olduğunu ve mTEC rejenerasyonunun kullanılan tedavi rejiminden bağımsız olarak korunmuş bir desen izlediğini göstermektedir."}
{"_id":"10165258","text":"Hematopoietik kök hücre (HSC) quiescence'ın sürdürülmesi, yaşam boyu kan hücrelerinin nesli için kritik bir özelliktir.Yüksek oranda zenginleştirilmiş uzun süreli repopülasyonlu HSC (LT-HSC) havuzundaki hücrelerin yaklaşık %75'i (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) döngüsünde LT-HSC'lerin sadece küçük bir yüzdesi ile quiescent'tir.Transkripsiyon faktörü GATA-3'ün timusta birden fazla aşamada T hücrelerinin gelişimi ve periferik organlarda Th2 farklılaşması için hayati öneme sahip olduğu bilinmektedir.GATA-3'ün HSC'lerde ifade edildiği iyi belgelenmiş olsa da, herhangi bir pretimik progenitör hücrede GATA-3 için bir rol oluşturulmamıştır.Bu çalışmada, Gata3-null mutant farelerin daha az LT-HSC ürettiğini ve daha az Gata3-null LT-HSC'nin döngüde olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, Gata3 mutant hematopoietik progenitör hücreler 5-fluorourasil indüklenen miyelosuppressiondan sonra artan bir bisiklet durumuna alınmaz.Bu nedenle, GATA-3 normal sayıda LT-HSC'nin bakımı ve hücre döngüsüne girişleri için gereklidir."}
{"_id":"10165723","text":"PURPOSE CpG ada metilatör fenotipi (CIMP), tümör baskılayıcı ve tümörle ilgili genlerin (TRG) koordineli inaktivasyonu ve çoklu kodlamayan, metillenmiş-tümör (MINT) lokusu metilasyonu yoluyla malignitenin gelişimi ile ilişkili olabilir.Bu epigenetik değişiklikler, gastrointestinal kanserlerde nüks ve hayatta kalma ile bağlantılı olan farklı bir CIMP modeli oluşturur.TRG'lerin epigenetik inaktivasyonu da malign melanomda gösterildiği için, kutanöz melanom ilerlemesinde klinik olarak önemli bir CIMP'nin varlığını hipotezledik.DENEYSEL TASARIM Melanom patofizyolojisine (WIF1, TFPI2, RASSF1A, RARbeta2, SOCS1, ve GATA4) bağlı TRG'lerin CpG ada promoter bölgesinin metilasyon durumu ve farklı metastatik tümörlerde MINT lokusu (MINT1, MINT2, MINT12, MINT17, MINT25 ve MINT31) paneli değerlendirildi.SONUÇLAR Burada, ilerleyen klinik tümör evresi ile TRG'lerin WIF1, TFPI2, RASSF1A ve SOCS1'in hipermetilasyonunda bir artış olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, MINT17, MINT31 ve TRG'lerin metilasyon durumu arasında önemli bir pozitif ilişki bulduk.MINT31'in metilasyon durumu, III. evre melanomda hastalık sonucu ile ilişkilidir.Bu bulgular, malign melanomun klinik aşamasının ilerletilmesiyle ilişkili bir CIMP paterninin önemini göstermektedir.Gelecekteki prospektif büyük ölçekli çalışmalar, CIMP-pozitif primer melanomların metastaz veya tekrarlama riski yüksek olup olmadığını belirleyebilir."}
{"_id":"10169908","text":"AMAÇ Daha önce, eşleştirilmiş kontrollerle karşılaştırıldığında, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin (NSCLC) bir av tüfeği proteomik analizinde aşırı eksprese edilmiş bir protein olarak çözünen bağlı taşıyıcı aile A1 üyesi 5'i (SLC1A5) belirledik.SLC1A5'in aşırı ekspresyonunun akciğer kanseri hücre büyümesi ve hayatta kalma için metabolik talebi karşıladığını varsaydık.DENEYSEL TASARIM Hipotezimizi test etmek için, ilk olarak SLC1A5'in arşiv akciğer kanseri dokularındaki protein ekspresyonunu immünohistokimya ve immünoblotlama (N = 98) ve hücre hatlarında (N = 36) analiz ettik.Amino asit taşımacılığında SLC1A5 tutulumunu incelemek için, SLC1A5, gama-l-Glutamil-p-Nitroanilid (GPNA) farmakolojik inhibitörü varlığında ve yokluğunda akciğer kanseri hücre hatlarında l-glutamin (Gln) alımının kinetik analizini yaptık.Son olarak, Gln yoksunluğunun ve alım inhibisyonunun hücre büyümesi, hücre döngüsü ilerlemesi ve beş akciğer kanseri hücre hattının büyüme sinyal yolları üzerindeki etkisini inceledik.Sonuçlarımız, (i) SLC1A5 proteininin skuamöz hücreli karsinomların (SCC) %95'inde, adenokarsinomların (ADC) %74'ünde ve nöroendokrin tümörlerin %50'sinde eksprese edildiğini; (ii) SLC1A5'in sitoplazmik membranda bulunduğunu ve önemli ölçüde azalmış olduğunu göstermektedir.Bu sonuçlar, SLC1A5'in akciğer kanseri hücrelerinin metabolizmasını, büyümesini ve hayatta kalmasını kontrol eden Gln taşımasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"10189634","text":"CENP-A kromatin kinetochore montajının temelini oluşturur.Sentromerlerde CENP-A'nın replikasyondan bağımsız olarak bağlanması, refakatçi HJURP (Scm3) ve omurgalılarda ve fisyon mayasında Mis18'e bağlıdır.Mis18 ve HJURP (Scm3) centromeres işe alınması hücre döngüsü düzenlenir.Vertebrate Mis18, Mis18 ve HJURP'nin (Scm3) işe alınması için kritik öneme sahip Mis18BP1 (KNL2) ile birlikte çalışır.Mis18 kompleksinin bileşenleri olan iki yeni fisyon mayası Mis18-etkileyici proteini (Eic1 ve Eic2) tanımlıyoruz.Eic1, Cnp1'i (CENP-A) centromeres'te korumak için gereklidir ve kinetochore bütünlüğü için çok önemlidir; Eic2 çıkarılabilir.Eic1 ayrıca kurucu CCAN\/Mis6\/Ctf19 kompleksinin bileşenleri olan Fta7 (CENP-Q\/Okp1), Cnl2 (Nkp2) ve Mal2 (CENP-O\/Mcm21) ile de ilişkilidir.Hiçbir Mis18BP1 (KNL2) ortoloğu fisyon mayasında tanımlanmamıştır, dolayısıyla anahtar Cnp1 (CENP-A) yükleme faktörü Mis18'in nasıl işe alındığı bilinmemektedir.Bulgularımız, Eic1'in Mis18BP1(KNL2)'inkine benzer bir işleve hizmet ettiğini, böylece Mis18BP1(KNL2)'in fonksiyonel muadili olan CCAN\/Mis6\/Ctf19 kompleksi içindeki bir modüle bağlanan fisyon mayasında, Mis18\/Scm3(HJURP) Cnp1(CENP-A) yükleme faktörlerinin geçici olarak düzenlenmesine izin veren bir işleve sahip olduğunu göstermektedir.CENP-A yükleme faktörleri ile CCAN\/Mis6\/Ctf19 kompleksi arasında tespit edilen yeni etkileşimlerin, diğer organizmalarda CENP-A bakımına da katkıda bulunması muhtemeldir."}
{"_id":"10190778","text":"Bağışıklık sistemi geliştikçe, T hücreleri öz antijenlere karşı toleranslı ve yabancı antijenlere karşı reaktif olacak şekilde seçilir veya düzenlenir.Farelerde, bu tür toleransın indüksiyonunun, kendi kendine reaktif hücrelerin silinmesine atfedilebileceği düşünülmektedir.Burada, insan fetal bağışıklık sisteminin ek bir mekanizmadan yararlandığını gösteriyoruz: fetal bağışıklık tepkilerini baskılayan düzenleyici T hücrelerinin (Tregs) üretimi.Önemli sayıda anne hücresinin plasentayı geçerek fetal lenf nodlarında ikamet ettiğini, en azından erken yetişkinliğe kadar devam eden ve fetal antimaternal bağışıklığı baskılayan CD4+CD25highFoxP3+ Treglerin gelişimini tetiklediğini görüyoruz.Bu bulgular, insanlarda antijene özgü toleransın bir formunu ortaya çıkarır, uteroda indüklenir ve muhtemelen doğumdan sonra bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesinde aktiftir."}
{"_id":"10209731","text":"Çalışmanın amacı, Singapur'daki Çinli, Malay ve Kızılderililer arasında ana kardiyovasküler hastalıklardan (iskemik kalp hastalığı, hipertansif hastalık ve serebrovasküler hastalık) mortalitedeki farklılıkları analiz etmekti.DESIGN Çalışma, 1980'den 1984'e kadar beş yıl boyunca Singapur'da ulusal ölüm kaydı verilerini kullanan bir anketti.Uluslararası Hastalık Sınıflandırması'nın dokuzuncu revizyonuna göre kodlanan ölüm nedeni analizler için alındı.Çalışma Singapur'un bağımsız ada devleti olan 2.53 milyon nüfusa (Çin %76,5, Malaylar %14,8, Kızılderililer %6,4, Diğerleri %2,3) sınırlandırıldı.Ölüm kaydının tamamlanmış olduğu düşünülmektedir.Çalışma döneminde 30-69 yaş aralığındaki tüm kayıtlı ölümler etnik grup tarafından analiz edilmiştir.ÖLÇÜM VE ANA SONUÇLAR Yerliler, her iki cinsiyetteki diğer etnik gruplara göre iskaemik kalp hastalığından daha yüksek ölüm oranlarına sahipti; Hint v Çinli (3.8 erkek, dişi 3.4), Hint v Malay (erkek 1.9, dişi 1.6) ve Malay v Çinli (erkek 2.0, dişi 2.2) yaş standartlaştırılmış göreceli risklere sahipti.Kızılderililerde aşırı ölüm oranı yaşla birlikte azaldı.Hipertansif hastalık için Malaylar en yüksek mortaliteye sahipti, Malay v Çin (erkekler 3.4, dişiler 4.4), Malay v Hint (erkekler 2.0, dişiler 2.5) ve Hint v Çin (erkekler 1.6, dişiler 1.6).Serebrovasküler hastalık için, Malay v Çin (erkekler 1.1, dişiler 1.9), Malay v Hint (erkekler 1.0, dişiler 1.1) ve Hint v Çin (erkekler 1.1, dişiler 1.7) yaş standartlaştırılmış göreceli riskleri ile, Çinli dişilerde daha düşük oranlar dışında çok az etnik fark vardı.Singapur'daki farklı etnik gruplardaki üç ana kardiyovasküler hastalıktan ölüm oranlarında önemli farklılıklar vardır."}
{"_id":"10212612","text":"Bir hücrenin tam bir portresi, moleküler topografyasının ayrıntılı bir tanımını gerektirir: proteinler belirli organellerle bağlantılı olmalıdır.İmmünositokimyasal elektron mikroskobu, nanometre çözünürlüğüne sahip proteinlerin yerlerini ortaya çıkarabilir, ancak fiksasyon kalitesi, antikorların yetersizliği ve antijenlerin erişilemezliği ile sınırlıdır.Burada, elektron mikrograflarındaki proteinlerin nanoskopik lokalizasyonu için korelasyonel floresan elektron mikroskobunu tanımlıyoruz.Proteinleri citrine veya tdEos floresan proteinleri ile etiketledik ve bunları Caenorhabditis elegans ile ifade ettik, solucanları sabitledik ve plastik içine gömdük.Etiketlenen proteinleri uyarılmış emisyon tükenmesi (STED) mikroskobu veya fotoaktive lokalizasyon mikroskobu (PALM) kullanarak ultra ince bölümlerden görüntüledik.Floresans, aynı bölümlerden elektron mikrograflarında görüntülenen organeller ile ilişkiliydi.Bu yöntemleri histonları, bir mitokondriyal proteini ve elektron mikrograflarında presinaptik yoğun projeksiyon proteinini lokalize etmek için kullandık."}
{"_id":"10247282","text":"Sıçan izole perfüze böbrekte, arakidonik asit, PGH2 \/ TxA2 reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla siklooksijenaz bağımlı vazokonstriksiyonu ortaya çıkarır; yanıtlar diyabetik sıçanlardan böbreklerde geliştirilmiştir.Bu çalışma, streptozotosin-diyabetik sıçanlarda arakidonik asidin geliştirilmiş renal vazokonstriktör etkisinde siklooksijenaz-1 \/ siklooksijenaz-2'nin rollerini inceledi.20-HETE salınımı da belirlendi, çünkü bu eikosanoidin siklooksijenaz bağımlı vazokonstriksiyonu ortaya çıkardığı bildirildi.Siklooksijenaz aktivitesinin bir indeksi olarak kullanılan 6-ketoPGF1alfa salınımında 2 kat daha büyük bir artışla ilişkili diyabetik sıçan böbreğinde arakidonik aside vazokonstrictor yanıtların arttırıldığını doğruladık.Bir ve üç mikrogram araşidonik asit, kontrol fare böbreklerinde sırasıyla 3+\/-1 ve 17+\/-8 mm Hg ile karşılaştırıldığında diyabetik sıçan böbreklerinde sırasıyla 85+\/-37 ve 186+\/-6 mm Hg oranında perfüzyon basıncını artırdı.Hem siklooksijenaz izoformlarının indometasin (10 mikromol \/ L) ile inhibisyonu, hem diyabetik hem de kontrol fare böbreklerinde arakidonik aside vazokonstrictör tepkisini ortadan kaldırırken, siklooksijenaz-2'nin nimesülid (5 mikromol \/ L) ile inhibisyonu, sadece diyabetik sıçan böbreklerinde 1 ve 3 mikrog arakidonik aside perfüzyon basınç tepkilerini 15+\/-26 mm+ ve 108+'ye düşürür.Diyabetik sıçan böbreğinden 20-HETE salınımı neredeyse 6 kat azaltıldı ve araşidonik aside yanıt olarak artmadı.Bu sonuçlar, arakidonik asidin renal vazokonstriktör etkisinin, 20-HETE'den bir katkı için hiçbir kanıt olmaksızın, sadece siklooksijenaz aktivitesine bağlı olduğunu göstermektedir; Diyabetik sıçanda, siklooksijenaz-2 aktivitesi, arakidonik asidin renal vazokonstriktör etkisine katkıda bulunur."}
{"_id":"10247314","text":"Hipoksi-indüklenebilir faktör-1alfanın (HIF-1alpha) tümör baskılayıcı p53 ile etkileşime girdiğine dair kanıtlar vardır.Putatif etkileşimi karakterize etmek için, p53'ün (p53c) çekirdek alanının bir dizi hareketsiz HIF-1alfa türevi peptidle bağlanmasını haritaladık ve çözeltide mikromolar afinite ile p53c'ye bağlanan iki peptid dizi motifi bulduk.Bir dizi bitişikti ve diğeri, HIF-1alpha'nın oksijene bağlı düzenlenmesi için anahtar görevi gören oksijene bağımlı bozunma alanının iki proline kalıntısı (P402 ve P564) ile çakıştı.Bağlanma afinitesi P564'ün hidroksilasyon durumundan bağımsızdı.NMR spektroskopisinden bu dizi motiflerinin p53c'nin DNA bağlanma bölgesine bağlandığını bulduk.İki dizi homolog olduğundan ve 120 kalıntı ile ayrıldığından ve biri büyük ölçüde yapılandırılmamış bir transaktivasyon alanında olduğundan, HIF-1alpha'daki her dizi motifinin p53 tetramerinin farklı bir alt birimine bağlandığını ve çok sıkı bağlanmaya yol açtığını tahmin ediyoruz.Bağlayıcı veriler, p53'ün iki proline kalıntısında hidroksilat olmayan HIF-1alpha'nın hipoksik tümör hücrelerinde bozulma için bir yol sağladığı önerisini desteklemektedir."}
{"_id":"10284593","text":"Gözlemsel klinik ve ex vivo çalışmaları atriyal fibrilasyon ve inflamasyon arasında güçlü bir ilişki kurmuştur.Bununla birlikte, enflamasyonun atriyal fibrilasyonun nedeni veya sonucu olup olmadığı ve hangi spesifik enflamatuar mediatörlerin atriyanın fibrilasyona duyarlılığını artırabileceği belirsizliğini korumaktadır.Burada, atriyal fibrilasyon patofizyolojisinde nötrofiller tarafından bol miktarda ifade edilen bir heme enzimi olan miyeloperoksidazın (MPO) mekanistik katılımı için deneysel ve klinik kanıtlar sunuyoruz.Lökosit aktivasyonunu provoke etmek için anjiyotensin II (AngII) ile önceden tedavi edilen MPO eksikliği olan fareler, MPO ürününün 3-klorotirozinin alt atriyal doku bolluğunu, matriks metalloproteinazların aktivitesinin azaldığını ve vahşi tip farelere kıyasla körleşmiş atriyal fibrozis gösterdi.Sağ atriyal elektrofizyolojik uyarım üzerine, MPO eksikliği olan fareler atriyal fibrilasyondan korundu, bu da MPO restore edildiğinde tersine çevrildi.Atriyal fibrilasyona sahip insanlar, atriyal fibrilasyondan yoksun bireylere kıyasla daha yüksek plazma konsantrasyonlarına ve sağ atriyal dokuda daha büyük bir MPO yüküne sahipti.Atria'da MPO, 3-klorotirozin oluşumunun belirgin şekilde artmasıyla colocalize olmuştur.Verilerimiz, MPO'nun miyokardın yapısal olarak yeniden şekillendirilmesi için çok önemli bir ön koşul olduğunu ve atriyal fibrilasyona karşı artan bir kırılganlığa yol açtığını göstermektedir."}
{"_id":"10300888","text":"Hayvancılık, evcil hayvanlar ve ekinlerin evcilleştirilmesi iyi belgelenmiş olsa da, gıda üretimi ile ilişkili mikropların insan seleksiyonuna ne ölçüde maruz kaldığı ve endüstriyel suşların bolluğunun nereden kaynaklandığı hala belirsizdir.Burada 157 endüstriyel Saccharomyces cerevisiae mayasının genomlarını ve fenomlarını sunuyoruz.Analizlerimiz, günümüzün endüstriyel mayalarının genetik ve fenotipik olarak yabani suşlardan ayrılan ve karmaşık evcilleştirme ve yerel ayrışma kalıpları yoluyla sadece birkaç atadan kaynaklanan beş alt çizgiye bölünebileceğini ortaya koymaktadır.Büyük ölçekli fenotipleme ve genom analizi, stres toleransı, şeker kullanımı ve lezzet üretimi için sektöre özgü güçlü bir seçim gösterirken, doğada hayatta kalma ile ilgili cinsel döngü ve diğer fenotipler, özellikle bira mayalarında çürümeyi göstermektedir.Birlikte, bu sonuçlar endüstriyel mayaların kökenlerine, evrimsel tarihine ve fenotipik çeşitliliğine ışık tutuyor ve üstün suşların daha fazla seçilmesi için bir kaynak sağlıyor.PAPERCLIP."}
{"_id":"10326242","text":"PALB2 yakın zamanda BRCA2'nin nükleer bağlayıcı ortağı olarak tanımlandı.Biallelik BRCA2 mutasyonları Fanconi anemi alt tipi FA-D1'e neden olur ve çocukluk malignitelerine yatkındır.Erken çocukluk döneminde Fanconi anemisi ve kanserden etkilenen yedi ailede PALB2'deki (FANCN olarak da bilinir) patojenik mutasyonları tanımladık, biallelik PALB2 mutasyonlarının yeni bir Fanconi anemisi alt türüne, FA-N'ye neden olduğunu ve biallelik BRCA2 mutasyonlarına benzer şekilde çocukluk kanseri riskinin yüksek olduğunu gösterdik."}
{"_id":"10354110","text":"Foliküler (FO) ve marjinal bölge (MZ) B hücreleri dalak içinde farklı yerlerde tutulur, ancak bu ayrılmanın genetik temeli hala esrarengizdir.Şimdi, B hücre diziliminin transkripsiyon faktörü Klf2 tarafından göçmen reseptörlerin soyuna özgü düzenlenmesini gerektirdiğini bildiriyoruz.Dahası, gen hedefli fareleri kullanarak, değiştirilmiş splenik B hücresi göçünün, MZ ile ilişkili antijenlere ve patojenlere T hücresine bağımlı bir şekilde hızlı bir şekilde yanıt verme yeteneği de dahil olmak üzere, FO B hücrelerine önemli bir in vivo kazanç-of-fonksiyon fenotipi sağladığını gösteriyoruz.Bu çalışma, vahşi tip hayvanlarda, naif FO B hücrelerinin aktif olarak MZ'den çıkarıldığını ve böylece kan kaynaklı patojenlere cevap verme kapasitelerini kısıtladığını göstermektedir."}
{"_id":"10359591","text":"İnterlökin (IL)-2 ve inflamasyon, enfeksiyon sırasında efektör ve hafıza sitolitik T-lenfosit (CTL) oluşumunu düzenler.CTL farklılaşması sırasında IL-2 ve inflamatuvar sinyaller arasında karmaşık bir etkileşim gösteriyoruz.IL-2 stimülasyonu, transkripsiyon faktörü eomesodermin'i (Eomes), yukarı doğru düzenlenmiş perforin (Prf1) transkripsiyonunu ve hafıza CTL işaretleyicilerinin Bcl6 ve IL-7Ralpha'nın yeniden ifade edilmesini indükledi.Eomes ve STAT5'in Prf1 cis-düzenleyici bölgelerine bağlanması, transkripsiyonel inisiyasyon ile ilişkiliydi (RNA polimeraz II'nin Prf1 promotörüne işe alınmasının artması).Enflamasyon (CpG, IL-12) IL-2Ralpha ve transkripsiyon faktörü T-bet'in gelişmiş ifadesi, ancak IL-2 tarafından IL-7Ralpha baskılanmasını önlerken geç Eomes ve perforin indüksiyonuna karşı koydu.Lenfositik koriyomenenjit virüsü olan farelerin enfeksiyonundan sonra, IL-2Ralfa-deficient efektör CD8(+) T hücreleri daha fazla Bcl6 ancak daha az perforin ve granzyme B ifade etti, daha az KLRG-1(+) ve T-bet ifade eden CTL oluşturdu ve kötü öldü.Bu nedenle, inflamasyon hem efektör hem de bellek CTL farklılaşmasını etkilerken, kalıcı IL-2 uyarılması bellek CTL gelişimi pahasına efektörü teşvik eder."}
{"_id":"10365787","text":"Karmaşık veya siklozomu (APC \/ C) destekleyen anafaz, Cdc20 veya Cdh1 ile birlikte bozulma için hücre döngüsü proteinlerini hedef alan bir ubiquitin protein ligazdır.APC\/CCdh1 özellikle geç mitoz ve G1'de protein bozulmasını teşvik eder.Cdh1'den yoksun mutant embriyolar, trofoblast hücrelerinin endorfedulasyonundaki kusurlar ve plasental arıza nedeniyle E9.5E10.5'te ölür.Bu ölümcüllük, Cdh1 plasentada ifade edildiğinde önlenir.Cdh1-deficient hücreler verimsiz bir şekilde çoğalır ve sayısal ve yapısal kromozomal sapmalar biriktirir, bu da Cdh1'in genomik istikrarın korunmasına katkıda bulunduğunu gösterir.Cdh1 heterozigot hayvanlar spontan tümörlere karşı duyarlılığın arttığını gösterir, bu da Cdh1'in haploinyeterli tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğünü düşündürmektedir.Bu heterozigot fareler ayrıca sinir sistemindeki kök hücrelerin çoğalmasıyla ilişkili davranışta çeşitli kusurlar gösterirler.Bu sonuçlar, Cdh1'in belirli progenitör hücrelerin plansız çoğalmasını önlemek ve memeli hücrelerini genomik istikrarsızlıktan korumak için gerekli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"10408324","text":"Acil durum postkoital kontrasepsiyonu gebeliği önler, ancak bir doktor tarafından reçete edilmeli ve cinsel ilişkiden sonraki 72 saat içinde alınmalıdır.Acil kontrasepsiyonun reçetesiz olarak yapılması önerilmiştir.Kadınların evde tutmak için acil kontraseptif hap tedariki verildiğinde nasıl davranabileceklerini öğrenmek için bir çalışma yaptık.YÖNTEMLER 553 kadını eve götürmek (tedavi grubu) ve 530 kadını doktor (kontrol grubu) ziyaretiyle elde edilen acil kontrasepsiyonu kullanmak için hormonal acil kontraseptif hapların değiştirilebilir bir tedariki için görevlendirdik.Acil kontrasepsiyonun kullanım sıklığı, diğer kontrasepsiyonların kullanımı ve istenmeyen gebelik insidansı bir yıl sonra her iki kadın grubunda da belirlendi.SONUÇLAR Tedavi grubunda 549 kadın ve kontrol grubunda 522 kadın için analiz sonuçları elde edildi.Tedavi grubundaki kadınların üç yüz yetmiş dokuzu (%69) ve kontrol grubundaki kadınların 326'sı (%62) takipte ayrıntılı bilgilere katkıda bulundu.Tedavi grubundaki kadınların yüzde sekseni (yüzde 47) en az bir kez acil kontrasepsiyon kullandı.Çalışma anketini iade edenler arasında, yüzde 98'i acil kontrasepsiyonu doğru kullandı.Ciddi bir yan etkisi yoktu.Kontrol grubundaki seksen yedi kadın (yüzde 27) en az bir kez acil kontrasepsiyon kullandı (tedavi grubuyla karşılaştırıldığında P0.001).Tedavi grubundaki kadınların acil kontrasepsiyonu tekrar tekrar kullanma olasılığı daha yüksek değildi.Diğer doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları, kontrol grubundaki kadınlardan farklı değildi.Tedavi grubunda 18 istenmeyen gebelik ve kontrol grubunda 25 (göreceli risk, 0.7; yüzde 95 güven aralığı, 0.4 ila 1.2) vardı.Acil kontrasepsiyonu daha kolay elde etmek zarar vermez ve istenmeyen gebeliklerin oranını azaltabilir."}
{"_id":"10450300","text":"İnsan sitomegalovirüsü (HCMV), birincil enfeksiyondan sonra konakta ömür boyu devam eden yaygın bir insan herpesvirüsüdür.Sağlıklı bireylerde, virüs HCMV'ye özgü T hücresi yanıtı ile iyi kontrol edilir.Bu kalıcılığın önemli bir özelliği, normalde sağlam bir konak bağışıklık yanıtı karşısında, viral gecikmenin kurulmasıdır.Geniş viral gen ekspresyonu ve virüs üretimi ile karakterize edilen litik enfeksiyonun aksine, miyeloid soyun hücrelerinde uzun süreli gecikme, UL138 ve LUNA da dahil olmak üzere viral genlerin son derece kısıtlı ekspresyonu ile karakterize edilir.Burada, hem UL138 hem de LUNA'ya özgü T hücrelerinin, sağlıklı HCMV seropozitif deneklerde doğrudan ex vivo olarak tespit edilebileceğini ve bu yanıtın esas olarak CD4 + T hücresi aracılı olduğunu bildiriyoruz.Bu UL138'e özgü CD4 + T hücreleri, MHC sınıf II sınırlı sitotoksisiteye aracılık edebilir ve en önemlisi, hem litik hem de gizli enfeksiyon bağlamında IFN efektör işlevini gösterebilir.Ayrıca, sadece litik enfeksiyon sırasında ifade edilen antijenlere özgü CDCD4 + T hücrelerinin aksine, hem UL138 hem de LUNA'ya özgü CD4 + T hücre yanıtları, immünosupresif sitokin cIL-10'u salgılayan CD4 + T hücrelerini içeriyordu.Ayrıca CD4+ T-hücrelerini ifade eden cIL-10'un gizli bir şekilde ifade edilen US28 ve UL111A'ya karşı yönlendirildiğini de gösteriyoruz.Birlikte ele alındığında, verilerimiz HCMV'nin latency ile ilişkili gen ürünlerinin, hem litik hem de latently enfekte hücrelere yanıt olarak efektör işlevini ortaya çıkarabilen in vivo'da CD4 + T hücre yanıtları ürettiğini göstermektedir.Önemli olarak ve sadece litik enfeksiyon sırasında ifade edilen antijenleri tanıyan CD4 + T hücre popülasyonlarının aksine, immünosupresif sitokin cIL-10 salgılayan bir hücre alt kümesi içerir.Bu, HCMV'nin in vivo'daki gizli taşımayı sürdürmek için genel olarak baskılayıcı olan antijenlere gecikme ile ilişkili antijenlere T hücre yanıtlarını çarpıttığını düşündürmektedir."}
{"_id":"10463997","text":"Amaçlar: Otofaji, organel geri dönüşümü, besin kullanılabilirliği ve doku farklılaşması gibi çok çeşitli hücresel fonksiyonların kontrolünde önemli bir rol oynayan oldukça düzenlenmiş bir süreçtir.Son zamanlarda yapılan bir çalışma, obez deneklerin adipoz dokusunda otofajik aktivitenin arttığını göstermiştir ve obezite ile ilişkili insülin direncinde otofaji için bir rol önerilmiştir.Vücut kitle azaltma, aşırı kilolu deneklerde insülin direncinin üstesinden gelmek için en etkili yaklaşımdır; Bununla birlikte, adipoz doku otofajisindeki kilo kaybının etkisi bilinmemektedir.Konular: Adipoz doku otofajisi farelerde ve insanlarda değerlendirildi.Bulgular: İlk olarak, diyet kaynaklı obezite ve diyabetin bir fare modeli 15 günlük,% 40 kalori kısıtlaması ile sürdürüldü.Temelde, obez farelerde yağsız kontrollere kıyasla otofaji belirteçleri arttırıldı.Kalori kısıtlaması üzerine, yağsız farelerde otofaji artarken, obez farelerde azalmıştır.Reklam libitum beslenmesinin yeniden başlatılması, yağsız farelerde otofajiyi hızla azaltmak ve obez farelerde otofajiyi artırmak için yeterliydi.Çalışmanın ikinci bölümünde, otofaji, vücut kitle azalması için bariatrik cerrahi uygulanan dokuz obez-diyabetik ve altı obez-diyabetik deneklerin subkutan adipoz dokusunda değerlendirildi.Örnekler ameliyat sırasında ve yaklaşık 1 yıl sonra toplandı.Tümör nekroz faktörü-1, interlökin (IL)-6 ve IL-1 gibi sistemik inflamasyon belirteçleri değerlendirildi.Fare modelinde olduğu gibi, insan obezitesi artmış otofaji ile ilişkiliydi ve vücut kitle azalması, adipoz dokusunda otofajinin zayıflamasına yol açtı.Sonuç:Obezite ve kalori aşırı beslenme, adipoz dokusunda otofajinin kusurlu düzenlenmesi ile ilişkilidir.Kalori kısıtlamasını takiben geliştirilmiş metabolik kontrole tabi tutulan obez-diyabetik deneklerde yapılan çalışmalar otofaji ve inflamasyonun bağımsız olarak düzenlendiğini göstermektedir."}
{"_id":"10482574","text":"Farklı kökenlerin stresine maruz kalan hücreler triasilgliserolleri sentezler ve lipit damlacıkları (LD) üretir, ancak bu cevabın fizyolojik önemi belirsizdir.Basit bir stres modeli olarak kültürdeki hücrelerin tam besin yoksunluğunu kullanarak, LD biyogenezinin ölmeye kararlı hücrelerde koruyucu bir rolü olup olmadığını ele aldık.Tam besin yoksunluğu, insan LN18 glioblastom ve HeLa hücrelerinde ve ayrıca CHO ve sıçan birincil astrositlerinde LD'nin biyogenezini indükledi.Tüm hücre tiplerinde, ölüm LD tükenmesi ile ilişkiliydi ve Grup IVA fosfolipaz A2 (cPLA2) veya seramid kinazın aşağı regülasyonunun farmakolojik inhibisyonundan sonra LD biyogenezi bloke edilerek hızlandırıldı.Besin yoksunluğu da cPLA2 inhibisyonuna duyarlı yağ asitlerinin -oksidasyonunu indükledi ve bu koşullarda hücre hayatta kalması kesinlikle yağ asidi katabolizmasına bağımlı hale geldi.Bu sonuçlar, besin yoksunluğu sırasında hücre canlılığının, biyogenez ve LD'nin seferberliğini gerektiren yağ asitlerinin -oksidasyonu ile sürdürüldüğünü göstermektedir."}
{"_id":"10491220","text":"Bitki toksinleri, kirleticiler veya reçeteli ilaçlar gibi ksenobiyotiklere maruz kalmak, önemli detoksifikasyon enzimlerini kodlayan genleri indükleyen bir savunma tepkisini tetikler.Omurgalılarda ksenobiyotik yanıtlar çalışılmış olsa da, bu koordineli transkripsiyonel yanıtın moleküler temelini karakterize etmek için basit bir genetik sistemden yararlanmak için çok az çaba harcanmıştır.Burada Drosophila'daki fenobarbital tedaviden yaklaşık 1000 transkriptin önemli ölçüde etkilendiğini gösteriyoruz.Ayrıca, insan SXR ve CAR ksenobiyotik reseptörleri DHR96'nın Drosophila ortoloğunun bu yanıtta rol oynadığını da gösteriyoruz.Bir DHR96 null mutantı, fenobarbital ve pestisit DDT'nin yatıştırıcı etkilerine karşı artan duyarlılığın yanı sıra birçok fenobarbital regüle genin ekspresyonunda kusurlar gösterir.Metabolik ve strese cevap veren genler de DHR96 tarafından kontrol edilir ve çoklu yanıt yollarını koordine etmedeki rolünü içerir.Bu çalışma, ksenobiyotik stres yanıtlarının genetik kontrolünü tanımlamak için yeni bir model sistemi oluşturur."}
{"_id":"10504681","text":"Bitkiler, büyüme ve gelişimlerini uyarlayarak çevresel değişikliklere cevap verme konusunda muazzam bir yetenek geliştirdiler.Hormonal ve gelişimsel sinyaller arasındaki etkileşim, bu muazzam plastisitenin oluşumunda kritik bir mekanizmadır.İyi bir örnek, doku tipine, gelişim evresine ve çevresel koşullara bağlı olan etilen hormonuna verilen yanıttır.Arabidopsis wei8 mutantını karakterize ederek, küçük bir gen ailesinin etilene dokuya özgü tepkilere aracılık ettiğini bulduk.Biyokimyasal çalışmalar, WEI8'in uzun zamandır beklenen triptofan aminotransferaz olan TAA1'i, auxin biyosentetik yolunun temel, ancak genetik olarak karakterize edilmemiş, indol-3-piruvik asit (IPA) dalına kodladığını ortaya koydu.TAA1 ve paraloglarının analizi, lokal auxin üretimi, dokuya özgü etilen etkileri ve organ gelişimi arasında bir bağlantı olduğunu ortaya koydu.Bu nedenle, auxin üretiminin IPA yolu, çevresel ve gelişimsel ipuçlarına yanıt olarak sağlam auxin gradyanları üretmenin anahtarıdır."}
{"_id":"10530014","text":"Monojenik eksiklik hastalıkları, bireysel moleküllerin insan fizyolojisine katkılarını tanımlamak ve işlevsizliklerinden kaynaklanan patolojileri tanımlamak için benzersiz fırsatlar sunar.Burada, erken yaşta şiddetli kanama, sık enfeksiyonlar ve osteopetroz ile ortaya çıkan iki insan kardeşte bir eksiklik hastalığını anlatıyoruz.Bu semptomlar, lökosit adhezyon eksikliği III (LAD-III) olan kişiler için bildirilenlerden daha tutarlı ancak daha şiddetlidir.Mekanistik olarak, bu semptomlar trombositler ve lökositler de dahil olmak üzere hematopoetik hücrelerde ifade edilen integrinleri aktive edememesinden kaynaklandı.İki kişiden izole edilen ölümsüzleşmiş lenfosit hücre çizgileri, integrin aktivasyon kusurları gösterdi.Daha önce Ras-ilişkili protein-1 (RAP1) ve kalsiyum ve diasilgliserol ile düzenlenmiş guanin nükleotid değişim faktörü-1 (CALDAG-GEF1) dahil olmak üzere integrin aktivasyonuna dahil edilen çeşitli proteinler bu hücre hatlarında mevcut ve işlevseldi.Bu hastalığın genetik temeli, KINDLIN3 (resmi gen sembolü FERMT3) geninin kodlama bölgesinde bir nokta mutasyonuna kadar izlendi.Vahşi tip KINDLIN-3, ölümsüzleşmiş lenfositlerde ifade edildiğinde, integrinleri aktivasyon sinyallerine duyarlı hale geldi.Bu sonuçlar, etkilenen bireylerin sağlığını ciddi şekilde tehlikeye atan ve insanlarda integrin aktivasyonunda KINDLIN-3'ün önemli bir rolünü kuran genetik bir hastalığı tanımlar.Ayrıca, allogeneik kemik iliği transplantasyonunun hastalığın semptomlarını hafiflettiği gösterilmiştir."}
{"_id":"10534299","text":"AgRP nöron aktivitesi beslenmeyi ve kilo alımını sağlarken, yakındaki POMC nöronlarınınki tam tersini yapar.Bununla birlikte, bu nöronların kontrolünde uyarıcı glutamaterjik girdinin rolü bilinmemektedir.Bu soruyu ele almak için, AgRP veya POMC nöronlarında NMDA reseptörlerinden (NMDAR'lar) yoksun fareler ürettik.AgRP nöronlarından NMDAR'ların silinmesi belirgin bir şekilde kilo, vücut yağı ve gıda alımını azaltırken, POMC nöronlarından silinmesinin bir etkisi yoktu.AgRP nöronlarının c-Fos, Agrp ve Npy mRNA ekspresyonu, AMPA reseptör aracılı EPSC'ler, depolarizasyon ve ateşleme oranları, gerekli NMDAR'lar tarafından değerlendirildiği gibi oruçla aktivasyonu.Ayrıca, AgRP değil, POMC nöronları dendritik omurgalara sahiptir ve oruçtan kaynaklanan AgRP nöronlarına artan glutamaterjik girdi, omurgalardaki artışla paraleldir, bu da oruç indüklenmiş sinaptogenez ve spinogenezi düşündürmektedir.Böylece glutamaterjik sinaptik iletim ve NMDAR'lar tarafından modülasyonu, AgRP nöronlarının kontrol edilmesinde ve oruç tutmaya hücresel ve davranışsal tepkinin belirlenmesinde önemli rol oynar."}
{"_id":"10536636","text":"Arka plan körlüğü ve düşük görmenin güney Sudan'da yaygın olduğu düşünülmektedir.Bununla birlikte, büyüklük ve coğrafi dağılım büyük ölçüde bilinmemektedir.Körlüğün ve düşük görmenin yaygınlığını tahmin etmeyi, körlüğün ve düşük görmenin ana nedenlerini belirlemeyi ve Sudan'ın güneyindeki Mankien payam'da (bölge) körlük önleme programları için hedefleri tahmin etmeyi amaçladık."}
{"_id":"10548391","text":"Yaygın olarak kullanılan birçok ilacı metabolize eden enzim molokin 4-hidroksilaz (CYP2D6) son derece polimorfiktir.Enzimin aktivitesi, denekler arasında ultrafast'tan tam bir yokluğa kadar değişir.Bu nedenle, metabolik kapasite değişir, standart önerilen dozlarda terapötik etkinlik ve yan etkilerde subjektif farklılıklar üretir.Kafkasyalıların %7'sine kadar çok sayıda fonksiyonel CYP2D6 genine sahip kalıtsal aleller nedeniyle ultrarapid ilaç metabolizması (UM) gösterilebilir ve bu da artan miktarda enzimin ifade edilmesine neden olur.UM deneklerinin tanımlanması, ilaç tedavisinde doz ayarlamasının yanı sıra uyumsuzluğun yanlış tanımlanmasından kaçınmak için potansiyel klinik öneme sahiptir.Çalışmamızda, yakın zamanda tasarlanmış PCR testlerini UM genotipinin tespiti için test ettik.202 psikiyatrik hastadan oluşan bir popülasyonda yinelenen aktif CYP2D6 genleri taşıyan UM'ların prevalansı %3.5'tir."}
{"_id":"10557471","text":"Mevcut araştırmanın amacı, beslenme bilgilerini sebzelerin, meyvelerin ve kepekli ekmeğin artan kullanılabilirliği ile birleştiren bir diyet müdahalesinin etkisini incelemekti.Müdahalenin etkisi, sebze, meyve, kepekli ekmek ve tahmini besinlerin alımındaki değişikliklerle belirlendi.Ayrıca, çalışma, farklı folat besin kaynaklarından nispi katkıdaki değişikliklerin plazma toplam homosistein konsantrasyonundaki değişikliklerle (p-tHcy) ilişkili olup olmadığını araştırdı.5 aylık müdahale çalışmasında Norveç Ulusal Muhafızları'ndan 376 erkek asker, Vaernes (müdahale grubu) ve Norveç Ulusal Muhafızları'ndan 105 erkek asker Heggelia (kontrol grubu) yer aldı.Çalışma, sebze, meyve, meyve ve meyve suyu (P  0.001) ve kepekli ekmeğin (P  0.001) toplam tüketiminde bir artışa neden oldu.Müdahale grubundaki katılımcılar, kontrol grubuna kıyasla diyet lifi (P  0.001) ve folat (P  0.001) alımında daha yüksek bir artış gösterdi.Meyve, sebze ve tam tahıl ekmeğinden folat alımının göreceli katkısı, müdahale grubunda kontrol grubuna kıyasla daha yüksekti (Herkes için P  0.001).Bütün tahıl ekmeğinden folat alımının artması, p-tHcy (P = 0.017) konsantrasyonunun azalmasıyla ters orantılıydı.Özetle, diyet müdahalesi, sebze, meyve ve kepekli ekmek alımının artmasına ve bu gıda bileşenlerinden folat alımının artmasına neden oldu.P-tHcy konsantrasyonundaki azalma, kepekli ekmek tüketiminin artması nedeniyle artan folat alımı ile önemli ölçüde ilişkiliydi."}
{"_id":"10562341","text":"T hücrelerinin aktivasyonu adaptif bağışıklık sistemi için temel açma anahtarıdır.Ca2+ sinyali T hücresi aktivasyonu için gereklidir ve başlangıç, kısa ömürlü, lokalize Ca2+ sinyalleri olarak başlar.İkinci haberci nikotinik asit adenin dinükleotit fosfat (NAADP) T hücre aktivasyonu üzerine hızla oluşur ve erken Ca2+ sinyalizasyonunu uyarır.Bu erken sinyal olaylarını karakterize etmek ve NAADP'ye bağlı Ca2+ sinyallerinde yer alan kanalları araştırmak için birden fazla floresan Ca2 + gösterge boyası kullanarak yüksek çözünürlüklü bir görüntüleme tekniği geliştirdik.Birincil murin T hücrelerinin veya insan Jurkat hücrelerinin CD3'e karşı bir antikorla kaplanmış boncuklarla aktivasyonunun ilk saniyelerinde, tespit sınırına yakın çapları olan ve plazma zarındaki aktivasyon bölgesine yakın olan Ca2+ sinyallerini tespit ettik.Ryanodin reseptörünün (RyR) düşürüldüğü Jurkat hücrelerinde veya RyR1\/ farelerinden birincil T hücrelerinde, bu erken Ca2+ sinyalleri tespit edilmedi veya sinyal sayısı belirgin bir şekilde azaltıldı.NAADP ile Jurkat hücrelerinin mikroenjeksiyonu üzerine 20 ms içinde gözlemlenen yerel Ca2+ sinyalleri de RyR knockdown'a duyarlıydı.Buna karşılık, potansiyel bir NAADP hedef kanalı olan TRPM2 (geçici reseptör potansiyel kanalı, alt tip melastatin 2), birincil T hücrelerinde ilk Ca2+ sinyallerinin oluşumu için gerekli değildi.Böylece, yüksek çözünürlüklü görüntüleme yöntemimiz sayesinde, T hücrelerindeki erken Ca2+ salınım olaylarını karakterize ettik ve bu tür sinyallere RyR ve NAADP'nin dahil olduğuna dair kanıtlar elde ettik."}
{"_id":"10576136","text":"BACKGROUND ST2, membrana bağlı (ST2L) ve çözünür (sST2) izoformları olan interlökin (IL)-1 reseptör ailesi üyesidir ve sST2, miyokard enfarktüsü (MI) olan hastalarda kötü sonuç için bir biyobelirteçtir.ST2 için yeni keşfedilen ligand olan IL-33, nükleer faktör kappaB'yi aktive eder ve böylece apoptotik hücre ölümünü düzenleyebilir.IL-33'ün MI'dan sonra ST2 sinyallemesi yoluyla kardiyoprotektif olduğu hipotezini test ettik.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR IL-33 kültürlenmiş kardiyomiyositleri hipoksi kaynaklı apoptozdan korudu ve bu kardiyoproteksiyon kısmen sST2 tarafından engellendi.IL-33 antiapoptotik faktörlerin ekspresyonu XIAP, CIAP1 ve survivin.IL-33 in vivo'nun kardiyoprotektif rolünü tanımlamak için farelerde iskemi\/reperfüzyon üzerine kör ve randomize bir çalışma yaptık.IL-33, kardiyomiyosit apoptozunu azalttı, kaspaz-3 aktivitesini bastırdı ve IAP aile üyesi proteinlerin ekspresyonunu arttırdı.IL-33 hem infarkt hem de fibroz hacimlerini 15 günde azalttı; ayrıca, hem ekokardiyografik hem de hemodinamik çalışmalar IL-33'ün ventriküler fonksiyonu geliştirdiğini ortaya koydu.IL-33 tarafından kardiyoproteksiyonun ST2 sinyallemesi yoluyla aracılık edip etmediğini belirlemek için, MI'ya maruz kalan 98 farede ST2(-\/-) ile vahşi tip çöp farelerinin randomize ve körleştirilmiş bir çalışması gerçekleştirildi.MI'dan 4 hafta sonra, IL-33, vahşi tip farelerde ventriküler dilatasyonu ve geliştirilmiş kontraktil fonksiyonunu azalttı, ancak ST2 (-\/-) farelerde değil.Son olarak, IL-33, MI'dan sonra vahşi tiplerde hayatta kalmayı geliştirdi, ancak ST2 (-\/-) farelerde değil.IL-33, kardiyomiyosit apoptozunu önler ve ST2 sinyallemesi yoluyla MI'dan sonra kardiyak fonksiyonu ve hayatta kalmayı iyileştirir."}
{"_id":"10577574","text":"2000 yılında Zaandam Tıp Merkezi'ndeki (ZMC) YBÜ'nün organizasyon yapısı açıktan kapalı formatlı YBÜ'ye dönüştü.Bu çalışmanın amacı, bu örgütsel değişimin yüksek riskli cerrahi hastalarda sonuç üzerindeki etkisini değerlendirmekti.YÖNTEMLER 1996'dan 1998'e kadar yoğun bakım ünitesine (açık format) ve 2003'ten 2005'e (kapalı format) kadar tüm ardışık yüksek riskli cerrahi hastaların tıbbi kayıtları gözden geçirildi.Yüksek riskli hastalar, Cerrahi Hastalarda Risk Tespiti (IRIS) skoruna göre tanımlanmıştır.İncelenen parametreler şunlardı: mortalite, morbidite, yoğun bakım süresi (LOS) ve hastane LOS.SONUÇLAR Yoğun bakım hastalarının mortaliteleri açık format grubunda %25,7, kapalı format grubunda %15,8 idi (p = 0,01).Morbidite % 48,6'dan % 46,1'e düştü (p = 0.6).Açık format grubunda ortalama hastane kalış süresi 17 gün, kapalı format grubunda ise 21 gündür (p = 0.03).Yoğun bakım ünitesinde yüksek riskli cerrahi hastalar karmaşık ve sıklıkla kapsamlı ameliyat geçirmiş hastalardır.Bu hastalar, maksimum güvenlik ve optimal bakım için özel tedavi ve dikkatli izleme ihtiyacı içindedir.Sonuçlarımız, kapalı formatın, yüksek riskli cerrahinin etkilerini en aza indirmek ve bu hasta grubunda güvenli sonuç alınmasını garanti etmek için açık formattan daha elverişli bir ortam olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"10605189","text":"Memeli serebral korteks, ilişkisel, bilişsel ve motor fonksiyonların en yüksek seviyelerinden sorumludur.Merkezi sinir sisteminde (CNS) korteks, geniş ölçüde uyarıcı projeksiyon nöronları (PN'ler) ve inhibitör internöronlar (IN'ler) olarak sınıflandırılan aşırı nöronal çeşitliliğin başlıca bir örneği olarak durmaktadır.Embriyogenez sırasında PN çeşitliliğini şekillendiren strateji ve mekanizmaların anlaşılmasında kaydedilen son gelişmeleri burada gözden geçiriyoruz ve PN sınıflarının doğum sonrası organizmanın yaşamı için nasıl korunabileceğini tartışıyoruz.Buna ek olarak, PN'lerin yetişkinde artmış kortikal plastisiteye izin vermek için sınıflara özgü özelliklerinin yeniden programlanması için uygun olabileceğini merak uyandıran bir olasılık olarak görüyoruz."}
{"_id":"10617916","text":"Arka plan.Artemisine dayalı kombinasyon tedavisi (ACT), mikroskobik olarak doğrulanmış gametositemi ve sivrisinek enfeksiyonunu azaltır.Bununla birlikte, moleküler teknikler son zamanlarda submikroskopik oyuntositemi prevalansının yüksek olduğunu ortaya koymuştur.Buradaki amacımız sülfadoksin-pirimetamin (SP) monoterapi ve SP artı amodiakine (AQ), SP artı artesunat (AS) ve artereter-lümefantrinin (AL; Coartem) submikroskopik gametositemi ve bulaşıcılık üzerindeki etkisini belirlemekti.Yöntemler.Kenyalı çocuklar (n=528) 6 ay-10 yaş 4 tedavi koluna randomize edildi.Gametocytemia, hem mikroskopi hem de Pfs25 RNA tabanlı nicel nükleik asit dizisi tabanlı amplifikasyon (Pfs25 QT-NASBA) ile belirlendi.Transmisyon membran besleme tahlilleri ile belirlendi.Sonuçlar.Pfs25 QT-NASBA tarafından belirlenen Gametocyte prevalansı, kayıtta %89,4 (219\/245) idi ve SP artı AS, SP artı AQ ve AL ile tedaviden sonra azaldı.Rastgele seçilmiş bir grup çocuk için membran besleme testleri, mikroskobuna bağlı olarak bulaşıcı çocukların oranının beklenenden 4 kat daha yüksek olduğunu ortaya koydu.ACT, bulaşıcı çocukların oranını önemli ölçüde azaltmadı, ancak enfekte sivrisineklerin oranını azalttı.Sonuç.Submikroskopik gametositemi tedaviden sonra yaygındır ve sivrisinek enfeksiyonuna önemli ölçüde katkıda bulunur.Bulgularımız iletim yoğunluğu bağlamında yorumlanmalıdır, ancak ACT'nin sıtma bulaşması üzerindeki etkisi ılımlı ve gametocyte taşıma süresi ve taşıyıcılar tarafından enfekte edilen sivrisineklerin oranı ile sınırlı görünmektedir."}
{"_id":"10627801","text":"DExD\/H kutusu RNA helikaz retinoik asit-indüklenebilir gen I (RIG-I) ve melanom farklılaşması ile ilişkili gen 5 (MDA5), tip I IFN üretmek için virüs enfeksiyonunu tanıyan önemli hücre içi reseptörlerdir.Üçüncü bir helikaz geni olan Lgp2, Rig-I ve Mda5'e homologtur, ancak bir kaspaz aktivasyonu ve işe alım etki alanından yoksundur.Lgp2-deficient fareler ürettik ve bu genin kaybının hücreleri sitosolik poliinozinik \/ polisitidilik asit aracılı tip I IFN indüksiyonuna büyük ölçüde duyarlı hale getirdiğini bildirdik.Bununla birlikte, IFN-beta transkripsiyonunun negatif geri besleme inhibisyonunun LGP2 yokluğunda normal olduğu bulundu, bu da LGP2'nin tip I IFN üretiminin birincil negatif düzenleyicisi olmadığını gösteriyor.Verilerimiz ayrıca, Lgp2-\/- farelerinin ölümcül veziküler stomatit virüs enfeksiyonuna karşı direnç gösterdiğini, çoğaltıcı RNA ara maddelerinin tip I IFN üretimini tetiklemek için MDA5 tarafından değil, özellikle RIG-I tarafından tanındığını göstermektedir.Bununla birlikte, LGP2'den yoksun farelerin, tip I IFN üretiminde, ensefalomiyokardit virüsü tarafından enfeksiyona yanıt olarak, MDA5'e bağımlı doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını aktive eden bir kusur gösterdikleri gözlenmiştir.Toplu olarak, verilerimiz, LGP2 için RNA virüsü enfeksiyonunun ardından doğuştan gelen bağışıklık sinyal yollarının tetiklenmesinde farklı bir düzenleyici role işaret ediyor."}
{"_id":"10641715","text":"Down sendromu (trizomi 21), entelektüel bozukluk ve diğer birkaç gelişimsel anormallik ile en yaygın uygulanabilir kromozomal bozukluktur.Burada, genomik arka planın değişkenliğinin etkilerini ortadan kaldırmak için trizomi 21 için monozigotik ikiz uyumsuzlardan türetilen indüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) oluşumunu ve karakterizasyonunu bildiriyoruz.İPSC düzeyinde ve erken gelişimde ilk bakışta genetik analizle gözlemlenen değişiklikler, Down sendromunun gelişimsel hastalık transkripsiyonal imzasını göstermektedir.Dahası, NOD-SCID farelerde teratom oluştuğunda in vivoda Down sendromu iPSC'lerin anormal bir nöral farklılaşmasını gözlemledik ve in vitro olarak nöroprogenitörlere ve nöronlara ayrıldığında.Bu kusurlar, nöronların, astroglial ve oligodendroglial hücrelerin mimarisindeki ve yoğunluğundaki değişikliklerle birlikte, nörogenez, soy spesifikasyonu ve farklılaşma ile ilgili genlerin yanlış ifade edilmesiyle ilişkilendirildi.Dahası, kromozom 21'deki çift özgüllük tirozin-(Y)-fosforilasyonun kinaz 1A'yı (DYRK1A) düzenlediğine dair yeni kanıtlar sunuyoruz.Önemli olarak, DYRK1A'yı farmakolojik olarak veya shRNA ile hedeflemenin bu kusurların önemli ölçüde düzeltilmesiyle sonuçlandığını bulduk."}
{"_id":"10648422","text":"HIV enfeksiyonu sırasında bağırsaktan kana viral replikasyon ve mikrobiyal translokasyon hiperimmün aktivasyona yol açar, bu da HIV enfeksiyonu sırasında CD4 + T hücre sayılarındaki düşüşe katkıda bulunur.Programlanmış ölüm-1 (PD-1) ve interlökin-10 (IL-10) HIV enfeksiyonu sırasında her ikisi de yukarı doğru düzenlenir.PD-1 ve programlanmış ölüm ligand-1 (PD-L1) ve IL-10 ile IL-10 reseptörü (IL-10R) arasındaki etkileşimlerin engellenmesi viral açıklık ile sonuçlanır ve kronik viral enfeksiyonların hayvan modellerinde T hücre fonksiyonunu iyileştirir.Burada, HIV ile enfekte olmuş deneklerin plazmasındaki yüksek miktarda mikrobiyal ürünlerin ve enflamatuar sitokinlerin, IL-10'un yüksek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili monositlerde PD-1 ekspresyonunun artmasına yol açtığını gösteriyoruz.Çeşitli hücre tiplerinde ifade edilen PD-L1 ile monositlerde ifade edilen PD-1'in tetiklenmesi IL-10 üretimini indükledi ve geri dönüşümlü CD4 + T hücre disfonksiyonuna yol açtı.PD-1 için yeni bir işlev tanımlıyoruz, bu sayede mikrobiyal ürünler, PD-1'in PD-L1 tarafından bağlanmasından sonra PD-1 seviyelerini ve monositler tarafından IL-10 üretimini yükselterek T hücre genişlemesini ve işlevini inhibe ediyor."}
{"_id":"10692412","text":"BACKGROUND Kulldorff'un mekansal tarama istatistiği ve yazılım uygulaması - SaTScan - coğrafi kümeleri tespit etmek ve değerlendirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır.Bununla birlikte, iki konu yöntemi kullanarak ve sonuçlarını önemsiz olmayan şekilde yorumlayarak yapar: (1) yöntem coğrafi bağlamda kümeleri anlamak için kartografik destekten yoksundur ve (2) yöntemden elde edilen sonuçlar küme ölçeklendirme ile ilgili parametre seçimlerine duyarlıdır (ölçeklendirme parametreleri olarak kısaltılır), ancak sistem bu seçimleri yapmak için doğrudan bir destek sağlamaz.Bu konuları ele almak ve SaTScan sonuçlarının yorumlanmasını geliştirmek için hem yerleşik hem de yeni jeo-işitsel analiz yöntemlerini kullanıyoruz.ABD'deki servikal kanser mortalitesinin bir vaka çalışması analizinde jeovisual analitik yaklaşımımızı gösteriyoruz.SONUÇLAR SaTScan sonuçlarının yorumlanmasını desteklemek için etkileşimli bir görsel arayüz sağlayarak ilk sorunu ele alıyoruz.İkinci konuyu ele almak için yaptığımız araştırma, SaTScan sonuçlarının parametre seçimlerine duyarlılığı hakkında daha geniş bir tartışmaya yol açtı.Hassasiyetin iki bileşeni vardır: (1) yöntem, istatistiksel olarak anlamlı olmakla birlikte, hem yüksek riskli hem de düşük riskli konumlardan oluşan heterojen içeriğe sahip olan kümeleri tanımlayabilir ve (2) yöntem, mekansal tarama ölçeklendirme parametresi çeşitli olduğu için konum ve boyutta kararsız olan kümeleri tanımlayabilir.Küme sonuç kararlılığını araştırmak için, sistematik olarak seçilen parametrelerle birden fazla SaTScan çalışması gerçekleştirdik.Sonuçlar, büyük bir uzaysal veri kümesini tararken (örneğin, ilçe tarafından toplanan ABD verileri), farklı ölçeklerde bulunan kümeleri tanımlamak için tek bir uzaysal tarama ölçekleme değerinin en uygun olmadığını göstermektedir; bunun yerine, parametreleri değiştiren çoklu taramalar gereklidir.Analiz ölçekleri arasında kararlı olan homojen kümelerin tanımlanmasını kolaylaştıran güvenilirliği ölçme ve görselleştirme konusunda yeni bir yöntem sunuyoruz.Son olarak, SaTScan sonuçlarının analizinde ilerlemek için mantıklı bir yaklaşım önermekteyiz.SONUÇ Bu el yazmasında açıklanan jeo-görüntüsel analitik yaklaşım, SaTScan sonuçlarının kartografik gösterimini sağlayarak ve SaTScan parametrelerinin seçimini destekleyen görselleştirme yöntemleri ve araçları sağlayarak mekansal küme tespit yöntemlerinin yorumlanmasını kolaylaştırır.Yöntemlerimiz heterojen ve homojen kümeleri ayırt eder ve analitik ölçekler boyunca kümelerin stabilitesini değerlendirir.YÖNTEM 2000-2004 yılları arasında ilçe tarafından toplanan Amerika Birleşik Devletleri için servikal kanser ölüm verilerini analiz ettik.SaTScan'ı farklı parametre seçenekleriyle elli kez veri kümesinde çalıştırdık.Jeo-görüntüsel analitik yaklaşımımız, görsel analitik platformumuzla SaTScan çiftlerine, kullanıcıların farklı parametre seçenekleriyle üretilen SaTScan sonuçlarını etkileşimli olarak keşfetmelerini ve karşılaştırmalarını sağlar.Standartlaştırılmış Ölüm Oranı ve güvenilirlik puanları, tüm ilçelerin kararlı, homojen kümeleri tanımlaması için görselleştirilir.Analiz sonucumuzu, Empirical Bayes Smoothing ve Kafadar uzamsal smoother yöntemleri de dahil olmak üzere diğer bağımsız tekniklerle üretilenlerle karşılaştırarak değerlendirdik.Burada tanıtılan geovisual analytics yaklaşımı Java tabanlı Visual Inquiry Toolkit'imizde geliştirilmekte ve uygulanmaktadır."}
{"_id":"10692948","text":"CONTEXT Ateroskleroz önlemeyi amaçlayan beslenme alışkanlıklarının erken çocukluk döneminde tanıtılması normal büyüme ile uyumludur, ancak nörolojik gelişim üzerindeki etkisi bilinmemektedir.OBJEKTİF Çocukların diyetlerini doymuş yağ ve kolesterolde düşük tutmayı amaçlayan ebeveyn danışmanlığının yaşamın ilk 5 yılında nörogelişimini nasıl etkilediğini analiz etmek.DESIGN Randomize kontrollü deneme Şubat 1990 ve Kasım 1996 arasında gerçekleştirildi.Finlandiya'nın Turku kentindeki bir üniversitenin polikliniğinin belirlenmesi.1990-1992 yılları arasında iyi bebek kliniklerinde işe alınan toplam 1062 yedi aylık bebek ve ebeveynleri.5 yaşında, halen Türkü şehrinde yaşayan 496 çocuk nörogelişimsel testlere katılabiliyordu.INTERVENTION Katılımcılar, çocuğun yağ alımını günlük enerjinin% 30 ila% 35'ine sınırlamayı amaçlayan bireyselleştirilmiş danışmanlık almak için rastgele atandı, doymuş:monoinsatured:polyunsatured yağ asidi oranı 1: 1 ve kolesterol alımı 200 mg \/ d'den az (n = 540) veya normal sağlık eğitimi (kontrol grubu, n = 522).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Besin alımı, serum lipid konsantrasyonları ve 5 yılda nörolojik gelişim, müdahalede çocuklar arasında kontrol gruplarına karşı.SONUÇLAR Müdahale grubundaki çocuklar arasında yağ, doymuş yağ asitleri ve kolesterolün mutlak ve göreceli alımları, kontrol çocuklarının ilgili değerlerinden belirgin bir şekilde daha azdı.Müdahale ve kontrol grupları için 5 yaşında günlük enerjinin ortalama (SD) yüzdeleri aşağıdaki gibiydi: toplam yağ için % 30,6 (4,5%) vs % 33,4 (% 4,4) (P).001); ve doymuş yağ için,% 11,7 (% 2,3),% 14,5'e (% 2,4) (P.001) karşı.Kolesterol alımı ortalama 164.2 mg (60.1 mg) ve 192.5 mg (71.9 mg) (P.001) sırasıyla müdahale ve kontrol grupları için.Serum kolesterol konsantrasyonları, müdahale grubundaki çocuklarda kontrol grubundaki çocuklara göre sürekli olarak% 3 ila% 5 daha düşüktü.5 yaşında, müdahale grubunun ortalama (SD) serum kolesterol konsantrasyonu 4.27 (0.63) mmol \/ L (165 [24] mg \/ dL) ve kontrol grubunun, 4.41 (0.74) mmol \/ L (170 [29] mg \/ dL) (P =.04) idi.Müdahale grubundaki çocukların nörolojik gelişimi en az kontrol grubundaki çocuklarınki kadar iyiydi.Müdahale grubundaki çocukların konuşma ve dil becerileri, brüt motor işleyişi artı algı ve görsel motor becerileri testlerinde başarısız olmaları için göreceli riskler sırasıyla 0.95 (%90 güven aralığı [CI], 0.60-1.49), 0.95 (%90 CI, 0.58-1.55) ve 0.65 (%90 CI, 0.39-1.08) idi.SONUÇ Verilerimiz, bir çocuğun hayatının ilk 5 yılında ebeveynlerin tekrarlanan çocuk hedefli diyet danışmanlığının, çocuk serum kolesterolünde yaşla ilişkili artışları azalttığını ve normal nörolojik gelişimle uyumlu olduğunu göstermektedir.JAMA.2000;284:993-1000"}
{"_id":"10697096","text":"Bu çalışmanın amacı, porsine koroner direnç arterlerinin vazodilatör yanıtlarının egzersiz eğitimi ile arttırıldığı hipotezini test etmekti.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Yucatan minyatür domuzları rastgele egzersiz eğitimli (ET) ve sedanter (SED) kontrol domuzları gruplarına ayrıldı.ET domuzları 16 ila 20 hafta süren ilerici bir koşu bandı eğitim programına yerleştirildi ve SED domuzları aynı zaman diliminde hareketsiz kaldı.Koroner direnç arterleri 64 ila 157 mikron çapında, endotelyum-bağımsız dilatörlere (1 x 10 (-10) ila 1 x 10 (-4) mol \/ L) ve adenozin (1 x 10 (-10) ila 1 x 10 (-5) mol \/ L) gevşeme yanıtlarının in vitro değerlendirilmesi için izole edildi.Adenozin ve sodyum nitroprusside gevşeme yanıtları egzersiz eğitimi ile değiştirilmemiştir.Endotelyuma bağımlı bradikine gevşeme, ET domuzlarından koroner direnç arterlerinde geliştirilmiştir (IC50: ET, 0.07 +\/- 0.02 nmol\/L; SED, 1.59 +\/- +\/- 0.09 nmol\/L).Prostanoidlerin ve\/veya nitrik oksit sentaz yolunun, bradikinin neden olduğu vazodilatasyonda ET kaynaklı değişikliklere dahil olup olmadığını belirlemek için, hem ET hem de SED domuzlarından koroner direnç arterlerinde indometamin varlığında ve nitro-monometil L-arginin (L-NMMA) varlığında bradikinin yanıtları incelenmiştir.Hem indomethasin hem de L-NMMA, her iki gruptaki damarlarda bradikinin neden olduğu gevşemenin önemli derecede inhibisyonuna neden oldu.İndometakasin sonrası bradikin kaynaklı gevşemenin azalmasına rağmen, bradikin kaynaklı vazodilatasyon ET grubundan damarlarda hala geliştirilmiştir.L-NMMA, koroner direnç arterlerindeki bradikin kaynaklı gevşemenin, SED domuzlarından gelen arterlere göre ET domuzlarından daha fazla inhibisyonuna neden oldu ve bradikinin yanıtlarının eğitim kaynaklı artırımını ortadan kaldırdı.Bu sonuçlar, egzersiz eğitiminin L-arginin \/ nitrik oksit sentaz yolu ile artmış endotelyum kaynaklı rahatlatıcı faktör \/ nitrik oksit üretimi yoluyla bradikin kaynaklı vazodilatasyonu artırdığını göstermektedir."}
{"_id":"10698739","text":"Omi\/HtrA2 fonksiyonunun kaybı, fare modellerinde sinir hücresi kaybına yol açar ve Parkinson ve Huntington hastalığında nörodejenerasyona bağlanmıştır.Omi\/HtrA2, mitokondriyal intermembran uzayından sitosol içine pro-apoptotik bir faktör olarak salınan bir serin proteazıdır.Fizyolojik koşullar altında, Omi\/HtrA2'nin hücresel strese karşı korunmaya dahil olduğu düşünülmektedir, ancak sitolojik ve moleküler mekanizmalar net değildir.Omi\/HtrA2 eksikliği reaktif oksijen türlerinin birikmesine ve mitokondriyal membran potansiyelinin azalmasına neden oldu.Omi\/HtrA2 nakavt faresi embriyonik fibroblastlarının yanı sıra Omi\/HtrA2 insan HeLa hücrelerini ve Drosophila S2R+ hücrelerini susturdu, canlı hücre görüntüleme ile uzun mitokondri bulduk.Elektron mikroskobu mitokondriyal morfoloji değişikliklerini doğruladı ve anormal cristae yapısı gösterdi.Mitokondriyal füzyonda yer alan protein seviyelerini inceleyerek, daha fazla çözünür OPA1 proteininin seçici bir şekilde düzenlenmesini bulduk.Nakavt hücrelerinin yabani tip Omi \/ HtrA2 ile tamamlanması, ancak proteaz mutantı [S306A] Omi \/ HtrA2 ile değil, mitokondriyal uzama fenotipini ve OPA1 değişikliklerini tersine çevirdi.Son olarak, ko-immünopresipitasyon Omi\/HtrA2'nin endojen OPA1 ile doğrudan etkileşimini gösterdi.Böylece, ilk kez Omi\/HtrA2 kaybının mitokondriyal morfoloji üzerinde doğrudan bir etkisini gösteriyoruz ve OPA1 modülasyonunda bu mitokondriyal serin proteazının yeni bir rolünü gösteriyoruz.Sonuçlarımız, nörodejeneratif bozukluklarda bozulmuş mitokondriyal dinamiklerin kritik bir rolünün altını çiziyor."}
{"_id":"10699587","text":"PURPOSE Gleason skoru (GS), T evresi ve patolojik lenf düğümü durumu, dış ışın radyoterapisi (XRT) ile tedavi edilen erkeklerde prostat kanserine bağlı ölümlerin başlıca bağımsız öngörücüleri olarak tanımlanmıştır.Bu analizde, prostat kanserinden kaynaklanan hastalığa özgü sağkalım (DSS) ölümü ile ilişkili prognostik alt grupları tanımlamak için bu üç faktörü birleştiriyoruz.YÖNTEMLER VE MALZEMELER Erkekler, 1975-1992 yılları arasında dört Radyasyon Terapisi Onkolojisi Grubu (RTOG) Faz III randomize çalışmasından birine girdi, klinik olarak lokalize prostat kanseri (CAP) (n = 1557) için bu analiz için seçildi.Hastalara şunlar dahil edildi: 1) değerlendirilebilir ve deneme için uygunlardı; 2) ilk tedavileri ile hormonal bir tedavi almadılar; ve 3) takip mevcuttu.Bu çalışma için şu durumlarda bir DSS olayı ilan edildi: 1) ölüm CAP nedeniyle onaylandı; 2) ölüm tedavi komplikasyonları nedeniyle oldu; veya 3) ölüm aktif malignite ile bilinmeyen nedenlerden kaynaklandı.Erken ve geç RTOG çalışmalarında tedavi edilen hastalar için medyan takip sırasıyla 11 ve 6 yılı aştı.Alt gruplar, prostat kanserinden ölme riski benzer olan hastaların bir araya getirildiği ön tedavi GS, T-stage ve lenf noduna göre tanımlanmıştır.SONUÇLAR Benzer DSS'li hastaları birleştirerek dört alt grup belirlendi.Risk Grubu 1 hastalarında GS = 2-6 ve T1-2Nx; Grup 2: GS = 2-6, T3Nx; veya GS = 2-6, N+ veya GS = 7, T1-2Nx; Grup 3: T3Nx, GS = 7; veya N+, GS = 7 veya T1-2Nx, GS = 8-10; ve Grup 4 hastalarında T3Nx, GS = 8-10 veya N-10, GS = 8-10 vardı.5-, 10- ve 15-yıl DSS %96, %86 ve %72; %94, %75 ve %61; %83, %62 ve %39; ve sırasıyla Gruplar 1 ile 4 arasında %64, %34 ve %27 idi.Bu dört risk grubunun tanınması, yalnızca XRT ile tedavi edilen erkekler için uzun vadeli DSS'yi tahmin etmek için bir temel sağlar ve gelecekteki prospektif randomize denemelerin tasarımını kolaylaştırmalıdır."}
{"_id":"10704438","text":"Hücreler DNA hasar tepkisi (DDR) adı verilen bir hücre-içsel sinyal ağı ile donatılmıştır.Bu sinyal ağı DNA lezyonlarını tanır ve hasarlı DNA'nın onarımı ile hücre döngüsü tutuklamasını koordine etmek için çeşitli aşağı akış yollarını başlatır.Alternatif olarak, DDR, apoptoz veya senansans yoluyla onarımın ötesinde olan etkilenen hücrelerin temizlenmesine aracılık edebilir.DDR, hücre döngüsü boyunca DNA hasarına yanıt olarak aktive edilebilir, ancak DDR sinyallemesinin kapsamı her hücre döngüsü fazında farklıdır.Özellikle DNA çift iplikçik kırılmalarına yanıt olarak mitoz sırasında sadece çok marjinal bir tepki gözlenmiştir.Mitoz sırasında radyasyona maruz kalan hücrelerin, kırık kromozomları onarmadan bölünmeye devam ettiği kabul edildi.Bu ilk gözlemler, DNA onarımının azaldığını ve akut DNA hasarının neden olduğu hücre döngüsü durmasının eksikliğini gösterse de, mitoz sırasında DDR sinyallemesinin mekanistik yeniden kablolanmasının içyüzü ancak yakın zamanda sağlandı.Mitozdaki DDR ağının belirli sinyal eksenlerini inaktive etmek için farklı mekanizmalar çalışıyor gibi görünmektedir.Önemli olarak, mitotik hücreler sadece tüm DDR'yi etkisiz hale getirmez, aynı zamanda mitotik çıkıştan sonra onarım için DNA hasarlarını işaretler.Kanser tedavisi sıklıkla DNA hasarına neden olan ajanların yanı sıra mitotik ilerlemeyi engelleyen ajanları içerdiğinden, kanser hücrelerinin interfaza karşı mitoz sırasında DNA hasarıyla nasıl başa çıktıklarını daha iyi anlamak klinik olarak önemlidir.Bu derlemede, mitoz sırasında DDR sinyallemesi ile ilgili moleküler detaylar ve hücresel kader için mitoz sırasında DNA hasarı ile karşılaşmanın sonuçları tartışılmaktadır."}
{"_id":"10749308","text":"Placebo kontrollü denemeler, yeni ilaçların geliştirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır.Bazen hastaların mevcut bir terapi ile tedavi edilebileceği ortamlarda etik olmayan olarak meydan okurlar (1-7).Plasebo kontrollerinin etik olarak kabul edilebilir olduğu ve bilimsel olarak gerekli olduğu konular önemli ve tartışmaya değerdir.Placebo'nun Etiği Helsinki Deklarasyonu Helsinki Deklarasyonu (8), klinik araştırma için etik ilkeleri açıklayan uluslararası bir belgedir.Plasebo kontrollerinin bilinen her etkili terapide etik olmadığını iddia edenler, genellikle Deklarasyonda aşağıdaki cümleyi bu pozisyona destek olarak belirtirler: Herhangi bir tıbbi çalışmada, en iyi kanıtlanmış tanı ve terapötik yöntemden emin olunması gerekiyorsa, bir kontrol grubunun hastaları da dahil olmak üzere her hasta.Etkili bir tedavi mevcut olduğunda plasebo kontrollerini yasaklamak olarak bu cümlenin yorumlanmasının savunulamaz olduğuna inanıyoruz.İlk olarak, tüm hastaların kanıtlanmış en iyi tanı ve terapötik yöntemi alması gerekliliği, sadece plasebo kontrollü denemeleri değil, aynı zamanda aktif kontrol ve tarihsel olarak kontrollü denemeleri de engelleyecektir.Etkili tedavi mevcut olduğunda, yerleşik tedavi yerine tahkikat tedavisi alan hasta açıkça kanıtlanmış en iyi tedaviyi almamaktadır.İkincisi, bilinen etkili terapiyi kullanmadaki tüm başarısızlıkları eşdeğer olarak düşünmek makul görünmüyor.Tarihsel olarak, plasebo kullanımı ile ilgili endişeler genellikle ciddi hastalık bağlamında ortaya çıkmıştır.Plasebo veya başka türlü tedavi edilmemiş kontrollerin kullanımının, hayatta kalmayı iyileştirmek veya ciddi morbiditeyi azaltmak için gösterilen terapinin neredeyse her zaman etik olmadığı evrensel bir anlaşma vardır.Ancak tedavinin hastanın uzun vadeli sağlığını etkilemediği durumlarda, mevcut tedaviyi kullanmak için etik bir zorunluluk makul değildir.Örneğin, topikal minoksidil veya oral finasterid saç büyütebildiği için, kellik için yeni bir çarenin plasebo kontrollü bir denemesi etik değil mi?Alerjik rinit, uykusuzluk, anksiyete, dermatoz, mide ekşimesi veya baş ağrısı için ilaçların kısa süreli çalışmalarında plasebo kullanmak gerçekten etik değil mi?Bu tür çalışmaların ve diğer plasebo kontrollü semptom rahatlama çalışmalarının etik olmadığını ve bilgili bir hastanın bunlara uygun bir şekilde katılmasının istenemeyeceğini savunmak için makul bir temel olduğuna inanmıyoruz.Üçüncüsü, alıntılanan ifadenin plasebo kontrollü denemeleri caydırmak için tasarlandığından şüphe etmek için iyi bir neden var.Tartışma altındaki ifade, orijinal 1964 Bildirgesi'nin bir parçası değildi, ancak 1975'te, doktor-hasta ilişkisine, araştırma hedeflerini içermeyen tamamen terapötik bir durumda olacağı gibi saygı gösterilmesi gerektiği fikrini pekiştirmek için eklendi (8).1975 değişikliğine eşlik eden açıklamada, plasebo kontrollü denemeler meselesinden bile bahsedilmedi (9).Amerikan Tıp Derneği (10), Dünya Sağlık Örgütü (11) ve Uluslararası Tıbbi Bilimler Örgütleri Konseyi (12), Deklarasyonun kanıtlanmış tedavi mevcut olduğunda plasebo kontrollü denemeleri tek tip olarak yasakladığı görüşünü reddetti.Placebo Kontrollü Denemelerde Bilgilendirilmiş Onay Plasebo kontrollü bir çalışmaya katılmak isteyen hastalar, herhangi bir etkili tedavinin varlığından haberdar edilmeli, bu tür terapiyi araştırmacı ile ertelemenin sonuçlarını araştırabilmelidir ve tam olarak bilgilendirilmiş onay vermelidir.Denemelere katılma izninin geçerli olduğuna inanmak istediğimiz kadar bilgilendirilmiş olup olmadığına dair endişeler, ancak bu endişeler, hastanın plasebo kontrollü bir çalışmada semptomların olası kalıcılığını kabul etme kararına ilişkin olarak, etkin tedavi ve potansiyel olarak etkisiz hatta zararlı bir yeni ajana maruz kalma riskini ortadan kaldırma kararına kadar geçerlidir.Bu nedenle, bu sorun plasebo kontrollü denemelere özgü değildir.Yukarıdaki nedenlerden dolayı, plasebo kontrollü çalışmaların, hastalar katılımdan zarar görmeyeceği ve alternatifleri hakkında tam olarak bilgilendirildiği sürece, etkili terapi mevcut olsa bile etik olarak yürütülebileceği sonucuna varıyoruz.Birçok durumda bu standardın uygulanması oldukça basit olsa da, diğerlerinde olmayacak ve tedavinin ertelenmesinin sonuçları hakkında tartışmalar olabilir (13).Aktif Kontrol Denemeleri ile Etkililiğin Değerlendirilmesi Çalışma tasarımı veya davranışındaki eksiklikler nedeniyle bilimsel olarak geçerli ve klinik açıdan anlamlı sonuçlar verme olasılığı düşük olan klinik çalışmalar, kendi etik kaygılarını ortaya koymaktadır (12, 14).Bu makalenin geri kalanı, birçok tıbbi ortamda yeni tedavilerin etkinliğini değerlendirmek için plasebo kontrollü çalışmalara yaygın olarak önerilen alternatiflerin yetersizliğini ele alacaktır.Aktif-Kontrol Eşdeğerlik Denemeleri (Noninferiority Trials) Belirli bir durumda plasebo kontrollü bir denemeyi etik olarak yapabilme yeteneği, etkili terapi mevcut olduğunda mutlaka plasebo kontrollü denemelerin yapılması gerektiği anlamına gelmez.Hastalar ve doktorlar yine de her katılımcıya aktif bir tedavi uygulandığı bir denemeyi tercih edebilirler.İncelenecek olan, plasebo kontrollü denemelerin (veya daha genel olarak, bir tedavinin bir diğerine üstünlüğünü göstermeyi amaçlayan denemelerin) yeni tedavilerin etkinliğini göstermek için neden sıklıkla ihtiyaç duyulduğu ve genellikle yeni bir ilacın bilinen bir etkili ajana eşdeğer veya inferior olmadığını gösteren aktif kontrol denemeleriyle değiştirilemeyeceğidir.Yeni bir ilacın etkinliğini göstermeyi amaçlayan aktif kontrol eşdeğerlik denemelerinin (ACET'ler) sınırlamaları uzun zamandır tanınmıştır ve iyi tanımlanmıştır (15-33), ancak belki de olması gerektiği kadar takdir edilmemektedir.Yakın zamanda önerilen bir uluslararası kontrol grubu seçimi kılavuzu bu konuyu ayrıntılı olarak ele almaktadır (33).Temel Sorun: Tahlil Hassasiyetine İhtiyaç Yeni bir tedavinin etkili olduğunu göstermenin iki farklı yolu vardır.Yeni terapinin bir kontrol tedavisinden daha üstün olduğunu gösterebilir veya yeni terapinin bilinen bir etkili tedaviden belirli bir miktarla eşdeğer veya daha kötü olmadığını gösterebilir.Her yöntem geçerli olabilir, ancak her biri tamamen farklı çıkarımsal yaklaşımlar gerektirir.Bir tedavinin bir kontrole (placebo veya aktif terapi) üstünlüğünü gösteren iyi tasarlanmış bir çalışma, yalnızca sonucun istatistiksel belirsizliği ile sınırlı olan yeni tedavinin etkinliğine dair güçlü kanıtlar sağlar.Etkinliğin sonuçlanmasını desteklemek için duruşmanın dışında hiçbir bilgiye gerek yoktur.Buna karşılık, başarılı bir şekilde eşdeğerliği gösteren bir çalışma, yani yeni bir ilaç ile bilinen aktif tedaviler arasındaki küçük fark, yeni tedavinin etkili olduğunu tek başına göstermez.Eşdeğerlik, tedavilerin her ikisinin de çalışmada etkili olduğu anlamına gelebilir, ancak aynı zamanda her iki tedavinin de çalışmada etkisiz olduğu anlamına gelebilir.Bir ACET'den, yeni bir tedavinin aktif kontrole benzerliği temelinde etkili olduğu sonucuna varmak için, aktif kontrolün o çalışmada bir etkisi olduğu varsayımını kritik (ve çalışma içinde test edilemez) hale getirmelidir.Başka bir deyişle, bir plasebo grubu dahil edilmiş olsaydı, plasebonun aktif kontrolden (15-33) daha düşük olacağını varsaymak gerekir.Bu varsayıma destek, davanın dışındaki kaynaklardan gelmelidir.Bilinen bir aktif ajanın uygun şekilde tasarlanmış herhangi bir denemede plasebodan daha üstün olmasını beklemek makul görünse de, deneyim bunun birçok ilaç türü için geçerli olmadığını göstermiştir.Bir çalışmanın aktif ve inaktif tedavileri ayırt etme yeteneği, tahlil hassasiyeti olarak adlandırılır.Test hassasiyeti varsayılamazsa, yeni ve standart tedaviler neredeyse aynı görünse ve karşılaştırmaları için güven aralığı zarif bir şekilde dar olsa bile, çalışma yeni ilacın etkinliğini gösteremez.(Uygulamada, ACET'lerin sadece tedaviler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığını göstermek için tasarlanmadığını unutmayın.Daha ziyade, bu tür denemeler, yeni tedavinin belirli bir marjdan daha fazla kontrolden daha düşük olmadığını göstermek için tasarlanmıştır.Bu yaklaşım Ek'te açıklanmıştır.)Aktif bir ilacın, belirli bir çalışmada plasebodan daha üstün bir etkiye sahip olacağına dair en iyi kanıt, aktif ilacın plasebodan güvenilir bir şekilde daha iyi performans gösterdiği bir dizi benzer tasarım denemesi olacaktır.Böylece ACET, sonuçları yorumlamak için denemenin dışındaki bilgileri (aktif kontrolün plasebo kontrollü geçmiş çalışmaları hakkında bilgi) gerektirir.Bu açıdan, bir ACET tarihsel olarak kontrol edilen bir duruşmaya benzer.Son derece duyarlı kanserler, en bulaşıcı hastalıklar ve bazı kardiyovasküler durumlar gibi bazı ortamlarda, bu tür dış bilgiler mevcuttur ve ACET'ler yeni tedavilerin değerlendirilmesi için geçerli ve güvenilir bir temel sağlayabilir ve sağlayabilir.Bununla birlikte, birçok durumda, tarihsel olarak tahlil hassasiyeti varsayımı yapılamaz; Birçok etkili ilaç türü için, görünüşte yeterli büyüklükte ve tasarımda yapılan çalışmalar, ilaçları düzenli olarak plasebodan ayırt etmez (16-18, 25, 34).20 yıldan fazla bir süre önce, Lazanya (19) bu zorluğu özellikle iyi tanımladı (anajeziologlar arasında sorunun uzun süre tanınmasını yansıtıyor): Yeni ilaç ve standart arasındaki bir karşılaştırma, yalnızca yeni ilaç standart tedaviden üstün olduğunda ikna edicidir.Eğer daha düşükse, hatta standart bir ilaçtan ayırt edilemezse, sonuçlar kolayca yorumlanamaz.Plasebo kontrollerinin yokluğunda, düşük yeni ilacın herhangi bir etkinliği olup olmadığını bilmez ve eşdeğer performans, birbirinden önemli ölçüde farklı olan iki aktif tedavi arasında veya aktif ilaç ile plasebo arasında ayrım yapamayan bir hasta popülasyonunu yansıtabilir.Seri gibi bazı klinik durumlar"}
{"_id":"10765888","text":"Nörogenezin yetişkin beyninde gerçekleştiği bilinmektedir.Bu çalışma, T lenfositleri ve mikroglia'yı yetişkinlikte hipokampal neurogenez ve uzamsal öğrenme yeteneklerinin bakımı için önemli olarak tanımlamaktadır.Zenginleştirilmiş bir ortam tarafından indüklenen hipokampal neurogenez, T hücrelerinin işe alınması ve mikroglianın aktivasyonu ile ilişkiliydi.Bağışıklık eksikliği olan farelerde, hipokampal neurogenez belirgin bir şekilde bozulmuştur ve çevresel zenginleşme ile geliştirilemez, ancak belirli bir CNS antijenini tanıyan T hücreleri tarafından restore edilmiş ve arttırılmıştır.CNS'ye özgü T hücrelerinin uzaysal öğrenme ve hafıza için ve dentat girusta beyin kaynaklı nörotrofik faktörün ifadesi için gerekli olduğu bulundu, bu da ortak bir bağışıklıkla ilişkili mekanizmanın yetişkin beynindeki hipokampal plastisite ve hücre yenilenmesinin farklı yönlerinin altını çizdiğini ima ediyor."}
{"_id":"10790846","text":"Uzun süreli davranışsal ve sinaptik plastisitenin birçok formu yeni proteinlerin sentezini gerektirir.Örneğin, bir saatten fazla süren uzun süreli potensiyasyon (LTP) hem transkripsiyon hem de çeviri gerektirir.Bununla birlikte, sinaptik olayları uzun süreli sinaptik plastisite sırasında protein çeviri makinelerine birleştiren sinyal iletim mekanizmaları iyi anlaşılamamıştır.Büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve spesifik mRNA'ların çevirisiyle sonuçlanan bir sinyalleme yolu, rapamisin'in rapamisin duyarlı kinaz memeli hedefini (mTOR, FRAP ve RAFT-1 olarak da bilinir) içerir.MTOR, ökaryotik inisiyasyon faktörü-4E bağlayıcı proteinler 1 ve 2 ve ökaryotik inisiyasyon faktörü-4E dahil olmak üzere bu translasyonel sinyalleme yolunun çeşitli bileşenleri, sıçan hipokampüsünde Western blot analizinde gösterildiği gibi bulunur ve bu proteinler, immünostaining çalışmaları ile hipokampal dilimlerdeki hücre cisimlerinde ve dendritlerde tespit edilir.Kültürlü hipokampal nöronlarda, bu proteinler dendritlerde bulunur ve sıklıkla presinaptik protein sinapsin I'in yakınında bulunur.Sinaptik bölgelerde dağılımları tamamen postsinaptik protein PSD-95 ile örtüşmektedir.Bu gözlemler, bu proteinlerin postsinaptik lokalizasyonunu göstermektedir.Rapamisin ile mTOR sinyallemesinin bozulması, yüksek frekanslı stimülasyonun neden olduğu geç faz LTP ekspresyonunun azalmasıyla sonuçlanır; LTP'nin erken fazı etkilenmez.Rapamisin ayrıca hipokampal dilimlerde beyin kaynaklı nörotrofik faktör tarafından indüklenen sinaptik potansiyasyonunu da bloke eder.Bu sonuçlar, yeni protein sentezi gerektiren iki sinaptik plastisite formunun ekspresyonunda rapamisin duyarlı sinyalleme için önemli bir rol olduğunu göstermektedir.Postsinaptik bölgelerdeki bu çeviri sinyal yolunun lokalizasyonu, potansiyasyonlu sinapslarda yerel protein sentezini kontrol eden bir mekanizma sağlayabilir."}
{"_id":"10795340","text":"Pansitopeni, akut miyeloid lösemide (AML) morbiditenin önemli bir nedenidir, ancak nedeni belirsizdir.Normal osteoblastik hücrelerin hematopoezi desteklediği gösterilmiştir.Löseminin osteoblastik hücreler üzerindeki etkilerini tanımlamak için, AML'nin immüno-yetenekli bir murin modelini kullandık.Lökemik fareler osteoblastik hücrelerin inhibisyonuna sahipti, kemik oluşumu marker osteokalsin serum seviyelerinin azalmasıyla.Osteoprogenitör hücreler ve endosteal astarlı osteopontin(+) hücreleri azalmış ve CD45(-) ilik hücrelerinde osteokalsin mRNA azalmıştır.Bu, mineralize kemiklerde ciddi kayıplara neden oldu.Osteoklastlar kemik rezorpsiyonunda önemli artışlar olmadan geçici olarak arttı ve inhibisyonları sadece kısmen lösemi kaynaklı kemik kaybını kurtardı.İn vitro veriler, lösemi kaynaklı salgılanmış bir faktörün osteoblastik hücreleri inhibe ettiğini ileri sürdü.Kemokine CCL-3'ün yakın zamanda miyelomda osteoblastik fonksiyonu inhibe ettiği rapor edildiğinden, ekspresyonunu modelimizde ve AML hastalarında test ettik.Lökemik bağımlı kemik kaybındaki potansiyel yeni rolüyle uyumlu olarak, CCL-3 mRNA, lökemik farelerden ve AML hastalarından alınan örneklerden malign ilik hücrelerinde önemli ölçüde artmıştır.Bu sonuçlara dayanarak, osteoblastik ve osteoklastik hücrelerin lösemi kaynaklı bölünmemesinin terapötik olarak hafifletilmesinin, miyeloid neoplazmlı hastalarda normal hematopoeziyi teşvik etmek için yeni bir yaklaşımı temsil edebileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"10812605","text":"Fibroblastlar, sağlıklı dokuların yapısını ve işlevini düzenler, akut enflamasyondan sonra geçici olarak doku onarımına katılır ve kanser de dahil olmak üzere kronik enflamatuar durumlar sırasında anormal bir uyarıcı rol üstlenir.Bu tür kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) tümör mikroçevresini modüle eder ve neoplastik hücrelerin davranışını tümör teşvik edici veya tümör inhibe edici bir şekilde etkiler.Bu pleiotropik fonksiyonlar fibroblastların doğal plastisitesini vurgular ve maligniteleri anlamak ve terapötik olarak müdahale etmek için yeni yollar sağlayabilir.CAF biyolojisinin ortaya çıkan temalarını tümörgenezi ve terapi bağlamında tartışıyoruz."}
{"_id":"10831818","text":"OBJEKTİF Multipl skleroz (MS), patolojik süreçler de dahil olmak üzere çeşitli açılardan belirgin heterojenliğe sahip merkezi sinir sisteminin bir hastalığıdır.Bağışıklık hücrelerinin sızmasına, mizahi faktörlerin birikimine ve oligodendrositlerin ve \/ veya miyelin proteinlerinin kaybına dayanarak, dört lezyon örüntüsü tanımlanmıştır.Pattern II, T-hücre sızmasına ek olarak antikor ve kompleman birikimi ile karakterizedir.MS, T-hücre aracılı bir hastalık olarak kabul edilir, ancak şimdiye kadar patojenik T hücrelerinin incelenmesi, en önemlisi beyine sızan T hücrelerinin sınırlı erişimi olmak üzere büyük zorluklarla karşılaştı.Amacımız, beyine sızan klonal olarak genişletilmiş T hücrelerini II. MS lezyonlarında tanımlamak, izole etmek ve karakterize etmekti.YÖNTEMLER Demiyelinasyon paterni II beyin otopsi lezyonlarında klonal olarak genişletilmiş T hücrelerini tanımlamak için yeni nesil dizilim kullandık, daha sonra bunları otolog serebrospinal sıvıdan T-hücre klonları olarak izole ettik ve fonksiyonel olarak karakterize ettik.SONUÇLAR Klonal olarak genişletilmiş CD8(+) ama aynı zamanda CD4(+) T hücrelerini demiyelinasyon paterni II lezyonlarında tespit ettik ve ilk kez bunları canlı T hücre klonları olarak izole edebildik.İşlevsel karakterizasyon, T hücrelerinin Th2 sitokinlerini serbest bıraktığını ve B hücresi sağlayabildiğini, T-hücresinin örüntü II beyin lezyonlarında baskın olduğunu göstermektedir.INTERPRETATION Verilerimiz, bu patojenik fenotipin varlığını destekleyen ve genellikle Th2 hücrelerine atfedilen koruyucu rolü sorgulayan II MS modelindeki Th2\/Tc2 hücrelerinin putatif rolü için ilk işlevsel kanıtı sağlar.Gözlemlerimiz, örüntü II MS hastalarının gelecekteki tedavileri için dikkate alınması önemlidir."}
{"_id":"10846815","text":"Aktin korteksi hem salgı granüllerinin ekzositozunu kolaylaştırır hem de engeller.Hücrelerin bu iki karşıt rolü nasıl birleştirdiği iyi anlaşılamadı.Burada mast hücrelerinin antijen aktivasyonunun Ca(2+) ve PtdIns(4,5)P(2) lipit seviyelerinde salınımlara neden olduğunu ve bunun sonucunda N-WASP ve kortikal aktin düzeyinde salınımların döngüsel olarak işe alınmasını sağladığını gösteriyoruz.Deneysel ve hesaplamalı analiz, vezikül füzyonunun gözlemlenen aktin ve Ca(2+) düzeyinde salınımlarla ilişkili olduğunu savunur.Bir vezikül salgı döngüsü, kortikal F-aktin seviyeleri yüksek olduğunda aktin tarafından veziküllerin yakalanmasıyla başlar, ardından F-aktin seviyeleri düşük olduğunda korteksten vezikül geçişi ve Ca (2+) seviyeleri daha sonra arttığında plazma zarı ile vezikül füzyonu.Böylece, hücreler salgı verimliliğini artırmak için salınan Ca(2+), PtdIns(4,5)P(2) ve kortikal F-aktin seviyelerini kullanır, aktin korteksin vezikül salgılanması için bir taşıyıcı olarak nasıl işlev görebileceğini açıklar."}
{"_id":"10944947","text":"Yüksek verimli dizileme kullanarak, herhangi bir insan genomundaki insan spesifik L1 retrotransposon ailesinin hemen hemen tüm üyelerinin yerleştirme yerlerini belirlemek için bir teknik geliştirdik.Tanısal nükleotidleri kullanarak, özellikle Ta öncesi, Ta-0 ve Ta-1 L1Hs alt familyalarına karşılık gelen yaklaşık 800 L1H'lik kopyaları tespit edebildik, insan özgü elementlere karşılık gelen sıralanmış okumaların %90'ından fazlası.Herhangi iki ayrı genomun L1 yerleştirme varlığı veya yokluğu ile ilgili olarak ortalama 285 sitede farklılık gösterdiğini görüyoruz.Toplamda, 15'i ilgisiz olan 25 bireyi, referans genomu ve 367 referanssız L1 eklemesi ile paylaşılan 772'si de dahil olmak üzere 1139 alanda test ettik.L1Hs profillerinin genetik ataları yeniden özetlediğini ve bu elementlerin kromozomal dağılımını belirlediğini gösteriyoruz.Bu verileri kullanarak, insanlarda L1 retrotranspozisyonunun oranının 1\/95 ile 1\/270 doğum arasında olduğunu ve insan popülasyonunda 0,05'ten büyük gen frekanslarına sahip dimorfik L1 elementlerinin sayısının 3000 ile 10.000 arasında olduğunu tahmin ediyoruz."}
{"_id":"10958594","text":"Bu çalışmanın amacı, Hollanda'da eşzamanlı metastaz (Stage IV) olan kolorektal kanser (CRC) hastalarının insidansı, tedavisi ve hayatta kalmasındaki eğilimleri belirlemekti.Ülke çapında yapılan bu nüfus temelli çalışma, 1996 ve 2011 yılları arasında CRC tanısı konan 160.278 hastayı içeriyordu.Sahne dağılımı, senkron metastazların yeri ve tedavideki değişiklikleri ardışık dört dönemde değerlendirdik, trend için Chi kare testlerini kullandık.Kaplan-Meier analizi kullanılarak aylar içinde medyan sağkalım belirlendi.Evre IV CRC hastalarının oranı (n = 33,421) % 19'dan (1996-1999) % 23'e yükseldi (2008-2011, p  0.001).Bu, ağırlıklı olarak akciğer metastazlarının insidansında büyük bir artıştan kaynaklanıyordu (tüm CRC hastalarının %1.7-5.0'ı).Çalışma süresi boyunca, IV. evre hastalarında primer tümör daha az sıklıkta (65-46%) rezeksiyon edildi ve sistemik tedavinin kullanımı (%29-60) arttı.Ayrıca metastazektomide bir metastatik bölge olan hastalarda, özellikle sadece karaciğer hastalığı olan hastalarda (%5, p  0.001) artış görülmüştür.Tüm Evre IV CRC hastalarında medyan sağkalım 7 ila 12 ay arasında artmıştır.Özellikle karaciğer veya akciğerlerle sınırlı metastazlı hastalarda, sağkalımdaki bu iyileşme belirgindi (sırasıyla 9-16 ve 12-24 ay, her ikisi de p  0.001).Son yirmi yılda, daha fazla akciğer metastazı tespit edildi ve Evre IV CRC hastalarının artan bir oranı sistemik tedavi ve \/ veya metastazektomi ile tedavi edildi.Hastaların hayatta kalmaları önemli ölçüde gelişti.Bununla birlikte, Evre IV hastalarının prognozu giderek daha çeşitli hale gelir."}
{"_id":"10982689","text":"İnsanlar evrimsel evreleri boyunca havadaki nano boyutlu parçacıklara (NSP'ler;  100 nm) maruz kalsalar da, antropojenik kaynaklar nedeniyle bu tür maruziyet son yüzyılda çarpıcı bir şekilde artmıştır.Hızla gelişen nanoteknoloji alanı, inhalasyon, yutulma, cilt alımı ve mühendislik nanomalzemelerin enjeksiyonu yoluyla bir başka kaynak haline gelmesi muhtemeldir.Güvenlik ve potansiyel tehlikeler hakkında acil bilgi gereklidir.NSP'lerle yapılan daha eski biyokinetik çalışmaların sonuçları ve havadaki ultra ince parçacıklarla yapılan daha yeni epidemiyolojik ve toksikolojik çalışmaların sonuçları, nanotoksikolojinin genişleyen alanının temeli olarak görülebilir; bu, mühendislik nanoyapıların ve nanodevices'in güvenlik değerlendirmesi olarak tanımlanabilir.Toplu olarak, nanotoksikolojinin ortaya çıkan bazı kavramları bu çalışmaların sonuçlarından tanımlanabilir.Solunduğunda, belirli NSP boyutları, solunum yolunun tüm bölgelerinde difüzyon mekanizmaları tarafından verimli bir şekilde biriktirilir.Küçük boyut, kemik iliği, lenf düğümleri, dalak ve kalp gibi potansiyel olarak hassas hedef bölgelere ulaşmak için epitel ve endotel hücrelerinde hücrelere ve transsitoza girmeyi kolaylaştırır.Merkezi sinir sistemine ve gangliaya aksonlar ve nöronların dendritleri boyunca translokasyon yoluyla erişim de gözlenmiştir.NSP'ler, lenfatik kanallara alım yoluyla dağıtılan cilde nüfuz eder.Endositoz ve biyokinetik büyük ölçüde NSP yüzey kimyasına (kaplama) ve in vivo yüzey modifikasyonlarına bağlıdır.Aynı kimyanın daha büyük boyutlu parçacıklarıyla karşılaştırıldığında kütle başına daha büyük yüzey alanı, NSP'leri biyolojik olarak daha aktif hale getirir.Bu aktivite, inflamatuar ve pro-oksidan için bir potansiyel, aynı zamanda antioksidan, aktiviteyi de içerir, bu da NSP'lerin çevre ile ilgili türlere toksisitesi açısından karışık sonuçlar gösteren erken bulguları açıklayabilir.NSP endositozundan sonra mitokondriyal dağılım ve oksidatif stres tepkisinin kanıtı, hücre altı yapılarla olan etkileşimleri hakkında temel araştırmalara ihtiyaç olduğuna işaret etmektedir.Mühendislik NSP'lerinin güvenliğini değerlendirmek için ek hususlar, uygun ve ilgili doz\/konsantrasyonların dikkatli seçimlerini, tehlikeye giren bir organizmada artan etkilerin olasılığını ve ayrıca olası arzu edilen etkilerin faydalarını içerir.Disiplinlerarası bir ekip yaklaşımı (örneğin, toksikoloji, malzeme bilimi, tıp, moleküler biyoloji ve biyoinformatik, birkaçını adlandırmak için) nanotoksikoloji araştırmalarının uygun bir risk değerlendirmesine ulaşması zorunludur."}
{"_id":"10984005","text":"CONTEXT 1,5 milyondan fazla ABD'li yetişkin, dikkat eksikliği \/ hiperaktivite bozukluğunun (ADHD) tedavisi için etiketlenmiş uyarıcılar ve diğer ilaçları kullanır.Bu ajanlar kalp atış hızını ve kan basıncını artırabilir, kardiyovasküler güvenlikleri hakkında endişeler uyandırabilir.DEHB'yi tedavi etmek için öncelikle reçete edilen ilaçların mevcut kullanımının genç ve orta yaşlı yetişkinlerde ciddi kardiyovasküler olaylar riskinin artmasıyla ilişkili olup olmadığını incelemek.4 çalışma alanından (OptumInsight Epidemiyoloji, Tennessee Medicaid, Kaiser Permanente California ve HMO Araştırma Ağı) elektronik sağlık kayıtlarını kullanan, 1986'da 1 sitede başlayan ve 2005 yılında tüm sitelerde sona eren, 2007 anket verilerini kullanan ek eş değişkenlik değerlendirmesine sahip, nüfus temelli bir kohort çalışması.Katılımcılar, 25 ila 64 yaşları arasındaki yetişkinlerdi ve başlangıçta metilfenidat, amfetamin veya atomoksetin için reçeteler dağıtıldı.Her bir ilaç kullanıcısı (n = 150,359) çalışma alanı, doğum yılı, cinsiyet ve takvim yılı (443,198 toplam kullanıcı ve kullanıcı olmayan) üzerinde 2 kullanıcı ile eşleştirildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Miyokard enfarktüsü (MI), ani kardiyak ölüm (SCD) veya inme dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, mevcut veya yeni kullanıcılar ve uzak kullanıcılar arasında olası sağlıklı kullanıcı yanlılığını hesaba katacak karşılaştırma.SONUÇLAR 806,182 kişi-yıl boyunca (ortalama, kişi başına 1.3 yıl), 1357 MI vakası, 296 SCD vakası ve 575 inme vakası meydana geldi.Mevcut kullanımda 107.322 kişi-yıl (ortalama, 0.33 yıl), 1000 kişi-yıl başına 1.34 (95% CI, 1.14-1.57) MI, 0.30 (95% CI, 0.20-0.42) SCD ve 0.56 (95% CI, 0.43-0.72) inme için kaba bir insidans vardı.DEHB ilaçlarının kullanımına karşı mevcut kullanım için ciddi kardiyovasküler olayların çok değişkenli ayarlı oran oranı (RR) 0.83 (%95 CI, 0.72-0.96) idi.DEHB ilaçlarının yeni kullanıcıları arasında, ayarlı RR 0.77 (% 95 CI, 0.63-0.94) idi.Mevcut kullanıma karşı uzaktan kullanım için ayarlı RR 1.03 (% 95 CI, 0.86-1.24) idi; yeni kullanım için uzaktan kullanıma karşı ayarlı RR 1.02 (% 95 CI, 0.82-1.28) idi; 1.28'in üst sınırı, 25-44 yaşlarında 1000 kişi başına 0,19 ve 45-64 yaşlarında 1000 kişi başına 0,77 etkinliğe karşılık gelir.Genç ve orta yaşlı yetişkinler arasında, DEHB ilaçlarının mevcut veya yeni kullanımı, kullanım dışı veya uzaktan kullanımla karşılaştırıldığında, ciddi kardiyovasküler olaylar riskinin artmasıyla ilişkili değildi.Görünür koruyucu dernekler muhtemelen sağlıklı kullanıcı yanlılığını temsil eder."}
{"_id":"10991183","text":"Bireysel hücrelerin mekanik kuvvetlere nasıl tepki verdiği, güç hücre davranışının birçok yönünü etkilediği için biyologlar için önemli bir ilgi alanıdır.İntegrinlere kuvvet uygulanması, sitoiskeletin yeniden düzenlenmesini ve ilişkili yapışma kompleksinin büyümesini tetikler, bu da takviye olarak da bilinen hücresel sertliğin artmasına neden olur.RhoA'nın takviye sırasında rol oynadığı gösterilse de, aktivitesini düzenleyen moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Biyokimyasal ve biyofiziksel yaklaşımları birleştirerek, iki guanin nükleotid değişim faktörü (GEFs), LARG ve GEF-H1'i, hücresel adaptasyonu kuvvete düzenleyen anahtar moleküller olarak tanımladık.Gerginlik kuvveti ile integrinlerin uyarılmasının bu iki GEF'in aktivasyonunu ve yapışma komplekslerine katılmalarını tetiklediğini gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, LARG ve GEF-H1'in aktivasyonu farklı sinyal yolları içerir.Sonuçlarımız, LARG'ın Src ailesi tirozin kinaz Fyn tarafından aktive edildiğini, GEF-H1 katalitik aktivitesinin ise FAK ve Ras'ı içeren bir sinyal kaskadının ERK aşağı akışı tarafından arttırıldığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"10993232","text":"Son gözlemler, klasik antibiyotiklerin reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumunu uyararak bakterileri öldürdüğünü öne sürmüştür.Eğer doğruysa, bu kavram antibiyotik etkinliğini artırmak için yeni stratejilere rehberlik edebilir.Bu çalışmada, model doğrudan test edildi.Hipotezin aksine, antibiyotik tedavisi Escherichia coli'de hidrojen peroksit oluşumunu hızlandırmadı ve öldürücü hasar üretimi için gerekli bir reaktif olan hücre içi serbest demiri yükseltmedi.Oksijen yokluğunda uyuşukluk devam etti ve DNA tamir mutantları aşırı duyarlı değildi, toksisitenin oksidatif DNA lezyonlarından kaynaklandığı fikrini baltaladı.Bu antibiyotik maruziyetlerinin ROS üretmediği ve öldürücülüğün hücre duvarı montajının, protein sentezinin ve DNA replikasyonunun doğrudan inhibisyonundan kaynaklandığı sonucuna vardık."}
{"_id":"11020556","text":"Deri dendritik hücrelerinin (DC'ler) yerel T hücre bağışıklığının kilit başlatıcıları olarak hareket ettiği düşünülmektedir.Burada herpes simpleks virüsü (HSV) ile cilt enfeksiyonundan sonra, sitotoksik T lenfosit (CTL) aktivasyonunun, deri kaynaklı DC'lerden ziyade göçmen olmayan CD8(+) DC'ler tarafından MHC sınıfı I-sınırlı sunumu gerektirdiğini gösteriyoruz.Göçmen DC'ler tarafından doğrudan sunum yapılmamasına rağmen, enfekte olmuş deriden kaçmalarını engellemek, sınıf I-sınırlı sunum ve HSV'ye özgü CTL yanıtlarını önemli ölçüde engelledi.Bu sonuçlar, antijenin ilk taşınması için DC'leri göç ettirerek, ardından sunum ve CTL hazırlama için lenfoid yerleşik DC'lere aktarılmasını desteklemektedir.Göreceli olarak sağlam CTL yanıtlarının az sayıda cilt göçmeni DC ile görüldüğü göz önüne alındığında, verimli T hücresi aktivasyonu için daha büyük bir lenfoid yerleşik DC ağındaki sunumu güçlendirmek için bu DC-arası antijen transfer fonksiyonlarını önermekteyiz."}
{"_id":"11020675","text":"Megakaryositler benzersiz bir farklılaşma programına tabi tutulurlar, eş hücre bölünmesi olmadan tekrarlanan DNA sentezi döngüleri yoluyla poliploid olurlar.Bununla birlikte, bu poliploidizasyonun altında yatan mekanizma tamamen bilinmemektedir.Poliploidizasyonun, DNA replikasyonunun her bir turundan sonra mitozun atlanmasından kaynaklandığı varsayılmıştır.Trombopoietin indüklenen poliploidizasyon sırasında fare kemiği iliği megakaryositleri üzerinde immünohistokimyasal çalışmalar yaptık ve bu süreç boyunca megakaryositlerin gerçekten mitoza girdiğini ve normal profaz, prometafaz, metafaz ve anafaz A'ya kadar ilerlediğini, ancak anafaz B, telofaz veya sitokineziye girmediğini bulduk.Poliploid megakaryositlerin mitoza girmesiyle çoklu mil kutuplarının oluştuğu açıkça gözlenmiştir; nükleer membran profaz sırasında bozuldu; kardeş kromatidler çok yüzlü bir plakaya hizalandı ve sentrozomlar metafazda plakanın her iki yüzüne simetrik olarak yerleştirildi; ve bir dizi kardeş kromatid, anafaz A sırasında çoklu sentrozomlara taşındı.Ayrıca, anafazdaki mil kutuplarının çiftinin, muhtemelen anafaz B sırasında mil kutuplarının dışa doğru hareket etmemesi nedeniyle birbirine yakın bir yerde bulunduğunu belirttik.Böylece, yeniden birleşen nükleer zarf, tüm kardeş kromatidleri anafazda tek bir çekirdeğe kapatabilir ve daha sonra telofaz ve sitokinezi atlayabilir.Bu gözlemler, megakaryositlerin poliploidizasyonunun sadece mitozun atlanmasından kaynaklanmadığını ve megakaryositlerin anafazda benzersiz bir düzenleyici mekanizmaya sahip olması gerektiğini, örneğin mikrotübül motor proteinleri gibi anafaz düzenleyen faktörlerin bu poliploidizasyon sürecine dahil olabileceğini açıkça göstermektedir."}
{"_id":"11041152","text":"Moleküler motorlar, mitotik millerin oluşumunda, ya bireysel mikrotübüllerin stabilitesini kontrol ederek ya da çapraz bağlama ve kayan mikrotübül dizileriyle kritik rol oynar.Kinesin-8 motorları en çok mikrotübül dinamiklerini kontrol etmedeki düzenleyici rolleriyle bilinir.Mikrotübüle-destabilizasyon faaliyetleri içerirler ve çok çeşitli hücre tipleri ve organizmalarda mil uzunluğunu kısıtlarlar.Burada, tomurcuklanan maya kinesin-8, Kip3'ün antiparalel mikrotübüle kayma aktivitesini bildiriyoruz.Bu sürgülü aktivitenin in vivo önemi, sürgülü aktiviteyi ve mikrotübül dengeleyici aktiviteyi ayıran tamamlayıcı Kip3 mutantlarının tanımlanmasıyla oluşturulmuştur.Bir kinesin-5 aile üyesi olan Cin8 ile birlikte, Kip3'ün sürgülü aktivitesi bipolar mil montajını ve genom stabilitesinin korunmasını teşvik eder.Kip3 dengesinin pre-anafaz sırasında kayan ve dengesizleşen aktivitesinin olduğu bir slayt sökümlü model önermekteyiz.Bu, normal mil montajını kolaylaştırır.Bununla birlikte, Kip3'ün istikrarsızlaştırıcı aktivitesi geç anafazda baskındır, mil uzamasını inhibe eder ve sonuçta mil demontajını teşvik eder."}
{"_id":"11043831","text":"Fosfoinositid 3-kinaz (PI3-Ks) önemli bir ilaç hedefi sınıfıdır, ancak PI3-K izoformlarının benzersiz rolleri kötü tanımlanmamıştır.Burada PI3-K ailesini farmakolojik olarak sorgulama yaklaşımını anlatıyoruz.Kimyasal olarak farklı bir PI3-K inhibitör paneli sentezlendi ve hedef seçicilikleri biyokimyasal olarak numaralandırıldı ve hedefler ve kemotipler arasında şifreli homolojileri ortaya çıkardı.P110gamma'ya bağlı üç inhibitörden oluşan kristal yapılar, seçici bileşikler tarafından benzersiz bir şekilde sömürülen konformasyonel bir mobil bölge tanımlar.Bu kimyasal dizi daha sonra insülin sinyallemesi için gerekli olan PI3-K izoformlarını tanımlamak için kullanıldı.P110alpha'nın kültürlenmiş hücrelerde primer insülin yanıtlı PI3-K olduğunu, p110beta'nın ise dispanserli olduğunu, ancak p110alpha aktivitesi için fenotipik bir eşik belirlediğini görüyoruz.p110alpha'yı hedefleyen bileşikler insulin tedavisinin in vivo'daki akut etkilerini engellerken, bir p110beta inhibitörünün etkisi yoktur.Bu sonuçlar, bir protein ailesini kapsayan bir inhibitör matrisi kullanarak sistematik hedef doğrulamayı göstermektedir."}
{"_id":"11048759","text":"Epstein-Barr virüsünün (EBV) EBNA1 proteini, oriP'nin iki bitişik olmayan alt elementi ile doğrudan etkileşim yoluyla, oriP'nin EBV gizli kökeninden DNA replikasyonuna bağlanır ve aktive eder.OriP alt elementlerine bağlı EBNA1 molekülleri DNA döngü mekanizması ile birbirleriyle verimli bir şekilde etkileşime girerler.Daha önce EBNA1'in oriP alt elemanlarına bağlı EBNA1 moleküllerinin etkileşimine aracılık etmek için gerekli olan bir bölge haritasını çıkardık (döngü bölgesi olarak adlandırdık).Şimdi, büyük ölçüde sekiz amino asit tekrarından oluşan EBNA1'in bu bölgesinden iki parçanın, başka bir DNA bağlayıcı proteine aktarıldığında homotipik etkileşimlere aracılık edebileceğini gösteriyoruz.EBNA1 döngü bölgesi tarafından aracılık edilen protein etkileşimleri, bu etkileşimlerin yalnızca proteinlerin DNA'ya bağlı formları arasında tespit edildiğinden, DNA bağlanmasına bağlı görünmektedir."}
{"_id":"11071351","text":"Ulusal Yüksek Kan Basıncı Eğitim Programı Koordinasyon Komitesi, 1993 yılında hipertansiyonun birincil önlenmesine ilişkin ilk açıklamasını yayınladı.Bu makale, bilimsel literatürden yeni ve daha fazla kanıt kullanarak 1993 raporunu günceller.Hipertansiyonun birincil önlenmesi için mevcut öneriler, popülasyona dayalı bir yaklaşım ve hipertansiyon için yüksek risk altındaki bireylere odaklanan yoğun bir hedef stratejisi içerir.Bu 2 strateji tamamlayıcıdır ve hipertansiyonun önlenmesi için kanıtlanmış etkinlikle 6 yaklaşımı vurgular: orta derecede fiziksel aktivitede bulunmak; normal vücut ağırlığını korumak; alkol tüketimini sınırlamak; sodyum alımını azaltmak; yeterli potasyum alımını sürdürmek; ve meyve, sebze ve az yağlı süt ürünleri açısından zengin bir diyet tüketmek ve doymuş ve toplam yağda azaltmak.Bu yaklaşımları halk sağlığı ve klinik uygulamanın bir parçası olarak genel nüfusa uygulamak, kan basıncının artmasını önlemeye yardımcı olabilir ve yüksek normal tansiyon veya hipertansiyonu olanlar için yüksek tansiyon seviyelerini azaltmaya yardımcı olabilir."}
{"_id":"11083121","text":"Hücre büyümesinin ve polaritenin kontrolü, gelişimsel ve çevresel uyaranlara yanıt olarak yeniden düzenleme yeteneğine sahip dinamik bir aktin sitoskeletona bağlıdır.Hayvanlarda ve mantarlarda, forminler, aktin sitoskeletonun yeniden düzenlenmesine yol açan sinyal iletim kaskadının bir bölümünü oluşturan poli-L-prolin içeren (PLP) proteinlerin dört ana sınıfından sadece biridir.Arabidopsis genom dizisinin analizi, hayvanların ve mantarların aksine, Forminlerin bitkilerde korunmuş profilin bağlayıcı PLP proteinlerinin tek sınıfı olduğunu göstermektedir.Ayrıca, bitki forminleri, hayvan ve mantar muadillerine kıyasla önemli yapısal farklılıklar gösterir, bu da bitki forminlerinin yeni kontrol mekanizmalarına maruz kalma veya bitkilerde benzersiz roller oynama olasılığını arttırır."}
{"_id":"11109043","text":"Klinik sonuçları ve aromataz inhibitörü kullanmanın maliyet etkinliğini karşılaştırmak için, letrozol, çeşitli endikasyonlar için intrauterin döllenme (IUI) geçiren hastalarda kontrollü yumurtalık stimülasyonu (COS) için tek başına FSH ve FSH ile birlikte.YÖNTEMLER 872 IUI döngüsüne giren dört yüz otuz iki ardışık hasta dahil edildi.Çalışma nüfusu iki gruptan oluşuyordu.Grup I, aşağıdaki endikasyonlar için letrozol ve FSH ile 589 IUI döngüsü geçiren 308 hastayı içeriyordu: anovülasyon (143 döngü), erkek faktör infertilite (147 döngü), açıklanamayan infertilite (250 döngü), endometriozis (18 döngü) ve kombine endikasyonlar (31 döngü).Grup II, sadece aşağıdaki endikasyonlar için FSH alan 283 IUI döngüsü geçiren 124 hastayı içeriyordu: yumurtalık faktörü infertilitesi (82 döngü), erkek faktör infertilitesi (66 döngü), açıklanamayan infertilite (114 döngü), endometriozis (13 döngü) ve diğer endikasyonlar (8 döngü).Ana sonuç önlemleri arasında olgun folikül sayısı>16 mm çapında, döngü başına kullanılan FSH dozu, klinik gebelik oranı ve gebelik başına maliyet-etkinlik oranı yer aldı.Yumurtalık stimülasyonu için gerekli olan SONUÇLAR FSH dozu, letrozol kullanıldığında önemli ölçüde daha düşüktü (P  0.0001).HCG uygulaması gününde önemli ölçüde daha yüksek sayıda folikül>16 mm ve endometriyal kalınlık (P  0.0001) gözlenmiş olsa da, Grup II'de başlangıç başına gebelik oranı (%14,4'e karşı %15,9) ve tamamlanan döngüler başına (15,77'ye karşı %18,07) sırasıyla Grup I ve Grup II'de aynıydı.IUI iptal oranı letrozol tedavisi ile anlamlı olarak daha düşüktü (P = %0.05).Döngü başına maliyet Grup I'e karşı Grup II'de önemli ölçüde daha düşüktü (468.93 ABD Doları +\/- +\/- 418.18'e karşı 1067.28 +\/- 921.43; P  0.0001).Maliyet-etkinlik oranı letrozol grubunda 3249.42 dolar ve sadece FSH grubunda 6712.00 dolardı.SONUÇ Bir Letrozol-FSH kombinasyonu IUI döngülerinde etkili bir yumurtalık stimülasyon protokolü olabilir.Böyle bir protokol, FSH dozu ve maliyeti farkı nedeniyle sadece FSH'den daha uygun maliyetli olabilir.Bu bulguyu daha da doğrulamak için randomize kontrollü bir deneme gereklidir."}
{"_id":"11117679","text":"Çeşitli epidemiyolojik faktörler farklı popülasyonlarda hepatosellüler karsinom (HCC) prevalansı ile ilişkilidir.Bununla birlikte, farklı epidemiyolojik ve ata geçmişlerini destekleyen HCC genomlarındaki genetik değişikliklerin küresel görünümü hala keşfedilmemiştir.Burada farklı popülasyonlardan gelen 503 karaciğer kanseri genomundan elde edilen bir veri koleksiyonu, 30 aday sürücü geni ve 11 çekirdek yol modülü ortaya çıkardı.Ayrıca, iki büyük ölçekli kanser genomu projesinin bir işbirliği, 608 karaciğer kanseri vakasında transanstriyal ikame imzalarını karşılaştırmalı olarak analiz etti ve ağırlıklı olarak Asya vakalarına katkıda bulunan benzersiz mutasyonal imzaları tanımladı.Bu çalışma, HCC gelişiminde daha önce keşfedilmemiş soyla ilişkili mutasyon süreçlerini aydınlatır.Sıcak nokta TERT promoter mutasyonu, TERT odak amplifikasyonu ve viral genom entegrasyonunun bir kombinasyonu, vakaların %68'inden fazlasında meydana gelir ve TERT'i hepatokarsinogenezin merkezi ve atadan bağımsız bir düğümü olarak içerir.Metabolik enzimleri kodlayan genlerdeki yeni tanımlanmış değişiklikler, kromatin yeniden şekillendiriciler ve yüksek oranda mTOR yol aktivasyonları potansiyel terapötik ve tanısal fırsatlar sunar."}
{"_id":"11172205","text":"Katı bir tümör, hücre dışı bir matrikse gömülü ve kan damarları tarafından beslenen kanser ve konak hücrelerden oluşan bir organdır.Tümör patofizyolojisinin anlaşılması için bir ön koşul, dinamik çalışmalarda her bileşeni ayırt etme ve izleme yeteneğidir.Standart floroforlar bu bileşenlerin eşzamanlı intravital görüntülemesini engeller.Burada, yeşil floresan proteinini ifade eden multiphoton mikroskopi teknikleri ve transgenik fareler kullandık ve bunları kuantum nokta preparatlarının kullanımıyla birleştirdik.Bu floresan yarı iletken nanokristallerin, tümör damarlarını hem perivasküler hücrelerden hem de matristen eş zamanlı olarak görüntüleyip ayırt etmek için özelleştirilebileceğini gösteriyoruz.Dahası, bunları tümöre ulaşmak için farklı boyutlardaki parçacıkların yeteneğini ölçmek için kullandık.Son olarak, kuantum nokta etiketli kemik iliği türevli öncül hücrelerin tümör vaskülatı için işe alımını başarıyla izledik.Bu örnekler, tümör patofizyolojisini incelemek ve tedavi için yollar oluşturmak için kuantum noktalarının çok yönlülüğünü göstermektedir."}
{"_id":"11181416","text":"Arginaz, arginin'i ornitin ve üre üretmek için hidrolize ettiğinden, nitrik oksit (NO) ve poliamin sentezini düzenleme potansiyeline sahiptir.Arginazın sitosolik izoformunun (arginaz I) ekspresyonunun aktive edilmiş RAW 264.7 makrofaj hücreleri tarafından NO veya poliamin üretimi için sınırlayıp sınırlamadığını test ettik.RAW 264.7 hücreleri, arginaz I veya beta-galaktosidazı aşırı eksprese etmek için stabil bir şekilde transfected, tip 2 NO sentaz indüklemek için interferon-gamma ile veya ornitin dekarboksilaz indüklemek için lipopolisakkarit veya 8-bromo-cAMP (8-BrcAMP) ile tedavi edildi.Arginazın aşırı ekspresyonu NO sentezi üzerinde hiçbir etkisi olmadı.Buna karşılık, arginazı aşırı ifade eden hücreler, aktivasyondan sonra beta-galaktozidazı ifade eden hücrelerden iki kat daha fazla putressin üretti.Arginaz I'i aşırı ifade eden hücreler, 8-BrcAMP ile tedaviden sonra beta-galaktosidazı ifade eden hücrelerden daha fazla spermidin üretti.Böylece endojen arginaz seviyeleri I poliamin sentezi için sınırlayıcıdır, ancak aktif makrofaj hücreleri tarafından NO sentezi için sınırlayıcı değildir.Bu çalışma ayrıca, indüklenmiş NO sentezini etkilemeden poliamin sentezini etkilemek için arginaz I seviyelerini yeterince değiştirmenin mümkün olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"11195653","text":"İmmünolojik sinaps (IS), T hücresi ile antijen temsil eden hücre arasında bir bağlantıdır ve supramoleküler aktivasyon kümelerinden (SMAC'ler) oluşur.Saf T hücresi IS dinamikleri üzerine hiçbir çalışma yayınlanmamıştır.Burada, antijen tanıma sırasında IS oluşumunun kararlı IS oluşumu ve özerk naif T hücresi göçü döngülerini içerdiğini görüyoruz.Göç aşaması, F-aktin bağımlı periferik (p) SMAC'ye lokalize olan PKCtheta tarafından yönlendirilir.PKCtheta(-\/-) T hücreleri in vitro ve in vivo olarak hiperstable IS oluşturdu ve WT hücreleri gibi distal SMAC'da hızlı salınımlar gösterdiler, ancak pSMAC bütünlüğünde azalmış yavaş salınımlar gösterdiler.IS reformasyonu Wiscott Aldrich Sendromu proteini (WASp) tarafından yönlendirilir.WASp(-\/-) T hücreleri normal IS oluşumu gösterdi, ancak PKCtheta inhibe edilmedikçe göçten sonra IS'de reform yapamadılar.Bu nedenle, PKCtheta ve WASp kontrolünün karşıt etkileri, pSMAC simetri kırılması ve ıslahı yoluyla istikrardır."}
{"_id":"11200685","text":"Mikrotübül nükleasyonu, mikrotübül sitoskeletonunun oluşumunda önemli bir adımdır.Son zamanlarda androjen ve Src'nin sentrozomda mikrotübül nükleasyonu ve -tübül birikimini desteklediğini gösterdik.Burada, androjen ve Src'nin bu süreçleri düzenlediği mekanizmaları araştırıyoruz ve integrinlerin rol oynayıp oynamadığını soruyoruz.Biz integrin 1 kuyruğunda membran-proksimal NPIY motifinde tirozin-alanin ikamesi ile pertürb integrin fonksiyonu ve bu mutantın sentrozomdaki mikrotübül nükleasyonu ve -tübulin birikimini önemli ölçüde azalttığını göstermektedir.Androjen stimülasyonu androjen reseptörünün Src ile etkileşimini teşvik ettiği için, PI3K\/AKT ve MEK\/ERK sinyalizasyonu ile sonuçlanır, bu yolların mutant integrin tarafından engellenip engellenmediğini ve mikrotübül nükleasyonunu düzenleyip düzenlemediklerini sorduk.Sonuçlarımız, androjen reseptör-Src kompleksinin oluşumunun ve aşağı akış yollarının aktivasyonunun, hücreler mutant integrin tarafından bağlandığında önemli ölçüde bastırıldığını göstermektedir.İnhibitör çalışmaları, mikrotübül nükleasyonunun MEK\/ERK gerektirdiğini, ancak PI3K\/AKT sinyallemesini gerektirmediğini göstermektedir.Önemli olarak, aktif RAF-1'in ifadesi, -tübulinin sentrozomal birikimini teşvik ederek mutant integrin tarafından inhibe edilen mikrotübül nükleasyonu kurtarmak için yeterlidir.Verilerimiz, entegrinlerin MEK\/ERK sinyalleme yolunu aktive etmek için androjen reseptör-Src sinyalizasyon komplekslerinin oluşumunu teşvik ederek mikrotübül nükleasyonunu düzenlediği yeni bir integrin sinyalleme paradigmasını tanımlar."}
{"_id":"11201004","text":"Gençler arasında şeker tüketimi (katı ve sıvı kaynaklar) ve glikoz-insülin homeostazisi arasındaki uzunlamasına ilişkiler hakkında çok az şey bilinmektedir.En az bir obez biyolojik ebeveyni olan Kafkas çocukları (8-10 y) QUbec Adipose ve Lifestyle InvesTigation in Youth (QUALITY) kohortuna (n = 630) ve daha sonra 2 y takip edildi (n = 564).Eklenen şekerler, başlangıçta 3 24-saat diyet geri çağırması ile değerlendirildi.Çok değişkenli doğrusal regresyon modellerinde iki yıllık değişiklikler incelendi, başlangıç seviyesi, yaş, cinsiyet, Tanner aşaması, enerji alımı, yağ kütlesi (çift enerjili X-ışını absorptiyometrisi) ve fiziksel aktivite (7 d ivmeölçer).Sıvı veya katı kaynaklarda şeker alımının eklenmesi, adipozisyon ölçülerindeki değişikliklerle (yağ kütlesi, vücut kitle indeksi veya bel çevresi) ilgili değildi.Bununla birlikte, sıvı kaynaklardan eklenen şekerlerin daha yüksek tüketimi (10 g \/ d) 0.04 mmol \/ L daha yüksek açlık glukozu, 2.3 pmol \/ L daha yüksek açlık insülini, 0.1 birim daha yüksek homeostaz modeli insülin direncinin değerlendirilmesi (HOMA-IR) ve tüm katılımcılarda 0.4 birim daha düşük Matsuda-insülin duyarlılık indeksi (Matsuda-ISI) ile ilişkiliydi (P  0.01).Katı kaynaklardan eklenen şekerlerin tüketilmesiyle hiçbir ilişki gözlemlenmemiştir.Temelde aşırı kilolu \/ obez çocuklar, adipozisyon göstergelerinde, oruç insülininde ve HOMA-IR'de daha fazla artışa sahipti ve bu 2 y sırasında Matsuda-ISI'da normal ağırlıklı çocuklara göre daha az azalma gösterdi.Sıvı veya katı kaynaklardan ilave şekerlerin tüketimi, adipozitedeki değişikliklerle ilişkili değildi, ancak sıvı ilave şekerler, obezite riski taşıyan gençler arasında 2 y'nin üzerinde bozulmuş glukoz homeostazı ve insülin direncinin gelişmesi için bir risk faktörü idi."}
{"_id":"11230569","text":"Uzun vadeli temettüler sağlayacak HIV\/AIDS salgınına yanıt olarak yatırıma daha hedefli ve stratejik bir yaklaşım elde etmek için önemli değişikliklere ihtiyaç vardır.Şimdiye kadar, kaynaklar için savunuculuk, göreceli etkilerinden bağımsız olarak, paralel olarak çok sayıda stratejinin ölçeklenmesini teşvik eden bir emtia yaklaşımı temelinde yapılmıştır.Ulusal ve uluslararası HIV\/AIDS yanıtlarının daha iyi yönetilmesini desteklemeyi amaçlayan stratejik bir yatırım çerçevesi sunuyoruz.Çerçevemiz, topluluk seferberliği, program öğeleri arasındaki sinerjiler ve HIV bulaşmasını önlemek için antiretroviral tedavinin uzatılmasının faydalarını içeren büyük verimlilik kazanımlarını içermektedir.Altı temel programatik faaliyetten, maksimum etkinlik elde etmek için etkin bir ortam yaratan müdahalelerden ve HIV\/AIDS ile ilgili diğer sağlık ve kalkınma sektörlerindeki programatik çabalardan oluşan üç yatırım kategorisi önermektedir.2015 yılına kadar HIV önleme, tedavi, bakım ve desteğe evrensel erişimin yıllık maliyetinin 22 milyar ABD Doları'ndan az olmadığı tahmin edilmektedir.Yeni yatırım çerçevesinin uygulanması, mevcut yaklaşımların devamı ile karşılaştırıldığında 2011 ve 2020 yılları arasında 12-2 milyon yeni HIV enfeksiyonunu ve 7-4 milyon AIDS ölümünü önleyecek ve 29-4 milyon yaşam yılı kazanacaktır.Çerçeve, kazanılan yaşam yılı başına 1060 $ maliyetle etkilidir ve önerilen ek yatırım, yalnızca tedavi maliyetlerindeki tasarruflardan büyük ölçüde telafi edilecektir."}
{"_id":"11233339","text":"T-yardımcı 17 (Th17) hücreleri, interlökin-17 (IL-17, IL-17A olarak da adlandırılır), IL-17F, IL-21 ve IL-22 ve potansiyel olarak TNF-  ve IL-6'yı belirli uyarım üzerine üreterek karakterize edilir.Th17 hücre gelişimini teşvik eden IL-23'ün yanı sıra Th17 hücreleri tarafından üretilen IL-17 ve IL-22, deneysel otoimmün ensefalomiyelit, romatoid artrit, kolit ve Concanavalin A kaynaklı hepatit gibi çeşitli enflamatuar hastalıklarda temel rol oynar.Bu derlemede, Th17 hücrelerinin fonksiyonel rolünün özelliklerini, özellikle fare modellerinde ve insan enflamatuar hastalıklarında Th17 hücre ile ilgili sitokinlere odaklanarak özetlemekteyiz."}
{"_id":"11238784","text":"Karaciğer X reseptörleri (LXR'ler) ve farnesoid X reseptörü (FXR), sırasıyla steroller ve safra asitleri için hücre içi sensörler olarak işlev gören nükleer reseptörlerdir.Ligandlarına yanıt olarak, bu reseptörler, kolesterol ve safra asidi metabolizmasının dengeli, ince ayarlı bir düzenlemesini koruyan transkripsiyonel yanıtları indükler.LXR'ler ayrıca karbonhidrat ve yağ kaynaklı enerjinin verimli bir şekilde depolanmasına izin verirken, FXR aktivasyonu trigliserit seviyelerinde genel bir azalma ve glikoz metabolizmasının modülasyonu ile sonuçlanır.Bu iki reseptör sistemi arasındaki zarif, çift etkileşim, toplam vücut yağı ve kolesterol homeostazının bakımı için son derece hassas ve verimli bir sistem oluşturmak için bir araya geldiklerini göstermektedir.Ortaya çıkan kanıtlar, bu reseptörlerin dokuya özgü etkisinin, kardiyovasküler, bağışıklık, üreme, endokrin pankreas, böbrek ve merkezi sinir sistemlerinin düzgün işlevi için de çok önemli olduğunu göstermektedir.Birlikte, LXR'ler ve FXR, çok sayıda metabolik ve lipid ile ilgili hastalıkların tedavisi ve önlenmesi için potansiyel terapötik hedefleri temsil eder."}
{"_id":"11238951","text":"Kaposi'nin sarkomla ilişkili herpesvirüsü (KSHV), insan herpesvirüs tip 8 olarak da adlandırılır, Kaposi sarkomunda, primer efüzyon lenfomasında (PEL) ve çok merkezli Castleman hastalığında sürekli olarak tanımlanır.Burada AIDS hastalarında meydana gelen dört KSHV taşıyan katı lenfoma vakası (1 ila 3 vakaları) ve bir insan immün yetmezlik virüsü (HIV)-seronegatif kişide (4 vaka) rapor ediyoruz.Hastalar karında ekstranodal kütleler (1, 3 ve 4) veya deri (dava 2) ve Kaposi sarkomu (dava 3) ile birlikte nodal tutulumu sundular.Gastrointestinal sistem iki hastada (damar 1 ve 3) yer aldı.Hastalarda lenfomatoz efüzyonu gelişmemiştir.KSHV tüm olguların tümör hücrelerinde immünohistokimya ve polimeraz zincir reaksiyonu ile tespit edildi.Epstein-Barr virüsü HIV ile ilgili iki vakada tespit edildi.Tüm KSHV-pozitif katı lenfomalar PEL benzeri hücre morfolojisi sergilemiştir.Bu bozuklukların PEL ve diğer AIDS ile ilişkili diffüz büyük hücreli lenfomalarla ilişkisini araştırmak için, KSHV-pozitif katı lenfomalar, daha önce PEL tümör hücrelerini tanımlamak için gen profilleme analizi ile gösterilen bir dizi genin ekspresyonu için test edildi.Sonuçlar, KSHV-pozitif lenfomalardaki bu gen kümesinin ekspresyonunun PEL'e benzediğini, ancak KSHV-negatif AIDS ile ilişkili diffüz büyük hücreli lenfomalardan farklı olduğunu gösterdi.KSHV-pozitif katı lenfomaların patobiyolojik özellikleri PEL'inkini yakından taklit ettiği için, sonuçlarımız KSHV-pozitif katı lenfomaların HIV durumundan bağımsız olarak klasik PEL'in doku bazlı bir varyantı olarak düşünülmesi gerektiğini düşündürmektedir."}
{"_id":"11244195","text":"MOTİVASYON Yüksek verimli RNA-seq verilerinin doğru hizalanması, bitişik olmayan transkript yapısı, nispeten kısa okuma uzunlukları ve sıralama teknolojilerinin sürekli artan verimi nedeniyle zorlu ve henüz çözülmemiş bir sorundur.Şu anda mevcut RNA-seq hizalayıcıları, yüksek haritalama hata oranları, düşük haritalama hızı, okuma uzunluğu sınırlaması ve haritalama yanlılıklarından muzdariptir.SONUÇLAR Büyük (>80 billon okuma) ENCODE Transcriptome RNA-seq veri setimizi hizalamak için, daha önce tanımlanmamış bir RNA-seq hizalama algoritmasına dayanan ve sıkıştırılmamış son ek dizilerinde sıralı maksimum haritalanabilir tohum araması yapan ve ardından tohum kümeleme ve dikiş prosedürüne dayanan bir Referans (STAR) yazılımına Ekli Transkriptler Hizalama'yı geliştirdik.STAR, diğer hizalayıcıları, haritalama hızında> 50 faktörle geride bırakırken, insan genomu 550 milyon 2  76 bp eşleştirilmiş uç, mütevazı bir 12 çekirdekli sunucuda saatte bir okur, aynı zamanda hizalama hassasiyetini ve hassasiyetini geliştirir.Kanonik kavşakların tarafsız de novo tespitine ek olarak, STAR kanonik olmayan ekleri ve chimeric (füzyon) transkriptlerini keşfedebilir ve aynı zamanda tam uzunlukta RNA dizilerini haritalama yeteneğine sahiptir.Ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu amplikonlarının Roche 454 dizilimini kullanarak, STAR haritalama stratejisinin yüksek hassasiyetini doğrulayarak, 1960 romanı intergenik ek bağlantı noktalarını% 80-90 başarı oranıyla deneysel olarak doğruladık.Availability and Implementation Star bağımsız bir C++ kodu olarak uygulanmaktadır.STAR, GPLv3 lisansı altında dağıtılan ücretsiz açık kaynaklı bir yazılımdır ve http:\/\/code.google.com\/p\/rna-star\/ adresinden indirilebilir."}
{"_id":"11246427","text":"CONTEXT Alendronate sodyum, vertebral kırıkları olan postmenopozal kadınlarda kırık riskini azaltır, ancak kırık riski üzerindeki etkileri vertebral kırıkları olmayan kadınlar için incelenmemiştir.OBEKTİF 4 yıllık alendronatın, düşük kemik mineral yoğunluğuna (BMD) sahip ancak omurga kırıkları olmayan kadınlarda klinik ve omurga kırıkları riskini azaltacağı hipotezini test etmek.DESIGN Randomize, kör, plasebo kontrollü deneme.Setting Eleven topluluk tabanlı klinik araştırma merkezleri.54-81 yaş arası kadınlar, 0,68 g\/cm2 veya daha az femoral boyun BMD'si (Hologic Inc, Waltham, Mass) ile ama vertebral kırık yok; 4432 alendronat veya plaseboya randomize edildi ve 4272 (% 96) son ziyarette sonuç ölçümlerini tamamladı (ortalama 4,2 yıl sonra).1000 mg\/d veya daha az kalsiyum alımını bildiren tüm katılımcılar 500 mg kalsiyum ve 250 IU kolekalsiferol içeren bir takviye aldı.Denekler rastgele 2 yıl boyunca plasebo veya 5 mg \/ d alendronat sodyuma ve ardından deneyin geri kalanı için 10 mg \/ d'ye atandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Klinik kırıklar röntgen raporları, radyografilerde morfometrik ölçümlerle tespit edilen yeni vertebral deformiteler ve çift x-ışını absorptiometrisi ile ölçülen BMD ile doğrulandı.SONUÇLAR Alendronat, çalışılan tüm bölgelerde (P.001) BMD'yi artırdı ve plasebo grubunda 312'den müdahale grubunda 272'ye kadar klinik kırıkları azalttı, ancak önemli ölçüde değil (%14 azalma; bağıl tehlike [RH], 0.86; %95 güven aralığı [CI], 0.73-1.01).Alendronat, femoral boyunda bazal osteoporozu olan kadınlarda klinik kırıkları %36 oranında azalttı (normal genç erişkin ortalamanın altında 2.5 SD; RH, 0.64; %95 CI, 0.50-0.82; tedavi-kontrol farkı, %6.5; [NNT], 15] tedavisi için gereken sayı) ancak daha yüksek BMD'li olanlar arasında anlamlı bir azalma olmadı (RH, 1.08; %95 CI, 0.87-135).Alendronat, radyografik vertebral kırık riskini genel olarak %44 oranında azalttı (nispi risk, 0.56; %95 CI, 0.39-0.80; tedavi-kontrol farkı, %1.7; NNT, 60).Alendronat, gastrointestinal veya diğer yan etkiler riskini artırmadı.Düşük BMD'li ancak omurga kırıkları olmayan kadınlarda, 4 yıllık alendronat, BMD'yi güvenli bir şekilde artırdı ve ilk vertebral deformite riskini azalttı.Alendronat, osteoporozlu kadınlar arasında klinik kırık riskini önemli ölçüde azalttı, ancak daha yüksek BMD'li kadınlar arasında değil."}
{"_id":"11250124","text":"Sinaptik vezikül geri dönüşümü, AP-2\/klastrin aracılı endositoz içerir, ancak endozomal yolun da gerekli olup olmadığı bilinmemektedir.Dokuya özgü AP-1-sigma1B kompleksindeki fareler, hipokampal sinapslarda sinaptik vezikül geri dönüşümünü bozmuştur.Yaygın olarak ifade edilen AP-1-sigma1A kompleksi, trans-Golgi ağı ile erken endozomlar arasında protein sınıflandırmasına aracılık eder.Vertebrates üç sigma1 alt birimi izoformunu ifade eder: A, B ve C. Sigma1A ve sigma1B ifadeleri beyinde en yüksektir.Sigma1B eksikliği olan farelerden kültürlenmiş nöronlarda sinaptik vezikül ıslahı uyarılma üzerine azaltılır ve büyük endozomal ara ürünler birikir.Sigma1B eksikliği olan fareler motor koordinasyonunu azaltmış ve uzun süreli uzamsal hafızayı ciddi şekilde bozmuştur.Bu veriler, ciddi bir insan X-kromozom bağlantılı zihinsel gerilik için moleküler bir mekanizma ortaya koymaktadır."}
{"_id":"11254040","text":"Çok ilaca dirençli tüberküloz (MDR-TB) giderek artan bir halk sağlığı sorunudur.Uzun süreli tedavi ve çoklu ikinci basamaklı ilaçların eşzamanlı kullanımı nedeniyle, advers ilaç olayları (ADE'ler) anti-MDR-TB tedavisi gören hastalarda en önemli klinik değerlendirme olarak kabul edilir.MDR-TB tedavisi nedeniyle tedaviye bağlı ADE'lerin sıklığını ve türünü değerlendirmek.Cochrane Kütüphanesi, MEDLINE ve EMBASE, Uluslararası Tüberküloz ve Akciğer Hastalığı Dergisi'nin ek manuel aramasıyla 1 Ekim 2012'ye kadar başlangıçtan arandı.Mevcut ADE'lerle yapılan çalışmalar, MDR-TB hastalarının ikinci basamak ilaçlar da dahil olmak üzere rejimle tedavi edilmesi durumunda seçildi.ADE'lerin her bir belirli türü için insidans tahmini, rastgele etki modeli kullanılarak %95 güven aralığı ile hesaplanmıştır.Dahil edilen 5346 hastadan 2602'si (%57.3) en az 1 tür ADE yaşamıştır.En sık görülen 3 yan etki gastrointestinal bozukluklar (%32,1), ototoksisite (%14,6) ve psikiyatrik bozukluklar (%13,2) idi.Her bir karakteristik (çalışma popülasyonu, önceki tüberküloz tedavisi, insan immün yetmezlik virüsü prevalansı ve tedavi süresi) baz alınan alt grup analizleri gruplar arasında önemli bir fark göstermemiştir.Ek olarak, MDR-TB tedavisi üzerinde mevcut etki verileri ile ADE'ler geliştiren 1519 hasta arasında,% 70,4'ü MDR-TB tedavisinde değişiklik gerektirmiştir.MDR-TB vakalarının yarısında meydana gelen ve üçte ikiden fazla anti-MDR-TB tedavisi gerektiren olumsuz olaylar yaygındı.MDR-TB hastaları, özellikle ototoksisite ve psikiyatrik bozukluklar için, tedavi sırasında yan etkiler için yakından izlenmeli ve agresif bir şekilde yönetilmelidir."}
{"_id":"11254556","text":"Omurilik nöronlarındaki sinaptik uzun süreli potansiyasyon (LTP), periferden beyne doğrudan ağrıya özgü girdileri iletirken patolojik durumlarda ağrı aşırı duyarlılığı için bir tetikleyici olarak işlev görmesi önerilmiştir.Önceki çalışmalar bu süreçlerde NMDA reseptör-NO yolunu ve aşağı yönlü ikinci haberci cGMP'yi işlevsel olarak dahil etmiştir.cGMP, çeşitli iyon kanallarını, kinazları ve fosfodiesterazları geniş ölçüde etkileyebileceğinden, sinaptik öncesi ve sonrası, cGMP hedeflerinin omurilik LTP'sine, etki mekanizmalarına ve spinal devredeki lokuslarına aracılık eden kesin kimliği hala belirsizdir.Burada, nosiseptör terminallerinde protein kinaz G1 (PKG-I) lokalize presinaptik olarak omurilik LTP ekspresyonunda önemli bir rol oynadığını bulduk.Cre-lox P sistemini kullanarak, özellikle spinal korddaki nosiseptörlerin presinaptik terminallerinde PKG-I'den yoksun nosiseptöre özgü nakavt fareleri ürettik, ancak post-sinaptik nöronlarda veya başka bir yerde (SNS-PKG-I (-\/) farelerde değil).Yama kelepçesi kayıtları, periaqueductal griye (PAG) yansıtan nosiseptörler ve spinal nöronlar arasındaki tanımlanmış sinapslarda aktiviteye bağlı LTP'nin, bazal sinaptik iletim etkilenmemesine rağmen SNS-PKG-I (-\/-) farelerde tamamen kaldırıldığını gösterdi.Sinaptik başarısızlık oranlarının ve eşleştirilmiş darbe oranlarının analizleri, nörotransmitter salınım olasılığının düzenlenmesinde presinaptik PKG-I için bir rol olduğunu göstermiştir.İnositol 1,4,5-trifosfat reseptör 1 ve miyosin hafif zincir kinaz nosiseptif nöronlarda presinaptik PKG-I'nin önemli fosforilasyon hedefleri olarak işe alındı.Son olarak, in vivodaki davranışsal analizler, SNS-PKG-I (-\/-) farelerinde aktivite kaynaklı nosiseptif hipersensitivite modellerinde belirgin kusurlar gösterdi ve farmakolojik çalışmalar, nosiseptörlerin spinal terminallerinde ifade edilen PKG-I'nin net bir katkısını tespit etti.Sonuçlarımız, nosiseptörlerden salınma olasılığının artmasını içeren presinaptik mekanizmaların spinal-PAG projeksiyon nöronlarında sinaptik LTP ekspresyonunda işlevsel olduğunu ve presinaptik nosiseptör terminallerinde lokalize PKG-I'nin ağrı duyarlılığını düzenlemek için bu süreçte önemli bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"11255504","text":"Uyuyan Güzellik (SB) transpozon mutajenez sistemi, tümörigenezi hızlandıran mutasyonların keşfedilmesini kolaylaştıran güçlü bir araçtır.Bu çalışmada, insan malignitesindeki en yaygın düzensiz genlerden biri olan MYC ile işbirliği yapan mutasyonları tanımlamaya çalıştık.SB aracılı mutagenezi kullanarak MYC kaynaklı karaciğer kanserinin fare modeli ile ileri bir genetik ekran gerçekleştirdik.63 karaciğer tümör nodülündeki eklemeleri sıraladık ve hızlandırılmış tümör gelişimine katkıda bulunan en az 16 gen \/ lokus tespit ettik.Karaciğer progenitor hücre hattında RNAi aracılı knockdown, karaciğer kanserinde tümör baskılayıcıları olarak bu genlerin üçünü, Ncoa2\/Src-2, Zfx ve Dtnb'yi daha da doğrular.Dahası, farelerde Ncoa2\/Src-2'nin silinmesi, dietilnitrosamin kaynaklı karaciğer tümörigenezisine yatkındır.Bu bulgular, MYC aracılı karaciğer tümörigenezisini işlevsel olarak sınırlayan genleri ve yolları ortaya koymaktadır ve bu nedenle kanser tedavisi için hedefler sağlayabilir."}
{"_id":"11271123","text":"Endometrial kanser, sayısal ve yapısal kromozomal anormallikler, mikrosatellit kararsızlığı (MSI) ve onkogenleri aktive eden ve tümör baskılayıcı genleri inaktive eden değişikliklerle ilişkilidir.Bu çalışmanın amacı, çoklu moleküler genetik ve immünohistokimyasal teknikler kullanarak bir dizi endometriyal kanseri karakterize etmekti.MSI, MLH1 promoter hipermetilasyon, p53 ve uyumsuz onarım protein ekspresyonu (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ve PTEN, PİK3CA, KRAS ve BRAF mutasyon analizi ile genomik değişiklikler için doksan altı vaka incelenmiştir.PTEN için test edilen 87 örnekten 48'inde (%55) en az 1 değişiklik tespit edildi ve bu da onu bu çalışmada en yaygın anormallik haline getirdi.16 (%17) numunede bir PIK3CA değişikliği gözlenmiştir.94'ün 29'unda (%31) MSI test edilmiş tümörler MSI-H fenotipi sergiledi.29 MSI-H vakasından 24'ü (%83) MLH1 promotör bölgesinin metilasyonu için pozitifti.İmmünohistokimya sonuçlarına sahip 28 MSI-H vakasının 23'ü (%82), MLH1\/PMS2 (n=19), MSH2\/MSH6 (n=2) veya MSH6 (n=2) ifadesinin kaybolduğunu göstermiştir.İmmünohistokimyada MLH1 \/ PMS2 kaybı olan 19 MSI-H vakasından 18'i pozitif, 1'i ise MLH1 promoter hipermetilasyonu için eşdeğerdi.KRAS mutasyonları için analiz edilen 94 olgunun 12'sinde (%13) mutasyon olduğu tespit edildi.BRAF V600E mutasyonu tespit edilmemiştir.Bu çalışma, endometriyal kanserlerin büyük bir kohortundaki yaygın olarak analiz edilen hedeflerin kapsamlı bir moleküler genetik analizini sağlar."}
{"_id":"11288846","text":"Randomize denemeler tek bir deney olarak tasarlanabilir ve yorumlanabilir veya diğer benzer veya ilgili kanıtlar bağlamında görülebilir.Mevcut randomize kanıtların miktarı ve karmaşıklığı farklı konular için değişir.Sistematik incelemeler, mevcut randomize kanıtlardaki boşlukları belirlemede, denemeler arasındaki tutarsızlıklara işaret etmede ve gelecekteki denemeleri planlamada yararlı olabilir.Sistematik incelemelerin yeni, umut verici, ama aynı zamanda çok tartışılan bir uzantısı, karışık tedavi karşılaştırması (MTC) meta-analizi, son zamanlarda giderek daha popüler hale geldi.MTC meta-analizi, mevcut randomize kanıtları deneme ağlarından yorumlamada değerli olabilir ve basit çift yönlü karşılaştırmalara odaklanmanın ötesine geçerek birçok farklı tedaviyi sıralayabilir.Bununla birlikte, ağların değerlendirilmesi de özel zorluklar ve uyarılar sunar.Bu makalede, MTC meta-analizi için istatistiksel metodolojiyi gözden geçiriyoruz.Bunu değerlendirmek için önerilen tutarsızlık ve yöntemler kavramını ve kalan metodolojik boşlukları tartışıyoruz.Ağ geometrisi ve asimetri kavramlarını tanıtıyoruz ve asimetrinin değerlendirilmesi için metrikler öneriyoruz.Son olarak, gelecek denemelerin planlanmasını bilgilendirmede tutarsızlık, ağ geometrisi ve asimetrinin etkilerini tartışıyoruz."}
{"_id":"11289247","text":"Mitokondriyal metabolizmanın hematopoietik kök hücre (HSC) öz-yenilenme ve farklılaşma ile düzenlenmesi ve koordinasyonu tam olarak anlaşılamamıştır.Burada, indüklenebilir veya hematopoetik hücreye özgü nakavt farelerinde PTEN benzeri bir mitokondriyal fosfatazın tükenmesinin, hücre döngüsündeki değişiklikler ve HSC'lerin farklılaşmasındaki bir blok nedeniyle hematopoetik başarısızlıkla sonuçlandığını bildiriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, HSC havuzu PTPMT1 nakavt farelerinde 40 kat artırıldı.Vahşi tip PTPMT1'in yeniden başlatılması, ancak katalitik olarak eksik PTPMT1 veya kısaltılmış PTPMT1'in mitokondriyal lokalizasyondan yoksun olması, PTPMT1 nakavt HSC'lerinin farklılaşma yeteneklerinin geri kazanılması.Daha sonraki analizler, PTPMT1 eksikliğinin mitokondriyal metabolizmayı değiştirdiğini ve PTPMT1 fosfat substratlarının mitokondriyal uncoupling protein 2'nin doğrudan yağ asidi kaynaklı aktivasyonunu arttırdığını göstermiştir.İlginç bir şekilde, PTPMT1'in miyeloid, T lenfoid veya B lenfoid progenitörlerinden tükenmesi, soyuna özgü nakavt farelerinde herhangi bir kusura neden olmadı.Bu çalışma, PTPMT1'in HSC fonksiyonunun metabolik düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynamaktadır."}
{"_id":"11291348","text":"Maf onkoproteinleri, AP-1 süper ailesinin b-Zip transkripsiyon faktörleridir.Gelişimsel, metabolik ve tümörojenik süreçlerde yer alırlar.Maf proteinleri, insan multipl miyelomlarının yaklaşık %50'sinde aşırı eksprese edilir.Burada, Maf transforming aktivitesinin GSK-3 bağımlı fosforilasyon tarafından kontrol edildiğini ve GSK-3 tarafından fosforilasyonun bir proteinin onkojenik aktivitesini artırabileceğini gösteriyoruz.Mikroarray analizini kullanarak, GSK-3 aracılı Maf fosforilasyon tarafından düzenlenen ve hücre dışı matriks yeniden yapılanmasında yer alan ve kanser ilerlemesi ile ilgili bir gen ekspresyonu alt programını tanımlıyoruz.Ayrıca GSK-3'ün, S61, T57, T53 ve S49 kalıntıları üzerinde MafA ardışık fosforilasyonunu tetiklediğini ve ubiquitinasyonunu ve bozulmasını tetiklediğini de gösteriyoruz.Paradoksal olarak, bu fosforilasyon, koaktivatör P\/CAF'nin işe alınması yoluyla MafA-transkripsiyonel aktiviteyi arttırır.Ayrıca, P\/CAF'ın MafA'yı ubiquitinasyon ve bozulmadan koruduğunu, koaktivatör kompleksinin serbest bırakılması üzerine, MafA'nın yanıtın sona ermesine izin vermek için poliubiquitinasyona uğradığını ve bozunduğunu ileri sürüyoruz."}
{"_id":"11335781","text":"Metastatik kanser için ilk geniş çapta başarılı strateji olarak immüno-onkolojinin ortaya çıkması, klinisyenlerin bu yeni tıp sütununu kemoterapi, radyasyon ve hedeflenmiş küçük molekül bileşikleri ile bütünleştirmelerini gerektirecektir.Eşit öneme sahip olan immünoterapinin sınırlamaları ve toksiklikleri hakkında bir anlayış kazanmaktır.İmmünoterapi başlangıçta kanser tedavisine diğer mevcut tedavilere göre nispeten daha az toksik bir yaklaşım olarak algılandı - ve elbette, bunlarla karşılaştırıldığında.Bununla birlikte, immünoterapi kullanımı daha yaygın hale geldikçe, özellikle birinci ve ikinci basamak tedavileri, immünotoksisite ve otoimmünite, Aşil'in immünoterapi topuğu olarak ortaya çıkmaktadır.Bu perspektifte, immünotoksisitenin ortaya çıkmasının hasta için iyi sonuç verdiğine dair kanıtları tartışıyor ve otoimmünitenin indüksiyonu ile ilgili olabilecek mekanizmaları tanımlıyoruz.Daha sonra immünotoksisiteyi sınırlamak için yaklaşımlar araştırıyoruz ve onu azaltmak için gerekli olan araştırma ve raporlamanın gelecekteki yönlerini tartışıyoruz."}
{"_id":"11344428","text":"Donör hücrelerdeki lösemi (donör hücre lösemisi; DCL) allogeneik kök hücre transplantasyonunun (SCT) nadir ama şiddetli bir komplikasyonu olarak bildirilmiştir.Bununla birlikte, DCL'den muzdarip hastaların insidansı, potansiyel patojenik faktörler, terapötik seçenekler ve sonuçları ve donörlerinin lösemi riski iyi tanımlanmamıştır.Avrupa Kan ve İlik Nakli Grubu (EBMT) merkezlerinde anket araştırması yapıldı.Bu araştırmaya, 12\/1982 ve 09\/2003 yılları arasında 10489 allogeneic SCT'yi kapsayan doksan bir EBMT merkezi katıldı.Çoğu miyeloid fenotipli on dört DCL vakası (7 akut miyeloid lösemi vakası, 3 her biri akut lenfositik lösemi ve 1 kronik miyeloid lösemi vakası) tespit edildi.Donör hücre kökeninin gösterilmesi, çoğu durumda kimerizmin moleküler analizini içeriyordu.DCL tipi ve sitogenetik değişiklikler orijinal hastalıktan bağımsızdı.DCL'nin transplantasyonu ve teşhisi arasındaki ortalama süre 17 aydı (4-164).Hiçbir koşullandırma tipi, donör, greft manipülasyonu, greft-versus-host hastalığı profilaksisisi veya daha sonraki komplikasyonlar DCL için risk faktörleri olarak tanımlanmamıştır.DCL'de kemoterapiye bağlı remisyonlar ve 5 hastanın 2'si ikinci bir nakilden sonra remisyonda hayatta kalır.Kök hücre donörlerinin hiçbiri hematolojik malignite geliştirmedi (9 yıllık ortalama takip süresi; 6-30 yıl aralığında).DCL, kemoterapi ve ikinci bir SCT ile tedavi girişimlerinin haklı olduğu allogeneik SCT'nin son derece nadir bir komplikasyonudur.Donörler hematolojik malignite geliştirme riskinde değildir."}
{"_id":"11349166","text":"2004'ten bu yana, Birleşik Krallık'ta varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığının (vCJD) birkaç bildirilen transfüzyonu, CJD'nin benzer olmayan veya klasik formlarının benzer bulaşma riski ile ilgili endişeleri yeniden uyandırdı.Çalışma koordinatörüne CJD tanısı ve kan bağışı geçmişi olan hastalar rapor edildi.Kan dağılımının ve hastane kayıtlarının gözden geçirilmesiyle, bu bağışçılardan kan bileşenlerinin alıcıları tespit edildi.Daha sonra her bir alıcının hayati durumunu ve eğer ölmüşse, alıcının kişisel tanımlayıcılarını Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri'nin Ulusal Ölüm İndeksi veritabanıyla eşleştirerek tespit edilen ölüm nedenlerini belirledik.Alıcılar bu çalışmaya kayıt olduktan sonra ve her yıl hayatta kalanlar için bu tür aramalar yaptık.SONUÇLAR Çalışma, daha sonra CJD ve 436 alıcı geliştiren toplam 36 kan bağışçısını içeriyordu.2006 yılı boyunca, bu alıcıların 91'i hala hayattaydı, 329'u öldü ve 16'sı takip edildi.Transfüzyondan sonra, bu üç grup toplam 2096.0 kişi-yıl hayatta kalmıştı.Toplam 144 alıcı, transfüzyondan 5 yıl veya daha uzun süre sonra hayatta kaldı ve 68'i, donörde CJD'nin başlamasından 60 veya daha az ay önce bağışlanan kan aldı.CJD ile alıcı tespit edemedik.Bu büyük, devam eden geriye dönük çalışmanın mevcut sonuçları, CJD'nin transfüzyon iletimine dair hiçbir kanıt göstermemektedir.Bunlar, eğer varsa, CJD vericileri tarafından prion hastalığının transfüzyonu riskinin, vCJD vericileri tarafından benzer bulaşma riskinden önemli ölçüde daha düşük olduğu sonucuna varırlar."}
{"_id":"11359243","text":"Değiştirilmiş DNA metilasyonu, insan kanserinde en erken ölçülebilir aşamalardan itibaren her yerde görülür.Değiştirilmiş DNA metilasyonunun mekanizmasını ve zamanlamasını anlamaya yönelik kogent bir yaklaşım, tanımlanmış bir ajan tarafından kanserojenez bağlamında analiz etmektir.Epstein-Barr virüsü (EBV), lenfoma ve nazofarengeal karsinom ile ilişkili bir insan onkojenik herpesvirüsüdür, ancak laboratuvarda yaygın olarak kültürdeki insan B hücrelerini ölümsüzleştirmek için de kullanılır.Burada, dönüşümün metilom üzerindeki etkisini belirlemek için, aynı üç kişiden normal B-hücrelerinin, aktive edilmiş B-hücrelerinin ve EBV-immortalize edilmiş B-hücrelerinin tam genom bisülfit dizilimini gerçekleştirdik.Şaşırtıcı bir şekilde, genomun üçte ikisini oluşturan büyük ölçekli hipometillenmiş bloklar EBV ölümsüzleştirmesi ile indüklendi, ancak B hücre aktivasyonu ile değil.Bu bölgeler büyük ölçüde insan kanserinde gözlemlediğimiz hipometillenmiş bloklara karşılık geliyordu ve bunlar, insan kanserine benzer şekilde gen ekspresyonu hiperdeğişkenliği ile ilişkiliydi ve tümör hücresi heterojenliğini teşvik eden bir epigenomik değişim modeli ile tutarlıydı.Ayrıca CpG adaları yakınlarındaki DNA metilasyonundaki küçük ölçekli değişiklikleri de tanımlıyoruz.Bu sonuçlar, metilasyon bozulmasının malign dönüşümde erken ve kritik bir adım olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"11360768","text":"Gebeliğe yönelik diyet ve yaşam tarzı müdahalelerinin anne ve fetal ağırlık üzerindeki etkilerini değerlendirmek ve bu müdahalelerin obstetrik sonuçlar üzerindeki etkilerini ölçmek.DESIGN Sistematik inceleme ve meta-analiz.DATA KAYNAKLARI Başlangıcından Ocak 2012'ye kadar dil kısıtlamaları olmaksızın büyük veritabanları.İNCELEME SEÇİMİ Gebelik sırasında anne ağırlığını ve gebelik sonuçlarını etkileme potansiyeli olan herhangi bir diyet veya yaşam tarzı müdahalesini değerlendiren randomize kontrollü çalışmalar.DATA SYNTHESIS Sonuçları, dichotomous veri için göreceli riskler ve sürekli veri için ortalama farklılıklar olarak özetlenmiştir.SONUÇLAR Biz 44 ilgili randomize kontrollü çalışmalar tespit (7278 kadın) müdahaleler üç kategori değerlendiren: diyet, fiziksel aktivite, ve karışık bir yaklaşım.Genel olarak, kontrol ile karşılaştırıldığında herhangi bir müdahale ile gestasyonel kilo alımında 1.42 kg azalma (%95 güven aralığı 0.95 ila 1.89 kg) olmuştur.Tüm müdahaleler birleştirildiğinde, doğum ağırlığında (ortalama fark -50 g, -100 ila 0 g) ve gestasyonel yaş için büyük insidans (görece risk 0.85, 0.66 ila 1.09) veya gestasyonel yaş için küçük (1.00, 0.78 ila 1.28) bebeklerde anlamlı bir fark yoktu, ancak fiziksel aktivite kendi başına azalmış doğum ağırlığı ile ilişkiliydi (ortalama fark -60 g, -120 ila -10 g).Müdahaleler, eklampsi öncesi (0.74, 0.60 ila 0.92) ve omuz distosisisi (0.39, 0.22 ila 0.70) riskinin azalmasıyla ilişkiliydi ve diğer kritik önemli sonuçlar üzerinde önemli bir etkisi yoktu.Diyet müdahalesi, anne gestasyonel kilo alımında (3.84 kg, 2.45 ila 5.22 kg), diğer müdahalelere kıyasla daha iyi gebelik sonuçları ile en büyük azalmaya neden oldu.Genel kanıt derecelendirmesi, preeklampsi, gestasyonel diyabet, gestasyonel hipertansiyon ve preterm doğum gibi önemli sonuçlar için düşüktü.Gebelikte diyet ve yaşam tarzı müdahaleleri anne gestasyonel kilo alımını azaltabilir ve hem anne hem de bebek için sonuçları iyileştirebilir.Müdahaleler arasında, diyete dayalı olanlar en etkili olanlardır ve anne gestasyonel kilo alımındaki azalmalar ve gelişmiş obstetrik sonuçlarla ilişkilidir."}
{"_id":"11369420","text":"Akut Myelogenöz Lösemi (AML), hem yetişkinlere hem de çocuklara çarpan ve sıklıkla tedaviye dirençli agresif bir kanserdir.Bu nedenle, AML yayılımı için gerekli sinyalleri belirlemek, bu hastalığın tedavisi için yeni yaklaşımlar geliştirmeye yönelik kritik bir adımdır.Burada, Tetraspanin 3'ün AML'de önemli bir rol oynayan RNA bağlayıcı protein Musashi 2'nin bir hedefi olduğunu gösteriyoruz.Açık kusurlar olmadan doğan Tspan3 nakavt farelerini ürettik.Bununla birlikte, Tspan3 delesyon bozukluğu lösemi kök hücresi kendi kendine yenilenme ve hastalık yayılımı ve AML'nin fare modellerinde belirgin şekilde iyileştirilmiş sağkalım.Ek olarak, Tspan3 inhibisyonu AML hasta örneklerinin büyümesini engelledi, bu da Tspan3'ün insan hastalığında da önemli olduğunu düşündürdü.Mekanizmanın bir parçası olarak, Tspan3 eksikliğinin CXCL12 \/ SDF-1'e verilen yanıtları devre dışı bıraktığını ve niş içindeki AML lokalizasyonunda kusurlara yol açtığını gösteriyoruz.Bunlar Tspan3'ü agresif lösemilerin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlar ve onkogenezde Tspan3'ün rolünü vurgular."}
{"_id":"11411060","text":"Afrika uyku hastalığının nedensel ajanı olan Trypanosoma brucei, memeli konağına tset tarafından bulaşır.Sinek içinde, parazitin yüzeyi değişmez prosiklin ile kaplıyken, memelide hücre dışı olarak kan dolaşımı formunda (BF) bulunur ve yoğun olarak yüksek immünojenik Varyant Yüzey Glikoprotein (VSG) ile kaplıdır.BF'de parazit, bu yüksek immünojenik yüzey VSG'yi 2500  farklı VSG geni repertuarını kullanarak değiştirir.Memeli sistemlerdeki son raporlar, kök hücre kaderinin bakımında histon asetil-lizin bromodomain proteinlerini tanımada rol oynadığına işaret ediyor ve bromodomain proteinlerinin tripanozomlarda BF hücre kaderini koruyabileceğini varsaymamıza yol açıyor.Bireysel bromodomain proteinleri için küçük molekül inhibitörleri ve genetik mutantlar kullanarak, transkriptomdaki değişiklikleri BF'den böcek aşamasına farklılaşan hücrelerde görülenlere benzer şekilde ortaya koyan RNA-seq deneyleri yaptık.Bu, hücre yüzeyindeki böcek evresi proteinlerinin ortaya çıkmasıyla protein seviyesinde yeniden kapsüllendi.Dahası, bromodomain inhibisyonu, memeli konak antikor yanıtlarından kaçınmak için tripanozomların koşuşturduğu iki ana BF'ye özgü bağışıklık kaçırma mekanizmasını bozar.İlk olarak, antijenik olarak çeşitli VSG'nin monoallelik ifadesi bozulur.İkincisi, tripanozomun yüzeyinde VSG'ye bağlı antikorların hızlı bir şekilde içselleştirilmesi engellenir.Bu nedenle, çalışmalarımız kan dolaşımı evre kimliğinin ve bağışıklık kaçırmanın korunmasında tripanozom bromodomain proteinleri için bir rol ortaya koymaktadır.Önemli olarak, bromodomain inhibisyonu, bir fare enfeksiyonu modelinde virulansta bir azalmaya yol açar ve bu proteinleri tripanozomiyaz için potansiyel terapötik ilaç hedefleri olarak kurar.I-BET151 ile kompleks bir trippanozom bromodomain 1.25  çözünürlük kristal yapımız, rasyonel ilaç tasarımı için umut verici bir başlangıç noktası olarak hizmet veren inhibitörün yeni bir bağlanma modunu ortaya koymaktadır."}
{"_id":"11414664","text":"İnsülin \/ IGF-1 (IGF-1'in insülin benzeri büyüme faktörü-1 olduğu) sinyal yolu, birçok organizmada uzun ömürlülüğü, üremeyi ve diapazu etkiler.Bu sistemin hayvan fizyolojisindeki temel önemi nedeniyle, hayvanın yaşamı boyunca bu farklı süreçlerin düzenlenmesinin ne zaman gerekli olduğunu sorduk.Caenorhabditis elegans'ta, yolun yetişkinlik döneminde, nispeten ileri yaşlara kadar, yaşlanmayı etkilemek için etki ettiğini görüyoruz.Buna karşılık, gelişim sırasında diapause'u düzenler.Buna ek olarak, yol, birbirinden bağımsız olarak uzun ömürlülüğü ve üremeyi kontrol eder.Bulgularımız birlikte, yaşam süresi düzenlemesinin yaşam kalitesini düşürebilecek fenotiplerden geçici olarak ayrılabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"11420613","text":"Saccharomyces'in 137 ribozomal protein geni (RPG) gen çekirdeklenmesi için bir model sağlar.Regülatörlerinin konumsal ve fonksiyonel organizasyonunu (Rap1 [represör aktivatör proteini 1], Fhl1, Ifh1, Sfp1 ve Hmo1), transkripsiyon makinelerini (TFIIB, TFIID ve RNA polimeraz II) ve ChIP-exo kullanarak yakın baz çift çözünürlüğünde kromatinleri inceledik, çünkü RPG'ler koordineli olarak yeniden programlandı.Hmo1'in zenginleştiği yerde, Fhl1, Ifh1, Sfp1 ve Hmo1, RPG'ye özgü bir şekilde promotör DNA'ya geniş bir şekilde bağlandı ve genel küçük oluk genişlemesi ile sınırlandı.Önemli olarak, Hmo1 Fhl1'den aşağı akışta 20-50 baz çifti (bp) genişletti.RPG baskısı üzerine Fhl1 yerinde kaldı.Hmo1, Hmo1 uzantısı ve çekirdek promotör bölgesi tarafından yansıtıldığı gibi, +1 nükleozomun yukarı yönde kaymasıyla birleşmiş olan Hmo1 ayrıştırıldı.Fhl1 ve Hmo1, kromatin yeniden şekillendiricilerinin +1 nükleozomu bir aktive edici veya baskıcı bir duruma yerleştirdikleri iki ayarlanabilir ve konumsal olarak belirgin bariyer oluşturabilir.İn vitro çalışmalarla tutarlı olarak, spesifik TFIID alt birimlerinin, çekirdek promotörde çapraz bağlantıya ek olarak, Rap1 sitelerinde kesin çapraz bağlantılar yaptığını bulduk, bunu yerli Rap1-TFIID etkileşimlerini yansıtacak şekilde yorumladık.Bulgularımız, diziye özgü DNA bağlanmasının nükleozom konumlandırma ve transkripsiyon kompleksi montajını>300 bp uzakta nasıl düzenlediğini ve çekirdeklenmenin kodlama dizileriyle nasıl birleştiğini göstermektedir."}
{"_id":"11441172","text":"Yüksek mortalite, nörogelişimsel bozukluk riski ve yenidoğanda mantar enfeksiyonlarına son organ katılımı nedeniyle, son derece prematüre bebeklerde invazif Candida enfeksiyonlarının önlenmesi her yenidoğan yoğun bakım ünitesi için bir öncelik olmalıdır.Hızlı veya ampirik tedavi ile bile, ölüm ve nörogelişimsel bozukluk bebeklerde 1000 g yüksektir. Yakın zamanda çok merkezli randomize kontrollü bir çalışma da dahil olmak üzere flukonazol profilaksisi ile çoklu çalışmalar yapılmıştır.Tüm çalışmalar, mantar direncinin artması veya ortaya çıkması olmadan etkinlik ve güvenlik göstermiştir.Bu çalışmaların analizi, flukonazol profilaksisinin yüksek riskli bebeklerde 1000 g invazif Candida enfeksiyonları insidansını %91 (P = 0.0004) ve tüm bebeklerde 1500 g insidansını %85 (P  0.0001) azalttığını göstermektedir.Tüm nedenlerden ölüm oranı %25 daha düşüktü (P = 0.029).Ayrıca, çalışmalar, tüm Candida ile ilişkili ölümlerin bebeklerde flukonazol profilaksisini hedefleyerek tüm yenidoğan YBÜ'nde ortadan kaldırılabileceğini göstermiştir 1000 g veya  veya = 27 hafta olan bebekler için SUMMARY Hedefleme flukonazol profilaksisisisi son derece etkili, güvenli ve ucuzdur ve nörogelişimsel bozukluk ve mortalitenin bir nedeni olarak bu enfeksiyonları ortadan kaldırabilir."}
{"_id":"11459139","text":"Endotel hücre Weibel-Palade cisimleri (WPB'ler) tarafından salınan anjiyojenik bir peptid olan ANgiopoietin-2 (ang-2), endotel aktivasyonunu ve vasküler geçirgenliği arttırır.Ang-2 şiddetli sepsislerde yetiştirilir, ancak bunun altında yatan mekanizmalar bilinmemektedir.Nitrik oksit (NO) WPB ekzositozunu inhibe eder ve sepsiste endotelyal NO'nun biyoyararlanımı azalır.Endotel NO biyoyararlanımının sepsisteki ang-2 konsantrasyonları ile ters orantılı olacağını varsaymıştık.YÖNTEMLER Plazma ang-2, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve endotelyal-aktif sitokinler, erken sepsis ve 41 hastane kontrollü 83 hastada değerlendirildi ve reaktif hiperemi-periferal arter tonometrisi, RH-PAT, endotelyal NO biyoyararlanım ölçüsü ile ilişkili olarak değerlendirildi.SONUÇLAR Plazma Ang-2 sepsis (ortalama [aralık aralığı (IQR)], ng\/ml: şiddetli sepsis 12.4 [8.5-33.4], organ yetmezliği olmadan sepsis 6.1 [5.0-10.4], kontroller 2.7 [2.2-3.6], P  0.0001) olarak yükselmiştir.RH-PAT (r = -0.38, P  0.0001) ve IL-6 (r = 0.57, P  0.0001) ve organ yetmezliği derecesi (sıralı organ fonksiyon değerlendirme puanı) (r = 0.58, P  0.0001) ile ters korelasyon gösterdi.Ang-2'nin RH-PAT ile korelasyonu sepsis şiddeti için kontrol edildikten sonra devam etti.Uzunlamasına bir karışık etki modelinde, RH-PAT'ın zamanla iyileşmesi, ang-2'deki düşüşle ilişkiliydi.CONCLUSIONS Ang-2, sepsis şiddeti ile orantılı olarak yükselir ve NO-bağımlı mikrovasküler reaktivite ile ters orantılıdır.İmpaired endotelyal NO biyoyararlanım, ang-2, endotel aktivasyonu ve kılcal sızıntının artmış endotelyal hücre salınımına katkıda bulunabilir.Endotelyal NO biyoyararlanımını artıran veya WPB ekzositozunu ve \/ veya Ang-2 aktivitesini inhibe eden ajanlar sepsiste terapötik potansiyele sahip olabilir."}
{"_id":"11469078","text":"Bir dizi yazar, bu çalışmaların amacının bireysel düzeydeki etkilerden ziyade ekolojik (kontekstsel veya grup düzeyinde) etkilerin tahmin edilmesi olduğunu iddia ederek ekolojik (toplam) çalışmaları savunmaya çalışmıştır.Bu girişimlerin eleştirmenleri, feragatnamelere rağmen ekolojik etki tahminlerinin kaçınılmaz olarak bireysel etkilerin tahminleri olarak kullanıldığına işaret ediyor.Daha ince bir sorun, bireysel etkilerin dağılımındaki ekolojik varyasyonun, bağlamsal etkilerin ekolojik tahminlerini taraflı hale getirebilmesidir.Bu önyargıya yol açan koşullar, ekososyal faktörler ve sağlık sonuçları çalışmalarında makul ve hatta belki de yaygındır, çünkü sosyal bağlam tipik analiz birimleri (idari bölgeler) arasında randomize değildir.Tanım olarak, ekolojik veriler yalnızca bireysel olarak tanımlanmış karıştırıcıların ve sonuçların ortak dağılımı üzerine marjinal gözlemler içerir ve böylece ne bağlamsal ne de bireysel düzeydeki etkileri tanımlar.Ekolojik çalışmalar, uygun uyarılar göz önüne alındığında hala yararlı olsa da, sorunları, bireysel ve grup düzeyinde veriler elde eden ve kullanan çok seviyeli çalışma tasarımlarıyla daha iyi ele alınmaktadır.Bununla birlikte, bu tür çalışmalar genellikle uygun olmayan agregasyona bağlı sorunlar ve kovaryate dağılımlarındaki geçici değişikliklerden kaynaklanan sorunlar da dahil olmak üzere ekolojik çalışmalarla bazı özel sorunları paylaşır."}
{"_id":"11481946","text":"Epidemiyolojik çalışmalar, obezite ve tip 2 diabetes mellitus (T2D) arasında kanser ve kansere bağlı ölüm riski ile pozitif bir ilişki olduğunu göstermektedir.İnsülin direnci, hiperinsülinmi, artmış IGF seviyeleri, yüksek steroid ve peptid hormonları ve enflamatuar belirteçlerin bu farklı hastalıklar arasındaki bağlantıda rol oynadığı görülmektedir.T2D tedavisinde kullanılan metformin ve eksojen insülin gibi ilaçlar kanser ve kansere bağlı ölüm riskini etkileyebilir.İnsülin ve IGF1 sistemlerini hedef alan yeni tedaviler kanser tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmektedir."}
{"_id":"11527822","text":"SIR genleri, maya ana hücrelerinde yaşam süresinin belirleyicileridir.Burada, Sir proteinlerinin yaşam süresi düzenlemesinin homolog olmayan uç birleştirmedeki rollerinden bağımsız olduğunu gösteriyoruz.Bir sir3 veya sir4 mutantının kısa ömrü, dolaylı olarak rDNA rekombinasyonunda bir artışa neden olan ve muhtemelen ekstrakromozomal rDNA çemberlerinin üretimini artıran bir ve alfa çiftleşme tipi bilginin eşzamanlı ifadesinden kaynaklanmaktadır.Bir sir2 mutantının kısa ömrü, rDNA'daki Fob1p aracılı replikasyon bloğu tarafından üretilen rekombinasyonun bastırılmasında doğrudan bir başarısızlık olduğunu da ortaya koymaktadır.Sir2p, maya ömrünü teşvik etmede sınırlayıcı bir bileşendir ve gen dozajını arttırmak, vahşi tip hücrelerdeki ömrü uzatır.Memeli yaşlanmasında korunmuş SIR2'nin olası bir rolü tartışılmaktadır."}
{"_id":"11535539","text":"Patolojik fibrozis, fibrotik hücre dışı matriksin fibroblast aktivasyonunun hem nedeni hem de sonucu olduğu bir geri besleme döngüsü tarafından yönlendirilir.Bununla birlikte, bu sürecin altında yatan moleküler mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Burada, evet-ilişkili proteini (YAP) (drosophila Yki'nin homologu) ve PDZ bağlayıcı motifli (TAZ) (Wwtr1 olarak da bilinir) transkripsiyonel koaktivatörü, Hippo yolunun transkripsiyonel efektörlerini, fibroblast aktivasyonunun ve matris sentezinin anahtar matris sertlik düzenleyici koordinatörleri olarak tanımlıyoruz.YAP ve TAZ, fibrotik ancak sağlıklı olmayan akciğer dokusunda belirgin bir şekilde ifade edilir, özellikle mil şeklindeki fibroblastik hücrelerde TAZ'ın nükleer ifadesi belirgindir.Kültürde, hem YAP hem de TAZ, patolojik olarak sert matrisler üzerinde yetiştirilen ancak fizyolojik olarak uyumlu matrisler olmayan fibroblastların çekirdeklerinde birikmektedir.YAP ve TAZ'ın birlikte in vitro olarak nakavt edilmesi, matris sentezi, kasılma ve proliferasyon da dahil olmak üzere kilit fibroblast fonksiyonlarını zayıflatır ve bunu sadece patolojik olarak sert matrisler üzerinde yapar.YAP ve TAZ'ın Profibrotik etkileri, kısmen, transkripsiyonel hedef plazminojen aktivatör inhibitörü-1 aracılığıyla, dönüşüm büyüme faktörü- sinyallemeden bağımsız matris sertliği ile düzenlenir.Ölümsüzleşmiş fibroblastlar şartlı olarak aktif YAP veya TAZ mutant proteinlerini ifade ederek büyüme üzerindeki yumuşak matriks sınırlamalarının üstesinden gelir ve murin akciğere uyarlandığında fibrozu teşvik eder, fibroblast YAP \/ TAZ aktivasyonunun in vivo'da profibrotik bir yanıt verme yeteneğini gösterir.Birlikte, bu sonuçlar YAP ve TAZ'ı, fibrozu artıran ve sürdüren matris güdümlü geri besleme döngüsünün mekanoaktive koordinatörleri olarak tanımlar."}
{"_id":"11568270","text":"Human TopBP1, DNA replikasyon kontrol noktasının kontrolünde önemli bir oyuncudur.Bu çalışmada, DNA çift iplikçik kırılmalarına hücresel yanıtta yer alan önemli bir kontrol noktası proteini olan MDC1'i TopBP1 ile ilişkili bir protein olarak tanımladık.Belirli TopBP1-MDC1 etkileşimi, TopBP1'in beşinci BRCT etki alanı ve MDC1'in Ser-Asp-Thr (SDT) tekrarları tarafından aracılık edilir.Buna ek olarak, durdurulmuş replikasyon çatallarındaki TopBP1 birikiminin H2AX \/ MDC1 sinyalleme kaskatı tarafından teşvik edildiğini gösterdik.Dahası, MDC1, replikasyon stresine yanıt olarak ATR-bağımlı Chk1 aktivasyonu için önemlidir.Toplu olarak, verilerimiz MDC1'in hem hücresel DNA hasarı tepkisinde hem de DNA replikasyon kontrol noktasında birkaç önemli adımı kolaylaştırdığını göstermektedir."}
{"_id":"11569583","text":"DNA polimeraz  (Pol ), birçok insan tümöründe aşırı eksprese edildiği tespit edilen hataya eğilimli bir enzimdir.Sadece Pol 'nin eksojen ifadesinden farklı birkaç rekombinant CHO hücresi kullanarak, burada Pol 'yi aşırı ifade eden hücrelerin apoptozu artırarak IR tedavilerine çok daha duyarlı olduğunu gösterdik.Ayrıca, hayatta kalan hücrelerin Pol  içeren farklı yollar ile açıklanabilen bir hipermutatör fenotipi sergilediğini bulduk, örneğin (i) DNA'ya mutajenik dGTP analogunu, 8-okso-dGTP'yi dahil etme kapasitesinin artması, -irradyasyona maruz kalan en bol pürin türevi nükleotidlerden biri, (ii) IR kaynaklı DNA kırılmalarının indüksiyonu ve (iii) bir kromozom birikimi.Pol  ifadesinin ışınlanmış hücrelerde değiştirilmesi, böylece hem hücre ölümünü hem de malign bir fenotiple ilişkili genetik değişiklikleri güçlendirdiği görülmektedir.Bu veriler, radyasyonlara hücresel yanıt ve ilişkili kanserojen sonuçlar hakkında yeni bilgiler sağlar."}
{"_id":"11578459","text":"BACKGROUND HOX genleri, ne gelişmekte olan ön beyinde ne de normal beyinde ifade edilen bir gelişimsel gen ailesidir.Glioblastomda bir HOX-gen egemen kök hücre imzasının anormal ifadesi, kemoterapi-radyoterapiye karşı artan direnç ve glioma başlatıcı hücrelerin sürekli çoğalması ile ilişkilendirilmiştir.Burada, epigenetik ve genetik değişiklikleri ve bu imzanın glioblastomadaki ifadesiyle ilişkili etkileşimlerini anlatıyoruz.SONUÇLAR Glioblastomda HOXA lokus 7p15.2'nin belirgin hipermetilasyonunu, tümoral olmayan beynin aksine gözlemliyoruz.Hipermetilasyon, kromozom 7'nin kazanılmasıyla ilişkilidir, glioblastomun bir özelliğidir ve tümör güdümlü gelişmiş gen dozajını, gereksiz gen ekspresyonunu önleyerek bir kurtarma mekanizması olarak telafi edebilir.HOX-yüksek glioblastomda hipermetilasyondan kaçan HOXA10 alternatif promotörünün CpG adasını tanımlıyoruz.HOXA10'daki önemli düzenleyici CpG'lerde gen kopya kazancının 7p15.2 ve DNA metilasyonunun bir katkı etkisi, HOX-imza ifadesi ile önemli ölçüde ilişkilidir.Ek olarak, metilasyon durumu ile sırasıyla HOX-yüksek veya HOX-düşük olan glioblastoma türevli kürelerde aktif veya inaktif kromatin işaretleri varlığı arasında bir uyum gösteririz.Bu bulgulara dayanarak, kromozom 7'nin kazanılmasıyla ilişkili gen kopya kazanımı ile glioblastomdaki koordineli ama uygunsuz bir HOX transkripsiyon programını tetikleyen anahtar mekanizmalar olarak ek epigenetik değişiklikler arasında eş evrim ve etkileşim önermektedir."}
{"_id":"11581157","text":"omurgasızın doğuştan gelen bağışıklık sisteminin, eğitimli bağışıklık olarak adlandırılan bir çeşit adaptif özellik gösterdiği bildirildi.Bununla birlikte, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hafıza özellikleri ve bu tür fenomenlerin arkasındaki mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Omurgasız Artemia modelini kullanarak, homolog ve heterolog antijenlere karşı kalıcı hafızanın varlığını veya yokluğunu inceleyerek eğitimli bağışıklığın olasılığını veya imkansızlığını doğruladık (Vibrio spp.).Transgenerational bir çalışma sırasında.Bu fenomenin arkasındaki mekanizmaları da belirledik.Sonuçlarımız Artemia'nın bağışıklık sisteminde hafıza ve kısmi ayrımcılığın ortaya çıktığını gösterdi, art arda üç nesil boyunca Vibrio'ya maruz kalan ataların soylarının heterolog bir suştan ziyade homolog bir bakteri suşuna doğru olduğunu gösterdi.Bu artmış direnç fenotipi, hsp70 ve hmgb1 sinyal molekülleri ve anahtar doğuştan gelen bağışıklıkla ilişkili genlerin ekspresyonunda değişiklik ile ilişkiliydi.Sonuçlarımız ayrıca atalarına meydan okuyan projenlerde sırasıyla H4 ve H3K4me3 histonlarının asetilasyon ve metilasyon seviyelerinde stokastik desen gösterdi.Genel sonuçlar, omurgasızlarda doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının eğitilme kapasitesine sahip olduğunu ve doğuştan gelen bağışıklık etkenlerinin epigenetik olarak yeniden programlanmasının (seçilmiş) eğitimli bağışıklığa yol açan mekanizmalarda merkezi bir yere sahip olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"11616424","text":"Hipoglisemi, endotokseminin neden olduğu en zararlı metabolik bozukluklar arasındadır.Hayvanlarda lipopolisakkarit (LPS) ile deneysel endotokside, makrofaj açısından zengin organlarda belirgin bir glikoz tüketimi gözlenir.Bununla birlikte, LPS'nin glikozun makrofajlar tarafından alınması üzerindeki doğrudan etkisi tam olarak anlaşılamamıştır ve mevcut çalışma bu noktaya ışık tutmak için üstlenilmiştir.2-deoksi-D-[3H]glukoz ile ölçülen glukoz tüketimi ve alımı, kültürdeki murin peritoneal eksüdat makrofajları ile, ml başına 3 ng LPS ile uyarılarak iki ila üç kat hızlandırıldı.Glikoz alımının oranı 20 dakika stimülasyondan sonra bir platoya ulaştı ve LPS mevcut olduğu sürece maksimum seviyede kaldı.Kuzey (RNA) cDNA probları ile yapılan blot analizinde, GLUT'un makrofajlarla ifade edilmesinin LPS uyarımı sırasında GLUT1 izoformu ile sınırlı olduğunu ve GLUT1 mRNA miktarının uyarılmasıyla arttırıldığını ortaya koymuştur.Bu sonuçlar, LPS'ye makrofaj yanıtlarının GLUT1 üzerinden hızlı ve sürekli bir glikoz akını ile desteklendiğini ve bunun endotoksemi uzadığında sistemik hipogliseminin gelişiminde katılımcı bir faktör olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"11624482","text":"Amerikan Tıp Uzmanları Kurulu (ABMS) üye kurulu tarafından CONTEXT Sertifikasyonu, hekim kalitesinin bir ölçüsü olarak ortaya çıkmaktadır.OBJEKTİF ABD tıp fakültesi mezunlarının ABMS üye yönetim kurulu sertifikası ile ilişkili demografik ve eğitimsel faktörleri belirlemek.1997-2000 ABD tıp fakültesi mezunu ulusal bir kohortun, mezuniyette uzmanlık seçimine göre gruplandırılan ve 2 Mart 2009 tarihine kadar takip edilen tasarım, setting ve participants retrospektif çalışması.Her özel kategori için ayrı çok değişkenli lojistik regresyon modellerinde ABMS üye yönetim kurulu sertifikasyonu ile ilişkili faktörler tanımlanmıştır.ANA OUTCOME MEASURE ABMS üye yönetim kurulu sertifikası.Çalışma örneğinde 42.440 mezundan 37.054'ü (%87.3) yönetim kurulu sertifikası aldı.ABD Tıbbi Lisans Sınavı Adım 2 Klinik Bilgi üzerinde en yüksek tertile (vs ilk girişim başarısız puanlar) ilk girişim geçen puanlar ile tüm uzmanlık kategorilerinde mezunların kurul sertifikalı olma olasılığı daha yüksekti; Ayarlanmış oran oranları (AORs) uzmanlık kategorisine göre değişiyordu, acil tıp için en düşük oran (%87.4 vs %73.6; AOR, 1.82; %95 CI, 1.03-3.20) ve radyoloji için en yüksek oran (%98).Aile hekimliği dışındaki her uzmanlık kategorisinde, az temsil edilen ırksal\/etnik azınlıklar (vs white) olarak tanımlanan mezunların, pediatri kategorisinde (AOR, 0.44; %95 CI, 0.33-0.58) %83.5'ten diğer genel olmayan uzmanlık kategorisinde %83.5'e (AOR, 0.79; %95 CI, 0.64-0.96) kadar kurul sertifikasına sahip olma olasılığı daha düşüktü.Borçtaki her 50.000 dolarlık birim artışıyla (borçsuz vs), doğum \/ jinekolojiyi seçen mezunların yönetim kurulu sertifikası alma olasılığı daha düşüktü (AOR, 0.89; %95 CI, 0.83-0.96) ve aile hekimliğini seçen mezunların yönetim kurulu sertifikası alma olasılığı daha yüksekti (AOR, 1.13; %95 CI, 1.01-1.26).SONUÇ Demografik ve eğitim faktörleri, incelenen her uzmanlık kategorisinde ABD tıp fakültesi mezunları arasında kurul sertifikası ile ilişkilendirilmiştir; bulgular uzmanlık kategorileri arasında çeşitlidir."}
{"_id":"11630388","text":"BACKGROUND Obezite çeşitli sağlık riskleri ile ilişkilidir, ancak ölüm için bir risk faktörü olarak vücut ağırlığının rolü tartışmalı olmaya devam etmektedir.YÖNTEMLER Vücut ağırlığı ve ölüm riski arasındaki ilişkiyi 12 yıllık prospektif kohort çalışmasında incelediğimizde, 30 ila 95 yaş arasındaki 1.213.829 Korelinin çalışmadığı görülmüştür.Herhangi bir nedenden kaynaklanan 82.372 ölüm ve belirli hastalıklardan (kanserden 29,123, aterosklerotik kardiyovasküler hastalıktan 16,426 ve solunum hastalığından 3362 ölüm dahil) vücut kütle indeksi (BMI) ile ilişkili olarak (kilogram cinsinden ağırlık metre cinsinden yüksekliğin karesine bölünür) 48.731 ölümü inceledik.Her iki cinsiyette de ortalama BMI 23.2 idi ve herhangi bir nedenden kaynaklanan ölüm oranı, sigara içme geçmişine bakılmaksızın BMI ile J şeklinde bir ilişki içindeydi.Herhangi bir nedenden dolayı ölüm riski, BMI 23.0 ila 24.9 olan hastalar arasında en düşüktü.Tüm gruplarda, solunum nedenlerinden ölüm riski daha düşük BMI olan denekler arasında daha yüksekti ve daha yüksek BMI olan denekler arasında aterosklerotik kardiyovasküler hastalık veya kanserden ölüm riski daha yüksekti.BMI ile ilişkili göreceli ölüm riski, artan yaşla birlikte azaldı.Düşük kilolu, aşırı kilolu ve obez erkek ve kadınların ölüm oranları normal kilolu erkeklerden ve kadınlardan daha yüksekti.BMI'nin ölüm ile ilişkisi ölüm nedenine göre değişkenlik gösterdi ve yaş, cinsiyet ve sigara geçmişine göre değiştirildi."}
{"_id":"11666252","text":"Saf ve hafızalı T hücrelerinin kalıcılığı uzun zamandır immünologlar için ilgi çekici olmuştur, ancak bu alt kümelerin hayatta kalmasını ve homeostazını etkileyen faktörler belirsiz kalmıştır.Son yıllarda, hem naif hem de hafızalı T-hücre havuzlarının homeostazının, T-hücre reseptörü için sitokinler ve kendi kendine peptid-MHC ligandları da dahil olmak üzere iç uyaranlar tarafından son derece dinamik ve sıkı bir şekilde düzenlendiği ortaya çıkmıştır.Bu homeostatik mekanizmalar, T-hücre havuzunun hem yabancı hem de kendi kendine antijenlere yanıt verme kapasitesi üzerinde hayati bir etkiye sahip olabilir."}
{"_id":"11674288","text":"İndüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler), tanımlanmış faktörlerin ektopik ifadesi yoluyla çeşitli somatik hücre popülasyonlarından türetilmiştir.Farklı hücre tiplerinden üretilen iPSC'lerin moleküler ve fonksiyonel olarak benzer olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır.Burada fare fibroblastlarından, hematopoetik ve miyojenik hücrelerden elde edilen iPSC'lerin farklı transkripsiyonel ve epigenetik desenler sergilediğini gösteriyoruz.Dahası, hücresel kökenin iPSC'lerin in vitro farklılaşma potansiyellerini embriyoid cisimlerine ve farklı hematopoetik hücre tiplerine etkilediğini gösteriyoruz.Özellikle, iPSC'lerin sürekli geçişi bu farklılıkları büyük ölçüde zayıflatır.Sonuçlarımız, erken geçiş iPSC'lerinin, diferansiyel gen ekspresyonu ve değişmiş farklılaşma kapasitesi olarak tezahür eden somatik kökenli hücrelerinin geçici bir epigenetik hafızasını koruduğunu göstermektedir.Bu gözlemler, hastalık modellemesi için iPSC'leri kullanmaya yönelik devam eden girişimleri etkileyebilir ve arzu edilen hücre soylarına farklılaşmayı artırmak için potansiyel terapötik uygulamalarda da kullanılabilir."}
{"_id":"11674596","text":"Bir putatif mil matrisi kromozom hareketine aracılık etmek için hipotezlenmiştir, ancak varlığı ve işlevselliği tartışmalı olmaya devam etmektedir.Bu raporda, insan nükleer gözenek kompleksi protein translokasyonlu promoter bölgesinin (TPR) Drosophila melanogaster muadili olan Megator (Mtor) ve mil montaj kontrol noktası (SAC) proteini Mad2'nin canlı hücrelerde nükleer türetilmiş bir mil matrisine lokalize olan korunmuş bir kompleks oluşturduğunu gösteriyoruz.Fotobleaching deneylerinden sonra floresans geri kazanımı, Mtor'un farklı dinamik özellikler gösterdiği mil mikrotübülleri etrafında tutulduğunu destekler.Mtor \/ Tpr, Mad2 ve Mps1'in işe alınmasını teşvik eder, ancak Mad1'in bağlanmamış kinetochore'lara (KT'ler) katılmamasını sağlar, normal mitotik süre ve SAC yanıtına aracılık eder.Anafazda, Mtor mil uzamasında rol oynar, böylece normal kromozom hareketini etkiler.Mtor \/ Tpr'nin, Mad2'nin mitozun başlangıcında ve uygun iş mili olgunlaşmasının başlangıcında KT'leri takmadan verimli bir şekilde işe alınmasını sağlayan SAC'nin mekansal bir düzenleyicisi olarak işlev görmesini önerirken, Mad2'nin bir iş mili matrisinde zenginleştirilmesi, iş milinin çevresine bölünebilir bir \"bekle anafaz\" sinyalinin etkisini sınırlamaya yardımcı olur."}
{"_id":"11710511","text":"Adherens kavşakları ve çekirdek moleküler bileşenleri, klasik kadherinler, hayvan morfogenezine büyük katkılar yapar.Kaderinlerin gelişimdeki önemi genel olarak kabul edilse de, morfogenez sırasında bağlanma birleşme fonksiyonunu düzenleyen mekanizmalar yoğun bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir.Adherens kavşakları basit hücresel kalıpların organizasyonunda yer alır ve daha karmaşık hücre şekli değişiklikleri ve astens kavşaklarının dinamik modülasyonuna bağlı hücre hareketleri."}
{"_id":"11716783","text":"Yayıncı Özeti Bu bölüm, iskelet morfogenezindeki vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) gelişimsel rollerini ele almakta, bu alandaki araştırmaların gelecekteki yönleri hakkında spekülasyonlar yapmakta ve alandaki bazı zorlukları açıklamaktadır.VEGF osteoklastik farklılaşma, göç ve aktiviteyi düzenler.Bu nedenle VEGF, tüm sürecin önemli bir koordinatörüdür.VEGF hem osteoklastik aktivite için hem de birincil osifikasyon merkezi kurulduğunda ve daha sonra kemik büyümesi sırasında osteoklastik aktivite için gereklidir.Bir dizi çalışma, VEGF'nin kondrositlerin hayatta kalması için kritik bir faktör olarak tanımlanmasına yol açmıştır.Kemik oluşumunu düzenlemede önemli rollere sahip çeşitli faktörler de VEGF'nin osteoblastlar tarafından ekspresyonunu indükler.Prostaglandinler E1 ve E2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, FGF-2, TGF-, endotelin-1, IGF-1 ve D3 vitamini, çeşitli sinyal yolları aktive ederek osteoblastlarda VEGF ekspresyonunu indükleyebilir.Kemik kırıkları, embriyonik gelişim sırasında kemik oluşturmanın iki yoluna benzer şekilde iki farklı şekilde iyileşebilir.Stabilize kırıklar intramembranöz osifikasyon ile iyileşir ve kararsız kırıklar endokondral osifikasyona uğrar.Embriyonik kemik gelişimi ve kırık kemiklerin onarımı arasındaki benzerlik, VEGF'nin kemik kırığı bölgelerinde ifade edildiği bulgusu ile birleştiğinde, VEGF'nin kemik gelişiminde olduğu gibi kemik onarımında yer aldığını göstermektedir."}
{"_id":"11718220","text":"Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli inmeden sonra yaygındır.Ameliyat geçiren hastaların küçük denemelerinde, mezun kompresyon çorapları (GCS) DVT riskini azaltır.Bu denemelerden elde edilen ulusal inme kılavuzları, yetersiz kanıtlara rağmen inmeli hastalarda kullanımlarını önermektedir.İnme sonrası DVT'yi azaltmak için uyluk boyu GCS'nin etkinliğini değerlendirdik.YÖNTEMLER Bu sonuç kör, randomize kontrollü çalışmada, akut inmeden 1 hafta sonra hastaneye yatırılan ve hareketsiz olan 2518 hasta İngiltere, İtalya ve Avustralya'daki 64 merkezden kayıt altına alındı.Hastalar, rutin bakım artı uyluk boyu GCS (n=1256) veya rutin bakım artı GCS'den kaçınma (n=1262) için merkezi bir randomize sistem aracılığıyla tahsis edildi.Tedavi tahsisine kör olan bir teknisyen, her iki bacağın sıkıştırma Doppler ultrasonunu yaklaşık 7-10 günde ve pratik olduğunda, kayıttan 25-30 gün sonra tekrar aldı.Birincil sonuç, popliteal veya femoral damarlarda semptomatik veya asemptomatik DVT'nin ortaya çıkmasıydı.Analizler tedavi etme niyetiyle yapıldı.Bu çalışma ISRCTN28163533 numarasıyla kayıtlıdır.Tüm hastalar analizlere dahil edildi.Birincil sonuç, uyluk boyu GCS'ye tahsis edilen 126 (%10.0) hastada ve GCS'den kaçınmak için tahsis edilen 133 (%10.5)'te meydana geldi, bu da% 0.5 (%95 CI -1.9% - 2.9) riskinde anlamlı olmayan bir mutlak azalmaya neden oldu.Cilt kırıkları, ülserler, kabarcıklar ve cilt nekrozu, GCS'ye tahsis edilen hastalarda kullanımlarından kaçınmak için tahsis edilenlere göre önemli ölçüde daha yaygındı (64 [%5] ve 16 [%1]; oran oranı 4.18,% 95 CI 2.40-7.27).İNTERPRETASYON Bu veriler akut inme ile hastaneye yatırılan hastalarda uyluk boyu GCS kullanımına destek vermemektedir.İnme için ulusal kılavuzların bu sonuçlara dayanarak revize edilmesi gerekebilir.FUNDING Medical Research Council (UK), İskoç Hükümeti Baş Bilim Adamı Ofisi, Göğüs Kalp ve İnme İskoçya, Tyco Healthcare (Covidien) ABD ve İngiltere İnme Araştırma Ağı."}
{"_id":"11721286","text":"BACKGROUND Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu, konak solunum yolu epitel hücreleri ile etkileşimin gerçekleştiği konak solunum yolunun kolonizasyonundan başlar.Ev sahibi epitel hücreleri ile etkileşimin erken evresinde yer alan pnömokok genlerini araştırmak için, TIGR (JCVI) mikroarray teknolojisi kullanılarak, insan akciğer epitel hücrelerine maruz kaldıktan sonra kapsüllenmiş bir patojenik pnömokok suşu TIGR4'ün transkripsiyonel yanıtları araştırılmıştır.Gen ekspresyonu değişiklikleri nicel gerçek zamanlı PCR (qRT-PCR) analizi ile doğrulandı.FINDINGS Çoğu gen ifadesinin 0.5 h'de aşağı doğru düzenlendiği ancak 1 h'de yukarı doğru düzenlendiği iki kuluçka süresinde farklı transkripsiyonel profiller gözlemledik. Ribonükleotid biyosentezi ile ilişkili birçok gen her iki zaman noktasında da aşağı doğru düzenlenirken, hücre zarfı, enerji metabolizması, taşıma ve protein sentezi ile ilişkili genler çoğunlukla 1 saat boyunca yukarı-düzenlendi. Ayrıca, bu profiller bir transklerinin transkleriyle karşılaştırılmıştır.Hücre zarfı ile ilişkili bgaA (SP0648) ve nanA (SP1693) ve SP1677-SP1680 ve SP1688-SP1690 gibi tanımlanmamış gen kümeleri de dahil olmak üzere her iki tip konak hücreye maruz kaldıktan sonra benzer ifade değişiklikleri gösteren bir dizi gen bulduk.Bu veriler, konak epitel hücreleri ile etkileşimin erken aşamasında, bakterilerde karmaşık bir gen düzenlemesi ve ekspresyon değişimi meydana geldiğini göstermektedir.Bazıları patojen-host etkileşimleri sırasında ve enfeksiyon oluşumunda önemli bir rol oynayabilir."}
{"_id":"11728637","text":"FASTA dizi karşılaştırma programları paketi, boşluklarla yerel dizi benzerliği puanları için doğru istatistiksel tahminler sağlamak için değiştirildi.Bu tahminler, kütüphane dizisi uzunluğunun beklenen etkisi için puanlar düzeltildikten sonra ilgisiz dizilerin yerel benzerlik puanlarının ortalama ve varyanslarından kaynaklanan aşırı değer dağılımı kullanılarak elde edilir.Bu yaklaşım, protein\/protein, DNA\/DNA ve protein\/translated-DNA karşılaştırmaları için hem FASTA hem de Smith-Waterman benzerlik puanları için doğru tahminlerin hesaplanmasını sağlar.İstatistiksel tahminlerin doğruluğu FASTA ve Smith-Waterman puanlarını kullanan 54 protein ailesi için özetlenmiştir.Benzerlik puanlarının dağılımından hesaplanan olasılık tahminleri, Altschul-Gish lambda, kappa ve eta parametreleri kullanılarak hesaplanan olasılıklar gibi genellikle muhafazakardır.Kütüphane dizi uzunluğu için benzerlik puanlarını düzeltmek için çeşitli alternatif yöntemlerin performansı, PIR39 veritabanından 54 protein süper aile ve Prosite\/SwissProt rel'den 110 protein ailesi kullanılarak değerlendirildi.34 veritabanı.Hem regresyon ölçekli hem de Altschul-Gish ölçekli puanlar, ölçeklendirilmemiş Smith-Waterman veya FASTA benzerlik puanlarından önemli ölçüde daha iyi performans gösterir.Prosite \/ SwissProt test seti kullanıldığında, regresyon ölçekli puanlar biraz daha iyi performans gösterir; PIR veritabanı kullanıldığında, Altschul-Gish ölçekli puanlar en iyi performansı gösterir.Böylece, uzunluk düzeltilmiş benzerlik puanları veritabanı aramalarının hassasiyetini artırır.Bir veritabanı aramasında tipik olarak karşılaşılan binlerce alakasız diziden benzerlik puanlarının dağılımından elde edilen istatistiksel parametreler, dizi homolojisini çıkarmak için kullanılabilecek istatistiksel önemin doğru tahminlerini sağlar."}
{"_id":"11738716","text":"Diyet kısıtlaması (DR), primatlar da dahil olmak üzere birçok türdeki sağlık alanını ve uzun ömürlülüğü arttırır, ancak genellikle bozulmuş üreme fonksiyonu eşlik eder.Üreme sistemi ile ilişkili sinyallerin yaşam süresine DR etkilerine katkıda bulunup bulunmadığı belirlenmemiştir.Burada sitokrom P450 DAF-9\/CYP450'nin ekspresyonunun ve steroid hormonu (7)-dafakronik asit (DA) üretiminin, kanonik olmayan nükleer hormon reseptörü NHR-8\/NHR ve besin-destekleyici kinaz let-363\/mTOR aracılığıyla DR aracılı uzun ömür için gerekli olan C. elegans'da arttırıldığını gösteriyoruz.Steroid sinyallemesi de besin yoksunluğuna yanıt olarak germline plastisitesini etkiler ve bu yaşam süresi uzatması elde etmek için gereklidir.Bu veriler, steroid sinyallemenin, besin maddeleri sınırlı olduğunda germline fizyolojisini yaşam süresine bağladığını ve besin maddelerinden ve steroid hormonlarından türetilen sinyalleri entegre etmede let-363 \/ mTOR için merkezi bir rol oluşturduğunu göstermektedir."}
{"_id":"11742219","text":"Galanin (GAL) beslenme davranışını uyardığı bilinmektedir.Bu peptid, diğer beslenme uyarıcılarından farklı özelliklere ve işlevlere sahiptir, örneğin, nöropeptid Y ve agouti ile ilişkili protein.Hipotalamik GAL, gıda yoksunluğuna ve kortikosteron, glikoz kullanımı, diyet karbonhidratı ve leptin değişikliklerine nispeten yanıtsızdır.Bu, bu peptidin gıdanın kıt veya düşük enerjili olduğu koşullarda gerekli olmadığını, yüksek karbonhidratlı diyetlerin tüketildiğini gösterir.Buna karşılık, son kanıtlar, paraventriküler çekirdekteki (PVN) GAL'ın diyet yağ ve alkol ile yakın ilişki içinde çalıştığını göstermektedir.Özellikle, hayvanların bu besinlerin aşırı tüketimini içeren pozitif enerji dengesi koşullarına uyum sağlamalarını sağlayan işlevlere aracılık eder.PVN'deki bu peptid, yüksek yağlı bir diyetle ve ayrıca alkolle uyarılır.Yağ açısından zengin bir yemek veya alkol tüketiminin neden olduğu dolaşımdaki lipidlerin artmasıyla uyarılır ve yağ tüketimi ve trigliseritlerin doğal olarak yükseldiği aktif beslenme döngüsünün ortasında yükselir.Merkezi olarak enjekte edildiğinde, PVN'deki GAL, yiyecek ve alkol tüketimini arttırır.Dahası, yağ açısından zengin bir diyette tutulan sıçanlarda önemli ölçüde daha güçlü bir beslenme tepkisi üretir, bu da alkol alımını da teşvik eder.Bu kanıt, GAL ile hem diyet yağı hem de alkol arasında homeostatik olmayan, pozitif geri besleme devrelerinin varlığını desteklemektedir.Bu devrelerin, genellikle yağ açısından zengin gıdalarla ilişkili olan büyük yemek büyüklüğüne, aşırı alkol tüketimine ve obeziteye katkıda bulunduğuna inanılmaktadır."}
{"_id":"11748341","text":"Maternal yetersiz beslenme, gestasyonel yaş doğumları için yılda 800.000 yenidoğan ölümüne katkıda bulunur; bodurluk, israf ve mikrobesin eksikliklerinin yılda yaklaşık 3-1 milyon çocuk ölümünün altında kaldığı tahmin edilmektedir.Ölçekte uygulanan birçok müdahale ile ilerleme kaydedildi ve beslenme müdahalelerinin ve teslimat stratejilerinin etkinliğine dair kanıtlar 2008 yılında Lancet Serisi'nden bu yana büyüdü.Kadın ve çocuklarda yetersiz beslenme ve mikro besin eksikliklerini gidermek için kapsamlı bir müdahale güncellemesi yaptık ve teslimat platformları için ortaya çıkan yeni kanıtları değerlendirmek için standart yöntemler kullandık.Kurtarılan hayatlar üzerindeki etkisini ve bu müdahalelerin maliyetini dünya çocuklarının %90'ına sahip olan 34 ülkede dublajlı büyüme ile modelledik.Ayrıca çeşitli dağıtım platformlarının ve dağıtım seçeneklerinin toplum sağlığı çalışanlarını fakir nüfusla meşgul etmek ve davranış değişikliği, erişim ve müdahalelerin alınmasını teşvik etmek için etkilerini inceledik.Analizlerimiz, 5 yaşından küçük çocuklarda mevcut toplam ölümlerin, popülasyonların %90 kapsama alanında on kanıta dayalı beslenme müdahalesine erişebilmesi durumunda %15 oranında azaltılabileceğini göstermektedir.Ek olarak, iyotlu tuza erişim ve alımı, iyot eksikliğini hafifletebilir ve sağlık sonuçlarını iyileştirebilir.Hızlandırılmış kazançlar mümkündür ve mevcut bodurluk yükünün yaklaşık beşte biri, bu şekilde erişim geliştirilirse, bu yaklaşımlar kullanılarak önlenebilir.34 odak ülkedeki bu on doğrudan beslenme müdahalesine erişimin artırılmasına ilişkin tahmini toplam ek maliyet, yılda 9-6 milyar ABD dolarıdır.Anne ve çocuk yetersiz beslenmesini ve mikro besin eksikliklerini önlemek için beslenmeye özel müdahalelere devam eden yatırımlar, nüfusun zayıf kesimlerine en büyük riskle ulaşabilecek toplum katılımı ve dağıtım stratejileri ile büyük bir fark yaratabilir.Bu gelişmiş erişim, beslenmeye duyarlı yaklaşımlarla bağlantılıysa -yani, kadınların güçlendirilmesi, tarım, gıda sistemleri, eğitim, istihdam, sosyal koruma ve güvenlik ağları - anne ve çocuk yetersiz beslenme ve ölüm oranlarının en yüksek olduğu ülkelerde ilerlemeyi büyük ölçüde hızlandırabilir."}
{"_id":"11771811","text":"Normal endotel fonksiyonunun bakımı, kan damarı fonksiyonunun çeşitli yönleri için kritiktir, ancak düzenlenmesi kötü anlaşılmaktadır.Bu çalışmada, endotelyuma işaret eden bazal fibroblast büyüme faktörünün (FGF) bozulmasının, let-7 miRNA seviyelerinde dramatik bir azalmaya yol açtığını, bunun da dönüşüm büyüme faktörünün (TGF) - ligandlarının ve reseptörlerinin ekspresyonunu arttırdığını ve TGF- sinyallemesinin aktivasyonunu sağladığını ve endotel-mesenkimal geçişe (Endo-MT) yol açtığını gösteriyoruz.Ayrıca, Endo-MT'nin bir murin nakli arteriopati modelinde ve insan nakli lezyonlarının reddinde neointima oluşumunun önemli bir sürücüsü olduğunu bulduk.Endotelyal FGF sinyal girişindeki düşüş, FGF sinyalleme kaskadının önemli bileşenlerinin ekspresyonunda inflamasyona bağlı azalma ve aktivasyonu ile karakterize olan bir FGF direnç durumunun ortaya çıkmasından kaynaklanmaktadır.Bu sonuçlar, endotelyal homeostazın bakımında kritik bir faktör olarak FGF sinyalizasyonunu oluşturur ve vasküler patolojide Endo-MT'nin beklenmedik bir rolüne işaret eder."}
{"_id":"11784947","text":"HIV-1 replikasyonunu inhibe etmek için kısa müdahaleli RNA'lar (siRNA'lar) kullanılmıştır.Bununla birlikte, HIV-1 replikasyonunun RNA müdahalesi ile kalıcı inhibisyonu, viral diziler hedef alındığında yüksek bir mutasyon oranı ve hücresel genler devrildiğinde sitotoksisite ile engellenmiştir.Önemli sitotoksisite olmadan kronik olarak susturulabilen HIV-1 replikasyonuna katkıda bulunan hücresel proteinleri tanımlamak için, 54.509 insan transkriptini hedef alan bir shRNA kütüphanesi kullandık.Bu kütüphaneyi, her biri tek bir ayrık shRNA ifade eden Jurkat T-hücre klonlarının kapsamlı bir popülasyonunu seçmek için kullandık.Jurkat klonları daha sonra HIV-1 ile enfekte edildi.Viral enfeksiyondan kurtulan klonlar, virüs replikasyonu için gerekli olan bir insan mRNA'sı için susturulmuş moieti temsil eder, ancak kronik knockdown sitotoksisiteye neden olmamıştır.Genel olarak, 252 bireysel Jurkat mRNA'sı tanımlanmıştır.Bu mRNA'ların 22'si HIV-1 replikasyonuna katkıları için ikinci olarak doğrulandı.Beş mRNA, NRF1, STXBP2, NCOA3, PRDM2 ve EXOSC5, HIV-1 yaşam döngüsünün adımları üzerindeki etkileri için çalışılmıştır.İnsan Jurkat T hücrelerinde yayılan bir enfeksiyon tahlili kullanarak HIV-1 için shRNA bulgularımız arasındaki benzerlikleri ve farklılıkları ve HeLa veya 293T hücrelerinde siRNA tabanlı taramaları kullanan diğer araştırmacıların sonuçlarını tartışıyoruz."}
{"_id":"11837657","text":"Mycobacterium tuberculosis (Mtb) akciğer makrofajlarını enfekte eder, patojeni öldürmek yerine bazilli tarafından manipüle edilebilir, hücre içi replikasyona uygun bir ortam oluşturur ve bitişik hücrelere yayılır.Mtb enfeksiyonu sırasında konak hücre ölümünün rolü tartışılmaktadır, çünkü bakillinin hem anti-apoptotik olduğu gösterilmiştir, hem de konak hücreyi apoptozun antimikrobiyal etkilerinden kaçınmak için canlı tutar ve pro-nekrotiktir, konak makrofajı öldürerek komşu hücrelerin enfeksiyonuna izin verir.Mikobakteriler makrofajlarda NLRP3 enflamasyonunu aktive ettikleri için, Mtb'nin yakın zamanda tanımlanmış enflamasyona bağlı hücre ölüm modlarından biri olan piroptoz ve pironekrozu indükleyip indükleyemeyeceğini araştırdık.Bunlar sırasıyla kaspaz-1 ve katepsin-B aracılığıyla aracılık edilir.İnsan monosit türevli makrofajlar, 1 veya 10’luk bir enfeksiyon çokluğunda (MOI) virülan (H37Rv) Mtb ile enfekte edildi.Daha yüksek MOI, IL-1'nin güçlü bir şekilde serbest bırakılmasıyla sonuçlanırken, düşük MOI hiçbir IL-1 yanıtı vermedi.Enfekte makrofajlar toplandı ve DNA, mitokondri ve plazma zarının bütünlüğü açısından hücre canlılığı belirlendi.MOI 10'da H37Rv ile enfeksiyonu bulduk, ancak MOI 1'de değil, iki gün boyunca kapsamlı DNA parçalanmasına, mitokondriyal membran potansiyelinin kaybına, plazma membran bütünlüğünün kaybına ve HMGB1 salınımına yol açtı.Plazma zarının permeabilizasyonunu ve enfekte hücrelerden IL-1 salınımını gözlemlesek de, Mtb tarafından indüklenen hücre ölümü kaspaz-1 veya katepsin B'ye bağlı değildi.Bununla birlikte, ESAT-6'nın mikobakteriyel ifadesine bağımlıydı.Virülent Mtb, insan makrofajının içinde bir eşik sayısına ulaştığında, ESAT-6 bağımlı nekroz meydana gelir ve bu süreçte kaspaz-1'i aktive eder."}
{"_id":"11844826","text":"MURR1, doğuştan ve adaptif bağışıklığı, apoptozu, hücre döngüsü düzenlemesini ve onkogenezi etkileyen pleiotropik fonksiyonlara sahip bir transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappaB'yi (NF-kappaB) inhibe eden çok işlevli bir proteindir.Burada, homolojisi olan yeni bir protein ailesinin MURR1'e keşfini bildiriyoruz.Bu proteinler multimerik kompleksler oluşturur ve MURR1 ile ilişkili faktörler için biyokimyasal bir ekranda tanımlanmıştır.Aile, protein-protein etkileşimleri için bir arayüz olarak işlev gören COMM (bakır metabolizma geni MURR1) etki alanı olarak adlandırılan korunmuş ve benzersiz bir motifin varlığı ile tanımlanır.MURR1 gibi, bu faktörlerin birkaçı da NF-kappaB ile ilişkilidir ve inhibe eder.1-10 içeren COMMD veya COMM etki alanı olarak belirlenen proteinler, çok hücreli ökaryotik organizmalarda kapsamlı bir şekilde korunur ve MURR1'in yapısal ve fonksiyonel homologlarının yeni bir ailesini tanımlar.Bu ailenin prototipi olan MURR1\/COMMD1, NF-kappaB'yi nükleer translokasyonu veya NF-kappaB'nin bağlanma motiflerini etkileyerek baskılar; daha ziyade, NF-kappaB'nin kromatin ile birleşmesini etkileyerek çekirdekte işlev görür."}
{"_id":"11880289","text":"BACKGROUND Mamografik taramanın yaşa özgü etkileri ve bu tür etkilerin zamanlaması bir tartışma konusudur.40 yaşından itibaren yıllık mamografik taramaya davetin etkisini 50 yaşında meme kanseri mortalitesi üzerine taramanın başlamasıyla karşılaştıran UK Age çalışmasının sonuçları, 10 yıllık takipte bildirilmiştir ve deneme grupları arasında ölüm oranında önemli bir fark göstermemiştir.Burada, 17 yıllık takipten sonra UK Age davasının sonuçlarını rapor ediyoruz.YÖNTEMLER 23 UK NHS Meme Tarama Programı biriminden 39-41 yaş arası kadınlar, bireysel randomizasyonla (1:2), 48. yaşlarına kadar mamografi ile yıllık tarama sunan bir müdahale grubuna veya olağan tıbbi bakım alan bir kontrol grubuna (50 yaşında ve daha sonra her 3 yılda bir tarama için davet edildi) rastgele atandı.Her iki grup da genel uygulama ile tabakalaşmıştır.Meme kanseri insidansı ve mortalitesini randomizasyondan bu yana karşılaştırdık.Analizler, Ulusal Sağlık Servisi Merkez Kayıt Defteri ile takip edilebilecek ve girişten önce ölmemiş veya göç etmemiş olan rastgele atanan tüm kadınları içeriyordu.Birincil sonuç ölçütleri meme kanserinden ölüm (altta yatan ölüm nedeni olarak kodlanmış meme kanseri ile ölümler olarak tanımlanır) ve in-situ, invazif ve toplam insidans dahil olmak üzere meme kanseri insidansı idi.Ölüm etkisinin zamanlamasına ilgi olduğu için sonuçları farklı takip periyotlarında analiz ettik.Bu dava ISRCTN24647151 numarasıyla kayıtlıdır.14 Ekim 1990 ile 25 Eylül 1997 tarihleri arasında 160 921 katılımcı rastgele atanmış; müdahale grubundaki 53 883 kadın ve olağan tıbbi bakıma atanan 106 953 katılımcı bu analize dahil edilmiştir.17 yıllık bir medyan takipten sonra (IQR 168-188), meme kanseri mortalitesi için oran oranı (RR) müdahale aşamasında teşhis edilen tümörlerden 088 (%95 CI 074-104) idi.Meme kanseri mortalitesinde önemli bir azalma, tanıdan sonraki ilk 10 yıl içinde (RRR 075, 058-097) kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, müdahale aşamasında teşhis edilen tümörlerden sonra (RRR 102, 080-130) anlamlı bir azalma gözlenmiştir.17 yıllık takip sırasındaki genel meme kanseri insidansı, müdahale grubu ile kontrol grubu arasında benzerdi (RRR 098, 093-104).İNTERPRETASYON Sonuçlarımız, 40-49 yaş arası kadınlarda yıllık mamografi taraması ile meme kanserinden mortalitede erken bir azalmayı desteklemektedir.Uzun vadeli etkileri tam olarak anlamak için daha fazla veriye ihtiyaç vardır.Kümülatif insidans rakamları en kötü ihtimalle az miktarda aşırı tanı olduğunu düşündürmektedir.FUNDING Ulusal Sağlık Araştırma Enstitüsü Sağlık Teknolojisi Değerlendirme programı ve Amerikan Kanser Derneği.Geçmiş finansman Tıbbi Araştırma Konseyi, Kanser Araştırma UK, İngiltere Sağlık Bakanlığı ve ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nden alındı."}
{"_id":"11884292","text":"BACKGROUND VE AIMS Çölyak hastalığına duyarlılığın genetik ve çevresel bileşenlerini ayırmak için ikiz yöntemi benimsedik (CD).Hastalık uyum oranını zigozite ve HLA genotipleri, uyumsuzluk süreleri, hastalığa ilerleme oranları ve kalıtsallık ile tahmin ettik.YÖNTEMLER İtalyan Çölyak Hastalığı Derneği'nin üyelik listeleri ile İtalyan İkizler Sicili'ni çapraz bağladık ve en az bir etkilenen üye ile 23 monozigotik (MZ) ve 50 dizigotik (DZ) ikiz çifti işe aldık.Zygosity DNA parmak izi ile görevlendirildi ve HLA-DQ ve DR alelleri genotiplendi.Hastalık durumu antiendomiziyal, anti-insan dokusu transglutaminaz antikorları ve bağırsak biyopsisi ile tespit edildi.SONUÇLAR Konkordans, MZ'de (%83,3 probandwise,%7,4) DZ'de (%16,7 probandwise, %9,1 çiftwise) çiftlerine göre önemli ölçüde daha yüksekti.Konkordans, eş-ikizin cinsiyetinden veya HLA genotipinden etkilenmedi ve MZ olmak, CD'nin oluşumuyla önemli ölçüde ilişkiliydi (Cox ayarlı tehlike oranı 14.3 (% 95 güven aralığı 4.0-50.3)).Konkordans çiftlerinin %90'ında uyumsuzluk süresi or=2 yıldı.MZ ve DZ eş-ikizleri, beş yıl içinde sırasıyla semptomatik veya sessiz CD formlarına sahip olma olasılığı% 70 ve% 9'a sahipti.ACE (ek genetik, ortak ve paylaşılmayan çevresel faktörler) modelleri altında, CD popülasyon prevalansı 1\/91 ve 1\/1000'dir, kalıtsallık tahminleri sırasıyla %87 ve %57'dir.SONUÇ MZ çiftleri, cinsiyetten veya HLA genotipinden bağımsız olarak, konkordant olma olasılığı yüksektir.Etkilenen eş-ikizlerin çoğu iki yıl içinde tanı alır.Fenotipik varyansın kayda değer bir oranı genetik faktörlerden kaynaklanmaktadır."}
{"_id":"11886686","text":"Hipotalamusta nöropeptidlerin önemi deneysel olarak belirlenmiştir.In vivo fonksiyonu değerlendirmede zorluklar nedeniyle, hızlı etkili nörotransmitter glutamat ve GABA rolleri büyük ölçüde bilinmemektedir.Sinaptik veziküler taşıyıcılar (Glutamat için VGLUT'lar ve GABA için VGAT) veziküler alım ve dolayısıyla nörotransmitterlerin sinaptik salınımı için gereklidir.Ventromedial hipotalamik (VMH) nöronlar ağırlıklı olarak glutamaterjik ve ekspres VGLUT2'dir.VMH nöronlarından glutamat salınımının rolünü değerlendirmek için, SF1 nöronlarında (VMH nöronlarının önemli bir alt kümesi) seçici olarak VGLUT2'den yoksun fareler ürettik.Bu fareler, açlık sırasında, glukagon yükselten pankreas hormonu glukagonunda ve mRNA'ların karaciğerinde PGC-1alpha ve glukoneojenik enzimleri PEPCK ve G6Pase kodlayan bozulmuş indüksiyonda, bozulmuş oruç kaynaklı artışlara ikincil olarak hipoglisemiye sahiptir.Benzer şekilde, bu fareler insülin kaynaklı hipoglisemiye ve 2-deoksiglukoza (antimetabolit) karşı düzenleyici yanıtları kusurludur.Bu nedenle, VMH nöronlarından glutamat salınımı, hipoglisemiyi önlemek için işlev gören nöro devrenin önemli bir bileşenidir."}
{"_id":"11887584","text":"Proto-onkogene c-src, insan kanserlerinde nadiren mutasyona uğrar ve normal hücrelerde aşırı eksprese edildiğinde onkojenik değildir veya zayıftır.Bu gözlemler, c-src'nin insan tümörlerinin etiyolojisine dahil olması konusunda şüpheler uyandırdı.Bununla birlikte, son çalışmalar, reseptör olmayan bir tirozin kinaz olan c-Src'nin, çok sayıda insan kanseri türünde yüksek protein seviyeleri ve aktivite gösterdiğini göstermiştir.Dahası, çoğalmayı, hayatta kalmayı, metastazı ve anjiogenezi düzenleyen çoklu sinyal yollarının kritik bir bileşeni olduğu bulunmuştur.Bu onkojenik süreçlerdeki önemli rolü nedeniyle, sömürü için olgunlaşmış terapötik bir hedefi temsil eder."}
{"_id":"11899391","text":"Çok sayıda rapor, CD4(+)CD25(+) düzenleyici T hücrelerinin (Tregs) tip 1 diyabet de dahil olmak üzere bir dizi insan otoimmün hastalığı olan bireylerden, otolog proinflamatuar yanıtları kontrol etme yeteneklerinde yetersiz olduğunu göstermiştir.Treg disfonksiyonu birincil, nedensel bir olay olabilir veya hastalık gelişimi sırasında bağışıklık sistemindeki pertürbasyonlardan kaynaklanabilir.IL2RA gibi Treg fonksiyonu ile ilişkili genlerdeki polimorfizmler daha yüksek bir otoimmün hastalık riski verir.Bu, otoimmünitede kusurlu Tregler için birincil bir rol önerse de, IL2RA gen polimorfizmleri ile Treg fonksiyonu arasında bir bağlantı incelenmemiştir.Bunu, tip 1 diyabet ile ilişkili bir IL2RA haplotipinin Treg fitness ve baskılayıcı işlevi üzerindeki etkisini inceleyerek ele aldık.Hastalığın şaşırtıcı etkilerinden kaçınmak için sağlıklı insan denekleri kullanılarak çalışmalar yapılmıştır.Otoimmün hastalıkla ilişkili bir IL2RA haplotipinin varlığının, STAT5a'nın fosforilasyonu ile ölçülen Ag deneyimli CD4(+) T hücrelerinde azalmış IL-2 yanıtlığı ile ilişkili olduğunu ve Tregs tarafından FOXP3 ekspresyonunun daha düşük seviyeleri ve otolog efektör T hücrelerinin çoğalmasını baskılama kabiliyetlerinde bir azalma ile ilişkili olduğunu gösterdik.Bu veriler, IL-2RA genindeki polimorfizmlerin bağışıklık düzenlemesini etkilediği moleküler ve hücresel mekanizmalara katkıda bulunan bir gerekçe sunar ve sonuç olarak otoimmün ve enflamatuar hastalıklara duyarlılık."}
{"_id":"11902109","text":"Drosophila lenf bezi, memelilerde yaygın miyeloid progenitor'a en çok benzeyen progenitör hücrelerin, üç tip olgun hücreye (plazmatositler, kristal hücreler ve lamelositler) yayıldığı ve farklılaştığı, işlevlerini memeli miyeloid hücrelerini anımsatan hematopoietik bir organdır.Larval gelişiminin ilk ve ilk ikinci instarları sırasında, lenf bezi sadece progenitörleri içerirken, üçüncü instarda, medüller bölge olarak adlandırılan lenf bezinin birincil lobunun bir medial bölgesi bu progenitörleri içerir ve olgunlaşan kan hücreleri kortikal bölge olarak adlandırılan periferik bir bölgede yan yana bulunur.Arka sinyalleme merkezi olarak adlandırılan üçüncü bir hücre grubu hematoietik niş olarak işlev görür.Memeli miyeloid hücrelerine benzer şekilde, Drosophila kan hücreleri hipoksi, enfeksiyon ve oksidatif stres de dahil olmak üzere çoklu streslere yanıt verir.Bununla birlikte, sistemik sinyallerin miyeloid progenitörler tarafından hücre fate kararlılığını düzenlemek için nasıl algılandığı iyi açıklanmamıştır.Burada, Drosophila'nın hematoietik progenitörlerinin sistemik (insülin) ve beslenme (temel amino asit) sinyallerinin doğrudan hedefleri olduğunu ve bu sistemik sinyallerin Wingless ( memelilerde WNT) sinyalizasyonunu teşvik ederek progenitörleri koruduğunu gösteriyoruz.Bu çalışmanın memeli miyeloid progenitörleri tarafından bu tür olası doğrudan sinyal algılama mekanizmalarının araştırılmasını teşvik edeceğini umuyoruz."}
{"_id":"11913139","text":"Uykunun nöral temellerini takdir etmek için, bu evrensel memeli davranışını biyolojik organizasyonunun birden fazla seviyesinde görmek önemlidir.Moleküler olarak, uykunun sirkadiyen ritmi, sirkadiyen genlerin pozitif ve negatif geri besleme mekanizmalarını ve protein ürünlerini, ortam koşullarına ışıkla eğitilen suprachiasmatic çekirdeğin hücrelerinde birbirine bağlamayı içerir.Sirkadiyen bilgi, anterior hipotalamusun çekirdeklerinde homeostatik uyku ihtiyacı hakkındaki bilgilerle bütünleştirilmiştir.Bu çekirdekler, uyku başlangıcını kontrol etmek için posterior hipotalamus, bazal önbeyin ve beyin sapındaki uyarılma sistemleriyle etkileşime girer.Uyku sırasında, mezopontin bağlantı noktasındaki bir ultradiyan osilatör, hızlı göz hareketinin (REM) ve REM olmayan uykunun düzenli değişimini kontrol eder.Uyku döngülerine davranış, bilinç ve bilişi etkileyen ön beyin yapıları üzerindeki nöromodülatör etkiler eşlik eder."}
{"_id":"11915280","text":"DNA metilasyonunun eşlik ettiği aberrant gen susturma, aynı zamanda küresel DNA metilasyonu kaybını gösteren birçok tümörde neoplastik ilerleme ile ilişkilidir.Apc(Min\/+) farelerde de novo metiltransferaz Dnmt3b'nin koşullu inaktivasyonu kullanılarak, Dnmt3b kaybının bağırsak tümör oluşumunun en erken aşaması olarak kabul edilen mikroadenom oluşumu üzerinde hiçbir etkisi olmadığını gösteriyoruz.Bununla birlikte, makroskopik kolonik adenomların oluşumunda önemli bir azalma gözlemledik.İlginç bir şekilde, birçok büyük adenom Dnmt3b inaktivasyonu olan bölgeleri gösterdi, bu da Dnmt3b'nin makroskopik adenomların ilk büyümesi için gerekli olduğunu, ancak bakımları için gerekli olmadığını gösterdi.Bu sonuçlar, mikroadenom oluşumu ve makroskopik kolonik tümör büyümesi arasındaki geçiş aşamasında Dnmt3b için bir rolü destekler ve daha da ileri giderek, Dnmt3b'nin ve uzatma de novo metilasyonunun, bu geçiş aşamasından sonra tümör büyümesinin sürdürülmesi için gerekli olmadığını ileri sürer."}
{"_id":"11922370","text":"Kromozomal DNA replikasyonu için gereken faktörlerin çoğu tek hücreli ökaryotlarda tanımlanmıştır.Bununla birlikte, DNA replikasyonu çok hücreli organizmalarda çok iyi anlaşılamamıştır.Burada, kromozomal DNA replikasyonu için gerekli olan yeni bir omurgalı protein olan GEMC1'in (geminin sarmal-koil içeren protein 1) tanımlanmasını bildiriyoruz.GEMC1 omurgalılarda yüksek oranda korunur ve tercihen çoğalan hücrelerde ifade edilir.Xenopus laevis yumurta özü kullanarak, Xenopus GEMC1'in (xGEMC1) ön-replikasyon kompleksi (RC öncesi) oluşumu sırasında xGEMC1'in kromatin'e bağlanmasını teşvik eden kontrol noktası ve replikasyon faktörü TopBP1'e bağlandığını gösteriyoruz.XGEMC1'in, Cdc45 ve kinaz Cdk2-CyclinE gibi replikasyon faktörleriyle doğrudan etkileşime girdiğini ve bunun aracılığıyla ağır fosforile edildiğini gösteriyoruz.Fosforlu xGEMC1, DNA replikasyonunun başlatılmasını uyarırken, xGEMC1'in tükenmesi, Cdc45'in kromatin üzerine yüklenmesinin bozulması nedeniyle DNA replikasyonunun başlamasını önler.Benzer şekilde, GEMC1 ifadesinin morfolino ve siRNA oligos ile inhibisyonu, embriyonik ve somatik omurgalı hücrelerde DNA replikasyonunu önler.Bu veriler, GEMC1'in çoğaltma kökenleri üzerine Cdc45'in TopBP1 ve Cdk2-bağımlı işe alımlarına aracılık ederek çok hücreli organizmalarda kromozomal DNA replikasyonunun başlatılmasını teşvik ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"11951999","text":"On-Eleven Translokasyon-2 (TET2) işlev kaybı mutasyonu, silme ve IDH1\/2 (Izocitrate Dehydrogenase 1 ve 2) gen mutasyonu, miyeloid ve lenfoid malignitelerinde yaygın bir olaydır.Miyeloid ve lenfoid malignitelerinde gözlenenlere benzer TET2 gen mutasyonları da klonal hematopoezli sağlıklı kişilerde yaşla birlikte birikmektedir.TET2, 5-metil-sitozin (5-mC) ila 5-hidroksimetil-sitozin (5-hmC) dönüşümünü katalizleyen ve DNA demetilasyonunu teşvik eden evrimsel olarak korunmuş dioksijenazlar olan TET (On-Eleven Translokasyon) ailesinin üç proteininden biridir.TET dioksijenazlar, aktivitesi için 2-oksoglutarat, oksijen ve Fe (II) gerektirir, bu da askorbik asit varlığında artar.TET2, hematopoetik dokuda, özellikle hematopoetik kök hücrelerde en çok ifade edilen TET genidir.TET proteinleri, hidroksilaz aktivitelerine ek olarak, histonların transkripsiyon sonrası modifikasyonlarını teşvik eden ve gen ekspresyonunu kolaylaştıran O-bağlı -D-N-asetilglukozamin (O-GlcNAc) transferaz (OGT) enzimini kromatine toplar.TET2 seviyesi, evrim sırasında TET2 gen fizyonundan kaynaklanan IDAX ile etkileşim ve mikroRNA miR-22 ile düzenlenir.TET2, hematopoez sırasında pleiotropik rollere sahiptir, kök hücre kendi kendine yenilenme, soy bağlılığı ve monositlerin terminal farklılaşması da dahil olmak üzere.Canlı ve verimli olan Tet2 nakavt farelerinin analizi, tet2’nin haploinyeti miyeloid ve lenfoid dönüşümleri başlatan bir tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğünü göstermiştir.Bu inceleme, yakın zamanda tespit edilen TET2 fizyolojik ve patolojik fonksiyonları özetlemekte ve bu bilginin hematolojik malignitelerdeki ve muhtemelen diğer tümör tiplerindeki terapötik yaklaşımlarımızı nasıl etkilediğini tartışmaktadır."}
{"_id":"11968641","text":"Çerkes saatleri hücre döngüsü faktörlerini kontrol eder ve sirkadiyen bozulma kanseri teşvik eder.Tümör hücrelerinde sirkadiyen ritmikliğin arttırılmasının hücre döngüsünün ilerlemesini etkileyip azaltmadığını ve proliferasyonu azaltıp azaltmadığını ele almak için, B16 melanom hücrelerinin ve tümörlerin büyüme ve hücre döngüsü olaylarını fonksiyonel veya işlevsiz bir saatle karşılaştırdık.B16 hücrelerinde ve tümörlerde saat genlerinin baskılandığını, ancak deksametazon, forskolin ve ısı şoku gibi sirkadiyen ritmikliği indükleyen tedavilerin, S fazında daha az hücre ve G1 fazında daha fazla hücre ile sonuçlanan ritmik saat ve hücre döngüsü gen ekspresyonunu tetiklediğini bulduk.Buna göre, in vitro B16 proliferasyonu ve in vivo tümör büyümesi yavaşladı.Benzer etkiler insan kolon karsinom HCT-116 hücrelerinde de gözlenmiştir.Özellikle, deksametazonun etkileri, apoptozdaki bir artıştan veya tümöre bağışıklık hücresi alımında bir artıştan kaynaklanmamıştır.B16 tümörlerinde temel saat geni Bmal1'i devirmek, deksametazonun tümör büyümesi ve hücre döngüsü olayları üzerindeki etkilerini engelledi.Burada, deksametazonun hücre döngüsü ve tümör büyümesi üzerindeki etkilerinin tümör-intrinsik sirkadiyen saat tarafından aracılık ettiğini gösterdik.Bu nedenle, çalışmamız sirkadiyen saat fonksiyonunun arttırılmasının kanserin ilerlemesini kontrol etmek için yeni bir stratejiyi temsil edebileceğini ortaya koymaktadır."}
{"_id":"11983390","text":"Sitoplazmik dynein, mikrotübül filamentleri boyunca hücre içi retrograd taşımaların çoğundan sorumlu olan mikrotübül bazlı bir motor proteindir.Dyneinin motor alanı, önceden tahmin edilen nükleotid-bağlama\/hidroliz siteleri (P1-P4) içeren ilk dördü ile birlikte altı adet tandem bağlantılı AAA (çeşitli hücresel aktivitelerle ilişkili ATPases) modülü içerir.Bu çoklu nükleotid bağlayıcı\/hidroliz bölgelerinin işlevlerini incelemek için, mutasyonların dört AAA modülünün her birinde nükleotid bağlanmasını engellemek için getirildiği Dictyostelium dynein motor alanlarını ifade ettik ve saflaştırdık ve daha sonra ayrıntılı biyokimyasal özelliklerini inceledik.P1 mutantı, ATP'nin varlığında bile güçlü bir bağlanma durumunda sıkışıp kaldı ve hareketli aktivitesini kaybetti.P3 mutantı ayrıca ATP varlığında mikrotübüllere karşı yüksek bir afinite gösterdi ve mikrotübülle aktive edilen ATPaz aktivitesinin çoğunu kaybetti, ancak mutantın kayma hızı vahşi tiptekinden 20 kat daha yavaş olmasına rağmen mikrotübül kayma aktivitesini korudu.Buna karşılık, P2 veya P4 bölgesindeki mutasyon, mutantın ATP varlığında mikrotübüller için görünür bağlanma afinitesini etkilemedi, ancak ATPaz ve mikrotübül kayma aktivitelerini azalttı.Bu sonuçlar, ATP bağlanmasının ve sadece P1 yerinde hidrolizinin sitoplazmik dyneinin motor faaliyetleri için gerekli olduğunu ve diğer nükleotid bağlayıcı \/ hidroliz bölgelerinin motor faaliyetlerini düzenlediğini göstermektedir.Bunlar arasında, P3 bölgesindeki nükleotid bağlanması gerekli değildir, ancak mikrotübüle aktive edilmiş ATPaz ve sitoplazmik dyneinin hareketli aktiviteleri için kritik öneme sahiptir."}
{"_id":"11992632","text":"Down sendromlu insanlar (DS) anormal beyin yapısı sergilerler.Beyin fonksiyonlarını yöneten nörotransmisyon ve sinyal yollarını etkileyen değişiklikler de belirgindir.Çok sayıda gen aynı anda DS'deki anormal seviyelerde ifade edilir; bu nedenle, hangi genlerin belirli anormalliklere katkıda bulunduğunu belirlemek ve daha sonra ilgili anahtar moleküler yolları belirlemek bir meydan okumadır.RCAN1-TG farelerini, RCAN1'in aşırı ekspresyonunun sonuçlarını incelemek ve RCAN1'in DS'nin beyin fenotipine olan katkısını araştırmak için ürettik.RCAN1-TG fareleri DS'de etkilenen bölgelerde yapısal beyin anormallikleri gösterirler.Hipokampus içindeki nöronların hacmi ve sayısı azalır ve bu yetişkin nörogenezindeki bir kusurla ilişkilidir.RCAN1-TG hipokampal piramidal nöronlardaki dendritik omurgaların yoğunluğu da azalır.Hipokampal bağımlı öğrenme ve kısa ve uzun süreli hafızadaki eksikliklere, hipokampal dilimlerde uzun süreli potensiyasyon (LTP) sağlayamama eşlik eder.LTP indüksiyonuna yanıt olarak, azalmış kalsiyum geçicilerini ve LTP'nin bakımı ve hafızanın oluşumu için gerekli olan CaMKII ve ERK1\/2-proteinlerinin fosforilasyonunu azalttık.Verilerimiz, RCAN1'in normal beyin gelişimi ve işlevinde önemli bir rol oynadığını ve yukarı düzenlenmesinin muhtemelen DS ile ilişkili sinir açıklarına katkıda bulunduğunu kuvvetle göstermektedir."}
{"_id":"12009265","text":"Birçok kişi kanser gibi kronik hastalıkları önleme umuduyla vitamin alır ve E ve C vitaminleri en yaygın bireysel takviyeler arasındadır.Büyük ölçekli randomize bir çalışma, E vitamininin prostat kanseri riskini azaltabileceğini öne sürdü; Bununla birlikte, bu ilişkiyi ele almak için çok az deneme yapıldı.Normal risk altındaki erkeklerde daha önce yapılan hiçbir çalışma, kanserin önlenmesinde tek başına C vitaminini incelememiştir.OBJEKTİF Uzun süreli E veya C vitamini takviyesinin erkeklerde prostat riskini ve toplam kanser olaylarını azaltıp azaltmadığını değerlendirmek.Design, Setting and Participants The Physicians' Health Study II, 1997'de başlayan ve 31 Ağustos 2007'de planlanan tamamlanmasına kadar devam eden, E ve C vitaminlerinin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faktöriyel çalışmasıdır.Amerika Birleşik Devletleri'nde başlangıçta 50 yaş ve üstü toplam 14.641 erkek hekim, randomizasyonda daha önce kanser öyküsü olan 1307 erkek de dahil olmak üzere, kayıt altına alındı.INTERVENTION Her gün 400 IU E vitamini ve günlük 500 mg C vitamini takviyesi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Prostat ve toplam kanser.SONUÇLAR Ortalama 8.0 yıllık bir takip sırasında, prostat kanseri ve 1943 toplam kanser vakalarını doğrulayan 1008 vaka vardı.Plasebo ile karşılaştırıldığında, E vitamininin prostat kanseri insidansı (aktif ve plasebo E grubu, 1000 kişi-yıl başına 9.1 ve 9.5 olay; tehlike oranı [HR], 0.97; %95 güven aralığı [CI], 0.85-1.09; P = .58) veya toplam kanser (aktif ve plasebo E grubu, 1000 kişi-yıl başına 17.8 ve 17.3 vaka; HR, 1.04; %95 CI-1.Ayrıca C vitamininin toplam kanser (aktif ve plasebo C vitamini grupları, 1000 kişi-yıl başına 17.6 ve 17.5 olayları; HR, 1.01; %95 CI, 0.92-1.10; P = .86) veya prostat kanseri (aktif ve plasebo C vitamini grupları, 1000 kişi-yıl başına 9.4 ve 9.2 vaka; HR, 1.02; %95 CI, 0.90-1.15; P = .80) üzerinde önemli bir etkisi yoktu.Ne E vitamini ne de C vitamini kolorektal, akciğer veya bölgeye özgü diğer kanserler üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi.İlk 4 veya 6 yıllık takiplerin uyum ve dışlanması için yapılan ayarlamalar sonuçları değiştirmedi.Çeşitli kanser risk faktörleriyle Stratifikasyon, E vitamininin prostat kanseri riski üzerindeki etkisinin veya her iki ajanın toplam kanser riski üzerindeki etkisinin önemli bir değişiklik göstermediğini göstermiştir.Erkek hekimlerin bu büyük, uzun süreli denemesinde, ne E vitamini ne de C takviyesi prostat veya toplam kanser riskini azalttı.Bu veriler, orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde kanserin önlenmesi için bu takviyelerin kullanılmasına destek sağlamaz.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00270647."}
{"_id":"12030318","text":"Morfogenez ve örüntü oluşumu, tek hücreli veya çok hücreli olsun, herhangi bir organizmada hayati süreçlerdir.Ancak bitkilerin ve hayvanların gelişimsel biyolojisinin aksine, tek hücrelerdeki morfogenez ve desen oluşumu ilkeleri büyük ölçüde bilinmemektedir.Her ne kadar tüm hücreler desenler geliştirse de, bunlar en çok siliatlarda belirgindir; bu nedenle, klasik tek hücreli model sistemine, dev siliat Stentor coeruleus'a yöneldik.Burada, Stentor'da RNA paraziti (RNAi) makinelerinin korunduğunu gösteriyoruz.RNAi kullanarak, hücre bölünmesinde korunmuş işlevlere sahip kinaz koaktivatörü Mob1-'i ve bitkilerden insanlara morfogenezi-Stentor'da gelişim ve rejenerasyon sırasında küresel desenleme için gerekli asimetrik olarak lokalize bir desenleme proteini olarak tanımlıyoruz.Çalışmalarımız, model yenileme sistemi olarak Stentor'un kapısını yeniden açıyor."}
{"_id":"12030735","text":"OBJEKTİF Sınırlı bilgi Asyalılarda metabolik sendrom hakkında mevcuttur.Ayrıca, bel çevresini kullanan merkezi obezite tanımı Asyalılar için uygun olmayabilir.Bu çalışmanın amacı, Asyalılarda merkezi obezitenin teşhisi için en uygun bel çevresini belirlemek ve bir Asya popülasyonunda metabolik sendromun prevalansını tahmin etmekti.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ 1998 Singapur Ulusal Sağlık Anketi, 18-69 yaş arası Çinli, Malaylı ve Asyalı-Hint kökenli 4.723 erkek ve kadını kapsayan kesitsel bir anketten elde edilen verileri kullandık.Alıcı işletim karakteristik analizi, kadınlarda bel çevresinin>80 cm, erkeklerde>90 cm'nin bu popülasyonda merkezi obezitenin daha uygun bir tanımı olduğunu ileri sürdü.Metabolik sendromun prevalansı daha sonra Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Yetişkin Tedavi Paneli III (NCEP ATP III) kriterleri ile değiştirilmiş bel çevresi kriterleri kullanılarak belirlendi.Asyalılarda bel çevresinin azalması metabolik sendromun kaba prevalansını %12,2'den %17,9'a çıkardı.Değiştirilmiş Asya kriterlerini kullanarak, metabolik sendromun prevalansı 18-30 yaşlarındakilerde %2.9'dan 60-69 yaşlarındakilerde %31.0'a yükseldi.Erkeklerde (erkeklerde %20,9, kadınlarda %15,5; P  0.001) ve Asya Kızılderililerinde (Asya-Hintlerde %28,8, Malaylarda %24,2 ve Çincede %14,8; P  0.001) daha yaygındı.Bir Asya nüfusuna uygulanan CONCLUUSIONS NCEP ATP III kriterleri, risk altındaki nüfusu hafife alacaktır.Bel çevresi daha düşük bir kesimle, metabolik sendromun prevalansı Batı popülasyonlarındakiyle karşılaştırılabilir.Asya'daki nüfuslar arasında etnik farklılıklar olması muhtemeldir."}
{"_id":"12058271","text":"Kemik iliği nötrofil üretimi ve dolaşıma salınması için birincil alandır.CXC kemokine reseptör-4\/stromal türetilmiş faktör-1 (CXCR4\/SDF-1) ekseni hematopoietik kök hücrelerin, lenfositlerin ve gelişen nötrofillerin ilikteki etkileşimlerinde merkezi bir rol oynadığından, karşılıklı CXCR4-bağımlı mekanizmaların nötrofil salınımına ve daha sonra dolaşımdan sonra iliğe geri dönüşüne dahil olup olmadığını araştırdık.İnfüze nötrofillerin CXCR4 indirgenmiş ilik tutulumuna karşı antikor nötralize edilmesi (%45,7 +\/-%0,5 ila %6,9+%0,5) ve nötrofillerin ilikten harekete geçirildiği bulunmuştur (%34,4+4).Nötrofil CXCR4 ekspresyonu ve SDF-1 indüklenen kalsiyum akısı, hücrelerin olgunlaşması ve aktivasyonu ile azaldı, bu özelliklerle ilişkili azalan ilik homingine karşılık geldi.İnflamatuvar mediatör ve CXCR2 ligand KC'nin infüzyonu, nötrofillerin kendi başına ilikten harekete geçmesine yol açtı ve aksi takdirde harekete geçirici etkisi olmayan düşük dozlarda CXCR4 bloke edici antikor ile 3 kat artırıldı.KC ve SDF-1 kalsiyum sinyallemesinin incelenmesi, KC'nin etkisinin kısmen SDF-1'e heterojen duyarsızlaşmadan kaynaklanabileceğini göstermiştir.Bu sonuçlar, CXCR4 \/ SDF-1 ekseninin dolaşımdaki nötrofil homeostazında kritik olduğunu ve inflamasyon sırasında inflamatuvar CXC kemokinleri ile yeni bir etkileşim yoluyla neutrofillerin ilikten hızlı bir şekilde salınmasına katılabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"12087063","text":"Bu çalışma, gayri resmi bakım ağlarının yapısında ırk farklılıkları olup olmadığını araştırdı.1989 Ulusal Uzun Vadeli Bakım Anketi'nden 65 yaş ve üstü fonksiyonel olarak bozulmuş 3.793 kişi üzerindeki veriler analiz edildi.Toplam bakıcı ağının ve ödenmemiş ağın boyutu ırka göre farklılık göstermedi, ancak ödenmemiş bakıcılar arasında acil olmayan bir aile üyesi olma olasılığı, engelli yaşlı siyahlar arasında daha yüksekti.Bu bulgular, bakımevi kullanımındaki ırk farklılıklarının ve diğer çalışmalarda belgelenen uzun vadeli bakım hizmetlerinin bakım düzenlemelerindeki farklılıklarla açıklanıp açıklanamayacağı konusunda sorular ortaya koymaktadır."}
{"_id":"12102963","text":"Amaç: Diyet flavonol alımının koroner kalp hastalığı (CHD) mortalite riski ile ilişkisini değerlendirmek.Tasarım: Eylül 2001'den önce yayınlanan prospektif kohort çalışmalarının meta-analizi.Çalışmalar MEDLINE ve EMBASE aramaları ve ilgili referans listelerini tarayarak tespit edildi.Aşağıdaki bilgiler yayınlanan raporlardan çıkarıldı: kohortun büyüklüğü, ortalama yaş, ortalama takip süresi, ölümcül CHD olaylarının sayısı, ortalama flavonol alımı, ana flavonol alımı kaynakları, potansiyel karıştırıcılar için ayarlama derecesi ve CHD mortalitesinin temel olarak ölçülen diyet flavonol alımı ile ilişkisi.Bulgular: Toplam 2087 ölümcül CHD olayı da dahil olmak üzere yedi prospektif erkek ve kadın kohortu belirlendi.Diyet flavonol alımının alt üçte birinde bulunanlarla üst üçte birinin karşılaştırılması, bilinen CHD risk faktörleri ve diğer diyet bileşenleri için ayarlamadan sonra 0.80 (95% CI 0.690.93) kombine risk oranı sağladı.Sonuç: Prospektif kohort çalışmalarına bu genel bakış, az sayıda meyve ve sebze, çay ve kırmızı şaraptan flavonollerin yüksek diyet alımının, serbest yaşayan popülasyonlarda KHD mortalitesinden kaynaklanan düşük bir riskle ilişkili olabileceğini göstermektedir.Sponsorluk: Uluslararası Sağlık Enstitüsü, Sydney Üniversitesi."}
{"_id":"12122482","text":"MRI'nın tanı yeteneklerini, uyarılmış potansiyelleri (EP) ve CSF oligoklonal bantlama analizini, şüpheli multipl skleroz (MS) olan 200 hastanın prospektif bir değerlendirmesinde karşılaştırdık.MR, uzayda yayılımı göstermek için en iyi yöntemdi.Monosemptomatik hastalıkta anormal uygun bir EP, genellikle klinik bir tanı olarak MS'i öngören MR ve CSF analizi ile desteklenmiştir.Normal uygun bir EP çalışması tatmin edici değildi, çünkü MRI ve CSF analizi genellikle MS olmayanların tanısını desteklemedi.Bu paraklinik çalışmaların üçü arasında bir anlaşma olduğunda, MS tanısı muhtemelen kesin değildir.Araştırma çalışmalarında kullanılmak üzere, laboratuvar destekli kesin MS (LSDMS), toplam 200 hastanın 85'inde (42.5%), optik nevrit (ON) hastalarının 19\/38'inde (50%) ve kronik progresif miyelopati (CPM) hastalarının 24\/52'sinde (46%) teşhis edilebilir.MRG, ON ve CPM gruplarında LSDMS'ye hak kazanan hastaların belirlenmesinde %100 başarılı olmuştur.Kısa bir takipte (1 yıldan az), 19\/200 (%10) klinik olarak kesin MS (CDMS) geliştirmeye devam etti ve MRI bu tanıyı 18\/19'da (%95) tahmin etti.Sadece uzun vadeli takip, bu çalışmaların ve LSDMS kategorisinin CDMS'nin gelişimini ne kadar iyi tahmin ettiğini gösterecektir.MS'in klinik tanısı (CDMS), sadece %95'i doğru olsa da, altın standart olarak kalmalıdır."}
{"_id":"12130067","text":"Kemik iliğinde (BM) hematopoetik kök hücre (HSC) nişinin oluşumu endokondral osifikasyon ile sıkı bir şekilde ilişkilidir, ancak ilgili mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Osteoklast (OCL) aktivitesinin kaybından kaynaklanan bozulmuş endokondral osifikasyona sahip bir fare modeli olan oc\/oc faresini, HSC niş oluşumundaki osteoblastların (OBL'ler) ve OCL'lerin rolünü araştırmak için kullandık.OCL aktivitesinin yokluğu, mezenkimal progenitörlerin artan bir oranı ile ilişkili kusurlu bir HSC nişiyle sonuçlandı, ancak osteoblastik farklılaşmayı azalttı ve bu da BM'ye bozulmuş HSC homing'e yol açtı.OCL aktivitesinin restorasyonu, HSC niş oluşumundaki kusuru tersine çevirdi.Verilerimiz, OBL'lerin HSC nişleri oluşturmak için gerekli olduğunu ve osteoblastik gelişimin OCL'ler tarafından indüklendiğini göstermektedir.Bu bulgular, normal ve patolojik hematopoezi anlamak için kritik olan HSC niş oluşumu hakkındaki bilgimizi genişletmektedir."}
{"_id":"12130690","text":"Proteaz-aktive reseptör-2 (PAR-2), proteolitik dekolman yoluyla aktive edilen G-protein-çiftli bir reseptördür.Epitelyal, endotelyal ve enflamatuar hücrelerin yanı sıra geçici reseptör potansiyel vanilloid 1 (TRPV1) reseptör ekspresyon nöronları üzerinde lokalizedir.İnflamatuvar\/nosiseptif süreçlerde önemli bir rol oynar.Eklemlerde PAR-2 fonksiyonu ile ilgili az sayıda rapor olduğundan, intraartiküler PAR-2 aktivasyonunun eklem ağrısı ve inflamasyonu üzerindeki etkileri incelenmiştir.İkincil hiperaljezi\/alodyni, spontan kilo dağılımı, şişme ve enflamatuar sitokin üretimi ölçülmüş ve sıçan ve farelerde TRPV1 iyon kanallarının katılımı araştırılmıştır.PAR-2 reseptör agonisti SLIGRL-NH(2)'nin dizine enjeksiyonu, her iki türdeki ipsilateral arka çıkıntının dokunma hassasiyetini ve ağırlık yatağını azalttı.İkincil mekanik allodini\/hiperaljezi ve bozulmuş kilo dağılımı, farelerde TRPV1 antagonisti SB366791 tarafından ve bu reseptörün farelerde genetik olarak silinmesiyle önemli ölçüde azalmıştır.PAR-2 aktivasyonu önemli eklem şişmesine neden olmadı, ancak TRPV1 kanalının eksikliğinden etkilenmeyen IL-1beta konsantrasyonunu arttırdı.Karşılaştırma için, intraplantar SLIGRL-NH(2) hem WT hem de TRPV1 eksikliği olan farelerde benzer birincil mekanik hiperaljezi ve bozulmuş kilo dağılımını uyandırdı, ancak oedema nakavtlarda daha küçüktü.Her iki bölgeye de enjekte edilen inaktif peptid LRGILS-NH(2) herhangi bir inflamatuvar veya nosiseptif değişiklik yaratmadı.Bu veriler, ikincil mekanik hiperaljezi \/ allodinide ve diz ekleminde PAR-2 reseptör aktivasyonu ile indüklenen spontan ağrıda TRPV1 reseptörlerinin önemli bir rolü için kanıt sağlar.İntraplantar PAR-2 aktivasyonu ile indüklenen oedema da TRPV1 reseptör aracılı olmasına rağmen, birincil mekanik hiperaljezi, bozulmuş ağırlık dağılımı ve IL-1beta üretimi bu kanaldan bağımsızdır."}
{"_id":"12156187","text":"Memeli kromozom uç bakımının telomer (ALT) yolunun alternatif uzatılmasının aktivasyon mekanizması belirsizdir.İnsan hücrelerinde histon şaperonlarının ASF1a ve ASF1b'nin birlikte tüketilmesinin hem birincil hem de kanser hücrelerinde ALT'nin tüm özelliklerini indüklediğini keşfettik.Bunlar, ALT ile ilişkili PML (promyelositik lösemi) cisimlerinin (APB'ler), ekstrakromozomal telomerik DNA türlerinin varlığını, telomerik kardeş kromatid değişimlerinin (t-SCE) yüksek bir sıklığını ve entegre bir etiketin intertelomerik değişimini içeriyordu.Bu ayardaki ALT özelliklerinin indüksiyonu, telomerazın eşzamanlı olarak bastırılmasına yol açtı.ALT indüksiyonunun RAD17 ve BLM proteinleri tarafından pozitif olarak düzenlendiğini ve EXO1 ve DNA2 tarafından negatif olarak düzenlendiğini belirledik.ASF1 tükenmesinin bir sonucu olarak ALT fenotiplerinin indüksiyonu, ALT'nin histon yönetimi disfonksiyonunun bir sonucu olduğu hipotezini güçlü bir şekilde desteklemektedir."}
{"_id":"12172346","text":"Lizin asetilasyon, kromatin yapısını düzenleyen önemli bir mekanizmadır; aberant asetilasyon seviyeleri birkaç hastalığın gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.Asetil-lizin modifikasyonları, çeşitli proteinlerde bulunan küçük etkileşim modülleri olan bromodomainler için kenetlenme alanları oluşturur, bunların bazıları transkripsiyonel regülatör komplekslerinin asetilasyona bağımlı montajında önemli bir rol oynar.Bu kompleksler daha sonra fenotipik değişikliklerle sonuçlanan transkripsiyonel programları başlatabilir.Son zamanlarda BET (bromodomain ve ekstra-terminal) bromodomain ailesi için güçlü ve son derece spesifik inhibitörlerin keşfi, özellikle onkolojide, BET proteinlerinin anahtar onkogenlerin ve anti-apoptotik proteinlerin ekspresyonunu düzenlediği çeşitli terapötik alanlarda yoğun araştırma aktivitesini uyarmıştır.Buna ek olarak, BET bromodomainleri hedeflemek, inflamasyon ve viral enfeksiyonun tedavisi için potansiyel tutabilir.Burada, bromodomain inhibitörlerinin geliştirilmesindeki son gelişmeleri ve ilaç keşfindeki potansiyel uygulamalarını vurguluyoruz."}
{"_id":"12205576","text":"OBJEKTİF Amaç, işyerindeki fiziksel aktivite kalıplarındaki cinsiyet ve sosyoekonomik farklılıkları ve 36 yaşındaki erkek ve kadınların boş zamanlarında, daha sonraki yaşamlarında spor ve rekreasyonel faaliyetlere yüksek katılım oranlarını öngören çocukluk ve ergenlikteki faktörleri araştırmaktı.Çocukluk, ergenlik ve 36 yaşında ulusal prospektif doğum kohort çalışması üyeleri üzerinde toplanan DESIGN Verileri kullanılmıştır.Nüfus örneği İngiltere, İskoçya ve Galler'de yerleşikti.Yaklaşık 3500 kadın ve erkekten oluşan tabakalanmış bir örnek, doğumdan 43 yıla kadar düzenli olarak incelenmiştir.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Kadınlardan daha fazla erkek spor ve rekreasyonel faaliyetler, bahçecilik ve kendin yap gibi yüksek oranlar bildirdi.Buna karşılık kadınlar daha yüksek bisiklet sürme ve yürüme oranları bildirdiler.Daha yüksek eğitim seviyeleri spora sık katılımla ilişkilendirilmiştir.Bireyler genellikle başka türlerle uğraşmadan bir tür aktivitede bulunurlar.Sporda en aktif olanlar, okulda sporda ortalamanın üzerindeydi, ergenlik döneminde sosyal olarak daha dışa dönüktü, çocuklukta daha az sağlık sorunu vardı, daha iyi eğitimliydi ve ortaöğretime sahip anne sayısı daha az aktif olanlara göre daha fazlaydı.Fiziksel aktivite ile kronik hastalık arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar, fiziksel aktivitenin sadece bir alanından tahmin etmek yerine geniş bir takip yelpazesini göz önünde bulundurmalı ve açıklamalarında çocukluk özelliklerinin olası rolünü göz önünde bulundurmalıdır.Bulgular, çocuklukta beceri ve alışkanlıklar geliştirmenin yanı sıra, daha önce az fırsat veya düşük motivasyona sahip olabilecek yetişkinlerde daha sağlıklı egzersiz alışkanlıklarını teşvik etmenin önemini göstermektedir."}
{"_id":"12206390","text":"CONTEXT Hipertansiyon gelişimi için uzun vadeli risk en iyi yaşam boyu risk istatistiği ile tanımlanır.Hipertansiyon için yaşam boyu risk ve bu riskteki eğilimler zaman içinde bilinmemektedir.OBJEKTİFLER Yaşlı ABD'li yetişkinlerde hipertansiyon için artık ömür boyu riski tahmin etmek ve bu riskteki zamansal eğilimleri değerlendirmek.Tasarım, Setting ve Participants Topluluk temelli prospektif kohort çalışması, 55-65 yaş arası ve temel olarak hipertansiyondan arınmış olan Framingham Kalp Çalışması'ndan 1298 katılımcının (1976-1998) çalışmasıdır.140\/90 mm Hg veya daha fazla kan basıncı veya antihipertansif ilaçların kullanımı olarak tanımlanan hipertansiyon için ana DIŞ ÖLÇÜ ÖLÇÜLERİ Residüel ömür boyu risk (yaşam boyu kümülatif insidans, rakip ölüm nedenleri için ayarlanmamış).SONUÇLAR Hipertansiyon ve evre 1 yüksek tansiyon veya daha yüksek (tedaviden bağımsız olarak 140\/90 mm Hg'ye eşit) gelişen artık ömür boyu riskler hem 55 hem de 65 yaşındaki katılımcılarda %90'dır.Yaşam boyu antihipertansif ilaç alma olasılığı %60 idi.Hipertansiyon riski kadınlar için değişmeden kaldı, ancak daha önceki 1952-1975 dönemine kıyasla çağdaş 1976-1998 döneminde erkekler için yaklaşık% 60 daha yüksekti.Buna karşılık, evre 2 yüksek tansiyon veya daha yüksek (tedaviye bakılmaksızın 160\/100 mm Hg'ye eşit veya daha büyük) için artık ömür boyu risk, son dönemde her iki cinsiyette de ( 1952-1975'te %35-44'e karşı 1976-1998'de %35-%98) önemli ölçüde yüksek kan basıncına sahip bireylerin tedavisinde belirgin bir artış nedeniyle önemli ölçüde daha düşüktü.Orta yaşlı ve yaşlı bireyler için hipertansiyon için artık ömür boyu risk %90'dır ve bu da büyük bir halk sağlığı yükünü gösterir.2. evre yüksek tansiyon veya daha yüksek kan basıncı için yaşam boyu riskteki düşüş büyük bir başarıyı temsil etse de, hipertansiyonun birincil önlenmesine yönelik çabalar yönlendirilmelidir."}
{"_id":"12207167","text":"PHENYLALANINE TOXICITY 158 Gelişen 0.-M etilfenilalanin modeli..............................................160 Beyin Protein Sentezi'nde a-metil fenilalanin Modelinin Kullanımı ...................161 TYROSINE TOXICITY 162 Genel Beslenme Gözlemleri ..............................................................Tirozin Doku Konsantrasyonlarını Etkileyen 162 Faktör.... .. .. .. .. .. .........163 Tirozin Toksisitesinin Olası Nedeni..........................................................164 İnsan Tyrozinemisi için Yeni Bir Hayvan Modeli II 165 TLPTOPHAN TOXICITY 165 Genel Beslenme Gözlemleri ... .. .. ................. . ..........Tryptophan Toksisitesini Etkileyen 165 Faktör............... . ...... 166 Tryptophan ve Ruminant İnterstitial Pulmoner Amfizem ve Edema ...........167 HISTIDINE TOXICITY 168 Genel Beslenme Gözlemleri .................. ....... ..168 Metabolik Yön...............................................................................169 Histidin Toksisitesinin Azaltılması................................ ................................170 METHIONINE TOXICITY 171 Genel Beslenme Gözlemleri .............................................................171 Doku Hasarı...................................................................................172 Glisin, Serine veya Retinolün Koruyucu Etkisi..... .. .. ............................. ........... 172 Metiyonin Toksisitesiyle İlgili Kimyasal Özellikler .........................173 Metanthiol'ün Zararlı Etkileri...........................................................173 Met io,!ine Tavuklarda i.city 174 EthlOnme TOxIcIty ............................................................................... .174"}
{"_id":"12207340","text":"DNA çift iplikli kırıkların (DSB'ler) homolog rekombinasyon (HR) ile onarımı, son rezeksiyon adı verilen bir işlemde 5' sonlu iplikçiklerin nükleolitik bozunması ile başlatılır.End rezeksiyonu 3'-tek iplikçikli DNA kuyrukları, Rad51 için substratlar homolog eşleşme ve DNA iplikçik değişimini katalizlemek ve DNA hasar kontrol noktasının aktivasyonu için üretir.Yaygın kabul gören görüş, son rezeksiyonun iki aşamalı bir mekanizma ile gerçekleştiğidir.İlk adımda Sae2\/CtIP, endonükleolitik olarak endonükleolitik olarak 5' sonlanmış DNA ipliklerini kırılma uçlarına yakın bir şekilde parçalamak için Mre11-Rad50-Xrs2\/Nbs1 (MRX\/N) kompleksini aktive eder ve ikinci adımda Exo1 ve \/ veya Dna2 nükleazları, uzun 3' sDNA kuyruklu ara parçaları üretmek için yeniden ayrılmış yolları uzatır.Rezeksiyonun başlatılması, HR tarafından bir DSB'yi onarmak için bir hücre taahhüt eder, çünkü uzun ssDNA çıkıntıları homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) için zayıf substratlardır.Böylece, son rezeksiyonun başlatılması, onarım yolu seçimi için kritik bir kontrol noktası olarak ortaya çıkmıştır.Burada, son rezeksiyon mekanizması ile ilgili son çalışmaları ve bu işlemin en uygun onarım sonucunu sağlamak için nasıl düzenlendiğini gözden geçiriyorum."}
{"_id":"12217662","text":"RAS ve diğer birçok onkojenik protein, bir izoprenoid lipitin prenilasyon olarak bilinen bir işlemle eklenmesiyle başlatılan karmaşık bir dizi translasyonel modifikasyondan geçer.Prenilasyondan sonra, bu proteinler genellikle RCE1 proteaz tarafından endoproteolitik işleme tabi tutulur ve daha sonra izoprenilsistein karboksil metiltransferaz (ICMT) olarak bilinen benzersiz bir metiltransferaz ile karboksil metilasyona uğrar.Prenilasyon adımını hedeflemek için tasarlanmış inhibitörler şimdi ileri aşama klinik çalışmalarda olmasına rağmen, bunların faydası ve etkinliği sınırlı görünmektedir.Bununla birlikte, son bulgular, bu post-prenyilasyon-işleme adımlarının (özellikle ICMT katalizli metilasyonun) inhibisyonunun kanser hücresi proliferasyonunun kontrolüne daha iyi bir yaklaşım sağlayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"12225214","text":"Ubiquitination, çok çeşitli hücresel fonksiyonları kontrol eder.Ubiquitinasyon yolunun son adımı, enzim tip 3 (E3) ubiquitin ligazları tarafından düzenlenir.E3 enzimleri substrat özgüllüğünden sorumludur ve substratın bir lizin kalıntısı (veya substratın N terminusu) ile ubiquitin arasında bir izopeptit bağının oluşumunu katalizler.MIR1 ve MIR2, Kaposi'nin sarkomla ilişkili herpesvirüsü tarafından kodlanan iki E3 ubiquitin ligazıdır ve büyük histokompatibilite karmaşık sınıf I (MHC I) moleküllerinin ubiquitinasyonuna aracılık eder.Burada, MIR1'i bulduk, ancak MIR2'yi değil, intrasitoplazmik etki alanlarında lizin kalıntısı olmayan MHC I moleküllerinin aşağı düzenlenmesini teşvik ettik.MIR1 varlığında, bu MHC I molekülleri ubiquitin edildi ve ubiquitin ile olan ilişkileri, lizin-ubiquitin bağlarının aksine beta2-merkaptoetanol'e duyarlıydı.Bu ubiquitination formu, MHC I moleküllerinin intrasitoplazmik kuyruğunda bir sistein kalıntısı gerektiriyordu.Yapay bir glisin ve alanin intrasitoplazmik etki alanında tek bir sistein kalıntısı içeren bir MHC I molekülü, MIR1 varlığında endositozlanmış ve bozulmuştur.Bu nedenle, ubiquitinasyon, erişilebilir lizinler veya erişilebilir bir N terminüsü olmayan proteinlerde meydana gelebilir."}
{"_id":"12236208","text":"İnflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalar osteoporoz prevalansına sahiptir ve yüksek spinal kemik kaybı oranlarına sahiptir.Hormon replasman tedavisi (HRT) osteoporozun tedavisinde ve önlenmesinde etkilidir, ancak inflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalarda incelenmemiştir.İnflamatuvar bağırsak hastalığında HRT'nin iki yıllık prospektif çalışması, ülseratif kolit (25) veya Crohn hastalığı (22) olan 44 ila 67 yaşlarındaki 47 postmenopozal kadında gerçekleştirildi.Hastalarda radyal ve spinal kemik yoğunluğu sırasıyla tek foton absorptiometrisi ve nicel hesaplamalı tomografi ile yıllık olarak ölçülmüştür.Radyal kemik yoğunluğundaki ortalama (%95 güven aralıkları) yıllık değişim +1.42% \/ yıl (+0.58 ila +2.26; P  0.005) ve spinal kemik +2.60% \/ yıl (%+1.06 ila +4.15; p  0.005) idi.İki bölgede kemik yoğunluğunun değişme oranları arasında veya değişim oranları ile yarıçap veya omurgadaki ilk kemik yoğunluğu arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.Çalışma sırasında on iki hastaya prednizolon verildi ve spinal kemik yoğunluğu için değişim oranları daha düşüktü, ancak değerler kortikosteroid almayanlardan istatistiksel olarak önemli ölçüde farklı değildi.Ülseratif kolit ve Crohn hastalığı olan hastalarda kemik yoğunluğundaki değişiklikler önemli ölçüde farklı değildi.Kemik yoğunluğundaki değişim, menopozdan sonraki hastaların yaşı veya yıl sayısı ile ilişkili değildi.HRT'nin iltihaplı bağırsak hastalığı olan postmenopozal kadınlarda kemik kaybının önlenmesinde etkili olduğu sonucuna varılmıştır."}
{"_id":"12240507","text":"Elmas-Karafan anemisi (DBA), ribozomal proteinleri (RP'leri) kodlayan genlerin haploinyete sahip olmasının neden olduğu konjenital eritroid hipoplazidir.DBA'da perture ribozom biyogenezinin p53 aracılı ribozomal stres yanıtını indüklediği gösterilmiştir.Bununla birlikte, p53 aktivasyonunun mekanizmaları ve eritroid kusuru ile olan ilgisi zor olmaya devam etmektedir.Önceki çalışmalar p53'ün aktivasyonunun, 5S ribonükleoprotein parçacığı (RNP) tarafından p53'ün ana negatif düzenleyicisi olan fare çift dakika 2 (Mdm2) inhibisyonundan kaynaklandığını göstermiştir.Bu arada, bu mekanizmanın sadece DBA'da bulunan p53'e bağımlı bileşene aracılık edip etmediği açık değildir.Bu soruya yaklaşmak için, 5S RNPMdm2 etkileşimi olan Mdm2C305F knock-in fareleri ile RPS19-deficient DBA için fare modelimizi geçtik.Rps19 eksikliğinin indüksiyonu üzerine, Mdm2C305F p53 yanıtını tersine çevirdi ve hematopoetik progenitörlerin in vitro olarak genişlemesini geliştirdi ve anemiyi in vivo olarak iyileştirdi.Beklenmedik bir şekilde, 5S RNP-Mdm2 etkileşiminin bozulması da eritropoiesis'te seçici kusura yol açtı.Bulgularımız, eritroid progenitör hücrelerin 5S RNP-Mdm2 etkileşimi ile aracılık eden p53 homeostazındaki aberasyonlara duyarlılığı vurgulamaktadır.Son olarak, 5S RNP-Mdm2-p53 yolunun fizyolojik aktivasyonunun, zaman içinde hematopoetik sistemin hücre otonom bir şekilde işlevsel olarak azalmasına katkıda bulunabileceğini gösteren kanıtlar sunuyoruz."}
{"_id":"12258338","text":"Yoğun bakım ünitesindeki (ICU) ilaç siparişlerinin CONTEXT Pharmacist incelemesinin hataları önlediği ve eczacı konsültasyonunun ilaç maliyetlerini düşürdüğü gösterilmiştir.Bununla birlikte, ilaç reçetesi yazma sırasında yoğun bakım ünitesine eczacı katılımının olumsuz olayları azaltıp azaltmadığı incelenmemiştir.OBEKTİF İCU'da eczacı katılımının tıbbi mermiler üzerindeki etkisini, sipariş hatalarının neden olduğu önlenebilir advers ilaç olaylarının (ADE'ler) oranı üzerinde ölçmek.1. aşama (temel) ve 2. aşama (müdahale uygulandıktan sonra) ve 2. aşama karşılaştırması, müdahaleyi almayan bir kontrol ünitesi ile yapılan karşılaştırmadan önce.Büyük bir kentsel öğretim hastanesinde tıbbi yoğun bakım (çalışma birimi) ve koroner bakım ünitesi (kontrol ünitesi).3 grubun her birinden rastgele seçilen 75 hasta: 1 Şubat 1993'ten 31 Temmuz 1993'e kadar çalışma birimine tüm kabuller (temel) ve 1 Ekim 1994'ten 7 Temmuz 1995'e kadar çalışma birimine (postintervention) ve kontrol ünitesine tüm kabuller.Buna ek olarak, başlangıç döneminde kontrol ünitesinden rastgele 50 hasta seçilmiştir.Üst düzey bir eczacı, yoğun bakım ekibi ile turlar yaptı ve sabah danışma için yoğun bakımda kaldı ve gün boyunca çağrılabilir durumdaydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Önlenebilir ADE'ler sipariş (önleyici) hataları ve eczacı tarafından yapılan müdahalelerin sayısı, türü ve kabulü nedeniyle.Önlenebilir ADE'ler, hem müdahale öncesi hem de müdahale sonrası evrelerde rastgele seçilen hastaların tıbbi kayıtlarının gözden geçirilmesiyle tespit edildi.Eczacılar, daha sonra tip ve kabul ile analiz edilen tüm önerileri kaydettiler.SONUÇLAR Önlenebilir sipariş ADE oranı, müdahaleden sonra müdahaleden önce 1000 hasta-günde %10,4'ten (95 güven aralığı [CI], 7-14) 3.5'e (%95 CI, 1-5; P.001) düştü.Kontrol ünitesinde, bu oran aynı zaman dilimleri boyunca esasen değişmedi: 1000 hasta günü başına 10.9 (% 95 CI, 6-16) ve 12.4 (% 95 CI, 8-17).Eczacı, ilaç siparişi ile ilgili 366 tavsiyede bulundu ve bunların 362'si (%99) hekimler tarafından kabul edildi.Tıbbi yoğun bakımda hasta bakım ekibinin tam bir üyesi olarak turlarda bir eczacının varlığı, reçete yazma hatalarından kaynaklanan önemli ölçüde daha düşük bir ADE oranı ile ilişkiliydi.Neredeyse tüm değişiklikler doktorlar tarafından kolayca kabul edildi."}
{"_id":"12265561","text":"Ligandın makromoleküler bir hedefle kompleks halinde konformasyonu, hem sıkıca hem de zayıf bir şekilde oluşan kompleksler için çözeltide nükleer manyetik rezonans (NMR) ile incelenebilir.Zayıf bağlanma rejiminde (k(off)> 10(4) Hz), sıkı bağlanma rejiminde NMR çalışmalarına uygun olmayan çok büyük kompleksler (> 100 kDa) için de sınır ligandının yapısına erişilebilir.Burada hem sıkı hem de zayıf bağlayıcı rejimlerde, ligandların taranması ve bağlı ligand konformasyonlarının yapısal araştırılması için kullanılan son teknoloji NMR metodolojisini gözden geçiriyorum.Her yaklaşımın avantajları ve dezavantajları eleştirel bir şekilde tanımlanmıştır.Geçici olarak oluşan kompleksleri araştırmak için kullanılan NMR metodolojisi, son birkaç yılda önemli ölçüde genişleyerek ligand-hedef etkileşimlerinin ayrıntılı bir açıklaması için yeni olanaklar açtı.Bağlanmış ligand konformasyonunun belirlenmesi için yeni yöntemler, özellikle de çapraz koreal gevşeme, iyice gözden geçirilir ve epothilone-tubulin kompleksini birincil örnek olarak kullanarak yerleşik metodolojiye ilişkin avantajları tartışılır."}
{"_id":"12280462","text":"Bile asitleri metabolik modülatörler olarak kabul edilir.Mevcut çalışma, safra asitlerinin bağırsak emilimini engelleyen güçlü bir Asbt inhibitörünün (264W94), Zucker Diabetic Fatty (ZDF) sıçanlarındaki glikoz homeostazı üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçlamıştır.İki wk artmış fekal safra asit konsantrasyonları ve yüksek non-fasting plazma toplam Glp-1 için 264W94'ün oral uygulaması.264W94'ün tedavisi HbA1c ve glikozu önemli ölçüde azalttı ve ZDF sıçanlarının tipik insülin seviyelerinin doza bağlı bir şekilde düşmesini engelledi.Bir oral glukoz tolerans testi, plazma toplam Glp-1'de iki kat artışa ve 264W94'te insülinde üç kat artışa kadar, glisemik kontrol elde etmek için yeterli dozlarda ZDF sıçanlarını tedavi etti.Doku mRNA analizi, ince bağırsaklarda ve karaciğerde farnesoid X reseptörü (Fxr) aktivasyonunda bir azalma olduğunu, ancak bir Fxr agonistinin (GW4064) birlikte uygulanmasının 264W94 indüklenmiş glikoz düşürücü etkileri azaltmadığını gösterdi.Özetle, sonuçlarımız, Asbt inhibisyonunun distal bağırsaktaki safra asitlerini artırdığını, Glp-1 salınımını teşvik ettiğini ve tip 2 diabetes mellitus için yeni bir terapötik strateji sunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"12324049","text":"Tüm B hücre farklılaşma programını kapsayan on alt popülasyonun DNA metilomunu tüm genom bisülfit dizilimi ve yüksek yoğunluklu mikroarraylar ile analiz ettik.CpG olmayan metilasyonun B hücresi taahhüdü üzerine kaybolduğunu gözlemledik, oysa CpG metilasyonu B hücresi olgunlaşması sırasında yoğun bir şekilde değişti, akümülatör bir desen gösterdi ve ölçülen tüm CpG sitelerinin yaklaşık% 30'unu etkiledi.Erken farklılaşma aşamaları, temel olarak, anahtar B hücresi transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesi ile ilişkili olan ve B hücre biyolojisinde yer alan çoklu genleri etkileyen arttırıcı demetilasyonu gösterdi.Buna karşılık, geç farklılaşma aşamaları, polikomb baskılı bölgelerde heterokromatin ve metilasyon kazancının kapsamlı demetilasyonunu gösterdi ve B hücrelerinde belirgin fonksiyonel etkiye sahip genler etkilenmedi.Daha önce yaşlanma ve kanserle bağlantılı olan bu imza, özellikle uzun ömürlü olgun hücrelerde yaygındı.B hücresi neoplazmlarını normal muadilleriyle karşılaştırarak, normal B hücresi farklılaşması sırasında zaten dinamik metilasyon geçiren bölgelerde sıklıkla metilasyon değişiklikleri elde ettiklerini tespit ettik."}
{"_id":"12358173","text":"Angiyogenez, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde yakın zamanda tanımlanmış bir prognostik faktördür.Platelet türevi endotel hücre büyüme faktörü (PD-ECGF), enzim timidin fosforilaz (TP) olduğu gösterilmiştir, in vitro ve in vivo anjiogenez indükler.Enzimin yüksek hücre içi seviyeleri, pirimidin antimetabolitlerine artan kemosensitivite ile ilişkilidir.PD-ECGF\/TP ekspresyonu, P-GF, 44C monoklonal antikoru kullanarak küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan 107 hastadan cerrahi olarak rezept edilen örneklerde immünohistokimyasal olarak değerlendirildi.PD-ECGF\/TP'nin yüksek ekspresyonu vakaların %25'inde bulundu ve yüksek vasküler derece ile ilişkiliydi (P = 0.01).32'nin 14'ü (%44) yüksek vasküler sınıf tümörler, düşük\/orta vasküler sınıfın PD-ECGF\/TP'ye karşı 13\/75'ine (%17) pozitif bir reaktivite gösterdi.Pozitif ifade T2 evreli olgularda T1'e göre daha sık gözlenmiştir (P = 0.04).Genel sağkalım etkilenmemiş olsa da (P = 0.09), alt küme analizi, pozitif PD-ECGF \/ TP ekspresyonu olan düğüm negatif hastaların daha kötü bir prognoza sahip olduğunu ortaya koydu (P = 0.04).Sonuçlar, PD-ECGF\/TP'nin küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde anjiogenezde yer alan önemli bir molekül olabileceğini düşündürmektedir.Enzimin yukarı düzenlenmesi, düğüm-negatif hastalığı olan hastalarda daha agresif bir tümör fenotipini tanımlar.Vasküler sınıf ve PD-ECGF\/TP ekspresyonunun değerlendirilmesi, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde adjuvan kemoterapinin rolünü değerlendiren randomize çalışmaların tasarımında dikkate alınmalıdır."}
{"_id":"12409683","text":"Plasmodium falciparum sıtma tedavisi için giderek daha fazla tanıtılan Artemisinein kombinasyon terapileri (ACT), cinsel evre parazitlerine (gametositler) karşı önceki birinci basamak antimalaryallere göre daha etkilidir ve bu nedenle parazit bulaşmasını azaltma potansiyeline sahiptir.Bu etkinin büyüklüğü semptomatik P. falciparum enfeksiyonlarında tahmin edilmektedir.3,174 hastanın verileri Gambiya ve Kenya'da yapılan altı antimalaryal denemeden toplanmıştır.Çok değişkenli regresyon, ACT'nin artemisin olmayan antimalariyal tedaviye karşı rolünü, tedavi başarısızlığını, ön tedavi gametositlerinin ve submikroskopik gametositeminin sivrisineklere bulaşmasını ve 28 gün boyunca gamet yoğunluğu eğrisinin (AUC) altındaki alanı araştırmak için kullanıldı.SONUÇLAR ACT tedavisi, iletim deneyleri gününde gametocytaemic olma olasılığında (OR 0.20% 95 CI 0.16-0.26), slayt pozitif gametocyte taşıyıcıları (OR sivrisinek enfeksiyonu 0.49% 95 CI 0.33-0.73) ve gametocyte yoğunluğunda AUC (ortalama 0.35% CI 0.31-0.41) önemli bir azalma ile ilişkiliydi.Parazitolojik tedavi başarısızlığı, ACT ve artemisin olmayan etki arasındaki farkı açıklamadı.Tedaviden önce slayt pozitif gametocytaemia varlığı, gametocytaemia üzerindeki ACT etkisini önemli ölçüde azaltmıştır (p  0.001).Mikroskopik gametositaemiyi hesaba katarak Kenya'da yüksek iletim ortamında ACT etkisinin tahminlerini azalttı, ancak Gambiya'da daha düşük bir iletim ayarında değil.ACT ile SONUÇ Tedavisi, daha önceki ilk hat tedavilerine kıyasla komplike olmayan falciparum sıtmalı bireysel hastaların bulaşıcılığını önemli ölçüde azaltır.Gametocytaemia iyi gelişmeden önce vakaların hızlı tedavisi, ACT'nin iletim üzerindeki etkisini artırabilir."}
{"_id":"12411274","text":"Omurgalılarda iskelet kası, paraksiyal mezoderminin somitler, epitel yapılarından türetilmiştir, ancak birçok ilgisiz rapor, miyojenik hücrelerin zaman zaman somit olmayan kökenli dokulardan ortaya çıkmasını, transdiferasyon veya çok potansiyelli bir progenitorün kalıcılığını düşündürmektedir.Burada, klonlanabilir iskelet miyojenik hücrelerinin fare embriyolarının embriyonik dorsal aortunda bulunduğunu gösteriyoruz.Bu bulgu, çeşitli gelişim aşamalarında farklı doku anajenlerinin ayrıntılı bir klonal analizine dayanmaktadır.İn vitro olarak, bu miyojenik hücreler yetişkin iskelet kasından elde edilen uydu hücreleri ile aynı morfolojiyi gösterir ve bir dizi miyojenik ve endotelyal belirteçleri ifade eder.Şaşırtıcı bir şekilde, ikincisi yetişkin uydu hücreleri tarafından da ifade edilir.Ayrıca, miyojenik hücreleri, apandiküler kasları olmayan, ancak normal bir damar sistemine sahip olan mutant c-Met-\/- embriyolarının uzuvlarından klonlamak mümkündür.Transplantasyon üzerine, aort kaynaklı miyojenik hücreler doğum sonrası kas büyümesi ve rejenerasyonuna katılır ve yerleşik uydu hücreleri ile kaynaşır.Damar sisteminin iskelet kas hücreleri üretme potansiyeli, somit olmayan iskelet miyojenezinin gözlemlerini açıklayabilir ve uydu hücrelerinin bir alt kümesinin damar sisteminden türeyebileceği ihtimalini yükseltir."}
{"_id":"12428497","text":"BACKGROUND Ulusal immunizasyon programları ile yeni ve az kullanılan aşıların benimsenmesi, çocuk ölümlerinin azaltılması için önemli bir adımdır.Yüksek ölüm oranlarına sahip ülkelerde yeni aşıların benimsenmesine yönelik politika kararları genellikle yüksek gelirli ülkelerde alınan kararların gerisinde kalmaktadır.Bu makale, Haemophilus influenzae tip b (Hib) aşısının durumunu kullanarak, bu gecikmeleri, ülke düzeyinde ekonomik, epidemiyolojik, programatik ve politika ile ilgili faktörlerin analizinin yanı sıra Aşılar ve Bağışıklık için Küresel İttifakın (GAVI Alliance) rolü ile açıklamaya çalışmaktadır.1990-2007 yılları arasında 147 ülkenin verileri, Hib aşısının benimsenmesine karar verme zamanı ile ilişkili faktörleri belirlemek için hızlandırılmış başarısızlık zamanı modellerinde analiz edilmiştir.Gross Ulusal Gelir, bölge ve Hib hastalığının yükünü kontrol eden çok değişkenli modellerde, GAVI desteğinin alınması, 0.37 (%95 CI 0.18-0.76) veya %63 oranında bir faktörle karar verme süresini hızlandırdı.İki veya daha fazla komşu ülke evlat edinenlerin varlığı, kararların 0.50 (%95 CI 0.33-0.75) oranında benimsenmesini hızlandırdı.Aşı fiyatındaki her %1'lik artış için, kabul edilecek kararlar 1.02 (%95 CI 1.00-1.04) faktörü ile geciktirilir.Küresel öneriler ve yerel çalışmalar karar verme zamanı ile ilişkili değildi.Bu çalışma aşı fiyatıyla ilgili önceki bulguları kanıtlar ve GAVI uygunluğunun Hib aşısının benimsenmesi için hızlandırılmış kararlarla ilişkili olduğunu gösteren yeni kanıtlar sunar.Komşu ülke kararlarının etkisi de son derece önemli olup, yeni aşıların benimsenmesini destekleme yaklaşımlarının arz ve talep tarafı faktörlerini dikkate alması gerektiğini düşündürmektedir."}
{"_id":"12438901","text":"Östrojen reseptörü (ER) pozitif erken meme kanseri olan kadınlar için, tamoksifen ile 5 yıl boyunca tedavi, tanıdan sonraki ilk 15 yıl boyunca meme kanseri ölüm oranını önemli ölçüde azaltır.Tamoksifenin 5 yılda durmak yerine 10 yıla kadar devam etmesinin etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Dünya çapında Adjuvan Tamoksifen: Daha Kısa (ATLAS) denemesinde, tamoksifen ile 5 yıllık tedaviyi tamamlayan erken meme kanseri olan 12.894 kadın, tamoksifenin 10 yıla kadar devam etmesi veya 5 yıl (açık kontrol) durması için rastgele ayrıldı.Allocation (1: 1), minimizasyon kullanarak merkezi bilgisayar tarafından yapıldı.Girişten sonra (1996 ve 2005 yılları arasında), yıllık takip formları herhangi bir tekrar, ikinci kanser, hastaneye kabul veya ölüm kaydetti.ER pozitif hastalığı olan 6846 kadın arasında meme kanseri sonuçları ve tüm kadınlar arasında yan etkileri (olumlu, olumsuz veya bilinmeyen ER durumu) rapor ediyoruz.Uzun süreli takip devam ediyor.Bu çalışma ISRCTN19652633 numarasına kayıtlıdır.ER pozitif hastalığı olan kadınlarda, tamoksifen tedavisine devam etme tahsisi meme kanseri tekrarı riskini azalttı (3418 kontrolde 711'e karşı, p=0002), meme kanseri mortalitesini azalttı (331 ölüme karşı 397 ölüm, p=001) ve genel mortaliteyi azalttı (639 ölüme karşı 722 ölüm, p=001).Advers meme kanseri sonuçlarındaki azalmalar, sonraki yıllarda 59 ve 075 [062090] yıllarında 10 yıl öncesine göre daha az aşırı (tekrarlama oranı oranı oranı [RR] 090 [95% CI 07902]; meme kanseri ölüm oranı RR 097 [07918] 59 ve sonraki yıllarda 071 [058088]) olarak ortaya çıktı.5-14 yıllarında kümülatif nüks riski, kontroller için% 25-1'e karşı devam etmek üzere ayrılan kadınlar için% 21-14 idi; 5-14 yıllarında meme kanseri mortalitesi, kontroller için% 15-0'a karşı devam etmek için ayrılan kadınlar için% 12-2 idi (mutlak mortalite azalması% 2-8).Tedavi tahsisinin ER-negatif hastalığı olan 1248 kadın arasında meme kanseri sonucu üzerinde hiçbir etkisi olmadığı ve 4800 kadın arasında ER durumu bilinmeyen bir ara etkisi olduğu görülmüştür.Tüm 12.894 kadın arasında meme kanseri dışındaki nedenlerden kaynaklanan ölümler çok az etkilendi (6454 kadında 6454'te tekrarsız ölümler 6440 kontrolde 679 ölüme karşı; RR 099 [08910]; p=084).Belirli hastalıkların insidansı (hastalık veya ölüm) oranları için RR'ler aşağıdaki gibiydi: pulmoner embolus 187 (%95 CI 113307, p=001 [her iki tedavi grubunda da %02 ölüm dahil]), inme 106 (08336), iskemik kalp hastalığı 076 (060095, p=02), ve endometriyal kanser 17420,5-14 yıl boyunca kümülatif endometriyal kanser riski, kontroller için% 1-6'ya (mortalite% 0-2) karşı devam etmek üzere ayrılan kadınlar için% 3-1 (mortalite% 0-4) idi (mutlak mortalite artışı% 0-2).ER-pozitif hastalığı olan kadınlar için, tamoksifenin 5 yılda durmak yerine 10 yıla kadar devam etmesi, özellikle 10 yıldan sonra nüks ve mortalitede daha fazla azalmaya neden olur.5 yıllık tamoksifen tedavisinin önceki denemelerinden elde edilen sonuçlarla birlikte alınan bu sonuçlar, 10 yıllık tamoksifen tedavisinin tanıdan sonraki ikinci on yıl boyunca yaklaşık olarak yarı yarıya meme kanseri mortalitesine yol açabileceğini göstermektedir.FUNDING Cancer Research UK, İngiltere Tıbbi Araştırma Konseyi, AstraZeneca UK, ABD Ordusu, AB-Biomed."}
{"_id":"12440953","text":"Biyolojik sistemler, çevresel ve genetik pertürbasyonlar karşısında işlevlerini sürdürmek için çeşitli mekanizmalar kullanır.Artan kanıtlar, gen ifadesinin posttranskripsiyonel baskılayıcıları olarak rolleri arasında, mikroRNA'ların (miRNA'lar), transkripsiyonel programları güçlendirerek ve anormal transkriptleri zayıflatarak biyolojik süreçlere sağlamlık kazandırmaya yardımcı olduğunu ve bazı ağ bağlamlarında transkript kopya numarasındaki rastgele dalgalanmaları bastırmaya yardımcı olabileceğini göstermektedir.Bu faaliyetlerin normal gelişim ve fizyoloji, hastalık ve evrim için önemli sonuçları vardır.Burada, hayvan sistemlerinde sağlamlığa katkıda bulunan miRNA'ların örneklerini ve ilkelerini tartışacağız."}
{"_id":"12442311","text":"Analjezik ko-proksamol (parasetamol \/ dekstropropoksifen kombinasyonu) ölümcül zehirlenmede yaygın olarak yer almıştır.Güvenlik\/etkinlik profili ve intihar zehirlenmesi için yaygın kullanımı hakkındaki endişeler, 2005 ve 2007 yılları arasında kısmen çekilmesi ve 2008 yılında tam olarak çekilmesi ile 2005 yılında İngiltere'de çekilmesine neden oldu.Bu çalışmada amacımız, diğer analjezikler tarafından olası ikame etkilerinin tahmin edilmesi de dahil olmak üzere, İngiltere ve Galler'de 2005-2010 yıllarında eş proksamol çekilmesi ve reçete yazma ve ölümler arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti.YÖNTEMLER VE BULUŞLAR NHS Sağlık ve Sosyal Bakım Bilgi Merkezi (İngiltere) ve Prescribing Services Partneriaeth Cydwasanaethau GIG Cymru (Wales) ve Ulusal İstatistik Ofisi'nden ölüm verileri elde ettik.Tek analjezikleri içeren reçete yazma ve ölümlerin (intihar, açık yargılar, kazara zehirlenmeler) kesintiye uğramış bir zaman serisi analizi gerçekleştirdik.2005 yılında çekilmesinin ardından ko-proksamol reçetesindeki azalmaya, 2005-2010 yılları arasında 1998-2004 yılları arasında diğer bazı analjeziklerin (ko-kodamol, parasetamol, kodein, ko-didramol, tramadol, oksikodon ve morfin) reçete edilmesindeki artışlar eşlik etti.Bu değişiklikler, intihar kararları alan ko-proksamol ile zehirlenme nedeniyle ölümlerde büyük azalmalar ve çeyrekte -21 ölüm (95 CI -34 ila -8) nedeni ile, 6 yıl 2005-2010 arasında yaklaşık 500 daha az intihar ölümüne (-61%) ve -25 ölüm (95 CI -38 ila -12) ile ilişkiliydi ve kazayla zehirlenme ölümleri dahil edildiğinde 600 daha az ölüme (-62%) eşittir.Oxycodone zehirlenmelerindeki artış dışında, diğer analjezikleri içeren ölümlerde çok az gözlenen bir değişiklik vardı, ancak rakamlar küçüktü.Kısıtlamalar, çalışmanın tek başına tek ilaçlar içeren ölümlere dayanması ve reçete edilen morfin içeren ölümlerdeki değişikliklerin değerlendirilememesiydi.Birleşik Krallık'ta ko-proksamolün çekilmesini takip eden 6 yıl boyunca, diğer analjezikleri içeren ölümlerde belirgin bir artış olmadan, bu ilacı içeren zehirlenme ölümlerinde büyük bir azalma oldu."}
{"_id":"12471115","text":"Pnömokok, birincil nişi nazofarinks olan çeşitli bir patojendir.90'dan fazla farklı serotip mevcuttur ve çoklu serotiplerin nazofarengeal taşıması yaygındır.Pnömokok taşımasını anlamak, pnömokok aşılarının etkisini değerlendirmek için gereklidir.Geleneksel serotipleme yöntemleri, çok sayıda serotipli taşımayı tespit etmek için hantal ve yetersizdir ve son on yılda geliştirilen yeni yöntemleri karşılaştıran çok az veri vardır.Taşıma çalışmaları için en iyi pnömokok serotipleme yöntemlerinin tanımlanmasına adanmış büyük, uluslararası çok merkezli bir çalışma olan PneuCarriage projesini kurduk.YÖNTEMLER VE BULUŞLAR Referans örnek setleri, körleştirilmiş test için 15 araştırma grubuna dağıtıldı.81 laboratuvarda hazırlanmış (piklenmiş) numuneyi test etmek için yirmi pnömokok serotipleme yöntemi kullanılmıştır.En iyi performans gösteren beş yöntem, altı yüksek yüklü ülkedeki çocuklardan toplanan 260 nazofarengeal (alan) örneğini test etmek için kullanıldı.Test yöntemleri ve referans yöntemi için duyarlılık ve pozitif tahmin değeri (PPV) belirlendi (her örnekten 100 koloninin geleneksel serotypingi).Alternatif serotipleme yöntemleri için, spikeli örnekleri test ederken genel duyarlılık% 1 ila% 99 (referans yöntemi% 98) ve PPV% 8 ila% 100 (referans yöntemi% 100) arasında değişmektedir.On beş yöntem baskın (büyük) serotipi tespit etmek için 70 hassasiyete sahipken, sadece sekiz yöntem küçük serotipleri tespit etmek için 70 hassasiyete sahipti.Alan örnekleri için genel hassasiyet %74,2 ile %95,8 (referans yöntemi %93,8) ve PPV %82,2 ile %96,4 (referans yöntemi %99,6) arasında değişmektedir.Mikroarray en yüksek hassasiyete (% 95.8) ve yüksek PPV (% 93.7) sahipti.Bu çalışmanın en büyük sınırlaması, mevcut alternatif serotipleme yöntemlerinin tümünün dahil edilmemesidir.Çoğu yöntem, bir örnekteki baskın serotipi tespit edebildi, ancak çoğu küçük serotip popülasyonlarını tespit etmede kötü performans gösterdi.Bir kültür amplifikasyon adımı olan mikroarray, en iyi performans gösteren yöntemdi.Bu kapsamlı değerlendirmeden elde edilen sonuçlar, özellikle pnömokok hastalığı yükünün yüksek kaldığı düşük gelirli ortamlarda gelecekteki aşı değerlendirme ve etki çalışmalarını bilgilendirecektir."}
{"_id":"12489688","text":"Nötrofil polimorfonükleer lökositler (nötrofiller), birincil işlevleri, fagositoz ve mikroorganizmaların yıkımı için son derece uzmanlaşmıştır.Opsoninlerle kaplandığında (genellikle tamamlayıcı ve \/ veya antikor), mikroorganizmalar fagosit yüzeyindeki belirli reseptörlere bağlanır ve hücre zarının invajinasyonu, mikroorganizmanın hücre içi bir fagoza dahil edilmesiyle ortaya çıkar.Bir oksijen tüketimi patlaması izler ve hepsi olmasa da tüketilen ekstra oksijenin çoğu yüksek reaktif oksijen türlerine dönüştürülür.Buna ek olarak, sitoplazmik granüller içeriklerini fagozoma boşaltır ve yutulan mikroorganizmanın ölümü kısa sürede takip eder.Fagozomda oluşan antimikrobiyal sistemler arasında, degranülasyon işlemi sırasında fagozom içine salınan miyeloperoksidaz (MPO), solunum patlaması ve özellikle klorür ile oluşan hidrojen peroksit (H2O2) bulunur.MPO-H2O2-klorür sisteminin ilk ürünü hipoklorous asittir ve daha sonra klor, kloraminler, hidroksil radikalleri, tekli oksijen ve ozon oluşumu önerilmiştir.Bu aynı toksik ajanlar hücrenin dışına salınabilir, burada normal dokuya saldırabilir ve böylece hastalığın patogenezine katkıda bulunabilirler.Bu gözden geçirme, MPO-H2O2-halid sistemi için potansiyel H2O2 kaynaklarını; MPO sisteminin toksik ürünlerini; nötrofillerin mikrobisidal aktivitesine MPO katılımı için kanıtları; MPO-bağımsız antimikrobiyal sistemlerin dahil edilmesi; ve MPO sisteminin doku yaralanmasındaki rolünü dikkate alacaktır.MPO sisteminin fagositlerin mikrobisidal aktivitesinde önemli bir rol oynadığı sonucuna varılmıştır."}
{"_id":"12513042","text":"Prostaglandin E(2)'nin çeşitli patofizyolojik olaylardaki önemi, PGE sentazlarının (PGES) in vivo rolünü anlamanın gerekliliğini vurgular.Bununla birlikte, mikrozomal PGES-1'in (mPGES-1) gastrik ülserlerin fizyolojik iyileşme süreçlerine veya iyileşme süreçleri için vazgeçilmez olan anjiogeneze olan fonksiyonel ilgisi hakkında bir rapor yoktur.Bu raporda mPGES-1'in gastrik ülserlerin iyileşmesinde ve mPGES-1 nakavt fareleri (mPGES-1 KO fareleri) ve onların vahşi tip (WT) muadillerini kullanarak anjiogenezin geliştirilmesinde rol oynayıp oynamadığını test ettik.Gastrik ülserler, %100 asetik asitin serosal uygulaması ile indüklendi ve ülserlerin bölgeleri daha sonra ölçüldü.mPGES-1, siklooksijenaz-2 ile birlikte normal mide dokularına kıyasla granülasyon dokularında indüklendi.Asetik asit kaynaklı ülserlerin iyileşmesi, WT ile karşılaştırıldığında mPGES-1 KO farelerinde önemli ölçüde gecikti.Buna, gerçek zamanlı PCR ile belirlenen CD31 mRNA seviyeleri ve granülasyon dokularındaki mikrovezyal yoğunluk tahmin edildiği gibi ülser granülasyon dokularında azalmış anjiogenez eşlik etti.Büyüme faktörü- dönüşümü gibi proanjiyojenik büyüme faktörlerinin mRNA düzeyleri, temel fibroblast büyüme faktörü ve ülser granülasyon dokularında tespit edilen bağ dokusu büyüme faktörü, mPGES-1 KO farelerinde WT ile karşılaştırıldığında azalmıştır.Mevcut sonuçlar mPGES-1'in ülser iyileşme süreçlerini ve ülser iyileşmesi için vazgeçilmez olan anjiogenezi artırdığını ve gastrik ülserli hastalarda seçici bir mPGES-1 inhibitörü kullanılması gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"12552297","text":"DNA polimeraz lambda (pol), hücresel işlevi zor olan yeni tanımlanmış bir DNA polimerazdır.Burada gösteriyoruz ki, pol moleküler düzeyde kromozomal bir bağlamda, DNA çift iplikli kırıkların (DSB) memeli hücrelerinde homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) yoluyla onarımında yer alıyor.Katalitik olarak inaktif bir pol (polDN) biçiminin ifadesi, I-Sce-I indüklenen DSB'ye yanıt olarak NHEJ olaylarının sıklığını azaltırken, homologlarının inaktif formları pol ve pol yapmaz.Sadece ligasyondan önce DNA uç işlemesi gerektiren olaylar etkilenir; bu kusur, indüklenen DSB çevresinde ortaya çıkan büyük silmelerle ilişkilidir.Ayrıca, polDN ifade eden hücreler, NHEJ-defektif hücrelerinkine benzer iyonlaştırıcı radyasyona yanıt olarak artan duyarlılık ve genomik dengesizlik gösterirler.Verilerimiz, genomik DNA'da DSB'nin bir alt kümesinin onarılmasında pol gereksinimini destekler ve böylece NHEJ yolu tarafından aracılık edilen genetik istikrarın korunmasına katkıda bulunur."}
{"_id":"12561083","text":"BACKGROUND Çeşitli çalışmalar, engelleyici olmayan koroner hastalığı olan kadınların daha sonraki araştırmalar, tekrarlayan göğüs ağrısı için yeniden hastaneye yatış oranlarının yüksek olduğunu ve koroner anjiyografiyi tekrarladığını göstermiştir.Bu bulgunun cinsiyet özgüllüğü belirsizdir.Bu nedenle, \"anjiyografik olarak normal\" koroner hastalarında akut koroner sendrom (ACS) veya göğüs ağrısı için rehospitalizasyonda cinsiyet farklılıklarının bir değerlendirmesini üstlendik.YÖNTEMLER British Columbia, Kanada'daki tüm hastalar hakkında prospektif olarak toplanan anjiyografik ve klinik verileri kullanan retrospektif bir kohort çalışması, ilk kardiyak kateterizasyonlarını şüpheli iskemik kalp hastalığı ile ancak anjiyografik olarak normal koronerlerle sunar.SONUÇLAR 32.856 hasta arasında erkeklerin %7,1'i, kadınların %23,3'ü ise anjiyografik olarak normaldi (P  .001).Anjiyografik olarak normal hastalar arasında, kadınlar daha yaşlıydı ve hipertansiyon, daha önce inme, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve periferik damar hastalığı ile erkeklerden daha fazla bulunma olasılığı vardı, ancak Kanada Kardiyovasküler Derneği sınıfı anjina cinsiyete göre değişiklik göstermedi.1 yıl içinde %1,0 öldü, (19 kadın, 18 erkek, P = .27) ve %0.6 felç geçirdi (13 kadın, 9 erkek, P = .91).ACS veya kateterizasyon gerektiren göğüs ağrısı için hastaneye kabul, kadınlarda erkeklere göre önemli ölçüde daha yüksekti (ayarlanmış OR 4.06; %95 CI 1.15-14.31).Şüpheli iskemi için kardiyak kateterizasyon için sunulan çağdaş, nüfus temelli bir kohortta, anjiyografik olarak normal koronerlere sahip kadınların ACS \/ göğüs ağrısı için hastaneye kabul edilme olasılığı erkeklere göre 180 gün içinde 4 kat daha fazlaydı.Gözlenen cinsiyet farkının önemli sosyal ve ekonomik etkileri vardır ve geleneksel teşhis yöntemlerinin kadınlar için en uygun olmayabileceğini öne sürmektedir."}
{"_id":"12580014","text":"Orta filament protein keratinin ekspresyonu 17 (K17), iltihaplı cilt hastalıklarında ve tabakalaşmış ve pseudostratifiye epitelden kaynaklanan birçok tümörde sağlam bir şekilde yukarı doğru düzenlenir.Transkripsiyonel bir düzenleyici olan otoimmün regülatörün (Aire) insan ve fare tümörü keratinositlerinde K17'ye bağlı bir şekilde indüklenebilir bir şekilde ifade edildiğini ve farelerde Gli2-indüklenmiş cilt tümörigenezisinin zamanında başlaması için gerekli olduğunu bildiriyoruz.Keratinositlerde Aire mRNA'nın indüksiyonu, K17 ile heterojen nükleer ribonükleoprotein hnRNP K arasındaki fonksiyonel etkileşime bağlıdır. Dahası, K17, tümör pron keratinositlerinin çekirdeğinde Aire proteini ile birlikte yerleşir ve her faktör, K17- ve Aire-bağımlı proinflamatuar genlerin ilgili bir alt kümesinde NF-B konsensüs dizisine sahip belirli bir promotör bölgesine bağlanır.Bu bulgular, keratin ara filament ve Aire fonksiyonuna radikal olarak yeni bir bakış açısı sağlarken, hastalıklı epiteldeki enflamatuvar ve bağışıklık yanıtlarının K17'ye bağlı amplifikasyonu için moleküler bir temel sağlar."}
{"_id":"12584053","text":"AMAÇ Yeni teşhis edilen tip 2 diabetes mellituslu kişiler için tek bir eğitim ve özyönetim yapılandırılmış programın faydalarının üç yılda sürdürülüp sürdürülmediğini ölçmek.DESIGN Üç yıl takip multicentre küme randomize kontrollü deneme birincil bakımda, uygulama düzeyinde randomize ile.Birleşik Krallık'taki 13 birincil bakım alanında 207 genel uygulama belirleme.Orijinal denemede yer alan 824 katılımcının 731'i takip için uygundu.Biyomedikal veriler 604 (%82,6) ve anket verileri 513 (%70,1) katılımcı üzerinde toplanmıştır.INTERVENTION Her zamanki bakım ile karşılaştırıldığında iki eğitimli sağlık profesyonel eğitimciler tarafından toplumda teslim altı saat için yapılandırılmış bir grup eğitim programı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil sonuç glicated hemoglobin (HbA(1c) düzeyleri idi.İkincil sonuçlar kan basıncı, kilo, kan lipid seviyeleri, sigara içme durumu, fiziksel aktivite, yaşam kalitesi, hastalık, depresyon, diyabetin duygusal etkisi ve üç yıldaki uyuşturucu kullanımıydı.SONUÇLAR HbA(1c) seviyeleri her iki grupta da azalmıştır.Temel ve kümeleme için ayarlandıktan sonra fark anlamlı değildi (fark -0.02, %95 güven aralığı -0.22 ila 0.17).Gruplar diğer biyomedikal ve yaşam tarzı sonuçları ve ilaç kullanımı için farklı değildi.12 ayda görülen beş sağlık inancından dördünde müdahale grubundaki önemli faydalar üç yılda (P0.01) sürdürüldü.Depresyon skorları ve yaşam kalitesi üç yılda farklılık göstermedi.Yeni teşhis edilen tip 2 diabetes mellituslu kişiler için tek bir program, bazı hastalık inançlarında sürekli iyileşmeler olmasına rağmen, üç yılda biyomedikal veya yaşam tarzı sonuçlarında hiçbir fark göstermedi.TRİAL KAYIT Güncel Kontrollü Denemeler ISRCTN17844016."}
{"_id":"12631697","text":"Sınırlı nöral giriş, kas innervasyonunun yoğunluğunda bir azalma, nöromüsküler bağlantı aktivasyon hızı veya sinaptik iletim verimliliği nedeniyle nöromüsküler hastalıkta kas zayıflığı ile sonuçlanır.Küçük moleküllü hızlı iskelet-troponin aktivatörü CK-2017357'yi, sinirsel girdi nöromüsküler hastalığa ikincil olarak azaldığında kasın tepkisini artırarak kas gücünü arttırmanın bir yolu olarak geliştirdik.Hızlı iskelet-troponin kompleksine seçici olarak bağlanan CK-2017357, troponin C'den kalsiyum salınım hızını yavaşlatır ve kası kalsiyuma duyarlı hale getirir.Sonuç olarak, kas liflerinin kuvvet-kalsiyum ilişkisi, bir sinir-kas çiftinin kuvvet-frekans ilişkisi gibi sola doğru kayar, böylece CK-2017357, maksimal sinir uyarım oranlarında yerinde kas kuvveti üretimini arttırır.Özellikle, hızlı iskelet-troponin kompleksinin kalsiyuma duyarlılığının, nöromüsküler hastalık myasthenia gravis modelinde tek doz CK-2017357 uygulanmasından hemen sonra kas kuvvetini ve kavrama gücünü geliştirdiğini gösteriyoruz.Troponin aktivasyonu, nöromüsküler fonksiyonun tehlikeye girdiği hastalıklarda fiziksel aktiviteyi iyileştirmek için yeni bir terapötik yaklaşım sağlayabilir."}
{"_id":"12641252","text":"Antrasiklin ile tedavi edilen tümör hücreleri, anti-kanser bağışıklık yanıtını ortaya çıkarmada özellikle etkilidir, ancak etoposide ve mitomisin C gibi diğer DNA hasar verici ajanlar immünojenik hücre ölümünü indüklemez.Burada, antrasiklinlerin kalretikülinin (CRT) hücre yüzeyine hızlı, preapoptotik translokasyonunu indüklediğini gösteriyoruz.CRT'nin tıkanması veya devrilmesi, antrasiklin ile tedavi edilen tümör hücrelerinin dendritik hücreler tarafından fagositozunu bastırdı ve farelerdeki immünojenikliklerini kaldırdı.Antrasiklin kaynaklı CRT translokasyonu, protein fosfataz 1 \/ GADD34 kompleksinin inhibisyonu ile taklit edildi.Rekombinant CRT veya protein fosfataz 1\/GADD34 inhibitörlerinin uygulanması, etoposide ve mitomisin C tarafından ortaya çıkan hücre ölümünün immünojenikliğini geri getirdi ve antitümör etkilerini in vivo olarak geliştirdi.Bu veriler, CRT'yi antikanser bağışıklık yanıtlarını belirleyen ve immünojenik kemoterapi için olası bir stratejiyi tanımlayan önemli bir özellik olarak tanımlar."}
{"_id":"12642224","text":"DNA oligonükleotid, U3 snRNA'nın 5' 3'ündeki dizilere tamamlayıcı olarak, endojen U3 snRNA'yı bozmak için Xenopus oosit çekirdeklerine enjekte edildi.Bu tedavinin rRNA işleme üzerindeki etkisi incelenmiştir.Bazı kurbağaların tek bir rRNA işleme yoluna sahip olduğunu, diğer kurbağalarda ise iki rRNA işleme yolunun tek bir oositte bir arada var olabileceğini bulduk.Tek rRNA işleme yolu ile kurbağalarda U3 snRNA bozulması, 20S ve '32S' rRNA öncesi azalmaya neden oldu.Buna ek olarak, iki rRNA işleme yoluna sahip kurbağalarda, ikinci yolun '36S' öncesi rRNA'sında bir artış gözlenir.Bu, U3 snRNA'nın rRNA işlemesinde rol oynadığı ilk in vivo gösterimidir.Dekolte alanı #3, ITS 1 ve 5.8S sınırlarındadır ve etkilenen rRNA ara maddelerinin tümünü bağlar: 20S ve '32S', ilk yoldaki #3 dekoltenin ürünleridir ve '36S', ikinci yoldaki # 3 numaralı sitedeki dekoltenin substratıdır.U3 snRNP'nin ön rRNA'yı işleme yerinde doğru bölünmeyi dikte eden bir konformasyona katladığını varsayıyoruz #3."}
{"_id":"12643937","text":"DNA hasarına cevap veren sinyal yolları, genom stabilitesinin korunması için gereklidir ve kanser de dahil olmak üzere birçok hastalıkla bağlantılıdır.Burada, genom çapında bir siRNA ekranı, DNA hasarının erken bir işareti olan histon varyantı H2AX'in fosforilasyonunu izleyerek genom stabilizasyonunda yer alan ek genleri tanımlamak için kullanıldı.Downregülasyonu yüksek H2AX fosforilasyon seviyelerine (gammaH2AX) yol açan yüzlerce gen tanımladık ve hücresel komplekslerle ve sınıflandırılmamış işlevlere sahip genlerle olan bağlantıları ortaya çıkardık.Bazı durumlarda anormal RNA-DNA yapılarından kaynaklanan DNA hasarının önlenmesinde mRNA-işlem faktörleri için yaygın bir rol görüyoruz.Dahası, artmış gamaH2AX seviyelerini nörolojik bozukluk Charcot-Marie-Tooth (CMT) sendromuna bağlıyoruz ve DNA hasarı yanıtında birkaç CMT proteini için bir rol buluyoruz.Bu veriler, genom stabilitesinin korunmasının daha önce takdir edilenden daha büyük bir biyolojik süreç ağı tarafından aracılık edildiğini göstermektedir."}
{"_id":"12658073","text":"Bağırsak mikrobiyotası, memelilerde metabolik ve enflamatuar hastalıkların gelişimini etkileyen çevresel bir faktör olarak önerilmiştir.Son raporlar bağırsak bakteri kaynaklı lipopolisakkaritin (LPS) farelerde obezite ve insülin direncini başlatabileceğini göstermektedir; Bununla birlikte, konak metabolizmasının mikrobiyal düzenlenmesinden sorumlu moleküler etkileşimler ve inflamasyon arabulucuları ayrıntılı olarak incelenmemiştir.Hepatik serum amiloid A (SAA) proteinleri, insülin dirençli farelerin serumunda artmış seviyeler gösteren belirteçler ve önerilen inflamasyon aracılarıdır.Adipoz doku kaynaklı SAA3 monosit kemotaktik aktivite gösterir ve obezite ve insülin direnci ile ilişkili metabolik inflamasyonda rol oynayabilir.Bağırsak mikrobiyotası ile proinflamatuar konak faktörlerinin indüksiyonu arasındaki potansiyel bir mekanistik bağlantıyı araştırmak için, mikropsuz, geleneksel olarak yetiştirilen ve genetik olarak modifiye edilmiş Myd88-\/- fare modellerinin moleküler analizlerini yaptık.SAA3 ekspresyonunun, bağırsak mikroplarının varlığı ile adipozda (9.9+\/-1.9-fold; P0.001) ve kolonik dokuda (7.0+\/-2.3-fold; P0.05) önemli ölçüde artırıldığı tespit edilmiştir.Kolonda, SAA3'ün kısmen Toll benzeri reseptör (TLR) \/ MyD88 \/ NF-kappaB sinyalleme ekseni ile düzenlendiğine dair kanıtlar sağladık.Epitel hücreleri ve makrofajları kolondaki SAA3'ün hücresel kaynakları olarak tanımladık ve SAA3'ün kolonik epitel ifadesinin bağırsak bakterilerinden LPS'ye NF-kappaB bağımlı bir yanıtın bir parçası olabileceğini bulduk.İn vitro deneyler, hem epitel hücrelerinin hem de makrofajların LPS tedavilerinin SAA3 ekspresyonunu indüklediğini göstermiştir (sırasıyla 27.1+\/-2.5-fold vs. 1.6+\/-0.1-fold).Verilerimiz, LPS'nin ve potansiyel olarak yerli bağırsak mikrobiyotasının diğer ürünlerinin dokulardaki sitokin ekspresyonunu yükseltebileceğini ve böylece obezitede gözlenen kronik düşük dereceli inflamasyonu şiddetlendirebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"12667988","text":"Yirmi yedi migren baş ağrısı hastası termal biofeedback, frontalis EMG biofeedback veya gevşeme eğitimi alan üç eşit gruba ayrıldı.Eğitim, \"büyük\" uygulama koşulları altında (haftada dokuz oturum) verildi ve 18 eğitim oturumu ve altı test genelleştirme oturumundan oluşuyordu.Tüm gruplarda baş ağrılarında iyileşmeler gözlenirken, en iyi iyileşmeler, eğitim sonunda migren ataklarının neredeyse tamamen ortadan kaldırılmasına neden olan termal biyofeedback grubunda gerçekleşti ve bu performansı eğitimden altı ay sonrasına kadar korudu.Eğitim süresince üç gruptaki deri sıcaklığı ve EMG değişikliklerinin incelenmesi de cilt sıcaklığı kontrolü ile migren baş ağrısı semptomatolojisindeki azalma arasındaki ilişkiye işaret eder ve bu ilişkinin daha fazla araştırmaya değer olduğunu öne sürer."}
{"_id":"12670680","text":"Sistemik lupus eritematozus (SLE) 'da, kendi kendine reaktif antikorlar böbrek (lupus nefriti) hedefleyebilir, bu da fonksiyonel arızaya ve olası mortaliteye yol açabilir.Bazofillerin otoreaktif IgE ile aktivasyonunun lenf nodlarına bağlanmalarına neden olduğunu, T yardımcı tip 2 (T (H)2) hücre farklılaşmasını teşvik ettiğini ve Src ailesi proteini tirozin kinaz Lyn'den (Lyn (-\/) fareler) yoksun farelerde lupus benzeri nefritlere neden olan kendi kendine reaktif antikorların üretimini arttırdığını bildirdik.SLE'li bireylerde ayrıca yüksek serum IgE, kendi kendine reaktif IgE'ler ve CD62 ligandını (CD62L) ifade eden aktif bazofiller ve majör histocompatibility kompleksi (MHC) sınıf II molekül insan lökosit antijen-DR (HLA-DR), artan hastalık aktivitesi ve aktif lupus nefriti ile ilişkili parametreler vardır.Bazofiller ayrıca lenf düğümlerinde ve SLE'li deneklerin dalaklarında da mevcuttu.Bu nedenle, Lyn(-\/-) farelerinde, bazofiller ve IgE otoantikorları, lupus nefritine yol açan otoantikor üretimini arttırır ve SLE IgE otoantikorları ve aktif bazofilleri olan bireylerde hastalık aktivitesi ve nefrit ile ilişkili faktörlerdir."}
{"_id":"12672066","text":"2011 yılında, Medicare & Medicaid Services (CMS) Merkezleri, hekimler ve diğer CMS tanımlı birincil bakım pratisyenleri tarafından teslim edildiğinde, birincil bakım ayarlarında obez yararlanıcılar için 6 ay boyunca yaklaşık 14 yüz yüze, 10 ila 15 dakikalık yoğun davranışsal kilo kaybı danışmanlığını onayladı.OBEKTİF Tek başına veya eğitimli müdahalecilerle (örneğin, tıbbi asistanlar, kayıtlı diyetisyenler) veya bağımsız olarak çalışan eğitimli müdahalecilerle birlikte birincil bakımdan işe alınan aşırı kilolu ve obez hastalar için davranışsal danışmanlığın sistematik bir incelemesini yapmak.EVIDENCE REVIEW PubMed, CINAHL ve EMBASE'yi, Ocak 1980 ile Haziran 2014 arasında yayınlanan ve aşırı kilolu ve obez hastaları birincil bakımdan alan randomize kontrollü çalışmalar için aradık; en az 3 ay boyunca davranışsal danışmanlık (yani diyet, egzersiz ve davranış terapisi) sağladık, en az 6 aylık postrandomizasyon takibi ile; tedavi grubu başına en az 15 katılımcı ve objektif olarak ölçülen ağırlıklar dahil edildi; ve bir derleyici,FINDINGS Review of 3304 abstracts, 3893 katılımcıyı içeren, katılım-dışlama kriterlerini karşılayan ve önceden belirlenmiş kalite derecelendirmelerini karşılayan 12 deneme verdi.Birincil bakım pratisyenlerinin CMS yönergelerini takip eden danışmanlık verdikleri hiçbir çalışma bulunamadı.Müdahale gruplarında ortalama 6 aylık ağırlık değişiklikleri 0,3 kg'lık bir kayıptan 6.6 kg'a kadar değişmektedir.Kontrol grubunda, ortalama değişim 0,9 kg'lık bir kazançtan 2,0 kg'lık bir kayba kadar değişiyordu.Her iki grupta da kilo kaybı genellikle daha uzun takiple (12-24 ay) azaldı.Hem azaltılmış enerji alımını (örneğin,  500 kcal \/ d) hem de artan fiziksel aktiviteyi (örneğin, haftada 150 dakika yürüme) geleneksel davranış terapisi ile reçete eden müdahaleler, genellikle 3 spesifik bileşen olmadan müdahalelerden daha büyük kilo kaybı üretti.Önceki çalışmalarda, eğitimli müdahaleciler tarafından şahsen veya telefonla verilen daha fazla tedavi seansı, daha fazla ortalama kilo kaybı ve %5 veya daha fazla temel ağırlık kaybı olan hastaların olasılığı ile ilişkiliydi.KONCLUSIONS VE RELEVANS Yoğun davranış danışmanlığı klinik olarak anlamlı kilo kaybına neden olabilir, ancak bu bakımı sağlayan birincil bakım pratisyenleri hakkında çok az araştırma vardır.Mevcut bulgular, şahsen veya telefonla danışmanlık hizmeti veren bir dizi eğitimli müdahalecinin, birincil bakım ayarlarında karşılaşılan hastalarda aşırı kilolu veya obezite tedavisinde düşünülebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"12685434","text":"GBP1 (guanylate bağlayıcı protein 1), tanımlanan ilk interferon indüklenebilir proteinler arasında olmasına rağmen, işlevi hala büyük ölçüde bilinmemektedir.Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) amplifikasyon veya mutasyon ile aktivasyonu, çeşitli insan tümörlerinde en sık görülen genetik lezyonlardan biridir.Bunlar arasında glioblastoma multiforme (GBM), normal beyin parankimasına, hızlı büyümeye, nekroza ve anjiogeneze geniş çaplı istilanın bağımsız ama birbiriyle ilişkili özellikleri ile karakterizedir.Bu çalışmada, EGFR aktivasyonunun GBM hücre hatlarında GBP1 ekspresyonunu Src ve p38 mitojenle aktive edilmiş protein kinazını içeren bir sinyal yolu aracılığıyla desteklediğini gösteriyoruz.Dahası, YY1'i (Yin Yang 1) EGFR güdümlü GBP1 ifadesini düzenleyen aşağı akış transkripsiyon düzenleyicisi olarak tanımladık.GBP1, EGFR aracılı MMP1 (matrix metalloproteinaz 1) ekspresyonu ve in vitro glioma hücre istilası için gerekliydi.GBP1 ifadesinin deregülasyonu glioma hücre proliferasyonunu etkilememesine rağmen, C-terminal helisel etki alanını gerektiren ve GTPaz aktivitesinden bağımsız olan MMP1 indüksiyonu yoluyla GBP1 gelişmiş glioma hücre istilasının aşırı ekspresyonu.İnvazif GBM hücrelerinde RNA paraziti ile GBP1 seviyelerinin azaltılması, farelerin beyin parankimine sızma yeteneklerini de belirgin bir şekilde engelledi.GBP1 ekspresyonu yüksekti ve insan GBM tümörlerinde ve hücre hatlarında, özellikle de nöral alt tiptekilerde EGFR ekspresyonu ile pozitif olarak ilişkiliydi.Birlikte, bu bulgular GBP1'i EGFR aktivitesi ve MMP1 ifadesi arasında daha önce bilinmeyen bir bağlantı olarak belirler ve GBM istilasını engellemek için yeni bir potansiyel terapötik hedef olarak gösterir."}
{"_id":"12691537","text":"Arkaik ATPaz kompleksi PAN, ökaryotik 26S proteasome düzenleyici ATPazların homologu, ATP veya ATPgammas'ın bağlanması üzerine geçici olarak 20S proteasome ile ilişkili olduğu gösterildi, ancak ADP değil.Elektron mikroskobu (EM) ile PAN, 20S'yi kaplayan iki halkalı bir yapı olarak görünür ve 19S kompleksindeki iki yoğunluğu andırır.Arkaik 20S alfa alt birimlerinin N termininin, yedi residüe peptidlerin girmesini engelleyen ancak tetrapeptidlerin girişini sağlayan bir kapı olarak işlev gördüğü bulunmuştur.20S parçacığı ile ilişkilendirildiğinde PAN, kapının açılmasını uyarır.Küresel proteinlerin bozulması ATP hidrolizini gerektirse de, ATPgammas ile PAN-20S kompleksi ortaya çıkan ve denatüre edilen proteinleri translokate eder ve bozar.Tavşan 26S proteazomları da bu açığa çıkan proteinleri hidroliz olmadan ATP bağlanması üzerine bozmaktadır.Bu nedenle, açılma ATP hidrolizinden enerji gerektirse de, ATP bağlanması tek başına ATPaz-20S derneğini, geçit açılmasını ve açılmamış substratların proteaz içine translokasyonunu destekler, bu da ATPaz yoluyla kolaylaştırılmış difüzyonla meydana gelebilir."}
{"_id":"12737132","text":"YAP transkripsiyon koaktivatörü bir onkogen olarak dahil edilmiştir ve insan kanserlerinde amplifiye edilmiştir.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, YAP'ın Hippo tümör baskılayıcı yolu tarafından fosforile edildiğini ve inhibe edildiğini ortaya koymuştur.Burada TEAD aile transkripsiyon faktörlerinin YAP bağımlı gen ekspresyonuna aracılık etmede gerekli olduğunu gösteriyoruz.TEAD ayrıca YAP kaynaklı hücre büyümesi, onkojenik dönüşüm ve epitel-mesenkimal geçiş için de gereklidir.CTGF, hücre büyümesi için önemli olan doğrudan bir YAP hedef geni olarak tanımlanır.Ayrıca, YAP ve TEAD arasındaki fonksiyonel ilişki Drosophila Yki (YAP homolog) ve Scalloped (TEAD homolog)'de korunmaktadır.Çalışmamız, TEAD'ı, YAP'ın biyolojik işlevlerine aracılık etmede temel rol oynayan Hippo yolunda yeni bir bileşen olarak ortaya koyuyor."}
{"_id":"12770738","text":"BACKGROUND Sorular, düzenli fiziksel aktivitenin bir ölçüsü olan daha yüksek kardiyorespiratuvar fitness seviyelerinin, diyabetli aşırı kilolu ve obez bireylerde daha düşük kardiyovasküler hastalık (CVD) mortalitesi riski ile ilişkili olup olmadığı konusunda kalır.Amacımız, diyabetli erkeklerde CVD mortalitesi ile kardiyorespiratuvar fitness (bundan sonra, fitness) ve vücut kitle indeksinin (BMI; metre cinsinden yükseklik karesine bölünen kilogram cinsinden hesaplanan ağırlık) bağımsız ve eklem ilişkilerini ölçmekti.YÖNTEMLER Bu çalışma Aerobics Center Longitudinal Study'den prospektif gözlemsel veriler kullanılarak yapılmıştır.Çalışma katılımcıları, inme veya miyokard enfarktüsü öyküsü olmayan ve diyabet (ortalama [SD] yaş, 50 [10] yıl) teşhisi konan 2316 erkekten oluşuyordu; 1970-1997 yılları arasında 31 Aralık 1998'e kadar mortalite gözetimi ile maksimal egzersiz testi de dahil olmak üzere bir tıbbi muayene vardı; ve 18.5 veya daha büyük ve 35.0'dan daha az BMI vardı.Ana sonuç ölçüsü, BMI tarafından tabakalaşma ile uygunluk seviyeleri arasında CVD mortalitesiydi.SONUÇLAR Ortalama (SD) takip sırasında 15.9 (7.9) yıl ve 36.710 insan yılı maruz kalma sırasında 179 CVD ölümü tespit ettik.Yaş, muayene yılı, açlık glukoz seviyesi, sistolik kan basıncı, prematüre CVD'nin ebeveyn geçmişi, toplam kolesterol seviyesi, sigara içme, anormal dinlenme ve egzersiz elektrokardiyogramları içeren bir modelde, normal ağırlıkta olan erkeklerde anlamlı olarak daha yüksek ayarlanmış bir mortalite riski gözlenmiştir (tehlike oranı, 2.7 [95% güven aralığı, 1.3-5.7]), aşırı kilolu (tehlike oranı, 2.7 [95% güven aralığı, 1.4-5]).Diyabetli erkeklerin bu kohortunda, düşük fitness seviyesi normal kilo, aşırı kilo ve sınıf 1 obez kilo kategorilerinde CVD mortalitesi riskinin artması ile ilişkiliydi."}
{"_id":"12779444","text":"1997'de servikal kanserden ölen kadınların sayısı 1996'dan %7 daha düşüktü ve 1992'den bu yana %25'in üzerinde düştü.1 Güçlü kohort etkileri geçmişte servikal mortalitede büyük dalgalanmalara neden olmasına rağmen, bu hızlı değişim en azından kısmen servikal tarama nedeniyle olmalıdır.2 Doğum yaşının ve yaşının etkilerini dikkate alarak mortalite verilerini modelledik ve servikal taramanın yararlı etkilerini tahmin etmek için dört yaş grubu içinde zaman içinde eğilimleri aradık.İngiltere ve Galler'deki ölüm kayıtlarından ve yıl ortası nüfus tahminlerini kullanarak hesaplanan oranlardan, 5 yaş gruplarında ölüm verileri elde ettik.1993 yılından bu yana mortalite, ölüm nedeninin sınıflandırılmasındaki değişiklikler nedeniyle% 4 oranında yukarı doğru ayarlandı.3 Yaşa özgü mortalitenin sorunsuz değişen bir yaş etkisinin, doğum kohort etkisinin ve yaşa bağlı bir sonucu olduğunu varsayarak verileri modelledik ..."}
{"_id":"12794099","text":"Davranışsal faktörlerin sağlığı etkilediğine dair ezici kanıtlar vardır, ancak genel popülasyon üzerindeki birleşik etkileri daha az belgelenmiştir.Dört sağlık davranışının genel toplumda yaşayan erkek ve kadınlarda mortalite üzerindeki potansiyel kombine etkisini ölçmeyi amaçladık.Yöntemler ve Bulgular Yaşam tarzı ve mortalite arasındaki olası ilişkiyi, 1993-1997 yıllarında Birleşik Krallık'taki genel toplulukta yaşayan, bilinen bir kardiyovasküler hastalık veya kanser olmayan, 45-79 yaş arası 20.244 erkek ve kadın üzerinde yapılan olası bir nüfus çalışmasında inceledik ve 2006 yılına kadar takip ettik.Katılımcılar, her sağlık davranışı için bir puan aldı: mevcut sigara içilmez, fiziksel olarak aktif olmayan, ılımlı alkol alımı (haftada 1-14 ünite) ve plazma C vitamini > 50 mmol \/ l, günde en az beş porsiyon meyve ve sebze alımını gösterir, toplam puan sıfırdan dörde kadar değişir.Ortalama 11 y takipten sonra, üç, iki, bir ve sıfır ile karşılaştırıldığında dört sağlık davranışı olan erkek ve kadınlar için tüm nedenlere bağlı mortalite için yaş, cinsiyet-, vücut kitle- ve sosyal sınıf ayarlı göreceli riskler (95% güven aralıkları) sırasıyla 1.39 (1.21-1.60), 1.95 (1.70-2.25), 2.52 (2.13-3.00) ve 4.04-5.54 (%İlişkiler, cinsiyet, yaş, vücut kitle indeksi ve sosyal sınıfla tabakalandırılmış alt gruplarda ve 2 y içindeki ölümleri hariç tuttuktan sonra tutarlıydı.Trendler kardiyovasküler nedenler için en güçlü olanıydı.Sıfır sağlık davranışına kıyasla dört yaş grubu olanlar için mortalite riski, kronolojik yaşta 14 y daha genç olmakla eşdeğerdi.Dört sağlık davranışının bir araya gelmesi, erkeklerde ve kadınlarda toplam mortalitede 4 kat fark öngörürken, kronolojik yaşta 14 y'ye eşdeğer bir etki olduğu tahmin edilmektedir."}
{"_id":"12800122","text":"Proliferatif dokuları bölümlere ayırmak, evrimsel olarak korunmuş bir hayvan gelişimi stratejisidir [1-6].Bölmeler arasındaki sınırlar arasındaki sinyaller, dokuların büyümesini ve desenlenmesini organize eden salgılanmış proteinlerin yerel ifadesiyle sonuçlanabilir [1-6].Kompartmalar arasındaki keskin ve düz arayüzler, bu tür organizatörlerin konumunu dengelemek ve bu nedenle vücut planlarının hassas bir şekilde uygulanması için çok önemlidir.Proliferatif dokularda sınırların korunması, hücre bölünmesinin neden olduğu hücre yeniden düzenlemelerine karşı koymak için mekanizmalar gerektirir; Bununla birlikte, bu mekanizmaların doğası belirsizliğini korumaktadır.Burada hücre morfolojisini ve Drosophila kanatlarının geliştirilmesinde anteroposterior kompartman sınırının yakınındaki hücre bağlarının lazer ablasyonuna yanıtı nicel olarak analiz ettik.Bu bölme sınırı boyunca kalan dokuya kıyasla hücre bağlarında mekanik gerilimin yaklaşık 2,5 kat arttığını bulduk.Hücre bağı gerilimi, ana efektörü Myosin II olan Rho-kinase inhibitörü olan Y-27632 [7]'nin varlığında azalır [8].Bir vertex modeli kullanan simülasyonlar [9], bölme sınırlarını korumak için hücre bölünmesinden sonra hücrelerin yeniden düzenlenmesine rehberlik etmek için yerel hücre bağı geriliminde 2.5 kat artış yeterli olduğunu göstermektedir.Sonuçlarımız, Myosin II bağımlı hücre bağı gerginliğindeki yerel artışın hücre sıralamasını bölme sınırlarına yönlendirdiği fiziksel bir mekanizma sağlar."}
{"_id":"12801438","text":"Bitkilerden elde edilen ilaç ve diyet takviyelerinin kullanımı ve aranması son yıllarda hızlanmıştır.Etnofarmakologlar, botanikçiler, mikrobiyologlar ve doğal ürünler kimyagerleri, bulaşıcı hastalıkların tedavisi için geliştirilebilecek fitokimyasallar ve \"kurşunlar\" için Dünya'yı taramaktadır.Mevcut ilaçların %25 ila %50'si bitkilerden elde edilirken, hiçbiri antimikrobiyal olarak kullanılmaz.Geleneksel şifacılar, bulaşıcı koşulları önlemek veya tedavi etmek için uzun zamandır bitkileri kullandılar; Batı tıbbı, başarılarını çoğaltmaya çalışıyor.Bitkiler, antimikrobiyal özelliklere sahip in vitro olarak bulunan tanenler, terpenoidler, alkaloidler ve flavonoidler gibi çok çeşitli ikincil metabolitler bakımından zengindir.Bu inceleme, botanik tarama çabalarının mevcut durumunu özetlemenin yanı sıra, bunların etkinliği ve toksisiteleri ile ilgili in vivo çalışmaları yapmaya çalışır.Fitokimyasalların yapısı ve antimikrobiyal özellikleri de ele alınmaktadır.Bu bileşiklerin birçoğu şu anda düzenlenmemiş botanik preparatlar olarak mevcut olduğundan ve halk tarafından kullanımları hızla arttığından, klinisyenler bu preparatlarla kendini tedavi eden hastaların sonuçlarını göz önünde bulundurmalıdır."}
{"_id":"12804937","text":"Gen ifadesi temelde stokastik bir süreçtir, transkripsiyon ve çeviride rastgelelik mRNA ve protein seviyelerinde hücreden hücreye varyasyonlara yol açar.Bu varyasyon, mikroplardan metazoanlara kadar değişen organizmalarda ortaya çıkar ve özellikleri hem gen ekspresyonunu yöneten biyofiziksel parametrelere hem de gen ağ yapısına bağlıdır.Stokastik gen ekspresyonunun hücresel fonksiyon için önemli sonuçları vardır, bazı bağlamlarda faydalı ve bazılarında zararlıdır.Bu durumlar stres tepkisi, metabolizma, gelişme, hücre döngüsü, sirkadiyen ritimler ve yaşlanmayı içerir."}
{"_id":"12810152","text":"CONTEXT Hiperhomosisteinemi, düşük folat alımı ve B6 vitamini de dahil olmak üzere genetik ve yaşam tarzı etkilerinden kaynaklanır.Bununla birlikte, bu vitaminlerin koroner kalp hastalığı riskine (CHD) alımına ilişkin potansiyel veriler mevcut değildir.OBEKTİF Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül CHD insidansı ile ilişkili olarak folat ve B6 vitamini alımını incelemek.DESIGN Prospektif kohort çalışması.1980 yılında, daha önce kardiyovasküler hastalık, kanser, hiperkolesterolemi veya diyabet öyküsü olmayan Hemşirelerin Sağlık Çalışması'ndan toplam 80082 kadın, her zamanki folat ve B6 vitamini alımını türettiğimiz ayrıntılı bir gıda sıklığı anketini tamamladı.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Ölümcül olmayan MI ve ölümcül CHD, Dünya Sağlık Örgütü kriterleri tarafından doğrulandı.14 yıllık takip süresince 658 ölümcül olmayan MI vakasını ve 281 ölümcül CHD vakasını belgeledik.Sigara ve hipertansiyon ve alkol alımı, lif, E vitamini ve doymuş, çoklu doymamış ve trans yağ dahil olmak üzere kardiyovasküler risk faktörlerini kontrol ettikten sonra, aşırı quintiles arasındaki CHD'nin göreceli riskleri (RRs) 0,69 (95% güven aralığı [CI], 0.55-0.87) folat için (medya alımı, 696 mikrog \/ d vs 158 mikrog \/ d) ve 0,67 (95 CI, 0.53-0) idi.Aynı değişkenleri kontrol eden RR, hem folat hem de B6 vitamini alımının en yüksek beşte biri olan kadınlar arasında 0,55 (% 95 CI, 0,41-0,74) idi.Düzenli olarak birden fazla vitamin kullanan kadınlar arasında (RR=0.76; %95 CI, 0.65-0.90), folat ve B6 vitamininin ana kaynağı olan ve birden fazla vitamin kullanıcısını hariç tuttuktan sonra, folat ve B6 vitamini alımı daha yüksek olanlar arasında KHD riski azalmıştır.Bir alt grup analizinde, içmeyenlerle karşılaştırıldığında, yüksek folatlı bir diyet ile CHD arasındaki ters ilişki, günde 1 alkollü içecek tüketen kadınlar arasında (RR = 0,69; 95% CI, 0,49-0,97) veya günde 1'den fazla içecek tüketen kadınlar arasında en güçlü idi (RR = 0,27; 95% CI, 0,13-0,58).Bu sonuçlar, mevcut önerilen diyet ödeneğinin üzerinde folat ve B6 vitamini alımının kadınlar arasında KHD'nin birincil önlenmesinde önemli olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"12827098","text":"Düzenli durumda doku makrofajlarının yerel olarak kendi kendine korunmasını öneren kanıtlar birikmesine rağmen, dogma doku makrofajlarının monositlerden türediğini korumaktadır.Parabiyoz ve kader haritalama yaklaşımlarını kullanarak, monositlerin sabit durumda doku makrofajlarına önemli bir katkı göstermediğini doğruladık.Benzer şekilde, akciğer makrofajlarının tükenmesinden sonra, repopülasyonun çoğunluğunun, makrofaj koloni uyarıcı faktörde (M-Csf)- ve granülosit makrofajında (GM)-CSF bağımlı bir şekilde ancak interlökin-4'ten bağımsız olarak stokastik hücresel proliferasyonla meydana geldiğini bulduk.Ayrıca kemik iliği naklinden sonra, taşıyıcı makrofajların donör makrofajlarının gelişimi tehlikeye girdiğinde genişleme kapasitesini koruduğunu bulduk.Ev sahibi makrofajların genişlemesi işlevseldi ve GM-Csf-receptor-deficient progenitors ile nakledilen farelerde alveolar proteinoz gelişimini engelledi.Toplu olarak, bu sonuçlar dokuya yerleşmiş makrofajların ve dolaşımdaki monositlerin, sabit durumda bağımsız olarak muhafaza edilen mononükleer fagosit soyları olarak sınıflandırılması gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"12839939","text":"Bu makale, beynin MR görüntülerindeki karşılık gelen anatomik konumlarda fiziksel uzayda transkraniyal manyetik uyarımların (TMS) sonuçlarını gerçek zamanlı olarak kaydetme ve görselleştirme yöntemini açıklamaktadır.Yöntem üç ana adımda ilerler.İlk olarak, hasta kafa derisi, belirli bir sayısallaştırma desenini takiben manyetik alan sayısallaştırıcısı ile fiziksel alanda dijitalleştirilir.İkincisi, bir kayıt işlemi, bu noktalar arasındaki ortalama kare mesafeyi ve manyetik rezonans görüntüsünden çıkarılan segmentli bir kafa derisi yüzeyini en aza indirir.Bu kaydın ardından hekim, görselleştirme arayüzü aracılığıyla bobin pozisyonundaki değişimi gerçek zamanlı olarak takip edebilir ve bobin konumunu istenen anatomik konuma ayarlayabilir.Üçüncüsü, motor uyarılmış potansiyellerin genliği, fonksiyonel beyin haritaları oluşturmak için segmentli beyine yansıtılabilir.Kayıt, simüle edilmiş verilerle yapılan bir çalışmada subpiksel doğruluğuna sahipken, 24 konu çalışmasında 1.17 \/ spl plusmn \/ 0.38 mm'lik yüzey kök-ortalama-kare hatasına bir nokta elde ediyoruz."}
{"_id":"12866641","text":"Pankreatik duktal adenokarsinomlar (PDA'lar) sağlam bir fibroinflamatuar yanıt ile karakterize edilir.Burada, bu desmoplastik reaksiyonun, katı tümörler için daha önce ölçülen veya teorize edilenleri aşan aşırı yüksek interstisyel sıvı basınçları (IFP'ler) ürettiğini ve küçük molekül terapötiklerinin perfüzyon, difüzyon ve konveksiyonuna önemli engeller sunarken vasküler çökmeyi indüklediğini gösteriyoruz.Bu engellerin birincil matris belirleyicisi olarak hyaluronan veya hyaluronik asit (HA) tanımlarız ve enzimatik bir ajanın sistemik yönetiminin stromal HA'yı otokton murin PDA'dan alabildiğini, IFP'yi normalleştirdiğini ve mikrovaskülatı yeniden genişletebileceğini gösteririz.Standart kemoterapötik, gemsitabine ile birlikte, tedavi kalıcı olarak tümör mikroçevresini yeniden şekillendirir ve sürekli olarak objektif tümör yanıtlarına ulaşır, bu da genel hayatta kalmanın neredeyse iki katına çıkmasına neden olur."}
{"_id":"12869200","text":"Epidemiyolojik çalışmaların bu meta analizini, dolaşımdaki adiponektin, leptin ve adiponektin-leptin (A\/L) oranı ile endometriyal kanser riski arasındaki ilişkileri araştırmak için yaptık.İlgili el yazmaları, PubMed ve ISI Web of Science veritabanlarının aranması ve el yazmalarında belirtilen referansların manuel olarak aranmasıyla tespit edildi.Rasgele etkiler modelleri, yukarıda belirtilen dernekler için özet oran oranını (SOR) ve %95 güven aralıklarını (CI) tahmin etmek için kullanıldı.Analizlere toplam 1,963 endometriyal kanser vakası ve 3,503 nonkase dahil olmak üzere toplam 13 çalışma (beş iç içe geçmiş vaka kontrolü ve sekiz vaka kontrolü çalışması) içeren 14 el yazması dahil edildi.Genel olarak, üst tertilde dolaşımdaki adiponektin, leptin ve A\/L oranına sahip kişileri, alt tertilde bu biyobelirteçlerin konsantrasyonlarına sahip kişilerle karşılaştırmak 0.47 SOR'lar verdi (95% CI: 0.34-0.65; I(2) = %63.7; n = 13), 2.19 (%95 CI: 1.44-3.31; I(2) = %64.2; n=%0.45Özellikle, dolaşımdaki adiponektin konsantrasyonlarında her 5 g \/ mL artışı için riskte% 18 azalma vardı (SOR = 0.82;% 95 CI: 0.74-0.90; I(2) =% 49; n = 8).Çalışma özelliklerine ve bu çalışmaların potansiyel karıştırıcılar için dikkate alınıp alınmadığına göre, bulgular dolaşımdaki adiponektin ve leptin analizlerinde sağlamdı.Herhangi bir yayın yanlılığı tespit edilmedi.Sonuç olarak, bu meta-analizden elde edilen bulgular, dolaşımdaki adiponektin ve A \/ L oranının artması veya azalmış leptin konsantrasyonlarının endometriyal kanser riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.Daha ileri prospektif tasarımlı çalışmalar bulgularımızı doğrulamak için garantilidir."}
{"_id":"12871002","text":"Korunmuş bir germline özgü nükleotidiltransferaz proteini olan CDE-1'in işlevini C. elegans'ta RNAi ve kromozom ayrımında inceledik.CDE-1 özellikle embriyolardaki mitotik kromozomlara lokalize olur.Bu lokalizasyon, fiziksel olarak CDE-1 ile etkileşime giren RdRP EGO-1 ve Argonaute proteini CSR-1'i gerektirir.CDE-1'in CSR-1 bağlı siRNA'ların üridasyonu için gerekli olduğunu ve CDE-1'in yokluğunda bu siRNA'ların hem miyotik hem de mitotik kromozom ayrımındaki kusurların eşlik ettiği uygunsuz seviyelere biriktiğini bulduk.Yükseltilmiş siRNA seviyeleri, büyük olasılıkla CSR-1 siRNA'larının diğer Argonaute proteinlerine uygunsuz yüklenmesi yoluyla hatalı gen susturma ile ilişkilidir.CDE-1'in spesifik EGO-1 tarafından üretilen siRNA'ları CSR-1 aracılı, kromozomla ilişkili RNAi yoluna kısıtladığı ve böylece diğer endojen RNAi yollarından ayırdığı bir model önermekteyiz.CDE-1'in korunmuş doğası, memeliler de dahil olmak üzere diğer hayvanlarda benzer sıralama mekanizmalarının çalışabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"12871281","text":"T hücresi mikrotübül düzenleme merkezinin (MTOC) antijen temsil eden hücreye doğru yeniden yönlendirilmesi, sitokinlerin ve litik faktörlerin yönsel salgılanmasını sağlar.T hücresi antijen reseptörünün tek hücreli fotoaktivasyonu ile MTOC polarizasyonunun lokalize diasilgliserol birikimi (DAG) tarafından yönlendirildiğini gösteririz.MTOC reorientasyonundan önce DAG üretimi ve daha sonra mikrotübül motor proteini dynein alımı ile yakından takip edildi.DAG üretimini engellemek veya DAG bozulmuş MTOC işe alımlarının yerelleştirilmesini bozmak.Sitotoksik T hücresi aracılı öldürme için lokalize DAG birikimi de gerekliydi.Dahası, DAG'ın kendisinin fotoaktivasyonu geçici kutuplaşmayı tetiklemek için yeterliydi.Verilerimiz, T hücrelerindeki mikrotübül polaritesini kontrol etmek için dynein aracılığıyla sinyal veren DAG bağımlı bir yol tanımlar."}
{"_id":"12880573","text":"Listeria monocytogenes'in plca geni, salgılanmış bir fosfatidilinositol spesifik fosfolipaz C'yi (Pl-PLC) kodlar.Son çalışmalar, plca içindeki transpozon mutasyonlarının, enfeksiyon doku-kültür modellerinde incelendiğinde fareler ve pleiotropik etkiler için avirülans ile sonuçlandığını tespit etmiştir.Genetik analiz, transpozon eklemelerinin etkilerinin çoğunun, çok sayıda L. monocytogenes virulence geninin önemli bir transkripsiyon faktörünü kodlayan plca'dan aşağı akış geni prfA'ya okuma transkripsiyonunun kaybından kaynaklandığını ortaya koymaktadır.PlcA içinde bir çerçeve içi silmenin inşası, prfA'nın ekspresyonu üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi, böylece patogenezde Pl-PLC'nin bir rolünün doğrudan atanmasına izin verdi.Pl-PLC'nin birincil murin makrofajlarının fagozomlarından L. monocytogenes'in kaçışına aracılık etmede önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.İlginçtir ki, bu kusur karaciğerde in vivo olarak kendini gösterdi, ancak enfekte farelerin dalağı içinde değil."}
{"_id":"12885341","text":"Batı Nil virüsü (WNV), Amerika Birleşik Devletleri'ndeki en yaygın eklembacaklı kaynaklı flavivirüstür; Bununla birlikte, enfeksiyona katılan vektör ligand (lar) bilinmemektedir.Şimdi bir Aedes aegypti C-tipi lektin, mosGCTL-1'in WNV tarafından indüklendiğini, WNV ile kalsiyuma bağlı bir şekilde etkileşime girdiğini ve in vivo ve in vitro enfeksiyonu kolaylaştırdığını gösteriyoruz.A. aegypti'deki insan CD45'inin bir sivrisinek homologu, mosPTP-1 olarak belirlenmiş, hücrelere viral bağlanmayı sağlamak ve viral girişi artırmak için mosGCTL-1'i işe alır.In vivo deneyleri, mosGCTL-1 ve mosPTP-1'in aynı yolun bir parçası olarak işlev gördüğünü ve sivrisineklerin WNV enfeksiyonu için kritik olduğunu göstermektedir.Benzer bir olgu, WNV'nin doğal bir vektörü olan Culex quinquefasciatus'ta da gözlemlendi ve bu genlerin WNV enfeksiyonuna katıldığını daha da gösterdi.Sivrisinek kan besleme işlemi sırasında, WNV enfeksiyonu mosGCTL-1 antikorları ile in vivo bloke edildi.Flaviviral-arthropod etkileşimlerinin moleküler bir anlayışı, doğada viral yayılımı kontrol etmek için stratejilere yol açabilir."}
{"_id":"12887068","text":"Agresif bir beyin sapı tümörü olan diffüz intrinsik pediatrik gliomaların %70'inden fazlası, histon H3.3'ün kuyruğunda bir K27M amino asit ikamesi (metiyonin lizin 27'nin yerini alır) oluşturan heterozigot mutasyonları barındırır.H3.3K27M mutasyonunun tümörigenezideki rolü tam olarak anlaşılamamıştır.Burada, bu tümörü modellemek için bir insan embriyonik kök hücre sistemi kullanıyoruz.H3.3K27M ifadesinin insan embriyonik kök hücrelerinden türetilen nöral progenitör hücrelerde p53 kaybı ve PDGFRA aktivasyonu ile sinerjize olduğunu ve neoplastik dönüşüme neden olduğunu gösteriyoruz.Genom çapında yapılan analizler, dönüştürülmüş öncüllerin, birkaç ana düzenleyici gende histon izlerinin büyük modifikasyonlarının kanıtıyla, gelişimsel olarak daha ilkel bir kök hücre durumuna sıfırlandığını göstermektedir.İlaç tarama testleri, protein meninin in vitro ve farelerde tümör hücresi büyümesinin bir inhibitörü olarak hedeflendiği bir bileşik tespit etti."}
{"_id":"12892137","text":"İnsan Rad51 (hRad51), korunmuş bir genel rekombinaz ailesinin bir üyesi, burada homolog DNA molekülleri arasında DNA eklemleri yapmak ve eşlenmiş moleküllerin en az 5.4 kilobaz çiftleri üzerinde yüksek verimli DNA iplikçik değişimini teşvik etmek için hevesli bir yeteneğe sahip olduğu gösterilmiştir.Ayrıca, homolog DNA eşleme ve iplik değişiminin maksimal verimliliği, hRPA heterotrimerik tek iplikçikli DNA bağlanma faktörüne güçlü bir şekilde bağlıdır ve homolog dublekslerin hRad51-tek iplikçikli DNA nükleoprotein filamenti ile etkileşimlerini azaltan koşullar gerektirir.Tanımlanan homolog DNA eşleme ve iplik değişim sistemi, hRad51'in etki mekanizmasını parçalamak ve fonksiyonel etkileşimlerini diğer rekombinasyon faktörleriyle deşifre etmek için değerli olmalıdır."}
{"_id":"12899612","text":"Mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) çeşitli hastalıkları tedavi etmek için giderek daha fazla denenmesine rağmen, altta yatan mekanizmalar hala zor.Bu çalışmada, insan göbek kordonu (UC) kaynaklı MSC'ler hipoksi ile uyarıldı ve süpernatantlardaki membran mikrovezikülleri (MV'ler) bir elektron mikroskobu altında gözlemlenen ultrasantrifügasyon ile toplandı ve kökeni akış sitometrik tekniği ile tanımlandı.Sonuçlar, hipoksik uyaran üzerine, MSC'lerin 100 nm çapında büyük miktarda MV yaydığını gösterdi.MV'ler fenotipik olarak ana MSC'lere benzerdi, ancak çoğu trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü için negatifti.DiI etiketli tahliller, MSC-MV'lerin kültür ortamına eklendikten sonra 8 saat içinde insan UC endotel hücrelerine (UC-EC'ler) içselleştirilebileceğini ortaya koydu.Carboxyfluorescein succinimidil ester etiketleme tekniği ve MTT testi, MSC-MV'lerin UC-EC'lerin doza bağlı bir şekilde çoğalmasını teşvik ettiğini göstermiştir.Ayrıca, MV'ler bir Matrigel matrisinde UC-EC'lerin in vitro kılcal ağ oluşumunu artırabilir.Bir fare hindlimb iskemi modelinde, hem MSC'lerin hem de MSC-MV'lerin, lazer Doppler görüntüleme analizi ile değerlendirildiği gibi, kontrol ortamına (P0.0001) kıyasla kan akışı geri kazanımını önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir.Bu veriler, MV salınımının anjiogenezi teşvik ederek MSC tedavisinin etkinliğini temel alan önemli mekanizmalardan biri olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"12909503","text":"DNA replikasyon çatallarının karşılaştığı DNA hasarı, kanserojenezin öncüsü olan genom destabilizasyonu riskleri oluşturur.Hasar kontrol noktası sistemleri hücre döngüsü durmasına neden olur, onarımı teşvik eder ve hasar şiddetli olduğunda programlanmış hücre ölümüne neden olur.Kontrol noktaları, kanseri bastırmak için harekete geçen DNA hasar yanıt ağının kritik kısımlarıdır.DNA hasarı ve replikasyon makinelerinin pertürbasyonu replikasyon stresine neden olur, replikasyon proteini A (RPA) ile bağlı tek iplikli DNA birikimi ile karakterize edilir, bu da ataksi telanjiektazi ve Rad3 ile ilgili (ATR) aktivasyonunu ve RPA32'nin fosforilasyonunu tetikler, RPA'nın alt birimi, Chk1 aktivasyonuna ve tutuklanmasına yol açar.DNA'ya bağımlı protein kinaz katalitik alt birimi (DNA-PKcs) [ataxia telangiectasia mutasyonu (ATM) ve ATR] ile ilgili bir kinaz, DNA çift iplikli kırılma onarımında iyi karakterize edilmiş rollere sahiptir, ancak replikasyon stresine bağlı RPA fosforilasyonundaki rolleri iyi anlamamıştır.DNA-PKcs mutant hücrelerinin stresin ardından replikasyonu durduramadığını ve DNA-PKcs tarafından hedeflenen RPA32 fosforilasyon bölgelerindeki mutasyonların mitozdaki hücrelerin oranını arttırdığını, ATR'nin Chk1'e sinyal vermesini bozduğunu ve G2\/M tutuklama kusuru verdiğini gösteriyoruz.ATR ve DNA-PK inhibisyonu (ama ATM değil), mutant RPA32'yi ifade eden hücrelerde gözlemlenen kusurları taklit eder.Mutant RPA32 veya DNA-PKc'leri ifade eden hücreler, mitoza giren hücrelerde devam eden replikasyon stresine yanıt olarak sürekli H2AX fosforilasyonunu gösterir, bu da onarılmamış hasarla uygunsuz mitotik giriş olduğunu gösterir."}
{"_id":"12922760","text":"BACKGROUND G-quadruplexes (G4s), her biri Hoogsteen hidrojen bağları tarafından bir arada tutulan dört guaninden oluşan istiflenmiş dizilerden oluşan kararlı kanonik olmayan DNA ikincil yapılarıdır.Bu yapıları in vitro, G4 motifleri oluşturma yeteneğine sahip diziler, bakteriyel ve ökaryotik genomlar boyunca bulunur.Tomurcuklanan maya Pif1 DNA helikazının yanı sıra birkaç bakteriyel Pif1 ailesi helikazı, G4 yapılarını sağlam bir şekilde in vitro olarak gevşetir ve S. cerevisiae'de G4 kaynaklı DNA hasarını baskılar.SONUÇLAR Dört fisyon maya türünde G4 motiflerinin genomik dağılımını ve evrimsel korunumunu belirledik ve tek S. pombe Pif1 ailesi helikaz olan G4 motifleri ile Pfh1 arasındaki ilişkiyi araştırdık.Kromatin immunopepitasyonu derin dizileme ile birleştirildiğinde S. pombe genomundaki birçok G4 motifinin Pfh1 ile ilişkili olduğunu bulduk.Pfh1 tüketilen hücreler, sırasıyla yüksek DNA polimeraz doluluğu ve fosforile histon H2A ile belirtildiği gibi, G4 motifleri yakınında çatal duraklatma ve DNA hasarını artırmıştır.Genel olarak, G4 motifleri genlerde yeterince temsil edilmemiştir.Bununla birlikte, Pfh1 ile ilişkili G4 motifleri, yüksek derecede transkribe edilmiş genlerin transkribe edilmiş ipliğinde, Pfh1'in bu sitelerde replikasyon veya transkripsiyonda bir işlevi olduğunu öne sürerek, beklenenden önemli ölçüde daha sık bulunmuştur.İşlevsel Pfh1 yokluğunda, çözülmemiş G4 yapıları, insan tümörleriyle ilişkili türdeki çatal duraklamasına ve DNA hasarına neden olur."}
{"_id":"12932176","text":"Uyarıcı ve inhibitör sinapslar arasındaki denge, normal beyin fonksiyonu için çok önemlidir.Wnt proteinleri sinaptik düzeneği artırarak sinaps oluşumunu uyarır.Bununla birlikte, Wnt sinyallemesinin uyarıcı ve inhibitör sinapsların oluşumunu diferansiyel olarak düzenleyip düzenlemediği belirsizdir.Burada, Wnt7a'nın tercihen uyarıcı sinaps oluşumunu ve fonksiyonunu uyardığını gösteriyoruz.Hipokampal nöronlarda Wnt7a, uyarıcı sinapsların sayısını arttırırken, inhibitör sinapslar etkilenmez.Bir çekirdek Wnt sinyal bileşeni olan Dishevelled-1'in (Dvl1) Wnt7a veya postsinaptik ifadesi, minyatür uyarıcı postsinaptik akımların (mEPSC'ler) sıklığını ve genliğini arttırır, ancak minyatür inhibitör postsinaptik akımları (miPSC'ler) değil.Wnt7a, dendritik omurgaların yoğunluğunu ve olgunluğunu arttırırken, Wnt7a-Dvl1-deficient fareler hipokampusta omurga morfogenezinde ve yosun lifi-CA3 sinaptik iletiminde kusurlar gösterir.Ca(2+)\/Calmodulin bağımlı protein kinaz II (CaMKII) aktivitesi için postsinaptik bir muhabir kullanarak, Wnt7a'nın omurgalarda CaMKII'yi hızla aktive ettiğini gösteriyoruz.Önemli olarak, CaMKII inhibisyonu, Wnt7a'nın omurga büyümesi ve uyarıcı sinaptik güç üzerindeki etkilerini ortadan kaldırır.Bu veriler, Wnt7a sinyallemesinin, dendritik omurgalarda CaMKII'nin lokal aktivasyonu yoluyla omurga büyümesini ve sinaptik kuvveti düzenlemek için kritik olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, aberrant Wnt7a sinyallemesi, uyarıcı sinyallemenin bozulduğu nörolojik bozukluklara katkıda bulunabilir."}
{"_id":"12948892","text":"Glioblastoma hücrelerinin Ca2+ geçirgen AMPA tipi glutamat reseptörleri aracılığıyla otokrin veya parakrin döngüler yoluyla proliferasyon ve göç için glutamat salgıladığı ve kullandığına dair kanıtlar birikmiştir.Burada, AMPA reseptörü tarafından aracılık edilen Ca2+ sinyallemesinin, akt aktivasyonu yoluyla glioblastoma hücrelerinin büyümesini ve motilitesini düzenlediğini gösteriyoruz.Ca2+, Ser-473'te Ca2+ geçirgen AMPA reseptörü fosforile Akt aracılığıyla sağlanır, böylece proliferasyon ve hareketliliği kolaylaştırır.Akt'ın baskın-negatif bir formu, Ca2 + geçirgen AMPA reseptörünün aşırı ekspresyonu ile hızlandırılmış hücre proliferasyonunu ve göçünü inhibe etti.Buna karşılık, Akt'ın kurucu olarak aktif bir formunun tanıtılması, tümör hücrelerini, GluR2 cDNA'nın verilmesiyle Ca2+ geçirgen AMPA reseptörünün Ca2+ geçirgen reseptörlerine dönüştürülmesiyle indüklenen apoptozdan kurtardı.Bu nedenle, Akt, glioblastoma hücrelerinde AMPA reseptörü tarafından aracılık edilen Ca2 + işaretleyicisi için aşağı akım efektörleri olarak işlev görür.Glutamat-AMPA reseptör-Akt yolunun aktivasyonu, insan glioblastomunun yüksek derecede anaplazi ve invazif büyümesine katkıda bulunabilir.Bu yeni yol alternatif bir terapötik hedef verebilir."}
{"_id":"12966719","text":"CD8 doku yerleşik bellek T (TRM) hücreleri viral enfeksiyonun etkin yerel kontrolünü sağlar, ancak CD4 TRM'nin rolü daha az açıktır.Burada, parabiyotik fareler kullanarak, genital mukozadaki CD4 TRM hücrelerinin önceden var olan bir havuzunun, ölümcül bir herpes simpleks virüsü 2 (HSV-2) enfeksiyonundan tam olarak korunmak için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Yerel bir makrofaj ağı tarafından salgılanan kemokinler, dolaşımdaki bellek T hücrelerinden bağımsız olarak hafıza lenfosit kümelerinde (MLC'lerde) vajinal CD4 TRM'yi korudu.MLC'ler içindeki CD4 TRM hücreleri HSV-2'ye yanıt olarak genişleyen klonlarda zenginleştirildi.Sonuçlarımız, cinsel yolla bulaşan bir virüsten korunmak için TRM hücrelerinin kurulmasını sağlayan ve böyle bir havuzun nasıl kurulabileceğine dair bilgiler sağlayan aşı stratejilerine duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır."}
{"_id":"12991445","text":"OBEKTİF Sigara, plazma lipidleri, lipoproteinler, apolipoproteinler ve fibrinojenin saphenöz ven femopopliteal bypass greftlerinin bir yıldaki açıklığı üzerindeki etkilerini belirlemek.DESIGN Sapenöz ven femopopliteal bypass greftleri olan hastaların prospektif çalışması çok merkezli bir çalışmaya girdi.Setting Surgical koğuşları, poliklinikleri ve Londra ve Birmingham'daki iki üçüncül sevk merkezi tarafından koordine edilen ev ziyaretleri.Hastaların 157'si (ortalama yaş 66.6 (SD 8.2)), 113'ü patentli greftler ve 44'ü bypasstan bir yıl sonra tıkalı greftlerle.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Kümülatif yüzde bir yılda.Sigara içmek için SONUÇLAR İşaretleyiciler (kan karboksihaemoglobin konsantrasyonu (0,05'ten az) ve plazma tiyosiyanat konsantrasyonu (0,01'den az) ve fibrinojen plazma konsantrasyonları (p 0,001'den az) ve apolipoproteinler AI (0,04'ten az) ve (p) (0,05'ten az) tıkalı greftli hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti.Serum kolesterol konsantrasyonları bypasstan bir yıl sonra patenti kalan greftli hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti (p 0.005).Sigara markörlerinin analizi, hastaların dörtte birinin (40) sigarayı bıraktığı iddialarında doğru olmadığını gösterdi.Sigara markörlerine dayanarak, sigara içenlerde greftlerin sıklığı, sigara içmeyenlere göre yaşam tablosu analizi ile bir yılda anlamlı derecede düşüktü (63% v 84%, p 0.02'den az).Patens, ortancanın altında plazma fibrinojen konsantrasyonu olan hastalarda yaşam tablosu analizi ile, yukarıda konsantrasyona sahip olanlara göre önemli ölçüde daha yüksekti (90% v 57%, p 0.002'den az).Şaşırtıcı bir şekilde, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol konsantrasyonunun artması, aralığın alt yarısındaki değerlerde (p 0.02'den daha az) ortalamanın üzerindeki değerlerde (sadece% 68) bir yıldaki (% 85) iyileştirilmiş bolluk ile önemli ölçüde ilişkiliydi.CONCLUSIONS Plazma fibrinojen konsantrasyonu, greft oklüzyonunu öngören en önemli değişkendi ve ardından sigara işaretleyicileri geldi.Hastaların sigara içmesini durdurmak için daha güçlü bir yaklaşıma ihtiyaç vardır; ven greftlerinin keskinliğini artırmak için terapötik önlemler serum kolesterol konsantrasyonu yerine plazma fibrinojen konsantrasyonunu azaltmaya odaklanmalıdır."}
{"_id":"13000926","text":"Soğuk yaralanma, donma sıcaklıklarına maruz kalma ve hatta şiddetli soğuk ve rüzgarlı bir ortama kısa süre maruz kalma ile üretilen bir doku travmasıdır.Donmuş dokunun yeniden ısıtılması, kan reperfüzyonu ve eşzamanlı olarak serbest oksijen radikallerinin üretilmesi ile ilişkilidir.Bu incelemede, serbest oksijen radikallerinin eylem mekanizmasının mevcut anlayışı, yeniden ısıtma sırasında soğuk yaralanma ile ilgili olarak tartışılmaktadır.İskemi sırasında azalan enerji depoları, adenin nükleotidlerinin birikmesine ve lipit membranlarının parçalanması nedeniyle serbest yağ asitlerinin serbest kalmasına yol açar.Yeniden ısıtmada, serbest yağ asitleri siklo-oksijenaz yoluyla metabolize edilir ve adenin nükleotidleri ksantin oksidaz yolu ile metabolize edilir.Bunlar serbest oksijen radikallerinin kaynağı olabilir.Lökositler soğuk yaralanmanın patogenezinde de önemli bir rol oynayabilir.Süperoksit dismutaz ve katalaz gibi oksijen radikal leşçileri soğuk kaynaklı yaralanmayı azaltmaya yardımcı olabilir, ancak plazma zarını kolayca geçememesi nedeniyle eylemleri sınırlıdır.Lipid çözünür antioksidanların, peroksidatif reaksiyonların tutuklanabileceği membranlarda bulunmaları nedeniyle daha etkili leş yiyiciler olma olasılığı yüksektir."}
{"_id":"13001323","text":"Yüksek kalorili diyetlerle kronik beslenme, obezite ve tip 2 diabetes mellitus'a (T2DM), yüz milyonlarca insanı etkileyen hastalıklara neden olur.Bu nedenle, diyet kaynaklı metabolik dengesizliğe karşı koruma yollarını anlamak, tıbbi açıdan son derece önemlidir.Burada, steroidojenik faktör 1 (SF1) nöronlarında SIRT1 eksikliği olan farelerin, maladaptif enerji harcaması nedeniyle diyet obezitesine aşırı duyarlı olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, mutant fareler iskelet kasındaki insülin direnci nedeniyle diyet T2DM geliştirmeye duyarlılığı artırmıştır.Mekanik olarak, bu sapmalar, kısmen, nöropeptid orexin-A ve hormon leptinin bozulmuş metabolik eylemlerinden ortaya çıkar.Tersine, SF1 nöronlarında SIRT1'i aşırı ifade eden fareler, artan enerji harcaması ve artmış iskelet kası insülin duyarlılığı nedeniyle diyet kaynaklı obezite ve insülin direncine daha dirençlidir.Sonuçlarımız, diyet metabolik dengesizliğine karşı SF1 nöronlarında SIRT1'in önemli koruyucu rollerini ortaya koymaktadır."}
{"_id":"13007205","text":"Stromal fibroblastlar, matriks metalloproteinazların (MMP'ler) salınması yoluyla tümör istilasına katkıda bulunabilir.Nüfus çalışmaları, MMP genlerindeki tek nükleotitli polimorfizmlerin (SNP'ler) ifade seviyelerini etkilediğini ve meme kanseri riski ve hastalık ilerlemesi ile ilişkili olabileceğini öne sürmüştür.Bu çalışma, MMP SNP genotipinin konak fibroblastların tümör hücresi istilasını teşvik etme kabiliyeti üzerindeki etkisini doğrudan inceledi.Birincil meme fibroblastları, (n = 13) veya (n = 19) meme kanseri olmayan hastalardan izole edildi ve meme kanseri hücre istilasını teşvik etme yetenekleri in vitro in vitro invasion testlerinde ölçüldü.Fibroblast istila teşvik kapasitesi (IPC), donör tipi (tümör veya tümör dışı hasta), MMP-1, MMP-3 ve MMP-9 SNP genotipi ve MMP aktivitesi ile ilgili olarak bağımsız numuneler t testi ve varyans analizi kullanılarak analiz edilmiştir.Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı.Tümör türevli fibroblastlar normal fibroblastlara göre daha yüksek düzeyde istilayı teşvik etti (p = 0.041).IPC genotip ile ilgili olduğunda, yüksek ekspresyonlu MMP-3 5A \/ 5A genotipli tümör fibroblastları tarafından 5A \/ 6A \/ 6A genotiplerine (sırasıyla p = 0.05 ve 0.07) kıyasla daha yüksek IPC seviyeleri üretildi ve bu da geliştirilmiş MMP-3 salınımı ile ilişkilendirildi.MMP-3'ün fonksiyonel önemi, rekombinant MMP-3 varlığında artan istila ile gösterilirken, azalma belirli bir MMP-3 inhibitörü varlığında meydana geldi.Fibroblast IPC ile yüksek ekspresyonlu MMP-1 genotipi (p = 0.031) arasında ters bir ilişki gösterildi, ancak MMP-9 SNP durumu ile hiçbir ilişki görülmedi.Buna karşılık, normal fibroblastlar, MMP genotipi ile ilişkili olarak IPC'de herhangi bir değişiklik göstermedi, MMP-3 5A \/ 5A fibroblastlar, tümör kaynaklı muadillerinden önemli ölçüde daha düşük IPC seviyeleri sergilediler (p = 0.04).Bu çalışma, tümör kaynaklı fibroblastların normal fibroblastlardan daha yüksek IPC seviyeleri sergilediğini ve MMP-3 5A \/ 5A genotipinin geliştirilmiş MMP-3 salınımı ile buna katkıda bulunduğunu göstermiştir.Yüksek ifade eden bir genotipe rağmen, normal fibroblastlar daha yüksek IPC veya geliştirilmiş MMP salınımı göstermez.Bu, tümör kaynaklı fibroblastlarda daha karmaşık değişikliklerin meydana geldiğini ve MMP SNP genotipinin tam olarak ifade edilmesini sağladığını ve bunların doğada muhtemelen epigenetik olduğunu göstermektedir.Sonuçlar, meme kanseri olan kadınlarda, yüksek ekspresyonlu bir MMP-3 genotipinin tümör ilerlemesini daha etkili bir şekilde destekleyebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"13011249","text":"Kanserin ayırt edici özellikleri, insan tümörlerinin çok aşamalı gelişimi sırasında elde edilen altı biyolojik yeteneği içerir.Belirginlikler, neoplastik hastalığın karmaşıklığını rasyonelleştirmek için bir örgütlenme ilkesi oluşturur.Proliferatif sinyallemeyi sürdürmeyi, büyüme baskılayıcılardan kaçınmayı, hücre ölümüne direnmeyi, çoğaltıcı ölümsüzlüğü sağlamayı, anjiyogenezi teşvik etmeyi ve istila ve metastazı aktive etmeyi içerirler.Bu ayırt edici özelliklerin altında genom dengesizliği vardır, bu da edinimlerini hızlandıran genetik çeşitliliği ve birden fazla ayırt edici işlevi teşvik eden iltihaplanmayı oluşturur.Son on yıldaki kavramsal ilerleme, potansiyel genelliğin ortaya çıkan iki özelliğini, enerji metabolizmasının liste yeniden programlanmasına ve bağışıklık yıkımından kaçınmaya ekledi.Kanser hücrelerine ek olarak, tümörler başka bir karmaşıklık boyutu sergilerler: \"tümör mikro ortamı\" oluşturarak ayırt edici özelliklerin edinilmesine katkıda bulunan, görünüşte normal hücrelerden oluşan bir repertuar içerirler.Bu kavramların yaygın uygulanabilirliğinin tanınması, insan kanserini tedavi etmek için yeni araçların gelişimini giderek daha fazla etkileyecektir."}
{"_id":"13025574","text":"Yüksek dozda iyonlaştırıcı radyasyon, insanlarda açıkça zararlı sonuçlar üretir, ancak sadece kanser indüksiyonu dahil değildir.Çok düşük radyasyon dozlarında durum çok daha az açıktır, ancak düşük doz radyasyonun riskleri, kanser için tarama testleri, nükleer gücün geleceği, mesleki radyasyona maruz kalma, sık uçan riskler, insanlı uzay araştırmaları ve radyolojik terörizm gibi çeşitli konularla ilgili olarak toplumsal öneme sahiptir.Düşük doz radyasyonun risklerini ölçmede karşılaşılan zorlukları gözden geçiriyor ve iki spesifik soruyu ele alıyoruz.İlk olarak, insanlarda artmış kanser risklerinin iyi bir kanıtı olan en düşük x veya gama ışınımı dozu nedir?Epidemiyolojik veriler, akut maruz kalma için yaklaşık 10-50 mSv ve uzun süreli maruz kalma için yaklaşık 50-100 mSv olduğunu göstermektedir.İkincisi, bu tür kanser riski tahminlerini hala daha düşük dozlarda tahmin etmenin en uygun yolu nedir?Deneysel olarak topraklanmış, ölçülebilir, biyofiziksel argümanlarla desteklendiği göz önüne alındığında, kanser risklerinin orta ila çok düşük dozlardan doğrusal bir ekstrapolasyonu şu anda en uygun metodoloji olarak görünmektedir.Bu doğrusallık varsayımı mutlaka en muhafazakar yaklaşım değildir ve muhtemelen radyasyon kaynaklı bazı kanser risklerinin hafife alınmasına ve diğerlerinin aşırı tahmin edilmesine neden olacaktır."}
{"_id":"13048272","text":"Kombinatorik transkripsiyon faktörü (TF) etkileşimleri hücresel fenotipleri kontrol eder ve bu nedenle kök hücre oluşumunu, bakımını ve farklılaşmasını destekler.Burada, kan sapı \/ progenitör hücrelerinin on önemli düzenleyicisi (SCL \/ TAL1, LYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, MEIS1, PU.1, ERG, FLI-1 ve GFI1B) için genom çapında bağlanma kalıplarını ve kombinatoryal etkileşimlerini bildiriyoruz, böylece bugüne kadar herhangi bir yetişkin kök \/ progenitör hücre tipi için en kapsamlı TF veri setini sunuyoruz.Karmaşık bağlanma modellerinin genom çapında hesaplama analizi, ardından fonksiyonel doğrulama, aşağıdakileri ortaya çıkardı: ilk olarak, TF'lerin bir heptadı (SCL, LLYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, ERG ve FLI-1) arasında daha önce tanınmayan bir kombinatorik etkileşim.İkincisi, DNA'ya karmaşık bağlanmayı stabilize etmek için dört anahtar düzenleyici (RUNX1, GATA2, SCL ve ERG) arasındaki doğrudan protein-protein etkileşimlerini dahil ediyoruz.Üçüncü olarak, Runx1(+\/-)::Gata2(+\/-) bileşiği heterozigot fareler, midgestation'da ciddi hematopoetik kusurlarla uygun değildir.Birlikte ele alınan bu çalışma, kök ve progenitör hücrelerin transkripsiyonel kontrolüne ilişkin yeni fonksiyonel içgörüler üretmede genom çapında analizin gücünü göstermektedir."}
{"_id":"13070316","text":"Tümör anjiyogenezi, hızla büyüyen malign dokuların gerekli besin maddeleri ve oksijen ile tedarik edilmesi için gerekli bir süreçtir.Anjiyojenik bir anahtar, tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve büyümesini sağlar ve metastatik hastalığa neden olan vazolatüre erişmelerini sağlar.Tümör hücreleri tarafından işe alınan ve yeniden programlanan monosit türevli makrofajlar, anjiyojenik anahtarı artıran ana anjiyojenik faktörler kaynağı olarak hizmet eder.Tümör endotelyum anjiyopoietin-2 salgılar ve ayrıca tümör bölgelerine monositleri (TEM) ifade eden TIE2 reseptörünün işe alınmasını kolaylaştırır.Tümörlerle ilişkili makrofajlar (TAM) tümörlerin avasküler bölgelerinde hipoksiyi algılar ve VEGFA gibi anjiyojenik faktörlerin üretilmesiyle reaksiyona girer.VEGFA, endotel hücrelerinin (EC) ve makrofajların kemotaksisini uyarır.Bazı tümörlerde TAM, MMP9'un önemli bir kaynağı olarak görünmektedir.MMP9'un TAM tarafından yükseltilmiş ifadesi, hücre dışı matriks (ECM) bozulmasına ve biyoaktif VEGFA'nın salınmasına aracılık eder.TAM tarafından salınan diğer anjiyojenik faktörler arasında temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF), timidin fosforilaz (TP), ürokinaz tipi plazminojen aktivatör (uPA) ve adrenomedulin (ADM) bulunur.Makrofajlar tarafından anjiogenez indüksiyonu için kullanılan aynı faktörler [vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGF-A) ve MMP9] lenfanjiogenezi destekler.TAM, lenfatik endotelyumun yerleşik belirteçlerinden biri olan LYVE-1'i ifade edebilir.TAM, tümör lenfanjiogenezini sadece pro-limphanjiyojenik faktörlerin salgılanmasıyla değil, aynı zamanda lenfatik EC'ye trans-farklılaşma ile de destekler.Yeni pro-anjiyojenik faktör YKL-40, sitokinler veya büyüme faktörleri olarak hareket eden memeli kitinaz benzeri proteinler (CLP) ailesine aittir.İnsan CLP ailesi YKL-40, YKL-39 ve SI-CLP'den oluşur.Makrofajlarda üç CLP'nin de üretimi antagonist olarak sitokinler tarafından düzenlenir.Yakın zamanda YKL-40 in vitro ve hayvan tümör modellerinde anjiogenezi indüklediği tespit edilmiştir.YKL-40 nötralize edici monoklonal antikor tümör anjiogenezini ve ilerlemesini engeller.Tümör anjiogenezinde ve lenfanjiogenezde YKL-39 ve SI-CLP'nin rolü araştırılmaya devam etmektedir."}
{"_id":"13071728","text":"Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 2015 yılında HIV ile yaşayan tüm insanların, CD4 sayımına bakılmaksızın, tanı konulduktan sonra antiretroviral tedaviyi (ART) başlatmalarını öneren gözden geçirilmiş kılavuzlar yayınladı.Bununla birlikte, az sayıda çalışma, ART'ın hızlı bir şekilde ölçeklendirilmesi için gereken küresel kaynakları öngörmüştür.Sağlık Politikası Projesi kapsamında, ihtiyaç duyulan tesis düzeyindeki finansal kaynaklarla birlikte 2015-2020 yılları arasında ART ile ilgili uygunluk ve sayıları tahmin etmek için 97 ülke için modelleme analizleri yaptık.Tahmini finansal gereksinimleri, mevcut tahmini finansmanla karşılaştırdık.YÖNTEMLER VE BULUŞLAR Güncel kapsam seviyeleri ve gelecekteki tedavi ihtiyacı ülkeye özgü epidemiyolojik ve demografik verilere dayanıyordu.Tedavide simüle edilen yıllık kişi sayısı üç senaryodan türetilmiştir: (1) ülkelerin mevcut ART uygunluk politikalarının devamı, (2) DSÖ 2013 uygunluk yönergelerinin yönlerinin evrensel olarak benimsenmesi ve (3) DSÖ 2015 yönergelerine göre genişletilmiş uygunluk ve HIV\/AIDS Ortak Birleşmiş Milletler Programı \"90-90-90\" ART hedeflerinin karşılanması.Antiretroviral ilaçlar, laboratuvar testleri ve tesis düzeyindeki personel ve genel giderler için yıllık kaynak gereksinimlerindeki belirsizliği modelledik.25.7 (%95 CI 25.5, 26.0) milyon yetişkin ve 1,57 (%95 CI 1.55, 1.60) milyon çocuğun 2020 yılına kadar ART alabileceğini tahmin ediyoruz, ülkeler mevcut uygunluk planlarını korurlarsa ve tarihsel oranlara göre kapsama alanını artırırlarsa, bu iddialı olabilir.Ülkeler, DSÖ 2013 yönergelerinin yönlerini eşit olarak benimserse, 26.5 (%95 CI 26.0 27.0) milyon yetişkin ve 1.53 (%95 CI 1.52, 1.55) milyon çocuk 2020 yılına kadar ART'ta olabilir.90-90-90 senaryosu altında, 30.4 (%95 CI 30.1, 30.7) milyon yetişkin ve 1.68 (%95 CI 1.63, 1.73) milyon çocuk 2020 yılına kadar tedavi görebilir.2015-2020 yılları arasında bu ülkelerde ART'ın ölçeklendirilmesi için gereken tesis düzeyindeki finansal kaynakların, mevcut senaryo kapsamında 45,8 ABD Doları (95% CI 45,4, 46,2), WHO 2013 senaryosu altında 48,7 ABD Doları (95% CI 47,8, 49,6) ve 90-90-90 senaryosu altında 52,5 ABD Doları (95% CI 51,4, 53,6) milyar ABD Doları olduğu tahmin edilmektedir.Son dış ve iç finansman eğilimlerini yansıttıktan sonra, tahmini 6-y finansman açığı, maliyet senaryosuna ve ABD Başkanı'nın AIDS Yardımı için Acil Durum Planı katkı seviyesine bağlı olarak 19.8 milyar ABD Doları ile 25.0 milyar ABD Doları arasında değişiyor ve yalnızca ART emtiaları için 14,0 ABD Doları ile 16,8 milyar ABD Doları arasında değişiyor.Çalışma, ART hizmet sunumu için gerekli olan yukarıdaki yeterlilik ve diğer maliyetleri ve ülkeye ve bölgeye özgü verilerin kullanılabilirliği ve kalitesi ile sınırlandırılmıştır.Üç senaryoda ART alan tahmini kişi sayısı, ülkelerin test ve teklif yaklaşımını benimsemedikleri ve ART kapsamını artırmadıkları sürece 90-90-90 tedavi hedefine (2020 yılına kadar HIV ile yaşayanların %81'i) ulaşma olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.Sonuçlarımız, ART ölçeklendirmesi için gelecekteki kaynak ihtiyaçlarının başka yerlerde belirtilenden daha küçük olduğunu, ancak yine de yerli veya yenilikçi finansman kaynaklarından veya verimlilik kazançlarından ek kaynak seferberliği olmadan küresel HIV yanıtının sürdürülebilirliğini önemli ölçüde tehdit ettiğini göstermektedir.Dünya DSÖ 2015 yönergelerini benimsemeye doğru ilerledikçe, değeri burada değerlendirilen düşük maliyetli, son derece etkili antiretroviral rejimlerin tanıtılması da dahil olmak üzere teknolojideki gelişmeler, daha fazla insanın mevcut kaynaklarla ART'ta yer almasını sağlayan \"oyun değiştiriciler\" olduğunu kanıtlayabilir."}
{"_id":"13083189","text":"Çevresel belirleyicilerin fiziksel aktivite kalıpları üzerindeki önemli etkisinin tanınmasına rağmen, fiziksel aktivitenin çevresel \/ kontekstsel belirleyicilerinin etkisini değerlendirmek için minimal ampirik araştırmalar yapılmıştır.Bu makale, ABD'li ergenlerin alt popülasyonları arasında fiziksel aktivite ve hareketsizlik kalıplarının çevresel ve sosyodemografik belirleyicilerini araştırmayı amaçlamaktadır.Çevresel belirleyicileri fiziksel ortamda fiziksel aktiviteye katılma fırsatına doğrudan etki eden değiştirilebilir faktörler olarak tanımlıyoruz.Mevcut araştırma, fiziksel aktivite ve hareketsizliğin çevresel ve sosyodemografik belirleyicilerini, bu bulguların fiziksel aktiviteyi artırmak ve ergenler arasındaki hareketsizliği azaltmak için toplumsal düzeyde müdahale stratejilerine işaret edebileceği imasıyla inceler.Çalışma popülasyonu, ABD orta ve liselerine kayıtlı 17 766 ABD'li ergen üzerinde 1996 Ulusal Ergen Sağlığı Uzunlamasına Çalışması'ndan (3933 Hispanik olmayan siyah, 3148 Hispanik ve 1337 Asyalı dahil) ulusal olarak temsili verilerden oluşur.Saatler\/haftalık hareketsizlik (TV\/video izleme ve video\/bilgisayar oyunları) ve zaman\/hafta orta şiddette fiziksel aktivite anketi ile toplanmıştır.Sonuç değişkenleri, kategorilere ayrılan orta ila şiddetli fiziksel aktivite ve hareketsizlik idi (fiziksel aktivite: 0-2 kez \/ hafta, 3-4 kez \/ hafta ve>\/=5 kez \/ hafta; eylemsizlik: 0-10 saat \/ hafta, 11-24 saat \/ hafta ve>\/=25 saat \/ hafta).Fiziksel aktivite ve hareketsizliğin sosyodemografik ve çevresel korelasyonları, maruz kalma ve kontrol değişkenleri olarak kullanıldı ve cinsiyet, yaş, kentsel ikamet, okul fiziksel eğitim programına katılım, topluluk dinlenme merkezinin kullanımı, mahallede ciddi suçların rapor edildiği toplam olaylar, sosyoekonomik durum, etnik köken, ABD'de ikamet oluşumu, evde anne\/babanın varlığı, hamilelik durumu, iş durumu, okul içi durum, bölge ve görüşme ayını içeriyordu.Düşük ve orta fiziksel aktivite ve hareketsizliğe karşı yüksek logistik regresyon modelleri, fiziksel eğitim ve rekreasyon programlarının ve sosyodemografik faktörlerin fiziksel aktivite ve hareketsizlik kalıpları üzerindeki potansiyel etkilerine ilişkin kanıtları incelemek için çevresel ve sosyodemografik faktörlerle ilgili cinsiyet ve etnik etkileşimleri araştırmak için kullanılmıştır.SONUÇLAR Şiddetli fiziksel aktiviteye ılımlılık daha düşüktü ve İspanyol olmayan siyahi ve Hispanik ergenler için hareketsizlik daha yüksekti.Okul fiziksel eğitim programlarına katılım bu ergenler için oldukça düşüktü ve yaşla birlikte azaldı.Günlük okul beden eğitimi (PE) program sınıflarına (ayarlanmış oran oranı [AOR]: 2.21; güven aralığı [CI]: 1.82-2.68) ve bir topluluk dinlenme merkezinin (AOR: 1.75; CI: 1.56-1.96) kullanılmasına katılım, yüksek düzeyde orta ila kuvvetli fiziksel aktiviteye girme olasılığının artmasıyla ilişkilendirildi.Anne eğitimi, yüksek hareketsizlik kalıpları ile ters ilişkiliydi; örneğin, yüksek lisans veya mesleki dereceli bir anneye sahip olmak, yüksek hareketsizlik için bir AOR (CI:.48-.76) ile ilişkiliydi.Yüksek aile geliri, orta ila şiddetli fiziksel aktivitenin artması (AOR: 1.43; CI: 1.22-1.67) ve hareketsizliğin azalması (AOR:.70; CI:.59-.82) ile ilişkilendirildi.Yüksek mahalle ciddi suç seviyesi, orta ila şiddetli fiziksel aktivitenin en yüksek kategorisinde düşme olasılığının azalmasıyla ilişkiliydi (AOR: .77; CI: .66-.91).Bu sonuçlar, ergenlerin aktivite kalıpları ile okul PE ve toplum rekreasyon programlarına katılım gibi değiştirilebilir çevresel faktörler arasında önemli ilişkiler olduğunu göstermektedir.Okul PE programlarına katılımın ABD ergenlerinin fiziksel aktivite kalıpları üzerindeki belirgin ve önemli etkisine rağmen, bu tür okul PE programlarına çok az ergen katıldı; tüm ergenlerin sadece% 21,3'ü"}
{"_id":"13097856","text":"2002 yılında dünya çapında yaklaşık 877.000 kişi intihar ederek hayatını kaybetti.Bazı gelişmiş ülkeler ulusal intihar önleme planlarını uygulamıştır.Bu planlar genellikle birden fazla müdahale önermesine rağmen, etkinliği nadiren değerlendirilir.OBJEKTİFLER Belirli intihar önleme müdahalelerinin etkinliğine ilişkin kanıtları incelemek ve gelecekteki önleme programları ve araştırmaları için önerilerde bulunmak.MEDLINE, Cochrane Kütüphanesi ve PsychINFO veritabanlarının elektronik aramaları ile intihar önleme ile ilgili birden fazla arama terimi kullanılarak ilgili yayınlar tespit edilmiştir.1966 ve Haziran 2005 arasında yayınlanan çalışmalar, büyük alanlarda önleyici müdahaleleri değerlendirenleri; genel halk ve profesyoneller için eğitim ve farkındalık; risk altındaki bireyler için tarama araçları; psikiyatrik bozuklukların tedavisi; ölümcül araçlara erişimin kısıtlanması; ve intiharla ilgili sorumlu medya raporlarını içeriyordu.DATA EXTRACTION Verileri, ilginin birincil sonuçları üzerine çıkarıldı: intihar davranışı (tamamlama, deneme, fikir oluşturma), aracı veya ikincil sonuçlar (tedavi arayışı, risk altındaki bireylerin tanımlanması, antidepresan reçete \/ kullanım oranları, yönlendirmeler) veya her ikisi.15 ülkeden uzmanlar tüm çalışmaları gözden geçirdi.Dahil edilen makaleler, tamamlanmış ve intihara teşebbüs ve intihar düşüncesi hakkında rapor verenler; veya, uygulanabilir olduğunda, yardım arama davranışı, risk altındaki bireylerin tanımlanması, tedaviye giriş ve antidepresan reçete oranları dahil olmak üzere ara sonuçlardı.Araştırma sorusunun açıkça tanımlandığı 3 ana çalışma türünü dahil ettik: sistematik incelemeler ve meta-analizler (n = 10); nicel çalışmalar, ya randomize kontrollü çalışmalar (n = 18) ya da kohort çalışmaları (n = 24); ve ekolojik ya da nüfus temelli çalışmalar (n = 41).Çalışma popülasyonlarının ve metodolojisinin heterojenliği, biçimsel meta-analizine izin vermemiştir; bu nedenle, bir anlatı sentezi sunulur.DATA SYNTHESIS Hekimlerin eğitimi ve ölümcül araçlara erişimin kısıtlanması intiharı engellemiştir.Halk eğitimi, tarama programları ve medya eğitimi gibi diğer yöntemler daha fazla teste ihtiyaç duyar.Depresyon tanıma ve tedavisinde fizik eğitimi ve ölümcül yöntemlere erişimin kısıtlanması intihar oranlarını azaltır.Diğer müdahaleler daha fazla etkinlik kanıtına ihtiyaç duyar.İntihar önleme programlarının hangi bileşenlerinin intihar ve intihar girişimi oranlarını azaltmada etkili olduğunu belirlemek, sınırlı kaynakların kullanımını optimize etmek için gereklidir."}
{"_id":"13106686","text":"DNA'nın bağışık algılanması antiviral bağışıklık için kritiktir, ancak lupus eritematozus (LE) gibi otoimmün hastalıkları da tetikleyebilir.Burada sitosolik DNA'nın saptanmasında hasarla ilişkili bir DNA modifikasyonunun dahil edilmesi için kanıt sağladık.Oksitlenmiş baz 8-hidroksiguanozin (8-OHG), DNA'da oksidatif hasarın bir göstergesi, 3' onarım eksonükleaz 1 (TREX1) aracılı bozulmaya duyarlılığını azaltarak sitozolik bağışıklık tanımayı güçlendirdi.Oksidizatif modifikasyonlar fizyolojik olarak patojen DNA'da lizozomal reaktif oksijen türlerine (ROS) maruz kalma sırasında ortaya çıktı ve oksidatif patlama sırasında nötrofil hücre dışı tuzak (NET) DNA'sında ortaya çıktı.8-OHG ayrıca LE hastalarının UV maruz kalan deri lezyonlarında bol miktardaydı ve tip I interferon (IFN) ile birlikte lokalize edildi.Lupus eğilimli farelerin derisinde oksitlenmiş DNA enjeksiyonu, hastalarda ilgili lezyonlarla yakından eşleşen lezyonları indükledi.Bu nedenle, oksitlenmiş DNA, enfeksiyon, steril enflamasyon ve otoimmünite için önemli etkileri olan prototipik hasarla ilişkili bir moleküler paterni (DAMP) temsil eder."}
{"_id":"13108582","text":"Hücre dışı matrisin önemli bir bileşeni olan Osteopontin (OPN), doku yeniden şekillendirilmesi sırasında fibrotik süreçle ilişkilidir.OPN ve sitokin interlökin (IL)-18'in bir dizi insan kardiyak patolojisinde aşırı eksprese edildiği gösterilmiştir.Bu çalışmada, kardiyak OPN ekspresyonunun düzenlenmesinde IL-18'in rolünü ve daha sonraki interstisyel fibroz ve diyastolik disfonksiyonu belirledik.Sol ventriküler basınç ve hacim aşırı yüklenmesinin murin modellerinde IL-18, OPN ekspresyonunda ve interstisyel fibroziste paralel artışlar gösterdik.Eksojen rekombinant (r)IL-18 2 wk artmış kardiyak OPN ekspresyonu, interstisyel fibroz ve diyastolik disfonksiyon için uygulanır.T yardımcısının (Th) 1 lenfosit fenotipinin seçici bir toll benzeri reseptör (TLR) 9 agonisti ile uyarılması kardiyak IL-18 ve OPN ekspresyonunu indükledi, bu da artmış kardiyak fibriller kollajen konsantrasyonları ve diyastolik disfonksiyon ile sonuçlanan interstisyel fibrozis ile ilişkiliydi.rIL-18, kardiyak fibroblast kültürlerinin birincilinde OPN ekspresyonunu ve protein seviyelerini indükledi.TLR9 uyarılmış T lenfosit kültürlerinden koşullu medya, kardiyak fibroblastlarda IL-18 ve OPN ekspresyonunu indüklerken, nötralize edici bir antikorla IL-18 reseptörünün abluka altına alınması OPN ekspresyonundaki artışı ortadan kaldırdı.Ayrıca, transkripsiyon faktörü interferon düzenleyici faktör (IRF)1 veya IRF1 küçük müdahale RNA'sında (siRNA) bir mutasyon, kardiyak fibroblastlarda IL-18 ve OPN'nin azalmış ekspresyonu ile sonuçlandı.Basınç aşırı yüklemesi ile IRF1-mutant fareler, kardiyak dokuda IL-18 ve OPN ekspresyonunun düşürülmesini, kardiyak fibrotik gelişimin azalmasını ve vahşi tipe kıyasla sol ventrikül fonksiyonunun artmasını gösterdi.Bu sonuçlar, IL-18 indüksiyonunun OPN aracılı kardiyak fibrozis ve diyastolik disfonksiyonu düzenlediğine dair doğrudan kanıtlar sağlar."}
{"_id":"13123189","text":"BACKGROUND RNA-Seq transkript bolluklarının ölçülmesinde devrim yaratıyor.RNA-Seq verilerinden transkript nicelemesinde önemli bir zorluk, bu haritayı birden fazla gene veya izoforma okumaktır.Bu konu, dizili genomların yokluğunda de novo transkriptom meclisleri ile niceleme için özellikle önemlidir, çünkü hangi transkriptlerin aynı genin izoformları olduğunu belirlemek zordur.İkinci önemli konu, okuma sayısı, okuma uzunluğu ve okumaların cDNA parçalarının bir veya her iki ucundan gelip gelmediği açısından RNA-Seq deneylerinin tasarımıdır.SONUÇLAR Tek uçlu veya çift uçlu RNA-Seq verilerinden gen ve izoform bolluklarını ölçmek için kullanıcı dostu bir yazılım paketi olan RSEM'i sunuyoruz.RSEM bolluk tahminleri,% 95 güvenilirlik aralıkları ve görselleştirme dosyaları çıkarır ve ayrıca RNA-Seq verilerini simüle edebilir.Diğer mevcut araçların aksine, yazılım bir referans genomu gerektirmez.Böylece, bir de novo transkriptom birleştiricisi ile birlikte RSEM, dizili genomları olmayan türler için doğru transkript nicelemesini sağlar.Simüle edilmiş ve gerçek veri setleri üzerinde RSEM, referans genomuna dayanan niceleme yöntemlerine göre üstün veya karşılaştırılabilir performansa sahiptir.RSEM'in belirsiz haritalama okumalarını etkili bir şekilde kullanma yeteneğinden yararlanarak, doğru gen düzeyinde bolluk tahminlerinin en iyi şekilde çok sayıda kısa tek uç okuma ile elde edildiğini gösteriyoruz.Öte yandan, tek genler içindeki izoformların göreceli frekanslarının tahminleri, her gen için olası ek formların sayısına bağlı olarak, eşleştirilmiş uç okumaların kullanılmasıyla geliştirilebilir.CONCLUSIONS RSEM, RNA-Seq verilerinden transkript bolluklarını ölçmek için doğru ve kullanıcı dostu bir yazılım aracıdır.Bir referans genomunun varlığına dayanmadığı için, de novo transkriptome meclisleri ile niceleme için özellikle yararlıdır.Buna ek olarak, RSEM, şu anda nispeten pahalı olan RNA-Seq ile niceleme deneylerinin uygun maliyetli tasarımı için değerli rehberlik sağlamıştır."}
{"_id":"13179318","text":"Geleneksel Kaplan-Meier veya Cox regresyon analizinde, genellikle başlangıçta ölçülen bir risk faktörü daha sonra ölüm ile ilgilidir.Bununla birlikte, takip sırasında işler değişebilir: sabit bir temel risk faktörünün etkisi zaman içinde değişebilir, bu da zaman içinde derneklerin zayıflamasına veya güçlenmesine neden olabilir veya risk faktörünün kendisi zaman içinde değişebilir.Bu makalede, sabit bir temel risk faktörünün kısa vadeli ve uzun vadeli etkileri (zamana bağlı etkiler) ele alınmaktadır.Düşük kilonun diyaliz hastalarında, özellikle kısa vadede mortalite için güçlü bir risk faktörü olduğunu gösteren bir örnek sunulmuştur.Buna karşılık, aşırı kilolu, uzun vadede kısa vadede olduğundan daha güçlü olan mortalite için bir risk faktörüdür.Buna ek olarak, zamana bağlı risk faktörlerinin (zamana bağlı risk faktörleri olarak adlandırılan) mortalite ile nasıl ilişkili olduğu analizi, devam filmi için ayarlamanın tuzağına dikkat ederek gösterilmiştir.Zamanla etkilerin doğru analizi, açık bir araştırma sorusuyla yönlendirilmelidir.Zamana bağlı risk faktörlerinin olduğu kadar zamana bağımlı etkileri olan her iki araştırma sorusu da zamana bağlı Cox regresyon analizi ile analiz edilebilir.Zamana bağlı risk faktörlerinin kullanılmasının genellikle sadece kısa vadeli etkilere odaklanmayı gerektirdiği gösterilecektir."}
{"_id":"13189693","text":"Neuregulin 1 (NRG1), postsinaptik erbB4 reseptör tirozin kinazını aktive eden gizli bir trofik faktördür.Hem NRG1 hem de erbB4 tekrar tekrar şizofreni ile ilişkilendirilmiştir, ancak aşağı akış hedefleri iyi karakterize edilmemiştir.ErbB4 internöronlarda oldukça bol bulunur ve NRG1 aracılı erbB4 aktivasyonunun internöron fonksiyonunu modüle ettiği gösterilmiştir, ancak NRG1-erbB4 sinyallemesinin internöron dendritik büyümesini düzenlemedeki rolü iyi anlaşılamamıştır.Burada, NRG1\/erbB4'ün olgun internöronlardaki dendritlerin büyümesini, büyük bir dendritik Rac1-GEF olan kalirin aracılığıyla desteklediğini gösteriyoruz.Son çalışmalar, KALRN geninin şizofreni ile olan ilişkilerini göstermiştir.Verilerimiz, bu etkiler için kritik bölge olarak kalirin-7'nin C terminus'unda fosforilasyonun önemli bir rolüne işaret ediyor.Şizofrenide azalmış internöron dendrit uzunluğu oluştuğundan, NRG1-erbB4 sinyal modülasyonlarının internöron dendritik morfogenezin kortikal devrelerde hastalığa bağlı değişikliklere nasıl ışık tutabileceğini anlamak."}
{"_id":"13223957","text":"OBJEKTİF Safra taşlarının cerrahi tedavisi için en önemli gösterge ağrı ataklarıdır.Ancak kolesistektomi sonrasında hastaların %20'si semptomatik kalmaktadır.Kolesistektomi sonrası semptomların preoperatif semptomların kalıcılığına veya yeni patolojiye ne ölçüde atfedilebileceği belirsizdir.Safra taşı hastalarında ağrı ve sindirim paterni, son zamanlarda ultrasonografi ile teşhis yöntemi olarak tanımlanmamıştır.Bu çalışmanın amacı safra taşı hastalığı için tipik olan bir ağrı modelini karakterize etmek ve ilişkili dispepsinin kapsamını tanımlamaktı.MALZEME VE YÖNTEMLER Komplike hastalık (akut kolesistit ve yaygın safra kanalı taşları) dahil olmak üzere semptomatik safra taşı hastalığı olan toplam 220 hasta, ağrı kalıplarını ve hazımsızlık belirtilerini açıklamak için ayrıntılı anketler kullanılarak görüşüldü.SONUÇLAR Tüm hastalarda sağ üst kadranda (RUQ) üst orta hat epigastrium da dahil olmak üzere ağrı vardı.Ağrı %20'de sağ altkostal bölgeye ve %14'te üst epigastrium'a lokalize edildi ve geri kalan (%66) daha eşit bir şekilde dağıtıldı.Maksimum ağrı alanı %90 olarak tanımlanabilir.Maksimum ağrı, hastaların %51'inde kostal kemerin altında ve %41'inde epigastrium'da, ancak sternumun arkasında %3'te ve arkada %5'te bulundu.Ağrı hastaların %63'ünde sırta yönlendirildi.Ortalama görsel analog ölçek (VAS) puanı çok yüksekti: 0-100 ölçeğinde 90 mm.Hastaların %90'ında aynı moda sahip olana kadar takip eden nispeten sabit bir durumla insipent veya düşük dereceli uyarı ağrısı deseni mevcuttu.Etrafta dolaşma dürtüsü %71 oranında deneyimlendi.Ağrı atakları genellikle akşam geç saatlerde veya geceleri (%77) meydana gelirken, saldırıların %85'i bir saatten fazla sürer ve neredeyse hiç yarım saatten az sürmez.Hastaların yüzde 66'sı en az bir tür gıdaya karşı toleranssızdı, ancak yağlı gıdalara sadece yüzde 48'i toleranssızdı.Fonksiyonel hazımsızlık belirtileri (gastroözofageal reflü, dispepsi veya irritabl bağırsak semptomları) ataklarla ilişkili olarak büyük çoğunluğunda görülmüştür.CONCLUSIONS Gallstone ile ilişkili ağrı, hastaların çoğunda belirli bir örüntüyü takip eder.Ağrı, maksimum yoğunlukta bir nokta ile tanımlanmış bir alanda bulunur, genellikle sevk edilir ve esas olarak bir saatten fazla süren gece meydana gelir.Hastaların çoğunluğu, esas olarak reflü tipi veya dispepsi olmak üzere fonksiyonel hazımsızlık yaşarlar."}
{"_id":"13230773","text":"CONTEXT Nüfus anketleri, Amerika Birleşik Devletleri'nde fiziksel aktivite seviyelerinin düşük olduğunu göstermektedir.Hareketsizlik, düşük kardiyorespiratuvar fitness, kardiyovasküler hastalık (CVD) morbidite ve mortalite için belirlenmiş bir risk faktörüdür, ancak kardiyorespiratuvar fitness prevalansı temsili ABD nüfus örneklerinde ölçülmemiştir.OBJEKTİFLER 12 ila 49 yaş arasındaki ABD popülasyonunda düşük zindeliğin yaygınlığını tanımlamak ve düşük zindeliği bu popülasyondaki CVD risk faktörleriyle ilişkilendirmek.DESIGN, SETTING, and PARTICIPANTS Inception cohort study from the inter-sectional nationally representative National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002 (İngilizce).Katılımcılar ergenler (12-19 yaş; n = 3110) ve yetişkinler (20-49 yaş; n = 2205) daha önce tanı konmuş CVD'den ücretsiz olarak, yaşları tahmin edilen maksimum kalp atış hızının en az %75 ila %90'ına ulaşmak için submaksimal dereceli egzersiz koşu bandı testine tabi tutuldular.Maksimal oksijen tüketimi (VO2max), kalp atış hızı tepkisini submaksimal çalışmanın referans seviyelerine göre ölçerek tahmin edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Mevcut dış referans popülasyonlarından tahmini VO2max'ın persentil kesim noktaları kullanılarak tanımlanan düşük uygunluk; standart yöntemlere göre ölçülen antropometrik ve diğer CVD risk faktörleri.SONUÇLAR Düşük fitness, ergenlerin %33,6'sında (yaklaşık 7,5 milyon ABD ergeni) ve yetişkinlerin %13,9'unda (yaklaşık 8,5 milyon ABD yetişkini); prevalans, ergen kadınlarda (%34,4) ve erkeklerde (%32,9) benzerdi, ancak yetişkin kadınlarda (%16,2) erkeklerden (%11,8) daha yüksekti.Hispanik olmayan siyahlar ve Meksikalı Amerikalılar, Hispanik olmayan beyazlara göre daha az uygundu.Tüm yaş-seks gruplarında, vücut kitle indeksi ve bel çevresi, fitness ile ters ilişkiliydi; yaş ve ırka göre ayarlanmış aşırı kilolu veya obezite oranları (vücut kitle indeksi > veya = 25) 2.1 ila 3.7 arasında değişiyordu (Herkes için P.01), düşük zindeliğe sahip kişileri orta veya yüksek zindeliğe sahip olanlarla karşılaştırıyordu.Toplam kolesterol seviyeleri ve sistolik kan basıncı daha yüksekti ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri, düşük ve yüksek zindeliğe sahip katılımcılar arasında daha düşüktü.Ergenlerde ve yetişkinlerde düşük zindelik ABD popülasyonunda yaygındır ve CVD risk faktörlerinin artan prevalansı ile ilişkilidir."}
{"_id":"13242763","text":"Memeli embriyogenezinin ilk farklılaşmış hücre soyu olan Trophectoderm (TE), memeli gelişimine özgü bir yapı olan plasentayı oluşturur.TE'nin farklılaşması erken memeli gelişiminde ayırt edici bir olaydır, ancak bu ilk farklılaşma olayının altında yatan moleküler mekanizmalar belirsiz kalır.Embriyonik kök (ES) hücreleri, POU-aile transkripsiyon faktörü Oct3\/4'ün zorla bastırılmasıyla TE soyuna farklılaşmak için indüklenebilir.Burada, bu olayın, uygun trofoblast sapı (TS) hücreleri oluşturmak için yeterli olan Caudal ile ilgili homeobox 2 (Cdx2) 'nin aşırı ekspresyonu ile taklit edilebileceğini gösteriyoruz.Cdx2, Oct3\/4 baskısıyla indüklenen trofektoderm farklılaşması için uygun değildir, ancak TS hücresinin kendi kendini yenilenmesi için gereklidir.Preimplantasyon embriyolarında Cdx2 başlangıçta Oct3\/4 ile birlikte ifade edilir ve ES hücrelerindeki hedef genlerinin karşılıklı olarak bastırılması için bir kompleks oluştururlar.Bu, soyuna özgü transkripsiyon faktörleri arasındaki karşılıklı inhibisyonun memeli gelişiminin ilk farklılaşma olayına dahil olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"13244602","text":"CD133+ insan glioblastoma multiforme (GBM) hücrelerinin popülasyonlarının tümör kök hücreleri (TSC'ler) veya tümör başlatıcı hücreler (TIC'ler) için zenginleştiği bildirildi.Bununla birlikte, yeni izole edilmiş GBM örneklerinin yaklaşık% 40'ı, CD133 + tümör hücreleri içermez, bu da CD133'ün GBM TSC'leri \/ TIC'leri için evrensel bir zenginleştirme belirteci olma olasılığını arttırır.Burada, evreye özgü embriyonik antijen 1 (SSEA-1 \/ LeX) + GBM hücrelerinin TSC \/ TIC için fonksiyonel kriterleri yerine getirdiğini gösteriyoruz, çünkü (1) SSEA-1 + hücreleri, SSEA-1-hücrelerinden farklı olarak, in vivo'da son derece tümörojeniktir; (2) SSEA-1 + hücreleri hem SSEA-1 + hem de SSEA-1-hücreleri doğurabilir, böylece hücresel bir hiyerarşi oluşturur; ve (3) SSEA-1 + hücreleri kendi kendine yenilenen potansiyele ve çoklu farklılaşmaya sahiptir.SSEA-1+ hücrelerinin belirgin bir alt popülasyonu, incelenen birincil GBM'lerden birinde (n = 24) mevcuttu ve çoğu CD133+ tümör hücresi de SSEA-1+ idi, bu da SSEA-1'in insan GBM'lerinde genel bir TSC \/ TIC zenginleştirme belirteci olabileceğini düşündürdü."}
{"_id":"13256155","text":"BACKGROUND Moleküler olarak hedeflenen ajanların, tümörleri eşleşen moleküler değişimi barındıran hastalar için anti-tümör aktivitesi olduğu bildirilmiştir.Bu sonuçlar, tanımlanmış moleküler değişiklikler temelinde moleküler olarak hedeflenen ajanların etiket dışı kullanımının artmasına yol açmıştır.Fransa'da pazarlanan, tümör moleküler profillemesi temelinde seçilen, ancak endikasyonları dışında kullanılan, standart bakım tedavisinin başarısız olduğu ileri kanserli hastalarda moleküler hedefli birkaç ajanın etkinliğini değerlendirdik.YÖNTEMLER Açık etiketli, randomize, kontrollü faz 2 SHIVA denemesi sekiz Fransız akademik merkezinde yapıldı.Her türlü metastatik katı tümör refrakterine sahip yetişkin hastaları, bir metastatik bölgenin biyopsisi veya rezeksiyonu için erişilebilir bir hastalık olan 0 veya 1 Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu performans durumuna ve en az bir ölçülebilir lezyona sahip olmaları şartıyla, bakım standardına dahil ettik.Her hastanın tümörünün moleküler profili, metastatik tümör ve büyük ölçekli genomik testlerin zorunlu bir biyopsisi ile oluşturulmuştur.Sadece, moleküler olarak hedeflenmiş 11 ajan (erlotinib, lapatinib plus trastuzumab, sorafenib, imatinib, tasatinib, vemurafenib, evolimüs, RAF\/MEK) dahil olmak üzere on rejimden biriyle eşleştirilebilen üç moleküler yoldan (hormon reseptörü, PI3K\/AKT\/mTOR, RAF\/MEK) birinde moleküler bir değişiklik tespit edilen hastaları dahil ettik.Bu hastaları rastgele (1:1), moleküler olarak hedeflenmiş bir ajan (deneysel grup) veya hekimin seçiminde (kontrol grubu) merkezi blok randomize (altı numaradaki bloklar) ile tedavi almak için görevlendirdik.Randomizasyon, web tabanlı bir yanıt sistemi ile merkezi olarak yapıldı ve Royal Marsden Hastanesi prognostik skoruna (0 veya 1 vs 2 veya 3) ve değiştirilmiş moleküler yola göre katmanlaştırıldı.Klinisyenler ve hastalar tedavi tahsisi için maskelenmedi.Her iki gruptaki tedaviler, her kurumda onaylanmış ürün bilgileri ve standart uygulama protokollerine uygun olarak verilmiş ve hastalığın ilerleme kanıtına kadar devam edilmiştir.Birincil uç nokta, bağımsız merkezi inceleme ile değerlendirilmeyen tedavi niyeti popülasyonunda ilerlemesiz hayatta kalmaydı.Belirlenen tedavilerinden en az bir doz alan hastalarda güvenliği değerlendirdik.Bu çalışma ClinicalTrials.gov, NCT01771458 numarasına kayıtlıdır.4 Ekim 2012 ve 11 Temmuz 2014 tarihleri arasında, herhangi bir tümör tipine sahip 741 hastayı taradık.293 (% 40) hasta, mevcut 10 rejimden biriyle eşleşen en az bir moleküler değişikliğe sahipti.Veri kesintisi sırasında, 20 Ocak 2015, 195 (%26) hastaya rastgele atanmış, 99'u deney grubunda, 96'sı kontrol grubundadır.Deney grubundaki tüm hastalar, kontrol grubunda 92 olduğu gibi tedaviye başladı.Kontrol grubundaki iki hasta moleküler olarak hedeflenmiş bir ajan aldı: her ikisi de etkinlik analizleri için atanan gruba dahil edildi, deney grubuna izin verilen bir ajanı alan hasta güvenlik analizleri amacıyla deneysel gruba dahil edildi, moleküler olarak hedeflenmiş bir ajan ve kemoterapi alan diğer hasta ise güvenlik analizleri için kontrol grubunda tutuldu.Median takip, deney grubunda 113 ay (IQR 58-116) ve ilerlemesiz sağkalımın birincil analizi sırasında kontrol grubunda 113 ay (81-116) idi.Median progresyonsuz sağkalım, deney grubunda 23 ay (%95 CI 17-38), kontrol grubunda 20 ay (18-21) (tehlike oranı 088, %95 CI 065-119, p=041) idi.Güvenlik popülasyonunda, moleküler olarak hedeflenmiş bir ajanla tedavi edilen 100 hastanın 43'ü (% 43) ve sitotoksik kemoterapi ile tedavi edilen 91 hastanın 32'sinde (% 35) 3-4 olumsuz olay vardı (p=0-30).Endikasyonlarının dışında moleküler olarak hedeflenmiş ajanların kullanımı, kanserli ağır tedavi görmüş hastalarda hekimin seçiminde tedavi ile karşılaştırıldığında ilerlemesiz hayatta kalmayı iyileştirmez.Moleküler olarak hedeflenmiş ajanların etiket dışı kullanımı cesaret kırıcı olmalıdır, ancak klinik çalışmalara kaydolma, etkinliğin tahmin edici biyobelirteçlerini değerlendirmek için teşvik edilmelidir."}
{"_id":"13282296","text":"CONTEXT Akut hipoglisemi tip 1 diyabetli çocuklarda bilişsel bozuklukla ilişkili olsa da, bugüne kadar yapılan hiçbir çalışma, tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda hipogliseminin demans için bir risk faktörü olup olmadığını değerlendirmemiştir.OBEKTİF Hipoglisemik atakların hastaneye yatmayı gerektirecek kadar şiddetli olup olmadığını belirlemek, tip 2 diyabetli yaşlı bir popülasyonda 27 yıl boyunca takip edilen demans riskinin artmasıyla ilişkilidir.DESIGN, SETTING, and Patients Kuzey Kaliforniya'da entegre bir sağlık hizmeti dağıtım sisteminin üyesi olan ortalama 65 yaş ve tip 2 diyabetli 16,667 hastanın 1980-2007 yılları arasında yapılan uzunlamasına bir kohort çalışması.1980-2002 yılları arasındaki ANA OUTCOME ÖLÇÜ Hipoglisemik olayları, hastane taburculuğu ve acil servis tanıları kullanılarak toplanmış ve gözden geçirilmiştir.1 Ocak 2003 tarihinden itibaren demans, hafif bilişsel bozukluk veya genel hafıza şikayetleri tanısı konmayan kohort üyeleri, 15 Ocak 2007 tarihine kadar demans tanısı için takip edildi.Demans riski, yaş, cinsiyet, ırk\/etniklik, eğitim, vücut kitle indeksi, diyabet süresi, 7 yıllık ortalama glikated hemoglobin, diyabet tedavisi, insülin kullanımı süresi, hiperlipidemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık, inme, geçici serebral iskemi ve son evre böbrek hastalığı için ayarlanmış Cox orantılı tehlike regresyon modelleri kullanılarak incelenmiştir.SONUÇLAR 1465 hastada (%8.8) en az 1 hipoglisemi tanısı kondu ve takip sırasında 1822 hastada (%11) demans tanısı kondu; 250 hastada hem demans hem de en az 1 hipoglisemi (%16.95) görüldü.Hipoglisemisi olmayan hastalarla karşılaştırıldığında, tek veya birden fazla bölümü olan hastalar, tamamen ayarlanmış tehlike oranları (HRs) ile riskte derecelendirilmiş bir artışa sahipti: 1 bölüm için (HR, 1.26; %95 güven aralığı [CI], 1.10-1.49); 2 bölüm (HR, 1.80; %95 CI, 1.37-2.36) ve 3 veya daha fazla bölüm (HR, 1.94; %95 CI, 1.42-2.64).Hipoglisemi öyküsü olan ve olmayan bireyler arasında atfedilebilir demans riski yılda% 2.39 idi (95 CI,% 1.72 -% 3.01).Tıbbi kullanım oranları, sağlık planı üyeliğinin uzunluğu veya modele ilk diyabet teşhisi eklendiğinden bu yana geçen sürenin sonuçları hafifletilmedi.Demans riski (535 bölüm) ile ilişkili olarak hipoglisemi için acil durum departmanı kabulleri incelendiğinde, sonuçlar tamamen ayarlanmış HR'ler ile benzer (0 bölümlü hastalarla karşılaştırıldığında): 1 bölüm için (HR, 1.42; %95 CI, 1.12-1.78) ve 2 veya daha fazla bölüm için (HR, 2.36; %95 CI, 1.57-3.55).Tip 2 diyabetli yaşlı hastalar arasında, ciddi hipoglisemik atak öyküsü daha büyük bir demans riski ile ilişkiliydi.Küçük hipoglisemik bölümlerin demans riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir."}
{"_id":"13283919","text":"CRACM1 (Orai1 olarak da adlandırılır), depo ile çalışan kalsiyum salınımının gözenekli alt birimini oluşturur - aktive olmuş kalsiyum kanalları.CRACM1 gen kodlamasındaki bir nokta mutasyonu, insanlarda şiddetli kombine immün yetmezlik hastalığı ile ilişkilidir.Burada -galaktosidaz aktivitesinin CRACM1 ekspresyonunu rapor ettiği CRACM1-deficient fareleri ürettik.CRACM1-deficient fareler daha küçük boyuttaydı.CRACM1-deficient farelerden elde edilen mast hücreleri, brüt kusurlu granülasyon ve sitokin salgısı gösterdi ve CRACM1-deficient farelerde inhibe edilen alerjik reaksiyonlar inhibe edildi.İskelet kaslarında ve beynin, kalbin ve böbreğin bazı bölgelerinde sağlam CRACM1 ekspresyonu tespit ettik, ancak timus ve dalak lenfoid bölgelerinde değil.Buna karşılık, CRACM2 ifadesinin fare T hücrelerinde çok daha yüksek olduğunu bulduk.Bu bulgularla uyumlu olarak, mağazada çalışan kalsiyum akını ve CRACM1-deficient T hücrelerinin gelişimi ve çoğalması etkilenmedi.Bu nedenle, CRACM1 fare direği hücre efektör fonksiyonunda çok önemlidir, ancak fare T hücresi kalsiyum salınımı - aktive olmuş kalsiyum kanalları CRACM1 yokluğunda işlevseldir."}
{"_id":"13290521","text":"MikroRNA'lar (miRNA'lar), gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası kontrolünde yer alan kısa, kodlamayan RNA molekülleri (22nt) ailesidir.Hedef dizileri barındıran mRNA transkriptleri ile baz eşleşmesi yoluyla hareket ederler, bu da hızlandırılmış mRNA bozunması ve \/ veya çevirisel zayıflama ile sonuçlanır.MiRNA'lar, normal hücre gelişiminin ve işleyişinin birçok alanında yer alan moleküllerin ekspresyonuna aracılık ederlerse, anormal miRNA ekspresyonunun birçok insan hastalığı ile yakından ilişkili olması şaşırtıcı değildir.Bir dizi normal hücresel fizyolojinin yanı sıra patolojik süreçlerin yönlendirilmesindeki önemli rolleri, miRNA'ları potansiyel terapötiklerin yanı sıra insan sağlığında potansiyel tanısal ve prognostik araçlar olarak belirlemiştir.MikroRNA-7 (miR-7), gelişim sırasında ve olgunluk döneminde sınırlı spatiyotemporal ekspresyon gösteren oldukça korunmuş bir miRNA'dır.İnsanlarda ve farelerde, olgun miR-7, beklenmedik fazlalığı ve aynı zamanda bu miRNA'nın önemli hücresel süreçleri düzenlemedeki önemini gösteren üç farklı genden oluşur.Bu derlemede, miR-7'nin sağlık bağlamında genişleyen rolünü, organ farklılaşması ve gelişimine vurgu yaparak, ayrıca çeşitli memeli hastalıklarında, özellikle beyin, kalp, endokrin pankreas ve cildin yanı sıra kanserde de inceliyoruz.MiR-7 hakkında ne kadar çok şey öğrenirsek, düzenlemesinin karmaşıklığını ve hem biyobelirteç hem de terapötik perspektiften potansiyel fonksiyonel uygulamasını o kadar çok fark ederiz."}
{"_id":"13293033","text":"Down sendromu (DS), insan konjenital zihinsel geriliğinin en sık nedenidir.DS'deki bilişsel eksiklikler, hem gelişim sırasında hem de yetişkin dokularında normal hücresel süreçlerin pertürbasyonlarından kaynaklanır, ancak DS etiyolojisinin altında yatan mekanizmalar kötü anlaşılmıştır.İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) DS fenotiplerini modelleme yeteneğini değerlendirmek için, prototipik karmaşık bir insan hastalığı olarak, epizomal yeniden programlama ile bona fide DS ve vahşi tip (WT) nonviral iPSC'ler ürettik.DS iPSC'ler, genom boyunca binlerce genin deregülasyonu ile ilişkili olan gen dozu ile tutarlı olarak seçici olarak aşırı eksprese edilmiş kromozom 21 genleri.DS ve WT iPSC'ler nöral olarak% 95 verimlilikte dönüştürüldü ve erken zaman noktalarında oldukça benzer soy potensi, farklılaşma kinetiği, proliferasyon ve akson uzantısına sahipti.Bununla birlikte, daha sonraki zamanlarda DS kültürleri glial soylara karşı iki taraflı bir önyargı gösterdi.Dahası, DS nöral kültürleri oksidatif stres kaynaklı apoptoza iki kat daha duyarlıydı ve bu antioksidan N-asetilsistein tarafından önlenebilirdi.Sonuçlarımız, DS gelişimsel fenotiplerinin altını çizmesi muhtemel olan trizomi 21'in neden olduğu genetik değişikliklerde çarpıcı bir karmaşıklık ortaya koyuyor ve DS beyinlerinde gelişimsel kusurların oluşturulmasında kusurlu erken glial gelişim için merkezi bir role işaret ediyor.Dahası, oksidatif stres duyarlılığının DS'de görülen hızlandırılmış nörodejenerasyona katkıda bulunması muhtemeldir ve DS iPSC'leri ve türevlerini kullanarak düzeltici terapötiklerin taranması için konsept kanıtı sağlarız.Bu nedenle nonviral DS iPSC'ler, karmaşık insan hastalığının özelliklerini in vitro olarak modelleyebilir ve yenilenebilir ve etik olarak engelsiz bir keşif platformu sağlayabilir."}
{"_id":"13322804","text":"Geçtiğimiz birkaç yıl içinde artan sayıda immünomodülatör ilacın kullanılabilirliği, multipl skleroz, Crohn hastalığı ve sedef hastalığı da dahil olmak üzere otoimmün hastalıkları olan hastalarda çeşitli JC virüsü (JCV) ilişkili beyin sendromları ile ilişkilendirilmiştir ve daha önce progresif multifokal lökoensefalopati için predispozan faktörler olarak tanınmamıştır.Bu inceleme, son on yılda keşfedilen ve nöronların ve meningeal hücrelerin JCV enfeksiyonundan kaynaklanan üç yeni sendromu kapsamaktadır.30 yılı aşkın bir süredir, JCV'nin bağışıklık baskılanmış bireylerin beyninin beyaz maddesindeki oligodendrositleri ve astrositleri yalnızca enfekte ettiği düşünülüyordu.Artık JCV ile enfekte olmuş glial hücrelerin sıklıkla gri-beyaz madde kavşağının içinde veya sadece kortekste demiyelinasyona neden olan gri maddenin içinde bulunduğunu biliyoruz.JCV'deki mutasyonlar, tropizmde, nöronlar ve meningeal hücreler gibi diğer hücre tiplerinin dahil olmasına yol açan ve klinik olarak farklı varlıklara neden olan bir değişikliği tetikleyebilir.JCV enfeksiyonunun bu yeni özellikleri, etkilenen hastalarla ilgilenen klinisyenler ve bu poliomavirüsün biyolojisini, patogenezini ve tropizmi inceleyen araştırmacılar için zorluklar yaratmaktadır.ÖZET Bu sendromların farkındalığının artmasının erken tanıya yol açacağını ve JCV patogenezinin tüm yönlerini daha iyi anlamak ve hastalarımız için verimli terapiler geliştirmek için yeni araştırma yollarının önünü açacağını umuyoruz.Bununla birlikte, ek JC varyantlarının veya henüz bilinmeyen poliomavirüslerin nörolojik hastalıklarla ilişkili olabileceği ihtimaline karşı uyanık ve açık olmalıyız."}
{"_id":"13329980","text":"AIMS VE BACKGROUND PI3 kinaz sinyalizasyon yolu, hücre hayatta kalma ve çoğalmada en az ras-MAP kinaz yolu kadar önemli olduğu kabul edilmektedir ve bu nedenle kanserdeki potansiyel rolü büyük ilgi görmektedir.Bu incelemenin amacı kısaca PI3K'nin insan kanserlerine dahil olduğuna dair kanıtları incelemek, aktivasyonunun tümör ilerlemesini teşvik ettiği mekanizmaları tartışmak ve yararını antikanser tedavisi için yeni bir hedef olarak değerlendirmektir.YÖNTEMLER VE ÇALIŞMA TASARIMI PI3 kinazın tümör ilerlemesindeki rolü ile ilgili son literatürün bir Medline incelemesi - etki mekanizmaları ve klinik çıkarımlar.SONUÇLAR Kanıtlar, PI3 kinaz yolunun yanlış düzenlenmesinin, baskılayıcı protein PTEN'in kaybıyla veya PI3 kinaz izoformlarının veya AKT ve mTOR gibi aşağı akış elemanlarının kurucu aktivasyonu ile birçok yaygın kanserin bir özelliği olduğu gösterilmiştir.Bu aktivasyon sadece hücrenin hayatta kalmasını ve çoğalmasını değil, aynı zamanda sitoskelet deformitesi ve motilitesini de güçlendirir; tümör istilasında anahtar unsurlar.Buna ek olarak, PI3K yolu, tümör hipoksi veya onkogen aktivasyonu ve bunlara endotel hücre yanıtları nedeniyle anjiyojenik sitokinlerin düzenlenmesi de dahil olmak üzere, anjiyogenezin birçok yönüyle ilişkilidir.Bu sitokinler, VEGF-R, FGF-R ve Tie-2 gibi reseptörleri işaret eder ve hücre proliferasyonu, göç, tubulelere farklılaşma ve bu kılcal filizlerin hücre dışı matrise (ECM) \"invazyonu\" dahil olmak üzere neoangiogenez için gerekli olan süreçleri güçlendirir.PI3 kinaz yolunun kanserdeki rolünün daha eksiksiz bir şekilde anlaşılması, geleneksel terapilere yardımcı olması gereken daha güçlü ve seçici inhibitörlerin gelişmesine, potansiyel olarak birkaç önemli noktada tümör ilerlemesine müdahale etmesine yol açacaktır; özellikle hücre hayatta kalma, istila ve anjiogenez."}
{"_id":"13350374","text":"Sirkadiyen transkripsiyon faktörü BMAL1'deki (beyin ve kas ARNT benzeri protein) fareler, sirkadiyen davranışı bozmuş ve hedef genlerin ekspresyonunda ritmiklik kaybını göstermiştir.Burada, Bmal1(-\/-) farelerinin ömürlerinin azaldığını ve sarkopeni, katarakt, daha az subkutan yağ, organ büzülmesi ve diğerleri dahil olmak üzere erken yaşlanmanın çeşitli semptomlarını sergilediğini bildiriyoruz.Erken yaşlanma fenotipi, Bmal1(-\/-)hayvanlarının bazı dokularındaki reaktif oksijen türlerinin artmış seviyeleri ile ilişkilidir.Bu bulgular, stres yanıtlarının CLOCK\/BMAL1 bağımlı kontrolü hakkındaki verilerle birlikte, BMAL1 yokluğunda yaşa bağlı patolojilerin erken başlangıcı için mekanik bir açıklama sağlayabilir."}
{"_id":"13368032","text":"X bağlantılı şiddetli kombine immün yetmezlik (SCID-X1) gen tedavisi için daha güvenli ve daha etkili vektörler geliştirmek için, HIV virüsüne dayalı yeni kendi kendini etkinleştiren lentiviral vektörleri değerlendirdik.CL20i4-hgamma(c)-Revgen vektörü, gama(c) promotör tarafından yönlendirilen tüm insan ortak gama zincirini (gamma(c)) genomik dizisini içerir.CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörü, kodon optimize edilmiş bir insan gamasını (c) cDNA'yı ifade etmek için ökaryotik uzama faktörü alfa (EF1alpha) geninden bir promotör parçası kullanır.Her iki vektör de tavuk beta-globin lokusundan 400 bp'lik bir yalıtkan parçasını kendi kendine aktive eden uzun süreli tekrar içinde içerir.Bu vektörlerden birini kullanarak kemik iliği hücrelerinin transdüksiyonu T, B ve doğal öldürücü lenfosit gelişimini ve işlevini bir fare SCID-X1 transplantasyon modelinde geri getirdi.SCID-X1 hastalarından insan CD34(+) kemik iliği hücrelerinin her iki vektör ile transdüksiyonu, in vitro tahlilde T-hücresi gelişimini geri getirdi.Bir Jurkat LMO2 aktivasyon tahlili kullanan güvenlik çalışmalarında, sadece CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörü LMO2 protein ekspresyonunu transaktive etme kabiliyetinden yoksunken, CL20i4-hgamma(c)-Revgen vektörü önemli ölçüde LMO2 protein ekspresyonunu aktive etti.Buna ek olarak, CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörü nakledilen farelerde herhangi bir tümöre neden olmamıştır.CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörünün, etkinlik ve güvenliğin bu preklinik gösterilerine dayanan klinik bir deneyde test için uygun olabileceği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"13373629","text":"BACKGROUND Son genom çapında dernek çalışmaları (GWAS), Kafkasya'da kan lipid seviyelerini etkileyen birkaç yeni lokusu haritaladı.Yeni tanımlanmış lipit ilişkili lokustaki genetik varyantların Çin Han popülasyonunda CHD duyarlılığı ile ilişkili olup olmadığını araştırmaya çalıştık.Çin Han nüfusunda iki aşamalı bir vaka kontrol çalışması yürüttük.1.376 CHD vakası ve 1.376 cinsiyet ve yaş frekansı eşleştirilmiş kontrollerden oluşan birinci aşama, Çincede CHD riski ile ilgili olarak Kafkaslar arasında GWAS'tan tespit edilen 5 yeni lipid ilişkili tek nükleotid polimorfizmi (SNP'ler) inceledi.Daha sonra 1.269 vaka ve 2.745 kontrolden oluşan ikinci aşamada önemli SNP'leri doğruladık.Ayrıca, 5 yeni lokus içindeki SNP'ler ile 4,121 kontrolde kan lipid seviyeleri arasındaki ilişkileri de test ettik.Baskın model 0.76 (0.61-0.90; P = 0.001), 0.67 (0.57-0.77; P = 3.410(-8)))))'de Çin'de KHD riskinin azalmasıyla önemli ölçüde ilişkili olan iki roman SNP (CELSR2-PSRC1-SORT1 ve rs16996148'de rs16996148) belirledik.Baskın model kullanan çoklu doğrusal regresyon analizleri, rs599839'un LDL düzeylerinin azalması (P = 0.022) ve rs16996148'in LDL ve HDL düzeylerinin artması (P = 2.910(-4) ve 0.001, sırasıyla) ile anlamlı olarak ilişkili olduğunu göstermiştir.CONCLUSIONS\/SIGNIFICAnce Bir Çin Han popülasyonunda CHD duyarlılığı ile önemli ölçüde ilişkili olan yeni tanımlanmış lipid ilişkili lokusta iki roman SNP (rs599839 ve rs16996148) tespit ettik."}
{"_id":"13380011","text":"Rotenon tarafından mitokondriyal solunum kompleksi I'in kısmi inhibisyonu, Parkinson hastalığının kemirgenlerdeki yönlerini yeniden üretir.Nöronal hücre ölümünün rotenonun yükseltilmesinin oksidatif strese atfedilebilir olduğu hipotezi, sıçan serebellar granül nöronlarının birincil kültürlerini kullanarak akut glutamat eksitotoksisite modelinde test edildi.5 nM rotenon kadar az mitokondriyal süperoksit (O2*-) seviyeleri ve nekrotik hücre ölümünün ilk geri dönüşümsüz aşaması olan potansiyasyonlu glutamat kaynaklı sitoplazmik Ca2+ deregülasyonunu arttırdı.Bununla birlikte, güçlü hücre-permanit O2 * tuzak manganez tetrakis (N-etilpiridinium-2il) porfirin inhibitörün etkilerini önleyemedi.Rotenon ilavesinin biyoenerjik sonuçları, hücre solunumunun izlenmesiyle nicelleştirildi.NMDA reseptörlerinin glutamat aktivasyonu, in situ mitokondrinin tam solunum kapasitesini kullandı ve glutamat uyarılmış solunumun% 80'i artan hücresel ATP talebine atfedildi.20 nM'de rotenon, bazal ve karbonil siyanür p-triflorometoksifenilhidrazon uyarılmış hücre solunumunu inhibe etti ve glutamat varlığında solunum yetmezliğine neden oldu.Oligomisin tarafından ATP sentaz inhibisyonu da glutamat varlığında toksikti.Bu özel koşullar altında kısmi kompleks I eksikliğinin rotenon modelindeki hücre kırılganlığının öncelikle oksidatif stresten ziyade yedek solunum kapasitesi ile belirlendiği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"13380980","text":"Tedavi edilemeyen primer veya sekonder hepatik kanser için birçok tedavi önerilmiştir, ancak sonuçlar genellikle hayal kırıklığı yaratmıştır.İzole Hepatik Perfüzyon (IHP) ilk olarak kırk yıl önce denendi, ancak melanomlar ve sarkomlar için melfalan ve tümör nekroz faktörü (TNF) ile izole uzuv perfüzyonu ile muhteşem tümör yanıtları elde edildikten sonra ancak son zamanlarda kabul gördü.Karaciğerin cerrahi izolasyonu, yüksek dozda kemoterapötik ve TNF'nin güvenli bir şekilde uygulanmasını sağlayan teknik olarak zorlu bir operasyondur.Balon tıkanıklığı kateterlerini kullanan perkütan teknikler daha basittir, ancak perfüzyon devresinden sistemik dolaşıma daha yüksek sızıntı oranları ile sonuçlanır.Birkaç faz I-II çalışması, sistemik kemoterapiye karşı direnç olsa bile, IHP'nin yüksek tümör yanıt oranları sağlayabileceğini göstermektedir.Bununla birlikte, bugüne kadar genel hayatta kalmada önemli bir avantaj gösterilmemiştir.IHP, lokoregional kemoterapi ve biyoterapi için benzersiz farmakokinetik avantajlar sunar.Ayrıca sınırlı sistemik maruziyet ve toksisite ile gen terapisine izin verebilir.Şu anda, IHP, bu nedenle sadece kontrollü çalışmalarda kullanılması gereken deneysel bir tedavi yöntemi olmaya devam etmektedir."}
{"_id":"13398997","text":"CD28\/sitotoksik T-lenfosit antijeni 4 (CTLA-4) bloker belatacept, alloreaktif T hücre yanıtlarını seçici olarak inhibe eder, ancak renal transplantasyonun ardından yüksek akut ret insidansı ile ilişkilidir ve bu da belatasept-dirençli greft reddinin etiyolojisini araştırmamıza yol açmıştır.T hücreleri, çeşitli patojen sınıflarına karşı toplu olarak korumayı sağlayan ve allogenesantijen ve greft reddi ile çapraz reaksiyona girebilen bellek T hücrelerinin işlevsel olarak farklı alt kümelerine ayrılabilir.T yardımcı 17 (Th17) hücreleri, patojenlere bağışıklık sağlayan ve otoimmün hastalıkta patojenik olan pro-inflamatuar bir CD4 + soyudur.T yardımcı 1 (Th1) ve Th17 bellek bölmelerinin, allogeneik uyarımı takip eden bölünmüş hücrelerin benzer bir frekansını içerdiğini bulduk.Th1 hücreleri ile karşılaştırıldığında, Th17 bellek hücreleri, coinhibitory molekülü CTLA-4'ün önemli ölçüde daha yüksek seviyelerini ifade etti.Belatacept varlığında uyarılma Th1 yanıtlarını inhibe etti, ancak CTLA-4 tarafından coinhibition'a karşı daha fazla hassasiyet nedeniyle artırılmış Th17 hücreleri.Böbrek nakli alıcılarından Th17 hücreleri, belatacept ile ex vivo CD28 \/ CTLA-4 ablukasına dirençliydi ve yüksek bir Th17 bellek hücresi sıklığı, belatacept tedavisi sırasında akut reddi ile ilişkiliydi.Bu veriler CD4+ bellek altkümelerinin costimulatory ve coinhibitory gereksinimlerindeki önemli farklılıkları vurgular ve patojen kaynaklı belleğin heterojenliğinin immünomodülasyon stratejileri için etkileri olduğunu gösterir."}
{"_id":"13445579","text":"BACKGROUND VE PURPOSE IIA'lar yetişkinlerin %2.3'ünde bulunur; tespitteki ortalama yaş 52 yıldır.Prevalans genç yetişkinlerde 0.5%'dir.Erken çalışmalar, aort koarktasyonu olan hastaların %10-50'sinin IA'ları olduğunu göstermektedir.Tarama önerileri değişkendir.IA'ların yaygınlığını MRA ile tarama yoluyla incelemeye çalıştık.MALZEME VE YÖNTEMLER Mayıs 1999-Ekim 2007 tarihleri arasında beyin MRA'sı geçiren 16 yaşından büyük hastalar dahil edildi.MRA, 3D uçuş süresi protokolüne sahip 1.5T tarayıcı kullanılarak gerçekleştirildi; Eş zamanlı MR görüntüleme kalp ve aorttan yapıldı.Serebral MRA'lar bir nöroradiyolog tarafından iki kez rapor edildi.İstatistikler ortalama  SD ve medyan  aralığı olarak tanımlanır.Sürekli değişkenler, Student t testleri ve Mann-Whitney U testleri ( Fisher kesin testi kullanılarak kategorik değişkenler) kullanılarak karşılaştırıldı.SONUÇLAR Yüz on yedi MRA çift rapor edildi.Ortalama yaş 29  11 yıl (aralık, 16-59 yıl) idi.IA'lar 12 hastada (%10.3) bulundu.IA'ların ortalama çapı 3.9 mm idi (aralık, 2.0-8.0 mm).Anevrizmaları olan hastalar, (ortam, 37 yıl; aralık, 16-50 yıl) olmayanlara göre daha yaşlıydı (ortam, 23 yıl; aralık, 16-59 yıl; Z = -2.01, P = .04).Hipertansiyon, IA'lılarda daha yaygındı (IA %83'e karşı IA %43, P = .01).Yükselen aortopati, biküspid aort kapakçıkları ve IA'lar arasında bir ilişki yoktu.Koarktasyonu olan hastalar, popülasyon çalışmalarına göre daha erken bir yaşta ortaya çıkan IA prevalansına sahiptir.Rutin taramanın bu hasta grubu için uygun olup olmadığı belirsizdir.Hipertansiyonun önemli bir patofizyolojik faktör olması muhtemeldir."}
{"_id":"13448422","text":"Bu inceleme, diyabette doğuştan gelen ve hastaları artan kardiyak morbidite ve mortaliteye yatkın kılan mekanizmalardan bazılarını ele almaktadır.Radyoaktif etiketli norepinefrin analogları olan tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi veya foton emisyon tomografisi, tip I (insüline bağımlı) ve tip II (insüline bağımlı olmayan) diabetes mellitus hastalarında kalp sempatik işlev bozukluğu ve yetersizliğinin erken ve aynı zamanda geç anormallikler olduğunu göstermiştir.Dahası, foton emisyon tomografisi ile miyokard kan akışı değerlendirmesi, miyokard perfüzyon açıkları olmayan hastalarda, endotel bağımlı vazodilatasyonun kalp sempatik disfonksiyonu ile ilişkili olarak ciddi şekilde azaldığını göstermiştir.Buna ek olarak, vasküler hastalığın klinik olarak tespit edilmediği Tip I ve Tip II diyabetli hastalarda da endotel aktivasyon belirtileri bulunmuştur.Glisemik kontrol ile birlikte bu aktivasyon makrovasküler mortalitenin belirlenmesinde önemlidir.Kardiyak sempatik disfonksiyon, gliseminin neredeyse normalleşmesiyle kısmen normale döner.Yorumlamalar.Son zamanlarda tanınmayan \"suçlu\" değişiklikler, iskemi kaynaklı yeniden yapılanma ve arteriosklerotik plaklardan sonra kararsızlığa ve yırtılmaya kalbi yatkın hale getirir.Bu değişiklikler, hiperglisemi ve diyabet tarafından yönlendirilen etkilerle, büyük kan damarlarının endotelyumunda, örneğin nitrik oksit salınımında veya protein kinaz-C  aktivasyonunda birlikte hareket eder.Akut koroner sendromlu hastalarda hipergliseminin erken ve hızlı bir şekilde yeniden telafi edilmesi, diyabette kalbin hasta olmaktan başarısızlığa dönüşmesini önlemek için başarılı bir çok faktörlü yaklaşımın bir parçasıdır.[Diabetologia (2000) 43: 1455-469]"}
{"_id":"13466622","text":"Metformin, uzun yıllardır diabetes mellitus tedavisinin temel dayanağı olmuştur; Bununla birlikte, metformin eyleminin mekanistik yönleri kötü tanımlanmış olarak kalmıştır.Son gelişmeler, bu ilacın glikoz düşürücü eylemine ek olarak, normal ve anormal metabolik sinyalizasyon arasındaki metabolik farklılıkları özellikle hedeflemek için umut verici olabileceğini ortaya koydu.Metforminin çalıştığı temel mekanizmaların parçalanmasından elde edilen bilgiler, yeni tedaviler geliştirmemize yardımcı olabilir.Metformin'in etki mekanizmasının merkezi, hücrenin enerji metabolizmasının değiştirilmesidir.Metformin, hepatik glukoneogenezi inhibe ederek ve glukagonun eylemine karşı çıkarak hakim, glikoz düşürücü etkisini gösterir.Mitokondriyal kompleksin inhibisyonu I kusurlu cAMP ve protein kinaz ile sonuçlanır Glukagona yanıt olarak sinyalizasyon.5 -AMP-aktive protein kinazın uyarılması, metforminin glikoz düşürücü etkisi için uygun olmasa da, esas olarak lipid metabolizmasını modüle ederek insülin duyarlılığı sağlar.Metformin, hem dolaylı olarak, insülin seviyelerinin sistemik olarak azaltılması yoluyla hem de doğrudan, enerjik stresin indüksiyonu yoluyla tümörü etkileyebilir; Ancak, bu etkiler daha fazla araştırma gerektirir.Burada, karaciğerde metforminin antiglukonojenik etkisinin güncellenmiş anlayışını ve diyabet mellitus ve kanserin tedavisi için metformin hedeflerinin keşiflerinin etkilerini tartışıyoruz."}
{"_id":"13481731","text":"OBJEKTİFLER Bu çalışma, kadınların yaş da dahil olmak üzere potansiyel karıştırıcılar için ayarlandıktan sonra korunmuş sistolik fonksiyona sahip erkeklerden daha fazla kalp yetmezliği (HF) olup olmadığını belirlemek için tasarlanmıştır.Önceki kanıtlar, HF'li hastalarda kadın cinsiyeti ile korunmuş sol ventriküler sistolik fonksiyon (LVSF) arasında bağımsız bir ilişki olduğunu düşündürse de, mevcut çalışmalar yönlendirme yanlılıkları, küçük örnek boyutları veya çok çeşitli potansiyel karıştırıcı değişkenler için uyum sağlayamama ile sınırlıdır.YÖNTEMLER Bu, Nisan 1998 ile Mart 1999 tarihleri arasında ABD'deki akut bakım sivil toplum hastanelerinde HF'nin başlıca taburcu teşhisi ile hastaneye yatırılan Medicare yararlanıcılarının ulusal bir örneğinin retrospektif tıbbi çizelge soyutlamasından elde edilen verileri kullanan kesitsel bir çalışmadır.Hastalar 65 yaş ve üstüyse, LVSF belgesine sahipse ve HF tanısının doğrulanması durumunda bu analize hak kazandılar.Çok değişkenli lojistik gerilemeyi, kalitatif olarak normal fonksiyon veya niceliksel olarak rapor edilmiş fırlatma fraksiyonu > veya = 0,50 olarak tanımlanan korunmuş LVSF'nin korelasyonlarını tanımlamak için kullandık.Önemli etkileşimleri tanımlamak için cinsiyete göre Stratified regresyonlar gerçekleştirildi.Analizdeki 19.710 hastadan korunmuş LVSF 6.700 (%35), %79'u kadındı.Buna karşılık, LVSF bozukluğu olan 12.956 hasta arasında sadece %49'u kadındı.Korunan LVSF'li hastalar, bozulmuş LVSF'lilere göre 1,5 yaş daha yaşlıydı.Yaş ve diğer hasta faktörlerinin ayarlanmasından sonra, kadın cinsiyeti korunmuş LVSF ile güçlü bir şekilde ilişkili kaldı (hesaplanmış risk oranı = 1.71; %95 güven aralığı 1.63 ila 1.78).İlişki tüm yaş gruplarında tutarlıydı ve koroner arter hastalığı, hipertansiyon, pulmoner hastalık, böbrek yetmezliği veya atriyal fibrilasyon olan veya olmayan hastalarda benzerdi.HF ile hastaneye yatırılan yaşlı hastalarda, korunmuş sistolik fonksiyon öncelikle önemli demografik ve klinik özelliklerden bağımsız olarak kadınların bir durumudur."}
{"_id":"13481880","text":"Doku yenilenmesi yara ortamına dinamik hücresel adaptasyon gerektirir.Şu anda bunun hücresel düzeyde nasıl düzenlendiği ve hücre kaderinin şiddetli doku hasarından nasıl etkilendiği belirsizdir.Burada bir fare ekstran sülfat sodyum (DSS) kolit modelinde kolonik rejenerasyon sırasında hücre kader geçişlerini inceliyoruz ve epitelin geçici olarak ilkel bir duruma yeniden programlandığını gösteriyoruz.Bu, fetal belirteçlerin de novo ekspresyonunun yanı sıra yetişkin sapı ve farklılaşmış hücreler için belirteçlerin bastırılması ile karakterizedir.Kader değişikliği, hücre dışı matrisin (ECM), artmış FAK \/ Src sinyallemesinin ve nihayetinde YAP \/ TAZ aktivasyonunun yeniden şekillendirilmesiyle düzenlenir.Vivoda gözlemlenen hücre dışı matriksi yeniden şekillendiren tanımlanmış bir hücre kültürü sisteminde, Wnt ligandları ile takviye edilmiş bir kollajen 3D matrisinin endojen YAP \/ TAZ'ı sürdürmek ve hücre kaderinin dönüşümünü indüklemek için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Bu, doku yenilenmesi için basit bir model sağlar, hücresel yeniden programlamayı temel bir unsur olarak içerir."}
{"_id":"13494853","text":"Kısaltılmış adı olan 'mfold web sunucusu', tek telli nükleik asitlerin ikincil yapısının tahmini için World Wide Web'de (WWW) mevcut olan bir dizi yakın ilişkili yazılım uygulamasını tanımlar.Bu web sunucusunun amacı, bilimsel topluluğa RNA ve DNA katlama ve hibridizasyon yazılımına kolay erişim sağlamaktır.Evrensel olarak kullanılabilir web GUI'leri (Grafik Kullanıcı Arayüzleri) kullanarak, sunucu bu yazılımın taşınabilirlik problemini aşar.Ayrıntılı çıktı, güvenilirlik bilgisi olan veya olmayan yapı arsaları, tek iplikli frekans arsaları ve 'enerji noktalı arsalar' şeklinde, tek dizilerin katlanması için mevcuttur.Çeşitli 'bulk' sunucuları daha az bilgi verir, ancak daha kısa sürede ve aynı anda yüzlerce sıraya kadar.mfold web sunucusunun portalı http:\/\/www.bioinfo.rpi.edu\/applications\/mfold'dur.Bu URL 'MFOLDROOT' olarak anılacaktır."}
{"_id":"13496853","text":"AMAÇ Bu çalışmanın amacı, geniş bir yaş aralığını kapsayan her iki cinsiyetten sağlıklı yetişkinler için el grip gücünün referans verilerini güncellemek ve olası etki faktörlerini analiz etmekti.YÖNTEMLER Tutuşma kuvvetinin bireysel ve bireysel olarak varyasyonları ve çeşitli antropometrik faktörlerle olan ilişkileri, 20 ila 95 yaş arasındaki 769 sağlıklı yetişkin (kadınlar, n = 403; erkekler, n = 366) için standart bir şekilde analiz edildi.Ölçümler, bir Baseline dijital hidrolik dinamometrenin (NexGen Ergonomics Inc. Quebec, Kanada) II ayarında kol, önkol ve bilek nötr pozisyonda yapıldı.SONUÇLAR Kadınlarda ortalama güç erkeklerde (sağda 29 kg; solda 27 kg) erkeklere göre yaklaşık %41 daha azdı (sağda 49 kg; solda 47 kg) ve bu da her iki cinsiyette de soldan sağa .95'in biraz üzerinde bir orana neden oldu.Yaşam boyunca, el gücü, 35 yaşında zirveye çıkan ve sürekli olarak azalan her iki cinsiyette de karşılaştırılabilir şekilde gelişir.Önkol çevresi ve uzunluğu, el boyutu veya vücut kütlesi gibi antropometrik değişkenler kavrama kuvveti ile pozitif bir korelasyon gösterdi.Vücut kitle indeksi, iş türü ve el baskınlığı, kavrama kuvveti ile sadece kısmi pozitif korelasyon veya korelasyon göstermedi.Cinsiyet ve yaş, vücut uzunluğunu ve obeziteyi temsil eden parametrelerin ardından, el grip gücü için en yüksek tahmin değerine sahip olduğu gözlemlendi ve bu nedenle tahmin denklemleri nesline girdi.CONCLUSIONS Ölçülen değerlerin birey içi karşılaştırması ve antropometrik özelliklerle ilgili bilgilerin dahil edilmesi için yanı sıra cinsiyet ve yaşa göre ayarlı referans değerlerinin kullanılması için yan ayarlamayı tavsiye ederiz, oysa el baskınlığı ihmal edilebilir.Oluşturduğumuz regresyon denklemleri, klinisyenler veya yazılım içinde normatif değerleri kullananlar için belirli uygulamalar için kuvvet puanlarının daha doğru tahminlerini sağlamak için yararlı olabilir."}
{"_id":"13509809","text":"Kemik iliği (BM) nişi, hematopoetik kök \/ progenitör hücre (HSPC) göçünü nişten dışarıya ve dolaşıma düzenleyen çoklu hücre tiplerini içerir.Burada, olgun kemiğin ana hücresel bileşeni olan osteositlerin HSPC çıkışının düzenleyicileri olduğunu gösteriyoruz.HSPC'leri harekete geçirmek için klinik olarak kullanılan granulocyte koloni uyarıcı faktör (G-CSF), osteoblastlardaki değişikliklerden önce osteosit ağının morfolojisi ve gen ekspresyonunda değişikliklere neden olur.Bu hızlı tepki muhtemelen sempatik sinir sisteminin kontrolü altındadır, çünkü osteositler 2-adrenerjik reseptörü ifade eder ve cerrahi simpatektomi bunu önler.Osteositlerin veya bozulmuş bir osteosit ağının hedeflenen ablasyonuna sahip fareler, BM'de karşılaştırılabilir sayıda HSPC'ye sahiptir, ancak G-CSF'ye yanıt olarak HSPC'leri harekete geçiremez.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar BM \/ kemik niş arayüzünün kemik matrisinin içinden kritik olarak kontrol edildiğini ve hematopoetik fonksiyondaki iskelet dokuları için önemli bir fizyolojik rol oluşturduğunu göstermektedir."}
{"_id":"13515165","text":"BACKGROUND Yaygın olarak, evde ölmek isteyen hastaların sayısının şu anda bunu başarmaktan daha fazla olduğu yazılır.Bununla birlikte, terminal bakım ve ölüm yeri tercihlerine ilişkin kanıtlar sistematik olarak gözden geçirilmemiştir.AIM İleri kanser hastaları arasında bakım ve ölüm yeri tercihlerinin sistematik bir literatür incelemesi yapmak.Metod Çalışmaları, MEDLINE (1966-1999), PsychLit (1974-1999) ve Bath Information Data Service (BIDS) (1981-1999) sistematik veritabanı aramaları kullanılarak tanımlanmıştır.Çalışmalar değerlendirildi ve NHS İnceleme ve Yaygınlaştırma Merkezi yönergelerini takip eden veriler ve sentezler, yöntemlerin tasarımına ve titizliğine göre yapılan çalışmaları derecelendirdi.Genel popülasyonda ve kanser hastaları ve \/ veya bakıcıları dahil olmak üzere grupların tercihleri üzerine çalışmalar dahil edildi.SONUÇLAR Kanser hastaları da dahil olmak üzere genel popülasyonda veya gruplarda tercihleri belirleyen 18 çalışma belirlendi.Hastalardan, genel nüfustan, ailelerden ve profesyonellerden ileriye dönük ve retrospektif olarak görüşler elde edildi.Katılımcılar, hastaların sadece %25-29'unun ev ölümü istediği Londra'da devam eden bir bakım ekibinin bakımındaki hastaların bir çalışması hariç, ev ölümü için tercihler belirttiler ve hasta bakıcılığı en çok tercih edilen seçenekti.Bununla birlikte, bu çalışmanın yanıt oranı bilinmemektedir.Genel halk arasında, yakın bir arkadaş veya akrabasının ölümü veya ölümü ile ilgili yakın deneyimi olan kişilerde hasta bakımevi bakımı için daha yüksek bir tercih vardı.Hastaların, ailelerin ve profesyonellerin görüşlerinin karşılaştırıldığı yerlerde, tüm katılımcılar, hastaların en güçlü ev tercihlerini ifade etmelerine rağmen geniş bir şekilde kabul ettiler.Çalışmaların sadece 2'si uzunlamasına veri sağladı ve 18'in 9'unda zayıf veya bilinmeyen yanıt oranı, tercihleri ortaya çıkarma belirsiz veya sistematik olmayan yöntemler veya diğer örnek veya ölçüm yanlılığı gibi tasarım veya raporlamada büyük eksiklikler vardı.Bununla birlikte, sadece daha sağlam ve daha büyük çalışmaların duyarlılık analizi, hastaların %50'sinden fazlasında yaşam sonunda ev bakımı için bir tercihin bulunmasını değiştirmedi.İlerlemiş hastalıklarda ikinci tercih olarak hasta bakımevi bakımı ile evde bakım en yaygın tercihtir.Bu tercihlerin karşılanması hizmetler için önemli sonuçlar olabilir.Bu alandaki çalışma tasarımlarının geliştirilmesi gerekmektedir."}
{"_id":"13519661","text":"Arka plan Checkpoint kinaz 2 (CHEK2), hücre döngüsü tutuklanmasını teşvik ederek ve genetik olarak hasar görmüş hücrelerde DNA onarımını aktive ederek kanser gelişimini önler.Önceki araştırmalar, CHEK2 geni için meme kanseri etiyolojisinde bir rol oynamıştır, ancak çalışmalar büyük ölçüde nadir 1100delC mutasyonu ile sınırlı kalmıştır.Bu gendeki yaygın polimorfizmlerin meme kanseri riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.Bu çalışmada, ortak CHEK2 varyantlarının, tek nükleotid polimorfizmleri (tagSNP'ler) etiketleyerek gendeki çeşitliliğin çoğunluğunu yakalayarak meme kanseri için popülasyon riski üzerindeki önemini değerlendirmeyi amaçladık.Yöntemler ve Bulgular 92 İsveçli kadında CHEK2 geninin 52 kilobazını (kb) kapsayan 14 ortak SNP'yi analiz ettik.Kapsam değerlendirmesi, bu tip SNP'lerin aynı bölgedeki tiplenmemiş SNP'lerden de dernek sinyalini verimli bir şekilde ileteceğini göstermiştir.14 SNP'den altısı, CHEK2 içindeki hem haplotipik hem de tek SNP varyasyonlarını iyi tahmin etti.Bu altı tagSNP'yi 1.577 postmenopozal meme kanseri vakasında ve 1.513 nüfus kontrolünde genotiplendirdik, ancak herhangi bir ortak CHEK2 haplotipi ve meme kanseri riski arasında ikna edici bir ilişki bulamadık.1100delC mutasyonu, İsveç nüfusumuzda nadirdi - vakalarda %0,7 ve kontrollerde %0,4 - taşıyıcılar için karşılık gelen bir oran oranı ile 2.26 taşıyıcı olmayanlar için (%95 güven aralığı, 0.995,15).Nüfus sıklığının tahminleri ve 1100delC'nin oran oranı, örneğimizin Kuzey Avrupa nüfusunu temsil ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"13552682","text":"Ökaryotlarda, doğru protein sentezi, ribozomlardaki mRNA kodunu deşifre etmek için belirli kod çözme faktörleriyle eşleşen bir çevirisel GTPases ailesine dayanır.Çeviri uzaması (aminoasil-tRNAeEF1A), sonlandırma (eRF1ERF3) ve ribozom kurtarma (Pelota-Hbs1l) aralarını temsil eden memeli ribozom yapılarını sunuyoruz.Karşılaştırmalı analizler, her bir kod çözme faktörünün ribozomal proteinleri ve rRNA'yı diferansiyel olarak yeniden şekillendirmek için ribozomal kod çözme merkezinin plastisitesinden yararlandığını ortaya koymaktadır.Bu, çeşitli derecelerde büyük ölçekli ribozom hareketlerine yol açar ve deşifre merkezinden her bir GTPaz'a bilgi iletmek için farklı mekanizmalar ima eder.Çeviri sonlandırma yolunun ek yapısal anlık görüntüleri, kod çözme faktörlerinin peptidil transfer merkezine yerleşmesini koreografileyen konformasyonel değişiklikleri ortaya koymaktadır.Sonuçlarımız, memeli ribozomun farklı durumlarının, çevirisel sadakati sağlamak için uygun kod çözme faktörü olan GTPaz kompleksi tarafından seçici olarak nasıl tanındığına dair yapısal bir çerçeve sağlar."}
{"_id":"13583521","text":"Dogma göre, başlatıcı kaspazlar yakınlık kaynaklı homodimerizasyon yoluyla aktive edilir, ancak bazı çalışmalar apoptoz sırasında kaspaz-9'un bunun yerine Apaf-1 apoptozomu ile bir holoenzim oluşturabileceğini göstermektedir.Yeni bir bölgeye özgü çapraz bağlama tekniği de dahil olmak üzere birkaç biyokimyasal yaklaşım kullanarak, procaspaz-9'un apoptozom içinde homodimerize olduğuna dair ilk doğrudan kanıtları sunuyoruz, Asp-315'teki karmaşık ve seçici intramoleküler bölünmeye karşı hevesliliğini belirgin bir şekilde artırıyoruz.Bununla birlikte, dikkat çekici bir şekilde, procaspaz-9, küçük alt birimi aracılığıyla Apaf-1'deki NOD alanına da bağlanabilir ve bu da procaspaz-3'ü daha verimli bir şekilde aktive eden bir heterodimer oluşumuna neden olabilir.Ayrışmanın ardından, kaspaz-9-p35 \/ p12'deki intersubunit bağlayıcısı (ve ilişkili konformasyonel değişiklikler) homo ve heterodimer oluşturma yeteneğini engelledi, ancak Asp-330'da kaspaz-3 ile geri besleme bölmesi, bağlayıcıyı tamamen ve kısmen restore edilmiş aktiviteyi kaspaz-9-p35 \/ p10'a çıkardı.Böylece, apoptozom, her ikisi de bölünmeden etkilenen ve genel işlevine katkıda bulunan kaspaz-9 homo- ve heterodimerlerin oluşumuna aracılık eder."}
{"_id":"13583615","text":"Meiosis I sırasında, kardeş kromatidlerin kinetokoreleri yan yana veya kaynaşmış ve mono-orient iken, chiasmata (bivalent) ile eşleştirilen homolog kromozomların biyorient olması gerekir.Chiasmata yokluğunda, anöploidi riski taşıyan kardeş kromatidlerin (univalents) biyorientasyonu, insanlar da dahil olmak üzere birçok türde zaman zaman tespit edilmiştir.Fisyon mayasında, kaynaşmış kardeş kinetokorelerin biyorientasyonunun erken prometafaz I sırasında baskın olduğunu gösteririz.Chiasmata olmadan, univalentlerin bu istenmeyen biyorientasyonu devam eder ve sonunda mili montaj kontrol noktasından kaçar, anormal anafazayı provoke eder.Ünivalentler chiasmata veya yapay bir bağ ile bağlandığında, bu hatalı bağlanma monopolar bağlanmaya dönüştürülür ve stabilize edilir.Bu stabilizasyon, kinetochore'ları çift değerlikli dış kenara getiren bir kromozom konfigürasyonu ile elde edilirken, kinetochore-microtubule ekinin bir istikrarsızlaştırıcısı olan Aurora B'yi içe doğru getirir.Sonuçlarımız, chiasmata'nın mayoz I'deki univalentlerin biyorientasyonunu nasıl desteklediğini açıklar."}
{"_id":"13613916","text":"Glikoz, tomurcuklanan maya Saccharomyces cerevisiae için birincil enerji kaynağıdır.Maya hücreleri çok çeşitli karbon kaynaklarından yararlanabilse de, glikozun varlığı alternatif karbon kaynaklarının kullanımında yer alan moleküler faaliyetleri bastırır ve solunum ve glukoneogenezi bastırır.Glukozun maya karbon metabolizması üzerindeki bu baskın etkisi, esas olarak transkripsiyonel aktiviteyi düzenleyen ancak transkripsiyon sonrası ve transkripsiyon sonrası seviyelerde de etkili olan birkaç sinyalleme ve metabolik etkileşimle koordine edilir.Bu gözden geçirme, glikoz baskısının maya karbon metabolizması üzerindeki etkilerini, glukoz baskısının kurulmasında ve rahatlamasında Snf3 \/ Rgt2 glikoz algılama yolu ve Snf1 sinyal transdüksiyonu rollerine odaklanarak açıklamaktadır."}
{"_id":"13619127","text":"OBEKTİF Tip 2 diyabetli hastalarda ampütasyon, körlük, şiddetli böbrek yetmezliği, hiperglisemi ve hipoglisemi risklerini değerlendirmek, özellikle gliptinler veya glitazonlar (tiyazolidinidonlar) dahil olmak üzere daha yeni ajanlar.Tasarım Açık kohort çalışması birincil bakımda.İngiltere'deki QResearch veritabanına veri katkıda bulunan 1243 uygulama.1 Nisan 2007 ile 31 Ocak 2015 tarihleri arasında 25-84 yaş arası tip 2 diyabetli 469.688 hasta.EXPOSURES Hipoglisemik ajanlar (glitazonlar, gliptinler, metformin, sulfonilüreler, insülin ve diğer) tek başına ve kombinasyon halinde.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Hastaların birincil bakım, mortalite veya hastane kayıtlarına kaydedilen amputasyon, körlük, şiddetli böbrek yetmezliği, hiperglisemi ve hipoglisemi ile ilgili ilk kaydedilen tanılar.Cox modelleri, potansiyel karıştırıcılar için ayarlanan diyabet tedavileri için tehlike oranlarını tahmin ediyor.SONUÇLAR 21,308 (%4,5) ve 32,533 (%6,9) hasta sırasıyla takip sırasında glitazonlar ve gliptinler için reçete aldı.Kullanılmayanlarla karşılaştırıldığında, glitazonlar azalmış körlük riski (ayarlanmış tehlike oranı 0.71,% 95 güven aralığı 0.57 ila 0.89; 10.000 kişi başına 14.4 maruz kalma oranı) ve artmış hipoglisemi riski (1.22, 1.10 ila 1.37; 65.1) ile ilişkiliydi; gliptinler azalmış hipoglisemi riski (0.86, 0.77 ila 0.96; 458) ile ilişkiliydi.Gliptin monoterapisi veya glitazon monoterapisi reçete edilen hastaların sayısı nispeten düşük olmasına rağmen, metformin monoterapisine kıyasla ciddi böbrek yetmezliği riskleri önemli ölçüde artmıştır (ayarlı tehlike oranı 2.55, %95 güven aralığı 1.13 ila 5.74).Metformin monoterapi ile karşılaştırıldığında gliptin (0.78, 0.62 ila 0.97) veya glitazon (0.60, 0.45 ila 0.80) ile metformin içeren çift terapiyi reçete eden hastalar arasında önemli ölçüde daha düşük hiperglisemi riskleri bulduk.Hastalar metformin, sülfonilüreler ve ya gliptinler (ayarlanmış tehlike oranı 5.07, %95 güven aralığı 4.28 ila 6.00) veya glitazonlar (6.32, 5.35 ila 7.45) ile üçlü tedavi reçete ettiler, ancak bu riskler metformin monoterapisi reçete edilenlere göre önemli ölçüde daha yüksek hipoglisemi riskine sahipti, ancak bu riskler metformin ve sülfonilüre ile çift terapi içerenlere benzerdi.Metformin, sulphonylureas ve glitazonlarla üçlü tedavi reçete edilen hastalar, metformin monoterapisine (0.67, 0.48 ila 0.94) kıyasla önemli ölçüde azalmış bir körlük riskine sahipti.SONUÇLAR Sadece metformin ile karşılaştırıldığında metformin veya glitazon içeren çift terapi reçete edilen hastalar arasında daha düşük hiperglisemi riskleri bulduk.Metformin monoterapi ile karşılaştırıldığında, metformin, sulphonylureas ve gliptinler veya glitazonlar ile üçlü terapi, metformin ve sulphonylureas ile çift terapi riskine benzer şekilde artmış hipoglisemi riski ile ilişkiliydi.Metformin monoterapi ile karşılaştırıldığında, metformin, sulphonylureas ve glitazones ile üçlü terapi, körlük riskinin azalması ile ilişkiliydi.Bu sonuçlar, artık karışıklıklara maruz kalırken, hipoglisemik ilaçların reçetelenmesi için etkileri olabilir."}
{"_id":"13624704","text":"Tek bir intravenöz ondansetron dozunun (0.1 mg.kg-1, maksimum 4 mg) etkinliği, güvenliği ve kaynak etkileri, 1-12 yaş arası 427 çocuğun çok uluslu, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmasında değerlendirildi ve adenoidektomi ile \/ olmadan tonsillektomi uygulandı.Emesis (çekme ve\/veya kusma) ve bulantı ayrı ayrı analiz edildi.Önemli ölçüde daha fazla ondansetronla tedavi edilen çocukların emezi ( 127\/212 (% 60) vs 100\/215 (% 47); P = 0.004) ve ameliyat sonrası bulantı yaşamadı (135\/211 (% 64) vs 108\/213 (% 51); P = 0.004) İlk 24 saat içinde. Ondansetron ayrıca ilk emetik epizod (P  0.001), ilk emetik epizod (P  0.001) ve genel olarak bulantı sayısını azalttı.Önemli ölçüde daha az ondansetronla tedavi edilen çocuklar kurtarıldı veya çalışmadan çekildi (%5'e karşı% 10; P = 0.042).Daha az ondansetronla tedavi edilen hastalar, hemşirelik müdahalesini (% 34'e karşı% 45; P = 0.007) gerektirdi ve ortalama müdahale süresi önemli ölçüde daha kısaydı (4.6'ya karşı 8.1 dakika; P = 0.001).PONV'yi yönetmek için kullanılan kaynaklar, ondansetron tarafından önemli ölçüde azaltılmıştır (%43'e karşı %57; P = 0.014)."}
{"_id":"13639330","text":"Nükleer reseptörler, corepressor-koaktivatör değişimi için gerekli olan ligand bağımlı konformasyonal değişikliklere uğrarlar, ancak spesifik epigenetik yer işaretlerinin ligand bağımlılığını gen aktivasyonuna empoze etmek için gerçek bir gereklilik olup olmadığı bilinmemektedir.Burada, inhibitör histon metiltransferazların (HMT'ler) spesifik kohortlarının, ligandsız nükleer reseptörleri ve düzenlenmiş transkripsiyon faktörlerinin diğer sınıflarını hedef gen promotörlerine bağlamalarını ve uyarıcı sinyallerin yokluğunda kurucu gen aktivasyonuna neden olan gene özgü kapı bekçisi işlevlerini empoze etme gereksinimine dayanan beklenmedik ve genel bir strateji bildiriyoruz.En azından kısmen HMT-bağımlı inhibitör histon koduna dayanan bu strateji, LSD1 de dahil olmak üzere spesifik histon demetilazlar için ligand ve sinyale bağlı olarak düzenlenmiş gen ekspresyonunun aktivasyonuna izin vermek için bir gereklilik getirmektedir.Bu olaylar histon kodunun inhibitör metilasyon bileşenini, fizyolojik olarak düzenlenmiş transkripsiyon faktörleri tarafından patolojik kurucu gen indüksiyonunu engelleyen yaygın olarak kullanılan bir stratejiye bağlar."}
{"_id":"13651792","text":"İnsan bağışıklığına bağlı bir GTPaz olan IRGM, hücre içi patojenlere karşı bilinmeyen bir mekanizma ile otofajik savunma sağlar.Burada, beklenmedik bir IRGM eylem modu bildiriyoruz.IRGM, mitokondriyal lipid kardiyolipinin diferansiyel afinitesini gösterdi, mitokondriyal fizyonu etkiledi ve otofajiyi indükledi.Mitokondriyal fizyon, hücre içi mikobakterilerin IRGM tarafından otofajik kontrolü için gerekliydi.IRGM mitokondriyal membran kutuplaşmasını ve hücre ölümünü etkiledi.IRGMd'nin aşırı ekspresyonu, ancak IRGMb splice izoformları değil, mitokondriyal depolarizasyona ve otofajiden bağımsız, ancak Bax \/ Bak'a bağımlı, hücre ölümüne neden oldu.Mitokondriye etki ederek, IRGM otofajik koruma veya hücre ölümü sağlar, hem tüberküloza karşı savunmada hem de Crohn hastalığının neden olduğu zarar verici inflamasyonda IRGM eylemini açıklar."}
{"_id":"13714201","text":"Amaçları Bağırsak mikrobiyomu metabolik sendrom (MetS) ve inflamasyonu etkiler ve terapötik olarak değiştirilebilir.Arteriyel sertlik, çoğu geleneksel risk faktörü ile zayıf bir şekilde ilişkilidir.Amacımız bağırsak mikrobiyal bileşiminin arter sertliği ile ilişkili olup olmadığını incelemekti.Yöntem ve sonuçlar Eş zamanlı serum metabolomik verileri ile TwinsUK kohortundan 617 orta yaşlı kadında karotid-femoral darbe dalgası hızı (PWV), arter sertliğinin bir ölçüsü ve bağırsak mikrobiyom bileşimi arasındaki korelasyonu değerlendirdik.Nabız dalgası hızı, kovaryatlar için ayarlandıktan sonra bağırsak mikrobiyom alfa çeşitliliği (Shannon indeksi, Beta(SE)= -0.25(0.07), P = 1  10-4) ile negatif korelasyon gösterdi.PWV ile ilişkili yedi operasyonel taksonomik birim tespit ettik, sonra kovariatlar ve çoklu test-iki Ruminococcaceae ailesine ait.Mikrop bolluğu, mikrop çeşitliliği ve PWV arasındaki ilişkiler, bağırsak kaynaklı metabolitlerin (indolpropionat, trimetilamin oksit ve fenilasetilglutamin) seviyeleri için ayarlandıktan sonra önemli kaldı.PWV ile ilişkili bağırsak mikrobiyom türevli değişkenleri doğrusal olarak birleştirdik ve mikrobiyom faktörlerinin PWV'deki varyansın %8.3'ünü (%95 güven aralığı 4.3-12.4) açıkladığını bulduk.Resmi bir arabuluculuk analizi, bağırsak mikrobiyomunun PWV üzerindeki toplam etkisinin sadece küçük bir oranının (% 5,51) insülin direnci ve visseral yağ, c-reaktif protein ve kardiyovasküler risk faktörlerinin yaşa, vücut kitle indeksine ve ortalama arter basıncına uyum sağladıktan sonra aracılık ettiğini ortaya koydu.Sonuç Gut mikrobiyom çeşitliliği kadınlarda arter sertliği ile ters ilişkilidir.Bağırsak mikrobiyom bileşiminin PWV üzerindeki etkisi sadece MetS tarafından minimal bir şekilde aracılık edilir.Bağırsak mikrobiyomunu arteriyel sertliğe bağlayan bu ilk insan gözlemi, mikrobiyom hedeflemenin arteriyel yaşlanmayı tedavi etmenin bir yolu olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"13717103","text":"FUS genindeki INTRODUCTION Mutasyonlarının, amyotrofik lateral sklerozun (ALS-FUS) nadir bir nedeni olduğu gösterilmiştir ve klinik ve genetik olarak iyi belgelenmiş olsa da nispeten az nöropatolojik çalışma vardır.Son çalışmalar, nöronlardaki bazofilik inklüzyonların sıklığı ve klinik gerileme oranı gibi patolojik özellikler arasında olası bir korelasyon olduğunu öne sürdü, diğer çalışmalar, klinik olarak tespit edilen üst motor nöron özellikleri ile ilişkili patoloji arasında bir tutarsızlık olduğunu ortaya koydu.Bu çalışmanın amacı, daha yeni keşfedilen FUS mutasyonlarıyla ilişkili patolojik özellikleri tanımlamak ve patolojiyi mutasyon ve \/ veya klinik fenotiple ilişkilendirmek amacıyla iyi bilinen mutasyonlara sahip olanları yeniden araştırmaktı.Yedi ALS-FUS vakasının beyinleri ve omurilikleri, yeni tanımlanan p. K510E mutasyonu ve FUS geninde bilinen bir p. P525L mutasyonu ve TARDBP geninde bir truncating p. Y374X mutasyonu da dahil olmak üzere nöropatolojik olarak incelendi.SONUÇLAR Her durumda nöropatoloji, kordondaki bazofilik ve FUS inklüzyonlarını ortaya çıkardı.İnklüzyonların yoğunluğu ve türü vakalar arasında belirgin bir şekilde değişti, ancak klinik ilerleme ile net bir korelasyona izin vermedi.Sadece bir vaka, 4 hastada görülen üst motor nöron klinik özelliklerine rağmen önemli motor kortikal patoloji gösterdi.Hem FUS hem de TARDBP mutasyonu olan vaka, FUS pozitif inklüzyonlarını ortaya çıkardı, ancak TDP-43 patolojisi yoktu.Bunun yerine olağandışı p62 pozitif, FUS negatif nöronal ve glial inklüzyonların yanı sıra nokta benzeri neuritler vardı.Çalışma, ALS-FUS vakalarının esas olarak daha düşük bir motor nöron hastalığı olduğunu ve klinik özellikler veya genetik ile düzgün bir şekilde ilişkili görünmeyen patolojiye sahip olduğunu doğrulamaktadır.Dahası, hem FUS hem de TARDBP mutasyonu olan durum, en azından kısmen ubiquitin bağlayıcı protein p62 için çok sıra dışı bir lekelenme deseni içeren ilgi çekici bir patolojik profil ortaya koymaktadır."}
{"_id":"13732033","text":"OBJEKTİFLER Birincil bakımda akut çocukluk enfeksiyonu için reçeteleme kararlarına ilişkin ebeveynlerin, klinisyenlerin ve çocukların görüşlerini araştırmak.YÖNTEMLER Niteliksel çalışmaların sistematik bir şekilde gözden geçirilmesi.Meta-etnografik yöntemler kullanıldı, birincil çalışmalardan alınan veriler yorumlayıcı bir analizde kullanıldı.SONUÇLAR Toplam 15 çalışma katılım kriterlerini karşıladı.Literatür, antibiyotik aşırı reçetesi ile ilgili endişeler tarafından domine edildi.Çocukların görüşleri bildirilmedi.Klinisyenler, ebeveynler veya başkaları tarafından baskı altında hissettiklerinde antibiyotik reçete ettiler (örn.İşverenler) bunu yapmak için, açık bir klinik gösterge olduğuna inandıklarında, ancak aynı zamanda klinik veya sosyal sonuçlardan emin olmadıklarında \"sadece durumda\" yazdılar.Ebeveynler, mevcut hastalığı iyileştireceklerini hissettiklerinde ve günlük bakım sağlayıcılarından veya işverenlerden baskı hissettiklerinde antibiyotik istediler.Klinisyenler, advers reaksiyonlar veya ilaç direnci konusunda endişe duyduklarında, kesinlikle belirtilmediklerinde ve ebeveynlerden algılanan bir baskı olmadığında antibiyotiklerden kaçındılar.Ebeveynler ayrıca antibiyotiklerin olumsuz etkilerinden kaçınmak istediler ve mevcut semptomları hafifletmeyecekleri zaman antibiyotik istemediler.Bazı ebeveynler tamamen ilaç kullanmaktan kaçınmayı tercih etti.Pediyatrik konsültasyonlar dahilinde, ebeveynler tıbbi bir değerlendirme ve karar aradılar.Birincil bakım klinisyenleri memnun ebeveynler ve kısa danışmalar ister.Birincil bakımda çocukluk enfeksiyonları için antibiyotik reçeteler genellikle \"sadece her durumda\" reçete yazılmasından kaynaklanır.Bu bulgular, klinisyenlerin sosyal veya klinik sonuçlarla ilgili belirsizliğini azaltan ve ebeveynlerin ihtiyaçlarını kısa bir istişarede karşılamak için stratejiler sağlayan müdahalelerin, antibiyotik reçetelemeyi azaltma olasılığının yüksek olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"13734012","text":"OBJEKTİFLER Sığır spongiform ensefalopati epizootik sonrası prionlar ile subklinik enfeksiyonun prevalansının mevcut tahminleri arasındaki farkları daha iyi anlamak ve daha geniş bir doğum kohortunun etkilenip etkilenmediğini görmek ve kan ve kan ürünlerinin yönetimi ve cerrahi aletlerin kullanımı için etkileri daha iyi anlamak için arşivlenmiş apandis örneklerinin daha ileri bir anketini yapmak.DESIGN Arşivlenmiş apandisit örneklerinin geri dönülemez şekilde bağlantısız ve anonimleştirilmiş büyük ölçekli anketi.SETTING, daha önceki ankete katılan 41 İngiltere hastanesinin patoloji bölümlerinden ve bu ankete daha düşük katılım seviyelerine sahip bölgelerdeki ek hastanelerden örnekler arşivledi.ÖRNEK 32.441 arşivlenmiş apandis örnekleri formalin içinde sabitlenmiş ve parafin içine gömülmüş ve anormal prion proteininin (PrP) varlığı için test edilmiştir.32.441 apandisit örneklerinin 16'sı anormal PrP için pozitifti, bu da milyon başına 493 genel bir prevalansı gösterir (milyonda 282 ila 801 güven aralığı).1941-60 doğumlularda (milyonda 733, milyonda 269 ila 1596) prevalansı, 1961 ve 1985 yılları arasında doğanlardan önemli ölçüde farklı değildi (milyonda 412, milyonda 198 ila 758) ve hem cinsiyetlerde hem de örneklenen üç geniş coğrafi alanda benzerdi.PRNP codon 129'daki genotip için pozitif örneklerin genetik testi, normal popülasyondaki frekansa kıyasla valine homozigot olan yüksek bir oran ve hepsi PRNP codon 129'da metiyonin homozigot olan doğrulanmış klinik vCJD vakaları ile keskin bir kontrast ortaya koydu.Bu çalışma, önceki çalışmaları doğrular ve anormal PrP ile yüksek bir enfeksiyon prevalansı önerir, bu da 177 vCJD vakasına kıyasla popülasyondaki vCJD taşıyıcı durumunu gösterir.Bu bulguların kan ve kan ürünlerinin yönetimi ve cerrahi aletlerin kullanımı için önemli etkileri vardır."}
{"_id":"13759726","text":"Yüksek verimli gen ekspresyonundan ve kromatin verilerinden hücre farklılaşmasının altında yatan gen düzenleyici ağların yeniden yapılandırılması bir meydan okuma olmaya devam etmektedir.Burada, insan miyeloid farklılaşması için dinamik gen düzenleyici ağları, 5 günlük bir RNA-seq ve ATAC-seq veri dizisi kullanarak türetiyoruz.Makrofajlara, nötrofillere, monosit türevli makrofajlara farklılaşan HL-60 promyelositleri profilliyoruz.Önemli transkripsiyon faktörlerinin ve sadece belirli bir zamanda hedeflerinin bir alt kümesini düzenleyen soy işaretlerinin ekspresyonunda hızlı bir yanıt buluyoruz, bunu daha sonraki gen ekspresyonu değişiklikleriyle birlikte daha sonra meydana gelen kromatin erişilebilirlik değişiklikleri takip ediyor.Hem transkripsiyonel hem de kromatin peyzaj seviyesinde promyelosit ve monosit türevli makrofajlar arasındaki farklılıkları gözlemliyoruz, aynı farklılaşma uyaranını kullanmasına rağmen, farklılaşma ortamında hücrelerin aldığı yolun son hücre durumlarını tanımladığını gösteriyor.Daha genel olarak, daha fazla sıralama derinliği elde etmek için komşu zaman noktalarını ve kopyaları birleştirme yaklaşımımız, ayak izi tabanlı düzenleyici ağları uzun seri verilerden verimli bir şekilde sonuçlandırabilir."}
{"_id":"13763195","text":"Memeli uzun intergenik kodlamayan RNA'lar (linkRNA'lar) en iyi transkripsiyonu modüle etmek için bilinir.Burada lincRNA-p21 için transkripsiyon sonrası bir işlevi çeviri modülatörü olarak bildiriyoruz.RNA-bağlayıcı protein HuR ile lincRNA-p21'in birleşmesi, lincRNA-p21'in daha düşük lincRNA-p21 stabilitesine yol açan let-7 \/ Ago2'nin lincRNA-p21'e alınmasını tercih etti.Azaltılmış HUR seviyeleri altında, lincRNA-p21 insan servikal karsinoma HeLa hücrelerinde birikmiş, JUNB ve CTNB1 mRNA'ları ile olan ilişkisini arttırmış ve seçici olarak çevirilerini düşürmüştür.Yükseltilmiş HUR ile lincRNA-p21 seviyeleri azaldı, bu da JunB ve -katenin çevirisini azalttı ve bu proteinlerin seviyelerini artırdı.HuR'un lincRNA-p21 seviyelerini etkileyerek hedef mRNA'ların bir alt kümesinin çevirisini kontrol etmesini öneriyoruz.Bulgularımız, lincRNA'nın transkripsiyon sonrası bir çeviri inhibitörü olarak rolünü ortaya koymaktadır."}
{"_id":"13768432","text":"2 ana tip kardiyak amiloidoz, immünoglobulin ışık zinciri (AL) ve transtiretin (ATTR) amiloidozunun prognozu ve tedavisi, kardiyak tutulumdan önemli ölçüde etkilenir.Geç gadolinyum artırımı (LGE) ile kardiyovasküler manyetik rezonans, kardiyak amiloidoz tanısı için bir referans standardıdır, ancak riski katmanlaştırma potansiyeli bilinmemektedir.YÖNTEM VE SONUÇLAR İki yüz elli prospektif olarak işe alınan denekler, ATTR amiloidli 122 hasta, 9 asemptomatik mutasyon taşıyıcısı ve AL amiloidozlu 119 hasta, LGE kardiyovasküler manyetik rezonansa maruz kaldı.Konular 24-13 ay boyunca takip edildi.LGE, faza duyarlı inversiyon geri kazanımı (PSIR) ile ve (sadece büyüklük) olmadan gerçekleştirildi.Bunlar T1 haritalama ile ölçülen hücre dışı hacimle karşılaştırıldı.PSIR, büyüklük-sadece inversiyon iyileşmesi LGE'den daha üstündü, çünkü PSIR her zaman dokuyu (kan veya miyokard) en uzun T1 (en az gadolinyum) ile geçersiz kıldı.LGE 3 kalıp olarak sınıflandırıldı: hiçbiri, subendokardiyal ve transmural, hücre dışı hacim (P0.0001) ile tanımlanan amiloid yükünün artması ile ilişkiliydi, hücre dışı hacimde 0,40'tan 0,43'e (AL) ve 0,39'dan 0,40'a (ATTR) ve 0,48'den 0,55'e (AL) ve 0,47'ye transmural geçişleri vardı.Altmış yedi hasta (%27) öldü.Transmural LGE ölümü öngördü (tehlike oranı, 5.4; %95 güven aralığı, 2.1-13.7; P0.0001) ve N-terminal pro-beyin natriüretik peptit, ejeksiyon fraksiyonu, inme hacim indeksi, E\/E' ve sol ventrikül kütle indeksi (tehlike oranı, 4.1; %95 güven aralığı, 1.3-13.1; P0.05) için ayarlandıktan sonra bağımsız kaldı.Sistemik AL ve ATTR amiloidozunda kardiyak tutulum sürekliliği vardır.Transmural LGE, PSIR tarafından güvenilir bir şekilde belirlenir ve gelişmiş kardiyak amiloidozu temsil eder.PSIR tekniği, bilinen prognostik faktörler için ayarlamadan sonra bile sonuç hakkında artımlı bilgi sağlar."}
{"_id":"13770184","text":"2015 Küresel Hastalıklar, Yaralanmalar ve Risk Faktörleri Çalışması, risk faktörüne maruz kalma ve hastalığın atfedilebilir yükü için kanıtların güncel bir sentezini sağlar.Bu çalışma, son 25 yılı kapsayan ulusal ve alt ulusal değerlendirmeler sağlayarak, bağlamda risklerin ele alınmasının önemi konusundaki tartışmaları bilgilendirebilir.YÖNTEMLER Küresel Hastalık Yükü Çalışması'nın önceki yinelemeleri için geliştirilen karşılaştırmalı risk değerlendirme çerçevesini, atfedilebilir ölümleri, engelliliğe uyum sağlamış yaşam yıllarını (DALY'ler) ve 79 davranışsal, çevresel ve mesleki için yaş grubu, cinsiyet, yıl ve coğrafyaya maruz kalma eğilimlerini ve 1990'dan 2015'e kadar olan metabolik riskleri veya risk kümelerini tahmin etmek için kullandık.Bu çalışma, ikna edici veya olası kanıtlar için Dünya Kanser Araştırma Fonu tanımlı kriterleri karşılayan 388 risk-sonuç çiftini içeriyordu.Randomize kontrollü denemeler, kohortlar, havuzlu kohortlar, hanehalkı anketleri, nüfus sayımı verileri, uydu verileri ve diğer kaynaklardan göreceli risk ve maruz kalma tahminleri çıkardık.Verileri bir araya getirmek, önyargıya uyum sağlamak ve kovaryatları dahil etmek için istatistiksel modeller kullandık.Risk faktörleri arasında maruz kalma karşılaştırmalarına izin veren bir metrik geliştirdik - özet maruz kalma değeri.Teorik minimum risk seviyesinin karşı-olgusal senaryosunu kullanarak, ölümlerin ve DALY'lerin belirli bir riske atfedilebilecek kısmını tahmin ettik.Nüfus artışı, nüfus yaş yapısı, riske maruz kalma ve riskten arındırılmış nedene özgü DALY oranlarından katkılara atfedilebilir yükteki eğilimleri ayrıştırdık.Bir Sosyodemografik Endeks (SDI) ile ilişkili olarak risk maruziyetini karakterize ettik.1990 ve 2015 yılları arasında güvenli olmayan sanitasyona, ev hava kirliliğine, çocukluk hafifliğine, çocukluk bodurluğuna ve sigara içmeye küresel olarak maruz kalma oranı %25'ten fazla azalmıştır.Çeşitli mesleki riskler, yüksek vücut kütle indeksi (BMI) ve ilaç kullanımı için küresel maruziyet aynı dönemde% 25'ten fazla artmıştır.2015 yılında ortak olarak değerlendirilen tüm riskler, küresel ölümlerin %578'ini (%95 CI 566588) ve DALY'lerin %412'sini (398428) oluşturuyordu.2015 yılında, Seviye 3 riskleri arasında küresel DALY'lere en büyük on katkıda bulunanlar yüksek sistolik kan basıncı (2118 milyon [1927 milyon] ila 2311 milyon] küresel DALY kullanımı), sigara içme (1486 milyon [1342 milyon ila 1631 milyon]), yüksek açlık plazma glikozu (1431 milyon] yüksek BMI (1201 milyon ila 1635 milyon) idi.1990'dan 2015'e kadar, atfedilebilir DALY'ler mikro besin eksiklikleri, çocukluk yetersiz beslenmesi, güvensiz sanitasyon ve su ve ev hava kirliliği nedeniyle azaldı; maruziyetteki azalmalar yerine riskten arındırılmış DALY oranlarındaki azalmalar bu düşüşleri tetikledi.Artan maruz kalma, yüksek BMI, yüksek açlık plazma glikozu, mesleki kanserojenler ve ilaç kullanımından atfedilebilir DALY'lerde kayda değer artışlara katkıda bulundu.Çevresel riskler ve çocuklukta yetersiz beslenme SDI ile istikrarlı bir şekilde azaldı; Düşük fiziksel aktivite, yüksek BMI ve yüksek açlık plazma glukozu SDI ile arttı.119 ülkede, yüksek BMI ve açlık plazma glikozu gibi metabolik riskler, 2015 yılında en fazla atfedilen DALY'lere katkıda bulundu.Bölgesel olarak, sigara hala 109 ülkede atfedilebilir DALY'ler için önde gelen beş risk faktörü arasında yer aldı; çocuklukta hafif ve güvensiz seks, Sahra altı Afrika'nın çoğunda erken ölüm ve sakatlıkların birincil itici gücü olarak kaldı.İNTERPRETASYON Bazı önemli çevresel risklerdeki azalmalar, kritik bulaşıcı hastalıklardaki düşüşlere katkıda bulunmuştur.Bazı riskler SDI için değişmez gibi görünmektedir.Yüksek BMI, yüksek açlık plazma glikozu, ilaç kullanımı ve bazı mesleki maruziyetler de dahil olmak üzere artan riskler, bazı koşullardan artan yüke katkıda bulunur, ancak aynı zamanda müdahale için fırsatlar sağlar.Sigara içmek gibi bazı yüksek derecede önlenebilir riskler, maruz kalma azaldığında bile atfedilebilir DALY'lerin başlıca nedenleri olmaya devam etmektedir.Kamu politikası yapıcıları, küresel yüke giderek daha büyük katkıda bulunan risklere dikkat etmelidir.Bill & Melinda Gates Vakfı."}
{"_id":"13771184","text":"RecQ helikazları, bakterilerden insanlara korunmuş önemli bir genom gözetim proteini ailesidir.Beş insan RecQ helikazının her biri genom bakımı ve istikrarında kritik rol oynar ve RecQ protein ailesi üyeleri genellikle genomun koruyucuları olarak adlandırılır.Hücresel homeostazdaki bu proteinlerin önemi, BLM, WRN ve RECQL4'teki kusurların belirgin kalıtsal insan hastalığı sendromlarıyla bağlantılı olmasıyla vurgulanmaktadır.Her insan RecQ helikazının benzersiz bir protein etkileşen ortakları vardır ve bu etkileşimler, DNA onarımı, rekombinasyon, replikasyon ve transkripsiyon dahil olmak üzere genom bakımındaki özel işlevlerini dikte eder.İnsan RecQ helikazları da birbirleriyle etkileşime girer ve bu etkileşimlerin enzim fonksiyonu üzerinde önemli etkileri vardır.Bu alandaki gelecekteki araştırma hedefleri, insan RecQ helikazları arasındaki işbölümünün daha iyi anlaşılmasını ve insan RecQ helikazlarının genom stabilitesini artırmak için nasıl işbirliği yaptığını ve işbirliği yaptığını öğrenmeyi içerir."}
{"_id":"13774178","text":"Küresel olarak dağıtılan bir bitki olan Schisandra, Çin'de hiperlipidemi, yağlı karaciğer ve obezite gibi hastalıkların tedavisi için yaygın olarak uygulanmıştır.Mevcut çalışmada, dört kat uçuş süresi kütle spektrometrisi (RRLC-Q-TOF-MS) ile birleştirilen hızlı bir çözünürlük sıvı kromatografisi, Schisandra chinensis lignanlarının (SCL) yüksek yağlı diyet (HFD) tarafından indüklenen hiperlipidemi fareleri üzerindeki müdahale etkisini araştırmak için gerçekleştirildi.YÖNTEMLER Hiperlipidemi fareleri, 4 hafta boyunca günde bir kez SCL (100 mg \/ kg) ile oral yoldan uygulandı.Trigliserit (TG), toplam kolesterol (TC), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-c) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolün (HDL-c) serum biyokimya tahlili, SCL'nin lipid regülasyonu üzerindeki tedavisini doğrulamak için yapılmıştır.Serum örnekleri üzerinde metabolomik analiz yapıldı ve desen tanıma ve karakteristik metabolitlerin tanımlanması için ana bileşen analizi (PCA) ve kısmi en küçük kareler-ayrımcı analizi (PLS-DA) yapıldı.Karaciğer lipid metabolizmasının kritik düzenleyici faktörlerinin göreceli seviyeleri, sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler (SREBP'ler) ve ilgili gen ifadeleri, altta yatan mekanizmayı araştırmak için nicel gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile ölçüldü.SCL'nin oral uygulaması, TC, TG ve LDL-c'nin serum seviyelerini önemli ölçüde azalttı ve hiperlipidemi farelerinde HDL-c'nin serum seviyesini artırdı ve kontrol farelerinde SCL'nin kan lipid düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi gözlenmedi.Serum örnekleri kontrol, HFD ve SCL grubuna yanıt olarak PCA puan grafiğine dağıldı.Tamamen, on üç biyobelirteç tespit edildi ve dokuzu SCL tedavisinden sonra normal seviyelere geri alındı.Kyoto Genler ve Genomlar Ansiklopedisi (KEGG) yol analizine dayanarak, SCL'nin anti-hiperlipidemi mekanizmaları aşağıdaki metabolik yollara dahil olabilir: trikarboksilik asit (TCA) döngüsü, keton vücut ve kolesterol sentezi, kolin metabolizması ve yağ asidi metabolizması.Bu arada, SCL, SREBP-1c, yağ asidi sentaz (FAS) ve asetil-CoA karboksilaz (ACC) gibi hepatik lipogenez genlerinin mRNA ekspresyon seviyesini önemli ölçüde inhibe etti ve karaciğer X reseptörünün mRNA ekspresyonunu azalttı  (LXR).Dahası, SCL ayrıca hiperlipidemi farelerinin karaciğerindeki SREBP-2 ve 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazının (HMGCR) ekspresyon seviyesini önemli ölçüde azalttı.SCL'nin anti-hiperlipidemi etkisi hem serum biyokimyası hem de metabolomik analiz ile doğrulandı.Mekanizma LXR\/SREBP-1c\/FAS\/ACC ve SREBP2\/HMGCR sinyal yollarının aşağı düzenlenmesi ile ilgili olabilir."}
{"_id":"13778710","text":"ChemR23 olarak da bilinen kemokin benzeri reseptör 1 (CMKLR1) ve kemokin (C-C motifi) reseptör benzeri 2 (CCRL2), 1990'ların sonlarında bilinen G-protein-kupllu reseptörlere homolojilerine dayanarak klonlanan 7 transmembran reseptörlerdir.Önceden bilinen biyolojik rolleri olmayan yetim reseptörlerdi; Bununla birlikte, son çalışmalar bu reseptörler için ligandları tanımladı ve işlevleri açıklanmaya başladı.Plazma proteini türevi kemoattraktant chemerin, CMKLR1 için bir ligandtır ve CMKLR1'in kemerin ile aktivasyonu, makrofajların ve dendritik hücrelerin (DC'ler) in vitro olarak göçünü indükler ve proinflamatuar bir rol önerir.Bununla birlikte, CMKLR eksikliği olan fareleri kullanan vivo çalışmalarında, muhtemelen tolerojenik plazmasitoid DC'lerin işe alınmasından dolayı bu reseptör için anti-inflamatuar bir rol önermektedir.Chemerin\/CMKLR1 etkileşimi de adipogenez ve anjiogenezi teşvik eder.E1'i çözen anti-inflamatuar lipid mediator başka bir CMKLR1 ligandtır ve lökosit infiltrasyonunu ve proinflamatuar gen ekspresyonunu inhibe eder.Bu farklı sonuçlar, CMKLR1'in çok işlevli bir reseptör olduğunu göstermektedir.Kemokine CCL5 ve CCL19'un CCRL2'ye bağlandığı bildirilmiştir.Kemokin reseptörü (DARC), D6 ve CCX-CKR için Duffy antijeni gibi, CCRL2 de sinyal vermez, ancak CCL5 ve CCL19'un yerel konsantrasyonunu ve ardından gelen bağışıklık yanıtlarını potansiyel olarak azaltarak kurucu olarak geri dönüştürür.Şaşırtıcı bir şekilde, CMKLR1 için bir ligand olan chemerin, CCRL2 için bir ligandtır.CCRL2, chemerin'i bağlar ve yakındaki hücrelerde CMKLR1'e verimli bir şekilde sunmak için yerel chemerin konsantrasyonunu arttırır ve CCRL2 ile CMKLR1 arasında bir bağlantı sağlar.Her ne kadar bu bulgular anti-inflamatuar bir rol düşündürse de, CCRL2-deficient fareleri kullanan son bir çalışma proinflamatuar bir role işaret etmektedir; bu nedenle, CCRL2 de çok fonksiyonlu olabilir.Bu reseptörlerin bağışıklık yanıtlarındaki ve diğer hücresel süreçlerdeki rolünü daha da tanımlamak için CMKLR1 veya CCRL2 eksikliği olan fareleri kullanan daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır."}
{"_id":"13780287","text":"Hücreler düşük, fizyolojik konsantrasyonlarda kalsiyum harekete geçiren agonistler tarafından aktive edildiğinde, sonuçta ortaya çıkan kalsiyum sinyalleri genellikle kalsiyum salınımları olarak adlandırılan depolanmış kalsiyumun tekrarlayan rejeneratif deşarjları şeklini alır [1].Bu hücre içi kalsiyum salınımları, biyologları uzun zamandır dijitalleştirilmiş hücre içi sinyalleme modu olarak büyülemiştir.Son çalışmalar kalsiyum salınımlarının önemli bir bileşeni olarak kalsiyum akınının rolünü vurgulamıştır [2].Bu akını, endoplazmik retikulumda kalsiyum sensör proteinleri STIM1 ve STIM2 tarafından başlatılan depo ile çalışan kalsiyum girişi olarak bilinen bir işlemle gerçekleşir [3].STIM2, dinlenme seviyesine yakın endoplazmik retikulum kalsiyumundaki değişikliklerle aktive edilirken, STIM1 aktivasyonu için bir kalsiyum tükenme eşiği gereklidir [4].Burada, şaşırtıcı bir şekilde, sadece kalsiyum salınımları sırasında kalsiyum girişinde yer alan STIM1 değil, STIM2 olduğunu gösteriyoruz.İma, her salınımın endoplazmik retikulum kalsiyumunda geçici bir düşüş ürettiği ve bu düşüşün geçici olarak STIM1'i etkinleştirmek için yeterli olduğu yönündedir.STIM1'in bu geçici aktivasyonu bazı hücrelerde toplam iç yansıma floresan mikroskopisi ile gözlemlenebilir.Bu düzenleme, açık bir şekilde tanımlanmış ve net olmayan bir sinyalizasyon sistemi sağlayarak, dijital bir kalsiyum salınım sinyalini aşağı akım efektörlerine sinyal verebilen kalsiyum akışına çevirir."}
{"_id":"13782317","text":"AMAÇ Bu rapor, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yetişkinler arasında üç zaman noktasında tamamlayıcı sağlık yaklaşımlarının kullanımına ilişkin ulusal tahminleri sunmaktadır.Seçilen tamamlayıcı sağlık yaklaşımlarının kullanımındaki eğilimler 2002, 2007 ve 2012 için karşılaştırılır ve seçilen demografik özelliklere göre farklılıklar da incelenir.YÖNTEMLER Bu rapor için 18 yaş ve üzeri 88.962 yetişkinin 2002, 2007 ve 2012 Ulusal Sağlık Mülakat Anketi kapsamında toplanan verileri analiz edildi.Örnek veriler, sivil olmayan ABD yetişkin nüfusunu temsil eden ulusal tahminler üretmek için ağırlıklandırıldı.Yüzdeler arasındaki farklar 0.05 düzeyinde iki taraflı anlamlılık testleri kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR Her ne kadar bireysel yaklaşımların kullanımı üç zaman dilimi boyunca çeşitlilik gösterse de, vitamin dışı, mineral dışı diyet takviyeleri kullanılan en popüler tamamlayıcı sağlık yaklaşımı olarak kaldı.Yoga, tai chi ve qi gong kullanımı üç zaman noktasında doğrusal olarak arttı; Bu üç yaklaşım arasında, yoga prevalansın yaklaşık% 80'ini oluşturdu.Herhangi bir tamamlayıcı sağlık yaklaşımının kullanımı da seçilen sosyodemografik özelliklere göre farklılık göstermiştir.Kullanımdaki en dikkat çekici farklılıklar yaş ve Hispanik veya Latin kökenli ve ırktı."}
{"_id":"13790144","text":"Histon proteinleri aktif ve inaktif kromatin halleri arasındaki geçişte temel yapısal ve fonksiyonel rol oynar.Histonlar, nükleozomal oktamerik çekirdeğin genel yapısını korumak için kısıtlamalar nedeniyle yüksek bir koruma derecesine sahip olsa da, varyantlar gen düzenlemesi ve epigenetik susturmada farklı roller üstlenmek üzere evrimleşmiştir.Histon varyantları, translasyon sonrası değişiklikler ve kromatin remodeling kompleksleri ile etkileşimler DNA replikasyonu, transkripsiyon, onarım ve rekombinasyonu etkiler.Yazarlar, kristal yapılarda gözlemlenen önceki parçacıklararası etkileşimleri doğrulayan kromatinin yapısı hakkındaki son bulguları gözden geçirirler."}
{"_id":"13791044","text":"CONTEXT Preterm doğum, serebral palsi (CP) için iyi kurulmuş bir risk faktörü olmasına rağmen, preterm doğumlar etkilenen bebeklerin sadece az bir kısmına katkıda bulunur.CP riskinin, çoğu CP'nin meydana geldiği aralıkta gebelik yaşı ile ilişkisi hakkında çok az bilgi vardır.OBEKTİF Dönem ve dönem sonrası dönemde doğum zamanlamasının CP riski ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.1967-2001 yıllarında doğan ve 37-44 haftalık gebelik yaşı olan ve doğuştan anomalisi olmayan 1.682.441 tekli çocuğu tanımlamak için Norveç Tıbbi Doğum Kayıt Defteri'ni kullanarak yapılan tasarım, setting ve participants population-tabanlı takip çalışması.Kohort, 2005 yılına kadar diğer ulusal kayıtlara bağlantı ile takip edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ En az 4 yaşına kadar hayatta kalan çocuklar için CP'nin mutlak ve göreceli riski.Dönem ve dönem sonrası çocuk kohortundan 1938'de Ulusal Sigorta Programı'na CP ile kayıt yapıldı.40 haftada doğan bebeklerde CP riski en düşüktü, 0,99\/1000 (%95 güven aralığı [CI], 0,90-1,08) prevalansı vardı.CP için risk, önceki veya sonraki doğumlarda daha yüksekti, 37 hafta 1.91\/1000 (% 95 CI, 1.58-2.25) ve 1.9 (% 95 CI, 1.6-2.4) göreceli bir risk (RRR), 38 hafta 1.25\/1000 (% 95 CI, 1.07-1.42) ve 1.3 RR (95% CI, 1.1-1.6) prevalansı ile, 42 hafta 1.36\/1000 (% 95 CI, 1.19-153).Bu çağrışımlar ultrason ölçümlerine göre gestasyonel yaşa sahip bir alt kümede daha da güçlüydü: 37 haftada prevalansı 1.17\/1000 (%95 CI, 0.30-2.04) ve göreceli risk 3.7 (%95 CI, 1.5-9.1) idi.42. haftada prevalansı 0.85\/1000 (%95 CI, 0.33-1.38) ve göreceli risk 2.4 (%95 CI, 1.1-5.3) idi.Bebek cinsiyeti, anne yaşı ve çeşitli sosyoekonomik önlemler için ayarlamanın çok az etkisi vardı.40 haftalık gebelikte doğumla karşılaştırıldığında, 37 veya 38 haftada veya 42 hafta veya daha sonra CP riski ile ilişkiliydi."}
{"_id":"13791788","text":"Meksika büyük kültürel ve etnik çeşitliliğe sahiptir, ancak bu bölgeden insan genomu çapında varyasyonun ince ölçekli kalıpları büyük ölçüde karakterize edilmemiştir.Meksika'da 20 yerli ve 11 mestizo popülasyonunu temsil eden 1000'den fazla bireyden genomik varyasyonu inceledik.Meksika'daki yerli popülasyonlar arasında coğrafi izolasyonun değişken derecelerinde çarpıcı genetik tabakalaşma bulduk.Bazı gruplar Avrupalıların Doğu Asyalılardan farklı olduğu kadar farklılaşmıştı.Kolomb öncesi genetik alt yapı, ülke çapında admixed mestizo bireylerinin yerli atalarında yeniden özetlenmiştir.Dahası, Meksikalılar ve Meksikalı Amerikalılardan oluşan iki bağımsız fenotipik kohort, kıta altı ata ile akciğer fonksiyonu arasında önemli bir ilişki olduğunu gösterdi.Bu nedenle, ince ölçekli soy kalıplarının muhasebesi, Meksika'daki tıbbi ve nüfus genetik çalışmaları için, Meksika kökenli popülasyonlarda ve muhtemelen dünya çapında diğer birçok popülasyonda kritik öneme sahiptir."}
{"_id":"13798951","text":"CD4 T hücreleri, çeşitli patojenlere adaptif bağışıklığın aracılık edilmesinde kritik rol oynar.Ayrıca otoimmünite, astım ve alerjik yanıtların yanı sıra tümör bağışıklığında da rol alırlar.Belirli bir sitokin ortamında TCR aktivasyonu sırasında, naif CD4 T hücreleri, sitokin üretim ve işlev kalıplarıyla tanımlandığı gibi Th1, Th2, Th17 ve iTreg de dahil olmak üzere T yardımcı (Th) hücrelerinin birkaç soyundan birine farklılaşabilir.Bu derlemede, Th hücreleri arasındaki keşif, işlevler ve ilişkileri; gelişimleri için sitokin ve sinyalizasyon gereksinimlerini; farklılaşmalarında yer alan transkripsiyon faktörlerinin ağlarını; anahtar sitokinlerinin ve transkripsiyon faktörlerinin epigenetik düzenlemesini; ve kusurlu CD4 T hücre farklılaşmasını içeren insan hastalıklarını özetliyoruz."}
{"_id":"13801259","text":"Tek sütunlu (ters fazlı) ayırmaya dayalı toplam plazma homosisteinini belirlemek için tam otomatik kolon değiştirici HPLC yöntemimizin değiştirilmiş bir versiyonunu geliştirdik.Plazmada homosistein, sistein ve sisteinilglisin (toplam konsantrasyonlar), asit-pozitif plazma (proteine bağlı olmayan konsantrasyonlar) ve idrar belirlenebilir.Derivatizasyon ve kromatografi, bir örnek işlemci tarafından otomatik olarak gerçekleştirildi.Tüm tiyol türlerinin (15 dakika içinde) başarılı bir şekilde ayrılması, mobil fazın pH'ının 3.65'e (plazma) veya 3.50'ye (asit-gecikmiş plazma, idrar) doğru bir şekilde ayarlanmasıyla gerçekleştirildi.Sistein, sisteinilglisinin maksimum floresan verimi ve daha az bir dereceye kadar homosistein, azalma (NaBH4 ile) ve derivatizasyon (monobromobimane ile) sırasında EDTA ve ditioeryritol optimal konsantrasyonlarına bağımlıydı.Yöntem hassastır (deteksiyon sınırı yaklaşık 0.05 pmol) ve yüksek derecede hassasiyete sahiptir (CV %5).Numune çıktısı 24 saat içinde yaklaşık 70 numunedir. Serum ve heparin plazması da analiz edilebilir.Hemoglobinin yaklaşık 2.0 g\/L'sine kadar hemoliz, homosistein veya sisteinin analitik olarak iyileşmesine müdahale etmedi.Kan toplanması, plazmanın tam kandan ayrılması ve asit yağışı, tekrarlanabilir tiyol sonuçları elde etmek için standartlaştırılmalıdır.Değişikliklerimiz ve kan örnekleme prosedürlerinin standartlaştırılması yöntemi önemli ölçüde geliştirdi ve uygulamalarını genişletti."}
{"_id":"13831558","text":"Kapsamlı mamografik yoğunluk, meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir ve mamografi ile kanser tespitini zorlaştırır, ancak yoğunluğun kanser tespit yöntemine göre risk üzerindeki etkisi bilinmemektedir.YÖNTEMLER Ekranlı popülasyonlarda 1112 eşleştirilmiş vaka-kontrol çiftine sahip üç adet iç içe geçmiş vaka-kontrol çalışması gerçekleştirdik.Temel mamogramda ölçülen yoğunluk yüzdesinin meme kanseri riski ile ilişkisini, kanser tespit yöntemine, taramanın başlamasından bu yana geçen süreye ve yaşa göre inceledik.SONUÇLAR Mamogramın %10'undan daha azında yoğunluğu olan kadınlarla karşılaştırıldığında, yoğunluğu %75 veya daha fazla olan kadınlarda meme kanseri riski (odds oranı, 4.7; %95 güven aralığı [CI], 3.0 ila 7.4), tarama ile tespit edilip edilmediği (odds oranı, 3.5; %95 CI, 2.0 ila 6.2) veya negatif bir taramadan 12 aydan daha az (ods oranı, 17.8; %95 CI, 4.8 ila 65.9).Meme kanseri riskinin artması, tarama veya diğer yollarla tespit edilse de, çalışma girişinden sonra en az 8 yıl devam etti ve yaşlı kadınlara göre daha gençti.Ortalama 56 yaşından küçük kadınlar için, tüm meme kanserlerinin %26'sı ve negatif tarama testinden 12 aydan daha az bir süre sonra tespit edilen kanserlerin %50'si mamogramın %50 veya daha fazlasında yoğunluğa bağlanabilir.Kapsamlı mamografik yoğunluk, tarama veya tarama testleri arasında tespit edilen meme kanseri riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Meme kanserlerinin önemli bir kısmı bu risk faktörüne bağlanabilir."}
{"_id":"13831842","text":"Antropometrik indeksler ile meme kanseri riski arasındaki ilişki, yedi prospektif kohort çalışmasından elde edilen havuzlu veriler kullanılarak analiz edildi.Birlikte, bu kohortlar 337,819 kadın ve 4,385 olaylı invaziv meme kanseri vakasından oluşmaktadır.Üreme, diyet ve diğer risk faktörlerini kontrol eden çok değişkenli analizlerde, 5 cm'lik artış başına meme kanserinin havuzlu göreceli riski (RR) menopoz öncesi kadınlarda 1.02 (% 95 güven aralığı (CI): 0.96, 1.10) ve menopoz sonrası kadınlarda 1.07 (% 95 CI: 1.03, 1.12) idi.Vücut kitle indeksi (BMI) sırasıyla menopoz öncesi ve postmenopozal kadınlarda meme kanseri ile önemli ters ve pozitif ilişkiler gösterdi; Bu dernekler doğrusal değildi.21 kg\/m2'den daha az BMI olan menopoz öncesi kadınlarla karşılaştırıldığında, BMI 31 kg\/m2'yi aşan kadınlarda 0.54 RR (%95 CI: 0.34, 0.85) vardı.Postmenopozal kadınlarda, BMI 28 kg \/ m2'yi aştığında RR'ler daha fazla artmadı; Bu kadınlar için RR 1.26 idi (95% CI: 1.09, 1.46).Yazarlar, diğer meme kanseri risk faktörleriyle etkileşim için çok az kanıt buldular.Verileri, boyun menopoz sonrası meme kanseri için bağımsız bir risk faktörü olduğunu göstermektedir; menopoz öncesi kadınlarda bu ilişki daha az açıktır.BMI ve meme kanseri arasındaki ilişki menopoz durumuna göre değişir.Kilo kontrolü menopoz sonrası kadınlarda riski azaltabilir."}
{"_id":"13867350","text":"Kanonik Wnt sinyal yolu, gelişim ve hastalıkta son derece önemlidir.Ortaya çıkan bir soru, kanonik Wnt yolunun yukarı akış kaskadının, bu proteinin yaygın rolü nedeniyle incelenmesi zor olan -katenin aracılı transkripsiyonun ötesinde fizyolojik olarak ilgili rollere sahip olup olmadığıdır.Burada, transkripsiyonel olarak sessiz spermatozoanın epididimlerden salınan Wnt sinyallerine yanıt verdiğini ve Wnt regülatörü Cyclin Y-like 1 için mutant olan farelerin, immotil ve bozuk spermatozoa nedeniyle erkek steril olduğunu gösteriyoruz.Transkripsiyon sonrası Wnt sinyallemesi, protein homeostazını korumak için küresel protein poli-ubiquitinasyonunun azaltılması; (2) sperm kuyruğunda bir membran difüzyon bariyeri oluşturmak için septin 4 fosforilasyonunu inhibe etmek; ve (3) sperm motilitesini başlatmak için protein fosfataz 1 inhibe etmek.Sonuçlar, Wnt sinyallemenin zengin bir transkripsiyon sonrası sperm olgunlaşma programını düzenlediğini ve somatik hücrelerde de transkripsiyondan bağımsız Wnt sinyallerini tekrar ziyaret etmeye davet ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"13868795","text":"CD28 reseptörünün T hücrelerindeki ligasyonu, naif T hücresi aktivasyonu için T hücre reseptörü (TCR) ligasyonunun yanında kritik bir ikinci sinyal sağlar.Burada, CD28'in ve ligandlarının ifadesini, yapısını ve biyokimyasını tartışıyoruz.CD28 sinyalleri, sito-iskeletin yeniden şekillendirilmesi, sitokinlerin üretimi, hayatta kalma ve farklılaşma dahil olmak üzere birçok T hücre sürecinde önemli bir rol oynar.CD28 ligasyonu, T hücrelerinde benzersiz epigenetik, transkripsiyonel ve transkripsiyon sonrası değişikliklere yol açar ve bu değişiklikler tek başına TCR ligasyonu ile tekrarlanamaz.CD28 ve ligandlarının işlevini hem efektör hem de düzenleyici T hücrelerinde tartışıyoruz.CD28, düzenleyici T hücresinin hayatta kalması ve bağışıklık homeostazının korunması için kritik öneme sahiptir.CD28 ve aile üyelerinin insan hastalıklarında oynadıkları rolleri ana hatlarıyla özetliyor ve CD28 ligandlarını engelleyen ilaçların klinik etkinliğini gözden geçiriyoruz.CD28'in merkeziliğine ve aile üyelerinin ve ligandlarının bağışıklık fonksiyonuna rağmen, CD28 biyolojisinin birçok yönü belirsizliğini korumaktadır.CD28 fonksiyonunun temel bir anlayışının immünomodülatör terapötiklere çevrilmesi, hem başarı hem de başarısızlıklarla eşitsiz olmuştur.Bu tür gerçek dünya sonuçları, CD28 aile üyeleri arasındaki karmaşık reseptör-ligand etkileşimleri, fare ve insan CD28 aileleri arasındaki farklar ve CD28 aile üyelerinin hücre tipi spesifik rolleri de dahil olmak üzere birden fazla faktörden kaynaklanabilir."}
{"_id":"13870943","text":"Uluslararası MS Teşhis Paneli, multipl skleroz (MS) için gözden geçirilmiş tanı kriterleri sunar.Odak noktası, lezyonların hem zaman hem de uzayda yayılmasının nesnel gösterimine devam etmektedir.Manyetik rezonans görüntüleme dinal ve diğer paraklinik tanı yöntemleri ile entegredir.Gözden geçirilmiş kriterler, MS'i düşündüren \"monosimptomatik\" MS hastalığı, tipik bir relapsing-remiting kursu olan hastalık ve açık ataklar ve remisyonlar olmadan sinsi ilerlemeli hastalık da dahil olmak üzere çeşitli sunumlara sahip hastalarda MS'in teşhisini kolaylaştırır.Daha önce kullanılan \"klinik olarak kesin\" ve \"olası MS\" gibi terimler artık önerilmez.Tanısal bir değerlendirmenin sonucu ya MS, \"olası MS\" (MS için risk altındakiler için, ancak tanısal değerlendirmenin eş anlamlı olduğu kişiler için) ya da \"MS değil\" dir."}
{"_id":"13878124","text":"Gelişmekte olan serebral korteksteki radyal glial hücreler (RGC'ler) nöronlar ve glia için progenitörlerdir ve süreçleri nöronları göç ettirmek için kılavuz görevi görür.Şimdiye kadar, RGC süreçlerinin RGC'lerin işlevini daha doğrudan kontrol edip etmediği belirsizliğini korumuştur.Burada, RGC'lerde beta1 entegrinden yoksun farelerde RGC numaralarının ve kortikal boyutunun azaldığını gösteriyoruz.TUNEL boyamaları ve zaman atlamalı video kayıtları, beta1-deficient RGC'lerin süreçlerinin meningeal bodrum zarından (BM) ayrıldığını ve ardından RGC'lerin apoptotik ölümünü gösterdiğini göstermektedir.Apoptoz ayrıca menenjlerin cerrahi olarak çıkarılmasıyla indüklenir.Son olarak, BM bileşenleri laminin alfa2 ve alfa4'ten yoksun fareler, menenjlerde RGC süreçlerinin ekinde kusurlar, kortikal boyutta bir azalma ve RGC hücrelerinin artmış apoptozunu gösterir.Bulgularımız, RGC süreçlerinin meninglere bağlanmasının RGC hayatta kalma ve kortikal boyutun kontrolü için önemli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"13878643","text":"Yeni etkinleştirilen CD8(+) T hücreleri, klonal genişlemenin olağanüstü biyosentetik taleplerini karşılamak için metabolizmalarını yeniden programlamaktadır; Bununla birlikte, metabolik yeniden programlamaya aracılık eden sinyaller zayıf kalır.Burada sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler (SREBP'ler) için efektör hücre metabolizmasının kazanılmasında önemli bir rol oynuyoruz.SREBP sinyali olmadan, CD8(+) T hücreleri patlama yapamadı, bu da viral enfeksiyon sırasında zayıflamış klonal genişleme ile sonuçlandı.Mekanistik çalışmalar, SREBP'lerin blastogenez sırasında membran sentezinin yükseltilmiş lipid gereksinimlerini karşılamak için gerekli olduğunu göstermiştir.SREBP'ler homeostatik proliferasyon için çıkarılabilirdi, bu da efektör yanıtlarında SREBP'ler için içeriğe özgü bir gereklilik olduğunu gösterdi.Çalışmalarımız, quiescence'den aktivasyona geçiş sırasında CD8(+) T hücrelerinin metabolik yeniden programlanmasının altında yatan moleküler sinyaller hakkında bilgiler sağlar."}
{"_id":"13883546","text":"Antidepresan terimi, depresyon semptomlarına yol açan spesifik biyolojik anormallikleri düzeltmeye yardımcı olan bir ilacı ifade eder.Bu, psikotropik ilaç eyleminin \"hastalık merkezli\" modeli olarak adlandırdığımız şeyi örneklemektedir [1].Genel tıpta paradigmatik durumlara modellenen - diyabette insülin kullanımı, bulaşıcı hastalıkta antibiyotikler, kanserde kemoterapi gibi - hastalık merkezli model, antidepresanların depresyonun nöropatolojisine veya depresif semptomların nöropatolojisine etki ederek normal işleyişin geri kazanılmasına yardımcı olduğunu göstermektedir.Buna karşılık, bu Denemede alternatif bir \"uyuşturucu merkezli\" modelin psikiyatrik koşullarda gözlenen ilaç etkilerini daha iyi açıklayabileceğini öne sürüyoruz.Bu ilaç merkezli model, varsayımsal bir biyokimyasal anormalliği hafifletmek yerine, ilaçların kendilerinin psikiyatrik semptomları tesadüfen hafifletebilecek anormal durumlara neden olduğunu ileri sürmektedir (Tablo 1).Alkolün etkisizleştirici etkileri sosyal fobi semptomlarını hafifletebilir, ancak bu, alkolün sosyal fobinin altında yatan kimyasal bir dengesizliği düzelttiği anlamına gelmez.Sedasyon, birçok akut psikiyatrik durumda mevcut olan yüksek uyarılmayı azaltabilir.Nöroleptikler veya afyonlar gibi kayıtsızlığa neden olan ilaçlar, akut psikotik semptomların sıkıntısını azaltmaya yardımcı olabilir.Düşük doz uyarıcılar kısa vadede dikkat ve konsantrasyonun iyileştirilmesine yardımcı olabilir.Tablo 1 Psikotrop İlaç Eyleminin İki Modelinin Ana Varsayımları Psikiyatride hastalık merkezli model, araştırmacıların hastalığın tezahürlerini değerlendirmek için tahmin edilen semptom derecelendirme ölçekleri üzerindeki hastaların puanlarından antidepresan etkileri çıkarımına yol açar.Öte yandan, ilaç merkezli model, ilaçların fizyolojik ve öznel etkilerinin kendi başlarına incelenmesi gerektiğini öne sürmektedir.Bu etkiler çeşitli sedasyon, stimülasyon ve biyopsikolojik durumların bolluğunu içerir.Bireysel eğilim ve bağlama bağlı olarak (bir kişinin uyuşturucu alımı üzerine duygusal durumu dahil), bazı ilaçlarla zehirlenme, öfori veya ruh hali yükselmesi üretir.Bununla birlikte, tolerans geliştiğinden, öfori etkileri uzun süreli kullanımda devam etmez.Antidepresanlar veya diğer psikotropik ilaçların uzun süreli ve depresif bir duygusal durumda olmakla azalmayan ruh hali arttırıcı etkileri gösterilebilirse, bu onları öforiye neden olan psikotropik ilaçlardan ayırır ve depresif hastalarda benzersiz bir şekilde yararlı olabilir (bkz."}
{"_id":"13889430","text":"Eksozom olarak adlandırılan salgılanmış veziküllerin aracılık ettiği kanserdeki hücre iletişim rollerine artan bir ilgi vardır.Bu çalışmada, kanser hücreleri tarafından üretilen ekzozomların normal stromal fibroblastlara bilgi aktarıp hücresel bir yanıtı tetikleyip tetiklemediğini inceledik.Bazı kanser kaynaklı eksozomların artmış -smooth kas aktin ekspresyonunu ve miyofibroblastlara fibroblast farklılaşma süreciyle tutarlı diğer değişiklikleri tetikleyebileceğini bulduk.TGF-'nin, transmembran proteoglycan betaglycan ile ilişkili olarak ekzozom yüzeyinde ifade edildiğini gösteriyoruz.Gizli bir durumda var olmasına rağmen, bu kompleks SMAD bağımlı sinyallemeyi ortaya çıkarmakta tamamen işlevseldi.Sinyalizasyon veya betaglikan ekspresyonunun zayıflatılmış farklılaşmasını inhibe etmek.Yanıtın kinetiği ve genel büyüklüğü, çözünür TGF- ile elde edilene benzer olsa da, fibroblast FGF2 üretiminde önemli bir yükselme ile örneklendiği gibi, TGF- teslimatının ekzozomal rotasına özgü önemli niteliksel farklılıklar tespit ettik.Hücresel farklılaşmayı ayırt edici bir şekilde teşvik etmek için şimdiye kadar bilinmeyen bu tetikleyici, kanser kaynaklı stroma, fibrotik hastalıklar ve yara iyileştirici yanıtların altında yatan mekanizmalar için büyük etkilere sahiptir."}
{"_id":"13899137","text":"Birçok matematiksel model, antiretroviral tedaviye (ART) erişimin yeni HIV enfeksiyonları üzerindeki etkisini araştırmıştır.Sonuçlar ve sonuçları modeller arasında karşılaştırmak zordur, çünkü modeller biraz farklı soruları ele almış ve farklı sonuç metrikleri bildirmiştir.Bu çalışma, modellerin genişletilmiş ART'ın epidemiyolojik etkisi hakkında ne ölçüde hemfikir olduklarını belirlemek için aynı ART müdahale programlarını simüle eden birkaç matematiksel modelin tahminlerini karşılaştırmaktadır.12 bağımsız matematiksel model, Güney Afrika'da bir dizi standartlaştırılmış ART müdahale senaryosunu değerlendirdi ve ortak bir çıktı seti bildirdi.Müdahale senaryoları, tedavi uygunluğu, tedaviye erişim ve program tutulumu için CD4 sayı eşiğini sistematik olarak çeşitlendirdi.HIV bulaşmış bireylerin %80'inin CD4 sayımı 350 hücrenin\/l'nin altına düştükten sonra ortalama 1 y'de tedaviye başladığı ve %85'inin 3 y'den sonra tedavide kaldığı bir senaryo için, modeller HIV insidansının ART'ın tanıtılmasından sonra %35 ila %54 daha düşük 8 y olacağını, ART'ın olmadığı bir karşı senaryoya kıyasla öngördü.İnsidanstaki tahmini uzun vadeli (38 y) azalmalarda daha fazla varyasyon mevcuttu.Hemen ART inisiyasyonu da dahil olmak üzere iyimser müdahalelerin etkisi, önümüzdeki kırk yıl boyunca yalnızca ART kullanarak HIV'in popülasyondan ortadan kaldırılmasına yönelik teorik beklenti hakkında önemli bir belirsizlik koruyor.Enfeksiyon başına ART yıl sayısı 8 y üzerinde 5.8 ve 18.7 arasında değişen önledi.Güney Afrika'daki ART'ın gerçek ölçeği göz önüne alındığında, yedi model, mevcut HIV insidansının ART yokluğunda olacağından% 17 ila% 32 daha düşük olduğunu tahmin ediyor.CD4 düşüşü ile ilgili model varsayımları ile enfeksiyon seyri boyunca HIV bulaşabilirliği arasındaki farklar, model sonuçlarındaki varyasyonun sadece mütevazı bir miktarını açıkladı.ART'ın etkisini değerlendiren matematiksel modeller, yapı, karmaşıklık ve parametre seçimlerinde önemli ölçüde değişiklik gösterir, ancak hepsi yüksek erişim seviyelerinde ve yüksek bağlılıkla ART'ın yeni HIV enfeksiyonlarını önemli ölçüde azaltma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.Hırslı tedavi ölçeğinin kısa süreli epidemiyolojik etkisi konusunda geniş bir anlaşma vardı, ancak daha uzun vadeli projeksiyonlarda ve tedavinin yeni enfeksiyonları azaltabileceği verimlilikte daha fazla varyasyon vardı.Model tahminleri arasındaki farklar, model yapısındaki farklılıklar veya müdahale etkisini etkilemek için varsayılan parametreleştirme ile açıklanamadı."}
{"_id":"13901073","text":"Evrensel test ve tedavi (UTT) kullanarak antiretroviral tedaviye (ART) genişletilmiş erişim, etkili bir matematiksel modelleme çalışmasına dayanarak Güney Afrika'daki HIV'i 7 y içinde ortadan kaldırmak için bir strateji olarak önerilmiştir.Bununla birlikte, altta yatan deterministik model yaygın olarak eleştirildi ve diğer modelleme çalışmaları her zaman çalışmanın bulgusunu doğrulamadı.Çalışmamızın amacı, UTT'nin uzun vadeli etkisinin ve HIV'in ortadan kaldırılması olasılığının mümkün olan en iyi tahminlerine ulaşmak için farklı model yapılarının ve varsayımlarının etkilerini daha iyi anlamaktır.Yöntemler ve Bulgular Artan karmaşıklık ve gerçekçilik yönünden adım adım yaklaşımla Güney Afrika HIV salgınının yapısal olarak farklı dokuz matematiksel modelini geliştirdik.En basit model ilk deterministik modele benzerken, en kapsamlı model, farklı bulaşıcılık derecelerine sahip cinsel ağlar ve HIV aşamalarını içeren stokastik mikrosimülasyon modeli STDSIM'dir.UTT'yi, Ocak 2012'de% 13'ten başlayarak, HIV'li tüm yetişkinler için yıllık tarama ve acil ART olarak tanımladık ve Ocak 2019'a kadar% 90'a kadar kapsama alanı ölçeklendirdik.Tüm modeller eliminasyonu öngörüyor, ancak HIV iletim dinamiklerinin altında yatan daha fazla süreci yakalayanlar, 20 ila 25 y'den sonra, daha sonraki bir noktada eliminasyonu öngörüyor.Önemli olarak, en kapsamlı model, CD4'teki ART'ın mevcut stratejisinin, UTT'ye kıyasla 10 y daha sonra da olsa, ortadan kaldırılmasına yol açacağını tahmin ediyor.Yine de, UTT, birçok ek yaşam yılı kurtarılacağı için maliyet etkin olmaya devam ediyor.Çalışmanın başlıca sınırlamaları, eliminasyonun %0 prevalansı yerine 1\/1.000 kişi-yılının altında insidans olarak tanımlandığı ve ilaç direncinin modellenmediği yönündedir.Sonuçlarımız, Güney Afrika'daki HIV salgınının evrensel test ve acil tedavi yoluyla %90 kapsama alanıyla ortadan kaldırılabileceğine dair önceki tahminleri doğrulamaktadır.Bununla birlikte, daha gerçekçi modeller, eliminasyonun ilk modelin önerdiğinden çok daha geç bir zamanda ortaya çıkacağını göstermektedir.Ayrıca, UTT maliyet etkin bir müdahaledir, ancak daha önce tahmin edilenden daha az maliyetlidir, çünkü mevcut Güney Afrika ART tedavi politikası tek başına HIV'i ortadan kaldırabilir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız."}
{"_id":"13902570","text":"OBJEKTİF TGR5, safra asitleri için G-protein-çiftli bir reseptördür.Şimdiye kadar, vasküler endotel hücrelerinde TGR5'in işlevi hakkında çok az şey bilinmektedir.YAKLAŞIM VE SONUÇLAR Sığır aort endotel hücrelerinde, TGR5, taurolitokolik asit (TLCA) ile yüksek afiniteye sahip safra asidi ile tedavi, NO üretimini önemli ölçüde artırdı.Bu etki, TGR5'in küçük müdahale RNA aracılı tükenmesi ile kaldırıldı.TLCA kaynaklı NO üretimi, hücre içi cGMP birikimi ile ölçülen insan umbilikal ven endotel hücrelerinde de gözlenmiştir.TLCA, insan umbilikal ven endotel hücrelerinde endotelyal NO sentaz (ser1177) fosforilasyonunu arttırdı.Bu yanıta artan Akt(ser473) fosforilasyon ve hücre içi Ca(2+) eşlik etti.Bu sinyallerin inhibisyonu TLCA kaynaklı NO üretimini önemli ölçüde azalttı.Daha sonra TGR5 aracılı NO üretiminin endotel hücrelerinin enflamatuar tepkilerini etkileyip etkilemediğini inceledik.İnsan umbilikal ven endotel hücrelerinde TLCA, monositlerin tümör nekroz faktörü--indüklenen yapışmasını, vasküler hücre yapışma molekül-1 ekspresyonunu ve nükleer faktör-B aktivasyonunu önemli ölçüde azaltmıştır.TLCA ayrıca in vivoda mezenterik venüllere lipopolisakkarit indüklenen monosit yapışmasını inhibe etti.TLCA'nın bu inhibitör etkileri, NO sentaz inhibisyonu ile ortadan kaldırıldı.CONCLUSIONS TGR5 agonizm, akt aktivasyonu ve hücre içi Ca(2+) artışı yoluyla vasküler endotel hücrelerinde HAYIR üretimini indükler ve bu fonksiyon enflamatuar uyaranlara yanıt olarak monosit yapışmasını inhibe eder."}
{"_id":"13905670","text":"Karmaşık hastalıkların klinik seyri ve nihai sonucu veya prognozu, etkilenen bireyler arasında büyük ölçüde değişir.Bu değişkenlik, bir hastalığın bir hastanın yaşamı üzerindeki etkisini kritik olarak belirler, ancak çok zayıf bir şekilde anlaşılmaktadır.Burada, genlerin prognozdaki rolü hakkında fikir edinmek için mevcut genom çapında dernek çalışma verilerinden yararlanıyoruz.FOXO3A'da (rs12212067: T> G) kodlamayan bir polimorfizm tespit ediyoruz, bu durumda küçük (G) alel, hastalık duyarlılığı ile ilişkili olmamasına rağmen, Crohn hastalığı ve romatoid artritin daha hafif bir seyri ile ilişkilidir ve şiddetli sıtma riskinin artması ile ilişkilidir.Küçük alel taşımanın monositlerdeki enflamatuar tepkileri FOXO3 güdümlü bir yol ile sınırladığı, TGF1 aracılığıyla TNF de dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin üretimini azalttığı ve IL-10 da dahil olmak üzere anti-inflamatuar sitokinlerin üretimini arttırdığı gösterilmiştir.Bu nedenle, FOXO3 güdümlü bir yol ile çalışan farklı hastalıklarda prognoza ortak bir genetik katkıyı ortaya çıkarıyoruz."}
{"_id":"13906581","text":"Sağlık hizmetlerinde, hastanelerin ve diğer sağlık birimlerinin öğretiminde tıbbi bakım sonuçlarının, ilgili öğretim üyesi olmayanlardan daha iyi veya daha kötü olup olmadığı konusunda kapsamlı bir tartışma mevcuttur.Bu nedenle, amacımız bu soruya ilişkin kanıtları sistematik olarak değerlendirmekti.Yöntemler ve Bulgular Sağlık durumundan bağımsız olarak, sağlık yapılarını mortalite veya başka herhangi bir hasta sonucu için öğretmeye karşı öğretimi karşılaştıran tüm çalışmaları gözden geçirdik.Çalışmalar PubMed'den, uzmanlarla temastan ve literatür çapraz referanstan alındı.Belirleme, hastalar, veri kaynakları, yazar bağlantıları, karşılaştırmalı grupların tanımı, göz önünde bulundurulan teşhis türleri, kovaryatların ayarlanması ve mortalite ve birbirleri için etki tahminleri hakkında veriler elde edildi.Genel olarak, mortalite üzerine 93 ve diğer uygun sonuçlar üzerine 61 olmak üzere 132 uygun çalışma tespit edildi (her ikisi de ele alındı).Mortalite ile ilgili mevcut düzeltilmiş tahminlerin sentezi, öğretim için 0,96 (%95 güven aralığı [CI], 0,93-1,00] ve küçük öğretim için 0,04 (%95 CI, 0,99-1,10) arasında bir özet göreceli risk verdi.Çalışmalar arasında önemli ölçüde heterojenlik vardı (I2 = ana analiz için% 72).Sonuçlar klinik ve idari veritabanlarını kullanan çalışmalarda benzerdi.14 çalışmada hacim\/deneyim, ciddiyet ve komorbidite için tam olarak uyum sağlamada herhangi bir farklılık görülmemiştir (göreceli risk 1.01).Daha küçük çalışmalar sonuçlarında daha büyük çalışmalardan farklı değildi.Bazı tanılar için farklılıklar görülmüştür (örneğin, hastaneleri öğretmekte meme kanseri ve serebrovasküler kazalar için önemli ölçüde daha iyi sağkalım ve öğretmeyen hastanelerde kolesistektomiden önemli ölçüde daha iyi sağkalım), ancak bunlar küçüktü.Diğer sonuçlar çeşitliydi, ancak tipik olarak sağlık yapılarını öğretmek, öğretmeyenlerden daha iyi değildi.Sonuç Elde edilen veriler randomize olmayan tasarımlarıyla sınırlıdır, ancak genel olarak bir sağlık tesisinin öğretim statüsünün kendi başına hasta sonuçlarını belirgin bir şekilde iyileştirdiğini veya kötüleştirdiğini önermemektedir.Belirli hastalıklar için farklılıklar dışlanamaz, ancak küçük olması muhtemeldir."}
{"_id":"13906892","text":"Kromatin yapısındaki değişiklikleri, DNA metilasyonu ve homolog DNA onarımı (HR) sırasında ve sonrasında transkripsiyonu karakterize ediyoruz.HR'nin onarılmış segmentin DNA metilasyon modelini değiştirdiğini görüyoruz.HR ayrıca yerel histon H3 metilasyonunun yanı sıra onarılan genin 5' ve 3' uçlarını bağlayan DNA-kromatin döngülerini indükleyerek kromatin yapısını değiştirir.Onarımdan sonraki iki haftalık bir süre boyunca, Base Excision Repair enzimleri tarafından teşvik edilen transkripsiyonla ilişkili demetilasyon, onarılan DNA'nın metilasyonunu daha da değiştirir.Daha sonra, onarılan genler kararlı ama çeşitli metilasyon profilleri gösterir.Bu profiller her klondaki ifade seviyelerini yönetir.Verilerimiz, HR tarafından indüklenen DNA metilasyonu ve kromatin remodelasyonunun, somatik hücrelerdeki gen ekspresyonunun kalıcı bir varyasyonu kaynağı olabileceğini savunuyor."}
{"_id":"13914198","text":"Yüksek verimli sıralama teknolojileri, iki veya daha fazla heterozigot genotipi kapsadığı takdirde faz bilgisi içerebilecek kısa dizi okumaları üretir.Bu bilgi, genotip verilerinden haplotipleri infer eden mevcut yöntemler tarafından rutin olarak kullanılmaz.Fazlama doğruluğunu artırmak için faz-enformatif sıralama okumalarını kullanmak için SHAPEIT2 yöntemini genişlettik.Modelimiz, okuma bilgilerini her okumada temel kalite puanları aracılığıyla olasılıksal bir modele dahil eder.Yöntem öncelikle zaten genotipleri çağrılan yüksek kapsamlı dizi verileri veya veri setleri için tasarlanmıştır.Önemli bir uygulama, tıbbi sıralamada ve nadir hastalıklarla ilgili çalışmalarda kullanılmak üzere yüksek kapsama alanında sıralanan tek numunelerin aşamalı hale getirilmesidir.Yöntemimiz ayrıca mevcut referans haplotip panellerini de kullanabilir.1000 Genom Projesi'nden (1000GP) elde edilen düşük örtü dizisi verileriyle birlikte Illumina tarafından yüksek örtüde sıralanmış bir anne-baba-çocuk üçlüsü kullanarak yöntemi test ettik.Faz-enformatif okuma kullanımının, anahtar hataları arasındaki ortalama mesafeyi 274.4 kb'den 328.6 kb'ye kadar %22 oranında artırdığını tespit ettik.Ayrıca, 1000GP örneklerinden erkek kromozom X haplotiplerini, değişen uç boyutu, okuma uzunluğu ve taban hata oranı ile sıralama okumalarını simüle etmek için kullandık.Kısa 100 bp eşleştirilmiş uç okuması kullanırken, kesici uç boyutlarının karışımlarının kullanılmasının en iyi sonuçları verdiğini gördük.Yüksek hata oranları ile daha uzun okuma kullanıldığında (5-20 kb baz başına% 4-15 hata ile okunur), fazlama performansı önemli ölçüde geliştirildi."}
{"_id":"13916484","text":"COSMIC (http:\/\/www.sanger.ac.uk\/cosmic) insan kanserinde somatik mutasyonlar hakkında kapsamlı bilgi verir.Release v48 (Temmuz 2010), neredeyse 542.000 tümör örneğinde 136,000'den fazla kodlama mutasyonunu tanımlar; belgelenen 18,490 genden 4803'ü (%26) bir veya daha fazla mutasyona sahiptir.Tam bilimsel literatür kürasyonları 83 büyük kanser geni ve 49 füzyon gen çifti (19 yeni kanser geni ve bu yıl 30 yeni füzyon çifti) üzerinde mevcuttur ve bu sayı sürekli artmaktadır.Bunların arasında anahtar TP53, şimdi IARC p53 veritabanı ile bir işbirliği yoluyla kullanılabilir.İngiltere'deki Sanger Enstitüsü'ndeki Kanser Genom Projesi'nden (CGP) ve The Cancer Genom Atlas projesinden (TCGA) elde edilen verilere ek olarak, büyük sistematik ekranlar da küratörlük yapmaktadır.Büyük web sitesi yükseltmeleri artık birçok yeni seçim filtresi ve grafik ile bu verileri çok daha mayınlı hale getiriyor.Bir Biomart artık daha fazla otomatik veri madenciliği ve diğer biyolojik veritabanlarıyla entegrasyona izin veriyor.Genomik özelliklerin notasyonu önemli bir odak noktası haline geldi; COSMIC, tam genom yeniden dizileme deneylerini düzenlemeye, yeni web sayfaları geliştirmeye, dışa aktarma formatları ve grafik stilleri geliştirmeye başladı.Yakın zamanda GRCh37'ye güncellenen tüm genomik bilgilerle, COSMIC birçok farklı mutasyon bilgisini bütünleştirir ve Ensembl ve diğer veri kaynaklarıyla çok daha yakın bağlantılar kurar."}
{"_id":"13916951","text":"NF-kappaB nükleer translokasyonunun kantitatif ölçümü hücresel immünolojide önemli bir araştırma aracıdır.Kurulan metodolojiler, zayıf hassasiyet, yüksek maliyet veya hücre hatlarına bağımlılık gibi bir dizi sınırlamaya sahiptir.NF-kappaB'nin transkripsiyonel olarak aktif bileşenlerinin nükleer translokasyonunu ölçmek için yeni görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır, ancak uzman görüntüleme ekipmanı veya görüntü analizi yazılımına olan ihtiyaç nedeniyle kısmen sınırlıdır.Burada, NF-kappaB rel A nükleer translokasyonunun nicel tespiti için bir yöntem sunuyoruz, immünofloresans mikroskobu ve kamu alanı görüntü analizi yazılımı ImageJ'i kullanarak, uzman görüntü analizi uzmanlığına ihtiyaç duymadan ve düşük maliyetle hücresel immünoloji araştırmaları için kolayca kabul edilebilir.Burada sunulan yöntem, birincil insan makrofajlarında LPS ile uyarılan NF-kappaB nükleer translokasyonunun zaman rotasını ve doz tepkisini ve ticari bir NF-kappaB aktivasyon muhabiri hücre hattı ile karşılaştırıldığında doğrulanmaktadır."}
{"_id":"13921783","text":"C9orf72'de genişletilmiş bir GGGGCC tekrarı, frontotemporal demans ve amyotrofik lateral sklerozun en yaygın genetik nedenidir.Temel bir soru, toksisitenin tekrarlayan RNA'nın kendisi ve \/ veya tekrar ilişkili, ATG olmayan çeviri ile üretilen dipeptit tekrar proteinleri tarafından yönlendirilip yönlendirilmediğidir.Bu soruyu ele almak için, tekrar eden RNA ve dipeptit tekrar protein toksisitesini incelemek için in vitro ve in vivo modelleri geliştirdik.Drosophila'da saf tekrarların ekspresyonu, ancak codon'u durdurmaz - sadece RNA'ya özgü tekrarlar yetişkin başlangıçlı nörodejenerasyona neden olur.Bu nedenle, genişletilmiş tekrarlar, dipeptit tekrar proteinleri yoluyla nörodejenerasyonu teşvik eder.GGGCC olmayan bir RNA dizisi ile bireysel dipeptit tekrar proteinlerinin ekspresyonu, hem poli-(glisin-arjin) hem de poli-(prolin-arjin) proteinlerinin nörodejenerasyona neden olduğunu ortaya koymuştur.Bu bulgular, hem arginin açısından zengin proteinlerin hem de tekrarlayan RNA'nın C9orf72 aracılı nörodejenerasyona katkıda bulunduğu çift toksisite mekanizması ile tutarlıdır."}
{"_id":"13923140","text":"Otoimmün hastalıkların normal bağışıklık fizyolojisi ve düzenlemesindeki dengesizliklerden kaynaklandığı düşünülmektedir.Burada, fare kromozomu 3'teki (Idd3) otoimmün hastalık duyarlılığı ve direnç alellerinin, anahtar immünoregulatuvar sitokin interlökin-2'nin (IL-2) diferansiyel ekspresyonu ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.IL-2'deki yaklaşık iki kat azalmanın bağışıklık homeostazının Idd3 bağlantılı destabilizasyonunu desteklediğini doğrudan test etmek için, Il2 gen ifadesinin tasarlanmış haplodeficiency'sinin sadece T hücre IL-2 üretimini iki kat azalttığını değil, aynı zamanda Il2'nin doğal olarak ortaya çıkan duyarlılık alellerinin otoimmün disregülatör etkilerini taklit ettiğini gösteriyoruz.Her iki genetik mekanizma tarafından elde edilen azaltılmış IL-2 üretimi, bağışıklık homeostazını korumak için kritik olan CD4 + CD25 + düzenleyici T hücrelerinin azaltılmış işlevi ile ilişkilidir."}
{"_id":"13933299","text":"Amaçlar: Orta yaş kolesterolü Alzheimer hastalığı (AD) ve vasküler demans (VaD) ile ilişkili olarak kadın ve erkeklerin büyük bir multietnik kohortunda araştırmak.Yöntemler: Kaiser Permanente Northern California Medical Group (sağlık dağıtım organizasyonu) bu çalışmanın veritabanını oluşturdu.9,844 katılımcı, 1964-73 yılları arasında 40-45 yaşlarında ayrıntılı sağlık değerlendirmeleri aldı; 1994 yılında hala sağlık planının üyesiydiler.AD ve VaD, 1 Ocak 1994 ile 1 Haziran 2007 tarihleri arasında tıbbi kayıtlarla tespit edildi.Cox oransal tehlike modelleri - yaş, eğitim, ırk \/ etnik grup, cinsiyet, orta yaş diyabeti, hipertansiyon, BMI ve geç yaşam inmesine göre ayarlanmış - gerçekleştirildi.Bulgular: Toplam 469 katılımcı AD ve 127 katılımcıda VaD vardı.Referans olarak arzu edilen kolesterol seviyeleri (200 mg\/dl) ile AD için tehlike oranları (HR) ve %95 CI sırasıyla sınır çizgisi (200-239 mg\/dl) ve yüksek kolesterol (240 mg\/dl) için 1.23 (0.970.55) ve 1.57 (1.232.01) idi.VaD için HR ve %95 CI, borderline için 1.50 (1.012.23) ve yüksek kolesterol için 1.26 (0.820.196) idi.AD için daha ileri analizler (kolesterol dörtlüleri, 1. dörtlü referans) kolesterol düzeylerinin > 220 mg \/ dl önemli bir risk faktörü olduğunu göstermiştir: HR 1.31 (1.011.71; 3. dörtlü, 221248 mg \/ dl) ve 1.58 (1.222.06; 4. dörtlü, 249500 mg \/ dl) idi.Sonuç: Midlife serum total kolesterol, AD ve VaD riskinin artması ile ilişkiliydi.Orta derecede yükselen kolesterol bile demans riskini arttırdı.Demans risk faktörlerinin, altta yatan hastalık (lar) veya semptomlar ortaya çıkmadan önce, orta yaşta ele alınması gerekir."}
{"_id":"13934676","text":"Yaşlı insanların sayısı dünya çapında çarpıcı bir şekilde artacaktır.Demografik değişikliklerin, yaşa bağlı kronik hastalıkların artmasıyla sonuçlanması muhtemeldir ve bu da sakatlık ve gelecekteki bağımlılıkla geçen yıllara büyük ölçüde katkıda bulunur.Bununla birlikte, bağımlılık, özünde engellilikle bağlantılı olmasına rağmen çok daha az çalışılmaktadır.Orta gelirli ülkelerden yaşlı insanlar arasındaki bağımlılığın yaygınlığını ve korelasyonlarını araştırdık.YÖNTEMLER Tek fazlı kesitsel bir anket, yedi ülkede (Küba, Venezuela ve Dominik Cumhuriyeti'ndeki kentsel alanlar, Peru, Meksika, Çin ve Hindistan'daki kentsel ve kırsal alanlar) 11 yerde gerçekleştirildi.Coğrafi olarak tanımlanmış yakalama alanlarında 65 yaş ve üzeri yaşayanların tümü uygundu.Toplamda 15.022 görüşme, her katılımcı için bir muhbir röportajı ile tamamlandı.Depresyon, demans, fiziksel bozukluklar ve kendi kendine bildirilen teşhisler de dahil olmak üzere tam 10\/66 Demans Araştırma Grubu anket protokolü uygulandı.Bağımlılık, önemli bir muhbirin, katılımcının bakım ihtiyaçlarına yönelik bir dizi açık uçlu soruya verdiği yanıtlara dayanarak görüşmeci derecelendirmesi yapıldı.Bağımlılığın yaygınlığını ve altta yatan sağlık koşullarının bağımsız katkısını tahmin ettik.Siteye özgü prevalans oranları meta-analiz edildi ve popülasyon atfedilebilir prevalans fraksiyonları (PAPF) hesaplandı.SONUÇLAR Bağımlılık prevalansı tüm bölgelerde yaşla birlikte arttı, erkeklerde prevalansın kadınlara göre daha düşük olma eğilimi vardı.Yaş standardize prevalansı tüm sitelerde ABD'ye göre daha düşüktü.Kırsal Çin dışında, bunama bağımlılığa en büyük bağımsız katkıyı yaptı, medyan PAPF %34 (aralık %23-59).Diğer önemli katkıda bulunanlar uzuv bozukluğu (%9, %1-46), inme (%8, %2-17) ve depresyon (%8, %1-27) idi.Demografik ve sağlık geçişleri, özellikle orta gelirli ülkelerde (MIC) bağımlı yaşlıların sayısında büyük ve hızlı artışlara yol açacaktır.Kronik nörolojik ve nöropsikiyatrik hastalıkların önlenmesi ve kontrolü ve uzun vadeli bakım politikalarının ve planlarının geliştirilmesi acil öncelikler olmalıdır."}
{"_id":"13938878","text":"Kenya'daki Kilifi Bölgesi'nde orta derecede sıtma bulaşması yaşayan insanlar arasında klinik algoritmaların sıtma teşhisinde yararlı olup olmayacağını belirlemek için bir çalışma yaptık.Tüm yaş gruplarından toplam 1602 kişi katıldı.Çalışma kliniğine ateş öyküsü ile başvuranların hepsinin smear'larını ve klinik bulgularını (prompted veya spontane) kaydettik.Sıtma vakası, kliniğe ateş ve eşzamanlı parasitaemi öyküsü olan bir kişi olarak tanımlandı.Bir sıtma vakasının teşhisi için en yüksek hassasiyet ve özgüllüğe sahip bir dizi klinik belirti ve semptom (algoritmalar) yaş grupları için seçildi \/=5 yaş, 6-14 yaş ve>\/=15 yaş.Bu yaşa göre optimize edilmiş türetilmiş algoritmalar, bu  15 yaş arasındaki vakaların yaklaşık %66'sını, ancak yetişkinler arasındaki vakaların sadece %23'ünü tanımlayabildi.Bu algoritmalar kliniğe başvuranlar arasında tedavi kararı için bir temel olarak kullanılacak olsaydı, çocukların %16'sı \/=5 yıl, bu 6-14 yaş grubundakilerin %44'ü ve ateş ve parasitami öyküsü olan yetişkinlerin %66'sı tedavi edilmeden eve gönderilirdi.Bu nedenle klinik algoritmaların sıtma teşhisinde çok az faydası olduğu, yaşlı yaş gruplarında daha da kötü performans gösterdiği, anti-malariyallerin gereksiz kullanımından kaçınmanın 5 yaşın altındaki çocukların gerçekten muhtaç popülasyonuna daha fazla ilaç sağlayacağı görülmektedir."}
{"_id":"13940200","text":"Genom çapında yapılan dernek çalışmaları artık hastalıkla ilişkili kromozom bölgelerini tanımlamaktadır.Bununla birlikte, ikna edici replikasyondan sonra bile, nedensel varyantın lokalizasyonu, hedefli fonksiyonel çalışmalara yol açan büyük örnek kümelerinde kapsamlı tekrarlama, kapsamlı genotipleme ve istatistiksel analizler gerektirir.Burada, interlökin 2 reseptör alfa (IL2RA) gen bölgesindeki tip 1 diyabet (T1D) ilişkisini, 14 ve 40 kb'lik üst üste binen bölgeleri kapsayan, IL2RA intron 1 ve IL2RA ve RBM17'nin 5  bölgelerini kapsayan iki bağımsız SNP grubuna lokalize ettik (ods oranı = 2.04,% 95 güven aralığı = 1.702.45; P = 1.92 kontrolAyrıca, IL2RA T1D duyarlılık genotiplerini biyobelirteçlerin daha düşük dolaşım seviyeleri, çözünür IL-2RA (P = 6.28  10-28) ile ilişkilendirdik, kalıtsal bir alt bağışıklık duyarlılığının T1D'ye yatkın olduğunu ileri sürdük."}
{"_id":"13944805","text":"KEY POINTS Maternal obezite, yavru adipoz dokusundaki adipojenik progenitor yoğunluğunu azaltır.Obez annelerin yavrularında yağ dokusu genişlemesi yeteneği sınırlıdır ve yüksek yağlı bir diyetle karşılaşıldığında yağ dokusunun metabolik disfonksiyonu ile ilişkilidir.Maternal obezite, çinko parmak proteini 423'ün promotöründe DNA demetilasyonuna neden olur, bu da progenitor hücrelerini yüksek bir adipojenik kapasiteye sahiptir.Anne obezitesi, yavru adipoz dokusundaki progenitor hücrelerin adipojenik kapasitesi üzerinde uzun vadeli etkiler gösterir ve gelişimsel bir programlama etkisi gösterir.ABSTRACT Maternal obezite (MO), altta yatan mekanizmalar kötü tanımlanmış olsa da, yavru obezite ve metabolik bozuklukları programlar.Progenitör hücreler yeni adipositlerin kaynağıdır.Mevcut çalışma, MO epigenetik olarak adiposit progenitörlerinin, yavruların yağlarındaki adipojenik farklılaşma ve daha sonra tükenmeye yatkın olup olmadığını test etmeyi amaçladı ve bu da yağ dokusundaki plastisitenin pozitif enerji dengesi altında başarısız olmasına yol açarak adipoz doku metabolik disfonksiyonuna katkıda bulundu.C57BL\/6 dişi fareler, çiftleşmeden önce 8 hafta boyunca bir kontrol diyeti (yağdan% 10 enerji) veya yüksek yağlı bir diyet (yağdan% 45 enerji) ile beslendi.Kontrol (Con) ve obez (OB) barajlarının erkek yavruları, 3 aylık olana kadar düzenli (Reg) veya obezojenik (Obe) bir diyete sütten kesildi.Sütten kesmede, erkek OB yavruları, adipogenezde önemli bir transkripsiyon faktörü olan Çinko parmak proteini 423'ün (zfp423) daha yüksek bir ekspresyonuna ve ayrıca geliştirilmiş adipojenik farklılaşma ile ilişkili olan Con yavrularına kıyasla epididimal yağ progenitörlerinde promotörünün daha düşük DNA metilasyonuna sahipti.3 aylıkken, progenitor yoğunluğu, yüksek enerjili bir diyetle zorlandığında adipocyte sayısının sınırlı bir genişlemesine eşlik eden Con \/ Obe farelerine kıyasla 30.9 % 9.7 daha düşüktü.Bu fark, OB\/Obe yavrularının epididimal yağındaki zfp423 promotörde daha düşük DNA metilasyonu ile ilişkiliydi ve bu da daha büyük makrofaj kemotaktik protein-1 ve hipoksi-indüklenebilir faktör 1-1 ekspresyonu ile ilişkiliydi.Özetle, MO epigenetik olarak yavru adipoz dokusunun genişleme kapasitesini sınırlar, MO ayarında erkek yavruların adipoz metabolik disfonksiyonu için bir açıklama sağlar."}
{"_id":"13948920","text":"Artemisine dayalı kombinasyon terapileri Plasmodium falciparum sıtmanın ön tedavisidir.Güneydoğu Asya'da sahte ve alt standart artemisinin tabanlı antimalariyallerin dolaşımı, sıtma eliminasyon kampanyası için büyük bir çıkmaz olmuştur.Bu durumun güncellenmesini sağlamak için, Myanmar'ın farklı bölgelerinden özel ilaç mağazalarında kolaylık örnekleri olarak 153 artemisin içeren antimalaryal satın aldık.Bu ilaçların artemisin türev içeriği açısından kalitesi, bu artemisin türevleri için özel dipstickler kullanılarak, bakım noktası cihazları olarak test edildi.Bu örneklerin bir alt kümesi, yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ile daha da test edildi.Bu anket, toplanan ilaçların %35'inin oral artesunat ve artemeter monoterapi olduğunu tespit etti.Dipsticks ile test edildiğinde, bir örnek dışındaki tüm numuneler, tespit edilen artemisin türev içeriğinin yaklaşık olarak etiketlenmiş içeriğe karşılık geldiğini gösteren tahlilleri geçti.Bununla birlikte, bir artesunat enjeksiyon numunesinin, dipstick tahlili ve ardından gelen HPLC analizi ile hiçbir aktif madde içermediği bulundu.Oral monoterapilerin sürekli dolaşımı ve sahte parenteral artesunatın tanımı, ilk kez, sıtma eliminasyon aşamasında Myanmar'daki sıtma karşıtı ilaç kalitesinin endişe verici bir resmini sağlar, bu durum düzenleyici otoritelerden daha fazla gözetim hak eder."}
{"_id":"13952658","text":"Metastatik hastalık, kanserden kaynaklanan başlıca ölüm nedenidir ve immünoterapi ve kemoterapi ilerlemesini tersine çevirmede sınırlı bir başarıya sahiptir.Fare modellerinden elde edilen veriler, immünosupresif hücrelerin tümörlere kazandırılmasının metastatik kanser hücrelerini öldürücü hücreler tarafından gözetimden koruduğunu, bu da immünoterapinin etkilerini geçersiz kıldığını ve böylece metastaz oluşturduğunu göstermektedir.Dahası, çoğu durumda, tümör infiltre eden bağışıklık hücreleri, metastatik kaskatın her bir adımını teşvik eden hücrelere farklılaşır ve böylece terapi için yeni hedeflerdir.Bu İncelemede, tümöre sızan bağışıklık hücrelerinin metastatik kaskada nasıl katkıda bulunduğunu açıklıyoruz ve bu hücreleri hedeflemek için potansiyel terapötik stratejileri tartışıyoruz."}
{"_id":"13959707","text":"Plazmodium falciparum sıtma, Sahra altı Afrika'da hastalık ve ölümlerin başlıca nedeni olmaya devam etmektedir.Küçük çocuklar hastalığın yükünü taşırlar ve daha büyük çocuklar ve yetişkinler nispeten daha az klinik atak geçirmelerine rağmen, asemptomatik P. falciparum enfeksiyonuna duyarlı kalırlar.Klinik sıtma bağışıklığı ve asemptomatik P. falciparum enfeksiyonunu sürdürme yeteneği ile ilişkili konak faktörlerinin daha iyi anlaşılması, hastalığın önlenmesi için geliştirilmiş stratejilerin geliştirilmesine yardımcı olacaktır.Burada, tam diferansiyel kan sayımının, beş yıllık kesitsel ankette örneklenen Kenyalı çocuklar arasında klinik sıtmaya duyarlılığı tahmin edip edemeyeceğini araştırıyoruz.Araştırma sırasında periferik kanda ölçülen monositlerin lenfositlere oranı, takip sırasında klinik sıtma riski ile doğrudan ilişkilidir.Bu ilişki, hücre sayımının ölçüldüğü sırada asemptomatik P. falciparum enfeksiyonu olan çocuklar arasında belirgindir (Hazar oranı (HR) = 2.7 (% 95 CI 1.42, 5.01, P = 0.002), ancak tespit edilebilir parasitaemi olmayanlarda (HR = 1.0 (% 95 CI 0.74, 1.42, P = 0.9).KOŞULLAR Monositin, rutin tam diferansiyel kan sayımlarından kolayca elde edilen lenfosit oranına, bir bireyin P. falciparum enfeksiyonuna etkili bir bağışıklık tepkisi verme kapasitesini yansıttığını ileri süreriz."}
{"_id":"13963620","text":"Dorsal kapatma, Drosophila embriyogenezinde geç meydana gelen ve iki karşıt epitel tabakasının bağlanmasıyla bir orta çizgi deliğinin sızdırmazlığına yol açan bir paradigma epitel füzyon bölümüdür.Ön kenar epitel hücreleri filopodiyi ifade eder ve füzyon, bu filopodinin adezyonların asal oluşumuna interdigitalasyonuna bağlıdır.Karşı epitel moleküler olarak desenli olduğundan, bu füzyon dikişi boyunca iki tabakayı doğru bir şekilde hizalamak için bazı mekanizmalar bulunmalıdır.Bunu ele almak için, RFP-Moesin ve GFP-Moesin'in, her segment içinde her biri ayrı ayrı şeritler halinde, yamalı ve yamalı promotörleri kullanarak ifade edildiği bir sinek oluşturduk.Salgın ve yamalı hücrelerin filopodileri arasındaki karşılıklı münhasır etkileşimleri gözlemliyoruz.Eşleşen hücrelerden filopodia arasındaki etkileşimler, aralarında tether oluşumuna yol açar ve bu tetherler yanlış hizalanmış epitel tabakalarını hizaya getirebilir.Filopodial eşleştirme, ventral epiteldeki lazer yaralarının onarımı sırasında da meydana gelir ve bu nedenle bu davranış dorsal kapanma sırasında önde gelen kenar hücrelerle sınırlı değildir.Son olarak, A1-A5 segmentlerinin gömülü bölgesi içinde gözlemlediğimiz yamalı ifade eden bir hücrenin davranışını karakterize ediyoruz ve bu hücrenin hücre eşleşmesine katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunuyoruz."}
{"_id":"13966946","text":"OBJEKTİF Doğu Afrika'nın Büyük Göller bölgesindeki schistosomiasis mansoni ve toprakla bulaşan helmintlerin (STH'ler) Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura ve kanca kurdunun uzamsal kalıplarını belirlemek, bu bölgedeki entegre ihmal edilmiş tropikal hastalık programlarını planlamaya yardımcı olmak.Yöntem Parazitolojik araştırmalar Uganda, Tanzanya, Kenya ve Burundi'de 404 okulda 28 213 çocukta yapılmıştır.Bayesian jeoistatistik modelleri, bu enfeksiyonların çalışma alanı genelinde yaygınlığını interpole etmek için kullanılmıştır.Eş-ebedilik alanlarını belirlemek için interpolasyona uğramış yaygınlık haritaları üst üste konuldu.SONUÇLAR Büyük Göller bölgesinde, yaygınlık Schistosoma mansoni için% 18,1, kancalı solucan için% 50, A. lumbricoides için% 6,8 ve T. trichiura için% 6,8 idi.Kanca kurdu enfeksiyonu yaygındı, oysa S. mansoni, A. lumbricoides ve T. trichiura yüksek derecede odak noktasıydı.Çoğu bölge, bir veya daha fazla STH için endemik (prevalence> veya =% 10) veya hiperendemik (prevalence> veya =% 50) iken, schistosomiasis mansoni için endemik alanlar, bitişik büyük çok yıllık su kütleleri ile sınırlıydı.Çengel kurdunun yaygınlığı nedeniyle, bölge genelinde STH için tedavi programları gereklidir, ancak verimli schistosomiasis kontrolü sadece sınırlı yüksek riskli bölgelere hedeflenmelidir.Bu nedenle, schistosomiasis'in STH kontrolü ile entegrasyonu sadece Doğu Afrika'daki sınırlı odakta belirtilmiştir."}
{"_id":"13980338","text":"Yetişkin hematopoietik kök hücrelerin (HSC'lerin) kendi kendini yenileme dayanıklılığı içindeki heterojenlik, HSC fonksiyonunun altında yatan moleküler çerçeve anlayışımıza meydan okur.Gen ekspresyonu çalışmaları, çoklu HSC alt tiplerinin varlığı ve toplu HSC popülasyonlarında HSC olmayanların kirlenmesi ile engellenmiştir.Murine HSC'lerin gen ekspresyon programı hakkında daha derin bir fikir edinmek için, tek hücreli fonksiyonel tahlilleri akış sitometrik indeks sıralaması ve tek hücreli gen ekspresyon tahlilleri ile birleştirdik.Bu veri kümelerinin biyoinformatik entegrasyonu sayesinde, HSC'leri HSC'lerden ayıran tarafsız bir sıralama stratejisi tasarladık ve zenginleştirilmiş popülasyonu kullanan tek hücreli transplantasyon deneyleri, uzun süreli dayanıklı kendi kendine yenileme ile ilişkili anahtar molekülleri tanımlamak için RNA-seq verileriyle birleştirildi ve fonksiyonel kök hücre aktivitesine bağlı tek hücreli moleküler veri seti üretti.Son olarak, anahtar molekülleri başka bir kök hücre sistemindeki tanımlanmış hücresel işlevlerle ilişkilendirmek için bu yaklaşımın daha geniş uygulanabilirliğini gösterdik."}
{"_id":"13989491","text":"Transkripsiyon faktörü AIRE'nin (otoimmün regülatör) kusurlu bir formunu ifade eden insanlar multiorgan otoimmün hastalık geliştirirler.Bu transkripsiyon faktörünün otoimmüniteyi düzenlediği hipotezini test etmek için, periferik doku-kısıtlı antijenlerin medüller epitel hücrelerinde ektopik ekspresyonunu teşvik etmek için aile eksikliği olan fareler kullandık.Bu hipotez doğru çıktı.Mutant hayvanlar, timustaki stromal hücrelerde havanın yokluğuna bağlı olan otoimmün hastalıkların tanımlanmış bir profilini sergilediler.Aire-deficient thymic medullary epitel hücreleri periferik antijenleri kodlayan genlerin ektopik transkripsiyonunda spesifik bir azalma gösterdi.Bu bulgular, otoimmünitenin kontrol edilmesinde timik olarak dayatılan \"merkezi\" toleransın önemini vurgulamaktadır."}
{"_id":"13992047","text":"Epitel hücrelerinin, kalsiyum ve aktin polimerizasyonunu beklenmedik şekillerde kullanan kadherin aracılı hücrelerarası bir yapışma sürecine girdiklerini bulduk.Kalsiyum, komşu hücrelere nüfuz eden ve gömülü olan filopodiayı uyarır.E-kaderin kompleksleri, filopodia uçlarında kümelenir ve gömülü puncta'nın iki sıralı fermuarını oluşturur.Karşı çıkan hücre yüzeyleri desmozomlar tarafından sıkıştırılırken, vinculin, zyxin, VASP ve Mena alfa-katenin gerektiren bir mekanizma ile yapışma fermuarlarına alınır.Actin, puncta'yı tek bir satırda birleştirmek ve hücre sınırlarını mühürlemek için yeniden düzenler ve polimerize eder.Keratinositlerde ya alfa-katenin için boş ya da VASP\/Mena fonksiyonunda bloke, filopodia embed, ancak aktin reorganizasyonu\/polimerizasyonu önlenir ve membranlar mühürlenemez.Birlikte ele alındığında, kalsiyumla aktive edilen filopodia penetrasyonu ve VASP\/Mena-bağımlı aktin reorganizasyonu\/polimerizasyonu içeren hücrelerarası yapışma için dinamik bir mekanizma ortaya çıkar."}
{"_id":"14019636","text":"Ribozomal DNA, insan genomunda kopya sayısı bakımından en değişken bölgelerden biridir.Hücresel fonksiyon için rDNA'nın önemine rağmen, haritalama ve analizle ilgili zorluklar nedeniyle memeli genomundaki kopya numarasını, kararlılığını ve dizilimini yöneten şey hakkında neredeyse hiçbir şey bilmiyoruz.İnsan ve fare genomlarında normal ve kanser durumlarında rDNA kopya numarasını ölçmek için hesaplamalı ve damlacıklı dijital PCR yaklaşımları uyguladık.Kopya numarasının ve diziliminin kanser genomlarında değişebileceğini görüyoruz.Sezgisel olarak, insan kanseri genomları, küresel kopya numarası eş-değişikliği ile birlikte bir kopya kaybı göstermektedir.Dizi ayrıca kanser genomunda daha değişken olabilir.Alt kopyaları olan kanser genomları, mTOR hiperaktivitesinin mutasyonel kanıtlarına sahiptir.PTEN fosfataz, genom stabilitesi ve mTOR kinaz yolunun negatif bir düzenleyicisi için kritik olan bir tümör baskılayıcıdır.Şaşırtıcı bir şekilde, ancak insan kanseri genomlarıyla tutarlı olarak, lösemi için bir Pten \/ fare modelinden hematopoetik kanser kök hücreleri, artan proliferasyona, rRNA üretimine ve protein sentezine rağmen, normal dokudan daha düşük rDNA kopya sayısına sahiptir.Kopya kaybı erken gerçekleşir ve DNA hasarına aşırı duyarlılık ile ilişkilidir.Bu nedenle, kopya kaybı, mTOR aktivasyonu ile ilişkili kanserlerde tekrarlayan bir özelliktir.Ribozomal DNA kopya numarası, bir kanserin DNA'ya zarar veren tedavilere duyarlı olup olmayacağının basit ve kullanışlı bir göstergesi olabilir."}
{"_id":"14021596","text":"Çalışmanın amacı, kabul sırasında yüksek kırmızı hücre dağılım genişliğinin (RDW) acil servise (ED) kabul edilen yaşlı hastalarda mortalite riskini arttırdığı hipotezini test etmekti.YÖNTEMLER Mayıs 2013-Ekim 2013 tarihleri arasında ED'ye başvuran hastaların retrospektif analizini yaptık.ED'yi herhangi bir tıbbi problemle ziyaret eden 65 yaşından büyük hastaları dahil ettik.Temel RDW değerleri ED'ye kabul sırasında ölçüldü.Birincil sonuç, hastane içi mortalitenin tüm nedenleriydi.Çok değişkenli lojistik analizleri yapıldı.SONUÇLAR Toplam 1.990 hasta bu çalışmaya dahil edildi.Ortalama yaş 75 yıl (SD 7) ve 936 (% 47) idi.Hastane içi ölüm oranı %3,76 idi (74 hasta).RDW, hayatta kalmayanlarda hayatta kalanlardan daha yüksek değere sahiptir (15.9  2.5'e karşı 13.8  1.7, p  0.001).Çok değişkenli lojistik analizler, RDW'nin diğer karıştırıcı faktörlere uyum sağladıktan sonra hastane içi mortalite ile ilişkili olduğunu gösterdi.Kabul sırasındaki RDW değeri, 65 yaşından büyük hastalar arasında tüm nedenlere bağlı hastane içi mortalitenin bağımsız bir öngörücüsüdür.Birden fazla karıştırıcı için ayarlandıktan sonra, RDW'deki her 1% artış için hastane içi ölüm oranı% 21,8 arttı.SONUÇ Bu sonuçlar, kabul sırasında RDW'nin 65 yaşından büyük hastalar arasında hastane içi mortalite ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, kabulde RDW, hastalık şiddetinin taşıyıcı bir işaretini temsil edebilir.Bu bulguları, dışarıdan doğrulanana kadar klinik karar verme sürecine yardımcı olmak için kullanmaya karşı uyarıda bulunuyoruz."}
{"_id":"14050257","text":"Uzun protein kodlamayan RNA'ların (incRNA'lar) fare ve insan transkriptomlarındaki en büyük transkript sınıfı olduğu öne sürülmektedir.İki önemli soru, tüm lncRNA'ların işlevsel olup olmadığı ve bir işlevi nasıl uygulayabilecekleridir.Birkaç lncRNA'nın ürünleri aracılığıyla işlev gördüğü gösterilmiştir, ancak bu mümkün olan tek eylem modu değildir.Bu incelemede, ncRNA ürününden bağımsız olarak ncRNA transkripsiyonunun, cis'teki protein kodlayıcı gen aktivitesinin düzenlenmesinde bir role odaklanıyoruz.lncRNA transkripsiyonunun gen susturma veya aktivasyonuna yol açtığı örnekleri tartışıyoruz ve lncRNA ürününün veya transkripsiyonunun düzenleyici etkiye neden olup olmadığını belirlemek için stratejileri açıklıyoruz."}
{"_id":"14060030","text":"Miyosite mitozun fetal, yenidoğan, yetişkin ve hipertrofik kalpte meydana geldiğinin ve miyokardda ilkel, farklılaşmamış hücrelerden oluşan bir havuzun bulunduğunun tanınması, kalbin biyolojisine farklı bir bakış açısı ortaya koymuştur.Yeni paradigma, miyosit oluşumunun doğum sonrası yaşam sırasında, yetişkinlikte veya senesansta korunduğunu, organizmanın yaşamı boyunca kalbin dikkate değer bir büyüme rezervine işaret ettiğini göstermektedir.Bu makale, memeli kalbinin parankimal hücrelerini sürekli olarak değiştirme doğal yeteneğine sahip olduğu ve bu beklenmedik özelliğin miyokard homeostazını, kalp yaşlanmasını ve doku onarımını anlamada önemli etkileri olduğu fikrinin lehine, son 20 yılda elde edilen büyük bir yeni bilgi gövdesini gözden geçirir.Kalbin parankimal hücreleri yeniden üretemeyen postmitotik bir organ olduğu paradigması 1970'lerde kuruldu ve bu dogma son otuz yıldır kardiyolojide temel ve klinik araştırmaları derinden şartlandırdı.Bu paradigmaya dayanarak, kardiyomiyositler hücresel hipertrofi1,2 geçirirler, ancak ya nonterminal olarak farklılaşmış miyositlerin bir alt popülasyonunun hücre döngüsüne girmesiyle ya da miyosite soyuna bağlı hale gelen bir ilkel hücre havuzunun aktivasyonuyla değiştirilemezler.Kardiyomiyositlerin strese tek tepkisi hipertrofi ve\/veya ölümdür.Bu nedenle, miyosit hipertrofisinin moleküler mekanizmalarını ve genetik kontrollerini tanımlamak için muazzam bir çaba sarf edildi.Çeşitli sinyal yolları hakkında sofistike bir bilgiye ulaşıldı ve hipertrofik miyosit büyümesinin biyolojisi konusundaki anlayışımız belirgin bir şekilde ilerledi.3 Deneysel sonuçların soru, yaklaşım ve yorumlanması açısından bilimsel bir devrime yol açan bir dizi yeni teknoloji tanıtıldı.Bununla birlikte, hipertrofinin temel mekanizmalarını anlamamızdaki bu muazzam ilerlemeye rağmen, çok az ..."}
{"_id":"14079881","text":"OBJEKTİF Algılanan yaşın hayatta kalma ve önemli yaşla ilişkili fenotiplerle ilişkili olup olmadığını belirlemek.DESIGN Follow-up çalışması, 2008 Ocak ayına kadar ikizlerin hayatta kalmasıyla birlikte, 675 (% 37) öldü.Danimarka'da Setting Population tabanlı ikiz kohort.KATILIMCILAR 20 hemşire, 10 genç erkek ve 11 yaşlı kadın (varsör); 1826 ikizler yaş > veya = 70.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Değerlendiriciler: Fotoğraflardan ikizlerin algılanan yaşı.İkizler: fiziksel ve bilişsel testler ve yaşlanmanın moleküler biyobelirteci (leucocyte telomer uzunluğu).SONUÇLAR Her üç grup değerlendirici için, algılanan yaş, kronolojik yaş, cinsiyet ve yetiştirme ortamı için ayarlamadan sonra bile hayatta kalma ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Algılanan yaş, fiziksel ve bilişsel işlevsellik için daha fazla ayarlamadan sonra hayatta kalma ile hala önemli ölçüde ilişkiliydi.Çiftin yaşlı görünümlü ikizinin ölme olasılığı, ilk önce ikiz çift içindeki algılanan yaştaki uyumsuzluğun artmasıyla arttı - yani, çift içindeki algılanan yaştaki fark ne kadar büyük olursa, yaşlı görünümlü ikizin ilk önce ölme olasılığı da o kadar yüksek olur.İkiz analizler, ortak genetik faktörlerin hem algılanan yaşı hem de hayatta kalmayı etkilediğini öne sürdü.Kronolojik yaş ve cinsiyet için kontrol edilen algılanan yaş, fiziksel ve bilişsel işleyişin yanı sıra leucocyte telomer uzunluğu ile de önemli ölçüde ilişkiliydi.Klinisyenler tarafından bir hastanın sağlığının genel bir göstergesi olarak yaygın olarak kullanılan SONUÇ Algılanan yaş, yaşlılar arasında hayatta kalmayı öngören sağlam bir yaşlanma biyobelirteçtir.> or=70 ve önemli fonksiyonel ve moleküler yaşlanma fenotipleri ile ilişkilidir."}
{"_id":"14092737","text":"-sinüklein disregülasyonu Parkinson hastalığı patolojisinin kritik bir yönüdür.Son çalışmalar, -sinüklein agregalarının kültürdeki hücreler için sitotoksik olduğunu ve bu toksisitenin hücreler arasında yayılabileceğini gözlemlemiştir.Bununla birlikte, bu sitotoksisiteyi ve yayılımı düzenleyen moleküler mekanizmalar kötü karakterize edilir.Hücre içi vezikülleri parçalayarak sitoplazmik girişini sağlayan virüsler ve bakterilerle ilgili son çalışmalar, bu organizmalar tarafından vezikül yırtılmasını ölçmek için bir araç olarak galektin proteinlerinin yeniden dağılımını kullanmıştır.Bu yaklaşımı kullanarak, -sinüklein agregalarının, nöronal hücre hatlarındaki endositozlarını takiben lizozomların yırtılmasına neden olabileceğini gösteriyoruz.Bu yırtık, -sinüklein agregalarının doğrudan hücrelere eklenmesinin yanı sıra -sinüklein hücreye transferi ile indüklenebilir.Ayrıca, -sinüklein tarafından lizozomal yırtılmanın, hedef hücrelerde reaktif oksijen türlerinde (ROS) katepsin B bağımlı bir artışa neden olduğunu gözlemliyoruz.Son olarak, -sinüklein agregalarının THP-1 hücrelerinde enflamasyon aktivasyonuna neden olabileceğini gözlemliyoruz.Lizozomal rüptürün, her ikisi de Parkinson hastalığının iyi yerleşmiş yönleri olan mitokondriyal disfonksiyon ve inflamasyona neden olduğu bilinmektedir, böylece Parkinson hastalığının bu yönlerini hücrelerde -sinüklein patolojisinin yayılmasına bağlar."}
{"_id":"14103509","text":"İnsan kemiğindeki kırıkların mekanistik bir anlayışı, yaş ve hastalıkla ilişkili kırık riskini tahmin etmek için kritik öneme sahiptir.Kapsamlı çalışmalara rağmen, mikro yapının kemiğin başarısızlığını nasıl etkilediğini tanımlamak için mekanik bir çerçeve eksiktir.Metalik ve seramik malzemeler için yerel arıza kriterlerini içeren mikromekanik modeller geliştirilmiş olsa da, biyolojik malzemeler için bu tür modeller çok azdır.Aslında, kemikteki kırılmanın yerel olarak suş kontrollü olduğu inancını desteklemek için kanıt yoktur, örneğin metalik malzemelerdeki sünek kırık için gösterilmiştir.Bu çalışmada, kemikteki kritik başarısızlık olaylarının doğasına ışık tutmak için tasarlanmış çift çentik bükme geometrisini içeren yeni bir deney serisi aracılığıyla bu tür kanıtlar sunuyoruz.Yayılan çatlağın kemik mikroyapısıyla nasıl etkileşime girdiğini, bazı mekanistik kırılma anlayışını sağlamak ve özelliklerin oryantasyona göre nasıl değiştiğini tanımlamak için inceliyoruz.İnsan kortikal kemiğindeki kırılmanın suş kontrollü başarısızlıkla tutarlı olduğu ve mikroyapının etkisinin birkaç sertleştirme mekanizması açısından açıklanabildiği bulunmuştur.Kırılmamış ligament köprüleme gibi bu mekanizmaların göreceli önemini tahmin ediyoruz."}
{"_id":"14118484","text":"Akciğer kanseri hastalarının fonksiyonel değerlendirmesi üzerine multidisipliner uzmanların işbirliği, Avrupa Solunum Derneği (ERS) ve Avrupa Torasik Cerrahi Derneği (ESTS) tarafından öneriler hazırlamak ve klinisyenlere ameliyat ve kemoterapi-radyoterapi için fitness konusunda açık, güncel kılavuzlar sağlamak amacıyla kolaylaştırılmıştır.Konu, daha sonra en az iki uzmana atanan farklı konulara ayrıldı.Yazarlar, literatürü kendi stratejilerine göre araştırdılar ve merkezi bir literatür incelemesi yapılmadı.Uzmanlar tarafından her konuda yazılan taslak raporlar, tüm uzman paneli tarafından incelendi, tartışıldı ve oylandı.Her bir öneriyi destekleyen kanıtlar özetlendi ve İskoç Üniversitelerarası Kılavuzlar Ağı Sınıflandırma İnceleme Grubu tarafından açıklandığı şekilde derecelendirildi.Klinik uygulama kılavuzları, akciğer rezeksiyon adaylarının risk tabakalaşması için fonksiyonel bir algoritmada oluşturulmuş ve sonuçlandırılmış, kardiyolojik değerlendirme, 1 s'de zorunlu ekspirasyon hacmi, sistematik karbon monoksit akciğer difüzyon kapasitesi ve egzersiz testi vurgulanmıştır.Bilimsel kanıtların daha sağlam olduğu akciğer rezeksiyonunun aksine, veri eksikliği nedeniyle kemoterapiden önce herhangi bir spesifik test, kesme değeri veya algoritma öneremedik.Akciğer kanseri hastalarının multidisipliner ekipler tarafından uzmanlaşmış ortamlarda yönetilmesini tavsiye ederiz."}
{"_id":"14121786","text":"Aile verilerinin kan basıncı (BP) üzerindeki epidemiyolojik analizi genellikle antihipertansif ilaçların etkileri ile tehlikeye girer.BP düşürücü ilaçların etkilerini araştıran çok sayıda klinik çalışmanın gözden geçirilmesi burada özetlenmiştir.YÖNTEMLER PubMed'den, monodrug terapileri ile 137 klinik deneme ve toplam 11.739 katılımcı ile kombine ilaç terapilerinin 28 klinik denemesi dahil olmak üzere yayınlanmış klinik çalışmalar incelendi.Antihipertansif ilaçların altı ana sınıfı \/ grubu, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, alfa1-blokerler, kardiyoselektif beta blokerler (beta1-blokerler), kalsiyum kanal blokerleri, tiyazit ve tiyazit benzeri diüretikler ve döngü diüretikleri dahil olmak üzere etnik kökene göre kategorize edilmiştir.SONUÇLAR Oturma veya supin BP kullanarak, etnik gruplar için kombine, ACE inhibitörleri ile monodrug tedavisi, sistolik ve diyastolik BP'yi 12.5 \/ 9.5 mm Hg; alfa1 blokerler 15.5\/11.7 mm Hg; beta1 blokerler 14.8 \/ 12.2 mm Hg; kalsiyum kanal blokerleri 15.3 \/ 10.5 mm Hg; tiazide diüretik tarafından 15.3 \/Bununla birlikte, ACE inhibitörleri, alfa1 blokerleri ve beta1 blokerleri Afrikalı Amerikalılarda Afrikalı olmayan Amerikalılara göre daha az etkiliydi, oysa kalsiyum kanal blokerleri, tiyazit diüretikleri ve döngü diüretikleri Afrikalı Amerikalılarda Afrikalı olmayan Amerikalılara göre daha etkiliydi.Etnik gruplarla kombine edilmiş iki ilaç kombinasyonu tedavisi için, ikinci ilacın BP düşürücü etkisi, monodrug tedavisi olarak etkisi ile karşılaştırıldığında, sırasıyla sistolik ve diyastolik BP için %84 ve %65 idi.Burada bildirilen BP düşürücü etkiler, bilgi içeriğini ve dolayısıyla antihipertansif ilaçların kullanımının BP ölçümlerinde kafa karıştırıcı bir faktör olduğu çalışmalarda epidemiyolojik analizin gücünü artırabilen ön tedavi BP seviyelerini empoze etmek için kullanılabilir."}
{"_id":"14149065","text":"E-kaderin, tümör büyümesinin bastırılması ve kültürde hücre proliferasyonunun inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir.Normal fare böbreği-52E (NRK-52E) veya MCF-10A epitel hücrelerinin tohumlama yoğunluğunun giderek azaldığını gözlemledik, aslında, büyüme tutuklanmasından hücreleri serbest bıraktı.Beklenmedik bir şekilde, tohumlama yoğunluğunda daha fazla bir azalma, böylece hücrelerin komşu hücrelerden izole edilmesi çoğalmayı azalttı.Mikromühendisli substratlar kullanan deneyler, E-kaderin katılımının ara tohumlama yoğunluklarında proliferasyondaki zirveyi uyardığını ve yüksek yoğunluklardaki proliferasyon tutuklanmasının E-kaderin'i içermediğini, bunun yerine altta yatan substrata karşı yayılan hücredeki kalabalığa bağımlı bir azalmadan kaynaklandığını gösterdi.Özellikle ara tohumlama yoğunluklarında E-kaderin etkileşimi ile indüklenen Rac1 aktivitesi, kadherin uyarılmış proliferasyon için gerekliydi ve E-kaderin tarafından Rac1 aktivasyonunun kontrolü, p120-katenin tarafından aracılık edildi.Birlikte, bu bulgular proliferatif düzenlemede E-kaderin için uyarıcı bir rol gösterir ve hücre-hücre temasının farklı ortamlarda epitel hücre proliferasyonunu tetikleyebileceği veya engelleyebileceği basit bir mekanizma tanımlar."}
{"_id":"14155726","text":"Nükleer aktinle ilişkili proteinler (Arps), birkaç kromatin yeniden şekillendiricisinin alt birimleridir, ancak bu kompleksler içindeki moleküler işlevleri belirsizdir.INO80 karmaşık alt birimi Arp8'in kristal yapısını ATP'ye bağlı haliyle bildiriyoruz.İnsan Arp8, korunmuş aktin kıvrımında polimerleşme konusundaki yetersizliğini açıklayan birkaç eklemeye sahiptir.En önemlisi, bir ekleme aktif site yarığını sarar ve etki alanı mimarisini katılaştırırken, aktin ile paylaşılan aktif site özellikleri allosterik olarak kontrol edilen bir ATPaz aktivitesi olduğunu göstermektedir.Nükleozomlar ve histon kompleksleri ile yapılan kantitatif bağlanma çalışmaları, Arp8 ve INO80'in Arp8-Arp4-actin-HSA alt kompleksinin, H2A-H2B dimerleri üzerinde nükleozomları ve H3-H4 tetramerleri güçlü bir şekilde tercih ettiğini ortaya koymaktadır.Buna karşılık, Arp4, nükleozomlara göre serbest (H3-H4) (2) tercih eder ve yeniden şekillendirici reaksiyondaki (dis) montaj aralarına bağlanma yoluyla yeniden şekillendiricilere hizmet edebilir."}
{"_id":"14171859","text":"Beta-adrenerjik reseptörler (beta-AR'lar), prototipik G-protein-çiftli reseptörler (GPCR'ler), çok sayıda fizyolojik sürecin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar.GPCR kinazları (GRK'ler), G-protein sinyalizasyonunu ve dahilileştirme için hedef reseptörleri azaltır.Nitrik oksit (NO) ve\/veya S-nitrosotioller (SNO'lar) in vivo beta-AR sinyal kaybını önleyebilir, ancak moleküler detaylar bilinmemektedir.Burada farelerde, SNO'ların beta-AR ekspresyonunu artırdığını ve agonist uyarılmış reseptör azaltmasını önlediğini gösteriyoruz; ve hücrelerde, SNO'lar GRK2 aracılı beta-AR fosforilasyonunu ve daha sonra beta-arrestinin reseptöre alınmasını azaltır, bu da reseptör duyarsızlaştırma ve içselleştirmenin zayıflamasına neden olur.Hem hücrelerde hem de dokularda GRK2, SNO'ların yanı sıra NO sentazları tarafından S-nitrosillenir ve GRK2 S-nitrosilasyon, agonistlerle birden fazla GPCR'nin uyarılmasından sonra artar.GRK2'nin cys340'ı S-nitrosilasyon tarafından inhibisyonun ana lokusu olarak tanımlanır.Çalışmalarımız böylece GPCR sinyallemesinin düzenlendiği merkezi bir moleküler mekanizmayı ortaya koymaktadır."}
{"_id":"14174055","text":"CRISPR \/ Cas9 sisteminin son kullanımı, mutant fareler üretmek için gereken süreyi önemli ölçüde azaltmıştır, ancak zaman alan bir mikroenjeksiyon adımının dahil edilmesi, yüksek verimli genetik analiz için uygulanmasını hala engellemektedir.Burada CRISPR \/ Cas9 sistemi için RNA'ların mikroenjeksiyondan ziyade zigotlara elektropore edildiği basit, son derece verimli ve büyük ölçekli bir genom düzenleme yöntemi geliştirdik.Bu yöntemi fare embriyolarında tek iplikli oligodeoksinükleotid (ssODN) aracılı knock-in gerçekleştirmek için kullandık.Bu yöntem farede büyük ölçekli genetik analizi kolaylaştırır."}
{"_id":"14178995","text":"Hutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS) ve kısıtlayıcı dermopati (RD) genetik hastalıkları, lamin A olgunlaşma yolundaki kusurlar nedeniyle farnesile prelamin A birikiminden kaynaklanır.Bu hastalıkların her ikisi de hızlandırılmış yaşlanma olarak görülebilen semptomlar gösterir.Farnesillenmiş prelamin A birikiminin bu hızlandırılmış yaşlanma fenotiplerine yol açtığı mekanizma anlaşılamamıştır.Burada HGPS ve RD fibroblastlarında DNA hasar kontrol noktalarının genomik bütünlükteki uzlaşma nedeniyle sürekli olarak aktive edildiğine dair kanıtlar sunuyoruz.Bu hasta hücrelerinde kontrol noktası kinazları Ataksi-telanjiektazi mutasyonu (ATM) ve ATR (ATM- ve Rad3 ile ilişkili) inaktivasyonu, erken replikasyon tutuklanmalarının kısmen üstesinden gelebilir.Bir protein farnesiltransferaz inhibitörü (FTI) ile hasta hücrelerin tedavisi, DNA çift iplik kırılmalarının azalmasına ve kontrol noktası sinyalizasyonuna zarar vermesine neden olmadı, ancak tedavi çekirdeklerinin anormal şeklini önemli ölçüde tersine çevirdi.Bu, DNA hasar birikiminin ve anormal nükleer morfolojinin, bu progeroid sendromlardaki prelamin A birikiminden kaynaklanan bağımsız fenotipler olduğunu göstermektedir.DNA hasarı birikimi HGPS semptomlarına önemli bir katkıda bulunduğundan, sonuçlarımız HGPS'nin sadece FTI'lerle tedavi olasılığını sorgulamaktadır."}
{"_id":"14188138","text":"İn vitro çalışmalar, LIM kinaz ailesinin kofilin fosforilasyon ve aktin dinamiklerinin düzenlenmesinde rol oynadığını göstermektedir.Buna ek olarak, LIMK-1'in anormal ifadesi, visuospatial bilişte derin eksikliklere sahip bir zihinsel bozukluk olan Williams sendromu ile ilişkilidir.Bununla birlikte, bu kinaz ailesinin in vivo işlevi zor olmaya devam etmektedir.LIMK-1 nakavt farelerini kullanarak, cofilin ve aktin sitoskeletonun düzenlenmesinde LIMK-1 in vivo için önemli bir rol oynuyoruz.Dahası, nakavt farelerinin omurga morfolojisi ve sinaptik fonksiyonda, gelişmiş hipokampal uzun süreli potansiyasyon da dahil olmak üzere önemli anormallikler sergilediğini gösteriyoruz.Nakavt fareleri de değişmiş korku tepkileri ve uzamsal öğrenme gösterdi.Bu sonuçlar, LIMK-1'in dendritik omurga morfogenezinde ve beyin fonksiyonunda kritik bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"14191255","text":"Embriyonik kök (ES) hücre transkripsiyonel ve kromatin değiştirici ağlar kendi kendine yenilenen bakım için kritik öneme sahiptir.Bununla birlikte, bu ağların işlevsel olarak etkileşime girip girmediği ve eğer öyleyse, bu tür etkileşimlere hangi faktörlerin aracılık edip etmediği belirsizliğini korumaktadır.Burada, memeli Trithorax (trxG) kompleksinin çekirdek bir üyesi olan WD tekrar etki alanı 5'in (Wdr5), farklılaşmamış durumla olumlu bir şekilde ilişkili olduğunu ve ES hücresinin kendi kendini yenilemesinin bir düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.H3K4 metilasyonunun bir \"etkileyicisi\" olan Wdr5'in, pluripotency transkripsiyon faktörü Oct4 ile etkileşime girdiğini gösteriyoruz.Genom çapında protein lokalizasyonu ve transkriptom analizleri, Oct4 ve Wdr5 arasında örtüşen gen düzenleyici işlevleri göstermektedir.Oct4-Sox2-Nanog devresi ve trxG, kilit kendi kendine yenilenen regülatörlerin transkripsiyonunu aktive etmede işbirliği yapar ve ayrıca, indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücrelerinin verimli bir şekilde oluşturulması için Wdr5 ifadesi gereklidir.ES hücresinin kendi kendine yenilenmesi ve somatik hücre yeniden programlanmasının bakımı için, seçilmiş trxG üyeleri tarafından aracılık edilen transkripsiyonel ve epigenetik kontrolün entegre bir modelini önermekteyiz."}
{"_id":"14198646","text":"Obezite ve tip 2 diyabet, karaciğerde artmış lipogenez ile ilişkilidir.Bu, hepatositlerde yağ birikimine neden olur, ABD'de karaciğer fonksiyon bozukluğunun en yaygın nedeni olan alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) bir formu olan hepatik steatoz olarak bilinen bir durumdur.Glikolitik ve lipojenik genlerin transkripsiyonel aktivatörü olan karbonhidrat yanıtlı element bağlayıcı protein (ChrebP), farelerde hepatik steatoz gelişiminde önemli bir oyuncu olarak ortaya çıkmıştır.Bununla birlikte, transkripsiyonel aktivitesini arttıran moleküler mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.Bu çalışmada, histon asetiltransferaz (HAT) koaktivatör p300 ve serine \/ treonine kinaz tuz indüklenebilir kinaz 2 (SIK2) ChREBP aktivitesinin anahtar yukarı akış düzenleyicileri olarak belirledik.Kültürlü fare hepatositlerinde, glikozla aktive edilmiş p300 asetillenmiş ChREBP'nin Lys672'de olduğunu ve hedef gen promotörlerine işe alımını artırarak transkripsiyonel aktivitesini arttırdığını gösterdik.SIK2, p300 HAT aktivitesini Ser89'da doğrudan fosforilasyonla inhibe etti, bu da hepatositlerde ve SIK2'yi aşırı ifade eden farelerde ChREBP aracılı lipogenezi azalttı.Dahası, hem karaciğere özgü SIK2 knockdown hem de p300 overexpression, hepatik steatoz, insülin direnci ve inflamasyon, SIK2 \/ p300 eş ekspresyonu ile tersine çevrilmiş fenotiplerle sonuçlandı.Son olarak, tip 2 diyabet ve obezitenin fare modellerinde, düşük SIK2 aktivitesi artan p300 HAT aktivitesi, ChREBP hiperasetilasyon ve hepatik steatoz ile ilişkiliydi.Bulgularımız, hepatik p300 aktivitesinin inhibisyonunun obezite ve tip 2 diyabette hepatik steatoz tedavisinde yararlı olabileceğini ve SİK2 aktivatörlerini ve spesifik p300 inhibitörlerini farmasötik müdahale için potansiyel hedefler olarak tanımlayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"14205246","text":"Mil aparatı, mitoz ve mayoz sırasında kromozomlara bağlanan ve ayıran mikrotübül (MT) tabanlı bir makinedir.Kromatin etrafındaki milin kendi kendine düzenlenmesi, MT'lerin bir araya getirilmesini, kromozomlara bağlanmalarını ve organizasyonlarını bipolar bir dizi halinde içerir.Mil öz organizasyonunun bir düzenleyicisi RanGTP'dir.RanGTP kromatinde üretilir ve TPX2, NuMA ve NuSAP gibi bir dizi çözünür, Ran tarafından düzenlenmiş mil faktörünü etkinleştirir.Mil faktörlerinin kromozomlara nasıl yön verdiği ve MT'leri nasıl bağladığı anahtar açık sorulardır.Nükleolar ve Spindle-Associated Protein (NusAP) yakın zamanda, milin orta kısmında zenginleştirilmiş temel bir MT stabilize edici ve birleştirici protein olarak tanımlandı.Burada, NuSAP'ın izole kromatin ve DNA'ya verimli bir şekilde adsorbe ettiğini ve kromatin veya DNA'nın yakın çevresinde doğrudan yüksek konsantrasyonlarda MT üretebildiğini ve tutabildiğini biyokimyasal yeniden anayasa ile gösteriyoruz.Dahası, verilerimiz NuSAP-kromatin etkileşiminin Ran yönetmeliğine tabi olduğunu ve Importin alfa (Impalpha) ve Imp7 tarafından bastırılabileceğini ortaya koymaktadır.Kromatin üzerinde doğrudan immobilize edilebilen NuSAP gibi MT bağlayıcı ajanların varlığının, mili kendi kendine organize etme sırasında MT üretimini omurgalı kromozomlara hedeflemek için kritik öneme sahip olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"14241418","text":"Fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) yol deregülasyonu, ya tümör baskılayıcı fosfataz ve tensin homologunun kromozom 10'dan silinmesi veya p110-alfa mutasyonlarının aktive edilmesi yoluyla insan kanserinde yaygın bir olaydır.Bu sıcak nokta mutasyonları enzimin onkojenik aktivitesine neden olur ve anti-HER2 antikor trastuzumab'a karşı terapötik dirence katkıda bulunur.Bu nedenle PI3K yolu kanser tedavisi için çekici bir hedeftir.PI3K'nin çift inhibitörü olan NVP-BEZ235 ve rapamisin'in (mTOR) alt memeli hedefini inceledik.NVP-BEZ235, meme kanseri hücrelerinde aşağı akım efektörleri Akt, S6 ribozomal protein ve 4EBP1'in aktivasyonunu inhibe etti.NVP-BEZ235'in antiproliferatif aktivitesi, farklı köken ve mutasyon durumuna sahip 21 kanser hücresi çizgisinden oluşan bir panelde allosterik seçici mTOR kompleksi inhibitörü evoliminden daha üstündü.MTOR inhibisyonu nedeniyle tanımlanan Akt aktivasyonu, daha yüksek dozlarda NVP-BEZ235 ile önlenmiştir.NVP-BEZ235, p110-alfa, E545K ve H1047R'nin onkojenik mutasyonlarının neden olduğu PI3K \/ mTOR yolunun hiperaktivasyonunu tersine çevirdi ve HER2-amplifiye BT474 hücrelerinin çoğalmasını, onları trastuzumab'a dirençli hale getiren bu mutasyonları eksojen olarak ifade etti.Trastuzumab dirençli BT474 H1047R meme kanseri ksenograftlarında NVP-BEZ235, PI3K sinyalizasyonunu inhibe etti ve güçlü antitümör aktivitesine sahipti.Tedavi edilen hayvanlarda, farmakolojik olarak aktif dozlarda ciltte PI3K sinyalinin tamamen inhibisyonu vardı, bu da cildin farmakodinamik çalışmalar için taşıyıcı doku olarak görev yapabileceğini düşündürmektedir.Özetle, NVP-BEZ235, PI3K \/ mTOR eksenini inhibe eder ve hem vahşi tip hem de mutasyona uğramış p110-alfa ile kanser hücrelerinde antiproliferatif ve antitumural aktivite ile sonuçlanır."}
{"_id":"14252892","text":"Osteonekroz akut lenfoblastik lösemi tedavisinin ciddi bir glukokortikoid kaynaklı komplikasyonudur.Semptomlardan bağımsız olarak kalça ve dizlerin manyetik rezonans görüntülemesi ile çocukları (n = 364) prospektif olarak taradık; semptomatik (2-4 derece) osteonekroza karşı herhangi bir (grade 1-4) kümülatif insidansı sırasıyla %71,8'e karşı %17,6 idi.Yaş, ırk, cinsiyet, akut lenfoblastik lösemi tedavi kolu, vücut kütlesi, serum lipidleri, albümin ve kortizol seviyeleri, deksametazon farmakokinetiği ve genom çapında germline genetik polimorfizmlerin semptomatik osteonekroz ile ilişkili olup olmadığını araştırdık.10 yıldan fazla yaş (ods oranı, = 4.85; %95 güven aralığı, 2.5-9.2; P = .00001) ve daha yoğun tedavi (ods oranı = 2.5; %95 güven aralığı, 1.2-4.9; P = .011) risk faktörleriydi ve tüm analizlerde kovaryat olarak dahil edildi.Semptomatik osteonekroz ile ilişkili düşük albümin (P = .05) ve yüksek kolesterol (P = .02) ve şiddetli (grade 3 veya 4) osteonekroz, zayıf deksametazon klerensi (P = .0005) ile bağlantılıydı.Klinik özellikler için ayarlama, ACP1'in polimorfizmleri (örneğin, rs12714403, P = 1.9  10(-6), oran oranı = 5.6; lipid seviyelerini ve osteoblast farklılaşmasını düzenleyen% 95 güven aralığı, 2.7-11.3), osteonekroz riskinin yanı sıra daha düşük albümin ve daha yüksek kolesterol ile ilişkiliydi.Genel olarak, yaşlılık, alt albümin, daha yüksek lipid seviyeleri ve deksametazon maruziyeti osteonekroz ile ilişkiliydi ve kalıtsal genomik varyasyon ile bağlantılı olabilir."}
{"_id":"14260013","text":"Etkili bir aşının yokluğunda, HIV küresel olarak yayılmaya devam ediyor ve bulaşmasını sınırlamak için yeni stratejilere ihtiyaç olduğunu vurguluyor.Antiretroviral ilaçlarla yapılan pre-exposure profilaksisi (PrEP), yüksek verimli ve uygun maliyetli PrEP modaliteleri tespit edilirse etkili bir müdahale stratejisi olduğunu kanıtlayabilir.Antiviral aktiviteyi arttıran günlük ve aralıklı PrEP rejimlerini, insan iletimine yakından benzeyen bir makak modelinde değerlendirdik.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Haftalık 14 rektal virüs problemi olan tekrar pozlamalı bir macaque modeli kullandık.Her biri altı rhesus macaques farklı bir gruba olmak üzere günde bir kez üç ilaç tedavisi verildi.Grup 1, insan eşdeğer doz emtrisitabin (FTC), grup 2, hem FTC hem de tenofovir-disoproksil fumarat (TDF) insan eşdeğer dozunu oral olarak aldı ve grup 3, deri altı olarak FTC'nin benzer bir dozunu ve daha yüksek bir doz tenofovir aldı.Dördüncü bir grup altı rhesus macaques (grup 4), aralıklı olarak her haftalık virüs meydan okumasından sadece 2 saat önce ve 24 saat sonra grup 3'e benzer bir PrEP rejimi aldı.Sonuçlar, herhangi bir ilaç tedavisi almayan 18 kontrol makakıyla karşılaştırıldı.1. ve 2. gruplarda tedavi edilen makaklarda enfeksiyon riski, tedavi edilmeyen makaklara göre 3.8- ve 7.8 kat daha düşüktü (p = 0.02 ve p = 0.008).Grup 3'teki altı makak da korundu.Atılım enfeksiyonları akut viremileri köreltmişti; ilaç direnci altı hayvandan ikisinde görüldü.Grup 4'te aralıklı PrEP alan altı hayvanın tümü korundu.Bu model, günlük PrEP için tekli ilaçların koruyucu olabileceğini, ancak koruma düzeyini artırmak için antiretroviral ilaçların bir kombinasyonunun gerekli olabileceğini öne sürmektedir.Kısa ama güçlü aralıklı PrEP, bu SHIV \/ macaque modelinde günlük PrEP ile karşılaştırılabilir koruma sağlayabilir.Bu bulgular, insanlarda HIV önleme için PrEP denemelerini destekler ve umut verici PrEP modalitelerini tanımlar."}
{"_id":"14290854","text":"OBJEKTİF Avrupa ayarları ve iyileşme üzerindeki etkisi zıt akut öksürük reçete antibiyotik varyasyonu tanımlamak için.DESIGN Sunum ve yönetim üzerine belirtiler kaydeden 13 Avrupa ülkesinde 14 birincil bakım araştırma ağından klinisyenlerle kesitsel gözlemsel çalışma.Hastalar 28 gün boyunca hasta günlükleri ile takip etti.Birincil bakımı ayarlamak.Yeni veya kötüleşen öksürük veya alt solunum yolu enfeksiyonunun düşündürücü klinik sunumu olan yetişkinler.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Klinisyenler tarafından antibiyotiklerin reçete edilmesi ve zaman içinde toplam semptom şiddeti skorları.SONUÇLAR 3402 hasta işe alındı (klinisyenler katılımcıların %99'u (3368) ve %80'i (2714) bir semptom günlüğü döndürdü).Sunumdaki ortalama semptom şiddeti puanları, İspanya ve İtalya merkezli ağlarda 19 (ölçek aralığı 0 ila 100) ile İsveç merkezli ağda 38 arasında değişiyordu.Ağlar tarafından antibiyotik reçeteleme, reçete edilen antibiyotik sınıflarında geniş bir varyasyonla% 20 ila yaklaşık% 90 (genelde% 53) arasında değişiyordu.Amoksisilin genel olarak reçete edilen en yaygın antibiyotikti, ancak bu, Norveç ağında reçete edilen antibiyotiklerin% 3'ünden İngiliz ağında% 83'e kadar değişiyordu.Florokinolonlar üç ağda hiç reçete edilmezken, Milan ağında% 18 için reçete edildi.Klinik sunum ve demografi için ayarlamadan sonra, Norveç'ten (% 0.18,% 95 güven aralığı 0.11 ila 0.30) Slovakya'ya (11.2, 6.20 ila 20.27) kadar değişen antibiyotik reçetelemede önemli farklılıklar kaldı. genel ortalama ile karşılaştırıldığında (tahmin edilen oran: 0.53).İyileşme oranı, klinik sunum dikkate alındıktan sonra antibiyotik (kovertif -0.01, P0.01) reçete edilen ve verilmeyen hastalar için benzerdi.Klinik sunumda CONCLUUSIONS Variation, Avrupa'da akut öksürük için antibiyotik reçetelemedeki önemli varyasyonu açıklamaz.Antibiyotik reçetelemedeki varyasyon, iyileşmede klinik olarak önemli farklılıklarla ilişkili değildir.TRIAL KAYIT Klinikleri.gov NCT00353951."}
{"_id":"14296612","text":"Vücuttaki tüm doku tiplerine yol açma kapasitesine sahip Pluripotent embriyonik kök (ES) hücreleri, rejeneratif tedavi için çok yönlü bir hücre kaynağı olarak büyük umutlar vermektedir.Bununla birlikte, pluripotent kök hücrelerin soy spesifikasyonunun temel mekanizmaları büyük ölçüde bilinmemektedir ve istenen hücre tiplerinin yeterli miktarda üretilmesi zorlu bir zorluk olmaya devam etmektedir.Küçük moleküller, özellikle kemik morfogenetik protein (BMP) sinyalleme kaskadı gibi önemli gelişim yollarını modüle edenler, in vitro soy spesifikasyonunu incelemek ve kök hücrelerin belirli hücre tiplerine doğru farklılaşmasını yönlendirmek için araçlar olarak söz verirler.BMP sinyallemesinin seçici bir küçük molekül inhibitörü olan dorsomorfin'in fare ES hücrelerinde miyokard farklılaşmasını indüklemek için kullanımını tanımlarız.Kardiyak indüksiyon çok sağlamdır ve kendiliğinden kardiyomiyositleri en az 20 kat ile dövme verimini arttırır.Dorsomorfin, endojen BMP antagonisti Noggin'in aksine, tedavi ES hücre farklılaşmasının ilk 24 saati ile sınırlı olduğunda güçlü bir şekilde kardiyomiyojenez indükler.ES hücrelerinin farklılaştırılmasının kantitatif-PCR analizleri, erken kritik aşamada BMP sinyallemesinin farmakolojik inhibisyonunun kardiyomiyosit soyunun gelişimini desteklediğini, ancak endotelyal, pürüzsüz kas ve hematopoietik hücrelerin farklılaşmasını azalttığını göstermektedir.ES hücre farklılaşmasının ilk aşamalarında seçici bir küçük molekül BMP inhibitörü uygulanması, ilkel pluripotent hücrelerin kardiyomiyositik soyağacına doğru farklılaşmasını önemli ölçüde teşvik eder, görünüşe göre diğer mezodermal soylar pahasına.Dorsomorfin gibi gelişimsel yolların küçük molekül modülatörleri kök hücre araştırması ve rejeneratif tıp için çok yönlü farmakolojik araçlar haline gelebilir."}
{"_id":"14308244","text":"Neuregulin-1 (NRG1) ve reseptörü ErbB4 nörogelişim sürecinin çeşitli süreçlerini etkiler, ancak olgun beyinde bu sinyallemeyi düzenleyen mekanizmalar iyi bilinmemektedir.DISC1, birçok hücresel işleme aracılık eden çok işlevli bir iskele proteinidir.Burada olgun kortikal internöronlarda DISC1 ve NRG1-ErbB4 sinyalizasyonu arasında fonksiyonel bir ilişki sunuyoruz.Hücre tipine özgü gen modülasyonu ile in vitro ve in vivo bir mutant DISC1 fare modeli dahil olmak üzere, DISC1'in NRG1-indüklenmiş ErbB4 aktivasyonunu ve sinyalizasyonunu inhibe ettiğini gösteriyoruz.Bu etki muhtemelen ErbB4'ün PSD95'e bağlanmasının rekabetçi inhibisyonu ile aracılık eder.Son olarak, interneuronal DISC1'in NRG1-ErbB4 aracılı fenotipleri hızlı spiking interneuron-piramidal nöron devresinde etkilediğini gösteriyoruz.Ölüm sonrası beyin analizleri ve bazı genetik çalışmalar, sırasıyla DISC1, NRG1 ve ErbB4 genlerinin şizofreniye dahil olduğunu bildirmiştir.Sonuçlarımız, DISC1 ve NRG1-ErbB4 sinyallemesi arasındaki çapraz konuşmanın bu açıklara katkıda bulunabileceği bir mekanizma önermektedir."}
{"_id":"14311986","text":"CD4+ T yardımcı 1 (Th1) ve T yardımcı 2 (Th2) alt kümelerinin ayırt edici sitokin ekspresyonunun moleküler temeli zor olmaya devam etmektedir.Burada, temel bir bölge \/ leucine fermuar transkripsiyon faktörü olan proto-onkogene c-maf'ın IL-4'ün dokuya özgü ekspresyonunu kontrol ettiğini bildiriyoruz.c-Maf, Th2 ile ifade edilir, ancak Th1 klonları ile ifade edilmez ve Th2 boyunca normal öncül hücre farklılaşması sırasında indüklenir, ancak Th1 soyu değildir.c-Maf, proksimal IL-4 promotöründeki bir c-Maf yanıt elemanına (MARE) Th2'den alınan özler tarafından ayak izine bitişik bir siteye bağlanır, ancak Th1 klonlarına değil.C-Maf'ın ektopik ifadesi, Th1 hücrelerinde, B hücrelerinde ve limfoit olmayan hücrelerde, MARE ve Th2-spesifik ayak izine eşleyen bir işlev olan IL-4 promotörünü transaktive eder.Ayrıca, c-Maf, B hücreleri tarafından endojen IL-4 üretimini başlatmak için aktif T hücrelerinin (NF-ATp) nükleer faktörü ile sinerji içinde hareket eder.C-Maf'in manipülasyonu, insan hastalığında Th altküme oranlarını değiştirebilir."}
{"_id":"14332945","text":"İnsan kanserleri, onkogene bağlı DNA replikasyon stresinin (DRS) varlığı ile karakterize edilir, bu da hasarlı DNA replikasyon çatalları için kırılma kaynaklı replikasyon (BIR) gibi onarım yollarına bağımlı olmalarını sağlar.BIR'ı daha iyi anlamak için, onkojenik siklin E aşırı eksprese edildiğinde tükenmesi G1'den S faz ilerlemesine engel olan genler için hedeflenmiş bir siRNA ekranı gerçekleştirdik.Farelerde normal gelişim için uygun olmayan bir gen olan RAD52, en iyi hitler arasındaydı.Çatalın çökmesinin onkogenler veya kimyasallar tarafından indüklendiği hücrelerde, Rad52 proteini DRS foci'ye lokalize edildi.Rad52'nin siRNA tarafından tükenmesi veya CRISPR \/ Cas9 tarafından genin nakavt edilmesi, çöken çatalların yeniden başlatılmasını tehlikeye attı ve DRS yaşayan hücrelerde DNA hasarına yol açtı.Dahası, kanser eğilimli, heterozigot APC mutant farelerde, Rad52 geninin homozigot silinmesi tümör büyümesini ve uzun ömürlülüğü bastırdı.Bu nedenle memeli RAD52'nin kanser hücrelerindeki çökmüş DNA replikasyon çatallarının onarılmasını kolaylaştırdığını öne sürüyoruz."}
{"_id":"14333540","text":"Sinirsel arma (NC) hücreleri dorsal sinir tüpünde (NT) ortaya çıkar ve birçok farklı hücre tipine dönüşmek için embriyoya göç eder.Çözülmemiş önemli bir soru, NC hücrelerinin kaderinin ne zaman ve nasıl belirlendiğidir.Kaderleri göç sırasında veya sonrasında kararlaştırılan çok potansiyelli NC hücreleri için yaygın kanıtlar vardır.NC'nin zaten NT içindeki ayrık öncüllerin alt popülasyonlarına ayrıldığına dair bazı kanıtlar da vardır.Bu soruyu fare embriyosunda araştırdık.NT'nin en dorsomedial yönü üzerindeki hücrelerin bir alt popülasyonunun reseptör tirozin kinaz kitini (daha önce c-kit olarak bilinir) ifade ettiğini, yalnızca gelişmekte olan dermise göç ettiğini ve daha sonra melanosit soyunun kesin belirteçlerini ifade ettiğini görüyoruz.Bunlar böylece melanosit progenitör hücrelerdir.Ağırlıklı olarak orta beyin arka beyin kavşağı ve servikal gövdede üretilirler, ayrıca alt gövdede de önemli sayılar vardır.Dorsal NT içindeki diğer hücreler Kit-, ventral olarak göç eder ve embriyonik gün 9.5'ten itibaren nörotrofin reseptörü p75'i ifade eder.Bu hücreler büyük olasılıkla sadece nöronlar ve glia gibi ventral NC türevlerine yol açar.P75+ hücreleri, bu iki hücre tipinin bulunduğu NT bölgelerinde Kit+ hücrelerine ventrolateral olarak yerleştirilir.Bu veriler, fare sinir tüpü içindeki NC soy ayrımı için doğrudan in vivo kanıt sağlar."}
{"_id":"14337960","text":"Bir ülkenin tamamından veya bir kısmından sıtmayı ortadan kaldırma kararları karmaşık bir dizi faktörü içerir ve bu karmaşıklık, en önemlisi \"kontrol\" ve \"eleme\" olmak üzere bazı önemli terminolojiyi çevreleyen belirsizliklerle birleştirilir.Kaynak ve operasyonel gereksinimleri, uç noktaların açıkça tanımlanmamış olması durumunda doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün değildir, ancak Küresel Sıtma Eradikasyon Programı sırasında bile, tartışma \"yeniden adlandırma\"nın kesin tanımı üzerine öfkelendi.\"Eliminasyon\" ve \"kontrol\" anlamlarına ilişkin benzer tartışmalar, bu terimlerin program planlamasına olan temel önemine rağmen bugün temelde mevcut değildir.Bu konularla ilgili çağdaş tartışmayı ilerletmek için bu makale, bu kavramların güncel anlayışının bağlamsallaştırılmasına yardımcı olmak için kontrol, eliminasyon ve ortadan kaldırılması da dahil olmak üzere yaygın olarak kullanılan terimlerin tarihsel bir incelemesini sunar.İnceleme, bu tanımların, ithalattan sonra sıtma vakalarının çoğalmasını tanımlayan basit dallanma süreci modelleri aracılığıyla dayandığı altta yatan matematiksel kavramların analiziyle desteklenmiştir.Bu analiz sayesinde, sıtma kontrolü ve eliminasyon programlarının pratik bir dizi stratejik kilometre taşı ile sağlanmasında yararlı olan pragmatik tanımların önemi vurgulanmakta ve özellikle mevcut eliminasyon kavramlarının bu gereksinimleri yerine getirmede başarısız olduğu savunulmaktadır.Tüm ülkelere kesin hedefler sağlamak için, yeni kavramsal tanımların \"kontrol\"ün eski hedeflerini daha kesin bir şekilde tanımlaması önerilir - burada daha tam olarak \"kontrollü düşük endemik sıtma\" ve \"eleme\".Ek olarak, \"kontrollü endemik olmayan sıtma\" olarak adlandırılan üçüncü bir durumun, endemik bulaşmanın kesintiye uğradığı epidemiyolojik durumu tanımlamak için gerekli olduğu, ancak ithal enfeksiyonlardan kaynaklanan sıtmanın, eliminasyonun sağlanamadığı yeterince yüksek bir seviyede oluşmaya devam ettiği savunulmaktadır.Son olarak, bu kavramları belirli bir ortam için ilgili, ölçülebilir ve ulaşılabilir hale getirmek için gerekli olacak ayrı operasyonel tanımları ve metrikleri türetmek için kılavuzlar tartışılmaktadır."}
{"_id":"14338915","text":"CENP-A'nın Centromeres'te belirli bir şekilde birleşmesini sağlayan mekanizmalar çok iyi anlaşılamamıştır.Mis16 ve Mis18, Centromeres'te CENP-A lokalizasyonu için gereklidir ve fisyon mayasından insana kadar korunmuş bir kompleks oluşturur.Kinetochore etki alanını susturmayı hafifleten fisyon maya sim1 mutantları, tomurcuklanan maya Scm3 (Sc) ortoloğu olan Scm3(Sp)'de kusurludur.Scm3(Sp), sentromer lokalizasyonu için Mis16\/18'e bağlıdır ve onlar gibi geç anafazda sentromerlere alınır.Önemli olarak, Scm3 (Sp) koaffinity, CENP-A (Cnp1) ve CENP-A (Cnp1) in vitro ile birlikte temizlenir, ancak bozulmamış CENP-A (Cnp1) kromatinden bağımsız olarak lokalize olur ve kromatinden diferansiyel olarak salınır.Scm3 (Sc) CENP-A (Cse4) ve tomurcuklanan maya noktası centromeres'te histon H4 ile benzersiz bir heksamerik nükleozom oluşturmak için önerilmiş olsa da, Scm3 (Sp)'nin CENP-A (Cnp1) reseptör \/ montaj faktörü olarak hareket ettiği, CENP-A (Cnp1)'dan CENP-A (Cnp1) almak için işbirliği yaptığı bir modeli tercih ediyoruz."}
{"_id":"14361849","text":"Giriş Kardiyojenik pulmoner ödemi olan hastalarda çift seviyeli pozitif hava yolu basıncı (BIPAP) noninvaziv ventilasyon ile karşılaştırıldığında sürekli pozitif hava yolu basıncının (CPAP) potansiyel yararlı ve olumsuz etkilerini araştırmak için mevcut çalışmayı gerçekleştirdik.MethodWe, Cochrane Controlled Trials Register'dan (2005 sayısı 3) kardiyojenik pulmoner ödemi olan hastalarda CPAP ve BiPAP tedavisini karşılaştıran randomize kontrollü çalışmaları ve dil kısıtlaması olmaksızın EMBASE ve MEDLINE veritabanlarını (1966'dan 1 Aralık 2005'e kadar) dahil ettik.İki eleştirmen çalışmaların kalitesini gözden geçirdi ve bağımsız olarak veri çıkarma gerçekleştirdi.SonuçlarKardiyojenik pulmoner ödemi olan toplam 290 hasta da dahil olmak üzere yedi randomize kontrollü çalışma değerlendirildi.Hastane mortalitesi (görece risk [RR] 0.76, %95 güven aralığı [CI] 0.32.78; P = 0.52; I2 = %0) ve invaziv ventilasyon (RRR 0.80, 95 CI 0.33.94; P = 0.62; I2 = %0) gerektiren risk CPAP ile tedavi edilen hastalar ve BiPAP ile tedavi edilenler arasında önemli ölçüde farklı değildi.BiPAP tedavisi sırasında sabit veya titrasyonlu basınç kullanan ve hiperkapnisi olan veya olmayan hastaları içeren çalışmalar sonuçları değiştirmedi.Pulmoner ödem çözülene kadar gerekli noninvaziv havalandırma süresi (ağırlıklı ortalama fark [WMD] saat = 3.65, %95 CI -12.12 ila +19.43; P = 0.65, I2 = %0) ve hastanede kalış süresi (WMD = -0.04, %95 CI -2.57 ila +2.48; P = 0.97, I2 = %0) iki grup arasında da anlamlı olarak farklı değildi.Mevcut sınırlı verilere dayanarak, BiPAP ile tedavi edilen hastalarda (RRR 2.10,% 95 CI 0.914.84; P = 0.08; I2 =% 25.3) yeni başlangıçlı akut miyokard enfarktüsünde bir artışa yönelik önemsiz bir eğilim vardı.Büyük bir randomize kontrollü çalışma, akut kardiyojenik pulmoner ödemi olan hastalarda BiPAP'a karşı CPAP'ın önemli klinik yarar ve maliyet etkinliği gösterene kadar, modalite seçimi esas olarak mevcut ekipmana bağlı olacaktır."}
{"_id":"14362678","text":"Mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenekleri (mPTP) kronik -adrenerjik reseptör (-AR) stimülasyonu sırasında kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilgilidir.Kronik -AR stimülasyonunun mPTP açıklıklarına yol açtığı mekanizma zor.Burada, izoproterenolün (ISO) kronik olarak uygulanmasının, mitokondriyal hasar ve kalp fonksiyon bozukluğunun ardından mPTP açıklıklarının sıklığını sürekli olarak artırdığını gösteriyoruz.Mekanik olarak, bu etki, mitokondriyal fisyon proteininin fosforilasyonu, dinaminle ilişkili protein 1 (Drp1), Ca2+ \/ kalmodüline bağımlı kinaz II (CaMKII) tarafından bir serine 616 (S616) yerinde aracılık edilir.Bu fosforilasyon bölgesini mutasyona uğratmak veya Drp1 aktivitesini inhibe etmek CaMKII- veya ISO kaynaklı mPTP açılmasını ve miyosit ölümünü in vitro olarak engeller ve in vivo kalp hipertrofisini kurtarır.İnsanda başarısız kalplerde, S616'daki Drp1 fosforilasyon artar.Bu sonuçlar, CaMKII, Drp1 ve mPTP'yi kalpteki mitokondriyal disfonksiyonla sitosolik stres sinyalini köprülemek için bağlayan bir kronik -AR stimülasyonunu ortaya çıkarır."}
{"_id":"14367469","text":"İnsan Dönemi 2 (hPer2), sirkadiyen saat mekanizmasının çekirdeğinde, saati ayakta tutan negatif geri besleme döngüsünü üretmekten sorumlu bir transkripsiyon düzenleyicisidir.İnsan hastalığına olan ilgisi, işlevindeki çok sayıda biyokimyasal ve fizyolojik süreci etkileyen değişikliklerle altı çizilmiştir.Yok olduğunda, çeşitli kanserlerin gelişmesine ve hücrenin genotoksik strese duyarlılığında bir artışa neden olur.Bu nedenle, sirkadiyen bileşenlerin çevresel stres sinyallerini DNA hasarı yanıtına entegre ettiği henüz tanımlanmamış bir kontrol noktası düğümü tanımlamaya çalıştık.HPer2'nin insan p53'ün (hp53) C-terminal yarısını bağladığını ve hp53'ün negatif regülatörü Mdm2'ye sahip kararlı bir trimerik kompleks oluşturduğunu bulduk.HPer2'nin hp53'e bağlanmasının Mdm2'nin ubiquitinasyonunu ve proteazom tarafından hp53'ü hedeflemesini önlediğini belirledik.hPer2 ekspresyonunun aşağı düzenlenmesi hp53 seviyelerini doğrudan etkilerken, aşırı ekspresyonu hem hp53 protein stabilitesini hem de hedeflenen genlerin transkripsiyonunu etkiler.Genel olarak bulgularımız hPer2'yi, hızlı, hp53 aracılı, transkripsiyonel bir yanıt gerektiğinde hücrenin önkoşulu için bazal hp53 seviyelerinin mevcut olmasını sağlayarak doğrudan hp53 aracılı cevabın kalbine yerleştirir."}
{"_id":"14380875","text":"Glukokortikoidler, interlökin-8 (IL-8) ve ICAM-1 gibi proinflamatuar genlerin NFkappaB aracılı aktivasyonunu baskılar.Deneylerimiz, glukokortikoid reseptörünün (GR) bu genlerin her birine bağlı NFkappaB ile protein-protein etkileşimleri yoluyla bu etkiyi sağladığını göstermektedir.Yani, reseptörün DNA bağlanma ve dimerizasyon işlevlerini içeren GR çinko bağlanma bölgesinin (ZBR), in vitro NFkappaB'nin ReLA alt biriminin dimerizasyon alanına doğrudan bağlandığını ve ZBR'nin in vivo'daki NFkappaB yanıt elemanlarına bağlı ReLA ile ilişkilendirmek için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Dahası, in vivo ve in vitro olarak GR'nin NFkappaB tarafından DNA bağlanmasını bozmadığını gösteriyoruz.Geçici transfeksiyonlarda, GR ligand bağlanma alanının NFkappaB'nin baskılanması için gerekli olduğunu, ancak onunla ilişki kurmak için gerekli olmadığını ve GR'nin heterolog aktivasyon alanı taşıyan bir NFkappaB türevini baskılayabileceğini bulduk.Bağlanmış GR'nin NFkappaB ile aktive edilmiş transkripsiyonu baskıladığı mekanizmayı çıkarmak için transfect edilmemiş A549 hücrelerinde kromatin immunopresipitasyon tahlilleri kullandık.Beklendiği gibi, IL-8 ve ICAM-1 promotörlerinde TNFalpha inflamatuvar sinyalinin ön başlatma kompleksini (PIC) uyardığını ve bu komplekslerdeki RNA polimeraz II'nin (pol II) en büyük alt biriminin karboksi-terminal etki alanında (CTD) heptapeptid tekrarlarında (YSPTSPS) 2 ve 5'te fosforile edildiğini bulduk; bu değişiklikler transksyon inisiyasyon inisiyasyonu için gereklidir.Dikkat çekici bir şekilde, GR baskı koşulları altında PIC montajını engellemedi, daha ziyade pol II CTD'nin serinin 2'sinin fosforilasyonunu engelledi."}
{"_id":"14386505","text":"Miyeloid hücreler, geniş proinflamatuar, yıkıcı ve yeniden şekillendirici kapasiteleri sayesinde kronik enflamatuar hastalıklarda önemli rol oynarlar.CD200, çeşitli hücre tiplerinde yaygın olarak ifade edilirken, yeni tanımlanan CD200R, miyeloid hücrelerde ve T hücrelerinde ifade edilir.CD200 in vivo delesyonu, miyeloid hücre disregülasyonuna ve otoimmün inflamasyona karşı duyarlılığın artmasına neden olur, bu da CD200-CD200R etkileşiminin bağışıklık baskılanmasında rol oynadığını düşündürmektedir.Bu çalışmada CD200R agonistlerinin in vitro fare ve insan miyeloid hücre fonksiyonunu baskıladığını ve ayrıca reseptör ekspresyonu ile hücresel inhibisyon arasında bir doz ilişkisi tanımladığını gösteriyoruz.IFN-gamma- ve fare peritoneal makrofajlarından IL-17 uyarılmış sitokin salgısı CD200R etkileşimi ile inhibe edildi.İnhibitör etkileri evrensel değildi, çünkü LPS uyarılan yanıtlar etkilenmedi.U937 hücre sitokin üretiminin inhibisyonu, CD200R ekspresyon seviyeleri ile ilişkiliydi ve CD200R agonistleri daha fazla çapraz bağlanmışsa, inhibisyon sadece düşük CD200R ekspresyon hücrelerinde gözlendi.Tetanoz toksoit indüklenen insan PBMC IL-5 ve IL-13 sekresyonu CD200R agonistleri tarafından inhibe edildi.Bu inhibisyon, CD200R'nin monositlere çapraz bağlanmasına bağlıydı, ancak CD200R'nin CD4 + T hücrelerine çapraz bağlanmasına bağlı değildi.CD200-CD200R etkileşiminin hem murin hem de insan sistemlerinde monosit\/makrofaj fonksiyonunu kontrol ettiğine dair doğrudan kanıtlar sunarız ve kronik enflamatuar hastalıkların tedavisi için CD200R agonistlerinin potansiyel klinik uygulamasını daha da destekleriz."}
{"_id":"14407673","text":"RATIONALE Hemizigöz transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2) eksikliğinin daha önce hiperkolesterolemik farelerde aterosklerozu arttırdığı gösterilmiştir.Bununla birlikte, KLF2 eksikliği nedeniyle artan aterosklerozdan sorumlu hücre tipi tanımlanmamıştır.Bu çalışma aterosklerozda miyeloid hücreye özgü KLF2 inaktivasyonunun sonuçlarını incelemiştir.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hücreye özgü nakavt fareleri Cre\/loxP rekombinasyonu ile üretildi.Miyeloide özgü Klf2 knockout (myeKlf2(-\/-)) farelerinden izole edilen makrofajlar, aktivasyon, polarizasyon ve lipid birikimine yanıt olarak myeKlf2(+) makrofajlarına benzerdi.Bununla birlikte, myeKlf2(+\/+) makrofajlarına kıyasla, myeKlf2(-\/-) makrofajları endotel hücrelerine daha sağlam yapışmıştır.MyeKlf2(-\/-) farelerinden gelen nötrofiller de endotelyal hücrelere daha sağlam yapıştı ve daha az myeKlf2(-\/-) nötrofilleri, myeKlf2(+\/+) nötrofillerine kıyasla 24 saatlik bir süre boyunca kültürde hayatta kaldı.MyeKlf2(-\/-) fareleri Ldlr(-\/-) farelerine çiftleştirildiğinde ve daha sonra yüksek yağlı ve yüksek kolesterollü bir diyetle beslendiğinde, miyeKlf2(-\/-)Ldlr(-\/-) farelerinde miyeKlf2(+\/)Ldlr(-) çöp arkadaşları ile karşılaştırıldığında aterosklerozda önemli bir artış gözlenmiştir.MyeKlf2(-\/-)Ldlr(-\/-) farelerde artmış ateroskleroz, myeKlf2(+)Ldlr(-) farelere kıyasla lezyon bölgelerinde miyeloperoksidazın yanı sıra klorlu ve nitrosillenmiş tirozin epitoplarının da artmasıyla nötrofiller ve makrofajların yüksek varlığı ile ilişkiliydi.Bu çalışma, aterosklerozun modülasyonunda miyeloid KLF2 ekspresyonunun rolünü belgelemektedir.Miyeloide özgü KLF2 eksikliği ile artan nötrofil birikimi ve ateroskleroz ilerlemesi, nötrofillerin vasküler oksidatif stres ve aterosklerozu teşvik etmedeki önemini de vurgulamaktadır.Toplu olarak, bu sonuçlar KLF2 ifadesinin yükseltilmesinin aterosklerozun önlenmesi ve tedavisi için yeni bir strateji olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"14408200","text":"Hastane başlangıçlı metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonlarının CONTEXT oranlarının azaldığı bildirilmektedir, ancak son toplum başlangıçlı S. aureus enfeksiyonlarının oranları daha az bilinmektedir.OBJEKTİFLER Ulusal bir sağlık sistemindeki topluluk başlangıçlı ve hastane başlangıçlı S. aureus bakteriyemi ve cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarının (SSTI'ler) genel ve yıllık insidans oranlarını karakterize etmek ve S. aureus bakteriyemi ve SSTI'lerin insidans oranlarındaki eğilimleri ve MRSA'ya bağlı oranı değerlendirmek.Tüm Savunma Bakanlığı TRICARE yararlanıcılarının Ocak 2005'ten Aralık 2010'a kadar tasarım, setting ve participants gözlemsel çalışması.Tıbbi kayıt veritabanları, tüm yıllık birinci pozitif S. aureus kan ve yara veya apse kültürlerini methicillin-susceptible S. aureus veya MRSA olarak tanımlamak ve sınıflandırmak için ve topluluk-ayarlı veya hastaneye-ayarlı enfeksiyonlar (hastaneye kabulünden 3 gün sonra toplanan izolatlar) olarak kullanıldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ 100.000 kişi-yıllık gözlem başına ayarlanmamış insidans oranları, MRSA'ya bağlı enfeksiyonların oranı ve 2005-2010 yılları arasındaki yıllık eğilimler (Spearman rütbe korelasyon testi veya doğrusal eğilim için Mantel-Haenszel 2 testi kullanılarak incelenmiştir).56 milyon kişi yılı boyunca (aktif olmayan görev: 47 milyon kişi yılı; aktif görev: 9 milyon kişi yılı), 2643 kan ve 80.281 yara veya abse yıllık ilk pozitif S. aureus kültürleri vardı.Yıllık insidans oranları S. aureus bakteriyemi için 100.000 kişi-yıl başına 3.6 ila 6.0 ve S. aureus SSTI'ler için 100.000 kişi-yıl başına 122.7 ila 168.9 arasında değişmektedir.Topluluk başlangıçlı MRSA bakterimisi için yıllık insidans oranları, 2005 yılında 100.000 kişi-yıl başına 1,7'den (95 CI, 100.000 kişi-yıl başına 1.5-2.0) 2010 yılında 100.000 kişi-yıl başına 1,2'ye (95 CI, 100.000 kişi-yıl başına 0,9-1.4) düşmüştür (P = trend için 0,005).Hastane başlangıçlı MRSA bakterimisi için yıllık insidans oranları da 2005 yılında 100.000 kişi-yıl başına 0,7'den (95 CI, 100.000 kişi-yıl başına 0,6-0,9) 2010 yılında 100.000 kişi-yıl başına 0,4'e (95 CI, 100.000 kişi-yıl başına 0,3-0.5) düşmüştür (P = trend için 0,05).Eş zamanlı olarak, MRSA'ya bağlı topluluk başlangıçlı SSTI oranı, 2010 yılında yıllık olarak% 52'ye düşmeden önce 2006 yılında% 62'ye yükseldi ( trend için P  .001).ABD genelinden her yaştan erkek ve kadından oluşan Savunma Bakanlığı nüfusunda, hem topluluk hem de hastaneye bağlı MRSA bakterisinin oranları paralel olarak azalırken, MRSA'ya bağlı toplum başlangıçlı SSTI'ların oranı daha yakın bir zamanda azaldı."}
{"_id":"14461101","text":"Bazı bakteriyel adhesinler, konak hücrelere girmesinden ziyade bir patojenin hücre dışı yaşam tarzını teşvik ediyor gibi görünmektedir.Bununla birlikte, bu tür patojen konak hücre etkileşimleri üzerine ortaya çıkan uyaranlar hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, tip IV pili (Tfp) üreten Neisseria gonorrhoeae (P(+)GC)'nin, konak hücrede derhal caveolin-1 (Cav1) işe alınmasını tetiklediğini ve daha sonra aşağı akış fosfotirozin sinyallemesi yoluyla sitoiskelet yeniden düzenlemelerini tetikleyerek bakteriyel içselleştirmeyi önlediğini bildiriyoruz.Tirozin-fosforile Cav1 için potansiyel etkileşim ortaklarının geniş ve tarafsız bir analizi, Rho-ailesi guanine nükleotid değişim faktörü Vav2 ile doğrudan bir etkileşim olduğunu ortaya koydu.Hem Vav2 hem de substratı olan küçük GTPaz RhoA'nın, bakteriyel alımın Cav1 aracılı önlenmesinde doğrudan bir rol oynadığı bulundu.Enteropatojenik Escherichia coli'ye uzatılan bulgularımız, Tfp üreten bakterilerin konak hücre alımından nasıl kaçındığını vurgulamaktadır.Ayrıca, verilerimiz Cav1 fosforilasyon ve patojen kaynaklı sitoskeleton reorganizasyonu arasında mekanik bir bağlantı kurar ve mağaraolin fonksiyonu anlayışımızı geliştirir."}
{"_id":"14471161","text":"Sirkadiyen bozulma kanser ilerlemesini hızlandırır, oysa sirkadiyen takviye onu durdurabilir.P03 pankreas adenokarsinomlu fareler (n = 77) senkronize edildi ve ad libitum (AL) veya Zeitgeber zamanından (ZT) 2'den ZT6'ya kadar normal veya yağ diyeti ile yemek zamanlaması (MT) ile beslendi.Tümör gen ekspresyon profillemesi, endojen sirkadiyen zamanda (CT) 4 ve CT16'da DNA mikroarrayları ile belirlendi.Saat genleri Rev-erbalpha, Per2 ve Bmal1, hücresel stres genleri Hspa8 ve Cirbp ve karaciğer ve tümörde siklin A2 geni Ccna2 için circadian mRNA ekspresyon modelleri belirlendi.Telemetreli dinlenme-aktivite ve vücut sıcaklığı ve plazma kortikosteron ve insülin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I) içindeki 24 saatlik desenler değerlendirildi.MT'nin, kalori alımından bağımsız olarak AL (P = 0.001) ile karşılaştırıldığında yaklaşık% 40 oranında kanser büyümesini inhibe ettiğini gösterdik.Saat gen transkripsiyonu, beslenme programından veya diyetinden bağımsız olarak tümörlerde aritmik olarak kaldı.Yine de MT, BT'ye göre 423 tümör geninin ekspresyonunu yükseltti veya düşürdü.Dahası, hücresel stres, hücre döngüsü ve metabolizma ile ilgili 36 gen bir BT'de yukarı doğru düzenlenmiş ve 12 saat arayla aşağı doğru düzenlenmiştir.MT, tümörlerde Hspa8, Cirbp ve Ccna2'nin 10 kat sirkadiyen ekspresyonunu indükledi.Kortikosteron veya IGF-I modelleri tümör büyümesi inhibisyonunda rol oynamadı.Buna karşılık MT, vücut sıcaklığının sirkadiyen genliğini sürekli olarak ikiye katladı.Tepe ve yalak sırasıyla tümörlerde Hspa8 ve Cirbp'nin zirve ifadelerine karşılık geldi.Ev sahibi sirkadiyen zamanlama sisteminin MT ile takviye edilmesi, kanser büyüme inhibisyonuna çevrilen saat eksikliği olan tümörlerde kritik genlerin 24 saatlik ritmik ekspresyonunu indükledi.Sirkadiyen saatleri hedeflemek, kanser terapötikleri için yeni bir potansiyel zorluğu temsil eder."}
{"_id":"14474178","text":"Bu çalışmanın amacı, tavuk melanom-farklılaşma-ilişkili gen 5 (MDA5)'in adaptif bağışıklığa köprü oluşturan doğuştan bağışıklığı indüklemek için bulaşıcı bursal hastalık virüsü enfeksiyonunu duyup hissetmediğini belirlemekti.HD11 hücrelerinde IBDV enfeksiyonu sırasında, IBDV titerleri ve RNA yükleri, sırasıyla 24 saat postenfeksiyonda (hpi) 3.4  107 plak oluşturan birimlere (PFU) \/ mL ve 1114 ng \/ L'ye kadar artmıştır.HD11 hücrelerinde IBDV enfeksiyonu önemli ölçüde upregüle (p  0.05) tavuk MDA5 (59-fold), interferon- (IFN-) (693-fold), dsRNA bağımlı protein kinaz (PKR) (4-fold), 2', 5'-oligoadenilat sentetaz (OAS) (286-fold), myxovirüs direnç geni.Kültürde nitrik oksit üretimi, 24 hpi'de 6,5 M'ye kadar önemli ölçüde arttı (p  0,05).İfade edilen chMDA5 ve IBDV türevi dsRNA, IBDV enfeksiyonu sırasında HD11 hücrelerinin sitoplazmasında lokalize edildi.ChMDA5-knockdown HD11 hücreleri, 24 hpi'de önemli ölçüde daha yüksek (p  0.05) İBDV RNA yüklerine ve önemli ölçüde daha düşük (p  0.05) nitrik oksit üretimi ve tavuk MDA5, IFN-, PKR, OAS, Mx, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12(p40), IL-18, IL-10, IL-10, CDNOEk olarak, HD11 hücrelerinde chMDA5 aşırı ekspresyonu önemli ölçüde azalmış (p  0.05) İBDV titerleri ve RNA yükleri ve 16 ve 24 hpi'de önemli ölçüde artmış (p  0.05) nitrik oksit üretimi ile sonuçlandı.Ayrıca tavuk MDA5, IFN-, PKR, OAS, Mx, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12(p40), IL-10 ve iNOS'un 2 hpi'de anlamlı olarak daha yüksek (p  0.05) ekspresyon seviyeleri ile sonuçlandı.Sonuç olarak, sonuçlar chMDA5'in tavuk makrofajlarında IBDV enfeksiyonunu algıladığını ve bunun IFN-'nin IBDV kaynaklı ifadesi ve sırayla adaptif bağışıklık yanıtını aktive eden ve IBDV replikasyonunu sınırlayan doğuştan gelen bir bağışıklık yanıtının başlatılması ile ilişkili olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"14475235","text":"Son kanıtlar, yavru hastalıkları duyarlılığında baba yaşlanmasında rol oynadığını göstermektedir.Çeşitli nöropsikiyatrik bozuklukların (şizofreni, otizm, vb.), trinükleotid genişlemesi ilişkili hastalıklar (miyoton distrofisi, Huntington's, vb.)ve hatta bazı kanser türleri yaşlı babaların yavrularında insidansı artırmıştır.Bu değişikliklerin yaşlı babalar tarafından yetiştirilen yavrularda daha yaygın olduğuna dair güçlü epidemiyolojik kanıtlara rağmen, çoğu durumda bu süreçleri yönlendiren mekanizmalar belirsizdir.Bununla birlikte, epigenetik ve özellikle DNA metilasyon değişikliklerinin muhtemelen rol oynadığına inanılmaktadır.Bu çalışmada, yaşlanmanın olgun insan spermindeki DNA metilasyonu üzerindeki etkisini araştırdık.Bir metilasyon dizi yaklaşımı kullanarak, her bir bireyden 9-19 yıl arayla toplanan 2 numunenin sperm metilomunu karşılaştırarak 17 verimli donörde sperm DNA metilasyon kalıplarındaki değişiklikleri değerlendirdik.Bu tasarımla, yaşla önemli ölçüde ve tutarlı bir şekilde hipometillenmiş 139 bölge ve yaşla önemli ölçüde hipermetillenmiş 8 bölge belirledik.Bu değişikliklerin bir temsili alt kümesi bağımsız bir kohortta doğrulanmıştır.Toplam 117 gen, bu metilasyon değişiklikleri (promoter veya gen gövdesi) bölgeleri ile ilişkilidir.İlginç bir şekilde, sperm DNA metilasyonundaki yaşa bağlı değişikliklerin bir kısmı daha önce şizofreni ve bipolar bozuklukla ilişkili genlerde bulunur.Verilerimiz nedensel bir ilişki oluşturmazken, spermde gözlemlediğimiz aday genlerin yaşla ilişkili metilasyonunun, yaşlı erkeklerin yavrularındaki nöropsikiyatrik ve diğer bozuklukların insidansının artmasına katkıda bulunabileceği ihtimalini artırmaktadır.Bununla birlikte, nedensel bir ilişkinin olup olmadığını ve ne ölçüde olduğunu belirlemek için daha fazla çalışma gereklidir."}
{"_id":"14479433","text":"Yenidoğan kolestaz, acil tanı gerektiren potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durumdur.Birkaç farklı gendeki mutasyonlar ilerleyici aile içi intrahepatik kolestazlara neden olabilir, ancak bilinen genler tüm ailesel vakaları açıklayamaz.Burada, safra asidi metabolizmasını düzenleyen safra asidi ile aktive olmuş bir nükleer hormon reseptörü olan farnesoid X reseptörünü (FXR) kodlayan NR1H4'te yenidoğan kolestaz ve mutasyonları olan iki ilgisiz aileden dört bireyi rapor ediyoruz.Şiddetli, kalıcı NR1H4 ile ilişkili kolestazın klinik özellikleri arasında, son evre karaciğer hastalığına hızlı ilerleme ile yenidoğan başlangıcı, K vitamini-bağımsız koagulopati, düşük-normal serum gama-glutamil transferaz aktivitesi, yüksek serum alfa-fetoprotein ve saptanamayan karaciğer safra tuzu ihracat pompası (ABCB11) ekspresyonu bulunur.Bulgularımız safra asidi homeostazı ve karaciğer korumasında FXR için önemli bir işlev göstermektedir."}
{"_id":"14482051","text":"BACKGROUND Panobinostat, gliomada antineoplastik ve antianjiyojenik etkileri olan ve bevacizumab ile sinerjistik olarak çalışabilen bir histon deasetilaz inhibitörüdür.Tekrarlayan yüksek dereceli glioma (HGG) hastalarında bevacizumab ile kombine edilen panobinostatın çok merkezli faz II denemesini gerçekleştirdik.YÖNTEMLER Tekrarlayan HGG'li hastalar haftada 3 kez oral panobinostat 30 mg ile, her hafta her hafta bevacizumab 10 mg\/kg ile birlikte tedavi edildi.Birincil uç nokta, tekrarlayan glioblastoma (GBM) olan katılımcılar için 6 aylık bir ilerleme-ücret hayatta kalma oranıydı (PFS6).Tekrarlayan anaplastik glioma (AG) olan hastalar çalışmanın keşif kolu olarak değerlendirildi.SONUÇLAR Geçici analizde GBM kolu, devam eden akrual için kriterleri karşılamadı ve GBM kolu kapatıldı.Kapatmadan önce toplam 24 GBM hastası tahakkuk etti.PFS6 oranı % 30,4 (% 95, CI % 12,4-50,7), medyan PFS 5 ay (aralık, 3-9 ay) ve medyan genel hayatta kalma (OS) 9 ay (aralık, 6-19 ay) idi.AG kolundaki accrual tamamlanmaya devam etti ve toplam 15 hasta kayıt edildi.PFS6 oranı %46,7 (aralık, %21-73), medyan PFS 7 ay (aralık, 2-10 ay) ve medyan OS 17 ay (aralık, 5 ay-27 ay) idi.Tekrarlayan GBM'li katılımcılarda panobinostat ve bevacizumab'ın bu faz II çalışması, devam eden accual için kriterleri karşılamadı ve çalışmanın GBM kohortu kapatıldı.Makul derecede iyi tolere edilmesine rağmen, panobinostatın bevacizumab'a eklenmesi, her iki kohortta bevacizumab monoterapisinin tarihsel kontrolleriyle karşılaştırıldığında PFS6'yı önemli ölçüde iyileştirmedi."}
{"_id":"14492339","text":"Periferik kan monositleri, dolaşımdaki lökositlerin heterojen bir popülasyonudur.Vivoda monosit homing ve farklılaşmayı araştırmak için bir murin benimseme aktarım sistemi kullanarak, murin kan monositleri arasında iki fonksiyonel altküme belirledik: kısa ömürlü bir CX(3)CR1(lo)CCR2(+)Gr1(+) altkümesi aktif olarak iltihaplı dokulara ve bir CX(3)CR1(hi)CCR2(-)Gr1() altkümesi ile karakterize edilen CX(3)1-in non-CRaddependentification.Her iki alt küme de in vivodaki dendritik hücrelere farklılaşma potansiyeline sahiptir.CX(3)CR1 ifadesi seviyesi ayrıca iki ana insan monosit alt kümesini, CD14(+)CD16(-) ve CD14(lo)CD16(+) monositlerini tanımlar, bu da fare altkümeleriyle fenotip ve homing potansiyelini paylaşır.Bu bulgular, inflamatuar hastalıklarda yeni terapötik stratejiler için potansiyeli yükseltmektedir."}
{"_id":"14496749","text":"Oksidatif stres hücrenin hayatta kalmasını ve homeostazı etkiler, ancak oksidatif stresin biyolojik etkilerinin altında yatan mekanizmalar aydınlatılmaya devam eder.Burada, protein kinaz MST1'in FOXO transkripsiyon faktörlerini doğrudan aktive ederek primer memeli nöronlarında oksidatif stres kaynaklı hücre ölümüne aracılık ettiğini gösteriyoruz.MST1, FOXO proteinlerini, 14-3-3 proteinleri ile etkileşimlerini bozan, FOXO nükleer translokasyonunu teşvik eden ve böylece nöronlarda hücre ölümünü indükleyen çatal başlı alan içindeki korunmuş bir alanda fosforile eder.MST-FOXO sinyal bağlantısını da nematodlara uzatıyoruz.C. elegans MST1 ortolog CST-1'in knockdown'u yaşam süresini kısaltır ve doku yaşlanmasını hızlandırırken, cst-1'in aşırı ekspresyonu yaşam süresini arttırır ve yaşlanmayı geciktirir.Cst-1 indüklenen ömrü uzatma daf-16-bağımlı bir şekilde gerçekleşir.FOXO transkripsiyon faktörlerinin MST1'in önemli ve evrimsel olarak korunmuş hedefleri olarak tanımlanması, MST kinazlarının oksidatif strese ve uzun ömürlülüğe hücresel yanıtlar da dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde önemli rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"14500725","text":"SAhraaltı Afrika'dan (SSA) yüksek gelirli ülkelere hekimlerin büyük ölçekli göçü ciddi bir kalkınma endişesidir.Amacımız, Amerika Birleşik Devletleri'nin hekim işgücünde bulunan SSA hekimlerinin mevcut göç eğilimlerini belirlemekti.YÖNTEMLER VE BULUŞMALAR Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Küresel Sağlık İşgücü İstatistikleri'nin hekim verilerini, 2011 Amerikan Tıp Derneği Hekim Masterfile'nin (AMA-PM) ABD'de şu anda uygulama yapan SSA ülkelerinde eğitim almış veya doğmuş hekimler hakkındaki mezuniyet ve ikamet verileriyle birlikte analiz ettik.Göç oranlarını, ABD'ye giriş yılını, göçten önceki yılların uygulamalarını ve ABD'deki süreyi tahmin ettik.2011 AMA-PM'e göre 28 SSA ülkesinde 10.819 doktor doğdu veya eğitildi.Yüzde altmış sekiz (n = 7.370) SSA eğitimli,% 20 (n = 2,126) ABD eğitimli ve% 12 (n = 1.323) hem SSA hem de ABD dışında eğitim gördü.Aktif hekimlerin (70 yaş) toplamın %96'sını (n = 10,377) temsil ettiğini tahmin ettik.SSA eğitimli hekimler arasındaki göç eğilimleri, 2002'den 2011'e kadar bir ana kaynak ülke hariç herkes için arttı; istisna, ABD'ye doktor göçü% 8 azaldı (-156).Son on yıllık göçteki artış Nijerya (+1,113) ve Gana (+243), Etiyopya (+274) ve Sudan'da %200 (+244) olarak gerçekleşti.Liberya, 2011 AMA-PM'deki tahmini hekimlerinin %77'si (n = 175) ile ABD'ye göçten en çok etkilenen ülke oldu.Ortalama olarak, SSA eğitimli hekimler 18 yıldır ABD'dedir.ABD'nin katılımından önce 6,5 yıl boyunca pratik yaptılar ve yapısal uyum programlarının uygulama yıllarında (1984-1999) neredeyse yarısı göç etti.SSA'dan ABD'ye yapılan SONUÇ Fiziği göçü, çoğu SSA kaynak ülkesi için artmaktadır.ABD ve SSA ülkeleri tarafından geniş kapsamlı politikalar uygulanmadıkça, mevcut göç eğilimleri devam edecek ve ABD, en büyük ihtiyaç kıtasından göç eden SSA hekimleri için önde gelen bir hedef olmaya devam edecektir.Editörlerin Özeti için makaleye daha sonra bakınız."}
{"_id":"14501880","text":"Triptofan metabolizmasının kynurenin yolu birkaç beyin hastalığının patogenezinde yer alır, ancak fizyolojik işlevleri belirsizliğini korumaktadır.Bu yoldaki bir metabolit olan kynürenik asidin, C. elegans'ta gıdaya bağımlı davranışsal plastisitenin bir düzenleyicisi olarak işlev gördüğünü bildiriyoruz.C. elegans'ta oruç tutma deneyimi, beslenme oranı da dahil olmak üzere, fast-fast sonrası yiyeceklerle karşılaşıldığında çeşitli davranışları değiştirir.Nöral olarak üretilen kinürenik asit seviyeleri oruçla tükenir, bu da NMDA-reseptör ekspresyonu internöronlarının aktivasyonuna ve hayvanlar gıdaları yeniden karşıladığında artmış serotonin salınımı yoluyla yüksek beslenmeyi teşvik eden nöropeptid-y benzeri bir sinyalleme ekseninin başlatılmasına yol açar.Yeniden beslendikten sonra, kynurenik asit seviyeleri sonunda yenilenir ve yüksek besleme süresi sona erer.Triptofan esansiyel bir amino asit olduğu için, bu bulgular kyurenik asidin fizyolojik bir rolünün metabolizmayı NMDA ve serotonerjik devrelerin aktivitesine doğrudan bağlamakta olduğunu ve bu da geniş bir davranış ve fizyoloji yelpazesini düzenler."}
{"_id":"14530534","text":"Kromatin yalıtkanları ya heterokromatin sınırlarının korunması yoluyla gen susturulmasını önleyerek ya da gen aktivasyonunu engelleyerek gen ekspresyonunun seviyesini düzenleyen DNA elementleridir.Her yerde ifade edilen 11-zinc parmak DNA bağlayıcı protein olan CCCTC bağlayıcı faktör (CTCF), omurgalılarda yalıtkanların kurulmasında yer alan tek proteindir.CTCF çeşitli düzenleyici işlevlere dahil edilmiş olsa da, CTCF sadece insan genomu boyunca sınırlı sayıda hücre tipinde çalışılmıştır.Bu nedenle, CTCF bağlayıcı sitelerde tanımlanmış hücre tipine özgü farklılıkların işlevsel olarak önemli olup olmadığı açık değildir.Burada, DNA Elementleri Ansiklopedisi (ENCODE) konsorsiyumu tarafından belirlenen 38 hücre tipi boyunca insan genomundaki hücre tipine özgü ve her yerde bulunan CTCF bağlanma bölgelerini tanımlar ve karakterize ederiz.Bu hücre tipine özgü ve her yerde bulunan CTCF bağlayıcı siteler benzersiz çok yönlü transkripsiyon fonksiyonları ve karakteristik kromatin özellikleri göstermektedir.Buna ek olarak, CTCF-bağlamanın yalıtkan bariyer fonksiyonunu onaylıyoruz ve DNA replikasyonunda CTCF'nin yeni işlevini araştırıyoruz.Bu sonuçlar, CTCF'ye bağlı yalıtkanların kapsamlı ve sistematik bir şekilde anlaşılmasına ve insan genomundaki çok yönlü rollerine yönelik kritik bir adımı temsil etmektedir."}
{"_id":"14541844","text":"Ökaryotik hücreler arasında yüksek oranda korunmuş olan AMP-aktive edilmiş kinaz (AMPK), karbon metabolizmasının merkezi bir düzenleyicisidir.maya (Snf1) AMPK çevresindeki etkileşimlerin tam ağını haritalamak ve düzenleyici alt birimi Snf4'ün rolünü değerlendirmek için, küresel mRNA, protein ve metabolit seviyelerini vahşi tip, Deltasnf1, Deltasnf4 ve Deltasnf1Deltasnf4 nakavt suşlarında ölçtük.Yeni DOGMA alt ağ analizi de dahil olmak üzere yeni geliştirilen dört hesaplama aracını kullanarak, mayadaki küresel Snf1 kinaz rolünü ortaya çıkarmak için üç seviyeli ome-data entegrasyonunun faydalarını gösterdik.İlk kez Snf1'in gen ve protein ekspresyon seviyeleri hakkındaki küresel düzenlemesini belirledik ve maya Snf1'in enerji metabolizmasını kontrol etmede daha önce bildirilenden çok daha kapsamlı bir işlevi olduğunu gösterdik.Ek olarak, Snf1 ve Snf4'ün tamamlayıcı rollerini belirledik.İnsanlarda AMPK'nın işlevine benzer şekilde, bulgularımız Snf1'in düşük enerjili bir kontrol noktası olduğunu ve mayanın, memelilerde AMPK'nın küresel düzenlemesinin altında yatan moleküler mekanizmaları incelemek için daha kapsamlı bir model sistemi olarak kullanılabileceğini ve bunun başarısızlığının metabolik hastalıklara yol açtığını gösterdi."}
{"_id":"14544564","text":"Sterol algılayan nükleer reseptörler ve insülin benzeri büyüme faktörü sinyallemesi, yaşlanmanın kontrolünde evrimsel olarak korunmuş roller oynar.Nematod Caenorhabditis elegans'ta, dafakronik asitler (DA'lar) olarak bilinen safra asidi benzeri steroid hormonları, korunmuş nükleer reseptör DAF-12'nin aktivitesini bağlayarak ve düzenleyerek uzun ömürlülüğü etkiler ve insülin reseptörü (InsR) ortolog DAF-2, FoxO transkripsiyon faktörü DAF-16'yı inhibe ederek yaşam süresini kontrol eder.DA \/ DAF-12 yolunun DAF-2 \/ InsR sinyallemesi ile nasıl etkileşime girdiği, yaşam süresini kontrol etmek için iyi anlaşılmamıştır.Burada özellikle azaltılmış DAF-2\/InsR sinyalleme bağlamında yaşam boyu kontrolde ligandlı ve ligandsız DAF-12'nin rollerini araştırdık.Azaltılmış daf-2\/InsR aktivitesi olan hayvanlarda, DA biyosentezi azaltan veya DAF-12 aktivitesini tamamen ortadan kaldıran mutasyonlar yaşam süresini kısaltır, bu da ligandlı DAF-12'nin uzun ömürlülüğü desteklediğini düşündürür.Daf-2 \/ InsR RNAi tarafından indüklenen azalmış DAF-2 \/ InsR aktivitesi olan hayvanlarda, hem ligandlı hem de ligandsız DAF-12 uzun ömürlülüğü teşvik eder.Bununla birlikte, daf-2 \/ InsR mutantlarında, ligandlı ve ligandsız DAF-12 yaşam süresini kontrol etmek için muhalefette hareket eder.Bu nedenle, çoklu DAF-12 faaliyetleri, azaltılmış DAF-2 \/ InsR sinyallemesi bağlamında yaşam süresini farklı şekillerde etkiler.Bulgularımız, yaşam süresi kontrolü ve DA biyosentetik yolları, DAF-12 ve DAF-2 \/ InsR arasındaki açıklayıcı etkileşimlerde korunmuş bir steroid sinyalleme yolu için yeni roller kuruyor."}
{"_id":"14550841","text":"Yetişkin iliğinde hematopoetik kök hücrelerin (HSC'ler) fetal karaciğer öncüllerinden türediğine inanılmaktadır.Uzun süreli hematopoezde yer alan hücre kinetiklerini incelemek için, uyarıcı sitokinlerin bir karışımının varlığında kültürlenen fetal karaciğerden tek sıralı aday HSC'leri inceledik.810 d'den sonra, birincil kültürlerdeki hücre sayısı 10.000 hücreden farklıydı.Yavaş büyüyen kolonilerdeki tek hücreler, 100-200 hücre evresine ulaştıktan sonra geri alındı.Şaşırtıcı bir şekilde, subklonlardaki hücre sayısı tekrar geniş ölçüde değişti.Bu sonuçlar, proliferatif potansiyel ve hücre döngüsü özelliklerinin kız hücreleri arasında eşit olmayan bir şekilde dağıldığı ilkel hematopoetik hücrelerdeki asimetrik bölünmelerin göstergesidir.HSC'lerin klonal nesli arasındaki sürekli fonksiyonel heterojenlik, kök hücre kaderinin içsel kontrolünü desteklemekte ve hematopoezin in vitro ve in vivo olarak uzun süreli bakımı için bir model sunmaktadır."}
{"_id":"14555750","text":"Somatik hücrelerin indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) durumuna transkripsiyon faktörü güdümlü yeniden programlanmasında hızlı ilerlemeye rağmen, birçok mekanik soru hala devam etmektedir.Yeniden programlama sürecindeki en erken olaylar hakkında fikir edinmek için, ayrık sayıda bölünmeden sonra erken faktör indüksiyonu sırasında meydana gelen transkripsiyonel ve epigenetik değişiklikleri sistematik olarak analiz ettik.Ökromatik histon modifikasyonu H3K4me2'deki hızlı, genom çapında değişiklikleri, pluripotency ile ilgili veya gelişimsel olarak düzenlenmiş gen promotörleri ve arttırıcıları içeren binden fazla locide gözlemledik.Buna karşılık, baskıcı H3K27me3 modifikasyonunun kalıpları, özellikle H3K4 metilasyonunun kazanıldığı pozisyonlarda odaklanmış tükenme dışında büyük ölçüde değişmeden kaldı.Bu kromatin düzenleyici olaylar, karşılık gelen lokus içindeki transkripsiyonel değişikliklerden önce gelir.Verilerimiz, somatik kimliğin yeniden programlama sırasında sıfırlandığı zamansal düzeni açıklığa kavuşturan ektopik yeniden programlama faktörlerine erken, organize ve popülasyon çapında bir epigenetik yanıt için kanıt sağlar."}
{"_id":"14566771","text":"Migren ve inme ilişkisi karmaşıktır.İnme migren ile tesadüfi olabilir, ancak migren 45 yaşın altındaki kadınlarda ve muhtemelen aura ile migreni olan erkeklerde inme riskini artırabilir.İnme migreni taklit edebilir, ancak migren sendromları altta yatan serebrovasküler bozuklukların semptomatik olabilir.Gerçek migren kaynaklı inme nadirdir.Bir migren krizi sırasında indüklenen inme mekanizmaları belirlenmeye devam eder, ancak muhtemelen serebral kan akışındaki dinamik kaymalar ile inme risk faktörleri arasındaki etkileşimi içerir."}
{"_id":"14581009","text":"Kromatin değiştiricilerinin Polycomb Grubu (PcG) pluripotans ve farklılaşmayı düzenler.Memeli genomları, Drosophila Polycomb proteininin beş ortologu (Cbx2, Cbx4, Cbx6, Cbx7 ve Cbx8) dahil olmak üzere Polycomb baskıcı kompleksi 1 (PRC1) bileşenlerinin çoklu homologlarını kodlar.Cbx7'yi embriyonik kök hücrelerde (ESC'lerde) PRC1 komplekslerinin birincil Polycomb ortoloğu olarak belirledik.Cbx7'nin ifadesi, Cbx7 tarafından doğrudan bastırılan Cbx2, Cbx4 ve Cbx8'in yukarı düzenlenmesinden önce, ESC farklılaşması sırasında aşağı düzenlenir.Cbx7'nin ektopik ifadesi, farklılaşmayı ve X kromozom inaktivasyonunu engeller ve ESC'nin kendini yenilemesini arttırır.Tersine, Cbx7 knockdown farklılaşmayı indükler ve soyağacına özgü belirteçleri azaltır.Fonksiyonel bir ekranda, miR-125 ve miR-181 ailelerini ESC farklılaşması sırasında indüklenen Cbx7 düzenleyicileri olarak belirledik.Bu miRNA'ların ektopik ifadesi, Cbx7'nin düzenlenmesi yoluyla ESC farklılaşmasını hızlandırır.Bu gözlemler, Cbx7 ve düzenleyici miRNA'ları için pluripotentliğin belirlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır."}
{"_id":"14591894","text":"Fibroblastlar ve endotel hücreleri gibi hücreler, ayrık integrin içeren odak yapışmalarının ve komplekslerinin koordineli yanıtları yoluyla göç eder.Buna karşılık, son derece hareketli T lenfosit üzerindeki integrinlerin organizasyonu hakkında çok az şey bilinmektedir.Endotel hücreleri ve ligand hücrelerarası yapışma molekülü-1 (ICAM-1) üzerinde göç eden insan T lenfositleri üzerinde antijen-1 (LFA-1) ile ilişkili integrin lenfosit fonksiyonunun dağılımını, aktivitesini ve sitoskelik bağlantısını araştırdık.Toplam LFA-1'in deseni, lamellipodia'daki düşük ifadeden uropod'daki yüksek ifadeye kadar değişir.Bununla birlikte, yüksek afinite, kümelenmiş LFA-1, zaman içinde ve bir dizi ICAM-1 yoğunluğu üzerinde sabit kalan bir orta hücre bölgesi ile sınırlıdır.Talin, LFA-1 bölgesinin istikrarı ve oluşumu için gereklidir.Talinintegrin bağlantısının bozulması, bölge bütünlüğünün kaybına ve ICAM-1'deki göç hızında önemli bir azalmaya yol açar.Diğer birçok hücre tipi tarafından görüntülenen daha önce açıklanan integrin içeren eklentilerden farklı olan bu yapışkan yapı, “fokal bölge” olarak adlandırdık.\""}
{"_id":"14606752","text":"OBEKTİF Trisiklik antidepresanların migren, gerilim tipi ve karışık baş ağrılarının tedavisindeki etkinliğini ve göreceli olumsuz etkilerini değerlendirmek.DESIGN Meta-analiz.DATA SOURCES Medline, Embase, Cochrane Trials Registry ve PsycLIT.Çalışmalar, trisiklik alan yetişkinlerin Randomize denemelerini yalnızca en az dört hafta boyunca tedavi olarak inceledi.DATA EXTRACTION Baş ağrısı sıklığı (migren için baş ağrısı atak sayısı ve gerginlik tipi baş ağrısı için baş ağrısı ile gün sayısı), baş ağrısı yoğunluğu ve baş ağrısı indeksi.SONUÇLAR 37 çalışma dahil etme kriterlerini karşıladı.Trisiklikler, stres tipi baş ağrısı ve migrenden plaseboya göre baş ağrısı ataklarının sayısını önemli ölçüde azalttı (ortalama standartlaştırılmış ortalama fark -1.29, %95 güven aralığı -2.18 ila -0.39 ve -0.70, -0.93 ila -0.48), ancak seçici serotonin geri alım inhibitörleri ile karşılaştırıldığında (-0.80, -2.63 ila 0.02 ve -0.20, -0.0 ila 0.19).Trisikliklerin etkisi daha uzun tedavi süresi ile artmıştır (=-0.11, %95 güven aralığı -0.63 ila -0.15; P0.0005).Trisikliklerin baş ağrısı yoğunluğunu plasebodan en az %50 oranında azaltma olasılığı daha yüksekti (gerilim tipi: göreceli risk 1.41, %95 güven aralığı 1.02 ila 1.89; migren: 1.80, 1.24 ila 2.62) veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (1.73, 1.34 ila 2.22 ve 1.72, 1.15 ila 2.55).Trisikliklerin plaseboya göre olumsuz etkilere neden olma olasılığı daha yüksekti (1.53, %95 güven aralığı 1.11 ila 2.12) ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (2.22, 1.52 ila 3.32), kuru ağız (her ikisi için P0.0005), uyuşukluk (her ikisi için P0.0005) ve kilo alımı (her ikisi için P0.001), ancak bırakma oranlarını artırmadı (placebo: 1.22, 0.83 ila 1.80, selektif serotonin geri alımı).KONCLUSIONS Trisiklik antidepresanlar migren ve gerilim tipi baş ağrılarını önlemede etkilidir ve daha büyük yan etkilere sahip olmasına rağmen seçici serotonin geri alım inhibitörlerinden daha etkilidir.Trisikliklerin etkinliği zamanla artmaktadır."}
{"_id":"14615911","text":"Lewis akciğer kanseri (LLC) hücrelerini doğrudan singeneik C57B\/6 farelerinin plevral alanına enjekte ederek yeni bir kötü huylu plevral efüzyon (MPE) fare modeli geliştirdik.Bu modeldeki plevral efüzyonlar, insan MPE'leri ile ortak hücresel ve biyokimyasal özellikleri paylaşır.Plevral tümörlerin implantasyonu ve büyümesi, plevral sıvıya karışık bir enflamatuar hücre akını ile karakterize edilen bir konak enflamatuar yanıtı tetikler.LLC hücreleri, yüksek bazal nükleer faktör (NF)-B aktivitesini in vitro ve in vivo olarak sergiledi, bu da NF-B bağımlı bir yeşil floresan protein-ateşböceği lusiferaz füzyon muhabir yapısının ifadesini kullandık.NF-B bağımlı muhabir ifadesi, plevral tümörlerin intravital olarak izlenmesine izin verdi.LLC hücrelerinde NF-B inhibisyonu, kültürdeki hücre canlılığını etkilemedi; Bununla birlikte, baskın bir NF-B inhibitörü ifade eden LLC hücrelerinin enjeksiyonu, tümör yükünün azalmasına, plevral efüzyon hacminin azalmasına ve plevral efüzyon TNF- düzeylerinin azalmasına neden oldu.Bu çalışmalar tümörün NF-B a..."}
{"_id":"14644164","text":"TLR mikrobiyal enfeksiyonları algılar ve bağışıklık yanıtlarının aktivasyonunu kontrol eder.Dendritik hücreler, makrofajlar ve B lenfositleri TLR ve TLR işaretleyici adaptör proteini MyD88'i ifade eder.TLR ile aktive edilen B hücrelerinin T hücre aracılı inflamasyon üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Bu çalışmada, TLR ile aktive edilen B hücrelerinin T hücre aracılı otoimmün hastalık, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) üzerindeki etkisini incelemek için MyD88'de veya farklı TLR'de B hücre kısıtlamalı eksiklikleri taşıyan fareleri kullandık.B hücrelerinde TLR sinyallemesinin enflamatuar T hücre tepkilerini (hem Th1 hem de Th17) bastırdığını ve EAE'den iyileşmeyi uyardığını gösteriyoruz.EAE'nin çözülmesi için B hücrelerinde sadece belirli TLR gereklidir ve bunlar hastalık başlangıcı için uygun değildir, bu da bir TLR agonisti kategorisinin tercihen B hücrelerinde baskılayıcı bir işlevi tetiklediğini ve böylece otoimmün hastalığı sınırladığını gösterir.B hücrelerinin düzenleyici işlevini kontrol eden TLR agonistleri, adjuvanda bulunan Mycobacterium tuberculosis bileşenleri tarafından sağlanır.Bu nedenle, B hücrelerindeki MyD88 sinyallemesi, diğer hücrelerdeki MyD88 sinyallerini antagonize eder, bu da Th17 hücrelerinin farklılaşmasını sağlar ve EAE'nin indüksiyonu için gereklidir.Toplamda, verilerimiz B hücrelerinin TLR aracılığıyla mikrobiyal ürünlerin tanınmasını T hücre aracılı otoimmün bir hastalığın bastırılmasına bağladığını göstermektedir."}
{"_id":"14647747","text":"Organ nakli reddini önleme stratejileri, uzun süreli immünosupresyonu en aza indirirken, şu anda klinik uygulamaya yaklaşan düzenleyici T hücreleri (Tregs) ile yoğun bir soruşturma altındadır.Son zamanlarda King's College London'da başlatılan klinik çalışma, Treg hücre terapisini karaciğer nakli alıcılarında toleransı teşvik etmek için kullanmayı önermektedir, bunun başarısı bu hastaların yönetiminde devrim yaratma ve ilaçsız nakillerin geleceğini sağlama potansiyeline sahiptir.Bu, potansiyel karaciğer nakli alıcılarından klinik sınıf Treglerin CliniMACS tabanlı bir GMP izolasyon tekniği ile üretildiği ve anti-CD3\/CD28 boncuklar, IL-2 ve rapamisin kullanılarak genişletildiği ilk rapordur.Tregs'in saf ve istikrarlı bir popülasyonunun (>%95 CD4(+)CD25(+)FOXP3(+))))) zenginleşmesini rapor ediyoruz, klinik uygulamaları için yeterli sayılara ulaşıyoruz.Protokolümüz, yeni izole edilmiş hücrelere kıyasla üstün fonksiyonel Tregs'in genişlemesini etkilemekte başarılı olurken, aynı zamanda pro-inflamatuar koşullar altında Th17 hücrelerine dönüşümlerini de engellemiştir.Bu hücrelerin klinik uygulaması için bir ön koşul olan klinik araştırma tesisinde (CRF) son Treg ürününün üretimi ile sonuçlanıyor.Bu el yazmasında sunulan veriler, ThRIL'den beklenen klinik sonuçlarla birlikte, karaciğer nakli alıcısının iyileştirilmiş yönetimini şüphesiz bilgilendirecektir."}
{"_id":"14657344","text":"Leishmania mexicana (Lm) lokalize (LCL) ve diffüz (DCL) deri leishmaniasis'e neden olur.DCL hastalarında kronikliğe yol açan zayıf bir hücresel bağışıklık yanıtı vardır.CD8 T lenfositlerin (CD8) enfeksiyon klerensinde çok önemli bir rol oynadığı öne sürülmüştür, ancak CD8 sitotoksisitenin hastalık kontrolünde rolü aydınlatılmamıştır.DCL hastalarının lezyonlarının, LCL hastalarına kıyasla düşük sayıda CD8 barındırdığı gösterilmiştir ve leishmanicidal tedavi, CD8 numaralarını geri yükler.CD8'in Leishmania parazitlerine yönelik belirgin tepkisi, LCL ve DCL hastalarından CD8 arasındaki olası fonksiyonel farklılıkları analiz etmemize yol açtı.Leishmania mexicana (MOi) ile enfekte otolog makrofajlara (MO) karşı PBMC'den saflaştırılmış IFN üretimi, antijene özgü proliferasyon ve CD8 sitotoksisitesini karşılaştırdık.Ek olarak, lezyonlardaki apoptotik hücrelerle ilişkili sitotoksisite kanıtı için her iki hasta grubundan doku biyopsilerini analiz ettik.DCL hastalarının CD8 hücresinin, LCL hastalarına kıyasla MOi ile uyarıldığında düşük sitotoksisite, düşük antijen spesifik proliferasyon ve düşük IFN üretimi sergilediğini bulduk.Ek olarak, DCL hastalarında lezyonlarında önemli ölçüde daha az TUNEL+ hücresi vardı.Bu özellikler, kronik enfeksiyonlarda tanımlanan hücresel \"egzoz\" ile benzerdir.DCL hastalarının CD8 hücrelerinin fonksiyonel kapasitesini TLR2 agonistleri: Lm lipofosfoglikan (LPG) veya Pam3Cys ile preinkübasyon yaparak geri getirmeyi amaçladık.MOi'ye karşı sitotoksisite, antijene özgü proliferasyon ve IFN üretimi her iki uyaranla da restore edilirken, PD-1 (hücresel tükenme ile ilişkili bir molekül) ekspresyonu azaltıldı.Çalışmamız, CD8 yanıtının LCL hastalarında Lm enfeksiyonunun kontrolü ile ilişkili olduğunu ve DCL hastalarında kronik enfeksiyonun, hastalığın yayılmasını kolaylaştırabilecek bir CD8 fonksiyonel tükenme durumuna yol açtığını göstermektedir.Bu, DCL hastalarında fonksiyonel olarak tükenmiş CD8 T lenfositlerinin varlığını gösteren ilk rapordur ve ek olarak, TLR2 ligandları ile önceden uyarılma, CD8 T lenfositlerinin etki mekanizmasını Leishmania mexicana ile enfekte makrofajlara karşı DCL hastalarından geri yükleyebilir."}
{"_id":"14663842","text":"İzositrat dehidrojenaz 1 ve 2 (IDH1\/2)'deki onkojenik mutasyonlar çeşitli kanser türlerinde meydana gelir, ancak bu genetik değişikliklerin metabolik sonuçları tam olarak anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, heterozigot IDH1\/2 mutasyonları içeren izojenik hücre çizgilerinden oluşan bir panel üzerinde (13)C metabolik akı analizi yaptık.Hipoksik koşullar altında, IDH1-mutant hücrelerinin oksidatif trikarboksilik asit metabolizmasını, azalmış redüktif glutamin metabolizması ile birlikte artırdığını, ancak IDH2-mutant hücrelerinin olmadığını gözlemledik.Bununla birlikte, mutant IDH1 enzim fonksiyonunun seçici inhibisyonu, indirgeyici karboksilasyon aktivitesindeki kusuru tersine çeviremedi.Dahası, bu metabolik yeniden programlama, IDH1-mutant hücrelerinin in vitro olarak hipoksi veya elektron taşıma zinciri inhibisyonuna duyarlılığını artırdı.Son olarak, IDH1-mutant hücreler de in vivo mikro ortamda bir hipoksik içinde subkutan ksenograftlar olarak zayıf büyüdü.Birlikte, sonuçlarımız, IDH1 mutasyonuna özgü metabolik zayıflıklardan yararlanmak için terapötik fırsatlar önermektedir."}
{"_id":"14664424","text":"Bu çalışmanın amacı, skuamöz hücreli karsinom antijeni (SCCAg) ve sitokeratin-19 fragmanı (CYFRA 21.1) ve interlökin 6 (IL-6), vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF), çözünür tümör nekroz faktör reseptörü I (sTNF RI) ve sTNF RII olarak tümör belirteçlerinin prognostik değerini belirlemektir.Analiz konuları, Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu (FIGO) sınıflandırmasına göre evre I-IVA'lı 138 hastaydı.Toplanan araştırma materyali bir onkoloji merkezinden gelir.Takip eden 10 yıl boyunca 56 nüks ve 53 ölüm gözlendi ve hastaların %45'inde erken evrede tekrarlayan hastalık doğrulandı.SCCAg ve CYFRA 21.1'in tedavi öncesi serum seviyeleri ve sitokinler IL-6, VEGF, sTNF RI ve sTNF RII tüm hastalarda belirlendi.Hastalıksız hayatta kalma (DFS) ve genel hayatta kalma (OS) olasılığı, log-rank testi ve Cox regresyon modeli kullanılarak değerlendirildi.Tekrarlayan hastalar için ROC eğri analizine dayanarak, eğrinin altındaki en geniş alan SCCAg ve IL-6 ve ölen hastalar için, SCCAg ve VEGF için gösterilmiştir.Cox analizi, DFS için bağımsız prognostik faktörün sadece SCCAg ve OS sitokin IL-6 ve SCCAg olduğunu gösterdi, ancak erken evreli hastalarda DFS için prognostik değer VEGF iken, OS için IL-6 ve CYFRA 21.1 idi.Serum düzeyi VEGF, CYFRA 21.1 ve IL-6 erken evre servikal kanserli hastalarda tedaviden önce önemli bir prognostik faktör olduğu görülmektedir."}
{"_id":"14672919","text":"Bu çalışmanın amacı, özofagus skuamöz hücre kanseri (ESCC) hastaları için rutin kan testinden en güçlü prognostik faktörü aramaktır.Kırmızı kan hücresi parametrelerini (hemoglobin (Hb), ortalama korpusküler hacim (MCV), ortalama korpusküler hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) ve kırmızı kan hücresi dağılım genişliği (RDW), trombosit morfolojik parametreleri (ortalama trombosit hacmi (MPV) ve trombosit sayısı (PLT), kan pıhtılaşma durumu (D-dimer) ve tümör biyomarkeri (CA19-9) yansıtanlar dahil olmak üzere çoklu laboratuvar testleri değerlendirildi.Bilinen inflamatuvar indeksler (NLR ve PLR) de hesaplanmıştır.Aralık 2005 ile Aralık 2008 arasında ESCC tanısı alan toplam 468 hasta bu çalışmada retrospektif olarak incelenmiştir.Univariate ve multivariate Cox oransal tehlike analizlerini kullanarak, PLT ve MPV'nin sırasıyla 212 ve 10.6 optimal kesme değerleri ile ESCC hastalarının genel hayatta kalma (OS) ve hastalıksız hayatta kalma (DFS) ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu bulduk.Ayrıca, preoperatif PLT ve MPV (COP-MPV) kombinasyonu aşağıdaki gibi hesaplanmıştır: Hem PLT (212  10(9) L(-1)) hem de MPV (10.6 fL) yükseltisi olan hastalara 2 puan verildi ve bir veya hiç olmayan hastalara 1 ve 0 puan verildi.COP-MPV, çok değişkenli analizlerde OS (tehlike oranı (HR) 0.378, % 95 güven aralığı (CI) 0.241 ila 0.593, P  0.001, 0\/2) ve DFS (HR 0.341, % 95 CI 0.218 ila 0.534, P  0.001, 0\/2) için bağımsız bir prognostik faktördü.Erken (evre I ve II) ve lokal (evre III) ileri evre hastaları için alt grup analizlerinde, COP-MPV'nin her grupta OS ve DFS ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur (P = 0.025 ve P = 0.018 OS ve P = 0.029 ve P = 0.002 DFS için).Sonuç olarak, COP-MPV'nin ESCC hastalarında postoperatif hayatta kalma için umut verici bir öngörücü olduğunu düşündük."}
{"_id":"14692646","text":"Ekzozomlar da dahil olmak üzere hücre dışı veziküller, multiveziküler cisimlerden veya plazma zarından türetilen küçük membran vezikülleridir.Çoğu, hepsi değilse de, hücre tipleri hücre dışı vezikülleri serbest bırakır, bu da daha sonra vücut sıvılarına girer.Bu veziküller, ana hücreden elde edilen proteinlerin, lipitlerin ve nükleik asitlerin bir alt kümesini içerir.Hücre dışı veziküllerin, hücreler arasında proteinler, lipitler ve RNA'lar da dahil olmak üzere içeriklerini aktarırken, hem yerel hem de sistemli olarak hücrelerarası iletişimde önemli rollere sahip oldukları düşünülmektedir.Hücre dışı veziküller çok sayıda fizyolojik süreçte yer alır ve hem bağışıklık dışı hem de bağışıklık hücrelerinden gelen veziküllerin bağışıklık düzenlemesinde önemli rolleri vardır.Dahası, hücre dışı vezikül bazlı terapötikler geliştirilmekte ve inflamatuar hastalıkların, otoimmün bozuklukların ve kanserin tedavisi için klinik olarak test edilmektedir.Hücre dışı veziküllerin muazzam terapötik potansiyeli göz önüne alındığında, bu İnceleme, bağışıklık yanıtlarının modülasyonundaki rollerinin yanı sıra potansiyel terapötik uygulamalarına odaklanmaktadır."}
{"_id":"14700857","text":"OBJEKTİFLER İyonlaştırıcı radyasyonun uzun süreli düşük dozlarından sonra kanser riskinin doğrudan tahminlerini sağlamak ve çevresel, mesleki ve tıbbi tanısal maruziyetler için radyasyon koruma standartlarının bilimsel temelini güçlendirmek.DESIGN Çok uluslu retrospektif kohort çalışması kanser mortalitesi.15 ülkede nükleer endüstrideki işçilerin kohortlarını ayarlamak.KATILIMCILAR 407 391 işçi, toplam 5.2 milyon kişi yılı takip eden dış radyasyon için bireysel olarak izlendi.ANA OUTCOME ÖLÇÜMLERİ Lösemi dışındaki kanserlerden ve kronik lenfositik lösemi hariç olmak üzere lösemiden kaynaklanan ölümler için radyasyon dozunun sievert (Sv) başına aşırı göreceli risklerin tahminleri, radyasyon koruma otoriteleri tarafından dikkate alınan başlıca ölüm nedenleridir.SONUÇLAR Lösemi dışındaki kanserler için aşırı göreceli risk Sv başına 0.97, %95 güven aralığı 0.14 ila 1.97 idi.Sigarayla ilgili veya sigarayla ilgisi olmayan ölüm nedenlerinin analizi, sigarayla karışık olmasına rağmen, tüm bu artan riski açıklamanın olası olmadığını göstermektedir.Kronik lenfositik lösemi hariç lösemi için aşırı göreceli risk Sv başına 1.93 idi ( 0 ila 8.47).Bu tahminlere dayanarak, bu kohorttaki işçiler arasında kanserden kaynaklanan ölümlerin% 1-2'si radyasyona atfedilebilir.Bu tahminler, şimdiye kadar yürütülen en büyük nükleer işçi çalışmasından, mevcut radyasyon koruma standartları için kullanılan risk tahminlerinden daha yüksektir, ancak istatistiksel olarak uyumludur.Sonuçlar, bu çalışmada tipik olarak nükleer işçiler tarafından alınan düşük doz ve doz oranlarında bile kanser riskinin az olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"14717213","text":"Yıllar içinde sitogenetik analiz yöntemleri gelişti ve rutin laboratuvar testlerinin bir parçası haline geldi, hematolojik bozukluklarda değerli tanı ve prognostik bilgiler sağladı.Karyotipik aberasyonlar, hastalığın moleküler patogenezinin anlaşılmasına ve böylece terapötik modalitelerin rasyonel uygulanmasına katkıda bulunur.Bu alandaki ilerlemenin çoğu, metafaz sitogenetik (MC) uygulamasından kaynaklanmaktadır, ancak son zamanlarda, MC'yi tamamlayan ve hücre kültürüne ihtiyaç da dahil olmak üzere geleneksel sitogenetiklerin sınırlamalarının çoğunun üstesinden gelen yeni moleküler teknolojiler tanıtıldı.Karşılaştırmalı genomik hibridizasyon ve tek nükleotid polimorfizm dizileri (CGH-A; SNP-A) kullanılarak yapılan tüm genom taraması, somatik veya klonal dengesiz kromozomal kusurların analizi için kullanılabilir.SNP-A'da, kopya numarası tespiti ve genotipleme kombinasyonu, MC kullanılarak tespit edilemeyen ancak önemli patojenik etkilere sahip olabilen bir lezyon olan heterozigozitenin kopya-nötr kaybının teşhisine olanak tanır.Genel olarak, tüm genom tarama dizileri, dengeli translokasyonları tespit edememenin dezavantajına rağmen, hematolojik maligniteleri olan hastaların daha yüksek bir oranında kromozomal kusurların keşfedilmesine izin verir.Somatik uniparental disomisi de dahil olmak üzere yeni tespit edilen kromozomal sapmalar, birçok hastalıkta daha kesin prognostik şemalara yol açabilir."}
{"_id":"14719322","text":"Sitoplazmik Ca(2+) salınımları, çok sayıda hücresel yanıtı aktive eden evrensel bir sinyalleme modudur [1, 2].Salınımlar Ca(2+) sinyalinin fizyolojik mekanizması olarak kabul edilir, çünkü düşük düzeyde uyaran yoğunluğunda meydana gelirler [3].Ca(2+) salınımları, genlik ve frekanslarındaki bilgileri iletmek için önerilmiştir ve bu da belirli aşağı akış hedeflerinin aktivasyonuna yol açar [4-6].Burada, salınım içindeki uzaysal Ca(2+) gradyanının anahtar olduğunu bildiririz.Mast hücrelerindeki Ca(2+) salınımları, harici Ca(2+) varlığında bir dizi agonist konsantrasyon üzerinde uyandırıldı, plazmalemmal Ca(2+) ekstrüzyonu bastırıldığında Ca(2+) yokluğundakilerden ayırt edilemezdi.Bununla birlikte, yalnızca Ca(2+) ile birlikte mağaza ile çalışan CRAC kanalları aracılığıyla giriş yapan salınımlar gen ekspresyonunu tetikledi.Artan sitoplazmik Ca(2+) tamponlama, salınımları önledi, ancak gen aktivasyonunu önledi.Yerel Ca(2+) akını ve küresel Ca(2+) salınımları bu nedenle fizyolojik uyarım seviyelerinde gen ekspresyonunu yönlendirir.Mağazaları yenileyerek Ca(2+) salınımlarını sürdürmeye hizmet etmek yerine, salınımların rolünün CRAC kanallarını etkinleştirmek olabileceğini, böylece uzamsal olarak kısıtlanmış fizyolojik Ca(2+) sinyallerinin gen aktivasyonunu sağladığını öne sürüyoruz.Dahası, bir Ca(2+) salınımının mekansal profilinin, pleiotropik bir habercinin özellikle gen ifadesini aktive ettiği yeni bir mekanizma sağladığını gösteriyoruz."}
{"_id":"14726759","text":"Yetişkin spontan servikoserebral arter diseksiyonunda (CAD) potansiyel risk faktörlerini, komorbiditeyi ve prognostik faktörleri değerlendiren sadece birkaç küçük çalışma vardır.YÖNTEMLER 1994-2007 yılları arasında tanı konmuş, art arda 301 Fin hastada CAD'nin vasküler risk faktörleri ile birlikteliği ve prognostik faktörler üzerine retrospektif, hastane temelli bir analiz gerçekleştirdik.SONUÇLAR Hastaların üçte ikisi erkekti (%68).Kadınlar erkeklerden daha gençti.Migren (tüm hastaların %36'sı), özellikle görsel aura (tüm migren hastalarının %63'ü) ve sigara kullanımı genel Fin nüfusuna kıyasla CAD'li hastalarda daha yaygındı.3 ayda 247 (%83) hasta olumlu bir sonuca ulaştı.Kesilen arterin tıkanması, iç karotid arter diseksiyonu (ICAD) ve enfarktüs hastalarında son enfeksiyon daha zayıf bir sonuçla ilişkiliydi.ICAD hastalarının beyin enfarktüsü daha azdı, ancak sahip oldukları felçler daha şiddetliydi.Takip sırasında yedi (%2.3) hasta öldü (ortalama 4.0 yıl, 1186 hasta yılı).Altı (%2) hastada CAD tekrarı doğrulandı.Bu çalışma CAD'nin erkek cinsiyeti ile ilişkisi ve sigara ve migren ile olası ilişkisi için kanıt sağlar.Kesilen arter, ICAD ve enfeksiyonun tıkanması daha zayıf sonuçla ilişkili görünmektedir."}
{"_id":"14729253","text":"Sporadik gastrik karsinoma genetik duyarlılıkla ilgili veriler artan bir hızda yayınlandı, ancak bugüne kadar kapsamlı bir genel bakış ve niceliksel özet mevcut değildir.YÖNTEMLER DNA varyasyonu ve mide kanseri gelişme riski arasındaki ilişki ile ilgili kanıtların sistematik bir incelemesini ve meta analizini yaptık.Sonuç güvenilirliğini değerlendirmek için, özet kanıtlar Venedik kriterlerine göre derecelendirildi ve sonuç not edilebilirliğini daha da doğrulamak için yanlış pozitif rapor olasılığı (FPRP) hesaplandı.Meta-analiz ayrıca etnisite (Asian vs Kafkasya), tümör histolojisi (intestinal ve diffüz), tümör bölgesi (kardiya vs olmayan) ve Helicobacter pylori enfeksiyon durumu (pozitif vs negatif) ile tanımlanan alt gruplar için de yapılmıştır.SONUÇLAR Literatür araştırması, 2 530 706 denekten oluşan 824 uygun çalışmayı (davalar: 261 386 (%10.3)) ve 952 farklı gen içeren 2841 polimorfizmi araştırdı.Genel olarak, 101 gen içeren 156 varyant üzerinde 456 birincil ve alt grup meta-analiz gerçekleştirdik.Hastalık riski ile önemli ölçüde ilişkili 11 varyant tespit ettik ve yüksek düzeyde özet kanıta sahip olduğu değerlendirildi: MUC1 rs328080803 at 1q22 (diffuse carcinoma subgroup), MTX1 rs2075570 at 1q22 (diffuse), PSCA rs2294008 at 8q22.2 (non-cardica), PRKA1 rs133617 5p13 (non-cardida PLCE),Ayrıca, daha düşük kaliteli anlamlı çağrışımlara sahip polimorfizmleri de tanımladık (n=110).SONUÇLAR Gastrik kanser duyarlılığının birkaç yüksek kaliteli biyobelirteçlerini belirledik.Bu veriler, gastrik karsinom genetiğinin çalışmasının ayrılmaz bir parçası olacak ve gelecekteki tarama programlarını bilgilendirebilecek yıllık olarak güncellenmiş bir çevrimiçi kaynağın omurgasını oluşturacaktır."}
{"_id":"14767844","text":"Kalsiyum akını T hücresi aktivasyonu ve farklılaşması için çok önemlidir.Bu sürecin ayrıntılı düzenlemesi belirsizliğini korumaktadır.Burada, miyelin temel protein geninin alternatif olarak birleştirilmiş bir ürünü olan golli proteininin, T hücrelerindeki kalsiyum akışının düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını bildiriyoruz.Golli eksikliği olan T hücreleri hiperproliferatifti ve T hücre reseptörü uyarılması üzerine artmış kalsiyum girişi gösterdi.Ayrıca, gollinin T hücrelerindeki kalsiyum akışını, mağazanın tükenmesine bağlı kalsiyum akışının inhibisyonu yoluyla düzenlediğini bulduk.Golli üzerindeki miristoilasyon bölgesinin mutasyonu plazma zarı ile olan ilişkisini bozmuş ve Ca2+ akını üzerindeki inhibitör eylemini tersine çevirmiş, bu da golli membran ilişkisinin inhibitör eylemi için gerekli olduğunu göstermiştir.Bu sonuçlar, gollinin, kalsiyum homeostazının modülasyonunu içeren bir mekanizma aracılığıyla T hücre aktivasyonunu düzenlemek için benzersiz bir şekilde işlev gördüğünü göstermektedir."}
{"_id":"14768471","text":"Renal karsinomların, kendi kendini yenileme kapasitesi sunan ve tümör büyümesini ve metastazı destekleyen bir kanser kök hücresi (SCS) popülasyonu içerdiği gösterilmiştir.CSC'lerin, birkaç molekülü (proteinler, lipitler ve nükleik asitler) aktarabilen ve hedef hücrelerde epigenetik değişiklikleri indükleyebilen büyük miktarda hücre dışı veziküller (EV'ler) salgıladığı gösterilmiştir.Mesenkimal Stromal Hücreler (MSC'ler) tümör sinyalizasyonuna duyarlıdır ve tümör bölgelerine alınabilir.MSC'lerin tümör gelişiminde kesin rolü hala tartışılmaktadır, çünkü hem pro- hem de anti-tümörojenik etkiler bildirilmiştir.Bu çalışmada, renal CSC kaynaklı EV'lerin tümör ve MSC'ler arasındaki etkileşime katılımını analiz ettik.CSC kaynaklı EV'lerin MSC'lerde hücre göçü (CXCR4, CXCR7), matriks remodeling (COL4A3), anjiogenez ve tümör büyümesi (IL-8, Osteopontin ve Myeloperoksidaz) ile ilişkili genlerin artan bir ifadesi ile karakterize edilen kalıcı fenotipik değişiklikleri teşvik ettiğini bulduk.EV uyarılmış MSC'ler in vitro olarak tümör koşullu ortama doğru göçün arttırılmasını sergiledi.Dahası, EV uyarılmış MSC'ler renal tümör hücrelerinin göçünü arttırdı ve damar benzeri oluşumu tetikledi.In vivo, EV uyarılmış MSC renal tümör hücreleri ile birlikte enjekte edildiğinde tümör gelişimi ve vaskülarizasyonu destekledi.Sonuç olarak, CSC kaynaklı EV'ler MSC'lerde tümör büyümesi ile ilişkili fenotipik değişiklikleri indükledi."}
{"_id":"14782049","text":"Siyanotik konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda gözlenen bilişsel eksiklikler, gelişmekte olan hipokampüsün dahil olduğunu göstermektedir.Bu çocuklarda bebeklik döneminde mevcut olan kronik doğum sonrası hipoksi, bu bozukluklarda rol oynayabilir.Kronik hipokside hipokampal yaralanmanın biyokimyasal mekanizmalarını anlamak için, hipokampusta 15 metabolit konsantrasyonu ve 2 metabolit oranından oluşan bir nörokimyasal profil, 9,4 T'de in vivo 1H NMR spektroskopisi kullanılarak kronik postnatal hipoksi sıçan modelinde değerlendirildi. Kronik hipoksi, sıçanların (n = 23) doğum sonrası günden (P) 3 ila P28'e kadar sürekli olarak 10 O2'ye maruz kalmasıyla indüklendi.On beş metabolit, P14, P21 ve P28'deki sol hipokampus üzerinde merkezlenmiş 9-11 mikrol hacminden ölçüldü ve normoksik kontrollerle karşılaştırıldı (n = 14).Kronik hipoksideki nörokimyasalların gelişimsel yörüngesi normokside görülene benzerdi.Bununla birlikte, kronik hipoksinin aşağıdaki nörokimyasalların konsantrasyonları üzerinde bir etkisi vardı: aspartat, kreatin, fosfokreatin, GABA, glutamat, glutamin, glutatyon, miyoinositol, N-asetillaspartat (NAA), fosforiletanolamin ve fosfokreatin \/ kreatin (PCr \/ Cr) ve glutamat \/ glutamin (glamin).Artan PCr\/Cr oranı, azalan beyin enerjisi tüketimi ile tutarlıdır.Uyarıcı nörotransmisyon ve beyin enerji metabolizması arasındaki iyi kurulmuş bağlantı göz önüne alındığında, yükseltilmiş glutamat, Glu \/ Gln oranı ve GABA'nın enerji sınırlı bir ortamda bastırılmış uyarıcı nörotransmisyona işaret ettiğini varsayıyoruz.Azalmış NAA ve fosforiletanolamin, azalmış nöronal bütünlük ve fosfolipid metabolizmasını düşündürmektedir.Gelişimi sırasında değişen hipokampal nörokimya, kronik hipoksi riski taşıyan insan bebeklerinde mevcut bilişsel eksikliklerin bazılarının altını çizebilir."}
{"_id":"14819804","text":"Yeni fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) inhibitörü PX-866, çeşitli doku kökenli hücre hatlarından elde edilen 13 deneysel insan tümörü ksenograftına karşı test edilmiştir.Mutant PI3K (PIK3CA) ve PTEN aktivitesinin kaybı yeterliydi, ancak PI3K inhibitörü PX-866'nın antitümör aktivitesine karşı duyarlılığın tahmincileri olarak gerekli değildi, oysa mutant onkojenik Ras, PIK3CA'da bir arada bulunan mutasyonlara sahip tümörlerde bile direncin baskın belirleyicisiydi.Tümör fosforile Ser (473)-Akt tarafından ölçülen PI3K sinyallemenin aktivasyon seviyesi, PX-866'ya karşı in vivo antitümör yanıtını tahmin etmek için yetersizdi.Ters faz protein dizisi, Ras'a bağlı aşağı akış hedefleri c-Myc ve siklin B'nin in vivo'da PX-866'ya dirençli hücre hatlarında yükseldiğini ortaya koydu.H-Ras yapısını kullanarak, Ras'ın en iyi tanımlanmış üç alt hedefini, yani Raf, RalGDS ve PI3K'yi oluşturmak için yapılan çalışmalar, mutant Ras'ın tümörügenezi için birden fazla yol kullanma yeteneği ile direnci aracılık ettiğini gösterdi.PI3K inhibisyonuna direnç sağlayan Ras ve aşağı sinyal yollarının tanımlanması, inhibitörlerin klinik denemelere girmesi ve diğer moleküler olarak hedeflenen ajanlarla rasyonel kombinasyonların geliştirilmesi için hasta seçimi için önemli bir rehber görevi görebilir."}
{"_id":"14827874","text":"CONTEXT Son 40 yıl boyunca, infertil kadınlarda anovülasyon için ilk tedavi hattı klomifen sitrat (CC) olmuştur.CC güvenli, etkili bir oral ajandır, ancak başarılı yumurtlama karşısında hamileliği önleyebilecek nispeten yaygın antiöstrojenik endometriyal ve servikal mukoza yan etkileri olduğu bilinmektedir.Ek olarak, doğal döngülere kıyasla CC ile birden fazla gebelik riski vardır.Bu sorunlar nedeniyle, aromataz inhibisyonu kavramını CC'nin birçok olumsuz etkisinden kaçınabilecek yeni bir yumurtlama indüksiyon yöntemi olarak önerdik.Bu incelemenin amacı, CC ve aromataz inhibitörleri (AI'ler) için farklı fizyolojik etki mekanizmalarını tanımlamak ve yumurtlama indüksiyonu için her iki ajan için de etkinlik çalışmalarını karşılaştırmaktı.EVIDENCE ACQUISITION Hem kontrollü hem de kontrolsüz, CC ve AI tedavisini, tek başına veya gonadotropinlerle kombinasyon halinde, yumurtlama indüksiyonu veya büyütme için, Entrez-PubMed arama motoru aracılığıyla tanımlanan, yayınlanan tüm çalışmaların sistematik bir incelemesini yaptık.Ovulasyon indüksiyonu için AI'ları kullanma kavramının son zamanlarda kabul edilmesi nedeniyle, çok az kontrollü çalışma tespit edildi ve geri kalan çalışmalar pilot veya ön karşılaştırmalardı.Bu çalışmalara dayanarak, AI'ların yumurtlamayı indüklemede CC kadar etkili olduğu, herhangi bir antiöstrojenik yan etkiden yoksun olduğu, daha düşük serum östrojen konsantrasyonlarına neden olduğu ve CC'den daha düşük çoklu gebelik insidansı olan iyi gebelik oranlarıyla ilişkili olduğu görülmektedir.Yardımcı üreme teknolojileri için gonadotropinlerle birleştirildiğinde, AI'lar optimal folikül işe alımı için gereken FSH dozunu azaltır ve zayıf yanıt verenlerde FSH'ye yanıtı iyileştirir.CONCLUSIONS Ön kanıtlar, AI'ların gelecekte CC'nin yerini alabileceğini, benzer bir etkinlik nedeniyle yan etki profilinin azaldığını göstermektedir.Yumurtlama indüksiyonu için AI'larla dünya çapında deneyim artsa da, şu anda CC'yi AI'larla karşılaştıran randomize kontrollü denemeler şeklinde kesin çalışmalar eksiktir."}
{"_id":"14834714","text":"Son yıllarda, otoimmün hastalıkların tedavisi biyolojik ajanların kullanımı ile önemli ölçüde ilerlemiştir.Bununla birlikte, bazı biyolojiklere tüberküloz ve diğer enfeksiyon türleri de dahil olmak üzere ciddi yan etkiler eşlik eder.Bu nedenle, bu terapötik ajanları teslim etmek için sistematik olmayan ve lezyona özgü yöntemlere kritik bir ihtiyaç vardır.Bir düzenleyici molekülü ifade eden ve özellikle iltihaplı patisine yönlendirilen T hücrelerini kullanarak bir fare artrit modelini tedavi etmeye çalıştık.Bu amaçla, ilk olarak TCR alfabeta genlerini, TCR ve tek hücreli sıralamanın tek iplik zincirli polimorfizm analizinin bir kombinasyonu ile kollajen kaynaklı artrit (CIA) ile farelerin iltihaplı pençesinde birikenleri tanımladık.Otoreaktif olan ancak tip II kolajene özgü olmayan genişletilmiş bir klon B47 belirledik.İn vivoda, iltihaplı pençede biriken B47 transdüklenmiş T hücrelerinden TCR genleri.B47 ve çözünür TNFRIg genleri ile kotransdüklenen hücrelerin enjeksiyonu, CIA'nin önemli bir baskılanmasıyla sonuçlandı.Bastırma, arka patideki TNFRIg transkriptlerinin miktarı ile ilişkiliydi, TNFRIg'in serum konsantrasyonlarıyla değil.Dahası, B47 ve hücre içi Foxp3 genleriyle kotransdüklenen T hücreleri, TNF-alfa, IL-17A ve IL-1beta ekspresyonu ve kemik yıkımında azalmalarla CIA'yi önemli ölçüde bastırdı.B47 ve Foxp3 genleriyle yapılan T hücreleri de kurulan CIA'in ilerlemesini bastırdı.Bu nedenle, otoreaktif TCR ile immünosupresif tedavi, TCR'lerin çözünür veya hücre içi baskılayıcı molekülleri iletmek için kullanılıp kullanılmadığı artrit için umut verici bir terapötik stratejidir."}
{"_id":"14835068","text":"Melatoninin esas olarak mitokondri tarafından sentezlendiği tahmin edilmektedir.Bu spekülasyon, aralkilamin N-asetiltransferaz \/ serotonin N-asetiltransferazın (AANAT \/ SNAT) oositlerin mitokondrisinde lokalize olduğu ve izole mitokondrinin melatonin ürettiği son keşifle desteklenmektedir.Ayrıca melatoninin mitokondri hedefli bir antioksidan olduğunu tahmin ettik.Bir konsantrasyon gradyanına karşı yüksek konsantrasyonda mitokondride birikir.Bu muhtemelen mitokondriyal melatonin taşıyıcı (lar) ile aktif bir ulaşım ile elde edilir.Melatonin, reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek, mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenekini (MPTP) inhibe ederek ve uncoupling proteinleri (UCPs) aktive ederek mitokondriyi korur.Böylece melatonin optimal mitokondriyal membran potansiyelini korur ve mitokondriyal fonksiyonları korur.Buna ek olarak, mitokondriyal biyogenez ve dinamikler de melatonin tarafından düzenlenir.Çoğu durumda melatonin mitokondriyal fizyonu azaltır ve füzyonlarını yükseltir.Mitokondriyal dinamikler, pinealeositlerde ve muhtemelen diğer hücrelerde melatonin sirkadiyen salgı ritmine uyan bir salınım modeli sergiler.Son zamanlarda, melatoninin mitofajiyi teşvik ettiği ve mitokondrinin homeostazını iyileştirdiği bulunmuştur."}
{"_id":"14848619","text":"Hipoksi, hücre ölümünün yaygın bir nedenidir ve inme ve kronik dejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere birçok hastalık sürecinde yer alır.Hipoksiye yanıt olarak, hücreler çeşitli genleri ifade eder, bu da değişmiş metabolik taleplere adaptasyona, oksijen taleplerinin azalmasına ve geri dönülemez şekilde hasar görmüş hücrelerin uzaklaştırılmasına izin verir.Hipokside diferansiyel olarak ifade edilen genleri bulmak için polimeraz zincir reaksiyonu-bazlı bastırma çıkarıcı hibridizasyonu kullanarak, BH3-sadece Bcl-2 aile proteini Noxa'yı tanımladık.Noxa, p53 kaynaklı apoptoza aracılık eden bir aday moleküldür.Noxa promotörünün hipoksiye doğrudan hipoksi indüklenebilir faktör (HIF)-1 ile yanıt verdiğini gösteriyoruz.Noxa ekspresyonunun antisense oligonükleotidler tarafından bastırılması, hücreleri hipoksi kaynaklı hücre ölümünden kurtardı ve iskeminin bir hayvan modelinde enfarktüs hacimlerini azalttı.Ayrıca, reaktif oksijen türlerinin ve sonuçta ortaya çıkan sitokrom c salınımının Noxa aracılı hipoksik hücre ölümüne katıldığını gösteriyoruz.Toplamda, sonuçlarımız Noxa'nın HIF-1 tarafından indüklendiğini ve hipoksik hücre ölümüne aracılık ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"14864285","text":"Uzun ömür Caenorhabditis elegans'taki daf-2 gen ağı tarafından düzenlenir.İnsülin reseptör ailesinin bir üyesini kodlayan daf-2 genindeki mutasyonlar, yaşam uzatma (Age) fenotipini ve kurucu dauer (dispersal) oluşum fenotipi için uzmanlaşmış büyüme tarafından tutuklanmış bir larva formu) verir.Yaş fenotipi, daf-2 genindeki iki yaşam uzatma mutasyonu ve maya CAT5 \/ COQ7'nin ubiquinone biyosentezini düzenlediği bilinen bir homologu olan clk-1 geni ile karşılıklı olarak güçlenir.Bu çalışmada, daf-2 mutasyonunun aynı zamanda klk-1 mutasyonu ile de geliştirilmiş oksidatif stres direnci (Oxr) fenotipi verdiğini gösterdik.Age fenotipine benzer şekilde, Oxr fenotipi, HNF-3 \/ forkhead transkripsiyon faktörünün bir homologu olan daf-2'den daf-16 genine insülin benzeri sinyallemenin genetik yolu ile düzenlenmiştir.Bu bulgular, insülin benzeri sinyalizasyon yolunun antioksidan savunma enzimlerinin gen ekspresyonunu düzenleyip düzenlemediğini incelememize yol açtı.Mn-süperoksit dismutaz (SOD) kodlayan sod-3 geninin mRNA seviyesinin, daf-2 mutantlarında vahşi tipe göre çok daha yüksek olduğunu bulduk.Dahası, artan sod-3 gen ekspresyonu fenotipi, insülin benzeri sinyalleme yolu tarafından düzenlenir.Clk-1 mutantının kendisi Oxr'u ve artan sod-3 ekspresyon fenotiplerini göstermese de, clk-1 mutasyonu onları daf-2 mutantında geliştirdi ve bu da clk-1'in uzun ömürlülükte iki şekilde yer aldığını düşündürdü: clk-1 orijinal clk-1 uzun ömürlü programını ve daf-2 uzun ömürlü programını oluşturur.Bu gözlemler, daf-2 gen ağının Mn-SOD ile ilişkili antioksidan savunma sistemini düzenleyerek uzun ömürlülüğü kontrol ettiğini göstermektedir.Bu sistem, dauer aşamasında verimli yaşam bakımında rol oynuyor gibi görünüyor."}
{"_id":"14865329","text":"Kahverengi yağ, enerji harcamasını artırabilen ve ısı üretebilen özel bir yağ deposudur.İnsan erişkinlerinde aktif kahverengi yağın varlığı ve kahverengi adiposit farklılaşmasını kontrol eden yeni transkripsiyon faktörlerinin keşfinden sonra, kahverengi yağ çalışma alanı büyük ilgi gördü ve hızla büyüyor.Kahverengi yağ genişlemesi ve\/veya aktivasyonu, farelerde artan enerji harcaması ve negatif enerji dengesi ile sonuçlanır ve kilo alımını sınırlar.Kahverengi yağ ayrıca kan şekeri ve lipid kullanabilir ve kilo kaybından bağımsız olarak geliştirilmiş glukoz metabolizması ve kan lipidiyle sonuçlanır.Uzun süre soğuk maruz kalma ve beta adrenerjik agonistler beyaz adipoz dokusunun kahverengileşmesini tetikleyebilir.Beyaz adipoz dokusunun termojenik aktivasyonu ile gelişen indüklenebilir kahverengi adiposit, bej adiposit, klasik kahverengi adipositlerden farklı köken ve moleküler imzaya sahiptir, ancak aktive edildiğinde yüksek mitokondri içeriği, UCP1 ifadesi ve termojenik kapasitenin özelliklerini paylaşır.Kahverengileşmenin artması, tüm kahverengi yağ aktivitesini arttırmanın etkili bir yolu olabilir.Son zamanlarda yapılan insan çalışmaları, farelerdeki bulguların insanda yeniden üretilebileceği, kahverengi yağın obezite ve ilgili bozuklukları tedavi etmek için iyi bir aday organ haline getirilebileceği olasılıklarını göstermiştir."}
{"_id":"14874811","text":"Oksijen (O2) yoksunluğu veya hipoksi, hücre metabolizması ve büyümesi üzerinde derin etkilere sahiptir.Hücreler, kısmen hipoksi indüklenebilir faktörün (HIF) aktivasyonu yoluyla düşük O2'ye uyum sağlayabilir.Burada, hipoksinin, eIF2alpha, eEF2 ve rapamisin (mTOR) efektörlerinin memeli hedefi 4EBP1, p70S6K ve rpS6 dahil olmak üzere birden fazla anahtar düzenleyiciyi baskılayarak mRNA çevirisini inhibe ettiğini bildiriyoruz.Hipoksi, enerji açlığı ve AMPK\/TSC2\/Rheb\/mTOR yolunun aktivasyonu ile sonuçlanır.Hipoksik AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aktivasyonu da eEF2 inhibisyonuna yol açar.Dahası, hücresel biyoenerji ve mTOR inhibisyonu üzerindeki hipoksik etkiler zamanla artar.TSC2 tümör baskılayıcı genin mutasyonu, hipoksik mTOR inhibisyonu ve hipoksi kaynaklı G1 tutuklanmasını bastırarak hücrelere büyüme avantajı sağlar.Birlikte, eIF2alpha, eEF2 ve mTOR inhibisyonu, düşük O2 koşullarında hayatta kalmayı teşvik eden önemli HIF-bağımsız enerji koruma mekanizmalarını temsil eder."}
{"_id":"14924526","text":"Febril (ateş kaynaklı) nöbetler bebeklerin ve küçük çocukların %3-5'ini etkiler.Febril nöbetlerinin yüksek insidansına rağmen, yaşamın ilerleyen dönemlerinde epilepsinin gelişimine katkıları tartışmalı kalmıştır.Karmaşık febril nöbetleri ve yama kıskaç tekniklerinin yeni bir fare modelini birleştirerek, olgunlaşmamış sıçandaki hipertermi kaynaklı nöbetlerin hipokampusta yetişkinliğe kadar süren inhibitör sinaptik iletimde seçici bir presinaptik artışa neden olduğunu belirledik.Febril nöbetlerinden sonra sinaptik iletişimde bu güçlü değişikliklerin uzun süreli doğası, erken yaşam febril konvülsiyonlarının 'iyi' doğasının yaygın görüşünü desteklemez."}
{"_id":"14934137","text":"CD8(+) T hücreleri, Listeria monocytogenes gibi hücre içi patojenlere karşı koruyucu bağışıklık için gereklidir.Bu çalışmada, L. monocytogenes enfeksiyonu sırasında sınıf Ib MHC kısıtlı T hücrelerinin koruyucu kapasitesini belirlemek için dolaşımdaki CD8(+) T hücrelerinde ciddi bir azalmaya sahip olan sınıf Ia MHC eksikliği olan fareler kullandık.K(b-\/-)D(b-\/-) mutasyonu bir C.B10 (C57BL\/10 ile H-2 locus'ta BALB\/c congenic) arka plana geri geçti, çünkü BALB\/c fareleri Listeria enfeksiyonuna C57BL\/6 gibi yaygın olarak çalışılan diğer fare suşlarından daha duyarlıdır.C.B10 K(b-\/-)D(b-\/-) L. monocytogenes sublethal dozu ile aşılanan fareler, sonraki ölümcül enfeksiyona karşı tamamen korunmuştur.Listeria-immune splenocyte alt kümelerinin naif K(b-\/-)D(b-\/-) farelere benimsenmesi, CD8(+) T hücrelerinin bu koruyucu bağışıklık yanıtının ana bileşeni olduğunu göstermiştir.Listeria infected class Ia MHC deficient mouse dalağından izole edilmiş bir CD8(+) T hücre hattının, IFN-gamma sekresyonu ve sitotoksisite tahlilleri tarafından belirlendiği gibi, Listeria infected hücreleri in vitro olarak özellikle tanıdığı gösterilmiştir.Bu T hücre hattının tek başına benimsenmesi, L. monocytogenes meydan okumasına karşı önemli bir koruma ile sonuçlandı.Bu sonuçlar, sınırlı sayıda Ib MHC sınırlı T hücresinin bile L. monocytogenes ile ikincil enfeksiyona karşı korunmak için gereken hızlı geri çağırma tepkisini oluşturmak için yeterli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"14938990","text":"Sistemik lupus eritematozus (SLE), karmaşık genetik kalıtıma sahip çok sistemli bir otoimmün hastalıktır.Periferik toleransı korumak için negatif T hücre regülatörü olan programlanmış ölüm 1 (PD-1), ligandları ile etkileşim sırasında T hücrelerine negatif sinyaller verir ve bu nedenle SLE'nin gelişiminde aday bir gendir.PD-1'in ekspresyon seviyelerinin SLE'nin patogenezine katkıda bulunup bulunmadığını incelemek için, SLE ve 30 kontrole sahip 30 hasta işe alındı ve periferik kan mononükleer hücrelerindeki PD-1 ekspresyon seviyeleri (PBMC'ler) akış sitometrisi ve nicel gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) yoluyla ölçüldü.Ayrıca, PD-1 ekspresyon seviyelerinin SNP rs36084323 ve SLE Hastalık Aktivitesi Endeksi (SLEDAI) varyantı ile ilişkili olup olmadığı bu çalışmada incelenmiştir.SLE hastalarının PD-1 ekspresyon seviyeleri, sağlıklı kontrollere kıyasla önemli ölçüde artmıştır.SLE hastalarında PD-1 ekspresyon seviyelerinin yükselmesi SLEDAI skorlarıyla büyük ölçüde ilişkiliydi.PD-1 ekspresyon seviyeleri ile SNP rs36084323 arasında anlamlı bir fark bulunmadı.Sonuçlar, PD-1'in artan ekspresyonunun SLE'nin patogeneziyle ilişkili olabileceğini, yukarı düzenlenmiş PD-1 ekspresyonunun SLE tanısı için bir biyobelirteç olabileceğini ve PD-1 inhibitörünün SLE tedavisi için yararlı olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"14965508","text":"Podokalyxin, glomerüler podositlerin glikokalizindeki başlıca sialoproteindir.Burada, IgG'nin glomerüler podokalinin nitroselüloz transferleri üzerine afinite saflaştırılması ile elde edilen monospesifik bir antikor kullanarak ekstraglomerüler lokalizasyonu hakkında rapor veriyoruz.Dolaylı immünofloresans ile, podokaloksin birkaç organın kan damarlarında (akciğer, kalp, böbrek, ince bağırsak, beyin, pankreas, aorta, karaciğerdeki periportal kan damarları ve dalak foliküllerinin merkezi arterlerinde, ancak ikinci organların sinüsoidlerini sıralayan endotelyada değil) bulundu.İmmünoelektron mikroskobu ile - difüzyonda (\"ön embedding\") ve yüzeyde (\"postembedding\") prosedürlerde immünoaltın konjugatları kullanarak - endotelyal hücrelerin luminal membran etki alanında, yamalı bir dağılımda podokalin lokalize edildi.Podokaloksin varlığı, akciğer dokusunun SDS ekstraktlarında immünoblotlama ile doğrulandı.(a) podokalinin endotelyal plazma membranlarının yaygın bir bileşeni olduğu, (b) luminal membran etki alanı ile sınırlı olduğu ve (c) endotel hücre yüzeyinde eşit olmayan şekilde dağıldığı sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"14972169","text":"Fare embriyosunun organogenez aşamasında model teratojene maruz kalma, hidroksiüre (HU), kıvırcık kuyruk ve uzuv malformasyonlarını indükler.Oksidatif stres, HU'nun gelişimsel toksisitesine katkıda bulunur.Reaktif oksijen türleri (ROS), ,-doymamış reaktif aldehitleri oluşturmak için çoklu doymamış bilipid membranlarla etkileşime girer; 4-hidroksi-2-nonenal (4-HNE), bu aldehitlerin en sitotoksiklerinden biri, proteinler, lipitler ve nükleik asitlerle kovalent addüktler.Mevcut çalışmanın amacı, 9. gebelik gününde CD1 farelerinin HU'ya maruz kalmasının embriyoda bölgeye özgü 4-HNE-protein adduktları üretip üretmediğini belirlemek ve hedeflenen proteinleri tanımlamaktır.Kontrol embriyolarının kaudal bölgesinde 4-HNE-protein adductlarının oluşumu yükselmiştir; HU maruziyeti bu alanda 4-HNE-protein adduct oluşumunu daha da arttırmıştır.İlginçtir ki, 4-HNE modifiye edilmiş proteinlerden üçü, gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH), glutamat oksaloasetat transaminaz 2 ve aldolaz 1, A izoformu enerji metabolizmasında yer almaktadır.4-HNE-GAPDH protein adductlarının oluşumu, GAPDH enzimatik aktivitesini% 20 azalttı ve laktat üretimini% 40 azalttı.Ayrıca, HU maruziyeti, maruz kalan embriyoların kaudal bölgesinde GAPDH'nin nükleer translokasyonunu indükledi; Bu nükleer translokasyon, p53 bağımlı bir yolda hücre ölümünü başlatan apurinik \/ asirimidnik endonükleaz-1 gibi DNA onarımında yer alan oksitlenmiş proteinlerin reaktivasyonu ile ilişkili olabilir.GAPDH'nin embriyoda redoks duyarlı bir hedef olduğunu ve gelişim sırasında stres tepkisinde rol oynayabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"14973286","text":"Derin ven trombozu olan hastaların küçük bir kısmı, antikoagülan tedavi sırasında tekrarlayan venöz tromboembolik komplikasyonlar veya kanamalar geliştirir.Bu komplikasyonlar, bu hastaların eş zamanlı kanser olması durumunda daha sık ortaya çıkabilir.Bu prospektif takip çalışması, kanserli hastalarda tekrarlayan venöz tromboembolizm veya antikoagülan tedavi sırasında kanama riskinin kanserli olmayanlara göre daha yüksek olup olmadığını belirlemeye çalıştı.842 hastadan 181'i girişte kanser olduğunu biliyordu.Kanserli hastalarda tekrarlayan tromboembolinin 12 aylık kümülatif insidansı kanserli hastalarda %20,7 (%95 CI, %15,6-25,8), kanserli olmayan hastalarda ise %6,8 (%95 CI, %3,9-%9,7), %3,2 (%95 CI, %1,9-5,4), büyük kanamaların 12 aylık kümülatif insidansı %12,4 (%95 CI, %1, %6,5-18,%7) idi.Tekrarlama ve kanama hem kanser şiddeti ile ilgiliydi hem de antikoagülan tedavinin ilk ayında ağırlıklı olarak meydana geldi, ancak alt veya aşırı antikoagülasyon ile açıklanamadı.Venöz trombozlu kanser hastalarının, antikoagülan tedavi sırasında tekrarlayan tromboembolik komplikasyonlar ve büyük kanama geliştirme olasılığı malignitesi olmayanlara göre daha yüksektir.Bu riskler kanserin boyutuyla ilişkilidir.Mevcut antikoagülasyon paradigmalarını kullanarak iyileştirme olanakları sınırlı görünüyor ve yeni tedavi stratejileri geliştirilmelidir."}
{"_id":"15041758","text":"OBEKTİF Kronik fiziksel hastalıklar ve depresyon için entegre bakımın, engelliliğin azaltılmasında ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesinde etkinliğini değerlendirmek.DESIGN Depresyon ve zayıf kontrollü diyabet ve \/ veya koroner kalp hastalığı için risk faktörleri için çok koşullu işbirlikçi bakımın randomize kontrollü bir çalışması, orta yaşlı ve yaşlı insanlar arasında olağan bakımla karşılaştırıldığında Seattle, Washington'da on dört birincil bakım kliniği belirledi.KATILIMCILAR Diyabet veya koroner kalp hastalığı olan hastalar veya her ikisi de ve kan basıncı 140\/90 mm Hg'nin üzerinde, düşük yoğunluklu lipoprotein konsantrasyonu >3.37 mmol\/L veya glikatlı hemoglobin %8.5 veya daha yüksek ve PHQ-9 depresyon skorları  10.Depresyon, glisemik kontrol, kan basıncı ve lipid kontrolünü iyileştirmek için 12 aylık bir müdahale, diyabet için bir \"hedef tedavi\" programını entegre ederek ve depresyon için işbirlikçi bakım ile koroner kalp hastalığı için risk faktörleri.Müdahale, depresyon, hiperglisemi, hipertansiyon ve hiperlipidemiyi kontrol etmek için öz yönetim desteğini, hastalık kontrolünün izlenmesini ve farmakoterapiyi birleştirdi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Sosyal rol engeli (Şeehan engelli ölçeği), küresel yaşam kalitesi derecelendirmesi ve Dünya Sağlık Örgütü engelli değerlendirme programı (WHODAS-2) günlük yaşam aktivitelerindeki engelleri ölçmek için ölçekler (mobilite, öz bakım, ev bakımı).Kayıtlı 214 hastadan (106 müdahale ve 108 olağan bakım), 6 ayda 97 müdahale hastasına (%92), 12 ayda 92'ye (%87) ve 6 ayda 96 normal bakım hastasına (%89) ve 12 ayda 92'ye (%85) engellilik ve yaşam kalitesi ölçütleri alındı.Sheehan engellilik ölçeğinde taban çizgisinden iyileştirmeler (-0.9, %95 güven aralığı -1.5 ila -0.2; P = 0.006) ve küresel yaşam kalitesi derecelendirmesi (0.7, 0.2 ila 1.2; P = 0.005), müdahale grubundaki hastalarda altı ve 12 ayda anlamlı olarak daha fazlaydı.Günlük yaşamın aktivitelerinde engellilikte daha fazla iyileşme eğilimi vardı (-1.5, -3.3 ila 0.4; P = 0.10).Kronik fiziksel hastalığı ve komorbid depresyonu kapsayan entegre bakım, sosyal rol sakatlığını azaltabilir ve küresel yaşam kalitesini artırabilir.Deneme kaydı Klinik Denemeler NCT00468676."}
{"_id":"15048300","text":"BACKGROUND Maliyet-etkinlik analizlerinde kesin sonuç riskleri ve ilaç kullanım modelleri hakkındaki veriler genellikle randomize klinik çalışmalara (RCT'ler) dayanmaktadır.Bu çalışmanın amacı, bu çalışmalarda kullanılan verileri (tipik olarak RCT'lere dayanan) gerçek klinik uygulamadan gözlemsel verilerle karşılaştırarak yayınlanan maliyet etkinliği çalışmalarının dış geçerliliğini değerlendirmekti.Seçici Cox-2 inhibitörleri (coxibs) örnek olarak kullanılmıştır.YÖNTEMLER VE BULMALAR İngiltere Genel Uygulama Araştırma Veritabanı (GPRD), nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçlara (NSAID'ler) veya koxiblere maruz kalma sırasında üst gastrointestinal (GI) olayların maruz kalma özelliklerini ve bireysel olasılıklarını tahmin etmek için kullanılmıştır.İki alternatif stratejiyi değerlendiren temel bir maliyet-etkinlik modeli geliştirilmiştir: geleneksel bir NSAID veya koxib reçetesi.Sonuçlar GPRD'de kaydedilen üst GI olaylarını ve GPRD'ye bağlı ulusal hastane kayıtlarında (Hastane Bölüm İstatistikleri) kaydedilen üst GI olayları için hastaneye yatmayı içeriyordu.Reçete maliyetleri, GPRD'de kaydedildiği gibi öngörülen tablo sayısına ve İngiliz Ulusal Formülü'nden 2006 maliyet verilerine dayanıyordu.Çalışma popülasyonu, 1 milyondan fazla hastayı geleneksel NSAID'ler veya koxibs reçete etti.Hastaların sadece az bir kısmı ilaçları uzun süreli ve günlük olarak (geleneksel NSAID'lerin %34.5'i ve koxibs'in %44,2'si) kullanırken, koxib RCT'ler en az 6-9 ay boyunca günlük kullanım gerektirmiştir.GPRD'de kaydedilen bir üst GI olayını önlemenin ortalama maliyeti 104 bin ABD doları (uzun süreli günlük kullanımla 64 bin ABD Doları'ndan aralıklı kullanımla 182 bin ABD Doları'na) ve hastaneye yatışlar için 298 bin ABD Doları idi.Takvim süresi boyunca ortalama maliyetler (GPRD etkinlikleri için) 1990-1993 yılları arasında 58 bin ABD Doları ve 2002-2005 yılları arasında 174 bin ABD Doları idi.Olay olasılıkları için GPRD verileri yerine RCT verilerini kullanan ortalama maliyet, VIGOR RCT ile 16 bin ABD doları ve CLASS RCT ile 20 bin ABD dolarıydı.KOKSİYONLAR Koksiblerin yayınlanmış maliyet-etkinlik analizleri dış geçerlilikten yoksun, gerçek klinik uygulamada hastaları temsil etmemiştir ve reçete yazma politikalarını bilgilendirmek için kullanılmamalıdır.Dış geçerlilik, maliyet-etkinlik analizleri için açık bir gereklilik olmalıdır."}
{"_id":"15058155","text":"EBI2, diğer adıyla GPR183, 1993 yılında Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu tarafından Burkitt lenfoma hücre hattı BL41'de indüklenen ana genlerden biri olarak tanımlanan bir G-kupl reseptörüdür.2009 yılında reseptörün B hücresi göçü ve yanıtlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı bildirildikten sonra, endojen ligandını aramak için bir çaba başlattık.2011 yılında biz ve başka bir grup, EBI2'nin muhtemel fizyolojik ligandı olarak bir oksisterol olan 7, 25-dihidroksiksol (7, 25-OHC) teşhisini bildirdik.Daha sonra yayınlanan birkaç çalışma, 7 , 25  OHC'nin EBI2'ye nasıl bağlandığını ve 7 , 25  OHC'lik bir gradyanın in vivo ve düzenlenmiş göç, aktivasyon ve B hücrelerinin, T hücrelerinin, dendritik hücrelerin (DC'ler), monositlerin \/ makrofajların ve astrositlerin işlevlerini nasıl oluşturabileceğini daha da açıkladı.7 , 25-OHC'nin G proteini ile birleştirilmiş reseptör ligandı olarak tanımlanması, daha önce bilinmeyen bir sinyalizasyon sistemi olan oksisterolleri, derin biyolojik işlevler uygulayan bir molekül sınıfını ortaya çıkardı.Bu moleküllerin sentezinin veya işlevlerinin disregülasyonunun inflamasyon ve otoimmün hastalıklara, kardiyovasküler hastalıklara, nörodejeneratif hastalıklara, kansere ve diyabet, obezite ve dislipidemi gibi metabolik hastalıklara katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.Bu nedenle EBI2, insan hastalıkları için terapötik müdahaleler için umut verici bir hedefi temsil edebilir."}
{"_id":"15081770","text":"Daha önce primer mediastinal B hücreli lenfomada (PMBL) güçlü bir IL4I1 gen ekspresyonu bildirdik ve yakın zamanda proteini, in vitroda T hücreli proliferasyonu inhibe eden miyeloid hücreler tarafından fizyolojik olarak ifade edilen gizli bir L-fenilalalanin oksidaz olarak tanımladık.Burada, IL4I1 protein ekspresyonunun 315 insan lenfoid ve lenfoid olmayan malignitelerdeki modelini analiz ettik.PMBL'nin yanı sıra tümörlerde IL4I1 ekspresyonu çok sıktı.IL4I1 tümör ilişkili makrofajlarda tümörlerin çoğundan ve foliküler lenfomadan neoplastik hücrelerde, klasik ve nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfomalarında ve küçük lenfositik lenfomada tespit edildi, bunlardan üçü germinal merkez türetildi.IL4I1-pozitif tümör hücreleri, çoğunlukla mezotelyoma olmak üzere nadir görülen katı kanser vakalarında da tespit edildi.Enzimatik aktivite, protein ekspresyonuna paralel olarak IL4I1'in in vivo fonksiyonel olduğunu düşündürmektedir.Tümör tipine bağlı olarak, IL4I1, tümör evrimi üzerinde sonuçları olan farklı sızan lenfosit popülasyonlarını etkileyebilir.Antitümör sitotoksik T hücrelerinin öldürülmesine duyarlı olan ancak hayatta kalmak için yerel T yardımcı hücreleri ile etkileşime bağlı olan foliküler lenfoma hücrelerinin özel durumunda, yüksek düzeyde IL4I1 ekspresyonu kemik iliği tutulumu yokluğu ve daha iyi bir sonuç ile ilişkili görünmektedir.Bu bulgular IL4I1'in prognoz faktörü olarak değerlendirilmesini savunmaktadır."}
{"_id":"15113221","text":"Pathway-spesifik tedavi, kanser yönetiminin geleceğidir.Onkojenik fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) yolu, katı tümörlerde sıklıkla aktive edilir; Bununla birlikte, şu anda, insan tümörleri için PI3K yol aktivasyonu için güvenilir bir test yoktur.PI3K'nın negatif düzenleyicisi olan PTEN'in kaybının bu yolun güçlü aktivasyonuyla sonuçlandığı gözleminden yararlanarak, immünohistokimya (IHC) tespit edilebilir PTEN kaybı için bir mikroarray gen ekspresyonu imzası geliştirdik ve onayladık. meme kanserinde (BC).En önemli imza geni, PTEN mRNA seviyelerinin BC'deki PTEN protein seviyelerinin birincil belirleyicisi olduğunu gösteren PTEN'in kendisiydi.Bazı PTEN IHC-pozitif BC'ler PTEN kaybının imzasını sergiledi, bu da PTEN mRNA seviyelerinin belirli PIK3CA mutasyonları ve \/ veya HER2'nin amplifikasyonu ile işbirliği yapmasıyla ilişkiliydi.Bu, imzanın yol aktivasyonu olan tümörleri tanımlamak için PTEN IHC'den daha hassas olduğunu göstermektedir.Meme, prostat ve mesane karsinomunun bağımsız veri kümelerinde, imza ile yol aktivitesinin tahmini, zayıf hasta sonucuna önemli ölçüde ilişkiliydi.STMN1 imza geni tarafından kodlanan Stathmin, imzanın doğru bir IHC belirteciydi ve BC'de prognostik öneme sahipti.Stathmin ayrıca in vitro ve in vivoda pathway-pharmacodynamic idi.Bu nedenle, stathmin gibi imza veya bileşenleri, anti-PI3K yol terapisi ve terapötik etkinliğin izlenmesi için hastaların katmanlaşması için klinik olarak yararlı testler olabilir.Bu çalışma, anormal PI3K yol sinyalinin, karsinom tipleri arasında metastaz ve zayıf hayatta kalma ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ve yol inhibisyonunun başarabileceği hasta hayatta kalma üzerindeki muazzam potansiyel etkiyi vurguladığını göstermektedir."}
{"_id":"15128866","text":"Metastatik melanom, yüksek ölüm oranı ve sınırlı tedavi seçenekleri ile hızla ilerleyen bir hastalıktır.Tümör hedefli sitotoksik T hücresi yanıtlarına dayanan immünoterapi umut verici bir stratejiyi temsil eder.Geliştirilmesine yardımcı olmak için, CD4 + sitotoksik T hücrelerinin kullanılmasının olasılığını ve etkinliğini inceledik.CD4+ T hücre aracılı sitotoksisiteyi kontrol eden düzenleyici mekanizmalar da araştırılmıştır.Doğal olarak oluşan granzyme B ve perforin ifade eden CD4 + sitotoksik T hücrelerinin metastatik melanom hastalarından sağlıklı kontrollerden olanlara kıyasla önemli ölçüde yüksek frekanslarda kurtarılabileceğini bulduk.Bu CD4+ sitotoksik T hücreleri, CD8+ T hücrelerinden veya diğer hücre tiplerinden bağımsız olarak metastatik melanomdan toplanan otolog tümör hücrelerini de öldürebiliyordu.Bununla birlikte, çeşitli kısıtlayıcı faktörler gözlenmiştir.İlk olarak, CD4 + T hücrelerinin sitolitik aktivitesi, melanom hücrelerinin üzerinde yüksek MHC sınıf II ekspresyonu gerektirdi ve bu da melanomların bir alt kümesinde tatmin olmadı.İkincisi, aktif CD4+ sitotoksik T hücreleri tarafından granzyme B ve perforin salınımı, düşük LAMP-1 ekspresyonu ve süpernatanttaki düşük granzyme B ve perforin sekresyonu ile karakterize edilen otolog melanom hücreleri ile eşleştirildikten sonra azaltıldı.Bu, CD4 + sitotoksik T hücrelerini bastırmak için inhibitör mekanizmaların mevcut olduğunu öne sürdü.Gerçekten de, PD-1 ve CTLA-4 blokajı, CD4 + T hücrelerinin sitolitik aktivitesini artırmıştı, ancak sadece MHC sınıfı II yüksek ama MHC sınıfı II düşük melanomlarda etkili değildi.Birlikte, çalışmamız CD4 + T hücre aracılı sitotoksisitenin birincil melanom hücrelerini ortadan kaldırabileceğini, ancak etkinliğin MHC sınıf II ekspresyonuna bağlı olduğunu gösterdi."}
{"_id":"15135001","text":"Bu makale, çalışma popülasyonlarında temsililiği sağlamak için işe alım çabalarını değerlendirmek, geliştirmek ve geliştirmek için jeouzamsal analizin kullanılmasına yönelik yöntemleri vurgulamaktadır.Bu yöntemleri, Kannapolis ve Cabarrus County, NC şehrine odaklanan uzunlamasına bir nüfus sağlığı çalışması olan Cabarrus \/ Kannapolis Hastalığının Yeniden Sınıflandırılmasını Anlamak için Ölçmeye uyguluyoruz.Cabarrus County ve Kannapolis dahil 18 ZIP kod yakalama bölgesinin temsilcisi olan bir katılımcı kayıt defterini işe almak için çaba gösterilmesine rağmen, bu tür işe alımlarda önyargı kaçınılmazdır.MURDOCK çalışmasına katılanlar, işe alım çabalarını izlemek ve yönlendirmek için kullanılabilecek bilgiler sağlayarak, girişte coğrafi olarak referans alınmıştır.MURDOCK katılımcı nüfus temsilciliği, MURDOCK popülasyonunu 2010 Nüfus Sayımı verileriyle karşılaştırmak için, hem 18 ZIP kod yakalama alanının tamamına hem de bireysel Nüfus Sayımı kanallarına göre chi kareli testler kullanılarak değerlendirildi.Bir lojistik regresyon modeli, o kanaldan 56'dan daha az katılımcı tarafından tanımlanan düşük işe alım ile Sayım kanallarını karakterize etmek için uygundu.Katılımcıların kaydolduğu siteye olan mesafe hesaplandı ve kayıt sitesine olan medyan mesafe lojistik regresyonda kullanıldı.Düşük işe alım oranlarına sahip yollar, daha yüksek azınlık ve daha genç nüfusları içeriyordu ve bu alanlarda işe alımların iyileştirilmesi için özel stratejiler öneriyordu.Kayıt sitelerinden daha uzak olan Areal birimleri de iyi örneklenmedi, belirtilen çalışma alanında olmasına rağmen, kayıt için seyahat edilen mesafenin bir engel olabileceğini gösteriyor.Bu sonuçların, diğer nüfus temelli çalışmalar da dahil olmak üzere, işe alım çabalarını ve temsili örnekleri daha genel olarak hedeflemek için etkileri vardır."}
{"_id":"15176526","text":"Epidermal homeostaz, kök hücre yenilenmesi ve farklılaşması arasındaki dengeye bağlıdır ve hücre dışı matriksten (ECM) dışsal sinyallerle düzenlenir.İlgili yolları analiz etmek için güçlü bir yaklaşım, bireysel değişkenlerin kesin ve nicel olarak kontrol edildiği tek hücreli mikro ortamların mühendisliğidir.Burada, ECM temasını kısıtlayan sinyal yollarını tanımlamak için mikropatternli yüzeyler kullanıyoruz. terminal farklılaşma başlatmak için insan epidermal kök hücreleri tetikler.Küçük (20 m çap) dairesel adalarda, keratinositler yuvarlak kaldı ve büyük (50 m çap) adalara yayılabilen hücrelerden daha yüksek frekansta ayırt edildi.Farklılaşma ECM bileşimine veya yoğunluğuna bağlı değildi.Daha ziyade, aktin sitoskeleton, serum yanıt faktörü (SRF) transkripsiyon aktivitesini düzenleyerek şekil kaynaklı farklılaşmaya aracılık etti.SRF'nin nakavt edilmesi veya onun yardımcı faktör MAL farklılaşmayı inhibe ederken, MAL'ın aşırı ekspresyonu SRF aktivitesini ve involucrin ekspresyonunu uyarmıştır.Farklılaşma için SRF hedef genleri FOS ve JUNB de gerekliydi: c-Fos aracılı serum tepkimesi, JunB ise aktin ve MAL tarafından düzenlendi.Bulgularımız biyofiziksel ipuçlarının epidermal hücre kaderini belirleyen transkripsiyonel yanıtlara nasıl dönüştüğünü göstermektedir."}
{"_id":"15194125","text":"Bu çalışma, önceki miyokard enfarktüsü olan hastalarda anormal elektrokardiyogramlardan QT dağılımının interobserver (iki gözlemci) ve intrasubject (iki ölçüm) tekrarlanabilirliğini araştırdı ve bir kullanıcı-etkileşimini otomatik bir ölçüm sistemi ile karşılaştırdı.25 mm.s-1'de kaydedilen standart 12 kurşun elektrokardiyogramlar, miyokard enfarktüsünden sonra 70 hasta arasından rastgele seçildi.Bunlar kişisel bir bilgisayara tarandı ve özel olarak tasarlanmış yazılım iskeletleştirildi ve her görüntüye katıldı.Görüntüler daha sonra kullanıcı etkileşimli (fare ve bilgisayar ekranı) veya özel olarak tasarlanmış bir algoritma kullanarak otomatik ölçümler için mevcuttu.Tüm yöntemler için RR aralığının tekrarlanabilirliği mükemmeldi (ortalama mutlak hatalar 3-4 ms, göreceli hatalar 0.3-0.5%).Ortalama QT aralığının tekrarlanabilirliği iyiydi; intrasubject hatası 6 ms (nispi hata %1,4), interobserver hatası 7 ms (%1.8) ve gözlemcilerin otomatik ölçüm hatalarına karşı 10 ve 11 ms (2.5, %2,8) idi.Bununla birlikte, QTc dağılım ölçümleri tüm yöntemler için büyük hatalara sahipti; intrasubject hatası 12 ms (17.3%), interobserver hatası 15 ms (22.1%) ve gözlemcilerin otomatik ölçüme karşı hataları 30 ve 28 ms (35.4, 31.9%) idi.QT dağılım ölçümleri, QT aralıklarını ölçmek için en zor olana dayanır ve bu da tekrarlanabilirlik problemine neden olur.Herhangi bir otomatik sistem sadece ortak T dalgası morfolojilerini tanımakla kalmamalı, aynı zamanda QT dağılımını ölçmek için yararlı olacaksa bu daha zor T dalgaları da tanımalıdır.QT dağılımının zayıf tekrarlanabilirliği, özellikle olayların bir öngörücüsü olarak yararlı bir klinik araç olarak rolünü sınırlar."}
{"_id":"15215393","text":"Glioblastoma multiforme (GBM) özellikle agresif bir beyin tümörüdür ve klinik olarak yıkıcı bir hastalık olarak kalır.GBM tedavisi için yenilikçi terapilere rağmen, son on yılda hastanın hayatta kalmasında önemli bir artış olmamıştır.Epigenetik değişiklikleri kontrol eden enzimler, onkogeneze yol açan hücresel süreçlerdeki kritik rollerinden dolayı kanser tedavisi için hedefler olarak büyük ilgi görmektedir.Çeşitli histon deasetilaz inhibitörleri (HDAC'ler) GBM'de orta derecede başarı ile geliştirildi ve test edildi.GBM hücrelerinin HDAC inhibitörleri ile tedavisinin, lizin spesifik demetilaz 1 (LSD1) tarafından çıkarılan bir modifikasyon olan histon metilasyonunun birikmesine neden olduğunu bulduk.Bu, potansiyel bir kombinasyon terapisi olarak HDAC'leri ve LSD1'i eşzamanlı olarak inhibe etmenin etkilerini incelememize yol açtı.LSD1 ve HDAC'lerin kombine inhibisyonundan sonra GBM hücre hatlarında apoptoz indüksiyonunu değerlendirdik.LSD1, hedeflenen kısa saç tokası RNA veya farmakolojik yollarla inhibe edildi ve HDAC'lerin inhibisyonu, vorinostat veya PCI-24781 ile tedavi edilerek elde edildi.Kaspaza bağımlı apoptoz, HDAC inhibitörleri ile tedavi edilen LSD1-knockdown GBM hücrelerinde önemli ölçüde artmıştır (>2-kat).Dahası, farmakolojik olarak LSD1'i monoamin oksidaz inhibitörü tranilsipromin ile birlikte HDAC inhibitörleri ile inhibe etmek, GBM hücrelerinde sinerjistik apoptotik hücre ölümüne yol açtı; Bu normal insan astrositlerinde gerçekleşmedi.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar LSD1 ve HDAC'lerin GBM hücre hatlarında hücre ölümünün önemli yollarını düzenlemek için işbirliği yaptığını, ancak normal muadillerinde olmadığını ve LSD1 ve HDAC inhibitörlerinin GBM için terapötik bir yaklaşım olarak kombine kullanımını doğruladığını göstermektedir."}
{"_id":"15248287","text":"Nötrofil apoptoz, moleküler mekanizmaları sadece kısmen aydınlatılmış olan inflamasyon çözünürlüğü için gerekli olan oldukça düzenlenmiş bir süreçtir.Bu çalışmada, proliferatif hücre nükleer antijeni (PCNA) tarafından kontrol edilen, DNA replikasyonu ve proliferatif hücrelerin onarımı ile ilgili bir nükleer faktör olan hayatta kalma yolunu tarif ediyoruz.Olgun nötrofillerin, çoğalmadaki yetersizliklerine rağmen, PCNA'nın yüksek seviyelerini yalnızca sitosollerinde ifade ettiklerini ve muhtemelen aktivasyonlarını önlemek için procaspazlarla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Özellikle, sitosolik PCNA bolluğu apoptoz sırasında azaldı ve hayatta kalma faktörü granülosit koloni uyarıcı faktöre (G-CSF) in vitro ve in vivo maruziyeti sırasında arttı.PCNA'yı bağlamak için procaspazlarla rekabet eden siklin bağımlı kinaz inhibitörü p21'den elde edilen peptidler, nötrofil apoptozunu tetikledi ve böylece PCNA protein etkileşimlerinin spesifik modifikasyonunun nötrofil hayatta kalmasını etkilediğini gösterdi.Ayrıca, PCNA aşırı ekspresyon nötrofil-farklılaştırılmış PLB985 miyeloid hücreleri TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici ligand- veya gliotoksin indüklenen apoptoza karşı önemli ölçüde daha dirençli hale getirdi.Tersine, PCNA küçük müdahale eden RNA transfeksiyonundan sonra PCNA ekspresyonunda bir azalma bu hücreleri apoptoza duyarlı hale getirdi.Son olarak, birçok ortak için bağlayıcı bölge olan PCNA interdomain-bağlantı döngüsündeki bir mutasyon, PCNA aracılı antiapoptotik etkiyi önemli ölçüde azalttı.Bu sonuçlar, PCNA'yı nötrofil ömrünün bir düzenleyicisi olarak tanımlar, böylece patolojik inflamasyonu potansiyel olarak modüle etmek için yeni bir hedefi vurgular."}
{"_id":"15274349","text":"Bir insan doğduktan hemen sonra, o kişinin gastrointestinal sisteminde bulunan yeni bir mikrobiyal ekosistem de doğar.İnsan biyolojisinin evrensel ve ayrılmaz bir parçası olmasına rağmen, bu sürecin zamansal ilerlemesi, ekosistemi oluşturan mikropların kaynakları, bir bebekten diğerine nasıl ve neden değiştiği ve bu ekosistemin bileşiminin insan fizyolojisini, gelişimini ve hastalığı nasıl etkilediği hala yeterince anlaşılamamıştır.Bu soruları sistematik olarak araştırmaya yönelik bir adım olarak, şu anda tanınan çoğu bakteri türünün ve taksonomik gruplarının küçük alt birimi ribozomal RNA (SSU rRNA) gen dizilerini tespit etmek ve kantitize etmek için bir mikroarray tasarladık.Bu mikroarray'ı, PCR amplifiye SSU rDNA'nın klonlanmış kütüphanelerinin dizilenmesiyle birlikte, mikrobiyal toplulukları, doğumdan sonra ilk dışkıdan başlayarak ve yaşamın ilk yılı boyunca tanımlanmış aralıklarla devam eden bir çift dizigotik ikiz de dahil olmak üzere her biri 14 sağlıklı, tam süreli insan bebeğinden ortalama 26 dışkı örneğinde profillemek için kullandık.Bebek mikrobiyotasının olası kökenlerini araştırmak için, annelerin çoğundan vajinal ve süt örneklerini ve tüm annelerden, babaların çoğundan ve iki kardeşten dışkı örneklerini de profilledik.Mikrobiyal toplulukların bileşimi ve zamansal kalıpları, bebekten bebeğe geniş çeşitlilik gösteriyordu.Önemli bir temporal varyasyona rağmen, her bebeğin mikrobiyal topluluğunun belirgin özellikleri haftalar ila aylar arasında tanınabilirdi.İkizlerin çarpıcı bir şekilde paralel zamansal kalıpları, her bebekte mikrobiyal topluluğun ayırt edici özelliklerinin belirlenmesinde tesadüfi çevresel maruziyetlerin önemli bir rol oynadığını öne sürdü.Yaşamın ilk yılının sonunda, her bebekteki kendine özgü mikrobiyal ekosistemler, her ne kadar hala farklı olsa da, yetişkin gastrointestinal sistemin bir profil karakteristiğine doğru birleşmişti."}
{"_id":"15282056","text":"Fosfoenolpyruvate (PEP), süksinat ve malatın anaerobik üretimi için önemli bir öncüdür.PEP\/karbohidrat fosfotransferaz sistemlerinin (PTS) etkinleştirilmesi PEP arzını artırabilse de, sonuçta ortaya çıkan suş düşük glikoz kullanım oranına sahipti.Süksinat ve malatın verimli üretimi için anaerobik glikoz kullanım oranını artırmak için, inaktive PTS ile bir Escherichia coli suşu kromozomunda galaktoz permeaz (galP) ve glukokinaz (glk) gen ekspresyonunun kombinatoryal modülasyonu gerçekleştirildi.Promotör ve haberci RNA stabilize edici bölge (mRS) de dahil olmak üzere yapay düzenleyici parçaların kütüphaneleri, ilk olarak E. coli kromozomunda -galactosidaz geninin (lacZ) önünde -Red rekombinasyonu yoluyla inşa edildi.MRS kütüphanesinden seçilen düzenleyici parçaların çoğu, farklı yetiştirme koşullarında kurucu güçlere sahipti.Uygun bir tek adımlı rekombinasyon yöntemi daha sonra galP ve glok gen ekspresyonunu farklı düzenleyici parçalarla modüle etmek için kullanıldı.Glikoz kullanım oranları, galP veya glk ile modüle edildi ve oranların her iki genin ifade gücü ile olumlu bir ilişkisi vardı.Kombinatoryal modülasyonun glikoz kullanım oranı üzerinde sinerjik bir etkisi vardı.En yüksek oran (1.64 g \/ L h), PTS suşundan on kat daha yüksek ve vahşi tip E. coli'den %39 daha yüksekti.Bu modüle edilmiş suşlar, süksinat ve malatın verimli anaerobik üretimi için kullanılabilir."}
{"_id":"15319019","text":"Arka plan İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) ters transkriptazın (RT) katalitik olarak aktif 66-kDa alt birimi DNA polimeraz, bağlantı ve ribonükleaz H (RNAse H) etki alanlarından oluşur.Bilinen hemen hemen tüm RT inhibitör direnç mutasyonları, enzimin polimeraz etki alanına tarih haritası olarak tespit edilmiştir.Bununla birlikte, bağlantı ve RNAse H etki alanları klinik örneklerde rutin olarak analiz edilmez ve tüm RT kodlama bölgesinin hasta yönetimi dizisi için mevcut genotipleme testlerinin hiçbiri yoktur.British Columbia HIV\/AIDS Mükemmellik Merkezi (Merkez) genotipleri klinik izolatlar RT'de kodon 400'e kadar ve Merkezin veritabanındaki retrospektif istatistiksel analizlerimiz tedavi deneyimi olan bireylerde RT bağlantı alanında bir N348I mutasyonu tespit etmiştir.Bu multidisipliner çalışmanın amacı, bu mutasyonun in vivo alaka düzeyini ve ilaç direncindeki rolünü belirlemekti.Yöntem ve Bulgular Klinik izolatlarda N348I'nin yaygınlığı, seçici ilaç basıncı altında ortaya çıkması için geçen süre ve viral yük, spesifik ilaç tedavisi ve bilinen ilaç direnci mutasyonlarındaki değişikliklerle olan ilişkisi, genotiplerden, viral yüklerden ve Merkezin veritabanından tedavi geçmişlerinden analiz edildi.N348I, 368 tedavide %1'in altındaki prevalanlarda artış gösterdi. ve bireyler, 1.009 tedavi deneyimi olan hastalarda %12.1'e (p 14 7.7 3 10 12).N348I tedavide erken ortaya çıktı ve timidin analog mutasyonları (TAMs) M41L ve T215Y\/F (p, 0.001), lamivudin direnç mutasyonları M184V\/I (p, 0.001) ve nükleosit olmayan RTI (NNRTI) direnç mutasyonları K103N ve Y181C\/I (p, 0.001) ile yüksek oranda ilişkiliydi.TAM'lar ve NNRTI direnç mutasyonları ile olan ilişki, hem zidovudin hem de nevirapin içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda N348I'nin seçimi ile tutarlıydı (ods oranı 2.62,% 95 güven aralığı 1.434.81).N348I'nin ortaya çıkışı, herhangi bir TAM için gözlemlenen viral yük artışları kadar büyük olan viral yükte önemli bir artışla (p, 0.001) ilişkiliydi.Bununla birlikte, bu analiz viral yükteki diğer RT veya proteaz inhibitör direnç mutasyonlarının eş zamanlı olarak seçilmesini hesaba katmamıştır.Bu mutasyonun RT inhibitör direncindeki rolünü tanımlamak için N348I, farklı genetik omurgalar içeren HIV-1 moleküler klonlarına dahil edildi.N348I, vahşi tip HIV-1 bağlamında veya TAM'larla birleştirildiğinde zidovudin duyarlılığını 2--4 kat azalttı.N348I ayrıca nevirapine (7.4fold) ve efavirenz'e (2.5-fold) duyarlılığı azalttı ve K103N ile kombine edildiğinde bu ilaçlara karşı önemli ölçüde güçlü direnç gösterdi.N348I içeren rekombinant RT'nin biyokimyasal analizleri, bu mutasyonun zidovudine ve NNRTI direncindeki rolüne dair destekleyici kanıtlar sağlar ve direncin moleküler mekanizması hakkında bazı bilgiler verir.Sonuçlar"}
{"_id":"15322518","text":"SWI\/SNF kromatin remodeling kompleksinin alt birimleri insan kanserlerinin önemli bir oranında mutasyona uğrar.Malign rhabdoid tümörler (MRT'ler), SWI \/ SNF alt birimi SMARCB1'deki bir eksiklik ile karakterize olan ölümcül pediatrik kanserlerdir.Burada, reseptör tirozin kinazları (RTK'ler) PDGFR ve FGFR1'in MRT hücrelerinde birlikte aktive edildiğini ve bu reseptörlerin çift ablukasının sinerjik etkinliğe sahip olduğunu göstermek için entegre bir moleküler profilleme ve kimyasal biyoloji yaklaşımı kullanıyoruz.Her iki reseptörü hedef alan inhibitör kombinasyonları ve çift inhibitör ponatinib, apoptoza yol açan AKT ve ERK1\/2 yollarını baskılar.PDGFR inhibitörü pazopanib'e direnç kazanmış MRT hücreleri FGFR inhibitörlerine duyarlıdır.PDGFR seviyelerinin SMARCB1 ekspresyonu ile düzenlendiğini ve klinik örneklerin değerlendirilmesi, rabdoid tümör hastalarında hem PDGFR hem de FGFR1 ekspresyonunu belgelemektedir.Bulgularımız, RTK koaktivasyon bağımlılıklarından yararlanarak SWI \/ SNF eksiklikleri olan kanserlerde terapötik bir yaklaşımı desteklemektedir."}
{"_id":"15381976","text":"Astım, hava yolu hiperresponsifliği, inflamasyon ve yeniden şekillendirme ile karakterize edilen en yaygın enflamatuar hastalıklardan biridir.Moraceae bitkilerinden elde edilen aktif bir bileşen olan Morin'in, çeşitli bozukluklarda umut verici anti-inflamatuar aktivitelere sahip olduğu gösterilmiştir.Bununla birlikte, akciğer hastalıkları, özellikle astım üzerindeki etkileri açıklığa kavuşturulmamıştır.Bu çalışma, morinin oksidatif stres modülasyonuna vurgu yaparak kronik astımdaki hava yolu iltihabını hafifletip hafifletmediğini araştırmak için tasarlanmıştır.In vivo, ovalbumin- (OVA-) duyarlı fareler meydan okumadan önce morin veya deksametazon ile uygulandı.Bronkoalveolar lavaj sıvısı (BALF) ve akciğer dokuları hücre sayımı, histolojik analiz ve enzime bağlı immünosorbent tahlili yapmak için elde edilmiştir.In vitro, insan bronşiyal epitel hücreleri (BEC'ler) tümör nekroz faktörü alfa (TNF-) tarafından meydan okundu.Proinflamatuar proteinlerin tespiti için süpernatant toplandı ve hücreler reaktif oksijen türleri (ROS) \/ mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAPK) değerlendirmeleri için toplandı.OVA duyarlı farelerin hava yollarında şiddetli enflamatuar tepkiler ve yeniden yapılanma gözlendi.Morin ile tedavi, enflamatuar hücrelerin BALF'e geniş çapta girmesini çarpıcı bir şekilde zayıflattı ve solunum yolları ve damarlar etrafındaki sızmalarını engelledi.Morin uygulaması ayrıca, goblet hücre hiperplazisi ve kollajen birikimi \/ fibrozis ve doza bağlı olarak IgE, TNF-, interlökin- (IL-) 4, IL-13, matris metalloproteinaz-9 ve malondialdehitteki OVA kaynaklı artışları önemli ölçüde bastırdı.TNF- tarafından meydan okunan insan BEC'lerinde, eotaksin-1, monosit kemoattraktant protein-1, IL-8 ve hücrelerarası yapışma molekülü-1 gibi proteinlerin seviyeleri morin ile sürekli olarak önemli ölçüde azalmıştır.Batı lekeleme ve 2',7'-dikloroflorescein tahlili, hücre içi ROS ve MAPK fosforilasyonundaki artışların morin ile ortadan kaldırıldığını, ROS \/ MAPK sinyallemesinin hava yolu iltihabının rahatlamasına katkıda bulunduğunu ima ettiğini ortaya koydu.Bulgularımız, morinin kronik astımdaki hava yolu iltihabını ilk kez hafiflettiğini, muhtemelen oksidatif strese duyarlı MAPK yolu ile ortaya çıktığını ve astım yönetimi için güçlü bir ajan olarak morin'in yeni bir profilini vurguladığını göstermektedir."}
{"_id":"15414628","text":"Legionnaires'in pnömonisinin nedensel ajanı olan Legionella pnömophila, Legionella içeren vacuole (LCV) adı verilen farklı bir vacuole yapısında bulunur.LCV, lizozomla füzyona direnir ve bir Nokta \/ Icm tipi IVB salgılama sistemi gerektiren konak makrofajlarında verimli bakteriyel replikasyona izin verir.Nokta\/Icm transloken efektör Sdha, L. pnömophila hücre içi büyüme ve konak hücre ölümünü önlemek için fonksiyonlar için kritik öneme sahiptir.Burada, Sdha'nın yokluğunun, Legionella enfeksiyonu sırasında yüksek kaspaz-1 aktivasyonu ve IL-1 sekresyonunun yanı sıra makrofaj piroptozu ile sonuçlandığını gösteriyoruz.Bu enflamasyon aktivasyon fenotipleri, yerleşik flagellin-NAIP5-NLRC4 ekseninden bağımsızdı, ancak DNA algılayan AIM2 inflamasyonuna dayanıyordu.Ayrıca Legionella DNA'sının makrofaj sitosolüne salındığını ve bu etkinin Sdha'nın yokluğuyla önemli ölçüde abartıldığını gösteriyoruz.Sdha, AIM2 enflamasyon aktivasyonunu önlemek için gerekli olan fonksiyonel bir Golgi hedefleme GRIP etki alanı taşır.Ektopik olarak ifade edilen Sdha, membran kaçakçılığında ve LCV membran bütünlüğünün korunmasında daha fazla rol oynayan benzersiz bir halka şeklindeki membran yapısı oluşturdu.Verilerimiz birlikte, Sdha'nın işleviyle, LCV kaçakçılığı \/ olgunlaşması ve konak doğuştan gelen bağışıklık tespitinin bastırılması arasında aracılık eden olası bir bağlantı önermektedir."}
{"_id":"15425958","text":"İnterlökin-10 (IL-10), uyarlanabilir bağışıklığın anahtar düzenleyicileri olan dendritik hücrelerin (DC'lerin) olgunlaşmasını ve sitokin üretimini baskılar ve naif T hücrelerinin koruyucu gama interferon üreten efektörlere doğru aktivasyonunu ve kutuplaşmasını önler.İnsan sitomegalovirüsünün (HCMV) DC işlevselliğini zayıflatmak için viral IL-10 homologunu (cmvil-10) kullandığını ve böylece antiviral bağışıklık yanıtlarının etkin indüksiyonunu bozduğunu varsaymıştık.RNA ve protein analizleri, cmvil-10 geninin geç gen kinetiği ile ifade edildiğini göstermiştir.Olgunlaşmamış DC'lerin (iDC'ler) HCMV ile enfekte olmuş kültürlerden süpernatant ile tedavisi, hem lipopolisakkarit kaynaklı DC olgunlaşmasını hem de proinflamatuar sitokin üretimini inhibe etti.Bu inhibitör etkiler özellikle IL-10 reseptörü aracılığıyla aracılık edildi ve DC'ler bir cmvIL-10-knockout mutantı ile enfekte olmuş hücrelerin süpernatantı ile tedavi edildiğinde gözlenmedi.Rekombinant cmvIL-10 ile iDC'lerin kuluçkalanması, olgunlaşmanın inhibisyonunun yeniden kapsüllenmesini sağladı.Dahası, cmvil-10, olgunlaşmanın bu inhibisyonunun üstesinden gelebilecek bu DC'ler üzerinde uzun vadeli etkileri belirginleştirmişti.Olgun DC'lerin (mDC'ler) lenf düğümüne doğru kemokine homing göçünü artırdı, ancak sitokin üretimini büyük ölçüde azalttı.mDC'lerin IL-12'yi salgılayamamaları, aktif T-hücre sinyali CD40 ligandı tarafından cmvIL-10 yokluğunda yeniden düzenlendiğinde bile devam etti.Önemli olarak, cmvil-10 bu anti-enflamatuar etkileri, en azından kısmen, DC'lerde endojen hücresel IL-10 ekspresyonunu indükleyerek güçlendirir.Toplu olarak, cmvil-10'un DC aktivasyonunun tüm aşamalarında uzun vadeli fonksiyonel değişikliklere neden olduğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"15435343","text":"Enflamasyon, proinflamatuar sitokin interlökin (IL)-1 ve IL-18'in aktif formlarını üreten bir proteoliz kompleksidir.Enflamasyon aktivasyonu, mikrobiyal ve mikrobiyal olmayan uyaranlara yanıt veren NLR proteinleri tarafından aracılık edilir.NLR'ler arasında, NLRP3 en geniş uyaran dizisini algılar ve adaptif bağışıklığı arttırır.Bununla birlikte, antitümör bağışıklığındaki rolü bilinmemektedir.Bu nedenle, zayıf immünojenik melanom hücre hattı B16-F10'a karşı dendritik hücre aşılaması kullanarak bağışıklık yanıtında NLRP3 inflamasyonunun işlevini değerlendirdik.Nlrp3(-\/-) farelerinin aşılanması, hayvanları kontrol etmeye göre hayatta kalmada göreceli 4 kat iyileşmeye yol açtı.Bağışıklık, CD8(+) T hücrelerine bağlıydı ve bağışıklık özgüllüğü ve hafıza sergiledi.Nlrp3(-\/-) konaklarında artan aşı etkinliği, dendritik hücrelerdeki farklılıkları değil, miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerdeki (MDSC) farklılıkları yansıtmıştır.Nlrp3 MDSC'lerde ifade edilmesine rağmen, Nlrp3'ün yokluğu, T hücrelerini inhibe etmek için fonksiyonel kapasitelerini veya periferik lenfoid dokulardaki varlıklarını değiştirmedi.Bunun yerine, Nlrp3'ün yokluğu, konak farelerde bulunan tümörle ilişkili MDSC'lerin sayısında 5 kat azalmaya neden oldu.Evlat edinici transfer deneyleri de Nlrp3(-\/-) MDSC'lerin tümör bölgesine ulaşmada daha az verimli olduğunu göstermiştir.Anti-Gr-1 antikoru ile MDSC'lerin tükenmesi, tümör taşıyan vahşi tip farelerin hayatta kalmasını arttırdı, ancak Nlrp3 (-\/) farelerinin hayatta kalmamasını sağladı.Nlrp3'ün tümörlerde MDSC'lerin birikmesi ve dendritik hücre aşılamasından sonra antitümör T-hücre bağışıklığının inhibisyonu için kritik olduğu sonucuna vardık.Bulgularımız, Nlrp3 için antitümör bağışıklık yanıtlarını engellemede beklenmedik bir rol ortaya koyuyor ve Nlrp3 sinyalizasyonunu sınırlayarak antitümör aşılara yanıtı iyileştirmek için yeni yaklaşımlar öneriyor."}
{"_id":"15462523","text":"Doğal öldürücü (NK) hücreler, kanser tedavisi için ve potansiyel olarak şiddetli viral enfeksiyonlar için güçlü sitotoksik efektör hücrelerdir.Bununla birlikte, lenfositlerin sadece% 10'unu temsil ettikleri ve genellikle işlevsiz oldukları için hastanın kanından yeterli sayıda fonksiyonel olarak aktif NK hücresi elde etmek için teknik zorluklar vardır.Alternatif, greft-versus-host reaksiyonlarını önlemek için allojeneik T hücrelerinin tükenmesini gerektiren sağlıklı bir donörden hücreler elde etmektir.Klonal NK hücreli lenfoma hastalarından sitotoksik hücre hatları oluşturulmuştur.Bu hücreler kültürde IL-2 varlığında genişletilebilir.Bununla birlikte, NK-92 hücre hattı dışında, bilinen diğer altı NK hücre hattının hiçbiri tutarlı ve tekrarlanabilir bir şekilde yüksek antitümör sitotoksisite göstermemiştir.Sadece NK-92 hücreleri, spesifik tümör antijenlerini tanımak veya antikora bağımlı hücresel sitotoksisite yoluyla monoklonal antikor aktivitesini arttırmak için genetik olarak kolayca manipüle edilebilir.NK-92 ayrıca klinik yararı ve minimal yan etkileri olan ileri kanserli hastalara aşılanan tek hücre hattı ürünüdür."}
{"_id":"15476777","text":"Kanserli yaşlı ve zayıf hastalar, genellikle kemoterapi ile tedavi edilmesine rağmen, klinik çalışmalarda yeterince temsil edilmezler.FOCUS2'yi azaltılmış doz kemoterapi seçeneklerini araştırmak ve ileri kolorektal kanserli zayıf hastalarda sonuçların objektif tahminlerini aramak için tasarladık.YÖNTEMLER Tam doz kemoterapi için uygun görülmeyen daha önce tedavi edilmemiş ileri kolorektal kanserli hastalar için 61 İngiltere merkezinde açık, 2  2 faktöriyel bir deneme gerçekleştirdik.Kapsamlı sağlık değerlendirmesinden (CHA) sonra, hastalar levofolinat (A grubu); oksaliplatin ve fluorourasil (B grubu); capecitabin (C grubu); veya oksaliplatin ve capecitabin (D grubu) ile 48-h intravenöz fluorourasil ile rasgele atanmıştır.Tedavi tahsisi maskelenmedi.Başlangıç dozları standart dozların %80'i idi, 6 hafta sonra tam doza isteğe bağlı olarak yükseltildi.İki birincil sonuç önlemi şunlardı: progresyonsuz sağkalım (PFS) ile değerlendirilen oksaliplatin ([A vs B] + [C vs D]) ilavesi ve fluorourasilin capecitabine ([A vs C] + [B vs D]) ile değiştirilmesi, küresel yaşam kalitesinde (QoL) taban çizgisinden 12 haftaya değişiklikle değerlendirildi.Analiz, tedavi etme niyetiyle yapıldı.Temel klinik ve CHA verileri, yeni bir kompozit ölçüm, genel tedavi yardımcı programı (OTU) ile sonuçlara karşı modellenmiştir.Bu çalışma ISRCTN2121452 numarasıyla kayıtlıdır.FINDINGS 459 hastaya rastgele atanmıştır (A-C gruplarının her birine 115, D grubuna 114).Oksaliplatin ilavesinin hiçbir ilaveye karşı factoriyel karşılaştırması PFS'de bir miktar iyileşmeyi önerdi, ancak bulgu anlamlı değildi (ortalama 58 ay [IQR 33-75] vs 45 ay [28-64]; tehlike oranı 084, 95% CI 069-101, p=007).Fluorourasilin capecitabine ile değiştirilmesi küresel QoL'yi iyileştirmedi: Fluorourasil alan 124 hastanın 69'u (%56) küresel QoL'de iyileşme olduğunu bildirdi.Herhangi bir derece 3 veya daha kötü toksik etkiye sahip olma riski oksaliplatin ile anlamlı bir şekilde artmadı (83\/219 [38%] VS 70\/221 [32%]; p=017), ancak capecitabine ile florouracil ile karşılaştırıldığında daha yüksekti (88\/222 [40%] VS 65\/218 [30%]; p=003).Çok değişkenli analizde, daha az temel semptom (132 oranı, %95 CI 114-152 oranı), daha az yaygın hastalık (151, 105-219) ve oksaliplatin (057, 039-082) kullanımı daha iyi OTU'nun öngörülmesine neden olmuştur.INTERPRETATION FOCUS2, düşük başlangıç dozları da dahil olmak üzere uygun bir tasarımla, zayıf ve yaşlı hastaların randomize kontrollü bir çalışmaya katılabileceğini göstermektedir.Dengede, oksaliplatin içeren bir kombinasyon, PFS'nin birincil uç noktası karşılanmamasına rağmen, tek ajanlı floropirimidinlere tercih edildi.Capecitabine, florourasil ile karşılaştırıldığında QoL'yi iyileştirmedi.Kapsamlı temel değerlendirme, tedavi yararının objektif bir öngörücüsü olarak söz verir.FUNDING Cancer Research UK ve Tıbbi Araştırma Konseyi."}
{"_id":"15482274","text":"OBJEKTİF Ultrason görüntülemenin, standart palpasyon yöntemleriyle karşılaştırıldığında başarısız lomber delinme veya epidural kateterizasyon riskini azaltıp azaltmayacağını ve ultrason görüntülemenin travmatik prosedürleri, yerleştirme girişimlerini ve iğne yönlendirmelerini azaltıp azaltamayacağını belirlemek.DESIGN Sistematik inceleme ve randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi.DATA KAYNAKLARI Ovid Medline, Embasse ve Cochrane Merkez Denetimli Denemeler Kayıtları Mayıs 2012'ye kadar, dil veya yayın statüsü ile kısıtlama olmaksızın.Bir lomber delinme veya epidural kateterizasyonun performansında ultrason görüntülemeyi standart yöntemlerle (görüntüleme yok) karşılaştıran randomize çalışmalar tespit edildi.Toplam 1334 hasta ile SONUÇLAR 14 çalışma dahil edildi (674 hasta ultrason grubuna, 660 kontrol grubuna atandı).Beş çalışma lumbar ponksiyonlarını ve dokuz değerlendirilen epidural kateterizasyonları değerlendirdi.Ultrason grubunda yapılan 624 işlemin altısı başarısız oldu; kontrol grubundaki 610 prosedürün 44'ü başarısız oldu.Ultrason görüntüleme başarısız prosedürlerin riskini azalttı (risk oranı 0.21 (%95 güven aralığı 0.10 ila 0.43, P0.001).Lomber delinmelerde (risk oranı 0,19 (0,07 ila 0,56), P = 0,02) veya epidural kateterizasyonlarda (0,23 (0,09 ila 0,60), P = 0,03) alt grup analizi yapıldığında risk azalması benzerdi.Ultrason görüntüleme ayrıca travmatik prosedürler (risk oranı 0.27 (0.11 ila 0.67), P = 0.005), ekleme girişimlerinin sayısı (ortalama fark -0.44 (-0.64 ila -0.24), P0.001) ve iğne yönlendirmelerinin sayısı (ortalama fark -1.00 (1.24 ila -0.75), P0.001) riskini önemli ölçüde azaltmıştır.CONCLUSIONS Ultrason görüntüleme, başarısız veya travmatik lomber delinme ve epidural kateterizasyonların yanı sıra iğne ekleme ve yönlendirmelerin sayısını azaltabilir.Ultrason bu prosedürler için yararlı bir yardımcı olabilir."}
{"_id":"15488881","text":"Humoral bağışıklık, istilacı patojenlere karşı hem hızlı hem de uzun süreli antikor üretimine bağlıdır.Bu, uzamsal olarak farklı ekstrafoliküler plazmablast ve foliküler germinal merkez (GC) B hücre popülasyonlarının üretilmesiyle elde edilir, ancak B hücrelerine bu alternatif bölmelere yanıt veren sinyalleri tam olarak aydınlatılmamıştır.Burada, aktif B hücreleri tarafından aktive edilen G protein-çiftli reseptör Epstein-Barr virüs kaynaklı gen 2 (EBI2, aynı zamanda GPR183) ifadesinin, ekstrafoliküler bölgelere hareket etmeleri ve erken plazmablast yanıtlarının indüksiyonu için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Tersine, EBI2'nin regülasyonu B hücrelerinin foliküllerin merkezine erişmesini sağladı ve verimli GC oluşumunu artırdı.Bu nedenle EBI2, hızlı ve uzun süreli antikor yanıtlarını koordine etmek için çok önemli olan B hücresi göçüne daha önce karakterize edilmemiş bir boyut sağlar."}
{"_id":"15491308","text":"İnsan mezenkimal kök hücreleri (MSC'ler), kendi kendini yenileme ve çoklu dokulara farklılaşma yetenekleri nedeniyle terapötik potansiyele sahiptir.Bununla birlikte, senesans genellikle MSC'lerde in vitro kültürlendiğinde ortaya çıkar ve bu etkinin altında yatan moleküler mekanizmalar belirsiz kalır.Bu çalışmada, NAD-bağımlı protein deasetilaz SIRT1'in, hücre kültürünün geçişlerini artırdıktan sonra hem insan kemik iliği türevi MSC'lerde (B-MSC'ler) hem de adipoz doku türevi MSC'lerde diferansiyel olarak ifade edildiğini bulduk.Mercniviral shRNA kullanarak, erken geçişte insan MSC'lerinde SIRT1'in seçici bir şekilde devrilmesinin hücre büyümesini yavaşlattığını ve hücresel senesansı hızlandırdığını gösterdik.Tersine, SIRT1'in aşırı ekspresyonu, uzun süre in vitro kültüre maruz kalan B-MSC'lerde yaşlanmayı geciktirir ve hücreler adipojenik ve osteojenik potansiyelini kaybetmez.Ek olarak, p16 proteininin gecikmiş birikiminin SIRT1'in etkisinde olduğunu bulduk.Bununla birlikte, SIRT1 deasetilaz aktivitesinin aktivatörü olarak kullanılan resveratrol, sadece geçici olarak B-MSC'lerin çoğalmasını teşvik eder.Bulgularımız, SIRT1'in normal diploid hücrelerin yaşlanmasındaki rolünü anlamamıza yardımcı olacak ve insan MSC'lerinin yaşlanmasının önlenmesine katkıda bulunabilecek ve böylece MSC'lere dayalı doku mühendisliği ve terapilerinden yararlanabilecektir."}
{"_id":"15491404","text":"Sinaps, yapısı ve bileşimi, giriş sinyallerinin gücüne bağlı olarak hem olumlu hem de olumsuz olarak yeniden düzenlenmiş oldukça organize bir hücresel uzmanlıktır.Bu değişiklikleri düzenleyen mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır.Sinaps bileşenlerinin ve yapısının yeniden düzenlenmesi için makul bir lokus aktindir, çünkü sinapslar için hem sitoskeleton hem de iskele görevi görür ve hücresel sinyalleme ile iki yönlü olarak modüle edilen F-aktin ve G-aktin arasında dinamik bir dengede bulunur.F-aktin \/ G-aktin dengesini izlemek için yeni bir FRET tabanlı görüntüleme tekniği kullanarak, burada tetanik stimülasyonun fare hipokampal nöronlarının dendritik omurgalarında aktin dengesinin F-aktin'e doğru hızlı, sürekli bir kaymasına neden olduğunu gösteriyoruz.Bu, omurgaları genişletir ve postsinaptik bağlanma kapasitesini arttırır.Buna karşılık, uzun süreli düşük frekanslı stimülasyon dengeyi G-aktinine doğru kaydırır, bu da postsinaptik aktin ve yapının kaybına neden olur.Aktin'in bu çift yönlü düzenlenmesi, protein montajı ve demontajında aktif olarak yer alır ve çift yönlü sinaptik plastisite için bir substrat sağlar."}
{"_id":"15493354","text":"Son bulgular, mikroglianın sadece merkezi sinir sistemindeki (CNS) hastalık durumlarında işlev gördüğü kavramına meydan okuyor.CNS yaralanmasına, enfeksiyonuna veya patolojisine basitçe tepki vermek yerine, ortaya çıkan kanıtlar, mikroglianın CNS'nin yapısını şekillendirdiğini, nöronal devreyi ve ağ bağlantısını iyileştirdiğini ve plastisiteye katkıda bulunduğunu göstermektedir.Normal CNS'deki mikroglianın bu fizyolojik fonksiyonları gelişim sırasında başlar ve olgunluğa kadar devam eder.Burada, nöroinflamasyonun ötesinde mikroglia işlevleri için kavramsal bir çerçeve geliştiriyoruz ve hem patolojide hem de CNS'nin normal fizyolojisi için kritik olan mikroglia'daki sinyalleme ve iletişim motiflerinin zengin repertuarını tartışıyoruz."}
{"_id":"15512462","text":"OBEKTİF Preeklampsi öyküsü olan ve olmayan kadınlarda kanser insidansını karşılaştırmak.DESIGN Cohort çalışması.1964-76 döneminde Batı Kudüs'te üç büyük hastanede doğum yapan kadınların Kudüs perinatal çalışması.Partizanlar 37 033 kadın.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tüm kohort için kanser insidansı için ve çalışma girişinde primer olan kadınlar için yaş ayarlı ve çok değişkenli ayarlı tehlike oranları.SONUÇLAR Kanser preeklampsisi olan 91 kadında ve olmayan 2204 kadında gelişti (tehlike oranı 1.27, %95 güven aralığı 1.03 ila 1.57).Özellikle mide, yumurtalık epitelyumu, meme ve akciğer veya larinks olmak üzere bölgeye özgü kanser riski artmıştır.Mide, meme, yumurtalık, böbrek ve akciğer veya gırtlak kanseri insidansı, preeklampsi öyküsü olan çalışma girişinde primeparous kadınlarda artmıştır.Bir preeklampsi öyküsü, çeşitli bölgelerde genel kanser riski ve insidansındaki artışlarla ilişkilidir.Bu, bu popülasyonda preeklampsi ve kanserin gelişmesinde ortak olan çevresel ve genetik faktörlerle açıklanabilir."}
{"_id":"15521377","text":"Hücresel senansans, premalign hücrelerin proliferatif potansiyelini sınırladığı düşünülen kararlı bir hücre döngüsü tutuklama şeklidir [1].Senesans fenotipi ilk olarak 1961 yılında Hayflick ve Moorhead tarafından kültürde replikatif yorgunluk geçiren insan fibroblastları üzerine tanımlanmıştır [2].Senesansın, hücresel hasar veya stresin çeşitli formlarına yanıt olarak farklı hücre tiplerinde tetiklenebileceği gösterilmiştir (incelemek için bkz [1]).Önemli olarak, senescence uzun yıllar boyunca bir doku kültürü fenomeni olarak kınanırken, son vivo çalışmalarında hücresel senescence'in tümöre karşı güçlü bir arıza emniyet mekanizmasını temsil ettiğini ve bazı antikanser ajanlarının sitotoksisitesine katkıda bulunduğunu göstermiştir (bkz.İlginçtir ki, yaşlı hücreler belirli yaşlı veya hasarlı dokularda da gözlemlenmiştir ve yaşlanma kontrol noktalarının dokuların rejeneratif rezervini ve organizma yaşlanmasını etkileyebileceğine dair artan kanıtlar vardır [8-11].Bununla birlikte, senesans, kimyasal olarak indüklenen karaciğer hasarına yanıt olarak fibrotik yara izi gibi akut yaralanma formlarına patolojik tepkileri sınırlayarak organ bakımı üzerinde de olumlu etkilere sahip olabilir [12].Geçtiğimiz yıllarda yaşlı hücrelerin sayısız sitokin ve büyüme faktörü salgılayarak çevreleriyle iletişim kurabildikleri de gösterilmiştir.İlginç bir şekilde, bu \"duyarlılık ilişkili salgı fenotipi (SASP)\", tümör inisiyasyonu ve bakımı ile ilgili çift kenarlı bir kılıç gibi görünmektedir: i) Bir yandan, SASP'nin tümöre karşı pro-tümörijenik etkilere sahip olabileceği gösterilmiştir.Deneysel bir sistemde, yaşlılık mesenkimal hücrelerin, çevreleyen meme kanseri hücrelerinin tümörojenikliğini artırabileceği gösterilmiştir [13].ii) Benzer şekilde, SASP'nin yaşlı organ sistemlerinde dönüştürülmüş hücre klonlarının seçimini arttırması mümkündür.Transforme olmayan hücrelerin proliferatif rekabetinin kaybının lösemogenezi hızlandırabileceği gösterilmiştir [14].SASP tarafından sitokinlerin anormal salgılanmasının ve büyüme faktörlerinin bu süreci yaşlı ve kronik olarak organ sistemlerinde hızlandırıp hızlandıramayacağı görülecektir.iii) Pro-tümörik yönünün aksine, SASP'nin anti-tümör etkileri de olabilir.Son zamanlarda yapılan bir çalışma, mozaik karaciğer kanseri fare modelinde p53 indüklenmiş senesans aktivasyonunun, inflamatuar sitokinlerin bir upregülasyonunun ve tümör hücre temizliğine yol açan doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının aktivasyonunun [15] olduğunu göstermiştir.iv) SASP'nin anti-tümör aktivitelerine sahip olabileceği konusunda daha fazla destek veren bir dizi yeni makale, SASP'nin bileşenlerinin bir otoregülatör geri besleme döngüsü döngüsü [16,17] yoluyla senescence hücre döngüsü tutuklanmasını stabilize edebildiğini veya tümör hücrelerinin apoptozunu indüklediğini göstermiştir [18].Tümörigenezi üzerindeki etkilerine ek olarak, SASP doku yaşlanmasını da etkileyebilir.Yaşlanan telomer işlevsiz fareler üzerine yapılan çalışmalar, telomer işlev bozukluğuna yanıt olarak SASP'nin in vivo aktivasyonu için doğrudan deneysel kanıtlar sağlamıştır [19].İlginçtir ki, bu in vivo SASP, kök hücre farklılaşmasında (hematopoiesis'in lenfopoiesis'te azalmaya ve miyelopoiesis'in geliştirilmesine doğru kayması) aynı zamanda insan yaşlanmasının karakteristik belirtileri olan değişikliklere neden oldu.Şekil 1.Farklı hücresel stresler telomer kısalması, DNA hasarı ve onkogen aktivasyonu da dahil olmak üzere senansans oluşumuna neden olabilir.Tümör hücrelerinin duyarlılığı ...Yaşlanma ve kanserojenezde SASP'nin olası birçok rolü ışığında, SASP'yi kontrol eden düzenleyici yolların deşifre edilmesi son derece önemli görünmektedir.Güncel bir yayında, Bhaumik et al.IL-6 ve IL-8'in sekresyonunu olumsuz olarak düzenleyen 2 mikroRNA (miR-146a\/b) tespit ettiler - SASP'dan ikisi [20].Yazarlar, bu mikroRNA'ların, kalıcı bir hücre döngüsü tutuklaması kurulduktan birkaç gün sonra, yaşlanmanın geç aşamalarında yukarı doğru düzenlendiğini göstermektedir.İlginçtir ki, inhibitör miR'ler güçlü bir SASP gösteren ancak zayıf bir SASP ile karakterize edilen hücre hatlarında bulunmayan hücre hatlarının senescencesinde en güçlü şekilde yukarı düzenlenmiştir.Yazarlar, miRs 146a ve b'nin yaşlanan hücrelerde SASP'nin aşırı aktivasyonunu engelleyen olumsuz bir geri besleme döngüsünde çalıştığını gösteren yeni bir kavram önermektedir.Yazarlar, bu negatif geri besleme döngüsünün aktivasyonunun IL-1 reseptörü, IRAK-1 ve NFB sinyalizasyonunu içerdiğini ve miRs-146a ve b'nin yukarı düzenlenmesine yol açtığını öne süren bazı başlangıç verileri sunar.Bu önerilen geri besleme döngüsünün SASP'nin aşırı aktivasyonunu bastırdığına dair doğrudan bir kanıt, gelecekteki çalışmalarda gösterilmeye devam etmektedir.Yazarlar, IL-1-reseptör sinyallemesinin tıkanmasının hem miRs-146a hem de b'nin hem de Il-6 salgılanmasını önlediğini göstermektedir.Yeni konseptlerini doğrulamak için, miRs-146a ve b'nin seçici bir blokajının SASP'nin aşırı aktivasyonuyla sonuçlandığını göstermek önemlidir.Bhaumik ve ark.IL-6 ve IL-8 ifadesini SASP içinde kontrol etmek için mir-146a\/b'yi merkezi oyuncular olarak yerleştirir.MikroRNA'lar ortaya çıkan terapötik hedeflerdir, çünkü ifade seviyeleri anagomirlerin kullanımıyla etkili bir şekilde modüle edilebilir (örneğin [21]'e bakınız).Ayrıca, mikroRNA ekspresyonunu artırmak için, mikroRNA'lar in vivo hücrelerine teslim edilebilir (örneğin bkz [22]).Bu nedenle, mir-146 inhibisyonunun tümörigenezi üzerindeki etkisini ve ilgili fare modellerinde yaşlanmayı işlevsel olarak test etmek ilginç olacaktır.Bu tür çalışmalar özellikle ilgi çekici olacaktır, çünkü son çalışmalar yaşlı hücreler tarafından IL-6 salgılanmasının bir otokrin döngü [17] yoluyla senses tepkisini başlatmak ve sürdürmek için ilgili olduğunu göstermiştir.MiR-146'nın azaltılması, yaşlanma programını stabilize etmesi ve malign dönüşüm riskini azaltması gereken yaşlı hücrelerde IL-6 seviyelerini artırabilir.Ayrıca, mir-146 a\/b'nin azaltılmasının IRAK1 üzerinden NfB aktivasyonunu artıracağı tahmin edilebilir.NfB, çeşitli inflamasyon ilişkili genlerin ekspresyonunu modüle ederken, bu da doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından yaşlılık tümör hücrelerinin temizlenmesinin artmasına yol açabilir.Bununla birlikte, yaşlı hücreler tarafından salgılanan Il-6'nın çevredeki hücreler için bir mitojen olarak da hareket edebileceğinden ve böylece potansiyel olarak kötü huylu dönüşüm riskini artırabileceğinden söz edilmelidir [13,17].SASP modülasyonundaki işlevinin yanı sıra, miR-146'nın BRCA1 ve BRCA2 tümör baskılayıcılarının mRNA'larını hedef aldığı da bildirilmiştir.Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, olgun mikroRNA'nın daha fazla işlenmesine ve salınmasına yol açan miR-146'daki G'den C'ye polimorfizm, meme kanserinin erken bir başlangıcını tahmin edebilir [23].Birlikte ele alındığında, Bhaumik et al.SASP'nin aktivasyonunu kontrol eden gen düzenleyici mekanizmalarla ilgilenen ilginç yeni bir araştırma alanı açar.SASP'nin tümör ilerlemesinin modüle edilmesinde, hasarlı hücrelerin bağışıklık gözetiminde ve senescence tutuklanmasının stabilizasyonunda çeşitli rolleri göz önüne alındığında, yaşlanma ve kanser sırasında SASP düzenleyici yolların etkisini analiz etmek büyük ilgi görecektir."}
{"_id":"15541119","text":"Antikanser ajanları, üretebilecekleri tümör büzülme miktarına dayanarak antitümör aktivitelerinin araştırıldığı bir süreçten geçerler.1970'lerin sonlarında, Uluslararası Kanserle Mücadele Birliği ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO), tümör yanıt değerlendirmesinin kodlanması için belirli kriterler getirdi.1994 yılında, klinik kanser araştırmalarında yer alan çeşitli kuruluşlar, bu yanıt değerlendirme kriterlerinin deneyim ve bilgileri temelinde gözden geçirilmesini üstlenmek için bir araya geldi.Birkaç yıl süren yoğun tartışmalardan sonra, yeni kılavuzlar hazır ve önceki WHO kriterlerinin yerini alacaktır.Bu girişime paralel olarak, katılımcı gruplardan biri, tepki oranlarının normal iki boyutlu yaklaşım yerine tümör lezyonlarının tek boyutlu ölçümünden türetilebileceği bir model geliştirdi.Bu yeni konsept, Katı Tümörler (Recist) Grubu'ndaki Yanıt Değerlendirme Kriterleri tarafından büyük ölçüde doğrulanmış ve mevcut kılavuzlara entegre edilmiştir.Bu özel makale, yanıt değerlendirmenin çeşitli amaçlarını açıklığa kavuşturmak için bazı felsefi arka plan sağlar.Hedef lezyon (ölçülmek üzere) ve hedef dışı lezyonlarla karakterize olan mevcut tüm lezyonların kombine bir değerlendirmesinin, tedaviye genel bir yanıtı tahmin etmek için kullanıldığı bir model önermektedir.Tümör lezyonlarını değerlendirme yöntemleri daha iyi kodlanmıştır.Yanıt değerlendirmesinin diğer tüm yönleri, uygun olduğunda tartışılmış, gözden geçirilmiş ve değiştirilmiştir."}
{"_id":"15548965","text":"İyonotropik glutamat reseptörü (iGluR) alt birimleri, agonist bağlanma etki alanından (ABD) önce gelen ve alt birim oligomerizasyona katılan büyük bir N-terminal etki alanı (NTD) içerir.NMDA reseptörlerinde (NMDAR'larda), NR2A ve NR2B alt birimlerinin NTD'leri de endojen inhibitör Zn(2+) iyonu için bağlanma bölgeleri oluşturur.Bu allosterik bölgeler ayrıntılı olarak karakterize edilmiş olsa da, NTD'lerin inhibisyonunu teşvik etmek için reseptörün geri kalanıyla iletişim kurduğu moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, ABD dimer arayüzünü, NTD'ler ile kanal kapısı arasındaki bağlantıya izin veren önemli bir yapısal belirleyici olarak tanımlıyoruz.Bu arayüzün gücü, NMDAR'ların başka bir allosterik modülasyonu olan proton inhibisyonunu da kontrol eder.Böylece ABD dimer arayüzündeki konformasyonel yeniden düzenleme, tüm iGluR alt ailelerinde korunmuş bir anahtar mekanizma gibi görünmektedir, ancak farklı işlevleri yerine getirmek için evrimleşmişlerdir: AMPA ve kainat reseptörlerinde hızlı duyarsızlaşma, NMDAR'larda allosterik inhibisyon."}
{"_id":"15559582","text":"İyi huylu ve kötü huylu meme hastalığı olan menopoz öncesi ve postmenopozal kadınlarda yapılan karşılaştırmalı bir çalışmada, dolaşımdaki plazma prolaktin ve lipid konsantrasyonlarında bir takım farklılıklar gözlenmiştir.Plazma lipidleri, fosfolipidler, trigliseritler, kolesterol ve serbest yağ asitlerinin hepsi ameliyattan önce meme kanseri hastalarından elde edilen kanda daha yüksekti.HDL-Kolesterol düzeyleri bu hastalarda önemli ölçüde daha düşüktü.Bu farklılıklar, hasta grupları menopoz durumuna göre alt bölümlere ayrıldığında kaldı.Plazma prolaktin konsantrasyonlarının kanserli olmayan hastalara kıyasla kanserde daha yüksek olduğu, bu etkinin menopoz öncesi hastalardan daha belirgin olduğu bulunmuştur.İnvazif veya kötü farklılaşmış hastalığı olan premenopozal hastalar, invazif olmayan hastalığa sahip olanlardan önemli ölçüde daha yüksek prolaktin seviyelerine sahipti.Plazma prolaktin ile lipid fraksiyonlarından herhangi biri arasında herhangi bir korelasyon bulunmadı."}
{"_id":"15561961","text":"Hiperkolesterolemi, endotelyum bağımlı vasküler gevşemelerdeki bozukluklarla ilişkilidir.Paradoksal olarak, nitrojen oksitlerinin endotel üretimi, hiperkolesteroleminin erken aşamalarında artar.Önceki çalışmalar, oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL) endotel nitrik oksit sentaz ekspresyonu (ENOS) üzerinde hem uyarıcı hem de inhibitör etkilere sahip olduğunu ve bu etkiyi modüle edebilen oksitlenmiş LDL'nin bir bileşeni olarak lisofosfatidil kolin (LPC) üzerine odaklandığını göstermiştir.Oksitlenmiş LDL'nin bir başka biyolojik olarak aktif bileşeni, linoleik asidin oksitlenmiş bir formu olan 13-hidroperoksioktadecadienoik asittir (13-HPODE).Bu çalışmanın amacı, HPODE'nin sığır aort endotel hücrelerinde (BAEC'ler) eNOS'un ekspresyonu üzerindeki etkisini belirlemekti.HPODE ile endotelyal hücrelerin yirmi dört saatlik tedavisi, Kuzey analizi tarafından değerlendirilen eNOS mRNA seviyelerinde doza bağlı bir artışa neden oldu.Zaman tepkisi çalışmaları, HPODE tedavisinin 12 ve 24 saatlerindeki eNOS mRNA seviyelerini önemli ölçüde arttırdığını göstermektedir. eNOS mRNA seviyelerindeki artışla birlikte, 20 mikroM HPODE tedavisi, eNOS protein içeriğini ve enzim aktivitesini önemli ölçüde artırmıştır.Nükleer çalışma, enos geninin transkripsiyon oranının, kontrol kültürlerine kıyasla HPODE tedavisinden 4 saat sonra önemli ölçüde yükseldiğini göstermiştir.Ayrıca, aktinomisin D çalışmaları, eNOS mRNA'nın yarılanma ömrünün HPODE tedavisi ile 6 saatten 12 saate çıkarıldığını göstermiştir.Böylece, HPODE-indüklenmiş yukarı-düzenleme eNOS ifadesinin hem transkripsiyonel hem de posttranskripsiyonel mekanizmalar tarafından aracılık edilir.Bu gözlemler, endotelyal hücrelerin hiperkolesteroleminin erken aşamalarında enos ekspresyonunu artırarak oksidatif yaralanmayı telafi etmeye çalışabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"15570691","text":"Siklin bağımlı kinazların aktivasyonu 4 ve 6 (cdk4\/6) glioblastoma multiforme (GBM) tümörlerinin çoğunda meydana gelir ve küçük molekül inhibitörlerinin gelişimi için umut verici bir moleküler hedefi temsil eder.Mevcut çalışmada, çeşitli GBM hücre hatlarının ve ksenograftların moleküler determinantlarını ve in vivo yanıtını bir cdk4\/6 özgül inhibitörü olan PD-0332991'e araştırdık.PD-0332991'in GBM hücre hatlarının bir paneline karşı in vitro testi, diğer genetik lezyonlardan bağımsız olarak 16 retinoblastoma proteininin (Rb) her birinde güçlü bir G(1) hücre döngüsü durması ve senesans indüksiyonu ortaya çıkardı, oysa Rb'nin homozigot inaktivasyonuna sahip 5 hücre hattı tedaviye tamamen dirençliydi.Rb ifadesinin kısa saç tokası RNA tükenmesi, GBM hücrelerinin PD-0332991'e direncini sağladı ve cdk4\/6 inhibisyona duyarlılık için Rb gereksinimini daha da gösterdi.PD-0332991'in kan-beyin bariyerini verimli bir şekilde geçtiği ve temozolomid ile ilk tedaviden sonra tekrarlayanlar da dahil olmak üzere intrakraniyal GBM ksenograft tümörlerinin büyümesini baskılamada son derece etkili olduğu kanıtlanmıştır.Dikkat çekici bir şekilde, PD-0332991 alan hiçbir fare, tedavi sırasında hastalığın ilerlemesi sonucunda ölmedi.Ek olarak, PD-0332991 ve radyasyon terapisinin kombinasyonu, her iki terapiye kıyasla hayatta kalma yararının önemli ölçüde artmasına neden oldu.Toplamda, sonuçlarımız PD-0332991'in yeni teşhis edilen ve tekrarlayan GBM'ye karşı klinik deneme değerlendirmesini desteklemektedir ve Rb durumunun bu tedaviden potansiyel faydanın birincil belirleyicisi olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"15570962","text":"Prostat ve meme kanseri riski ile aday genlerdeki ortak genetik varyasyonlar arasında bir ilişki arayışında olan çok ırklı bir kohort (MEC) içindeki iki büyük iç içe geçmiş vaka kontrol çalışmasında şu anda alınan haplotip etiketli tek nükleotid polimorfizmleri (htSNP'ler) seçmek için bir yaklaşım tanımlıyoruz.MEC'deki 5 etnik grubun her birinden rastgele seçilen 70 kontrol konusunun ön örneğine dayanarak, bir aday genin içindeki ve çevresindeki her 3-5 kb'lik bir SNP'yi genotiplendirdikten sonra Excoffier-Slatkin E-M algoritmasının bir varyantını kullanarak haplotip frekanslarını tahmin ediyoruz.Bir aday htSNPS kümesinin performansını değerlendirmek için (çok daha büyük vaka kontrol örneğinde genotiplenecek olan) yukarıda tahmin edilen haplotip frekanslarını tedavi ediyoruz ve bir birey tarafından taşınan ortak haplotiplerin kopyalarının sayısının belirsizliğinin resmi bir hesaplamasını gerçekleştiriyoruz, bu hesaplamayı bir kararlılık katsayısı olarak özetliyoruz, R2h.Belirli bir boyuttaki htSNPS'nin bir aday kümesi, ortak haplotipler üzerinde R2h'nin minimum değerini en üst düzeye çıkarmak için seçilir, h."}
{"_id":"15578265","text":"Çeşitli kanıtlar, tip 1 diyabette bağırsak mikrobiyomu için bir rol olduğunu göstermektedir.Diyabete eğilimli kemirgenlerin probiyotikler veya antibiyotiklerle tedavisi, bozukluğun gelişmesini önler.Diyabete eğilimli kemirgenler de sağlıklı kemirgenlere kıyasla belirgin bir şekilde farklı bağırsak mikrobiyomlarına sahiptir.Tip 1 diyabet için yüksek genetik risk taşıyan çocuklarda yapılan son çalışmalar, hastalık için otoimmünite geliştiren çocuklar ile sağlıklı kalanlar arasında bağırsak mikrobiyomunda önemli farklılıklar olduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, otoimmün ve sağlıklı çocuklar arasındaki mikrobiyom bileşimindeki farklılıklar, mikrobiyom bileşimi, özellikle diyet ve coğrafya üzerindeki güçlü çevresel etkiler nedeniyle tüm çalışmalarda tutarlı değildir.Mikrobiyom bileşiminin şaşırtıcı faktörlerini kontrol etmek, hastalıkla bakteriyel ilişkileri ortaya çıkarır.Örneğin, coğrafyanın sınırlı olduğu tek bir Fin kentinden gelen bir insan kohortunda, baskın bir bakteri türü olan Bacteroides dorei ve tip 1 diyabet arasında güçlü bir ilişki keşfedildi (Davis-Richardson et al.Ön Mikrobiol 2014;5:678).Bunun ötesinde, son DNA metilasyon analizleri bağırsak mikrobiyomunun kapsamlı bir epigenetik analizinin garanti edilebileceğini göstermektedir.Bu çalışmalar, yağ ve gluten bakımından yüksek ve dirençli nişastanın düşük olduğu bir diyetin bağırsak disbiyozunun birincil sürücüsü olabileceği test edilebilir bir model önermektedir.Bu disbiyoz, bağırsak bakterileri tarafından bütirat üretiminin eksikliğine neden olabilir ve bu da, otoimmünitenin ardından geçirgen bir bağırsağın gelişmesine yol açar.Butirat üretimindeki bu değişikliklerden sorumlu bakteri topluluğu dünya çapında değişebilir, ancak Bacteroides cinsinin bakterilerinin önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir."}
{"_id":"15600979","text":"EMSY, BRCA2 yolunu sporadik meme\/ovarya kanserine bağlar.Kromatin \/ transkripsiyon düzenlemesinde yer alan BRCA2 N-terminal etki alanına bağlanan bir nükleer proteini kodlar, ancak sporadik olarak amplifiye edildiğinde \/ aşırı eksprese edildiğinde, artan EMSY seviyesi BRCA2 transaktivasyon potansiyelini bastırır ve kalıtsal meme \/ ovarya kanserinin gelişiminde BRCA2 mutasyonlarının aktivitesini taklit ederek kromozomal kararsızlığa neden olur.Kromatin \/ transkripsiyon düzenlemesine ek olarak, EMSY DNA hasarı yanıtında da rol oynayabilir, DNA hasarı \/ onarımının kromatin bölgelerinde lokalizasyon yeteneği ile önerilebilir.Bu, EMSY overexpression'un DNA-damage replikasyonu\/checkpoint ve rekombinasyon\/onarımda BRCA2'yi de repressleyebileceğini ima eder, aynı zamanda etkileşim halindeki proteinleri gerektiren koordine süreçler: PALB2, BRCA2'nin ortağı ve lokalizörü; RPA, replikasyon\/checkpoint proteini A; ve RAD51, ayrılmaz rekombinasyon\/onasyon enzimi.Burada, iyi karakterize edilmiş bir rekombinasyon \/ onarım tahlil sistemi kullanarak, EMSY seviyesindeki hafif bir artışın, transkripsiyonel girişim \/ baskıdan bağımsız olarak bu iki işlemi gerçekten bastırabileceğini gösteriyoruz.EMSY, RPA ve PALB2'nin hepsi aynı BRCA2 bölgesine bağlandığından, bu bulgular aşağıdaki senaryoyu daha da desteklemektedir: (a) EMSY amplifikasyonu, en azından RPA ve PALB2'yi aşırıya kaydırarak, BRCA2 \/ RAD51 kompleksini DNA hasarı ve replikasyon \/ transkripsiyon alanlarında sakatlayarak ve (b) BRCA2 \/ RAD51, bu süreçleri en az EMS kullanarak koordine edebilir, bu işlemleri koordine edebilir.Bunun, hücre bölünmesi, hayatta kalma, ölüm ve insan hastalıkları için bir DNA onarım sistemi yerine kontrol noktası olarak tasarlanan yeni bir rekombinasyon mekanizması için etkilerini tespit etmek için nasıl olabileceğinin moleküler ayrıntılarını kapsamlı bir şekilde tartışıyoruz, buna kanser yatkınlığının doku özgüllüğü de dahil, bu da hedeflenen terapi ve önleme hakkındaki düşüncemizi yenileyebilir."}
{"_id":"15615957","text":"UNLABELED Meyve ve sebze tüketimi, çeşitli koruyucu antioksidanlar, karotenoidler ve fitobesinlere atfedilen yararlı etkilerle kanser ve kardiyovasküler hastalıklar da dahil olmak üzere kronik hastalıkların riski ile ters olarak ilişkilendirilmiştir.Bu çalışmanın amacı, serum antioksidan ve folat durumu, plazma homosistein seviyeleri ve oksidatif stres ve DNA hasarı için işaretleyiciler üzerine karışık meyve ve sebze sularından (Juice Plus + R) susuz konsantrelerle takviyenin etkisini belirlemekti.Japon denekler (n=60; yaş 27.8 yrs; BMI 22.1) çift kör plasebo kontrollü bir çalışmaya katılmak için işe alındı ve cinsiyet, yaş, BMI ve sigara içme durumu için eşleşen 30 kişilik 2 gruba randomize edildi (39 erkek, 22 sigara içen; 21 kadın, 13 sigara içen).Deneklere, karışık meyve ve sebze suyu konsantreleri içeren kapsüllenmiş takviyeler veya 28 gün boyunca eşleşen bir plasebo verildi, anahatta toplanan kan ve idrar örnekleri, analitik test için 14. ve 28. gün.Plasebo ile karşılaştırıldığında, 28 günlük takviye serum beta-karoten 528% (p0.0001), likopen 80.2% (p0.0005) ve alfa tokoferol 39.5% (p0.0001) konsantrasyonunu önemli ölçüde artırdı.Serum folat % 174,3 (p0.0001) artmış ve plazma homosisteininde -19,9 (p0.03) oranında bir azalma ile ilişkili bulunmuştur.Taban çizgisi ile karşılaştırıldığında, oksidatif stres ölçümleri serum lipid peroksitlerin -%10,5 (p0.02) ve idrar 8OHdG'nin -%21,1 (p0.02) azalmasıyla azaldı.Sigara içenlerin verilerinin sadece 28 günlük aktif takviyeden sonra (n=17) değerlendirilmesi karşılaştırılabilir değişiklikler gösterdi.SONUÇ Diyet modifikasyonunun yokluğunda, meyve ve sebze suyu konsantre kapsülleri ile takviye, fitobesinlerin oldukça biyoyararlanabilen bir kaynağı olduğunu kanıtladı.Oksidatif stres belirteçleri azalırken, önemli antioksidanlar hastalık riskinin azalmasıyla ilişkili arzu edilen seviyelere yükseltildi ve folat durumu homosisteinde eş zamanlı bir azalma ile iyileşti ve bu faydalar sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde benzer bir ölçüde meydana geldi."}
{"_id":"15655418","text":"Uzun süreli hafıza ve sinaptik plastisitenin aktif sinapslarda yeni proteinlerin sentezini gerektirdiği düşünülmektedir.Drosophila Orb2 dahil olmak üzere RNA bağlayıcı proteinlerin CPEB ailesi bu süreçte dahil edilmiştir.Bu moleküllerin hafıza oluşumunu düzenlediği kesin mekanizma ancak çok iyi anlaşılamamıştır.Gen hedefleme ve bölgeye özgü transgenezi, uzun süreli hafıza oluşumundaki rolünü araştırmak için özellikle endojen orb2 genini değiştirmek için kullandık.Orb2A ve Orb2B izoformlarının her ikisi de gerekli olsa da bellek oluşumunda farklı işlevlere sahip olduğunu gösteriyoruz.Bu iki izoform ortak glutamin bakımından zengin ve RNA bağlayıcı etki alanlarına sahiptir, ancak Orb2A benzersiz olarak eski ve Orb2B'yi gerektirir.Ayrıca Orb2A'nın hem glutamin açısından zengin bölgesine hem de nöronal aktivitesine bağlı bir şekilde Orb2 komplekslerini indüklediğini gösteriyoruz.Orb2B'nin, belirli mRNA'ların taşınmasını ve\/veya tercümesini düzenlemek için geleneksel bir CPEB olarak hareket etmesini, Orb2A'nın ise belleğin devam etmesi için gerekli olan kararlı Orb2 komplekslerini oluşturmak için alışılmadık bir şekilde hareket etmesini teklif ediyoruz."}
{"_id":"15657779","text":"Beyindeki rakipsiz boşluk bağlantı hemikanallarının ekspresyonu ve olası işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Ortaya çıkan kanıtlar, boşluk bağlantı hemikanallarının astrositlerde tek başına fonksiyonel kanallar olarak hareket edebileceğini göstermektedir.İmmünositokimya, boya alımı ve HPLC ölçümleri ile, in vitro astrositlerin sağlam glutamat ve aspartat effluxuna aracılık edebilen fonksiyonel hemikanalları eksprese ettiğini gösteriyoruz.Fonksiyonel hemikanallar, hücre dışı lucifer sarısının (LY) nominal divalent katyonsuz çözeltide (DCFS) astrositlere geçişi ve bu geçişi boşluk bağlantı bloke edici ajanlarla engelleme yeteneği ile doğrulandı.DCFS'de glutamat \/ aspartat salınımı (veya LY yüklemesi) çok değerli katyonlar (Ca2+, Ba2+, Sr2+, Mg2+ ve La3+) ve boşluk bağlantı bloke edici ajanlar (karbenoksol, oktanol, heptanol, flufenamülsel asit ve 18alfa-glisiretinik asit) ile bloke edildi.Hemichannels aracılığıyla glutamat efflux'a da büyük ölçüde azaltılmış glutamat alımı eşlik etti.Bununla birlikte, DCFS'deki glutamat salınımı, glutamat taşıyıcısının tersine çevrilmesiyle önemli ölçüde aracılık etmedi: serbest bırakma doymadı ve glutamat taşıyıcı blokerler tarafından engellenmedi.DCFS'deki kontrol deneyleri, hacime duyarlı anyon kanalları, P2X7 pürinerjik reseptör gözenekleri veya genel pürinerjik reseptör aktivasyonu ile glutamat salınımını engelledi.BAPTA-AM veya tapsigargin tarafından hücre içi Ca2+ seferberliğinin engellenmesi, DCFS'de glutamat salınımını engellemedi.Divalent katyon giderme, karbenoksol tarafından bloke edilen bozulmamış CNS beyaz maddesinden (akut olarak izole optik sinir) glutamat salınımını da indükledi ve situdaki fonksiyonel hemikanalların varlığını düşündürdü.Sonuçlarımız, astrosit hemikanalların normal ve patolojik beyin fonksiyonu için çıkarımlarla hücre dışı glutamat seviyelerini etkileyebileceğini göstermiştir."}
{"_id":"15659108","text":"Rad52, ayrık onarım yolları sırasında replikasyon proteini A (RPA) ile bağlanan tamamlayıcı DNA ipliklerinin tavlanmasını teşvik eder.Burada, insan Rad52'nin (hRad52) ssDNA-hRPA komplekslerinin tavlamasıyla etkileşime girdiği ve aracılık ettiği mekanizmayı araştırmak için DNA substratlarına dahil edilen iki floresan boya arasında bir floresan rezonans enerji aktarımı (FRET) kullandık.İnsan Rad52 bağlı ssDNA veya ssDNA-hRPA kompleksi iki, konsantrasyona bağlı modlarda.Düşük hRad52 konsantrasyonlarında, ssDNA protein halkasının çevresine sarılırken, daha yüksek protein konsantrasyonlarında, ssDNA birden fazla hRad52 halkası arasında gerildi.hRad52 ile tavlama, her bir tamamlayıcı DNA ipliği veya her bir ssDNA-hRPA kompleksi hRad52 tarafından sarılmış bir konfigürasyonda bağlandığında en verimli şekilde meydana geldi, bu da homoloji arama ve tavlamanın iki hRad52-ssDNA kompleksi aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürdü.Vahşi tip proteinin aksine, hRad52(RQK\/AAA) ve hRad52(1-212) proteinini bağlama yeteneği zayıf olan mutantlar, ssDNA'ya bağlanmak için hRPA ile rekabet ettiler ve hRPA aracılı dubleks destabilizasyona karşı koyamadılar."}
{"_id":"15669393","text":"Sınırlı perinatal \"zaman penceresi\" sırasında gelişmekte olan beyinde östrojen reseptörlerinin (ER) geçici aktivasyonu, üreme fonksiyonunun ve cinsel davranışın nöral kontrolünün defeminizasyonunun önemli bir mekanizması olarak kabul edilir.İki ana ER izoformu, alfa ve beta, yumurtalık döngüsünü ve cinsel davranışı yöneten sinir devrelerinde bulunur.Oldukça seçici ER agonistleri kullanarak, bu çalışma, bireysel ER izoformlarının östrojene bağımlı defeminizasyon sürecine farklı katkıları için ilk kanıtları sağlar.Eralfanın dişi sıçanlarda yenidoğan aktivasyonu, yetişkinlikte döngüsel yumurtalık aktivitesinin ve kadın cinsel davranışının ortadan kaldırılmasıyla sonuçlandı.Bu etkiler, anteroventral periventriküler (AVPV) ve preoptik alanın (SDN-POA) cinsel dimorfik çekirdeğinin morfolojisindeki erkek benzeri değişikliklerle ve ayrıca östrojen aracılı cinsel alıcılığa karşı kırılma ile ilişkilidir.ERbeta-seçici bir agoniste maruz kalma, kalıcı östrusa neden oldu ve hipotalamik gonadotropin \"deprem jeneratörü\" AVPV üzerinde güçlü bir feminenleştirici etkiye sahipti.Bununla birlikte, neonatal ERbeta aktivasyonu, kadın cinsel davranışını, östrojenlere yanıt vermeyi ve davranışsal olarak ilgili SDN-POA'nın morfometrik özelliklerini değiştiremedi.Bu nedenle, kadın üreme fonksiyonunun kontrolünde yer alan birkaç beyin bölgesinde eş-var olsa da, ER izoformları yenidoğan cinsiyete özgü beyin organizasyonu sırasında farklı ve muhtemelen sinerjik olmayan kimyasal sinyaller iletir."}
{"_id":"15678772","text":"OBJEKTİF Bebeklik döneminde düşük dozda iyonize radyasyona maruz kalmanın yetişkinlikte bilişsel işlevi etkileyip etkilemediğini belirlemek.DESIGN Population tabanlı kohort çalışması.İsveç'i kuruyoruz.1930-59 döneminde 18 aydan önce kutanöz hemanjiyom için radyasyon alan 3094 erkek.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Beynin ön ve arka kısımlarına radyasyon dozu ve bilişsel testlere (öğrenme yeteneği, mantıksal akıl yürütme, mekansal tanıma) ve liseye devam etmeye dayanan 18 veya 19 yaşlarında doz ve entelektüel kapasite arasındaki ilişki.SONUÇLAR Liseye giden erkek çocukların oranı, beynin hem ön hem de arka kısımlarına artan radyasyon dozlarıyla, 250 mGy alanlarda yaklaşık %17'ye maruz kalmayanlarda yaklaşık %32'den azaldı.Frontal doz için çok değişkenli oran oranı 0.47 (%95 güven aralığı 0.26 ila 0.85, trend 0.003 için P) ve posterior doz için 0.59 (0.23 ila 1.47, 0.0005) idi.Negatif doz-yanıt ilişkisi, öğrenme yeteneği ve mantıksal akıl yürütme için üç bilişsel test için de belirgindi, ancak mekansal tanıma testi için değildi.Bebeklik döneminde beyne iyonlaştırıcı radyasyonun düşük dozları yetişkinlikte bilişsel yetenekleri etkiler."}
{"_id":"15692098","text":"Hutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS), aşırı kısa boy, düşük vücut ağırlığı, erken saç kaybı, lipodistrofi, skleroderma, azalmış eklem hareketliliği, osteoliz ve yaşlı insanlara benzeyen yüz özellikleri ile karakterize nadir ama iyi bilinen bir varlıktır.Kardiyovasküler uzlaşma erken ölümlere yol açar.Bilişsel gelişim normaldir.10 vakamız ve 132 vakamız hakkında literatürden veriler sunulmaktadır.Son yüzyılda Hollanda'da görülme sıklığı 1:4.000.000 idi.Seks oranı 1.2:1 idi.Ana ilk belirtiler gelişmemiş (%55), saç dökülmesi (%40), cilt problemleri (%28) ve lipodistrofi (%20) idi.Teşhiste yaş ortalaması 2,9 yıldı.Ağırlıktaki büyüme, boydaki büyümeden daha rahatsızdı ve büyüme gecikmesi zaten doğum öncesi başladı.Ortalama yükseklik > 13 yıl 109,0 cm, ortalama ağırlık 14,5 kg idi.Osteoliz geniş yayılmıştı, ancak viscerocranium hariç ifade edilmedi ve membranöz şekilli kemikle sınırlı kaldı.Lipodystrofi genelleştirilir, sadece karın içi yağ birikimi mevcuttur.Kardiyovasküler problemler hem başlangıç hem de doğa çağında son derece değişkendir.İnme ve koroner disfonksiyon en sık görülür.Koroner ve aorttaki patolojik bulgular bazen yaşlı kişilerde bulguları andırır, ancak çok daha sınırlı da olabilir.Pürüzsüz kas hücrelerinin kaybı en önemli bulgu gibi görünüyor.Ortalama ölüm yaşı 12,6 yıldı.Hastalar, otozomal dominant kalıtım modelini takip eden klasik HGPS hastalarında, (neredeyse) kendiliğinden mutasyonları temsil eden tüm olgularda ve büyümenin daha az geciktirilebileceği klasik olmayan progeria'da, daha uzun süre kafa derisi kılları mevcut olduğunda, lipodistrofi daha yavaş progresiftir, yüz dışında osteoliz daha fazla ifade edilir ve yetişkinliğe kadar hayatta kalmak nadir değildir.Klasik olmayan progeria'nın kalıtım deseni büyük olasılıkla otozomal resesiftir.HGPS'nin nedeni, ya mutasyona uğramış bir LMNA geni tarafından ya da anormal posttranslasyonel işlem yoluyla (ZMPSTE24 gen mutasyonları) anormal bir şekilde oluşan Lamin A'dır.Progeria hastalarında bulunan 34 LMNA mutasyonundan 26 klasik p. G608G mutasyonu vardı (76%).Patogenezin büyük olasılıkla birkaç farklı yolu takip etmesi muhtemeldir.Potansiyel terapötik stratejiler bu çizgiler boyunca geliştirilir ve RNA girişim tekniklerini ve normal olarak oluşan Lamin A ile polimerizasyon üzerine anormal şekilde oluşan Lamin A'nın baskın-negatif etkisinin inhibisyonunu içerir."}
{"_id":"15707049","text":"İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD), akciğerlerin progresif inflamasyonu veya skarlanması ile karakterize sistemik otoimmünitenin yaygın bir tezahürüdür.Bu komplikasyonları geliştiren hastalar, hipoksemi, pulmoner hipertansiyon ve hatta ölümle sonuçlanabilecek önemli ölçüde bozulmuş gaz değişimi gösterebilir.Ne yazık ki, bağışıklık toleransındaki spesifik kusurların rolü de dahil olmak üzere bu hastalıkların nasıl ortaya çıktığı hakkında çok az şey anlaşılmaktadır.Bir diğer önemli soru, akciğer parankimini hedef alan otoimmün yanıtların izole idiyopatik formlar da dahil olmak üzere ILD patogenezi için kritik olup olmadığıdır.Otoimmün regülatör genindeki (Aire) mutasyonların yol açtığı merkezi toleranstaki belirli bir kusurun, vomeromodulin adlı bir akciğer antijenine otoreaktif T hücresi yanıtına ve ILD'nin gelişmesine yol açtığını gösteriyoruz.Aire'de kusurları olan bir insan hasta ve farelerin benzer akciğer patolojisi geliştirdiklerini, otoimmünitenin UÇAK-deficient modelinin ILD patogenezinin temel mekanizmalarını çözmek için uygun bir çeviri sistemi olduğunu gösterdik."}
{"_id":"15727984","text":"K-ras'ta somatik mutasyonlara sahip küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) hücreleri, tümöre çeşitli hücre tiplerini (bundan sonra toplu olarak \"stromal hücreler\" olarak adlandırılır) toplar ve tümöri tamamen aydınlatılmamış mekanizmalarla teşvik edebilir veya inhibe edebilir.Burada, tümör mikroçevresindeki stromal hücrelerin tümör büyümesi ve yayılması için gerekli olan proteinler de dahil olmak üzere tümör hücresi sekretomunu değiştirdiğini varsaydık ve bu hipotezi test etmek için in vitro bir model geliştirdik.Bir murine K-ras mutant akciğer adenokarsinom hücre hattını (LKR-13) bir murine akciğer stromal hücresi (makrofaj, endotelyal hücre veya fibroblast) ile birleştirerek stromal hücre göçünü, indüklenmiş endotel tüp oluşumunu, LKR-13 hücre proliferasyonunu arttırmış ve anjiogenez, inflamasyon, hücre proliferasyonu ve epitel-tomes-enmal geçiş ile ilgili proteinlerin salgılanmasını düzenlemiştir.Bu proteinler arasında CXCL1'in NSCLC gelişimini teşvik ettiği bildirilirken, interlökin-18'in (IL-18) tanımlanmamış bir rolü vardır.CXCL1 ve IL-18'i inhibe etmek için genetik ve farmakolojik stratejiler, stromal hücre göçü, LKR-13 hücre proliferasyonu ve LKR-13 hücre tümörüjenikliğinin bu proteinlerden birini veya her ikisini gerektirdiğini ortaya koydu.Stromal hücrelerin LKR-13 hücrelerinin salgılanması üzerindeki etkileriyle kısmen LKR-13 hücre tümörijenikliğini artırdığı sonucuna vardık.Tümör\/stromal hücre etkileşimlerini inhibe etme stratejileri, NSCLC hastalarında terapötik yaklaşımlar olarak yararlı olabilir."}
{"_id":"15803282","text":"Somatik hücre nükleer transferi (SCNT) kullanan insan embriyonik kök hücre (hESC) türevinin son derece düşük verimliliği, potansiyel uygulamasını sınırlar.İnsan SCNT embriyolarından blastosist oluşumu düşük oranda ve sadece bazı oosit donörleri ile gerçekleşir.Daha önce farelerde histon H3 lizin 9 trimetilasyonunun (H3K9me3) H3K9me3 demetilaz Kdm4d'nin ektopik ekspresyonu yoluyla azaltılmasının SCNT embriyo gelişimini büyük ölçüde geliştirdiğini gösterdik.Burada, ilişkili bir H3K9me3 demetilaz KDM4A'nın aşırı ekspresyonunun insan SCNT'sini geliştirdiğini ve farelerde olduğu gibi, insan somatik hücre genomunda H3K9me3'ün bir SCNT yeniden programlama bariyeri olduğunu gösteriyoruz.KDM4A'nın aşırı ekspresyonu, transkripsiyonel yeniden programlamayı kolaylaştırarak insan SCNT embriyolarındaki blastosist oluşum oranını önemli ölçüde iyileştirir ve yetişkin yaşa bağlı maküler dejenerasyon (AMD) hasta somatik çekirdek donörlerini kullanarak SCNT türevli ESC'lerin verimli bir şekilde türetilmesine izin verir.Bu korunmuş mekanistik içgörü, rejeneratif tıp da dahil olmak üzere çeşitli bağlamlarda SCNT'yi iyileştirmek için potansiyel uygulamalara sahiptir."}
{"_id":"15816729","text":"Hücresel tümör baskı mekanizmaları yaygın olarak çalışılsa da, epitelde aberant hücrelerin oluşumunu bastırmak için doku düzeyinde hareket eden mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Hücre kaderlerini belirten transkripsiyon faktörlerinin ektopik ifadesi Drosophila imaginal disklerde anormal epitel kistlerine neden olur.Kistler özerk olarak hücre oluşturmazlar, ancak farklı kaderlere sahip iki hücre popülasyonunun yan yana gelmesinden kaynaklanırlar.Yabani tip ve aberant olarak belirlenmiş hücrelerin yan yana yerleştirilmesi, hem astens bağlantı noktalarında hem de bazolateral arayüzler boyunca, tüm paylaşılan arayüzlerinde aktomiyosinin zenginleşmesine neden olur.3D vertex model simülasyonlarının deneysel doğrulaması, geliştirilmiş arayüz kontraktilitesinin, hücre kümesi boyutuna bağlı olan birçok morfogenetik davranışı açıklamak için yeterli olduğunu göstermektedir.Bunlar, orta büyüklükteki kümeler tarafından kist oluşumundan, küçük hücre gruplarında düzgün sınırlar veya apikal daralma oluşturarak büyük hücre popülasyonlarının ayrışmasına kadar uzanır.Ek olarak, lateral arayüz kontraktilitesi yaşayan tek hücrelerin apoptoz ile dokulardan elimine edildiğini görüyoruz.Epitel sürekliliğini bozan kistler, tek, anormal olarak belirlenmiş hücrelerin ortadan kaldırılması başarısız olduğunda ve hücreler ara hücre küme boyutlarına çoğaldığında oluşur.Böylece, artan arayüz kontraktilitesi, tek anormal hücreleri dokulardan ortadan kaldıran hata düzeltme mekanizması olarak işlev görür, ancak başarısızlık, büyük, potansiyel olarak hastalığa neden olan kistlerin oluşumuna yol açar.Sonuçlarımız, dokulardaki hücre fate heterojenitelerinden kaynaklanan ve epitel homeostazını koruyan veya bozan morfogenetik mekanizmalara yeni bir bakış açısı sağlar."}
{"_id":"15830352","text":"Bazı organizmalarda uzun ömürlülük, büyüme ve gelişim hızı, endojen sirkadiyen saat dönemi ile \"rezone\" olduğu dönem olan hafif \/ karanlık bir döngüde korunduklarında iyileştirilir.Bununla birlikte, bizim bilgimize göre, hiçbir çalışma, endojen saat ile çevre döngüsü arasındaki rezonansla üreme zindeliğinin iyileştirildiğini göstermemiştir.Farklı sirkadiyen dönemleri ifade eden çeşitli siyanobakteri türleri arasındaki rekabet altındaki göreceli uygunluğu ölçerek sirkadiyen programlamanın adaptif önemini test ettik.Hafif\/karanlık döngüye benzer bir sirkadiyen döneme sahip olan süzgeçler, yumuşak seçilimin etkisini gösteren bir şekilde rekabet altında tercih edildi."}
{"_id":"15833835","text":"Lateral ventriküllerin duvarları içindeki yetişkin nöral kök \/ progenitör (B1) hücreler, koku alma ampulü (OB) için farklı nöron tipleri üretir.B1 hücrelerinin yeri, ürettikleri OB nöronların türlerini belirler.Burada, fare B1 hücre öncüllerinin çoğunluğunun embriyonik günler (E) 13.5 ve 15.5 arasında üretildiğini ve doğum sonrası yeniden aktive olana kadar büyük ölçüde sakin kaldığını gösteriyoruz.100.000'den fazla genetik etiket taşıyan bir retroviral kütüphane kullanarak, B1 hücrelerinin korteks, striatum ve septum embriyonik hücreleri ile ortak bir progenitor paylaştığını, ancak bu soy ilişkisinin E15.5'ten önce kaybolduğunu tespit ettik.B1 hücrelerinin bölgesel özellikleri E11.5 kadar erken belirgindir ve uzaysal olarak ön beynin farklı alanlarını dolduran nöronların üretimi ile bağlantılıdır.Bu çalışma doğum sonrası nöral kök hücrelerin erken embriyonik bölgesel özelliklerini ve bunlar ile embriyonik progenitör hücreler arasındaki soy ilişkisini ortaya koymaktadır."}
{"_id":"15836115","text":"Mitokondriyal morfolojik ve ultrayapısal değişiklikler apoptoz ve otofaji sırasında meydana gelir, ancak hasara doku yanıtı için in vivo ile ilgili olup olmadıkları belirsizdir.Burada optik atrofi 1 (OPA1)-bağımlı cristae remodeling pathway in vivo rolünü araştırıyoruz ve birden fazla dokunun apoptotik, nekrotik ve atrofik uyaranlara tepkisini düzenlediğine dair kanıtlar sunuyoruz.Vivodaki cristae remodeling pathway'in genetik inhibisyonu gelişimi etkilemez, ancak fareleri denervasyona bağlı kas atrofisinden, iskemik kalp ve beyin hasarından ve hepatoselüler apoptozdan korur.Mekanistik olarak, OPA1 bağımlı mitokondriyal cristae stabilizasyonu mitokondriyal solunum verimliliğini arttırır ve mitokondriyal disfonksiyonu, sitokrom c salınımını ve reaktif oksijen tür üretimini köreltir.Sonuçlarımız, OPA1 bağımlı cristae yenileme yolunun, in vivo doku hasarının temel, hedeflenebilir bir belirleyicisi olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"15856466","text":"Kök hücre araştırmalarındaki ilerlemeler, dünya çapında çok sayıda kurum ve şirkette rejeneratif tıp alanında birçok çalışmayı tetiklemiştir.Bununla birlikte, laboratuvarlar veya hücre bankaları arasındaki tekrarlanabilirlik ve veri alışverişi, deneyler için standartlaştırılmış bir formatın olmamasıyla sınırlandırılmıştır.Kök hücre ve türev hücre araştırmalarındaki bilgi akışını artırmak için, burada pratik rejeneratif tıbbı kolaylaştırmak için hücresel tahlil verilerini tanımlamak için minimum bir bilgi standardı önermekteyiz.Hücresel Tahlil Hakkında Mevcut Minimum Bilgiye dayanarak, insan hücre tiplerinin tanımlanmış taksonomisi ile ileri hücresel deneylerin tanımlanmasına izin veren Rejeneratif Tıp için Hücresel Tahlil Hakkında Minimum Bilgi (MIACARM) geliştirdik.Ontolojiler gibi kontrollü terimler kullanarak, MIACARM, dünyadaki 20'den fazla sitede kurulmuş olan hücre bankaları veya siciller arasında hücresel tahlil veri alışverişi için bir platform sağlayacaktır.Şu anda, dünya çapında 20'den fazla insan hücresi bilgi depolama alanı bulunmaktadır.Bununla birlikte, farklı laboratuvarlar veya hücre bilgi sağlayıcıları arasında tekrarlanabilirlik ve veri alışverişi, deneyler için standartlaştırılmış bir formatın olmaması nedeniyle genellikle yetersiz veya mevcut değildir.ABD, İngiltere, Avrupa ve Japonya'dakiler de dahil olmak üzere dünya çapında kök hücre bankaları ve hücresel bilgi kayıtlarındaki bilim adamlarının ortak çalışmasının meyvesi olan bu çalışma, hücresel tahlil veri birikimi için Hücresel Bir Tahlil Hakkında Minimum Bilgiler (MIACARM) adlı yeni asgari bilgi kılavuzlarını önermektedir.MIACARM, veri alışverişini ve pratik rejeneratif tıbbın kolaylaştırılmasını teşvik etmeyi amaçlamaktadır."}
{"_id":"15879931","text":"Enflamasyon ve makrofaj köpük hücreleri aterosklerotik lezyonların karakteristik özellikleridir, ancak kolesterol birikimini inflamasyona ve LXR'ye bağlı yanıt yollarına bağlayan mekanizmalar kötü anlaşılmıştır.Bu ilişkiyi araştırmak için, farelerin periton boşlukları içinde diyet ve LDL reseptör genotipinin makrofaj köpük hücre oluşumu üzerindeki etkisini değerlendirmek için lipitomik ve transkriptomik yöntemler kullandık.Köpük hücre oluşumu, yüzlerce lipid türünde önemli değişiklikler ve enflamatuar gen ekspresyonunun aktivasyonu yerine beklenmedik baskılanması ile ilişkilendirildi.LXR hedef genlerinin aktivasyonu, SREBP hedef genlerinin inhibisyonu, yağ asidi metabolizmasının seçici olarak yeniden programlanması ve makrofaj köpük hücrelerinde gözlenen enflamatuar yanıt genlerinin bastırılması da dahil olmak üzere, demosterolün düzenlenmiş birikiminin homeostatik yanıtların çoğunun altında olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.Bu gözlemler, aterosklerotik lezyonlardaki makrofaj aktivasyonunun, destosterolün homeostatik ve anti-enflamatuar işlevlerini baskılayan arter duvarı içinde üretilen ekstrinsik, proinflamatuar sinyallerden kaynaklandığını göstermektedir."}
{"_id":"15889329","text":"Nöronlardan beş kat daha yaygın olan beyin glial hücreleri, epileptik nöbetlere potansiyel katılımı nedeniyle son zamanlarda dikkat çekmiştir.İnflamatuvar doğuştan gelen bağışıklık yanıtları ile ilişkili olan mikroglia ve astrositler, sıklıkla nöbetlerle sonuçlanan beyin hasarının izlenmesinden sorumludur.Bu nedenle, nöbetlerin kolaylaşabileceği ve belki de beyin bağışıklık yanıtları tarafından tetiklenebileceğine dair ilgi çekici bir öneri öne sürülmüştür.Gerçekten de, son kanıtlar, epilepsinin deneysel modellerinde nöbet eşiğini düşürmede doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini güçlü bir şekilde içerir, ancak, nöbetlerin in vivo başlatılmasında bağımsız bir rol oynayabileceğine dair bir kanıt yoktur.Burada, kortikal doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin tek başına beyin uyarılabilirliğinin derin artışlarına neden olduğunu ve bunun da odak nöbetlerine neden olduğunu gösteriyoruz.Lipopolisakkaritin kortikal uygulamasının, gişe benzeri reseptör 4'e (TLR4) bağlanmasını, üçlü olarak alan potansiyel genliklerini çağrıştırdığını ve odak epileptiform deşarjları ürettiğini bulduk.Bu etkiler interlökin-1 reseptör antagonistinin önceden uygulanmasıyla önlenir.Sonuçlarımız, doğuştan gelen bağışıklık yanıtının akut nöbetlere nasıl katılabileceğini, merkezi sinir sisteminin enfeksiyonları ve beyin hasarı ile ilişkili tehlike sinyallerinin TLR4 tespitine yanıt olarak interlökin-1 salınımı yoluyla nöronal uyarılabilirliği arttırdığını göstermektedir.Bu sonuçlar, epileptogenezde doğuştan gelen bağışıklığın önemli bir rol oynadığını ve TLR4'ün farmakolojik ablukası ve aktive olmuş glia tarafından salınan pro-inflamatuar mediatörler aracılığıyla insanlarda nöbet bozukluklarının incelenmesi ve tedavisinde glial inhibisyona odaklandığını göstermektedir."}
{"_id":"15907458","text":"Bu protokolde, keratinositleri yetişkin fare epidermisinden nasıl izole edeceğimizi, hücre yüzeyi işaretleyicileri temelinde farklı alt popülasyonlara nasıl keseceğimizi ve işlevlerini in vivo deri yeniden yapılanmasında incelemeyi anlatıyoruz. ayrıştırılmış neonatal dermal hücrelerle.Ayrıca izole keratinositlerin in vitro ve in vivo olarak klonal analize nasıl tabi tutulabileceğini ve dermal preparatta saç folikülü indükleyici dermal papilla hücreleri için nasıl zenginleştirileceğini de açıklıyoruz.Bu yaklaşımları kullanarak, yetişkin epidermal kök hücrelerin farklı popülasyonlarının çoğalma kapasitesini karşılaştırmak ve farklı epidermal soylar boyunca farklılaşan genler üretmek mümkündür.Deride yapılan yeniden yapılanma tahlili için izole edici, kesirli ve greft hücreleri normalde 2 d'ye yayılır. Kültürde klonal büyüme 14 d'den sonra değerlendirilirken, greftlerin değerlendirilmesi 4-5 hafta sonra gerçekleştirilir."}
{"_id":"15925931","text":"BACKGROUND Tüm vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WB-MRA) bir muayenede neredeyse tüm arteriyel vaskülatın invazif olmayan değerlendirmesi için potansiyelini göstermiştir.Ekstrakardiyak ateroskleroz varlığı koroner olayların artmış riski ile ilişkili olduğundan, amacımız sistemik ateroskleroz skor indeksi ve önemli koroner arter hastalığının (CAD) varlığı da dahil olmak üzere WB-MRA bulguları arasındaki ilişkiyi kurmaktı.YÖNTEMLER WB-MRA, şüpheli CAD için seçmeli kardiyak kateterizasyon geçirmesi planlanan 50 hastada 1.5T tarayıcıda gerçekleştirildi.Her hastada 40 ekstra kardiyak damar segmenti değerlendirildi ve luminal daralmalarına göre puanlar verildi.Ateroskleroz skor indeksi (ASI), özetlenen puanların analiz edilebilir segmentlere oranı olarak oluşturuldu.SONUÇLAR ASI, anlamlı (>% 50 stenoz) CAD (n = 27) ve CAD olmayan hastalarda (n = 22; 1.56 vs 1.28, p = 0.004) daha yüksekti.ASI, 10 yıllık koroner olay riskinin tahminleri olarak PROCAM (R = 0.57, p  0.001) ve Framingham (R = 0.36, p = 0.01) risk puanları ile ilişkili bulunmuştur.Bir ROC türetilmiş ASI > 1.54, % 59 hassasiyet, % 86 özgüllük ve % 84 pozitif tahmin değeri ile önemli bir CAD öngördü.Lojistik regresyon, önemli koroner hastalıktan muzdarip olma olasılığında 11 kat artış ile CAD için en güçlü bağımsız öngörücü olarak ASI > 1.54'ü ortaya koydu.Aksine, CAD'li hastaların 15\/27'si (%55) en az bir ekstra-kardiyak stenoz >% 50, CAD'siz hastaların sadece% 3\/22'si (% 14) gösterdi (p = 0.003).CAD mevcut olduğunda ekstra kardiyak stenoz olasılığı vasküler bölgeler arasında farklılık gösterir ve karotid stenoz için% 15 ile alt ekstremitelerde bir stenoz için% 44 arasında değişir.SONUÇ Bu çalışma, ekstrakardiyak ve koroner aterosklerozun yakın ilişkisi için önemli yeni kanıtlar sağlar.Bir WB-MRA türetilmiş sistemik ateroskleroz skor indeksinin sadece yerleşik kardiyovasküler risk skorları ile ilişkili değil, aynı zamanda önemli CAD'yi öngören yeni bulgular, potansiyel prognostik etkilerini öne sürüyor ve aterosklerozun ekstra-kardiyak belirtileri olan hastalarda koroner hastalık için taramanın öneminin altını çiziyor."}
{"_id":"15945975","text":"Somatik hücrelerin pluripotent bir duruma (indüklenen pluripotent kök hücreler veya iPSC'ler) belirli genlerin aşırı ekspresyonu ile genetik olarak yeniden programlanması, fare ve insan hücreleri kullanılarak başarılmıştır.Bununla birlikte, insan iPSC'lerinin insan Embriyonik Kök Hücrelerine (hESC'ler) ne kadar benzer olduğu hala belirsizdir.Burada, viral vektörler veya genomik eklemeler olmadan üretilen insan iPSC'lerinin transkripsiyonel profilini açıklıyoruz, bu hücrelerin genel olarak hESC'lere benzer ancak önemli farklılıklara sahip olduğunu ortaya koyuyoruz.Viral vektörler veya genomik eklemeler olmayan insan iPSC'lerinin nesli için, pluripotent faktörler Oct4 ve Nanog epizomal vektörlerde klonlandı ve insan fetal nöral progenitör hücrelerine aktarıldı.Bu iki faktörün geçici ifadesi, ya da sadece Oct4'ten, insan iPSC'lerinin verimli bir şekilde üretilmesiyle sonuçlandı.Burada açıklanan yeniden programlama stratejisi, insan iPSC'leri için potansiyel bir transkripsiyonel imzayı ortaya çıkardı, ancak viral ve transgene girişimden arınmış insan yeniden programlanmış hücrelerindeki donör hücrelerinin gen ifadesini koruyor.Dahası, epizomal yeniden programlama stratejisi, klinik amaçlar ve temel araştırmalar için insan iPSC'leri üretmenin güvenli bir yolunu temsil eder."}
{"_id":"15946643","text":"Kanserde metastaz ve kemoterapi direnci bağlantılı olgulardır, ancak bu bağlantının moleküler temeli bilinmemektedir.Karsinom, miyeloid ve endotel hücreleri arasında meme kanserinde her iki süreci de yönlendiren bir parakrin sinyal ağı ortaya çıkardık.Transkripsiyonel hiperaktivasyon veya 4q21 amplifikasyonu ile CXCL1 ve 2'yi aşırı eksprese eden kanser hücreleri metastatik bölgelerde hayatta kalmak için prime edilir.CXCL1\/2, CD11b(+)Gr1(+) miyeloid hücreleri tümöre çeker, bu da kanser hücresinin hayatta kalmasını artıran S100A8\/9 da dahil olmak üzere kemokinler üretir.Kemoterapötik ajanlar kanser hücrelerini öldürmesine rağmen, bu tedaviler endotelyal ve diğer stromal hücreler tarafından TNF- üretimine yol açan paralel bir stromal reaksiyonu tetikler.NF-kB aracılığıyla TNF-, kanser hücrelerindeki CXCL1\/2 ekspresyonunu yükseltir, böylece CXCL1\/2-S100A8\/9 döngüsünü güçlendirir ve kemoterapi direncine neden olur.CXCR2 blokerleri bu döngüyü kırarak kemoterapinin meme tümörlerine ve özellikle metastaza karşı etkinliğini arttırır.Bu endotel-karsinom-myeloid sinyalizasyon etkileşimi ağı, kemodirenç ve metastazı müdahale olanaklarıyla birleştiren bir mekanizma sağlar."}
{"_id":"15953181","text":"Alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrileri, tanı teknolojisi ve tanısal algoritmaların performansını tanımlamak ve karşılaştırmak için kullanılır.Bu makale, aynı hasta grubundan türetilen iki ROC eğrisi altındaki alanların istatistiksel karşılaştırmasını, verilerin eşleştirilmiş doğası tarafından indüklenen alanlar arasındaki korelasyonu dikkate alarak rafine eder.Bir ROC eğrisi altındaki alan ile Wilcoxon istatistiği arasındaki yazışmalar kullanılır ve altta yatan Gauss dağılımlarının (normal) görüntülerin eşleştirilmiş derecelendirmelerindeki gözlenen korelasyonları iki ROC alanı arasında bir korelasyona dönüştüren bir tablo sağladığı varsayılır.Alanlar arasındaki bu korelasyon, alanlarda gözlemlenen fark hakkında standart hatayı (belirsizlik) azaltmak için kullanılabilir.Eşleştirilmiş t-testinde kullanılana benzer şekilde eşleme için yapılan bu düzeltme, karşılaştırmanın istatistiksel duyarlılığında (gücünde) önemli bir artış sağlayabilir.Birden fazla okuyucuyu içeren çalışmalar için, bu yöntem, aksi takdirde elde edilmesi zor olan örnekleme varyasyonunun bir bileşeninin bir ölçüsünü sağlar."}
{"_id":"15955172","text":"Olağanüstü bir biyolojik soru, memelilerde doku yenilenmesinin neden sınırlı olduğu, oysa urodele amfibileri ve teleost balıkları, büyük ölçüde hücre döngüsü yeniden girişiyle büyük yapıları yeniler.Rb'nin inaktivasyonu üzerine postmitotik ürodele iskelet kasının proliferasyonu indüklenirken, memeli kasında bu mekanizma mevcut değildir.Memelilerde mevcut ancak rejeneratif omurgalılarda bulunmayan bir tümör baskılayıcının, Ink4a ürünü ARF'nin (alternatif okuma çerçevesi) bir rejenerasyon baskılayıcı olduğunu öne sürdük.Arf ve Rb'nin eşzamanlı inaktivasyonu memeli kas hücresi döngüsünün yeniden girişine, farklılaşma özelliklerinin kaybına ve sitokinetik makinelerin yukarı düzenlenmesine yol açtı.Tek postmitomik miyositler lazer mikro-dizeksiyon-katapulting ile izole edildi ve Arf ve Rb'nin geçici olarak bastırılması, in vivo transplantasyon üzerine miyofiberleri ayırt etme ve kaynaştırma yeteneğini koruyan miyoblast kolonileri sağladı.Bu sonuçlar, memeli hücrelerinin farklılaşmasının Arf ve Rb'nin inaktivasyonu ile tersine döndüğünü ve Arf'ın rejenerasyon pahasına geliştiği hipotezini desteklediğini göstermektedir."}
{"_id":"15968271","text":"OBJEKTİF Amacımız, yaşlı yetişkin nüfusun sosyoekonomik ve tıbbi açıdan savunmasız bir alt grubu, Medicare ve Medicaid için çift olarak uygun olanlar arasında karşılanmamış yardıma duyulan ihtiyaçla ilişkili seçilmiş olumsuz sonuçların yaygınlığını tahmin etmek ve karşılaştırmaktır.YÖNTEM Yaşlı Medicare popülasyonunun temsili bir araştırması olan Ulusal Sağlık ve Yaşlanma Eğilimleri Çalışması'ndan (NHATS) elde edilen verileri kullanarak, öz bakım, ev işleri ve hareketlilik faaliyetleri ile engellilik ile ilgili yardım ihtiyacının yaygınlığını ve karşılanmayan ihtiyacın olumsuz sonuçlarının yaygınlığını hesapladık.SONUÇLAR 2 milyondan fazla toplum içinde yaşayan yaşlı kişi, öz bakım konusunda karşılanmayan yardım ihtiyacı nedeniyle olumsuz bir sonuç yaşadı (örneğin, kıyafetlerini kirletti), 2 milyondan fazla kişi, ev işlerinde karşılanmayan yardım ihtiyacı nedeniyle olumsuz sonuçlar yaşadı (örneğin, bakkaliyesiz gitti) ve 3 milyondan fazla kişi, hareketlilikle ilgili faaliyetlerle ilgili yardım için karşılanmayan ihtiyacın en az bir olumsuz sonucunu yaşadı (örneğin, NHA'nın yatakta kalması gerekiyordu).Çifte uygun kişiler, incelenen 11 olumsuz sonucun 6'sında daha yüksek oranlar yaşadılar ve tüm 3 etki alanında diğerlerinden en az bir olumsuz sonuca sahip olma olasılığı daha yüksekti.ÇÖZÜM Çift uygun nüfus için tıbbi bakım, davranışsal sağlık ve uzun vadeli hizmetleri entegre etme hedefiyle çeşitli bakım modelleri ortaya çıkmaktadır.Karşılanmamış ihtiyacın olumsuz sonuçlarının göstergeleri, bu tür bakım sistemlerinin kalitesini ve yeterliliğini izlemek için kullanılabilir."}
{"_id":"15972906","text":"T hücresi aktivasyonu ve fonksiyonu, antijen temsil eden hücrelerin yapılandırılmış bir katılımını gerektirir.Bu hücre kontakları, in vivo olarak iki ayrı dinamikle karakterize edilir: immunolojik kinaps adı verilen promigratory kavşaklardan kaynaklanan geçici temaslar veya immunolojik sinaps adı verilen stabil kavşaklardan uzun süreli temaslar.Kınapslar, kendi kendine peptid-MHC'ye (pMHC) başvurmaya ve patojen kaynaklı pMHC'yi aramaya izin vermek için sabit durumda çalışır.Sinapslar, belirli koşullar altında agonist pMHC ile T hücre reseptörü (TCR) etkileşimleri tarafından indüklenir ve efektör ve hafıza T hücreleri üreten güçlü bağışıklık tepkileri ile ilişkilidir.Yüksek çözünürlüklü görüntüleme sinaps son derece koordineli olduğunu ortaya koymuştur, hücre adezyon entegre, pMHC kompleksleri TCR tanıma, ve aktive edici ve inhibitör ligandlar bir dizi T hücre sinyalleme teşvik etmek veya önlemek için.Bu incelemede, kinaps ve sinapsların altında yatan moleküler bileşenleri, geometriyi ve zamanlamayı inceliyoruz.Son moleküler ve fizyolojik verileri bir sentez sağlamak ve ileriye dönük yollar önermek için entegre ediyoruz."}
{"_id":"15975146","text":"Mantar patojeni olan Cryptococcus neoformans'ın replikatif yaşlanmaya maruz kaldığı gösterilmiştir.Eski hücreler, gelişmiş nesil yaşı ve konakçıya ve antifungal tabanlı öldürmeye karşı geliştirilmiş dirençte aracılık eden fenotipik değişikliklerle karakterize edilir.Bu yaşa bağlı dayanıklılığın bir sonucu olarak, eski hücreler kronik enfeksiyon sırasında birikir.Bu bulgulara dayanarak, patojenik bir maya popülasyonunun nesil yaşını değiştirmenin, konağa karşı savunmasızlığını değiştireceğini ve virülansını etkileyeceğini varsaydık.SIR2, iyi korunmuş bir histon deasetilazdır ve anti-aging ilaçların gelişimi için önemli bir hedeftir.C. neoformans'ın çoğaltıcı ömrü (RLS) üzerindeki etkisini test ettik.İlk olarak, mutant bir C. neoformans suşu (sir2) üretildi ve yaşlanmadaki bilinen rolüyle tutarlı olarak sir2 hücrelerinde öngörülen kısaltılmış RLS'yi doğruladı.Daha sonra, RLS analizi, Sir2p-agonistleri ile C. neoformans tedavisinin önemli ölçüde uzun bir RLS ile sonuçlandığını, Sir2p-antagonist ile tedavinin RLS'yi kısalttığını gösterdi.RLS modülasyon etkileri SIR2'ye bağımlıydı ve sir2  hücrelerinde gözlenmedi.SIR2 kaybı hafif bozulmuş bir zindelik ile sonuçlandığından, genetik RLS modülasyonunun virulans üzerindeki etkileri vahşi tip hücrelerle karşılaştırılamazdı.Bunun yerine RLS'yi kimyasal olarak modüle etmeyi seçtik ve Sir2p modülasyon ilaçlarının bir Galleria mellonella enfeksiyon modelindeki C. neoformans hücreleri üzerindeki etkisini araştırdık.Enfekte olan maya popülasyonunun nesil çağında kaymaların konak hücrelere karşı savunmasızlığını değiştirdiği hipotezimizle tutarlı olarak, RLS'nin Sir2p agonistleri ile tedavi ile uzatıldığı zaman Galleria konakçısında C. neoformans'ın virülansını azalttığını gözlemledik.Buna karşılık, bir Sir2p antagonisti ile tedavi, bu da Galleria'da RLS'nin gelişmiş virülansını kısaltır.Buna ek olarak, Sir2p agonistlerinin antifungal tedavi ile kombinasyonu, antifungalin etkisini artırmıştır.Önemli olarak, sir2  hücreleri enfeksiyon için kullanıldığında, hedef özgüllüğü doğrulayan ve ilaçların Galleria konağı üzerindeki spesifik olmayan etkilerini dışlayan ilaç tedavisinde hiçbir fark gözlenmemiştir.Bu nedenle, bu çalışma, Sir2p agonistleri gibi ilaçları modüle eden RLS'nin, mantar popülasyonunun ömrünü ve kırılganlığını değiştirdiğini ve antifungal etkinliği artırabilecek potansiyel bir antifungal ilaç hedefi sınıfı olarak daha fazla araştırılması gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"15981174","text":"Cre-rekombinazı sadece megakaryositik soyda ifade eden transgenik fareler üretmek için, bir fare bakterisi yapay kromozomu (BAC) klonunu homolog rekombinasyon ile değiştirdik ve CXCL4 olarak da adlandırılan trombosit faktörü 4'ün (Pf4) ilk eksonunu bir kodon geliştirilmiş Cre cDNA ile değiştirdik.Transgeni ifade eden birkaç suş elde edildi ve bir suş, Q3, ayrıntılı olarak incelendi.Q3 farelerini ROSA26-lacZ muhabir suşu ile geçmek, Cre-rekombinaz aktivitesinin megakaryositlerle sınırlı olduğunu gösterdi.Bu sonuçlar, Q3 farelerini loxP aromalı integrin beta1 içeren bir suşla geçerek daha da doğrulandı.Bu koşullu alelin megakaryositlerdeki eksizyonu DNA seviyesinde tamamlandı ve trombositler neredeyse integrin beta1 proteininden yoksundu.Pf4-Cre transgenik suş, megakaryopoiesis, trombosit oluşumu ve trombosit fonksiyonunu incelemek için değerli bir araç olacaktır."}
{"_id":"15983148","text":"Sinir sistemi işlevi, nöronların, aksonların ve dendritlerin iki fonksiyonel ve morfolojik alanının uygun şekilde geliştirilmesini gerektirir.Her iki etki alanı da sinyal iletimi için eşit derecede önemli olsa da, dendrit gelişimi anlayışımız nispeten zayıf kalmaktadır.Burada, C. elegans'ta Wnt ligand, LIN-44 ve Frizzled reseptörü LIN-17'nin PQR oksijen duyusal nöronun dendrit gelişimini düzenlediğini gösteriyoruz.Lin-44 ve lin-17 mutantlarında, PQR dendritleri oluşmaz, bodur büyüme gösterir veya yanlış yönlendirilir.LIN-44'ün zamansal ve mekansal ifadesinin manipüle edilmesi, hücre-ablasyon deneyleri ile birleştirildiğinde, bu molekülün embriyogenez sırasında desenli olduğunu ve dendritin ortaya çıktığı bölgeyi tanımlamak için çekici bir işaret olarak hareket ettiğini gösterir.Lin-44 ve lin-17 arasındaki genetik etkileşim, LIN-44 sinyalinin PQR'de hücreyi özerk olarak hareket ettiren LIN-17 reseptörü aracılığıyla iletildiğini göstermektedir.Ayrıca, LIN-17'nin başka bir Wnt molekülü olan EGL-20 ile etkileşime girdiğine ve bu süreçte MIG-1\/Frizzled'e paralel olarak işlev gördüğüne dair kanıtlar sunuyoruz.Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız, Wnt ve Frizzled molekülleri için in vivodaki dendrit gelişimini düzenlemede çok önemli bir rol oynamaktadır."}
{"_id":"15984735","text":"OBEKTİF İnme, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm dahil olmak üzere migren ve kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.DESIGN Sistematik inceleme ve meta-analiz.DATA SOURCES Elektronik veritabanları (PubMed, Embase, Cochrane Kütüphanesi) ve Ocak 2009'a kadar yayınlanan dahil edilen çalışmaların ve incelemelerin referans listeleri.Seçim kriterleri Herhangi bir migren veya spesifik migren alt tipleri ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi araştıran vaka kontrolü ve kohort çalışmaları.İnceleme yöntemleri İki araştırmacı, iki adımlı bir yaklaşımla tanımlanmış çalışmaların uygunluğunu bağımsız olarak değerlendirdi.Anlaşmazlıklar konsensüs ile çözüldü.Çalışmalar migren ve kardiyovasküler hastalık üzerine a priori kategorilere göre gruplandırılmıştır.DATA EXTRACTION İki araştırmacı veri çıkardı.Birikmiş göreceli riskler ve %95 güven aralıkları hesaplanmıştır.SONUÇLAR Çalışmalar katılımcı özellikleri ve kardiyovasküler hastalık tanımı için heterojendi.Dokuz çalışma, herhangi bir migren ve iskemik inme arasındaki ilişkiyi araştırdı (birleşik göreceli risk 1.73,% 95 güven aralığı 1.31 ila 2.29).Ek analizler, aurasız migreni olan kişilerde (2.16, 1.53 ila 3.03), aurasız migreni olan kişilerde (1.23, 0.90 ila 1.69; aura durumu için meta-gerileme P = 0.02) önemli ölçüde daha yüksek bir risk olduğunu göstermiştir.Ayrıca, sonuçlar, kadınlar arasında (2.08, 1.13 ila 3.84) erkeklere kıyasla daha büyük bir risk olduğunu öne sürdü (1.37, 0.89 ila 2.11).45 yaşından daha az yaş, sigara içmek ve oral kontraseptif kullanımı riski daha da artırdı.Sekiz çalışma, migren ve miyokard enfarktüsü (1.12, 0.95 ila 1.32) ile kardiyovasküler hastalığa bağlı migren ve ölüm arasındaki ilişkiyi araştırdı (1.03, 0.79 ila 1.34).Sadece bir çalışma, aura ve miyokard enfarktüslü migreni olan kadınlar ile kardiyovasküler hastalığa bağlı ölüm arasındaki ilişkiyi araştırdı ve iki kat artmış bir risk gösterdi.SONUÇ Migren, iki kat artmış iskemik inme riski ile ilişkilidir, bu da sadece aura ile migreni olan insanlar arasında belirgindir.Sonuçlarımız ayrıca kadınlar arasında daha yüksek bir risk olduğunu ve 45 yaşından küçük migreni olan kişiler, sigara içenler ve oral kontraseptif kullanan kadınlar için riskin daha da büyütüldüğünü göstermektedir.Kardiyovasküler hastalık nedeniyle herhangi bir migren ve miyokard enfarktüsü veya ölüm arasında genel bir ilişki bulamadık.Migren aurası gibi modifiye edici faktörlerin bu dernekler üzerindeki etkisini güvenilir bir şekilde değerlendirmek için çok az çalışma mevcuttur."}
{"_id":"15997009","text":"BACKGROUND Aktif tüberküloz (TB) için aralıklı olan veya sadece başlangıç aşamasında rifampin kullanan tedavi rejimleri pratik avantajlar sunar, ancak etkinliği sorgulanmıştır.Aktif TB için tedavi rejimlerinin sistematik bir şekilde gözden geçirilmesini, rifampin kullanımının süresi ve aralıklılığının TB tedavi sonuçları üzerindeki etkisini değerlendirmek için yaptık.Klinik çalışmalar için PubMed, Embase ve Cochrane CENTRAL veritabanı 1965 ve Haziran 2008 arasında İngilizce, Fransızca veya İspanyolca yayınlanan randomize kontrollü çalışmalar için arandı.Seçilmiş çalışmalar rifampin içeren rejimlerle standartlaştırılmış tedaviden yararlandı.Çalışmalar, bakteriyolojik olarak doğrulanmış pulmoner TB'li daha önce tedavi edilmemiş hastalarda bakteriyolojik olarak doğrulanmış başarısızlık ve \/ veya nüksetmeyi bildirdi.Tedavi sonuçlarının ve risk faktörleriyle olan ilişkisinin birikmiş kümülatif insidansı, rasgele rasgele etkiler meta-analizleri ile hesaplanmıştır.Meta-regresyon negatif binom regresyon modeli kullanılarak gerçekleştirildi.Analize 312 kol ve 21,472 katılımcı ile toplam 57 deneme dahil edildi.Sadece ilk 1-2 mo için rifampin kullanan rejimler, 6 mo için rifampin kullanan rejimlere kıyasla önemli ölçüde daha yüksek başarısızlık, nüksetme ve elde edilen ilaç direnci oranlarına sahipti.Bu özellikle isoniazid, streptomisin veya her ikisine karşı ilk ilaç direnci olduğunda belirgindi.Öte yandan, tedavi yönetiminin günlük veya aralıklı programlarıyla başarısızlık veya nüksetme farklılıklarına dair çok az kanıt vardı, ancak terapi boyunca haftada iki kez rifampin yönetiminin etkinliğine dair yetersiz yayınlanmış kanıtlar vardı.CONCLUSIONS TB tedavi sonuçları, daha kısa süreli rifampin ile veya izoniazid ve \/ veya streptomisin için ilk ilaç direnci ile önemli ölçüde daha kötü idi.Tedavi sonuçları, değerlendirilen tüm aralıklı programlarla benzerdi, ancak tedavi boyunca haftada iki kez tedavinin uygulanmasını desteklemek için yetersiz kanıt vardır."}
{"_id":"16016673","text":"AMAÇ Bu çalışma, mesane kanserinin hassas ve spesifik tespiti için idrar sedimanlarında daha iyi bir DNA metilasyon belirteçleri seti sağlamayı amaçlamaktadır.EXPERIMENTAL DESIGN Elli dokuz tümörle ilişkili gen, metilasyona özgü PCR ile kanser biyopsileri ve idrar tortularının küçük bir kohortu olan üç mesane kanseri hücre hattında profillendi.Daha sonra 21 aday gen, 132 mesane kanseri hastasından idrar tortularında profillendi (faz 0a için 8 vaka; Evre I için 68 vaka; Evre II için 50 vaka; Evre III için 4 vaka; ve Evre IV için 2 vaka), Kanserli olmayan idrar lezyonları olan 23 yaş uyumlu hasta, 6 nörolojik hastalık ve 7 sağlıklı gönüllü.Analiz edilen 23 nonkanserli idrar lezyonu hastasının 3'ünde bildirilen dört genin altı insidansına rağmen, 15 gen için idrar tortularında kansere özgü hipermetilasyon bildirilmiştir (P  0.05).11 genlik bir kümenin metilasyon değerlendirmesi (SALL3, CFTR, ABCC6, HPR1, RASSF1A, MT1A, RUNX3, ITGA4, BCL2, ALX4, MYOD1, DRM, CDH13, BMP3B, CCNA1, RPRM, MINT1 ve BRCA1) 132 mesane kanseri vakası arasında mevcut 121 tanıyı doğruladı (sensitivite doğruluğu,% 91.7).Önemli ölçüde, evre 0a'nın %75'inden fazlası ve evre I hastalığının %88'inden fazlası tespit edildi ve bu da mesane kanserinin erken teşhisindeki değerini gösterdi.İlginçtir ki, ABD mesane kanserlerinde kullanılan rapor edilen metilasyon belirteçleri kümesi, bu çalışmada tanımlanandan belirgin bir şekilde farklıdır ve Amerikan ve Çin vakaları arasında olası bir epigenetik farklılık olduğunu düşündürmektedir.İdrar sedimanlarında 11 genlik bir kümenin metilasyon profillemesi, mesane kanserinin hassas ve spesifik bir tespitini sağlar."}
{"_id":"16066726","text":"Tüberkülozu kontrol etmede önemli bir etken olan tümör nekroz faktörünün (TNF), granülomların oluşumunu, makrofajların ve diğer bağışıklık hücrelerinin organize agregalarını yönlendirerek koruma sağladığı düşünülmektedir.TNF sinyal kaybı insanlarda tüberkülozun ilerlemesine neden olur ve Mycobacterium tüberkülozla enfekte farelerin artan mortalitesi düzensiz nekrotik granülomlarla ilişkilidir, ancak bu uç noktadan önceki TNF sinyallemesinin kesin rolleri tanımlanmamıştır.Transparan Mycobacterium marinum infected zebrafish'i, TNF sinyallemesinin mycobacterial patogenezde nasıl çalıştığının adım adım diseksiyonunu yapmak için canlı olarak izledik.TNF sinyal kaybının, sadece doğuştan gelen bağışıklığın işe yaradığı durumlarda bile mortalitenin artmasına neden olduğunu bulduk.TNF yokluğunda, hücre içi bakteriyel büyüme ve granülom oluşumu hızlandırıldı ve aşırı yüklü makrofajların ve granülom parçalanmasının nekrotik ölümü izledi.Bu nedenle, TNF tüberkülöz granülom oluşumu için gerekli değildir, ancak makrofajlar içindeki mikobakteriyel büyümeyi kısıtlayarak ve nekrozlarını önleyerek granülom bütünlüğünü dolaylı olarak korur."}
{"_id":"16086778","text":"Notch ve Numb arasındaki biyolojik antagonizma, gelişim ve homeostazdaki proliferatif\/diferatif dengeyi kontrol eder.Değiştirilmiş Notch sinyallemesi, kanser de dahil olmak üzere insan hastalıklarıyla bağlantılı olmasına rağmen, Notch'un insan tümörlerine önemli ölçüde karıştığına dair kanıtlar zor kalmıştır.Burada, Notch sinyallemesinde Numb aracılı kontrolün, belirli Numb ubiquitination ve proteazomal bozulma nedeniyle insan mammary karsinomlarının %50'sinde kaybolduğunu gösteriyoruz.Mekanik olarak, Numb, Numb-negatifte ektopik ifadesi olarak onkosuppressör olarak çalışır, ancak Numb-pozitifte değil, tümör hücreleri proliferasyonu inhibe eder.Numb-negatif tümörlerde artan Notch sinyali gözlenir, ancak Numb'un zorla ifade edilmesinden sonra bazal seviyelere geri döner.Tersine, Numb susturma normal meme hücrelerinde ve Numb-pozitif meme tümörlerinde çentik sinyalizasyonunu arttırır.Son olarak, Numb-negatif, ancak Numb-pozitif değil, meme tümörlerinin büyüme baskılanması, Notch'un farmakolojik inhibisyonu ile elde edilebilir.Bu nedenle, Numb\/Notch biyolojik antagonizması normal mammary parenchyma'nın homeostazisi ile ilgilidir ve onun bozulması insan mammary karsinojenezine katkıda bulunur."}
{"_id":"16090672","text":"Korteksteki Dynein, embriyonik hücre bölünmesi sırasında mil konumlandırması ve fibroblast göçü sırasında sentrozom konumlandırma gibi mikrotübüle dayalı konumlandırma süreçlerine katkıda bulunur.Kortikal dynein'in mikrotübülle nasıl etkileştiğini ve bu fonksiyonel ilişkinin konumlandırmayı nasıl etkilediğini araştırmak için, dynein ile dinamik mikrotübül arasındaki 'kortikal' etkileşimi, mikrofabrik bariyerler kullanarak in vitro bir sistemde yeniden yapılandırdık.Bariyer bağlı dineinin mikrotübül uçlarını yakaladığını, büyümeyi engellediğini ve mikrotübül felaketlerini tetiklediğini, böylece mikrotübül uzunluğunu kontrol ettiğini gösteriyoruz.Küçülen mikrotübül uçları ile sonraki etkileşim, birkaç pN'ye kadar çekme kuvveti üretir.Mikro kamaralardaki deneyleri aster mekaniğinin teorik bir tanımıyla birleştirerek, dynein aracılı çekme kuvvetlerinin basit konfinaj geometrilerinde mikrotübül asterlerinin güvenilir bir şekilde merkezlenmesine yol açtığını gösteriyoruz.Sonuçlarımız, mikrotübül dinamiklerini düzenlemek ve canlı hücrelerdeki konumlandırma süreçlerini yönlendirmek için kortikal mikrotübül-dinenin etkileşimlerinin içsel yeteneğini göstermektedir."}
{"_id":"16098747","text":"Meme yoğunluğu ile ilgili olarak bilinen meme kanseri risk faktörlerini değerlendirin.144.018 New Hampshire (NH) kadında meme yoğunluğu ile ilgili faktörleri, eyalet çapında bir mamografi kaydında kaydedilen en az bir mamografi ile inceledik.Mamografik meme yoğunluğu, BI-RADS sınıflandırmasını kullanan radyologlar tarafından ölçüldü; hasta alım formlarından ve anketlerden risk faktörleri elde edildi.İlk analizler meme yoğunluğu üzerinde yaş ve vücut kitle indeksinin (BMI) güçlü bir ters etkisi olduğunu göstermiştir.Buna ek olarak, menarşı geç yaşta olan kadınlar, ilk doğumda geç yaşta, menopoz öncesi kadınlar ve şu anda hormon tedavisi (HT) kullananlar daha yüksek meme yoğunluğuna sahipken, daha fazla pariteye sahip olanlar daha az yoğun göğüslere sahip olma eğilimindeydi.Yaş ve BMI üzerinde tabakalandırılmış analizler, çok değişkenli bir modelde resmi olarak değerlendirilen etkileşimleri önerdi.Mevcut HT kullanımının etkisi, kullanılmayanlara göre, genç kadınlarda ters bir ilişki ve yaşlı kadınlarda pozitif bir ilişki ile yaş grupları arasında farklılık gösterdi (etkileşim için p  0.0001).İlk doğumda menarş ve yaşta yaşın olumlu etkileri ve paritenin ters etkisi, düşük BMI'lı kadınlarda, yüksek BMI'lılara göre daha az belirgindi (p = 0.04, p  0.0001 ve p = 0.01, sırasıyla etkileşimler için).Ayrıca menopoz sonrası kadınlarda ilk doğumda yaş için daha güçlü olumlu etkilere dikkat çektik (p = etkileşim için 0.004).Çok değişkenli model, aile öyküsünde meme kanserinin hafif olumlu bir etkisi olduğunu gösterdi.Menarştaki yaşın ve üreme faktörlerinin meme yoğunluğu üzerindeki etkisi, yüksek BMI'lı kadınlarda daha az belirgindir.HT kullanan genç kadınlarda yoğunluk azalır, ancak 50 veya daha fazla yaştaki HT kullanıcılarında artar."}
{"_id":"16108876","text":"Gruplar içindeki rekabetin bastırılması, işbirliğinin evrimini şekillendiren yaşam tarihindeki ikinci büyük güç olarak akraba seçilimine katılır.Komşulara karşı rekabet fırsatları gruplar içinde sınırlı olduğunda, bireyler kendi başarılarını ancak gruplarının verimliliğini ve üretkenliğini artırarak artırabilirler.Bu nedenle, gruplar içindeki rekabeti baskılayan karakterler işbirliğini teşvik eder ve grup başarısını artırır.Leigh, bu fikri ilk olarak her kromozomun gametler aracılığıyla eşit bir bulaşma şansına sahip olduğu adil mayoz bağlamında ifade etti.Randomize başarı, genomun her parçasının kendi başarısını yalnızca toplam soy sayısını artırarak ve böylece grubun başarısını artırarak artırabileceği anlamına gelir.Alexander, adil mayozda rekabetin bastırılması hakkındaki bu kavrayışı, insan sosyalliğinin evrimi için teorilerini geliştirmek için kullandı.Alexander, insan sosyal yapılarının gruplar içindeki rekabeti bastırıp başarılı grup-karşıtı rekabeti teşvik ettiklerinde yayıldığını savundu.Buss, metazoan başarısının hücresel soylar arasındaki rekabetin bastırılmasına bağlı olduğu önerisiyle yeni bir örnek getirdi.Maynard Smith, rekabetin bastırılması üzerine farklı düşünce çizgileri sentezledi.Bu makalede, rekabetin bastırılmasının geliştiği ana süreçleri göstermek için basit matematiksel modeller geliştiriyorum.Açıklanan kavramlarla, daha sonra fikrin tarihini açıklıyorum.Bu konudaki birçok yeni gelişmeyi ve gelecekteki çalışmalar için en umut verici satırları özetleyerek bitiriyorum."}
{"_id":"16119973","text":"IBD, iltihaplı mukozada kontrolsüz bağışıklık yanıtları, IL-17 üreten hücrelerin baskınlığı ve Treg hücrelerinin eksikliği ile karakterizedir.Bu çalışmanın amacı, RARalpha'nın ligandı olan RA'nın insan ve murine kolitindeki bağışıklık tepkileri üzerindeki etkisini ve mekanizmalarını araştırmaktı.UC'li hastalardan alınan kolonik biyopsiler kültürlendi ve RA ile RARalpha veya LE135'in agonisti olarak RARalpha'nın antagonisti olarak tedavi edildi.IL-17 ve FOXP3 ifadeleri immünohistokimya tarafından tespit edildi.Murine kolit, 1. gün TNBS ile intrarektal uygulama ile indüklendi.Fareler daha sonra 7 gün boyunca günlük RA veya LE135 ile tedavi edildi.Fare LPMC'lerinin kültürlerindeki sitokin seviyeleri ölçüldü.Kolon dokularında veya MLN'de FOXP3 ve IL-17'nin ekspresyonları immünohistolojik analizle tespit edildi.Vücut ağırlığı ve kolon iltihabı değerlendirildi.Hastaların kolon biyopsilerinde ve kolon dokularında ve kontrollere kıyasla kolitli farelerin MLN'sinde RA tedavisi yukarı regüle FOXP3 ekspresyonu ve aşağı regüle IL-17 ekspresyonu.RA ile tedavi edilen farelerden LPMC'ler, tedavi edilmeyen farelere kıyasla daha düşük seviyelerde proinflamatuar sitokinler (TNF-alfa, IL-1beta, IL-17) ancak daha düzenleyici sitokinler (IL-10, TGF-beta) üretti.LE135, RA'nın tam tersini gösterdi.Ayrıca, RA iyileştirilmiş vücut ağırlığı ve kolon iltihabında görüldüğü gibi, TNBS kaynaklı kolit doza bağlı bir şekilde hafifletildi.RA, IBD in vitro ve murine kolit in vivo olan hastalarda kolon enflamatuar yanıtlarını düzenler ve IBD tedavisinde potansiyel bir terapötik yaklaşımı temsil eder."}
{"_id":"16120395","text":"Demir alımı proteinlerini kodlayan mRNA'ların ekspresyonunun sıkı düzenlenmesi, demir homeostazını kontrol etmek ve hücre içi demir toksisitesinden kaçınmak için gereklidir.Demir alımı veya demir seferberlik proteinlerini kodlayan birçok mRNA'nın, S. cerevisiae RNAse III ortolog Rnt1p veya nükleer eksozom bileşeni Rrp6p'nin yokluğunda demir-tamamlayıcı koşullarda ifade edildiğini gösteriyoruz.Bu mRNA'ların genişletilmiş formları, Rnt1p veya 5'-->3' eksonükleazların Xrn1p ve Rat1p'nin yokluğunda birikerek, çoklu bozunum yollarının bu transkriptlerin anormal formlarının izlenmesine katkıda bulunduğunu göstermektedir.RNAse III eksikliği olan hücreler yüksek demir konsantrasyonlarına aşırı duyarlıdır, bu da demir toksisitesini önlemek için Rnt1p aracılı RNA gözetiminin gerekli olduğunu düşündürmektedir.Bu sonuçlar, birden fazla ribonükleolitik yoldan RNA gözetiminin, demir-tamamlayıcı koşullarda demir açlığı yanıtının ekspresyonunun potansiyel olarak toksik etkilerinden kaçınmak için mayadaki demir homeostazında rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"16128711","text":"Epitel hücrelerindeki adherens kavşakları (AJ'ler), çeşitli fizyolojik ve gelişimsel bağlamlar altında yapışma özelliklerini modüle etmek için sürekli olarak dönüyor, ancak bu tür AJ dinamiklerinin birincil epitelin apikal bazal polarizasyonu sırasında nasıl düzenlendiği belirsizliğini koruyor.Burada, Drosophila E-cadherin (DE-cadherin, bundan sonra DE-Cad olarak anılacaktır) ve -catenin (Armadillo, Arm)'in yeni ve genetik olarak onaylanmış GFP belirteçlerini, fotobleaching (FRAP) tahlillerinden sonra floresans geri kazanımı ile biyosentetik ciro ve membran yeniden dağılımının in vivo dinamiklerini nicel olarak tahlil etmek için kullandık.Verilerimiz, polarize epitel hücrelerindeki membran DE-Cad ve Arm'ın, polarize hücrelerdekinden çok daha hızlı biyosentetik ciroya sahip olduğunu gösterdi.DE-Cad membranının hızlı biyosentetik cirosu aktin ve dinamin bazlı ticaretten bağımsızdır, ancak mikrotübüle bağımlıdır.Dahası, polarize hücrelerin AJ'lerinde Kol, daha yavaş ve değişim tabanlı DE-Cad membran dağılımından hem nicel hem de niteliksel olarak farklı olan daha hızlı ve difüzyon bazlı bir membran yeniden dağılımı gösterdi, bu da Kol ile DE-Cad'in birliğinin polarize hücrelerde daha dinamik olduğunu ve sadece polarize epitel hücrelerde kararlı hale geldiğini gösterir.Tutarlı olarak, biyokimyasal tahliller, Kol'un DE-Cad'e bağlanmasının polarize hücrelerde polarize hücrelerden daha zayıf olduğunu göstermiştir.Verilerimiz, DE-Cad ve Kol arasındaki moleküler etkileşimin apikal bazal polarizasyon sırasında modüle edildiğini ve AJ dinamiklerini düzenleyerek apikal bazal polaritenin kurulması için çok önemli olabilecek yeni bir mekanizma önerdiğini ortaya koydu."}
{"_id":"16167746","text":"mRNA poliadenilasyon, hemen hemen tüm ökaryotik mRNA'ların olgunlaşması için önemli bir adımdır ve genlerin 3' uçlarını tanımlarken transkripsiyonun sonlandırılması ile sıkı bir şekilde birleştirilir.Çok sayıda insan ve fare geni, farklı 3'' çevrilmemiş bölgeler (UTR'ler) içeren ve \/ veya farklı protein dizilerini kodlayan mRNA varyantlarına yol açan alternatif poliadenilasyon bölgeleri [poli(A) siteleri] barındırmaktadır.Burada, insan, fare, sıçan ve tavuk genelinde farklı türde alternatif poli (A) sitelerinin korunumunu ve farklılaşmasını inceledik.3' en çok poli (A) siteleri yukarı doğru olanlardan daha fazla korunmuş olma eğilimindedir, oysa 3' en fazla eksonun yukarı akışında bulunan poli (A) siteleri, aynı zamanda intronic poli (A) siteleri olarak da adlandırılır, çok daha az korunmuş olma eğilimindedir.Daha uzun evrimsel geçmişe sahip genlerin alternatif poliadenilasyona sahip olma olasılığı daha yüksektir, bu da poli(A) sitelerinin evrim yoluyla kazanılmasını düşündürmektedir.Ayrıca, korunamayan poli (A) sitelerin, daha az sıklıkla kullanılsa da, korunmuş olanlardan çok daha büyük ölçüde transpoze edilebilir elemanlar (TE'ler) ile ilişkili olduğunu bulduk.Farklı TE sınıfları, TE dizilerinin poliadenilasyon elemanlarına eksaptasyon yoluyla poli(A) siteleri ile olan ilişkilerinde farklı özelliklere sahiptir.Sonuçlarımız, birkaç omurgalı türündeki alternatif poli (A) siteleri için bir koruma modeli oluşturur ve genlerin 3' uçlarının evrim yoluyla TE'ler tarafından dinamik olarak değiştirilebileceğini gösterir."}
{"_id":"16172576","text":"Hem ev içi hem de ev içi düzeyde yüksek genetik çeşitlilik, genom replikasyonlarının hataya eğilimli doğası nedeniyle RNA virüslerinin ayırt edici özellikleridir.Birkaç grup, farklı RNA virüsü derin dizileme yöntemlerini kullanarak viral değişkenliğin kapsamını değerlendirmiştir.Bu çabanın çoğu insanlarda kronik enfeksiyonlara neden olan patojenlere adanmış olsa da, az sayıda çalışma eklembacaklı kaynaklı akut viral enfeksiyonları araştırdı.YÖNTEMLER VE İLKE BULMALAR Brezilya'da iki farklı yaklaşım kullanarak büyük bir salgında örneklenen temsili klasik ve şiddetli vakalardan on DENV2'nin tam genomunu derinlemesine sıraladık.Konsensüs genomlarının analizi, 2010 salgınının, iki yıl önce başka bir şehirde aynı virüslerin neden olduğu önceki bir salgınla karşılaştırıldığında daha büyük olduğunu doğruladı (genetik mesafe = sırasıyla 0.002 ve 0.0008).Ev sahibi içindeki viral popülasyonların analizi, yüksek düzeyde bir koruma olduğunu ortaya koydu.454\/Roche oluşturulan dizilerin homopolimer bölgelerini dışladıktan sonra, genom popülasyonu başına 10 ila 44 değişken alan bulduk, bu da çok düşük ev içi genetik çeşitliliğe neden oldu.Ana bilgisayar içi seviyedeki tüm değişken sitelerin %60'ına kadar olan kısmı eş anlamlı olmayan değişiklikler olmakla birlikte, konaklar arası değişkenliğin sadece %10'u eşanlamlı olmayan mutasyonlardan kaynaklanıyordu ve bu da nüfus düzeyindeki saflaştırma seçiminin göstergesiydi.RNA-bağımlı RNA-polimerazın hata eğilimli doğasına rağmen, dang virüsleri düşük seviyedeki intra-host değişkenliğini korur."}
{"_id":"16180601","text":"OBJEKTİF Serum çözünür korin inme ile ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, inme prognozu ile ilişkili olup olmadığı henüz incelenmemiştir.Bu nedenle, inmeden sonraki 3 ay içinde kötü sonuçlar riski ile serum çözünür korin ilişkisini incelemeyi amaçladık.YÖNTEMLER Büyük sakatlık, ölüm ve vasküler olayları tespit etmek için 522 inme hastasını 3 ay boyunca takip ettik.Serum çözünür korin tüm katılımcılar için temel olarak ölçüldü.Logistik regresyon, inme sonuçları ile bazal serum çözünür korin derneklerini incelemek için kullanıldı, yaş, cinsiyet, bazal NHSS skoru, başlangıçtan hastaneye yatmaya saatler, sigara, içme, hipertansiyon, diyabet, koroner kalp hastalığı, atriyal fibrilasyon, aile öyküsü inme ve inme alt tipi.SONUÇLAR Yüksek korinli hastalar, düşük korinli hastalardan (en düşük tertil) daha büyük sakatlık veya ölümün kompozit sonucu (OR = 0.64,% 95CI: 0.43-0.96) için önemli ölçüde daha düşük bir ham risk taşıyordu.Yaş ve temel NIHSS skoru için ayarlamadan sonra, yüksek korinli hastalar hala büyük sakatlık veya ölümün kompozit sonucu için önemli ölçüde daha düşük bir riske sahipti (OR = 0.60,% 95CI: 0.36-0.99).Bu ilişki, diğer geleneksel faktörlere (OR = 0.61, P = 0.058) ek olarak ayarlandıktan sonra önemli bir alt çizgi haline geldi.Serum çözünür korin ve diğer kompozit sonuçlar arasında bir ilişki bulunamadı.SONUÇ Serum çözünür korin eksikliği, temel nörolojik eksiklikten bağımsız olarak inmeden sonraki 3 ay içinde büyük sakatlık riskini öngördü.Sonuçlarımız korinin inme prognozunda muhtemel bir role işaret edebilir."}
{"_id":"16201748","text":"BACKGROUND Endometrioid endometriyal karsinomda (EECA) farklı moleküler değişiklikler tanımlanmıştır.Bunlar arasında en sık değiştirilen, bir tümör baskılayıcı gen olan PTEN proteininin kaybıdır.Bu çalışmanın amacı, normal, hiperplastik ve neoplastik endometriyumda PTEN geninin ekspresyon modelini değerlendirmekti.YÖNTEMLER Tahran, İran'da bir sevk jinekolojik hastanede yapılan bir çalışmada, PTEN'in immünohistokimyasal (IHC) değerlendirmesi, aşağıdaki üç gruba 87 ardışık numune üzerinde gerçekleştirildi; grup A- normal proliferatif endometrium (n = 29); grup B- hiperplastik endometrium [atipyasız basit hiperplazi (n = 21) ve atipyalı karmaşık hiperplazi (n = 8).Hücrelerin bağışıklanması, hem slaytın alanı boyamasına hem de renk reaksiyonunun yoğunluğuna göre keyfi nicel yöntemlerle analiz edildi.SONUÇLAR PTEN immünoreaktivitesi tüm normal proliferatif endometriumda, tüm basit hiperplazide, atipik kompleks hiperplazinin %75'inde ve EECA'nın %48'inde (P  0.001) mevcuttu.PTEN reaksiyonunun yoğunluğu proliferatif endometriyumlu grupta hiperplastik endometrium ve EECA'dan (P  0.001) önemli ölçüde daha yüksekti.SONUÇ PTEN ekspresyonu, siklikal endometriyumda atipik hiperplazi ve endometrioid karsinomdan önemli ölçüde daha yüksekti."}
{"_id":"16204011","text":"Çocuk ölümlerini azaltmaya yönelik son başarılara rağmen, yenidoğan ölümleri yüksek kalmaya devam ediyor ve dünya çapında beş yaşın altındaki çocuklarda tüm ölümlerin% 41'ini oluşturuyor; bunların% 90'ından fazlası düşük ve orta gelirli ülkelerde (LMIC'ler) meydana geliyor.Enfeksiyonlar önde gelen bir ölüm nedenidir ve hasta yenidoğanları arayan bakımdaki sınırlamalar yüksek ölüm oranlarına katkıda bulunur.LMIC'lerde bakım arayan davranışlar için tahminler incelenmediğinden, bu inceleme, aranan bakım türüne özellikle dikkat ederek, LMIC'de yenidoğan hastalıkları için bakım arayışını açıklamaktadır.YÖNTEMLER VE BULMALAR LMIC'lerde hasta veya şüpheli hasta yenidoğanlara bakım arayan bakıcıların oranını bildiren çalışmaların sistematik bir literatür incelemesi yaptık.İlk arama 784 çalışma verdi, bunlardan 22'si topluluk ev araştırmalarından, tesise dayalı anketlerden ve müdahale denemelerinden ilgili verileri tanımladı.Çalışmaların çoğunluğu Güney Asya'dan (n = 17\/22), kırsal alanlarda (n = 17\/22) ve son 4 yıl içinde (n = 18\/22) yayınlandı.Hasta olan veya hasta olduğundan şüphelenilen 9,098 yenidoğandan 4,320 bakıcı, bir sağlık tesisinden (n = 370) veya sağlayıcıdan (n = 1.813) bakım da dahil olmak üzere bir tür bakım aradı.Bakım arayışı,% 59 medyan ile bakıcılar arasında% 10 ila% 100 arasında değişmektedir.Bir sağlık hizmeti sağlayıcısından gelen bakım, benzer bir aralık ve medyan sağlarken, bir sağlık tesisinde arayan bakım,% 1 ila% 100 arasında, medyan% 20 arasında değişiyordu.Bakım arama tahminleri, Güney Asya dışındaki kentsel ortamlarda ve bölgelerde yapılan birkaç çalışma ile sınırlıydı.Hastalık, bakım arama ve bakım sağlayıcı tanımları konusunda tutarlılık eksikliği vardı.Yenidoğan bakımına yönelik davranışlarla ilgili verilerin azlığı vardır; Güney Asya'da, özellikle sağlık tesislerinden ve tıbbi olarak eğitilmiş sağlayıcılardan aranan bakım açısından yenidoğan hastalığı için bakım arayışı düşüktür.Farklı coğrafi bölgelerdeki bakım arayan kalıpları tanımlamak ve bu savunmasız zaman diliminde bakım arayışını geliştirmek için mekanizmaları daha iyi anlamak için temsili verilere ihtiyaç vardır."}
{"_id":"16208091","text":"GluR1 içeren AMPA reseptörlerinin sinapslara dahil edilmesi, uzun süreli potansiyasyon (LTP) dahil olmak üzere çeşitli nöral plastisite formları için gereklidir.Bu süreci tetikleyen çok sayıda sinyal yolu tanımlanmıştır, ancak GluR1'in sinapslara dahil edilmesini kontrol eden doğrudan modifikasyonları belirsizdir.Burada, GluR1'in PKC tarafından yüksek oranda korunmuş bir serin 818 kalıntısında fosforilasyonunun LTP sırasında arttığını ve LTP ekspresyonu için kritik olduğunu gösteriyoruz.GluR1 bu bölgede PKC tarafından in vitro ve in vivo olarak fosforile edilir.Ek olarak, PKC tarafından GluR1 S818'deki akut fosforilasyonun yanı sıra bir fosfomimetik mutasyon, GluR1 sinaptik birleşimini teşvik eder.Tersine, GluR1 S818 fosforilasyonunu önlemek LTP'yi azaltır ve GluR1'in PKC güdümlü sinaptik birleşmesini engeller.GluR1 S818'in PKC tarafından fosforilasyonunun AMPA reseptörlerinin plastisite güdümlü sinaptik birleşmesinde kritik bir olay olduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"16233471","text":"İnsanların ortalama ömrü artıyor ve bununla birlikte 65 yaş ve üstü yaş grubuna girenlerin oranı hızla artıyor ve önümüzdeki 20 yıl içinde bunu yapmaya devam edecek.Bu yaş grubu içinde kardiyovasküler hastalık önde gelen ölüm nedeni olmaya devam edecek ve tedavi ile ilişkili maliyet artmaya devam edecektir.Yaşlanma hayatın kaçınılmaz bir parçasıdır ve ne yazık ki kardiyovasküler hastalık için en büyük risk faktörüdür.Kardiyovasküler alandaki çok sayıda çalışma hem genç hem de yaşlı insanları dikkate alsa da, model organizmalarda yaşlanmayı düzenleyen genetik yolların kardiyovasküler yaşlanmayı nasıl etkilediği konusunda hala cevaplanmamış birçok soru vardır.Aynı şekilde, yaşlanma alanının moleküler biyolojisinde, bu yaşlanma yollarının kardiyovasküler sağlıktaki rolünü tam olarak değerlendiren çok az çalışma vardır.Neyse ki, bu boşluk kapanmaya başlıyor ve bu iki alan birleşiyor.Sirtuinler, AMP-aktive protein kinaz, rapamisin memeli hedefi ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve kardiyovasküler sağlığı düzenleyen rolleri de dahil olmak üzere yaşam süresi ve sağlık süresinin düzenlenmesinde yer alan bazı önemli genlere genel bir bakış sunuyoruz.Daha sonra ardışık olarak ortaya çıkacak bir dizi inceleme makalesini tartışıyoruz ve yaşlanma ve kardiyovasküler sağlığın genlerini birbirine bağlayan çalışmaların daha kapsamlı bir analizini ve bu iki yakından bağlantılı alanın gelecekteki yönlerinin perspektiflerini sunuyoruz."}
{"_id":"16242975","text":"Memeli mitokondrisinde, mitokondriyal DNA'da kodlanan 22 tRNA türü, oksidatif fosforilasyonla ilgili solunum zinciri komplekslerinin 13 temel alt biriminin çevirisinde çok önemli rol oynar.Transkripsiyondan sonra mitokondriyal tRNA'lar nükleer kodlanmış tRNA değiştirici enzimler tarafından değiştirilir.Bu modifikasyonlar mitokondriyal tRNA'ların (mt tRNA'ların) düzgün çalışması için gereklidir ve bu modifikasyonların yokluğu patolojik sonuçlara neden olabilir.Bununla birlikte, bugüne kadar bu değişikliklerle ilgili mevcut bilgiler eksik kalmıştır.Bu konuyu ele almak için, 22 mt tRNA türünü sığır karaciğerinden izole ettik ve her tRNA'daki transkripsiyon sonrası değişiklikleri kütle spektrometrisi ile kapsamlı bir şekilde belirledik.Burada, daha önce tanımlanmamış yedi mt tRNA türünün transkripsiyon sonrası modifikasyonları olan birincil yapıları tanımlıyoruz ve diğer beş mt tRNA'daki baz modifikasyonları ile ilgili gözden geçirilmiş bilgiler sunuyoruz.Sığır mt tRNA'larının tam setinde, 118 pozisyonda (toplam bazların %7.48'i) 15 değiştirilmiş nükleozit türü bulduk.Bu sonuç, memeli mitokondrisindeki kod çözme sisteminin altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında bilgi sağlar ve mt tRNA'ların her bir modifikasyonundan sorumlu aday tRNA değiştirici enzimlerin tahminini sağlar."}
{"_id":"16256507","text":"CONTEXT Optimum kemik sağlığı için yeterli D vitamini durumu son yıllarda daha fazla tanınırlık kazanmıştır; Bununla birlikte, ideal alım bilinmemektedir.Serum 25-hidroksivitamin D, D vitamini durumunun genel kabul gören göstergesidir, ancak evrensel bir referans seviyesine ulaşılamamıştır.OBJEKTİF Yüksek kalsiyum alımı ve serum 25-hidroksivitamin D'nin kalsiyum homeostaz için göreceli önemini araştırmak, serum bozulmamış paratiroid hormonu (PTH) tarafından belirlendiği gibi.3 yaş grubuna (30-45 yaş, 50-65 yaş veya 70-85 yaş) eşit olarak bölünen ve Şubat 2001'den Ocak 2003'e kadar işe alınan 2310 sağlıklı İzlandalı yetişkinin tasarım, setting ve participants kesitsel çalışması.D vitamini ve kalsiyum alımını değerlendiren yarı kantitatif bir gıda sıklığı anketi uygulandı.Katılımcılar kalsiyum alımına (800 mg\/d, 800-1200 mg\/d ve>1200 mg\/d) ve serum 25-hidroksivitamin D seviyesine (10 ng\/mL, 10-18 ng\/mL ve>18 ng\/mL) göre gruplara ayrıldılar.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Serum, kalsiyum alımı ve D vitamini ile belirlenen bozulmamış PTH. SONUÇLAR Çalışmanın tüm bölümlerini toplam 944 sağlıklı katılımcı tamamladı.İlgili faktörlere uyum sağladıktan sonra, serum PTH, serum 25-hidroksivitamin D seviyesi 18 ng \/ mL'den daha düşük, ancak serum 25-hidroksivitamin D seviyesi 10 ng \/ mL'den düşük olan grupta en yüksekti.Düşük serum 25-hidroksivitamin D seviyesinde (10 ng \/ mL), 800 mg \/ d'den daha az kalsiyum alımı, 1200 mg \/ d'den daha yüksek serum PTH (P = .04) ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi; ve 1200 mg \/ d'den fazla kalsiyum alımında, en düşük ve en yüksek D vitamini grupları arasında önemli bir fark vardı (P = .04).D vitamini durumu sağlandığı sürece, kalsiyum metabolizmasını korumak için 800 mg \/ d'den fazla kalsiyum alımı seviyeleri gereksiz olabilir.D vitamini takviyeleri, kuzey iklimlerinde yeterli D vitamini durumu için gereklidir."}
{"_id":"16267205","text":"Uzun ömürlülük ve yaşlanmadaki cinsiyet farklılıkları hayvan krallığında görülür.Bunların kısmen endokrinolojideki cinsiyet farklılıklarından kaynaklanması muhtemeldir.Nematod Caenorhabditis elegans'da erkekler daha uzun ömürlü sekstir.Burada, insülin \/ insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve steroid endokrinolojisindeki cinsiyet farklılıklarının, sıvı kültüründe C. elegans popülasyonlarını inceleyerek yaşlanmadaki bu cinsiyet farkına katkıda bulunma olasılığını araştırıyoruz.Hermafrodit popülasyonlarında, DAF-12 steroid reseptörünün mutasyonel kaybının önceki plaka kültürü çalışmalarında olduğu gibi yaşam süresini etkilediğini bildirdik: mutant ömrü zayıf bir daf-2 insülin \/ IGF-1 reseptör mutantında bastırılır, ancak daha güçlü bir daf-2 mutantında geliştirilmiştir.Bununla birlikte, erkeklerde, daf-12 mutasyonunun zayıf veya güçlü daf-2 mutantlarında yaşlanma üzerinde çok az etkisi vardı.Dahası, daf-12 mutasyonu, daf-2(+) hermafroditlerde, plaka kültürlü popülasyonlarda olduğu gibi, yaşam süresini marjinal olarak azaltsa da, daf-2(+) erkeklerde azalmadı.Bu sonuçlar, C. elegans'ta, memelilerde olduğu gibi, steroid endokrinolojisindeki cinsiyet farklılıklarının yaşlanmadaki cinsiyet farklılıklarına katkıda bulunduğunu ima edebilir."}
{"_id":"16280642","text":"Podozomlar (kanser hücrelerinde invadopodia olarak da adlandırılır), çeşitli hücre tiplerinde gelişen matriks bozunma aktivitesine sahip aktin bakımından zengin yapışma yapılarıdır.Önemli fizyolojik önemlerine rağmen, podozom oluşumunun moleküler mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir.Bu çalışmada, podozom oluşumunun moleküler mekanizmalarını araştırdık.Çeşitli fosfoinosit-bağlayıcı etki alanlarının ifadesi, Src-dönüştürülmüş NIH3T3 (NIH-src) hücrelerindeki podozomların PtdIns(3,4)P2 ile zenginleştiğini ve bu fosfoinositidin podozom oluşumunda önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur.Canlı hücre görüntüleme analizi, Src-ifadesinin PtdIns(3,4)P2 birikiminden sonra NIH3T3 hücrelerinin odak yapışmalarında podozom oluşumunu uyardığını ortaya koydu.Podozom oluşumu için gerekli olan adaptör proteini Tks5 \/ FISH, Src'ye bağlı bir şekilde yapışma bölgelerinde Grb2 ile bir kompleks oluşturduğu bulundu.Dahası, N-WASP'ın Tks5\/FISH'in tüm SH3 alanlarını bağladığı ve bu da dairesel podozom oluşumunu kolaylaştırdığı bulundu.Bu sonuçlar, N-WASP-Arp2\/3 sinyalinin büyütülmesinin, PtdIns(3,4)P2 tarafından stabilize edilen odak yapışmalarında Tks5 \/ FISH-Grb2 kompleksi platformunda gerçekleştirildiğini göstermektedir."}
{"_id":"16284655","text":"İnsan astrositleri, infraprimate memelilerinkinden daha büyük ve daha karmaşıktır, bu da nöral işlemedeki rollerinin evrimle genişlediğini düşündürmektedir.İnsan gliasının hücre-özerk ve tür-seçici özelliklerini değerlendirmek için, insan glial progenitör hücrelerini (GPC'ler) yenidoğan immün yetmezlikli farelere aşıladık.Olgunlaştıktan sonra, alıcı beyinler hem insan glial progenitörleri hem de astrositlerin büyük sayılarını ve yüksek oranlarını sergilediler.Engraflı insan glia'sı, astroglia'ya ev sahipliği yapmak için boşluk-junction-couple edildi, ancak hominid astroglia'nın boyutunu ve pleomorfizmini korudu ve Ca2+ sinyallerini ev sahiplerinden 3 kat daha hızlı bir şekilde çoğalttı.Uzun süreli potensiyasyon (LTP), Barnes labirent navigasyonu, nesne konum belleği ve hem bağlamsal hem de ton korkusu koşullandırması tarafından değerlendirilen öğrenmelerinde olduğu gibi insan glial chimerik farelerde de keskin bir şekilde geliştirildi.Fareler, murine GPC'lerle allografted, ne LTP'de ne de öğrenmede hiçbir geliştirme göstermedi.Bu bulgular, insan glia'sının hem aktiviteye bağlı plastisiteyi hem de farelerde öğrenmeyi farklı bir şekilde geliştirdiğini göstermektedir."}
{"_id":"16287725","text":"OCT4, SOX2, KLF4 ve c-MYC aşırı ekspresyonunun somatik hücrelerde pluripotentliğin indüksiyonu için yeterli olduğu ilk keşfinden bu yana, orijinal faktörlerin yerini alan metodolojiler yeniden programlama süreci anlayışımızı geliştirdi.Bununla birlikte, farenin aksine, OCT4, insan hücrelerinin yeniden programlanması sırasında başarılı bir şekilde değiştirilmemiştir.Burada bu değişikliği gerçekleştirmek için bir strateji hakkında rapor veriyoruz.Transkriptom ve biyoinformatik analizin bir kombinasyonu sayesinde, daha önce insan fibroblastlarının yeniden programlanmasında OCT4 ve SOX2'nin yerini alabilecek soy belirleyiciler olarak karakterize edilen faktörleri belirledik.Sonuçlarımız, insan hücrelerinin yeniden programlanmasında OCT4 ve SOX2'yi aynı anda alternatif soy belirleyicilerle değiştirmenin mümkün olduğunu göstermektedir.Daha geniş bir düzeyde, aynı zamanda, soyun spesifikasyon ağlarına karşı koymanın pluripotentliğin indüksiyonunun altında olduğu bir modeli de desteklerler."}
{"_id":"16319097","text":"Endositik mekanizmalar plazma zarının lipid ve protein bileşimini kontrol eder, böylece hücrelerin çevreleriyle nasıl etkileşime girdiğini düzenler.Burada, memeli endositik mekanizmaları hakkında bilinenleri, bu olayları kontrol eden hücresel proteinlere odaklanarak gözden geçiriyoruz.İyi çalışılmış klatrin aracılı endositik mekanizmaları tartışıyor ve klatrinden bağımsız olarak ilerleyen endositik yolları inceliyoruz.Bu klatrin-bağımsız yollar arasında CLIC\/GEEC endositik yolu, arf6-bağımlı endositoz, flotillin-bağımlı endositoz, makropinositoz, dairesel doral ruffles, fagositoz ve trans-endositoz bulunur.Ayrıca, endositozda caveolae ve caveolin1'in rolünü de eleştirel olarak gözden geçiriyoruz.Endositik yollardaki lipidler, membran eğriliği düzenleyici proteinler, küçük G proteinleri, aktin ve dinamin rollerini vurguluyoruz.Farklı endositik yolların fonksiyonel alakasını tartışıyor ve insan hastalıkları süreçlerini anlamak için bu yolları incelemenin önemini vurguluyoruz."}
{"_id":"16322674","text":"Doğum öncesi çevre için belki bir vekil olan doğum boyutu, sonraki meme kanseri riskinin bir korelasyonu olabilir, ancak epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen bulgular tutarsız olmuştur.Doğum büyüklüğü-göğüs kanseri derneğinin büyüklüğü ve şekli hakkında daha kesin tahminler elde etmek için yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmalardan bireysel katılımcı verilerini yeniden analiz ettik.YÖNTEMLER VE FULNINGS Çalışmaları bilgisayar destekli ve manuel aramalar ve araştırmacılarla kişisel iletişim yoluyla tespit edilmiştir.22.058 meme kanseri vakasından oluşan 32 çalışmanın bireysel katılımcı verileri elde edildi.Rasgele etki modelleri, eğer uygunsa, çalışmaya özgü etki tahminlerini birleştirmek için kullanılmıştır.Doğum ağırlığı, doğum kayıtlarına göre yapılan çalışmalarda meme kanseri riski ile pozitif olarak ilişkiliydi (bir standart sapmada [SD] [= 0.5 kg] artış doğum ağırlığı: 1.06; %95 güven aralığı [CI] 1.02-1.09] ve katılımcılar çocukken ebeveyn geri çağırma (1.02; %95 CI 0.99-1.05), ancak yetişkin öz-raporlarına dayananlarda değil.3.000-3.499 kg ağırlığındaki kadınlara göre risk, doğum kaydı verilerinde  2.500 kg ağırlığındakilerde 0.96 (CI 0.80-1.16), ağırlıkça 1.12 (95% CI 1.00-1.25) veya = 4.000 kg (p için doğrusal eğilim = 0.001) idi.Doğum kayıtlarından doğum uzunluğu ve baş çevresi de meme kanseri riski ile pozitif olarak ilişkiliydi (bir SD artış başına RR: 1.06 [95% CI 1.03-1.10] ve 1.09 [95% CI 1.03-1.15]).Bu üç doğum boyutu değişkeni için eşzamanlı ayarlama, uzunluğun riskin en güçlü bağımsız öngörücüsü olduğunu gösterdi.Doğum boyutu etkileri, yerleşik meme kanseri risk faktörleri tarafından karıştırılmadığı veya aracılık etmediği ve yaş veya menopoz durumuna göre değiştirilmediği görülmüştür.Çalışma popülasyonlarında 100 kadında 80 y'ye göre meme kanserinin kümülatif insidansı, doğum uzunluğu dağılımının alt, ikinci, üçüncü ve üst dördüncülerinde sırasıyla 10,0, 10,0, 10,4 ve 11,5 olarak tahmin edilmiştir.Bireysel katılımcı verilerinin bu havuzlu analizi, yetişkinlikte meme kanseri riskinin bağımsız bir korelasyonu olan doğum büyüklüğü ve özellikle doğum uzunluğu ile tutarlıdır."}
{"_id":"16364639","text":"Glioblastomdaki gen ekspresyonu verilerini eşleştirilmiş mikroRNA profilleri ile birlikte analiz ederek, 248.000'den fazla mikroRNA (miR) aracılı etkileşimden oluşan, şaşırtıcı büyüklükte bir posttranskripsiyonel düzenleme katmanı ortaya çıkardık.Bunlar arasında transkriptleri miR \"sponges\" olarak hareket eden 7.000  gen ve alternatif, nonsponge etkileşimleri yoluyla hareket eden 148 gen bulunmaktadır.Hücre hatlarındaki biyokimyasal analizler, bu ağın PTEN, PDGFRA, RB1, VEGFA, STAT3 ve RUNX1 dahil olmak üzere yerleşik tümör inisiyasyon ve alt tip uygulama sürücülerini düzenlediğini doğruladı.Lokus silmeleri PTEN ekspresyon değişkenliğini öngören 13 miR aracılı PTEN düzenleyicisinin siRNA susturulması, PTEN'i 3' UTR'ye bağlı bir şekilde düşürmek ve tümör hücresi büyüme oranlarını artırmak için yeterliydi.Bu nedenle, miR aracılı etkileşimler, bozulmamış bir PTEN lokusu ile çok sayıda glioma örneğinde PTEN ifadesinin kaybı için mekanik, deneysel olarak doğrulanmış bir mantık sağlar."}
{"_id":"16389141","text":"Pankreas beta hücresinin disfonksiyonu, tip 2 diyabetin patogenezinde önemli bir kusurdur, ancak insülin direnci ile kesin ilişkisi belirsizdir.İnsülin sinyallemesinin beta hücrede işlevsel bir rolü olup olmadığını belirlemek için, özellikle beta hücrelerindeki insülin reseptör genini inaktive etmek için Cre-loxP sistemini kullandık.Sonuç olarak, fareler glukoza yanıt olarak seçici bir insülin salgısı kaybı ve glukoz toleransının aşamalı bir bozukluğu gösterirler.Bu veriler, pankreas beta hücresi tarafından glikoz algılamasında insülin reseptörü için önemli bir fonksiyonel role işaret eder ve beta hücresi seviyesinde insülin sinyallemesindeki kusurların, tip 2 diyabette insülin sekresyonunda gözlenen değişikliklere katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"16390264","text":"OBEKTİFLER Hangi tip hastane kabulünün (seçmeli ile karşılaştırıldığında acil durum) ve cerrahi prosedürün sosyoekonomik koşullar, yaş, cinsiyet ve kolorektal, meme ve akciğer kanseri için kabul yılı ile ne ölçüde değiştiğini belirlemek.DESIGN Bireysel hastalardan elde edilen verilerle yinelenen kesit çalışması, 1 Nisan 1999 - 31 Mart 2006.SETTING Hospital bölüm istatistikleri (HES) veri kümesi.50 yaş ve üzeri 564 821 hasta kolorektal, meme veya akciğer kanseri tanısı ile kabul edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Acil durum olarak kabul edilen hastaların oranı ve önerilen cerrahi tedaviyi alma oranı.SONUÇLAR Yoksul bölgelerden gelen hastalar, yaşlılar ve kadınların acil durumlar olarak kabul edilme olasılığı daha yüksekti.Örneğin, yoksunlukların en yoksun beşincisiyle karşılaştırıldığında meme kanseri olan hastalar için düzeltilmiş oran oranı 0.63 (%95 güven aralığı 0.60 ila 0.66) ve 50-59 yaş arasındakilere kıyasla 80-89 yaş arası akciğer kanseri olan hastalar için düzeltilmiş oran oranı 3.13 (2.93 ila 3.34) idi.Yaş grupları arasındaki eşitsizliklerde bazı iyileşmeler oldu, ancak zaman içinde yoksun bölgelerde yaşayan hastalar için değil.Yetersiz bölgelerden gelen hastaların rektal, meme ve akciğer kanseri için tercih edilen prosedürleri alma olasılığı daha düşüktü.Bu bulgular zamanla gelişmedi.Örneğin, mahrumiyetin en yoksun beşincisinde hastaların %67,4'ü (3529\/5237) rektal kanser için ön rezeksiyona sahipken, en az yoksun beşincide (%75,5 (4497\/5959) (%1,34, 1.22 ila 1.47) hastaların %75,5'i (4497\/5959) rektal kanser için ön rezeksiyona sahipti.mahrumiyetin en yoksun beşincisinde hastaların yarısından fazlası (%54,0, 11 256\/20 849), en az yoksun beşincisinde (%1,21, 1,16 ila 1,26) hastaların %63,7'si (18 445\/28 960) ile karşılaştırıldığında meme koruma ameliyatı geçirdi.Erkeklerde anterior rezeksiyon ve akciğer kanseri rezeksiyonu geçirme olasılığı kadınlardan daha düşüktü ve yaşlılarda meme koruyucu cerrahi ve akciğer kanseri rezeksiyonu alma olasılığı daha düşüktü.Örneğin, 80-89 yaş arası akciğer kanseri hastalarında 50-59 yaş arasındakilere kıyasla düzeltilmiş oran oranı 0.52 (0.46 ila 0.59) idi.Sonuç NHS Kanser Planı'nın uygulanmasına rağmen, sosyal faktörler hala erişimi ve bakımın sağlanmasını güçlü bir şekilde etkilemektedir."}
{"_id":"16398827","text":"Afferent aktivite, sinaps spesifik olan sinaptik etkinlikteki hızlı, besleme-ileri değişiklikleri indükleyebilir.Kombine elektrofizyoloji, kafesli molekül fotolizi ve Ca(2+) görüntülemeyi kullanarak, aferent aktiviteye yanıt olarak astrositlerin işe alınmasının hızlı ve ileri beslemeye neden olduğu, ancak hipotalamik paraventriküler çekirdekteki magnosellüler nörosekretory hücrelerdeki çoklu glutamat sinapslarındaki quantal sinaptik akımların genliğinde bir artışa neden olduğu bir plastisiteyi tanımlıyoruz.Plastisite büyük ölçüde multiplatiftir, nöron üzerindeki tüm sinapsların gücünde orantılı bir artış veya \"ölçeklenme\" ile tutarlıdır.Bu etki, nöronu çevreleyen astrosit süreçlerinde ve postsinaptik pürinerjik reseptörler üzerinde etki eden gliotransmitter ATP'nin salınmasında Ca'da (2+) metabotropik glutamat reseptör aracılı bir artış gerektirir.Bu veriler, hızlı bir şekilde ifade edilen ve komşu astrositlerin sinaptik aktivasyonu ile aracılık eden bir tür dağıtılmış sinaptik plastisite için kanıt sağlar."}
{"_id":"16422880","text":"CONTEXT Birçok sigara içicisi sigarayı tamamen bırakamaz veya isteksizdir.Zarar azaltmanın önerilen bir yolu, günde içilen sigara sayısını azaltmaktır.Bununla birlikte, bu stratejinin tütünle ilgili hastalıklar riskini azaltıp azaltmadığı açık değildir.OBEKTİF Sigaranın azaltılmasının akciğer kanseri insidansı üzerindeki etkilerini değerlendirmek.Kopenhag ve banliyölerde yapılan 3 uzunlamasına çalışmadan elde edilen verileri yöneten Kopenhag İleri Nüfus Araştırmaları Merkezi'nden 31 yıla kadar takip eden tasarım, setting ve participants gözlemsel nüfus temelli kohort çalışması, Kopenhag Şehir Kalp Çalışması, Kopenhag Erkek Çalışması ve Glostrup Nüfus Çalışmaları, Danimarka.Katılımcılar arasında 20 ila 93 yaş arası 11,151 erkek ve 8563 kadın (N = 19,714), 1964 ile 1988 yılları arasında 5 ila 10 yıllık bir aralıkla arka arkaya 2 sınava katıldı.Katılımcılara fiziksel muayene yapıldı ve yaşam tarzı alışkanlıklarıyla ilgili kendi kendini dolduran anketler tamamlandı.Çalışma popülasyonu, sigara içme alışkanlıklarına göre 6 gruba ayrıldı: devam eden ağır sigara içenler (> veya = 15 sigara \/ d), azaltıcılar (> veya = 15 sigara \/ d'den en az% 50 oranında kesinti), devam eden hafif sigara içenler (1-14 sigara \/ d), sigarayı bırakanlar (birinci ve ikinci muayene arasında durduruldu), istikrarlı eski sigara içenler ve asla sigara içenler.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Olayı primer akciğer kanseri vakaları, 31 Aralık 2003 tarihine kadar Ulusal Kanser Kayıt Defteri ile kayıt bağlantısı ile değerlendirildi.SONUÇLAR Takip sırasında 864 akciğer kanseri vakası meydana geldi.Cox regresyonunu kullanarak, redüksiyonlarda akciğer kanseri için ayarlı tehlike oranı (HR) 0.73 (% 95 güven aralığı [CI], 0.54-0.98] idi.Hafif sigara içenler için HR 0.44 (%95 CI, 0.35-0.56); istifa edenler için HR 0.50 (%95 CI, 0.36-0.69), istikrarlı eski sigara içenler için HR 0.17 (%95 CI, 0.13-0.23) ve asla sigara içenler için HR 0.09 (%95 CI, 0.06-0.13) idi.Günde 15 veya daha fazla sigara içen bireyler arasında sigaranın %50 azaltılması akciğer kanseri riskini önemli ölçüde azaltır."}
{"_id":"16472469","text":"Telomerler de dahil olmak üzere G-quadruplex (G4) oluşturan genomik diziler, doğal replikasyon çatal bariyerlerini temsil eder.Durağan replikasyon çatalları, çöken çatallarda ortaya çıkan DNA çift iplikli kırıkları (DSB'ler) onaran homolog rekombinasyon (HR) ile stabilize edilebilir ve yeniden başlatılabilir.Daha önce HR'nin telomer replikasyonunu kolaylaştırdığını gösterdik.Burada, guanin açısından zengin (G açısından zengin) telomerik tekrarların replikasyon verimliliğinin, HR'den yoksun hücrelerde önemli ölçüde azaldığını gösteriyoruz.G4 stabilize edici bileşik piridostatin (PDS) ile tedavi, BRCA2-deficient hücrelerde telomer kırılganlığını arttırır, bu da G4 oluşumunun telomer kararsızlığını tetiklediğini düşündürür.Dikkat çekici bir şekilde, PDS, DSB birikimini, kontrol noktası aktivasyonunu ve deregülasyonlu G2\/M ilerlemesini indükleyerek ve replikasyon kusurunu insan eksikliğine içselleştirerek HR-defektif hücrelerinin çoğalmasını azaltır.PDS toksisitesi, 53BP1 veya REV7 kaybıyla olaparib direnci elde eden HR-defektif hücrelere kadar uzanır.Bu sonuçlar hep birlikte, G4'ü dengeleyen ilaçların, PARP inhibisyonuna dirençli olanlar da dahil olmak üzere, HR'ye bağlı hücreleri ve tümörleri seçici olarak ortadan kaldırmak için terapötik potansiyelini vurgulamaktadır."}
{"_id":"16488405","text":"Fiziksel aktivite, kısmen lökositler tarafından aracılık edilen ve interlökin (IL)-1, IL-6 ve tümör nekroz faktörü- (TNF-) dahil olmak üzere dolaşımdaki proinflamatuar sitokinlerin yüksek konsantrasyonlarıyla ortaya çıkan bir subklinik enflamatuar yanıtı indükler.Bununla birlikte, egzersiz sırasında ortaya çıkan sitokinlerin kaynağı bilinmemektedir.Bu çalışmada, plazma sitokin konsantrasyonlarındaki egzersiz kaynaklı değişiklikleri ve periferik kan mononükleer hücrelerindeki karşılık gelen mRNA ekspresyonunu inceledik.On sağlıklı [peak oxygen uptake = 48.8  6.5 (SD) ml  kg1  min1] ama eğitimsiz erkekler [yaş = 25  5 (SD) yr] 60-65% zirve oksijen alımında 3 saat egzersiz (siklet ve eğimli yürüme) gerçekleştirdiler.Dolaşımlı lökosit alt kümesi sayımları, 2 saat sonra ve 24 saat içinde yükselmiş ancak normale dönmüştür. IL-1, IL-6 ve TNF- plazma konsantrasyonları egzersizin sonunda zirveye çıkmış ve 2 saat (IL-6) ve 24 saate kadar yükselmiştir (IL-1 ve TNF-).Dolaşımdaki mononüklde sitokin gen ekspresyonu..."}
{"_id":"16511863","text":"Her ne kadar deneysel kalp hipertrofisinde çok sayıda sinyalleme yolunun aktive olduğu bilinse de, insan kalp hastalıklarında doğuştan gelen hipertrofik yanıtın moleküler temeli büyük ölçüde bilinmemektedir.İntegrin bağlı kinaz (ILK), beta-integrinleri aktin sitoskeleton ile fiziksel olarak bağlayan, potansiyel bir mekanoreseptör rolü öneren çok işlevli bir protein kinazdır.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Burada, doğuştan ve edinilmiş çıkış yolu tıkanıklığı olan hastaların hipertrofik ventriküllerinde ILK protein seviyelerinde belirgin bir artış olduğunu gösteriyoruz.ILK'deki bu artış, Rho ailesi guanine triphosphatases, Rac1 ve Cdc42'nin aktivasyonu ve hücre dışı sinyalle ilişkili kinazlar (ERK1\/2) ve p70 S6 kinaz dahil olmak üzere bilinen hipertrofik sinyal kinazları ile ilişkiliydi.Yapısal olarak aktif bir ILK (ILK (S343D) veya vahşi tip ILK (ILK (WT) 'nin kardiyak spesifik ekspresyonuna sahip transgenik fareler, telafi edilmiş bir ventriküler hipertrofik fenotip sergilediler ve insan hipertrofisinde görülen guanin trifosfatları ve aşağı akış protein kinazlarının aktivasyon profilini gösterdiler.Buna karşılık, kinaz inaktif ILK'nin (ILK (R211A)) kardiyomiyosit kısıtlı ekspresyonuna sahip transgenik fareler, in vivo'da anjiyotensin II'ye telafi edici bir hipertrofik yanıt veremediler.KONCLUSIONS Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar ILK ile düzenlenmiş sinyallemeyi geniş bir klinik kalp hastalığı yelpazesiyle ilgili geniş bir adaptif hipertrofik yanıt mekanizması olarak tanımlar."}
{"_id":"16532419","text":"Background Carbon nanotüpleri (CNT) ticari ve biyomedikal uygulamalar için yeni ve daha iyi ürünler yaratmak için büyük bir vaatte bulunur, ancak uzun vadeli olumsuz sağlık etkileri büyük bir endişe kaynağıdır.Bu çalışmanın amacı, kanserojene yol açan hücresel ve moleküler süreçlerin temel anlayışı yoluyla tek duvarlı (SW) CNT'ye kronik pulmoner maruz kalma ile ilişkili insan akciğer kanseri risklerini ele almaktı.Tümör inisiyasyonu ve ilerlemesini sağlayan bir alt popülasyon olan kanser kök hücrelerinin (CSC) edinilmesinin CNT karsinojene katkıda bulunabileceğini varsaymıştık.YÖNTEMLER Tümörojenik olmayan insan akciğer epitel hücreleri, fizyolojik olarak ilgili 0.02 g \/ cm2 yüzey alanı dozunda 6 aylık bir süre boyunca kronik olarak iyi dağılmış SWCNT'ye maruz bırakıldı.Kronik SWCNT'ye maruz kalan hücreler, tümör kürelerinin ve yan popülasyonun (SP) CSC-seçici koşulları altında CSC benzeri hücrelerin varlığı için değerlendirildi.CSC benzeri hücreler floresansla aktive edilen hücre sınıflandırması kullanılarak izole edildi ve edinilmiş apoptoz direnci ve in vitro hücre göçü ve istilası ve in vivo tümör başlatıcı yeteneği dahil olmak üzere agresif davranışlar için değerlendirildi.Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücreleri pozitif bir kontrol görevi gördü.SONUÇLAR Kronik SWCNT'ye maruz kalan akciğer epitel hücrelerinin tüm klonlarında CSC benzeri hücrelerin varlığını ilk kez gösterdik.Bu CSC benzeri hücreler, CSC olmayan muadillerinin aksine, akciğer CSC'sinin geri dönüşümsüz malign dönüşümü, kendi kendini yenileme, agresif kanser davranışları ve in vivo tümörigenezi için merkezi olan tüm biyolojik özelliklerine sahipti.Bu hücreler ayrıca, özellikle Nanog, SOX-2, SOX-17 ve E-kaderin olmak üzere anormal kök hücre belirteçleri gösterdi.Tümör baskılayıcı p53'ün düzeltilmiş ifadesi, CSC benzeri hücrelerin CSC özelliklerini ortadan kaldırır.Ayrıca, SWCNT kaynaklı CSC oluşumu ve tümörigenezi ile ilişkili spesifik kök hücre yüzey belirteçleri CD24low ve CD133high tespit ettik.Bulgularımız, kronik SWCNT maruziyetinin neden olduğu CSC benzeri hücrelerin elde edilmesi için yeni ve zorlayıcı kanıtlar sunar, bu da SWCNT tümörigenezi için büyük bir itici güç olabilir.Bu nedenle, çalışmamız önleme stratejilerinin dikkatli bir şekilde benimsenmesini ve SWCNT için maruz kalma kontrolünün uygulanmasını desteklemektedir.Ayrıca, CSC ve ilişkili yüzey belirteçlerinin tespitinin, SWCNT ve ilgili nanopartiküllerin kanserojen potansiyelini tahmin etmek için etkili bir tarama aracı sağlayabileceğini de öne sürüyoruz."}
{"_id":"16541762","text":"Somatik hücrelerin yeniden programlanmasını etkileyen parametreleri belirlemek için genetik olarak yüksek tanımlı iki transgenik sistemi pluripotent bir durumla karşılaştırdık.Sonuçlarımız, yeniden programlama işlemi sırasında yeniden programlama faktörlerinin seviyesinin ve stokiyometrisinin, iPS hücrelerinin sonuçta ortaya çıkan pluripotentliğini güçlü bir şekilde etkilediğini göstermektedir.Oct4 ve Klf4'ün yüksek ekspresyonu, c-Myc ve Sox2'nin düşük ekspresyonu ile birleştiğinde, tetraploid (4n) tamamlayıcısı tarafından verimli bir şekilde \"all-iPSC fareleri\" üreten, Dlk1-Dio3 lokuslarında normal baskıyı koruyan ve tümörlü fareler yaratmayan iPS hücreleri üretti.Dlk1-Dio3 lokustaki baskı kaybı (LOI), \"all-iPSC fareleri\" üretme verimliliği azalmış olsa da, azaltılmış pluripotentlik ile kesin olarak ilişkili değildi.Verilerimiz, yeniden programlama faktörlerinin stokiyometrisinin iPS hücrelerinin epigenetik ve biyolojik özelliklerini etkileyebileceğini göstermektedir.Bu kavram, iPSC'lerin ve ESC'lerin \"jenerik\" bir epigenetik durumunu tanımlama çabalarını karmaşıklaştırır ve farklı iPS ve ES hücre çizgilerini karşılaştırırken dikkate alınmalıdır."}
{"_id":"16546131","text":"Hidroksiüre güçlü bir teratojendir; serbest radikal leşçileri veya antioksidanlar teratojenikliğini azaltır.Aktivatör Protein-1 (AP-1) ve NF-kappaB, normal gelişimde ve stres tepkisinde önemli rollere sahip redoks duyarlı transkripsiyon faktörleridir.Bu çalışma, hidroksiürenin teratojenik dozlarına maruz kalmanın oksidatif strese neden olup olmadığını belirlemek ve bu transkripsiyon faktörlerini aktive ederek gen ekspresyonunu değiştirmek için tasarlanmıştır.Gebe fareler 9 (GD 9) gebelik gününde salin veya hidroksiüre (400, 500 veya 600 mg \/ kg) ile tedavi edildi ve tedaviden sonra GD 9, 0.5, 3 veya 6 saat içinde, oksidatif stres ve transkripsiyon faktörü faaliyetlerini değerlendirmek için veya fetal gelişimi değerlendirmek için GD 18'de öldürüldü.400 mg\/kg hidroksiüre maruz kalma, geni etkilemedi, oysa 500 veya 600 mg\/kg'a maruz kalma, kıvırcık kuyruklar, anormal uzuvlar (oligodactyly, hemimelia ve amelia) ve kısa kaburgalar dahil olmak üzere fetal rezorpsiyonlarda ve malformasyonlarda doza bağlı artışlarla sonuçlandı.Hidroksiüre, indirgenmiş glutatyona oksitlenme oranı ile değerlendirildiği gibi oksidatif strese neden olmadı ve GD 9 konseptinde NF-kappaB DNA bağlanma aktivitesini değiştirmedi.Buna karşılık, herhangi bir dozda hidroksiüre maruz kalmak, tedaviden sonra embriyolarda ve sarı keselerde 0.5 veya 3 saat boyunca AP-1 DNA bağlanma aktivitesini arttırdı.Embriyodaki hidroksiüre bağlı c-Fos heterodimer aktivitesi, 3 saatte kontrolden 3-4 kat yukarıda zirve yaptı ve 6 saat yükselerek kaldı; aksine, c-Jun dimerlerinin aktivitesi ilaca maruz kalma ile değiştirilmedi.C-Fos immünoreaktivitesinde dramatik ve bölgeye özgü bir artış, hidroksiüre ile tedavi edilen embriyolarda bulundu.AP-1 DNA bağlanma aktivitesinin hidroksiüre tarafından indüksiyonu, hakarete karşı embriyonik tepkinin erken, hassas bir işaretini temsil eder."}
{"_id":"16557565","text":"Bitkiler, hayvanlarla karşılaştırıldığında, gelişimlerinde inanılmaz bir uyum ve plastisite sergilerler.Bu, büyük ölçüde bitkilerin postembriyonik gelişim sırasında yanal kökler, yapraklar ve çiçekler gibi yeni organlar oluşturma yeteneğine bağlıdır.Organ primordia, kurucu hücre popülasyonlarından organlara koordineli hücre bölünmesi ve farklılaşması ile gelişir.Burada, Arabidopsis'teki organ oluşumunun, primordia uçlarında maksima ile sinyalizasyon molekülü auxin'in dinamik gradyanlarını içerdiğini gösteriyoruz.Bu gradyanlara, asimetrik olarak lokalize PIN proteinleri gerektiren hücresel efflux aracılık eder, bu da hem hava hem de yeraltı organlarında auxin dağıtımı için işlevsel olarak gereksiz bir ağı temsil eder.PIN1 polar lokalizasyon, auxin gradyanlarının ve primordium gelişiminin kurulmasıyla ilişkili dinamik bir yeniden düzenlemeden geçer.Sonuçlarımız, PIN bağımlı, yerel auxin gradyanlarının, olgun morfolojilerine veya gelişimsel kökenlerine bakılmaksızın, tüm bitki organlarının oluşumu için ortak bir modülü temsil ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"16572581","text":"Tip 1 diyabet (T1D), pankreas adacıklarının insülin üreten -hücrelerinin yıkımı ile karakterizedir.Genetik ve çevresel faktörlerin her ikisi de T1D gelişimine katkıda bulunur.Enterovirüslerle viral enfeksiyon, T1D için şüpheli bir tetikleyicidir, ancak nedensel bir rol kanıtlanmamıştır ve tartışmalıdır.Hayvanlarda yapılan çalışmalar, coxsackievirus B (CVB) gibi aday viral patojenlere konak hücre duyarlılığı ve bağışıklık yanıtlarındaki türlere özgü farklılıklar nedeniyle sorunludur.İnsan T1D'sindeki virüslerin tartışmalı rolünü çözmek için, insan adacık grefti taşıyan immün yetmezlikli farelerde viral bir enfeksiyon modeli geliştirdik.Hiperglisemi, farelerde yerli -hücrelerinin spesifik ablasyonu ile indüklendi.CVB enfeksiyonuna doğal olarak duyarlı olan insan adacıkları, normoglisemiyi geri getirmek için nakledildi.Nakledilen fareler CVB4 ile enfekte edildi ve hiperglisemi için izlendi.CVB4 ile enfekte olmuş farelerin yüzde 47'sinde hiperglisemi gelişti.Enfekte farelerden elde edilen insan adacık greftleri viral RNA içeriyordu, viral proteini ifade ediyordu ve enfekte olmayan farelerden elde edilen greftlerle karşılaştırıldığında insülin seviyelerini azaltmıştı.Enfekte farelerden alınan greftlerdeki insana özgü gen ekspresyon profilleri, çoklu interferon uyarılmış genlerin indüksiyonunu ortaya çıkardı.Böylece, insan adacıkları, -hücrelerinin CVB enfeksiyonundan sonra azalmış insülin üretimi ile ciddi şekilde işlevsiz hale gelebilir ve bu da diyabet ile sonuçlanır."}
{"_id":"16605494","text":"Nörodejeneratif hastalıkların birçok nedeni ve mekanizması tespit edilmiş olsa da, buna paralel olarak çok az terapötik strateji ortaya çıkmıştır.Olası bir açıklama, başarılı tedavi stratejisinin birden fazla yol molekülünün eş zamanlı olarak hedeflenmesini gerektirebileceğidir.Son zamanlarda ortaya çıkan yeni bir terapötik yaklaşım, tek bir dizi kullanarak aynı anda birden fazla hücresel yolu hedefleme fırsatı sunan mikroRNA'ların (miRNA'ların) katılımıdır.YÖNTEMOLOJİ\/PRINCIPAL Founds Biz potansiyel nöroprotektif miRNA Huntington hastalığı (histone deasetilaz 4 (HDAC4), REST corepresor 1 (Rcor1) ve G-protein sinyalleme düzenleyicisi 2 (Rgs2) ve Huntington ve Alzheimer'ın beyinlerinde azalmış ifadesine dayanarak miR-22'yi tanımladık.Daha sonra, miRNA-22'nin hücresel seviyelerinin artmasının, nörodejenerasyonun in vitro modellerinde nöroproteksiyona ulaşacağı hipotezini test ettik.Tahmin edildiği gibi, miR-22'nin aşırı ekspresyonu, mutasyona uğramış bir insan avtin parçasına (Htt171-82Q) maruz kalan birincil striatal ve kortikal kültürlerde nörodejenerasyonu inhibe etti.MiR-22'nin aşırı ekspresyonu, bir mitokondri kompleksi II \/ III inhibitörü olan 3-nitropropiyonik aside (3-NP) maruz kalan birincil nöronal kültürlerde nörodejenerasyonu da azalttı.Buna ek olarak, miR-22, beyin yaşlanmasının in vitro modelinde nöronal canlılığı geliştirdi.MiR-22'nin etkilerinin altında yatan mekanizmalar, mitojenle aktive edilen protein kinaz 14\/p38 (MAPK14\/p38) ve tümör proteini p53-indüklenebilir nükleer protein 1 (Tp53inp1) pro-apoptotik aktivitelerini hedef alan miR-22'lerle tutarlı olarak kaspaz aktivasyonunda bir azalma içeriyordu.Dahası, HD'ye özgü etkiler sadece HDAC4, Rcor1 ve Rgs2 mRNA'larını hedeflemekle kalmadı, aynı zamanda bilinmeyen bir mekanizma aracılığıyla meydana gelen mutant Htt-pozitif odak birikimini de azalttı.Bu veriler, miR-22'nin apoptozun inhibisyonu ve HD'nin etiyolojisinde yer alan mRNA'ların hedef alınması da dahil olmak üzere çok parçalı anti-nörodejeneratif faaliyetlere sahip olduğunu göstermektedir.Bu sonuçlar, miR-22'yi in vivo'da manipüle etmenin fizibilitesini ve terapötik etkinliğini değerlendirmek için ek çalışmaları motive eder."}
{"_id":"16626264","text":"Histon varyantları kromatin bölgelerinin uzmanlaşmasına yardımcı olur; Bununla birlikte, transkripsiyonel düzenleme üzerindeki etkileri büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada, Htz1'in genom çapında lokalizasyonunu ve dinamiklerini belirledik, maya histon H2A varyantı.Htz1, yüzlerce bastırılmış \/ bazal Pol II promotörlerine lokalize olur ve TATA'sız promotörleri tercih eder.Spesifik Htz1 birikimi, büyük ölçüde Htz1 ile birlikte yerleşen SWR1 kompleksini gerektirir.Htz1 doluluğu, belirli histon modifikasyonlarıyla ilişkilidir ve Htz1 birikimi kısmen Gcn5'e (bir histon asetiltransferaz) ve asetil histonları bağlayan bir SWR1 karmaşık üyesi olan Bdf1'e bağlıdır.Büyüme koşullarındaki değişiklikler, Htz1'in etkinleştirilmiş olandan bastırılmış \/ bazal promotörlere çarpıcı bir şekilde yeniden dağıtılmasına neden olur.Ayrıca, Htz1 tam gen aktivasyonunu teşvik eder, ancak genel olarak baskıyı etkilemez.Önemli olarak, Htz1, H2A ve H3'ün ilişkili kaldığı koşullar altında saflaştırılmış kromatin in vitro olarak salınır.Htz1 taşıyan nükleozomların bastırılmış \/ bazal promotörlere yatırıldığını, ancak kayıplara duyarlılıkları yoluyla aktivasyonu kolaylaştırdığını, böylece promotör DNA'nın ortaya çıkmasına yardımcı olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"16627684","text":"Kök hücreler, kendi kendini yenileyen bölünmeler geçirerek çeşitli dokularda yaşam boyunca devam eder.Kendi kendine yenileme kapasitesi, kısmen tümör baskılayıcı p16'nın (Ink4a) artan ekspresyonu nedeniyle yaşla birlikte azalır.Hmga2 transkripsiyon düzenleyicisinin fetal nöral kök hücrelerde yüksek oranda ifade edildiğini, ancak bu ifadenin yaşla birlikte azaldığını keşfettik.Bu azalma kısmen, HMGA2'yi hedef aldığı bilinen let-7b mikroRNA'nın artan ekspresyonundan kaynaklanır.Hmga2 eksikliği olan fareler, fetal ve genç erişkin farelerin merkezi ve periferik sinir sistemleri boyunca azaltılmış kök hücre numaraları ve kendi kendine yenilenme gösterir, ancak yaşlı erişkin fareler değildir.Ayrıca, p16(Ink4a) ve p19(Arf) ekspresyonu Hmga2-deficient fetal ve genç-yetişkin kök hücrelerde artmış ve p16(Ink4a) ve\/veya p19(Arf) kısmen restore edilmiş kendi kendini yenileme kapasitesinde silinmiştir.let-7b overexpression Hmga2'yi azalttı ve p16 (Ink4a) \/ p19 (Arf) ekspresyonunu arttırdı.Hmga2 böylece p16(Ink4a)\/p19(Arf) ekspresyonunu azaltarak fetal ve genç yetişkin kök hücre kendini yenilemeyi teşvik eder.Yaşlanma sırasında let-7 ve Hmga2 ekspresyonundaki değişiklikler nöral kök hücre fonksiyonundaki düşüşe katkıda bulunur."}
{"_id":"16644043","text":"Telomerler kromozom uçlarını lezyon olarak tespit edilmekten ve DNA hasar kontrol noktalarını tetiklemekten korur.Paradoksal olarak, telomer fonksiyonu ATM ve ATR gibi kontrol noktası proteinlerine bağlıdır, ancak bu görünüşte çelişkili ilişkiyi açıklayan bir moleküler model şimdiye kadar eksiktir.Burada DNA hasar makinesinin telomerler üzerinde en az iki bağımsız adımda etki ettiğini gösteriyoruz.İlk olarak, ATR bağımlı makine telomer replikasyonu tamamlanmadan önce telomerlere alınır, muhtemelen replikasyon çatal oyalanmasından kaynaklanan tek iplikli DNA'ya yanıt olarak.İkincisi, replikasyondan sonra telomerler ATM ve homolog rekombinasyon (HR) makinelerini çeker.İn vivo ve in vitro sonuçlar, replikasyondan sonra kromozom uçlarında telomere özgü bir yapının oluşumu için İK makinesinin gerekli olduğunu göstermektedir.Sonuçlarımız, telomer uçlarının, son replikasyonu tamamlamak ve fonksiyon için gerekli olan bir yapıyı elde etmek için DNA hasarı olarak tanınması gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"16660256","text":"Uydu hücreleri, transplantasyondan sonra kendi kendini yenileyebilen ve farklılaşabilen iskelet kas kök hücreleridir, ancak endojen kas lifi onarımına katkıda bulunup bulunmadığı belirsizdir.Transkripsiyon faktörü Pax7 uydu hücrelerini işaretler ve yetişkin uydu hücre havuzunu kurmak için kritik öneme sahiptir.Soy izleme yaklaşımını kullanarak, yaralanmadan sonra, quiesan yetişkin Pax7(+) hücrelerinin hücre döngüsüne girdiğini gösteririz; bir subpopülasyon, uydu hücre bölmesini yenilemek için quiescence'a geri dönerken, diğerleri kas lifi oluşumuna katkıda bulunur.Sprouty1 (Spry1), bir reseptör tirozin kinaz sinyalleme inhibitörü, yaralanmamış kastaki quiescent Pax7(+) uydu hücrelerinde ifade edildiğini, yaralanmadan sonra proliferatif miyojenik hücrelerde regüle edildiğini ve Pax7(+) hücreleri olarak yeniden indüklendiğini gösteriyoruz.Onarım sırasında uydu hücre havuzunun quiescence ve homeostasis dönüşü için Spry1'in gerekli olduğunu gösteriyoruz.Sonuçlarımız bu nedenle yetişkin kas kök hücre biyolojisi ve doku onarımında Spry1 için bir rol tanımlar."}
{"_id":"16691520","text":"Östrojen reseptörü, meme kanseri fenotipinin ana transkripsiyon düzenleyicisidir ve moleküler terapötik bir hedefin arketipidir.Genom çapında tüm östrojen reseptörü ve RNA polimeraz II bağlanma bölgelerini haritaladık, meme kanseri hücrelerindeki otantik cis bağlanma bölgelerini ve hedef genlerini tanımladık.Bu eşsiz kaynağı gen ekspresyonu verileriyle birleştirmek, östrojen aracılı gen düzenlemesinin belirgin zamansal mekanizmalarını, özellikle östrojen baskılı genler durumunda göstermektedir.Dahası, bu kaynak, genomun daha önce keşfedilmemiş bölgelerinde cis-düzenleyici bölgelerin ve meme kanserinde östrojen sinyallemesinin altında yatan işbirliği yapan transkripsiyon faktörlerinin tanımlanmasına izin vermiştir."}
{"_id":"16693950","text":"Yaşlanma araştırmalarındaki ilerleme şimdi hızlı ve şaşırtıcı bir şekilde, tek hücreli bir ökaryottaki çalışmalar itici bir güçtür.Mayadaki replikatif yaşam süresinin genetik modülatörleri belirlenmekte, yaşlanmaya eşlik eden moleküler olaylar keşfedilmekte ve maya ile çok hücreli ökaryotlar arasında uzun ömürlü yolların ne ölçüde korunduğu test edilmektedir.Bu incelemede, yaşlanma için bir model olarak mayanın gelişimine kısa bir retrospektif bakış açısı sunuyoruz ve daha sonra yaşlanma araştırmalarını yeni yönlere iten ve aynı zamanda mayadaki yaşlanmayı memelilerde iyi gelişmiş hipotezlere bağlayan son keşiflere yöneliyoruz.Yaşlanmaya neyin neden olduğu sorusu hala kesin olarak cevaplanamasa da, o gün hızla yaklaşıyor olabilir."}
{"_id":"16701509","text":"Metabolik sendromun (obezite, glukoz intoleransı, düşük serum yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol [HDL-C], yüksek serum trigliseritleri, hipertansiyon) yaygınlığı, dünya çapında artan meme kanseri insidansı ile paralel olarak yüksektir ve artmaktadır.HDL-C sendromun önemli bir yönünü temsil eder, ancak meme kanserindeki rolü hala tanımlanmamıştır.YÖNTEMLER 1977-1983 ve 1985-1987 yıllarında yapılan iki nüfus temelli tarama anketinde, 17-54 yaşlarındaki Norveçli kadınlar arasında serum HDL-C enzimatik olarak test edilmiştir.Boy, ağırlık, kan basıncı, serum lipidleri, yağ ve enerji alımı, fiziksel aktivite, parite, oral kontraseptif kullanımı, hormon tedavisi kullanımı, alkol alımı ve tütün kullanımı da değerlendirildi.Serum HDL-C seviyeleri ile ilişkili meme kanserinin göreceli riskini (RR) tahmin etmek ve potansiyel karıştırıcı değişkenlere uyum sağlamak için Cox oransal tehlike modellemesini kullandık.Vücut kitle indeksi (BMI) ve menopoz durumuna göre etki modifikasyonunu değerlendirmek için katmanlı analizler yaptık.Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı.17,2 yıllık bir medyan takip sırasında 708 invaziv meme kanseri vakası tespit ettik.Çok değişkenli analizlerde, postmenopozal meme kanseri riski, HDL-C (P(trend) =.02) dörtlüsü ile ters orantılıydı.HDL-C'si 1.64 mmol\/L'nin (en yüksek dörtlü) üzerinde, 1.20 mmol\/L'nin (en düşük dörtlü) altında olan kadınlarda, göreceli risk 0.75 (%95 güven aralığı [CI] = 0.58 ila 0.97) idi.HDL-C derneği, 1.64 mmol\/L'nin üzerindeki HDL-C'lilerde postmenopozal meme kanseri riskinin 1.20 mmol\/L'nin altında olduğu kadınlarda (95% CI = 0.28 ila 0.67; P(trend).001; P(interaction) =.001) ile sınırlıydı.SONUÇ Düşük HDL-C, metabolik sendromun bir parçası olarak, artmış postmenopozal meme kanseri riski ile ilişkilidir."}
{"_id":"16712164","text":"Sağlıklı hücreler, çevrelerini izlemek ve hücresel stres durumunda sağlam tepkiler vermek için karmaşık sistemlerden yararlanır.Stres, mutasyon ve hastalığa bağlı dış hakaretlerden veya kusurlardan kaynaklansa da, hücreler uygun savunmaları monte etmek için tam olarak cevap verebilmelidir.Çok yönlü stres yanıtları genellikle hem hasarlı malzemelerin iletimini sınırlayan hem de sınırlı hücresel kaynakların savunmaya doğru yeniden tahsis edilmesine hizmet eden büyüme ve hücre döngüsü ilerlemesinin tutuklanması ile birleştirilir.Bu nedenle, hızlı büyümeye karşı stres savunması, hücredeki rakip çıkarları temsil eder.Ökaryotik hücrelerin savunma ile proliferasyon arasındaki dengeyi nasıl belirlediği ve özellikle de bu kararı kontrol eden düzenleyici ağlar hakkında bilgi sahibi olmaları çok iyi anlaşılamamıştır.Bu bakış açısına göre, son çalışmalarımızda, stres savunmasını kontrol eden yolları ve büyüme ve hücre döngüsü ilerlemesinin düzenleyicilerini yakalayan tomurcuklanan mayadaki stresle aktive edilmiş sinyalizasyon ağını ortaya koyuyoruz.Maya ve memeli stres yanıtları arasındaki benzerlikleri vurguluyoruz ve mayadaki stresle çalışan sinyal ağlarının insan kanserlerindeki sinyalizasyon kusurları hakkında nasıl bilgi verebileceğini araştırıyoruz."}
{"_id":"16728949","text":"Transkripsiyon faktörlerinin çatal başlı O (FoxO) ailesi, hücre döngüsü durması, stres direnci, farklılaşma, apoptoz ve metabolizma dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlere katılır.Son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, hematopoietik kök hücre (HSC) bölmesinin uzun süreli rejeneratif potansiyeli için HSC yanıtının fizyolojik oksidatif strese, quiescence'e ve hayatta kalmaya düzenlenmesi yoluyla FoxO'ya bağımlı sinyallemenin gerekli olduğunu göstermektedir.Bu gözlemler, düşük filogenetik sistemlerde stres direncinin ve uzun ömürlülüğün teşvik edilmesinde FoxO'nun evrimsel olarak korunmuş rolü ile memeli sistemlerdeki FoxO fonksiyonunu birbirine bağlar.Dahası, bu bulguların daha yüksek organizmalarda ve kötü huylu kök hücre biyolojisinde yaşlanma için etkileri vardır ve FoxO'ların geniş bir doku yelpazesinde kök hücre bölmelerinin bakımında ve bütünlüğünde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir."}
{"_id":"16732790","text":"İlk İsviçreli insan embriyonik kök hücre (hESC) hattı olan CH-ES1, kötü huylu bir hücre hattının özelliklerini göstermiştir.Bir embriyonun kriyoprezervasyonundan kurtulan tek blastomerden kaynaklanmıştır ve anormal karyotipine ve SCID farelerine enjekte edildiğinde invazif tümör oluşumuna göre diğer hESC hatlarına göre teratokarsinom çizgilerine daha yakından benzemektedir.Bu çalışmanın amacı CH-ES1 hücrelerinin onkogenisitesinin moleküler temelini karakterize etmekti, anormal kromozomal kopya numarasını (düzenleme ile Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon, aCGH) ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) aradık.Bu değişikliklerin ne kadar benzersiz olduğunu görmek için, bu sonuçları normal G bantlama sonucunu gösteren 2102Ep teratokarsinom çizgisinden ve dört hESC çizgisinden (H1, HS293, HS401 ve SIVF-02) toplanan verilerle karşılaştırdık.CH-ES1'deki genomik kazanımları ve kayıpları, birkaç onkogen içeren alanlardaki kazanımlar da dahil olmak üzere belirledik.Bu özellikler teratokarsinomlarda gözlemlenenlere benzer ve bu da yüksek maligniteyi açıklar.CH-ES1 hattı kromozom 1, 9, 12, 17, 19, 20 ve X için trizomikti.Ayrıca karyotipik olarak (G-bandına dayalı) normal hESC çizgilerinin, kanserde bilinen rollere sahip genleri içeren çeşitli genomik değişikliklere sahip olduğu bulunmuştur.En büyük değişiklikler, H1 çizgisinde 56 numaralı pasajda, 1q32.2 ve 22q12.2 kromozomlarındaki büyük 5 Mb çoğaltma tespit edildiğinde bulundu, ancak kayıplar ve kazançlar 22. pasajda zaten görüldü.Diğer satırlarda bulunan bu değişiklikler, rejeneratif tıp uygulamalarında kullanılmadan önce hESC'ler tarafından genetik değişikliklerin kazanılmasının değerlendirilmesinin önemini vurgulamaktadır.Ayrıca, kültürde ESC'ler tarafından genetik değişikliklerin kazanılmasının onkogenezi düzenleyen mekanizmaların belirli yönlerini araştırmak için kullanılabileceğine de işaret ediyorlar."}
{"_id":"16734530","text":"BACKGROUND Meme kanseri kadınlarda en yaygın malignitedir.Mağaza ile çalışan kalsiyum kanalının bileşenleri olan ORAI1'in meme kanseri ilerlemesinde ve metastazında önemli bir rol oynadığını gösteren kanıtlar artmaktadır.YÖNTEMLER Meme kanseri olan toplam 384 kadın hasta bu çalışmaya dahil edildi.HapMap veritabanından minimum alel frekansı (MAF) >% 10 ile ORAI1 SNP'leri etiketleyen beş temsilci seçtik.Genotipleme TaqMan alelik ayrımcılık tahlili kullanılarak gerçekleştirildi.Genotip ve allelik frekanslarda kontrol ve hasta grupları arasındaki istatistiksel farklılıkları analiz etmek için Chi-square (2) testi kullanılmıştır.SONUÇLAR ORAI1 SNP'lerden ikisi (rs12320939 ve rs12313273), resesif model altında meme kanseri hastalarında pozitif östrojen reseptörleri ile ilişkiliydi.Bonferroni düzeltmesi yapıldığında, önemi hala vardı.Buna ek olarak, rs12320939 lenf nodal tutulumu ile de ilişkilidir.SONUÇ ORAI1'in genetik polimorfizmlerinin, Tayvanlı bir popülasyonda lenf nodal tutulumu ve östrojen reseptörleri (ER'ler) pozitif meme kanseri hastaları ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu gösterdik."}
{"_id":"16736883","text":"Kinetochores, çift kromozomları, tüm ökaryotlarda mitoz için temel olan ancak kötü anlaşılmış dinamik bir davranış olan mikrotübüllerin uçlarını bir araya getirmek ve ayırmak için birleştirir.Genetik, biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, Ndc80 kompleksini kinetokoreler ve mikrotübüller arasında doğrudan bir temas noktası olarak içerir, ancak bu yaklaşımlar sadece statik bir görünüm sağlar.Burada, tek tek molekülleri in vitro olarak manipüle etmek ve izlemek için teknikler kullanarak, Ndc80 kompleksinin, in vivo birleştirme için gerekli olan uçları monte etmek ve sökmek için dinamik, yük taşıyan ekleri oluşturabildiğini gösteriyoruz.Ayrıca Ndc80 tabanlı bağlantının muhtemelen taraflı bir difüzyon mekanizması yoluyla meydana geldiğini ve bu aktivitenin mayadan insanlara korunduğunu da tespit ediyoruz.Bulgularımız, bir Ndc80 kompleksi topluluğunun, kinetokorelerin hem mikrotübül montajı hem de sökme sırasında yük taşıyan uç eklerini korumasını sağlayan plastisite ve kuvvet kombinasyonunu nasıl sağlayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"16737210","text":"CONTEXT Kan grubu ve crossmatch uyumsuzluğu, ihtiyacı olan hastaların en az üçte birinin canlı donör böbrek nakli yaptırmasını dışlayacaktır.Böbrek eşleştirilmiş bağışı (KPD) uyumsuz donör \/ alıcı çiftlerine uyumlu nakiller için eşleşme fırsatı sunar.Artan popülaritesine rağmen, çok az nakil KPD'den kaynaklanmıştır.OBEKTİF Geliştirilmiş eşleme şemalarının KPD ile ulaşılabilen nakillerin sayısı ve kalitesi üzerindeki potansiyel etkisini belirlemek.DESIGN, SETTING, VE POPULATION Uyumsuz donör\/alıcı çiftlerin havuzlarını simüle eden bir model geliştirdik.Matematiksel olarak doğrulanabilir optimize edilmiş bir eşleştirme algoritması tasarladık ve bunu şu anda bazı merkezlerde ve bölgelerde kullanılan şemayla karşılaştırdık.Böbrek nakline uygun böbrek hastalığı hastalarını ve istekli ve uygun canlı donörlerini tanımlayan dağılımlardan alınan özelliklere sahip genel topluluktan simüle edilmiş hastalar.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Böbrek sayısı eşleşti, HLA eşleşen böbreklerin uyuşmaması ve nakilden 5 yıl sonra hayatta kalan greft sayısı.SONUÇLAR Ulusal olarak optimize edilmiş bir eşleştirme algoritması, daha fazla nakille (%47.7'ye karşı %42.0, P.001), daha iyi HLA uyumuyla (3.0'a karşı 4.5 uyumsuz antijenler; P.001), 5 yılda hayatta kalan daha fazla greftle (%34.9'a karşı %28.7; P.001) ve şu anda kullanılan bir uzantıya kıyasla seyahat etmek için gereken çift sayısında bir azalmaya neden olacaktır.Ayrıca, son derece duyarlı hastalar ulusal optimize edilmiş bir şemadan 6 kat daha fazla fayda göreceklerdir (%2.3'e karşı %14,1 başarılı bir şekilde eşleşti; P.001).Böbrek naklini bekleyen hastaların sadece %7'si optimize edilmiş bir ulusal KPD programına katılsa bile, sağlık sistemi 750 milyon dolar tasarruf edebilir.Ulusal bir KPD programının ve matematiksel olarak optimize edilmiş eşleştirme algoritmasının kombinasyonu, daha düşük HLA eşitsizliği ile daha fazla eşleşme sağlar.Optimize edilmiş eşleştirme, hastalara eşleme önceliklerini özelleştirme esnekliği ve en fazla sayıda yüksek kaliteli eşleşmenin bulunacağını ve eşit olarak dağıtılacağını bilmenin güvenliğini sağlar."}
{"_id":"16745747","text":"Yetişkin kan hücresi üretimi veya kesin hematopoez, transkripsiyon faktörü c-Myb gerektirir.Yakın ilişkili KAT3 histon asetiltransferazlar CBP (CREBBP) ve p300 (EP300) kendi KIX etki alanları aracılığıyla c-Myb'i bağlar ve p300 KIX etki alanı mutasyonu için homozigot fareler çoklu kan kusurları gösterir.Şaşırtıcı bir şekilde, CBP'deki aynı KIX alan mutasyonu için homozigot fareler normal kana sahiptir.Burada CBP KIX etki alanının c-Myb ile genetik bir etkileşim yoluyla hematopoiesis'e ast olarak katkıda bulunduğu hipotezini test ediyoruz.C-Myb ve\/veya KIX etki alanlarının CBP ve p300 bileşik mutasyonlarını taşıyan farelerde hematopoezi değerlendirdik ve KIX etki mutasyonlarının c-Myb bağımlı gen ekspresyonu üzerindeki etkisini ölçtük.Bir p300 KIX mutasyonu bağlamında, CBP KIX alan mutasyonunun trombositleri, B hücrelerini, T hücrelerini ve kırmızı hücreleri etkilediğini bulduk.Gen etkileşimi (epistasis) analizi, KIX mutant farelerdeki kan kusurlarının azaltılmış c-Myb ve KIX etkileşimi ile tutarlı olduğuna dair mekanik kanıtlar sağlar.Son olarak, CBP ve p300 KIX alanlarının hem c-Myb bağımlı gen aktivasyonuna hem de baskıya katkıda bulunduğunu gösterdik.Bu sonuçlar birlikte, CBP'nin KIX alanlarının, özellikle de p300'ün, kesin hematopoez için gerekli olan c-Myb'e bağlı gen aktivasyonu ve baskısının başlıca aracıları olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"16760369","text":"CONTEXT Klinisyenler ve denemeciler, kardiyovasküler olaylar için hangi hastaların en yüksek risk altında olduğunu belirlemekte zorluk çekerler.Önceki iskemik olaylar, polivasküler hastalıklar ve diabetes mellitus'un hepsi iskemik olayların tahmincisi olarak tanımlanmıştır, ancak gelecekteki risklere karşılaştırmalı katkıları belirsizliğini korumaktadır.OBJEKTİF Basit klinik tanımlayıcılar kullanarak aterotrombozun çeşitli başlangıç belirtileri olan stabil ayakta yatan hastalarda kardiyovasküler olayların riskini kategorize etmek.Koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık veya periferik arter hastalığı olan veya aterotromboz için birden fazla risk faktörü olan hastalar, Sürekli Sağlık (REACH) Sicili için Aterotrombozun Küresel Azaltılması'na kaydoldu ve 4 yıl kadar takip edildi.29 ülkedeki 3647 merkezden hastalar 2003 ve 2004 yılları arasında kayıt altına alındı ve 2008 yılına kadar takip edildi.Son veri tabanı kilidi Nisan 2009'daydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme oranları.SONUÇLAR Bu 4 yıllık analizde temel verilere sahip toplam 45.227 hasta yer aldı.Takip döneminde, kardiyovasküler ölümle 2315, miyokard enfarktüsüyle 1228, inme ile 1898 ve aynı gün hem miyokard enfarktüsü hem de inme ile 40 olmak üzere toplam 5481 hasta en az 1 olay yaşadı.Aterotrombozlu hastalar arasında, daha önce iskemik olay öyküsü olan hastalar (n = 21.890), takip eden iskemik olayların en yüksek oranına sahipti (%18.3; %95 güven aralığı [CI], %17.4-19.1; stabil koroner, serebrovasküler veya periferik arter hastalığı olan hastalar (%12.2; %95 CI, %11.4-12.9); ve yerleşik olmayan hastalar (%9.1) daha düşük risk taşıyordu.Buna ek olarak, çok değişkenli modellemede, diyabetin varlığı (tehlike oranı [HR], 1.44; %95 CI, 1.36-1.53; P  .001), bir önceki yılda bir iskemik olay (HR, 1.71; %95 CI, 1.57-1.85; P  .001) ve polivasküler hastalık (HR, 1.99; %95 CI, 1.78-2.24; P  .001) her biri önemli ölçüde ilişkili riskti.SONUÇ Klinik tanımlayıcılar, aterotrombozlu hastalar için geniş risk aralığındaki yüksek riskli hastaların belirlenmesinde klinisyenlere yardımcı olabilir."}
{"_id":"16787954","text":"Tedavi oranlarını iyileştirmek ve ilaç direncinin endişe verici ortaya çıkmasını engellemek için yeni tedavi azaltıcı antibiyotikler bulmak, tüberkülozun (TB) ilaç gelişiminin temel amacıdır.Bir biyogüvenlik muhafaza tesisinde matriks destekli lazer desorpsiyonu \/ iyonizasyonu (MALDI) kütle spektrometrisi görüntüleme paketini kullanarak, ilaçların rifampicin ve pirazinamidi sterilize eden anahtar ilaçların akciğer lezyonlarındaki TB enfeksiyon bölgelerine verimli bir şekilde nüfuz ettiğini gösteriyoruz.Rifampicin, sürekli tüberkül basilinin bulunduğu kritik bir lezyon bölgesi olan nekrotik kazeumda bile birikmektedir.Buna karşılık, Mycobacterium tüberkülozunun ilaç baskısı altında belirli nişlerde devam eden ve farelerde tedavi kısalmasını sağlayan bir subpopülasyona karşı in vitro olarak aktif olan moxifloxacin, son klinik çalışmalarda tedaviyi kısaltmamasıyla uyumlu olan kazeumda iyi bir şekilde yayılmaz.Bu tür diferansiyel uzamsal dağılımın ve lezyonlardaki birikimin kinetiğinin, belirli nişlerde monoterapinin zamansal ve mekansal pencerelerini oluşturabileceğini ve çok ilaca dirençli TB'nin kademeli olarak gelişmesine izin verebileceğini öne sürüyoruz.İnsan akciğerlerinde bulunan başlıca lezyon tiplerinde TB ilaçlarının nicel ve mekansal dağılımına dayalı yeni antibiyotik rejimlerine öncelik vermek için alternatif bir çalışma modeli önermekteyiz.Lezyon penetrasyonunun tedavi sonucuna katkıda bulunabileceği bulgusunun TB için geniş etkileri vardır."}
{"_id":"16806763","text":"Artan kanıtlar, uzun kodlamayan RNA'ların (incRNA'lar) kanserlerde sıklıkla anormal bir şekilde ifade edildiğini, ancak kanser prognozunun öngörüsü için az sayıda ilişkili lncRNA imzasının oluşturulduğunu göstermektedir.Kolorektal kanserin (CRC) prognoz tahminini iyileştirmek için bir lncRNA imzası geliştirmeyi amaçladık.Bir lncRNA-madencilik yaklaşımı kullanarak, Gene Expression Ominus'tan (GEO) büyük CRC kohortlarında, GSE39582 test serisi (N=436), dahili doğrulama serisi (N=117) ve iki bağımsız doğrulama serisi GSE14333 (N=197) ve GSE17536(N=145) dahil olmak üzere ncRNA ekspresyon profillemesini gerçekleştirdik.Test serisinde hastalıksız hayatta kalma (DFS) ile önemli ölçüde ilişkili olan altı lncRNA seti kurduk.Bu altı ncRNA imzasına dayanarak, test serisi hastaları önemli ölçüde farklı DFS (HR=2.670; P0.0001) ile yüksek riskli ve düşük riskli alt gruplara sınıflandırılabilir.Bu altı ncRNA imzasının prognostik değeri iç doğrulama serisinde ve diğer iki bağımsız CRC setinde doğrulandı.Gen kümesi zenginleştirme analizi (GSEA) analizi, risk skorunun birkaç kanser metastazı ile ilişkili yollar ile pozitif olarak ilişkili olduğunu ileri sürdü.Fonksiyonel deneyler, CRC hücre hatlarında etkili istila ve proliferasyon baskılanması için üç disregülasyonlu lncRNA, AK123657, BX648207 ve BX649059'un gerekli olduğunu göstermiştir.Sonuçlarımız, CRC'nin klinik prognoz değerlendirmesi için etkili bir sınıflandırma aracı sağlayabilir."}
{"_id":"16812091","text":"CONTEXT Osteoporoz önemli morbiditelere neden olur ve ABD'de yıllık 13,8 milyar dolara mal olur.Kemik kütlesinin densitometri ile ölçülmesi, osteoporozun teşhisinin ve önleyici bir tedavi kursuna karar vermenin birincil bir parçasıdır.Kemik mineral densitometrisi daha yaygın olarak kullanılabilir hale gelmiştir ve pratikte yaygın olarak kullanılmaktadır.OBJEKTİF Kemik densitometrisinin çeşitli klinik uygulamalarının değeri hakkında kanıtları gözden geçirmek.DATA KAYNAKLARI Kemik yoğunluğunun çeşitli ölçümleri ile omurga ve kalça kırığı riski arasındaki ilişkinin önceki meta-analizlerini güncellemek için bir MEDLINE araması yapıldı.Prospektif Osteoporotik Kırıklar Çalışması'ndan elde edilen verileri, postmenopozal kadınlarda kemik yoğunluğundan ve yaştan kırılma riskini tahmin etmek için kullandık.Mevcut olduğunda meta-analizler ve sistematik incelemeler gözden geçirilir.DATA SYNTHESIS Kemik mineral yoğunluğu (BMD) kırık tahmin eder ve menopoz sonrası beyaz kadınlarda kırıkların mutlak riskini tahmin etmek için yaşla birlikte kullanılabilir.Hip BMD, kalça kırığının diğer BMD ölçümlerinden daha güçlü olduğunu tahmin ediyor.BMD sonuçlarını erkekler ve beyaz olmayan kadınlar için kırılma riskine çevirmek için yetersiz veri vardır.Kırıkları önlemek için tedavilerin faydaları BMD'ye bağlıdır: Osteoporozlu kadınlar, osteoporozu olmayan kadınlara göre daha fazla kırık riskine ve tedavilerden daha fazla faydaya sahiptir.Sistematik incelemelere ve maliyet-etkinlik analizine dayanan CONCLUSIONS Kılavuzları, 65 yaşından büyük beyaz kadınlarda BMD'yi ölçmeye ve belki de densitometri için genç postmenopozal kadınları seçmek için risk faktörlerini kullanmaya değer olduğunu öne sürmüştür.BMD'nin henüz yeterince çalışılmamış diğer potansiyel klinik uygulamaları arasında erkek veya beyaz olmayan kadınların taranması, tedavi gören hastalarda BMD'nin izlenmesi ve osteoporozun ikincil nedenleri için değerlendirilmesi gereken hastaların belirlenmesi için BMD'nin kullanılması yer almaktadır."}
{"_id":"16826810","text":"Vasküler kalsifikasyon, etkili bir tedavinin bulunmadığı aterosklerozun gelişmiş bir özelliğidir.Kalsifikasyonun modülasyonunu veya tersine çevrilmesini araştırmak için, kalsifikasyon progenitör hücrelerini tanımladık ve kalsifikasyon\/kalsifikasyon potansiyellerini araştırdık.Farelerin aortlarından elde edilen hücreler Sca-1 ve PDGFR işaretleyicileri kullanılarak dört gruba ayrıldı.Sca-1(+) (Sca-1(+)\/PDGFR(+) ve Sca-1(+)\/PDGFR(-)) progenitör hücreleri, Sca-1(-) (Sca-1(-)\/PDGFR(+) ve Sca-1(-)\/PDGFR(-) progenitör hücrelerinden daha büyük osteoblastik farklılaşma potansiyelleri sergilemiştir.Sca-1(+) progenitor popülasyonları arasında, Sca-1(+)\/PDGFR(-) hücreleri hem osteoblastik hem de osteoklastik soylara karşı çift yönlü farklılaşma potansiyeline sahipken, Sca-1(+)\/PDGFR(+) hücreleri tek yönlü olarak osteoblastik soylara ayrıldı.Peroksizom proliferatör aktif reseptör  (PPAR) agonisti ile tedavi edildiğinde, Sca-1(+)\/PDGFR(-) hücreleri tercihen osteoklast benzeri hücrelere ayrılır.Atardamardaki Sca-1(+) progenitor hücreleri kemik iliğinden (BM) kaynaklanmıştır ve klonal olarak genişletilebilir.Gemi yerleşimli BM türevli Sca-1(+) kireçleyici progenitor hücreleri hematopoietik olmayan, mezenkimal özellikler sergilemiştir.İn vivo kalsifikasyonun modülasyonunu değerlendirmek için ektopik ve aterosklerotik kalsifikasyon modellerini kurduk.Bilgisayarlı tomografi, Sca-1(+) progenitor hücrelerinin ektopik kalsifikasyonun hacmini ve kalsiyum puanlarını arttırdığını göstermiştir.Bununla birlikte, PPAR agonisti ile tedavi edilen Sca-1(+)\/PDGFR(-) hücreleri, tedavi edilmeyen hücrelere kıyasla kemik oluşumunu 2 kat azalttı.Sca-1(+)\/PDGFR(-) hücrelerinin Apoe(-\/-) farelere sistematik infüzyonu kalsifiye aterosklerotik plakların şiddetini arttırdı.Bununla birlikte, PPAR'nin aktive edildiği Sca-1(+)\/PDGFR(-) hücreleri belirgin şekilde azalmış plak şiddeti gösterir.İmmünofluoresan boyama, Sca-1(+)\/PDGFR(-) hücrelerinin esas olarak osteokalsin ifade ettiğini gösterdi; Bununla birlikte, PPAR aktivasyonu nükleer faktör-B (RANK) ifadesi için reseptör aktivatörünü tetikledi ve çift yönlü kaderlerini in vivo olarak gösterdi.Bu bulgular, BM türevi ve damar yerleşimli progenitör hücrelerin bir alt türünün vasküler kalsifikasyonun önlenmesi için terapötik bir hedef sunduğunu ve PPAR aktivasyonunun kalsifikasyonu tersine çevirmek için bir seçenek olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"16839245","text":"Hücre bölünmesi döngüsünün temel biyolojisi ve protein kinazları tarafından kontrolü başlangıçta maya ve diğer model organizmalarda genetik ve biyokimyasal çalışmalar yoluyla incelenmiştir.Bu öncü çalışmada tanımlanan başlıca düzenleyici mekanizmalar memelilerde korunmaktadır.Bununla birlikte, farklı hücre tiplerinde veya genetik modellerde yapılan son çalışmalar, farklı dokulardaki bu büyük hücre döngüsü düzenleyicilerinin işlevine yeni bir bakış açısı sağlıyor.Burada, siklin bağımlı kinazlar (Cdks), Aurora ve Polo benzeri kinazlar ve mitotik kontrol noktası düzenleyicileri (Bub1, BubR1 ve Mps1) gibi memeli hücre döngüsü kinazlarının fizyolojik alakasını ve Cdc7, Nek proteinleri veya Mastl gibi diğer daha az çalışılmış enzimleri ve bunların gelişimdeki etkilerini, doku homeostazlarını ve insan hastalıklarını gözden geçiriyoruz.Bu işlevler arasında, kök \/ progenitör hücrelerde kendi kendine yenilenen veya asimetrik hücre bölünmesinin kontrolü ve yaralı dokuları yenileme yeteneği mevcut araştırmalarda merkezi bir konudur.Buna ek olarak, bu proteinlerin birçoğu metabolizma, kardiyovasküler fonksiyon veya nöron biyolojisinde daha önce beklenmedik roller oynar.Bu nedenle enzimatik aktivitelerinin modülasyonu insan hastalığında birçok terapötik faydaya sahip olabilir."}
{"_id":"16853734","text":"İnsan mezenkimal kök hücreleri (MSC'ler), terapötik genlerin tümörlere iletilmesi için hücresel vektörler olarak giderek daha fazla kullanılmaktadır.Bununla birlikte, seferberliğin kesin mekanizması zayıf bir şekilde tanımlanmaya devam etmektedir.Bu çalışmada, benzer hücre yüzey belirteçlerini ifade eden ve çok çizgili farklılaşma potansiyelleri sergileyen MSC'ler çeşitli bağışçılardan izole edildi.İlginç bir şekilde, farklı MSC izolatları insan glioma hücrelerine karşı diferansiyel göç kabiliyeti gösterdi.Farklı MSC izolatları tarafından sergilenen çeşitli tümör tropizmlerine farklı moleküler sinyallerin dahil olabileceğini varsaymıştık.Bu hipotezi test etmek için, tümör-trofik MSC'lerin gen ekspresyon profilleri, tümör-trofik olmayan MSC'lerinkilerle karşılaştırılmıştır.Çeşitli diferansiyel olarak düzenlenmiş genler arasında, matris metalloproteinaz bir (MMP1) gen ekspresyonu ve protein faaliyetleri, kötü göç eden MSC'lere kıyasla yüksek oranda göç eden MSC'lerde sırasıyla 27 kat ve 21 kat arttırıldı.Buna karşılık, diğer MMP'lerin transkripsiyon seviyelerinde bir değişiklik olmadı.MMP1'in fonksiyonel inaktivasyonu, MSC'lerin glioma-koşullu ortama doğru göç potansiyelini ortadan kaldırdı.Tersine, kötü göç eden MSC'nin göçmen olmayan fenotipi, ya rekombinant MMP1'in varlığında ya da yüksek göç eden MSC'lerden koşullandırılmış ortam varlığında kurtarılabilir.Bu zayıf göç eden hücrelerde MMP1'in ektopik ifadesi, hücreleri in vivo'daki glioma hücrelerinden gelen sinyal işaretlerine duyarlı hale getirdi.Bununla birlikte, MMP1 ve onun cognate reseptörü PAR1'in etkileşimini engellemek, MSC'lerin göçmen yeteneğini etkili bir şekilde azalttı.Birlikte ele alınan bu çalışma, ilk kez MMP1'in MSC'lerin göç kapasitesinde kritik bir rol oynadığına dair kanıtları destekleyerek MMP1\/PAR1 ekseninde hareket etmektedir."}
{"_id":"16863359","text":"Enflamasyonlar, patojen tanıma ve hücresel stresi proinflamatuar sitokin interlökin-1 (IL-1) işlemine bağlayan multiprotein kompleksleridir.İnflamasyon aracılı aktivasyon hematopoietik makrofajlarda ve dendritik hücrelerde yoğun olarak çalışılırken, farklı bir progenitörden kaynaklanan beynin mikroglia, yerleşik doku makrofajları hakkında çok daha az şey bilinmektedir.Farklı makrofaj türlerindeki enflamasyon aracılı aktivasyonu doğrudan karşılaştırmak için, birincil mikroglia ve hematopoetik makrofajları yetişkin, sağlıklı rhesus macaques'ten izole ettik.NOD (nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı) benzeri reseptörlerin, adaptör proteinlerinin ve kaspazların ekspresyon profilini analiz ettik ve enflamasyon aktivasyonunu ve düzenlenmesini ayrıntılı olarak karakterize ettik.Burada birincil mikroglianın hematopoetik makrofajlarla aynı doğuştan gelen uyaranlara cevap verebileceğini gösteriyoruz.Bununla birlikte, mikroglial yanıtlar, IL-1  yanlısı ekspresyonda olumsuz düzenleme eksikliği nedeniyle daha kalıcıdır.Buna ek olarak, hematopoetik makrofajlar tarafından inflamasyona bağlı IL-1 sekresyonu için kaspaz 1, 4 ve 5 aktivasyonunun önemli olduğunu gösterirken, IL-1'in mikroglial sekresyonu sadece kısmen bu enflamatuar kaspazlara bağlıdır.Bu sonuçlar, beyindeki doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini modüle etmek için stratejilerin geliştirilmesine yardımcı olabilecek anahtar hücre tipine özgü farklılıkları tanımlar."}
{"_id":"16882895","text":"Bu çalışmada, miR-29a öncülünü kodlayan bir lentivirüs vektörü inşa ettik ve kararlı bir şekilde enfekte olmuş iki hücre hattı, PLC-29a ve 97L-29a'yı kurduk.MiR-29a'nın aşırı ekspresyonu TaqMan RT-PCR tarafından doğrulandı ve hepatosellüler karsinom hücre hatları MHCC-97L ve PLC'nin büyümesini önemli ölçüde bastırdı.Dual-luciferaz muhabir incelemeleri, SPARC mRNA 3'UTR'nin mutasyona uğramış 3'UTR'den etkilenmediği için doğrudan miR-29a tarafından hedeflendiğini belirtti.SPARC ifadesinin RNAi knockdown ile susturulması, miR-29a'nın hepatosellüler karsinom (HCC) hücre büyüme regülasyonu üzerinde aşırı ekspresyonu ile benzer bir etkiye neden oldu.Anti-miR-29a oligonükleotidler (AMO'lar), HCC hücrelerindeki SPARC seviyelerini yükseltti.AKT\/mTOR'un SPARC'ın aşağı akışındaki fosforilasyon, miR-29a aşırı ifade eden HCC hücrelerinde inhibe edildi.HCC dokularında miR-29a'nın ekspresyon seviyelerini ve qRT-PCR ile HCC'li 110 hastanın kanserli olmayan yakın karaciğer dokularını daha fazla inceledik ve karşılaştırdık ve HCC'den etkilenen dokularda miR-29a'nın anlamlı olarak daha düşük ekspresyonu gözlendi.Bulgularımız, miR-29a ifadesinin SPARC-AKT yolu ve HCC büyümesinin düzenlenmesinde önemli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"16905344","text":"Erişkin CNS'nin yaralanmış aksonları, omurilik yaralanmasından sonra ilk aksotomi bölgesinden uzun bir geri çekilme geçirir.Makrofaj infiltrasyonu spatiyotemporal olarak bu zararlı fenomenle ilişkilidir, ancak bu enflamatuar hücrelerin doğrudan katılımı gösterilmemiştir.Bu çalışmada, vivoda omurilik yaralanmasından sonra dorsal kolonlarda aksonal retraksiyonda makrofajların rolünü inceledik ve retraksiyonun lezyondan sonraki 2 ila 28 gün arasında meydana geldiğini ve yaralı aksonların uçlarının ED-1+ hücreleri ile ilişkili olduğunu bulduk.Klodronat lipozom aracılı sızan makrofajların tükenmesi aksonal retraksiyonda önemli bir azalmaya neden oldu; Bununla birlikte, rejenerasyona dair hiçbir kanıt görmedik.Yetişkin dorsal kök ganglion nöronlarının makrofaj-akson etkileşimlerini incelemek için glial skarın in vitro modelinde hızlandırılmış görüntülemesini kullandık ve makrofajlar ve distrofik aksonlar arasındaki yapışkan kontakların ve önemli fiziksel etkileşimin geniş aksonal geri çekilmeye yol açtığını gözlemledik.Geri çekilmenin indüksiyonu hem aksonun büyüme durumuna hem de makrofajın aktivasyon durumuna bağlıydı.Sadece distrofik yetişkin aksonları makrofaj \"saldırısına\" duyarlıydı.İçsel olarak aktif hücre çizgisi makrofajlarından farklı olarak, hem birincil makrofajlar hem de mikroglia aksonal geri çekilmeyi indüklemek için aktivasyon gerektirir.Astrositlerle temasın yetişkin distrofik aksonlar üzerinde zararlı bir etkisi yoktu, bu da geniş retraksiyonun indüksiyonunun fagositik hücrelere özgü olduğunu düşündürdü.Verilerimiz, aktif makrofajların aksonal geri çekilmedeki doğrudan rolünü, yaralı aksonlarla fiziksel hücre hücre etkileşimleri ile gösteren ilk verilerdir."}
{"_id":"16939583","text":"Serebral korteks boyutu ve karmaşıklığındaki varyasyonun, insanlar ve diğer hayvanlar arasındaki bilişsel yetenek farklılıklarına katkıda bulunduğu düşünülmektedir.Burada, insanlarda kortikal progenitör hücre çıktısını ve bağlı iki boyutlu (2D) ve organoid üç boyutlu (3D) kültür sistemlerinde pluripotent kök hücrelerin (PSC'lerin) yönlendirilmiş farklılaşmasını kullanan üç insan dışı primatı karşılaştırıyoruz.Klonal soy analizi, primat kortikal progenitörlerin uzun bir süre boyunca çoğaldığını, bu süre zarfında kemirgenlerin aksine erken doğan nöronlar ürettiklerini, bu genişleme aşamasının büyük ölçüde nörogenez başlamadan önce sona erdiğini gösterdi.Bu ek kortikal progenitör genişlemesinin kapsamı primatlar arasında farklılık gösterir ve her progenitör hücre tarafından üretilen nöron sayısında farklılıklara yol açar.Kortikal büyüklüğü kontrol etmek için bu mekanizmanın kültürde özerk olarak hücreyi düzenlediğini bulduk, primat serebral korteks boyutunun en azından kısmen bireysel kortikal progenitör hücre klonal çıkış seviyesinde düzenlendiğini öne sürdük."}
{"_id":"16962732","text":"Sinir sistemindeki çok sayıda hücrenin birçok farklı renkte hızlı bir şekilde etiketlenmesi için bir teknik tanımlıyoruz.Lipofilik boya kaplı parçacıkları nöronal preparatlara bir \"gen tabancası\" ile teslim ederek, zarları parçacıklarla temas eden bireysel nöronlar ve glia hızla etiketlenir.Her biri çeşitli lipofilik boyaların farklı kombinasyonlarıyla kaplanmış parçacıklar kullanarak, karmaşık bir nöronal ağ içindeki birçok hücre aynı anda çok çeşitli renklerle etiketlenebilir.Bu yaklaşım en çok canlı malzemede etkilidir, ancak daha önce sabitlenmiş malzemeyi de etiketler.Canlı materyalde, etiketli nöronlar normal sinaptik tepkiler göstermeye devam eder ve dendritik remodeling geçirirler.Bu teknik bu nedenle canlı preparatlarda nöronal devrelerin yapısal plastisitesini incelemek için yararlıdır.Buna ek olarak, birçok farklı renge sahip nöronların Golgi benzeri etiketlemesi, nöronal bağlantıyı incelemek için yeni bir yol sağlar."}
{"_id":"16963081","text":"Kuşlar seks yapmak zordur.Nestlings nadiren cinsiyete bağlı morfoloji gösterir ve yetişkin dişilerin dünya kuş türlerinin% 50'sinden fazlasında erkeklerle aynı göründüğünü tahmin ediyoruz.Bu sorun, hem evrimsel çalışmaları hem de kuşların insan destekli üremesini engelleyebilir.DNA tabanlı cinsiyet tanımlaması bir çözüm sunar.Tüm kuşların kuş cinsiyet kromozomlarında bulunan iki korunmuş CHD (kromo-helicase-DNA-binding) genine dayanan bir testi, sıçanların (ostriches, vb.) olası istisnası dışında tanımlıyoruz.; Strutyoniformes).CHD-W geni W kromozomunda bulunur; bu nedenle dişilere özgüdür.Diğer gen, CHD-Z, Z kromozomunda bulunur ve bu nedenle her iki cinsiyette de (dişi, ZW; erkek, ZZ) oluşur.Test, PCR'yi tek bir primer seti ile kullanır.Her iki genin homolog bölümlerini genişletir ve uzunlukları genellikle farklı olan intronları içerir.Bir jel üzerinde incelendiğinde erkeklerde tek bir CHD-Z bandı vardır, ancak dişilerin ikinci, ayırt edici bir CHD-W bandı vardır."}
{"_id":"16964262","text":"Embriyonik korteksin prekürsör hücreleri ardışık olarak nöronlar ve daha sonra glial hücreler üretir, ancak bu nörojenik-gliyojenik geçişi düzenleyen mekanizmalar belirsizdir.Kortikal öncül kültürleri kullanarak, temporal olarak bunu in vivo farklılaşma deseninde taklit ederek, kortikal nöronların gp130-JAK-STAT yolunu aktive eden ve in vitro astrositlerin zamanlanmış genleri için gerekli olan nörotrofik sitokin kardiyotrofin-1'i sentezlediğini ve salgıladığını gösteriyoruz.Verilerimiz, benzer bir fenomenin in vivo'da da meydana geldiğini göstermektedir.Embriyonik kortikal öncüllerin ortamında nörotrofik sitokinlerin utero elektroporasyonu erken gliogeneze neden olurken, kortikal öncüllerde gp130'un akut pertürbasyonu astrositlerin normal zamanlanmış görünümünü geciktirir.Dahası, neonatal kardiyotrofin-1-\/- korteks daha az astrosit içerir.Birlikte, bu sonuçlar bir sinir geri besleme mekanizmasını tanımlar; yeni doğan nöronlar, multipotent kortikal öncüllere astrosit üretmeleri için talimat veren kardiyotrofin-1 üretir, böylece gliogenezin büyük ölçüde tamamlanmadan oluşmamasını sağlar."}
{"_id":"16966326","text":"TAR DNA bağlayıcı protein 43'teki (TDP-43) genetik mutasyonlar amyotrofik lateral skleroza (ALS) neden olur ve sitoplazmada TDP-43'ün (TARDBP tarafından kodlanmış) varlığındaki artış, çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda nöronların dejenere olmasının belirgin bir histopatolojik özelliğidir.Bununla birlikte, TDP-43'ün ALS patofizyolojisine katkıda bulunduğu moleküler mekanizmalar zor olmaya devam etmektedir.Burada TDP-43'ün ALS veya frontotemporal demans (FTD) olan deneklerdeki nöronların mitokondrisinde biriktiğini bulduk.Hastalıkla ilişkili mutasyonlar TDP-43 mitokondriyal lokalizasyonu arttırır.Mitokondride, vahşi tip (WT) ve mutant TDP-43 tercihen mitokondri ile yazılmış haberci RNA'ları (mRNA'lar) bağlayarak solunum kompleksi I altbirimleri ND3 ve ND6'yı kodlar, ifadelerini bozar ve özellikle karmaşık I demontajına neden olur.TDP-43 mitokondriyal lokalizasyonun bastırılması, WT ve mutant TDP-43 kaynaklı mitokondriyal disfonksiyon ve nöronal kaybı ortadan kaldırır ve transgenik mutant TDP-43 farelerinin fenotiplerini iyileştirir.Bu nedenle, çalışmalarımız TDP-43 toksisitesini doğrudan mitokondriyal biyoenerjiye bağlar ve TDP-43 mitokondriyal lokalizasyonun nörodejenerasyon için umut verici bir terapötik yaklaşım olarak hedeflenmesini önerir."}
{"_id":"16979690","text":"Önyargı, hesap verebilirlik eksikliği ve akran incelemesinin düşük kalitesi hakkındaki CONTEXT Anxiety, hakemler ve yazarlar arasındaki anonimlik dengesizliği hakkında sorulara yol açmıştır.OBJEKTİF Gözetmenlerin, yazarların kimliklerini köreltmelerinin ve incelemecilerin raporlarını imzalamalarını gerektiren akran incelemesinin niteliği üzerindeki etkisini değerlendirmek.DESIGN Randomize kontrollü deneme.Genel bir tıp dergisi kurmak.KATILIMCILAR Derginin veritabanından toplam 420 eleştirmen.INTERVENTION 8 zayıflık alanını tanıtan yayın için kabul edilen bir makaleyi değiştirdik.Hakemler rastgele 5 gruba ayrıldı.1. ve 2. Gruplar, yazarların adlarının ve bağlılıklarının kaldırıldığı el yazmaları alırken, 3. ve 4. Gruplar yazarların kimliklerinin farkındaydı.1. ve 3. gruplardan raporlarını imzalamaları istenirken, 2. ve 4. gruplardan raporlarını imzasız olarak iade etmeleri istendi.Beşinci grup gazeteyi derginin olağan şekliyle gönderildi, yazarların kimlikleri ortaya çıktı ve anonim olarak yorum yapma isteği ortaya çıktı.Grup 5, grup 4'ten sadece üyelerinin bir çalışmaya katıldıklarından habersiz olmaları nedeniyle farklıydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ İncelemeciler tarafından yorumlanan kağıttaki zayıflıkların sayısı.SONUÇLAR Raporları 221 incelemeciden (%53) alınmıştır.Yorumlanan zaafların ortalama sayısı 2 idi (sırasıyla 1, 2, 3 ve 4 ve 5 grupları için sırasıyla 1.7, 2.1, 1.8 ve 1.9).Performanslarında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.Yazarların kimliklerine kör olan hakemlerin, yazarların kimliklerinden haberdar olanlara göre reddedilmeyi önerme olasılığı daha düşüktü (ods oranı, 0.5; %95 güven aralığı, 0.3-1.0).KONGRULUKLAR Gazetenin yazarlarını ve kökenini ne kör eder ne de raporlarını imzalamalarını gerektirir, hataların tespit oranı üzerinde herhangi bir etkisi olmuştur.Bu tür önlemlerin akran inceleme raporlarının kalitesini iyileştirmesi olası değildir."}
{"_id":"16980892","text":"2 milyondan fazla ABD'li kadın, her yıl eşdeğer bir servikal sitolojik tanı (belirsiz öneme sahip tipik skuamöz hücreler [ASCUS]) almaktadır.Klinik olarak anlamlı hastalığı olan kadınların azınlığını tanımlamak için etkili kolposkopi triyaj stratejileri gerekirken, diğerleri için aşırı takip değerlendirmesinden kaçınılmalıdır.YÖNTEMLER ASCUS\/LSIL (yani, düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon) Triyaj Çalışması (ALTS), servikal intraepitelyal neoplazi sınıf 3 (CIN3) tespit etmek için aşağıdaki üç yönetim stratejisinin hassasiyetini ve özgüllüğünü karşılaştıran çok merkezli, randomize bir çalışmadır: 1) ince kolposkopi (referans standardı olarak kabul edilir), 2) insan bazlı kolposkopiden triya kadar triyajaj sonuçları (insanBu makale, ASCUS'un sevk tanısı olan 3488 kadın için kesitsel kayıt sonuçlarını özetlemektedir.Tüm istatistiksel testler iki taraflıdır.ASCUS'lu katılımcılar arasında histolojik olarak onaylanmış CIN3'ün altta yatan prevalansı% 5.1 idi.Kanserle ilişkili HPV DNA'sını test ederek CIN3 veya üstünü tespit etme duyarlılığı %96,3 (%95 güven aralığı [CI] = %91.6 ila %98,8), kadınların %56,1'i kolposkopiye atıfta bulundu.Tek bir tekrarlayan sitoloji örneğinin triyaj eşiği HSIL veya üstü olan duyarlılığı %44,1 (%95 CI = %35,6 ila %52,9), %6,9 olarak belirtilmiştir.ASCUS veya üstü bir alt sitoloji triyaj eşiğinin duyarlılığı %85,3 idi (%95 CI = %78,2 ila %90,8), %58,6 referans alınmıştır.Kanserle ilişkili HPV DNA'sı için CONCLUSIONS HC 2 testi, ASCUS'lu kadınların yönetiminde uygulanabilir bir seçenektir.CIN3 veya üzerini tespit etmek için daha fazla hassasiyete ve ASCUS veya üzerini gösteren tek bir ek sitolojik testle karşılaştırılabilir özgüllüğe sahiptir."}
{"_id":"17000834","text":"OBJEKTİF Geçmişte yüksek güneşe maruz kalmanın multipl skleroz riskinin azalması ile ilişkili olup olmadığını incelemek.DESIGN Population based case-control çalışması.SETTING Tasmania, 41-3 derece enlemleri S. PARTICIPANTS 136 olguda multipl skleroz ve 272 kontroller rastgele topluluktan çizilmiş ve seks ve doğum yılı eşleşti.Hem klinik hem de manyetik rezonans görüntüleme kriterleri ile tanımlanan ANA OUTCOME MEASURE Multipl skleroz.SONUÇLAR 6-15 yaş arasında (hafta sonları ve tatillerde yaz aylarında ortalama 2-3 saat veya daha fazla) daha yüksek güneşe maruz kalma, multipl skleroz riskinin azalmasıyla (ayarlanmış oran oranı 0.31,% 95 güven aralığı 0.16 ila 0.59) ilişkiliydi.Kışın daha yüksek maruziyet, yazın daha yüksek maruziyetten daha önemli görünüyordu.Daha büyük aktinik hasar, bağımsız olarak 4-6 hastalık dereceleri için multipl skleroz (0.32, 0.11 ila 0.88) riskinin azalmasıyla da ilişkiliydi.Multipl skleroz ile 6-15 yaş arasında azalan güneşe maruz kalma ve aktinik hasar arasında doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir.Çocukluk ve erken ergenlik döneminde daha yüksek güneşe maruz kalma, multipl skleroz riskinin azalması ile ilişkilidir.Bu nedenle yetersiz ultraviyole radyasyon multipl skleroz gelişimini etkileyebilir."}
{"_id":"17017465","text":"Küçük GTPases, Rab5 ve Rac, sırasıyla endositoz ve aktin remodeling için gereklidir.Bu süreçlerin koordinasyonu, çeşitli polarize fonksiyonlar için gerekli olan hücre içi sinyallemenin mekansal kısıtlamasını elde etmek için kritik öneme sahiptir.Burada, klathrin- ve Rab5 aracılı endositozun motojenik uyaranlar tarafından indüklenen Rac'in aktivasyonu için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Rac aktivasyonu, RacGEF Tiam1'in de işe alındığı erken endozomlarda meydana gelir.Rac'in plazma zarına daha sonra geri dönüşümü, lokalize sinyalizasyon sağlar ve aktin bazlı göçmen çıkıntılarının oluşumuna yol açar.Bu nedenle, Rac bağımlı motojenik sinyallerin mekansal çözünürlüğü için Rac'in membran kaçakçılığı gereklidir.Ayrıca, bir Rab5-Rac devresinin zebra balığı gelişimi sırasında motil memeli tümör hücrelerinin ve primordiyal germinal hücrelerin morfolojisini kontrol ettiğini, bu devrenin hem in vitro ortamlarda hem de tüm organizmalarda çeşitli hücrelerdeki göçmen programların düzenlenmesi ile ilgili olduğunu ileri sürüyoruz."}
{"_id":"17023584","text":"Sepsis insidansı zamanla artmaktadır ve bu durumdan ölme riskinin artmasıyla birlikte.Sepsis bakımı Amerika Birleşik Devletleri'nde yıllık milyarlarca dolara mal oluyor.Sepsisten ölüm, normal bağışıklık homeostatik fonksiyonların eksikliği ve çok organ yetmezliğine yol açan aşırı proinflamatuar sitokin üretimi ile yönlendirilen karmaşık bir süreç olarak anlaşılmaktadır.Üyeleri başlangıçta Drosophila'da keşfedilen Toll benzeri reseptör (TLR) ailesi, mikrobiyal patojenlerin tanınmasında önemli bir rol oynar.Bu örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler), istilacı mikroorganizmaları algıladıktan sonra, hücre içi sinyal transdüksiyon yollarını aktive eder.NOD sinyallemesi de bakterilerin tanınmasında rol oynar ve istilacı mikrobiyal patojenlerin ortadan kaldırılması için etkili bir bağışıklık tepkisi başlatmada TLR ailesi ile sinerjik olarak hareket eder.TLR'ler ve NOD1\/NOD2 farklı patojen ilişkili moleküler kalıplara (PAMP'ler) yanıt verir.Hem TLR hem de NOD sinyallemesinin modülasyonu, sepsis yönetiminde terapötik bir strateji olarak çok fazla heyecan ve tartışmaya yol açan bir araştırma alanıdır.TLR ve NOD sinyal yollarını hedefleyen moleküller mevcuttur, ancak ne yazık ki şimdiye kadar hiçbiri klinik çalışmalardan etkinliğini kanıtlayamamıştır."}
{"_id":"17050065","text":"Bir kokuya uzun süre maruz kaldıktan sonra, C. elegans birkaç saat boyunca kokuya karşı azalmış bir tepki gösterir.Bu koku alma adaptasyonu koku alma seçicidir; hayvanlar, tek bir çift koku alma nöronları olan AWC nöronları tarafından algılanan farklı kokulara bağımsız olarak uyum sağlayabilirler.Olfaktör adaptasyon mekanizması genetik olarak karmaşıktır, farklı kokulara adaptasyon için farklı genler gereklidir.Gen adp-1 için mutant olan hayvanlar, AWC-duyarlı kokutucuların bir alt kümesine uyum sağlayamazlar; adp-1, adaptasyon için gerekli olan kalsiyuma bağlı bir süreci etkiler.Başka bir gendeki mutasyonlar, osm-9, AWC-duyarlı kokutucuların farklı ama üst üste binen bir alt kümesine adaptasyonu etkiler.Adp-1 ve osm-9'daki mutasyonlar, uyarlanmamış hayvanların kokulara cevap verme yeteneğini azaltmaz, bu da koku alma duyusunun ve koku alma adaptasyonunun farklı süreçler olduğunu gösterir."}
{"_id":"17055665","text":"İnsülin\/insülin benzeri büyüme faktörü sinyallemesi (IIS) tarafından inhibe edilen FoxO transkripsiyon faktörleri, yaşam süresi de dahil olmak üzere çok sayıda organizma sürecinde çok önemli oyunculardır.Genomik araçları kullanarak, yetişkin dişi Drosophila'da 700'den fazla doğrudan dFOXO hedefini ortaya çıkarıyoruz.dFOXO, birkaç IIS bileşeninin transkripsiyonu ve TOR gibi etkileşen yollar için vahşi tip sinekte doğrudan gereklidir.Yetişkinlerde dFOXO tarafından işgal edilen genomik yerler, larvalarda veya kültürlü hücrelerde gözlemlenenlerden farklıdır.Bu yerler, stresler veya azaltılmış IIS tarafından aktive edildikten sonra değişmeden kalır, ancak bağlanma artar ve IIS'deki genetik azalma üzerine ek hedefler aktive edilir.Doğrudan dFOXO tarafından kontrol edilen IIS transkripsiyonel yanıtın kısmını ve dolaylı etkilerini tanımlarız ve IIS redüksiyonuna transkripsiyonel yanıtın parçalarının dfoxo gerektirmediğini gösteririz.Organizatör analizleri, dolaylı ve dfoxo-bağımsız etkilerin aday arabulucuları olarak GATA ve diğer çatallı faktörleri ortaya koydu.DFOXO hedeflerinin sinek ve solucan Caenorhabditis elegans arasında genom çapında evrimsel korumasını gösteriyoruz, dHR96 \/ daf-12 nükleer hormon reseptörü de dahil olmak üzere ikinci bir düzenleyici katman için zenginleştirildi."}
{"_id":"17077004","text":"OBJEKTİFLER HIV bulaşmış hastalarda stabil bir ortaklık ve klinik sonuç arasındaki ilişkiyi araştırmak için son derece aktif antiretroviral tedavi (HAART).DESIGN HIV'li yetişkinlerin prospektif kohort çalışması (İsviçre HIV kohort çalışması).İsviçre genelinde 7 poliklinik kuruldu.2002'den önce HAART'a başlayan kohorttaki 3736 hasta (ortalama yaş 36 yıl, kadın %29, medyan takip 3.6 yıl).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ AIDS veya ölüm zamanı (birincil son nokta), tek başına ölüm, CD4 hücre sayımında en az 50 ve 100'ün üzerinde artış, optimal viral bastırma (400 kopya \/ ml'nin altında viral bir yük) ve viral ribaund.SONUÇLAR Takip sırasında 2985 (%80) katılımcı, en az bir kez istikrarlı bir ortaklık bildirdi.HAART'ı başlatırken katılımcıların %52'si (545\/1042) istikrarlı bir ortaklık bildirdi; beş yıllık takipten sonra katılımcıların %46'sı (190\/412) istikrarlı bir ortaklık bildirdi.HAART (ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri grubu A, B veya C) başlatılırken önceki antiretroviral tedavi ve klinik aşama ile tabakalandırılmış bir analizde, AIDS veya ölüme ilerleme için ayarlanmış tehlike oranı 0,79 (%95 güven aralığı 0,63 ila 0,98) idi.Diğer uç noktalar için ayarlı tehlike oranları, ölüme ilerleme için 0.59 (0.44 ila 0.79), 100 sayım \/ mikrol veya daha fazla CD4 hücrelerinde bir artış için 1.15 (1.06 ila 1.24) ve optimal viral bastırma için 1.06 (0.98 ila 1.14) idi.İstikrarlı bir ortaklık, HAART alan HIV bulaşmış hastalarda AIDS veya ölüme daha yavaş ilerleme oranı ile ilişkilidir."}
{"_id":"17088791","text":"Genç başlangıçlı meme kanseri ve yumurtalık kanserinin çoğu vaka ailesinin, predispozan genlerde BRCA1 ve BRCA2'deki son derece penetran mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir.Bununla birlikte, bu mutasyonlar popülasyonda nadirdir ve muhtemelen tüm meme kanseri insidansının sadece birkaç yüzdesini oluşturmaktadır.Meme kanserinin çok daha büyük bir kısmı, prensip olarak, daha mütevazı bireysel riskler veren yaygın varyantlardan kaynaklanabilir.BRCA1 geninde amino asit ikameleri üreten birkaç yaygın polimorfizm vardır.Bu polimorfizmlerden dördünün sıklığını inceledik: Gln356Arg, Pro871Leu, Glu1038Gly ve Ser1613Gly büyük meme ve yumurtalık kanseri vakalarında ve eşleştirilmiş kontrollerde.Güçlü bağlantı dengesizliği nedeniyle, bu dört site, bir frekans ile sadece üç haplotip oluştururlar> 1.3%.Gln356Pro871Glu1038Ser1613 ve Gln356Leu871Gly1038Gly1613 alelleri tarafından tanımlanan en yaygın haplotipler sırasıyla 0.57 ve 0.32 frekanslarına sahiptir ve bu frekanslar hasta ve kontrol grupları arasında önemli ölçüde farklılık göstermez.Bu nedenle BRCA1 geninin en yaygın polimorfizmleri meme veya yumurtalık kanseri riskine önemli bir katkıda bulunmaz.Bununla birlikte, verilerimiz, Arg356 alelinin meme kanseri hastalarında kontrollerdekinden farklı bir genotip dağılımına sahip olabileceğini göstermektedir (Arg356 homozigotlar kontrol gruplarında daha sıktır, P = 0.01), bu da meme kanserine karşı koruyucu olabileceğini göstermektedir.Bu bulgu doğrulanabilirse, işlevi için önemli olan BRCA1 proteininin yapısal özellikleri hakkında bir fikir verebilir."}
{"_id":"17119869","text":"Pankreas, embriyonik bağırsak endodermisinin dorsal ve ventral alanlarından bağımsız olarak ortaya çıkar.Farelerdeki gen inaktivasyon deneyleri dorsal pankreas gelişimi için gerekli faktörleri belirlemiştir, ancak ventral pankreası başlatan faktörler zor kalmıştır.Bu çalışmada, ventral pankreasın ortaya çıkışının karaciğerin ortaya çıkışıyla ilgili olduğu hipotezini araştırdık.Karaciğer ve ventral pankreasın aynı anda ve hücrelerin aynı genel etki alanında belirtildiğini görüyoruz.Embriyo dokusu ekplantasyon deneylerini kullanarak, ventral foregut endoderminin varsayılan kaderinin pankreas gen programını aktive etmek olduğunu görüyoruz.Kardiyak mezodermden gelen FGF sinyali, pankreas yerine karaciğer için genleri ifade etmek için bu endodermi yönlendirir.Pankreas veya karaciğer için hücre tipi seçiminin büyüme veya canlılık için bir seçim içerdiğini gösteren hiçbir kanıt bulunamadı.Kardiyak mezoderm veya FGF, sonik kirpinin lokal ekspresyonunu indükler, bu da pankreasa inhibitördür, ancak karaciğere değildir.Embriyonik gelişimde pankreas ve karaciğer için bipotansiyel öncül hücre popülasyonu ve FGF tarafından kader seçimi, yetişkin pankreasta yeniden kapsüllenmiş gibi görünen ve bu organların evrimine yansıyan özelliklere sahiptir."}
{"_id":"17123657","text":"Protein transmembran etki alanlarının membranlar boyunca sinyalleri nasıl ilettiğini incelemek, benzersiz zorluklarla kuşatılmıştır.Burada, başarıya yol açan koşulları tartışıyor ve bu örneklerden öğrenilenleri yansıtıyoruz.Bu tür çabalar, transmembran sarmal etkileşimlerinin en ilginç özelliklerinden bazılarının, mevcut tekniklerle çalışılması en az mümkün olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"17124832","text":"CONTEXT Önceki çalışmalar, tütün sigarası için mesane kanserinin popülasyon atfedilebilir riskinin (PAR) erkeklerde %50 ila 65, kadınlarda %20 ila %30 arasında olduğunu ve mevcut sigara içmenin mesane kanseri riskini asla sigara içmeye göre üçe katladığını göstermektedir.Son 30 yıl boyunca, ABD'de insidans oranları erkeklerde (100.000 kişi yılda 123.8'den 100.000 kişi yılda 142.2'ye) ve kadınlarda (100.000 kişi yılda 32.5'ten 100.000 kişi yılda 33.2'ye) sabit kalmıştır; Bununla birlikte, sigara yaygınlığı ve sigara bileşiminin değiştirilmesi, sigara ve mesane kanseri için risk tahminlerini tekrar gözden geçirmeyi garanti eder.Tütün içimi ile mesane kanseri arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.Ulusal Sağlık-AARP Enstitüsü (NIH-AARP) Diyet ve Sağlık Çalışması kohortunun erkek (n = 281.394) ve kadın (n = 186,134) bir yaşam tarzı anketini tamamladı ve 25 Ekim 1995 ile 31 Aralık 2006 tarihleri arasında takip edildi.Sigara ve olay mesane kanseri ile ilgili önceki prospektif kohort çalışmaları sistematik inceleme ile tespit edildi ve göreli riskler I(2) istatistik tarafından değerlendirilen heterojenliğe sahip sabit etki modellerinden tahmin edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tehlike oranları (HR'ler), PAR'lar ve zarar vermek için gereken sayı (NNH).SONUÇLAR 4.518.941 kişi-yıl takip sırasında, 3896 erkekte (100,000 kişi-yılda 144.0) ve 627 kadında (100.000 kişi-yılda 34.5) olay mesane kanseri meydana geldi.Eski sigara içenler (100.000 kişi-yıl başına 119.8; HR, 2.22; % 95 güven aralığı [CI], 2.03-2.44; NNH, 1250) ve mevcut sigara içenler (100.000 kişi-yıl başına 177.3; HR, 4.06; % 95 CI, 3.66-4.50; NNH, 727) mesane kanseri riski hiç sigara içenlerden daha yüksekti (100.000 kişi-yıl başına 39.8).Buna karşılık, önceki 7 çalışmada (1963-1987 yılları arasında başlatılan) mevcut sigara içme için özet risk tahmini 2.94 idi (95% CI, 2.45-3.54; I(2) = %0.0).Çalışmamızda sürekli sigara içen PAR erkeklerde 0.50 (%95 CI, 0.45-0.54), kadınlarda ise 0.52 (%95 CI, 0.45-0.59) olmuştur.1963-1987 yılları arasında başlatılan kohortlardan elde edilen ABD verilerinin bir araya getirilmiş bir tahmini ile karşılaştırıldığında, daha yeni NIH-AARP Diyet ve Sağlık Çalışması kohortunda sigara için göreceli riskler daha yüksekti, kadınlar için PAR'lar erkeklerle karşılaştırılabilirdi."}
{"_id":"17163294","text":"BACKGROUND Birikme kanıtları, kanser hücresi metabolizmasının normal hücrelerden farklı olduğunu göstermiştir.Bununla birlikte, şimdiye kadar farklı kanser türlerinin belirli bir metabolit profili ile karakterize edilip edilmediği açık değildir.Bu nedenle, bu çalışma plazma metabolik fenotipinin akciğer ve meme kanseri arasında ayrım yapılmasına izin verip vermediğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır.HASTA VE YÖNTEMLER Plazmanın proton nükleer manyetik rezonans spektrumu, metabolik fenotipi temsil eden 110 entegrasyon bölgesine ayrılır.Bu entegrasyon bölgeleri göreceli metabolit konsantrasyonlarını yansıtır ve hepsi adenokarsinomlu 80 kadın meme kanseri hastası ile 54 kadın akciğer kanseri hastası arasında ayrım yapmak için bir sınıflandırma modeli eğitmek için kullanılmıştır.Modelin geçerliliği permütasyon testi ile ve hepsi adenokarsinomlu 60 kadın meme kanseri hastası ve 81 erkek akciğer kanseri hastasından oluşan bağımsız bir doğrulama kohortu sınıflandırılarak incelendi.SONUÇLAR Model, meme kanseri hastalarının %99'unu ve akciğer kanseri hastalarının %93'ünü 0,96'lık eğrinin (AUC) altındaki bir alanla doğru bir şekilde sınıflandırmaya izin verir ve bağımsız kohortta %89'luk bir hassasiyet, %82'lik bir özgüllük ve 0.94'lük bir AUC ile doğrulanabilir.Uzun, doymuş yağ asidi zincirlerine sahip fosfolipidlerin artan seviyelerinin yanında kısa, doymamış yağ asidi zincirlerine sahip sfingomielin ve fosfatidilkolin (kolin kafa grubu olan fosfolipidler) ve fosfolipidlerin azalmış seviyeleri, akciğer tümörlerinin hücre zarlarının daha katı ve lipid peroksidasyonuna daha az duyarlı olduğunu göstermektedir.Diğer ayırt edici metabolitler, vücudun akciğer kanseri için Warburg etkisine daha belirgin bir tepkisine işaret ediyor.Plazmanın SONUÇ Metabolik fenotipasyonu, akciğer ve meme kanseri arasında ayrım yapılmasına izin verir, bu da metabolit profilinin genel bir kanser belirtecinden daha fazla yansıttığını gösterir.KLİNİK DENEME KAYIT NUMARASI NCT02362776."}
{"_id":"17168045","text":"Bu çalışma, ortogonal polarizasyon spektral (OPS) görüntüleme kullanılarak doğrudan in vivo gözlem yoluyla, ciddi sıtma hastalarının mukozal yüzeylerindeki mikro sirkülatör değişiklikleri tanımlamaya ve ölçmeye çalıştı.YÖNTEMLER Şiddetli sıtmaya sahip erişkin hastaların rektal mukozasındaki mikrosirkülasyon OPS görüntüleme kullanılarak, kabulde ve daha sonra günlük olarak değerlendirildi.Karşılaştırma grupları, komplike olmayan falciparum sıtmalı hastalar, bakteriyel sepsisli hastalar ve sağlıklı bireylerden oluşuyordu.SONUÇLAR Eritrosit hızları, 20'si ölen ağır falciparum sıtmalı 43 yetişkin hastada doğrudan ölçüldü.Mikro sirkülatör kan akışı belirgin bir şekilde rahatsız edildi, hastalığın şiddeti ile orantılı heterojen tıkanıklık vardı.Tıkanmış kılcal damarlar 29 hastada (%67) bulundu ve 27 hastada (%93) bitişik damarlarda eşzamanlı hiperdinamik kan akışı (eritrosit hızı,>750 mm\/s) ile ilişkiliydi.Engellenen kılcal damarların oranı plazmadaki baz açığı ve laktat konsantrasyonu ile ilişkiliydi.Hastalar iyileştiğinde anormallikler kayboldu.Sağlıklı bireylerde ve komplikasyonsuz sıtma veya sepsisli hastalarda durgun eritrositler tespit edilmemiş ve sepsisli hastalarda hiperdinamik kan akışı belirgin olmuştur.Şiddetli falciparum sıtması olan hastalar, hastalığın şiddeti ile orantılı geniş çaplı mikrovasküler tıkanıklık gösterirler.Bu bulgu, mikrovasküler tıkanmanın şiddetli sıtmanın patofizyolojisinde oynadığı belirgin rolün altını çiziyor ve sıtmanın mikrovasküler patofizyolojisi ile bakteriyel sepsis arasındaki temel farkı gösteriyor."}
{"_id":"17195001","text":"Rapamisin (TOR) hedefi, çevresel ipuçlarına yanıt olarak hücre büyümesini ve metabolizmasını düzenleyen korunmuş bir Ser \/ Thr kinazdır.Burada, model organizmalardaki çalışmaların katkılarını vurgulayarak, memeli TOR komplekslerini ve aracılık ettikleri sinyal dallarını gözden geçiriyoruz.TOR, rapamisin'e duyarlı olan TOR kompleksi 1 (TORC1) ve olmayan TORC2 olmak üzere iki farklı multiprotein kompleksinin bir parçasıdır.Memeli TORC1 disregülasyonunun fizyolojik sonuçları memeli TOR inhibitörlerinin kanser, kardiyovasküler hastalık, otoimmünite ve metabolik bozuklukların tedavisinde yararlı olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"17236106","text":"AIM İsveç alkol perakende sisteminin alkol tüketimi ve alkole bağlı zararlar üzerinde özel bir lisanslama sistemi ile değiştirilmesinin potansiyel etkilerini incelemek.DESIGN İki olası senaryo analiz edildi: (1) mevcut alkol perakende tekelinin alkol satışlarında uzmanlaşmış özel lisanslı mağazalarla değiştirilmesi veya (2) tüm alkollerin bakkallarda kullanılabilir hale getirilmesi.Saatlerce satış, perakende fiyatları, tanıtım ve reklam ve çıkış yoğunluğu dahil olmak üzere bir dizi önemli faktördeki değişikliklerin etkilerini yansıtan çoklayıcı bir model kullandık.Daha sonra, öngörülen tüketim artışının bir dizi zarar göstergesi üzerindeki etkisini tahmin ettik.Model parametreleri için değerler araştırma literatüründen elde edilmiştir.ÖLÇÜMLER Alkole bağlı zararın ölçüleri, alkole bağlı ölüm, kaza ölümleri, intihar, cinayet, saldırılar, alkollü araç kullanma ve hastalık yokluğu gibi açık bir şekilde içeriyordu.Tahminlere göre, senaryo 1, yılda 770 ölüm, 8500 saldırı, 2700 alkollü araç kullanma suçu ve 4,5 milyon hasta gününe neden olacak şekilde %17'lik bir tüketim artışı (1.4 litre\/kapita) sağlıyor.Senaryo 2 için karşılık gelen rakamlar, yıllık 2000 ölüm, 20 000 saldırı, 6600 alkollü araç kullanma suçu ve 11,1 milyon günlük hastalık iznine yol açan %37,4'lük bir tüketim artışıdır (3.1 litre \/ capita).Araştırma literatürüne dayanan CONCLUSIONS Projeksiyonları, İsveç alkol perakende pazarının özelleştirilmesinin alkol tüketimini ve alkole bağlı zararı önemli ölçüde artıracağını göstermektedir."}
{"_id":"17271462","text":"Akıcı durumun hematopoietik kök hücrelerin (HSC'ler) bakımı için vazgeçilmez bir özellik olduğu düşünülmektedir.HSC'lerin kök hücre nişleri olarak bilinen özel mikro çevreleriyle etkileşimi, kemik iliğinde (BM) yetişkin hematopoez için kritik öneme sahiptir.Burada, reseptör tirozin kinaz Tie2'yi ifade eden HSC'lerin quiescent ve antiapoptotic olduğunu ve BM nişinde osteoblastlara (OB'lere) yapışan HSC'lerin bir yan popülasyonunu (SP) oluşturduğunu gösteriyoruz.Tie2'nin ligand Angiopoietin-1 (Ang-1) ile etkileşimi, HSC'lerin in vitro olarak kobblestone oluşumunu indükledi ve HSC'lerin in vivo uzun süreli repopulating aktivitesini sürdürdü.Ayrıca, Ang-1, HSC'lerin kemiğe quiescent ve indüklenmiş yapışma kabiliyetini geliştirdi ve bu da HSC bölmesinin miyelosuppressif stresten korunmasına neden oldu.Bu veriler, Tie2\/Ang-1 sinyal yolunun BM nişinde sakin bir durumda HSC'lerin bakımında kritik bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"17324544","text":"Tüm sanayileşmiş ülkelerde diyabet prevalansı artmaktadır ve önlenmesi bir halk sağlığı önceliği haline gelmiştir.Bununla birlikte, diyabet riskinin tahmincileri yeterince anlaşılamamıştır.31 yeni biyobelirteçlerin olay diyabeti riskini tahmin etmeye yardımcı olup olmadığını değerlendirdik.Yöntemler ve Bulgular Biyobelirteçler öncelikle FINRISK97 kohortunda değerlendirildi (n = 7,827; takip sırasında klinik olarak meydana gelen 417 diyabet vakası).Bulgular Health 2000 kohortunda çoğaltıldı (n = 4,977; takip sırasında klinik olarak meydana gelen 179 diyabet vakası).Her biyobelirteç için ayrı ayrı klasik risk faktörlerine uyum sağladıktan sonra, diyabetin göreceli riskini hesaplamak için Cox oransal tehlike modellerini kullandık.Daha sonra, alıcı işletim karakteristik eğrileri ve C-istatistik, entegre ayrımcılık iyileştirme (IDI) ve net yeniden sınıflandırma iyileştirme (NRI) kullanarak tek biyobelirteçlerin ayrımcı yeteneğini değerlendirdik.Son olarak, FINRISK97 kohortunda bir biyobelirteç puanı elde ettik ve bunu Health 2000 kohortunda doğruladık.Adiponektin, apolipoprotein B, C-reaktif protein ve ferritin içeren bir puan, doğrulama kohortundaki diyabet riskini neredeyse ikiye katladı (bir standart sapma başına HR 1.88, p = 2.8 e-5 artar).Ayrıca modelin ayrımcılığını (IDI = 0.0149, p0.0001) ve diyabet riskinin yeniden sınıflandırılmasını (NRI =% 11.8, p = 0.006) geliştirdi.Cinsiyete özgü analizler, en iyi skorun erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterdiğini öne sürdü.Erkekler arasında, en iyi sonuçlar dört biyobelirteç skoru ile elde edildi: adiponektin, apolipoprotein B, ferritin ve interlökin-1 reseptör antagonisti, bu da% 25,4'lük bir NRI verdi (p0.0001).Kadınlar arasında en iyi skor adiponektin, apolipoprotein B, C-reaktif protein ve insülin idi.%13,6'lık bir NRI verdi (p = 0.041).KONCLUSIONS Klasik risk faktörleri üzerinde ve üzerinde klinik olay diyabet riski ile ilişkili olan yeni biyobelirteçleri tanımladık.Bu, diyabetin patogenezi hakkında yeni bilgiler verir ve önleme ve tedaviyi hedeflemeye yardımcı olabilir."}
{"_id":"17327939","text":"Antijen hedefleme ve adjuvanlık şemaları, sırasıyla dendritik hücrelere antijen iletimini kolaylaştıran ve bunların aktivasyonunu ortaya çıkaran aşı gelişiminde araştırılmıştır.Burada nanopartiküllerin lenf düğümünü hedefleyerek bir aşı platformu olarak kullanılıp kullanılamayacağını araştırıyoruz - interstisyel akış yoluyla dendritik hücreleri yeniden canlandırıyor ve bu hücreleri in situ kompleman aktivasyonu ile aktive ediyoruz.İntradermal enjeksiyondan sonra, interstisyel akış ultra-küçük nanopartikülleri (25 nm) lenf kılcal damarlarına ve onların drenaj lenf düğümlerine oldukça verimli bir şekilde taşırken, lenf düğümünün yarısını hedef aldı - dendritik hücrelerin residansı, 100 nm nanopartiküller sadece% 10 kadar verimliydi.Bu nanopartiküllerin yüzey kimyası, kompleman kaskatını aktive etti, situ'da bir tehlike sinyali oluşturdu ve dendritik hücreleri güçlü bir şekilde aktive etti.Model antijen ovalbumin ile eşleştirilmiş nanopartikülleri kullanarak, farelerde mizahi ve hücresel bağışıklık oluşumunu boyut ve tamamlayıcı bağımlı bir şekilde gösteriyoruz."}
{"_id":"17333231","text":"Prion proteini (PrP (C)) sinir sisteminde yüksek oranda ifade edilir ve patojenik PrP'ye (Sc) yanlış katlandığı prion hastalıklarında kritik olarak yer alır.Dahası, Alzheimer hastalığı gibi ortak nörodejeneratif proteinopatilerde nörotoksisite aracılık eden bir reseptör olarak önerilmiştir.Prp(C) plazma zarına metalloproteaz ADAM10 tarafından dökülür, ancak bunun prion hastalığı üzerindeki etkisi esrarengiz kalır.Koşullu nakavt fareleri kullanarak, ön beyin nöronlarında ADAM10'un tükenmesinin PrP (C) seviyelerinin translasyonel sonrası artışına yol açtığını gösteriyoruz.Bu farelerin prion enfeksiyonu üzerine, klinik, biyokimyasal ve morfolojik veriler ADAM10 eksikliğinin kuluçka sürelerini önemli ölçüde azalttığını ve PrP(Sc) oluşumunu artırdığını ortaya koymaktadır.Buna karşılık, spatiotemporal analiz, dökülme yokluğunun prion patolojisinin yayılmasını bozduğunu göstermektedir.Verilerimiz ADAM10 aracılı dökülme için ikili bir rolü destekler ve prion hastalığında proteolitik işlemenin rolünü vurgular."}
{"_id":"17338543","text":"Hücre dışı Zn2+ mikromolar konsantrasyonlarının, hem voltaj bağımsız hem de voltaj bağımlı inhibisyonu içeren çift bir mekanizma aracılığıyla yerli NMDA reseptörlerini antagonize ettiği bilinmektedir.Bu iki etkinin göreceli önemini ve bunların rekombinant NMDA reseptörleri üzerindeki alt birim özgüllüğünü HEK 293 hücre ve Xenopus oositlerinde ifade etmeye çalıştık.NR1a-NR2A ve NR1a-NR2B reseptörlerinin karşılaştırılması, voltaj-bağımsız inhibisyonun her iki tip reseptörde de benzer olduğunu, ancak voltaj-bağımsız inhibisyonun NR1a-NR2A reseptörlerinde çok daha düşük Zn2+ konsantrasyonlarında (Nanomolar aralığındaki IC50) NR1a-NR2B reseptörlerinde (mikromolar aralığındaki IC50) meydana geldiğini göstermektedir.NR1a-NR2A reseptörleri ile gözlenen etkinin yüksek afinitesinin, çoğunlukla Zn2+'nın bağlanma bölgesinden yavaş ayrışmasına atfedilebileceği bulunmuştur.Zn2+'nın çeşitli NR1 (NR1a veya NR1b) ve NR2 (NR2A, NR2B, NR2C) kombinasyonları üzerindeki etkilerini analiz ederek, hem NR1 hem de NR2 alt birimlerinin voltajdan bağımsız Zn2+ inhibisyonuna katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.Kontrol koşulları altında, yani sıfır nominal Zn2+ çözeltilerinde, düşük ağır metal şelatör konsantrasyonlarının eklenmesinin NR1a-NR2A reseptörlerinin yanıtlarını belirgin bir şekilde güçlendirdiğini, ancak NR1a-NR2B reseptörlerinin değil.Bu sonuç, ağır bir metalin (muhtemelen Zn2+) izlerinin standart çözeltileri kirlettiğini ve NR1a-NR2A reseptörlerini tonik olarak inhibe ettiğini göstermektedir.Kirletici bir metalin Chelation'ı, DTT veya glutatyon gibi bileşikleri azaltarak üretilen hızlı NR2A alt birimine özgü potansiyasyonları da açıklayabilir."}
{"_id":"17368516","text":"İnsan hücrelerinde ikinci bir prima, PrimPol, DNA zincirlerini, sadece ribonükleotit kullanan normal primalardan farklı olarak deoksinükleotidlerle başlatma yeteneğine sahiptir.Dahası, PrimPol aynı zamanda abazik bölgeler ve 8-oksoguanin gibi DNA'daki en yaygın oksidatif lezyonları atlamak için uyarlanmış bir DNA polimerazdır.Hücre altı fraksiyonu ve immünodeteksiyon çalışmaları PrimPol'ün hem nükleer hem de mitokondriyal DNA bölmelerinde mevcut olduğunu göstermiştir.PrimPol aktivitesi mitokondriyal lizatlarda insan ve fare hücrelerinden tespit edilebilir, ancak PRIMPOL nakavt farelerinden elde edilen mitokondriden yoksundur.İnsan ve fare hücrelerinde PRIMPOL gen susturma veya ablasyon mitokondriyal DNA replikasyonunu bozmuştur.Çoğalıcı DNA polimerazları Pol ve Pol ile gözlenen sinerji temelinde, PrimPol'un hem mitokondriyal hem de nükleer DNA replikasyonu sırasında sentezi bloke eden lezyonların aşağı akışını yeniden başlatan bir translesyon DNA polimeraz olarak hareket ederek replikasyon çatal ilerlemesini kolaylaştırması önerilmiştir."}
{"_id":"17374970","text":"AIM Split Üniversitesi, Hırvatistan'daki tıp öğrencileri arasında akademik başarının yıpranmasını ve tahminlerini belirlemek.YÖNTEMLER 1979-2008 döneminde kayıtlı 2054 öğrencinin akademik kayıtlarını analiz ettik.SONUÇLAR Kayıtlı öğrencilerin %26'sının (533\/2054) mezun olmadığını tespit ettik.En yaygın yıpranma nedenleri 'kişisel' (%36.4), başka bir tıp fakültesine (%35.6) transfer ve tatmin edici olmayan akademik kayıtlardan dolayı işten çıkarılma (%21.2) idi.Not ortalaması (GPA) ve yıpranma öğrencilerinin çalışma süresi, ebeveyn eğitimi ile önemli ölçüde ilişkiliydi.1126 mezun, 395 erkek ve 731 kadın vardı.Ortalama mezuniyet not ortalaması 3.670.53 ve çalışma süresi 7.62.44 yıldı.5 yıllık müfredat boyunca öğrencilerin sadece %6,4'ü (42\/654) zamanla mezun oldu ve öğrencilerin %55'i (240\/472) müfredatın 6 yıla uzatılmasından sonra mezun oldu.Bir öğrencinin mezun olup olmayacağını tahmin eden değişkenler lise notları, giriş sınavı puanı ve kayıt yılıydı.Mezuniyet notlarının önemli tahmincileri lise notları ve giriş sınavı puanıydı.Giriş sınavı puanları, öğrenimin uzunluğunu tahmin ediyordu.SONUÇ Görevliliği akademik nitelikler ve kayıt yılı tıp fakültesinde akademik başarıyı öngörür.Yüksek yıpranmaya daha fazla dikkat edilmelidir."}
{"_id":"17388232","text":"Alt tabaka sertliğini yapışkan ve diğer malzeme yüzey özellikleri üzerindeki etkilerden bağımsız olarak modüle etmek için mikro kalıplı elastomerik mikropost dizilerinden oluşan bir kütüphanenin kurulmasını bildiriyoruz.Mikropost sertliğinin hücre morfolojisini, fokal adezyonları, sitoskelik kontraktiliteyi ve kök hücre farklılaşmasını etkilediğini gösterdik.Ayrıca, sitoskelet kontraktilitesindeki erken değişiklikler, tek hücrelerde daha sonra kök hücre kaderi kararlarını öngördü."}
{"_id":"17412260","text":"Onkogene bağlı senesans (OIS) tümör baskılanması için çok önemlidir.Senescent hücreler, senescence ile ilişkili sekretory fenotipi (SASP) olarak adlandırılan karmaşık bir pro-inflamatuar yanıt uygularlar.SASP, senescence'ı güçlendirir, bağışıklık gözetimini etkinleştirir ve paradoksal olarak da anti-tümörijenik özelliklere sahiptir.Burada, SASP'nin hem kültürde hem de OIS'nin insan ve fare modellerinde normal hücrelerde parakrin senescence'i indükleyebileceğine dair kanıtlar sunuyoruz.Kantitatif proteomikleri küçük moleküllü ekranlarla birleştirerek, TGF- ailesi ligandları, VEGF, CCL2 ve CCL20 dahil olmak üzere parakrin senescence aracılık eden birden fazla SASP bileşeni tespit ettik.Bunların arasında, TGF- ligandları p15 (INK4b) ve p21 (CIP1) düzenleyerek büyük bir rol oynar.SASP'nin ifadesi enflamasyon aracılı IL-1 sinyallemesi ile kontrol edilir.İnflamasyon ve IL-1 sinyallemesi yaşlı hücrelerde aktive edilir ve IL-1 ifadesi SASP aktivasyonunu yeniden üretebilir, bu da yaşlanma ile sonuçlanır.Sonuçlarımız, SASP'nin parakrin senescence'a neden olabileceğini ve in vivo'da tümör baskılanması ve senescence'a etki edebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"17415081","text":"Hindistan'da yıllık tahmini 9,5 milyon ölümün %75'inden fazlası evde meydana gelir ve bunların büyük çoğunluğu sertifikalı bir nedene sahip değildir.Hindistan ve diğer gelişmekte olan ülkeler acil olarak ölüm nedenlerinin güvenilir niceliklendirilmesine ihtiyaç duyuyorlar.Ayrıca fiziksel (kan basıncı ve obezite gibi), davranışsal (sigara, alkol, HIV-1 risk alma ve bağışıklık geçmişi gibi) ve biyolojik (kan lipidleri ve gen polimorfizmleri gibi) ölçümlerin bireylerde hastalığın gelişimi veya popülasyonlardaki hastalık oranları ile ilgili daha iyi epidemiyolojik kanıtlara ihtiyaçları vardır.Buradaki bu rapor, ölümlülüğün nedenleri ve korelasyonları hakkında dünyanın en büyük prospektif çalışmasının gerekçesi, tasarımı ve uygulanması üzerinedir.Ulusal olarak 2,4 milyon Hint hanesinde yaklaşık 14 milyon kişi izlenecek (hayati statü ve eğer ölü ise ölüm nedenleri iyi doğrulanmış sözlü otopsi (VA) aracıyla izlenecektir.ele alınsın.Bu çalışma, yalnızca çocuk ve yetişkin ölümlerinin altında yatan nedeni değil, aynı zamanda önemli risk faktörlerini (davranışsal, fiziksel, çevresel ve nihayetinde genetik) de güvenilir bir şekilde belgeleyecektir.VA kullanarak nedene özgü mortaliteyi güvenilir bir şekilde tahmin etmek için küresel olarak çoğaltılabilir bir model sunar ve Hindistan'ın amiral gemisi mortalite izleme sistemini güçlendirir.Hala beklenen yanlış sınıflandırmaya rağmen, yeni ölüm nedeni verileri daha önce mevcut olandan önemli ölçüde daha iyi olacaktır.[PLOS Tıp, Şubat 2006.]"}
{"_id":"17416520","text":"Transkripsiyonel regülatör Spx, disülfür stresine maruz kalan Bacillus subtilis hücrelerinin redoks homeostazının korunmasında önemli bir rol oynar.Spx'teki kusurların daha önce çok sayıda genin diferansiyel ekspresyonuna yol açtığı gösterildi, ancak doğrudan ve dolaylı düzenleyici etkiler ayırt edilemedi.Burada potansiyel olarak Spx-RNA polimeraz (Spx-RNAP) kompleksine bağlı 283 ayrık kromozomal bölge tespit ettik.Bu sitelerin dörtte üçü Sigma (A) bağımlı promotörlerin yakınında yer aldı ve diamid tedavisi üzerine, Spx-RNAP kompleksinin fraksiyonu DNA sitelerinin sayısı ve doluluğuna paralel olarak arttı.Spx-RNAP bağlanma bölgelerinin vahşi tip ve spx suşlarında gen diferansiyel ekspresyonu ile korelasyonu, 275 genden oluşan 144 transkripsiyon biriminin potansiyel olarak doğrudan Spx düzenlemesi altında olduğunu ortaya koydu.Spx kontrollü promotörler -43\/-44 pozisyonlarında nükleotid bileşiminin gözlemlenen aktivasyonla güçlü bir şekilde ilişkili olduğu genişletilmiş -35 kutu sergilediler.İn vitro transkripsiyon, yedi yeni tanımlanmış promotörden oksitlenmiş Spx ile aktivasyonu doğruladı, bunlardan biri de azaltılmış Spx ile aktive edildi.Çalışmamız, Spx düzenleyici ağını küresel olarak karakterize etti ve bazı genlerin bazal ekspresyonundaki rolünü ve diğer stres yanıtlarıyla karmaşık etkileşimini ortaya koydu."}
{"_id":"17421851","text":"BACKGROUND Interlökin (IL)-18, potansiyel aterojenik özelliklere sahip güçlü bir proinflamatuar sitokindir.Bununla birlikte aterosklerozdaki ifadesi ve rolü bilinmemektedir.YÖNTEM VE SONUÇLAR Bu çalışmada, ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), Western blot ve immünohistokimyasal teknikler kullanılarak IL-18 varlığı için endarterektomi ile alınan kararlı ve kararsız insan karotid aterosklerotik plaklarını inceledik.IL-18, kontrol normal arterlerine kıyasla aterosklerotik plaklarda yüksek oranda ifade edildi ve esas olarak plak makrofajlarında lokalize edildi.IL-18 reseptörü ayrıca plak makrofajlarında ve endotelyal hücrelerde de yükseltilerek potansiyel biyolojik etkiler önerildi.Aterosklerozda IL-18'in rolünü incelemek için, gerçek zamanlı kantitatif PCR kullanarak IL-18 mRNA ekspresyonu ve plak kararsızlığı belirtileri arasındaki ilişkiyi belirledik.İlginç bir şekilde, semptomatik (sabit olmayan) plaklarda asemptomatik (sabit) plaklardan önemli ölçüde daha yüksek IL-18 mRNA seviyeleri bulundu (P0.01).Bu sonuçlar, ilk kez akut iskemik sendromlara yol açan aterosklerotik plak destabilizasyonunda IL-18 için önemli bir rol olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"17433284","text":"İran Sağlık Bakanlığı'nın istekliliğine ve hastalığın ortadan kaldırılması için uygun koşulların varlığına göre, ulusal sıtma kontrol programı 2007 yılında sıtma durumunu netleştirmek ve eliminasyon programını gerçekleştirmek için gerekli bilgileri sağlamak için bir araştırma yapmaya karar verdi.Bu inceleme, 2010 yılında başlatılan 2025 vizyonunda ulusal sıtma eliminasyon programının temelinden oluşmaktadır.YÖNTEMLER Bu tanımlayıcı çalışmada, veriler ilçe düzeyinde farklı değişkenlerin uygulamaları ile analiz edilmiştir.Sıtmanın yerel olarak bulaştığı üç güney doğu ilindeki tüm ilçeler dikkate alındı.Sıtma vakaları ulusal sıtma gözetim sistemine göre tespit edilmiş ve incelenmiştir.SONUÇLAR Vivax sıtma Sistan & Baluchestan ilinde baskın olduğundan, vivax vakalarının sayısı yaklaşık olarak sıtma pozitif vakalarına eşittir.Önemli nokta, Nikshahr'ın bu ildeki yerel vivax vakalarının maksimum sayısını içermesi ve maksimum falciparum vakalarının Sarbaz ilçesinden bildirilmesidir.Hormozgan Eyaleti'nin tüm ilçeleri arasında, Bandar Jask ve Minab'daki bir vaka dışında otokton falciparum vakası tespit edilmedi.Kerman Eyaleti'nde, Kahnoy ve Ghale Ganj hariç, 2007'de her birinin bir vakası olduğu konusunda otoktonöz falciparum vakası yoktu.İran'da yerel olarak bulaşan vakaların raporunun, sıtma eliminasyon planına başlamadan önce son birkaç yıl içinde arttığı görülmektedir.Afgan mülteciler kendi ülkelerine dönmeye başladıkları için, ithal sıtma vakalarının ana rapor kaynağı azaldı ve yerel vakalar daha açık bir şekilde gösterilecekti."}
{"_id":"17438862","text":"Ölüm sonrası immünohistokimyasal çalışmalar, Alzheimer hastalığındaki lezyonlu beyin bölgeleriyle sınırlı bir kronik inflamasyon durumunu ortaya koymuştur.Bu enflamasyondaki bazı önemli aktörler aktif mikroglia (beyin makrofajları), klasik tamamlayıcı kaskatın proteinleri, pentraksinler, sitokinler ve kemokinlerdir.Enflamasyon adaptif bağışıklık sistemini veya periferik organları içermez, daha ziyade vücudun çoğu dokusunda faaliyet gösteren filogenetik olarak çok daha eski doğuştan gelen bağışıklık sisteminden kaynaklanmaktadır.Kronik inflamasyon konak dokuya zarar verebilir ve beyin nöronların postmitotik doğası nedeniyle özellikle savunmasız olabilir.İnflamatuvar mediatörlerin çoğunun Alzheimer beyninin etkilenen bölgelerinde yerel olarak üretildiği ve seçici olarak yükseldiği gösterilmiştir.Dahası, ateroskleroz ve enfarktüslü kalp gibi dejeneratif süreçlerdeki doku çalışmaları, bu gibi durumlarda benzer bir yerel doğuştan bağışıklık reaksiyonunun önemli olabileceğini düşündürmektedir.Birçok epidemiyolojik ve sınırlı klinik kanıt, nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçların başlangıcını engelleyebileceğini ve Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatabileceğini göstermektedir.Ama bu ilaçlar enflamatuar reaksiyonun periferisine saldırır.Mikroglianın veya beyindeki kompleman sisteminin aktivasyonunu engelleyebilecek ilaçlar bulunursa ve farklı enflamatuar hedeflere yönelik ilaç kombinasyonları tek ajanlardan çok daha etkili olabilirse çok daha iyi sonuçlar elde edilebilir."}
{"_id":"17450673","text":"Doğum ağırlığı, doğum sırası, anne yaşı, gebelik yaşı, ikiz durumu ve ebeveyn sigarası dahil olmak üzere çeşitli perinatal faktörler, gelişmekte olan fetal mammary bezlerinin hormonal ortamını değiştirerek kız çocuklarda meme kanseri riskini etkilediği varsayılmıştır.Bugüne kadar yapılan epidemiyolojik çalışmalar, bol miktarda biyolojik akla yatkınlığa rağmen çelişkili sonuçlar vermiştir.Perinatal faktörler ile müteakip meme kanseri riski arasındaki ilişkileri meta-analizler yoluyla araştırdık.YÖNTEMLER Doğum ağırlığı, doğum sırası, anne yaşı, gebelik yaşı, ikiz durumu ve anne ya da baba içi sigara ile ilgili verileri içeren Ocak 1966'dan Şubat 2007'ye kadar yayınlanan meme kanseri çalışmalarını inceledik.Sonuçları özetlemek için rastgele efekt modelleri kullanan meta-analizler kullanıldı.SONUÇLAR Daha ağır doğum ağırlıklarının artmış meme kanseri riski ile ilişkili olduğunu bulduk, doğum ağırlığı tespit oranlarının beş kategorisini içeren çalışmalarla (ORs) 1.24 (95% güven aralığı [CI] 1.04 ila 1.48) 4000 g veya daha fazla ve 1.15 (95% CI 1.04 ila 1.26) 3.500 g ila 3.999 g arasında, 2.500 ila 2.599 g doğum ağırlığına göre. Bu çalışmalar J şeklinde bir ilişki için destek sağlamadı.Doğum ağırlığı ile bir ilişki için destek ayrıca üç doğum ağırlığı kategorisine (OR 1.15 [95 CI 1.01 ila 1.31] için) veya 3.000 g'ye göre = 4.000 g) ve iki doğum ağırlığı kategorisine (OR 1.09 [95 CI 1.02 ila 1.18] için > veya = 3.000 g'a göre 3.000 g) dayanan çalışmalardan türetilmiştir.Yaşlı annelerin ve ikizlerin doğurduğu kadınlar da bir miktar risk altındaydı, ancak sonuçlar çalışma ve yayın yıllarında heterojendi.Doğum sırası, prematürite ve anne sigarası meme kanseri riski ile ilişkili değildi.Bulgularımız, daha yüksek endojen hormon seviyelerini yansıtan utero maruziyetlerinde yetişkinlikte meme kanseri gelişme riskini etkileyebileceği hipotezine bir miktar destek sağlamaktadır."}
{"_id":"17454301","text":"Ocak 1997'de Küba adasında Santiago de Cuba'da dang virüsü tip 2 (DEN-2) nedeniyle küçük, izole edilmiş bir dang hemorajik ateş \/ deng şok sendromu (DHF \/ DSS) salgını belgelendi.Hepsi 15 yaşından büyük kişilerde 205 DHF\/DSS vakası vardı.Üçü hariç hepsinde, 1977-1979'daki ada çapında dang virüsü tip 1 (DEN-1) salgını olduğu bilinen tek fırsat olan önceki bir dang enfeksiyonuna dair kanıtlar vardı.Açık hastalığın neredeyse tamamen klinik ve laboratuvar gözetimine ulaşıldı.Aralık 1997'den Ocak 1998'e kadar, Santiago'daki 40 yerleşim kümesinde 1.151 kişiden rastgele, yaşla uyumlu bir serum örneği elde edildi.Sera, DEN-1 ve DEN-2 nötralize edici antikorlar için test edildi.1981 DEN-2 salgınından sonra doğan 15 yaş ve altındaki çocuklarda DEN-2 antikorlarının yaygınlığı 1997 DEN-2 enfeksiyon oranı olarak alınmıştır.Bu, gözlenen vakaları karşılamak için hafifçe ayarlandı ve tahminen %4,3 enfeksiyon oranına neden oldu.Dengue humması ve DHF\/DSS atak oranları tahmini toplam primer ve sekonder DEN-2 enfeksiyonlarından hesaplanmıştır.13,116 birincil enfeksiyonun sadece %3'ü açıktaydı.Her yaştan yetişkinler için DHF \/ DSS saldırı oranı 10.000 ikincil DEN-2 enfeksiyonu başına 420 idi."}
{"_id":"17462437","text":"KRAS mutasyonlarının küçük hücreli olmayan akciğer kanserindeki klinik etkileri belirsizliğini korumaktadır.İleri NSCLC'li hastalarda KRAS mutasyonlarının prognostik ve öngörücü değerini retrospektif olarak değerlendirdik.Hem KRAS hem de EGFR mutasyonları için mevcut sonuçları olan 484 hasta arasında, 39 (% 8) KRAS ve 182 (% 38) EGFR mutasyonuna sahipti ve iki vakada da mutasyon vardı.KRAS mutasyonları, EGFR mutasyonları veya her iki vahşi tipteki hastalar için medyan genel sağkalım sırasıyla 7.7, 38.0 ve 15.0 aydı (P0.001).KRAS mutasyonu, çok değişkenli analizde bağımsız zayıf bir prognostik faktördü (tehlike oranı = 2.6,% 95 CI: 1.8-3.7).KRAS mutasyon grubundaki pemetrexed bazlı rejim için yanıt oranları ve ilerlemesiz sağkalım (PFS), KRAS vahşi tip grubundakilerden (%28 ve 3.9 ay) daha düşük olan %14 ve 2.1 aydı.KRAS mutasyonu, gemsitabin bazlı kemoterapiden sonra daha düşük tedavi sonuçlarıyla ilişkili olma eğilimindeyken, takson bazlı rejim ile ilgili bir fark yoktu.Her ne kadar EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI'lar) klinik sonuçlar KRAS mutasyonlu hastalarda KRAS mutasyonlu hastalardan daha iyi görünse de, EGFR mutasyon durumu göz önüne alındığında yanıt oranlarında ve PFS'de KRAS mutasyon durumuna göre istatistiksel bir fark yoktu.Hem KRAS hem de EGFR mutasyonları olan iki hasta EGFR TKI'lere kısmi yanıt gösterdi.G12D mutasyonu hiç sigara içmeyenlerde daha sık ortaya çıkmasına rağmen, KRAS genotiplerine göre klinik sonuçlarda hiçbir fark yoktu.Bu sonuçlar, KRAS mutasyonlarının bağımsız bir prognostik değere sahip olduğunu, ancak gelişmiş NSCLC'de EGFR TKI'ler veya sitotoksik kemoterapi için sınırlı bir tahmin rolü olduğunu öne sürdü."}
{"_id":"17463549","text":"Yaşlanma sırasında timik fonksiyon azalır ve periferik T yardımcısı (Th) hücre yenilenmesi talebini karşılayamaz.Bu nedenle, naif Th hücrelerinin popülasyon bakımı en azından kısmen periferik temelli olmalıdır.Yaşlanma sırasında yeni timik göç edenlerin (RTE'ler) bu tür periferik posttimik genişlemesi, T hücresi reseptörü eksizyon çemberlerinin (TREC'ler) naif T hücrelerinin bir alt kümesinden kaybolmasına veya seyreltilmesine yol açmalıdır.İnsan yetişkin periferik kanında TREC'lerin çarpıcı eşitsiz içeriği ile karakterize edilen iki saf Th hücresi alt kümesi belirledik, bu da farklı periferik proliferatif geçmişleri göstermektedir.TREC'ler, periferik naif CD45RA + Th hücrelerinde, periferik naif CD45RA + Th hücrelerinde, TREC'lerin zorlukla tespit edilebildiği CD31 ifadesinden yoksun periferik naif CD45RA + Th hücreleri ile karşılaştırıldığında oldukça zenginleştirilmiştir.Ayrıca, CD31CD45RA+ Th hücrelerinin yaşlanma sırasında naif periferik Th hücre havuzunun yüzdelerini artırdığını, ancak naif Th hücrelerinin fenotipik ve fonksiyonel özelliklerini koruduğunu gösteriyoruz.CD31 in vitro T hücre reseptörü (TCR) angajmanı üzerine kaybolduğundan, TCR tetikleyicisinin insan saf RTE'lerinin homeostatik olarak tahrikli periferik posttimik genişlemesi için bir ön koşul olduğunu varsayıyoruz.Burada, CD31 ekspresyonunun kaybı ve oldukça azaltılmış bir TREC içeriği ile karakterize edilen insan yetişkin kanında periferik olarak genişletilmiş naif Th hücrelerinin tanımlanmasını tanımlıyoruz."}
{"_id":"17464771","text":"Daha aktif (s1\/i1) Vaca formları üreten Helicobacter pylori suşlarının taşınması, gastrik adenokarsinom ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Bildiğimiz kadarıyla, Vaca'nın farklı polimorfik formlarının fare midesindeki inflamasyon ve metaplazi üzerindeki etkilerini ilk belirleyen biziz.Vaca'nın daha az aktif s2\/i2 formunu üreten bakteriler, Vaca için boş mutantlardan daha verimli bir şekilde kolonize olmuş veya daha aktif formlar üreterek, minimal aktif s2\/i2 toksini için olumlu bir role dair ilk kanıtları sağlamıştır.Daha aktif toksin formları üreten suşlar, fare midesinde zayıf aktif (s2\/i2) toksin üreten suşlardan daha şiddetli ve kapsamlı metaplazi ve inflamasyona neden olmuştur.Ayrıca, cagPAI durumunu kontrol eden insanlarda derneği inceledik.İnsan gastrik biyopsi örneklerinde, vaca i1 aleli prekanseröz bağırsak metaplazisi ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi, i2-tipi suşlarla enfekte olan kişilerde, hatta bir vaca s1, cagA(+) arka planında bağırsak metaplazisinin neredeyse tamamen yokluğu vardı."}
{"_id":"17539488","text":"Birkaç maya geni, farklı 3' uçlu çoklu transkriptler üretir.Bunlardan dört genin daha uzun transkriptlerin kodlama dizisi içinde sona eren kesikli transkriptler ürettiği bilinmektedir: CBP1 , AEP2 \/ ATP13 , RNA14 ve SIR1 .Kesilen CBP1 transkriptinin seviyesinin solunum büyümesine geçiş sırasında arttığı, tam uzunlukta transkriptin seviyesinin azaldığı gösterilmiştir.Bu fenomenin CBP1'e özgü olup olmadığını belirlemek için, diğer kesilmiş transkriptlerin seviyelerinin karbon kaynağı tarafından benzer şekilde düzenlenip düzenlenmediğini belirlemek için kuzey analizi kullanılmıştır.AEP2 \/ ATP13 ve RNA14'ün en kısa transkriptlerinin seviyeleri solunum sırasında artarken, en kısa SIR1 transkripti sabit kaldı.Bununla birlikte, iki daha uzun SIR1 transkripti karbon kaynağı tarafından karşılıklı olarak düzenlendi.Her transkriptin 3' uçlarını kısmi cDNA klonlarını sıralayarak haritalamak, her transkript için birden fazla 3' uç ortaya çıkardı.İndüklenen transkriptlerin 3' uçlarını çevreleyen sekansların incelenmesi, bir konsensüs sekansını belirleyemedi, ancak tüm transkriptlerde zayıf 3' uç oluşum sinyallerini ortaya çıkardı.Benzer şekilde, en uzun transkriptlerin 3' uçlarını çevreleyen diziler karşılaştırıldığında hiçbir konsensüs dizisi bulunamadı, ancak yine zayıf putatif 3' uç oluşum sinyalleri tanımlandı.Bu veriler, mayadaki alternatif poli (A) site seçiminin karbon kaynağı düzenlemesini düşündürmektedir."}
{"_id":"17587795","text":"Dnmt1 epigenetik olarak birçok ökaryotta simetrik CG metilasyonu yayar.Genomları tipik olarak deaminlenmiş metilsitozinlerin kusurlu onarımı nedeniyle CG dinükleotidleri tükenmiştir.Burada, Dnmt1'den yoksun çeşitli türleri kapsamlı bir şekilde inceliyoruz ve şaşırtıcı bir şekilde, simetrik CG metilasyonunun yine de sıklıkla mevcut olduğunu ve farklı bir DNA metiltransferaz ailesi olan Dnmt5 tarafından katalize edildiğini gösteriyoruz.Bir milyardan fazla yıl önce farklılaşan çok sayıda Dnmt5 içeren organizmalar, özellikle nükleozom bağlayıcılarında kümelenmiş metilasyon sergilerler.Kümelenmiş metilasyon, eşi görülmemiş yoğunluklarda meydana gelir ve nükleozomları doğrudan kötüler, kümeler arasında nükleozom konumlandırmasına katkıda bulunur.Yoğun metilasyon, CG dinükleotidlerini zenginleştiren ve bilinen en yüksek CG frekanslarını yönlendiren bir genomik dizi evrimi rejimi ile etkinleştirilir.Bağlayıcı metilasyonu olan türler, kromatin sıkıştırmasının fiziksel sınırlarına yaklaşan küçük, transkripsiyonel olarak aktif çekirdeklere sahiptir.Bu özellikler, yoğun metilasyonun nükleozom pozisyonlarını etkilediği, muhtemelen aşırı uzamsal kısıtlamalar altında nükleer süreçleri kolaylaştıran daha önce takdir edilmemiş bir genom mimarisini oluşturmaktadır."}
{"_id":"17601006","text":"Drosophila germline kök hücreleri (GSC'ler) de dahil olmak üzere birçok kök hücre asimetrik olarak bölünerek bir kök hücre ve bir farklılaştırıcı kız çocuğu üretir.Sitokinezi genellikle asimetriktir, çünkü görünüşte simetrik olarak bölünen hücrelerde bile absisyon tamamlandıktan sonra sadece bir kız hücresi orta vücut halkasını (MR) miras alır.Bununla birlikte, sitokinezideki asimetrinin hücre kaderi ile ilişkili olup olmadığı veya fonksiyonel alakanın zayıf bir şekilde araştırılmış olup olmadığı araştırılmıştır.Burada MR'ın sentrozomlu yaşa bağlı olarak GSC bölünmeleri sırasında asimetrik olarak ayrıldığını gösteriyoruz: anne sentrozomu miras alan erkek GSC'ler MR'ı hariç tutuyor, oysa burada gösterdiğimiz kadın GSC'ler kızı sentrozom miras alıyor, MR'ı miras alıyor. Kök hücre kimliğinin MR kalıtım moduyla ilişkili olduğunu daha da gösteriyoruz.Birlikte verilerimiz, MR'ın kök hücre kimliğini doğal olarak dikte etmediğini, ancak stereotipik mirasının saplığın kontrolü altında olduğunu ve potansiyel olarak belirli faktörlerin asimetrik ayrışması için bir platform sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"17631671","text":"Caherinler, hayvan morfogenezinde kritik rol oynayan Ca(2+) bağımlı hücre-hücre adhezyon molekülleridir.Çeşitli kadherin ile ilgili moleküller de tanımlanmıştır, bunlar sadece hücre yapışmasının düzenlenmesi için değil, aynı zamanda hücre proliferasyonu ve düzlemsel hücre polaritesi için de çeşitli işlevler göstermektedir.Geçtiğimiz on yıl boyunca, bu moleküllerin sinir sistemindeki rollerini anlamak önemli ölçüde ilerledi.Sadece sinir sisteminin gelişimi için değil, aynı zamanda işlevleri ve sırayla sinir bozuklukları için de önemlidirler.Bu derlemede, kalherinlerin ve ilgili moleküllerin sinirsel gelişimdeki ve omurgalı beynindeki işlevdeki rollerini tartışıyoruz."}
{"_id":"17648235","text":"APC ve Axin'deki mutasyonlar yoluyla kanatsız ve entegrasyon bölgesi büyüme faktörünün (WNT) sinyal yolunun düzenlenmesi, yıkım için -katenin hedef alan proteinler, çeşitli insan kanseri türlerine bağlanmıştır.Bu genetik değişiklikler nadiren, eğer varsa, meme tümörlerinde gözlenir.Bununla birlikte, çeşitli kanıtlar, WNT sinyallemesinin meme kanserinde de düzenlenebilir olabileceğini göstermektedir.Meme tümörlerinin çoğu, negatif bir WNT pathway regülatörü olan salgılanmış Frizzled ile ilişkili protein 1 (sFRP1) promotör bölgesinin hipermetilasyonunu gösterir ve ekspresyonunun düşük düzenlenmesine yol açar.Sonuç olarak, WNT sinyallemesi artar ve insan meme tümör hücrelerinin çoğalmasına katkıda bulunabilir.Daha önce kanonik WNT \/ -katenin yoluna ek olarak, WNT sinyallemesinin, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) transaktivasyonu yoluyla fare mamarı epitel hücrelerindeki hücre dışı sinyal düzenlemeli kinaz 1\/2 (ERK1\/2) yolunu aktive ettiğini gösterdik.WNT modülatörü sFRP1 ve kısa müdahaleli RNA aracılı Dishevelled (DVL) knockdown kullanarak, ligand-reseptör seviyesinde otokrin WNT sinyaline müdahale ettik.Proliferasyon üzerindeki etkisi hücre sayımı, YOPRO ve MTT (3-[4,5-dimetiltiyazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazolium bromür) tahlili ile ölçüldü; -katenin, EGFR, ERK1\/2 aktivasyonu ve PARP (poli [ADP-riboz] polimeraz) kleavajları, insan tedavisinden sonra Batı hücrede lekelenerek değerlendirildi.Fosfo-DVL ve stabilize -katenin birçok meme tümörü hücre hattında bulunur ve otokrin WNT sinyalleme aktivitesini gösterir.Bu döngü ile interferasyon aktif -katenin seviyelerini düşürür, ERK1\/2 aktivitesini düşürür, proliferasyonu engeller ve MDA-MB-231, BT474, SkBr3, JIMT-1 ve MCF-7 hücrelerinde apoptozu indükler.WNT sinyallemesinin etkileri kısmen insan meme kanseri hücrelerinde EGFR transaktivasyonu ile metalloproteaz- ve Src-bağımlı bir şekilde aracılık eder.Ayrıca, Wnt1, östrojen reseptör-pozitif (ER+) meme kanseri hücrelerini 4-hidroksitamoksifen (4-HT) anti-proliferatif etkilerinden kurtarır ve bu aktivite bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü tarafından engellenebilir.Verilerimiz, insan meme kanserinde otokrin WNT sinyalizasyonuna müdahalenin, insan meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını azalttığını ve kanonik WNT yolunun ve EGFR transaktivasyonunun aktivasyonu ile ER+ tümör hücrelerini 4-HT'den kurtardığını göstermektedir.Bu bulgular, diğer hedefli terapilerle birlikte ligand-reseptör düzeyinde WNT sinyallemesi ile müdahalenin meme kanseri tedavilerinin verimliliğini artırabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"17671145","text":"Androjen reseptörü (AR), insan hadımına dirençli prostat kanserinde (CRPC) aşırı eksprese edilir ve hiperaktive edilir.Bununla birlikte, CRPC'deki AR aşırı ekspresyonunun belirleyicileri kötü tanımlanmıştır.Burada retinoik asit reseptörüne bağlı öksüz reseptör  (ROR-) metastatik CRPC tümörlerinde aşırı eksprese ve amplifiye olduğunu ve ROR-'nin tümörlerde AR ekspresyonunu yönlendirdiğini gösteriyoruz.ROR-, AR gen transkripsiyonunu uyarmak için bir AR-ROR yanıt elemanına (RORE) SRC-1 ve SRC-3 olarak da bilinen nükleer reseptör koaktivatörü 1 ve 3'ü (NCOA1 ve NCOA3) işe alır.ROR- antagonistleri hem AR hem de varyant AR-V7'nin prostat kanseri (PCa) hücre çizgilerinde ve tümörlerde ekspresyonunu baskılar.ROR- antagonistleri ayrıca genom çapında AR bağlanmasını, H3K27ac bolluğunu ve AR hedef gen ağının ifadesini önemli ölçüde azaltır.Son olarak, ROR- antagonistleri çoklu AR ekspresyonunda tümör büyümesini bastırdı, ancak AR-negatif, ksenograft PCa modellerinde değil ve CRPC tümörlerini farelerde açık toksisite olmadan enzlutamide etkili bir şekilde duyarlı hale getirdiler.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar AR'nin yukarı akışında hareket ederek ve gelişmiş PCa için potansiyel bir terapötik hedef olarak CRPC'de önemli bir oyuncu olarak ROR-'yi kurar."}
{"_id":"17682477","text":"Antiviral ve antitümör T hücrelerini korurken alloreaktiviteyi ortadan kaldırmak için tek bir T-hücresi manipülasyonunun fizibilitesini test etmek için, indüklenebilir kaspaz 9 intihar genini (iC9-T hücreleri) ifade eden artan sayıda alloreplit haploidentical T hücresi olan 12 haploidentical hematopoietik kök hücre nakli hastasını indükledik.IC9-T hücrelerinin bağışıklık yeniden yapılanması üretip üretmediğini ve herhangi bir sonuçta ortaya çıkan greft-versus-host hastalığı (GVHD) dimerizasyon kimyasal indükleyicisinin (CID; AP1903\/Rimiducid) uygulanmasıyla kontrol edilip edilemeyeceğini belirledik.kilogram başına>10(4) alloreplete iC9-T lenfosit alan tüm hastalar, 5 ana patojenik virüse karşı bağışıklık yanıtlarının hızlı bir şekilde yeniden yapılandırılmasını ve aktif enfeksiyonların eş zamanlı kontrolünü elde ettiler.Dört hastaya tek bir AP1903 dozu verildi.CID infüzyonu, dolaşımdaki CD3(+)CD19(+) T hücrelerinin% 85 ila% 95'ini 30 dakika içinde, 90 gün içinde GVHD'nin tekrarı olmadan elimine etti.Bir hastada, GVHD ile ilişkili sitokin salım sendromunun belirtileri ve bulguları (CRS-hiperpireksi, yüksek proinflamatuar sitokinler ve döküntü) AP1903 infüzyonundan 2 saat sonra çözüldü.Varicella zoster virüsü menenjiti ve akut GVHD olan bir hastada beyin omurilik sıvısında iC9-T hücreleri mevcuttu ve bu hücreler CID'den sonra% 90 oranında azaltıldı.Özellikle, virüse özgü T hücreleri AP1903 uygulamasından sonra bile iyileşti ve enfeksiyona karşı korunmaya devam etti.Bu nedenle, alloreplete iC9-T hücreleri, transplant sonrası bağışıklığı yeniden yapılandırabilir ve CID'nin uygulanması, onları hem periferik kandan hem de merkezi sinir sisteminden (CNS) ortadan kaldırabilir ve bu da GVHD ve CRS'nin hızlı bir şekilde çözülmesine yol açabilir.Bu nedenle yaklaşım, mühendislik T lenfositlerinin infüzyonu ile ilişkili toksikliklerin hızlı ve etkili tedavisi için yararlı olabilir.Bu deneme www.clinicaltrials.gov adresinde #NCT01494103 olarak kaydedilmiştir."}
{"_id":"17691617","text":"OBJEKTİFLER Yüksek yoğunluklu fonksiyonel egzersiz programının günlük yaşam aktivitelerindeki bağımsızlık (ADL'ler) ve demanslı yaşlılarda denge üzerindeki etkilerini araştırmak ve egzersiz etkilerinin demans tipleri arasında farklılık gösterip göstermediğini araştırmak.DESIGN Cluster-randomize kontrollü deneme: Ume Demans ve Egzersiz (UMDEX) çalışması.Konut bakım tesisleri, Ume, İsveç.65 yaş ve üstü bireylerde demans tanısı, 10 yaş ve üstü Mini-Mental Devlet Muayenesi skoru ve ADL'lere bağımlılık (N=186).INTERVENTION 903 katılımcının her biri, alt uzuv gücü ve denge egzersizlerini içeren yüksek yoğunluklu fonksiyonel egzersiz programına ve 93'ü oturmuş bir kontrol aktivitesine tahsis edildi.ÖLÇÜMLER Kör değerlendirmeciler Fonksiyonel Bağımsızlık Ölçeği (FIM) ve Barthel Endeksi (BI) kullanılarak ADL bağımsızlığını ölçtüler ve Berg Denge Ölçeği (BBS) kullanılarak taban çizgisi ve 4 (doğrudan müdahale tamamlandıktan sonra) ve 7 ay boyunca denge sağladılar.SONUÇLAR Doğrusal karışık modeller, 4 (FIM=1.3, %95 güven aralığı (CI)=-1.6-4.3; BI=0.6, %95 CI=-0.2-1.4) veya 7 (FIM=0.8, %95 CI=-2.2-3.8; BI=0.6, %95 CI=0.3-1.4) aylarında ADL bağımsızlığı üzerinde grup etkisi göstermedi.Denge tercihi egzersizi üzerinde anlamlı bir grup arası etki 4 ayda gözlenmiştir (BBS=4.2, %95 CI=1.8-6.6).Etkileşim analizlerinde egzersiz etkileri demans tipleri arasında önemli ölçüde farklılık göstermiştir.FIM'e göre 7 ayda Alzheimer'lı olmayan demanslı katılımcılarda ve 4 ve 7 ayda BI ve BBS'de pozitif grup egzersiz etkileri bulundu.Konut bakım tesislerinde yaşayan hafif ila orta derecede demanslı yaşlılarda, 4 aylık yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programı ADL bağımsızlığında yavaşlamaya ve dengeyi iyileştirmeye benziyor, ancak sadece Alzheimer olmayan demanslı katılımcılarda da."}
{"_id":"17693849","text":"Kardiyovasküler hastalığı (CVD) olan hastalar tarafından sağlık bilgilerinin uygun şekilde anlaşılması, risk faktörlerinin daha iyi yönetilmesi ve yaşam kalitelerine de fayda sağlayabilecek morbiditenin iyileştirilmesi için esastır.OBEKTİFLER İskemik kalp hastalığı (İHD) olan hastalarda sağlık okuryazarlığı ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (HRQoL) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek ve sosyodemografik ve klinik değişkenlerin olası karıştırıcılar olarak rolünü araştırmak.YÖNTEMLER IHD'li hastaların 2007 ve 2009 yılları arasında iki Avustralya eyaletinde (Queensland ve Güney Avustralya) genel uygulamaların tabakalandırılmış bir örneğinden alınan kesitsel çalışması.Sağlık okuryazarlığı onaylanmış bir anket kullanılarak ölçüldü ve yetersiz, marjinal veya yeterli olarak sınıflandırıldı.HRQoL'nin fiziksel ve zihinsel bileşenleri Tıbbi Sonuçlar Çalışma Kısa Formu (SF12) anketi kullanılarak değerlendirildi.Analizler, birden fazla doğrusal regresyon kullanılarak musluğular (sociodemografik değişkenler, İHD'nin klinik geçmişi, CVD komorbiditelerinin sayısı ve CVD risk faktörleri) için ayarlandı.SONUÇLAR İHD'li 587 hastanın (ortalama yaş 72.08.4 yıl) toplam örneği değerlendirildi: %76.8 erkek, %84.2 emekli veya emekli ve %51.4 ortaöğretim seviyesine kadar.Sağlık okuryazarlığı, yetersiz olarak sınıflandırılan %14,3 (%95 CI 11.8-17.3) ile 39,6-6,7 puan ortalaması gösterdi.HRQoL'nin fiziksel bileşeninin puanları sırasıyla yetersiz, marjinal ve yeterli sağlık okuryazarlığı için 39.6 (%95CI 37.1-42.1), 42.1 (%95CI 40.8-43.3) ve 44.8 (%95CI 43.3-46.2) idi (p-değeri trend = 0.001).Bu dernek, muzipler için yapılan ayarlamalardan sonra da devam etti.Sağlık okuryazarlığı HRQoL'nin zihinsel bileşeni ile ilişkili değildi (p-değeri = 0.482).İleri yaş, düşük eğitim düzeyi, dezavantajlı sosyoekonomik konum ve daha fazla sayıda CVD komorbiditesi hem sağlık okuryazarlığını hem de HRQoL'yi olumsuz yönde etkiledi.SONUÇ Yetersiz sağlık okuryazarlığı, İHD'li hastalarda kötü fiziksel işleyişe katkıda bulunan bir faktördür.Artan sağlık okuryazarlığı, HRQoL'yi iyileştirebilir ve bu kronik CVD'li hastalar arasında İHD'nin etkisini azaltabilir."}
{"_id":"17717391","text":"Kanseri izlemek ve in vivo yaşlanma deneysel olarak zor olmaya devam ediyor.Burada, bir tümör baskılayıcı ve yaşlanan biyobelirteç olan p16 (INK4a) ifadesini sadakatle bildiren bir lusiferaz knockin faresini (p16 (LUC) tanımlıyoruz.P16(+\/LUC) farelerde lüminesansın ömür boyu değerlendirilmesi, yaşlanma ile birlikte üstel bir artış ortaya çıkardı, bu da eşzamanlı olarak barındırılan, singeneik fareler kohortunda oldukça değişkendi.P16'nın (INK4a) yaşlanma ile ifade edilmesi kanser gelişimini öngörmemiştir, bu da yaşlılık hücrelerinin birikmesinin kansere bağlı ölümün ana belirleyicisi olmadığını düşündürmektedir.Test edilen 14 tümör modelinden 14'ünde, p16 (LUC) ekspresyonu, erken neoplastik olaylarla odaklayarak, tümörlerin diğer görüntüleme modalitelerini aşan hassasiyetle görselleştirilmesini sağladı.P16 (INK4a) aktivasyonu ortaya çıkan neoplazma ve stromal hücrelerin çevresinde kaydedildi.Bu çalışma, p16 (INK4a) aktivasyonunun ortaya çıkan tüm kanserlerin bir karakteristiği olduğunu ve p16 (LUC) alelinin hassas, tarafsız bir neoplastik dönüşüm muhabiri olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"17741440","text":"Küçük damar vasküliti (SVV), antineutrofil sitoplazma otoantikorlarına (ANCA'lar) bağlı kronik bir otoinflamatuar durumdur.Burada, nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) olarak adlandırılan kromatin liflerinin ANCA tarafından uyarılmış nötrofiller tarafından salındığını ve hedeflenen otoantijen proteinaz-3 (PR3) ve miyeloperoksidaz (MPO) içerdiğini gösteriyoruz.NET'lerin iltihaplı böbreklerde ve dolaşımdaki MPO-DNA komplekslerinde depozisyonu, NET oluşumunun vasküliti tetiklediğini ve SVV'li bireylerde nötrofil bileşenlerine karşı otoimmün yanıtı teşvik ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"17755060","text":"Tümör hücrelerinin yüksek enerjili ve anabolik ihtiyaçları vardır ve metabolizmalarını hayatta kalabilmek ve besin stresi koşulları altında çoğalmayı sürdürebilmek için uyarladıkları bilinmektedir.PKC eksikliğinin, kanser hücrelerinin glikoz yokluğunda serin biyosentetik yoldan glutamin kullanmak için metabolizmalarını yeniden programlamaları için gerekli plastisiteyi teşvik ettiğini gösteriyoruz.PKC, yolun iki önemli enzimi olan PHGDH ve PSAT1'in ekspresyonunu bastırır ve enzimatik aktivitesini inhibe etmek için PHGDH'yi anahtar artıklarında fosforile eder.İlginç bir şekilde, farelerde PKC'nin kaybı, bu iki metabolik enzimin artmış bağırsak tümörigenezi ve seviyelerinin artmasıyla sonuçlanırken, düşük PKC seviyesine sahip hastalar kötü bir prognoza sahiptir.Ayrıca, PKC ve kaspaz-3 aktiviteleri insan bağırsak tümörlerinde PHGDH seviyeleri ile ilişkilidir.Birlikte ele alındığında, bu PKC'nin fare ve insan kanserinde kritik bir metabolik tümör baskılayıcısı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"17775228","text":"İnsan kanserlerindeki epigenetik değişiklikler, küresel DNA hipometilasyonu, gen hipometilasyonu ve promotör hipermetilasyonu ve insülin benzeri büyüme faktörü-II geninin (IGF2) baskılanmasının (LOI) kaybıdır.Daha önce tanımlanan LOI için bir mekanizma, H19 geninin yukarı akışında diferansiyel olarak metillenmiş bir bölgenin (DMR) hipermetilasyonudur ve IGF2'nin normalde sessiz olan anne alelinin aktivasyonuna izin verir.Burada, bu mekanizmanın, H19 DMR'nin hipometilasyonunun yanı sıra IGF2'nin ekson 3'ünün bir DMR yukarı akımını gösteren kolorektal kanserler için geçerli olmadığını gösteriyoruz.Bu hipometilasyon hem kolorektal kanserlerde hem de aynı hastalardan gelen normal mukozada ve DNA metiltransferaz DNMT1 ve DNMT3B'nin somatik hücre nakavtı olan hücre çizgilerinde bulunur.Bu veriler, hipometilasyonun LOI için bir mekanizma olduğunu, IGF2 baskı için popüler IGF2-H19 arttırıcı rekabet modelinin insan kolonu için geçerli olmadığını ve LOI için alternatif bir modelin IGF2'nin normalde sessiz anne aleline etki eden bir transkripsiyonel baskılayıcı içereceğini göstermektedir."}
{"_id":"17805221","text":"Spor balıkçıları, kancalı balıkların serbest kalmasını önlemek için çizgilerinde gerginlik tutarlar.Kinetochores'de çalışan bu angler'ın hilesinin moleküler bir versiyonu mitoz sırasında doğruluk sağlar: mitotik mil kromozomlara rastgele bağlanır ve daha sonra doğru şekilde iki yönlü bağlar, mikrotübüllere karşı uygulanan gerginlik nedeniyle stabilize edilir.Gerilimi olmayan yanlış ekler kararsızdır ve hızlı bir şekilde serbest kalır, bu da biyorientasyon için başka bir şans sağlar.Moleküler etkileşimlerin gerilimle dengelenmesi, hücre yapışması, motilite, hemostaz ve doku morfogenezi gibi diğer fizyolojik bağlamlarda da ortaya çıkar.Burada, kinetochore eklerinin stabilizasyonu için diğer kuvvetle çalışan sistemler için ortaya çıkan modellere doğru bir göz ile modelleri gözden geçiriyoruz.Mitoz alanındaki dikkat esas olarak bir kinaz tabanlı mekanizmaya odaklanmış olsa da, çoklu mekanizmalar uygun şekilde iki yönlü kinetokoreleri stabilize etmek için birlikte hareket edebilir ve diğer gerilime duyarlı sistemleri yöneten bazı ilkeler kinetokoreler için de geçerli olabilir."}
{"_id":"17814815","text":"Beyinde, omurilikte ve periferik sinirde floresan etiketleme gerektirmeyen miyelinli aksonların vivo görüntülemesinde yeni geliştirilmiş bir teknik rapor ediyoruz.Spektral konfokal yansıma mikroskobuna (SCoRe) dayanan bu yöntem, farklı dalga boylarındaki çoklu lazerlerden eşzamanlı olarak yansıyan sinyalleri birleştirerek görüntü üretmek için geleneksel bir lazer tarama konfokal sistemi kullanır.Bireysel miyelinli liflere özgü çarpıcı renk desenleri, yoğun aksonal alanlarda iz sürmelerini kolaylaştıran üretilir.Bu desenler Ranvier ve Schmidt-Lanterman insisürlerinin düğümlerini vurgular ve çeşitli miyelin patolojilerini tespit etmek için kullanılabilir.SCoRe kullanarak 400 m derinliğe kadar kronik beyin görüntülemesi yaptık, in vivo fare kortikal aksonlarının de novo miyelinasyonunu yakaladık.Ayrıca insan serebral korteksindeki miyelinli aksonları görüntülemenin fizibilitesini belirledik.SCoRe, canlı hayvanlarda ve potansiyel olarak insanlarda miyelinasyonu görüntülemek için gelişen araç kutusuna güçlü bir bileşen ekler."}
{"_id":"17821387","text":"Parkinson hastalığında (PD) ve Lewy cisimleri (DLB) alfa-sinüklein (alfaS) patolojisi ile demans, tahmin edilebilir bir topografik dağılım gösterir.İki evreleme\/kategorileme sistemi vardır, yani.Braak's ve McKeith's, şu anda alfaS patolojisinin değerlendirilmesi için kullanılmaktadır.Patolojide bu tanı stratejilerinin amacı, patolojinin aşamasını \/ süresini değerlendirmenin yanı sıra, ilgili klinik semptomatolojinin olasılıklarını değerlendirmektir.Demans ve ekstrapiramidal semptomlar (EPS).Burada, bu iki evreleme\/kategorileme sisteminin uygulanabilirliğini ve demans ve EPS sıklığını 226 alfaS-pozitif-özne kohortunda değerlendirdik.Bu konu, en savunmasız çekirdeklerden birinde alfaS-immünoreaktivitenin (IR) tespitine dayanan klinik sunumdan bağımsız olarak büyük bir otopsi örneğinden (n = 1.720) seçildi; vagus, substantia nigra ve bazal önbeyin dorsal motor çekirdeğinde.Bu büyük kohorttaki alfaS-IR lezyonlarının sıklığı %14'tü (1,720'den 248'i).Uygulanabilirse, mevcut tüm materyale sahip 226 konunun her birine PD\/DLB'nin nöropatolojik aşaması\/kategorisi atanmış ve son olarak nöropatolojik veriler demans ve EPS ile ilişkili olarak analiz edilmiştir.Deneklerin %83'ü, alfaS-IR'in mevcut evreleme\/kategorizasyon sistemleriyle uyumlu bir dağıtım modelini gösterdi.Yaygın alfaS patolojisi olan deneklerin yaklaşık %55'i (Braak'ın PD aşamaları 5-6) demans veya EPS'nin klinik belirtilerinden yoksundu.Benzer şekilde, diffüz neokortikal kategori için McKeith kriterlerini yerine getiren ve sadece hafif eşlik eden Alzheimer hastalığı ile ilişkili patolojiyi gösteren konularla ilgili olarak, sadece %48'i delirmiş ve %54'ü EPS olarak gösterilmiştir.Bazı deneklerin (%17), belki de eşlik eden hastalıklar ve genetik yatkınlık nedeniyle alternatif ilerleme yolları öneren önerilen kaudo-rostral yayılmadan sapmaları dikkat çekicidir.Sonuç olarak, sonuçlarımız gerçekten de mevcut evreleme \/ kategoriizasyon sistemlerinin alfaS patolojisi olan deneklerin çoğuna kolayca uygulanabileceğini doğrulamaktadır.Bununla birlikte, bol miktarda alfaS patolojisi olan deneklerin yaklaşık yarısının nörolojik olarak sağlam kaldığını bulmak ilgi çekicidir ve gerçek hastalık sürecini değerlendirip değerlendirmediğimiz sorusunu gündeme getirmektedir."}
{"_id":"17829012","text":"T yardımcı (Th)-2 hücreleri dışında, T foliküler yardımcı (Tfh) hücreleri, tip 2 humoral bağışıklığın düzenlenmesi için gerekli olan IL-4 üreten T hücrelerinin önemli bir sınıfıdır; Bununla birlikte, Tfh hücrelerinde IL-4 üretiminin transkripsiyonel kontrolü esas olarak bilinmemektedir.Burada, temel lösin fermuar transkripsiyon faktörü ATF benzeri, Batf'ın kanonik Th2 hücrelerinden ziyade Tfh hücrelerinde IL-4 ekspresyonu için önemli olduğunu gösteriyoruz.İşlevsel olarak, Batf interferon düzenleyici faktör (IRF) 4 ile birlikte Stat3 ve Stat6 ile işbirliği içinde Tfh hücrelerinde IL-4 üretimini IL-4 lokustaki CNS2 bölgesine doğrudan bağlanarak ve aktive ederek tetikler.Buna ek olarak, Batf-to-c-Maf sinyallemesi, Tfh hücrelerinde IL-4 ekspresyonunun önemli bir belirleyicisidir.Batf eksikliği, alerjik astıma karşı koruma ile sonuçlanan IL-4 üreten Tfh hücrelerinin neslini bozar.Sonuçlarımız böylece Batf'ın anti-alerjik IL-4 üreten Tfh hücrelerinin oluşumunu teşvik etmede olumlu bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"17876040","text":"Hücre döngüsü regülasyonundaki integral katılımı nedeniyle Polo benzeri kinaz (Plk) ailesi, özellikle Plk1, onkolojide çekici bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmıştır.Son yıllarda, birkaç Plk1 inhibitörleri geliştirilmiştir, bazı ajanlar erken evre klinik çalışmalarda teşvik edici sonuçlar göstermektedir.Bu inceleme, güçlü ve seçici bir Plk inhibitörü olan volasertib'e (BI 6727; bir soruşturma ajanı) odaklanmaktadır.Volasertib, çeşitli kanser hücre hatlarında ve insan kanserinin ksenograft modellerinde umut verici aktivite göstermiştir.Bugüne kadar yapılan çalışmalar, volasertib'in bir dizi malignitede klinik etkinliğe sahip olduğunu ve akut miyeloid lösemi (AML) hastalarında en umut verici sonuçların görüldüğünü göstermektedir.Teşvik edici bir şekilde, son evre II verileri, düşük dozlu sitarabin (LDAC) ile kombine edilen volasertib'in, daha önce tedavi edilmemiş AML'li hastalarda tek başına LDAC'ye göre daha yüksek yanıt oranları ve daha iyi olaysız sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Bu gözlemlere ve muhtemelen yönetilebilir güvenlik profiline dayanarak, volasertib şu anda yoğun remisyon indüksiyon tedavisi için uygun olmayan AML'li hastalar için potansiyel bir tedavi olarak faz III gelişimindedir.AML'li birçok hastanın daha yaşlı ve zayıf olduğu göz önüne alındığında, bu, büyük ölçüde karşılanmamış bir ihtiyaç alanı oluşturur.Bu derlemede, kanserdeki Plk1 inhibitörleri için biyolojik gerekçeyi, katı tümörlerde ve AML'de bugüne kadar volasertib'in klinik gelişimini ve volasertib'e yanıtı tahmin edebilecek ve bu ajanın klinikteki rolünü belirlemeye yardımcı olabilecek biyobelirteçlerin gelecekteki tanımlanmasını tartışıyoruz."}
{"_id":"17911973","text":"Alu ve L1 elementleri olmak üzere iki bol sayıda mobil element sınıfı, insan genomlarında yeni retrotranspozon eklemeleri üretmeye devam ediyor.Tahminler, bu elementlerin dünya çapında bireysel insan genomlarında milyonlarca yeni germ hattı eklemesi yarattığını göstermektedir.Ne yazık ki, mevcut teknolojiler bu genç eklemelerin çoğunu tespit edemez ve germline mutagenezinin endojen insan retrotranspozonları tarafından gerçek kapsamını incelemek zor olmuştur.Burada, bu genç retrotranspozon eklemelerini tespit etmek için teknolojileri tanımlıyoruz ve bu tür eklemelerin insan popülasyonlarında gerçekten bol olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, yeni somatik L1 eklemelerinin insan akciğer kanseri genomlarında yüksek frekanslarda meydana geldiğini bulduk.Genom çapında yapılan analizler, değiştirilmiş DNA metilasyonunun bu tümörlerde gözlenen yüksek L1 seferberlik seviyelerinden sorumlu olabileceğini düşündürmektedir.Verilerimiz, transpozon aracılı mutajenezin insan genomlarında kapsamlı olduğunu ve insan biyolojisi ve hastalıkları üzerinde büyük bir etkiye sahip olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"17917408","text":"Transmembran reseptörleri olan Notch ailesinin üyeleri hücre kaderi tayininde önemli bir rol oynarlar.Son on yılda, hematolojik ve katı malignitelerin patogenezinde Notch için bir rol belirgin hale gelmiştir.Tümörügenezi ile ilişkili çok sayıda hücresel fonksiyon ve mikroçevresel ipuçları, proliferasyon, apoptoz, adezyon, epitel-mesenkimal geçiş ve anjiogenez dahil olmak üzere Notch sinyallemesi ile modüle edilir.Notch sinyallemesinin hem onkojenik hem de tümör baskılayıcı olabileceği giderek daha belirgin hale geliyor.Bu inceleme, Notch aracılı neoplastik dönüşümün moleküler ve fonksiyonel yönleriyle ilgili son bulguları vurgulamaktadır.Ek olarak, potansiyel olarak tümörügenezide Notch'un karmaşık rolünü açıklayan hücresel mekanizmalar tartışılmaktadır."}
{"_id":"17919731","text":"Genetik bilgi kromatin adı verilen son derece dinamik nükleoprotein yapısında paketlenir.Birçok biyolojik süreç, anahtar proteinlerin translasyon sonrası modifikasyonları ile düzenlenir.N-terminal histon kuyruklarındaki lizin kalıntılarının asetilasyonu, ökaryotik hücrelerde gen düzenlemesini etkileyen en çok çalışılan kovalent modifikasyonlardan biridir.Bu inceleme, hücredeki hem histon hem de taş olmayan protein asetilasyon seviyelerini kontrol etmede rol oynayan enzimlerin rolüne odaklanır ve özellikle kanser üzerindeki etkilerine vurgu yapar."}
{"_id":"17930286","text":"OBEKTİF Genel ve spesifik baş ağrıları ile beyaz madde aşırı yoğunlukları, beyin infarktları ve biliş hacminin birleşmesini değerlendirmek.DESIGN Population based, kesitsel çalışma.Vasküler Yaşlanmanın Epidemiyolojisi Çalışması, Nantes, Fransa.780 katılımcı (ortalama yaş 69,% 58,5 kadın) ayrıntılı baş ağrısı değerlendirmesi ile.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Beyin taramaları, beyaz madde hiper yoğunluklarının hacmi (tam otomatik görüntüleme işleme ile) ve infarktların sınıflandırılması (standartlaştırılmış bir değerlendirme ızgarası ile görsel okuma ile) için değerlendirildi.Bilişsel fonksiyon, mini-zihinsel durum muayenesi de dahil olmak üzere bir dizi testle değerlendirildi.SONUÇLAR 163 (%20.9) katılımcılar şiddetli baş ağrısı öyküsü bildirdiler ve 116'sında migren vardı, bunlardan 17'si (%14.7) aura semptomları bildirdi.Şiddetli baş ağrısının herhangi bir tarihi ile artan beyaz madde aşırı yoğunlukları arasında bir ilişki bulundu.Beyaz madde hiperyoğunluklarının toplam hacmi için en yüksek üçte olma oranı, şiddetli baş ağrısı olmayan katılımcılarla karşılaştırıldığında, şiddetli baş ağrısı geçmişi olan katılımcılar için 2.0 (% 95 güven aralığı 1.3 ila 3.1, trend 0.002) idi.Dernek deseni tüm baş ağrısı tipleri için benzerdi.Aura ile migren, derin beyaz madde hiper yoğunluklarının hacmi ile güçlü bir şekilde ilişkili tek baş ağrısı tipiydi (en yüksek üçüncü oran oranı 12.4, 1.6 ila 99.4, trend 0.005) ve beyin infarktları (3.4, 1.2 ila 9.3).Enfarktların yeri ağırlıklı olarak beyincik ve beyin sapının dışındaydı.Beyin lezyonları olan veya olmayan herhangi bir baş ağrısı tipi için kanıtlar bilişsel bozukluktan yoksundu.Bu nüfus temelli çalışmada, şiddetli baş ağrısının herhangi bir öyküsü, artan beyaz madde hiperintensiyitesi hacmi ile ilişkilendirilmiştir.Aura ile migren, beyin infarktları ile ilişkili tek baş ağrısı tipiydi.Herhangi bir tip baş ağrısının tek başına veya beyin lezyonlarıyla kombinasyon halinde bilişsel bozuklukla ilişkili olduğunun kanıtı eksikti."}
{"_id":"17934082","text":"İnvadopodia, invazif kanser hücreleri tarafından oluşturulan hücre dışı matriks (ECM) bozunma çıkıntılarıdır.Podozomlar fonksiyonel olarak onkogene transforme fibroblastlarda ve makrofajlar ve osteoklastlar dahil monosit türevli hücrelerde bulunan invadopodia'ya benzer yapılardır.Bu yapıların, kanser istilası ve metastaz sırasında ECM'nin periselüler yeniden şekillendirilmesinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir.Kötü huylu kanserlerin tedavisinde terapötik hedefler olabilecek invadopodia\/podozomların moleküler bileşenlerinin ve düzenleyicilerinin tanımlanması için çok çaba harcanmıştır.Bununla birlikte, bu bileşenlerin invadopodia\/podozomlara nasıl bir araya getirildiği ve montaj işleminin mekansal ve zamansal olarak nasıl düzenlendiği büyük ölçüde bilinmemektedir.Bu inceleme, invadopodia\/podozom oluşumunun moleküler mekanizmalarına ilişkin son gelişmeleri, lipid salları ve fosfoinositidlerin rollerine güçlü bir vurgu yaparak özetleyecektir."}
{"_id":"17934603","text":"BACKGROUND CCR2, monosit kaçakçılığının enflamasyon bölgelerine düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve bu nedenle inflamatuar hastalık için bir hedef olarak çok ilgi odağı olmuştur.YÖNTEMLER Burada akut ve kronik enflamatuar süreçler bağlamında periferik kan monosit kompartmanı üzerindeki farmakodinamik sonuçları belirlemek için güçlü bir küçük molekül antagonisti ile CCR2 ablukasının etkilerini inceledik.SONUÇLAR Vivodaki CCR2 antagonizmasının dolaşımdaki Ly6Chi monositlerinin sayısında hızlı bir azalmaya yol açtığını ve bu azalmanın büyük ölçüde bu hücrelerin kemik iliğinde CXCR4 bağımlı olarak ayrılmasından kaynaklandığını ve monosit dinamiklerinin in vivo olarak düzenlendiği bir mekanizma için farmakolojik kanıtlar sağladığını gösteriyoruz.CCR2 antagonizması, kanda dolaşımdaki CCL2 ve CCL7 seviyelerinin birikmesine yol açtı, bu da CCR2'nin ligandlarının seviyelerini homeostatik koşullar altında düzenlemede bir rol oynadığını gösterdi.Son olarak, CCR2 antagonizması nedeniyle farmakodinamik değişikliklerin, fare deneysel otoimmün ensefalomiyelitteki kronik dozlamadan sonra belirgin olduğunu, CCR2 ablukasının hastalık şiddetinde dramatik bir azalma gösterdiği, CNS'deki monositlerin ve diğer hücrelerin azalmasında ortaya çıktığını gösteriyoruz.SONUÇ CCR2 antagonizması in vivo, hedef katılımı hastalık aktivitesi üzerindeki biyolojik etkilerle hizalamak için kullanılabilecek izlenebilir farmakodinamik etkilere sahiptir."}
{"_id":"17945638","text":"Polikomb grup proteinleri metazoanlarda erken gelişim için gereklidir, ancak insan gelişimine katkıları iyi anlaşılmamıştır.İnsan embriyonik sapı (ES) hücrelerinde genomun tüm non-repeat bölümünde Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) alt birimi SUZ12'yi haritalandırdık.SUZ12'nin önemli gelişimsel düzenleyicileri kodlayan iki yüzden fazla genin büyük kısımlarına dağıldığını bulduk.Bu genler histon H3K27'de trimetillenen nükleozomlar tarafından işgal edilir, transkripsiyonel olarak bastırılır ve genomdaki en yüksek oranda korunmuş kodlamayan elementlerden bazılarını içerir.PRC2 hedef genlerinin ES hücre farklılaşması sırasında tercihen aktive edildiğini ve ES hücre düzenleyicilerinin OCT4, SOX2 ve NANOG cooccupy'nin bu genlerin önemli bir alt kümesi olduğunu bulduk.Bu sonuçlar, PRC2'nin ES hücrelerinde pluripotentliği korumak için bastırılması gereken ve ES hücre farklılaşması sırasında aktivasyona hazır olan özel bir dizi gelişimsel geni işgal ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"17967608","text":"Nötrofiller, nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) olarak adlandırılan yüksek derecede yoğuşmuş kromatin yapıları oluşturarak bakterileri yakalar ve öldürür.Daha önce histon hipersitrüllinasyonunun peptidylarginin deiminaz 4 (PAD4) tarafından katalize edildiğini ve NET oluşumu sırasında kromatin yoğunlaşması ile ilişkili olduğunu bildirdik.Bununla birlikte, PAD4'ün NET aracılı bakteriyel tuzaklama ve öldürmedeki rolü test edilmemiştir.Burada, PAD4'ün NET aracılı antibakteriyel fonksiyon için gerekli olduğunu göstermek için PAD4 nakavt fareleri kullanıyoruz.PAD4(+\/+) nötrofillerinin aksine, PAD4(-\/-) nötrofilleri kemokinlerle uyarıldıktan veya bakterilerle kuluçka edildikten sonra NET oluşturamazlar ve NET'ler tarafından bakteriyel öldürmede yetersizdirler.Nekrotizan fasiitin fare bulaşıcı hastalık modelinde, PAD4(-\/-) fareleri, NET oluşumu eksikliği nedeniyle PAD4(+) farelerine göre bakteriyel enfeksiyona daha duyarlıdır.Dahası, sitrulinasyonun histon ve nükleozomların bakteriyel öldürme aktivitesini azalttığını bulduk, bu da PAD4'ün esas olarak histon aracılı bakteriyel öldürmeyi arttırmak yerine NET'leri oluşturmak için kromatin yoğunlaşmasında rol oynadığını düşündürmektedir.Sonuçlarımız, bakteriyel enfeksiyon sırasında doğuştan gelen bağışıklıkta histon hipersitrüllinasyonu için bir rol tanımlar."}
{"_id":"17973161","text":"Uncoupling protein 1 (UCP1), kahverengi adipoz dokusunda yüksek oranda ifade edilir ve burada ATP üretiminden elektron taşımasını çözerek ısı üretir.UCP1 ayrıca klasik kahverengi adipoz doku depolarının dışında, 'brite' (kahverengi-beyaz) veya 'bej' olarak adlandırılan adipositlerde de bulunur.İnsanlarda, brite veya bej (brite \/ bej) adipositlerin varlığı, yağsız, metabolik olarak sağlıklı bir fenotip ile ilişkilidir, ancak nedensel bir ilişkinin var olup olmadığı açık değildir.Burada, insan brite\/bej adipocyte progenitorlerinin genişleyen kılcal ağlarla ilişkili olarak, anti-anjiyojenik faktörlere yanıt olarak çoğaldığını bildiriyoruz.Bu progenitörlerden oluşan adipositler, adenilat siklaz aktivasyonuna yanıt olarak UCP1 negatifinden UCP1 pozitifine dönüşür, bu da bej \/ berit fenotipinin tanımlayıcı bir özelliğidir, çiftleşmemiş solunum gösterir.Normal chow-fed'e veya yüksek yağlı diyete (HFD) eklendiğinde, glikoz-intoleransı NOD-sid IL2rg(null) (NSG) fareler, in vitro olarak aktive edilen brite\/bej adipositler sistemik glukoz toleransını arttırır.Bu adipositler, insan obezitesi ile güçlü bir şekilde ilişkili olan pro-protein konvertaz PCSK1 de dahil olmak üzere nöroendokrin ve salgılanmış faktörleri ifade eder.Bu nedenle pro-anjiyojenik koşullar, insan bej\/brite adipocyte progenitorlerinin çoğalmasını sağlar ve aktif bej\/brite adipositler, potansiyel olarak bir nöroendokrin mekanizması yoluyla sistemik glukoz homeostazını etkileyebilir."}
{"_id":"17991818","text":"Bazı yazarlar, mikroglianın nöroepithelyumdan kaynaklandığını iddia etse de, çoğu şimdi mikroglial hücrelerin mezodermal kökenli olduğuna ve muhtemelen monosit \/ makrofaj hücre hattına ait olduğuna inanmaktadır.Bu hücreler gelişen merkezi sinir sistemine (CNS) kan akışından, ventriküler boşluktan veya menenjlerden girmelidir.Daha sonra mikroglial hücreler tüm sinir parenkimi yoluyla az ya da çok homojen olarak dağıtılır.Uzun mesafe teğetsel göçün bireysel hücrelerin radyal göçünden önce geldiği, gelişim sırasında stereotipik göç kalıpları tanınmıştır.Sinir parenkimisinde hareket eden mikroglial hücreler ameboid mikrogliadır, bu da kesin konumlarına ulaştıktan sonra görünüşte koçlaşmış mikrogliaya ayrılır.Bu, ameboid ve ramfied mikroglia arasında ara özellikler gösteren hücrelerin varlığı ile desteklenmektedir.Sinir parenkisinin istilasını, gelişmekte olan CNS içindeki göçü ve mikroglial hücrelerin farklılaşmasını kontrol eden faktörler iyi bilinmemektedir.Bu fenomenler görünüşte çözünebilir veya hücre yüzeyi bağlı moleküller ve hücre dışı matrisin bileşenleri gibi çevresel faktörlere bağlıdır.Gelişmekte olan CNS içindeki mikroglial hücreler, hücre enkazının temizlenmesi ve yanlış yönlendirilmiş veya geçişli aksonların çekilmesinde rol oynar ve muhtemelen hücrenin hayatta kalmasını ve nötrit büyümesini destekler."}
{"_id":"18025240","text":"OBJEKTİF Antelmintik ilaç tedavisinin çocuklarda büyüme ve bilişsel performans üzerindeki etkilerini özetlemek.DATA KAYNAKLARI Elektronik veritabanları: Cochrane Enfeksiyon Hastalıkları Grubu kontrollü deneme kaydı, Cochrane kontrollü deneme kaydı, Embasse ve Medline.Tanımlanan tüm denemelerin alıntıları.Dünya Sağlık Örgütü ve saha araştırmacıları ile iletişime geçin.1-16 yaş arası çocuklarda randomize kontrollü çalışmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi, antelmintik tedaviyi plasebo ile karşılaştırdı veya tedavi etmedi.İki incelemeci tarafından bağımsız olarak yürütülen geçerlilik ve veri soyutlamasının değerlendirilmesi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Büyüme ve bilişsel performans.SONUÇLAR 15 000'den fazla çocukta randomize kontrollü otuz çalışma tespit edildi.Ortalama ağırlık üzerindeki etkiler kayda değer değildi ve sonuçlarda heterojenlik belirgindi.Bu sonucu bildiren çalışmalarda ortalama kilo değişimi üzerinde bazı olumlu etkiler vardı: tek bir dozdan sonra (herhangi bir antelmintik) havuzlu tahminler 0.24 kg idi (95% güven aralığı 0.15 kg ila 0.32 kg; sabit efekt modeli varsayılır) ve 0.38 kg (0.01 kg ila 0.77 kg; rastgele efekt modeli varsayılır).Birden fazla doz denemelerinden elde edilen sonuçlar, 0.10 kg (0,04 kg ila 0,17 kg; sabit etkiler) veya 0,15 kg (0,00 ila 0,30; rastgele etkiler) takip eden bir yıla kadar ortalama kilo değişimi gösterdi.Bir yıldan fazla süren takipte, ortalama kilo değişimi 0.12 kg (-0.02 kg ila 0.26 kg; sabit etkiler) ve 0.43 (-0.61 ila 1.47; rastgele efektler).Bilişsel performans çalışmalarından elde edilen sonuçlar sonuçsuz kaldı.Helmintlerin yaygın olduğu bölgelerde çocukların rutin tedavisinin kilo alımı üzerinde etkileri olduğuna dair bazı sınırlı kanıtlar vardır, ancak bu denemeler arasında tutarlı değildir.Bu müdahalenin bilişsel performansı artırıp artırmadığına dair yeterli kanıt yoktur."}
{"_id":"18037805","text":"Bir genin transkripsiyonel durumu, gelişim sırasında hücre bölünmesinin birden fazla turu ile korunabilir.Bu epigenetik etkinin, hedef genlerdeki kromatin katlanması ve histon modifikasyonları veya varyantlarındaki kalıtsal değişiklikleri yansıttığına inanılmaktadır, ancak bu kromatin özelliklerinin hücre bölünmesi yoluyla nasıl miras alındığı hakkında çok az şey bilinmektedir.Transkripsiyon durumlarını korumak için özel bir zorluk, kromatin ile ilişkili proteinleri ve histon değişikliklerini bozan veya seyrelten DNA replikasyonudur.PRC1-sınıfı Polycomb grubu protein kompleksleri gelişim için gereklidir ve kromatin katlanması ve histon modifikasyonlarını değiştirerek transkripsiyonu kalıtsal olarak susturduğu düşünülmektedir.Bu komplekslerin ve etkilerinin DNA replikasyonu sırasında korunup sürdürülmediği veya daha sonra yeniden kurulup kurulmadığı bilinmemektedir.PRC1-sınıfı Polycomb kompleksine bağlı kromatin veya DNA in vitro olarak çoğaltıldığında, Polycomb komplekslerinin çoğaltılmış şablonlara bağlı kaldığını görüyoruz.Polikomb proteinlerinin DNA replikasyonu yoluyla tutulması, hücre bölünmesi yoluyla transkripsiyonel susturmanın sürdürülmesine katkıda bulunabilir."}
{"_id":"18038250","text":"Gelişmekte olan memeli CNS içinde, büyüme faktörleri, sinirsel işlev bozukluğuna yol açabilecek bir süreç olan glia'ya karşı nöronlar üretmek için çok potansiyelli öncülleri yönlendirir.Bu bağlamda, protein tirozin fosfataz SHP-2'nin kurucu aktivasyonu ile sonuçlanan genetik mutasyonlar, öğrenme güçlüğü ve zihinsel gerilik ile ilişkili olan Noonan Sendromu'na (NS) neden olur.Burada, kültürlenmiş kortikal öncüllerde veya embriyonik kortekste SHP-2'nin genetik olarak devrilmesinin bazal nörogenezi inhibe ettiğini ve gelişmiş ve precocious astrosit oluşumuna neden olduğunu gösteriyoruz.Tersine, bir NS SHP-2 mutantının ifadesi nörogenezi teşvik etti ve astrogenezi inhibe etti.Sinirsel hücre-fete kararları, insan NS'yi fenotope eden bir fare knockin modelinde benzer şekilde rahatsız edildi.Bu nedenle, SHP-2 öncüllere nörojenik dönemde astrositler değil nöronlar yapmaları talimatı verir ve bu iki hücre tipinin yapısal SHP-2 aktivasyonu üzerine göreceli oranlarındaki pertürbasyonlar NS hastalarındaki bilişsel bozukluklara katkıda bulunabilir."}
{"_id":"18038955","text":"INO80, transkripsiyon, DNA onarımı ve replikasyonda rol oynayan evrimsel olarak korunmuş, ATP'ye bağımlı bir kromatin-remodelleme enzimidir.Burada, maya INO80'in, histon varyantı H2A.Z'nin genom çapında dağılımını kontrol ederek en azından kısmen bu çeşitli süreçleri kolaylaştırdığını gösteriyoruz.INO80 yokluğunda, H2A.Z nükleozomları yanlış lokalize edilir ve promotörlerdeki H2A.Z seviyeleri transkripsiyonel değişikliklere yanıt vermede azalma gösterir, bu da INO80'in H2A.Z dinamiklerini kontrol ettiğini gösterir.Buna ek olarak, INO80'in enzimin nükleozomal H2A.Z\/H2B'yi serbest H2A\/H2B dimerlerle değiştirebileceği bir histon değişim aktivitesine sahip olduğunu gösteriyoruz.Ino80 ve htz1 arasındaki genetik etkileşimler, INO80'in genom stabilitesini teşvik etmek için bir mekanizma olarak kromatinden asetillenmemiş H2A.Z'nin çıkarılmasını katalizlediği bir modeli desteklemektedir."}
{"_id":"18041692","text":"Hücreler, çevrelerine bağlı olarak, hücre dışı matris bileşimini, diğer hücrelerle etkileşimleri ve kimyasal uyaranları içeren çok farklı şekillerde göç eder.Her tür hücre göçü için Rho GTPases merkezi bir rol oynar, ancak her Rho GTPaz'ın göreceli katkısı çevreye ve hücre tipine bağlıdır.Burada, Rho GTPases'in farklı göç türlerine nasıl katkıda bulunduğuna dair anlayışımızdaki son gelişmeleri, lamellipodium güdümlü ve bleb güdümlü göç modlarını karşılaştırarak gözden geçiriyorum.Hücrelerin endotelyum boyunca nasıl göç ettiğini de anlatıyorum.Göçü düzenleyen iyi bilinen Rho, Rac ve Cdc42'ye ek olarak, Rho ailesinin daha az iyi karakterize edilen diğer üyelerinin rollerini tartışıyorum."}
{"_id":"18042803","text":"Antijenin T hücreleri tarafından tanınması, T hücresi ile antijen temsil eden hücre arasında özel bir bağlantının oluşturulmasını gerektirir.Bu bağlantı, işe alım ve belirli proteinlerin temas alanından dışlanmasıyla oluşur.Bu olayları düzenleyen mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, adhezyon molekülü CD2'nin ligand katılımının, protein ayrıştırma, CD2 kümeleme ve sitoskelik polarizasyon sürecini başlattığını gösteriyoruz.Protein ayrıştırması CD2'nin sitoplazmik etki alanına bağlı olmamasına rağmen, CD2 kümelenmesi ve sitoskelet polarizasyonu, CD2 sitoplazmik etki alanının SH3 içeren bir yeni proteinle etkileşimi gerektirmiştir.CD2AP adı verilen bu yeni proteinin, spesifik yapışma reseptörlerini sitoskeletona bağlayarak temas alanındaki reseptör desenlemesini kolaylaştırması muhtemeldir."}
{"_id":"18064113","text":"Olgun adipositler öncü hücrelerin çoğalması ve farklılaşması yoluyla üretilir.Önceki çalışmalarımızda beyaz adipoz dokuda (WAT) adiposit progenitörleri Lin(-):CD29(+):CD34(+):Sca-1(+):CD24(+) (CD24(+)) fonksiyonel WAT (ref.).Burada, in vivo'daki adipocyte hücresel soyunu tanımlamak için birkaç Cre rekombinaz fare modeli kullanıyoruz.Her ne kadar beyaz adipositlerin endotelyal ve hematoietik soylardan türediği önerilmiş olsa da, bu soyların hiçbirinin beyaz adipositleri etiketlemediğini görüyoruz.Bununla birlikte, trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü  (PdgfR)-Cre izi tüm beyaz adipositleri etiketler.PdgfR-Cre muhabir farelerinden WAT analizi, CD24(+) ve Lin(-):CD29(+):CD34(+):Sca-1(+): CD24(-) (CD24(-)) hücrelerini adiposit öncülleri olarak tanımlar.CD24(+) hücrelerinin in vivo'daki CD24(-) popülasyonunu oluşturduğunu ve CD24(-) hücrelerinin adipogenezin geç belirteçlerini ifade ettiğini gösteriyoruz.Bu verilerden CD24(+) adiposit progenitörlerinin adiposit soyuna daha fazla bağlı hale geldiği, CD24 ifadesinin kaybolduğu, CD24(-) preadipositlerin üretildiği bir model önermekteyiz.Adiposit hücresel soyunun bu karakterizasyonu, obezitede vivo ve WAT kütle genişlemesinde WAT oluşumunu düzenleyen mekanizmaların incelenmesini kolaylaştıracaktır."}
{"_id":"18074797","text":"Geçtiğimiz on yıl boyunca sıtma müdahale kapsamı Afrika'da genişledi.Bununla birlikte, şu anda mevcut araçlar kullanılarak iletimdeki genel azalmanın ne olduğu belirsizliğini koruyor.Yöntemler ve Bulgular Plasmodium falciparum iletimi için bir Afrika bağlamında üç ana vektör türünü içeren bireysel tabanlı bir simülasyon modeli geliştirdik (Anopheles gambiae s.s., An.Arabiensis ve An.funestus) Afrika genelinde 34 iletim ayarlarından parazit prevalansı verilerine uygun olarak elde edilen parametrelerle.Artemisin-kombinasyon terapisine (ACT) geçişin etkisini ve 2000 yılından itibaren uzun süreli böcek ilacı tedavi ağlarının (LLINs) kapsamını artırdık.Daha sonra LLIN'lerin devam eden roll-out'unun, ek iç kalıntı püskürtme (IRS), kitle tarama ve tedavisinin (MSAT) ve gelecekteki RTS, S \/ AS01 aşısının, değişen iletim yoğunluğuna sahip altı temsili ortamda (yıllık entomolojik aşılama oranı ile özetlendiği gibi, EIR: 1 düşük, 3 orta ve 2 yüksek EIR'li), vektör-tür kombinasyonlarının ve mevsimsel desenlerin iletimi üzerindeki etkisini araştırdık.Tüm ayarlarda, müdahalelerin %80'ini kapsayan gerçekçi bir hedef olarak değerlendirdik.Düşük iletim ayarında (EIR yılda kişi başına yaklaşık 3 ibpi [bulaşıcı ısırıklar]), LLIN'ler, kullanım seviyeleri yüksek ve sürekli olmak kaydıyla, sıtma bulaşmasını düşük seviyelere (tüm yaş gruplarında % 1 parazit prevalansı) indirme potansiyeline sahiptir.Orta iletim ayarlarından ikisinde (EIR yaklaşık 43 ve 81 ibppy), MSAT ile birleştirilen DDT'li ek IRS turları, parazit prevalansını% 1 eşiğinin altına düşürebilir.Bununla birlikte, üçüncüde (EIR = 46) An ile.Arabiensis hakimdir, bu müdahaleler bu eşiğe ulaşmak için yetersizdir.Hem yüksek iletim ayarlarında (EIR yaklaşık 586 ve 675 ibppy), ya gerçekçi olmayan yüksek kapsama seviyeleri (>%90) veya yeni araçlar ve \/ veya önemli sosyal iyileştirmeler gerekecektir, ancak yaygınlıkta önemli azalmalar mevcut araçlar ve gerçekçi kapsama seviyeleri ile elde edilebilir.Mevcut araçları kullanan müdahaleler, P. falciparum sıtma bulaşmasında ve Afrika'daki ilişkili hastalık yükünde büyük azalmalara neden olabilir.1% parazit prevalansı eşiğinin azaltılması, vektörlerin öncelikle endofil (kapalı-dinlenme) olduğunda, kapsamlı ve sürekli bir müdahale programı müdahalelerin sunulması yoluyla elde edildiğinde düşük-orta-transmisyon ayarlarında mümkündür.Yüksek iletim ayarlarında ve vektörlerin esas olarak eksofilik (dış mekan dinlendirme) olduğu durumlarda, eksofagiği (dış mekan ısırması), eksofilik ve kısmen zoofajik sivrisinekleri hedef alan yeni araçlar gerekecektir."}
{"_id":"18104691","text":"AIM Bu inceleme, uterin arter ligasyonunun hayvan modellerinde moleküler, nörolojik ve davranışsal sonuçları araştırır.Bu tip modelin, serebral palsi ve insanlarda gelişimsel komorbiditelerle tutarlı patolojik ve fonksiyonel fenotiplerle olan ilişkisini analiz ediyoruz.YÖNTEM PubMed veritabanının literatür taraması 1990 ve 2013 yılları arasında yayınlanan rahim arter ligasyonu modelini kullanarak araştırma için yapılmıştır.Dahil edilen çalışmalardan, ilgili nöroanatomik ve davranışsal eksiklikler daha sonra her belgeden özetlendi ve daha fazla analiz için kullanıldı.SONUÇLAR İnceleme için gerekli kriterleri karşılayan 25 makale vardı ve bu makalelerin sonuçlarından birkaç sonuç özetlendi.Büyüme kısıtlaması olan fetuslar, beyin kütlesinin göreceli olarak azalmasıyla vücut ağırlığının azaldığını gösterdi.Somatosensör korteks, hipokampus ve corpus callosum'un boyutunda önemli bir azalma vardı.Motor korteksin tanımlanabilir eksikliklerden kurtulduğu görüldü.Apoptotik proteinler yukarı doğru düzenlenirken, nöronal hayatta kalma, büyüme ve farklılaşma için önemli olanlar aşağı doğru düzenlendi.Nöronal apoptoz ve astroglioz beyin bölgelerinin tamamında yaygın olarak meydana geldi.Beyaz madde yaralanması, oligodendrosit öncül olgunlaşma tutuklanması, hipomiyelinasyon ve mevcut miyelin anormal bir organizasyonunu içeriyordu.Büyüme kısıtlaması olan hayvanlar yürüyüş, bellek, nesne tanıma ve mekansal işlemlerde eksiklikler gösterdi.İNTERPRETASYON Bu inceleme, nöronal ölüm, beyaz madde yaralanması, motor anormallikler ve bilişsel eksikliklerin hayvan modellerinde uterus arter ligasyonunun önemli sonuçları olduğu sonucuna varmıştır.Bu nedenle, bu klinik olarak ilgili bir model türüdür, çünkü bu bulgular insan serebral palsisindeki açıkları andırmaktadır."}
{"_id":"18126445","text":"LL5beta, EB1\/CLIP bağlanma proteini (CLASP) bağlı mikrotübül artı uçlarını hücre korteksine bağlayan bir mikrotübül-anchoring faktörü olarak tanımlanmıştır.Bu çalışmada, LL5beta ve homologu LL5alpha'nın (LL5s) otokrin laminin-5 ve reseptörleri, integrinler alfa3beta1 ve alfa6beta4 ile tam polarize epitel tabakaların bazal tarafında birleştiğini gösteriyoruz.Her iki laminin reseptör integrinin tükenmesi LL5'lerin kortikal lokalizasyonunu ortadan kaldırırken, LL5 tükenmesi bazal hücre korteksindeki integrin alfa3 miktarını azaltır.İntegrin alfa3'ün aktivasyonu, hücre korteksinde LL5 birikimini başlatmak için yeterlidir.LL5'ler bu integrinlerin sitoplazmik kuyrukları ile bir kompleks oluşturur, ancak etkileşimleri dolaylı olabilir.RNA paraziti ile birlikte epitel tabakalarda EB1-GFP'yi görselleştirerek mikrotübül büyümesinin üç boyutlu dağılımının analizi, bazal kortekste seçici olarak büyüyen mikrotübüllerin yoğunluğunu korumak için LL5'lerin gerekli olduğunu ortaya koymaktadır.Bu bulgular, laminin-integrin derneklerinden gelen sinyallemenin mikrotübül artı epitel bazal hücre korteksine son verdiğini ortaya koymaktadır."}
{"_id":"18153456","text":"BACKGROUND İyi kalitede artemisin ilaçlar sıtma tedavisi için gereklidir, ancak birçok endemik ülkede düşük kaliteli artemisin ilaçların yaygınlığının artması sıtma vakalarının etkili bir şekilde yönetilmesini engeller.YÖNTEMLER Kaynakla sınırlı alanlar için sahte ve standart altı artemisin ilaçlarının hızlı bir şekilde tanımlanması için bir bakım noktası tahlili geliştirmek için, artesunat ve artemetere karşı spesifik monoklonal antikorlar kullandık ve lateral akış dipstick tahlillerinin prototiplerini geliştirdik.Bu pilot testte, bu dipsticklerin farklı endemik ayarlar altında fizibilitelerini ve eğitimsiz personelin ellerindeki performanslarını değerlendirdik.SONUÇLAR Sonuçlar, dipstick testlerinin dahil edilen talimat kağıdı ile farklı araştırmacılar tarafından başarılı bir şekilde yapılabileceğini gösterdi.Farklı endemik ülkelerdeki kamu eczanelerinden toplanan artemeter ve artesunat ilaçlarının hiçbiri testten geçemedi.SONUÇ Test koşullarının ve hassasiyetin gelecekteki optimizasyonu ile basit dipstick tahlillerinin, sahte artemisin ilaçların endemik ortamlarda hızlı bir şekilde taranması için nitel ve yarı nicel bir tahlil olarak kullanılabilmesi mümkündür."}
{"_id":"18174210","text":"Kalıtsal hemoglobinopati alfa(+)-talasemi, normal yetişkin hemoglobinin (Hb) bir parçasını oluşturan alfa-globin zincirlerinin indirgenmiş sentezinden kaynaklanır.Alfa(+)-talasemi için homozigot bireylerde mikrositoz ve artmış eritrosit sayısı vardır.Alfa(+)-talassemi homozigozitesi, şiddetli sıtma anemisi (SMA) (Hb konsantrasyonu  50 g\/l) dahil olmak üzere şiddetli sıtmaya karşı önemli ölçüde koruma sağlar, ancak parazit sayısını etkilemez.Alfa(+)-thalassaemia homozigozite ile ilişkili eritrosit indekslerinin akut sıtma sırasında hematolojik bir fayda sağladığı hipotezini test ettik.Yöntemler ve Bulgular Papua Yeni Gine'nin kuzey kıyılarında yaşayan ve alfa(+)-talaseminin şiddetli sıtmaya karşı sağladığı korumanın vaka kontrol çalışmasına katılan çocuklardan elde edilen veriler, akut sıtma hastalığı ile ilişkili eritrosit sayısında ve Hb düzeylerinde genotipe özgü azalmayı değerlendirmek için yeniden analiz edildi.Toplum çocuklarındaki değerlere göre akut falciparum sıtma olan tüm çocuklarda medyan eritrosit sayısında yaklaşık 1.5 x 10 (12) \/ l'lik bir azalma gözlendi (p  0.001).Hb konsantrasyonu ve eritrosit sayısı arasındaki doğrusal ilişkinin basit bir matematiksel modelini geliştirdik.Bu model, alfa(+)-talasemi için homozigot çocukların, homozigot alfa(+)-talasemide azalmış ortalama hücre Hb'sinin bir sonucu olarak eritrosit sayısının>1.1 x 10(12)\/l'ye indirgenmesi için normal genotipli çocuklardan daha az Hb kaybettiğini öngördü.Buna ek olarak, alfa(+)-talasemi için homozigot çocuklar, normal genotipli çocuklara göre eritrosit sayısında %10 daha büyük bir azalma gerektirir (p = 0.02) Hb konsantrasyonunun 50 g\/l'ye düşmesi için, SMA için kesim.Alfa(+)-talasemi için homozigot çocuklarda hematolojik profilin, normal genotipli çocuklara kıyasla akut sıtma sırasında SMA riskini azalttığını tahmin ettik (görece risk 0.52; %95 güven aralığı [CI] 0.24-1.12, p = 0.09).Alfa(+)-talassaemi için homozigot çocuklarda artmış eritrosit sayısı ve mikrositoz, SMA'ya karşı korunmalarına önemli ölçüde katkıda bulunabilir.Eritrosit başına daha düşük bir Hb konsantrasyonu ve daha büyük bir eritrosit popülasyonu, sıtma paraziti Plasmodium falciparum ile akut enfeksiyon sırasında ortaya çıkan eritrosit sayımındaki önemli azalmaya karşı biyolojik olarak avantajlı bir strateji olabilir.Bu hematolojik profil, diğer Plasmodium türleri tarafından anemi riskini ve diğer anemi nedenlerini azaltabilir.Artan eritrosit sayımı ve mikrositozu indükleyen diğer konak polimorfizmleri de benzer bir avantaj sağlayabilir."}
{"_id":"18199839","text":"BACKGROUND Kalıcı inflamasyonun kardiyovasküler hastalığın patogenezinde çeşitli aşamalara katkıda bulunması önerilmiştir.İnterlökin-6 reseptörü (IL6R) sinyalleme, aşağı doğru enflamasyon basamaklarını yayar.Bu yolun nedensel olarak koroner kalp hastalığı ile ilgili olup olmadığını değerlendirmek için, IL6R sinyalizasyonunu etkilediği bilinen fonksiyonel bir genetik varyantı inceledik.YÖNTEMLER İşbirlikçi bir meta-analizde, 122.222 katılımcıda geleneksel risk faktörleri ve inflamasyon biyobelirteçlerinden oluşan bir panelle ilişkili olarak IL6R'de Asp358Ala (rs22281445) üzerinde çalıştık.Ayrıca koroner kalp hastalığı olan 51.441 hastada ve 136.226 kontrolde Asp358Ala sıklığını karşılaştırdık.Olası mekanizmalar hakkında fikir edinmek için Asp358Ala'yı lokalize gen ekspresyonu ve interlökin 6'nın postlipopolisakkarit uyarılması ile ilgili olarak değerlendirdik.ASp358Ala'nın küçük alel frekansı %39'du.Asp358Ala, lipid konsantrasyonları, kan basıncı, adipozite, disglisemi veya sigara ile ilişkili değildi (her biri için küçük alel başına ilişki için p değeri 004).Buna karşılık, kalıtsal 358Ala'nın her kopyası için, ortalama IL6R konsantrasyonu %343 (95 CI 304-382) ve interlökin 6'nın %146'sı (107-184) arttı ve ortalama C-reaktif protein konsantrasyonu %75 (59-91) ve fibrinojenin %0'ı (07-13) azaltıldı.Kalıtılan 358Ala'nın her kopyası için koroner kalp hastalığı riski % 3-4 oranında azalmıştır (18-50).Asp358Ala, monositlerde IL6R mRNA seviyeleri veya interlökin-6 üretimi ile ilişkili değildi.Büyük ölçekli insan genetik ve biyobelirteç verileri, IL6R ile ilişkili yollar ile koroner kalp hastalığı arasındaki nedensel ilişki ile tutarlıdır.FUNDING British Heart Foundation; UK Medical Research Council; UK National Institute of Health Research, Cambridge Biyomedikal Araştırma Merkezi; BUPA Vakfı."}
{"_id":"18231257","text":"Küçük GTPase Rac1, sinaps gelişimi de dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreç için gerekli olan aktin-bağımlı yeniden şekillendirmeyi düzenler.İşlevi için Rac1'in kesin spatiyotemporal düzenlemesi gerekli olsa da, Rac1 sinyalizasyonunu düzenlemek için Rac1 aktivatörlerini (GEF'ler) ve inhibitörlerini (GAP'ler) birlikte hareket etmelerini sağlayan mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, uyarıcı sinaps gelişimini kontrol etmek için işbirliği yapan bir Rac-GEF (Tiam1) ve bir Rac-GAP (Bcr) 'den oluşan düzenleyici bir kompleks tanımlıyoruz.Bcr fonksiyonunun bu kompleks içinde bozulması, Rac1 aktivitesini ve dendritik omurganın yeniden şekillendirilmesini arttırır, bu da Tiam1 inhibisyonu tarafından kurtarılan aşırı sinaptik büyümeye neden olur.Özellikle, EphB reseptörleri sinaptogenezi kontrol etmek için Tiam1-Bcr kompleksini kullanır.EphB aktivasyonunu takiben, Tiam1, Rac1-bağımlı omurga oluşumunu indükler, Bcr ise Rac1 aracılı reseptör içselleşmesini önler ve omurga büyümesini geri çekme üzerine teşvik eder.Rac'e özgü bir GEF\/GAP kompleksinin, Rac1 sinyallemenin optimal seviyelerini korumak için gerekli olduğu bulgusu, küçük GTPases'in düzenlenmesi konusunda önemli bir fikir verir."}
{"_id":"18231807","text":"CD19'u hedef alan chimeric antijen reseptörleri (CAR'lar) hematolojik malignitelerde dramatik antitümör yanıtlarına aracılık etmiştir, ancak tümör regresyonu nadiren diğer antijenleri hedef alan CAR'lar kullanılarak meydana gelmiştir.CD19 CAR'ların etkileyici etkilerinin CAR terapilerine hematolojik malignitelerin daha fazla duyarlılığıyla mı yoksa CD19 CAR'ın kendisinin üstün işlevselliğiyle mi ilişkili olduğu bilinmemektedir.CAR tek zincirli değişken parçaların antijenden bağımsız kümelenmesiyle tetiklenen tonik CAR CD3- fosforilasyonunun, antitümör etkinliğini sınırlayan CAR T hücrelerinin erken tükenmesine neden olabileceğini gösteriyoruz.Bu tür aktivasyon, yüksek etkili CD19 CAR hariç, incelenen tüm CAR'larda değişen derecelerde mevcuttur.CD28 costimulation arttırıcıları daha da belirlerken, 4-1BB costimulation azaltır, kalıcı CAR sinyallemesinin neden olduğu yorgunluk.Sonuçlarımız, CD19 CAR'ların antitümör etkileri ve 4-1BB costimulatory alanını içeren CD19 CAR T hücrelerinin klinik çalışmalarda CD28'i içerenlerden daha kalıcı olduğu gözlemleri için biyolojik açıklamalar sunmaktadır."}
{"_id":"18237384","text":"Tümöre özgü bağışıklığın indüksiyonu, dendritik hücrelerin (DC'ler) tümöre özgü sitotoksik T hücrelerinin genişlemesine ve aktivasyonuna neden olmak için tümör antijenlerini verimli bir şekilde yakalamasını ve sunmasını gerektirir.Antijen yakalamadan T hücre stimülasyonuna geçiş bir olgunlaşma sinyali gerektirir; yokluğunda bağışıklık yerine tolerans gelişebilir.Bağışıklık kompleksleri (IC'ler) antijen yakalamayı geliştirirken, DC olgunlaşmasını, naif T hücre aktivasyonunu ve koruyucu bağışıklığı indüklemede zayıf olabilirler.Şimdi, FcRIIB tarafından DC'lerde verilen inhibitör sinyaline müdahalenin IC'leri güçlü olgunlaşma ajanlarına dönüştürdüğünü ve T hücresi aktivasyonu ile sonuçlandığını gösteriyoruz.Bu yaklaşımı IC'ler ile DC'ler darbeli ex-vivo ile immünizasyona uygulayarak, antijene özgü CD8 + T hücrelerini in vivo olarak ürettik ve bir murin melanom modelinde verimli koruyucu bağışıklık elde ettik.Bu veriler, IC'lerin normalde DC'lerdeki inhibitör FcR'lere bağlanma yoluyla toleransı korumak için işlev görebileceğini ima eder, ancak FcR'leri aktive etmenin seçici katılımı ile güçlü immünojenik uyaranlara dönüştürülebilirler.Bu mekanizma, tümör aşılarının gelişimine yeni bir yaklaşım önermektedir."}
{"_id":"18256197","text":"DÖNEM VE AMAÇ İskemik inme riski veren toplam homosistein (tHcy) seviyesi kararsızdır ve hiçbir prospektif kohort çalışması yeterli yaşlı azınlık konularını içermemiştir.Çok ırklı bir prospektif çalışmada hafif ila orta oruç tHcy düzeyi ile iskemik inme insidansı, miyokard enfarktüsü ve vasküler ölüm arasındaki ilişkiyi araştırdık.YÖNTEMLER Vasküler olaylar (stroke, miyokard enfarktüsü ve vasküler ölüm) için popülasyona dayalı bir kohort takip edildi.THcy ve metilmalonik asidin temel değerleri 2939 denek arasında ölçüldü (ortalama yaş, 69+\/-10; %61 kadın, %53 Hispanik, %24 siyah ve %20 beyaz).Cox oransal modelleri, yaş, ırk, eğitim, böbrek yetmezliği, B12 eksikliği ve diğer risk faktörlerine uyum sağladıktan sonra tHcy kategorilerindeki tehlike oranlarını (HR'ler) ve %95 CI'leri hesaplamak için kullanılmıştır.SONUÇLAR 10 mikromol\/L ile karşılaştırıldığında tHcy düzeyi için ayarlanmış HR, vasküler ölüm için en büyük idi (HR=6.04; %95 CI, 3.44 ila 10.60), ardından kombine vasküler olaylar (HR=2.27; %95 CI, 1.51 ila 3.43), iskemik inme (HR=2.01; %95 CI, 1.00 ila 4.05) ve nonvasküler ölüm (HR2).Hafif ila orta derecede tHcy 10 ila 15 mikromol\/L yükseltileri iskemik inmeyi önemli ölçüde öngörmemiştir, ancak vasküler ölüm riskini (2.27; 95% CI, 1.44 ila 3.60) ve kombine vasküler olayları (1.42; 95% CI, 1.06 ila 1.88) arttırmıştır.THcy'nin etkisi beyazlar ve Hispanikler arasında daha güçlüydü, ancak siyahlar için önemli bir risk faktörü değildi.15 mikromol \/ L'nin üzerindeki toplam Hcy yükseklikleri iskemik inme için bağımsız bir risk faktörüdür, oysa 10 ila 15 mikromol \/ L'lik hafif tHcy yükseklikleri daha az tahmin edicidir.THcy'nin vasküler etkileri beyazlar ve Hispanikler arasında en büyüktür ve siyahlar arasında daha azdır."}
{"_id":"18263406","text":"Telomerlerin (ALT) alternatif uzatılması, kanser hücrelerinin sınırsız çoğalma potansiyeli için gerekli olan bilinen iki telomer uzunluğu bakım mekanizmasından biridir.Tümörlerde ALT'yi tespit etmek için mevcut yöntemler önemli miktarda tümör malzemesi gerektirir ve emek yoğundur, bu da büyük tümör kohortlarında ALT'nin prevalansını ve prognostik önemini incelemeyi zorlaştırır.Burada, ALT'yi teşhis etmek için telomer nicel PCR kullanan yeni bir strateji sunuyoruz.Protokol, geleneksel yöntemlerden daha hızlıdır ve eşzamanlı olarak ALT hücrelerinin iki farklı özelliğini inceler: uzun telomerler ve C-dairelerinin varlığı (kısmen çift iplikçikli telomerik C-strand DNA çemberleri).Sadece 30 ng genomik DNA gerektiren bu protokol, tümörlerde ALT'nin büyük ölçekli çalışmalarını kolaylaştıracak ve klinik laboratuvarlar tarafından kolayca benimsenebilecektir."}
{"_id":"18275697","text":"Geliştirilmiş tifo aşılarının geliştirilmesi, yüksek bir küresel halk sağlığı önceliğidir.Bununla birlikte, gelişimleri, insanlarda Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) enfeksiyonuna karşı koruyucu bağışıklığın spesifik belirleyicilerine ilişkin bilgi eksikliği nedeniyle engellenmiştir.S. Typhi O, H ve Vi'ye karşı antikorların S. Typhi enfeksiyonuna karşı korumada yer aldığı görülse de, bu tür antikorların korunmaya aracılık edip etmediği, diğer adaptif yanıtlarla birlikte hareket edip etmediği veya diğer, daha baskın koruyucu bağışıklık yanıtlarının varlığı için taşıyıcı olarak hizmet edip etmediği bilinmemektedir (örneğin, hücre aracılı bağışıklık [CMI]).Zayıflamış S. Typhi oral aşıları olan deneklerin immünizasyonu ile ortaya çıkan CMI yanıtları lenfoproliferasyonunu içerir; tip 1 sitokinlerin üretimi (örneğin interferon- gama ve tümör nekroz faktörü- alfa); ve klasik majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıfı Ia-restricted ve roman, klasik olmayan MHC sınıfı Ib (insan lökosit) hücre antijeni [AHL].Özetle, bağışıklıktan kaynaklanan S. Typhi'ye karşı insan bağışıklığı beklenmedik bir şekilde geniş ve karmaşıktır.Bununla birlikte, korumanın immünolojik korelasyonları büyük ölçüde tanımlanmamıştır."}
{"_id":"18340282","text":"BACKGROUND Düşük penetranslı genetik duyarlılık polimorfizmlerinin ve çevresel faktörlerin (meme kanseri için üretken, davranışsal ve antropometrik risk faktörleri) meme kanseri insidansı üzerindeki kombine etkileri hakkında bilgi azdır.Gen-çevre etkileşimlerinin kanıtlarını test etmek için, büyük bir İngiltere prospektif çalışmasında meme kanseri için genotipik göreceli riskleri diğer risk faktörleri arasında karşılaştırdık.YÖNTEMLER Meme kanseri ve hastalıksız 10 196 kontrol geliştiren 7610 kadında gen-çevre etkileşimlerini test ettik, 12 polimorfizm (FGFR2-rs2981582, TNRC9-rs383602, 2q35-rs13387042, MAP3K1-rs89312, 8q24-rs13281615, 2p-rs4666451, 5p12-108182Birden fazla test için ödenek verildikten sonra, 120 karşılaştırmanın hiçbiri bir gen-çevre etkileşiminin önemli kanıtlarını vermedi.Önceki önerilerin aksine, genotipik göreceli risklerin hormon replasman tedavisinin genel olarak veya östrojen-reseptör-pozitif hastalık için kullanımından etkilendiğine dair çok az kanıt vardı.12 polimorfizmden sadece biri diğer on risk faktöründen herhangi biriyle ilişkiliydi: MAP3K1-rs889312'nin yüksek riskli C alelinin taşıyıcıları, taşıyıcı olmayanlara göre önemli ölçüde daha kısaydı (ortalama yükseklik 162.4 cm [95% CI 162.1-162.7] vs 163.1 cm [162.9-163.2]; çoklu test için ödenek ödendikten sonra p=0.01).Düşük penetransa yatkınlık polimorfizmleri ile ilişkili meme kanseri riskleri, bu on yerleşik çevresel risk faktörü ile önemli ölçüde değişmez.FUNDING Cancer Research UK ve Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi."}
{"_id":"18346333","text":"Glutamat reseptörleri, CNS'deki uyarıcı sinaptik iletimin çoğunluğuna aracılık eder.AMPA-alt tipi, milisaniye zaman ölçeğinde veya daha hızlı ilerleyen aktivasyon, deaktivasyon ve duyarsızlaştırma ile hızlı kinetiklere sahiptir.Kristalografik, biyokimyasal ve fonksiyonel çalışmalar, ligand bağlanma çekirdeklerinin alt D2 lobları arasındaki moleküller arası disülfit çapraz bağlarını oluşturan GluR2 Cys mutantlarının duyarsızlaştırılmış durumu temsil eden bir konformasyonda kapana kısılabileceğini göstermektedir.Bu mutantlarda çapraz bağlanmanın devlet bağımlılığını incelemek için çok kanallı hızlı perfüzyon teknikleri kullandık.Azaltıcı koşullar altında, hem vahşi tip GluR2 hem de G725C ve S729C mutantları normal aktivasyon ve duyarsızlaştırma kinetiğine sahiptir, ancak Cys mutantları oksitlendiğinde iletken olmayan durumlarda etkili bir şekilde kapana kısılabilir.Buna karşılık, I664C mutantı oksitleyici koşullar altında sadece kısmen inaktive edilir.S729C için, disülfit çapraz bağları, reseptörler glutamat varlığında duyarsızlaştığında hızlı bir şekilde oluşur, ancak reseptörler de agonist yokluğunda dinlenmede sıkışıp kalır.Rekabetçi bir antagonist olan CNQX; zayıf bir kısmi agonist olan kainate; veya D1 dimer arayüzünü stabilize eden L483Y mutasyonu tarafından duyarsızlaştırma engellendiğinde, bu tür spontan tuzaklamaları çeşitli koşullarda değerlendirdik.Bu deneyler, glutamat yokluğunda tuzaklamanın iki hareketten kaynaklandığını göstermektedir: D1 dimer arayüzünün kendiliğinden kırılması ve ligand bağlanma çekirdeğinin alt loblarının aşırı uzaması.Bu veriler, glutamat bağlanma alanlarının, ligand yokluğunda şaşırtıcı bir şekilde mobil olduğunu ve bu da beyindeki reseptör aktivitesini etkileyebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"18348376","text":"BACKGROUND CD4+FOXP3+ düzenleyici T hücresinin (Treg) aracılı baskılanması CD4+ efektör T hücrelerinin (Teffs) baskılanmasını hesaba katacak şekilde çok sayıda mekanizma geliştirildi, ancak hiçbiri baskılamayı tamamen açıklamıyor gibi görünmüyor.Önceki veriler Tregs'in mikroçevre redoks durumunu etkileyebileceğini göstermektedir.T hücrelerinin doğuştan gelen redoks duyarlılığı göz önüne alındığında, oksidanların Tregs tarafından Teffs'in doğrudan bastırılmasına aracılık edebileceği hipotezini test ettik.YÖNTEMOLOJİ\/PRINCIPAL FINDINGS Tregs ve Teffs, NADPH oksidaz fonksiyonu olmayan yabani tip (WT) C57BL\/6 fare veya Ncf1 (p47phox)-yoksul C57BL\/6 fare dallarından izole edilmiştir.Teffs, CFSE ile etiketlendi ve değişen Treg'de etiketsiz Tregs ile ortak kültürlendi: CD3 \/ CD28 kaplamalı boncukların varlığında teff oranları, baskılama testlerinde 3 gün boyunca.Treg aracılı bastırma, Teffs'teki CFSE seyreltmesinin akış sitometrik analizi ile nicelleştirildi.Antioksidanlar n-asetilsistein (NAC) veya 2-merkaptoetanol veya NADPH oksidaz (difenileniyodonyum ve VAS-2870) inhibitörlerinin varlığı, WT Treg aracılı baskılamanın azalmasına neden oldu.Gözlenen bastırma kısmen TGF'ye bağlıydı - kısmen nötralize edici antikorlarla engellendiği için.Eksojen TGF tedavisinin neden olduğu teff proliferasyonunun bastırılması NAC ile aşılabilir.Ncf1-deficient Teff, eksojen TGF tarafından baskılanmaya WT Teff'ten biraz ama önemli ölçüde daha az duyarlıydı.Ncf1-deficient Tregs, vahşi tip kontrollere kıyasla Ncf1-deficient Teff'i çok kötü bir şekilde bastırdı.WT Tregs ve Ncf1-deficient Teff ile yapılan tahlillerde kısmi ama eksik bastırma anayasası vardı.NADPH oksidaz türetilmiş ROS'un, tiyol içeren antioksidanlar, NADPH oksidaz inhibitörleri veya Tregs ve Teffs'te Ncf1 ekspresyonunun eksikliği ile engellenen bir süreçte CD4 + efektör T hücrelerinin doğrudan Treg aracılı baskılanmasında rol oynadığına dair kanıtlar sunuyoruz.Oksidanlar, Treg fonksiyonunun terapötik modülasyonu için potansiyel yeni bir hedefi temsil edebilir."}
{"_id":"18358026","text":"Kanser hücreleri aynı anda DNA metilasyonunda küresel kayıpları ve kazanımları barındırır.Hidrojen peroksit tedavisi ile hücresel oksidatif stresin indüklenmesinin DNA metiltransferaz 1 (DNMT1) 'yi hasarlı kromatin'e dahil ettiğini gösteriyoruz.DNMT1, DNMT3B içeren bir kompleksin ve polikomb baskıcı kompleksin üyelerinin bir parçası haline gelir 4.Hidrojen peroksit tedavisi, bu proteinlerin GC açısından zengin olmayan bölgelerden GC açısından zengin bölgelere yeniden lokalleşmesine neden olur.Anahtar bileşenler, in vivo kolit modelindeki gen promotörlerinde benzer şekilde zenginleştirilmiştir.Kompleksin üyeleri için zenginleştirilmiş yüksek ekspresyonlu genler histon işareti ve yeni ortaya çıkan transkripsiyon değişikliklerine sahip olsa da, CpG ada içeren düşük ekspresyonlu genler promotör DNA metilasyonu kazanır.Böylece oksidatif hasar, kansere özgü anormal DNA metilasyonu ve transkripsiyonel susturmayı açıklayabilecek bir susturma kompleksinin oluşumuna ve yeniden lokalizasyonuna neden olur."}
{"_id":"18361917","text":"AMAÇ Yetişkin newt, farklılaşma yoluyla dorsal irisin pigmentli epitel hücrelerinden (PEC'ler) lensi yenileyebilir.Bu araştırmanın amacı, yeni bir lens rejenerasyon çalışması için dizi kaynakları elde etmek ve moleküler düzeyde farklılaşma anlayışları elde etmektir.YÖNTEMLER mRNA, farklılaşma sırasında iris'ten arındırılmış ve cDNA kütüphanesi inşa edilmiştir.cDNA kütüphanesinden 10.449 klon dizilendi ve analiz edildi.SONUÇLAR 10,449 okuma, 780 contigs ve 1.666 singlets not edildi.Yeni diferansiyelizasyon sırasında birkaç kanser ve apoptozla ilişkili genin varlığı ortaya çıktı.Ayrıca, farklılaşma sırasında yeniden programlamaya katılabilecek birkaç aday gen de bulundu.Kanser ve apoptozla ilişkili genlerin ekspresyonu, farklılaşma sırasında ayırt edici olabilir.İfade dizisi etiketi (EST) kaynağı, newt farklılaştırmanın gelecekteki çalışması için kullanışlıdır ve dizi bilgisi GenBank'ta (erişim numaraları; FS290155-FS300559) mevcuttur."}
{"_id":"18374364","text":"Nadir bir hematopoetik kök hücre seti (HSC), olgun kan hücreleri üretmek için büyük bir genişlemeden geçmelidir.HSC'nin farelerden fenotipik izolasyonu, proliferasyon kinetiklerini doğrudan belirleme fırsatı sunar.Normal yetişkin farelerde uzun süreli kendini yenileyen HSC'nin (LT-HSC) proliferasyon ve hücre döngüsü kinetiğini analiz ettik.Herhangi bir zamanda, LT-HSC'nin yaklaşık% 5'i hücre döngüsünün S \/ G2 \/ M fazlarındaydı ve diğer% 20'si G1 fazındaydı.BrdUrd şirketi, HSC'nin farklı kohortlarının zaman içinde hücre döngüsüne girme oranını belirlemek için kullanıldı.LT-HSC'nin yaklaşık %50'si BrdUrd'u 6 gün, %90'ı ise BrdUrd'u 30 gün boyunca bünyesine kattı.6 aya kadar LT-HSC'nin %99'u BrdUrd'u bünyesine katmıştı.LT-HSC'nin yaklaşık %8'inin her gün hücre döngüsüne eşzamanlı olarak girdiğini hesapladık.Yuvalı ters transkripsiyon-PCR analizi, LT-HSC'nin yüksek bir oranda siklin D2 ekspresyonunu ortaya çıkardı.LT-HSC'nin yaklaşık %75'i herhangi bir zamanda G0'da quiescent olmasına rağmen, tüm HSC düzenli olarak LT-HSC'nin %99'u her 57 günde bir ortalama olarak bölünecek şekilde döngüye alınır."}
{"_id":"18375089","text":"Angiyogenez, tümör büyümesinde ve metastazda gerekli bir adımdır.Diyet yoluyla elde edilmesi gereken ve memelilerde de novo sentezlenemeyen omega-6 ve omega-3 yağ asitlerinin metabolitlerinin hücresel süreçler üzerinde farklı etkileri olduğu iyi bilinmektedir.Omega-6 yağ asidi (n6 FA) kaynaklı metabolitler, büyüme faktörü ekspresyonunu artırarak anjiogenezi teşvik ederken, omega-3 yağ asitleri (n3 FA) anti-anjiyojenik ve antitümör özelliklere sahiptir.Bununla birlikte, şimdiye kadar yapılan çoğu çalışma, anjiogenezde n6 FA \/ n3 FA oranının rolünü hesaba katmamış ve bunun yerine n6 ve n3 FA'nın mutlak seviyelerini incelemiştir.Bu inceleme, n6 ve n3 FA arasındaki biyokimyasal etkileşimleri vurgular ve dokulardaki n6\/n3 FA oranının tümör anjiogenezini nasıl modüle ettiğine odaklanır.Gelecekteki çalışmaların n6 \/ n3 FA oranını deneysel tasarım ve analizde önemli bir unsur olarak düşünmesini öneririz.Ayrıca, klinik müdahalelerin hem n6 metabolitlerini azaltmayı hem de aynı anda n3 FA alımını artırmayı hedeflemesini tavsiye ederiz."}
{"_id":"18399038","text":"Glioma tümör başlatıcı hücreler (GTIC'ler), sinirsel progenitör hücrelerin (NPC'ler) dönüşümünden kaynaklanabilir.GTIC üzerinde yapılan çalışmalar, GTIC'lerin izole edilebileceği birincil tümörlere ve insan embriyonik materyalinin kullanımına odaklanmıştır.Son zamanlarda, insan gliomalarının somatik genomik manzarası bildirilmiştir.RTK (reseptör tirozin kinaz) ve p53 sinyalizasyonu, sırasıyla analiz edilen tüm primer tümörlerin %90 ve%86'sında disregüle edildi.Burada gliomagenezi modellemek için insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerin (hiPSC'ler) kullanımı hakkında rapor veriyoruz.RTK ve p53 sinyalizasyonlarının hiPSC kaynaklı NPC'lerde (iNPC'ler) disregülasyonu, in vitro olarak GTIC özelliklerini yeniden özetler.Dönüşümlü iNPC'lerin in vivo transplantasyonu, farklılaşmamış kök hücreleri ve farklılaşmış türevlerini içeren oldukça agresif tümörlere yol açar.Metabolik modülasyon GTIC canlılığını tehlikeye atar.Son olarak, 101 anti-kanser bileşiğinin taranması, özellikle dönüştürülmüş iNPC'leri ve birincil GTIC'leri hedefleyen üç molekülü tanımlar.Birlikte, sonuçlarımız insan tümörijenezisini incelemek için hiPSC'lerin potansiyelini vurgulamaktadır."}
{"_id":"18421962","text":"Son zamanlarda yapılan çalışmalar, rekabetçi endojen RNA'ların (ceRNA'ların) bağlanma bölgeleri aracılığıyla bir mikroRNA (miRNA) için sünger görevi görebileceğini ve bireysel genlerden gelen ceRNA bolluğundaki değişikliklerin miRNA'ların aktivitesini modüle edebileceğini bildirmiştir.Bu hipotezin dikkate alınması, bir miRNA ile endojen hedef siteleri arasındaki nicel ilişkiyi bilmekten fayda sağlayacaktır.Burada, hepatositlerde ve karaciğerlerde bir miR-122 hedefinin ekspresyonu yoluyla hücre içi hedef alan bolluğunu değiştirdik ve miR-122 hedef genleri üzerindeki etkileri analiz ettik.Hedef bastırma, yüksek hedef alan bolluğunda eşik benzeri bir şekilde serbest bırakıldı (hücre başına  1.5  10 (5) eklendi) ve bu eşik miRNA'nın etkili seviyelerine duyarsızdı.Dahası, aşırı metabolik karaciğer hastalığı modellerine yanıt olarak, hepatositlerin küresel hedef alanı bolluğu, miRNA aracılı baskıyı etkilemek için yeterince değişmedi.Bu nedenle, miRNA hedef bolluğunun modülasyonunun bir ceRNA etkisi yoluyla gen ekspresyonu ve metabolizması üzerinde önemli etkilere neden olması olası değildir."}
{"_id":"18429416","text":"Gıda alerjisi, batılı ülkelerde büyük bir halk sağlığı sorunudur, çocukların %5'ini ve yetişkinlerin %3-4'ünü etkilediği tahmin edilmektedir.Gıda alerjisi için alerjiye özgü immünoterapi şu anda aktif olarak değerlendirilmektedir, ancak hala deneyseldir.En uygun protokol, gıdanın uygulama yolu, hedef bakım dozu ve bakım tedavisinin süresi açısından ve bu prosedürler için en uygun hasta hala çalışılmaktadır.Başarılı gıda duyarsızlaştırmasının altında yatan mekanizmalar da kısmen belirsizdir, çünkü standart bir immünoterapi protokolü yoktur.Bununla birlikte, ilgili mekanizmalar arasında mast hücresi ve bazofil bastırma, gıdaya özgü IgG4 antikorlarının geliştirilmesi, gıdaya özgü IgE \/ IgG4 oranında azalma, doğal veya indüklenebilir düzenleyici T hücrelerinin yukarı düzenlenmesi ve genişlemesi, Th2'den Th1 profiline kayma ve antijene özgü hücrelerde anerji ve \/ veya silme gelişimi sayılabilir.Duyarsızlaştırma ve toleransın elde edildiği bu mekanizmaları aydınlatmak ve anlamak için ek çalışmalar gereklidir, bu da immünoterapide gıda alerjisi olan hastaları değerlendirmek ve takip etmek için değerli biyobelirteçleri ortaya çıkarabilir."}
{"_id":"18446525","text":"Parkinson hastalığının (PD), bradikinezinin, kas sertliğinin ve titremenin motor semptomları substantia nigra pars compakta dopaminerjik nöronların dejenerasyonuna bağlıdır.Son nöropatolojik çalışmalar, PD'nin intranöronal simgesi olan Lewy cisimlerinin beyindeki birkaç nöronal hücre tipinde biriktiğini göstermektedir.Medulla oblongatadan neokortikal alanlara kadar patolojik katılımın artan bir gradyanı bildirilmiştir.Bu nedenle, PD'nin mezensefalondaki dopaminerjik nöronların seçici hasarı ile karakterize edilen bir hastalık olarak orijinal görüşü, şiddetli multisistemik nörodejeneratif bozukluk kavramına güncellenmelidir.Ek olarak, substantia nigra dışındaki nöropatolojik değişiklikler, PD'nin motor olmayan semptomlarıyla sağlam bir şekilde ilişkilidir.Bu bulguların bir sonucu olarak, PD'nin prodromal olmayan motor semptomlarının tanımlanmasında ilgi artmaktadır.Gerçekten de, literatürden elde edilen veriler otonomik bozukluklar, koku alma bozuklukları, depresyon ve uyku bozukluklarının (özellikle REM-uyku davranış bozukluğu) PD'nin prodromal olmayan motor semptomlarını temsil edebileceğini göstermektedir.Bu semptomların çoğunu tespit etmek için çeşitli testler mevcuttur.Bu nedenle, prodromal motor olmayan semptomların tanımlanması PD'nin precocious teşhisine katkıda bulunabilir ve gelecekte nöroprotektif ajanların etkinliğini test etmek için yararlı olabilir."}
{"_id":"18447487","text":"Sp\/Krüppel benzeri faktör (Sp\/Klf) ailesi, CACCC kutularını ve GC açısından zengin elementleri tanıyan yaklaşık 25 çinko parmak transkripsiyon faktöründen oluşur.Temel Krüppel benzeri faktörü (Bklf\/Klf3) araştırdık ve eritroid dokularda ifadesinin diğer bir aile üyesi olan eritroid Krüppel benzeri faktöre (Eklf\/Klf1) oldukça bağlı olduğunu gösterdik.Eklf-null murin embriyolarından eritroid dokularda Bklf mRNA'nın önemli ölçüde azaldığını gözlemliyoruz.Bklf'in öncelikle iki promotör, her yerde aktif GC zengini bir upstream promotör, 1a ve bir eritroid downstream promotör, 1b tarafından yönlendirildiğini görüyoruz.İki promotörden gelen transkriptler aynı proteinleri kodlar.İlginçtir ki, hem yaygın hem de eritroid promotör, eritroid hücrelerinde Eklf'e bağımlıdır.Eklf ayrıca geçici tahlillerde her iki promotörü de etkinleştirir.Eklf'in indüklenebilir bir formunu kullanan deneyler, protein sentezinin bir inhibitörünün varlığında endojen Bklf geninin aktivasyonunu göstermektedir.Aktivasyonun kinetiği de Bklf'in doğrudan bir Eklf hedefi olmasıyla tutarlıdır.Kromatin immunopresipitasyon tahlilleri Eklf'in her iki Bklf promotörle de ilişkili olduğunu doğrulamaktadır.Eklf tipik olarak transkripsiyonun bir aktivatörüdür, Bklf ise bir baskılayıcı olarak not edilir.Sonuçlarımız, geri besleme çapraz düzenlemenin in vivo'daki Sp\/Klf ailesi içinde gerçekleştiği hipotezini desteklemektedir."}
{"_id":"18450716","text":"Adipoz doku disfonksiyonu, obez bireylerde insülin direncinin gelişiminde önemli bir rol oynar.Hücre kültürü çalışmaları ve işlev kazanımı fare modelleri, kanonik Wnt proteinlerinin adipoz doku genişlemesini modüle ettiğini düşündürmektedir.Bununla birlikte, hiçbir genetik kanıt, adipoz doku disfonksiyonunda endojen Wnt proteinleri için bir rolü desteklemez ve kanonik olmayan Wnt sinyallemesinin rolü büyük ölçüde keşfedilmemiş kalır.Burada, insan, fare ve hücre kültürü çalışmalarından elde edilen kanıtlar, Wnt5a aracılı, kanonik olmayan Wnt sinyallemesinin, adipoz doku iltihabını artırarak obezite ile ilişkili metabolik işlev bozukluğuna katkıda bulunduğunu göstermektedir.Wnt5a ifadesi, obez bireylerde subkutan yağ ile karşılaştırıldığında insan visseral yağında önemli ölçüde yükseltilir.Obez farelerde, Wnt5a ablasyon, adipoz doku iltihabındaki azalmalara paralel olarak insülin direncini yükseltir.Tersine, miyeloid hücrelerdeki Wnt5a aşırı ekspresyonu, adipoz doku iltihabını arttırır ve glikoz homeostazında daha büyük bozukluklara yol açar.Wnt5a ablasyon veya aşırı ekspresyon yağ kütlesini veya adiposit boyutunu etkilemedi.Mekanik olarak, Wnt5a, proinflamatuar sitokinlerin makrofajlar tarafından Jun NH2-terminal kinaz bağımlı bir şekilde ekspresyonunu teşvik eder ve adipositlerde kusurlu insülin sinyaline yol açar.Eksojen interlökin-6 uygulaması, obez Wnt5a eksikliği olan farelerde insülin direncini geri kazandırır ve Wnt5a aracılı metabolik disfonksiyondaki bu sitokin için merkezi bir rol önerir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar kanonik olmayan Wnt sinyallemesinin yağ dokusu genişlemesinden bağımsız olarak obezite kaynaklı insülin direncine katkıda bulunduğunu göstermektedir."}
{"_id":"18467982","text":"5'-eksonükleaz Rat1, rRNA öncesi uzay aracı parçalarını bozar ve 5.8S ve 25S rRNA'larının 5' uçlarını işler.UV çapraz bağlama, bilinen işlevleriyle tutarlı olarak pre-rRNA boyunca birden fazla Rat1-bağlayıcı site ortaya çıkardı.Büyük 5.8S 5' uç, iç transkribe edilmiş boşluk 1 (ITS1) aralayıcının A(3) bölme bölgesinden Rat1 sindirimi ile oluşturulur.A(3)'den işleme, Cic1, Erb1, Nop7, Nop12 ve Nop15 dahil olmak üzere, birbirine bağlı rRNA öncesi bağlanma gösteren 'A(3)-küme' proteinlerini gerektirir.Şaşırtıcı bir şekilde, A(3)-küme faktörleri A(3) sitesine yakın bir şekilde çapraz bağlanmadı, ancak olgun ribozomlarda baz eşleştirilmiş olan 5.8S 3'- ve 25S 5'-bölgeleri ve bu rRNA'ları ayıran ITS2 boşluklayıcı etrafında bağlı siteler.Buna karşılık, ITS1'deki endonükleolitik bölünme için gerekli bir protein olan Nop4, ön rRNA'yı 5.8S'nin 5' uçlarına bağlar.ITS2'nin yapısal olarak yeniden şekillendirildiği bildirildi.In vivo kimyasal tarama, bu yeniden düzenleme için potansiyel olarak işleme zamanlamasını düzenleyen A(3)-küme bağlayıcısının gerekli olduğunu gösterir.Nop4 ve A(3) kümesinin, daha sonra ribozomal protein bağlanması ile sürdürülen 5.8S ve 25S rRNA'lar arasında uzun menzilli etkileşimler kurduğunu tahmin ediyoruz."}
{"_id":"18473550","text":"Bifosfonatlar, malign kemik hastalığının tedavisi için yaygın olarak kullanılan ajanlardır.Osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu inhibe ederler ve kanser hücreleri üzerinde doğrudan etkileri olabilir.Bu çalışmada, üçüncü nesil bifosfonat zoledronik asidin (ZOL) antikanser aktivitesinin histon deasetilaz inhibitörü suberoylanilid hidroksamik asit (SAHA) ile kombinasyonla geliştirilip geliştirilemeyeceğini araştırdık.ZOL ve SAHA'nın prostat kanseri hücre çizgilerinde LNCaP ve PC-3 hücre ölümünü indüklemek için işbirliği yaptığını bulduk.Etki, kombinasyon indeksi izobologram analizi ile kanıtlandığı gibi sinerjikti.ZOL ve SAHA, mitokondriyal transmembran potansiyelinin dağılmasını sağlamak, kaspaz-3'ü aktive etmek ve DNA parçalanmasını tetiklemek için sinerjize edildi ve ZOL ve SAHA kombinasyonunun apoptozun başlamasıyla sonuçlandığını gösterdi.ZOL, mevalonat yolunu inhibe ederek, böylece protein prenylasyonunu önleyerek hareket ettiği için, mevalonat yolunun aynı zamanda ZOL ve SAHA'nın işbirlikçi eyleminin hedefi olup olmadığını araştırdık.Geranilgeraniol, ancak farnezol değil, ZOL \/ SAHA kaynaklı hücre ölümünü önemli ölçüde azalttığını, ajanların sinerjik etkisinin geranilgeranilasyonun inhibisyonundan kaynaklandığını gösterdi.Tutarlı olarak, hücre ölümünü indüklemek için SAHA ile sinerjize edilmiş doğrudan bir geranilgeranilasyonun, GGTI-298 inhibitörünün, FTI-277 farnesilasyon inhibitörü hiçbir etkisi yoktu.Buna ek olarak, SAHA mevalonat yolunda proksimal enzimin bir inhibitörü olan mevastatin ile sinerjize oldu.Bu in vitro bulgular, antikanser tedavisi için etkili bir strateji olarak SAHA ve ZOL'u veya mevalonatın diğer inhibitörlerini birleştirme potansiyeline yönelik in vivo araştırması için bir gerekçe sağlar."}
{"_id":"18488986","text":"Melanomla ilişkili antijenlerin (MAA) normal melanositler ve melanomlarla sınırlı olduğu ifadesi, MAA'lar immünoterapi ve melanom aşıları için ideal hedeflerdir.MAA'lar kendinden türetildiği için, bunlara karşı bağışıklık tepkileri timik toleransla sınırlanabilir.Kendi kendine toleransın MAA'lara etkili bağışıklık tepkilerini ne ölçüde önlediği bilinmemektedir.Otoimmün regülatör (AIRE), timik epitel hücrelerinde (TEC'ler) dokuya özgü öz-antijenlerin ekspresyonunu kontrol eder.TEC'lerde ifade edilen antijenlerin seviyesi, oto-reaktif timositlerin kaderini belirler.AIRE'deki eksiklik hem insanlarda (APECED hastaları) hem de farelerde genişlemiş otoreaktif bağışıklık repertuarlarına yol açar.Burada, otoimmün cilt özellikleri ile ilişkili olan APECED hastalarında IgG düzeylerinin melanom hücrelerine arttığını gösteriyoruz.Benzer şekilde, AIRE(-\/-) farelerindeki genişletilmiş T hücre repertuarı, artmış anti-melanom antikorları ve melanom meydan okumasından sonra geliştirilmiş CD4(+) ve MAA'ya özgü CD8(+) T hücre yanıtlarının gösterildiği gibi anti-MAA ve anti-melanom yanıtlarını monte etmelerini sağlar.Gp100'ün timik ekspresyonunun AIRE'nin kontrolü altında olduğunu gösteriyoruz, bu da AIRE(-\/-) farelerinde gp100'e özgü CD8(+) T hücre frekanslarının artmasına yol açıyor.Öte yandan TRP-2 (tirozinazla ilişkili protein), TEC'lerden yoksundur ve dolayısıyla TRP-2'ye özgü CD8(+) T hücreleri hem AIRE(-\/-) hem de AIRE(+) farelerinde bulunmuştur.Bu çalışma, aşılama ve immünoterapi stratejilerine dahil edilmelerinden önce kendi kendine antijenlerin timik ekspresyonunun araştırılmasının önemini vurgulamaktadır."}
{"_id":"18546584","text":"CD4(+) yardımcı T (Th) hücreleri, konak savunması ve otoimmün hastalık arasındaki hassas dengede çok önemli bir rol oynar.Yardımcı T hücrelerinin iki önemli popülasyonu proinflamatuar, interlökin-17 (IL-17) üreten (Th17) hücreler ve anti-inflamatuar çatal kafa kutusu P3-pozitif (FoxP3(+)) T düzenleyici (Treg) hücrelerdir.Burada, all-trans retinoik asit (ATRA) ve retinoik asit reseptör alfanın (RARalpha) diğer agonistlerinin Th17 hücrelerinin oluşumunu inhibe ettiğini ve FoxP3 ekspresyonunu desteklediğini gösteriyoruz.Tersine, retinoik asit sinyallemesinin inhibisyonu, FoxP3'ün dönüşüm büyüme faktörü beta (TGF-beta1) indüksiyonunu kısıtlar.ATRA'nın etkisi, CD4 T hücrelerinde FoxP3'ün indüksiyonu için yeni bir mekanizmayı temsil eden IL-2, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 5 (Stat5) ve Stat3'ün aktivatöründen bağımsız olarak aracılık eder.Önceki çalışmalar, A vitamini türevlerinin otoimmün hastalığın hayvan modellerinde koruyucu olduğunu gösterdiği gibi, mevcut veriler, CD4(+) T-hücresi farklılaşmasının düzenlenmesinde RARalpha için daha önce bilinmeyen bir rol olduğunu ve retinoik asidin anti-enflamatuar etkileri için bir mekanizma sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"18617259","text":"Klinik öncesi varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (vCJD) olgusunu, daha sonra vCJD geliştiren bir donörden kan transfüzyonu aldıktan 5 yıl sonra nörolojik olmayan bir bozukluktan ölen bir hastada rapor ediyoruz.Proteaz dirençli prion proteini (PrP(res)) batı lekesi, parafin gömülü doku lekesi ve dalakta immünohistokimya ile tespit edildi, ancak beyinde değil.Prion proteini için immünohistokimya da servikal lenf düğümünde pozitifti.Hasta, PRNP'nin codon 129'unda heterozigottu ve vCJD enfeksiyonuna duyarlılığın metiyonin homozigot PRNP genotipi ile sınırlı olmadığını düşündürdü.Bu bulgular, gelecekteki tahminler ve Birleşik Krallık'taki vCJD'nin gözetimi için büyük etkilere sahiptir."}
{"_id":"18676539","text":"FANCM, Fanconi anemisi (FA) çekirdek kompleksinin bir bileşenidir ve FANCM'de biallelik mutasyonları olan bir FA hastası (EUFA867) tanımlanmıştır.Şaşırtıcı bir şekilde, EUFA867'nin FANCA'da da biallelik mutasyonlar taşıdığını gördük.EUFA867 lenfoblastlarındaki FANCA kusurunu düzelttikten sonra, \"temiz\" bir FA-M hücre hattı oluşturuldu.Bu hücreler mitomisin C'ye aşırı duyarlıydı, ancak diğer çekirdek kompleks üyelerindeki kusurlu hücrelerin aksine, FANCM(-\/-) hücreleri tek başına FANCD2'yi üretmede uzmandı ve topoizomeraz inhibitörü kamptotesine duyarlıydı, bu özellik sadece FA alt tipi D1 ve N ile paylaşıldı. Ek olarak, FANCM(-\/) hücreleri UV ışığına duyarlıydı.FANCM ve bir C-terminal silme mutantı, FANCM(-\/-) hücrelerinin çapraz bağlantı duyarlılığını kurtarırken, bir FANCM ATPase mutantı kurtarmadı.Her iki mutant da FANCD2 foci oluşumunu yeniden sağladıkları için, FANCM'nin FA çekirdeğine bağlı karmaşık ve -bağımsız bir şekilde çalıştığı sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"18678095","text":"Hızlı aksonal taşıma (FAT), vezikülleri taşıyan moleküler motorları yakıtlandırmak için uzun mesafelerde tutarlı enerji gerektirir.Glikolizin veziküllerin FAT'ı için ATP sağladığını gösteriyoruz.Mitokondriden ATP üretimini inhibe etmek, veziküllerin motilitesini, GAPDH enziminin farmakolojik veya genetik inhibisyonunu etkilememesine rağmen, kültürlü nöronlarda ve Drosophila larvalarında taşımayı azalttı.GAPDH, veziküller üzerinde Huntingtin bağımlı bir mekanizma ile lokalize olur ve aksonlar içinde hızlı hareket eden veziküller üzerinde taşınır.Saflaştırılmış motil veziküller GAPDH enzimatik aktivitesini gösterdi ve ATP üretti.Son olarak, veziküler GAPDH'nin hızlı veziküler ulaşım için yerleşik enerji sağlamak için gerekli ve yeterli olduğunu gösteriyoruz.GAPDH'yi veziküllerden ayırmak taşımayı azaltsa da, GAPDH'yi veziküllere hedeflemek, GAPDH eksikliği olan nöronlarda FAT'ı teşvik etmek için yeterliydi.Bu özel olarak lokalize edilmiş glikolitik makine, aksonlarda uzun mesafeler boyunca veziküllerin işlemsel hareketi için mitokondriden bağımsız sabit enerji sağlayabilir."}
{"_id":"18682109","text":"Tirozin kinaz inhibitörleri, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonları olan küçük hücreli olmayan akciğer kanserleri (NSCLC'ler) için etkili tedavilerdir.Bununla birlikte, nüksetme tipik olarak ortalama 1 yıllık sürekli tedaviden sonra ortaya çıkar.Dirençli kanserlerin bir alt kümesinde NSCLC'den küçük hücreli akciğer kanserine (SCLC) temel bir histolojik dönüşüm gözlenir, ancak bu dönüşümle ilişkili moleküler değişiklikler bilinmemektedir.Dirençli EGFR mutant hastalarından elde edilen tümör örneklerinin ve hücre hatlarının analizi, retinoblastomun (RB) bu SCLC dönüştürülmüş vakaların% 100'ünde kaybolduğunu, ancak nadiren NSCLC olarak kalanlarda kaybolduğunu ortaya koymuştur.Ayrıca, dirençli NSCLC'lere kıyasla dirençli SCLC dönüştürülmüş kanserlerde artmış nöroendokrin belirteç ve azalmış EGFR ekspresyonu ve BCL2 ailesi inhibisyonuna karşı daha fazla duyarlılık gözlenmektedir.Birlikte, bu bulgular dirençli kanserlerin bu alt kümesinin nihayetinde klasik SCLC'nin moleküler ve fenotipik özelliklerinin çoğunu benimsediğini göstermektedir."}
{"_id":"18694784","text":"Maya histon varyantı H2AZ (Htz1) transkripsiyon aktivasyonu, heterokromatinin ektopik yayılmasının önlenmesi ve genom bütünlüğü ile ilgilidir.Genom çapında yerelleştirme analizimiz, Htz1'in geniş çapta, ancak rastgele olmayan bir şekilde, genom boyunca SWR1'e bağlı bir şekilde dağıldığını ortaya koydu.Htz1'in kodlama bölgelerine kıyasla intergenik bölgelerde zenginleştiğini bulduk.Doluluğu transkripsiyon oranları ve farklı büyüme koşulları altında RNA polimeraz II'nin zenginleşmesi ile ters orantılıdır.Bununla birlikte, Htz1 transkripsiyon baskısını genom çapında doğrudan düzenlemiyor gibi görünmektedir; bunun yerine, Htz1'in inaktif durumda bulunması, bir gen alt kümesinin optimal aktivasyonu için gereklidir.Buna ek olarak, Htz1, Htz1'in oldukça zenginleştiği promotörlerde bile nükleozom konumlandırmasından genel olarak sorumlu değildir.Son olarak, biyokimyasal bir yaklaşım kullanarak, Htz1'in nükleozomlara dahil edilmesinin transkripsiyon, Dot1, Set2 ve NuA4 ile ilişkili histon değiştiricilerinin faaliyetlerini engellediğini ve kromatin yeniden şekillendirme kompleksleri tarafından yönlendirilen nükleozom seferberliğini azalttığını gösteriyoruz.Bu kanıt çizgileri toplu olarak Htz1'in düzgün aktivasyon için quiescent promotörleri işaretlemeye hizmet edebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"18758057","text":"Birincil T hücresinin aktivasyonundan önce ve sonra T hücre reseptörü (TCR) \/ CD3 ve CD4 veya CD8 eş reseptörü arasındaki nano-uzaysal ilişkinin doğrudan moleküler görüntülemesi bildirilmemiştir.Yakın zamanda, yakın alan taramalı optik mikroskopi (NSOM) ve bağışıklık etiketli kuantum noktalarının (QD) in vivo klonal genişleme sırasında Ag'a özgü TCR tepkisini görüntülemek için yeni bir uygulama geliştirdik ve şimdi NSOM \/ QD tabanlı nanoteknolojiyi dipol polarizasyon ve çift renkli görüntüleme yoluyla yükselttik.En iyi optik yanal çözünürlükte hücre-membran moleküllerini tarayan bu görüntüleme sistemini kullanarak, CD3, CD4 veya CD8 moleküllerinin, uyarılmamış birincil T hücrelerinin hücre-membranı üzerinde 2-4 QD floresan yoğunluğuna \/ boyutuna eşdeğer tek QD-bağlı moleküller veya nano-kümeler olarak ayrı ayrı dağıldığını ve CD3'ün yaklaşık% 6-10'unun CD4 veya CD8 ile eş-kümelendiğini gösterdik.CD4 veya CD8 T hücrelerinde TCR \/ CD3'ün ligasyonu, CD3 nanoölçekli eş kümelenme veya CD4 veya CD8 eş reseptörleri ile etkileşimin 200-500 nm nano-domain veya> 500 nm mikro-domain oluşturmasına yol açtı.CD3 ve CD4 veya CD3 ve CD8'in bu tür nano-uzamsal bir araya getirilmesi, tamamen MHC katılımı ile sınırlı olmayan ve Lck fosforilasyon tarafından yönlendirilen bir TCR \/ CD3 ligasyonunun içsel bir olayı gibi görünüyordu.Önemli olarak, CD28 eş-stimülasyonu, zardaki nano veya mikro-domainler içindeki CD4 eş-reseptörü ile önemli ölçüde geliştirilmiş TCR \/ CD3 nano ölçekli eş-kümeleme veya etkileşim.Buna karşılık, CD28 eş-stimülasyonu, nano-domainlerde CD8 kümeleme veya CD3-CD8 eş kümelemeyi artırmadı, ancak büyütülmüş nano-domainlerde CD3 kümelemenin moleküler sayısını ve yoğunluğunu artırdı.Bu nano ölçekli bulgular, T-hücre aktivasyonunda CD4 veya CD8 yardımcı reseptörü ile TCR \/ CD3 etkileşimi hakkında yeni bilgiler sağlar."}
{"_id":"18810195","text":"Onkojenik sinyallemenin kanser hücrelerinde glikoliz ve anabolik biyosentezi nasıl koordine ettiği belirsizliğini korumaktadır.Glikolitik enzim fosfogliserat mutaz 1 (PGAM1)'in, substrat 3-fosfogliserat ve ürün 2-fosfogliseratın hücre içi seviyelerini kontrol ederek anabolik biyosentez düzenlediğini bildirdik.Burada Y26 fosforilasyonun aktif bölgeyi bloke eden inhibitör E19 salınımı yoluyla PGAM1 aktivasyonunu arttırdığı, kofaktör 2,3-bisfosfogliserat bağlanma ve H11 fosforilasyonunu dengeleyen yeni bir mekanizmayı rapor ediyoruz.Ayrıca H11-fosforile PGAM1'in kristal yapısını rapor ediyoruz ve fosfo-H11'in substrat 3-fosfogliserat bağlanmasını teşvik ederek en azından kısmen PGAM1'i aktive ettiğini görüyoruz.Dahası, PGAM1'in Y26 fosforilasyonu insan kanser hücrelerinde yaygındır ve 3-fosfogliserat ve 2-fosfogliserat seviyelerinin düzenlenmesine katkıda bulunur, kanser hücresi proliferasyonu ve tümör büyümesini teşvik eder.PGAM1, TP53'ün negatif transkripsiyonel bir hedefi olduğundan ve bu nedenle insan kanserlerinde yaygın olarak yukarı yönlü olduğundan, bu bulgular Y26 fosforilasyonunun, fosfogliserat mutaz 1 yukarı regülasyonunun altında yatan ek bir akut mekanizmayı temsil ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"18816720","text":"Dünya çapında arboviral hastalığın önde gelen nedeni olan dang virüslerinin (DENV) iletiminin, muhtemelen insan konakçısı, virüs, sivrisinek vektörü ve çevre ile ilgili faktörlerin bir kombinasyonu nedeniyle zaman ve mekan boyunca değiştiği bilinmektedir.İletim kalıplarındaki varyasyonun daha iyi anlaşılması, gözetimin yürütülmesi ve hastalık önleme stratejilerinin uygulanması için esastır.DENV iletiminin mekansal ve zamansal olarak odak noktası olduğu hipotezini test etmek için, DENV'nin bulunduğu ve aktif olarak aktarılmadığı Tayland köylerindeki coğrafi ve zamansal özellikleri karşılaştırdık.YÖNTEMLER VE BULUŞLAR Küme araştırmaları, febril indeksli çocukların (pozitif kümeler) olduğu ve (negatif kümeler) olmayan akut dangların iki sezonluk zirve DENV iletimi sırasında yaşadığı evlerin 100 m'sinde yapıldı.İnsan enfeksiyonu ve sivrisinek enfeksiyonu\/yoğunluğu hakkındaki veriler tam olarak (1) DENV iletiminin mekansal ve zamansal boyutlarını tanımlamak, (2) bu faktörleri DENV iletimindeki varyasyonlarla ilişkilendirmek ve (3) gözle görülmeyen ve semptomatik enfeksiyonların yükünü belirlemek için incelenmiştir.12 dengue-pozitif ve 22 dengue-negatif indeks vakasının komşusu olarak kayıtlı 556 köy çocuğu arasında, 27 DENV enfeksiyonunun tümü (kayıtlıların %4.9'u) pozitif kümelerde meydana geldi (p  0.01; atfedilebilir risk [AR] = 100 başına 10.4; 100 başına % 95 güven aralığı 1-19.8).Pozitif kümelerde, kayıtlı kişilerin% 12,4'ü 15-d döneminde enfekte oldu ve DENV enfeksiyonları indeks vakalarının evlerinin yakınında merkezi olarak toplandı.Pozitif kümelerde test edilen 217 çift serolojik numuneden sadece 1'i kümelenme başlangıcından önce meydana gelen son DENV enfeksiyonunu ortaya çıkardığından, küme araştırmasının ardından gözlemlenen DENV iletimini son DENV iletim aktivitesine bağlıyoruz.1.022 kadın yetişkin Ae'den.aegypti toplanan, sekiz (%0,8) dang-enfekte sivrisinek pozitif kümelerde evlerde geldi; kontrol kümeleri veya okullardan hiçbiri.Pozitif ve negatif kümeler arasındaki ayırt edici özellikler, borulu suyun negatif kümelerde (p  0.01) ve daha fazla sayıda Ae'de daha fazla kullanılabilirliğiydi.Pozitif kümelerde kişi başına aegypti pupae (p = 0.04).Öncelikle DENV-4 iletim mevsimleri boyunca, gözle görülmeyenlerin semptomatik enfeksiyonlara oranı, çocuk kaydolanlar arasında yaklaşık 1:1 idi.Çalışma sınırlamaları, her bir kümedeki tüm çocukları ve sivrisinekleri örnekleyemeyi ve çocuklarda kan toplama sıklığına kısıtlamalar verildiğinde, kayıt altındakilerde aralıklı enfeksiyonların virolojik kanıtlarından ziyade serolojik kanıtlara güvenmemizi içeriyordu.Veriler, Tayland'ın hiperendemik kırsal alanı içindeki DENV iletiminin dikkat çekici odak doğasını ortaya koymaktadır.Bu veriler, yerel püskürtmeye neden olan aktif okul tabanlı dengue vaka tespitinin son virüs tanıtımlarını içerebileceğini ve kırsal alanlarda yayılan uzunlamasına virüs riskini azaltabileceğini göstermektedir.Sonuçlarımız, ev sahibi bağışıklık ve davranışsal yönlerin DENV iletim ve önleme stratejilerini nasıl etkileyebileceğini araştırmak için gelecekteki küme çalışmalarını teşvik etmelidir.Küme metodolojisi, diğer zamansal ve mekansal kümelenmiş bulaşıcı hastalıkların araştırılması için yararlı bir araştırma aracı olarak hizmet edebilir."}
{"_id":"18834078","text":"İmmünizasyon, CD8 + T hücrelerinin farklılaşmasıyla sonuçlanır, böylece efektör yetenekleri kazanır ve bir hafıza havuzuna dönüşürler.T hücrelerinin hazırlanması, antijen temsil eden bir hücre (APC) ile oluşan immünolojik sinaps yoluyla gerçekleşir.Farklı zamanlarda sinaptik stabiliteyi bozarak, CD8 + T hücrelerinin farklılaşmasının APC'lerle yapılanların ötesinde hücre etkileşimleri gerektirdiğini gördük.Asal T hücreleri arasındaki etkileşimleri gerektiren kritik bir farklılaşma periyodu belirledik.T-T hücre sinapslarının koruyucu CD8 + T hücre belleğinin üretiminde önemli bir rol oynadığını bulduk.T hücresiT hücre sinapsları, T hücrelerinin interferon- (IFN-) kritik sekresyonunu birbirlerine doğru polarize etmesine izin verdi.Kolektif aktivasyon ve homotipik kümelenme sitokin paylaşımını tetikledi ve T hücresi farklılaşması için düzenleyici uyaranlar olarak hareket etti."}
{"_id":"18841257","text":"Epigenetik kromatin işaretleri, farklılaşmış hücrelerin çevresel ipuçlarına yanıt olarak gen ekspresyon programlarını değiştirme ve farklılaştırma yeteneğini kısıtlar.Polikomb grubu (PcG) proteinleri, transferansiyasyonu, histon H3 lizin 27 trimetilasyonuna (H3K27me3) bağlı bir şekilde susturur ve bastırır.Bununla birlikte, iltihaplı dokulara taşınan makrofajlar farklılaşabilir, ancak inflamasyonun PcG'ye bağlı susturmayı değiştirip değiştirmediği bilinmemektedir.Burada, JmjC-domain proteini Jmjd3'ün bakteriyel ürünlere ve enflamatuar sitokinlere yanıt olarak makrofajlarda ifade edilen bir H3K27me demetilaz olduğunu gösteriyoruz.Jmjd3, PcG hedef genlerini bağlar ve H3K27me3 seviyelerini ve transkripsiyonel aktivitelerini düzenler.Farklılaşmayı ve hücre kimliğini kontrol eden bir histon işaretini silen indüklenebilir bir enzimin keşfi, makrofaj plastisitesinin temeli olabilecek ve kronik inflamasyondaki farklılaşma anormalliklerini açıklayabilecek epigenomun iltihaplanması ve yeniden programlanması arasında bir bağlantı sağlar."}
{"_id":"18852643","text":"İnsanlarda apolipoprotein E (apoE), polimorfik çok fonksiyonlu bir proteindir.1 Altı apoE genotipi ve plazma fenotipini belirleyen kromozom 19'daki apoE lokusunda bir modülatör geninin (seviye, değişkenlik ve duyarlılık geni) üç alel (e2, e3, e4) tarafından kodlanır.Pleiotropik etkileri plazma lipoprotein metabolizması, pıhtılaşma, oksidatif süreçler, makrofaj, glial hücre ve nöronal hücre homeostazı, adrenal fonksiyon, merkezi sinir sistemi fizyolojisi, inflamasyon ve hücre proliferasyonu üzerine uygulanır.2,3 ApoE polimorfizm birçok hastalığa duyarlılığı modüle eder.Bununla birlikte, özellikle nörodejeneratif bozukluklardaki rolü ile ünlüdür4 ve aterosklerotik arter hastalığı.5,6 Daha yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C) ile ilişkili olan e4 alel (fenotipler E4\/4 ve E4\/3) proasterojenik olarak kabul edilirken, e2 alelinin varlığı (E3 \/ 2, E2 \/ 2), düşük LDL-C seviyelerine sahip olabilir.Bununla birlikte, bu basit denklem bir aşırı basitleştirmedir, çünkü bu özellikler birçok çevresel ve genetik etkiye tabidir.ApoE, lipoprotein metabolizmasının modülasyonuna atfedilen genel aterojenik potansiyeli etkilemesi muhtemel olan ters kolesterol taşıma, trombosit agregasyonu ve oksidatif süreçler üzerinde alel ve cinsiyete bağlı etkilere sahiptir.2,3,6 Bağlam bağımlılığına bakılmaksızın, yakın tarihli bir meta-analiz, e4 alelinin varlığını koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörü olarak tam olarak destekler.7 Bir aterosklerozla tam olarak bağlantı kurmak için çeşitli mekanizmalar çağrıştırılmıştır, ancak bir ateroskleroz ile ilişkilendirilmaktadır.Bununla birlikte, LDL klerensini teşvik eden bazı apoE mimetik peptidler şu anda hayvanlarda potansiyel klinik uygulamalar için test edilmektedir.8,9 bkz. sayfa 436 Durum hayvanlarda nispeten daha basittir.Fare modeli, mekanizmaları test etmek için belirgin bir şekilde yararlı olmuştur ..."}
{"_id":"18882947","text":"HMG-kutu faktörü Tcf1, timustaki T-hücresi gelişimi sırasında gereklidir ve Wnt sinyallerine nükleer yanıtı aracılık eder.Tcf1(-\/-) fareleri daha önce karakterize edilmiş ve CD4-CD8- çift negatif (DN) ile CD4+CD8+ çift pozitif geçişinde gelişimsel bloklar göstermiştir.T-hücresi gelişimindeki bloklar nedeniyle, Tcf1(-\/-) fareleri normalde çok küçük bir timusa sahiptir.Beklenmedik bir şekilde, Tcf1(-\/-) farelerinin büyük bir kısmı kendiliğinden 16 wk yaşında bir timik lenfoma \/ lösemi gelişen farelerin% 50'si ile timik lenfoma geliştirir.Bu lenfomalar klonal, yüksek metastatiktir ve paradoksal olarak Wnt muhabir fareleri ile kesiştiğinde yüksek Wnt sinyali gösterir ve Wnt hedef genleri Lef1 ve Axin2'nin yüksek ifadesine sahiptir.Vahşi tip timositlerde, Tcf1, Wnt inhibitör izoformlarının baskınlığı ile Lef1'den daha yüksek ifade edilir.Lef1'in baskılayıcısı olarak Tcf1'in kaybı, yüksek Wnt aktivitesine yol açar ve Notch1 mutasyonlarını aktive ederek şiddetlenen lenfoma gelişiminde başlangıç olayıdır.Bu nedenle, Notch1 ve Tcf1'in kaybı işlevsel olarak onkojenik olaylarla işbirliği yapar.Tcf1 eksikliği, Tcf1 baskılayıcı izoformlarının eksikliği nedeniyle Lef1'in ektopik yukarı regülasyonu ile timik lenfomaların gelişimine yatkındır ve sıklıkla Notch1'deki aktive edici mutasyonlarla işbirliği yapar.Bu nedenle Tcf1, Wnt duyarlı transkripsiyon faktörü olarak yerleşik rolünün yanı sıra T-hücresine özgü bir tümör baskılayıcı geni olarak işlev görür.Böylece, Tcf1, timustaki T-limfosite gelişimi sırasında proliferatif ve baskıcı sinyaller arasında moleküler bir geçiş görevi görür."}
{"_id":"18895793","text":"Kromatin yapısı ve gen ekspresyonu arasındaki ilişki yoğun bir çalışmanın konusudur.Evrensel transkripsiyon aktivatörü Gal4, transkripsiyonu tetiklediği için promotör nükleozomlarını kaldırır, ancak bunu nasıl yaptığı belirsiz kalmıştır.Ters işlem, transkripsiyonun bastırılması, genellikle nükleozomların varlığı ile ilişkilendirilmiştir.Ancak bu etki için nükleozomların gerekli olup olmadığı bilinmemektedir.Yeni bir kantitatif tahlil, herhangi bir yer için, herhangi bir anda bir nükleozom taşıyan popülasyondaki DNA moleküllerinin fraksiyonunu tanımlar.Bu, nükleozom kaldırma ve ıslah etme zaman derslerini, vahşi tip ve mutant hücrelerde, aktivasyon (galaktoz tarafından) ve mayanın GAL genlerinin baskılanması (glukoz tarafından) üzerine takip etmemizi sağlar.Galaktozun etkisiyle inhibitörü Gal80'den kurtulduktan sonra, Gal4'ün hızlı bir şekilde genlere SWI \/ SNF topladığını ve nükleozom \"remodeler\" ın promotör nükleozomları hızla kaldırdığını gösteriyoruz.SWI \/ SNF yokluğunda, Gal4'ün eylemi de nükleozom çıkarılması ve transkripsiyonun aktivasyonu ile sonuçlanır, ancak her iki işlem de önemli ölçüde gecikir.Galaktozda büyüyen hücrelere glikoz eklenmesi transkripsiyonu baskılar.Ancak galaktoz mevcut kalırsa, Gal4 çalışmaya devam eder, SWI \/ SNF'yi işe alır ve baskılanmasına rağmen promotör nükleozomsuz kalır.Galaktoz için bu gereklilik, Gal4'ün kurucu olarak çalıştığı bir mutantta yok edilir.Bu sonuçlar, bir aktivatörün işe alım fonksiyonunun hem gen aktivasyonu hem de baskılama sırasında kromatin yapısını nasıl kontrol edebileceğini göstermektedir.Bu nedenle, hem aktive etme hem de bastırma koşulları altında, aktivatör, promotör nükleozomları ortadan kaldıran bir enzimatik makine işe alabilir.Sonuçlarımız, promotör nükleozom çıkarılmasının sürekli olarak aktivasyona eşlik etmesine rağmen, nükleozomların yeniden düzenlenmesinin baskı için gerekli olmadığını göstermektedir.Aktivatör tarafından işe alınan SWI \/ SNF'nin eylemini gerektiren transkripsiyonun nükleozom çıkarılması ve aktivasyonu için iki yol olduğu bulgusu ve gen aktivasyonunun erken olayları hakkındaki anlayışımızı netleştirmeyen daha yavaş bir yol olduğu ve özellikle SWI \/ SNF'nin GAL gen indüksiyonunda rol oynamadığı daha önceki raporları düzeltir.Kromatin yapısının burada incelendiği gibi baskı için önemsiz olduğunu tespit etmemiz, yani baskı, nükleozomların yaygın olarak tutulan, ancak çok az test edilen nükleozomların baskı için gerekli olduğu fikrini reform-çelişkilere izin verilip verilmediğini verimli bir şekilde belirler.Bu bulgular, nükleozom doluluk tahlilimiz ile mümkün kılındı.İnandığımız tahlil, bu alandaki diğer göze çarpan konuları incelemede yararlı olacaktır."}
{"_id":"18909530","text":"Kök hücrelerin kendi kendine yenilenmesi ve farklılaşması asimetrik bölünme ve diğer hücre tiplerinde miyosin-II (MII) kuvvetleri ve matris mekaniği tarafından modüle edilen polarize motilite süreçlerine bağlıdır.Burada, insan hematopoezinin kütle spektrometrisi ile kalibre edilmiş hücre içi akış sitometrisi, MIIB'nin hematopoetik kök hücrelerde ve progenitörlerde (HSC\/Ps) güçlü bir şekilde polarize olan ve böylece asimetrik bölünme yoluyla farklılaşmış hücrelerde küçülen büyük bir izoform olduğunu ortaya koymaktadır.MIIA, sert, endosteum benzeri matriks üzerinde yetiştirilen hücrelerin sitokin-tetiklenmiş farklılaşması sırasında defosforilasyon ile oluşur ve aktive edilir, ancak yumuşak, ilik benzeri matriks değildir.In vivo, MIIB kan üretimi için gereklidir, MIIA ise sürekli HSC \/ P engraftment için gereklidir.Her iki izoformun blebbistatin ile kültürde geri çevrilebilir inhibisyonu, uzun süreli hematopoietik multilineage reconstituting hücreleri in vivo olarak değerlendirildiği gibi 5 kat veya daha fazla zenginleştirir.Megakaryositler de daha poliploid hale gelir ve 4 kat daha fazla trombosit üretir.MII böylece polarize bölünme ve niş algılamada çok işlevli bir düğümdür."}
{"_id":"18914652","text":"Neoplastik dönüşümde bir dizi onkogenin iyi karakterize edilmiş rollerine rağmen, mikroRNA'lar (miRNA'lar) birkaç insan kanserinde giderek daha fazla yer almaktadır.KSHV gibi çeşitli onkojenik herpesvirüslerde miRNA'ların keşfi, virüs kodlu miRNA'ların onkojenik yeteneklerine katkıda bulunma potansiyelini daha da vurgulamıştır.Bununla birlikte, kanserle ilişkili birkaç genin hedefleri olarak tanımlanmasına rağmen, virüs kodlu miRNA'ların KSHV tarafından indüklenenler gibi neoplastik hastalıklardaki doğrudan in vivo rolünün uygun modellerin yokluğunda gösterilmesi zordur.Bununla birlikte, tavuklardaki hızlı başlangıçlı Marek hastalığının (MD) lenfomalarının mükemmel doğal hastalık modelleri, virüs kodlu miRNA'ların onkojenik potansiyelinin incelenmesine izin verir.MDV'nin onkojenik RB-1B suşunun bulaşıcı BAC klonunun ters genetiğiyle modifiye edilen virüsleri kullanarak, viral genomdan altı miRNA kümesi 1'in silinmesinin virüsün onkojenikliğini ortadan kaldırdığını gösteriyoruz.Bu onkogenisite kaybı, esas olarak hücre miR-155'in ortologu olan miR-M4 kümesindeki tek miRNA'ya bağlı olarak ortaya çıktı, çünkü silinmesi veya tohum bölgesindeki 2 nükleotid mutasyonu lenfomaların indüksiyonunu inhibe etmek için yeterliydi.Bu miR-155 ortoloğun onkogenisitedeki kesin rolü, onkojenik fenotipin miR-M4 veya hücresel homolog gga-miR-155'i ifade eden geri dönüşlü virüsler tarafından kurtarılmasıyla daha da doğrulandı.Bu, doğal bir enfeksiyon modelinde tümörleri indükleyen virüs kodlu miRNA'nın doğrudan in vivo rolünün ilk gösterimidir.Dahası, miRNA'larda silinen virüslerin virülan MDV sorununa karşı etkili aşılar olarak kullanılması, genetik olarak tanımlanmış zayıflatılmış aşılar üretme olasılığını sağlar."}
{"_id":"18924534","text":"Memeli genomu binlerce uzun kodlamayan RNA (incRNA) genini barındırmaktadır.Son çalışmalar, bu lncRNA'ların birkaçının gen ekspresyonunun düzenlenmesine dahil olduğunu göstermiştir.İnkRNA'lar epigenetik gen düzenlemesinden transkripsiyonel kontrole, transkripsiyon sonrası düzenlemeye kadar çeşitli biyolojik süreçlerde çok önemli rol oynarlar.lncRNA'lar çeşitli alt hücre bölmelerinde lokalize edilir ve bunların büyük bir kısmı hücre çekirdeğinde tutulur ve geniş ölçüde nükleer tutulan lncRNA'lar (nrRNA'lar) olarak sınıflandırılabilir.Tanımlanan işlevlere dayanarak, nrRNA'ların üyeleri hiyerarşik alt nükleer organizasyona mimari destek sağlamak ve belirli kromatin bölgelerine kromatin değiştirici faktörlerin işe alınmasını etkilemek de dahil olmak üzere çeşitli roller yürütürler.Bu derlemede, memeli nrRNA'ların yakın zamanda tanımlanmış rollerini, kromatin organizasyonunu, transkripsiyonu, mRNA öncesi işlemeyi, nükleer organizasyonu ve bunların hastalığa karışmasını etkileyerek gen ekspresyonunu kontrol etmede özetleyeceğiz."}
{"_id":"18938992","text":"Viral enfekte hücreler hücre içi viral proteinleri proteolitik olarak bozar ve sonuçta ortaya çıkan peptidleri majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıfı I molekülleri CD8+ sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler) ile birlikte sunar.Bu hücreler normalde CTL aracılı eliminasyona eğilimlidir.Bununla birlikte, birkaç virüs, antijen sunumunun yoluna müdahale eden bağışıklık sistemi tarafından tespit edilmekten kaçınmak için stratejiler geliştirmiştir.Epstein-Barr virüsü (EBV), ağırlıklı olarak geç protein olan BCRF1 gen ürünü vIL-10'u ifade eder, bu da insan interlökin-10'a (hIL-10) benzer.Burada, vIL-10'un antijen sunumuyla ilişkili iki taşıyıcı proteinden (TAP) birinin ekspresyonunu etkilediğini gösteriyoruz.Benzer şekilde, hIL-10 da aynı aktiviteyi gösterdi.LMP2 ve TAP1 genlerinin ekspresyonu ancak TAP2 veya LMP7'nin ekspresyonu etkili bir şekilde indirgenir, bu da iki farklı transkripsiyonlu TAP1 ve LMP2 geni üzerinde spesifik bir IL-10 etkisini gösterir.IL-10 tarafından TAP1'in aşağı düzenlenmesi, peptit antijenlerinin TAP'a özgü peptit taşıyıcı tahlilinde gösterildiği gibi endoplazmatik retikuluma taşınmasını, boş MHC I moleküllerine yüklenmesini ve daha sonra hücre yüzeyine translokasyonunu engeller.Sonuç olarak, IL-10, B lenfositlerinde EBV ile enfekte olmuş hücrelerin sitotoksik T hücreleri tarafından tanınmasını da etkileyebilecek yüzey MHC I moleküllerinin genel olarak azalmasına neden olur."}
{"_id":"18949516","text":"Üreme durması belki de insanların yaşadığı en erken yaşlanma fenotipidir.Benzer şekilde, Caenorhabditis elegans'ın üremesi de yetişkinliğin ortasında sona erer.Somatik yaşlanma hem solucanlarda hem de insanlarda çalışılmış olmasına rağmen, üreme yaşlanmasını düzenleyen mekanizmalar henüz anlaşılamamıştır.Burada, TGF- Sma\/Mab ve İnsülin\/IGF-1 sinyallemesinin C. elegans üreme yaşlanmasını, embriyo bütünlüğü, oosit döllenebilirliği, kromozom ayrışması ayrımı ayrımı, DNA hasar direnci ve oosit ve germline morfolojisi dahil olmak üzere üreme sürecinin birçok yönünü modüle ederek düzenlediğini gösteriyoruz.TGF- aktivitesi üreme süresini ve germline \/ oosit kalitesini kendiliğinden düzenler ve büyümenin düzenlenmesinden geçici ve transkripsiyonel olarak ayrılabilir.Kromozom ayrımı, hücre döngüsü ve DNA hasarı yanıt genleri TGF- mutant oositlerinde yükselti, yaşlı memeli oositlerinde azalma ve oosit kalitesi bakımı için kritik öneme sahiptir.Verilerimiz, C. elegans ve insanların üreme yaşlanması ile azalan oosit kalitesi arasındaki korelasyon ve oosit kalitesini belirleyen mekanizmalar da dahil olmak üzere üreme yaşlanmasının birçok yönünü paylaştığını göstermektedir."}
{"_id":"18953920","text":"Epitelyal-mesenkimal geçiş (EMT), kanser istilası ve metastaz sırasında sıklıkla aktive olan önemli bir gelişim programıdır.Burada, ölümsüzleşmiş insan mammary epitel hücrelerinde (HMLE'ler) bir EMT'nin indüksiyonunun, mezenkimal özelliklerin elde edilmesi ve kök hücre belirteçlerinin ifade edilmesiyle sonuçlandığını bildiriyoruz.Dahası, bu hücrelerin mammary epitel kök hücreleri ile ilişkili bir özellik olan mammosferler oluşturma yeteneğinin arttığını gösteriyoruz.Bundan bağımsız olarak, HMLE kültürlerinden izole edilen kök hücre benzeri hücreler mamosferler oluşturur ve bir EMT geçirmiş olan HMLE'lerinkine benzer belirteçleri ifade eder.Dahası, fare veya insan mammary bezlerinden izole edilmiş kök benzeri hücreler veya mammary karsinomlar EMT belirteçlerini ifade eder.Son olarak, EMT formu mamosferler, yumuşak agar kolonileri ve tümörlerden daha verimli bir şekilde geçen insan mammary epitel hücrelerini dönüştürdü.Bu bulgular, EMT ile epitel kök hücre özelliklerinin kazanılması arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"18956141","text":"Bağırsak epitel hücreleri (IEC'ler) bağırsak bağışıklık homeostazını düzenler ve bozulmuş epitel yanıtları inflamatuvar bağırsak hastalıklarının (IBD) patogenezinde yer alır.Nükleer faktör B (NF-B) temel modülatörün (NEMO) IEC'ye özgü ablasyonu, Paneth hücre apoptozuna ve Ileum'da bozulmuş antimikrobiyal faktör ekspresyonuna, kolonosit apoptozuna ve kolondaki mikrobiyota güdümlü kronik inflamasyona neden oldu.IEC'lerde Kombine Rela, c-Rel ve RelB eksikliği Paneth hücre apoptozuna neden oldu, ancak kolit değil, NEMO'nun NF-B-bağımsız işlevlerle kolon iltihabını önlediğini düşündürdü.Reseptör etkileşen protein kinaz 1 (RIPK1) kinaz aktivitesinin inhibisyonu veya ölüm alanı proteini (FADDD) ve RIPK3 yoluyla Fas ile ilişkili kombine eksikliği epitel hücre ölümü, Paneth hücre kaybı ve epitel NEMO eksikliği olan farelerde kolit gelişimini engelledi.Bu nedenle, NEMO, RIPK1 kinaz aktivitesinin aracılı IEC ölümünü inhibe ederek bağırsak iltihabını önler, bu da RIPK1 inhibitörlerinin NEMO mutasyonu olan hastalarda ve muhtemelen İBD'de kolit tedavisinde etkili olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"19005293","text":"Patojen ilişkili moleküler kalıpların tanınmasıyla indüklenen enflamasyon, sonraki uyarlanabilir tepkileri belirgin bir şekilde etkiler.Uyarlanabilir bağışıklık sisteminin doğuştan gelen inflamatuvar tepkilerin karakterini ve büyüklüğünü de etkileyip etkilemeyeceğini sorduk.Bellek yanıtının, ancak naif olmayan CD4 + T hücrelerinin akciğerde çoklu doğuştan gelen inflamatuar sitokin ve kemokinlerin (IIC'ler) üretimini artırdığını ve influenza enfeksiyonu sırasında bu durumun virüsün erken kontrolüne yol açtığını bulduk.Bellek CD4+ T hücresi - indüklenen IIC'ler ve viral kontrol, kognat antijen tanıma gerektirir ve bellek hücreleri T yardımcı tip 1 (TH1) veya TH17 polarize olduğunda ancak interferon- (IFN-) ve tümör nekroz faktörü- (TNF-) üretiminden bağımsız olduğunda ve korunmuş patojen tanıma yollarının aktivasyonunu gerektirmediğinde en uygun olanıdır.Bu, bellek CD4 + T hücrelerinin patojenlere karşı bağışıklık korumasını artıran erken doğuştan gelen bir yanıtı indüklediği daha önce tanımlanmamış bir mekanizmayı temsil eder."}
{"_id":"19047331","text":"Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde 3q26.2 amplifikasyon, kötü klinik sonuçla ilişkili olgun mikroRNA miR551b-3p'nin ekspresyonunun artmasına yol açar.Önemli olarak, miR551b-3p apoptoza karşı direnç ve in vitro ve in vivo kanser hücrelerinin artan sağkalım ve proliferasyonuna katkıda bulunur.miR551b-3p, STAT3 protein seviyelerini yükseltir ve STAT3, miR551b-3p'nin hücre proliferasyonu üzerindeki etkileri için gereklidir.Beklendiği gibi hedef mRNA seviyelerini azaltmak yerine, miR551b-3p'nin STAT3 promotörünün tamamlayıcı bir dizisini bağladığını, STAT3 transkripsiyonunu etkinleştirmek için RNA polimeraz II ve TWIST1 transkripsiyon faktörünü işe aldığını ve böylece STAT3 ekspresyonunu doğrudan düzenlediğini gösteriyoruz.Ayrıca, anti-miR551b in vitro ve in vivo yumurtalık kanseri hücrelerinde STAT3 ekspresyonunu azalttı ve in vivo yumurtalık kanseri büyümesini azalttı.Birlikte, verilerimiz transkripsiyonel aktivasyonda miR551b-3p için bir rol göstermektedir.Bu nedenle, miR551b-3p yumurtalık kanserinde umut verici bir aday biyobelirteç ve terapötik hedefi temsil eder."}
{"_id":"19058822","text":"Rekombinasyon oranlarının bir genom üzerinde nasıl değiştiğini belgeleyen genetik haritalar, birçok genetik analiz için gerekli bir araçtır.Genetik varyasyon verilerinin istatistiksel analizlerine dayanarak insan genomunun yüksek çözünürlüklü bir genetik haritasını sunuyoruz ve hotspot aktivitesinde rol oynayan motifler ve dizi bağlamları ile birlikte 25.000'den fazla rekombinasyon sıcak noktasını tanımlıyoruz.Rekombinasyon oranlarının büyük (megabaz) ve küçük (kilobaz) ölçekler üzerindeki davranışları arasındaki farklar, büyük ölçekli oranların kısıtlandığı bir çerçevede, sıcak noktaların stokastik özellikler olduğu rekombinasyon için iki aşamalı bir model önermemize yol açar."}
{"_id":"19071857","text":"Ameliyat öncesi psikolojik değerlendirme, bariatrik cerrahi adayları için uluslararası kılavuzlar tarafından önerilmektedir.Bu nedenle bariatrik hastalara bakan servis ekipleri en az bir ruh sağlığı sağlayıcısı (örneğin, bir psikolog veya psikiyatrist) içermelidir.Bu çalışmanın amacı, Fransa Sağlık Bakanlığı tarafından oluşturulan 37 özel obezite merkezinde (CSO) psikoloji ve psikiyatri kaynaklarını ve uygulamalarını değerlendirmekti.Merkezler hakkında genel bilgi toplamak için CSO koordinatörleri e-posta ile iletişime geçti (örneğin, bariatrik operasyonların sayısı).İkinci olarak, her merkezin psikologları ve psikiyatristleri, mesleki uygulamalarını ve bakım yollarının organizasyonunu değerlendiren anonim bir anketi tamamladılar.CSO koordinatörlerinin büyük çoğunluğu (%81, n = 26\/32) anketimize cevap verdi.Bu sonuçlar, mevcut psikoloji\/psikiyatri kaynakları açısından önemli farklılıklar ve eksiklikler göstermektedir.Psikologların (n = 26\/31) ve psikiyatristlerin (n = 10\/10) çoğu, sistematik olarak yeni hastalarla sadece ameliyattan önce (% 56) veya ameliyattan önce ve sonra (% 30); Bununla birlikte, bazı psikologlar ve psikiyatristler (% 14) sistematik olarak tüm hastaları karşılamamaktadır (ameliyattan önce ve \/ veya sonra).Bununla birlikte, tüm profesyoneller psikoloji değerlendirmeleri sağlar ve bunların yaklaşık %75'i psikologların ve psikiyatristlerin uygulamalarıyla ilgili bir benzerliğe işaret eden psikolojik bir takip sunar.Sonuçlarımız, Fransız STK'larında psikolojik\/psikiyatrik değerlendirmelerin yerini vurgulamakta ve bu hizmetlerin birçoğunda ruh sağlığı sağlayıcılarının olmayışını vurgulamaktadır.Ameliyat sonrası psikolojik takip genellikle sağlanmaz.Ameliyat sonrası psikolojik veya psikiyatrik uzun süreli takip için net öneriler oluşturmak uygun olacaktır."}
{"_id":"19099739","text":"Birçok bakterinin patojenitesi, hücresel süreçleri manipüle etmek için ökaryotik hücrelere tip III salgısı yoluyla efektör proteinlerinin enjeksiyonuna bağlıdır.Bitki patojenik Xanthomonas'tan gelen TAL (transkripsiyon aktivatörü benzeri) efektörler, bitki hücre çekirdeğinde transkripsiyon aktivatörleri olarak hareket eden ve tandem tekrarlarının merkezi bir alanı aracılığıyla DNA'ya doğrudan bağlandıkları önemli virülans faktörleridir.Burada, TAL efektörlerinin hedef DNA özgüllüğünün nasıl kodlandığını gösteriyoruz.Her tekrarda iki hiperdeğişken amino asit kalıntısı hedef DNA'da bir baz çifti tanır.TAL efektörlerinin tanıma dizileri tahmin edildi ve deneysel olarak doğrulandı.Modüler protein mimarisi, yeni özelliklerle yapay efektörlerin inşa edilmesini sağladı.Çalışmamız, farklı bir DNA bağlayıcı etki alanının işlevselliğini açıklar ve biyoteknoloji için DNA bağlayıcı etki alanlarının tasarlanmasına izin verir."}
{"_id":"19132741","text":"Çeyrek aylık bir azot herbisit olan Paraquat, insanlar ve hayvanlar için oldukça toksik bir bileşiktir ve son birkaç on yılda birçok akut zehirlenme ve ölüm vakası bildirilmiştir.Paraquat toksisitesinin mekanizmaları şunları içerir: hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi daha toksik reaktif oksijen türlerinin oluşumuna yol açabilecek süperoksit anyonunun üretimi; ve önemli NADPH gerektiren biyokimyasal süreçlerin bozulmasına neden olan paraquat hücre içi indirgenmesi için eşdeğerlerin azaltılmasının ana kaynağı olan hücresel NADPH'nin oksidasyonu.Paraquat zehirlenmesinde başlıca ölüm nedeni, alveolar epitelyuma oksidatif bir hakaret nedeniyle solunum yetmezliğidir.Paraquat zehirlenmesinin yönetimi çoğunlukla destekleyici kalmıştır ve zehirin toksikokinetiklerinin değiştirilmesine yönlendirilmiştir.Şu anda, paraquat için gerçek bir farmakolojik antagonist yoktur ve kandaki veya diğer dokulardaki zehiri bağlayabilecek şelat ajanları yoktur.Paraquat'ın oksidatif stres aracılı mekanizmalar yoluyla toksik etkilerini indüklediği gerçeğini kabul ederek, paraquat zehirlenmesinin yönetimindeki yenilikler antioksidan kullanımına yöneliktir.Bu incelemede, paraquat tarafından üretilen toksik etkilerin iyileştirilmesinde veya tedavisinde antioksidanların durumu sunulmaktadır."}
{"_id":"19140422","text":"CONTEXT Papanicolaou (Pap) smear'ına sahip kadınların insan papillomavirüsü (HPV) DNA testi, atipik skuamöz hücrelerin belirsiz anlamlılığını (ASCUS) gösteren klinik yararlılığa sahiptir.HPV DNA testinin birincil taramada tek başına yararlı olup olmadığı belirlenmelidir.OBJEKTİF Servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) sınıf 3 veya kanser (kriter standardı) tespiti için HPV DNA testinin doğruluğunu belirlemek.Aralık 1997 ile Ekim 2000 arasında Washington Eyaleti'ndeki Planlı Ebeveynlik kliniklerine katılan 4075 kadın, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tabanlı bir yöntem ve sinyal amplifikasyonu (sinyal amplifikasyonu) ile sıvı bazlı RNA-DNA hibridizasyon yakalama yöntemiyle ince tabakalı Pap ve HPV DNA testi kullanılarak eş zamanlı olarak tarandı.Yüksek riskli HPV tipleri için pozitif olan veya ASCUS veya daha yüksek Pap sonuçlarına sahip olan kadınların pozitif tarama testi sonuçları olduğu kabul edildi ve kolposkopi ve biyopsi için sevk edildi.Ek olarak, kolposkopi için negatif tarama testi sonuçlarına sahip kadınların rastgele bir örneği referans alınmıştır.Tarama ve kolposkopi ziyaretlerinden elde edilen bireysel ve kombine ince tabakalı Pap, HPV PCR ve HPV sinyal amplifikasyon testi sonuçlarına dayanarak 7 kolposkopi triyaj stratejisi tanımlandı ve değerlendirildi.7 triyaj stratejisinin her biri için CIN 3 veya daha yüksek dereceli servikal lezyonları tespit etmek için ANA OUTCOME ÖLÇÜ Hassasiyeti ve özgüllüğü.SONUÇLAR CIN 3 veya daha yüksek tahmini prevalansı %3,2 idi.CIN 3 veya daha yüksek olan kadınları tanımlamak için ince tabakalı Pap'ın hassasiyeti (% 95 güven aralığı) PCR tarafından HPV testi için % 88.2 (% 78.9-% 93.8) ve sinyal amplifikasyonu ile % 90.8 (% 83.1-95.8) ile karşılaştırıldığında sadece % 61.3 idi.Spesifiklik farklılıkları da gözlenmiştir: İnce tabakalı Pap için %82,4 (%81.8-83,1), PCR için %78,8 (%77,9-79,7) ve sinyal amplifikasyonu için %72.6 (%69,4-75,0).ASCUS veya daha yüksek olan tüm kadınların kolposkopisi için sevk ile karşılaştırıldığında, ASCUS'lu kadınların sinyal amplifikasyon testi ve pozitif sonuç verenlerin sevki yaklaşık olarak hassas (sırasıyla %61,3 vs %60,3) ve önemli ölçüde daha spesifikti (sırasıyla %82,4 vs %88,9).2 ziyarette tekrarlanan pozitif PCR testleri gerektiren strateji, %84.2 (%75.3-91.0) hassasiyete ve %86.2 spesifikliğe sahipti (%85.1-87.3).Tüm testler daha genç kadınlara karşı daha spesifik ve daha az hassastı (> veya = 30 yıl).HPV için CONCLUSIONS Testi, ince tabakalı Pap taramasından daha yüksek hassasiyete ancak daha düşük özgüllüğe sahiptir.Özellikle tarama aralıklarının uzun veya gelişigüzel olduğu bazı ortamlarda, HPV DNA'sı için tarama, üreme çağındaki kadınların sitoloji tabanlı taramasına makul bir alternatif olabilir."}
{"_id":"19149247","text":"Ubiquitilation, birçok hücresel fonksiyonda yer alan geri dönüşümlü bir protein modifikasyonudur.Son zamanlarda, ubiquitin'i ortadan kaldıran izopeptidazların bir süper familyasının karakterizasyonunda çok fazla ilerleme kaydedildi: deubiquitinases (DUBs; ayrıca deubiquitilating veya deubiquitinating enzimleri olarak da bilinir).Yapı ve işlev bakımından tekdüze olmaktan uzak olan bu enzimler, çok sayıda farklı mekanistik özellik sergilerler.DUB'ların küçük sayısı (100) başlangıçta düşük bir seçicilik derecesi önerebilir; Bununla birlikte, DUB'lar hem aktivitelerini hem de özgüllüklerini modüle eden birden fazla düzenleme katmanına tabidir.Önemli düzenleyici süreçlere geniş kapsamlı katılımı nedeniyle, bu enzimler yeni terapötik hedefler sağlayabilir."}
{"_id":"19165076","text":"Replikasyon proteini A [RPA; replikasyon faktörü A (RFA) ve insan tek iplikçikli DNA bağlayıcı protein olarak da bilinir], ökaryotik DNA metabolizmasında DNA replikasyonu, DNA onarımı ve rekombinasyonu dahil olmak üzere birden fazla işlem için gerekli olan tek iplikçikli bir DNA bağlayıcı proteindir.RPA homologları incelenen tüm ökaryotik organizmalarda tanımlanmıştır ve hepsi yaklaşık 70, 30 ve 14 kDa alt birimlerinden oluşan bol miktarda heterotrimerik proteinlerdir.Bu ailenin üyeleri spesifik olmayan olarak tek iplikçikli DNA'ya bağlanır ve birden fazla proteinin aktiviteleriyle etkileşime girer ve\/veya değiştirir.Hücrelerde, RPA tek iplikçikli DNA'ya bağlandığında RPA DNA'ya bağımlı protein kinaz tarafından fosforile edilir (S fazı sırasında ve DNA hasarından sonra).RPA'nın fosforilasyonu hücredeki DNA metabolizmasının koordinasyonunda rol oynayabilir.RPA gen ifadesinin modüle edilmesinde de rol oynayabilir."}
{"_id":"19185192","text":"Substrat tercihinin yağ asidi oksidasyonundan (FAO) uzak durması, kalp yetmezliğinde glikoz kullanımının artmasına doğru uzun zamandır bir oksijen ayırma mekanizması olarak yorumlanmıştır.Bu nedenle FAO'nun inhibisyonu kalp yetmezliğini tedavi etmek için kabul edilmiş bir yaklaşım olarak gelişmiştir.Bununla birlikte, son veriler, glukoza olan bağımlılığın artmasının, başarısız kalp için yararlı olmaktan ziyade zararlı olabileceğini göstermektedir.Bu gözden geçirme, kalp yetmezliğinde metabolik adaptasyonlara ilişkin yeni anlayışları ele almaktadır.Belirli bir odak, FA metabolik yolunun farklı seviyelerindeki kardiyak FA metabolizmasının modülasyonlarına sahip fare modellerinden elde edilen veriler ve bunların kardiyak fonksiyonu nasıl farklı şekilde etkilediği üzerine yatmaktadır.Bu fare modellerinin iskemik ve iskemik olmayan kalp yetmezliğine maruz kaldığı çalışmalara dayanarak, FA metabolizmasındaki modülasyonların kalp yetmezliğine karşı koruyucu olup olmadığını ve ne zaman olduğunu tartışıyoruz."}
{"_id":"19205326","text":"BACKGROUND Antiresorptif ajanlar osteoporoz tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.Osteoporozlu postmenopozal kadınların 10 yıla kadar alendronat ile tedavi edildiği çok uluslu randomize, çift kör bir çalışmanın sonuçlarını bildiriyoruz.YÖNTEMLER Çalışmanın ilk üç yıllık aşaması, üç günlük alendronat dozunu plasebo ile karşılaştırdı.Orijinal plasebo grubundaki kadınlar 4 ve 5 yıllarında alendronat aldılar ve daha sonra taburcu edildiler.Orijinal aktif tedavi gruplarındaki kadınlar, ilk uzatma sırasında (yıl 4 ve 5) alendronat almaya devam ettiler.İki uzatmada (yıl 6 ve 7 ve 8 ila 10), günlük 5 mg veya 10 mg alendronat alan kadınlar aynı tedaviye devam ettiler.Kesilme grubundaki kadınlar, 2 yıl boyunca günde 20 mg alendronat ve 3, 4 ve 5 yıllarında günde 5 mg alendronat aldı ve bunu beş yıl plasebo izledi.Rastgele grup ödevleri ve körleştirme 10 yıl boyunca sürdürüldü.Çalışmanın dört aşamasına da katılan 247 kadının sonuçlarını rapor ediyoruz.SONUÇLAR 10 yıl boyunca günde 10 mg alendronat ile tedavi, bel omurgasında kemik mineral yoğunluğunda ortalama artışlar (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 12,0 ila 15,5), trokanterde yüzde 10,3 (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 8,1 ila 12,4), femoral boyunda yüzde 5,4 (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 3,5 ila 7,4mur) ve toplam proksimal feksimal olarak yüzde 6,7 artış gösterdi.Alendronatın kesilmesi, kemik yoğunluğu ve kemik yeniden şekillendirilmesinin biyokimyasal belirteçleri ile ölçüldüğü gibi kademeli bir etki kaybına neden oldu.Kırıklar ve boy dahil olmak üzere güvenlik verileri, uzun süreli tedavinin herhangi bir fayda kaybına neden olduğunu önermedi.ALendronatın terapötik etkileri devam etti ve ilaç 10 yıllık bir süre boyunca iyi tolere edildi.Alendronatın kesilmesi, etkilerinin kademeli olarak kaybolmasıyla sonuçlandı."}
{"_id":"19205437","text":"Uncoupling protein 1 (UCP1) kahverengi yağda nonshivering termogenezinde merkezi bir rol oynar; Bununla birlikte, bej yağındaki rolü belirsiz kalır.Burada bej yağında, sarco\/endoplazmik retikulum Ca2+-ATPaz 2b (SERCA2b) ve ryanodin reseptör 2 (RyR2) ile geliştirilmiş ATP-bağımlı Ca2+ bisikletini içeren güçlü bir UCP1-bağımsız termojenik mekanizma bildiriyoruz.SERCA2b inhibisyonu, fonksiyonel bir UCP1 proteininden yoksun bir tür olan domuzlarda olduğu gibi insanlarda ve farelerde de UCP1-bağımsız bej yağ termogenezini bozar.Tersine, 1- ve\/veya 3-adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu veya SERCA2b-RyR2 yolu ile geliştirilmiş Ca2+ bisikleti, bej adipositlerinde UCP1-bağımsız termogenezi uyarır.UCP1'in yokluğunda, bej yağı, glikozu gelişmiş glikoliz, trikarboksilik asit metabolizması ve ATP'ye bağımlı termogenez için piruvat dehidrojenaz aktivitesi yoluyla SERCA2b yolu ile dinamik olarak harcar; bej yağı böylece bir 'glukoz lavabosu' olarak işlev görür ve glikoz toleransını vücut kilo kaybından bağımsız olarak iyileştirir.Çalışmamız, bej yağının Ca2+ bisiklet ile tüm vücut enerjisini homeostazını kontrol ettiği kanonik olmayan bir termojenik mekanizmayı ortaya çıkarmaktadır."}
{"_id":"19278208","text":"Arka plan \/ Objektifler: Preeklampsi riskini azaltmak için Folik asit takviyesi önerilmiştir.Bununla birlikte, az sayıda epidemiyolojik çalışmadan elde edilen sonuçlar sonuçsuz kalmıştır.Folik asit takviyesi ve gebelik öncesi ve gebelik sırasında diyet folat alımının preeklampsi riskini azalttığı hipotezini araştırdık.Subjects\/Methods:Bir doğum kohort çalışması 2010-2012 yılında Lanzhou, Çin'deki Gansu Provincial Maternity & Child Care Hastanesi'nde yapılmıştır.Kronik hipertansiyon veya gestasyonel hipertansiyonu olmayan toplam 10 041 hamile kadın kaydedildi.Bulgular: Kullanıcı olmayanlarla karşılaştırıldığında, folik asit takviyesi kullanıcılarının preeklampsi riski azalmıştır (OR=0.61, %95 CI: 0.430.87).Sadece gebelik sırasında folik asit takviyesi kullanan kadınlar arasında önemli bir doz-kullanım süresi tepkisi gözlenmiştir (P-trend=0.007).Folik asit takviyesi ile ilişkili azaltılmış risk, hafif veya şiddetli preeklampsi ve erken veya geç başlangıçlı preeklampsi için benzerdi, ancak istatistiksel anlamlı ilişki sadece hafif (OR = 0,50,% 95 CI: 0.300.81) ve geç başlangıçlı (OR = 0.60,% 95 CI: 0.420.86) preeklampsi için gözlemlendi.Hamilelik sırasında diyet folat alımı ile ilişkili azaltılmış risk sadece şiddetli preeklampsi (OR = 0,52,% 95 CI: 0.310.87, en düşük ile karşılaştırıldığında diyet folat alımının en yüksek dörtlüsü için) için görülmüştür.Dernekleri doğrulamak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır."}
{"_id":"19308127","text":"BACKGROUND P2Y12 inhibitör anahtarlama, klinik uygulamada, klopidogrel dışında, perkütan koroner girişim (PCI) geçiren akut koroner sendromlu (ACS) hastalarda kullanılmak üzere prasugrel ve ticagrelor kullanılabilirliğinin bir sonucu olarak ortaya çıkmıştır.YÖNTEMLER GReek AntiPlatelet Registry (GRAPE) bağlamında, 1794 ACS'de PCI geçiren hastane içi P2Y12 inhibitörünün prevalansı, öngörü faktörleri ve kısa vadeli sonucunu değerlendirdik.SONUÇLAR Anahtarlama 636 (%35.5) hastada meydana geldi ve bunların klopidogrel şeklinde yeni bir ajana, klopidogrel için yeni bir ajana ve 574 (%90.4) prasugrel ve tikagrelor arasında, 34 (%5.3) ve 27 (%4.3) hastada sırasıyla meydana geldi.PCI özellikli olmayan hastaneye sunum, bivalirudin kullanımı, 75 yaş (ters öngörücü) ve bölgesel eğilimler, yeni bir ajana geçişin tahmin edici faktörleri olarak ortaya çıktı.Hastane içi ve bir aylık takipte, eğilim eşleştirilmiş çift analizi, klopidogrelden yeni bir ajana geçiş ile yeni ajan sürekli yönetimi arasında büyük advers kardiyovasküler (MACE) veya kanama olaylarında hiçbir fark göstermedi.Daha fazla Kanama Akademik Araştırma Konsorsiyumu tipi 1, tip 2 ve herhangi bir tip olay ve daha az MACE, klopidogrelden sadece klopidogrel yönetimine karşı yeni bir ajana geçerken (%23,7,%3,3,% 30,6, %1,2 vs %8,9, %1,2, %12.0, %3,8 ile P  .001, P = 0.03, P  .001 ve P = .03) görülmüştür.PCI geçiren ACS hastalarında çağdaş antiplatelet tedavisi ile gerçek yaşam deneyiminde, hastane içi anahtarlama yaygın klinik uygulamayı temsil eder.Klinik faktörler ve bölgesel uygulama farklılıkları bu stratejinin seçimini etkilerken, yeni bir ajana geçmek daha yüksek kanama riski ile ilişkili olabilir."}
{"_id":"19313533","text":"Metabolik stres algılayıcı enzim AMP-aktive protein kinaz (AMPK), enerji arzı ve talebine yanıt olarak metabolizmanın düzenlenmesinden sorumludur.AMPK'yı aktive eden ilaçlar, tip 2 diyabet de dahil olmak üzere metabolik hastalıkların tedavisinde yararlı olabilir.AMPK'nın kristal yapısını, aktivatör 5-(5-hidroksil-izoksazol-3-il)-furan-2-fosfonik asit (C2) ile kompleks olarak belirledik ve -subunitinde nükleotit bölgelerinden farklı iki C2-bağlayıcı alanı ortaya çıkardı.C2, yukarı kinazlardan bağımsız olarak AMPK 1 içeren kompleksleri etkinleştirmek için A769662 ilacı ile sinerjik olarak hareket eder.Sonuçlarımız, çift ilaç tedavilerinin metabolik hastalıkları tedavi etmek için etkili AMPK hedefleme stratejileri olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"19315511","text":"OBEKTİF Yetişkinlikte menarşe kendi kendine bildirilen yaşın geçerliliğini test etmek ve sosyoekonomik konum, eğitim, jinekolojik olayların deneyimi ve psikolojik semptomların hatırlama doğruluğunu etkileyip etkilemediğini incelemek.DESIGN Prospektif doğum kohort çalışması.İngiltere, İskoçya ve Galler'i belirlemek.Tıbbi Araştırma Konseyi Ulusal Sağlık ve Kalkınma Anketi'nden 1050 kadın, menarşta iki yaş ölçüsü, biri ergenlikte kaydedildi ve diğeri 48 yaşında kendini bildirdi.SONUÇLAR Anlaşmanın sınırlarını, kappa istatistiğini ve Pearson'un korelasyon katsayılarını (r) hesaplayarak, ergenlik döneminde kaydedilenlere kıyasla orta yaşta menarşın kendi kendine bildirilen yaşının geçerliliğinin ılımlı olduğunu tespit ettik (kappa = 0.35, r = 0.66, n = 1050).Geçerlilik, menarştaki yaşı üç gruba ayırarak geliştirildi: erken, normal ve geç (kappa = 0.43).Anlaşma, eğitim seviyesinden etkilendi ve ölü doğum veya düşük yaptı.Bu çalışmada gösterilen geçerlilik düzeyi, orta yaşta kendi kendine bildirilen menarşta yaşın kullanılmasının haklı olup olmadığı konusunda bazı şüpheler uyandırmaktadır.Hata ve yanlılık getirmesi muhtemeldir ve araştırmacılar bu sınırlamaların farkında olmalı ve bu önlemleri dikkatli kullanmalıdır."}
{"_id":"19332616","text":"Koroner ateroskleroz, iskemik kalp hastalığının en sık nedenidir ve üst üste bindirilmiş trombozla plak bozulması, kararsız anjina, miyokard enfarktüsü ve ani ölümlerin akut koroner sendromlarının ana nedenidir.1 2 3 4 5 Bu nedenle, olaysız hayatta kalmak için, hayati soru aterosklerozun neden geliştiği değil, daha ziyade neden, yıllarca süren yetersiz büyümeden sonra, aniden yaşamı tehdit eden trombozla karmaşık hale gelir.Plaketin hacminden ziyade bileşimi ve kırılganlığı veya üretilen stenozun ardışık şiddeti, trombus aracılı akut koroner sendromların gelişimi için tromboza bağlı bir trombosit infertilitesi olan tromboza bağlı bir trombosit infertilitesi olan bir trombosit infertilitesi olan trombosit infertilitesi olan trombosit infertilitesi olan bir trombosit infertilitesi olan 16 infertilitesiye bağlı bir trombosit infertilitesiyöz infertilitesiyasyonu, trombosit infertilitesiyöz bir trombosit infertilitesiyöz bir infertisiyöz inferiyöz bir inferiyöz inferiyöz inferiyöz inferiyöz inferiyöz infertiyozisiyozisiyozisiyozisiyozis olan bir tromboz infertisiyöz inferiyöz bir inferiyöz inferiyöz bir inferiyöz inferiyöz bir inferiyozisiyöz bir inferiyozisiyozis olan tromboz inferiyöz inferiyöz bir inferiyöz bir inferiyöz bir inferiyozisiyel inferiyöz inferiyöz inferiyel inferiyöz bir inferiyöz inferiyöz inferiyel inferiyöz bir inferiyozisiyozisiyöz bir inferiyöz inferiyozisiyöz bir inferiyöz inferiyozisiyozisiyel inferiyöz inferiyöz bir inferiyozisiyöz bir inferiyöz bir inferiyozisiyöz bir inferiyöz inferiyozisiyozisiyozisiyöz inferiyöz inferiyozisiyozisiyozisiyozisiyozisiyöz inferiyozisiyozisiyozisiyöz inferiyöz inferiyöz inferiyel inferiyel inferiyel inferiyel inferiyel inferiyozis inferiyozis inferiyel inferiyel inferiyel inferi### Olgun Plaklar: Ateroz ve Skleroz Ateroskleroz Adından da anlaşılacağı gibi, olgun ..."}
{"_id":"19358586","text":"Myc oncogene, tüm meme ve yumurtalık kanserlerinin neredeyse yarısında aşırı eksprese edilir, ancak myc'ye karşı terapötik müdahale girişimlerinin zorlayıcı olduğu kanıtlanmıştır.Myc, hücre döngüsü de dahil olmak üzere birden fazla biyolojik süreci düzenler ve bu nedenle hücre proliferasyonu ve tümör ilerlemesi ile ilişkilidir.Yüksek mik, düşük p27 ve yüksek fosfo-Rb'nin protein imzasını, meme ve yumurtalık kanserlerinde zayıf hasta hayatta kalmasıyla anlamlı bir şekilde ilişkilendirdik.Bir miRNA kütüphanesinin birden fazla hücre hattında fonksiyonel proteomikler tarafından taranması ve hasta tümörlerinden gelen verilerin entegrasyonu, p27 \/ mic \/ fosfo-Rb protein imzasını tersine çevirebilen potansiyel tümör baskılayıcıları olarak beş mikroRNA'dan (miR-124, miR-365, miR-34b *, miR-18a ve miR-506) oluşan bir panel ortaya çıkardı.Mekanistik çalışmalar, miR-124'ün bir RNA-aktivasyon fonksiyonunu ortaya çıkardı ve p27 protein seviyelerinin, p27 promotör bölgesine bağlanarak ve transkripsiyonu indükleyerek doğrudan indüklenmesine neden oldu ve ardından G1 tutuklanmasına yol açtı.Ek olarak, bir ksenograft modeli kullanan vivo çalışmalarında, miR-124'ün nanopartikül aracılı doğumunun tümör büyümesini azaltabileceğini ve hücreleri etoposide duyarlı hale getirebileceğini gösterdi, miRNA'ların mik'in tümör büyümesi üzerindeki fonksiyonel etkisini hedeflemek için terapötik olarak klinik bir uygulamasını önerdi."}
{"_id":"19384430","text":"Süper-geliştiriciler (SE'ler), hücre kimliğini tanımlayan genlerin ekspresyonunu yönlendiren çoklu soyuna özgü transkripsiyon faktörleri ile birlikte çalışan büyük transkripsiyon arttırıcı kümeleridir.Embriyonik kök hücrelerde (ESC'ler), SE'ler Oct4, Sox2 ve Nanog çekirdek pluripotans faktörleri için oldukça zenginleştirilmiştir.Bu çalışmada, SE aktivitesinin moleküler kontrol mekanizmasını pluripotency ve yeniden programlamada incelemeyi amaçladık.Sox2'yi çevreleyen bir protein etkileşim ağından başlayarak, Tex10'u ESC kendini yenileme, erken embriyo gelişimi ve yeniden programlamada işlevsel olarak önemli bir rol oynayan önemli bir pluripotent faktör olarak belirledik.Tex10, SE'lerde Sox2'ye bağlı bir şekilde zenginleştirilir ve SE'lerde histon asetilasyonunu ve DNA demetilasyonunu koordine eder.Tex10 aktivitesi, insan hücrelerinde pluripotentlik ve yeniden programlama için de önemlidir.Bu nedenle çalışmamız Tex10'u pluripotency ağının temel bir bileşeni olarak vurgular ve hücre kaderi tayini için SE aktivitesinin epigenetik kontrolündeki rolüne ışık tutar."}
{"_id":"19427410","text":"Enflamasyon, obezitede adipoz dokusunda meydana gelir.Yakın zamanda tanımlanmış bir IL-1 gen ailesi üyesi olan IL-33'ün ve ilişkili reseptörlerinin insan adipositlerinde ifade edilip edilmediğini inceledik.IL-33, IL-1RL1 ve IL-1RAP gen ekspresyonu insan visseral beyaz yağda, preadipositlerde ve adipositlerde (SGBS hücreleri) gözlenmiştir.24 saat boyunca TNFalpha ile tedavi, preadipositlerde ve adipositlerde IL-33 mRNA seviyesinde 6 kat artışa neden oldu.Adipositlerle yapılan zaman-ders çalışmaları, TNFalpha ile IL-33 mRNA'daki artışın 12h'de maksimal (> 55 kat) olduğunu göstermiştir.Bu yanıt IL-1beta'dan (tepek mRNA artışı 2 saat; 5.4 kat) ve 1L-18'den (tepek mRNA artışı 6 saat;>1500 kat) belirgin bir şekilde farklıydı.Adipositlerin hipoksiye maruz kalması (% 1 O(2), 24 saat) IL-33 mRNA seviyesini değiştirmedi; Bununla birlikte, preadipositlerde 3 kat artış vardı.İnsan adipositleri ve preadipositler IL-33'ü ifade eder, ancak çeşitli IL-1 aile üyeleri TNFalpha'ya yanıt vermede büyük farklılıklar gösterir."}
{"_id":"19450341","text":"Görüntüleme teknikleri lenfosit aktivasyonu anlayışımızı büyük ölçüde geliştirmiştir.Uzaysal ve zamansal çözünürlükteki teknik gelişmeler ve yeni etiketleme araçları, araştırmacıların aktivasyon sürecini doğrudan gözlemlemelerini sağlamıştır.Sonuç olarak, lenfosit aktivasyonunu incelemek için görüntüleme yaklaşımlarını kullanan araştırmalar genişledi ve bu alanda eşi görülmemiş düzeyde hücresel ve moleküler ayrıntı sağladı.Sonuç olarak, bazı lenfosit aktivasyon modelleri doğrulandı, diğerleri revize edildi ve diğerleri yeni kavramlarla değiştirildi.Bu makalede, tüm hayvanlardan tek moleküllere kadar farklı bağlamlarda lenfosit aktivasyonunu değerlendirmek için kullanılan mevcut görüntüleme tekniklerini gözden geçiriyor ve bu yöntemlerin avantajlarını ve potansiyel sınırlamalarını tartışıyoruz."}
{"_id":"19460822","text":"Maya ve kemirgenler gibi organizmaların besin alımı azaltıldığında (diyet kısıtlaması), normal bir diyetle beslenen organizmalardan daha uzun yaşarlar.Benzer bir etki, besin algılayan yolların etkinliği mutasyonlar veya kimyasal inhibitörler tarafından azaltıldığında görülür.Kemirgenlerde, hem diyet kısıtlaması hem de azalmış besin algılayıcı yol aktivitesi, tümörler ve nörodejenerasyon da dahil olmak üzere yaşa bağlı işlev ve hastalık kaybı insidansını azaltabilir.Diyet kısıtlaması da yaşam süresini arttırır ve rhesus maymunlarında diyabet, kanser ve kardiyovasküler hastalıklara karşı korur ve insanlarda bu yaşa bağlı patolojilere karşı koruyan değişikliklere neden olur.Tümörler ve diyabet, büyüme hormonu reseptöründeki mutasyonlara sahip insanlarda da nadirdir ve besin duyusu yollarındaki doğal genetik varyantlar, insan ömrünün artmasıyla ilişkilidir.Besin algılayan yolların diyet kısıtlaması ve azalmış aktivitesi, böylece evrim sırasında korunmuş olan benzer mekanizmalarla yaşlanmayı yavaşlatabilir.Bu bulguları ve yaşa bağlı hastalıkların önlenmesine ve insanlarda sağlıklı yaşlanmanın teşvikine ve olası olumsuz yan etkilerin zorluğuna yönelik potansiyel uygulamalarını tartışıyoruz."}
{"_id":"19489351","text":"Somatik kök hücreler birden fazla yetişkin dokuda tanımlanmıştır.Kendi kendine yenilenmenin simetrik veya asimetrik olarak gerçekleşip gerçekleşmediği, uzun vadeli kök hücre bakımını ve hücre değişimi için gen oluşumunu anlamanın anahtarıdır.Yetişkin fare beyninde, nöral kök hücreler (NSC'ler) (B1 hücreleri) lateral ventriküllerin duvarlarında tutulur (ventriküler-subventriküler bölge [V-SVZ]).B1 hücresinin ömür boyu nörogenez için yetişkinliğe tutunma mekanizması bilinmemektedir.Birden fazla klonal etiketleme tekniği kullanarak, B1 hücrelerinin büyük çoğunluğunun simetrik olarak bölündüğünü gösteriyoruz.%20-30 simetrik olarak kendini yeniler ve nöronlar üretmeden önce birkaç ay boyunca nişte kalabilirken, %70-80'i projen üreten bölünmelerden geçer ve bu da B1 hücrelerinin zamanla tükenmesine neden olur.Bu hücresel mekanizma, neslin neslinden kendi kendine yenilenmeyi ayrıştırır.Sınırlı sayıda simetrik kendini yenileyen ve tüketen simetrik farklılaşma bölünmeleri, yaşam boyunca gözlemlenen nörogenez seviyelerini açıklayabilir."}
{"_id":"19497526","text":"Otoimmün koşullarda yaygın olarak kullanılan Thiopurine tedavisi, hayatı tehdit eden lökopeni ile karmaşık olabilir.Bu lökopeni, TPMT'deki genetik varyasyonla ilişkilidir (tiyopurin S-metiltransferaz kodlaması).Asyalılarda daha düşük TPMT mutasyon sıklığına rağmen, tiyopurin kaynaklı lökopeni insidansı Asyalılarda Avrupa kökenli bireylerden daha yüksektir.Burada, 978 Koreli denekte Crohn hastalığı tiyopürinlerle tedavi edilen Immunochip tabanlı 2 aşamalı bir ilişki çalışması gerçekleştirdik.NUDT15'te (encoding p. Arg139Cys) tiyopurin kaynaklı erken lökopeni (ods oranı (OR) = 35.6; Pcombined = 4.88  1094) ile güçlü bir şekilde ilişkili olan bir nonsenonymous SNP belirledik.Korelilerde, bu varyant sırasıyla %89,4 ve %93,2 hassasiyet ve özgüllük gösterdi, tiyopurin kaynaklı erken lökopeni için (TPMT varyantları için %12.1 ve %97,6 ile karşılaştırıldığında).Nadir olmasına rağmen, bu SNP, Avrupa kökenli inflamatuvar bağırsak hastalığı (OR = 9.50; P = 4.64  104) olan kişilerde tiopurin kaynaklı lökopeni ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi.Bu nedenle, NUDT15, çeşitli popülasyonlarda tiyopurin kaynaklı lökopeni için bir farmakogenetik belirleyicidir."}
{"_id":"19510470","text":"Kanser kök hücrelerinin akut miyeloid lösemi (AML) de dahil olmak üzere çeşitli malignitelerin başlatılması, bakımı ve tekrarlanması için önemli olduğu öne sürülmüştür.Daha önce CD34+CD38 insan primer AML kök hücrelerinin kemik iliğinin endosteal bölgesinde yaşayan nispeten kemoterapiye dirençli olduğunu bildirmiştik.İnsan AML'sinin NOD \/ SCID \/ IL2rnull fare modelini kullanarak, şimdi endosteal bölgedeki AML kök hücrelerinin hücre döngüsü quiescent olduğunu ve bu kök hücrelerin granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ile tedavi edilerek hücre döngüsüne girmesi için indüklenebileceğini gösteriyoruz.Hücre döngüsüne bağımlı kemoterapi ile birlikte, G-CSF tedavisi, apoptoz indüksiyonunu ve in vivodaki insan primer AML kök hücrelerinin eliminasyonunu önemli ölçüde artırır.Kombinasyon tedavisi, sadece kemoterapi ile karşılaştırıldığında lösemi hücrelerinin transplantasyonundan sonra ikincil alıcıların hayatta kalmasının önemli ölçüde artmasına yol açar."}
{"_id":"19511011","text":"Hematopoetik kök hücre transplantasyonu ciddi bir bağışıklık eksikliği ile ilişkilidir.Sonuç olarak, hasta yüksek enfeksiyon riski altındadır.Epitel bariyerleri, monositler, granülositler ve NK hücreleri de dahil olmak üzere doğuştan gelen bağışıklık, transplantasyondan sonraki birkaç hafta içinde iyileşir.Buna karşılık, adaptif bağışıklık çok daha yavaş iyileşir.B- ve T-hücre sayımları transplantasyondan sonraki ilk aylarda normalleşir, ancak özellikle T-hücre bağışıklığı yıllarca bozulmaya devam edebilir.Son on yılda, altta yatan mekanizmaların çoğu tespit edilmiştir.Bu içgörüler iyileşmeyi hızlandırmak için yeni terapiler sağlayabilir."}
{"_id":"19521501","text":"Elektroretinografi (ERG), klinik oftalmolojide yerleşik bir tanı tekniğidir ve retina fonksiyonu hakkında objektif bilgi sağlar.Bu teknik, kalıtsal retinopatilerin hayvan modellerinin genel olarak ERG yanıtlarının bileşimini ve retina dejeneratif patolojilerin retina fonksiyonunu nasıl değiştirdiğini anlamamıza önemli ölçüde katkıda bulunduğu temel araştırmalarda da uygulanmaktadır.Gerçekten de, retinal hastalıklara yol açan insan mutasyonlarını taklit etmek için genetik olarak tasarlanmış olan transgenik farelerin elektrofizyolojik değerlendirmesi, klinik verilerle iyi karşılaştırılabilir.Ayrıca, sınavlardaki sınırlamalar (örn.Ölçüm uzunluğu, ışık yoğunluğu aralığı) insan hastalarına kıyasla fareleri değerlendirirken çok daha az endişe vericidir.Retina tepkilerini düzgün bir şekilde ölçmek ve analiz etmek için, birkaç önemli yönü göz önünde bulundurmak gerekir.Bu makale, bu yönlere odaklanır ve ERG yanıtlarına çubuk ve koni sistemi katkılarını göstermek için normal yabani tip farelerden ve belirli fonksiyonel özelliklere sahip transgenik farelerden elde edilen örnek ERG verilerini gösterir, örneğin Rho-\/- (rod opsin nakavt, koni fonksiyonu sadece) ve Cnga3-\/- (Cone CNG kanalı eksikliği, çubuk fonksiyonu sadece)."}
{"_id":"19529370","text":"İskelet ağrısı, hastanın fonksiyonel durumu ve yaşam kalitesi üzerinde belirgin bir etkiye sahip olsa da, malign olmayan kemik ağrısını tetikleyen periferik sinir liflerinin spesifik popülasyonları hakkında nispeten az şey bilinmektedir.Bu raporda, neonatal erkek Sprague-Dawley sıçanları kapsaisin veya araçla tedavi edildi ve hayvanlar genç yetişkinlerken (15-16 haftalık) femoral kırık üretildi.Kapsaisin tedavisi, ancak araç değil, kalsitonin-gen ilişkili peptit pozitif (CGRP(+)) duyusal sinir liflerinin yoğunluğunda önemli bir (>70%) tükenme ile sonuçlandı, ancak periosteumdaki 200 kDa nörofilament H pozitif (NF200(+) duyusal sinir lifleri.Periosteum, kemiğin eklemli yüzeyi dışındaki herkesin dış yüzeyine sıkıca yapışan ve kırık ağrısının sürmesinde önemli bir rol oynayan ince, hücresel ve fibröz bir dokudur.Kapsaisin ile tedavi edilen hayvanlarda, ancak araçta değil, şiddette% 50'lik bir azalma vardı, ancak zaman seyrinde, kırılmaya bağlı iskelet ağrısı ile ilgili davranışların kendiliğinden fırlama, koruma ve ağırlık taşıma ile ölçüldüğü şekilde herhangi bir değişiklik olmadı.Bu sonuçlar, hem kapsaisine duyarlı (öncelikli olarak CGRP(+) C-fiberleri) hem de kapsaisine duyarsız (öncelikli olarak NF200(+) A-delta lifleri) duyusal sinir liflerinin, iskelet kırığı ağrısının sürmesine katıldığını göstermektedir.İskelet ağrısı, travma kaynaklı kırık, osteoporoz kaynaklı kırık ve diz ve kalça protezi gibi ortopedik cerrahi prosedürlerin ardından fonksiyonel iyileşme için önemli bir engel olabilir.İskelet ağrısının oluşumunu ve bakımını inhibe etmek için hedeflenmesi gereken duyusal sinir liflerinin spesifik popülasyonlarını anlamak, akut ve kronik iskelet ağrısını etkili bir şekilde azaltabilecek daha spesifik mekanizma tabanlı terapilerin geliştirilmesine izin verebilir."}
{"_id":"19532163","text":"Distoni için cerrahi tedaviler 20. yüzyılın başlarından beri mevcuttur, ancak teknolojik ilerlemelerin bir kombinasyonu ve distonideki bazal gangliyonun rolünün daha iyi anlaşılması yoluyla etkinliğinde sıkıntı oranına kadar ilerlemiştir.\"Distonya\" kelimesi, çeşitli koşullardan ortaya çıkabilecek bir istemsiz hareket fenotipini tanımlar.Dystonia vücudun sadece belirli bölgelerini etkileyebilir veya genelleştirilebilir.Distoninin altında yatan etiyolojinin \"birincil\" (yani, genetik veya idiyopatik bir kökenden kaynaklanan) veya \"ikincil\" (yani yapısal, metabolik veya nörodejeneratif bozuklukların bir sonucu olarak oluşan) olup olmadığını belirlemek kritik görünmektedir.İkincil distoniler primer distonilerden çok daha yaygındır.Birincil distoniler pallitotomiye veya globus pallidumun iç bölümünün derin beyin uyarılmasına iyi yanıt verirken, ikincil distoniler kısmen en iyi şekilde yanıt veriyor gibi görünmektedir.Sınırlı tarihi ve güncel veriler, talamusun ikincil distonilerin tedavisi için umut verici bir hedef olabileceğini, ancak daha dikkatli, prospektif, randomize çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.İkili hedeflerin kombinasyonları mevcut DBS teknolojisi ile mümkündür, ancak cerrahi morbidite ve masraf nedeniyle yaygın olarak kullanılmaz.Bu makale, distoninin geçmişten günümüze cerrahi tedavisini gözden geçirir, birincil ve ikincil ve genelleştirilmiş servikal distoniye karşı sonuçları ayırmaya odaklanır."}
{"_id":"19541444","text":"Maternal olarak ifade edilen gen 3 (MEG3), mikroRNA'ların (miRNA'lar) ve küçük nükleolar RNA'ların da barındırıldığı büyük kodlamayan bir RNA'yı temsil eden maternal olarak ifade edilen baskılanmış bir gendir.Döngüsel AMP, p53, murin çift dakika 2 (MDM2) ve büyüme farklılaşma faktörü 15 (GDF15) ile hücre proliferasyon kontrolünde rol oynayabilmektedir.MEG3 ifadesi epigenetik kontrol altındadır ve çeşitli kanser türlerinde anormal CpG metilasyonu gözlenmiştir.Ayrıca, gen kopya numarası kaybı, tümörigenezi ile ilişkili ek mekanizma olarak bildirilmiştir.MEG3 silme, baba tarafından ifade edilen genleri yukarı doğru düzenlerken, diğer yandan, konu hakkında çelişkili veriler olmasına rağmen, anne tarafından ifade edilen genlerin ve tümör baskılayıcı miRNA'ların ekspresyonunu aşağı doğru düzenler.MEG3, kromozom 14q32'de bulunan bir tümör baskılayıcı geni temsil edebilir ve tümörigenezi ile olan ilişkisi her geçen gün artmaktadır."}
{"_id":"19561411","text":"Orai1 ve stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1), bağışıklık hücrelerinde depo ile çalışan Ca(2+) girişini (SOCE) aracılık eder.Bir endoplazmik retikulum (ER) Ca (2+) sensörü olan STIM, depo tükenmesini algılar ve ER-PM bağlantı noktalarında plazma membranı (PM)-resident Orai1 kanallarıyla etkileşime girer.Bununla birlikte, T hücrelerindeki bu bağlantı noktalarının moleküler bileşimi yeterince anlaşılamamıştır.Burada, uyarıcı hücrelerdeki bağlantı proteinlerinin bir üyesi olan junctophilin-4'ün (JP4) T hücrelerinde ifade edildiğini ve Ca(2+) sinyalizasyonunu düzenlemek için ER-PM bağlantı noktalarında lokalize edildiğini gösteriyoruz.JP4'ün susturulması veya genetik manipülasyonu ER Ca (2+) içeriğini ve T hücrelerindeki SOCE'yi, aktif T hücrelerinin (NFAT) ve hücre dışı sinyalle ilişkili kinaz (ERK) sinyal yollarının nükleer faktörünün bozulmuş aktivasyonunu ve aktivasyon belirteçlerinin ve sitokinlerin azalmış ekspresyonunu azalttı.Mekanik olarak JP4, STIM1 ile sitoplazmik etki alanı üzerinden doğrudan etkileşime girdi ve bağlantı noktalarına işe alınmasını kolaylaştırdı.Buna göre, JP4'ün bu sitoplazmik parçasının ifadesi SOCE'yi engelledi.Ayrıca JP4, daha önce bağlantı noktalarına STIM1 işe alımına aracılık ettiği gösterilen bir Ca(2+) duyarlı ER proteini olan junctate ile bir kompleks oluşturdu.Bağlantı noktalarında bulunan junctate-JP4 kompleksinin, ER Ca(2+) homeostazını korumak ve T hücrelerinde SOCE'ye aracılık etmek için STIM1 ile işbirliği içinde etkileşime girmesini öneriyoruz."}
{"_id":"19572798","text":"Polikomb grubu (PcG) proteinleri, gelişimsel genlerin sessiz bir durumda epigenetik bakımı için gereklidir.PcG'nin Polycomb-represif kompleksi 1 (PRC1) sınıfındaki proteinler sineklerden insanlara korunur ve transkripsiyonu engeller.PRC1 mekanizması için bir hipotez, kısmen Drosophila PRC1'in nükleozomal dizileri sıkıştırdığını gösteren elektron mikroskobu deneylerine dayanarak kromatin'i sıkıştırdığıdır.Bu fonksiyonun Drosophila ve fare PRC1 kompleksleri arasında korunduğunu ve temel amino asitlerin aşırı temsil edildiği bir bölge gerektirdiğini gösteriyoruz.Aktif bölge Drosophila'daki Posterior Sex Combs (PSC) alt biriminde bulunurken, beklenmedik bir şekilde farelerde M33 adı verilen bir Polycomb homologu olan farklı bir PRC1 alt biriminde bulunur.PcG proteinlerinin Drosophila ve fareler dışındaki türlerden sıkıştırma kabiliyetini tahmin ederek ve bu proteinlerin birkaçını çözelti tahlilleri ve mikroskopi kullanarak test ederek yüklü bir bölgenin genel önemi için deneysel destek sağlıyoruz.PcG proteinlerinin in vitro olarak kromatin sıkıştırma yeteneğinin yüksek pozitif yük alanlarıyla tahmin edilebileceğini ve çeşitli türlerden gelen PRC1 bileşenlerinin bu yüksek yüklü bölgeyi koruduğunu çıkarıyoruz.Bu, sıkıştırmanın PcG fonksiyonunun önemli bir yönü olduğu hipotezini desteklemektedir."}
{"_id":"19583924","text":"Hematopoietik kök hücrelerin (HSC'lerin) başarılı ex vivo genişlemesi, hastalığın tedavisine ve kök hücre biyolojisinin önemli sorularının anlaşılmasına büyük fayda sağlayacaktır.Burada, mikroarray çalışmaları kullanarak, HSC destekli fare fetal karaciğer CD3+ hücrelerinin özellikle anjiyopoietin benzeri 2 (Angptl2) ve anjiyopoietin benzeri 3 (Angptl3) proteinlerini ifade ettiğini gösteriyoruz.Uzun vadeli HSC'lerin 24 veya 30 kat net genişlemesini, diğer büyüme faktörlerinin doyurucu seviyeleri ile birlikte Angptl2 veya Angptl3 varlığında 10 gün boyunca oldukça zenginleştirilmiş HSC'leri kültürleştirdiğimizde yeniden anayasa analizi ile gözlemledik.Angptl2'nin bobinli bobin alanı, HSC'lerin genişlemesini teşvik edebiliyordu.Ayrıca, anjiyopoietin benzeri 5, anjiyopoietin benzeri 7 ve mikrofibril ile ilişkili glikoprotein 4 de HSC'lerin kültürde genişlemesini destekledi."}
{"_id":"19603353","text":"Hücre dışı etki alanı immünoglobulin süper ailesine ait bir inhibitör reseptör olan B- ve T-lymphocyte attenuator (BTLA) ve eş-stimülatör tümör-nekroz faktör reseptörü olan herpesvirus-giriş aracısı (HVEM) arasındaki etkileşim, bu iki reseptör ailesini doğrudan köprüleyen tek reseptör-ligand etkileşimi olması nedeniyle benzersizdir.Bu etkileşim, iki farklı aileden gelen reseptörlerin nasıl etkileşime girebileceği ve reseptör ligasyonunun bir sonucu olarak ne tür aşağı sinyalleme olayları meydana gelebileceği hakkında birçok soru ortaya çıkardı.Tartıştığımız gibi, son çalışmalar HVEM'in tümör-nekroz faktör ailesinden endojen ligand (LIGHT) ile nişanlanmasının güçlü bir bağışıklık tepkisine neden olduğunu, BTLA ile HVEM etkileşimlerinin ise T-hücre tepkilerini olumsuz düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"19661996","text":"Mevcut tekniklerle, herpesvirüslerin genetik değişikliklerini gerçekleştirmek zordur, çoğunlukla genomlarının büyük boyutu nedeniyle.Bu sorunu çözmek için Escherichia coli'deki herhangi bir gama-herpesvirüsünün F faktörü kaynaklı bir plazmid üzerine klonlanmasına izin veren bir sistem tasarladık.Ölümsüzleştirilmiş B hücre hatları, rekombinant Epstein-Barr virüsü (EBV) ile kolayca kuruldu ve F faktörüne bağlı EBV genomunun vahşi tip EBV'nin tüm özelliklerine sahip olduğunu gösterdi.E. coli'de herhangi bir genetik modifikasyon mümkün olduğu için, bu deneysel yaklaşım tüm EBV fonksiyonlarının genetik analizinin yolunu açar.Dahası, aşı suşlarının tasarlanabilmesi için in vitro olarak zayıflatılmış EBV suşları üretmek artık mümkün.Higromisin direnci ve yeşil floresan protein için genleri E. coli klonlanmış EBV genomuna dahil ettiğimiz için, B lenfositleri dışındaki EBV hedef hücrelerinin hala açık olan sorusu ele alınacaktır."}
{"_id":"19673227","text":"Metastatik meme kanserinde dolaşımdaki tümör hücrelerinin (CTC'ler) hücre arama teknolojisi tarafından saptanmasıyla ilişkili prognostik değer, bu bilginin biyolojik değeri ile ilgili ek sorunları gündeme getirmektedir.CTC'lerin ilaç direnci profilinin kanser hastalarında kemoterapiye yanıt vereceğini tahmin edebileceğini ve bu nedenle hasta seçimi için kullanılabileceğini öne sürdük.Karsinom tanısı konan yüz beş hasta prospektif bir çalışmaya alındı.CTC'ler periferik kandan izole edildi ve antikanser ilaçları direncine dahil olan bir gen panelinin ekspresyonu için olumlu örnekler değerlendirildi.İlaç direnci profili, 24 aylık bir takipte hastalıksız sağkalım (DFS; adjuvan ayarlı hastalar) ve ilerleme süresi (TTP; metastatik hastalar) ile ilişkiliydi.Objektif yanıt korelasyonu ikincil bir son noktaydı.Hastaların yüzde elli biri CTC'ler için pozitif bulunurken, sağlıklı donörlerden alınan tüm kan örnekleri negatifti.İlaç direnci profili DFS ve TTP ile ilişkilidir (p  0.001 her ikisinde de).Testin hassasiyeti: Hastaların %98'inde tedavi yanıtını tahmin edebilme.Testin özgüllüğü: % 100; sağlıklı bir özneden alınan hiçbir örnek, CTC'lerin varlığı için pozitif değildi.Pozitif ve negatif öngörücü değerlerin sırasıyla 96,5 ve %100 olduğu bulunmuştur.Tümör tipi ve hastalık evresinden bağımsız olarak kemoterapiye yanıtın öngörücüsü olan CTC'lerin ilaç direnci profilini belirledik.Bu yaklaşım, kanser hastalarında kemoterapinin bireyselleştirilmesine yönelik ilk adımı temsil edebilir."}
{"_id":"19675911","text":"CONTEXT Kalp yetmezliği salgını henüz tam olarak araştırılmamıştır ve toplum temelli popülasyonlarda insidans, hayatta kalma ve cinsiyete özgü zamansal eğilimler hakkındaki veriler sınırlıdır.OBJEKTİF Kalp yetmezliği insidansının azaldığı ve kalp yetmezliği teşhisinden sonra hayatta kalmanın zamanla geliştiği, ancak laik eğilimlerin cinsiyete göre farklılaştığı hipotezini test etmek.Olimsted County, Minnesota'da yürütülen Rochester Epidemiyoloji Projesi'nin kaynaklarını kullanarak tasarım, setting ve participants Population tabanlı kohort çalışması.Hastalar, 1979 ile 2000 yılları arasında kalp yetmezliği tanısı ile 4537 Olmsted İlçe sakini (%57 kadın; ortalama [SD] yaş, 74 [14] yıl) idi.Framingham kriterleri ve klinik kriterler, kalp yetmezliği teşhisinden sonra kalp yetmezliği ve hayatta kalma insidansı tanısını doğrulamak için kullanılmıştır.SONUÇLAR Kalp yetmezliği insidansı erkeklerde (378\/100 000 kişi; %95 güven aralığı [CI], erkekler için 361-395; 289\/100 000 kişi; %95 CI, kadınlar için 277-300) daha yüksekti ve erkekler veya kadınlar arasında zaman içinde değişmedi.4.2 yıllık ortalama bir takipten sonra (aralık, 0-23.8 yıl), kadınlar arasında 1930 ve erkekler arasında 1417 olmak üzere 3347 ölüm meydana geldi.Kalp yetmezliği teşhisi sonrası hayatta kalma, erkeklerde kadınlara göre daha kötüydü (görece risk, 1.33; %95 CI, 1.24-1.43), ancak zamanla genel olarak düzeldi (beş yıllık yaşa uygun sağkalım, 1979-1984'te %43, 1996-2000, P.001).Bununla birlikte, erkekler ve gençler, kadınlar ve yaşlılar için daha az veya daha az iyileşme ile karşılaştırıldığında daha büyük hayatta kalma kazanımları yaşadılar.Bu topluluk temelli kohortta, kalp yetmezliği insidansı 20 yıl boyunca azalmadı, ancak kalp yetmezliğinin başlangıcından sonra hayatta kalma genel olarak arttı, kadınlar ve yaşlılar arasında daha az iyileşme oldu."}
{"_id":"19683625","text":"Doksisiklin gibi Tetrasiklinlerin memeli tümör hücrelerine karşı sitotoksik aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir, ancak bunların hücre proliferasyonu üzerindeki etkilerinin mekanizması belirsizliğini korumaktadır.MALZEME VE YÖNTEMLER Doksisiklin antitümör etkisi insan pankreas kanseri hücre hattında araştırıldı, PANC-1.Ayrıca, doksisiklin'in güçlü bir proanjiyojenik faktörün, interlökin (IL)-8'in ekspresyonu üzerindeki etkisini araştırdık.SONUÇLAR 20 mikrog\/ml'nin üzerinde, doksisiklin sitotoksik etkilerine, PANC-1 hücrelerinde G(1)-S hücre döngüsü durması ve DNA parçalanması eşlik etti.Doxycycline sürekli olarak p53, p21 ve Fas\/FasL-cascade ile ilgili genlerin transkripsiyonunu etkinleştirirken, Bcl-xL ve Mcl-1'in ekspresyonunu azalttı.Sitotoksik seviyenin altındaki doxycycline (5 mikrog \/ ml) endojen ve paclitaxel kaynaklı IL-8 ekspresyonunu bastırdı.Fare ksenograft modelinde, doksisiklin tedavisinin tümör büyümesini %80 oranında baskıladığı gösterilmiştir.Bu veriler, doksisiklin'in antitümör etkisini proapoptotik genleri aktive ederek, IL-8 ekspresyonunu inhibe ederek ve antiapoptotik genleri bastırarak uyguladığını göstermektedir."}
{"_id":"19708993","text":"Mukolipidoz tip IV, şiddetli nörodejenerasyon, aklorhidria ve kornea opaklığı ve strabismus gibi görme bozuklukları ile karakterize bir otozomal resesif lizozomal depolama bozukluğudur.Hastalık, bir grup 2 geçici reseptör potansiyeli (TRP) ile ilişkili katyon kanalı olan TRPML1'deki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar.Memeliler, TRPML2 ve TRPML3 adlı iki ek TRPML proteinini kodlarlar.Bu proteinlerin çoğalma eğilimine, hücre altı dağılımlarına ve kaçakçılıklarını düzenleyen mekanizmalara ilişkin bilgiler sınırlıdır.Burada, TRPML'lerin homo ve heteromultimerleri oluşturmak için etkileşime girdiğini gösteriyoruz.Dahası, TRPML1 veya TRPML2'nin varlığı özellikle TRPML3'ün mekansal dağılımını etkiler.TRPML1 ve TRPML2 homomulmerleri lizozomal proteinlerdir, oysa TRPML3 homomulmerleri endoplazmik retikulumdadır.Bununla birlikte, TRPML3, TRPML1 veya TRPML2 ile birlikte ifade edildiğinde lizozomlara lokalize olur ve TRPML1 ve TRPML2'nin lizozomal hedeflemesi bozulduğunda karşılaştırılabilir şekilde yanlış lokalize edilir.Tersine, TRPML3, endoplazmik retikulumda TRPML1 veya TRPML2'nin tutulmasına neden olmaz.Bu veriler, TRPML'lerin alt hücre dağılımlarını kontrol eden bir hiyerarşi olduğunu göstermektedir, böylece TRPML1 ve TRPML2, TRPML3'ün lokalizasyonunu dikte eder ve tam tersi değildir."}
{"_id":"19736671","text":"İnsan tümörleri yüksek düzeyde genetik heterojenlik gösterir, ancak subklonların metastatik yayılımının zamanlamasını ve rotasını etkileyen süreçler bilinmemektedir.Burada, genetik olarak heterojen farelerden gelen 103 uyumlu iyi huylu, malign ve metastatik cilt tümörünün tam exome dizilimini kullanarak, çoğu metastazın birincil tümörden eşzamanlı olarak yayıldığını ve metastazın baskın modeli olarak doğrusal evrim yerine paralelliği desteklediğini gösterdik.Birincil karsinomlar ile eşleştirilmiş metastazlar arasındaki paylaşılan mutasyonlar, kanserojen dimetilbenzantrasenin belirgin A-T imzasına sahiptir, ancak paylaşılmayan mutasyonlar öncelikle oksidatif stresle ilişkili bir imza olan G-T'dir.Aynı konak hayvanda metastaz yapan veya yapmayan karsinomların varlığı, metastatik tohumlamayı etkileyen tümör-intrinsik faktörlerin olduğunu göstermektedir.Ayrıca alel spesifik mutasyonlarının belirlenmesinde germline polimorfizmlerin önemini gösteriyoruz ve özellikle Hras veya Kras mutasyonları tarafından kanserojenezin başlatılmasıyla ilgili olan somatik genetik değişiklikleri tanımlıyoruz.İnsan kanserlerinin genetik heterojenliğini taklit eden fare tümörleri, metastazın klonal evrimini anlamamıza yardımcı olabilir ve yeni terapilerin test edilmesi için gerçekçi bir model sağlayabilir."}
{"_id":"19756935","text":"İzole saf insan beta hücreleri bir dizi araştırma amacı için yararlı olacaktır.Bununla birlikte, beta hücreye özgü yüzey antijenlerinin eksikliği büyük bir sorun olmuştur.Karbonhidrat antijeni 19-9 (CA19-9) ekspresyonu ile duktal hücrelerin ilk eliminasyonuna dayanan insan beta hücresi izolasyonu için basit bir yöntem geliştirmeyi amaçladık, ardından polisialik asit-nöral hücre yapışma molekülü (PSA-NCAM) ekspresyonu ile beta hücrelerinin pozitif seçilmesi izledi.CA19-9, NCAM ve PSA-NCAM'ın hücre tipine özgü ekspresyonu yetişkin insan pankreası bölümlerinde ve kültürlenmiş birincil endokrin ve ekzokrin hücrelerde incelenmiştir.Dağınık insan adacık hücreleri, 4 günlük süspansiyon kültüründen sonra, CA19-9 ve PSA-NCAM'a karşı antikorlara bağlanan manyetik mikro boncuklara bağlanarak iki adımda saflaştırıldı.NCAM ifadesi insan pankreasındaki kanallarda ve adacıklarda tespit edildi.Buna karşılık, PSA-NCAM immünoreaktivitesi sadece adacıklarda tespit edildi.Dağınık hücrelerde PSA-NCAM boyaması, işaretleyicinin tüm endokrin hücre tiplerinde ifade edildiğini, ancak kanal hücrelerinde ifade edilmediğini ortaya koydu.Dağınık adacık hücrelerinin PSA-NCAM mikro boncuklarını kullanarak saflaştırılması, kirletici kanal hücrelerini tamamen ortadan kaldırmadı.Bununla birlikte, kanal hücrelerinin CA19-9 mikroboncukları tarafından elimine edilmesi ve ardından PSA-NCAM-pozitif hücrelerin ardışık beş adacık preparatında pozitif sıralanması,% 89 ila% 97'si beta hücreleri olan% 90 ila% 98 saf endokrin hücrelerle sonuçlandı.Ekzokrin acini ve kanallardan yoksun, uygulanabilir insan pankreas beta hücrelerinin saflaştırılması için basit ve tekrarlanabilir bir yöntem tanımlıyoruz."}
{"_id":"19804204","text":"BACKGROUND VE OBJEKTİFLER Kronik böbrek hastalığı (CKD) olan çocuklar bilişsel işlev bozukluğu riski altındadır ve yarısından fazlası hipertansiyona sahiptir.Hipertansiyonun çocuklarda CKD ile ilişkili nörobilişsel eksikliklere potansiyel katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.Amacımız, CKD ve yüksek BP'li (EBP) çocukların, CKD ve normal BP'li çocuklara kıyasla nörobilişsel testlerdeki performansı azaltıp azaltmadığını belirlemekti.DESIGN, SETTING, PARTICIPANTS, & ÖLÇÜMLER Bu, çocuklarda 6-17 yaş arası Kronik Böbrek Hastalığı (CKiD) projesine kayıtlı çocuklarda oskültatuvar BP ve nörokognitif test performansı arasındaki ilişkinin kesitsel bir analiziydi.383 denekten 132'sinde (%34) EBP (sistolik BP ve\/veya diyastolik BP 90(th) persentil vardı.EBP'li denekler, Wechsler Abbreviated Scales of Intelligence (WASI) Performance IQ'da normal BP'lilere göre daha düşük ortalama (SD) puanlara sahipti (normal BP, EBP'ye karşı 96.1 (16.7) ve 92.4 (14.9), P = 0.03) ve WASI Full Scale IQ (97.0 (16.2), 93.4 (16.5), P = 0.04).04.BP indeksi (subject's BP\/95(th) persentil BP), Performance IQ skoru (sistolik, r = -0.13, P = 0.01; diastolik, r = -0.19, P  0.001) ile ters orantılıdır.Çok değişkenli analizde, düşük Performans IQ skoru ve artmış BP arasındaki ilişki, demografik ve hastalıkla ilişkili değişkenleri kontrol ettikten sonra anlamlı kaldı (EBP,  = -3.7, %95 güven aralığı [CI]: -7.3 ila -0.06; sistolik BP endeksi,  = -1.16 ila %95 CI: -2.1, -0.21; diyastolik BP endeksi,  = -1.17, %95 CI: -1.8.5 -0.5.CONCLUSIONS Higher BP, hafif ila orta dereceli CKD'li çocuklarda azalan WASI Performance IQ puanları ile bağımsız olarak ilişkiliydi."}
{"_id":"19822046","text":"BACKGROUND Desenilasyon, RNA fonksiyonunu ve kaderini düzenler.Poly(A)-spesifik ribonükleaz (PARN), mRNA'ları ve kodlamayan RNA'yı işleyen bir defenilazdır.PARN'daki germline mutasyonlarının biyolojik önemi hakkında çok az şey bilinmektedir.YÖNTEMLER Hematolojik ve nörolojik belirtileri olan hastalarda PARN'deki mutasyonları tespit ettik.İnsan iliği hücrelerinde ve zebra balığında yapılan genomik, biyokimyasal ve nakavt deneyleri, PARN'in insan hastalığındaki rolünü netleştirmek için yapılmıştır.SONUÇLAR PARN'da gelişimsel gecikme veya akıl hastalığı olan dört hastada büyük monoallelik silmeler tespit ettik.Özellikle bir hastada ciddi nörolojik fenotip, merkezi hipomiyelinasyon ve kemik iliği yetmezliği vardı.Bu hasta, silinmeyen alel üzerinde ek bir anlamlı mutasyona sahipti ve PARN proteinini ve delenilasyon aktivitesini ciddi şekilde azalttı.Bu hastadan alınan hücreler, spesifik H\/ACA kutusu küçük nükleolar RNA'ların oligoadenilasyonunu bozmuştur.Önemli olarak, PARN eksikliği olan hasta hücreleri kısa telomerler ve bazı diskeratoz kongenita varyantlarında tanımlananlara benzer anormal bir ribozom profili gösterdi.İnsan iliği hücrelerinde ve zebra balığı bozulmuş hematopoiesis'te PARN'i yıkmak, insan hastalığı ile nedensel bir bağlantı için daha fazla kanıt sağlar.PARN'ın büyük monoallelik mutasyonları gelişimsel\/zihinsel hastalığa neden olabilir.Biallelik PARN mutasyonları ciddi kemik iliği yetmezliğine ve merkezi hipomiyelinasyona neden olur."}
{"_id":"19824183","text":"1995 ve 2000 yılları arasında Tanzanya'nın güneyindeki Ifakara'da sıtma epidemiyolojisinde belirgin değişiklikler oldu.Bu değişiklikleri, 5 yaşına kadar çocukları içeren bir dizi toplum ve hastaneye dayalı çalışmadan elde edilen parazitolojik ve klinik veriler kullanarak belgeledik.Toplum temelli kohort çalışmalarında yaşa özgü parazit prevalansında doğru bir kayma ve azalma vardı.Ek çalışma kohortlarında plasebo alan bebeklerde klinik sıtma insidansı, 1995'te 0,8'den 2000'de bebek başına 0,43 bölüme düştü, insidans oranı 0.53'tü (95% güven aralığı: 0,404, 0,70, P0.0001).Aynı zamanda, toplam sıtma kabul sayısında bir artış ve bu kabullerin yaş düzeninde belirgin bir sağ kayma oldu (ortalama yaş 1995'te 1.55 yıl, 2000'de 2.33'e karşı, P0.0001).Bununla birlikte, sıtma ölümlerinin yükü bebeklerde kaldı.Sıtma epidemiyolojisindeki bu dramatik değişikliklerin, şu anda mevcut olan sıtma kontrol araçlarının kullanımından nasıl ortaya çıkmış olabileceğini tartışıyoruz.Hastane tabanlı verilerin yorumlanmasında dikkat gereklidir, çünkü aneminin çoğu pediyatrik ölümlerin meydana geldiği toplumdaki mortalite üzerindeki etkisini hafife alması muhtemeldir.Daha büyük çocukların en çok sıtma ataklarına maruz kaldığı düşük\/orta sıtma iletim ortamlarında bile, bebeklerde etkili sıtma kontrolünü hedeflemek, sıtmanın neden olduğu bebek ölümlerinde önemli azalmalara neden olabilir."}
{"_id":"19854543","text":"ANevrizma büyüklüğü ile epidemiyolojik risk faktörleri arasındaki ilişkiyi bilgisayarlı tomografik (CT) anjiyografi kullanarak büyüme ve kopma ile karakterize etmek.MALZEME VE YÖNTEMLER Bu HIPAA uyumlu, kurumsal inceleme kurulu onaylı çalışmada, bilinen asemptomatik bozulmamış intraserebral anevrizmaları olan hastalar BT anjiyografik muayeneleri ile uzunlamasına takip edildi.Büyüme, ölçüm hatasının üzerinde bir veya daha fazla boyutta bir artış ve ABC\/2 yöntemi kullanılarak en az% 5 hacim olarak tanımlandı.Anevrizma büyümesi ve yırtılması olan epidemiyolojik faktörlerin dernekleri lojistik regresyon analizi kullanılarak analiz edilmiştir.Boyut, hacim ve büyüme için intra- ve interobserver anlaşma katsayıları Pearson korelasyon katsayısı ve araç farkı %95 güven aralıkları, anlaşma istatistik ve McNemar (2) kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR Anevrizma (n = 258) olan hastalar, tanı zamanından itibaren ortalama 2.24 yıllık bir takip süresine sahipti.38 hastada 258 (%18) anevrizmanın 46'sı büyüdü.Spontan yırtık ortalama büyüklükteki 228 (%1.8) intradural anevrizmaların dördünde (6.2 mm) meydana geldi.Hasta yılı başına anevrizma yırtılması riski %2,4 (%95 CI: %0,5, %7,12) büyüme ile %0,2 (%95 CI: %0.006, %1,22) büyüme olmadan olmuştur (P = 0,34).Büyüme anevrizmaları (P  .002) için 12 kat daha yüksek bir yırtılma riski vardı, boyut, hacim ve büyüme için yüksek intra- ve interobserver korelasyon katsayıları vardı.Tütün dumanı (3.806, bir serbestlik derecesi; P  .015,) ve başlangıç boyutu (5.895, iki serbestlik derecesi; P  .051) bağımsız kovaryatlardı ve büyüyen anevrizmaların %78.4'ünü tahmin ediyorlardı.SONUÇ Bu sonuçlar, anevrizmaları mevcut 7 mm tedavi eşiğinden daha küçük olanlar da dahil olmak üzere anevrizma geçiren tüm hastaların görüntüleme takibini desteklemektedir.Anevrizma büyümesi, büyüklüğü ve sigara kullanımı artmış rüptür riski ile ilişkilendirilmiştir."}
{"_id":"19854744","text":"Rekombinant koxsackie virüsü B3 kapsid proteinine yükseltilen bir antiserum kullanarak, VP1, formalin sabit parafin gömülü doku kültürü hücrelerindeki tüm koxsackie B virüslerinin varlığını tespit edebilen bir immünositokimyasal teknik geliştirilmiştir.Bu teknik, akut koksackievirus B miyokarditinden öldüğü düşünülen 21 hastadan otopsi kalp ve pankreas üzerinde test edildi.Kardiyak miyositler, kalbin çalışmaya müsait olduğu 20 vakadan 12'sinde VP1 proteini için pozitifti.İnsülit bu vakaların yedisinde pankreasta mevcuttu ve VP1 içeren yedi adacık endokrin hücresinde bulundu.VP1, ekzokrin pankreasta nadiren bulunmuştur.Kalp ve pankreasta, VP1 içerdiği gösterilen hücreler genellikle nekroz belirtileri gösterdi.Tip 1 (insüline bağımlı) diabetes mellitus'un klinik sunumunda ölen 88 hastadan otopsi pankreasları, VP1'in varlığına dair hiçbir kanıt göstermedi.Diyabetik pankreasta ölüm anında görülen insülin salgılayan B hücrelerinin devam eden yıkımının, bir koksackie B virüsünün doğrudan sitopatik etkisinden kaynaklanması olası değildir.Bununla birlikte, bu çalışma, kusurlu bir enterovirüs tarafından B hücrelerinin kalıcı bir enfeksiyonunun bir otoimmün mekanizma tarafından imha edilmesine neden olabileceği olasılığını dışlamaz."}
{"_id":"19855358","text":"Doğrudan yeniden programlama stratejileri, somatik hücrelerin pluripotent durumdan geçmeden kardiyomiyosit veya kardiyomiyosit benzeri hücrelere hızlı bir şekilde dönüştürülmesini sağlar.Yakın zamanda açıklanan bir protokol çiftleri Yamanaka faktör indüksiyonu pluripotency inhibisyonu ile takip eden BMP4 tedavisi, fare fibroblastlarının kardiyomiyosit benzeri hücreleri dövmek için hızlı bir şekilde yeniden programlanmasını sağlar.Orijinal çalışma, özellikle serum proteinlerini adsorbe etmeyen sert bir malzeme olan Matrigel kaplı doku kültürü polistiren (TCPS) kullanılarak gerçekleştirildi.Protein adsorpsiyona dayanıklı poli (etilen glikol) (PEG) malzemeler, spesifik olarak adsorbe edilmemiş proteinlerin istenmeyen etkileri olmadan yapışma proteinlerinin veya peptidlerin hassas konsantrasyonlarını sunmak için kovalent olarak modifiye edilebilir.Burada, özel olarak tasarlanmış malzemeleri içeren geliştirilmiş bir protokolü tanımlıyoruz.İlk olarak Efe ve ark.Matrigel kaplı TCPS (orijinal malzeme) protokolü, yetişkin fare kuyruğu ucu fare fibroblastları (TTF) ve fare embriyonik fibroblastları (MEF) striated sarkomerik -aktin boyama, spontan kalsiyum geçici ve görünür dayak gösteren kardiyomiyosit benzeri hücrelere yeniden programlanır.Daha sonra, laminin ve RGD bağlayıcı integrinler yoluyla MEF yapışmasını teşvik etmek için poli (etilen glikol) kültür substratları tasarladık.PEG hidrojelleri proliferasyon ve yeniden programlama verimliliğini geliştirdi (patlama numarası ve alanı, gen ekspresyonunu ve akış sitometrisini yenerek kanıtlandı), orijinal olarak tanımlanan substrat olarak sarkomerik -aktin pozitif kardiyomiyosit benzeri hücrelerin sayısını neredeyse iki katına çıkardı.Bu sonuçlar, hücresel yeniden programlamanın özel olarak tasarlanmış malzemeler kullanılarak geliştirilebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"19878070","text":"Güçlü bir bifosfonat olan CONTEXT Risedronate'in kemik ve diğer metabolik kemik hastalıklarının Paget hastalığının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir, ancak bildiğimiz kadarıyla, yerleşik postmenopozal osteoporozun tedavisinde değerlendirilmemiştir.OBEKTİF Osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda vertebral ve diğer kırık riskini azaltmak için günlük tedavinin etkinliğini ve güvenliğini risedronat ile test etmek.DESIGN, SETTING, and Participants Aralık 1993 ve Ocak 1998 tarihleri arasında Kuzey Amerika'daki 110 merkezden 1'inde kayıtlı olan, 85 yaşından küçük 2458 ambulatuvar postmenopozal kadının rastgele, çift kör, plasebo kontrollü çalışması.INTERVENTIONS Denekler, 3 yıl boyunca riseddronate (2.5 veya 5 mg\/d) veya plasebo ile oral tedavi almak için rastgele atandı.Tüm deneklere kalsiyum, 1000 mg\/d verildi.D vitamini (kolekalsiferol, 500 IU\/d'ye kadar) 25-hidroksivitamin D'nin başlangıç seviyeleri düşükse sağlandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Radyografilerin nicel ve yarı nicel değerlendirmeleri ile tespit edilen yeni omurga kırıklarının insidansı; radyografik olarak doğrulanmış omurgasız kırıkların insidansı ve çift x-ışını absorptiometrisi ile belirlenen kemik mineral yoğunluğunda taban çizgisinden değişim.SONUÇLAR Risedronate kolunun 2.5 mg\/d'si 1 yıl sonra kesildi; plasebo ve 5 mg\/d risedronate kollarda, sırasıyla 450 ve 489 denekler, denemenin tüm 3 yılını tamamladı.Plasebo ile karşılaştırıldığında, 5 mg\/d risedronatın tedavisi, yeni omurga kırıklarının kümülatif insidansını 3 yıl içinde %41 (95 güven aralığı [CI], %18-58) azalttı (%11,3 vs %16,3); P=.003).İlk yıldan sonra %65'lik bir kırık azalması (%95 CI, %38-81) gözlendi (%2.4'e karşı %6.4; P.001).3 yıl boyunca omurgasız kırıkların kümülatif insidansı% 39 (95 CI,% 6-61%) (% 5.2 vs% 8.4; P = .02) azalmıştır.Kemik mineral yoğunluğu, bel omurgasındaki plaseboya kıyasla önemli ölçüde arttı (% 5,4'e karşı %1,1), femoral boyun (% 1,6'ya karşı -1,2), femoral trochanter (% 3,3'e -0,7'ye karşı) ve yarıçapın orta şaftı (% 0,2'ye karşı -1,4).Risedronate tedavisi sırasında oluşan kemik histolojik olarak normaldi.Risedronatın gastrointestinal güvenlik de dahil olmak üzere genel güvenlik profili plaseboya benzerdi.Bu veriler, riseddronate tedavisinin yerleşik postmenopozal osteoporozu olan kadınların tedavisinde etkili ve iyi tolere edildiğini göstermektedir."}
{"_id":"19912367","text":"Nişteki yaşa bağlı değişiklikler, somatik kök hücrelerin işlevini bozmak için uzun süredir varsayılmıştır.Burada iskelet kasındaki yaşlı kök hücre nişinin önemli ölçüde azalmış fibronektin (FN) seviyeleri içerdiğini ve bu da kas kök hücrelerinin (MUSC'lerin) işlevi ve bakımı için zararlı sonuçlara yol açtığını gösteriyoruz.Genç yenilenen kaslardan FN kodlayan genin silinmesi, yaşlanan fenotipi çoğaltır ve MuSC sayılarının kaybına yol açar.Hücre dışı bir matris (ECM) kütüphane ekranı ve yol profili kullanarak, FN'yi MuSC'ler için tercih edilen bir yapışma substratı olarak nitelendiriyoruz ve fokal adezyon kinaz ve p38 mitojenle aktive edilmiş protein kinaz yolu aracılığıyla integrin aracılı sinyallemenin, nişe yetersiz bağlanma nedeniyle yaşlı farelerden MuSC'lerde güçlü bir şekilde de-düzenlendiğini gösteriyoruz.Yaşlı nişteki FN seviyelerinin yeniden yapılandırılması, kök hücreleri yeniden harekete geçirir ve gençlik benzeri kas rejenerasyonunu geri kazandırır.Birlikte ele alındığında, daha önce bilinmeyen bir yaşlanma mekanizması olarak niş ECM'de FN'ye kök hücre yapışmasının kaybını tespit ediyoruz."}
{"_id":"19945096","text":"OBJEKTİFLER İngiltere'de birden fazla uzun vadeli koşullara sahip kişilerin birincil bakım deneyimlerini tanımlamak ve açıklamak.TASARIM VE YÖNTEMLER İngilizce 2012 Genel Uygulama Hasta Anketine 906.578 yanıt verenden gelen anket verilerini kullanarak, bir veya daha fazla uzun vadeli durum bildiren 583.143 hasta da dahil olmak üzere uzun süreli koşullara sahip hastaların birincil bakım deneyimlerini anlatıyoruz.Üç bakım alanını (erişim, süreklilik ve iletişim) kapsayan altı öğe ve genel birincil bakım deneyimi üzerine tek bir öğe üzerindeki verileri analiz etmek için karışık efektli lojistik gerilemeler kullandık.Sosyodemografik özellikleri ve rastgele bir etki kullanarak genel uygulama için kontrol ettik ve EuroQoL (EQ-5D) ölçeği kullanılarak ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesinin önemini kontrol ettik ve araştırdık.SONUÇLAR Uzun süreli koşulları olan çoğu hasta, genel uygulamalarında olumlu bir bakım deneyimi rapor eder (sosyaldemografik özellikler ve genel uygulama için ayarlandıktan sonra, yedi soruda olumlu bakım deneyimi bildiren %74,0-93,1 aralığında).Her üç hasta deneyimi alanı için de, artan sayıda komorbid durum, olumlu bir bakım deneyimi bildiren hastaların azalan yüzdesi ile ilişkilidir.Örneğin, uzun vadeli bir durumu olmayan katılımcılarla karşılaştırıldığında, olumlu bir deneyim bildirmek için OR, dört veya daha fazla uzun vadeli koşulu olan katılımcılar için 0,83'tür (95% CI 0,80 ila 0,87).Bununla birlikte, bu ilişki, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (OR (% 95 CI) tek koşulu = 1.23 (1.21 ila 1.26); dört veya daha fazla koşul = 1.31 (1.25 ila 1.37) ile uyum sağladıktan sonra gözlenmez; ağrı, analize dahil edilen beş yaşam kalitesi değişkeni arasında en büyük farkı yaratır.Birden fazla uzun vadeli durumu olan hastalar daha sık birincil bakımda daha kötü deneyimler bildirirler.Bununla birlikte, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi, özellikle de ağrı gibi hasta merkezli önlemler, çoklu uzun vadeli koşullara sahip hastaların neden daha kötü bakım deneyimleri bildirdiğini açıklayan koşulların sayısından daha önemlidir."}
{"_id":"19950357","text":"Auxin temel bir bitki hormonudur ve organlar içindeki lokalizasyonu bitki büyümesinde ve gelişiminde önemli rol oynar.Auxin biyosentezinde kusurlu olan birçok Arabidopsis mutantının analizi, ARABIDOPSIS (TAA) ve YUCCA (YUC) ailelerinin TREPPTOPHAN AMINOTRANSFERASE tarafından katalize edilen indol-3-piruvik asit (IPA) yolunun, indol-3 asetik asit (IAA) ana biyosentetik yolu olduğunu ortaya koydu.Buna karşılık, pirinçte auxin biyosentezinin moleküler mekanizmaları hakkında çok az bilgi bilinmektedir.Bu çalışmada, auxin ile ilişkili bir pirinç mutantı, balık kemiği (fib) tespit ettik.FIB, TAA genlerinin bir ortologunu kodlar ve FIB fonksiyonunun kaybı, büyük lamina eklem açılarına sahip küçük yapraklar, anormal vasküler gelişim, küçük panikler, anormal organ kimliği ve kök gelişimindeki kusurlar gibi pleiotropik anormal fenotiplerle sonuçlanır, iç IAA seviyelerinde bir azalma ile birlikte.Dahası, auxin duyarlılığı ve kutup taşıma aktivitesinin fib mutantında değiştiğini bulduk.Bu sonuçlardan, FIB'nin pirinçte IAA biyosentezinde önemli bir rol oynadığını ve auxin biyosentezi, taşıma ve duyarlılığın yakından ilişkili olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"19957813","text":"Oksidatif fosforilasyon (OXPHOS), insanlarda ATP üretimi için ana yoldur.OXPHOS'taki eksiklikler mitokondriyal veya nükleer genomlardaki mutasyonlardan kaynaklanabilir ve metabolizmanın doğuştan gelen hatalarının en büyük koleksiyonunu oluşturur.Şu anda OXPHOS için gerekli olan insan genleri ve yolların tam bir kataloğundan yoksundur.Burada, OXPHOS için gerekli olan insan genlerini ortaya çıkarmak için ölmekte olan hücreleri aktif olarak seçen, OXPHOS'ta eksik olan insan hücrelerinin glikozda hayatta kaldığı ancak galaktozda öldüğü klasik gözleminden esinlenen genom çapında bir CRISPR \"ölüm ekranı\" tanıtıyoruz.OXPHOS için gerekli olan, bilinen 72 OXPHOS hastalığı da dahil olmak üzere 191 yüksek güven hitini rapor ediyoruz.Ekranımız, mitokondriyal 16S rRNA ve intra-mitokondriyal çeviriyi düzenleyen NGRN, WBSCR16, RPUSD3, RPUSD4, TRUB2 ve FASTKD2'den oluşan fonksiyonel bir modülü ortaya koymaktadır.Çalışmamız OXPHOS için gerekli genlerin zengin bir kataloğunu verir ve daha genel olarak fonksiyonel genomik analiz için ölüm taramasının gücünü gösterir."}
{"_id":"19961177","text":"OBEKTİF Ölüm oranlarındaki karşılaştırmalı ulusal eğilimleri, uygun koşullardan zamanında, uygun tıbbi bakıma kadar ve bu tür bakımlara uygun olmadığı düşünülenlerden araştırmak.DESIGN 1950'lerden 1987'ye kadar doğrudan yaş standartlaştırılmış ölüm eğilimlerinin analizi.Dört doğu Avrupa ülkesi (Macaristan, Çekoslovakya, Polonya, Alman Demokratik Cumhuriyeti) ve iki batı Avrupa (Almanya Federal Cumhuriyeti ve İngiltere ve Galler) ve iki Kuzey Amerika ülkesi (Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada).KONULAR İncelenen dönemde ilgili ülkelerin toplam nüfusları.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Yaş standartlaştırılmış mortalitede zaman içinde oransal değişiklikler.Amenable ve non-amenable nedenlere bağlı ölümler 0-64 yaş grubuyla sınırlıydı.SONUÇLAR Doğu Avrupa ile batı ulusları arasında ölümlere neden olan tüm eğilimlerde bir farklılık, batı ülkelerindeki oranların istikrarlı bir şekilde azaldığı ancak Doğu Avrupa'dakilerin oldukça durağan kaldığı 1970 yılı civarında meydana geldi.0-64 yaş grubunda tıbbi bakım için uygun görülen nedenlerden kaynaklanan mortalite, Doğu Avrupa'da özellikle 1970'ten sonra Batı'ya göre daha az hızlı bir şekilde düştü.Aynı yaş grubunda, doğu Avrupa ülkelerinde 1960'ların sonundan itibaren var olmayan nedenlerden kaynaklanan mortalite, Batı'daki bu tür mortalitedeki önemli düşüşlerle karşılaştırıldığında arttı.ÖLÇÜMLER Ölüme neden olmayan nedenler, 1970'ten itibaren Doğu Avrupa'da ölümlere neden olan tüm eğilimlerdeki iyileşme eksikliğinin başlıca nedeni gibi görünüyor.Doğu Avrupa'da eylem gündemi, doğrudan sağlık hizmetlerinin kalitesi ve verimliliğindeki iyileştirmeleri ihmal etmemekle birlikte, daha sağlıklı bir yaşam tarzına ve çevrenin iyileştirilmesine öncelik vermelidir."}
{"_id":"19970015","text":"Down sendromu (DS), ya da en yaygın kromozomal anormalliklerden biri olan Trizomi 21 (T21) sendromu, kromozom 21'in ekstra çoğaltılmasından kaynaklanır.Nöron gelişimi çalışmalarında, insan hücrelerine dayalı deneysel modellerin temel araştırmalar için en çok istenen ve doğru olduğu kabul edilir.Hastalıklı indüklenmiş pluripotetn sapı (iPS) hücresinin oluşumu, karmaşık nöronal hastalıkların gelişim aşamalarını anlamada kritik bir adımdır.Burada, ikinci trimester amniyotik sıvı (AF) hücrelerinden insan DS iPS hücre hatlarını T21 ile birlikte lentiviral doğum yoluyla Yamanaka faktörlerini ifade ederek ürettik ve daha sonra daha fazla analiz için bunları nöronal progenitör hücrelere (NPC'ler) ayırdık.T21 AF-iPS hücreleri pluripotent belirteçlerin ekspresyonu ve in vitro embriyoid cisimleri ve in vivo teratomlar oluşturarak üç germ katmanına farklılaşma yetenekleri için karakterize edildi.T21 AF-iPS hücreleri, kromozomal karyotiplerin benzersiz kalıplarını korudu: üç çift kromozom 21.Normal AF-iPS hücrelerindeki NPC'lere kıyasla T21 AF-iPS hücrelerinden elde edilen NPC'lerde amiloid öncü protein seviyesi önemli ölçüde artmıştır.T21 AF-iPS-NPC'lerde miR-155 ve miR-802 ekspresyon seviyeleri, MeCP2'nin düşük ekspresyonu varlığında oldukça yüksekti.T21 iPS-NPC'lerin kontrollere kıyasla daha az nöron ürettiğini gözlemledik.T21 iPS-NPC'ler nörogenez sırasında gelişimsel kusurlar gösterirler.Bulgularımız, T21 AF-iPS hücrelerinin DS'nin bozulma nörogenezi ve Alzheimer hastalığının başlangıcını daha da aydınlatmak için iyi bir kaynak olarak hizmet ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"20018321","text":"Sitoplazmik RNA granülleri mRNA metabolizmasında merkezi bir rol oynar, ancak mitokondriyal RNA granüllerinin önemi nispeten keşfedilmemiş kalır.Proteomlarını karakterize ettik ve RNA metabolizmasına adanmış büyük bir protein kutusu içerdiğini gördük.Karakterize edilmemiş dört RNA bağlayıcı protein-iki RNA helikaz, DHX30 ve DDX28 ve Fas-aktive edilmiş serine-treonine kinaz (FASTKD) ailesinin iki proteininin incelenmesi, FASTKD2 ve FASTKD5-hem helikazların hem de FASTKD2'nin mitokondriyal ribozom biogenez için gerekli olduğunu gösterdi.RNA dizilimi (RNA-seq) analizi, DDX28 ve FASTKD2'nin 16S rRNA'yı bağladığını göstermiştir.FASTKD5, tRNA'lar tarafından kuşatılmayan ve bu nedenle kanonik mRNA olgunlaşma yolu tarafından işlenemeyen öncül mRNA'ların olgunlaşması için gereklidir.FASTKD5'i susturmak olgun COX I mRNA'yı neredeyse tespit edilemez hale getirdi, bu da COX I'in sentezini ciddi şekilde azalttı ve karmaşık bir IV montaj kusuru ile sonuçlandı.Bu veriler, mitokondriyal RNA granüllerinin posttranskripsiyonel RNA işleme ve mitokondriyal ribozomların biyogenezi için merkezler olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"20028729","text":"Nükleer reseptörler, gelişimde ve homeostazda birçok biyolojik olarak önemli süreci, gen transkripsiyonunun baskılayıcıları ve aktivatörleri olarak bimodal işlevleri ile düzenler.Nükleer reseptörlerin transkripsiyonel faaliyetlerinin ince ayarlı bir modülasyonu, gen ekspresyonunun son derece spesifik ve çeşitlendirilmiş programlarını belirlemek için çok önemlidir.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, baskı ve aktivasyon fonksiyonları arasında geçiş yapmak için gerekli olan moleküler mekanizmalar, transkripsiyon düzenlemesini aracılık etmek için gerekli olan çoklu kofaktör komplekslerinin kombinatoryal rolleri ve gen ifadesinin belirli profillerini elde etmek için nükleer düzeyde birkaç farklı sinyalleme yolunun nasıl entegre edilebileceğinin merkezi sorusu hakkında bilgiler sağlamıştır."}
{"_id":"20048431","text":"Amaç: Ergenler için Avrupa bilgisayarlı 24 saat diyet geri çağırma yönteminin gelişimini tanımlamak ve bir diyetisyen (araştırma) tarafından yönetimle karşılaştırıldığında öz-yönetim (öz rapor) fizibilitesini araştırmak. Metodlar: İki yüz otuz altı ergen (ortalama yaş 14.6 yıl (s.d.=1.7)) bilgisayar üzerinde 24 saat geri çağırmayı (Genç Ergenler Beslenme Değerlendirmesi) iki kez tamamladı.Spearman'ın korelasyonları 0,86 ile 0,91 arasında değişen tüm besin ve enerji için son derece önemliydi.Katılımcıların 29 gıda grubu için tüketici ve tüketici olmayan olarak kategorize edilmesinde anlaşma yüksekti (kappa istatistikleri 0.73).Yüzde ihmalleri ortalama %3,7 idi; Yüzde ihlalleri: %2,0.Spearman'ın her iki mod arasındaki korelasyonları tüm gıda grupları için, toplam örnek için (0.76) ve sadece tüketiciler için (0.72) yüksekti.Tüketiciyi sadece analiz etmek, tüketilen miktarların ortalama %54'ü tamamen aynıydı; Bununla birlikte, sadece bir grup için 'pis ve makarna' tüketimde önemli bir fark bulundu.Sonuç: YANA-C'nin uyarlanması, çevirisi ve standardizasyonu, ergenlerin diyet alımını geniş bir uluslararası bağlamda değerlendirmeyi mümkün kılmaktadır.Genel olarak, yönetim modları arasında iyi bir anlaşma bulundu, ikincisi, veri toplamak için kaynak miktarının sınırlı olduğu büyük ölçekli anketler için önemli bir potansiyel sunuyor."}
{"_id":"20052986","text":"Sirkadiyen ritimler, 24 saate yakın periyod uzunluğuna sahip fizyoloji, davranış ve metabolizma salınımlarıdır.Birkaç model organizmada ve insanlarda, sirkadiyen saat genleri karakterize edilmiş ve transkripsiyon faktörleri olduğu bulunmuştur.Bu nedenle, araştırmacılar, bisiklet sürmeyi tespit etmek için gen ekspresyonunun küresel düzenlemesini ve algoritmik yaklaşımları karakterize etmek için mikroarrayler kullandılar.Bu makale, büyük veri kümelerinde bisiklet değişkenlerini verimli bir şekilde tanımlamak ve karakterize etmek için tasarlanmış yeni bir algoritma olan JTK_CYCLE'yi sunmaktadır.Bisiklet transkriptlerini tespit etmek için yaygın olarak kullanılan iki yöntem olan COSOPT ve Fisher'ın G testi ile karşılaştırıldığında, JTK_CYCLE ritmik ve ritmik olmayan transkriptleri daha güvenilir ve verimli bir şekilde ayırt eder.JTK_CYCLE'nin aykırılara karşı artan direnci, oldukça daha fazla hassasiyet ve özgüllükle sonuçlanır.Dahası, JTK_CYCLE, bisiklet transkriptlerinin süresini, fazını ve genliğini doğru bir şekilde ölçerek aşağı akış analizlerini kolaylaştırır.Son olarak, JTK_CYCLE, COSOPT'tan birkaç kat daha hızlıdır ve büyük ölçekli veri setleri için idealdir.JTK_CYCLE, nispeten düşük genlik salınımlarına sahip NIH3T3 hücreleri de dahil olmak üzere eski veri kümelerini analiz etmek için kullanıldı.JTK_CYCLE'nin geliştirilmiş gücü, bolluğu açık sirkadiyen düzenleme altında olan yeni bir RNA etkileşimli gen kümesinin tanımlanmasına yol açtı.Bu veriler, JTK_CYCLE'nin genom ölçekli veri kümelerindeki salınımları tanımlamak ve karakterize etmek için ideal bir araç olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"20054396","text":"Hayvan hücrelerinde mikrotübüllerin çoğu sentrozomlarda çekirdeklenir.Mitozun başlangıcında, sentrozomlar, olgunlaşma olarak adlandırılan yapısal bir yeniden yapılanmaya uğrar ve bu da mikrotübül nükleasyon aktivitesinin artmasına yol açar.Centrosome olgunlaşma, Polo-benzeri kinaz 1 (Plk1) dahil olmak üzere birkaç kinaz tarafından düzenlenir.Burada, özellikleri mikrotübül organizasyonunda önemli bir rol oynadığını öne süren Nlp (doninin benzeri protein) olarak adlandırılan bir sentrozomal Plk1 substratı tanımlıyoruz.Nlp gama-tubulin halka kompleksinin iki bileşeni ile etkileşime girer ve mikrotübül nükleasyonunu uyarır.Plk1, Nlp'yi fosforile eder ve hem sentrozom ilişkisini hem de gama-tübulin etkileşimini bozar.Plk1 fosforilasyon bölgelerinden yoksun bir Nlp mutantının aşırı ekspresyonu, mitotik mil oluşumunu ciddi şekilde rahatsız eder.Nlp'nin interfaz sırasında mikrotübül organizasyonunda önemli bir rol oynadığını ve mitozun başlangıcında Plk1'in aktivasyonunun nlp'nin sentrozomdan yer değiştirmesini tetikleyerek, gelişmiş mikrotübül nükleasyon aktivitesine sahip bir mitotik iskelenin kurulmasını sağladığını öne sürüyoruz."}
{"_id":"20127522","text":"AMAÇ: Metastatik meme kanseri (MBC) olan hastalarda 7.5 mL kan başına beş veya daha fazla dolaşımdaki tümör hücresi (CTC) daha düşük ilerlemesiz sağkalım (PFS) öngörür.CTC sonuçlarının görüntüleme sırasında ve öncesinde radyografik hastalık ilerlemesi ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermek için prospektif bir çalışma yürüttük.İlerleyici, radyografik olarak ölçülebilir MBC için yeni bir tedavi rejimi başlatan hastalarda PATIENTS VE YÖNTEMLER Seri CTC düzeyleri elde edildi.Periferik kan, CTC sayımı için başlangıç noktasında ve 3 ila 4 haftalık aralıklarla toplandı.Klinik sonuçlar 9-12 haftalık aralıklarla yapılan radyografik çalışmalara dayanıyordu.SONUÇLAR Altmış sekiz hasta CTC görüntüleme korelasyonları için, 74 hasta ise PFS analizi için değerlendirilebilir durumdaydı.Median takip süresi 13,3 aydı.Kemoterapi veya endokrin tedavisi alan hastalarda CTC düzeyleri ile radyografik hastalık ilerlemesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon gösterilmiştir.Bu korelasyon, görüntüleme sırasında elde edilen CTC sonuçlarına (ods oranı [OR], 6.3), görüntülemeden 3 ila 5 hafta önce (OR, 3.1) ve görüntülemeden 7 ila 9 hafta önce (OR, 4.9) uygulandı.Terapi türüne göre tabakalandırılmış analizlerden elde edilen sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır.Beş veya daha fazla CTC'si olan hastalar için 3 ila 5 hafta ve tedavinin başlamasından 7 ila 9 hafta sonra daha kısa PFS gözlendi.MBC için kemoterapi veya endokrin tedavisi alan hastalarda CTC sonuçları ile radyografik hastalık ilerlemesi arasında güçlü bir korelasyonun ilk kanıtını sağladığımızı biliyoruz.Bu bulgular, MBC'deki hastalık durumunu izlemenin standart yöntemlerine ek olarak CTC numaralandırmasının rolünü desteklemektedir."}
{"_id":"20155713","text":"Periferik antijenlerin timustaki ekspresyonu T hücre toleransı ve otoimmünite ile ilişkilendirilmiştir.Burada medüller timik epitel hücreleri, dokuya özgü çeşitli antijenleri ifade eden benzersiz bir hücre tipi olarak tanımladık.Bu promiscuous gen ifadesinin medüller epitel hücrelerinin hücre-özerk bir özelliği olduğunu ve timik T hücre çıkışının tüm döneminde korunduğunu bulduk.Aksi takdirde geçici veya mekansal olarak bağışıklık sisteminden tenha olacak kendi kendine antijenlere tolerans indüksiyonunu kolaylaştırabilir.Bununla birlikte, promiscuously ifade öz-antijenler dizisi seçilmek yerine rastgele ortaya çıktı ve tenha öz-antijenlerle sınırlı değildi."}
{"_id":"20179918","text":"Transkripsiyon 3 (STAT3) ve SALL4'ün hem sinyal dönüştürücüsü hem de aktivatörü, embriyonik kök hücrelerin pluripotent ve kendi kendini yenileyen durumunun korunmasında önemlidir.Gizli bir transkripsiyon faktörü olan STAT3'ün SALL4'ün gen ekspresyonunu düzenleyebileceğini varsaymıştık.Bu hipotezi desteklemek için, SALL4 gen promotörünün DNA dizi analizi, dört putatif STAT3 bağlayıcı alanı ortaya çıkardı.SALL4-luciferaz muhabir gen tahlili kullanarak, STAT3 aktivitesinin modülasyonunun luciferaz aktivitesini önemli ölçüde düzenlediğini bulduk.Kromatin immunopepitasyonu ile, STAT3'e en yüksek afiniteyi gösteren SALL4 promotörünün segmenti -366'dan -163'e kadar lokalize edildi ve burada -199'dan başlayan tek bir putatif STAT3 bağlanma alanı vardı.SALL4 organizatöründeki dört putatif STAT3 bağlayıcı sitenin tümüne ait site yönlendirmeli mutajenez, -199'dan başlayarak bağlayıcı sitede en dramatik etki görülmesine rağmen STAT3'e olan tepkisini önemli ölçüde azalttı.STAT3 ve SALL4 arasındaki fonksiyonel ilişkiyi, kurucu SALL4 ifadesini ve STAT3 aktivitesini taşıyan bir meme hücresi hattı olan MDA-MB-231 kullanarak daha da test ettik.STAT3 aktivitesinin dominant-negatif bir yapı kullanılarak aşağı düzenlenmesi, SALL4 ifadesinin önemli ölçüde azalmasına neden oldu.Sonuç olarak, verilerimiz STAT3 ve SALL4'ün muhtemelen hem fizyolojik hem de patolojik durumlarda işbirliği yaptığını göstermektedir."}
{"_id":"20183360","text":"Transforming growth factor  (TGF), tümör ilerlemesinin güçlü ve bağlam bağımlı bir düzenleyicisidir.TGF bazal benzeri (ancak luminal benzeri olmayan) meme kanserinin akciğer metastazını teşvik eder.Burada, bazal benzeri meme kanseri hücrelerindeki kanonik TGF-Smad4 sinyal yolunun doğrudan bir hedef olduğunu gösterdik.TGF ve Smad4, fascin promotör üzerindeki bir Smad bağlayıcı elemana doğrudan bağlanarak fascin aşırı ekspresyonunu indükledi.Meme bezi morfogenezi ve luminal farklılaşma için çok önemli bir transkripsiyon faktörü olan GATA3'ü TGF- ve Smad4 kaynaklı fassin aşırı ekspresyonunun negatif bir düzenleyicisi olarak belirledik.Bazal benzeri meme kanseri hücrelerinde ektopik olarak ifade edildiğinde, GATA-3 TGF- ve Smad4-aracılı fassin ve diğer TGF yanıt genlerinin aşırı ekspresyonu, invadopodium oluşumu, hücre göçü ve istilası, kanonik TGF-Smad sinyalleme ekseninin bastırılmasını önermektedir.Mekanistik olarak GATA3, kanonik TGF-Smad sinyalizasyonunu, potansiyel olarak GATA3 ve Smad3\/4 proteinlerinin N-terminalleri arasındaki fiziksel etkileşimler yoluyla Smad4 ve DNA bağlayıcı elementleri arasındaki etkileşimleri ortadan kaldırarak ortadan kaldırdı.Bulgularımız, TGF aracılı hücre motilitesinin ve invazifliğinin meme kanserinde nasıl diferansiyel olarak düzenlendiğine dair mekanik bir anlayış sağlar."}
{"_id":"20186513","text":"Romatoid artritin (RA) sınıflandırılması için gözden geçirilmiş kriterler, 262 çağdaş, art arda RA'lı hastalar ve RA (RA olmayan) dışındaki romatizmal hastalıkları olan 262 kontrol deneklerinin bilgisayarlı bir analizinden formüle edilmiştir.Yeni kriterler aşağıdaki gibidir: 1) maksimal iyileşmeden en az 1 saat önce eklemlerde ve çevresinde sabah sertliği; 2) bir hekim tarafından gözlenen 3 veya daha fazla eklem alanının yumuşak doku şişmesi (artrit); 3) proksimal interfalangeal, metakarpophalangeal veya bilek eklemlerinin şişmesi; 4) simetrik şişme (artrit); 5) romatoid nodüllerin varlığı ve 7) romatizmal faktör.1 ile 4 arasındaki kriterler en az 6 hafta boyunca mevcut olmalıdır.Romatoid artrit, 4 veya daha fazla kriterin varlığı ile tanımlanır ve daha fazla nitelik (klasik, kesin veya muhtemel) veya dışlama listesi gerekmez.Buna ek olarak, geleneksel (4 of 7) formatının yanı sıra eşit performans gösteren bir \"sınıflandırma ağacı\" şeması sunulmaktadır.Yeni kriterler, RA romatizmal olmayan hastalık kontrol denekleri ile karşılaştırıldığında RA için %91-94 hassasiyet ve %89 özgüllük göstermiştir."}
{"_id":"20186814","text":"Kas uydu hücreleri, uzun zamandır, postnatal büyüme, onarım ve iskelet kasının bakımından sorumlu olan farklı bir miyojenik soy olarak kabul edilmiştir.Bununla birlikte, farelerde yapılan son çalışmalar, kemik iliğinden yüksek oranda saflaştırılmış hematopoetik kök hücrelerin kas rejenerasyonuna katılma potansiyelini ortaya çıkarmıştır.Belki de daha önemli olarak, doğrudan iskelet kasından izole edilmiş bir putatif kök hücre popülasyonu, hematopoietik bölmeyi verimli bir şekilde yeniden yapılandırır ve farelerde intravenöz enjeksiyondan sonra kas yenilenmesine katılır.Kas kök hücrelerinin esnekliği, kas kaynaklı kök hücreler ile iskelet kası uydu hücreleri arasındaki ilişkiye ilişkin önemli soruları gündeme getirmiştir.Dahası, hematopoetik hücrelerin miyojenez geçirme yeteneği, uydu hücrelerinin embriyonik kökeni hakkında yeni araştırmalar yapılmasına neden olmuştur.Son gelişimsel çalışmalar, bir uydu hücresi popülasyonunun embriyonik vazolatürdeki progenitörlerden türetildiğini göstermektedir.Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar pluripotent kök hücrelerin yetişkin iskelet kası içinde bulunduğuna dair ilk kanıtları sağlar.Uydu hücreleri de dahil olmak üzere dokuya özgü kök hücreler, ortak bir embriyonik kökeni paylaşabilir ve çevresel uyaranlara yanıt olarak çeşitli genetik programları etkinleştirme kapasitesine sahip olabilir.Bu tür dokuya özgü kök hücrelerin manipülasyonu sonunda kas distrofisi de dahil olmak üzere dejeneratif hastalıklar için terapilerde devrim yaratabilir."}
{"_id":"20188586","text":"BACKGROUND Gerçek zamanlı yapışma izleme artık hücresel teknoloji ile donatılmış ilaç depolama cihazları aracılığıyla mümkündür.Çinli HIV bulaşmış hastalar arasında antiretroviral terapi (ART) yapışması üzerine objektif yapışma verilerini kullanarak tetiklenen cep telefonu hatırlatıcılarının ve danışmanlığın etkisini değerlendirdik.YÖNTEMLER ART hastalarına Nanning, Çin'de bir ilaç cihazı (Wisepill) ile ART yapışmalarını elektronik olarak izlemelerini sağladık.3 ay sonra denekleri optimal (95%) ve suboptimal (95%) bağlanma tabakaları içinde müdahaleye karşı kontrol kolları içinde randomize ettik.4-9 ay içinde müdahale denekleri, geç doz alarak tetiklenen bireyselleştirilmiş hatırlatıcılar (doz süresini 30 dakika geçmeden cihaz açılmaz) ve cihaz tarafından oluşturulan verileri kullanarak danışmanlık aldı.Kontroller hiçbir hatırlatma veya veri bilgili danışmanlık almadı.Optimal bağlılık, ortalama bağlılık ve klinik sonuçlar elde eden müdahale sonrası oranları karşılaştırdık.120 katılımcıdan 116'sı (%96,7) duruşmayı tamamladı.Girişim öncesi optimal yapışma, müdahalede kontrol kollarına karşı benzerdi (sırasıyla %63.5'e karşı %58,9; P = 0,60).Son müdahale ayında, %87.3 ve %51.8 arasında optimal yapışma sağlandı [risk oranı (RR): 1.7, %95 güven aralığı (CI): 1.3 ila 2.2] ve ortalama yapışma %96.2 ile %89.1 (P = 0.003) oldu.Ön girişim suboptimal bağlılar arasında %78.3 ile %33.3 (RR: 2.4, CI: 1.2 ila 4.5) optimal yapışma elde etti ve ortalama yapışma %93.3 ile %84.7 (P = 0.039) oldu.Oranlar sırasıyla optimal bağlılar arasında %92.5 ve %62.9 idi (RR: 1.5, CI: 1.1 ila 1.9) ve ortalama bağlılık %91.7'ye karşı %97.8 idi (P = 0.028).Postintervention klinik sonuçları anlamlı değildi.CONCLUSIONS Gerçek zamanlı hatırlatıcılar bu popülasyonda ART yapışmasını önemli ölçüde geliştirdi.Bu yaklaşım HIV ve diğer kronik hastalıkları yönetmek için umut verici görünüyor ve diğer ortamlarda daha fazla araştırma ve adaptasyon yapılmasını garanti ediyor."}
{"_id":"20220731","text":"Foxp3(+)CD4(+)CD25(+) düzenleyici T hücreleri Foxp3(-)CD4(+) medüller timositler ve Foxp3(-)CD4(+) naif T hücrelerinden ayırt edilebilir.Bununla birlikte, bu iki sürecin düzenleyici T hücrelerinin periferik repertuarının boyutu ve bileşimi üzerindeki etkisi belirsizdir.Burada T hücre reseptöründe (TCR) transgenik farelerde in vivodaki bireysel Foxp3(+)CD4(+)CD25(+)CD25(+) timosit ve T hücrelerinin kaderini takip ettik.Yüksek verimli tek hücreli analiz kullanarak, Foxp3(+)CD4(+) periferik T hücrelerinin Foxp3(-)CD4(+) medüller timositler ve Foxp3(-)CD4(+) T hücrelerinden farklı bir TCR ifade eden timik öncüllerden türetildiğini gösterdik.Ayrıca, Foxp3(+)CD4(+) düzenleyici T hücrelerindeki TCR'lerin çeşitliliği, dokuya özgü antijenlerin ekspresyonundan yoksun farelerde bile Foxp3(-)CD4(+) naif T hücrelerindeki TCR'lerin çeşitliliğini aştı.Sonuçlarımız, Foxp3(+) düzenleyici T hücrelerindeki daha yüksek TCR çeşitliliğinin, bu hücrelerin otoreaktif ve naif T hücrelerinin özelliklerine uymasına yardımcı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"20231138","text":"Ökaryotik replikasyon sırasında DNA hasar toleransı PCNA ubiquitination tarafından düzenlenir.Monoubiquitination mutagenik translesyon sentezini aktive ederken, poliubiquitination, memelilerde zor olan ve şablon değiştirerek hasar baypasını sağlayan hatasız bir yolu etkinleştirir.Çatal ters çevrilmesi in vitro olarak poliubiquitinated PCNA'yı bağladığı gösterilen DNA translocase ZRANB3 de dahil olmak üzere çoklu enzimler tarafından tahrik edilir.Bununla birlikte, bu etkileşimin çatal yenilemeyi teşvik edip etmediği ve in vivo'da şablon değiştirmesi bilinmiyordu.Burada memeli hücrelerinde hasara bağlı çatal ters çevrilmesinin PCNA ubiquitination, UBC13 ve K63 bağlantılı poliubiquitin zincirlerini gerektirdiğini, daha önce hatasız hasar toleransı içerdiğini gösteriyoruz.Vivo'da çatal ters çevrilmesi de ZRANB3 translocase aktivitesi ve çoklubiquitinated PCNA ile etkileşimi gerektirir, ZRANB3'ü hatasız DNA hasar toleransının önemli bir etkisi olarak tespit eder.Çatalın tersine çevrilmesini etkileyen mutasyonlar, aynı zamanda düzensiz çatal ilerlemesini ve kromozomal kırılmayı da tetikledi ve çatalın küresel bir çatal yavaşlaması ve koruma mekanizması olarak yeniden şekillendirilmesini düşündürdü.Bu çatal koruma sistemlerini hedeflemek, kanser kemoterapisini güçlendirmek için umut verici bir stratejidir."}
{"_id":"20240998","text":"OBJEKTİF Ani Bebek Ölüm Sendromu (SIDS) riski ile ilgili belirsizliği çözmek için, eğer ebeveyn sigara içmez ve bebek emzirilmezse, bebeğinizle yatakta uyumakla ilişkili.DESIGN Yatak paylaşımı, ebeveynlerin yatağında bir bebekle uyumak olarak tanımlandı; oda paylaşımı, ebeveynlerin odasında uyuyan bebek olarak tanımlandı.Son uyku sırasında yatak paylaşımı sıklığı, SIDS'den ölen bebekler ve canlı kontrol bebekleri arasında karşılaştırıldı.Beş büyük SIDS vaka kontrol veri kümesi birleştirildi.Kayıp veriler ele geçirildi.Karmakarışık faktörler için kontrol edilen rastgele etkiler lojistik regresyon.İngiltere, Avrupa ve Avustralasya genelinde 19 çalışmada bebeklerin evde uyuma düzenlemeleri.1472 SIDS vakası ve 4679 kontrol.Her çalışma, standart kriterlere göre tüm vakaları etkili bir şekilde içeriyordu.Kontroller, benzer yaş, zaman ve yerde rastgele normal bebekler seçildi.SONUÇLAR Kombine veri kümesinde, vakaların %22,2'si ve kontrollerin %9,6'sı yatak paylaşımı, 2.7 yaş için ayarlanmış OR (AOR) idi; %95 CI (1,4 ila 5,3).Yatak paylaşımı riski, bebek yaşının artmasıyla azaldı.Her iki ebeveyn de sigara içmediğinde ve bebek 3 aydan az olduğunda, emzirildiğinde ve başka risk faktörü olmadığında, yatak paylaşımı için AOR oda paylaşımına karşı 5.1 (2.3 ila 11.4) idi ve bu oda paylaşımı bebekler için tahmini mutlak risk çok düşüktü (0.08 (0.05 ila 0.14) \/ 1000 canlı doğum).Bu, yatak paylaşımında 0.23 (0.11'den 0.43'e) \/ 1000'e yükseldi.Sigara ve alkol kullanımı yatak paylaşımı riskini büyük ölçüde artırmıştır.Ebeveynler sigara içmediğinde veya alkol veya uyuşturucu almadığında uyku için yatak paylaşımı SIDS riskini arttırır.Yatak paylaşımı ile ilişkili riskler, ebeveyn sigarası, anne alkol tüketimi ve \/ veya uyuşturucu kullanımı ile birleştirildiğinde büyük ölçüde artar.Ebeveynlerin yatak paylaşımından kaçınması durumunda SIDS oranlarında önemli bir azalma sağlanabilir."}
{"_id":"20261352","text":"OBJEKTİF Kronik viremi ve ilişkili bağışıklık aktivasyonunun HIV enfeksiyonundaki B-hücre tükenmesi üzerindeki etkisini tanımlamak.DESIGN Progressive HIV enfeksiyonu, dramatik hipergammaglobulinemi ile birleştiğinde B-hücresi anerjisi ve tükenme ile işaretlenir.CD95'in hem upregülasyonu hem de CD21'in kaybı, enfeksiyonla ilişkili B-hücresi disfonksiyonunun belirteçleri olarak kullanılmasına rağmen, işlevsiz B hücrelerinin spesifik profilleri ve kalıcı viral replikasyonun ve ilişkili bağışıklık aktivasyonunun B-hücresinin sürüşünde merkezi bir rol oynayıp oynamadığı hakkında çok az şey bilinmektedir.YÖNTEMLER Multiparametre akış sitometrisi işlevsiz B hücrelerinin profilini tanımlamak için kullanılmıştır.CD21 ve CD95'in ifadesindeki değişiklikler, viral replikasyonun diferansiyel kontrolü olan hastalarda B-hücresi alt popülasyonlarında izlendi.SONUÇLAR: Yorgun, CD21 doku benzeri bellek B hücrelerinin ortaya çıkması hem progresörlerde hem de kontrolörlerde benzer kalıpları takip etmesine rağmen, CD21 aktif bellek B hücrelerinin sıklığı spontan kontrolörlerde daha düşüktü.Sonuçlarımız, CD21'in kaybının ve CD95'in yükselmesinin B-hücresi disfonksiyonunun gelişimi sırasında ayrı olaylar olarak ortaya çıktığını göstermektedir.CD21'in kaybı, kayda değer viral replikasyon yokluğunda indüklenen B-hücre tükenmesinin bir işaretidir, oysa CD95'in aşırı düzenlenmesi kalıcı viral replikasyon ve ilişkili bağışıklık aktivasyonu ile sıkı bir şekilde bağlantılıdır.Bu nedenle, bu işlevsiz profiller potansiyel olarak B-hücre bölmesi içinde işlevsel olarak farklı iki durumu temsil eder."}
{"_id":"20279166","text":"Etiketsiz DNA görüntüleme, biyoloji ve tıpta hücre işlevini etkilemeden canlı görüntüleme yapmak ve cerrahi işlemler sırasında anında histolojik doku muayenesi yapmak için son derece arzu edilir.Burada canlı hayvanlarda hücre çekirdeklerinin ve hücre altı çözünürlüğe sahip bozulmamış taze insan dokularının görselleştirilmesi için uyarılmış Raman saçılımı (SRS) mikroskobu ile etiketsiz bir DNA görüntüleme yöntemi gösteriyoruz.DNA'daki karbon-hidrojen bağlarının belirgin Raman spektral özelliklerine dayanarak, DNA'nın dağılımı, üç optimal seçilmiş Raman vardiyasında SRS görüntülerinin doğrusal ayrışmasıyla proteinlerin ve lipidlerin güçlü arka planından alınır.Çekirdekteki DNA yoğunlaşmasındaki değişikliklere dayanarak, hücre bölünmesi sırasında hem in vitro hem de in vivo olarak kromozom dinamiği yakalayabildik.Fare deri hücresi proliferasyonunu takip ettik, ilaç tedavisi ile mitotik oranın in vivo sayımı yoluyla.Ayrıca, H&E gibi diğer geleneksel doku boyama yöntemleriyle karşılaştırılabilir sonuçlar sağlayan insan deri kanseri teşhisi için etiketsiz bir histoloji yöntemi gösterdik.Yaklaşımımız, parmak izi spektral bölgesindeki DNA'nın SRS görüntülemesinden daha yüksek hassasiyet göstermektedir.DNA'nın spontan Raman görüntülemesi ile karşılaştırıldığında, yaklaşımımız hem kromatin dinamik çalışmaları hem de etiketsiz optik histolojiyi gerçek zamanlı olarak sağlayan üç büyüklük sırasıdır."}
{"_id":"20280410","text":"BRCA2 genindeki kalıtsal mutasyonlar, erken başlangıçlı meme kanserine taşıyıcılara yatkındır, ancak bu tür mutasyonlar Doğu Anglia'daki tüm vakaların %2'sinden daha azını oluşturmaktadır.Düşük penetrans alellerinin meme kanserine kalıtsal duyarlılığın büyük bölümünü açıklaması muhtemeldir; BRCA2 gibi güçlü yatkın genlerdeki polimorfik varyantlar bu rol için adaydır.BRCA2'nin DNA çift iplikli kırılma onarımında yer aldığı düşünülmektedir.Brca2'nin kesildiği az sayıda fare doğuma kadar hayatta kalır; Bunu yapanların çoğu erkektir, normal çöp arkadaşlarından daha küçüktür ve yüksek kanser insidansı vardır.Burada, BRCA2'nin ekson 10'unda yaygın bir insan polimorfizmi (N372H) meme kanseri riskinin arttığını gösteriyor: HH homozigotları, NN grubundan 1.31 kat (%95 CI, 1.07.61) daha büyük bir riske sahiptir.Dahası, her yaştaki normal kadın kontrollerinde, Hardy-Weinberg dengesinden beklenene kıyasla önemli bir homozigot eksikliği vardır, oysa erkeklerde homozigotların fazlalığı vardır: HH grubunun kadınlarda 0.82 ve erkeklerde 1.38 tahmini bir uygunluğu vardır.Bu nedenle, BRCA2'nin bu varyantı da fetal hayatta kalmayı cinsiyete bağlı bir şekilde etkiliyor gibi görünmektedir."}
{"_id":"20287253","text":"Konjenital obstrüktif nefropati, renal büyüme yetmezliği ve progresif tübüler atrofi ve interstisyel fibrozis ile ortaya çıkan yaralanma ile sonuçlanan anormal idrar yolu gelişimidir.Yenidoğan kemirgeninde (guinea domuz, sıçan ve fare) tek taraflı üreter tıkanıklığına (UUO) renal hücresel ve fizyolojik tepkiyi inceledik.Yetişkinde, UUO böbrek hücresel proliferasyonunu uyarırken, neonattaki UUO nefrogenezi, glomerüler olgunlaşmayı ve tübüler hücresel proliferasyonu azaltır.Buna, yenidoğanda bozulmamış karşı böbreğin orantılı olarak daha büyük bir telafi edici büyümesi eşlik eder.Bozulmuş böbrek büyümesi ve tübüler atrofi, muhtemelen en azından kısmen renal tübüler apoptozun uyarılmasına borçludur.Bu, sırayla, epitel hücre polaritesinin kaybı, onkoprotein bcl-2 ve epidermal büyüme faktörünün (EGF) azalması ve fibrojenik sitokinin artan ekspresyonu, dönüşüm büyüme faktörü-beta1 (TGF-beta1) dahil olmak üzere faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklanabilir.EGF'nin infüzyonu hücresel proliferasyonu uyarır, apoptozu bastırır ve tübüler atrofi ve interstisyel fibrozisi azaltır.TGF-beta1, yenidoğanda UUO tarafından belirgin bir şekilde aktive edilen renin-anjiyotensin sistemi tarafından düzenlenir.Erken gelişimde obstrüktif nefropatinin fonksiyonel sonuçları, kalan nefronlar tarafından hiperfiltrasyon, ardından sadece daha sonraki yaşamda gelişebilecek glomerüler filtrasyon hızındaki progresif azalmadır.Konjenital idrar yolu tıkanıklığının daha iyi yönetilmesi hücresel mekanizmaların daha iyi anlaşılmasına bağlı olacaktır, bu da gen terapisi veya böbrek büyümesi ve gelişiminin modülatörleri kullanılarak spesifik tedaviye yol açabilir."}
{"_id":"20288322","text":"20. yüzyılda sanayileşmiş uluslar, daha önce görülmemiş bir şekilde artan adipozite salgınına maruz kalmışlardır.Amerika Birleşik Devletleri'nde, salgının merkez üssü, nüfusun 2\/3'ünden fazlası aşırı kiloludur ve her 6 Amerikalıdan 1'i metabolik sendrom tanısını taşır.Genler çevresel faktörlere duyarlılığı belirlemesine rağmen, salgın, modern teknolojilerden kaynaklanan fiziksel eforda belirgin bir azalma ile birleştiğinde, kalori yoğun, yüksek lipojenik gıdaların artan tüketiminden açıkça kaynaklanmaktadır.Bu yaşam tarzı devam ederse, morbid sonuçlar neredeyse kaçınılmazdır.Tip II diyabeti ve genellikle orta yaşta ortaya çıkan \"metabolik sendrom\" olarak bilinen bir hastalık kümesini içerirler.Kronik kalori fazlalığının morbid sonuçları, özellikle trigliseritleri depolamak için tasarlanmış adiposit bölmesinde bu kalorilerin yağ olarak bölünmesiyle orta yaştan önce tamponlanır.Leptin, fazla kalorinin bölünmesinin ana hormonal düzenleyicisi olarak önerilmiştir.Bununla birlikte, birden fazla faktör yağ dokusunun depolama kapasitesini belirleyebilir ve aşıldığında ektopik lipid birikimi başlar.Metabolik sendromdan etkilenen organlar, artık anormal trigliserit seviyeleri içerdiği bilinen iskelet kası, karaciğer, kalp ve pankreası içerir.Nötr yağ muhtemelen zararsız olsa da, ektopik lipid aşırı yüklenmesinin bir indeksidir.Yağ asidi türevleri hücrenin işlevine müdahale edebilir ve sonuçta sonuçları kademeli organ yetmezliği olan lipoapoptoz yoluyla ölümüne yol açabilir."}
{"_id":"20302714","text":"Sirkadiyen ritimler, sabahlık-akşamlık (ME) olarak da bilinen uyku-uyanıklık zamanlaması tercihi ile ilişkilidir.Hem sirkadiyen ritimler hem de ME genetik faktörlerden etkilenir.Çalışmalar, akşamlık ve depresyon arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.Bu çalışma ME'nin kalıtsallığını ve ME ve depresyonun ortak genetik etkileri paylaşıp paylaşmadığını araştırır.Çalışma katılımcıları (n = 1237) Vietnam Çağı Yaşlanma İkiz Çalışması, orta yaşta bir temel ile yaşlanmanın uzunlamasına bir çalışmasıydı.Katılımcılar, kapsamlı bir nörobilişsel ve psikososyal değerlendirmenin bir parçası olarak Sabahlık-Akşamlık Anketi (MEQ) ve Epidemiyolojik Çalışmalar Depresyon Merkezi (CES-D) Ölçeği aldı.İkiz çiftlerin üyeleri arasındaki MEQ korelasyonları monozigotik (MZ) ikizler için 0,41 (%95 CI 0.31-0,49) ve dizigotik (DZ) ikizler için 0,28 (%95 CI 0,19-0,41) idi.CES-D korelasyonları MZ ikizleri için 0.38 (%95 CI 0.28-0.46) ve DZ ikizleri için 0.24 (%95 CI 0.14-0.36) idi.Büyük Akşamlık (Örn.Daha düşük MEQ skorları) daha fazla depresyon semptomları ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi (fenotipik korelasyon = -0.15 (%95 CI -0.21 ila -0.09).En uygun modelde, kalıtım tahminleri MEQ için 0,42 ve CES-D için 0,37'dir. -0.21'lik önemli bir genetik korelasyon, ME ve depresyonun altta yatan genetik varyanslarının önemli bir miktarını paylaştığını göstermiştir.ME ve depresyon arasındaki genetik kovariyans fenotipik korelasyonun %59,1'ini oluşturdu.CES-D alt ölçeklerinden, Depresif Mood ve Kişilerarası Zorluklar önemli ölçüde kalıtsaldı, sadece Well-Being ME ile önemli bir genetik korelasyona sahipti.ME ve depresyon hem kalıtsaldır (ME 0.42, depresyon 0.37) hem de ortak genetik faktörleri paylaşır, etiyolojide bir örtüşme ve sirkadiyen ritimlerin depresyonla olan ilgisini öne sürer.Bu ilişkinin daha ileri çalışmaları, depresyondaki etiyolojik faktörleri ve tedavi hedeflerini aydınlatmaya yardımcı olabilir."}
{"_id":"20310709","text":"Doğuştan gelen bağışıklık sisteminde transkripsiyon faktörü T-bet'ten yoksun fareler, mikrobiyota bağımlı kolit geliştirir.Burada, interlökin-17A (IL-17A) üreten IL-7R(+) doğuştan lenfoid hücrelerin (ILC'ler) Tbx21(-\/-)Rag2(-\/) ülseratif kolit (TRUC) farelerde hastalığın güçlü destekleyicileri olduğunu gösteriyoruz.CD103(-)CD11b(+) dendritik hücreler tarafından üretilen TNF-, IL-23 ile sinerjize edilerek IL-17A üretimini ILC'ler tarafından sürdürerek, dendritik hücreler ile ILC'ler arasında daha önce bilinmeyen bir hücresel çaprazlama katmanını göstermektedir.Helicobacter tiflonius'u, TNF- üretimini aşırı tahrik eden ve TRUC farelerinde kolit teşvik eden önemli bir hastalık tetikleyicisi olarak belirledik.Kritik olarak, T-bet ayrıca bağırsak ILC homeostazının kontrolünde yer alan önemli bir molekül olan IL-7R'nin ekspresyonunu da bastırdı.TRUC hastalığında IL-7R sinyallemesinin önemi, IL-7R ablukasının ardından bağırsak ILC'lerinde dramatik azalma ve zayıflatılmış kolit ile vurgulandı.Birlikte ele alınan bu veriler, T-bet'in mukozal dendritik hücreler, ILC'ler ve bağırsak mikrobiyotası arasındaki karmaşık etkileşimi düzenlediği mekanizmayı göstermektedir."}
{"_id":"20313748","text":"Adezyon proteinleri ve altta yatan aktin sitoskeleton tarafından organize edilen Adherens kavşakları (AJ'ler), muhtemelen bitişik hücrelerden gelen kuvvetleri hisseder ve doku bütünlüğünü korumak için karşıt güçleri modüle eder, ancak düzenleyici mekanizma moleküler düzeyde bilinmemektedir.Her ne kadar -catenin, membran ve aktin sitoskeleton arasında AJ oluşumu ve fonksiyonu için doğrudan bir bağlantı olarak hareket etme olasılığı en aza indirgenmiş olsa da, burada -catenin'in, AJ'lerin bir başka ana aktin bağlayıcı proteini olan vinculin'i, -catenin konformasyonundaki kuvvete bağlı değişiklikler yoluyla işe aldığını gösteriyoruz.-katenin molekülünde, vinkulinin kuvvete bağlı bağlanması için gerekli olan bölgeleri, mutant -katenin'i hücrelere sokarak ve in vitro bağlayıcı tahliller kullanarak belirledik.-katenin hareketliliği için fotobleaching analizinden sonra floresans geri kazanımı ve -katenin'i kuvvete bağımlı bir şekilde tanıyan bir antikorun varlığı, -katenin'in mekanik uyaranları kimyasal bir tepkiye dönüştüren bir gerilim dönüştürücü olduğu fikrini daha da destekledi ve bu da AJ gelişimine neden oldu."}
{"_id":"20321154","text":"Metabolik sendrom (MetS) ve şizofreni (SCZ) arasındaki çift yönlü ilişkiler her iki hastalığın klinik tedavisinde de çok önemli bir rol oynamaktadır, ancak bu tür çift yönlü nedensel etkiler kapsamlı bir şekilde aydınlatılmamıştır.AIMS MetS'in olay SCZ ve ters yöndeki etkisini ve her yöndeki tahminlerini nüfus tabanlı bir kohort örneği ile araştırmak.YÖNTEM 1999-2004 döneminde toplum temelli bir sağlık tarama programına katılan 76.545 denek kayıt yaptırdık.Temelde mevcut MetS veya SCZ'ye sahip olanları hariç tuttuktan sonra, sırasıyla MetS veya SCZ'nin her bağımsız değişkenine karşılık gelen iki normal prospektif kohort, SCZ ve MetS'nin olay sonucunu belirlemek için zamanla takip edildi.Tahmincinin her olay sonucu üzerindeki etkisi için ham ve ayarlı tehlike oranları, olası karışıklık faktörlerinin kontrol edilmesinden sonra tahmin edildi.SONUÇLAR SCZ'nin genel insidans oranı (her 10(5) kişi-yıl başına) 61.15 idi.MetS'li hastalarda insidans oranı (44.24'e karşı 64.20) olmayanlara göre daha düşüktü, bu da MetS'nin varlığının olay SCZ'si geliştirme riskinin artmadığını gösteriyor.Bununla birlikte, anormal bel çevresi (WC) olan katılımcılar iki kez (95% CI: 1.37 ila 2.93) normal WC'li olanlara kıyasla olay SCZ verme olasılığı daha yüksekti.Ters yönde, MetS insidansı SCZ'li hastalarda istatistiksel olarak SCZ'li olmayanlara göre daha yüksekti (sırasıyla %11,25'e karşı %7,94), bu da SCZ'nin MetS olayını (ayarlanmış tehlike oranı=1,89, %95 CI: 1.36, 2.63) daha yüksek bir risk verdiğini düşündürmektedir.SCZ ve MetS arasındaki çift yönlü nedensel ilişkileri teorik olarak ses ve büyük nüfus temelli prospektif kohort çalışması ile inceledikten sonra, MetS'in bireysel bileşenlerinden biri olan merkezi obezite, SCZ olayı için bağımsız bir öngörücü olarak doğrulandı.SCZ tanısı konan hastalar, MetS vakalarına sahip olma riski daha yüksekti.SCZ ve merkezi obezite arasındaki bu önemli geçici çift yönlü ilişkiler, SCZ ile merkezi obezite arasında karşılıklı bir etkileşim çıkışları olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"20326526","text":"Bu çalışma dizisi, Salovey ve Mayer tarafından geliştirilen duygusal zeka modeline dayanan bir duygusal zeka ölçüsünün gelişimini açıklamaktadır [Salovey, P. & Mayer, J. D. (1990).Duygusal zeka.Hayal Gücü, Biliş ve Kişilik, 9, 185211.]62 parçadan oluşan bir havuz, modelin farklı boyutlarını temsil ediyordu.346 katılımcının yanıtlarının bir faktör analizi, 33 maddelik bir ölçeğin oluşturulmasını önerdi.Ek çalışmalar, 33 maddelik ölçümün iyi bir iç tutarlılığa ve test güvenilirliğine sahip olduğunu gösterdi.Doğrulama çalışmaları, 33 maddelik ölçüm 1'deki puanları gösterdi.(a) Alexithymia, duygulara dikkat, duyguların berraklığı, ruh hali onarımı, iyimserlik ve dürtü kontrolü de dahil olmak üzere teorik olarak ilişkili dokuz yapıdan sekizi ile ilişkili; 2.(b) Birinci sınıf üniversite notlarını tahmin etmek; 3.(c) Terapistler için terapi müşterileri veya mahkumlar için önemli ölçüde daha yüksekti; 4.(d) Duygusal becerilerin çalışmalarındaki önceki bulgularla tutarlı olarak, dişiler için erkeklerden önemli ölçüde daha yüksekti; 5.(e) Bilişsel yetenek ile ilgili değildi ve 6.(f) Büyük beş kişilik boyutunun özelliklerini deneyimleme açıklığı ile ilişkiliydi."}
{"_id":"20333864","text":"Dukal karsinom in situ (DCIS) invazif karsinoma geçiş, meme tümörünün ilerlemesinde kötü anlaşılmış bir anahtar olaydır.Burada, miyoepithelyal hücrelerin ve fibroblastların in situ karsinomların ilerlemesindeki rolünü insan DCIS ve primer meme tümörlerinin bir modelini kullanarak analiz ettik.İstilaya ilerleme fibroblastlar tarafından teşvik edildi ve normal miyoepithelyal hücreler tarafından engellendi.İzole edilmiş luminal epitelyal ve miyoepithelyal hücrelerin moleküler profilleri, miyoepithelyal hücre farklılaşması için gerekli olan TGFbeta, Hedgehog, hücre adezyonu ve p63'ü içeren karmaşık bir etkileşim ağı tespit etti; bunların ortadan kaldırılması, miyoepithelyal hücrelerin kaybına ve istilaya ilerlemesine neden oldu."}
{"_id":"20344442","text":"Caspase işe alım etki alanı içeren membranla ilişkili guanylate kinaz protein-1 (CARMA1), TCR angajmanı tarafından aracılık edilen NF-kappaB sinyalleme kaskadının kritik bir bileşenidir.Nave T hücrelerinin aktivasyonuna ek olarak, TCR sinyallemesi, Treg, NKT hücreleri ve CD8-alfa alfa T hücreleri gibi agonist tarafından seçilen T-hücre alt kümelerinin gelişimi için önemlidir.Bununla birlikte, bu soyların gelişiminde CARMA1'in rolü hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada CARMA1-deficient farelerin (CARMA1(-\/-))) agonist tarafından seçilen T hücrelerinin belirli alt kümelerinin popülasyonlarını değiştirdiğini gösteriyoruz.Spesifik olarak, CARMA1(-\/-) fareleri doğal ve adaptif Treg gelişimini bozarken, NKT hücre numaraları vahşi tip farelere kıyasla normaldir.İlginçtir ki, ekstratimik bir seçim yolu ile de gelişebilen CD8-alfa alfa T hücreleri, CARMA1(-\/-) farelerinin bağırsağında zenginleştirilirken, hafıza-fenotip CD4(+) T hücreleri (CD62L(low)\/CD44(high)) periferide azaltılmış sayılarda bulunur.Bu sonuçlar, CARMA1'in Treg gelişimi için gerekli olduğunu, ancak diğer agonist tarafından seçilen T-hücre alt kümelerinin gelişimi için gerekli olmadığını göstermektedir.Genel olarak, bu veriler, T-hücre gelişiminde CARMA1 aracılı TCR sinyallemesi için önemli ama farklı bir rol ortaya koymaktadır."}
{"_id":"20357868","text":"Sooty mangabey'den izole edilen primer simian immün yetmezlik virüsü (SIVsm [n = 6]), kütükkuyruğu (SIVstm [n = 1]), mandrill (SIVmnd [n = 1]) ve Afrika yeşili (SIVagm [n = 1]) primatları, insan hücrelerini enfekte etme yetenekleri ve çekirdek reseptör gereksinimleri açısından incelendi.Tüm izoleler insan periferik kan mononükleer hücrelerini (PBMC'ler) bir CCR5(+\/+) vericisinden enfekte eder ve test edilen sekiz izolattan yedisi de enfekte CCR5(-\/-) PBMC'leri enfekte etmiştir.GHOST ve U87 hücre hatlarını kullanarak coreceptor kullanımının analizi, test edilen tüm izolatların CCR5 ve öksüz reseptörleri STRL33 ve GPR15 kullandığını ortaya koydu.CCR2b, CCR3, CCR8 ve CX3CR1 gibi Coreceptor'lar da bazı birincil SIV izolatları tarafından kullanılmıştır.Daha da önemlisi, CXCR4'ün SIVstm, SIVagm ve GHOST ve U87 hücrelerindeki SIVsm izolatlarından dördü tarafından bir çekirdek algılayıcı olarak kullanıldığını bulduk.Bu veriler, çeşitli primat türlerinden birincil SIV izolatlarının, insan immün yetmezlik virüsleri için tarif edilenlere benzer şekilde viral giriş için CXCR4'ü kullanabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"20368353","text":"Kromozom kalıtımının temel belirleyicisi olan sentromer, birçok ökaryotta epigenetik bir işaretle belirtilir.İnsan hücrelerinde ve fisyon mayasında gen hedeflemesi kullanılarak, sentromere özgü histon H3 varyantı CENP-A içeren kromatinin, sentromer fonksiyonunu sonsuza kadar tanımlamak, sürdürmek ve yaymak için iki aşamalı bir mekanizma aracılığıyla hareket eden epigenetik işaret olduğu gösterilmiştir.Başlangıçta, sentromer pozisyonu, CENP-A'nın sentromer hedefleme alanı (CATD) ile H3'e ikame edilen kromatin tarafından çoğaltılır ve korunur.Daha sonra, kinetochore tertibatının CATD içeren kromatin üzerine nükleasyonunun, sırasıyla insan sentromerlerine CENP-B bağlanması veya CENP-C'nin doğrudan işe alınması da dahil olmak üzere iç kinetochore proteinlerinin işe alınması için CENP-A'nın amino veya karboksi-terminal kuyruğunu gerektirdiği gösterilmiştir."}
{"_id":"20372201","text":"Giderek artan bir kanıt topluluğu, malign tümörlerin heterojen olduğu ve bir tümör başlatma ve metastaz yapma yeteneği de dahil olmak üzere benzersiz özelliklere sahip hücrelerin çeşitli alt popülasyonlarını içerdiği fikrini desteklemektedir.Bu fenomen, kanser kök hücresi (CSC) teorisi ile açıklanabilir.Son teknolojik gelişmeler, CSC'lerin daha derin bir anlayışa ve karakterizasyonuna izin verdi.Bu teorinin hematopoetik malignitelere ve katı tümörlere uygulanması kanseri tedavi etmek için yeni yollar vaat etse de, aynı zamanda bazı şüphecilik getiriyor.CSC popülasyonunu hedef alan etkili terapötik yaklaşımlar, terapötik başarısızlığın üstesinden gelmek ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için araştırılmalıdır.Bu gözden geçirme, CSC'lerin içsel ve dışsal düzenlenmesinin yanı sıra, ağırlıklı olarak gastrointestinal malignitelere odaklanan CSC'lere karşı terapötik yaklaşımların geliştirilmesine odaklanacaktır."}
{"_id":"20388894","text":"IL-4, naif CD4+ T hücrelerinin IL-4 üreten T yardımcı 2 (Th2) hücrelerine farklılaşmasını teşvik eder.Önceki çalışmalar, transkripsiyon faktörü c-Maf'ın IL-4'ün dokuya özgü ifadesini yönlendirdiğine dair düşündürücü ancak kesin olmayan kanıtlar sağladı.C-Maf'ın diğer Th2 sitokin genlerinin transkripsiyonunu kontrol edip etmediği bilinmiyordu.C-Maf'ın in vivo'daki rolünü aydınlatmak için, c-Maf'tan (c-maf(-\/-)) yoksun farelerde sitokin üretimini inceledik.CD4+ T hücreleri ve c-maf(-\/-) farelerden gelen NK T hücreleri IL-4 üretiminde belirgin bir şekilde yetersizdi.Bununla birlikte, fareler normal IL-13 ve IgE seviyelerini üretti ve eksojen IL-4 varlığında farklılaştığında, c-maf (-\/-) T hücreleri yaklaşık olarak diğer Th2 sitokinlerinin normal seviyelerini üretti.C-Maf in vivo'da IL-4 gen transkripsiyonunda kritik ve seçici bir işleve sahip olduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"20399078","text":"Kronik hepatit C, pegile interferon- (PEG-IFN-) artı ribavirin (RBV) hastaları için önerilen tedavi, tüm hastalarda sürekli virolojik yanıt (SVR) sağlamaz.Bir Japon popülasyonu içinde hepatit C virüsü (HCV) genotipi 1 olan hastaların tedavisinde genom çapında bir dernek çalışması (GWAS) null virolojik yanıt (NVR) rapor ediyoruz.Kromozom 19'da IL28B geninin yakınında NVR (rs12980275, P = 1.93  10-13 ve rs8099917, 3.11  1015) ile güçlü bir şekilde ilişkili iki SNP bulduk.Bu dernekleri bağımsız bir kohortta çoğalttık (ortak P değerleri, 2.84  1027 (OR = 17.7; %95 CI = 10.031.3) ve 2.68  1032 (OR = 27.1; %95 CI = 14.650.3).NVR ile karşılaştırıldığında, bu SNP'ler ayrıca SVR (rs12980275, P = 3.99  1024 ve rs8099917, P = 1.11  1027) ile ilişkiliydi.Bölgenin daha ince haritalanmasında, IL28B bölgesinde bulunan yedi SNP (rs850790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917 ve rs7248668) en önemli dernekleri gösterdi (P = 5.52  10282.68  1032; OR = 22.327.1).Periferik kan mononükleer hücrelerinde gerçek zamanlı kantitatif PCR tahlilleri, küçük alelleri taşıyan bireylerde daha düşük IL28B ekspresyon seviyeleri göstermiştir (P = 0.015)."}
{"_id":"20418809","text":"Geriatrik kırılganlığın önemli bir belirleyicisi sarkopeni, iskelet kas kütlesi ve kuvvetinin yaşa bağlı kaybıdır.Sarkopeninin etiyolojisi bilinmemekle birlikte, yaşlanma sırasında endojen kas kök hücreleri olan uydu hücrelerinin aktivite kaybı ile bozulmuş kas rejeneratif kapasitesi arasındaki korelasyon, uydu hücresi aktivitesinin kaybının da sarkopeninin bir nedeni olduğu hipotezine yol açmıştır.Bu hipotezi erkek hareketsiz farelerde, genç yetişkin hayvanlardaki uydu hücrelerini yaşamlarının geri kalanında rejenerasyonu bozacak derecede deneysel olarak tüketerek test ettik.Bu farelerin farklı kohortlarında yaşlanma sırasında çeşitli zaman noktalarında hasat edilen çoklu kasların ayrıntılı bir analizi, kasların düşük rejeneratif kapasiteye rağmen normal boyutta olduğunu, ancak fibrozun arttığını göstermiştir.Bu sonuçlar, uydu hücrelerinin ömür boyu azaltılmasının ne hızlandırılmış ne de şiddetlendirilmiş sarkopeni olmadığını ve uydu hücrelerinin yaşlanma sırasında kas boyutunun veya lif tipi bileşiminin korunmasına katkıda bulunmadığını, ancak kayıplarının yaşa bağlı kas fibrozisine katkıda bulunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"20428155","text":"Çeşitli aktif antikanser ajanları bitkilerden ve karasal mikroorganizmalardan elde edilir.C-nükleozidlerin Karayip süngerinden izole edilmesi, Cryptotheca crypta, 40 yıl önce, klinik kullanım için geliştirilen ilk deniz kaynaklı antikanser ajanı olan sitarabin sentezinin temelini oluşturdu.Sitarabine şu anda lösemi ve lenfoma olan hastaların rutin tedavisinde kullanılmaktadır.Floresan türevlerinden biri olan Gemcitabine, pankreas, meme, mesane ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan hastalarda da kullanım için onaylanmıştır.Son on yılda, deniz kaynaklarından elde edilen birkaç yeni deneysel antikanser ajanı klinik öncesi ve klinik çalışmalara girdi.Bu alan, su ürünleri yetiştiriciliği ve sentez yoluyla derin deniz toplama, çıkarma ve büyük ölçekli üretim teknolojisindeki gelişmelerin bir sonucu olarak önemli ölçüde genişlemiştir.Bu makalede, şu anda preklinik ve erken klinik değerlendirme sürecinde olan deniz kaynaklı deneysel ajanların örnekleri kısaca tartışılmaktadır.Aplidin, ekteinascidin-734 (ET-734), dolastatin 10 ve bryostatin 1 gibi ajanların faz I ve II denemelerinin sonuçlarına ilişkin mevcut bilgilerin bir özeti de sunulmaktadır."}
{"_id":"20457190","text":"CD4(+) ve CD8(+) CD3gamma-deficient (gamma(-) olgun T hücreleri arasında alfabeta T hücre reseptörü (TCR) kompleksinde biyokimyasal ve konformasyonel farklılıkların varlığını bildirdik.Bu çalışmada, normal (gamma(+)) bireylerden birincil T lenfositlerine olan gözlemlerimizi daha da ilerlettik ve genişlettik.CD4(+) gama(-) T hücrelerinden gelen yüzey TCR.CD3 bileşenleri, CD3gamma dışında, algılanabilir ve CD4(+) gama(+) kontrollerine benzer boyuttaydı.Onların yerli TCR.CD3 kompleksi de bir alfabegamaepsilondeltaepsilonneta(2) stoichiometri yerine bir alfabea(deltaepsilon)(2)zeta(2) dışında, CD4(+) gama(+) kontrollerine benzerdi.Buna karşılık, CD8(+) gama(-) T hücrelerinin yüzey TCRalpha, TCRbeta ve CD3delta zincirleri normal boyutlarına sahip değildi.Konfokal immünofluoresans kullanılarak TCRalpha, CD8(+) gama(-) T hücrelerinde zar zor tespit edilebiliyordu.Mavi yerli jeller (BN-PAGE), bu hücrelerde heterojen bir TCR.CD3 popülasyonunun varlığını gösterdi.Normal (gamma(+)) donörlerinden primer periferik kan T lenfositlerini kullanarak geniş bir epitopik tarama yaptık.Diğer tüm TCR.CD3 özgül monoklonal antikorların aksine, RW2-8C8, CD4(+) T hücrelerinden daha iyi CD8(+) lekeli ve fark, TCR.CD3 kompleksinin glikosilasyonuna bağlıydı, ancak T hücresi aktivasyonundan veya farklılaşmasından bağımsızdı.CD8(+) T hücrelerinin RW2-8C8 boyamasının, CD4(+) T hücrelerinden daha fazla lipid sal bütünlüğüne bağlı olduğu gösterilmiştir.Son olarak, saflaştırılmış primer CD4(+) ve CD8(+) T hücreleri üzerinde yapılan immünopresipitasyon çalışmaları, ikisi arasındaki TCR glikozilasyon farklılıklarının varlığını ortaya koymuştur.Toplu olarak, bu sonuçlar, CD4(+) ve CD8(+) vahşi tip T hücrelerinden TCR.CD3'teki konformasyonel veya topolojik soylara özgü farklılıkların varlığı ile tutarlıdır.Farklar, antijen tanıma ve sinyal transdüksiyonu sırasında cis etkileşimleri için ilgili olabilir."}
{"_id":"20459964","text":"Nötrofil, polianjiit ile granülomatozun patofizyolojisinde önemli bir hücredir.Son zamanlarda, nötrofil hücre dışı tuzaklar bu hastalıkta tanımlanmıştır.Mitokondriyal DNA da tuzak oluşumu sırasında salınır.Polianjiitli granülomatozlu hastaların serumunda dolaşımdaki hücresiz mitokondriyal ve genomik DNA'yı ölçtük.Hastalığa yakalananlar (14 aktif ve 11 remisyon aşamasında) ve 10 sağlıklı kontrol kaydedildi.Kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) 79 baz çifti (bp) ve 230 bp mtDNA parçalarını ölçmek için kullanılmıştır.Alu tekrarları, plazmid kontrolü varlığında serumdaki nükleer DNA bolluğunun değerlendirilmesi için nicelleştirildi.Her iki mtDNA (79 bp ve 230 bp) ve genomik DNA parçaları, polianjiitli granülomatozda kontrollere kıyasla önemli ölçüde yükselmiştir.Sadece daha kısa 79 bp mtDNA, polianjiit ve klinik semptomlarla granülomatozun aktif evresi ile ilişkiliydi.Mitokondriyal DNA'nın hücre dışı salınım mekanizması, hastalığın aktif aşamasına eşlik eder.Tedavi edilmeyen hastalarda dolaşımdaki mtDNA son derece yüksektir.Bu, mtDNA'nın biyobelirteç özelliklerinin tedavinin izlenmesinde yararlı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"20460020","text":"Verimli yerel monosit\/makrofaj işe alımları doku onarımı için kritik öneme sahiptir.İşe alınan makrofajlar, sitokinlere yanıt olarak klasik (proinflamatuar) veya alternatif (prohealing) aktivasyona doğru polarize edilir, sıkı zamansal düzenleme etkili yara onarımı için çok önemlidir.Östrojen, cilt iyileşmesinin güçlü bir anti-enflamatuar düzenleyicisi olarak işlev görür.Bununla birlikte, makrofaj polarizasyonuna östrojen\/östrojen reseptörünün (ER) katkısının ve ardından yara iyileşmesi üzerindeki yerel etkilerinin anlaşılması eksiktir.Burada, daha önce bildirilmemiş bilgimize göre, östrojen reseptörünün  (ER) sinyallemesinin tercihen makrofajları bir dizi kaynaktan alternatif bir fenotipe polarize ettiği bir rol tanımlıyoruz.Hücreye özgü ER ablasyon çalışmaları, değiştirilmiş bir sitokin profili ve daha az alternatif olarak aktive edilmiş makrofajlarla ilişkili kötü iyileşmede, enflamatuvar hücre ER için in vivo rolünü doğrulamaktadır.Ayrıca, alternatif aktivasyon sinyallerine in vitro olarak cevap veremeyen ER eksikliği olan makrofajlardaki içsel değişiklikleri ortaya koyuyoruz.Toplu olarak, verilerimiz, inflamatuvar hücre eksprese ER'nin, zamanında iyileşme için yararlı olan alternatif makrofaj polarizasyonunu desteklediğini ortaya koymaktadır.ER'lerin çeşitli fizyolojik rolleri göz önüne alındığında, bu bulgular muhtemelen aşırı inflamasyonu içeren birçok patoloji ile ilgili olacaktır."}
{"_id":"20471181","text":"İnsan immün yetmezlik virüsünün (HIV) replikasyonunu kontrol etmek için antiretroviral terapilerin yaygın olarak kullanılmasına rağmen, topluca HIV ile ilişkili nörobilişsel bozukluklar (HAND) olarak adlandırılan biliş bozuklukları hala virüsün bulaştığı kişilerin yaklaşık %50'sinde meydana gelir.Şu anda, EL'in gelişimi için risk altında olan HIV ile enfekte olmuş insanları tanımlayabilecek bir biyobelirteç yoktur.Önceki çalışmalar, EL'de disregüle olan belirli sfingolipid türlerini tanımlamıştır, ancak bu biyokimyasal bulguların nörokognitif korelasyonları şu anda anlaşılamamıştır.Bu soruyu ele almak için, sfingomiyelin, seramid ve sterol türlerinin beyin omurilik sıvısı (CSF) seviyelerini, HIV ile enfekte olmuş deneklerde çoklu bilişsel ve motor alanların işlevini değerlendirmek için tasarlanmış standart nörolojik testlerde performansla karşılaştırdık.C160, C180, C220 ve C240'ın asil zincir uzunlukları için sfingomiyelin:ceramid oranlarının, hafızanın birkaç endeksinde daha kötü performansla ilişkili olduğunu bulduk.En çarpıcı bulgu, sürekli olarak hafızanın çoklu testleriyle ilişkili olan C180'ın asil zinciri içindi.Bu bulgular, C180 için sfingomiyelin:ceramid oranının, HIV ile enfekte olan deneklerde bellek disfonksiyonu için makul bir taşıyıcı belirteç olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"20473074","text":"OBEKTİF Yoğun bakım ünitesi çalışması sırasında ortalama günlük sıvı dengesi ile normalin randomize olarak değerlendirilmesi (RENAL) replasman tedavisi çalışmasına kayıtlı hastalarda klinik sonuçlar arasındaki ilişkileri incelemek.DESIGN Çok merkezli, randomize, kontrollü çalışmalardan elde edilen verilerin istatistiksel analizi.Avustralya ve Yeni Zelanda'da 35 yoğun bakım ünitesi kuruldu.1453 hastadan oluşan hastalar RENAL çalışmasına kaydoldu.INTERVENTIONS Çok değişkenli lojistik regresyon, Cox orantılı tehlikeler, zamana bağlı analizler ve tekrarlanan ölçüm analiz modelleri kullanılarak klinik sonuçlar üzerinde günlük sıvı dengesi arasındaki ilişkiyi analiz ettik.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Yoğun bakım ünitesinin kalışı sırasında, hayatta kalanlar arasında günlük ortalama sıvı dengesi -234 mL\/gün iken, hayatta kalmayanlar arasında +560 mL\/gün'dür (p  .0001).Aynı dönemde ortalama kümülatif sıvı dengesi -1941'e karşı +1755 mL (p = .0003) idi.Çalışma tedavisi sırasında negatif ortalama günlük sıvı dengesi bağımsız olarak 90 gün içinde ölüm riskinin azalmasıyla (ods oranı 0.318; %95 güven aralığı 0.24-0.43; p  .000.1) ve artan hayatta kalma süresiyle (p  .0001) ilişkilendirilmiştir.Ek olarak, negatif ortalama günlük sıvı dengesi önemli ölçüde artmış böbrek değiştirmesiz günler (p = .0017), yoğun bakım ünitesiz günler (p  .0001) ve hastanesiz günler (p = .01) ile ilişkiliydi.Bu bulgular farklı istatistiksel modellerin uygulanmasından sonra değiştirilmemiştir.RENAL çalışmasında, negatif ortalama günlük sıvı dengesi sürekli olarak iyileştirilmiş klinik sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.Akışkan dengesi, renal replasman tedavisi alan kritik hasta hastaların gelecekteki girişimsel denemelerinde spesifik manipülasyon için bir hedef olabilir."}
{"_id":"20491205","text":"Hapishane nüfusu artıyor ve mahkmların sağlık sorunları önemli.Hapishane, topluma ceza, düzeltme ve rehabilitasyon düşünülerek tasarlanmıştır ve bu hedefler sağlık hizmetinin amaçlarıyla çelişebilir.Bir literatür incelemesi, hapishane sağlık bakımındaki ana konuların akıl sağlığı, madde bağımlılığı ve bulaşıcı hastalıklar olduğunu göstermiştir.Kadın mahkmlar ve yaşlı mahkmlar, diğer mahkmlardan farklı ihtiyaçlara sahiptir.Sağlık teşviki ve hapishaneler dışındaki toplumun sağlığı hapishane sağlık hizmetlerinin arzu edilen amaçlarıdır.Tutuklulara etkili sağlık hizmeti verilmesi, sağlık ve hapishane hizmetleri arasındaki ortaklığa bağlıdır ve teletıp olası bir teslimat şeklidir."}
{"_id":"20492020","text":"1973'te uzun vadeli potensiyasyon (LTP) keşfinden bu yana, öğrenme ve hafıza için zorlayıcı bir hücresel model sağlayan bu ilgi çekici fenomen hakkında binlerce makale yayınlandı.LTP, yıllar içinde önemli ölçüde artan ağrılar çekse de, LTP sonunda yaşlandı.Burada LTP'nin zengin tarihi gözden geçirilir.Bunlar heyecan verici zamanlar ve keşif hızı dikkat çekici."}
{"_id":"20501163","text":"Kanserli hastalarda, israf sendromu, cachexia, kalori eksikliği ile ilişkilidir.Burada, ev sahibi metabolik yanıtın intratumoral bağışıklık baskılanmasına neden olan kalori eksikliğine bağlı tümör kaynaklı değişiklikleri tanımlıyoruz.Nakledilen kolorektal kanser veya otokton pankreas duktal adenokarsinomu (PDA) olan pre-kachectic farelerde, IL-6'nın ketogenezin transkripsiyonel ana düzenleyicisi olan PPARalpha'nın bastırılması yoluyla hepatik ketojenik potansiyeli azalttığını görüyoruz.Bu fareler kalori eksikliği ile mücadele edildiğinde, ortaya çıkan göreceli hipoketonemi, glukokortikoid düzeylerde belirgin bir yükselmeyi tetikler.Çoklu intratumoral bağışıklık yolları bu hormonal stres tepkisi ile bastırılır.Dahası, plazma kortikosteronu, önbellekli farelerde meydana gelenden daha düşük bir seviyeye yükseltmek için kortikosteronun uygulanması, fare PDA'nın klinik denemelere ilerlemiş bir immünoterapiye tepkisini ortadan kaldırır.Bu nedenle, tümör kaynaklı IL-6, kalori alımının azalmasına ketojenik yanıtı bozar, bu da anti-kanser immünoterapisini engelleyen sistemik bir metabolik stres yanıtı ile sonuçlanır."}
{"_id":"20526907","text":"OBEKTİF Alkol tüketiminin miktarının ve sıklığının akut miyokard enfarktüsü ve koroner ölüm riski üzerindeki etkilerini ölçmek.DESIGN Case-control çalışması.Yeni Güney Galler, Avustralya'nın Aşağı Avcı bölgesi, 1983-94.35-69 yaş arası erkek ve kadınlar.ANA DIŞ ÖLÇÜ Akut miyokard enfarktüsü veya koroner ölüm.SONUÇLAR Alkol tüketimi modelleri, aynı çalışma popülasyonundan rastgele seçilen 11,511 akut miyokard enfarktüsü veya koroner ölüm vakası ile 6077 kontrol arasında karşılaştırıldı.Yaş, sigara ve tıbbi tarihin etkilerine uyum sağladıktan sonra, haftada beş veya altı gün bir veya iki alkol içen erkek ve kadınlar, içmeyen erkek ve kadınlara kıyasla büyük bir koroner olay riskinde bir azalmaya sahipti (odds oranları: erkekler 0.31 (95% güven aralığı 0.22 ila 0.45; kadınlar 0.33 (0.18 ila 0.59))).Riskte benzer bir azalma, daha önce orta ila ağır içiciler olan içmeyenleri hariç tuttuktan sonra bulundu.Alkol tüketiminin akut koruyucu etkisi, semptomların başlamasından önceki 24 saat içinde bir veya iki içki tüketen düzenli içiciler için de bulundu (ods oranları: erkekler 0.74 (0.51 ila 1.09); kadınlar 0.43 (0.20 ila 0.95)).KOŞULLAR Sıklık ve alkol tüketimi miktarı, büyük bir koroner olay riskinin değerlendirilmesinde önemlidir.Risk, haftada beş veya altı gün günde bir ila dört içki rapor eden erkekler ve haftada beş veya altı gün günde bir veya iki içki rapor eden kadınlar arasında en düşüktür."}
{"_id":"20544428","text":"Son çalışmalar, periferik bağışıklık sisteminin inmeden sonra gecikmiş hücresel dejenerasyona karıştığını vurgulamıştır.İnme kalıcı orta serebral arter tıkanıklığı (MCAO) modelinde, dalak boyutu azalır.Bu azalma, splenik bağışıklık hücrelerinin salınması yoluyla gerçekleşir.İnsan göbek kordonu kan hücreleri (HUCBC) ile sistemik tedavi, inme sonrası 24 saat, enfarkt hacmi önemli ölçüde azaltırken dalak boyutunun azalmasını engeller.MCAO'dan 2 hafta önce yapılan splenektomi, infarkt hacmini de azaltır ve bu organın inme kaynaklı nörodejenerasyondaki zararlı rolünü daha da gösterir.MCAO'dan sonra sempatik sinir sisteminin aktivasyonu, hem dalak seviyesinde, hem doğrudan splenik innervasyon yoluyla hem de adrenal medulladan serbest bırakıldıktan sonra sistemik dolaşım boyunca yüksek katekolamin seviyelerine neden olur.Bu katekolaminler splenik alfa ve beta adrenoreseptörlere bağlanır.Bu çalışma, katekolaminlerin inmeye splenik yanıtı düzenleyip düzenlemediğini inceler.Erkek Sprague-Dawley sıçanları ya MCAO'dan 2 hafta önce splenik denervasyon geçirdiler ya da bir pan adrenerjik reseptör blokeri, prazozin, bir alfa1 reseptör blokeri veya bir beta reseptör blokeri olan propranol enjeksiyonları aldılar.Denervasyon, tirozin hidroksilazın azaltılmış splenik ekspresyonu ile doğrulandı.MCAO'dan önceki denervasyon, enfarkt hacmini veya dalak boyutunu değiştirmedi.Propranolol tedavisinin de bu sonuçlar üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.Prazozin veya oyulmuşol ile tedavi, dalak boyutunda azalmayı önledi, ancak sadece oyulmuş enfarkt hacmi önemli ölçüde azalttı (p  0.05).Bu sonuçlar, dolaşımdaki kan kaynaklı katekolaminlerin, hem alfa hem de beta adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu yoluyla inmenin splenik tepkisini düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"20554003","text":"Anti-inflamatuar tedavi enfarkt boyutunu azaltır ve inme iyileşmesini arttırır.Thiazolidinedione peroksizom proliferatör-aktive reseptör (PPAR) gamma agonistleri güçlü anti-enflamatuar ve insülin duyarlı anti-diyabetik eylemlere sahiptir.Pioglitazon veya rosiglitazon alan akut ayaktan inme rehabilitasyonu için kabul edilen tip 2 diyabetli otuz inme hastası, tip 2 diyabetli tip tiyazolidinidyon almayan 30 inme hastası ile yaş, cinsiyet, başlangıç FIMTM skoru ve aralık sonrası inme ile eşleşti.Her iki grup için de ilgili sonuç değişkenleri karşılaştırıldı.Tedavi edilen tiyazolidindion grubu, kontrol grubuna kıyasla FIMTM skorunda önemli ölçüde daha büyük ortalama iyileşme gösterdi (25,6  10,2 SD vs. 19.8  10,5, sırasıyla P = 0.015).Rehabilitasyon hastanesi kalış süresinde (24.2  7.6 vs. 25.1  7.4 gün, P = 0.657) veya son taburcu varış noktasında (ev\/kurum, 19\/11'e karşı 17\/13, P = 0.792) önemli bir fark yoktu.Tiazolidinediones kullanımı, tip 2 diyabetli inme hastalarında gelişmiş fonksiyonel iyileşme ile ilişkiliydi."}
{"_id":"20568364","text":"Tümör vaskülatının salgılanmış anjiyojenik faktörler tarafından indüksiyonunun anlaşılmasında önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, tümör anjiogenezini teşvik eden temas bağımlı sinyallerle ilgili çok az şey bilinmektedir.Burada, Notch ligand Jagged1'in, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom (HNSCC) hücrelerinde mitojen aktive edici protein kinaz (MAPK) yoluyla büyüme faktörleri tarafından indüklendiğini, komşu endotel hücrelerinde (EC'ler) Notch aktivasyonunu tetiklediğini ve kılcal benzeri filiz oluşumunu teşvik ettiğini bildiriyoruz.Jagged1-expressing HNSCC hücreleri, in vivo'da neovaskülarizasyon ve tümör büyümesini önemli ölçüde artırdı.Ayrıca, Jagged1 seviyesi tümör kan damarı içeriği ile önemli ölçüde ilişkiliydi ve HNSCC gelişimi ile ilişkiliydi.Sonuçlarımız, tümör hücreleri ve EC'ler arasındaki doğrudan etkileşimin MAPK ve Notch sinyal yolları aracılığıyla anjiogenezi teşvik ettiği yeni bir mekanizmayı aydınlatıyor."}
{"_id":"20585600","text":"Alternatif birleştirmenin yapısal temelini araştırmak için, preprotachykin geninden isteğe bağlı bir ekson, E4 içeren pre-mRNA'ların birleştirilmesini analiz ettik.Bu gen, P maddesi ve ilgili takikinin peptidlerini, ortak bir pre-mRNA'nın alternatif bir şekilde birleştirilmesiyle kodlar.Preprotachykinin pre-mRNA'nın alternatif birleştirilmesinin, isteğe bağlı E4'ün tercihli olarak atlanmasıyla gerçekleştiğini gösterdik.E4'ü son eklenmiş RNA'ya dahil eden rakip mekanizma, ani yukarı akış müdahale dizisinin (IVS), IVS3'ün birleştirilmesi için bir başlangıç bloğu ile sınırlandırılmıştır.Bu blok, hemen aşağı akış IVS4'ün önce kaldırıldığı ardışık ekleme ile rahatlatılır.İlk ekleme olayından kaynaklanan yapısal değişim, IVS3 birleştirmesinin aktivasyonundan doğrudan sorumludur.Bu yapısal yeniden düzenleme, IVS4 dizilerini E5 ve bitişik IVS5 dizileriyle değiştirir.Bu yapısal değişikliğin IVS3 eklemesini nasıl desteklediğini belirlemek için, IVS3 ekleme-defektif mutantlarının aktivitesini hangi yapısal değişimin geri getireceğini sorduk.En önemli etki, E4'ün 5' ek alanını tam bir fikir birliği eşleşmesine dönüştüren 2 nükleotitlik bir ikame ile gözlendi, GUAAGU.Exon 5 dizileri tek başına bir veya birden fazla kopyada mevcut olduğunda eklemeyi teşvik etmemiştir.Bununla birlikte, GUAAGU içeren IVS5'in 15 nükleotitlik bir segmenti, hibrid ekson segmenti E4E5'in hemen aşağı akışına bir ekleme-defektif mutantına eklendiğinde, ekleme aktivitesi geri kazanıldı.İlginç bir şekilde, adenovirüsün 72-nükleotid L2 eksonu, ilişkili 5' ekli alanı olmadan, E4'e yan yana getirildiğinde eklemeyi etkinleştirir.Bir RNA yapısal değişimi ile birleştirmenin aktivasyonu için modeller tartışılmaktadır."}
{"_id":"20610390","text":"OBJEKTİFLER Bilinmeyen birincil site (CUP) kanseri için insidans, mortalite ve vaka sağkalım eğilimlerini araştırmak ve klinik etkileri göz önünde bulundurmak.YÖNTEM Güney Avustralya Kanser Sicili verileri, 1977'den 2004'e kadar yaşa göre standartlaştırılmış insidans ve mortalite oranlarını hesaplamak için kullanıldı.Hastalıklara özgü sağkalımlar, CUP'un sosyo-demografik, histolojik ve seküler öngörücüleri, bilinen birincil site kanserleri ile karşılaştırıldığında ve CUP histolojik tiplerinde, çok değişkenli lojistik regresyon kullanılarak araştırılmıştır.SONUÇLAR İnsidans ve ölüm oranları 1977-80 ve 1981-84 arasında yaklaşık %60 artmıştır.Oranlar 1993-96'da zirveye çıktı.Erkekten kadına insidans ve mortalite oranları yaklaşık 1.3:1'dir.İnsidans ve mortalite oranları yaşla birlikte arttı.Daha yaygın adenokarsinomlarla karşılaştırıldığında tanımlanmamış histolojik tiplerin olasılığı, erkekler için kadınlardan, metropolitan olmayan sakinlerden, düşük sosyo-ekonomik alanlardan ve 1977-88 için sonraki teşhis dönemlerinden daha yüksekti.CUP, Yerli hastalarda kanserlerin daha yüksek bir oranını temsil ediyordu.Olguların hayatta kalması tanıdan 10 yıl sonra %7 idi.Daha düşük vaka sağkalımını öngören faktörler arasında yaşlılık, erkek cinsiyeti, Yerli statüsü, daha düşük sosyo-ekonomik statü ve belirtilmemiş histoloji tipi yer aldı.SONUÇ Sonuçları, zayıf CUP sonuçlarına işaret eder, ancak hayatta kalmada mütevazı bir iyileşme ile.Çalışma, yüksek CUP riski altındaki sosyo-demografik grupları ve daha fazla araştırma ve klinik dikkat gerektiren daha kötü tedavi sonuçlarını tanımlamaktadır."}
{"_id":"20610557","text":"Son yıllarda, yaygın olarak kullanılan bazı kemoterapötik ajanların bağışıklık potansiyellendirici etkileri giderek daha fazla takdir edilmektedir.Bu, geleneksel kemoterapiyi, kalıcı terapötik faydalar elde etmek için immünoterapi stratejileriyle birleştirmek için bir gerekçe sağlar.Önceki çalışmalar, multipl miyelomu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan alkilleyici bir ajan olan melphalan'ın immünomodülatör etkilerine neden olmuştur, ancak altta yatan mekanizmalar belirsiz kalmaktadır.Bu çalışmada, melphalan'ın endojen bağışıklık hücreleri üzerindeki etkisini ve tümör taşıyan farelerde tümöre özgü CD4(+) T hücrelerini evlat edinerek inceledik.Melfalan tedavisinin, melfalan kaynaklı miyelodeplesyon ve lökodeplesyondan sonra hücresel iyileşme safhasında hızlı bir inflamatuar sitokin ve kemokin patlamasıyla sonuçlandığını gösterdik.Melfalan tedavisinden sonra tümör hücreleri, endoplazmik retikulum-resident kalretikülin membran translokasyonu ve yüksek hareketli grup kutu 1'in hücre dışı salınımı da dahil olmak üzere immünojenik hücre ölümünün özelliklerini sergiledi.Ek olarak, tümör drenajlı lenf düğümünde dendritik hücreler tarafından artmış tümör Ag alımı vardı.Bu immünomodülatör etkilerle tutarlı olarak, tümör taşıyan farelerin melfalan tedavisi, endojen CD8(+) T hücrelerinin aktivasyonuna yol açtı ve daha da önemlisi, klonal genleşmeyi ve evlat edinen transfer edilen tümöre özgü CD4(+) T hücrelerinin efektör farklılaşmasını etkili bir şekilde sürdü.Özellikle, melphalan ve CD4(+) T hücresi evlat edinici hücre tedavisinin kombinasyonu, gelişmiş B hücresi lenfomaları veya kolorektal tümörleri olan farelerin hayatta kalmasını uzatmada tek başına tedaviden daha etkiliydi.Bu bulgular, melphalan'ın immünostimülatör etkileri hakkında mekanik bilgiler sağlar ve antitümör CD4(+) T hücrelerini kullanan melphalan'ı evlat edinici hücre tedavisi ile birleştirmenin terapötik potansiyelini gösterir."}
{"_id":"20620012","text":"Fosforilasyon yoluyla, protein kinazları hedeflerinin aktivitesini, lokalizasyonunu, protein birliğini ve istikrarını değiştirebilir.Hücre biyolojisinin tüm yönlerini anlamamızın önemine rağmen, spesifik protein kinazlarının bona fide substratlarını belirleme yolundaki ilerleme yavaş olmuştur.Genetik, maya iki hibrid ekranlar ve biyokimyasal saflaştırma gibi gerçek kinaz substratlarını tanımlamak için geleneksel olarak kullanılan teknikler genellikle zahmetli ve güvenilmezdir.Bununla birlikte, son zamanlarda birkaç yeni yaklaşım geliştirilmiştir ve belirli protein kinazlarının orijinal in vivo substratlarını tanımlamak için başarıyla kullanılmaktadır.Bu yöntemler, spesifik kinazların tercih ettiği optimal motifleri belirlemek için faj ekspresyon kütüphanelerinden proteinlerin fosforilasyonunu, peptid kütüphane ekranlarını, fosfo-motif antikorların kullanımını ve yapısal olarak değiştirilmiş kinazları ve alel-spesifik adenozin trifosfat analoglarını ve kinaz inhibitörlerini kullanan bir yaklaşımı taramayı içerir.Bu yaklaşımları tanımlıyoruz ve yararlarını ve doğal uyarılarını tartışıyoruz."}
{"_id":"20645335","text":"OBJEKTİF Tehdit altındaki preterm doğum için tek bir antenatal kortikosteroid kursunun uygulanmasından sonra çocukların nörogelişimsel sonuçları hakkındaki verileri sistematik olarak gözden geçirmek ve entegre etmek.DATA KAYNAKLARI MEDLINE, Scopus, CENTRAL ve www.clinicaltrials.gov (Ağustos 2014'e kadar), \"prenatal\", \"antantal\", \"cortico*\", \"*steroid*\", \"betamethasone\", \"dexamethasone\", \"nörodevelopment*\", \"*develop\" terimlerinin kombinasyonlarını kullanarak.Geri alınan makalelerin referanslarını inceledik.ÇALIŞMA SEÇİMLERİ Annelerine tek bir betametazon veya deksametazon tedavisi uygulanmış çocukların nörogelişimsel sonuçları hakkında rapor veren randomize ve randomize olmayan çalışmaları plaseboya veya tedaviye karşı tehdit altında preterm doğum için antatal olarak dahil ettik.TABULASYON, İNTEGRASYON VE SONUÇLAR Özet risk oranı (RR) dikotomi verileri için hesaplandı; aynı sonucu ölçen ancak farklı yöntemler kullanan denemeler için standartlaştırılmış ortalama fark hesaplandı.Heterojenlik I istatistik kullanılarak değerlendirildi.Duyarlılık ve alt grup analizleri çalışma tasarımına, spesifik steroide ve doğumda ortalama gestasyonel yaşa göre planlanmıştır.Tek bir antenatal kortikosteroid seyri serebral palsi riskinin azalmasıyla ilişkiliydi (yedi çalışma; tedavi: 390 of 5,199, tedavi edilmemiş: 146 of 1,379; RR 0.678,% 95 güven aralığı [CI] 0.564-0.815), psikomotor gelişim indeksi 70'ten az (iki çalışma; tedavi: 783 of 3,049, tedavi edilmemiş: 258 of 969, tedavi edilmemiş: RR 0.829,% CI 0.737-0) ve şiddetliSteroid tedavisi bozulmamış sağkalım oranlarını arttırdı (altı çalışma; tedavi: 1.082 \/ 2.013, tedavi edilmemiş: 561'in 273'ü; RR 1.186,% 95 CI 1.056-1.332).Betametazonun ciddi sakatlık riskini önemli ölçüde azalttığı ve bozulmamış hayatta kalma oranını arttırdığı bulunmuştur.Deksametazon, bozulmamış hayatta kalma oranını artırdı; Bununla birlikte, deksametazon ve diğer planlanan alt grup analizleri için veriler sınırlıydı (en fazla 1000 çocuktan daha az).Başlıca sınırlamalar, randomize olmayan çalışmaların dahil edilmesini ve daha ince nörogelişimsel sonuçlarla ilgili verilerin kıtlığını içeriyordu.Preterm doğum riski yüksek olan kadınlarda tek bir antenatal kortikosteroid seyri, 34 haftalık gebelikten önce doğan yavrularda çoğu nörogelişimsel sonucu iyileştirdiği görülmektedir."}
{"_id":"20646904","text":"Proteinlerin APC'lere hedeflenmesi, uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarını ortaya çıkarmak için çekici bir stratejidir.Bununla birlikte, hedeflenen reseptörün seçimi ile yanıtların kalitesi ve miktarı arasındaki ilişki iyi anlaşılmamıştır.Hidrofobik proteinler de dahil olmak üzere Ags'in ekspresyonu için bir stratejiyi, proteazom bağımlı MHC sınıfı I-sınıflı çapraz sunum için optimize edilmiş ve çok çeşitli hedefleme Abs'lerine sahip kararlı kompleksler oluşturan çözünebilir füzyon proteinleri olarak tanımlıyoruz.S.c. immunizasyonu üzerine, bu kompleksler başlangıçta CD169+ lenf nodu altkapsular sinüs makrofajları tarafından alındı.OVA model sisteminde, reseptör hedefli antijenik kompleksler in vitro ve in vivo spesifik T ve B hücre yanıtlarını yalnızca Ag'dan en az 100 kat daha verimli bir şekilde hazırladı.10 hedefleme reseptörünün karşılaştırılması, CD8 + T hücre yanıtlarının hazırlanmasına ilişkin bir sıralama oluşturmamızı sağladı ve CD8 + ve CD4 + T hücre alt kümesi ve B hücre hazırlamanın göreceli etkinliğine göre çarpıcı farklılıklar gösterdi.Tanımlanan füzyon proteinleri, protein Ags'ın tolerizasyon veya aşılama bağlamında hedeflenen iletimi için optimize edilmiş stratejiler geliştirmeye yardımcı olmalıdır."}
{"_id":"20649327","text":"TAP proteinleri antijenik peptidleri endoplazmik retikuluma transloke eder.Bu sürecin özgüllüğünün araştırılması, nakil tahlillerinde ER'de biriken peptit miktarını etkileyen TAP-bağımsız faktörler tarafından karmaşıklaştırılmıştır.TAP substrat bağlama bölgesine peptidlerin bağlanması ve TAP tarafından peptid taşınmasının ayrı ayrı nicelenebileceği bir aşırı ifade sistemi geliştirdik.ER'deki peptid birikiminin verimliliği, TAP substrat bağlama bölgesi için afiniteye paralellik gösterir, ancak ER içindeki glikozilasyon sistemi ve muhtemelen peptid efflux ile etkileşime girerek değiştirilebilir.9-16 aa'lık rastgele peptid karışımları, bağlayıcı bölge için daha kısa veya daha uzun peptid karışımlarından önemli ölçüde daha yüksek afinite gösterir.Peptit, ATP yokluğunda TAP heteromerlerine bağlanır ve ATP'nin bağlanmasıyla serbest bırakılır, bu da TAP fonksiyonu için bir model önerir."}
{"_id":"20659283","text":"Pregnane X reseptörü (PXR), vücudun çeşitli toksik ksenobiyotiklerin ortadan kaldırılmasından sorumlu adaptif savunma sisteminin önemli bir bileşenidir.Steroidler, antibiyotikler, safra asitleri ve bitkisel bileşikler de dahil olmak üzere endojen ve eksojen kimyasallarla PXR aktivasyonu, ilaç metabolizmasının indüksiyonu ile sonuçlanır.İzoflavones genistein, daidzein ve daidzein metabolitinin insan ve fare PXR'yi in vitro olarak aktive etme yeteneğini hücre tabanlı geçici transfeksiyon çalışmaları ve birincil hepatositler ve bir fare modelinde in vivo kullanarak araştırdık.Geçici transfeksiyon tahlillerinde, izoflavonlar genistein ve daidzein tam uzunlukta, vahşi tip fare PXR'yi aktive eder, ancak bir mutant formu değildir, genistein en güçlü olanıdır.Buna karşılık, equol, insan PXR'sinin genistein veya daidzein'den daha güçlü bir aktivatörüydü.Memeli 2-hibrit bir tahlilde, izoflavonlar koaktivatör steroid reseptör koaktivatörü 1 ila PXR'nin işe alınmasını indükledi.Yerli insan Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) promotörüne karşı test edildiğinde, equol, insan hepatositlerinin equol ile daha güçlü aktivatörü ve tedavisi CYP3A4 mRNA ve immünoreaktif protein ekspresyonunu arttırdı.Vahşi tip tedavi, ancak PXR(-\/) değil, fare hepatositleri, genistein ve daidzein'in Cytochrome P450 3A11 (Cyp3A11) mRNA'nın ekspresyonunu indüklediğini gösterdi, oysa equol'un hiçbir etkisi yoktu.Cyp3A11 mRNA ayrıca, soya proteini içeren bir diyetle beslenen farelerde in vivo olarak indüklendi.Burada sunulan sonuçlar, PXR'nin izoflavonlar ve equol tarafından aktivasyonunda türe özgü bir fark olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"20672596","text":"Metabolizmanın bazı önemli enzimlerinin maksimum aktiviteleri farenin ortaya çıkan (inflamatuar) makrofajlarında ve farenin lenf-nodu lenfositlerinde incelenmiştir.Makrofajda heksokinazın aktivitesi çok yüksektir, vücudun diğer herhangi bir büyük dokusunda olduğu kadar yüksektir ve fosforilaz veya 6-fosfofrukotokinazdan daha yüksektir, bu da glikozun glikojenden daha önemli bir yakıt olduğunu ve pentoz fosfat yolunun bu hücrelerde de önemli olduğunu düşündürmektedir.İkinci öneri, hem glikoz-6-fosfat dehidrojenaz hem de 6-fosfoglukonat dehidrojenazın yüksek faaliyetleri ile desteklenmektedir.Bununla birlikte, in vitro olarak kuluçkaya yatan makrofajların 'dinlenmesi' ile glikoz kullanım oranı, 6-fosfofrukotokinaz aktivitesinin% 10'undan daha azdır: bu, glikoliz oranının fagositoz veya artmış sekreter aktivite sırasında çarpıcı bir şekilde arttığını düşündürmektedir.Makrofajlar lenfositlerden daha yüksek sitrat sentaz ve öküzoğlutarat dehidrojenaz aktivitesine sahiptir, bu da trikarboksilik asit döngüsünün bu hücrelerdeki enerji üretiminde önemli olabileceğini düşündürmektedir.3-oksoasit CoA-transferazın aktivitesi makrofajda daha yüksektir, ancak 3-hidroksibütirat dehidrojenazın aktivitesi lenfositlerdekinden çok daha düşüktür.Karnitin palmitoiltransferazın aktivitesi makrofajlarda daha yüksektir, bu da yağ asitlerinin yanı sıra asetoasetatın trikarboksilik asit döngüsü için asetil-CoA'yı substrat olarak sağlayabileceğini düşündürmektedir.Dinlenme makrofajlarının kuluçkalanması sırasında tespit edilebilir asetoasetat veya 3-hidroksibütirat kullanımı görülmedi, ancak oleatın oleat oranı, mg protein başına 1.0 nmol \/ saat veya palmitoiltransferazın aktivitesinin yaklaşık% 2.2'si idi.Glutaminazın aktivitesi makrofajlarda lenfositlere göre yaklaşık 4 kat daha yüksektir, bu da glutamin kullanımının oranının çok yüksek olabileceğini düşündürmektedir.Glutamin kullanımı, kuluçkalı makrofajları dinleyerek sıçan lenfositleri için bildirilene benzerdi, ancak glutaminazın aktivitesinden oldukça düşüktü."}
{"_id":"20675284","text":"Dönüşüm büyüme faktörü-beta (TGF-beta), insan göbek damarı, sığır aortası ve sıçan kalbi de dahil olmak üzere çeşitli kaynaklardan elde edilen endotel hücrelerinin büyümesini inhibe eder.Sıçan kalp endotel hücrelerinin TGF-beta'ya uzun süreli maruz kalması da morfolojide yaşlılık hücrelerinin karakteristiği olan dramatik değişikliklere neden olur.Bu değişikliklere epidermal büyüme faktörü (EGF) için yüksek afinite reseptörlerinin sayısında bir azalma eşlik eder ve toplam reseptör sayısında neredeyse hiç değişiklik olmaz.Ek olarak, belirli yeterlilik genlerinin (c-myc, JE, KC) EGF kaynaklı ifadesi azalırken, EGF tarafından c-fos gen ekspresyonunun indüksiyonu TGF-beta tedavisi ile değişmez.Bu veriler, TGF-beta gibi büyüme inhibitörlerinin, hücrenin büyüme uyarıcı faktörlere tepkisini değiştirerek hareket edebileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"20690388","text":"Doğal öldürücü (NK) hücre aktivasyonu, sağlıklı hücrelerin korunmasını sağlamak için sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak tümörle transforme olmuş veya virüsle enfekte olmuş hücreler tanınır ve ortadan kaldırılır.Bu seçici öldürmeyi gerçekleştirmek için, NK hücrelerinin yüzeylerinde geniş bir reseptör repertuarı vardır.İnhibitör ile sinyalleşme ve reseptörleri ligandları ile etkileşime girerek aktive etme, NK hücresinin aktive olup olmadığını ve hedef hücreyi öldürüp öldürmediğini belirleyecektir.Burada akut miyeloid lösemi hastalarından NKp46, NKp30, DNAM-1, CD244 ve CD94\/NKG2C aktive edici reseptörlerin NK hücrelerinde indirgenmiş ekspresyonunu gösteriyoruz.Bu azalma, leukaemik patlamalarda ligandlarına kronik maruz kalma ile indüklenebilir.NK hücre aktive edici reseptörler için ligandların analizi, hastaların çoğunluğundan gelen lökemik patlamaların NK hücre aktive edici reseptörler için ligandları eksprese ettiğini göstermiştir.DNAM-1 ligandları patlamalarda sıklıkla ifade edilirken, NKG2D ligand MICA\/B ifadesi hastaların yarısında ve CD244 için bir ligand olan CD48'de hastaların sadece dörtte birinde bulunur.NK hücre aktive edici reseptörlerin azalmış ifadesi ve \/ veya lökaemik patlamalar üzerindeki büyük reseptörler için ligandların heterojen ifadesi, NK hücreleri tarafından yetersiz bir tümör immünosurveillansına yol açabilir.NK hücreleri üzerindeki aktive edici reseptör repertuarının ve patlamalardaki putatif ligandlarının daha iyi bilinmesi ve bunların ekspresyonunu modüle etme olasılığı, NK hücrelerinin lösemiye karşı immünoterapide kullanılması için yeni olanaklar açacaktır."}
{"_id":"20697217","text":"OBEKTİF İnsülin bağımlı diyabetli çocuklarda hipoglisemi semptomlarını hem çocuğun hem de çocuğun ebeveynlerinin bakış açısından incelemek ve diyabetik çocukların semptom raporlamasını yetişkin diyabetik hastalarınkiyle karşılaştırmak.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ 100 ebeveyn ve 43 çocuğuyla görüşmeler yapıldı.Hipoglisemi semptomlarının sıklığı ve yoğunluğu, yapılandırılmış bir görüşme kullanılarak belgelendi ve Temel Bileşenler Analizi (PCA) kullanılarak gruplara sınıflandırıldı.SONUÇLAR Diyabetik çocuklar ve ebeveynleri, bildirilen semptomların sıklığı ve yoğunluğu ile ilgili yakın bir anlaşma gösterdi.Semptom raporlarının PCA'sı, diyabetik çocukların ve ebeveynlerinin hipoglisemi ile ilgili semptomların aynı farklı alt gruplarını belirlediklerini göstermiştir: davranış bozukluğu ve otonom-nöroglikopenik alt gruplar.Diyabetli çocuklarda hipoglisemik semptomlar, insülinle tedavi edilen yetişkinlerden açıkça farklıdır ve özellikle düşük kan glukozunun birincil özellikleri olarak davranışsal değişiklikleri içerir.Bu gözlemlerin hipoglisemi üzerine ebeveyn eğitimi için önemli etkileri vardır."}
{"_id":"20722510","text":"İnterlökin 6 (IL-6) bağışıklık sisteminin hücreleri ve bağışıklık sistemi olmayanlar üzerinde geniş bir etkiye sahiptir ve genellikle homeostatik süreçleri etkileyen hormon benzeri özellikler gösterir.IL-6, içeriğe bağlı pro-ve anti-inflamatuar özelliklere sahiptir ve şimdi klinik müdahale için önemli bir hedef olarak kabul edilmektedir.Bununla birlikte, IL-6'nın aktivitesini kontrol eden sinyal kaseti karmaşıktır ve farklı müdahale stratejileri bu yolu engelleyebilir.IL-6 antagonistleri ile klinik deneyim, hastalık sonucunu ve hasta refahını iyileştirmek için bu sitokinin nasıl ve ne zaman engelleneceği konusunda yeni sorular ortaya çıkardı.Burada IL-6'nın doğuştan ve adaptif bağışıklık üzerindeki etkisini ve IL-6'nın çeşitli antagonistlerinin olası avantajlarını tartışıyoruz ve IL-6'nın immünobiyolojisinin klinik kararları nasıl bilgilendirebileceğini ele alıyoruz."}
{"_id":"20738970","text":"Epitelyal ve endotelyal tirozin kinaz (Etk), Bmx (kemik iliği X kinaz) olarak da bilinir, epitel hücrelerinin apoptozunda önemli bir rol oynar.Bu çalışmanın amacı, Etk'in küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) hücrelerinin apoptozuna dahil olup olmadığını araştırmak ve Bcl-2, Bcl-X (L) ve p53 gibi apoptoz ile ilişkili proteinlerin ekspresyon seviyeleri ile ilişkili olup olmadığını araştırmaktı.Yetmiş bir SCLC ve yüz NSCLC dahil olmak üzere yüz yetmiş bir akciğer kanseri örneği, Etk, Bcl-2, Bcl-X (L) ve p53 için bağışıklık kazandı.Ebeveyn SCLC H446 hücre hattı ve Etk'i aşırı ifade eden alt hattı (H446-Etk), doksorubisin indüklediği apoptozda Etk rolünü incelemek için kullanıldı.Etk'in yüksek ekspresyonunun SCLC vakalarının %74.6'sında meydana geldiği, ancak NSCLC vakalarının sadece % 40'ında meydana geldiği ve Etk-pozitif ve Etk-negatif SCLC vakaları arasında Bcl-2, Bcl-X(L) ve p53 ekspresyon seviyelerinde belirgin bir fark olduğu bulunmuştur.Dahası, H446-Etk hücrelerindeki Bcl-2 ve Bcl-X (L) seviyeleri, doksorubisin tedavisinden sonra H446 hücrelerindekinden önemli ölçüde arttı ve Etk ekspresyonu ile olumlu bir şekilde ilişkiliydi.Bununla birlikte, p53, hem H446-Etk hem de H446 hücrelerinde apoptoz ile büyük ölçüde azalmasına rağmen Etk ekspresyonuna karşılık gelmemiştir.Doksorubisin tedavisinden sonra, H446-Etk hücrelerinde hücre canlılığı, ebeveyn H446 hücrelerine göre önemli ölçüde daha yüksekti.Etk siRNA tarafından yapılan downregülasyon, doksorubisin H446 hücrelerine duyarlıdır.Sonuçlarımız, tirozin kinaz Etk'in upregülasyonunun, SCLC hücrelerinin apoptozdan korunmasında rol oynayan yeni bir mekanizma olabileceğini göstermektedir.Bcl-2 ve Bcl-X(L) ancak p53 değil, Etk yolu üzerinden doksorubisin kaynaklı apoptoza katkıda bulunabilir."}
{"_id":"20758340","text":"Canlı hücrelerde plazma zarına uygulanan tek moleküllü izleme ve floresans korelasyon spektroskopisi (FCS), bir dizi benzeri görülmemiş gözleme izin verdi, böylece plazma zarında moleküler difüzyon, etkileşim ve sinyal transdüksiyonunun yeni bir temel anlayışını teşvik etti.Plazma zarının, belirli membran moleküllerinin sınırlı süreler boyunca bir arada kaldığı çeşitli ömürlere sahip nano-meso ölçekli (2-200 nm) çeşitli yapılar içeren heterojen bir varlık olduğu ortaya çıkıyor.Moleküler etkileşimler plazma zarının zamana bağlı homojen olmayan iki boyutlu sıvısında meydana gelir, bu da plazma membran fonksiyonları için bir anahtar olabilir."}
{"_id":"20821402","text":"Nonhomologous end jointing (NHEJ) kromozom kırılmalarının verimli bir şekilde onarılması için gereklidir.Bununla birlikte, NHEJ ligasyon adımı genellikle baz kaybı (abasik site veya 5'-dRP \/ AP siteleri) dahil olmak üzere kırılma ile ilişkili nükleotid hasarı ile engellenir.Ku, bir 5'-dRP \/ AP liyaz, ligasyon adımına hazırlık olarak bu tür hasarları sonlandırabilir.Burada, abasik alanın kısa bir 5' çıkıntısı içinde olması durumunda, bu aktivitenin böyle bir termini ligasyona hazırlamak için gerekli ve yeterli olduğunda bu etkinliğin en büyük olduğunu gösteriyoruz.Buna karşılık, Ku, eksizyonun ligasyon engelleyici ,-doymamış aldehit bırakacağı 3' iplikli termini yakınında daha az aktiftir.Ku AP liyaz aktivitesi aynı zamanda abasik sitenin 5'lik iki eşleştirilmiş tabanı kadar az bir oranda bastırılır.Önemli olarak, in vitro uç birleştirme deneyleri, çift iplikli DNA'ya önemli ölçüde gömülü olan abazik bölgelerin NHEJ ligasyon adımını engellemediğini göstermektedir.Bu bağlamda Ku'nun eksizyon aktivitesinin bastırılması bu nedenle ligasyon için gerekli değildir ve NHEJ'in bağlantı noktalarında terminal dizisini tutmasına daha fazla yardımcı olur.5' terminus ile abazik site arasındaki DNA'nın hücresel NHEJ tarafından oluşturulan kavşaklarda da korunabileceğini gösteriyoruz, bu da bu sitelerin en azından kısmen diğer abazik site bölme faaliyetlerine de dirençli olduğunu gösteriyor.Ku'nun 5'-dRP \/ AP lyaz aktivitesinin yüksek seviyeleri, böylece ligasyon için bir abazik sitenin eksizyonunun gerekli olduğu substratlarla sınırlıdır, daha doğru bir şekilde birleşmesini teşvik eden bir derece özgüllük."}
{"_id":"20839751","text":"Apoptoz, meme kanserinde sık görülen bir olgudur ve geleneksel histopatolojik bölümlerde hafif mikroskopi ile veya özel boyama teknikleri ile tespit edilebilir.Mevcut hücrelerin yüzdesi olarak apoptotik hücrelerin sayısı veya neoplastik dokunun milimetrekare başına apoptotik hücrelerin sayısı genellikle apoptotik indeks (AI) olarak tanımlanır.Meme kanserinde, AI tümör boyutu, aksiller lenf nodu metastazı veya tanıda uzak metastaz ile ilgili değildir.İnvazif duktal karsinomlarda diğer histolojik tiplere göre daha büyüktür.Yüksek yapay zeka ayrıca yüksek histolojik sınıf, yüksek nükleer sınıf, komedo tipi nekroz, tübül oluşumu eksikliği ve lenfositler tarafından tümöre yoğun sızma ile de ilgilidir.Seks steroid reseptör-negatif tümörler, seks steroid reseptör-pozitif olanlardan daha büyük AI'lara sahiptir.Yüksek S-faz kesirli (SPF) anöploid meme kanserleri de düşük SPF'li diploid tümörlere kıyasla yüksek AI değerlerine sahiptir.p53-Pozitif meme kanserleri yüksek AI'lara sahipken, Bcl-2 pozitif olan tümörler düşük AI'lara sahiptir.Yapay zeka, mitotik indeks ve Ki67 immunolabelling gibi hücre proliferasyonunun tüm doğrudan veya dolaylı göstergeleriyle güçlü bir pozitif korelasyon gösterir.Tek değişkenli sağkalım analizleri, yüksek bir yapay zekanın aksiller lenf nodu-negatif ve -pozitif meme kanserinde olumsuz hastalık sonucu ile bağlantılı olduğunu göstermektedir, ancak çok değişkenli analizler yapay zekanın bağımsız bir prognostik faktör olmadığını göstermektedir.Sonuç olarak, yüksek bir yapay zeka, kötü huylu hücresel özellikler ve meme kanserinde invaziflik ve hücre proliferasyonu göstergeleri ile ilgilidir."}
{"_id":"20851402","text":"Flavonoidler en yaygın bitki polifenol grubunu oluşturur ve meyve ve sebzelere lezzet ve rengin çoğunu sağlar.5000'den fazla farklı flavonoid tanımlanmıştır.Flavonoidlerin altı ana alt sınıfı flavonları (örn., apigenin, luteolin), flavonolleri (örn., quercetin, miricetin), flavanonları (örn., naringenin, hesperidin), kateşinleri veya flavanidinleri (örn., epikeşin, gallokateçin) içerir.Bitkilerde bulunan flavonoidlerin çoğu şekerlere (glikozitler) bağlanır, ancak ara sıra glikoz olarak bulunurlar.Flavonoidlerin olası sağlık yararlarına olan ilgi, in vitro olarak gözlemlenen güçlü antioksidan ve serbest radikal tarama faaliyetleri nedeniyle artmıştır.İnsan beslenme çalışmalarından, belirli flavonoidlerin emiliminin ve biyoyararlanımının başlangıçta inanıldığından çok daha yüksek olduğuna dair artan kanıtlar vardır.Bununla birlikte, flavonoidlerin insan sağlığındaki rolünü araştıran epidemiyolojik çalışmalar sonuçsuz kalmıştır.Bazı çalışmalar kardiyovasküler hastalık ve kanserde flavonoid tüketimin koruyucu bir etkisini destekler, diğer çalışmalar hiçbir etki göstermez ve birkaç çalışma potansiyel zarar olduğunu gösterir.Flavonoidlere atfedilen birçok biyolojik aktivite olduğu için, bunların bazıları belirli koşullara bağlı olarak yararlı veya zararlı olabilir, hem laboratuvarda hem de popülasyonlarla daha fazla çalışma garanti edilir."}
{"_id":"20886584","text":"Taxanes, meme kanseri hastaları için daha iyi hayatta kalma ile sonuçlanmıştır, ancak genellikle nörolojik toksikliklere neden olur.Toksiklerle ilgili biyobelirteçlerin tanımlanması, tedavi rejimini dikte etmek için önemli olabilir.Fanconi Anemi (FA) \/ BRCA yolundaki tek nükleotitli polimorfizmleri (SNP'ler) SWOG0221'den (n = 888), 4 doz \/ schedules siklofosfamid (C), doksorubisin (A) ve paklitaksel (T) meme kanseri için bir faz III adjuvan denemesi ile ilişkili olarak değerlendirdik.Ayrı bir kohortta, önemli FANCD2 SNP'lerin korelasyonunu karşılık gelen gen ekspresyonu ile ölçtük.FANCD2 için permütasyon testi, 4 (20 üzerinden) SNP'nin neredeyse iki kat artmış toksisite riski ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu ortaya koydu.İki FANCD2 haplotipi de nörolojik toksisite ile ilişkiliydi, genel popülasyonda oran oranları (OR) 1.8 (%95 güven aralığı (CI) 1.3, 2.5) ve 1.7 (%95 CI, 1.2, 2.4) idi.Sayılar küçük olmasına rağmen, Afrika-Amerika'ya özgü bir haplotip, nörolojik toksisite riskinde neredeyse 3 kat artışla ilişkiliydi (OR = 2.84,% 95 CI = 1.2, 6.9).İfade analizleri, önemli FANCD2 SNP'lerinin FANCD2 ifade seviyeleri ile ilişkili olduğunu ortaya koydu (P = 0.03).BRCA1'de SNP'ler ile nörotoksisiteler arasında hiçbir ilişki yoktu.Meme kanseri için CA+T'nin bu denemesinde, FANCD2'deki SNP'ler, ancak BRCA1'de değil, derece 3\/4 nörolojik toksiklik oranlarında %70-80'lik bir artış ve genin artan ekspresyonu ile ilişkiliydi.Çoğaltılırsa, bu genotiplere sahip kadınlar toksiklik açısından yakından izlenmelidir ve önleyici önlemler veya alternatif terapötik yaklaşımlar için hedeflenebilir."}
{"_id":"20887554","text":"BACKGROUND C-reaktif protein (CRP), sağlıklı popülasyonda ve koroner arter hastalığı olan hastalarda kardiyovasküler olaylar için bilinen bir risk faktörüdür.Kardiyak cerrahiden önce yüksek CRP seviyeleri daha kötü kısa vadeli sonuçlarla ilişkilidir, ancak deşarj evinden sonraki rolü bilinmemektedir.Çalışmanın amacı, CRP'nin kardiyak cerrahi sonrası kısa süreli ve orta vadeli sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmekti.YÖNTEMLER Ağustos 2000'den Mayıs 2004'e kadar, kardiyak ameliyat geçiren 597 seçilmemiş hasta için preoperatif CRP değerleri mevcuttu.CRP bu kohortu iki gruba ayırmak için kullanılmıştır: CRP'si 0.5 mg\/dL'den az olan 354 hastadan oluşan düşük inflamatuar durum (LHS) grubu ve CRP'si 0.5 mg\/dL veya daha fazla olan 243 hastadan oluşan yüksek enflamatuar durum (HIS) grubu.Takip en fazla 3 yıl sürdü (ortalama, 1.8 +\/- 1.5 yıl) ve% 92.6 tamamlandı.SONUÇLAR Hastane içi ölüm oranı HIS grubunda %8,2, LIS grubunda %3,4 idi (ods oranı [OR], 2,61; p = 0,02).Postoperatif enfeksiyon insidansı HIS grubunda %16,5, LIS grubunda %5,1 idi (OR, 3.25; p = 0.0001).Sternal yara enfeksiyonları da HIS grubunda (% 10.7'ye karşı% 2.8; OR, 3.43; p = 0.002) daha sıktı.Takip sırasında, HIS grubu daha kötü hayatta kalabilmiştir (%88,5 +\/-%2.9'a karşı %91.9 +\/-%2,5; OR, %1,93; p=0.05) ve kardiyak kaynaklı nedenler için daha yüksek bir hastaneye yatış gereksinimine sahipti (%73,6 +6'ya karşı %86,5 +\/-%3,2; OR, 1.82; p=0.05).KRP düzeyi 0.5 mg\/dL veya daha fazla olan kardiyak cerrahi uygulanan hastalar, hastane içi ölüm ve ameliyat sonrası enfeksiyon riski daha yüksektir.Kardiyak hastalığın cerrahi olarak düzeltilmesine rağmen, yüksek bir preoperatif CRP değeri, kardiyak nedenler için orta süreli hayatta kalma ve hastaneye yatış için bağımsız bir risk faktörüdür."}
{"_id":"20904154","text":"Cu\/Zn-süperoksit dismutaz, ailesel ve sporadik amiyotrofik lateral sklerozda yanlış katlanır, ancak bunun endoplazmik retikulum (ER) stresini veya diğer patojenik süreçleri nasıl tetiklediği açık değildir.Burada, mutant SOD1'in (mSOD1) ağırlıklı olarak nöronal hücrelerdeki sitoplazmada bulunduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, mSOD1'in ER'den Golgi aparatına gizli protein taşınmasını engellediğini gösteriyoruz.ER-Golgi taşıması ER stresi, Golgi parçalanması ve aksonal taşıma ile bağlantılıdır ve ayrıca ER-Golgi kaçakçılığının inhibisyonunun ER stresi, Golgi parçalanması, protein agregasyonu ve apoptozdan önce mSOD1 ifade eden hücrelerde olduğunu göstermektedir.ER-Golgi taşımasının aşırı ekspresyonu ile restorasyonu Coatomer mont proteini II alt birimi Sar1, inklüzyon oluşumuna ve apoptoza karşı korunur, böylece ER-Golgi taşımasındaki işlev bozukluğunu hücresel patolojiye bağlar.Bu bulgular böylece amyotrofik lateral sklerozdaki birkaç hücresel olayı, mSOD1 ifade eden hücrelerin erken dönemlerinde meydana gelen tek bir mekanizmaya bağlar."}
{"_id":"20943272","text":"ADAM13, kranial nöral arma hücreleri yüzeyinde ifade edilen ve göçleri için gerekli olan disintegrin ve metalloproteaz protein ailesinin bir üyesidir.ADAM13, fibronektin in vitro olarak parçalanabilen ve in vivo olarak bir fibronektin substratını yeniden şekillendirebilen aktif bir proteazdır.ADAM13'ün hem disintegrin hem de sistein bakımından zengin etki alanlarını içeren bir rekombinant salgılanmış protein kullanarak, proteinin bu \"yapışkan\" bölgesinin doğrudan fibronektin ile bağlandığını gösteriyoruz.Çeşitli fonksiyonel etki alanlarına karşılık gelen fibronektin füzyon proteinleri, ikinci heparin bağlayıcı etki alanını ADAM13 bağlanma bölgesi olarak tanımlamak için kullanılmıştır.Bu etki alanı içinde syndecan-binding site (PPRR --> PPTM) mutasyonu, ADAM13'ün rekombinant disintegrin ve sistein bakımından zengin etki alanlarının bağlanmasını ortadan kaldırır.Ayrıca ADAM13'ün yapışkan disintegrin ve sistein bakımından zengin etki alanının beta(1) integrinleri yoluyla hücre yapışmasını destekleyebileceğini gösteriyoruz.Bu yapışma integrin aktivasyonu gerektirir ve ADAM13 ve beta(1) integrinin sistein bakımından zengin etki alanına karşı antikorlar tarafından önlenebilir.Son olarak, vahşi tip, ancak ADAM13 metalloprotease etki alanının E \/ A mutantı değil, hücre yüzeyinden dökülebilir, disintegrin ve sistein bakımından zengin etki alanları ile ilişkili metalloprotease etki alanını serbest bırakabilir.Bu, ADAM13 dökülmesinin kendi metalloproteaz aktivitesini içerebileceğini ve salınan proteazın hem integrinler hem de hücre dışı matris proteinleri ile etkileşime girebileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"20945963","text":"Bu makalenin amacı kalp yetmezliğinin klinik epidemiyolojisini gözden geçirmektir.Kalpteki kalp yetmezliğinin epidemiyolojisini kapsamlı bir şekilde ele alan son makale 2000 yılında ortaya çıktı.1990'lardan bu yana kalp yetmezliğinin epidemiyolojik yönlerini tanımlayan el yazmalarında bir artış olmasına rağmen, çeşitli editoryallerde belirtildiği gibi hala ek bilgilere ihtiyaç duyulmaktadır."}
{"_id":"20960682","text":"BACKGROUND & AIMS GS-9620, toll benzeri reseptör 7'nin (TLR7) oral agonisti, kronik hepatit B (CHB) tedavisi için klinik gelişimdedir.GS-9620'nin daha önce CHB'nin woodchuck ve şempanze modellerinde serum viral DNA ve antijenlerin uzun süreli baskılanmasına neden olduğu gösterilmiştir.Burada, in vitro hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu modellerini kullanarak GS-9620'ye antiviral yanıta katkıda bulunan moleküler mekanizmaları araştırdık.YÖNTEMLER Kriyoprezerve edilmiş birincil insan hepatositleri (PHH) ve farklılaşmış HepARG (dHepARG) hücreleri HBV ile enfekte edildi ve GS-9620 ile tedavi edilen insan periferik kan mononükleer hücrelerinden (GS-9620 koşullu medya [GS-9620-CM]) veya diğer doğuştan gelen bağışıklık uyaranlarından GS-9620 ile tedavi edildi.Bu ajanlara karşı antiviral ve transkripsiyonel yanıt belirlendi.SONUÇLAR GS-9620, insan hepatositlerinde düşük seviye TLR7 mRNA ekspresyonu ile tutarlı olarak HBV ile enfekte olmuş PHH'de antiviral aktiviteye sahip değildi.Buna karşılık, GS-9620-CM, PHH ve dHepARG hücrelerinde HBV DNA, RNA ve antijen seviyelerinin tip I interferon (IFN) bağımlı bir mekanizma ile uzun süreli azaltılmasını indükledi.GS-9620-CM, her iki hücre tipinde de kovalent olarak kapalı dairesel DNA (cccDNA) seviyelerini azaltmadı.Transkripsiyonel profilleme, GS-9620-CM'nin çeşitli HBV kısıtlama faktörlerini - APOBEC3A veya Smc5\/6 kompleksi olmamasına rağmen - güçlü bir şekilde indüklediğini gösterdi ve yerleşik HBV enfeksiyonunun doğuştan gelen bağışıklık algılamasını veya kriyoprezerve edilmiş PHH'de sinyal vermeyi modüle etmediğini belirtti.GS-9620-CM ayrıca immünoproteazom alt birimlerinin ekspresyonunu ve HBV ile enfekte olmuş PHH'de immünodominant viral bir peptidin geliştirilmiş sunumunu indükledi.CONCLUSIONS Tip I IFN, GS-9620 tarafından indüklenen insan hepatositlerinde HBV'yi cccDNA seviyelerini azaltmadan durağan bir şekilde bastırdı.Dahası, HBV antijen sunumu geliştirildi, TLR7 kaynaklı bağışıklık yanıtının ek bileşenlerinin CHB'nin hayvan modellerinde GS-9620'ye karşı antiviral yanıtta rol oynadığını öne sürdü.LAY SUMMary GS-9620 şu anda kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun tedavisi için klinik çalışmalarda test edilen bir ilaçtır.GS-9620'nin daha önce çeşitli hayvan modellerinde HBV'yi baskıladığı gösterilmiştir, ancak altta yatan antiviral mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, GS-9620'nin insan karaciğer hücrelerinde antiviral yolları doğrudan aktive etmediğini, ancak interferon adı verilen bir antiviral sitokinin indüksiyonu yoluyla HBV'nin uzun süreli bastırılmasına neden olabileceğini belirledik.Bununla birlikte, interferon HBV genomunu yok etmedi ve bağışıklık yanıtının diğer kısımlarının (örn.Enfekte hücreleri öldüren bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu) ayrıca GS-9620'ye karşı antiviral yanıtta önemli bir rol oynar."}
{"_id":"20977638","text":"Glutatyon (GSH) homeostazı organogenez sırasında önemlidir.Organogenez evre embriyolarındaki GSH tükenmesinin oksidatif stres ve ilaç teratojenikliği üzerindeki etkisini aydınlatmak için, l-buthionine-S, R-sülfoksimin (BSO), bir model teratojene, hidroksiüreye (HU) maruz kalmadan önce 4 saat süreyle hamile CD-1 farelere verildi [400 mg \/ kg (HU-400) veya 600 mg \/ kg (HU-600)].Sadece BSO veya HU ile veya BSO + HU-400 ile tedavi, embriyodaki glutatyon disülfür \/ GSH oranlarını değiştirmedi; Buna karşılık, BSO + HU-600 kombinasyonu, bu oranı hem 0.5 hem de 3 saat sonra HU'da artırdı ve embriyolarda oksidatif stres indüksiyonunu gösterdi.Salin ile tedavi edilen embriyolarda lipid peroksidasyonu, 4-hidroksinonenal (4-HNE) protein addüktlerinin bir ürününe immünoreaktivite tespit edildi; embriyodaki belirli bölgelerde 4-HNE protein adduct immünoreaktivitesinin yoğunluğu ve nükleer lokalizasyonu, tek başına BSO veya BSO'ya ve her iki HU dozuna maruz kalmasıyla önemli ölçüde arttı.BSO ön tedavisi, HU-400 ve HU-600 tarafından indüklenen dış ve iskelet malformasyonlarının spektrumunu ve insidansını (kürt kuyruğu, arka uzuv malformasyonları, hidrosefali, eksansefali, açık göz, spina bifida ve gastroşizoz) artırdı; BSO maruziyeti, HU'nun fetal mortalite veya fetal ağırlıklar veya c-Fos heterodimer bağımlı aktivatör proteininin HU indüksiyonu üzerindeki etkilerini değiştirmedi.Teratojene maruz kalan embriyolarda 4-HNE protein adduktlarının oluşumu, embriyonun hakarete karşı son derece duyarlı olan bölgelerine, yani somitlere ve kaudal sinir tüpüne lokalize edildi ve organogenez sırasında desen oluşumunun bozulmasıyla 4-HNE adduktlarının varlığını ilişkilendirdi."}
{"_id":"20996244","text":"İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) tarafından üretilen enfeksiyon, hedef hücrelerin aktivasyonunu gerektirir.Quiescent periferik CD4 lenfositlerin HIV-1 ile enfeksiyonu eksik, labile, ters transkriptlerle sonuçlanır.Daha önce G1b'yi T lenfositlerinde ters transkripsiyon işleminin optimal olarak tamamlanması için gerekli hücre döngüsü aşaması olarak belirledik.Bununla birlikte, ters transkripsiyonun tıkanmasında yer alan mekanizma(lar) tanımsız kalır.Bu çalışmada, nükleotit seviyelerinin G0 hücrelerinde viral ters transkripsiyonu etkileyip etkilemediğini araştırdık.Bu amaçla ribonükleotid redüktaz enziminin rolü, hücre döngüsünün G0 veya G1a fazındaki yüksek oranda saflaştırılmış T hücrelerine eksojen deoksiribonükleozidler eklenerek atlandı.Verilerimiz, deoksiribonükleozidlerin eklenmesinin ardından ters transkripsiyon işleminin verimliliğinde önemli bir artış gösterdi.Bu tam ters transkriptlerin stabilitesini ve işlevselliğini tanımlamak için, enfekte hücrelerin yüzeylerindeki murin ısıya dayanıklı antijeni ifade eden bir HIV-1 muhabir virüsü kullandık.Eksojen nükleozidlerle tedavi edilen enfekte quiescent hücrelerin aktivasyonundan sonra, üretken enfeksiyonun kurtarılmasında artış görülmemiştir.Bu nedenle, ters transkripsiyonun tamamlanamamasının yanı sıra, quiescent T hücrelerinde üretken enfeksiyonun geri dönüşü olmayan ek bir tıkanıklığı vardı.Bu deneyler, hematopoietik kök hücreler gibi lentivirüs vektörlerinin metabolik olarak inaktif hücrelere girme yeteneğini geliştirme açısından gen terapisi arenasında önemli bir öneme sahiptir."}
{"_id":"21009874","text":"CONTEXT Bağışıklık baskılayıcı tedavinin hayatta kalmayı olumsuz etkileyip etkilemediği belirsizdir.İmmünosupresif ilaçların mortaliteyi artırıp artırmadığını değerlendirmek.DESIGN Retrospektif kohort çalışması, oküler inflamatuar hastalıkları olan hastalar arasında immünosupresif ilaç maruziyeti ile ilişkili olarak genel ve kanser mortalitesini değerlendirir.Tıbbi kayıtlardan elde edilen demografik, klinik ve tedavi verileri ve Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Ölüm Endeksi bağlantısından mortalite sonuçları.Kohortun ölüm riski, standartlaştırılmış ölüm oranlarını kullanarak ABD hayati istatistikleri ile karşılaştırıldı.Kohort içinde immünosupresif ilaçların kullanımı veya kullanılmaması ile ilgili genel ve kanser ölümleri sağkalım analizi ile incelenmiştir.Setting Five üçüncül oküler enflamasyon klinikleri.Bulaşıcı olmayan oküler enflamasyona sahip 7957 ABD'li hasta, 2340'ı takip sırasında immünosupresif ilaçlar aldı.Antimetabolitlerin, T hücre inhibitörlerinin, alkilleyici ajanların ve tümör nekroz faktörü inhibitörlerinin kullanımı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Genel mortalite, kanser mortalitesi.SONUÇLAR 66 802 kişi yılı (17 316 immünosupresif ilaçlara maruz kaldıktan sonra), 936 hasta kanserden öldü (1.4\/100 kişi yıl), 230 (%24,6).İmmünosupresif tedaviye maruz kalmayan hastalar için, genel olarak ölüm riskleri (standartlaştırılmış ölüm oranı 1.02, %95 güven aralığı [CI] 0.94 ila 1.11) ve kanserden (1.10, 0.93 ila 1.29) ABD nüfusununkine benzerdi.Azatiyoprin, metotreksat, mikofenolat mofetil, kiklosporin, sistemik kortikosteroidler veya dapson kullanan hastalar, immünosupresif ilaçlar almayan hastalarınkine benzer genel ve kanser ölümlerine sahipti.Siklofosfamid kullanan hastalarda genel mortalite artmadı ve kanser mortalitesi önemli ölçüde artmadı.Tümör nekroz faktörü inhibitörleri, genel olarak artmış (ayarlanmış tehlike oranı [HR] 1.99,% 95 CI 1.00 ila 3.98) ve kanser mortalitesiyle (ayarlanmış HR 3.83, 1.13 ila 13.01) ilişkiliydi.En sık kullanılan immünosupresif ilaçlar genel veya kanser mortalitesini arttırmaz.Sonuçlarımız, tümör nekroz faktörü inhibitörlerinin mortaliteyi artırabileceğini öne sürüyor; diğer bulgulardan daha az sağlamdır; ek kanıtlara ihtiyaç vardır."}
{"_id":"21012916","text":"Foliküler T yardımcı (TFH) hücreleri, lokal olarak germinal merkezi (GC) reaksiyonu düzenler.Dinamiklerini ve yardımcı işlevlerini düzenleyen yerel mekanizmalar iyi tanımlanmamıştır.Burada, GC ile ifade edilen efrin B1 (EFNB1)'in T hücresini, TFH ile ifade edilen EPHB6 reseptörü aracılığıyla sinyal vererek B hücre yapışmasına ve GC TFH tutulmasına itici bir şekilde inhibe ettiğini bulduk.Aynı zamanda EFNB1, ağırlıklı olarak EPHB4 aracılığıyla sinyal vererek GC TFH hücrelerinden interlökin-21 üretimini teşvik etti.Sonuç olarak, EFNB1-null GC'ler aşırı TFH hücrelerini barındırmasına rağmen plazma hücrelerinin kusurlu üretimi ile ilişkiliydi.Rekabetçi bir GC reaksiyonunda, EFNB1-deficient B hücreleri TFH hücreleri ile daha verimli bir şekilde etkileşime girdi ve muhtemelen daha fazla temas bağımlı yardım elde etmenin bir sonucu olarak daha fazla kemik-dar plazma hücresi üretti.Sonuçlarımız, GC TFH dinamiklerini ve efektör işlevlerini yerel olarak kontrol eden temas bağımlı itici bir kılavuz sistemi ortaya koymaktadır."}
{"_id":"21048969","text":"OBEKTİF Subakut C-reaktif protein (CRP; 1-10 mg\/l) ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile CRP durumundaki değişim (normal or=3 mg\/l ve yükseltilmiş>3 mg\/l) ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ölçülen vasküler enflamasyon arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.YÖNTEMLER Olasılıksal kayıt bağlantısı, büyük bir kentsel popülasyondaki hastane bölüm verileri, laboratuvar raporları ve mortalite istatistiklerini eşleştirmek için kullanıldı.Hayatta kalma Cox oransal tehlikeler regresyon modelleri kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR 22 962 hasta subakut aralığında (1-10 mg\/l) ilk CRP ölçümünü yaptı.Subakut aralığı boyunca CRP'deki her ek birim artışına göre gruplanan analizler, karışık faktörleri kontrol ettikten sonra 4 yıl boyunca ölüm tehlikesi oranında (HR)% 7.3 (95 CI% 5.4 ila% 9.2) artışla ilişkiliydi (p0.001).Yaklaşık 1 yıl arayla tekrarlanan CRP gözlemleri 5811 denekte kaydedildi.Karıştırıcı faktörleri kontrol ettikten sonra, CRP'si normalden (or=3 mg\/l) yükselmiş (>3 mg\/l) olan hastalarda, HR, CRP'si normal kalan olgulara göre 6.7 kat arttı (p0.001).Karşılaştırmaya göre, CRP'si normale yükseltilen denekler arasında tehlike oranı 3.5'e (p = 0.018) düştü.Kardiyovasküler olaylara zamanın zayıf bir analizinde, aynı bir risk modeli ortaya çıktı.CONCLUSIONS CRP seviyesi, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve CRP seviyesindeki ve mevcut CRP seviyesindeki önceki değişimin daha fazla dahil edilmesini öngördü.CRP ile ölçülen vasküler inflamasyonun artması, ölüm olasılığını arttırır."}
{"_id":"21050357","text":"Güvenli uyku kampanyalarının başarısına ve risk faktörlerini anlamadaki ilerlemeye rağmen, ani bebek ölüm sendromu vakalarındaki azalma oranı şimdi yavaşladı ve birçok gelişmiş ülkede postneonatal mortalitenin önde gelen nedeni olmaya devam ediyor.Bu sorunu çözmek için stratejik harekete ihtiyaç vardır ve artık ani bebek ölümü araştırma topluluğunun çabalarını en iyi nasıl hedefleyebileceğini belirlemek hayati önem taşımaktadır.Ani Bebek Ölümü Projesinin Küresel Eylemi ve Önceliği, uzmanların önceliklerini araştırarak ve ani beklenmedik bebek ölümü (SUID) topluluğunun üyelerini ülkeler arasında bırakarak gelecekteki araştırmaları tanımlamayı ve yönlendirmeyi amaçlayan uluslararası bir fikir birliği süreciydi.Amaç, küresel olarak SUID ölümlerinin sayısını azaltmak için hangi araştırma alanlarına öncelik verilmesi gerektiğini belirlemekti.25 ülkeden bilimsel araştırmacılar, klinisyenler, danışmanlar, eğitimciler ve SUID ebeveynleri, potansiyel araştırma önceliklerini belirlemek için 2 çevrimiçi ankette yer aldı.Daha sonra Birleşik Krallık, Amerika Birleşik Devletleri ve Avustralya'da fikir birliğine varmak için atölyeler düzenlendi ve araştırma için 10 öncelikli alan kuruldu.Öncelikler arasında üç ana tema ortaya çıktı: (1) SUID'nin altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, (2) veri toplama, yönetim ve paylaşımında en iyi uygulamanın sağlanması ve (3) hedef popülasyonların daha iyi anlaşılması ve daha etkili risk iletişimi.SUID küresel bir sorundur ve bu proje, uluslararası SUID topluluğuna ani bebek ölümlerinin sayısını açıklamaya ve azaltmaya yönelik daha etkili bir şekilde çalışmak için paylaşılan araştırma önceliklerinin bir listesini sunar."}
{"_id":"21093407","text":"İnsan hücrelerindeki abiyotik ve biyotik stresörler genellikle çevresel faktörlerdeki ani ve \/ veya sık değişikliklerin bir sonucudur.Strese moleküler tepki gen ekspresyonunun ayrıntılı modülasyonunu içerir ve homeostatik, ekolojik ve evrimsel öneme sahiptir.Dikkat öncelikle sinyal yolları ve protein ağlarına odaklanmış olsa da, uzun kodlamayan RNA'lar (ncRNA'lar) hücresel streslere yanıtlarla ilişkili moleküler mekanizmalarda giderek daha fazla yer almaktadır.HeLa Tet-off hücrelerinde kimyasal stresörlere (sisplatin, sikloheksimid ve cıva (II) oksit) yanıt veren altı kısa ömürlü uzun ncRNA (MIR22HG, GABPB-AS1, LINC00152, DI2-AS1, SNHG15 ve FLJ33630) belirledik.Sonuçlarımız, kısa ömürlü uzun ncRNA'ların genel ve spesifik kimyasal stresörlere yanıt verdiğini göstermektedir.Kısa ömürlü uzun ncRNA'ların ekspresyon seviyeleri, kimyasal stresörlere yanıt olarak uzun süreli bozunma oranları ve RNA bozunma yollarının kesilmesi nedeniyle yükselmiştir.Bu uzun ncRNA'ların hücresel stres yanıtlarının taşıyıcı göstergeleri olma potansiyeline sahip olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"21150010","text":"Metastatik yumurtalık kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde jinekolojik maligniteleri olan kadınlar arasında önde gelen ölüm nedenidir.Gelişmiş yumurtalık kanseri olan hastalar için etkili tedavi eksikliği, yenilikçi terapilerin geliştirilmesini garanti eder.Onkolitik virüsleri kullanan kanser tedavisi, tümörleri kontrol etmek için umut verici yeni bir yaklaşımı temsil eder.Vaccinia virüsünün tercihen tümör hücrelerini enfekte ettiği, ancak normal dokuya bulaşmadığı gösterilmiştir.Bununla birlikte, rekombinant virüsleri kullanan onkolitik terapi, nötralize edici antikorların üretilmesi nedeniyle viral klerensin sınırlandırılmasıyla karşı karşıyadır.Mevcut çalışmada, cyclooxygenase-2 (Cox-2) inhibitörlerinin bu sınırlamayı aştığını ve infeksiyonu kaybetmeden vaccinia virüsünün tekrar tekrar uygulanmasını sağladığını bulduk.Antivaccinia antikor yanıtını, enzim bağlantılı immünosorbent tahlili (ELISA) ve nötralizasyon tahlilleri kullanarak, Cox-2 inhibitörlerinin tedavisinin nötralize edici antikorların üretimini engellediğini göstermek için nicelleştirdik.Dahası, Cox-2 inhibitörlerinin vaccinia virüsü ile kombinasyon tedavisinin, MOSEC\/luc tümör taşıyan farelerin tedavisinde tek başına her iki tedavinin de daha etkili olduğunu gösterdik.Bu nedenle, Cox-2 inhibitörlerinin ve vaccinia virüsünün kombinasyonu, yumurtalık tümörlerini kontrol etmek için potansiyel yenilikçi bir yaklaşımı temsil eder."}
{"_id":"21164071","text":"İntegrinler, hücre hücresi veya hücre matrisi yapışmasına aracılık eden membran reseptörleridir.İntegrin alfa IIb beta 3 (glikoprotein IIb-IIIa), trombositlerin fibrinojen reseptörü olarak hareket eder ve trombosit agregasyonuna aracılık eder.Alfa IIb beta 3'ün, çözünür fibrinojeni bağlamak için yetkin olmayandan yetkinliğe geçmesi için trombosit aktivasyonu gereklidir.Bu geçişte yer alan adımlar çok iyi anlaşılamamıştır.Platelet agregasyonu ve fibrinojen bağlanma yokluğu ile karakterize olan konjenital kanama bozukluğu olan Glanzmann trombasteninin bir varyantı üzerinde çalıştık.Hastanın trombositleri, ADP veya trombin tarafından trombosit aktivasyonundan sonra fibrinojeni bağlamadı, ancak trombositleri alfa IIb beta 3 içeriyordu.Bununla birlikte, izole alfa IIb beta 3, bir Arg-Gly-Asp-Ser afinite sütununa bağlanabildi ve çözünür fibrinojenin hastanın trombositlerine bağlanması, Arg-Gly-Asp-Ser peptid ve alfa-kimotripsin gibi alfa IIb beta 3 konformasyonunun modülatörleri tarafından tetiklenebilir.Bu veriler, alfa IIb beta 3 içinde fonksiyonel bir Arg-Gly-Asp bağlanma bölgesinin bulunduğunu ve hastanın kusurunun, yeteneksiz bir konformasyon durumunda alfa IIb beta 3'ün ablukasına ikincil olmadığını öne sürdü.Bu, trombosit aktivasyonu ve alfa IIb beta 3 up-regülasyonu arasındaki bağlantıda bir kusurun uyarılmasıydı.Bu nedenle, trombosit RNA'sında polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) takiben beta 3'ün sitoplazmik etki alanını sıraladık ve bir T-> C mutasyonunu nükleotid 2259'da bulduk, bir Ser-752 ---> Pro ikamesine karşılık geldi.Bu mutasyonun, alfa IIb beta 3'ün hücresel aktivasyondan ayrılmasından sorumlu olması muhtemeldir, çünkü (i) bir polimorfizm değildir, (ii) tüm alfa IIb beta 3 dizisindeki tek mutasyondur ve (iii) ailenin genetik analizi, Pro-752 beta 3 alelinin yokluğunun normal fenotiple ilişkili olduğunu göstermiştir.Verilerimiz böylece beta 3'ün sitoplazmik alanının C-terminal kısmını alfa IIb beta 3 ve trombosit aktivasyonu arasındaki bağlantıda içsel bir unsur olarak tanımlar."}
{"_id":"21179714","text":"Apoptozun inhibitör (IAP) proteinleri tümör ilerlemesine katkıda bulunur, ancak bu yolun gereksinimleri anlaşılmaz.Burada, XIAP ve survivin arasındaki moleküller arası işbirliğinin tümör hücresi istilasını uyardığını ve metastazı teşvik ettiğini gösteriyoruz.Bu yol, hücre ölümünün IAP inhibisyonundan bağımsızdır.Bunun yerine, bir survivin-XIAP kompleksi NF-kappaB'yi aktive eder, bu da artmış fibronektin gen ekspresyonuna, beta1 integrins ile sinyalizasyona ve hücre motilite kinazları FAK ve Src'nin aktivasyonuna yol açar.Bu nedenle, IAP'ler doğrudan metastaz genleridir ve antagonistleri kanserli hastalarda antimetastatik terapiler sağlayabilir."}
{"_id":"21181273","text":"Prostaglandin E2 (PGE2), proliferasyon, anjiyogenez, hücre göçü, istila ve apoptoz dahil olmak üzere çeşitli proneoplastik yolları modüle ederek tümör ilerlemesini uyarabilir.PGE2'nin sabit hal doku seviyeleri, göreceli biyosentez ve parçalanma oranlarından kaynaklanıyor olsa da, PGE2'yi inceleyen çoğu rapor sadece bu biyoaktif lipidin siklooksijenaz bağımlı oluşumuna odaklanmıştır.PGE2'nin enzimatik bozulması NAD + bağımlı 15-hidroksiprostaglandin dehidrojenaz (15-PGDH) içerir.Mevcut çalışmada insan ve farede bir dizi normal doku incelendi ve kalın bağırsakta yüksek seviyelerde 15-PGDH bulundu.Buna karşılık, 15-PGDH'nin ifadesi birkaç kolorektal karsinom hücre hattında ve meme ve akciğer karsinomları gibi diğer insan malignitelerinde azalmıştır.Bu bulgularla tutarlı olarak, ApcMin+\/- fare adenomlarında 15 Pgdh ekspresyonunun azaldığını gözlemliyoruz.15-PGDH'nin enzimatik aktivitesi ekspresyon seviyeleri ile ilişkilidir ve 15-Pgdh'nin genetik bozulması idrar PGE2 metabolitinin üretimini tamamen engeller.Son olarak, 15-PGDH ekspresyonu ve aktivitesi, normal dokuya göre insan kolorektal karsinomlarında önemli ölçüde azaltılır.Özetle, bu sonuçlar, kolorektal tümör ilerlemesi sırasında ifade kaybı nedeniyle 15-PGDH için yeni bir tümör baskılayıcı rol önermektedir."}
{"_id":"21185923","text":"Normal hayvanlarda CD25+CD4+ düzenleyici T hücreleri immünolojik öz toleransın korunmasında görev alırlar.Burada glukokortikoid indüklenen tümör nekroz faktörü reseptör ailesi ile ilişkili geni (GITR, TNFRSF18 olarak da bilinir) gösteriyoruz - tümör nekroz faktörünün bir üyesi - sinir büyüme faktörü (TNF-NGF) reseptör geni süper ailesi - ağırlıklı olarak CD25 + CD4 + T hücrelerinde ve CD25 + CD4 + CD8 thymositlerde normal naif farelerde ifade edilir.GITR'nin uyarılmasının CD25 + CD4 + T hücresi aracılı baskılama olduğunu bulduk.Buna ek olarak, GITR ifade eden T hücrelerinin çıkarılması veya bir monoklonal antikorun GITR'ye uygulanması, normal farelerde organa özgü otoimmün hastalık üretti.Bu nedenle, GITR, CD25 + CD4 + düzenleyici T hücreleri tarafından muhafaza edilen baskın immünolojik öz toleransta önemli bir rol oynar ve otoimmün hastalıkları önlemek veya tedavi etmek için uygun bir moleküler hedef olabilir."}
{"_id":"21199527","text":"Reseptöre bağlanan PTH, osteoblastlarda birincil yanıt genlerinin transkripsiyonunu indüklemek için protein kinaz A (PKA), protein kinaz C (PKC) ve kalsiyum sinyallerini aktive eder.Adenovirüs E4 promoter bağlayıcı protein\/nükleer faktör IL-3 (E4BP4\/NFIL3) tarafından düzenlenen transkripsiyonel bir baskılayıcı, birincil fare osteoblastlarında (MOBs) PTH kaynaklı bir primer yanıt genidir.Burada E4bp4 mRNA ekspresyonunun PTH indüksiyonuna yol açan sinyal yolağı(lar) ı araştırıyoruz.10 ve 100 nm PTH, MOB'larda maksimum E4bp4 ekspresyonunu indükledi.Forskolin (FSK), bir adenilat siklaz indükleyici, 8-bromo-cAMP, bir cAMP analogu ve bir PKC aktivatörü olan horbol miristat asetat, E4bp4 mRNA seviyelerini arttırırken, bir kalsiyum iyonofor olan iyonomisin hiçbir etkiye sahip değildi.30 mikrom H89, bir PKA inhibitörü olan hücrelerin ön tedavisi, PTH- ve FSK kaynaklı E4bp4 ekspresyonunu güçlü bir şekilde inhibe etti.Buna karşılık, 1 mikrom horbol myristat asetat ile PKC sinyalizasyonunu düşürmek için gece ön muamelesi PTH ve FSK etkilerini değiştirmedi.Ayrıca, cAMP sinyalini aktive etmeyen PTH (3-34), E4bp4 ifadesini artırmadı.CAMP yoluyla sinyal veren prostaglandin E(2), tüm dozlarda E4bp4 mRNA'yı arttırırken, öncelikle PKC ve kalsiyum sinyalizasyonunu etkinleştiren prostaglandin F(2alpha), E4bp4'ü yalnızca yüksek dozlarda ve sadece PKC ve kalsiyum sinyalizasyonunu etkinleştiren fluprostenol ile indükledi, hiçbir etkisi olmadı.Son olarak, 80 mikrog \/ kg PTH (1-34) ip enjeksiyonu, farelerde 1 saat E4bp4 mRNA ekspresyonunu indükledi.Buna karşılık, 80 mikrog \/ kg PTH (3-34) hiçbir etkiye sahip değildi.Verilerimiz, PTH kaynaklı E4bp4 mRNA ekspresyonunun öncelikle in vitro ve in vivo olarak cAMP-PKA sinyallemesi yoluyla aracılık ettiğini göstermektedir.Önceki raporumuzla birlikte, E4bp4'ün, E4bp4 promotör bağlanma bölgelerine sahip osteoblastik genlerin transkripsiyonunu zayıflattığını varsayıyoruz."}
{"_id":"21203899","text":"Böbrek donör değişimi, immünolojik olarak uyumsuz donörlere sahip alıcıların uyumlu canlı donör greftleri almasını sağlar; Bununla birlikte, bu değişimlerin finansal yönetimi, özellikle bir organ sevk edildiğinde karmaşıktır ve bu nedenle donör değişim programlarının daha geniş bir şekilde uygulanmasını engelleme potansiyeline sahiptir.Bağış değişimi transplantlarını kolaylaştırmak için Ulusal Böbrek Kayıt Defteri veritabanını kullanan nakil merkezlerinden temsilciler, eşleştirilmiş donör değişimlerine ve donör zincir transplantlarına uygulanabilir bir finansal model geliştirdiler.Modelin ilk ilkesi, bağışçıya karşı finansal sorumluluğu ortadan kaldırmaktır.Bundan sonra donör değerlendirmesi, donör nefrektomi hastane masrafları, donör nefrektomi doktor ücretleri, organ nakli, donör komplikasyonları ve alıcı hasta hizmetlerini hesaplar.Hastaneler arasında faturalandırma, Medicare maliyet raporunun ücretten ziyade tanımlanmış maliyetleri temel alır.Bu modelin mevcut federal düzenlemelere uyduğuna ve bağışçı ve alıcı hizmetlerinin maliyetlerini etkili bir şekilde yakaladığına inanıyoruz.Organ Paylaşımı için Birleşik Ağ tarafından yönetilen donör değişim programı için bir finansal paradigma olarak düşünülebilir."}
{"_id":"21219071","text":"Nöronal Cdc2-benzeri kinaz (Nclk), nöronal farklılaşma ve nöro-sitoskeleton dinamiklerinin düzenlenmesinde rol oynar.Aktif kinaz, bir katalitik alt birim olan Cdk5 ve 35 kDa nöronal spesifik proteinden (p35nck5a) elde edilen 25 kDa aktivatör proteininden (p25nck5a) oluşur.Önceki çalışmamızın bir uzantısı olarak (Qi, Z., Tang, D., Zhu, X., Fujita, D.J., Wang, J.H., 1998).Nörofilament proteinlerinin nöronal Cdk5 aktivatörü ile birleşmesi.J. Biol.Chem.270, 2329-2335), nörofilamentin p35nck5a ile ilişkili proteinlerden biri olduğunu gösteren, şimdi maya iki hibrid ekran kullanarak diğer üç yeni p35nck5a ile ilişkili proteinin izolasyonunu bildiriyoruz.C42, C48 ve C53 olarak adlandırılan bu üç yeni proteinin tam uzunluktaki formları sırasıyla 66, 24 ve 57 kDa moleküler kütleye sahiptir.Kuzey analizi, bu yeni proteinlerin kalp, beyin, iskelet kası, plasenta, akciğer, karaciğer, böbrek ve pankreas dahil olmak üzere insan dokularında yaygın olarak ifade edildiğini göstermektedir.Bu üç proteinin bakteriyel olarak ifade edilen glutatyon S-transferaz (GST)-füzyon formları, böcek hücresi lizatından Cdk5 ile komplekslenmiş p35nck5a'yı eş zamanlı olarak karşılayabildi.Bu üç protein arasında sadece C48 ve C53, Nclk tarafından fosforile edilebilir ve bu da Nclk'in substratları olabileceğini düşündürmektedir.Sıralı homoloji aramaları, C48 proteininin marjinal olarak restin proteini ile ilişkili olduğunu öne sürerken, C42 proteininin Caenorhabditis elegans ve Arabidopsis thaliana'da bilinmeyen işlev homologları vardır."}
{"_id":"21221346","text":"Ökaryotik hücrelerde, homolog olmayan DNA uç birleştirmesi (NHEJ), çift iplikçikli DNA kırıklarının (DSB'ler) onarımı için önemli bir yoldur.Artemis ve 469kDa DNA bağımlı protein kinaz (DNA-PKcs) birlikte omurgalı organizmalarda NHEJ için önemli bir nükleaz oluşturur.Artemis'in yapıya özgü endonükleolitik aktivitesi DNA-PKcs tarafından bağlanma ve fosforilasyon ile aktive edilir.Artemis:DNA-PKcs kompleksi tarafından tanınan yapısal özelliklerin aralığını anlamak için çeşitli DNA yapılarını test ettik.Tekli çift iplikli geçişler içeren tüm test edilmiş substratların, geçiş bölgesine yakın Artemis:DNA-PKcs kompleksi tarafından parçalanabileceğini görüyoruz.Bölünmüş substratlar heterolog döngüler, sap döngüleri, flaplar ve boşluklu substratları içerir.Tek\/çift iplikçikli geçiş bölgelerindeki bu çok yönlü aktivite, DNA polimerazları olmayan NHEJ sistemlerinin uyumsuz DNA uçlarına nasıl katılabileceğini ve yine de 3' çıkıntılarını nasıl koruyabileceğini anlamada önemlidir.Ek olarak, Artemis:DNA-PKcs nükleazın esnekliği, NHEJ sırasında DNA uçlarının işlenmesini engelleyen ikincil yapıların çıkarılmasında önemli olabilir."}
{"_id":"21239672","text":"Gebeliğin başlangıcından doğumdan 120 gün sonrasına kadar anne ve bebeklerde makrolid antibiyotiklerin kullanımı ile infantil hipertrofik pilorik stenoz (IHPS) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.DESIGN Nationwide kayıt tabanlı kohort çalışması.Danimarka'yı Ayarlamak, 1996-2011.PARTICIPANTLAR 999.378 canlı doğan singletonlar ve makrolid reçeteleri ile ilgili bireysel seviye bilgileri (hamilelik sırasında anne kullanımı, n=30.091; doğumdan sonra anne kullanımı, n=21.557; bebeklerde kullanım, n=6591), IHPS için cerrahi ve potansiyel karıştırıcılar.IHPS için ANA ÇIKIŞ ÖLÇÜLERİ Cerrahisi üç makrolid kullanım kategorisine göre: gebelik sırasında annelerde, doğumdan sonra annelerde ve doğumdan sonra bebeklerde.SONUÇLAR 880 bebekte IHPS (1000 doğumda 0,9 vaka) gelişti.Makrolid kullanmayan bebeklerle karşılaştırıldığında, doğumdan sonraki 0 ila 13 gün içinde makrolid kullanımı olan bebeklerde IHPS için ayarlanmış oran oranı 29.8 (% 95 güven aralığı 16.4 ila 54.1) ve 14 ila 120 gün boyunca 3.24 (1.20 ila 8.74) idi; İlgili mutlak risk farklılıkları sırasıyla makrolidlere maruz kalan 1000 bebek başına 24,4 (% 95 güven aralığı 13.0 ila 44.1) ve 0.65 (0.06 ila 2.21) vakaydı.Doğumdan sonraki 0 ila 13 gün boyunca makrolidlerin anne kullanımı için oran 3.49 (1.92 ila 6.34) ve 14 ila 120 gün boyunca 0.70 (0.26 ila 1.90) idi; karşılık gelen mutlak risk farklılıkları 2.15 (0.82 ila 4.64) ve -0.11 (-0.26 ila 0.31) idi.Hamilelik sırasında makrolidlerin anne kullanımı için oran oranları, hafta 0 ila 27 ve hafta 1,77 (0,95 ila 3,31) için 0,02 (0,65 ila 1,59) idi; buna karşılık gelen mutlak risk farklılıkları 0,01 (-0,31 ila 0,50) ve 0,67 (-0,06 ila 2,02) idi.Makrolid antibiyotikli genç bebeklerin tedavisi IHPS ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi ve bu nedenle yalnızca potansiyel tedavi yararları riskten ağır basarsa uygulanmalıdır.Doğumdan sonraki ilk iki hafta boyunca makrolidlerin maternal kullanımı da artmış IHPS riski ile ilişkiliydi.Hamileliğin son dönemlerinde de kullanılması muhtemel bir ilişki bulunmuştur."}
{"_id":"21246752","text":"OBJEKTİF Mitokondriyal bozukluklar mitokondriyal veya nükleer DNA'daki gen mutasyonlarından kaynaklanır ve beyin gibi enerji bağımlı organları etkiler.Psikiyatrik hastalığı olan hastalar, özellikle tıbbi komorbiditeleri olanlar, birincil mitokondriyal bozukluklara sahip olabilirler.Bugüne kadar, bu konu literatürde çok az ilgi gördü ve mitokondriyal bozukluklar muhtemelen psikiyatrik hastalarda az teşhis edildi.DATA KAYNAKLARI Bu makale, borderline kişilik bozukluğu ve tedaviye dirençli depresyon ile sunulan ve sonuçta laktik asidoz ve inme benzeri ataklar (MELAS) 3271 ile mitokondriyal ensefalomiyopati tanısı konan bir hastayı açıklamaktadır.Ayrıca, başlangıçta MEDLINE (1948-Şubat 2011 arası), Embase (1980-Şubat 2011 arası), PsycINFO (1806-Şubat 2011 arası) ve mitokondriyal bozukluk, mitokondri, psikiyatri, zihinsel bozukluklar, majör depresyon, anksiyete, şizofreni ve psikoz gibi arama terimlerini kullanarak belirgin psikiyatrik semptomlarla ortaya çıkan mitokondriyal bozuklukları olan hastaların tüm vaka raporlarını araştırdık.İNCELEME SEÇİMİ Belirgin psikiyatrik semptomatolojiye sahip 50 mitokondriyal bozukluk vakası tespit edildi.DATA EKSTRAKSİYON Vakaların psikiyatrik sunumu ile ilgili bilgiler alındı.Bu bilgiler vakamızla birleştirildi, mitokondriyal bozuklukların en yaygın psikiyatrik belirtileri belirlendi ve psikiyatrik hastalığı olan hastalar için önemli tanı ve tedavi etkileri gözden geçirildi.SONUÇLAR Mitokondriyal bozukluk vakalarında en yaygın psikiyatrik sunumlar duygudurum bozukluğu, bilişsel bozulma, psikoz ve anksiyete idi.En yaygın tanı (%52) MELAS mutasyonuydu.Diğer genetik mitokondriyal tanılar arasında polimeraz gama mutasyonları, Kearns-Sayre sendromu, mitokondriyal DNA silmeleri, nokta mutasyonları, göz kırpma mutasyonları ve yeni mutasyonlar vardı.Mitokondriyal bozukluğu olan hastalar, duygudurum bozukluğu, bilişsel bozukluk, psikoz ve anksiyete de dahil olmak üzere birincil psikiyatrik semptomatoloji ile ortaya çıkabilir.Psikiyatristlerin mitokondriyal bir bozukluğun göstergesi olan klinik özelliklerin farkında olmaları, düşündürücü sunumları olan hastaları araştırmaları ve tanının tedavi etkileri hakkında bilgi sahibi olmaları gerekir."}
{"_id":"21257564","text":"Uzun süreli potensiyasyon (LTP) bir bellek mekanizması olarak en önemli özelliği, zaman içinde karakteristik kalıcılığıdır.LTP sürekliliğinin temel fenomenolojisi 30 yıl önce kurulmuş olsa da, son zamanlarda LTP sürekliliğinin kapsamı ve etkinliği ve deneyimi ile düzenlenmesi hakkında yeni görüşler ortaya çıkmıştır.Bu nedenle, LTP'nin, en azından dentat girus'ta, saatlerden haftalara kadar süren, ya da istikrarlı, uzun aylar veya daha uzun süreli olabileceği artık açıktır.LTP'nin indüksiyonu sırasında devreye giren mekanizmalar, sonraki kalıcılığını düzenlemesine rağmen, LTP'nin bakımı, deneysel olarak indüklensin veya deneyimle üretilsin, indüksiyon sonrası etkinlik kalıpları tarafından da yönetilir.Bu yeni bulgular, aylar veya daha uzun süren çok uzun süreli bellek de dahil olmak üzere, uzun süreli bellekle indüksiyon, bakım ve müdahaleyi düzenleyen mekanizmaları incelemek için yararlı bir model sistemi olarak dentate girus LTP'yi kurar.Zorluk, diğer beyin bölgelerindeki LTP sürekliliğini incelemek ve mümkünse, LTP bakımının özelliklerini ve düzenlemesini, bu bölgelerde saklanan bilgilerin bu aynı özelliklerine bağlamaktır."}
{"_id":"21258863","text":"Schistosomiasis'te, kronik parazit yumurta kaynaklı granülom oluşumu, bu hastalıkla ilişkili morbidite ve mortalitenin çoğuna neden olan doku yıkımına ve fibrozise yol açabilir.Burada IL-13'ün schistosomiasis patogenezindeki önemini gösteriyoruz ve belki de ilk kez bir IL-13 inhibitörü olan sIL-13Ralpha2-Fc'nin hepatik fibrozisin kontrolünde terapötik etkinliğini gösteriyoruz.T-yardımcı tip 2 (Th2) sitokinler, Schistosoma mansoni ile enfekte farelerde bağışıklık tepkisine hakimdir, ancak IL-13 ve IL-4'ün fibrozis gelişimine spesifik katkıları daha önce araştırılmamıştır.Çalışmalarımız, her iki sitokinin de granülom oluşumunda gereksiz rol oynadığını göstermektedir, bu da IL-4 eksikliği olan farelerin yumurtaların etrafında granülom oluşturma yeteneğini açıklar.Daha da önemlisi, bu çalışmalar IL-13'ün baskın Th2-tipi sitokin düzenleyici fibrozis olduğunu göstermektedir.Fibroblastlarda IL-13 uyarılmış kollajen üretimi ve sIL-13Ralpha2-Fc ile tedavi edilen farelerde prokollajen I ve prokollajen III mRNA ekspresyonu azalmıştır.Dahası, IL-4 eksikliği olan farelerde gözlenen fibrozdaki azalma, sIL-13Ralpha2-Fc ile tedavi edilen hayvanlarda olduğundan çok daha az belirgindi.Fibrozis, bir dizi alerjik, otoimmün ve bulaşıcı hastalığın önemli bir patolojik tezahürüdür.Bu nedenle, bulgularımız IL-13 inhibitörlerinin Th2 baskın enflamatuar yanıtlardan kaynaklanan zarar verici doku fibrozisini önlemede genel terapötik fayda sağlayabileceğine dair kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"21274496","text":"Simian immun yetmezlik virüsü (SIV) doğal olarak Afrika'daki insan olmayan primatları enfekte eder.Bugüne kadar 40 SIV hem doğal konaklarda hem de heterolog türlerde tanımlanmıştır.Bu virüsler oldukça çeşitlidir ve göreceli olarak eşeyli filogenetik soylarda çoğunluk kümesidir.Şu anda en az 8 SIV, farklı genomik bölgelerdeki farklı kümeleme kalıplarına dayanan rekombinant virüsler olarak kabul edilmektedir.Aksesuar genlerinin sayısına bağlı olarak sadece üç tür genom bilinmektedir: vpr içeren genomlar, vpr-vpx içeren genomlar ve vpr-vpu içeren genomlar.vpx, homolog olmayan rekombinasyonu takiben vpr geninin çoğaltılmasıyla sonuçlandı ve insanlarda Papionini maymun kabilesine ve HIV-2'ye bulaşan SIV'lerin karakteristiğidir.vpu, SIVcpz ve HIV-1'in karakteristiğidir ve Sercopitecini maymunlarından SIV'leri içeren bir rekombinasyondan kaynaklanmış olabilir.SIV, yüksek düzeyde viral replikasyona rağmen doğal konakçıların büyük çoğunluğunda patolojik değildir.Bu muhtemelen, hastalığın kuluçka süresinin genellikle Afrika primat konakçısının yaşam süresini aştığı virüs konak adaptasyonunun bir sonucudur.SIV'ler ayrıca çapraz tür iletimi için yüksek bir eğilime sahiptir.Yeni konakta, sonuç gözle görülmeyen enfeksiyondan, Afrika maymunları için rapor edilen son derece patojenik duruma kadar değişebilir, ikincisi ise makatlarda ve insanlarda gözlemlenir.SIV'lerin yüksek çeşitliliği, ters transkriptazın ve aktif viral ve konak hücre cirosunun, konak bağımlı evrimin ve rekombinasyonun düşük sadakati nedeniyle yüksek bir mutasyon oranı ile oluşturuldu.Türler arası iletim nadir değildir, ancak tercihli konak değiştirme türler arası iletimlerin çoğunu yönlendirebilir.Şimdiye kadar test edilen çok sayıda SIV, insan PBMC'sinde in vitro olarak büyüyebilir, bu nedenle SIV'nin Orta Afrika'daki insanların enfeksiyonu için bir tehdit oluşturduğu ve AIDS'in bir zoonoz olduğu varsayılmıştır.Bununla birlikte, iki HIV tipinin simya kökenli olduğu yaygın olarak kabul edilmesine rağmen, AIDS'in bir zoonoz gibi elde edildiğine dair hiçbir veri yoktur.SIV, genel popülasyonda ortaya çıkmak için yeni insan konağında adaptasyona tabi tutulabilir.Doğal konaklarında SIV çalışması, insan popülasyonları için gerçek tehdit hakkında önemli ipuçları sağlamalı ve aynı zamanda ev sahibi için klinik sonuçlar olmadan uzun süreli kalıcı bir viral enfeksiyonla ilişkili mekanizmaları aydınlatmalıdır."}
{"_id":"21274919","text":"OBJEKTİF Kronik fiziksel komorbidite demansta yaygındır.Bununla birlikte, bu sorunlara dikkat etmek için iyi uygulama kılavuzlarını desteklemek için kanıt eksikliği vardır.Bu komorbiditenin kapsamını ve kronik hastalıkların ve bozuklukların hem yaygın hem de az tedavi edildiği düşük ve orta gelirli ülkelerde nüfus temelli çalışmalarda bilişsel işlev ve engellilik üzerindeki etkisini incelemeyi amaçladık.YÖNTEMLER Çin, Hindistan, Küba, Dominik Cumhuriyeti, Venezuela, Meksika ve Peru'daki 11 yakalama bölgesinde 65 yaşın üzerindeki tüm sakinlerin (n = 15 022) çok merkezli kesitli bir araştırması.Demansın varlığına ve şiddetine göre ağrı, inkontinans, işitme ve görme bozuklukları, hareketlilik bozukluğu ve yetersiz beslenme prevalansını ve demans olanlar arasında bu bozuklukların bilişsel işlev ve sakatlığa bağımsız katkısını, yaş, cinsiyet, eğitim ve demans şiddetine uyum sağladığını tahmin ettik.SONUÇLAR İnkontinans, işitme bozukluğu, hareketlilik bozukluğu ve yetersiz beslenme, demansın varlığı ve bölgeler arasındaki şiddeti ile sürekli olarak doğrusal olarak ilişkilendirilmiştir.Demans, inkontinans, işitme bozukluğu ve hareketlilik bozukluğu olan kişiler arasında bağımsız olarak tüm bölgelerde sakatlık ile ilişkiliyken, ağrı, görme bozukluğu ve yetersiz beslenmenin katkıları tutarsızdı.Sadece işitme bozukluğu bilişsel bozulmaya kayda değer bağımsız bir katkıda bulundu.Fizibilite, etkinlik ve maliyet-etkinlik düzenli fiziksel sağlık kontrolleri ve tanımlanmış patolojilerin iyileştirilmesi klinik denemeler için acil bir ihtiyaç vardır, Bizim nüfus tabanlı çalışmalarda tanımlanan hatırı sayılır komorbidite göz önüne alındığında, ve çalışma üzerinde bağımsız etkisi için güçlü kanıt."}
{"_id":"21301090","text":"Arteriyel cerrahi için düşünülen hastaların, kardiyak, vasküler ve diğer hastalıkların görülme sıklığının yüksek olduğu, ameliyat riskini ve hayatta kalmayı etkilediği gösterilmiştir.Damar cerrahisi hastalarımızda bu birlikte var olan hastalıkları tespit etmek için sistematik bir çalışma stratejisi geliştirdik, esas olarak non-invaziv tanı tekniklerine dayanıyordu.YÖNTEMLER İlgili eşlik eden bozuklukların toplam insidansını, bu taramanın daha önce bilinmeyen tanı bilgilerini verme derecesini ve kısa süreli (bir yıl) sağkalım üzerindeki etkisini belirlemek için, akademik bir öğretim hastanesinde vasküler cerrahi bölümüne kabul edilen 200 ardışık hastayı değerlendirdik.SONUÇLAR Koroner arter hastalığı hastaların %46'sında mevcuttu; %22'sinde aktif iskemi vardı, yeni %5.5'te teşhis edildi.Bozulmuş kardiyak fonksiyon %37'de bulundu: %12'de ciddi derecede bozulmuş, %27'de yeni teşhis kondu.Karotid arter hastalığı %32'de mevcuttu: kritik stenozlar %9'da; yeni teşhisler %29.9'da bulundu.Aort anevrizmaları% 7'de mevcuttu, yeni% 5'te teşhis edildi.Şiddetli renal arter stenozu% 5'te mevcuttu, yeni teşhis edilen% 3.5'te.Hastaların %16'sında kronik obstrüktif akciğer hastalığı, %3.5'inde yeni teşhis ve %4,5'inde beklenmedik bozukluklar vardı, bunların hepsi yeni teşhislerdi.Genel olarak, nüfusun %64.5'inde yeni teşhislere ulaşıldı ve bu da hastaların %21'inde hemen terapötik stratejiyi etkiledi.Koroner arter hastalığı ve kalp yetmezliği varlığı açıkça bir yıl hayatta kalma ile ilgiliydi.SONUÇLAR Esas olarak invazif olmayan tekniklere dayanan sistematik bir tarama stratejisinin, vasküler cerrahi hastada eş zamanlı hastalıkların varlığını tespit edebileceği sonucuna varıyoruz.En önemlisi, her beş hastadan birinde cerrahi yönetimi değiştiren yeni teşhis edilen hastalıklar gibi görünmektedir; Ayrıca hasta prognozu için önemli etkileri vardır."}
{"_id":"21320417","text":"Önceden enfeksiyon veya aşılama ile indüklenen T hücre hafızası, sonraki mikrobiyal enfeksiyonlara karşı daha iyi koruma sağlar.T hücresi belleğinin üretilmesi ve sürdürülmesinde yer alan süreçler, bellek T hücrelerinin tanımlanması ve davranışlarının ve işlevlerinin in vivo olarak izlenmesindeki son teknolojik gelişmeler nedeniyle daha iyi anlaşılmaktadır.Bellek T hücreleri, antijen yüklü, aktive olmuş antijen sunumlu hücrelerden (APC'ler) ve doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin indüklediği enflamatuar mediatörlerden, bağışıklık tepkisinin homeostaza doğru azaldığı gibi tetiklenen kötü tanımlanmış sonraki sinyallere kadar ilerleyen bir işaret setine yanıt olarak gelişir.Sonunda gelişen dinlenme belleği T hücrelerinin kalıcılığı sitokinler tarafından düzenlenir.Bu bölüm, hafıza T hücrelerinin uzun süreli koruyucu bağışıklık sağlamak için nasıl geliştiğine dair son bulguları ele almaktadır."}
{"_id":"21323587","text":"Amaçlar: İkamet eden bir sağlık personeli ekibinin kurulması ve \"açık\"tan \"kapalı\" bir organizasyon formatına geçişin ardından yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastaların sonuç değişimini incelemek.Tasarım: Prospektif olarak toplanan verilerin veritabanı incelemesi.Ayar: Lisansüstü eğitim hastanesinin yoğun bakım ünitesi.Konular: 3 yıllık bir süre içinde yoğun bakım ünitesine 1134 kabul, bunlardan 476'sı (%42) seçmeli cerrahi takip etti.Ana sonuç ölçüsü: APACHE II puanlama sistemi kullanılarak hastalık şiddeti için hastane mortalitesi düzeltildi.Bulgular: Kaba hastane mortalitesi, değişikliklerden önce %28'den sonra %20'ye düştü (P=0.01).Vaka-karışıklık faktörlerinin düzeltilmesiyle, değişikliklerden sonra ölüm olasılığı neredeyse yarı yarıya azaltıldı (OR 0.51; CI 0.32, 0.82, P=0.005).Sonuç: Yoğun bakım ünitelerine kabul edilen hastalar için \"kapalı\" bir bakım organizasyonu biçimi daha iyi sonuçlar doğurabilir."}
{"_id":"21330280","text":"Ribonükleoproteinler (RNP'ler) gen ekspresyonu ve düzenlenmesi gibi önemli hücresel işlevlere aracılık eder.Çoğu RNP enzimi kompozisyonda kararlıdır ve önceden oluşturulmuş aktif bölgeleri barındırırken, kodlamayan intronları öncü haberci RNA'lardan (pre-mRNA'lar) uzaklaştıran spliceozom, temelde farklı stratejiler izler.Hem pre-mRNA'daki reaktif ek sitelerin tanınmasına hem de alternatif ekleme sırasında ek sitelerin seçimine esneklik sağlamak için, ekzom, substrat bağımlı karmaşık montaj, katalitik aktivasyon ve aktif site yeniden şekillendirilmesi sırasında sömürülen olağanüstü kompozisyonel ve yapısal dinamikler sergiler."}
{"_id":"21363424","text":"Blimp-1'in T hücresine özgü silinmesi anormal T hücresi homeostazına ve işlevine neden olur, bu da farelerde spontane, ölümcül kolitlere yol açar.Burada Blimp-1'in Th1\/Th2 farklılaşmasındaki rolünü araştırıyoruz.Blimp-1 mRNA ve protein, Th1 hücrelerine kıyasla Th2 hücrelerinde daha fazla ifade edilir ve Blimp-1, polarize olmayan koşullar altında aktive edilen CD4 hücrelerinde IFN-gamma üretimini zayıflatır.Blimp-1 eksikliği olan T hücreleri normal olarak in vitro Th2 sitokinlerine farklılaşsa da, Blimp-1 NP-KLH (4-hidroksi-3-nitrofenil\/keyhole lenfosit hemocyanin) immünizasyonuna normal Th2 mizahi yanıtları için in vivo gereklidir.CD4 T hücrelerinde Blimp-1 eksikliği, IFN-gamma, T-bet ve Bcl-6 mRNA'nın artmasına neden olur.Kromatin immunopepitasyonu ile Blimp-1'in ifng genindeki distal düzenleyici bölgeye ve tbx21 ve bcl6 genlerindeki birden fazla bölgeye doğrudan bağlandığını gösteririz.Verilerimiz, kritik Th1 genlerini bastırarak Th2 farklılaşmasını güçlendirmek için Th2 hücrelerinde Blimp-1'in çalıştığının kanıtını sağlar."}
{"_id":"21366394","text":"Alerjik astım, akciğerin T tipi (T(H)2) baskın bir hastalıktır.Astımlı kişilerde, CD4(+) T hücrelerinin bir kısmı, CX3CL1 reseptörünü, CX3CR1 ve CX3CL1 ekspresyonunu, hava yolu düzgün kasında, akciğer endotelinde ve epitelde alerjen meydan okuması üzerine artar.Burada, CX3CR1 engelleyici reaktiflerle tedavi edilen tedavi edilmemiş CX3CR1-deficient fareler veya vahşi tip (WT) farelerin, alerjen duyarlılığı ve zorluğu üzerine azalmış akciğer hastalığı gösterdiğini bulduk.WT CD4(+) T hücrelerinin CX3CR1-deficient farelere aktarılması astımın kardinal özelliklerini geri getirdi ve CX3CR1-bloklama reaktifleri, WT T(H)2 hücreleri ile enjekte edilen CX3CR1-deficient alıcılarında hava yolu iltihabını önledi.CX3CR1 sinyallemesinin iltihaplı akciğerlerde T(H)2 sağkalımını desteklediğini ve B hücresi lösemi \/ limfoma-2 proteini (BCl-2) enjeksiyonunun CX3CR1-deficient T(H)2 hücrelerinde CX3CR1-deficient farelerde astımı düzelttiğini bulduk.CX3CR1 indüklenen sağkalım, hava yolu iltihabı üzerine T(H)1 hücreleri için de gözlenmiştir, ancak homeostatik koşullar altında veya periferik inflamasyonda değil.Bu nedenle, CX3CR1 ve CX3CL1 astımda çekici terapötik hedefleri temsil edebilir."}
{"_id":"21372171","text":"Ateroskleroz genellikle kronik vasküler inflamasyon ile ilişkilidir.Yüksek hareketli grup kutusu 1 proteini (HMGB1), sadece çekirdekte transkripsiyonel düzenleyici faktör olarak değil, aynı zamanda enflamatuar bir mediatör olarak da çeşitli roller oynar.Önceki bir çalışma, fibrinojenin ateroskleroz ilerlemesi ile ilişkili önemli bir faktör olduğunu öne sürmüştür.Mevcut çalışma, ateroskleroz hastalarında plazma HMGB1 proteininin seviyelerini incelemek için yapılmıştır.Periferik arter hastalığı (PAD) olan 24 hastayı ateroskleroz ve 10 sağlıklı kontrol ile inceledik.Aterosklerozlu hastaların plazmasında HMGB1 konsantrasyonlarının arttığını ve plazma HMGB1 ve fibrinojen seviyeleri arasında önemli korelasyonlar olduğunu tespit ettik.Plazma HMGB1 klinik ve deneysel ateroskleroz patogenezinde önemli bir rol oynayabilir."}
{"_id":"21373240","text":"Argonaute ailesinin proteinleri, düzenleyici kompleksleri hedeflerine yönlendiren küçük RNA taşıyıcılarıdır.Aile iki büyük alt tabakadan oluşmaktadır.Çoğu ökaryotik filoda bulunan Ago subclade üyeleri, farklı küçük RNA sınıflarını bağlar ve hem transkripsiyonel hem de transkripsiyon sonrası seviyelerde gen ekspresyonunu düzenler.Piwi subclade üyeleri bitkilerde ve mantarlarda kaybolmuş gibi görünmektedir ve çoğunlukla piRNA'ları bağladıkları ve cinsel üremede temel rollere sahip oldukları metazoada incelenmiştir.Hem mikronüklei mikronüklei hem de somatik makronüklei barındıran tek hücreli organizmalar olan siliatlardaki varlıkları, işlevlerinin evrimi hakkında ilginç bir bakış açısı sunar.Burada, Paramecium tetraurelia'dan 15 Piwi geninin filogenetik ve fonksiyonel analizlerini rapor ediyoruz.Oluşumsal olarak ifade edilen dört proteinin, yaşam döngüsü boyunca gen susturmada aracılık eden siRNA yollarına dahil olduğunu gösteriyoruz.Özellikle mayoz sırasında ifade edilen diğer iki protein, cinsel üreme sırasında scnRNA'ların birikmesi ve somatik makronükleus gelişimi sırasında programlanmış genom yeniden düzenlenmesi için gereklidir.Sonuçlarımız, Paramecium Piwi proteinlerinin, post-transkripsiyonel mRNA bölünmesinden genom yeniden düzenlemelerinin epigenetik düzenlenmesine kadar uzanan mekanizmalar yoluyla hem bitkisel hem de cinsel işlevleri yerine getirmek için geliştiğini göstermektedir."}
{"_id":"21373821","text":"Kombine (zararlı) uyurgezerlik, uyku terörü ve hızlı göz hareketi (REM) uyku davranış bozukluğu (viz.\"Parasomnia örtüşme bozukluğu\") 8 yıllık bir süre boyunca toplanmıştır.Hastalara klinik ve polisomnografik değerlendirmeler yapıldı.Ortalama yaş 34 +\/S 14 (SD) idi; Parasomnia başlangıcının ortalama yaşı 15 +\/S 16 yıl (aralık 1-66) idi; %70 (n = 23) erkekti.İdiyopatik bir alt grup (n = 22) semptomatik bir alt gruptan (n = 11) anlamlı olarak daha erken ortalama parasomnia başlangıcı (n = 27 +\/32 23 yıl, p = 0.002), parasomni aşağıdakilerden biriyle başladı: nörolojik bozukluklar, n = 6 [konjenital mobius sendromu, narkolepsi, multipl skleroz, beyin tümörü (ve tedavisi), beyin travmasırasıDSM-III-R (Diagnostik ve İstatistiksel El Kitabı, 3. baskı, gözden geçirilmiş) Mihver 1 psikiyatrik bozuklukların oranı yükselemedi; çeşitli psikometrik testlerde grup puanları yükselmedi.Yüzde 45 (n = 15) daha önce parasomnileri için psikolojik veya psikiyatrik tedavi almıştı, hiçbir yararı yoktu.Tedavi sonucu n = 20 hasta için mevcuttu; % 90 (n = 18), yatma zamanı klonazepam (n = 13), alprazolam ve \/ veya karbamazepin (n = 4) veya kendi kendine hipnoz (n = 1) ile önemli parasomnia kontrolüne sahipti.Bu nedenle, \"parasomnia örtüşme bozukluğu\", çeşitli klinik ortamlarda ortaya çıkan ve uyku sırasında parasomnialar ve motor kontrol \/ dissosin kontrolü hakkında mevcut bilgi bağlamında anlaşılabilen tedavi edilebilir bir durumdur."}
{"_id":"21377587","text":"BACKGROUND Hasta deneyimi, örgütsel performansı değerlendirmek için, örneğin kamuya açık raporlama veya performans için ödeme şemalarında giderek daha fazla kullanılmaktadır.%95 güven aralığı kullanan geleneksel yaklaşımlar, gerekli anket örneklerini belirlemek veya performansı bildirmek için yaygın olarak kullanılır, ancak bunlar güvenilmez organizasyonel karşılaştırmalarla sonuçlanabilir.YÖNTEMLER İngilizce 2009 Genel Uygulama Hasta Anketine cevap veren 2.2 milyon hastadan 6 farklı bakım alanında (erişim, bakım sürekliliği, iletişim, beklenti bakım planlaması, mesai dışı bakım ve genel bakım memnuniyeti) 45 hasta deneyimi sorusu içeren verileri analiz ettik.Her soru için, ayarlanmamış ve vaka-karışıklık ayarlı (yaş, cinsiyet ve etnik köken için) organizasyon düzeyinde güvenilirlik ve sınıf içi korelasyon katsayıları hesaplanmıştır.SONUÇLAR Kuruluş başına verilen ortalama yanıtlar, birincil bakım uygulamalarını değerlendiren sorular için 23 ila 256, mesai dışı bakım organizasyonlarını değerlendiren sorular için ise 1454 ila 2758 arasında değişiyordu.Ayarlanmış ve ayarlanmamış güvenilirlik değerleri benzerdi.Yirmi altı soru mükemmel güvenilirliğe sahipti (0.90).Yedi hemşire iletişim sorusu çok iyi güvenilirliğe sahipti (0.85), ancak 3 beklenti bakım planlama sorusu daha düşük güvenilirliğe sahipti (0.70).Güvenilirlik, uygulama başına 100  ortalama yanıt veren sorular için tipik olarak 0,70  idi ve genellikle sadece bir hasta alt kümesinin cevap vermeye uygun olduğu soruları gösterir.Dokuz soru hem mükemmel güvenilirlik hem de yüksek sınıf içi korelasyon katsayılarına (0.10) sahipti ve hem güvenilir ölçüm hem de önemli performans değişkenliğini gösteriyordu.KONCLUSIONS Yüksek güvenilirlik, sağlık kuruluşlarını karşılaştırmak için kullanılan göstergelerin gerekli bir özelliğidir.İngilizce Genel Uygulama Hasta Anketi'ni bir vaka çalışması olarak kullanarak, sağlam organizasyonel karşılaştırmaları desteklemek ve hem yüksek kaliteli ölçüm sağlayacak hem de anket maliyetlerini optimize edecek anketler tasarlamak için güvenilirlik ve sınıf içi korelasyon katsayılarının nasıl kullanılabileceğini gösteriyoruz."}
{"_id":"21380348","text":"Vitaminler, insan vücudunun normal büyümesi, üremesi ve işleyişi için gerekli olan bileşiklerdir.Bilinen 13 vitaminden A, D, E ve K vitaminleri lipofilik bileşiklerdir ve bu nedenle yağda çözünen vitaminler olarak adlandırılır.Lipofilitesi nedeniyle, yağda çözünen vitaminler, eylemlerini uygulamak ve düzgün bir şekilde metabolize olmak için hücre içi taşıyıcı proteinler tarafından çözünür ve taşınır.A vitamini ve onun türevleri, toplu olarak retinoidler olarak adlandırılır, hücresel retinol bağlayıcı protein (CRBP), hücresel retinoik asit bağlayıcı protein (CRABP) ve hücresel retina bağlayıcı protein (CRALBP) gibi hücre içi retinoid bağlayıcı proteinler tarafından çözünür.Bu proteinler retinoidlerin metabolizmasını, sinyalizasyonunu ve taşınmasını düzenleyen şaperonlar olarak hareket eder.CRALBP aracılı hücre içi retinoid taşıma, insanda görme için gereklidir.-Tokoferol, vücutta bulunan E vitamininin ana formu, hepatik hücrelerde -tokoferol transfer proteini (-TTP) ile taşınır.-TTP'nin kusurları insanlarda E vitamini eksikliğine ve nörolojik bozukluklara neden olur.Son zamanlarda, -TTP'nin fosfoinositlerle etkileşiminin -tokoferolün hücre içi taşınmasında kritik bir rol oynadığı ve ailevi E vitamini eksikliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.Bu derlemede, A ve E vitaminlerinin hücre içi taşınmasının mekanizmalarını ve biyolojik önemini özetliyoruz."}
{"_id":"21382907","text":"V3 ve V5 integrinlerinin kilenjit ile hedeflenmesi, baş ve boyun skuamöz hücre karsinomu (HNSCC) dahil olmak üzere katı tümörlerin büyümesini azaltabilir.Klinik öncesi araştırmalar, diğer tedavi yöntemleriyle birlikte kilenjitin aktivitesinin arttığını göstermektedir.HNSCC'de (ADVANTAGE) yayınlanan tek deneme, tekrarlayan\/metastatik HNSCC'de sisplatin, 5-fluorouracil ve cetuksimab (PFE) bir kez veya iki kez haftalık silenjit (PFE+CIL1W) ile birlikte ya da olmadan araştırıldı.ADVANTAGE, Kilenjit kollarının iyi tolere edilebilirliğini ve PFE'ye kıyasla daha düşük advers olayları (AE'ler) gösterdi, ancak preklinik verilere dayanarak beklenen genel hayatta kalmadaki faydayı göstermedi.FLAVINO tahlilinde, kemosensitivitenin öngörüsü için kısa süreli bir ex vivo tahlilinde bulduğumuz gibi, sadece bir HNSCC alt grubunun, epitel hücrelerinin koloni oluşumu (Cfec) ve pro-anjiyogenetik ve pro-inflamatuar sitokinlerin salınması üzerine kombinasyon terapileri içeren silenjitin artan bir baskılayıcı etkisi vardı, oysa diğer HNSCC yanıt veremedi.V3 ve V5 integrinin cilengitide tarafından hedeflenmesine verilen yanıt, sonuçla ilgili olarak HNSCC'yi sınıflandırır.Biz yanıt değerlendirmesi için bir dizi biyobelirteç kullanarak potansiyel olarak FLAVINO tahlili tarafından tanımlanan bir HNSCC alt grubunun tedavisinde cilengitide artı cetuximab daha da geliştirilmesi için tartışan FLAVINO verileri sunuyoruz."}
{"_id":"21383026","text":"Yüzyılı aşkın bir araştırmaya rağmen, tüberküloz dünya çapında bulaşıcı ölümlerin önde gelen nedeni olmaya devam etmektedir.Artan ilaç direnci oranlarıyla karşı karşıya kalan bu organizmanın büyümesi için gerekli olan genlerin tanımlanması, antimikobakteriyel ajanların tasarımı için yeni hedefler sağlamalıdır.Burada, en uygun büyüme için nedensel ajan Mycobacterium tuberculosis tarafından gerekli olan genleri kapsamlı bir şekilde tanımlamak için transpozon bölgesi hibridizasyonunun (TraSH) kullanımını tanımlıyoruz.Bu genler, temel yollara atanabilenlerin yanı sıra bilinmeyen birçok işlevi de içerir.M. tüberkülozun büyümesi için önemli olan genler, cüzzamlı basil, Mycobacterium leprae'nin dejenere genomunda büyük ölçüde korunur ve bu bakteri diğer mikobakterilerden ayrıldığından beri gerekli olmayan fonksiyonların seçici olarak kaybolduğunu gösterir.Buna karşılık, bu genlerin şaşırtıcı derecede yüksek bir kısmı diğer bakterilerde tanımlanabilir ortologlardan yoksundur, bu da hayatta kalmak için gerekli olan minimal gen setinin farklı evrimsel geçmişlere sahip organizmalar arasında büyük ölçüde değiştiğini düşündürmektedir."}
{"_id":"21387297","text":"Kardiyovasküler hastalık dünya çapında önde gelen bir ölüm nedenidir.Kalp dokusunun yenilenme kapasitesinin sınırlı olması, hem in vitro hem de in vivo olarak de novo kardiyomiyositler oluşturmak için metodolojik gelişmelere yol açmıştır.Hücre replasman tedavisinde kullanımların ötesinde, hastaya özgü kardiyomiyositler ilaç testi, ilaç keşfi ve hastalık modellemesinde uygulamalar bulabilir.Son zamanlarda, kardiyomiyosit üretmek için yaklaşımlar üç ana başlangıç hücresi kaynağını kapsayacak şekilde genişlemiştir: insan pluripotent kök hücreleri (hPSC'ler), yetişkin kalp kaynaklı kardiyak progenitör hücreler (CPC'ler) ve yeniden programlanmış fibroblastlar.Potansiyel uygulamaları ve gelecekteki zorlukları vurgulayan, hPSC'lerden ve yeniden programlanmış fibroblastlardan de novo kardiyomiyositler üretmek için son teknoloji yöntemleri tartışıyoruz."}
{"_id":"21395936","text":"Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD), tedavi ile tamamen geri dönüşümlü olmayan obstrüktif hava akımı sınırlaması ile karakterize kronik bir hava yolu bozukluğudur.Periferik hava yollarında, özellikle çapı 2 mm'den az olanlar (küçük hava yolu hastalığı olarak adlandırılan) KOAH'ın ilk adımları olduğu tahmin edilmiştir.Bu yüzden nötrofillerin ve makrofajların bu lezyonların patogenezinde önemli bir rol oynadığı oldukça açık olmalıdır.Bronkoalveolar lavaj ile yapılan çalışmalar nötrofil sayılarında ve nötrofil kemoattraktan interlökin-8'de bir artış olduğunu göstermiştir.Son çalışmalar, nötrofillerin ve makrofajların arttığını ve hücre infiltrasyonu ve aktivasyonunda yer alan çeşitli proteazları içerdiğini göstermiştir.Gen mühendisliği yapılan hayvanlar ve anti-sitokin tedavisi ile yapılan çalışmalar, nötrofillerin ve makrofajların rolünü daha iyi anlamayı ve nihai olarak yeni terapiyi kolaylaştıracaktır."}
{"_id":"21465696","text":"Notch3'ün çeviri sonrası modifikasyonları ve T-hücre lösemisinde Notch3 aşırı ekspresyonu ile ilgili işlevsel rolleri hala yeterince anlaşılamamıştır.Burada, 1692 ve 1731 lizinlerinde asetilize ve deasetilize olan ve sırasıyla p300 ve HDAC1 tarafından, HDAC inhibitörlerinin (HDACi) hiperasetilasyonu destekleyen bir denge bozukluğu olan Notch3'ün belirli bir yeni özelliğini tanımlıyoruz.HDACi ve hücre içi alanda K\/R1692-1731 mutasyonları taşıyan asetilatif olmayan bir Notch3 mutantı kullanarak, Notch3 asetilasyonunun ubiquitinasyon ve proteazmal aracılı bozulmaya neden olduğunu gösteriyoruz.Sonuç olarak, Notch3 protein ekspresyonu ve transkripsiyonel aktivitesi, Notch3 transgenik (tg) farelerde hem in vitro hem de in vivo olarak azalır, böylece hedef genler üzerinde aşağı doğru sinyallemeyi bozar.Tutarlı olarak, Notch3 indüklenen T-hücre proliferasyonu HDACi tarafından inhibe edilirken, asetilatif olmayan Notch3-K \/ R1692-1731 mutantı tarafından geliştirilmiştir.Son olarak, HDACi kaynaklı Notch3 hiperasetilasyon, Notch3 tg farelerde T-hücre lösemi \/ limfomanın in vivo büyümesini önler.Bulgularımız birlikte, Notch3 asetilasyon \/ deasetilasyon sürecinin önemli bir düzenleyici anahtarı temsil ettiği ve böylece Notch3 destekli T-hücresi akut lenfoblastik lösemi tedavisi için uygun bir ilaçlanabilir hedefi temsil ettiği yeni bir Notch sinyal kontrolü seviyesini önermektedir."}
{"_id":"21479575","text":"Fare pluripotent kök hücreleri (PSC'ler) en iyi çalışılan pluripotent sistemdir ve insan PSC'lerinin karşılaştırıldığı \"altın standart\" olarak kabul edilir.Bununla birlikte, insan PSC'lerinin genomik bütünlüğü son zamanlarda çok dikkat çekerken, fare PSC'leri bu konuda sistematik olarak değerlendirilmemiştir.PSC'lerin genomik stabilitesi, pluripotanslarını, farklılaşmalarını ve tümörojenikliklerini etkilediği için derin bir öneme sahip bir konudur.Böylece, 127 indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) örneği de dahil olmak üzere 325 fare PSC örneğinin genomik bütünlüğünün kapsamlı bir analizini gerçekleştirdik.Genomik aberasyonların çeşitli fare suşlarının fare embriyonik kök hücrelerinde sık sık meydana geldiğini, çeşitli hücre kökenli ve türetme tekniklerinin fare iPSC'lerine eklendiğini bulduk.Kromozomal aberasyonların dört sıcak noktası tespit edildi: tam trizomi 11 (11qE2'de minimal tekrarlayan kazanç ile), tam trizomi 8 ve kromozom 10qB ve 14qC-14qE'deki silmeler.Fare PSC'lerinde en tekrarlayan aberasyon, 11qE2 kazanırken, insan PSC'lerinde yaygın aberasyon 17q25'e tamamen sintenik olduğu ortaya çıktı, diğer tekrarlayan aberasyonların ise türlere özgü olduğu bulundu.Rhesus macaque PSC'lerin 74 örneğindeki kromozomal sapmaların analizi, insan 17q'deki sıcak nokta için syntenik olan kromozom 16q'da bir kazanç ortaya çıkardı.Önemli olarak, bu yaygın sapmalar, normal ve anormal hücreler arasında kasıtsız olarak yürütülen PSC'lerin yayınlanmış karşılaştırmalarının yorumlanmasını tehlikeye atmaktadır.Bu nedenle, bu çalışma, biyomedikal araştırmalarda uygun kullanımları için tüm türlerden PSC'lerin genomik bütünlüğünü dikkatle izleme gereğini vurgulamaktadır."}
{"_id":"21495419","text":"KOAH prevalansı ile ilgili bilgiler hayati istatistiklerden, sağlık görüşme anketlerinden, hastane ücret kayıtlarından, ulusal yayınlardan ve Dünya Sağlık Örgütü'nden (WHO) elde edilmiştir.Bu veriler, KOAH'ın küresel sağlık üzerinde etkileri olan yaygın bir hastalık olduğunu göstermektedir.Amerika Birleşik Devletleri'nde, KOAH'ın neden olduğu morbidite% 4'tür ve KOAH'ı sadece kalp krizi, kanser ve inme ile aşan dördüncü önde gelen ölüm nedeni haline getirir.Uluslararası olarak, ölüm oranlarında muhtemelen sigara içme davranışını, tütünün türünü ve işlenmesini, kirliliği, iklimi, solunum yönetimini ve genetik faktörleri yansıtan önemli farklılıklar vardır.Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü ve DSÖ tarafından başlatılan Küresel Obstrüktif Akciğer Hastalığı Girişimi, KOAH'ın artan yükü hakkında farkındalık yaratmayı, morbidite ve mortaliteyi azaltmayı, durumun daha fazla çalışmasını teşvik etmeyi ve KOAH'ı önlemek için programlar uygulamayı amaçlamaktadır."}
{"_id":"21498497","text":"Cüzzam, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin enfeksiyona karşı konak savunmasına katkıda bulunduğu mekanizmaların araştırılmasını sağlar, çünkü bir formda hastalık ilerler ve diğerinde enfeksiyon sınırlıdır.İnsan monositlerinin Toll benzeri reseptörünün (TLR) aktivasyonunun iki farklı altkümede hızlı bir şekilde farklılaşma sağladığını bildiriyoruz: DC-SIGN+ CD16+ makrofajlar ve CD1b+ DC-SIGN dendritik hücreler.DC-SIGN+ fagositik makrofajlar, interlökin (IL)-15 ve IL-15 reseptörlerinin TLR aracılı upregülasyonu ile genişletildi.CD1b + dendritik hücreler, TLR aracılı olarak granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktörün (GM-CSF) ve reseptörünün düzenlenmesiyle genişletildi, T hücre aktivasyonunu artırdı ve proinflamatuar sitokinleri salgıladı.Tüm cüzzamlı hastalarda DC-SIGN+ makrofajları saptanırken, tüm cüzzamlı hastalarda TLR aktivasyonundan sonra CD1b+ dendritik hücreler lezyonlarda veya progresif lepromatöz formu olan bireylerde periferal monositlerin TLR aktivasyonundan sonra, basilinin T yardımcı tip 1 (TH1) yanıtları ile temizlendiği ters reaksiyonlar dışında saptanmamıştır.Tüberküloid lepromatöz lezyonlarda, DC-SIGN+ hücreleri makrofaj belirteçleri için pozitif, ancak dendritik hücre belirteçleri için negatifti.Bu nedenle, TLR kaynaklı monositlerin makrofajlara veya dendritik hücrelere farklılaşması, insan bulaşıcı hastalığındaki etkili konak savunmalarını önemli ölçüde etkiliyor gibi görünmektedir."}
{"_id":"21502234","text":"Endometriyal kanserli kadınlarda uyumsuzluk onarımı (MMR) genlerindeki eksiklik ile prognoz arasındaki ilişki belirsizdir.Burada bu derneği araştıran sistematik bir inceleme ve meta-analiz rapor ediyoruz.YÖNTEMLER 1980'den Aralık 2011'e kadar literatür veritabanlarını (MEDLINE, EMBASE ve Cochrane) aradık ve endometriyal kanserde MMR durumu ile klinik sonuç arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları tespit ettik.Ana sonuç önlemleri genel hayatta kalma (OS) ve hastalıksız hayatta kalma (DFS) idi.SONUÇLAR Yirmi üç çalışma dahil etme kriterlerini karşıladı.Çalışmaların medyan örneklem boyutu 112, %74'ü retrospektif vaka serisi ve MMR'nin durumunu değerlendirmek için %70'i gerçekleştirilen mikrosatelit istikrarsızlık (MSI) analizi idi.Çalışmaların sadece %22'si Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından önerilen beş mikrosatellit işaretleyici panelini kullandı.Yedi çalışma, MMR eksikliğini tanımlamak için immünohistokimya kullandı, ancak bunlardan sadece ikisi dört MMR proteininin ekspresyonunu belirledi.Genel olarak, çalışmaların %32'sinde MMR ve sonuç arasında önemli ilişkiler gözlenmiştir.OS ve DFS tahminleri için çalışma arası heterojenlik işaretlendi.Havuzlu analiz, MMR'deki eksiklik ile daha kötü OS (6 çalışma, tehlike oranı [HR] 2.0, p=0.11) veya DFS (4 çalışma, HR oranı 1.31, p=0.16) arasında anlamlı bir ilişki göstermemiştir.MMR durumu ile endometriyal kanserde zararlı hayatta kalma arasında belirgin bir ilişki olduğuna dair kesin bir kanıt yoktur."}
{"_id":"21535641","text":"NADPH oksidaz, hem antimikrobiyal konak savunmasının hem de iltihabın kritik bir düzenleyicisidir.Doğada mikroplar ve mikrobiyal türevli ürünler tarafından aktive edilen fagosit NADPH oksidaz hızla bir araya getirilir ve bulaşıcı tehditlere yanıt olarak reaktif oksidan ara ürünler (ROI'ler) üretir.Kronik granülomatöz hastalık (CGD), tekrarlayan ve şiddetli bakteriyel ve mantar enfeksiyonları ve aşırı inflamasyon ile ilişkili patoloji ile karakterize NADPH oksidazın kalıtsal bir bozukluğudur.CGD hastalarında ve CGD fare modellerinde yapılan çalışmalar, NADPH oksidazın, antimikrobiyal işlevinden farklı olan inflamasyon ve yaralanmanın modülasyonunda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.NADPH oksidazın patojenlerin öldürülmesine ve inflamasyonun düzenlenmesine aracılık ettiği mekanizmalar, akut akciğer hasarı ve bakteriyel veya mantar enfeksiyonları gibi normal fizyolojik bağışıklık yanıtlarını ve patolojik durumları anlamamızla geniş bir alakaya sahiptir."}
{"_id":"21547032","text":"Amaç: Farelerde ve insanlarda, ikinci nesil antipsikotik ilaç olanzapin (OLZ) ile tedavi, glikoz ve insülin homeostazı kaybı da dahil olmak üzere aşırı kilo alımı, adipozite ve ikincil metabolik komplikasyonlar üretir.Yüksek yağlı (HF) bir diyet tüketen farelerde, analjezik asetaminofen (APAP) ve antioksidan tetrahidroindenoindol (THII) tarafından inhibe edilen benzer bir fenotip gelişir.Bu nedenle, OLZ alan farelerde metabolik değişiklikleri önlemek için APAP ve THII yeteneğini inceledik.Tasarım ve Ölçüm:C57BL\/6J fareler ya normal bir diyet ya da bir HF diyet aldı ve tek başına ya da APAP (30 mg kg1 vücut ağırlığı) veya THII (4.5 mg kg1 vücut ağırlığı), 10 hafta boyunca günlük doz OLZ (3 mg kg1 vücut ağırlığı) uygulandı.Glukoz ve insülin homeostazı ve oksidatif stres dahil olmak üzere vücut kompozisyonu ve metabolizmasının parametreleri incelendi.Sonuçlar:OLZ tedavisi, HF diyetinin neden olduğu vücut ağırlığı ve vücut yağındaki artışları iki katına çıkardı.Bu artışlar, tüm gruplarda gıda tüketimi sabit olmasına rağmen hem APAP hem de THII tarafından kısmen önlendi.THII koruması, tüm vücut ve mitokondriyal solunumda bir artışla ilişkiliydi.OLZ ayrıca şiddetlendi ve hem APAP hem de THII, HF diyetine bağlı glukoz toleransı kaybı ve insülin direncini engelledi.Artan vücut yağı oksidatif stresi içeren bir yol ile insülin direncini teşvik ederken, beyaz adipoz dokusunda (WAT) reaktif oksijen ve lipid peroksidasyonu üretimini değerlendirdik.HF diyeti, OLZ tarafından daha da şiddetlenen lipid peroksidasyonu, NADPH bağımlı O2 alımı ve H2O2 üretiminde bir artışa neden oldu.APAP, THII ve NADPH oksidaz inhibitörü, difenileniyodonyum klorür, her biri WAT.Conclusions'ta oksidatif stresi kaldırdı: Hem APAP hem de THII'nin OLZ tedavisi ile ilişkili obezite ve metabolik komplikasyonların gelişimine müdahale ettiği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"21551568","text":"Tiroid tümörlerinde fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) \/ Akt yolundaki genetik değişikliklerin genel oluşumunu ve ilişkisini araştırmak ve tiroid kanseri için terapötik bir hedef olarak bu yolun kapsamını araştırmak.DENEYSEL TASARIM Bu yoldaki büyük genetik değişiklikleri ve ilişkilerini toplu olarak inceledik, bunlar arasında PIK3CA kopya numarası kazanımı ve mutasyonu, Ras mutasyonu ve PTEN mutasyonu gibi çok sayıda primer tiroid tümörleri vardı.Bu genetik değişikliklerden herhangi birinin SONUÇLARI 81 (%31) iyi huylu tiroid adenomunun 25'inde (BTA), 47'si 86 (%55) foliküler tiroid kanserinde (FTC), 21'i 86 (%24) papiller tiroid kanserinde (PTC) ve 29'u 50 (%58) anaplastik tiroid kanserinde (ATC), FTC ve ATC'de bu genetik değişiklikleri en sık barındıranlarda bulunmuştur.PIK3CA kopya kazancı, artmış PIK3CA protein ekspresyonu ile ilişkiliydi.Bu genetik değişiklikler arasında karşılıklı bir münhasırlık, BTA, FTC ve PTC'de görüldü ve bunların her birinin farklılaşmış tiroid tümörlerinin tümöründeki PI3K \/ Akt yolu yoluyla bağımsız bir rol oynadığını düşündürdü.Bununla birlikte, bu genetik değişikliklerin bir arada varlığı, farklılaşmış tümörden farklılaşmamış ATC'ye ilerleme ile giderek daha fazla görülmüştür.BRAF mutasyonu ile bir arada bulunmaları PTC ve ATC'de de sık görülürdü.Veriler, PI3K \/ Akt yolunun anormal aktivasyonunun, özellikle FTC ve ATC'de tiroid tümörügenezisinde geniş bir rol oynadığı ve bu yolun genetik değişikliklerinin birikmesi olarak BTA'nın FTC'ye ve ATC'ye ilerlemesini teşvik ettiği güçlü genetik ima sağlar.PTC'nin ATC'ye ilerlemesi, PI3K \/ Akt yolu ile ilgili genetik değişikliklerin ve BRAF mutasyonunun bir arada bulunmasıyla kolaylaştırılabilir.Bu nedenle PI3K\/Akt yolu tiroid kanserlerinde önemli bir terapötik hedef olabilir."}
{"_id":"21553394","text":"Son yıllarda, kalsiyum homoeostaz ve kemik metabolizmasındaki geleneksel rolünün ötesinde D vitamininin yeni fonksiyonel rolleri, yağda çözünen vitamini çeşitli bulaşıcı olmayan hastalıklara bağlayan ortaya çıkmıştır.D vitamini eksikliği (25-hidroksivitamin D (25(OH)D)  25-30 nmol\/l) ve sub-optimal durum (25(OH)D  50-100 nmol\/l) insülin direnci, tip 2 diyabet ve CVD de dahil olmak üzere olumsuz metabolik fenotiplerle giderek daha fazla ilişkilidir; durumlar da genellikle aşırı kilolu ve obezite ile bağlantılıdır.Erken çalışmalar, morbid obezde D vitamini durumunun zayıf olduğunu bildirdi.Daha yakın zamanlarda, genel popülasyonda D vitamini durumu ile BMI veya özellikle adipozite arasında derecelendirilmiş bir ilişkinin olduğu gözlemlenmiştir.D vitamini endokrin sistemindeki değişikliklerin obez durumda meydana geldiği potansiyel mekanizmaları açıklamak için bir dizi hipotez önerilmiştir.Makul açıklamalar, yağ dokusunda sekestrasyon, hacimsel seyreltme veya dolaşımdaki 1,25-dihidroksivitamin D3'ün artmasından kaynaklanan negatif geri besleme mekanizmalarını içerir.Diğerleri, daha ağır bireylerin daha az açık hava aktivitesine katılabileceğini, aynı zamanda daha yalın bireylere göre daha fazla giysi giyebileceğini ve giyebileceğini, böylece güneşe maruz kalmanın azaldığını ve ciltte kolekalsiferol üretimini sınırladığını öne sürmektedir.Dahası, bazı çalışmalarda, BMI ve adipozite, D vitamini takviyesinin ardından D vitamini durumundaki değişiklikle negatif olarak ilişkilendirilmiştir.Bu nedenle, D vitamini için diyet gereksinimlerini belirlerken vücut büyüklüğünün ve \/ veya adipozisyonun dikkate alınması gerekip gerekmediği belirsizliğini korumaktadır. Bu inceleme, D vitamini durumunu ve takviyeyi aşırı kilolu ve obeziteye bağlayan mevcut kanıtları değerlendirecek ve diyet gereksinimlerini belirlemenin etkilerini tartışacaktır."}
{"_id":"21557055","text":"Tümör baskılayıcı protein, p53, hücre döngüsü durması ve apoptozla ilgili genleri düzenleyerek stres sinyallerine hücresel yanıtın aracılık edilmesinde kritik bir rol oynar.p53'ün C terminusu değiştirilmediği veya yapısal olarak değiştirilmediği sürece DNA bağlanması için inaktif olduğuna inanılmaktadır.Değiştirilmemiş p53'ün kromatin monteli p21 promotör içindeki -1.4 ve -2.3 kb'deki iki siteye aktif olarak bağlandığını ve transkripsiyon için C terminus ve histon asetiltransferaz, p300'ü gerektirdiğini gösteriyoruz.C terminus'un p300 ile asetilasyonu bağlayıcı veya promotör aktivasyonu için gerekli değildir.Bunun yerine, p300, p53'e bağlı nükleozomları p21 promotörde TATA kutusuna yayılır.Bu nedenle, p53 aktif bir DNA ve kromatin bağlayıcı proteindir ve spesifik kofaktörleri yapısal olarak farklı bağlanma bölgelerine alarak hedef genlerini seçici olarak düzenleyebilir."}
{"_id":"21557614","text":"Statinler, kolesterol biyosentezinin güçlü inhibitörleridir.Klinik çalışmalarda statinler koroner kalp hastalığının birincil ve ikincil önlenmesinde faydalıdır.Bununla birlikte, statinlerle gözlemlenen genel faydalar, sadece lipit seviyelerindeki değişikliklerden beklenebileceklerden daha büyük görünmektedir ve kolesterolün düşürülmesinin ötesinde etkileri düşündürmektedir.Gerçekten de, son çalışmalar statinlerin kolesterolden bağımsız veya \"pleiotropik\" etkilerinin bazılarının endotel fonksiyonunun iyileştirilmesini, aterosklerotik plakların stabilitesinin artırılmasını, oksidatif stres ve inflamasyonun azaltılmasını ve trombojenik yanıtı inhibe etmeyi içerdiğini göstermektedir.Ayrıca, statinlerin bağışıklık sistemi, CNS ve kemik üzerinde yararlı ekstrahepatik etkileri vardır.Bu pleiotropik etkilerin çoğu, hücre içi sinyal molekülleri için lipid ekleri olarak görev yapan izoprenoidlerin inhibisyonu ile aracılık eder.Özellikle, uygun membran lokalizasyonu ve işlevi izoprenilasyonuna bağlı olan küçük GTP bağlayıcı proteinlerin, Rho, Ras ve Rac'in inhibisyonu, statinlerin pleiotropik etkilerinin aracılık edilmesinde önemli bir rol oynayabilir."}
{"_id":"21562657","text":"Kaposi'nin sarkomla ilişkili herpesvirüsünün (KSHV) K3\/MIR1 ve K5\/MIR2, membranla ilişkili RING-CH (MARCH) ubiquitin ligaz ailesinin viral üyeleridir ve ubiquitin konjugasyonunu immünostimülatör transmembran proteinlere yönlendirerek viral bağışıklık kaçırmasına katkıda bulunurlar.Viral immünomodülatörler tarafından regüle edilen yeni konak hücre proteinleri için nicel bir proteomik ekranda, daha önce K5'in yanı sıra insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) immünomodülatör VPU'nun, kemik iliği stromali hücre antijeni 2 (BST2; CD317 veya tetherin olarak da adlandırılır), BST2'nin K5 ve VPU'nun yeni bir substratı olabileceğini öne sürdük.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, VPU yokluğunda, HIV-1 viryonlarının BST2 ekspresyonlu HeLa hücrelerindeki plazma zarına bağlandığını ortaya koydu.BST2'yi hedef alarak, K5 böylece doğuştan gelen bir antiviral konak savunma mekanizmasının üstesinden gelebilir.Burada, tip II transmembran topolojisine ve karboksi-terminal glikosilfosfatidilinositol (GPI) çapasına rağmen, BST2'nin KSHV tarafından birincil enfeksiyon sırasında aşağı doğru düzenlenmiş ve yeniden etkinleştirilen K5'in iyi niyetli bir hedefini temsil ettiğini tespit ediyoruz.Proteinin endoplazmik retikulumdan çıkışı üzerine, BST2'nin kısa amino-terminal etki alanındaki lizinler K5 tarafından ubiquitin edilir ve bu da BST2'nin hızlı bir şekilde bozulmasına neden olur.BST2'nin Ubiquitinasyonu bozulma için gereklidir, çünkü BST2 eksikliği sitosolik lizinler K5'e dirençliydi ve proteazom inhibitörleri tarafından ubiquitin tükenmesi BST2 yüzey ekspresyonunu geri getirdi.Bu nedenle, BST2, K5 tarafından hedeflenen ilk tip II transmembran proteinini ve hem ubiquitinated hem de GPI bağlantılı olan bir proteinin ilk örneğini temsil eder.KSHV salınımının BST2 bağımlı bir şekilde K5 yokluğunda azaldığını daha da gösteriyoruz, bu da K5'in hücre içi antiviral savunma programlarının kaçınılmasına katkıda bulunduğunu gösteriyor."}
{"_id":"21564598","text":"Periostin (Postn), mekanik uyarım ve paratiroid hormonuna (PTH) yanıt olarak tercihen osteositler ve periosteal osteoblastlar tarafından ifade edilen bir matrikül proteinidir.Periostin ifadesinin kemik anabolizmasını etkileyip etkilemediği ve nasıl etkilediği bilinmemektedir.Yetişkin Postn(-\/-) ve Postn(+\/+) farelerinin aralıklı PTH'ye iskelet tepkisini araştırdık.Postn(+\/+) ile karşılaştırıldığında, Postn(-\/-) farelerinde daha düşük bir kemik kütlesi, kortikal kemik hacmi ve PTH'ye mukavemet tepkisi vardı.PTH uyarıcı kemik oluşturan indekslerin hepsi Postn(-\/-) farelerinde, özellikle periosteumda önemli ölçüde daha düşüktü.Ayrıca, TOPGAL muhabir farelerinde de değerlendirildiği gibi, PTH tarafından Wnt--catenin sinyallemesinin in vivo uyarılması, periostin (TOPGAL;Postn(-\/-) farelerinin yokluğunda inhibe edildi.PTH periostini uyarmış ve kemik ve osteoblastlarda MEF2C ve sklerostin (Sost) ekspresyonunu in vitro olarak inhibe etmiştir.Rekombinant periostin, integrin V3 reseptörü aracılığıyla aracılık edilen Sost ifadesini de bastırdı, oysa periostin bloke edici antikor, MEF2C ve Sost'un PTH tarafından inhibisyonunu engelledi.Buna karşılık, Sost engelleyici bir antibobinin uygulanması, Postn(-\/-) farelerinde kemik kütlesindeki PTH aracılı artışı kısmen geri getirdi.Buna ek olarak, Postn(-\/-) farelerinden gelen birincil osteoblastlar, hem kendiliğinden hem de PTH'ye yanıt olarak daha düşük bir proliferasyon, mineralizasyon ve göç gösterdi.Osteoblastik gen ekspresyon seviyeleri, PTH ile ve PTH olmadan Postn(-\/-) osteoblast farklılaşmasının bir kusurunun yanı sıra periostin yokluğunda artmış bir osteoblast apoptozunu doğruladı.Bu veriler, periostin'in kemik anabolizması üzerindeki karmaşık rolünü, Sost, Wnt--katenin sinyalizasyonu ve osteoblast farklılaşmasının düzenlenmesi yoluyla aydınlatır."}
{"_id":"21571708","text":"Düşük yoğunluklu bir lipoprotein benzeri partiküle bağlı büyük bir glikoprotein olan CONTEXT Lipoprotein(a) (Lp[a]) konsantrasyonu, koroner kalp hastalığı (CHD) ve inme riski ile ilişkili olabilir.OBEKTİF Lp(a) konsantrasyonunun majör vasküler ve nonvasküler sonuçlar riski ile ilişkisini değerlendirmek.Ocak 1970 ve Mart 2009 arasında yayınlanan Lp(a) konsantrasyonunu ve ardından büyük vasküler morbiditeyi ve\/veya neden-spesifik mortaliteyi kaydeden uzun vadeli prospektif çalışmalar MEDLINE ve diğer veritabanlarının elektronik aramaları, referans listelerinin manuel aramaları ve işbirlikçilerle yapılan tartışmalar yoluyla tespit edilmiştir.DATA EXTRACTION 36 prospektif çalışmada 126.634 katılımcının her biri için bireysel kayıtlar sağlanmıştır.1.3 milyon kişi yıllık takip süresi boyunca, 9336 KHD sonucu, 1903 iskemik inme, 338 hemorajik inme, 751 sınıflandırılmamış inme, 1091 diğer vasküler ölüm, 8114 nonvasküler ölüm ve 242 bilinmeyen neden ölümü olmak üzere 22.076 ilk ölümcül veya ölümcül olmayan vasküler hastalık sonucu veya nonvasküler ölüm kaydedildi.Çalışma içi regresyon analizleri, kişi içi varyasyon için ayarlandı ve meta-analiz kullanılarak birleştirildi.Analizler, önceden var olan CHD veya inme ile bilinen katılımcıları başlangıçta dışladı.DATA SYNTHESIS Lipoprotein (a) konsantrasyonu, birkaç konvansiyonel vasküler risk faktörü ile zayıf bir şekilde ilişkiliydi ve birkaç yıl boyunca bireyler arasında oldukça tutarlıydı.CHD riski olan Lp(a) dernekleri geniş bir şekilde sürekliydi.24 kohort çalışmasında, başlangıçtaki Lp(a) dağılımlarının üst ve alt üçte birinde CHD oranları, sırasıyla, 1000 kişi-yıl başına 5,6 (%95 güven aralığı [CI], 5,4-5,9) ve 1000 kişi-yıl başına 4,4 (%95 CI, 4,2-4,6) idi.Sadece yaş ve cinsiyete göre ayarlanan CHD için risk oranı, 3.5 kat daha yüksek normal Lp(a) konsantrasyonu (yani, 1 SD başına) başına 1.16 (%95 CI, 1.09-1.18) idi ve lipidler ve diğer konvansiyonel risk faktörleri için daha fazla ayarlama yapıldıktan sonra 1.13 idi.İlgili ayarlı risk oranları iskemik inme için 1.10 (%95 CI, 1.02-1.18), nonvasküler mortalitenin agregası için 1.01 (%95 CI, 0.98-1.05), kanser ölümleri için 1.00 (%95 CI, 0.97-1.04) ve kanser dışındaki nonvasküler ölümler için 1.00 (%95 CI, 0.95-1.06) idi.ÇÖZÜM Çok çeşitli koşullar altında, vasküler sonuçlara özel görünen KHD ve inme riski ile Lp(a) konsantrasyonunun sürekli, bağımsız ve mütevazı dernekleri vardır."}
{"_id":"21590125","text":"Antipsikotikler için reçeteleme uygulamalarının verileri, bakım kalitesi açısından büyük ilgi görmektedir.Sonuç olarak, Temmuz 1999 ile Aralık 2001 arasında Güney Almanya'daki eczanelerde kullanılan yasal sağlık sigortası altındaki tüm reçeteleri analiz ettik.Veri tabanı yaklaşık 25 milyon kişi için reçeteleri kapsar.Nüfusun %6'sına kadar, çalışma döneminde en az bir kez antipsikotik reçete edildi.Çoğu reçete geleneksel antipsikotikler içindi ve uzman olmayanlar tarafından yazıldı.İkinci nesil antipsikotik alan hastaların sürekli antipsikotik tedavi görme olasılığı daha yüksekti.Hastaların büyük bir kısmı için, antipsikotik polifarmasinin yanı sıra somatik hastalıklar için komedya gözlenmiştir.Özellikle, kardiyovasküler ve metabolik bozuklukların tedavisi için ilaçlar sıklıkla birlikte reçete edilmiştir.Doktorlar tedavi seçimleri yaparken hastaların kardiyovasküler ve metabolik risk profilini göz önünde bulundurmalıdır.Veriler, antipsikotiklerin çoğunluğunun şizofreni dışındaki bozuklukların tedavisinde kullanıldığını göstermektedir.Antipsikotiklerin endikasyonları, etkinliği ve yan etkileri hakkında uzman olmayanlar arasında farkındalık yaratmak önemlidir, çünkü bu doktorlar antipsikotik reçetelerin çoğunu oluşturmaktadır."}
{"_id":"21601459","text":"Yamanaka faktörleri ile indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücre yeniden programlanması geçiren çoğu somatik hücre, kısmen yeniden programlanmış stabil evrelerde birikirken, tam yeniden programlanmaya ulaşmak için gereken moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.MikroRNA'lar (miRNA'lar) ince ayarlı mRNA çevirisi ve yeniden programlamaya dahil edilir, ancak tam iPS hücresi yeniden programlaması için kritik olan miRNA fonksiyonel hedefleri zor kalır.Bir epigenetik baskılayıcı olarak metil-DNA bağlayıcı alan proteini 2 (MBD2) tanımladık, transkripsiyonel aktivasyonu engelleyen NANOG promotör elemanlarına doğrudan bağlanma yoluyla somatik olarak iPS hücrelerine tam olarak yeniden programlanmasını engelledik.MiR-302 kümesini aşırı ifade ettiğimizde, MBD2 ifadesini bastırarak kısmi olarak tamamen yeniden programlanmış iPS hücrelerine dönüşümde önemli bir artış gözlemledik, böylece NANOG ifadesini arttırdık.Bu nedenle, eksojen miR-302 kümesinin (miR-367 olmadan) ifadesi, NANOG ifadesinin MBD2 aracılı inhibisyonu hafifletilerek kısmen yeniden programlanmış hücrelerde tamamen yeniden programlanmış bir iPS durumuna ulaşmada etkilidir.Çalışmalarımız, hastalık patogenezini, ilaç taramasını ve potansiyel hücre tabanlı terapileri incelemek için tam bir insan iPS hücresi yeniden programlanmasında yer alan doğrudan bir moleküler mekanizma sağlar."}
{"_id":"21622715","text":"Çeşitli genlerin promotörlerinde cAMP-responsive elementlere (CRE'ler) bağlanan transkripsiyonel faktörler temel etki alanı-leucine fermuar süper ailesine aittir ve memelilerde CREB, CREM ve ATF-1 olmak üzere üç genden oluşur.Çok sayıda CREB, CREM ve ATF-1 proteini posttranskripsiyonel olaylarla, çoğunlukla alternatif birleşimle üretilir ve aktivatör veya baskılayıcı olarak hareket ederek gen ekspresyonunu düzenler.Aktivasyon klasik olarak, PKA, CamKIV ve Rsk-2 de dahil olmak üzere bir dizi olası kinaz tarafından bir anahtar alıcı sitenin (CREB'de Ser133) sinyale bağımlı fosforilasyon ile ortaya çıkar.Fosforilasyon, aynı zamanda histon asetiltransferaz aktivitesine sahip bir yardımcı aktivatör olan CBP'nin (CREB bağlayıcı protein) etkileşiminin ön koşuludur.Represyon, aktivatörlerin dinamik defosforilasyonunu ve böylece CBP ile ilişkiyi azaltabilir.CRE sitelerinde transkripsiyonel baskının bir başka yolu, CREM geninin bir ürünü olan indüklenebilir baskılayıcı ICER'i (indüklenebilir cAMP erken baskılayıcı) içerir.İndüklenebilir bir baskılayıcı olan ICER, proto-onkogen c-fos gibi erken yanıt genlerinin aşağı düzenlenmesini yöneten transkripsiyonun otoregülatör geri besleme döngülerinde yer alır.Karaciğer, cAMP-sorumlu sinyallemenin önemli bir rol oynadığı dikkate değer bir fizyolojik ayarı temsil eder.Gerçekten de, gen ekspresyonunun ince ayarlı bir programı kısmi hepatektomi ile tetiklenir, böylece belirli kontrol noktaları aracılığıyla dokunun koordineli bir yenilenmesi elde edilir.Hepatektomi sonrası transkripsiyonel aktivasyonun geçici kinetiği, bazıları CREB \/ CREM transkripsiyon faktörleri tarafından kontrol edilen birkaç gen için erken indüksiyon modelini ortaya koymaktadır.Karaciğer fizyolojisinde CREM'in önemli bir rolü, kısmi hepatektomiden sonra ICER'in sağlam indüksiyonu ile önerildi.CREM eksikliği olan farelerde doku yenilenmesindeki gecikme, hepatosit proliferasyonunun düzenlenmesinde bu faktörün önemli işlevini doğruladı.Gen indüksiyonuna kromatin organizasyonundaki kritik değişiklikler eşlik ederken, histonların karaciğer rejenerasyonu ve fizyolojisi sırasında sergilediği spesifik modifikasyon kodlarının deşifre edilmesi kromatin mimarisinin dinamikleri hakkında heyecan verici yeni bilgiler sağlayacaktır."}
{"_id":"21626639","text":"Makrofajlar, alınan uyaranların dengesine bağlı olarak doğuştan gelen ve adaptif bağışıklıkta ilgili bir rol oynar.Analitik ve işlevsel bir bakış açısıyla, makrofaj stimülasyonu aşağıdaki gibi üç ana moda ayrılabilir: doğuştan gelen, klasik ve alternatif yollar.Bu diferansiyel aktivasyonlar, pro- veya anti-enflamatuar uyaranların salınmasında yer alan spesifik gen kümelerinin ekspresyonu ile sonuçlanır.Mevcut çalışmada, spesifik metabolik kalıpların aktive edilen sinyalleme yoluna bağlı olup olmadığını analiz ettik.[1,2-(13)C(2)]glukoz izleyici tabanlı metabolomik yaklaşım, klasik, doğuştan gelen ve alternatif yollar aracılığıyla uyarılan makrofajlardaki metabolik akı dağılımlarını karakterize etmek için kullanılmıştır.Bu metodolojiyi yeni oluşan metabolitlerin kütle izotopomer dağıtım analizi ile bir araya getiren veriler, aktif makrofajların esasen glikolit hücreleri olduğunu ve klasik \/ doğuştan aktivasyon ile alternatif yol arasında net bir kesinti olduğunu göstermektedir.İlginç bir şekilde, LPS \/ IFN-gamma veya TLR-2, -3, -4 ve -9 yoluyla makrofaj aktivasyonu, aktive edilen yolaktan bağımsız olarak benzer akı dağılım modelleri ile sonuçlanır.Bununla birlikte, alternatif yol boyunca uyarılmanın küçük metabolik etkileri vardır.Bu iki davranış türü arasındaki farkların moleküler temeli, karaciğer tipi-PFK2'den Hif-1alfa aktivasyonuna yanıt veren ve fruktoz-2,6-bisfosfataz \/ fruktoz-2,6-bisfosfataz (PFK2) ekspresyonunda bir anahtar içerir.Bununla birlikte, Hif-1alpha için hedeflenen makrofajları kullanarak, PFK2 izoenzimlerinin anahtarı hala LPS \/ IFN-gamma-aktif makrofajlarda meydana gelir ve bu yolun Hif-1alfa-bağımsız mekanizmalar aracılığıyla her yerde bulunan PFK2 ifadesini düzenlediğini düşündürmektedir."}
{"_id":"21636085","text":"BACKGROUND Artmış plazma homosistein koroner arter hastalığı, periferik damar hastalığı ve venöz tromboz ile ilişkilidir.Folik asit, homosistein seviyelerini azaltmak için en etkili terapidir.Folik asidin en düşük etkili takviyesi, özellikle bu koşulların en yüksek prevalansına sahip yaşlılar için bilinmemektedir.AIM Yaşlı bir popülasyonda 0, 50, 100, 200, 400 ve 600 mikrog folik asidin plazma homosistein üzerindeki etkilerini araştırmak.DESIGN Randomize çift kör plasebo kontrollü deneme.YÖNTEMLER 65-75 yaş arası katılımcılar (n=368) 6 hafta boyunca tedavilerden birini almak için rastgele tahsis edildi.Plazma homosistein 3 hafta ve 6 haftalık takviyeden sonra kaydedildi.SONUÇLAR Sadece 400 mikrog ve 600 mikrog gruplarında plaseboya kıyasla homosistein seviyeleri önemli ölçüde daha düşüktü (sırasıyla p=0.038 ve p0.001).Birden fazla doğrusal regresyon ve her bireyin toplam folik asit alımını (diyet artı ek) kullanarak, yaşlı nüfusun %95'inin folat eksikliğinden kardiyovasküler risk almamasını sağlamak için günlük 926 mikrog toplam folik asit alımı gerekecektir.Günlük 926 mikrog folik asit alımının tek başına diyetle elde edilmesi olası değildir.Bu hedefe ulaşmak için gıdanın folik asit ile bireysel takviyesi veya tahkimatı gerekecektir."}
{"_id":"21641088","text":"Obezite, belirgin bir genetik bileşene sahip çok faktörlü bir hastalıktır.Durum, vücut yağının topografik dağılımı ile gösterilen obezitenin heterojenliği ile daha da karmaşıktır, örn.Üst vücut (merkez) ve alt vücut (gluteal) obezitesi.Ayrıca, yağ dağılımı toplam vücut yağına kıyasla daha güçlü bir kalıtım eğilimi gösterir.Merkezi obezite, insülin bağımlı olmayan diabetes mellitus, hipertansiyon ve ateroskleroz ile ortak bir özellik olan hiperinsülinemi ve insülin direnci ile karakterizedir.Merkezi obezitenin moleküler genetiğini incelemek için, 56 ciddi obez (ortalama vücut kitle indeksi 40), ilgisiz İngiliz Kafkasoid genç diyabetik olmayan kadınları, antropometrik ölçümler ve insülin sekresyonu ve direnci endeksleri ile aday genlerin restriksiyon parçası uzunluğu polimorfizmi dernekleri için inceledik.İncelenen aday genler insülin reseptörü, insülin duyarlı glikoz taşıyıcısı ve insülin idi.İnsülin geninin 5' yan bölgesindeki hiperdeğişken bölgenin sınıf 3 alelinin bir ilişkisi, üst segment obezitesi ile bulundu (P = 0.005).Ayrıca, sınıf 3 alel, homeostatik değerlendirme modelinden (HOMA; P = 0.008) hesaplanan oruç hiperinsülinemi (P = 0.01), uyarılmış insülin salgısı (P = 0.01) ve insülin direnci ile de ilişkiliydi.İncelenen diğer aday genlerle böyle bir ilişki bulunamadı.Bu veriler, insülin geninin 5' yan bölgesindeki polimorfizmlerin genin ekspresyonunu etkileyebileceğini ve böylece ciddi obez kadın deneklerde insülin üretimini modüle edebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"21644993","text":"Bakteriyel aşılar taşıma oranlarını azaltabilir.Kolonizasyon genellikle ikili bir uç noktadır.Gerçek zamanlı kantitatif PCR (qPCR), mukozal örneklerdeki bakteriyel DNA'yı geniş bir yelpazede ölçebilir.Streptococcus pneumoniae (lytA), Streptococcus pyogenes (ntpC), Moraxella catarrhalis (ompJ), Haemophilus influenzae (hdp) ve Staphylococcus aureus (nuc) için kültür ve tek genli türlere özgü qPCR'ler ve log-faz referans suşu et suyu kültürlerine karşı standart eğriler topladıklar.Genel olarak, qPCR ve kültür tarafından tespit tutarlıydı.Discordance çoğunlukla her iki yöntemin daha düşük algılama eşiklerinde meydana geldi, ancak S. pyogenes ve S. aureus için PCR tahlilleri daha az hassastı.Yoğunluk, yüksek değerlere doğru çarpık 5 tür için 5-7 büyüklük sırasına göre değişkenlik gösterdi (modlar: S. pneumoniae log3-4, M. catarrhalis & H. influenzae log4-5 CFU\/ml et suyu).Bu bakterileri taşıyan sağlıklı çocuklarda çok çeşitli bakteri DNA konsantrasyonları, farklı zamanlarda farklı bireylerin bulaşıcılıkta büyük farklılıklar gösterdiği anlamına gelebilir.Kolonizasyon yoğunluğunun konak, mikrobiyal ve çevresel belirleyicilerini anlamak, aşı etkinliğinin daha doğru tahmin edilmesine izin verecektir."}
{"_id":"21651116","text":"Herpesvirüsler, yapısal olarak kemokine reseptörlerine benzer olan viral genomlarında membranla ilişkili G proteini-kupllu reseptörleri (GPCR'ler) kodlarlar.Bu GPCR'ler, sağkalım, replikasyon ve patogenez için ev sahibinin GPCR aracılı hücresel sinyalizasyon ağlarını gasp eder.Özellikle iltihaplı bölgelerde ve tümör hücrelerinde bulunan herpesvirüs kodlu kemokin reseptörleri ORF74, BILF1 ve US28, yönlendirilmiş tedaviler için önemli virüse özgü hedefler sağlar.Genel olarak GPCR'lerin yüksek ilaçlanabilirliği göz önüne alındığında, bu viral GPCR'ler umut verici antiviral ilaç hedefleri olarak kabul edilebilir."}
{"_id":"21676556","text":"Orta gövde, sitokinezi sırasında kız hücreleri arasında oluşan ve son ayrılmaları için gerekli olan tekil bir organeldir.Midbodiler, orta gövde türevleri (MBds) olarak bölündükten çok sonra hücrelerde devam eder, ancak kaderleri belirsizdir.Burada MBd'lerin asimetrik olarak yaşlı sentrozomu olan kız hücresi tarafından miras alındığını gösteriyoruz.Seçici olarak kök hücrelerde, indüklenmiş pluripotent kök hücrelerde ve potansiyel kanser ‘stem hücrelerinde’ in vivo ve in vitroda birikirler.MBd kaybı kök hücre farklılaşmasına eşlik eder ve otofajik reseptör NBR1'in orta vücut proteini CEP55'e bağlanmasıyla aracılık edilen otofajik bozulmayı içerir.Hücreleri ve normal bölünen hücreleri ayırt etmek MBds biriktirmez ve yüksek otofajik aktiviteye sahiptir.Kök hücreler ve kanser hücreleri, otofagozom kapsüllemeden kaçınarak MBds biriktirir ve düşük otofajik aktivite gösterir.MBd zenginleştirme, indüklenmiş pluripotent kök hücrelere yeniden programlamayı geliştirir ve kanser hücrelerinin in vitro tümörijenikliğini arttırır.Bu sonuçlar, kök hücrelerde ve kanser ‘stem hücrelerinde’ MBds için beklenmedik roller olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"21692235","text":"Kanser Genom Atlas Ağı yakın zamanda glioblastoma multiforme (GBM) 'de tekrarlayan genomik anormallikleri katalogladı.GBM'nin Pronöral, Sinirsel, Klasik ve Mesenkimal alt tiplerine sağlam bir gen ekspresyonuna dayalı moleküler sınıflandırmasını tanımlıyoruz ve somatik mutasyonların ve DNA kopya numarasının kalıplarını oluşturmak için çok boyutlu genomik verileri entegre ediyoruz.EGFR, NF1 ve PDGFRA\/IDH1'in aberasyonları ve gen ekspresyonu, sırasıyla Klasik, Mesenkimal ve Pronöral alt tiplerini tanımlar.Normal beyin hücresi tiplerinin gen imzaları, alt tipler ve farklı nöral soylar arasında güçlü bir ilişki gösterir.Ek olarak, agresif terapiye yanıt, klasik alt tipteki en büyük fayda ve Pronöral alt tipte hiçbir yararı olmayan alt tipe göre farklılık gösterir.GBM moleküler tabakalaması için transkriptomik ve genomik boyutları gelecekteki çalışmalar için önemli çıkarımlarla birleştiren bir çerçeve sunuyoruz."}
{"_id":"21700295","text":"Dünya çapında 240 milyondan fazla bireye kronik hepatit B virüsü (HBV) bulaşmıştır.Tedavi edilmeyen kronik HBV enfeksiyonu olan bireyler arasında,% 15 ila% 40 siroz ilerlemesi, karaciğer yetmezliği ve karaciğer kanserine yol açabilir.Gözlemler Pegilated interferon ve nükleos(t)id analogları (lamivudin, adefovir, entecavir, tenofovir disoproksil ve tenofovir alafenamid) HBV DNA replikasyonunu baskılar ve karaciğer inflamasyonunu ve fibrozisi iyileştirir.Uzun süreli viral baskılama, karaciğer fibrozisinin gerilemesi ve kohort çalışmalarında hepatosellüler karsinom riskinin azalması ile ilişkilidir.Tedavi (belirsiz HBV DNA ile hepatit B yüzey antijen kaybı olarak tanımlanır) tedaviden sonra oranları düşük kalır (%3-7 pegilated interferon ile ve% 1-12 nükleos ile) [t]ide analog tedavi).Pegile interferon tedavisi 48 haftada tamamlanabilir ve direnç gelişimi ile ilişkili değildir; Bununla birlikte, kullanımı zayıf tolere edilebilirlik ve kemik iliği baskılanması ve depresyon gibi mevcut nöropsikiyatrik semptomların alevlenmesi gibi olumsuz etkilerle sınırlıdır.Daha yeni ajanlar (entecavir, tenofovir disoproksil ve tenofovir alafenamid) yaşlı ajanlara (lamivudin ve adefovir) kıyasla önemli ölçüde azalmış ilaç direnci riski ile ilişkili olabilir ve birinci basamak tedavi olarak düşünülmelidir.Sonuç ve İlişki Antiviral tedavi pegile interferon veya bir nükleos(t)ide analog (lamivudin, adefovir, entecavir, tenofovir disoproksil veya tenofovir alafenamid) ile karaciğer hastalığının ilerlemesini azaltmak amacıyla kronik HBV enfeksiyonu ve karaciğer iltihabı olan hastalara önerilmelidir.Nükleos(t)ide analogları birinci basamak tedavisi olarak düşünülmelidir.Tedavi oranları düşük olduğundan, çoğu hasta süresiz olarak terapiye ihtiyaç duyacaktır."}
{"_id":"21719289","text":"Çoğu aşının i.m. uygulanmasına rağmen, iskelet kaslarında bulunan dendritik hücreler (DC'ler) hakkında çok az şey bilinmektedir.Bu makalede, yüksek afinite IgG reseptörü FcRI olan CD64'ün ifadesinin, geleneksel DC'leri monosit türevli DC'lerden (Mo-DC'ler) ayırt ettiğini gösteriyoruz.Böyle bir ayrımcı işaret kullanarak, iskelet kaslarında bulunan farklı DC alt kümelerini tanımladık ve lenf düğümlerini (LN'leri) boşaltan göçmen benzerlerini tanımladık.Bu yeteneği, kas DC'leri arasında var olan fonksiyonel uzmanlığı analiz etmek için de kullandık.I.m.'den sonra.Ag adsorbed'in alum'a uygulanması, alum enjeksiyonlu kasların CD8(+)- ve CD11b(+) tipi DC'lere ait çok sayıda geleneksel DC içerdiğini gösterdik.Her iki geleneksel DC tipi de Ag'ı yakalama ve LN'leri boşaltmaya göç etme yeteneğine sahipti, burada naif T hücrelerini etkin bir şekilde aktive ettiler.Alum enjeksiyonlu kaslarda, Mo-DC'ler geleneksel DC'ler kadar çoktu, ancak sadece küçük bir kısmı LN'leri boşaltmaya göç etti.Bu nedenle, alum kendi başına kötü bir şekilde Mo-DC'leri LN'leri boşaltmaya göç etmeye teşvik eder.Alum'a az miktarda LPS eklenmesinin Mo-DC göçünü artırdığını gösterdik.Göçmen Mo-DC'lerin, hücre bazında, geleneksel DC'lere göre IFN- üreten T hücrelerini indükleme kapasitesinin daha yüksek olduğu göz önüne alındığında, LPS'nin alum'a eklenmesi, kas kaynaklı DC'ler tarafından sunulan Ags'ın genel immünojenikliğini arttırdı.Bu nedenle, adjuvanların i.m. sırasındaki rolünü tam olarak anlamak.Aşının, bu çalışmada ortaya çıkan kas DC'lerinin ve Mo-DC'lerinin heterojen göçmen ve fonksiyonel davranışlarını dikkate alması gerekir."}
{"_id":"21746539","text":"T-hücre-antijen tanıma alanında son beş yılın çok heyecanı immünolojik sinaps etrafında yoğunlaşmıştır - bir T hücresinin arayüzünde oluşan karmaşık bir hücresel yapı ve uygun peptid-MHC komplekslerini ifade eden bir hücre.Yeni görüntüleme teknolojileri sayesinde, hücre-yüzey moleküllerinin ve bunların bazı yardımcı sinyal modüllerinin hücre-hücre iletişimi bağlamındaki rolünü anlamaya başlıyoruz.İlerleme o kadar hızlı olmuştur ki, T-hücre-antijen tanıma, hücre-hücre tanımanın moleküler temelinin anlaşıldığı ilk sistem olabilir."}
{"_id":"21754541","text":"B sınıfı GPCR'ler, ligand uyarılmasına yanıt olarak taraflı agonizm gösterme potansiyeline sahip çoklu sinyalleme efektörlerini etkinleştirebilir.Daha önce, diyabet ve obezite için önemli bir terapötik hedef olan GLP-1 reseptörünün işlevi için çok önemli olan anahtar TM etki alanı polar amino asitlerini vurguladık.Mutajenez, farmakolojik karakterizasyon, matematiksel ve hesaplamalı moleküler modellemenin bir kombinasyonunu kullanarak, bu çalışma, GLP-1 reseptör kararlılığı ve \/ veya sinyalleme özgüllüğü ve taraflı agonizmi kontrol etmek için önemli olan B Sınıfı GPCR'lerin TM helisel sınırlarına doğru yer alan ek yüksek derecede korunmuş kutup artıklarını tanımlar.Bu, (i) üç pozitif yüklü kalıntıyı (R3.30227, K4.64288, R5.40310) içerir; TMs 3, 4 ve 5'in hücre dışı sınırlarında bulunan ve ligand afinitesi ve reseptör aktivasyonu için önemli bir alan olan hücre dışı döngü 2'yi stabilize etmek için moleküler modellerde tahmin edilen önemli bir sinyaldir; (ii) TMs 2 (R2.46176), 6 (R6.3748) ve 747.6Kolektif olarak, bu çalışma GLP-1 reseptörü tarafından peptit aracılı sinyalleme anlayışımızı genişletir."}
{"_id":"21767325","text":"Arteriyel sertlik ve dalga yansımaları kardiyovasküler fonksiyon ve hastalık riski üzerinde bir dizi olumsuz etki gösterir ve son evre böbrek yetmezliği ve esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda daha yüksek bir mortalite oranı ile ilişkilidir.Buna göre arter sertliğinin önlenmesi ve tedavisi son derece önemlidir.Arteriyel sertleşme, kardiyovasküler hastalığın (CVD) kritik bir öncüsü olarak kabul edildiğinden, arteriyel sertleşmenin önlenmesi ve tersine çevrilmesinde yaşam tarzı değişikliklerinin rolünü anlamak önemlidir.Mevcut kanıtlar, yaşam tarzı değişikliklerinin, özellikle aerobik egzersiz ve sodyum kısıtlamasının, arter sertleşmesini önlemek ve tedavi etmek için klinik olarak etkili terapötik müdahaleler olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, arter sertleşmesi için birinci basamak terapötik yaklaşımın bir parçası olarak yaşam tarzı değişikliklerini önermek için yeterli kanıt mevcuttur.Bununla birlikte, arter sertleşmesi yönetiminde yaşam tarzı değişikliklerinin tam olarak anlaşılması ve optimal kullanımı için daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır."}
{"_id":"21793890","text":"Onkojenik BCR\/ABL tirozin kinaz, DNA çift iplikli kırıkların (DSB'ler) tamirini kolaylaştırır.Gama-radyasyon BCR\/ABL-pozitif lösemi hücrelerinin normal hücrelere kıyasla daha fazla DSB biriktirdiğini görüyoruz.Bu lezyonlar zamana bağlı bir şekilde BCR\/ABL ile uyarılmış homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) ve ardından homolog rekombinasyon onarım (HRR) mekanizmaları ile verimli bir şekilde onarılır.Bununla birlikte, HRR ve NHEJ ürünlerinde, sırasıyla BCR \/ ABL-pozitif lösemi hücrelerinde mutasyonlar ve büyük silmeler tespit edildi.DSB'lerin sadakatsiz onarımının Philadelphia kromozom-pozitif lösemilerindeki genomik istikrarsızlığa katkıda bulunabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"21853444","text":"Alternatif inisiyasyon, ekleme ve poliadenilasyon, birçok organizma tarafından aynı transkripsiyon biriminden kaynaklanan olgun mRNA transkriptleri arasında çeşitlilik oluşturmak için kullanılan anahtar mekanizmalardır.Alternatif poliadenilasyonun önceki hesaplama analizleri, normal 3'-terminal eksonların içindeki veya aşağı akışındaki poliadenilasyon faaliyetlerine odaklanırken, insan, fare ve sıçan genomlarındaki alternatif poliadenilasyon kalıplarının genomik dizilere hizalanmış 3'-EST'leri kullanarak tüm transkribe edilmiş mRNA bölgeleri üzerinde meydana gelen ilk genom çapında analizinin sonuçlarını sunuyoruz.Alternatif poliadenilasyon modellerinin dört ayrı sınıfı bu analizden kaynaklanır: tandem poli (A) siteleri, kompozit eksonlar, gizli eksonlar ve kesikli eksonlar.En az %49 (insan), %31 (fare) ve %28 (rat) poliadenile transkripsiyon birimlerinin alternatif poliadennilasyona sahip olduğunu tahmin ediyoruz.Bu alternatif poliadenilasyon olaylarının bir kısmı yeni protein izoformlarıyla sonuçlanır."}
{"_id":"21855837","text":"Nükleer transferle klonlama (NT), çoğu klonun doğumdan önce öldüğü ve hayatta kalanların genellikle büyüme anormallikleri gösterdiği verimsiz bir süreçtir.Gen ekspresyonunu hayatta kalma ve fetal aşırı büyüme ile ilişkilendirmek amacıyla, hem nükleer transferle klonlanan farelerde hem de elde edildikleri embriyonik kök (ES) hücre donör popülasyonlarında baskılı gen ekspresyonunu inceledik.ES hücre genomunun epigenetik durumunun son derece dengesiz olduğu bulunmuştur.Benzer şekilde, çoğu klonlanmış farelerde, hatta aynı altklondaki ES hücrelerinden türetilenlerde bile baskılanmış gen ekspresyonundaki varyasyon gözlenmiştir.Hayvanların çoğu, yaygın gen disregülasyonuna rağmen yetişkinliğe kadar hayatta kaldı, bu da memeli gelişiminin genomun epigenetik sapmalarına karşı oldukça toleranslı olabileceğini gösteriyor.Bu veriler, görünüşte normal klonlanmış hayvanların bile gen ifadesinde ince anormalliklere sahip olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"21859699","text":"Böbrek eşli bağışı (KPD) yoluyla uyumsuz canlı donörlere transplantasyon olanakları sağlamak, organ mevcudiyetindeki krizi hafifletmek için önemli stratejilerden biri olarak görülmektedir.ABD'de ulusal bir KPD programının uygulanması halinde yılda 1000-2000 ek transplantasyonun gerçekleştirilebileceği tahmin edilmektedir.Bu nakillerin çoğu katılımcıların yerel veya bölgesel alanı içinde düzenlenebilirken, eşleşmesi zor kan grupları veya geniş HLA duyarlılığı olan hastalar daha büyük coğrafi bölgeler arasında eşleşmeden yararlanacaktır.Bu durumda, ulusal bir programdan maksimum fayda elde etmek için hastaların veya organların seyahat etmesi gerekir.Bu çalışmada, üçlü bir KPD'nin son derece duyarlı bir hastanın (PRA% 96) karşı kıyıdaki canlı bir donörden iyi uyumlu bir böbrek almasını nasıl sağladığını anlatıyoruz.Böbrek San Francisco'da çıkarıldı ve 8 saat sonra tekrar yayıldığı Baltimore'a taşındı.Hastada hızlı fonksiyon vardı ve 1 yıl sonra 1,1 mg\/dl serum kreatinin vardı.Bu dava, ABD gibi büyük bir ülkede ulusal bir KPD programının uygulanmasında doğal olan bazı karmaşıklıkları çözmek için bir taslak sunmaktadır."}
{"_id":"21866916","text":"Astrositler insan beyninin hacminin en az %50'sini temsil eder.Çeşitli destekleyici işlevlerdeki rollerinin yanı sıra, astrositler kök hücre proliferasyonu, sinaptik plastisite ve nöroproteksiyonun düzenlenmesinde rol oynarlar.Astrositler ayrıca nörotransmitterlere ve nöropeptidlere yanıt vererek ve gliotransmitter adı verilen düzenleyici faktörleri serbest bırakarak nöronal fizyolojiyi de etkiler.Özellikle astrositler, gelişim sırasında ve\/veya yetişkinde PACAP-spesifik reseptör PAC1-R ve PACAP\/VIP karşılıklı reseptörleri VPAC1-R ve VPAC2-R'yi ifade eder.Artık PACAP ve VIP'nin proliferasyon, plastisite, glikojen üretimi ve nörotrofik faktörlerin ve gliotransmitterlerin biyosentezi gibi bir dizi astrosit aktivitesini modüle ettiğine dair açık kanıtlar var."}
{"_id":"21868715","text":"Sıcak veya soğuk iskemi sırasında miyokard yaralanmasına yol açan moleküler mekanizmalar yeterince anlaşılamamıştır.Proteazomların miyokard iskemi-reperfüzyon yaralanmasına katkıda bulunduğu düşünülse de, iskemik dönemde rolleri zor olmaya devam etmektedir.Bağışçı kalpler kardiyak transplantasyon öncesinde yaygın olarak uzun süreli küresel soğuk iskemiye maruz kaldığından, fare kalplerinin soğuk iskemik depolanması sırasında proteazomun rolünü ve düzenlemesini miyokard ATP içeriği bağlamında değerlendirdik.Gerçek doku ATP konsantrasyonunda ölçüldüğünde, ATP'nin 48 saate kadar Wisconsin Üniversitesi (UW) çözeltisinde kalplerin soğuk iskemik depolanması sırasında azaldığı için kardiyak proteasome peptidaz aktivitesi% 225 arttı.UW çözeltisine spesifik proteazom inhibitör epoksomisinin eklenmesi, kardiyak ekstraktlarda proteazom aktivitesini inhibe etti, ödem oluşumunu önemli ölçüde azalttı ve kardiyomiyositin ultrayapısal bütünlüğünü korudu.Saflaştırılmış 20S\/26S proteazom enzim preparatlarını kullanarak, bu aktivasyonun ATP konsantrasyonlarında fizyolojik seviyelerin çok altında kararlı olan 26S proteazomlarının bir alt kümesine atfedilebileceğini, ATP'nin aktivitesini olumsuz bir şekilde düzenlediğini ve maksimal aktivasyonun düşük mumol \/ L aralığında ATP konsantrasyonlarında meydana geldiğini gösteriyoruz.Bu veriler proteazom aktivasyonunun soğuk iskemik miyokard hasarının patofizyolojik olarak ilgili bir mekanizması olduğunu göstermektedir.26S proteazomlarının bir alt kümesi, ATP seviyeleri azaldıkça aktive olan hücre tahrip edici bir proteaz gibi görünmektedir.Soğuk iskemi sırasında proteozom inhibisyonu, kardiyomiyositin ultrayapısal bütünlüğünü korur."}
{"_id":"21874312","text":"Meme kanseri gelişimi için bir risk sınıflandırması, sadece meme parenkimisinin mamografi ile ortaya çıkmasına dayanarak tasarlanmıştır.Dört grup hasta izole edildi.Çalışma, beş yıllık bir dönemi kapsıyordu ve Detroit'teki Hutzel Hastanesi'nde incelenen 30 yaşın üzerindeki tüm kadınların mamogramlarını inceleyerek yapıldı.Ortalama takip süresi yaklaşık 2 1\/2 yıl olacaktır.Dört grupta 0,1, 0,4, 1,7 ve 2,2 meme kanseri gelişme insidansı vardı.Bu parankimal desenler tarif edilir ve kimlikleri için kriterler verilir."}
{"_id":"21884059","text":"Graft-versus-host hastalığı (GVHD), tümojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonundan sonra morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir ve bu nedenle devam eden çok sayıda araştırmanın odağıdır.Hastalığın hem akut hem de kronik formları için patofizyoloji, tanı ve predispozan faktörler konusundaki anlayışımızdaki önemli gelişmelere rağmen, standartlaştırılmış bir terapötik strateji hala eksiktir.Kortikosteroid tedavisi ile hastalığın hem akut hem de kronik formlarının ilk tedavisi için iyi kanıtlar vardır.Bununla birlikte, steroid-refrakter hastalığına en etkili yaklaşım, esas olarak daha küçük çalışmalara dayanan ve yerel kurumlar arasında önemli ölçüde değişen mevcut uygulama ile tartışmalı olmaya devam etmektedir.Zamanında teşhis, multidisipliner çalışma ve enfeksiyon profilaksisi de dahil olmak üzere iyi destekleyici bakım, bu tür hastalarda yanıt ve sağkalımın optimize edilmesinde açıkça önemlidir.Gelecekte sistematik araştırma stratejilerinin ve yeni terapötik hedeflerin tanımlanmasının sonucu daha da iyileştirebileceği umulmaktadır.Aşağıdaki gözden geçirme, akut ve kronik GVHD'nin tedavisi ve yönetimi için mevcut seçeneklerden bazılarını özetlemeyi amaçlamaktadır."}
{"_id":"21884449","text":"AIMS İnhale kortikosteroid (ICS) yapışması, rinit derecesi ve sigara içme durumu ve astım kontrolü ile olan ilişkisinin kendi kendini bildirme önlemlerinin yararını araştırmak.YÖNTEMLER ICS'yi 85 İngiltere uygulamasında astım için reçete eden hastalar, doğrulanmış anket kontrol ölçütleri (Astım Kontrol Anketi; ACQ) ve bağlılık (Medikasyon Bağımlılık Raporu Ölçeği), iki maddelik bir sigara içme durumu ölçüsü ve tek maddelik bir rinit ölçüsü gönderildi.SONUÇLAR Tam anonim anketler 3916 katılımcı için mevcuttu.Zayıf astım kontrolü (ACQ>1.5) bildirilen rinit (OR = 4.62; %95 CI: 3.71-5.77), sigara içme (OR = 4.33; %95 CI: 3.58-5.23) ve ICS'ye düşük bağlılık (OR = 1.35; %95 CI: 1.18-1.55) ile ilişkiliydi.Rinit derecesi önemliydi, şiddetli rinit bildirenler en kötü astım kontrolünü sergilerken, bunu hafif rinit bildirenler ve daha sonra hiçbir rinit belirtisi bildirenler izledi (F(2, 3913) = 128.7, p.001).Her gün sigara içilen sigara sayısı ile astım kontrolü (F(5,655)=6,08, p.001) arasında bir ilişki vardı.Zayıf astım kontrolü, kendi kendine bildirilen rinit, sigara ve düşük ilaç bağlılığı ile ilişkilidir.Zayıf astım kontrolünün bu potansiyel olarak değiştirilebilir tahmincileri, bir astım incelemesinin bir parçası olarak rutin olarak kullanılan kısa bir kendi kendine bildirim anketi yoluyla tanımlanabilir."}
{"_id":"21891856","text":"Fare yumurtalık yüzey epitel hücreleri (MOSEC) bakire, olgun farelerden hafif tripsinizasyon ile elde edildi ve tekrar tekrar in vitro olarak geçildi.Erken geçiş hücreleri (20 pasajlar) bir kaldırım taşı morfolojisi ve büyümenin temas inhibisyonu sergiledi.İn vitro olarak yaklaşık 20 pasajdan sonra, kobblestone morfolojisi ve büyümenin temas inhibisyonu kayboldu.Tümör oluşturma potansiyeli s.c. ve i.p. tarafından belirlendi.Erken ve geç geçiş hücrelerinin athymic ve syngeneic C57BL6 farelerine enjeksiyonu.Subkutan tümörler yaklaşık 4 ayda oluştu ve sadece enjeksiyon yerinde mevcuttu.Geç geçiş MOSEC'in atymik ve singeneik farelere intraperitoneal enjeksiyonu, karın boşluğu boyunca tümör implantlarının büyümesi ve hemorajik assitik sıvı üretimi ile sonuçlandı.Erken geçiş MOSEC in vivo tümörleri oluşturmadı.Tümörlerin histopatolojik analizi, hem karsinomatöz hem de sarkomatöz bileşenleri içeren oldukça kötü huylu bir neoplazma ortaya çıkardı.Geç geçiş MOSEC sitokeratin ifade etti ve in vitro gonadotropin stimülasyonuna yanıt olarak yumurtalık steroidleri üretmedi.Geç geçiş MOSEC'ten on klonal hat kuruldu.Her klon, i.p.'den sonra çoklu periton tümörleri ve assitik sıvı oluşturdu.C57BL6 farelere enjeksiyon.Sitogenetik olarak incelenen üç hücre hattı, yakın tetraploid modal kromozom numaraları ile poliploid idi.Ortak klonal kromozom kazanımları ve kayıpları +5, +15, +19 ve -X, -3, -4 idi.Bir hücre hattı 15 ve 18 kromozomları arasında bir klonal translokasyona sahipti ve bir diğeri küçük bir işaret kromozomuna sahipti; ortak yapısal anormallikler gözlenmedi.Bu veriler, insanlarda yumurtalık kanseri ile ilgili olayların incelenmesi için bir fare modelinin gelişimini açıklamaktadır.MOSEC'in periton boşluğu içinde geniş tümörler oluşturma yeteneği, Evre III ve IV kanserli kadınlarda görülenlere benzer şekilde ve MOSEC'in sağlam bağışıklık sistemine sahip farelerde tümör üretme yeteneği, bu modeli yumurtalık kanseri gelişiminde moleküler ve bağışıklık etkileşimlerinin araştırılması için benzersiz kılar."}
{"_id":"21902400","text":"Yerel olarak gelişmiş katı tümörlerin karakteristik bir özelliği olan hipoksi, tümör ilerlemesini ve tedaviye karşı direnci artırabildiğinden, tümörün (pato-) fizyometrisinin önemli bir faktörü olarak ortaya çıkmıştır.Hipoksi, tümör biyolojisinde bir \"Janus yüzü\" temsil eder, çünkü (a) sınırlı proliferasyon, farklılaşma, nekroz veya apoptoz ile ilişkilidir ve (b) aynı zamanda agresif bir fenotipin gelişmesine de yol açabilir.Tümör evresi ve nodal durumu gibi standart prognostik faktörlerden bağımsız olarak, hipoksi, hasta sonucu için advers bir prognostik faktör olarak önerilmiştir.Oksijenlenme durumunun doğrudan değerlendirilmesini içeren tümör hipoksisi çalışmaları, hipoksik servikal kanserleri veya yumuşak doku sarkomları olan hastalar için daha kötü hastalıksız sağkalım önermiştir.Baş ve boyun kanserlerinde çalışmalar, hipoksinin hayatta kalma ve yerel kontrol için prognostik olduğunu göstermektedir.Doğrudan O2 algılama tekniğinin teknik sınırlamaları, hipoksiye bağlı endojen proteinler (örneğin, HIF-1, GLUT-1, CA IX) veya eksojen biyoredüktif ilaçlar gibi tümör hipoksisi için taşıyıcı belirteçlerin kullanılmasına neden olmuştur.Birçok kişide -tüm çalışmalarda olmasa da- endojen belirteçler hasta sonucu için prognostik önem göstermiştir.Bununla birlikte, eksojen belirteçlerin prognostik alaka düzeyi sınırlı görünmektedir.Görüntüleme tekniklerini kullanarak hipoksinin noninvaziv değerlendirilmesi, PET veya SPECT radyo etiketli izleyicilerin tespiti veya MRI teknikleri (örneğin, BOLD) ile gerçekleştirilebilir.Hasta prognozu ile ilgili bu yöntemlerle klinik deneyim şu ana kadar sadece sınırlıdır.Şimdiye kadar yapılan klinik çalışmalarda, standart tedavi protokollerinin eksikliği, oksijenasyon durumunu karakterize eden uç noktaların tutarsızlıkları ve metodolojik farklılıklar (örneğin, farklı immünohistokimyasal boyama prosedürleri) kullanılan prognostik parametrenin gücünden ödün verebilir."}
{"_id":"21902910","text":"HİV için standart önlemler ve maruz kalma sonrası profilaksi konusunda stajyerlerin bilgilerini değerlendirmek ve standart önlemlerle ilgili bilgi ve uygulama arasındaki boşluğu belirlemek, ayrıca standart önlemlere uymaya karşı algılanan engelleri belirlemek.YÖNTEMLER Çalışma, Hindistan'ın Kolkata kentindeki devlet tarafından işletilen bir tıp fakültesinden 2010-11 partisinin 130 stajyeri üzerinde yapıldı.Tüm katılımcılar, standart önlemlerin temel bileşenleri ve HIV için maruz kalma sonrası profilaksi ile ilgili öğeler içeren kendi kendine uygulanan bir anketi tamamladılar.Ankette ayrıca, varsa, belirli yorumlar için ek alanla birlikte standart önlemlerin uygulanmasına uymama nedenleriyle ilgili açık uçlu sorular da yer aldı.SONUÇLAR Kişisel koruyucu ekipman kullanımında yetersiz bağlılık, el yıkama, iğnelerin ve keskin nesnelerin güvenli bir şekilde taşınması ve bertaraf edilmesi, stajyerlerin doğru bilgiyi ifade ettikleri uygulamalar arasında yer aldı.Tutarsızlığın temel nedenleri, iğnelerin taşınmasında, eldiven giymede, önlük giyerken rahatsız hissetmede, düzenli el yıkamada ve ekipmanın kullanılamamasında sakarlık olarak bulunmuştur.Ankete katılanların çoğunluğu (%84,6) sabun ve su ile yaralananların yıkanma alanlarının farkında olduklarını ifade etse de, yaklaşık %32,3'ü antiseptiklerin daha fazla hasara neden olabileceğini bilmiyordu.Ayrıca, sadece %63,8'i mesleki maruziyetin herhangi bir insidansını bildirme farkındalığını ifade ederken, maruziyet sonrası profilaksi rejimleri hakkındaki bilgilerin genellikle fakir olduğu bulundu.SONUÇ Standart önlemlerin bilgisi ve uygulaması ile maruz kalma sonrası profilaksisinin yetersiz bilgisi arasındaki önemli boşluk, destekleyici gözetim ve faaliyetlerinin izlenmesi ile stajyerlerin sürekli kesintisiz eğitim alması gereğini vurgulamaktadır."}
{"_id":"21914176","text":"Glokom, dünyanın geri dönüşü olmayan körlüğünün önde gelen nedenidir ve ciddi halk sağlığı ve ekonomik kaygılar oluşturur.DESIGN İncelemesi.ÖRNEKLER 1985'ten bu yana randomize denemeler ve nüfus temelli çalışmalar yayınladı.YÖNTEMLER Birincil açık açılı glokomun ekonomik etkisini rapor eder ve tespit oranlarındaki değişikliklerin ve yönetim stratejilerinin etkisini modelleriz.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil açık açılı glokomdan görme kaybını önlemek için farklı müdahalelerin maliyet etkinliği, finansal maliyet (Avustralya doları) ve engelliliğe uygun yaşam yılları açısından ölçüldü.Avustralya'da glokom prevalansının, yaşlanan nüfus nedeniyle 2005 yılında 208 000'den 2025'te 379 000'e çıkması bekleniyor.Aynı zaman dilimi içinde sağlık sistemi maliyetlerinin 355 milyon dolardan 784 milyon dolara yükseleceği tahmin edilmektedir.Toplam maliyetler (sağlık sistemi maliyetleri, dolaylı maliyetler ve refah kaybı maliyetleri) Avustralya'da 1,9 milyar dolardan 4,3 milyar dolara yükselecek.SONUÇ Birincil açık açılı glokom, 2025 yılına kadar önemli ölçüde artacak önemli bir ekonomik yük oluşturmaktadır.Bu dinamik model, devam eden politika formülasyonu ve glokomdan görme bozukluğunu ve körlüğü daha iyi önlemek için müdahalelerin ekonomik etkisini belirlemek için değerli bir araç sağlar."}
{"_id":"21931005","text":"Permeabilize sıçan böbrek hücreleri, peptid büyüme faktörleri (Stanton, R.C., Seifter, J.L., Boxer, D.C., Zimmerman, E. ve Cantley, L. C. (1991) J. Biol.Chem.266, 12442-12448).G6PD'nin salınımına aracılık eden sinyal transdüksiyon yollarını değerlendirmek için, vahşi tip veya mutant trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF) reseptörleri (PDGFR) ile enfekte olan iki hücre hattı iki permeabilizasyon protokolü kullanılarak incelenmiştir.G6PD salınımı enzim aktivitesi ve Western blot analizi ile değerlendirildi.PDGF, vahşi tip PDGFR ile enfekte olmuş hücrelerde 1 dakikada G6PD salınımında önemli bir artışa neden oldu.PDGF, tirozin kinaz eksikliği olan PDGFR ile enfekte olan hücrelerde G6PD salınımını uyarmadı.PDGF, bilinen dört sinyal proteininin PDGFR ile ilişkilendirilmediği kısmen otofosforilasyon-defiyan PDGFR ile enfekte hücrelerde G6PD salınımını uyarmadı.G6PD'nin PDGF tarafından uyarılmış salınımı, PDGFR mutantlarında kısmen restore edildi; bu mutantlarda ya fosfatidilinositol-3-kinaz ya da fosfolipaz C gama 1, PDGFR ile ilişkilendirilebilirdi.Son olarak, G6PD'nin bazal veya PDGF ile uyarılmış fosforilasyonu yoktu.G6PD'nin serbest bırakılmasının: 1) içsel PDGFR tirozin kinaz aktivitesini gerektirdiğini; 2) PDGFR otofosforilasyonunu gerektirdiğini; 3) PDGFR ile ilişkilendirilen sinyal proteinleri tarafından aracılık edildiğini; 4) G6PD'nin doğrudan fosforilasyonu ile aracılık edilmediğini sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"21932297","text":"Hidrojen sülfürün (H(2)S) önemli yaşam destekleyici rolü bakterilerden bitkilere, omurgasızlara, omurgalılara ve son olarak memelilere evrilmiştir.Bununla birlikte, yüzyıllar boyunca, H(2)S sadece toksisitesi ve çevresel tehlikesi ile biliniyordu.H(2)S'nin fizyolojik önemi yaklaşık on yıldır takdir edilmektedir.Memeli hücrelerinde endojen H(2)S üretiminin keşfiyle başladı ve bu gazotransmitteri çeşitli fizyolojik işlevlerle karşılaştırarak ivme kazandı.H(2)S-kataliz enzimleri kardiyovasküler, nöronal, bağışıklık, böbrek, solunum, gastrointestinal, üreme, karaciğer ve endokrin sistemlerde diferansiyel olarak ifade edilir ve H(2)S üretimi yoluyla bu sistemlerin işlevlerini etkiler. H(2)S'nin fizyolojik fonksiyonları, farklı iyon kanalları ve sinyal proteinleri gibi farklı moleküler hedefler tarafından aracılık edilir.H(2)S metabolizmasının alternatifleri, hipertansiyon, ateroskleroz, kalp yetmezliği, diyabet, siroz, inflamasyon, sepsis, nörodejeneratif hastalık, erektil disfonksiyon ve astım şeklinde bir dizi patolojik rahatsızlığa yol açar.Endojen H(2)S üretimini tespit etmek için birçok yeni teknoloji geliştirilmiştir ve anormal H(2)S metabolizması ile ilgili hastalıkların terapötik müdahalesine yardımcı olmak için yeni H(2)S-teslim bileşikleri icat edilmiştir.İlerideki zorlukları kabul ederken, H(2)S fizyolojisi ve tıbbı üzerine araştırmalar üstel bir keşif dönemine giriyor."}
{"_id":"21956124","text":"BACKGROUND Prebiyotikler, bağırsak mikrobiyotasının bileşimini veya metabolizmasını yararlı bir şekilde değiştiren kısa zincirli karbonhidratlardır.Bu nedenle prebiyotiklerin, probiyotiklere benzer bir şekilde sağlığı iyileştirmesi beklenirken, aynı zamanda daha ucuz olması ve daha az risk taşıması ve diyete dahil edilmesi probiyotiklerden daha kolay olması beklenmektedir.AIM Bağırsak fonksiyonu ve insan sağlığı üzerinde prebiyotik etkileri için yayınlanmış kanıtları gözden geçirmek.YÖNTEMLER Bilim Atıf İndeksini prebiyotik, mikrobiyota, bağırsak bakterisi, kalın bağırsak, mukoza, bağırsak alışkanlığı, kabızlık, ishal, inflamatuvar bağırsak hastalığı, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, keseit, kalsiyum ve kanser terimleriyle araştırdık, esas olarak insanlarda yapılan çalışmalara ve İngilizce'deki raporlara odaklandık.Cochrane Kütüphanesi'nin araştırması, bu konuda herhangi bir klinik çalışma veya meta-analiz tanımlamadı.SONUÇLAR Üç prebiyotik, oligofrüktoz, galakto-oligosakkaritler ve lactuloz, bifidobakteri ve Lactobacillus sayılarını artırarak büyük bağırsak mikrobiyotasının dengesini açıkça değiştirir.Bu karbonhidratlar fermente edilir ve kısa zincirli yağ asidi ve bağırsak gazına yol açar; Bununla birlikte, bağırsak alışkanlığı üzerindeki etkiler nispeten küçüktür.Klinik bağlamdaki etkilerinin randomize kontrollü çalışmaları azdır, ancak hayvan çalışmaları enflamatuar bağırsak hastalığında anti-enflamatuar etkiler gösterirken, kalsiyum emilimi artar.Prebiyotikler için hala erken günler, ancak bağırsak mikrobiyal dengesini ucuz ve güvenli bir şekilde doğrudan sağlık yararları sağlayacak şekilde değiştirme potansiyeli sunarlar."}
{"_id":"21957231","text":"Bu çalışmanın amacı, analizlerde kas-iskelet sistemi ağrısı olan kişilerin çeşitli alt grupları da dahil olmak üzere, bir Hollanda yetişkin topluluğu örneğinde ağrı felaketi ve genel sağlık durumu arasındaki ilişkiyi incelemekti.Keşifsel nedenlerden dolayı bu çalışma, Pain Catastrofising Scale'in (PCS) faktör yapısı, güvenilirliği ve geçerliliği ile ilgili önceki çalışmaları kısmen çoğalttı.Sonuçlar, farklı ağrı alt gruplarında, katastroflamanın, ağrı yoğunluğu, yaş, cinsiyet ve kroniklik ile açıklanan varyansın ötesinde genel sağlık durumunun çeşitli yönlerinin öngörüsüne benzersiz bir şekilde varyans katkıda bulunduğunu göstermiştir.Alt gruplar arasında en güçlü çağrışımlar, felaketleşme ve ruh sağlığı, genel sağlık algısı, sosyal işlevsellik ve canlılık arasında bulundu.Dahası, katastrofikleşme ile genel sağlık durumunun çeşitli yönleri arasındaki ilişki, ağrının kronikliği tarafından ılımlı hale getirilmedi.Doğrulayıcı faktör analizinin sonuçları istatistiksel olarak, kas-iskelet sistemi ağrısı olan kişilerin farklı alt gruplarında değişmez olan PCS'nin üç faktörlü bir modelini doğruladı.Faktörler arası korelasyonlar yüksekti ve üç faktörlü modelin tek faktörlü modelin üzerindeki artımlı açıklayıcı gücü sadece marjinaldi.Bu, tek faktörlü bir modelin en azından genel toplulukta da haklı olabileceğini ima eder.Çeşitli ağrı alt gruplarında PCS toplam ve alt ölçeklerinin güvenilirliği yeterliydi.PCS'nin eşzamanlı geçerliliği için ek kanıtlar da bulundu."}
{"_id":"21993510","text":"OBJEKTİF Yedi günlük tartılmış diyet kayıtlarının bağımsız bir değerlendirmesini sağlamak, şu anda diyet ve sağlık arasındaki bağlantıları araştıran çalışmalarda alışılmış diyet alımını değerlendirmek için en doğru teknik olarak kabul edilmektedir.Daha önce Kuzey İrlanda diyet ve sağlık çalışmasına katılan DESIGN Subjects, yedi günlük tartılmış diyet kaydıyla değerlendirilen çalışmadaki enerji alım aralığını temsil etmek için katmanlı rastgele örnekleme ile yeniden seçildi.Kuzey İrlanda'yı kurdu.31 Özgür yaşayan yetişkin (16 erkek ve 15 kadın).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Yedi gün ile ölçülen enerji alımı, diyet kaydı ve toplam enerji harcamasının aynı anda iki katı etiketli su tekniği ile tahmin edildiğini tarttı.SONUÇLAR Ortalama kaydedilen enerji alımları, gruptaki ölçülen harcamalardan önemli ölçüde daha düşüktü (9.66 MJ\/gün v 12.15 MJ\/gün, %95 güven aralığı 1.45 ila 3.53 MJ\/gün).Enerji alımlarının üst üçte birinde ortalama (SE) alım oranının harcamaya oranı 1.0'a yakındı ve bu da doğru kayıtları (erkekler 1.01 (0.11), kadınlar 0.96 (0.08) olduğunu gösteriyordu.Orta ve alt üçte birinde erkekler için oranlar sırasıyla sadece 0,74 (0,05) ve 0,70 (0,07) ve kadınlar için 0,89 (0,07) ve 0,61 (0,07) idi.Bu sonuçlar, alışılagelmiş enerji alımını bildirmede ciddi bir önyargı göstermektedir.Eğer doğrulanırsa, birçok beslenme çalışmasının yorumlanması için geniş etkileri olabilir."}
{"_id":"22007333","text":"Menstrüel ve üreme faktörleri, artmış mamografik yoğunluğu içeren bir yol ile meme kanseri riskini artırabilir.Bilinen veya şüphelenilen menstrüel ve üreme meme kanseri risk faktörlerinin mamografik yoğunlukla kesitsel olarak ilişkili olup olmadığını, radyografik yoğunluğun ve toplam meme alanının 801 katılımcıdan mamogramlar üzerindeki ölçüm alanını, pre-ve erken perimenopozal kadınların çok ırklı bir kohortu olan Kadın Sağlığı Araştırması'na (SWAN) göre değerlendirdik.Çok değişkenli doğrusal regresyondan, aşağıdaki menstrüel veya üreme faktörleri bağımsız olarak yüzde mamografik yoğunlukla (yoğun meme \/ göğüs bölgesi alanı): menarşe karşı yaşlılık ( = 10.3, P  0.01, >13'e karşı  12 yaş), premenstrüel istek ve şişkinlik ( =  3.36, P = 0.02), ilk tam süreli doğumda daha genç yaş ( = 8.1.Yaş, ırk\/etnisite, çalışma alanı, vücut kitle indeksi (BMI) ve sigara için ayarlamadan sonra sadece doğum sayısı yüzde yoğunlukla ilişkili kaldı.Buna ek olarak, katmanlı analizler, doğum sayısı ile olan ilişkinin en düşük BMI tertilindeki kadınlarla sınırlı olduğunu ortaya koydu ( = 12,2, P  0,01  3 doğuma karşı doğum).Verilerimiz, vücut büyüklüğüne göre değiştirilebilen pre-ve erken perimenopozal kadınlar arasında mamografik yoğunluğu içeren parite ve meme kanseri için bir mekanizmayı desteklemektedir."}
{"_id":"22023404","text":"CONTEXT D vitamini eksikliği birçok olumsuz sağlık sonucu ile ilişkilidir, ancak D vitamininin genetik epidemiyolojisi veya metabolitleri hakkında çok az şey bilinmektedir.OBJEKTİF Amacımız, üç D vitamini ilişkili gen ve 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] ve 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)2D] seviyeleri arasındaki ilişkiyi Hispaniklerde (HA'larda) ve Afrikalı Amerikalılarda (AA'larda) incelemekti.Tasarım ve Ayarlama Kesitsel İnsülin Direnci Ateroskleroz Aile Çalışması, Los Angeles, Kaliforniya (AA'lar; 42 aileden 513 birey); San Luis Vadisi (SLV), Colorado (HA'lar; 30 aileden 513 birey); ve San Antonio (SA), Teksas (HA'lar; 58 aileden 504 birey).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Plazma seviyeleri 25(OH)D ve 1,25(OH)2D olarak ölçüldü.SONUÇLAR 25(OH)D seviyeleri en yüksek SLV-HA'larda [18.3 +3.7 ng\/ml (45.7 +3.7 19.2 nmol\/litre)], daha düşük SA-HA'larda [14.6 +6.4 ng\/ml (36.4 +6 nmol\/litre)] ve en düşük AA'larda [11.0 +3.4 ng 5.4 ng\/ml (27.5 +13.5 nmol\/litreter)] idi.1,25(OH)2D seviyeleri AA'larda [43,5 + 3,9 pg\/ml (113,1 + 36,1 pmol\/litre)] ve SLV-HA'larda [43,2 + 33.3 pg\/ml (112.3 + 34.6 pmol\/litre)] benzerdi, ancak SA-HA'larda [48,6 + 37.0 pg\/ml (126,4,4,4 pmol\/litre)] daha yüksekti.Site içinde cinsiyet ve yaşa göre ayarlandıktan sonra, D vitamini bağlayıcı protein geni (DBP), rs4588 ve rs7041'deki iki tek nükleotid polimorfizmi (SNP), 25 (OH)D ile ilişkiliydi ve DBP'deki bir SNP, rs4588, her üç çalışma merkezinde de 1,25 (OH)2D ile ilişkiliydi.DBP'deki CONCLUSIONS SNP'ler, HA'daki 25 (OH)D ve 1,25 (OH) 2D ve İnsülin Direnci Ateroskleroz Aile Çalışması'ndaki AA katılımcıları ile ilişkilidir."}
{"_id":"22036571","text":"AMP-aktive protein kinaz (AMPK), hücrelerin metabolik strese adaptasyonunda önemli olan her yerde bulunan bir memeli protein kinazdır.Enzim, her biri daha büyük bir izoform ailesinin üyesi olan katalitik alfa alt birimi ve düzenleyici beta ve gama alt birimlerinden oluşan bir heterotrimerdir.Enzim allosterik olarak AMP ve alfa alt biriminin fosforilasyonu ile düzenlenir.Beta alt birimi, miristolasyon ve çok bölgeli fosforilasyon ile translasyon sonrası değiştirilir.Bu çalışmada, beta-1 alt biriminin translasyon sonrası modifikasyonunun enzim aktivitesi, heterotrimer montajı ve hücre altı lokalizasyonu üzerindeki etkisini, site yönlendirmeli mutajenez ve alt birimlerin memeli hücrelerindeki ekspresyonunu kullanarak inceledik.Miristoilasyon alanının (G2A mutantı) çıkarılması, enzimin 4 kat aktivasyonu ve beta alt biriminin partikül ekstranükleer dağılımından daha homojen bir hücre dağılımına yeniden lokalizasyonu ile sonuçlanır.Serin-108 fosforilasyon alanının alanine mutasyonu enzim inhibisyonu ile ilişkilidir, ancak hücre lokalizasyonunda bir değişiklik yoktur.Buna karşılık, fosforilasyon bölgesi mutasyonları, SS24, 25AA ve S182A, enzim aktivitesi üzerinde hiçbir etkiye sahip olmamakla birlikte, alt birimin nükleer yeniden dağılımı ile ilişkilidir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, AMPK'nin beta alt biriminin hem miristolasyonunun hem de fosforilasyonunun enzim aktivitesini ve alt birimi hücresel lokalizasyonu modüle ettiğini ve AMPK düzenlemesinin karmaşıklığını arttırdığını göstermektedir."}
{"_id":"22038539","text":"Memelilerde kalori kısıtlaması sürekli olarak uzun ömür ile sonuçlanır.DNA metilasyonu tarafından kodlanan epigenetik bilgi sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak çeşitli bölgelerde DNA metilasyonunun hem kazanımlarını hem de kayıplarını içeren yaşla ilişkili çarpıcı bir sürüklenme gösterir.Burada, epigenetik sürüklenmenin türler arasında korunduğunu ve sürüklenme hızının fareleri, rhesus maymunlarını ve insanları karşılaştırırken yaşam süresi ile ilişkili olduğunu bildiriyoruz.7-14 yaşlarından beri %30 kalori kısıtlamasına maruz kalan yirmi iki ila otuz yaş arası rhesus maymunları, kan metilasyon yaşı kronolojik yaşından 7 yaş daha genç görünecek şekilde ad libitum ile beslenen kontrollere kıyasla yaşa bağlı metilasyon sürüklenmesinin zayıflamasını gösterdi.Daha belirgin etkiler, 0.3 yaşından başlayarak% 40 kalori kısıtlamasına maruz kalan 2.7-3.2 yaşındaki farelerde görüldü.Kalori kısıtlamasının DNA metilasyonu üzerindeki etkileri farklı dokularda tespit edilebilir ve gen ekspresyonu ile ilişkilidir.Epigenetik sürüklenmenin memelilerde yaşam süresinin belirleyicisi olduğunu öne sürüyoruz.Kalori kısıtlamasının memelilerde yaşam süresini arttırdığı gösterilmiştir.Burada, yazarlar yaşa bağlı metilasyon sürüklenmesinin yaşam süresi ile ilişkili olduğuna ve farelerde ve rhesus maymunlarında kalori kısıtlamasının yaşa bağlı metilasyon sürüklenmesinin zayıflamasına neden olduğuna dair kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"22059387","text":"Enfeksiyonun aracılık ettiği enflamasyon, kanserojene neden olan önemli bir faktördür.Opistorchis viverini (OV) enfeksiyonu, muhtemelen kronik inflamasyon yoluyla kolanjiyokarsinomun (CHCA) bir risk faktörüdür.8-nitroguanin ve 8-oxo-7,8-dihidro-2'-deoksiguanozin (8-oksodG) oluşumu ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (inos) ve heme oksijenaz-1 (HO-1) ekspresyonu OV ile enfekte hamsterlerin karaciğerinde değerlendirildi.Çapraz reaksiyon olmadan yeni spesifik anti-8-nitroguanin antikoru ürettik.Çift immünofloresans boyaması, 8-oksodG ve 8-nitroguanin'in esas olarak 7. günden itibaren aynı enflamatuar hücrelerde ve safra kanallarının epitelinde oluştuğunu ve sırasıyla 21 ve 30. günlerde en güçlü immünoreaktiviteyi gösterdiğini ortaya koydu.8-oksodG ve 8-nitroguanin'in 180. günde safra kanallarının epitelyumunda kalmasına rağmen, alanin aminotransferaz aktivitesinin normal seviyeye dönmesi dikkat çekicidir.8-nitroguaninin bir zaman rotası, iNOS ifadesi ile ilişkilendirilmiştir.Dahası, bu çalışma, HO-1 ekspresyonunun ve ardından gelen demir birikiminin, küçük safra kanallarının epitelinde oksidatif DNA hasarının iyileştirilmesinde rol oynayabileceğini göstermiştir.Sonuç olarak, OV ile enfekte hamsterlerde İNOS ekspresyonu yoluyla nitratif ve oksidatif DNA hasarı CHCA karsinojenezine katılabilir."}
{"_id":"22067786","text":"Son derece polimorfik bir lokustaki alel frekanslarına göre vakaları ve kontrolleri karşılaştıran bir ilişki analizinde, potansiyel bir sorun, geleneksel chi kareli testin büyük, seyrek bir acil durum tablosu için geçerli olmamasıdır.Bununla birlikte, bilinen asimptotik dağılımla istatistiklere güvenmek artık gereksizdir, çünkü Monte Carlo simülasyonları herhangi bir test istatistiğinin önemini tahmin etmek için yapılabilir.Dört 'chi-kare' test istatistikleri için Monte Carlo yöntemini uyguladık, bunlardan üçü alellerin kombinasyonunu içeriyordu ve performanslarını gerçek bir veri setinde değerlendirdik.Beklenilen küçük hücre sayımlarından kaçınmak için nadir alelleri birleştirmek ve her alelin geri kalanına karşı olduğunu göz önünde bulundurarak, alel sayısı çok büyük olduğunda gerçek bir ilişkiyi tespit etme gücünü azalttı.Ya alelleri hiç bir şekilde birleştirmemeliyiz ya da bir dernek için kanıtları koruyacak şekilde birleştirmeliyiz."}
{"_id":"22116439","text":"Tau agregasyonu ve amiloid  protein (A) birikimi Alzheimer hastalığının (AD) ana nedenleridir.Peroksizom proliferatörle aktive edilen reseptör  (PPAR) aktivasyonu A üretimini modüle eder.PPAR agonist pioglitazonunun (PIO) AD'de tau agregasyonunun önlenmesinde de etkili olup olmadığını test etmek için, birincil nöronal kültürlerin yanı sıra, vahşi tip tau proteininin (4R0N) aşırı eksprese edildiği (M1C hücreleri) (Hamano ve ark., 2012) hücresel bir model kullandık.PIO, hem fosforile hem de toplam tau seviyelerini azalttı ve akt aktivasyonu ile ilişkili büyük bir tau kinaz olan inaktive glikojen sentaz kinaz 3.Buna ek olarak, PIO parçalanmış kaspaz3 ve C-terminal kesikli tau türlerini kaspaz ile azalttı, bu da tau agregasyonu azaltması bekleniyor.Bir fraksiyon çalışması, PIO'nun Tris Insolinable, sarkosyl çözünen fraksiyonlarda yüksek moleküler-ağırlığı (120 kDa), oligomerik tau türlerini azalttığını göstermiştir.Tau azalması, bir PPAR antagonisti olan GW9662'yi ekleyerek tersine döndü.Birlikte, mevcut sonuçlarımız PPAR agonistlerinin AD için yararlı terapötik ajanlar olabileceği fikrini desteklemektedir."}
{"_id":"22134353","text":"Doğal öldürücü (NK) hücreler, sağlıklı hücreleri korurken enfekte olmuş ve tümör hücrelerini lizleyebilir.Hastalıklı hücrelerin NK hücreleri tarafından tanınması, çeşitli aktive edici ve inhibitör reseptörler tarafından yönetilir.NKG2D, DNAM-1, LFA-1, NKp30, NKp44, NKp46, NKp65 ve bazı T hücrelerinde bulunan NKp80 dahil olmak üzere reseptörleri aktive etmek için öz ligandların düzenlenmesinde yer alan çok sayıda yolu gözden geçiriyoruz.Kendini kodlayan ligand ifadesinin düzenlenmesinin nasıl düzenlendiğini anlamak, enfeksiyonlara ve kansere gelecekteki terapötik yaklaşımlar için yeni yollar sağlayabilir."}
{"_id":"22153455","text":"Gram-pozitif enfeksiyonlar sepsis vakalarının çoğunu oluşturmasına rağmen, etkilerinin altında yatan moleküler mekanizmalar kötü anlaşılamamıştır.Gram-pozitif bakterilerin hücre duvarı bileşenlerinin sepsis gelişimine nasıl katkıda bulunduğunu araştırdık.Kültürlü birincil makrofajlardan ve hücre hattından elde edilen deneysel gözlemler, gram-pozitif bakteriyel endotoksinlerin hipoksi indüklenebilir faktör 1 (HIF-1) mRNA ve protein ekspresyonunu indüklediğini göstermektedir.Canlı veya ısı ile inaktive edilmiş gram-pozitif bakterilerin makrofajlarla aşılanması, makrofajlarda HIF-1 transkripsiyonel aktiviteyi indükledi.Bu sonuçlarla konkordant, HIF-1 zayıflamış gram-pozitif bakteriyel endotoksin kaynaklı hücresel motilite ve makrofajlarda proinflamatuar gen ekspresyonunun miyeloid eksikliği.Tersine, gram-pozitif bakteriler ve endotoksinleri, miyeloid anti-enflamatuar transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri transkripsiyon faktörünün (KLF2) ekspresyonunu azalttı.KLF2'nin indirgenmiş ve KLF2'nin eksikliğinin devam etmesi, artmış gram-pozitif endotoksinlerin makrofajlarda HIF-1 mRNA ve protein ekspresyonunu indükledi.Daha da önemlisi, KLF2 zayıflatılmış gram-pozitif endotoksinler miyeloid hücrelerde hücresel motilite ve proinflamatuar gen ekspresyonunu indükledi.Bu sonuçlarla tutarlı olarak, miyeloid HIF-1 eksikliği olan fareler gram-pozitif endotoksin kaynaklı sepsis mortalitesi ve klinik semptomatolojiden korundu.Buna karşılık, miyeloid KLF2-deficient fareler gram-pozitif sepsis indüklenmiş mortalite ve klinik semptomlara duyarlıydı.Kolektif olarak, bu gözlemler HIF-1 ve KLF2'yi gram-pozitif endotoksin aracılı sepsisin kritik düzenleyicileri olarak tanımlar."}
{"_id":"22159299","text":"Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium), çeşitli konaklarda hastalığa neden olan fakültatif bir hücre içi patojendir.S. Typhimurium aktif olarak konak hücreleri istila eder ve tipik olarak Salmonella içeren vacuole (SCV) adı verilen zara bağlı bir bölmede bulunur.Bakteriler, iki bağımsız tip III salgı sistemi (TTSS) kullanarak SCV'nin kaderini değiştirir.TTSS'nin ökaryotik hücre zarlarına zarar verdiği bilinmektedir ve S. Typhimurium'un Salmonella patojenlik adası (SPI)-1 kodlu TTSS'yi kullanarak SCV'ye zarar verdiği önerilmiştir.Burada, bu hasarın in vitro enfeksiyon sırasında otofaji sistemi tarafından hedeflenen hücre içi bakteri popülasyonuna yol açtığını gösteriyoruz.Hücre içi S. Typhimurium'un yaklaşık %20'si otofaji markeri GFP-LC3 ile 1 saat postenfeksiyonda lokalize edilmiştir.S. Typhimurium'un otofajisi SPI-1 TTSS ve bakteriyel protein sentezine bağımlıydı.Otofaji sistemi tarafından hedeflenen bakteriler genellikle ubiquitinated proteinlerle ilişkiliydi ve bu da sitosole maruz kaldıklarını gösteriyordu.Şaşırtıcı bir şekilde, bu bakteriler SCV belirteçleri ile de lokalize edilmiştir.Otofaji eksikliği olan (atg5-\/-) hücreler, S. Typhimurium tarafından hücre içi büyüme için normal hücrelerden daha fazla izin vericiydi ve sitosolde bakteriyel büyümenin artmasına izin verdi.Ev sahibi otofaji sisteminin SPI-1 TTSS tarafından hasar gören SCV'lerdeki bakterileri hedef aldığı bir model önermekteyiz.Bu, hücre içi S. Typhimurium'u, sitosol'ü bakteriyel kolonizasyondan korumak için enfeksiyondan erken sonra vakuoller içinde tutmaya yarar.Bulgularımız doğuştan gelen bağışıklıkta otofaji için bir rolü desteklemektedir ve Salmonella enfeksiyonunun otofaji sürecini incelemek için güçlü bir model olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"22174015","text":"PI3K-Akt-mTORC1 ekseni, TCR ve CD28 aracılığıyla uyarılma üzerine CD4(+) T hücrelerinin aktivasyonuna, hayatta kalmasına ve çoğalmasına katkıda bulunur.Burada, p85  veya PI3K \/ mTORC1 inhibitörlerinin silinmesiyle bu eksenin bastırılmasının yanı sıra mTORC1'in temel bir bileşeni olan T hücresine özgü silme işleminin, S6K1 \/ 2 bağımlı bir şekilde in vitro ve in vivo olarak Th17 farklılaşmasını bozduğunu gösteriyoruz.PI3K-Akt-mTORC1-S6K1 ekseninin inhibisyonu, Th17 farklılaşmasının negatif bir düzenleyicisi olan Gfi1'in aşağı düzenlenmesini bozar.Dahası, S6K1'in nükleer bir muadili olan S6K2'nin PI3K-Akt-mTORC1 ekseni tarafından indüklendiğini, ROR'yi bağladığını ve ROR'yi çekirdeğe taşıdığını gösteriyoruz.Bu sonuçlar, Th17 farklılaşmasında PI3K-Akt-mTORC1-S6K1\/2 ekseninin önemli bir rolüne işaret etmektedir."}
{"_id":"22178316","text":"Şizofreni, Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) ve Neuregulin 1 (NRG1) gibi aday duyarlılık genlerinin işlevlerindeki değişiklikler nedeniyle beyin gelişiminde ince anormalliklerden kaynaklanabilir.Beyin gelişiminde DISC1'in işlevleri hakkında yeni bilgiler sağlamak için, zebrafish disk1 ifadesini haritalandırdık ve morfolino antisens yöntemlerini kullanarak erken embriyonik gelişimdeki rolünü karakterize etmek için yola çıktık.Bu çalışmalar, arka beyinde ve diğer beyin bölgelerinde olig2-pozitif hücrelerin spesifikasyonunu teşvik ederek oligodendrosit gelişiminde disk1 için kritik bir gereklilik ortaya koydu.NRG1, miyelinasyonda iyi belgelenmiş rollere sahip olduğundan, zebra balığı beyin gelişiminde nrg1 ve ErbB sinyalleme rollerini de analiz ettik ve disk1 morfant embriyolarında görülenlere çarpıcı bir şekilde benzer kusurlar gözlemledik.Oligodendrosit gelişimi üzerindeki etkilerine ek olarak, disk1 veya nrg1'in nakavt edilmesi, toplam olig2-pozitif serebellar nevroz kaybına neden oldu, ancak belirgin bir spinal motor nöron kaybına neden olmadı.Bu bulgular, oligodendrositlerin ve nöronların oligodendrositler ve olig2-ifade edici öncü hücrelerden gelişimini kontrol eden ortak veya ilgili yollardaki disk1 ve nrg1 fonksiyonunu göstermektedir.DISC1 ve NRG1 gibi, OLIG2 ve ERBB4 şizofreni için umut verici aday duyarlılık genleridir.Bu nedenle, zebra balığı embriyosundaki bulgularımız, şimdiye kadar takdir edilmemiş nörogelişimsel bağlantıların kilit insan şizofreni duyarlılık genleri arasında var olabileceğini göstermektedir.Bu bağlantılar, şizofreninin patobiyolojisi ile ilgili olup olmadıklarını belirlemek için Disc1 ve Nrg1 fare modellerinde ve genetik olarak tanımlanmış hasta gruplarında araştırılabilir.Danio rerio disk1 için GenBank katılım numarası: EU273350."}
{"_id":"22185730","text":"Tau'nun anormal hiperfosforilasyonu, Alzheimer hastalığında (AD) nörofibriler dejenerasyonda çok önemli görünmektedir.Önceki çalışmalar, insan beynindeki büyük tau fosfataz olan protein fosfataz 2A'nın (PP2A) düşük regülasyonunun AD'de tau hiperfosforilasyona katkıda bulunduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, PP2A down-regülasyonunun bölgeye özgü tau hiperfosforilasyon üzerindeki etkileri iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, PP2A'nın farklı verimliliklere sahip birkaç fosforilasyon yerinde defosforilat tau olduğunu gösterdik.İncelenen siteler arasında, Thr205, Thr212, Ser214 ve Ser262 en elverişli sitelerdi ve Ser199 ve Ser404, PP2A in vitro için en az elverişli sitelerdi.PP2A'nın metabolik olarak aktif fare beyin dilimlerinde okadaik asit ile inhibisyonu, Ser9'daki fosforilasyonunda bir artış yoluyla glikojen sentaz kinaz-3beta'nın (GSK-3beta) inhibisyonuna neden oldu.Birçok yerde GSK-3beta fosforile tau, Ser199, Thr205 ve Ser396 hücrelerde en uygun sitelerdir.PP2A inhibisyonu ile indüklenen tau fosforilasyondaki genel değişiklikler, PP2A inhibisyonu nedeniyle hem indirgenmiş tau defosforilasyonun hem de inhibisyonu nedeniyle GSK-3beta tarafından indirgenmiş fosforilasyonun kombine etkilerinin bir sonucudur.Tau fosforilasyonun biyolojik aktivitesi ve nörofibriller dejenerasyon üzerindeki etkileri bölgeye özgü olduğundan, bu çalışma AD'de PP2A'nın nörofibriller dejenerasyondaki aşağı regülasyonun rolü hakkında yeni bir fikir vermektedir."}
{"_id":"22186938","text":"İnsan yapay kromozomları (HAC'ler), insan hücrelerinde normal kromozomlar olarak işlev görebilen ve ayrıştırabilen özerk moleküllerdir.De novo HAC'lar, insan kültürü hücrelerindeki genetik eksiklikleri tamamlamak için gen ekspresyon vektörleri olarak başarıyla kullanılmıştır.HAC'lar şimdi farklı dokulardan çeşitli hücre tiplerinde büyük genlerin düzenlenmesini ve ekspresyonunu inceleme ve insan kalıtsal hastalıklarının neden olduğu gen eksikliklerini düzeltme olanağı sunuyor.Farelerde, özellikle insan genetik hastalıklarının fare modellerinde tamamlayıcı gen ekspresyonu çalışmaları, büyük insan transgenlerinin yapay kromozomlardan uygun şekilde ifade edilip edilemeyeceğinin belirlenmesinde de önemlidir.Bu amaçla, yeni gen ekspresyon vektörleri olarak murin hücrelerinde yapay kromozomlar kuruyoruz.Başlangıçta HAC vektörlerini murin hücrelerine aktardık, ancak makul bir frekansta de novo HAC üretemedik.Daha sonra daha önce insan HT1080 hücrelerinde kurulan HAC'ları, mikro hücre füzyonu ile üç farklı murin hücre tipine, ardından da pozitif seçilime aktardık.Murin hücrelerindeki HAC'ların aktif sentromerlerin bir belirteci olan sentromer proteini C'yi (CENP-C) bağladığını ve seçilim altında tespit edildiğini, ancak seçilim kaldırıldığında hızla kaybolduğunu gözlemledik.Bu sonuçlar, HAC'ların en azından murin hücrelerinde kısmen işlevsel bir sentromer kompleksini koruduğunu, ancak istikrar ve ayrışma için başka faktörlerin gerekli olduğunu göstermektedir.Fare sentromerik dizileri içeren yapay kromozomlar, murin hücrelerinde daha iyi stabilite ve bakım için gerekli olabilir."}
{"_id":"22190276","text":"Phagocytoz, apoptotik cisimlerin temizlenmesine ve ayrıca mikrobiyal patojenlerin ortadan kaldırılmasına aracılık eder.Parçacık yutulması üzerine oluşan yeni doğan fagositik vakuol mikrobisidal ve bozunma aktivitesinden yoksundur.Bu yetenekler fagozom olgunlaşmaya geçerken elde edilir; membranının ve içeriğinin fagolizomların oluşumuyla sonuçlanan ilerici bir şekilde yeniden şekillendirilmesi.Olgunlaşma, fagozomal vakuolenin özel endositik ve sekreter bölmelerle düzenli olarak sıralı bir şekilde kaynaşmasını gerektirir.Eş zamanlı olarak, fagozomal membran hem içe hem de dışa vezikülasyona ve ardından fizyona uğrar, böylece bileşenleri geri dönüştürür ve genel boyutunu korur.Burada, fagozom olgunlaşmasının bu karmaşık metamorfozunu yöneten moleküler makine hakkında bilinenleri özetliyoruz."}
{"_id":"22198971","text":"MHC sınıf II temasının yokluğunda hayatta kalan CD4 bellek T hücreleri karakteristik hafıza işlevlerini kaybederler.MHC sınıf II moleküllerinin yokluğunda bellek T hücrelerinin bozulmuş fonksiyonunun altında yatan mekanizmaları araştırmak için, MHC sınıf II-yetenekli veya -yoksul konakçılardan izole edilmiş dinlenme belleği T hücrelerinin gen ekspresyon profillerini analiz ettik.Analiz, MHC sınıfı II-yetenekli konakçılara kıyasla dinlenme belleği T hücrelerinde az ifade edilen T hücresi aktivasyonu, metabolizma ve hayatta kalma ile ilgili beş transkript üzerine odaklandı.MHC sınıfı II-deficient konaklarından izole edilen CD4 bellek hücreleri, metabolik aktivitenin yanı sıra farklılaşma derecelerinde değişiklikler gösterirler ve bu değişiklikler Ag ekspresyonlu dendritik hücrelerin varlığına rağmen efektör fazında zaten belirgindir.Verilerimiz, noncognate MHC sınıf II molekülleri ile etkileşimlerin olmamasının, aktif T hücrelerinin metabolik aktivitesini sürdürmek ve gelecekteki bellek bölmesinin fonksiyonel kapasitesini şekillendirmek için optimal hayatta kalma ve zindelik sağlayan sinyallerin aşamalı birikimini tehlikeye attığını göstermektedir.AKT aracılığıyla sinyaller hayatta kalma ve metabolik yolları koordine eder ve MHC sınıf II molekülleri ile etkileşimi uzun ömürlü fonksiyonel bellek CD4 T hücre popülasyonunun başarılı nesline bağlayan önemli olaylardan biri olabilir."}
{"_id":"22241778","text":"İnsan böbrekleri her gün yaklaşık 2,5 milyon glomerül yoluyla 180 l kan süzer.Glomerüler filtrasyon aparatının üç katmanı, glomerüler bodrum zarı (GBM) olarak bilinen fenestrasyonlu endotelyum, özel hücre dışı matris ve modifiye edilmiş yapışmaları ile podocyte ayak süreçlerinden oluşur. yarık diyafram (SD) olarak bilinen kavşaklar.Bu çalışmada, normal glomerüler fonksiyon için podocyte beta1 integrin sinyallemesinin katkısını araştırdık.Podosit spesifik integrin beta1 (podocin-Cre beta1-fl\/fl fareleri) ile fareler normal doğar, ancak doğum sonrası böbrek gelişimini tamamlayamazlar.İlk gün saptanabilir proteinüri sergilerler ve bir hafta içinde ölürler.Podosin-Cre beta1-fl\/fl farelerinin böbrekleri normal glomerüler endotelyum sergiler, ancak podosit ayak işlemi efacementi de dahil olmak üzere multilaminasyonlar ve bölme ile ciddi GBM kusurları gösterir.İntegrin bağlı kinaz (ILK), epitel hücrelerinde integrin beta1 aktivitesinin aşağı yönlü bir aracısıdır.İntegrin beta1 aracılı sinyallemenin uygun glomerüler filtrasyonu kolaylaştırıp kolaylaştırmadığını daha fazla araştırmak için, podositlerde (podocin-Cre ILK-fl\/fl fareler) ILK eksikliği olan fareler ürettik.Bu fareler normal olarak gelişir, ancak doğumda doğum sonrası proteinüri sergilerler ve böbrek yetmezliği nedeniyle 15 hafta içinde ölürler.Kolektif olarak, çalışmalarımız podocyte beta1 integrin ve ILK sinyallemesinin doğum sonrası gelişim ve glomerüler filtrasyon aparatının işlevi için kritik olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"22264117","text":"Yaşlanma sırasında, normalde sağlık ve stres direncini koruyan mekanizmalar çarpıcı bir şekilde azalır, bu da azalma, kırılganlık ve sonuçta ölümle sonuçlanır.Bu düşüşün tam olarak ne zaman ve nasıl meydana geldiği bilinmemektedir.Transkripsiyonel ağlarda ve kromatin durumundaki değişiklikler yaşa bağlı düşüşün merkezinde yer alır.Bu epigenomik değişiklikler sadece yaşlanma sırasında gözlenmez, aynı zamanda hücresel işlevi ve stres direncini derinden etkiler, böylece yaşlanmanın ilerlemesine katkıda bulunur.Transkripsiyonel ve kromatin ağlarının disregülasyonunun yaşlanmanın önemli bir bileşeni olduğunu öne sürüyoruz.Yaşa bağlı epigenomik değişiklikleri anlamak, yaşlanmanın nasıl başladığına ve ilerlediğine dair önemli bilgiler verecektir ve yaşlanmayı ve yaşa bağlı hastalıkları geciktiren veya hatta tersine çeviren yeni terapötiklerin gelişmesine yol açmalıdır."}
{"_id":"22281684","text":"Wnt sinyallemesi, kardiyovasküler gelişim ve hastalık süreçlerinde çeşitli eylemlere sahiptir.Gizli frizle ilişkili protein 5'in (Sfrp5), beyaz adipoz dokusunda nispeten yüksek seviyelerde ifade edilen kanonik olmayan Wnt sinyallemesinin hücre dışı bir inhibitörü olarak işlev gördüğü gösterilmiştir.Bu çalışmanın amacı, iskemik stres altındaki kalpte Sfrp5'in rolünü araştırmaktı.Sfrp5 KO ve WT fareleri iskemi\/reperfüzyona (I\/R) maruz kaldı.Sfrp5-KO fareleri, başlangıçta WT kontrolü ile karşılaştırıldığında tespit edilebilir bir fenotip göstermemesine rağmen, daha büyük enfarkt boyutları, artmış kardiyak miyosit apoptozu ve I \/ R'yi takiben azalmış kardiyak fonksiyon sergilediler.Sfrp5-KO farelerinin iskemik lezyonları Wnt5a-pozitif makrofajların daha fazla sızmasına ve WT fareleri ile karşılaştırıldığında daha fazla inflamatuar sitokin ve kemokin gen ekspresyonuna sahipti.Kemik iliği kaynaklı makrofajlarda, Wnt5a JNK aktivasyonunu ve enflamatuar gen ekspresyonunu arttırırken, Sfrp5 ile tedavi bu etkileri engelledi.Bu sonuçlar, Sfrp5'in kalpteki I \/ R'den sonra, muhtemelen kanonik olmayan Wnt5a \/ JNK sinyalizasyonunu içeren bir mekanizma aracılığıyla enflamatuar yanıtları antagonize etmek için işlev gördüğünü göstermektedir."}
{"_id":"22309946","text":"Nörogörüntülemedeki teknolojik gelişmeler ve bu tanı yöntemlerinin kullanımının artması, CNS içinde tesadüfen tanımlanmış anomalilerin keşfinden sorumludur.Multipl skleroz (MS) için değerlendirmeden başka bir tıbbi neden için nörogörüntüleme geçiren hastalarda demiyelinasyon hastalığı düşündüren öngörülemeyen beyin MR anormalliklerinin tanımlanmasına ek olarak, asemptomatik omurilik lezyonları periyodik olarak tespit edilir.OBJEKTİF Asemptomatik omurilik lezyonlarının radyolojik olarak izole sendromlu (RIS) kişilerde klinik ilerleme ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.YÖNTEMLER Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco Multiple Skleroz Merkezi'ndeki RIS vakalarının retrospektif incelemesi yapıldı.Asemptomatik servikal omurilik MRI lezyonlarının varlığı klinik ilerleme için potansiyel bir tahminci olarak analiz edildi.RIS'li 71 denekten 25'i servikal omurga içinde demiyelinasyon hastalığını düşündüren bulgulara sahipti.Bu deneklerden 21'i (%84) klinik olarak klinik olarak izole edilmiş sendroma (n = 19) veya primer progresif multipl skleroza (n = 2) RIS tanımlama tarihinden itibaren 1,6 yıllık bir süre boyunca ilerlemiştir (kuartil aralık 0.8-3,8).Asemptomatik omurilik lezyonunun duyarlılık, özgüllük ve pozitif öngörüsel değeri, ilk demiyeliner atak veya primer progresif MS'in daha sonraki gelişimi için sırasıyla %87,5, %91,5 ve %84 idi.Klinik ilerleme oranı 75.3 (% 95 güven aralığı 16.1-350.0, p  0.0001) idi.Bu dernek, potansiyel karıştırıcılara uyum sağladıktan sonra önemli kaldı.SONUÇ Bu bulgular, asimptomatik omurilik lezyonlarının varlığının, RIS'li denekleri akut veya progresif bir olaya klinik dönüşüm için önemli bir risk altına koyduğunu, MRG'deki beyin lezyonlarından bağımsız bir risk olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"22312627","text":"Önceki sonuçlar, NADPH'ye bağımlı furfural oksidoredüktazları (yqhD dkgA) kodlayan bitişik genlerin susturulmasının, bir E. coli suşu EMFR9'da artan furfural toleranstan sorumlu olduğunu göstermiştir [Miller et al., Appl Environ Microbiol 75:43154323, 2009].Bu gen susturma şimdi bir IS10'un bir yukarı akış geni olan yqhC'nin kodlama bölgesine kendiliğinden sokulmasından kaynaklandığı bildirilmektedir.YqhC, AraC \/ XylS ailesine ait transkripsiyon düzenleyicileri ile homolojiyi paylaşır ve bitişik operon kodlaması YqhD ve DkgA'nın pozitif bir düzenleyicisi olarak hareket ettiği gösterilmiştir.Düzenleme, yqhC'nin kromozomal bir silmesi, yqhC için bir ateşböceği luciferaz muhabir plazmidi ve furfural direnç ve NADPH'ye bağımlı furfural redüktaz aktivitesinin doğrudan karşılaştırılması ile gösterilmiştir.Yakın ilişkili bakteriler, E. coli LY180 ile aynı düzenlemede yqhC, yqhD ve dkgA ortologlarını içerir.YqhC'nin ortologları daha uzak akraba Gram-negatif bakterilerde de bulunur.YqhC'nin bozulması, bakterilerdeki kürk toleransını artırmak için yararlı bir yaklaşım sunar."}
{"_id":"22317868","text":"Reseptör tirozin kinaz (RTK) endositoz tarafından üretilen sinyallerin bölümlere ayrılması, çeşitli hücre fonksiyonlarının önemli bir belirleyicisi olarak ortaya çıkmıştır.Burada, tümörle ilişkili Met-aktivasyon mutasyonlarını kullanarak, endositoz ile tümörijeniklik arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu gösteriyoruz.Met mutantları artmış endositoz \/ geri dönüşüm aktivitesi ve azalmış bozulma seviyeleri sergiler, bu da endozomlarda birikime, GTPaz Rac1 aktivasyonuna, aktin stres liflerinin kaybına ve hücre göçü seviyelerinin artmasına neden olur.Endositozun engellenmesi, mutantların ankraj-bağımsız büyümesini, aktivasyonlarını korurken in vivo tümörigenezi ve metastazda inhibe etti.Met-spesifik tirozin kinaz inhibitörü ile inhibisyona dirençli bir mutant, endositoz inhibisyonuna duyarlıydı.Bu nedenle, Met mutantlarının onkojenikliği sadece aktivasyondan değil, aynı zamanda değişmiş endositik kaçakçılığından da kaynaklanır, bu da endozomal sinyallemenin RTK'ya bağımlı tümörigenezi düzenleyen çok önemli bir mekanizma olabileceğini gösterir."}
{"_id":"22401061","text":"Sıtma programlarını kontrolden eleme hedefine dönüştürmenin marjinal maliyetleri ve faydaları stratejik kararların merkezinde yer almaktadır, ancak ampirik kanıtlar azdır.Eleme ekonomisini değerlendirmek ve bu çerçevenin merkezi bir bileşenini analiz etmek için kavramsal bir çerçeve sunuyoruz - potansiyel kısa vadeli orta vadeli finansal tasarruflar.Mevcut kanıtların eksikliğini gösteren bir incelemeden sonra, beş sitedeki net mevcut eliminasyon değeri hesaplandı ve etkili kontrol ile karşılaştırıldı.Elemenin 50 yıl boyunca maliyet tasarrufu sağlama olasılığı %0 ile %42 arasında değişirken, temel durumda sadece bir site maliyet tasarrufu elde etti.Bu bulgular, finansal tasarrufların eliminasyon için birincil bir gerekçe olmaması gerektiğini, ancak toplam faydaların marjinal maliyetleri aşmaya yeterli olması durumunda eliminasyonun hala değerli bir yatırım olabileceğini göstermektedir.Bu eliminasyon faydalarına ilişkin sağlam bir araştırmaya acilen ihtiyaç vardır."}
{"_id":"22401720","text":"Anjiogenez, meme kanserinde önemli bir prognostik faktördür, ancak in vivo anjiogenezi kontrol eden faktörler iyi tanımlanmamıştır.Çoklu anjiyojenik polipeptidler bilinmektedir ve bunların yedisinin birincil insan meme kanserlerinde ekspresyonunu belirledik; ekspresyonun östrojen reseptörü ve damar yoğunluğu ile ilişkisi de incelenmiştir.Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve dört izoformu (121, 165, 189 ve 206 amino asit), dönüşüm büyüme faktörü (TGF) -beta1, pleiotrofin, asidik ve temel fibroblast büyüme faktörü (FGF), plasental büyüme faktörü ve timidin fosforilaz (platelet türevi endotelyal hücre büyüme faktörü) RNaz koruma analizi ile kantitasyona edildi.Beta-FGF ayrıca ELISA tarafından ölçüldü.Östrojen reseptörü (ER), epidermal büyüme faktörü reseptörü ve vasküler yoğunluk 64 birincil meme kanserinde analiz edildi.Tüm tümörler en az altı farklı vasküler büyüme faktörü ifade etmiştir.VEGF en boldu ve 121-amino asit formunun transkripti baskındı.Yüksek seviyelerde ifade edilen diğer anjiyojenik faktörler timidin fosforilaz ve TGF-beta1 idi.Anjiyojenik faktörlerin çoğunun ekspresyonu ER veya vasküler yoğunluk ile ilişkili değildi.Bununla birlikte, timidin fosforilaz 0.3 korelasyon katsayısı ile yaptı (P = 0.03).Asidik FGF ekspresyonuna sahip pleiotrofin (P = 0.001) ve trombosit türevi endotelyal hücre büyüme faktörü ekspresyonuna sahip TGF-beta (P = 0.001) önemli dernekler vardı.Bu nedenle, anjiogenez bazı vasküler büyüme faktörlerinin koordinat düzenlemesini içerebilir.Yüksek VEGF ekspresyonu, univariat analizinde (P = 0.03) kötü prognoz ile ilişkiliydi, ER ve epidermal büyüme faktörü reseptör ekspresyonu gibi.Temel FGF ayrıca ELISA tarafından değerlendirildi ve tümörlerde normal meme dokularından daha yüksek oranda eksprese edildi (ortam, 346 mikrog \/ ml sitosol; aralık, 54-1323 medyana karşı, 149; aralık, 32-509; P = 0.01).Terapi için implikasyonlar, bu faktörlerle ortak özellikleri engelleyen geniş spektrumlu ajanların yararlı olabileceğidir (örneğin, heparin bağlayıcı aktivite ajanlarının antagonizması), çünkü birçok anjiyojenik faktör ifade edilir.Endotel göçünü veya ajanların endotelyuma doğrudan toksik olmasını engellemek, terapiye birleşik bir yaklaşımda değerli olacaktır."}
{"_id":"22406695","text":"Makrofajlar vücuttaki dokularda dağıtılır ve hem homeostaza hem de hastalığa katkıda bulunur.Son zamanlarda, yetişkin doku makrofajlarının çoğunun embriyonik gelişim sırasında ortaya çıktığı ve dolaşımdaki monositlerden kaynaklanmadığı ortaya çıkmıştır.Her dokunun embriyonik olarak türetilmiş ve yetişkin kaynaklı makrofajların kendi bileşimi vardır, ancak farklı kökenli makrofajların işlevsel olarak değiştirilebilir olup olmadığı veya sabit durumda benzersiz rollere sahip olup olmadığı belirsizdir.Bu yeni anlayış aynı zamanda dolaşımdaki monositlerin fonksiyonunun yeniden gözden geçirilmesine neden olur.Klasik Ly6c (hi) monositleri dinlenme organlarında ekstravasküler alanda devriye gezer ve Ly6c (lo) klasik olmayan monositler vaskülatta devriye gezer.Enflamasyon, monositlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak yerleşik ve yeni işe alınan makrofajların inflamasyon sırasında benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir.Burada, doku makrofajlarının karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları tanımlıyoruz ve sabit durum ve inflamasyon sırasında makrofaj fonksiyonlarının düzenlenmesine karşı doku nişinin ontolojik kökene göreli katkılarını tartışıyoruz."}
{"_id":"22420524","text":"CONTEXT Gallstone hastalığı batı ülkelerinde morbiditenin önde gelen bir nedenidir ve yüksek bir ekonomik yük taşır.Statinler hepatik kolesterol biyosentezini azaltır ve bu nedenle safradaki kolesterol konsantrasyonunu azaltarak kolesterol safra taşı riskini azaltabilir.İnsanlardaki bu birliktelik ile ilgili veriler azdır.OBEKTİF Statinlerin, fibratların veya diğer lipit düşürücü ajanların kullanımı ile kolesistektominin ardından meydana gelen safra taşı hastalığı riski arasındaki ilişkiyi incelemek.İngiltere merkezli Genel Uygulama Araştırma Veritabanı'nı kullanarak tasarım, setting ve participants vaka kontrol analizi.1994-2008 yılları arasında her hastada 4 kontrol saptanmış ve veri tabanında yaş, cinsiyet, genel uygulama, takvim zamanı ve yıllara göre eşleştirilmiştir.Çalışma popülasyonu %76 kadındı ve ortalama (SD) yaş endeksi tarihinde 53.4 (15.0) yıldı.Koşullu lojistik regresyon, lipit düşürücü ajanlara maruz kalma ile ilgili olarak kolesistektominin ardından gelişen safra taşlarının olasılık oranını (OR) tahmin etmek için kullanıldı, maruz kalma zamanlaması ve süresi ile tabakalandı.ORS ve %95 güven aralıkları (CI) sigara, vücut kitle indeksi, iskemik kalp hastalığı, inme ve östrojen kullanımı için ayarlandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ Safra taşı hastalığı gelişimi için ayarlı OR (AOR) ve ardından lipit düşürücü ajanlara maruz kalma ile ilgili kolesistektomi.SONUÇLAR Kolesistektomili toplam 27.035 hasta ve statin kullanan 2396 hasta ve 8868 kontrol olmak üzere 106.531 eşleştirilmiş kontrol tespit edildi.Kullanılmayanlarla karşılaştırıldığında, mevcut statin kullanımı (hastalığın ilk kez teşhisinden önceki 90 gün içinde kaydedilen son reçete) hastalar için% 1.0 ve kontroller için% 0.8 idi (AOR, 1.10;% 95 CI, 0.95-1.27) 1 ila 4 reçete için;% 2,6'ya karşı% 2.4 (AOR, 0.85;% 95 CI,% 0.77-0.93) 5 ila 19 reçete için ve% 3,7 daha fazla CI.20 veya daha fazla reçete olarak tanımlanan statinlerin mevcut kullanımı için AOR'lar, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeks kategorileri ve statin sınıfı boyunca benzer (yaklaşık 0.6) idi.SONUÇ Statinlerin uzun süreli kullanımı, safra taşı riskinin azalması ve ardından kolesistektomi ile ilişkiliydi."}
{"_id":"22428640","text":"Embriyonik kök hücreler, kendi kendini yenileme için sınırsız bir potansiyele sahiptir, ancak pluripotenttir, üç farklı germ katmanına ve sonuçta çoklu hücre soyuna farklılaşabilir.Anahtar pluripotens spesifik faktörler, farklılaşmamış bir ES hücre fenotipini korurken, soy spesifik faktörleri hücre uzmanlığını teşvik etmek için muhalefette çalışır.Bu önemli transkripsiyon düzenleyicilere ek olarak, epigenetik değiştiriciler, kromatin yapısındaki değişiklikleri teşvik ederek pluripotans ve farklılaşma arasındaki dengeyi düzenlemede belirleyici bir rol oynar."}
{"_id":"22431418","text":"Güney Afrika'daki Ulusal Bağışıklık Teknik Danışma Grubu (NITAG), Ulusal Bağışıklık Danışma Grubu (NAGI) olarak bilinen, 1993 yılında Ulusal Sağlık Bakanlığı'na (DoH) aşılama ile ilgili konularda danışmanlık yapmak için kuruldu.Toplantılar gerektiği gibi yapılır, ancak yılda en az iki kez yapılır.Bu kapsamda aşılar ve immünizasyon ve diğer ilgili bulaşıcı hastalık konuları yer almaktadır.NAGI ayrıca aşı programları ve formülasyonları hakkında önerilerde bulunur.Gündemler DoH ve NAGI Başkanı tarafından belirlenir.NAGI, aşı ve aşılarla ilgili çeşitli alanlardan uzmanları bir araya getiriyor ve Güney Afrika'daki Genişletilmiş Bağışıklama Programı'na (EPI) rehberlik etmek için önemli bir kaynak olmuştur."}
{"_id":"22442133","text":"OBJEKTİF Diyetin n-3 uzun zincirli çoklu doymamış yağ asidi (LCPUFA) takviyesinin, alerjik hastalık riski yüksek bir fetüsle hamile kadınların 1 yaşında immünoglobulin E ile ilişkili egzamayı veya gıda alerjisini azaltıp azaltmadığını belirlemek.Anne Bebek Sonuçlarını İyileştirmek için Docosahexaenoic Asit'te yüksek kalıtsal hastalık riski olan bebeklerin tasarım takibi (DOMINO) randomize kontrollü çalışma.Adelaide, Güney Avustralya.Anneleri DOMINO deneyine katılan alerjik hastalık gelişme riski yüksek olan 706 bebek.Müdahale grubu (n=368) 21 haftalık gebelikten doğuma kadar balık yağı kapsülleri (günlük 900 mg n-3 LCPUFA) almak için rastgele tahsis edildi; kontrol grubu (n=338), n-3 LCPUFA olmadan eşleştirilmiş bitkisel yağ kapsülleri aldı.ANA OUTCOME MEASURE Immunoglobulin E ile ilişkili alerjik hastalık (ekzema veya sensitisasyon ile gıda alerjisi) 1 yaşında.SONUÇLAR n-3 LCPUFA ve kontrol grupları arasında immünoglobulin E ile ilişkili alerjik hastalık (32\/368 (%9) v 43\/338 (%13) olan bebeklerin genel yüzdesinde herhangi bir farklılık görülmedi; ayarlanmamış göreceli risk 0.68, %95 güven aralığı 0.43 ila 1.05, P=0.08; düzeltilmiş göreceli risk 0.70, 0.45 ila 1.09, P=0.12), her ne kadar bebeklerde topik egzama tanısı konmuşsa daDaha az bebek n-3 LCPUFA grubunda (34\/368 (%9) v 52\/338 (%15) yumurtaya duyarlıydı; ayarlanmamış göreceli risk 0.61, 0,40 ila 0.91, P=0,02; ayarlanmış göreceli risk 0,62, 0,41 ila 0,93, P=0,02), ancak immünoglobulin E ilişkili gıda alerjisindeki gruplar arasında bir fark görülmedi.Gebelikte SONUÇ n-3 LCPUFA takviyesi, atopik egzama ve yumurta sensitasyonunun daha düşük olmasına rağmen, yaşamın ilk yılında immünoglobulin E ilişkili alerjilerin genel insidansını azaltmadı.Takviyenin çocuklukta solunum alerjik hastalıkları ve aeroallerjen duyarlılığı üzerinde bir etkisi olup olmadığını belirlemek için daha uzun süreli takip gereklidir.TRİAL KAYIT Avustralya Yeni Zelanda Klinik Denemeler Kayıt ACTRN12610000735055 (DOMINO denemesi: ACTRN12605000569606)."}
{"_id":"22482024","text":"Elmas-Karafan anemisi (DBA), aksi takdirde normoselüler kemik iliğinde kırmızı kan hücresi öncüllerinde seçici bir eksikliği olan bir normokromik makrositik anemi olarak karakterize edilen konjenital eritroid aplazidir.DBA hastalarının% 40'ında çeşitli fiziksel anomaliler de mevcuttur.Şu anda iki gen DBA fenotipi ile ilişkilidir - DBA hastalarının %25'inde ribozomal protein (RP) S19 mutasyona uğrar ve DBA hastalarının yaklaşık %1.4'ünde RPS24 mutasyona uğrar.Burada başka bir ribozomal protein olan RPS17'de bir mutasyonun tanımlanmasını bildiriyoruz.Mutasyon, çeviri başlatma kodonunu etkiler, T'yi G'ye (c.2T>G) değiştirir, böylece RPS17 protein biyosentezinin doğal başlangıcını ortadan kaldırır.RNA analizi mutasyona uğramış alelin ifade edildiğini ve +158 pozisyonunda bulunan bir sonraki aşağı akış başlangıç kodonunun sadece dört amino asitten (Met-Ser-Arg-Ile) oluşan kısa bir peptit oluşturması gerektiğini ortaya koydu.Mutasyon de novo olarak ortaya çıktı, çünkü tüm sağlıklı aile üyeleri vahşi tip alelleri taşıyor.DBA hastalarında küçük ribozomal alt birimin üçüncü RP'sinde bir mutasyonun tanımlanması, bozulmuş çevirinin DBA patogenezinin ana nedeni olabileceği teorisini daha da desteklemektedir."}
{"_id":"22490293","text":"İlk klonlanmış memelilerin nükleer transfer (NT) kullanarak somatik hücrelerden üretilmesinden bu yana 10 yıl geçmesine rağmen, klonlanmış embriyoların çoğu genellikle implantasyondan önce veya hemen sonra gelişimsel olarak tutuklanır ve klonlama ile canlı yavru üretme başarısı %5'in altında kalır.Düşük başarı oranının anormal DNA hipermetilasyonu da dahil olmak üzere epigenetik hatalarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır, ancak \"yeniden programlama\" mekanizması belirsizdir.Farede, donör çekirdeklerinin piezo ile çalışan bir mikromanipülatör kullanarak doğrudan oosit içine enjekte edildiği kararlı bir NT yöntemi geliştirmeyi başardık.Özellikle farede, sadece birkaç laboratuvar yetişkin somatik hücrelerden klonlar yapabilir ve klonlanmış fareler hiçbir zaman çoğu fare suşundan başarılı bir şekilde üretilmez.Bununla birlikte, bu teknik, temel biyolojide gelecekteki araştırmalar için önemli bir araç olmayı vaat etmektedir.Örneğin, NT, hastanın kendi somatik hücrelerinden embriyonik kök (NT-ES) hücre çizgileri oluşturmak için kullanılabilir.NT-ES hücrelerinin, döllenmiş embriyolardan elde edilen ES hücrelerine eşdeğer olduğunu ve doğrudan klon üretmek daha zor olsa da, her iki cinsiyetin çeşitli fare genotiplerinden ve hücre türlerinden nispeten kolay bir şekilde üretilebileceğini gösterdik.Genel olarak, NT-ES hücre tekniklerinin rejeneratif tıpta uygulanması beklenir; ancak, bu teknik ayrıca embriyolar, oositler ve spermatozoa yerine fare suşunun genetik kaynaklarının korunmasına da uygulanabilir.Bu inceleme, klonlama verimliliğinin ve NT-ES hücre oluşumunun ve daha sonraki uygulamaların nasıl iyileştirileceğini açıklamaktadır."}
{"_id":"22495397","text":"İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) Tat proteini viral gen ekspresyonunun indükleyicisi olarak önemli bir rol oynar.Tat fonksiyonunun insan mikroglial hücrelerinde, yakın zamanda tanımlanan nükleer reseptör kofaktör tavuk ovalbumin yukarı akış promotör transkripsiyon faktörü-etkileyici protein 2 (CTIP2) tarafından güçlü bir şekilde inhibe edilebileceğini bildiriyoruz.CTIP2'nin aşırı ekspresyonu, Tat aracılı transaktivasyonun inhibisyonunun bir sonucu olarak HIV-1 replikasyonunun baskılanmasına yol açar.Buna karşılık, ilgili CTIP1 Tat fonksiyonunu ve viral replikasyonu etkileyemedi.CTIP'lerin varlığında Tat alt hücre dağılımını görselleştirmek için konfokal mikroskopi kullanarak, CTIP2'nin aşırı ekspresyonunun, CTIP1'in değil, Tat nükleer lokalizasyonunun bozulmasına ve Tat'ın CTIP2-indüklenmiş nükleer top benzeri yapılar içinde işe alınmasına yol açtığını gördük.Buna ek olarak, çalışmalarımız CTIP2'nin heterokromatin ilişkili protein HP1alpha ile eşleştiğini ve ilişkili olduğunu göstermektedir.CTIP2 proteini iki Tat ve HP1 etkileşim arabirimi, 145-434 ve 717-813 etki alanlarını barındırmaktadır.CTIP2 ve HP1alpha, Tat ile, 145-434 CTIP2 etki alanının Tat'ın N-terminal bölgesi ile etkileşime girdiği, 717-813 etki alanının HP1'e bağlandığı üç proteinli bir kompleks oluşturmak için birleşir.Bu Tat bağlayıcı arayüzün ve Tat subnükleer yer değiştirmenin önemi, CTIP2 silme mutantlarının analiziyle doğrulandı.Bulgularımız, CTIP2 tarafından HIV-1 ekspresyonunun inhibisyonunun, Tat-CTIP2-indüklenmiş yapılarda Tat'ın işe alınması ve Tat-CTIP2-HP1alfa kompleksinin oluşumu yoluyla kromatinin inaktif bölgelerinde yeniden lokalizasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Bu veriler, nihai olarak viral patogenezin inhibisyonuna yol açabilecek subnükleer relokalizasyon yoluyla yeni bir Tat inaktivasyonu mekanizmasını vurgulamaktadır."}
{"_id":"22509015","text":"Bazal benzeri alt tipteki birincil meme kanserleri için ve beyin metastazının bir öngörücüsü olarak WNT sinyallemesinin bir rolü tanımlanmıştır.Bununla birlikte, sorumlu bir WNT ligandı tanımlanmamıştır.Bu soruyu daha da açıklığa kavuşturmak için, 22 insan meme kanseri beyin metastazının yanı sıra son derece istilacı insan meme kanseri hücre hattı MDA-MB-231 ve bazal benzeri ve luminal A alt tipi için modeller olarak zayıf hareketli MCF-7'yi karşılaştırdık.WNT5A ve B, MCF-7 ile karşılaştırıldığında MDA-MB-231 hücrelerinde aşırı eksprese edildi.Bu, MDA-MB-231 invazifliğinin WNT inhibitörleri tarafından azaltılmasına karşılık gelirken, MCF-7 istilası rekombinant WNT5B tarafından geliştirildi ve WNT ve Jun-N-terminal kinaz antagonistleri tarafından kaldırıldı.-katenin ekspresyonu ve hücre altı dağılımı etkilenmeden kaldı.Tutarlı olarak, -katenin güçlü nükleer c-Jun boyaması varken beyin metastazlarının çekirdeklerinde lokalize edilmemiştir.MDA-MB-231'e benzer şekilde, metastazlar WNT5A \/ B'nin ekspresyonunu ve alternatif WNT reseptörleri ROR1 ve 2'yi gösterdi.Bu bulgular, farklı meme kanseri alt tiplerinin ve beyin metastazlarının dış gen ekspresyon veri kümeleri (Gene Expression Omnibus) kullanılarak doğrulandı.Hiyerarşik küme analizi bazal benzeri kanserler ve beyin metastazları arasında yakın bir ilişki sağladı.Gene set zenginleştirme analizleri, WNT pathway zenginleştirmesini sadece bazal benzeri primerlerde değil, aynı zamanda tüm alt tiplerin serebral metastazlarında da doğruladı.Sonuç olarak, WNT sinyallemesi beyne metastaz yapan bazal benzeri ve diğer meme kanserleri alt tipleri için son derece alakalı görünmektedir.-katenin-bağımsız WNT sinyallemesi, muhtemelen ROR1-2 aracılığıyla, bu bağlamda önemli bir rol oynar."}
{"_id":"22517564","text":"Retinoidler (örneğin, A vitamini ve türevleri) bağışıklık tepkilerini düzenleyebilir.Bu çalışmanın amacı, A vitamini türevi olan all-trans retinadehitin (retinal) kollajen kaynaklı artritli (CIA) DBA\/1J farelerde enflamatuar tepkileri ve eklem yıkımını engelleyip engelleyemeyeceğini belirlemekti.Artrit skoru ve artrit insidansı, pamuk tohumu yağı ile tedavi edilenlere kıyasla retina ile tedavi edilen farelerde daha düşüktü.Eklem hasarının histopatolojik kanıtı, retinal tip II kollajen (CII) uyarılmış dalak hücreleri ile tedavi edilen farelerde bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunda bir azalmaya karşılık gelen retinal ile tedavi edilen farelerde daha düşüktü.Buna ek olarak, retinal ile tedavi edilen farelerde proinflamatuar sitokinler, oksidatif stres proteinleri ve osteoklast belirteçlerinin ekspresyonu önemli ölçüde azalmıştır.İn vitro, retina indüklenmiş Foxp3 ekspresyonunu arttırdı ve Th17 gelişimini inhibe etti.Retina ile tedavi edilen farelerin dalaklarında Foxp3(+) Treg hücrelerinin oranı artarken, Th17 hücrelerinin oranı azalmıştır.Hem farelerde hem de bir insan kültür sisteminde, tartrate dirençli asit fosfataz (TRAP) pozitif mononükleer hücreler ve çok çekirdekli hücreler, retinal ile tedaviden sonra önemli ölçüde azalmıştır.Osteoklast farklılaşma belirteçlerinin ekspresyonu, retina eklenmesiyle önemli ölçüde azalmıştır.Bu çalışma, TH17'nin karşılıklı düzenlenmesi ve düzenleyici T hücreleri ve osteoklastların farklılaşmasının ve aktivasyonunun korunması yoluyla farelerde retinanın otoimmün artrit modeli üzerindeki terapötik etkisini gösteren ilk çalışmadır.Birlikte ele alındığında, bulgularımız retinanın otoimmün inflamatuvar bozuklukların tedavisi için derin immünoregülatör fonksiyonlara ve potansiyel değere sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"22530842","text":"Kardiyak hücre terapisinde birikmiş deneyim, kapsamlı nekrotik miyokard alanlarının yenilenmesinin, greftlenmiş hücrelerin tek parakrin etkileriyle elde edilmesinin olası olmadığını, bunun yerine bu hücrelerin geri dönülmez bir şekilde kaybedilenlerin yerine geçme kapasitesine sahip kardiyomiyositlere dönüştürülmesini gerektirdiğini göstermektedir.Bu ortamda, insan pluripotent embriyonik kök hücrelerinin kullanımı güçlü bir gerekçeye sahiptir.Miyokard enfarktüsü hayvan modellerinde elde edilen deneysel sonuçlar cesaret vericidir.Bununla birlikte, klinik uygulamalara geçiş, embriyonik kök hücrelerin kardiyak özelliklerinin optimizasyonu, sonuçta ortaya çıkan progenitör hücrelerin saflaştırılması, tümörojenez riskini taşıyan artık pluripotent hücreler tarafından herhangi bir kontaminasyondan yoksun saflaştırılmış bir popülasyonu aşılamak ve klinik olarak kabul edilebilir yöntemlerle beklenen allogeneik reddin kontrolü gibi bazı kritik konuları ele almayı gerektirir.Bu sorunların çözümü ön koşulsa, bu yaklaşımın terapötik başarısı aynı zamanda hücreleri hedef dokuya verimli bir şekilde aktarabilme, bir kez aşındıktan sonra canlı tutma ve kalbin büzülme fonksiyonuna katkıda bulunabilecek şekilde mekansal olarak örgütlenmelerine izin verme kapasitesine de bağlı olacaktır."}
{"_id":"22543403","text":"Çeşitli DNA metilasyonu ve kovalent histon modifikasyonlarından oluşan beyin epigenomlarının keşfi, nöral gelişim, nörolojik hastalık ve yaşlanma mekanizmaları hakkında yeni ve benzeri görülmemiş bilgiler sağlıyor.Geleneksel olarak, beyindeki kromatin kusurları, nadir genetik sendromlar bağlamında ortaya çıkan erken gelişimin statik lezyonları olarak kabul edildi, ancak artık epigenetik makinenin mutasyonlarının ve maladaptasyonlarının yetişkin başlangıçlı nörodejeneratif hastalığı içeren çok daha geniş bir sürekliliği kapsadığı açıktır.Burada, nöroepigenetikteki son gelişmelerin gelişimsel ve dejeneratif beyin bozukluklarının gelişmiş bir mekanik anlayışına nasıl katkıda bulunduğunu anlatıyoruz ve bu koşullar için gelecekteki terapilerin gelişimini nasıl etkileyebileceklerini tartışıyoruz."}
{"_id":"22549449","text":"Yetişkin nörogenezinin, hormonlar, büyüme faktörleri ve nörotransmitterler de dahil olmak üzere çok sayıda hücre dışı ipucu tarafından düzenlendiği gösterilmiştir.Bazal önbeyinin kolinerjik sistemi, öğrenme ve hafıza için anahtar verici sistemlerinden biridir.Yetişkin nörogenezi bilişsel performansa dahil edildiğinden, mevcut çalışma, immünotoksik lezyon yaklaşımını kullanarak yetişkin nörogenezi için kolinerjik girdinin rolünü tanımlamayı amaçlamaktadır.İmmünotoksin 192IgG-saporin, yetişkin farelerin yanal ventrikülüne, yetişkin nörogenezinin iki ana bölgesine proje oluşturan kolinerjik bazal önbeyinin (CBF) kolinerjik nöronlarının seçici olarak lezyonu için infüze edildi: dentat girus ve olfaktör ampul.Lezyondan beş hafta sonra, bromodeoksiuridin (Brdu) ve nöronal çekirdek markeri NeuN için colocalize edilen hücre sayısı ile tanımlanan nörogenez, dentat girus ve olfaktör ampulün granül hücre katmanlarında önemli ölçüde azaldı.Dahası, CBF'ye yapılan immünotoksik lezyonlar, özellikle alt granüler bölgede, dentat girusunun progenitor bölgesinde ve olfaktör ampulün periglomerüler tabakasında artan sayıda apoptotik hücreye yol açtı.Kolinerjik sistemin, daha önce beyin gelişimi sırasında gözlemlenen etkilere benzer şekilde yetişkin nörogenez bölgeleri içindeki nöronal progenitörler ve olgunlaşmamış nöronlar için hayatta kalma teşvik edici bir rol oynadığını öne sürüyoruz.Çalışma hipotezi olarak, CBF sistemindeki nöronal kayıp sadece bilişsel açıklara yol açmaz, aynı zamanda hücresel düzeyde dentat girus'un işlevselliğini de değiştirebilir, bu da bilişsel açıkları şiddetlendirebilir."}
{"_id":"22551259","text":"Epigenetik mekanizmalar gen ekspresyonunu düzenler, protein seviyelerini etkiler ve sonuçta yaşam boyunca fenotipleri şekillendirir.Bununla birlikte, hem stokastik epigenetik varyasyonlar hem de epigenomun çevresel olarak yeniden programlanması nörogelişim ve yaşlanmayı etkileyebilir ve bu zihinsel kötü sağlığın kökenlerine katkıda bulunabilir.Epigenetik mekanizmaların rolünü incelemek, genotip-, doku- ve hücre tipine bağlı epigenetik değişikliklerin dikkate alınması gerektiğinden, zihinsel bozuklukların doğası da onları biyolojik profillerle ilişkilendirmek için önemli zorluklar yaratmaktadır.Bu bölümde, majör depresif bozuklukta önemli bir epigenetik mekanizma olarak DNA metilasyonunun rolünü öne süren mevcut kanıtları özetliyoruz."}
{"_id":"22613657","text":"Allogeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu çeşitli bozuklukların tedavisinde kullanılır, ancak etkinliği greft-versus-host hastalığının (GVHD) ortaya çıkmasıyla sınırlıdır.Geçtiğimiz on yıl, GVHD patogenezindeki hem vericiden hem de konaktan adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık sistemlerinin uyarıcı ve baskılayıcı unsurlarının rolünü anlamamızda etkileyici ilerlemeler getirdi.Temel immünoloji, preklinik modeller ve klinik çalışmalardan elde edilen yeni bilgiler, önleme ve tedavi için yeni yaklaşımlara yol açmıştır.Bu İnceleme, GVHD'nin patofizyolojisini ve tedavisini anlamadaki son gelişmeleri, klinik uygulamaya uygun olan bağışıklık sisteminin manipülasyonlarına odaklanarak vurgulamaktadır."}
{"_id":"22623275","text":"ökaryotik RNA bağımlı RNA polimerazların (Rdrs) korunmuş ailesinin üyeleri, küçük RNA (sRNA) biyogenezinin ve RNA aracılı susturmanın çeşitli yollarında çift iplikli RNA (dsRNA) aralarını sentezler.SRNA üretiminin Rdr-bağımsız yolları, Rdr-bağımsız yollarına göre kötü karakterize edilir ve Rdr enzimlerinin kendileri, viral RNA-bağımlı RNA polimeraz benzerlerine göre kötü karakterize edilir.Daha önce Tetrahymena termophila Rdr, Rdr1 ve Dcr2 adlı bir Dicer enziminin yaklaşık 24 nükleotid (nt) sRNA in vitro üretiminde fiziksel ve fonksiyonel bir eşleşmesini tanımladık.Burada RDRC olarak adlandırılan Rdr1'i barındıran endojen kompleksleri karakterize ediyoruz.Farklı RDRC'ler, Rdr1'i ve toplam dört sıkı Rdr1 ile ilişkili proteinin alt kümelerini içerecek şekilde bir araya gelir.Özellikle iki RDRC alt birimi, Rdn1 ve Rdn2, kanonik olmayan ribonükleotidil transferaz motiflerine sahiptir.İki Rdn proteininin ayrı RDRC'lerin uridin-spesifik polimerazları olduğunu gösteriyoruz.İki ek RDRC alt birimi, Rdf1 ve Rdf2, yalnızca Rdn1 içeren RDRC'lerde bulunur.Rdr1 katalitik aktivite, gerekli olmayan RDRC alt birimlerinden (Rdn2, Rdf1, Rdf2) yoksun hücre özlerinden arındırılmış RDRC'lerde veya RDRC katalitik olarak aktif olmayan bir Rdn barındırıyorsa tutulur.Bununla birlikte, her bir RDRC'nin spesifik bozulması, hücresel düzeyde belirgin işlev kaybı sonuçları getirir ve in vivo'daki spesifik 23-24-nt sRNA dizilerinin birikmesi üzerinde farklı bir etkiye sahiptir.RDRC alt birimi bozulmasının biyokimyasal ve biyolojik fenotipleri, in vivo'daki Rdr-bağımlı sRNA biyogenezinin daha önce beklenmedik bir karmaşıklığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"22635278","text":"Nisan 1986'dan Eylül 2000'e kadar, 122 MRCC hastası aylık intralimpatik enjeksiyonlarla (ortalama 573 IL-2 U ve 26 x 10(6) LAK hücresi içeren) ve i.m.IFN ve TF'nin uygulanması; 71 hasta ayrıca günlük 998 U. MRCC vakası ile 3 günlük aylık IL-2 inhalasyon döngüsü aldı. immünoterapi (n = 89) ile tedavi edilmeyen vakalar tarihsel kontrollerimizi temsil eder.Tedavi ile ilgili olumsuz klinik yan etkiler ihmal edilebilirdi.24\/122 hastada CR (n = 11) ve PR (n = 13) fark edildi.Yanıt veren 24 hastadan 17'si ilerlemeye devam ederken, 7'si 11-69 ay sonra remisyonda kaldı.Tedavi edilen hastaların genel medyan sağkalım süresi (28 ay) tarihsel kontrollerin medyan sağkalımından 3,5 kat daha yüksekti (7.5 ay) ve bir Kaplan-Meier eğrisi, immünoterapinin başlamasından 11 yıl sonra% 25 sağkalım gösterdi.Görünüşe göre, inhalasyon yoluyla IL-2'nin eklenmesi hayatta kalmayı geliştirdi.Mevcut immünoterapi protokolü etkili, güvenli, olumsuz yan etkilerden yoksun, diğerlerine göre çok daha az maliyetli ve MRCC hastalarına iyi bir yaşam kalitesi sunabiliyor gibi görünmektedir; Çok merkezli bir çalışmada doğrulanırsa, düşük dozlu immünomodülatör tedavilerin geliştirilmesi için temel oluşturabilir."}
{"_id":"22647695","text":"Otoreaktif T hücresi yanıtları, multipl skleroz gibi merkezi sinir sistemi (CNS) hastalıklarında çok önemli bir role sahiptir.Son veriler, CNS otoimmünliğinin, interferon- veya interlökin-17'nin üretimi ile tanımlanan iki farklı CD4 + T hücresi soyu ile aracılık edilebileceğini göstermektedir.CNS içindeki bu CD4+ T hücre alt kümelerinin etkinliği, hastalığın patolojisini ve klinik seyrini etkiler.Yeni hayvan modelleri, miyelin spesifik CD8 + T hücrelerinin de CNS otoimmünitesine aracılık edebileceğini göstermektedir.Bu İnceleme, CNS otoimmünitesindeki bu farklı T hücre alt kümeleri arasındaki patojenik mekanizmaların, düzenlemenin ve etkileşimin tanımlanmasındaki son gelişmelere odaklanmaktadır."}
{"_id":"22674621","text":"Farnesoid X reseptörü (FXR), nükleer reseptör süperailesinin safra-asit-etkili bir üyesi, safra-asit, kolesterol ve trigliserit homeostazının düzenlenmesinde esastır.FXR geninin farelerde bozulması, serum kolesterol ve trigliseritlerin artmasıyla proaterosklerotik bir lipid profili ile sonuçlanır.Bununla birlikte, köpük hücre oluşumunda ve ateroskleroz gelişiminde FXR'nin rolü belirsizliğini korumaktadır.Mevcut çalışma, FXR-null farelerinden izole edilen periton makrofajlarının, bu hücrelerde CD36 ekspresyonunda belirgin bir azalmaya eşlik eden daha az oksitlenmiş LDL-kolesterol (oxLDL-C) aldığını göstermiştir.Bu sonuç FXR-bağımsız gibi görünmektedir, çünkü FXR periton makrofajlarında tespit edilmemiştir.FXR'nin ateroskleroz gelişimini ne ölçüde modüle ettiğini değerlendirmek için, FXR\/ApoE çift null fareler üretildi.Dişi fareler ateroskleroz analizi için kullanılmıştır.ApoE-null fareleri ile karşılaştırıldığında, FXR\/ApoE çift null farelerinin, serum kolesterollerinde ve trigliseridlerde daha fazla artışa rağmen aortta daha az aterosklerotik lezyon alanına sahip olduğu bulunmuştur.Sonuçlarımız, FXR geninin bozulmasının ateroskleroz gelişimini zayıflatabileceğini, büyük olasılıkla makrofajlar tarafından öküz LDL-C alımının azalmasından kaynaklandığını göstermektedir.Çalışmamız, hiperlipidemi tedavisinde FXR modülatörlerinin verimliliğini belirlemek için serum lipid seviyelerinin taşıyıcı bir belirteç olarak kullanılması konusunda uyarıyor."}
{"_id":"22688699","text":"OBJECT Awake kraniyotomi, tek bir kurumda aynı cerrah tarafından cerrahi olarak tedavi edilen 200 hastanın prospektif bir çalışmasında, dokunaklı korteksin katılımından bağımsız olarak, supratentorial intraaxial tümörlere standart cerrahi yaklaşım olarak gerçekleştirildi.YÖNTEMLER Hasta sunumları, komorbid durumlar, tümör yerleri ve lezyonların histolojik özellikleri kaydedildi.Beyin haritalaması 200 hastanın 195'inde (%97.5) mümkündü.Komplikasyonları sürdüren toplam hasta sayısı %16,5'lik bir genel komplikasyon oranı için 33 idi.Bu seride ölüm oranı %1 olan iki ölüm vardı.Hastaların %13'ünde yeni postoperatif nörolojik bozukluklar görüldü, ancak bunlar sadece %4,5'inde kalıcıydı.Komplikasyon oranları, glioma veya preoperatif nörolojik açıkları olan hastalarda ve daha önce radyasyon tedavisi veya ameliyat geçirmiş hastalarda daha yüksekti.Ameliyat odasına nörolojik olarak sağlam giren hiçbir hasta, ameliyat sonrası kalıcı bir nörolojik eksiklik yaşamadı.Tedavi edilen en son 50 hastadan üçü (%6) yoğun bakım ünitesinde kalmayı gerektiriyordu ve ortalama toplam hastane kalışı 1 gündü.Uyanık kraniyotomi kullanımı, yoğun bakım süresini ve toplam hastane kalışını en aza indirerek hasta bakımından ödün vermeden kaynak kullanımında önemli bir azalmaya neden olabilir.Uyanık kraniyotomi, düşük komplikasyon oranına sahip supratentoryal tümörlere pratik ve etkili bir standart cerrahi yaklaşımdır ve genel anestezi durumunda hasta ile yapılan kraniyotomiye mükemmel bir alternatif sağlar, çünkü beyin haritalaması için fırsat sağlar ve genel anesteziden kaçınır."}
{"_id":"22696649","text":"Enfeksiyon bölgelerine alınan bağışıklık hücrelerinin sayısı nasıl belirlenir ve konak ve patojen arasındaki hücresel stokiyometrideki farklılıklara nasıl ayarlanır bilinmemektedir.Burada, reaktif oksijen türleri (ROS) için mikrop boyutunda sensörler olarak bir rol ortaya çıkardık.Farklı büyüklükteki mikroplara yanıt olarak üretilen ROS'un diferansiyel lokalizasyonunu algılayan nötrofiller, farklı enflamatuar programları uygulamak için NF-B'nin seçici oksidasyonu yoluyla interlökin (IL)-1 ekspresyonunu ayarlamıştır.Küçük mikroplar hücre içi ROS'u tetikledi, her fagosit çok sayıda patojeni ortadan kaldırırken nötrofil işe alımını sınırlamak için IL-1 ifadesini bastırdı.Buna karşılık, büyük mikroplar ROS'u hücre dışı olarak tetikleyerek, kooperatif kümeleri oluşturan çok sayıda nötrofil toplamak için IL-1 ifadesini güçlendirdi.ROS aracılı mikrop boyutu algılamadaki kusurlar, enflamatuar hastalığa katkıda bulunan küçük mikroplara yanıt olarak büyük nötrofil sızmaları ve kümeleri ile sonuçlandı.Bu bulgular ROS lokalizasyonunun sinyal transdüksiyonu üzerindeki etkisini vurgulamaktadır."}
{"_id":"22703082","text":"Helicobacter pylori (H. pylori) enfeksiyonu, mide kanseri gelişimi için bir risk faktörüdür.Burada gastrik epitel hücrelerinin 'cag' patojeniklik adası (cagPAI)-pozitif H. pylori ile enfeksiyonunun, I-B kinase-bağımlı nükleer faktör-B aktivasyon yolu aracılığıyla bir DNA- ve RNA-düzenleme enzimi olarak hareket eden sitidin-deaminaz ailesinin bir üyesi olan aktivasyona bağlı sitidin deaminazın (AID) anormal ekspresyonunu indüklediğini gösteriyoruz.H. pylori-aracılı AID upregülasyonu, in vitro gastrik hücrelerde TP53 tümör baskılayıcı geninde nükleotid değişikliklerinin birikmesiyle sonuçlandı.Bulgularımız, H. pylori enfeksiyonunun neden olduğu anormal AID ekspresyonunun, H. pylori ile ilişkili gastrik karsinojenez sırasında gastrik mukozada bir mutasyon birikimi mekanizması olabileceğine dair kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"22705234","text":"Afrika yeşil maymunu (AGM), simian immün yetmezlik virüsü (SIV) ile enfekte olmuş birçok Afrika türünden biridir.Diğer doğal ev sahipleri gibi, AGM'ler AIDS'e yenik düşmez ve hastalığın ilerlemesine karşı bu direncin temelini anlamak muazzam teorik ve pratik öneme sahip olacaktır.Virüsü kontrol altında tuttuğu tahmin edilen bağışıklık mekanizmalarını belirlemeye odaklanan grubumuzun erken çabaları, belirgin bir aday bulamadı.Virüs kontrolü varsayımı, SIVagm'ın insanlarda HIV-1 ile aynı canlılığa sahip AGM'lerde çoğaldığı bulgusu ile geçersiz kılındı.Bu nedenle odaklanma, hastalığa duyarlı konaklarda mevcut ancak AGM doğal konakçısında bulunmayan olası immünopatik özellikleri tanımlamaya kaydırıldı.AGM'lerin SIVagm çekirdek proteinine belirgin immünolojik toleransı, bağışıklık komplekslerinin oluşumunda anti-Gag antikorlarını içeren bir hipotezin geliştirilmesine, lenf düğümlerinde virüs tuzağına ve bağışıklık fonksiyon bozukluğuna yol açtı.Bu fikir, in vivo test edilmesinin zor olduğu kanıtlanmıştır ve mevcut çalışma, T-hücresi seviyesinde Gag toleransının, heterojen primat konakçısının immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunun immün sistem karakteristiğinin feci şekilde yok olmasını önlemede önemli bir rol oynadığı olasılığına odaklanmaktadır."}
{"_id":"22707413","text":"Bu makale, Leeds Değerlendirmesi Nöropatik Belirtiler ve İşaretler ağrı ölçeğinin kendi kendini bildiren bir versiyonu olan S-LANSS skorunun geliştirilmesini ve doğrulanmasını açıklamaktadır.S-LANSS, klinik muayeneye ihtiyaç duymadan, nosiseptif ağrıdan farklı olarak ağırlıklı olarak nöropatik kökenli ağrıyı tanımlamayı amaçlamaktadır.Kronik ağrısı olan iki yüz hastadan S-LANSS'ı yardımsız tamamlamaları istendi.Bir araştırmacı daha sonra röportaj formatında S-LANSS ölçeğini ve Nöropatik Ağrı Ölçeği'ni (NPS) uyguladı.Bağımsız bir klinisyen ağrı tipini (nöropatik ve nosiseptif) belirledi ve tanı konusundaki kesinliğini değerlendirdi.S-LANSS ölçeği ayrıca 160 toplum hastasına ve 150 yeni sevk edilen hastaya ağrı kliniği değerlendirmesi için gönderilen kronik bir ağrı anketine dahil edildi.S-LANSS ölçeği, kendi kendini tamamladığında ağrı tiplerinin %75'ini ve görüşme formatında kullanıldığında %80'ini doğru olarak tanımlamıştır.Kendi kendini tamamlayan S-LANSS puanları için duyarlılık, kesme puanına bağlı olarak %74 ila %78 arasında değişiyordu.NPS öğeleri ve S-LANSS skoru ile toplam puan arasında önemli ilişkiler vardı.Posta anketinde, tamamlanan anketler hastaların %57'si tarafından iade edildi (n = 174).Anketin iç tutarlılığı ve yakınsak geçerliliği S-LANSS puanları doğrulandı.Bulgular, S-LANSS ölçeğini nöropatik ağrıyı tanımlamak için geçerli ve güvenilir bir kendi kendine raporlama aracı olarak desteklemektedir ve ayrıca posta anketi araştırmalarında kullanılmak üzere de kabul edilebilir.Nöropatik ağrıda geçerli semptomların ve işaretlerin belirlenmesi, diğer soruşturma önlemleriyle standartlaştırılmış karşılaştırmalara izin verecektir.Bu, patofizyolojik mekanizmalar ve ağrının klinik belirtileri arasındaki ilişki hakkında yeni içgörülere yol açabilir."}
{"_id":"22711954","text":"Objective Funnel plots (örnek büyüklüğüne karşı etki tahminleri) daha sonra büyük denemelerle çelişen meta-analizlerde yanlılığı tespit etmek için yararlı olabilir.Basit bir huni grafiği asimetri testinin, meta-analizlerin büyük denemelerle karşılaştırıldığında sonuçların uyumsuzluğunu öngörüp öngörmediğini inceledik ve yayınlanan meta-analizlerde önyargının yaygınlığını değerlendirdik.Bir meta-analiz ve tek bir büyük denemeden oluşan çiftleri tanımlamak için DESIGN Medline araması (sonuçların aynı yönde olması ve meta-analitik tahminin denemenin %30'u içinde olduğu varsayıldı); Cochrane Database of Systematic Reviews'in ikinci 1996 sayısından 1993-6 ve 38 meta-analizin bir el aramasından tespit edilen 37 meta-analizden huni arsalarının analizi.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ Huni derecesi, standart normal sapmaların hassaslığa karşı gerilemesinin engellenmesiyle ölçülen asimetridir.SONUÇLAR Tanımlanan sekiz çift meta-analiz ve büyük denemede (beşi kardiyovasküler tıptan, biri diyabetik tıptan, biri geriatrik tıptan, biri perinatal tıptan) dört konkordant ve dört uyumsuz çift vardı.Her durumda uyumsuzluk, daha büyük etkiler gösteren meta-analizlerden kaynaklanıyordu.Funnel plot asimetrisi dört uyumsuz çiftten üçünde mevcuttu, ancak konkordant çiftlerin hiçbirinde mevcut değildi.14 (% 38) dergi meta-analizleri ve 5 (% 13) Cochrane incelemelerinde, huni grafiği asimetrisi önyargı olduğunu gösterdi.Huni arsalarının basit bir analizi, meta-analizlerde önyargının muhtemel varlığı için yararlı bir test sağlar, ancak meta-analizlerin sınırlı sayıda küçük denemelere dayandığında önyargıyı tespit etme kapasitesi sınırlı olacağından, bu tür analizlerden elde edilen sonuçlar dikkate değer bir dikkatle ele alınmalıdır."}
{"_id":"22712546","text":"Geçtiğimiz yıllarda, metabolizmanın hücresel fonksiyonun birçok yönünü nasıl desteklediğini ve metabolik yeniden programlamanın hücre farklılaşmasını ve kaderini nasıl yönlendirebileceğini gösteren birçok kanıt ortaya çıktı.Burada, tek hücreli hücrelerin kendi doğal doku mikro çevrelerindeki metabolik konfigürasyonunu, sonraki hücre tipi tanımlaması ile birlikte doyurucu substrat koşullarında ölçülen çoklu enzimatik aktivitelerin görselleştirilmesi ve nicelenmesi yoluyla değerlendirmek için bir yöntem sunuyoruz.Yaklaşımın dikkatli bir şekilde doğrulanması ve potansiyelini göstermek için, sağlıklı ve tümör kolon dokusundaki farklı insan bağışıklık hücresi popülasyonlarının hücre içi metabolik konfigürasyonunu değerlendirdik.Ek olarak, meme kanseri doku dizisinde kanser hücreleri ve kanserle ilişkili fibroblastlar arasındaki hücrelerarası metabolik ilişkiyi analiz ettik.Bu çalışma, tek hücrelerdeki metabolik konfigürasyonların belirlenmesinin, metabolik ağları yerinde incelemek isteyen her araştırmacı için güçlü bir tamamlayıcı araç olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"22730024","text":"OBJEKTİF Yaşlı hipertansif hastalarda 24 saat ambulatuvar kan basıncı (ABP) üzerinde olmesartan medoksomil ve ramiprilin antihipertansif etkinliğini, aynı tasarımlara sahip iki çalışmanın (bir İtalyan, bir Avrupa) bir araya getirilmiş veri analizi ile değerlendirmek.YÖNTEMLER 2 haftalık plasebo yıkamadan sonra 1453 yaşlı hipertansif hasta (65-89 yaş; oturma ofisi DBP 90-109 mmHg ve\/veya oturma ofisi SBP 140-179 mmHg) 12 haftalık çift kör bir tedaviye randomize edildi Olmesartan medoksomil 10 mg veya ramipril 2.5 mg günde bir kez, up-titrated (20 ve 40 mg olmesarto) normal ve 5 mg ramdoks;24 saat ABP, randomizasyonda ve 12 hafta sonra kaydedildi.SONUÇLAR Geçerli taban çizgisi ve tedavi sonu kayıtları olan 715 hastada taban çizgisi ayarlı 24 saat SBP ve DBP azalmaları, olmesartan medoksomil (n = 356) ile ramipril (n = 359) [tedavi farklılıkları ve %95 güven aralığı (CI), SBP: 2.2 (3.8, 0.6), P = 0.006; DBP: 1.3 (2.2, 0.3), P = 0.009.Olmesartan medoxomil, son 6 saatte dozlama aralığından daha büyük BP azalmaları ve ramiprile göre daha yüksek pürüzsüzlük indeksleri gösterdi.Olmesartan medoxomil, SBP sabah artışını [-2.8 (-4.9, -0.8) mmHg] azalttı, oysa ramipril [+1.5 (-0.6, +3.6) mmHg yapmadı; P = 0.004 tedavi arasında].Sürekli hipertansiyonu olan beş yüz seksen iki hasta (ofis ve 24 saat ambulatuvar hipertansiyon) en büyük antihipertansif etkiyi gösterdi, tedavi arasındaki farklılıklar hala olmesartan medoksomil lehine [SBP: 2.1 (3.9, 0.4), P = 0.019; DBP: 1.2 (2.3, 0.1), P = 0.032].CONCLUSIONS Olmesartan medoxomil, yaşlı hipertansif hastalarda, özellikle son alımdan en uzak saatlerde, ramiprilden daha etkili ve sürekli bir 24 saat BP kontrolü sağlar."}
{"_id":"22767022","text":"WAVE2, Rac'ten Arp2\/3 kompleksine sinyaller ileterek aktin reorganizasyonuna aracılık eden ve lamellipodia çıkıntısı ile sonuçlanan bir protein ailesine aittir.WAVE2, in vitro olarak Arp2\/3 bağımlı aktin nükleasyon aktivitesini gösterir ve doğrudan Rac'e bağlanmaz.Bunun yerine, hem olumlu hem de olumsuz düzenleme modları uyguladığı bildirilen makromoleküler kompleksleri oluşturur.Bu komplekslerin nasıl bir araya getirildiği, lokalize edildiği ve in vivo olarak nasıl aktive edildiği henüz belirlenmemiştir.Burada WAVE2, Nap1 (Nck ilişkili protein) ve PIR121 içeren Abi1 tabanlı bir kompleksi tanımlamak için tandem kütle spektrometrisi kullanıyoruz.Abi1, WAVE2'nin WHD alanıyla doğrudan etkileşime girer, WAVE2 aktin polimerizasyon aktivitesini arttırır ve bir WAVE2Abi1Nap1PIR121 kompleksinin montajına aracılık eder.WAVE2Abi1Nap1PIR121 kompleksi, Arp2\/3'ü uyarmada WAVE2Abi1 alt kompleksi kadar aktiftir ve Rac aktivasyonundan sonra in vivo'daki ruffle'ların önde gelen kenarına yeniden lokalize edilir.Tutarlı olarak, Abi1'in RNA paraziti (RNAi) ile inhibisyonu, Rac'e bağımlı lamellipodia çıkıntısını ortadan kaldırır.Bu nedenle Abi1, WAVE2 kompleksinin uygun montajını düzenler ve aktivasyonunu in vivo'da önde gelen uçta aracılık eder."}
{"_id":"22791348","text":"Dendritik hücreler (DC'ler), çevresel ipuçlarına göre uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarını şekillendiren dikkate değer bir hücresel ağ oluşturur.40 yıllık araştırmalardan sonra, DC'lerin diğer lökositlerden farklı bir hematopoetik soydan kaynaklandığını ve DC sistemini benzersiz bir hematopoetik dal olarak kurduğunu biliyoruz.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, doku DC'lerinin T lenfosit fonksiyonunu diferansiyel olarak düzenleyen gelişimsel ve fonksiyonel olarak farklı alt kümelerden oluştuğunu da ortaya koymuştur.Bu inceleme, DC soy taahhüdü, farklılaşma, çeşitlendirme ve işlevin yerinde düzenlenmesi konusundaki anlayışımızdaki büyük ilerlemeleri ele almaktadır."}
{"_id":"22800314","text":"İnterlökin-15 (IL-15), normal beyinde üretilen ve nöronal hücrelerde spesifik reseptör IL-15R ve eş reseptör IL-2R üzerinde etki eden bir sitokindir.Bununla birlikte, serebral IL-15 sisteminin işlevleri henüz net değildir.IL-15R'nin metabolik aktiviteyi ve vücut sıcaklığını düzenlediği hipotezini test etmek için, IL-15R nakavt farelerinin spesifik metabolik fenotipini ölçtük.Bu normal görünen fareler, daha düşük yağ bileşimine sahip daha zayıftı.Tüm sirkadiyen döngü boyunca, nakavt fareleri lokomotor aktivite ve ısı dağılımında önemli ölçüde daha yüksek bir akrofaza sahipti.Işık fazı boyunca, önemli ölçüde daha fazla gıda alımı, oksijen tüketimi ve karbondioksit üretimi vardı.Karanlık ve ışık fazlarındaki fark, IL-15R'nin sirkadiyen ritim düzenlemesine katıldığını göstermektedir.Işık fazındaki daha yüksek oksijen tüketimi, nakavt farelerinde adaptif termogenezi gösterir.Reseptör nakavt farelerinin vücut sıcaklığı ışık fazındaki kontrolden önemli ölçüde daha yüksekti ve bu esas olarak 0600 ile 0900 saat arasında meydana gelen büyük bir farktan kaynaklanıyordu. Metabolik oda çalışmaları ve sirkadiyen ritim analizlerine ek olarak, hipotalamik homojenatların qPCR'si, oreksin ve geçici reseptör potansiyel vanilloid 4 katyon kanallarının daha yüksek mRNA ekspresyonunu gösterdi.Hipotalamusta doğrudan IL-15R rolü ile tutarlı olarak, vahşi tip farelerin IL-15 tedavisi preoptik bölgede c-Fos ekspresyonunu indükledi.Hipotalamik nöronların farelerde IL-15 tarafından aktivasyonunun termoregülasyona katkıda bulunduğu ve metabolik fenotipi değiştirdiği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"22843616","text":"İndüklenmiş pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) üretilmesi, kök hücre pluripotentliğini ve kendini yenilemeyi kontrol eden mekanizmaların araştırılmasını kolaylaştırmak için yeni bir yöntem sağlar.Myc'in daha önce murin embriyonik kök hücre (mESC) bakımı için kritik olduğu gösterilmiştir, aynı zamanda gen ekspresyonunda yaygın değişiklikleri etkileyerek fibroblastların yönlendirilmiş yeniden programlanmasını arttırmaktadır.Vivo hedef genleri tanımlayan birkaç çalışmaya rağmen, Myc'in pluripotency'yi düzenlediği kesin mekanizma bilinmemektedir.Burada, iPSC'lerde ve ESC'lerde c- ve N-MYC'nin kodekletlenmesinin, ilkel endoderme kendiliğinden farklılaşmasıyla sonuçlandığını bildiriyoruz.Myc'in ilkel endoderm ana düzenleyici GATA6'nın baskılanmasıyla pluripotentliği sürdürdüğünü, aynı zamanda mir-17-92 miRNA kümesinin düzenlenmesiyle hücre döngüsü kontrolüne katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.Bulgularımız, proliferatif ve metabolik kontrolün ötesinde pluripotansta c- veya N-myc için vazgeçilmez bir gereklilik olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"22852120","text":"Tip 2 bağışıklık yanıtları, konak koruyucu olabilen veya patojenik aktiviteye sahip olabilen sitokin interlökin-4 (IL-4), IL-5, IL-9 ve IL-13 ile tanımlanır.Tip 2 bağışıklık, antihelmint bağışıklığını teşvik eder, tip 1 güdümlü otoimmün hastalığı bastırır, toksinleri nötralize eder, metabolik homeostazı korur ve enfeksiyon veya yaralanma sonrasında yara onarımı ve doku yenilenme yollarını düzenler.Bununla birlikte, tip 2 yanıtları düzensiz hale getirildiğinde, hastalığın önemli sürücüleri olabilirler.Tip 2 bağışıklığı, eozinofiller, mast hücreleri, bazofiller, tip 2 doğuştan lenfoid hücreler, IL-4 ve \/ veya IL-13-koşullu makrofajlar ve T yardımcı 2 (TH2) hücreleri ile karakterize edilen karmaşık bir enflamatuar yanıtı indükler, bu da birçok alerjik ve fibrotik bozukluğun patogenezi için çok önemlidir.Kronik tip 2 bağışıklık yanıtları hastalığı teşvik ederken, bakımlarını düzenleyen mekanizmaların önemli hastalık değiştiricileri olarak işlev gördüğü düşünülmektedir.Bu İnceleme, tip 2 bağışıklığını antagonize eden birçok endojen negatif düzenleyici mekanizmayı ele almakta ve tip 2 aracılı hastalığı tedavi etmek için bu yollardan bazılarını hedef alan terapilerin nasıl geliştirildiğini vurgulamaktadır."}
{"_id":"22867765","text":"Daha önce, implante edilmiş mikro veznelerin, minimum ev sahibi kaynaklı gemi yatırımı ile yeni bir mikro sirkülasyon oluşturduğunu gösterdik.Amacımız bu implantlarda neovaskülarizasyon sırasında mevcut olan vasküler fenotipleri tanımlamak ve angiyogenez sonrası olayları tanımlamaktı.Morfolojik, fonksiyonel ve transkripsiyonel değerlendirmeler, implantlarda üç ayrı vasküler fenotip tespit etti: filizlenme anjiogenezi, neovasküler yeniden yapılanma ve ağ olgunlaşması.Yüksek proliferasyon ve düşük duvar hücresi kapsamı ile karakterize olan filizlenen bir anjiyojenik fenotip ilk olarak ortaya çıktı.Bunu perfüze olmuş, kötü organize edilmiş bir neovasküler ağ, azalmış proliferasyon ve yeniden ilişkili duvar hücreleri ile karakterize bir neovasküler yeniden şekillendirici fenotip izledi.Son fenotip, normal perivasküler hücre derneklerine sahip damarları içeren stereotipik bir ağaç yapısına organize edilmiş bir damar ağı içeriyordu.Buna ek olarak, proliferasyon düşüktü ve daha büyük mikrosellerin duvarlarıyla sınırlıydı.Anjiogenezden neovasküler yeniden yapılanmaya geçiş, implant neovaskülatüründeki kan akışının ortaya çıkmasıyla aynı zamana denk geldi.Vasküler spesifik ve küresel gen ekspresyonunun analizi, ara, neovasküler yeniden şekillendirici fenotipin transkripsiyonel olarak diğer iki fenotipten farklı olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, bu vasküler fenotip muhtemelen sadece bir geçiş fenotipi değil, benzersiz hücresel ve vasküler süreçleri içeren belirgin bir vasküler fenotiptir.Dahası, bu neovasküler yenileme aşaması genel neovaskülerizasyon sürecinin normal bir yönü olabilir.Bu fenotipin tartışmalı bir şekilde işlevsiz olduğu göz önüne alındığında, tehlikeye giren veya hastalıklı dokularda bulunan mikrovaskülatların çoğu, normalde meydana gelen bir neovaskülarizasyon fenotipi yoluyla uygun bir şekilde ilerlemeyi temsil etmeyebilir."}
{"_id":"22874817","text":"Foliküler yardımcı T hücrelerinin (TFH hücreleri) B hücresi bağışıklığını düzenlemek için nasıl farklılaştığı etkili protein aşılaması için kritik öneme sahiptir.Burada üç transkripsiyon faktörü T-bet'i tanımlıyoruz - antijene özgü efektör yardımcı T hücre alt kümelerini ayırt edilebilir işlev, göçmen özellikleri ve in vivo'daki gelişimsel programlama ile ifade ediyoruz.Transkripsiyonel baskılayıcı Blimp-1'in ifadesi, transkripsiyonel baskılayıcı Bcl-6'yı (CD62LloCCR7lo) ifade eden CXCR5lo 'göçmen' efektör T hücreleri ve CXCR5hi 'yerleşik' TFH hücreleri.Daha sonra, peptidin en yüksek spesifik bağlanmasına sahip T hücrelerine yardımcı olan evlat edinici transfer ve sağlam poliklonal yanıtlarla gösteriyoruz - majör histokompatibilite karmaşık sınıf II ve antijene özgü efektör TFH bölmesine geliştirilen en kısıtlı T hücresi antijen reseptörü bağlantı çeşitliliği 'tercihen'.Çalışmalarımız, antijene özgü mekanizmalarda T hücre antijen reseptörünün bağlanma gücündeki farklılıklar için merkezi bir işlev göstermektedir ve bu da özel efektör TFH işlevini in vivo olarak 'programlamaktadır'."}
{"_id":"22889972","text":"Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) dahil olmak üzere enflamatuvar sitokinler aterogeneze dahil edilmiştir.Bununla birlikte, aterogenezde TNF-alfanın kesin rolü hala belirsizdir.TNF-alfanın aterogenez üzerindeki etkisini incelemek için, apolipoprotein E (apoE) ve TNF-alfa (apoE-\/-\/TNF-alfa-\/-) 'da bileşik-yok edici fareler ürettik ve bunları apoE-\/- farelerle karşılaştırdık.Serum toplam kolesterol seviyeleri hem apoE-\/-\/TNF-alfa-\/- hem de apoE-\/- farelerde vahşi tip farelere kıyasla belirgin bir şekilde yükselmiş olsa da, apoE-\/\/TNF-alfa-\/- ve apoE-\/- fareler arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.ApoE-\/-\/TNF-alfa-\/- farelerin aort luminal yüzeyindeki aterosklerotik plak alanı (n=8, 3.1+\/-0.4%) serum kolesterol düzeylerinde farklılık olmamasına rağmen apoE-\/- farelerinkinden önemli ölçüde daha küçüktü (n=7, 4.7+\/-0.4, p0.001).ApoE-\/-\/TNF-alfa-\/- farelerin aort sinüslerindeki aterosklerotik lezyon büyüklüğü (n=10, 5.1+\/-0.3 x 10(5)mikrom(2))) ayrıca apoE-\/- farelerinkinden önemli ölçüde daha küçüktü (n=11, 7.0+\/-0.3 x 10(5)mikrom(2), p0.0001).RT-PCR analizi, hücrelerarası adhezyon molekülü-1 (ICAM-1), vasküler hücre adhezyon molekülü-1 (VCAM-1) ve monosit kemoattraktant protein-1 (MCP-1) ekspresyon seviyelerinin, apoE-\/- apoE-\/\/\/TNF-alfa-\/- farelerden önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermiştir.ApoE(-\/-) farelerinden elde edilen makrofajlar, apoE-\/\/TNF-alfa-\/- farelerden elde edilenlere kıyasla, oksitlenmiş LDL'nin daha yüksek alım seviyesini ve skavenger reseptör sınıfı A (SRA) ekspresyon düzeyinin arttığını gösterdi.Bu sonuçlar, TNF-alfa'nın damar duvarındaki ICAM-1, VCAM-1 ve MCP-1 ifadelerini yükselterek ve SRA ekspresyonunu ve makrofajlarda oksitlenmiş LDL alımını indükleyerek aterogenik bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"22896384","text":"Akciğerin hava yolları, doğum sonrası solunum için gerekli olan karmaşık ve geniş yüzey alanına yol açan dallanma morfogenezinin yeniden yönlendirilme süreci yoluyla gelişir.Forkhead transkripsiyon faktörleri Foxp2 ve Foxp1, akciğer ve bağırsak dahil olmak üzere çoklu foregut türevli dokularda ifade edilir.Bu raporda, faredeki Foxp2 kaybının doğum sonrası akciğer alveolarizasyonuna yol açtığını ve doğum sonrası ölümcüllüğe katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.İn vitro ve in vivo tahlillerini kullanarak, akciğer gelişimi ve fonksiyonu için çok önemli olan bir akciğer alveolar epitelyal tip 1 hücre kısıtlı gen olan T1alpha'nın Foxp2 ve Foxp1'in doğrudan bir hedefi olduğunu gösteriyoruz.Dikkat çekici bir şekilde, Foxp2'nin tam kaybına ek olarak tek bir Foxp1 alelinin kaybı, mutant akciğerlerdeki morfolojik kusurların şiddetinin artmasına neden olur ve tüm Foxp2(-\/-); Foxp1(+\/-) farelerinin perinatal kaybına yol açar.Akciğer gelişiminin önemli düzenleyicileri olan N-myc ve Hop'un ifadesi Foxp2(-\/-); Foxp1(+\/-) mutantlarında tehlikeye girer.Akciğer gelişimindeki kusurlara ek olarak, yemek borusu kası gelişimi Foxp2(-\/-); Foxp1(+\/-) embriyolarında, Foxp2 ve Foxp1'in birlikte ifade edildiği bir dokuda bozulur.Bu veriler Foxp2 ve Foxp1'i akciğer ve özofagus gelişiminin önemli düzenleyicileri olarak tanımlar, bu transkripsiyon faktörlerinin anterior foregut türevli dokuların gelişiminde gerekliliğini vurgular ve Foxp1\/2\/4 ailesinin üyeleri arasında ortak ifade edildikleri dokularda fonksiyonel işbirliği gösterir."}
{"_id":"22896970","text":"Tüm organizmalarda protein sentezi ribozomlar tarafından katalize edilir.Prokaryotik muadillerine kıyasla, ökaryotik ribozomlar oldukça büyüktür ve daha karmaşık düzenlemelere tabidir.Büyük ribozomal alt birim (60S) peptid bağı oluşumunu katalizler ve yeni ortaya çıkan polipeptid çıkış tünelini içerir.Tetrahymena termophila'dan 60S ribozomal alt biriminin yapısını, ökaryotik inisiyasyon faktörü 6 (eIF6) ile kompleks halinde, antibiyotik sikloheksimid (protein sentezinin ökaryotik özgül bir inhibitörü) ile kokristalize edilmiş 3.5 angstrom çözünürlükte sunuyoruz.Yapı, ökaryotik-spesifik ribozomal protein özellikleri ve RNA genişleme segmentleri arasındaki karmaşık etkileşim ağını içeren ökaryotik 60S alt biriminin karmaşık fonksiyonel mimarisini göstermektedir.Aktif bölgenin stabilizasyonunda ökaryotik ribozomal protein elementlerinin rollerini ve alt birimin diğer fonksiyonel bölgelerinde ökaryotik özgül farklılıkların boyutunu ortaya koymaktadır.Ayrıca, eIF6 ile etkileşimin moleküler temelini aydınlatır ve ribozomla ilişkili hastalıkların daha ileri çalışmaları ve 60S alt biriminin protein sentezinin başlatılmasındaki rolü için yapısal bir çerçeve sağlar."}
{"_id":"22901758","text":"Beyin tümörü kök benzeri hücrelerin (BTSC'ler) tanımlanması, klinik beyin tümörü inisiyasyonu ve yayılmasında biyolojik kendini yenileme mekanizmalarının bir rolünü ortaya koymuştur.Bununla birlikte, BTSC'lerin tümör oluşturma kapasitesinin altında yatan moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, BTSC'lerin gen ekspresyon profillerini kullanarak glioblastoma multiforme (GBM)'nin moleküler imzalarını oluşturduk ve hem Sonic Hedgehog (SHH) sinyalizasyona bağımlı hem de -bağımsız BTSC'leri ve ilgili glioblastoma cerrahi örneklerini belirledik.BTSC proliferasyonu, in vitro olarak patikaya bağlı bir şekilde ve atymik farelerde intrakraniyal tümör modelinde iptal edilebilir.Hem SHH-bağımlı hem de-bağımsız beyin tümörü büyümesi, fosfoinositid 3-kinaz-mammalian rapamisin sinyalleme hedefini gerektiriyordu.İnsan GBM'lerinde, PTEN ekspresyonlu tümörlerde SHH ve PTCH1 ekspresyon seviyeleri, PTEN eksikliği olan tümörlere göre önemli ölçüde daha yüksekti.Ek olarak, PTEN-coexpressing insan GBM'sinde hiperaktif SHH-GLI sinyallemesinin hayatta kalma süresinin azalmasıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Bu nedenle, belirgin proliferasyon sinyal bağımlılığı BTSC'ler tarafından glioblastoma yayılımının temelini oluşturabilir.Bu BTSC proliferasyon mekanizmalarının modellenmesi, bireyselleşmiş glioblastoma tedavisi için bir gerekçe sağlayabilir."}
{"_id":"22914228","text":"Bu çalışmada, LTQ-Orbitrap kullanarak kütle spektrometrisi ile pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) hücre hattı PANC-1 ve normal pankreas kanal hücrelerinin proteomlarını karakterize ettik ve her örnekten 1700'den fazla protein tanımladık.Spektra sayısı etiketsiz niceleme yaklaşımına dayanarak, sitoskeleton, hücre yapışması, taşıma, transkripsiyon, çeviri ve hücre proliferasyonunda da yer alan çok sayıda diferansiyel olarak ifade edilen metabolik enzim ve protein tespit ettik.Veriler, metabolik yolların PANC-1'de Warburg etkisi ile uyumlu olarak değiştirildiğini gösterdi.Buna ek olarak, karşılaştırmalı MS analizi, glutamin'in anormal metabolizmasını ortaya çıkardı ve glutamin'in PANC-1'de nükleotit ve amino asit biyosentezinde büyük ölçüde azot vericisi olarak tüketildiğini düşündürdü.Analizimiz, PANC-1'de potansiyel olarak kapsamlı bir metabolizma tablosu sağlar ve bu da PDAC'ın yeni teşhis ve tedavisinin temeli olabilir."}
{"_id":"22922353","text":"Amerika Birleşik Devletleri'nde aşırı kilo ve obezite artmaktadır.Diyet ve fiziksel aktivitedeki değişiklikler kilo kontrolü için önemlidir.OBJEKTİFLER Kilo vermeye veya kilo vermeye çalışmanın yaygınlığını incelemek ve ABD'li yetişkinler arasında kilo kontrol stratejilerini tanımlamak.DESIGN Davranışsal Risk Faktörü Gözetim Sistemi, devlet sağlık departmanları tarafından 1996 yılında yapılan rastgele basamaklı bir telefon anketi.Ankete katılan 49 eyalet (ve Columbia Bölgesi) belirlendi.18 yaş ve üstü yetişkinler (N = 107 804).ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Rapor edilen mevcut ağırlıklar ve hedef ağırlıklar, kilo kaybı veya bakım girişimlerinin yaygınlığı ve kiloyu kontrol etmek için kullanılan stratejiler (daha az kalori yemek, daha az yağ yemek veya fiziksel aktivite kullanmak) nüfus alt grubu tarafından.SONUÇLAR Kilo vermeye ve kilo vermeye çalışma prevalansı erkeklerde %28,8 ve %35,1, kadınlarda ise %43,6 ve %34,4'tür.Kilo vermeye çalışanlar arasında yaygın bir strateji, daha az yağ tüketmek, ancak daha az kalori tüketmekti (erkeklerin% 34,9'u ve kadınların% 40,0'ı); Erkeklerin sadece% 21.5'i ve kadınların% 19,4'ü, daha az kalori tüketmenin ve haftada en az 150 dakika boş zaman fiziksel aktivitesi yapmanın önerilen kombinasyonunu kullandığını bildirdi.Kilo vermeye çalışan erkekler arasında, ortalama ağırlık 81,4 kg olan 90,4 kg idi.Kadınlar arasında medyan ağırlık 79.3 kg, hedef ağırlığı 59.0 kg idi.KOŞULLAR Kilo kaybı ve kilo bakımı, ABD'li kadın ve erkekler için yaygın endişelerdir.Kilo vermeye çalışan çoğu kişi, kalori alımını azaltmanın ve haftada 150 dakika veya daha fazla boş zaman fiziksel aktivitesi yapmanın önerilen kombinasyonunu kullanmıyor."}
{"_id":"22942787","text":"CONTEXT Medicare'in geri ödeme politikası, 1998'de kolon kanseri riski artmış hastalar için tarama kolonoskopileri için kapsam sağlamak için değiştirildi ve 2001'de tüm bireyler için tarama kolonoskopilerini kapsayacak şekilde daha da genişledi.OBJEKTİF Medicare geri ödeme politikası değişiklikleri kolonoskopi kullanımı veya erken evre kolon kanseri tanısında bir artış ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için.Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar Medicare bağlantılı veritabanında 67 yaş ve üstü olan ve 1992-2002 yılları arasında kolon kanseri teşhisi konan hastaların yanı sıra Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar alanlarında ikamet eden ancak kanser teşhisi konmayan bir grup Medicare yararlanıcısı da bulunmaktadır.Kansersiz Medicare yararlanıcıları arasında kolonoskopi ve sigmoidoskopide ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Eğilimleri çok değişkenli Poisson regresyonu kullanılarak değerlendirildi.Kanserli hastalar arasında evre, erken (evre I) ve diğer tüm evreler (evre II-IV) olarak sınıflandırıldı.Zaman, dönem 1 (inceleme kapsamı yok, 1992-1997), dönem 2 (sınırlı kapsam, Ocak 1998-Haziran 2001) ve dönem 3 (evrensel kapsam, Temmuz 2001-Aralık 2002) olarak kategorize edildi.Çok değişkenli bir lojistik regresyon (outcome = erken aşama) tanıda evredeki zamansal eğilimleri değerlendirmek için kullanıldı; tümör bölgesi ve zaman arasında bir etkileşim terimi dahil edildi.SONUÇLAR Kolonoskopi kullanımı, sırasıyla, 1. periyotta ortalama 285\/100,000'den, 2. periyotta 889'a ve 1919\/100,000'e ve 3'te (P vs 2.001) çeyrek başına ortalama 285\/100,000 oranından artmıştır.Çalışma süresi boyunca 44.924 uygun hastaya kolorektal kanser teşhisi kondu.Erken evrede tanı konulan hastaların oranı, 1. periyotta %22,5'ten 2. periyotta %25.5'e ve 3. periyotta %26.3'e yükselmiştir (her çift yönlü karşılaştırma için P.001).Medicare kapsamındaki değişiklikler, proksimal kolon lezyonları olan hastalar için tanıda erken evre ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (ayarlanmış göreceli risk süresi 2 vs 1,19; %95 güven aralığı, 1.13-1.26; ayarlı göreceli risk süresi 3 vs 2, 1.10; %95 güven aralığı, 1.02-1.17) ancak distal kolon lezyonları olan hastalar için zayıf bir şekilde ilişkiliydi (ayarlanmış göreceli risk süresi 2 vs 1.07-1; % 95 güven aralığı, 1.01-1).Kolon kanseri taramasını kapsayacak şekilde Medicare geri ödemelerinin genişletilmesi, Medicare yararlanıcıları için kolonoskopi kullanımının artması ve kolon kanseri teşhisi konan kişiler için erken bir aşamada teşhis edilme olasılığının artması ile ilişkiliydi.Kapsam değişikliğinin proksimal kolon lezyonları üzerindeki seçici etkisi, kolonoskopi gibi tüm kolon tarama modalitelerinin kullanımının artmasının önemli bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"22968257","text":"Histon\/protein deasetilazlar (HDAC'ler) histon ve protein asetilasyonunu azaltır, tipik olarak gen transkripsiyonunun bastırılmasına ve çeşitli protein fonksiyonlarının modülasyonuna yol açar.İnsan T düzenleyici (Treg) ve T efektör hücrelerinin uyarılmasından önce ve sonra HDAC'nin ekspresyonunda önemli farklılıklar bulduk, bu da Treg'lerin HDAC inhibitörleri (HDACi) ile gelecekteki seçici hedefleme potansiyelini düşündürdü.Çeşitli HDACi küçük moleküllerin kullanımı 4,5 kata kadar (ortalama 2 kat), hem taze izole edilmiş hem de genişletilmiş insan Treg'lerinin baskılayıcı fonksiyonları, önceki murin verilerimizle tutarlı olarak geliştirilmiştir.HDACi kullanımı, bağışıklık yanıtının önemli bir negatif düzenleyicisi olan CTLA-4'ün Treg ekspresyonunu arttırdı ve CTLA-4 ekspresyonu ile Treg baskılanması arasında doğrudan ve önemli bir korelasyon bulduk.Bu nedenle, HDACi bileşikleri, Treg baskılayıcı işlevlerini artırmak için umut verici farmakolojik araçlardır ve bu eylem potansiyel olarak otoimmünite veya transplantasyon sonrası hastalarda kullanılabilir."}
{"_id":"22972632","text":"v3 veya v5 integrin fonksiyonunun inhibisyonunun neovaskülarizasyon ve tümör büyümesini baskıladığı bildirilmiştir, bu integrinlerin anjiogenezin kritik modülatörleri olduğunu düşündürmektedir.Burada 3 integrins veya hem 3 hem de 5 integrins eksikliği olan farelerin sadece tümörigenezi desteklemediğini, aynı zamanda tümör büyümesini de artırdığını bildiriyoruz.Dahası, bu integrin eksikliği olan farelerdeki tümörler, ne 3 ne de 5 integrinin neovaskülarizasyon için gerekli olmadığını öne sürerek gelişmiş anjiogenez gösterir.Ayrıca, hipoksi ve vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) karşı anjiyojenik yanıtların, 3 integrinin yokluğunda önemli ölçüde artırıldığını gözlemledik.Diğer entegrinlerin ekspresyonunun veya işlevlerinin 3 eksikliğinin bir sonucu olarak değiştirildiğine dair bir kanıt bulamadık, ancak 3-null endotel hücrelerinde VEGF reseptör-2'nin (Flk-1 olarak da adlandırılır) yüksek seviyelerini gözlemledik.Bu veriler, v3 ve v5 integrinlerinin vasküler gelişim veya patolojik anjiogenez için gerekli olmadığını ve anti-anjiyojenik terapötiklerde v-integrin antagonistlerinin etki mekanizmalarının daha fazla değerlendirilmesi gereğini vurguladığını göstermektedir."}
{"_id":"22973574","text":"Makrofajlar ve dendritik hücreler (DC'ler) hücresel bağışıklığın önemli bileşenleridir ve hematopoetik kök hücrelerden (HSC'ler) kaynaklandığı ve yenilendiği düşünülmektedir.Bununla birlikte, bazı makrofajlar kesin HSC'lerin ortaya çıkmasından önce embriyoda gelişir.Böylece makrofaj gelişimini yeniden araştırdık.Transkripsiyon faktörü Myb'in HSC'lerin ve tüm CD11b (yüksek) monositlerin ve makrofajların gelişimi için gerekli olduğunu, ancak sarısı kesesi (YS) makrofajları ve karaciğer Kupffer hücreleri, epidermal Langerhans hücreleri ve mikroglia-hücre popülasyonları gibi birçok dokudaki YS-türevi F4\/80(parlak) makrofajlarının gelişimi için uygun olmadığını bulduk.Bu sonuçlar, YS'den türeyen ve genetik olarak HSC neslinden farklı olan doku makrofajlarının bir soyunu tanımlar."}
{"_id":"22975806","text":"Genetik olarak meme ve yumurtalık kanserine mutant BRCA alelinin kalıtımıyla yatkın olan bireyler için, vahşi tip aleli etkileyen heterozigozitenin somatik kaybı, kanser başlangıcı ve \/ veya ilerlemesi için zorunlu kabul edilir.Bununla birlikte, birkaç kanıt çizgisi, fenotipik etkilerin BRCA haploinabilitesinden kaynaklanabileceğini göstermektedir.BRCA1 veya BRCA2'de germ hattı zararlı mutasyonları olan kadınlardan alınan arkival sabit ve gömülü doku örnekleri tespit edildi.Patolojik incelemeden sonra normal meme epitelyumu, atipik duktal hiperplazi, duktal karsinom-in-situ ve invazif duktal karsinom odak alanları 14 BRCA1-bağlantılı ve 9 BRCA2-bağlantılı meme kanserinden tespit edilmiştir.On BRCA bağlantılı profilaktik mastektomi örneği ve 12 BRCA bağlantılı invazif yumurtalık karsinomu da incelendi.Lazer mancınık mikrodiseksiyonu, hücreleri çeşitli patolojik lezyonlardan ve buna karşılık gelen normal dokulardan izole etmek için kullanılmıştır.DNA izolasyonundan sonra, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu tahlilleri, her doku örneğindeki mutant BRCA alellerine vahşi tip oranını kantitize etmek için kullanıldı.Mikrodiseksiyonlu hücrelerin kantitatif alelotizması, meme kanseri olan BRCA1 ve BRCA2 heterozigotlarından preinvaziv lezyonlar ve invaziv kanserler arasında heterozigot kaybında yüksek düzeyde heterojenlik ortaya koymuştur.Buna karşılık, BRCA ile ilişkili tüm yumurtalık kanserleri, vahşi tip BRCA alelinin tamamen kaybolduğunu gösterdi.Bu veriler, BRCA'ya bağlı meme tümörü için, BRCA tümör baskılanmasının genetik mekanizması ve bu hasta popülasyonunun klinik yönetimi için önemli etkileri olan vahşi tip BRCA alelinin kaybının gerekli olmadığını göstermektedir."}
{"_id":"22980205","text":"ürotelyal karsinomun biyolojisi ve genetiğinin daha iyi anlaşılması, yeni hedefli terapilere uygun moleküllerin ve yolların rolünü tanımlamaya ve tanımlamaya yardımcı olmaktadır.Burada, rapor edilen veya devam eden ürotelyal karsinom klinik çalışmalarında olan hedeflenen tedavileri gözden geçiriyor ve preklinik ve klinik çalışmalarda karakterize edilen moleküler hedefleri vurguluyoruz.Nabız invaziv olmayan mesane kanserinde yapılan çalışmalar immünoterapi ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) veya fibroblast büyüme faktörü reseptör-3'ü hedefleyen ajanların rolünü değerlendirmektedir.Kas invaziv mesane kanserinde, neoadjuvan çalışmalar VEGF ajanlarının kemoterapi ile birleştirilmesine odaklanmıştır; adjuvan çalışmalar, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, p53 ve Hsp27'yi hedefleyen aşıları ve ajanları test etmektedir.Metastatik ürotelyal karsinom, tubulin, sitotoksik T-lenfosit antijen 4, Hsp27 ve p53'ün birinci basamak tedavisinde klinik çalışmalarda yeni hedeflerdir.Ürotelyal karsinomda çalışılan hedef ajanların çoğunluğu ikinci satır ortamındadır; yeni hedefler arasında CD105, polo-benzeri kinaz-1, fosfatidilinositid 3-kinaz (PI3K), dönüşüm büyüme faktörü  reseptör\/aktivin reseptörü-benzeri kinaz , östrojen reseptörü ve hepatosit büyüme faktörü reseptörü (HGFR veya MET) bulunur.ürotelyal karsinom için hedeflenen tedavilerin geliştirilmesi hala erken safhalardadır, dolayısıyla bugüne kadar önemli terapötik ilerlemeler olmamıştır.Bununla birlikte, ürotelyal karsinom ve katı tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılması, tedavi stratejilerinde önemli ilerlemelere yol açabilecek klinik çalışmaların çoğalmasına neden olmuştur."}
{"_id":"22995579","text":"Trisiklik antidepresan, amitriptilin, kronik gerilim tipi baş ağrısının tedavisi ve diğer kronik ağrı sendromları için etkili bir ilaçtır, ancak migren gibi epizodik tip baş ağrısının profilaksisinde de etkilidir.Bununla birlikte, epizodik gerilim tipi baş ağrısındaki etkinliği henüz netleşmemiştir.Açık etiketli bir çalışmada kronik veya epizodik gerilim tipi baş ağrısı olan 82 depresif olmayan hastada amitriptilin (25 mg \/ gün) etkinliğini karşılaştırdık.Amitriptilin, kronikte analjezik tüketimin yanı sıra (P  0.05) sıklığı ve baş ağrısı süresini önemli ölçüde azalttı, ancak epizodik, gerilim tipi baş ağrısında değil.Daha ileri plasebo kontrollü çalışmalar, muhtemelen daha yüksek dozda amitriptilin ile, amitriptilin'e farklı yanıt deseninin, merkezi nosiseptyonun ve periferik miyofasiyal faktörlerin kronikte ve gerilim tipi baş ağrısının epizodik formlarında farklı katılımı açısından açıklanıp açıklanamayacağını doğrulayabilir."}
{"_id":"22997657","text":"Transkripsiyon faktörü Kruppel benzeri faktör 2 (KLF2), hücre döngüsü girişinde ve T hücre kaçakçılığında yer alan genleri düzenlemek için önerildi; Bununla birlikte, ekspresyonunun postaktive T hücrelerindeki fizyolojik rolü iyi tanımlanmamıştır.Önceki çalışmalar sitokinlerin IL-2 ve IL-15'in postaktivasyon T hücrelerinde KLF2'nin yeniden ifade edilmesini farklı olarak düzenlediğini ve bu sitokinlerin ayrıca efektör ile hafıza T hücresi farklılaşmasını etkilediğini öne sürdü.Koşullu ve indüklenebilir KLF2-knockout model sistemlerini kullanarak, bu sitokinlerle kültürlenmiş aktif CD8(+) T hücrelerinde KLF2 ifadesinin spesifik rolünü test ettik.KLF2, postaktivasyon T hücrelerinde sfingozin-1-fosfat reseptör-1 (S1P(1))) ve CD62L'nin etkili transkripsiyonu için gerekliydi.Bununla birlikte, farklı sitokinler hücre döngüsüne bağlı genlerin ekspresyonunu dramatik bir şekilde değiştirse de, endojen KLF2'nin minimum bir etkisi vardı.Buna karşılık, KLF2-deficient T hücreleri düzensiz kaçakçılık gösterdi, ancak Ag'a in vivo yanıtlarını takiben değişen proliferatif özellikler göstermedi.Bu nedenle, verilerimiz aktif CD8(+) T hücre farklılaşmasının KLF2-bağımlı ve -bağımsız yönlerini tanımlamaya yardımcı olur ve hücre döngüsü düzenlemesinde fizyolojik bir role karşı tartışır."}
{"_id":"23052989","text":"Erişkin nörogenezi subventriküler bölgede ve dentat girusta devam eder ve merkezi sinir sistemi yaralanması üzerine indüklenebilir.Bununla birlikte, yenidoğan nöronların nöronal ağlara nihai katkısı sınırlıdır.Burada, nöral kök hücrelerde, \"ölüm reseptörü\" CD95'in uyarılmasının apoptozu tetiklemediğini, ancak beklenmedik bir şekilde kök hücrenin hayatta kalmasının ve nöronal spesifikasyonun artmasına yol açtığını gösteriyoruz.Bu etkiler, Src \/ PI3K \/ AKT \/ mTOR sinyalleme yolunun aktivasyonu yoluyla aracılık eder ve sonuçta protein çevirisinde küresel bir artışa yol açar.CD95 tarafından nörogenezinin indüksiyonu iskemik CA1 bölgesinde, naif dentate girusta ve yetişkin subventriküler bölgede CD95L'nin zorunlu ifadesi sonrasında daha da doğrulandı.Hipokampal CD95 eksikliği, nörogenez ve çalışan bellek açıklarında azalmaya neden oldu.Küresel iskemi sonrasında, CD95 aracılı beyin onarımı davranışsal bozukluğu kurtardı.Bu nedenle, CD95\/CD95L sistemini devam eden ve yaralanmaya bağlı nörogenez için öğretici bir sinyal olarak tanımlıyoruz."}
{"_id":"23076291","text":"Son zamanlarda, N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptörünün fosforilasyon durumunun ve fonksiyonunun iskele proteini RACK1 aracılığıyla modülasyonu için yeni bir mekanizma belirledik.RCK1'in hem NMDA reseptörünün NR2B alt birimini hem de reseptör olmayan protein-tirozin kinazını, Fyn'i bağladığını bulduk.RACK1, NR2B'nin Fyn fosforilasyonunu inhibe eder ve CA1 hipokampal dilimlerinde NMDA reseptör aracılı akımları azaltır (Yaka, R., Thornton, C., Vagts, A. J., Phamluong, K., Bonci, A. ve Ron, D. (2002) Proc.Natl.Acad.Sci.U. S. A.99, 5710-5715.Burada, RCK1'in NMDA reseptör kompleksinden salındığı sinyal kaskatını belirledik ve ayrışmanın sonuçlarını belirledik.Hipokampal dilimlerde cAMP\/protein kinaz A yolunun aktivasyonunun NR2B ve Fyn'den RCK1 salınımını tetiklediğini bulduk.Bu, NR2B fosforilasyonun indüksiyonu ve NMDA reseptör aracılı aktivitesinin Fyn aracılığıyla geliştirilmesiyle sonuçlandı.Nöropeptid, hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptit (PACAP(1-38)), NR2B'nin fosforilasyonunu ve NMDA reseptör potansiyellerini arttıran bir ligand olarak tanımladık.Son olarak, cAMP \/ protein kinaz A yolunun aktivasyonunun, RCK1'in ayrışan hipokampal nöronlardaki nükleer bölmeye hareketini tetiklediğini bulduk.Nükleer RACK1'in sırayla PACAP(1-38) tarafından indüklenen beyin kaynaklı nörotrofik faktörün ekspresyonunu düzenlediği bulundu.Sonuçlarımız birlikte ele alındığında, adenilat siklazın PACAP (1-38) tarafından aktivasyonunun, NMDA reseptörü ve Fyn'den RCK1'in salınmasına neden olduğunu göstermektedir.Bu da NMDA reseptörü fosforilasyonuna, Fyn tarafından aracılık edilen gelişmiş aktiviteye ve RACK1 tarafından beyin kaynaklı nörotrofik faktör ekspresyonunun indüksiyonuna yol açar."}
{"_id":"23117378","text":"Ani bebek ölüm sendromu (SIDS) tanımı ilk olarak 1969'da ortaya çıktı ve 20 yıl sonra değiştirildi.Takip eden 15 yıl boyunca, epidemiyolojik özellikler, risk faktörleri, patolojik özellikler ve yardımcı test bulgularını dahil etmek için SIDS tanımının ek olarak rafine edilmesini haklı gösteren çok miktarda ek bilgi ortaya çıkmıştır.Pediatrik ve adli patologlardan ve çocuk doktorlarından oluşan bir uzman paneli bu konuları değerlendirdi ve idari ve hayati istatistik amaçları için SIDS'nin yeni bir genel tanımını geliştirdi.Yeni tanım daha sonra ani bebek ölümü ile ilgili araştırmaları kolaylaştırmak için katmanlaştırıldı.Sınıflandırılmamış ani bebek ölümleri olarak tanımlanan başka bir kategori, SIDS tanısı için kriterleri karşılamayan ve doğal veya doğal olmayan durumların alternatif tanılarının eşit olduğu vakalar için tanıtıldı.Bu yeni tanımların gelecekte SIDS ve ani bebek ölümü ile ilgili yeni anlayışa uyum sağlayacak şekilde değiştirileceği tahmin edilmektedir."}
{"_id":"23124332","text":"Glikosfatylinositol membran ankrajından yoksun prion proteinini ifade eden scrapie infected transgenic farelerdeki ekstranöral tezahürleri araştırdık.Beyinde, kanda ve kalpte, hem anormal proteaz dirençli prion proteini (PrPres) hem de prion infeksiyonu immünoblot ve transgenik olmayan alıcılara aşılama ile kolayca tespit edildi.Kan plazmasındaki enfeksiyöz scrapie'nin tider'ı mililitre başına 10(7)% 50 bulaşıcı dozu aştı.Bu transgenik farelerin kalpleri, miyokard sertliğine ve kardiyak hastalığa yol açan PrPres-pozitif amiloid yatakları içeriyordu."}
{"_id":"23126677","text":"BACKGROUND MikroRNA'lar (miRNA'lar), kodlamayan küçük RNA molekülleridir.Kolon ve diğer kanserlerde kanserojenezdeki rollerini destekleyen azalmış veya artmış spesifik miRNA seviyeleri gözlenir.Kolorektal poliplerin tespiti, İngiltere'deki Bowel Kanser Tarama Programının temel taşıdır.Bununla birlikte, ulusal olarak gösterime girme oranı %60'ın altında kalmaktadır.Dolaşımdaki plazma miRNA'larının kolorektal polipleri, adenomları veya her ikisi olan hastaları taramak için kullanılıp kullanılamayacağını görmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Bağırsak Kanseri Tarama Programı'ndan hastalardan kan örnekleri alındı (asemptomatik ama faekal okült kan testi [FOBt] pozitif).Plazma RNA'sı çıkarıldı, hedef miRNA'lar (19a, 98, 146b, 186, 191, 222*, 331-5p, 452, 625, 664, 1247) havuzlu durumda miRNA tahlil kartlarında tespit edildi ve miRNA fraksiyonu nicel RT-PCR tahlili ile ölçüldü.Sonuçlar endoskopi raporları ve tespit edilen ve çıkarılan poliplerin histolojisi ile karşılaştırıldı.Analiz Excel (2011) ve SPSS (sürüm 20) yazılımları ile yapıldı.210 hasta dahil edildi (117 polipli, 12 kanserli, 81 sağlıklı kontrol [FOBt pozitif]).miRNA paneli, polipler, kanser veya her ikisi için kontrollerle karşılaştırıldığında (t testinde) anlamlı farklılıklar gösterdi; miR-00b=036b; miR-19a, p=0184; miR-146b; miR-186; miR-186; miR-62,5 p=00008), polipler (miR-19a, p=0014).Alıcı işletim karakteristik analizinde %60 veya daha fazla hassasiyet ve polipli erkekler için %86 veya daha fazla özgüllük, adenomlu erkekler, hemoroidli veya divertikülozlu ve polipli tüm hastalar ve hemoroidli veya divertikülozlu ve adenomlu tüm hastalar gösterilmiştir.Tanımladığımız hedef miRNA'lar polipli hastalar ve adenomlu hastalar için kontrollerden önemli farklılıklar göstermiştir.Bu panelin kullanımı tarama testi olarak potansiyele sahiptir.FUNDING Bowel Hastalığı Araştırma Vakfı."}
{"_id":"23136735","text":"OBEKTİF Servikal intraepitelyal neoplazi II veya daha kötü (grade II+) veya servikal intraepitelyal neoplazinin kümülatif insidansını değerlendirmek, yaygın olarak tespit edilen karsinojenik insan papillomavirüsünün (HPV) kısa süreli kalıcılığından sonra III+.DESIGN Population tabanlı kohort çalışması.Guanacaste, Kosta Rika'yı kuruyor.KATILIMCILAR 2282 Cinsel olarak aktif kadınlar kayıt olduktan sonra aktif olarak takip etti.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil bitiş noktaları: histolojik olarak onaylanmış servikal intraepithelial neoplazi derecesinin üç yıl ve beş yıllık kümülatif insidansı II+ (n=70).Her ziyarette toplanan servikal örnekler, 40'tan fazla HPV genotipi için test edilmiştir.HPV 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 ve 82 birincil kanserojen genotipler olarak kabul edildi.Kayıt sırasında ve yaklaşık bir yıl sonra (9-21 ay) (pozitif\/pozitif) kanserojen HPV için pozitif test yapan kadınlar, servikal intraepithelyal neoplazi derecesi II+%17,0 (%95 güven aralığı%12,1 ila %2,0) üç yıllık kümülatif insidansa sahipti.Negatif\/pozitif (%3,4, %0,1 ila %6,8), pozitif\/negatif (%1,2, -0,2 ila 2,5) ve negatif\/negatif (%0,5, %0,1 ila 0,9) test edilenler önemli ölçüde daha düşük risk altındaydı.Servikal intraepithelial neoplazi derecesi II + 'nın kümülatif insidansında, herhangi bir kanserojen HPV genotipi (aynı genotip veya farklı genotipler) için iki kez pozitif test etme arasında çok az fark vardı.HPV 16'nın kısa süreli kalıcılığı, servikal intraepithelyal neoplazi derecesi II+'ı güçlü bir şekilde öngördü ve üç yıllık kümülatif insidansı% 40.8 (% 26.4 ila% 55.1) idi.Beş yıllık kümülatif insidans II+ ve üç yıllık ve beş yıllık kümülatif insidans III+ için de benzer desenler gözlenmiştir.Yaygın olarak tespit edilen bir kanserojen HPV enfeksiyonunun kısa süreli kalıcılığı, özellikle HPV 16, önümüzdeki birkaç yıl içinde servikal intraepithelyal neoplazi II + 'nın daha sonraki bir teşhisini güçlü bir şekilde öngörür."}
{"_id":"23141360","text":"Gelişmekte olan embriyoların ve organların morfogenezi, hücrelerin komşu hücrelerle olan temaslarını yeniden şekillendirme yeteneğine dayanır.Nicel modelleme ve lazer nano-dizeksiyon kullanarak, bir morfogenetik sürecin mekaniğini, polarize hücre komşu değişimlerinden kaynaklanan Drosophila melanogaster embriyolarının uzamasını araştırdık.Apikal hücre bağlantı noktalarındaki kortikal gerilim anizotropisinin doku uzamasını sağlamak için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Çeşitli doku tanımlayıcıları kullanarak silico ve in vivo verileri arasındaki karşılaştırmalar yoluyla değerini tahmin ettik.Aktomyosin ağının nano-dizeksiyonu, gerginliğin anizotropik olarak dağıldığını ve miyosin II birikimine bağlı olduğunu gösterir.Nano-dizeksiyondan sonra oluşan bağlantı gevşemesi de bu süreçte kortikal elastik kuvvetlerin baskın olduğunu göstermektedir.İlginçtir ki, vertex pozisyonundaki dalgalanmalar (üç veya daha fazla hücrenin birleştiği noktalar) komşu değişimleri kolaylaştırır.Hücre altı gerilme aktivitesinin polarize bağlantı yeniden şekillendirilmesinin katkısını ve doku uzaması sırasında vertex dalgalanmalarının izin verilen rolünü tanımlarız."}
{"_id":"23148978","text":"Farklı metabolik inhibitörlerin fagositoz üzerinde fare peritoneal eksüdattan in vitro kültürlenen makrofajlar tarafından etkisi incelenmiştir.Aşağıdaki metabolik inhibitörler test edildi: sodyum iyodoasetat, sodyum florür, sodyum floroasetat, sodyum malonat, 2-4-dinitrofenol, sodyum azid, ouabain ve sikloheksimid, hepsi 10(-3) M. Iodoasetat konsantrasyonunda fagositoz üzerinde güçlü bir inhibitör etkisine neden oldu; Bu gözlem, glikolizin ana enerjinin kaynağı olduğunu doğrulamaktadır.Aksine, florür, glikolizin etkili bir inhibitörü olmasına rağmen, herhangi bir etki yaratmadı.Bu fark, sodyum florürün anaerobik glikolizi sadece fizyolojik olmayan bir sıcaklıkta (0 derece C) in vitro olarak bloke etmesiyle açıklanabilir.Krebs döngüsüne müdahale eden iki bileşik olan floroasetat ve malonat, fagositozu inhibe etmedi, ancak Krebs döngüsü aktivitesinin makrofajik hücrelerde yetersiz geliştiği bilinmektedir.Sodyum azid ve 2-4-dinitrofenol, oksidatif fosforilasyonun iki inhibitörü, fagositoz üzerinde sadece hücre kültürleriyle 3 saat temas ettikten sonra bir etki gösterdi.Ouabain, plazma zarı boyunca Na+ ve K+ taşınmasını engeller ve muhtemelen hücre zarının hareketlerine müdahale ederek fagositozu inhibe eder.Son olarak, sikloheksimidin fagositoz üzerindeki eylem şekli belirsizdir.Bu bileşik protein sentezini inhibe eder ve belki de hücre zarının yenilenmesini önleyerek hareket edebilir."}
{"_id":"23160444","text":"Nöronal büyüme konileri, aktin bazlı motiliteyi substrat adezyonuna dinamik olarak bağlayarak ilerler, ancak bireysel moleküler düzeydeki mekanizmalar belirsiz kalır.N-kaderin kaplı mikropatternli substratlarda birincil nöronları ve fotoaktive lokalizasyon mikroskobuna (sptPALM) kombine tek parçacık izleme kullanarak büyüme konilerinin ventral yüzeyinde görüntülenmiş yapışma ve sitoskelet proteinlerini kültürlendirdik.Akan aktin filamentleri ile hareketsizleştirilmiş N-kaderin kompleksleri arasındaki ikinci zaman ölçeğinde geçici etkileşimleri gösteriyoruz, aktin retrograd akışının yerel bir azalmasına dönüşüyor.Mikropatternler üzerindeki normal aktin akışı, aktin ve endojen N-katherin arasındaki bağlantı için rekabet eden baskın negatif bir N-katherin yapısının ifadesiyle kurtarıldı.Fotobleaching (FRAP) deneylerinden sonra floresans geri kazanımı, aktin ve N-cadherin'in diferansiyel kinetiğini doğruladı ve N-cadherin mikropatternlerinde sınırlı olan% 20 aktin popülasyonunu daha da ortaya çıkardı ve yerel aktin birikimine katkıda bulundu.İlgili kinetik parametrelere sahip bilgisayar simülasyonları, N-cadherin ve aktin cirosunu iyi modelledi ve bu mekanizmayı doğruladı.Hareketli aktin ağı ve mekansal olarak kısıtlı yapışkan kompleksler arasındaki kısa ve uzun ömürlü etkileşimlerin böyle bir kombinasyonu, dinamik ortam algılamasını sürdürmesi ve büyüme koni göçü için gerekli gücü sağlaması muhtemel iki katmanlı bir debriyaj mekanizmasını temsil eder."}
{"_id":"23180075","text":"Kolesterol yan zincir dekolman enzimi, sitokrom P450scc, tüm steroid hormonlarının biyosentezini başlatır.P450scc gen transkripsiyonu için adrenal ve gonadal stratejileri esasen aynıdır ve öksüz nükleer reseptör steroidojenik faktör-1'e bağlıdır, ancak P450scc'nin transkripsiyonu için plasental strateji, adrenal stratejide kullanılanlardan farklı cis-etkileyici elementler kullanır ve steroidojenik faktör-1'den bağımsızdır.P450scc'nin plasental ekspresyonu insan hamileliği için gerekli olduğundan, insan P450scc promotörünün -155\/-131 bölgesine bağlanan, plasental ancak adrenal veya gonadal transkripsiyonuna katılmayan faktörler aradık.İnsan plasentalı JEG-3 hücrelerinden 2,4 x 10 (6) cDNA klonlarından oluşan bir maya tek-hibrit ekran iki benzersiz klon vermiştir; Bunlardan biri HIV, tip I lenfosit enfeksiyonu ile indüklenen daha önce tanımlanmış transkripsiyon faktörü LBP-1b'dir ve diğeri LBP-9 olarak adlandırılan ve %83 amino asit dizi kimliğini LBP-1b ile paylaşan yeni bir faktördür.Transfekte mayada ifade edildiğinde, her iki faktör de özellikle -155\/-131 DNA'sına bağlıydı; LBP proteinlerine karşı antisera, LBP-9.DNA kompleksini aştı ve LBP-1b'nin oluşumunu engelledi.DNA kompleksi.Ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu insan plasental JEG-3, adrenal NCI-H295A, karaciğer HepG2, servikal HeLa ve maymun böbrek COS-1 hücrelerinde LBP-1b tespit etti, ancak LBP-9 sadece JEG-3 hücrelerinde tespit edildi.-155\/-131 parçası minimal bir promotöre bağlandığında, LBP-1b'nin eş ifadesi, doza bağlı bir şekilde transkripsiyonu 21 kat artırdı, ancak LBP-9'un eklenmesi LBP-1b'nin uyarıcı etkisini bastırdı.Normal insan fizyolojisindeki LBP transkripsiyon faktörlerinin rolleri belirsizdir.Plasentalı fakat adrenal P450scc transkripsiyonunun modülasyonu, steroidojenik enzim gen transkripsiyonu için plasental stratejilerin ayırt ediciliğini vurgulamaktadır."}
{"_id":"23190392","text":"Poliploidizasyon, sıklıkla farklılaşmaya eşlik eden doğal bir süreçtir; deregülasyonu genomik istikrarsızlık ve kanser ile bağlantılıdır.İlgili olmasına rağmen, hücrelerin neden farklı poliploidizasyon mekanizmalarını seçtikleri bilinmemektedir.Burada, endomitozun sistematik bir genetik analizini, megakaryositlerin mitoza girerek ancak anafazı iptal ederek poliploid haline geldiği bir süreci rapor ediyoruz.APC\/C kofaktör Cdc20'nin ablasyonu mitotik arrest ve şiddetli trombositopeni ile sonuçlanırken, kinazların eksikliği Aurora-B, Cdk1 veya Cdk2 megakaryosit poliploidizasyon veya trombosit seviyelerini etkilemez.Cdk1'in ablasyonu mitoz olmadan endocycles'a geçiş yapmaya zorlar, oysa Cdk1 ve Cdk2'nin yokluğunda poliploidizasyon aberant replikasyon olaylarının varlığında meydana gelir.Önemli olarak, bu kinazların ablasyonu Cdc20 null megakaryositlerdeki kusurları kurtarır.Bu bulgular, endomitozun fonksiyonel olarak vivodaki alternatif poliploidizasyon mekanizmalarıyla değiştirilebileceğini ve mitotik ve poliploid hücreleri ayırt etmeyi amaçlayan terapötik yaklaşımların hücresel temelini sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"23208167","text":"Öncü transkripsiyon faktörleri (TF'ler) genomik ilk yanıtlayıcılar olarak işlev görür, arttırıcı oluşumunu teşvik etmek için kromatinin erişilemeyen bölgelerine bağlanır.Öncü TF'lerin kromatin erişimini sağladığı mekanizma hala önemli bir cevaplanmamış sorudur.Burada, nükleozom bağlayıcı bir protein olan PARP-1'in öncü TF Sox2'nin embriyonik kök hücrelerdeki inatçı genomik lokusuna bağlanmasını kolaylaştırmak için içsel özellikleri ile işbirliği yaptığını gösteriyoruz.PARP-1'in bu eylemleri poli (ADP-ribosyl) transferaz aktivitesinden bağımsız olarak gerçekleşir.PARP-1-bağımlı Sox2-bağlayıcı siteler, genomun eukromatik bölgelerinde nispeten yüksek nükleozom doluluk ve diğer transkripsiyon faktörleri tarafından düşük eş-işgal ile bulunur.PARP-1, DNA üzerindeki işbirlikçi etkileşimler yoluyla suboptimal bölgelerdeki nükleozomlara Sox2 bağlanmasını stabilize eder.Sonuçlarımız, Sox2 öncü etkinliğini belirleyen içsel ve dışsal özellikleri tanımlar.Bağlayıcı sitelerin bir alt kümesinde Sox2 ile gözlemlenen koşullu öncü aktivite, intractable genomic loci'de çalışan diğer öncü TF'lerin önemli bir özelliği olabilir."}
{"_id":"23237995","text":"Hormonlar, birçok türdeki büyük sahne geçişlerini ve gelişimsel zamanlama olaylarını yönlendirmede kritik bir rol oynar.Nematod C. elegans'ta steroid hormon reseptörü DAF-12, gelişimsel zamanlama, sahne spesifikasyonu ve uzun ömürlülüğü düzenleyen yolların birleştiği yerde çalışır.DAF-12, yaşam tarihi düzenlemelerine çevresel ve fizyolojik sinyaller verir ve çeşitli süreçleri yöneten zengin bir mimariye gömülüdür.Burada, solucandaki yaşam evresi geçişlerini yöneten moleküler içgörüleri, olağanüstü devreleri ve sinyal yollarını ve biyolojik zamanın steroid düzenlenmesine nasıl temel bilgiler verdiklerini vurguluyoruz."}
{"_id":"23260700","text":"Angiopoietin 2 (Ang2) başlangıçta endotel hücrelerinde (EC'lerde) reseptör tirozin kinaz Tie2'nin Ang1 için rekabetçi bir antagonisti olduğu gösterilmiştir.O zamandan beri, raporlar Ang2'nin Tie2'nin bir agonisti veya antagonisti olup olmadığı konusunda çelişkilidir.Burada Ang2, Ang1 olmadığında bir agonist olarak ancak Ang1 mevcut olduğunda doza bağımlı bir antagonist olarak işlev görür.Eksojen Ang2, Tie2'yi ve EC'lerde promigratory, prosurvival PI3K \/ Akt yolunu aktive eder, ancak eksojen Ang1'den daha az potens ve daha düşük afinite ile.AK'ler Ang2 üretir ancak Ang1 üretmez.Bu endojen Ang2 Tie2, fosfatidilinositol 3-kinaz ve Akt faaliyetlerini sürdürür ve EC'nin hayatta kalmasını, göçünü ve tüp oluşumunu teşvik eder.Bununla birlikte, AK'ler Ang1 ve Ang2 ile uyarıldığında, Ang2 doza bağlı olarak Ang1 indüklenen Tie2 fosforilasyonunu, Akt aktivasyonunu ve EC'nin hayatta kalmasını inhibe eder.Ang2'nin Tie2'nin hem agonisti hem de antagonisti olduğu sonucuna vardık.Ang2, Ang1'den daha zayıf bir agonist olmasına rağmen, endojen Ang2, EC fonksiyonlarının bir spektrumu için kritik olan bir Tie2 aktivasyonu seviyesini korur.Bu bulgular Ang2'nin Tie2 üzerindeki etkisinin farklı raporlarını uzlaştırabilir, endojen reseptör tirozin kinaz sinyal transdüksiyon mekanizmalarını anlamamızı etkileyebilir ve Ang2 ve Tie2'nin sepsis ve kanser gibi koşullar altında nasıl hedeflendiğini etkileyebilir."}
{"_id":"23267371","text":"D vitamini yetersizliği dünya genelinde nüfusun neredeyse %50'sini etkilemektedir.Dünya çapında tahminen 1 milyar insan, tüm etnik kökenler ve yaş gruplarında, D vitamini eksikliğine (VDD) sahiptir.Bu hipovitaminoz D pandemisi, esas olarak, ultraviyole-B (UVB) kaynaklı D vitamini üretimi için gerekli olan güneş ışığına maruz kalmayı azaltan yaşam tarzı (örneğin, azaltılmış açık hava etkinlikleri) ve çevresel (örneğin hava kirliliği) faktörlere bağlanabilir.D vitamini yetersizliğinin yüksek prevalansı özellikle önemli bir halk sağlığı sorunudur, çünkü hipovitaminoz D genel popülasyonda toplam ölüm için bağımsız bir risk faktörüdür.Mevcut çalışmalar, kronik hastalığı önlemek için şu anda önerilenden daha fazla D vitaminine ihtiyaç duyabileceğimizi göstermektedir.VDD'li insan sayısı artmaya devam ettikçe, bu hormonun genel sağlıktaki önemi ve kronik hastalıkların önlenmesi araştırmaların ön saflarında yer almaktadır.VDD tüm yaş gruplarında çok yaygındır.Az sayıda gıda D vitamini içerdiğinden, kılavuzlar önerilen günlük alımlarda ve tolere edilebilir üst sınır seviyelerinde takviye önermektedir.Serum 25-hidroksivitamin D düzeyinin, eksiklik riski taşıyan hastalarda ilk tanı testi olarak ölçülmesi de önerilmektedir.Eksik hastalar için D2 vitamini veya D3 vitamini ile tedavi önerilir.2007 yılında yayınlanan bir meta-analiz, D vitamini takviyesinin önemli ölçüde azalmış mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Bu derlemede, D vitamini arasındaki ilişkinin altını çizdiği ve biyolojisini ve klinik etkilerini anladığı varsayılan mekanizmaları özetleyeceğiz."}
{"_id":"23273454","text":"Bugüne kadar 11 memeli toll benzeri reseptör (TLR 1-11) tespit edilmiştir ve bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynadığı bilinmektedir; Bununla birlikte, TLR ekspresyonunu ve in vivo fonksiyonunu düzenleyen faktörler kötü anlaşılmıştır.Bu nedenle, mevcut çalışmada, TLR ekspresyonunun ve insanlarda fonksiyonun fizyolojik düzenlemesini araştırdık.Günlük ritmin TLR ekspresyonu ve fonksiyonu üzerindeki etkisini incelemek için, periferik venöz kan örnekleri, endojen dolaşımdaki kortizol konsantrasyonunda zirve ve nadir ile çakışan zaman noktalarında sağlıklı gönüllülerden (n = 8) toplandı.TLR'lerin 1, 2, 4 veya 9 ifadesinde günlük ritmiklik gözlenmezken, CD14(+) monositlerdeki kostimülatörün (CD80 ve CD86) ve antijen sunumlu (MHC sınıfı II) moleküllerinin, belirli TLR ligandları ile aktivasyonunu takiben, akşamları elde edilen örneklerde sabahla karşılaştırıldığında daha büyük (P  0.05) idi.Fiziksel stresin TLR ekspresyonu ve fonksiyonu üzerindeki etkisini incelemek için, periferik venöz kan örnekleri sağlıklı gönüllülerden (n = 11) dinlenmede ve sıcakta 1,5 saat yorucu egzersiz sonrasında (34 derece C) toplandı.Strenuous egzersiz, CD14(+) monositlerinde TLR'lerin 1, 2 ve 4 ifadesinde bir azalma (P  0.005) ile sonuçlandı.Ayrıca, belirli TLR ligandları ile aktivasyonu takiben CD80, CD86, MHC sınıfı II ve interlökin-6'nın CD14(+) monositleri ile yükseltilmesi (P  0.05), egzersiz sonrası elde edilen örneklerde dinlenme ile karşılaştırıldığında azalmıştır (P  0.05).Bu sonuçlar TLR fonksiyonunun in vivo fizyolojik koşullar altında modülasyona tabi olduğunu ve TLR fonksiyonunun düzenlenmesinde immünomodülatör hormonların rolü için kanıt sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"23286603","text":"Karaciğer X reseptörleri (LXR), hücresel kolesterol efflux'a aracılık eden ATP bağlayıcı kaset taşıyıcılarının (ABCA1 ve ABCG1) yukarı düzenlenmesi yoluyla ters kolesterol taşınmasında merkezi bir rol oynayan oksisterolle aktive olmuş nükleer reseptörlerdir.Ateroskleroz fare modelleri, LXR aktivasyonu üzerine kurulu plakların azaltılmış ateroskleroz ve gelişmiş regresyonunu sergiler.Bununla birlikte, makrofajlarda LXR bağımlı gen aktivasyonunu etkileyen çekirdek düzenleyici faktörler açıklığa kavuşturulmaya devam etmektedir.Etkinliğini modüle eden LXR'nin yeni düzenleyicilerini tanımlamak için, nükleer LXR komplekslerini analiz etmek için afinite saflaştırma ve kütle spektrometrisi kullandık ve LXR ile ilişkili bir faktör olarak poli (ADP-riboz) polimeraz-1 (PARP-1) tanımladık.Aslında, PARP-1 hem LXR hem de LXR ile etkileşime girdi.PARP-1'in hem tükenmesi hem de PARP-1 aktivitesinin inhibisyonu, RAW 264.7 makrofaj hattı ve primer kemik iliği kaynaklı makrofajlarda LXR ligand kaynaklı ABCA1 ekspresyonunu artırmıştır, ancak diğer hedef genlerin, ABCG1 ve SREBP-1c'nin LXR'ye bağlı ekspresyonunu etkilememiştir.Chromatin immunoprepitasyon deneyleri, ABCA1 geninin promotöründe LXR yanıt elemanında PARP-1 işe alımını doğruladı.Ayrıca, LXR'nin PARP-1 tarafından yönlendirilen poli (ADP-ribosyl) olduğunu, PARP-1'in LXR işlevini etkilediği potansiyel bir mekanizma olduğunu gösterdik.Önemli olarak, PARP inhibitörü 3-aminobenzamid geliştirilmiş makrofaj ABCA1 aracılı kolesterol efflux'u lipit fakir apolipoprotein AI'ya.Bu bulgular PARP-1'in LXR ile düzenlenmiş lipit homeostaz üzerindeki önemli rolüne ışık tutmaktadır.PARP-1 ve LXR arasındaki etkileşimi anlamak, ateroskleroz tedavisi için yeni terapötikler geliştirme konusunda içgörüler sağlayabilir."}
{"_id":"23294314","text":"OBEKTİF Acil kontrasepsiyonun önceden sağlanmasının kullanımını artırıp artırmadığını ve düzenli kontrasepsiyon kullanımı üzerinde ikincil etkileri olup olmadığını değerlendirmek.YÖNTEMLER 16-24 yaşlarında, kamu tarafından finanse edilen bir aile planlama kliniğine katılan kadın müşterileri kontrollü bir şekilde denedik.Kadınlar sistematik olarak acil kontrasepsiyon ve eğitim (tedavi) veya sadece eğitim (kontrol) için önceden bir hüküm almakla görevlendirildi.Kayıtlı 263 katılımcı arasında (133 tedavi, 130 kontrol), takip 213'te tamamlandı (111 tedavi, 102 kontrol).Ana sonuç önlemleri, acil kontrasepsiyon bilgisi ve kullanımı, korunmasız seks sıklığı ve son 4 aydaki kontraseptif kullanım modeliydi.SONUÇLAR Katılımcılar takip sırasında acil kontrasepsiyondan haberdardı, ancak tedavi grubu bunu kullanma olasılığının üç katıydı (P =.006).Tedavi grubu, kontrol grubuna göre korunmasız cinsiyetin daha yüksek frekanslarını bildirmese de, tedavi grubundaki kadınların (%28) kayıtla karşılaştırıldığında takipte daha az etkili kontrasepsiyon kullandığını bildirme olasılığı daha yüksekti (P =.05).Tutarlı hap kullanımı bildiren her iki gruptaki kadınların oranı kayıttan takipe (%34'e karşı %45) arttı; Bununla birlikte, kontrol grubu (%58), takipte tutarlı hap kullanımını bildirmek için tedavi grubundan (%32) daha muhtemeldi (P =.03).SONUÇ Acil kontrasepsiyon kullanımı, önceden sağlanarak artırıldı, ancak sadece eğitimle değil.Daha az etkili kontraseptif yöntemlere ve hap kullanım kalıplarına yapılan değişiklikler, gözlenen faydalarla ilgili olarak araştırılması gereken potansiyel olarak olumsuz etkilerdi."}
{"_id":"23305884","text":"Epstein-Barr virüsü (EBV), birincil B hücrelerini ölümsüzleştirmek için konak gen ifadesini dramatik bir şekilde yeniden düzenleyen onkojenik bir insan herpesvirüsüdür.Bu çalışmada, hem ilk proliferasyon sırasında hem de lenfoblastoid hücre hatlarına (LCL'ler) dönüşüm yoluyla birincil B-hücresi enfeksiyonundan sonra EBV ile düzenlenmiş konak gen ekspresyon değişikliklerini analiz ettik.EBV ile düzenlenmiş mRNA'ların çoğu dinlenme döneminde, enfekte edilmemiş B hücreleri ilk B-hücresi proliferasyonu ile değiştirilirken, önemli sayıda mRNA LCL proliferasyonu ile erken proliferasyondan benzersiz bir şekilde değişti.EBV tarafından düzenlenen biyolojik süreçleri, protein sınıflarını ve spesifik transkripsiyon faktörlerinin hedeflerini kurucu ve dinamik olarak belirledik.Enfeksiyondan sonra, proliferasyon, stres yanıtları ve p53 yolu ile ilişkili genler oldukça zenginleştirildi.Bununla birlikte, erken dönemden uzun vadeli büyümeye geçiş, apoptozun inhibisyonuna, aktin sitoskeletonuna ve NF-B aktivitesine dahil olan genlerle karakterize edildi.Daha önce NF-B aktivasyonundan sorumlu büyük viral proteinin, gizli membran proteini 1 (LMP1), enfeksiyondan sonraki 2 gün içinde ifade edildiği düşünülüyordu.Verilerimiz, bu doğru olsa da, LCL düzeyinde LMP1 ekspresyonu ve NF-B aktivitesinin birincil B-hücresi enfeksiyonundan 3 hafta sonrasına kadar belirgin olmadığını göstermektedir.Dahası, enfeksiyondan sonraki ilk hafta boyunca heterolog NF-B aktivasyonu dönüşüm verimliliğini arttırırken, erken NF-B inhibisyonunun dönüşüm üzerinde bir etkisi yoktu.Bunun yerine, NF-B inhibisyonu, LMP1 seviyeleri ve NF-B aktivitesi yüksek olana kadar EBV ile enfekte olmuş hücreler için toksik değildi.Bu veriler toplu olarak EBV ile düzenlenmiş konak gen ekspresyonunun dinamik doğasını vurgulamaktadır ve erken EBV ile enfekte olmuş proliferatif B hücrelerinin LCL'lerinkinden temelde farklı bir büyüme ve hayatta kalma fenotipine sahip olduğu fikrini desteklemektedir."}
{"_id":"23351136","text":"Şekerlerin (tatlı) ve glutamatın (umami) tatlarının, tat hücrelerinde ifade edilen T1r reseptörleri tarafından tespit edildiği düşünülmektedir.Moleküler genetik ve heterolog ifade, T1r2 artı T1r3'ü tatlı yanıt reseptörü olarak ve T1r1 artı T1r3'ün yanı sıra, tip 4 metabotropik glutamat reseptörünün (tat-mGluR4), umami yanıt reseptörleri olarak kısaltılmış bir formunu da içerir.Burada, T1r3'ten yoksun farelerin yapay tatlandırıcıları tercih etmediğini ve şekerlere ve umami bileşiklerine davranışsal ve sinir tepkilerini azalttığını ancak kaldırmadığını gösteriyoruz.Bu sonuçlar, T1r3-bağımsız tatlı-ve umami-yansıtıcı reseptörlerin ve\/veya yolların tat hücrelerinde var olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"23388442","text":"Yağ asitlerini inflamasyonun modülatörleri olarak tanımlayan araştırmalar ve bağışıklık yanıtları boldur.Bu çalışmaların çoğu, belirli bir yağ asitleri grubuna, omega-3'e odaklanmıştır.Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler, bu yağ asitlerinin çok çeşitli hastalıklarda (örneğin, otoimmünite, artrit ve enfeksiyon) güçlü anti-enflamatuar ve immünomodülatör faaliyetlere sahip olabileceğini göstermiştir.Bununla birlikte, insan denemelerinden elde edilen kanıtlar daha eşitlikçidir.Bu derlemede, yağ asitlerinin bağışıklık sistemini nasıl ve neden etkileyebileceğini anlamak için tarihsel bir çerçeve sağlanmıştır.İkincisi, Sağlık Araştırmaları ve Kalite Dairesi'nden son iki dönüm noktası raporunun öne çıkanları sunulmaktadır.Bu raporlar, omega-3 yağ asitleri ve romatoid artrit, astım ve diğer birkaç bağışıklık aracılı hastalığın insan klinik denemelerinden elde edilen kanıtları eleştirel bir şekilde değerlendirir.Üçüncüsü, çeşitli biyoaktif yağ asitlerinin ex vivo ve in vivo bağışıklık yanıtı üzerindeki etkisini araştıran insan klinik çalışmalarından elde edilen veriler gözden geçirilir.Deneysel tasarımdaki sınırlamalar ve yaygın olarak kullanılan bağışıklık testleri tartışılmaktadır.Bu alandaki beklenti ve kanıt arasındaki uyumsuzluk bir hayal kırıklığı oldu.Hem hayvansal hem de insansal çalışmaların iyileştirilmesi için öneriler verilmektedir."}
{"_id":"23389795","text":"Burada, RA Fisher'ın seminal çalışmasından, tüm genom dernek çalışmalarının (WGAS) mevcut heyecanına kadar, bir bireyin kronik bir hastalığa duyarlılığını etkileyen genetik varyantların araştırılmasına tarihsel bir genel bakış veriyoruz.Daha sonra ortak varyantların hastalık nedensel faktörleri olarak tanımlanmasının ardındaki kavramları tartışır ve nadir varyant hipotezinin altında yatan temel fikirlerle karşılaştırırız.Nadir varyantların tanımlanması, incelemek için aday genlerin dikkatli bir şekilde seçilmesini, yüksek verimli tekrarlama tekniklerinin kullanılabilirliğini ve ilgili varyantın işlevsel sonuçlarının uygun bir şekilde değerlendirilmesini içerir.Bu stratejinin, nadir varyantların ortak hastalıkların çok faktörlü kalıtımına olan katkısını çözmek için başarıyla uygulanabileceğine inanıyoruz, bu da çok ihtiyaç duyulan önleyici tarama şemalarının uygulanmasına yol açabilir."}
{"_id":"23393712","text":"Rho küçük GTPases tarafından aktive edilen sinyal yolları son zamanlarda bağlantı montajı, stabilite ve fonksiyonun yanı sıra yapışkan komplekslerin altta yatan kortikal sitoskeleton ile etkileşimlerini koordine ettiği tespit edilmiştir.Özellikle heyecan verici olan, yapışma noktaları, Rho proteinlerinin aktivasyonu ve mikrotübül, aktin ve ara filamentlerin dinamikleri arasındaki etkileşimdir.Bu etkileşim, hücre-hücre yapışmasının işlevsel düzenlenmesi için önemli etkilere sahiptir ve sinyalizasyon süreçlerinin daha entegre bir bakış açısına işaret eder."}
{"_id":"23397658","text":"Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), ağırlıklı olarak karaciğer tarafından üretilen metabolik bir hormon, adipositler ve pankreasta da ifade edilir.Bu dokularda ve beyinde pleiotropik eylemler yoluyla glikoz ve lipid metabolizmasını düzenler.Farelerde oruç, açlık ve açlığa uyarlanabilir bir yanıt olarak glukoneogenez, yağ asidi oksidasyonu ve ketogenezi uyardığı karaciğerde FGF21'in PPAR- aracılı ekspresyonunun artmasına yol açar.FGF21, feed-forward döngü mekanizması aracılığıyla PPAR- aktivitesini düzenleyen adipositlerde otokrin bir faktör olarak hareket eder.Rekombinant FGF21 uygulamasının, mitojenik veya diğer yan etkiler olmadan, obez farelerde ve diyabetik maymunlarda insülin duyarlılığı, kan glukozu, lipid profili ve vücut ağırlığı üzerinde çoklu metabolik faydalar sağladığı gösterilmiştir.Bu tür bulgular, FGF21'in obezite ile ilgili tıbbi durumlar için terapötik bir ajan olarak potansiyel rolünü vurgulamaktadır.Bununla birlikte, insan çalışmalarında, yüksek dolaşımdaki FGF21 seviyeleri obezitede ve metabolik sendrom, tip 2 diyabet, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ve koroner arter hastalığı dahil olmak üzere ilgili kardiyometabolik bozukluklarda bulunur.Bu bulgular, altta yatan metabolik strese FGF21 direncinin veya telafi edici yanıtların varlığını gösterebilir ve terapötik etkinliği elde etmek için FGF21'in suprafizyolojik dozlarına ihtiyaç duyulduğunu ima edebilir.Öte yandan, serum FGF21, bu kardiyometabolik bozuklukların erken tespiti için potansiyel bir biyobelirteç olarak dahil edilmiştir.Bu inceleme, FGF21'in anlaşılmasındaki son gelişmeleri fizyolojik ve klinik perspektiflerden özetlemektedir."}
{"_id":"23400191","text":"AIMS Aorta (CoA) koarktasyonu olan yetişkinlerde intrakraniyal anevrizma (IA) sıklığında beş kat artış vardır.CoA ile yetişkinlerin yönetimi için mevcut kılavuzlar, bilgisayarlı tomografi anjiyografisi (CTA) veya intrakraniyal damarların manyetik rezonans görüntülemesini önermektedir.Bununla birlikte, bu öneri evrensel olarak kabul edilmemiştir.Çalışmamızın amacı, prevalansını değerlendirmek ve bu komplikasyonun yüksek riskli özelliklerini belirlemek için CoA'lı yetişkinlerde intrakraniyal damarların CTA'sını prospektif olarak gerçekleştirmekti.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Ocak 2008'den Şubat 2011'e kadar, CoA ile 18 yaş üstü yetişkinler, intrakraniyal damarların CTA'sı ile bir tarama programına prospektif olarak kaydoldu.Prognostik değişkenlerin analizleri hem Fisher'ın kesin hem de iki örnek t testi ile gerçekleştirildi.Kırk üç hasta (%58 kadın, 33.55  10.21 yaş) intrakraniyal damarların CTA'sını tamamladı.Beş hastanın (%11) IA'ya sahip olduğu bulundu.IA'lı hastalar (45.6  8.17 vs. 30.89  7.89, P = 0.0003) olmayanlardan daha yaşlıydı.Oruç lipid profillerinin ölçümleri, C-reaktif proteini, beyin natriüretik peptid ve IA olan ve olmayan CoA hastaları arasında homosistein seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (P = anlamlı değil).COA ile yetişkinlerin prospektif taraması, IA prevalansının arttığını doğruladı, ancak aynı zamanda tek risk faktörü olarak artan yaş tespit etti.Bu veriler, taramanın özellikle yaşamın dördüncü ve beşinci yıllarında haklı olduğunu öne sürdü.IA'nın gelişimine, doğal tarihine ve tedavisine odaklanan daha ileri çalışmalar gereklidir."}
{"_id":"23403754","text":"Bu incelemede, biyoenerjik süreçler ile hücre intiharı (apoptoz ve nekroz) ve mitokondriyal intihar (mitoptoz) gibi programlanmış ölüm olayları arasındaki ilişkileri özetledim.Aşağıdaki sonuçlar alınmıştır.(I) ATP ve daha çok mitokondriyal hiperpolarizasyon (yani.membran potansiyelinde bir artış, ) apoptoz ve nekrozun belirli adımları için gereklidir.(II) Apoptoz,  ve [ATP] ile birlikte erken evrede artsa bile, sonunda  çöküşü ve ATP azalması ile sonuçlanır.(III) Kısa ve uzun süreler için [ATP'nin] orta derecede (yaklaşık üç kat) düşürülmesi, sırasıyla apoptoz ve nekrozu indükler.Bazı apoptoz ve nekroz türlerinde hücre ölümü, ROS'un başlangıç (Kompleks I) ve solunum zincirinin orta (Kompleks III) açıklıkları tarafından -bağımlı aşırı üretimi ile aracılık edilir.ROS, hücre içi mitokondri popülasyonunu ROS aşırı üretenlerden temizlemek için öne sürülen mitoptozu başlatır.Masif mitoptoz, normalde mitokondriyal intermembran boşluğunda saklanan hücre ölüm proteinlerinin sitosolüne salınması nedeniyle hücre ölümüne neden olabilir."}
{"_id":"23420615","text":"Nova proteinleri, anormal motor inhibisyon ile karakterize edilen otoimmün nörolojik bir hastalık olan paraneoplastik opsoclonus myoclonus ataksiye (POMA) hedef alınan nöron spesifik antijenlerdir.Nova proteinleri, RNA'ya doğrudan bağlanarak nöronal pre-messenger RNA birleştirmeyi düzenler.Nova RNA hedeflerini tanımlamak için, ultraviyole çapraz bağlama ve immünopresipasyon (CLIP) kullanımı ile fare beyninden protein-RNA komplekslerini saflaştırmak için bir yöntem geliştirdik. Otuz dört transkript Nova CLIP tarafından birden fazla kez tanımlandı.Nöronal sinapsta işlev gören bu kod proteinlerin dörtte üçü ve üçte biri nöronal inhibisyonla ilgilidir.Nova-\/- farelerde doğrulanan ekleme hedefleri arasında c-Jun N-terminal kinaz 2, neogenin ve gefirin bulunur; ikincisi, inhibitör gama-aminobütirik asit ve glisin reseptörlerini kümeleyen bir protein kodlar, daha önce tanımlanmış iki Nova birleştirme hedefi.Bu nedenle CLIP, Nova'nın, inhibitör sinaps'ın birden fazla bileşenini kodlayan biyolojik olarak tutarlı bir RNA kümesini koordine ettiğini, POMA'daki anormal motor inhibisyonunun nedeni ile ilgili olabilecek bir gözlem olduğunu ortaya koymaktadır."}
{"_id":"23420807","text":"Mevcut bir vazolatürden yeni kan damarlarının oluşumu olan anjiogenez, tümör büyümesi için gereklidir.Anjiyojenik büyüme faktörü sinyallemesi yoluyla endotelyal ve tümör hücrelerinin hücrelerarası koordinasyonunu gerektirir.Bu olayların kesintiye uğramasının tümör büyümesinin bastırılmasında etkileri vardır.Geniş spektrumlu reseptör tirozin kinaz (RTK) inhibitörü olan PD166285 ve seçici bir FGFR1TK inhibitörü olan PD173074, anti-anjiyojenik aktivitesi ve anti-tümör etkinliği için fotodinamik tedavi (PDT) ile birlikte değerlendirildi.Bu bileşiklerin anti-anjiyojenik ve anti-tümör aktivitelerini değerlendirmek için RTK tahlilleri, in vitro tümör hücre büyümesi ve mikrokapiller oluşum tahlilleri, in vivo murine anjiogenez ve anti-tümör etkinlik çalışmaları fotodinamik tedavi ile birlikte RTK inhibitörleri kullanılarak gerçekleştirildi.PD166285, PDGFR--, EGFR- ve FGFR1TK'ları ve c-src TK'yı 7-85nM arasındaki konsantrasyonlarda %50 (IC50) oranında inhibe etti.PD173074, 26nM'de FGFR1TK'ya karşı seçici inhibitör aktivitesi gösterdi.PD173074, tümör hücre hatlarının bir paneline kıyasla insan göbek ven endotel hücrelerine karşı seçici büyüme inhibitör eylemini (> 100 kat) gösterdi.Hem PD166285 hem de PD173074 (10nM'de) Matrigel kaplı plastik üzerinde mikrokapiller oluşumunu engelledi.Farelerde in vivo anti-anjiogenez çalışmalarında oral uygulamanın (p.o.)PD166285 (125 mg\/kg) veya PD173074 (25100 mg\/kg) doza bağlı anjiogenez inhibisyonu oluşturdu.Bir murin mammary 16c tümöre karşı, günlük p.o ile önemli ölçüde uzun süreli tümör regresyonları elde edildi.PDT'yi takiben PD166285 (510 mg\/kg) veya PD173074 (3060 mg\/kg) dozları tek başına PDT ile karşılaştırıldığında (p0.001).Uzun süreli hayatta kalan birçok kişi de kombinasyon tedavi gruplarında kaydedildi.PD166285 ve PD173074 güçlü anti-anjiyojenik ve anti-tümör aktivitesi gösterdi ve PDT'ye anti-tümör yanıtı süresini uzattı.Belirli RTK'ların inhibitörleri tarafından membran sinyal transdüksiyonunda girişim (örn.FGFR1TK) PDT gibi sitoredüktif tedavilerin ardından tümör anjiogenezini sınırlama ve yeniden büyüme yeteneğine sahip yeni kemoterapötik ajanlarla sonuçlanmalıdır."}
{"_id":"23471400","text":"GOALS MikroRNA'ların (miRNA'lar) miR-16, miR-195 ve miR-199a'nın serum seviyelerinin tek başına mı yoksa geleneksel serum belirteçleri ile birlikte mi ölçülmesinin hepatoselüler karsinomu (HCC) kronik karaciğer hastalıklarından (CLD'ler) ayırt etmeye yardımcı olup olmadığını araştırdık.Son raporlar, miRNA'nın anormal ifadesi ile HCC arasında bir bağlantı olduğunu göstermektedir.Bu retrospektif analiz 105 HCC hastası, 107 CLD hastası ve 71 normal kontrol deneklerinden sera kullanılarak yapılmıştır.MiRNA'lar gerçek zamanlı ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak ölçüldü.Geleneksel HCC belirteçleri -fetoprotein (AFP), lens culinaris agglutinin-reaktif AFP (AFP-L3%) ve des--karboksiprotrombin (DCP) ticari kitleri ile ölçüldü.SONUÇLAR Serum seviyeleri miR-16 ve miR-199a, HCC'de CLD hastalarına veya kontrol deneklerine göre önemli ölçüde daha düşüktü (P0.01).Tek bir işaret olarak, miR-16 HCC için en yüksek duyarlılığa sahipti, ardından miR-199a, AFP, DCP, AFP-L3% ve miR-195.MiR-16, AFP, AFP-L3 ve DCP kombinasyonu, genel olarak HCC için duyarlılığın (%92,4) ve özgüllüğün (%78,5) optimal kombinasyonunu sağladı ve analiz 3 cm'den küçük tümörlü hastalarla sınırlı kaldı.İkinci bir HCC belirteci olarak, miR-16, çoğu 3 cm'den küçük tümörlere sahip olan, her 3 konvansiyonel işaretçide de negatif sonuç veren 26 (%69.2) HCC hastalarının 18'inde pozitif HCC tahminleri verdi; miR-16, 96 (%12.5) CLD hastalarının sadece 12'sinde yanlış olarak pozitifti.Konvansiyonel serum belirteçlerine miR-16 eklenmesi HCC için duyarlılığı ve özgüllüğü geliştirdi.Geleneksel HCC işaretleyicileri temelinde negatif kabul edilen durumlarda ikinci hat testi için miR-16 kullanımı daha büyük, prospektif çalışmalarda araştırılmalıdır."}
{"_id":"23495058","text":"Önceki çalışmalar mitokondriyal haplogruplar ve şizofreni (SZ) arasında ilişki tespit etmiştir.Bununla birlikte, Çin popülasyonunda majör mitokondriyal DNA (mtDNA) haplogrupları ve SZ arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çalışma yoktur.Bu çalışmanın amacı, Çin Han popülasyonundaki mtDNA haplogrupları ile SZ genesis arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti.Bir vaka kontrol çalışması kullandık ve Han popülasyonunda mtDNA hiperdeğişken bölgeleri (HVR1, HVR2 ve HVR3) sıraladık.298 SZ hastası ve 298 kontrolde mtDNA haplogrupları ve HVR polimorfizmlerini analiz ettik.Haplotipler 10 ana haplogrup olarak sınıflandırıldı: A, B, CZ, D, F, G, M, N, N9a ve R. İstatistiksel analiz, yalnızca N9a'nın SZ'den korunma ile nominal olarak anlamlı bir ilişki gösterdiğini ortaya koydu [1.68% - 6.38%, p=0.004, OR=0.251 (0.09-0.680); yaş ve cinsiyet için ayarlamadan sonra: p=0.06, OR=0.26-46 (Üç HVR polimorfizminin, SZ ve kontrolleri olan denekler arasında nominal olarak önemli ölçüde farklı olduğu bulundu ve biri hariç (m.204T>C) hepsi N9a haplogrupla bağlantılıdır.Sonuçlarımız mtDNA haplogrup N9a'nın SZ için koruyucu bir faktör olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"23509113","text":"Akciğerdeki akut inflamasyon sağlık için gereklidir.Bu da onun çözümüdür.İstilacı mikroplara, zararlı uyaranlara veya doku yaralanmasına yanıt olarak, konakçıyı korumak için akut bir enflamatuar yanıt monte edilir.Enflamasyonu sınırlamak ve sağlıklı, karışmamış dokuların kollateral yaralanmasını önlemek için, akciğer, özel olarak lipoksinler, resolvinler, koruyucular ve maresinler olmak üzere özel proresolving mediatörlerin oluşumunu düzenler.Bu immünoresolventler, lökositler ve yapısal hücreler üzerindeki spesifik reseptörlerle daha fazla inflamasyonu köreltmek ve katabaziyi teşvik etmek için etkileşime giren çözünürlük için agonistlerdir.Bu süreç, aşırı veya kronik enflamasyon ile karakterize olan birkaç yaygın akciğer hastalığında kusurlu görünmektedir.Burada, akciğerdeki akut inflamasyonun çözünürlüğünün moleküler ve hücresel etkilerini gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"23535770","text":"Sinir kök hücreleri nöronların ve glial hücrelerin öncüleridir.Beyin gelişimi sırasında, bu hücreler çoğalır, göç eder ve belirli soylara ayrılır.Son zamanlarda yetişkin merkezi sinir sistemi içindeki nöral kök hücreler tanımlandı.Günümüzde kök hücre proliferasyonunun düzenlenmesi, kemokinler ve sitokinler gibi çok sayıda çözünebilir faktör tarafından göç ve farklılaşma hakkında bilgiler ortaya çıkmaktadır.Bununla birlikte, bu faktörlerin aşağı akışındaki sinyal iletim mekanizmaları daha az açıktır.Burada, bu önemli sinyal transdüksiyon süreçlerinde transkripsiyon faktörü nükleer faktör kappa B'nin (NF-kappaB) yeni bir merkezi rolü için potansiyel kanıtları gözden geçiriyoruz.NF-kappaB nöronlarda, glia ve nöral kök hücrelerde tespit edilen indüklenebilir bir transkripsiyon faktörüdür.NF-kappaB, David Baltimore'un laboratuvarı tarafından lenfositlerde bir transkripsiyon faktörü olarak keşfedildi.NF-kappaB, inflamasyon ve doğuştan gelen bağışıklık, gelişim, apoptoz ve anti-apoptoz gibi birçok biyolojik süreçte yer alır.Son zamanlarda NF-kappaB ailesinin üyelerinin nöronlar, glia ve nöral kök hücreler tarafından yaygın olarak ifade edildiği gösterilmiştir.Sinir sisteminde NF-kappaB nöronal plastisite, öğrenme, hafıza konsolidasyonu, nöroproteksiyon ve nörodejenerasyonda çok önemli bir rol oynar.Son veriler NF-kappaB'nin nöral kök hücrelerin çoğalması, göçü ve farklılaşmasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir.NF-kappaB üç alt birimden oluşur: iki DNA bağlayıcı ve bir inhibitör alt birim.NF-kappaB'nin aktivasyonu sitoplazmada gerçekleşir ve inhibitör alt birimin bozulmasına neden olur, böylece DNA bağlayıcı alt birimlerin nükleer ithalatını sağlar.Çekirdek içinde, birkaç hedef gen aktive edilebilir.Bu incelemede, NF-kappaB'nin nöral kök hücreler üzerindeki çoklu etkisini açıklayan bir model önermekteyiz.Dahası, NF-kappaB'nin sözde beyin kanseri kök hücreleri içindeki potansiyel rolünü tartışıyoruz."}
{"_id":"23557241","text":"BACKGROUND Gelişen kanıtlar, kadın doğum öncesi deneyimi ile sonraki meme kanseri gelişme riski arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.Potansiyel altta yatan mekanizmalar, maternal endojen seks hormonları ve büyüme hormonları, germ hücre mutasyonları, kanser kök hücrelerinin oluşumu ve diğer genetik veya epigenetik olaylardaki varyasyonları içerir.Rahim içi maruziyetler ve meme kanseri riski ile ilgili mevcut verileri nicel olarak gözden geçirdik ve özetledik.YÖNTEMLER Perinatal faktörler ile meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları sistematik olarak araştırdık.Doğum ağırlığı, doğum uzunluğu, doğumda ebeveyn yaşı, gebelik yaşı, diethylstilbestrol'e intrauterin maruz kalma, ikiz üyelik, maternal preeklampsi veya eklampsi ve diğer faktörler dahil olmak üzere perinatal faktörlerin her birini ayrı ayrı inceledik.1 Ekim 1980 ve 21 Haziran 2007 tarihleri arasında yayınlanan 57 çalışmayı belirledik.Artan doğum ağırlığı (görece risk [RR] 1.15 [95% CI 1.09-1.21]), doğum uzunluğu (1.28 [1.11-1.48]), daha yüksek anne yaşı (1.13 [1.02-1.25]) ve baba yaşı (1.12 [1.05-1.19]) ile meme kanseri riskinin arttığı kaydedildi.Meme kanseri riskinin azalması, maternal preeklampsi ve eklampsi (0.48 [0.30-0.78]) ve ikiz üyelik (0.93 [0.87-1.00] için kaydedildi.Meme kanseri riski ile doğumda gestasyonel yaş (0.95 [0.71-1.26]) veya maternal diethylstilbestrol tedavisi (1.40 [0.86-2.28]) arasında bir ilişki görülmemiştir.INTERPRETATION Rahim içi ortam, kadınların yetişkinlikte meme kanserine yatkınlığına katkıda bulunur.Böyle bir yatkınlıktan sorumlu olan in-utero mekanizmalarının aydınlatılması gerekir."}
{"_id":"23576165","text":"Aerobik glikoliz, yani Warburg etkisi, hepatosellüler karsinomun agresif fenotipine katkıda bulunabilir.Bununla birlikte, artan kanıtlar, kanser hücrelerinde yüksek mitokondriyal solunum ve düşük glikoliz oranları gibi Warburg etkisinin sınırlamalarını vurgulamaktadır.Warburg etkisi ile ilgili bu tür çelişkili fenomenleri açıklamak için, glikolitik ve oksidatif hücreler arasında metabolik bir etkileşim önerildi, yani \"ters Warburg etkisi\".Aerobik glikoliz, tümörü çevreleyen stromal kompartmanda da ortaya çıkabilir; bu nedenle, stromal hücreler kanser hücrelerini laktat ile besler ve bu etkileşim tümör mikroçevresinde asidik bir durumun oluşmasını önler.Bu kavram tümörlerde büyük heterojenlik sağlar, bu da hastalığı tek bir ajan kullanarak tedavi etmeyi zorlaştırır.Laktat mekiklerle metabolik esnekliği anlamak, hipoksik tümör mikroçevresini hedef alan ve glikolitik inhibitörlerin sınırlamalarının üstesinden gelen tedaviler geliştirmek için yeni perspektifler sunar."}
{"_id":"23576726","text":"Sel sırasında mahsullerin düşük oksijene (hipoksi) karşı artan toleransı, gıda güvenliği için önemli bir hedeftir.Arabidopsis taliana (L.) Heynh.'de, hedeflenen proteolizin N-end kural yolu, amino terminalin (Nt)-sisteinin (Cys) oksidasyon durumu tarafından kontrol edilen grup VII etilen yanıt faktörünün (ERFVII) transkripsiyon faktörlerinin stabilitesini düzenleyerek hipoksiye karşı bitki tepkilerini kontrol eder.Burada, arpanın (Hordeum vulgare L.) ERFVII BERF1 in vitro N-end kural yolunun bir substratı olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, Nt-Cys'in, oksijen-sensör muhabiri protein MCGGAIL-GUS'un kararlılığı sulak transgenik bitkilerde arttığından, in vivo'da hipoksi için bir sensör görevi gördüğünü gösteriyoruz.Transgenik RNAi arpa bitkileri, N-end kural yolu N-rekognin E3 ligaz PROTEOLYSIS6 (HvPRT6) azaltılmış ekspresyonu ile, hipoksi ile ilişkili genlerin ve değiştirilmiş tohum germinasyon fenotiplerinin artan ekspresyonunu gösterdi.Buna ek olarak, sulamaya yanıt olarak, transgenik bitkiler sürekli biyokütle, artan verim, klorofil tutulması ve hipoksi ile ilişkili genlerin indüksiyonunun artmasını gösterdi.HvPRT6 RNAi bitkileri de devam eden karanlığa yanıt olarak klorofil bozunumunu azalttı ve genellikle sulak koşullarla ilişkilendirildi.HvPRT6'nın mutant alellerini içeren Arpa Hedefleme İndüklenmiş Yerel Lezyonlar (TILLING) çizgileri, RNAi çizgilerine benzer hipoksi ile ilişkili genlerin ve fenotiplerin artan ekspresyonunu da göstermiştir.N-end kural yolunun, arpa ve diğer tahıllarda sulamaya toleransı arttırmak için bitki yetiştiriciliği için önemli bir hedef olduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"23577014","text":"Homolog kromozomlar arasında lokalize olan çok proteinli bir halka kompleksi (RC) olan Caenorhabditis elegans oosit meiosis sırasında, kromokinesin KLP-19'un etkisi ile kromozom kongresini teşvik eder.Bazı RC bileşenleri bilinmekle birlikte, RC montajının mekanizması belirsiz kalmıştır.RC'ye KLP-19 alımı için SUMO E3 ligaz GEI-17 \/ PIAS'ın gerekli olduğunu gösteriyoruz ve proteomik analiz, KLP-19'u bir SUMO substratı olarak tanımladı.İn vitro analiz, KLP-19'un GEI-17'ye bağlı bir şekilde verimli bir şekilde sumoylated olduğunu, GEI-17'nin kapsamlı bir otomatik sumoilasyon geçirdiğini ortaya koydu.GEI-17 ve diğer bir RC bileşeni olan kinaz BUB-1, fonksiyonel SUMO etkileşim motifleri (SIM'ler) içerir ve KLP-19 dahil SUMO modifiye proteinlerini RC'ye dahil etmelerini sağlar.Böylece, dinamik SUMO modifikasyonu ve RC bileşenlerindeki SIM'lerin varlığı, RC'nin montajını kolaylaştıran bir SUMO-SIM ağı oluşturur.Sonuçlarımız, SUMO-SIM ağlarının dinamik protein komplekslerinin montajının düzenlenmesindeki önemini vurgulamaktadır."}
{"_id":"23604601","text":"Saccharomyces cerevisiae'nin IME1 geni, mayoz başlangıcı için gereklidir.IME1'in transkripsiyonu, nitrojen ve glikoz için açlık ve MATA1 ve MAT alfa 2 gen ürünlerinin varlığı gibi mayoz başlangıcını tetiklediği bilinen koşullar altında tespit edilir.Bu yazıda IME1'in de çeviri düzenlemesine tabi olduğunu gösteriyoruz.IME1 mRNA'nın çevirisi ya azot açlığı üzerine ya da G1 tutuklanması üzerine elde edilir.Besinlerin varlığında, IME1'in yapısal olarak yükseltilmiş transkripsiyonu da IME1 RNA'nın çevirisi için yeterlidir.Vejetatif kültürlerde Ime1 proteininin ekspresyonuna neden olan dört farklı durum bulundu: bir multicopy plazmid üzerinde IME1'in varlığı nedeniyle yüksek transkripsiyon seviyeleri; bir Gal-IME1 yapısı tarafından sağlanan yüksek transkripsiyon; alfa-faktör tedavisi nedeniyle G1 tutuklaması; cdc28 diploidlerinin hafif ısı şoku tedavisinin ardından G1 tutuklaması.Bu koşulları kullanarak, açlığın sadece IME1'in transkripsiyonu ve verimli çevirisi için değil, aynı zamanda Ime1 proteininin aktivasyonu veya tek başına veya Ime1 ile kombinasyon halinde olan başka bir faktörün indüksiyonu \/ aktivasyonu için gerekli olduğuna dair kanıtlar elde ettik."}
{"_id":"23618826","text":"ökaryotik pre-ribozomal parçacıkların inşası ve hücre içi hedeflemesi, çok çeşitli geçici olarak ilişkili trans-etkileşim faktörleri, enerji tüketen enzimler ve taşıma faktörlerini içerir.Ribozom öncesi parçacıkların olgunlaşmasıyla birden fazla faktörün birlikte zenginleşmesini hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçebilme yeteneği, işlevlerini ve ribozom montajını yönlendiren> 50 enerji tüketen adımların kesin katkısını ortaya koymaya yönelik büyük bir biyokimyasal darboğaz sunar.Burada, bu eksikliğin üstesinden gelmek için genetik tuzaklama, afinite yakalama ve seçilmiş reaksiyon izleme kütle spektrometrisini (SRM-MS) birleştiren bir iş akışı tasarladık.Nükleer ihracattan sonra 60S öncesi parçacıkların dinamik proteomunu sorgulamak için bu yaklaşımı kullandık.60S öncesi parçacıklarla sitoplazmaya giden montaj faktörlerini keşfettik, burada çeviriyi başlatmadan önce serbest bırakıldılar.Özellikle, 60S öncesi parçacıkların nükleer ihracatını kolaylaştıran yeni bir kapatma faktörü belirledik.İş akışımız tarafından sıkışmış makromoleküler komplekslerin hapsolmuş ara katmanlarının protein etkileşim ağlarını yakalamak ve nicelemek, in vivo montajına ve taşınmasına katkıda bulunan dinamik süreçleri ortaya çıkarmak için güvenilir bir keşif aracıdır."}
{"_id":"23639838","text":"Beyin metastazları, kanserli hastaların% 40'ına kadar görülür.Yönetimleri son on yılda üç gelişme ile devrim yarattı: metastazların iyileştirilmiş görüntülenmesi ve tespiti, metastazların daha sık ortaya çıktığı sonuçla sistemik hastalığın daha iyi tedavisi; ve metastatik lezyonları tedavi etmek için görüntü güdümlü cerrahi de dahil olmak üzere geliştirilmiş cerrahi teknikler.Sınıf 1 verileri, cerrahinin metastazlar için tüm beyin radyasyonundan daha iyi bir tedavi olduğunu göstermektedir.Diğer veriler, dokunaklı kortekste bile metastazların güvenli bir şekilde kaldırılabileceğini göstermektedir.Komplikasyon oranı düşüktür ve tekrar oranı %10'dan azdır.Genel olarak, cerrahi için endikasyonlar bilinmeyen bir birincil olan bir kitleyi içerir; biri dokunaklı alanlarda dahil olmak üzere semptomatik bir kütle; Yüksek doz steroid gerektiren önemli ödemli bir kütle; 3 cm'den büyük bir kütle; veya radyocerrahi de bir seçenek olabilirken hasta tercihi.Radyocerrahi veya tüm beyin radyasyonunun cerrahi kaldırmaya ek olarak sorulması daha fazla değerlendirmeyi gerektirir."}
{"_id":"23665162","text":"Küresel DNA hipometilasyonu, kolorektum, mesane, meme, baş ve boyun ve testis germ hücrelerinin kanserleri için artan riskle ilişkilendirilmiştir.Bu çalışmanın amacı, kan lökosit DNA'sındaki küresel hipometilasyonun hepatosellüler karsinom (HCC) riski ile ilişkili olup olmadığını incelemekti.Toplam 315 HCC vakası ve 356 yaş, cinsiyet ve HBsAg durum uyumlu kontroller dahil edildi.Kan lökosit DNA'sındaki küresel metilasyon, bisülfit-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve pirozequencing kullanılarak uzun aralıklı element-1 (LINE-1) tekrarları analiz edilerek tahmin edildi.HCC vakalarında medyan metilasyon düzeyinin (yüzde 5-metilsitozin (5mC) =%77,7) kontrollerdekinden önemli ölçüde daha düşük olduğunu gözlemledik (P=0.004, Wilcoxon rank-sum testi).HCC'nin üçüncü, ikinci ve birinci (en düşük) LINE-1 metilasyonundaki bireyler için oran oranları (OR'lar) 1.1 (95% güven aralığı (CI) 0.71.8), 1.4 (95% CI 0.82.2) ve 2.6 (95% CI 1.74.1) (P trendi için 0.001) idi.1,9 kat (%95 CI 1.4-2.6) artmış HCC riski, medyanın altında LINE-1 metilasyonu olan bireyler arasında, daha yüksek (>ortam) LINE-1 metilasyonu olan bireylere kıyasla gözlenmiştir.Sonuçlarımız, kan lökosit DNA'sında LINE-1 tekrarlarında ölçülen küresel hipometilasyona sahip bireylerin HCC için artmış bir risk olduğunu ilk kez göstermektedir.Verilerimiz, kan lökositlerinin kolayca elde edilebilen DNA kaynağında tespit edilen küresel hipometilasyonun, HCC riski altındaki bireyleri tanımlamaya yardımcı olabileceğine dair kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"23670644","text":"Ketojenik diyet, 1920'lerden beri ilaca dirençli epilepsili çocukları tedavi etmek için yaygın ve başarılı bir şekilde kullanılmaktadır.Bu çalışmanın amacı ketojenik diyetin etkinliğini randomize kontrollü bir çalışmada test etmekti.Günde en az nöbet geçiren (veya haftada yediden fazla nöbet geçiren) 2 ila 16 yaş arasındaki 145 çocuk, en az iki antiepileptik ilaca cevap veremedi ve daha önce ketojenik diyetle tedavi edilmemişti, nöbetleri kontrol etme etkinliğinin randomize kontrollü bir denemesine katıldı.Duruşma için kayıt Aralık, 2001 ve Temmuz, 2006 arasında sürdü.Çocuklar iki hastane merkezinden birinde veya epilepsili gençler için bir yerleşim merkezinde görüldü.Çocuklar ketojenik bir diyet almak için rastgele atandı, ya hemen ya da 3 aylık bir gecikmeden sonra, tedavide başka bir değişiklik (kontrol grubu) yoktu.Ne aile ne de araştırmacılar grup görevine kör olmadı.Erken çekilmeler kaydedildi ve diyetteki nöbet sıklığı 3 ay sonra değerlendirildi ve kontrollerinkiyle karşılaştırıldı.Birincil son nokta, nöbetlerde bir azalmaydı; analiz, tedavi etme niyetindeydi.Diyetin tolere edilebilirliği 3 ayda anketle değerlendirildi.Deneme ClinicalTrials.gov, NCT00564915 numarasına kayıtlıdır.73 çocuk ketojenik diyete, 72 çocuk da kontrol grubuna atandı.103 çocuktan elde edilen veriler analiz için mevcuttu: ketojenik diyetle ilgili 54 ve 49 kontrol.Duruşmayı tamamlamayanlardan 16'sı müdahalesini almadı, 16'sı yeterli veri sağlamadı ve 10'u 3 aylık incelemeden önce, altısı hoşgörüsüzlük nedeniyle tedaviden çekildi.3 ay sonra, temel nöbetlerin ortalama yüzdesi diyet grubunda kontrollere göre önemli ölçüde daha düşüktü (%62.0vs% 136.9,% 75 azalma,% 95 CI 42.4-107.4; p0.0001).Diyet grubundaki 28 çocuk (%38), dört (%6) kontrole (p0.0001) kıyasla% 50'den fazla nöbet azalmasına sahipti ve diyet grubundaki beş çocuk (%7) kontrolsüz iken% 90'dan fazla nöbet azalmasına sahipti (p=0.058).Semptomatik genelleştirilmiş veya semptomatik odak sendromları arasındaki tedavinin etkinliğinde önemli bir fark yoktu.3 aylık incelemede bildirilen en sık yan etkiler kabızlık, kusma, enerji eksikliği ve açlıktı.ketojenik diyetin bu denemesinden elde edilen sonuçlar, tedavi edilemeyen epilepsili çocuklarda kullanımını desteklemektedir.FUNDING HSA Charitable Trust; Smiths Charity; Bilimsel Hastane Malzemeleri; Süt Geliştirme Konseyi."}
{"_id":"23698769","text":"DNA polimeraz  (Pol ), çift iplikçikli DNA kırıklarını (DSB'ler) eşlenmemiş 3 uçları homolog olmayan uç birleştirmede (NHEJ) tamir edebilen tek şablona bağlı insan DNA polimerazıdır.Bu fonksiyonu araştırmak için, Pol 'nin katalitik döngüsünü yapısal olarak tek nükleotitli bir kuruluş için karakterize ettik.Bu yapılar, şablona bağlı diğer DNA polimerazlardan farklı olarak, Pol  protein subdomainlerinde, amino asit yan zincirlerinde veya dNTP bağlama veya kataliz üzerine DNA'da büyük ölçekli konformasyonel değişiklikler göstermediğini göstermektedir.Bunun yerine, tek büyük konformasyonel değişim, katalitik döngüde, esnek döngü 1 bölgesi DNA bağlanması üzerine yeniden konumlandırıldığında daha erken görülür.Pol  varyantları döngü 1'deki değişikliklerle katalitik özellikler değişmiştir ve NHEJ'de kısmen kusurludur.Sonuçlar, belirli döngü 1 kalıntılarının Pol 'nin DSB'lerin şablona bağımlı NHEJ'ini eşleşmemiş 3  uçlarla katalizleme yeteneğine katkıda bulunduğunu göstermektedir."}
{"_id":"23700330","text":"Endotelyuma özgü reseptör Tie-2'nin bir ligandı olan anjiopoietin-1 (Ang-1), olgun vazolatürde geçirgenliği inhibe eder, ancak mekanizma bilinmemektedir.Burada, Ang-1'in Rho ailesi GTPases'i, sitoskeletonu endotelyumun geçirgenlik bariyer fonksiyonunu artıran bir bağlantı güçlendirme düzenine organize etmek için işaret ettiğini gösteriyoruz.Ang-1, Tie-2 ve onun aşağı akım efektörü fosfatidilinositol 3-kinaz'ı fosforile eder.Bu, bir endojen GTPaz, Rac1 ve bir diğerinin inhibisyonu olan RhoA'nın aktivasyonunu indükler.Bu ikili etkinin her iki parçasının kaybı, Ang-1'in sistoiskelet ve anti geçirgenlik eylemlerini ortadan kaldırır, bu da Ang-1'in damar mühürleme etkileri için koordineli GTPaz düzenlemesinin gerekli olduğunu düşündürür.Bir GTPaz düzenleyici protein olan p190 RhoGAP, Ang-1 tedavisi ile fosforile edildiği için bu koordinasyon işlevini sağlar, Rac1 aktivasyonu gerektirir ve RhoA inhibisyonu için gereklidir.Ang-1, endotoksinin sitokiskele ve geçirgenlik yanlısı etkilerini önler, ancak bunu yapmak için p190 RhoGAP gerektirir.P190 RhoGAP küçük müdahaleli RNA ile tedavi, Ang-1'in endotoksemi kaynaklı pulmoner damar sızıntısını ve farelerde iltihaplanmayı kurtarma yeteneğini tamamen ortadan kaldırır.Ang-1'in endotelyal sitoskeletonu Rho GTPases Rac1 ve RhoA üzerinde koordineli ve zıt etkilerle düzenleyerek vasküler geçirgenliği önlediği sonucuna varıyoruz.Rac1 aktivasyonu ve RhoA inhibisyonu bağlayarak, p190 RhoGAP endotoksine karşı Ang-1'in koruyucu etkileri için kritik öneme sahiptir.Bu sonuçlar, Tie-2 yoluyla endotelyumu hedeflemenin, sepsis ve akut solunum sıkıntısı sendromu gibi yaşamı tehdit eden endotoksemi koşullarında spesifik terapötik stratejiler sunabileceğine dair mekanik kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"23702805","text":"Gizli semaphorinler, gelişen sinir sisteminde rehberlik ipuçları olarak hareket eder ve olgun nöronlarda ek işlevlere sahip olabilir.Semaphorinlerin nöronlar tarafından nasıl taşındığı ve salgılandığı çok iyi anlaşılamamıştır.Endojen semaphorin 3A'nın (Sema3A) aksonlarda ve kültürlenmiş kortikal nöronların dendritlerinde punctate dağılımı gösterdiğini görüyoruz.GFP-Sema3A benzer bir dağılım gösterir ve sekretory vezikül kargo proteinleri ile birlikte lokalize olur.Canlı hücre görüntüleme, GFP-Sema3A veziküllerinin eksenellik, hız, hareketlilik ve duraklama süresi ile ilgili olarak akson ve dendritlerde farklı özelliklere sahip son derece dinamik bir şekilde kaçakçılığını ortaya koymaktadır.Aksonlarda, çoğu GFP-Sema3A vezikül, neredeyse sadece anterograd yönde kesintisiz hızlı hareket ederken, dendritlerde birçok GFP-Sema3A vezikül sabittir ve her iki yönde de eşit sıklıkta hareket eder.Mikrotübüllerin parçalanması, ancak aktin filamentlerinin değil, GFP-Sema3A taşımasını önemli ölçüde bozar.İlginç bir şekilde, depolarizasyon, GFP-Sema3A veziküllerinin aksonal taşınmasının tersine çevrilebilir bir tutuklamasını indükler, ancak dendritik taşıma üzerinde çok az etkisi vardır.Tersine, tetrodotoksin (TTX) kullanan aksiyon potansiyel ablukası aksonal taşımayı hızlandırır, ancak dendritik taşımayı hızlandırır.Bu veriler, aksonların ve dendritlerin Sema3A ve muhtemelen diğer gizli veziküllerin ticaretini farklı şekillerde düzenlediğini, aksonların hızlı, kesintisiz, anterograd taşıma konusunda uzmanlaştığını göstermektedir.Dahası, nöronal aktivite, aksonlardaki sekreter vezikül kaçakçılığını, depolarizasyona neden olan bir kaçakçılık tutuklaması ile düzenler."}
{"_id":"23716150","text":"Kardiyak hazneye özgü gen ekspresyonu kalbin normal gelişimi ve işlevi için kritik öneme sahiptir.Kardiyak anatomik uzmanlığın genetik temelini araştırmak için, dört kalp odasının ve interventriküler septumun genom çapında transkripsiyonel profillemesini üstlendik.Güçlü istatistiksel analiz, kardiyak gelişim ve işlevde önemli olduğu düşünülen gen ailelerinin bilinen ve yeni üyelerinin tanımlanmasına izin vermiştir; bunlar arasında LIM proteinleri, homeobox proteinleri, wnt ve T-box yol proteinleri ve aktinler ve miyosinler gibi yapısal proteinler bulunmaktadır.Buna ek olarak, bu çalışmalar, çok az yapısal veya fonksiyonel bilgi bulunan binlerce ek diferansiyel ifade edilmiş genin tanımlanmasına izin vermiştir.Bilinen ve bilinmeyen işlevlere sahip genlerin kümelenmesi, odaya özgü özelliklerin geliştirilmesi ve bakımı için gerekli olan sinyal yolları hakkında bilgi sağlar.Bu alandaki gelecekteki araştırmaları kolaylaştırmak için, bu kapsamlı mikroarray üzerinde temsil edilen herhangi bir genin oda özel ifadesinin incelenmesine izin veren aranabilir bir internet veritabanı oluşturulmuştur.Bu çaba ile tanımlanan genlerin daha fazla incelenmesinin kalp odası dokularının uzmanlaşması ve kalp gelişimi, yaşlanma ve hastalıktaki özel rolleri hakkında bilgi sağlayacağı tahmin edilmektedir."}
{"_id":"23727313","text":"MikroRNA'lar (miRNA'lar), mRNA'ların 3' çevrilmemiş bölgesine bağlanan ve proteine çevirilerini aşağı-düzenleyen küçük kodlamayan RNA'lardan oluşan yeni tanımlanmış bir epigenetik element sınıfıdır.MiRNA'lar metabolizma, apoptoz, farklılaşma ve gelişme dahil olmak üzere birçok farklı hücresel süreçte kritik rol oynar.CD34+ hematopoetik kök progenitör hücrelerde (HSPC'ler) normal insan kemik iliğinden ifade edilen 33 miRNA ve insan periferik kan kök hücre hasadı bulundu.Daha sonra bu verileri insan HSPC mRNA ekspresyon verileri ve miRNA-mRNA hedef tahminleri ile birleştirdik, daha önce tanımlanmamış bir miRNA:mRNA etkileşim veritabanına Transcriptome Etkileşim Veritabanı adı verildi.Transcriptome Etkileşim Veritabanı'ndan gelen silico tahminlerinde, hematopoiesis için kritik olan mRNA'ların çevirisel kontrolü yoluyla hematopoietik farklılaşmanın miRNA kontrolüne işaret etti.Bu tahminlerden, hematopoetik farklılaşmayı belirten genlerin çoğunun HSPC'ler tarafından ifade edildiği, ancak farklılaşma meydana gelene kadar miRNA'lar tarafından kontrol altında tutulduğu hematopoezin aşamalarının miRNA kontrolü için bir model formüle ettik.Bu hedef mRNA'ların birkaçının miRNA kontrolünü, çevirilerinin aslında miRNA'lar tarafından azaldığını göstererek doğruladık.Son olarak, hematopoiesis'te fonksiyonel karakterizasyon için miRNA-155'i seçtik, çünkü hem miyelopoiesis hem de eritropoiesis'i kontrol edeceğini tahmin ettik.Tahmin edildiği gibi, miRNA-155 transdüksiyonu, normal insan HSPC'lerinin hem miyeloid hem de eritroid koloni oluşumunu büyük ölçüde azalttı."}
{"_id":"23737024","text":"Sıçan iskelet kasındaki nükleer protein kappaB (NF-kappaB) sinyal yolu üzerindeki akut fiziksel egzersizin etkilerini araştırmak için iki çalışma yapılmıştır.Çalışma 1'de, bir grup sıçan (n=6) koşu bandında 25 m \/ dak,% 5 derece, 1 saat boyunca veya bitkinliğe kadar (Ex) çalıştırıldı ve iki doz pirrolidin dikiyokarbamat (PDTC, 100 mg \/ kg, i.p.) ile enjekte edilen ikinci bir grupla (n=6) karşılaştırıldı.Akut egzersiz öncesi 24 ve 1 saat.Sıçanların üç ek grubuna (n=6) 8 mg\/kg (i.p.) enjekte edildi.lipopolisakkarit (LPS), 1 mmol \/ kg (i.p.)t-bütilhidroperoksit (tBHP) veya salin (C) ve dinlenme durumunda öldürülür.Ex sıçanlar, kas nükleer ekstraktlarında C sıçanlarına kıyasla daha yüksek NF-kappaB bağlayıcılığı ve P50 protein içeriği gösterdi.Sitosolik IkappaBalpha ve IkappaB kinaz (IKK) içerikleri azalırken, fosfo-IkappaBalpha ve fosfo-IKK içerikleri arttırılmış, Ex. C.'ye karşı egzersiz kaynaklı aktivasyon NF-kappaB sinyalleme kaskadı kısmen PDTC tedavisi ile kaldırılmıştır.LPS, ancak tBHP değil, tedavi Ex sıçanlarda gözlenen etkileri taklit etti ve abarttı.Çalışma 2'de, egzersiz kaynaklı NF-kappaB aktivasyonunun zaman seyri incelendi.NF-kappaB bağlanmasının en yüksek seviyeleri 2 saat sonra gözlenmiştir.Azalmış sitosolik IkappaBalpha ve artmış fosfor-IkappaBalpha içeriği 0-1 h postexercise bulunurken, P65 2-4 h'de zirve seviyelerine ulaştı. Bu veriler, NF-kappaB sinyal yolunun kas kasılması sırasında redoks duyarlı bir şekilde aktive edilebileceğini, muhtemelen oksidan üretiminin artması nedeniyle olduğunu göstermektedir.Hücre içi olayların basamakları, daha önce bildirilen manganez süperoksit dismutazın yüksek gen ekspresyonuna çıkıntı olabilir (Pfluegers Arch).442, 426-434, 2001)."}
{"_id":"23746313","text":"Staphylococcus aureus RNAIII, ekzoproteinleri ve hücre duvarı ile ilişkili proteinleri kodlayan birkaç virülans genini kontrol eden en büyük düzenleyici RNA'lardan biridir.RNAIII etkilerinden biri, spa geninin (yüzey proteini A için kodlama) ekspresyonunun baskılanmasıdır.Burada, kaplıca baskısının sadece transkripsiyon seviyesinde değil, aynı zamanda RNAIII aracılı inhibisyonla çift iplikçikli endoribonükleaz III (Rnase III) tarafından stabil kaplıca mRNA'nın çeviri ve bozulmasının inhibisyonuyla meydana geldiğini gösteriyoruz.Spa mRNA'nın 5' bölümünün kısmen tamamlayıcısı olan RNAIII'ün 3' uç alanı, ilk döngü-döngü etkileşimi yoluyla spa mRNA'ya etkili bir şekilde tavlar.Bu tavlama, çeviri başlatma kompleksinin oluşumunu in vitro olarak inhibe etmek için yeterli olsa da, RNAse III'ün koordineli hareketi, mRNA'yı bozabilmek ve geri dönülemez bir şekilde çeviriyi durdurmak için gereklidir.Sonuçlarımız ayrıca, RNAse III'ün eşlenmiş RNA'ları hedeflemek için işe alındığını göstermektedir.Bu bulgular S. aureus virulonun ifadesine daha fazla karmaşıklık katmaktadır."}
{"_id":"23763738","text":"96 kuyulu mikrotiter plakalarındaki yapışma ve süspansiyon kültürlerinin hücresel protein içeriğini ölçmek için hızlı, hassas ve ucuz bir yöntem geliştirdik.Yöntem, sıradan laboratuvar amaçları ve Ulusal Kanser Enstitüsü'nün yılda birkaç milyon kültür kuyusunun kullanılmasını gerektiren in vitro antikanser ilaç keşif ekranı gibi çok büyük ölçekli uygulamalar için uygundur.Trikloroasetik asit ile sabitlenen kültürler 30 dakika boyunca% 0,4 (wt\/vol) sulforhodamin B (SRB) ile% 1 asetik asit içinde çözündü.Unbound boya,% 1 asetik asit ile dört yıkama ile çıkarıldı ve bilgisayara bağlı, 96 kuyulu mikrotiter plaka okuyucuda optik yoğunluğun belirlenmesi için proteine bağlı boya 10 mM tamponsuz Tris baz [tris (hidroksimetil)aminometan] ile çıkarıldı.SRB tahlil sonuçları, hücre sayısı ve hem Lowry hem de Bradford tahlilleri tarafından seyrek altkonfluence'dan çok katmanlı supraconfluence'a kadar değişen yoğunluklarda ölçülen hücresel protein değerleri ile doğrusaldı.564 nm'deki sinyal-gürültü oranı, kuyu başına 1000 hücre ile yaklaşık 1.5 idi.SRB tahlilinin hassasiyeti, birkaç floresan tahlilinin hassasiyetleriyle olumlu bir şekilde karşılaştırıldı ve hem Lowry hem de Bradford tahlillerinden ve diğer 20 görünür boyadan daha üstündü.SRB tahlili, tahribatsız, süresiz kararlı ve çıplak gözle görülebilen bir kolorimetrik uç noktası sağlar.İlaç kaynaklı sitotoksisitenin hassas bir ölçüsünü sağlar, klonojenikliği nicelleştirmede faydalıdır ve yüksek hacimli, otomatik ilaç taramasına çok uygundur.SRB floresces 488 nm'de lazer uyarımı ile güçlü bir şekilde ölçülür ve statik floresans sitometrisi ile tek hücre düzeyinde nicel olarak ölçülebilir."}
{"_id":"23777820","text":"Miyelom, osteolitik kemik hastalığının yıkıcı ve benzersiz bir formuna neden olur.Kemik yıkımından osteoklast aktivasyonu sorumlu olmasına rağmen, miyelom hücrelerinin osteoklast aktivitesini arttırdığı kesin mekanizmalar tanımlanmamıştır.İnsan miyelom kemik hastalığının bir hayvan modeli bu mekanizmaların açıklığa kavuşturulmasına yardımcı olacaktır.Multipl miyelom yaşlanma C57 BL\/KalwRij farelerde kendiliğinden ortaya çıkar ve karakteristik kemik lezyonları da dahil olmak üzere insanlarda hastalığın tüm özelliklerine sahiptir.Hastalık normal C57 BL\/KaLwRij farelerinde miyelomlu farelerden taze ilik kaynaklı hücrelerin aşılanması ile indüklenebilir, ancak bu modelin ilik kaynaklı preparatlardaki miyelom hücrelerinin sayısındaki değişkenlik nedeniyle incelenmesi zordur.İnsan miyelom kemik hastalığının daha iyi bir hayvan modelini geliştirmek için, bu miyelomdan bir hücre hattı kurduk ve subklonladık ve insan miyelom kemik hastalığının karakteristik farelerinde osteolitik kemik lezyonlarına neden olduğunu bulduk.Hücre hattı interlökin-6 üretir, ancak eksojen interlökin-6'dan bağımsız olarak büyür.Fareler, kültürlenmiş hücrelerle intravenöz olarak aşılanırlar, monoklonal gammopati ve radyolojik kemik lezyonları da dahil olmak üzere taze kemikten türetilmiş miyelom hücreleri ile intravenöz olarak enjekte edilen farelerle aynı bir hastalık geliştirirler.Bazı farelerin hiperkalsemik hale geldiğini ve kemik lezyonlarının artmış osteoklast aktivitesi ile karakterize olduğunu bulduk.Nu\/Bg\/XID farelerini kültürlenmiş murin miyelom hücreleri ile aşıladığımızda aynı sonuçları bulduk.Fareleri kesin sayıda hücre ile aşılayabileceğimiz ve farelerin ne zaman kemik lezyonları geliştireceğini, hiperkalsemik hale geleceğini ve öleceğini doğru bir şekilde tahmin edebileceğimiz için, bu, miyelom hücrelerinin bu insan miyelom kemik hastalığı modelinde osteoklast aktivasyona neden olduğu mekanizmaları belirlemek için uygun bir model olmalıdır."}
{"_id":"23783727","text":"Diabetes mellitus (DM) hastaları yüksek trombosit reaktivitesine sahiptir ve iskemik olaylar ve ölüm sonrası koroner sendromlar (ACS) kanama riski altındadır.PLATelet inhibisyonu ve hasta sonuçları (PLATO) çalışmasında, ticagrelor kardiyovasküler ölümün, miyokard enfarktüsü veya inmenin birincil kompozit uç noktasını azalttı, ancak klopidogrel ile karşılaştırıldığında benzer büyük kanama oranlarına sahipti.DM veya zayıf glisemik kontrole sahip hastalarda ticagrelor vs clopidogrel ile sonucu araştırmayı amaçladık.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Önceden mevcut DM (n = 4662) olan hastaları, insülin üzerindeki 1036 hastayı, DM olmayanları (n = 13 951) ve hemoglobin A1c (HbA1c; n = 15 150) kabul seviyelerine dayanan alt grupları analiz ettik.DM'li hastalarda, primer kompozit uç noktadaki azalma (HR: 0.88,% 95 CI: 0.76-1.03), tüm nedenlere bağlı mortalite (HR: 0.82,% 95 CI: 0.66-1.01) ve stent trombozu (HR: 0.65,% 95 CI: 0.36-1.17), büyük kanamalarda artış olmadan (HR: 0.95,% 95 CI: 0.81-1.12), tikagrelor ile genel ve anlamlı diyabet olmayan etkileşimlerle tutarlıydı.Devam eden insülin tedavisi olan veya olmayan hastalar arasında heterojenlik yoktu.ticagrelor, HbA1c'li hastalarda birincil uç noktasını, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve stent trombozunu medyanın üzerinde azalttı (HR: 0.80,% 95 CI: 0,70-0,91; HR: 0,78,% 95 CI: 0,65-0,93; ve HR: 0,62,% 95 CI: 0,39-1,00).Klopidogrel ile karşılaştırıldığında SONUÇ tikagrelor, önemli kanama olaylarında bir artış olmadan, diyabetik durum ve glisemik kontrolden bağımsız olarak ACS hastalarında iskemik olayları azaltmıştır."}
{"_id":"23785605","text":"BACKGROUND Migren, özellikle aura ile, erken başlangıçlı iskemik inme için bir risk faktörüdür.Altta yatan mekanizmalar bilinmemektedir, ancak kısmen migrencilerin kardiyovasküler hastalık için artmış bir risk profiline sahip olmasından kaynaklanabilir.Bu çalışmada, yazarlar yetişkin migrencilerin kardiyovasküler risk profilini migrenci olmayanlarınkiyle karşılaştırmaktadır.YÖNTEMLER Katılımcılar (n = 5,755, 48% erkek, 20 ila 65 yaş) Hollanda'da nüfus temelli bir çalışma olan Migren (GEM) çalışmasının Genetik Epidemiyolojisi'ndendir.Toplam 620 mevcut migren saptandı: %31'i aura (MA), %64'ü aura (MO) ve %5'i sınıflandırılmamış.Kontroller, ömür boyu migreni olmayan 5,135 kişi idi.Ölçülen kardiyovasküler risk faktörleri arasında kan basıncı (BP), serum toplam ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (TC, HDL), sigara, oral kontraseptif kullanımı ve miyokard enfarktüsü veya koroner kalp hastalığı (CHD) ölümü için Framingham risk skoru vardı.Kontrollerle karşılaştırıldığında, migren hastalarının sigara içme olasılığı daha yüksekti (OR = 1.43 [1.1 ila 1.8]), alkol tüketme olasılığı daha düşüktü (OR = 0.58 [0.5 ila 0.7]) ve erken miyokard enfarktüsü ebeveyn geçmişini bildirme olasılığı daha yüksekti.Auralı migrenlerin olumsuz kolesterol profiline sahip olma olasılığı daha yüksekti (TC > veya = 240 mg \/ dL [OR = 1.43 (0.97 ila 2.1]]), TC:HDL oranı > 5.0 [OR = 1.64 (1.1 ila 2.4)]), BP'yi yükseltti (sistolik BP > 140 mm Hg veya diyastolik BP > 90 mm Hg [OR = 1.76 (1.96'dan 3.0'ya kadar))) veCHD için yüksek bir Framingham risk puanına sahip olma olasılığı, auralı migrenliler için yaklaşık iki katına çıktı.Özellikle aura ile birlikte olan migren hastaları, migreni olmayan bireylere göre daha yüksek kardiyovasküler risk profiline sahiptir."}
{"_id":"23801039","text":"Uzun yıllar süren çalışmalara rağmen, bağırsakta yaşayan nematodlara karşı çalışan efektör mekanizmaları hakkında nispeten az şey bilinmektedir.Mevcut anlayışın çoğu kemirgenlerdeki laboratuvar model sistemleri çalışmalarından gelmektedir.Bir bağırsak helmint enfeksiyonu gerçekleştiğinde, bağışıklık sisteminin güçlü bir Th2 aracılı yanıt ürettiği açıktır, bu da eozinofili, bağırsak mastositozu ve yüksek IgE üretimi gibi helmint enfeksiyonlarının karakteristik çeşitli yanıtlarını düzenler.Ev sahibinin in vivodaki bağışıklık tepkisini sitokine özgü monoklonal antikorlar ve rekombinant sitokinlerle modüle etme yeteneği, immün yanıtta yer alan anahtar genlerin bozulmasıyla birlikte, çalışan potansiyel efektör mekanizmalarını incelemek için güçlü araçlar sağlamıştır.Bir T-hücre bölmesinin yokluğunda, konak paraziti dışarı atamaz.Th1 baskın bir yanıt üretilirse, koruyucu bağışıklık neredeyse evrensel olarak tehlikeye girer.Bu nedenle, Th2 aracılı bir yanıtın bazı yönlerinin efektör mekanizmalarını kontrol ettiği görülmektedir.Bazı enfeksiyonlar için mast hücresinin, muhtemelen spesifik olmayan bir enflamatuar yanıtın üretilmesi yoluyla, bu hücrelerin nasıl aktive olduğu belirsizliğini koruyor gibi göründüğü açık olsa da.Transgenik hayvanlardaki enfeksiyonlardan elde edilen veriler, aktivasyonun IgE için yüksek afinite reseptöründen geçmediğini göstermektedir.Bu tür çalışmalar ayrıca, efektör lökositler ve antikorlar arasındaki geleneksel etkileşimlerin önemini şüpheye çeker.Herhangi bir sistemde eozinofili için koruyucu bir rolü destekleyen çok az kanıt vardır.Yeni veriler ayrıca, interlökin 4 (IL-4) genel olarak önemli olmasına rağmen (ve uyarlanabilir bir bağışıklık yanıtından bağımsız olarak etkiler uygulayabilir), her zaman korunmaya aracılık etmek için yeterli olmadığını ima eder; diğer Th2 sitokinleri (örn.IL-13 daha yakın bir soruşturmayı gerektirebilir.Bir dizi potansiyel Th2-kontrollü efektör mekanizmasının (bazıları mukozal yüzeylerde özellikle önemli olabilir) keşfedilmeye devam ettiği açıktır.Genel olarak, solucan çıkarmanın, bazıları bazı parazit türleri için diğerlerinden daha kritik olan çoklu mekanizmaların bir kombinasyonundan kaynaklanması muhtemeldir."}
{"_id":"23816832","text":"Multipl skleroz (MS) tanısı, diğer olası teşhislerin hariç tutulmasını gerektirir.Bu nedenle, beyin omurilik sıvısı (CSF) MS'in ilk klinik olay düşündürücüsü olan hastalarda rutin olarak analiz edilmelidir. CSF analizi, MRG tanı kriterleri yerine getirildiği sürece, relapsing-remitting MS tanısı için artık zorunlu değildir.Bununla birlikte, negatif MRI bulguları olan hastalarda veya CSF analizinin yokluğunda MS teşhisinde dikkatli olmak gerekir, çünkü CSF araştırması diğer hastalık nedenlerini ortadan kaldırmak için yararlıdır.CSF'de oligoklonal IgG bantlarının saptanması potansiyel prognostik değere sahiptir ve klinik karar vermede faydalıdır.Buna ek olarak, MS'in patogenezine ilişkin araştırmalar için CSF analizi önemlidir. MS'deki inflamasyonun patofizyolojik ve nörodejeneratif bulguları CSF araştırmalarından türetilmiştir.Yeni CSF biyobelirteçleri, henüz doğrulanmamış olsa da, MS tanısı ve hastalık aktivitesinin tespiti, prognoz ve tedaviye yanıt için tanımlanmıştır ve modern tespit teknikleriyle sayıca artması muhtemeldir.Bu İncelemede, MS'in ayırıcı tanısına ışık tutan CSF bulgularını özetliyor ve patofizyolojisinin anlaşılmasını ilerletebilecek bu hastalık için yeni biyobelirteçlerin potansiyelini vurguluyoruz."}
{"_id":"23841828","text":"Danimarka eczanelerinin kapsamlı bilgisayarlaştırılması, iki büyük reçeteli sicilin kurulmasına izin verdi: Odense Üniversitesi Farmakoepidemiyolojik Veritabanı (OPED) ve Kuzey Jutland'ın Farmakoepidemiyolojik Reçete Veritabanı (PDNJ).Danimarka reçeteli kayıtlarda içerik, kapsam, eksiksizlik ve verilerin kalitesi bu makalede tartışılmaktadır.Ayrıca, verilere erişim koşulları sunulmaktadır.İki reçeteli kayıt, Danimarka nüfusunun yaklaşık bir milyonu veya %18'ini kapsayan bir arka plan nüfusunu kapsamaktadır.Kayıtların kapsadığı nüfus istikrarlıdır ve genel olarak Danimarka nüfusunu temsil eder.Kayıtlar, bireysel kullanıcı düzeyinde geri ödenen tüm ilaçları kapsar.Benzersiz ve kalıcı bir kişisel tanımlayıcının kaydedilmesi, uzunlamasına ilaç geçmişlerinin derlenmesini sağlar ve reçeteli verilerin diğer nüfus temelli Danimarka kayıtlarına bağlanmasını sağlar.Danimarka reçeteli kayıtların tamlık derecesi, geri ödenen reçeteli ilaçlar için mükemmeldir.Az sayıda karşılaştırma çalışması da kayıt bilgilerinin yüksek geçerliliğini göstermektedir.Danimarka reçeteli kayıtlar farmakoepidemiyolojik çalışmalar için yararlı yeni bir veri kaynağını temsil etmektedir."}
{"_id":"23863551","text":"PI3K, XL147 inhibitörünün insan meme kanseri hücre hatlarına karşı etkilerini kurucu PI3K aktivasyonu ile inceledik.XL147 ile tedavi, hücre büyümesinin doza bağlı inhibisyonuna ve PAKT ve PS6 seviyelerinin, PI3K \/ AKT \/ TOR yolunda sinyal dönüştürücülerine neden oldu.HER2 aşırı ifade eden hücrelerde, PI3K inhibisyonu, HER3 de dahil olmak üzere çoklu reseptör tirozin kinazlarının ekspresyonunun ve fosforilasyonunun yukarı düzenlenmesi ile takip edildi.FoxO1 ve FoxO3a transkripsiyon faktörlerinin nakavt edilmesi, PI3K'nin inhibisyonu üzerine HER3, InsR, IGF1R ve FGFR2 mRNA'ların indüksiyonunu bastırdı.HER2(+) hücrelerinde, HER3 siRNA ile knockdown veya HER2 inhibitörleri trastuzumab veya lapatinib ile birlikte tedavi, XL147 indüklenen hücre ölümünü ve paKT ve pS6 inhibisyonu arttırmıştır.Trastuzumab ve lapatinib'in her biri, pAKT'nin inhibisyonu ve yerleşik BT474 ksenograflarının büyümesi için XL147 ile sinerjize edildi.Bu veriler, PI3K antagonistlerinin AKT'yi inhibe edeceğini ve reseptör tirozin kinaz ekspresyonunun ve aktivitesinin bastırılmasını azaltacağını göstermektedir.Bu geri bildirimin giderilmesi, PI3K\/AKT yolunun sürekli inhibisyonunu sınırlar ve bu ajanlara verilen yanıtı zayıflatır.Sonuç olarak, PI3K yol inhibitörleri, tek ajan olarak kullanıldığında genel olarak sınırlı klinik aktiviteye sahip olabilir.HER2 overexpressing meme kanseri olan hastalarda, PI3K inhibitörleri HER2\/HER3 antagonistleri ile birlikte kullanılmalıdır."}
{"_id":"23863576","text":"Dendritik omurgaların UNLABELED Morfolojik özellikleri bilişsel yeteneğin temelini oluşturur.Bununla birlikte, gelişim sırasında omurga morfolojisinin ince ayarında yer alan moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.Dahası, bu gelişim mekanizmalarının normal yetişkin omurga morfolojik özelliklerini belirleyip belirlemediği ve ne ölçüde olduğu belirsizdir.Burada, 2-izoformu Rac-spesifik GTPaz-etkileyici protein -chimaerin (2-chimaerin)'in geç doğum sonrası dönemde omurga morfolojik arıtımında yer aldığına dair kanıtlar sunuyoruz ve ayrıca bu gelişimsel 2-chimaerin fonksiyonunun yetişkin omurga morfolojilerini etkilediğini gösteriyor.Küresel ve koşullu -chimaerin izoformları (1-chimaerin ve 2-chimaerin) olan bir dizi fare kullandık.2-Chimaerin bozulması, ancak 1-chimaerin bozulması değil, farede hipokampustaki omurgaların artan büyüklüğü (ve yoğunluğu) ile sonuçlanır.Buna karşılık, hipokampal nöronların gelişmesinde 2-chimaerin'in aşırı ekspresyonu omurga boyutunun azalmasına neden olur.Kültürlü gelişen hipokampal nöronlarda 2-chimaerin'in parçalanması Epha aracılı omurga morfogenezini bastırdı.2-Gençlik evresinde başlayan Chimaerin bozulması, hipokampustaki omurgaların boyutunun artmasına neden olur.Bu arada, 2-chimaerin sadece yetişkinlikte silindiğinde omurga morfolojileri değişmez.Bu omurga morfolojik sonuçlarıyla tutarlı olarak, çocuk aşamasında başlayan 2-chimaerin'in bozulması, yetişkinlikte bağlamsal korku öğrenmesinde bir artışa yol açtı; oysa bağlamsal öğrenmenin yakın zamanda 2-chimaerin yalnızca yetişkinlikte silindiğinde etkilenmediği gösterildi.Bu sonuçlar birlikte, gelişim aşamalarındaki 2-chimaerin sinyallemesinin yetişkin omurgalarının morfolojik özelliklerinin belirlenmesine ve normal bilişsel yeteneğin kurulmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.İnsanlarda ve hayvan modellerinde nörogelişimsel bozukluklarla ilgili son çalışmalar, gelişim sırasında omurga morfogenezinin yetişkin bilişinin temelini oluşturduğuna dair çekici bir hipoteze yol açmıştır.Özellikle, Rac-spesifik GTPaz-etkileyici proteinler (RacGAPs) ve Rac guanin nükleotid değişim faktörleri gibi Rac'in ve düzenleyicilerinin rolleri omurga morfogenezinde ve bilişsel yetenekte bir odak noktasıdır.RacGAP -chimaerin izoformlarının (1-chimaerin ve 2-chimaerin) küresel ve şartlı nakavt (KO) olan bir dizi fareyi kullanarak, 2-chimaerin'in geç doğum sonrası gelişim sırasında omurga morfolojik arınmasına karıştığını ve bu gelişimsel 2-chimaerin fonksiyonunun yetişkin omurga morfolojilerini etkilediğini gösteren zorlayıcı kanıtlar sunuyoruz.Dahası, sonuçlarımız, geç doğum sonrası gelişim sırasında 2-chimaerin sinyalinin yetişkin farelerde normal bilişsel yeteneğe katkıda bulunduğunu açıkça göstermiştir."}
{"_id":"23887844","text":"Nöronlar ve kanser hücreleri glikozu yoğun olarak kullanırlar, ancak bu adaptasyonun kesin avantajı belirsizdir.Bu iki görünüşte farklı hücre tipi, uzun süreli hayatta kalmalarına izin veren apoptotik yolun artan bir düzenlemesini de göstermektedir.Burada, hem nöronların hem de kanser hücrelerinin, glikoz metabolizmasına bağlı bir mekanizma ile sitokrom c aracılı apoptozu kesinlikle inhibe ettiğini gösteriyoruz.Sitokrom c'nin pro-apoptotik aktivitesinin redoks durumundan etkilendiğini ve apoptotik bir hakaretin ardından reaktif oksijen türlerinde (ROS) artışların sitokrom c'nin oksidasyonuna ve aktivasyonuna yol açtığını bildiriyoruz. Bununla birlikte, sağlıklı nöronlarda ve kanser hücrelerinde sitokrom c, pentoz fosfat yolu tarafından glikoz metabolizmasının bir sonucu olarak üretilen hücre içi glutatyon (GSH) tarafından azaltılır ve inaktif tutulur.Bu sonuçlar, nöronlar ve kanser hücreleri arasındaki apoptoz düzenlemesinde çarpıcı bir benzerlik ortaya çıkarır ve apoptozun kanser hücresi kaçırması ve uzun süreli nöronal hayatta kalma için Warburg etkisinin sunduğu adaptif bir avantaj hakkında fikir verir."}
{"_id":"23895668","text":"Kanserdeki mutasyonlar, tümör büyümesini sağlamak için amino asit metabolizmasını yeniden programlamaktadır, ancak moleküler mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Tarafsız bir proteomik ekran kullanarak, mTORC2'yi kistin-glutamat antiporter xCT'nin fosforilasyonu yoluyla kanserde amino asit metabolizmasının kritik bir düzenleyicisi olarak belirledik.mTORC2 fosforilatlar, xCT'nin sitosolik N terminus'unda serine 26'nın aktivitesini inhibe eder.MTORC2'nin genetik inhibisyonu veya rapamisin (mTOR) kinazın memeli hedefinin farmakolojik inhibisyonu, glutamat salgılanmasını, kistin alımını ve glutatyona dahil edilmesini teşvik eder, büyüme faktörü reseptör sinyalizasyonunu amino asit alımı ve kullanımı ile ilişkilendirir.Bu sonuçlar, kanserdeki amino asit metabolizmasını düzenleyen ve tümör hücrelerinin değişen çevresel koşullara uyum sağlamasını sağlayan beklenmedik bir mekanizmayı tanımlar."}
{"_id":"23901235","text":"Nörogenez, gelişen ve yetişkin beynin hipokampüsünde, farklılaşmanın farklı aşamalarında multipotent kök hücrelerin ve kısıtlı öncü hücrelerin varlığı nedeniyle ortaya çıkar.Nörodejeneratif bozukluklar ve travma için hücre transplantasyon yaklaşımlarında kullanım için potansiyel fayda sağlayabileceği öne sürülmüştür.Aktif mikrogliadan interlökin-1 (IL-1) uzun süreli salınması, hipokampal nöronlar üzerinde zararlı bir etkiye sahiptir ve yaşlanma, Alzheimer hastalığı ve depresyon ile ilişkili bozulmuş nörogenez ve bilişsel işlev bozukluğu ile ilişkilidir.Bu çalışma, IL-1'nin embriyonik sıçan hipokampal NPC'lerinin in vitro olarak çoğalması ve farklılaşması üzerindeki etkisini değerlendirdi.IL-1R1'in proliferatif NPC'lerde ifade edildiğini ve IL-1 tedavisinin hücre proliferasyonunu ve nörosfer büyümesini azalttığını gösteriyoruz.NPC'ler IL-1 varlığında farklılaştığında, yeni doğan nöronların ve mitotik sonrası nöronların yüzdelerinde önemli bir azalma ve bu kültürlerde astrositlerin yüzdesinde önemli bir artış gözlenmiştir.Bu etkiler IL-1 reseptör antagonisti tarafından zayıflatıldı.Bu veriler IL-1'nin IL-1R1 tarafından aracılık edilen embriyonik hipokampal NPC'ler üzerinde anti-proliferatif, anti-nörojenik ve pro-gliyojenik bir etki uyguladığını ortaya koymaktadır.Mevcut sonuçlar, NPC gelişimi sırasında enflamatuar bir ortamın sonuçlarını vurgulamaktadır ve etkili hücre transplantasyon yaklaşımlarını veya endojen hipokampal neurogenezin bozulduğu koşullarda IL-1 sinyalizasyonunu inhibe etme stratejilerinin gerekli olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"23912923","text":"V etki alanı içeren Ig baskılayıcı T-hücre aktivasyonu (VISTA), T hücre aracılı bağışıklık yanıtlarını baskılayan negatif bir kontrol noktası düzenleyicisidir.VISTA nötralize edici monoklonal antikor kullanan önceki çalışmalar, VISTA ablukasının T-hücre aktivasyonunu artırdığını göstermektedir.Mevcut çalışma, VISTA geninin silindiği farelerin kapsamlı bir karakterizasyonunu açıklamaktadır.Genç farelerde görülen normal hematopoetik gelişime rağmen, VISTA genetik eksikliği, inflamatuar sitokinler ve kemokinlerin bir spektrumunun üretilmesiyle birlikte kendiliğinden aktive olmuş T hücrelerinin kademeli bir birikimine yol açar.Geliştirilmiş T-hücresi tepkimesi de neoantijen ile immünizasyon üzerine gözlemlenmiştir.Multiorgan kronik enflamasyonun varlığına rağmen, yaşlı VISTA eksikliği olan fareler sistemik veya organa özgü otoimmün hastalık geliştirmemiştir.VISTA eksikliği olan farelerin, deneysel otoimmün ensefalomiyelit, büyük ölçüde geliştirilmiş hastalık insidansı ve yoğunluğu gelişimine yatkın olan 2D2 T-hücre reseptörü transgenik farelerle melezlenmesi.Hastalık gelişimi, periferde ensefalitojenik T hücrelerinin aktivasyonunun artması ve CNS'ye infiltrasyonun artması ile ilişkilidir.Birlikte ele alındığında, verilerimiz VISTA'nın T-hücre aktivasyonu için eşiği düşüren negatif bir kontrol noktası düzenleyicisi olduğunu ve duyarlı koşullar altında otoimmünitenin sıklığında ve yoğunluğunda bir artışa izin verdiğini göstermektedir."}
{"_id":"23959496","text":"Polikomb baskıcı kompleks iki (PRC2) embriyonik kök (ES) hücre pluripotentliğine dahil edilmiştir; Bununla birlikte, bu kompleksin mekanistik rolleri belirsizdir.ES hücrelerinin HeLa hücrelerinde ve Drosophila embriyolarında tanımlananla aynı alt birim bileşimine sahip PRC2 içerdiği varsayılmıştır.Burada, fare ES hücrelerindeki PRC2'nin en az üç ek alt birim içerdiğini bildiriyoruz: JARID2, MTF2 ve esPRC2p48 ile gösterilen yeni bir protein.JARID2, MTF2 ve esPRC2p48, farklılaşmış hücrelere kıyasla fare ES hücrelerinde yüksek oranda ifade edilir.Önemli olarak, JARID2, MTF2 veya esPRC2p48'in knockdown'ları PRC2 aracılı H3K27 metilasyon seviyesini değiştirir ve ES hücrelerinde farklılaşma ile ilişkili genlerin ekspresyonu ile sonuçlanır.İlginç bir şekilde, JARID2, MTF2 ve esPRC2p48'in birlikte ifadesi, bireysel olarak değil, Oct4 \/ Sox2 \/ Klf4 aracılı fare embriyonik fibroblastlarının (MEF'ler) indüklenmiş pluripotent kök hücrelere yeniden programlanmasını geliştirirken, JARID2, MTF2 veya esPRC2p48'in nakavt edilmesi veya nakavt edilmesi, yeniden programlamayı önemli ölçüde engeller.JARID2, MTF2 ve esPRC2p48, H3K27 metilasyonu modüle eder ve MEF'lere transdüklendiğinde soyla ilişkili gen ekspresyonunun baskılanmasını kolaylaştırır ve sinerjistik olarak PRC2'nin histon metiltransferaz aktivitesini in vitro olarak uyarır.Bu nedenle, bu çalışmalar JARID2, MTF2 ve esPRC2p48'i ES hücrelerinde PRC2'nin önemli düzenleyici alt birimleri olarak tanımlar ve bu alt birimlerin hem ES hücrelerinde hem de somatik hücre yeniden programlama sırasında PRC2'nin aktivitesini ve gen ifadesini modüle etmedeki kritik işlevlerini ortaya çıkarır."}
{"_id":"23967973","text":"BACKGROUND Önceki çalışmalar ağırlıklı olarak, ölüm riski ile adipozitenin birleşmesini değerlendirmek için vücut-kütle indeksine (BMI, metre cinsinden yüksekliğin karesine bölünen kilogram ağırlığı) dayanmıştır, ancak çok azı vücut yağının dağılımının ölüm öngörüsüne katkıda bulunup bulunmadığını incelemiştir.YÖNTEMLER Avrupa Prospektif Kanser ve Beslenme Araştırması (EPIC) kapsamında 9 ülkeden 359.387 katılımcı arasında BMI, bel çevresi ve bel-kalça oranı arasındaki ilişkiyi ölüm riski ile inceledik.Zaman değişkeni olarak yaşı olan bir Cox regresyon analizi kullandık ve modelleri eğitim düzeyi, sigara içme durumu, alkol tüketimi, fiziksel aktivite ve boy için daha fazla ayarlama ile çalışma merkezine ve işe alımdaki yaşa göre sınıflandırdık.SONUÇLAR 9.7 yıllık ortalama bir takip sırasında 14.723 katılımcı öldü.BMI ile ilgili en düşük ölüm riskleri erkekler için 25,3 BMI ve kadınlar için 24,3 BMI'da gözlenmiştir.BMI için ayarlamadan sonra, bel çevresi ve bel-kalça oranı, ölüm riski ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi.Bel çevresinin en yüksek beşte biri olan kadın ve erkekler arasındaki göreceli riskler sırasıyla 2.05 (%95 güven aralığı [CI], 1.80 ila 2.33) ve 1.78 (%95 CI, 1.56 ila 2.04) ve en yüksek beşte biri olan bel-kalça oranında, göreceli riskler sırasıyla 1.68 (%95 CI, 1.53 ila 1.84) ve 1.51 (%95 CI, 1.37 ila 1.66) idi.BMI, bel çevresi veya bel-kalça oranı (P0.001) içeren modellerde ölüm riski ile önemli ölçüde ilişkili kaldı.Bu veriler, hem genel adipozite hem de karın adipozisyonunun ölüm riski ile ilişkili olduğunu ve ölüm riskinin değerlendirilmesinde BMI'ye ek olarak bel çevresi veya bel-kalça oranı kullanımını desteklediğini göstermektedir."}
{"_id":"23974474","text":"AMP-aktive protein kinaz (AMPK), aktivitesi insülin direncinin ayarlarında inhibe olan enerji algılayan bir enzimdir.Yüksek glikoz konsantrasyonuna maruz kalmanın son zamanlarda 1 \/ 2 alt biriminin Ser(485\/491)'de AMPK'nın fosforilasyonunu arttırdığı gösterilmiştir; Bununla birlikte, bunu yaptığı mekanizma bilinmemektedir.Yüksek glikoza maruz kalan kaslarda da artmış olan Diacylglycerol (DAG), protein kinaz (PK)C ve PKD1 dahil olmak üzere bir dizi sinyal molekülleri aktive eder.İskelet kas hücrelerinde Ser(485\/491) fosforilasyona neden olarak PKC veya PKD1'in AMPK'nın inhibisyonunda yer alıp almadığını belirlemeye çalıştık.C2C12 miyotları, DAG mimetiği olarak işlev gören PKC \/ D1 aktivatör horbol 12-miristat 13-asetat (PMA) ile tedavi edildi.Bu, AMPK Ser'de (485\/491) AMPK2 aktivitesinde %60'lık bir azalma ile ilişkili olan fosforilasyonda doz ve zamana bağlı artışlara neden oldu.Fosfodefektif bir AMPK2 mutantının (S491A) ifadesi, AMPK aktivitesinde PMA kaynaklı azalmayı engelledi.Serin fosforilasyon ve AMPK aktivitesinin inhibisyonu, geniş PKC inhibitörü Gö6983 tarafından kısmen önlenmiş ve spesifik PKD1 inhibitörü CRT0066101 tarafından tamamen önlenmiştir.PKD1'in genetik olarak devrilmesi de AMPK'nın Ser(485\/491) fosforilasyonunu engelledi.Bu bölgede (Akt, S6K ve ERK) AMPK'yi fosforize eden daha önce tanımlanmış kinazların inhibisyonu bu olayları engellemedi.PMA tedavisi ayrıca, PKD1 inhibisyonu ile önlenen Akt aracılığıyla insülin işaretlerinde bozulmalara neden oldu.Son olarak, rekombinant PKD1 hücresiz koşullarda Ser(491)'de AMPK2'yi fosforile etti.Bu sonuçlar PKD1'i, kas hücrelerinde insülin sinyallemesinde olumsuz bir rol oynayan AMPK2 Ser(491)'in yukarı yöndeki bir kinazı olarak tanımlar."}
{"_id":"23983289","text":"OBJEKTİFLER Medicare Part A'daki ICD-9-CM kodlarının kardiyovasküler ve inme risk faktörlerini belirlemeye çalıştık.TASARIM VE KATILIMCILAR Bu, ICD-9-CM verilerini, atriyal fibrilasyon geçiren 20 ila 105 yaşlarındaki 23.657 Medicare yararlanıcısından yapılandırılmış tıbbi kayıt incelemesiyle karşılaştıran kesitsel bir çalışmaydı.ÖLÇÜMLER Kalite iyileştirme kuruluşları, 9 kardiyovasküler ve inme risk faktörünün varlığını belirlemek için standartlaştırılmış soyutlama araçlarını kullandı.Grafik soyutlamalarını altın standart olarak kullanarak, bu risk faktörlerini tanımlamak için ICD-9-CM kodlarının doğruluğunu değerlendirdik.ANA SONUÇLAR ICD-9-CM kodları tüm risk faktörleri için yüksek özgüllüğe (>0.95) ve düşük duyarlılığa ( veya =76) sahipti.Pozitif öngörücü değerler, 5 yaygın, kronik risk faktörleri-koroner arter hastalığı, inme\/geçici iskemik atak, kalp yetmezliği, diyabet ve hipertansiyon için 0.95'ten daha büyüktü.Altıncı ortak risk faktörü olan valvüler kalp hastalığı, 0.93 pozitif bir tahmin değerine sahipti.Tüm 6 ortak risk faktörü için, negatif öngörü değerleri 0.52 ile 0.91 arasında değişmektedir.Nadir risk faktörleri-arteriyel periferik embolus, intrakraniyal kanama ve derin venöz tromboz-yüksek negatif prediktif değere (> veya=0.98) sahipti, ancak bu popülasyonda orta pozitif prediktif değerler (aralık, 0.54-0.77) vardı.ICD-9-CM kodlarını tek başına kullanmak, kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, diyabet, hipertansiyon ve inme içinde hüküm verilebilir, ancak mutlaka göz ardı edilemez.Mümkün olduğunda, ek verilerin (örneğin, hekim notları veya görüntüleme çalışmaları) gözden geçirilmesi, valvüler hastalık, arteriyel periferal embolus, intrakraniyal kanama ve derin venöz tromboz tanısını doğrulamak için kullanılmalıdır."}
{"_id":"24003461","text":"BACKGROUND Calcific aort kapak hastalığı (CAVD), Batı dünyasında en yaygın kalp kapakçığı hastalığıdır.Daha önce valvüler endotelyal hücrelerin (VEC'ler) endotelyal-mesenkimal dönüşüm (EndMT) yoluyla yaralı yetişkin valf broşürlerini yenilemesini önerdik; Bununla birlikte, EndMT'nin valvüler kalsifikasyona katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.Aort VEC'lerinin, valvüler interstisyel hücreler (VIC'ler) tarafından inhibe edilebilen bir EndMT işlemi yoluyla osteojenik farklılaşmaya uğradığını varsaymıştık.APPROACH VE SONUÇLAR VEC klonlarına TGF-1 aracılı EndMT uygulandı, EndMT belirteçlerinin mRNA ekspresyonunun önemli ölçüde artmasıyla gösterildi -SMA (5.3  1.2), MMP-2 (13.5  0.6) ve Slug (12  2.1) (p  0.05), (uyarılmamış kontrollere kıyasla).VIC'in VEC EndMT üzerindeki etkilerini incelemek için, VIC'lerin klonal popülasyonları, VEC'lerle birlikte kültüre yerleştirilen ve kontrol \/ TGF-1 takviyeli medyada yetiştirilen aynı valf broşürlerinden türetilmiştir.VIC'lerin varlığında EndMT inhibe edildi, -SMA'nın (0.1  0.5), MMP-2'nin (0.1  0.1) ve Slug'un (0.2  0.2) azalmış mRNA ekspresyonu ile gösterildi (p  0.05).Osteojenik ortamda kültürlendiğinde, VEC'ler osteokalsin (8.6  1.3), osteopontin (3.7  0.3) ve Runx2'nin (5.5  1.5) mRNA ekspresyonunda artışla doğrulanan osteojenik değişiklikler gösterdi.VIC varlığı, osteokalsin (0,4  0,1) ve osteopontin (0,2  0,1) azalmış ekspresyonu ile gösterilen VEC osteogenezi inhibe etti (p  0,05).Zaman rotası analizi EndMT'nin osteogenezden önce geldiğini, -SMA ve MMP-2'nin (7 gün) ilk artışı ile gösterildiğini, ardından osteopontin ve osteokalsin (14 gün) arttığını ileri sürdü.SONUÇLAR Veriler EndMT'nin VEC osteogenezinden önce olabileceğini göstermektedir.Bu çalışma, VIC'lerin VEC EndMT ve osteogenezi inhibe ettiğini ve valf homeostazında VEC-VIC etkileşimlerinin önemini gösterdiğini göstermektedir."}
{"_id":"24042363","text":"TLR4 Toll\/IL-1R (TIR) alan adlarının agonist kaynaklı dimerizasyonu hücre içi sinyallemeyi başlatır.Bu nedenle, TLR4-TIR dimerizasyon arayüzünün tanımlanması, TLR4 sinyalizasyonunu engelleyen terapötiklerin rasyonel tasarımının bir anahtarıdır.Her biri TLR4 TIR yüzeyinin parçalanmamış bir yamasını temsil eden hücre permeating decoy peptidlerinden oluşan bir kütüphane, peptidlerin tamamen TLR4 TIR yüzeyini kapsayacak şekilde tasarlanmıştır.Her peptid hücre geçirgenliği olan Antenapedia homeodomain dizisi ile birlikte sentezlendi ve LPS uyarılmış primer murin makrofajlarında erken sitokin mRNA ekspresyonunu ve MAPK aktivasyonunu inhibe etme yeteneği için test edildi.Beş peptid--4R1, 4R3, 4BB, 4R9 ve 4E-potansiyel olarak TLR4'ün tüm tezahürlerini inhibe etti, ancak TLR2 sinyalini değil.Förster rezonans enerji transferi ile doğrudan TLR4 TIR'a bağlanma kabiliyetleri için test edildiğinde zaman çözünmüş floresans spektroskopisi, Bodipy-TMR-X etiketli 4R1, 4BB ve 4E söndürülmüş floresan TLR4-Cerulean HeLa veya HEK293T hücrelerinde ifade edilirken, 4R3 kısmen aktif ve 4R9 en az aktifti.Bu bulgular, TLR4'ün BB döngüsü ile beşinci helisel bölgesi arasındaki alanın TLR4 TIR dimerizasyonuna aracılık ettiğini göstermektedir.Dahası, verilerimiz, bir proteinin çeşitli yüzey maruziyetli bölümlerini temsil eden peptidlerin başlangıçta protein fonksiyonunu inhibe etme yeteneği için araştırıldığı ve daha sonra spesifik hedeflerinin fonksiyonel geçici protein etkileşimlerini bozmak için terapötik olarak hedeflenebilecek proteinlerin sinyallendirilmesindeki tanıma alanlarını tanımlamak için Förster rezonans enerji transferi ile tanımlandığı yem peptid yaklaşımının yararı için doğrudan kanıt sağlar."}
{"_id":"24042919","text":"Nadir atipik sideroblastik anemi (SA) olan dişi bir çocuktan alınan metilselüloz mikrokültüründe yetiştirilen ilik eritroit progenitör hücrelerinden elde edilen eritroblastların morfolojik ve fonksiyonel özelliklerini inceledik. piridoksine kısmen duyarlı.Koloni oluşumu, üç ardışık kültürde (ortalama değerler: 82.25 CFU-E ve 16.4 BFU-E türetilmiş koloniler \/ 6.6 X 10(4) hücreler) normal hücreler tarafından büyüme ile karşılaştırıldığında normal aralıktaydı (65-315 CFU-E ve 9-40 BFU-E).İn vitro farklılaşmayı, hem yolağında yer alan bir sitosol enziminin biyokimyasal mikroassay ile değerlendirdik: uroporfirinogen I sentaz (UROS).SA iliğinden eritroid kolonilerindeki UROS değerleri normal aralığın alt ucundaydı (ortalama değerler: 6,7 + 3,8 + 3,8 pmol uroporfirinogen\/h CFU-E ve BFU-E türevli kolonilerde sırasıyla 17,4 + 3 ve 25 + 3,2 pmol\/h CFU-E ve BFU-E kolonilerinde normal deneklerden.SA eritroblastlarının kültürsüz kemik iliğinden veya kültürlenmiş BFU-E'den elde edilen ultrayapısal incelemesi, çoğu hücrenin çekirdeği etrafındaki mitokondrideki demirin karakteristik birikimini ortaya çıkardı (halkalı sideroblastlar).Bununla birlikte, kültürlenmiş hücrelerin çoğunluğu, çok sayıda bilobolü veya trilobülü eritroblast, çoklu sitoplazmik vakuoller, çekirdeğin sayısız anormalliği ve plazma zarının altındaki aşırı membran malzemesi ile, tüm özellikleri kültür dışı iliklerde gözlemlenmesi zor olan diserythropoietik özelliklere sahipti."}
{"_id":"24044977","text":"Doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC'ler), henüz spesifik bir antijen reseptöründen yoksun bağışıklık hücreleridir, ancak T yardımcı hücre alt kümelerininkiyle çeşitli olarak eşleşen bir dizi efektör sitokin üretebilirler.ILC'ler lenfoid organogenezinde, doku yeniden şekillendirilmesinde, antimikrobiyal bağışıklıkta ve özellikle bariyer yüzeylerinde iltihaplanmada işlev görür.Strese neden olan mikropların neden olduğu hakaretlere derhal cevap verme yetenekleri, ILC'lerin birinci basamak immünolojik savunmalarda kritik olduğunu göstermektedir.Burada, iki ILC ailesinin gelişimsel gereksinimleri, soy ilişkileri ve efektör işlevleri hakkındaki güncel verileri gözden geçiriyoruz: (a) Lenfoid doku oluşumu, mukozal bağışıklık ve inflamasyon ile (b) helmint bağışıklığı için önemli olan tip 2 ILC'ler.Ayrıca, alerji de dahil olmak üzere bağışıklık aracılı enflamatuar ve bulaşıcı hastalıkların patolojisinde ILC'lerin potansiyel rollerini tartışıyoruz."}
{"_id":"24055603","text":"Gerilim tipi baş ağrısı olan otuz hasta, geleneksel Çin akupunktur ve sahte akupunktur denemesine girmek için rastgele seçildi.Semptom şiddeti ve tedavi yanıtını değerlendirmek için beş önlem kullanıldı: baş ağrısı ağrı ataklarının yoğunluğu, süresi ve sıklığı, baş ağrısı indeksi ve analjezik alımı.Beş önlem 4 haftalık bir başlangıç döneminde, 4 ve 8 haftalık tedaviden sonra ve 1, 6 ve 12 ay sonra değerlendirildi.Çalışma başlamadan önce, her hastaya MMPI uygulandı.Split-plot ANOVA'lar, tedavinin bitiminden 1 ay sonra ve 12 aylık takip için, baş ağrısı ataklarının sıklığı, analjezik tüketimi ve baş ağrısı indeksinin (ancak baş ağrısı ataklarının süresi veya yoğunluğu değil) zamanla önemli ölçüde azaldığını gösterdi; Bununla birlikte, akupunktur ve plasebo tedavisi arasında bir fark bulunmadı.Tek bir MMPI ölçeği tedaviye yanıtı tahmin etmedi, ancak akupunktur yanıt vermeyenlerin ortalama MMPI profili 'Conversion V' varlığını gösterdi."}
{"_id":"24069089","text":"Değiştirilmiş anti-CD3 mAbs, tip 1 diyabet gibi transplantasyon ve otoimmünite dahil olmak üzere ortamlarda immünolojik toleransı indüklemenin olası bir yolu olarak ortaya çıkmaktadır.Tip 1 diyabetli hastalarda değiştirilmiş bir anti-CD3 mAb [hOKT3gamma1(Ala-Ala)] çalışmasında, mAb ile tedaviyi takiben periferik kan CD8+ hücrelerinin sayısında bir artış ile klinik yanıt verenleri belirledik.Burada anti-CD3 mAb in vitro ve in vivo benzer CD8 + T hücrelerinin aktivasyonuna neden olduğunu ve düzenleyici CD8 + CD25 + T hücrelerinin indüklendiğini gösteriyoruz.Bu hücreler CD4+ hücrelerinin mAb'ın kendisine ve antijene tepkilerini inhibe etti.Düzenleyici CD8+CD25+ hücreleri CTLA4 ve Foxp3 idi ve inhibisyon için temas gerekiyordu.Foxp3 ayrıca mAb tedavisi sırasında hastalarda CD8 + T hücrelerinde indüklendi, bu da düzenleyici CD8 + T hücrelerinin bir alt kümesinin indüksiyonunu içeren anti-CD3 mAb bağışıklık modülatör etkilerinin potansiyel bir mekanizmasını düşündürüyor."}
{"_id":"24082820","text":"HIV-1 alımından korunma ile ilişkili ilaç konsantrasyonları belirlenmemiştir.Erkeklerle seks yapan erkekler arasındaki ilaç konsantrasyonlarını iPrEx denemesinin bir alt çalışmasında değerlendirdik (1).Bu randomize plasebo kontrollü çalışmada, erkeklerle seks yapan erkeklerde günlük oral doz emtrititabin \/ tenofovir disoproksil fumarat, pre-exposure profilaksi (PrEP) olarak kullanılmıştır.İlaç, kan plazmasında ve HIV ile enfekte olmuş vakalarda (PBMC'ler) HIV ile enfekte olmuş periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) çalışmanın eş zaman noktasında kontrollerle karşılaştırıldığında daha az sıklıkta tespit edildi (%8'e karşı %44; P  0.001) ve bu ziyaretten önceki 90 gün içinde (%11'e karşı %51; P  0.001).Tenofovir, tenofovir-difosfat (TFV-DP) aktif formunun hücre içi konsantrasyonu, milyonda 16 fmol PBMC'nin plasebo koluna göre HIV ediniminde %90'lık bir azalma ile ilişkiliydi.Ayrı bir çalışmada doğrudan dozlama gözlendi, STRAND denemesi, iPrEx modeline göre analiz edildiğinde haftada iki doz için% 76, haftada dört doz için% 96 ve haftada yedi doz için% 99 HIV-1 risk azalmasına karşılık gelen TFV-DP konsantrasyonlarını verdi.Profilaktik faydalar, bir dizi doz ve ilaç konsantrasyonu üzerinde gözlemlendi ve bu popülasyon için PrEP rejimlerini optimize etmenin yollarını düşündürdü."}
{"_id":"24088502","text":"CONTEXT Birçok ülke kan kaynaklarının evrensel olarak lökoredüksiyonu politikasını uygulamıştır, ancak postoperatif mortalite ve enfeksiyonun azaltılmasında lökoredüksiyonun potansiyel rolü belirsizdir.OBEKTİF Kan transfüzyonları için ulusal bir evrensel prestoraj lökoredüksiyon programının kabul edilmesinin ardından klinik sonuçları değerlendirmek.Kanada genelinde 23 akademik ve toplum hastanesinde Ağustos 1998'den Ağustos 2000'e kadar yapılan ve kalp cerrahisi veya kalça kırığı onarımı sonrasında kırmızı kan hücresi transfüzyonu alan 14 786 hastayı kayıt altına alan veya cerrahi müdahale veya çoklu travma sonrasında yoğun bakım gerektiren bir kohort çalışması.INTERVENTION Universal prestorage lökoredüksiyon programı, 2 Kanada kan ajansı tarafından tanıtıldı.Kontrol döneminde toplam 6982 hasta kayıt altına alındı ve 7804 hasta prestoraj lökoredüksiyon sonrası kayıt altına alındı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Hastane içi ölüm ve ciddi nozokomiyal enfeksiyonlar (pnömoni, bakteriyemi, septik şok, tüm cerrahi bölge enfeksiyonları) ilk transfüzyondan sonra ve indeks prosedürü veya yoğun bakım ünitesi kabulünden en az 2 gün sonra ortaya çıkar.İkincil sonuçlar, posttransfüzyon ateşi ve antibiyotik kullanımı oranlarını içeriyordu.SONUÇLAR Hastane içi mortalite oranları, kontrol süresine kıyasla lökoredüksiyonun başlatılmasından sonra anlamlı olarak daha düşüktü (sırasıyla %6.19'a karşı %7.03; P =.04).Kontrol süresi ile karşılaştırıldığında, lökoredüksiyon sonrası düzeltilmiş ölüm oranları azaltıldı (ods oranı [OR], 0.87; %95 güven aralığı [CI], 0.75-0.99), ancak ciddi nozokomiyal enfeksiyonlar azalmadı (ayarlanmış OR, 0.97; %95 CI, 0.87-1.09).Lökoredüksiyondan sonra posttransfüzyon ateşlerinin sıklığı önemli ölçüde azaldı (ayarlı OR, 0.86; %95 CI, 0.79-0.94), antibiyotik kullanımı gibi (ayarlı OR, 0.90; %95 CI, 0.82-0.99).Ulusal bir evrensel lökoredüksiyon programı, yüksek riskli hastalarda kırmızı kan hücresi transfüzyonundan sonra azalmış mortalitenin yanı sıra azalmış ateş atakları ve antibiyotik kullanımı ile potansiyel olarak ilişkilidir."}
{"_id":"24097933","text":"Paraquat zehirlenmesi, solunum yetmezliği ile multiorgan yetmezliği ve pulmoner fibrozis ile karakterizedir.Dolaşım çöküşü ile multiorgan yetmezliği, paraquat alımından sonraki 3 gün içinde erken ölümün önemli bir nedenidir.Son çalışmalar, sürekli venöz hemofiltrasyonun (CVVH) hemodinamik stabiliteyi teşvik ederek multiorgan yetmezliğinin tedavisinde rol oynadığını ileri sürdü.Bu nedenle, paraquat zehirlenmesi olan 80 hastada profilaktik CVVH'nin etkisini değerlendirdik (Ağustos 1996 - Şubat 1999).Yutulan miktar 2.1 +\/- 1.0 ağız dolusuydu (%20 konsantre olarak).Tüm hastalar 24 saat içinde hemoperfüzyon (HP; süresi, 6.4 +\/- 3.0 saat) ile tedavi edildi ve daha sonra rastgele HP-yalnız veya HP-CVVH grubuna atandı.Kırk dört hastaya sadece HP uygulandı ve 36 hastaya HP'den sonra CVVH (süre, 57,4 +\/S 31.3 saat; ultrafiltrasyon hacmi, 40,2 +\/S 4,8 L\/d) uygulandı.Yutulduktan sonra ölüm süresi HP-CVVH'de HP grubuna göre önemli ölçüde daha uzun olmasına rağmen (5.0 +\/5.0 karşı 2.5 +\/- 2.1 gün; P  0.05), iki grup arasında mortalite oranlarında bir fark yoktu (%66.7 karşı %63.6; P = 0.82).HP grubunda, erken dolaşım çöküşü, geç solunum yetmezliğinin önemli bir ölüm nedeni olduğu HP-CVVH grubuna kıyasla önemli bir ölüm nedeniydi.Sonuç olarak, HP'den sonra profilaktik CVVH, dolaşım çöküşü ve uzun süre hayatta kalma süresinin neden olduğu erken ölümü önledi.Bununla birlikte, solunum yetmezliğinin neden olduğu geç ölümü önleyemedi ve akut paraquat zehirlenmesinde hayatta kalma yararı sağlamadı."}
{"_id":"24101431","text":"Tip 1 diabetes mellitus (T1DM), insülin üreten hücrelerin hücre aracılı otoimmün yıkımından kaynaklanan kronik bir metabolik hastalıktır.T1DM hayvan modellerinde, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) olarak da adlandırılan multipotent mezenkimal stromal hücrelerin sistemik yönetiminin pankreas adacıklarının yenilenmesine yol açtığı gösterilmiştir.Bu etkinin altında yatan mekanizmalar hala yeterince anlaşılamamıştır.Amacımız, donör MSC'lerin (a) pankreas -hücrelerine farklılaşıp farklılaşmadığını ve (b) T1DM'nin sistemik ve pankreas patofizyolojik belirteçlerini değiştirip değiştirmediğini değerlendirmekti.5  10(5) syngeneic MSC'lerin intravenöz uygulamasından sonra, T1DM'li farelerin hiperglisemilerini geri çevirdiklerini ve donör kaynaklı insülin üreten hücreler sunmadıklarını gözlemledik.Buna karşılık, transplantasyondan 7 ve 65 gün sonra MSC'ler ikincil lenfoid organlara alındı.Bu, düzenleyici T hücrelerinde bir artışla birlikte otoagresif T hücrelerinin bolluğunda sistemik ve yerel bir azalma ile ilişkiliydi.Ek olarak, MSC'lerle tedavi edilen T1DM'li farelerin pankreasında, proinflamatuardan karıncainflamatuara bir sitokin profil kayması gözlemledik.MSC transplantasyonu pankreas hücresi apoptozunu azaltmadı, ancak lokal ekspresyonu iyileştirdi ve pankreas trofik faktörü olan epidermal büyüme faktörünün dolaşım seviyelerini artırdı.Bu nedenle, MSC'lerin intravenöz olarak uygulanan antidiyabetik etkisi, transdiferasyon potansiyelleriyle değil, pankreas mikro ortamının modifikasyonu ile birlikte Th1 ve Th2 immünolojik yanıtları arasındaki dengeyi geri kazanma yetenekleriyle ilgilidir.Endojen öncüllerin varlığı glisemik kontrolü yeniden sağlamak için kritik göründüğünden, T1DM'li hastalarda MSC transplantasyonunun değerlendirilmesini amaçlayan klinik çalışmalar tasarlanırken verilerimiz dikkate alınmalıdır."}
{"_id":"24142891","text":"Son derece farklılaşmış beta hücrelerinin replikasyonunu düzenleyen sinyaller ve moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, pankreas beta hücrelerinde transmembran protein 27 (Tmem27, kolektrin) tanımlama ve karakterizasyonunu bildiriyoruz.Tmem27'nin ekspresyonu Tcf1(-\/-) farelerde azalır ve endokrin pankreasın hipertrofisi olan fare modellerinin adacıklarında artar.Tmem27 dimerleri oluşturur ve hücre dışı etki alanı glikosile edilir, parçalanır ve beta hücrelerinin plazma zarından dökülür.Bu bölünme işlemi beta hücresine özgüdür ve diğer hücre tiplerinde oluşmaz.Tam uzunlukta Tmem27'nin aşırı ekspresyonu, ancak kesikli veya çözünür proteinin değil, timidin dahil edilmesinin artmasına yol açarken, Tmem27'nin RNAi kullanılarak susturulması hücre replikasyonunun azalmasına neden olur.Ayrıca, pankreas beta hücrelerinde Tmem27 ekspresyonunun arttığı transgenik fareler, artmış beta hücre kütlesi gösterir.Sonuçlarımız, pankreas adacıklarının hücre büyümesini düzenleyen bir pankreas beta hücresi transmembran proteinini tanımlar."}
{"_id":"24144677","text":"ATM genindeki homozigot mutasyon, ataksi telanjiektaziye neden olur ve heterozigot mutasyon taşıyıcıları meme kanseri riski altında olabilir.Toplam 22 ATM varyantı üzerinde çalıştık; ABD ve Polonya'dan iki büyük nüfus temelli çalışmadan birinde 18 varyant analiz edildi ve iki çalışmadan 2,856 meme kanseri vakasında ve 3,344 kontrolde dört varyant analiz edildi.Deneklerin yaklaşık %2'si tarafından taşınan Ser49Cys (c.146C>G, p. S49C), olgularda her iki çalışma popülasyonundaki kontrollerden daha yaygındı, kombine oran oranı (OR) 1.69 (%95 CI, 1.19-2.40; P=0.004).Yaklaşık% 2 frekansta başka bir anlamlı mutasyon olan Phe858Leu (c.2572T>C, p. F858L), ABD çalışmasında önemli bir artmış riskle ilişkiliydi, ancak Polonya'da değildi ve 1.44'lük (95% CI, 0.98-2.11; P=0.06) bir kombine OR'a sahipti.Bu analizler şu ana kadar ATM'deki, özellikle de S49C'deki mutasyonların meme kanseri yatkınlık alelleri olabileceğine dair en ikna edici kanıtları sunmaktadır.Düşük frekansları nedeniyle, bu dernekleri daha sıkı bir şekilde kurmak için daha büyük örnek boyutlarına ihtiyaç vardır."}
{"_id":"24148722","text":"AMAÇ Bu çalışmanın amacı, depresyon\/anksiyete bozukluğu ile karışık aurası olmayan yetişkin migrenli hastalarda corpus callosum (CC)'un olası mikroyapısal anormalliklerini araştırmaktı.BACKGROUND Duygusal bozukluklar, özellikle depresyon ve anksiyete, migren popülasyonunda nispeten daha yüksek insidansa sahiptir.Bununla birlikte, depresif\/anksiyete bozukluğu ile karışık migren mekanizması belirsizliğini korumaktadır.YÖNTEMLER Difüzyon tensörü manyetik rezonans görüntülemesi basit migreni olan 12 yetişkin hastada (aurasız ve depresif\/anksiyete bozukluğu olmayan) (S-M grubu), karmaşık migreni olan 12 yetişkin hastada (aurasız ancak depresif\/anksiyete bozukluğu ile karışık) (Co-M grubu) ve 12 yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı deneklerde (Kontrol grubu) gerçekleştirildi.Fraksiyonel anizotropi (FA) ve belirgin difüzyon katsayısı sırasıyla CC'nin genu, gövde ve splenyumunda ölçüldü.SONUÇLAR 3 grup arasında CC'nin tüm konumlarında FA değerlerinde önemli farklılıklar vardı.Hem SM hem de Co-M gruplarındaki FA değerleri kontrolden önemli ölçüde daha düşüktü (sırasıyla P  .05 ve P  .01).Co-M grubundan FA değerleri SM grubundan önemli ölçüde daha düşüktü (P  .01).Yukarıdaki bölgelerin belirgin difüzyon katsayısı değerleri bu gruplar arasında belirgin bir farklılık göstermemiştir (P> .05).CC'nin genu'nun FA değeri ile hastalık seyrinin yanı sıra CC'nin genu ve gövdesinin FA değeri ile baş ağrısı sıklığı arasında negatif korelasyonlar vardı (P  .05).CC'nin tüm konumlarında FA değerleri ile Hamilton anksiyetesi ve Hamilton depresyon skorları arasında da negatif korelasyonlar bulundu (her ikisi de P  .05).Migren hastalarının CC'sinde depresif\/anksiyete bozukluğu ile komplike olan olası bir nöroanatomik temel olarak mevcut olan nörofibrotik mikroyapıların bütünlük değişikliği olabilir."}
{"_id":"24150328","text":"Metabolik sendromlu hastalar kardiyovasküler komplikasyonlar için daha yüksek risk altındadır.Peroksizom proliferatörlü reseptör gama agonistlerinin perkütan koroner girişim (PCI) geçiren metabolik sendromlu hastalar üzerinde herhangi bir yararlı etkisi olup olmadığını belirlemeye çalıştık.YÖNTEMLER PCI geçiren metabolik sendromlu toplam 200 hasta rosiglitazon veya plaseboya randomize edildi ve 1 yıl boyunca takip edildi.Karotid intima-medial kalınlık (CIMT), enflamatuar belirteçler, lipid seviyeleri, beyin natriüretik peptid ve klinik olaylar temel olarak 6 ay ve 12 ay olarak ölçüldü.SONUÇLAR 2 grup arasında CIMT'de anlamlı bir fark yoktu.Ölümün 12 aylık kompozit bitiş noktasında, miyokard enfarktüsünde (MI), inmede veya herhangi bir tekrarlayan iskemide (%31.4'e karşı% 30.2, P = .99) bir fark yoktu.12 aylık ölüm, MI veya inme oranı, rosiglitazon grubunda sayısal olarak daha düşüktü (%11,9'a karşı %6,4, P = .19).Yüksek hassasiyette C-reaktif protein değerlerinde zaman içinde daha büyük bir azalma eğilimi vardı, hem 6 ayda rosiglitazona karşı plaseboya göre randomize edildi (-35,4% -15,8%, P = 059) ve 12 ay (-40,0% -20,9%, P = 0,89) ve yüksek yoğunluklu lipoproteinde (+15,5% +4,1%) daha yüksek değişim.Rosiglitazon grubunda daha az yeni başlangıçlı diyabete (%0,3'e karşı%3, P = .081) ve semptomatik hipoglisemi ataklarına yönelik bir eğilim vardı.Rosiglitazon grubunda klinik kalp yetmezliğinin yeni başlangıcının fazlalığı yoktu ve beyin natriüretik peptid seviyelerinde önemli bir değişiklik yoktu.PCI için sunulan metabolik sendromlu hastalar, sonraki kardiyovasküler olaylar için daha yüksek risk altındadır.12 ay boyunca Rosiglitazon, bu popülasyonda CIMT'yi etkilemedi, ancak yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein, yüksek yoğunluklu lipoprotein ve trigliseritler üzerinde yararlı etkileri vardı.PCI geçiren metabolik sendromlu hastalarda peroksizom proliferatör-aktive reseptör agonizminin daha ileri çalışması garanti edilebilir."}
{"_id":"24157077","text":"Katyonik konak savunma (antimikrobiyal) peptid ailesinin üyeleri doğada yaygın olarak dağılır, böceklerden bitkilere, memelilere ve memeli olmayan omurgalılara kadar organizmalarda bulunur.Birçoğu bakterilere, mantarlara, ökaryotik parazitlere ve \/ veya virüslere karşı doğrudan antimikrobiyal aktivite gösterse de, katyonik peptidlerin doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde önemli bir modülatör rolü olduğu tespit edilmiştir.Daha yeni kanıtlar, konak savunma peptidlerinin etkili adjuvanlar olduğunu, diğer immün efektörlerle sinerjistik olduğunu, adaptif yanıtı polarize ettiğini ve yara iyileşmesini desteklediğini göstermektedir.Buna ek olarak, bu endojen peptidlerin türevlerinin terapötik ajanlar olarak daha etkili bir şekilde uygulanmasını destekleyen eylem mekanizmaları çözülmektedir."}
{"_id":"24163770","text":"Güney Asyalıların koroner kalp hastalığı (CHD) riski diğer ABD ırk\/etnik gruplarına göre daha yüksek olmasına rağmen, çok az araştırma bu eşitsizliği gidermiştir.AMAÇ Bu hızla büyüyen topluluk için kültürel olarak hedeflenen CHD önleme mesajlarının geliştirilmesinde ilk adım olarak, bu çalışma Güney Asyalıların CHD hakkındaki bilgi ve inançlarını inceledi.2009 yılında yapılan YÖNTEMLER Analizler, Illinois'deki 270 Güney Asyalı yetişkinin kesitsel çalışma popülasyonunda Ocak-Temmuz 2008 tarihleri arasında toplanan verilere dayanıyordu.Röportajlar İngilizce, Hintçe veya Urduca olarak standart bir anket kullanılarak yapılmıştır.Çok değişkenli regresyon modelleri sosyodemografik ve KHD bilgisi arasındaki ilişkileri ve önlenebilirlik konusundaki tutumları incelemek için kullanılmıştır.SONUÇLAR Katılımcıların yüzde seksen birinde bir veya daha fazla CHD risk faktörü vardı.Katılımcıların çoğu (%89), CHD hakkında çok az şey bildiklerini veya hiçbir şey bilmediklerini söyledi.Stres en sık bahsedilen risk faktörüydü (%44).Çok az kişi kan basıncını kontrol etmekten söz etti (%11); kolesterol (%10); ve diyabet (%5) önleme için.Yüzde 53'ü kalp krizinin önlenebilir olmadığını söyledi.Düşük eğitim seviyesi, Urduca veya Hintçe ile röportaj yapılması ve düşük Acculturation seviyesi daha az bilgi ile ilişkiliydi ve CHD'nin önlenebilir olmadığına inanıyordu.Bu çalışmadaki Güney Asyalıların çoğunluğu, CHD'nin önlenebilir olmadığına ve değiştirilebilir risk faktörleri konusunda düşük farkındalığa sahip olduğuna inanıyordu.İlk adım olarak, CHD eğitimi risk faktörü kontrolünü ve davranış değişimini etkileyebilecek bilgi boşluklarını hedeflemelidir.Eğitim mesajlarının, alt grupların (örneğin, eğitim ve dil yoluyla) maksimum derecede etkili olması için biraz farklı olması gerekebilir."}
{"_id":"24177706","text":"Enfeksiyona karşı hayvan konak savunması, savunma genlerinin doğru yerde ve doğru zamanda ifade edilmesini gerektirir.Ev sahibi savunmasının bu kadar sıkı kontrolünü anlamak, ilgili transkripsiyon faktörlerinin aydınlatılmasını gerektirir.Caenorhabditis elegans modelinde tarafsız bir yaklaşım kullanarak, HLH-30'un (memelilerde TFEB olarak bilinir) ev sahibi savunma için önemli bir transkripsiyon faktörü olduğunu keşfettik.HLH-30, Staphylococcus aureus enfeksiyonundan kısa bir süre sonra aktive edildi ve enfeksiyonun konak toleransı için gerekli olan antimikrobiyal ve otofaji genleri de dahil olmak üzere konak yanıtının yaklaşık %80'inin ekspresyonunu sürdü.TFEB ayrıca S. aureus enfeksiyonu üzerine murin makrofajlarında hızla aktive edildi ve birkaç proinflamatuar sitokin ve kemokinlerin uygun transkripsiyon indüksiyonu için gerekliydi.Bu nedenle, verilerimiz TFEB'in enfeksiyona ev sahibi yanıtında daha önce takdir edilmemiş, evrimsel olarak eski bir transkripsiyon faktörü olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"24190159","text":"KRAS onkogeninin mutasyonları, kolorektal kanserli hastalarda epitel büyüme faktörü reseptörüne karşı antikorlarla tedaviye karşı direnç için öngörücüdür.Bu terapötik ikilemi aşmak, potansiyel olarak KRAS mutasyonları tarafından aktive edilen sinyal yollarını inhibe eden ilaçların getirilmesiyle elde edilebilir.Bu tür sinyal yollarını kapsamlı bir şekilde tanımlamak için, yerel olarak gelişmiş rektal kanser-30'u mutasyona uğramış KRAS kullanan küresel gen ekspresyonu mikroarrayları taşıyan 65 hastadan ön tedavi biyopsileri ve normal mukozayı profilledik.Tüm tümör dokularını sadece eşleştirilmiş normal mukoza ile karşılaştırarak, tahlil hassasiyetini artırabilir ve çeşitli yeni potansiyel rektal kanser genleri de dahil olmak üzere normal mukoza ve kanser arasında diferansiyel olarak ifade edilen (ayarlanmış P-değeri 0.05) toplam 22,297 özellik tespit edebiliriz.Daha sonra rektal kanser transkriptomunun bu kapsamlı tanımını KRAS'a bağlı değişiklikleri tanımlamak için temel olarak kullandık.Aktif KRAS mutasyonlarının varlığı, 13 genin (ayarlanmış P-değeri 0.05) bir upregülasyonu ile önemli ölçüde ilişkilidir, bunlar arasında DUSP4, bir MAP-kinaz fosfataz ve bir histon metiltransferaz olan SMYD3 bulunur.Her iki genin ifadesinin inhibisyonu daha önce sırasıyla MEK1-inhibitör PD98059 ve antibakteriyel bileşik Novobiocin kullanılarak gösterilmiştir.Bu bulgular, KRAS-mutant rektal karsinomlu hastalarda epitel büyüme faktörü reseptörüne karşı antikorlarla tedaviye karşı direncin üstesinden gelmek için potansiyel bir yaklaşım önermektedir."}
{"_id":"24221369","text":"Sitosolik helikaz retinoik asit-indüklenebilir gen-I (RIG-I), viral 5'-triphosphorylated RNA (ppRNA) tespit ederek çoğu RNA virüsüne bağışıklık yanıtları başlatır.Endojen mRNA ayrıca 5'-triphosphorylated olmasına rağmen, omurga modifikasyonları ve 5'-ppp bağlı metilguanosin ((m7)G) kapağı immünorekognitasyonu önler.Burada, 5'-terminal nükleotitteki (N1) endojen kapaklı mRNA'nın metilasyon durumunun, RIG-I aktivasyonunu önlemek için çok önemli olduğunu gösteriyoruz.Dahası, RIG-I RNA bağlanma cebinde, N1-2'O-metillenmiş RNA'nın sterik dışlanmasının aracısı olarak korunmuş tek bir amino asit (H830) belirledik.H830A değişimi (RIG-I (H830A)) N1-2'O-metillenmiş pppRNA'nın yeniden bağlanması.Sonuç olarak, endojen mRNA, RIG-I (H830A) mutantını aktive etti, ancak vahşi tip RIG-I'yi aktive etmedi.Benzer şekilde, endojen N1-2'O-metiltransferazın devrilmesi, eksojen uyaranların yokluğunda önemli ölçüde RIG-I uyarılmasına yol açtı.Sarı-fever-virüs-kodlanmış 2'O-metiltransferaz ve RIG-I (H830A) içeren çalışmalar, virüslerin bu mekanizmayı RIG-I'den kaçmak için kullandığını ortaya koydu.Verilerimiz, kendi kendine RNA'nın RIG-I toleransında kap N1-2'O-metilasyonu için yeni bir rol ortaya koymaktadır."}
{"_id":"24237492","text":"AIMS Yakın zamanda yapılan genom çapında bir ilişki çalışması, atriyal fibrilasyon (AF) ile ilişkili 4q25 kromozomunda bir haplotip bloğu tanımladı.Bu derneği dört bağımsız kohortta çoğaltmaya çalıştık.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Framingham Kalp Çalışması ve Rotterdam Çalışması toplum temelli uzunlamasına çalışmalardır.Vanderbilt AF Registry ve German AF Network (AFNet) vaka kontrol çalışmalarıdır.AF (n = 3508) olan katılımcıların erkek olma olasılığı daha yüksekti ve referans katılımcılardan daha yaşlıydı (n = 12 173; Framingham 82 +C 10 vs 71 +C 13 yıl; Rotterdam 73 +C 8 vs 69 +C 9 yıl; Vanderbilt 54 +C 14 vs 57 +C 14 yıl; AFNet 62 +C 12 vs 49 +C 14 yıl).Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs2200733, dört kohortta da AF ile ilişkiliydi, Rotterdam'da 1.37 arasında değişen oran oranları (OR'lar) [95% güven aralığı (CI) 1.18-1.59; AFNet'te P = 3.1 x 10(-5)] 2.52 (%95 CI 2.22-2.8; P = 1.8 x 10(-49).Ayrıca Framingham'da AF ve rs10033464 arasında (OR 1.34; 95% CI 1.03-1.75; P = 0.031) ve AFNet (OR 1.30; 95% CI 1.13-1.51; P = 0.002); Vanderbilt (OR 1.16; 95% CI 0.86-1.56; P = 0.33) arasında önemli bir ilişki vardı.Mevcut ve önceki AF çalışmalarının bir meta-analizi, rs2200733 için 1.90 (95% CI 1.60-2.26; P = 3.3 x 10(-13)) ve rs10033464 için 1.36 (95% CI 1.26-1.47; P = 6.7 x 10(-15)) OR'u ortaya çıkardı.Kodlamayan SNP'ler rs2200733 ve rs10033464, Avrupa kökenli dört kohortta AF ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Bu sonuçlar kromozom 4'teki AF ve intergenik varyantlar arasındaki önemli ilişkileri doğrulamaktadır."}
{"_id":"24241932","text":"OBEKTİF Etnisitenin tüberküloz ve yoksunluk arasındaki ilişki üzerindeki etkisini incelemek.Tasarım Retrospektif ekolojik çalışma Birmingham'daki 39 seçim koğuşunun beyaz ve güney Asya sakinlerindeki tüberküloz insidansını etnik spesifik yoksunluk endeksleriyle karşılaştırdı.Birmingham'ı Ayarlamak, 1989-93.1516 Tüberküloz vakalarını bildirdi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tüberküloz oranları ve yoksunluk önlemleri.SONUÇLAR Tek değişkenli analizler, birkaç yoksunluk endeksi (P0.01) ve Güney Asya kökenli nüfusun oranı (P0.01) ile tüm popülasyon için önemli tüberküloz oranları dernekleri göstermiştir.Tüm yoksunluk kovaryatları birbirleriyle pozitif olarak ilişkiliydi, ancak çoklu regresyonda, daha yüksek aşırı kalabalık seviyesi bağımsız olarak tüberküloz oranlarıyla ilişkiliydi.Beyaz popülasyon için aşırı kalabalık, diğer değişkenlerden bağımsız olarak tüberküloz oranlarıyla ilişkiliydi (P=0.0036).Güney Asya popülasyonu için yoksunluk ile tek veya çok değişkenli analizlerde herhangi bir ilişki bulunamadı.Yoksulluk, beyaz popülasyonda tüberküloz ile önemli ölçüde ilişkilidir, ancak Asya etnik kökeni olanlar için böyle bir ilişki yoktur.Bu bulgular, nedensel faktörlerin ve dolayısıyla potansiyel müdahalelerin de etnik gruba göre farklılık göstereceğini göstermektedir."}
{"_id":"24249915","text":"Meme karsinojenezinde östrojen reseptörü (ER) betasının olası rolü hakkında bilgi edinmek için, ER beta'nın immünohistokimyasal analizi, normal (n = 138), in situ (n = 16), invazif kanserlerde (n = 319), lenf nodu metastazlarında (n = 31) ve nüksleri (n = 8) kapsayan 512 meme örneğinde gerçekleştirildi.Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), ER beta geninin metilasyon durumunu araştırmak için ER beta negatif meme kanseri hücre çizgilerinde SkBr3 ve MDA-MB-435 kullanıldı.Normal ve pre-invaziv lezyonlardan invazif kanserlere geçiş sırasında ER beta ekspresyonunda kademeli bir azalma gözlendi ve ER beta vakaların %21'inde kayboldu.Bu, invazif duktalde, lobüler karsinomlara göre daha belirgindi, bunun önemli ölçüde daha yüksek bir oranı ER beta-pozitifti (sırasıyla% 91 ile karşılaştırıldığında% 74, p = 0.0004).Eşleştirilmiş primer kanserlerin aksiller lenf nodu metastazları ile incelenmesi, birincil tümörde ER beta mevcutsa, metastazda ısrar ettiğini göstermiştir.ER beta-negatif hücre hatlarının DNA metil transferaz inhibitörleri ile tedavisi ER beta ekspresyonunu geri kazandırmış, meme karsinomlarında ER beta'nın susturulmasının promoter hipermetilasyona bağlı olabileceğine dair deneysel kanıtlar sağlamıştır.Bu sonuçlar, ER beta ekspresyonunun kaybının meme karsinojenezinin ayırt edici özelliklerinden biri olduğunu ve metilasyonu içeren geri dönüşümlü bir süreç olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"24269361","text":"Çok doymamış yağ asitleri (PUFA'lar), n-6 ve n-3 ailelerinin iki ana ailesi vardır.n-6 PUFA alımı ile alerjik hastalık arasında nedensel bir ilişki olduğu öne sürülmüştür ve bunu açıklayabilecek n-6 PUFA araşidonik asidin eikosanoid arabulucularını içeren biyolojik olarak makul mekanizmalar vardır.Balık ve balık yağları uzun zincirli n-3 PUFA'ların kaynaklarıdır ve bu yağ asitleri n-6 PUFA'ların eylemlerine karşı hareket eder.Bu nedenle, n-3 PUFA'ların atopik duyarlılığa ve atopinin klinik belirtilerine karşı korunacağı düşünülmektedir.Bunu inceleyen kanıtlar, hamilelikte balık alımı, emzirme, bebeklik ve çocukluk arasındaki ilişkileri araştıran epidemiyolojik çalışmalardan ve bebeklerde ve çocuklarda atopik sonuçlardan ve hamilelikte balık yağı takviyeleri, emzirme, bebeklik ve çocuklukta balık yağı ile müdahale çalışmalarından ve bebeklerde ve çocuklarda atopik sonuçlardan elde edilmiştir.Hamilelik sırasında anne balık alımının bebeklerde\/çocuklarda atopik veya alerjik sonuçlar üzerindeki etkisini araştıran beş epidemiyolojik çalışmanın tümü koruyucu dernekleri sonuçlandırdı.Emzirme sırasında anne balık alımının etkilerini araştıran bir çalışma, önemli bir ilişki gözlemlemedi.Bebeklik ve çocukluk döneminde balık alımının bu bebeklerde veya çocuklarda atopik sonuçlar üzerindeki etkilerini araştıran epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen kanıtlar tutarsızdır, ancak çalışmaların çoğunluğu (14'ün dokuzu) bebeklik veya çocukluk döneminde balık alımının bu bebeklerde atopik sonuçlar üzerinde koruyucu bir etkisi olduğunu göstermiştir.Hamilelik ve emzirme sırasında veya bebeklik veya çocukluk döneminde balık yağı takviyesi, bebeklerde veya çocuklarda daha yüksek bir n-3 PUFA durumu ile sonuçlanır.Hamile kadınlara balık yağı verilmesi, kordon kanındaki immünolojik değişikliklerle ilişkilidir ve bu değişiklikler devam edebilir.Bugüne kadar yapılan çalışmalar, hamilelik sırasında balık yağının sağlanmasının yaygın gıda alerjenlerine karşı duyarlılığı azaltabileceğini ve yaşamın ilk yılında atopik dermatit prevalansını ve şiddetini azaltabileceğini, egzama, saman nezlesi ve astımda azalma ile ergenliğe kadar olası bir süreklilik gösterebileceğini göstermektedir.Bebeklere veya çocuklara balık yağı verilmesi kandaki immünolojik değişikliklerle ilişkili olabilir, ancak bunların klinik öneme sahip olup olmadığı ve devam edip etmediği açık değildir.Bebeklik döneminde balık yağı takviyesi, alerjik hastalığın bazı belirtilerini geliştirme riskini azaltabilir, ancak diğer faktörler devreye girdiğinde bu fayda devam etmeyebilir.Bugüne kadar yapılan iki çalışma farklı sonuçlar verdiği için astımlı çocukları tedavi etmek için balık yağının kullanılıp kullanılamayacağı açık değildir.Hamilelik, emzirme ve bebeklik döneminde artmış uzun zincirli n-3 PUFA sağlanması ile ilgili daha ileri çalışmalar, bebeklerde ve çocuklarda immünolojik ve klinik etkileri daha net bir şekilde tanımlamak ve koruyucu ve terapötik etkileri ve kalıcılıklarını belirlemek için gereklidir."}
{"_id":"24273592","text":"Sağlıklı beslenme kalıpları, bulaşıcı olmayan hastalıkları azaltmak için küresel bir önceliktir.Bununla birlikte, ne dünya çapında diyet kalıpları ne de zamanla eğilimleri iyi bir şekilde belirlenmemiştir.Küresel değişiklikleri (veya eğilimleri) ulusal ve bölgesel olarak diyet kalıplarında karakterize etmeyi ve yaşa, cinsiyete, ulusal gelire ve diyet düzenine göre heterojenliği değerlendirmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Bu sistematik değerlendirmede, 1990 ve 2010 yıllarında önemli besin maddelerinin (gıda ve besin maddeleri) bölge, ulus, yaş ve cinsiyete göre küresel tüketimini değerlendirdik.Tüketim verileri, küresel yetişkin nüfusunun %88-7'sini kapsayan 325 anketten (%71-7) değerlendirildi.İki tür diyet modeli değerlendirildi: biri on sağlıklı diyet ürününün daha fazla tüketimini, diğeri ise yedi sağlıksız diyet ürününün daha az tüketimine dayanarak yansıtıyordu.Her diyet faktörünün ortalama alımları beşlilere bölündü ve her beşliye bir ordinal puan verildi, daha yüksek puanlar daha sağlıklı diyetlere eşdeğerdi (aralık 0-100).Diyet kalıpları, ülke, yaş, cinsiyet, ulusal gelir ve zaman da dahil olmak üzere hiyerarşik doğrusal regresyon ile keşif değişkenleri olarak değerlendirildi.1990'dan 2010'a kadar, sağlıklı öğelere dayalı diyetler küresel olarak iyileşti (22 puan, %95 belirsizlik aralığı (UI) 09 ila 35), sağlıksız ürünlere dayalı diyetler ise kötüleşti (-25, -33 ila -17).2010 yılında, sağlıklı desen için küresel ortalama puanlar 440 (SD 105) ve sağlıksız desen için 521 (186) idi, ülkeler arasında zayıf korelasyon (r=-008) vardı.Ortalama olarak, yaşlı yetişkinlerde genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha iyi diyetler görüldü ve kadınlarda erkeklerle karşılaştırıldığında (her biri p00001).Düşük gelirli ülkelerle karşılaştırıldığında, yüksek gelirli ülkeler sağlıklı ürünlere (+25 puan, %95 UI 03 ila 41) dayanan daha iyi diyetlere sahipti, ancak sağlıksız ürünlere (-330, -378 ila -283) dayanan önemli ölçüde daha fakir diyetlere sahipti.Diyetler ve eğilimleri dünya bölgelerinde çok heterojendi.Örneğin, yüksek gelirli ülkelerde her iki diyet modeli de iyileşti, ancak Afrika ve Asya'daki bazı düşük gelirli ülkelerde kötüleşti.Orta gelirli ülkeler, sağlıklı ürünlere dayanan diyet kalıplarında en büyük iyileşmeyi gösterdi, ancak sağlıksız ürünlere dayanan diyet kalıplarında en büyük bozulmayı gösterdi.İNTERPRETASYON Sağlıklı ürünlerin tüketimi iyileşirken, sağlıksız ürünlerin tüketimi dünya çapında kötüleşti, bölgeler ve ülkeler arasında heterojenlik arttı.Bu küresel veriler, dünyadaki beslenme geçişlerinin bugüne kadarki en iyi tahminlerini sunmakta ve kötü beslenme kalitesinin sağlık ve ekonomik yükünü azaltmak için politika ve öncelikleri bildirmektedir.Bill & Melinda Gates Vakfı ve Tıbbi Araştırma Konseyi."}
{"_id":"24276304","text":"CONTEXT Belirsizlikler prevalansı ve majör depresif bozukluğun (MDD) korelasyonları hakkında vardır.OBJEKTİF Zihinsel Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Dördüncü Baskı (DSM-IV) kriterleri ve yakın zamanda tamamlanan Ulusal Komorbidite Anketi Çoğalımı'ndan (NCS-R) tedavi ve tedavi yeterliliğinin çalışma kalıpları ve korelasyonları ile MDD'nin yaygınlığı ve korelasyonları hakkında ulusal temsili veriler sunmak.DESIGN Face-to-face ev anketi Şubat 2001 ile Aralık 2002 tarihleri arasında yapılmıştır.48 bitişik Amerika Birleşik Devletleri.KATILIMCILAR NCS-R anketine cevap veren 18 yaş ve üstü (N = 9090) hane halkı sakinleri.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Prevalansı ve Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) Kompozit Uluslararası Tanı Röportajı (CIDI), Depresif Semptomatolojinin Hızlı Envanteri Öz-Raporu (QIDS-SR), Sheehan Engellilik Ölçeği (SDS) ve WHO engellilik değerlendirme ölçeğini (WHO-DAS) kullanarak MDD'nin korelasyonları.Klinik yeniden incelemeler, DSM-IV için Yapısal Klinik Görüşmeyi kullandı.SONUÇLAR Yaşam boyu CIDI MDD prevalansı %16.2 (%95 güven aralığı [CI], 15.1-17.3) (32.6-35.1 milyon ABD yetişkini) ve 12 ay boyunca %6.6 (%95 CI, 5.9-7.3) (13.-14.2 milyon ABD yetişkini) idi.Neredeyse tüm CIDI 12 aylık vakalar, QIDS-SR kullanılarak bağımsız olarak klinik olarak anlamlı olarak sınıflandırıldı,% 10.4 hafif,% 38.6 orta,% 38.0 şiddetli ve% 12.9 çok şiddetliydi.Ortalama bölüm süresi 16 haftaydı (%95 CI, 15.1-17.3).SDS tarafından ölçülen rol bozukluğu, ciddi veya çok ciddi rol bozukluğu olan 12 aylık vakaların% 59,3'ü ile belirtildiği gibi önemli idi.Çoğu ömür boyu (%72,1) ve 12 aylık (%78,5) olgularda komorbid CIDI\/DSM-IV bozuklukları vardı, MDD sadece nadiren birincildi.12 aylık vakaların %51.6'sı (%95 CI, %46.1-57.2) MDD için sağlık hizmeti almasına rağmen, bu vakaların sadece %41.9'unda (%95 CI, 35.9-47.9) tedavi yeterliydi ve 12 aylık MDD'nin %21.7'si (%95 CI, %18.1-25.2) yeterli tedavi gördü.Tedavinin sosyodemografik korelasyonları prevalansınkinden çok daha az sayıdaydı.Majör depresif bozukluk, popülasyonda yaygın olarak dağıtılan ve genellikle önemli semptom şiddeti ve rol bozukluğu ile ilişkili olan yaygın bir bozukluktur.Tedavideki son artış teşvik edici olmakla birlikte, yetersiz tedavi ciddi bir endişe kaynağıdır.Tedavinin taranması ve genişletilmesine ilişkin vurguya, tedavi kalitesinin iyileştirilmesine paralel bir vurgu eşlik etmelidir."}
{"_id":"24282306","text":"Makrofajların kanser inisiyasyonunu ve malign ilerlemeyi teşvik ettiğine dair ikna edici klinik ve deneysel kanıtlar vardır.Tümör inisiyasyonu sırasında mutajenik ve büyümeyi teşvik eden enflamatuar bir ortam oluştururlar.Tümörler maligniteye ilerledikçe, makrofajlar anjiogenezi uyarır, tümör hücresi göçünü ve istilasını arttırır ve antitümör bağışıklığı baskılar.Metastatik bölgelerde makrofajlar tümör hücrelerinin gelişi için hedef dokuyu hazırlar ve daha sonra makrofajların farklı bir alt popülasyonu tümör hücresi ekstravasyonunu, hayatta kalmayı ve daha sonra büyümeyi teşvik eder.Makrofajların uzmanlaşmış alt popülasyonları önemli yeni terapötik hedefleri temsil edebilir."}
{"_id":"24285403","text":"OBJEKTİFLER Ayak bileği brakiyal indeksinin (ABI, genelleşmiş aterosklerozun bir belirteci) yaşlı insanlarda 10 yıl sonra bilişsel bozuklukla ilişkili olup olmadığını belirlemek.DESIGN Cohort Çalışması (Edinburgh Arter Çalışması).İskoçya'nın Edinburgh kentinde on bir genel uygulamayı ayarlamak.KATILIMCILAR Genel nüfustan 55-74 yaş arası yedi yüz on yedi erkek ve kadın, bunu 10 yıl boyunca izledi.ABI, 10 yıl sonra test edilen temel ve büyük bilişsel işlevlerde (Ulusal Yetişkin Okuma Testi, NART kullanılarak premorbid fonksiyon dahil) ölçülmüştür.SONUÇLAR Yaş ve cinsiyete göre ayarlandıktan sonra, düşük bir ABI, Raven'ın Matrices (OR) = 1.6,% 95 güven aralığı (CI) = 1.0-2.6), Sözel akıcılık (OR = 1.8,% 95 CI = 1.1-3.0) ve Sayısal Sembol Testi (OR = 2.3,% 95 CI = 1.3-4.2) ile ilişkiliydi.ABI ve Digit Symbol Test arasındaki ilişki, premorbid bilişsel fonksiyon için daha fazla ayarlamadan sonra (NART kullanılarak test edildi), ABI'nin aynı zamanda bilgi işlem hızındaki düşüşü öngördüğünü öne sürerek (premorbid yeteneğinden burada yaşlılıkta ölçülene kadar) önemli kaldı.ABI, bilişsel bozukluk riski daha yüksek olan yaşlı bireylerin belirlenmesinde yararlı olabilir.Gelecekte, düşük ABI'li bireyleri hedeflemek için geliştirilen önleyici önlemler, sonraki bilişsel bozukluk ve demansın insidansını ve sonuçlarını azaltmak amacıyla, damarla ilgili bilişsel düşüşün yanı sıra kardiyovasküler olayları azaltmak için önlemler düşünmelidir."}
{"_id":"24294572","text":"PI3K sinyal yolu hücre büyümesini ve hareketini düzenler ve kanserde ağır mutasyona uğrar.Sınıf I PI3Ks, lipid haberci PI(3,4,5)P3'ü sentezler.PI(3,4,5)P3, 3- veya 5-fosfatlar tarafından defosforilasyona uğrayabilir, ikincisi PI(3,4)P2 üretir.PTEN tümör baskılayıcının öncelikle bu yolun aktivasyonunu sınırlayan bir PI(3,4,5)P3 3-fosfataz olarak işlev gördüğü düşünülmektedir.Burada PTEN'in hem in vitro hem de in vivo olarak bir PI(3,4)P2 3-fosfataz olarak da çalıştığını gösteriyoruz.PTEN, Mcf10a sitosolünde büyük bir PI(3,4)P2 fosfatazdır ve bilinen bir PI(3,4)P2 4-fosfataz olan PTEN ve INPP4B kaybı, epidermal büyüme faktöründe (EGF) uyarılmış hücrelerde artan invadopodia ile ilişkili olan PI(3,4)P2'nin sinerjik birikimine yol açar.PTEN silme, prostat kanserinin fare modelinde PI(3,4)P2 seviyelerini artırdı ve birkaç EGF uyarılmış prostat ve meme kanseri çizgisinde PI(3,4)P2 seviyeleri ile ters korelasyon gösterdi.Bu sonuçlar, PTEN'deki işlev kaybı mutasyonlarının veya silmelerin neden olduğu fenotipte PI(3,4)P2 için bir role işaret eder."}
{"_id":"24315156","text":"Sitoskeleton, lökositlerin farklı alt kümeleri tarafından göç, ekstravasyon, antijen tanıma, aktivasyon ve fagositoz dahil olmak üzere bağışıklık yanıtı ile ilgili hücresel fonksiyonların çoğunu düzenleyen bir hücresel yapısal, adaptör ve sinyal molekülleri ağıdır.Son zamanlarda, lökosit sitoskeletonunun çok sayıda düzenleyici unsuru ve yapısal bileşeni tanımlanmıştır.Bu derlemede, farklı sitoskelet elemanlarının bileşimini ve düzenlenmesini ve bağışıklık yanıtlarındaki rollerini tartışıyoruz."}
{"_id":"24318630","text":"2008 yılından bu yana Dünya Sağlık Örgütü (WHO), zihinsel sağlık Gap Eylem Programı aracılığıyla, zihinsel sağlığı uzmanlık dışılığa entegre etme çabalarını yeniden canlandırmaya çalışmıştır (örn.birincil) sağlık hizmeti.Bu, akıl sağlığı hizmetinin bu potansiyel yöntemine yeniden ilgi duyulmasına yol açarken, aynı zamanda eleştirilere de yol açtı.Ortaya atılan bazı endişeler, sosyal ve psikolojik sorunların tıbbileşmesine katkıda bulunacağı ve sağlık sisteminin diğer seviyelerini güçlendirmeye, özellikle de toplum temelli bakım ve bölge seviyelerine özen göstermeye yeterli dikkat gösterilmeden birincil bakıma dar bir şekilde odaklanacağı yönündedir.Bu makale, zihinsel sağlığı uzmanlık dışı sağlık hizmetlerine entegre ederken zihinsel sağlık hizmetlerine dar biyomedikal yaklaşımın arttırılmasına yanlışlıkla katkıda bulunmanın önlenmesinde kritik olabilecek yedi unsuru ele almaktadır: (1) basamaklı bakım sistemi içinde görev değiştirme yaklaşımları kullanılarak, (2) birincil zihinsel sağlık hizmetinin sağlanması aynı zamanda kısa psikoterapötik müdahaleleri de içerir, (3) kronik zihinsel bozuklukların engellenmesi için toplum temelli iyileşme odaklı müdahaleleri teşvik eder, (4) sosyal hizmetlerde klinik yetkinliklerin güçlendirilmesi için sürekli bir süreç olarak eğitimi kavramsallaştırır, (5) toplumlaştırır."}
{"_id":"24323695","text":"RATIONALE Akciğer kanseri olan hastaların %80'ine kadar komorbid kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) vardır.Birçoğu, azalmış akciğer fonksiyonu ve zayıf fonksiyonel durum ve birçok forego tedavisi nedeniyle evreye özgü akciğer kanseri tedavisi için zayıf adaylardır.KOAH'ın olumsuz etkisi, pulmonolog güdümlü yönetim tarafından hafifletilebilir.OBEKTİFLER Bu çalışma, pulmonolog yönetimi ile önceden mevcut KOAH'lı küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) olan hastalar arasında önerilen evreye özgü tedavi yöntemini alma olasılığı arasındaki ilişkiyi ve genel olarak hayatta kalma olasılığını inceledi.YÖNTEMLER 2002-2005 yılları arasında KOAH tanısı ile tanı konulan erken ve ileri evre NSCLC vakaları (NSCLC tanısından 3-24 ay önce) Surveillance, Epidemiology ve End Results tümör kayıt defteri verilerinde Medicare iddialarına bağlı olarak tespit edilmiştir.Çalışma sonuçları, ileri evre NSCLC [advNSCLC] için önerilen evreye özgü tedavinin (erken evre NSCLC için cerrahi rezeksiyon ve kemoterapi) ve genel sağkalımın alınmasını içeriyordu.NSCLC tanısı konduktan sonraki 6 ay içinde bir veya daha fazla değerlendirme ve yönetim ziyaretinde pulmonolog uzmanlığına sahip iddialar gözlendiyse pulmonolog yönetimi mevcut olarak kabul edildi.Pulmonolog yönetimi ve alınan tedavi arasında evreye özgü çok değişkenli lojistik regresyon test edilmiş ilişki.Cox oransal tehlike modelleri pulmonolog bakımı ve mortalite arasındaki bağımsız ilişkiyi inceledi.İki aşamalı rezidüel inklüzyon enstrümantal değişken (2SRI-IV) analizleri, gözle görülmeyen faktörlere veya ölçüm hatasına bağlı olarak potansiyel karışıklık için test edilmiş ve ayarlanmıştır.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Kohortlarda erken evre NSCLC'li 5 bin 488 hasta ve önceden mevcut KOAH'lı 6 bin 426 hasta vardı.Pulmonolog yönetimi, erken evre NSCLC'li hastaların %54,9'u ve advNSCLC'li hastaların %35,7'si için kaydedildi.Pulmonolog tutulumu olan hastalardan erken NSCLC'li hastaların %58,5'i cerrahi rezeksiyon, %43,6'sı advNSCLC'li hastalarda ise kemoterapi gördü.NSCLC sonrası Pulmonolog yönetimi tanısı, erken NSCLC için artmış cerrahi rezeksiyon oranları (odds oranı, 1.26; %95 güven aralığı, 1.11-1.45) ve erken NSCLC için artmış kemoterapi oranları (odds oranı, 1.88; %95 güven aralığı, 1.67-2.10) ile ilişkiliydi.Pulmonolog yönetimi, erken evre NSCLC'li ancak AdvNSCLC'li hastalar için ölüm riskinin azalmasıyla da ilişkiliydi.Pulmonolog yönetimi, her iki grupta da evreye özgü tedavi oranları ve erken evre NSCLC'de genel hayatta kalma ile olumlu bir ilişki içindeydi.Bu sonuçlar, akciğer kanseri yönetiminde pulmonologların rolünü vurgulayan yeni yayınlanan kılavuzlara ön destek sağlamaktadır."}
{"_id":"24335068","text":"Rekombinant veya sentetik alfaIIb ve beta3 integrin sitoplazmik peptidleri, in vitro kompleksasyonlarını ve ligand bağlanma kapasitelerini yüzey plazmon rezonansı ile incelemek için kullandık.alfa.beta heterodimerizasyonu, mikromolar aralıkta zayıf bir KD ile 1: 1 stoichiometride meydana geldi.Bu ilişki için değişken katyonlar gerekli değildi, ancak ayrışma oranını azaltarak alfa.beta kompleksini stabilize etti.alfa.beta kompleksi, alfaIIb'de R995A ikamesi veya KVGFFKR silmesi ile bozulmuştur, ancak beta3 S752P mutasyonu ile değil.Rekombinant kalsiyum ve integrin bağlayıcı protein (CIB), alfaIIb'ye özgü bir ligand, bir Ca2+ veya Mn2+-bağımsız, 12 mikroM'lik bir KD değeri ile bire bir reaksiyonda alfaIIb sitoplazmik peptidine bağlanır.Buna karşılık, CIB'nin bozulmamış alfaIIbbeta3'e in vitro sıvı faz bağlanması, tercihen, PAC-1 ile CIB'nin koimmunoprecipitasyonunun artmasıyla gösterildiği gibi, tercihen Mn2 + etkinleştirilmiş alfaIIbbeta3 ile ortaya çıktı.CIB, inaktif alfaIIbbeta3'e PAC-1 bağlanmasını teşvik etmediğinden veya PAC-1 tarafından aktifleştirilmiş alfaIIbbeta3 doluluğunu önlediğinden, CIB'nin alfaIIbbeta3 iç çıkış sinyalizasyonunu düzenlemediği, aksine bir alfaIIbbeta3 post-reseptör doluluk etkinliğine dahil olduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"24341590","text":"CONTEXT Hormon reseptör-pozitif meme kanseri tedavisinde kullanılan tamoksifen'in büyüme inhibitör etkisi, metabolitleri, 4-hidroksitamoxifen ve endoxifen tarafından aracılık edilir.Aktif metabolitlerin oluşumu polimorfik sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enzimi tarafından katalize edilir.OBEKTİF CYP2D6 varyasyonunun adjuvan tamoksifen alan kadınlarda klinik sonuçlarla ilişkili olup olmadığını belirlemek.Erken evre meme kanseri için adjuvan tamoksifen ile tedavi edilen Alman ve ABD kohortlarının tasarım, setting ve patients retrospektif analizi.1325 hastada 1986 ile 2005 yılları arasında evre I ile III meme kanseri tanıları vardı ve esas olarak postmenopozal (% 95.4) idi.Son takip Aralık 2008'de oldu; dahil olma kriterleri hormon reseptörü pozitifliği, tanıda metastatik hastalık, adjuvan tamoksifen tedavisi ve kemoterapi yoktu.Tümör dokusundan veya kandan alınan DNA, indirgenmiş (*10, *41) veya eksik (*3, *4, *5) enzim aktivitesi ile ilişkili CYP2D6 varyantları için genotiplendi.Kadınlar geniş (n=609), heterozigot geniş\/orta (n=637) veya zayıf (n=79) CYP2D6 metabolizmasına sahip olarak sınıflandırıldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tekrarlama zamanı, olaysız hayatta kalma, hastalıksız hayatta kalma ve genel hayatta kalma.SONUÇLAR Medyan takip 6.3 yıldı.9 yıllık takipte, nüks oranları geniş metabolize ediciler için %14,9, heterozigot kapsamlı \/ ara metabolize ediciler için %20,9 ve zayıf metabolize ediciler için %29,0 ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranları sırasıyla %16,7, %18,0 ve %22,8 idi.Kapsamlı metabolize edicilerle karşılaştırıldığında, heterozigot geniş kapsamlı \/ ara metabolize ediciler için (tekrarlama ayarlı tehlike oranı [HR], 1.40; %95 güven aralığı [CI], 1.04-1.90) ve zayıf metabolize ediciler için (tekrarlama zamanı HR, 1.90; %95 CI, 1.10-3.28) önemli ölçüde artmış bir nüks riski vardı.Kapsamlı metabolize edicilerle karşılaştırıldığında, azalmış CYP2D6 aktivitesi (heterozigot geniş \/ orta ve zayıf metabolizma) olanlarda daha kötü olaysız hayatta kalma (HR, 1.33; %95 CI, 1.06-1.68) ve hastalıksız hayatta kalma (HR, 1.29; %95 CI, 1.03-1.61) vardı, ancak genel hayatta kalmada önemli bir fark yoktu (HR, 1.15; %95 CI, 0.88-1.51).Tamoksifen ile tedavi edilen meme kanseri olan kadınlar arasında, CYP2D6 varyasyonu ile klinik sonuçlar arasında bir ilişki vardı, öyle ki 2 fonksiyonel CYP2D6 alelinin varlığı daha iyi klinik sonuçlar ve daha kötü sonuçlarla fonksiyonel olmayan veya azaltılmış işlevli alellerin varlığı ile ilişkiliydi."}
{"_id":"24347647","text":"Proteazom, hem normal hem de hasarlı proteinlerin bozulmasından sorumlu bir multikatalitik enzim kompleksidir.Proteazmal aktivitede yaşa bağlı bir düşüş, yaşa bağlı çeşitli patolojilerde yer almıştır.Bununla birlikte, proteazmal aktivitenin yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarla olan ilişkisi belirsizdir, çünkü uygun hayvan modelleri mevcut değildir.Bu çalışmada, proteazomal kimotripsin benzeri aktivitenin azaldığı bir transgenik (Tg) fare modeli kurduk.Tg fareleri kısaltılmış bir yaşam süresi sergiledi ve yaşa bağlı fenotipler geliştirdi.Tg farelerinde, poliubiquitin ve oksitlenmiş proteinler birikmiştir ve Bcl-xL ve Rnaz L gibi hücresel proteinlerin ekspresyon seviyeleri değiştirilmiştir.Tg fareleri yüksek yağlı bir diyetle beslendiğinde, vahşi tip farelerden daha belirgin obezite ve hepatik steatoz geliştirdiler.Lipid damlacık oluşumundaki rolü ile tutarlı olarak, adipoz farklılaşma ile ilgili proteinin (ADRP) ifadesi Tg farelerinin karaciğerlerinde yükselmiştir.Yüksek yağlı bir diyetle indüklenen obezite ve hepatik steatozis, genç vahşi tip farelere göre daha belirgindi ve yaşlı vahşi tip farelerde ADRP düzeylerinin yükselmesi, Tg farelerinde mevcut metabolik anormalliklerin yaşlı farelerdekileri taklit ettiğini düşündürdü.Sonuçlarımız, proteazomal kimotripsin benzeri aktivitenin azalmasının uzun ömürlülüğü etkilediğine ve obezite ve hepatik steatoz gibi yaşa bağlı metabolik bozuklukları şiddetlendirdiğine dair ilk in vivo kanıtı sağlar."}
{"_id":"24349992","text":"Stromal fibroblast caveolin-1 (Cav-1) kaybı, insan meme kanseri hastalarında kötü prognozun güçlü bir tek bağımsız öngörücüsüdür ve erken tümör rekürrensi, lenf nodu metastazı ve tamoksifen direnci ile ilişkilidir.Stromal fibroblast Cav-1'in kaybının \"ölümcül tümör mikro-çevresini\" tetiklediği mekanizmayı anlamak için yeni bir ortak kültür sistemi geliştirdik.Burada, stromal Cav-1'in güçlü prognostik değerini açıklamak için yeni bir paradigma önermekteyiz.Bu modelde, kanser hücreleri kanserle ilişkili fibroblastlarda oksidatif strese neden olur, bu da daha sonra tümör-stroma eş evrimi, DNA hasarı ve kanser hücrelerinde anöploidi sürmek için bir \"metabolik\" ve \"mutajenik\" motor görevi görür.Daha spesifik olarak, Cav-1 ekspresyonunun akut bir kaybının mitokondriyal disfonksiyona, oksidatif strese ve kansere bağlı fibroblastlarda aerobik glikolize yol açtığını gösteriyoruz.Ayrıca, kusurlu mitokondrilerin oksidatif stres tarafından indüklenen otofaji \/ mitofaji ile kanserle ilişkili fibroblastlardan çıkarılmasını önermekteyiz.Sonuç olarak, kansere bağlı fibroblastlar, bitişik kanser hücrelerinde mitokondriyal biyogenezi ve oksidatif metabolizmayı uyarmak için besin (laktat gibi) sağlarlar (\"Ters Warburg Etkisi\").Kanserle ilişkili fibroblastlardaki oksidatif stresin, bitişik kanser hücrelerinde genomik istikrarsızlığı tetiklemek için yeterli olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz, bu da saldırgan davranışlarını potansiyel olarak artırıyor.Son olarak, Cav-1 kaybına ikincil olarak nitrik oksit (NO) aşırı üretiminin, kansere bağlı fibroblastlarda mitokondriyal disfonksiyonun temel nedeni olduğunu doğrudan gösteriyoruz.Bu nosyonu desteklemek için, anti-oksidanlarla (N-asetil-sistein, metformin ve quercetin gibi) veya NO inhibitörleriyle (L-NAME) tedavi, tanımladığımız kanserle ilişkili fibroblast fenotiplerinin çoğunu tersine çevirmek için yeterliydi.Bu nedenle, kanser hücreleri bitişik fibroblastlarda (i) besin maddelerinin stromali üretimi yoluyla kendi hayatta kalmalarını sağlamak için bir \"motor\" olarak \"oksidatif stres\" kullanırlar ve (ii) kendi mutajenik evrimlerini daha agresif bir fenotipe doğru yönlendirmek için genomik kararsızlığı teşvik ederler.Ayrıca, kanser biyolojisindeki \"alan etkisinin\" ROS ve NO türlerinin stromal üretimi ile de ilişkili olabileceğine dair kanıtlar sunuyoruz.eNOS ifade eden fibroblastlar, Cav-1'i küçültme ve eNOS'u ifade etmeyen bitişik fibroblastlarda mitokondriyal disfonksiyonu indükleme yeteneğine sahiptir.Bu nedenle, stromal oksidatif stresin etkileri lateral olarak yayılabilir, amplifiye edilebilir ve etkili bir şekilde \"bulaşıcıdır\" -bir virüs gibi hücreden hücreye yayılır - yaygın DNA hasarını teşvik eden bir \"onkojenik \/ mutajenik\" alan oluşturur."}
{"_id":"24384587","text":"İnterlökin-18 (IL18), aterogeneze çeşitli putatif mekanizmalar yoluyla katılır.IL18 eyleminin kesilmesi farelerde aterosklerozu azaltır.Burada, IL18 reseptörünün (IL18r) yokluğunun apolipoprotein Edeficient (Apoe\/) farelerde aterosklerozu etkilemediğini, endotel hücrelerine IL18 hücre yüzeyinin bağlanmasını veya sinyallenmesini etkilemediğini gösteriyoruz.Başlangıçta IL18 ile ko-immunoprecipitation ile tanımlandığı gibi, IL18'in Na-Cl ko-transporter (NCC; SLC12A3 olarak da bilinir) ile etkileşime girdiğini, 12 transmembran-domain iyon transporter proteininin tercihen böbrekte ifade edildiğini bulduk.NCC aterosklerotik lezyonlarda ifade edilir, burada IL18r ile kolokalize olur.Apoe\/ farelerde, IL18r ve NCC'nin birleşik eksikliği, ancak her iki proteinin de tek eksikliği, fareleri aterosklerozdan korur.Apoe\/ farelerinden veya Apoe\/ farelerinden IL18r veya NCC eksikliği olan periton makrofajları, hücre sinyallemesi ve sitokin ve kemokin ekspresyonunun IL18 bağlanma ve indüksiyonunu gösterir, ancak Apoe\/ farelerinden IL18r ve NCC'nin kombine eksikliği olan makrofajlar künt bir yanıta sahiptir.NCC ve IL18r arasında makrofajlar üzerinde bir etkileşim, ko-immünopresipitasyon ile tespit edildi.IL18, IL18r'yi ifade etmeyen NCC ile bulaşan COS-7 hücrelerinin hücre yüzeyine bağlanır ve hücre sinyalizasyonunu ve sitokin ekspresyonunu indükler.Bu çalışma NCC'yi hücre sinyalizasyonu, enflamatuar molekül ekspresyonu ve deneysel aterogenezde IL18r ile işbirliği yapan bir IL18 bağlayıcı protein olarak tanımlamaktadır."}
{"_id":"24387017","text":"Farklılaşma, proliferasyon ve apoptozdan kurtarma dahil olmak üzere T hücre reseptörü -seçiminin fonksiyonel sonuçları için çentik sinyalleri gereklidir.T hücresi gelişimi için bu gereksinimin altında yatan mekanizma bilinmemektedir.Burada, Notch reseptörü ve Delta benzeri 1 ligand etkileşimlerinin, CD4CD8 pre-T hücrelerinin hücre boyutunun, glikoz alımının ve metabolizmanın bakımı yoluyla hayatta kalmasını teşvik ettiğini gösteriyoruz.Dahası, Notch sinyallemesinin trofik etkileri, fosfatidilinositol-3-OH kinaz ve kinaz aktının yolu ile aracılık etti, böylece aktif Atk ifadesi -seçiminde Notch gereksinimini aştı.Kolektif olarak, sonuçlarımız, hücre metabolizmasının düzenlenmesinde Notch reseptörü-ligand etkileşimlerinin katılımını gösterir, böylece pre-T hücre reseptör kompleksinin özerk sinyalleme kapasitesini sağlar.* Not: Bu makalenin ilk olarak çevrimiçi olarak yayınlanan versiyonunda, özetin dördüncü cümlesinde, \"Atk\" terimi bir yanlış yazımdı; bu \"Akt. \" olmalıdır.Girişin ikinci paragrafının dördüncü cümlesinde, \"PI(3)K-bağımlı kinaz 1\" olarak belirtilen ikinci kinazın adı yanlıştı; bu, \"fosfoinositid bağımlı kinaz 1. \" okunmalıdır.Bu hatalar makalenin HTML ve baskı sürümleri için düzeltildi."}
{"_id":"24396137","text":"Yaşlı kanserden kurtulanlar, kronik hastalıklar (örneğin, kardiyovasküler hastalık) için artan bir risk nedeniyle, tedavi geç etkileri ve fiziksel işlevsellikteki düşüşlerle birleştirilmiş savunmasız bir popülasyondur.Bu nedenle, kronik hastalık risk faktörlerini azaltan müdahaleler (yani, kan basıncı, kronik inflamasyon ve kortizol) bu popülasyonda önemlidir.Tai chi chih (TCC), kronik hastalık risk faktörlerindeki azalmalarla ilişkili bir zihin-vücut egzersizidir, ancak yaşlı kanser kurtulanları ile incelenmemiştir.TCC'nin fizibilite randomize kontrollü denemesinde, kan basıncı, tükürük kortizol ve inflamatuar sitokinlerin (IL)-6, IL-12, tümör nekroz faktörü-, IL-10, IL-4) kronik hastalıklardaki etkileri nedeniyle ikincil sonuçlarını inceledik.Altmış üç üst düzey kadın kanser hastası (M yaş = 67 yaş, SD = 7.15) fiziksel işlev sınırlamaları (SF-12 fiziksel işleyiş 80 veya rol-fiziksel 72) ile 12 haftalık (60-dakika, haftada üç kez) TTK veya Sağlık Eğitimi kontrol (HEC) sınıflarına randomize edildi.Dinlenme kan basıncı, 1 günlük tükürük kortizol örnekleri ve sitokin multipleks tahlilleri için oruç plazma örnekleri temel olarak ve 1 haftalık müdahale sonrası toplandı.Temel değerleri kontrol eden TTK grubu, müdahale sonrası HEC grubundan önemli ölçüde daha düşük sistolik kan basıncına (SBP, p = 0.002) ve kortizol alanı-altı eğriye (AUC, p = 0.02) sahipti.İnflamatuvar sitokinler üzerinde müdahale etkisi yoktu (p's> 0.05).Bu TTK fizibilite denemesi, yaşlı kadın kanser hastalarında SBP ve kortizol AUC'de önemli azalmalarla ilişkiliydi.Bu bulguları doğrulamak için daha büyük, kesin denemelere ihtiyaç vardır.Üst düzey kurtulanların kronik hastalıklar için artan bir riski vardır; Ancak, TTK müdahaleleri ilişkili risk faktörlerini azaltmaya yardımcı olabilir."}
{"_id":"24408040","text":"BACKGROUND Kalp yetmezliği (HF) ciddi bir komplikasyondur ve genellikle konjenital kalp hastalığı (CHD) olan yetişkinlerde ölüm nedenidir.Bu nedenle, amacımız HF-admissions sıklığını belirlemek ve CHD'li yetişkinlerde ilk HF-admission'dan sonra ilk HF-admission ve mortalite risk faktörlerini değerlendirmekti.YÖNTEMLER Hollanda CONCOR kaydı, HF-admissions ve mortalite hakkında veri elde etmek için Hastane Tahliye Sicili ve Ulusal Ölüm Kayıt Defteri'ne bağlandı.Hem HF-admission hem de mortalite için risk faktörleri Cox regresyon modelleri kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR 10.808 yetişkin hasta (% 49 erkek), 274 (% 2.5) 21 yıllık bir medyan takip döneminde HF için kabul edildi.İlk HF insidansı 1000 hasta yılı başına 1.2 idi, ancak HF insidansı daha yüksek olacaktır.Çocukluk dönemindeki ana kusur, çoklu kusur ve cerrahi müdahaleler HF-admisyonunun bağımsız risk faktörleri olarak tanımlandı.HF için kabul edilen hastalar, kabul edilmeyen hastalardan beş kat daha yüksek bir ölüm riskine sahipti (tehlike oranı (HR) = 5.3; %95 güven aralığı 4.2-6.9).İlk HF kabulünden sonra bir ve üç yıllık mortalite sırasıyla %24 ve %35 idi.İlk HF-admisyonundan sonra üç yıllık mortalite için bağımsız risk faktörleri erkek cinsiyeti, kalp pili implantasyonu, kabul süresi, kardiyak olmayan ilaç kullanımı ve yüksek serum kreatinin idi.KHD'li yetişkinlerde HF-admission insidansı 1000 hasta yılı başına 1.2'dir.Ölüm riski HF-admission sonrası önemli ölçüde artar, bu da HF-admission riski yüksek olan hastaların belirlenmesinin önemini vurgular.Bu hastalar daha yakın takip ve daha önceki tıbbi müdahalelerden yararlanabilirler.Sunulan risk faktörleri gözetimi kolaylaştırabilir."}
{"_id":"24414345","text":"Akciğer kanserinin patolojik sınıflandırmasında 2011 Uluslararası Akciğer Kanseri\/Amerikan Torasik Derneği\/Avrupa Solunum Derneği (IASLC\/ATS\/ERS) akciğer adenokarsinom sınıflandırmasından kaynaklanan önemli değişiklikleri özetlemekteyiz.Sınıflandırma, onkologlar\/pulmonologlar, patologlar, radyologlar, moleküler biyologlar ve torakik cerrahlarla IASLC, ATS ve ERS'yi temsil eden uluslararası bir çekirdek uzman paneli tarafından geliştirilmiştir.Akciğer kanseri olan hastaların %70'i ileri aşamalarla mevcut olduğundan, skuamöz hücre karsinomunu adenokarsinomdan ayırt etme ihtiyacına ve EGFR mutasyonları ve ALK yeniden düzenlenmesi için moleküler testlere odaklanan özel terminoloji ve kriterlere sahip küçük biyopsilere ve sitolojiye yeni bir yaklaşım.Daha önce küçük hücreli olmayan karsinom olarak sınıflandırılan tümörler, aksi belirtilmemiştir, çünkü net skuamöz veya adenokarsinom morfolojisinin eksikliği, moleküler test için dokuyu korumak için sınırlı bir immünohistokimyasal çalışma kullanılarak daha fazla sınıflandırılmalıdır.\"Bronchioloalveolar karsinom\" ve \"karıştırılmış alt tip adenokarsinom\" terimleri kullanımdan kaldırılmıştır.Rezeksiyonlu adenokarsinomlar için, in situ ve minimal invazif adenokarsinomda yeni adenokarsinom kavramları, tam rezeksiyona maruz kaldıklarında %100 hastalıksız sağkalıma sahip olacak hastaları tanımlar.İnvaziv adenokarsinomlar şimdi lepidik, akinar, papiller ve katı desenlerle kapsamlı histolojik subtipleme kullandıktan sonra baskın örüntü ile sınıflandırılır; mikro kılcal, kötü prognoz ile yeni bir histolojik alt tip olarak eklenir.Eski mucinöz bronşioloalveolar karsinomlar şimdi \"invaziv mucinöz adenokarsinom\" olarak adlandırılır.Akciğer kanseri alanı, özellikle moleküler arenada sık sık ortaya çıkan yeni gelişmelerle hızla geliştiği için, bu sınıflandırma sadece hasta bakımı için değil, klinik denemeler ve TNM sınıflandırması için de patolojik tanı için çok gerekli bir standart sunmaktadır."}
{"_id":"24423427","text":"Hepatit C virüsünün (HCV) enfekte bireylerin çoğu kronik enfeksiyon geliştirse de, yaklaşık %25'i herhangi bir terapötik müdahale olmadan virüsü kendiliğinden temizleyebilir.Bu çalışmanın amacı, İranlı hastaların bir popülasyonunda spontan HCV açıklığı ile ilişkili genleri tanımlamaktı.Enfeksiyonu kendiliğinden temizleyen 107 HCV'li katılımcıdan oluşan bir kohortta seçilen 59'da 110 tek nükleotitli polimorfizm (SNP) genlerini ve enfeksiyonu devam eden 176 katılımcıyı genotiplendirdik.110 SNP'den üçünün HCV sonucuyla ilişkili olduğu bulundu (P-değerleri0.03).rs11506105 EGFR'de (epidermal büyüme faktörü reseptör geni) ve rs11881222 ve rs12979860 IL28B'de (interferon-3 geni).Üç işaretçinin çok değişkenli lojistik gerilemesi, sırasıyla hem rs11506105 (EFGR) hem de rs11881222 (IL28B) 'deki A \/ A genotiplerinin ve rs129793,3 ve rs1,29860'daki P \/ C genotipinin HCV klerensi ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Sonuç olarak, EGFR ve IL28B SNP'ler spontan viral açıklığın güçlü bağımsız tahmin edici belirteçleridir."}
{"_id":"24450344","text":"Patolojik Gleason skor 8 veya daha büyük prostat kanseri için radikal prostatektominin uzun vadeli sonucunu değerlendirdik ve diğer patolojik değişkenlerin prognostik önemini karakterize ettik.MALZEME VE YÖNTEMLER 1987-1996 yılları arasında toplam 6 bin 419 hastaya radikal prostatektomi uygulandı.Patolojik Gleason 8 veya daha büyük olduğu sınıflandırılan 407 hasta vardı, bunların 8'i % 48, 9'u % 49 ve 10'u % 3'tü.Hastaların %45'inde adjuvan tedavi kullanılmış ve adjuvan hormonal tedavi 155 (%38)'e uygulanmıştır.Yerel veya sistemik ve \/ veya prostat spesifik antijen (PSA) 0.4 ng. \/ ml dahil olmak üzere ilerlemesiz.veya daha büyük ve kansere özgü sağkalım Kaplan-Meier yöntemi ile belirlendi.Patolojik sınıf ve evre, preoperatif PSA, DNA ploidy, marj durumu, tümör boyutu, seminal vezikül istilası ve adjuvan tedavisinin etkisi univariate ve multivariate analizleri ile değerlendirildi.SONUÇLAR Patolojik evre dağılımı hastaların %26'sında pT2, pT3 %48 ve pTxN+ %27 idi.10 yılda genel ve ilerlemesiz sağkalım, kansere özgü sağkalım %85'e kıyasla sırasıyla %67 ve %36'dır.Adjuvan tedavi, patolojik evre, preoperatif PSA ve patolojik derece, ilerlemesiz sağkalımın anlamlı (0,05'ten az) univariant prediktörleri idi.Patolojik evre, marj durumu ve ploidy, kansere özgü hayatta kalma ile univari olarak ilişkiliydi.Adjuvan tedavi gören ve almayan hastaların 10 yılında ilerlemesiz sağkalım sırasıyla %52 ve %23 idi.Çok değişkenli analizde patolojik sınıf (p=0.02), preoperatif PSA (p 0.0001), adjuvan tedavi (p 0.0001) ve patolojik evre (p=0.036) ilerlemesiz sağkalımın önemli bağımsız öngörücüleriydi.Yüksek dereceli prostat kanseri, patolojik olarak sınırlı hastalık olan bazı hastalarda radikal prostatektomi ile kontrol edilebilir ve 10 yıllık spesifik hayatta kalma nedeni %96'dır.Gleason 8 veya daha büyük hastalığı olan hastalarda sonuç tahminleri, tüm dereceleri kullanarak elde edilen yerleşik tahmincilere benzer.Adjuvan hormonal tedavi, radikal prostatektomi sonrası hastalık ilerleme oranlarını bu randomize olmayan çalışmaya dayanarak iyileştirmiş gibi görünse de, yüksek dereceli kanserli hastalarda prostat kanseri ölüm oranlarını 10 yıl içinde etkilemeyebilir."}
{"_id":"24496245","text":"Genetik kanıtlar, pulmoner arteriyel hipertansiyonda (PAH) başlangıç faktörü olarak endotelyumda sinyal veren kemik morfogenetik protein tip II reseptörünün (BMPR-II) kaybını içerir.Bununla birlikte, BMP ligandlarını kullanarak bu sinyalleme yolunun seçici hedeflemesi henüz terapötik bir strateji olarak araştırılmamıştır.Burada, BMP9'u apoptozu önlemek ve hem pulmoner arteryel endotelyal hücrelerde hem de kandaki monolayer bütünlüğünü arttırmak için tercih edilen ligand olarak tanımlıyoruz. gen kodlaması BMPR-II, BMPR2'de mutasyon taşıyan PAH'lı deneklerden endotelyal hücreler.İnsan BMPR2 mutasyonunun heterozigot bir alelini taşıyan fareler, BMPR-II eksikliğinin neden olduğu PAH'ın bir hayvan modeli olarak ürettiğimiz R899X, kendiliğinden gelişmiş PAH.BMP9'un uygulanması, bu farelerde yerleşik PAH'ın yanı sıra, kronik hipoksi ile birleştirilen monokrotalin veya VEGF reseptör inhibisyonuna yanıt olarak PAH'ın geliştiği diğer iki deneysel PAH modelinde de tersine döndü.Bu sonuçlar, PAH için yeni bir terapötik strateji olarak endotel BMP sinyalizasyonunu doğrudan geliştirme vaadini göstermektedir."}
{"_id":"24510595","text":"Günlük veya günlük baş ağrısı olan hastalar nöroloji uygulamalarında ve baş ağrısı alt uzmanlık merkezlerinde yaygın olarak görülür, ancak genel popülasyonda bu durumun yaygınlığı hakkında çok az bilgi vardır.Genel popülasyonda sık sık baş ağrısının yaygınlığını ve özelliklerini açıklayan ilk ABD merkezli çalışmayı sunuyoruz.Baltimore County, Maryland'de, 18 ila 65 yaş arası 13 343 birey rastgele basamaklı arama ile seçildi ve baş ağrıları hakkında telefonla röportaj yaptı.Yılda 180 veya daha fazla baş ağrısı bildiren denekler, sık sık baş ağrısına sahip olarak sınıflandırıldı.Sık sık baş ağrısının karşılıklı olarak üç ayrı alt tipi tanımlanmıştır: sık sık migren özellikleri ile baş ağrısı, kronik gerilim tipi baş ağrısı ve sınıflandırılmamış sık baş ağrısı.SONUÇLAR Sık sık baş ağrısının genel prevalansı %4.1 idi (%5.0 kadın, %2.8 erkek; 1.8:1 kadın-erkek oranı).Sık görülen baş ağrısı Kafkasya'da (%4.4) Afrikalı Amerikalılara göre (%3.3) %33 daha yaygındı.Hem erkeklerde hem de kadınlarda, yaygınlık en düşük eğitim kategorisinde en yüksekti.Sık sık baş ağrısı çekenler arasında yarıdan fazlası (%52 kadın, %56 erkek) kronik gerilim tipi baş ağrısı kriterlerini karşılamış, neredeyse üçte biri (%33 kadın, %25 erkek) sık baş ağrısı kriterlerini migrenli özelliklerle karşılamış ve geri kalanı (%15 kadın, %19 erkek) sınıflandırılmamıştır.Genel olarak, kadınların% 30'u ve erkek sık baş ağrısı hastalarının% 25'i, migren (aura ile veya aurasız) için Uluslararası Baş Ağrısı Derneği (IHS) kriterlerini karşıladı.Sık sık baş ağrısı genel popülasyonda yaygındır ve Kafkasya'da ve lise eğitiminden daha az olanlarda daha yaygındır.Kronik gerilim tipi baş ağrısı, migrenli özelliklerle sık sık baş ağrısından daha yaygındır, ancak ikincisi daha etkisizdir.Kadınlarda erkeklerden daha yaygın olmasına rağmen, sık sık baş ağrısının kadın preponderansı migrene göre daha az belirgindir.Cinsiyet oranı sık baş ağrısı alt tipine göre değişir."}
{"_id":"24512064","text":"HIV dışında iki eksojen retrovirüs (insan T hücresi lösemi virüsleri tip I (HTLV-I) ve tip II (HTLV-II) insanlara bulaşır.HTLV-I enfeksiyonu Japonya, Karayipler, Afrika ve Melanezya'da endemiktir ve Avrupa'daki bu bölgelerden gelen göçmenler arasında bulunur.HTLV-I enfeksiyonu, yetişkin T hücre lösemi \/ lenfoma, 1% 0.25 ömür boyu HTLV-I ilişkili miyelopati riski, 2 ve diğer enflamatuar durumlar (uveit, alveolit ve artrit) ile ilişkili% 44 yaşam boyu risk ile ilişkilidir.1 HTLV-II enfeksiyonu, bazı yerli Amerikan ve Afrika halklarında ve enjekte eden ilaç kullanıcıları arasında endemiktir ve nörolojik hastalıkla ilişkilendirilmiştir...."}
{"_id":"24512417","text":"İndüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler), transkripsiyon faktörlerinin yeniden programlanmasının gen transferi ile somatik hücrelerden türetilebilir.Bu faktörlerin ifade seviyeleri, iPSC kolonileri oluşturmak için genel etkinliği güçlü bir şekilde etkiler, ancak stokastik hücre-içsel faktörlerin ek katkısı önerilmiştir.Burada, kodon optimize edilmiş yeniden programlama faktörlerinin iPSC'de hızla susturulan güçlü bir retroviral promotör tarafından eş zamanlı olarak ifade edildiği ve fibroblastların iPSC'ye dönüştürülmesini görüntüleyen tasarlanmış renk kodlu lentiviral vektörleri sunuyoruz.Floresan mikroskopiyi uzun süreli tek hücreli izleme ile birleştirdik ve erken iPSC kümelerinin ortaya çıkışını ve bileşimini analiz etmek için canlı hücre görüntülemeyi kullandık.Mühendisliksel lentiviral vektörlerimizi uygulayarak, vektör susturmanın tipik olarak bir Oct4-EGFP pluripotency işaretleyicisinin indüksiyonundan önce veya eş zamanlı olarak gerçekleştiğini gösteriyoruz.Transdüksiyondan yaklaşık 7 gün sonra (pt), klonal kolonilerdeki hücrelerin bir alt bölümü Oct4-EGFP'yi ifade etti ve hızla genişledi.Tek hücreli iPSC kolonilerinin hücre takibi, stokastik epigenetik değişikliklerin yeniden programlama için gerekli olduğu kavramını destekledi.Ayrıca, iPSC kolonilerinin farklı kümelerden kaynaklanan genetik bir mozaik olarak ortaya çıkabileceğini bulduk.Sürekli hücre takibi ile geliştirilmiş vektör tasarımı böylece erken yeniden programlama olayları gibi biyolojik süreçlerin ince dinamiklerini keşfetmek için güçlü bir sistem oluşturur."}
{"_id":"24524403","text":"Tıbbi açıdan farklı bir sendrom olarak kırılganlık kavramı, geriatricilerin klinik deneyimine dayanarak gelişti ve klinik olarak iyi tanınabilir.Kırılganlık, çoklu sistem fizyolojik değişimini yansıtan spesifik olmayan bir kırılganlık durumudur.Zayıflığın altında yatan bu değişiklikler her zaman hastalık statüsüne ulaşmaz, bu nedenle bazı insanlar, genellikle çok yaşlı, belirli bir yaşamı tehdit eden hastalık olmadan zayıflar.Mevcut düşünce, sadece fiziksel değil, aynı zamanda psikolojik, bilişsel ve sosyal faktörlerin de bu sendroma katkıda bulunması ve tanımı ve tedavisinde dikkate alınması gerektiğidir.Birlikte, bu belirti ve semptomlar, herhangi bir stresöre adaptasyonda (direnişte) ve hatta belki de dış stresörlerin yokluğunda azalmış bir fonksiyonel rezervi ve bunun sonucundaki azalmayı yansıtıyor gibi görünmektedir.Genel sonuç, zayıf yaşlıların hızlandırılmış fiziksel ve bilişsel düşüş, sakatlık ve ölüm için daha yüksek risk altında olmasıdır.Zayıflıkla ilişkili tüm bu özellikler, yaşlanma sürecinin tanımına ve karakterizasyonuna kolayca uygulanabilir ve literatürde kırılganlıkla ilişkili veya kırılganlığı belirleyen fizyolojik \/ biyolojik yollar ile ilgili çok az fikir birliği vardır.Konsensüs görüşünün, zayıflığa büyük bir katkıda bulunan, artmış kronik sistemik inflamasyonu içereceğini söylemek muhtemelen doğrudur.Bu gözden geçirme, yaşlanma, kırılganlık ve yaşa bağlı hastalıklar arasındaki ilişkiye odaklanacak ve yaşlı insanlarda kırılganlığın oluşumunu ve etkilerini azaltmak için olası müdahaleleri vurgulayacaktır."}
{"_id":"24530130","text":"Kromozom 19'da apolipoprotein E (APOE) kodlayan gen, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için doğrulanmış tek duyarlılık lokusudur.Diğer risk lokuslarını belirlemek için, Fransa'dan Alzheimer hastalığı (davaları) ve 5.328 kontrolleri olan 2.032 bireyden oluşan büyük bir genom çapında bir ilişki çalışması gerçekleştirdik.APOE dışındaki işaretleyiciler, Belçika, Finlandiya, İtalya ve İspanya'dan toplam 3,978 Alzheimer hastalığı vakası ve 3,297 kontrolden oluşan koleksiyonlarda incelendi.İki loci replike bir ilişki kanıtı verdi: biri CLU içinde (APOJ olarak da adlandırılır), kümein veya apolipoprotein J kodlaması, kromozom 8'de (rs1116000, OR = 0.86,% 95 CI 0.810.90, P = 7.5  109 birleşik veri için) ve diğeri CR1 içinde kompleman bileşeni (3b\/4b) reseptör 1 kodlaması, kromozom 1 üzerinde (rs66401, OR = 1.29, CI14.Önceki biyolojik çalışmalar, Alzheimer hastalığı olan bireylerin ana beyin lezyonlarından biri olan amiloid plakların ana bileşeni olan  amiloid (A) peptidinin temizlenmesinde CLU ve CR1 rollerini desteklemektedir."}
{"_id":"24555417","text":"Birçok türlerde, oosit meiosis sentriollerin yokluğunda gerçekleştirilir.Sonuç olarak, mikrotübül organizasyonu, mil montajı ve kromozom ayrımı benzersiz mekanizmalarla ilerler.Burada, hücre bölünmesinin bu özel formunun altında yatan ilkelere ilişkin içgörüleri, C. elegans KLP-15 ve KLP-16'nın, kinesin-14 ailesinin son derece homolog iki üyesi olan eksi uç yönelimli kinesin çalışmalarıyla bildiriyoruz.Bu proteinler, acentriolar oosit miline lokalize olur ve mil montajı sırasında mikrotübül demetini teşvik eder; KLP-15\/16 tükenmesini takiben, mikrotübül demetleri oluşur ancak daha sonra dağınık bir diziye çöker.Şaşırtıcı bir şekilde, bu kusura rağmen, anafaz sırasında mikrotübüllerin kromozom ayrımını kolaylaştıran bir dizi halinde yeniden düzenlenebildiğini gördük.Bu fenotip bu nedenle, katkıları normalde vahşi tip solucanlarda tespit edilemeyen anafaz sırasında mikrotübül organizasyonunu teşvik eden faktörleri tanımlamamızı sağladı; SPD-1'in (PRC1) mikrotübülleri ve KLP-18'i (kinesin-12) büyük olasılıkla bu demetleri kromozom ayrımına aracılık edebilecek işlevsel bir yönelime ayırdığını gördük.Bu nedenle, çalışmalarımız, sentrioller gibi yapısal ipuçlarının yokluğunda mil oluşumunu ve kromozom ayrımını birlikte teşvik eden farklı mekanizmalar arasında bir etkileşim ortaya koymuştur."}
{"_id":"24555878","text":"Bu makale, diyabetli kişilerde kalp hastalığı risk bilgisini ölçen bir kağıt ve kalem anketini açıklamaktadır.Kalp Hastalığı Gerçeği Anketi (HDFQ), katılımcıların CHD gelişimi için önemli risk faktörleri hakkındaki bilgilerine erişmek için geliştirilen 25 maddelik bir ankettir.Bu maddelerin yaklaşık yarısı özellikle diyabetle ilişkili CHD risk faktörlerini ele almaktadır.Kapsamlı pilot verilerine dayanarak, mevcut çalışma, psikometrik özellikleri değerlendirmek için diyabetli 524 kişiden gelen yanıtları analiz etti.HDFQ, ortalama 13 yaşında bir çocuğa okunabilir ve çok az yük empoze eder.İyi içerik ve yüz geçerliliği gösterir.Kuder-Richardson-20 formülü = 0.77 ve iyi madde-toplam korelasyonları ile yeterli iç tutarlılığı gösterir.Öğe analizi, P-değerlerinde arzu edilen bir aralık gösterdi.Ayrımcı fonksiyon analizlerinde, HDFQ puanları, katılımcıları kendi kardiyovasküler sağlıkları, lipid düşürücü ilaçların kullanımı, sağlık sigortası durumu ve eğitim kazanımı ile farklılaştırdı ve böylece iyi bir kriterle ilgili geçerliliği gösterdi.Kalp hastalığı risk bilgisinin bu ölçüsü kısa, katılımcılar için anlaşılabilir ve uygulanması ve puanlanması kolaydır.Araştırma ve uygulamada kullanım potansiyeli tartışılmaktadır.Gelecekteki araştırmalar normlar oluşturmanın yanı sıra test-test güvenilirliğini ve tahmin edici geçerliliğini araştırmalıdır."}
{"_id":"24557631","text":"Arka plan: Multipl skleroz (MS) prevalansı tüm dünyada önemli bir değişkenlik göstermektedir.Kurtzke'ye göre, İran'ın düşük bir prevalansı olduğu düşünülüyor.Amaç: İran'ın orta kesimindeki İsfahan'da MS'in dönem prevalansı ve risk faktörlerinin tahmin edilmesi.Yöntemler: 2004 ve 2005 yılları arasında yapılan kesitsel vaka kayıt çalışması.İran'ın İsfahan ilinde 2004 ve 2005 yıllarında kesin MS'e sahip olduğu bilinen tüm hastalar, İsfahan'da yaşayan ve ikamet eden hastaların yanı sıra İsfahan MS Derneği'ne üye olmaları da çalışmaya dahil edildi.Demografik ve vaka ile ilgili bilgiler kaydedildi.İran İsfahan MS Derneği'nden 1.391 kesin MS hastası (308 erkek ve 1.083 kadın) tespit edilmiştir.Hastalık, bir nörolog ve radyolog tarafından klinik bilgiler ve MRI bulguları kullanılarak doğrulandı.Hastalar mülakat ve anket ile değerlendirildi.Nüfus verileri 1999 İran Nüfus Sayımı'ndan alınmıştır.Katılımcıların ortalama (SD) yaşı, erkekler için ortalama (SD) 6,4 yıl (5,1) ve kadınlar için 6,9 (5,3) yıldı.Bulgular: MS prevalansı 100.000 [95% güven aralığı (CI) 33.637.3] başına 35.5 iken, kadınlarda 54.5 (%95 CI: 51.157.8), kadınlarda 14.9 (%95 CI: 13.36.6) idi.Kadın\/erkek oranı 3.6 (%95 CI: 3.24.1) idi.Doğrudan yaşa göre ayarlanmış dönem prevalansı, kadınlar için 100.000 (95% CI: 44,875,2) ve erkekler için 100.000 (95% CI: 8,925,1) başına 17.0 idi.MS oranları 30 ila 39 yaş arasında en yüksekti ve artan yaşla birlikte azaldı.Duyusal ve görsel rahatsızlıklar, sırasıyla %51,1 (%95 CI: 48,453,7) ve %47,0 (%95 CI: 44,449,7) prevalansı olan en yaygın ilk sunumlardı.Sonuç: İsfahan, orta ila yüksek MS riski olan bir alan olarak düşünülebilir.Bu, gradyan hipotezi ile keskin bir tezat içindedir."}
{"_id":"24575065","text":"2003 tarihli Medicare Reçeteli İlaç, İyileştirme ve Modernizasyon Yasası (MMA), ayakta tedavi kemoterapi ilaçları ve ilaç yönetimi hizmetleri için telafileri değiştirdi.Anekdot raporları, bu ayarlamaların Medicare yararlanıcıları için kemoterapiye erişimi olumsuz etkilemiş olabileceğini göstermektedir.OBEKTİF MMA'nın yürürlüğe girmesinden önce ve sonra kemoterapi için hasta bekleme sürelerini ve seyahat mesafelerini karşılaştırmak.2003-2006 yılları arasında Medicare & Medicaid Hizmetleri Merkezleri'nden ulusal olarak temsil edilen %5'lik bir iddianın tasarım, setting ve hastalar analizi.Hastalar, inmeli meme kanseri, kolorektal kanser, lösemi, akciğer kanseri veya lenfoma olan ve yatan hastanede, kurumsal ayakta tedavide veya doktor muayenehane ayarlarında kemoterapi alan Medicare yararlanıcılarıydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Olay tanısından ilk kemoterapi ziyaretine kadar geçen günler ve tedavi için seyahat edilen mesafe, yaş, cinsiyet, ırk \/ etnik köken, kanser tipi, coğrafi bölge, komorbid durumlar ve tanı ve tedavi yılı için kontrol.2003'te 5082 meme kanseri, kolorektal kanser, lösemi, akciğer kanseri veya lenfoma vakası; 2004'te 5379 vaka; 2005'te 5116 vaka; 2006'da 5288 vaka vardı.Hastaların yaklaşık %70'i her yıl doktor muayenehanelerinde tedavi gördü.2004 ve 2005 yıllarında tedavi ayarlarının dağılımı 2003'ten önemli ölçüde farklı olmasa da (sırasıyla P = .24 ve P = .72), 2003'ten 2006'ya kadar küçük ama önemli bir değişiklik oldu (P = .02).Ayakta yatan hastalarda kemoterapi alma oranı 2003 yılında %10,2'den 2006 yılında %8,8'e (P = .03) ve kurumsal ayakta tedavi ortamlarındaki oran %21.1'den %22,5'e (P = .004) düşmüştür.Doktor ofislerindeki oran %68,7 olarak kaldı (P = .29).Teşhisten ilk kemoterapi ziyaretine kadar geçen ortalama süre 2003'te 28 gün, 2004'te 27 gün, 2005'te 29 gün ve 2006'da 28 gündü.Çok değişkenli analizlerde, kemoterapi için ortalama bekleme süreleri 2005 yılında 2003 yılına göre 1.96 gün daha uzundu (95% güven aralığı [CI], 0.11-3.80 gün; P = .04) ancak 2006 yılında önemli ölçüde farklı değildi (0.88 gün; %95 CI, -0.96 ila 2.71 gün; P = .35).Median seyahat mesafesi 2003'te 7 mil (11,2 km) ve 2004'ten 2006'ya kadar 8 mil (12,8 km) idi.Ayarlandıktan sonra, ortalama seyahat mesafesi 2004'te biraz daha uzun kaldı (1.47 mil [2.35 km]; 95% CI, 0.87-2.07 mil [1.39-3.31 km]; P  .001), 2005 (1.19 mil [1.90 km]; 95% CI, 0.58-1.80 mil [0.93-2.88 km]; P  .001 ile karşılaştırıldı.2003 yılından bu yana Medicare popülasyonunda, MMA ile ilişkili geri ödeme değişikliklerinden önceki yıl, seyahat mesafesi ve hasta bekleme sürelerinde büyük değişiklikler olmamıştır."}
{"_id":"24581365","text":"Klinik lokalize prostat kanseri olan erkekler için uygun tedavi belirsizdir.Son zamanlarda yapılan bir çalışma, tanıdan sonra 15 yıldan fazla hayatta kalan erkekler için artan bir prostat kanseri ölüm oranı olduğunu öne sürdü.OBEKTİF Klinik olarak lokalize prostat kanseri teşhisi konan ve sadece gözlem veya androjen yoksunluk tedavisi ile tedavi edilen erkeklerin, tanı ve histolojik bulgularda yaşa göre sınıflandırılan rakip bir risk analizine dayanarak 20 yıllık sağkalım tahmin etmek.1 Ocak 1971 ile 31 Aralık 1984 tarihleri arasında tanı konan klinik lokalize prostat kanseri tanısı ile 55-74 yaş arası 767 erkeğin hastane kayıtları ve histoloji incelemesi ile desteklenen Connecticut Tümör Sicili verilerini kullanan retrospektif nüfus temelli bir kohort çalışması.Hastalara 24 yıllık medyan bir gözlemle ya gözlem ya da acil ya da gecikmiş androjen yoksunluk tedavisi uygulandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Prostat kanserinden veya diğer rakip tıbbi durumlardan ölüm olasılığı, tanı ve tümör notunda hastanın yaşı göz önüne alındığında.SONUÇLAR Prostat kanseri ölüm oranı, 15 yıllık takipten sonra ilk 15 yıl boyunca 1000 kişi-yılda 33 (95 güven aralığı [CI], 28-38) ve 1000 kişi-yılda 18 idi (95% CI, 10-29).Bu 2 takip dönemi için ölüm oranları, tümör histolojisindeki farklılıklara göre ayarlandıktan sonra istatistiksel olarak farklı değildi (oran oranı, 1.1; %95 CI, 0.6-1.9).Düşük dereceli prostat kanseri olan erkeklerde 20 yıllık takip sırasında prostat kanserinden ölme riski minimumdur (Gleason skoru 2-4, 1000 kişi başına 6 ölüm; %95 CI, 2-11).Yüksek dereceli prostat kanseri olan erkeklerde, tanı konduktan sonra 10 yıl içinde prostat kanserinden ölme olasılığı yüksektir (Gleason skoru 8-10, 1000 kişi başına 121 ölüm; % 95 CI, 90-156).Gleason skoru 5 veya 6 tümör olan erkeklerde prostat kanseri ölümü riski vardır.Prostat kanserinden kaynaklanan yıllık ölüm oranı, tanıdan 15 yıl sonra sabit kalır, bu da lokalize düşük dereceli prostat kanseri için agresif tedaviyi desteklemez."}
{"_id":"24594624","text":"Maternal diabetes mellitus, konjenital kalp defektleri ve nöral tüp defektleri de dahil olmak üzere yapısal doğum kusurları için önemli bir risk faktörüdür.Çocuk doğurma çağındaki kadınlarda tip 2 diabetes mellitus ve obezite prevalansının artmasıyla, diabetes mellitus kaynaklı doğum kusurları giderek daha önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir.Maternal diabetes mellitus in vivo ve yüksek glikoz in vitro, hücrelerin morfolojik durumuna zarar vererek ve organellerin dinamiklerini değiştirerek sarısı kese yaralanmalarını indükler.Yumurta sarısı kesesi vasküler sistemi, embriyogenez sırasında gelişen ilk sistemdir; bu nedenle, hiperglisemiye en duyarlı sistemdir.Sarısı kesesi yaralanmalarının sonuçları, vaskülopati nedeniyle besin taşımacılığının bozulmasını içerir.Sarısı kesesi vaskülopatisi ile yapısal doğum kusurları arasındaki fonksiyonel ilişki henüz kurulmamış olsa da, son zamanlarda yapılan bir çalışma, sarısı kesesi vaskülatının kalitesinin embriyonik malformasyon oranlarıyla ters orantılı olduğunu ortaya koymaktadır.Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, hipoksi indüklenebilir faktör-1, apoptoz sinyal düzenleyici kinaz 1 ve inhibitörü tiyoredoksin-1, c-Jun-N-terminal kinazlar, nitrik oksit ve nitrik oksit sentaz içeren diyabetik sarısı kesesi vaskülopatisinin önemli moleküler ara maddelerini ortaya çıkarmıştır.Yolk kesesi vaskülopatisi ayrıca araşidonik asit ve miyo-inositoldeki anormalliklerle de ilişkilidir.Sarımsak kesesindeki lipid seviyelerini geri getiren yağ asitleri ile diyet takviyesi, diabetes mellitus kaynaklı malformasyonların azalmasına yol açar.Embriyogenezde insan sarısının rolü kemirgenlerdekinden daha az kapsamlı olmasına rağmen, yine de, insan embriyonik vaskülogenezi maternal diabetes mellitus tarafından olumsuz etkilenir.Mekanistik çalışmalar, yumurta sarısı kesesi vaskülopatisine, doğum kusurlarına ve diyabetik gebeliklerle ilişkili diğer komplikasyonlara karşı gelecekteki müdahale için potansiyel terapötik hedefler belirlemiştir."}
{"_id":"24596228","text":"BACKGROUND\/AIMS İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalarda klinik kursa hepatit B veya C ile koenfeksiyonun prevalansı ve etkisi hakkında sadece sınırlı bilgi vardır.YÖNTEMLER Takip, 232 HIV ile enfekte hastada mevcuttu (37+\/-8 yaş, CD4 sayısı 167+\/-167 mikrol; %46'sında AIDS vardı).Örnekler HBV ve HCV enfeksiyonu belirteçleri için araştırıldı (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, Anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV, HCV-RNA).SONUÇLAR 60\/232 hasta (%23) anti-HCV pozitifti.Bu seraların %78'i HCV-RNA pozitifti.22\/232 hastada (%9) kronik HBV enfeksiyonu (HBsAg pozitif), bu seraların 18\/22'sinde (%82) saptanabilir HBeAg ve 19\/22'sinde (%86) HBV-DNA vardı.HCV-RNA, HBeAg varlığı ve HBV-DNA miktarı immün yetmezlik derecesi ile ilişkiliydi.HBV veya HCV enfeksiyonu olmayan kontrol grubunun aksine, HIV ve HBV veya HCV ile enfekte olan hastalar, CD4 sayımlarında azalma ile kolinesteraz aktivitesinin azalması arasında doğrudan bir korelasyon gösterdi.AIDS'li hastalarda, HBV veya HCV ile koenfeksiyon, kontrollere kıyasla azalmış bir hayatta kalma ile ilişkiliydi (HBV: 212 gün,% 95CI, 106-317; HCV: 267,% 95CI, 112-396; kontroller: 439 gün,% 95CI, 364-513).HIV ve HBV veya HCV'nin koenfeksiyonu sıklıkla gözlenir.Sonuçlarımız, HIV ile enfekte olmuş hastaların uzun süre hayatta kalmasıyla, HBV veya HCV ile koenfeksiyonun azalmış bir hayatta kalma oranı ile ilişkili olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"24612804","text":"IL-17 bir roman, CD4+ T hücre kısıtlı sitokin.In vivo, hematopoiesisi uyarır ve olgun granülositlerden oluşan nötrofiliye neden olur.Bu çalışmada, IL-17 aracılı granülopoezin G-CSF salınımını ve optimal granülopoez için kök hücre faktörünün (SCF) transmembran formunun varlığını veya indüksiyonunu gerektirdiğini gösteriyoruz.Bununla birlikte, IL-17 ayrıca fareleri G-CSF nötralizasyonuna bağlı nötropeniden korur.G-CSF nötralizasyonu, IL-17 kaynaklı BM progenitör genişlemesini tamamen tersine çevirirken, splenik CFU-GM \/ CFU-granulocyte-erytrocyte-megakaryocyte-monocyte hem Sl \/ Sld hem de çöp kontrol farelerinde sadece% 50 oranında azalmıştır.Bu nedenle, IL-17'nin splenik granülopoez üzerinde önemli bir SCF \/ G-CSF-bağımsız etkisi kaldı ve bu da olgun dolaşımdaki granülositlerin korunmasıyla sonuçlandı.IL-17, potansiyel olarak lenfositik ve miyeloid konak savunmasını birbirine bağlayan ve terapötik gelişim potansiyeline sahip olabilen bir sitokindir."}
{"_id":"24624992","text":"Hücre tipi ve uyarana bağlı bir şekilde, erken yanıt geni hemen erken gen X-1 (IEX-1) büyüme kontrolü ve apoptozun modülasyonunda yer alır.Bu çalışma, iki akut promyelositik lösemi (APL) hücre hattında NB4 ve KG1'de, retinoik asitlere (RA'lara) belirgin tepki gösteren IEX-1 ekspresyonunun, tüm trans veya cis-RA tarafından ve TNF, NF-B veya MAP kinazları gibi diğer sinyal transdüksiyon aracılarından bağımsız olarak uyarıldığını göstermektedir.NB4 hücrelerinde (PMLRAR ekspresyonu) bu artış, hücre döngüsü durması, devam eden farklılaşma ve anti-kanser kaynaklı apoptoza karşı daha düşük hassasiyetle birlikte geçici ve tamamen geri dönüşümlüdür.Buna karşılık, KG1 hücrelerindeki RA kaynaklı IEX-1 ekspresyonu (PLZFRAR'yi ifade ediyor) devam eden hücre döngüsü ilerlemesi ve artan apoptotik duyarlılık ile birlikte günler boyunca devam eder.Ayrıca, IEX-1 promotöründeki iki fonksiyonel RA-cevap elemanı, jel kayması ve lusiferaz muhabir gen tahlilleri ile tanımlandı.IEX-1, RA'lara farklı tepkiler gösteren iki XRAR füzyon reseptörünün oldukça benzersiz bir transkripsiyonel hedefi olabilir.Sırasıyla NB4 ve KG1 hücrelerinde PMLRAR ve PLZFRAR tarafından doğrudan transkripsiyon indüksiyonunun farklı bir zaman seyrinin ardından, IEX-1 ekspresyonu bu reseptörlerin değiştirilmiş eylemlerine ve APL hücrelerinin farklı fenotiplerine dahil olabilir."}
{"_id":"24625323","text":"Son çalışmalar dikkat eksikliği\/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve obezite arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.Bu makalede, obez hastalarda DEHB'nin yaygınlığı ve DEHB'li bireylerin kilo durumu hakkındaki kanıtları sistematik olarak gözden geçiriyor ve eleştirel olarak tartışıyoruz.İlgili makaleler PubMed, PsychInfo ve ISI Web of Science'da arandı (Ocak 1980 - Haziran 2010).Mevcut kanıtların, obeziteleri için tedavi arayan hastaların klinik örneklerinde DEHB'nin yüksek bir prevalansı olduğunu gösterdiğini bulduk.Dahası, mevcut çalışmalar DEHB olan bireylerin ortalamadan daha yüksek vücut kitle indeksi z puanlarına ve \/ veya DEHB olmayan deneklere kıyasla obezite prevalansına sahip olduğunu göstermektedir.DEHB ve obezite arasındaki ilişkinin altında yatan üç mekanizma önerilmiştir: 1) obezite ve \/ veya onunla ilişkili faktörlerin (uyku düzensizliği gibi) DEHB benzeri semptomlar olarak ortaya çıkması mümkündür; 2) DEHB ve obezite ortak biyolojik işlev bozukluklarını paylaşır; ve 3) DEHB obeziteye katkıda bulunur.Olası klinik çıkarımlarla ilgili olarak, bulgularımız, obezitesi olan hastalarda DEHB'yi taramanın ve DEHB'li hastalarda obezitenin olası katkıda bulunan faktörleri olarak anormal yeme davranışlarını aramanın dikkate değer olduğunu göstermektedir.Ön bulgulara dayanarak, DEHB'nin uygun tedavisi, hem obezite hem de DEHB olan bireylerin kilo durumunu iyileştirebilir."}
{"_id":"24634621","text":"İleri pankreas kanseri olan çoğu hasta ağrı yaşar ve tümörle ilgili semptomlar nedeniyle günlük aktivitelerini sınırlamak zorundadır.Bugüne kadar hiçbir tedavinin hastalık üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır.Gemsitabine ile yapılan ilk çalışmalarda, pankreas kanseri olan hastalar hastalıkla ilgili semptomlarda bir iyileşme yaşadılar.Bu bulgulara dayanarak, yeni teşhis edilen ileri pankreas kanseri olan hastalarda gemsitabinin etkinliğini değerlendirmek için kesin bir çalışma yapıldı.Hastalar ve Yöntemler İleri semptomatik pankreas kanseri olan yüz yirmi altı hasta, ağrıyı karakterize etmek ve stabilize etmek için bir öncül dönemi tamamladı ve haftada bir kez (63 hasta) haftada bir (63 hasta) haftada bir florourasil (5-FU) 600 mg \/ m2 olmak üzere haftada 1 hafta istirahat, ardından 1 hafta istirahat, ardından haftalık x 3 hafta sonra (63 hasta) almak için randomize edildi.Birincil etkinlik ölçüsü, ağrı ölçümlerinin (analjezik tüketim ve ağrı yoğunluğu), Karnofsky performans durumunun ve kilonun bir bileşimi olan klinik fayda tepkisiydi.Klinik fayda, diğerlerinde kötüleşmeden en az bir parametrede sürekli (> veya = 4 hafta) iyileştirme gerektiriyordu.Diğer etkili önlemler arasında yanıt oranı, progresif hastalığa zaman ve hayatta kalma vardı.SONUÇLAR Klinik fayda yanıtı, gemsitabin ile tedavi edilen hastaların% 23,8'i, 5-FU ile tedavi edilen hastaların% 4,8'i (P = .0022) ile karşılaştırıldı.Medyan sağkalım süreleri sırasıyla gemsitabin ile tedavi edilen ve 5-FU ile tedavi edilen hastalar için 5.65 ve 4.41 aydı (P = .0025).12 aydaki hayatta kalma oranı gemsitabine hastaları için %18, 5-FU hastaları için %2 idi.Tedavi iyi tolere edildi.SONUÇ Bu çalışma, gemsitabinin ileri, semptomatik pankreas kanseri olan hastalarda hastalıkla ilgili bazı semptomların hafifletilmesinde 5-FU'dan daha etkili olduğunu göstermektedir.Gemcitabine ayrıca 5-FU ile tedaviye karşı mütevazı bir hayatta kalma avantajı sağlar."}
{"_id":"24652030","text":"Bazal önbeyin kolinerjik nöronların (BFCN'ler) yaşa bağlı dejenerasyonu erken ortaya çıkar ve Alzheimer hastalığında (AD) bilişsel düşüşe önemli ölçüde katkıda bulunur.BFCN'lerin uygun işlevi ve morfolojisi, korteks ve hipokampustan sinir büyüme faktörünün (NGF) tedarikine bağlıdır.Çok sayıda deney, BFCN hücre organları seviyesinde NGF'nin arzının azalmasının, AD'de gözlemlenenleri taklit ederek nöronal belirteçlerin ve büzülmenin kaybına yol açtığını göstermiştir.Yeterli miktarda NGF sinyalinin BFCN hücre organlarına iletilmesi, NGF'nin yeterli sentezi ve serbest bırakılması, NGF reseptörlerinin BFCN'ler tarafından yeterli sentezi ve ekspresyonu, NGF-reseptör kompleksinin normal sinyallenmesi ve retrograd taşınması ve son olarak NGF tarafından gen ekspresyonunun etkili bir şekilde indüksiyonu dahil olmak üzere çeşitli faktörlerin etkin katılımına bağlıdır.Geçtiğimiz birkaç yıl içinde, BFCN hücre organları seviyesindeki NGF miktarının azalmasının, BFCN terminallerinde NGF reseptörlerinin sentezini, bağlanmasını veya ekspresyonunu azaltmak yerine büyük ölçüde başarısız retrograd taşımadan kaynaklandığı ortaya çıkmıştır.NGF'nin BFCN dejenerasyonuna sahip bir fare modelinde geriye dönük taşınmasını destekleyen in vivo kanıtları tartışacağız ve bu bulguları ölüm sonrası insan AD beynindeki çalışmalarımızla eşleştirmeye çalışacağız.Başarısız NGF retrograd taşımanın olası mekanizmaları ve AD patolojisi ile ilişkisi hakkında spekülasyon yapacağız."}
{"_id":"24660385","text":"LV hipertrofisinin saptanması ve nicelenmesi için ekokardiyografik sol ventriküler (LV) boyut ve kütle ölçümlerinin doğruluğunu belirlemek için, 55 hastada nekropside yapılan LV kütle ölçümleri ile kör bir şekilde okunan antemortem ekokardiyogram sonuçları karşılaştırıldı.LV kütlesi, 52 hastada Penn ve Amerikan Ekokardiyografi Derneği (ASE) kongreleri ve küp fonksiyonu ve hacim düzeltme formülleri tarafından M-mode LV ölçümleri kullanılarak hesaplanmıştır.Penn-cube LV kütlesi, nekropsi LV kütlesi (r = 0.92, p 0.001'den az) ile yakından ilişkiliydi ve sadece% 6 ile aşırı tahmin edildi; LV hipertrofisi (nekropsi LV kütlesi 215 g'dan fazla) olan 18 hastada duyarlılık% 100 (18'i 18 hastadan) ve özgüllük% 86'ydı (34 hastadan 29'u).ASE-cube LV kütlesi, nekropsi LV kütlesine benzer şekilde ilişkiliydi (r = 0,90, p 0.001'den daha az), ancak sistematik olarak aşırı tahmin edildi (yüzde 25'lik bir ortalamayla); aşırı tahmin denklemle düzeltilebilir: LV kütlesi = 0.80 (ASE-cube LV kütlesi) + 0.6 g. Hacim düzeltme formülünde ASE ölçümlerinin kullanımı, sistematik olarak nekropsi LV kütlesini hafife (yüzde 30'luk bir ortalama) hafife aldı.3'ü teknik olarak yetersiz M-mode ekokardiyogramlara sahip olan 9 hastanın bir alt kümesinde, 2 boyutlu ekokardiyografik (echo) LV kütlesi 2 yöntemle de nekropsi LV kütlesi ile önemli ölçüde ilişkiliydi (r = 0.68, p 0.05'ten az ve r = 0.82, p 0.01'den az).LV anatomisinin diğer indeksleri arasında, sadece miyokard kesitsel alanın ölçümü, LV kütlesinin kantitasyonu (r = 0.80, p 0.001'den az) veya LV hipertrofisinin teşhisi (duyarlılık =% 72, özgüllük =% 94) için kabul edilebilir bir şekilde doğruydu.(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)"}
{"_id":"24670522","text":"Hücre içi Ca(2+) konsantrasyonu, birçok nonexcitable hücrenin kalsiyum depo salınımı ve depo ile çalışan kalsiyum girişi (SOCE) ile düzenlenir.Trombositlerde, STIM1 yakın zamanda endoplazmik retikulumda ifade edilen ana kalsiyum sensörü olarak tanımlandı.SOC kanal moiety, Orai1'in trombosit SOCE'deki rolünü değerlendirmek için, sadece kan hücrelerinde Orai1'in mutasyona uğramış, inaktif bir formunu ifade eden fareler ürettik (Orai1 (R93W))).Orai1 (R93W) ifade eden trombositler, belirgin şekilde azaltılmış SOCE ve [Ca(2+)]] [i]'de bozulmuş agonist kaynaklı artışlarla karakterize edildi.Orai1 (R93W) trombositleri, statik koşullar altında düşük agonist konsantrasyonları ile uyarıldığında azalmış integrin aktivasyonu ve bozulmuş granülasyon gösterdi.Bununla birlikte, bu kusur, Orai1 (R93W) trombositlerinin arteriyel akış koşulları altında toplanmasını veya kolajene yapışmasını önemli ölçüde etkilemedi. ex vivo.Buna karşılık, bu yapışmalı Orai1 (R93W) trombositleri yüzey fosfatidilserin maruziyetinde kusurluydu, bu da Orai1'in diğer Ca(2+) bağımlı hücresel yanıtlardan ziyade trombositlerin prokoagülan yanıtı için çok önemli olduğunu düşündürmektedir."}
{"_id":"24704139","text":"OBJEKTİF Diyabet Önleme Programı (DPP), tip 2 diyabet riski artmış kişilerde diyabet gelişimini geciktirebilecek veya önleyebilecek müdahalelerin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmış 27 merkezli randomize bir klinik çalışmadır.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ Uygunluk gereksinimleri yaş > veya = 25 yıl, BMI > veya = 24 kg\/m2 (> veya = 22 kg\/m2 Asya-Amerikalılar için) ve bozulmuş glukoz toleransı artı 5.3-6.9 mmol\/l (veya  veya = 6.9 mmol Amerikan Kızılderilileri için).Katılımcıların 2,7 yıl boyunca DPP'ye randomize edilmesi Haziran 1999'da sona erdi.Üç tedavi grubu için temel veriler - yoğun yaşam tarzı değişikliği, standart bakım artı metformin ve standart bakım artı plasebo - randomize edilmiş 3.234 katılımcı için sunulmaktadır.Tüm katılımcıların %55'i Kafkas, %20'si Afro-Amerikan, %16'sı Hispanik, %5'i Amerikan Yerlisi ve %4'ü Asyalı-Amerikalıydı.Girişteki ortalama yaşları 51 +\/- 10.7 yıldı (ortalama SD) ve % 67.7'si kadındı.Dahası, %16'sı  40 yaş, %20'si ise> veya = 60 yaş idi.Kadınların %48'i postmenopozaldi.Erkekler ve kadınlar hiperkolesterolemi (sırasıyla %37 ve %33) veya hipertansiyon (sırasıyla %29 ve %26) benzer frekanslara sahipti.Oruç lipid tespitlerine dayanarak, erkeklerin% 54'ü ve kadınların% 40'ı anormal lipid profilleri için Ulusal Kolesterol Eğitim Programı kriterlerine uymaktadır.Kadınlardan daha fazla erkek mevcut veya eski sigara içenlerdi veya koroner kalp hastalığı öyküsü vardı.Ayrıca, erkeklerin %66'sı ve kadınların %71'inin diyabetli birinci derece bir akrabası vardı.Genel olarak, BMI, erkeklerin %57'si ve kadınların %73'ü BMI > veya = 30 kg \/ m2'si ile tabanda 34.0 +\/-6.7 kg \/ m2 ortalamasını elde etti.Erkeklerde ortalama açlık plazma glukoz (6.0 ++9.0 0.5 mmol\/l) ve HbA1c (5.9.9.9 0.5%) kadınlarda değerlerle karşılaştırılabilirdi (sırasıyla 5.9.9.9 0.4 mmol\/l ve 5.9.9.9 0.5%).DPP, tip 2 diyabet geliştirme riski yüksek olan geniş bir yaş, obezite ve etnik ve ırksal köken dağılımına sahip geniş bir katılımcı grubunu başarılı bir şekilde randomize etmiştir.Çalışma, müdahalelerin diyabetin gelişimi üzerindeki etkilerini inceleyecektir."}
{"_id":"24706198","text":"Tat sistemi, katlanmış proteinleri bakteriyel ve tilakoid membranlar boyunca taşır.Gram-negatif organizmalarda, bir TatABC substrat bağlayıcı kompleksi ve ayrı TatA kompleksinin, translokasyon için gerekli olan üç alt birimin de aktif bir translokon oluşturmak için birleştiğine inanılmaktadır.Gram-pozitif organizmaların çoğu, organizasyondaki büyük farklılıkları ve eylem modundaki olası farklılıkları gösteren bir tatB geninden yoksundur.Burada, Bacillus subtilis'in tatAdCd genleri tarafından kodlanan Tat komplekslerini inceledik.Bir Escherichia coli tat null mutantında tatAdCd'nin ifadesi, büyük, kofaktör içeren bir E. coli Tat substratı olan TorA'nın verimli bir şekilde ihraç edilmesiyle sonuçlanır.TatAd geninin, TatAE veya TatB'den yoksun E. coli mutantlarını tamamladığını ve B. subtilis'teki bu alt birim için iki işlevli bir role işaret ettiğini gösteriyoruz.İkincisi, anahtar açılardan yeni olan iki ayrı Tat kompleksi tanımladık ve karakterize ettik: yaklaşık 230 kDa'lık bir TatAdCd kompleksi, analog E. coli TatABC kompleksinden (BN jelleri üzerinde yaklaşık 370 kDa) ve ayrı bir TatAd kompleksi.İkincisi, jel filtrasyon kromatografisi tarafından değerlendirilen yaklaşık 270 kDa'lık ayrık bir varlıktır, yaklaşık 50 kDa'dan 600 kDa'ya kadar değişen oldukça heterojen E. coli TatA kompleksinden çok farklıdır.TatA heterojenliği, Tat substratlarının translokasyonunun değişen boyutuna bağlanmıştır, ancak B. subtilis TatAd kompleksinin tekil doğası, ayrık TatAC ve TatA komplekslerinin tek bir translokon formu oluşturabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"24707550","text":"Makrofajlar, Schistosoma mansoni'ye doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık yanıtlarında önemli bir rol oynar.Bu hücrelerin klasik (M1) veya alternatif (M2) aktivasyon durumları, sırasıyla doğuştan gelen bağışıklık veya fibrotik yeniden şekillendirme yoluyla doku hasarındaki rollerini daha da tanımlar.Bu çalışmada, şu soruyu ele aldık: S. mansoni tarafından uyandırılan sistemik Th2 tipi sitokin polarizasyonu makrofaj farklılaşmasını ve aktivasyonunu etkiler mi?Bu amaçla, S. mansoni yumurtası kaynaklı pulmoner granülomlar ve rakipsiz (veya naif) farelerle farelerden elde edilen kemik iliği kaynaklı makrofajları, aktivasyon durumlarını ve S. mansoni yumurta antijenleri de dahil olmak üzere belirli TLR agonistlerine tepkilerini belirlemek için analiz ettik.Naif makrofajların aksine, Th2-polarize farelerden elde edilen makrofajlar, \"enflamatuvar bölge-1\" (FIZZ1) ve ST2 (M2 belirteçleri) içinde önemli ölçüde daha yüksek ve önemli ölçüde daha düşük NO sentaz 2, CCL3, MIP-2, TNF-alfa ve IL-12 (M1 belirteçleri) olarak ifade edilmiştir.Ayrıca, naif makrofajlarla karşılaştırıldığında, Th2-polarize makrofajlar, bu hücrelerdeki M2 ve M1 belirteçleri için sürekli olarak önemli ölçüde daha yüksek gen ve protein seviyeleri indükleyen spesifik TLR agonistlerinin varlığına karşı gelişmiş tepkiler gösterdi.Birlikte, bu veriler, S. mansoni yumurta kaynaklı granülom yanıtları sırasında kemik iliği öncülleri tarafından alınan sinyallerin makrofajların gelişimini dinamik olarak değiştirdiğini ve sonuçta pulmoner granülomatöz yanıt üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilecek bu hücrelerin TLR tepkisini artırdığını göstermektedir."}
{"_id":"24712186","text":"İki membran proteini olan STIM1 ve Orai1'in her birinin, mağaza ile çalışan kanalların (SOC) aktivasyonu için gerekli olduğu gösterilmiştir.Bununla birlikte, bu proteinlerin işlevsel olarak nasıl etkileşime girdiği bilinmemektedir.Burada, STIM1 ve Orai1'in işlevsel SOC'leri yeniden yapılandırarak birlikte ifade ettiklerini ortaya koyuyoruz.Tek başına ifade edilen Orai1, insan embriyonik böbrek 293 hücrede depo ile çalışan Ca(2+) girişini (SOCE) ve sıçan bazofilik lösemi hücrelerinde Ca(2+) salınımlı Ca(2+) akımını (I(CRAC)) güçlü bir şekilde azaltır.Bununla birlikte, mağaza algılayan STIM1 proteini ile birlikte ifade edilen Orai1, SOCE'de büyük bir artışa neden olur ve Ca (2+) giriş hızını 103 kata kadar arttırır.Bu giriş tamamen mağazaya bağımlıdır, çünkü aynı ifade, ölçülebilir mağazadan bağımsız Ca (2+) girişine neden olmaz.Giriş, SOC engelleyicisi olan 2-aminoethoksidifenilborat tarafından tamamen engellenir.Orai1 ve STIM1 coexpression da sıçan bazofilik lösemi hücrelerinde CRAC kanal fonksiyonunda büyük bir kazanç neden oldu.Yakın STIM1 homologu STIM2, tek başına ifade edildiğinde SOCE'yi inhibe etti, ancak Orai1 ile birlikte ifade edildiğinde önemli bir kurucu (store-independent) Ca (2+) girişine neden oldu.STIM proteinlerinin Ca(2+) depo algılayıcı ve endoplazmik retikulum-plazma membran bağını hiçbir iç kanal özelliği olmadan aracılık ettiği bilinmektedir.Hem Orai1 hem de STIM1'in varlığına bağlı olarak SOC işlevinde güçlü bir kazanç ortaya koyan sonuçlarımız, Orai1'in Ca(2+) girişinden sorumlu PM kanal bileşenine katkıda bulunduğunu güçlü bir şekilde göstermektedir.SOC fonksiyonunun Orai1 aşırı ekspresyonu tarafından bastırılması muhtemelen STIM1 ve Orai1 arasında gerekli bir stoiometriyi yansıtmaktadır."}
{"_id":"24721347","text":"Malariyolojinin kurucu babaları, bilimsel özgünlüğü, araştırmadaki azmi, güçlü karakterleri, ilgi alanını ve sosyal kaygıyı birleştirdi.Yüz yıl sonra araştırma ve anlayış büyük ilerleme kaydetti, ancak dünya hala büyük bir sıtma yükü taşıyor.Gelecek yüzyıl için araştırma, çok disiplinli ekip çalışması gerektiren kontrolde kullanılacaksa hem daha fazla uzmanlık hem de bütünsel bir aralık gerektirir.Çevresel değişiklikler ve müdahaleler, geçmişin statik olanı değil, dinamik ve değişen bir sıtma modeli üretir.Orijinal parazit yaşam döngüsünden itibaren, araştırmalar elektron mikroskobu, biyokimyasal ve genom seviyelerinde azalan boyut ölçekleri ve kontrol için nicel epidemiyolojik döngüler üzerinde bir dizi başka döngüyü analiz etmiştir.Bu kavramlara yapılan son eklemeler, evreye özgü antijenler, sadece parazitlerden ziyade hastalık döngüleri, sadece vakalardan ziyade parazit popülasyonları ve ayrıca parazit-insan konak-vektör üçlüsünün her bir bileşenindeki genetik varyasyonlar olmuştur.Bu ciltte ilk kez, sıtma parazitlerinin, anofelinlerin ve insanların etkileşim halindeki popülasyon genetiği olarak temel malariyolojinin biyomedikal yönlerinin tutarlı bir genel resmi ortaya çıkar.Bu, yeni yüzyıl için ilaç direnci, aşı geliştirme, böcek öldürücü ve net kontrol gibi büyük biyolojik sıtma sorunlarıyla başa çıkmak için tutarlı bir model sağlar ve sosyo-ekonomik çalışmalarla kontrol çabalarının yenilenmesini sağlayabilir.Uzay ve zamandaki büyük ölçekli sıtma değişiklikleri üzerine yapılan yeni çalışmalar, salgınları tahmin etmek için yerel ve küresel çevresel değişikliklerin etkileri hakkında kesin olmamızı sağlıyor.Gelecekteki araştırmalar, bu farklı anlayış ölçeklerini birbirine bağlamakla ilgili olacaktır, çünkü kontrol, sağlık sisteminin farklı seviyelerini birbirine bağlamakla ilgili olacaktır.Yoksul holoendemik ülkelerdeki acımasız durum, malariyoloji kurucularının da dahil olduğu türden pratik destek de gerektirmektedir.Tutarlı bir anlayış, Roll Back Sıtma'dan sonraki yüzyıl için yeni kontrol çabalarına beslenmelidir."}
{"_id":"24721866","text":"Makrofaj kaynaklı köpük hücreleri aterosklerozun ilerlemesinde önemli rol oynar.Daha önce P38 MAPK\/Akt sinyalizasyonuna yol açan ERK1\/2 bağımlı granülosit\/makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ekspresyonunun, oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (Ox-LDL) kaynaklı makrofaj proliferasyonu için önemli olduğunu bildirdik.Burada, AMP-aktif protein kinazının (AMPK) aktivasyonunun makrofaj proliferasyonunu baskılayıp baskılayamayacağını araştırdık.Fare periton makrofajlarının Ox-LDL-indüklenen proliferasyonu [(3)H]thymidin indüksiyonu ve hücre sayım tahlilleri ile değerlendirildi.Proliferasyon, AMPK aktivatörü 5-aminoimidazole-4-karbokside ribonükleosit (AICAR) tarafından önemli ölçüde inhibe edildi ve baskın negatif AMPKalpha1 tarafından restore edildi, bu da AMPK aktivasyonunun makrofaj proliferasyonunu baskıladığını düşündürdü.AICAR, Ox-LDL kaynaklı ERK1\/2 fosforilasyonunu ve GM-CSF ekspresyonunu kısmen bastırdı ve başka bir mekanizmanın da makrofaj proliferasyonunun AICAR aracılı baskılanmasında yer aldığını öne sürdü.AICAR, p38 MAPK\/Akt sinyalizasyonunu bastırmadan GM-CSF kaynaklı makrofaj proliferasyonunu bastırdı.GM-CSF p53 fosforilasyonunu ve ekspresyonunu bastırdı ve Rb fosforilasyonunu indükledi.p53 veya p27 (kip) aşırı ekspresyonu GM-CSF kaynaklı makrofaj proliferasyonunu bastırdı.AICAR, hücre döngüsü tutuklanmasını, p53 fosforilasyonunu ve ekspresyonunu artırdı ve AMPK aktivasyonu yoluyla GM-CSF kaynaklı Rb fosforilasyonunu bastırdı.Dahası, AICAR, AMPK aktivasyonu yoluyla p21 (cip) ve p27 (kip) ekspresyonunu indükledi ve küçük müdahale RNA'sı (siRNA) p21 (cip) ve p27 (kip) makrofaj proliferasyonunun AICAR aracılı baskılanmasını geri getirdi.Sonuç olarak, AMPK aktivasyonu GM-CSF ifadesini bastırarak ve hücre döngüsü tutuklanmasını indükleyerek Ox-LDL kaynaklı makrofaj proliferasyonunu bastırdı.AMPK aktivasyonunun bu etkileri ateroskleroz için terapötik hedefleri temsil edebilir."}
{"_id":"24725136","text":"Ataksi ve hipogonadizm kombinasyonu ilk olarak bir asırdan fazla bir süre önce tanımlanmıştır, ancak genetik temeli zor kalmıştır.YÖNTEMLER Ataksi ve hipogonadotropik hipogonadizm olan bir hastada tüm exome dizilimini yaptık, ardından benzer şekilde etkilenen hastalarda aday genlerin hedefli dizilimini izledik.Nörolojik ve üreme endokrin fenotipleri ayrıntılı olarak karakterize edildi.Dizi varyantlarının etkileri ve epistatik bir etkileşimin varlığı bir zebra balığı modelinde test edildi.SONUÇLAR RNF216 ve OTUD4'te, sırasıyla bir ubiquitin E3 ligaz ve bir deubiquitinaz kodlayan dijenik homozigot mutasyonlar, konsanguinöz bir ailede etkilenen üç kardeşte bulundu.Ek tarama, RSF216'daki bileşik heterozigot truncating mutasyonlarını ilgisiz bir hastada ve diğer dört hastada tek heterozigot zararlı mutasyonları tanımladı.Zebra balığı embriyolarında rnf216 veya otud4'ün nakavt edilmesi, göz, optik tectum ve serebellumdaki kusurları indükledi; her iki genin kombinatoryal baskılanması, mutant olmayan, insan NRF216 veya OTUD4 haberci RNA tarafından kurtarılan bu fenotipleri şiddetlendirdi.Tüm hastalarda progresif ataksi ve demans vardı.Beyincik yollarında ve hipokampusta nöronal kayıp gözlendi; hayatta kalan hipokampal nöronlar ubiquitin-immunoreaktif intranükleer inklüzyonlar içeriyordu.Üreme endokrin ekseninin hipotalamik ve hipofiz seviyelerinde defektler tespit edildi.Hipogonadotropik hipogonadizm, ataksi ve demans sendromu, RSF216'daki mutasyonların etkinleştirilmesinden veya RSF216 ve OTUD4'teki mutasyonların kombinasyonundan kaynaklanabilir.Bu bulgular düzensiz ubiquitinasyonu nörodejenerasyon ve üreme işlev bozukluğuna bağlar ve hastalığa neden olan genetik etkileşimleri ortaya çıkarmak için fonksiyonel çalışmalarla birlikte tüm exome diziliminin gücünü vurgular.(Ulusal Sağlık Enstitüleri ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir.)."}
{"_id":"24726600","text":"Kanıtlar, kanser immünoterapisinin yakın gelecekte birçok kanser türü olan birçok hasta için kombinasyon tedavisi planının önemli bir parçası olacağını göstermektedir.Farklı antitümör ve tümör teşvik eden lökositleri içeren birçok bağışıklık süreci türü vardır ve tümör hücreleri bağışıklık tepkisinden kaçınmak için birçok strateji kullanır.Tümör mikroçevre, antitümör bağışıklığını sınırlamak için hangi bağışıklık baskılayıcı yolların aktive edildiğini belirlemeye yardımcı olabilir.Bu, inhibitör T hücreleri ve miyeloid hücreler üzerindeki bağışıklık kontrol noktası reseptörlerini ve inhibitör sitokinlerin ve metabolitlerin serbest bırakılmasını içerir.Bu yolları hedef alan terapötik yaklaşımlar, özellikle bağışıklık kontrol noktası reseptörleri, melanom da dahil olmak üzere ileri evre kanserli hastalarda kalıcı antitümör yanıtlarını tetikleyebilir.Bununla birlikte, birçok hasta monoterapi yaklaşımlarına iyi bir yanıt vermemektedir ve optimal terapötik fayda elde etmek için alternatif stratejiler gereklidir.Bu stratejiler tümör-antijen salınımı ve antijen-sunucu hücre (APC) işlevini provoke etmek için tümör hücrelerinin büyük kısmını ortadan kaldırmak, APC fonksiyonunu geliştirmek için adjuvanları kullanmak ve efektör hücre aktivitesini artıran ajanlar kullanmaktır.Bu İncelemede, tümör mikroçevresinin tümöre sızan lenfositlere ve tümördeki PD-L1 ekspresyonuna göre tabakalaşmasını ve bu tabakalaşmanın farklı tümör mikro ortamlarını hedeflemek için uyarlanmış optimal kombinasyon kanser tedavilerinin tasarımını nasıl sağladığını tartışıyoruz."}
{"_id":"24731248","text":"DNA'daki 5-metilsitozin (5mC) gen ekspresyonunda, genomik baskılamada ve transpozisyonlanabilir elementlerin bastırılmasında önemli bir rol oynar.5mC, Tet (on onbir translokasyon) proteinleri tarafından 5-hidroksimetilsitozine (5hmC) dönüştürülebilir.Burada, 5hmC'ye ek olarak, Tet proteinlerinin 5mC'den enzimatik aktiviteye bağlı bir şekilde 5-formilsitozin (5fC) ve 5-karboksilsitozin (5caC) üretebildiğini gösteriyoruz.Dahası, fare embriyonik kök hücrelerinin ve fare organlarının genomik DNA'sında 5fC ve 5caC'nin varlığını ortaya koyuyoruz.5hmC, 5fC ve 5caC'nin genomik içeriği, tet proteinlerinin aşırı ekspresyonu veya tükenmesi yoluyla arttırılabilir veya azaltılabilir.Böylece, genomik DNA'da daha önce bilinmeyen iki sitosin türevini Tet proteinlerinin ürünleri olarak tanımlıyoruz.Çalışmamız, DNA demetilasyonunun Tet katalizli oksidasyon ve ardından dekarboksilasyon yoluyla meydana gelebileceği olasılığını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"24735908","text":"CONTEXT Aspirin, ağrının giderilmesi ve kardiyoprotektif etkiler için yaygın olarak kullanılır.Oküler cerrahi göz önünde bulundurulurken ve aynı zamanda yaşa bağlı maküler dejenerasyon (AMD) varlığında kullanımı oftalmologlar için endişe vericidir.YBMD insidansı ile düzenli aspirin kullanımının ilişkisini incelemek.DESIGN, SETTING, and Participants The Beaver Dam Eye Study, Wisconsin'de yapılan yaşa bağlı göz hastalıklarının uzunlamasına bir popülasyona dayalı çalışması.Sınavlar 20 yıllık bir süre boyunca her 5 yılda bir yapıldı (1988-1990 ve 2008-2010).Çalışma katılımcıları (N = 4926) temel muayenede 43-86 yaşları arasındaydı.Daha sonraki incelemelerde katılımcılara haftada en az iki kez 3 aydan fazla süreyle düzenli olarak aspirin kullanıp kullanmadıkları soruldu.Erken AMD, geç AMD ve 2 alt tip geç AMD (neovasküler AMD ve saf coğrafi atrofi), Wisconsin Yaşla İlgili Maculopati Sınıflandırma Sistemine göre retina fotoğraflarında değerlendirildi.SONUÇLAR Ortalama takip süresi 14,8 yıldı.Çalışma boyunca 512 erken AMD vakası (risk altındaki 6243 kişi ziyaretinden) ve geç AMD (risk altındaki 8621 kişi ziyaretinden) 117 olay vakası vardı.Retina muayenesinden 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı, geç AMD (HAR oranı [HR], 1.63 [95 CI, 1.01-2.63]; P = .05), normal kullanıcılarda tahmini insidansı 1.76% (95 CI, 1.17%-2.64%) ve kullanıcı olmayanlarda 1.03% (95 CI, %0.70-1.51%) ile ilişkiliydi.Geç AMD alt tipleri için, retina muayenesinden 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı, neovasküler AMD (HR, 2.20 [95 CI, 1.20-4.15]; P = .01] ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi, ancak saf coğrafi atrofi değildi (HR, 0.66 [95% CI, 0.25-1.95]; P = .45).Aspirin kullanımı 5 yıl (HR, 0.86 [95% CI, 0.71-1.05]; P = .13) veya 10 yıl (HR, 0.86 [95% CI, 0.65-1.13]; P = .28) retina muayenesinden önce erken AMD olayı ile ilişkili değildi.Yetişkin bir kohort arasında, gözlenen insidanstan 5 yıl önce aspirin kullanımı, olayla erken veya geç AMD ile ilişkili değildi.Bununla birlikte, 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı, geç vaka riskinde küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir artış ve neovasküler AMD ile ilişkiliydi."}
{"_id":"24746892","text":"Bakterisidal antibiyotikler, kendi hedeflerini modüle ederek öldürür.Bu geleneksel görüşe alternatif, birleşik bir öldürme mekanizması öneren çalışmalar meydan okumuştur, bu sayede toksik reaktif oksijen türleri (ROS) antibiyotiklerin varlığında üretilir.Tek bir hücrenin antibiyotik varlığında hayatta kalma olasılığı ile ROS seviyesi arasında bir korelasyon bulamadık.Bir ROS söndürücü, tiourea, hücreleri düşük konsantrasyonlarda bulunan antibiyotiklerden korudu, ancak etki anaerobik koşullar altında da gözlendi.Aerobik veya anaerobik koşullar altında çeşitli antibiyotiklerle tedavi edilen bakterilerin hayatta kalmasında temel olarak bir fark yoktu.Bu, ROS'un bakteriyel patojenlerin antibiyotiklerle öldürülmesinde rol oynamadığını göstermektedir."}
{"_id":"24766509","text":"Daha önce, mezenkimal kök hücrelerin steroidojenik faktör-1 ve 8bromo-cAMP tedavisi ile steroidojenik hücrelere ayırt edilebileceğini gösterdik.8bromo-cAMP ile bir başka nükleer reseptör 5A ailesi nükleer reseptörü olan karaciğer reseptör homolog-1'in kullanımı, insan mezenkimal kök hücrelerinin steroid hormon üreten hücrelere farklılaşmasıyla da sonuçlandı.Aynı yaklaşımlar embriyonik kök hücreler veya embriyonal karsinom hücreleri gibi diğer farklılaşmamış hücrelere uygulanamadı, çünkü nükleer reseptör 5A ailesinin aşırı ifadesi bu hücreler için sitotoksiktir.ROSA26 lokusunda tetrasiklin regüle steroidojenik faktör-1 geni taşıyan embriyonik kök hücreler kurduk.Embriyonik kök hücreler ilk olarak, kollajen IV kaplı yemekler üzerine kültürlenerek ve steroidojenik faktör-1'in ekspresyonundan önce retinoik asitin nabız maruziyeti ile tedavi edilerek mezenkimal hücre soyuna ayrıldı.Tedavi edilmeyen embriyonik kök hücreler, hücrelerin hayatta kalamaması nedeniyle lösemi inhibitör faktörünün yokluğunda steroidojenik faktör-1 ekspresyonu ile steroidojenik hücrelere dönüştürülemese de, farklılaşmış hücreler steroidojenik faktör-1 ekspresyonu indüklendiğinde başarılı bir şekilde steroidojenik hücrelere dönüştürülebilir.Adrenokortikal benzeri hücrelerin özelliklerini sergilediler ve büyük miktarda kortikosteron ürettiler.Bu sonuçlar pluripotent kök hücrelerin, mezenkimal hücre soyu yoluyla nükleer reseptör 5A protein ailesi tarafından steroidojenik hücrelere ayırt edilebileceğini göstermiştir.Bu yaklaşım, steroidogenez eksikliklerinin neden olduğu hastalıklar için gelecekteki gen tedavisi için bir hücre kaynağı sağlayabilir."}
{"_id":"24770913","text":"İçten düzeltici K+ kanalları (IRK'ler), membran potansiyelini ve hücre hacmini dinlendirmeye yardımcı olan son derece K(+)-selektif, integral membran proteinleridir.Sınıf olarak integral membran proteinleri, ekli karbonhidratın hücre dışı olması ve belki de modülasyon fonksiyonu ile sıklıkla N-glikozile edilir.Bununla birlikte, glikosilasyonun dinamik etkileri henüz moleküler düzeyde gösterilmemiştir.IRK ailesinin bir üyesi olan ROMK1, özellikle glikosilasyon çalışmalarına uygundur, çünkü tek bir N-glikozilasyon konsensüs dizisine sahiptir (Ho, K., Nichols, C. G., Ledererer, W. J., Lytton, J., Vassilev, P. M., Kanazirska, M. V. ve Herbert, S. (1993) Nature 362, 31-38).ROMK1'in bir böcek hücre hattının (Spodoptera frugiperda, Sf9) plazmalemmasında fonksiyonel bir durumda ifade edildiğini ve glikosiled ve glikosile edilmemiş iki yapıya sahip olduğunu gösteriyoruz.İşlevselliği test etmek için, glikozilasyon bir N117Q mutasyonu veya tunicamisin ile tedavi ile kaldırıldı.Tüm hücre akımları, her iki glikosile edilmemiş formda da vahşi tiplere kıyasla büyük ölçüde azalmıştır.Tek kanal akımları, açma olasılığında, po'da, nedensel faktör olarak dramatik bir azalma ortaya çıkardı.Böylece biyokimyasal olarak N-glikozilasyon sekonunun hücre dışı olduğunu, IRK'ların mevcut topolojik modelleriyle tutarlı bir sonuç olduğunu gösterdik ve karbonhidratla sequon doluluğunun ROMK1'in açık durumunu stabilize ettiği sonucuna vardık."}
{"_id":"24825841","text":"İnsan Lökosit Antijenlerinin (HLA) uyumsuz indüklenmiş pluripotent kök hücrelerinin (iPSC'ler) immünolojik reddi olasılığı terapötik potansiyellerini sınırlar.Burada, seçilen 150 homozigot HLA tipi gönüllüden oluşan bir doku bankasının, bağışıklık yetmezliği için minimum bir gereksinimle Birleşik Krallık nüfusunun %93'ünü nasıl eşleştirebileceğini gösteriyoruz.Modelimiz, mevcut HLA tipi örneklerin, çok sayıda bireyin muhtemel yazımını engelleyen bir iPSC kök hücre bankası oluşturmak için kullanılması için pratik bir yaklaşım sunar."}
{"_id":"24828165","text":"Timik epitel hücreleri (TEC), T hücre repertuarının kurulması ve kalite kontrolü için gerekli yapısal ve fonksiyonel mikro ortamı oluşturur.Ek olarak, promiscuous gen ekspresyonu (pGE) adı verilen bir özellik olan çok sayıda doku kısıtlamalı antijen (TRA) ektopik bir kaynak sağlarlar.pGE'nin düzenlenmesinin TEC alt kümesinin hücre biyolojisi ile nasıl ilişkili olduğu, örn.Onların cirosu ve gelişimsel ilişkileri hala çok iyi anlaşılamamıştır.PGE'nin her şeyden önce fenotipik ve işlevsel olarak olgunlaşmış medüller TEC'in (mTEC) bir özelliği olduğu gözlemi, pGE'nin tam olarak uygulanmasının mTEC farklılaşmasına bağlı olduğunu ima eder.Burada, TEC alt kümelerinin ve pGE'nin ortaya çıkışının ontogeni sırasında sıkı bir şekilde ilişkili olduğunu gösteriyoruz ve olgun CD80pos mTEC'in olgunlaşmamış bir CD80neg alt kümesinden geliştiğine dair kanıtlar sunuyoruz.Bu farklılaşma adımı doğum sonrası timusta sürekli olarak ilerler.Olgun mTEC cirosu 2 ila 3 hafta içinde iken, olgunlaşmamış mTEC daha küçük bir bisiklet ve daha büyük bir bisiklet dışı havuzu kapsar.İkincisi, bu yenileme sürecini sürdüren taahhüt edilmiş öncüllerin bir rezervuarı olarak hizmet edebilir.MTEC'in son derece dinamik bir hücre popülasyonunu temsil ettiği veri belgemiz ve timustaki TRA'nın kullanılabilirliğinin ve görüntülenmesinin sürekli bir zamansal ve mekansal yeniden yapılanmaya uğradığını ima ediyorlar."}
{"_id":"24863571","text":"Memeli mitokondriyal genomu, 13'ü oksidatif fosforilasyon sisteminin enzim komplekslerindeki polipeptid altbirimlerini kodlayan 37 gen içerir.Diğer genler, çevirileri için gerekli olan rRNA'ları ve tRNA'ları kodlarlar.Mitokondriyal çeviri makinesi mitokondriyal matriste bulunur ve sadece bu 13 enzim alt biriminin sentezine adanmıştır.İnsanlarda mitokondriyal hastalık genellikle mitokondriyal çevirideki kusurlarla ilişkilidir.Bu, mitokondriyal protein sentezi oranında küresel bir azalma, spesifik polipeptidlerin sentezinde bir azalma, anormal polipeptidlerin sentezi veya belirli çeviri ürünlerinin değişmiş kararlılığı olarak tezahür edebilir.Mitokondriyal çevirinin normal düzenindeki tüm bu değişiklikler, mitokondriyal çeviri makinesinin sitoplazmik çeviriyi tamamen engelleyen antibiyotiklere duyarsızlığından yararlanan basit bir teknikle değerlendirilebilir.Bu nedenle, mitokondriyal çeviri ürünlerinin spesifik radyoaktif etiketlemesi kültürlü hücrelerde elde edilebilir ve sonuçlar gradyan jelleri üzerinde görselleştirilebilir.Hasta biyopsilerinden kültürlenen hücrelerdeki mitokondriyal çevirinin analizi, hem mitokondriyal hem de nükleer genomlardaki hastalığa neden olan mutasyonların incelenmesinde yararlıdır."}
{"_id":"24872571","text":"Sabit durum bazal plazma glukozu ve insülin konsantrasyonları, bir geri besleme döngüsündeki etkileşimleri ile belirlenir.Farklı derecelerde -hücre eksikliği ve insülin direncinden kaynaklanan homeostatik konsantrasyonları tahmin etmek için bilgisayarla çözülmüş bir model kullanılmıştır.Bir hastanın oruç değerlerinin modelin tahminleriyle karşılaştırılması, insülin direncinin ve yetersiz -hücre fonksiyonunun oruç hiperglisemisine (homeostaz model değerlendirmesi, HOMA) olan katkılarının nicel olarak değerlendirilmesini sağlar.Tahminin doğruluğu ve hassasiyeti, hiperglisemik ve euglycaemic kelepçeler ve intravenöz glukoz tolerans testi kullanılarak bağımsız insülin direnci ve -hücre fonksiyonu ölçümleri ile karşılaştırıldığında belirlenmiştir.Homeostaz model değerlendirmesi ile elde edilen insülin direnci tahmini, euglycaemic kıskaç (Rs = 0.88, p  0.0001), oruç insülin konsantrasyonu (Rs = 0.81, p  0.0001) ve hiperglisemik kıskaç, (Rs = 0.69, p  0.01) kullanılarak elde edilen tahminlerle ilişkiliydi.İnsülin-reseptör bağlanmasının herhangi bir yönü ile korelasyon yoktu.Homeostaz model değerlendirmesi ile elde edilen yetersiz -hücre fonksiyonunun tahmini, hiperglisemik kelepçe (Rs = 0.61, p  0.01) ve intravenöz glukoz tolerans testinden (Rs = 0.64, p  0.05) elde edilen ile ilişkiliydi.Modelden gelen tahminlerin düşük kesinliği (varyasyon katsayıları: insülin direnci için %31 ve -hücre açığı için %32) kullanımını sınırlar, ancak modelin tahminlerinin hasta verileriyle korelasyonu, bazal glikoz ve insülin etkileşimlerinin büyük ölçüde basit bir besleme geri döngüsü tarafından belirlendiği hipotezi ile uyumludur."}
{"_id":"24873253","text":"Metastatik kemik hastalığı olan hastalar, yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilecek, özerklik kaybına ve fonksiyonel yeteneklere katkıda bulunabilecek iskeletle ilgili olaylar geliştirme riski altındadır.Bifosfonatlar, kemik metastazı olan hastaların başlangıcını geciktirirken ve iskeletle ilgili olayların riskini azaltırken ve aynı zamanda birden fazla kanser tipinde kemik ağrısını palyatif veya kontrol ederek yaşam kalitesini korurken önemli bir bileşen haline gelmiştir.Zoledronik asit, meme kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri ve diğer katı tümörlerden kemik lezyonları olan hastalarda ve ayrıca multipl miyelomlu hastalarda etkinlik ve güvenliği kanıtlamıştır.Mevcut veriler, zoledronik asit (kemik ağrısının başlangıcından önce) ile erken tedavinin, kemik rezorpsiyonunun biyokimyasal bir işareti olan tip I kollajen (NTX) N-telopeptidi düzeylerinin yükseldiği hastaların alt kümelerinde ek klinik faydalar ve aynı zamanda hayatta kalma üzerinde olumlu etkiler sağlayabileceğini göstermektedir.Çalışmalar, meme kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri veya diğer katı tümörleri olan hastalarda, zoledronik asit alan hastaların çoğunda yüksek NTX düzeylerinin normalleşmesinin gözlemlendiğini göstermiştir.Ayrıca, NTX değerlerinin normalleşmesi, uzun süreli hayatta kalma ile ilişkiliydi."}
{"_id":"24879055","text":"CD4(+) T foliküler yardımcı (Tfh) hücreleri, uzun ömürlü antikor yanıtları için gerekli olan germinal merkez reaksiyonları için B hücrelerine gerekli sinyalleri sağlar.Bununla birlikte, antijen açıklığından sonra Tfh hücre soyuna bağlı CD4(+) bellek T hücreleri olup olmadığı belirsizdir.Antijene özgü hafıza CD4(+) T hücre alt popülasyonlarının lenfositik koriyomenenjit virüs enfeksiyon modelinde benimsenmesini kullanarak, Tfh- veya Th1 hücre soylarına bağlılık gösteren farklı bellek CD4(+) T hücre popülasyonları olduğunu bulduk.Sonuçlarımız gen ekspresyon profilleri, epigenetik çalışmalar ve fenotipik ve fonksiyonel analizlere dayanmaktadır.Bulgularımız, CD4(+) bellek T hücrelerinin, antijen temizleme işleminden sonra önceki efektör soylarını \"hatırladığını\", soylarına özgü efektör işlevlerini antijen reencounter üzerinde yeniden elde etmeye hazır olduklarını göstermektedir.Bu bulguların rasyonel aşı tasarımı için önemli etkileri vardır, burada hafıza Tfh hücrelerinin neslini ve nişanını iyileştirmek, aşı kaynaklı koruyucu bağışıklığı arttırmak için kullanılabilir."}
{"_id":"24881307","text":"Sinapslar, nöronlar arasındaki iletişime aracılık eden özel hücre-hücre kontaklarıdır.Beyindeki uyarıcı sinapsların çoğu dendritik omurgalara, dendritlerden uzanan küçük aktin bakımından zengin çıkıntılara ev sahipliği yapar.Gelişim sırasında ve çevresel uyaranlara yanıt olarak, omurgalar öğrenme ve hafıza gibi süreçlerin altında olduğu düşünülen şekil ve sayıda belirgin değişikliklere uğrarlar.Uygun olmayan omurga gelişimi, aksine, muhtemelen beyindeki bilgi işlemeyi engeller, çünkü omurga anormallikleri çok sayıda beyin bozukluğu ile ilişkilidir.Omurgaların oluşumunu ve plastisitesini düzenleyen mekanizmaların ve bunların yerleşik sinapslarının aydınlatılması bu nedenle biliş ve hastalık anlayışımız için çok önemlidir.Actin sitoskeletonun kilit düzenleyicileri olan Rho-family GTPases, omurgaların ve sinapsların gelişimini ve yeniden şekillendirilmesini düzenlemede önemli rol oynar.Rho GTPase aktivitesinin hassas spatio-zamansal düzenlenmesi işlevleri için kritik öneme sahiptir, çünkü aberant Rho GTPase sinyallemesi omurga ve sinaps kusurlarının yanı sıra bilişsel bozukluklara da neden olabilir.Rho GTPases, guanin nükleotid değişim faktörleri (GEF'ler) tarafından aktive edilir ve GTPaz aktive edici proteinler (GAP'ler) tarafından inhibe edilir.Rho-ailesi GEF'lerin ve GAP'lerin sahip oldukları aşağıdaki özelliklere dayanarak uygun Rho GTPaz fonksiyonu için gerekli spatiotemporal düzenleme ve sinyal özgüllüğünü sağlamalarını öneriyoruz: (i) Rho GTPaz başına birden fazla GEF ve GAP varlığı, (ii) gelişimsel olarak düzenlenmiş ifade, (iii) ayrık lokalizasyon, (iv) belirli sinyalizasyon ağlarına bağlanma ve organize etme yeteneği ve (v) sıkı düzenlenmiş GEF etkileşimleri, belki de dahil etme,Son çalışmalar, spinogenez ve sinaptogeneze benzersiz bir şekilde katkıda bulunan birkaç Rho-ailesi GEF ve GAP'yi tanımlamaktadır.Burada, bu proteinlerin birkaçını vurguluyoruz ve sinaptik gelişim için kritik olan farklı biyokimyasal nişleri nasıl işgal ettiklerini tartışıyoruz."}
{"_id":"24896957","text":"Spontan mutasyonun hızı ve doğası hakkında bilgi, evrimsel ve moleküler süreçleri anlamak için temeldir.Bu raporda, vahşi tip Escherichia coli tarafından binlerce nesil boyunca biriken spontan mutasyonları ve replikasyon hatalarını düzeltmek için birincil yol olan uyumsuz onarımda (MMR) bir türev arızalıyı analiz ediyoruz.Büyük sonuçlar (i) yabani tip E. coli suşunun mutasyon oranı, genom başına 5  10 (-3) mutasyonu meydana gelir; (ii) vahşi tip suştaki mutasyonların sadece G:C > A:T mutasyonları için beklenen mutasyon yanlılığa sahip olduğu, ancak önyargının A:T > G:C'nin MMR yokluğundaki mutasyonları; (iii) replikasyon sırasında A:T> G:C geçişlerini tercih ettiği, 5 3 (-3) mutasyonudur.MMR aktivitesi genetik olarak düzenlenir ve doğadan izole edilen bakteriler genellikle MMR kapasitesinden yoksundur, bu da MMR modülasyonunun uyarlanabilir olabileceğini düşündürmektedir.Bu nedenle, vahşi tip ve MMR-defektif suşlardan elde edilen sonuçların karşılaştırılması, mutasyon oranlarını ve spektrumlarını belirleyen faktörlerin, bu faktörlerin organizmalar arasında nasıl farklılık gösterebileceğini ve çevresel koşullar tarafından nasıl şekillendirilebileceğinin daha derin bir şekilde anlaşılmasına yol açabilir."}
{"_id":"24916604","text":"Meme kanserinden kemik metastazı olan kadınlarda iskeletle ilgili olayların önlenmesi için bifosfonatların kullanımı iyi kurulmuştur.Üç Kanada kanser merkezinde klinik uygulamada bifosfonat kullanımının bir değerlendirmesini üstlendik.Buna ek olarak, bu merkezlerdeki hekimlerin yerel tedavi yönergelerine ve finansman politikalarına uyup uymadıklarını değerlendirdik.Ocak 2000 ile Aralık 2001 arasında üç Kanada kanser merkezinde herhangi bir zamanda klodronat veya pamidronat alan hastaların çizelgeleri ve elektronik dosyaları retrospektif olarak incelendi.SONUÇLAR Kemik metastazlarının teşhisi ile bifosfonatların 1998'de ortalama 155 günden 2001'de 24 güne başlaması arasında belirgin bir iyileşme olmuştur.Bununla birlikte, oral klodronatın kullanılan ilk bifosfonat olmasını gerektiren yerel bir finansman politikasına rağmen, hastaların sadece %67'sinde durum böyleydi.Buna ek olarak, bir merkezin, hasta ilerlediğinde bifosfonatların durdurulmasını öneren yönergelerine rağmen, hastalarının %90'ı ölene kadar bifosfonatlarda kaldı.\"Kanıtlara dayalı\" tedavi kılavuzlarının oluşturulması için önemli miktarda çaba harcanmaktadır.Finansman ajansları bu tedavi kılavuzlarına dayalı politikalar geliştirir, ancak genellikle finansman, tedavi kılavuzunun önerdiğinden daha kısıtlayıcıdır.Bu gözden geçirmeden, doktorların hala hastaların önemli bir bölümünü finansman politikaları dışında, ancak kanıta dayalı öneriler dahilinde yönettiği görülmektedir.Bu nedenle, hekimlerin izleyeceği kılavuzların ve politikaların oluşturulması veya kısıtlayıcı politikaların gerçekten takip edilmesini sağlamak için yöntemlerin uygulanması için bir ihtiyaç vardır."}
{"_id":"24921368","text":"Hipoglisemi (IAH) ile ilgili yetersiz farkındalık, tip 1 ve insülinle tedavi edilen tip 2 diabetes mellituslu insanları etkileyen insülin tedavisinin edinilmiş bir komplikasyonudur, bu sayede hipogliseminin başlangıcını algılama yeteneği azalır veya yok olur.Hipoglisemiye karşı düzenleyici hormonal yanıtların eksiklikleri genellikle birlikte ortaya çıkar.IAH ve karşı düzenleyici başarısızlığın gelişimi, ciddi hipoglisemi riskini büyük ölçüde artırır.Klinik ortamda kullanılabilecek ve ciddi hipoglisemi riski taşıyan bu grup bireylerin tanımlanmasına yardımcı olan puanlama sistemleri geliştirilmiştir.IAH tedavisinin temel dayanağı, hipogliseminin özenli bir şekilde önlenmesidir."}
{"_id":"24922825","text":"Geleneksel olarak, aşı gelişimi immünojeniklik ve güvenlik arasındaki takasları içerir.Canlı zayıflatılmış aşılar tipik olarak hızlı ve dayanıklı bağışıklık sağlar, ancak etkisizleştirilmiş aşılara kıyasla güvenliği azaltır.Buna karşılık, inaktive aşıların çoğaltılamaması, immünojeniklik pahasına güvenliği arttırır, genellikle birden fazla doz ve güçlendiriciye ihtiyaç duyar.Bu takasların üstesinden gelmek için, bir aşı platformu olarak böcek spesifik alfavirüs, Eilat virüsü (EILV) geliştirdik.Chikungunya humması (CHIKF) pandemisini ele almak için, chikungunya virüsü (CHIKV) yapısal proteinlerini içeren bir chimeric virüs tasarlamak için bir EILV cDNA klonu kullandık.Rekombinant EILV\/CHIKV yapısal olarak tek parçalı kriyo-elektron mikroskopisi tarafından belirlendiği üzere vahşi tip CHIKV ile 10 'da aynıydı ve omurgalı hücrelerde CHIKV replikasyonunun erken evrelerini viral RNA iletimine bağlanma ve girişten taklit etti.Yine de rekombinant virüs, yüksek derecede güvenlik sağlayarak üretken replikasyon için tamamen kusurlu kaldı.Sivrisinek hücrelerinde üretilen tek bir doz EILV\/CHIKV, iki farklı fare modelinde tam koruma sağlayan hızlı (4 d) ve uzun ömürlü (> 290 d) nötralize edici antikorları ortaya çıkardı.İnsan olmayan primatlarda, EILV\/CHIKV, viremi ve telemetrik olarak izlenen ateşten koruyan hızlı ve sağlam bağışıklık sağladı.EILV platformumuz, preklinik aşı geliştirmede böcek spesifik bir virüsün yapısal olarak ilk yerli uygulamasını temsil eder ve bu tür virüslerin aşılamada potansiyel uygulamasını vurgular."}
{"_id":"24928817","text":"Yetişkin başlangıçlı periodontitin inisiyasyonu ve ilerlemesi, gingival sulkus'un Porphyromonas gingivalis tarafından enfeksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.Bu organizma, periodontal ceplerdeki baskın patojenlerden biri olarak kendini kurduğu için konak savunmalarından kaçmak için çok sayıda virülans faktörü kullanır.Diğer birçok oral patojenin ortak bir özelliği, ağızdaki asidik temizleme döngüleri sırasında koruyucu etkisi nedeniyle amonyak üretimidir.Ek olarak, P. gingivalis tarafından amonyak üretimi nötrofil fonksiyonu üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle bir virülans faktörü olarak önerilmiştir.Bu çalışmada, bir peptidylarginin deiminazın (PAD) bir prokaryottan ilk saflaştırılmasını tanımlıyoruz.PAD, bir virülans ajanı olabileceğini düşündüren biyokimyasal özellikler ve özellikler sergiler.PAD, guanidino grubu karboksil-terminal arginin kalıntılarını, vazoregulatuvar peptid-hormon bradikinin de dahil olmak üzere çeşitli peptidler üzerinde, amonyak ve bir sitrulin kalıntısı vermek için deimate eder.Çözünür protein 46 kDa görünür bir kütleye sahipken, DNA dizisi 61,7 kDa'lık tam uzunlukta bir protein öngörüyor.PAD, 55 derece C'de optimal olarak aktiftir, düşük pH'da kararlıdır ve pH 9.0'ın üzerindeki en büyük aktiviteyi gösterir.İlginçtir ki, stabilize edici faktörlerin varlığında, PAD sınırlı proteolize dirençlidir ve kısa süreli kaynama sonrası önemli aktiviteyi korur.P. gingivalis'ten arjinine özgü proteinazlarla uyumlu olarak hareket eden PAD'nin, başlangıçta hayatta kalma kabiliyetini artırarak ve daha sonra organizmaya ev sahibi mizah savunmalarını çevrelemesine yardımcı olarak periodontal cebinde patojenin büyümesini teşvik etmesini öneriyoruz."}
{"_id":"24942840","text":"OBEKTİFLER Travmatik ensefalopatinin yayınlanmış her vakasında bildirilen nörodavranışsal işaret ve semptomların sıklığını tahmin edici geçerlilik ile klinik tanı kriterlerinin geliştirilmesine yönelik bir görüşle belirlemek.1928'den beri bir veya daha fazla kafa yaralanmasına maruz kaldıktan sonra kalıcı veya ilerleyici nörolojik veya nörodavranışsal değişim vakaları bildirilmiştir.Bu durum genellikle travmatik ensefalopati (TE) olarak adlandırılır.Bununla birlikte, bugüne kadar TE'nin klinik teşhisi için herhangi bir teşhis kriteri ileri sürülmemiştir veya kabul edilmemiştir.Geçici araştırma tanı kriterleri sadece anlamlı tanı için değil, aynı zamanda epidemiyoloji, etyoloji, seyir, prognoz, görüntüleme ve biyobelirteçler, nöropatolojik özellikler ve TE'nin potansiyel olarak etkili tedavilerini belirlemek için araştırmayı kolaylaştırmak için gereklidir.YÖNTEMLER Tüm dillerde yayınlanmış 436 TE vakası gözden geçirildi.Bu vakalarda bildirilen tüm belirti ve işaretler sınıflandırılmış ve numaralandırılmıştır.SONUÇLAR Doksan yedi vaka, tarihin yeterli dokümantasyonuna ve nörodavranışsal muayeneye dayanarak dahil olma kriterlerini karşıladı.Klinik olarak olası ve klinik olarak mümkün olan TE için Geçici araştırma tanı kriterleri, en sık bildirilen klinik özelliklere dayanarak geliştirilmiştir.Burada sunulan TE için geçici tanı kriterleri, klinik özelliklerinin sistematik bir analizine dayanan bu durumun ilk yayınlanan kriterleridir.Bu, bu önemli durumun araştırılmasında ilerlemenin hızlandırılması için gerekli olan bilimsel olarak türetilmiş konsensüs kriterlerine yönelik ilk adımdır."}
{"_id":"24943534","text":"Amerika Birleşik Devletleri'nde, tahminen 200.000 kişi hem hepatit C virüsü (HCV) hem de insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olur.HIV bulaşmış kişilerin yaşamları son derece aktif antiretroviral tedavi kullanılarak uzadıkça, karaciğer hastalığı önemli ve bazı ortamlarda morbidite ve mortalitenin önde gelen nedeni olarak ortaya çıkmıştır.İnsan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunun hepatit C enfeksiyonunun tüm aşamalarını olumsuz yönde etkilediği, viral sürekliliğin artmasına ve HCV ile ilişkili karaciğer hastalığının hızlandırılmasına yol açtığı görülmektedir.Buna karşılık, hepatit C, HIV enfeksiyonunun yönetimini etkileyebilir ve antiretroviral ilaçların neden olduğu karaciğer toksisitesi insidansını artırabilir.Hepatit C'nin HIV'li kişilerde tıbbi yönetimi, kısmen hem enfeksiyonların hem de potansiyel ilaç etkileşimlerinin karmaşıklığı nedeniyle tartışmalı olmaya devam ediyor, ancak esas olarak çok az yayınlanmış bilgi olduğu için.Bununla birlikte, karaciğer hastalığının yükü, daha iyi veriler beklerken HIV \/ HCV ile enfekte kişilerin yönetimini geciktirmek için çok yüksektir.Bunun yerine, bugün hepatit C'nin yönetimi, HIV'siz kişiler üzerinde üretilen verilere ve her iki enfeksiyonun anlaşılmasına dayanmalıdır.HIV \/ HCV ile enfekte olmuş kişilerde uygun şekilde tasarlanmış terapi çalışmaları, gelecekte bu hastaların yönetimine rehberlik etmeye yardımcı olmak için gereklidir."}
{"_id":"24980622","text":"PURPOSE Pilonidazol bağlayıcılığı, glikoz taşıyıcısı 1 (GLUT1) ve karbonik anhidraz IX (CA-IX) ekspresyonu, kolorektal kanserin karaciğer metastazlarında proliferasyon ve vaskülarite ile ölçülen hipoksiyi araştırmak ve buna karşılık gelen primer tümörlerde GLUT1 ve CA-IX ekspresyonunu karşılaştırmak.YÖNTEM VE MALZEMELER Metastazektomi için planlanan kolorektal kanserli karaciğer metastazı olan 25 hasta dahil edildi.Hipoxia marker pimonidazol ve proliferasyon markeri iyododeoksiüridin ameliyattan önce uygulandı.Dondurulmuş metastazların immünofloresan boyanmasından sonra, pimonidazol bağlanması, vaskülarite ve proliferasyon nicel olarak analiz edildi.On üç parafin embedded primer tümör, birincil tümörlerde ve buna karşılık gelen karaciğer metastazlarında yarı kantitatif olarak analiz edilen GLUT1 ve CA-IX ekspresyonu için immünohistokimyasal olarak lekelendi.Karaciğer metastazlarında, pimonidazol bağlanması difüzyonla sınırlı hipoksi ile tutarlı bir örüntü gösterdi.Ortalama pimonidazol-pozitif fraksiyon 0.146 idi; damarlardan pimonidazol-pozitif bölgelere olan ortalama mesafe 80 mikromdu.İfade edildiğinde, genellikle pimonidazol bağlayıcı ile GLUT1 veya CA-IX ifadesi arasında eş lokalizasyon gözlenmiştir, ancak uyumsuzlukların mikrobölgesel alanları da gözlenmiştir.Pimonidazol bağlanma düzeyi ile GLUT1 veya CA-IX ekspresyonu arasında bir korelasyon gözlenmemiştir.Bazı hastalarda, pimonidazol lekeli bölgelerde proliferatif hücrelerin büyük bir kısmı (% 30'a kadar) mevcuttu.Primer tümörlerde ve metastazlarda CA-IX ekspresyonu, GLUT1 ekspresyonunda bulunmayan önemli bir korelasyon gösterdi.Diğer tümör tipleriyle karşılaştırıldığında, kolorektal kanserin karaciğer metastazları büyük miktarda hipoksik hücre içerir.Pimonidazol bağlanması ile korelasyon eksikliği, GLUT1 ve CA-IX'in hipoksinin endojen belirteçleri olarak değerini sorgular."}
{"_id":"24989194","text":"Beyinde beta-amiloid proteinin hücre dışı birikimlerinin varlığı Alzheimer hastalığının (AD) bir özelliğidir.Bir hayvan modelinde amiloidin etkisini belirlemek amacıyla, yazarlar AD beyinlerinden izole edilmiş amiloid çekirdekleri sıçanların korteksine ve hipokampüsüne enjekte ettiler.Plak çekirdek preparatının önemli bir kirleticisi olan Lipofuscin, kontralateral tarafa enjekte edildi ve analog fagositik hücre tepkisini indüklemek için bir kontrol olarak kullanıldı.Sıçanlar enjeksiyondan 2 gün, 7 gün ve 1 ay sonra ve dört histokimyasal teknik tarafından bulunan amiloid kurban edildi.Amiloid ve lipofussin, enjeksiyon yerinden başka türlü hasar görmemiş nöropil'e geçer, en az 1 ay boyunca devam eder ve her ikisi de glial fibriller asidik protein ve mikroglia (OX-42) boyamadaki artışlarla ilişkilidir.1 haftaya kadar, amiloid çekirdeklerin çoğu fagositler tarafından yutulur.Beta-amiloid içeren fagositlerin bazıları damarlara ve ventriküllere göç eder ve 1 ay boyunca amiloidin önemli bir kısmı doğrudan damarlarla ilişkilidir.Bu, fagositik hücrelerin eksojen amiloidi içselleştirebileceğini ve merkezi sinir sisteminden (CNS) temizlemeye çalışabileceğini düşündürmektedir.Bu nedenle, amiloidin gözlenen dağılımı mutlaka ilk depozisyon alanı değildir."}
{"_id":"24995939","text":"Son çalışmalar, izolasyonda ve ökaryotik çekirdek içindeki kromatinin büyük ölçekli organizasyonunda önemli bir rol oynayan protein CTCF'nin, her iki faaliyet için de kohesin kompleksinin işe alınmasına bağlı olduğunu göstermiştir.Burada CTCF'nin kohesin kompleksi ile etkileşiminin, kohesin alt birimi SA2 ile C-terminal kuyruğun spesifik bölgeleri arasındaki doğrudan temasları içerdiğini gösteriyoruz.Diğer tüm kohesin bileşenleri SA2 ile etkileşimleri yoluyla işe alınır.C-terminal etki alanından yoksun CTCF mutantlarının in vivo ifadesi veya SA2 bağlanması için gerekli olan bölgelerdeki mutasyonlarla, baskılanmış genlerin normal ekspresyon profilini bozar IGF2-H19 ve ayrıca yalıtım aktivitesinin kaybına neden olur.Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız CTCF'nin C terminüsündeki belirli sitelerin kohesin bağlama ve yalıtkan fonksiyonu için gerekli olduğunu göstermektedir.CTCF ve kohesin arasındaki tek doğrudan etkileşim, kohesin halkasına harici olan SA2 ile teması içerir.Bu, CTCF'ye kohesin alımında, SA2'nin önce bağlanabileceğini ve yüzüğün daha sonra bir araya gelebileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"24998637","text":"İnterlökin (IL) 6'nın romatoid artrit gelişiminde doğrudan rolünü araştırmak için, IL-6-deficient (IL-6 -\/-) fareler sekiz nesil boyunca antijen kaynaklı artrit (AIA) için genetik duyarlılık geçmişi olan bir fare türü olan C57BL\/6 farelere geri döndü.Hem histolojik hem de immünolojik karşılaştırmalar, AIA indüksiyonundan sonra IL-6-deficient (IL-6 -\/-) fareler ve vahşi tip (IL-6 +\/+) çöp arkadaşları arasında yapılmıştır.Tüm IL-6 +\/+ farelerde şiddetli artrit olmasına rağmen, IL-6 -\/- farelerde sadece hafif artrit gözlenmiştir.Safranin O boyama, eklem kıkırdağının IL-6 -\/- farelerde iyi korunduğunu, oysa IL-6 + \/ + farelerde tamamen yok edildiğini gösterdi.Buna ek olarak, hem IL-1beta hem de tümör nekroz faktörü alfa için karşılaştırılabilir mRNA ekspresyonu, ancak IL-6 için değil, IL-6 -\/- farelerinin iltihaplı eklemlerinde tespit edildi ve IL-6'nın kıkırdak yıkımında IL-1beta veya tümör nekroz faktörü alfadan daha önemli bir rol oynayabileceğini düşündürdü.İmmünolojik karşılaştırmalarda, lenf nodu hücrelerinde ve in vivo antikor üretiminde antijene özgü in vitro proliferatif yanıtın her ikisi de IL-6 -\/- farelerde ortaya çıktı, ancak IL-6 +\/+ farelerde bulunanların yarısından daha azına indirildi.IL-6'nın lenf düğüm hücreleri -\/- fareler, in vitro kültürde antijene özgü veya spesifik olmayan uyarımlı IL-6 + \/ + farelerden çok daha fazla Th2 sitokin üretti.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar IL-6'nın endüktif ve efektör fazında AIA'nın gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini ve IL-6'nın ablukasının romatoid artrit tedavisinde yararlı olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"25001628","text":"Daha önce bilinmeyen trombosit reseptörlerini tanımlamak için, in vitro farklılaşmış megakaryositlerin (MK'ler) ve eritroblastların (EB'ler) transkriptomlarını karşılaştırdık.RNA saflaştırılmış, biyolojik olarak eşleştirilmiş MK ve EB kültürlerinden elde edildi ve cDNA mikroarrayleri kullanılarak karşılaştırıldı.MK-up-regüle edilmiş genlerin biyoinformatsal analizi, transmembran etki alanı içeren proteinleri kodlayan 151 transkript tespit etti.Bunların birçoğu bilinen trombosit genleri olmasına rağmen, daha önce tanımlanamayan veya kötü karakterize edilen bir dizi transkript de tespit edildi.Bu transkriptlerin çoğu, G6b, G6f, LRRC32, LAT2 ve G protein-çiftli reseptör SUCNR1 de dahil olmak üzere, proteinleri trombosit fonksiyonunun modülasyonuna dahil olabileceklerini düşündüren yapısal özellikler veya işlevlerle kodlar.Trombositlerde immunoblotting, kodlanmış proteinlerin varlığını doğruladı ve akış sitometrik analizi, trombositlerin yüzeyinde G6b, G6f ve LRRC32 ifadesini doğruladı.Trombositlerde ve diğer kan hücrelerinde ekspresyonun karşılaştırmalı analizi yoluyla G6b, G6f ve LRRC32'nin trombosit soyuyla sınırlı olduğunu, LAT2 ve SUCNR1'in de diğer kan hücrelerinde tespit edildiğini gösterdik.Süksinat reseptörü SUCNR1'in trombositlerde tanımlanması özellikle ilgi çekicidir, çünkü fizyolojik olarak ilgili süksinat konsantrasyonlarının, çeşitli trombosit agonistlerinin düşük dozlarının etkisini potansiyelleştirdiği gösterilmiştir."}
{"_id":"25014337","text":"Daha önce insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) ters transkriptaz (RT), I132M'de nükleosit olmayan RT inhibitörlerine (NNRTI'ler) nevirapin ve delavirdine karşı yüksek düzeyde direnç sağlayan nadir bir mutasyon tespit ettik.Bu çalışmada, bu mutasyonun viral replikasyon kapasitesindeki ve diğer RT inhibitörlerine karşı dirençteki rolünü daha da karakterize ettik.Şaşırtıcı bir şekilde, verilerimiz I132M'nin hem virüs hem de enzim seviyelerinde nükleosit analogları lamivudine (3TC) ve tenofovir'e belirgin hiperseptiflik sağladığını göstermektedir.Subunit-selektif mutagenez çalışmaları, RT'nin p51 alt birimindeki mutasyonun ilaçlara olan duyarlılığın artmasından sorumlu olduğunu ortaya koydu ve geçici kinetik analizler, bu aşırı algılamanın, enzimin doğal dCTP substratına olan afinitesini azaltan ancak 3TC-trifosfata olan afinitesini artıran I132M'den kaynaklandığını gösterdi.Ayrıca, I132M içeren HIV-1'in replikasyon kapasitesi ciddi şekilde bozulmuştur.Viral replikasyon kapasitesindeki bu azalma, sırasıyla A62V veya L214I mutasyonu ile kısmen veya tamamen telafi edilebilir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar NNRTI rejimlerinin başarısız olduğu hastalarda I132M'nin seyrek seçimini açıklamaya yardımcı olur ve ayrıca RT'nin p51 alt biriminin dışındaki ve içindeki tek bir mutasyonun nükleotid seçiciliğini önemli ölçüde etkileyebileceğini gösterir."}
{"_id":"25022826","text":"AFF1 ve AFF4, süper uzama komplekslerinde (SEC'ler) iki farklı transkripsiyon uzama faktörü olan pozitif uzama faktörü b (P-TEFb) ve ELL1\/2'yi bağlayan iskele proteinleri olarak işlev gören AFF (AF4 \/ FMR2) protein ailesine aittir.Hem AFF1 hem de AFF4, gen transkripsiyonunu uzama ve kromatin yeniden şekillendirme yoluyla düzenler.Bununla birlikte, mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) osteojenik farklılaşmasındaki işlevleri bilinmemektedir.Bu çalışmada, insan MSC'lerinde AFF1'in küçük müdahaleli RNA (siRNA) aracılı tükenmesinin, alkalin fosfataz (ALP) aktivitesinin artmasına, mineralizasyonun artmasına ve osteojenik ilişkili genlerin düzenlenmesine yol açtığını gösteriyoruz.Aksine, AFF4'ün tükenmesi MSC'lerin osteojenik potansiyelini önemli ölçüde inhibe eder.Buna ek olarak, AFF1 ve AFF4'ün aşırı ekspresyonunun in vitro ve MSC aracılı kemik oluşumunda osteojenik farklılaşmayı farklı olarak etkilediğini doğrularız.Mekanistik olarak, AFF1'in DKK1'in ekspresyonunu organizatör bölgesine bağlanma yoluyla düzenlediğini görüyoruz.HA-AFF1'de DKK1'in tükenmesi, MSC'lerin osteojenik farklılaşmanın bozulmasını ortadan kaldırır.Ayrıca, AFF4'ün ID1'in tanıtım bölgesinde zenginleştiğini tespit ediyoruz.AFF4 knockdown, BMP2 tedavisi ile indüklenen BRE lusiferaz aktivitesini, SP7 ifadesini ve ALP aktivitesini köreltir.Sonuç olarak, verilerimiz AFF1 ve AFF4'ün insan MSC'lerinin osteojenik farklılaşmasını diferansiyel olarak düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"25028913","text":"Dengesiz koroner arter hastalığı olan hastalarda, kısa süreli ölüm riski ile troponin T (miyokard hasarının bir göstergesi) ve C-reaktif protein ve fibrinojen (enflamasyon belirteçleri) kan seviyeleri arasında bir ilişki vardır.Coronary Artery Disease çalışmasında Instability sırasında Fragmin'de takip süresinin uzatılması sırasında elde edilen bilgileri kullanarak, troponin T, C-reaktif protein ve fibrinojen seviyelerinin ve diğer risk göstergelerini kardiyak nedenlerden kaynaklanan uzun vadeli ölüm riskinin öngörücüleri olarak değerlendirdik.Kayıt sırasında C-reaktif protein ve fibrinojen seviyeleri ve kayıttan sonraki ilk 24 saat içinde troponin T'nin maksimum seviyesi, kararsız koroner arter hastalığında düşük molekül ağırlıklı heparinin klinik bir çalışmasına dahil edilen 917 hastada analiz edildi.Hastalar ortalama 37.0 ay (aralık, 1.6 ila 50.6) takip edildi.SONUÇLAR Takip sırasında, maksimal kan troponin T düzeyleri litre başına 0.06 mikrog'dan az olan 173 hastanın yüzde 1.2'si kardiyak nedenlerden öldü, 367 hastanın yüzde 8.7'si litre başına 0.06 ila 0.59 mikrog ve litre başına en az 0,60 mikrog seviyesine sahip 377 hastanın yüzde 15,4'ü (sırasıyla P = 0,007 ve P = 0,001).Kardiyak nedenlerden ölüm oranları, kan C-reaktif protein düzeyleri litre başına 2 mg'dan az olan 314 hasta arasında yüzde 5.7, litre başına 2 ila 10 mg seviyeleri olan 294 hasta arasında yüzde 7.8 ve litre başına 10 mg'dan fazla olan 309 hasta arasında yüzde 16,5 idi (sırasıyla P = 29 ve P = 0,001).Kardiyak nedenlerden ölüm oranları, kan fibrinojen düzeyleri litre başına 3,4 g'dan az olan 314 hasta arasında yüzde 5,4, litre başına 3,4 ila 3,9 g seviyeleri olan 300 hasta arasında yüzde 12.0 ve litre başına en az 4,0 g seviyeleri olan 303 hasta arasında yüzde 12.9 idi (sırasıyla P = 0,004 ve P = 0,69).Çok değişkenli bir analizde, troponin T ve C-reaktif protein seviyeleri, kardiyak nedenlerden ölüm riskinin bağımsız tahmincileriydi.Dengesiz koroner arter hastalığında, troponin T ve C-reaktif protein düzeylerinin yükselmesi, kalp nedenlerinden kaynaklanan uzun süreli ölüm riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Bu belirteçler bağımsız risk faktörleridir ve etkileri birbirlerine ve diğer risk klinik göstergelerine göre katkı sağlar."}
{"_id":"25036988","text":"Nükleer lamin B1 (LMNB1), lamina ağındaki önemli yapısal proteinlerden birini oluşturur.LMNB1 ifadesini kolon kanseri hücre hattı DLD-1'deki RNA paraziti ile susturduk ve periferden H3K27me3'ün daha homojen bir nükleer dağılıma dramatik bir şekilde yeniden dağılımını gösterdik.Buna ek olarak, telomer yıpranmasını ve mikronüklei ve nükleer bleblerin artan bir sıklığını gözlemledik.3D-FISH analizleri ile, kromozom bölgelerinin hacminin ve yüzeyinin LMNB1-bitmiş hücrelerde önemli ölçüde daha büyük olduğunu gösterdik, bu da LMNB1'in interfaz çekirdeklerinde kromatin yoğunlaşmasını korumak için gerekli olduğunu düşündürdü.Bu değişiklikler, Chk1'in aktivasyonu nedeniyle uzun bir S evresine yol açtı.Son olarak, LMNB1'in susturulması, birden fazla genin alternatif birleştirilmesinde ve daha yüksek sayıda genişletilmiş nükleer beneklerde kapsamlı değişikliklerle sonuçlandı.Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız, kromozom bölgelerinin düzenlenmesinde, genom bütünlüğünün korunmasında ve uygun gen eklenmesinde nükleer laminanın mekanistik bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"25045244","text":"Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) ile bağışıklanan gönüllülerdeki önceki çalışmalarımız, CD8+ T hücrelerinin ev sahibi savunmada önemli bir rol oynadığını öne sürmüştür.Bu çalışmada, Ty21a tifo aşılarının PBMC'sinden türetilen klasik olmayan insan HLA-E-sınırlı S. Typhi'ye özgü CD8+ T hücrelerinin yeni bir alt kümesini tarif ediyoruz.CD3 + CD8 + CD4-CD56- T hücreleri, klasik HLA sınıfı I moleküllerini onlarla paylaşıp paylaşmadıklarına bakılmaksızın, granzyme B salınımının indüksiyonu ve konkanamisin ve stronsiyum iyonlarının bloke edici etkileri ile kanıtlandığı gibi, FAS'tan bağımsız, granüle bağımlı bir mekanizma ile S. Typhi ile enfekte olmuş hedefleri etkili bir şekilde öldürdü.HLA-E Ags'ın ifadesi, ancak CD1-a, -b veya -c değil, S. Typhi ile enfekte olmuş hedeflerin membranında onları lizise duyarlı hale getirdi.Dahası, anti-HLA-E Abs bu yanıtları kısmen engelledi.Ayrıca, S. Typhi Ags'ın HLA-E aracılığıyla sunulmasının IFN-gamma üretimini uyarabileceğini gösterdik.S. Typhi GroEL HLA-E bağlanma motifleri içeren peptidlerle kaplanmış hedeflerin varlığında IFN-gamma spot oluşturan hücrelerin net frekansındaki artışlar gözlenmiştir.Bu sonuçlar, HLA-E'nin bakteriyel proteinlerden elde edilen nonamer peptidleri bağladığını ve enfekte hedeflere maruz kaldığında CD8 + aracılı liz ve IFN-gamma üretimini tetiklediğini ve bu yeni efektör mekanizmasının hücre içi bakteriyel enfeksiyonlara karşı ev sahibi savunmaya katkıda bulunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"25050364","text":"OBJEKTİF Proinflamatuar sitokin interlökin-18 (IL-18) gıda alımını ve enerji metabolizmasını zorunlu olarak modüle eder, ancak IL-18'in yüksek yağlı diyetle beslenen hayvanlardaki etkileri bilinmemektedir.IL-18'in bazal metabolik hızı veya yaşamın metabolik süreçlerini değiştirip değiştirmediği bilinmemektedir.Burada, IL-18'in kilo alımını, enerji alımını, tüm vücut enerji harcamasını ve yüksek yağlı diyet beslenen farelerde bir yakıt substratı olarak lipit kullanımını modüle ettiği hipotezini test ettik.YÖNTEMLER Gıda alımı, tüm vücut metabolizması ve IL-18 nakavt farelerinin motor aktivitesi, yabani tip çöp arkadaşlarınınkilerle karşılaştırıldı; intraserebroventriküler IL-18 uygulamasının anorektik etkileri, IL-18 reseptör nakavt, IL-18\/IL-18R nakavt ve yabani tip fareler arasında karşılaştırıldı.SONUÇLAR Chow-reared IL-18 nakavt fareleri 6 aylıkken fazla kiloluydu ve daha sonra hem düşük yağlı hem de yüksek yağlı diyetlerde aşırı kilo aldı, daha yüksek yağlı diyet yedi ve tüm vücut enerji harcamasının azaldığını ve solunum değişim oranlarının arttığını gösterdi.IL-18 nakavt farelerinin enerji harcamalarındaki azalmalar, oruç tutma ve beslenme koşulları, düşük yağlı diyetler, yüksek vs. düşük fiziksel aktivite seviyeleri ve günün saatleri arasında görüldü ve bazal metabolik hız üzerindeki eylemleri düşündürdü.Enerji harcamalarının sirkadiyen genliği, ancak solunum değişimi oranı, gıda alımı veya motor aktivitesi de IL-18 nakavt farelerinde köreldi.Merkezi IL-18 uygulaması, yabani tip farelerde yüksek yağlı diyet alımını azalttı, ancak IL-18 reseptöründen yoksun farelerde değil.İşlev kaybı sonuçları, endojen IL-18'in iştahı bastırdığı ve enerji harcamasını ve lipid yakıt substratı kullanımını sadece hastalık sırasında değil, aynı zamanda yüksek yağlı diyet tüketen sağlıklı yetişkinlerde de teşvik ettiği hipotezini desteklemektedir."}
{"_id":"25062868","text":"Mycobacterium tuberculosis'in ilaçlara ve büyüme inhibitör koşullarına diferansiyel transkripsiyon yanıtı, 430 mikroarray profilden oluşan bir veri seti oluşturmak için izlendi.Bu profillerin tarafsız gruplandırılması, bilinen eylem mekanizmasının bağımsız olarak kümelenmiş ajanlarını doğru bir şekilde oluşturdu ve bilinmeyen birkaç ajanın eylem mekanizmasını tahmin etmede başarılı oldu.Bu tahminler, daha önce kategorize edilmemiş mekanizmanın iki ajanı, piridoakridonlar ve fenothiazinler için biyokimyasal olarak doğrulandı.Bu veri kümesinin analizi, bu organizmanın tam metabolik potansiyeline ilk bakışı sunan, koordineli olarak düzenlenmiş 150 kümeyi daha da ortaya çıkardı.Bu gen kümelerinin bir imza alt kümesi, bilinen tüm ajanları eylem mekanizması olarak sınıflandırmak için yeterliydi.Hem ham hem de saflaştırılmış doğal ürünlerin transkripsiyonel profillemesi, ilaç keşif sürecini yönlendirmek için kullanılabilecek arıtmadan önce hem mekanizma hem de detoksifikasyon hakkında kritik bilgiler sağlayabilir.Bu nedenle, ham bir deniz doğal ürünü tarafından oluşturulan transkripsiyon profili, mekanik tahmini saf aktif bileşenden yeniden özetledi.Altta yatan gen kümeleri, bakterilerin ilaç kaynaklı strese metabolik tepkisine ilişkin temel bilgiler sağlar ve bu önemli insan patojenine karşı gelişmiş aktiviteye sahip yeni ajanlar için tarama için kritik metabolik hedeflerin seçilmesi için rasyonel bir temel sağlar."}
{"_id":"25068298","text":"Makrofajların dağılımı ve ince yapısı, gebeliğin 6. ve 7. haftasında 10 insan embriyosunda, tacın uzunluğu 5.5 ila 12 mm arasında incelendi.Yumurta sarısı kesesi makrofajları, ekstravasküler mezenkimal dokularda ve intravasküler boşluklarda, embriyolarda kemik iliği ve lenfatik dokuların ilk ortaya çıkışından çok önce bulundu.Makrofajlara ek olarak, fibroblastik hücreler ve eritropoietik serilerin hücreleri de ekstravasküler alanda mevcuttu.Makrofajlar, olgunlaşmamış hücre tipinden hiçbir heterofagolysom olmayan fagositozda olgun hücre tipine geçişi öneren çeşitli hücresel yapılar gösterdi.Olgun makrofajlar, ilkel eritroblastları ve ara sıra trombositleri hevesli bir şekilde fagositikleştirdi.Lizozomal enzimler için pozitif olarak lekelendiler ve fagositize kan hücrelerinin sindiriminin çeşitli aşamalarını sergileyen çok sayıda pleomorfik heterofagolizozom ile karakterize edildiler.İntravasküler makrofajların kökeni ya göç etmiş ekstravasküler makrofajlarda ya da fagositik endotelyal hücrelerde olabilir.Eritroblastların fagositoz ve bozulması, sarı kese makrofajlarının ana işlevlerinden biri gibi görünmektedir.Mitozdaki makrofajların varlığı, in situ'daki proliferasyonlarını gösterir."}
{"_id":"25079962","text":"CONTEXT Gecikmeli serebral vazospazm, yırtılmış intrakraniyal anevrizma için başka türlü başarılı bir tedavi izleyen hastaların en az% 15'inde kalıcı nörolojik eksikliklere veya ölüme neden olur.Nitrik oksitin biyoyararlanımının azalması serebral vazospazm gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.OBJEKTİF Nitritin infüzyonlarının gecikmiş serebral vazospazmı önleyip önleyeceğini belirlemek.TASARIM, AYARLAMA VE KONULAR Toplam 14 anestezik sinomolgus maymununun sağ orta serebral arterin etrafına yerleştirilen otolog bir kan pıhtısı vardı.Serebral arteriyografi, pıhtı yerleştirilmesinden önce ve vazospazmı değerlendirmek için 7 ve 14 günlerinde gerçekleştirildi.Çalışma Ağustos 2003'ten Şubat 2004'e kadar yürütülmüştür.INVENTIONS A 90-mg sodyum nitrit intravenöz çözelti 24 saat boyunca infüze artı 45-mg sodyum nitrit bolus günlük (n = 3); 180-mg sodyum nitrit intravenöz çözelti 24 saat (n = 3) üzerinde infüze; veya bir kontrol salin çözeltisi infüzyonu (n = 8).Her biri 14 gün boyunca sürekli olarak aşılandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Nitrite, S-nitrosothiol ve methemoglobin düzeyleri kan ve serebrospinal sıvı ve arteriyografik vazospazm derecesi.Kontrol maymunlarında ortalama (SD) serebrospinal sıvı nitrit seviyeleri, 7. günde 3.1 (1.5) mikromol \/ L'den 0.4 (0.1) mikromol \/ L'ye ve 14. günde 0.4 (0.4) mikromol \/ L'ye düşmüştür (P = .03).Tüm 8 kontrol maymunu, sağ orta serebral arterin önemli bir vazospazmını geliştirdi, bu da 1 hayvanda inme ve ölümle karmaşıktı.Sodyum nitrit infüzyonları, nitrit ve methemoglobin seviyelerini (toplam hemoglobinin %2.1'i) kanda ve beyin omurilik sıvısında sistemik hipotansiyonu atmaksızın arttırdı.Nitrit infüzyonu, vazospazm gelişimini önledi (hiçbir hayvanda anlamlı vazospazm gelişmedi; sağ orta serebral arter bölgesinde ortalama [SD] azalma 7. gün, nitritle tedavi edilen maymunlarda %8 (9%) subaraknoid kanamadan sonra, salinle tedavi edilen kontrollerde %47 [5%]; P.001).Beyin omurilik sıvısındaki nitrit konsantrasyonu ile serebral vazospazm derecesi (P.001) arasında negatif bir korelasyon vardı.Nitrit infüzyonunun farmakolojik etkileri, serebrospinal sıvıda S-nitrosotiol oluşumu ile de ilişkilendirilmiştir.Nitrit toksisitesine dair klinik veya patolojik bir kanıt yoktu.SONUÇ Subakut sodyum nitrit infüzyonları, subaraknoid kanamanın primat modelinde gecikmiş serebral vazospazmı önlemiştir."}
{"_id":"25085979","text":"Hücreler, uygun hücre tipine özgü genlerin ekspresyonunu başlatan ve sürdüren transkripsiyon faktörlerinin kombinasyonlarını aktive ederek nihai kimliklerini kazanırlar.T hücresi gelişimi, progenitör hücrelerin üç ana faz boyunca ilerlemesine bağlıdır; bunların her biri, bu hücrelerin timusa alımını kontrol eden farklı transkripsiyon faktörü toplulukları, çoğalmaları, soy bağlılıkları ve T hücre reseptör sinyallerine yanıt vermeleri ile ilişkilidir, bunların hepsi hücrelerin belirli efektör programlarına tahsis edilmesinden önce.Her üç aşama da, her aşama arasındaki sınırları belirleyen mekanizmalar gibi, uygun T hücresi gelişimi için gereklidir.Bir sonraki gen ağı fazı aktive edilmeden önce bir dizi düzenleyiciyi kapatamayan hücreler lökaemik dönüşüme yatkındır."}
{"_id":"25089501","text":"Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ADPKD), sırasıyla PKD1 veya PKD2, polikistin-1 ve polikistin-2'yi kodlayan genlerdeki heterozigot mutasyonlardan kaynaklanır.Burada, ADPKD'li insanların kistik sıvısında bulunan enflamatuar bir sitokin olan tümör nekroz faktörü- (TNF-) 'nin, polikistin-2'nin plazma zarına ve birincil silia'ya lokalizasyonunu, TNF- tarafından indüklenen bir iskele proteini olan FIP2 ile bozduğunu gösteriyoruz.TNF- ile fare embriyonik böbrek organ kültürlerinin tedavisi kist oluşumuna neden oldu ve bu etki Pkd2+\/ böbreklerinde şiddetlendi.TNF- ayrıca Pkd2+\/ farelerinde in vivoda kist oluşumunu uyarmıştır.Buna karşılık, TNF- inhibitör etanercept ile Pkd2+\/ farelerinin tedavisi kist oluşumunu önlemiştir.Bu veriler, TNF- sinyalizasyonunu, polikistinleri ve sistogenezi birbirine bağlayan ve fonksiyonel polikistin-2'yi kritik bir eşiğin altına indirebilecek, ADPKD hücresel fenotipini hızlandıran bir yol ortaya koymaktadır."}
{"_id":"25098790","text":"Yetersiz inhaler tekniği, kötü ilaç dağıtımı, hastalık kontrolünün azalması ve inhaler kullanımının artmasıyla sonuçlanan yaygın bir sorundur.Bu çalışmanın amacı, hastaların farklı inhaler cihazları kullanımını değerlendirmek ve hasta tercihinin kullanım kolaylığının göstergesi olup olmadığını ve mevcut inhaler kullanımının teknik veya tercih üzerinde herhangi bir etkisi olup olmadığını tespit etmekti.Ayrıca gözlenen teknik ve cihaz maliyeti dikkate alınarak bir hasta için bir inhaler seçmek için en uygun yöntemi tanımlamak istedik.Yüz hasta, yedi farklı inhaler cihazının kullanımında, randomize sırayla talimat aldı.Eğitimden sonra, inhaler tekniğinde (önceden belirlenmiş kriterler kullanılarak) derecelendirildiler.Değerlendirmeden sonra hastalara en çok hangi üç inhaleri tercih ettikleri ve varsa hangilerini kullandıkları soruldu.Tekniği en iyi nefesle çalışan inhalatörleri kullanarak; Easi-Breathe ve Autohaler, %91'inin iyi bir tekniği olduğu görüldü.Basınçlı ölçümlü doz inhaler (pMDI), en sık reçete edilen olmasına rağmen, iyi bir teknik gösteren hastaların sadece% 79'u ile son pozisyonda zayıf bir şekilde ilerledi.Easi-Breathe, hastalar arasında en popüler cihazdı.Autohaler, Clickhaler ve Accuhaler'i yakından takip eden ikinci sırada geldi.Hastaların çoğunluğu (%55) şu anda pMDI'yi kullandı, ancak pMDI tercih için yüksek puan almadı veya diğer cihazlardan daha iyi notlar elde etmedi.Test edilen hastaların sadece %79'u, uzman talimatından sonra bile pMDI'yi etkili bir şekilde kullanabilirdi, ancak yaygın olarak reçete edilmeye devam ediyor.Bunun ilaç dağıtımı ve dolayısıyla hastalık kontrolü için önemli etkileri vardır.Bir hastanın tercih ettiği cihazı reçete etmek maliyeti artırır, ancak verimliliği artırabilir ve bu nedenle uzun vadede maliyet etkin olabilir.Teknik iyi olduğunda ucuz bir cihaz (pMDI) ve hastanın tercih ettiği inhaler cihazı kullanmak, teslimatı optimize etmenin bir yoludur ve hatta maliyeti azaltabilir."}
{"_id":"25121903","text":"Kanserden kurtulanların sayısı, nüfusun yaşlanması ve büyümesi ve erken teşhis ve tedavideki gelişmeler nedeniyle artmaya devam ediyor.Halk sağlığı topluluğunun bu kurtulanlara daha iyi hizmet edebilmesi için, Amerikan Kanser Derneği ve Ulusal Kanser Enstitüsü, Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) program kayıtlarından elde edilen verileri kullanarak mevcut ve gelecekteki kanser mağdurlarının sayısını tahmin etmek için işbirliği yaptı.Buna ek olarak, en yaygın kanser türleri için mevcut tedavi kalıpları Ulusal Kanser Veri Tabanı ve SEER ve SEER-Medicare bağlantılı veritabanlarındaki bilgilere dayanarak tanımlanmıştır; Tedaviye bağlı yan etkiler de kısaca açıklanmıştır.Kanser öyküsü olan yaklaşık 14,5 milyon Amerikalı 1 Ocak 2014'te hayattaydı; 1 Ocak 2024'e kadar bu sayı yaklaşık 19 milyona çıkacak.Erkekler arasında en yaygın görülen 3 kanser prostat kanseri (% 43), kolorektal kanser (% 9) ve melanom (% 8) olup, kadınlar arasında meme kanseri (% 41), uterus korpus (% 8) ve kolon ve rektum (% 8).Hayatta kalanların yaş dağılımı kanser türüne göre önemli ölçüde değişir.Örneğin, prostat kanserinden kurtulanların çoğunluğu (%62) 70 yaş veya daha büyükken, melanomdan kurtulanların üçte birinden azı (%32) bu yaş grubundadır.Klinisyenler için kanserden kurtulanların benzersiz tıbbi ve psikososyal ihtiyaçlarını anlamak ve bu sorunları proaktif olarak değerlendirmek ve yönetmek önemlidir.Kanserden kurtulmanın çeşitli aşamalarında hastalara, bakıcılara ve sağlık hizmeti sağlayıcılarına yardımcı olabilecek artan sayıda kaynak vardır."}
{"_id":"25135304","text":"Bu çalışmanın amacı, üniversite çağındaki yetişkinlerde leptinin metabolik ve diyet faktörleri ile ilişkisini incelemekti.Genç yetişkin kadınlar ve erkekler (n = 32) vücut kitle indeksi, vücut kompozisyonu, tepe oksijen tüketimi (VO2peak), diyet alımı ve plazma leptin ve insülin seviyelerinin ölçümü için işe alındı ve test edildi.Ln leptin, kadınlar için erkeklerden önemli ölçüde daha fazlaydı (sırasıyla 2.1 ng \/ mL'ye karşı).Bu fark, ln leptin'i ayrı analizlerde eş değişken olarak yağ kütlesi ve yağsız kütle için ayarladıktan sonra bile önemli kaldı.VO2peak, erkekler için kadınlardan daha yüksekti ve bu, yağsız kütle ve toplam vücut kütlesindeki farklılıklar için ayarlandıktan sonra önemli kaldı.Kadınlarda ve erkeklerde ln leptin ve yağ kütlesi göstergeleri arasında anlamlı korelasyonlar bulundu, erkeklerde gözlenen benzer değişkenler için daha yüksek korelasyonlar bulundu (r = 0.548, 0.674 ve vücut kitle indeksi için 0.732, sırasıyla vücut yağ yüzdesi ve kadınlar için yağ kütlesi [kg] ve vücut kitle indeksi için r = 0.740, 0.888, 0.858, vücut yağ yüzdesi ve erkekler için yağ kütlesi [kg]).Ln leptin sadece erkeklerde VO2peak (r = -0.751) ile önemli bir ters ilişki göstermiştir.Kısmi korelasyonlar kullanarak vücut yağ kütlesi için ln leptin ayarladıktan sonra, ln leptin ölçülen değişkenlerin herhangi biriyle önemli ölçüde ilişkili değildi.Alternatif olarak, ln leptinin yağ kütlesini bölücü olarak kullanarak normalleşmesinden sonra, daha az yeterli bir istatistiksel analiz yöntemi, erkekler ln leptin ve diyet alımı ile VO2peak arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyonlar gösterdi.Plazma leptin değerleri kadınlarda daha yüksek olmasına rağmen, erkekler için leptin ve metabolik ve diyet faktörleri arasındaki kadınlara göre daha güçlü ilişkiler belirgindi."}
{"_id":"25141908","text":"İnsan sitomegalovirüsü UL111A bölgesi, enfeksiyonun hem üretken hem de gizli aşamalarında aktiftir.Üretken enfeksiyon sırasında, virüs onkojenik özelliklere sahip bir protein olan ORF79'u ve insan IL-10'un fonksiyonel bir homologu olan cmvil-10'u ifade eder.Miyeloid progenitör hücrelerin latent enfeksiyonu sırasında, daha önce cmvIL-10 olarak adlandırılan alternatif olarak eklenmiş bir varyant (LA) cmvIL-10 tanımlanmıştır.Üretken enfeksiyon sırasında LAcmvil-10 transkripsiyonunun gerçekleşip gerçekleşmediğini belirlemek için, verimli bir şekilde enfekte olmuş insan sünnet derisi fibroblastlarında (HFF'ler) UL111A-region transkriptlerini haritalamak için 5' ve 3' RACE uyguladık.Bu analiz, LAcmvil-10'u kodlamak için tahmin edilen tek parçalı bir UL111A-bölge transkriptinin varlığını ortaya çıkardı.Bu transkript HFF'lerde ORF79 (alfa kinetiği) ve cmvil-10 (gamma kinetiği)'den farklı bir temporal sınıf olan erken (beta) kinetik ile ifade edilmiştir.Bu veriler, enfeksiyonun üretken aşamasında virüs tarafından ifade edilen IL-10'un gecikme ile ilişkili bir homologunu kodlayan bir transkript tanımlar ve haritalandırır."}
{"_id":"25148216","text":"Kruppel benzeri faktör (KLF) transkripsiyon faktörleri ailesinin birkaç üyesi, kan ve bağışıklık hücresi tiplerinin farklılaşmasında, hayatta kalmasında ve kaçakçılığında önemli rol oynar.Bu çalışmada, KLF4(-\/-) fetal karaciğerlerden (FL) alınan hematopoetik hücrelerin normal sayıda fonksiyonel hematopoetik progenitör hücre içerdiğini, radyoprotektif olduğunu ve rekabetçi repopülasyon tahlillerinde KLF4(+\/+) hücrelerinin yanı sıra KLF4(+) hücrelerinin de uygulandığını gösteriyoruz.Bununla birlikte, hematopoetik \"KLF4(-\/-) chimeras\", KLF4(-\/-) fetal karaciğer hücrelerinin ölümcül ışınlanmış vahşi tip farelere transplantasyonu ile üretilen, dolaşımdaki enflamatuar (CD115(+)Gr1(+) monositlerinden tamamen yoksundu ve yerleşik (CD115(+)Gr1(-) monosit sayısını azalttı.Her ne kadar periton makrofajlarının sayısı ve işlevi KLF4(-\/-) chimeras'ta normal olsa da, KLF4(-\/-) chimeras'tan kemik iliği monositik hücreleri anahtar kaçakçılık moleküllerinin daha düşük seviyelerini ifade etti ve daha apoptotikti.Bu nedenle, in vivo fonksiyon kaybı çalışmalarımız, daha önce in vitro insan makrofajlarında proinflamatuar sinyallemeye aracılık ettiği gösterilen KLF4'ün, fare inflamatuvar monositlerinin farklılaşması için gerekli olduğunu ve yerleşik monositlerin farklılaşmasında rol oynadığını göstermektedir.Buna ek olarak, HL60 insan akut miyeloid lösemi hücre hattında KLF4 indüklenebilir ekspresyonu monositik farklılaşmayı ve gelişmiş 12-O-tetradekanoylphorbol 13-asetat indüklenmiş makrofaj farklılaşmasını uyardı, ancak HL60 hücrelerinin tüm trans-retinoik asit indüklenmiş granülositik farklılaşmasını engelledi.KLF4 kaybının inflamasyon-selektif etkileri ve HL60 hücrelerinde KLF4 kaynaklı monositik farklılaşmanın kazanımı, KLF4'ü monositik farklılaşmanın önemli bir düzenleyicisi ve çevirisel bağışıklık modülasyonu için potansiyel bir hedef olarak tanımlar."}
{"_id":"25157790","text":"Bu çalışma yeşil çay tüketimi ile lösemi arasındaki ilişkiyi araştırdı.Toplam 252 vaka (%90.3 yanıt) ve 637 kontrol (%53.4 yanıt) kaydedildi.Kontroller yaş ve cinsiyetle ilgili vakalar için eşleştirildi.Katılımcıların çay tüketimi de dahil olmak üzere yaşam alışkanlıkları hakkında bilgi toplandı.Yeşil çay, bireysel kateşin tüketiminin toplam miktarını tahmin etmek için standart olarak kullanılmıştır.Kateşinlerin bireysel tüketimini dört seviyede sınıflandırdık.Koşullu lojistik regresyon modelleri, lösemi ve kateşin tüketimi arasındaki ayrı ilişkileri değerlendirmek için 0-15 ve 16-29 yaş arasındaki deneklere uygundu.Yeşil çay tüketimi ile lösemi riski arasında anlamlı bir ters ilişki 16-29 yaş arası bireylerde bulunurken, genç yaş gruplarında anlamlı bir ilişki bulunamadı.Daha yüksek miktarda çay tüketimi olan yaşlı grup için (>550 birim kateşin), çay tüketimi olmayan gruba kıyasla ayarlanmış oran oranı (OR) 0.47 [95% güven aralığı (CI) = 0.230.97] idi.Sigara içme durumu ve tıbbi radyasyona maruz kalma için ayarlandıktan sonra, tüm katılımcılar için genel OR 0.49 idi (95% CI = 0.270.91), bu da büyük miktarda kateşin ve lösemi arasında ters bir ilişki olduğunu gösterir.Yeterli miktarda çay içmek, özellikle de oolong çayı ve siyah çaydan daha fazla kateşin içeren yeşil çay, lösemi riskini azaltabilir."}
{"_id":"25175997","text":"İdiyopatik pulmoner fibroz (IPF) ile başvuran hastalarda, pulmoner damarların modifikasyonları fibrotik bölgelerde iyi tanımlanmıştır, ancak korunmuş akciğerin aradaki yamalarında doğru bir şekilde değerlendirilmemiştir.Dahası, pulmoner damar lezyonları ile pulmoner hemodinamik arasındaki ilişki iyi bilinmemektedir.Bu nedenle, akciğer transplantasyonu geçirmiş olan IPF tanısı kesin olan 26 hastadan akciğer eksplant örnekleri üzerine retrospektif bir çalışma tasarladık.Amacımız (1) vasküler lezyonları, özellikle korunmuş akciğer bölgelerinde tanımlamak ve (2) pulmoner hemodinamik ile ilişkilendirmekti.Yoğun fibrotik bölgelerde, her hastada arteriyel ve venöz duvarın şiddetli luminal daralma ile kalınlaşması mevcuttu.Mimari olarak korunmuş akciğer bölgelerinde, hastaların %65'inde venüllerin ve küçük pulmoner damarların tıkanması gözlendi, ancak kas pulmoner arterlerinde sadece hafif değişiklikler vardı.Akciğer fibrozisinin makroskopik kapsamı ile ortalama pulmoner arter basıncı arasında anlamlı bir pozitif korelasyon bulduk, ancak fibrotik olmayan bölgelerde ortalama pulmoner arter basıncı ile venöz \/ venöz lezyonlar arasında bir ilişki bulamadık.Çalışmamız, IPF'li birçok hastada, fibrotik olmayan akciğer bölgelerinin, işaretini henüz belirlenmemiş olan oklüzif bir venopati gösterdiğine işaret etmektedir."}
{"_id":"25191216","text":"Fibröz displazi, uyarıcı guanin nükleotid bağlayıcı protein Gs alfa için gendeki bir mutasyonun neden olduğu iyi huylu bir kemik hastalığıdır ve yüksek siklik adenozin monofosfat seviyelerine yol açar.Histolojik olarak, fibröz displazi, ektopik tip I kollajen ve diğer kemikle ilişkili hücre dışı matriks proteinlerinin birikiminin yanı sıra düzensiz dokuma intramembranöz kemiğin hangi tip I kollajen içeren Sharpey liflerinin sık sık bağlandığı fibröz doku üretimi ile karakterizedir.Fibröz displazi ayrıca siklik adenozin monofosfat sinyallemesi için bilinen hedefler olan c-Fos \/ c-Jun'un yüksek ekspresyonu ile karakterizedir.Bu çalışmada, kemikle ilgili hücre dışı matriks proteini, periostin ve bilinen reseptörü olan integrin alfa v beta 3'ün (CD51\/61) normal kemiklerde ve fibröz displazide ekspresyonunu inceledik.İmmünohistokimya ve in situ hibridizasyon çalışmaları, periostin'in intramembranöz ancak endokondral osifikasyon sırasında hücre dışı matrikste ve fibröz displazinin fibröz bileşeninde ifade edildiğini ve periostin-pozitif bölgelere bitişik tüm hücrelerin CD51\/61'i ifade ettiğini ortaya koydu.Önemli olarak, periostin Sharpey liflerine bol miktarda lokalize edildi.c-Fos'un katkısını araştırmak için, c-fos'u aşırı ifade eden transgenik fareleri inceledik, bu da fibröz displazide bulunanlara yakından benzeyen sklerotik lezyonlar geliştirdi.Tüm lezyonlarda, dönüştürülmüş osteoblastlar yüksek düzeyde periostin ifade ederken, normal osteoblastlar ifade etmedi.Sonuçlarımız, periostin'in intramembranöz osifikasyon için yeni bir belirteç olduğunu ve fibröz displazide tanı aracı ve \/ veya terapötik bir hedef olarak iyi bir aday olduğunu göstermektedir.Dahası, Gs alfa-siklik adenozin monofosfat-c-Fos yolu, fibröz displazide periostin up-regülasyonunun bir mekanizmasını temsil edebilir ve bu hastalığın değiştirilmiş kollajen fibrillogenezi karakteristiğine neden olabilir."}
{"_id":"25251625","text":"Kaspaz inhibitörlerinin kullanımı, apoptoz için alternatif yedek hücre ölümü programlarının varlığını ortaya koymuştur.Geniş spektrumlu kaspaz inhibitörü zVAD-fmk, üç ana hücre ölümünü modüle eder.ZVAD-fmk eklenmesi apoptotik hücre ölümünü engeller, hücreleri nekrotik hücre ölümüne duyarlı hale getirir ve otofajik hücre ölümünü indükler.Çeşitli çalışmalar kinaz RIP1 ve nekrotik hücre ölümünde adenozin nükleotid translokatör (ANT)-siklofilin D (CypD) kompleksi için çok önemli bir rol oynamıştır.Nekrotik hücre ölümüne zVAD-fmk aracılı duyarsızlaştırmanın altında yatan mekanizma, RISP1'in kaspaz-8 aracılı proteolizinin inhibisyonu ve ANT-CypD etkileşiminin bozulmasıdır.RIP1 ayrıca otofajik hücre ölümü ile de ilgilidir.Caspase inhibitörleri ve knockdown çalışmaları, otofajik hücre ölümünde katalaz ve kaspaz-8 için olumsuz roller ortaya koymuştur.RIP1'in olumlu rolü ve kaspaz-8'in hem nekrotik hem de otofajik hücre ölümündeki olumsuz rolü, bu iki hücre ölümünün yollarının birbirine bağlı olduğunu göstermektedir.Nekrotik hücre ölümü, mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini, azalmış adenozin trifosfat konsantrasyonunu ve diğer hücresel hakaretleri içeren hızlı bir hücresel yanıtı temsil ederken, otofajik hücre ölümü ilk olarak ROS hasarlı mitokondriyi temizleyerek bir hayatta kalma girişimi olarak başlar.Bununla birlikte, bu süreç fazla olduğunda, otofajinin kendisi sitotoksik hale gelir ve sonunda otofajik hücre ölümüne yol açar.Bu alternatif hücre ölüm yollarının moleküler mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, nörodejeneratif hastalıklar, iskemi-reperfüzyon patolojileri ve bulaşıcı hastalıklarla ilişkili hücre ölümü ile mücadele etmek için terapötik araçlar sağlayabilir ve ayrıca kanser tedavisinde alternatif sitotoksik stratejilerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir."}
{"_id":"25254425","text":"Histon varyantını içeren nükleozomlar H3.3 transkripsiyonel olarak aktif genler ve üzerinde düzenleyici unsurlar mahallesinde in vivo kümelenme eğilimindedir.Bununla birlikte, H3.3 içeren nükleozomların transkripsiyonu etkileyecek benzersiz özelliklere sahip olup olmadığı açık değildir.Burada, omurgalılardan izole edilen H3.3 nükleozomlarının, H2A veya H2A.Z ile ortak olup olmadıklarına bakılmaksızın, tuza bağlı bozulmaya karşı alışılmadık derecede hassas olduğunu, H2A \/ H2B veya H2A.Z \/ H2B dimerlerini kaybettiğini bildiriyoruz.Nükleozom çekirdek parçacıklarının (NCP'ler) immünopresipasyon çalışmaları, hem H3.3 hem de H2A.Z içeren NCP'lerin H3.3 ve H2A içeren NCP'lerden daha az kararlı olduğunu göstermektedir.İlginç bir şekilde, H3 ve H2A.Z içeren NCP'ler en az H3 \/ H2A NCP'ler kadar kararlıdır.Bu sonuçlar, varyantların farklı tamamlayıcılarını taşıyan yerli nükleozomlar için bir istikrar hiyerarşisi oluşturur ve H2A.Z'nin NCP içindeki ortaklarına bağlı olarak nasıl farklı roller oynayabileceğini önerir.Ayrıca, H3.3'ün, arttırıcı bölgelerde ve transkribe edilmiş bölgelerde erişilebilir kromatin yapılarının korunmasında aktif bir rol oynadığı fikriyle tutarlıdırlar.Bu fikirle tutarlı olarak, transkripsiyonel olarak aktif genlerde ve yüksek derecede ifade edilen genlerdeki kodlama bölgelerinde promotörler ve arttırıcılar, hem H3.3 hem de H2A.Z'yi aynı anda taşıyan nükleozomlara sahiptir ve bu nedenle bozulmaya karşı son derece duyarlı olmalıdır."}
{"_id":"25263810","text":"Gizliden Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonunun litik formuna geçiş, viral hemen-erken (IE) proteinlerin, BZLF1 (Z) ve BRLF1 (R) ekspresyonu ile aracılık eder.Bir EBV erken proteini olan BRRF1 (Na), BRLF1 intronunun zıt ipliği tarafından kodlanır, ancak bu nükleer proteinin viral yaşam döngüsündeki işlevi bilinmemektedir.Burada Na'nın hem R hem de Na'nın ifadesi için kusurlu bir rekombinant EBV (R-KO) ile latent olarak enfekte olan 293 hücrede litik EBV enfeksiyonunun R aracılı indüksiyonunu geliştirdiğini gösteriyoruz.Na, R-KO virüsünü taşıyan bir gastrik karsinom hattındaki (AGS) R-indüklenen litik enfeksiyonları da arttırır, ancak aynı mutant virüsle stabil bir şekilde enfekte olmuş bir Burkitt lenfoma hattında (BL-30) etkisi yoktur.Na'nın 293 hücrede R-KO viral genomundan Z ekspresyonunu aktive etme yeteneğini artıran bir transkripsiyon faktörü olduğunu ve Na'nın kendi başına EBV-negatif hücrelerdeki Z promotörünü (Zp) aktive ettiğini gösteriyoruz.Zp'nin Na aktivasyonu bir CRE motifi (ZII) gerektirir ve bir konsensüs CRE motifi, Na yanıtını heterolog E1b promotörüne aktarmak için yeterlidir.Ayrıca, Na'nın bir Gal4-c-Jun füzyon proteininin transaktivatör fonksiyonunu geliştirdiğini, ancak CRE motiflerini bağladığı bilinen diğer transkripsiyon faktörlerinin (ATF-1, ATF-2 ve CREB dahil) transaktivatör işlevini artırmadığını gösteriyoruz.Hücrelerdeki Na ifadesi, c-Jun'un hiperfosforilatlı bir formunun artmış seviyeleri ile sonuçlanır, bu da Na'nın c-Jun'u aktive ettiği bir mekanizmayı düşündürür.Sonuçlarımız, Na'nın EBV Zp IE promotörünü c-Jun üzerindeki etkileriyle aktive eden bir transkripsiyon faktörü olduğunu ve Na'nın belirli hücre tiplerinde EBV enfeksiyonunun litik formunu indüklemek için BRLF1 ile işbirliği yaptığını göstermektedir."}
{"_id":"25263942","text":"Endometriyal polipler çok yaygın iyi huylu endometriyal lezyonlardır, ancak iyi huylu stromal neoplazma olasılığını gösteren birkaç çalışma dışında patogenezleri iyi anlaşılamamıştır.Cerrahi bir örnek üzerinde endometriyal polip histopatolojik tanısı basit olmasına rağmen, biyopsi veya küretaj örneğinde endometriyal hiperplaziden endometriyal polip ayırt etmek genellikle zordur.Şu anda, bu ayırıcı tanıda yardımcı olan hiçbir immünohistokimyasal belirteç yoktur.Bu çalışmada, p16 ekspresyonunu 35 endometriyal polipte ve atipi olmayan 16 basit hiperplazi, 14 karmaşık atipik hiperplazi ve 3 karmaşık hiperplazi içeren 33 endometriyal hiperplazi vakasında inceledik.Stromal p16 ifadesi iki grup arasında önemli ölçüde farklılık gösterdi; 31 (%89) endometriyal poliplerde, ancak sadece 1 (%3) endometriyal hiperplazide görüldü.P16-pozitif stromal hücrelerin yüzdesi yüzde 10 ila 90 arasında değişir (ortalama, yüzde 47) ve pozitif hücreler bezlerin etrafına dağıtılma eğilimindedir.Bir endometriyal polip içinde altı endometriyal hiperplazi vakası da incelendi ve tüm olgularda stromal p16 ekspresyonu gösterildi.Endometriyal polipler 33 (%94) ile hiperplazi 27 (%82) arasında glandüler p16 ekspresyonunda bir fark yoktu.P16-immünoreaktivite çoğunlukla her iki gruptaki metaplastik epitel hücreleri ile sınırlıydı.Stromal p16 ekspresyonu, endometriyal poliplerin kendine özgü bir özelliği olabilir ve özellikle biyopsi veya küretajdan parçalanmış örneklerde tanı için yararlı bir belirteç oluşturabilir.Stromal p16 ifadesi, birkaç iyi huylu mezenkimal neoplazmada belgelenmiş olan p16 kaynaklı hücresel senescence'in bir yansıması olabilir."}
{"_id":"25293616","text":"CONTEXT Son on yıllarda ruh sağlığı hizmetlerinde iyileşmelere rağmen, şizofrenide ölüm riskinin zaman içinde değişip değişmediği belirsizdir.OBJEKTİF Şizofreni hastaları için standartlaştırılmış ölüm oranlarının (SMR) dağılımını araştırmak.MEDLINE, PsychINFO, Web of Science ve Google Scholar'da geniş arama terimleri, 1 Ocak 1980 ile 31 Ocak 2006 tarihleri arasında yayınlanan şizofrenide mortaliteyi araştıran tüm çalışmaları tanımlamak için kullanılmıştır.Referanslar ayrıca inceleme makalelerinden, referans listelerinden ve yazarlarla iletişimden de tanımlandı.İNCELEME SEÇİMİ Şizofrenili kişilerde ölümlerle ilgili birincil verileri bildiren popülasyona dayalı çalışmalar.DATA EXTRACTION Operasyonel kriterler temel çalışma özellikleri ve mortalite verilerini çıkarmak için kullanılmıştır.DATA SYNTHESIS SMR'lerin dağılımını inceledik ve rastgele etki meta-analizi kullanarak seçilmiş tahminleri bir araya getirdik.25 farklı ulustan 37 makale çıkardık.Tüm nedenlere bağlı mortalite için tüm kişiler için medyan SMR 2.58 (%-10-90 quantile, 1.18-5.76) idi, buna karşılık gelen rastgele etkiler SMR'yi 2.50 (%95 güven aralığı, 2.18-2.43) olarak birleştirdi.Seks farkı tespit edilmedi.İntihar en yüksek SMR (12.86) ile ilişkilendirildi; Bununla birlikte, ölüm nedenleri kategorilerinin çoğunun şizofrenili kişilerde yükseldiği bulundu.Tüm nedenlere bağlı mortalite için SMR'ler son on yıllarda artmıştır (P = .03).Ölümle ilgili olarak şizofrenili kişilerin sağlığı ile genel topluluk arasında önemli bir boşluk vardır.Bu diferansiyel mortalite açığı son yıllarda daha da kötüleşti.İkinci nesil antipsikotik ilaçların önümüzdeki on yıllarda ölüm oranlarını daha da olumsuz yönde etkileme potansiyeli ışığında, şizofrenili kişilerin genel sağlığını optimize etmek acil dikkat gerektirir."}
{"_id":"25293721","text":"Plasenta ile ilgili bozuklukların patofizyolojisinde, özellikle preeklampsi (PE) ve intrauterin büyüme kısıtlamasında (IUGR) Placental oksidatif stres önemli bir rol oynar.Oksidatif stres, reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesi, antioksidan enzimlerle sınırlı bir sonuç olan DNA, proteinler ve lipitlere zarar verdiğinde ortaya çıkar; mitokondriyal uncoupling protein 2 (UCP2) de ROS üretimini azaltarak oksidatif stresi sınırlayabilir.Burada normal gebelik sırasında ve glukokortikoid kaynaklı IUGR'yi takiben plasental antioksidan savunmalarını karakterize ettik.Plasentalar normal sıçan hamileliğinin 16 ve 22. günlerinde (term = 23. gün) ve 13. günden itibaren deksametazon tedavisinden sonra 22. günde toplandı.Antioksidan enzimleri (Sod1, Sod2, Sod3, Cat, Gpx3, Txn1, Txnrd1, Txnrd2 ve Txnrd3) ve Ucp2 kodlayan birkaç genin ekspresyonu, plasentanın labirentinde (LZ) ve kavşak bölgelerinde (JZ) nicel RT-PCR ile ölçüldü.Bir ROS kaynağı olan Sod1 ve Ucp2 mRNA'ların ekspresyonu ve ksanthine oksidazın aktivitesi, her iki plasental bölgede de 16'dan 22'ye yükseldi, oysa Sod2 ve Gpx3 sadece hızla büyüyen LZ'de arttı.Buna karşılık, Sod3 ve Txnrd1 ifadesi bu dönemde LZ'ye düşerken, toplam süperoksit dismutaz aktivitesi sabit kaldı.Deksametazon tedavisi, fetal-plasental büyümeyi ve Ucp2'nin LZ ekspresyonunu azalttı, ancak Txn1'in JZ ekspresyonunu artırdı.Plasental oksidatif hasarın indisleri (TBARS, F2-izoprostanes ve 8-OHdG) yeterli antioksidan korumasının göstergesi olan gestasyonel yaş veya deksametazon ile değişmemiştir.Genel olarak, verilerimiz sıçan plasentasının antioksidan savunma genlerinin dinamik bölgesi ve evreye bağlı ifadesi tarafından oksidatif stresten korunduğunu göstermektedir."}
{"_id":"25298276","text":"Bifosfonatlar şu anda kemik metastazlarının tedavisi için kullanılmaktadır ve ortaya çıkan veriler aynı zamanda antitümör özelliklerine sahip olabileceklerini göstermektedir.Klinik öncesi çalışmalar, zoledronik asidin anjiogenezi, tümör hücrelerinin istilasını ve yapışmasını ve genel tümör ilerlemesini engelleyebileceğini göstermiştir ve ortaya çıkan kanıtlar, bu ajanların kullanımının iskelet metastazlarının gelişimini engelleyebileceğini göstermektedir.Metastatik kemik hastalığı olan hastalarda yapılan son bir klinik çalışmada, anjiogenez için gerekli bir faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörünün bazal seviyeleri, zoledronik asit alan hastalarda önemli ölçüde azalmıştır, bu da zoledronik asidin klinik olarak ilgili antianjiyojenik özelliklere sahip olabileceğini düşündürmektedir.Erken nesil bifosfonat klodronatın kemik metastazlarının önlenmesine ilişkin erken klinik veriler, meme kanseri olan hastalarda umut verici sonuçlar vermiştir ve bu ortamda klodronatın etkinliğini değerlendirmek için çalışmalar devam etmektedir.Benzer şekilde, yeni nesil bifosfonat zoledronik asit, yüksek riskli katı tümörlü hastalarda küçük, 18 aylık pilot çalışmalarda kemik metastazlarının önlenmesinde aktivite göstermiştir (N=40; P=0.0002).Benzer şekilde, 5 yıllık ayrı bir çalışmada, standart tedavi rejimleri tek başına standart tedavi ile karşılaştırıldığında zoledronik asit içeren hastalarda multipl miyelomlu hastaların genel hayatta kalma oranı daha yüksekti (P0.01).Bu teşvik edici erken klinik sonuçlar, şu anda devam eden daha büyük randomize çalışmaların başlatılmasını destekledi."}
{"_id":"25300426","text":"Murine ES hücreleri, LIF\/STAT3 bağımlı sinyalleme ile pluripotent, kendi kendini yenileyen bir popülasyon olarak korunabilir.Bu yolun aşağı yönlü efektörleri daha önce tanımlanmamıştır.Bu raporda, STAT3'ün Myc transkripsiyon faktörünün ekspresyonunu doğrudan düzenlediğini göstererek LIF kendini yenileme yolunun önemli bir hedefini belirledik.Murine ES hücreleri yüksek Myc seviyelerini ifade eder ve LIF çekilmesinin ardından Myc mRNA seviyeleri çöker ve Myc proteini treonine 58 (T58) ile fosforile olur ve GSK3beta bağımlı bozulmasını tetikler.Kararlı Myc'in (T58A) sürdürülen ifadesi, LIF'den bağımsız olarak kendini yenileme ve pluripotans bakımını sağlar.Buna karşılık, Myc'in baskın bir negatif formunun ifadesi kendini yeniler ve farklılaşmayı teşvik eder.STAT3 tarafından transkripsiyonel kontrol ve T58 fosforilasyonun bastırılması, ES hücrelerinde Myc aktivitesinin düzenlenmesi ve bu nedenle kendi kendini yenilemenin teşvik edilmesi için çok önemlidir.Birlikte, sonuçlarımız LIF ve STAT3'ün ES hücre kendini yenileme ve pluripotentliği nasıl düzenlediğine dair bir mekanizma oluşturur."}
{"_id":"25301182","text":"CONTEXT Sınırlı bilgi, sol ventriküler fonksiyonun egzersiz kapasitesinin tahmin edilmesindeki rolü ve yaşa ve cinsiyete bağlı farklılıklar üzerindeki etkisi ile ilgili olarak mevcuttur.OBEKTİFLER Ekokardiyografi ile değerlendirilen kardiyak fonksiyon ölçümlerinin egzersiz kapasitesi üzerindeki etkisini belirlemek ve bu çağrışımların cinsiyet veya ilerleyen yaş tarafından değiştirilip değiştirilmediğini belirlemek.DESIGN 2 boyutlu ve Doppler teknikleriyle sol ventriküler sistolik ve diyastolik fonksiyonun rutin ölçümleri ile egzersiz ekokardiyografisi geçiren hastaların kesitsel çalışması.Egzersiz kapasitesinin en güçlü korelasyonlarını ve bu değişkenlerin egzersiz kapasitesi ile yaş ve cinsiyet etkileşimlerini belirlemek için analizler yapılmıştır.2006 yılında Rochester, Minnesota'da büyük üçüncül sevk merkezi kuruldu.Bruce protokolünü kullanarak egzersiz ekokardiyografisi geçiren hastalar (N = 2867).Egzersizle indüklenen iskemi, %50'den düşük ejeksiyon kesirleri veya önemli valvüler kalp hastalığı ekokardiyografik kanıtları olan hastalar hariç tutuldu.Metabolik eşdeğerlerde (MET) ANA DIŞ ÖLÇÜ Egzersiz kapasitesi.SONUÇLAR Diastolik disfonksiyon, egzersiz kapasitesi ile güçlü ve ters ilişkiliydi.Normal fonksiyonla karşılaştırıldığında, çok değişkenli ayardan sonra, orta \/ şiddetli dinlenme diyastolik disfonksiyonu olanlar (-1.30 METs; %95 güven aralığı [CI], -1.52 ila -0.99; P  .001) ve hafif dinlenme diyastolik disfonksiyonu (-0.70 METs; %95 CI, -0.88 ila -0.46; P  .001) önemli ölçüde daha düşük egzersiz kapasitesine sahipti.Normal aralıkta sol ventriküler sistolik fonksiyonun varyasyonu egzersiz kapasitesi ile ilişkili değildi.15 veya daha büyük (-0.41 METs; %95 CI, -0.70 ila -0.11; P = .007) veya 15 veya daha büyük (-0.41 METs; %95 CI, -0.71 ila -0.11; P = 007) E\/e'nin dinlenmesiyle ölçülen sol ventrikül dolum basınçları, her biri ayrı çok değişkenli analizlerde, egzersiz kapasitesinde bir azalma ile benzer şekilde ilişkiliydi.Bozuk gevşeme (hafif disfonksiyon) veya 15 veya daha büyük E \/ e dinlenmesi olan bireyler, ilerleyen yaşla birlikte egzersiz kapasitesinde azalmanın büyüklüğünde ilerici bir artışa sahipti (P  .001 ve P = .02).Egzersiz kapasitesinin diğer bağımsız korelasyonları yaş (standartlanmamış beta katsayısı, -0.85 METs; %95 CI, -0.92 ila -0.77, 10 yıllık artış başına; P  .001), kadın cinsiyeti (-1.98 METs; %95 CI, -2.15 ila -1.84; P  .001) ve 30'dan büyük vücut kitle indeksi (-1.24 METs; %95 CI, -1.41 ila -1.10) idi.Egzersiz ekokardiyografisi için başvurulan ve iskemi ile sınırlı olmayanların bu büyük kesitsel çalışmasında, sol ventriküler diyastolik fonksiyonun anormallikleri bağımsız olarak egzersiz kapasitesi ile ilişkilendirilmiştir."}
{"_id":"25315295","text":"Montaj kanıtları, inflamatuar sitokinlerin hem tıbbi olarak hasta hem de tıbbi olarak sağlıklı bireylerde depresyonun gelişmesine katkıda bulunduğunu göstermektedir.Sitokinler, gelişim ve normal beyin fonksiyonu için önemlidir ve davranışsal değişiklikler üretmek için nöro devre ve nörotransmitter sistemlerini etkileme yeteneğine sahiptir.Akut olarak, inflamatuvar sitokin uygulaması veya doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonu, enfeksiyonla mücadele etmek veya yaralanmadan iyileşmek için enerjinin korunmasını teşvik eden uyarlanabilir davranışsal tepkiler üretir.Bununla birlikte, yüksek inflamatuar sitokinlere ve nörotransmitter sistemlerinde kalıcı değişikliklere kronik maruz kalma, nöropsikiyatrik bozukluklara ve depresyona yol açabilir.Sitokin davranışsal etkilerin mekanizmaları, monoamin, glutamat ve nöropeptid sistemlerinde değişikliklerle sonuçlanan ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör gibi büyüme faktörlerinde azalmaya neden olan beyindeki enflamatuar sinyal yollarının aktivasyonunu içerir.Ayrıca, inflamatuar sitokinler her iki çevrenin arabulucuları olarak görev yapabilir (örn.Çocukluk travması, obezite, stres ve zayıf uyku) ve depresyonun gelişimine katkıda bulunan genetik (fonksiyonel gen polimorfizmleri) faktörler.Bu inceleme, spesifik gen polimorfizmlerinin ve nörotransmitter sistemlerinin sitokine bağlı depresyonun spesifik semptom boyutlarına karşı koruma veya savunmasızlık sağlayabileceği fikrini araştırıyor.Ayrıca, enflamatuvar sitokin sinyalizasyonunu hedef alan potansiyel terapötik stratejiler veya beyindeki sitokinlerin davranış üzerindeki sitokin etkilerini önlemek veya tersine çevirmek için beyindeki nörotransmitter sistemleri üzerindeki sonuçları tartışılmaktadır."}
{"_id":"25344732","text":"Polihomeotik benzeri 3 (PHC3), polikomb gen ailesinin her yerde ifade edilen bir üyesidir ve insan polikomb kompleksi hPRC-H'nin bir parçasıdır. Hem hPRC-H karmaşık bileşenleri hem de transkripsiyon faktörü E2F6 ile ilişkili normal hücrelerde PHC3 olduğunu bulduk.Farklılaşma ve konfluent hücrelerde, PHC3 ve E2F6, polikomb cisimlerinin heterokromatine bağlanmasına benzeyen noktasal bir desende nükleer kolokalizasyon gösterdi.Bu noktasal desen, proliferatif hücrelerde PHC3'ün G0'daki hedef promotörleri işgal ettiği ve susturduğu gösterilen bir E2F6-polycomb kompleksinin bir parçası olabileceğini düşündürmektedir.Önceki heterozigozite (LoH) analizleri, PHC3 içeren bölgenin birincil insan osteosarkom tümörlerinde sık sık LoH geçirdiğini göstermiştir.Normal kemik ve insan osteosarkom tümörlerini incelediğimizde, 56 osteosarkom tümörünün 36'sında PHC3 ekspresyonu kaybı tespit ettik.Dizi analizi, PHC3'ün 15 primer osteosarkom tümörünün dokuzunda mutasyona uğradığını ortaya koydu.Bu bulgular, PHC3 kaybının, hücrelerin G0'da kalma yeteneğini potansiyel olarak bozarak tümörigenezi lehine olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"25353658","text":"CD4 T hücre yardımı, germinal merkezlerin (GC'lerin) üretimi ve bakımı için kritik öneme sahiptir ve T foliküler yardımcı (T(FH)) hücreleri bu işlem için gerekli olan CD4 T hücre alt kümesidir.CD4 T hücrelerinde lenfositik aktivasyon molekülünün (SLAM) ilişkili protein (SAP [SH2D1A]) ekspresyonunun sinyallenmesi GC gelişimi için gereklidir.Bununla birlikte, SAP eksikliği olan fareler, ortak T (FH) yüzey belirteçleri tarafından tanımlandığı gibi, T (FH) farklılaşmasında sadece orta derecede bir kusura sahiptir.CXCR5(+) T(FH) hücreleri GC içinde ve T\/B hücre bölgelerinin sınır bölgelerinde bulunur.Bu çalışmada, GC ile ilişkili T foliküler yardımcı (GC T(FH)) hücrelerinin, CXCR5 ve GL7 epitoplarının ko-ifadesiyle tanımlanabildiğini ve T(FH) ve GC T(FH) popülasyonlarının fenotipik ve fonksiyonel analizine izin verdiğini gösteriyoruz.GC T(FH) hücreleri, geliştirilmiş B hücresi yardım kapasitesi ve T(H)2-bağımsız bir şekilde IL-4 üretme yeteneği ile daha fazla polarize T(FH) hücrelerinin işlevsel olarak ayrık bir alt kümesidir.Şaşırtıcı bir şekilde, SAP eksikliği olan fareler GC T(FH) hücre alt kümesinin yokluğuna sahiptir ve SAP(-) T(FH) hücreleri IL-4 ve IL-21 üretiminde kusurludur.Ayrıca, SAP sinyalleme kullanan bir yüzey reseptörü olan SLAM'ın (Slamf1, CD150) özellikle GC T (FH) hücreleri tarafından IL-4 üretimi için gerekli olduğunu gösteriyoruz.GC T(FH) hücreleri B hücrelerine en uygun yardım için IL-4 ve -21 üretimi gerektirir.Bu veriler, SAP-bağımlı SLAM ailesi reseptör sinyallemesinin karmaşıklıklarını göstermektedir, GC CD4 T hücreleri tarafından IL-4 üretiminde SLAM reseptör ligasyonu için belirgin bir rol ortaya koymaktadır, ancak T (FH) hücresinde ve GC T (FH) hücre farklılaşmasında değil."}
{"_id":"25355575","text":"1990'ların başından bu yana Rusya'daki halk sağlığı durumu son derece yüksek bir ölüm oranı ve yaşam beklentisinde önemli bir azalma ile karakterize edilmiştir.Kardiyovasküler hastalıklar başlıca ölüm nedeni olmaya devam etti.Bu dönemde Rusya'da sadece birkaç büyük nüfus çalışması yapılmıştır.Rusya'nın Arkhangelsk kentinde 1999-2000 yılları arasında toplam 1968 erkek ve 1737 kadın sağlık anketine katıldı.Araştırma, genel sağlık değişkenleriyle birlikte klasik kardiyovasküler risk faktörlerinin (aile geçmişi, sigara içme, kan basıncı ve kan lipitleri) değerlendirilmesini içeriyordu.Makalede, koroner kalp hastalığı için risk faktörleri hakkında cinsiyete özgü veriler sunulmaktadır.Kardiyovasküler mortalite Rusya'da yüksek olmasına rağmen, koroner kalp hastalığı için hesaplanan risk (Framingham risk puanı ve Norveç risk puanı), Arkhangelsk'teki tüm yaş gruplarında Batı Avrupa ve ABD'deki çalışmalarla karşılaştırıldığında daha düşüktü.Verilerimiz, Rusya'daki yüksek kardiyovasküler mortalitenin sadece koroner kalp hastalığı için klasik risk faktörlerinden kaynaklanamayacağını göstermektedir."}
{"_id":"25373397","text":"Herhangi bir RNA molekülündeki psödouridilat (psi) kalıntılarının kolay konumu için yeni bir teknik geliştirilmiştir.Yöntem, psi'ye dönüştürülen U artıklarını benzersiz bir şekilde tanımlayan bilinen iki modifikasyon prosedürü kullanır.İlk prosedür, N-sikloheksil-N'-beta-(4-metilmorfolinium) etilkarbodiimid p-tosilat (CMC) ile tüm U-benzeri ve G-benzeri kalıntıların reaksiyonu, ardından psi'nin N3'üne bağlı olanlar hariç tüm CMC gruplarının alkalin olarak çıkarılmasını içerir.Bu, ters transkripsiyonu durdurur ve U kalıntısını tanımlayan bir jel bandı ile sonuçlanır.İkinci prosedür, tüm U kalıntılarında RNA zincirini parçalayan ve ters transkripsiyon üzerine bir jel bant üreten uridin-spesifik hidrazinolizdir.Hidrazinolize dirençli olan psi artıkları parçalanmaz ve ters transkripsiyonu durdurmaz.Bu, psi kalıntılarında bir bandın bulunmamasına yol açar.Kombine yöntem aynı zamanda psi'yi 5-metiluridin, 4-tiouridin, uridin-5-oksiasetik asit ve 2-tiyo-5-metilaminometiluridin'den ayırt edebilir, tanımlı bölgelerde bu değiştirilmiş bazları içerdiği bilinen rRNA ve tRNA türlerinin tedavisinde gösterildiği gibi.Bu prosedürle Escherichia coli 23S RNA'sında psi için dört yeni bölge keşfedildi ve biri çürütüldü.Dört yeni site 2457, 2504, 2580 ve 2605 konumlarındadır.Hatalı site 2555 pozisyonundadır.Peptidiltransferaz halkasının 2-3 kalıntısı içinde veya içinde bulunan bu dört yeni psi kalıntısı, böylece peptidiltransferaz merkezinde fonksiyonel ve \/ veya yapısal bir rol oynayacak bir konumdadır.(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)"}
{"_id":"25388309","text":"Hipoksi indüklenebilir faktör (HIF) prolil hidroksilaz (PHD) enzimleri, anemi, ülseratif kolit ve iskemik ve metabolik hastalıkların diğer alialar arasında tedavisi için yeni hedefleri temsil eder.Yapı bazlı ilaç tasarım yöntemleriyle PHD'nin 1-(5-kloro-6-(triflorometoksi)-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pyrazol-4-karboksilik asit (JNJ-42041935) adlı yeni bir küçük molekül inhibitörü belirledik.JNJ-42041935 farmakolojisi enzim, hücresel ve tam hayvan sistemlerinde araştırılmış ve literatürde PHD inhibitörleri olarak tanımlanan diğer bileşiklerle karşılaştırılmıştır.JNJ-42041935, PHD enzimlerinin güçlü (pK(I) = 7.3-7.9), 2-oksoglutarat rekabetçi, geri dönüşümlü ve seçici inhibitörü idi.Buna ek olarak, JNJ-42041935, PHD'nin seçici inhibisyonunun etkisini aralıklı, yüksek dozlarda (50 g \/ kg i.p.) karşılaştırmak için kullanılmıştır.Sıçanlarda inflamasyona bağlı anemi modelinde eksojen eritropoietin reseptör agonisti.JNJ-42041935 (100 mol \/ kg, 14 gün boyunca günde bir kez) inflamasyona bağlı aneminin tersine çevrilmesinde etkili olurken, eritropoietin hiçbir etkiye sahip değildi.Sonuçlar, JNJ-42041935'in, PHD inhibisyonunun araştırılmasında kullanılabilecek ve PHD inhibitörlerinin iltihaplanma kaynaklı aneminin tedavisi için büyük bir vaatte bulunduğunu gösteren yeni bir farmakolojik araç olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"25404036","text":"Gap kavşakları, kardiyak dokuda hücrelerarası iletişimde temel bir rol oynar.Hipertrofi ve iskemi de dahil olmak üzere çeşitli kalp hastalığı türleri, boşluk kavşaklarının mekansal düzenlenmesindeki değişikliklerle ilişkilidir.Önceki çalışmalar boşluk bağlantı düzenlemelerini görselleştirmek için iki boyutlu optik ve elektron mikroskobu uyguladı.Normal kardiyomiyositlerde, boşluk kavşakları öncelikle hücre uçlarında bulundu, ancak daha merkezi bölgelerde de bulunabilir.Bu çalışmada, bu yaklaşımları, yüksek çözünürlüklü taramalı konfokal mikroskopi ve görüntü işlemeye dayalı boşluk bağlantı dağılımlarının üç boyutlu yeniden yapılandırılmasına doğru genişlettik.Miyositlerin ana eksenleri boyunca yoğunluk profillerinin analizine dayanan boşluk bağlantı dağılımlarının nicel karakterizasyonu için yöntemler geliştirdik.Analizler, hücre uçlarındaki boşluk bağlantı polarizasyonunu ve yoğunluk profillerinin daha yüksek dereceli istatistiksel görüntü anlarını karakterize etti.Metodoloji fare ventrikül miyokardında test edildi.Analizimiz, boşluk bağlantı dağılımları hakkında yeni nicel veriler verdi.Özellikle analizler, dağılımların polarizasyon, çarpıklık ve kurtoza göre önemli değişkenlik gösterdiğini göstermiştir.Bu metodolojinin, özellikle mühendislik ve hastalıklı miyokardın karakterizasyonundaki uygulamalarla görsel denetime dayalı güncel yaklaşımlara nicel bir alternatif sunduğunu öne sürüyoruz.Dahası, bu verilerin kardiyak iletimin hesaplamalı modellemesi için geliştirilmiş girdi sağlamasını öneriyoruz."}
{"_id":"25413327","text":"İnsan blastosistlerinden elde edilen embriyonik kök (ES) hücre çizgileri, uzun süreli kültürden sonra bile her üç embriyonik germ katmanının türevlerini oluşturma gelişim potansiyeline sahiptir.Burada iki insan ES hücre hattının, H9.1 ve H9.2 klonal türetilişini anlatıyoruz.H9.1 ve H9.2 ES hücre hatlarının klonal türevi sırasında, ebeveyn ES hücre hattı olan H9, 6 ay boyunca sürekli olarak kültürlenmişti.Ek bir 8 aylık kültürden sonra H9.1 ve H9.2 ES hücre hatları şöyle devam etti: (1) aktif olarak çoğalır, (2) yüksek düzeyde telomeraz eksprese eder ve (3) normal karyotipleri korur.Telomer uzunlukları, biraz değişken olsa da, yüksek geçişli H9.1 ve H9.2 hücrelerinde 8 ila 12 kb arasında korunmuştur.Yüksek pasajlı H9.1 ve H9.2 hücrelerinin her ikisi de üç embriyonik germ katmanının farklı türevlerini içeren SCID-bej farelerde teratomlar oluşturdu.Bu sonuçlar, tek insan ES hücrelerinin pluripotentliğini, uzun bir kültür döneminde pluripotentliğin bakımını ve kültürlü insan ES hücrelerinin uzun süreli kendini yenileme özelliklerini göstermektedir.İnsan ES hücrelerinin dikkat çekici gelişim potansiyeli, çoğalma kapasitesi ve karyotipik stabilitesi onları yetişkin hücrelerden ayırır."}
{"_id":"25416944","text":"Lösin zengini glioma inaktive genindeki (LGI1) PURPOSE Mutasyonları son zamanlarda otozomal dominant lateral temporal epilepsi (ADLTE) olan az sayıda ailede tanımlanmıştır.ADLTE, sık işitsel aura da dahil olmak üzere yanal temporal başlangıcı gösteren semptomlarla kısmi nöbetlerle karakterizedir.Burada, ADTLE'li yeni tanımlanmış iki ailenin klinik ve genetik analizlerinin sonuçlarını rapor ediyoruz.YÖNTEMLER Nöbet semiyolojisi ADLTE'yi düşündüren iki aile tespit ettik.Değerlendirme, ayrıntılı bir tarih ve nörolojik incelemenin yanı sıra DNA toplanmasını da içeriyordu.Her iki aileden etkilenen deneklerden LGI1 geninin kodlama dizisi mutasyon kanıtı için analiz edildi.SONUÇLAR Her hastanın kısmi nöbet öyküsü vardı, genellikle kursun başlarında ikincil genelleme vardı.İşitme aurası, her soydaki etkilenen hastaların yaklaşık üçte ikisi tarafından bildirilmiştir.Her iki ailede de LGI1'deki yeni mutasyonlar tespit edildi.329 pozisyonunda (del 329C) heterozigot tek nükleotitli bir silme, bir aileden etkilenen bireylerde saptanırken, ikinci aileden gelen hastaların C435G'ye karşılık gelen bir nonnym varyasyonu vardı.LGI1 geninde iki yeni mutasyon tespit ettik.Bu iki ailenin fenotipi, etkilenen bireylerin üçte birinde işitsel aura bulunmadığı için ADLTE ile diğer türlere benzerdi.Sonuçlarımız, nöbetlerin semiyolojisinin lateral temporal lobdaki başlangıçla tutarlı olması durumunda, kısmi nöbet öyküsü olan hastalarda LGI1 mutasyonlarının dikkate alınması gerektiğini daha da desteklemektedir."}
{"_id":"25419778","text":"Hücresel senansans, hücrelerin metabolik olarak aktif kaldığı, ancak bölünmeyi durdurduğu ve p16Ink4a'nın düzenlenmesi, derin sekrom değişiklikleri, telomer kısalması ve pericentromerik uydu DNA'sının yoğunlaşması da dahil olmak üzere belirgin fenotipik değişikliklere uğradığı temel bir mekanizmadır.Yaşlanan hücreler yaşlanma ile birden fazla dokuda biriktiği için, bu hücreler ve salgıladıkları işlevsiz faktörler, senesans ile ilişkili sekresyon fenotipi (SASP) olarak adlandırılır, osteoporoz da dahil olmak üzere yaşa bağlı dejeneratif patolojileri önlemek için umut verici terapötik hedefler olarak giderek daha fazla kabul edilir.Bununla birlikte, vivoda yaşlanma ile yaşlanmaya maruz kalan kemik mikro çevresindeki hücre tipleri, büyük ölçüde daha önceki çalışmaların kültürlenmiş hücrelerde yaşlanmaya odaklandığı için iyi anlaşılmamıştır.Bu nedenle genç (6 aylık) ve yaşlı (24 aylık) farelerde, in vitro kültür olmadan kemik \/ serçeden hızla izole edilmiş, yüksek oranda zenginleştirilmiş hücre popülasyonlarında senansansans ve SASP belirteçlerini vivo olarak ölçtük.Hem dişilerde hem de erkeklerde p16Ink4a ekspresyonu, gerçek zamanlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (rt-qPCR) ile B hücrelerinde, T hücrelerinde, miyeloid hücrelerde, osteoblast progenitörlerinde, osteoblastlarda ve osteositlerde yaşlanma ile önemli ölçüde daha yüksekti.Ayrıca, senescence-bağlı distansiyon uydularının (SADS), yani pericentromerik uydu DNA'sının büyük ölçekli çözülmesinin in vivo nicelenmesinde, yaşlılarda genç kemik kortikelerine kıyasla önemli ölçüde daha yaşlı osteositler ortaya çıktı (%11'e karşı% 2, p  0.001).Buna ek olarak, yaşlı farelerden elde edilen primer osteositler, genç farelerden elde edilen osteositlerden altı kat daha fazla (p  0.001) telomer işlev bozukluğuna bağlı foci (TIF) içeriyordu.Senesan osteositlerin yaşla ilişkili birikimi ile ilişkili olarak, yaşlı ve genç farelerden osteositlerde birden fazla SASP belirtecinin anlamlı bir şekilde daha yüksek ifadesiydi, bunlardan birkaçı da miyeloid hücrelerde dramatik yaşla ilişkili upregülasyon gösterdi.Bu veriler, yaşlanmayla birlikte, kemik mikroçevresindeki çeşitli soyların hücrelerinin bir alt kümesinin yaşlanmaya başladığını, buna rağmen yaşlılık miyeloid hücreleri ve yaşlılık osteositlerinin ağırlıklı olarak SASP'yi geliştirdiğini göstermektedir.Kemik yeniden şekillendirilmesinde osteositlerin kritik rolleri göz önüne alındığında, bulgularımız yaşlılık osteositlerinin ve SASP'lerinin yaşa bağlı kemik kaybına katkıda bulunabileceğini göstermektedir.2016 American Society for Bone and Mineral Research (İngilizce)."}
{"_id":"25451374","text":"Kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan ölümlerin %80'inden fazlasının düşük gelirli ve orta gelirli ülkelerde meydana geldiği tahmin edilmektedir, ancak nedenleri bilinmemektedir.YÖNTEMLER 17 ülkede (yüksek gelirli, 10 orta gelirli ve 4 düşük gelirli) 628 kentsel ve kırsal topluluktan 156.424 kişi kaydettik ve laboratuvar testi kullanmadan risk faktörü yükünü ölçmek için onaylanmış bir puan olan INTERHEART Risk Puanı'nı kullanarak kardiyovasküler risklerini değerlendirdik (daha yüksek puanlar daha fazla risk faktörü yükü olduğunu gösteriyor).Katılımcılar, 4.1 yıl boyunca olaylı kardiyovasküler hastalık ve ölüm için takip edildi.SONUÇLAR Ortalama INTERHEART Risk Puanı yüksek gelirli ülkelerde en yüksek, orta gelirli ülkelerde orta ve düşük gelirli ülkelerde en düşüktü (P0.001).Bununla birlikte, büyük kardiyovasküler olayların oranları (kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanan ölüm, miyokard enfarktüsü, inme veya kalp yetmezliği) yüksek gelirli ülkelerde orta ve düşük gelirli ülkelere göre daha düşüktü (sırasıyla 1000 kişi başına 5,38'e karşı 3,99 olay ve 1000 kişi başına 6,43 olay; P0.001).Yüksek gelirli ülkelerde vaka ölüm oranları da en düşüktü (%6,5, %15,9 ve sırasıyla yüksek, orta ve düşük gelirli ülkelerde %17,3; P=0,01).Kentsel topluluklar, kırsal topluluklara göre daha yüksek risk faktörü yüküne sahipti, ancak kardiyovasküler olayların daha düşük oranları (4.83'e karşı 6.25 olay başına 1000 kişi-yıl, P0.001) ve vaka ölüm oranları (%13.52'ye karşı 17.25, P0.001) idi.Önleyici ilaçların ve revaskülarizasyon prosedürlerinin kullanımı, yüksek gelirli ülkelerde orta veya düşük gelirli ülkelere göre önemli ölçüde daha yaygındı (P0.001).Düşük gelirli ülkelerde risk faktörü yükü en düşük olmasına rağmen, düşük gelirli ülkelerde büyük kardiyovasküler hastalık ve ölüm oranları yüksek gelirli ülkelere göre önemli ölçüde daha yüksekti.Yüksek gelirli ülkelerdeki risk faktörlerinin yüksek yükü, risk faktörlerinin daha iyi kontrol edilmesi ve kanıtlanmış farmakolojik tedavilerin ve revaskülarizasyonun daha sık kullanılmasıyla hafifletilmiş olabilir.(Nüfus Sağlığı Araştırma Enstitüsü ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir.)."}
{"_id":"25452937","text":"Tiroid kanserleri tümörle ilişkili makrofajlarla (TAM'ler) sızılır, ancak kanser ilerlemesindeki rolleri bilinmemektedir.Bu çalışmanın amacı, iyi farklılaştırılmış (WDTC), zayıf farklılaştırılmış (PDTC) ve anaplastik tiroid kanserlerinde (ATC) TAM yoğunluğunu karakterize etmek ve TAM yoğunluğunu klikopatolojik parametrelerle ilişkilendirmekti.İmmünohistokimya, makrofaja özgü belirteçler kullanılarak WDTC (n=33), PDTC (n=37) ve ATC (n=20) doku mikroarray bölümlerinde gerçekleştirildi.Klinik ve patolojik verileri toplamak için elektronik tıbbi kayıtlar kullanılmıştır.PDTC hastalarının takip bilgileri 0-12 yıl boyunca mevcuttu.Toplamda 33 WDTC'nin 9'u (%27), 37 PDTC'nin 20'si (% 54), ve 20 ATC'nin 19'u (% 95) CD68(+) TAM'ların (> veya = 0.28 mm(2) başına 10; WDTC, P=0.03'e karşı; WDTC ATC'ye karşı, P0.0001; PDTC ATC'ye karşı, P0.002).PDTC'deki artan TAM'lar, kapsül istilası (P=0.034), ekstratiroidal uzantı (P=0.009) ve düşük yoğunluklu TAM'lara sahip PDTC ile karşılaştırıldığında kansere bağlı sağkalımın azalması (P=0.009) ile ilişkiliydi.Sonuç olarak, gelişmiş tiroid kanserlerinde TAM'ların yoğunluğu artar.PDTC'de yüksek yoğunlukta TAM'ların varlığı, istila ve kansere bağlı sağkalımın azalması ile ilişkilidir.Bu sonuçlar, TAM'ların tümör ilerlemesini kolaylaştırabileceğini düşündürmektedir.Tiroid tümör hücresine özgü hedeflere yönelik yeni tedaviler test edilirken, TAM'ların tiroid kanseri davranışının potansiyel modülatörleri olarak potansiyel rolü göz önünde bulundurulmalıdır."}
{"_id":"25479072","text":"Antijen tarafından sitotoksik T hücresi (CTL) aktivasyonu, hedef hücre yüzeyindeki peptid-major histo-uyumluluk sınıfı I (pMHC) moleküllerinin T hücre reseptörü (TCR) tarafından spesifik olarak tespit edilmesini gerektirir.Kb ile sınırlanmış bir TCR'nin antijen bağlayıcı bölgesindeki mutasyonların T hücresi aktivasyonu, antijen bağlanması ve antijenden ayrışması üzerindeki etkisini inceledik.Bu parametreler ayrıca bir CTL klonu tarafından tanınan Kd-sınırlı bir peptidden türetilen varyantlar için de incelenmiştir.Bu iki bağımsız sistemi kullanarak, T hücre aktivasyonunun, TCR-pMHC etkileşiminin bağlanma yarı ömrünü azaltan veya artıran mutasyonlar tarafından bozulabileceğini gösteriyoruz.Verilerimiz, verimli T hücresi aktivasyonunun, TCR-pMHC etkileşiminin optimal bir bekleme süresi aralığında gerçekleştiğini göstermektedir.Bu kısıtlı ikamet süresi aralığı, bağışıklık yanıtları sırasında genişletilmiş popülasyondan son derece düşük veya yüksek afinite T hücrelerinin dışlanmasıyla tutarlıdır."}
{"_id":"25483562","text":"İnsülin regüle edilmiş aminopeptidaz (IRAP veya oksitosinaz), beyindeki nöroaktif peptidleri parçalayan ve engellendiğinde bellek arttırıcı etkiler üreten membrana bağlı bir çinko-metallopeptidazdır.İnsan IRAP'ının kristal yapısını belirledik, aktif alanı destekleyen büyük, çoğunlukla gömülü bir boşlukla kapalı, dört alan düzenlemesi ortaya çıktı.Yapı, GAMEN eksopeptidaz döngüsünün diğer aminopeptidazlardan çok farklı bir konformasyonu benimsediğini, böylece IRAP'ın oksitosin ve vazopressin gibi döngüsel peptidler için benzersiz özgüllüğünü açıkladığını ortaya koymaktadır.Bir dizi IRAP'ye özgü bilişsel arttırıcının kristal yapıya bağlanması, yapı-aktivite ilişkileri için moleküler bir temel sağlar ve yapının Alzheimer hastalığı gibi çeşitli hafıza bozukluklarını tedavi etmek için yeni bilişsel arttırıcı sınıflarının geliştirilmesinde güçlü bir araç olacağını gösterir."}
{"_id":"25488034","text":"Genellikle oksidatif stres olarak adlandırılan reaktif oksijen türlerinin (ROS) hücre içi seviyelerindeki artışlar, karşı konulmadığı takdirde membran disfonksiyonuna, DNA hasarına ve proteinlerin inaktivasyonuna yol açacak potansiyel olarak toksik bir hakareti temsil eder.Kronik oksidatif stresin kanser, artrit ve nörodejeneratif hastalık da dahil olmak üzere çok sayıda patolojik sonucu vardır.Glutatyon ile ilişkili metabolizma, oksidatif stres üreten ajanlara karşı hücresel koruma için önemli bir mekanizmadır.Glutatyon tripeptidinin, ayrı bileşen üyeleri arasında önemli bir bağımlılık olduğu karmaşık çok yönlü detoksifikasyon sisteminin merkezinde olduğu giderek daha belirgin hale geliyor.Glutatyon birkaç farklı seviyede detoksifikasyona katılır ve serbest radikalleri temizleyebilir, peroksitleri azaltabilir veya elektrofilik bileşiklerle eşleştirilebilir.Böylece, glutatyon hücreye sadece ROS'a karşı değil, aynı zamanda toksik ürünlerine karşı da çoklu savunma sağlar.Bu makalede, glutatyon biyosentezi, glutatyon peroksidazlar, glutatyon S-transferazları ve glutatyon S-konjuge efflux pompalarının oksidatif strese hücresel adaptasyona izin vermek için entegre bir şekilde nasıl çalıştığını ele almaktadır.Bu tepkinin koordinasyonu, en azından kısmen, oksidatif ve kimyasal stres tarafından indüklenebilen genlerin çoğunda bulunan antioksidan duyarlı element (ARE) aracılığıyla sağlanır.Bu arttırıcı aracılığıyla transkripsiyonel aktivasyon, Nrf ve küçük Maf proteinleri gibi temel lösin fermuar transkripsiyon faktörleri tarafından aracılık ettiği görülmektedir.ARE aracılığıyla genleri indükleyen ROS ve tiyol-aktif kimyasallar için hücre içi sensör(ler)in doğası tanımlanmıştır.ARE aracılığıyla gen aktivasyonu, birçok kanser kemopreventif ajanın etkilediği normal hücrelerin geliştirilmiş antioksidan ve detoksifikasyon kapasitesini hesaba katıyor gibi görünmektedir.Bazı durumlarda tümörlerin kanser kemoterapötik ilaçlara karşı kazanılmış direncini de açıklayabilir.Bu nedenle ARE güdümlü gen ekspresyonunun düzenlenmesinde yer alan mekanizmaların belirlenmesinin muazzam tıbbi etkileri olduğu açıktır."}
{"_id":"25504006","text":"İntratümör heterojenite için artan kanıtlar, tek bölgeli biyopsilerin bir tümörün tam genomik manzarasını ortaya çıkarmada yetersiz kaldığını bildirir.Kliniğe giren hedefli ajanların genişleyen bir repertuarı ile, genomik aberasyonlar için tümörlerin taranması, hastalık ilerlemesi üzerine direnç mekanizmaları için tümörlerin sorgulanması gibi giderek daha önemli hale gelmektedir.Uzaysal ve zamansal olarak ayrılan çoklu biyopsiler pratik değildir, hasta için rahatsız edicidir ve risksiz değildir.Burada, minimal invaziv bir kan testinden yakalanan ve seri örneklemeye hazır olan dolaşımdaki tümör hücrelerinin (CTC'ler) intratumour heterojenitesini ve tümör evrimini bilgilendirme potansiyeline sahip olduğunu, ancak bunun klinikte ne kadar yararlı olacağını belirlemeye devam ettiğini açıklıyoruz.CTC'leri tespit etmek ve izole etmek için kullanılan teknolojiler, doğrulanmış CellSearch sistemini içerir, ancak diğer teknolojiler ön plana çıkmaktadır.Ayrıca, son CTC keşiflerinin, daha önce epitel-mesenkimal geçiş, kollektif hücre göçü ve dolaşım içinde tümör başlatıcı kapasiteye sahip hücreler için kanıtlar da dahil olmak üzere preklinik modellerde açıklanan hematolojik yayılma mekanizmalarına nasıl haritalandığını tartışıyoruz.Tek hücreli moleküler analizlerdeki ilerlemeler metastaz mekanizmalarını keşfetme yeteneğimizi artırıyor ve CTC ve hücresiz DNA tahlillerinin kombinasyonunun gerçek zamanlı hasta izleme ve tedavi tabakalaması için paha biçilmez kan kaynaklı biyobelirteçler sağlaması bekleniyor."}
{"_id":"25510546","text":"Artan lipid arzı beta hücre ölümüne neden olur, bu da tip 2 diyabette beta hücre kütlesinin azalmasına katkıda bulunabilir.Beta hücrelerinde lipid kaynaklı apoptoz için endoplazmik retikulum (ER) stresinin gerekli olup olmadığını ve ayrıca ER stresinin bir hayvan diyabet modelinin adacıklarında ve tip 2 diyabetli insanlarda mevcut olup olmadığını araştırdık.ER stresinde yer alan genlerin ekspresyonu, yüksek lipidlere maruz kalan insülin salgılayan MIN6 hücrelerinde, db \/ db farelerinden izole edilmiş adacıklarda ve tip 2 diyabetli insanların pankreas bölümlerinde değerlendirildi.ER şaperon ısı şokunun aşırı üretimi 70 kDa protein 5 (HSPA5, daha önce immünoglobulin ağır zincir bağlayıcı protein [BIP] olarak bilinir) ER stresinin zayıflamasının lipid kaynaklı apoptozu etkileyip etkilemediğini değerlendirmek için gerçekleştirildi.Pro-apoptotik yağ asidi palmitatının MIN6 hücrelerinde kapsamlı bir ER stres yanıtını tetiklediğini gösterdik, bu da apoptotik olmayan yağ asidi oleat kullanılarak neredeyse yoktu.Transkripsiyon faktörü 4 (Atf4) aktive etmek için mRNA seviyelerinde zamana bağlı artışlar, DNA hasarı indüklenebilir transkript 3 (Ddit3, daha önce C\/EBP homolog proteini [Chop] olarak bilinir) ve DnaJ homologu (HSP40) C3 (Dnajc3, daha önce p58 olarak bilinir) palmitatta artan apoptoz ile ilişkiliydi, ancak ole tedavi edilmiş MIN6 hücrelerinde değildi.lipid kaynaklı apoptoza karşı önemli ölçüde korunan MIN6 hücrelerinde HSPA5'in aşırı üretimi ile ER stresinin zayıflaması.Db\/db farelerinin adacıklarında, ER stresinin çeşitli işaretleyici genleri de arttırıldı.X-box bağlayıcı protein 1 (Xbp1) mRNA'nın artan işlenmesi (aktivasyonu) da gözlendi ve ER stresinin varlığını doğruladı.Son olarak, tip 2 diyabet deneklerin insan pankreas bölümlerinde HSPA5, DDIT3, DNAJC3 ve BCL2-ilişkili X proteinlerinin artan adacık proteini üretimini gözlemledik.Sonuçlarımız, ER stresinin tip 2 diyabette meydana geldiğini ve altta yatan beta hücre yetmezliğinin yönleri için gerekli olduğunu kanıtlamaktadır."}
{"_id":"25515907","text":"OBEKTİF Hipertansiyon tanısı için referans standart olarak ambulatuvar kan basıncı izleme ile karşılaştırıldığında klinik ölçümlerin ve ev kan basıncı izlemenin göreceli doğruluğunu belirlemek.hiyerarşik özet alıcı işletim karakteristik modelleri ile meta-analiz ile DESIGN Sistematik inceleme.Metodolojik kalite, kan basıncı ölçüm cihazlarının doğrulandığına dair kanıtlar da dahil olmak üzere değerlendirildi.DATA SOURCES Medline (1966'dan itibaren), Embase (1980'den itibaren), Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, Medion, ARIF ve TRIP'den Mayıs 2010'a kadar.Çalışmaların seçilmesi için uygunluk kriterleri Uygun çalışmalar, hipertansiyonu teşhis etmek için açıkça tanımlanmış eşikler olan ambulatuvar izleme kullanılarak yapılanlarla karşılaştırıldığında, her yaştan yetişkinde ev ve \/ veya klinik kan basıncı ölçümü kullanılarak hipertansiyonun teşhisini inceledi.SONUÇLAR Hipertansiyon tanısı için 20 uygun çalışma çeşitli eşikler kullandı ve sadece yedi çalışma (klinik) ve üç çalışma (ev) ampülatif izleme ile doğrudan karşılaştırılabilirdi.135\/85 mm Hg'lik ambulatuvar izleme eşikleriyle karşılaştırıldığında, 140\/90 mm Hg'nin üzerindeki klinik ölçümler sırasıyla %74,6 (%95 güven aralığı %60,7 ila %84,8) ve %74,6 (%47,9 ila %90,4) ortalama hassasiyet ve özgüllük gösterirken, 135\/85 mm Hg'nin üzerindeki ev ölçümleri %85,7 (%78,0 ila %9,0) ve %62,4 (48,0 ila %75,0) idi.Ne klinik ne de ev ölçümü, tek bir tanı testi olarak önerilecek yeterli hassasiyete veya özgüllüğe sahip değildi.Eğer ambulatuvar izleme referans standardı olarak alınırsa, klinik veya ev kan basıncına dayalı tedavi kararları tek başına önemli bir aşırı tanıya neden olabilir.Yaşam boyu ilaç tedavisinin başlamasından önce ambulatuvar izleme, özellikle tanı eşiği çevresinde tedavinin daha uygun bir şekilde hedeflenmesine yol açabilir."}
{"_id":"25519138","text":"Escherichia coli gibi bakteriler genellikle karbon katabolit baskılama olarak bilinen bir süreçte birden fazla şekerle beslendiğinde bir seferde bir şeker tüketeceklerdir.Klasik örnek, E. coli'nin önce glikoz tüketeceği glikoz ve laktozu içerir ve sadece glikozun tamamını tükettiğinde laktoz tüketmeye başlar.Laktoza ek olarak, glikoz ayrıca arabinoz ve ksiloz da dahil olmak üzere diğer birçok şekerin tüketimini de baskılar.Bu çalışmada, arabinoz ve ksiloz arasındaki E. coli'de ikinci bir hiyerarşiyi karakterize ettik.İki pentozun bir karışımında büyüdüğünde, E. coli'nin ksiloz tüketmeden önce arabinoz tüketeceğini gösteriyoruz.Katabolit baskısını içeren bir mekanizma ile tutarlı olarak, xylose metabolik genlerin ifadesi arabinoz varlığında bastırılır.Bu baskının AraC'ye bağımlı olduğunu ve arabinoza bağlı AraC'nin ksiloz promotörlerine bağlandığı ve gen ekspresyonunu bastırdığı bir mekanizma içerdiğini bulduk.Toplu olarak, bu sonuçlar E. coli'deki şeker kullanımının, hücrelerin önce glikoz, daha sonra arabinoz ve son olarak xylose tüketeceği birden fazla düzenleme katmanı içerdiğini göstermektedir.Bu sonuçlar, bitki biyokütlesinden elde edilen heksoz ve pentoz şekerlerinin karışımlarından kimyasal ve biyoyakıt üretebilen E. coli suşlarının metabolik mühendisliğinde geçerli olabilir."}
{"_id":"25543207","text":"Platelet inhibitörleri, vasküler hastalıkları olan hastaların başlıca tedavisidir.Mevcut 'altın standart' antiplatelet ajan klopidogrel, daha etkili trombosit antagonistleri arayışına neden olan çeşitli farmakolojik ve klinik sınırlamalara sahiptir.Adaylar, purinerjik P2Y12 reseptörünün çeşitli blokerlerini içerir; prasugrel, oral geri dönüşümsüz bir tienopiridin; P2Y12 reseptörüne geri dönüşümlü olarak bağlanan iki adenozin trifosfat analogu: ticagrelor (oral) ve kangrelor (intravenöz); doğrudan etkili bir geri dönüşümlü P2Y12 reseptörü ve her ikisi de uygulanabilen antiplatelet.Bir dizi ilaç da yeni hedefleri vurdu: tromboksan reseptörünün oral, seçici ve spesifik bir inhibitörü olan terutroban; von Willebrand faktöre bağımlı trombosit agregasyonunu inhibe eden ikinci nesil, nükleaz dirençli bir aptamer olan ARC1779; ALX-0081, von Willebrand faktörünün GPIb bağlanma bölgesini ve AJ monoG4 antikorunu hedefleyen iki değerli bir insansı nano cisim.Yeni trombosit antagonistlerinin farmakoloji ve klinik profilleri, şu anda kullanılan ajanlardan daha tutarlı, daha hızlı ve daha güçlü trombosit inhibisyonu sağladıklarını göstermektedir.Bu potansiyel avantajların klinik avantajlara dönüşüp dönüşmeyeceği, uygun şekilde güçlendirilmiş, randomize, kontrollü çalışmalarda ek karşılaştırmalar gerektirecektir."}
{"_id":"25562234","text":"BACKGROUND Corin'in hücre ve hayvan temelli çalışmalar tarafından hipertansiyon ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür.Bununla birlikte, dernek, temel araştırmalardan klinik ve önleyici uygulamaya çeviriyi eleştirel olarak teşvik eden nüfus temelli kanıtlardan hala yoksundur.Burada, derneği Çin'in genel bir nüfusunda keşfetmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Ocak-Mayıs 2010 tarihleri arasında Suzhou'nun Gusu ilçesinde ikamet eden 30 yaşın üzerindeki 2.498 katılımcıda kesitsel bir çalışma yürüttük.Serum çözünür korin ve kan basıncı ölçüldü.SONUÇLAR Hipertansif katılımcılar, hipertansif olmayan katılımcılara göre daha yüksek bir serum korin seviyesine sahipti (ortalama (aralık aralığı): 1,836.83 (1,497.85-2,327.87) pg\/ml vs. 1,579.14 (1,322.18-1,956.82) pg\/ml, P  0.001).Daha yüksek serum korin, yaygın hipertansiyon (Odds oranı (OR) = 2.01, P  0.001) ile pozitif olarak ilişkiliydi.Çoklu analizde, üçüncü (OR = 1.43, P = 0.007) ve dördüncü (OR = 1.96, P  0.001) dörtlülerdeki katılımcılar, serum korinin en düşük dörtlüsündekilere kıyasla hipertansiyon olasılığını önemli ölçüde artırdı.Hipertansiyon OR'ları serum korin seviyeleri ile pozitif ve önemli ölçüde artmıştır (P trendi için 0.001).Daha fazla alt grup analizi, yüksek korin ile ilişkili hipertansiyon ameliyatlarının (ortalama serum korin seviyesinin üzerinde: 1.689.20 pg \/ ml) yaş, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve açlık plazma glukozuna (tüm P  0.05) göre alt gruplarda hala önemli olduğunu göstermiştir.Çalışmamız, hipertansif katılımcıların hipertansiyonu olmayanlara kıyasla serum korin seviyesinin arttığını göstermiştir.Bu bulgu, korinin hipertansiyon patolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"25576204","text":"Malign hücreler genellikle uzun ömürlü proteinleri ve sitoplazmik organelleri aşağılamak için evrimsel olarak korunmuş bir yol olan otofajide kusurlar gösterirler.Bununla birlikte, henüz, tümör baskılanmasında otofaji genlerinin rolü için genetik bir kanıt yoktur.Beclin 1 otofaji geni, insan sporadik meme, yumurtalık ve prostat kanseri vakalarının% 40-75'inde tekalelik olarak silinir.Bu nedenle, beclin 1'in monoallelik silinmesinin tümörigenezi teşvik ettiği hipotezini test etmek için hedeflenmiş bir mutant fare modeli kullandık.Burada, beklin 1'in heterozigot bozulmasının spontan malignitelerin sıklığını artırdığını ve hepatit B virüsü kaynaklı premalign lezyonların gelişimini hızlandırdığını gösteriyoruz.Beclin 1 heterozigot farelerdeki tümörlerin moleküler analizleri, kalan vahşi tip alelin ne mutasyona uğradığını ne de susturulduğunu göstermektedir.Dahası, beclin 1 heterozigot bozulma, hücresel proliferasyonun artmasına ve in vivo otofajisinin azalmasına neden olur.Bu bulgular, beclin 1'in haplo-yetersiz bir tümör baskılayıcı gen olduğunu ve otofajinin hücre büyümesi kontrolü ve tümör baskılanmasının yeni bir mekanizması olduğuna dair genetik kanıtlar sağladığını göstermektedir.Bu nedenle, beklin 1 veya diğer otofaji genlerinin mutasyonu insan kanserlerinin patogenezine katkıda bulunabilir."}
{"_id":"25589047","text":"CONTEXT Ölümcül advers olaylar (FAE'ler), kemoterapi ile birlikte yaygın olarak kullanılan anjiogenez inhibitörü bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında bildirilmiştir.Şu anda bevacizumab'ın tedaviye bağlı mortalitedeki rolü açık değildir.Objective Bevacizumab ile ilişkili FAE'lerin genel riskini belirlemek için yayınlanmış randomize kontrollü çalışmaların (RCT'lerin) sistematik bir incelemesini ve meta-analizini yapmak.DATA SOURCES PubMed, EMBASE ve Web of Science veritabanlarının yanı sıra American Society of Clinical Oncology konferanslarında Ocak 1966'dan Ekim 2010'a kadar sunulan özetler ilgili çalışmaları tanımlamak için arandı.İNCELEME SEÇİMİ VE VERİ EKSTRAKSİYONU Uygun çalışmalar, kemoterapi veya biyolojik terapi ile birlikte bevacizumab'ın tek başına kemoterapi veya biyolojik terapi ile karşılaştırıldığı prospektif RCT'leri içeriyordu.Özet insidans oranları, göreceli riskler (RRs) ve %95 güven aralıkları (CIs) sabit veya rastgele etki modelleri kullanılarak hesaplanmıştır.DATA SYNTHESIS 16 RCT'den çeşitli gelişmiş katı tümörlere sahip toplam 10.217 hasta analize dahil edildi.Bevacizumab ile FAE'lerin genel insidansı %2,5 idi (%95 CI, %1.7-3.9).Sadece kemoterapi ile karşılaştırıldığında, bevacizumab ilavesi, 1,46 RR (95% CI, 1,09-1,94; P = 0,01; insidans, %2,5 vs %1,7) ile FAE riskinin artmasıyla ilişkiliydi.Bu ilişki, kemoterapötik ajanlarla (P = .045) önemli ölçüde değişmiştir, ancak tümör tipleriyle (P = .13) veya bevacizumab dozlarıyla (P = .16) değil.Bevacizumab, takson veya platin ajan alan hastalarda (RR, 3.49; %95 CI, 1.82-6.66; insidans, %3.3 vs 1.0) artmış FAE riski ile ilişkiliydi, ancak diğer ajanlarla (RR, 0.85; %95 CI, 0.25-2.88; insidans, %0.8 vs %0.9) birlikte kullanıldığında artmış FAE riski ile ilişkili değildi.FAE'lerin en yaygın nedenleri kanama (%23,5), nötropeni (%12,2) ve gastrointestinal sistem perforasyonu (%7,1) idi.RCT'lerin bir meta-analizinde, bevacizumab kemoterapi veya biyolojik terapi ile birlikte, sadece kemoterapi ile karşılaştırıldığında, tedaviye bağlı mortalitenin artması ile ilişkiliydi."}
{"_id":"25597580","text":"Yeni nöronlar yetişkin hipokampusta yaşam boyunca nöral kök \/ progenitör hücreler (NSC'ler) tarafından üretilir ve nörogenez dış uyaranlara duyarlı plastik bir süreçtir.RBP-J aracılığıyla kanonik çentik sinyallemesinin hipokampal neurogenez için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Notch sinyallemesi morfolojik olarak farklı Sox2(+) NSC'leri ayırt eder ve bu havuzlar içinde alt popülasyonlar mitotik olarak aktif veya quiescent arasında geçiş yapabilir.Radyal ve yatay NSC'ler nörojenik uyaranlara seçici olarak yanıt verirler.Fiziksel egzersiz quiescent radyal popülasyonu harekete geçirirken, epileptik nöbetler yatay NSC havuzunun genişlemesine neden olur.Şaşırtıcı bir şekilde, azaltılmış nörogenez, yaşlı farelerde aktif yatay NSC kaybıyla, toplam kök hücre kaybı yerine ilişkilidir ve beyindeki nörogenezi gençleştirmek için quiescent durumuna geçiş geri dönüşümlüdür.Notch bağımlılığı olan ancak uyaranlara ve geri dönüşümlü quiescence'a seçici tepkiler veren çoklu NSC popülasyonlarının keşfi, adaptif öğrenmenin mekanizmaları ve aynı zamanda rejeneratif terapi için önemli etkilere sahiptir."}
{"_id":"25599283","text":"D vitamini glikoz metabolizmasında rol oynayabilir.Düşük bir D vitamini seviyesi diabetes mellitus riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir, ancak ilişki Asyalılarda doğrulanmamıştır.Amacımız, büyük bir nüfus temelli ankete dayanarak Koreli yetişkinlerde insülin direnci ve diabetes mellitus ile serum 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] seviyelerinin birleşmesini incelemekti.Kesitsel analizler, 20 y veya daha büyük olan ve 2008'de yapılan Dördüncü Kore NHANES'e katılan 5787 Koreli yetişkin (2453 erkek ve 3334 kadın) üzerinde yapıldı.Diabetes mellitus, açlık plazma glikozu 7 mmol\/L veya oral hipoglisemik ajanların veya insülinin mevcut kullanımı olarak tanımlandı.İnsülin direnci, insülin direnci (HOMA-IR) ve kantitatif insülin duyarlılığı kontrol indeksi (QUICKI) için homeostatik model değerlendirmesi ile tahmin edildi.Diabetes mellitus için yeterli serum 25(OH)D konsantrasyonu 75 nmol\/L olan bireylere kıyasla, OR (%95 CI) 1.73 (1.09-2.74), 1.30 (0.91-1.84) ve 1.40 (0.99-1.98) serum 25(OH)D konsantrasyonları 25, 25 ila 50 ve 50 ila 75 nmol\/L, sırasıyla, birden fazla ayarlamadan sonra (P-trend 0,00) idi.Ayrıca, serum 25(OH)D seviyesi, aşırı kilolu veya obez katılımcılarda HOMA-IR ( = -0.061; P = 0.001) ile ters ilişkiliydi ve QUICKI ( = 0.059; P = 0.001) ile pozitif ilişkiliydi.Sonuç olarak, düşük serum D vitamini konsantrasyonu, Koreli yetişkinlerde yüksek diyabet mellitus riski ile ilişkilidir ve konsantrasyon, aşırı kilolu veya obez kişilerde insülin direnci ile ters olarak ilişkilidir."}
{"_id":"25602549","text":"Bağışıklık sisteminin hücreleri, çevrelerini algılamak ve benlik değişikliklerine tepki vermek için çeşitli moleküler mekanizmalar geliştirmiştir.NK hücreleri, etkileyici ve düzenleyici işlevlere sahip lenfositlerdir ve benlikteki değişikliklere dikkat çekici bir şekilde uyarlanabilirler.JCI'nin bu sayısında yayınlanan bir çalışmada, Tarek ve meslektaşları NK hücre adaptasyonunu nöroblastoma (NB) karşı yenilikçi mAb tabanlı bir terapide kendine yönlendirmenin klinik yararlarını bildirmektedir.Bu yeni terapötik strateji NK hücre terapileri üzerine daha fazla araştırmayı teşvik etmelidir."}
{"_id":"25623469","text":"Haloasit dehalojenaz süperailesinin üyeleri olan yeni ortaya çıkan fosfatazlar ailesi, katalitik motif DXDX(T\/V)'yi içerir.DXDX(T\/V) fosfataz ailesinin Dullard olarak bilinen bir üyesinin yakın zamanda Xenopus'ta [Satow R, Chan TC, Asashima M (2002) Biochem Biophys Res Commun 295:85-91] nöral tüp gelişiminin potansiyel bir düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir.Burada, insan Dullard ve maya proteini Nem1p'nin sırasıyla memeli hücrelerinde ve maya hücrelerinde benzer işlevleri yerine getirdiğini gösteriyoruz.Birincil dizideki benzerliğe ek olarak, Dullard ve Nem1p benzer alanlara sahiptir ve benzer substrat tercihleri gösterir ve her ikisi de nükleer zarfa lokalize olur.Ek olarak, insan Dullard'ın nem1Delta maya hücrelerinin anormal nükleer zarf morfolojisini kurtarabileceğini, Nem1p'nin işlevsel olarak yerini alabileceğini gösteriyoruz.Son olarak, Nem1p, maya fosfatidik asit fosfataz Smp2p [Santos-Rosa H, Leung J, Grimsey N, Peak-Chew S, Siniossoglou S (2005) EMBO J 24:1931-1941] defosforilatını deposphorylate ettiği gösterilmiştir.Bu nedenle, Dullard'ın nükleer membran biyogenezi düzenleyen benzersiz bir fosfataz kaskadına katılmasını ve bu kaskadın mayadan memelilere kadar korunmasını teklif ediyoruz."}
{"_id":"25628793","text":"Endometriozis, menopoz öncesi kadınların %10'unu etkileyen östrojene bağlı bir hastalıktır.Farklı endometriozis sitelerinin belirgin yerel östrojen konsantrasyonu gösterdiğine dair kanıtlar vardır, bu da sırayla benzersiz bir yerel östrojen metabolizmasından kaynaklanabilir.Biyopsi örneklerinde ve endometriyal ve endometriotik stromal hücrelerde östrojenlerin oksidatif metabolizmasından sorumlu seçilmiş enzimlerin bölgeye özgü bir düzenlenmesi olup olmadığını araştırmayı amaçladık.Sitokrom P450 (CYP) 1A1 ve CYP1B1 mRNA ve protein ifadelerinde derin infiltrating (rektal, retossigmoidal ve uterosakral) lezyonlar, yüzeysel (ovaryan ve periton) lezyonlar ve ötopik ve sağlıklı (kontrol) endometrium gerçek zamanlı PCR ve batı lekesi ile değerlendirildi.Hormonal tedavi altında olmayan 58 premenopozal kadın ile kesitsel bir çalışma tasarımı kullanarak, sağlıklı endometrium ile karşılaştırıldığında yüzeysel lezyonlarda genel olarak artmış bir CYP1A1 ve CYP1B1 mRNA ekspresyonunu tespit edebildik.Yüzeysel lezyonlardaki CYP1A1 mRNA ekspresyonu da ötopik endometriyumdakinden daha büyüktü.İlginç bir şekilde, yumurtalık lezyonlarından izole edilmiş in vitro stromal hücrelerde (n=3), rektum lezyonlarından veya ötopik endometriyumdan izole edilmiş stromal hücrelerle karşılaştırıldığında benzer bir CYP1A1 ve CYP1B1 ekspresyonu örneği bulduk.Çelişkide, yumurtalık endometriyotik stromal hücrelerinde estradiol yarılanma ömrü (HPLC-MS-MS tarafından ölçüldü) eşleştirilmiş eutopik stromal endometriyal hücrelerle karşılaştırıldığında artmıştır.Sonuçlarımız, yumurtalık\/peritoneal lezyonlarda ve yumurtalık endometriyotik stromal hücrelerinde CYP1A1 ve CYP1B1'e bağlı bir düzenleme olduğunu gösterirken, bu hücrelerde daha yavaş bir metabolizma gerçekleşmektedir."}
{"_id":"25629722","text":"Histon H3 Lys 9 (H3K9) metiltransferaz Eset, iç hücre kütlesinin (ICM) gelişimi için kritik bir epigenetik düzenleyicidir.ICM kaynaklı embriyonik kök (ES) hücreleri normalde blastokistlerde trofektoderme (TE) katkıda bulunamasa da, Eset'in shRNA'lar tarafından tükenmesinin trofoblast benzeri hücrelerin oluşumu ve trofoblastla ilişkili gen ekspresyonunun indüksiyonu ile farklılaşmaya yol açtığını görüyoruz.Kromatin immunopresipitasyon (ChIP) ve sekanslama (ChIP-seq) analizlerini kullanarak, Eset'e bağımlı H3K9 trimetilasyonu olan Eset hedef genlerini tanımladık.TE'de (Tcfap2a ve Cdx2) tercihen ifade edilen genlerin Eset tarafından bağlandığını ve bastırıldığını doğruladık.Tek hücreli PCR analizi, Cdx2 ve Tcfap2a ifadesinin de Eset tükenmiş morula hücrelerinde indüklendiğini göstermektedir.Önemli olarak, Eset tüketilen hücreler bir blastosistin TE'sine ve daha sonra plasental dokulara dahil edilebilir.Coimmunoprecipitation ve ChIP analizleri, Eset'in Oct4 ile etkileşime girdiğini ve bunun sonucunda Eset'i trofoblastla ilişkili bu genleri susturmak için işe aldığını daha da göstermektedir.Sonuçlarımız, Eset'in pluripotent hücrelerin ekstraembriyonik trofoblast soy potansiyelini kısıtladığını ve epigenetik bir düzenleyiciyi bir pluripotent faktör aracılığıyla kilit hücre kaderi kararına bağladığını göstermektedir."}
{"_id":"25641414","text":"Gebeliğin türüne göre hamilelikle ilişkili intihar oranlarını belirlemek.DESIGN Register bağlantı çalışması.Üreme çağındaki kadınlarda intiharlarla ilgili bilgiler, intihar eden kaç kadının hayatının son yılı boyunca tamamlanmış bir hamilelik geçirdiğini öğrenmek için Finlandiya doğum, kürtaj ve hastane taburcu kayıtlarıyla bağlantılıydı.Finlandiya'dan ulus çapında veriler belirleme.1987-94 yıllarında intihar eden kadınlar.SONUÇLAR Bu yaş grubundaki kadınlarda tüm intiharların %5,4'ünü temsil eden 73 intihar vakası vardı.Yıllık ortalama intihar oranı 100.000'de 11.3 idi.Doğumla ilişkili intihar oranı önemli ölçüde daha düşük (5.9) ve düşükle ilişkili oranlar (18.1) ve indüklenen kürtaj (34.7) popülasyondan önemli ölçüde daha yüksekti.Doğumla ilişkili risk gençler arasında daha yüksekti ve kürtajla ilişkili risk tüm yaş gruplarında arttı.İntihar eden kadınlar daha düşük sosyal sınıflardan gelme eğilimindeydi ve tamamlanmış bir hamileliği olan diğer kadınlara göre evlenmeme olasılığı daha yüksekti.İndüklenmiş bir kürtajdan sonra intihar riskinin artması, indüklenmiş kürtajın hem zihinsel sağlık üzerindeki hem de zararlı etkileri için ortak risk faktörlerini gösterir."}
{"_id":"25643818","text":"AIMS Lactic asidoz, potansiyel olarak ciddi olan biguanid tedavisinin iyi bilinen bir komplikasyonudur.Metformin-ilişkili laktik asidoz (MALA) prevalansı fenformin ile ilişkili olandan çok daha düşük olmasına rağmen, hala pratik klinisyenler için endişe uyandıran sporadik olarak rapor edilmektedir.MALA'nın yaygınlığının şu anda mevcut olan dünya çapındaki verilerini, gelişimi için risk faktörlerini ve bu potansiyel tehlike riskini en aza indirmek için metformin kullanımına ilişkin mevcut pratik kılavuzları gözden geçiriyoruz.YÖNTEMLER Medline ve Ovid (1965-98)'den aşağıdaki anahtar kelimeleri kullanarak kapsamlı bir literatür araştırması yapılmıştır: 'Tip 2 diabetes mellitus', 'oral hipoglisemik ilaçlar', 'biguanides', 'metformin ilişkili laktik asidoz' ve 'renal bozukluk'.SONUÇLAR MALA, fenformin ile ilişkili laktik asidozdan 20 kat daha az yaygın olan çok nadir bir klinik varlık olarak bulundu.Tüm risk faktörleri arasında renal bozukluk, metformin ile tedavi edilen hastalarda MALA'nın gelişimi için önemli bir çökeltme faktörü olarak görünmektedir.Ayrıca, hiçbir çökeltme faktörünün tanımlanmadığı ve bu durumlarda altta yatan mekanizmanın belirsiz kaldığı MALA vakalarını da tespit ettik.MALA riskini en aza indirmek için metformin kullanımı ile ilgili pratik öneriler, önceki raporlara dayanarak listelenmiştir.MALA'nın düşük prevalansı, sulfonilüre kaynaklı hipoglisemi prevalansı ile karşılaştırılabilir.Metformin Tip 2 diabetes mellitus yönetiminde birçok yararlı metabolik etkiye sahiptir.Metformin kullanımı için önerilen kılavuzların kesinlikle uyulması koşuluyla, yaygın kullanımı güvenli olacaktır ve MALA insidansı daha da azaltılacaktır."}
{"_id":"25649545","text":"Dört insan JAK (JAK3 ve TYK2) ve altı insan STAT (STAT1, STAT3 ve STAT5B) 'den ikisini kodlayan genlerin doğuştan gelen hataları tanımlanmıştır.Bu beş gendeki mutasyonlardan kaynaklanan bozuklukları gözden geçiriyoruz, bu koşulların moleküler ve hücresel patogenezinin, JAK'lar ve STAT'lar ile etkileşime girenler de dahil olmak üzere, sitokinlerin, hormonların ve reseptörlerinin doğuştan gelen hatalarının keşfiyle açıklığa kavuşturulmasının yolunu vurguluyoruz.Fareler ve insanlar arasındaki bireysel JAK-STAT bileşenlerinden yoksun fenotipik benzerlikler, JAK'ların ve STAT'ların işlevlerinin memelilerde büyük ölçüde korunduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, fareler ve insanlar arasında JAK3, TYK2, STAT1 veya STAT5B'nin biallelik null alellerini taşıyan çok çeşitli fenotipik farklılıklar ortaya çıkmıştır.Dahası, insan JAK3, TYK2, STAT1 ve STAT3 lokuslarındaki yüksek derecede alelik heterojenlik, tahmin edilmeyen çok çeşitli immünolojik ve klinik fenotipleri ortaya çıkarmıştır."}
{"_id":"25677651","text":"Mikrop-makrofaj etkileşimleri birçok enfeksiyonun patogenezinde merkezi bir rol oynar.Bazı bakteriyel patojenlerin makrofaj apoptozunu indükleme yeteneğinin, doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını atlatma ve konakçıyı başarılı bir şekilde kolonize etme yeteneklerine katkıda bulunduğu ileri sürülmüştür.Burada, karaciğer X reseptörlerinin (LXR'ler) ve retinoid X reseptörlerinin (RXR'ler) aktivasyonunun makrofaj koloni uyarıcı faktöre (M-CSF) çekilmesine ve birkaç apoptoz indükleyicisine makrofajların apoptotik yanıtlarını inhibe ettiğine dair kanıtlar sunuyoruz.Buna ek olarak, LXR ve RXR'nin kombine aktivasyonu, Bacillus anthracis, Escherichia coli ve Salmonella typhimurium ile enfeksiyonun neden olduğu apoptozdan makrofajları korudu.İfadeyi destekleyen çalışmalar, LXR ve RXR agonistlerinin AIM \/ CT2, Bcl-X (L) ve Birc1a dahil olmak üzere antiapoptotik düzenleyicilerin ekspresyonunu indüklediğini göstermiştir.Tersine, LXR ve RXR agonistleri, 1, 4\/11, 7 ve 12; Fas ligand; ve Dnase1l3 kaspazlar dahil olmak üzere proapoptotik düzenleyicilerin ve efektörlerin ekspresyonunu inhibe etti.LXR ve RXR agonistlerinin kombinasyonu, çeşitli apoptoz indükleyicilerine yanıt olarak apoptozu inhibe etmede tek başına her iki agonistten daha etkiliydi ve AIM \/ CT2'nin ekspresyonunu indüklemek için sinerjik olarak hareket etti.LXR\/RXR agonistlerine yanıt olarak AIM\/CT2 ekspresyonunun inhibisyonu, antiapoptotik etkilerini kısmen tersine çevirdi.Bu bulgular, makrofaj sağkalımının kontrolünde LXR'lerin ve RXR'lerin beklenmedik rollerini ortaya koymaktadır ve LXR \/ RXR agonistlerinin, konak yanıtlarından kaçınma stratejisi olarak apoptotik programları indükleyen bakteriyel patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklığı artırmak için sömürülebileceği olasılığını artırmaktadır."}
{"_id":"25682129","text":"DNA'ya diziye özgü bağlanma, p53 tümör baskılayıcı fonksiyonu için çok önemlidir.Nükleozomal organizasyon tarafından p53-DNA tanımasına uygulanan kısıtlamaları araştırmak için, p53 DNA bağlanma alanının (p53DBD) ve tam uzunluktaki vahşi tip p53 proteininin, altı dönme ayarında nükleozomal dyadın yakınına yerleştirilen tek bir p53 yanıt elemanına (p53RE) bağlanması üzerinde çalıştık.En güçlü p53 bağlanmasının, nükleozomdaki p53RE'nin çözeltideki ve ko-kristallerdeki p53-DNA kompleksleri için gözlendiği gibi aynı yönde eğildiğinde meydana geldiğini gösteriyoruz.Bununla birlikte, p53RE, çekirdek parçacıktaki yöneliminin yaklaşık 180 derece değişmesi durumunda erişilemez hale gelir.Gözlemlerimiz, bir nükleozom üzerindeki bağlanma alanlarının yöneliminin, ilk p53-DNA tanıma ve ardından kofaktör işe alımında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"25687558","text":"Genetik olarak obez (ob\/ob) fare, soğuk maruziyete kusurlu termoregülatör tepkiler gösterir.Bu fenomen için patofizyolojik açıklamalar, hücre içi metabolizmadaki anormalliklere veya periferik dokuların katekolaminlerin termojenik etkilerine duyarsızlığına odaklanmıştır.Sempatik sinir sistemi (SNS) geri bildirim düzenlemesine tabi olduğundan, termogenezdeki bir periferik bozukluk SNS aktivitesinde telafi edici bir artışla ilişkilendirilmelidir.Ob \/ ob faredeki SNS aktivitesini incelemek için, norepinefrin (NE) cirosu, ob \/ ob ve yağsız farelerin kalp ve ara kapsül kahverengi adipoz dokusunda (IBAT) ölçüldü.NE cirosunu ölçmek için radyolabelli NE veya NE biyosentezinin alfa-metil-p-tirozin ile inhibisyonu kullanılarak yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar, SNS aktivitesinde kalpte %33-56 ve ortam sıcaklığında (22 derece C) ob\/ob farelerde %45-73 oranında azalma olduğunu göstermiştir.Soğuk maruz kalma sırasında (4 derece C) NE cirosu kalpte ve IBAT'da hem ob \/ ob hem de yağsız farelerde benzer ölçüde arttı, ancak kalpte NE ciro oranları ve muhtemelen IBAT'da da, bu dönemde ob \/ ob farelerde hipoterminin kademeli gelişimine rağmen obez farelerde daha düşük kaldı.Uzun etkili bir opiat antagonisti olan naltreksonun yönetimi, ob \/ ob farelerde gözlemlenen SNS aktivitesinin bastırılmasını tersine çeviremedi.Bu veriler, ob\/ob farelerdeki azalmış SNS aktivitesinin, bu hayvanların kusurlu termogenez karakteristiğine katkıda bulunan ek bir faktör olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"25690516","text":"Çalışmanın amacı, rekombinant insan büyüme hormonu (rhGH) ile tedavinin çocukluk döneminde idiyopatik kısa boy (ISS) olarak teşhis edilen genç yetişkinlerin yaşam kalitesini etkileyip etkilemediğini ve yaşam kalitelerinin ve kişiliğin yönlerinin normalden farklı olup olmadığını değerlendirmekti.Öğrencilerin ve ebeveynlerinin rhGH tedavisi ile ilgili deneyim ve beklentiler de araştırıldı.Çalışmaya seksen dokuz denek dahil edildi: 24 denek (16M, 8F) çocukluktan itibaren rhGH ile tedavi edilirken, 65 denek (40M, 25F) hiç tedavi edilmedi.Görüşme sırasında tüm denekler nihai yüksekliğe ulaşmıştı [Hollandaca referanslar için ortalama (SD) -2.3 (0.9) SDS] ve tedavi edilen deneklerin yaşı 20.5 (1.0) y ve kontrol deneklerinin 25.7 (3.5) y idi (p  0.001).Eğitim düzeyi benzerdi, ancak tedavi edilen deneklerin kontrol deneklerine kıyasla daha az ortakları vardı (yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış, p  0.001).Nottingham Sağlık Profili ve Kısa Form 36 Sağlık Araştırması, tedavi edilen ve kontrol edilen konular ile sağlıklı Hollanda yaşa özgü referanslar (norm grubu) arasında genel sağlık durumunda hiçbir fark göstermedi.Deneklerin %74'ü boylarıyla ilgili bir veya daha fazla olumsuz olay bildirse de ve %61'i daha uzun olmak istese de, sadece %22 ve %11'i sırasıyla Time Trade-Off ve Standard Gamble'da takas yapmaya istekliydi.Minnesota Multiphasic Personality Inventory tarafından ölçülen deneklerin kişiliği norm grubundan farklı değildi.RhGH tedavisinden duyulan memnuniyet, sırasıyla deneklere ve ebeveynlere göre 12 (8) cm ve 13 (7) cm'lik nihai yüksekliğe neden olduğu için yüksekti.İlk tahmin edilen yetişkin boyuna (Bayley & Pinneau) dayanarak, bu kazanç sadece 3.3 (5.6) cm idi.Tedavi edilen deneklerin, kontrol deneklerine kıyasla daha az sıklıkta bir partnere sahip olmasına rağmen, yetişkin yaşta ISS'li deneklerin yaşam kalitesinin normal olduğu ve rhGH terapisinden etkilenmediği gibi göründüğü sonucuna vardık, Tedavi edilen denekler tedaviden çok memnun kaldılar, muhtemelen son yükseklik kazancının aşırı abartılmasıyla."}
{"_id":"25690564","text":"Cinayet, Afrikalı-Amerikalı ve Hispanik erkekler arasında önde gelen ölüm nedenlerinden biridir.Sosyal dezavantajla ilişkili mahalle özelliklerinin 10 ABD kentindeki ırk\/etnik cinayet boşluklarını nasıl açıkladığını araştırdık.Test hipotezleri, (1) Afrikalı-Amerikalı ve Hispaniklerin daha yüksek konsantrasyonlarının daha yüksek cinayet oranlarıyla ilişkili olacağı ve (2) ırksal \/ etnik konsantrasyon ve cinayet arasındaki ilişkinin, mahalle özelliklerine göre ayarlandıktan sonra zayıflatılacağıydı (örneğin, işsizlik, medyan hane geliri, düşük eğitim kazanımı ve kadın reisliği).Test hipotezleri, mekansal otokorelasyon için ayarlanan ayrı Poisson regresyon modelleri kullanılarak incelendi.Cinayet oranları, diğer gruplara göre daha yüksek konsantrasyonlarda Afrikalı-Amerikalılar ve Hispanikler olan mahallelerde daha fazlaydı ve mahallenin sosyal dezavantaj değişkenlerine, özellikle de yüzde kadın ev başkanına ve lise eğitiminden daha azına sahip yüzde kişilere uyum sağladıktan sonra mahallenin ırk \/ etnik konsantrasyonunun cinayetle ilişkisi azaldı.Ayrıca, mahalledeki ırk\/etnik konsantrasyon ve cinayet arasındaki ilişkinin, bazı şehirlerdeki sosyal dezavantaj değişkenleri tarafından diğerlerinden daha fazla açıklandığını gördük.Bulgularımıza dayanarak, politika yapıcılar (1) erken çocukluk eğitimi programlarını ve yüksek öğrenim fırsatlarını genişleten ve (2) sosyal açıdan dezavantajlı mahallelerde ekonomik ve toplumsal kalkınma girişimlerini teşvik eden politikaların uygulanmasını düşünmek isteyebilirler."}
{"_id":"25737507","text":"Feline Immunodeficiency Virus (FIV), evcil kedilerde hastalık gibi immün yetmezlikten sorumlu bir Lentivirüs'tür.Env geni FIV'nin V3-V5 bölgesinin genetik çeşitliliğine dayanarak, dünya çapında bir dağılımla beş filogenetik alt tipe (A, B, C, D ve E) ayrılır.FIV'nin Portekiz'deki alt tip çeşitliliğini anlamak için, seropozitif hayvanları tanımlamak için 1 yıl boyunca Lizbon, Portekiz'deki Veteriner Fakültesi Hastanesi'nde serolojik bir araştırma yapıldı.İki viral genomik bölge, 24 yeni Portekiz FIV dizisi ile daha önce yayınlanmış diğer FIV izolatları arasındaki filogenetik ilişkiler ve sıralanmış bir PCR ile güçlendirildi.Bu dizilerin tanıtılması, yeni Portekiz dizilerinin çoğunu içeren B alt tipinde bir altkümeye neden oldu.Dahası, yeni bir alt türü temsil edebilecek iki oldukça farklı yeni dizi ile yeni bir küme ortaya çıktı.Bu yeni FIV izolatlarının incelenmesi, Portekiz'de B alt tipinde benzersiz bir viral popülasyonun ve bilinen beş alt tipten açıkça ayrılan dizilerin varlığını gösterdi ve FIV'nin genetik çeşitliliğinin anlaşılmasına katkıda bulundu."}
{"_id":"25738896","text":"Timik transkripsiyon faktörü otoimmün düzenleyici (Aire), kısmen birçok kanser antijeni içeren dokuya özgü öz-antijenlerin ekspresyonunu teşvik ederek otoimmüniteyi önler.Örneğin, AIRE eksikliği olan hastalar, melanositlerin otoimmün bir hastalığı olan vitiligo'ya yatkındır ve genellikle melanoma karşı etkili immünoterapiler tarafından tetiklenir.Bu nedenle, farelerdeki Aire eksikliğinin kansere karşı bağışıklık tepkilerini yükseltebileceğini ve bu tür tepkilerin nasıl tetiklenebileceğine dair içgörüler sağlayabileceğini varsaydık.Bu çalışmada, Aire eksikliğinin, melanositlerde kendi kendine antijen olan ve melanomlarda kanser antijeni olan TRP-1'in (TYRP1) timik ekspresyonunu azalttığını gösteriyoruz.Aire eksikliği, düzenleyici T hücrelerinin timik sayılarını etkilemeden TRP-1'e özgü T hücrelerinin kusurlu negatif seçimine neden oldu.Aire eksikliği olan fareler, melanom büyümesinin bastırılmasıyla ilişkili yüksek T-hücresi bağışıklık tepkileri gösterdi.Ayrıca, Aire-deficient timik stroma nakli, aksi takdirde Aire vahşi tip bir konakta melanomun daha etkili bir bağışıklık reddi sağlamak için yeterliydi.Birlikte, çalışmamız Aire eksikliğinin melanoma karşı bağışıklık tepkilerini nasıl artırabileceğini ve TRP-1'e özgü T-hücresi negatif seçiminin, melanomun bağışıklık reddini artırmak için mantıklı bir strateji sunabileceğini gösterdi."}
{"_id":"25742130","text":"Servikal kanser yönetimi ile ilgili olarak, Finlandiya ve Hollanda, ilgili özelliklerde karşılaştırılabilir, örneğin, doğurganlık oranı, ilk doğumda anne yaşı ve birkaç yıl boyunca ulusal bir tarama programı.Bu çalışmanın amacı, tarama programlarının tanıtımı ve yoğunluğu ile ilgili olarak Finlandiya ve Hollanda'da servikal kanser insidansı ve mortalitesindeki eğilimleri karşılaştırmaktır.Bu nedenle, Finlandiya ve Hollanda Kanser Kayıtları kullanılarak insidans ve mortalite oranları hesaplanmıştır.Tarama yoğunluğuna ilişkin veriler Finlandiya Kanser Sicili ve ErasmusMC-Rotterdam'daki Hollanda değerlendirme merkezinden alınmıştır.30-60 yaş arası kadınlar, 1992'den beri Finlandiya'da ve 1996'dan beri Hollanda'da her 5 yılda bir taranmaktadır.Smear alma ve jinekologa sevk için tarama protokolleri karşılaştırılabilir.Finlandiya'da insidans ve mortalite oranları daha da azalmıştır.2003 yılında, Finlandiya'da yaş ayarlı insidans ve mortalite sırasıyla 4.0 ve 0.9 ve Hollanda'da 100.000 kadın-yıl başına 4.9 ve 1.4 idi.Hollanda'da aşırı smear kullanımı, Finlandiya'da 121'e kıyasla 5 yıllık bir aralıkta 1000 kadında 24 olarak tahmin edildi.Finlandiya'daki ölüm oranındaki düşüş, tarama programıyla neredeyse tamamen ilgili gibi görünmektedir; Hollanda'da ise başlangıçta doğal bir düşüş olarak kabul edilmiştir.Risk faktörlerindeki farklılıklar da rol oynayabilir: Hollanda daha yüksek nüfus yoğunluğuna ve göçmenlerin ve (kadın) sigara içenlerin daha yüksek yüzdelerine sahiptir.Finlandiya'da aşırı smear kullanımı da insidansı etkilemiş olabilir."}
{"_id":"25742205","text":"RanBP tipi proteinlerin RanGAP aracılı GTPaz reaksiyonunun katalitik verimliliğini arttırdığı bildirilmiştir.Ran-RanBP1-RanGAP kompleksinin yapısı RanBP1'in aktif bölgeden uzakta olduğunu gösterdiğinden, reaksiyonu önceden kararlı durum koşulları altında floresans spektroskopisi kullanarak yeniden araştırdık.RanBP1'in, GTP'nin bölünmesi ve\/veya P(i) ürününün piyasaya sürülmesi olan reaksiyonun hız sınırlayıcı adımını gerçekten etkilemediğini gösterebiliriz.Bununla birlikte, Ran-RanGAP etkileşiminin dinamiklerini etkiler, en dramatik etkisi, zaten çok hızlı olan dernek reaksiyonunun difüzyon kontrolü altında olacak şekilde 20 kat uyarılmasıdır (4.5 x 10(8) M(-1) s(-1))))).Etkileşim analizi için değerli bir kinetik sistem kurduktan sonra, önceki bulguların aksine, anahtarlama reaksiyonu için RanGAP'ın yüksek derecede korunmuş asidik C-terminal ucunun gerekli olmadığını da bulduk.Daha ziyade, Saccharomyces cerevisiae'deki genetik deneyler, asidik kuyruğun mitoz sırasında mikrotübül organizasyonu üzerinde derin bir etkisi olduğunu göstermektedir.Mitoz sırasında bir işlem için RanGAP'ın asidik kuyruğunun gerekli olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"25748308","text":"Gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH) için çoklu roller son zamanlarda takdir edilmiştir.GAPDH'nin çoğunluğunun bazal durum altında bulunduğu sitoplazmaya ek olarak, GAPDH ayrıca çekirdek, mitokondri ve küçük veziküler fraksiyonlar gibi partikül fraksiyonlarında da bulunur.Hücreler çeşitli stresörlere maruz kaldığında, GAPDH'nin dinamik alt hücre yeniden dağılımı meydana gelir.Burada GAPDH'nin bu çok işlevli özelliklerini, özellikle oligomerizasyonu, posttranslasyonel modifikasyonu ve hücre altı lokalizasyonu ile ilişkilendiriyoruz.Bu, oksidatif stres altındaki GAPDH'nin S-nitrosilasyonunun, bir sitosolik GOSPEL tarafından etkisiz hale getirilen GAPDH'nin nükleer translokasyonu yoluyla hücre ölümüne \/ işlev bozukluğuna nasıl yol açabileceğine dair mekanik açıklamaları içerir.GAPDH ayrıca çeşitli hastalıklarda, özellikle nörodejeneratif bozukluklarda ve kanserlerde rol almaktadır.GAPDH'nin moleküler anlayışına dayanan bu koşullara yönelik terapötik stratejiler tartışılmaktadır."}
{"_id":"25761154","text":"Egzersize bağlı astım, hava yollarının aralıklı daralması olarak tanımlanır, bazı akış ölçülerinde azalma ile gösterilmiştir, hastanın egzersizle tetiklenen hırıltı, göğüs sıkılığı, öksürük ve nefes alma zorluğu gibi deneyimleri vardır.Egzersiz, kronik astımı olan çoğu bireyde astımı tetikler, aksi takdirde astımı olmayan bazı kişilerde de.Kesin tanı, bir saniye içinde zorunlu ekspirasyon hacmi (FEV1) ve > veya = 15-20% için egzersizden sonra, semptomlarla ilişkili olarak, bir saniye içinde zorunlu ekspirasyon hacmi için tipik olarak> veya = 13-15% akış hızında bir düşüşün gösterilmesini gerektirir.Yaygınlık verileri, bu bozukluğun rekreasyonel sporların yanı sıra son derece rekabetçi sporcularda da çok yaygın olduğunu, seçilmemiş sporcuların en az% 12-15'inin olumlu egzersiz zorlukları yaşadığını göstermektedir.Egzersize bağlı astım tedavisi, farmakolojik olmayan önlemlerin (egzersizden sonra refrakter dönemin kullanılması ve havanın ısınması gibi) yanı sıra ilaçların (beta-agonistleri, kromolyn ve nedokromil) kullanımını içerir.Tedavi ile, egzersiz kaynaklı astımdan muzdarip olanlar, en yüksek performans seviyelerinde katılabilir ve rekabet edebilir."}
{"_id":"25799020","text":"Transkripsiyonel düzenleyici unsurlar, hayvan gelişimi sırasında gen ekspresyonunda ve çevresel sinyallere hücresel yanıtta önemli rol oynar, ancak insan genomundaki bu bölgeler hakkındaki bilgilerimiz, tüm genom dizisinin kullanılabilirliğine rağmen sınırlıdır.Organizatörler her transkriptin başlangıcını işaretler ve düzenleyici unsurların önemli bir sınıfıdır.Ön-başlatma kompleksi (PIC) olarak bilinen büyük, karmaşık bir protein yapısı tüm aktif promotörler üzerine monte edilir ve bu proteinlerin varlığı promotörleri genomdaki diğer dizilerden ayırır.PIC'nin bileşenlerini etiketler olarak kullanarak, promotörleri doğrudan insan hücrelerinden protein-DNA kompleksleri olarak izole ettik ve sonuçta ortaya çıkan DNA dizilerini genomik telleme mikroarrayları kullanarak tanımladık.Dört insan hücre hattındaki deneylerimiz, insan genomunun %1'ini (30 megabaz çifti) oluşturan 44 yarı rastgele seçilmiş insan genomik bölgesinde 252 PIC bağlayıcı alanı ortaya çıkardı.Tanımlanan parçaların yaklaşık %72'si, bilinen cDNA dizilerinin 5' uçlarını örtüşürken, geri kalanı, muhtemelen not edilmemiş transkriptlerin putatif promotörlerini barındıran diğer genomik bölgelerde bulunur.Gerçekten de, bir hücre hattından izole edilen RNA'nın moleküler analizi, putatif promoter parçalarının yarısından fazlasından başlatılan transkriptleri ortaya çıkardı ve geçici transfeksiyon tahlilleri, bir lusiferaz muhabir genine kaynaştıklarında önemli bir oranda parça için promoter aktivitesini ortaya çıkardı.Bu sonuçlar, transkripsiyonel düzenleyici unsurların haritalanması için genom çapında bir analiz yönteminin özgüllüğünü gösterir ve ayrıca küçük, ancak önemli sayıda insan geninin keşfedilmeye devam ettiğini gösterir."}
{"_id":"25806385","text":"Dünya Sağlık Örgütü\/EURO Parasuicide Multicentre Projesi, DSÖ'nün \"Health for All by the Year 2000\" programının Avrupa bölgesi için 12. hedefini hayata geçirme eyleminin bir parçasıdır.13 Avrupa ülkesindeki on altı merkez, intihar girişimlerinin epidemiyolojisindeki eğilimlerin değerlendirildiği projenin izleme yönüne katılıyor.Helsinki, Finlandiya (314\/100,000) için en yüksek ortalama erkek yaş standartlaştırılmış intihar girişimi oranı bulundu ve en düşük oran (45\/100,000) İspanya'nın Guipuzcoa kentinde yedi kat farkını temsil etti.En yüksek ortalama kadın yaş standardize oranı Cergy-Pontoise, Fransa (462\/100,000) ve en düşük (69\/100,000) yine İspanya Guipuzcoa için bulunmuştur.Sadece bir istisna dışında (Helsinki), kişi merkezli intihar girişimi oranları kadınlar arasında erkeklerden daha yüksekti.Merkezlerin çoğunda, en yüksek kişi bazlı oranlar genç yaş gruplarında bulundu.55 yaş ve üstü insanlar arasındaki oranlar genellikle en düşüktü.Merkezlerin çoğunluğu için, 15 yaş ve üstü bireylerin oranları 1989 ve 1992 yılları arasında azaldı.Kullanılan yöntemler öncelikle \"yumuşak\" (zehirleme) veya kesme idi.İntihar girişimlerinin %50'sinden fazlası birden fazla girişimde bulundu ve ikinci girişimlerin yaklaşık %20'si ilk denemeden sonraki 12 ay içinde yapıldı.Genel nüfusla karşılaştırıldığında, intihar girişimleri daha çok sosyal istikrarsızlık ve yoksullukla ilişkili sosyal kategorilere aittir."}
{"_id":"25813706","text":"HeLa ve Drosophila melanogaster KC hücre hatlarından elde edilen nükleer ekstraktların, uyumsuzluktan 808 baz çifti bulunan, ipe özgü, bölgeye özgü bir kesi içeren açık dairesel DNA heterodupleksleri içindeki tek baz baz taban yanlışlıklarını düzelttiği bulunmuştur.Her iki ekstrakt sisteminde de düzeltme iplikçik özgüldür, insize edilmiş DNA ipliğine oldukça taraflıdır.Homolog bir heterodupleksler kümesi içindeki farklı uyumsuzluklar farklı verimliliklerle işlendi (G.T'den yaklaşık olarak C.C'den daha büyük olan G.G.'ye eşit) ve düzeltmeye, uyumsuzluğu ve iplik kırılmasını kapsayan bölgeye lokalize edilmiş uyumsuzluk bağımlı DNA sentezi eşlik etti, böylece uyumsuz tanımanın onarım reaksiyonu ile ilişkili olduğunu gösterdi.Bu heteroduplekslerin her birinin düzeltilmesi, afidikolin tarafından kaldırıldı, ancak yüksek ddTTP konsantrasyonlarının varlığına nispeten duyarsızdı, bu da alfa ve \/ veya delta sınıfı DNA polimerazın muhtemel katılımını gösterir.Bu bulgular, daha yüksek ökaryotik hücrelerin, Escherichia coli mutHLS ve Streptococcus pneumoniae hexAB yollarına benzer, bu bakteriyel türlerin genetik stabilitesine büyük ölçüde katkıda bulunan genel, iplikçiklere özgü bir uyumsuzluk onarım sistemine sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"25817686","text":"BACKGROUND Uzun süreli hipotermi, katı organ transplantasyonu sırasında olduğu gibi, transplantasyon sonucunu olumsuz yönde etkiler.Proteoliz, organ allograftlarının korunmasında rol oynayan zararlı olaylardan biridir.Bu, greft kalitesini ve dolayısıyla derhal organ işlevini güçlü bir şekilde etkiler.Donör katekolamin tedavisi böbrek transplantasyonundan sonra transplantasyon sonucunu iyileştirdiğinden, uzun süreli soğuk depolamaya maruz kalan endotel hücrelerinde dopamin (DA) ön tedavisinin hipotermiye bağlı proteoliz üzerindeki etkisini incelemek için mevcut çalışma yapılmıştır.MALZEME VE YÖNTEMLER Laktat dehidrojenaz (LDH) tahlili, iki boyutlu elektroforez, ubiquitinasyon analizi, hücre içi kalsiyum ölçümü ve Western blot analizi, hipotermik korumaya maruz kalan veya olmayan insan göbek ven endotel hücreleri (HUVEC) üzerinde yapıldı.SONUÇLAR HUVEC, morfolojik değişiklikler, canlılık kaybı ve hücresel proteomdaki önemli değişikliklerle yansıtılan soğuk depolamaya son derece duyarlıydı.DA ön tedavisi soğuk hava deposu sırasında hücre ölümünü önledi.Western blot analizi, soğuk depolama sırasında kalpain 1 ve 2'nin zamana bağlı olarak düzenlenmesini gösterdi, bu da EDTA'nın eklenmesiyle önlenebilirdi.DA ön tedavisi, kalpanın otoproteolizini kaldırdı 1.Ubiquitination analizi, soğuk depolamadan sonra ubiquitinated konjugatlarda önemli bir artış olduğunu ortaya koydu.Bu, DA ön muamelesi tarafından engellenmedi.Ne proteazom ne de calpain inhibitörleri soğuk depolama sırasında hücre ölümünü engelledi.Soğuk muhafazaya maruz kalan endotelyal hücrelerde kalpain yolunun aktivasyonu ve ubiquitin proteazom sistemi meydana gelir.DA ön tedavisi eskiyi inhibe etmesine rağmen, kalpain inhibisyonu soğuk depolama sırasında endotel hücrelerini korumadı.DA ön tedavisi proteolizi etkileyebilir, ancak proteoliz endotel hücre ölümünün ana nedeni değildir."}
{"_id":"25827024","text":"Sod1(-\/-) farelerde bakır-çink süperoksit dismutazın (CuZnSOD) silinmesi, yaşlanma sırasında kas kütlesinin ve kuvvetinin hızlı bir şekilde kaybolmasına yol açar, ancak kayıplar, CuZnSOD'un kasa özgü silinmesiyle meydana gelmez.Motor nöronların kas düşüşündeki rolünü belirlemek için, CuZnSOD'un sinapsin 1 promotörünün (SynTgSod1(-) farelerinin) kontrolü altında ifade edildiği transgenik Sod1(-\/-) fareleri ürettik.SynTgSod1(-\/-) fareler, beyin, omurilik ve periferik sinirde CuZnSOD'u ifade ettiler, ancak diğer dokularda değil.SynTgSod1(-\/-) farelerindeki siyatik sinir CuZnSOD içeriği, kontrol farelerinin% 20'si kadardı, ancak SynTgSod1(-\/-) farelerinde kontrol hayvanlarına kıyasla kas kütlesinde veya izometrik kuvvette azalma gözlenmedi, yaş uyumlu Sod1(-\/-) farelerin kaslarında ise kütle ve kuvvette% 30-40 azalma görüldü.Ek olarak, Sod1(-\/-) farelerinin kaslarında gözlenen stres yanıtlarında artan oksidatif hasar ve adaptasyonlar SynTgSod1(-\/-) farelerinde yoktu ve nöromüsküler bağlantı (NMJ) yapısı ve işlevinin bozulması Sod1(-\/) farelerinde meydana geldi, ancak SynTgSod1(-) farelerinde değil.Verilerimiz, nöronlardaki spesifik CuZnSOD ifadesinin, NMJ ve iskelet kas yapısını ve işlevini Sod1(-\/-) farelerinde korumak için yeterli olduğunu ve motor nöronlardaki redoks homeostazın yaşlanma sırasında sarkopeninin başlatılmasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"25830701","text":"Sitokin eritropoietin (Epo) eritropoietik progenitör hücre proliferasyonunu teşvik eder ve eritropoietik farklılaşma için gereklidir.Epo geninin, fetal karaciğerde erken eritropoiesis (embriyonik günden önce E12.5) sırasında doğrudan transkripsiyonel bir retinoik asit sinyalleme hedef geni olduğunu bulduk.Retinoik asit reseptör geni RXR alfasından yoksun fare embriyoları, Epo geninin kendisinin mutasyona uğradığı embriyolarla karşılaştırılabilir bir morfolojik ve histolojik fenotipe sahiptir ve akış sitometrik analizi, RXR alfa eksikliği olan embriyoların eritroid farklılaşmasında eksik olduğunu gösterir.Epo mRNA seviyeleri, RXR alfa (-\/-) embriyolarının E10.25 ve E11.25'teki fetal karaciğerlerinde önemli ölçüde azalır ve genetik analiz, RXR alfa ve Epo genlerinin aynı yolda birleştiğini gösterir.Ayrıca, Epo geninin embriyolarda retinoik asit indüklenebilir olduğunu ve Epo gen arttırıcısının bir retinoik asit reseptörü bağlanma bölgesini ve bir retinoik asit reseptör transkripsiyonel yanıt elementini temsil eden bir DR2 dizisi içerdiğini gösteriyoruz.Bununla birlikte, anemiden ölen Epo eksikliği olan embriyoların aksine, RXR alfa (-\/-) embriyolarındaki eritropoetik eksiklik geçicidir; Epo mRNA normal seviyelerde E12.5 ile ifade edilir ve eritropoiesis ve karaciğer morfolojisi E14.5 ile normaldir.Nükleer reseptör ailesinin bir üyesi olan RXR alfa gibi HNF4'ün fetal karaciğer hepatositlerinde bol miktarda ifade edildiğini ve Epo gen arttırıcı DR2 elementinin doluluğu için retinoik asit reseptörleriyle rekabet ettiğini gösteriyoruz.Epo ifadesinin, fetal karaciğer eritropoezinin E9.5-E11.5 fazı sırasında RXR alfa ve retinoik asit tarafından düzenlenmesini ve bu ifadenin daha sonra E11.5'ten itibaren HNF4 aktivitesinin egemen olmasını öneriyoruz.Bu geçiş, Epo ekspresyonunun retinoik asit kontrolünden hipoksik kontrole geçişinden sorumlu olabilir, tıpkı yaşamın geri kalanında olduğu gibi."}
{"_id":"25837950","text":"Obezite genel popülasyonda daha yüksek mortalite ile ilişkilidir, ancak diyaliz hastalarında bu ilişki tersine çevrilir.Obezitenin diyalize bağımlı olmayan CKD'deki advers klinik sonuçlarla ilişkisinin doğası ve hastalığın ciddiyetinin bu ilişki ile olan putatif etkileşimi belirsizdir.1,73 m(2) başına eGFR60 ml \/ dak ile 453,946 ABD gazilerinden oluşan ulusal temsili bir kohorttan elde edilen verileri analiz ettik.Vücut kitle indeksi kategorilerinin (20, 20 ila 25, 25 ila 30, 30 ila 35, 35 ila 40, 40 ila 45, 45 ila 50 ve 50 kg \/ m(2)))) tüm nedenlere bağlı mortalite ve hastalık ilerlemesi ile (ESRD insidansı, serum kreatinin iki katına çıkarılması ve eGFR'nin eğimleri dahil olmak üzere birden fazla tanım kullanılarak) dernekleri Cox'de incelendi ve orantılı regresyon modelleri incelendi.Yaş, ırk, komorbiditeler ve ilaçlar ve temel eGFR için çok değişkenli ayarlamalar yapıldı.Vücut kitle indeksi, klinik sonuçlarla nispeten tutarlı bir U-şekilli ilişki gösterdi, aşırı kilolu ve hafif obez hastalarda en iyi sonuçlar gözlendi.Vücut kitle indeksi seviyeleri 25 kg\/m(2) CKD şiddetinden bağımsız olarak tüm hastalarda daha kötü sonuçlarla ilişkiliydi.Vücut kitle indeksi seviyeleri 35 kg\/m(2) CKD'nin daha önceki aşamalarındaki hastalarda daha kötü sonuçlarla ilişkiliydi, ancak bu ilişki 1.73 m(2) başına eGFR30 ml\/dak.Bu nedenle, klinik çalışmalar ideal vücut kitle indeksini belirleyene kadar, bu hasta popülasyonunda kilo yönetimine ihtiyatlı bir yaklaşım garanti edilir."}
{"_id":"25858295","text":"Murin homeo kutu geni Nkx2-5, prekardiyak mezoderm ve embriyonik ve fetal kalplerin miyokardında ifade edilir.Nkx2-5'in hedefli kesintisi, anormal kalp morfogenezi, büyüme geriliği ve embriyonik öldürücülük ile yaklaşık 9-10 gün postcoitumda (p.c.) sonuçlandı.Kalp tüpü oluşumu normal olarak mutant embriyolarda meydana geldi, ancak kalp formunun kritik bir belirleyicisi olan döngüsel morfogenez, doğrusal kalp tüpü aşamasında başlatılmadı (p.c. 8,25-8,5 gün).Kardiyak kas soyuna bağlılık, çoğu miyofilament geninin ekspresyonu ve miyofibrilogenez tehlikeye girmedi.Bununla birlikte, miyosin ışık zinciri 2V geni (MLC2V) ne mutant kalplerde ne de mutant ES hücre kaynaklı kardiyositlerde ifade edilmedi.MLC2V ifadesi normalde sadece ventriküler hücrelerde meydana gelir ve ventriküler farklılaşmanın bilinen en eski moleküler belirtecidir.Diğer iki ventrikül işaretçisi olan miyozin ağır zincirli beta ve siklin D2'nin mutant kalplerindeki bölgesel ifade, tüm ventrikül spesifik gen ifadesinin Nkx2-5'e bağlı olmadığını göstermiştir.Veriler, Nkx2-5'in normal kalp morfogenezi, miyogenez ve fonksiyon için gerekli olduğunu göstermektedir.Dahası, bu gen ventriküllerin miyojenik uzmanlaşması için gerekli olan genetik bir yolun bir bileşenidir."}
{"_id":"25878014","text":"Hijyen hipotezinin, İBD'deki hijyen hipotezinin altında yatan spesifik faktörlere dair kanıtlar açık olmamakla birlikte, dünya çapında enflamatuar bağırsak hastalıklarının (IBD) artan insidansına önemli bir katkıda bulunduğu düşünülmektedir.Hangi hijyenle ilgili faktörlerin IBD'nin gelişimi ile ilişkili olduğunu belirlemek için literatürü sistematik olarak gözden geçirmeyi amaçladık.Geniş tabanlı bir MEDLINE ve Güncel İçerik araştırmasından 1966 ve 2007 yılları arasında H pylori maruziyeti, helmintler, soğuk zincir hipotezi, kızamık enfeksiyonu ve aşılama, antibiyotik kullanımı, emzirme, aile büyüklüğü, sibship, kentsel yetiştirme, gündüz bakım katılımı ve ev hijyeni gibi önemli terimlerle tanımlanan yayınlar gözden geçirildi.Literatür, hijyen hipotezinin ve çocuklukta mikrobiyal maruziyetin azalmasıyla olan ilişkisinin, her bir faktör için destekleyici verilerin gücü önemli ölçüde değişmekle birlikte, muhtemelen IBD'nin gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.Potansiyel olarak IBD'nin gelişimi ile ilişkili olabilecek en umut verici faktörler arasında H pylori maruziyeti, helmintler, emzirme ve sibship sayılabilir.Bununla birlikte, bu alandaki çalışmaların büyük çoğunluğu ciddi metodolojik eksikliklerden, özellikle de bilginin retrospektif olarak geri çağrılmasına olan güven, IBD'de bir 'hijyen hipotezinin' önemini gerçekten tespit etmeyi zorlaştırmaktadır.IBD'deki 'hijyen hipotezi', bu hastalığın etiyolojisine dair ipuçları verebilecek önemli bir araştırma alanıdır.Gelecekteki araştırmalar için talimatlar önerilir."}
{"_id":"25886725","text":"Hem Medicare hem de Medicaid kapsamına girmeye hak kazanan kişiler, genellikle diğer Medicare yararlanıcılarına göre daha düşük kalitede bakım alırlar.OBJEKTİFLER Çifte uygun kişilerin, yalnızca Medicare yararlanıcılarına kıyasla daha düşük kaliteli uygulama sonrası nitelikli hemşirelik tesislerine (SNF) taburcu edilip edilmediğini belirlemek.ARAŞTIRMA TASARIMI Rastgele fayda maksimizasyonu modelini takiben, koşullu bir logit modeli kullanarak bir deşarj fonksiyonu belirttik ve bu deşarj kuralının çift uygunluk durumuna göre nasıl değiştiğini test ettik.Temmuz 2004-Haziran 2005 tarihleri arasında Medicare ücretli SNF bakımı için taburcu edilen toplam 692.875 Medicare ücretli hasta (%22 çift).MEASURES Medicare kayıt ve Medicaid Analytic Extract dosyaları çift uygunluk belirlemek için kullanılmıştır.Medicaid hastalarının oranı ve hemşirelik personeli özellikleri SNF kalitesinde önlemler sağlamıştır.SONUÇLAR Duallerin SNF'lere daha yüksek bir Medicaid hasta payı ve daha az hemşire ile taburcu olma olasılığı daha yüksektir.Bu sonuçlar, birincil tanılara, çift uygun olma eğilimine ve bakımevinde kalma olasılığına dayanan alternatif bir hasta alt örneği ile tahmin etmek için sağlamdır.CONCLUSIONS Disparities, çiftler için kaliteli SNF bakımına erişimde mevcuttur.Tahliye planlama süreçlerini iyileştirmek için stratejiler, Medicaid uygunluğuna bakılmaksızın hastaları daha kaliteli sağlayıcılara yönlendirmek için gereklidir."}
{"_id":"25895285","text":"Edinilmiş ilaç direnci, tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'ler) ile tedavi edilen hastaların çoğunu etkiler ve modern anti-kanser tedavisinde önemli bir zorluk olmaya devam eder.Dirençlerin üstesinden gelmek için klinik olarak etkili terapilerin eksikliği, karşılanmayan bir ihtiyacı temsil eder.İlaç direncini yönlendiren sinyallemeyi anlamak, ikincil TKI direnci olan hastaları tedavi etmek için yeni kurtarma terapilerinin geliştirilmesini kolaylaştıracaktır.Bu çalışmada, A204 rabdoid tümör hücre hattındaki iki FDA onaylı TKI, pazopanib ve dasatinib'e karşı direncin kazanılmasına eşlik eden küresel fosfoproteomik değişiklikleri karakterize etmek için kütle spektrometrisini kullanıyoruz.Analizlerimiz, nicelleşmiş fosfoproteomun sadece %6 ve %9,7'sinin sırasıyla pazopanib ve dasatinib direncinin kazanılmasıyla değiştirildiğini ortaya koymaktadır.Pazopanib dirençli hücreler sitoskelet düzenleyici yollarında yüksek fosforilasyon gösterirken, dasatinib dirençli hücreler insülin reseptörü \/ IGF-1R sinyalizasyon yolunun bir upregülasyonunu gösterir.İlaç yanıt profillemesi, pazopanib ve dasatinib direnci ile ilişkili daha önce bildirilen birkaç zayıf noktayı yeniden keşfeder ve ikinci nesil HSP90 inhibitörü NVP-AUY-922'ye yeni bir bağımlılık tanımlar.Bu çalışma, elde edilen TKI direncinin aday sinyal belirleyicilerini detaylandıran yararlı bir kaynak sağlar; ve pazopanib ve dasatinib direncinin üstesinden gelmek için bir kurtarma terapisi aracı olarak HSP90 fonksiyonunu inhibe etmenin terapötik bir yaklaşımını ortaya koymaktadır.SIGNIFICAnce Pazopanib ve dasatinib, birden fazla kanser tipinin tedavisi için onaylanmış tirozin kinaz inhibitörleridir (TKİ'ler).Bu ilaçlarla tedavi edilen hastalar, ilaç direncinin gelişmesine ve sonuç olarak nüksetmenin nüksetmesine eğilimlidir.Burada, bu iki ilaca karşı direnç kazanmış hücrelerde zenginleştirilmiş sinyal yollarını karakterize etmek için nicel fosfoproteomik kullanıyoruz.Ayrıca, pazopanib ve dasatinib direncinin üstesinden gelebilen kurtarma terapilerini tanımlamak için hedefli ilaç ekranları kullanıldı.Bu veriler TKI direncinin mekanizmaları hakkındaki anlayışımızı ilerletir ve kanser tedavisi için aday hedefleri vurgular."}
{"_id":"25897733","text":"2009 pandemisi HIN1 influenza suşu (H1N12009) daha şiddetli hastalık üretti ve ölüm riskini artırdı.Daha şiddetli influenza hastalığı için risk altındaki bir popülasyon olarak, HIV hastalarına yönelik özel endişe, bu popülasyonlarda hastalık yükünü ve aşı etkinliğini değerlendirmek için odaklanmış bir çabayı tetikledi.RECENT FINDINGS Diğer bağışıklık yetmezliği olan bireylerde olduğu gibi, HIV bulaşmış bireylerin çoğu büyük bir sonuç almadan iyileşti.HIV enfeksiyonunun daha şiddetli hastalık ve ölüm için bir risk faktörü olduğu varsayılmış olsa da, yayınlanan literatür bunun böyle olduğunu göstermez.Neuraminadaz inhibitörleri bu popülasyon tarafından iyi tolere edildi ve antiretroviral tedavi ile klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimlere dair bir kanıt yoktu.H1N12009 aşısı ile pandemik olmayan aşıların tarihsel sonuçlarına kıyasla bağışıklık artırılmış ve adjuvanların kullanımı ile optimize edilmiştir.Booster dozajı da fayda sağlıyordu.H1N12009 aşısı genellikle HIV durumu üzerinde zararlı bir etkiye sahip olmadan iyi tolere edildi.Özet: H1N12009 için genel popülasyonda veya HIV'lilerde daha kötü durum senaryosu gerçekleşmedi.Adjuvan ile bağışıklık, bu popülasyonu H1N12009 ve diğer gelecekteki yeni influenza suşlarından korumak için önemli bir önlemdir."}
{"_id":"25901598","text":"Posttranslasyonel modifikasyonlar biyolojide önemli düzenleyici işlevlere aracılık eder.Örneğin p53 transkripsiyon faktörünün asetilasyonu, p21 de dahil olmak üzere hedef genlerin transkripsiyonel aktivasyonunu teşvik eder.Burada, p53'teki iki lizin kalıntısının asetilasyonunun, TFIID alt birimi TAF1'in bromodomainleri aracılığıyla p21 promotörüne işe alınmasını teşvik ettiğini gösteriyoruz.Hücrelerin UV ışınlanması, p53'ü lizin 373 ve 382'de diasetylate eder, bu da TAF1'i çekirdek promotöre döngü yapmadan önce p21 promotörde distal p53 bağlayıcı bir bölgeye işe alır.Asetil-p53\/bromodomain etkileşiminin bozulması, TAF1 işe alımını hem distal p53 bağlanma alanına hem de çekirdek promotöre engeller.Ayrıca, TFIID alt birimleri TAF4, TAF5 ve TBP, TAF1'den önce çekirdek promotör üzerinde tespit edilir, bu da DNA hasarı üzerine, TFIID'in farklı alt birimlerinin p21 promotörüne ayrı olarak alınabileceğini ve transkripsiyonel aktivasyonun p53 transkripsiyon faktörünün transkripsiyon sonrası modifikasyonuna bağlı olduğunu gösterir."}
{"_id":"25938221","text":"Serebral sıtma olan Afrikalı çocuklarda spesifik bir retinopati tanımlanmıştır, ancak yetişkinlerde bu kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir.Retina vaskülatının yapısı ve işlevi serebral vaskülatı büyük ölçüde andırdığından, retina değişikliklerinin incelenmesi serebral sıtmanın patofizyolojisine ilişkin içgörüleri ortaya çıkarabilir.Bangladeşli yetişkinlerde sıtma retinopatisi ile ilgili ayrıntılı bir gözlem çalışması, yüksek çözünürlüklü taşınabilir retina fotoğrafçılığı kullanılarak gerçekleştirildi.Retinopati 17\/27 yetişkinde (%63) şiddetli sıtma ve 14\/20 yetişkinde (%70) serebral sıtma ile mevcuttu.Orta veya şiddetli retinopati, serebral sıtmada (%11\/20,%55) komplike olmayan sıtmada (%3\/15,%20; P=0.039), bakteriyel sepsis (%0\/5,%0; P=0.038) veya sağlıklı kontrollerde (%0\/18, 0; P0.001) daha sıktı.Sıtma retinopatisi spektrumu, daha önce Afrikalı çocuklarda açıklanana benzerdi, ancak hiçbir damar renk değişikliği gözlenmedi.Retina beyazlatmanın şiddeti, kabul venöz plazma laktatı (P=0.046) ile ilişkili olarak, retina iskemisinin sistemik iskemiyi temsil ettiğini düşündürmektedir.Sonuç olarak, ciddi falciparum sıtması olan yetişkinlerde mikrovasküler tıkanma ile ilgili retinal değişiklikler yaygındı ve hastalık şiddeti ve koma ile ilişkiliydi, bu da tehlikeye giren bir mikro sirkülasyonun şiddetli ve serebral sıtmada önemli patofizyolojik öneme sahip olduğunu düşündürdü.Taşınabilir retina fotoğrafçılığı, sıtma retinopatisini incelemek için değerli bir araç olarak potansiyele sahiptir."}
{"_id":"25942757","text":"Lökosit ticaretinde P-selectin glikoprotein ligand 1'in (PSGL-1) önemli önemi, selectin ligand olarak ilk tanımlanmasının ötesinde ortaya çıkmaya devam etmiştir.PSGL-1, esnek bir çubuk olarak uzatılmış hücre dışı bir mucin etki alanına sahip nispeten basit bir molekül gibi görünüyordu, teleolojik olarak lökositlerin endotelyal seleksiyonlara bağlanmasındaki birincil rolüyle tutarlıydı.Bu selectin-PSGL-1 etkileşiminin aracılık ettiği lökosit ve endotelyum arasındaki yuvarlanma etkileşimi, belirli PSGL-1 amino asit kalıntıları üzerinde dallanmış O-glikan uzantıları gerektirir.Nötrofiller gibi bazı hücrelerde, O-glikanların oluşumunda yer alan glikosiltransferazlar kurucu olarak ifade edilirken, T hücreleri gibi diğer hücrelerde ise sadece uygun aktivasyondan sonra ifade edilirler.Bu nedenle, PSGL-1, bağışıklık yanıtının hem doğuştan hem de adaptif kollarında lökosit işe alımını destekler.Seçiciler içindeki karmaşık bir amino asit dizisi, dallanmış O-glikanın çoklu şeker artıklarını PSGL-1'de devreye sokar ve lökosit yuvarlanmasını destekleyen velkro benzeri yakalama bağlarından sorumlu moleküler etkileşimleri sağlar.PSGL-1'in bu şekilde bağlanması, hücre fenotipini ve işlevini etkileyen sinyalizasyon olaylarını da tetikleyebilir.PSGL-1'in incelenmesi, selectin ligand olarak nasıl performans gösterdiğine dair daha iyi bir anlayış ortaya koydu ve inflamatuar ortamlarda lökosit yuvarlanmasını desteklemekten, kök hücre homing'i timus ve olgun T-hücre homing'i ikincil lenfoid organlara dahil olmak üzere homeostaz'a uzanan kapsamını genişleten beklenmedik anlayışlar verdi.PSGL-1'in homeostatik kemokinleri CCL19 ve CCL21'i bağladığı ve bu kemokinlere kemoterapik yanıtı desteklediği bulunmuştur.Şaşırtıcı bir şekilde, inflamatuar koşullarda seçicilerin aracılık ettiği yuvarlanmayı destekleyen PSGL-1'in O-glikan modifikasyonları, PSGL-1'in homeostatik kemokinlere bağlanmasına müdahale eder ve böylece sabit durum T-hücre trafiğinde kullanılan kemotaktik ipuçlarına yanıt vermeyi sınırlar.PSGL-1'in hem enflamatuar hem de sabit durum ayarlarında hücre trafiği üzerindeki çok seviyeli etkisi, bu nedenle O-glikanların düzenlenmiş eklenmesiyle önemli ölçüde belirlenir.Bununla birlikte, spesifik O-glikozilasyonun PSGL-1 fonksiyonu için merkezi olduğu gibi, T hücrelerinde PSGL-1 glikosilasyonunun in vivo regülasyonu kötü anlaşılmıştır.Burada amacımız, PSGL-1 glikozilasyonunun bilinen ve bilinmeyenlerini gözden geçirmek ve PSGL-1 fonksiyonel kapsamının anlaşılmasını güncellemektir."}
{"_id":"25946292","text":"CD46, kompleman bileşenleri C3b ve C4b için ve kızamık virüsü ve insan herpes virüsü 6 dahil olmak üzere çeşitli patojenler için yaygın bir insan hücresi yüzey reseptörüdür.CD46'ya ligand bağlanması, (i) otolog hücrelerin tamamlayıcı bileşenlerin parçalanmasıyla kompleman saldırısından korunmasını, (ii) bağışıklık hücresi fonksiyonunun düzenlenmesini etkileyen hücre içi sinyalleri, (iii) antijen sunumunu ve (iv) hücre yüzeyi CD46'nın aşağı düzenlenmesini etkiler.Son kanıtlar CD46 sinyallemenin doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık fonksiyonunu bağlayabileceğini göstermektedir.Bu süreçler için moleküler mekanizmalar ve reseptörün hücre içi ticaretinin önemi henüz aydınlatılmamıştır.Burada, limfoit olmayan hücrelerde, CD46'nın klatrin kaplı çukurlar, çok damarlı cisimlere trafikler yoluyla kurucu olarak içselleştirildiğini ve hücre yüzeyine geri dönüştürüldüğünü gösteriyoruz.Bununla birlikte, CD46'nın hücre yüzeyinde, çok değerli antikor veya kızamık virüsü ile çapraz bağlanması, ligandı makropinositoza benzer bir süreçte yutan psödopodiayı indükler ve hücre yüzeyi CD46'nın bozulmasına yol açar.Bu nedenle, CD46'nın çapraz bağlanma değeri ile düzenlenen ve klatrin kaplı çukurları veya pseudopodial uzantıyı kullanan CD46 için iki yolu açıkladık.Bunun CD46 sinyallemesi, antijen sunumu, CD46 aşağı düzenleme ve patojenlerin yutulması için önemli etkileri vardır."}
{"_id":"25953438","text":"Sıtma mortalitesinin yaş ve mevsim bağımlılığının anlaşılması, sıtma bağışıklığının epidemiyolojik modelleri için önemli bir ön koşuldur.Bununla birlikte, sıtma ölümleriyle ilgili çalışmaların çoğu, sonuçlarını geniş yaş gruplarına ve mevsimler boyunca bir araya getirerek, belirli yaş gruplarına yönelik müdahalelerin olası etkisini tahmin etmeyi zorlaştırmıştır.2001-2005 dönemi için  15 yaşındaki çocuklar için, Sahraaltı Afrika'da stabil endemik Plasmodium falciparum sıtma ile 7 demografik gözetim alanında yaşa özgü ölüm oranları sunuyoruz.Sıtma nedeniyle yaş grubuna göre ölüm oranını tahmin etmek için sözlü otopsiler (VA'lar) kullanıyoruz ve böylece her bir bölge, yaş grubu ve yılın ayı için sıtmaya özgü ölüm oranlarını hesaplıyoruz.Tüm bölgelerde önemli bir ölüm oranı (Mozambik bölgesinde %20,1'den Burkina Faso'daki bir sitede %46,2'ye kadar) sıtmaya atfedilmiştir.Sıtma ölümlerinin genel yaş kalıpları farklı bölgelerde benzerdi.En küçük çocuklarda ölümler (3 aylık) nadiren sıtmaya atfedildi, ancak 1 yaşın üzerindeki çocuklarda sıtmaya atfedilen ölümlerin oranı sadece zayıf yaşa bağlıydı.Sitelerin çoğunda tüm nedenlere bağlı ölüm oranları yağışlı mevsim boyunca zirveye çıktı, ancak bu sitelerdeki sıtma bulaşmasındaki güçlü mevsimsellik, Burkina Faso'daki iki site hariç, sıtmaya atfedilen ölümlerin oranında güçlü mevsimselliğe yansıtılmadı.Sıtma sözel otopsilerinin özgüllüğündeki iyileşme, bu tür verilerdeki yaş ve mevsim kalıplarını yorumlamayı kolaylaştıracaktır."}
{"_id":"25973484","text":"Obezitenin hem meme kanseri riski hem de yerleşik hastalığın klinik davranışı ile karmaşık bir ilişkisi vardır.Postmenopozal kadınlarda, özellikle yaşlılarda, çeşitli obezite önlemleri pozitif olarak riskle ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, menopozdan önce artan vücut ağırlığı, meme kanseri riski ile ters orantılıdır.Hem premenopozal hem de postmenopozal meme kanserinde, vücut ağırlığının ve obezitenin riski etkilediği mekanizmalar östrojenik aktivite ile ilişkili olmuştur.Obezite ayrıca tanıda ileri hastalık ve hem premenopozal hem de postmenopozal meme kanserinde kötü bir prognoz ile ilişkili olmuştur.Afrikalı-Amerikalı kadınlarda meme kanseri, obezite ile olan ilişkisini göz önünde bulundurarak, beyaz kadınlarda tanımlananlardan bazı önemli farklılıklar gösterir, ancak Afrikalı-Amerikalı kadınlarda obezitenin yüksek prevalansı beyaz Amerikalı kadınlarla karşılaştırıldığında nispeten zayıf prognoza katkıda bulunabilir.Obezitenin meme kanseri üzerindeki etkilerini açıklamak için östrojenlere vurgu yapılmasına rağmen, diğer faktörler, özellikle agresif bir tümör fenotipinin ifadesiyle ilişkili olduğu için eşit veya daha önemli olabilir.Bunlar arasında, bu inceleme insülin, insülin benzeri büyüme faktörü-I ve leptin ve bunların anjiogenez ile olan ilişkisini ve transkripsiyonel faktörleri vurgulamaya hizmet eder."}
{"_id":"25974070","text":"Diyet yağının miktarı ve türü uzun zamandır CVD riski ile ilişkilendirilmiştir.Arteriyel sertlik ve endotel disfonksiyon, KHD'nin atetolojisinde önemli risk faktörleridir.Beslenme biliminde kullanılabilecek vasküler fonksiyonu değerlendirmek için klinik ve ambulatuvar kan basıncı izleme, nabız dalgası analizi, nabız dalgası hızı, akış aracılı dilatasyon ve venöz oklüzyon pletismografisi dahil olmak üzere bir dizi yöntem vardır.Mevcut gözden geçirme, diyet yağlarının miktarı ve türüne ve kan basıncı, arteriyel uyum ve endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerine odaklanmaktadır.Yağ miktarı ile ilgili olarak, alışkanlıkla tüketilen diyet yağlarının miktarı, yağ asidi bileşiminden bağımsız olarak vasküler fonksiyon üzerinde çok az etkiye sahip görünmektedir, ancak tek yüksek yağlı öğünler, düşük yağlı öğünlerle karşılaştırıldığında endotelyal işlevi bozmaktadır.Mekanizma, pro-inflamatuar yolları indükleyebilecek ve oksidatif stresi artırabilecek artan dolaşımdaki lipoproteinler ve NEFA ile ilgilidir.Yağ türü ile ilgili olarak, kesitsel veriler doymuş yağın damar fonksiyonunu olumsuz etkilediğini, oysa polidoymuş yağın (çoğunlukla linoleik asit (18: 2n-6) ve n-3 PUFA) yararlı olduğunu göstermektedir.EPA (20: 5n-3) ve DHA (22: 6n-3) kan basıncını azaltabilir, tip 2 diyabetik ve dislipidaemiklerde arteriyel uyumu artırabilir ve endotelyum bağımlı vazodilatasyonu artırabilir.Bu damar koruması için mekanizmalar ve EPA ve DHA tarafından indüklenen ayrı fizyolojik etkilerin doğası, gelecekteki araştırmalar için önceliklerdir.Diyet yağ asidi bileşimi ve vasküler fonksiyon ile ilgili iyi kalitede gözlemsel veya girişimsel veriler az olduğundan, şu anda mevcut kılavuzlara ek olarak başka bir öneri önerilemez."}
{"_id":"25985964","text":"Çok küçük embriyonik benzeri kök hücreler (VSEL'ler) muhtemelen küçük boyutları nedeniyle otolog kök hücre tedavisi için kordon kanı bankacılığı ve kemik iliği (BM) işlemi sırasında kaybolur.Bu çalışma, bu hipotezi test etmek için insan BM'den (n=6) mononükleer hücrelerin ayrılmasından sonra elde edilen insan göbek kordon kanı (UCB, n=6) ve atılan kırmızı kan hücreleri (RBC) fraksiyonu üzerinde yapılmıştır.Sonuçlar, maksimum rejeneratif potansiyele sahip pluripotent kök hücreler olan VSEL'lerin, Ficoll-Hypaque yoğunluk ayrımı sırasında RBC'lerle birlikte yerleştiğini göstermektedir.Bu hücreler çok küçüktür (3-5 m), yüksek nükleo-sitoplazmik orana sahiptir ve ekspres nükleer Oct-4, hücre yüzey proteini SSEA-4 ve Nanog, Sox-2, Rex-1 ve Tert gibi diğer pluripotent belirteçler immünolokalizasyon ve kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (Q-PCR) çalışmalarıyla belirtildiği gibi.İlginç bir şekilde, sitoplazmik Oct-4 ile biraz daha büyük, yuvarlak hematopoietik kök hücrelerden (HSC'ler) oluşan farklı bir popülasyon, otolog kök hücre tedavisi sırasında genellikle bankaya yatırılan veya kullanılan \"buffy\" cekette tespit edildi.Göbek kordonu dokusu (UCT) bölümleri (n=3) üzerindeki immünohistokimyasal çalışmalar, nükleer Oct-4-pozitif VSEL'lerin ve birçok fibroblast benzeri mezenkimal kök hücrenin (MSC'ler) sitoplazmik Oct-4 ile varlığını gösterdi.Nükleer Oct-4'lü bu VSEL'ler, UCB, UCT'de tespit edildi ve BM işleminden sonra elde edilen RBC fraksiyonu, yaşam boyunca devam edebilir, doku homeostazını koruyabilir ve kendi kendini yenilemek için asimetrik hücre bölünmesine girebilir ve daha büyük progenitor kök hücreleri, viz üretebilir.Somatik nişe bağlı olarak farklılaşma yörüngelerini takip eden HSC'ler veya MSC'ler.Bu nedenle, yetişkin vücut dokularındaki gerçek kök hücrelerin VSEL'ler olduğu sonucuna varılabilir, oysa HSC'ler ve MSC'ler aslında VSEL'lerin asimetrik hücre bölünmesiyle ortaya çıkan progenitör kök hücrelerdir.Bu çalışmanın sonuçları, yetişkin otolog kök hücre denemeleri sırasında bildirilen düşük etkinliği açıklamaya yardımcı olabilir; burada, maksimum rejeneratif potansiyele sahip pluripotent kök hücreler yerine bilmeden progenitor kök hücreler enjekte edilir."}
{"_id":"25988622","text":"Monosit türevli makrofajların (mo-Ms) ve T hücrelerinin omurilik onarımına katkıda bulunduğu gösterilmiştir.Son zamanlarda, uzak beyin koroid pleksus epitelyumu (CP) monosite işe alım için bir portal olarak tanımlandı ve lökosit kaçakçılığı için aktivasyonunun IFN--bağımlı olduğu bulundu.Burada, efektör T hücrelerine olan ihtiyacın, onarım sürecinde iltihaplanmayı çözen bağışıklık hücrelerinin rolü ile nasıl uzlaştırılabileceğini ele aldık.Akut bir omurilik yaralanma modeli kullanarak, IFN- üreten T hücrelerinde eksik olan farelerde, CP'nin aktive edilmediğini ve omurilik parenkimine inflamasyon çözücü mo-M'nin işe alımının sınırlı olduğunu gösterdik.Ayrıca, mo-M'nin timik türevli Foxp3(+) düzenleyici T (Treg) hücrelerinin subakut\/kronik fazda sakatlanan omurilik parenkimasına lokal olarak düzenlenmiş işe alımlarını da gösteriyoruz.Önemli olarak, bu aşamada Treglerin azalmasıyla sonuçlanan bir ablasyon protokolü, Treg geçici ablasyonunun aksine, onarımdan önce 4 d periyoduyla sınırlı olarak doku yeniden şekillendirilmesine müdahale etti.Tregs'in bu kadar kontrollü bir şekilde azalmasının ardından gözlemlenen gelişmiş fonksiyonel iyileşme, hakaret anındaki sistemik immünosupresyonun azalmasının CNS onarımını artırabileceğini göstermektedir.Genel olarak, verilerimiz, onarım için gerekli olan, ayrık bölmelerde ve aşamalarda hareket eden ve mo-M ile birbirine bağlı efektör ve düzenleyici T hücrelerini içeren dinamik bir bağışıklık hücresi ağını vurgulamaktadır.Bu popülasyonlardan herhangi biri, seviyeleri veya etkinlikleri düzensiz hale gelirse onarım sürecine zarar verebilir.Buna göre, terapötik müdahaleler hem zamansal hem de mekansal olarak kontrol edilmelidir."}
{"_id":"25994317","text":"CACCC kutuları, eritroid hücrelerinde ifade edilen genlerin düzenleyici unsurlarında ve seçilmiş diğer hücre tiplerinde mevcut kritik diziler arasındadır.Eritroid hücreye özgü bir CACCC-box bağlayıcı protein olan EKLF'nin yetişkin beta-globin geninin düzgün bir şekilde ifade edilmesi için in vivo olarak gerekli olduğu gösterilmiş olsa da, diğer birkaç globin ve nonglobin eritroid hücre eksprese geninin düzenlenmesi için uygun değildir.Burada açıklanan çalışmada, murine eritroid hücrelerinde aktif olabilecek ek CACCC-kutu transkripsiyon faktörleri aradık.Yumurta sarısı kesesi ve fetal karaciğer eritroid hücrelerinde mevcut olan ve EKLF'den spesifik antisera ile ayırt edilebilen büyük bir jel kayma aktivitesi (BKLF olarak adlandırılır) belirledik.Rahat sicim hibridizasyonu sayesinde, DNA bağlayıcı etki alanında EKLF ve diğer Krüppel benzeri üyelerle ilişkili ancak başka bir yerde ilgisiz olan son derece basit, yeni bir çinko parmak proteini olan BKLF'yi kodlayan cDNA'yı elde ettik.Hücre hatlarında yaygın olarak ifade edilmeyen BKLF, embriyonik farelerin orta beyin bölgesinde yüksek oranda ifade edilir ve simya virüsü 40 arttırıcı ve diğer CACCC-kutu içeren düzenleyici elementlerin düzenlenmesinde yer alan transkripsiyonel bir aktivatör olan TEF-2 jel kayma aktivitesine karşılık gelir.BKLF, yüksek afinite ve tercihen Sp1 üzerinde eritroid hücre eksprese genlerin birçok CACCC dizilerine bağlandığından, ifadesi EKLF'nin eyleminden bağımsız olarak görünen birçok genin kontrolüne katılması muhtemeldir."}
{"_id":"26000593","text":"Osteoporoz tedavilerinin çoğu vertebral kırık riskini azaltmada etkili olduğunu kanıtlamıştır, oysa kanıtlar vertebral olmayan kırıkların önlenmesi için daha az basittir.Bir tedavinin etkinliğine ilişkin sonuçlar öncelikle keşif alt grup analizlerinden ziyade (ITT) popülasyonunu tedavi etme niyetinin analizlerine dayanmalıdır; ancak, omurgasız kırılma karşıtı etkinlik büyük ölçüde post-hok alt grup analizleri ile türetilmiştir.Bu inceleme ve meta-analiz, ITT popülasyonlarının daha sıkı bir değerlendirmesi de dahil olmak üzere birkaç osteoporoz tedavisinin vertebral olmayan anti-kırıklık etkinliğini değerlendirmek için gerçekleştirildi.ITT analizlerinin tanımlanmış bir bitiş noktası olan ve radyograflar tarafından doğrulanan vertebral olmayan kırılma önleyici etkinliğine ilişkin veriler, en az 3 yıllık randomize, plasebo kontrollü, faz III klinik çalışmalarından elde edilmiştir.Meta-analizler iki bifosfonat, alendronat ve risedronat için yapılmıştır.Bağıl riskler (RR), %95 güven aralıkları (CI) ve plasebo ile karşılaştırıldığında aktif tedavi için istatistiksel önem hesaplanmıştır.On bir klinik çalışma, gözden geçirme kriterlerini karşıladı; bunlardan üçü istatistiksel olarak anlamlı (P 0.05), ITT popülasyonunda vertebral olmayan kırılma karşıtı etkinlik gösterdi: iki risedronatlı ve bir stronsiyumlu çalışma.Bir meta-analiz, hem alendronat (RR=0,86; %95 CI: 0.760,97, P=0.012) hem de risedronat (RRR=0,81; %95 CI: 0.710,92, P=0.001) için vertebral olmayan kırık riskinde önemli azalmalar göstermiştir.Risedronate ve stronsiyum ranelat, 3 yıl veya daha uzun süreli denemelerde ITT popülasyonlarını kullanarak osteoporoz tedavisinin kırılma karşıtı etkinliğinin bu sağlam değerlendirmesinde vertebral olmayan kırılma karşıtı etkinliği gösteren tek tedaviydi.Risedronate, birden fazla denemede etkinliği gösteren tek ajandı.Meta-analiz, hem alendronat hem de risedronatın vertebral olmayan anti-kırılma etkinliği sağladığını göstermiştir."}
{"_id":"26008063","text":"Islet1 (Isl1), geçici olarak kalp ve uzuv progenitörlerinin bir alt kümesinde ifade edilen bir transkripsiyon faktörüdür.Uzuv gelişimi çalışmaları sırasında, koşullu Isl1 silme beklenmedik böbrek anormallikleri üretti.Burada, Isl1'in böbrek ekspresyonunu ve böbrek gelişiminde bir rolü olup olmadığını inceledik.Situ hibridizasyonunda, farelerde üreterik tomurcuğun tabanını çevreleyen mezenkimal hücrelerde Isl1 ifadesi ortaya çıktı.Isl1'in şartlı olarak silinmesi böbrek agenezisine veya hipoplaziye ve hidroüretere, böbrek ve idrar yolunun (CAKUT) insan konjenital anomalilerine benzeyen bir fenotipe neden oldu.Isl1'in yokluğu, üreter tomurcuğunun nefrik kanaldan dışarı doğru ektopik dallanmasına veya her ikisi de üreter-bladder kavşağının ve sonuçta hidroürenin tıkanmasına yol açabilecek aksesuar tomurcuklarının oluşumuna yol açtı.Üreterik tomurcukların anormal uzaması ve zayıf dallanması, böbrek agenezisinin veya hipoplazinin muhtemel nedenleriydi.Dahası, Isl1 eksikliği, üreterik tomurcuklanmadan önce KAKUT benzeri fenotipte yer alan bir gen olan Bmp4'ün ekspresyonunu azalttı.Sonuç olarak, Isl1, üreter tomurcuğunun anormal oluşumunu bastırarak böbrek ve üreterin düzgün gelişimi için gereklidir.Bu gözlemler, Isl1'in insan KAKUT'u için nedensel bir gen olup olmadığını araştırmak için daha fazla çalışma yapılması çağrısında bulunmaktadır."}
{"_id":"26008462","text":"Yaralanma sonrası doku onarımı, zamanla normal dokuyu taklit etmek için yenilenen fibröz hücre dışı matriksin (ECM) bir dizi uyumlu ama üst üste binen olaya, inflamasyon, yeniden epitelizasyon, neovaskülarizasyon ve sentez ve stabilizasyonuna bağlıdır.Transglutaminaz (TG) ailesinin özellikle üyeleri yara iyileşmesi sırasında yukarı doğru düzenlenir ve onarım sürecinde yara iyileştirici arabulucuların yeni bir sınıfı olarak hareket eder.Epsilon (gamma-glutamil) lizin köprüleri yoluyla proteinleri çapraz bağlayan bu enzim grubu, proteinleri stabilize etme yetenekleri ile yara iyileşmesine ve ayrıca doku onarımı yapmak için hasarlı bölgeye alınan çok çeşitli hücre tiplerinin davranışını düzenleyerek yara iyileşmesine katılır.Bu makalede, yara onarımında TG ailesinin \"toku transglutaminaz\" (TG2) ailesinin en yaygın olarak ifade edilen üyesinin işlevini tartışıyoruz.Literatürden hem erken hem de son kanıtları kullanarak, çok işlevli TG2'nin ECM'nin istikrarını, hücre-ECM etkileşimlerini ve bunun sonucunda yara iyileşmesinin farklı evreleri içindeki hücre davranışını nasıl etkilediğini ve TG2'nin terapötik kullanım için nasıl yararlanılabileceğini vurguluyoruz."}
{"_id":"26011884","text":"İyonotropik glutamat reseptörleri (iGluRs), merkezi sinir sistemindeki hızlı uyarıcı sinaptik nörotransmisyonun çoğunluğuna aracılık eder.iGluR'ların AMPA, kainat ve N-metil-d-aspartik asit (NMDA) reseptör alt tiplerine seçici montajı, hücre dışı amino-terminal etki alanları (ATD'ler) tarafından düzenlenir.Kainat reseptörleri, nörotoksin kainik asit için afinitelerine bağlı olarak düşük afinite reseptör aileleri (GluK1-GluK3) ve yüksek afinite reseptör aileleri (GluK4-GluK5) olarak sınıflandırılır.Bu iki aile, bozulmamış reseptör için% 42'lik bir dizi kimliğini paylaşır, ancak ATD seviyesinde sadece% 27'lik bir dizi kimliğini paylaşır.İlk kez GluK3 ve GluK5 ATD'lerin yüksek çözünürlüklü kristal yapılarını belirledik, her ikisi de dimer olarak kristalleşti, ancak R1 arayüzünde çarpıcı derecede farklı bir dimer montajı ile.Buna karşılık, hem GluK3 hem de GluK5 için, R2 alan adı dimer montajı, daha önce NMDA olmayan iGluR'ler için bildirilenlere benzer.Bu gözlem, GluK4-GluK5'in fonksiyonel homomerik iyon kanalları oluşturamadığı ve GluK1-GluK3 ile obligate birleşimi gerektirdiği raporları ile uyumludur.Analizlerimiz ayrıca, NMDA reseptörü olmayan bireysel ATD'lerdeki R1 ve R2'nin göreceli yöneliminin, NMDA reseptörü GluN2B alt birimi için bildirilen 50  farkın aksine, 10  'ye kadar değiştiğini ortaya koymaktadır.NMDA reseptörü olmayan ATD'lerdeki bu kısıtlı etki alanı hareketi, hem etki alanı R1 ve etki alanı R2 arasındaki geniş molekül içi temaslardan hem de hem R1 hem de R2 etki alanlarında etkileşime giren dimerler olarak montajlarından kaynaklanıyor gibi görünmektedir.Sonuçlarımız, iGluR'lerin en az anlaşılan ailesi olan GluK4-GluK5'in yapısı ve işlevi hakkında ilk bilgileri sağlar."}
{"_id":"26016929","text":"OBJEKTİF Toplumdaki yaşlılar arasında görme bozukluğu için nüfus taramasının görmede iyileşmelere yol açıp açmadığını değerlendirmek.DESIGN En az 6 aylık takip ile görme veya görme işlevinin herhangi bir değerlendirmesini içeren toplulukta nüfus taramasının randomize kontrollü denemelerinin sistematik bir şekilde gözden geçirilmesi.65 yaş ve üstü yetişkinler.ANA ÇIKARMA ÖLÇÜLERİ Herhangi bir görme bozukluğu değerlendirme yöntemi ile müdahale ve kontrol gruplarında görme bozukluğu olan oranlar.SONUÇLAR Görsel taramayı öncelikle değerlendiren denemeler olmadı.Görme ile ilgili sonuç verileri, çok aşamalı değerlendirmenin beş denemesinde 3494 kişi için mevcuttu.Tüm denemeler, hem tarama araçları hem de sonuç ölçütleri olarak, görme bozukluğu için kendi kendini rapor eden önlemler kullandı.Bir görsel tarama bileşeninin değerlendirmeye dahil edilmesi, kendi kendini rapor eden görsel problemlerde iyileşmelere yol açmadı (birleşik oran oranı 1.04:95% güven aralığı 0.89 ila 1.22).Kendini bildiren görme problemleri olan yaşlıların sayısında küçük bir azalma (%11) dışlanamaz.Topluluktaki asemptomatik yaşlıların taranması mevcut kanıtlarda haklı değildir.Bu yaş grubundaki görme bozukluğu genellikle tedavi ile azaltılabilir.Hiçbir faydanın neden görülmediği belli değil.Rapor edilmemiş görme bozukluğu olan yaşlı insanlar için hangi müdahalelerin uygun olduğunu açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır."}
{"_id":"26025820","text":"Sıçan böbrek ablasyonu ve enfarktüs (A\/I) subtotal veya 5\/6 nefrektomi modeli, diyabetik olmayan kronik böbrek hastalığının (CKD) en yaygın çalışılan modelidir.1 wk'daki A\/I böbreği, glomerüler filtrasyon hızı ile belirlendiği gibi böbrek fonksiyonunda azalmalar gösterir ve sodyum taşıması başına oksijen tüketimi (QO2\/TNa) ile belirlendiği gibi metabolik verimliliği azaltır.Renoprotektif AMPK aktivitesi metabolik değişikliklerden ve hücresel stresten etkilendiğinden, bu model sistemindeki AMPK aktivitesini değerlendirdik.Bu erken patofizyolojik değişikliklere AMPK aktivitesinde paradoksal bir azalma eşlik ettiğini gösteriyoruz.Zamanla, bu böbrek parametreleri, A \/ I'den sonra 4 wk'da gözlemlenen kapsamlı böbrek yapısal, fonksiyonel, metabolik ve fibrotik değişikliklerle giderek kötüleşir.AMPK aktivitesinin metformin veya 5-aminoimidazol-4-karboksidami ribonükleotid ile indüksiyonunun bu modeldeki AMPK aktivitesini artırdığını ve ayrıca böbrek metabolik verimsizliğini düzelttiğini, böbrek fonksiyonunu iyileştirdiğini ve böbrek fibrozisini ve yapısal değişiklikleri iyileştirdiğini gösteriyoruz.Diyabetik olmayan CKD'nin subtotal nefrektomi modelinde AMPK aktivitesinin azaldığını, AMPK'nın değiştirilmiş düzenlemesinin hastalık parametrelerinin ilerlemesiyle çakıştığı ve AMPK aktivitesinin restorasyonunun bu modelin progresif fonksiyon karakteristik kaybını bastırabileceği sonucuna varıyoruz.AMPK aktivitesinin indüksiyonunun diyabetik olmayan CKD'nin tedavisi için etkili bir terapötik hedef olabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"26038789","text":"3BNC117, viral zarf sivri üzerindeki CD4 bağlanma bölgesini hedef alan HIV-1'e karşı geniş ve güçlü bir nötralize edici antikordur.Pasif olarak uygulandığında, bu antikor hayvan modellerinde enfeksiyonu önleyebilir ve HIV-1 ile enfekte olmuş bireylerde viremiyi baskılayabilir.Burada, tek bir 3BNC117 enjeksiyonu ile HIV-1 immünoterapisinin viremik bireylerde konak antikor yanıtlarını etkilediğini bildiriyoruz.6 aylık bir süre boyunca nötralize edici aktivitelerinde çok az değişiklik gösteren tedavi edilmemiş kontrollere kıyasla, 3BNC117 infüzyonu, neredeyse tüm çalışma katılımcılarında heterolog katman 2 virüslerine nötralize edici yanıtları önemli ölçüde geliştirdi.3BNC117 aracılı immünoterapinin HIV-1'e ev sahibi mizah bağışıklığını arttırdığı sonucuna vardık."}
{"_id":"26045237","text":"BACKGROUND Transtiretin amiloidozu, periferik sinirlerde ve kalpte hepatosit türevli transtiretin amiloidinin birikiminden kaynaklanır.RNA paraziti (RNAi) tarafından aracılık edilen terapötik bir yaklaşım, transtiretin üretimini azaltabilir.YÖNTEMLER Lipit nanopartiküllerinin iki ayrı birinci ve ikinci nesil formülasyonunda kapsüllenmiş, sırasıyla ALN-TTR01 ve ALN-TTR02 üreten güçlü bir antitranstiretin küçük müdahale RNA'sı belirledik.Her formülasyon, transtiretin düzeyleri üzerindeki güvenliği ve etkiyi değerlendirmek için tek doz, plasebo kontrollü bir faz 1 çalışmasında incelenmiştir.Transtiretin amiloidozu olan 32 hastada ALN-TTR01'i (vücut ağırlığının kilogramı başına 0.01 ila 1.0 mg dozlarında) değerlendirdik ve daha sonra 17 sağlıklı gönüllüde ALN-TTR02'yi (0,01 ila 0,5 mg dozlarında) değerlendirdik.SONUÇLAR İki çalışmada transtiretin seviyelerinin hızlı, doza bağlı ve dayanıklı bir şekilde düşürülmesi gözlenmiştir.Kilo başına 1.0 mg'lık bir dozda ALN-TTR01, plaseboya kıyasla %38'in 7. gününde ortalama bir azalma ile transtiretini bastırdı (P=0.01); mutant ve nonmutant transtiretin formları benzer ölçüde düşürüldü.ALN-TTR02 için, kilogram başına 0.15 ila 0.3 mg dozlarında transtiretin seviyelerinde ortalama azalmalar, 28 günde 56,6 ila 67,1 azalma ile % 86,8 arasında değişiyordu (tüm karşılaştırmalar için P0.001).Bu azalmaların RNAi aracılı olduğu gösterilmiştir.Hafif ila orta derecede infüzyonla ilgili reaksiyonlar sırasıyla ALN-TTR01 ve ALN-TTR02 alan katılımcıların %20,8'inde ve %7,7'sinde meydana geldi.CONCLUSIONS ALN-TTR01 ve ALN-TTR02, transtiretinin hem mutant hem de mutasyonsuz formlarının üretimini bastırdı ve hastalığa neden olan bir genden transkribe edilen haberci RNA'yı hedefleyen RNAi terapisi için konsept kanıtı oluşturdu.(Alnylam Pharmaceuticals tarafından finanse edilen; ClinicalTrials.gov numaraları, NCT01148953 ve NCT01559077.)."}
{"_id":"26058927","text":"Tip 2 diabetes mellitus (T2DM) hastalarında glisemik kontrolü ve insülin duyarlılığını geliştirir.İn vivo ve in vitro çalışmalardan TZD'lerin pankreas beta-hücre işlevini iyileştirdiğine dair kanıtlar artmaktadır.Bu çalışmanın amacı, glisemik kontrolde TZD kaynaklı iyileşmenin geliştirilmiş beta-hücre fonksiyonu ile ilişkili olup olmadığını belirlemekti.11 normal glukoz toleranslı ve 53 T2DM denek üzerinde çalıştık [53+\/-2 yr; BMI 29.4+\/-0.8 kg\/m2; oruç plazma glukozu (FPG) 10.3+\/-0.4 mM; Hb A1c 8.2+\/-0.3%].Diyabetik hastalar 4 mo için plasebo veya TZD almak için randomize edildi.Denekler 1) plazma glukoz, insülin ve C-peptid konsantrasyonlarının belirlenmesi ile 2-h OGTT ve 2) [3-3H] glukoz ile iki aşamalı euglycemic insülin (40 ve 160 mU-2.min-1) kelepçe aldı.T2DM hastaları daha sonra pioglitazon (45 mg\/gün), rosiglitazon (8 mg\/gün) veya plasebo ile 4 mo tedavi alacak şekilde randomize edildi.Pioglitazon ve rosiglitazon benzer şekilde FPG'yi geliştirdi, OGTT, Hb A1c ve insülin aracılı toplam vücut glukoz bertarafı (Rd) sırasında ortalama plazma glukozu ve OGTT sırasında ortalama plazma FFA'sını azalttı (tüm P0.01, ANOVA).İnsülin sekresyonu\/insülin direnci (disposition) indeksi [DeltaISR(AUC)\/Deltaglucose(AUC)\/IR] tüm TZD ile tedavi edilen gruplarda anlamlı olarak iyileştirildi: +1.8+\/-0.7 (PIO+drug-nave diyabetikler), +0.7+\/-0.3 (PIO+sülfonilürea ile tedavi edilen diyabetikler) ve 0.7\/RO\/Geliştirilmiş insülin sekresyonu, artan vücut ağırlığı, yağ kütlesi ve Rd ile pozitif korelasyon gösterdi ve OGTT sırasında plazma glukozu ve FFA'nın azalmasıyla ters orantılıydı.T2DM hastalarında TZD tedavisi, geliştirilmiş glisemik kontrol ile güçlü bir şekilde ilişkili olan geliştirilmiş beta hücre fonksiyonuna yol açar."}
{"_id":"26059876","text":"Bilinen bir homolog olmayan uç birleştirme (NHEJ) faktörü olan Ku70, bu moleküler mekanizmanın karakterize edilmemesine rağmen tümör baskılamasında da işlev görür.Daha önce, başka bir anahtar NHEJ faktörü olan DNA ligaz IV (Lig4) için yetersiz olan farelerin, tümör baskılayıcı p53 yokluğunda agresif lenfomaya yenik düştüğünü gösterdik.Bununla birlikte, tümör fenotipi, p53 aracılı apoptozu bozan ancak hücre döngüsü tutuklaması olmayan hipomorfik bir mutant p53R172P'nin tanıtılmasıyla iptal edilir.Bununla birlikte, Lig4\/p53R172P fareler şiddetli diyabete yenik düştü.NHEJ ve p53 aracılı apoptozun vivodaki rolünü daha da aydınlatmak için, Ku70\/ p53R172P farelerini yetiştirdik.Beklenmedik bir şekilde, bu fareler diyabetsizdi, ancak mutant farelerin %80'inde belirgin inflamasyon ile anormal derecede büyümüş kolonlar vardı.Dikkat çekici bir şekilde, bu mutant farelerin çoğu displazi, adenom ve adenokarsinoma ilerledi; Bu, Ku70'in NHEJ'den bağımsız bir işlevini güçlü bir şekilde öne süren Lig4 \/ p53R172P fenotipinin aksine.Önemli ölçüde, Ku70\/p53R172P kolonik epitel hücreleri analizlerimiz, etkilenen kolon bölümlerinde, kontrol örneklerinden daha yüksek siklin D1 ve c-Myc ekspresyonu eşliğinde -katenin nükleer stabilizasyonunu göstermektedir.Bu, P53 mutasyonundan kaynaklanmaz, çünkü Ku70\/ fareleri bu fenotipi paylaşır.Sonuçlarımız sadece kolon homeostazisi için gerekli olan Ku70'in yeni bir fonksiyonunu çözmekle kalmaz, aynı zamanda kronik inflamasyon ve anormal hücresel proliferasyonun kolondaki tümörijenez ve tümör ilerlemesini nasıl etkilediğini incelemek için mükemmel bir in vivo modeli oluşturur."}
{"_id":"26064662","text":"Önemi Hemoglobin A1c (HbA1c) geçmiş glikoz konsantrasyonlarını yansıtır, ancak bu ilişki orak hücre özelliği (SCT) olanlar ve olmayanlar arasında farklılık gösterebilir.Amaç, Afrikalı Amerikalılar arasında verilen oruç seviyeleri veya 2 saatlik glukoz seviyeleri için SCT ve HbA1c arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir.Tasarım, Ayar ve Katılımcılar Retrospektif kohort çalışması, 2 topluluk temelli kohorttaki 7938 katılımcıdan toplanan verileri, Genç Yetişkinlerde Koroner Arter Risk Gelişimi (CARDIA) çalışmasını ve Jackson Kalp Çalışması'nı (JHS) kullanarak.CARDIA çalışmasından 2637 hasta en fazla 2 ziyarette bulundu (2005-2011); JHS'den 5301 katılımcı en fazla 3 ziyarette bulundu (2000-2013).Tüm ziyaretler yaklaşık 5 yıllık aralıklarla planlandı.SCT verileri olmayan katılımcılar, eşzamanlı HbA1c ve glukoz ölçümleri olmayanlar ve hemoglobin varyantları HbSS, HbCC veya HbAC olanlar hariç tutuldu.Birincil sonucun analizi, SCT'nin HbA1c seviyeleri ile ilişkisini incelemek, oruç veya 2 saatlik glikoz ölçümlerini kontrol etmek için genelleştirilmiş tahmin denklemleri (GEE) kullanılarak gerçekleştirildi.SCT'nin varlığı.Ana Sonuçlar ve Ölçüler Hemoglobin A1c, SCT'nin varlığı veya yokluğu ile tabakalandırılmış birincil sonuç ölçüsüydü.Sonuçlar Analitik örneklemde 4620 katılımcı (ortalama yaş, 52,3 [SD, 11.8] yıl; 2835 kadın [61,3%]; SCT ile 367 [7,9]) ile 9062 eşzamanlı açlık glukoz ve HbA1c düzeyi ölçümleri yer aldı.Ayarlanmamış GEE analizlerinde, belirli bir açlık glukozu için, HbA1c değerleri istatistiksel olarak anlamlı olarak daha düşüktü (%6.72) SCT olmayanlara (%6.01) (ortalama HbA1c farkı, %0.29; %95 CI, 0.35 ila 0.23%).Bulgular, önemli risk faktörlerine göre ayarlanan modellerde ve 2001 eşzamanlı 2 saatlik glukoz ve HbA1c konsantrasyonunu kullanan analizlerde, SCT (ortalama,% 5.35) ve SCT olmayanlar (ortalama,% 5.65) için ortalama HbA1c farkı 0.30 (% 95 CI, % 0.39 ila  0.21%) ile benzerdi.SCT tarafından HbA1c farkı, daha yüksek oruçta (etkileşim için P = .02) ve 2 saat (P = .03) glukoz konsantrasyonlarında daha büyüktü.Prediyabet ve diyabet prevalansı, HbA1c değerleri kullanılarak tanımlandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak daha düşüktü (%29,2'ye karşı %48,6 prediyabet için ve %3,8'e karşı %7,3 diyabet için SCT'li katılımcılardan 572 gözlem ve SCT'siz katılımcılardan 6877 gözlem; Her iki karşılaştırma için P.001).2 büyük, köklü kohorttan Afrikalı Amerikalılar Arasında Sonuç ve İlişki, SCT'li katılımcılar, herhangi bir açlık konsantrasyonunda veya SCT'siz katılımcılara kıyasla 2 saatlik glukozda daha düşük HbA1c seviyelerine sahipti.Bu bulgular, HbA1c'nin SCT'li siyah hastalarda geçmiş glisemiyi sistematik olarak hafife alabileceğini ve daha fazla değerlendirme gerektirebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"26067999","text":"ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü (USPSTF), ilgili belirti ve semptomları olmayan hastalar için özel önleyici bakım hizmetlerinin etkinliği hakkında önerilerde bulunur.Önerilerini, hem hizmetin yararlarının hem de zararlarının kanıtına ve dengenin değerlendirilmesine dayandırır.USPSTF, bu değerlendirmede bir hizmet sunmanın maliyetlerini dikkate almaz.USPSTF, klinik kararların yalnızca kanıtlardan daha fazla dikkate alınmasını içerdiğini kabul etmektedir.Klinisyenler kanıtları anlamalı, ancak karar vermeyi belirli hastaya veya duruma bireyselleştirmelidir.Benzer şekilde, USPSTF politika ve kapsam kararlarının klinik fayda ve zararların kanıtlarına ek olarak dikkate alınması gerektiğini belirtmektedir.Öneri ve Kanıt Özeti USPSTF, 30 paket yıllık sigara içme geçmişi olan ve şu anda sigara içen veya son 15 yıl içinde bırakan 55 ila 80 yaşlarındaki yetişkinlerde düşük doz bilgisayarlı tomografi (LDCT) ile akciğer kanseri için yıllık tarama önermektedir.Bir kişi 15 yıldır sigara içmediğinde veya yaşam beklentisini veya iyileştirici akciğer ameliyatı olma yeteneğini veya istekliliğini önemli ölçüde sınırlayan bir sağlık sorunu geliştirdiğinde tarama durdurulmalıdır.(B tavsiyesi) Uygulamada uygulama için öneriler için Klinik Düşünceler bölümüne bakın.Klinik uygulama için öneri ve önerilerin bir özeti için Şekil'e bakın.Anlaştık.Akciğer kanseri taraması: ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü önerisinin klinik özeti.Ek Tablo 1, USPSTF notlarını ve Ek Tablo 2, net fayda ile ilgili kesinlik seviyelerinin USPSTF sınıflandırmasını tanımlar.Ek Tablo 1.USPSTF Notlarının Anlamı ve Uygulama Ek Tablosu için Önerileri 2.USPSTF Net Benefit Supplement ile İlgili Kesinlik Düzeyleri.Consumer Fact Sheet (İngilizce).Rationale Importance Akciğer kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık görülen üçüncü kanserdir ve kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir (1).Akciğer kanseri için en önemli risk faktörü sigara içmektir, bu da tüm ABD akciğer kanseri vakalarının yaklaşık %85'ini oluşturur (2).Sigara içme prevalansı azalmış olsa da, ABD yetişkinlerinin yaklaşık %37'si mevcut veya eski sigara içenlerdir (2).Akciğer kanseri insidansı yaşla birlikte artar ve en sık 55 yaş ve üstü kişilerde görülür.Artan yaş ve tütün dumanına kümülatif maruz kalma, akciğer kanseri için en yaygın 2 risk faktörüdür.Akciğer kanserinin kötü bir prognozu vardır ve akciğer kanseri olan kişilerin yaklaşık %90'ı hastalıktan ölür.Bununla birlikte, erken evre küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) daha iyi bir prognoza sahiptir ve cerrahi rezeksiyon ile tedavi edilebilir.Çoğu akciğer kanseri vakası NSCLC'dir ve çoğu tarama programı erken evre NSCLC'nin tespiti ve tedavisine odaklanır.Göğüs radyografisi ve balgam sitolojik değerlendirmesi akciğer kanserini taramak için kullanılmış olsa da, LDCT erken evre kanseri tespit etmek için daha fazla duyarlılığa sahiptir (3).Tespit ve Erken Tedavinin Faydaları Akciğer kanseri taraması sigarayı bırakmanın bir alternatifi olmasa da, USPSTF, yüksek riskli kişilerin tanımlanmış bir popülasyonunda LDCT ile akciğer kanseri için yıllık taramanın önemli sayıda akciğer kanserine bağlı ölümü önleyebileceğine dair yeterli kanıt bulmuştur.Büyük, iyi iletken, randomize, kontrollü bir çalışmadan (RCT) elde edilen doğrudan kanıtlar, bu popülasyonda LDCT ile akciğer kanseri taramasının yararının orta derecede kesinliğini sağlar (4).Kişinin yararının büyüklüğü, o kişinin akciğer kanseri riskine bağlıdır, çünkü en yüksek risk altında olanların yararlanma olasılığı yüksektir.Tarama, akciğer kanserine bağlı ölümlerin çoğunu önleyemez ve sigara bırakma hala gereklidir.Tespit ve Erken Müdahale ve Tedavi Zararları LDCT taraması ile ilişkili zararlar arasında yanlış-negatif ve yanlış-pozitif sonuçlar, tesadüfi bulgular, aşırı tanı ve radyasyona maruz kalma sayılabilir.Yanlış pozitif LDCT sonuçları, ekranlı kişilerin önemli bir oranında ortaya çıkar; Tüm pozitif sonuçların% 95'i kanser teşhisine yol açmaz.Yüksek kaliteli bir tarama programında, daha fazla görüntüleme çoğu yanlış pozitif sonucu çözebilir; Bununla birlikte, bazı hastalar invaziv prosedürler gerektirebilir.USPSTF, tesadüfi bulgularla ilişkili zararlar hakkında yetersiz kanıt buldu.Akciğer kanserinin aşırı teşhisi ortaya çıkar, ancak kesin büyüklüğü belirsizdir.USPSTF için yapılan bir modelleme çalışması, ekran tespitli kanser vakalarının% 10 ila% 12'sinin aşırı tanı konduğunu, yani tarama yapılmadan hastanın ömrü boyunca tespit edilmeyeceklerini tahmin ediyor.Radyasyona kümülatif maruziyetten kaynaklanan kanser de dahil olmak üzere radyasyon zararları, taramanın başındaki yaşa bağlı olarak değişir; alınan taramaların sayısı; ve kişinin diğer radyasyon kaynaklarına, özellikle diğer tıbbi görüntülemelere maruz kalması.USPSTF Değerlendirmesi USPSTF, LDCT ile akciğer kanseri için yıllık taramanın, yaş, tütün dumanına toplam kümülatif maruz kalma ve sigarayı bıraktıktan sonraki yıllarda akciğer kanseri için yüksek risk altında olan asemptomatik kişilerde orta derecede net fayda sağladığı konusunda orta derecede kesinlikle sonuçlanmaktadır.Taramanın orta net yararı, taramanın yüksek risk altındaki kişilerle sınırlandırılmasına, görüntü yorumlamasının doğruluğu NLST'de (Ulusal Akciğer Tarama Denemesi) bulunana benzer olmasına ve çoğu yanlış pozitif sonucun invazif prosedürler olmadan çözülmesine bağlıdır (4).Klinik Düşünceler Göz önünde bulundurulan Hasta Nüfusu Akciğer kanseri riski yaşla birlikte artar ve tütün dumanına kümülatif maruz kalır ve sigarayı bıraktıktan sonra zamanla azalır.Taramanın yararı için en iyi kanıt, en az 30 paket yıllık sigara içme geçmişi olan ve son 15 yıl içinde sigarayı bırakan 55 ila 74 yaş arası yetişkinleri kayıt altına alan NLST'den geliyor.Tüm tarama denemelerinde olduğu gibi, NLST sonlu bir süre boyunca belirli bir müdahaleyi test etti.İlk uygunluk 74 yaşına kadar uzatıldığından ve katılımcılar 3 yıllık taramalı tomografik tarama aldığından, denemedeki en yaşlı katılımcılar 77 yaşındaydı.USPSTF, farklı tarama aralıkları, yaş aralıkları, sigara geçmişleri ve bırakmadan bu yana zaman kullanan tarama programlarının yararlarını ve zararlarını tahmin etmek için modelleme çalışmalarını kullandı.Her yıl, 30 paket yıllık sigara içme geçmişine sahip ve şu anda sigara içen veya son 15 yıl içinde bırakan 55 ila 80 yaş arasındaki yetişkinleri ekrana getiren bir programın, makul bir fayda ve zarar dengesine sahip olması öngörülüyor.Model, gösterim programı sırasında 15 yıl sigara içmeyi bırakan kişilerin taramayı durdurduğunu varsayar.Bu model, NLST'de kullanılan tarama programının 80 yaşına kadar devam etmesinin sonuçlarını öngörür.Tarama, özellikle tarama yaşı aralığının üst ucundaki önemli komorbid koşulları olan hastalar için uygun olmayabilir.NLST, tedavi edici akciğer kanseri ameliyatını tamamlaması muhtemel olmayan kişileri ve 8 yıllık deneme sırasında ölüm için önemli bir risk oluşturan tıbbi durumları olan kişileri hariç tuttu.NLST'nin temel özellikleri nispeten sağlıklı bir örnek gösterdi ve kayıtlı katılımcıların% 10'undan azı 70 yıldan daha yaşlıydı (5).Ciddi komorbid koşulları olan kişiler net zarar, net fayda veya en azından önemli ölçüde daha az net fayda yaşayabilirler.Benzer şekilde, iyileştirici akciğer ameliyatı olmak istemeyen kişilerin bir tarama programından yararlanması olası değildir.Risk yaşının değerlendirilmesi, tütün dumanına toplam maruz kalma ve sigarayı bıraktıktan sonraki yıllar akciğer kanseri için önemli risk faktörleridir ve NLST'de uygunluğu belirlemek için kullanılmıştır.Diğer risk faktörleri arasında spesifik mesleki maruziyetler, radon maruziyeti, aile öyküsü ve pulmoner fibrozis veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü bulunur.Akciğer kanseri insidansı 50 yaşından küçük kişilerde nispeten düşüktür, ancak özellikle 60 yaşından sonra yaşla birlikte artar.Mevcut ve eski sigara içenlerde, yaşa özgü insidans oranları yaşla birlikte artar ve tütün dumanına kümülatif maruz kalır.Sigara bırakma, bir kişinin akciğer kanseri gelişme ve ölme riskini önemli ölçüde azaltır.NLST'ye kayıtlı kişiler arasında, ek risk faktörleri veya tütün dumanına daha fazla kümülatif maruz kalma nedeniyle en yüksek risk altında olanlar faydanın çoğunu yaşadılar (6).Doğrulanmış çok değişkenli bir model, riskin en yüksek %60'ına sahip kişilerin, tarama ile önlenebilir tüm ölümlerin %88'ini oluşturduğunu göstermiştir.Tarama Testleri Düşük doz bilgisayarlı tomografi, yüksek riskli kişilerde akciğer kanserinin tespiti için yüksek hassasiyet ve kabul edilebilir özgüllük göstermiştir.Göğüs radyografisi ve balgam sitolojik değerlendirmesi tarama testleri olarak yeterli hassasiyet veya özgüllük göstermemiştir.Bu nedenle, LDCT şu anda akciğer kanseri için önerilen tek tarama testidir.Tedavi Cerrahi rezeksiyon, lokalize NSCLC için mevcut bakım standardıdır.Bu kanser türü, mümkün olduğunda cerrahi rezeksiyonla ve ayrıca radyasyon ve kemoterapi ile tedavi edilir.Yıllık LDCT taraması, yaşamı sınırlayan komorbid durumları veya ameliyat için aday olamayan zayıf fonksiyonel durumu olan hastalar için yararlı olmayabilir.Sigarayı bırakmanın önlenmesine yönelik diğer yaklaşımlar, NSCLC'yi önlemek için en önemli müdahaledir.Sigara içenlere sigarayı bırakmalarını tavsiye etmek ve sigara içmeyenlerin tütün dumanına maruz kalmalarını önlemek, akciğer kanseri ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmanın en etkili yoludur.Mevcut sigara içenler, akciğer kanseri için devam eden riskleri hakkında bilgilendirilmeli ve durdurma tedavileri sunmalıdır.LDCT ile tarama, tütün bırakma müdahalelerine ek olarak görülmelidir.Yararlı Kaynaklar Klinisyenler, hastaların sigarayı bırakmalarına yardımcı olmak için birçok kaynağa sahiptir.Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, tütün bırakma hatlarıyla ilgili bilgiler de dahil olmak üzere, birçok dilde (www.cdc.gov\/tobacco\/campaign\/tips) mevcut olan birçok bu tür kaynağa sahip bir web sitesi geliştirmiştir.Bırak l"}
{"_id":"26071782","text":"Epstein-Barr virüsü (EBV) tarafından kodlanan bir onkoprotein olan latent membran proteini 1 (LMP1), yapısal olarak aktif bir reseptör gibi davranan bir integral membran proteinidir.LMP1, EBV'nin indüksiyonunun ve enfekte B hücrelerinin çoğalmasının sürdürülmesinin bazı yönleri için kritik öneme sahiptir.Kısmen CD40 reseptörü tarafından sinyallemeyi taklit eder ve proliferasyonun, hayatta kalmanın veya EBV ile enfekte olmuş hücrelerin her iki özelliğinin düzenlenmesinde rol oynamıştır.Enfekte insan B hücrelerine katkılarını değerlendirmek için LMP1 tarafından düzenlenen hemen erken hücresel hedef genleri tanımlamak için bozulmamış EBV genomu bağlamında şartlı bir LMP1 alel kurduk.Bu koşullu sistemin fonksiyonel analizi, LMP1'in özellikle c-myc ve Jun\/AP1 aile üyeleri aracılığıyla mitojenik B-hücre aktivasyonunu indüklediğini ve hücre hayatta kalma ile ilgili karşıt faaliyetlerle birden fazla genin ekspresyonunun düzenlenmesinde doğrudan rolünü doğruladığını göstermiştir.LMP1'in sinyallerinin insan B hücrelerindeki G1\/S geçişi için gerekli olduğu bulundu; LMP1'in sinyallerinden yoksun hücreler hücre döngüsü tutuklandı ve sakin bir şekilde hayatta kaldı.Bu nedenle LMP1'in faaliyetleri, çoğalmayan hücrelerde hayatta kalmak için gerekli değildir.LMP1, LMP1'in indüksiyonu ve proliferasyonun sürdürülmesi sırasında dengenin hayatta kalmasına izin verdiği görülen hem pro- hem de antiapoptotik genleri indükler."}
{"_id":"26079071","text":"ROS1 proto-onkogen reseptör tirozin kinaz (ROS1) kodlayan genin kromozomal yeniden düzenlenmesi, terapötik ROS1 kinaz inhibisyonuna duyarlı olabilen küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin (NSCLCs) farklı bir moleküler alt grubunu tanımlar.Crizotinib, anaplastik lenfoma kinaz (ALK), ROS1 ve başka bir proto-onkogen reseptör tirozin kinaz, MET'in küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür.YÖNTEMLER Krizotinib faz 1 çalışmasının bir genişleme kohortunda ROS1 yeniden düzenlenmesi için pozitif test yapan gelişmiş NSCLC'li 50 hastayı kaydettik.Hastalar günde iki kez 250 mg standart oral dozda krizotinib ile tedavi edildi ve güvenlik, farmakokinetik ve tedaviye yanıt için değerlendirildi.ROS1 füzyon ortakları, yeni nesil dizileme veya ters transkriptaz-polimeraz-zincir-reaksiyon tahlillerinin kullanılmasıyla tanımlandı.SONUÇLAR Objektif yanıt oranı %72 idi (%95 güven aralığı [CI], 58-84), 3 tam yanıt ve 33 kısmi yanıt vardı.Ortalama yanıt süresi 17.6 aydı (95% CI, 14.5'e ulaşılamadı).Median progresyonsuz sağkalım 19.2 aydı (%95 CI, 14.4'e ulaşılamadı), 25 hasta (%50) hala ilerleme için takipteydi.Test edilen 30 tümör arasında 7 ROS1 füzyon ortağı tespit ettik: 5 bilinen ve 2 yeni ortak gen.ROS1 yeniden düzenleme tipi ile krizotinib'e klinik yanıt arasında bir korelasyon gözlenmemiştir.Crizotinib'in güvenlik profili, ALK yeniden düzenlenmiş NSCLC'li hastalarda görülene benzerdi.Bu çalışmada, krizotinib ileri ROS1 yeniden düzenlenmiş NSCLC hastalarında belirgin antitümör aktivitesi göstermiştir.ROS1 yeniden düzenleme, crizotinib'in oldukça aktif olduğu ikinci bir NSCLC moleküler alt grubunu tanımlar.(Pfizer ve diğerleri tarafından finanse edilen; ClinicalTrials.gov numarası, NCT00585195.)."}
{"_id":"26083387","text":"Saccharomyces cerevisiae DNA helikaz Rrm3p, genoma dağılmış 1000 ayrık alandan normal çatal ilerlemesi için gereklidir.Burada tüm maya kromozomlarının replikasyonunun rrm3 hücrelerinde belirgin bir şekilde geciktiğini gösteriyoruz.Gecikmeli replikasyon, öngörülen Rrm3p bağımlı sitelerden yoksun bir bölgede bile görüldü.İki boyutlu jellerdeki replikasyon ara maddelerinin modeline dayanarak, rrm3 hücrelerindeki çatal hareketinin oranı, bilinen Rrm3p bağımlı siteler dışında vahşi tipe benzer görünüyordu.Bu veriler, Rrm3p'nin DNA replikasyonunda küresel bir role sahip olmasına rağmen, aktivitesinin yalnızca veya öncelikle belirli, çoğaltılması zor bölgelerde gerekli olduğunu göstermektedir.Kromatin immunopepitasyonun ölçütüne göre, Rrm3p hem Rrm3p bağımlı hem de -bağımsız sitelerle ilişkiliydi ve her ikisinden de replikasyon çatalı ile hareket etti.Buna ek olarak, Rrm3p, in vivo DNA polimeraz epsilonunun katalitik alt birimi olan Pol2p ile etkileşime girdi.Bu nedenle, replikasyon çatalları bu sitelerde durduğunda hareket alanlarına alınmak yerine, Rrm3p muhtemelen replikasyon çatal aparatının bir bileşenidir."}
{"_id":"26099680","text":"Sirkadiyen organizasyon yaşla birlikte değişir, ancak yaşa bağlı değişikliklerin merkezi kalp pillerinde, periferik osilatörlerde veya sistemi bir arada tutan bağlantı mekanizmalarında meydana gelen değişikliklerin ne ölçüde olduğunu bilmiyoruz.Bir lusiferaz (luc) muhabirine sahip transgenik sıçanlar kullanarak, yaşlanmanın, suprachiasmatic çekirdeğinde (SCN) ve periferik dokularda Periyod 1 (Per1) geninin ekspresyon ritmi üzerindeki etkilerini değerlendirdik.Genç (2 ay) ve yaşlı (24-26 ay) Açık-karanlık döngülere eğitilen Per1-luc transgenik sıçanlar öldürüldü ve dokular çıkarıldı ve kültürlendi.Per1-luc ekspresyonu 10 dokudan ölçülmüştür.Merkezi memeli kalp pili olan SCN'de Per1-luc ifadesi, kültürde 7 haftadan fazla süre boyunca güçlü bir şekilde ritmikti.Genç ve yaşlı sıçanlarda SCN ritmikliği arasındaki tek fark, serbest çalışma döneminin küçük ama önemli bir yaşa bağlı kısalmasıydı.Bazı periferik dokularda circadian ritmiklik yaşlanmadan etkilenmezken, diğer dokulardaki ritmiklik ya ışık döngüsüne göre faz ilerlemiş ya da yok olmuştur.Aritmik olan bu dokular, forskolin uygulaması ile salınıma neden olabilir, bu da salınım kapasitesini koruduklarını ancak uygun şekilde in vivo olarak sürülmediklerini düşündürmektedir.Genel olarak, sonuçlar yaşlanmanın memeli sirkadiyen sistemi üzerindeki etkileri hakkında yeni bilgiler sağlar.Yaşlanma, bazı dokularda ritimleri etkiliyor gibi görünmektedir ve öncelikle sirkadiyen osilatörler arasındaki etkileşimler üzerinde hareket edebilir, belki de SCN'nin periferdeki sönümlü osilatörleri kullanma yeteneğini zayıflatabilir."}
{"_id":"26107000","text":"RATIONALE Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) olan hastalarda fiziksel aktivite azalır.KOAH, bireysel hastalarda şiddetine katkıda bulunabilecek önemli ekstrapulmoner etkiler içeren sistemik bir bileşene sahiptir.OBEKTİFLER KOAH'lı hastalarda hastalığın ekstrapulmoner etkilerinin ve komorbiditelerinin azalmış fiziksel aktivite ile ilişkisini araştırmak.YÖNTEMLER Kesitsel bir çalışmada, COPD (GOLD [Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı için Küresel Girişim]) evre I-IV ile 170 ayaktan hasta; BODE [vücut kitle indeksi, solunum yolu tıkanıklığı, dispne ve egzersiz kapasitesi] skoru 0-10) bir dizi test yapıldı.Fiziksel aktivite, günde adımları ve fiziksel aktivite seviyesini kaydeden çok sensörlü bir ivmeölçer kol bandı kullanılarak 5 ila 6 gün boyunca değerlendirildi (toplam günlük enerji harcaması, tüm gece uyku enerji harcamasına bölünür).Kardiyovasküler durum ekokardiyografi, vasküler Doppler sonografisi ve N-terminal pro-B tipi natriüretik peptid seviyeleri ile değerlendirildi.Zihinsel durum, metabolik\/kassal durum, sistemik inflamasyon ve anemi sırasıyla Beck Depresyon Envanteri, biyoelektrik empedans analizi, el grip gücü, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein\/fibrinojen ve hemoglobin tarafından değerlendirildi.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Çok değişkenli bir doğrusal regresyon analizinde, bağımlı bir değişken olarak günlük adımlar veya fiziksel aktivite düzeyi kullanılarak, KOAH'lı hastalarda GOLD aşamalarından bağımsız olarak azalmış fiziksel aktivite ile ilişkili ekstrapulmoner parametreler veya BODE skoru N-terminal pro-B tipi natriüretik peptid seviyeleri, ekokardiyografik olarak ölçülen sol ventrik diyastolik fonksiyon ve sistemik inflamasyon idi.Sistemik inflamasyon ve sol kardiyak disfonksiyonun daha yüksek değerleri KOAH'lı hastalarda azalmış fiziksel aktivite ile ilişkilidir."}
{"_id":"26112696","text":"Bu çalışmanın amacı, 5-10 yaş arası Afrikalı-Amerikalı (n = 44) ve Kafkasyalı (n = 31) prepubertal çocuklarda dinlenme, submaksimal ve maksimal (VO2max) oksijen tüketimindeki (VO2) farklılıkları incelemekti.Dinlenme VO2, oruç durumunda dolaylı kalorimetri ile ölçüldü.Submaksimal VO2 ve VO2max, çocuklar için uygun olan tüm progresif koşu bandı egzersiz testi sırasında belirlendi.Çift enerjili X-ışını absorptiyometrisi, toplam yağ kütlesini (FM), yumuşak yağsız doku kütlesini (LTM) ve bacak yumuşak LTM'yi belirlemek için kullanıldı.Toplam enerji harcamasını (TEE) ve etkinlik enerji harcamasını (AEE) belirlemek için çift etiketli su kullanıldı.VO2max için önemli bir etnisite etkisi (P  0.01) bulundu, ancak dinlenmeyen veya alt maksimum VO2, Afrika kökenli çocukların mutlak VO2max'a sahip olması Kafkas çocuklarından yaklaşık% 15 daha düşük (1.21 +\/- 0.032 vs. 1.43 +\/\/- 0.031 l\/dak).Alt VO2max, yumuşak LTM için ayarlamadan sonra Afrikalı-Amerikalı çocuklarda (1.23 +\/- +\/0.025 vs 1.39 +\/- +\/- 0.031 l\/dak; P  0.01), bacak yumuşak LTM (1.20 +\/- 0.031\/dak; 1.43 +\/- 0.042 l\/dak; P  0.01) ve yumuşak LTM ve FM (1.23 +\/- 0.025 vs 1.39 +\/ 0.031 l\/dak; P-0.01).Alt VO2max, TEE (1.20 +\/- +\/- 0.02 vs 1.38 +\/- 0.0028 l\/dak P  0.001) ve AEE (1.20 +\/- 0.024 vs 1.38 +\/- 0.028 l\/dak; P  0.001) için ayarlandıktan sonra da devam etti.Sonuç olarak, verilerimiz Afrikalı-Amerikalı ve Kafkas çocuklarının dinlenme ve alt maksimum egzersiz sırasında benzer VO2 oranlarına sahip olduğunu, ancak VO2max'ın yumuşak LTM, FM, bacak LTM, TEE ve AEE'den bağımsız olarak Afrikalı-Amerikalı çocuklarda yaklaşık% 15 daha düşük olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"26117607","text":"Down sendromu hücre yapışma molekülü (Dscam), omurgasızlarda bildirilen \"alternatif adaptif bağışıklık\"ta önemli bir rol oynayacak gibi görünmektedir.Dscam, sinyal transdüksiyonunda yer alan bir sitoplazmik kuyruk ve omurgalı antikorların kullandığına benzer bir patojen tanıma mekanizması kullanabilen aşırı değişken bir hücre dışı bölgeden oluşur.Önceki makalemizde, Litopenaeus vannamei'den benzersiz bir kuyruksuz Dscam formunu izole ettik.Bu çalışmada, ilk membrana bağlı karides Dscam formunu rapor ediyoruz: PmDscam, Penaeus monodonundan izole edildi ve hem membrana bağlı hem de kuyruksuz formlarda meydana geldi.Filogenetik analiz, karides ve su piresinden elde edilen kabuklu Dscamların tek bir altklad paylaşmadığını, omurgasız Dscam benzeri moleküllerden ve insekta Dscamlardan farklı olduklarını gösterdi.Hücre dışı bölgede, PmDscam'in değişken bölgeleri N-terminal Ig2, N-terminal Ig3 ve tüm Ig7 etki alanında bulunuyordu.PmDscam hücre dışı varyantları ve transmembran etki alanı varyantları karşılıklı olarak münhasır alternatif ekleme olayları tarafından üretildi.Sitoplazmik kuyruk varyantları ekson inclusion\/exclusion ile üretilmiştir.Daphnia Dscam'ın sitoplazmik kuyruğunun genomik organizasyonuna dayanarak, karides Dscam genomik lokusunun hem kuyruksuz hem de zara bağlı formları üretmek için Tip III poliadenilasyonunu nasıl kullanabileceğine dair bir model önermekteyiz."}
{"_id":"26121646","text":"GİRİŞ Endometriozis, üreme çağındaki kadınların %10'unu etkiler.Rahim boşluğu dışında implante edilmiş aktif endometriyal dokunun varlığı olarak tanımlanır.Endometriozisin kesin patofizyolojisi hala belirsizdir, ancak birkaç isteğe bağlı etiyolojik teori önerilmiştir.Bu kadar yaygın olmak, endometriozis için yeni bir tedavi yaygın olarak araştırılmaktadır.Endometriozisin patolojik özelliklerini ele alan son çalışmalar, oksidatif stresin (OS) üretildiği bir kısır döngü ortaya çıkarmıştır ve bu da ektopik endometriyumun implantasyonunu kolaylaştırır.Aynı zamanda, yüksek miktarda reaktif oksijen türünün üretilmesi bir OS durumunu daha da tetikler.Yazar, OS ve endometriozisi ilişkilendiren kanıtları inceledi.Bir ilişki kurduktan sonra, özellikle endometriozis hastalarında araştırılan antioksidan ajanların araştırılması, C ve E vitaminleri, melatonin, resveratrol, ksantohumol ve epigallocatechin-3-gallat dahil olmak üzere tanımlanmıştır.Gözden geçirilmiş tüm antioksidanların endometriozis üzerindeki önemli bir etkisi bildirilmiştir.Endometriozis için tedavi hedefi umut verici göründüğünden OS'nin azaltılmasını hedefleyen UZMAN OPINION.Bununla birlikte, çalışmaların çoğu ya in vitro ya da hayvan temelli olduğundan, insan denekleri üzerindeki daha ileri çalışmalar, endometriozisli hastalar üzerindeki OS azalmasının etkisini aydınlatmak için gerekli kabul edilir."}
{"_id":"26133404","text":"İnsan sitomegalovirüsü (CMV), granülosit-makrofaj progenitörleri (GM-Ps) gibi hematopoetik hücrelerde latent enfeksiyonlar oluşturur.Gecikme sırasında virüs, daha önce sınırlı transkripsiyonel aktivite bildirilmesine rağmen, çoğaltılmayan bir durumda tecrit edilir.Bu çalışmada, enfeksiyonun gizli aşamasında viral gen ekspresyonunu daha fazla incelemeye çalıştık.Deneysel bir gecikme modeli kullanarak, birincil insan GM-P'leri gizli bir şekilde CMV suşu Toledo ile enfekte edildi ve CMV genine özgü primerleri kullanarak ters transkripsiyon-PCR'ye tabi tutulan RNA çıkardı.Bu yaklaşımı kullanarak viral genomun UL111.5A bölgesinden transkripsiyon tespit ettik.Bu transkripsiyon ayrıca GM-P'lerde AD169 ve Towne suşları ile gizlice enfekte olarak tespit edildi ve ifadenin CMV suşu bağımsız olduğunu gösterdi.Önemli bir şekilde, sağlıklı kemik iliğinden mononükleer hücrelerde UL111.5A bölge transkriptlerini tespit ettik ve periferik kan allograft donörlerini harekete geçirdik, doğal latent enfeksiyon sırasında ifade gösterdik.Gizli bir şekilde enfekte olmuş GM-P'lerden çıkarılan RNA ile yapılan haritalama deneyleri, geçirgen hücrelerin verimli enfeksiyonu sırasında bildirilenden farklı bir ekleme desenine sahip yeni bir UL111.5A bölge transkriptinin ekspresyonunu ortaya çıkardı.Gizli enfeksiyon sırasında ifade edilen bu UL111.5A bölge transkriptinin, 139-amino-asit proteinini homoloji ile güçlü immünosupresör interlökin-10'a (IL-10) ve üretken CMV enfeksiyonu sırasında ifade edilen viral IL-10 homologuna kodlayacağı tahmin edilmektedir.Gecikme ile ilişkili bir cmvil-10 ifadesi, virüse enfeksiyonun gizli aşamasında bağışıklık tanıma ve açıklığı önleme yeteneğini verebilir."}
{"_id":"26182390","text":"Prematüre kromozom yoğuşması (PCC), hematolojik hastalıkları olan hastalardan ve çeşitli histolojik tiplerdeki karsinomlardan alınan dokuların doğrudan preparatlarında incelenmiştir.PCC, GTG-technique ile analiz edilen 166 malignitenin 6'sında (128 hematolojik vaka, 35 karsinom ve 3 malign efüzyon) bulundu.Kromozom analizi, her durumda S-fazı ve G1-fazı PCC'yi ortaya çıkardı; PCC frekansı, analiz edilen metafazların 1, 4 ila 8,6'sı arasında değişiyordu.In vivo hücre füzyonunu temsil eden PCC kromozomlarının, doğal olarak meydana gelen insan malignitelerinde çok nadir olmadığı ve hücre füzyonunun malign fenotipi etkileyebileceği ileri sürülmektedir.Diğer faktörlerle birlikte tümör hücre popülasyonlarının heterojenliğini de açıklayabilirler."}
{"_id":"26230669","text":"Yaşla birlikte immün yetmezlikteki azalmaya otoimmün hastalıkların insidansındaki artış eşlik eder.Bağışıklık sisteminin yaşlanması veya immünosenans, hem T hem de B hücre fonksiyonunun azalması ve paradoksal olarak düşük dereceli kronik inflamasyonun varlığı ile karakterizedir.DNA dizisinin kendisi tarafından kodlanmayan gen ekspresyonundaki kalıtsal değişikliklerin incelenmesi olan epigenetiklerin yaşlanma ile birlikte değiştiğine dair artan kanıtlar vardır.İlginç bir şekilde, ortaya çıkan kanıtlar, insan patolojilerinde epigenetik için inflamatuar ve neoplastik bozukluklar da dahil olmak üzere önemli bir role işaret ediyor.Burada, yaşlanmadaki otoimmün yanıtların artışına katkıda bulunan potansiyel mekanizmaları gözden geçireceğiz.Özellikle, yaşlanma sırasında epigenetik değişikliklerin, özellikle DNA metilasyonunun ve histon asetilasyonunun nasıl biriktiğini ve bu olayların otoimmünite riskine nasıl katkıda bulunduğunu tartışacağız."}
{"_id":"26231129","text":"Moleküler hedefli terapi, kanserli hastalarda hayatta kalmayı önemli ölçüde iyileştirme potansiyeline sahiptir.Bununla birlikte, hedefe yönelik tedaviye tam ve dayanıklı yanıtlar, ileri evre katı kanserli bireylerde nadirdir.En etkili hedefli tedaviler bile genellikle tam bir tümör yanıtını indüklemez, bu da hastanın hayatta kalmasını sınırlayan artık hastalık ve tümör ilerlemesine neden olur.Kalıntı hastalığının moleküler temelini daha iyi anlamak için ortaya çıkan ihtiyacı, artık hastalığı en aza indirmek veya ortadan kaldırmak için terapötik stratejiler tasarlamanın bir ön koşulu olarak tartışıyoruz, böylece ileri evre katı kanserli hastalar için geçiciden kronik hastalık kontrolüne veya bir tedaviye geçebiliriz.Sonuçta, elde edilen ilaç direncinin analiz edilmesi ve tedavi edilmesinin mevcut reaktif paradigmasından, artık hastalığa neden olan mekanizmaların tanımlanmasına, bu hastalık rezervuarını hedeflemeye ve sınırlamaya yönelik önleyici bir paradigmaya geçiş yapmayı teklif ediyoruz."}
{"_id":"26244918","text":"Burada, beyindeki amiloid-beta birikimine sitagliptin ile dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) uzun süreli inhibisyonunun etkisini ve Alzheimer hastalığı (AD) modelinde hafızaya bağlı davranış paradigmalarındaki açıkları test ettik: çift transgenik fareler B6 * Cg-Tg (APPswe, PSEN1dE9) 85Dbo \/ J.Fareler 7 aylıkken sitagliptin almaya başladı.Üç farklı doz sitagliptin (5, 10 ve 20 mg \/ kg), gastrik gavaj ile 12 hafta boyunca günlük olarak uygulandı.Tedaviler karşı koydu: (i) bağlamsal korku koşullandırma testindeki bellek bozukluğu; (ii) GLP-1'in beyin seviyelerini arttırdı; (iii) beyin içindeki nitrozatif stres ve inflamasyon özelliklerinin önemli ölçüde azaltılmasının yanı sıra (iv) betaAPP ve Abeta yataklarının nihai sayısı ve toplam alanında önemli bir azalma sağladı.Tüm bu etkiler 20 mg\/kg sitagliptin dozu için çok daha belirgindir.Sitagliptin ile endojen DPP-4 enzimlerinin uzun süreli inhibisyonu, AD'nin transgenik fare modelinin hastalık seyrinde erken uygulandığında amiloid birikimi de dahil olmak üzere bazı AD patoloji formlarını önemli ölçüde geciktirebilir."}
{"_id":"26297042","text":"Reaktif oksijen türleri (ROS), özellikle hidrojen peroksit ve bunları düzenleyen proteinler hücrelerin göçünde ve yapışmasında önemli rol oynarlar.Hücre yüzey reseptörlerinin büyüme faktörleri ve kemoattraktantlarla uyarılması ROS üretir, bu da hücre yüzeyinden hücre içindeki anahtar sinyal proteinlerine sinyaller aktarır.ROS, göçü teşvik etmek için hücreler içinde ve ayrıca göç etmeyen hücrelerde hareket ederek göç eden hücrelerin davranışını etkiler.Hidrojen peroksitin de kendi başına bir kemoattraktant olarak hareket ettiği, bağışıklık hücrelerini yaralara çektiği öne sürülmüştür.Organizmaların ROS'u nasıl kullandıklarını ve hücre göçü ve yapışması ile ilgili süreçler sırasında onlara ne ölçüde bağlı olduklarını anlamak için kaydedilen son ilerlemeleri tartışıyoruz."}
{"_id":"26330861","text":"Kalori kısıtlaması, çok çeşitli organizmalarda yaşam süresini uzatır.Her ne kadar kalori kısıtlamasının solunum sırasında üretilen reaktif oksijen türlerinin seviyelerini azaltarak işe yarayabileceği önerilmiş olsa da, bu rejimin yaşlanmayı yavaşlattığı mekanizma belirsizdir.Burada, mayadaki kalori kısıtlamasını fizyolojik veya genetik yollarla taklit ettik ve yaşam süresinde önemli bir uzantı gösterdik.Bu uzantı, SIR2 (silindirici protein Sir2p'yi kodlayan) veya NPT1 (NAD sentezinde bir yoldaki bir gen, nikotinamid adenin dinükleotidinin oksitlenmiş formu) için mutant suşlarında gözlenmemiştir.Bu bulgular, kalori kısıtlamasının neden olduğu uzun ömürlülüğün artmasının, Sir2p'nin NAD tarafından aktivasyonunu gerektirdiğini göstermektedir."}
{"_id":"26336593","text":"Çeşitli genlerdeki birçok farklı mutasyonun Amyotrofik Lateral Skleroz'a (ALS) neden olduğu bilinmesine rağmen, motor nöron biyolojisini seçici olarak nasıl etkiledikleri ve nöronal dejenerasyona neden olmak için ortak yollar üzerinde birleşip birleştikleri çok iyi anlaşılamamıştır.Burada, insan motor nöronlarında mutant SOD1 tarafından indüklenen transkripsiyonel ve fonksiyonel değişiklikleri tanımlamak için genom mühendisliği ve RNA dizilemesi ile yeniden programlama ve kök hücre farklılaştırma yaklaşımlarını birleştirdik.Mutant SOD1 proteini, artmış oksidatif stresin, azaltılmış mitokondriyal fonksiyonun, değiştirilmiş hücre altı taşımanın ve ER stresinin aktivasyonunun ve ortaya çıkan protein yanıt yollarının transkripsiyonel bir imza göstergesini indükledi.Fonksiyonel çalışmalar, bu yolların SOD1 mutasyonuna bağlı bir şekilde bozulduğunu göstermiştir.Son olarak, C9orf72'de tekrar genişlemeyi barındıran ALS hastalarından üretilen kök hücreli motor nöronların sorgulanması, bu değişikliklerin en azından bir alt kümesinin ALS'de daha geniş bir şekilde korunduğunu göstermektedir."}
{"_id":"26341063","text":"Sol ventriküler fonksiyon bozukluğu (SOLVD) çalışmalarında, enalapril semptomatik fakat asemptomatik olmayan sol ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ölüm oranını azaltmıştır.Kalp yetmezliği olan hastalar arasında enalapril ile mortalite azalmasının devam edip etmediğini ve asemptomatik ventriküler fonksiyon bozukluğu olanlar arasında mortalitede daha sonraki bir azalmanın ortaya çıkıp çıkmayacağını belirlemek için 12 yıllık bir SOLVD takibi yaptık.Daha önce SOLVD önleme ve tedavi denemelerine kaydolan 6797 hastadan, denemeler tamamlandığında hayatta olan 5165 bireyin yaşamsal durumunu tespit ettik.Takip, Belçika'daki doğrudan temaslar ve ulusal ölüm kayıtları ve federal yararlanıcı veya ABD ve Kanada'daki tarihi vergi özet dosyalarıyla bağlantılar yoluyla yapıldı.FINDINGS Follow-up % 99,8 (6784\/6797) tamamlandı.Önleme çalışmasında, enalapril grubunun %50,9'u (1074\/2111) plasebo grubunun %56,4'ü (1195\/2117) ile karşılaştırıldığında ölmüştür (genel Wilcoxon p=0,001).Tedavi çalışmasında, enalapril grubunun %79,8'i (1025\/1285), plasebo grubunun %80,8'i (1038\/1284) ile karşılaştırıldığında ölmüştür (genel Wilcoxon p=0.01).Kardiyak ölümlerdeki azalmalar her iki denemede de önemli ve benzerdi.Önleme ve tedavi çalışmaları için veriler birleştirildiğinde, enalapril grubu için ölüm riski oranı plasebo grubuna kıyasla 0,90 idi (95% CI 0.84-0,95, genelleştirilmiş Wilcoxon p=0.0003).Enalapril kombine denemelerde medyan sağkalımı 9.4 ay uzatmıştır (%95 CI 2.8-16.5, p=0.004).3-4 yıl boyunca enalapril ile tedavi, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda orijinal deneme süresinin ötesinde hayatta kalmada sürekli bir iyileşmeye yol açtı ve yaşam beklentisinde önemli bir artış oldu."}
{"_id":"26374799","text":"İnsan embriyonik kök hücreleri (hESC'ler) süresiz olarak kendini yeniler ve her üç birincil germ katmanının türevlerine yol açar, ancak pluripotent karakterlerini yöneten sinyalleme basamakları hakkında çok az şey bilinmektedir.Embriyonik gelişimin erken hücre kaderi kararlarında belirgin bir rol oynadığı için, hESC'lerde TGFbeta süper ailesinin sinyallemesinin rolünü inceledik.Farklılaşmamış hücrelerde TGFbeta\/aktivin\/nodal dalının aktive edildiğini (sinyal dönüştürücü SMAD2\/3), BMP\/GDF dalının (SMAD1\/5) ise sadece izole mitotik hücrelerde aktif olduğunu bulduk.Erken farklılaşma üzerine, SMAD2\/3 sinyali azalırken, SMAD1\/5 sinyali aktive edilir.Daha sonra hESC'lerde TGFbeta \/ activin \/ nodal sinyallemesinin fonksiyonel rolünü test ettik ve farklılaşmamış durumun belirteçlerinin bakımı için gerekli olduğunu gördük.Bu bulguları, SMAD2\/3 aktivasyonunun, daha önce hESC'lerin farklılaşmamış durumunu korumak için yeterli olduğunu gösterdiğimiz WNT sinyallemesinin aşağı akışına ihtiyaç duyulduğunu göstermek için genişletiyoruz.Çarpıcı bir şekilde, ex vivo fare blastosist kültürlerinde, SMAD2\/3 sinyallemesinin iç hücre kütlesini korumak için de gerekli olduğunu gösteriyoruz (bundan kök hücreler türetilir).Bu veriler, TGFbeta sinyallemesi için hücre kaderinin belirlenmesinin en erken aşamalarında çok önemli bir rol ortaya koymaktadır ve bu bağlamlarda TGFbeta ve WNT sinyallemesi arasında bir bağlantı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"26378103","text":"Fare H19 geninin klonlama ve dizi belirlemesini rapor ediyoruz.Bu gen, faredeki iki trans-etkileyici lokus olan raf ve Rif'in genetik kontrolü altındadır.Bu lokuslar sırasıyla H19 mRNA'nın yetişkin bazal ve indüklenebilir seviyelerini ve alfa-fetoprotein için mRNA'yı belirler.H19 geninin dizisini ve yapısını aydınlatarak, alfa-fetoprotein geni ile ilgisiz olduğunu ve bu nedenle düzenlemesini bağımsız olarak Raf ve Rif tarafından edinmiş olması gerektiğini gösteriyoruz.Dizi ayrıca H19 geninin çok sıra dışı bir yapıya sahip olduğunu gösterir.Beş eksondan oluşur, 1307, 135, 119, 127 ve 560 bp boyutlarında, kombine uzunlukları 270 baz olan dört çok küçük intron ile birlikte.Genin en büyük açık okuma çerçevesi, yaklaşık 14 kd'lik bir proteini kodlamaya yeterlidir, tamamen mRNA'nın kapak alanının aşağı akışındaki 680 bazdaki ilk büyük ekson içinde bulunur.Çeviri başlatma kodonundan önce, her biri kısa bir süre sonra çeviri sonlandırıcı kodonları tarafından takip edilen dört ATG kodonudur.Beş eksonu da kapsayan genin geri kalanının çevrilmediği varsayılmaktadır.Uzun 5' çevrilmemiş bölgenin mRNA'nın çevirisini düzenlemek için kullanılabileceğini in vitro çeviri çalışmalarından ileri sürülmüştür.Mezodermal soyun doku kültürü hücre çizgilerini kullanan deneyler, genin kas hücresi farklılaşması sırasında çok erken aktive olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"26409363","text":"Günlük kalsitriol tedavisinin renal kemik hastalığı olan çocuklarda doğrusal büyümeyi arttırdığı bildirilmiştir ve 1,25-dihidroksivitamin D, kondrosit proliferasyon ve farklılaşmanın önemli bir düzenleyicisidir.Kalsitriolün büyük aralıklı dozları serum paratiroid hormon (PTH) seviyelerini düşürebilir ve ikincil hiperparatiroidizmin iskelet değişikliklerini tersine çevirebilirken, aralıklı kalsitriol tedavisinin çocuklarda doğrusal büyüme üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Böylece, kemik biyopsisi kanıtlanmış ikincil hiperparatiroidi olan ve aralıklı kalsitriol tedavisinin 12 aylık prospektif klinik çalışmasını tamamlayan 16 pre-pubertal hasta üzerinde çalıştık.Aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında elde edilen biyokimyasal sonuçlar ve büyüme verileri, her çalışma konusundaki günlük kalsitriol tedavisinin önceki 12 ayı boyunca tespit edilen değerler ile karşılaştırıldı; kemik histolojisindeki değişiklikler, aralıklı kalsitriol tedavisinin bir yıl sonrasında değerlendirildi.Yüksekliği için Z-skorları günlük kalsitriol tedavisinin 12 ay boyunca değişmemiştir.Çoğu hastada sekonder hiperparatiroidizmin iskelet lezyonları düzelse de, aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında yükseklik için Z-skorları -1.8 +\/- 0.32'den -2.0 +\/- 0.33, P  0.01'e düştü.En büyük azalmalar, 12 aylık tedaviden sonra dinamik kemik lezyonları gelişen hastalarda görüldü.Delta Z-skorları, aralıklı kalsitriol tedavisi sırasında serum PTH, r = 0.71, P  0.01 ve alkalin fosfataz seviyeleri, r = 0.67, P  0.01 ile ilişkiliydi, ancak günlük kalsitriol tedavisi sırasında değil.Veriler, yüksek doz aralıklı kalsitriol tedavisinin, özellikle dinamik lezyonu olan hastalarda doğrusal büyümeyi olumsuz yönde etkilediğini göstermektedir.Kalsitriolün daha yüksek dozları veya kalsitriol uygulamasının aralıklı programı, son evre böbrek hastalığı olan çocukların büyüme plakası kıkırdağı içindeki kondrosit aktivitesini doğrudan inhibe edebilir."}
{"_id":"26445118","text":"Çok az çalışma nöropatik ve nöropatik olmayan ağrıların klinik özelliklerini doğrudan karşılaştırmıştır.Bu amaçla, Fransız Nöropatik Ağrı Grubu, hem duyusal tanımlayıcılardan hem de başucu duyusal muayene ile ilgili işaretlerden oluşan DN4 adlı klinisyen tarafından yönetilen bir anket geliştirdi.Bu anket, belirli bir nörolojik veya somatik lezyonla ilişkili ağrı ile başvuran 160 hastanın prospektif bir çalışmasında kullanıldı.Sinir lezyonlarının en yaygın etiyolojisi (n=89) travmatik sinir hasarı, post herpetik nevralji ve inme sonrası ağrıydı.Nörolojik olmayan lezyonlar (n=71) osteoartrit, enflamatuvar arteropatiler ve mekanik bel ağrısı ile temsil edilmiştir.Her hasta, nöropatik veya nöropatik olmayan ağrının teşhisini doğrulamak için iki uzman tarafından bağımsız olarak görüldü.Ağrı tanımlayıcılarının ve duyusal işlev bozukluklarının yaygınlığı, iki hasta grubunda sistematik olarak karşılaştırıldı.DN4 anketinin psikometrik özelliklerinin analizi şunları içeriyordu: yüz geçerliliği, inter-rater güvenilirliği, faktör analizi ve nöropatik ağrının teşhisi için öğelerin veya öğelerin kombinasyonlarının ayırıcı özelliklerini tanımlamak için lojistik regresyon.Nispeten az sayıda maddenin nöropatik ağrıyı ayırt etmek için yeterli olduğunu bulduk.Bu çalışmada geliştirilen 10 maddelik anket, hem klinik araştırmalarda hem de günlük uygulamada yararlı olabilecek yeni bir tanı aracı oluşturmaktadır."}
{"_id":"26456326","text":"Giderek artan bir şekilde, yeni likör lisanslarının verilmesine ilişkin yasal ve siyasi tartışmalar, alkol çıkışlarının sayısının ve yoğunluğunun alkol tüketimi ve alkole bağlı zarar oranlarında bir fark yaratıp yaratmadığı konusuna yöneliyor.Ama bu sorudaki kanıtların durumu nedir?Bu Harm Reduction Digest Livingston'da, Chikritzhs ve Room, alkol satış noktalarının yoğunluğunun alkol tüketimi ve alkolle ilgili sorunlar üzerindeki etkileri üzerine araştırma literatürünü gözden geçirir; ilişkileri kavramsallaştırmanın yeni bir yolunu önerir; ve alkolle ilgili zararı azaltmanın etkilerini tartışır."}
{"_id":"26474812","text":"Sıtma parazitleri ve enfekte bir insandaki bağışıklık tepkileri, çoğalan parazitlerin bir popülasyonunun yenilenen kırmızı kan hücreleri (RBC'ler) popülasyonunu tükettiği dinamik bir manzara üzerinde etkileşime girer.Bu altta yatan dinamikler nispeten az ilgi görür, ancak çoğu sıtma enfeksiyonunu kontrol eden süreçler hakkında benzersiz bilgiler sunarlar.Burada, insanları enfekte eden dört sıtma parazit türünden üçünün RBC'nin belirli yaş sınıflarıyla sınırlı olduğu gözlemine odaklanıyoruz.Bu gözlemi, ev sahibi bağışıklık yanıtları üzerindeki türlere özgü baskılardan ortak olanı ayırt etmek için enfeksiyon dinamikleri modellerine açıkça dahil ediyoruz ve yaş yapılandırılmasının enfeksiyon seyri üzerinde derin etkileri olduğunu görüyoruz.Parazitlerin düşük yoğunluklarda devam edebileceği veya bir bağışıklık tepkisinin yokluğunda bile temizleyebileceği dört tür koşulunun hepsi için de mevcuttur.Katastrofik anemi, sadece en genç RBC'lere saldıran iki türle bile ortaya çıkabilir, ancak hücrelerin sadece küçük bir kısmı herhangi bir noktada parazitleşir.Dahası, bu ikisiyle birlikte, konaktaki telafi edici eritropoetik tepkiler parazit popülasyon büyümesini hızlandırır.Bir \"temel üreme oranı\", sonuçlardaki bu farklılıkları karakterize eder."}
{"_id":"26561572","text":"Entegre bir moleküler ve histopatoloji tabanlı tarama sistemi aracılığıyla, anaplastik lenfoma kinaz (ALK) ve c-ros onkogen 1, reseptör tirozin kinaz (ROS1) füzyonları için 1.529 akciğer kanserinde bir tarama yaptık ve ROS1 için tanımlanamayan füzyon ortakları da dahil olmak üzere 44 ALK-füzyon-pozitif ve 13 ROS1-füzyon-pozitif adenokarsinom tespit ettik.Ek olarak, moleküler hedefli tedavi için umut verici olabilecek daha önce tanımlanamayan kinaz füzyonları, kinesin aile üyesi 5B (KIF5B)-ret proto-onkogen (RET) ve 6 (CCDC6)-RET içeren sarmal bobinli-coil etki alanını, 14 adenokarsinomda keşfettik.Bu 71 kinaz-füzyonu içeren 1,116 adenokarsinomun çok değişkenli bir analizi, kötü prognozun göstergeleri olan dört bağımsız faktörü tanımladı: yaş 50 yıl, erkek cinsiyeti, yüksek patolojik evre ve negatif kinaz-füzyon durumu."}
{"_id":"26596106","text":"S. cerevisiae mayasında ribozom düzeneği, ribozom biyogenezi için gerekli genlerin koordinat transkripsiyonel düzenlenmesi ile çevre koşullarına bağlanır.Bu çalışmada, strese yanıt vermeyen iki gen olan YAR1 ve LTV1'in 40S alt birim üretiminde işlev gördüğünü gösteriyoruz.Genetik ve biyokimyasal kanıtlar sunuyoruz Yar1, küçük bir ankyrin-tekrar proteini, 40S alt biriminin bir bileşeni olan RpS3 ile fiziksel olarak etkileşime giriyor ve Ltv1 ile, yakın zamanda 43S preribozomal parçacığın bir substoichiometrik bileşeni olarak tanımlanan bir protein.YAR1 veya LTV1'den yoksun hücrelerin belirli protein sentez inhibitörlerine aşırı duyarlı olduğunu ve 40S altbirimlerinin azaltılmış mutlak sayısı ve serbest 60S altbirimlerinin fazlalığı ile aberant polizom profilleri sergilediğini gösteriyoruz.Şaşırtıcı bir şekilde, her iki mutant da çeşitli çevresel stres koşullarına aşırı duyarlıdır.RPS3'ün aşırı ekspresyonu, Deltayar1 mutantlarının hem stres duyarlılığını hem de ribozom biyogenez kusurunu bastırır, ancak Deltaltv1 mutantlarındaki her iki kusuru da baskılamaz.YAR1 ve LTV1'in 40S alt birimi üretiminde farklı, gerekli olmayan roller oynamalarını öneriyoruz.Bu genlerden yoksun olan strese duyarlı fenotipler, ribozom biyogenez faktörleri ile çevresel stres duyarlılığı arasında şimdiye kadar bilinmeyen bir bağlantı ortaya koymaktadır."}
{"_id":"26607366","text":"Yapı tabanlı modelleme yöntemleri, insan telomerik dörtlü DNA'ları için seçiciliğe sahip bir dizi disubstituted triazole bağlı akridin bileşiği tasarlamak için kullanılmıştır.Bu bileşiklerin odaklanmış bir kütüphanesi tıklama kimyası kullanılarak hazırlandı ve seçicilik konsepti, bilinen moleküler yapılara sahip c-kit geninden iki promoter dörtlüsün yanı sıra FRET tabanlı eritme yöntemi kullanılarak dubleks DNA'ya karşı doğrulandı.Kurşun bileşiklerin c-kit dörtlülerinin ve dubleks DNA yapılarının termal stabilitesi üzerindeki etkilerinin azaldığı bulundu.Bu etkiler, dubleks DNA'ya bağlanmanın yüksek dubleks:telomerik dörtlü oranlarda bile çok düşük olduğunu doğrulayan bir dizi rekabet deneyi ile daha da araştırıldı.C-kit dörtlüsüne seçicilik daha karmaşıktır, bazı kanıtlar insan telomerik dörtlü DNA'sının fazlalığını arttırdığına dair kanıtlar vardır.Seçicilik, triazol-afridin bileşiklerinin boyutlarının ve özellikle iki alkil-amino terminal grubunun ayrılmasının bir sonucudur.Her iki kurşun bileşiğinin de normal bir hücre hattına kıyasla kanser hücre hatlarının çoğalması üzerinde seçici inhibitör etkileri vardır ve birinin, telomer bütünlüğünün ve hücresel ölümsüzlüğün korunmasında rol oynadığı tümör hücrelerinde seçici olarak ifade edilen telomeraz enziminin aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir."}
{"_id":"26611094","text":"BACKGROUND Hastaların artan bir hacmi, çok sayıda yüksek riskli tıbbi ve cerrahi durumda iyileştirilmiş hayatta kalma ile ilişkilidir.Kabul edilen hasta sayısı (hastane hacmi) ile kritik hastalıkları olan hastalar arasındaki sonuç arasındaki ilişki bilinmemektedir.YÖNTEMLER Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi klinik bilgi sisteminde 2002-2003 yılları arasında 37 akut bakım hastanesinde mekanik ventilasyon alan 20.241 cerrahi olmayan hastadan elde edilen verileri analiz ettik.Hastalığın şiddetine ve vaka karışımındaki diğer farklılıklara uyum sağlamak için çok değişkenli analizler yapılmıştır.SONUÇLAR Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) ve hastanede mekanik ventilasyon alan hastalar arasında hastane hacminde bir artış sağkalım ile ilişkilendirilmiştir.Hacime göre en yüksek çeyreklikteki bir hastaneye kabul (yani, yılda mekanik havalandırma alan 400 hasta) en düşük çeyreklikteki hastanelere kabul ile karşılaştırıldığında, yoğun bakımda düzeltilmiş ölüm oranlarında yüzde 37'lik bir azalma ile ilişkiliydi ( veya = yılda mekanik havalandırma alan 150 hasta, P0.001).Hastane içi ölüm oranı da benzer şekilde azaltıldı (ayarlı oran oranı, 0.66; yüzde 95 güven aralığı, 0.52 ila 0.83; P0.001).Düşük hacimli bir quartile'daki bir hastanede tipik bir hasta, yüksek hacimli bir quartile'daki bir hastanede yüzde 25,5 ile karşılaştırıldığında, hastane içi mortalitesine göre yüzde 34,2 oranında ayarlanmış bir mortaliteye sahip olacaktır.Hayatta kalanlar arasında, yoğun bakım ünitesinde veya hastanede kalış süresinde önemli bir eğilim yoktu.Yüksek vaka hacmine sahip bir hastanede hastaların mekanik ventilasyonu azalmış mortalite ile ilişkilidir.Kritik hastalığı olan hastalar arasında hacim ve sonuç arasındaki ilişkinin mekanizmasını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır."}
{"_id":"26611834","text":"Hamilelik sırasında CONTEXT Maternal depresif belirtiler bazılarında bildirilmiştir, ancak hepsinde değil, preterm doğum (PTB), düşük doğum ağırlığı (LBW) ve intrauterin büyüme kısıtlaması (IUGR) riskinin artmasıyla ilişkili çalışmalar bildirilmiştir.PTB, LBW ve IUGR riskinin doğum öncesi depresyonla ilişkili olduğunu tahmin etmek.MEDLINE, PsycINFO, CINAHL, Social Work Abstracts, Social Services Abstracts ve Dissertation Abstracts International veritabanları (Ocak 1980 - Aralık 2009) aracılığıyla İngilizce ve İngilizce olmayan makaleleri araştırdık.Doğum öncesi depresyon ve en az 1 olumsuz doğum sonucu hakkında veri bildiren prospektif çalışmaları dahil etmeyi amaçladık: PTB (37 haftalık gebelik), LBW (2500 g), veya IUGR (gebelik yaşı için 10. persentil).862 gözden geçirilmiş çalışmanın 29'u ABD'de yayınlanmış ve ABD'de yayınlanmamış çalışmalar seçim kriterlerini karşılamıştır.DATA EKSTRAKSİYON Bilgileri çalışma özellikleri, doğum öncesi depresyon ölçümü ve diğer biyopsikososyal risk faktörleri üzerine çıkarılmış ve hatayı en aza indirmek için iki kez gözden geçirilmiştir.DATA SYNTHESIS Doğum öncesi depresyonun her doğum sonucu üzerindeki etkisi için rasgele etki yöntemleri kullanılarak nispi riskler (RRs) toplanmıştır.Kategorik bir depresyon ölçüsü kullanan PTB, LBW ve IUGR çalışmalarında, havuzlu etki boyutları önemli ölçüde daha büyüktü (toplanmış RR [95% güven aralığı] = 1.19 [1.19-1.61], 1.49 [1.25-1.77] ve 1.45 [1.05-2.02], sırasıyla) sürekli bir depresyon ölçüsü kullanan çalışmalarla karşılaştırıldığında (1.03 [1.00-1.06], 1.09 [9].Kategorik olarak tanımlanmış antenatal depresyon ve PTB ve LBW için risk tahminleri, yayın yanlılığını düzeltmek için trim-and-fill prosedürü kullanıldığında önemli kaldı.Doğum öncesi depresyonla ilişkili LBW riski, gelişmekte olan ülkelerde (RR = 2.05; % 95 güven aralığı, 1.43-2.93) ABD ile karşılaştırıldığında (RR = 1.10; % 95 güven aralığı, 1.01-1.21) veya Avrupa sosyal demokrasileri (RR = 1.16; % 95 güven aralığı, 0.92-1.47) önemli ölçüde daha büyüktü.Kategorik olarak tanımlanmış antenatal depresyon, Amerika Birleşik Devletleri'nde daha düşük sosyoekonomik statüye sahip kadınlar arasında PTB riskinin artmasıyla ilişkili olma eğilimindeydi.Hamilelik sırasında depresyonu olan kadınlar PTB ve LBW için daha yüksek risk altındadır, ancak etkinin büyüklüğü depresyon ölçümü, ülke konumu ve ABD sosyoekonomik durumunun bir fonksiyonu olarak değişir.Bu bulguların önemli bir sonucu, doğum öncesi depresyonun evrensel tarama ve tedavi yoluyla tanımlanması gerektiğidir."}
{"_id":"26658659","text":"Hidrojen sülfürün (H(2)S) yakın zamanda memeli dokularında birkaç farklı enzim tarafından sentezlendiği keşfedildi.Çok sayıda çalışma, H(2)S'nin kardiyovasküler sistemde vazodilatör ve antihipertansif etkilere sahip olduğunu göstermiştir.Bununla birlikte, H(2)S kaynaklı vazodilatasyonun hücre içi mekanizmaları ve nitrik oksit (NO) gibi diğer endotelyum kaynaklı rahatlatıcı faktörlerle olan etkileşimleri belirsizliğini korumaktadır.H(2)S'nin endotelyal NO sentaz (ENOS) aktivitesini ve endotelyal hücrelerde NO üretimini doğrudan düzenleyip düzenlemediğini araştırdık.Bir H(2)S vericisi olan NaHS, kültürlü endotel hücrelerinde doza bağlı olarak NO üretimini artırdı.Bu etki bir kalsiyum şelatör (BAPTA-AM) tarafından kaldırıldı, ancak hücre dışı kalsiyumun yokluğuyla ortadan kalkmadı.NaHS kaynaklı NO üretimi, ryanodine reseptörü (dantrolen) veya inositol 1,4,5-trifosfat reseptörü (xestospongin C) inhibitörleri tarafından kısmen engellendi.NaHS, hücre içi kalsiyum konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı ve bu etki, 1179'da aktive olan fosfoserin kalıntısında enos fosforilasyona neden olan dantrolen veya ksentospongin C. NaHS tarafından zayıflatıldı.NaHS indüklenen enos fosforilasyon ve NO üretimi bir PI3K \/ Akt inhibitörü (wortmannin) tarafından etkilenmemiştir.Bu çalışmanın verileri, H(2)S'nin endotelyal hücrelere doğrudan etki ederek endofilator fonksiyonunun mekanizmalarından birini açıklayabilecek endoplazmik retikulumdaki hücre içi depodan kalsiyumu serbest bırakarak eNOS aktivasyonunu ve NO üretimini indüklediğini göstermektedir."}
{"_id":"26672703","text":"Hastalıklara neden olan tekrar istikrarsızlık, 40'tan fazla nörolojik, nörodejeneratif ve nöromusküler bozukluklarla bağlantılı önemli ve benzersiz bir mutasyon şeklidir.DNA tekrarı genleşme mutasyonları dokularda ve nesiller boyunca dinamik ve devam eder.Kalıtsal ve dokuya özgü istikrarsızlık kalıpları, hem gene özgü cis-elementler hem de trans-etkileyici DNA metabolik proteinleri tarafından belirlenir.Tekrarlayan istikrarsızlık muhtemelen DNA replikasyonu, onarımı ve rekombinasyonu sırasında olağandışı DNA yapılarının oluşumunu içerir.Tekrarlayan istikrarsızlık mekanizmalarını açıklamaya yönelik deneysel ilerlemeler, bu mutasyon süreci hakkındaki anlayışımızı genişletti.Metabolik yolların tekrar eden istikrarsızlığa karşı sürebileceği veya koruyabileceği şaşırtıcı yollar ortaya çıkardılar."}
{"_id":"26702468","text":"İnsan bağırsağı tahminen 100 trilyon bakteri tarafından kolonize edilir.Bu bakterilerin bazıları normal fizyoloji için gereklidir, diğerleri ise IBD ve astım dahil olmak üzere birden fazla enflamatuar hastalığın patogenezinde yer almıştır.Bu inceleme, bağırsak bakterilerinden gelen sinyallerin memeli bağışıklık sisteminin homeostazı üzerindeki etkisini sağlık ve hastalık bağlamında inceler.Memeli bağırsağının bakteriyel bileşimini, bilinen bakteriyel türetilmiş immünregülatör moleküllerini ve onları tanıyan memeli doğuştan bağışıklık reseptörlerini gözden geçiriyoruz.Bakteriyel kaynaklı sinyallerin bağışıklık hücresi fonksiyonu üzerindeki etkisini ve bu sinyallerin enflamatuar hastalığın gelişimini ve ilerlemesini modüle ettiği mekanizmaları tartışıyoruz.Bakteri topluluklarının veya ürünlerinin insan hastalığının önlenmesinde veya tedavisinde kullanılmasındaki başarıların ve gelecekteki zorlukların incelenmesiyle sonuçlanıyor."}
{"_id":"26720366","text":"Çocukluk ve ergenlik döneminde kısa boyun psikolojik adaptasyon üzerindeki etkisi tartışmalıdır.GH şu anda idiyopatik kısa boylu çocukları tedavi etmek için kullanılır (ISS, GH eksikliği olmayan kısa boy olarak da bilinir).Bu çalışma, GH'nin ISS'li çocukların ve ergenlerin psikolojik adaptasyonu üzerindeki etkilerinin ilk çift kör, plasebo kontrollü denemesini temsil eder ve yetişkin boyu elde edilene kadar GH ile tedavi edilir.Altmış sekiz çocuk (53 erkek, 15 dişi), 9-16 yaşında, belirgin ISS (ölçülen yükseklik veya tahmin edilen yetişkin yüksekliği -2.5 sd veya daha az) ile, yükseklik hızı 1.5 cm \/ yıldan daha düşük olana kadar haftada üç kez GH 0.074 mg \/ kg veya plasebo sc aldı.Ebeveynler Çocuk Davranış Kontrol Listesi'ni (CBCL) ve çocukları Öz Algı Profili'ni (SPP) ve Siluet Algı Tekniği'ni temel olarak ve yıllık olarak tamamladılar.ISS'li çocuklar için temel davranışsal\/duygusal ayarlama (CBCL) ve öz-kavram (SPP) puanları normatif aralıktaydı.İki çalışma grubu, çalışmanın ilk 2 yılı boyunca benzer davranışsal ve öz-kavram profilleri (CBCL) sergiledi.Bununla birlikte, CBCL davranış problemleri (içselleştirme, dışsallaştırma ve toplam problemler) plasebo ile tedavi edilen gruba göre yr 3 ve 4'te, GH ile tedavi edilen grupta azalma gösterdi.Çalışma sırasında CBCL yeterlilik alanlarında ve SPP'de grup farklılıkları gözlenmemiştir.ISS'li çocuklar arasında bu uzun vadeli, plasebo kontrollü çalışmaya kayıtlı olan kısa boy, psikolojik adaptasyondaki problemlerle veya kullanılan psikolojik araçlarla öz-kavramla ilişkili değildi.GH tedavisi, çalışma katılımcılarının ebeveynleri tarafından tamamlanan anketlerle (CBCL) ölçüldüğü gibi, problem davranışlarında iyileşme eğilimi ile ilişkiliydi.GH tedavisinin ISS'li çocuklarda adaptasyon, psikososyal fonksiyon veya yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyip etkilemediği belirlenmeye devam etmektedir."}
{"_id":"26735018","text":"Lenfokin salgılayan T hücrelerini tespit etmek için hassas bir ters hemolitik plak tahlili ve lenfokin haberci RNA (mRNA) ekspresyonunu tespit etmek için Kuzey leke analizi, Crohn hastalığı veya ülseratif kolit (UC) olan çocukların mukozasında interferon-gamma (IFN-gamma) ve interlökin-2 (IL-2) üretimini ve inflamatuvar bağırsak hastalığı olmayan hastalardan histolojik olarak normal mukozayı incelemek için kullanıldı.UC ve kontrol hastalarına sahip çoğu hastanın mukozasında, IL-2- ve IFN-gamma-gizli hücreler yoktu veya sadece düşük seviyelerde mevcuttu.Buna karşılık, Crohn hastalığı olan hastalardan mukozada, lenfokin salgılayan hücreler kolayca tespit edilebilirdi (% 3-18).IFN-gamma mRNA, Kuzey leke analizi ile 5\/6 Crohn dokularında tespit edildi, ancak sadece 1\/5 UC numunelerinde ve dokuz kontrol mukozasının hiçbirinde tespit edilmedi.Bu çalışmalar Crohn hastalığında mukozada devam eden hücre aracılı bağışıklık yanıtını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"26735905","text":"Tümör mikroçevresi kanserin ilerlemesinde kritik bir rol oynar, ancak stromal hücrelerin epitelyumu etkilediği kesin mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır.Burada, p62 düzeylerinin birkaç tümörün stromasında azaldığını ve tümör mikroçevresindeki veya stromal fibroblastlardaki kaybının epitel prostat kanseri hücrelerinin tümörigenezisinde artışa neden olduğunu gösteriyoruz.Mekanizma, hücresel redoksların mTORC1\/c-Myc yolu ile stromal glukoz ve amino asit metabolizması yoluyla düzenlenmesini içerir, bu da epitel kompartmanında tümör tanıtımı için gerekli olan artan stromal IL-6 üretimi ile sonuçlanır.Bu nedenle, p62, tümör stromasındaki metabolizmanın modülasyonu yoluyla hareket eden bir anti-inflamatuar tümör baskılayıcıdır."}
{"_id":"26751583","text":"Mycobacterium tuberculosis gibi bazı patojenler, bir makrofajın düşmanca hücre içi ortamında hayatta kalır.Makrofajlar içinde mikobakteriyel giriş ve hayatta kalma için gerekli olan konak faktörlerini belirlemek için, Mycobacterium fortuitum kullanarak Drosophila makrofaj benzeri hücrelerde genom çapında bir RNA girişim ekranı gerçekleştirdik.Genel fagositoz için gerekli faktörlerin yanı sıra özellikle mikobakteriyel enfeksiyon için gerekli olan faktörleri belirledik.Spesifik bir faktör olan Peste (Pes), mikobakterilerin alınması için gerekli olan bir CD36 aile üyesidir, ancak Escherichia coli veya Staphylococcus aureus değildir.Dahası, memeli sınıfı B leşçi reseptörleri (SR'ler), bakterileri nonfagositik hücrelere, SR-BI ve SR-BII ile benzersiz bir şekilde M. fortuitum alımına aracılık ederek, B sınıfı SR'ler için desen tanıma ve doğuştan gelen bağışıklıkta korunmuş bir rol önermektedir."}
{"_id":"26798867","text":"AMAÇ Bu çalışmanın amacı, kanserden kurtulanlar arasında ikinci kanser taraması hakkında bilgi, tutum ve pratiği incelemekti.YÖNTEMLER Üç odak grubu görüşmesi on üç hastalıksız mide, kolorektal, meme ve tiroid kanseri kurtulanı ile yapıldı.Tekrarlayan sorunlar tespit edildi ve daha sonra tematik kategorilere yerleştirildi.SONUÇLAR Çalışma katılımcılarının hiçbiri SPC'yi duymamıştı ve SPC'yi 'tekrarlama' veya 'metastaz'dan ayırt edemediler.Hayatta kalanlar tedavi edildiklerine inanıyorlardı ve SPC riskinin arttığının farkında değillerdi.Kanser taraması konusunda yüksek farkındalığa sahip olmalarına rağmen, kanser tedavisinden sonra 'kanser taraması' ve 'rutin gözetim testi' arasında bir ayrım yapamadılar.Survivor'lar, SPC için gösterime gireceklerini söylemişlerdi, eğer bilselerdi.Tarama bilgileri için en güvenilir kaynak olarak hekimleri tercih ettiler.SONUÇ Kanserden kurtulanlar SPC hakkında sınırlı bilgiye sahipti ve bilgi eksikliği SPC taraması için ana engeldi.Bir eğitim müdahalesi, kanser mağdurlarının SPC riskini ve ilk kanserden sonra tarama ihtiyaçlarını anlamalarına yardımcı olacaktır."}
{"_id":"26848994","text":"Arka plan\/Aimler: Hepatosellüler karsinom (HCC), dünyadaki en yaygın beşinci kanser ve kansere bağlı ölümün üçüncü önde gelen nedenidir.Uzun kodlamayan RNA'lar (incRNA'lar) için kritik roller son zamanlarda hepatosellüler karsinom da dahil olmak üzere çeşitli kanserler için gösterilmiştir.Bununla birlikte, HCC tümörigenezi ve kemoterapi direncindeki lncRNA'ların etkisi ve mekanizması kapsamlı bir şekilde karakterize edilmemiştir.Yöntemler: Mevcut çalışmada, HANR (HCC ile ilişkili uzun kodlamayan RNA) olarak adlandırılan HCC ile ifade edilmiş bir lncRNA tespit ettik.HANR'ı mikroarray analizi ile tanımladık ve kantitatif PCR ile düzenlenmiş ifadesini doğruladık.HANR ile fiziksel ve fonksiyonel etkileşimleri değerlendirmek için RNA çekme ve pathway analizleri yapılmıştır.Tümörigenezi değerlendirmek ve kemoterapi direncini artırmak için in vivo deneyleri yapıldı.Buna ek olarak, HCC örneklerindeki HANR ifadesi FISH tarafından tespit edildi.Ksenograft ve ortopedik fare modeli, HANR'ın in vivo'daki tümörigenezi ve kemodirenç üzerindeki etkisini gözlemlemek için yapılmıştır.Bulgular: HANR'ın HCC hastalarında ve HCC hücre hatlarında up-regüle olduğu gösterilmiştir.HCC'de artan HANR ifadesi, hastaların kısa hayatta kalmalarını öngördü.HANR'ın nakavt edilmesi belirgin şekilde gecikmiş hücre proliferasyonu, baskılanmış HCC ksenograft \/ ortotopik tümör büyümesi, indüklenmiş apoptoz ve doksorubisine karşı artan kemosensitivite, HANR'ın aşırı ekspresyonu ise zıt etkileri gösterdi.HCC'de GSK3 fosforilasyonunu düzenlemek için HANR'ın GSKIP'ye bağlandığı bulundu.Sonuç: Sonuçlarımız, HANR'ın HCC'nin gelişimine katkıda bulunduğunu ve gelecekte umut verici bir terapötik hedefi temsil edebilecek olan doksorubisine HCC hücrelerinin kemosensitizasyonu için umut verici bir terapötik hedef olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"26851674","text":"Sitokin reseptörü gp130-bağımlı STAT3 ve\/veya SHP2 sinyallerinin bozulduğu bir dizi knockin fare hattı oluşturduk, fare gp130 genini insan gp130 mutant cDNA'ları ile değiştirerek.SHP2 sinyal eksikliği olan fareler (gp130F759\/F759 normal doğdu, ancak splenomegali ve lenfadenopati ve gelişmiş akut faz reaksiyonu gösterdi.Buna karşılık, STAT3 sinyal eksikliği olan fareler (gp130FXQ\/FXXQ) gp130 eksikliği olan fareler (gp130D\/D) gibi perinatal olarak öldü.Gp130F759\/F759 fareleri, uzun süreli gp130 kaynaklı STAT3 aktivasyonunu gösterdi ve bu da SHP2 için olumsuz bir düzenleyici role işaret etti.Th1 tipi sitokin üretimi ve IgG2a ve IgG2b üretimi gp130F759\/F759 farelerinde artarken, gp130FXXQ\/FXXQ bağışıklık sisteminde azalmıştır.Bu sonuçlar, gp130 aracılığıyla üretilen pozitif ve negatif sinyallerin dengesinin bağışıklık tepkilerini düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"26873988","text":"İnsan sitomegalovirüs UL111A geni, gizli ve üretken enfeksiyonlar sırasında ifade edilir ve interlökin-10 (IL-10) homologlarını kodlar.Viral IL-10'un latent infekte miyeloid progenitörlerin latent olarak farklılaşması sırasında ifade edilip edilmediğini inceledik.Ebeveyn virüsü veya alay enfeksiyonu ile karşılaştırıldığında, viral IL-10 kodlayan genin silindiği bir virüsle gizli enfeksiyon, dendritik hücre (DC) oluşumu ile ilişkili yukarı düzenlenmiş sitokinleri silinmiş ve miyeloid DC'lerin oranını arttırmıştır.Bu veriler, viral IL-10'un latent enfekte miyeloid progenitörlerin DC'lere farklılaşma yeteneğini kısıtladığını ve viral IL-10 için, konakçının latent virüsü temizleme yeteneğini sınırlayabilecek bir immünomodülatör rolü tanımladığını göstermektedir."}
{"_id":"26886351","text":"Çoğu antikanser kemoterapisi immünosupresiftir ve immünojenik olmayan tümör hücresi ölümünü indükler.26S proteazomunun spesifik bir inhibitörü olan Bortezomib, miyelom da dahil olmak üzere birçok insan tümöründe klinik aktivite göstermiştir.Burada, insan miyelom hücrelerinin bortezomib tarafından tümör hücresi ölümünden sonra dendritik hücreler (DC'ler) tarafından alınmasının, ancak gama ışınlaması veya steroidlerin değil, primer tümör hücrelerine karşı da dahil olmak üzere herhangi bir ek adjuvana ihtiyaç duymadan antitümör bağışıklığın indüksiyonuna yol açtığını gösteriyoruz.DC'lere bortezomib öldürücü tümör hücrelerinden aktive edici sinyalin verilmesi, DC'ler ve ölmekte olan tümör hücreleri arasındaki hücre hücresi temasına bağlıdır ve ölmekte olan hücrelerin yüzeyindeki ısı şok proteini 90 (hsp90) 'nin bortezomid kaynaklı maruziyeti ile aracılık eder.Bortezomib ve geldanamisin (bir hsp90 inhibitörü) kombinasyonu, tümör hücrelerinin daha fazla apoptozuna yol açar, ancak immünojenikliklerini ortadan kaldırır.Bu veriler, ölmekte olan hücrelerin yüzeyindeki endojen ısı şok proteinlerinin insan tümörlerinin immünojenik ölümünün bir mekanizması olarak ilaç kaynaklı maruziyetini tanımlamaktadır.Bortezomib'in tümörlere spesifik olarak hedeflenmesi, immünojenikliklerini ve antitümör bağışıklığın indüksiyonunu artırabilir."}
{"_id":"26887439","text":"Kansere özgü hedefleri belirlemek için, K-Ras onkogeninin aktif bir kopyasını ifade eden DLD-1 kolon karsinom hücre hattında gelişmiş öldürme için yaklaşık 4.000 bireysel geni hedefleyen küçük bir müdahale RNA (siRNA) kütüphanesi kullanarak sentetik bir öldürücü ekran gerçekleştirdik.Apoptoz tekrar içeren 5'in (survivin) bazuloviral inhibitörü hedefleyen siRNA'ların, mutant K-Ras geninin bozulduğu normal izojenik muadiline kıyasla aktif K-Ras transforme hücrelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde azalttığını bulduk (DKS-8).Buna ek olarak, survivin siRNA geçici bir G(2)-M tutuklanmasını indükledi ve aktive edilen K-Ras hücrelerinde artan kaspaz-3 aktivasyonu ile ilişkili olan poliploidi işaretledi.Bu sonuçlar, aktif K-Ras onkogenini ifade eden tümörlerin, survivin proteininin inhibitörlerine özellikle duyarlı olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"26902591","text":"Kanserle ilişkili kaşeksi (CAC), sistemik inflamasyon, vücut kilo kaybı, beyaz adipoz dokusunun atrofisi (WAT) ve iskelet kası ile karakterize bir israf sendromudur.Sınırlı terapötik seçenekler mevcuttur ve altta yatan mekanizmalar kötü tanımlanmıştır.Burada WAT'tan kahverengi yağa, WAT kahverengileştirme olarak adlandırılan bir fenomene, iskelet kas atrofisinden önce CAC'nin ilk aşamalarında gerçekleştiğini gösteriyoruz.WAT browning, ATP sentezi yerine mitokondriyal solunumu termojeneze doğru ayıran ve önbellekli farelerde artan lipid seferberliği ve enerji harcamasına yol açan uncoupling protein 1 (UCP1) ekspresyonu ile ilişkilidir.Kronik inflamasyon ve sitokin interlökin-6, WAT'da UCP1 ekspresyonunu arttırır ve inflamasyonu veya -adrenerjik ablukayı azaltan tedaviler WAT kahverengileşmesini azaltır ve kaşeksinin şiddetini hafifletir.Önemli olarak, CAC hastalarından WAT'ta UCP1 boyama gözlenir.Bu nedenle, WAT kahverengileşmesinin inhibisyonu, kanser hastalarında cachexia'yı iyileştirmek için umut verici bir yaklaşımı temsil eder."}
{"_id":"26973393","text":"Başlangıçta epidermal büyüme faktörü reseptöründen (EGFR) yararlanan metastatik akciğer, kolorektal, pankreas veya baş ve boyun kanserleri olan tüm hastalar sonunda direnç geliştirirler.Direnç mekanizmalarının sayısının ve karmaşıklığının artan bir şekilde anlaşılması, EGFR inhibitörlerine dirençli tümörlerin öldürülmesinin Herkül meydan okumasını vurgulamaktadır.Direnç yolları hakkındaki artan bilgimiz, tümörlerdeki terapötik direnci önlemek veya aşmak için yeni mekanizma tabanlı inhibitörler ve kombinasyon terapileri geliştirme fırsatı sunar.Akciğer, kolorektal ve baş ve boyun kanserlerinde EGFR hedefli terapilere yönelik direnç yollarını kapsamlı bir şekilde gözden geçiriyor ve direnci atlatmak için tasarlanmış terapötik stratejileri tartışıyoruz."}
{"_id":"27022864","text":"Bu çalışmada [3H]MK-801 N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörüne, serebral korteks, hipokampus ve corpus striatumdan hazırlanan membranlarda 10 haftalık aralıklı hipobarik hipoksiye (4300 m; 450 Torr) maruz kalan 3 haftalık sıçanlarda bağlanma incelendi ve sonuçları normoksik kontrollerin sonuçlarıyla karşılaştırıldı.Hipoksik hayvanların korteks, hipokampus ve striatumu, bağlanma bölgelerinde (Bmax) % 36, 35 ve % 31'lik bir azalmaya ve kontrollere kıyasla ayrışma sabitinde (Kd) 29, 32 ve % 17'lik bir azalmaya sahipti.Serebral kortekste, hem glutamat (100 mikroM) hem de glisin (10 mikroM) 3 [H] MK-801 bağlanmasını iki ila üç kat geliştirdi.Bununla birlikte, koagonist glutamat, hipoksik kortikal membranlarda kontrollere (0.28 mikroM) kıyasla daha yüksek bir EC50 (0.44 mikroM) değerine sahipti.Glisin EC50'de önemli bir farklılık bulunmadı.Sonuçlar, NMDA reseptörünün hipoksik bir ortamda gelişen sıçanların birkaç beyin bölgesinde değiştiğini göstermektedir."}
{"_id":"27024392","text":"Esrar, genellikle güvenilmez ve tamamen anekdot raporları tarafından gizlenmiş klinik kullanım potansiyeline sahiptir.En önemli doğal kannabinoid psikoaktif tetrahidrokannabinoldür (9-THC); diğerleri kannabidiol (CBD) ve kannabigerol (CBG) içerir.Gözlemlenen tüm etkiler THC'ye atfedilemez ve diğer bileşenler de eylemini modüle edebilir; Örneğin, MİA THC tarafından indüklenen kaygıyı azaltır.Bitkinin standartlaştırılmış bir ekstraktı bu nedenle uygulamada daha faydalı olabilir ve bunu değerlendirmek için klinik deneme protokolleri hazırlanmıştır.Kannabinoid reseptörleri klonlanmış ve doğal ligandlar tanımlanmış olmasına rağmen, etki mekanizması hala tam olarak anlaşılamamıştır.Kannabis, kas spazmı ve ağrı için multipl skleroz (MS) hastaları tarafından sıklıkla kullanılır ve MS düşük dozlarda kannabinoidlerin deneysel bir modelinde titremeyi hafifletti.Kontrol edilen çalışmaların çoğu kenevir otu yerine THC ile gerçekleştirildi ve bu nedenle olağan klinkal durumu taklit etmemektedir.Küçük klinik çalışmalar THC'nin analjezik olarak yararlılığını doğrulamıştır; MİA ve CBG'nin de analjezik ve antienflamatuar etkileri vardır, bu da THC'nin psikoaktif özelliklerine sahip olmayan ilaçların geliştirilmesi için kapsam olduğunu gösterir.Nörojenik ağrı için sentetik türevli nabilone alan hastalar aslında esrar otunu tercih ettiler ve sadece ağrıyı değil, ilişkili depresyon ve kaygıyı rahatlattığını bildirdiler.Kannabinoidler kemoterapi kaynaklı emezde etkilidir ve nabilone bu kullanım için birkaç yıldır lisanslıdır.Şu anda sentetik kannabinoid HU211, beyin travmasından sonra koruyucu bir ajan olarak denemeler geçiriyor.Esrar kullanımının anekdot raporları migren ve Tourette sendromunda vaka çalışmalarını ve astım ve glokom için bir tedavi olarak içerir.Sigara içme yönü dışında, esrarın güvenlik profili oldukça iyidir.Bununla birlikte, advers reaksiyonlar, yaşlılarda ve kadınlarda daha kötü olan ve çocuklarda daha az muhtemel olan panik veya anksiyete ataklarını içerir.Her ne kadar psikoz esrar kullanımının bir sonucu olarak gösterilmiş olsa da, psikiyatrik hastane kabullerinin incelenmesi buna dair bir kanıt bulamadı, ancak mevcut semptomları şiddetlendirebilir.Kannabinoidlerin vücudundan nispeten yavaş eliminasyon, bilişsel görevler, özellikle sürüş ve işletim makineleri için güvenlik etkilerine sahiptir; Kenevir ile sürüş bozukluğu sadece ılımlı olmasına rağmen, alkol ile önemli bir etkileşim vardır.Doğal malzemeler oldukça değişkendir ve tekrarlanabilir etkileri sağlamak için birden fazla bileşenin standartlaştırılması gerekir.Saf doğal ve sentetik bileşikler bu dezavantajlara sahip değildir, ancak bitkinin genel terapötik etkisine sahip olmayabilir."}
{"_id":"27049238","text":"Kırmızı kan hücrelerinin yerel akış koşullarına yanıt olarak şekil değiştirdiği bilinmektedir.Bozulabilirlik, kırmızı kan hücresi fizyolojik fonksiyonunu ve kanın hidrodinamik özelliklerini etkiler.Dalgıç sınır yöntemi, aynı iç ve dış sıvı viskozitelerine sahip hücreler için üç boyutlu membran-akışkan akış etkileşimlerini simüle etmek için kullanılır.Yöntem, başlangıçta küresel bir kapsülün hem neo-Hookean hem de Evans-Skalak membran modelleri için basit kesme akışındaki küçük deformasyonları için doğrulanmıştır.Başlangıçta oblat sferoidal kapsüller simüle edilir ve kırmızı kan hücresi zarının asimptotik davranış sergilediği, genişleme modülünün uzatma modülüne oranı artırıldığı ve yerel alan korunumuna iyi bir yaklaşım elde edildiği gösterilmiştir.Tank basma davranışı gözlemlenir ve süresi hesaplanır."}
{"_id":"27061085","text":"Yüksek verimli mRNA dizilimi (RNA-Seq) eş zamanlı transkript keşfi ve bolluk tahmini vaat eder.Bununla birlikte, bu, önceki gen açıklamalarıyla kısıtlanmayan ve alternatif transkripsiyon ve eklemeyi açıklayan algoritmalar gerektirecektir.Burada bu tür algoritmaları Cufflinks adlı açık kaynaklı bir yazılım programında tanıtıyoruz.Kol düğmelerini test etmek için, bir farklılaşma zaman serisi üzerinde fare miyoblastı hücre hattından 75-bp RNA-Seq eşleştirilmiş 430 milyonu sıraladık ve analiz ettik.Bilinen 13.692 transkript ve daha önce duyurulmamış 3.724 transkript tespit ettik, bunların %62'si bağımsız ifade verileri veya diğer türlerdeki homolog genler tarafından desteklenmektedir.Zaman serisi boyunca, 330 gen baskın transkripsiyon başlangıç yerinde (TSS) veya ek izoformda tam anahtarlar gösterdi ve 1.304 diğer genlerde daha ince kaymalar gözlemledik.Bu sonuçlar, kol düğmelerinin, kas gelişiminin bu iyi çalışılmış modelinde bile önemli düzenleyici esnekliği ve karmaşıklığı aydınlatabileceğini ve transkriptome tabanlı genom annotasyonunu iyileştirebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"27076725","text":"BACKGROUND Önyargılı kafa yaralanması ile AD arasındaki ilişki tutarsızdır.OBEKTİF Askeri hastane kayıtlarında belgelendiği gibi erken yetişkin başı yaralanması ile geç yaşamda demans arasındaki ilişkiyi incelemek; ve kafa yaralanması ile APOE epsilon4 arasındaki etkileşimi demans için risk faktörleri olarak değerlendirmek.YÖNTEMLER Çalışma, nüfus temelli prospektif tarihsel kohort tasarımına sahipti.Dünya Savaşı Deniz Kuvvetleri ve Deniz gazileri olan erkekleri içeriyordu ve askeri servisleri sırasında nüfuz etmeyen bir kafa yaralanması veya başka bir ilgisiz durum teşhisi ile hastaneye kaldırıldı.1996'dan 1997'ye kadar, kapalı kafa yaralanmasının oluşumunu ve ayrıntılarını belgelemek için askeri tıbbi kayıtlar soyutlandı.Tüm örnek daha sonra demans ve AD için çok aşamalı bir prosedür kullanılarak değerlendirildi.Çalışmanın tüm belirlenmiş aşamalarını tamamlayan 548 baş yaralanması ve 1228 baş yaralanması olmayan gazi vardı.Yazarlar, oransal tehlike modellerini kullanarak demans riskini, özellikle AD'yi tahmin ettiler.SONUÇLAR Hem orta dereceli kafa yaralanması (tehlike oranı [HR] = 2.32; CI = 1.04 ila 5.17) hem de şiddetli kafa yaralanması (HR = 4.51; CI = 1.77 ila 11.47) AD riskinin artması ile ilişkiliydi.Sonuçlar genel olarak demans için benzerdi.Hafif kafa yaralanması sonuçları sonuçsuz kaldı.Yazarlar APOE epsilon4 alellerinin sayısına göre katmanlaştığında, daha fazla epsilon4 aleli olan erkeklerde AD ve kafa yaralanması arasında daha güçlü bir ilişki kurma yönünde önemli olmayan bir eğilim gözlemlediler.Genç erkeklerde orta ve şiddetli kafa yaralanmaları, geç yaşlarda AD ve diğer demans riskinin artması ile ilişkili olabilir.Bununla birlikte, yazarlar, diğer ölçülemeyen faktörlerin bu birliği etkileme olasılığını dışlayamazlar."}
{"_id":"27077180","text":"Büyük Trp gen ailesi, yeni katyon seçici iyon kanalları oluşturan geçici reseptör potansiyelini (TRP) kodlar.Memelilerde 28 Trp kanal geni tanımlanmıştır.TRP proteinleri çeşitli permeasyon ve gating özellikleri sergiler ve hücresel algılama ve sinyal yolları üzerinde güçlü bir etkiye sahip çok sayıda fizyolojik fonksiyonda yer alır.Gerçekten de, TRP kanallarını kodlayan insan genlerindeki mutasyonlar, sözde \"TRP kanalopatileri\", kas-iskelet, kardiyovasküler, genitoüriner ve sinir sistemlerini etkileyen bir dizi kalıtsal hastalıktan sorumludur.Bu inceleme memeli TRP kanallarının fonksiyonel özelliklerine genel bir bakış sunar, edinilmiş ve kalıtsal hastalıklardaki rollerini açıklar ve terapötik müdahale için ilaç hedefleri olarak potansiyellerini tartışır."}
{"_id":"27093166","text":"BACKGROUND Ketamin, anestezik bir ajan olarak, anti-enflamatuar bir etkiye sahiptir.Bu çalışmada, ketaminin heme oksijenaz-1 (HO-1) indüksiyonu yoluyla lipopolisakkarit (LPS) uyarılmış makrofajlarda sepsisin geç faz sitokin olan yüksek hareketlilik grup kutusu 1 (HMGB1) salınımını inhibe edip etmediğini araştırdık.YÖNTEMLER Makrofajlar çeşitli ketamin konsantrasyonları ile önceden kuluçkaya yatırıldı ve daha sonra LPS (1 g \/ mL) ile tedavi edildi.Hücre kültürü süpernatantları, enzim bağlantılı immünosorbent tahlili ile enflamatuar mediatörlerin (HMGB1, nitrik oksit, tümör nekroz faktörü- ve interlökin 1) ölçülmesi için toplandı.Dahası, HO-1 protein ifadesi, IB-'nin fosforilasyon ve bozulması ve nükleer faktör E2-ilişkili faktör 2 ve nükleer faktör B (NF-B) p65'in nükleer translokasyonu Western blot analizi ile test edildi.Buna ek olarak, bu süreçte HO-1'in rolünü daha da tanımlamak için, bir HO-1 inhibitörü olan kalay protoporfirin (SnPP) kullanıldı.SONUÇLAR Ketamin tedavisi doza bağımlı olarak proinflamatuar mediatörlerin (HMGB1, nitrik oksit, tümör nekroz faktörü  ve interlökin 1) artan seviyelerini zayıflattı ve LPS ile aktive edilen makrofajlarda HO-1 protein ekspresyonunu arttırdı.Ayrıca, ketamin, makrofajlarda IB-'nin fosforilasyonunu ve bozunmasını ve ayrıca NF-B p65'in LPS tarafından uyarılmış nükleer translokasyonunu bastırdı.Buna ek olarak, mevcut çalışma, ketaminin makrofajlarda nükleer faktör E2-ile ilgili faktör 2'nin nükleer translokasyonu yoluyla HO-1 ekspresyonunu indüklediğini de göstermiştir.Ketamin'in LPS kaynaklı proinflamatuar sitokinler üretimi üzerindeki etkileri HO inhibitör teneke protoporfirin (SnPP) tarafından kısmen tersine çevrildi.SONUÇ Ketamin, LPS uyarılmış makrofajlarda HMGB1 salınımını inhibe eder ve bu etki en azından kısmen Nrf2\/HO-1 yolunun ve NF-B baskılanmasının aktivasyonu ile aracılık eder."}
{"_id":"27099731","text":"Şu anda son derece prematüre bebeklerde patent duktus arteriosus (PDA) taraması ve tedavisi için bir fikir birliği yoktur.Daha az farmakolojik kapatma ve bu değişiklikleri destekleyecek kanıt olmadan daha destekleyici yönetim gözlemlenmiştir.OBEKTİF PDA için erken tarama ekokardiyografisi ile hastane içi mortalite arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.DESIGN, SETTING, and Participants Nisan-Aralık 2011 tarihleri arasında Fransa'da 68 neonatal yoğun bakım ünitesinde 29 haftadan daha kısa bir sürede doğan ve hastaneye yatırılan tüm preterm bebekleri içeren EPIPAGE 2 ulusal prospektif nüfus temelli kohort çalışmasına kayıtlı ekranlı ve taramasız preterm bebeklerin karşılaştırılması.Potansiyel seçim yanlılığına uyum sağlamak için iki ana analiz yapıldı, biri eğilim skoru eşlemesi ve biri erken tarama ekokardiyografisi için yenidoğan birim tercihini enstrümantal bir değişken olarak kullandı.EXPOSURES Yaşamın 3. gününden önce erken tarama ekokardiyografisi.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Birincil sonuç, 3. gün ile taburcu arasındaki ölümdü.İkincil sonuçlar büyük yenidoğan morbiditeleri (pulmoner kanama, şiddetli bronkopulmoner displazi, şiddetli serebral lezyonlar ve nekrotizan enterokolit) idi.SONUÇLAR 1513 prematüre bebek arasında, maruziyeti belirlemek için mevcut verilerle, 847 PDA için tarandı ve 666 değildi; her gruptan 605 bebek eşleştirilebilirdi.Maruz kalan bebekler, hastaneye kaldırılan bebeklere kıyasla PDA için daha sık tedavi edildi (%55.1'e karşı% 43.1; oran oranı [OR], 1.62 [95 CI, 1.31 ila 2.00]; 100 bebek başına olaylarda mutlak risk azalması [ARR], -12.0 [95 CI, -17.3 ila -6.7]).Exposed bebeklerde daha düşük hastane ölüm oranı (%14,2'ye karşı %18,5); OR, 0.73 [95 CI, 0.54 ila 0.98]; ARR, 4.3 [95 CI, 0.3 ila 8.3] ve daha düşük bir pulmoner kanama oranı (%5,6'ya karşı %8,9; OR, 0,60 [95 CI, 0,38 ila 0,95]; ARR, 3.3 [95 CI, 0.4 ila 6, 6,6]) vardı.Nekrotizan enterokolit, şiddetli bronkopulmoner displazi veya şiddetli serebral lezyon oranlarında herhangi bir fark gözlenmemiştir.Genel kohortta, enstrümantal değişken analizi 0.62'lik hastane içi mortalite için ayarlanmış bir OR verdi [95% CI, 0.37 ila 1.04].Son derece prematüre bebeklerden oluşan bu ulusal popülasyon bazlı kohortta, yaşamın 3. gününden önce ekokardiyografinin taranması, düşük hastane içi mortalite ve pulmoner kanama olasılığı ile ilişkiliydi, ancak nekrotizan enterokolit, şiddetli bronkopulmoner displazi veya şiddetli serebral lezyonlardaki farklılıklarla ilişkili değildi.Bununla birlikte, enstrümantal değişken analizinin sonuçları yorumda bazı belirsizlikler bırakır ve netlik sağlamak için daha uzun vadeli değerlendirme gereklidir."}
{"_id":"27123743","text":"Meme kanseri utero kaynaklı olabilir.Doğum ağırlığı ile meme kanseri riski arasındaki ilişki ile ilgili mevcut kanıtları inceledik.Bugüne kadar bu konuyu ele alan 26 araştırma makalesi yayınlanmıştır.Çalışmaların çoğunluğu doğum ağırlığı ile menopoz öncesi arasında pozitif bir bağlantı olduğunu, ancak postmenopozal değil, meme kanseri olduğunu tespit etti.Meme kanseri için göreceli risk tahmini, yüksek doğum ağırlığına sahip kadınları, hem menopoz öncesi hem de postmenopozal meme kanseri dahil olmak üzere tüm çalışmaları birleştiren düşük doğum ağırlığına sahip kadınlarla karşılaştırmak için 1.23 idi (95% güven aralığı 1.13-1.34).Bu ilişkinin altında yatan mekanizmalar muhtemelen meme bezindeki duyarlı kök hücrelerin sayısını artırabilecek veya DNA mutasyonları yoluyla tümörleri başlatabilecek yüksek büyüme faktörleri seviyelerini içerir.İnsülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF2) gibi intrauterin büyüme ile ilgili büyüme hormonu genlerinin baskılanmasının (LOI) kaybı, yüksek doğum ağırlığı ile kanıtlanan bu hormonların anormal derecede yüksek seviyelerine yol açar.IGF2'nin LOI'si de mammary tümör dokusunda bulunmuştur.Gen ekspresyonunun bu tür epigenetik düzenlemesini uyaran çevresel faktörlerin rolü açıklanmaya devam etmektedir."}
{"_id":"27127885","text":"Mesenkimal kök hücreler (MSC'ler), osteoblast, adiposit ve kondrosit soyları boyunca farklılaşabilen çok potansiyelli yetişkin kök hücrelerdir.MSC'lerin farklılaşmasının düzenlenmesi, rejeneratif tıp ve hücre temelli terapi için yararlı bir araç olabilir.MSC'lerin osteojenik farklılaşmasını aktive eden küçük molekülün keşfi, osteoporoz tedavisi için yeni bir anabolik ilacın geliştirilmesine yardımcı olabilir.Pirazol-piridinin bir türevi olan CW008'i tanımladık, bu da insan MSC'lerinin osteoblast farklılaşmasını uyarır ve ovaritektomize farelerde kemik oluşumunu arttırır.CW008, cAMP \/ PKA \/ CREB sinyal yolunu aktive ederek ve leptin salgısını inhibe ederek osteogenezi teşvik eder.Bu sonuçlar, CW008'in osteojenik farklılaşmada cAMP \/ PKA \/ CREB yolunun bir agonisti olduğunu ve CW008'in uygulanmasının kemikle ilgili hastalıkların tedavisi ve kemik biyolojisinin incelenmesi için yararlı olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"27134527","text":"Lizin asetilasyon, asetil-koenzim A metabolizmasını ve hücresel sinyallemeyi bağlayan korunmuş bir protein sonrası translasyon modifikasyonudur.Lizin asetilasyonunun kütle spektrometrisi ile tanımlanması ve nicelleştirilmesindeki son gelişmeler, lizin asetilasyonunu anlamamızı arttırmış, protein etkileşimlerinin, aktivitenin ve lokalizasyonun düzenlenmesi yoluyla birçok biyolojik süreçle ilişkilendirmiştir.Buna ek olarak, proteinler sıklıkla formilasyon, bütirilasyon, propiyonilasyon, süksinilasyon, malonilasyon, miristolasyon, glutarilasyon ve krotonilasyon gibi diğer asilasyon türleri tarafından değiştirilir.Lizin asilasyonu ve hücresel metabolizma arasındaki karmaşık bağlantı, bu tür metabolit duyarlı birkaç asilasyonun ortaya çıkması ve sirtuin deasilazlar tarafından seçici olarak çıkarılması ile netleştirilmiştir.Bu ortaya çıkan bulgular, farklı lizin asilasyonları ve deasilatasyon enzimleri için yeni işlevlere işaret eder ve ayrıca asetilasyonun çeşitli hücresel süreçleri düzenlediği mekanizmaları vurgular."}
{"_id":"27134931","text":"Tritoraks (Trx) protein ailesi, bazı organizmalarda belirli bir gen ekspresyonu modelini korumak için gereklidir.Son zamanlarda, maya Saccharomyces cerevisiae'nin Trx ile ilgili protein Seti1'i içeren bir multiprotein kompleksi olan COMPASS'ın izolasyonunu ve karakterizasyonunu bildirdik.Burada COMPASS'ın in vitro olarak histon H3'ün dördüncü lizininin metilasyonunu katalizlediğini bildiriyoruz.Set1 ve COMPASS'ın diğer birkaç bileşeni de in vivo'daki histon H3 metilasyonu ve bir kromozom telomerinin yakınında bulunan bir genin transkripsiyonel susturulması için gereklidir."}
{"_id":"27150276","text":"BACKGROUND Akupunktur, popüler bir tamamlayıcı ve alternatif tedavi yaklaşımı haline gelmiştir.Bu inceleme, depresyonun akupunktur tedavisinin etkilerini inceleyen randomize kontrollü çalışmaları (RCT'ler) inceledi.Yöntemler Depresyonun akupunkturla tedavisinin RCT'leri MEDLINE, Allied and Complementary Medicine ve Cochrane Central Register of Controlled Trials kullanılarak bulunmuştur.RCT'lerin metodolojisi Jadad kriterleri kullanılarak değerlendirildi ve araştırma tasarımının unsurları, yani randomizasyon, körleşme, yıpranma oranlarının değerlendirilmesi, çalışmalar arasında sistematik karşılaştırmalar için nicelleştirildi.SONUÇLAR İncelenen 9 RCT'den beşinin Jadad kriterlerine göre düşük kalitede olduğu kabul edildi.Akupunkturun RCT'ler içindeki kontrol koşullarıyla karşılaştırılmasından elde edilen oran oranları, depresyonda akupunkturun yararlılığı için bazı kanıtlar önermektedir.Genel eğilimler, akupunktur modalitelerinin, karşılaştırma için mevcut sınırlı çalışmalarda depresyon tedavisi için kullanılan antidepresanlar kadar etkili olduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, plasebo akupunktur tedavisi genellikle amaçlanan verum akupunkturdan farklı değildi.Çıkarılan RKT'ler küçük örneklem boyutları, kesin kayıt kriterleri, randomizasyon, körleşme, kısa çalışma süresi ve uzunlamasına takip eksikliği ile sınırlıydı.Mevcut literatürdeki oran oranlarının depresyon tedavisinde akupunktur için bir rol önerdiğine dair bulgulara rağmen, şimdiye kadar elde edilen kanıtlar sonuçsuz kalmaktadır.Bununla birlikte, depresyonu tedavi etmek için tamamlayıcı yaklaşımları standartlaştırmak için çaba sarf edilmektedir ve bunların kullanımına yönelik daha sistemli araştırmalar garanti edilmektedir."}
{"_id":"27158570","text":"Genetik Epidemiyoloji Salt-Sensitivite Ağı (GenSalt) çalışmasının 1876 Çinli katılımcısı arasında tek işaretli (1 ve 2 df eklem testleri) kullanarak kan basıncını (BP) etkilemek için sodyumla etkileşime giren genomik lokusu ve gen tabanlı testleri tanımlamak için genom çapında analizler yaptık.GenSalt katılımcıları arasında sodyum atılımını tahmin etmek için ortalama 3 idrar örneği kullanılmıştır.Dokuz BP ölçümü rastgele sıfır sfigmomanometre kullanılarak alındı.Toplam 2.05 milyon tek nükleotidli polimorfizm, Affymetrix 6.0 genotip verileri ve Pekin'in Çin Han'ı ve Tokyo HapMap referans panelinin Japon'u kullanılarak ortaya atıldı.GenSalt'tan umut verici bulgular (P1.0010(-4))) Atherosclerosis (MESA) Multi-Ethnic Study'nin 775 Çinli katılımcısı arasında replikasyon için değerlendirildi.Tek nükleotitli polimorfizm ve gen bazlı sonuçlar GenSalt ve MESA çalışmalarında genom çapında önemi belirlemek için meta analiz edildi.1 df testleri, UST rs13211840 için diyastolik BP (P=3.1310(-9))) üzerindeki etkileşimleri tanımladı.2 df testleri ayrıca sistolik BP ile CLGN rs2567241 (P=3.9010(-12))) ve LOC105369882 rs11104632 (P=4.5110(-8))) için özdeşleşmiş dernekleri tanımlamıştır.CLGN varyantı rs2567241, diyastolik BP (P=3.1110(-22))) ve ortalama arter basıncı (P=2.8610(-15))) ile de ilişkiliydi.Genom çapında gen tabanlı analiz MKNK1 (P=6.7010(-7), C2orf80 (P1.0010(-12)), EPHA6 (P=2.8810(-7), SCOC-AS1 (P=4.3510(-14), SCOC (P=6.4610(-11), CLGN (P=3.6810(-13),Özetle, tek nükleotitli polimorfizm ve sodyum ile gen bazlı etkileşimlerin incelenmesi yoluyla 8 roman ve 1 daha önce bildirilen BP lokusu belirledik."}
{"_id":"27240667","text":"1990 yılından bu yana, Amerika Birleşik Devletleri'nde genel meme kanseri ölüm oranları %24 azalmıştır.Bu düşüş mamografi taraması ve adjuvan sistemik tedaviye atfedilmiştir.Bununla birlikte, bu modalitelerin etkinliği östrojen reseptörü (ER) ekspresyonuna ve yaşına bağlı olabilir.Bu nedenle Amerika Birleşik Devletleri'ndeki meme kanseri mortalite eğilimlerini ER durumuna ve yaşına göre inceledik.YÖNTEMLER Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) programını kullanarak (1990-2003), insidans temelli mortalite (IBM), tanı sonrası meme kanseri ölümleri için yıllık risk oranları ve ER-pozitif ve ER-negatif tümörlü kadınlar için göreceli tehlike oranlarındaki eğilimleri hesapladık.Göreceli tehlike oranları Cox oransal tehlike modelleri ile değerlendirildi, sahne ve derece için ayarlandı ve tanıda yaşa göre sınıflandırıldı.Çalışma süresi boyunca, IBM ve meme kanseri ölümleri için yıllık tehlike oranları ER pozitif ve ER negatif tümörlü kadınlar arasında azalmıştır, ancak ER pozitif tümörlülerde düşüşler daha fazla olmuştur.70 yaşından küçük kadınlar arasında, ER-pozitif tümörleri olanlar için göreceli tehlike oranları %38, ER-negatif tümörleri olanlar için %19 azalmıştır.70 yaş ve üstü kadınlar arasında, ER-pozitif tümörleri olanlar için göreceli tehlike oranları %14 azaldı, ER-negatif tümörleri olanlar için önemli bir düşüş olmadı.Amerika Birleşik Devletleri'nde, meme kanseri ölüm oranları ER-pozitif ve ER-negatif tümörleri olan kadınlar arasında azalmış, genç kadınlar ve ER-pozitif tümörleri olanlar arasında daha büyük düşüşler olmuştur.Her ne kadar tüm gruplarda ölümler kabul edilemez derecede yüksek olsa da, 70 yaşından büyük meme kanseri hastalarının ve ER-negatif tümörleri olan her yaştan hastaların sonuçlarının iyileştirilmesine ek önem verilmelidir."}
{"_id":"27243019","text":"Umbilikal kord kanı (UCB) artık yakından ilişkili veya ilgisiz yetişkin donörleri olmayan hastalar için alternatif bir hematopoetik kök hücre kaynağı olarak yaygın olarak kullanılmaktadır.UCB transplantasyonu geleneksel olarak gecikmiş engraftment, zayıf bağışıklık yeniden yapılanması ve bunun sonucunda enfeksiyon riskinin artması ile ilişkilendirilmiştir.Bununla birlikte, daha yeni klinik çalışmalar, şartlandırma rejimlerinin ve özellikle in vivo T-hücre tükenmesinin, transplant sonrası T-hücre genişlemesinde çok önemli bir rol oynayabileceğini ve UCB transplantasyonundan sonra benzersiz bir hızlı bağışıklık iyileşmesini kolaylaştırdığını göstermektedir.UCB hücrelerinin kendine özgü özellikleri, timik fonksiyonun önemi ve bağışıklık sistemini etkileyen kondisyon rejimlerinin ve greft-versus-host hastalığının rolü anlatılmaktadır.İncelemenin son kısmı UCB ile ilgili mevcut verilerin yanı sıra üçüncü taraf periferik kan türetilmiş anti-viral hücre tedavisi, transplant sonrası dönemde UCB alıcılarını viral komplikasyonlarla kurtarmak için yeni bir yaklaşım sağlar."}
{"_id":"27264454","text":"BACKGROUND Imiquimod, sitokin üretimini ve daha sonra doğuştan gelen ve adaptif hücre aracılı bağışıklık yanıtını indüklemek için toll benzeri reseptör 7 ile hareket eden bir bağışıklık yanıtı değiştiricisidir.Klinik çalışmalar, imiquimod% 5 krem ile tedaviden sonra yüzeysel bazal hücreli karsinomun (sBCC) klinik ve histolojik temizliğini göstermiştir.OBEKTİFLER Avrupa'daki 26 merkezde gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, paralel, araç kontrollü, çift kör, faz III klinik çalışmasında sBCC tedavisi için 3M Pharmaceuticals, St Paul, MN, ABD) imiquimod'un güvenliğini ve klinik etkinliğini değerlendirmek.YÖNTEMLER En az bir histolojik olarak doğrulanmış sBCC tümörü olan denekler, 6 hafta boyunca günde bir kez, haftada yedi kez (7 x \/ hafta) hedef tümöre imiquimod veya araç kremi uygulamak için randomize edildi.Hedef tümörün yeri, tedavinin başlatılmasından önce silinmez bir mürekkep izi ile tespit edildi.Tedavi edilen tümör bölgesi, tedaviden sonraki 12 haftada tedavi yanıtı için klinik olarak değerlendirildi ve daha sonra histolojik değerlendirme için çıkarıldı.Etkinlik değerlendirmeleri, kompozit yanıt oranlarını (klinik ve histolojik açıklığa sahip deneklerin oranı) ve yalnızca histolojiye (histolojik açıklığa sahip deneklerin oranı) dayanan yanıt oranlarını içeriyordu.Çalışma boyunca olumsuz olaylar ve yerel cilt reaksiyonlarının (LSR) puanlanmasını içeren güvenlik değerlendirmeleri yapıldı.SONUÇLAR Toplamda 166 denek bu çalışmaya alındı.Tedavi amaçlı veri seti için, hem kompozit temizleme oranları (klinik ve histolojik değerlendirmeler) hem de histolojik temizleme oranları için imiquimod ve araç grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı.Kompozit açıklık, sırasıyla imiquimod ve araç kremi ile tedavi edilen deneklerin %77 ve %6'sında gösterilmiştir.Histolojik açıklık, sırasıyla imiquimod ve araç kremi ile tedavi edilen deneklerin %80'inde ve %6'sında gösterilmiştir.En sık bildirilen güvenlik bulguları, imiquimod grubunda araç grubundan daha sık meydana gelen uygulama alanı reaksiyonlarının denekleri tarafından araştırmacı tarafından değerlendirilen LSR'ler ve spontan raporlardı.6 hafta boyunca 7 x \/ hafta uygulanan Imiquimod %5 krem, araç kremi ile karşılaştırıldığında sBCC için güvenli ve etkili bir tedavidir."}
{"_id":"27270151","text":"Geçtiğimiz on yılda, anlayışlı preklinik araştırmalar pankreas kanseri anlayışımızda önemli atılımlara yol açtı.Pankreas kanserlerinin büyük çoğunluğu KRAS mutasyonuna uğramış olsa da, tüm pankreas kanseri tümörleri \"KRAS eşit\" değildir; KRAS yolunda değişen bağımlılıklar var gibi görünmektedir.KRAS hedefleme terapileri klinikte hayal kırıklığı yaratırken, 'sentetik öldürücü' yaklaşımlar bu ortamda umut vaat ediyor.Pankreas kanseri stromal mikroçevresinin çelişkili rolleri olduğu görülmektedir.Stromal bariyerin ilaç dağıtımını önlediğini gösteren kanıtlar olsa da, diğer durumlarda, stroma koruyucu bir rol oynayabilir ve bozulması tümör yayılımını arttırır.Çeşitli stromal bileşenleri manipüle etmeyi amaçlayan klinik çalışmalar devam etmektedir.BRCA mutasyona bağlı pankreas tümörleri, DNA'ya zarar veren ajanlara ve PARP inhibisyonuna karşı duyarlılığın artmasıyla benzersiz bir alt tipi göstermektedir.Kanserdeki DNA onarım kusurları germ çizgisi BRCA mutasyonunun ötesine uzanır ve DNA onarım hedefleyici ajanlar için endikasyonları uzatabilir.Bağışıklık stratejileri pankreas kanserinde aktif bir araştırma alanıdır.Tek ajanlı kontrol noktası inhibitörlerinin ilk denemeleri olumsuz olsa da, bağışıklık değiştirici ajanlar ve aşılar kullanan kombinasyonel yaklaşımlar umut verici görünmektedir ve hedef pankreas kanserinde 'bağışıklık tedavisi duyarlı' bir profil belirlemektir."}
{"_id":"27274441","text":"Histon varyantı H2AZ, kromozom fonksiyonlarını modüle etmek için tercihen kromatin'deki belirli yerlere dahil edilmiştir.Saccharomyces cerevisiae'de histon H2AZ'ın birikimi, H2AZ için nükleozomal histon H2A'nın ATP'ye bağımlı değişimini katalizleyen multiprotein SWR1 kompleksi tarafından aracılık edilir.Burada, SWR1 bileşenleri ve H2AZ arasındaki etkileşimleri tanımlıyoruz, Swr1'in ATPase alanı ile H2AZ'ın bağlanması için gereken üç alt birim arasındaki bağlantıyı ortaya koyuyoruz.Swc2'nin doğrudan H2AZ'a bağlandığını ve H2AZ'ın transferi için gerekli olduğunu keşfettik.Swc6 ve Arp6, Swc2'nin birleşmesi ve nükleozom bağlanması için gereklidir, oysa diğer alt birimler olan Swc5 ve Yaf9, H2AZ transferi için gereklidir, ancak ne H2AZ ne de nükleozom bağlanması gereklidir.Son olarak, H2AZ'ın C-terminal -helix'i, SWR1 tarafından tanınması için çok önemlidir.Bu bulgular histon değişiminin ilk olayları hakkında fikir verir."}
{"_id":"27306942","text":"Yüksek riskli B-progenitör akut lenfoblastik lösemi olan 207 çocuğun gen ekspresyon profillemesi, CRLF2 (sitokin reseptörü benzeri faktör 2) ile belirgin şekilde yüksek ekspresyonu olan 207 olgunun 29'unu (%14) ortaya koymuştur.29 vakanın her biri CRLF2'nin genomik bir yeniden düzenlemesini barındırıyordu: 29'un 18'inde (62%) 14q32'de immunoglobulin ağır zincir geni IGH@'nin Xp22.3 \/ Yp11.3'ün pseudoautosomal bölgesinde CRLF2'ye translokasyonu vardı, oysa 10 (% 34) vakada CRLF2'nin 320-kb interstitial silme sentromeriği vardı, bu da P2-RY8 ile sonuçlandı.Bir vakada hem IGH@-CRLF2 hem de P2RY8-CRLF2 vardı, bir başka vakada ise CRLF2 romanı yeniden düzenlendi.29 vakanın sadece 2'si Down sendromuydu.CRLF2 yeniden düzenlemeleri, JAK1 veya JAK2 mutasyonlarının aktive edilmesi, IKZF1 ve Hispanik \/ Latino etnisitesinin silinmesi veya mutasyonu (her biri için tam test, P  .001) ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Bu kohort içinde, CRLF2 yeniden düzenlemeli hastalar, CRLF2 yeniden düzenlemeli olmayanlara kıyasla son derece kötü tedavi sonuçlarına sahipti (35.3% vs 71.3% 4 yılda nüksetmeyen sağkalım; P  .001).Bu gözlemler birlikte, CRLF2 ekspresyonunun aktivasyonunun, JAK kinazlarının mutasyonunun ve IKZF1'deki değişikliklerin B-hücre lökemogenezini teşvik etmek ve bu yolları bu hastalıktaki önemli terapötik hedefler olarak tanımlamak için işbirliği yaptığını göstermektedir."}
{"_id":"27373088","text":"ErmC', 23S rRNA'nın metilasyonunu belirli bir adenin kalıntısında katalizleyerek (Bacillus subtilis'te A-2085; Escherichia coli'de A-2058) makrolid-linkozamid-streptogramin B grubu antibiyotiklere karşı direnç sağlayan bir metiltransferazdır.ErmC'nin geni klonlandı ve E. coli'de yüksek bir seviyeye ifade edildi ve protein sanal homojenliğe saflaştırıldı.ErmC'nin substrat gereksinimleri üzerine yapılan çalışmalar, B. subtilis 23S rRNA'nın etki alanı V içindeki 262 nükleotitlik bir RNA parçasının A-2085'te metilasyon için bir substrat olarak verimli bir şekilde kullanılabileceğini göstermiştir.Monometilasyon reaksiyonunun kinetik çalışmaları, bu 262 nükleotid RNA oligonükleotidinin görünür Km'sinin, tam boyutlu ve etki alanı V 23S rRNA için belirlenen değerden 26 kat daha büyük olduğunu göstermiştir.Buna ek olarak, bu parçanın Vmax'ı da yedi kat yükseldi.Sunulan kinetik verilerden RNA-ErmC'nin çoklu bağlanma alanlarını içeren etkileşiminin bir modeli önerilmiştir."}
{"_id":"27393799","text":"Genetik ve çevresel etkilerin vücut-kütle indeksi üzerindeki göreceli önemini değerlendirmek için (metre cinsinden yüksekliğin karesine bölünmüş kilogram cinsinden ağırlık), özdeş ve kardeş ikizlerin örneklerini inceledik, ayrı ayrı büyüdük veya birlikte büyüdük.Örnekler, 93 çift tek yumurta ikizinden, 154 çift tek yumurta ikizinden, 218 çift yumurta ikizinden ve 208 çift yumurta ikizinden oluşuyordu.Tek yumurta ikizlerinin vücut kütle indeksi için değerlerin intrapair korelasyon katsayıları erkekler için 0,70, kadınlar için 0,66 idi.Bunlar, genetik etkilerin (kalıtsallık) vücut-kütle indeksi üzerindeki göreceli öneminin en doğrudan tahminleridir ve bu ve daha önceki çalışmalarda birlikte yetiştirilen ikizlere göre sadece biraz daha düşüktü.Benzer tahminler erkekler için 0-0,74 ve kadınlar için 0,69 model-uygunluk analizlerinden elde edilmiştir.Eksiz genetik varyans, özellikle erkekler arasında kalıtsallık tahminlerine önemli bir katkıda bulundu.Potansiyel çevresel etkilerden, sadece aile üyeleri tarafından paylaşılanlar değil, bireye özgü olanlar önemliydi ve varyansın yaklaşık yüzde 30'una katkıda bulundu.Aynı çocukluk ortamını paylaşmak, ikizlerin vücut kütle indeksinin daha sonraki yaşamlarındaki benzerliğine katkıda bulunmadı.Vücut-kütle indeksi üzerindeki genetik etkilerin önemli olduğu sonucuna varıyoruz, oysa çocukluk ortamının çok az veya hiç etkisi yoktur.Bu bulgular ikizler ve evlat edinenlerin daha önceki çalışmalarının sonuçlarını doğrular ve genişletir."}
{"_id":"27403802","text":"NF-kappaB sinyal yolu bağışıklık, inflamatuar ve apoptotik yanıtlarda çok önemli bir rol oynar.Son zamanlarda, NF-kappaB Essential Modulator'u (NEMO) bu yolun önemli bir bileşeni olarak tanımladık.NEMO, NF-kappaB inhibitörlerinin fosforilasyonundan sorumlu yüksek moleküler kinaz kompleksinin (IKK) yapısal ve düzenleyici bir alt birimidir.Veri tabanı araştırması, NEMO'ya güçlü bir homoloji gösteren NRP (NEMO ile ilgili protein) olarak adlandırdığımız bir proteini kodlayan bir cDNA'nın izolasyonuna yol açtı.Burada NRP'nin, IKK kompleksinin bilinen üyelerinin hiçbirini içermeyen yeni bir yüksek moleküler ağırlık kompleksinde bulunduğunu gösteriyoruz.Tutarlı olarak, NRP'nin NF-kappaB sinyallemesi üzerindeki herhangi bir etkisini gözlemleyemedik.Bununla birlikte, horbol esterlerle yapılan tedavinin NRP fosforilasyonunu indüklediğini ve yarı ömrünü azalttığını gösterebiliriz.Bu fosforilasyon olayı sadece K-252a ve stauroporin tarafından engellenebilirdi.Ayrıca, NRP'nin de novo ekspresyonunun interferon ve tümör nekroz faktörü alfa tarafından indüklenebileceğini ve bu iki uyaranın NRP ekspresyonu üzerinde sinerjik bir etkiye sahip olduğunu gösteriyoruz.Buna ek olarak, endojen NRP'nin Golgi aparatı ile ilişkili olduğunu gözlemledik.NEMO'ya benzer şekilde, NRP'nin iki kinazla bir komplekste ilişkili olduğunu, NRP'nin başka bir sinyal yolunda benzer bir rol oynayabileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"27428509","text":"Tip 2 diabetes mellitus, aşırı morbidite ve mortalite ile ilişkili önemli bir sağlık sorunu haline gelmektedir.Tip 2 diyabet prevalansı hızla arttığından, hastalığın önlenmesi yakın gelecekte önemli bir hedef olarak düşünülmelidir.Yaşam tarzı değişikliklerinin yanı sıra, çeşitli farmakolojik tedaviler, metformin, akarboz ve troglitazon gibi antidiyabetik ilaçlar veya orlistat gibi antiobezite ajanları da dahil olmak üzere plasebo kontrollü klinik çalışmalarda etkinliğini kanıtlamıştır.İnsülin direncinin yaygın olduğu klinik bir varlık olan arteriyel hipertansiyon, tip 2 diyabet ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve hastalığın birkaç yıl öncesinde olabilir.Diüretikler veya -adrenoseptör antagonistleri gibi antihipertansif ajanlar insülin direncini kötüleştirebilir ve glukoz toleransını bozabilirken, daha yeni antihipertansif ajanlar nötr veya hatta biraz pozitif metabolik etkiler uygularlar.Çok sayıda klinik çalışma, ACE inhibitörlerinin veya anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin (ARA'lar) diyabetli veya diyabetsiz hipertansif hastalarda insülin duyarlılığı üzerindeki etkilerini tutarlı bir sonuç olmadan araştırmıştır.Hipertansif nondiyabetik bireylerde ACE inhibitörleri ile yapılan çalışmaların neredeyse yarısı, euglycaemic hiperinsulinaemik kelepçe sırasında insülin uyarılmış glikoz bertarafı tarafından değerlendirilen insülin duyarlılığında hafif ama önemli bir artış gösterirken, diğer yarısı önemli bir değişiklik ortaya koyamadı.ARA'ların insülin duyarlılığı üzerindeki etkileri çoğu çalışmada nötrdür.Renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) inhibisyonu yoluyla glukoz toleransının ve insülin duyarlılığının iyileştirilmesi mekanizmaları karmaşıktır.Bunlar, iskelet kaslarında kan akışının ve mikro sirkülasyonun iyileştirilmesini ve böylece insüline duyarlı dokulara insülin ve glikoz iletiminin artırılmasını, hücresel düzeyde insülin sinyalizasyonunu kolaylaştırmayı ve  hücreleri tarafından insülin salgısının iyileştirilmesini içerebilir.Son zamanlarda yapılan altı büyük ölçekli klinik çalışma, ACE inhibitörleri veya ARA'lar ile tedavi edilen hipertansif hastalarda tip 2 diyabet insidansında, bir tiyazit diüretik, -adrenoseptör antagonisti, kalsiyum kanal antagonisti amlodipin veya hatta plasebo ile karşılaştırıldığında, oldukça tutarlı bir azalma olduğunu bildirdi.Göreceli risk azaltma, CAPPP (Captopril Prevention Project) ile karşılaştırıldığında% 14 (p = 0.034), thiazide veya 1-adrenoseptör antagonisti ile karşılaştırıldığında% 30 (p  0.001), ALLHAT (Antihipertansif ve Lip-Low Tedavisi) ile karşılaştırıldığında% 30 (p  0,001) ile karşılaştırıldığında% 25 (Captopril Endeksloseritansiyonu) ile karşılaştırıldığında % 0,% 0,% 0,0,0.Tüm bu çalışmalar diyabetin gelişimini, bir post hoc analizi olduğu UMUT denemesi dışında, ikincil bir son nokta olarak değerlendirdi.Bu teşvik edici gözlemler, birincil sonucu tip 2 diyabetin önlenmesi olan iki büyük, prospektif, plasebo kontrollü randomize klinik çalışmanın başlatılmasına yol açtı: ACE inhibitörü ramipril ve NAVIGATOR (Empaired Glukoz Tolerans Sonuçları Araştırması'nda Nategliide And Valsartan) ARA val ile yapılan DREAM (Diabet Redüksiyon Yaklaşımları) denemesi.Son olarak, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone ve Ramipril Global Endpoint Trial ile birlikte), RAS'ı bir ACE inhibitörü veya ARA veya her ikisinin bir kombinasyonu ile bloke ederek tip 2 diyabet gelişimini önlemenin mümkün olup olmadığını da ikincil bir uç nokta olarak araştıracaktır.Bu nedenle, ACE inhibitörleri veya ARA'lar alan hipertansif hastalarda diyabet gelişiminin% 14-34 oranında azaldığına dair son tutarlı gözlemler heyecan vericidir.Teorik açıdan bakıldığında, hala ortaya çıkarılması gereken tip 2 diyabetin patogenezinin, önlenmesinin ve tedavisinin birçok yönünün olduğunu vurgulamaktadırlar.Pratik bir bakış açısıyla, tip 2 diyabetin devam eden salgınını ve yükünü azaltmak için yeni bir strateji sunabilirler."}
{"_id":"27437459","text":"Onkolitik virüsler ve aktif immünoterapötikler, hem tümörlerde kendi kendini yükselten tamamlayıcı etki mekanizmalarına (MOA) sahiptir, ancak dozun konu sonucu üzerindeki etkisi belirsizdir.JX-594 (Pexa-Vec), onkolitik ve immünoterapik bir vaccinia virüsüdür.Gelişmiş hepatosellüler karsinom (HCC) olan deneklerde optimal JX-594 dozunu belirlemek için, randomize faz 2 doz bulma denemesi yaptık (n = 30).Radyologlar düşük veya yüksek dozlu JX-594'ü karaciğer tümörlerine (gün 1, 15 ve 29); infüzyonlar akut saptanabilir intravasküler JX-594 genomlarına neden oldu.Katı Tümörlerde (mRECIST) (%15) ve Choi (%62) yanıt oranlarında ve intrahepatik hastalık kontrolünde (%50) objektif intrahepatik Modifiye Yanıt Değerlendirme Kriterleri, her iki dozda enjekte edilen ve uzak enjeksiyonsuz tümörlerde eşdeğerdi.JX-594 replikasyonu ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ekspresyonu, antikanser bağışıklığının indüksiyonundan önce.Tümör yanıt hızı ve bağışıklık uç noktalarının aksine, subje sağkalım süresi dozla önemli ölçüde ilişkiliydi (ortalama hayatta kalma süresi sırasıyla yüksek ve düşük dozda 6,7 ay ile karşılaştırıldığında 14.1 aydır; tehlike oranı 0.39; P = 0.020).JX-594, HCC'li bireylerde onkolitik ve immünoterapi MOA, tümör yanıtları ve doza bağlı sağkalım gösterdi."}
{"_id":"27438378","text":"Aminoglikozitlerin pleiotropik etkileri arasında, geri dönüşümsüz alımları ve ribozomları başlatma ablukaları bakterisidal eylemlerini açıklarken, çevirisel yanlış okuma ve membran hasarının katkıları ve bu hasarın mekanizması belirsizliğini korumuştur.Şimdi, yanlış okunan proteinlerin zara dahil edilmesinin zar hasarını açıklayabileceğine dair kanıtlar sunuyoruz.Bakterisidal etki, böylece, her bir adımın gerekli olduğu aşağıdaki diziden kaynaklandığı görülmektedir: antibiyotiğin hafif başlangıç girişi; zincir uzatan ribozomlarla etkileşim, yanlış okuma; yanlış okunan proteinin zara dahil edilmesi, anormal kanallar oluşturma; bu kanallardan artan (ve geri döndürülemez) giriş ve bu nedenle yanlış okuma ve kanalların oluşumu; ve son olarak, ribozomların başlatılmasının engellenmesi.Bu mekanizma, daha önce açıklanamayan birkaç gözlemi açıklayabilir: streptomisin alımı, membran hasarından önceki gecikme sırasında protein sentezini gerektirir; streptomisin almayı başaramayan streptomisin dirençli hücreler, başka bir aminoglikozit tarafından tedaviden sonra bunu yapabilir; ve orta konsantrasyonlardaki puromisin, streptomisin alımını hızlandırırken, yüksek konsantrasyonlar (daha kısa zincirler serbest bırakır) bunu önler.Buna ek olarak, puromisin, normal sekansın erken salgılanan polipeptidleri, streptomisin dirençli hücrelerde bile streptomisin alımını teşvik ettiği bildirildiğinden, belli ki kanallar da oluşturur.Bu bulgular, normal membran proteinlerinin sadece hidrofobik bir çapalama yüzeyi için değil, aynı zamanda membrana sıkı bir uyum için de seçilmesi gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"27449472","text":"Metabolik sendrom başlangıçta yüksek trigliseritler, düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek tansiyon, abdominal obezite ve farklı derecelerde bozulmuş glukoz regülasyonu gibi metabolik özelliklerin kümelenmesi ile karakterize edilen insülin direnci sendromu olarak tanımlandı.Her ne kadar çeşitli konsensüs grupları tarafından farklı tanımlar geliştirilmiş olsa da, epidemiyolojik çalışmalar, metabolik sendromu diyabet için yüksek olan benzer bir kardiyometabolik riskle ilişkilendirdiklerini göstermektedir (üç ila 20 kat arasında değişmektedir), bileşenlerin sayısına ve bozulmuş açlık glukozunun, bozulmuş glukoz toleransının veya her ikisinin de dahil edilmesine bağlı olarak.İkincisi, beta hücresinin insülin direnci nedeniyle artan talebi telafi etmek için yeterli insülin üretemediğini gösteriyor gibi görünmektedir.İnsülin üretimi ile insülin duyarlılığı arasında hiperbolik bir ilişki vardır, bu da mizaç indeksi ile hesaplanabilir.Bu değiştirildiğinde Tip 2 diyabet gelişme riski daha yüksektir.Metabolik sendrom tanısı ile seçilen deneklerde klinik çalışmalar yapılmamıştır, ancak yapılandırılmış yaşam tarzı değişiklikleri, açlık glukozu \/ engelli glukoz toleransı olan kişilerde test edilmiştir ve en az% 5'lik bir kilo kaybı elde edildiği sürece, tip 2 diyabeti neredeyse% 50 oranında azaltabilmiştir.Oral antidiyabetik ve anti-obezite ilaçları da daha az derecede başarılı olmuştur.Bazı fibratlar olay diyabetini azaltmış veya geciktirmiştir.Uzatılmış salımlı niasin nötr bir etkiye sahiptir ve statinler tartışmalıdır.ACE inhibitörleri ve ARB'ler, olay diyabeti ile en az ilişkili olan antihipertansif ajanlardır."}
{"_id":"27460509","text":"Kardiyak miyosite apoptoz, son evrede başarısız insan kalplerinde gösterilmiştir.Konjestif kalp yetmezliğinde (CHF) apoptozu engellemenin terapötik faydası aydınlatılmamıştır.Bu çalışma, kardiyak kontraktilite ve sarkore organizasyonunda kaspaz aktivasyonunun CHF gelişiminde rolünü araştırdı.Hızlı ventriküler pacing ile elde edilen bir tavşan kalp yetmezliği modelinde, güçlü kaspaz inhibitörü p35'in in vivo transkoronary adenovirüs aracılı gen iletimini kullanarak, kaspaz aktivasyonunun, sarkomerik yapıyı tahrip ederek başarısız miyositlerin kontraktil kuvvetinin azalmasıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Bu hayvan modelinde p35 gen transferi, kaspaz 3 aktivitesinde ve DNA-taşı oluşumunda artışı önlemiştir.P35'i ifade eden genetik olarak manipüle edilmiş kalpler, sol ventriküler basınç artışında (+dp\/dt), azalmış son diyastolik oda basıncında (LVEDP) önemli bir iyileşmeye sahipti ve kalp yetmezliğinin gelişimi gecikti.Bu faydayı daha iyi anlamak için, kaspaz 3'ün kardiyomiyosit disfonksiyonu üzerindeki etkilerini in vitro olarak inceledik.Aktif kaspaz 3'ün bozulmamış miyositlerin sitoplazmasına mikroenjeksiyonu sarkomerik düzensizliği ve hücrelerin kontraktilitesini azaltmıştır.Bu sonuçlar, kaspazların kardiyak fonksiyon üzerinde doğrudan bir etkisi olduğunu gösterir ve antiapoptotik rejimler yoluyla yeni terapötik stratejilere yol açabilir."}
{"_id":"27466734","text":"Amaçlar Potansiyel yeni risk faktörlerini oluşturan kadınlarda ve erkeklerde 10 yıllık kardiyovasküler hastalık riskini tahmin etmek için güncellenmiş QRISK3 tahmin algoritmalarını geliştirmek ve doğrulamak.Tasarım Prospektif açık kohort çalışması.QResearch veritabanı için veri sağlayan İngiltere'deki genel uygulamaların ayarlanması.Katılımcılar 1309 QResearch İngiltere'deki genel uygulamalar: Puanları geliştirmek için 981 uygulama kullanıldı ve puanları doğrulamak için ayrı bir 328 uygulama seti kullanıldı.25-84 yaşlarındaki 7.89 milyon hasta türetme kohortunda, 2.67 milyon hasta ise doğrulama kohortundaydı.Hastalar kardiyovasküler hastalıktan uzaktı ve başlangıçta statin reçete edilmedi.Yöntemler Cox oransal tehlikeler 10 yılda değerlendirme için erkeklerde ve kadınlarda ayrı risk denklemleri türetmek için türetme kohortu modelleri.Risk faktörleri, halihazırda QRISK2 (yaş, etnisite, yoksunluk, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol: yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol oranı, sigara, koroner kalp hastalığının aile öyküsü, 60 yaşın altındaki birinci dereceden göreceli olarak, tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, tedavi edilen hipertansiyon, romatoid artrit, atriyal fibrilasyon, kronik böbrek hastalığı (4 veya 5) ve yeni risk faktörleri (kronik hastalık) idi.Ayrıca erkeklerde erektil disfonksiyon tanısı veya tedavisini düşündük.Kalibrasyon ve ayrımcılık ölçümleri, erkekler ve kadınlar için ayrı ayrı ve yaş grubuna, etnik kökene ve temel hastalık durumuna göre bireysel alt gruplar için doğrulama kohortunda belirlendi.Ana sonuç ölçümleri Olay kardiyovasküler hastalığı aşağıdaki üç bağlantılı veri kaynağından herhangi birinde kaydedilmiştir: genel uygulama, ölüm veya hastane kabul kayıtları.Sonuçlar 363 565 kardiyovasküler hastalık vakası, 50.8 milyon kişi yıllık gözlemden kaynaklanan takip sırasında türetme kohortunda tespit edildi.Düşünülen tüm yeni risk faktörleri, istatistiksel olarak anlamlı olmayan HIV\/AIDS hariç model dahil etme kriterlerini karşıladı.Modeller iyi kalibrasyona ve açıklanmış çeşitlilik ve ayrımcılığın yüksek seviyelerine sahipti.Kadınlarda algoritma, zamandaki varyasyonun %59,6'sını kardiyovasküler hastalığın teşhisine (R2, daha yüksek değerler daha fazla varyasyonu gösterir) ve D istatistiği 2,48 ve Harrell'in C istatistiği 0,88 (her iki ayrımcılık ölçüsü, daha yüksek değerler daha iyi ayrımcılığı gösterir) olarak açıkladı.Erkekler için karşılık gelen değerler %54.8, 2.26 ve 0.86 idi.Güncellenen QRISK3 algoritmalarının genel performansı QRISK2 algoritmalarına benzerdi.Sonuç Güncellenmiş QRISK3 risk tahmin modelleri geliştirildi ve onaylandı.QRISK3'e ek klinik değişkenlerin dahil edilmesi (kronik böbrek hastalığı, sistolik kan basıncı değişkenliğinin bir ölçüsü (tekrarlanan önlemlerin standart sapması), migren, kortikosteroidler, SLE, atipik antipsikotikler, şiddetli akıl hastalığı ve erektil disfonksiyon) doktorların en fazla kalp hastalığı ve inme riski taşıyanları tanımlamasına yardımcı olabilir."}
{"_id":"27550580","text":"Bu çalışmanın amacı, miyokard hücre dışı hacim kesirini (ECV) ölçmek için kontrast \"sadece bolus\" T1 haritalama kardiyak manyetik rezonans (CMR) tekniğinin doğruluğunu belirlemekti.BACKGROUND Miyokardiyal ECV, kan \/ miyokardiyum arasındaki kontrast maddesi dağılımı dengedeyse, kontrast maddesinden önce ve sonra T1 haritalama ile ölçülebilir.Denge dağılımı, prime kontrast infüzyonu (equilibrium contrast-CMR [EQ-CMR]) ile elde edilebilir veya gecikmeli post-bolus ölçümü ile elde edilen dinamik denge ile yaklaşık olarak elde edilebilir.Bu bolus yaklaşımı son derece çekicidir, ancak şu anda sınırlı veri kullanımını desteklemektedir.Sadece bolus tekniğini 2 bağımsız standartla karşılaştırdık: aort stenozunda (AS) miyokard biyopsisinden kollajen hacim kesri (CVF) ve 5 temsili durumda infüzyon tekniği.YÖNTEMLER Yüz kırk yedi denek incelendi: sağlıklı gönüllüler (n = 50); hipertrofik kardiyomiyopati (n = 25); şiddetli AS (n = 22); amiloid (n = 20); ve kronik miyokard enfarktüsü (n = 30).Bolus sadece (15 dakika) ve infüzyon ECV ölçümleri yapıldı ve karşılaştırıldı.Şiddetli AS olan 18 denekte sonuçlar histolojik CVF ile karşılaştırıldı.SONUÇLAR ECV her iki teknikle de histolojik CVF (n = 18, r2 = 0.69, p  0.01 vs. r2 = 0.71, p  0.01, p = 0.42 karşılaştırma için) ile ilişkilidir.Sağlık ve hastalıkta, teknikler arasında güçlü bir korelasyon vardı (r2 = 0.97).Bununla birlikte, yüksek ECV (amiloid, hipertrofik kardiyomiyopati geç gadolinyum geliştirme ve enfarktüs) hastalıklarında, Bland-Altman analizi, sadece bolus tekniğinin tutarlı ve artan bir ofset değerine sahip olduğunu ve ECV'ler için 0,4'ün üzerindeki ECV'ler için daha yüksek bir değer verdiğini göstermektedir.Sadece CONCLUSIONS Bolus, T1 haritalama türevi ECV ölçümü, bir dizi kardiyak hastalıkta ECV ölçümü için yeterlidir ve bu yaklaşım AS'de histolojik olarak doğrulanmıştır.Bununla birlikte, ECV>0.4 olduğunda, sadece bolus tekniği ECV'yi infüzyona kıyasla sürekli olarak daha yüksek ölçer."}
{"_id":"27555165","text":"İnsan sitomegalovirüsü (HCMV), kemik iliği veya doku transplantasyonu için immunosuprese olan veya AIDS (ref) olan hastalarda yaşamı tehdit eden hastalığa neden olan yaygın bir herpesvirüstür.1).HCMV, ömür boyu gizli enfeksiyonlar oluşturur ve gecikmeden periyodik olarak reaktivasyondan sonra, sağlam, tamamen astarlı konak bağışıklığı karşısında hayatta kalmak ve çoğalmak için bir bağışıklık kaçırma proteini paneli kullanır.Monosit \/ makrofajlar, HCMV için önemli konak hücrelerdir, gizli bir rezervuar olarak ve vücut boyunca bir yayılma aracı olarak hizmet eder.Makrofajlar ve endotelyal ve glial hücreler gibi diğer HCMV izinli hücreler, MHC sınıf II proteinlerini eksprese edebilir ve antijenleri CD4+ T lenfositlerine sunabilir.Burada, HCMV proteini US2'nin MHC sınıfı II antijen sunum yolunda iki temel proteinin bozulmasına neden olduğunu gösteriyoruz: HLA-DR- ve DM-.Bu beklenmedikti, çünkü US2'nin MHC sınıfı I'in bozulmasına neden olduğu gösterildi (refs.Sınıf II proteinleri ile sadece sınırlı homolojiye sahip olan 5,6.US2'nin hücrelerde ekspresyonu, antijeni CD4 + T lenfositlerine sunma yeteneklerini azalttı veya kaldırdı.Bu nedenle, US2, HCMV ile enfekte makrofajların, virüs reaktivasyonundan sonra önemli olacak bir özellik olan CD4 + T hücrelerine nispeten 'görünmez' kalmasına izin verebilir."}
{"_id":"27567994","text":"Tümör güdümlü sitotoksik T lenfositlerinin üretimi, antitümör bağışıklığının indüksiyonu için çok önemli olarak kabul edilir.Bu CD8(+) T hücrelerini aktive etmek için, antijen temsil eden hücreler (APC'ler) başlangıçta tümör hücresi ile ilişkili antijenleri edinmelidir.Tümör antijenlerinin ana kaynağı ölü tümör hücreleridir, ancak lenf düğümlerinin boşaltılmasındaki APC'lerin bu antijenleri nasıl elde ettiği ve çaprazlaştırdığı hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada CD169(+) makrofajlarının fagositoz ölü tümör hücrelerinin lenfatik akış yoluyla taşındığını ve daha sonra CD8(+) T hücrelerine çapraz tümör antijenlerinin geçtiğini gösteriyoruz.Radyasyonlu tümör hücreleri ile subkutan bağışıklama, fareleri syngenic tümörden korur.Bununla birlikte, tümör antijenine özgü CD8(+) T hücre aktivasyonu ve ardından gelen antitümör bağışıklığı, CD169(+) makrofajları ile tüketilen farelerde ciddi şekilde bozulmuştur.Ne göçmen dendritik hücreler (DC'ler) ne de lenf nodu yerleşik konvansiyonel DC'ler tümör antijenlerinin çapraz gösterimi için gerekli değildir.Bu nedenle, CD169(+) makrofajlarını, tümör antijenine özgü CD8(+) T hücrelerinin erken aktivasyonuna hükmeden lenf düğümüne dirençli APC'ler olarak belirledik."}
{"_id":"27588420","text":"İnsan kaynaklı pluripotent kök hücreler (HiPSC'ler) insan embriyonik kök hücrelere (HESC'ler) oldukça benzer görünmektedir.İki genetik soy izleme sistemi kullanarak, insan pankreas adacık beta hücrelerinden iPSC çizgilerinin neslini gösteriyoruz.Bu yeniden programlanmış hücreler pluripotent hücrelerin belirteçlerini elde ettiler ve üç embriyonik germ katmanına ayrıldılar.Bununla birlikte, beta hücre türevi iPSC'ler (BiPSC'ler), kilit beta hücre genlerinde açık kromatin yapısını, onları diğer PSC'lerden ayıran benzersiz bir DNA metilasyon imzası ile birlikte korudu.BiPSC'ler ayrıca, ESC'lere ve izojenik non-beta iPSC'lere kıyasla, insülin üreten hücrelere hem in vitro hem de in vivo olarak farklılaşma yeteneğinin arttığını göstermiştir.Sonuçlarımız, epigenetik belleğin BiPSC'leri insülin üreten hücrelere daha kolay ayırt etmeye yatkın hale getirebileceğini düşündürmektedir.Bu bulgular, HiPSC fenotipinin menşe hücrelerinden etkilenebileceğini ve çarpık farklılaşma potansiyellerinin hücre replasman tedavisi için avantajlı olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"27602752","text":"Edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) ile ilişkili ensefalit ve demans, CNS'ye lökosit sızması, mikroglia aktivasyonu, anormal kemokin ekspresyonu, kan-beyin bariyeri (BBB) bozulması ve sonuçta nöronların kaybı ile karakterizedir.Lökositlerin insan immün yetmezlik virüsü 1 (HIV-1) enfeksiyonunun kemokinlere yanıt olarak transmigrasyon yeteneklerini etkileyip etkilemediği ve BBB bütünlüğünü değiştirip değiştirmediği hakkında çok az şey bilinmektedir.Şimdi, insan lökositlerinin HIV enfeksiyonunun, kemokin CCL2'ye yanıt olarak insan BBB'sinin doku kültürü modelimiz boyunca artan göçleriyle sonuçlandığını ve ayrıca BBB'nin bozulmasında, artmış geçirgenlik, sıkı bağlantı proteinlerinin azaltılması ve matriks metalloproteinazların (MMP)-2 ve MMP-9 ekspresyonunun kanıtlandığı gibi.Modelimize eklenen HIV ile enfekte olmuş hücreler CCL2 yokluğunda transmigrasyon yapmadılar ve bu durum BBB bütünlüğünü değiştirmedi.Kemokinler CXCL10\/interferon-gamma-indüklenebilir protein 10 kDa, CCL3\/makrofaj inflamatuvar protein-1alfa veya CCL5\/RANTES (aktivasyon normal T-hücresi ile ifade edilen ve salgılanan) HIV ile enfekte lökosit transmigrasyonu veya BBB geçirgenliğini artırmadı.HIV ile enfekte olmuş lökositlerin CCL2'ye yanıt olarak transmigrasyon kapasitesinin artması, CCL2 için kemokin reseptörü olan CCR2'nin artan ekspresyonu ile ilişkiliydi.Bu veriler, CCL2'nin, ancak diğer kemokinlerin değil, HIV ile enfekte olmuş lökositlerin CNS'ye sızmasında ve NeuroAIDS'in daha sonraki patoloji karakteristiğinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"27615329","text":"RATIONALE Donör mezenkimal stromal \/ kök hücre (MSC) genişlemesi ve fibrotik farklılaşma, insan akciğer allograftlarında bronşiolit obliterans sendromunun (BOS) gelişimi ile ilişkilidir.Bununla birlikte, bu yerleşik mezenkimal hücrelerin fibrotik farklılaşma düzenleyicileri iyi anlaşılamamıştır.OBJEKTİFLER Bu çalışma, endojen ve eksojen prostaglandin (PG)E2'nin insan akciğer allograftı kaynaklı MSC'lerin fibrotik farklılaşmasının bir modülatörü olarak rolünü inceler.PGE2'nin proliferasyon, kollajen sekresyonu ve -smooth kas aktin (-SMA) ekspresyonu üzerindeki etkisi, BOS'lu ve BOS'lu olmayan hastalardan elde edilen akciğer yerleşik MSC'lerde (LR-MSC'ler) değerlendirildi.İlgili tepki yolu, belirli agonistlerin ve antagonistlerin kullanımıyla aydınlatıldı.ÖLÇÜM VE ANA SONUÇLAR Normal akciğer allograftlarından elde edilen LR-MSC'lerin PGE2 tedavisi, proliferasyonlarını, kollajen salgılanmasını ve -SMA ekspresyonunu önemli ölçüde inhibe etti.Farmakolojik ve küçük kesici RNA yaklaşımlarına dayanarak, bu baskılayıcı etkilere bir PGE2\/E prostanoid (EP)2\/adenilat siklaz yolu dahil edildi.Endojen PGE2 salgısının IL-1 tarafından uyarılması, miyofibroblast farklılaşmalarının in vitro olarak iyileştirilmesi ile ilişkiliyken, indometazin artırılmış -SMA ekspresyonu ile inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir.BOS'lu hastalardan LR-MSC'ler, BOS olmayan LR-MSC'lere göre önemli ölçüde daha az PGE2 salgıladı.Ayrıca, BOS LR-MSC'lerin siklooksijenaz-2'yi indükleme yeteneklerinde kusurlu olduğu ve bu nedenle IL-1'ye yanıt olarak PGE2 sentezini yukarı düzenleyemediği bulunmuştur.BOS LR-MSC'ler ayrıca EP2\/EP1 oranında bir azalma ile birlikte PGE2'nin inhibitör eylemlerine karşı direnç gösterdi.Bu veriler PGE2 eksenini, LR-MSC'lerin fibrotik farklılaşmasında önemli bir otokrin-parakrin fren olarak tanımlar, bunun bir başarısızlığı BOS ile ilişkilidir."}
{"_id":"27635177","text":"Memeli DNA polimeraz mu (pol mu), terminal deoksinükleotidil transferaz ile ilgilidir, ancak biyolojik rolü henüz net değildir.Burada, hücrelerin iyonize radyasyona (IR) maruz kalmasından sonra, pol mu protein seviyelerinin arttığını gösteriyoruz.pol mu ayrıca IR'den sonra ayrık nükleer odak oluşturur ve bu odaklar, daha önce DNA çift iplikli kırıkların bölgelerinin karakterize edilmiş bir belirteci olan, IR kaynaklı gamaH2AX odaklarıyla büyük ölçüde çakışır.pol mu böylece DNA çift iplikçik kırılmalarına hücresel tepkinin bir parçasıdır.pol mu ayrıca hücre ekstraktlarında homolog olmayan uç birleştirme onarım faktörü Ku ile birlikte çalışır ve hem Ku hem de başka bir uç birleştirme faktörü olan XRCC4-ligaz IV'ün in vitro DNA üzerinde kararlı bir kompleks oluşturmasını gerektirir.pol mu, XRCC4-ligaz IV'ün Ku'ya bağlı DNA'ya ve ligaz IV'e bağlı uçların birleştirilmesini hem istikrarlı bir şekilde kolaylaştırır.Buna karşılık, ilgili memeli DNA polimeraz beta, Ku ve XRCC4-ligaz IV ile bir kompleks oluşturmaz ve bu faktörler tarafından aracılı bir şekilde birleştirilmesini kolaylaştırmada pol mu'dan daha az etkilidir.Böylece verilerimiz, çift iplikli kırıkların onarımı için bitiş yolunda pol mu için önemli bir rolü desteklemektedir."}
{"_id":"27647593","text":"Kanser hücreleri vivoda saf homojen popülasyonlar olarak mevcut değildir.Bunun yerine stromal hücrelerle, özellikle kanserle ilişkili fibroblastlarla çevrili \"kanser hücresi yuvalarına\" gömülüdürler.Bu nedenle, stromal fibroblastların bitişik kanser hücrelerinin metabolizmasını etkileyebileceğinden ve vizenin tersinden şüphelenmek mantıksız değildir.Bu fikre uygun olarak, yakın zamanda kanser hücrelerindeki Warburg etkisinin kanser hücrelerini kendi başlarına, normal stromal bağlamları veya tümör mikro çevreleri dışında yetiştirmelerinden kaynaklanabileceğini öne sürdük.Aslında, kanser hücreleri fibroblastlarla birlikte kültürlendiğinde, kanser hücreleri mitokondri kütlelerini arttırırken, fibroblastlar mitokondrilerini kaybeder.Bu fenomenin derinlemesine bir analizi, agresif kanser hücrelerinin, çevredeki stromal hücrelerden besin almak için oksidatif stresi bir \"silah\" olarak kullanan \"parazitler\" olduğunu ortaya koymaktadır.Fibroblastlardaki oksidatif stres mitokondrinin otofajik yıkımını mitofaji ile indükler.Daha sonra, stromal hücreler aerobik glikolize girmeye zorlanır ve kanser hücrelerini \"beslemek\" için enerji açısından zengin besinler (laktat ve ketonlar gibi) üretirler.Bu mekanizma, kanser hücrelerinin besin kaynağı olarak kan damarları olmadan herhangi bir yere tohumlanmasına izin verecekti, çünkü gittikleri her yerde oksidatif strese neden olabilir ve kanser hücrelerinin metastaz sırasında nasıl hayatta kaldığını açıklar.Stromal katabolizmanın otofaji ve mitofaji yoluyla tümör hücrelerinin anabolik büyümesini sağladığını, tümör ilerlemesini ve metastazını teşvik ettiğini öne sürüyoruz.Daha önce bu yeni paradigmayı \"Kanser Metabolizminin Otofajik Tümör Stroma Modeli\" veya \"Ters Warburg Etkisi\" olarak adlandırmıştık.Ayrıca, kanser hücrelerindeki glutamin bağımlılığının (glutaminoliz) agresif kanser hücrelerinde oksidatif mitokondriyal metabolizmayı teşvik ederek bu yeni modele nasıl uyduğunu tartışıyoruz."}
{"_id":"27686445","text":"İsviçre farelerinde hücre büyüklüğü ve parametriyal yağ pedlerinin sayısı, ad lib verilen yüksek yağlı bir diyet (40% lard w\/w) yoluyla obez hale getirildi.Bu diyet ve bir kontrol, gebelik ve emzirme sırasında iki grup anneye tanıtıldı ve emzirenlere sütten kesmede ve yaşam boyunca anneleriyle aynı diyetler verildi. Yüksek yağlı bir diyetle beslenen annelerin emdiği 2-wk yaşlı fareler daha yağlı parametri pedlere sahiptir.Bu fark sadece yağ hücresi boyutunda bir artıştan kaynaklanmaktadır.Sütten kesildikten sonra, 18. wk'a kadar, iki grup, obez grupta görülen çarpıcı bir yağ hücresi genişlemesi ile farklıydı.Daha sonra, hücre numaraları kontrol grubunda değişmese de, 52. wk'a kadar obez farelerin sayısında sürekli ve kesintisiz bir artış gösterilmiştir.Hiperplazi sadece yetişkinlerde gözlenmiştir.Yüksek yağlı diyet yetişkin farelere tanıtıldığında, yağ hücresi sayısında da bir artış tetikledi.Her iki cinsiyette de 32 yaşında yağ pedlerinin üç yeri karşılaştırıldı.Yüksek yağlı beslenen grupta tüm siteler kiloda artış gösterdi.Bunun nedeni: perirenal bölgede hiperplazi, epididimal ve subkutan bölgelerde hipertrofi ve parametriyal bölgede hiperplazi artı hipertrofi idi.Bu nedenle, her cinsiyette, obez farelerdeki adipoz siteleri, diyete bölgeye özgü bir şekilde tepki gösterdi.Bir diyetteki yağ seviyesinin hem yeni yağ hücrelerinin oluşumunda hem de olgunlaşmasında ve yağ hücresi lipid içeriğinin düzenlenmesinde yer aldığı sonucuna varılmıştır.İki süreç ayrılabilir veya adipoz doku bölgesine göre birlikte hareket edebilir."}
{"_id":"27693891","text":"Nükleer genom tarafından kodlanan gen düzenleyici faktörler mitokondriyal biyogenez ve fonksiyon için gereklidir.Bu faktörlerin bazıları mitokondriyal transkripsiyon, çeviri ve diğer işlevlerin kontrolünü düzenlemek için sadece mitokondri içinde hareket eder.Diğerleri mitokondriyal metabolizma ve organel biyogenez için gerekli olan nükleer genlerin ekspresyonunu yönetir.Transkripsiyonel koaktivatörlerin peroksizom proliferatör-aktive reseptörü  koaktivatör-1 (PGC-1) ailesi, metabolizmayı, farklılaşmayı ve hücre büyümesini yöneten fizyolojik sinyallerin mitokondriyal fonksiyonel kapasiteyi kontrol eden transkripsiyonel makineye dönüştürülmesinde ve entegre edilmesinde büyük rol oynar.Bu nedenle, PGC-1 koaktivatörleri, mitokondrinin enerji üreten işlevlerini, değişen fizyolojik koşullar, yaşlanma ve hastalık tarafından dayatılan metabolik taleplere uygun olarak koordine eden transkripsiyonel düzenleyici devrenin merkezi bir bileşeni olarak hizmet eder."}
{"_id":"27712433","text":"Almanya'da palyatif bakımın teslimi hala hem hasta hem de ayakta yatanlar için geniş çaplı bir tedarik ile karakterizedir.Bununla birlikte, son 15 yılda Almanya'da da ilerleme kaydedildi, bu da memnuniyet verici ve profesyonel ve halkın dikkatini giderek artan bir şekilde tedavi edilemez hastalık ve ölüm durumuna yöneltti.Bu gelişme sürecinde özel palyatif bakım için ilk yapılar oluşturulmuştur.Özellikle hastanelerde ve hastanelerde yatan hastalar için durum, toplam kapsama için bir tatmine henüz ulaşılmasa bile sevindiricidir.Ancak daha ciddi olarak, ayakta tedavi görenlere olan taleptir.Şimdiye kadar sadece palyatif bakım için temel olarak yönlendirilen finansal araçlar, uygun yapısal tekliflerin yardımıyla talebi karşılayabilmek için yeterince kullanılabilir hale getirilmelidir.Tedavi edilemez derecede hasta ve ölmekte olan kişilerin, yakınlarının ve arkadaşlarının ihtiyaçlarının farkına varmak önemlidir.Toplumumuz bu konuya dikkat çekmek zorundadır ve en yüksek öncelik düzeyinde bir konu olarak sağlık politik gündemine yerleştirilmelidir.Federasyondaki ve federal eyaletlerdeki mevcut gelişmeler, ihtiyacı olan herkes için palyatif bakımın (ve sadece hasta olanların değil) önümüzdeki yıllarda daha da gelişeceğine dair umut veriyor ve umut veriyor."}
{"_id":"27768226","text":"PLoS Biology, bugün Gunther Eysenbach'ın biyolojiyle ilgili olmayan bir araştırma makalesi yayınlamaktadır.Bu alıntılarla ilgili.Açık erişimli makalelerin (OA makaleleri) OA olmayan makalelerden daha hemen tanındığına ve alıntılandığına dair sağlam kanıtlar sağlar.Bu nedenle, her zaman açık erişimli yayının araştırmacılar arasındaki bilimsel diyaloğu hızlandırdığı ve sonuç olarak tüm bilimsel literatüre mümkün olan en kısa sürede uzatılması gerektiği inancına nesnel destek ekler.Bu nedenle böyle bir makale yayınlamamız uygundur.Uzun zamandır bir dergide serbestçe bulunan makalelerin, bir abonelik engelinin arkasındakilere göre daha sık okunacağını ve alıntılanacağını savunduk.Ancak, böyle bir iddiayı destekleyecek veya çürütecek sağlam kanıtları bulmak şaşırtıcı derecede zor olmuştur.Çoğu açık erişimli dergi yeni olduğundan, açık erişimin etkilerinin yerleşik abonelik tabanlı dergilerle karşılaştırılması yaş ve itibarla kolayca karıştırılmaktadır.Mevcut çalışmada, Eysenbach, Thomson Scientific (eski adıyla Thomson ISI) tarafından derlenen alıntıları, aynı dergide Haziran 2004 ile Aralık 2004 arasında yayınlanan bireysel makalelerle karşılaştırdı - yani, aynı yılın 8 Haziran'ında yazarlar için açık erişim seçeneğini ilan eden Ulusal Bilimler Akademisi'nin (PNAS) Bildirileri, ilgili bir yayın ücreti ile 1.000 ABD doları.PNAS'daki OA dışı makaleler, makalenin halka açık hale gelmesinden önce altı aylık bir \"toll-access\" gecikmesine tabidir.Bu doğal deneyin sonuçları açıktır: Yayını takip eden 4 ila 16 ay içinde, OA makaleleri aynı dönemde OA olmayan makalelere göre önemli bir atıf avantajı elde etti.Yayından 4 ila 10 ay sonra ve 10 ila 16 ay arasında neredeyse üç kat daha fazla atıf yapma olasılıkları iki kat daha yüksektir.PNAS'ın yalnızca altı ay boyunca açık erişimi geciktirdiği göz önüne alındığında, gecikmenin daha uzun olduğu veya makalelerin \"toll-access\" kaldığı dergilerdeki OA ve OA olmayan makaleler arasındaki eşitsizlik daha da büyük olabilir.Eysenbach ayrıca OA dışı makalelerin kendi kendine arşivlenmesinin etkisine de baktı.Açık erişime giden bir yol, yazarların kendi Web sitelerinde veya kurumsal depolarda yayınlanan makalelerini arşivlemeleridir, ancak bu, akran incelemesi ve yayıncılık maliyetini karşılamak için açık bir iş modeli içermez.Analiz, kendi kendine arşivlenen makalelerin aynı dergideki OA makalelerinden daha az sıklıkla alıntılandığını ortaya koydu.Evet, haklısın; açık bir şekilde varlığımızı destekleyen sonuçları yayınlamak için güçlü ve hak edilmiş bir ilgimiz var.Dahası, makalenin yazarı aynı zamanda açık erişimli bir derginin editörüdür.Ancak bazen potansiyel bir çıkar çatışması aslında katılığın sağlanmasına yardımcı olabilir.Bu durumda, makalenin yayınladığımız diğer araştırma makaleleriyle aynı, daha yüksek olmasa da standartları karşılamasını sağlamak için akut bir ilgimiz var.Sonuçlar sadece alan için önemli bir ilerleme sağlamakla kalmamalı, aynı zamanda bu sonuçları desteklemek için uygun kanıtlarla çalışma teknik olarak sağlam olmalıdır.Tüm araştırma makalelerimizde olduğu gibi, değerlendirme süreci boyunca uygun uzmanlığa sahip bir akademik editörle istişare ettik - bu durumda, Tennessee Üniversitesi'nde (Knoxville, Tennessee, Amerika Birleşik Devletleri) bilgi bilimleri profesörü Carol Tenopir.Makale, bibliyometrik analizler ve bilgi bilimi konusunda iki uzman ve istatistik uzmanlığı olan deneyimli bir araştırma biyoloğu tarafından gözden geçirildi.Hepsi, PLoS Biology'nin yayın yeri olarak uygunluğunu anlaşılır bir şekilde sorgulasa da, yayını coşkuyla desteklediler.PLoS Biyolojisini bibliyometrik çalışmalar için düzenli bir ev yapmak gibi bir niyetimiz yok (açık erişim söz konusu olduğunda bile).Bu çalışmayı PLoS Biology'de yayınlamaya değer kılan şey, yalnızca iddiayı destekleyen kanıtların göreceli gücü değil, aynı zamanda birçok (özellikle diğer yayıncılar) böyle bir analizin ne ölçüde olacağını da öngörmektedir.Bildiğimiz kadarıyla, başka hiçbir çalışma aynı dergideki OA ve OA dışı makaleleri karşılaştırmamış ve bu kadar çok potansiyel karıştırıcı faktör için kontrol edilmemiştir.Eysenbach'ın çok değişkenli analizi, yayından bu yana geçen gün sayısını, yazar sayısını, makale türünü, ilgili yazarın ülkesini, fon türünü, konu alanını, gönderme parçasını (PNAS'ın yazarların bir makale gönderebileceği üç farklı yolu vardır) ve ilk ve son yazarların önceki atıf kaydını dikkate aldı.Hatta PNAS'da OA seçeneğini seçen yazarların bunu sadece en önemli araştırmaları için yapıp yapmadıklarını değerlendirmek için ek bir anket uyguladı (yapmadılar).University College London'daki Yayıncılık Merkezi'nden Ian Rowlands - ve bu makalede tanımlanmayı kabul eden yorumculardan biri - incelemesinin başında şunları söyledi: \"Bu konuda okuduğum \/ izlediğim birçok makale ve sunum, burada çok ikna edici bir şekilde ele alınan şaşırtıcı sorunları ele almayı tamamen başaramadı.Sadece bu nedenle, bu makale mümkün olan en geniş kitleye yayınlanmayı ve uyarılmayı hak ediyor.Eysenbach'ın analizi, açık erişimin hemen avantajı için kanıt sağlamanın yanı sıra, uzun vadeli geleceğine yönelik birkaç potansiyel zorluğu da vurgulamaktadır.Sınırlı bir veri kümesi olmasına rağmen, ilk ve son yazarların alıntı geçmişi, açık erişim seçeneğini seçenler ile seçmeyenler arasında farklılık gösterdi.Açık erişimi seçen grupta, son yazarlar daha önceki bir alıntı kaydına sahip olma eğilimindeyken, bu durum açık erişim seçeneğini reddeden grup arasında tersine çevrildi - burada, daha güçlü olma eğiliminde olan ilk yazarlar oldu.Bu, yazarların kariyerlerinin farklı aşamalarındaki farklı tutumlarını, belirli bir grubun liderinden daha güçlü bir etkiyi veya yayın ücretini ödeme yeteneğindeki yaş veya kariyerle ilgili farkı yansıtabilir (örneğin, [1]).Gerçekten de, uygun fonlara erişim, Avrupa ülkelerinden yazarların daha düşük bir oranının açık erişim seçeneğini seçme eğiliminde olmasının bir nedeni olabilir.Bu ülkelerin çoğunda, sayfa ücretleri için fonlar - ve ek olarak, açık erişim yayın ücretleri - genellikle araştırma hibeleri içinde yer almaz.PNAS, yazarlarına açık erişim seçeneği sunan ilk dergilerden biriydi.Bununla birlikte, bu tür hibrit dergiler artmaktadır: Blackwell, Springer ve Oxford University Press artık bu seçeneği de sunmaktadır.Bu, benzer deneylerin çoğaltılabileceği anlamına gelir.Dahası, mevcut analizden elde edilen kanıtlar, OA makaleleri için alıntıda bir zaman avantajı için en güçlü şekilde tartışsa da, daha uzun süreler boyunca yapılan bir çalışma, bunun atıf sayısında sürekli bir artışa dönüşüp dönüşmediğini ortaya çıkaracaktır.Bu arada, açık erişim savunucuları, başından beri açık görünen şeyler için somut kanıtlarla güçlendirilmelidir."}
{"_id":"27789588","text":"Ana vaskülititler ve inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi dolaşımdaki antinötrofil sitoplazma otoantikorları (ANCA) ile ilişkili hastalıkların etiyolojisi hakkında çok az şey bilinmektedir.Bununla birlikte, bu hastalıkların patogenezine dahil olduğu varsayılan bağışıklık mekanizmalarının anlaşılması hala artmaktadır.Mevcut incelemede, öncelikle mikrobiyal süperantijenlerin potansiyel rolü ve apoptozun ilerlemesinde veya apoptotik hücrelerin çıkarılmasında olası kusurlar da dahil olmak üzere ANCA'nın gelişimini tetikleyen mekanizmalara odaklanıyoruz.Daha sonra ANCA'nın klinik semptomlara ve ANCA'nın patojenik rolüne katkısına, ANCA antijenlerinin dolaşımdaki antikorlar için hedef olarak erişilebilirliği ve ANCA'nın eylem modu dahil olmak üzere yoğunlaşıyoruz.ANCA tarafından nötrofil aktivasyon mekanizmaları, Fcgamma reseptörlerinin nişanlanmasını, nötrofil aracılı doku hasarının olası mekanizmalarını ve nötrofil-endotelyal etkileşimi içerir."}
{"_id":"27822315","text":"Steroidojenik faktör-1 (SF-1, Ad4BP olarak da bilinir), steroidojenik ilişkili genlerin birincil transkripsiyon düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir.Bununla birlikte, SF-1 ile birlikte NR5A nükleer reseptör ailesine ait olan karaciğer reseptörü homolog-1 (LRH-1) için mRNA, insan gonadında SF-1 mRNA'dan çok daha yüksek seviyelerde ifade edilir.Önceki çalışmalarımızda, SF-1'in kemik iliği kaynaklı mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) Leydig veya adrenokortikal hücreler gibi steroidojenik hücrelere farklılaşmasını tetiklediğini gösterdik.LRH-1'in insan MSC'lerine (hMSC'ler) cAMP yardımı ile tanıtılması, CYP17 de dahil olmak üzere steroidojenik enzimlerin ekspresyonunu ve steroid hormon üreten hücrelere farklılaşmalarını da tetiklemiştir.Promoter analizi, EMSA ve LRH-1 ile transdüklenmiş hMSC'ler kullanılarak yapılan kromatin immunpresipülasyon tahlili, üç LRH-1 bağlanma alanının CYP17 transaktivasyonundan sorumlu olduğunu göstermiştir.İmmünohistokimyasal çalışmalar, LRH-1 proteininin insan Leydig hücrelerinde eksprese edildiğini göstermiştir.CYP17 promoter bölgesi hMSC'lerde yüksek oranda metillenirken, LRH-1 ve cAMP tedavisinin uygulanmasıyla demetillendi.Bu sonuçlar, LRH-1'in MSC'lerde steroidojenik soyun başka bir önemli düzenleyicisini temsil edebileceğini ve insan Leydig hücrelerinde steroid hormon üretiminde hayati bir rol oynayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"27866735","text":"Bakteriyel menenjitten kaynaklanan sekellerin küresel ve bölgesel riskini değerlendirmek için çok az veri kaynağı mevcuttur.Bakteriyel menenjitin neden olduğu büyük ve küçük sekellerin risklerini tahmin etmeyi, farklı sekel türlerinin dağılımını tahmin etmeyi ve riski bölge ve gelire göre karşılaştırmayı amaçladık.1980'den 2008'e kadar yayınlanmış makaleleri sistematik olarak gözden geçirdik.Hastalık kategorilerinin standart küresel yükü (bilişsel eksiklik, bilateral işitme kaybı, motor eksikliği, nöbetler, görme bozukluğu, hidrosefali) büyük devam filmi olarak etiketlendi.Daha az şiddetli, minör sekeller (davranış problemleri, öğrenme zorlukları, tek taraflı işitme kaybı, hipotoni, diplopi) ve çoklu bozukluklar da dahil edildi.Dahil edilmek üzere 132 makale seçildi.Hastaneden taburcu olduktan sonra en az bir majör veya minör devam filminin medyan (IQR) riski %19,9 idi (%12,3-35,3).En az bir büyük devam filminin riski %12,8 (7.2-21,1%) ve en az bir küçük devam filminin riski %8,6 (4.4-15,3%) idi.Ortanca (IQR) en az bir büyük devam filmi riski pnömokok menenjitinde %24,7 (%16,2-35,3); Haemophilus influenzae tip b'de %9,5 (%7,15,3) ve meningokok menenjitte %7,2 (4,3-11,2) idi.En yaygın majör devam filmi işitme kaybı (%33,9) idi ve% 19,7'sinde birden fazla bozukluk vardı.Rastgele etkiler meta-analizinde, tüm nedenler büyük bir devam filmi riski Afrika'da (toplu risk tahmini %25,1 [95 CI %18,9-32.0]) ve Güneydoğu Asya bölgelerinde (%21,6 [95 CI %13,1-31,5]) Avrupa bölgesinde olduğu gibi (%9,4 [95 CI %7.0-12,3]; genel I(2)=%89,5, p0.0001) iki kat daha yüksekti.Bakteriyel menenjit yükünün en fazla olduğu düşük gelirli ülkelerde uzun vadeli devre dışı bırakma sekellerinin riskleri en yüksekti.Bildirilen çoğu devam filmi Hib, pnömokok ve meningokok aşılarıyla aşılanarak önlenebilirdi."}
{"_id":"27873158","text":"BACKGROUND İnsan papillomavirüsü (HPV) testinin servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) tespiti için sitolojiden daha hassas, ancak daha az spesifik olduğu bilinmektedir.HPV testine dayanan servikal kanser tarama politikalarının etkinliğini değerlendirdik.YÖNTEMLER Mart, 2004 ve Aralık, 2004 arasında, iki ayrı işe alım aşamasında, 25-60 yaş arasındaki kadınlar, sıvı bazlı sitoloji (birinci aşama) veya tek başına (ikinci aşama) ile birlikte geleneksel sitolojiye veya HPV testine rastgele atandı.Randomizasyon, bilgisayar tarafından iki tarama merkezinde ve kalan yedi merkezde sıralı olarak mühürlü zarfların açılmasıyla yapıldı.Birinci aşama boyunca, HPV pozitif ve 35-60 yaş arası kadınlar kolposkopiye yönlendirilirken, 25-34 yaş arası kadınlar kolposkopiye sadece sitoloji de anormal veya HPV testi ısrarlı olarak pozitifse sevk edildi.İkinci aşama boyunca, HPV testi pozitifse, HPV grubundaki kadınlar kolposkopi için sevk edildi.Her aşamada iki tur tarama meydana geldi ve tüm kadınlarda sadece ikinci turda sitoloji testi yapıldı.Birincil son nokta, birinci ve ikinci tarama turları sırasında 2 ve 3 CIN ve invaziv servikal kanserlerin tespitiydi.Analiz, tarama niyetiyle yapıldı.Bu dava ISRCTN81678807 numarasıyla kayıtlıdır.Her iki evrede de 47.001 kadın sitoloji grubuna rastgele, 47.369 kadın ise HPV testine rastgele atanmıştır.Sitoloji grubundan 33.851 kadın ve HPV test grubundan 32.998 kadın ikinci bir tarama turuna sahipti.Ayrıca başka bir yerde yapılan taramadan histolojik tanıları aldık.İnvazif servikal kanserlerin tespiti, ilk tarama turunda iki grup için benzerdi (sitoloji grubunda dokuz, HPV grubunda yedi, p=0.62); ikinci turda HPV grubunda dokuz, sitoloji grubunda dokuz ile karşılaştırıldığında hiçbir vaka tespit edilmedi (p=0.004).Genel olarak, iki tarama turunda, sitoloji grubunda 18 invazif kanser tespit edildi, HPV grubunda yediye karşı (p=0.028).35-60 yaş arası kadınlar arasında, CIN2 için nispi tespit (HPV vs sitoloji) 2.00 (95% CI 1.44-2.77), CIN3 için 2.08 (1.47-2.95) ve CIN2 ve 3 için 2.03 (1.60-2.57) idi.İkinci turda göreceli tespit CIN2 için 0.54 (0.23-1.28), CIN3 için 0.48 (0.21-1.11) ve CIN2 ve 3 için 0.51 (0.28-0.93) idi.25-34 yaş arası kadınlar arasında, CIN3'ün göreceli tespitinde aşamalar arasında önemli bir heterojenlik vardı.Birinci turda göreceli algılama, birinci aşamada 0.93 (0.52-1.64) ve ikinci aşamada 3.91 (2.02-7.57) idi.İkinci turda göreceli tespit, birinci aşamada 1.34 (0.46-3.84) ve ikinci aşamada 0.20 (0.04-0.93) idi.Her iki aşamayı da toplayarak, 25-34 yaş arası kadınlar için CIN2'nin tespit oranı, birinci turda 4.09 (2.24-7.48) ve ikinci turda 0.64 (0.23-1.27) idi.İNTERPRETASYON HPV tabanlı tarama, invazif servikal kanserin önlenmesinde, daha önce kalıcı yüksek dereceli lezyonları tespit ederek ve daha uzun bir düşük risk süresi sağlayarak sitolojiden daha etkilidir.Bununla birlikte, genç kadınlarda, HPV taraması, regresyon CIN2'nin aşırı tanısına yol açar.FUNDING Avrupa Birliği, İtalyan Sağlık Bakanlığı, Piemonte Bölgesel Sağlık İdareleri, Toskana, Veneto ve Emilia-Romagna ve Lazio Halk Sağlığı Ajansı."}
{"_id":"27889071","text":"Mikrositozun yüksek prevalansı (burada ortalama hücre hemoglobin27 pg olarak tanımlanır) başka hiçbir anormallik olmadan hemoglobin bozuklukları için taramada kafa karışıklığının başlıca nedenidir.Burada, mikrositoz tespit edildiğinde orijinal sequestren kan örneğini kullanarak plazma ferritin ve HPLC tahliline rutin olarak devam ederek bu karışıklığı çözmeyi amaçlayan küçük bir pilot çalışmanın sonuçlarını rapor ediyoruz.Katılımcılar, Genel Uygulayıcıları (GP) tarafından çok etnikli bir şehir içi nüfusa hizmet eden bir Kuzey Londra bölge genel hastanesinin laboratuvarına tam kan sayımı için sevk edilen 1.302 kişiden oluşan rastgele bir örnekten oluşuyordu.Etnik köken anketle belirlendi.Kuzey Avrupalılarda mikrositoz erkeklerin %3'ünde (yarısı demir eksikliği) ve kadınların %11'inde (çoğu demir eksikliği) mevcuttu.Etnik azınlıklar arasında, erkeklerin %35'inde mikrositoz mevcuttu (onda biri demir eksikliğiydi) ve kadınların %45'i (yarıdan azı demir eksikliğine sahipti): Geri kalanlarda \"olası alfa talasemi\" dışlama tanısı konabilirdi.Mikrositoz mevcut olduğunda, plazma ferritin tahlili ve hemoglobinopati taraması ile orijinal sequestren örneğinin rutin daha fazla analizinin, birincil bakım ve doğum hizmetleri için daha verimli ve uygun maliyetli bir laboratuvar hizmetine yol açabileceği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"27900414","text":"RuvBL1, ATPazların (çeşitli hücresel aktivitelerle ilişkili ATPaz) AAA(+)-ailesine ait evrimsel olarak oldukça korunmuş bir ökaryotik proteindir.Kromatin remodeling, transkripsiyon ve gelişimsel düzenlemede c-Myc ve Wnt yolları, DNA onarımı ve apoptoz gibi temel sinyal yollarında önemli rol oynar.Burada, insan RuvBL1'in selenomethionine varyantının üç boyutlu yapısını, difraksiyon verileri kullanılarak 2.2A çözünürlüğe sunuyoruz.Hexamer'in kristal yapısı ADP'ye bağlı RuvBL1 monomerlerinden oluşur.Monomerler, ilki ve üçüncüsü ATP bağlama ve hidroliz ile ilgili olmak üzere üç etki alanı içerir.Her ne kadar birkaç in vivo fonksiyonu için RuvBL1'in ATPaz aktivitesinin gerekli olduğu gösterilmiş olsa da, saflaştırılmış protein ile sadece marjinal bir aktivite tespit edebildik.Yapısal homoloji ve DNA bağlama çalışmaları, AAA(+) proteinleri arasında benzersiz olan ve bakteriyel homolog RuvB'de bulunmayan ikinci etki alanının yeni bir DNA\/RNA bağlayıcı etki alanı olduğunu göstermektedir.RuvBL1'in tek iplikli DNA\/RNA ve çift iplikli DNA ile etkileşime girdiğini gösterebildik.RuvBL1.ADP kompleksinin yapısı, biyokimyasal sonuçlarımızla birlikte, RuvBL1'in bir moleküler motorun tüm yapısal özelliklerine sahip olmasına rağmen, ATP güdümlü bir helikazın bile, henüz belirlenemeyen bir veya daha fazla kofaktörün enzimatik aktivitesi için gerekli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"27910499","text":"Allogeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonundan (allo-HSCT) sonra gecikmiş T hücre iyileşmesi ve kısıtlı T hücre reseptörü (TCR) çeşitliliği, enfeksiyon ve kanser nüksetmesi risklerinin artması ile ilişkilidir.Teknik zorluklar, allo-HSCT'den sonra TCR çeşitliliğinin sadık ölçümünü sınırlandırmıştır.Burada, tek bir oligonükleotit çifti kullanarak allo-HSCT'nin 28 alıcısındaki TCR çeşitliliğini ölçmek için PCR'yi tamamlayıcı DNA uçlarının 5' hızlı amplifikasyonunu derin sıralama ile birleştirdik.Yinelenen kan örneklerinin analizi, bireysel TCR'lerin sıklığını doğru bir şekilde belirlediğimizi doğruladı.6 ay sonra, kordon kanı graft alıcıları sağlıklı bireylerin TCR çeşitliliğini yaklaşık olarak tahmin ederken, T hücresi tüketen periferik kan kök hücre greftlerinin alıcıları sırasıyla 28 kat ve 14 kat daha düşük CD4(+) ve CD8(+) T hücre çeşitlemelerine sahipti.12 ay sonra, bu eksiklikler CD4(+) için iyileşti, ancak CD8(+) T hücre bölmesi için değil.Genel olarak, bu yöntem allo-HSCT'den sonra T hücre repertuvarının iyileşmesi için eşi görülmemiş görüşler sağlar ve yüksek enfeksiyon veya nüksetme riski olan hastaları tanımlayabilir."}
{"_id":"27995781","text":"İnsan embriyonik kök (ES) hücrelerinin uzun vadeli kültürü kaçınılmaz olarak evrime tabidir, çünkü büyüme avantajı ile ortaya çıkan herhangi bir mutant seçici olarak güçlendirilecektir.Bununla birlikte, popülasyon büyüklüğü, mutasyon oranı ve seçim baskısının evrimsel etkileri sıklıkla göz ardı edilir.Bu faktörlerdeki değişikliklerin mutant ES hücrelerinin görünümünü ve yayılmasını nasıl etkileyebileceğini tahmin etmek için bir Monte Carlo simülasyon modeli oluşturduk ve in vitro verilerle karşılaştırıldığında uygulanabilirliğini doğruladık.Bu simülasyon, temel parametreler için farklı varsayımlar altında kültüre uyarlanmış ES hücrelerinin beklenen üretim hızı için bir tahmin sağlar.Özellikle, nüfus büyüklüğünün etkisini vurgulayarak, küçük popülasyonlardaki hücrelerin bakımının anormal kültürlerin gelişme olasılığını azaltacağını düşündürmektedir."}
{"_id":"28006126","text":"CD28, tam T lenfosit aktivasyonu için gerekli olan en önemli kostimülatör reseptörlerinden biridir.CD28 reseptörü T hücre antijen reseptörü (TCR) sinyallerini geliştirebilir ve bağımsız sinyaller verebilir.Gerçekten de, B7 tarafından CD28 katılımı, IkappaB kinaz ve NF-kappaB aktivasyonuna yol açan TCR-bağımsız sinyaller üretebilir.Burada, TCR-bağımsız CD28 sinyalinin hayatta kalma (Bcl-xL) ve enflamatuar (IL-8 ve B hücre aktivasyon faktörü, ancak proliferatif (IL-2), genlerin NF-kappaB-bağımlı bir şekilde seçici transkripsiyonuna yol açtığını gösteriyoruz.CD28 uyarılmış T hücreleri aktif olarak IL-8 salgılar ve Bcl-xL up-regülasyonu T hücrelerini radyasyona bağlı apoptozdan korur.CD28 kaynaklı genlerin transkripsiyonu, hedef promotörlere ReLA ve p52 NF-kappaB alt birimlerinin belirli bir şekilde işe alınmasıyla aracılık eder.Buna karşılık, anti-CD3 uyarılmasından sonra IL-2 gen promotöründeki NF-kappaB sitelerini tercihen bağlayan p50 ve c-Rel dahil değildir.Bu nedenle, CD28'i hem hayatta kalma hem de inflamasyon için önemli olan genlerin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlıyoruz."}
{"_id":"28015516","text":"Sistemik lupus eritematozus (SLE), nükleer antijenlere toleransın bozulması ve bağışıklık komplekslerinin gelişmesi ile karakterize sistemik bir otoimmün hastalıktır.Genomik yaklaşımlar, insan SLE lökositlerinin homojen olarak tip I interferon (IFN) indüklenmiş ve nötrofil ile ilgili transkriptleri eksprese ettiğini göstermiştir.IFN-'nin artan üretimi ve\/veya biyoyararlanımı ve dendritik hücre (DC) homeostazisindeki ilişkili değişiklikler lupus patogenezine bağlanmıştır.Nötrofillerin uzun süredir lupus ile ilişkili olduğu gösterilmiş olsa da, hastalık patogenezindeki potansiyel rolleri hala belirsizdir.Burada, olgun SLE nötrofillerinin tip I IFN tarafından in vivo olarak prime edildiğini ve SLE türevi anti-ribonükleoprotein antikorlarına maruz kaldıktan sonra öldüğünü, nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'leri) serbest bıraktığını gösteriyoruz.SLE NET'ler DNA'nın yanı sıra büyük miktarlarda LL37 ve HMGB1, memeli DNA'sının plazmasitoid DC'ler (pDC'ler) tarafından alınmasını ve tanınmasını kolaylaştıran nötrofil proteinleri içerir.Gerçekten de, SLE NET'ler pDC'leri DNA ve TLR9 (Toll benzeri reseptör 9) bağımlı bir şekilde yüksek seviyelerde IFN- üretmek için etkinleştirir.Sonuçlarımız, SLE patogenezindeki nötrofiller için beklenmedik bir rol ortaya koyuyor ve bu hastalıkta nükleik asit tanıma antikorları ile tip I IFN üretimi arasında yeni bir bağlantı tanımlıyor."}
{"_id":"28017005","text":"Tıpta ve sağlık mesleklerinde seçim için değerlendirme, kurs içi değerlendirme ile aynı kalite güvence süreçlerini takip etmelidir.Seçim literatürü sınırlıdır ve güçlü bir şekilde teorik veya kavramsal değildir.Yazılı test için, tıp fakültesi ve lisans sınavı performansı için Tıp Koleji Kabul Testi'nin (MCAT) tahmini geçerliliğine dair kanıtlar vardır.Ayrıca, özellikle lisansüstü giriş için MCAT ile kombinasyon halinde, not ortalamasının tahmin edici geçerliliğine dair kanıtlar vardır, ancak okul leaner puanlarının tahmin edici geçerliliğine dair çok az kanıt vardır.Görüşmelerin sağlam seçim önlemleri olduğu gösterilmemiştir.Birden fazla mini görüşmenin çalışmaları iyi tahmin edici geçerlilik ve güvenilirlik göstermiştir.Seçimde kullanılan diğer önlemlerden sadece kişilik testine artan ilgi gelecekteki çalışmaları garanti ediyor gibi görünüyor.Tıbbi ve sağlık profesyonel programlarına erişimin genişletilmesi artan bir önceliktir ve tıbbi ve sağlık profesyonel okullarının sosyal sorumluluk görevleriyle ilgilidir.Geleneksel seçim önlemleri çeşitli nüfus gruplarına karşı ayrımcılık yaparken, erişimin genişletilmesinde geleneksel olmayan önlemlerin etkisi hakkında çok az kanıt vardır.Hazırlık ve sosyal yardım programları en çok söz veriyor.Özetle, seçim için değerlendirme için konsensüs alanları az sayıdadır.Gelecekteki eylemler için öneriler, iyi değerlendirme ve müfredat hizalama ilkelerinin benimsenmesi, çok yöntemli programatik yaklaşımların kullanılması, disiplinlerarası çerçevelerin geliştirilmesi ve sofistike ölçüm modellerinin kullanılmasına odaklanmaktadır.Tıp ve sağlık meslek okullarının sosyal sorumluluk yükümlülüğü, sosyal içerme, işgücü sorunları ve erişimin genişletilmesinin, seçim için iyi değerlendirme ilkelerine gömülü olmasını gerektirir."}
{"_id":"28086354","text":"Holometabol böceklerin yetişkin yapılarının morfogenezi, ekdysteroidler ve çocuk hormonları tarafından düzenlenir ve kısmen hücre yüzeyi integrin reseptörleri ve hücre dışı matriksleri (ECM) ligandları tarafından aracılık edilen hücre hücre hücre etkileşimlerini içerir.Bu yapışma molekülleri ve hormonlar tarafından düzenlenmesi iyi karakterize edilmez.Yeni tanımlanmış bir ECM molekülünün, tenektinin gen yapısını tanımlıyoruz ve yetişkin kanadının ve erkek genital organının uygun morfogenezi için gerekli olan hormonal olarak düzenlenmiş bir ECM proteini olduğunu gösteriyoruz.Tenectin'in PS2 integrinin yeni bir ligandı olarak işlevi, hem sinekteki genetik etkileşimler hem de kültürlü hücrelerde hücre yayılımı ve hücre yapışması tahlilleri ile gösterilmiştir.PS2 integrinleri ile etkileşimi RGD ve RGD benzeri motiflere bağlıdır.Tenectin'in erkek cinsel organının gelişiminde morfogenezin döngülenmesindeki işlevi, PS integrinleri için sol-sağ asimetrinin uygulanmasında rol oynayan deneylere yol açtı."}
{"_id":"28107602","text":"Onkogen MDMX, birçok kanserde aşırı eksprese edilir ve bu da tümör baskılayıcı p53'ün bastırılmasına yol açar.Onkogene ürününün MDMX inhibitörleri bu nedenle p53'ü yeniden aktive etmeye ve DNA'ya zarar veren ilaçların etkinliğini artırmaya yardımcı olabilir.Bununla birlikte, şu anda MDMX inhibisyonunun p53 sinyalleme yolunu ve DNA hasarına hücre duyarlılığını nasıl etkilediğine dair nicel bir anlayışa sahip değiliz.Canlı hücre görüntüleme, MDMX tükenmesinin tek hücrelerde p53 birikiminin iki farklı fazını tetiklediğini gösterdi: başlangıç postmitotik nabız, ardından düşük amplitude salınımlar.DNA hasarına verilen yanıt bu iki aşamada keskin bir şekilde farklıydı; ilk aşamada MDMX tükenmesi hücre ölümüne neden olan DNA hasarı ile sinerjikti, ikinci aşamada ise MDMX tükenmesi hücre ölümünü engelledi.Bu nedenle, sinyal dinamikleri ve hücresel durumların nicel bir şekilde anlaşılması, çift ilaç yönetiminin optimal bir programını tasarlamak için önemlidir."}
{"_id":"28138927","text":"Otofaji, hücresel bileşenlerin lizozomal bağımlı bozulmasını düzenleyen dinamik bir süreçtir.Yakın zamana kadar otofaji çalışması güvenilir farmakolojik araçların eksikliği nedeniyle engellenmiştir, ancak otofaji için gerekli olan PI 3-kinez VPS34'ü modüle etmek için seçici inhibitörler artık mevcuttur.Burada güçlü ve seçici VPS34 inhibitörlerinin keşfini, farmakokinetik (PK) özelliklerini ve hücresel ve fare modellerinde otofajiyi inhibe etme yeteneğini açıklıyoruz."}
{"_id":"28149602","text":"Son keşifler, nötrofilleri doğuştan ve adaptif bağışıklığın önemli düzenleyicileri olarak ve sistemik lupus eritematozus (SLE) da dahil olmak üzere sistemik otoimmün hastalıklarda organ hasarının geliştirilmesinde içerir.RECENT FINDINGS Çeşitli putatif SLE biyobelirteçleri nötrofil granüler proteinler ve nötrofil hücre dışı tuzak (NET) oluşumu sırasında translasyonel modifikasyonlar geçiren histonlar da dahil olmak üzere nötrofil ile ilgilidir.Kemik iliğinde, lupus nötrofilleri B ve T hücre anormalliklerini, en azından kısmen, tip-I interferonlarının, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF) ve B-hücre uyarıcı faktörler B-hücre aktive edici faktör (BAFF) ve proliferasyon indükleyici ligand (APRIL) gibi gelişmiş üretimleriyle sürdürebilir.Lupus nötrofilleri ve özellikle lupus düşük yoğunluklu granülositler (ayrı bir patojenik alt küme) SLE'deki zararlı rolleriyle ilgili olabilecek epigenetik modifikasyonlar ve genomik değişiklikler gösterir.Lupus NET'leri tarafından dışlanan proteinler ve enzimler, endotel apoptozu indükleyerek ve lipoproteinleri oksitleyerek vasküler sağlığı etkileyebilir.Peptidylarginin deiminaz inhibitörleri yoluyla NET oluşumunun hamperlenmesi, murin çalışmalarında lupus fenotipini ve aterosklerozu abrogate eder.Özet Son keşifler nötrofillerin, düşük yoğunluklu granülositlerin ve aberant NET oluşumunun ve açıklığının lupus patogenezinde önemli rol oynadığı fikrini desteklemektedir.Gelecekteki çalışmalar, bu hastalıktaki bu immünostimülatör yolların seçici olarak nasıl hedefleneceğine odaklanmalıdır."}
{"_id":"28164534","text":"Proteazomun temel işlevi hücre içi proteinlerin bozulmasına yöneliktir.Proteozom disfonksiyonu deneysel kardiyomiyopatilerde gözlenmiştir ve insan konjestif kalp yetmezliğine dahil edilmiştir.Proteazom proteolitik fonksiyonu geliştirmek için önlemler şu anda eksiktir, ancak proteazom disfonksiyonunun patojenik rolünün test edilmesinde yararlı olacaktır ve önemli terapötik potansiyele sahip olabilir.Proteazom aktivatör 28 (PA28) ile 20S proteazomunun birleşmesi antijen işlemede rol oynayabilir.Bununla birlikte, PA28'in antijen sunumu dışında önemli bir rol oynayıp oynamadığı belirsizdir, ancak PA28'in yukarı düzenlenmesi belirli kardiyomiyopati türlerinde gözlemlenmiştir.Burada, PA28 aşırı ekspresyonunun (PA28OE) PA28'yi stabilize ettiğini, 11S proteazomlarını arttırdığını ve kültürlenmiş neonatal sıçan kardiyomiyositlerinde daha önce onaylanmış bir proteasome taşıyıcı substratın (GFPu) bozulmasını artırdığını gösteriyoruz.PA28OE önemli ölçüde zayıflatılmış H(2)O(2)-protein karbonillerinde artışlar ve bazal koşullar altında veya H(2)O(2) tarafından vurgulandığında kültürlenmiş kardiyomiyositlerde belirgin şekilde bastırılmış apoptoz.PA28-OE'nin 11S proteazomlarını yukarı düzenlemek, yanlış katlanmış ve oksitlenmiş proteinlerin proteazom aracılı çıkarılmasını artırmak ve kardiyomiyositlerdeki oksidatif strese karşı korumak için yeterli olduğu sonucuna varıyoruz, anormal hücresel proteinlerin proteazmal bozulmasını artırmak için çok aranan bir yol sağlıyor."}
{"_id":"28193026","text":"Çağdaş tür kavramları çeşitlidir.Bununla birlikte, hepsi, türlerin biyolojik organizasyonun nüfus düzeyinde soy parçaları olduğu fikrini paylaşıyor.Soyların tür olması için gerekli görülen ikincil özelliklerde (örneğin, içsel üreme izolasyonu, monofili, teşhis edilebilirlik) farklılık gösterirler.Birleştirilmiş bir tür kavramı, türlerin tek gerekli özelliği olarak ayrı ayrı gelişen bir soy segmenti olma ortak temel fikrini yorumlayarak ve çeşitli ikincil özellikleri ya soy ayrımını değerlendirmekle ilgili kanıt çizgileri olarak ya da tür kategorisinin farklı alt kategorilerini tanımlayan özellikler olarak (örneğin, üremeyle izole edilmiş türler, monofiletik türler, teşhis edilebilir türler) görüntüleyerek elde edilebilir.Bu birleşik tür kavramı, farklılaşmamış ve teşhis edilemeyen soyların türler olduğunu, türlerin kaynaşabileceğini, türlerin diğer türler içinde yuvalanabileceğini, tür kategorisinin taksonomik bir rütbe olmadığını ve bu sonuçları karşılamak için yeni taksonomik uygulamalara ve kongrelere ihtiyaç duyulduğunu kabul etme ihtiyacı da dahil olmak üzere, taksonomi için bir takım sonuçlara sahiptir.Birleşik bir tür kavramının kabulü taksonomi için bazı radikal sonuçlar doğursa da, aynı zamanda yarım yüzyıldan uzun süredir devam eden tür kategorisinin genel kavramsallaştırılmasındaki bir değişikliği de yansıtır - tür kategorisini taksonomik rütbe hiyerarşisinin bir üyesi olarak görmekten, üyeleri biyolojik organizasyon seviyelerinden biri olan doğal bir tür olarak görmeye geçiş.Bu değişim, organizmaları sınıflandırmanın faydacı etkinliğinden soy sınırları ve filogenetik ilişkilerle ilgili hipotezleri test etmenin bilimsel etkinliğine kadar sistematik disiplinin (taksonomi dahil) birincil endişesinde daha genel bir kayma ile ilgilidir.Birleşik tür kavramı, bu kavramsal değişimin doğal bir sonucudur ve türlerin biyolojinin temel birimlerinden biri olduğu fikrinin daha eksiksiz kabulünü temsil eder.Bu nedenle, birleşik tür kavramı taksonominin geleceğinin merkezidir."}
{"_id":"28206748","text":"CBFbeta, çekirdek bağlanma faktörlerinin (CBFs) DNA olmayan bağlanma alt birimidir.Azaltılmış CBFbeta seviyelerine sahip fareler, T-hücresinde derin, erken kusurlar gösterir, ancak B-hücresi gelişimini göstermez.Burada CBFbeta'nın doğal öldürücü (NK) hücre gelişiminin çok erken aşamalarında da gerekli olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, T-hücresi gelişiminin, T soyu spesifikasyonunun anahtar düzenleyicilerini kodlayan Gata3 ve Tcf7'nin ifadesi olarak, fonksiyonel timik progenitörlerde olduğu gibi önemli ölçüde azaldığını da gösteriyoruz.Yapısal olarak aktif Notch veya IL-7 sinyallemesi, CBFbeta yetersiz hücrelerinin T-hücre genişlemesini veya farklılaşmasını geri getiremez ve Runx1 veya CBFbeta'nın aşırı ekspresyonu Notch sinyalleme eksikliğinin üstesinden gelemez.Bu nedenle, pretimik hücrenin Notch'a uygun şekilde yanıt verebilme yeteneği CBFbeta'ya bağlıdır ve her iki sinyal de T-hücre gelişim programını etkinleştirmek için birleşir."}
{"_id":"28230867","text":"Çoğu böceklerin telomerleri, tekrarların Diptera ve diğer bazı böcek türlerinde bulunmamasına rağmen, telomer bölgelerinin telomeraz olmadan korunduğu pentanükleotit (TTAGG) n tekrarlarından oluşur.Böceklerdeki çeşitli ve sıra dışı telomer oluşumunu anlamak için, daha önce tanımlanmamış putatif bir böcek telomerazının karakteristik özelliklerini inceledik.Değiştirilmiş bir telomerik tekrar amplifikasyon protokolü (TRAP) kullanarak, ilk olarak kriket, hamamböceği ve iki Lepidopteran böceklerde telomeraz aktivitesini tespit ettik.Kriket ve hamamböceklerinden gelen telomeraz, dATP, dGTP ve dTTP gerektirir, ancak TRAP ürünlerinin bir substratı ve dizi analizi olarak dCTP değil, (TTAGG)n tekrarlarının telomeraz tarafından sentezlendiğini ortaya koydu.Hamamböceği telomeraz, hem somatik (yağlı vücut, kas ve sinir dokuları) hem de germ çizgisi (testis) hücrelerinde tespit edildi ve bu enzimin ekspresyonunun yetişkin bir aşamada dokuya özgü bir şekilde düzenlenmediğini düşündürdü.Kriketlerde ve hamamböceklerinde yüksek düzeyde telomeraz aktivitesi tespit ederken, ipekböceği, Bombyx mori ve iki Drosophila ve bir Sarcophaga hücre hattında tüm dokularda ve hücre kültürlerinde aktivite tespit edemedik.Bu, Dipteran böceklerin telomerlerini telomeraz olmadan koruduğu teorisini desteklemektedir."}
{"_id":"28249680","text":"Proteazom inhibitörleri kanser hücrelerinin hızlı ölümüne neden olur.Epitelyal kanser hücrelerinde, bu tür ölümün, BIK, BIM, MCL-1S, NOXA ve PUMA'nın yanı sıra p53 de dahil olmak üzere sadece birkaç BH3 proteininin dramatik ve eş zamanlı olarak düzenlenmesiyle ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Bu proteinlerin yükseltilmiş seviyeleri, proteazmal bozulmalarının doğrudan inhibisyonu, transkripsiyonun indüksiyonu ve aktif çevirinin bir sonucu gibi görünmektedir.Sonraki hücre ölümü BAX'tan ve muhtemelen BAK'tan bağımsızdır ve intrinsik mitokondriyal apoptoz yolundan ilerler.Bir prototipik proteazom inhibitörü olan MG132 tarafından indüklenen hücre ölümünden sorumlu moleküler olayların basamaklarını, mitokondride sadece BH3 proteinlerinin hızlı bir şekilde birikmesiyle başlayarak, mitokondriyal membran permeabilizasyonu ve daha sonra DeltaPsi (m) kaybı yoluyla ilerler ve mitokondriyal ultrayapının geri dönüşü olmayan değişikliklerine, mitokondriyal ağının bozulmasına ve önemli mitokondriyal fonksiyonların bozulmasına yol açarız.Sonuçlarımız ayrıca fonksiyonel BAX \/ BAK proteinlerinden yoksun apoptoza dirençli tümör hücrelerini öldürmek için proteazom inhibitörlerinin daha geniş kullanımı için bir gerekçe oluşturur."}
{"_id":"28264919","text":"Üreten organizmada eritromisin direncini sağlayan enzim Streptomyces eritraeus dimetilatlar Bacillus stearothermophilus 23 S rRNA'da tek bir adenin kalıntısı.Bu, Escherichia coli 23 S RNA'daki kalıntı Ade 2058'e karşılık gelir.Staphylococcus aureus'taki makrolidlere, linkomisin ve streptogin B ile ilgili antibiyotiklere karşı dirençten sorumlu metilaz da bu bölgede etki eder."}
{"_id":"28334217","text":"Glutamin'i glutamat'a dönüştüren glutaminaz (GLS), kanser hücresi metabolizmasında, büyümesinde ve çoğalmasında önemli bir rol oynar.GLS, bir kanser terapötik hedefi olarak araştırılmaktadır, ancak GLS inhibitörlerinin kanser hücresi-özerk büyümesini veya konak mikro çevresini etkileyip etkilemediği veya hedef dışı etkileri olup olmadığı bilinmemektedir.Burada, Gls'in bir kopyasının kaybının, hepatosellüler karsinomun bağışıklık yeteneği olan MYC aracılı fare modelinde tümör ilerlemesini körelttiğini bildiriyoruz.Tedavi edilmeyen hayvanlarda MYC kaynaklı hepatosellüler karsinom ile karşılaştırıldığında, GLS'ye özgü inhibitör bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl) etil sülfit (BPTES) herhangi bir görünür toksisite olmaksızın uzun süre hayatta kalır.BPTES ayrıca, DNA replikasyonunu engelleyerek, hücre ölümüne ve parçalanmaya yol açan MYC'ye bağımlı bir insan B hücresi lenfoma hücre hattının (P493) büyümesini de engelledi.P493 tümör ksenograflarını barındıran farelerde, BPTES tedavisi tümör hücresi büyümesini inhibe etti; Bununla birlikte, BPTES'e dirençli bir GLS mutantını (GLS-K325A) ifade eden veya aşırı ifade eden GLS'yi ifade eden P493 ksenograflar BPTES tedavisinden etkilenmedi.Dahası, insan GLS mRNA'sını hedef alan özelleştirilmiş bir Vivo-Morfolino, fare Gls ifadesini etkilemeden P493 xenograft büyümesini belirgin bir şekilde inhibe etti.Tersine, fare Gls'e yönlendirilen bir Vivo-Morfolino'nun in vivo'da antitümör aktivitesi yoktu.Kolektif olarak, çalışmalarımız GLS'nin tümörigenezi için gerekli olduğunu ve kanser tedavisi için GLS'ye tümör hücresi otonom bağımlılığını hedeflemek için potansiyel yaklaşımlar olarak GLS'nin küçük molekül ve genetik inhibisyonu desteklediğini göstermektedir."}
{"_id":"28338268","text":"96 üyeli bir ailenin 23 üyesi, daha önce tanımlanmamış bir otozomal dominant bozukluk sergiledi.Bu bozukluk progresif optik atrofi, retinal pigment değişiklikleri olmadan anormal elektroretinografi ve progresif sensorinöral işitme kaybı genellikle yaşamın ilk veya ikinci on yılında belirgindir.Orta yaşlarda ptoz, oftalmopleji, distaksi ve nonspesifik miyopati görülür."}
{"_id":"28369117","text":"Aksonlar ve dendritler hem mikrotübül organizasyonunda hem de içerdikleri organellerde ve proteinlerde farklılık gösterirler.Burada, mikrotübül motor dyneinin polarize taşımada ve Drosophila melanogaster dendritik arborizasyon (da) nöronlarındaki aksonal mikrotübüllerin yönünü kontrol etmede çok önemli bir rolü olduğunu gösteriyoruz.Dynein mutant nöronlarının dendritik arborları içindeki organel dağılımındaki değişiklikler dendritik dal pozisyonundaki proksimal kayma ile ilişkilidir.Dynein, Golgi karakollarının ve iyon kanalı Pickpocket'in dendrite özgü lokalizasyonu için de gereklidir.Aksonal mikrotübüller normalde tek tip artı uçlu distal olarak yönlendirilir; Bununla birlikte, dynein olmadan, aksonlar hem artı hem de eksi uç distal mikrotübülleri içerir.Bu veriler, dynein'in akson ve dendritlerin ayırt edici özellikleri için gerekli olduğunu göstermektedir: dynein olmadan, dendritik organeller ve proteinler aksona girer ve aksonal mikrotübüller artık polaritede tekdüze değildir."}
{"_id":"28392393","text":"Otoantijenin organa yerleşmiş hücreler tarafından lokal olarak sunulması, Ia determinantlarını uygunsuz bir şekilde ifade ederek organa özgü otoimmüniteye dahil edilmiştir.Deneysel otoimmün üveoretinit, retinal çözünür antijen ile aşılanarak farelerde indüklenir, organa özgü otoimmünite modeli olarak kullanılır.Bu modelden türetilen bir in vitro sistemde, retinal çözünür antijene özgü üveitojenik sıçan T-yardımcı lenfositler veya tüberkülinin saflaştırılmış protein türevine reaktif T-yardımcı lenfositler, spesifik antijen varlığında ıa ekspresyonlu syngeneik retinal glial hücreler (Müller hücreleri) ile kokültüre edildi.Antijen sunumu sıradan kültür koşullarında belirgin değildi ve Müller hücreleri, prime T-yardımcı lenfositlerin konvansiyonel antijen sunum hücrelerinde sunulan antijene proliferatif tepkisini ve daha sonra interlökin-2 (IL-2) bağımlı genleşmesini derinden bastırdı.Proliferasyonun bastırılmasına, antijene yanıt olarak IL-2 üretiminin inhibisyonunun yanı sıra yüksek afiniteli IL-2 reseptör ekspresyonunun azalması eşlik etti ve temas bağımlı bir mekanizma ile ilerledi.Bu sonuçlar, bağışıklık düzenleme ve doku homeostazının bakımında yerel olarak etkili baskılama mekanizmaları için bir rol önermektedir."}
{"_id":"28419824","text":"Günlük semptomatik veya acil yardım ilaçları alan iki yüz hasta, genellikle aşırı miktarlarda, ancak günlük veya günlük şiddetli baş ağrılarından muzdaripti.Yüz on altısı (%58) da eş zamanlı profilaktik ilaçlar alıyordu ve etkisizdiler.Düşük tiramin, düşük kafeinli diyet talimatları ve biyofeedback eğitimi tüm hastalara verildi.Çeşitli tedavi gruplarında semptomatik ilaçların devam etmesi, semptomatik ilaçların kesilmesi ve profilaktik ilaçların eklenmesi veya değiştirilmesinin etkisi incelenmiştir.olduğu sonucuna varılmıştır (1.).Semptomatik veya acil yardım ilaçlarının günlük kullanımı kronik günlük baş ağrısına neden olur.2.)Günlük semptomatik ilaçların kendisinin kesilmesi, baş ağrısının iyileştirilmesine neden olur.3.)Semptomatik ilaçların birlikte kullanımı, profilaktik ilaçların etkisini geçersiz kılar.4.)Günlük semptomatik ilaçların kesilmesi, profilaktik ilaçların yararlı etkisini arttırır."}
{"_id":"28441310","text":"Mutasyon sıklığı ve özgüllüğü, 1.5-25 aylık Big Blue laci transgenik farelerin karaciğer, mesane ve beyninden elde edilen nükleer DNA'da yaşın bir fonksiyonu olarak belirlendi.Mutasyonlar karaciğerde yaşla birlikte birikmiş ve mesanede daha hızlı bir şekilde birikmiştir.Beyinde genç hayvanlarda mutasyon sıklığında küçük bir başlangıç artışı gözlenmiştir; Bununla birlikte, yetişkin farelerde daha fazla artış gözlenmemiştir.Mutasyonların kökenini araştırmak için, her doku ve yaş için mutasyon spektrumları belirlendi.Mutant laktik transgenlerin DNA dizi analizi, herhangi bir yaşta herhangi bir dokuda mutasyonel özgüllükte önemli bir değişiklik olmadığını ortaya koymuştur.Yaşlanan hayvanlarda bulunan mutasyonların spektrumu, genç hayvanlardakilerle aynıydı, bu da DNA replikasyonu sırasında ortaya çıkan ortak bir DNA lezyonu kümesinden kaynaklandığını düşündürdü.Veriler ayrıca oksidatif hasar nedeniyle yaşa bağlı mutasyon değişikliklerinin veya DNA polimerazın sadakatindeki değişikliklerden veya DNA onarımının verimliliğinden kaynaklanan hataların olmadığını göstermiştir.Bu nedenle, en azından bu üç somatik dokuda, oksidatif hasarın veya nükleer DNA'daki hataların birikmesinin yaşlanma sürecine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu öngören hipotezleri destekleyen hiçbir kanıt bulunamamıştır."}
{"_id":"28468276","text":"Hücre dışı matriks makromoleküllerinin özel bir ağı olan bodrum zarı (BM), epitel, endotel, kas, yağ ve sinir hücrelerini çevreler.Gelişim sırasında, bağışıklık gözetimi ve kanserden fibrozise kadar değişen hastalık durumları, konak hücreler, kimlikleri büyük ölçüde tanımlanmamış olan doku-invaziv programlarla BM'ye nüfuz eder.Her ne kadar tüm hücrelerin BM engellerini aşmak için benzer mekanizmalar kullandığı varsayılsa da, birikme kanıtı, hücrelerin seçici olarak proteaz bağımlı veya -bağımsız istila programlarını harekete geçirebileceğini göstermektedir.Yeni veriler, proteaz bağımlı transmisyonun, BM yapısını geri dönülmez bir şekilde yeniden şekillendiren membran tipi matriks metalloproteinazlar olarak adlandırılan bir grup membranlı metalloenzimlere büyük ölçüde bağımlı olduğunu göstermektedir.Buna karşılık, proteazdan bağımsız göçü sağlayan mekanizmalar tanımlanmamış olarak kalır ve potansiyel olarak BM ağının geri dönüşümlü demontajını içerir.BM göçünün altında yatan moleküler mekanizmaların daha fazla karakterizasyonu, patofizyolojik doku yenileme olayları hakkında önemli bilgiler sağlamalı ve aynı zamanda yeni terapötiklerin geliştirilmesini sağlamalıdır."}
{"_id":"28517384","text":"Miyeloid farklılaşma faktörü-2 (MD-2), genellikle bağışıklık hücrelerinin LPS tepkisini veren Toll benzeri reseptör 4 (TLR4) ile birlikte ve bağlayıcı bir lipopolisakkarit (LPS) bağlayıcı proteindir.MD-2 ayrıca çözünür bir protein olarak bulunur.Çözünür MD-2 (sMD-2) düzeyleri, ciddi enfeksiyonları olan hastalardan plazmada ve iltihaplı dokulardan gelen diğer sıvılarda belirgin bir şekilde yükselir.SMD-2'nin tip II akut faz proteini olduğunu gösteriyoruz.Çözünür MD-2 mRNA ve protein seviyeleri, akut faz yanıtının indüksiyonundan sonra fare karaciğerinde düzenlenir.İnsan hepatositik hücreleri tarafından salgılanır ve interlökin-6 ile düzenlenir.Çözünür MD-2 Gram-negatif ama Gram-pozitif olmayan bakterilere bağlanır ve hepatositik hücreler tarafından salgılanan sMD-2, TLR4 ekspresyon hücrelerinin Gram-negatif bakteriler tarafından aktivasyonu için gerekli bir kofaktördür.Gram-negatif bakterilerin çözünebilir MD-2 opsonizasyonu, esas olarak polimorfonükleer nötrofiller tarafından fagositozu hızlandırır ve geliştirir.Özetle, sonuçlarımız, sMD-2'nin yeni tanınan tip II akut faz reaktantı, Gram-negatif bakteriler için bir opsonin ve TLR4 ifade eden hücrelerin aktivasyonu için gerekli bir kofaktör olduğunu göstermektedir.Bu, sMD-2'nin konakçının Gram-negatif enfeksiyonlara doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"28530299","text":"Yetişkin hipokampustaki yeni nöronların üretimi yaşla birlikte azalır; bu düşüş yaşa bağlı bilişsel bozukluğun altında kalabilir.Burada, nöral kök hücre havuzunun sürekli tükenmesinin, bölünmelerinin bir sonucu olarak, hipokampal neurogenezdeki yaşa bağlı azalmaya katkıda bulunabileceğini gösteriyoruz.Sonuçlarımız, yetişkin hipokampal kök hücrelerin, quiescent durumlarından çıktıktan sonra, nöronlar olmaya ve daha sonra olgun astrositlere dönüşmeye mahkm olan bölücü progeni üretmek için hızla bir dizi asimetrik bölünmeye maruz kaldıklarını göstermektedir.Bu nedenle, nöral kök hücrelerin sayısındaki azalma bölünmeli bir süreçtir ve yeni nöronların üretimi ile doğrudan ilişkilidir.Yetişkin hipokampusta önerilen bir \"tek kullanımlık kök hücre\" modelini içeren ve hipokampal nöral kök hücrelerin kaybolmasını, yeni astrositlerin ortaya çıkmasını ve yeni nöronların üretiminde yaşa bağlı düşüşü açıklayan bir nörogenez kaskad şeması sunuyoruz."}
{"_id":"28542402","text":"P19 hücreleri, serum takviyeli ortamlarda sürekli olarak büyüyebilen bir pluripotent embriyonal karsinom hattıdır.Bu hücrelerin farklılaşması toksik olmayan ilaçlarla kontrol edilebilir.Retinoik asit, nöronların, astroglia ve mikroglianın gelişimini etkili bir şekilde indükler - normal olarak nöroektodermden türetilen hücre tipleri.Dimetil sülfüre maruz kalan P19 hücrelerinin agregatları, kardiyak ve iskelet kası da dahil olmak üzere endodermal ve mezodermal türevlere ayrılır.P19 hücreleri DNA kodlaması rekombinant genler ile etkili bir şekilde transfect edilebilir ve bu genleri ifade eden kararlı çizgiler kolayca izole edilebilir.Bu manipülasyonlar P19 hücrelerini pluripotent hücreleri farklılaştırarak verilen gelişimsel kararı düzenleyen moleküler mekanizmaları araştırmak için uygun bir malzeme haline getirir."}
{"_id":"28617573","text":"Her zamankinden daha fazla, klinisyenler yenilikçi servikal kanser önleme yöntemleri ile ilgili sürekli artan miktarda yeni bilgi verildiğinde düzenli olarak güncellenen incelemelere ihtiyaç duyarlar.İnsan papillomavirüsü (HPV) testinin 3 olası klinik uygulamasına ilişkin son meta-analizlerden ve sistematik incelemelerden bir özet verilir: eşeyli veya düşük dereceli sitolojik anormalliklere sahip kadınların triyajı; servikal intraepithelyal neoplazi (CIN) lezyonlarının tedavisinden sonra terapötik sonucun tahmini ve son olarak servikal kanser ve kanser öncesi için birincil tarama.Hibrid Yakalama () 2 tahlili (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, ABD [daha önce Digene Corp.] (HC2) ile HPV testinin, eş Pap smear sonuçları olan kadınları triyajlamak için tekrarlayan sitolojiden daha doğru (daha yüksek hassasiyet, benzer özgüllük) olduğunu gösteren tutarlı kanıtlar mevcuttur.Diğer bazı testler en az benzer doğruluk gösterir, ancak APTIMA () (Gen-Probe Inc., San Diego, CA, ABD) testi ile mRNA testi benzer şekilde hassastır, ancak HC2'ye kıyasla daha spesifiktir.Düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonların (LSIL) triyajında, HC2 daha hassastır, ancak özgüllüğü tekrarlayan sitolojiye kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür.APTIMA () testi hassasiyet kaybı göstermeden HC2'den daha spesifiktir.HPV tip 16 ve\/veya 18'in DNA'sının tanımlanması veya en kanserojen beş HPV tipinden RNA, CIN3+ için en yüksek risk altındaki kadınları seçmeye izin verir, ancak bu işaretleyicilerin hassasiyeti ve negatif tahmin değeri tam aralıklı yüksek riskli HPV (hrHPV) testinden daha düşüktür.Servikal pre-kanserin konservatif tedavisinden sonra, HPV testi daha hızlı bir şekilde, daha yüksek hassasiyetle ve daha düşük özgüllükle, artik veya tekrarlayan yüksek dereceli CIN ile takip sitolojisinden daha hızlı yükselir.hrHPV için birincil tarama genellikle daha fazla CIN2, CIN3 veya kanser, kesin olmayan atipik skuamöz hücrelerde (ASC-US) veya LSIL'de sitolojiye kıyasla daha az spesifiktir.Kombine HPV ve sitoloji taraması, her iki testle de pozitif kolposkopiye yönlendirilirse, sadece HPV testine kıyasla, özgüllükte önemli bir kayıp pahasına duyarlılıkta daha küçük bir kazanç sağlar.Randomize çalışmalar ve kohort çalışmalarının takibi, sürekli olarak, 30 yaş ve üstü kadınlarda, sitolojik olarak negatif olanlara kıyasla hrHPV DNA negatif kayıtta olan CIN3 + ve hatta kanser insidansının önemli ölçüde daha düşük bir kümülatif insidansı olduğunu göstermektedir.CIN3+ veya çift negatif (sitoloji ve HPV) için kanserin kümülatif riskindeki fark, sadece HPV-negatif kadınlara karşı küçüktür.HC2, GP5+\/6+ PCR (polimeraz zincir reaksiyonu), kobas() 4800 PCR (Roche Molecular Systems Inc., Alameda, CA, USA) ve Gerçek Zamanlı PCR (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) birincil taramada kullanılmak üzere klinik olarak doğrulanmış olarak kabul edilebilir.Birincil HPV tabanlı tarama ile ilişkili spesifiklik kaybı, HPV16 veya 18 için refleks sitolojisi ve \/ veya HPV genotipleme içeren uygun algoritmalarla telafi edilebilir.HPV testinin hem eşeysel anormal sitolojili kadınların triyajında, hem de CIN lezyonlarının tedavisinden sonra gözetimde ve 30 yaş ve üstü kadınların birincil taramasında avantajlı olduğunu destekleyen önemli bir kanıt tabanı vardır.Bununla birlikte, HPV tabanlı taramanın sunduğu olası avantajlar, tarama ve triyaj politikalarına iyi uyum sağlayan iyi organize edilmiş bir program gerektirir.Bu makale, \"Hpv Enfeksiyonlarının ve İlgili Hastalıkların Kapsamlı Kontrolü\" Aşı Cilt 30, Ek 5, 2012 başlıklı özel bir ekin bir parçasını oluşturmaktadır."}
{"_id":"28633594","text":"2006 yılında DSÖ, bir DSÖ uzman komitesinin önerilerine dayanarak 5 yaşına kadar bebekler ve çocuklar için uluslararası büyüme standartları üretti.Aynı yöntemleri ve kavramsal yaklaşımı kullanarak, INTERGROWTH-21 (st) Projesi'nin bir parçası olan Fetal Büyüme Boyuna Çalışması (FGLS) fetüsler için uluslararası büyüme ve boyut standartlarını geliştirmeyi amaçladı.YÖNTEMLER Çok merkezli, nüfus temelli FGLS, annelerin sağlık ve beslenme ihtiyaçlarının çoğunun karşılandığı ve yeterli doğum öncesi bakımın sağlandığı sekiz ülkede coğrafi olarak tanımlanmış kentsel popülasyonlarda fetal büyümeyi değerlendirdi.Fetal antropometrik ölçümleri 14 hafta ve 0 günlük gebelikten doğuma kadar, intrauterin büyüme kısıtlaması riski düşük olan yeterli sağlık ve beslenme durumuna sahip bir kadın kohortunda prospektif olarak almak için ultrason kullandık.Tüm kadınlar, ilk trimesterde fetal taç yumru uzunluğunun ultrason ölçümü ile doğrulanan gestasyonel yaş konusunda güvenilir bir tahmine sahipti.Fetal büyümenin beş birincil ultrason ölçümü - baş çevresi, biparietal çap, oksipitofrontal çap, karın çevresi ve femur uzunluğu - 14 haftadan 42 haftaya kadar her 5 haftada bir (her iki tarafta 1 hafta içinde) elde edildi.Beş önlem için en uygun eğriler ikinci derece fraksiyonel polinomlar kullanılarak seçildi ve çalışmanın uzunlamasına tasarımını açıklamak için çok seviyeli bir çerçevede daha fazla modellendi.Bulgular Doğum öncesi bakımı 14 haftadan az ve gebeliğin 0 gününde başlayan ve 4607'si (%35) uygun olan 13.108 kadını taradık.4321 (%94) uygun kadınların önemli komplikasyonları olmayan gebelikleri vardı ve konjenital malformasyonları olmayan canlı singletonlar (analiz popülasyonu) teslim ettiler.Çok düşük anne ve perinatal mortalite ve morbiditeyi belgeledik, katılımcıların olumsuz sonuçlar riski düşük olduğunu doğruladık.Beş fetal büyüme önleminin her biri için, sırasıyla 3., 50. ve 97. santimetreler için gözlenen ve pürüzsüzleştirilmiş santimetrecikler arasındaki ortalama farklar küçüktü: 225 mm (SD 30), 002 mm (30) ve kafa çevresi için -269 mm (12); 083 mm (09), -005 mm (008) ve -0 bi84 mm.Bu ultrason ölçümleri için gebelik yaşına göre 3., 5., 10., 50., 90., 95. ve 97. santimetre eğrilerini hesapladık ve fetal büyüme için uluslararası standartları temsil ettik.İNTERPRETASYON Rutin olarak alınan ultrason ölçümlerinin klinik yorumu ve popülasyonlar arasındaki karşılaştırmalar için bu uluslararası fetal büyüme standartlarını tavsiye ediyoruz.Bill & Melinda Gates Vakfı."}
{"_id":"28647122","text":"Monositler\/makrofajlar gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin dakikalarca endotoksin miktarına maruz kalması, \"endotoksin toleransı\" olarak adlandırılan bir fenomen olan sonraki endotoksin meydan okumasına karşı refrakter olmalarına neden olur.Klinik olarak, bu durum sepsis hastalarında monositler\/makrofajlar ile ilişkilidir ve burada \"immünosupresyon\" ve mortaliteye katkıda bulunurlar.Endotoksin toleransının altında yatan moleküler mekanizmalar hala zor.Enflamasyonun kendi kendini düzenleyen bir süreç olarak son zamanlarda takdir edilmesi, aktivasyon veya toleransı indükleyen MyD88'e karşı TRIF sinyal yollarının göreceli katkısı, NF-kappaB fonksiyonunun plastisitesi ve LPS kaynaklı gen yeniden programlamasındaki kromatin modifikasyonu ve mikroRNA'ların rolü, endotoksin toleransının yeniden değerlendirilmesini teşvik eder.Bu inceleme, bu yeni bulguları endotoksin toleransının güncel bir hesabı, moleküler temeli ve farklı patolojilerdeki klinik etkileriyle bütünleştirir."}
{"_id":"28651643","text":"K-ras geni içindeki aktive edici mutasyonlar, insan pankreas karsinomlarının yüksek bir yüzdesinde meydana gelir.Daha önce, insan pankreas karsinom hücre hatlarında onkojenik, aktive olmuş K-ras varlığının, hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinazların (ERK1 ve ERK2) kurucu aktivasyonu ile sonuçlanmadığını bildirdik.Bu çalışmada, ERK yolunun telafi edici bir aşağı düzenlemeye tabi olup olmadığını belirlemek için pankreas tümör hücre hatlarındaki ERK sinyal yolunu daha da karakterize ettik.Serum kaynaklı ERK aktivasyonunun zayıflamasının, ERK fosforilasyonunun kinetiğindeki gecikmeden kaynaklanmadığını bulduk.Tirozin fosfataz inhibitörü ortovanat ile yapılan tedavi, ERK'nin negatif düzenlemesinde vanadate duyarlı bir tirozin fosfatazı inhibe ederek ERK fosforilasyon seviyesini artırdı.Ayrıca, mitogen-aktive protein (MAP) kinaz fosfataz-2 (MKP-2) olarak bilinen ERK'yi aktive edebilen çift özgüllüklü bir fosfatazın ifadesi pankreas tümör hücre hatlarının çoğunda yükselmiş ve aktif MAP kinaz kinaz (MEK) varlığı ile ilişkilendirilmiştir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar onkojenik K-ras ifade eden pankreas tümör hücrelerinin, kısmen, ERK sinyalleme yolunu bastırmak için MKP-2 ekspresyonunu yükselterek telafi ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"28697248","text":"E2F transkripsiyon faktörleri kritik apoptotik efektörler olarak ortaya çıkmıştır.Burada, E2F aile üyesi E2F3a'nın transkripsiyonel ve posttranslasyonel mekanizmalar yoluyla DNA hasarı ile indüklenebileceğini bildirmekteyiz.İnsan E2F3a'nın posttranslasyonel indüksiyonunun kontrol noktası kinazlarına bağlı olduğunu gösteriyoruz.Dahası, insan E2F3a'nın kontrol noktası kinazları (chk kinazları) için bir substrat olduğunu ve chk fosforilasyon alanının mutasyonunun proteinin DNA hasarını azalttığını gösteriyoruz.Ayrıca, E2F1 ve E2F2'nin transkripsiyonel olarak E2f3 bağımlı bir şekilde DNA hasarı ile indüklendiğini gösteriyoruz.Son olarak, hem in vitro hem de in vivo yaklaşımları kullanarak, DNA hasarı kaynaklı apoptoz için E2f3'ün gerekli olduğunu tespit ediyoruz.Bu nedenle, verilerimiz, E2f3'ün DNA hasar yanıtının ana düzenleyicisi olarak işlev görme yeteneğini ortaya koymaktadır."}
{"_id":"28707489","text":"Bakteriyofajlar (hages) mikrobiyal toplulukları konakçıları liseleyerek, genetik materyali aktararak ve lizojenik dönüşümü etkileyerek değiştirir.Doğal toplulukların nasıl etkilendiğini anlamak için tahmin modelleri geliştirmek önemlidir.Burada, modeller arasındaki varyasyonun - tutulma döneminde, gizli dönemde, adsorpsiyon sabiti, patlama boyutu, konak miktarı ve konak kalitesindeki farklılıkların ele alınması ve modelleme stratejisinde - tahminleri nasıl etkileyebileceğini ele alıyoruz.İlk olarak, faj adsorpsiyonunun kinetiklerini nasıl modelledikleri açısından öncelikle farklı olan iki yayınlanmış faj büyüme modelini karşılaştırıyoruz; biri bir bilgisayar simülasyonu, diğeri açık bir hesaplamadır.Daha yüksek konak miktarlarında (yaklaşık 10(8) hücre \/ ml), her iki model de deneysel olarak belirlenen faj popülasyonu büyüme oranlarını yakından tahmin eder.Daha düşük konak miktarlarında (10(7) hücre\/ml), bilgisayar simülasyonu faj büyüme oranlarını yakından tahmin etmeye devam eder, ancak açık model bunu yapmaz.Daha sonra latent-period optima'nın tahminlerine odaklanıyoruz.Bir latent-periyod optimum, belirli bir fajın popülasyon büyümesini en üst düzeye çıkaran, belirli bir miktar ve konak hücrelerinin kalitesinde büyüyen latent dönemdir.Her iki model de daha yüksek konak yoğunluklarında benzer latent-periyod optima öngörmektedir (örneğin, 10(8) hücre \/ ml'de 17 dakika).Bununla birlikte, daha düşük konak yoğunluklarında, bilgisayar simülasyonu, açık hesaplamalar tarafından önerilenlerden çok daha kısa olan latent period optima'yı tahmin eder (örneğin, 10(5) hücre \/ ml'de 90'a karşı 1.250 dakika).Son olarak, konak kalitesinin faj latent-periyod evrimi üzerindeki etkisini göz önünde bulundururuz.Latent dönem fenotipik plastisiteyi latent dönem evriminden ayırmaya özen göstererek, konak kalitesinin faj latent dönem evrimi üzerindeki etkisinin nispeten küçük olabileceğini savunuyoruz."}
{"_id":"28712203","text":"Hem nötrofil hem de makrofajın elestazları akciğer hastalığının başlatılması ve ilerlemesinde rol oynamıştır.Bu proteazların akciğer dokusunun yaralanması amacıyla evrilmesi olası olmasa da, akciğerlerin elastin bakımından zengin bağ dokusu çerçevesi, özellikle elastolitik proteazların etkisine duyarlı görünmektedir.Nötrofil elastazın büyük olasılıkla nötrofillerin istilacı organizmalardan veya enflamatuar yanıtın diğer ürünlerinden iltihaplanma ve bozulma bölgesine doğru göçünde rol oynadığını varsayarsak, normal dokuları etkilerinden korumak için bu proteazın inhibitörlerinin rolüdür.Alfa-1 antitripsin eksikliğinde, bu proteaz-anti-proteaz dengesini bozan ve yıkıcı akciğer hastalığı riskinin artmasına neden olan bir doğa deneyi bulduk."}
{"_id":"28724565","text":"Geçici reseptör potansiyeli (TRP) kanalları TRPML1, TRPML2 ve TRPML3 (ayrıca mukolininler 1-3 veya MCOLN1-3 olarak da adlandırılır) seçici olmayan katyon kanallarıdır.Trpml1 genindeki mutasyonlar, insanlarda psikomotor geriliği, kornea bulutlanması ve retina dejenerasyonu gibi klinik özelliklere sahip mukolipidoz tip IV'e neden olurken, Trpml3 genindeki mutasyonlar sağırlığa, dolaşım davranışına ve farelerde renk seyrelmesine neden olur.Trpml2 geni için hastalığa neden olan mutasyonlar bildirilmez.Endolizozomal yolda ifade edilen TRPML kanalları gibi, TPC1, TPC2 ve TPC3 olmak üzere iki gözenekli kanallar, hücre içi organellerde, özellikle endozomlarda ve lizozomlarda bulunur.Hem TRPML kanalları hem de TPC'ler, endozomlarda, lizozomlarda ve lizozomla ilişkili organellerde kalsiyum\/katyon salınım kanalları olarak işlev görebilir, TRPML'ler fosfatidlinositol 3,5-bisfosfat tarafından aktive edilir ve kalsiyum-ve pH-bağımlı bir şekilde nikotinik asit adenin dinükleotit fosfat tarafından aktive edilen pH ve TPC'ler tarafından düzenlenir.Ayrıca hücre içi kalsiyum kaynakları olarak endolizozomal taşıma ve füzyon süreçlerine de dahil olabilirler.Bununla birlikte, şu anda, TRPML kanallarının ve TPC'lerin tam fizyolojik rolleri oldukça zor ve TRPML kanallarının tamamen endolizozomal iyon kanalları olup olmadığı veya vivodaki plazma zarında işlevsel olarak aktif olup olmadıkları belirlenmeye devam etmektedir."}
{"_id":"28738741","text":"Yetişkin T-hücre lösemi \/ limfoma (ATLL) Birleşik Krallık'ta nadirdir ve şimdiye kadar Afro-Karayip ekstraksiyonu olan insanlarla sınırlandırılmıştır.1981-1995 yılları arasında 21 vaka, nüfusun %17'sinin Afro-Karayip kökenli olduğu 2 iç Londra öğretim hastanesine sunuldu.Klinik sunumlar HTLV-I-endemik bölgelerdeki hastalığa benzerdi.Kombinasyon kemoterapisi ile tedavi edilen 10\/16 değerlendirilebilir hastada (%63) önemli yanıtlar (CR + PR) elde edildi.Bununla birlikte, medyan sağkalım sadece 5.5 aydı.Hastalık ilerlemesi ve fırsatçı enfeksiyon, tedavi başarısızlığının ve ölümün başlıca nedenleriydi.Üç hasta (%14) merkezi sinir sisteminde (CNS) nüksetmiştir.Vakalarımız ATLL'deki derin bağışıklık baskısını doğruluyor.Akut ve lenfoma tiplerinin zayıf prognozu ATLL, CNS hastalığına ve fırsatçı enfeksiyonlara karşı profilaksi içeren zidovudin ve alfa interferon gibi tedaviye yeni yaklaşımların gerekliliğini vurgulamaktadır."}
{"_id":"28783084","text":"Bağışıklık sisteminin doku yaralanmasına yanıt olarak dahil edilmesi, yaralanmanın ardından doku, organ veya ek rejenerasyonu etkileme olasılığını artırmıştır.Tartışılan bir hipotez, enflamatuar yönlerin rejenerasyonun ortaya çıkmasını engelleyebileceğidir, ancak bağışıklık bileşenlerinin daha olumlu rollerine dair kanıtlar da vardır.Omurgalı göz, inflamatuvar yönlerin birkaç immünomodülatör mekanizma tarafından inhibe edildiği immünoprivileged bir bölgedir.Çeşitli newt türlerinde lens gibi oküler dokular rejeneratiftir ve son zamanlarda lensin lokal yaralanmasına verilen tepkinin, dalak için trafik oluşturan ve lensi yerinden eden ve yutan antijen temsil eden hücrelerin aktivasyonunu içerdiği ve böylece dorsal irisinden rejenerasyonu indüklediği gösterilmiştir.Sırt irisinde protrombinden trombinin aktivasyonu, rejenerasyonun başlatılmasında önemli olan yaralanma tepkisinin bir yönüdür.Bağışıklık yanıtı ile rejeneratif yanıt arasındaki olası ilişkiler, genel olarak rejenerasyonun filogenetik varyasyonu ve özellikle lens rejenerasyonu ile ilgili olarak düşünülür."}
{"_id":"28806780","text":"Kombinasyon antiretroviral tedaviye (ART) rağmen, HIV bulaşmış insanlar enfekte olmayanlara göre daha yüksek ölüm oranına sahiptir.Düşük sosyoekonomik durum (SES) birçok kronik hastalıkta daha yüksek ölüm tahmin eder, ancak HIV'li kişilerde veriler sınırlıdır.1995'ten 2005'e kadar takip eden 878 HIV bulaşmış bireyi değerlendirdik.Tüm nedenlere bağlı mortalite için Cox orantılı tehlikeler, SES ölçümleri ve diğer faktörler için tahmin edilmiştir.Karışık etki analizleri, SES'in ölümü öngören faktörleri nasıl etkilediğini inceledi.Ölen 200 kişi daha yaşlıydı, daha düşük CD4 sayımlarına ve daha yüksek viral yüklere (VL) sahipti.Yaş, iletim kategorisi, eğitim, albümin, CD4 sayımları, VL, açlık ve yoksulluk, tek değişkenli analizlerde ölümü öngördü; yaş, CD4 sayımları, albümin, VL ve çok değişkenli modelde yoksulluk.Karışık modeller, (1) CD4 eğitim ve açlık ile; (2) eğitim, evsizlik ve yoksulluk ile albümin; ve (3) eğitim ve açlık ile VL arasında ilişki olduğunu gösterdi.SES, HIV bulaşmış kişilerde doğrudan ve dolaylı olarak mortaliteye katkıda bulunur ve bu popülasyonda sağlık politikasının hedefi olmalıdır."}
{"_id":"28809022","text":"Nükleozomların ATP bağımlı remodeler INO80 tarafından seferber edilmesi, gen aktivasyonuna da dahil olan başka bir remodeler (SWI \/ SNF) den oldukça farklıdır.Son zamanlarda SWI\/SNF için gösterilenin aksine, kısa nükleozomal dizileri yeniden şekillendirirken INO80 nükleozomları sökemez.Bunun yerine, INO80, dikkat çekici istisnalar dışında, genellikle transkripsiyon baskısında yer alan ISW2 ve ISW1a'nın nükleozom aralık aktivitesini daha yakından andırıyor.INO80, nükleozomları harekete geçirmek için en az 33 ila 43 bp ekstranükleozomal DNA gerektiriyordu ve 70 bp optimumdu.INO80, mononükleozomları ISW2 ve ISW1a gibi DNA'nın merkezine taşımayı tercih eder, ancak bunu daha yüksek hassasiyetle yapar.ISW2\/1a'nın aksine, INO80, nükleozom seferberliği için H4 kuyruğuna ihtiyaç duymaz; bunun yerine, H2A histon kuyruğu, nükleozom hareketini olumsuz bir şekilde düzenler.INO80, 50 veya 79 bp bağlantı DNA'sı ile iki veya üç nükleozomdan oluşan dizileri birbirine yaklaştırdı, son uzunluğu 30 bp bağlantı DNA'sı veya tekrar uzunluğu 177 bp'dir.Nükleozom hareketi ve dizilerde INO80 tarafından aralık için minimum 30 bp bağlantı DNA uzunluğu gerekiyordu."}
{"_id":"28821565","text":"HIV'in oral seks yoluyla edinilmesini önlemek için, preexposure profilaksi (Prep) için kullanılan ilaçların tükürükte yayılması gerekir.Stabil antiretroviral tedavi altında HIV ile enfekte 41 hastanın plazma ve tükürüğünde aynı anda tenofovir (TFV) ve emtrisitabine (FTC) konsantrasyonlarını ölçtük.Tükürük\/plazma konsantrasyonunun ortalama oranları sırasıyla TFV ve FTC için sırasıyla %3 (4%) ve %86,9 (124%) idi.Tenofovir disoproksil fumarat (TDF), HIV'in oral alımını önlemek için FTC ile birlikte kullanılmalıdır."}
{"_id":"28894097","text":"İnsüline bağımlı olmayan diyabetli hastalar (NIDDM) bağımsız kardiyovasküler ölüm riski altındadır.Nedeni ancak kısmen anlaşılabilmiştir.Bu nedenle çalışmamızın amacı, düzeltilmiş QT aralık uzunluğunun (QTc) ve QT dağılımının (QT-disp) 324 Kafkas NIDDM hastasından oluşan bir kohortta mortalite üzerindeki etkisini değerlendirmekti.Temelde 12 kurşunlu bir EKG kaydedildi.Maksimum (QT-max) ve minimum QT (QT-min) aralıkları ölçüldü ve kalp atış hızı (QTc-max) için QT-max düzeltildi.QT-disp, QT-max ve QT-min arasındaki fark olarak tanımlandı.QTc-max 454 (376-671) ms (1\/2) (ortalama (aralık)) ve QT-disp 61 (0-240) ms idi.Hastaların %67'sinde QTc-max > 440 ms(1\/2) olarak tanımlanan Uzatılmış QTc aralığı (PQTc) mevcuttu ve QT-disp> 50 ms olarak tanımlanan uzunlamasına QT-disp (PQT-disp) %51'de mevcuttu.9 yıllık takip döneminde 100 hasta öldü (kardiyovasküler hastalıklardan 52).PQTc'li hastaların %37'si normal QTc aralığına (p0.001) kıyasla öldü.Temelde putatif risk faktörleri de dahil olmak üzere Cox oransal tehlike modeli, aşağıdaki tüm neden ölümlerinin bağımsız öngörücülerini ortaya çıkardı; QTc-max (p0.05), yaş (p0.0001), albuminüri (p0.01), retinopati (p0.01), HbA1c (p0.05), insülin tedavisi (p0.01), toplam kolesterol (p0.01), serum kreatininininin (p0.05) ve EKGK'nin varlığı (p0.05).QT-disp bir tahminci olmasa da, QTc-max aralığı kardiyovasküler mortalitenin bağımsız bir tahmincisiydi.Çalışmamız, QTc ve QT-disp anormalliklerinin yüksek bir prevalansını gösterdi ve QTc-max'ın ancak QT-disp'in NIDDM hastalarındaki tüm neden ve kardiyovasküler mortalitenin bağımsız bir öngörücüsü olduğunu gösterdi."}
{"_id":"28904104","text":"Genomik çoğaltma işlemi sırasında çöken DNA replikasyon çatalları çift iplikli kırılmalara yol açar ve genomik stabilite için bir tehdit oluşturur.Çatalın çökme riski, replikasyon inhibitörlerinin varlığında veya DNA'nın yapısında belirli değişiklikler getiren UV ışınlamadan sonra daha yüksektir.Bu durumlarda, çatal ilerlemesi hata eğilimli translezyon sentezi (TLS) DNA polimerazları ile kolaylaştırılabilir.Alternatif olarak, repliyom hasarlı DNA'yı atlayabilir ve replikasyondan sonra onarılması için çoğaltılmamış bir boşluk bırakabilir.Bu mekanizma kesinlikle lezyonun aşağı akışında bir hazırlık olayı gerektirir.Burada, yeni bir insan primase ve TLS polimeraz olan PrimPol'un, UV ışınlanmasından sonra kesintisiz çatal ilerlemesini aracılık etmek ve dNTP tükenmesinden sonra DNA sentezini yeniden başlatmak için birincil aktivitesini kullandığını gösteriyoruz.DNA hasarına tolerans içeren bir enzim olarak, PrimPol kanser tedavisi için bir hedef haline gelebilir."}
{"_id":"28910120","text":"Rekombinant insan tümör nekroz faktörü (rH-TNF), pleiotropik etkilere sahip sitotoksik monokindir.RH-TNF'nin bir faz I denemesi, her 28 günde bir tekrarlanan beş günlük sürekli intravenöz (IV) infüzyon kullanılarak başlatıldı.On dokuz hastaya otuz sekiz terapi kursu uygulandı.Başlangıç dozu 5 X 10(4) U\/m2\/d idi, 1.0 X 10(5), 2.0 X 10(5), 2.4 X 10(5) ve 3.0 X 10(5) U\/m2\/d'ye yükseltildi.Ateş, titreme, hipotansiyon, yorgunluk, anoreksi ve baş ağrıları da dahil olmak üzere sistemik yan etkiler hafif ve kendini sınırlayıcıydı.3.0 X 10(5) U\/m2\/d maksimum tolere dozunda, doz sınırlayıcı hematolojik toksisite, geçici trombositopeni ve lökopeni ile kendini gösterdi.Yükseltilmiş bilirubin seviyeleri de daha yüksek doz seviyelerinde görülmüştür.Lipoprotein analizi, rH-TNF ile beş günlük tedavinin, yüksek yoğunluklu lipoproteinlerdeki azalmaların yanı sıra trigliseritlerdeki ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki artışlarla ilişkili olduğunu göstermiştir.Enzim bağlantılı immünosorbent tahlili (ELISA) kullanan farmakokinetik çalışmalar, plazma rH-TNF düzeylerini 0.2 U\/mL'den daha az olduğunu göstermiştir.Beş günlük sürekli infüzyon olarak uygulanan rH-TNF'nin önerilen faz II dozu 2.4 X 10(5) U \/ m2 \/ d'dir."}
{"_id":"28928964","text":"C57BL \/ 6J ve C3H \/ HeJ arasındaki bir çaprazdan türetilen 334 farenin çoklu somatik dokularındaki cinsiyetler arasındaki gen ekspresyon farklılıklarının kapsamlı bir analizini rapor ediyoruz.Çok sayıda bireyin analizi, cinsiyetler arasındaki ifade farklılıklarının nispeten küçük olduğunu tespit etme gücü sağladı ve bir çaprazlamanın kullanılması, cinsel dimorfik gen ekspresyonunun genetik kontrolünün analizine izin verdi.23.574 transkriptinin mikroarray analizi, gen ekspresyonundaki cinsel dimorfizmin boyutunun daha önce bilinenden çok daha fazla olduğunu ortaya koydu.Böylece, binlerce gen karaciğerde, adipozda ve kasta cinsel dimorfizm gösterdi ve yüzlerce gen beyinde cinsel olarak dimorfikti.Bu genler dokuya özgü ifade kalıpları sergilediler ve Gen Ontolojisi veritabanında temsil edilen farklı yollar için zenginleştirildiler.Ayrıca, sadece seks kromozomlarında değil, aynı zamanda birkaç otozomda da kromozomal zenginleşmenin kanıtlarını gösterdiler.Genetik analizler, cinsel olarak dimorfik genlerin alt kümelerinin küresel düzenlenmesine dair kanıtlar sağladı, çünkü bu genlerin çok sayıda transkript seviyeleri dokuya özgü kontrol sergileyen birkaç ifade nicel özellik loci (eQTL) sıcak noktaları tarafından kontrol edildi.Dahası, birçok dokuya özgü transkripsiyon faktörü bağlanma bölgesinin cinsel dimorfik genlerde zenginleştiği bulunmuştur."}
{"_id":"28937856","text":"Sir2 deasetilaz, çeşitli türlerde organizma ömrünü modüle eder.Bununla birlikte, Sir2'nin ömrünü uzattığı moleküler mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir.Memeli hücrelerinde, Sir2 homolog SIRT1'in, insülin sinyalleme yolunun sensörleri ve organizma ömrünün düzenleyicileri olarak işlev gören bir protein ailesi olan Forkhead transkripsiyon faktörlerinin FOXO ailesini düzenleyerek strese hücresel tepkiyi kontrol ettiğini gösteriyoruz.SIRT1 ve FOXO transkripsiyon faktörü FOXO3 oksidatif strese yanıt olarak hücrelerde bir kompleks oluşturdu ve SIRT1 in vitro ve hücre içinde FOXO3 deasetilated.SIRT1'in FOXO3 fonksiyonu üzerinde ikili bir etkisi vardı: SIRT1, FOXO3'ün hücre döngüsü tutuklanmasını ve oksidatif strese karşı direncini indükleme yeteneğini artırdı, ancak FOXO3'ün hücre ölümünü indükleme yeteneğini engelledi.Bu nedenle, Sir2 protein ailesinin üyelerinin organizma ömrünü artırabileceği bir yol, FOXO'ya bağımlı tepkileri apoptozdan uzaklaştırmak ve stres direncine doğru atmaktır."}
{"_id":"29015485","text":"CD8(+) T hücreleri ilgisiz enfeksiyonlara Ag-bağımsız bir şekilde yanıt verebilir.Bu hızlı doğuştan gelen benzeri bağışıklık tepkisi, Ag-deneyimli T hücrelerinin diğer bağışıklık hücresi tiplerini patojenik davetsiz misafirlere karşı uyarmasını sağlar.Bu çalışmada, murin CD8(+) T hücrelerinin TLR2 ve TLR7 ligandlarını algılayabildiğini, bunun da IFN-'nin hızlı bir şekilde üretilmesine neden olduğunu, ancak TNF- ve IL-2'nin değil.Önemli olarak, TLR ligandları tarafından aktive edilen Ag deneyimli T hücreleri makrofajların aktivasyonunu arttırmak için yeterli IFN- üretir.Ag'a özgü reaktivasyonun aksine, TLR'ye bağlı IFN- üretimi CD8(+) T hücreleri, mRNA kararlılığını indüklemeden yalnızca yeni sentezlenmiş transkriptlere dayanır.Ayrıca, IFN-'nin TLR tetikleme üzerine transkripsiyonu PI3K ve serine-treonine kinaz Akt'ın aktivasyonuna bağlıdır ve protein sentezi rapamisin'in mekanistik hedefinin aktivasyonuna dayanır.Daha sonra hangi enerji kaynağının TLR kaynaklı IFN- üretimini yönlendirdiğini araştırdık.Ag-spesifik sitokin üretimi, optimal sitokin salınımı için bir glikolitik anahtar gerektirse de, glukoz kullanılabilirliği, TLR aracılı aktivasyon üzerine IFN- üretiminin hızını değiştirmez.Daha ziyade, mitokondriyal solunum TLR kaynaklı IFN- üretimi için yeterli enerji sağlar.Bilgimize göre, TLR aracılı bystander aktivasyonunun CD8(+) T hücrelerinin yardımcı fenotipini ortaya çıkardığını açıklayan ilk rapor budur.Ag-deneyimli CD8(+) T hücrelerinin önemli ama sınırlı aktivasyonuna yol açan IFN- üretiminin kısa bir artışını indükler.Bu aktivasyon makrofajları prime etmek için yeterlidir, ancak T hücresi yanıtlarını ilgisiz enfeksiyonlarla sınırlı tutar."}
{"_id":"29023309","text":"Salmonella tifimurium, immüno-yetenekli bireylerde lokalize bir enterik enfeksiyona neden olurken, HIV ile enfekte olmuş bireyler hayatı tehdit eden bir bakteriyemi geliştirir.Burada, simian immün yetmezlik virüsü (SIV) enfeksiyonunun, roseus macaques'in ilal mukozasındaki T yardımcı tipi 17 (TH17) hücrelerinin tükenmesiyle sonuçlandığını, böylece mukozal bariyer fonksiyonlarını S. tifimurium yayılımına bozduğunu gösteriyoruz.SIV-negatif makaklarda, s. typhimurium tarafından ligated ileal döngülerde indüklenen gen ekspresyon profili, interlökin-17 (IL-17) ve IL-22 ekspresyonu da dahil olmak üzere TH17 yanıtlarına hakimdi.TH17 hücreleri SIV enfekte rhesus makaklarında belirgin bir şekilde tükendi, bu da S. typhimurium enfeksiyonuna künt TH17 yanıtları ve bakteriyel yayılımın artmasına neden oldu.IL-17 reseptörü-yoksul fareler, S. typhimurium'un bağırsaktan artan sistemik yayılımını gösterdi, bu da IL-17 eksikliğinin mukozal bariyer fonksiyonunda kusurlara neden olduğunu düşündürdü.SIV enfeksiyonunun, sistemik mikrobiyal yayılımı gastrointestinal sistemden önleyen mukozal bağışıklık yanıtının bir kolu olan IL-17 eksenini bozduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"29073751","text":"Rac ve Rho GTPases, hücre yayılımı ve göçü sırasında aktin sitoskeletonun yeniden şekillendirilmesinin kritik düzenleyicileri olarak işlev görür.Burada, Rac aracılı reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin Rho aktivitesinin düşürülmesiyle sonuçlandığını gösteriyoruz.Rho aktivitesinde redoks bağımlı azalma, rak kaynaklı membran ruffle oluşumu ve integrin aracılı hücre yayılımı için gereklidir.ROS üretimini Rho'nun aşağı düzenlenmesine bağlayan yol, düşük molekül ağırlıklı protein tirozin fosfatazın (LMW-PTP) inhibisyonu ve daha sonra hedef p190Rho-GAP'ın tirozin fosforilasyon ve aktivasyonunda bir artış içerir.Bulgularımız, hücresel redoks durumundaki değişikliklerin Rho GTPases tarafından aktin sitoskeleton yeniden düzenlemelerinin kontrolüne bağlanması için yeni bir mekanizma tanımlamaktadır."}
{"_id":"29107180","text":"Çift iplikli RNA (dsRNA) adenozin deaminaz (DRADA) kodlayan insan geninin yapısı karakterize edildi.Bu nükleer lokalize enzim, glutamat geçitli iyon kanalı alt birimlerinin belirli alt tiplerinin ekspresyonu için gerekli olan RNA düzenlemesinde yer alır.DRADA geni 30 kb çiftini kapsar ve 15 ekson barındırır.Tipik TATA veya CCAAT kutu benzeri diziler içermeyen putatif promoter bölgesi tarafından yönlendirilen DRADA geninin transkripsiyonu, çeviri başlatma kodonunun 164 ila 216 nükleotid yukarı akışındaki birden fazla bölgede başlatılır.Üç dsRNA bağlanma motifi (DRBM), 70 amino asit kalıntısı uzunluğunda, her biri iki ekson artı aynı amino asit pozisyonunda motifi kesen müdahale eden bir dizi ile kodlanmıştır.Bu bulgu, dsRNA bağlanma alanlarının iki ayrı fonksiyonel alt etki alanından oluşabileceği düşüncesiyle tutarlıdır.Floresan in situ hibridizasyonu, DRADA genini uzun kol kromozom 1, bölge q21 üzerinde lokalize etti.Bu çalışmada bildirilen gen yapısı ve dizi bilgileri, DRADA'nın glutamat geçitli iyon kanallarının arızalanmasının sonucu olabilecek kalıtsal hastalıklara dahil edilmesinin araştırılmasını kolaylaştıracaktır."}
{"_id":"29107210","text":"Bu makale, Gana'daki beş yaşın altındaki çocuklar için birincil klinik bakıma finansal erişim sağlamada kullanıcı ücretlerinin politika uygulama boşluklarını artı muafiyetleri ve sağlık sigortasını inceler.Yöntemler Yöntemler, rutin verilerin analizi, odak grup tartışmaları, derinlemesine görüşmeler ve yapılandırılmış bir anketin yönetimini içeriyordu.SONUÇLAR Sağlayıcılar değiştirilmiş muafiyetler politika uygulama düzenlemeleri, bazen kısmi veya hiç muafiyet verme.Muafiyet muafiyetlerini bilen veya şüphelenen müşteriler, sağlayıcılardan gelen olumsuz tepkilerden korktukları için talepte bulunmadılar.Sağlayıcılar, uygulama düzenlemelerinin değiştirilmesini ve olumsuz tepkileri, geri ödeme belirsizliği ve gecikmelerle kurumlarının finansal olarak uygulanabilirliğine neden olan tehdide bağladılar.Çalışma sigortası kapsamı düşüktü ve ön cephe çalışanları uygulama düzenlemelerini belirgin bir şekilde değiştirmiyordu.Bununla birlikte, altta yatan hedef çatışmaları, kaynak kıtlığı, çalışma koşulları ve ön cephe çalışanları ile muafiyet politikası uygulama boşluklarını körükleyen müşteriler arasındaki ilişkiler değişmedi.Sağlık sigortası poliçesinin, muafiyet politikasında olduğu gibi uygulama boşlukları üzerinde tökezleme potansiyeli bu nedenle kaldı.Ön saftaki işçi bağlılığı teşviklerini dikkate almayan ve bunları politika hedefleriyle daha iyi hizalayan Politikalar, uygulama boşluklarını yaşayabilir."}
{"_id":"29125354","text":"Çok erken B hücre öncüllerinde alternatif kader potansiyellerinin susturulmasının altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Tanımlı bir cis elemanına transkripsiyon faktörü bağlanmasını önlemek için tasarlanmış sentetik bir Çinko-parmak polipeptidi (6ZFP) ile birlikte kazanç ve işlev kaybı yaklaşımlarını kullanarak, transkripsiyon faktörü EBF1'in T-hücre-çizgisi-gerekli Gata3 geninin ekspresyonunu doğrudan bastırarak B hücre soyu taahhüdünü desteklediğini gösteriyoruz.Ebf1-deficient lenfoid progenitorler T hücre soyu potansiyelinin arttığını ve Gata3 transkript ekspresyonunu yükselttiğini gösterirken, EBF1 ekspresyonu T hücre farklılaşmasını inhibe etti ve Gata3 mRNA'nın hızlı kaybına neden oldu.Özellikle, bir Gata3 düzenleyici bölgesine bağlanan EBF1'in 6ZFP aracılı pertürbasyonu, Gata3 ifadesini geri getirdi, T hücresi farklılaşmasının EBF1 güdümlü baskılanmasını iptal etti ve GATA3 bağımlı bir mekanizma aracılığıyla B hücre farklılaşmasını önledi.Ayrıca, EBF1'in Gata3 düzenleyici sitelerine bağlanması, bu bölgede baskıcı histon modifikasyonlarına neden oldu.Bu veriler B hücre soyu taahhüdü için kritik olan bir transkripsiyon devresi tanımlar."}
{"_id":"29183629","text":"Lazer mikrocerrahi ve hücre füzyonunu kullanarak, ek sentrozomların ve \/ veya kromozomların insan hücrelerindeki mitoz süresini nasıl etkilediğini araştırdık.Kromozom sayısının ikiye katlanmasının 20 dakikalık bir bölünmeye yaklaşık 10 dakika eklediğini, oysa sentrozom sayısının ikiye katlanmasının yaklaşık 30 dakika daha fazla eklediğini bulduk.Ekstra sentrozomlar ve\/veya kromozomlar, mil montaj kontrol noktasının memnuniyetini geciktirerek mitozu uzatır.Bu nedenle mitoz, genetik olmayan yollarla uzatılabilir ve ekstra kromozomlar ve sentrozomlar muhtemelen birçok tümörde görülen yüksek mitotik indekse katkıda bulunur."}
{"_id":"29224825","text":"Hücresel poliploidinin başlangıcı, tüm farklılaşmış memeli dokularında tanınır.Poliploidi, normal karaciğerde ve karaciğerin patofizyolojik durumlarında sık sık görülmüştür.Poliploidy'nin önemine dair içgörüler yavaş yavaş birikirken, yüksek ploidy sınıflarına ait hücrelerin, daha büyük apoptoz olasılıkları ile terminal farklılaşma ve hücresel senescence'e doğru ilerleme gösterdiği ortaya çıkmaktadır.Bozuk DNA onarımı gibi spesifik genetik anormalliklerin dahil edilmesi, hepatosellüler poliploidiye yol açabilir.Çalışma modelleri, geniş poliploidinin organ yetmezliğine yol açabileceğini ve ayrıca prekanseröz hücre klonlarının aktivasyonu ile onkogeneze yol açabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"29231620","text":"Kortikal malformasyonlar genellikle intraktlenebilir epilepsi ve diğer gelişimsel bozukluklarla ilişkilidir.Çalışmalarımız, neokorteksteki SBH oluşumunun altında yatan gelişimsel olayları değerlendirmek için, epilepsi ile ilişkili subkortikal bant heterotopyasının (SBH) kendiliğinden oluşan bir genetik modeli olan tish sıçanını kullanmaktadır.Sonuçlarımız Pax6(+) ve Tbr2(+) progenitörlerinin neurogenez boyunca tish(+\/-) ve tish(-\/-)- neokortekslerinde yanlış lokalize olduklarını göstermektedir.Buna ek olarak, yanlış lokalize tish(-\/-) progenitorler, uzatılmış bir G(2) + M + G(1) süresi nedeniyle, vahşi tip veya normal konumlu tish(-\/-) progenitorlerden daha uzun bir hücre döngüsüne sahiptir.Bu yanlış lokalizasyon, ventriküler bölgede (VZ), immünohistokimya tarafından phalloitine (F-aktin'i tanımlamak için), aPKC- ve Par3'e karşı değerlendirilen yapışmaz bağlantı bozulması veya radyal glial polarite kaybı ile ilişkili değildir.Bununla birlikte, vimentin immünohistokimya, radyal glial iskelenin tish(-\/-) heterotopyası bölgesinde bozulduğunu gösterir.Ayrıca, tish(-\/-) neocortex'te utero elektroporasyonda kullanılan soy izleme deneyleri, yanlış lokalize progenitörlerin ventriküler yüzeyle temasta kalmadığını ve ventriküler\/subventriküler bölgenin (SVZ) progenitörlerinin hem heterotopya hem de kortikal plakaya (CP) göç eden nöronlar ürettiğini göstermektedir.Birlikte ele alındığında, bu bulgular, nöronal göçteki birincil hatadan temel olarak farklı olan SBH oluşumuna katkıda bulunan bir dizi gelişimsel hata tanımlar."}
{"_id":"29253460","text":"OBEKTİF Akut koroner sendromların (ACS) anjiyografik şiddeti, yönetimi ve sonuçlarında cinsiyet farklılıklarının olup olmadığını değerlendirmek.YÖNTEMLER Çalışmada koroner anjiyografi uygulanan ACS'li 7638 kadın ve 19 117 erkek vardı ve 1999-2006 yılları arasında GRACE (Küresel Akut Koroner Olaylar Kayıt Defteri) kapsamına alındı.Normal damarlar \/ mild hastalığı, tüm epikardiyal damarlarda %50 stenoz olarak tanımlandı; Gelişmiş hastalık, > veya %50 stenozlu bir kap olarak tanımlandı.SONUÇLAR Kadınlar erkeklerden daha yaşlıydı ve kardiyovasküler risk faktörlerinin daha yüksek oranlarına sahipti.Erkekler ve kadınlar göğüs ağrısı ile eşit olarak sunuldu; Bununla birlikte, çene ağrısı ve mide bulantısı kadınlar arasında daha sıktı.Kadınların normal\/hafif hastalığa sahip olma olasılığı daha yüksekti (%12'ye karşı %6, p0.001) ve sol ve üç damar hastalığına sahip olma olasılığı daha düşüktü (%27'ye karşı %32, p0.001) veya perkütan koroner müdahaleye maruz kaldılar (%65'e karşı %68, p0.001).Normal ve hafif hastalığı olan kadınlar ve erkekler, ileri hastalığı olanlara göre daha az agresif bir şekilde tedavi edildi.Gelişmiş hastalığı olan kadınların ölüm riski daha yüksekti (%4'e karşı %3, p0.01).Hastalığın yaşı ve kapsamına göre ayarlandıktan sonra, kadınların erkeklere kıyasla altı ay içinde olumsuz sonuçlara (ölüm, miyokard enfarktüsü, inme ve yeniden hastaneye yatış) sahip olma olasılığı daha yüksekti (1.24, %95 güven aralığı 1.14 ila 1.34); Bununla birlikte, ölüm oranlarındaki cinsiyet farklılıkları artık istatistiksel olarak anlamlı değildi.ACS'li kadınların kardiyovasküler hastalık risk faktörlerine ve erkeklere kıyasla bulantı gibi atipik semptomlara sahip olma olasılığı daha yüksekti, ancak normal \/ mild anjiyografik koroner arter hastalığına sahip olma olasılığı daha yüksekti.Hastalık şiddeti ile ilgili cinsiyet farklılıkları ile ilgili daha fazla çalışma gereklidir."}
{"_id":"29288582","text":"GITR (glukokortikoid kaynaklı TNFR aile ile ilgili gen), T lenfositler de dahil olmak üzere farklı hücre tiplerinde ifade edilen TNFR süper ailesinin (TNFRSF) bir üyesidir.TNFRSF'nin bilinen diğer kosemülatör üyeleriyle sitoplazmik bölgesinde yüksek bir homoloji nedeniyle, GITR'nin T lenfosit subpopülasyonlarında kosemülatör bir rol oynayıp oynamadığını araştırdık.Sonuçlarımız, CD8+ ve CD4+ periferik T hücre alt popülasyonlarının proliferasyon yanıtının, bir anti-CD3 uyaranına bir GITR costimulus eklendiğinde güçlendiğini göstermektedir.Ayrıca, ana aktivasyona bağlı reseptörün (IL-2Ralpha) ekspresyonu ve IL-2 ve IFN-gamma'nın üretimi, tek başına anti-CD3'ten daha fazla GITR costimulus ile arttırılmıştır.GITR stimülasyonu ayrıca anti-CD3 indüklenen ERK fosforilasyonunu da geliştirdi ve bu da GITR'nin MAPK-yolu aktivasyonuna dahil olduğunu düşündürüyor.İlginç bir şekilde, CD4 + CD25 + düzenleyici T hücresi (Treg hücresi) proliferasyonu GITR costimulus tarafından tetiklendi; Treg hücre proliferasyonu, anerjik fenotip ve baskılayıcı aktivitesinin kaybı ile paralel hale getirildi.Bununla birlikte, uyarılmamış GITR(-\/-) CD4+CD25+ ve GITR(+\/+) CD4+CD25+ hücreleri, CD4+CD25- yanıt veren hücrelerde baskılayıcı aktiviteyi eşit olarak uygulayabildiler.Bu sonuçlar, GITR için T hücre alt kümelerinin kostimülatör molekülü olarak yeni bir işlevi göstermektedir."}
{"_id":"29321530","text":"Tümör hücre biyolojisinde fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) aktivasyonunun merkezi rolü, kanserde AKT ve memeli hedefi rapamisin (mTOR) gibi PI3K ve\/veya aşağı akış kinazlarını hedeflemek için büyük bir çabaya neden olmuştur.Bununla birlikte, ortaya çıkan klinik veriler, tolere edilen dozlarda PI3K, AKT veya mTOR'u hedefleyen inhibitörlerin sınırlı tek ajan aktivitesini göstermektedir.Bir istisna, kronik lenfositik lösemideki PI3K inhibitörlerine verilen yanıttır, burada hücre-intrinsik ve -ekstrinsik aktivitelerin bir kombinasyonu etkinliği yönlendirir.Burada, PI3KAKTmTOR yolunu hedefleyen inhibitörlerin klinik gelişimi için önemli zorlukları ve fırsatları gözden geçiriyoruz.Hasta seçimine, bağışıklık modülasyonunun anlaşılmasının artmasına ve rasyonel kombinasyonların stratejik uygulanmasına daha fazla odaklanarak, bu umut verici hedefli antikanser ajanları sınıfının potansiyelini gerçekleştirmek mümkün olmalıdır."}
{"_id":"29347970","text":"Th17 ve düzenleyici T (Treg) hücreleri otoimmün hastalıklarda zıt rol oynarlar.Bununla birlikte, enflamatuar dokulara doğru göçlerinin altında yatan mekanizmalar belirsizdir.Bu çalışmada, bu iki T hücre alt kümesinin her ikisinin de CCR6'yı ifade ettiğini rapor ediyoruz.Th17 hücrelerindeki CCR6 ifadesi TGF-beta tarafından düzenlenir ve iki nükleer reseptör, RORalpha ve RORgamma gerektirir.Th17 hücreleri ayrıca STAT3, RORgamma ve IL-21 gerektiren TGF-beta ve IL-6 tarafından sinerjik olarak indüklenen CCR6 ligand CCL20'yi ifade eder.Th17 hücreleri, CCL20 üreterek, Th17 ve Treg hücrelerinin in vitro olarak CCR6'ya bağımlı bir şekilde göçünü teşvik eder.Th17 hücrelerinde CCR6 eksikliği, deneysel otoimmün ensefalomiyelit ve Th17 ve Treg işe alımlarının inflamatuvar dokulara şiddetini azaltır.Benzer şekilde, Treg hücrelerindeki CCR6 da enflamatuar dokulara dahil edilmeleri için önemlidir.Verilerimiz Treg ve Th17 hücre göçünde CCR6'nın önemli bir rolünü göstermektedir."}
{"_id":"29362104","text":"Omega-3, omega-6 ve omega-9 doymamış yağ asitlerinin (UFA'ların) reseptör aracılı Ca2+ girişi üzerindeki etkisi, hücre içi Ca2+ artışını ve Ca2+ akışını indüklemek için anti-CD3 antikorları (OKT3) kullanılarak bir T-hücre hattında (JURKAT) araştırılmıştır.Tüm UFA'ların yanı sıra Ni2+ iyonları ve 12-O-tetradecanoylphorbol 13-asetat, OKT3 kaynaklı sürekli [Ca2+]i bazal seviyelere yükseldi.Her ne kadar esterleşmemiş yağ asitleri protein kinaz C'yi (PKC) aktive etse de [McPhail, Clayton & Snyderman (1984) Science 224, 622-624; Murakami, Chan & Routtenberg (1986) J. Biol.Chem.261, 15424-15429], H-7 kullanan çalışmalar ve 19 ve 80 kDa marker substratlarının PKC'ye bağımlı fosforilasyonunun analizi, PKC'nin UFA'ya bağlı inhibisyonuna Ca2+ girişinin dahil edilmesini dışladı.Akış sitometrisi analizi, UFA'ların antikor-reseptör bağlanmasına müdahale etmediğini göstermiştir.BSA (%0.2, w\/v) bu yağ asitlerinin OKT3 indüklenen [Ca2+]i bazal seviyelere yükselmesinden sonra UFA'ların etkisini tersine çevirdi.Bu bulguların ve reseptör aracılı Ca2+ akınının UFA'ları tarafından inhibisyon için olası mekanizmaların uygunluğu tartışıldı."}
{"_id":"29387024","text":"Tip 1 diyabetli hamile kadınlar, optimal glukoz kontrolü için çaba göstermesi tavsiye edilen yüksek riskli bir popülasyondur, ancak anne hiperglisemisine atfedilen yenidoğan sonuçları suboptimal kalır.Amacımız, sürekli glikoz izlemenin (CGM) maternal glukoz kontrolü ve obstetrik ve yenidoğan sağlık sonuçları üzerindeki etkinliğini incelemekti.YÖNTEMLER Bu çok merkezli, açık etiketli, randomize kontrollü çalışmada, yoğun insülin tedavisi gören en az 12 ay boyunca tip 1 diyabetli 18-40 yaş arası kadınları işe aldık.Katılımcılar hamileydi (13 hafta ve 6 günlük gebelik) veya Kanada, İngiltere, İskoçya, İspanya, İtalya, İrlanda ve ABD'deki 31 hastaneden hamileliği planlıyordu.Hamile katılımcılar ve gebeliği planlayan katılımcılar için paralel olarak iki deneme yaptık.Her iki çalışmada da katılımcılar, kılcal glukoz izleme veya kılcal glukoz izlemesine ek olarak rastgele olarak CGM'ye atanmıştır.Randomizasyon, insülin iletimi (pompa veya enjeksiyonlar) ve bazal glikatlı hemoglobin (HbA1c) ile tabakalandırılmıştır.Birincil sonuç, HbA1c'de randomizeden gebe kadınlarda 34 haftalık gebeliğe ve gebeliği planlayan kadınlarda 24 haftalık gebeliğe veya gebeliğe kadar değişiklik oldu ve tüm randomize katılımcılarda temel değerlendirmelerle değerlendirildi.İkincil sonuçlar, obstetrik ve neonatal sağlık sonuçlarını içeriyordu, mevcut tüm verilerle imputation olmadan değerlendirildi.Bu çalışma ClinicalTrials.gov, NCT01788527 numarası ile kayıtlıdır.25 Mart 2013 ve 22 Mart 2016 tarihleri arasında, CGM (108 hamile ve 53 planlama hamileliği) veya (107 hamile ve 57 planlama hamileliği) olmayan kılcal glikoz izlemesine rastgele 325 kadın (215 hamile, 110 planlama hamileliği) atadık.CGM kullanan hamile kadınlarda HbA1c'de küçük bir fark bulduk (ortalama fark -019%; 95% CI -034 ila -003; p=00207).Hamile CGM kullanıcıları hedefte daha fazla zaman geçirdiler (%68'e karşı %61; p=00034) ve hamile kontrol katılımcılarına göre hiperglisemik (%27'ye karşı %32; p=00279), karşılaştırılabilir şiddetli hipoglisemi atakları (18 CGM ve 21 kontrol) ve hipoglisemik zaman geçirdiler (%3'e karşı %4; p=010).Yenidoğan sağlık sonuçları önemli ölçüde iyileştirildi, gestasyonel yaş için daha düşük insidans (odds oranı 051, 95% CI 028 ila 090; p=00210), 24 saatten fazla süren daha az neonatal yoğun bakım kabulü (048; 026 ila 086; p=00157), daha az neonatal hipoglisemi insidansı (045; 022 ila 089; p=0250) veGebeliği planlayan kadınlarda CGM'den belirgin bir fayda bulamadık.CGM katılımcılarının 51'inde (%48) ve gebelik denemesinde kontrol katılımcılarının 43'ünde (%40) ve CGM katılımcılarının 12'sinde (%27) ve planlama gebelik denemesinde kontrol katılımcılarının 21'inde (%37) olumsuz olaylar meydana geldi.Ciddi advers olaylar gebelik denemesinde 13 (%6) katılımcıda (%8,7) CGM, beş (%5) kontrol ve üç (%3) planlama gebelik denemesinde (%2,4) CGM ve bir katılımcıda (%2) meydana geldi.En yaygın olumsuz olaylar, 103 CGM katılımcısının 49'unda (%48) ve gebelik sırasında 104 kontrol katılımcısının sekizinde (%8) ve 52 CGM katılımcısının 23'ünde (%44) ve planlama gebelik denemesinde 57 kontrol katılımcısının beşinde (%9) meydana gelen cilt reaksiyonlarıydı.En yaygın ciddi advers olaylar gastrointestinaldi (hamilelik sırasında dört katılımcıda mide bulantısı ve kusma ve hamileliği planlayan üç katılımcı).Tip 1 diyabetli hastalarda gebelik sırasında CGM kullanımı, anne hiperglisemisine maruz kalmanın azalmasına atfedilmesi muhtemel olan iyileştirilmiş yenidoğan sonuçları ile ilişkilidir.CGM, yoğun insülin tedavisi kullanılarak tip 1 diyabetli tüm hamile kadınlara sunulmalıdır.Bu çalışma, CGM kullanımından kaynaklanan glisemik olmayan sağlık sonuçlarında iyileşme potansiyelini gösteren ilk çalışmadır.FUNDING Juvenile Diabetes Research Foundation, Kanada Klinik Araştırmalar Ağı ve Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü."}
{"_id":"29423324","text":"İnsan grubu 1 ILC'ler, NK hücreleri, CD127(+) ILC1 ve intraepithelyal CD103(+) ILC1 dahil olmak üzere en az üç fenotipik olarak farklı alt kümeden oluşur.Crohn hastalığı hastalarından iltihaplı bağırsak dokularında, CD127(+) ILC1 sayısı ILC3 maliyetinde artmıştır.Burada ILC3'ün CD127(+) ILC1'e farklılaşmasının in vitro ve in vivo olarak tersinir olduğunu bulduk.CD127(+) ILC1, transkripsiyon faktörü RORt'a bağlı olarak interlökin-2 (IL-2), IL-23 ve IL-1 varlığında ILC3'e farklılaştı ve bu süreç retinoik asit varlığında geliştirildi.Ayrıca, Crohn hastalığı hastalarından rezeksiyon örneğinde, ILC3'ten CD127(+) ILC1'e in vitro polarizasyonu teşvik eden CD14(+) dendritik hücrelerin (DC) daha yüksek bir oranını gözlemledik.Buna karşılık, CD14(-) DC'ler, CD127(+) ILC1'den ILC3'e doğru farklılaşmayı teşvik etti.Bu gözlemler, çevresel ipuçlarının CD127(+) ILC1 ve ILC3'ün bağırsaktaki bileşimini, işlevini ve fenotipini belirlediğini göstermektedir."}
{"_id":"29429111","text":"Forkhead kutu transkripsiyon faktörü, sınıf O (FOXO), Caenorhabditis elegans'ın ömrünü düzenleyen ve AFX, FKHRL1 ve FKHR gibi çatal kafa transkripsiyon faktörlerinin alt ailelerini içeren DAF-16'nın memeli bir homoloğudur.FKHR, üç bölgede (Thr-24, Ser-256 ve Ser-319) fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) \/ Akt bağımlı bir şekilde fosforile edilir, böylece ölüm sinyallerini inhibe eder.Burada FKHR'nin geçici forebrain ischemia'yı takiben defosforilasyonunu, gerbil ve fare beyinlerindeki nöronlardaki çekirdek içine eş zamanlı translokasyonu ile belgeledik.FKHR'nin aktivasyonu, iskemik beyin hasarının ardından savunmasız hipokampal bölgelerde gecikmiş nöronal ölümden önce gerçekleşti.FKHR aktivasyonuna, Fas ligand promotöründeki FKHR-responsive elementi için DNA bağlanma etkinliğinde bir artış eşlik etti.Ayrıca beyin iskemisinde Fas ligand ve Bim gibi FKHR kaynaklı aşağı akış hedeflerini tanımladık.Bu nedenle, nöronları hayatta kalma sinyallerini teşvik ederek gecikmiş nöronal ölümden kurtarmak için yeni bir strateji önermekteyiz.Sodyum ortovanadat, bir protein tirozin fosfataz inhibitörü, beyinde yukarı regüle Akt aktivitesi ve sırayla nöronlarda FKHR-bağımlı veya -bağımsız ölüm sinyallerini inhibe ederek gecikmiş nöronal ölümden nöronları kurtarma."}
{"_id":"29460384","text":"OBJEKTİF ABD yetişkin nüfusunun bir örneğinde ve ırk-etnisite, yaş ve cinsiyet ile tanımlanan alt gruplar arasında protein alımının kaynaklarını tanımlamak.DESIGN The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991, 50 Amerika Birleşik Devletleri ve Columbia Bölgesi'nden çekilen toplam sivil kurumsal olmayan nüfusun tabakalandırılmış rastgele bir örneğidir.Katılımcılar tarafından tüketilen tüm gıdalar için, 24 saatlik bir diyet geri çağırmasına dayanarak, protein kaynakları ve her bir protein türünün toplam protein alımına katkısı belirlendi.Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Sınavı Anketinde yetişkin katılımcılar (n = 7,924).STATİSTİK ANALİZLER Ağırlıklı toplam, yaşa özgü ve yaşa göre ayarlanmış ortalama protein alımları SAS ve WesVarPC kullanılarak hesaplanmıştır.İstatistiksel farklılıklar 2-kuyruklu t testleri ile belirlendi.Amerikan diyetindeki ana protein kaynağı hayvansal proteindir (69%).Et, balık ve kümes hayvanları proteininin bir araya gelmesi hayvansal proteine en çok katkıda bulundu (%42), ardından süt proteini (%20).Tahıllar (%18) bitki protein tüketimine en fazla katkıda bulunmuştur.Kadınlar, sığır eti (%14) ve domuz eti (%7) proteinlerinin erkeklerden (%18 ve %9) daha düşük bir yüzdesini tüketti.Kadınlar ayrıca kümes hayvanları (%13), süt ürünleri (%22) ve meyve ve sebze (%11) proteinlerini erkeklerden (%11, %19 ve %9) daha yüksek oranda tüketti.Siyahlar, kümes hayvanları (%18) ve domuz eti (%11) proteininin daha yüksek bir yüzdesini ve süt proteininin daha düşük bir yüzdesini (%14) beyazlardan (%12,%7 ve %22) ve Meksikalı-Amerikalıları (%11,8 ve %17) yediğini bildirdi.Meksikalı-Amerikalılar, beyazlara (%7) ve siyahlara (%4 ve %5) göre daha yüksek bir baklagil yüzdesi (%7) ve yumurta (%7) proteini tüketti.Beyazlar, tahıl proteininin daha yüksek bir yüzdesini (%19) siyahlardan (%16) ve Meksikalı-Amerikalılardan (%15) daha fazla tüketti.Bu sonuçlar, proteinden elde edilen toplam enerjinin yüzdesinin ırk-etnisiteleri arasında ve erkekler ve kadınlar arasında benzer olmasına rağmen, protein kaynaklarının farklı olduğunu göstermektedir.Bu farklılıklar, belirli popülasyonlar için beslenme eğitimi sağlarken dikkate alınmalıdır."}
{"_id":"29467201","text":"Ecdysteroidler, böceklerdeki önemli gelişimsel geçişleri koordine eden steroid hormonlardır.Hem aktif hormonların dolaşım seviyelerindeki artışlar hem de düşmeler, molting ve metamorfozu koordine etmek, hem ekdysteroid biyosentezi yapmak hem de fizyolojik alakanın inaktivasyonu için önemlidir.Drosophila melanogaster Cyp18a1'in 26-hidroksilaz aktivitesi olan bir sitokrom P450 enzimini (CYP) kodladığını, ekdysteroid katabolizmanın belirgin bir adımı olduğunu gösteriyoruz.Cyp18a1'in açık bir ortoloğu çoğu böcek ve kabuklularda bulunur.Cyp18a1, Drosophila S2 hücrelerinde transfect edildiğinde, 20-hidroksiecdysonoic aside 20-hidroksiecdysonoic asitin kapsamlı bir şekilde dönüştürülmesi gözlenir.Bu, 20,26-dihidroksiecdysonun bir ara madde olarak oluşumunu içeren çok aşamalı bir süreçtir.Drosophila larvalarında Cyp18a1, 20E'nin birçok hedef dokusunda ifade edilir.Cyp18a1 inaktivasyonunun Drosophila gelişimi üzerindeki sonuçlarını inceledik.Bir P elementinin eksizyonu ve Cyp18a1'in RNAi knockdown'u tarafından üretilen null alelleri, muhtemelen bozulmuş ekdysteroid bozulmasının bir sonucu olarak pupal ölümcüllüğe neden olur.Verilerimiz, 20E'nin inaktivasyonunun uygun gelişim için gerekli olduğunu ve CYP18A1'in bu süreçte önemli bir enzim olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"29473081","text":"Glikozilasyon, oligosakkarit zincirlerinin proteinlere veya lipitlere kovalent bağlanmanın basamaklı bir prosedürüdür ve bu süreçteki değişiklikler, özellikle artmış siyaliz, malign dönüşüm ve metastaz ile ilişkilendirilmiştir.Multipl miyelom (MM) hücre kaçakçılığında değiştirilmiş siyalizin rolü daha önce araştırılmamıştır.Bu çalışmada MM hücre hatlarında ve hastalarda -galactoside -2,3-sialiltransferaz, ST3GAL6 yüksek ekspresyonunu tespit ettik.Bu gen, fonksiyonel sialil Lewis X nesli aracılığıyla insanlarda selectin ligand sentezinde önemli bir rol oynar.MRC IX hastalarında, bu genin yüksek ekspresyonu, daha düşük genel hayatta kalma ile ilişkilidir.Bu çalışmada, ST3GAL6'nın devrilmesinin, MM hücrelerinin yüzeyinde -2,3 bağlı siyalik asit seviyelerinde önemli bir azalmaya neden olduğunu ve MM kemik iliği stromali hücrelerine ve fibronektin ile birlikte in vitro transendotelyal göçün azaldığını gösterdik.İn vitro bulgularımıza destek olarak, ST3GAL6 knockdown MM hücrelerinin in vivo'daki kemik iliği nişine, tümör yükünün azalması ve uzun süreli hayatta kalma ile birlikte önemli ölçüde azaltılmış homing ve engraftment olduğunu gösteriyoruz.Bu çalışma, değiştirilmiş glikozilasyonun, özellikle siyalizasyonun, MM hücre yapışması ve göçünde önemine işaret etmektedir."}
{"_id":"29495185","text":"Kanser riskini etkileyebilecek faktörleri belirlemek için çok sayıda epidemiyolojik araştırma yapılmıştır.Ayrıca, teşhisten sonra tekrarlama ve \/ veya mortaliteyi tahmin etmek için kanserin kendisinde potansiyel somatik değişiklikleri değerlendirmek için zengin bir gelenek vardır.Bununla birlikte, nispeten az sayıda"}
{"_id":"29509926","text":"Membran kolesterol, çeşitli hücre sinyal yollarını ve işlevlerini modüle eder.Yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL'ler) tarafından kolesterol tükenmesi çeşitli hücre tiplerinde güçlü anti-enflamatuar etkilere sahip olsa da, makrofajlardaki enflamatuar tepkiler üzerindeki etkileri zor olmaya devam etmektedir.Burada HDL aracılı pasif kolesterol tükenmesi ve lipit sal bozulmasının açık pro-inflamatuar etkilerini gösteriyoruz. in vitro.Bu pro-inflamatuar etkiler, HDL seviyelerini yükselten apoA-I transgenik farelerden peritoneal makrofajlarda in vivo olarak doğrulandı.Bu bulgulara uygun olarak, akciğerdeki P. aeruginosa bakteriyel enfeksiyonun temizlenmesi için gerekli olan doğuştan gelen bağışıklık yanıtları, düşük HDL seviyesine sahip farelerde tehlikeye girdi.İfade analizi, ChIP-PCR ve kombinatoryal farmakolojik ve genetik müdahale çalışmaları, hem yerli hem de yeniden yapılandırılmış HDL'nin PKC-NF-B\/STAT1-IRF1 eksenini aktive ederek Toll-like-reseptör kaynaklı sinyallemeyi artırdığını ve bu da inflamatuar sitokin ekspresyonunun artmasına yol açtığını ortaya koydu.HDL'nin pro-inflamatuar aktivitesi makrofaj bağışıklık yanıtlarının düzgün çalışmasını destekler."}
{"_id":"29526125","text":"Doktorlar için önemli bir zorluk, glikoprotein-IIb \/ IIIa-reseptör antagonistleri ile tedaviden yararlanabilecek akut koroner sendromlu hastaları tanımlamaktır.Troponin konsantrasyonlarının hastaları tirofiban ile tedaviden faydalanmak için tabakalandırmak için kullanılıp kullanılamayacağını araştırdık.YÖNTEMLER İskemik sendromlu hastalardan 2222'sini koroner arter hastalığı olan ve önceki 24 saat içinde göğüs ağrısı olan trombosit reseptör inhibisyonuna kaydettik. Tüm hastalarda aspirin alındı ve tirofiban veya heparin ile rasgele tedavi verildi.Troponin I ve troponin T'nin temel ölçümlerini aldık. 48 saat infüzyon tedavisinden sonra ve 7 gün ve 30 günde ölüm, miyokard enfarktüsü veya tekrarlayan iskemi kaydettik.FINDINGS 629 (%28.3) hastada troponin I konsantrasyonları 1.0 mikrog\/L ve 644 (%29.0) troponin T konsantrasyonları 0.1 mikrog\/L'den daha yüksek idi.30 günlük olay oranları (ölüm, miyokard enfarktüsü) troponin-I-pozitif hastalar için %13,0, troponin-I-negatif hastalar için %4,9 ve troponin T için %3,7 ile karşılaştırıldı (p0.001).30 günde, troponin-I-pozitif hastalarda, tirofiban ölüm riskini (ayarlanmış tehlike oranı 0.25 [95% CI 0,09-0,68], p=0.004) ve miyokard enfarktüsü (0,37 [0,16-0,84], p=0,01) azalttı.Bu yarar tıbbi olarak yönetilen hastalarda (0.30 [0.10-0.84], p=0.004) ve 48 saat infüzyon tedavisinden sonra revaskülarizasyon geçirenlerde (0.37 [0.15-0.93] p=0.02) görülmüştür.Buna karşılık, troponin-I-negatif hastalar için tedavi etkisi görülmemiştir.Troponin-T-pozitif hastalar için de benzer faydalar görülmüştür.İNTERPRETASYON Troponin I ve troponin T, akut koroner sendromlu yüksek riskli hastaları güvenilir bir şekilde tanımladı, tıbbi olarak ve tirofibandan yararlanacak olan revaskülarizasyon ile yönetildi."}
{"_id":"29557235","text":"Ubiquitin, diğer proteinleri kovalent olarak değiştirerek işlev görür.Geçtiğimiz birkaç yıl içinde, çoğu zaman ubiquitin'e biraz benzer olmasına rağmen, proteinlere de bağlanabileceği şaşırtıcı sayıda başka protein tespit edilmiştir.Ubiquitin'in aktivasyonu ile bazı enzim kofaktörlerinin biyosentezi arasındaki yeni keşfedilen paralellikler şimdi ubiquitin sisteminin olası evrimsel kökenlerine işaret ediyor."}
{"_id":"29564505","text":"Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOPD) solunum semptomlarının alevlenmesi, hastalar üzerinde derin ve uzun süreli olumsuz etkilere sahiptir.OBEKTİF Kararlı KOAH'lı bireylerde yüksek düzeyde inflamatuar biyobelirteçlerin alevlenme riski ile ilişkili olduğu hipotezini test etmek.Kopenhag Şehir Kalp Çalışması (2001-2003) ve Kopenhag Genel Nüfus Çalışması (2003-2008) spirometri ölçümleri ile 61.650 katılımcıyı inceleyen Tasarım, Ayarlama ve Participants Prospektif kohort çalışması.Bunlardan 6574'ü COPD'ye sahipti, 1 saniyede (FEV1) zorunlu ekspirasyon hacmi arasında bir oran olarak tanımlandı ve hayati kapasiteyi 0,7'nin altında zorladı.C-reaktif protein (CRP) ve fibrinojen ve lökosit sayımının temel seviyeleri, katılımcılarda alevlenme belirtileri yaşamadıkları bir zamanda ölçüldü.Alevlenmeler kaydedildi ve tek başına oral kortikosteroidlerle veya bir antibiyotikle kombinasyon halinde veya KOAH nedeniyle hastaneye kabul olarak kısa süreli tedavi olarak tanımlandı.CRP ve fibrinojen ve lökosit sayımı seviyeleri sırasıyla 3 mg\/L, 14 mol\/L ve 9 10(9)\/L kesim noktalarına göre yüksek veya düşük olarak tanımlanmıştır.SONUÇLAR Takip sırasında 3083 alevlenme kaydedildi (ortalama, 0.5\/katılımcı).Takipin ilk yılında, sık sık alevlenmelere sahip olma oranları 1.2 (95 CI, 0.7-2.2; 17 olay \/ 1000 kişi-yıl), 1 yüksek biyobelirteçli bireyler için 1.7 (95 CI, 0.9-3.2; 32 olay \/ 1000 kişi-yıl) yüksek biyobelirteçli bireyler için 3.7 (95 CI, 1.9-7.4; 81 olay \/ 1000 kişi-yıl) idi.Maksimum takip süresi kullanan karşılık gelen tehlike oranları sırasıyla 1.4 (%95 CI, 1.1-1.8), 1.6 (%95 CI, 1.3-2.2) ve 2.5 (%95 CI, 1.8-3.4) idi (trend: P = 1  10(-8)))).Enflamatuvar biyobelirteçlerin yaş, cinsiyet, FEV1 yüzde tahmin, sigara içme, herhangi bir inhale ilaç kullanımı, vücut kitle indeksi, önceki alevlenmelerin geçmişi ve en son alevlenmeden bu yana geçen süre C istatistiklerini 0,71'den 0,73'e yükseltti (karşılaştırma: P = 9  10(-5))).Göreceli riskler, daha hafif KOAH'lı kişilerde, sık sık alevlenme geçmişi olmayanlarda ve 2 çalışmada ayrı ayrı tutarlıydı.3 yüksek biyobelirteçli (vs yüksek biyobelirteçli) kişilerde sık sık alevlenme riski en yüksek 5 yıllık mutlak risk, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) C-D (n = 558), 98% (vs 64%) sık alevlenme öyküsü olanlarda (% 52 = 127) ve GOLD ile% (vs% 15) idi.KOAH'lı bireylerde eşzamanlı olarak yükselen CRP ve fibrinojen ve lökosit sayısı, daha hafif KOAH'lılarda ve daha önce alevlenme olmayanlarda bile alevlenme riski ile ilişkiliydi.Bu biyobelirteçlerin risk tabakalaşması için klinik değerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır."}
{"_id":"29634262","text":"Son on yılda, kalıtsal retina dejenerasyonu için gen takviyesi tedavisi yaşlandı.Hastalığın hayvan modellerinde erken kavram kanıtı çalışmaları, retinal fonksiyon ve \/ veya hayatta kalmada mütevazı, ancak gerçek iyileşmeler gösterdi.Retinaya gen transferi için kullanılan vektörlerin daha da geliştirilmesi, çok çeşitli hayvan modellerinde daha iyi tedavi etkinliğine yol açtı ve 2008'de retina pigment epitel 65 eksikliğinden kaynaklanan Leber konjenital amauroz için üç klinik çalışmanın başlatılmasına yol açtı.Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar, kalıtsal retina distrofisinin gen tedavisi ile tedavisinin güvenli ve etkili olabileceğini göstermektedir.Burada retinadaki gen takviyesi tedavisinin ilerlemesini inceliyoruz ve kalıtsal retina dejenerasyonunun farklı biçimlerini tedavi etmek için gen terapisi kullanma potansiyelini tartışıyoruz."}
{"_id":"29657303","text":"Anorektik ilaçlar, obez kişiler için kilo vermede yardımcı olarak 30 yıldan fazla bir süredir kullanılmaktadır.Merkezi sinir sistemindeki norepinefrin seviyelerini artıran bir amfetamin analogu olan aminoreksin kullanımı, 1960'ların sonunda ve 1970'lerin başında Avrupa'da birincil pulmoner hipertansiyon (PPH) salgınına yol açtı.Fenfluramin ve daha sonra dexfenfluramin kullanımı [5-hidroksitriptamin (5-HT) salınımını ve tekrar alımını inhibe eden ve 5-HT'yi arttıran ilaçlar ve böylece 5-HT salgılanması beyinde ikinci bir PPH salgını ile ilişkiliydi.Tüm bu ilaçlar gönüllü olarak piyasadan çekilmiştir.Bu ajanlarla tedavi edilen hastalarda PPH'nin patogenezi belirsizdir, ancak son kanıtlar, 5-HT'nin potasyum kanalı anormallikleri ve vazoaktif ve proliferatif özelliklerinin rol oynayabileceğini göstermektedir.Aminoreksin, fenfluramin ve deksfenfluraminin potasyum kanallarında 4-aminopiridin duyarlı akımları inhibe ettiğini ve pulmoner direnç damarlarında vazokonstriksiyona ve belki de düz kas hücresi proliferasyonuna neden olduğunu gösteren deneysel kanıtlar artmaktadır.5-HT pulmoner arter vazokonstriksiyonuna ve düzgün kas hücresi proliferasyonuna neden olur.Fenfluramine bağlı PPH olanlarda seviyeleri yüksek olduğu bilinmektedir.Bununla birlikte, henüz kesin bir neden-sonuç ilişkisi kurulmamıştır.Anorektik ilişkili PPH salgınlarının potansiyel olarak yararlı bir etkisi, anorektik ajanlarla ilgisi olmayan PPH'nin nedenleri hakkında önemli bilgiler vermiş olabileceğidir."}
{"_id":"29689140","text":"Disregülasyonlu Wnt sinyallemesi, hepatosellüler karsinomların yaklaşık% 30'unda görülür; Bu nedenle, Wnt sinyallemesinin aktivasyonunun aşağı akış yollarını bulmak anahtardır.Burada, cre-lox teknolojisini kullanarak, yetişkin fare karaciğerindeki Apc genini sildik ve 4 gün içinde hepatomegaliye yol açan proliferasyonun indüksiyonu ile ilişkili olan nükleer beta-katenin ve c-Myc'te hızlı bir artış gözlemledik.Bu fenotiplerden sorumlu olan aşağı akış yollarını araştırmak için, potansiyel olarak anahtar efektörler beta-katenin ve c-Myc eksikliği bağlamında APC'nin etkinleştirilmesinin etkisini analiz ettik.Beta-katenin kaybı, APC kaybından sonra hem proliferasyon hem de hepatomegali fenotiplerini kurtarır.Bununla birlikte, bağırsaktaki APC kaybının fenotiplerini kurtaran c-Myc silme, karaciğerdeki APC kaybının fenotipleri üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi.Karaciğer içindeki Wnt yolunun deregülasyonunun sonuçları, bu nedenle bağırsakta gözlemlenenlerden çarpıcı bir şekilde farklıdır, Wnt hedeflerinin büyük çoğunluğu beta-katenine bağımlıdır, ancak karaciğerde c-Myc-bağımsızdır."}
{"_id":"29735200","text":"Kuru fasulye ve soya fasulyesi besin ağırlıklı, lif bakımından zengin ve yüksek kaliteli protein kaynaklarıdır.Hem kuru fasulye hem de soya fasulyesi alımının koruyucu ve terapötik etkileri belgelenmiştir.Çalışmalar, kuru fasulye alımının serum kolesterol konsantrasyonlarını azaltma, diyabetik durumun birçok yönünü iyileştirme ve kilo kontrolüne yardımcı olan metabolik faydalar sağlama potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.Soya fasulyesi, çok sayıda biyolojik işleve sahip olan izoflavon genistein ve diadzeinlerin eşsiz bir kaynağıdır.Soya fasulyesi ve soya gıdaları potansiyel olarak kolesterol azalması, iyileştirilmiş damar sağlığı, korunmuş kemik mineral yoğunluğu ve menopoz semptomlarının azaltılması gibi çok yönlü sağlık teşvik edici etkilere sahiptir.Soyanın renal fonksiyon üzerinde tuzlu etkileri olduğu görülmektedir, ancak bu etkiler iyi anlaşılmamıştır.Yüksek soya alımı tüketen popülasyonlar belirli kanserlerin daha düşük prevalansına sahipken, kesin deneysel veriler soyanın koruyucu bir rolünü açıklığa kavuşturmak için yetersizdir.Baklagil ürünlerinin ve kaynaklarının kullanılabilirliği artıyor, kuru fasulye ve soya gıdalarını diyete dahil etmek pratik ve keyifli olabilir.Daha bitki bazlı bir diyete doğru kayma ile kuru fasulye ve soya, kronik hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde güçlü araçlar olacaktır."}
{"_id":"29745822","text":"Nörotransmitter salınımı (Pr) olasılığındaki bir değişiklik, sinaptik plastisitenin altında yatan önemli bir mekanizmadır.Pr'nin genellikle tek bir sinapstaki tüm terminaller için aynı olduğu varsayılsa da, bu varsayımın merkezi sinir sistemindeki sinaptik terminallerin üniform olmayan boyutu ve yapısı ile uzlaştırılması zordur.Release olasılığı, N-metil-D-aspartat reseptör aracılı sinaptik akımların progresif bloğunun, geri dönüşümsüz açık kanal blokeri MK-801 tarafından analiziyle kültürlenmiş hipokampal nöronlar üzerindeki uyarıcı sinapslarda ölçüldü.Serbest bırakma olasılığı, çoğunluğu düşük bir Pr'ye sahip olan tek bir aksondan kaynaklanan terminaller için üniform değildi (0,09 ila 0,54).Bununla birlikte, yüksek Pr'ye sahip terminallerin uzun süreli potansiyasyonda meydana gelen aktiviteye bağlı modülasyondan etkilenme olasılığı daha yüksektir."}
{"_id":"29785642","text":"Otoimmün poliendokrinopati-kandidiyazis-ektodermal distrofi (APECED), yerleşik monojenik arka plana sahip tek sistemik otoimmün hastalıktır ve büyük histokompatiklik kompleksi (MHC) bölgesinin dışında lokalize olan ilk otoimmün bozukluktur.APECED'deki birincil biyokimyasal kusur bilinmemektedir.İki PHD tipi çinko-parmak motifi içeren putatif bir nükleer protein için kodlama yapan ve transkripsiyon düzenlemesine dahil olduğunu öne süren yeni bir gen olan AIRE'yi izole ettik.Bu bozukluğu olan bireylerde AIRE'deki beş mutasyon bildirilmektedir.Bu, sistemik bir insan otoimmün hastalığına neden olan ve otoimmünitenin moleküler temelini keşfetmek için bir araç sağlayan tek genli bir kusurun ilk raporudur."}
{"_id":"29806339","text":"Mitotik çıkışı hedeflemek son zamanlarda kansere karşı ilgili bir terapötik yaklaşım olarak önerilmiştir.Genetik olarak tasarlanmış fareler kullanarak, APC \/ C kofaktör Cdc20'nin embriyonik veya yetişkin hücrelerde, progenitör \/ kök hücreler de dahil olmak üzere anafaz başlangıcı için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Cdc20'nin ablasyonu agresif tümörlerin verimli bir şekilde gerilemesi ile sonuçlanırken, mevcut mitotik ilaçlar sınırlı etkiler gösterir.Yine de, Cdc20 null hücreleri Cdk1 ve kinaz Mastl'in (Greatwall) inaktivasyonu üzerine mitozdan çıkabilir.Bu mitotik çıkış, B55 veya B55 düzenleyici altbirimleri içeren PP2A fosfataz komplekslerinin aktivitesine bağlıdır.Bu veriler memelilerde mitotik çıkışın kritik oyuncularının ilgisini ve tümör hücrelerindeki hücre ölümü ve mitotik çıkış arasındaki dengedeki etkilerini göstermektedir."}
{"_id":"29807737","text":"DrugBank (www.drugbank.ca), ilaçlar, mekanizmaları, etkileşimleri ve hedefleri hakkında kapsamlı moleküler bilgiler içeren web özellikli bir veritabanıdır.İlk olarak 2006 yılında tanımlanan DrugBank, web standartlarına yönelik belirgin iyileştirmelere ve ilaç araştırma ve geliştirme için değişen ihtiyaçlara yanıt olarak son 12 yılda gelişmeye devam etti.Bu yılki güncelleme olan DrugBank 5.0, 10 yıldan fazla bir süredir veritabanına yapılan en önemli yükseltmeyi temsil ediyor.Birçok durumda, mevcut veri içeriği son güncellemede% 100 veya daha fazla büyüdü.Örneğin, veritabanındaki toplam araştırma amaçlı ilaç sayısı neredeyse %300, ilaç-ilaç etkileşimlerinin sayısı yaklaşık %600 ve SNP ile ilişkili ilaç etkilerinin sayısı %3000'den fazla artmıştır.İlaç endikasyonlarının miktarı, kalitesi ve tutarlılığı, ilaç bağlama verilerinin yanı sıra ilaç-ilaç ve ilaç-gıda etkileşimlerinde önemli iyileştirmeler yapılmıştır.DrugBank 5.0'a çok sayıda yeni veri eklendi.Bu, yüzlerce ilacın metabolit seviyeleri (pharmacometabolomics), gen ekspresyon seviyeleri (pharmacotranscriptomics) ve protein ekspresyon seviyeleri (pharmacoprotoemics) üzerindeki etkisi hakkında bilgi içerir.Yüzlerce yeni ilaç klinik denemesi ve mevcut ilaç repurposing denemelerinin durumu hakkında da yeni veriler eklendi.DrugBank web sitesinin içeriğinde, arayüzünde ve performansında diğer birçok önemli gelişme yapıldı ve bunlar farmakolojik araştırma, ilaç bilimi ve ilaç eğitiminin birçok alanında kullanım kolaylığı, fayda ve potansiyel uygulamalarını büyük ölçüde geliştirmelidir."}
{"_id":"29828242","text":"Pre-mRNA birleştirmesini analiz etmek için in vitro tahlillerin geliştirilmesi, ekleme sinyallerini karakterize eden birçok temel özelliğin ve bu işlemi tamamlayan makinelerin keşfedilmesiyle sonuçlandı.İn vitro tahliller çeşitli biyokimyasal yaklaşımlarla manipüle edilebildiğinden, test tüpündeki alternatif pre-mRNA birleştirmenin araştırılmasının çok yönlülüğü sonsuz görünmektedir.Önemli olarak, reaksiyon koşullarındaki değişiklikler, reaksiyon ara maddelerinin birikmesine, izolasyonuna ve karakterizasyonuna yol açabilir, spliceozomun intron çıkarılmasını nasıl gerçekleştirdiğine ve düzenleyici unsurların eklice alanlarını ve alternatif ekonları tanımlamada genel ekleme makinelerine nasıl yardımcı olduğuna dair mekanik anlayışlar elde etmenin bir ön koşuludur.Bu önemli deneysel avantajlar, bu yaklaşım RNA transkripsiyonundan ve diğer RNA işleme olaylarından bağımsız olmasına ve bazı açılardan mRNA biyogenezinin doğal sürecinden sapmasına rağmen, in vitro birleştirme sistemini standart bir tahlil haline getirmiştir.Burada, in vitro ekleme tahlillerini gerçekleştirmek için gerekli araç ve teknikleri anlatıyoruz.Çeşitli deneysel tasarımların analizleri, ek site tanıma ve aktivasyonun genel birleştirme makineleri ile iletildiği mekanizmalar hakkında bilgi edinmek için alınan yaklaşımları vurgulamak için sunulmaktadır.Ekleme kinetiğini ölçme, spliseozomal komplekslerin oluşumunu gözlemleme ve alternatif birleştirmedeki düzenleyici etkileri çözmek için in vitro sistemi manipüle etme ve değiştirme yöntemleri sunulmaktadır."}
{"_id":"29851836","text":"İnsan HeLa hücrelerinin ekstraktlarındaki DNA replikasyon aktivitesinin UV ışınlanmasından sonra azaldığını gösteriyoruz.İn vitro replikasyon aktivitesindeki değişiklikler, bu hücrelerin kültürdeki hücre döngüsü ilerlemesindeki UV kaynaklı bloka paraleldir.UV ışınlaması ayrıca bir DNA replikasyon proteini olan insan tek iplikçikli DNA bağlayıcı proteinin (hSSB) 34 kDa alt biriminin fosforilasyon deseninde spesifik değişiklikler indükler.Hiperfosforilatlı bir hSSB formunun ortaya çıkması, UV ışınlanmış hücrelerin ekstraktlarında in vitro DNA replikasyon aktivitesinin azalmasıyla ilişkilidir.Replikasyon aktivitesi, saflaştırılmış hSSB ilavesi ile in vitro olarak bu ekstraktlara geri yüklenebilir.Bu sonuçlar, UV kaynaklı DNA sentez tutuklanmasının kısmen, DNA replikasyon cihazının önemli bir bileşeni olan hSSB'nin aktivitesindeki fosforilasyonla ilgili değişiklikler yoluyla aracılık edilebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"29947146","text":"BACKGROUND Obezite, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 3 kişiden 1'ini etkileyen bir salgındır ve son kanıtlar, enterik mikrobiyotanın obezitenin gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.Bu çalışma, insan deneklerinde metanojenik arkea ve obezite arasındaki ilişkiyi değerlendirdi.YÖNTEMLER Vücut kitle indeksi (BMI) 30 kg\/m2 veya daha yüksek olan denekler, üçüncül bir bakım tıp merkezinin kilo verme programından prospektif olarak alındı.Çalışmanın kapsam kriterlerini karşılayan deneklerden, bağırsak semptom bölünmeleri için bir dizi görsel analog skor içeren bir anket tamamlamaları istendi.Denekler daha sonra metan seviyelerini kantitize etmek için tek bir end-expiratory nefes örneği sağladılar.BMI ile olan ilişkileri belirlemek için çift değişkenli ve çok değişkenli analizler kullanılmıştır.SONUÇLAR Kayıt yaptırmaya hak kazanan toplam 58 hasta.Hastaların yüzde yirmisinde (n = 12), ortalama nefes metan konsantrasyonu 12.23.1 ppm olan metan için pozitif olan nefes testi sonuçları vardı.BMI metan-pozitif deneklerde (45.22.3 kg\/m2) metan-negatif deneklerde (38.50.8 kg\/m2; P=.001) anlamlı olarak daha yüksekti.Metan-pozitif denekler ayrıca metan-negatif deneklerden (21.3-6.4 vs 9.52.4; P=.043) daha fazla kabızlığa sahipti.Çoklu regresyon analizi, BMI ve metan, kabızlık ve antidepresan kullanımı arasında önemli bir ilişki olduğunu gösterdi.Bununla birlikte, metan, antidepresan kullanımını kontrol ederken (P.001) ve hem kabızlık hem de antidepresan kullanımını kontrol ederken (6.55 kg \/ m2 daha büyük BMI; P =.003) yüksek BMI'nin bağımsız bir öngörücüsü olarak kaldı.SONUÇ Bu, nefes testi ile tespit edilen daha yüksek bir metan konsantrasyonunun aşırı kilolu deneklerde önemli ölçüde daha fazla obezitenin bir tahmincisi olduğunu gösteren ilk insan çalışmasıdır."}
{"_id":"29981186","text":"Venöz tromboembolizm (VTE) kanser hastalarında yaygın bir komplikasyondur ve morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir.Bununla birlikte, onkologların VTE riski ve yönetimi hakkındaki algıları hakkında çok az bilgi mevcuttur.Onkoloji ve Trombozda Temel Araştırmalar (FRONTLINE) çalışması, tromboz ve kanserin ilk kapsamlı küresel araştırmasıdır.Çalışma, malignitelerinin cerrahi ve tıbbi yönetimine maruz kalan kanser hastalarında VTE ile ilgili algılanan risk ve uygulama kalıpları hakkında veri toplamak ve uluslararası ve bölgesel uygulama kalıpları hakkında bilgi sağlamak için tasarlandı ve araştırma çalışmalarının tasarımının klinisyenlerin uygulama endişelerini yanıtlamasına izin verdi.YÖNTEMLER Literatür incelemeleri, bulguların karşılaştırılması için güncel bir kanıt tabanı sağlamak amacıyla yapılmış ve bir danışma kurulunun rehberliğinde bir anket geliştirilmiştir.Kağıt tabanlı yanıt ücretli bir anket, Temmuz ve Kasım 2001 tarihleri arasında kanser bakımına katılan klinisyenlere küresel olarak dağıtıldı ve özel bir web sitesinde kullanıma sunuldu.Analiz için toplam 3.891 tamamlanmış yanıt mevcuttu.Beyin ve pankreas tümörlerinin VTE için yüksek bir risk taşıdığı düşünüldü ve katılımcıların %80'i merkezi venöz çizgilerin VTE riski ile ilişkili olduğunu düşündü.İşaretli farklılıklar, cerrahi ve tıbbi kanser hastaları için tromboprofilaksi kullanımında görüldü; cerrahların% 50'sinden fazlası rutin olarak tromboprofilaksi başlattığını bildirirken, çoğu tıbbi onkolog, tıbbi hastaların% 5'inden daha azında tromboprofilaksi kullandığını bildirdi.Düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH), hem cerrahi hem de tıbbi hastalarda kullanılan en popüler tromboprofilaksi yöntemiydi ve Avrupa tarafından ABD klinisyenlerinden daha fazla tercih edildi.Ankete katılanların yaklaşık %20'si, bu ajan için bu popülasyonda önlemede etkili olan güvenilir bir kanıt olmamasına rağmen, profilaksi için aspirin kullandığını bildirdi.VTE tedavisi için LMWH yine en yaygın başlangıç tedavisiydi, ancak uzun süreli oral antikoagülasyon tedavisi yaygın olarak benimsendi.Birçok hasta ayakta tedavi bazında VTE için tedavi edildi ve VTE'nin ikincil önlenmesi tipik olarak derin ven trombozundan sonra 3 ila 6 ay boyunca veya pulmoner emboli durumunda daha uzun süre devam etti.FRONTLINE anketinin sonuçları, klinik pratiği kanser ve VTE ile ilgili kanıta dayalı verilere uygun olarak yönlendirmek için kılavuzlara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.Onkologlar, belirli kanserlerle ilişkili VTE'nin gerçek riskleri ve tüm kanser hastalarında VTE ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmak için önleme ve tedavi stratejileri konusunda eğitilmelidir.Çalışma ayrıca gelecekteki araştırmalar için alanların belirlenmesine yardımcı olmuştur."}
{"_id":"30041340","text":"Histone deiminasyonu gen fonksiyonunu düzenler ve antimikrobiyal yanıta katkıda bulunur, böylece nötrofil hücre dışı tuzakların (NET'ler) oluşumuna izin verir.Deimated proteinler romatoid artritte (RA) anti sitrülinli peptid antikorlarının (ACPA) hedefidir.AMAÇ Bu makalenin amacı, RA sera'nın NET'lerde bulunan deimlenmiş histonlarla tepki verdiği hipotezini test etmektir.YÖNTEMLER Periferik kandan gelen nötrofiller A23187 ile uyarıldı ve asit tedavi edildi; NETosis, horbol myristat asetat tarafından indüklendi ve NET proteinleri izole edildi.Sera, nötrofillerden ve NET'lerden çıkarılan asit proteinleri üzerinde immünoblot ve deimine histon H4 veya H4 türevi peptidler üzerinde ELISA tarafından test edildi.RA sera ile reaksiyona giren bantlar jellerden çıkarıldı, tripsin ile sindirildi ve sitrülinlenmiş peptidleri tespit etmek için derivatasyondan önce ve sonra matris destekli lazer desorpsiyonu \/ iyonizasyon uçuş süresi (MALDI-TOF) analizine tabi tutuldu.SONUÇLAR RA sera, aktif nötrofillerden 11 KDa'lık deimine edilmiş bir antijen ile reaksiyona girdi, ayrıca anti-H4 ve antideimine H4 antikorları tarafından da tanındı.Benzer bir reaktivite NET proteinleri ile de gözlemlenmiştir.Nötrofil veya NET'lerden gelen antijen, MALDI-TOF analizi ile sitrülinlenmiş H4 olarak tanımlandı.ELISA tarafından, RA sera in vitro sitrulinasyonlu H4'e bağlanır.Citrullinated H4 14-34 ve 31-50 peptidler, RA seranın %67 ve %63'ünde ve kontrollerin %5'inden daha azında antikor tespit etti; antikor titresi anti-CCP2 ile ilişkiliydi.Aktif nötrofillerden ve NET'lerden kaynaklanan CONCLUSIONS Citrullinated H4, RA'daki antikorların bir hedefidir ve sentetik sitrülinlenmiş H4 türetilmiş peptitler ACPA tespiti için yeni bir substrattır.NETosis ACPA için antijenler üretebildiğinden, bu veriler RA'da doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık arasında yeni bir bağlantı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"30058568","text":"CONTEXT Bilgisayarlı tomografi, ekokardiyografi ve manyetik rezonans görüntülemenin artan kullanımı ile tesadüfen tespit edilen torasik aort anevrizmalarını yönetmek, özellikle yaşlılarda sorunludur.OBEKTİF Torasik aort anevrizması olan bireyler için daha önce bildirilen kötü prognozun daha iyi tıbbi terapiler ve şimdi anevrizma yönetimine uygulanabilecek geliştirilmiş cerrahi teknikler ile değişip değişmediğini belirlemek.DESIGN Population tabanlı kohort çalışması.Olimsted County, Minnesota'da dejeneratif torasik aort anevrizmaları tanısı konan 133 hastanın tümü, daha önce 1951-1980 yılları arasında benzer hastaların rapor edilmiş bir kohortuna kıyasla 1980-1994 yılları arasında ikamet etmektedir.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil klinik son noktalar insidans, kümülatif yırtılma riski, anevrizma büyüklüğü ve hayatta kalma fonksiyonu olarak yırtılma riski idi.SONUÇLAR Erkeklerin ağırlıklı olarak etkilendiği abdominal aort anevrizmalarının aksine, torasik aort anevrizmalarının %51'i, tanımada erkeklerden oldukça yaşlı olan kadınlarda tespit edilmiştir (ortalama yaş, 75.9 vs 62,8 yaş; P = .01).1980 ve 1994 yılları arasında 100000 kişi-yıl başına 10.4 (95% güven aralığı [CI], 8.6-12.2) genel insidans oranı 1951'den 1980'e kadar olan orandan 3 kat daha yüksekti.Kümülatif yırtılma riski 5 yıl sonra %20 idi.Yırtıkların yüzde yetmiş dokuzu kadınlarda meydana geldi (P = .01).Tanımada anevrizma boyutunun bir fonksiyonu olarak 5 yıllık yırtılma riski, 4 cm'den küçük anevrizmalarda %0, bu 4 ila 5.9 cm'de %16 (%95 CI, %4-28) ve anevrizmalarda %31 (%95 CI, %5-56) idi.Genel olarak 5 yıllık sağkalım 1980-1994 yılları arasında %56'ya (%95 CI, %48-66), 1951-1980 yılları arasında ise sadece %19'a (P.01) yükselmiştir.Bu popülasyonda, yaşlı kadınlar klinik olarak tanınan torasik aort anevrizması olan tüm hastaların artan bir bölümünü temsil eder ve anevrizması sonunda yırtılan hastaların çoğunluğunu oluşturur.Torasik aort anevrizmaları için genel hayatta kalma, son 15 yılda önemli ölçüde düzeldi."}
{"_id":"30122260","text":"DNA çift iplikli kırıklar (DSB'ler) genom bütünlüğü için oldukça tehlikelidir, çünkü mutasyonlara, kromozomal yeniden düzenlemelere ve genomik kararsızlığa neden olma potansiyeline sahiptirler.DSB'lere hücresel yanıt, mayalardan insanlara korunmuş DNA hasar kontrol noktaları olarak bilinen sinyal iletim yolları tarafından düzenlenir.Bu yollar DNA hasarını algılayabilir ve bu bilgiyi belirli hücresel hedeflere dönüştürebilir, bu da hücre döngüsü geçişlerini ve DNA onarımını düzenler.Memeli proteini ATM ve ATR'yi kinazlaştırır, ayrıca tomurcuklanan mayaları Tel1 ve Mec1'e karşılık gelir, DSB'lere karşı kontrol noktası yanıtının ana düzenleyicileri olarak hareket eder.Burada, DSB işlemenin ilk adımlarını ve ATM\/Tel1 ve ATR\/Mec1'i düzenli ve karşılıklı bir şekilde aktive eden DNA uçlu yapıların rolünü gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"30152134","text":"Zebra balığını model organizma olarak kullanan ilerlemeler, hematologlara kan hücresi oluşumunu ve hematolojik maligniteleri incelemek için ek bir genetik sistem sağlamıştır.Kemikli balıklar (teleostlar) ve memeliler arasındaki geniş evrimsel farklılığa rağmen, hematopoiesis'i yöneten moleküler yollar son derece korunmuştur.Sonuç olarak, memelilerde tanımlanan kritik hematopoietik transkripsiyon faktörü genlerinin çoğu (hepsi olmasa da) zebra balığında ortologlara sahiptir.Diğer omurgalılarda olduğu gibi, teleost kan soylarının hepsinin pluripotent, kendi kendini yenileyen hematopoietik kök hücrelerden oluşan bir havuzdan kaynaklandığı düşünülmektedir.Burada, zebra balığı 'ilkel' ve 'belirgin' hematopoezinin zamanlama, anatomik konumu ve transkripsiyonel düzenlemesinin ayrıntılı bir incelemesini yapmanın yanı sıra, T-hücre lösemisinin bir modelini ve kan hücresi transplantasyonundaki son gelişmeleri tartışıyoruz.Embriyonik hematopoeziyi kontrol eden düzenleyici genlerin çoğunun yetişkinlerde onkojenik yollara dahil edildiği göz önüne alındığında, kan hücresi ontojeninin anlaşılmasının insan lösemilerinin patofizyolojisine dair içgörüler sağlaması muhtemeldir."}
{"_id":"30184745","text":"Hem acemi hem de uzman araştırmacıları sık sık karıştıran transforme edilmemiş 9S reseptörünün yapısı ve fizyolojik önemi ile ilgilenen steroid reseptör araştırmalarının bir gövdesine tarihsel bir bakış açısı sağladık.Daha önceki çalışmaların sık sık tartışılması ve ekseksiyonları, bu reseptörlerin doğal, hormonsuz durumunun dengesiz ve dinamik doğası nedeniyle uzun yıllar tanımlamaya direnen büyük bir multiprotein kompleksi olması nedeniyle olmuştur.Steroid ve dioksin reseptörlerinin transforme edilmemiş 9S durumu, yaygın, bol ve korunmuş ısı şoku proteini hsp90'ın işlevini incelemek için benzersiz bir sistem sağlamıştır.Hsp90 ile reseptör ilişkisinin hormonal kontrolü, reseptör heterokompleksini fizyolojik olarak anlamlı bir şekilde manipüle etme yöntemi sağladı.Birkaç steroid reseptörü için, reseptörün doğal bir hormon bağlayıcı durumda olması için hsp90'a bağlanması gerekiyordu ve tüm reseptörler için hormon bağlayıcı, reseptörün hsp90'dan ayrışmasını ve reseptörün DNA bağlayıcı duruma dönüştürülmesini teşvik etti.Tirozin kinaz ve hsp90 arasındaki kompleksler daha önce keşfedilmiş olsa da, hsp90 ile hormonal düzenleme veya steroid reseptör ilişkisi, hsp90 fonksiyonunun çok daha hızlı ve kolay bir şekilde incelenmesine izin verdi.Hsp90'ın reseptörlere HBD'leri aracılığıyla bağlandığı ve bu alanların işlevlerini hormonal kontrol altına alan yapısal olarak farklı proteinlere kaynaştırılabileceği gözlemleri, hsp90'a bağlanan reseptörlerin hormonal düzenlenmesi ile steroid hormon eylemindeki ilk adım arasında güçlü bir bağlantı sağladı.9S reseptör hsp90 heterokompleksleri molibdat tarafından fiziksel olarak stabilize edilebildiğinden, protein kompozisyonları kolayca incelenebilir ve bu komplekslerin bu yapılardaki varlıkları nedeniyle keşfedilen FKBP51, FKBP52, CyP-40 ve p23 gibi bir dizi benzersiz protein içeren çok proteinli yapılar olduğu ortaya çıktı.Daha ileri analizler, hsp90'ın kendisinin steroid reseptörlerinden ve diğer 'substrat' proteinlerinden bağımsız çeşitli yerel multiprotein heterokomplekslerinde var olduğunu göstermiştir.Hücresiz sistemler artık reseptör heterokomplekslerinin oluşumunu incelemek için kullanılabilir.Fig'in şemasında özetlediğimiz gibi.1, çok bileşenli reseptör-hsp90 heterokompleks montaj sistemi yeniden yapılandırılıyor ve montaj sürecinde hsp70, p60 ve p23 gibi bireysel proteinlerin önemi fark ediliyor.Steroid reseptörü heterokompleks montajının mekanizması ve amacı hakkındaki anlayışımızın hala erken bir aşamada olduğunu belirtmek gerekir.Artık reseptörle ilişkili proteinlerin reseptör eylemindeki rolleri üzerine hem bireyler hem de bir grup olarak spekülasyon yapabiliriz, ancak gerçek işlevleri hala belirsiz veya bilinmiyor.Steroid reseptörlerinin refakatçiliği ve ticareti hakkında gerçekçi modeller yapabiliriz, ancak bu işlemlerin nasıl gerçekleştiğini henüz bilmiyoruz, refakatçiliğin hücrede nerede meydana geldiğini bilmiyoruz (örn.Sitoplazma ile sınırlı mı?Dağınık bir süreç mi yoksa refakatçilik yapısal unsurlarla ilişkili olarak mı meydana gelir?) ve hormon bağlayıcılığı şartı dışında, hsp90 tabanlı şaperon sisteminin steroid hormon etkisine ne ölçüde etki ettiğini bilmiyoruz.Bu hsp90 heterokompleks montaj sisteminin keşfinin hücrede genel bir protein işleme anlayışının geliştirilmesine ne kadar genişletileceği henüz net değildir.Bu montaj sistemi görünüşte tüm ökaryotik hücrelerde mevcut olduğundan, muhtemelen birçok protein için önemli bir işlev görür.Hsp90'ın bakteriyel homologu temel bir protein değildir, ancak hsp90 ökaryotlarda gereklidir ve son çalışmalar, prokaryotik progenitörlerden hücre çekirdeğinin gelişiminin, hsp90 ve hsp70 (698) için genlerin çoğaltılmasına eşlik ettiğini göstermektedir.(ABSTRACT TRUNCATED)"}
{"_id":"30208015","text":"Oksisteroller fizyolojik olarak önemli bir molekül grubu olarak ortaya çıkan oksijenli kolesterol türevleridir.Bir dizi hücresel süreci düzenlemelerine rağmen, sadece çok az oksisterol bağlayıcı efektör proteini tanımlanmıştır ve bağlanma modlarının bilgisi sınırlıdır.G proteini ile birleşen yedi transmembran yayma reseptörü (7TM reseptörleri) bu gruba eklenmiştir.Spesifik olarak, Epstein-Barr virüs kaynaklı gen 2 (EBI2 veya GPR183), en güçlü şekilde 7,25-dihidroksikolesterol (7,25-OHC) tarafından birkaç oksisterol tarafından aktive edildiği gösterilmiştir.Ancak bağlama modu hakkında hiçbir şey bilinmemektedir.Mutasyonel analiz kullanarak, burada 7, 25-OHC bağlanması için dört anahtar kalıntı tespit ediyoruz: TM-II'de Arg-87 (pozisyon II:20\/2.60), Tyr-112 ve Tyr-116 (pozisyonlar III:09\/3.33 ve III:13\/3.37) TM-III'de ve TM-VI'de Tyr-260 (pozisyon VI:16\/6.51).Bu kalıntıların Ala ve\/veya Phe ile değiştirilmesi, agonist bağlanma ve reseptör aktivasyonunda ciddi bir azalmaya neden olur.Yerleştirme simülasyonları, Tyr-116'nın agonistteki 3-OH grubuyla, Tyr-260'ın 7-OH grubuyla ve Arg-87'nin doğrudan veya dolaylı olarak 25-OH grubuyla etkileşime girdiğini, ancak yakındaki kalıntıların da katkıda bulunduğunu göstermektedir.Buna ek olarak, Tyr-112 725-OHC bağlanmasında yer alır, ancak hidrofobik etkileşimler yoluyla.Son olarak, II:20\/2.60'ın bu pozisyonda pozitif yüklü bir kalıntı taşıyan reseptörlerde ligand bağlanması için önemli bir kalıntı oluşturduğunu gösteriyoruz.Bu gruba lipid ve nükleotidle aktive olmuş reseptörler hakimdir, burada CysLT'ler, P2Y12 ve P2Y14 örneklenir.Sonuç olarak, bir 7TM reseptörüne bağlanan oksisterolün ilk moleküler karakterizasyonunu sunuyoruz ve pozisyon II:20\/2.60'ı belirli 7TM reseptörlerinde ligand bağlanması için genel olarak önemli bir kalıntı olarak tanımlıyoruz."}
{"_id":"30226988","text":"EUROCARE projesi, 17 Avrupa ülkesindeki 45 nüfus temelli kanser kayıtlarından elde edilen kanser sağkalım verilerini analiz ederek, kanser sağkalımında geniş uluslararası farklılıkları ortaya koydu.1978-1989 döneminde 13 kanserden birine yakalanan 1836287 hasta için 5 yıllık göreceli sağkalım hesapladık.13 ülkedeki 20 kanser kaydından elde edilen veriler dört bölgeye ayrıldı: Finlandiya, İsveç, İzlanda (Kuzey Avrupa); Danimarka, İngiltere ve İskoçya (İngiltere ve Danimarka); Fransa, Hollanda, Almanya, İtalya ve İsviçre (Batı Avrupa); Estonya ve Polonya (Doğu Avrupa) ve dört döneme ayrıldı (1978-1980, 1981-1983, 1984-1986, 1987-1989).Her kanser için ortalama Avrupa ve bölgesel sağkalım, her ülkede 5 yıllık göreceli sağkalımın ağırlıklı ortalaması olarak tahmin edildi.Hayatta kalma, tüm tümörler için, özellikle testis kanserleri için (%12 artış, yani) zamanla arttı.%79,9 ila %9,9), meme, kalın bağırsak, cilt melanomu (yaklaşık %9-10) ve lenfomalar (yaklaşık %7).Çoğu katı tümör için, hayatta kalma Kuzey Avrupa'da en yüksek, Doğu Avrupa'da en düşük ve aynı zamanda İngiltere ve Danimarka'da en düşüktü.Bölgesel varyasyon lenfomalar için daha az belirgindi.Hayatta kalma, Batı'da Kuzey Avrupa'dan daha fazla gelişti ve bu bölgeler arasındaki farklar bağırsak kanserine ( 1978-1980'de teşhis edilenler için %8.0'dan 1987-1989'da teşhis edilenler için %2'ye), meme kanserine (%7.4'ten %3.9'a), cilt melanomuna (%13.4'ten %11.0'a) ve Hodgkin hastalığına (%7.2'den %0.6'ya) düştü.Hodgkin hastalığı, geniş bağırsak, meme ve testis kanserleri gibi potansiyel olarak tedavi edilebilir maligniteler için, hayatta kalmada önemli artışlar vardı, bu da daha erken bir tanı ve daha etkili bir tedavi olduğunu düşündürdü.Devam eden bölgesel farklılıklar, tanı ve terapötik tesislerin mevcudiyetinde ve sağlık sistemlerinin etkinliğinde karşılık gelen farklılıklar olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"30261663","text":"Ökaryotlarda, saçma aracılı bozunma (NMD) olarak bilinen bir gözetleme mekanizması, erken sonlandırma kodonu (PTC) mevcut olduğunda mRNA'yı bozmaktadır.NMD, mRNA'nın çerçevesini okumak ve PTC'yi tespit etmek için çeviri gerektirir.Pre-mRNA birleştirme sırasında, ekson-ekson bağlantı kompleksi (EJC), olgun mRNA üzerindeki ekson bağlantısının 20-24 nt yukarı akışına bir bölgeye alınır.EJC'den yukarı akışta bir PTC'nin varlığı NMD'yi ortaya çıkarır.Ökaryotik inisiyasyon faktörü 4A (eIF4A) III, sırasıyla çeviri inisiyasyon faktörleri eIF4G ve eIF4B ile fiziksel veya işlevsel olarak etkileşime giren ve inisiyasyon faktörleri eIF4AI \/ II ile çarpıcı derecede yüksek bir kimlik paylaşan bir nükleer proteindir.Burada, eIF4AIII'e karşı siRNA'nın, ancak eIF4AI \/ II'ye karşı değil, NMD'yi inhibe ettiğini gösteriyoruz.Ayrıca, eIF4AIII, ancak eIF4AI değil, özellikle ekleme sırasında EJC'ye alınır.EIF4AIII'ün çekirdekte eklenme sırasında mRNA'ya yüklendiği gözlemleri, bir çeviri başlatma faktörü ile ilgili özelliklere sahiptir ve NMD'deki işlevler, eIF4AIII'ün NMD sırasında eIF4AI \/ II'nin yerini alması olasılığını artırmaktadır."}
{"_id":"30292811","text":"Swaddling, 18. yüzyıldan önce neredeyse evrensel bir çocuk bakımı uygulamasıydı.Orta Doğu'nun bazı bölgelerinde hala gelenektir ve aşırı ağlamayı önlemek için Birleşik Krallık, Amerika Birleşik Devletleri ve Hollanda'da popülerlik kazanmaktadır.Olası yararlarını ve dezavantajlarını değerlendirmek için kundaklama ile ilgili tüm makaleleri sistematik olarak inceledik.Genel olarak, kundaklanmış bebekler daha az uyanır ve daha uzun uyurlar.Prematüre bebekler, gelişmiş nöromüsküler gelişim, daha az fizyolojik sıkıntı, daha iyi motor organizasyon ve swaddled olduklarında daha fazla kendi kendini düzenleme yeteneği göstermiştir.Masajla karşılaştırıldığında, aşırı derecede ağlayan bebekler kundaklandığında daha az ağladı ve kundaklama bebeklerde ağrıyı yatıştırabilir.Yenidoğan yoksunluk sendromu ve yenidoğan serebral lezyonları olan bebeklerde destekleyicidir.Sıcaklığın düzenlenmesinde yardımcı olabilir, ancak yanlış uygulandığında hipertermiye de neden olabilir.Bir başka olası yan etki, kalça displazisinin gelişme riskinin artmasıdır, bu da bacaklarla uzatma ve addüksiyonda kundaklama ile ilgilidir.Kundaklama, elverişli süpin pozisyonunu teşvik etmesine rağmen, eğilimli pozisyonla kundaklama kombinasyonu, ani bebek ölüm sendromu riskini arttırır, bu da ebeveynlere, bebeklerin dönmeye çalışması durumunda kundaklamayı bırakmaları konusunda uyarmayı gerekli kılar.Kundaklamanın sıkılığı ile ilgili solunum yolu enfeksiyonları riskinin daha yüksek olduğuna dair bazı kanıtlar vardır.Ayrıca, kundaklama, raşitizm başlangıcını veya kemik özelliklerini etkilemez.Doğumdan hemen sonra Swadling, belirli koşullar altında gecikmiş doğum sonrası kilo alımına neden olabilir, ancak emzirme parametrelerini etkilememektedir."}
{"_id":"30297355","text":"Norrie hastalık geni (Ndp), reseptörü Frizzled-4'e bağlanarak kanonik Wnt sinyalini aktive eden gizli bir protein olan Norrin'i kodlar.Bu sinyalizasyon sistemi retinada normal vasküler gelişim ve kokleada vasküler hayatta kalma için gereklidir.Memelilerde, Ndp ekspresyonunun retinanın ötesindeki deseni, Norrin mRNA ve proteinin düşük bolluğu nedeniyle zayıf bir şekilde tanımlanır.Burada, fare gelişimi sırasında Ndp ifadesini, Ndp lokusuna (Ndp (AP) yerleştirilen insan plasental alkalin fosfatazın (AP) kodlama dizisini taşıyan bir knock-in faresini inceleyerek karakterize ediyoruz.CNS'de, Ndp (AP) ifadesi E10.5 ile belirgindir ve dinamik ve karmaşıktır.CNS'de prenatal olarak gözlenen Ndp (AP) ekspresyonunun anatomik olarak sınırlandırılmış bölgeleri, ön beyin ve orta beyindeki astrositlerde, serebellumdaki Bergman glia'da ve retinadaki Müller glia'da yaygın ifade ile doğum sonrası değiştirilir.Gelişmekte olan ve yetişkin kokleada, Ndp (AP) ekspresyonu, iki yoğun damarlı bölge olan stria vascularis ve Corti organı ile spiral ganglion arasındaki kılcal pleksus ile yakından ilişkilidir.Bu gözlemler, Norrin'in retina ve koklea'nın ötesinde gelişimsel ve \/ veya homeostatik fonksiyonlara sahip olma olasılığını göstermektedir."}
{"_id":"30303335","text":"Hücre yüzeyindeki stimülasyonu nükleer gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlayan uyarım-transkripsiyon eşleşmesi, ökaryotlar boyunca korunur.Coexpressed transkripsiyon faktörlerinin diferansiyel olarak ne kadar yakından ilişkili olduğu belirsizdir.Burada, iki Ca2 + bağımlı transkripsiyon faktörü olan NFAT1 ve NFAT4'ün fizyolojik olarak sürekli aktivasyon için farklı hücreli InsP3 ve Ca2 + sinyalleri gerektirdiğini gösteriyoruz.NFAT1, sub-plazmalmalmal Ca2 + mikrodomainler tarafından uyarılırken, NFAT4 ek olarak, nükleer InsP3 reseptörleri tarafından iç nükleer zarftan Ca2 + seferberliği gerektirir.NFAT1, hem sitoplazma hem de çekirdekte NFAT4'ten daha yavaş refosforile edilir (deaktive edilir) ve daha uzun bir aktivasyon aşaması sağlar.Uzun süre Ca2+ sinyallemesinin fizyolojik formu olarak kabul edilen sitoplazmik Ca2+'daki salınımlar, her iki NFAT proteininin de aktive edilmesinde rol oynamaz.Bunun yerine, NFAT4'ün etkili sürekli fizyolojik aktivasyonu, nükleer Ca2+'daki salınımlarla sıkı bir şekilde bağlantılıdır.Sonuçlarımız, gen ekspresyonunun nasıl tesadüfi ama coğrafi olarak farklı Ca2+ sinyalleri tarafından kontrol edilebileceğini ve serbestçe diffüz edilebilen bir InsP3 mesajıyla oluşturulabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"30351165","text":"Serebral apolipoprotein E (apoE) nöronal koruma ve onarım ile ilgili olmuştur.Farklı beyin bölgelerindeki östrojen reseptörlerinin değişken seviyeleri ve türleri nedeniyle, östrojenin apoE üzerindeki etkisi ve bu etkinin mekanizması farklı bölgeler içinde değişebilir.Yumurtalıklı dişi C57BL\/6 fareler, 5 gün boyunca 17 beta-estradiol veya plasebo farmakolojik seviyeleri ile tedavi edildi ve tedavi edilen farelerde estradiolün suprafizyolojik plazma seviyeleri ile sonuçlandı.ApoE ve glial fibriller asidik protein (GFAP) seviyeleri korteks, hipokampus ve diensefalonda ölçüldü.17 beta-Estradiol up-regüle edilmiş apoE, ancak kortekste ve diensefalonda GFAP değil, hipokampusta GFAP ve apoE eşit olarak düzenlenmiştir.Östrojen reseptörü (ER) alfa nakavt farelerinin 17 beta-estradiol ile tedavisi veya zayıf bir östrojen reseptör agonisti olan 17 alfa-estradiol ile C57BL\/6 farelerinin tedavisi, kortekste özellikle apoE indüklendi, ancak diensefalonda değil.Bu sonuçlar, apoE üzerindeki 17 beta-estradiol etkisinin, diensefalonda ER alfa tarafından doğrudan veya dolaylı olarak aracılık ettiğini, korteksteki etkilerin ise klasik olmayan bir mekanizma veya ER beta tarafından aracılık edilebileceğini göstermektedir.Östrojendeki mRNA düzeylerinin plasebo ile tedavi edilen vahşi tip farelere karşı ölçülmesi, 17 beta-estradiolün apoE üzerindeki etkisinin apoE mRNA seviyelerindeki değişikliklerle ilişkili olmadığını göstermiştir."}
{"_id":"30437264","text":"Hepatit C virüsü (HCV), çevirisini bir iç ribozom giriş bölgesi (IRES) tarafından yönlendirilen tek bir poliproteini kodlayan tek iplikçikli bir RNA virüsüdür.HCV enfeksiyonu karaciğerde antiviral interferon uyarılmış gen (ISG) ekspresyonunu güçlü bir şekilde indükler, ancak HCV'nin ISG efektör işlevini engelleyebileceğini öne sürerek devam eder.Şimdi HCV enfeksiyonunun, ökaryotik çeviri inisiyasyon faktörü eIF2 alfayı inhibe eden ve ISG mRNA indüksiyonuna rağmen ISG protein ekspresyonunu zayıflatan RNA bağımlı protein kinaz PKR'nin fosforilasyonunu ve aktivasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz.ISG protein indüksiyonu geri yüklenir ve interferon ile tedavi edilen enfekte hücrelerde PKR ekspresyonu bastırıldığında interferonun antiviral etkileri artar.Antiviral ISG'ler de dahil olmak üzere konak protein çevirisi aktive PKR tarafından bastırılırken, HCV IRES'e bağımlı çeviri değildir.Bu sonuçlar, HCV'nin PKR'yi aktive etme yeteneğinin paradoksal olarak, ISG'lerin çevirisini tercihen bastırarak bir IFN yanıtı sırasında virüs için avantajlı olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"30464859","text":"Mevcut araştırmanın amacı, daha önceki bir çalışmada (Filoni ve Paglialunga, '90) gözlenen erken evre uzuvlarının yenilenmesi ve geç evre uzuvlarının sinir bağımlılığı için larva Xenopus laevis sinir-bağımsızlığında dışsal (sistemik) faktörlerle veya gelişim sırasında uzuv hücrelerinde meydana gelen içsel değişikliklerle ilgili olup olmadığını belirlemektir.Bu makalede, aynı dışsal koşullar altında erken ve geç evre arka ayaklarının rejeneratif kapasitesi, her ikisi de aynı gelişim aşamasında konak larvalarının sinir bozucu arka ayakları üzerine aşılandığı sürece incelenir.Tüm greftlenmiş uzuvlar, konak larvalar 57-58 aşamasına ulaştıktan sonra kesilir (Nieuwkoop ve Faber, '56'ya göre).Deney I'de, greftlenmiş uzuv, evre 52'de, uyluk seviyesinde; deney II'de, greftlenmiş uzuv, tarsalya seviyesinde 54-55 aşamasında; deney III'te greftlenmiş uzuv, tarsalya seviyesinde 57. aşamada kesilir.Her üç deneyde de, greftlenmiş uzuvla birlikte, konak uzuv da tarsalya seviyesinde kesilir.Sonuçlar, greftlenmiş uzuvların, sinirlerin yokluğunda 52 ve 54-55 aşamalarında kesilmesine rağmen, 57. aşamada kesilen greftlenmiş uzuvların yenilenemeyeceğini göstermektedir.Geç evre greftli uzuvların yenilenme başarısızlığı, denervasyonlu otograflı uzuvlarda ve konak uzuvlarında da gözlendiği için bağışıklık tipi inhibe edici bir reaksiyon açısından açıklanamaz.Tüm greftlenmiş uzuvlar aynı çevre koşullarında olduğu için, sonuçlar, erken evre uzuvların yenilenmesi ve geç evre uzuvların sinir bağımlılığı için larva Xenopus laevis sinir-bağımsızlığının, uzuvlara ekstrinsik olan faktörlerle değil, gelişim sırasında uzuv hücrelerinde meydana gelen içsel değişikliklerle ilişkili olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"30468386","text":"Olfaktör epitel, koku bilgisini burundan beyne ileten kemosensör nöronları barındırır.Yetişkin memelilerde, olfaktör epitel, germinal bazal hücrelerin varlığı nedeniyle nöronal ve nöronal olmayan popülasyonlarını yenileme kabiliyetine sahip benzersiz bir güçlü nöroproliferatif bölgedir.Bu germinal tabakaların kök ve progenitör hücreleri ve bunların düzenleyici mekanizmaları tam olarak tanımlanmamıştır.Burada, çeşitli embriyonik dokularda kök hücreleri işaretleyen bir reseptör tirozin kinaz olan c-Kit'i ifade eden progenitör hücrelerin, yetişkin nöroepithelyumun bakımı için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Fare genetik kader haritalama analizleri, embriyonik olarak c-Kit(+) popülasyonunun koku alma nörogenezine katkıda bulunduğunu göstermektedir.Normal ciro koşullarında yetişkinlerde, nispeten seyrek c-Kit(+) progenitor hücre (ckPC) aktivitesi vardır.Bununla birlikte, deneysel olarak indüklenen nöroepitelyal yaralanmadan sonra, ckPC'ler nöronal popülasyonu yeniden yapılandıracak şekilde aktive edilir.Ayrıca ara sıra ckPC'lerden ortaya çıkan nöronal olmayan hücreler de vardır.Dahası, ckPC popülasyonunun seçici tükenmesi, temporal kontrollü hedefli difteri toksini A ifadesi kullanılarak, deneysel yaralanmadan sonra nörogenezin başarısızlığıyla sonuçlanır.Bu modelin analizi, çoğu ckPC'nin globoz bazal hücre popülasyonları arasında bulunduğunu ve kök hücre olarak görev yapabilen yatay bazal hücrelerin aşağı akışında hareket ettiğini göstermektedir.Olfaktör bakımında olfaktör c-Kit ekspresyonu progenitörlerinin gerekliliğinin tanımlanması, yetişkin olfaktör neurogenezinde yer alan mekanizmalar hakkında yeni bilgiler sağlar.Ek olarak, yetişkin c-Kit aktivitesinin önemli ve daha önce tanınmayan bir sitesini tanımlıyoruz."}
{"_id":"30492966","text":"Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), motor nöronların progresif dejeneratif bir hastalığıdır ve nedeni bilinmemektedir.Genetik kusurlar, beslenme eksiklikleri, kafa travması, çevresel toksin, otoimmün yanıtlar ve viral ve bakteriyel enfeksiyonlar gibi çeşitli faktörler söz konusudur.Mikoplazmalar, insanda farklı hastalıkların nedensel ajanları olarak dahil edilmiştir.Bu çalışmanın amacı ALS'li hastaların kan dolaşımındaki mikoplazmaların varlığını araştırmaktı.Çalışmaya ALS'li hastalar ve sağlıklı bireyler dahil edildi.Antikoagülan olan veya olmayan tüplerde bir kan örneği alındı.Mikoplazmalar kültür veya doğrudan PCR tarafından tespit edildi ve bu mikroorganizmaların LAMP'lerine karşı Batı lekesi tarafından IgM ve IgG antikorlarının varlığı tespit edildi.Aerobik fakültatif bakteri kültürleri de yapıldı.13 hasta ve 44 sağlıklı bireyden alınan kan örnekleri tarandı.Fermentatif olmayan mikoplazmalar ve aerobik fakültatif bakteriler için tüm kan kültürleri negatifti.Fermentatif mikoplazma kültürleri, PCR tarafından mikoplazmal DNA'nın tanımlanmasından sonra pozitif olarak kabul edildi.Mycoplasma sp.6\/13 (%46) hastada kültür veya doğrudan PCR ile 4\/44 (%9) sağlıklı bireyde saptanmıştır.M. fermentanlar PCR tarafından altı hastada ve iki sağlıklı bireyde spesifik primerler kullanılarak tespit edildi.M. fermentanların LAMP'lerine karşı IgM, hastalardan 6\/13 (%46) ve sağlıklı bireylerden 13\/44 (%30) kan örneklerinde tespit edildi.4\/13 (%31) hastada ve 3\/44 (%7) sağlıklı bireyde IgG saptandı.Bu çalışmanın sonuçları, mikoplazmaların sistemik bir enfeksiyona neden olduğunu ve ALS'nin kökeninde veya ilerlemesinde rol oynayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"30543439","text":"Kanserde deregüle redoks metabolizması, deoksiribonükleosit trifosfatlar (dNTP'ler) dahil olmak üzere hücresel bileşenlerde oksidatif hasara yol açar.Hedefleme dNTP havuz dezenfektan enzimleri, MTH1 gibi, oldukça umut verici bir antikanser stratejisidir.NUDT15 olarak bilinen MTH2 proteini, 8-okso-dGTPaz aktivitesi ile bakteriyel MutT'nin ikinci insan homoloğu olarak tanımlanmaktadır.İlk NUDT15 kristal yapısını sunuyoruz ve NUDT15'in 8-okso-dGTP yerine diğer nükleotit substratlarını tercih ettiğini gösteriyoruz.NUDT15 ve MTH1 için farklı substrat tercihlerini açıklayan temel yapısal özellikler tanımlanmıştır.NUDT15'in tükenmesinin 8-okso-dGTP'nin DNA'ya dahil edilmesinde hiçbir etkisi olmadığını ve test edilen hücre hatlarında kanser hücresinin hayatta kalmasını etkilemediğini görüyoruz.NUDT17 ve NUDT18 de profillendi ve oksitlenmiş nükleotitlere karşı MTH1'den çok daha az aktiviteye sahip olduğu bulundu.NUDT15'in biyolojik olarak ilgili 8-okso-dGTPaz olmadığını ve MTH1'in bugüne kadar bilinen hücresel dNTP havuzunun en belirgin dezenfektanı olduğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"30553457","text":"İyon kanallarının Trp ailesinin alışılmadık bir üyesi olan geçici reseptör potansiyel M4'ün (Trpm4) rolü çok iyi anlaşılamamıştır.Omurilik yaralanmasının kemirgen modellerini kullanarak, merkezi sinir sistemindeki ikincil yaralanmanın en yıkıcı mekanizması olan kılcal parçalanma ile ilişkili ikincil kanamanın progresif genişlemesinde Trpm4'ün dahil edilmesi üzerinde çalıştık.Trpm4 mRNA ve protein, peteşiyal kanamaların parçalanması ve oluşumundan önce kılcal damarlarda bol miktarda yeniden düzenlendi.Trpm4 ekspresyonu in vitro render edilmiş COS-7 hücreleri, ATP tükenmesinden sonra onkotik şişmeye ve onkotik ölüme karşı oldukça duyarlıdır.Omurilik yaralanmasından sonra, Trpm4 antisensli veya Trpm4\/ farelerde tedavi edilen sıçanlarda in vivo gen baskılanması kılcal yapısal bütünlüğü korudu, sekonder kanamayı ortadan kaldırdı, lezyon hacminde üç kat ila beş kat azalma sağladı ve nörolojik fonksiyonda önemli bir iyileşme sağladı.Bilgimize göre, merkezi sinir sistemi patolojisinin tezahürü için de novo ekspresyonundan geçmesi gereken bir Trp kanalının ilk örneğidir."}
{"_id":"30639847","text":"CONTEXT Vasküler sertlik ilerleyen yaşla birlikte artar ve yaşa bağlı morbidite ve mortalite için önemli bir risk faktörüdür.Vasküler sertlik ve kan basıncı pulsatilitesi ilişkilidir; Bununla birlikte, vasküler sertleşme ve kan basıncı yükselmesi arasındaki geçici ilişkiler tam olarak tanımlanmamıştır.OBEKTİF Damar sertliği, merkezi hemodinamik, mikrovasküler fonksiyon ve kan basıncı ilerlemesi arasındaki zamansal ilişkileri incelemek.Tasarım, Setting ve Participants Uzunlamasına topluluk tabanlı kohort çalışması Framingham, Massachusetts'te gerçekleştirildi.Mevcut soruşturma, Framingham Offspring çalışmasının 2 en son inceleme döngüsüne (döngü 7: 1998-2001; döngü 8: 2005-2008 [son ziyaret: 25 Ocak 2008]) dayanmaktadır (rektör: 1971-1975).Kan basıncı ve arter tonometrisinden elde edilen 3 ölçü damar sertliği ve basınç nabızı arasındaki geçici ilişkiler (karotid-femoral darbe dalgası hızı [CFPWV], ileri dalga genliği [FWA] ve büyütme indeksi) 1759 katılımcıda (ortalama [SD] yaş: 60 [9] yıl; 974 kadın) 7 yıllık bir süre boyunca incelendi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil sonuçlar, muayene döngüsü sırasında kan basıncı ve olay hipertansiyonu idi 8.İkincil sonuçlar, 8. muayene döngüsü sırasında CFPWV, FWA ve büyütme indeksi idi.SONUÇLAR Çok değişkenli ayarlı regresyon modelinde, daha yüksek FWA (, 1.3 [95% CI, 0.5-2,1) 1 SD başına Hg; P = .002) ve daha yüksek CFPWV (, 1.5 [95% CI, 0.5-2.6] mm Hg başına 1 SD; P = .006) muayene döngüsü 7 sırasında sistolik kan basıncı ile ortak olarak ilişkilendirilmiştir.Benzer şekilde, sistolik ve diyastolik kan basıncı ve muayene döngüsü 7 sırasında ek risk faktörleri içeren bir modelde, daha yüksek FWA (odds oranı [OR], 1 SD başına 1.6 [95% CI, 1.3-2.0]; P  .001), 1 SD başına 1.7 [95% CI, 1.4-2.0] artış indeksi; P  .001) ve CFPWV (OR, 1,3 [95 CI, 1, 1, 1, 1, 1,6], 1, 1, 1, 1 - 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 3, 1, 1, 3, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3,Tersine, muayene döngüsü 7 sırasında kan basıncı, muayene döngüsü 8 sırasında CFPWV ile ilişkili değildi.Daha yüksek dinlenme brakiyal arter akışı (OR, 1.23 [95% CI, 1.04-1.46]) ve daha düşük akış aracılı dilatasyon (OR, 0.80 [95% CI, 0.67-0.96]) muayene döngüsü 7 sırasında olay hipertansiyonu ile ilişkiliydi (inceleme döngüsü 7 sırasında toplanan kan basıncı ve tonometri ölçümlerini içeren modellerde).Bu kohortta, daha yüksek aort sertliği, FWA ve büyütme indeksi, daha yüksek olay hipertansiyonu riski ile ilişkiliydi; Bununla birlikte, ilk kan basıncı, progresif aort sertleşmesi riski ile bağımsız olarak ilişkili değildi."}
{"_id":"30655442","text":"EMBL Nucleotide Dizi Veritabanı (http:\/\/www.ebi.ac.uk\/embl.html) Avrupa'nın birincil nükleotid dizi kaynağını oluşturur.DNA ve RNA dizileri doğrudan araştırmacılardan ve genom dizilim gruplarından sunulur ve bilimsel literatür ve patent uygulamalarından toplanır (Şekil.1).DDBJ ve GenBank işbirliği ile veri tabanı Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü'nde üretilir, sürdürülür ve dağıtılır.Veritabanı sürümleri üç ayda bir üretilir ve CD-ROM'da dağıtılır.EBI'nin ağ hizmetleri, İnternet ve World Wide Web arayüzü aracılığıyla en güncel veri toplamaya erişime izin verir, veritabanı arama ve dizi benzerliği tesislerinin yanı sıra çok sayıda ek veri tabanına erişim sağlar."}
{"_id":"30658796","text":"Neoplastik hücreler genetik olarak kararsızdır.Genom dengesizliğini etkileyen yolları hedefleyen stratejiler, potansiyel olarak normal hücrelere sınırlı sonuçları olan tümör hücresi büyümesini bozmak için kullanılabilir.Kromozomal istikrarsızlık (CIN), kromozom yanlış segregasyon oranını artıran mitotik kusurlarla karakterize edilen bir genom istikrarsızlığı türüdür.CIN sıklıkla, doğru kromozom ayrımı için gerekli olan normal bipolar mil geometrisini geçici olarak bozan ekstra sentrozomlardan kaynaklanır.Tümör hücreleri, sentrozomları kümeleyen ve bipolar iğlerde kromozom ayrımını teşvik eden biyokimyasal yollar nedeniyle ekstra sentrozomlarla hayatta kalır.Son çalışmalar, bu yolların hedeflenmiş inhibisyonunun sentrozom kümelenmesini önlediğini ve kromozomları çoklu kız hücrelerine ayırmaya zorladığını gösteriyor, anafaz felaketi olarak adlandırdığımız apoptozu tetikleyen bir olay.Anafaz felaketi özellikle tümör hücrelerini 2 sentrozomdan fazla öldürür.Bu ölüm programı, siklin bağımlı kinaz 2'nin (Cdk2) genetik veya farmakolojik inhibisyonundan sonra ortaya çıkabilir ve bir mikrotübül inhibitörü ile kombine tedavi ile arttırılır.Bu proapoptotik etki, kanser hücrelerinde ras mutasyonlarının varlığına rağmen ortaya çıkar.Anafaz felaketi, kanser hücrelerinin apoptotik ölümü için farmakolojik olarak indüklenebilen ve bu nedenle kanser tedavisi ve önlenmesi için çağrılan daha önce bilinmeyen bir mekanizmadır."}
{"_id":"30720103","text":"Güneş ışığı vitamini olan D vitamini, artık sadece çocuklarda ve yetişkinlerde kemik sağlığının teşvik edilmesindeki önemi ile değil, aynı zamanda otoimmün hastalıklar, yaygın kanser ve kardiyovasküler hastalık gibi kronik hastalıkların riskini azaltmak da dahil olmak üzere diğer sağlık yararları için de tanınmaktadır.Deride yapılan veya diyette alınan D vitamini biyolojik olarak inerttir ve 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] oluşturmak için önce karaciğerde 2 ardışık hidroksilasyon gerektirir ve daha sonra D vitamininin biyolojik olarak aktif formunu oluşturmak için karbon 1 üzerinde bir hidroksilasyon için böbrekte, 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)(2)D].25(OH)D ve 1,25(OH)(2)D'nin tanımlanmasıyla, dolaşımdaki bu metabolitleri ölçmek için yöntemler geliştirilmiştir.Serum 25(OH)D, D vitamini durumunun barometresidir.Serum 1,25(OH)(2)D, D vitamini durumu hakkında hiçbir bilgi sağlamaz ve D vitamini eksikliği ile ilişkili ikincil hiperparatiroidizm sonucu genellikle normaldir veya hatta artar.Çoğu uzman, 20 ng \/ mL'nin 25 (OH)D'sinin D vitamini eksikliği olarak kabul edilirken, 21-29 ng \/ mL'nin 25 (OH)D'sinin yetersiz olduğu kabul edilir.Amaç, D vitamininin sağladığı tüm sağlık yararlarından tam olarak yararlanmak için hem çocukları hem de yetişkinleri> 30 ng \/ mL seviyesinde tutmak olmalıdır."}
{"_id":"30813140","text":"Proband raporu ile değerlendirilen kronik gerilim tipi baş ağrısı (CTTH) bir aile çalışmasında değerlendirildi.Birinci dereceden akrabaların bir doktor tarafından yapılan klinik bir mülakat, geçerlilik indeksi olarak kullanılmıştır.Birinci dereceden akrabalarda CTTH'nin ailesel olarak ortaya çıkması da araştırılmıştır.CTTH'nin ailesel agregasyon paternleri popülasyona göre risk hesaplanarak değerlendirildi.Nörolojik bir asistan, probandların ve birinci derece akrabalarının tüm görüşmelerini gerçekleştirdi.Uluslararası Baş Ağrısı Derneği'nin operasyonel tanı kriterleri kullanılmıştır.122 probandın 377 birinci derece akrabası vardı.Hassasiyet, özgüllük, öngörücü değerler ve tanı için şansa göre düzeltilmiş anlaşma oranı CTTH sırasıyla %68, %86, %53 (PVpos), %92 (PVneg) ve %0,48 idi.Proband raporu ile değerlendirilen CTTH'nin düşük duyarlılığı, bir doktorun klinik bir röportajının CTTH'nin aile çalışmalarında gerekli olduğunu göstermektedir.Klinik olarak görüşülen ebeveynler, kardeşler ve çocuklar, genel nüfusa kıyasla 2,1 ila 3,9 kat daha fazla BTH riskine sahipti.Probandların cinsiyeti, birinci derece akrabalar arasında CTTH riskini etkilemedi.CTTH'nin ailesel riskinin önemli ölçüde artması ve eşlerde CTTH riskinin artması, genetik bir faktörün CTTH'ye dahil olduğunu düşündürmektedir."}
{"_id":"30835854","text":"Yakın zamanda SMAP'ı (Smg GDS-ilişkili protein; Smg GDS: küçük G protein GSYİH ayrışma uyarıcısı) Armadillo tekrar eden ve Src tirozin kinaz tarafından fosforile edilen yeni bir Smg GDS-ilişkili protein olarak izole ettik.SMAP, fare KIF3A\/B (bir kinesin süperaile proteini) ile ilişkili fare KAP3 (kinesin süperaile ilişkili protein) 'in insan muadilidir ve organelle taşıma için mikrotübüle dayalı ATPaz motoru olarak işlev görür.Burada bir insan beyni cDNA kütüphanesinden bir SMAP etkileşen proteini izole ettik, bir insan homologu olduğunu belirledik Xenopus XCAP-E (Xenopus kromozomu ile ilişkili polipeptid), mitotik kromozomların montajını ve yapısal bakımını düzenleyen bir kondenser alt birimi ve buna HCAP (İnsan kromozomu ile ilişkili polipeptid) adını verdik.Doku ve hücre altı dağılım analizleri, HCAP'in her yerde ifade edildiğini ve SMAP ve KIF3B'nin de bulunduğu nükleer fraksiyonda yoğunlaştığını göstermiştir.SMAP, Mg-ATP varlığında nükleer kesirden HCAP ve KIF3B ile üçlü bir kompleks olarak çıkarıldı.Sonuçlar, SMAP\/KAP3'ün çekirdekte HCAP ve KIF3A\/B arasında bir bağlantı görevi gördüğünü ve SMAP\/KAP3'ün kromozomların ATPaz motor proteini ile etkileşiminde rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"30884033","text":"Kök hücre pluripotentliğinin moleküler temelinin çözülmesi, kök hücre biyolojisinin anlaşılması, erken embriyonik gelişim ve rejeneratif tıbbın klinik uygulaması için esastır.Burada, moleküler şaperon ısı şok proteini 90 (Hsp90)'ın, Oct4, Nanog ve sinyal dönüştürücü ve transkripsiyonun aktivatörü de dahil olmak üzere çoklu pluripotans faktörlerini düzenleyerek fare embriyonik kök hücresi (ESC) pluripotency için gerekli olduğunu bildiriyoruz 3.Hsp90'ın 17-N-Allilamino-17-demetoksigeldanamisin veya miRNA tarafından inhibisyonu ESC farklılaşmasına yol açtı.Hsp90'ın aşırı ekspresyonu fenotipi kısmen kurtardı; özellikle Oct4 ve Nanog seviyeleri restore edildi.Özellikle, Hsp90, aynı hücresel komplekste Oct4 ve Nanog ile ilişkili ve onları ubiquitin proteasome yolu tarafından bozulmaya karşı koruyor ve Oct4 ve Nanog'un potansiyel yeni Hsp90 istemci proteinleri olduğunu öne sürüyor.Buna ek olarak, Hsp90 inhibisyonu Oct4'ün mRNA seviyesini azalttı, ancak Nanog'unki değil, Hsp90'ın Oct4 mRNA işleme veya olgunlaşmaya katıldığını gösteriyor.Hsp90 inhibisyonu ayrıca mezodermal soylar için bazı protein belirteçlerinin ekspresyonunu arttırmış, Hsp90'ın ESC'lerden mezodermal farklılaşmayı baskıladığını ima etmiştir.Bu bulgular, özellikle Oct4 ve Nanog olmak üzere çoklu pluripotency faktörlerinin seviyesini sürdürerek ESC pluripotency'nin korunmasında Hsp90 için yeni bir rolü desteklemektedir."}
{"_id":"30919024","text":"Kanıtlar, uykuda, mikroskobik tümörlerin sadece yaygın olmadığını, aksine sağlıklı bireylerde son derece yaygın olduğunu göstermektedir.Küçük boyutları ve invazif olmayan doğası nedeniyle, bu uyuyan tümörler asemptomatik ve çoğu durumda fark edilmeden kalır.Tanısal görüntüleme ve moleküler biyolojideki gelişmelerle birlikte, bu tür neoplazmaların, boyut olarak genişlemeden önemli bir süre boyunca asemptomatik, uykuda bir aşamada kalabileceği artık açıkça görülmektedir.Mikroskobik tümörlerin genişlemesini önlemede bir dizi süreç rol oynayabilse de, tümör dormansisinin arkasındaki kritik bir mekanizma, tümör popülasyonunun anjiogenezi indükleme yeteneğidir.Kanser birden fazla yolla ortaya çıkabilse de, esasen çoğu tümörün, vazolatür kurulana kadar boyut olarak genişleyemeyen mikroskobik, anjiyojenik olmayan neoplazmlar olarak başladığı varsayılmaktadır.Artık kanserin sürekli bir üstel büyüme ve kitlesel genişleme yoluyla ilerlemediği açıkça ortaya çıkıyor.Klinik kanser genellikle sadece hastalığın geç, kaçınılmaz olarak semptomatik evrelerinde, tümörler kolayca tespit edilebilecek kadar büyük olduğunda ortaya çıkar.Birincil tümörlerde dormansi en iyi karsinojenik dönüşüm olayı ile inzorable progresif büyümenin başlangıcı arasındaki zaman olarak tanımlanırken, tedavi edilen tümörlerden veya mikro metastazlardan kaynaklanan minimal kalıntı veya okült hastalık olarak da ortaya çıkabilir.Uyuyan tümörlerin varlığı, kanserin erken teşhisi ve tedavisi için önemli etkilere sahiptir.Bu süreçlerin düzenleyici mekanizmasının aydınlatılması, yeni erken kanser biyobelirteçlerinin tanımlanmasında etkili olacak ve dormansiyi teşvik eden tümör tedavilerinin geliştirilmesi için bir gerekçe sağlayabilir.İnsanlarda mikroskobik, uykudaki tümörlerin yüksek yaygınlığına ve erken teşhislerinin önemli klinik etkilerine rağmen, kanser araştırmalarındaki bu alan bugüne kadar yeterince araştırılmamıştır.Bu mini inceleme gözlemlerinde, tümör dormansisini incelemek için modeller ve deneysel yaklaşımlar özetlenmiştir.Ek olarak, \"tümör dormansi\" kavramları ile tümör hücrelerinin \"hücresel dormansi\" kavramlarının yanı sıra \"tümör dormansi\" ile \"anjiyojenik anahtarın başlangıcı\" arasındaki benzerlikler ve ayrımlar tartışılmaktadır."}
{"_id":"30933307","text":"Birincil enfeksiyonun ardından, insan sitomegalovirüsünün (HCMV) CD34(+) progenitor hücrelerinde ve miyeloid soyun diğer türev hücrelerinde ömür boyu gecikme oluşturduğu genel olarak kabul edilir.Bu çalışmada, viral UL144 geninin miyeloid soyun iki hücre tipinde, CD34(+) ve CD14(+) monositlerinde latent enfeksiyon sırasında ifade edildiğini ve UL144 proteininin latent enfekte monositlerde işlevsel olduğunu gösteriyoruz.Bununla birlikte, UL144'ün bu gecikme ile ilişkili ifadesi sadece HCMV'nin belirli izolatlarında meydana gelir ve UL144 promotöründe fonksiyonel GATA-2 transkripsiyon faktörü bağlanma yerlerinin varlığına bağlıdır, viral gecikme ile ilişkili gen LUNA'nın aksine, aynı zamanda GATA-2 tarafından düzenlenir, ancak latent enfeksiyon sırasında virüs izolatından bağımsız olarak eşit olarak ifade edilir.Birlikte ele alındığında, bu veriler HCMV gecikme ile ilişkili transkriptomun, gecikme ile ilişkili genlerin promotörlerindeki transkripsiyon faktörü bağlayıcı sitelerin repertuarına bağlı ve spesifik virüs izole edici olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"30981192","text":"Düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterolün (LDL-C) düşürülmesi, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan hastalarda dislipidemi tedavisinde birincil hedeftir.Bununla birlikte, şu anda önerilen hedeflerin altında LDL-C düzeylerine ulaşan hastalar hala kardiyovasküler olaylar yaşayabilirler.Bu, kısmen, yüksek trigliserit (TG) seviyelerinden ve düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol (HDL-C) seviyelerinden kaynaklanabilir.Düşük HDL-C ve yüksek TG seviyeleri yaygındır ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite için bağımsız risk faktörleri olarak kabul edilir.Ayrıca, HDL-C, yüksek TG ve küçük, yoğun LDL parçacıklarının düşük seviyeleri ile karakterize edilen aterojenik dislipidemi, insülin direnci ve metabolik sendromlu kişilerde tipik bir dislipidemi fenotipidir.Bu nedenle, koroner kalp hastalığı (CHD) riskini daha da azaltmak için, HDL-C'yi yükseltmek ve TG'yi düşürmek, şu anda önerilen hedeflerin altında LDL-C seviyelerine ulaşan ancak hala CHD riski altında olan hastalar için ikincil terapötik hedef olabilir.Bununla birlikte, HDL-C seviyelerinin tek başına artmasının KHD'yi azaltıp azaltmadığı, büyük randomize klinik çalışmalarda henüz doğrulanmamıştır ve fonksiyonel HDL'nin KHD'yi azaltmada HDL-C'den daha önemli olup olmadığı tartışmalıdır.Diyabetli birçok hastayı içeren büyük CHD uç nokta çalışmaları, tek başına statin tedavileri ile statin ve niasin, fibratlar veya kolesteril ester transfer protein inhibitörleri ile kombinasyon tedavilerini karşılaştırmak için devam etmektedir.Bu derlemede, kardiyovasküler olayların tedavisinde ve önlenmesinde HDL-C seviyelerinin TG seviyelerini düşürmeden ve düşürmeden artmasının gerekçesini ve önemini tartışıyoruz."}
{"_id":"30983338","text":"Pregestasyonel (tip 1 veya tip 2) diyabetli hamile kadınlarda konjenital malformasyonlar ile maternal hiperglisemi arasındaki ilişkiyi değerlendirdik ve konjenital malformasyon oranının arka plan popülasyonuna kıyasla normale yakın glisemik kontrole sahip kadınlarda benzer olup olmadığını araştırdık.Ayrıca pregestasyonel diyabetli hamile kadınlarda konjenital malformasyonlar ve maternal hiperglisemi arasındaki ilişkiyi, erken gebelikte normale yakın HbA1c olan kadınlara özel olarak değerlendirdik.MALZEME VE YÖNTEMLER Bu, Temmuz 2017'de diyabet, gebelik, HbA1c veya glisemik kontrol ve konjenital anomali veya konjenital anomali terimlerini kullanarak PubMed, Cochrane, Embase ve Web of Science veritabanlarının elektronik literatür taramasına dayanan bir literatür incelemesidir.1997'den sonra yayınlanan İngilizce orijinal makaleleri, pregestasyonel diyabetli en az 250 kadında konjenital malformasyonlar ve HbA1c verileriyle dahil ettik.SONUÇLAR Tip 1 diyabetli toplam 6225 kadın ve tip 2 diyabetli 2334 kadın ile dokuz makale dahil edildi.Konjenital malformasyonların prevalansı tip 1 diyabetli kadınlarda %6,4, tip 2 diyabetli kadınlarda %4,3 ve pregestasyonel diyabetli kadınlarda kombine grup için arka plan popülasyonuna kıyasla göreceli risk %3,2 idi.Erken gebelikte HbA1c  53 mmol \/ mol (%7.0) veya HbA1c 53-64 mmol \/ mol (%7.0-8.0) olan kadınlarda konjenital malformasyonların prevalansı sırasıyla sırasıyla 4.3 ve % 3.7 idi, sırasıyla 2.2 ve 1.9'luk göreceli bir risk vardı.Pregestasyonel diyabetli hamile kadınlarda konjenital anormallik prevalansı, pregestasyonel diyabetli kadınlarda arka plan popülasyonuna kıyasla üç kat daha yüksekti.Bununla birlikte, erken gebelikte HbA1c 53 mmol \/ mol'ün (%7.0) altında da arka plan popülasyonuna kıyasla iki kat daha fazla konjenital malformasyon riski ile ilişkiliydi."}
{"_id":"31001322","text":"NF-kappaB ve transkripsiyon hedeflerinin karaciğerde obezite ve yüksek yağlı diyet (HFD) tarafından aktive edildiğini gösteriyoruz.Bu kronik, subakut 'enflamasyon' durumunu, hepatositlerde kurucu olarak aktif olan IKK-b'yi seçici olarak ifade ederek, LIKK olarak adlandırılan transgenik farelerin karaciğerinde NF-kappaB'nin düşük düzeyde aktivasyonu ile eşleştirdik.Bu fareler, hiperglisemi, derin hepatik insülin direnci ve kastaki etkiler de dahil olmak üzere orta derecede sistemik insülin direnci ile karakterize edilen tip 2 diyabet fenotipi sergilerler.IL-6, IL-1beta ve TNF-alfa dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin hepatik üretimi, LIKK farelerinde, vahşi tip farelerde HFD tarafından indüklendiği ölçüde artmıştır.Likk farelerinin karaciğer ve muksesinde sitokin sinyallemesinde paralel artışlar gözlenmiştir.İnsülin direnci, IL-6'nın sistemik nötralizasyonu veya IKK-beta'nın salisilat inhibisyonu ile iyileştirildi.IkappaBalpha superrepressor'un (LISR) hepatik ifadesi, hem LIKK farelerinin hem de bir HFD'yi besleyen vahşi tip farelerin fenotipini tersine çevirdi.Bu bulgular, karaciğerdeki lipid birikiminin, NF-kappaB aktivasyonu ve aşağı akış sitokin üretimi yoluyla subakut hepatik 'enflamasyona' yol açtığını göstermektedir.Bu, hem karaciğerde hem de sistemik olarak insülin direncine neden olur."}
{"_id":"31070360","text":"Bu çalışmanın amacı, insan ve hayvan çalışmalarında serum metabolomiklerinin bazı son kullanımlarını vurgulamaktır.Ana temalar, insan metabolizmasındaki altta yatan varyasyonu anlamanın ve serum metabolomiklerinin hastalık profillemesinde kullanılmasının önemidir.Birçok çalışma, hastalığın invazif olmayan biyobelirteçlerini geliştirmek ve \/ veya beslenme ve genetik müdahalelerin sonuçlarını izlemek için serum metabolomiklerini kullanmaya çalışmıştır.Yaşlanma, menopoz ve kanserde yaygın değişiklikler tespit edilmesiyle birçok ilerleme kaydedilmiştir, ancak bu çalışmalardan birkaç yorum sorunu ortaya çıkmıştır.Bunlar, çoğu insan çalışmasında küçük örnek boyutlarını ve insan ve kemirgen metabolomları arasındaki farkları içerir.Bununla birlikte, 1000'den fazla 'sağlıklı' insandan (Humsermet projesi) oluşan metabolik bir ekran, veri madenciliğine ek olarak, önceki ve gelecekteki insan çalışmalarının yorumlanmasını ve tasarımını rafine etmek için kullanılabilecek birçok değişkeni vurgulamıştır.ÖZET Bazı yaygın serum metabolom değişiklikleri tespit edildi, ancak birçok tutarsızlık kaldı.Bir insan serum metabolom veri tabanının inşası, gelecekteki insan ve hayvan modeli çalışmalarının tasarımında bilgilendirici olmalıdır."}
{"_id":"31107919","text":"Sekretin benzeri (sınıf B) familyasından G protein-kupllu reseptörler (GPCR'ler) hormonal homeostazda anahtar oyunculardır ve metabolik bozuklukların ve nöronal hastalıkların tedavisi için önemli ilaç hedefleridir.Büyük bir N-terminal hücre dışı alan (ECD) ve yedi transmembran helezonun GPCR imzası olan bir transmembran etki alanından (TMD) oluşurlar.B sınıfı GPCR'ler, reseptör ECD'ye bağlı C termini ve TMD'ye bağlı N termini ile peptit hormonları tarafından aktive edilir.ECD'nin hormonu reseptöre bağlamak ve lokalize etmek için bir afinite tuzağı olarak işlev gördüğü düşünülmektedir.Bu da Nterminus hormonunun TMD'ye girmesini ve TMD'nin konformasyonel değişikliklerini indükleyerek aşağı yönlü sinyallemeyi aktive etmesini sağlayacaktır.Bu hakim modelin aksine, insan sınıfı B GPCR'lerin aktivasyon için ECD gereksinimlerinde büyük farklılıklar gösterdiğini gösteriyoruz.Kortikotrofin salgılayan faktör reseptörü 1 (CRF1R), paratiroid hormon reseptörü (PTH1R) ve hipofiz adenilat siklaz aktive eden polipeptid tip 1 reseptörü (PAC1R) ile temsil edilen bir grupta, yüksek afinite hormonu bağlanması için ECD gereksinimi indüklenen yakınlık ve kütle eylem etkileri ile atlanabilirken, diğer grupta glukagon reseptörü (GCGR)-1 ve glgon ile temsil edilir.Dahası, reseptörün hücre içi tarafıyla etkileşime giren küçük moleküller tarafından GLP-1R'nin aktivasyonu, ECD'nin varlığına bağlıdır ve bu da ECD'nin GLP-1R aktivasyonunda doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir."}
{"_id":"31141365","text":"Eşzamanlı saç folikülü kök hücrelerinin (HF-SC'ler) yakıt döngülerinin bol miktarda rezervuarlarının yenilenme döngüsü olduğu fare derisini kullanarak, yetişkin SC'lerin ipuçlarını aktive etmeye yanıt olarak kromatini nasıl yeniden şekillendirdiğini araştırıyoruz.Küresel mRNA ve kromatin değişimlerini, quiescent ve aktive edilmiş HF-SC'leri ve bunların kararlı, transit amplifiye edici (TA) soylarını profilleyerek, polikomb-grubunun (PcG) aracılı H3K27-trimetilasyonunun, embriyonik-SC'lerden farklı mekanizmalarla HF-lineage ilerlemesinde belirgin olarak belirgin olduğunu gösteriyoruz.HF-SC'lerde, PcG cilt dışı soyları ve HF farklılaşmasını bastırır.TA progeny'de cilt dışı düzenleyiciler PcG-baskılı kalır, HF-SC düzenleyicileri H3K27me3 işaretlerini alır ve HF-lineage düzenleyicileri bunları kaybeder.İlginçtir ki, HF-SC'lerde aktif olan embriyonik kök hücrelerde dengelenen genler ve TA progeny'de PcG tarafından baskılanan genler sadece anahtar transkripsiyon faktörlerini değil, aynı zamanda sinyal düzenleyicileri de kodlar.HF-SC quiescence'ın dengelenmesinde, SC davranışlarının diseksiyonunda kromatin haritalamanın gücünün altını çizerek önemini belgeliyoruz.Bulgularımız, HF-SC'lerin kökünü kaybetmeden quiescent ve aktive olmuş haller boyunca nasıl döndüğünü ve PcG aracılı baskının geri dönülmez bir kader değişimini yönetmedeki rollerini nasıl tanımladığını açıklamaktadır."}
{"_id":"31229233","text":"Tip 2 diyabetli hastalar, mesane kanseri riskinde% 40 artışa sahiptir.Thiazolidinediones, özellikle pioglitazon, riski artırabilir.Tip 2 diyabetli yetişkinler arasında mesane kanseri riskini değerlendirmek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz yaptık.YÖNTEMLER Temel biyomedikal veritabanlarını (MEDLINE, Embase ve Scopus dahil) ve gri edebiyatın kaynaklarını Mart 2012'den itibaren yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmalar için dil kısıtlamaları olmaksızın aradık.Şimdiye kadar (v. asla) pioglitazona (ana sonuç), rosiglitazona veya herhangi bir tiyazolidindione maruz kalan tip 2 diyabetli kişiler arasında olay mesane kanseri bildiren randomize kontrollü çalışmalar (RCT'ler), kohort çalışmaları ve vaka kontrol çalışmaları dahil edildi.SONUÇLAR Tanımlanan 1787 çalışma arasından 4 RCT, 5 kohort çalışması ve 1 vaka kontrol çalışması seçtik.Toplam hasta sayısı 2,657,365 idi, bunların 3643'ü yeni mesane kanseri teşhisi kondu, 100.000 kişi başına 53.1 genel insidans.Pioglitazon kullanımı hakkında rapor veren bir RCT, mesane kanseri ile anlamlı bir ilişki bulamamıştır (risk oranı [RR] 2.36, %95 güven aralığı [CI] 0.91-6.13).Tiazolidinediones kohort çalışmaları (toplu RR 1.15,% 95 CI 1.04-1.26; I(2) =% 0) ve özellikle pioglitazon (toplu RR 1.22,% 95 CI 1.07-1.39; I(2) =% 0) mesane kanseri ile önemli ilişkiler göstermiştir.Rosiglitazon kullanımını değerlendiren iki RCT'de mesane kanseri ile anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir (toplu RR 0.87,% 95 CI 0.34-2.23; I(2) =% 0)).Mevcut sınırlı kanıt, tiazolidinedionelerin, özellikle pioglitazone'un, tip 2 diyabetli yetişkinler arasında mesane kanseri riskinin artmasıyla ilişkili olduğu hipotezini desteklemektedir."}
{"_id":"31272411","text":"RIG-I benzeri reseptörler (RLR'ler) RIG-I, MDA5 ve LGP2, antiviral bağışıklığı başlatmak ve modüle etmek için RNA virüs enfeksiyonunun patojen algılamasında önemli bir rol oynar.RLR'ler, doğuştan gelen bağışıklık ve inflamasyonu tetiklemek ve enfeksiyonu kontrol etmeye hizmet eden gen ifadesini vermek için sitoplazmadaki viral RNA ligandlarını veya işlenmiş öz RNA'yı tespit eder.Önemli olarak, RLR'ler doğuştan bağışıklık kazandırmak ve uyarlanabilir bağışıklık yanıtını modüle etmek için Toll benzeri reseptörler ve diğer faktörlerle çapraz konuşma ağlarının sinyallendirilmesinde işbirliği yaparlar.RLR düzenlemesi, otoregülasyondan ligand ve kofaktör etkileşimlerine ve translasyon sonrası değişikliklere kadar çeşitli seviyelerde gerçekleşir.Abberant RLR sinyallemesi veya RLR ekspresyonunun disregülasyonu artık otoimmün hastalıkların gelişiminde yer almaktadır.RLR sinyalizasyon ve yanıt süreçlerini anlamak, antiviral ve bağışıklık değiştirici uygulamalar için RLR hedefli terapötiklere rehberlik etmek için içgörü sağlayacaktır."}
{"_id":"31293581","text":"IR'ye maruz kalmanın, ışınlanmış dokuların ömür boyu gecikmiş onarımı ve yenilenmesiyle çakışan bir fenotip olan senans belirteçlerinin oluşumunu indüklediği gösterilmiştir.IR kaynaklı yaşlanma belirteçlerinin in vivoda uzun süre devam edebileceğini ve muhtemelen doku işlevselliğinde kalıcı azalmaya katkıda bulunabileceğini varsaymıştık.Burada, subletal IR dozuna maruz kalan fare dokularının kalıcı (45 haftaya kadar, maksimum süre analiz edildi) DNA hasarı odak ve artmış p16 (INK4a) ifadesi, hücresel yaşlanma ve yaşlanmanın iki özelliği olduğunu gösteriyoruz.Brdu etiketleme deneyleri, IR kaynaklı hasarlı hücrelerin tercihen, en azından kısmen, dokuya bağımlı bir şekilde ortadan kaldırıldığını ortaya koymuştur.Beklenmedik bir şekilde, hasarlı hücrelerin birikmesi, DNA hasar yanıt modülatörü p53'ten bağımsız olarak ve bozulmamış bir bağışıklık sisteminden, seviyeleri vahşi tip ve Rag2 (-\/-) gamaC (-\/-) farelerde benzer olduğu için, ikincisi T, B ve NK hücrelerinde eksik olduğu bulundu.Birlikte, sonuçlarımız, IR'ye maruz kalmanın, kanserden kurtulanlarda gözlenen azalmış doku işlevselliğine katkıda bulunabilecek bir etki olan in vivo'da uzun süreli yaşlanma belirteçlerinin uzun süreli ekspresyonunu indüklediğine dair zorlayıcı kanıtlar sunmaktadır."}
{"_id":"31304956","text":"Omurgalılarda kafa gelişimi, kıkırdak, kemik ve sinirlerin koordineli bir modelini oluşturan ve türe özgü kraniyofasiyal morfolojilerle sonuçlanan karmaşık bir dizi moleküler ve morfogenetik olayı içerir.Nöral orijinli özel bir hücre tipi olan nöral arma, kraniyofasiyal mezenkimin ana kaynağını sağladığı için bu sürecin merkezinde yer alır.Nöral armaya özgü desenleme bilgisinin derecesi son zamanlarda tartışılmıştır ve yeni gelişmeler, çevresel sinyallemenin uzay ve zamandaki kraniyofasiyal morfogenezi koordine eden transkripsiyonel okuma üzerindeki etkisinin altını çizmiştir."}
{"_id":"31311495","text":"Daha önce, endokrin direncinin kazanılmasından sonra, meme kanseri hücrelerinin in vitro agresif davranışların artmasıyla birlikte değişmiş bir büyüme hızı sergilediğini gösterdik.İşlevsiz hücre hücresi yapışkan etkileşimleri agresif bir fenotipi teşvik edebildiğinden, meme kanseri tamoksifen direnci modelimizde bu protein kompleksinin bütünlüğünü araştırdık.Kültürde, tamoksifen dirençli MCF7 (TamR) hücreleri, hücre-hücre birleşimlerinin kaybıyla gevşek paketlenmiş koloniler olarak büyüdü ve epitel-mesenkimal geçiş (EMT) geçiren hücrelerin değiştirilmiş morfoloji özelliğini gösterdi.E-kaderin fonksiyonunun nötralize edilmesi, istilayı teşvik etti ve endokrin duyarlı MCF7 hücrelerinin birleşmesini inhibe ederken, TamR hücrelerinin davranışları üzerinde çok az etkiye sahipti.Ek olarak, TamR hücrelerinin tirozin-fosforile beta-katenin seviyeleri artarken, serin\/treonin-fosforile beta-katenin azalmıştır.Bu hücreler ayrıca beta-katenin ve E-kaderin arasında ilişki kaybı, artmış sitoplazmik ve nükleer beta-katenin ve tümör ilerlemesi ve EMT'de yer aldığı bilinen beta-katenin hedef genlerin yüksek transkripsiyonu gösterdi.TamR hücrelerinde EGFR kinaz aktivitesinin inhibisyonu, beta-katenin tirozin fosforilasyonunu, beta-katenin-E-kaderin birleşmesini ve hücre-hücre yapışmasını arttırdı.Bu tür tedavi edilen hücrelerde, beta-katenin Lef-1 ile ilişkisi ve c-myc, siklin-D1, CD44 ve COX-2'nin transkripsiyonu da azaltılmıştır.Bu sonuçlar, tamoksifen dirençli meme kanseri hücrelerinde homotipik yapışmanın, beta-katenin fosforilasyon durumunun EGFR güdümlü modülasyonu nedeniyle işlevsiz olduğunu ve in vitro bir mezenkimal fenotipe doğru gelişmiş agresif fenotipe ve geçişe katkıda bulunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"31313782","text":"İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) olan hastalarda akciğer kanseri görülme sıklığı daha yüksektir.Doğuştan gelen bağışıklığın önemli bir bileşeni olan Toll benzeri reseptörlerin (TLR'ler) interstisyel akciğer hastalıklarındaki (ILD'ler) ve akciğer kanseri patogenezindeki rolü açıklığa kavuşturulmamıştır.TLR2, TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 ve TLR9 mRNA ekspresyonu, 16 IPF hastasının bronchoalveolar lavaj sıvısında (BALF) gerçek zamanlı ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile nicel olarak ölçüldü, 16 küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) hastası ve 9 kontrol konusu oldu.TLR2, TLR3, TLR4 ve TLR9 protein ekspresyonu akış sitometrisi kullanılarak BALF T-lenfositleri üzerinde değerlendirildi.TLR3 mRNA ekspresyonu, NSCLC'de IPF (p=0.023) ve kontrollere (p=0.001) kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti.TLR7 mRNA ekspresyon seviyeleri, hem NSCLC hem de IPF gruplarında kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (p=0.029, p=0.009).mRNA düzeyinde TLR9 ifadesi, hem NSCLC hem de IPF gruplarında kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (p=0.01, p=0.001).Son olarak, IPF hastalarında TLR2 mRNA ekspresyonu kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (p=0.042).Akış sitometrisi, IPF hastalarında TLR3 ve TLR9 ekspresyonunun NSCLC grubuna göre azaldığını (p=0.02, p=0.014) ve IPF'de TLR9 ekspresyonunun kontrollere göre azaldığını ortaya koymuştur (p=0.04).TLR2 protein ekspresyonu NSCLC'ye kıyasla IPF hastalarında anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.04).NSCLC hastalarında endozomal TLR'lerin artan ekspresyonu ve pulmoner fibroziste TLR2'nin artmış ekspresyonu bu çalışmanın başlıca sonuçlarıdır.Bu sonuçlar, NSCLC ve IPF arasında ortak bir TLR yol hipotezi için destek sağlamamaktadır."}
{"_id":"31324978","text":"Progerialar erken yaşlanma ile karakterize nadir genetik hastalıklardır.Çeşitli progeroid bozukluklar, hücre çekirdeğinin yapısal iskelesine katkıda bulunan bir protein olan prelamin A'nın lipid modifiye edilmiş (farnesillenmiş) bir formunun birikmesine yol açan mutasyonlardan kaynaklanır.Progeria'da, farnesil-prelamin A birikimi bu iskeleyi bozarak yanlış şekilli çekirdeklere yol açar.Önceki çalışmalar, farnesiltransferaz inhibitörlerinin (FTI'lerin) bu hücresel anormalliği tersine çevirdiğini göstermiştir.Progeria'nın bir fare modeli olan Zmpste24-deficient farelerde bir FTI'nın (ABT-100) etkinliğini test ettik.FTI ile tedavi edilen fareler, 20 haftalıkken gelişmiş vücut ağırlığı, kavrama gücü, kemik bütünlüğü ve yüzde hayatta kalma gösterdi.Bu sonuçlar, FTI'lerin progeria ile insanlarda yararlı etkileri olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"31363207","text":"İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu ve tüberkülozu olan hastalarda ölüm, tedavi başarısızlığı ve nüksetme riski artar.YÖNTEMLER HIV pozitif hastalarda aktif tüberküloz tedavisinde rifamisin süresi ve dozlama programının etkisini değerlendirmek ve antiretroviral tedavinin kullanımını değerlendirmek için randomize, kontrollü çalışmaların ve kohort çalışmalarının sistematik bir incelemesi ve meta-analizi yapılmıştır.Dahil edilen çalışmalarda, ilk tüberküloz tanısı, başarısızlığı ve \/ veya nüksetmesi mikrobiyolojik olarak doğrulandı ve hastalar standartlaştırılmış rifampin veya rifabutin içeren rejimler aldı.Tedavi başarısızlığı, tedavi sırasında ölüm ve nüksetmenin birikmiş kümülatif insidansı rastgele etki modelleri kullanılarak hesaplanmıştır.Çok değişkenli meta-regresyon negatif binom regresyonu kullanılarak gerçekleştirildi.SONUÇLAR 5158 atıfın taranmasından sonra 6 randomize çalışma ve 21 kohort çalışması dahil edildi.Relapse, 2 ay rifamisin kullanan rejimlerde (ayarlanmış risk oranı, 3.6; %95 güven aralığı, 1.1-11.7) en az 8 ay boyunca rifamisin kullanan rejimlere göre daha yaygındı.İlk aşamadaki günlük terapi ile karşılaştırıldığında (35 çalışma kolundan n=3352 hasta), haftada üç kez tedavi (n=5 çalışma kolundan 211 hasta) daha yüksek başarısızlık oranları (ayarlanmış risk oranı, 4.0; %95 güven aralığı, 1.5-10.4) ve nüksetme [ayarlanmış risk oranı, 4.8; %95 güven aralığı, 1.8-12.8) ile ilişkiliydi.Rifamisinler sadece 6 ay boyunca kullanıldığında, > veya = 8 ay ile karşılaştırıldığında veya antiretroviral tedavi kullanılmadığında daha yüksek nüksetme oranlarına yönelik eğilimler vardı.Bu gözden geçirme, HIV-tüberküloz koenfeksiyonunun tedavisi için mevcut önerilerle ilgili ciddi endişeler doğurmaktadır.Veriler, en az 8 aylık rifamisin tedavisi, ilk günlük dozlama ve eşzamanlı antiretroviral tedavinin daha iyi sonuçlarla ilişkili olabileceğini, ancak bunu doğrulamak için yeterli güçte randomize çalışmaların acilen gerekli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"31387717","text":"Hızlı uyarıcı nörotransmisyon, büyük ölçüde iyonotropik glutamat reseptörleri (iGluRs), tetramerik, ligand-kapalı iyon kanalı proteinleri, üç alt aile, AMPA, kainat ve NMDA reseptörlerinden oluşur ve her alt aile ortak, modüler alan mimarisini paylaşır.Tüm reseptör alt familyaları için, aktif kanallar, esas olarak amino-terminal etki alanı (ATD) tarafından kodlanan bir moleküler süreç olan aynı alt familya içindeki alt birimlerin bir araya gelmesiyle oluşur.Bununla birlikte, ATD'nin alt familyaya özgü reseptör tertibatına rehberlik ettiği moleküler temel bilinmemektedir.Burada AMPA reseptörü GluR1 ve GluR2-ATD'lerin sıkıca ilişkili dimerler oluşturduğunu ve GluR2-ATD'nin kristal yapılarının analiziyle ATD'nin alt familyaya özgü reseptör düzeneğini yönlendirdiği mekanizmaları önerdiğini gösteriyoruz."}
{"_id":"31407112","text":"L-serini deaminasyon yeteneğinin kaybı, Escherichia coli K-12'deki büyüme ve hücre bölünmesini ciddi şekilde bozar.Bu organizmanın üç l-serin deaminazı için kodlanan üç genin (sdaA, sdaB, tdcG) silindiği bir tür, glikoz minimum ortasında iyi büyür, ancak alt kültürde glikoz ve casamino asitleri ile minimal ortama, çoğu lise olan çok büyük, anormal şekilli hücreler yapar.Luria-Bertani (LB) et suyuna glikozlu veya glikozsuz aşılandığında, çok uzun filamentler yapar.S-adenosilmetiyonin sağlanması, LB et suyundaki hücre bölünmesini glikoz ile geri yükler ve ortadaki büyüme zorluğunun çoğunu kasamino asitlerle onarır.E. coli'nin replikasyonunun metilasyonla düzenlendiğini, olağandışı yüksek hücre içi l-serin konsantrasyonunun, diğer amino asitlerin varlığında, S-adenosilmetiyonin için hücreyi aç bıraktığını ve normal hücre bölünmesini önleyen S-adenosilmetiyonin ve \/ veya C1-tetrahidrofolat türevlerinin yokluğu olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"31460499","text":"Antibiyotiklerin aşırı kullanılması tek neden değildir ve kullanımı azaltmak, antimikrobiyal direncin W yanıcı belirtileri, antimikrobiyal zırhtaki çentikler, geçen yüzyılın ortalarında ortaya çıkmaya başladı ve 1990'lara kadar çeşitli raporlar, klinik tıpta antibiyotiklerin aşırı veya uygunsuz kullanımının tehlikelerini ve hayvan yemlerinde antibiyotik kullanımının büyüme organizatörleri olarak kullanılmasının sinyallerini verdi.1-3 Antimikrobiyallerin aşırı kullanımı ana suçlu olarak ortaya çıktı ve kullanımlarının azaltılması görüldü.Ama bu kadar basit olmayabilir.Antibiyotik kullanımının azaltılmasının sorunu düzelteceği fikri, Birleşik Krallık hükümetinin Lordlar Kamarası raporuna olumlu bir cevabın bir parçasını oluşturdu; 1, bir kamu bilgilendirme kampanyası, gıda zinciri boyunca direnişin izlenmesi, hastane tarafından edinilen enfeksiyonlara ilişkin hedefler ve antibiyotik kullanımının tüm yönleriyle kapsamlı bir danışma organı kurulması da dahil olmak üzere.Bununla birlikte, aşırı kullanım kavramının çok basit olduğu kanıtlanmıştır, çünkü aşırı reçetelemenin kanıtı olsa da ..."}
{"_id":"31514338","text":"Ökaryotik reglizom genom stabilitesinin önemli bir belirleyicisidir, ancak yapısı hala yeterince anlaşılamamıştır.Daha önce birçok düzenleyici proteinin MCM2-7 helikazını maya replikasyon çatallarında bir araya getirerek, MCM2-7'yi diğer replizom bileşenlerine bağlayabilecek replizom ilerleme kompleksini (RPC) oluşturduğunu bulduk.Burada, RPC'nin DNA polimeraz alfa ile ilişkili olduğunu ve her bir Okazaki parçasını sarkan iplik sentezi sırasında prime ettiğini gösteriyoruz.Verilerimiz, RPC'nin GINS ve Ctf4 bileşenlerinden oluşan bir kompleksin, MCM2-7'yi DNA polimeraz alfasına çiftleştirmek için çok önemli olduğunu göstermektedir.Diğerleri son zamanlarda RPC'lerin Mrc1 alt biriminin DNA polimeraz epsilonunu bağladığını ve bu da DNA replikasyon çatallarında önde gelen ipliği sentezlediğini bulmuşlardır.Hem Ctf4 hem de Mrc1'den yoksun hücrelerin kromozom replikasyonu sırasında DNA hasar kontrol noktasının kronik aktivasyonunu yaşadıklarını ve hücre döngüsünü tamamlamadıklarını gösteriyoruz.Bu bulgular, MCM2-7'yi replikatif polimerazlara bağlamanın ökaryotlardaki kromozom replikasyonunun düzenlenmesinin önemli bir özelliği olduğunu ve bu süreçte Ctf4 için önemli bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"31554917","text":"Sirkadiyen ritim uyku bozuklukları, öncelikle iç sirkadiyen zamanlama sistemindeki değişikliklerden veya uyku zamanlaması ile 24 saat sosyal ve fiziksel çevre arasındaki yanlış hizalamadan kaynaklanan uykusuzluk ve aşırı uyku hali şikayetleri ile karakterizedir.Fizyolojik ve çevresel faktörlere ek olarak, maladaptif davranışlar genellikle sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının çoğunun gelişiminde önemli bir rol oynar.Bu gözden geçirme, gecikmeli uyku fazı bozukluğu, ileri uyku fazı bozukluğu, eğitimsiz tip, düzensiz uyku-uyanıklık ritmi, vardiyalı çalışma uyku bozukluğu ve jet lag bozukluğu dahil olmak üzere çeşitli sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının tanı ve yönetimine klinik yaklaşıma odaklanacaktır.Uyku günlükleri ve bilek aktivitesi izleme gibi tanı araçları tanının doğrulanmasında genellikle yararlıdır.Davranışsal ve çevresel faktörler genellikle bu koşulların gelişiminde yer aldığından, genellikle multimodal bir yaklaşım gereklidir.Müdahaleler arasında uyku hijyeni eğitimi, parlak ışığa zamanlanmış maruz kalmanın yanı sıra günün yanlış zamanında parlak ışıktan kaçınma ve melatonin gibi farmakolojik yaklaşımlar yer almaktadır.Bununla birlikte, melatonin kullanımının sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının tedavisi için FDA onaylı bir gösterge olmadığı unutulmamalıdır."}
{"_id":"31560225","text":"Önceki bir raporda, Gabon'daki bir ev hayvanı Kırmızı Kaplı Mangabey'de (RCM) bulunan farklı bir primat lentivirüs olan SIVrcm'nin izolasyonunu ve karakterizasyonunu tanımladık.SIVrcm, primat lentivirüslerin HIV-1 ve HIV-2\/SIV ailelerinden farklıdır.Bu raporda, ilave in vitro replikasyon çalışmaları ve makaklarda SIVrcm enfeksiyonunun sonuçları sunulmaktadır.SIVrcm, Molt 4 Klon 8 hücrelerinde ve rhesus ve insan PBMC'lerinde küçük sitopatik effedct'e neden olur.In vivo, SIVrcm, rhesus macaques'te 200 gün sonra ve sinomolgous macaques'te bir yıl sonra patolojik değildir, ancak her iki macaques'te de kronik bir enfeksiyona neden olur."}
{"_id":"31564409","text":"Amaçlar: Oreksijenik hormon ghrelin esas olarak iki formda dolaşır, asile ve desasil ghrelin.Obezite ve obezite ile ilişkili tip 2 diyabetin (T2D) ghrelin formları üzerindeki etkisini ve insanlarda adipogenezin kontrolünde asile ve desasil ghrelinin potansiyel rolünü değerlendirdik.Yöntemler: Farklı ghrelin formlarının plazma konsantrasyonları 80 denekte ölçüldü.Ghrelin reseptörünün (büyüme hormonu sekretagog reseptörü, GHS-R) ekspresyonu, batı lekesi ve immünohistokimya kullanılarak omental adipoz dokusunda analiz edildi ve adipogenez üzerindeki asilated ghrelin ve desasil ghrelin (0.11000 pmol l1) etkisi in vitro olarak tespit edildi.Bulgular: Akile ghrelin konsantrasyonlarının sirkülasyonu artmış, desasil ghrelin düzeyleri azalmış, obezite ve obezite ile ilişkili T2D saptanmıştır.Vücut kitle indeksi, bel çevresi, insülin ve HOMA (homeostaz model değerlendirmesi) indeksi, asile edilmiş ghrelin seviyeleri ile pozitif korelasyon gösterdi.Obez bireyler, omental adipoz dokusunda GHS-R'nin daha düşük bir protein ekspresyonunu gösterdi.Omental adipositlerin farklılaştırılmasında, hem asile hem de desasil ghrelin ile kuluçka, PPAR (peroksizom proliferatör-aktive reseptör ) ve SREBP1 (sterol-regulatory element bağlayıcı protein-1) mRNA seviyelerinin yanı sıra asetil-CoA karboksilaz ve lipoprotein, yağ asidi sintilaz dahil olmak üzere birçok yağ depolama ile ilgili proteini önemli ölçüde artırmıştır.Sonuç olarak, her iki ghrelin formu da intrasitoplazmatik lipid birikimini uyarır.Sonuç: Hem asile hem de desasil ghrelin, insan visseral adipositlerinde lipid birikimini uyarır.Akile ghrelinin viseral adipositler üzerindeki lipojenik etkisi göz önüne alındığında, obez bireylerde dolaşımdaki konsantrasyonlarının burada bildirilen yükseltisi obezitede aşırı yağ birikiminde rol oynayabilir."}
{"_id":"31591262","text":"Bu çalışmanın amacı, LKB1 ve LGR5 gen ekspresyon seviyelerinin preoperatif kemoterapi (CRT) ile tedavi edilen lokal olarak ileri rektal kanserli hastalarda klinik sonuçla ilişkili olup olmadığını araştırmaktı.Preoperatif CRT ile tedavi edilen lokal olarak gelişmiş rektal kanserli 52 hastadan artık kanser hücreleri elde edildi.Toplam RNA daha sonra formalin-sabit, parafin-gömülü numunelerden mikrodiseksiyon kullanılarak izole edildi.LKB1 ve LGR5 genlerinin ekspresyon seviyeleri gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve immünohistokimya ile ölçüldü.Ek olarak, ışınlama sonrası LKB1, LGR5 ve PRKAA1 (AMPK) gen ekspresyon seviyelerinin seri değişikliklerini incelemek için kolon kanseri hücre hatları kullanılarak in vitro çalışmalar yapılmıştır.Verilerimiz, kötü patolojik yanıt ve tümör nüksürü olan hastalardan elde edilen örneklerin, LKB1 ve LGR5 gen ekspresyon seviyelerinin, onlarsız olanlardan önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermektedir (P  0.05) ve CRT'den sonra LKB1 ve LGR5 gen ekspresyonu arasında anlamlı bir pozitif korelasyon vardı (Spearman'ın : 0.429, P = 0.0023).Hem LKB1 hem de LGR5'in yüksek ekspresyon düzeyleri olan hastalar, diğer gruba kıyasla önemli ölçüde daha düşük bir tekrarsız sağkalıma sahipti (P = 0.0055,% 95 güven aralığı: 1.3911.08).Son olarak, in vitro çalışmalar, ışınlamadan sonra LKB1, LGR5 ve PRKAA1 arasında benzer bir seri gen ekspresyonu modeli göstermiştir.Sonuçlarımız, LKB1 ve LGR5 ekspresyonunun CRT'ye dirençli olabileceğini, bu nedenle preoperatif CRT ile tedavi edilen lokal olarak gelişmiş rektal kanserli hastalarda tümör nüksetmesine katkıda bulunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"31612088","text":"Akıl hastalığı olan hastaların sonuçlarını iyileştirme çabaları genellikle çeşitli sağlık profesyonellerinin becerilerini işbirlikçi bakım modellerine dahil etmeyi içerir.30 yılı aşkın bir süredir klinik eczacılar, eğitimciden danışmana ve sağlayıcıya kadar değişen kapasitelerde bu bakım modellerine katkıda bulunmuştur.Bu sistematik gözden geçirme, 1972-2003 yılları arasında eczacıların ruh sağlığı üzerindeki etkilerini inceleyen tıbbi literatürün niceliğini ve kalitesini değerlendirir.Bu konuda klinik eczacıların rollerini tanımlayan yaklaşık 35 yayın tespit etmemize rağmen, değerlendirme ve karşılaştırmaya izin vermek için sadece 16'sı yeterli bilimsel titizliğe sahipti.16 çalışma, hasta ve ayakta tedavi ortamları arasında eşit olarak bölündü ve çeşitli sağlık kuruluşlarında (örneğin Gaziler İdaresi, sağlık bakım kuruluşları, toplum ruh sağlığı klinikleri ve bakımevleri) yürütüldü.Çalışmaların dokuzu, eczacıların tedavi önerileri ve hasta eğitimi sağlamadaki rolünü inceledi, beşi eczacıları sağlayıcı olarak (kural yetkilisi ile) öne sürdü ve geri kalan ikisi eczacıların psikiyatrik personele eğitim sağlamada sahip olduğu etkiyi tanımladı.16 çalışmanın altısı prospektifti, ancak bunlardan sadece üçü hastalar veya tesisler için bir randomize prosedür içeriyordu.Toplu olarak, 16 çalışmanın sonuçları olumluydu, sonuçlarda iyileşmeler, reçeteleme uygulamaları, hasta memnuniyeti ve kaynak kullanımı gösterdi.Ne yazık ki, araştırmaların çoğu küçüktü ve çalışma tasarımında önemli sınırlamalar daha fazla karşılaştırmayı sınırladı.Eczacıların zihinsel sağlık ortamlarındaki uzun geçmişi ve anekdotsal başarısı göz önüne alındığında, psikiyatrik eczacının rolünü daha fazla desteklemek için ek çok merkezli maliyet etkinliği denemeleri garanti edilir."}
{"_id":"31616203","text":"AMAÇ Beyin metastazları, gelişmiş HER2+ meme kanseri olan hastaların üçte birinde gelişir.Kranial radyasyondan sonra merkezi sinir sistemi (CNS) ilerlemesi olan hastalar için etkili tedavi son derece sınırlıdır ve büyük bir klinik zorluğu temsil eder.Bir epidermal büyüme faktörü reseptörü \/ HER2 inhibitörü olan Lapatinib, küçük bir faz 2 çalışmasında CNS lezyonlarının regresyonları ile ilişkiliydi.Mevcut çalışma, lapatinib'in CNS aktivitesini daha da değerlendirmek için yapılmıştır.Çalışma daha sonra lapatinib'de ilerleyen hastaların lapatinib artı capecitabine alma seçeneğine izin verecek şekilde değiştirildi.DENEYSEL TASARIM Uygun hastalarda HER2+ meme kanseri, progresif beyin metastazı, trastuzumab öncesi ve kranial radyoterapi vardı.Birincil bitiş noktası, artan steroid kullanımı, progresif nörolojik belirti ve semptomların veya progresif ekstra-CNS hastalığının yokluğunda CNS lezyonunun (lar) > veya =% 50 hacimsel azalması olarak tanımlanan CNS objektif yanıtıydı.SONUÇLAR Çalışmaya iki yüz kırk iki hasta girdi.Hastaların %6'sında lapatinibe karşı CNS objektif yanıtları gözlenmiştir.Bir keşif analizinde, hastaların %21'i CNS lezyonlarında bir > veya =%20 hacimsel azalma yaşadı.Volumetrik azalma ile ilerlemesiz sağkalımda iyileşme ile nörolojik belirti ve semptomlar arasında bir ilişki gözlenmiştir.Lapatinib artı capecitabine uzantısına giren 50 değerlendirilebilir hastadan %20'si CNS objektif yanıt verdi ve %40'ı CNS lezyonlarında bir > veya=%20 hacimsel azalma yaşadı.Bu çalışma, lapatinib'in mütevazı CNS antitümör aktivitesini doğrulamaktadır.Lapatinib ve capecitabine kombinasyonu ile ek yanıtlar gözlenmiştir.HER2+ meme kanserinden CNS metastazları için lapatinib bazlı rejimlerin daha ileri çalışmaları garanti edilmektedir."}
{"_id":"31624828","text":"Ölmekte olan hücrelerin verimsiz temizlenmesi, çözülmemiş inflamasyon ve otoimmün koşullar gibi anormal bağışıklık tepkilerine yol açabilir.Tümör baskılayıcı p53'ün hedefi olan Death Domain1 (DD1) aracılığıyla apoptotik hücrelerin sinyal aracılı fagositozunu kontrol ettiğini gösteriyoruz, bu da p53'ün hem proapoptotik yolu hem de postapoptotik olayları desteklediğini gösteriyor.DD1, ölü hücrelerin yüzeyinde fosfatidilserini tanıyan diğer tipik leşçi reseptörlerinden farklı olarak, apoptotik hücrelerin ve makrofajların hücrelerarası kavşaklarında homofilik moleküller arası etkileşime giren bir yutucu ligand veya reseptör olarak işlev görüyor gibi görünmektedir.DD1 eksikliği olan fareler, ölmekte olan hücrelerin temizlenmesinde in vivo defektleri gösterdi, bu da bağışıklık fonksiyon bozukluğunun göstergesi olan çoklu organ hasarına yol açtı.p53 indüklenen DD1 ifadesi böylece hücre cesetlerinin kalıcılığını önler ve hassas bağışıklık yanıtlarının verimli bir şekilde üretilmesini sağlar."}
{"_id":"31682248","text":"TGF-beta sinyallemesinde değişiklikler kolorektal kanserde tanımlanmıştır, ancak moleküler sonuçlar büyük ölçüde bilinmemektedir.TGF-beta veya baskın negatif TGF-betaRII'yi aşırı ifade eden transgenik fareler kullanarak, T lenfositlerine sızan tümörde TGF-beta sinyallemesinin, histoloji ve yüksek çözünürlüklü kromoendoskopi için yeni bir sistem tarafından belirlendiği gibi deneysel kolorektal kanserde displastik epitel hücrelerinin büyümesini kontrol ettiğini gösteriyoruz.Moleküler düzeyde, T hücrelerinde TGF-beta sinyallemesi, IL-6 yoluyla tümör hücrelerinde STAT-3 aktivasyonunu düzenlemiştir.IL-6 sinyallemesi, membrana bağlı IL-6R yerine tümör hücresi kaynaklı çözünür IL-6R gerektirdi ve bu tür TGF-beta-bağımlı IL-6 trans-sinyalizasyonunun bastırılması, in vivo tümör ilerlemesini önledi.Birlikte ele alındığında, verilerimiz kolorektal kanserde TGF-beta sinyallemesi hakkında yeni bilgiler sağlar ve TGF-beta-bağımlı IL-6 trans-sinyalizasyonunun inhibisyonuna dayanan kolorektal kanser için yeni terapötik yaklaşımlar önerir."}
{"_id":"31761981","text":"Yavrulama sırasında, Drosophila gözünü oluşturan özerk olarak gelişen ommatidiaya uzun menzilli düzen uygulanır.Bunu başarmak için sekiz ek hücre tipi ortaya çıkar: birincil, ikincil ve üçüncül pigment hücreleri ve kılı oluşturan dört hücre.Bu hücreler ommatidia arasında bir iç içe örgü oluşturur.Kafes, komşu ommatidia'yı kayıt altına almak için fazla hücreler çıkarıldığında rafine edilir.Son kanıtlar, larva gelişiminde, yerel temasların doğrudan hücre kaderi olduğunu göstermektedir.Aynı şey pupa gelişimi sırasında da geçerli görünmektedir: Bir hücrenin yapacağı temaslar, dönüşeceği hücre tipini tahmin eder.Bir ommatidiumdaki anterior veya posterior koni hücrelerine temas eden hücreler her zaman birincil pigment hücreleri haline gelir.Farklı ommatidialardan birincil pigment hücrelerine temas eden hücreler ikincil ve üçüncül pigment hücreleri haline gelir.Kıl gelişimi çeşitli şekillerde ommatidial gelişimden farklıdır.Her kıl grubunun dört hücresi, tek bir kurucu hücrenin hemen soyundan geliyor gibi görünmektedir.Erken farklılaşmaları sırasında, çevredeki ommatidial hücrelerle stereotipik temaslar yapmazlar, ancak kıl grubu içinde belirli temaslar yaparlar.Ve çevredeki ommatidiadan farklı olarak, kılların farklılaşması gözün merkezinden kenarlara yayılır.Hücreler programlanmış hücre ölümünün iki aşamasında çıkarıldıkça, kıllar son konumlarına getirilir.Kafesteki tüm hücreler son konumlarına ulaştıklarında, her hücre tipine özgü yapılar üretildikçe retina gelişiminin ikinci bir aşaması başlar.Bu makale, pupa gelişiminin bu çeşitli aşamalarını takip eder ve yerel hücre hücresi temaslarının fonksiyonel bir retina için gerekli hücreleri nasıl üretebileceğini önerir."}
{"_id":"31803596","text":"BACKGROUND Oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC) yaygın insan kanseri türüdür, ancak bu maligniteye karar veren moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Kapsamlı gen ekspresyonu profillemesi, OSCC'yi anlamak için gereklidir.YÖNTEMLER cDNA mikroarray, dokuz OSCC hastasındaki 16 617 genin ekspresyon kalıplarını analiz etmek için kullanıldı.SONUÇLAR Tüm olgular arasında değişen ifadeye sahip kırk yedi gen çıkarıldı.Bu 47 genin ontolojisi 10 kategoride sınıflandırıldı.Mikroarray verilerini doğrulamak için, TGFBI, FADD ve DUSP1 dahil olmak üzere genlerin ekspresyonu ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile analiz edildi.Hiyerarşik kümeleme analizi ile dokuz vaka iki kümeye ayrıldı.47 genin oral skuamöz hücre karsinojenezinde fonksiyonel bir öneme sahip olduğu öne sürülmektedir.Ayrıca, hiyerarşik kümeleme analizi ile gen ekspresyon modellerinin farklılaşma derecelerini temsil edebileceği öne sürülmektedir.Ameliyat sonrası iyileşme olaysız oldu ve hastalar ameliyattan sonra tümörden kurtuldu.Gelecekte, mikroarray için birikmiş vaka sayısının arttığı ve her vakanın uzun vadede daha fazla gözlemlendiği zaman, bu 5 yıllık hayatta kalma oranı verileri eklenecektir.Böylece, OSCC'nin malignitesini bu gen ifade kalıpları ile temsil etmek mümkün olacaktır."}
{"_id":"31851367","text":"Östrojenler büyüme, farklılaşma ve erkek ve kadın üreme yolları, meme ve iskelet, sinir, kardiyovasküler, sindirim ve bağışıklık sistemleri de dahil olmak üzere çok çeşitli hedef dokuların fizyolojik işlevlerinin önemli düzenleyicileridir.Östrojenlerin bu biyolojik aktivitelerinin çoğu, hormon indüklenebilir transkripsiyon faktörleri olarak işlev gören iki genetik olarak farklı reseptör olan ERalpha ve ERbeta aracılığıyla aracılık eder.Geçtiğimiz on yıl içinde, ER aracılı transkripsiyon ve biyolojik faaliyetler için çekirdeksel proteinlerin ER'lere alınmasının gerekli olduğu giderek daha açık hale geldi.Bu \"koaktivatör\" kompleksleri, ER'lerin uygun şekilde yanıt vermesini sağlar: 1) hormonlara veya farmakolojik ligandlara, 2) ekstra ve hücre içi sinyalleri yorumlamak, 3) kromatin yoğunlaşma sürecini katalize etmek ve 4) hedef gen promotörlerinde genel transkripsiyon aparatı ile iletişim kurmak.Proteinleri aktive etmenin yanı sıra, fizyolojik veya farmakolojik bağlamlarda ER aktivitesinin negatif düzenleyicileri olarak işlev gören corepressors, proteinlerin varlığı, ER eyleminde ek bir karmaşıklık düzeyi sağlar.Bu inceleme aynı zamanda ER-kofaktör etkileşimlerini östrojenle ilişkili patolojiler için terapötik olarak hedef alan farmasötik ajanların geliştirilmesine yönelik mevcut çabaları da açıklamaktadır."}
{"_id":"31882215","text":"Fare fibroblastlarının indüklenmiş pluripotent kök hücrelere yeniden programlanması sırasında dört yeniden programlama faktörü (Sox2, Oct4, Klf4 ve c-Myc), bundan böyle 4F tarafından otofajinin sağlam indüksiyonunu tanımlarız.Bu süreç p53 aktivasyonundan bağımsız olarak gerçekleşir ve rapamisin kompleksi 1 (mTORC1) nin mekanistik hedefinin sinerjik olarak düşürülmesi ve otofaji ile ilgili genlerin indüksiyonu ile aracılık edilir.4F, mTORC1'i koordineli bir şekilde bastırır, ancak otofaji ile ilgili genlerin düzenlenmesinde ikifurat yapar, Klf4 ve c-Myc onları indükler, ancak Sox2 ve Oct4 onları inhibe eder.Bir yandan, mTORC1 inhibisyonu, hücre yeniden şekillendirmesini (mitokondriyal yeniden şekillendirme ve hücre boyutu azaltma) teşvik ederek yeniden programlamayı kolaylaştırır.Öte yandan, mTORC1 paradoksal olarak otofajiyi tetikleyerek yeniden programlamayı bozar.Otofaji, yeniden programlamada hücre yeniden şekillendirmesine katılmaz, bunun yerine otofaji eksikliği olan hücrelerde birikimi yeniden programlamayı kolaylaştıran p62'yi bozar.Sonuçlarımız, hassas dengesi sonuçta yeniden programlama verimliliğini belirleyen, yeniden programlamanın erken aşamasında mTORC1 inhibisyonu ve otofaji indüksiyonunu içeren karmaşık bir sinyalizasyon ağını ortaya koymaktadır."}
{"_id":"31884697","text":"Arka plan Spinocerebellar ataksi tip 1 (SCA1), progresif motor ve bilişsel işlev bozukluğu ile karakterize baskın kalıtsal bir nörodejeneratif bozukluktur.Ataksin 1 (ATXN1) içinde genişletilmiş bir poliglutamin yolu nedeniyle, SCA1 patogenezi, muhtemelen ATXN1'in yanlış katlanmasıyla başlayan ve etkileşimleri üzerinde fonksiyonel sonuçları olan, transkripsiyonel disregülasyona yol açan çok faktörlü bir süreci içerir.Lityumun çeşitli koşullarda nöroprotektif etkileri olduğu gösterildiğinden, muhtemelen gen ekspresyonunu etkileyerek, insan hastalığının birçok özelliğini kopyalayan SCA1'in (Sca1154Q\/2Q fareleri) bir knock-in fare modelinde lityum tedavisinin etkinliğini test ettik.Yöntemler ve Bulgular Sca1154Q\/2Q fareleri ve yabani tip çöp arkadaşları,% 0.2 lityum karbonat içeren düzenli chow veya chow ile beslendi.Diyet lityum karbonat takviyesi, Sca1154Q\/2Q farelerde motor koordinasyonu, öğrenme ve hafızanın iyileştirilmesine neden oldu.Önemli olarak, tedavi hem presemptomatik olarak hem de semptom başlangıcından sonra başlatıldığında motor iyileşme görüldü.Nöropatolojik olarak, lityum tedavisi, mutant hipokampal piramidal nöronlardaki dendritik dallanmanın azaltılmasını azalttı.Ayrıca, lityum tedavisinin izoprenilsistein karboksil metiltransferaz (Icmt; alternatif olarak, Pccmt), düşük regülasyon seviyelerini geri getirdiğini ve bunun da mutant ATXN1 toksisitesinin erken bir göstergesi olduğunu bildirdik.Sonuç: Lityumun SCA1 patogenezi sırasında erken değişime uğramış bir belirteç üzerindeki etkisi, otantik bir hastalık modelinde çoklu davranışsal önlemler ve hipokampal nöropatoloji üzerindeki olumlu etkisi ile birleştiğinde, insan SCA1 hastaları için mükemmel bir aday tedavi haline getirir."}
{"_id":"31889025","text":"OBJEKTİFLER - Konjestif kalp yetmezliğinin (CHF) gelişimi için hipertansiyonun göreceli ve popülasyona atfedilebilir risklerini incelemek, hipertansiyondan CHF'ye ilerleme süresini değerlendirmek ve hipertansif deneklerde aşırı kalp yetmezliğinin gelişimine katkıda bulunan risk faktörlerini belirlemek.DESIGN - Inception kohort çalışması.Setting - Genel topluluk.KATILIMCILAR - Orijinal Framingham Kalp Çalışması ve Framingham Offspring Çalışması katılımcıları 40-89 yaşları arasında ve CHF'den muaftır.Daha çağdaş bir deneyim yansıtmak için, bu çalışmanın başlangıç noktası 1 Ocak 1970 idi.EXPOSURE ÖLÇÜMLERİ - Hipertansiyon (en az 140 mm Hg sistolik veya 90 mm Hg diyastolik veya yüksek tansiyon tedavisinde mevcut ilaç kullanımı) ve diğer potansiyel CHF risk faktörleri periyodik klinik muayenelerde değerlendirildi.OUTCOME MEASURE - CHF'nin gelişimi.SONUÇLAR - Toplam 5143 uygun denek 72422 kişi yıllık gözleme katkıda bulundu.20.1 yıla kadar takip (ortalama 14.1 yıl), 392 yeni kalp yetmezliği vakası vardı; %91'de (357\/392), hipertansiyon kalp yetmezliğinin gelişimini önledi.Orantılı tehlikeler regresyon modellerinde yaş ve kalp yetmezliği risk faktörlerinin ayarlanması, normotansif deneklere kıyasla hipertansif kalp yetmezliği geliştirme tehlikesi erkeklerde yaklaşık 2 kat, kadınlarda 3 kat idi.Çok değişkenli analizler, hipertansiyonun CHF için yüksek bir nüfus riskine sahip olduğunu, erkeklerde vakaların %39'unu ve kadınlarda %59'unu oluşturduğunu ortaya koydu.Hipertansif denekler arasında miyokard enfarktüsü, diyabet, sol ventrikül hipertrofisi ve valvüler kalp hastalığı, her iki cinsiyette de CHF için artmış riski öngörmekteydi.Hipertansif CHF'nin başlangıcını takiben hayatta kalma kasvetliydi; Erkeklerin sadece %24'ü ve kadınların %31'i 5 yıl hayatta kaldı.KONCLUSIONS - Hipertansiyon CHF için en yaygın risk faktörüydü ve bu popülasyona dayalı örneklemde kalp yetmezliği vakalarının büyük bir kısmına katkıda bulundu.Daha erken ve daha agresif kan basıncı kontrolüne yönelik önleyici stratejilerin, CHF insidansını ve ilişkili mortalitesini azaltmak için en büyük vaadi sunması muhtemeldir."}
{"_id":"31890716","text":"Yakın zamanda keşfedilen bir proinflamatuar sitokin olan Resistin, insülin direnci, inflamasyon ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile değişken olarak ilişkilendirilmiştir.Bilinen koroner kalp hastalığı veya inme (857 siyahlar ve 718 İspanyol olmayan beyazlar) olmadan 1575 hipertansif yetişkinlerde plazma rezistin ile tahmini glomerüler filtrasyon oranı ve albuminüri ilişkisini araştırdık.Resistin katı faz sandviç immünoassay ile ölçüldü, serum kreatininden tahmini glomerüler filtrasyon oranı tahmin edildi ve albuminüri idrar albümin:kreatinin oranı olarak ifade edildi.Koroner kalp hastalığı risk faktörleri (yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sigara tarihi, sistolik kan basıncı, diyabet ve toplam ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol) ve renin-anjiyotensin blokerleri ve statinlerin kullanımı için ayarlandıktan sonra, hem etnik gruplarda (her P0.0001) daha yüksek plazma rezistin seviyeleri, hem de insülin direncinin bir belirteçi için daha fazla ayarlama yapıldıktan sonra anlamlı kaldı.Daha yüksek plazma direnci seviyeleri, diyabetli siyah deneklerde (P0.0001) ve diyabetli İspanyol olmayan beyaz deneklerde (P=0.032) koroner kalp hastalığı risk faktörlerinden, hipertansiyon ilaç kullanımından ve statin kullanımından bağımsız olarak daha yüksek bir idrar albümin oranı ile ilişkiliydi; İlişki, insülin direnci ve C-reaktif protein için homeostaz model değerlendirmesi için ek ayarlamadan sonra önemli kaldı.Hipertansiyonlu yetişkinlerde, dolaşımdaki daha yüksek direnç seviyeleri daha düşük tahmini glomerüler filtrasyon oranı ve eşlik eden diyabet varlığında artmış idrar albümin: creatinin oranı ile ilişkiliydi.Bu ilişki koroner kalp hastalığı risk faktörlerinden ve insülin direnci ve inflamasyon belirteçlerinden bağımsızdı."}
{"_id":"31902335","text":"Yaygın kanser teorileri, tümörün, hücre büyümesini kontrol eden kritik genlerde rastgele mutasyonların aşamalı olarak eklenmesinden kaynaklanan kontrolsüz bir somatik hücre proliferasyonu olduğunu iddia etmektedir.Bununla birlikte, mutasyon teorisi ile ilgili çeşitli çelişkiler daha önce bildirilmiştir.Bu olaylar, tümörigenezi, tümör bakımı, tümör yayılımı ve tümör nüksetmesinden sorumlu Kanser Kök Hücreleri (CSCs) olarak adlandırılan artık tümör hücrelerinin kalıcılığı ile aydınlatılabilir.Burada, CSC'lerin mevcut anlayışını, CSC'lerin belirli belirteçlerini tanımlama olasılığına odaklanarak özetliyoruz ve kanser tedavisi için CSC'leri hedeflemenin klinik uygulamasını tartışıyoruz."}
{"_id":"31933981","text":"Akut faz protein serum amiloid A'nın (SAA) sentezi büyük ölçüde inflamasyonla ilişkili sitokinler tarafından düzenlenir ve yüksek miktarda dolaşımdaki SAA, akut ve kronik enflamatuar hastalıklar için ideal bir işaretleyiciyi temsil edebilir.Bununla birlikte, SAA ayrıca ekstrahepatik dokularda sentezlenir, örneğin.insan karsinom metastazları ve kanser hücre çizgileri.Artan bir in vitro veri gövdesi, SAA'nın karsinojenez ve neoplastik hastalıklara dahil edilmesi kavramını desteklemektedir.Kanıtları bir araya getirmek, SAA'nın malignite ve konak tepkisinin büyümesini yansıtan fizyolojik olayların bir modelini tespit etmek için bir biyobelirteç grubuna dahil edilebileceğini düşündürmektedir.Bu inceleme, SAA'nın tümör gelişimine katkıda bulunabileceği birçok yol hakkında geniş bir genel bakış sağlamak ve tümör ilerlemesini ve metastazını hızlandırmak ve kronik inflamasyon ve neoplazi arasında olası bir bağlantı olarak bu akut faz reaktantı daha iyi anlamak içindir."}
{"_id":"31962403","text":"Karmaşık\/siklozomu (APC\/C) teşvik eden anafaz, ökaryotik hücre döngüsünün içinde ve dışında temel işlevlere sahip bir ubiquitin ligazdır.Ubiquitilation reaksiyonlarını katalizlediği bilinen en karmaşık moleküler makinedir ve büyük bir 1.5-MDA kompleksinde bir araya gelen bir düzineden fazla alt birim içerir.Son keşifler, APC \/ C aktivitesini kontrol eden beklenmedik bir mekanizma çokluğunu ortaya çıkardı ve bu olağandışı ubiquitin ligazın substratlarını nasıl tanıdığına dair ilk bir fikir verdi."}
{"_id":"32001951","text":"Kültürlü insan meme kanseri hücrelerinin BC-M1 ile deksametazon tedavisi plasental tip alkalin fosfataz (ALP) indükledi.Hem ALP aktivitesi hem de hücrelerdeki mRNA seviyesi arttırıldı.ALP aktivitesinin deksametazon tarafından indüksiyonu zaman ve doza bağlıydı.ALP mRNA'nın birikmesi hem aktinomisin D hem de sikloheksimid tarafından engellendi ve indüksiyonunun karmaşık bir olay olduğunu ve diğer düzenleyici proteinleri içerebileceğini gösterdi.Retinoik asit, alkalin fosfatazın ekspresyonu üzerinde deksametazon ile karşıt etkiler gösterdi.Retinoik asit (RA) ve horbol 12-miristat 13-asetat da ALP'nin deksametazon kaynaklı ekspresyonunu önemli ölçüde azalttı.Termostabilite ve çeşitli amino asit inhibitörlerine duyarlılık üzerine yapılan çalışmalar, BC-M1 ALP'nin plasental forma en çok benzediğini göstermiştir.Kuzey hibridizasyon analizi ayrıca, BC-M1 ve dönem plasentasındaki ALP mRNA transkriptlerinin boyut olarak benzer olduğunu ve koryokarsinom hücrelerindeki plasenta benzeri mRNA transkriptinden farklı olduğunu ortaya koymuştur.BC-M1 ALP mRNA'nın bozulmasının analizi, tedavi edilmeyen ve deksametazon veya RA ile tedavi edilen hücrelerde 27 saatlik benzer bir yarılanma ömrü gösterdi.Bu bulgular, deksametazon tarafından BC-M1 hücrelerinde ALP indüksiyonunun esas olarak ALP geninin transkripsiyonundaki artıştan kaynaklandığını göstermiştir."}
{"_id":"32023005","text":"1961'de tüberküloz bakteriyolojisi uzmanlarının gayri resmi uluslararası istişaresinden doğan bir makalede, 3 ana antitüberküloz ilacına (isoniazid, streptomisin ve p-aminosalisilik asit) duyarlılığın güvenilir testleri (mutlak konsantrasyon yöntemi, direnç-ratyo yöntemi ve oran yöntemi) için kriterleri formüle etmek ve teknik prosedürleri belirtmek için bir girişimde bulunuldu.Yedi yıl sonra, alandaki son gelişmeleri gözden geçirmek ve duyarlılık testlerinin tüberküloz kontrol programlarında pratik kullanıma nasıl getirilebileceğini önermek için başka bir istişare yapıldı.Katılımcılar, ilaç duyarlılığı ve direncinin nasıl tanımlanacağı konusunda anlaşmaya vardılar ve duyarlılık testlerinin kalibrasyonuna yönelik ayrımcılık yaklaşımının önemini vurguladılar.Görüşleri, Büyük Britanya Tıbbi Araştırma Konseyi tarafından birinci ve ikinci basamak ilaçlar için kullanılan duyarlılık testlerinin (minimal inhibitör konsantrasyonu ve direnç-ratio yöntemleri), Institut Pasteur, Paris tarafından geliştirilen oran yönteminin iki ana varyantının ve hassasiyet testlerinin kalibre edilmesi için bir yöntemin tanımlarını da içeren mevcut makalede yer almaktadır."}
{"_id":"32101982","text":"Transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2) T lenfositlerin normal ticareti için kritiktir, ancak B hücrelerindeki rolü belirsizdir.B hücresine özgü KLF2 eksikliğinin, CD62L ve 7-integrin kaçakçılık moleküllerinin ekspresyonunun azalmasına yol açtığını, yine de sfingosin-1 fosfat reseptörünün ekspresyonunun (T hücrelerinde KLF2'nin kritik bir hedefi olan) beklenmedik bir şekilde, minimal olarak değiştirildiğini bildirdik.Beklenmedik bir şekilde, Klf2 silme, B1 B hücre havuzunda sert bir azalmaya ve geçiş ve marjinal bölge B hücre sayılarında önemli bir artışa yol açtı.Buna ek olarak, KLF2-deficient B hücrelerinin B-hücre reseptör çapraz bağlanmasından sonra artan apoptoz ve bozulmuş proliferasyon gösterdiğini gözlemledik.Gen ekspresyon analizi, KLF2-deficient foliküler B hücrelerinin normal marjinal bölge B hücreleri tarafından paylaşılan çok sayıda özellik gösterdiğini, bu hücrelerin kusurlu aktivasyonuna katkıda bulunabilecek birkaç sinyalleme molekülünün indirgenmiş ekspresyonu da dahil olduğunu göstermiştir.Bu nedenle, verilerimiz KLF2'nin olgun B hücrelerinin normal altküme farklılaşmasını ve fonksiyonel reaktivitesini dikte etmede kritik bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"32159283","text":"CONTEXT Artan kanıtlar, bazı bakteriyel enfeksiyonlar ile akut miyokard enfarktüsü geliştirme riskinin artması arasında nedensel bir ilişki hipotezini desteklemektedir.Böyle bir nedensel ilişki varsa, endikasyondan bağımsız olarak bakterilere karşı aktif antibiyotik kullanan denekler, akut miyokard enfarktüsü geliştirme riski olmayanlara göre daha düşük olabilir.Önceki antibiyotik kullanımının ilk kez akut miyokard enfarktüsü geliştirme riskini azaltıp azaltmadığını belirlemek için.DESIGN Population-based case-control analysis (İngilizce).Birleşik Krallık merkezli Genel Uygulama Araştırma Veritabanı, 350 genel uygulamadan oluşmaktadır.HASTALAR 1992-1997 yılları arasında ilk kez akut miyokard enfarktüsü tanısı konan 75 yaş ve üstü toplam 3315 hasta ile miyokard enfarktüsü olmayan 13139 kontrol, yaş, cinsiyet, genel uygulama ve takvim zamanı ile eşleşti.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ İlk kez akut miyokard enfarktüsü olan veya olmayanlar arasında antibiyotik kullanımı.SONUÇLAR Olguların tetrasiklin antibiyotik (ayarlanmış oran oranı [OR], 0.70; %95 güven aralığı [CI], 0.55-0.90) veya kinolon (ayarlanmış OR, 0.45; %95 CI, 0.21-0.95) kullanma olasılığı önemli ölçüde daha düşüktü.Daha önce makrolidlerin (özellikle eritromisin), sülfonamidlerin, penisilinlerin veya sefalosporinlerin kullanımı için herhangi bir etki bulunamadı.Bu büyük vaka kontrol analizinden elde edilen bulgular, dolaylı olarak, tetrasiklin veya kinolon antibiyotiklere duyarlı organizmalarla bakteriyel enfeksiyonlar arasında bir ilişki olduğuna ve akut miyokard enfarktüsü riskine dair daha ileri kanıtlar sağlar.Ön doğanın bu sonuçları, akut miyokard enfarktüsü etiyolojisindeki enfeksiyonların rolünü daha fazla araştırmak için daha fazla araştırmayı teşvik etmelidir."}
{"_id":"32170702","text":"Hematopoetik kök hücrelerin (HSC'ler) bakımı, nişleri ile etkileşime bağlıdır.Burada, trombopoietin (THPO) reseptörü MPL'yi ifade eden uzun süreli (LT)-HSC'lerin yetişkin kemik iliğinde (BM) sakin bir popülasyon olduğunu ve THPO üreten osteoblastik hücrelerle yakından ilişkili olduğunu gösteriyoruz.THPO\/MPL sinyali, HSC'lerde regüle edilmiş beta1-integrin ve siklin bağımlı kinaz inhibitörleri.Ayrıca, anti-MPL nötralize edici antikor, AMM2 ve THPO ile yapılan tedavilerle THPO\/MPL yolunun inhibisyonu ve uyarılması, LT-HSC'nin quiescence'inin karşılıklı olarak düzenlenmesini göstermiştir.AMM2 tedavisi quiesan LT-HSC sayısını azalttı ve ışınlama olmadan eksojen HSC engraftmentine izin verdi.Buna karşılık, eksojen THPO geçici olarak quiescent HSC popülasyonunu artırdı ve daha sonra indükledi HSC proliferasyon in vivo.Toplamda, bu gözlemler THPO \/ MPL sinyallemesinin osteoblastik nişte LT-HSC düzenlemesinin kritik bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"32181055","text":"Basit organizmalarda büyüme ve zindelikten insanlarda hastalığa kadar değişen özelliklerde varyasyona neden olan genetik lokusu tanımlamada eşi görülmemiş bir ilerleme safhasındayız.Bununla birlikte, bu lokusların özelliklerini nasıl etkilediğine dair mekanik bir anlayış lokus çoğunluğu için eksiktir.Gen ekspresyonunun genetiği üzerine yapılan çalışmalar, DNA dizi varyasyonunu fenotiplere bağlamak için önemli bir araç olarak ortaya çıkmıştır.Burada, düzenleyici varyantların moleküler doğasına ilişkin son görüşleri gözden geçiriyoruz ve transkriptom ve proteom üzerindeki etkilerini açıklıyoruz.Model organizmalardaki çalışmalardan kavramsal ilerlemeleri ve bireysel polimorfizmleri gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlayan nedensellik zincirlerinin tam örneklerini ele alıyoruz, bu da fizyolojik değişikliklere ve sonuçta hastalık riskine neden oluyor."}
{"_id":"32322418","text":"Vasküler endotelyal hücreler, güçlü bir vazodilatör madde olan ve antiaterosklerotik özelliklere sahip olduğu düşünülen nitrik oksit (NO) üretirler.Bu nedenle, NO'nun damar tonusunu düzenlemek ve aterosklerozun ilerlemesini önlemek için yararlı olabileceği de ileri sürülmüştür.Öte yandan, yaşlanma ile birlikte hiçbir aktivite azalmaz.Daha önce plazma nitrit \/ nitrat (NOx: NO'nun kararlı son ürünü) konsantrasyonunun sağlıklı genç insanlarda yoğun aerobik egzersiz eğitimi ile önemli ölçüde arttığını bildirdik.Yaşam tarzı modifikasyonunun (örneğin, hafif düzenli egzersiz eğitimi) daha önce yerleşik yaşlı insanlarda NO üretimini artırabileceğini varsaymıştık.Plazma NOx konsantrasyonunu, yaşlı kadınlarda 3 ay boyunca hafif bir aerobik egzersiz antrenman rejiminden önce ve sonra (bacak ergometresinde% 80 solunum eşiğine 30 dakika, 5 gün \/ hafta) ölçtük.Buna ek olarak, aynı örneklerde NO'nun ikinci bir habercisi olan siklik guanozin monofosfatın (cGMP) plazma konsantrasyonunu değerlendirdik.Bireysel ventilatör eşiği, 3 aylık egzersiz eğitiminden sonra önemli ölçüde artmıştır.Dinlenme sırasındaki kan basıncı, egzersiz eğitiminden sonra önemli ölçüde azalmıştır.Bu sonuçlar, yaşlı kadınlarda 3 aylık egzersiz eğitiminin olumlu fizyolojik etkiler ürettiğini göstermektedir.NOx'un plazma konsantrasyonu egzersiz eğitimi ile önemli ölçüde arttı ve cGMP'nin plazma konsantrasyonu da egzersiz eğitimi ile arttı.Mevcut çalışma, hafif düzenli aerobik dayanıklılık egzersizinin bile, daha önce hareketsiz olan yaşlı insanlarda NO üretimini artırdığını, bu da kardiyovasküler sistem üzerinde yararlı etkilere (yani, endojen NO tarafından antihipertansif ve antiaterosklerotik etkilere) sahip olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"32328114","text":"İnme, Amerika Birleşik Devletleri'nde üçüncü önde gelen ölüm nedeni olarak sıralanır.Şu anda yılda 700.000'den fazla olay inme ve 4.4 milyon felçten kurtulan olduğu tahmin edilmektedir.1 2 Amerikan Kalp Derneği tarafından 1999'da inmenin ekonomik yükünün 51 milyar dolar (doğrudan ve dolaylı maliyetler) olduğu tahmin edilmiştir.3 Akut iskemik inme ile seçilmiş hastaların tedavisinin ortaya çıkmasına rağmen, doku plazminojen aktivatörü ve diğer deneysel tedavilerin vaadiyle, inme yükünü azaltmak için en iyi yaklaşım önleme kalır.Yazı grubu, belirli konu alanlarındaki uzmanlığa göre seçildi ve literatür incelemesi, daha önce yayınlanan kılavuzlara referans ve mevcut kanıtları özetlemek ve önerileri formüle etmek için uzman görüşü kullandı (Tablo 1-1).Bu tabloya bakınız: Tablo 1.Kanıt Düzeyleri ve Tavsiye Notları Tablo 2'den 4'ye kadar olan tablolarda belirtildiği gibi, ilk inme için risk faktörleri veya risk belirteçleri, değişiklik potansiyeline (değiştirilemez, değiştirilebilir veya potansiyel olarak değiştirilebilir) ve kanıtların gücüne (iyi belgelenmiş, daha az belgelenmiş) göre sınıflandırılmıştır.5 Tablolar, tahmin edilen yaygınlığı, popülasyon atfedilebilir riski, göreceli riski ve bilinen her faktör için tedavi ile risk azalmasını verir.Nüfus atfedilebilir risk, popülasyondaki iskemik vuruşların belirli bir risk faktörüne atfedilebilecek oranını yansıtır ve 100[prevalans(göreceli risk1)\/prevalans(göreceli risk1)+1] formülü ile verilir...."}
{"_id":"32357890","text":"Anksiyete bozukluklarının küresel prevalansını tanımlayan literatür oldukça değişkendir.Anksiyete bozukluklarının yaygınlığını tahmin etmek ve bu tahminleri etkileyebilecek faktörleri belirlemek için sistematik bir inceleme ve meta-gerileme yapıldı.Bulgular, yeni Global Burden of Disease çalışmasını bilgilendirecek.Yöntem Sistematik bir inceleme, 1980 ve 2009 yılları arasında yayınlanan anksiyete bozukluklarının yaygınlık çalışmalarını tanımladı.Elektronik veritabanları, referans listeleri, inceleme makaleleri ve monograflar arandı ve daha sonra eksik çalışmaları tanımlamak için uzmanlarla temasa geçti.Çalışmalar arası değişkenlik ile ilişkili önemli ve metodolojik faktörler meta-regresyon analizleri yoluyla tanımlanmış ve anksiyete bozukluklarının küresel yaygınlığı çalışma metodolojisi için ayarlama hesaplanmıştır.SONUÇLAR Anksiyete bozukluklarının yaygınlığı 44 ülkede 87 çalışmadan elde edilmiştir.Mevcut prevalansın tahminleri %0,9 ile %28,3 arasında ve geçmiş yıl prevalansı %2,4 ile %29,8 arasında değişiyordu.Cinsiyet, yaş, kültür, çatışma ve ekonomik durum gibi önemli faktörler ve kentsellik, değişkenliğin en büyük oranını oluşturdu.Son çok değişkenli modeldeki metodolojik faktörler (prevalans dönemi, bozuklukların sayısı ve tanı aleti) çalışmalar arasındaki varyansın% 13'ünü açıkladı.Metodolojik farklılıklara göre ayarlanan anksiyete bozukluklarının küresel akım prevalansı %7,3 (%4,8-10,9) idi ve Afrika kültürlerinde %5,3 (%3,5-8,1) ile Euro\/Anglo kültürlerinde %10,4 (%7,0-15,5) arasında değişiyordu.KOŞULLAR Anksiyete bozuklukları yaygındır ve burada tanımlanan önemli ve metodolojik faktörler, yaygınlık tahminlerindeki değişkenliğin çoğunu açıklar.Anksiyete bozuklukları için anket araçlarına verilen yanıtlarda kültürel farklılıklara özel dikkat gösterilmelidir."}
{"_id":"32421068","text":"Amaç Avrupa'da onaylanan kanser ilaçlarının genel hayatta kalma ve yaşam kalitesi yararlarına ilişkin verilerin kullanılabilirliğini belirlemek.Tasarım Retrospektif kohort çalışması.2009-2013 yılları arasında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından kanser onaylarına ilişkin kamuya açık düzenleyici ve bilimsel raporların belirlenmesi.Ana sonuç, kanser ilaçlarının tasarım özelliklerine (randomizasyon, crossover, körleme), karşılaştırıcılara ve uç noktalara göre Pivotal ve pazarlama sonrası denemelerini ölçer.Genel hayatta kalma veya onay zamanında ve piyasa girdisinden sonra belirlenen yaşam kalitesi üzerinde kullanılabilirlik ve faydanın büyüklüğü.Tıbbi Onkoloji için Onaylı Avrupa Derneği Klinik Fayda Ölçeği Büyüklüğü (ESMO-MCBS), kanser ilaçlarının yayınlanmış çalışmalarında bildirilen kazanımların klinik değerini değerlendirmek için kullanılır.2009-2013 yılları arasında EMA, 68 endikasyon için 48 kanser ilacı kullanımını onayladı.Bunlardan sekizi (%12) tek bir kol çalışması temelinde onaylandı.Piyasa onayı sırasında, 68'in 24'ünde (% 35) hayatta kalma süresi önemli ölçüde uzatıldı.Genel hayatta kalmadaki faydanın büyüklüğü 1.0 ila 5.8 ay arasında değişmektedir (ortalama 2.7 ay).Piyasa onayı sırasında, 68 endikasyondan yedisinde (%10) yaşam kalitesinde bir iyileşme oldu.Piyasa yetkilendirmesi sırasında hayatta kalma kazancına dair herhangi bir kanıt bulunmayan 44 göstergeden, sonraki pazarlama döneminde üç (%7) yaşam süresinin uzatıldığına dair kanıtlar vardı ve beşte yaşam kalitesinden yararlanıldığı bildirildi (%11).EMA onayına sahip 68 kanser endikasyonundan ve ortalama 5.4 yıllık takip süresiyle (minimum 3.3 yıl, maksimum 8.1 yıl), sadece 35'i (%51) hayatta kalma veya yaşam kalitesinde önemli bir iyileşme gösterirken, 33'ü (%49) belirsiz kaldı.ESMO-MCBS aracıyla atılabilecek bir hayatta kalma yararı ile ilişkili 23 belirtiden, faydanın yarıdan az (%11\/23, %48) klinik olarak anlamlı olduğu değerlendirildi.Sonuçlar 2009-13 yılında EMA tarafından onkoloji onaylarının bu sistematik değerlendirmesi, çoğu ilacın hayatta kalma veya yaşam kalitesi konusunda fayda kanıtı olmadan pazara girdiğini göstermektedir.Piyasaya girdikten en az 3,3 yıl sonra, bu ilaçların çoğu kanser endikasyonu için ömrünü uzattığı veya iyileştirdiğine dair kesin bir kanıt yoktu.Mevcut tedavi seçenekleri veya plasebo üzerinde hayatta kalma kazanımları olduğunda, bunlar genellikle marjinaldi."}
{"_id":"32423829","text":"Cervix ve Meme kanserleri, dünya çapında kadınlar arasında en yaygın kanserlerdir ve gelişmekte olan ülkelerde büyük bir ücret almaktadır.Mayıs 1998'de, NCI (ABD) tarafından desteklenen, Hindistan'ın Mumbai kentindeki Tata Memorial Hastanesi, rahim ağzı ve meme kanseri için sağlık-eğitimi, serviksin görsel-incelemesini (%4 asetik asit-VIA ile) ve klinik meme muayenesini (CBE) sağlamak için eğitilmiş birincil sağlık çalışanlarını kullanarak küme randomize, kontrollü, tarama-deneme-deneme-denetimine başladı.2 yıllık aralıklarla dört tur tarama, serviks ve meme kanserlerinden insidans ve mortalite için 8 yıl boyunca izlenecek.Üç tur taramadan sonraki metodoloji ve geçici sonuçlar burada sunulmaktadır.Tarama (n = 75360) ve kontrol kolları (n = 76178) arasında iyi randomizasyon sağlandı.Gördüğümüz tarama kolunda: Yüksek tarama katılım oranları; Düşük yıpranma; Tanı doğrulamasına iyi uyum; Önemli düşüş; Mükemmel tedavi tamamlama oranı; Vaka ölüm oranlarını iyileştirmek.Tarama kolundaki sürekli olarak taranan ve hiç taranmayan katılımcılar, jinekolojik ve meme ile ilgili şikayetler için din, dil, yaş, eğitim, meslek, gelir ve sağlık arama davranışlarına atıfta bulunarak önemli farklılıklar göstermektedir.Aynı dönemde, kontrol kolunda sağlık eğitimi için mükemmel katılım oranı görüyoruz; Düşük yıpranma ve hem serviks hem de meme için çok sayıda semptomatik sevk."}
{"_id":"32454714","text":"Mukozal tolerans, insan multipl sklerozu ve deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) gibi deneysel durumlar da dahil olmak üzere otoimmün hastalığın tedavisi için potansiyel olarak önemli bir yol olarak kabul edilmiştir.Çevresel bağışıklık toleransını indüklemek ve sürdürmek için komensal bağırsak bakterilerinin kapasitesi hakkında sınırlı bilgi vardır.Inbred SJL ve C57BL\/6 fareler, bağırsak mikroflorasını azaltmak için geniş bir antibiyotik spektrumu ile ağızdan tedavi edildi.Bağırsak komensal bakterilerin azaltılması EAE'nin gelişimini bozmuştur.İntraperitoneal antibiyotikle tedavi edilen fareler bağırsak mikroflorasında belirgin bir düşüş göstermedi ve tedavi edilmemiş farelere benzer şekilde EAE geliştirdi, hastalık aktivitesinde azalmanın bağırsak bakteri popülasyonundaki değişikliklerle ilişkili olduğunu düşündürdü.Koruma, proinflamatuar sitokinlerin azaltılması ve IL-10 ve IL-13'teki artışlarla ilişkiliydi.Düşük sayıda IL-10 üreten CD25(+)CD4(+) T hücrelerinin (>%75 FoxP3(+)) servikal lenf nodlarından saflaştırılmış komensal bakteri indirgenmiş fareleri ve CD25(+) hücrelerinin in vivo nötralizasyonu, periferik bağışıklık homeostazını koruyan düzenleyici T hücrelerinin rolünü öne sürdü.Verilerimiz, bağırsak komensal bakterilerinin antibiyotik modifikasyonunun, EAE'ye karşı koruyabilecek periferik bağışıklık toleransını modüle edebileceğini göstermektedir.Bu yaklaşım multipl skleroz ve belki de diğer otoimmün durumların tedavisinde yeni bir terapötik paradigma sunabilir."}
{"_id":"32462603","text":"OBEKTİF Bir popülasyona dayalı kohortta cerrahi olarak yönetilen pelvik organ prolapsasyonu ve idrar kaçırma insidansını belirlemek ve klinik özelliklerini tanımlamak.YÖNTEMLER Retrospektif kohort çalışmamız, 1995 yılında prolapse ve inkontinans için cerrahi tedavi gören tüm hastaları içeriyordu; hepsi, 20 yaş ve üstü 149,554 kadını içeren Kaiser Permanente Northwest'in üyeleriydi.Tanımlanan 395 kadının tüm hasta ve ayakta tedavi çizelgelerini incelemek için standartlaştırılmış bir veri toplama formu kullanıldı.İncelenen değişkenler arasında yaş, etnisite, boy, kilo, vajinal parite, sigara içme geçmişi, tıbbi tarih ve cerrahi tarih, ameliyat öncesi değerlendirme, uygulanan prosedür ve önceki tüm prosedürlerin ayrıntıları yer aldı.Analiz, yaşa özgü ve kümülatif insidansların hesaplanmasını ve prolapse veya inkontinans için yapılan tekrar operasyonlarla karşılaştırıldığında birincil operasyon sayısının belirlenmesini içeriyordu.SONUÇLAR Yaşa özgü insidans ilerleyen yaşla birlikte artmıştır.80 yaşına kadar prolapse veya inkontinans için tek bir ameliyat geçirme riski %11,1 idi.Hastaların çoğu daha yaşlı, postmenopozal, paröz ve aşırı kiloluydu.Neredeyse yarısı mevcut veya eski sigara içenlerdi ve beşte biri kronik akciğer hastalığına sahipti.Reoperasyon yaygındı (%29,2) ve tekrarlama prosedürleri arasındaki zaman aralıkları her ardışık onarımla azaldı.Pelvik zemin disfonksiyonu, pelvik organ prolapsasyonu ve idrar kaçırma için tek bir ameliyat geçirmenin% 11,1 ömür boyu riskinin yanı sıra büyük orandaki reoperasyonların gösterdiği gibi yaşlı kadınlar için önemli bir sağlık sorunudur.Sonuçlarımız, bu koşulların etiyolojisini, doğal tarihini ve uzun vadeli tedavi sonuçlarını belirlemek için daha fazla epidemiyolojik araştırma yapılmasını garanti eder."}
{"_id":"32463364","text":"OBJEKTİFLER Bilişsel gerilemenin ve bunamanın kan basıncı düşürücü tedavilerle önlenmesi tutarsız sonuçlar göstermiştir.Farklı antihipertansif ilaç sınıflarının demans insidansı ve bilişsel fonksiyon üzerindeki etkilerini karşılaştırdık.YÖNTEMLER Sistematik bir inceleme yaptık ve 19 randomize çalışma (18 515 birey) ve 11 çalışma (831 674 birey) antihipertansif tedavinin biliş ve demans insidansı üzerindeki etkilerini, sırasıyla, önceden serebrovasküler bozukluğu olmayan hipertansif hastalarda analiz ettik.Antihipertansif sınıfların karşılaştırılması için ağ meta-analizi kullanılmıştır.SONUÇLAR Antihipertansif tedavi, ilaç sınıfından bağımsız olarak, genel bilişte [etki boyutu 0.05,% 95 güven aralığı (CI) 0.02-0.07] ve dil dışındaki tüm bilişsel işlevlerde fayda sağladı.Antihipertansif tedavi, randomize çalışmalar ve gözlemsel çalışmaların bir araya getirildiği kontrol grubuna (tehlike oranı 0.91, 95% CI 0.89-0.94) atıfta bulunarak tüm nedenlere bağlı demans riskini% 9 azalttı (n = 15).Tek başına randomize denemelerde sonuç anlamlı değildi (n = 4).Anjiyotensin II reseptör blokerlerinin (ARB'ler) genel bilişte plasebodan daha büyük yararları vardı (ayarlanmış etki boyutu 0,60  0,18, P = 0,02).ARB'ler -blokörlerden (0.67  0.18, P = 0.01), diüretiklerden (0.54  0.19, P = 0.04) ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinden (0.47  0.17, P = 0.04) daha etkiliydi.Kan basıncındaki ortalama değişim, farklı antihipertansif ilaç sınıfları arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi.Sonuçlarımız, antihipertansif tedavinin bilişsel gerileme ve demansın önlenmesi üzerinde yararlı etkileri olduğu fikrini desteklemektedir ve bu etkilerin ARB'ler ile ilaç sınıfları arasında muhtemelen en etkili olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"32481310","text":"Alabama'da çeyrek milyondan fazla insandan eritrositlerin hemolizatları selüloz asetat, pH 8.4 üzerinde elektroforez edildi ve anormallik gösteren bu örnekler de sitrat agar, pH 6.0'da elektroforez edildi.Hb S ve C dışındaki mutantların globin zincirleri, hem pH 8.9 hem de pH 6.0'da üre-merkaptoetanol tamponlarında elektroforez edildi ve 60 tanesi de yapısal olarak analiz edildi.Beyazlardan yaklaşık 6000 örnekten sadece üçü anormal hemoglobin içeriyordu - Hb D Los Angeles, Hb J Baltimore ve biri tanımlanamadı.Siyahlardan 249.000 örnekten yaklaşık 29,000'i elektroforetik olarak tespit edilebilir anormallikler içeriyordu, bunların çoğu Hb S veya C ile ilişkiliydi, sırasıyla yaklaşık% 9 ve% 3'lük bir frekansta mevcuttu.Yaklaşık 1000 örnek potansiyel klinik öneme sahip kalıplara çözüldü.164 cinste çeşitli genetik kombinasyonlarda yirmi mutant hemoglobin tespit edildi; bu Hb Alabama, Montgomery, Titusville ve Mobile'den dördü daha önce bilinmiyordu.Kullanılan yöntemler hızlı, ekonomik ve büyük ölçekli anketler için çok uygundur.Birçok mutant hemoglobinin son derece spesifik karakterizasyonlarını sağlarlar ve bu karakterizasyonlara dayanan varsayımsal tanımlamalar ile yapısal analizlerden elde edilen kesin tanımlamalar arasında herhangi bir tutarsızlık bulunmamıştır."}
{"_id":"32532238","text":"Hücrelerin mekanik stresi nasıl algıladığını ve adapte olduğunu anlamak için, hücre yüzeyi integrin reseptörlerine bağlı manyetik mikro boncuklara gergisel kuvvetler uyguladık ve optik mikroskopi kullanarak alt mikrometre çözünürlüğü ile boncuk yer değiştirmesindeki değişiklikleri ölçtük.Hücreler dört tür mekanik tepki gösterdi: (1) acil bir viskoelastik yanıt; (2) osilatör kuvvetlerine yanıt olarak darbeden darbeye zayıflama ile karakterize edilen erken uyarlanabilir davranış; (3) daha sonra sürekli (> 15 saniye) statik streslerle sertleşen adaptif hücre; ve (4) uzun süreli (> 1 dakika) stresle büyük ölçekli bir yeniden konumlandırma tepkisi.Önemli olarak, bu adaptasyon yanıtları biyokimyasal olarak farklıydı.Hemen ve erken tepkiler kimyasal olarak sitoiskelet prestressinin (izometrik gerilim) dağılmasından etkilendi, oysa daha sonraki uyarlanabilir yanıt değildi.Yeniden konumlandırma tepkisi, acil ve erken yanıtların durumuna benzer şekilde Rho sinyallemesi ile müdahale yoluyla gerginliği inhibe ederek önlendi, ancak aynı zamanda mekanosensitif iyon kanallarını bloke ederek veya Src tirozin kinazlarını inhibe ederek de önlendi.Tüm uyarlanabilir tepkiler, biyokimyasal yeniden yapılanmayı yavaşlatmak için 4 derece C'ye kadar soğutma hücreleri tarafından bastırıldı.Böylece hücreler, integrinlere uygulanan mekanik stres seviyesindeki statik ve dinamik değişiklikleri algılamak ve bunlara cevap vermek için birden fazla mekanizma kullanırlar."}
{"_id":"32533299","text":"Proinflamatuar sitokin IL-1beta, antifungal bağışıklıkta önemli bir rol oynar; Bununla birlikte, mantar patojenlerinin IL-1beta salgısını tetiklediği mekanizmalar belirsizdir.Bu çalışmada, Candida albicans ile enfeksiyonun Nlrp3 inflamasyonu tarafından hissedildiğini ve daha sonra IL-1beta'nın serbest bırakılmasını sağladığını gösteriyoruz.C. albicans'ın tek hücreli bir maya formundan filamentli bir forma geçme yeteneği, Nlrp3 inflamasyonunun aktivasyonu için gereklidir, çünkü C. albicans hyphae oluşturamayan mutantlar makrofaj IL- 1beta salgısını indükleme yeteneklerinde kusurluydu.Nlrp3-deficient fareler ayrıca, patojen C. albicans'a doğuştan gelen bağışıklık yanıtları için Nlrp3 için önemli bir rolle tutarlı olan C. albicans ile enfeksiyona karşı duyarlılığın arttığını göstermiştir."}
{"_id":"32534305","text":"OBJEKTİF Hiperinsülinemi, mammary karsinojenezi teşvik edebilir.İnsülin direnci, meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir ve aynı zamanda tip 2 diyabetin karakteristiğidir.Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda tip 2 diyabet ve invaziv meme kanseri insidansı arasındaki ilişkiyi prospektif olarak değerlendirdik.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ 1976'da 30-55 yaşında ve kansersiz olan toplam 116.488 kadın hemşire, tip 2 diyabetin ortaya çıkması için 1996'ya ve 1998'e kadar tıbbi kayıtlar ve patoloji raporları tarafından doğrulanan invazif meme kanseri için takip edildi.SONUÇLAR 2.3 milyon kişi yılı boyunca tip 2 diyabetli 6.220 kadın ve 5,189 vaka invaziv meme kanseri tespit ettik.Tip 2 diyabetli kadınlar, yaş, obezite, aile öyküsü meme kanseri, iyi huylu meme hastalığı öyküsü, üreme faktörleri, fiziksel aktivite ve alkol tüketiminden bağımsız olarak diyabetli olmayan kadınlarla karşılaştırıldığında, meme kanserinin mütevazı bir şekilde artmış bir insidansına sahipti (tehlike oranı [HR] = 1.17; 95% CI 1.01-1.35).Bu ilişki postmenopozal kadınlar (1.16; 0.98-1.62) arasında belirgindi, ancak menopoz öncesi kadınlar (0.83; 0.48-1.42) değildi.İlişki, östrojen reseptör-pozitif meme kanseri olan kadınlar arasında baskındı (1.22; 1.01-1.47).Tip 2 diyabetli kadınların meme kanseri riski biraz daha fazla olabilir."}
{"_id":"32611468","text":"Mide tarafından üretilen 28 amino asit peptid hormonu olan Ghrelin, periferden keşfedilen ilk oreksijenik hormondu.ghrelin O-aciltransferaz (GOAT) tarafından aracılık edilen Ser3'teki oktanoil modifikasyonu, ghrelin'in biyolojik aktivitesi için gereklidir.Ghrelin, hipotalamusun arkuat çekirdeğindeki nöronlarda reseptörüne (GRLN-R) bağlanma yoluyla gıda alımını uyarır.Ghrelin vücut genelinde yaygın olarak ifade edilir; Buna göre, büyüme hormonu salınımı, gastrik boşalma ve vücut ağırlığı düzenlemesini içeren diğer birkaç fizyolojik fonksiyona dahil edilir.Ghrelin ve GRLN-R ekspresyonu da pankreasta bulunur ve lokal fizyolojik bir role işaret eder.Buna göre, son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, bu incelemenin ana odağı olan kan glukoz homeostazının düzenlenmesinde ghrelin ve reseptörü için önemli bir role işaret etmektedir.Bu düzenlemenin ghrelin tarafından çeşitli mekanizmaları önerilmiştir ve bir olasılık insülin salgılanmasının düzenlenmesidir.Bazı tartışmalara rağmen, çoğu çalışma ghrelinin insülin sekresyonu üzerinde inhibitör bir etki yaptığını ve dolaşımdaki glikoz seviyelerinin arttığını göstermektedir.Ghrelin bu nedenle diyabetojenik bir faktör olabilir.Obeziteye bağlı tip 2 diyabet, dünyada neredeyse salgın oranlara ulaşan giderek önemli bir sağlık sorunu haline gelmiştir; Bu nedenle, hem enerji hem de glikoz homeostazisi ile mücadele edecek olan ghrelin-GOAT sinyalleme yolunun antagonistleri, bu hastalık için umut verici yeni tedaviler olarak kabul edilebilir."}
{"_id":"32665136","text":"Travmatik omurilik yaralanması, onarım ve patolojiyi şiddetlendirme yeteneğine sahip karmaşık bir lokal enflamatuar reaksiyonu tetikler.Yaralanma sonrası hücresel ve moleküler bağışıklık kaskatının kompozisyonu ve efektör potansiyeli, lezyondan zaman ve mesafenin bir fonksiyonu olarak değişir.Sitokinlerin, proteazların ve büyüme faktörlerinin bu zaman-uzay sürekliliği boyunca üretimi, etkilenen nöronların ve glia'nın ölümüne, hasarına, onarımına veya büyümesine yol açan dinamik ortamlar oluşturur.Bu nedenle, buradaki hücreler tarafından üretilen mikroçevresel ipuçları, onarım ile patolojinin bu farklı kaderlerini belirleyebilir.Onarımdan yararlanmak için, yaralanmaya nöroinflamatuar yanıtı oluşturan hücrelerin montajını ve fenotipini manipüle etmek gerekir.Burada, nöroinflamatuar yanıtın ağrı, rejenerasyon ve fonksiyonel iyileşme gibi sonuçlara neden olma potansiyeli gözden geçirilir."}
{"_id":"32721137","text":"Endometriyal kanserlerin %75'i erken bir aşamada tedavi edilmesine rağmen, bunların %15 ila %20'si tekrarlanır.Tekrarlayan hastalığın tahmin edici özelliklerini tespit etmek için kapsamlı klinik ve histopatolojik verilere sahip primer endometriyal karsinomlar için genom çapında ekspresyon ve kopya sayı verilerinin entegre bir analizini gerçekleştirdik.İfade verilerinin denetlenmemiş analizi, hastalıksız hayatta kalmada önemli farklılıklar da dahil olmak üzere çarpıcı derecede farklı fenotiplere sahip 2 ana kümeyi ayırt etti.Bu farklılıklar için olası mekanizmaları belirlemek için, 11 önemli ölçüde amplifiye edilmiş ve 13 önemli ölçüde silinmiş bölge tespit eden, amplifikasyonlar, silmeler ve heterozigozite kaybı ile ilgili küresel bir genomik anket gerçekleştirdik.Onkogen PIK3CA'yı barındıran 3q26.32'nin amplifikasyonları kötü prognoz ile ilişkiliydi ve agresif transkripsiyonel küme ile ayrıştırıldı.Ayrıca, PIK3CA amplifikasyonu olan örnekler, PI3 kinazın (PI3K) in vitro aktivasyonu ile ilişkili imzalar taşıdı, bu imza PIK3CA amplifikasyonu olmadan agresif tümörler tarafından paylaşıldı.PTEN ekspresyonu veya PIK3CA amplifikasyonuna sahip olmayan PIK3CA overexpression kaybı olan tümörler, PI3K aktivasyon imzasını, PI3K pathway üyesi STMN1'in yüksek protein ekspresyonunu ve test ve doğrulama veri setlerinde agresif bir fenotipi paylaştı.Bununla birlikte, PTEN veya PIK3CA mutasyonları aynı ifade profili veya agresif fenotip ile ilişkili değildi.STMN1 ifadesi bağımsız prognostik değere sahipti.Sonuçlar, klinik olarak belirtilen örneklerde kanser genomunun sistematik karakterizasyonunun faydasını doğrular ve agresif endometriyal kanserli hastalarda PI3K yolunun özel önemini öne sürer."}
{"_id":"32742683","text":"Tümör mikroçevresinde bulunan hücreler arasında, kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) olarak adlandırılan aktif fibroblastlar, tümör-stroma etkileşiminin karmaşık sürecinde kritik bir rol oynar.İnsan karsinomlarının çoğu türünde öne çıkan stromal hücre popülasyonlarından biri olan CAF'ler, tümör büyümesi, anjiogenez, kanser saplığı, hücre dışı matriks yeniden şekillendirilmesi, doku istilası, metastaz ve hatta kemoterapi direnci ile ilgili olmuştur.Geçtiğimiz on yıl boyunca, bu aktif tümörle ilişkili fibroblastlar da çeşitli seviyelerde anti-tümör bağışıklık yanıtının modülasyonuna dahil olmuştur.Bu derlemede, CAF'ların bu görevi nasıl yerine getirdiğine dair mevcut anlayışımızı ve bunların potansiyel terapötik etkilerini açıklıyoruz."}
{"_id":"32743723","text":"İç kapsülün alt cinsini içeren enfarktüs sonrası ani bir davranış değişikliği olan altı hastayı inceledik.Akut sendromda dalgalı uyanıklık, dikkatsizlik, hafıza kaybı, ilgisizlik, abulia ve psikomotor gerilik vardı, bu da frontal lob disfonksiyonunu düşündürüyordu.Kontralateral hemiparezi ve disartri genellikle hafifti, ancak infarktın posterior uzuvlara uzandığı zamanlar hariç.Sol yan infarktları olan beş hastada yapılan nöropsikolojik testler ciddi sözel hafıza kaybı ortaya çıkardı.Demansla tutarlı ek bilişsel eksiklikler dört hastada meydana geldi.Sağ taraflı bir enfarkt, visuospatial hafızada geçici bozulmaya neden oldu.Üç hastada fonksiyonel beyin görüntülemesi, ipsilateral inferior ve medial frontal kortekste en belirgin hemisferik perfüzyonda bir odak azalması gösterdi.Kapsular genu enfarkt'un alt ve ön talamik pedunklesleri kestiğini ve ipsilateral frontal korteksin fonksiyonel olarak etkisiz hale getirildiğini çıkarıyoruz.Bu gözlemler, bir lacunar infarkttan bilişsel bozulma için bir mekanizmanın, bazı durumlarda \"stratejik-enfarkt demansa\" yol açan beyaz madde yollarının talamokortikal kopukluğu olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"32770503","text":"CDNA'nın büyük ölçüde paralel dizilişi, transkriptomların derin ve verimli bir şekilde taranmasını sağlamıştır.Bu tür verilerden transkript rekonstrüksiyonu için güncel yaklaşımlar genellikle okumaları bir referans genomuna hizalamaya dayanır ve bu nedenle kısmi veya eksik referans genomuna sahip örnekler için uygun değildir.Burada tam uzunlukta transkriptlerin de novo montajı için Trinity yöntemini sunuyoruz ve referans genomu henüz mevcut olmayan fisyon mayası, fare ve beyaz sinek örneklerinde değerlendiriyoruz.Trinity, de Bruijn grafik setlerini verimli bir şekilde inşa ederek ve analiz ederek, alternatif olarak birleştirilmiş izoformlar ve yakın zamanda çoğaltılmış genlerden gelen transkriptler de dahil olmak üzere büyük bir transkript bölümünü tamamen yeniden yapılandırır.Diğer de novo transkriptome assembler ile karşılaştırıldığında, Trinity, genom hizalamalarına dayanan yöntemlere benzer bir hassasiyetle geniş bir ifade seviyesi aralığında daha uzun transkriptleri kurtarır.Yaklaşımımız, özellikle referans genomunun yokluğunda, herhangi bir örnekte transkriptom rekonstrüksiyonu için birleşik bir çözüm sağlar."}
{"_id":"32777637","text":"Birden fazla ayakta duran antipsikotiklerin (antipsikotik polifarmasi) eşzamanlı kullanımı, hem ayakta hem de ayakta hastalar arasında giderek daha yaygındır.Bu genellikle potansiyel bir bakım kalitesi sorunu olarak gösterilmiş olsa da, antipsikotik polifarmasite ile ilgili araştırma kanıtlarının gözden geçirilmesi uygun ve uygunsuz kullanım arasında ayrım yapmamıştır.1966'dan Aralık 2007'ye kadar yapılan bir MEDLINE araştırması, birden fazla antipsikotik ile tedavi edilen hastalar ve tek bir antipsikotik ile tedavi edilen hastalar arasındaki semptomları, işleyişi ve \/ veya yan etkileri karşılaştıran çalışmaları tanımlamak için tamamlandı.Çalışmalar, reçete yazmanın çoklu antipsikotik kullanım için kılavuz önerileri ile uyumlu olup olmadığı temelinde iki grupta gözden geçirildi.SONUÇLAR Üç randomize kontrollü çalışma da dahil olmak üzere literatürün gözden geçirilmesi, monoterapinin çoklu denemelerine karşı tedavi direncinin köklü bir geçmişi olmayan hastalarda antipsikotik polifarmasinin kullanılmasına destek bulamadı.Birden fazla monoterapi çalışmasına karşı tedavi direnci öyküsü olan hastalarda, sınırlı veri antipsikotik polifarmasi desteklemektedir, ancak olumlu sonuçlar öncelikle ikinci nesil bir antipsikotik ile arttırılmış klozapin çalışmalarında bulunmuştur.TARTIŞMA Araştırma kanıtları, kullanımı için kılavuz tavsiye edilen endikasyonlardan yoksun olan hastalarda antipsikotik polifarmasiteden kaçınma hedefiyle tutarlıdır.Ortak Komisyon, Hastane Tabanlı Hasta Psikiyatrisi Hizmetleri için belirlenen temel bir önlem uyguluyor.Tedbirlerden ikisi antipsikotik polifarmasiteyi ele alıyor.İlk ölçüm genel oranı değerlendirir.İkinci önlem, klinik olarak uygun gerekçenin birden fazla antipsikotik ilacın kullanımını destekleyen belgelenip belgelenmediğini belirler."}
{"_id":"32852283","text":"Üçüncü nesil bir azot içeren bifosfonat olan zoledronik asit (ZOL), meme kanserine, prostat kanserine, multipl miyelomun yanı sıra küçük hücreli akciğer kanserine (SCLC) karşı çekici bir terapötik ajan olarak tanımlansa da, bildiğimiz kadarıyla, ZOL'un küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) üzerindeki anti-tümör etkisi etkili bir şekilde araştırılmaya devam etmektedir.Bu çalışma, insan akciğer adenokarsinomunun davranışına benzer bir murin akciğer adenokarsinom hücre hattı kullanarak ZOL'un hat-1 tümör hücresi üzerindeki etkilerini inceledi.YÖNTEMLER ZOL'un (3-100 mikroM) hücre proliferasyonu da dahil olmak üzere in vitro hat-1 tümör hücreleri üzerindeki anti-tümör etkilerini, bir MTT tahlili, akış sitometrisi ile hücre döngüsü analizi ve ek V \/ propidium iyodür (PI) ve 4'-6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) lekeleme ile apoptoz seviyesini değerlendirerek araştırdık.Ayrıca, bir hayvan modeli kullanarak ZOL tedavisini (1 mikrog \/ kg \/ hafta) takiben hat-1 tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını değerlendirdik.Ayrıca in vivo hücre döngüsü modelini lakZ ifade eden line-1 hücreleri (line-1\/lacZ) kullanarak inceledik.SONUÇLAR ZOL, in vitro olarak doza bağlı bir şekilde hat-1 tümör büyümesini önemli ölçüde yavaşlattı.Tedavi edilen hat-1 tümör hücreleri tipik olarak ZOL maruziyetinin ardından hücre döngüsünün S \/ G2 \/ M-fazında tutuklanır, ancak ek V \/ PI veya DAPI boyaması ile apoptotik hücreler tespit edilememiştir.ZOL yıkandığında, ilaç yasaklı hücreler tekrar çoğalmaya devam etti ve daha önce ilaç tarafından ortaya çıkan hücre döngüsü uzaması ortadan kalktı.İlaçların alınmasını takiben 72-96 saat içinde, tedavi edilen hücrelerin hücre döngüsü, tedavi edilmeyen kontrollerinkine benzer bir dağılım ortaya koydu.In vivo çalışmaları ZOL'un hat-1 tümör büyümesini önemli ölçüde yavaşlattığını göstermiştir.Gerçekten de, fareler, tedavi edilmeyen fareler için olduğundan ZOL ile tedavi edildiğinde önemli ölçüde daha uzun yaşadılar (p0.05).Line-1\/lacZ hücrelerini kullanarak, ZOL maruziyetinden sonra line-1 tümör hücrelerinin in vivo hücre döngüsü dağılımı, in vitro kültürle özdeş olan S\/G2\/M-faz tutuklamasını ortaya çıkardı.ZOL, tümör yükünü azaltma ve murin pulmoner adenokarsinom için hayatta kalma süresini uzatma potansiyelini korur.Hücre döngüsünün akış sitometrik analizi, ZOL'un apoptozu indüklemediğini, ancak S \/ G2 \/ M fazında hat-1 tümör hücrelerini tutuklayabildiğini göstermiştir.Bu sonuçların klinik önemi, insan akciğer kanseri hastaları için doğrulamayı garanti etse de, ZOL kemoterapi ve \/ veya radyoterapi ile birleştirildiğinde, NSCLC'nin etkili tedavisi için yeni bir terapötik strateji gibi görünmektedir."}
{"_id":"32909242","text":"Hlabisa, KwaZulu-Natal, Güney Afrika'nın kırsal sağlık bölgesi.OBJEKTİFLER Geleneksel şifacıların kabul edilebilirliğini ve etkinliğini mevcut doğrudan gözlenen bir tedavi, kısa kurs (DOTS) programında tüberküloz (TB) tedavisinin süpervizörleri olarak değerlendirmek.DESIGN Üç müdahale alt bölgesinde yeni TB hastaları arasında tedavi sonuçlarını karşılaştıran gözlemsel bir çalışma, bölgenin geri kalanındakilerle doğrudan gözlenen tedavi (DOT) gözetimi için geleneksel şifacıların ek seçeneğini sundu DOT denetimi için standart seçenek yelpazesini sundu (sağlık tesisi, toplum sağlığı çalışanı ve işten çıkarma kişileri).DOT denetimi için farklı seçenekler arasında tedavi sonuçları da bir karşılaştırma yapıldı.SONUÇLAR Nisan 1999-Aralık 2000 tarihleri arasında Hlabisa İlçesi'nde toplam 3461 TB hasta kaydedildi ve bunların 2823'ü hastaneden ampülatif DOT programına taburcu edildi.Tedavi sonuçları Hlabisa Bölgesi'ndeki 1816 hasta için biliniyordu (275 hasta müdahale bölgesinde ve 1541 hasta kontrol alanında).Müdahale ve kontrol alanlarında tedavi sonuçlarında anlamlı bir fark (P  0.5) yoktu (%77'ye karşı %75).Müdahale alanında bilinen sonuçları olan 275 hasta arasında 48 hasta, geleneksel şifacılar ve geleneksel şifacılar dışındaki insanlar tarafından denetlenen 227 hasta tarafından denetlendi.Tedavinin tamamlanması, geleneksel şifacılar tarafından denetlenen hastalar arasında, DOT süpervizörünün diğer kategorileri tarafından denetlenen hastalardan önemli ölçüde daha yüksek değildi (%88'e karşı %75, P = 0.3841).Tedaviyi tamamlayan 51 geleneksel şifacı hastadan 41'i ile yapılan görüşmelerde, alınan bakımdan yüksek memnuniyet seviyeleri ortaya çıktı.Geleneksel şifacılar Hlabisa bölgesindeki bu pilot şemada TB program performansına etkili bir katkıda bulunurlar.Bu yaklaşım ölçeklendirildiğinden daha fazla değerlendirme yapılması gerekecektir."}
{"_id":"32922179","text":"Oksidatif stres ve anormal mitojenik değişikliklerin Alzheimer hastalığının (AD) patogenezinde önemli rol oynadığını gösteren birçok kanıt vardır.Bununla birlikte, hem oksidatif stres hem de hücre döngüsüne bağlı anormallikler, herhangi bir sitopatolojiden önce meydana gelen erken olaylar olmasına rağmen, bu iki olay arasındaki ilişki ve patofizyolojideki rolleri, yakın zamana kadar belirsizdi.Bununla birlikte, AD'deki mitojenik ve oksidatif stres sinyalizasyon yollarının çalışmalarına dayanarak, mitotik sinyalizasyondaki oksidatif stres veya anormalliklerin bağımsız olarak başlatıcı olarak hizmet edebileceğini belirten bir \"iki vuruşlu hipotez\" önerdik, her iki süreç de hastalık patogenezini yaymak için gereklidir.Bu makalede, AD'deki oksidatif stres ve anormal mitotik değişiklikler için kanıtları özetliyor ve her iki mekanizmanın da hastalığın gerekli ve değişmez özelliklerinin nasıl olduğunu tanımlayarak iki vuruşlu hipotezi açıklıyoruz."}
{"_id":"32927401","text":"Toll benzeri reseptörler tipik olarak doğuştan gelen bağışıklığı düzenlemek için bağışıklık hücrelerinde ifade edilir.Fonksiyonel Toll benzeri reseptör 7'nin (TLR7) C-fiber birincil duyusal nöronlarda eksprese edildiğini ve kaşıntıyı (pruritus) indüklemek için önemli olduğunu, ancak farelerde mekanik, termal, enflamatuar ve nöropatik ağrıyı gidermek için gerekli olmadığını bulduk.Sonuçlarımız TLR7'nin kaşıntıya aracılık ettiğini ve cilt hastalıkları koşullarında anti-iskelet tedavisi için potansiyel bir terapötik hedef olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"32927475","text":"Sınıf I-b genleri, MHC sınıfı I loci'nin çoğunluğunu oluşturur.Bu monomorfik veya oligomorfik moleküller birçok organizmada tanımlanmıştır; bunlar en iyi potansiyel olarak bozulmamış genlerin önemli bir kısmını içeren farede karakterize edilir.İki ana özellik sınıf I-b'yi sınıf I-a moleküllerinden ayırır: sınırlı polimorfizm ve alt hücre yüzeyi ifadesi.Bu ayırt edici özellikler, bu sınıfın evrimi ve işlevi ile ilgili olası genellemeleri göstermektedir.Ek olarak, I-b sınıfı proteinler daha kısa sitoplazmik etki alanlarına sahip olma eğilimindedir veya bazı durumlarda transmembran etki alanı için bir lipid çapası salgılanabilir veya yerine geçebilir.Bazıları sınırlı bir hücre veya doku dağılımında da ifade edilir.En az altı fare MHC sınıfı I-b molekülünün alfa beta veya gama delta T hücrelerine antijenler sunduğu gösterilmiştir.Son gelişmeler, H-2M3a'nın fizyolojik işlevi hakkında fikir verdi ve Qa-2'nin doğal peptid bağlayıcı motifini tanımladı.Buna ek olarak, Qa-1, TL, HLA-E, HLA-G ve MHC bağlantısız sınıf I molekül CD1 de dahil olmak üzere diğer sınıf I-b moleküllerinin daha iyi anlaşılması yönünde önemli ilerlemeler sağlanmıştır.Bununla birlikte, bu incelemeye, MHC genlerinin I-a ve I-b sınıfı olarak ikiye ayrılmış kategorize edilmesinin, tarihsel temeline ve pratik kullanışlılığına rağmen kavramsal olarak yanıltıcı olduğunu savunarak başlıyoruz.Bu rezervasyonları göz önünde bulundurarak, daha sonra MHC sınıfı I-b molekülleri tarafından antijen sunumunu, yapılarına, polimorfizme, peptid antijen bağlanması ve doku ekspresyonu gereksinimlerine özellikle dikkat ederek tartışıyoruz."}
{"_id":"32955023","text":"Obezitede beyaz adipoz dokusunun (WAT) genişlemesi, yeni adipositlerin de novo farklılaşmasını içerir; Bununla birlikte, bu hücrelerin hücresel kökeni belirsizliğini korumaktadır.Burada, Zfp423 (GFP) muhabir farelerini, adipoz duvarsal (Pdgfr(+)) hücreleri, farklı seviyelerde preadipocyte bağlılık faktörü Zfp423 ile karakterize etmek için kullanıyoruz.Adipoz dokusunun farklı duvar popülasyonları içerdiğini, Zfp423 seviyelerinin adipojenikleri inflamatuar benzeri duvar hücrelerinden ayırt ettiğini görüyoruz.\"MuralChaser\" soy takip sistemimizi kullanarak, adipoz perivasküler hücreleri obezitede oluşan adipositlerin gelişim öncüleri olarak ortaya çıkarırız, adipogenez ve depoya bağımlı bir şekilde düzenlenmiş öncül bolluk.İlginçtir ki, Pdgfr(+) hücreleri, WAT'daki bej adipositlerinin ilk soğuk kaynaklı alımına önemli ölçüde katkıda bulunmaz; Bu hücrelerin bej adipositlere farklılaşması ancak uzun süre soğuk maruz kaldıktan sonra olur.Bu sonuçlar obezitede beyaz adipositlerin bir duvar hücresi kökeni için genetik kanıtlar sağlar ve bej adipogenezinin birden fazla kaynaktan kaynaklanabileceğini öne sürer."}
{"_id":"32969964","text":"Klinik kılavuzlara olan ilgi hiç bu kadar büyük olmamıştı, ancak etkili olup olmadıkları konusunda belirsizlik devam ediyor.Tartışma, titiz bir genel bakışın olmaması nedeniyle engellendi.Bilimsel titizlik için tanımlanmış kriterleri karşılayan klinik kılavuzların yayınlanmış 59 değerlendirmesini belirledik; Belirli klinik durumlar için 24 araştırılmış kılavuz, 27 çalışılmış önleyici bakım ve 8 yazma veya destek hizmetleri için kılavuzlara baktı.Bu çalışmaların 4'ü dışında hepsi, kılavuzların sunulmasından sonra bakım sürecinde önemli gelişmeler tespit etti ve bakım sonucunu değerlendiren 11 çalışmanın 2'si dışında hepsi önemli iyileştirmeler bildirdi.Açık kılavuzların, titiz değerlendirmeler bağlamında tanıtıldığında klinik pratiği geliştirdiği sonucuna varıyoruz.Bununla birlikte, performanstaki gelişmelerin boyutu oldukça çeşitliydi."}
{"_id":"32975424","text":"Threonine, Escherichia coli K-12 mutantları tarafından tek karbon ve enerji kaynağı olarak aerobik olarak kullanılabilir.Kullanılan yol, treoninin treonin dehidrojenaz yoluyla aminoketobütirik aside dönüştürülmesini içerir, bu da aminoketobütirik asit ligaz tarafından daha fazla metabolize edilir, asetil koenzim A ve glisin oluşturur.Serin transhidroksimetilazdan yoksun bir suş bu yolu kullanır ve atık bir ürün olarak glisin salgılar.Aminoketobütirik asit ligaz aktivitesi, ham özlerin Sephadex G100'den geçirilmesinden sonra gösterilmiştir."}
{"_id":"32985041","text":"Nitrik oksit (NO), NO'nun çözünür guanil siklaz üzerindeki iyi yerleşmiş etkileri ile kolayca açıklanmayan çok sayıda fizyolojik ve patofizyolojik olaya bağlanmıştır.Eksojen NO S-nitrosilatlar proteinlerdeki sistein kalıntılarını giderir, ancak bunun endojen NO'nun önemli bir fonksiyonu olup olmadığı belirsizdir.Burada, yeni bir proteomik yaklaşım kullanarak, endojen olarak S-nitrosile edilmiş bir protein popülasyonu tespit ediyoruz ve bu modifikasyonun, nöronal NO syntazın (nNOS) genomik olarak silinmesini barındıran farelerde kaybını gösteriyoruz.HAYIR'ın hedefleri arasında metabolik, yapısal ve sinyalleyici proteinler bulunur ve bunlar nöronal olarak üretilen HAYIR için etkileyici olabilirler.Bu bulgular, protein S-nitrosilasyonunu nNOS için fizyolojik bir sinyalizasyon mekanizması olarak belirler."}
{"_id":"33030946","text":"Özet Hipoksi, inflamatuvar yanıtları ve osteoklastogenezi eksik anlaşılmış mekanizmalarla arttırır.COMMD1'i bir hücre olarak tanımladık - hipoksi tarafından bastırılan osteoklastogenezin intrinsik negatif regülatörü.İnsan makrofajlarında, NF&kgr;B sinyallemesinin COMMD1 kısıtlanmış indüksiyonu ve sitokin RANKL tarafından bir transkripsiyon faktörü E2F1bağımlı metabolik yol.COMMD1 protein ekspresyonunun hipoksi artırılmış RANKL tarafından düşürülmesi - inflamatuvar ve E2F1 hedef genlerinin ve aşağı osteoklastogenezin indüklenmiş ekspresyonu.E2F1 hedefleri arasında, hücrelerin zorlu ortamlarda metabolik talepleri karşılamasını sağlayan CKB de dahil olmak üzere glikoliz ve metabolik genlerin yanı sıra enflamatuar sitokin güdümlü hedef genler de vardı.İfade niceliksel özellik lokus analizi, romatoid artritte kemik erozyonunun azalmasıyla artmış COMMD1 ekspresyonunu bağladı.Commd1'in miyeloid silinmesi, artrit ve inflamatuar osteoliz modellerinde osteoklastogenezin artmasına neden oldu.Bu sonuçlar, COMMD1 ve bir E2Fmetabolik yolu, patolojik enflamatuar koşullar altında osteoklastojenik yanıtların kilit düzenleyicileri olarak tanımlar ve hipoksinin inflamasyonu ve kemik yıkımını artırdığı bir mekanizma sağlar.Grafiksel Soyut Şekil.Not mevcut değil.VurgularCOMMD1, osteoklast farklılaşmanın negatif bir düzenleyicisidirCOMMD1, RA ve inflamatuar artrit ve osteoliz modellerinde kemik kaybını bastırırCOMMD1, makrofajlarda E2F1'e bağımlı metabolik yolları olumsuz olarak düzenlerHypoxia, osteoklastogenezi &NA'yı arttırmak için COMM1 ifadesini bastırır; Osteoklastogenezi teşvik eden yollar iyi karakterize edilir, ancak patolojik kemik kaybını baskılayan negatif düzenleyiciler hakkında daha az bilinir.Murata ve ark.COMMD1'i makrofajlarda NF&kgr;B ve E2F1CKB aracılı metabolik yolları kısıtlayan bir osteoklastogenez inhibitörü olarak tanımlar."}
{"_id":"33063763","text":"MAP kinaz sinyalleme modülleri, hücre dışı sinyalleri ökaryotik hücrelerin çekirdeğine aktarmaya hizmet eder, ancak sinyallerin nükleer zarfı nasıl geçtiği hakkında çok az şey bilinmektedir.Hücre dışı ozmolaritede artışlara maya hücrelerinin maruz kalması, üç protein kinaz katmanından oluşan HOG1 MAP kinaz kaskatını, yani SSK2, SSK22 ve STE11 MAPKK'ları, PBS2 MAPKK'yı ve HOG1 MAPK'ı aktive eder.Bu kinazların yeşil floresan protein (GFP) füzyonlarını kullanarak, HOG1, PBS2 ve STE11'in stressiz hücrelerin sitoplazmasını lokalize ettiğini bulduk.Osmotik stresin ardından HOG1, ancak ne PBS2 ne de STE11, çekirdeğe dönüşür.HOG1 translokasyonu çok hızlı gerçekleşir, geçicidir ve MAP kinazının MAPKK ile fosforilasyon ve aktivasyonu ile ilişkilidir.HOG1 fosforilasyon nükleer translokasyon için gereklidir ve yeterlidir, çünkü fosforile edildiğinde katalitik olarak inaktif kinaz, vahşi tip kadar verimli bir şekilde çekirdeğe taşınır.MAPK'ın stres koşullarında nükleer ithalatı, küçük GTP bağlayıcı protein Ran-GSP1'in aktivitesini gerektirir, ancak NLS bağlayıcı importin alfa \/ beta heterodimer'in aktivitesini gerektirmez.Bunun yerine, HOG1 alımı, yeni bir importin beta homologunu kodlayan bir gen olan NMD5'in aktivitesini gerektirir.Benzer şekilde, çekirdekten defosforillenmiş HOG1'in ihracatı, NES reseptörü XPO1 \/ CRM1'in aktivitesini gerektirir.Bulgularımız, stresle aktive edilmiş bir MAP kinazının düzenlenmiş nükleer taşınmasının gerekliliklerini tanımlamaktadır."}
{"_id":"33068577","text":"F-box ve WD tekrar alan içeren 7 (FBW7), E3 ubiquitin ligaz SCFFBW7'nin substrat bağlayıcı alt birimi (SKP1, cullin-1 ve FBW7'nin bir kompleksi), çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde önemli rol oynar.FBW7 damar gelişimi için gerekli olmasına rağmen, endotelyumdaki işlevi araştırılmaya devam etmektedir.Bu çalışmada, FBW7'nin anjiogenez, lökosit adezyonu ve endotel bariyer bütünlüğü de dahil olmak üzere endotelyal fonksiyonların önemli bir düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.RNA parazitini kullanarak, FBW7'nin tükenmesinin in vitro ve in vivo anjiogenezini belirgin bir şekilde bozduğunu bulduk.Çinko parmak transkripsiyon faktörü Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2) endotel hücrelerinde FBW7'nin fizyolojik hedefi olarak belirledik.FBW7 ekspresyonunun nakavt edilmesi, endotel hücrelerinde endojen KLF2 proteininin birikmesiyle sonuçlandı.FBW7 aracılı KLF2 yıkımının, iki korunmuş fosfodegronda glikojen sentaz kinaz-3 (GSK3) yoluyla KLF2'nin fosforilasyonuna bağlı olduğu gösterilmiştir.Bu fosfodegron motiflerini mutasyona uğratmak, FBW7 aracılı bozulmayı ve KLF2'nin ubiquitinasyonunu ortadan kaldırdı.FBW7'nin siRNA aracılı devrilmesi, KLF2'nin endotelyal fonksiyonların düzenlenmesinde FBW7'nin temel bir hedefi olduğunu gösterdi.Dahası, FBW7 aracılı KLF2 bozulmasının teratomlarda ve zebra balığı gelişiminde anjiogenez için kritik olduğu gösterilmiştir.Birlikte ele alındığında, çalışmamız FBW7 için endotel hücre göçü, anjiogenez, inflamasyon ve bariyer bütünlüğü süreçlerinde bir rol önermektedir ve in vivo KLF2 kararlılığının düzenlenmesine dair yeni bilgiler sunmaktadır."}
{"_id":"33076846","text":"Poliploidizasyon, kanserde anöploidinin gelişiminden önce olabilir.Megakaryositlerde (Mks) poliploidizasyon, aksine, bilinmeyen mekanizmalar yoluyla verimli trombosit üretimi için kritik olan oldukça kontrollü bir gelişim sürecidir.Birincil hücreleri kullanarak, kanserde sıklıkla aşırı eksprese edilen ve sitokinezi sırasında RhoA aktivasyonu için gerekli olan guanin değişim faktörleri GEF-H1 ve ECT2'nin Mk poliploidizasyonu için regüle edilmesi gerektiğini gösteriyoruz.İlk (2N-4N) endomitotik döngü GEF-H1 downregülasyonunu gerektirirken, sonraki döngüler (>4N) ECT2 downregülasyonunu gerektirir.Hem GEF-H1 hem de ECT2'nin eksojen ifadesi endomitozu önler ve 2N Mks'nin çoğalmasına neden olur.Dahası, megakaryositik lösemide mutasyona uğrayan Mkl1 eksikliğinde poliploidizasyonun önlendiği mekanizmanın, yükseltilmiş GEF-H1 ifadesi yoluyla olduğunu gösterdik; shRNA aracılı GEF-H1 knockdown tek başına bu ploidy kusurunu kurtarır.Bu mekanistik içgörüler, normale karşı malign megakaryositopoiesis anlayışımızı ve ayrıca anöploid kanserlerde anormal mitozu geliştirir."}
{"_id":"33203108","text":"INTRODUCTION Paraquat, özellikle Güney Hindistan'da yaygın olarak yutulan bir zehirdir.Paraquat zehri için panzehir yoktur ve tüketim genellikle ölümcüldür.Olağan ölüm nedeni ya akut akciğer hasarı ya da çoklu organ yetmezliğidir.AIM Erken hemoperfüzyonun paraquat zehirlenmesi hastalarında bir terapi olarak rolünü değerlendirmek.MALZEME VE YÖNTEMLER Bu çalışma, Ocak 2012-Aralık 2015 tarihleri arasında bir Tersiyer Tıp Koleji Hastanesi'ne paraquat tüketimi geçmişi ile başvuran hastaların retrospektif bir analizi olup, sadece gastrik lavaj ve semptomatik tedavi görenlerde sonuçları bir tedavi olarak hemoperfüzyon alanlarla karşılaştırmıştır.Paraquat zehirlenmesi olan hastalarda erken hemoperfüzyonun ( 6 saat) geç hemoperfüzyona (> 6 saat) karşı rolü de karşılaştırıldı.Bu hastaların verileri, erken ve geç hemoperfüzyon alan hastalarda yaş, cinsiyet, tedavi şekli, sonuç açısından çıkarılmış ve analiz edilmiştir.SONUÇLAR Toplam 101 hasta üzerinde çalışıldı ve bunların 62'si öldü.Ölümler, semptomatik tedavi ile sadece gastrik lavaj alan hastalarda, sırasıyla hemoperfüzyon (hemoperfüzyon) alan hastalara kıyasla daha fazlaydı.Ayrıca, erken hemoperfüzyon alan hastalarda hayatta kalma oranının daha iyi olduğunu bulduk.SONUÇ Erken hemoperfüzyon, ciddi paraquat zehirlenmesinin tedavisinde yardımcı oldu ve bu hastalarda hayatta kalma oranını geliştirdi."}
{"_id":"33257464","text":"Son derece prematüre bebekler arasında serebral palsi (CP) önemli bir morbidite sonucu olarak rapor edilmiş olsa da, çeşitli doğum yıllarında birçok siteden yayınlanan CP oranlarını karşılaştırmakta güçlükler vardır.OBEKTİF 30 yaşın üzerindeki son derece prematüre bebekler arasında CP'nin popülasyona dayalı, gestasyonel yaşa özgü prevalans oranlarındaki değişiklikleri değerlendirmek.DESIGN Prospektif nüfus temelli boylamsal sonuç çalışması.Kuzey Alberta'da doğum ağırlığı 500 ila 1249 g olan 2318 bebek 20 ila 27 haftalık gebelik yaşı, 1974'ten 2003'e kadar canlı doğdu.2 yaşına kadar 1437 (%62) öldü, 23 (%1) takip sonucu kaybedildi ve 858 (%37) multidisipliner nörogelişimsel değerlendirme aldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜMÜ CP'nin popülasyona dayalı prevalans oranları belirlendi.Doğrusal spline ile logistik regresyon zaman içinde CP prevalansındaki değişiklikleri değerlendirmek için kullanılmıştır.SONUÇLAR 2 yaşında, 858 kişiden 122'si (%14.2) CP'ye sahipti.Bu tanı her çocuk için 3 yaş ve üstü olarak doğrulanmıştır.Gestasyonel yaşı 20 ila 25 hafta olanlar arasında popülasyona dayalı sağkalım %4'ten %31'e (P.001) yükselirken, 1000 canlı doğum başına CP prevalansı tektonik olarak 0'dan 110'a, 1992-1994 yıllarına (P.001) kadar arttı ve 2001-2003 yıllarında 22'ye düştü (P.001).Gestasyonel yaşı 26 ila 27 hafta olanlar arasında, popülasyona dayalı sağkalım %23'ten %75 ile %80 arasında (P.001) artarken, 1000 canlı doğum başına CP prevalansı monoton olarak 15'ten 155'e 1992-1994 yıllarına (P.001) kadar arttı ve daha sonra 2001-2003 yıllarında 16'ya düştü (P.001).2001-2003 yıllarında doğan tüm hayatta kalanlar için CP prevalansı 1000 canlı doğumda 19 idi.Gebeliği 20 ila 27 hafta olan ve doğum ağırlığı 500 ila 1249 g arasında değişen çocuklar için popülasyona dayalı CP prevalansı oranları, son on yılda istikrarlı veya azalan mortalite ile 1992-1994'ten önceki eğilimleri tersine çevirerek sabit düşüşler göstermektedir."}
{"_id":"33387953","text":"G proteini  (G) alt birimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonların aktive edilmesi, tüm insan kanserlerinin %4,5'inde meydana gelir, ancak G alt birimlerindeki onkojenik değişiklikler tanımlanmamıştır.Burada G proteinleri GNB1 ve GNB2'deki tekrarlayan mutasyonların sitokine bağımlı büyümeyi sağladığını ve kanonik G protein sinyalizasyonunu aktive ettiğini gösteriyoruz.GNB1'deki çoklu mutasyonlar, G altbirimlerinin yanı sıra aşağı akış efektörlerini bağlayan ve G dimer ile G etkileşimlerini bozan protein arayüzünü etkiler.G proteinlerindeki farklı mutasyonlar kısmen soy temelinde kümelenmiştir; örneğin, 11 GNB1 K57 mutasyonunun tümü miyeloid neoplazmalarda ve sekiz GNB1 I80 mutasyonundan yedisi B hücreli neoplazmalardaydı.Cdkn2a eksikliği olan fare kemik iliğinde hasta kaynaklı GNB1 varyantlarının ekspresyonu ve ardından transplantasyon, miyeloid veya B hücre maligniteleri ile sonuçlandı.Çift PI3K-mTOR inhibitörü BEZ235 ile in vivo tedavisinde GNB1 indüklenen sinyalleme bastırıldı ve belirgin bir şekilde hayatta kalma arttı.Birçok insan tümöründe, gen kodlamasında GNB1'deki mutasyonlar, BCR-ABL füzyon proteini, JAK2'deki V617F ikamesi ve BRAF'taki V600K ikamesi de dahil olmak üzere onkojenik kinaz değişiklikleri ile birlikte meydana geldi.Hasta kaynaklı GNB1 varyantlarının bu mutant kinazlarla birlikte ifade edilmesi, her bağlamda inhibitör direnci ile sonuçlandı.Bu nedenle, GNB1 ve GNB2 değişiklikleri, çeşitli insan tümörleri arasında dönüştürülmüş ve direnç fenotiplerini verir ve G protein sinyalleme inhibitörleri ile hedeflenebilir."}
{"_id":"33397197","text":"Dendritik hücreli (DC) aşı denemelerinin ılımlı klinik sonuçları DC aşı tasarımının rafine edilmesini gerektirir.Birçok potansiyel antijen tanımlanmış olmasına rağmen, DC'ler tarafından antijen sunumunu geliştirmek için yöntemlerin geliştirilmesi gecikmiştir.Zamansal olarak kontrol edilen, lenfoid lokalize, DC'ye özgü aktivasyona izin veren güçlü, ilaçla indüklenebilir bir CD40 (iCD40) reseptörü tasarladık.ICD40, CD40'ın uyuşturucu bağlayıcı etki alanlarına kaynaşmış membran lokalize sitoplazmik etki alanından oluşur.Bu, ektodomain bağımlı negatif geri besleme mekanizmalarını atlatırken, lipid geçirgen, yüksek afiniteli dimerizatör bir ilaca yanıt vermesini sağlar.Bu modifikasyonlar, iCD40 ifade eden DC'lerin in vivo'da uzun süreli aktivasyonuna izin verir, bu da daha önce kurulmuş katı tümörlerin ortadan kaldırılması da dahil olmak üzere daha güçlü CD8 + T-hücresi efektör yanıtları ile sonuçlanır, çoğu klinik DC protokolünün tipik aktivasyonu olan DC'lerin ex vivo (P  0.01) aktivasyonuna göre.Buna ek olarak, ICD40 aracılı DC aktivasyonu, hem in vitro hem de in vivo olarak tam uzunlukta, endojen CD40 reseptörünü uyararak elde edileni aştı.ICD40 hücre dışı ortamdan yalıtıldığından ve immünolojik sinaps bağlamında aktive edilebildiğinden, ICD40 ifade eden DC'ler uzun bir ömre sahiptir ve belki de bağışıklıktan ödün verilen hastalarda daha güçlü aşılara yol açmalıdır."}
{"_id":"33409100","text":"CONTEXT Yüksek plazma homosistein seviyeleri, kronik böbrek hastalığı olan hastaların gözlemsel çalışmalarında mortalite ve vasküler hastalık için bir risk faktörüdür.Folik asit ve B vitaminleri bu popülasyondaki homosistein seviyelerini azaltır, ancak mortaliteyi azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir.OBJEKTİF Günlük olarak uygulanan yüksek dozda folik asit ve B vitaminlerinin kronik böbrek hastalığı olan hastalarda mortaliteyi azaltıp azaltmadığını belirlemek.DESIGN, SETTING, and Participants İkili kör randomize kontrollü deneme (2001-2006) 36 ABD Gaziler İşleri Bakanlığı tıp merkezlerinde.Median takip, ileri kronik böbrek hastalığı (tahmini kreatinin klerensi  veya = 30 mL \/ dak) (n = 1305) veya son evre böbrek hastalığı (n = 751) ve yüksek homosistein düzeyleri (> veya = 15 mikromol \/ L) ile 21 yaş ve üstü 2056 katılımcı için 3.2 yıldı.INTERVENTION Katılımcılar, 40 mg folik asit, 100 mg piridoksin hidroklorür (vitamin B6) ve 2 mg siyanokobalamin (vitamin B12) veya plasebo içeren günlük bir kapsül aldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil sonuç tüm nedenlere bağlı mortalite idi.İkincil sonuçlar arasında miyokard enfarktüsü (MI), inme, alt ekstremitenin tamamının veya bir kısmının ampütasyonu, bu 3 artı tüm nedenlere bağlı mortalitenin bir bileşimi, diyalizin başlatılması zamanı ve hemodiyaliz hastalarında arteriyovenöz erişimin trombozu zamanı vardı.SONUÇLAR Ortalama başlangıç homosistein seviyesi vitamin grubunda 24,0 mikromol \/ L ve plasebo grubunda 24,2 mikromol \/ L idi.Vitamin grubunda 6.3 mikromol\/L (25.8%; P  .001) ve plasebo grubunda 3 ayda 0.4 mikromol\/L (%1.7; P = .14) düşürüldü, ancak mortalite üzerinde önemli bir etkisi olmadı (448 vitamin grubu ölümleri vs 436 plasebo grubu ölümleri) (tehlike oranı [HR], 1.04; %95 CI, 0.91-1.18).İkincil sonuçlar veya olumsuz olaylar için anlamlı bir etki gösterilmemiştir: plasebo için vitamin grubunda 150'ye karşı 129 MI vardı (HR, 0.86; %95 CI, 0.67-1.08), plasebo için vitamin grubunda 41'e karşı 37 vuruş (HR, 0.90; %95 CI, 0.58-1.40) ve plasebo için vitamin grubunda 53'e karşı 60 ampütasyon (HR, 1.14; %95 CI, 0.79-1.64).Buna ek olarak, hemodiyaliz hastalarında MI, inme ve ampütasyon artı mortalite (P = .85), diyalize zaman (P = .38) ve tromboza zaman (P = .97) bileşimi vitamin ve plasebo grupları arasında farklılık göstermemiştir.Yüksek dozda folik asit ve B vitaminleri ile SONUÇ Tedavisi, ileri kronik böbrek hastalığı veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda hayatta kalmayı iyileştirmedi veya vasküler hastalık insidansını azaltmadı.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00032435."}
{"_id":"33417012","text":"OBJEKTİF Bu çalışma, tedavi ve kontrol gruplarında, bir davranış üzerinde etkili bir eylemde bulunmanın ikinci bir davranış üzerinde etkili bir eylemde bulunma olasılığı olan koaksiyon fenomenini karşılaştırmıştır.YÖNTEMLER 1999 yılında ABD'de tamamlanan Transteoretik Model (TTM) özel müdahalelerinin (n=9461) üç randomize çalışmasından elde edilen veriler, üç davranış çiftinde (diyet ve güneş koruması, diyet ve sigara ve güneş koruması ve sigara) koaksiyonu değerlendirmek için analiz edildi.Oran oranları (ORs), ikinci bir davranışta harekete geçme olasılığını, yalnızca bir davranışta harekete geçme olasılığıyla karşılaştırdı.SONUÇLAR Davranış çiftleri arasında, 12 ve 24 aylıkken, tedavi grubu için ameliyathaneler mutlak olarak kontrol grubuna göre daha büyüktü ve ikisi önemli idi.12 ve 24 aydaki kombine ORS, sırasıyla tedavi için 1.63 ve 1.85 ve kontrol için 1.20 ve 1.10 idi.Bağımlılık, enerji dengesi ve görünümle ilgili davranışlarla yapılan bu çalışmanın sonuçları, enerji dengesi davranışlarına TTM terziliği uygulayan üç çalışmada bulunan sonuçlarla tutarlıydı.Çalışmalar boyunca, tedavi grubu içinde daha fazla koaksiyon vardı.Gelecekteki araştırmalar, daha fazla davranış değişikliği müdahalesinde koaksiyon tahminlerini tanımlamalıdır."}
{"_id":"33458992","text":"CONTEXT Trabeküler kemik skoru (TBS), lomber omurga çift enerjili X-ışını absorptiyometri görüntülerindeki piksel gri seviye varyasyonlarını değerlendiren ve kemik mineral yoğunluğundan (BMD) bağımsız kemik mikro mimarisi ile ilgili olan yeni bir doku indeksidir.OBJEKTİF Diyabette iskelet bozulmasının bir göstergesi olarak bel omurgası TBS'yi araştırdık.DESIGN AND Setting Cross-sectional data 2009-2010 yılları arasında devam eden prospektif, topluluk temelli, kohort çalışmasına katılan deneklerden toplanmıştır.ANSUNG kohortuna 50 yaşından büyük 1229 erkek ve 1529 postmenopozal kadın dahil ettik.OUTCOME MEASURES Biyokimyasal parametreler, lomber omurga TBS ve çift enerjili X-ışını absorptiometri görüntülerinden BMD ölçüldü.SONUÇLAR Lomber omurga TBS diyabetli erkeklerde diyabetli olmayan erkeklere göre daha düşüktü (1.287  0.005 vs 1.316  0.003, P  .001), oysa bel omurgası BMD diyabetli erkeklerde daha yüksekti (1.135  0.010 vs 1.088  0.006 g\/cm(2)))).Lomber omurga TBS diyabetli kadınlarda diyabetli olmayan kadınlarda sadece ayarlanmamış bir modelde (1.333  0.004 vs 1.353  0.003) daha düşüktü.Bununla birlikte, 65 yaşından küçük (n = 707) diyabetli kadınlar, kovariatlar için ayarlandıktan sonra bile diyabetsiz olanlardan daha düşük TBS'ye sahipti (P  .001).Diyabet, her iki cinsiyette de femur bölgelerinde BMD ile ilişkili değildi.TBS, glikatlı hemoglobin, açlık plazma glikozu, oruç insülini ve homeostaz model değerlendirmesi ile negatif korelasyon gösterdi, ancak her iki cinsiyette de -hücre fonksiyonu için homeostaz model değerlendirmesi ile değil.Lomber omurga TBS ve insülin direnci arasındaki ters ilişki, yüksek BMD'li diyabetik hastalarda iskelet bozulmasının belirlenmesinde bir gösterge olabilir."}
{"_id":"33499189","text":"T hücre reseptörü (TCR-CD3) tetiklenmesi, CD3 alt birimlerinin sitoplazmik kuyruklarında hem reseptör kümelenmesini hem de konformasyonel değişiklikleri içerir.TCRalphabeta ligand bağlamanın CD3'e konformasyonel değişiklikler sağladığı mekanizma bilinmemektedir.İyi tanımlanmış ligandlar kullanarak, konformasyonel değişimin indüksiyonunun hem çok değerlikli nişanı hem de plazma zarı tarafından uygulanan TCR-CD3'ün hareketlilik kısıtlamasını gerektirdiğini gösterdik.Konformasyonel değişim, iki TCR-CD3 kompleksinin işbirliğiyle yeniden düzenlenmesiyle ortaya çıkar ve TCRalphabeta ektodomainlerinin yapısında eşlik eden değişiklikler gerektirmez.CD3'teki bu konformasyonel değişiklik ligand ayrışması üzerine geri döner ve T hücresi aktivasyonu için gereklidir.Böylece, izinli geometri modelimiz, TCRalphabeta'ya bağlanan ligand bilgisinin CD3 alt birimlerine ve hücre içi sinyalleme makinelerine nasıl iletildiğini rasyonelleştiren bir moleküler mekanizma sağlar."}
{"_id":"33533307","text":"Digitalis Investigation Group çalışması, digoksin ile yapılan tedavinin, hastaneye yatışları hafifçe azaltmasına rağmen, kalp yetmezliği ve depresif sol ventrikül sistolik fonksiyonu olan hastalar arasında genel mortaliteyi azaltmadığını bildirdi.Kalp yetmezliğinin epidemiyolojik özellikleri, nedenleri ve prognozu erkekler ve kadınlar arasında değişse de, digoksin etkisindeki cinsiyete dayalı farklılıklar değerlendirilmemiştir.YÖNTEMLER Digitalis Investigation Group çalışmasında 6800 hasta arasında digoksin tedavisinin etkisinde cinsiyete dayalı farklılıklar olup olmadığını değerlendirmek için post hoc alt grup analizi yaptık.Cinsiyet ve digoksin tedavisi arasında herhangi bir nedenden kaynaklanan birincil ölüm noktasıyla ilgili bir etkileşimin varlığı, mantel-Haenszel heterojenlik testleri ve demografik ve klinik değişkenlere göre ayarlanmış çok değişkenli bir Cox oransal-tehlikeli modeli kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR Digoksin'in herhangi bir nedenden ölüm oranı üzerindeki etkisinde erkekler ve kadınlar arasında mutlak bir yüzde 5.8 (yüzde 95 güven aralığı, 0.5 ila 11.1) fark vardı (P = etkileşim için 0.034).Özellikle, digoksine rastgele atanan kadınlar, plaseboya rastgele atanan kadınlardan daha yüksek bir ölüm oranına sahipti (yüzde 33,1'e karşı yüzde 28,9; mutlak fark, yüzde 4.2, yüzde 95 güven aralığı, -0.5 ila 8.8).Buna karşılık, ölüm oranı, digoksine rastgele atanan erkekler ve plaseboya rastgele atanan erkekler arasında benzerdi (yüzde 35.2'ye karşı yüzde 36.9; mutlak fark, -1.6 yüzde; yüzde 95 güven aralığı, -4.2 ila 1.0).Çok değişkenli analizde digoksin, kadınlar arasında önemli ölçüde daha yüksek bir ölüm riski ile ilişkiliydi (plasebo ile karşılaştırıldığında uyarlanmış tehlike oranı, 1.23; yüzde 95 güven aralığı, 1.02 ila 1.47), ancak erkekler arasında önemli bir etkisi yoktu (ayarlanmış tehlike oranı, 0.93; yüzde 95 güven aralığı, 0.85 ila 1.02; etkileşim için P = 0.014).Digoksin tedavisinin etkisi erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterir.Digoksin tedavisi, kalp yetmezliği ve depresif sol ventrikül sistolik fonksiyonu ile kadınlar arasında herhangi bir nedenden dolayı ölüm riskinin artması ile ilişkilidir."}
{"_id":"33535222","text":"CD4+CD25+ düzenleyici T hücreleri (Treg'ler), organa özgü otoimmün hastalıkların önlenmesinde ve allojen organ nakillerine toleransın indüklenmesinde önemli bir rol oynar.Biz ve diğerleri son zamanlarda, Treg'in yüksek sayısının, farelerde allogeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte uygulandığında greft-versus-host hastalığını (GVHD) da modüle edebildiğini gösterdik.Klinik bir ortamda, terapötik bir etkiye sahip olmak için tek bir donörden yeterince taze saflaştırılmış Treg elde etmek imkansız olurdu.Böylece, alloantijene özgü düzenleyici T hücreleri üretmenin ek etkisine sahip olan allogeneik APC'lerle uyarılarak düzenleyici T hücresi genleşmesi ex vivo'yu gerçekleştirdik.Burada, alıcı tipi alloantijenlere özgü düzenleyici T hücrelerinin, bağışıklık yeniden yapılanmasını desteklerken GVHD'yi kontrol ettiğini gösteriyoruz.İlgili olmayan düzenleyici T hücreleri sadece GVHD'den kısmi bir korumaya aracılık eder.Belirli düzenleyici T hücrelerinin tercihli hayatta kalması, ancak alakasız düzenleyici T hücrelerinin değil, greftlenmiş hayvanlarda gözlenmiştir.Ek olarak, belirli düzenleyici T hücrelerinin kullanımı, bir tür greft-versus-tümör aktivitesi ile uyumluydu.Bu veriler alıcı tipi spesifik Treg'in tercihen gelecekteki klinik çalışmalarda GVHD'nin kontrolünde kullanılabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"33535447","text":"Bu çalışma, kemorepellent semaphorin III (D) \/ kollapsin-1 (sema III) ifadesini sıçan CNS'sine lezyonları takiben değerlendirir.Lateral olfaktör yolu (LOT), korteks, perforan yolağı ve omuriliğe nüfuz eden yaralanmalardan sonra oluşan skar dokusu, yüksek seviyelerde sema III mRNA'yı ifade eden çok sayıda mil şeklindeki hücre içeriyordu.Bu hücrelerin özellikleri lezyonlu LOT'ta ayrıntılı olarak araştırılmıştır.Sema III mRNA-pozitif hücrelerin çoğu, skarın çekirdeğinde yer aldı ve fibroblast benzeri hücreler için karakteristik proteinleri ifade etti.Sema III reseptörü olan Neuropilin-1, lezyon bölgesine projeksiyonları olan yaralı nöronlarda, yara ile ilişkili hücrelerin bir alt popülasyonunda ve yaranın etrafındaki kan damarlarında eksprese edildi.Olgun CNS'de yapılan lezyonların aksine, yenidoğanlarda LOT transeksiyonu lezyondaki hücrelerde sema III mRNA ekspresyonunu indüklemedi ve bunu kuvvetli aksonal rejenerasyon izledi.Sema III ve reseptör nöropilin-1'in eş zamanlı ifadesi, seka III \/ neuropilin-1 aracılı mekanizmaların CNS skar oluşumunda yer aldığını göstermektedir.CNS yaralanmasının ardından salgılanan kemorepellent Sema III'ün ifadesi, kemorepülsif semaporinlerin yaralı CNS neuritlerinin büyümesinde yara izleri tarafından uygulanan inhibitör etkilere katkıda bulunabileceğine dair ilk kanıtı sağlar.Erken neonatal lezyonların ardından Sema III'ün yokluğunda yaralı aksonların kuvvetli bir şekilde yeniden büyümesi bu nosyonla tutarlıdır.Sema III'ün yara dokusunda antikor pertürbasyonu veya genetik veya farmakolojik müdahale ile inaktivasyonu, yetişkin CNS'de uzun mesafe rejenerasyonunu teşvik etmek için güçlü bir araç olabilir."}
{"_id":"33569870","text":"Otofajik akının vasküler endotel tabakası içindeki fizyolojik rolü hala iyi anlaşılamamıştır.Burada, primer endotelyal hücrelerde, oksitlenmiş ve yerli LDL'nin otofagozom oluşumunu uyardığını gösteriyoruz.Dahası, hem konfokal hem de elektron mikroskobuyla, aşırı yerli veya değiştirilmiş LDL, otofajik yapılar içinde yutulmuş gibi görünmektedir.Temel otofaji geni ATG7'nin transient knockdown'u, hücre içi (125) I-LDL ve oksitlenmiş LDL (OxLDL) birikimi ile sonuçlandı, bu da endotel hücrelerinde otofajinin aşırı, eksojen lipidleri düzenlemek için önemli bir mekanizma olabileceğini düşündürdü.Bu gözlemlerin fizyolojik önemi, endotelyum içinde ATG7'nin şartlı olarak silinmesini içeren fareler kullanılarak değerlendirildi.Floresan etiketli OxLDL'nin akut intravenöz infüzyonunu takiben, ATG7'nin endotelyal ekspresyonundan yoksun fareler, OxLDL'nin retina pigment epitelyumu (RPE) ve gözün koroid endotelyumu içinde uzun süreli tutulmasını gösterdi.Kronik bir lipid fazlalığı modelinde, ApoE(-\/-) farelerinde endotel otofajik akı ile veya olmayan aterosklerotik yükü analiz ettik.Endotel otofajisinin yokluğu aterosklerotik yükü belirgin bir şekilde artırdı.Bu nedenle, hem akut hem de kronik in vivo modelinde, endotel otofaji, damar duvarı içindeki lipid birikiminin sınırlandırılmasında kritik öneme sahiptir.Bu nedenle, otofajiyi uyaran veya otofajik akıdaki yaşa bağlı düşüşü önleyen stratejiler, aterosklerotik vasküler hastalığın tedavisinde özellikle yararlı olabilir."}
{"_id":"33634749","text":"sirkadiyen transkripsiyon aparatını kodlayan OBJEKTİF Genler, murin adipoz dokularında sağlam osilatör ekspresyon sergilerler.Bu çalışma, insan subkutan adipoz türevli kök hücrelerin (ASC'ler) çekirdek sirkadiyen transkripsiyon cihazının aktivitesini izlemek için in vitro bir model sağladığı hipotezini test eder.ARAŞTIRMA YÖNTEMLERİ VE PROCEDURES Farklılaşmamış veya adiposit farklılaşmış ASC'lerin birincil kültürleri deksametazon, rosiglitazon veya %30 fetal sığır serumu ile tedavi edildi.Farklılaşmamış ASC'lerin deksametazona yanıtı lityum klorür varlığında daha da değerlendirildi.Lityum, sirkadiyen aparatın önemli bir bileşeni olan glikojen sentaz kinaz 3'ü inhibe eder.Toplam RNA 48 saat boyunca 4 saatlik aralıklarla hasat edildi ve gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile incelendi.SONUÇLAR Adiposit farklılaşmış hücreler, donör uyumlu farklılaşmamış kontrollerinden daha hızlı bir şekilde tedaviye yanıt verdi; Bununla birlikte, sirkadiyen gen salınımının süresi adiposit farklılaşmış hücrelerde daha uzundu.Deksametazon, sırasıyla 25.4 ve 26.7 saatlik ortalama periyotlarla sirkadiyen gen ekspresyon modelleri oluşturdu.Hem rosiglitazon hem de serum şoku, farklılaşmamış ASC'lere göre adiposit farklılaştırılmış ASC'lerde önemli ölçüde daha uzun bir süre oluşturdu.Bmal1 profili, Per1, Per3 ve Cry2'ye göre yaklaşık 8 ila 12 saat arasında aşamalı olarak değiştirildi ve in vivo ifadeleriyle tutarlıydı.Lityum klorür adipogenezi inhibe etti ve deksametazonla aktive edilmemiş ASC'lerde Per3 ve Rev-erbalpha gen ekspresyon profillerini >5 saat uzattı.Bu sonuçlar ilk hipotezi destekler ve insan adipoz dokusunda sirkadiyen biyolojinin analizi için in vitro bir model olarak ASC'leri doğrular."}
{"_id":"33638477","text":"Wnt sinyalleme kaskadının çeşitli bileşenlerinin, ya tümör baskılayıcı proteinler olarak ya da birden fazla insan kanserinde onkogenler olarak işlev gördüğü, bu yolun onkogenezdeki alaka düzeyinin ve Wnt sinyalleme bileşenlerinin kanser tedavisi için potansiyel hedefler olarak daha fazla araştırılması gereğinin altını çizdiği gösterilmiştir.Burada, in vitro ve in vivo fonksiyonel çalışmaların yanı sıra ekspresyon profilleme analizini kullanarak, Wnt pathway bileşeni BCL9'un insan multipl miyelomunda ve kolon karsinomunda anormal bir şekilde ifade edilen yeni bir onkogen olduğunu gösteriyoruz.BCL9'un, Wnt sinyal bileşenlerinin mutasyonel durumuna bakılmaksızın beta-katenin aracılı transkripsiyon aktivitesini arttırdığını ve epitelin kaybını ve mezenkimal benzeri fenotip kazancını teşvik ederek hücre proliferasyonunu, göçü, istilayı ve tümör hücrelerinin metastatik potansiyelini arttırdığını gösteriyoruz.En önemlisi, BCL9 knockdown, tümör yükünü, metastazı ve konak anjiogenezini, c-Myc, siklin D1, CD44 ve tümör hücreleri tarafından vasküler endotel büyüme faktörü ekspresyonunun aşağı düzenlenmesi yoluyla kanser ksenograft fare modellerinin hayatta kalmasını önemli ölçüde artırdı.Birlikte, bu bulgular BCL9'un deregülasyonunun tümör ilerlemesine önemli bir katkıda bulunan faktör olduğunu göstermektedir.Bu çalışmada bildirilen BCL9'un pleiotropik rolleri, anormal Wnt sinyallemesi ile ilişkili çeşitli malignitelerde terapötik müdahale için bir ilaç hedefi olarak değerinin altını çiziyor."}
{"_id":"33677323","text":"MikroRNA'lar sıklıkla kanserde deregülasyona uğrarlar.Burada miR-22'nin miyelodisplastik sendrom (MDS) ve lösemide yukarı doğru düzenlendiğini ve anormal ifadesinin zayıf hayatta kalma ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Hematopoietik kök hücre fonksiyonu ve malignitedeki rolünü araştırmak için, hematopoietik bölmede miR-22'yi şartlı olarak ifade eden transgenik fareler ürettik.Bu fareler, küresel 5-hidroksimetilsitozin (5-hmC) seviyelerinin azaldığını ve kusurlu farklılaşmanın eşlik ettiği hematopoetik kök hücre kendini yenilediğini gösterdi.Tersine, miR-22 inhibisyonu hem fare hem de insan lösemi hücrelerinde proliferasyonu engelledi.Zamanla, miR-22 transgenik fareler MDS ve hematolojik maligniteler geliştirdi.Ayrıca TET2'yi bu bağlamda miR-22'nin önemli bir hedefi olarak tanımlıyoruz.TET2'nin ektopik ifadesi miR-22 kaynaklı fenotipleri bastırdı.TET2 proteininin downregülasyonu, MDS hastalarında zayıf klinik sonuçlar ve miR-22 aşırı ekspresyonu ile de ilişkiliydi.Sonuçlarımız bu nedenle miR-22'yi güçlü bir proto-onkogen olarak tanımlar ve miR-22\/TET2 düzenleyici ağındaki sapmaların hematopoietik malignitelerde yaygın olduğunu öne sürer."}
{"_id":"33684572","text":"Son çalışmalar, aterosklerotik kalp hastalığı ile trimetilamin N-oksit (TMAO) üreten bazı besin maddelerinin bağırsak mikrobiyal metabolizması arasındaki hem klinik hem de mekanistik bağlantıları göstermektedir.Burada bağırsak mikrobiyal transplantasyonunun kolin diyeti kaynaklı TMAO üretimi ve ateroskleroz duyarlılığını iletebileceği hipotezini test ediyoruz.İlk olarak, bir fare çeşitlilik panelinde aterosklerotik plak ve plazma TMAO seviyeleri arasında güçlü bir ilişki kaydedildi (n = 22 suş, r = 0.38; p = 0.0001).Ateroskleroz eğilimli ve yüksek TMAO üreten bir suş, C57BL\/6J ve ateroskleroza dayanıklı ve düşük TMAO üreten bir suş, NZW \/ LacJ, yerleşik bağırsak mikroplarının ilk olarak antibiyotiklerle bastırıldığı apolipoprotein e null farelere sekal mikrobiyal transplantasyon için bağışçı olarak seçildi.Trimetilamin (TMA) ve TMAO seviyeleri başlangıçta C57BL\/6J inbred farelerden sekal mikrop alan kolin diyetindeki alıcılarda daha yüksekti; Bununla birlikte, TMA \/ TMAO seviyelerinde kolin diyetine bağlı farklılıkların dayanıklılığı çalışmanın sonuna kadar korunmadı.C57BL \/ 6J sekal mikropları alan fareler, NZW \/ LacJ mikroplarının alıcılarına kıyasla aterosklerotik plak yükünde kolin diyetine bağlı iyileştirme gösterdi.Feces ve cecum'daki mikrobiyal DNA analizleri, verici mikrobiyal topluluk özelliklerinin alıcılara iletilebilen ve TMAO seviyeleri ile çakışan oranlar gösterme eğiliminde olan verici suşları arasındaki vergi oranlarında farklılıklar olan alıcılara transplantasyonu ortaya koydu.Belirli takson oranları, vericilerde ve alıcılarda plazma TMAO seviyeleri ve alıcılarda aterosklerotik lezyon alanı ile ilişkili olarak da tanımlanmıştır.Ateroskleroz duyarlılığı bağırsak mikrobiyotasının transplantasyonu ile bulaşabilir.Bağırsak mikropları böylece ateroskleroz duyarlılığını modüle etmek için yeni bir terapötik hedefi temsil edebilir."}
{"_id":"33733520","text":"BACKGROUND Benzodiazepinler, yaşlılarda sık sık kullanılan ilaçlardır, bu ilaçlarda düşme riskinin artmasıyla ilişkilidir ve bazen korkunç sonuçlar doğurur.OBJEKTİF Benzodiazepin ile ilişkili zararlı düşmelerin yaşlı nüfustaki etkisini tahmin etmek.METOD A iç içe vaka kontrol çalışması, Fransız PAQUID (Personnes Ages QUID) toplum temelli kohortun 10 yıllık takibi sırasında toplanan veriler kullanılarak gerçekleştirildi.Ana sonuç ölçüsü, hastaneye yatış, kırık, kafa travması veya ölümle sonuçlanan bir düşüş olarak tanımlanan zarar verici bir düşüşün ortaya çıkmasıydı.Kontroller (3 : 1) vakalarla frekans eşleşti.Benzodiazepin maruziyeti, sonbahardan önceki takip ziyaretinde bildirilen önceki 2 hafta boyunca benzodiazepinlerin kullanılmasıydı.SONUÇLAR Benzodiazepin kullanımı, yaşla önemli bir etkileşimle, zararlı düşmelerin ortaya çıkmasıyla önemli ölçüde ilişkiliydi.Benzodiazepinlere maruz kalan deneklerde zarar verici düşüşler için düzeltilmiş oran oranı, 80 yaş grubundaki deneklerde > veya = 80 yaş ve 1.3 (%95 CI 0.9, 1.9) 2.2 idi.Benzodiazepinlere maruz kalan deneklerde zararlı düşme riski %28,1 (95 CI 16,7, 43,2) yaş grubu veya = 80 yaş grubundaydı.PAQUID kohortunda benzodiazepinlere maruz kalan yaşlılarda veya = 80 yaşlarındaki kişilerde insidans insidansı 2,8\/100 kişi yılıydı.Bu düşmelerin %9'undan fazlası ölümcüldü.Bu sonuçlara ve son nüfus tahminlerine göre, benzodiazepin kullanımı, Fransa'da her yıl yaklaşık 20 000 yaşında veya = 80 yılda ve yaklaşık 1800 ölümden sorumlu tutulabilir.Benzodiazepin kullanımı ile ilişkili önemli morbidite ve mortalite göz önüne alındığında ve benzodiazepinlerle ilgili mevcut iyi uygulama kılavuzlarının yanlış kullanımlarını önlemede etkili olmadığı (muhtemelen uygulanmadıkları için), yaşlılarda benzodiazepinlerin kullanımını sınırlamak için yeni yöntemler bulunması gerekir."}
{"_id":"33740844","text":"Biyolojik süreçlerin güncel olarak anlaşılması, kadınların erken gebelik öncesi ve sırasındaki beslenme durumunun erken gelişim süreçlerinin belirlenmesinde ve başarılı gebelik sonuçlarının sağlanmasında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.Erken gebelik öncesi ve sırasında anne beslenmesinin (12 haftalık gebelik) anne, yenidoğan ve çocuk sağlığı sonuçları üzerindeki etkisine dair kanıtların sistematik bir incelemesini yaptık ve PubMed ve EMBASE veritabanı aramaları ve inceleme makaleleri aracılığıyla tespit edilen 45 maddeyi (dokuz müdahale denemesi ve 32 gözlem çalışması) dahil ettik.Müdahale denemeleri ve gözlemsel çalışmalar perikonsepsiyonel (12 haftalık gebelik) folik asit takviyesinin nöral tüp defektleri riskini önemli ölçüde azalttığını göstermektedir.Gözlemsel çalışmalar, vitamin ve mineral takviyelerinin prekonsepsiyonel ve perikonsepsiyonel alımının, düşük doğum ağırlığı ve \/ veya küçük-gezimsel yaş (SGA) ve erken doğumlar (PTD) olan yavruların doğum riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.Bazı çalışmalar, anne pregnanlığı büyüklüğü, düşük boy, düşük ağırlık ve aşırı kiloluluk göstergelerinin PTD ve SGA risklerinin artmasıyla ilişkili olduğunu bildirmektedir.Mevcut veriler, gebeliğin ilk üç aylık döneminden önce ve sırasında kadın beslenmesinin önemini göstermektedir, ancak düşük doğum ağırlığı, SGA, PTD, ölü doğum ve anne ve neonatal mortalite ile ilişkileri inceleyen gelişmekte olan ülke ortamlarında iyi tasarlanmış prospektif çalışmalara ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.Ele alınması gereken bilgi boşlukları arasında gıda takviyeleri, multivitamin-mineral takviyeleri ve\/veya spesifik mikrobesinler (demir, çinko, iyot, B-6 ve B-12 vitamini) gibi perikonsepsiyonel müdahalelerin değerlendirilmesinin yanı sıra pregnasyon vücut büyüklüğü ve bileşimi ile maternal, yenidoğan ve çocuk sağlığı sonuçları arasındaki ilişki yer almaktadır."}
{"_id":"33792330","text":"Kirpi sinyallemesi omurga iskeletinin desenlenmesinde önemli bir rol oynar.Burada kinesin-2 intraflagellar taşıma motorunun Kif3a alt biriminin mezenkimal iskelet progenitör hücrelerinde koşullu inaktivasyonunun kraniyofasiyal bölgede ciddi paternasyon kusurları, bölünmüş sternum oluşumu ve polidaktili gelişimi ile sonuçlandığını gösteriyoruz.Bu deformiteler, daha önce deregülasyonlu kirpi sinyallemesi olan farelerde tarif edilenleri anımsatır.Kif3a-deficient mesenchymal dokularda hem Gli3 transkripsiyon faktörünün baskılayıcı işlevinin hem de Shh transkripsiyonel hedeflerin aktivasyonunun Ptch ve Gli1 tehlikeye girdiğini gösteriyoruz.Gen ekspresyonunun kantitatif analizi, Gli1 transkript seviyesinin önemli ölçüde azaldığını gösterirken, Gli3 ekspresyonu kinesin-2 tükenmesinden önemli ölçüde etkilenmez.Bununla birlikte, motor, tam uzunluktaki Gli3 transkripsiyon faktörünün bir baskılayıcı forma verimli bir şekilde ayrılması için gerekli görünmektedir."}
{"_id":"33796570","text":"Nörofibromatozis tip 1 (NF1), nöral-kırık türevli hücre popülasyonlarının büyüme özelliklerini etkileyen yaygın bir genetik bozukluktur.Buna ek olarak, NF1 hastalarının yaklaşık yarısı öğrenme güçlüğü göstermektedir.NF1 fonksiyonunu hem in vitro hem de in vivo olarak karakterize etmek için, NF1 null fare embriyolarının embriyonik öldürücülüğünü, Cre \/ loxP teknolojisini kullanarak NF1 geninde şartlı bir mutasyon oluşturarak atlatıyoruz.Synapsin I promoter tahrikli Cre transgenik fare suşunun koşullu NF1 arka planına sokulması, çoğu farklı nöronal popülasyonda NF1 fonksiyonunu alevlendirmiştir.Bu fareler, serebral korteksin anormal gelişimine sahiptir, bu da NF1'in CNS gelişiminin bu yönünde vazgeçilmez bir role sahip olduğunu göstermektedir.Dahası, tümörsüz olmalarına rağmen, bu fareler belirgin nörodejenerasyon veya mikroglioz yokluğunda kapsamlı astroglioz gösterirler.Bu sonuçlar, NF1-deficient nöronların hücre dışı özerk bir mekanizma aracılığıyla reaktif astrogliozu indükleyebildiğini göstermektedir."}
{"_id":"33884866","text":"İleri multipl skleroz klinik çalışmalarında etkinlik gösteren sfingosin-1-fosfat (S1P) reseptör agonisti fingolimod (FTY720) kalp, karaciğer ve böbrekte reperfüzyon yaralanmasını azaltır.Bu nedenle, fokal serebral iskeminin birkaç kemirgen modelinde fingolimodun terapötik etkilerini test ettik.Bu bulguların çevirisel önemini değerlendirmek için, fingolimod'un uzun vadeli davranışsal sonuçları iyileştirip geliştirmediğini, gecikmiş tedavinin hala etkili olup olmadığını ve ikinci bir türde nöroproteksiyonun elde edilip edilemeyeceğini sorduk.YÖNTEMLER Nörotoksisite ve inflamasyonun orta serebral arter tıkanıklığının kemirgen modellerini ve hücre kültürü modellerini, figolimod ile nöroproteksiyonun terapötik potansiyelini ve mekanizmalarını incelemek için kullandık.SONUÇLAR Geçici bir fare modelinde, fingolimod, enfarkt boyutunu, nörolojik açığı, ödemi ve çekirdek ve perifarkt bölgesindeki ölmekte olan hücrelerin sayısını azalttı.Nöroproteksiyona, fingolimod ile tedavi edilen farelerde daha az aktif nötrofiller, mikroglia \/ macrophages ve hücrelerarası yapışma molekülü-1 (ICAM-1)-pozitif kan damarları olduğu için azalmış inflamasyon eşlik etti.Fingolimod ile tedavi edilen fareler daha küçük bir infarkt gösterdi ve iskemiden 15 gün sonrasına kadar davranışsal testlerde daha iyi performans gösterdi.Azaltılmış enfarkt, iskemik başlangıcından 4 saat sonra fareler tedavi edildiğinde bile kalıcı bir modelde gözlenmiştir.Fingolimod ayrıca fokal iskemi fare modelinde infarkt boyutunu da azalttı.Fingolimod, birincil nöronları glutamat eksitotoksisitesine veya hidrojen peroksite karşı korumadı, ancak tümör nekroz faktörü alfa tarafından uyarılan beyin endotel hücrelerinde ICAM-1 ekspresyonunu azalttı.İNTERPRETASYON Bu bulgular, anti-enflamatuar mekanizmaların ve muhtemelen vasküloproteksiyonun, nöronlar üzerindeki doğrudan etkilerden ziyade, inmeden sonra fingolimodun yararlı etkilerinin altını çizmektedir.S1P reseptörleri inme tedavisinde oldukça umut verici bir hedeftir."}
{"_id":"33911859","text":"Motor nöronlardaki bozulmamış aksonal taşıma, motor nöron hastalığında nöronal dejenerasyon için bir mekanizma olarak önerilmiştir.Burada kromozom 2p13'te 4 Mb'lik bir bölgeye daha düşük bir motor nöron hastalığının bağlantısını gösteriyoruz.Aksonal taşıma proteini dinaktin'in en büyük alt birimini kodlayan bu aralıktaki bir genin mutasyon analizi, dinaktin'in mikrotübül bağlama alanının katlanmasını bozacağı tahmin edilen bir amino-asit ikamesi ile sonuçlanan tek bir baz çifti değişikliği gösterdi.Bağlama tahlilleri, mutant proteinin mikrotübüllere bağlanmasını azalttığını göstermektedir.Sonuçlarımız, dinaktin aracılı taşımacılığın işlev bozukluğunun insan motor nöron hastalığına yol açabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"33912748","text":"n-3 çoklu doymamış yağ asidi (PUFA) takviyesinin (n-6 çoklu doymamış veya diğer yağ asidi takviyeleri ile ters tedavi) osteoartritik (OA) kıkırdak metabolizmasını etkileyip etkilemediğini belirlemek için.YÖNTEMLER İnsan OA kıkırdağının metabolik profili hasat zamanında ve 24 saat boyunca n-3 PUFA'lara veya diğer yağ asitlerine maruz kaldıktan sonra, ardından interlökin-1 (IL-1) varlığında veya yokluğunda 4 gün ekin kültürü ile belirlendi.Ölçülen parametreler glikosaminoglikan salınımı, agrekanaz ve matriks metalloproteinaz (MMP) aktivitesi ve enflamasyon, agrekanazlar, MMP'ler ve doğal doku inhibitörleri (metalloproteinazların [TIMP'ler] doku inhibitörleri) için haberci RNA'nın (mRNA) ekspresyon seviyeleriydi.SONUÇLAR n-3 PUFA ile takviye (ancak diğer yağ asitleri değil) doza bağlı bir şekilde, eklem kıkırdak ekplantlarından proteoglikan metabolitlerin endojen ve IL-1 kaynaklı salınımını azalttı ve özellikle endojen agrekanaz ve kollajenaz proteolitik aktivitesini kaldırdı.Benzer şekilde, ADAMTS-4, MMP-13 ve MMP-3 için mRNA'nın ifadesi (ama TIMP-1, -2 veya -3) n-3 PUFA takviyesi ile özellikle kaldırıldı.Buna ek olarak, n-3 PUFA takviyesi, normal doku homeostazında yer alan diğer birkaç protein için mesajın ekspresyonunu etkilemeden, inflamasyon aracıları için mRNA ifadesini (siklooksijenaz 2, 5-lipoksijenaz, 5-lipoksijenaz aktive edici protein, tümör nekroz faktörü alfa, IL-1alfa ve IL-1beta) ortadan kaldırdı.SONUÇ Bu çalışmalar, insan OA kıkırdağında ortaya çıkan patolojik göstergelerin kıkırdakların n-3 PUFA'ya maruz kalmasıyla önemli ölçüde değiştirilebileceğini, ancak diğer yağ asitleri sınıflarına değişmediğini göstermektedir."}
{"_id":"33918970","text":"OBJEKTİF Oligofrüktoz (OFS), bağırsak tokluk hormonları ve mikrobiyotadaki değişiklikler yoluyla enerji alımını ve yağ kütlesini azaltan bir prebiyotiktir.OFS'nin etkileri obeziteye yatkınlığa bağlı olarak değişebilir.Bu çalışmanın amacı, OFS'nin diyet kaynaklı obez (DIO) ve diyete dirençli (DR) sıçanlardaki etkisini incelemekti.YÖNTEMLER Yetişkin, erkek DIO ve DR sıçanları randomize edildi: yüksek yağlı \/ yüksek sükroz (HFS) diyeti veya HFS diyeti + 6 hafta boyunca% 10 OFS.Vücut kompozisyonu, gıda alımı, bağırsak mikrobiyotası, plazma bağırsak hormonları ve nodoz gangliyasındaki kannabinoid CB(1) reseptör ekspresyonu ölçüldü.SONUÇLAR OFS, her iki fenotipte de vücut ağırlığını, enerji alımını ve yağ kütlesini azalttı (P  0.05).DIO'ya karşı DR sıçanlarında (P  0.05) farklı olan bağırsak mikrobiyotasını seçin, farklılıklar OFS tarafından elimine edilir.OFS, nodoz gangliyonda plazma ghrelin veya CB(1) ekspresyonunu değiştirmedi, ancak GIP'nin plazma seviyeleri azaltıldı ve PLY OFS tarafından yükseltildi (P  0.05).CONCLUSIONS OFS, hem eğilimli hem de dirençli obez fenotiplerde vücut ağırlığını ve adipoziteyi azaltmayı başardı.DIO ve DR sıçanlarındaki bağırsak mikrobiyota profillerindeki OFS kaynaklı değişiklikler, bağırsak hormonu seviyelerindeki değişikliklerle birlikte, muhtemelen sürekli düşük vücut ağırlıklarına katkıda bulunur."}
{"_id":"33920995","text":"ICAM-1'in hücre yüzeyindeki mekansal organizasyonun, lökosit adezyonu ve transendotelyal göç (TEM) açısından fizyolojik işleviyle bağlantılı olup olmadığı konusunda doğrudan bir kanıt bildirilmemiştir.Burada ICAM-1'in kendi başına mikrovillinin de novo uzamasını doğrudan düzenlediğini ve böylece mikrovilli üzerinde kümelendiğini gözlemledik.Bununla birlikte, hücre içi etki alanının kesilmesi ICAM-1'in tek tip hücre yüzeyi dağılımıyla sonuçlandı.Mutasyon analizi, C-terminal 21 amino asitlerinin sökülebilir olduğunu, hücre içi etki alanının NH-terminal üçte birinde 5 amino asit ((507)RKİK(511) bir segmentin ICAM-1'in uygun lokalizasyonu ve dinamik dağılımı ve ICAM-1'in F-aktin, ezrin ve moesin ile birleşmesi için gerekli olduğunu ortaya koydu.Önemli olarak, (507)RKİKK(511)'nin silinmesi, LFA-1 bağımlı membran projeksiyonunu önemli ölçüde geciktirdi ve lökosit yapışmasını ve ardından gelen TEM'i azalttı.ICAM-1 RKIKK dizilerini içeren hücre-permeat penetratin-ICAM-1 peptidleri ile tedavi edilen endotelyal hücreler lökosit TEM'i inhibe etti.Bu bulgular toplu olarak, (507)RKİKK(511) mikrovillus ICAM-1 sunumu için gerekli bir motif olduğunu ve ayrıca lökosit TEM'de ICAM-1 topografyası için yeni bir düzenleyici rol öne sürdüğünü göstermektedir."}
{"_id":"33934971","text":"Kenelere karşı ilk deneysel aşılama 60 yıl önce gerçekleştirildi.O zamandan beri ilerleme yavaştı, ancak Boophilus mikroplus'a karşı rekombinant bir aşının son ticari salınımı önemli.Kenelere karşı doğal olarak edinilmiş koruyucu bağışıklığın doğası, özellikle önemli, evcilleştirilmiş ruminant konaklarda, iyi anlaşılamamıştır.Doğal olarak edinilmiş bağışıklığın antijenlerinin karakterizasyonu sınırlı kalır, ancak 'gizli' antijenlerle daha fazla elde edilmiştir.Peter Willadsen ve Frans Jongejan tarafından burada tartışıldığı gibi, bazı büyüleyici ve önemli son sonuçlara rağmen, kene kaynaklı immünosupresyonun gerçek etkisi ve kene kaynaklı hastalıkların iletimi üzerindeki bağışıklığın etkisi hakkında önemli sorular devam etmektedir."}
{"_id":"33960383","text":"Özet 1990'larda elde edilen kanıtlar, glisemik kontrolün sadece Tip I'de (insüline bağlı değil), aynı zamanda Tip II'de (insüline bağımlı olmayan) diabetes mellitus'ta da önemli olduğu fikrini güçlü bir şekilde desteklemektedir.HbA1c'nin ölçümü, diyabetik sekellerin oluşumunda ve önlenmesinde glukoz kontrolünün etkisini değerlendirmek için standart olsa da, daha yeni kanıtlar diğer glikoz parametrelerinin de önemli olduğunu göstermektedir.Postchallenge ve postprandial hiperglisemi zirveleri, erken Tip II diyabette vasküler hasarın prospektif belirleyicileri gibi görünmektedir.Şu anda Tip II diyabetin farmakolojik yönetimi için genel kabul görmüş standart bir yaklaşım yoktur.Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması, normale yakın bir glisemik hedefe ulaşmanın kritik öneme sahip olduğunu ve bu progresif hastalığın farmakoterapisinin zor olduğunu göstermiştir.Endojen insülin salgısının kaybı, Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması'nda Tip II diyabetin ilerlemesine neden olmak için kanıtlanmıştır.Bununla birlikte, erken insülinizasyon, diğer terapi biçimlerine göre avantajlı değildi.Son yıllarda polifarmasinin ortaya çıkması, bu hastalığın tedavisini büyük ölçüde güçlendirmiştir.Bu sinerji, erken evre insülin salgılama ajanlarının gelişimi ile geç uzatılmıştır.Bu tür iki ajan, nateglinidin ve repaglinidin, yemek zamanı glikoz gezilerini ve HbA1c'yi monoterapi olarak ve metformin ile kombinasyon halinde azaltmak için kullanılabilir; antidiyabetik potansiyelleri glibenklamid ve metformin ile kombinasyon tedavisine benzer.Yaşam beklentisinin iyileştirilmesi ve Tip II diyabetik hastalarda diyabetik komplikasyonların azaltılması üzerindeki uzun vadeli etkilerinin ek olarak anlaşılması artık gereklidir."}
{"_id":"33986507","text":"Uyarıcılara yanıt olarak gen ekspresyonunun hızlı aktivasyonu, büyük ölçüde RNA polimeraz II-bağımlı transkripsiyonunun düzenlenmesi yoluyla gerçekleşir.Bu İncelemede, dış uyaranlara yanıt olarak gen ekspresyonunun hızlı ve spesifik aktivasyonu için önemli olan ökaryotlardaki transkripsiyon döngüsü sırasında meydana gelen olayları tartışıyoruz.Transkripsiyon makinelerinin organizatöre düzenlenmesine ek olarak, artık kontrol adımlarının kromatin yeniden şekillendirilmesini ve duraklatılan polimerazın serbest bırakılmasını içerebileceği gösterilmiştir.Son çalışmalar, sinyal transdüksiyon basamaklarının bazı bileşenlerinin de hedef genlerde transkripsiyonu aktive etmede ayrılmaz bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"34016944","text":"PURPOSE Tyrozine kinaz (TK) inhibitörleri, HER aşırı eksprese edici tümörlerin tedavisinde umut verici yeni bir yaklaşım olarak ortaya çıkmaktadır, ancak bu ajanların optimal kullanımı, etkilerini aracılık eden aşağı akış sinyal yollarının daha fazla tanımlanmasını beklemektedir.Daha önce hem EGFR- hem de Her2-aşırı eksprese edici tümörlerin yeni EGFR seçici TK inhibitörü gefitinib'e (ZD1839, \"Iressa\") duyarlı olduğunu ve bu ajana karşı duyarlılığın Akt'ı aşağı düzenleme yeteneği ile ilişkili olduğunu bildirdik.Bununla birlikte, PTEN fonksiyonundan yoksun olan EGFR-overexpressing MDA-468 hücreleri ZD1839'a dirençlidir ve ZD1839 bu hücrelerdeki Akt aktivitesini düşüremez.DENEYSEL TASARIM PTEN fonksiyonunun rolünü incelemek için, tet-indüklenebilir PTEN ekspresyonu ile MDA468 hücreleri ürettik.SONUÇLAR Burada, MDA-468 hücrelerinin ZD1839'a direncinin, bu hücrelerdeki PTEN fonksiyonunun kaybından kaynaklanan EGFR-bağımsız kurucu Akt aktivasyonuna atfedilebileceğini gösteriyoruz.PTEN fonksiyonunun tet indüklenebilir ifade ile yeniden yapılandırılması, ZD1839 duyarlılığını bu hücrelere geri kazandırır ve EGFR uyarılmış Akt sinyalizasyonunu yeniden kurar.PTEN fonksiyonunun tümörlere restorasyonu klinik olarak uygulanması zor olsa da, PTEN kaybının etkilerinin çoğu aşırı aktif PI3K \/ Akt yol sinyaline bağlanabilir ve bu aşırı aktivite farmakolojik yaklaşımlarla modüle edilebilir.Burada, PI3K inhibitörü LY294202 kullanarak kurucu PI3K \/ Akt yol sinyalinin farmakolojik olarak aşağı düzenlenmesinin benzer şekilde EGFR uyarılmış Akt sinyalizasyonunu geri getirdiğini ve MDA-468 hücrelerini ZD1839'a duyarlı hale getirdiğini gösteriyoruz.ZD1839'a duyarlılık, bozulmamış büyüme faktörü reseptör uyarılmış Akt sinyalleme aktivitesini gerektirir.PTEN kaybı, bu sinyalleme yolunun çözülmesine yol açar ve PTEN'in yeniden başlatılması veya kurucu PI3K \/ Akt yol aktivitesinin farmakolojik aşağı düzenlenmesi ile tersine çevrilebilen ZD1839 direnci ile sonuçlanır.Bu verilerin önemli tahmin edici ve terapötik klinik etkileri vardır."}
{"_id":"34016987","text":"Monositler insan CMV (HCMV) enfeksiyonu için birincil hedeflerdir ve virüsün hematojen yayılmasından sorumlu olduğu öne sürülmektedir.Monositler polarizasyon sırasında klasik proinflamatuar M1 makrofajına veya alternatif antiinflamatuar M2 makrofajına farklı fonksiyonel özellikler kazanırlar.HCMV'nin viral yayılımı teşvik etmek için enfeksiyonu takiben proinflamatuar M1 makrofajını indüklediğini varsaymıştık, çünkü biyolojik olarak, proinflamatuar bir durum enfekte monositleri kandan dokuya sürmek için araçlar sağlar.Bu monosit dönüşüm hipotezini normal bir quiescent fenotipten enflamatuar bir fenotipe test etmek için, Affymetrix Microarray'ı, enfekte olmuş monositlerin transkripsiyonel bir profilini elde etmek için kullandık.HCMV'nin toplam genlerin 583'ünü (%5,2) önemli ölçüde yukarı doğru düzenlediğini ve toplam genlerin 621'ini (%5,5) veya 4 saat postenfeksiyonda = 1.5 kat olduğunu tespit ettik.Daha fazla ontoloji analizi, klasik M1 makrofaj aktivasyonunda yer alan genlerin HCMV enfeksiyonu tarafından uyarıldığını ortaya koydu.M1 polarizasyonu ile kesin olarak ilişkili genlerin %65'inin yukarı doğru düzenlendiğini, sadece M2 polarizasyonu ile ilişkili genlerin sadece %4'ünün yukarı doğru düzenlendiğini tespit ettik.Transkripsiyonel düzeyde monosit kemokinomunun analizi, M1'in %44'ünün ve M2 makrofaj kemokinlerinin %33'ünün yukarı doğru düzenlenmiş olduğunu göstermiştir.Kemokine Ab dizileri kullanılarak yapılan proteomik analiz, bu kemotaktik proteinlerin HCMV ile enfekte monositlerden salgılanmasını doğruladı.Genel olarak, sonuçlar HCMV ile enfekte monosit transkriptomunun klasik M1 aktivasyon fenotipine doğru çarpık olan benzersiz bir M1 \/ M2 polarizasyon imzası gösterdiğini tespit eder."}
{"_id":"34025053","text":"BACKGROUND Tip 1 diyabet,  hücrelerinin T-hücre aracılı yıkımından kaynaklanır.Klinik öncesi çalışmalardan ve pilot klinik çalışmalardan elde edilen bulgular, antitimosit globulin (ATG) 'nin bu otoimmün yanıtı azaltmak için etkili olabileceğini düşündürmektedir.Son başlangıçlı tip 1 diyabetli katılımcılarda adacık fonksiyonunun korunmasında tavşan ATG'nin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirdik ve 12 aylık sonuçlarımızı burada bildirdik.YÖNTEMLER Bu aşama için 2, randomize, plasebo kontrollü, klinik deneme, 12-35 yaş arası yeni başlangıçlı tip 1 diyabetli ve ABD'deki 11 bölgeden karışık yemek tolerans testinde 0.4 nM veya daha yüksek bir C-peptid ile hastaları kaydettik.Biz rastgele hastaları atamak için bir bilgisayar oluşturulan randomize dizi kullandık (2:1, boyutu üç veya altı permüted bloklar ve çalışma sitesi tarafından tabakalandırılmış) dört gün boyunca ya 6.5 mg \/ kg ATG veya plasebo almak için.Tüm katılımcılar maskelendi ve başlangıçta 3 aya kadar çalışmanın tüm yönlerini yöneten maskelenmemiş bir ilaç yönetimi ekibi tarafından yönetildi.Daha sonra, çalışmanın geri kalanı boyunca diyabet yönetimi için maskelemeyi sürdürmek için, katılımcılar bağımsız, maskeli bir çalışma hekimi ve hemşire eğitimcisinden diyabet yönetimi aldı.Birincil uç nokta, C-peptid yanıtı altındaki 2-saatlik alanda, başlangıç noktasından 12 aya kadar karışık yemek tolerans testine kadar olan taban çizgisine göre ayarlanmış değişiklikti.Analizler tedavi etme niyetiyle yapıldı.Bu, devam eden bir davanın 24 ay boyunca devam edecek olan geçici bir analizidir.Bu çalışma ClinicalTrials.gov, NCT00515099 numarası ile kayıtlıdır.10 Eylül 2007 ve 1 Haziran 2011 tarihleri arasında 154 kişiyi taradık, rastgele 38'i ATG'ye, 20'si plaseboya ayırdık.Birincil uç noktasında grup arasında bir fark kaydetmedik: ATG grubundaki katılımcılar -0.195 pmol \/ mL (95% CI -0.292 ila -0.098) eğrisi altında C-peptid bölgesinde ortalama bir değişikliğe sahipti ve plasebo grubundakiler plasebo grubunda ortalama -0.239 pmol \/ mL (-0.361 ila -0.118) değişikliğine sahipti (p=0.591).ATG grubundaki bir katılımcı dışında, interlökin-6 ve akut faz proteinlerinde geçici bir artışla ilişkili olan hem sitokin salınım sendromu hem de serum hastalığına sahipti.Akut T hücresi tükenmesi ATG grubunda meydana geldi ve 12 aydan uzun bir süre boyunca yavaş bir şekilde yeniden yapılandı.Bununla birlikte, efektör bellek T hücreleri tükenmedi ve düzenleyicinin efektör bellek T hücrelerine oranı ilk 6 ayda azaldı ve daha sonra stabilize edildi.ATG ile tedavi edilen hastalarda 159 derece 3-4 advers olay vardı, çoğu T-hücre tükenmesi ile ilişkiliydi, plasebo grubundaki 13 ile karşılaştırıldığında, ancak bulaşıcı hastalıkların insidansında grup arasında bir fark tespit edemedik.İNTERPRETASYON Bulgularımız, ATG'nin kısa bir seyrinin, 12 ay sonra yeni başlangıçlı tip 1 diyabetli hastalarda -hücre fonksiyonunun korunmasıyla sonuçlanmadığını göstermektedir.Etkileyici hafıza T hücrelerinin spesifik tükenmesi ve düzenleyici T hücrelerinin korunması yokluğunda genelleştirilmiş T-hücre tükenmesi, tip 1 diyabet için etkisiz bir tedavi gibi görünmektedir."}
{"_id":"34054472","text":"BACKGROUND Akümülatör kanıtlar, korinin natriüretik peptidleri aktive ederek tuz-su dengesinin, kan basıncının ve kardiyak fonksiyonun düzenlenmesinde kritik rol oynadığını göstermiştir.Mevcut vaka kontrol çalışması, serum çözünür korinin akut miyokard enfarktüsü (AMI) ile ilişkisini değerlendirmek için tasarlanmıştır.YÖNTEMLER 856 ardışık AMI hastasını ve 856 kontrol deneğini kaydettik ve lojistik regresyon modelini kullanarak serum korin seviyeleri ile AMI riski arasındaki olası ilişkiyi araştırdık.AMI'li hastalar daha yüksek BMI'ya sahipti, fiziksel olarak daha az aktifti ve kontrollere kıyasla hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve sigara içme geçmişine sahip olma olasılığı daha yüksekti.Serum korin düzeyleri, AMI hastalarında (825263pg\/ml) sağlıklı kontrollerdeki (1246425pg\/ml) ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde azalmıştır.Vücut kitle indeksi, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, sigara içme ve fiziksel aktivite için ayarlamadan sonra hem erkeklerde hem de kadınlarda artan serum korin seviyeleri (P trendi, 0.001) ile ST yükseklik (STEMI) ve ST yükselme miyokard enfarktüsü (NSTEMI) oranları önemli ölçüde azalmıştır.Çalışmamız, AMI hastalarında serum korin düzeylerinin önemli ölçüde azaldığını ve hem erkeklerde hem de kadınlarda STEMİ ve NSTEMI insidanslarıyla ters olarak ilişkili olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"34071621","text":"Vasküler hastalık ilerlemesi, vasküler pürüzsüz kas hücresi (SMC) fenotipi ve fonksiyonundaki belirgin değişikliklerle ilişkilidir.SMC kontraktil gen ekspresyonu ve dolayısıyla farklılaşma, transkripsiyon faktörü, serum yanıt faktörü (SRF) tarafından doğrudan transkripsiyon kontrolü altındadır; Bununla birlikte, dinamik olarak SMC fenotipini düzenleyen mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır.Burada, lipid ve protein fosfatazın, PTEN, farklılaşmış SM fenotipini korumak için SRF ile vazgeçilmez bir regülatör olarak işlev görerek çekirdekte yeni bir role sahip olduğunu bildiriyoruz.PTEN, SRF'nin N-terminal alanı ile etkileşime girer ve PTEN-SRF etkileşimi, SM'ye özgü genlerdeki temel promotör elemanlarına SRF bağlanmasını teşvik eder.Fenotipik anahtarlamayı indükleyen faktörler, nükleer PTEN kaybını nükleo-sitoplazmik translokasyon yoluyla teşvik eder, bu da miyojenik olarak aktif SRF'nin azalmasına neden olur, ancak çoğalmaya katılan hedef genler üzerindeki SRF aktivitesini arttırır.PTEN'in genel olarak azalmış ifadesi, bu bulguların potansiyel klinik öneminin altında yatan insan aterosklerotik lezyonlarının intimal SMC'lerinde gözlenmiştir."}
{"_id":"34103335","text":"Tümörigenezi üzerine uzun süredir devam eden bir hipotez, genetik olarak kararsız tetraploid hücreler üreten hücre bölünmesi başarısızlığının, anöploid malignitelerin gelişimini kolaylaştırdığıdır.Burada, p53-null (p53-\/-) fare mammary epitel hücrelerinde (MMECs) sitokineziyi geçici olarak bloke ederek, diploid ve tetraploid kültürlerin izolasyonunu sağlayarak bu fikri test ediyoruz.Tetraploid hücreler, tüm kromozomlu yanlış ayrılma ve kromozomal yeniden düzenleme sıklığında bir artışa sahipti.Sadece tetraploid hücreler kanserojene maruz kaldıktan sonra in vitro olarak dönüştürüldü.Dahası, kanserojen yokluğunda, sadece tetraploid hücreler, deri altı olarak çıplak farelere nakledildiğinde malign mammary epitel kanserlerine yol açtı.Bu tümörlerin hepsi çok sayıda karşılıklı olmayan translokasyon ve bir matris metalloproteinaz (MMP) gen kümesi içeren bir kromozomal bölgenin 8-30 kat amplifikasyonunu içeriyordu.MMP aşırı ekspresyonu, insan ve hayvan modellerindeki mammary tümörlerle bağlantılıdır.Böylece, tetraploidi kromozomal değişikliklerin sıklığını arttırır ve p53-\/- MMEC'lerde tümör gelişimini teşvik eder."}
{"_id":"34121231","text":"Soğuk algınlığına bağlı solunum semptomları kuzey popülasyonları arasında, özellikle de solunum hastalıklarından muzdarip insanlar arasında yaygındır.Bununla birlikte, genel popülasyonda bu tür semptomların yaygınlığı ve semptomların ortaya çıkmaya başladığı eşik sıcaklıkları çok az bilinmektedir.OBJEKTİFLER Bu çalışma, sağlıklı insanlar ve solunum hastalığı olanlar için ayrı ayrı, soğukla ilgili kendi kendine bildirilen solunum semptomlarının prevalansını ve eşik sıcaklıklarını belirledi.MALZEME VE YÖNTEMLER Ulusal FINRISK çalışmasından 25 yaş-74 yaş arasındaki altı bin beş yüz doksan bir erkek ve kadın, soğukla ilişkili solunum semptomları hakkında sorgulandı.Sonuçlar, çok değişkenli regresyonlardan yaş ayarlı prevalans rakamları ve katsayıları olarak ifade edildi.Soğuk algınlığına bağlı solunum semptomları, astımlı kişiler (erkekler %69\/kadınlar %78) ve kronik bronşitli denekler (%65\/76) tarafından sağlıklı deneklerden (%18\/21) daha sık bildirilmiştir.Bir binom regresyonu, sırasıyla kadın cinsiyeti, astım ve kronik bronşit nedeniyle yaşa ve %4, %50 ve %21'lik aşırılıklara göre semptom prevalansının arttığını göstermiştir.Soğuk algınlığına bağlı semptomlar için bildirilen eşik sıcaklığı erkekler için -14 derece C ve kadınlar için -15 derece C idi ve yaşa göre bir miktar artış (0 derece C-5 derece C), astım (2 derece C) ve kronik bronşit (3 derece C) gösterdi.Mukus üretimi için eşik sıcaklığı, yaşa (2 derece C-5 derece C) ve astıma (2 derece C) göre azaldığı için istisnaiydi.Sigara ve eğitimin etkileri marjinaldi.Kronik solunum yolu hastalıkları olan hastalarda soğukla ilişkili solunum semptomları yaygındır, ancak nispeten düşük sıcaklıklarda ortaya çıkmaya başlarlar.Soğuk bir iklimde, soğukla ilgili semptomların sağlıkla ilgili yaşam kalitesi üzerinde bir etkisi olabilir."}
{"_id":"34139429","text":"Beta blokerler, kalp yetmezliği olan yetişkinlerde semptomları ve hayatta kalmayı iyileştirse de, çocuklarda ve ergenlerde bu ilaçlar hakkında çok az şey bilinmektedir.OBEKTİF Çocuklarda ve ergenlerde obdiolün semptomatik sistemik ventrikül sistolik disfonksiyonu ile etkilerini prospektif olarak değerlendirmek.26 ABD merkezinden semptomatik sistolik kalp yetmezliği olan 161 çocuk ve ergenin çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışması.Konvansiyonel kalp yetmezliği ilaçları ile tedaviye ek olarak, hastalar plasebo veya oyulmuşol almakla görevlendirildi.Kayıtlar Haziran 2000'de başladı ve son doz Mayıs 2005'te verildi (her hasta 8 ay boyunca ilaç aldı).INTERVENTIONS Hastalar plasebo ile günde iki kez dozlama 1:1 oranında randomize edildi, düşük doz oyulmuşol (ağırlık 62.5 kg veya 12.5 mg ise doz başına ağırlık> veya =62.5 kg) veya yüksek doz oyulmuşol (ağırlık 62.5 kg veya =62.5 kg ise doz başına 25 mg) ventrikül değildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil sonuç, plaseboya karşı oyulmuş (düşük ve yüksek doz kombine) alan hastalarda kalp yetmezliği sonuçlarının kompozit bir ölçüsüydü.İkincil etkinlik değişkenleri, bu kompozitin bireysel bileşenlerini, ekokardiyografik ölçümleri ve plazma b tipi natriüretik peptid seviyelerini içeriyordu.SONUÇLAR Bileşik uç noktası için gruplar arasında, iyileşen, kötüleşen veya değişmemiş hastaların yüzdesine bağlı olarak istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.Plaseboya atanan 54 hasta arasında 30'u (% 56), 16'sı kötüleşti (% 30) ve 8'i değişmedi (% 15); oyulmuş olarak atanan 103 hasta arasında 58'i iyileşti (% 56), 25'i kötüleşti (% 24) ve 20'si değişmedi (% 19).Kötüleşme oranları beklenenden daha düşüktü.Kombine oymalıol grubunda plasebo grubuna karşı hastalar için kötüleşen sonuç oranı 0.79 (%95 CI, 0.36-1.59; P = .47) idi.Önceden belirlenmiş bir alt grup analizi, sistemik sol ventrikül (faydalı eğilim) olan hastalar ile sistemik ventrikülleri sol ventrikül (faydasız eğilim) olmayan hastalar arasında tedavinin olası bir diferansiyel etkisini gösteren tedavi ile ventrikül morfolojisi (P = .02) arasında önemli bir etkileşime dikkat çekti.SONUÇLAR Bu ön sonuçlar, odiolün semptomatik sistolik kalp yetmezliği olan çocuklarda ve ergenlerde klinik kalp yetmezliği sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirmediğini göstermektedir.Bununla birlikte, beklenenden düşük olay oranları göz önüne alındığında, deneme yetersiz kalmış olabilir.Çocuklarda ve ergenlerde ventriküler morfolojiye dayanan diferansiyel bir odiol etkisi olabilir.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00052026."}
{"_id":"34189936","text":"Malign plevral mezotelyom (MPM), parietal plevrayı kaplayan mezotelyal hücrelerden kaynaklanan oldukça agresif bir neoplazmadır ve kötü prognoz gösterir.MPM tedavisinde önemli ilerlemeler olsa da, daha verimli terapötik yaklaşımların geliştirilmesine ihtiyaç vardır.BMAL1, sirkadiyen saat makinesinin temel bir bileşenidir ve MPM'deki kurucu aşırı ekspresyonu bildirilmiştir.Burada, BMAL1'in MPM için moleküler bir hedef olarak hizmet edebileceğini gösteriyoruz.MPM hücre hatlarının çoğunluğu ve MPM klinik örneklerinin bir alt kümesi, sırasıyla nontümorijenik mezotelyal hücre hattı (MeT-5A) ve normal parietal plevral numunelere kıyasla BMAL1 seviyelerinin daha yüksek olduğunu ifade etti.Bir serum şoku, MeT-5A'da ritmik bir BMAL1 ekspresyon değişikliğine neden oldu, ancak ACC-MESO-1'de değil, sirkadiyen ritim yolunun MPM hücrelerinde deregülasyona uğradığını düşündürdü.BMAL1 knockdown, iki MPM hücre hattında (ACC-MESO-1 ve H290) proliferasyon ve ankraj bağımlı ve bağımsız klonal büyümeyi bastırdı, ancak MeT-5A'da değil.Özellikle, BMAL1 tükenmesi, Wee1, siklin B ve p21'in (WAF1 \/ CIP1) indirgenmesi ve siklin E ekspresyonunun yükseltilmesi ile ilişkili olarak apoptotik ve poliploidy hücre popülasyonunda önemli bir artışla hücre döngüsü bozulmasına neden oldu.BMAL1 knockdown, hücre döngüsü düzenleyicilerinin bozulması ve en yüksek BMAL1 seviyesini ifade eden ACC-MESO-1 hücrelerinde mikronükleasyon ve çoklu çekirdek dahil olmak üzere sert morfolojik değişikliklerin indüksiyonu ile gösterildiği gibi mitotik felaketi indükledi.Birlikte ele alındığında, bu bulgular BMAL1'in MPM'de kritik bir role sahip olduğunu ve MPM için çekici bir terapötik hedef olarak hizmet edebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"34198365","text":"Kovalent DNA-protein çapraz bağları (DPC'ler), replikasyon ve transkripsiyon gibi gerekli kromatin işlemlerine müdahale eden toksik DNA lezyonlarıdır.Mayada DPC işleme proteazının son tespitine kadar DPC'ye özgü onarım mekanizmaları hakkında çok az şey biliniyordu.Daha yüksek ökaryotlarda bir DPC proteazının varlığı, Xenopus laevis yumurta ekstraktlarındaki verilerden elde edilir, ancak kimliği zor kalır.Burada metalloproteaz SPRTN'yi metazoanlarda rol alan DPC proteazı olarak tanımlıyoruz.SPRTN kaybı, DPC'lerin onarılmaması ve DPC indükleyici ajanlara aşırı duyarlılık ile sonuçlanır.SPRTN, DPC işlemesini, birkaç gelişmiş düzenleyici mekanizma tarafından kontrol edilen benzersiz bir DNA kaynaklı proteaz aktivitesi yoluyla gerçekleştirir.Hücresel, biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, proteaz aktivitesini tetikleyen bir DNA anahtarı, SPRTN kromatin erişilebilirliğini kontrol eden bir ubiquitin anahtarı ve düzenleyici otokatalitik bölünmeyi tanımlar.Verilerimiz ayrıca SPRTN eksikliğinin erken yaşlanma ve kanser yatkınlık bozukluğu Ruijs-Aalfs sendromuna neden olduğuna dair moleküler bir açıklama sağlar."}
{"_id":"34228604","text":"Dişiler, insanlar da dahil olmak üzere birçok türde erkeklerden daha uzun yaşarlar.Bu fenomenin olası bir açıklamasını, östrojen reseptörlerine bağlanan ve antioksidan enzimler süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz kodlayanlar da dahil olmak üzere uzun ömürlü ilişkili genlerin ekspresyonunu artıran östrojenlerin yararlı etkisine kadar izledik.Sonuç olarak, dişilerden gelen mitokondri, erkeklerden daha az reaktif oksijen türü üretir.Östrojenlerin yönetilmesinin ciddi dezavantajları vardır, ancak - kadınsılaşırlar (ve bu nedenle erkeklere uygulanamazlar) ve menopoz sonrası kadınlarda rahim kanseri gibi ciddi hastalıkların insidansını artırabilirler.Soya veya şarapta bulunan fitoöstrojenler, istenmeyen etkileri olmadan östrojenlerin olumlu etkilerinden bazılarına sahip olabilir.Uzun ömürlülükteki cinsiyet farklılıklarının incelenmesi, yaşlanmanın temel süreçlerini anlamamıza ve hem kadınların hem de erkeklerin uzun ömürlülüğünü artırmak için pratik stratejiler tasarlamamıza yardımcı olabilir."}
{"_id":"34268160","text":"BACKGROUND Drug-eluting stent (DES) implantasyonu koroner revaskülarizasyon sırasında rutindir, çünkü DES, çıplak metal stent (BMS) ile karşılaştırıldığında resenoz ve hedef lezyon revaskülarizasyonu oranlarını önemli ölçüde azaltır.Bununla birlikte, mevcut DES, daha zayıf endotelizasyon ve kalıcı lokal inflamasyon ile gecikmiş iyileşme nedeniyle geç tromboz gibi sınırlamalara sahiptir.Statinler hücre proliferasyonunu, inflamasyonu inhibe edebilir ve endotel fonksiyonunu geri getirebilir.Bu çalışma stent bazlı cerivastatin doğumunun stent kaynaklı inflamatuvar yanıtları ve endotelyal fonksiyon üzerindeki olumsuz etkileri azaltma ve bir domuz koroner modelinde neointimal hiperplaziyi inhibe etme yeteneğini değerlendirdi.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Domuzlar, koroner arterlerin (her grupta 9 domuz, 18 koroner) ya bir cerivastatin salınım stenti (CES) ya da bir BMS'ye sahip olduğu gruplara randomize edildi.Tüm hayvanlar herhangi bir olumsuz etki olmadan hayatta kaldı.Enflamatuvar hücre infiltrasyonu, tedavi edilen damarlarda stentlenmenin önemli ölçüde azalmasından sonra 3. gün taramalı elektron mikroskobu kullanılarak değerlendirildi (enflamasyon skoru: 1.15+\/-0.12 vs 2.43+\/-0.34, p0.0001).28. günde hem CES hem de BMS gruplarında bradikinin intrakoroner infüzyonu ile endotelyal fonksiyon korunmuştur.Hacimsel intravasküler ultrason görüntüleri, CES grubunda azalmış intimal hacim (28.3+\/-5.4 VS 75.9+\/-4.2 mm3, p0.0001) olduğunu ortaya koydu.Histomorfometrik analiz, benzer yaralanma skorlarına rağmen CES grubunda azalmış neointimal alan (1.74+\/-0.45 vs 3.83+\/-0.51 mm2, p0.0001) gösterdi (1.77+\/-0.30 vs 1.77+\/-0.22, p=0.97).Porsine koroner arterlerde CES, erken inflamatuvar yanıtın azalmasıyla ve endotel disfonksiyonu olmadan neointimal hiperplaziyi önemli ölçüde azalttı."}
{"_id":"34287602","text":"Intrahost genetik çeşitliliği, Batı Nil virüsünün (WNV) doğada bir quasispecies olarak var olup olmadığını belirlemek ve konaklar içinde ve arasında seçici basınçları ölçmek için doğal olarak enfekte sivrisinekler ve kuşlarda analiz edilmiştir.WNV, 2003 WNV iletim sezonunun zirvesinde Long Island, NY, ABD'de toplanan on enfekte kuş ve on enfekte sivrisinek havuzundan örneklendi.WNV zarfı (E) kodlama bölgesinin 3' 1159 nt'sini ve yapısal olmayan protein 1 (NS1) kodlama bölgesinin 5' 779 nt'sini içeren 1938 nt'lik bir parça çoğaltıldı ve klonlandı ve numune başına 20 klon dizilendi.Bu analizden elde edilen sonuçlar, WNV enfeksiyonlarının doğada genetik olarak çeşitli bir genom popülasyonundan türediğini göstermektedir.Ortalama nükleotid çeşitliliği, bireysel örneklerde % 0.016 idi ve konsensüs dizisinden farklı olan klonların ortalama yüzdesi % 19.5 idi.Sivrisineklerdeki WNV dizileri, kuşlardaki WNV'den genetik olarak önemli ölçüde daha çeşitliydi.Belirli mutasyon türleri için konak bağımlı önyargı gözlenmedi ve genetik çeşitliliğin tahminleri E ve NS1 kodlama dizileri arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi.İki kuş örneğinden elde edilen konsensus dışı klonlar, her enfeksiyon sırasında bağımsız olarak ortaya çıkmak yerine, WNV genetik çeşitliliğinin enzootik iletim döngüsü boyunca korunabileceğine dair ön kanıtlar sağlayarak, son derece benzer genetik imzalara sahipti.Hem iç hem de iç ev sahibi WNV popülasyonlarından saflaştırma seçimine dair kanıtlar elde edildi.Bu veriler birleştirildiğinde, WNV popülasyonlarının bir quasispecies olarak yapılandırılabileceği ve WNV popülasyonlarında güçlü saflaştırıcı doğal seçilimi belgeleyebileceği gözlemini desteklemektedir."}
{"_id":"34378726","text":"Otoimmün hastalığın erken görünümleri IFN'yi prototipik pro-inflamatuar bir faktör olarak gösterir.Artık IFN'nin, incelenen fizyolojik ve patolojik ortama bağlı fonksiyonel sonuçla hem pro- hem de anti-enflamatuar aktiviteler yapabileceği açıktır.Burada, IFN'nin başlıca bağışıklık modülatör faaliyetleri gözden geçirilir ve IFN'nin patoloji ve çeşitli otoimmün hastalıkların ve hastalık modellerinin düzenlenmesi üzerindeki etkisine dair mevcut kanıtlar özetlenir."}
{"_id":"34436231","text":"Olgun olmayan T hücreleri ve bazı T hücresi hybridomaları, muhtemelen gelişmekte olan T hücrelerinin antijen indüklenmiş negatif seçimi ile ilgili bir fenomen olan T hücresi reseptör kompleksi aracılığıyla aktive edildiğinde apoptotik hücre ölümüne uğrar.Bu aktivasyona bağlı apoptoz, ölmekte olan hücrelerdeki aktif protein ve RNA sentezine bağlıdır, ancak bu süreç için gerekli genlerin hiçbiri daha önce tanımlanmamıştır.C-myc'e karşılık gelen antisens oligonükleotidleri, T hücresi hybridomlarında c-Myc proteininin kurucu ifadesini bloke eder ve bu hücrelerde lenfokin üretimini etkilemeden aktivasyona bağlı apoptozun tüm yönlerine müdahale eder.Bu veriler, c-myc ifadesinin aktivasyon kaynaklı apoptozun gerekli bir bileşeni olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"34439544","text":"BCL-2 (B hücreli CLL\/Lymphoma) ailesi, hücrenin hayatta kalmasını sağlamak veya apoptozu başlatmak için işbirliği yapan yaklaşık yirmi proteinden oluşur.Hücresel stresin ardından (örneğin, DNA hasarı), pro-apoptotik BCL-2 aile efektörleri BAK (BCL-2 antagonist katil 1) ve\/veya BAX (BCL-2 ilişkili X proteini) aktive olur ve dış mitokondriyal membranın (OMM) bütünlüğünü tehlikeye atar, ancak süreç mitokondriyal dış membran permeabilizasyonu (MOMP) olarak adlandırılır.MOMP oluştuktan sonra, pro-apoptotik proteinler (örneğin, sitokrom c) sitoplazmaya erişim kazanır, kaspaz aktivasyonunu teşvik eder ve apoptoz hızla ortaya çıkar(2).BAK\/BAX'ın MOMP'yi indüklemesi için, BCL-2 ailesinin başka bir pro-apoptotik alt kümesi olan BCL-2 homoloji etki alanı 3 (BH3) yalnızca BID (BH3 etkileşimli etki alanı agonisti) (3-6) gibi proteinlerle geçici etkileşimler gerektirirler.Anti-apoptotik BCL-2 aile proteinleri (örneğin, BCL-2 ilişkili gen, uzun izoform, BCL-xL; miyeloid hücre lösemi 1, MCL-1), BAK\/BAX ve BH3-sadece proteinleri arasındaki etkileşimleri sıkı bir şekilde kontrol ederek hücresel hayatta kalmayı düzenler.Buna ek olarak, anti-apoptotik BCL-2 protein kullanılabilirliği, anti-apoptotik üyeleri bağlayan ve inhibe eden BAD (BCL-2 hücre ölümünün antagonisti) veya PUMA (p53 apoptozun yukarı düzenlenmiş modülatörü) gibi sadece duyarlı\/de-represör BH3 proteinleri tarafından dikte edilir(7,9).Anti-apoptotik BCL-2 repertuvarının çoğu OMM'ye lokalize edildiğinden, hayatta kalma veya MOMP'yi indükleme hücresel kararı bu zardaki çoklu BCL-2 aile etkileşimleri tarafından dikte edilir.Büyük unilamellar veziküller (LUV'ler), BCL-2 aile etkileşimleri ve membran permeabilizasyonu arasındaki ilişkileri araştırmak için biyokimyasal bir modeldir(10).LUV'ler, çözücüden çıkarılan Xenopus mitokondrisinden elde edilen lipid kompozisyon çalışmalarında tanımlanan oranlarda birleştirilen tanımlanmış lipidlerden oluşur (%46.5 fosfatidilkolin,% 28.5 fosfatidilanoamin,% 9 fosfatidilinositol,% 9 fosfatidilinserin ve% 7 kardiyolipin)(10).Bu, BCL-2 aile fonksiyonunu doğrudan keşfetmek için uygun bir model sistemidir, çünkü protein ve lipid bileşenleri tamamen tanımlanmış ve izlenebilirdir, bu da her zaman birincil mitokondride geçerli değildir.Kardiolipin genellikle OMM boyunca bu kadar yüksek olmasa da, bu model BCL-2 aile fonksiyonunu teşvik etmek için OMM'yi sadakatle taklit eder.Ayrıca, yukarıdaki protokolün daha yeni bir modifikasyonu, bir polianyonik boya (ANTS: 8-aminonaftalen-1,3,6-trisülfonik asit) ve katyonik söndürücü (DPX: p-xylene-bis-pyridinium bromide) içeren LUV'lara dayanan, protein etkileşimlerinin kinetik analizlerine ve membran permeabilizasyonunun gerçek zamanlı ölçümlerine izin verir.LUV'ler permeabilize olurken, ANTS ve DPX dağılır ve floresan kazancı tespit edilir.Burada, yaygın olarak kullanılan rekombinant BCL-2 ailesi protein kombinasyonları ve ANTS \/ DPX içeren LUV'leri kullanan kontroller tanımlanmıştır."}
{"_id":"34445160","text":"BACKGROUND & AIMS Hepatik stellate hücre aktivasyonu, karaciğer hasarına yara iyileştirici bir yanıttır.Bununla birlikte, kronik karaciğer hasarı sırasında stellate hücrelerinin sürekli aktivasyonu, aşırı matriks birikimine ve fibroz ve sonuçta siroza yol açan patolojik skar dokusunun oluşumuna neden olur.Bu patolojik süreç için sürekli stellate hücre aktivasyonunun önemi iyi bilinmektedir ve TGF-, PDGF- ve LPS-bağımlı yollar gibi stellate hücre aktivasyonunu teşvik edebilen birkaç sinyalleme yolu tanımlanmıştır.Bununla birlikte, aktivasyonda ilk adımları tetikleyen ve yönlendiren mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hippo yolunu ve efektör YAP'ı stellate hücre aktivasyonunu kontrol eden anahtar bir yol olarak belirledik.YAP bir transkripsiyonel eş-aktivatördür ve stellate hücre aktivasyonu sırasında gen ekspresyonundaki en erken değişiklikleri yönlendirdiğini bulduk.CCl4 yönetimi tarafından farelere in vivoda stellate hücrelerinin aktivasyonu veya in vitro aktivasyonu, nükleer translokasyonu ve YAP hedef genlerinin indüksiyonu ile ortaya çıkan YAP'ın hızlı aktivasyonuna neden oldu.YAP ayrıca nükleer lokalizasyonu ile kanıtlandığı gibi insan fibrotik karaciğerlerinin stellate hücrelerinde de aktive edildi.Önemli olarak, YAP ekspresyonunun veya YAP'ın farmakolojik inhibisyonunun düşürülmesi, hepatik stellate hücre aktivasyonunu in vitro ve YAP'ın farmakolojik inhibisyonunun farelerde fibrogenezi engellemesini önlemiştir.YAP aktivasyonu, hepatik stellate hücre aktivasyonunun ve YAP inhibisyonunun kritik bir sürücüsüdür ve karaciğer fibrozisinin tedavisi için yeni bir yaklaşım sunar."}
{"_id":"34469966","text":"Interlökin-1 (IL-1), biyoaktivitesi enflamasyonun aktivasyonu ile kontrol edilen bir sitokindir.Bununla birlikte, lipopolisakkaride yanıt olarak, insan monositleri klasik enflamasyon uyaranlarından bağımsız olarak IL-1 salgılar.Burada, bunun murin sisteminde gözlemlenmeyen türe özgü bir yanıt oluşturduğunu bildiriyoruz.Gerçekten de, insan monositlerinde lipopolisakkarit, NLRP3-ASC-kaspaz-1 sinyallemesine dayanan bir \"alternatif enflamasyon\"u tetikledi, ancak piroptoz oluşumu, piroptoz indüksiyonu ve K(+) efflux bağımlılığı da dahil olmak üzere herhangi bir klasik enflamasyon özelliğinden yoksundu.Bir monosit transdiferasyon sisteminde altta yatan sinyal yolunun genetik diseksiyonu, alternatif enflamasyon aktivasyonunun TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8 tarafından NLRP3'ün yukarı akışına sinyal olarak yayıldığını ortaya koydu.Önemli olarak, bu sinyalleme kaskadının katılımı alternatif enflamasyon aktivasyonu ile sınırlıydı ve klasik NLRP3 aktivasyonuna uzanmadı.Alternatif enflamasyon aktivasyonu, TLR4'ün hem duyarlılığını hem de promiscuitesini kucakladığından, TLR4 güdümlü, IL-1 aracılı immün yanıtlarda ve insanlarda immünopatide bu sinyalleme kaskadı için önemli bir rol teklif ediyoruz."}
{"_id":"34498325","text":"Tüm organizmalardan (Mycoplasma hariç) ve organellerden Gln, Lys ve Glu'ya özgü transfer RNA'ları, titrek nükleosit olarak 2-tiouridin türevine (xm(5)s(2)U) sahiptir.Bu tRNA'lar, bölünmüş kodon kutularındaki A- ve G-sonlu kodonları His\/Gln, Asn\/Lys ve Asp\/Glu'yu okurlar.Ökaryotik sitoplazmik tRNA'larda, uridin 5 pozisyonunda korunmuş bileşen (xm(5)-) 5-metoksikarbonilmetildir (mcm(5)).TRNA'nın 32 pozisyonundaki 2-tiyositidin sentezi için gerekli olan bakteriyel protein TtcA'ya benzeyen mayadan bir proteinin (Tuc1p), bunun yerine titrek konumda 2-tiyouridin sentezi için gerekli olduğu gösterilmiştir (pozisyon 34).Görünüşe göre, TtcA ailesinin eski bir üyesi, Eukarya ve Archaea bölgelerinden organizmaların tRNA'larında U34'ü tiyolatlamaya evrildi.TUC1 geninin silinmesi, mcm(5) yan zincirinin eksikliği ile sonuçlanan ELP3 geninin silinmesiyle birlikte, tüm modifikasyonları, Gln, Lys ve Glu'ya özgü sitoplazmik tRNA'ların titrek üridin türevlerinden uzaklaştırır ve hücre için öldürücüdür.Bu üç tRNA'nın değiştirilmemiş formunun fazlalığı, çift mutant elp3 tuc1'i kurtardığından, mcm(5)s(2)U34'ün birincil işlevi, yanlış algılama hatalarını önlemek yerine, kognat kodonlarını okumak için verimliliği artırmak gibi görünmektedir.Şaşırtıcı bir şekilde, mcm(5)s(2)U-laking tRNA(Lys)'nin tek başına aşırı ekspresyonu, çift mutantın canlılığını geri kazanmak için yeterliydi."}
{"_id":"34537906","text":"Anafaz başlangıcından sonra, hayvan hücreleri, bir sitoplazmik köprü ile birbirine bağlı iki kız hücresi oluşturmak için plazma zarını daraltan bir aktomiyozin büzülme halkası oluşturur.Köprü sonunda sitokineziyi tamamlamak için kopmuştur.Myriad teknikleri omurgalılarda, böceklerde ve nematodlarda sitokineziye katılan proteinleri tanımlamak için kullanılmıştır.Yaklaşık 20 proteinden oluşan korunmuş bir çekirdek, çoğu hayvan hücresinde bireysel olarak sitokinezi ile ilişkilidir.Bu bileşenler, kontraktil halkada, merkezi milde, RhoA yolu içinde ve zarı genişleten ve köprüyü kesen veziküllerde bulunur.Sitokinezi ek proteinler içerir, ancak bunlar veya sitokinezideki gereksinimleri hayvan hücreleri arasında korunmaz."}
{"_id":"34544514","text":"BACKGROUND Indomethacin, bir patent duktus arteriosus'u (PDA) kapatmak için standart terapi olarak kullanılır, ancak birkaç organa kan akışının azalması ile ilişkilidir.Başka bir siklo-oksijenaz inhibitörü olan Ibuprofen, daha az olumsuz etkiye sahip indomethasin kadar etkili olabilir.OBEKTİFLER İbuprofenin indomethasin, diğer siklo-oksijenaz inhibitörü, plasebo ile karşılaştırıldığında etkinliğini ve güvenliğini belirlemek veya preterm, düşük doğum ağırlığı veya preterm ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde bir patent duktus arteriosus'u kapatmak için müdahale etmemek.ARAMA YÖNTEMLERİ Mayıs 2014'te Cochrane Kütüphanesi, MEDLINE, EMBASE, Clincialtrials.gov, Controlled-trials.com ve www.abstracts2view.com\/pas adresinde arama yaptık.SELEKSİYON CRITERIA Yeni doğan bebeklerde bir PDA tedavisi için ibuprofen randomize veya yarı randomize kontrollü denemeler.DATA KOLEKSİYON VE ANALİZ Veri toplama ve analizi, Cochrane Neonatal Review Group'un yöntemlerine uygundur.ANA SONUÇLAR 2190 bebeğe kayıt olan 33 çalışmayı dahil ettik.İki çalışma, intravenöz (iv) ibuprofen ile plasebo (270 bebek) karşılaştırıldı.Bir çalışmada (134 bebek) ibuprofen, PDA (risk oranı (RR) 0.71, 95% güven aralığı (CI) 0.51 ila 0.99; risk farkı (RD) -0.18, 95% CI -0.35 ila -0.01; ek yararlı bir sonuç (NNTB) 6, 95% CI 3 ila 100 için tedavi için gerekli olan sayı insidansını azalttı.Bir çalışmada (136 bebek), ibuprofen, bebek ölümlerinin kompozit sonucunu, okulu bırakan bebekleri veya kurtarma tedavisi gerektiren bebekleri azalttı (RR 0.58,% 95 CI 0.38 ila 0.89; RD -0.22,% 95 CI -0.38 ila -0.06; NNTB 5,% 95 CI 3 ila 17).Bir çalışmada (64 bebek) oral ibuprofen plasebo ile karşılaştırıldı ve bir PDA'nın kapatılmamasında önemli bir azalma kaydedildi (RR 0.26,% 95 CI 0.11 ila 0.62; RD -0.44,% 95 CI -0.65 ila -0.23; NNTB 2,% 95 CI 2 ila 4). Yirmi bir çalışma (1102 bebek) PDA kapatılması için ibuprofen (oral veya iv) ile karşılaştırıldığında başarısızlık oranları bildirdi.Gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (tipik RR 1.00,% 95 CI 0.84 ila 1.20; I(2) =% 0; tipik RD 0.00,% 95 CI -0.05 ila 0.05; I(2) =% 0))).İbuprofen için nekrotizan enterokolit (NEC) gelişme riski azaltıldı (16 çalışma, 948 bebek; tipik RR 0.64, 95% CI 0.45 ila 0.93; tipik RD -0.05, 95% CI -0.08 ila -0.01; NNTB 20, 95% CI 13 ila 100; I(2) = 0% hem RR hem de RD için).Solunum desteğinin süresi ibuprofen (oral veya iv) ile karşılaştırıldığında iv veya oral indometasin (altı çalışma, 471 bebek; ortalama fark (MD) -2.4 gün,% 95 CI -3.7 ila -1.0; I(2) =% 19) ile azaltıldı.Sekiz çalışma (272 bebek) oral idoprofen ile oral idomacin (oral) karşılaştırılan bir alt grupta PDA kapatması için başarısızlık oranları bildirdi.Gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu (tipik RR 0.96,% 95 CI 0.73 ila 1.27; tipik RD -0.01,% 95 CI -0.12 ila 0.09).NEC riski, oral ibuprofen ile indomethasin (oral veya iv) ile karşılaştırıldığında azaltıldı (yedi çalışma, 249 bebek; tipik RR 0.41,% 95 CI 0.23 ila 0.73; tipik RD -0.13,% 95 CI -0.22 ila -0.05; NNTB 8,% 95 CI 5 ila 20; I(2) =%0 hem RR hem de RD için).iv ibuprofen ile karşılaştırıldığında oral ibuprofen ile bir PDA'yı kapatamama riski azalmıştı (dört çalışma, 304 bebek; tipik RR 0.41, 95% CI 0.27 ila 0.64; tipik RD -0.21, 95% CI -0.31 ila -0.12; NNTB 5, 95% CI 3 ila 8).İbuprofen alan bebeklerde transient böbrek yetmezliği, indomethasin ile karşılaştırıldığında daha az yaygındı.Yüksek doza karşı standart iv ibuprofen dozu, erken ve beklenen iv ibuprofen uygulaması, ekokardiyografik olarak yönlendirilmiş iv ibuprofen tedavisi vs. standart iv ibuprofen tedavisi ve sürekli ibuprofen infüzyonu vs. aralıklı boluslar ibuprofen ve uzun süreli takip herhangi bir sonuç çıkarmak için çok az denemede incelenmiştir.AUTHORS'IN CONCLUSIONS Ibuprofen, bir PDA'yı kapatmada indomethasin kadar etkilidir ve şu anda tercih edilen ilaç gibi görünmektedir.Ibuprofen NEC ve geçici böbrek yetmezliği riskini azaltır.İbuprofen'in oro-gaztrik yönetimi iv yönetimi kadar etkili görünmektedir.Daha fazla tavsiyede bulunmak için, yüksek doza karşı standart doz ibuprofen, ibuprofen'in erken ve beklenen uygulanması, ekokardiyografik olarak standart iv ibuprofen'e karşı ekokardiyografik olarak yönlendirilmesi ve aralıklı ibuprofen boluslarına karşı sürekli infüzyonun etkinliğini değerlendirmek için çalışmalara ihtiyaç vardır.Çalışmalar, ibuprofen'in PDA'lı bebeklerde daha uzun vadeli sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmekten yoksundur."}
{"_id":"34582256","text":"Bu çalışmanın amacı, kahverengi adipoz dokusunun (BAT) ve sempatik sinir sisteminin endotoksin kaynaklı ateşle ilişkili ısı üretimindeki artıştaki rolünü değerlendirmekti.Oksijen tüketiminin (VO2), 24 saat arayla verilen iki doz endotoksin (Escherichia coli lipopolisakkarit, 0.3 mg\/100 g vücut ağırlığı) sonrasında 4 saatlik bir süre boyunca önemli ölçüde arttığı bulundu.Karışık beta-adrenoseptör antagonisti (propranolol) enjeksiyonu, endotoksin ile tedavi edilen sıçanlarda VO2'yi% 14 oranında azaltırken, seçici beta 1- (atenol) veya beta 2- (ICI 118551) antagonistleri VO2'yi% 10 oranında bastırdı.Bu ilaçlar kontrol hayvanlarında VO2'yi etkilememiştir.İn vitro mitokondriyal guanozin 5'-difosfat (GSYİH) bağlanmasının ölçümlerinden değerlendirilen BAT termojenik aktivitesi, interkapüler BAT'ta %54, diğer BAT depolarında ise %17 oranında artmıştır.İnterkapüler deponun bir lobunun cerrahi denervasyonu bu tepkileri engelledi.Endotoksin, protein eksikliği olan diyetlerle beslenen sıçanlarda GSYİH bağlanmasını uyaramadı.Bunun nedeni, BAT termojenik aktivitesinin bu diyetleri besleyen kontrol sıçanlarında zaten yükselmiş olması veya endotoksin protein eksikliği olan hayvanlarda gıda alımının belirgin bir şekilde bastırılmasına neden olması olabilir.Sonuçlar, BAT'ın sempatik aktivasyonunun endotoksine termojenik yanıtlarda yer aldığını ve bunların diyet manipülasyonu ile değiştirilebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"34603465","text":"Kolin, epigenetik düzenleme için gerekli olan temel bir besin ve metil bağışçısıdır.Burada, bağırsak mikrobiyal kolin metabolizmasının bakteriyel zindelik ve konak biyolojisi üzerindeki etkisini, tek bir kolin-kullanıcı enzimden yoksun bir mikrobiyal topluluk mühendisliği ile değerlendirdik.Sonuçlarımız, kolin kullanan bakterilerin bu besin maddesi için konakçı ile rekabet ettiğini, plazma ve hepatik metil-donör metabolit seviyelerini önemli ölçüde etkilediğini ve kolin eksikliğinin biyokimyasal imzalarını tekrarladığını göstermektedir.Yüksek miktarda kolin tüketen bakteri barındıran fareler, yüksek yağlı bir diyet bağlamında metabolik hastalığa duyarlılığın arttığını gösterdi.Ayrıca, bakteriyel olarak indüklenmiş metil-donör kullanılabilirliğinin azaltılması, hem yetişkin farelerde hem de yavrularında küresel DNA metilasyon kalıplarını etkiledi ve davranışsal değişikliklere neden oldu.Sonuçlarımız, bakteriyel kolin metabolizmasının konak metabolizması, epigenetik ve davranış üzerindeki takdir edilmeyen bir etkisini ortaya koymaktadır.Bu çalışma, optimal besin alımı gereksinimlerini belirlerken mikrobiyal metabolizmadaki kişilerarası farklılıkların dikkate alınması gerektiğini düşündürmektedir."}
{"_id":"34604584","text":"SR proteinleri, eksonik birleştirme arttırıcılarına (ESES) bağlanarak ekson dahil edilmesini teşvik eden iyi karakterize edilmiş RNA bağlayıcı proteinlerdir.Bununla birlikte, model genler üzerinde çıkarılan düzenleyici kuralların genellikle hücredeki SR proteinlerinin aktivitelerine uygulanıp uygulanmadığı belirsizdir.Burada, fare embriyosu fibroblastlarında (MEF'ler) eklenmeye duyarlı diziler ve CLIP-seq kullanarak iki prototipik SR proteini olan SRSF1 (SF2\/ASF) ve SRSF2 (SC35)'nin küresel analizlerini rapor ediyoruz.Beklenmedik bir şekilde, bu SR proteinlerinin hem eksonların in vivo olarak dahil edilmesini hem de atlanmasını desteklediğini, ancak bağlanma kalıplarının bu tür zıt tepkileri açıklamadığını görüyoruz.Daha ileri analizler, bir SR proteininin kaybının, etkilenen eksonlardaki diğer SR proteinlerinin etkileşiminde koordineli kayıp veya telafi edici kazanç ile eşlik ettiğini ortaya koymaktadır.Bu nedenle, bir SR proteini tarafından düzenlenmiş ekleme üzerindeki spesifik etkiler aslında memeli genomlarındaki diğer birçok SR proteini ile karmaşık bir ilişki kümesine bağlıdır."}
{"_id":"34630025","text":"Eozinofiller nöromiyelit optikta (NMO) inflamatuvar demiyelinleştirici lezyonlarda bol miktarda bulunur.NMO patogenezindeki eozinofillerin rolünü ve eozinofil inhibitörlerinin terapötik potansiyelini araştırmak için hücre kültürünü, ex vivo omurilik dilimlerini ve NMO'nun in vivo fare modellerini kullandık.Fare kemik iliğinden kültürlenen Eozinofiller, NMO otoantikor (NMO-IgG) varlığında aquaporin-4'ü ifade eden hücre kültürlerinde antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) üretti.Kompleman varlığında, eozinofiller, kompleman bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (CDCC) mekanizması ile hücre ölümünü büyük ölçüde artırdı.NMO patolojisi, NMO-IgG ile tedavi edilen omurilik dilim kültürlerinde eozinofiller veya granül toksinleri dahil edilerek üretildi.Eozinofil stabilize edici eylemlere sahip olan ikinci nesil antihistaminikler cetirizin ve ketotifen, NMO-IgG \/ eozinofil bağımlı sitotoksisite ve NMO patolojisini büyük ölçüde azaltmıştır.Canlı farelerde, NMO-IgG'nin sürekli intraserebral enjeksiyonu ile üretilen NMO lezyonlarının demiyelinasyonu ve tamamlayıcısı belirgin eozinofil infiltrasyonu gösterdi.Transgenik hipereozinofilik farelerde lezyon şiddeti artmıştır.Lezyon şiddeti, anti-IL-5 antikoru veya gen silmesi ile hipoeosinofilik yapılan farelerde ve normal farelerde cetirizin oral yoldan alındığında azalmıştır.Sonuçlarımız, eozinofillerin ADCC ve CDCC mekanizmaları tarafından NMO patogenezine dahil edilmesini içerir ve onaylanmış eozinofil stabilize edici ilaçların terapötik yararını önerir."}
{"_id":"34735369","text":"Hücreler arası adhezyon alanındaki son gelişmeler, altta yatan aktin sitoskeleton ile astens bağlantı ilişkisinin önemini vurgulamaktadır.Deri epitel hücrelerinde, yapışmaz bağlantı oluşumunun dinamik bir özelliği, bitişik hücrelerin zarına fiziksel olarak projeze eden, uçlarında yapışmaz bağlantı protein komplekslerinin kümelenmesini katalize eden filopodiayı içerir.Buna karşılık, aktin polimerizasyonu bu komplekslerin sitoplazmik arayüzünde uyarılır.Mekanizma hala belirsiz olsa da, VASP\/Mena protein ailesi bu bölgelerde aktin polimerizasyonunun düzenlenmesinde rol oynuyor gibi görünmektedir.In vivo, astens bağlantı oluşumunun, epitel tabakalarının, embriyonik gelişimde ventral kapanma veya doğum sonrası hayvanda yara iyileşmesi gibi stabil hücrelerarası bağlantılar oluşturmak için fiziksel olarak daha yakın hareket ettirilmesi gereken süreçlerde filopodiaya dayandığı görülmektedir."}
{"_id":"34753204","text":"Zmpste24, endoplazmik retikulumun integral membran metalloproteinazıdır.Zmpste24-deficient farelerden (Zmpste24(-\/-))) alınan dokuların biyokimyasal çalışmaları, Zmpste24 için CAAX tipi prenylated proteinlerin işlenmesinde rol oynadığını göstermiştir.Burada, farelerde Zmpste24 eksikliğinin patolojik sonuçlarını rapor ediyoruz.Zmpste24(-\/-) fareler yavaş kilo alırlar, yetersiz beslenmiş görünürler ve progresif saç dökülmesi gösterirler.En çarpıcı patolojik fenotip, osteogenesis imperfecta'nın fare modellerinde meydana gelenlere çoklu kendiliğinden kemik kırıklarıdır.Kortikal ve trabeküler kemik hacimleri Zmpste24(-\/-) farelerinde önemli ölçüde azalır.Zmpste24(-\/-) fareleri de alt ve üst ekstremitelerde kas zayıflığı gösterdi, farnesillenmiş CAAX protein prelamin A'dan yoksun fareleri andırıyordu. Prelamin Bir işlem hem Zmpste24'ten yoksun fibroblastlarda hem de CAAX karboksil metiltransferaz Icmt'den yoksun fibroblastlarda kusurluydu, ancak CAAX endoproteaz Rce1'den yoksun fibroblastlarda normaldi.Zmpste24(-\/-) farelerdeki kas zayıflığı, prelamin A'nın kusurlu işlenmesine makul bir şekilde atfedilebilir, ancak kırılgan kemik fenotipi, memeli biyolojisinde Zmpste24 için daha geniş bir rol önermektedir."}
{"_id":"34760396","text":"Sinek Musca sorbens Wiedemann (Diptera: Muscidae) görünüşte Chlamydia trachomatis iletir ve insan trakomuna neden olur.Literatür, M. sorbens'in ağırlıklı olarak toprak yüzeyinde izole edilmiş insan dışkılarında ürediğini, ancak kapalı çukur latrinlerinde üremediğini göstermektedir.Trakoma için endemik bir Gambiya köyünde M. sorbens'in üreme medyasını tanımlamaya çalıştık.Toprak dolu kovalarda ovipozisyon için test üreme medyası sunuldu ve yetişkin ortaya çıkması için izlendi.Musca sorbens, insan (6\/9 deneme), buzağı (3\/9 deneme), inek (3\/9), köpek (2\/9) ve keçi (1\/9) dışkılarından ortaya çıktı, ancak at dışkısından, kompost mutfak artıklarından veya toprak kontrolünden (her birinin 0\/9'u) değil.Orta kütleye uyum sağladıktan sonra, en fazla sayıda sinek insan dışkısından (1426 sinek \/ kg) ortaya çıktı.Ortaya çıkma için ortanca süre 9 idi (dörtlü aralıklar arası = 8-9.75).Feces'ten çıkan tüm sineklerin %81'i M. sorbens idi.İnsan dışkılarından ortaya çıkan erkek ve dişi sinekler, diğer medyalardan önemli ölçüde daha büyüktü, bu da onların daha fecund olacağını ve diğer kaynaklardan daha küçük sineklerden daha uzun yaşayacağını düşündürdü.Çocukların gözlerinden yakalanan dişi sinekler, insan dışkılarından olanlara benzer boyuttaydı, ancak diğer medyalardan önemli ölçüde daha büyüktü.İnsan dışkısının M. sorbens için en iyi larva aracı olduğunu düşünüyoruz, ancak bazı üremeler hayvan dışkısında da görülür.İnsan dışkısının çevreden uzaklaştırılması, temel sanitasyon sağlanması yoluyla, sinek yoğunluğunu, göz temasını ve dolayısıyla trakom bulaşmasını büyük ölçüde azaltması muhtemeldir, ancak diğer hayvanların dışkısı mevcutsa, M. sorbens devam edecektir."}
{"_id":"34818263","text":"Zaman geçtikçe, AIDS pandemisi artmaya devam ediyor ve dünya çapında yaklaşık 38,6 milyon insanı etkiliyor.Buna karşılık, Güney Kenya'daki Kajiado bölgesinde yaşayan Maasai halkına hizmet etmek için iki Cal Poly öğrencisi tarafından bir uydu sağlık kliniği tahsis ediliyor.Maasailer geleneksel olarak pastoralist olarak yaşadılar, sularını paylaştıkları sığırlarından kurtuldular, kirlenme riskini artırdılar.Bununla birlikte, Kenya nüfusu arttıkça, Masailerin otlatmak için geleneksel olarak kullandıkları topraklar küçülmektedir.Bu nedenle, bazıları cana yakın kaputlarını korumak için çiftçiliğe yöneldiler.Bu faktörler, bölgelerinin çölleşmesine ve ormansızlaşmasına katkıda bulunmuştur.Maasai'lerin yaşam tarzı geliştikçe, besin maddeleri için et ve süt ürünlerinden daha fazla mısıra güvenirler.Tüm bu değişiklikler Maasai kültürünün evrimine katkıda bulunmuştur.Maasai'leri daha iyi anlamak için bu değişiklikleri ele alacağız ve hayatta kalmalarını desteklemek için gerekli olan daha fazla yardımı vurgulayacağız."}
{"_id":"34854444","text":"Gen-of-the-oligodendrocyte lineage (Golli)-MBP transkripsiyon ünitesi, \"klasik\" miyelin temel protein (MBP) geninin sekiz eksonu ile birlikte üç Golli özgül ekson içerir ve bu da amino asit dizisini MBP ile paylaşan alternatif olarak eksantrik proteinler verir.Sadece sinir sisteminde ifade edilen geç bir antijen olan MBP'den farklı olarak, Golli gen ürünleri birçok bölgede doğum öncesi ve sonrası olarak ifade edilir.Bu çalışmada, RT-PCR ve 5' RACE tarafından faredeki Golli dizisini belirledik ve Golli'nin neden olduğu menenjitte daha önce gözlemlediğimiz anerjik fare T hücresi yanıtını açıklayabilecek olan Golli dizilerinin birincil lenfoid organlarda e16.5 gibi erken bir zamanda ifade edildiğini gösterdik."}
{"_id":"34876410","text":"Perisitler bulundukları yere göre in vivo olarak tanımlanırlar: Mikrosellerin bodrum zarına gömülüdürler.Mikrovasküler duvarın ayrılmaz bir parçasını oluştururlar ve kesin rolleri açık olmasa da anjiogeneze katıldıklarına inanılmaktadır.Retinal mikrovaskülatürden elde edilen perisitler, onları pürüzsüz kas hücreleri gibi diğer stromal hücrelerden açıkça ayıran bir dizi fenotipik özellik ile kültürlenmiş ve tanımlanmıştır.Perisitler in vitro hücre dışı matriks bakımından zengin çok hücreli nodüller oluştururlar.Bu matriks, eksojen beta-gliserofosfat olmadan serum içeren büyüme ortamının varlığında mineralize olur.Bu sonuçlar perisitlerin osteojenik fenotipe ayırt edebilen ilkel mezenkimal hücreleri temsil ettiğini göstermektedir.Perisit farklılaşması ayrıca, büyüme faktörü beta 1'i dönüştürmeye yanıt olarak yapılan değişiklikler ve laminin, Tip IV kollajen, tenassin, Tip X kollajen osteonektin ve trombospondin-1 gibi çeşitli hücre dışı matriks proteinlerinin sentezi ve \/ veya birikimindeki değişikliklerle tanımlanır.Angiyogenez yaygın olarak mineralizasyon ile ilişkilidir.Bu veriler perisitlerin in vivo mineralizasyonuna katkıda bulunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"34905328","text":"TCR:CD3 kompleksi, optimal T hücresi gelişimi ve adaptif bağışıklık için kritik öneme sahip sinyalleri transdüs eder.Dinlenme T hücrelerinde, CD3 sitoplazmik kuyruk, plazma zarı ile proksimal temel zengin streç (BRS) yoluyla ilişkilidir.Bu çalışmada, fonksiyonel bir CD3-BRS'ye sahip olmayan farelerin, sonraki tüm popülasyonlarda artmış hücre ölümü ve TCR downregülasyonu ile sonuçlanan gelişmiş DN4 TCR sinyallemesi nedeniyle, timik hücreselitede ve sınırlı CD4- CD8- çift negatif (DN) 3 ila DN4 thymocyte geçişinde önemli azalmalar gösterdiğini gösterdik.Ayrıca, pozitif, ancak negatif olmayan T hücresi seçimi, fonksiyonel bir CD3-BRS'den yoksun farelerde etkilenmiştir, bu da sınırlı periferik T hücre fonksiyonuna ve influenza enfeksiyonuna karşı önemli ölçüde azalmış yanıtlara yol açmıştır.Kolektif olarak, bu sonuçlar CD3 sinyal etki alanının membran birliğinin optimal timosit gelişimi ve periferik T hücre fonksiyonu için gerekli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"34982259","text":"Hematopoietik sistem memeli kavramında gelişen ilk karmaşık dokulardan biridir.Gelişimsel hematopoiesis alanına özel ilgi, yetişkin kemik iliği hematopoetik kök hücrelerinin kökenidir.Kökenlerini takip etmek karmaşıktır, çünkü kan hareketli bir dokudur ve hematopoetik hücreler birçok embriyonik bölgeden ortaya çıkar.Yetişkin memeli kan sisteminin kökeni, canlı bir tartışma ve yoğun bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir.İlgi, yetişkin hematopoetik kök hücre programını indükleyen gelişimsel sinyallere de odaklanmıştır, çünkü bunlar klinik olarak önemli olan bu hücre popülasyonlarının ex vivo'yu üretmek ve genişletmek için yararlı olabilir.Bu inceleme, hematopoiesis'in gelişimsel kökenlerine dair tarihsel bir genel bakış ve en son verileri sunmaktadır."}
{"_id":"35022568","text":"Son yıllarda, düşük ve orta gelirli ülkelerde zihinsel hastalıklar için kanıta dayalı müdahaleler sağlamaya odaklanan bir 'küresel ruh sağlığı' gündeminin ortaya çıktığı görülmüştür.Antropologlar ve kültür psikiyatristleri, bu gündemin uygunluğu hakkında güçlü tartışmalarda bulundular.Bu makalede, Çin, Rusya ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki madde kullanım bozukluklarının yönetimi üzerine etnografik alan çalışmalarına dayanan bu tartışmaları ele alıyoruz.Küresel ruh sağlığının yakutu altında çok fazla araştırma ve müdahaleye rehberlik eden 'tedavi boşlukları' mantığının, belirli bir ortamda bağımlılık (diğer zihinsel sağlık sorunlarının yanı sıra) çerçeveleyen ve yöneten kurumların, terapötiklerin, bilgi ve aktörlerin karmaşık bir araya gelmelerini kısmen gizlediğini savunuyoruz."}
{"_id":"35062452","text":"Krüppel benzeri faktörler 3 ve 8 (KLF3 ve KLF8), benzer DNA dizilerine bağlanan yüksek oranda ilişkili transkripsiyonel düzenleyicilerdir.Daha önce eritroid hücrelerinde KLF ailesi içinde düzenleyici bir hiyerarşi olduğunu gösterdik, bu sayede KLF1 hem Klf3 hem de Klf8 genlerinin ve KLF3'ün ekspresyonunu yönlendirir ve sırayla Klf8 ekspresyonunu bastırır.KLF1 ve KLF3'ün eritroid rolleri araştırılırken, KLF8'in bu düzenleyici ağa katkısı bilinmemektedir.Bunu araştırmak için, bozulmuş KLF8 ifadesine sahip bir fare modeli oluşturduk.Bu fareler, yaşam süresinin azalmasına rağmen, hem KLF3 hem de KLF8'den yoksun fareler, bu iki faktör arasında genetik bir etkileşimin göstergesi olan embriyonik gün 14.5 (E14.5) civarında ölürler.Fetal karaciğerde, Klf3 Klf8 çift mutant embriyoları, iki tek mutanttan herhangi birinden daha fazla gen ekspresyonu disregülasyonu gösterir.Özellikle, embriyonik depresyonu gözlemliyoruz, ancak yetişkin değil, globin ifadesi.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar KLF3 ve KLF8'in in vivo'da örtüşen rollere sahip olduğunu ve gelişim sırasında embriyonik globin ifadesinin susturulmasına katıldığını göstermektedir."}
{"_id":"35079452","text":"Mycobacterium tuberculosis'in konak makrofajlara girme ve fagozom içine olgunlaşmayan bir fagozomda ikamet etme yeteneği, tüberkülozun yayılması ve dünya çapında milyarlarca insanı içeren ilişkili pandeminin merkezidir.Tüberküloz, önemli bir hücre içi kaçakçılığı ve organellar biyogenez bileşeni olan bir hastalık olarak görülebilir.M. tuberculosis fagozom olgunlaşmasındaki bloğun mevcut anlayışı, fagolysom biyogenezinin temel yönlerine de ışık tutar.Olgunlaşma bloğu, rabs, rab efektörleri (fosfatidilinositol 3-kinazlar ve AÇA1), SNARE'ler (Syntaxin 6 ve selübrevin) ve Ca2+\/calmodulin sinyallemesi gibi bağlanma moleküllerinin işe alımına ve işlevine müdahale etmeyi içerir.Memeli fosfatidilinositollerin M. tuberculosis analogları bu sistemlere ve ilişkili süreçlere müdahale eder."}
{"_id":"35085326","text":"Daha önce bilinmeyen bir protein olan SvpA (yüzey virulansla ilişkili protein) ve hücre içi patojen Listeria monocytogenes'in virulansına dahil edildi.SvpA tarafından kodlanan bu 64 kDa proteini, hem kültür süpernatantlarında hem de bir anti-SvpA antikoru ile tüm bakterilerin immünogold etiketlenmesiyle gösterildiği gibi yüzeye maruz bırakılarak salgılanır.Peptit dizisinin analizi, SvpA'nın bir lider peptit, tahmin edilen bir C-terminal transmembran bölgesi ve yüzey proteini ActA'nınkine benzeyen pozitif yüklü bir kuyruk içerdiğini ortaya koydu ve SvpA'nın C-terminal membran çapasıyla bakteriyel yüzeyle kısmen yeniden ilişki kurabileceğini düşündürdü.Allelik bir mutant, vahşi tip LO28'deki svpA'yı bozarak inşa edildi.Bu mutantın virulansı farede güçlü bir şekilde zayıflatıldı, LD50'de 2 günlük bir azalma ve vahşi tip suşla karşılaştırıldığında organlardaki bakteriyel büyümeyi kısıtladı.Bu azalmış virülans, ne bir bağlılık kaybıyla ne de svpA mutantında etkilenmeden kalan bilinen virülans faktörlerinin daha düşük bir ifadesiyle ilişkili değildi.Bu, mutant bakterilerin hücre içi büyümesinin kısıtlanmasından kaynaklanıyordu.Konfokal ve elektron mikroskobu çalışmaları ile kemik-marrow türevli makrofajlar içindeki bakterilerin hücre içi davranışlarını takip ederek, çoğu svpA mutant bakterisinin fagozomlar içinde, hızla sitoplazmaya kaçan vahşi tip bakterilerin aksine kapalı kaldığı bulunmuştur.SvpA'nın düzenlenmesi, L. monocytogenes'deki virulans genlerinin transkripsiyonel aktivatörü olan Prfa'dan bağımsızdı.Aslında, SvpA, bu saprofitin yeterlilik durumunu kontrol eden düzenleyici bir kompleks oluşturan Bacillus subtilis proteinlerine son derece homolog olan MecA, ClpC ve Clpp tarafından aşağı düzenlenmiştir.Sonuçlar şunları göstermektedir: (i) SvpA, L. monocytogenes'in virulensinde yer alan, makrofajların fagozomlarından bakteriyel kaçışı teşvik eden yeni bir faktördür; (ii) SvpA, en azından kısmen bakterilerin yüzeyi ile ilişkilidir; ve (iii) SvpA, PrfA'ya bağımlıdır ve MecA'ya bağımlı bir düzenleyici ağ tarafından kontrol edilir."}
{"_id":"35087728","text":"Son derece aktif antiretroviral tedavi (HAART), HIV hastalığının seyrini radikal bir şekilde değiştirerek, hem HIV ile ilişkili morbidite hem de mortalitede önemli azalmalar sağlamıştır.Bununla birlikte, tipik günlük HAART rejiminin karmaşıklığı önemlidir ve tam ve uzun süreli viral baskılama ve ilaç direncinden kaçınmak için yüksek düzeyde bağlılık gereklidir.HAART'ın karmaşıklığı, ilaç bağlılığının değerlendirilmesini son derece önemli kılmıştır.Çeşitli yöntemler kullanılsa da, her biri yalnızca bağlılık davranışlarının bir alt kümesini ölçer ve her bir ölçüm sınırlı bir öngörüsel geçerliliğe sahiptir.HAART'a bağlılıkla ilgili bireysel ve halk sağlığı endişeleri göz önüne alındığında, ilaç bağlılığı önlemlerinin sürekli geliştirilmesi ve onaylanmasına ihtiyaç vardır."}
{"_id":"35149431","text":"İki sentetik periferik sinir miyelin P0 protein peptidleri, bir immünodominant (amino asitler 180-199) ve bir kriptik (amino asitler 56-71), Lewis sıçanlarında, sırasıyla düşük dozda (50-100 mikrog\/rat) veya yüksek dozda (250 mikrog\/rat) verildiğinde, deneysel otoimmün neuritin (EAN) akut veya kronik bir seyrini indükledi.Farklı klinik kursa karşılık gelen patolojik değişiklikler ve bağışıklık yanıtları bulundu: (1) P0 peptid 56-71 (P0 56-71) indüklenen EAN'ın klinik belirtilerinin başlaması, P0 peptid 180-199 (P0 180-199) indüklenen EAN'dan 1-3 gün sonra, tüm bağışıklık dozlarında EAN'ı indükledi, oysa hastalığın zirvesi, immünizasyon sonrası benzer bir zamanda meydana geldi (p.i.), yani.gün 14-16 p.i.P0 56-71 indüklenmiş EAN ve 16. günde p.i.P0 180-199 indüklenmiş EAN.(2) Gecikmiş tip hipersensitivite yanıtı ile değerlendirilen intramoleküler epitop yayılımı, P0 56-71 indüklenmiş EAN'da hem düşük hem de yüksek antijen dozlarında ve P0 180-199 indüklenmiş EAN'da sadece yüksek antijen dozunda (250 mikrog\/rat) meydana geldi.(3) P0 180-199, P0 180-199 indüklenen EAN'da P0 56-71 indüklenen EAN'dan daha yüksek seviyelerde interferon-gamma üretimini uyarmıştır ve bunun tersi de geçerlidir.(4) Histopatolojik değerlendirme, her iki EAN tipinin siyatik sinirlerinde benzer bir mononükleer hücre infiltrasyonu derecesini ortaya koydu, ancak P0 180-199 indüklenmiş EAN'da P0 56-71 indüklenmiş EAN'a kıyasla daha şiddetli demiyelinasyon bulundu.Sonuçlar, yüksek doz otoantijen immünizasyonunun, otoimmün hastalıkların kapsamlı determinant yayılımını ve kronik seyrini indüklediği hipotezini desteklemektedir."}
{"_id":"35186640","text":"Kombine oral kontraseptif hap (COCP) ve geniş spektrumlu antibiyotikler arasındaki ilaç etkileşimlerinin önemi konusunda önemli farklılıklar vardır.Klinik uygulama, özellikle Avrupa'daki doktorlar ve ABD'dekiler arasında büyük farklılıklar gösterir.Rifampicin ve griseofulvin hepatik enzimleri indükler ve COCP ile gerçek bir etkileşime sahip gibi görünürler, bu da etkinliğin azalmasına neden olur.Geniş spektrumlu antibiyotiklerin durumu daha az açıktır.Eş zamanlı COCP ve antibiyotik kullanımının farmakokinetiği ile ilgili nispeten az sayıda prospektif çalışma vardır ve varsa, herhangi bir azaltılmış kontraseptif etkinlik için ikna edici bir temel gösterir.Bununla birlikte, değişken kontraseptif steroid kullanımının bazı kadınları bazı zamanlarda COCP başarısızlığına daha duyarlı hale getirebileceğine dair kanıtlar vardır.İstenmeyen gebeliğin ciddi sonuçları göz önüne alındığında, kısa süreli geniş spektrumlu antibiyotikler ve uzun süreli antibiyotik yönetiminin ilk haftaları boyunca ek veya alternatif kontrasepsiyon kullanmanın ihtiyatlı yaklaşımı, risk altında olabilecek az sayıda tanımlanamayan kadını korumak için haklı olabilir.Çelişkili görüş ve tavsiyeler hem profesyoneller hem de hastalar için potansiyel olarak kafa karıştırıcıdır ve eşzamanlı COCP ve antibiyotik kullanımı sırasında ve sonrasında ek önlemler için talimatlar karmaşıktır.Birçok kadın, OC'nin başarısız olmasına neden olabilecek koşullar hakkında bilgisizdir veya kafası karışır.COCP'yi reçete eden sağlık profesyonelleri, kadınları eylem tarzı ve en büyük başarısızlık tehlikesinin olduğu zamanlar hakkında eğitmeye devam etmelidir.Eş zamanlı antibiyotik kullanımının COCP'nin kontraseptif etkinliği için gerçek bir tehdit oluşturduğunu düşünen profesyoneller, ek kontraseptif önlemler için tavsiyeleri basit ve tutarlı bir şekilde sunmaya, yazılı bilgilerle desteklenmeye ve düzenli aralıklarla takviye edilmeye hazırlanmalıdır."}
{"_id":"35256900","text":"Lenfoid dokularda B hücresi-antijen karşılaşmasının mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.Bağışıklık komplekslerinin foliküler dendritik hücrelere nasıl taşındığı da belirsizdir.Burada, gerçek zamanlı iki fotonlu mikroskopi kullanarak, bağışıklık komplekslerinin lenf nodu altkapsular sinüsteki makrofajlara lenf yoluyla hızlı bir şekilde iletilmesine dikkat ettik.B hücreleri, kompleman reseptörü tarafından bağışıklık komplekslerini yakaladı - foliküle nüfuz eden ve kompleksleri foliküler dendritik hücrelere taşıyan makrofaj süreçlerinden bağımsız bir mekanizma.Ayrıca, kognat B hücreleri, antijen içeren bağışıklık komplekslerini makrofaj süreçlerinden yakaladı ve T bölgesine göç etti.Bulgularımız, subkapsüler sinüsü astarlayan makrofajları, bağışıklık kompleksleriyle B hücresi karşılaşmasının önemli bir bölgesi olarak tanımlar ve intrafoliküler B hücresi göçünün, bağışıklık komplekslerinin yanı sıra, kognat antijeni ile karşılaşmaların taşınmasını kolaylaştırdığını gösterir."}
{"_id":"35271381","text":"Aerobik egzersiz eğitimi, koroner damar direncinin ve dolayısıyla koroner kan akışının değiştirilmiş kontrolü ile ilişkili koroner kan akış kapasitesinde bir artışa neden olur.Metabolik, miyojenik, endotelyum aracılı ve nörohumoral kontrol sistemlerinin göreceli önemi koroner arteriyel ağaç boyunca değişir ve bu kontrol sistemleri koroner arteriyel ağaçtaki her seviyede farklı derecelerde koroner damar direncinin düzenlenmesine paralel olarak katkıda bulunur.Koroner arteriyel ağaçta damar kontrol sistemlerinin göreceli öneminin bu üniformiteye ek olarak, egzersiz eğitimi kaynaklı adaptasyonların da koroner ağaç boyunca üniform olmayan bir şekilde mekansal olarak dağıtıldığı görülmektedir.Sonuç olarak, koroner arteriyel ağaç boyunca eğitim kaynaklı adaptasyonları incelemek gerekir.Endotelyum aracılı kontroldeki adaptasyonlar, koroner damar direncinin kontrolünde eğitim kaynaklı değişikliklerde rol oynar ve eğitimin etkilerinin büyük koroner arterlerde mikro sirkülasyondan farklı olabileceğine dair kanıtlar vardır.Ayrıca, egzersiz antrenmanlarının mod, frekans ve yoğunluğunun ve eğitim süresinin endotel fonksiyonundaki adaptif değişiklikleri etkileyebileceğine dair kanıtlar vardır.Egzersiz eğitiminin ayrıca koroner damar düz kasının vazoaktif ajanlara verdiği yanıtlarda ve koroner koroner arterlerin koroner damar düz kasında hücre içi Ca2+'nın hücresel-moleküler kontrolünde yapılan değişikliklerde değişiklikler yarattığı ve koroner direnç arterlerinin miyojenik reaktivitesini arttırdığı gösterilmiştir.Egzersiz eğitiminin, büyük koroner arterlerdeki damar düz kası üzerinde mikro sirkülasyondakinden farklı etkileri olduğu da görülmektedir.Örneğin, adenozin duyarlılığı, eğitimden sonra kanal koroner arterlerde ve büyük direnç arterlerinde artar, ancak eğitimli hayvanların küçük koroner direnç arterlerinde değiştirilmez.Her ne kadar üzerinde çalışılacak çok şey olsa da, kanıtlar kronik egzersizin koroner endotelyal ve vasküler pürüzsüz kas hücrelerinin fenotipini değiştirdiğini ve bu hücrelerin plastisitesinin egzersiz eğitiminde kardiyovasküler sistemin uyarlanmasında rol oynadığını açıkça göstermektedir."}
{"_id":"35301079","text":"Karaciğerle sınırlı metastatik hastalığı olan üveal melanomda (UM) intrahepatik tedavinin sağkalım üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Karaciğer metastazı olan hastalarda hepatik intra arteriyel (HIA) ve sistemik (IV) fotemustinin etkinliğini ve toksisitesini prospektif olarak araştırdık.Hastalar rastgele olarak 100 mg\/m(2)'de IV veya HIA fotemustin almak üzere 1, 8, 15 (ve sadece HIA kolunda 22) günde indüksiyon olarak ve her 3 haftada bir 5 haftalık bir dinlenme süresinden sonra bakım olarak atandı.Birincil bitiş noktası genel hayatta kalma (OS) idi.Yanıt oranı (RR), ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve güvenlik ikincil uç noktalardı.171 hastanın randomize edilmesinden sonra SONUÇLAR Aktüel, bir futility OS analizinin sonuçlarına dayanarak durduruldu.Toplam 155 hasta öldü ve 16'sı hala hayattaydı [ortam takip 1,6 yıl (aralık 0,25-6 yıl)].HIA, IV koluna (ortalama 13.8 ay), tehlike oranına (HR) 1.09; %95 güven aralığına (CI) 0.79-1.50, log-rank P = 0.59 ile karşılaştırıldığında OS'yi (ortalama 14.6 ay) iyileştirmedi.Bununla birlikte, HIA için PFS'de sırasıyla 4,5 ila 3,5 aylık bir medyan ile karşılaştırıldığında önemli bir fayda vardı (HR 0.62; 95% CI 0.45-0.84, log-rank P = 0.002).1 yıllık PFS oranı HIA kolunda %24 iken IV kolunda %8 idi.İV tedavisine kıyasla (%10.5) HIA'da iyileştirilmiş bir RR görülmüştür (%2.4).IV kolunda en sık görülen 3 sınıfı toksisite trombositopeni (%42,1) ve nötropeni (%62.6), HIA kolunda ise %21.2 ve %28,7 idi.HIA ile ilgili ana sınıf 3 toksisite, iki toksik ölüm dışında kateter komplikasyonları (%12) ve karaciğer toksisitesi (%4.5) idi.Fotemustin ile SONUÇ HIA tedavisi, daha iyi RR ve PFS'ye rağmen IV tedavisine kıyasla geliştirilmiş bir işletim sistemine dönüşmedi.İntrahepatik tedavi hala deneysel olarak düşünülmelidir.EUDRACT Number and ClinicaltrialsGOV IDENTIFIER 2004-002245-12 ve NCT00110123'ün kısaltmasıdır."}
{"_id":"35314705","text":"BACKGROUND Cerebellar glioblastoma multiforme (cGBM) nadirdir ve bu tümörlerin süpratentoral GBM'den (sGBM) daha kötü bir prognozu olduğuna dair genel bir inanç olmasına rağmen, bu inancı desteklemek için çok az çalışma yayınlanmıştır.OBEKTİF CGBM ve sGBM hastalarının genel hayatta kalma sürelerini karşılaştıran bir vaka kontrol tasarımı ile beyincik konumunun hayatta kalma üzerindeki etkisini araştırmak.YÖNTEMLER Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) kaydı, cGBM (1973-2008) olan 132 hastayı tanımlamak için kullanıldı.Her bir cGBM hastası, 20.848 sGBM hasta arasından yaş, rezeksiyonun kapsamı, on yıllık tanı ve eğilim skoru eşleşmesi kullanılarak radyasyon tedavisine dayalı olarak bir sGBM hastası ile eşleştirildi.CGBM içinde %37'si 65 yaşından büyük, %62'si erkek ve %87'si beyazdı.Hastaların çoğu ameliyat ve radyasyona (%74) maruz kalırken, sadece %26'sı cerrahi rezeksiyona maruz kaldı.CGBM ve sGBM uyumlu kohort için medyan hayatta kalma süresi 8 aydı; ancak, hayatta kalma dağılımları farklıydı (log-rank P = .04).2 yılda cGBM vs sGBM için hayatta kalma süresi% 21.5'e karşı% 8,0 ve 3 yılda% 5,3'e karşı% 12,7 idi.CGBM hastaları arasında sağkalımın çok değişkenli analizi, daha genç yaşta (P  .0001) ve radyasyon terapisine (P  .0001) sahip olmanın ölüm riskinin önemli ölçüde azaldığını göstermiştir.Tüm hastalar arasında, çok değişkenli analizler tümör konumunun (P = .03), yaşının (P  .0001), tümör boyutunun (P = .009), radyasyonun (P  .0001) ve rezeksiyonun (P  .0001) eşsiz kohortta hayatta kalma süresi ile ilişkili olduğunu göstermiştir.ÇÖZÜM CGBM ve sGBM hastaları için medyan sağkalım süresi 8 aydı, ancak cGBM hastaları çalışma ilerledikçe hayatta kalma süresi avantajına sahipti.Bu bulgular, cGBM hastalarının cerrahi rezeksiyon ve radyasyon tedavisi olan sGBM hastaları kadar agresif bir şekilde tedavi edilmesi gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"35329820","text":"Ortaya çıkan kanıtlar, mikroRNA'lardaki ortak genetik polimorfizmlerin hepatosellüler karsinom (HCC) gelişimi ile ilişkili olabileceğini göstermiştir; ancak bireysel olarak yayınlanan çalışmalar ve önceki meta-analizler sonuçsuz sonuçlar ortaya koymuştur.Bu incelemenin ve meta-analizin amacı, mikroRNA'ları kodlayan genlerdeki ortak tek nükleotitli polimorfizmlerin (SNP'ler) HCC gelişimine duyarlılık ve hepatit B virüsünün (HBV) ilgili HCC'nin klinopatolojik özellikleri ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmektir.1 Ocak 2013'ten önce yayınlanan ilgili makaleleri tanımlamak için PubMed, Embase, Web of Science ve China BioMedicine (CBM) veritabanlarında bilgisayarlı arama yapıldı.On vaka kontrol çalışması toplam 3437 vaka ve 3437 sağlıklı kontrol ile değerlendirildi.MiRNA kodlayan genlerde miR-146a G>C (rs2910164), miR-196a-2 C>T (rs11614913) ve miR-499 T>C (rs374644) olmak üzere üç ortak fonksiyonel SNP bulundu.Bu meta-analiz, miR-146a C varyantının özellikle Asya ve erkek popülasyonları arasında HCC riskinde bir azalma ile ilişkili olduğunu ortaya koydu; miR-196a-2 T varyantı ise Kafkas popülasyonları arasında HCC'ye duyarlılık ile ilişkiliydi.Bununla birlikte, miR-499 C polimorfizmi ve HCC riskleri arasında önemli bir korelasyon bulamadık.HBV statüsü üzerinde daha fazla katmanlaşma yapıldığında, üç SNP ile HBV ile ilişkili HCC riskleri arasında benzer bir ilişki eğilimi gözlendi, ancak bu sonuçlar küçük örneklem boyutları nedeniyle istatistiksel olarak anlamlı değildi.Mevcut meta-analiz, miR-146a ve miR-196a-2 kodlayan genlerde bulunan SNP'lerin HCC'ye genetik duyarlılıkta önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"35345807","text":"Sirtuinler, gen transkripsiyonu, hücresel metabolizma ve yaşlanmanın düzenlenmesinde işlev gören evrimsel olarak korunmuş bir NAD(+) bağımlı protein deasetilazlar ailesidir.Faaliyetleri, NAD(+) biyosentezi ve kurtarma yollarının birleştirilmesi yoluyla yeterli hücre içi NAD(+) konsantrasyonunun sürdürülmesini gerektirir.Nikotinamid (NAM), aynı zamanda deasetilasyon reaksiyonunun bir yan ürünü ve geri besleme inhibitörü olan önemli bir NAD(+) öncüsüdür.Saccharomyces cerevisiae'de nicotinamidase Pnc1, NAM'ı daha sonra NAD(+) kurtarma yolu enzimi NA fosforibosiltransferaz (Npt1) tarafından bir substrat olarak kullanılan nikotinik aside (NA) dönüştürür.Isonicotinamide (INAM), NAM inhibisyonunun hafifletilmesiyle in vitro olarak maya Sir2 deasetilaz aktivitesini uyaran bir NAM izosteridir.Bu çalışmada, INAM'ın hücre içi NAD(+) konsantrasyonunun yükseltilmesini içeren ek bir mekanizma aracılığıyla Sir2'yi uyardığını belirledik.INAM, rDNA lokusunda normal susturmayı geliştirdi, ancak sadece bir npt1 mutantının susturucu kusurlarını kısmen bastırdı.NA'dan yoksun medyada yetiştirilen maya hücrelerinin kısa bir replikatif ömrü vardı, bu da INAM tarafından SIR2-bağımlı bir şekilde uzatıldı ve artmış NAD(+) ile ilişkilendirildi.NAD(+)'daki INAM kaynaklı artış, Pnc1 ve Npt1'e güçlü bir şekilde bağımlıydı, bu da INAM'ın NAD(+) kurtarma yolu boyunca akıyı artırdığını düşündürmektedir.Bu etkinin bir kısmı, NAM'ı bir ürün olarak üreten ve NAD(+) üretmek için Pnc1 gerektiren NR kurtarma yolları tarafından aracılık edildi.Ayrıca INAM'ın sabit fazda homeostaziyi teşvik etmek için çoklu NAD(+) biyosentezi ve kurtarma yollarının ekspresyonunu etkilediğini öne süren kanıtlar sunuyoruz."}
{"_id":"35395662","text":"İnsan sitomegalovirüsünden US28 ve insan herpesvirüsünden ORF74 viral olarak kodlanmış kemokin reseptörleri her ikisi de kurucu olarak aktiftir.Her iki reseptörün de aktif T hücrelerinin (NFAT) ve cAMP yanıt elemanı bağlayıcı proteinin (CREB) transkripsiyon faktörlerini yapısal olarak aktive ettiğini ve her iki yolun da ilgili endojen reseptör ligandları tarafından modüle edildiğini gösteriyoruz.G protein alt birimi Galphai, fosfolipaz C, protein kinaz C, kalsinörin, p38 MAP kinaz ve MEK1'e karşı spesifik yol modülatörlerine ek olarak, kurucu ve ligand bağımlı indüksiyonların her iki reseptörde birden fazla benzer yolla aracılık ettiğini görüyoruz.NFAT ve CREB transkripsiyon faktörleri ve bunların yukarı akım aktivatörleri, konakçı ve viral olarak kodlanmış genlerin indükleyicileri olarak bilinir.Bu viral kodlanmış kemokin reseptörlerinin aktivitesinin konakçı ve potansiyel olarak viral gen ekspresyonunu benzer şekilde koordine etmesini önermekteyiz.ORF74 neoplazinin bilinen bir indükleyicisi olduğu için, bu bulgular sitomegalovirüs ile ilişkili patojenite için önemli etkilere sahip olabilir."}
{"_id":"35443524","text":"Kanser kök hücreleri (CSC'ler), seçici olarak tümör inisiyasyonuna ve kendi kendini yenileme kapasitesine sahip olan tümör hücrelerinin bir alt popülasyonudur ve farklılaşma yoluyla tümör dışı kanser hücresi projeninin toplu popülasyonlarına yol açma yeteneğidir.Burada tartıştığımız gibi, birkaç insan malignitesinde prospektif olarak tanımlanmışlardır ve klinik kanser örneklerindeki göreceli bolluğu, insan hastalarında malign hastalık ilerlemesi ile ilişkilendirilmiştir.Dahası, son bulgular, CSC'ler tarafından yönlendirilen klinik kanser ilerlemesinin, malign tümörleri sürekli olarak ortadan kaldırmak için mevcut tedavilerin başarısızlığına katkıda bulunabileceğini göstermektedir.Bu nedenle, CSC güdümlü terapötik yaklaşımlar, klinik kanser tedavisini iyileştirmek için çevirisel olarak ilgili stratejileri temsil edebilir, özellikle de şu anda ağırlıklı olarak tümör toplu popülasyonlarına yönlendirilen geleneksel antikanser ajanlarına karşı refrakter olan maligniteler için."}
{"_id":"35467590","text":"Fare miyelin temel proteini (MBP) genini kapsayan 105 kilobaz (Golli-mbp geni olarak adlandırılır) yeni bir transkripsiyon birimi belirledik.Bu gen içindeki üç benzersiz ekson, bireysel gelişimsel düzenleme altında olan MBP genine bağlı bir mRNA ailesi üretmek için alternatif olarak MBP eksonlarına ve intronlara eklenir.Bu mRNA'lar, farklılaşmanın progresif aşamalarında oligodendrosit soyunun hücreleri içinde geçici olarak ifade edilir.Bu nedenle, MBP geni, ürünleri miyelinasyondan önce oligodendrosit farklılaşmasında rol oynayabilen daha karmaşık bir gen yapısının bir parçasıdır.MBP ile ilgili bir proteini antijenik olarak kodlayan bir Golli-mbp mRNA da dalak ve diğer sinirsel olmayan dokularda ifade edilir."}
{"_id":"35495268","text":"Kısa süreli çalışmalara dayanarak tip 2 diyabetli aşırı kilolu veya obez hastalar için kilo kaybı önerilir, ancak kardiyovasküler hastalık üzerindeki uzun vadeli etkileri bilinmemektedir.Kilo kaybı için yoğun bir yaşam tarzı müdahalesinin bu tür hastalar arasında kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltıp azaltmayacağını inceledik.YÖNTEMLER Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 16 çalışma merkezinde, tip 2 diyabetli 5145 fazla kilolu veya obez hastayı, kalori alımının azalması ve fiziksel aktivitenin artması (müdahale grubu) yoluyla kilo kaybını teşvik eden yoğun bir yaşam tarzı müdahalesine katılmak veya diyabet desteği ve eğitimi (kontrol grubu) almak için rastgele görevlendirdik.Birincil sonuç, kardiyovasküler nedenlerden, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünden, ölümcül olmayan inmeden veya maksimum 13,5 yıl boyunca anjina için hastaneye yatıştan kaynaklanan ölümün bir bileşimiydi.SONUÇLAR Deneme, medyan takip 9.6 yıl olduğu zaman bir beyhudelik analizi temelinde erken durduruldu.Müdahale grubunda kilo kaybı, çalışma boyunca kontrol grubundan (%8,6'ya karşı %0,7'ye karşı 1 yıl; %6,0'a karşı %3,5'e çalışma sonunda) daha fazlaydı.Yoğun yaşam tarzı müdahalesi, aynı zamanda glikatlı hemoglobinde daha büyük azalmalar ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri dışında fitness ve tüm kardiyovasküler risk faktörlerinde daha büyük başlangıç iyileştirmeleri üretti.Birincil sonuç, müdahale grubunda 403 hastada ve kontrol grubunda 418'de (sırasıyla 100 kişi başına 1.83 ve 1.92 olay); müdahale grubunda tehlike oranı 0.95; %95 güven aralığı, 0.83 ila 1.09; P=0.11.Kilo vermeye odaklanan yoğun bir yaşam tarzı müdahalesi, tip 2 diyabetli aşırı kilolu veya obez yetişkinlerde kardiyovasküler olayların oranını azaltmadı.(Ulusal Sağlık Enstitüleri ve diğerleri tarafından finanse edilen; Bakınız AHEAD ClinicalTrials.gov numarası, NCT00017953.)."}
{"_id":"35531883","text":"Potasyum (Kir) kanal ailesinin neredeyse tüm üyeleri, bir Kir kanalında, Kir2.1 (KCNJ2), Kir kanallarının ortak bir Golgi ihracat mekanizmasını paylaşıp paylaşmadığı sorusunu gündeme getiren alışılmadık bir AP-1 klathrine bağımlı Golgi ihracat sinyali olarak hizmet veren sitoplazmik bir alan yapısını paylaşıyor.Burada, yapısal ve işlevsel olarak birbirinden farklı iki Kir ailesi üyesi olan Kir2.3 (KCNJ4) ve %50 amino kimliğe sahip Kir4.1\/5.1 (KCNJ10\/16) üzerine odaklanarak bu fikri araştırıyoruz.Her iki kanalın Golgi ihracatının, ortak AP-1 bağımlı kaçakçılık süreci için öngörüldüğü gibi, AP-1  alt biriminin siRNA aracılı devrilmesi üzerine engellendiğini tespit ettik.Kir2.1, Kir2.3 ve Kir4.1\/5.1'in atomik çözünürlük modellerinde homoloji haritalaması ile yönlendirilen kapsamlı bir mutajenik analiz, AP-1 bağlanması için bir tanıma alanı olarak hizmet veren ve Golgi ihracatını yöneten ortak bir yapı tanımladı.Kir2.1 ile yapılan önceki çalışmalardan daha büyük olan sinyal, sitoplazmik N ve C termininin birleştiği yerde dağıtılan bir kalıntı yaması ile oluşturulur.Sinyal, bir hidrofobik yarık oluşturan C-terminal bölgesinden bir dizi hidrofobik kalıntıyı, N-terminus içinde bitişik bir temel kalıntı kümesini ve N- ve C-terminal kutuplarını birleştiren potansiyel bir tuz köprüleri ağını içerir.Yama oluşumu ve AP-1 bağlanması, sitoplazmik alanların uygun şekilde katlanmasına bağlı olduğundan, sinyal, Kir kanalları için Golgi'de ortak bir kalite kontrol mekanizması sağlar.Bu bulgular, sekretarya yolundaki kaçakçılığı ilerletmek için kanalların protein katlanmasını sağlayan yeni bir proteostatik mekanizmayı tanımlar."}
{"_id":"35534019","text":"Trombohaemorajik komplikasyonlar, klasik kronik Ph-negatif miyeloproliferatif bozukluklarda (CMPD'ler), polisitemia vera (PV), esansiyel trombositaemi (ET) ve idiyopatik miyelofibrozda (IMF) önemli klinik problemlerdir ve morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunur.Patofizyolojik olarak bu bozukluklar, klonal miyeloproliferasyon, miyeloakümülasyon ve hem kemik iliğinde hem de dalakta miyelofibroz ve neoanjiogenez geliştirme eğilimi ile karakterizedir.Statinlerin (antitrombotik, antiproliferatif, proapoptotik ve antianjiyojenik) etkilerinin in vitro ve in vivo çalışmalarına dayanan bu inceleme, bu etkilerin CMPD'li hastalarda statin tedavisinin potansiyel klinik yararlarına çevrilmesine odaklanmaktadır."}
{"_id":"35651106","text":"Verimli T hücresi aktivasyonu hem TCR sinyallerini hem de kostimülatör sinyallerini gerektirir.CD28, T hücreleri için kostimülatör sinyaller sağlayan moleküllerden biridir.CD28 ekspresyonunda eksik olan fareleri (CD28-\/- fareler) hücre içi bakteri Salmonella tifimurium'a karşı bağışıklık tepkisinde CD28'in rolünü analiz etmek için kullandık.CD28-\/- fareler, vahşi tip S. typhimurium ile enfeksiyona karşı oldukça duyarlıydı ve hatta zayıflatılmış aroA- S. typhimurium ile enfeksiyonu kontrol edemedi.Daha ayrıntılı analizler, CD28-\/- hayvanlarının T-bağımlı Ab yanıtı taşımadığını ve IFN-gamma üretiminde yüksek derecede bozulduğunu ortaya koydu.Bu nedenle, CD28 imzalanması S. typhimurium'a karşı bağışıklık için çok önemlidir.Bildiğimiz kadarıyla, bu CD28 için hücre içi mikrobiyal patojene karşı koruyucu bağışıklıkta önemli bir rolü tanımlayan ilk rapordur."}
{"_id":"35660758","text":"Phorbol 12-miristat 13-asetat (PMA), aktin filamentlerinin hızlı büyüyen (barbed) uçlarının az bir kısmını çıkarır, böylece yavaş aktin montajı ve insan kan trombositlerinde filopodianın uzatılmasını sağlar.İntegrin glikoprotein (GP) IIb-IIIa'nın immünolojik pertürbasyonuna yanıt olarak da ortaya çıkan bu reaksiyonlar, fosfoinositid 3-kinaz inhibitörü wortmannine karşı hassastır.GPIIb-IIIa integrinlerinde veya GPIIb-IIIa fonksiyonunda eksik olan trombositler, kalsiyum şelasyonu veya peptit RGDS tarafından inhibe edildiğinde PMA tepkisini azaltmıştır.PMA kontrastının trombin reseptör stimülasyonu ile etkileri, hızlı ve büyük çaplı wortmannin duyarsız aktin tertibatına ve lameller ve filopodiyal uzantıya neden olan trombin reseptör aktive edici peptid (TRAP) tarafından.Bununla birlikte, burada, trombin reseptörünün TRAP'ın suboptimal dozları (1 mikroM) kullanılarak lige edilmesi durumunda wortmanninin filopod oluşumunu inhibe edebildiğini gösteriyoruz.Fosfatidilinositol 3,4-bisfosfat inhibe aktin filament kesme ve in vitro insan jelsolin tarafından kapatma.Bulgular, PMA aracılı trombosit stimülasyonunda D3 polifosfoinositidleri ve integrin sinyallerini içerir ve protein kinaz C aktivasyonuna yanıt olarak üretilen fosfoinositidleri içeren D3 ve GPIIb-IIIa sinyallerini, filopodal aktin montajına yol açan geç etkili ara maddeler olarak içerir."}
{"_id":"35714909","text":"1989'da St. Vincent bildirisi, diyabetli kadınlarda gebeliğin sonuçlarını arka plandaki nüfusa yaklaşık olarak tahmin etmek için beş yıllık bir hedef belirledi.Tip 1 diyabetli hamile kadınlarda (T1DM) fetal ve yenidoğan komplikasyonları ile ilgili 1989 St. Vincent Bildirgesi'nin hedeflerinin elde edilip edilmediğini değerlendirmek için olumsuz gebelik sonuçları riskini araştırdık ve ölçtük.YÖNTEMLER Son 10 yıl içinde T1DM'li toplam 14,099 kadın ve arka plan nüfusundan 4.035,373 kadın ile yayınlanan on iki nüfus temelli çalışma tespit edildi.Dört fetal ve neonatal komplikasyon prevalansı karşılaştırıldı.SONUÇLAR T1DM'li kadınlarda arka plan popülasyonuna karşı konjenital malformasyonlar %5.0 (2.2-9.0) (ağırlıklı ortalama ve aralık) %2.1 (1.5-2.9), göreceli risk (RR) = 2.4, perinatal mortalite %2.7 (2.0-6.6) ve %0.72 (0.48-0.9), RR = 3.7, preterm doğumda % 25.2 (13.0-41.7) ve RRErken gebelik HbA1c olumsuz gebelik sonuçları ile olumlu ilişkiliydi.SONUÇ Olumsuz gebelik sonuçları riski, T1DM'li kadınlarda genel nüfusa kıyasla iki ila beş kat arttı.St. Vincent Bildirgesi'nin amaçlarına ulaşılamamıştır."}
{"_id":"35724562","text":"CKD'li erişkin hastalarda hipertansiyon, sol ventriküler hipertrofinin gelişimi ile bağlantılıdır, ancak bu ilişkinin CKD'li çocuklarda var olup olmadığı kesin olarak belirlenmemiştir.BP ve sol ventriküler hipertrofi arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için, Çocuklarda Kronik Böbrek Hastalığı kohortundan elde edilen verileri prospektif olarak analiz ettik.Toplamda 478 denek kayıt edildi ve sırasıyla 435, 321 ve 142 denek kayıt edildi.Ekokardiyogramlar çalışma girdisinden 1 yıl sonra ve daha sonra her 2 yılda bir elde edildi; BP yıllık olarak ölçüldü.BP'nin sol ventriküler kütle indeksi üzerindeki etkisini değerlendirmek için üç farklı ziyarette ölçülen doğrusal bir karışık model kullanıldı ve sol ventriküler hipertrofiyi değerlendirmek için karışık bir lojistik model kullanıldı.Bu modeller, bilgilendirici bırakma için ayarlamak için ortak uzunlamasına ve hayatta kalma modelinin bir parçasıydı.Sol ventriküler kitle indeksinin tahmincileri sistolik BP, anemi ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri dışında antihipertansif ilaçların kullanımını içeriyordu.Sol ventriküler hipertrofinin prediktörleri sistolik BP, kadın cinsiyeti, anemi ve diğer antihipertansif ilaçların kullanımını içeriyordu.4 yıl boyunca, sol ventriküler hipertrofinin düzeltilmiş prevalansı, sistolik BP modelinde %15.3'ten %12.6'ya ve diyastolik BP modelinde %15.1'den %12.6'ya düşmüştür.Bu sonuçlar, BP'deki bir düşüşün, CKD'li çocuklarda sol ventriküler hipertrofide bir düşüş öngörebileceğini ve bu hastalarda sol ventriküler hipertrofinin öngörücüleri olarak ek soruşturma gerektiren ek faktörler önerebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"35747505","text":"Nikotinik asit adenin dinükleotit fosfat (NAADP), hücre içi asidik depolardan kalsiyum salınımını düzenleyen bir habercidir.İki gözenekli kanal (TPC), ryanodin reseptörü (RYR) ve mukolinin (TPP-ML1) dahil olmak üzere birkaç kanal, kalsiyum sinyallemenin NAADP regülasyonuna dahil edilmiş olsa da, NAADP reseptörü tanımlanmamıştır.Bu çalışmada, fotoaffinity probu, [32P]-5-azido-NAADP ([32P]-5-N3-NAADP), NAADP duyarlı Jurkat T-limfositlerinden elde edilen ekstraktlarda NAADP bağlayıcı proteinleri incelemek için kullanılmıştır.[32P]-5-N3-NAADP Jurkat S100 sitosolik fraksiyonlarının foto etiketlenmesi, en az on farklı proteinin etiketlenmesiyle sonuçlandı.Bu S100 proteinlerinden bazıları, 22\/23 kDa'da bir doublet ve 15 kDa'da küçük bir protein de dahil olmak üzere, etiketleme etiketlenmemiş NAADP'nin eklenmesiyle korunduğu için NAADP için seçicilik gösterdi, oysa yapısal olarak benzer NADP koruma için çok daha yüksek konsantrasyonlar gerektiriyordu.İlginç bir şekilde, birkaç S100 proteininin (60, 45, 33 ve 28 kDa) etiketlenmesi, etiketlenmemiş NAADP'nin düşük konsantrasyonları tarafından uyarıldı, ancak NADP tarafından değil.NAADP'nin 60 kDa proteininin etiketlenmesi üzerindeki etkisi bifazikti, beş kat artışla 100 nM'de zirve yaptı ve 1 M NAADP'de değişiklik göstermedi.Jurkat hücrelerinden P100 membran fraksiyonu incelendiğinde birkaç protein de foto etiketlendi.S100 ile elde edilen sonuçlara benzer şekilde, 22\/23 kDa doublet ve 15 kDa proteini seçici olarak etiketlenmiş gibi görünüyordu.NAADP, S100 fraksiyonunda olduğu gibi herhangi bir P100 proteininin etiketlenmesini artırmadı.Fotoğraf etiketli S100 ve P100 proteinleri iki boyutlu jel elektroforez ile başarılı bir şekilde çözüldü.[32P]-5-N3-NAADP fotoğraf etiketleme ve iki boyutlu elektroforez, NAADP bağlayıcı proteinleri tanımlamak ve karakterize etmek için uygun bir stratejiyi temsil etmelidir."}
{"_id":"35760786","text":"ARV1 kodlu protein, endoplazmik retikulumdan (ER) plazma zarına sterol taşınmasına aracılık eder.Maya ARV1 mutantları ER'de birden fazla lipid biriktirir ve hem sterol hem de sfingolipid metabolizmasının farmakolojik modülatörlerine duyarlıdır.Floresan ve elektron mikroskobu kullanarak, ARV1 mutantlarında sterol birikimi, hücre altı membran genişlemesi, yüksek lipid damlacık oluşumu ve vacuolar parçalanmasını gösteririz.ARV1 silme transkripsiyon profillerinin motif tabanlı regresyon analizi, ortaya çıkan protein yanıtının (UPR) ayrılmaz bir bileşeni olan Hac1p'nin aktivasyonunu gösterir.Buna göre, HAC1 transkriptlerinin kurucu birleştirilmesini, bir UPR muhabirinin indüksiyonunu ve ARV1 mutantlarındaki UPR hedeflerinin yüksek ifadesini gösteriyoruz.ER lümeninde ortaya çıkan protein sensörünü kodlayan IRE1, ARV1'den yoksun hücrelerde UPR için canlılık gereksinimini belirten ARV1 ile ölümcül bir genetik etkileşim gösterir.Şaşırtıcı bir şekilde, ortaya çıkan proteinleri algılamada Ire1p'nin kusurlu bir varyantını ifade eden ARV1 mutantları uygulanabilir.Dahası, bu suşlar ayrıca protein katlamanın DTT aracılı pertürbasyonu ile etkileşime giren kurucu HAC1 eklemesi de sergilerler.Bu veriler, arv1 suşlarındaki UPR indüksiyonunun bir bileşeninin protein yanlış katlanmasından farklı olduğunu göstermektedir.Murin makrofajlarında ARV1 ekspresyonunun azalması, UPR indüksiyonuna, özellikle de transkripsiyon faktör-4, CHOP (C\/EBP homolog protein) ve apoptozun yukarı düzenlenmesine neden olur.Kolesterol yüklemesi veya kolesterol esterizasyonunun inhibisyonu, ARV1 knockdown hücrelerinde CHOP ekspresyonunu daha da yükseltmiştir.Bu nedenle, ARV1'in kaybı veya aşağı düzenlenmesi membran ve lipid homeostazını rahatsız eder, bunun bir sonucu UPR'nin indüksiyonu olan ER bütünlüğünün bozulmasına neden olur."}
{"_id":"35766603","text":"AMAÇ Rekombinant tümör nekroz faktörü alfa (rTNF alfa), rekombinant interferon gama (riFN-gamma) ve melphalan kombinasyonunun toksisitesini ve terapötik etkinliğini belirlemek için, melanom ve tekrarlayan sarkomun transit metastazları için hipertermi ile izolasyon uzuv perfüzyonu (ILP) kullanan bir protokol tasarladık.Üçlü kombinasyon, rTNF alfanın IFN-gamma ve rTNF alfanın alkilleyici ajanlarla bildirilen sinerjik antitümör etkisi nedeniyle seçildi.HASTA VE YÖNTEMLER Yirmi üç hastaya üçlü kombinasyon ile toplam 25 ILP verildi.19 kadın ve 4 erkek vardı ya çoklu progresif transit melanom metastazı olan ekstremiteler (evre IIIa veya IIIab; 19 hasta) veya tekrarlayan yumuşak doku sarkomu (beş).RTNF alfa arteriyel çizgide bolus olarak enjekte edildi ve toplam doz 2 ila 4 mg arasında, hipertermik koşullar altında (40 derece C ila 40,5 derece C) 90 dakika arasında değişiyordu.RIFN-gamma -2 ve -1 günlerinde subkutan (SC) ve perfusatta, 0.2 mg dozunda rTNF alfa ile verildi. Melphalan (Alkeran; Burroughs Wellcome Co, Londra, İngiltere) perfusatta 40 mikrogram \/ mL olarak uygulandı.RTNF alfa ile yapılan bir pilot çalışmada üç ILP sırasında gözlemlenen toksisite, sadece iki şiddetli toksisite içeriyordu: taşikardi ve geçici oliguria ile bir şiddetli hipotansiyon ve 4 saat boyunca bir ılımlı hipotansiyon ve ardından 29. günde tam iyileşme ile şiddetli böbrek yetmezliği.Üçlü kombinasyon protokolünde gerçekleştirilen 18 ILP'nin tamamında, hastalar ILP'nin başlangıcından itibaren 3 mikrogram \/ kg \/ dak'da ve 72 saat boyunca sürekli infüzyon dopamini aldılar ve sadece hafif hipotansiyon ve geçici soğuk algınlığı ve sıcaklık gösterdiler.RTNF alfaya atfedilebilen bölgesel toksisite minimaldi.Nötropeni (bir sınıf 4 ve bir sınıf 3) ve trombositopeni (bir sınıf 4 ve üç sınıf 2) ile nötropeniden oluşan hematolojik toksisiteye sahip 11 vaka olmuştur.On iki hasta daha önce ILP (11)'de melphalan veya cisplatin (bir) ile tedavi edilmişti.23 hasta değerlendirilebilir: 21 tam yanıt (CR'ler; aralık, 4 ila 29 ay;% 89), iki kısmi yanıt (PR'ler; aralık, 2 ila 3 ay) ve başarısızlık yoktur.Genel olarak hastalıksız hayatta kalma ve hayatta kalma, 12 ayda sırasıyla% 70 ve% 76'dır.Her durumda, nodüllerin yumuşatılması, ILP'den sonraki 3 gün içinde ve 5 ila 30 gün arasında değişen kesin yanıta kadar belirgindi.Bir faz II çalışmasının bu ön analizi, yüksek dozlu rTNF alfanın, ILP tarafından dopamin ve hiperhidrasyon ile kabul edilebilir toksisite ile uygulanabileceğini düşündürmektedir.Tümör yanıtları melanom ve sarkomda kanıtlanabilir.Ayrıca, rTNF alfa, rifn-gamma ve melphalan kombinasyonu, sadece melphalan ile önceki tedavinin başarısızlığından sonra bile, minimal toksisite ile yüksek etkinlik elde ediyor gibi görünmektedir."}
{"_id":"35777860","text":"Hastalık hastalarından elde edilen indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücreleri biyomedikal araştırmalar için paha biçilmez bir kaynaktır ve değiştirme terapileri için bir kaynak sağlayabilir.Bu çalışmada, omurilik kas atrofisi (SMA), Parkinson hastalığı (PD) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere sinir sisteminin kronik dejeneratif hastalıkları olan Asyalı hastalardan dört faktörle transdüksiyon yoluyla iPS hücreleri oluşturduk (KLF4, SOX2, OCT4 ve c-MYC).Tüm iPS hücreleri, insan embriyonik kök hücrelerine (hESC'lere) benzer pluripotentlik gösterdi ve in vitro ve in vivo'daki çeşitli somatik hücre tiplerine ayırt edebildi.Ayrıca, iPS hücreleri, kronik dejeneratif hastalıklarda etkilenen hücre tipi olan nöral hücrelere farklılaşmayı da taahhüt edebilir.Bu nedenle, ürettiğimiz hastaya özgü iPS hücreleri, hastalık mekanizmalarını araştırmak, yeni ilaçları keşfetmek ve test etmek ve kronik nörodejeneratif hastalıklar için yeni tedaviler geliştirmek için hücresel bir model sunmaktadır."}
{"_id":"35884026","text":"AMPA reseptörlerinin fosforilasyonu, reseptör fonksiyonunun düzenlenmesi için önemli bir mekanizmadır ve CNS'de çeşitli sinaptik plastisite biçimlerinin temelini oluşturur.AMPA reseptörlerinin serin ve treonin fosforilasyonları iyi çalışılmış olsa da, AMPA reseptörlerinin tirozin fosforilasyonunun potansiyel rolü araştırılmamıştır.Burada, AMPA reseptörlerinin GluR2 alt biriminin, Src ailesi tirozin kinazları tarafından C terminüsü yakınında 876 tirozin üzerinde in vitro ve in vivo olarak fosforile edildiğini gösteriyoruz.Buna ek olarak, kültürlü kortikal nöronların GluR agonist tedavisi, tirozin 876'nın fosforilasyonunu arttırdı.GluR2 etkileşim molekülleri GRIP1\/2 ile olan ilişki GluR2'nin tirozin fosforilasyonu ile azalırken, PICK1 etkileşimi etkilenmemiştir.Dahası, tirozin 876 mutasyonu, GluR2 alt biriminin AMPA- ve NMDA kaynaklı içselleşmesini ortadan kaldırdı.Bu veriler, tirozin 876'nın Src ailesi tirozin kinazları tarafından GluR2 C terminolojisinde tirozin fosforilasyonunun AMPA reseptör fonksiyonunun düzenlenmesi için önemli olduğunu ve sinaptik plastisite için önemli olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"35987381","text":"T hücrelerinin, özellikle CD8(+) T hücrelerinin hiperaktivasyonu, kronik HIV 1 (HIV-1) enfeksiyonunun bir özelliğidir.Antijenik özellikler ve HIV-1'in kronik enfeksiyon sırasında CD8(+) T hücrelerinin aktivasyonuna neden olduğu mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.CD8(+) T hücrelerinin, Ag özgüllüklerinden bağımsız olarak in vivo HIV-1 replikasyonu sırasında aktive edildiğini bildiriyoruz.Tedavi edilmemiş HIV-1 enfeksiyonu sırasında mevcut olan sitokinler, en belirgin olarak IL-15, TCR stimülasyonunun yokluğunda CD8(+) T hücrelerinde değil, CD4(+) T hücrelerinde aktivasyon belirteçlerinin çoğalmasını ve ekspresyonunu tetikledi.Dahası, LPS veya HIV-1 ile aktive edilmiş dendritik hücreler (DC'ler) IL-15'e bağımlı ancak Ag'dan bağımsız bir şekilde CD8(+) T hücrelerini uyarmıştır ve IL-15 ifadesi, viremik HIV-1 hastalarından izole edilmiş DC'lerde yüksek oranda artmıştır, bu da CD8(+) T hücrelerinin Ag özgüllüğünden bağımsız olarak tedavi edilmemiş HIV-1 hastalarında inflamatuar sitokinler tarafından aktive edildiğini düşündürmektedir.Bu bulgu, in vivo aktivasyonu kalıcı Ags için özgüllüklere karşı önyargılı görünen CD4(+) T hücreleri ile tezat oluşturur.Bu gözlemler, tedavi edilmemiş HIV-1 enfeksiyonunda CD4(+) T hücreleri ile karşılaştırıldığında, aktif CD8(+) T hücrelerinin daha fazla bolluğunu açıklamaktadır."}
{"_id":"36003142","text":"Demansın nöropsikiyatrik semptomları için yeni antipsikotik ilaç başlangıçlarını takip eden yıldaki OBJEKTİF Ölüm oranları, diğer psikiyatrik ilaçların başlamasından sonraki oranlarla karşılaştırıldı.Retrospektif, kohort çalışması, demans teşhisinin ardından psikiyatrik ilaçlarla ayakta tedavi görmeye başlayan 65 yaşından büyük hastalarda Gaziler İşleri Departmanı'ndan (fiskal yıllar 2001-2005) alınan ulusal verileri kullandı (N=10,615).Antipsikotik alan hastalarda ve diğer psikiyatrik ilaçları alanlarda on iki aylık ölüm oranları karşılaştırıldı.Yazarlar, çok değişkenli modeller ve eğilim skorlama yöntemleri kullanarak karışıklık için kontrol ettiler.İkincil analizler, ilaçsız bir grup ve ölüm nedenlerinin incelenmesini içeriyordu.SONUÇLAR Antipsikotik alan tüm gruplar, antipsikotik olmayan ilaçlar alan hastalara göre önemli ölçüde daha yüksek ölüm oranlarına (%22,6-%29,1) sahipti (%14,6).Atipikler ve kombine atipik ve konvansiyonel antipsikotikler için düzeltilmiş mortalite riskleri, geleneksel antipsikotikler içinkine benzerdi.Ölüm riski, antipsikotik olmayan ilaçlar için konvansiyonel antipsikotiklere göre önemli ölçüde daha düşüktü.Antikonvülsanlar dışında, antipsikotik olmayan tüm bireysel sınıflar için ayarlanmış riskler, antipsikotikler için riskten önemli ölçüde daha düşüktü.Ölüm riski 12 ay boyunca değişmedi.Serebrovasküler, kardiyovasküler veya bulaşıcı nedenlerden ölen antipsikotik alan hastaların oranları, antipsikotik olmayan psikiyatrik ilaçlar alanların oranlarından yüksek değildi.Demanslı hastalar tarafından alınan antipsikotik ilaçlar, nöropsikiyatrik semptomlar için kullanılan diğer ilaçların çoğundan daha yüksek ölüm oranlarıyla ilişkiliydi.Mortalite ve antipsikotikler arasındaki ilişki iyi anlaşılmamıştır ve doğrudan ilaç etkisinden veya antipsikotik kullanımı tetikleyen nöropsikiyatrik semptomların altında yatan patofizyolojiden kaynaklanabilir."}
{"_id":"36025357","text":"Bu inceleme, hücrelerde sentezlenen en bol miktarda düşük moleküler ağırlıklı tiol bileşiği olan glutatyon (GSH) ile ilgili özel bir konuya giriştir.GSH, hücreleri oksidatif hasardan ve ksenobiyotik elektrofillerin toksisitesinden korumak ve redoks homeostazını korumakta kritik rol oynar.Burada, GSH fonksiyonları ve GSH ve oksidan ve elektrofillerin kaynakları, GSH ile konjugasyon ile indirgenerek ve elektrofiller ile oksidanların ortadan kaldırılması kısaca açıklanmıştır.Hücrelerdeki GSH durumunu değerlendirme yöntemleri de tanımlanmıştır.GSH sentezi ve düzenlemesi, önerilen GSH içeriğini manipüle etmek için terapötik yaklaşımlarla birlikte ele alınmaktadır.Buradaki amaç, bu temel molekülle ilgili bilgi durumunun daha kapsamlı bir şekilde gözden geçirilmesini sağlayacak bu özel konunun bir parçası olarak glutatyon metabolizmasının bazı önemli yönlerine kısa bir genel bakış sağlamaktır."}
{"_id":"36033696","text":"AMAÇ Bu projenin amacı, çoğu ikinci nesil antipsikotik alan psikotik bozuklukları olan hastaları kilo alımıyla mücadele etmek için yapabilecekleri yaşam tarzı değişiklikleri hakkında eğitmekti.YÖNTEM Veterans İşleri akut yatan şizofreni tedavi ünitesindeki tüm hastalar, bir tıp öğrencisi ve bir psikoloji öğrencisi tarafından birincil araştırmacının gözetiminde verilen 30 dakikalık didaktik bir sunuma davet edildi.Kapsanan konular, USDA Gıda Piramidi'ne göre gıdaları seçerek, yeterli gıda porsiyonlarını belirleyerek, ev dışında sağlıklı yemekler seçerek ve bir egzersiz programına başlayıp bağlı kalarak ideal bir vücut ağırlığını korumanın sağlık yararlarını içeriyordu.Denekler, hastalara materyali öğretmedeki etkinliğini belirlemek için sunumdan önce ve sonra gıda ve beslenme bilgileriyle ilgili 13 maddelik bir sınavı tamamladılar.SONUÇLAR Elli hasta hem sunum öncesi hem de sunum sonrası testlerini tamamladı.Test öncesi doğru cevapların ortalama yüzdesi %85,6 iken, test sonrası %89,3'e yükselmiştir.Bu %3,7'lik fark istatistiksel olarak anlamlıydı (t = 2,43, df = 49, p  0,02) ve iyileşmenin ortalama yüzdesi %6,1 idi.Bu çalışma, psikotik bireylerin beslenme ve sağlıklı bir yaşam tarzı hakkında eğitim sunumlarından yararlanabildiğini göstermektedir.Test puanlarında istatistiksel olarak önemli bir iyileşme, deneklerin gıda seçimleri ve fitness ile ilgili temel kavramları anladığını göstermektedir."}
{"_id":"36082224","text":"Çeşitli insan kalıtsal nörolojik ve nörodejeneratif hastalık genleri, CTG tekrarlarının genişlemesi ile ilişkilidir.Burada, Escherichia coli'deki genetik genişleme veya silme sıklığının replikasyon yönüne bağlı olduğunu gösteriyoruz.Büyük açılımlar ağırlıklı olarak CTG'ler önde gelen iplikçik şablonunda olduğunda ortaya çıkar.Bununla birlikte, CTG'ler ters yönde olduğunda silmeler daha belirgindir.Çoğu silme, tanımlanmış boyut sınıflarının ürünlerini oluşturdu.Strand kayması, klasik olmayan DMA yapıları ile birleştiğinde, bu gözlemleri açıklayabilir ve hastalık genleri için ökaryotik kromozomlardaki genişleme-delesyon mekanizmalarıyla ilişkili olabilir."}
{"_id":"36089763","text":"Nötrofiller fagositoz yapar ve fagolizomal füzyon üzerine mikropları öldürür.Son zamanlarda aktif nötrofillerin granül proteinleri ve kromatinden oluşan hücre dışı lifler oluşturduğunu bulduk.Bu nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) virulans faktörlerini bozar ve Gram pozitif ve negatif bakterileri öldürür.Burada ökaryotik bir patojen olan Candida albicans'ın NET oluşumuna neden olduğunu ve NET aracılı öldürmeye duyarlı olduğunu ilk kez gösteriyoruz.C. albicans, insanlarda, özellikle immünokomprese olmuş konaklarda mantar enfeksiyonlarının baskın etiyolojik ajanıdır.C. albicans'ın önemli bir virülans özelliği, tekil tomurcuklanan hücrelerden filamentli hifaya geri dönüşümlü olarak geçiş yapabilme yeteneğidir.NET'lerin hem maya formlu hem de hiphal hücreleri öldürdüğünü ve granül bileşenlerinin mantar öldürmeye aracılık ettiğini gösteriyoruz.Verilerimiz birlikte ele alındığında, nötrofillerin NET'leri oluşturarak ascomycetous mayaları tuzağa düşürdüğünü ve öldürdüğünü göstermektedir."}
{"_id":"36111909","text":"Dendrite şekli, nöronal fonksiyonun tanımlayıcı bir bileşeni olarak kabul edilir.Yine de, çeşitli dendritik morfolojileri belirten mekanizmalar ve işlevlerinin bu morfolojilere ne ölçüde bağlı olduğu belirsizliğini korumaktadır.Burada, Drosophila larva sınıfı IV dendritik arborizasyon nöronlarının ayrıntılı dendrit morfolojisi ve nosifensif işlevlerinin düzenlenmesinde mikrotübüle dayanıklı protein katanin p60 benzeri 1 (Kat-60L1) için bir gereklilik gösteriyoruz.Kat-60L1 mutantları, zararlı mekanik ve termal uyaranlara karşı azalmış tepki gösterirler.Sınıf IV dendrite dal sayısı ve uzunluğu da azalır, nöronal fonksiyon ile dendritik arborun tam kapsamı arasındaki yazışmayı destekler.Bu arborizasyon kusurları özellikle geç larva gelişiminde ortaya çıkar ve canlı görüntüleme, Kat-60L1'in bu aşamada stabilize olması için dinamik, filopodia benzeri yenidoğan dalları için gerekli olduğunu ortaya koymaktadır.Mutant dendritler daha az EB1-GFP etiketli mikrotübüller sergileyerek, Kat-60L1'in terminal şube stabilitesi ve tam arbor karmaşıklığını oluşturmak için polimerize mikrotübülleri artırdığını düşündürmektedir.İlgili mikrotübüle-şiddetli protein Spastin'in kaybı da IV sınıfı dendrit arbor'u azaltsa da, dendritler içindeki mikrotübül polimerizasyonu etkilenmez.Tersine, Spastin aşırı ekspresyonu bu nöronların içindeki kararlı mikrotübülleri yok ederken, Kat-60L1'in hiçbir etkisi yoktur.Kat-60L1 böylece sınıf IV dendritik arbor'u Spastin'den farklı mikrotübül düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla şekillendirir.Verilerimiz, nöronal morfoloji ve fonksiyonun düzenlenmesinde mikrotübüle-şiddetli proteinlerin diferansiyel rollerini destekler ve dendritik arbor gelişiminin farklı gelişim aşamalarında çalışan çoklu yolların ürünü olduğuna dair kanıtlar sağlar."}
{"_id":"36212758","text":"CONTEXT Gen ekspresyon profillemesi, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (NSCLC) yaş ve cinsiyete özgü sonuçların altında yatan farklılıkların incelenmesinde yararlı olabilir.OBEKTİF Hasta yaşı ve cinsiyete dayalı NSCLC'nin altta yatan biyolojisindeki klinik olarak ilgili farklılıkları tanımlamak.Temmuz 2008'den Haziran 2009'a kadar Duke Üniversitesi, Durham, Kuzey Karolina'da ağırlıklı olarak erken evre NSCLC'si olan 787 hastanın tasarım, setting ve patients retrospektif analizi.İlgili mikroarray ve klinik verilere sahip akciğer tümörü örnekleri kullanılmıştır.Tüm hastalar yaş ( 70 vs > veya = 70 yaşında) veya cinsiyete göre alt gruplara ayrıldı.Onkojenik yol aktivasyonunu ve tümör biyolojisi \/ mikroçevre durumunu temsil eden gen ekspresyon imzaları, aktivasyon \/ deregülasyon kalıplarını elde etmek için bu örneklere uygulandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tekrarlanabilir ve 5 yıllık tekrarsız hasta hayatta kalma ile ilişkili onkojenik ve moleküler sinyalizasyon yolu aktivasyonu paternleri.SONUÇLAR Düşük ve yüksek riskli hasta kümeleri \/ kohortları, yaş ve cinsiyet NSCLC alt grupları içinde sırasıyla en uzun ve en kısa 5 yıllık tekrarsız sağkalım ile tanımlanmıştır.NSCLC'nin bu kohortları, benzer pathway aktivasyon kalıplarını gösterir.70 yaşından küçük hastalarda, en kısa tekrarsız sağkalıma sahip yüksek riskli hastalar, düşük riskli hastalarla karşılaştırıldığında Src'nin (%25'e karşı %6; P.001) ve tümör nekroz faktörünün (%76'ya karşı %42; P.001) artan aktivasyonunu göstermiştir.70 yaş ve üstü yüksek riskli hastalar, düşük riskli hastalarla karşılaştırıldığında yara iyileşmesinin (%40'a karşı %24; P = .02) ve invazifliğin (%64'e karşı %20; P.001) yollarının aktivasyonunun arttığını göstermiştir.Kadınlarda, yüksek riskli hastalar invazifliğin (% 99'a karşı% 2; P.001) ve STAT3'ün (% 72'ye karşı% 35; P.001) yollarının artan aktivasyonunu gösterirken, yüksek riskli erkekler STAT3'ün (% 87'ye karşı% 18; P.001), tümör nekroz faktörünün (% 90'a karşı% 46; P.001), EGFR (% 13'e karşı% .003) ve yara iyileşmesi (% 250'dir.Çok değişkenli analizler, kadınlarda yol bazlı subfenotiplerin bağımsız klinik alakasını doğruladı (tehlike oranı [HR], 2.02; %95 güven aralığı [CI], 1.34-3.03; P.001) ve 70 yaşından küçük hastalar (HR, 1.83; %95 CI, 1.24-2.71; P = .003).Tüm gözlemler bölünmüş örnek analizlerinde tekrarlanabilirdi.NSCLC'li bir grup hasta arasında, onkojenik yol aktivasyon profilleri ile tanımlanan alt gruplar, tekrarsız hayatta kalma ile ilişkilendirilmiştir.Bu bulgular bağımsız hasta veri setlerinde doğrulamayı gerektirir."}
{"_id":"36216395","text":"BACKGROUND & AIMS Enflamatuvar hastalıkların tedavisi için düzenleyici T hücrelerinin (Tregs) terapötik uygulaması, antijene özgü Treglerin kıtlığı ile sınırlıdır.İstenilen özgüllüğe sahip endow efektör T hücrelerine (Teff) tercih edilen bir yaklaşım, antikor tipi özgüllüğe sahip kimerik bağışıklık reseptörlerini kullanır.Buna göre, Tregs'i enflamasyon bölgelerine yönlendirmek için bu tür kimerik bağışıklık reseptörlerini kullanmak, kontrolsüz bir enflamatuar yanıtın önemli bir rol oynadığı geniş bir hastalık kapsamını hafifletmek için yararlı bir terapötik yaklaşım olabilir.YÖNTEMLER Hastanın kendi Treg'lerinin genetik modifikasyonunu gerektiren klinik ortamda yaklaşımın uygulanmasını sağlamak için, burada etkili retroviral transdüksiyona ve 2,4,6-trinitrofenol-spesifik genişlemeye izin veren yeni bir protokol anlatıyoruz. murin doğal olarak oluşan düzenleyici T hücreleri (nTregs), 2,4,6-trinitrofenol-spesifik trikartit kimerik reseptörü ile.SONUÇLAR Transduced Tregs, Foxp3 seviyesini korudu, büyük bir histocompatibility kompleksi-bağımsız, costimulation-bağımsız ve temas-bağımsız bir şekilde ve özellikle bastırılmış Teff hücreleri ile eş zamanlı antijenleriyle karşılaşmaları üzerine tekrar tekrar genişlemeye uğrayabilir.Transdüklenmiş nTregs'in küçük sayılarının benimsenmesi, trinitrobenzenesulfonik asit kolitinin antijene özgü, doza bağlı ameliorasyonu ile ilişkiliydi.CONCLUSIONS Bu çalışma, nTregs'in hem in vitro hem de in vivo olarak efektör T hücrelerinin spesifik baskılanmasını sağlayan fonksiyonel, antijene özgü kimerik reseptörleri ifade etmek için etkili bir şekilde transdüsyona tabi tutulabileceğini göstermektedir.Bu yaklaşım, inflamatuar bağırsak hastalığında gelecekteki hücre tabanlı terapötik uygulamanın yanı sıra diğer enflamatuar bozuklukları da etkinleştirebilir."}
{"_id":"36242796","text":"Sitokinler IL-4, IL-13 ve IL-5, efektör T hücrelerinin Th2 alt kümesi için belirteçlerdir ve genellikle birlikte ifade edilirler.Bu sitokin genleri hem fare hem de insanda 140 kb ortolog DNA içinde düzenlenir.F1 farelerinden türetilen IL-4 ifade eden CD4+ T hücre klonlarını kullanarak, bu sitokinlerin her biri için allelik polimorfizmleri tanımladık ve sitokin mRNA'larının ebeveyn kimliğini değerlendirdik.Hem monoallelik hem de biallelik ifade, her gen için ve aynı kromozom üzerinde 450 kb telomerik üzerinde GM-CSF ile yatan ek bir gen olan IL-3 için meydana geldi.T hücre klonlarında coexpresse edildiğinde, IL-4, vakaların %81'inde IL-13 veya IL-5 ile aynı alelden ifade edildi.Buna karşılık, IL-3'ü ifade eden klonlar arasında alelik düzeyde bu üç sitokinin sadece% 52'si konkordansı vardı.Sitokin alellerinin bağımsız ifadesi T hücrelerinde yaygın olarak görülür, ancak IL-4, IL-13 ve IL-5'i kapsayan kümelenmiş lokus koordinat düzenlemesine tabidir."}
{"_id":"36271512","text":"GİRİŞ T-CELL AKTİVASYONU İÇİN KÜLTÜR VE MOLEKÜLER GEREKİR.T-Cell Antijen Reseptör Kompleksi............ .......................... ....T-Cell Aktivasyonu Antikorlar ve Leetinler tarafından............................................................Diğer Hücre Yüzey Yapıları (Aksecury Molecules) Antijen Tanıma ve Aktivasyona Dahildir.............................................................................................Minimum Gereksinimler\/veya T-Cell Aktivasyonu............................................................CONSEQUE CES o , T-CELL AC::IV A TION ; .ExpressIOn of ActIVatIOn Anllgens (İngilizce)........................................................................TCR Kompleksi üzerinden Sinyal İletimi Mekanizmaları .......................................T-Cell Aktivasyonu sırasında gen ekspresyonunun kontrol modu..........................IL-2'nin Eylem Mekanizması.............................................................................Cytolytic Activity Satın Alındı..............................................................................IMMATURE T CELLS İLE ANALOJLAR ."}
{"_id":"36288526","text":"OBJEKTİF Kardiyopulmoner bypass sonrası hidroksietil nişastanın kanama üzerindeki etkileri belirlendi.YÖNTEMLER Yetişkin kardiyopulmoner bypass cerrahisinde sıvı yönetimi için hidroksietil nişasta ile albumin arasında randomize klinik çalışmalarda postoperatif kan kaybının bir meta-analizi gerçekleştirildi.Hidrosetil nişasta moleküler ağırlığı ve molar ikamesinin etkileri değerlendirildi.Farklı hidroksietil nişasta çözeltilerini doğrudan karşılaştıran randomize çalışmalar da dahil edildi.SONUÇLAR Toplam 970 hasta ile 18 çalışma dahil edildi.Albumin ile karşılaştırıldığında, hidroksietil nişasta, postoperatif kan kaybını, havuzlu bir SD'nin% 33,3'ü oranında artırdı (95 güven aralığı,% 18,2-% 48,3; P  .001).Kanama için reoperasyon riski, hidroksietil nişasta ile iki katından fazlaydı (görece riski, 2.24; %95 güven aralığı, 1.14-4.40; P = .020).Hidroksietil nişasta, kırmızı kan hücrelerinin transfüzyonunu bir havuzlu SD'nin %28,4'ü (95 güven aralığı,%12,2-%44,6; P  .001), taze dondurulmuş plazmanın% 30,6'sı (95 güven aralığı,%8.0-%53,1; P = .008) ve trombositlerin% 29,8'i (95 güven aralığı,% 3,4-56,2; P = 027) artırdı.Bu etkilerin hiçbiri hidroksietil nişasta 450\/0.7 ve 200\/0.5 arasında önemli ölçüde farklılık göstermemiştir.hidroksietil nişasta 130\/0.4 ile albumin arasında yeterli veri mevcut değildi; Bununla birlikte, hidroksietil nişasta 130\/0.4 ile 200\/0.5'in kafa kafaya karşılaştırmalarında önemli bir fark tespit edilmedi.Albumin hemodinamik geliştirdi.Sıvı dengesi, ventilatör süresi, yoğun bakım ünitesi kalışı veya mortalitede herhangi bir farklılık yoktu.KONCLUSIONS Hidroksietil nişasta, kardiyopulmoner bypass sonrası kan kaybını, kanama için reoperasyonu ve kan ürünü transfüzyonunu arttırdı.Bu risklerin daha düşük moleküler ağırlık ve ikame ile azaltılabileceğine dair hiçbir kanıt yoktu."}
{"_id":"36345185","text":"Rho aile proteinlerinin fibroblastlarda aktin organizasyonunu düzenlediği bilinmektedir, ancak hematoietik kökenli hücrelerdeki işlevleri ayrıntılı olarak incelenmemiştir.Bac1.2F5 hücreleri koloni uyarıcı faktör-1 (CSF-1) bağımlı bir murin makrofaj hücre hattıdır; CSF-1 proliferasyonlarını ve motilitelerini uyarır ve bir kemoattraktant görevi görür.CSF-1, Bac1 hücrelerinde hızla indüklenen aktin reorganizasyonu: plazma zarında filopodia, lamellipodia ve membran ruffles oluşumunu ve hücre iç kısmında ince aktin kablolarının görünümünü uyardı.Yapısal olarak aktive edilen (V12)Rac1'in mikroenjeksiyonu, lamellipodium oluşumunu ve membran rufflingini uyarmıştır.Baskın inhibitör Rac mutantı N17Rac1, CSF-1 indüklenen lamellipodyum oluşumunu inhibe etti ve ayrıca hücre yuvarlamasını indükledi.V12Cdc42, uzun filopodia oluşumunu tetiklerken, baskın inhibitör mutant N17Cdc42, CSF-1'in neden olduğu filopodia oluşumunu önledi, ancak lamellipodia'yı önledi.V14RhoA aktin kablo montajını ve hücre kasılmasını uyarırken, Rho inhibitörü C3 transferaz, aktin kablolarının kaybını indükledi.Bac1 hücrelerinde beta1 integrin, pp125FAK, paxillin, vinculin ve tirozin fosforile proteinleri içeren hücre-substratum adezyon bölgeleri vardı.Bu 'fokal kompleksler' büyüyen ve CSF-1 aç hücrelerde mevcuttu, ancak N17Cdc42 veya N17Rac1 ile enjekte edilen hücrelerde söküldü.İlginçtir ki, beta1 integrin, fokal fosfotirozin ve vinkulin boyamanın ortadan kalkmasından çok sonraya kadar dağılmadı.Bac1 makrofajlarında Cdc42, Rac ve Rho'nun farklı aktin filament tabanlı yapıların oluşumunu düzenlediği ve Cdc42 ve Rac'in ayrıca hücre dışı matrise yapışma bölgelerinin montajı için gerekli olduğu sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"36345578","text":"Nötrofiller, konakçıyı yaraladıkları çeşitli uygunsuz enflamatuar koşullarda zararlı hücreler olarak dahil edilmiştir, bu da nötrofillerin ölümüne ve sonraki fagositozlarının monositler ve makrofajlar tarafından ölümüne yol açmıştır.Burada, steril termal hepatik yaralanmanın tamamen onarılmasında nötrofillerin de yaralanma bölgesine nüfuz ettiğini ve yaralı damarların sökülmesi ve yeni damar büyümesi için kanallar oluşturmanın kritik görevlerini yerine getirdiğini gösteriyoruz.Bu görevleri tamamladıktan sonra, ne yaralanma yerinde ölürler ne de fagositozlanırlar.Bunun yerine, bu nötrofillerin çoğu vazolatüre tekrar girer ve apoptoz geçirmeden önce kemik iliğine girmeden önce akciğerlerde CXCR4 (C-X-C motifli kemokin reseptörü 4)'ü yukarı düzenlemek için bir sojourn gerektiren önceden programlanmış bir yolculuğa sahiptir."}
{"_id":"36355784","text":"OBEKTİF Servikal skuamöz karsinom ve adenokarsinom için Fin kitle tarama programının etkinliğini, insidans ve mortalite oranlarındaki değişikliklerle yansıttığı gibi tanımlamak.YÖNTEMLER Servikal kanser insidansı ve mortalite verileri Finlandiya Kanser Kayıt Defteri'nden alınmıştır.Kayıt defterinin kurulduğu 1953 yılından itibaren veriler mevcuttu.Finlandiya'da ülke çapında kitlesel tarama programı 1960'ların ortalarında başlatıldı.Merkezi bir organizasyon bu programı yönetir.Her 5 yılda bir tarama için 30-60 yaş arası kadınlara bilgi verilir.SONUÇLAR 1960'ların başında servikal karsinomun ortalama insidansı 10(5) kadın-yılda 15.4 idi.1991 yılında, 10(5) kadın-yılda sadece 2.7 idi.Ölüm oranı, kitle tarama programından bu yana aynı oranda azalmıştır.1960'ların başında ölüm oranı 6.6 ve 1991'de 10(5) kadın-yıl başına 1.4 idi.Bununla birlikte, insidansın azalması neredeyse sadece skuamöz hücreli karsinomlarda görülür.Adenokarsinomun neden olduğu ölüm oranı, ekranlı doğum kohortlarında azalmıştır, ancak insidans oranı aynı kalmıştır.Finlandiya kitlesel tarama programı etkili olmuştur ve devamı son derece önemlidir.Gelecekte servikal smearlarda glandüler hücre atipilerine daha fazla dikkat edilmelidir.Bu nedenle, servikal adenokarsinom insidansını azaltmak mümkün olabilir."}
{"_id":"36386637","text":"Rekombinant insan interlökin-1 beta (IL-1) ve rekombinant insan tümör nekroz faktörü alfa\/kakektinin (TNF) sağlıklı sıçanlarda glukoz kinetiği üzerindeki etkisini, D-(6-3H)glukoz ve D-[U-14C]glukozun prime sabit infüzyonu yoluyla inceledik.İzotop (6 saat) ve monokin (4 saat) infüzyonu sırasında, glukagon ve insülinin plazma seviyeleri belirlendi ve glikoz metabolizmasındaki değişikliklerle ilişkilendirildi.Glikoz görünüm (Ra) ve kaybolma (Rd) oranları sadece IL-1 ile yükseltildi ve glukagonda bir artış ve insülinin glukagona oranındaki eş zamanlı bir azalma ile ilişkiliydi.Plazma glukoz konsantrasyonu IL-1 uygulamasından sonra erken arttı ve Ra'daki zirveye denk geldi.Metabolik temizleme hızının (MCR) artırılması ve IL-1 tarafından oksitlenen akı yüzdesi, bu monokinenin bir substrat olarak glikoz kullanımını indüklediğini göstermektedir.TNF yönetimi Ra veya Rd'yi, akı okside veya MCR'yi değiştiremedi.TNF ile tedavi edilen fareler, glikoz geri dönüşümünün yüzdesini artırdı, ancak toplam glikoz üretim oranını artırmadı.Bu deneyin sonuçları, endojen makrofaj ürünlerinin, yaralanma ve \/ veya enfeksiyon sırasında görülen karbonhidrat metabolizmasının çeşitli değişikliklerine katıldığını göstermektedir."}
{"_id":"36399107","text":"Tümör baskılayıcı gen p16 (CDKN2\/MTS-1\/INK4A) birden fazla genetik mekanizma tarafından inaktive edilebilir.Yeni bir monoklonal antikor (mAb), DCS-50 kullanan immünohistokimya ile p16 inaktivasyonu için 29 invazif birincil baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomları (HNSCC) analiz ettik.Birincil lezyonların p16 boyaması, aşağıdakiler de dahil olmak üzere genetik analizle ilişkiliydi: (a) homozigot silmeyi tespit etmek için p16 lokustaki belirteçlerin ayrıntılı mikrosatellit analizi; (b) p16 dizi analizi; ve (c) 5' CpG adasının metilasyon durumunu belirlemek için Güney leke analizi p16.29'un 24'ü (%83) baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom tümörleri immünohistokimya kullanılarak p16 nükleer lekelenme eksikliği gösterdi.Bu 24 tümörden 16'sının (%67) homozigot silme içerdiğini, 5'inin (%21) metillendiğini, 1'inin p16 lokusunda bir yeniden düzenleme gösterdiğini ve 1'inin ekson 1'de bir frameshift mutasyonu gösterdiğini tespit ettik.Bu veriler şunları göstermektedir: (a) p16 tümör baskılayıcı genin inaktivasyonu, baş ve boyundaki skuamöz hücre karsinomlarında sık görülen bir olaydır; (b) p16, homozigot silme, nokta mutasyonu ve promotör metilasyon dahil olmak üzere birkaç farklı ve özel olay tarafından inaktive edilir; ve (c) p16 gen ürününün ekspresyonu için immünohistokimyasal analiz, p16 gen inaktivasyonunun değerlendirilmesinde doğru ve nispeten basit bir yöntemdir."}
{"_id":"36432234","text":"Bir bitki koumestanı olan Wedelolakton'un, meme ve prostat karsinomları için in vitro ve in vivo olarak androjen reseptörleri, 5-lipoksijenaz ve topoizomeraz II  dahil olmak üzere çoklu hücresel proteinleri hedef alan anti-kanser ajanı olarak hareket ettiği gösterilmiştir.M konsantrasyonlarında in vitro olarak meme, prostat, hipofiz ve miyelom kanseri hücre hatlarına sitotoksiktir.Bununla birlikte, bu çalışmada, nM doz wedelolaktonun yeni bir biyolojik aktivitesi gösterilmiştir.Wedelolakton, östrojen yanıt elementinin (ERE) ER veya ER'yi geçici olarak ifade eden hücrelerde transaktivasyonu ve bu koumistanın hem ER hem de ER'nin ligand bağlama cebine moleküler olarak bağlanmasıyla gösterildiği gibi östrojen reseptörlerinin (ER)  ve  agonisti olarak görev yapar.Meme kanseri hücrelerinde, wedelolakton, östrojen reseptör-pozitif hücrelerinin büyümesini, östrojene yanıt veren genlerin ekspresyonunu uyarır ve hızlı genomik olmayan östrojen sinyalizasyonunu etkinleştirir.Tüm bu etkiler saf ER antagonisti ICI 182.780 ile ön tedavi ile inhibe edilebilir ve ER-negatif meme kanseri hücrelerinde gözlenmez.Wedelolaktonun, ER genomik ve genomik olmayan sinyalizasyon yollarını uyararak meme kanseri hücrelerinde fitoöstrojen görevi gördüğü sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"36444198","text":"Kan monositleri makrofajlar ve dendritik hücreler için iyi karakterize edilmiş öncülerdir.Çeşitli hastalık durumlarında diferansiyel temsili olan insan monositlerinin alt kümeleri iyi bilinmektedir.Buna karşılık, fare monosit alt kümeleri minimal olarak karakterize edilmiştir.Bu çalışmada, Ly-6C, CD43, CD11c, MBR ve CD62L'nin diferansiyel ekspresyonu ile ayırt edilebilen üç fare monosit alt popülasyonu tespit ediyoruz.Alt kümeler, geniş fagositozun özelliklerini, M-CSF reseptörünün (CD115) benzer ifadesini ve M-CSF uyarılması üzerine makrofajlara gelişimi paylaşır.Diklorometilen-bisfosfonat yüklü lipozomları olan kan monositlerini ortadan kaldırarak ve tekrar popülasyonlarını izleyerek, alt kümeler arasında gelişimsel bir ilişki gösterdik.Monositler lipozom uygulamasından sonra maksimum 18 saat tükendi ve daha sonra dolaşımda tekrar ortaya çıktı.Bu hücreler sadece kemik iliği monositlerine benzeyen Ly-6C (yüksek) alt kümesinden oluşuyordu.Yeni salınan Ly-6C (yüksek) monositlerin seri akış sitometrik analizleri, bu hücrelerdeki Ly-6C ekspresyonunun dolaşımdayken aşağı doğru düzenlendiğini gösterdi.Listeria monocytogenes ile akut enfeksiyon veya Leishmania majör ile kronik enfeksiyon ile ortaya çıkan enflamatuar koşullar altında, olgunlaşmamış Ly-6C (yüksek) monositlerde, granülositlerin enflamatuar sol kaymasına benzeyen önemli bir artış vardı.Buna ek olarak, akut periton iltihabı tercihen Ly-6C (med-high) monositleri işe aldı.Birlikte ele alındığında, bu veriler, olgunlaşma aşamasında ve enflamatuar bölgelere alınma kapasitesinde farklılık gösteren fare kanı monositlerinin farklı alt popülasyonlarını tanımlar."}
{"_id":"36464673","text":"İn vitro olarak, Ca2+ bağımlı protein kinaz C (PKC) fosforilatlarının, proteinin C-terminal kısmında bulunan 25 amino asidin korunmuş bir temel bölgesinde bulunan birkaç kalıntı üzerinde rekombinant murin p53 proteinini rekombinant ettiğini gösteriyoruz.Buna göre, sentetik p53-(357-381)-peptid, PKC tarafından Ser360, Thr365, Ser370 ve Thr377 dahil olmak üzere çoklu Ser ve Thr artıklarında fosforile edilir.Ayrıca mikromolar konsantrasyonlarda p53-(357-381)-peptidin p53 tarafından diziye özgü DNA bağlanmasını uyarabilme yeteneğine sahip olduğunu tespit ediyoruz.Bu uyarım PKC tarafından fosforilasyon sırasında kaybolur.PKC'ye bağımlı p53-(357-381)-peptid fosforilasyonunu düzenleyen mekanizmaları daha da karakterize etmek için, PKC tarafından rekombinant p53 ve p53-(357-381)-peptid fosforilasyonları karşılaştırıldı.Sonuçlar, tam uzunluktaki p53'ün C-terminal PKC sitelerinde fosforilasyonun, fosforilasyon bölgelerinin erişilebilirliğine son derece bağlı olduğunu ve p53-(357-381)-peptidden farklı bir p53 alan adının bağlayıcı PKC'ye dahil olduğunu göstermektedir.Buna göre, korunmuş bir 27-amino-asit peptid, p53-(320-346)-peptid, p53'ün C-terminal bölgesi içinde ve PKC in vitro ile etkileşime giren 357-381 kalıntılarına bitişik olarak belirledik.P53-(320-346)-peptid ve PKC arasındaki etkileşim, PKC otofosforilasyonunu ve p53-(357-381)-peptid, nörogranin ve histon H1 dahil olmak üzere substratların fosforilasyonunu inhibe eder.Konvansiyonel Ca2 + bağımlı PKC alfa, beta ve gama ve PKC'nin (PKM) katalitik parçası, p53-(320-346)-peptid tarafından inhibisyona neredeyse eşit derecede duyarlıydı.Ca2+ bağımsız PKC deltası inhibisyona karşı çok daha az duyarlıydı.Bu bulguların PKC tarafından p53 in vivo fosforilasyonunu anlamadaki önemi tartışılmaktadır."}
{"_id":"36540079","text":"N-terminal Gln'nin Nt(Q)-amidaz tarafından deamidasyonu, bir N-terminal amidoidohidrolaz, protein bozulmasının N-end kural yolunun bir parçasıdır.Fare dokularında Ntaq1 olarak adlandırılan Nt(Q)-amidaz aktivitesini tespit ettik, Ntaq1'i sığır beyinlerinden saflaştırdık, genini tanımladık ve bu enzimi analiz etmeye başladık.Ntaq1, hayvanlar, bitkiler ve bazı mantarlar arasında oldukça korunmuştur, ancak dizilimi diğer amidaz dizilerine benzemez.Drosophila Cg8253 geninde, Nt(Q)-amidazı kodlamak için gösterdiğimiz daha önceki bir mutant, uzun süreli hafızayı kusurlu hale getirmiştir.Diğer çalışmalar, burada Ntaq1 Nt(Q)-amidaz olduğunu gösterdiğimiz karakterize edilmemiş insan C8orf32 proteininin protein ligandlarını tanımladı.Dikkat çekici bir şekilde, \"yüksek verimli\" çalışmalar son zamanlarda C8orf32'nin (Ntaq1) kristal yapısını çözdü.Ntaq1 ve kristal yapısı, Nt(Q)-amidazın aktif bölgesi ve katalitik mekanizmasının transglutaminazlarınkine benzer olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"36547290","text":"IL-6, hemopoez, proliferasyon ve tümörigenezde birden fazla işleve sahip immünoregulatuvar bir sitokindir.IL-6, hedef promotörlere bağlanan ve transkripsiyonu etkinleştiren STAT3'ün fosforilasyonunu, dimerizasyonunu ve nükleer translokasyonunu tetikler.Brahma ile ilgili gen 1 (BRG1), maya-çiftleme tip-anahtarlama ve sükroz-olmayan kromatin-remodelleme kompleksinin enzimatik motoru, STAT1 veya STAT1\/STAT2- içeren komplekslerin IFN hedeflerine alınması için gereklidir.BRG1'in STAT3 işe alımı için de gerekli olabileceğini varsaymıştık.Bu çalışmada, insan IL-6 yanıt genlerinin bir alt kümesinin indüksiyonunun BRG1 bağımlı olduğunu gösteriyoruz.BRG1, bu hedeflerde kurucu olarak bulunur ve STAT3 işe alımı, aşağı akış histon modifikasyonları ve IL-6 kaynaklı kromatin yeniden şekillendirilmesi için gereklidir.IL-6 indüklenen STAT3'ün IFN düzenleyici faktör 1 promotörüne alınması ve ardından mRNA sentezi BRG1'e bağımlıdır, IFN-gamma aracılı STAT1 bu lokus için BRG1 bağımsızdır.BRG1 ayrıca IFN indüklenen transmembran protein 3 ve IFN-gamma indüklenen protein 16'nın bazal ekspresyonunu ve IFN düzenleyici faktör 1'in promotöründe bazal kromatin erişilebilirliğini artırdı.Bazal ifade üzerindeki etkisi STAT3 bağımsız, küçük müdahale RNA knockdown tarafından ortaya çıktı.Daha önceki gözlemlerle birlikte, bu veriler BRG1'in çoklu sitokin yanıtlı promotörlerde STAT erişilebilirliği aracılığında geniş bir role sahip olduğunu ortaya koymaktadır ve hem BRG1'in bazal kromatin erişilebilirliği üzerindeki etkisinde hem de farklı STAT proteinlerinin aynı hedefe erişiminde promotöre özgü farklılıkları ortaya koymaktadır."}
{"_id":"36623997","text":"Yabani tip tomurcuklanan maya suşlarında, SIR3, SIR4 ve RAP1 tarafından kodlanan proteinler, interfaz çekirdeklerinde sınırlı sayıda odakta telomerik DNA ile birlikte yerleşir.Sir2p'nin bağışıklanması, Rap1 foci ile çakışan bir punctate boyamaya ek olarak, Sir2p'nin nükleolüsün bir alt alanına lokalize olduğunu göstermektedir.Sir2p'nin hem rDNA tekrarının ara parçasında hem de telomerlerde varlığı, formaldehit çapraz bağlama ve anti-Sir2p antikorları ile immünopresipitasyon ile doğrulanır.Sir4p'den yoksun suşlarda, Sir3p, mayadaki yaşam süresini düzenleyen bir gen olan SIR2 ve UTH4'ü gerektiren bir yol ile nükleolusta yoğunlaşır.Sir2p ve Sir3p'nin beklenmedik nükleolar lokalizasyonu, efendim mutasyonlarının rDNA stabilitesi ve maya uzun ömürlülüğü üzerindeki gözlemlenen etkileri ile ilişkilidir ve sessiz bilgi düzenleyici faktörler için yeni bir eylem alanı tanımlar."}
{"_id":"36637129","text":"Somatik hücrelerin pluripotency kök hücre durumuna yeniden programlanması, bir dizi nörolojik bozuklukta hücre replasman tedavisi ve hastalık modellemesinde yeni fırsatlar açmıştır.Bununla birlikte, greftlenmiş insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerin (hiPSC'ler) işlevsel bir nöronal fenotipe ne derece farklılaştığı ve konak devresine entegre olup olmadıkları hala bilinmemektedir.Burada, hipereksitif epileptik dokunun in vitro bir modelinde greftlenmiş hiPSC türevi nöronların fonksiyonel özelliklerinin ve sinaptik entegrasyonunun ayrıntılı bir karakterizasyonunu sunuyoruz, yani organotipik hipokampal dilim kültürleri (OHSC'ler) ve in vivodaki yetişkin sıçanlarda.HiPSC'ler ilk olarak, öncelikle GABAergic nöronları oluşturduğu bilinen uzun süreli kendi kendini yenileyen nöroepitelyal kök (lt-NES) hücrelere ayrıldı.6 hafta boyunca OHSC'lerde farklılaştığında, lt-NES hücre türevi nöronlar, tetrodotoksin duyarlı sodyum akımları ve aksiyon potansiyelleri (AP'ler) gibi nöronal özelliklerin yanı sıra hem kendiliğinden hem de uyarılmış postsinaptik akımları gösterdi ve fonksiyonel aferent sinaptik girdileri gösterdi.Greftlenmiş hücreler, OHSC'lerde daha yüksek giriş direncine, daha düşük dinlenme membran potansiyeline ve daha düşük genliğe ve daha uzun süreye sahip AP'lere sahip konak hücrelere kıyasla farklı bir elektrofizyolojik profile sahipti.Greftlenmiş lt-NES hücre türevli nöronlara sinaptik afferentlerin kökenini araştırmak için, konak nöronlar Channelrhodopsin-2 (ChR2) ve mavi ışık tarafından optogenetik olarak aktive edildi.Greftlemeden 6 hafta sonra tüm hücreli yama-klamp tekniğini kullanarak greftlenmiş lt-NES hücreli nöronlardaki sinaptik akımların eşzamanlı kayıtları, konak nöronlardan sınırlı sinaptik bağlantılar ortaya çıkardı.Daha uzun farklılaşma süreleri, in vivo greftlemeden 24 hafta sonrasına kadar, daha olgun içsel özellikler ve konak nöronlardan lt-NES hücre türevli nöronlara kadar geniş sinaptik afferentler ortaya çıkardı ve bu hücrelerin farklılaşma \/ olgunlaşma ve sinaptogenez için uzun süre gerektirdiğini düşündürdü.Bununla birlikte, bu daha sonraki zaman noktasında bile, greftlenmiş hücreler daha yüksek bir giriş direncini korudu.Bu veriler, greftlenmiş lt-NES hücre türevli nöronların konak beyinden bol miktarda afferent girdi aldığını göstermektedir.Bu çalışmada kullanılan lt-NES hücreleri GABAerjik farklılaşma için güçlü bir eğilim gösterdiğinden, konak-grafik sinaptik afferentler inhibitör nörotransmitter salınımını kolaylaştırabilir ve örneğin epilepsi gibi beyin hastalıklarındaki hiperexcitable nöronal ağları normalleştirebilir."}
{"_id":"36642096","text":"BACKGROUND Tip 1 diabetes mellitus, T lenfositlerinin insülin üreten beta hücreleri üzerindeki patojenik etkisinden kaynaklanan kronik bir otoimmün hastalıktır.Önceki klinik çalışmalar, sürekli bağışıklık baskılanmasının insülin üretiminin kaybını geçici olarak yavaşlattığını göstermiştir.Preklinik çalışmalar, CD3'e karşı bir monoklonal antikorun sunumda hiperglisemiyi tersine çevirebileceğini ve tekrarlayan hastalığa toleransı tetikleyebileceğini öne sürdü.YÖNTEMLER Tip 1 diabetes mellituslu hastalarda insulin üretiminin kaybı üzerine CD3-hOKT3gamma1(Ala-Ala)'e karşı insanlaştırılmış bir monoklonal antikorun etkilerini inceledik.Teşhisten sonraki 6 hafta içinde, 24 hasta monoklonal antikorla tek bir 14 günlük tedavi kursu almak için rastgele atandı veya antikor yoktu ve hastalığın ilk yılında incelendi.SONUÇLAR Tedavi grubundaki 12 hastanın 9'unda bir yıl sonra insülin üretimini sürdüren veya iyileştiren monoklonal antikorla tedavi, 12 kontrolden sadece 2'sinde sürekli bir yanıt vardı (P=0.01).İnsülin yanıtları üzerindeki tedavi etkisi tanıdan sonra en az 12 ay sürdü.Glikozile hemoglobin seviyeleri ve insülin dozları da monoklonal-antikor grubunda azaltıldı.Ciddi yan etkiler meydana gelmedi ve en yaygın yan etkiler ateş, döküntü ve anemi oldu.Klinik yanıtlar, tedaviden 30 ve 90 gün sonra CD4 + T hücrelerinin CD8 + T hücrelerine oranındaki bir değişiklikle ilişkiliydi.HOKT3gamma1 (Ala-Ala) ile tedavi, insülin üretiminde bozulmayı hafifletir ve hastaların çoğunda tip 1 diabetes mellitus'un ilk yılında metabolik kontrolü iyileştirir.Anti-CD3 monoklonal antikorun etki mekanizması, patojenik T hücreleri, düzenleyici hücrelerin popülasyonlarının indüksiyonu veya her ikisi üzerinde doğrudan etkiler içerebilir."}
{"_id":"36651210","text":"Embriyonik kök hücreler, üç embriyonik germ tabakasının türevlerine ayırma potansiyelini korurken, in vitro olarak farklılaşmamış ve süresiz olarak çoğalma yeteneğine sahiptir.Bu nedenle, bu hücreler in vitro farklılaşma çalışmaları, gen fonksiyonu vb. için potansiyele sahiptir.Bu çalışmanın amacı insan embriyonik kök hücre hattı üretmekti.Bir insan blastosistinin bir iç hücre kütlesi, ilgili katkı maddeleri ile embriyonik kök hücre ortamında fare embriyonik fibroblastları üzerinde ayrıldı ve kültürlendi.Kurulan çizgi morfoloji; paslaşma; donma ve çözülme; alkalin fosfataz; Ekim-4 ifadesi; Tra-1-60 ve Tra-1-81 dahil yüzey karşıtı belirteçler; ve karyotip ve spontan farklılaşma ile değerlendirildi.Farklılaşmış kardiyomiyositler ve nöronlar iletim elektron mikroskobu ve immünositokimya ile değerlendirildi.Burada, 30'dan fazla pasaj için sürekli geçiş sırasında morfolojide farklılaşmadan kalan, normal bir XX karyotipini koruyan, donduktan ve çözüldükten sonra yaşayabilir ve alkali fosfataz, Oct-4, Tra-1-60 ve Tra-1-81'i ifade eden bir insan blastosistinden yeni bir embriyonik kök hücre hattının (Royan H1) türetildiğini bildiriyoruz.Bu hücreler, rekombinant insan lösemi inhibitör faktörünün varlığında veya yokluğunda fare embriyonik fibroblast besleyici katmanlarında yetiştirildiğinde farklılaşmadan kalır.Royan H1 hücreleri, besleyici hücrelerin yokluğunda in vitro olarak ayırt edebilir ve kardiyomiyositlerin yanı sıra nöronları da dövmek için daha fazla farklılaşabilen embriyoid vücutlar üretebilir.Bu sonuçlar Royan H1 hücrelerini yeni bir insan embriyonik kök hücre hattı olarak tanımlamaktadır."}
{"_id":"36653415","text":"Kanser hücreleri glukoz tüketir ve kültürde laktat salgılar.Laktatın canlı tümörlerde enerji metabolizmasına katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.Daha önce, insan küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin (NSCLC'ler) trikarboksilik asit (TCA) döngüsünde glikozu oksitlediğini bildirdik.Burada, laktatın aynı zamanda NSCLC için bir TCA döngüsü karbon kaynağı olduğunu gösteriyoruz.İnsan NSCLC'sinde, laktat kullanımının kanıtı, en çok yüksek 18florodeoksiglukoz alımına ve agresif onkolojik davranışa sahip tümörlerde belirgindi.13C-laktatlı insan NSCLC hastalarına enjekte edilmesi, TCA döngüsü metabolitlerinin kapsamlı bir şekilde etiketlendiğini ortaya koydu.Farelerde, monokarboksilat taşıyıcı-1'i (MCT1) tümör hücrelerinden silmek, laktata bağımlı metabolit etiketlemesini ortadan kaldırarak tümör hücresi-otonomlu laktat alımını onaylamıştır.Şaşırtıcı bir şekilde, in vivodaki laktat ve glikoz metabolizmasını doğrudan karşılaştırmak, laktatın TCA döngüsüne katkısının baskın olduğunu göstermiştir.Veriler, iyi niyetli insan NSCLC de dahil olmak üzere tümörlerin laktatı in vivo yakıt olarak kullanabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"36654066","text":"Metiyonin, transmetilasyon \/ transsülfürasyon yolu ile homosisteine dönüştürülür, bu da lipit peroksidasyonu da dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar tarafından aterojenik etkiler gösterebilir.Bu nedenle, aşırı diyet metiyonin ateroskleroz gelişimine neden olabilir.Bu hipotezi test etmek için plazma ve aort tiobarbitürik asit reaktif maddelerin (TBARS) yanı sıra aort ve eritrosit süperoksit dismutaz (SOD), katalaz ve selenyuma bağımlı glutatyon peroksidaz (GPX) aktiviteleri, tavşanlarda 6 veya 9 ay boyunca% 0.3 metiyonin ile zenginleştirilmiş bir diyetle ölçüldü.Aortların histolojik incelemeleri de yapıldı.Tavşanları 6-9 ay boyunca metiyonin açısından zenginleştirilmiş bir diyetle beslemek, plazma ve aort TBARS seviyelerinde ve aort antioksidan enzim aktivitelerinde önemli artışlara neden oldu.Bununla birlikte, plazma antioksidan aktivitesinde (AOA) bir azalma gözlenmiştir.Eritrositlerde SOD aktivitesi arttı, katalaz normal kaldı ve tedavi edilen hayvanlarda GPX azaldı.Aortların histolojik incelemesi, metiyoninle beslenen tavşanlarda intimal kalınlaşma, kolesterol birikimi ve kireçlenme gibi tipik aterosklerotik değişiklikler gösterdi.Bu sonuçlar, yüksek etiyonin diyetinin tavşanlarda ateroskleroza neden olabileceğini ve lipid peroksidasyonu ve antioksidan süreçlerdeki rahatsızlıkları aterojenik etkisinin olası mekanizmaları olarak gösterdiğini doğrulamaktadır."}
{"_id":"36708463","text":"Önemli bir soru, cinsiyet kromozomlarında kodlanan genlerin, gelişme veya işlevde cinsiyet farklılıklarına neden olmak için doğrudangonadal olmayan dokularda etki edip etmediği veya somatik dokulardaki tüm cinsiyet farklılıklarının gonadal salgılar tarafından indüklenip indüklenmediğidir.Bu sorunun bir parçası olarak, fare X-Y homolog gen çiftlerinin beyinde cinsiyete özgü bir şekilde ifade edilip edilmediğini sorduk.RT-PCR ve kuzey lekesi analizini kullanarak, sekiz Y bağlantılı genin beyindeki mRNA ifadesini ve bunların X bağlantılı homologlarını üç yaşında değerlendirdik: coitum sonrası 13.5 gün, doğum günü (P1) ve yetişkin.Altı Y geninin transkriptleri bir veya daha fazla yaşta ifade edildi: Usp9y, Ube1y, Smcy, Eif2s3y, Uty ve Dby.İfadeleri XY kadın beyninde de meydana geldi ve bu nedenle testis salgısı gerektirmez.Altı X bağlantılı homolog (Usp9x, Ube1x, Smcx, Eif2s3x, Utx ve Dbx) da beyinde ifade edildi ve yetişkinlikte tüm bu transkriptler, X-inaktivasyon durumlarından bağımsız olarak, kadınların beyinlerinde, erkeklerin beyinlerine göre önemli ölçüde daha yüksek seviyelerde ifade edildi.Bu gen çiftlerinin beşinde, erkeklerde Y bağlantılı homologun ifadesi, X gen ekspresyonundaki kadın yanlılığını telafi etmek için yeterli değildi.Üç X-Y gen çifti, Usp9x\/y, Ube1x\/y ve Eif2s3x\/y, diferansiyel olarak düzenlenmiş gibi görünüyordu (beyinde farklı bir yaş veya dokuya bağlı desende ifade edilir) ve bu nedenle işlevsel olarak eşdeğer olmayabilir.X-Y gen ekspresyonundaki bu cinsiyet farklılıkları, bu genlerin beyin gelişimi ve işlevindeki cinsiyet farklılıklarına katılabilecekleri çeşitli mekanizmalar önermektedir."}
{"_id":"36713289","text":"Artan sayıda insan hastalıklarının, dengesiz genomik bölgeleri içeren tekrarlayan DNA yeniden düzenlemelerinden kaynaklandığı kabul edilmektedir.Bunlar, klinik fenotipin yeniden düzenlenmiş genomik parçalar içinde bulunan anormal gen(ler) dozunun bir sonucu olduğu genomik bozukluklar olarak adlandırılır.Hem inter- hem de intrakromozomal yeniden düzenleme, bölgeye özgü düşük kopya tekrarlarının (LCR'ler) varlığı ve paralog genomik segmentler arasında allelik olmayan homolog rekombinasyondan (NAHR) kaynaklanır.LCR'ler genellikle yaklaşık 10-400 kb genomik DNA'yı kapsar, share> or=97% dizi kimliğini paylaşır ve homolog rekombinasyon için substratlar sağlar, böylece bölgeyi yeniden düzenlemeye yatkın hale getirir.Dahası, LCR'leri içeren daha yüksek sıralı genomik mimarinin primat türemesine eşlik eden karyotipik evrimde önemli bir rol oynadığı öne sürülmüştür."}
{"_id":"36816310","text":"Kargo seçimi için kaplanmış veziküllere ayırma sinyalleri genellikle kısa doğrusal motifler şeklindedir.Klatrin aracılı endositoz için üç motif tanımlanmıştır: YXXPhi, [D\/E]XXXL[L\/I] ve FXNPXY.Yeni endositik motifleri aramak için, sitoplazmik kuyruklarında rastgele dizili CD8 chimeras kütüphanesi yaptık ve endositozlu yapılar için seçmek için yeni bir floresan etkinleştirilmiş hücre sıralama (FACS) tabanlı tahlil kullandık.En verimli şekilde içselleştirilen beş kuyruktan sadece birinin geleneksel bir motif içerdiği bulundu.İki, [D\/E]XXXL[L\/I] motifinde varyasyonlar gibi görünen dileucine benzeri diziler içerir.Bir diğeri, YXXPhi motifinde bir varyasyon olmadığını belirten, YXXPhi'yi bağlayamayan mutant bir mu2'yi ifade eden hücrelerde işlev yapabilen yeni bir içselleştirme sinyali olan YXXXPhiN'i içerir.Benzer diziler, sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili protein 4'te (CTLA-4) fonksiyonel bir YXXXPhiN (klasik bir YXXPhi'ye ek olarak) dahil olmak üzere endojen proteinlerde bulunur.Bu nedenle, endositik motiflerin repertuarı, iyi karakterize edilmiş üç sıralama sinyalinden daha kapsamlıdır."}
{"_id":"36830715","text":"Hipertrofik skarlanma ve zayıf içsel akson büyüme kapasitesi, omurilik onarımı için büyük engeller oluşturur.Bu süreçler mikrotübül dinamikleri tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.Burada, orta derecede mikrotübül stabilizasyonu, kemirgenlerde spinal kord yaralanmasından sonra, dönüşüm büyüme faktörü- sinyalinin sönümlenmesi de dahil olmak üzere çeşitli hücresel mekanizmalar yoluyla skar oluşumunu azalttı.Kondroitin sülfat proteoglikanlarının birikmesini önledi ve lezyon bölgesini büyüme yeteneğine sahip duyusal nöronların akson rejenerasyonu için uygun hale getirdi.Mikrotübül stabilizasyonu ayrıca Raphe-spinal sistemin merkezi sinir sistemi aksonlarının büyümesini teşvik etti ve fonksiyonel iyileşmeye yol açtı.Böylece, mikrotübül stabilizasyonu fibrotik skarlaşmayı azaltır ve aksonların büyüme kapasitesini arttırır."}
{"_id":"36831892","text":"Dikkate değer enerjik yatırım, DNA çift iplikli kırıklara (DSB'ler) bitişik büyük kromatin uzantılarını değiştirmeye ayrılmıştır.Hemen ardından gelen DSB oluşumu, DNA lezyonu çevresinde DNA onarım protein komplekslerinin indüklenebilir ve modüler montajı için bir platform oluşturmak için sayısız histon modifikasyonu ortaya çıkar.Bu karmaşık sinyalizasyon ağı, DNA hasarını onarmak ve cis'te ve genomik lezyona trans olarak meydana gelen hücresel süreçlerle iletişim kurmak için kritik öneme sahiptir.DNA hasarının düzgün bir şekilde uygulanamaması indüklenebilir kromatin değişiklikleri, insanlarda ve genetik olarak tasarlanmış fare modellerinde gelişimsel anormallikler, immün yetmezlik ve malignite ile ilişkilidir.Bu inceleme, memeli hücrelerinde meydana gelen DNA hasarı duyarlı histon değişikliklerinin mevcut bilgisini tartışacak ve genom bütünlüğünün korunmasına katılımlarını vurgulayacaktır."}
{"_id":"36838958","text":"Memeli kahverengi adipoz dokusunun (BAT) mitokondriyal iç zarında lokalize olan uncoupling protein 1 (Ucp1), oksidatif fosforilasyonu uncoupling ederek ısı üretir.Soğuk maruz kalma veya beslenme bolluğu üzerine, sempatik nöronlar enerji dağılımı ve termogenezi indüklemek için Ucp1'i ifade etmek için BAT'ı uyarır.Buna göre, artmış Ucp1 ifadesi farelerde obeziteyi azaltır ve insanlarda yalınlık ile ilişkilidir.Bu öneme rağmen, şu anda Ucp1 ifadesinin moleküler düzeyde fizyolojik olarak nasıl düzenlendiğine dair sınırlı bir anlayış vardır.Burada, Sestrin2 ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) Ucp1 ekspresyonunun düzenlenmesine dahil edilmesini anlatıyoruz.Sestrin2'nin adipoz dokularda transgenik aşırı ekspresyonu, hem bazal hem de soğuk kaynaklı Ucp1 ekspresyonunu interspapüler BAT'ta inhibe etti, bu da termogenezin azalmasına ve yağ birikiminin artmasına neden oldu.Endojen Sestrin2, Ucp1 ifadesini bastırmak için de önemlidir, çünkü Sestrin2(-\/-) farelerinden alınan BAT, yüksek düzeyde Ucp1 ekspresyonu sergiledi.Sestrin2'nin redoks inaktif mutantı Ucp1 ifadesini düzenlemekten acizdi, bu da Sestrin2'nin öncelikle ROS birikimini azaltarak Ucp1 ifadesini inhibe ettiğini düşündürdü.Tutarlı olarak, bütillenmiş hidroksianisol ve N-asetilsistein gibi ROS baskılayıcı antioksidan kimyasallar, soğuk veya cAMP kaynaklı Ucp1 ekspresyonunu da inhibe etti.cAMP kaynaklı Ucp1 ekspresyonu için gerekli bir sinyal aracı olan p38 MAPK, Sestrin2 aşırı ekspresyonu veya antioksidan tedavileri tarafından engellendi.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar Sestrin2 ve antioksidanların ROS aracılı p38 MAPK aktivasyonunu baskılayarak Ucp1 ekspresyonunu inhibe ettiğini ve ROS'un uygun BAT metabolizmasında kritik bir rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"36904081","text":"Saccharomyces cerevisiae'nin maya ribozomal protein geni RP32, iki nedenden dolayı özellikle ilgi çekicidir: 1) farklı transkripsiyonu aynı kontrol dizilerinden sürülebilen başka bir ribozomal protein geni olan RP29'a bitişiktir ve 2) transkriptinin birleştirilmesinin L32'deki ribozomal proteinin ürünü tarafından düzenlendiği görülmektedir.RPL32 detaylı bir şekilde analiz edilmiştir.Hücre büyümesi için gereklidir.Dizisi, L32'nin 105 amino asitten oluşan bir protein olduğunu, NH2 terminus yakınında bir miktar temel, COOH terminus yakınında oldukça asidik ve memelilerin ribozomal proteini L30'a homolog olduğunu tahmin ediyor.Okuma çerçevesi L32'nin kısmi NH2-terminal analizi ile doğrulanmıştır.Nükleotit dizisi ayrıca 230 nükleotitlik bir intron öngörür, bu da alışılmadık dizi GTCAGT ile başlar ve konsensüs dizisi TAC-TAAC'ın 40 nükleotid aşağı akışına son verir.İntron, bir cDNA klonunun dizisinin belirlenmesiyle doğrulanmıştır.Transkripsiyon, AUG inisiyasyon kodonunun 58 nükleotidini yukarı doğru başlatır ve poliadenilasyon bölgesi, sonlandırma kodonunun aşağı akışında 100 nükleotid meydana gelir.Ribozomal protein genlerinin transkripsiyonunun düzenlenmesi, ilgili iki konsensüs dizisi ile ilişkilendirilmiştir.RP29 ve RPL32 arasındaki intergenik bölgenin analizi, bu dizilerin üç kopyasını ortaya koymaktadır.Üç diziyi de ortadan kaldıran bir silme, bir L32-LacZ füzyon proteininin sentezini %90'dan fazla azaltır.Bununla birlikte, bazı kalıntı aktivitesi kalır."}
{"_id":"36921186","text":"Dişi insan indüklenmiş pluripotent kök hücre (hipsc) çizgileri X-inaktivasyon durumunda değişkenlik gösterir.HiPSC çizgilerinin çoğunluğu transkripsiyonel olarak aktif bir X (Xa) ve donör hücrelerden bir inaktif X (Xi) kromozomunu korur.Bununla birlikte, düşük frekansta, iki Xa'ya sahip hiPSC çizgileri üretilir ve bu da Xi'nin epigenetik değişikliklerinin yeniden programlama sırasında sporadik olarak meydana geldiğini düşündürmektedir.Burada kadın hiPSC hatlarında X-inaktivasyon durumunun türetme koşullarına bağlı olduğunu gösteriyoruz.Lösemi inhibitör faktörünü (LIF) ifade eden SNL besleyicilerini kullanan Kyoto yöntemi (retroviral veya epizomal yeniden programlama) tarafından üretilen hiPSC çizgileri, sıklıkla iki Xa'ya sahipti.SNL olmayan besleyicilerde üretilen erken geçiş Xa\/Xi hiPSC çizgileri, SNL besleyicilerinde birkaç pasajdan sonra Xa\/Xa hiPSC çizgilerine dönüştürüldü ve rekombinant LIF ile takviye, bazı X bağlantılı genlerin yeniden etkinleştirilmesine neden oldu.Bu nedenle, besleyiciler X-inaktivasyon durumunu etkileyen önemli bir faktördür.Xa\/Xa hiPSC hatlarının verimli üretimi, insan X-reaktivasyonu ve -inaktivasyonunu anlamak için eşi görülmemiş fırsatlar sunar."}
{"_id":"36960449","text":"BACKGROUND Bilgi boşlukları, D vitamini için uluslararası diyet önerileri arasında önemli farklılıklara katkıda bulunmuştur. OBJEKTİF Yaz güneş ışığına maruz kalmanın ve diyetin etkisi için ayarlamadan sonra kış aylarında önerilen birkaç kesmenin (yani, 25, 37.5, 50 ve 80 nmol \/ L) üzerinde serum 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] konsantrasyonlarını korumak için gerekli diyet D vitamini dağılımını kurmayı amaçladık.DESIGN 20-40 y (n = 238) yaşlarındaki erkek ve kadınlarda kış boyunca D vitamininin (0, 5, 10 ve 15 mikrog \/ d) farklı ek dozları kullanılarak randomize, plasebo kontrollü, çift-wk müdahale çalışması yapılmıştır.Serum 25(OH)D konsantrasyonları, enzim bağlantılı immünoassay (Ekim 2006) ve uç nokta (Mart 2007) kullanılarak ölçüldü.SONUÇLAR Serum 25(OH)D'de D(3) vitamini artışı ile doza bağlı belirgin artışlar (P  0.0001) vardı.D vitamini alımı ile serum 25(OH)D arasındaki ilişkinin eğimi 1.96 nmol x L (-1) x mikrog (-1) alımıydı.Numunenin %97.5'inde serum 25(OH)D konsantrasyonlarını koruyan D vitamini alımı 8.7 mikrog\/d idi.Bu alım, güneş ışığına maruz kalmaktan hoşlananlarda 7.2 mikrog \/ d, bazen güneşe maruz kalanlarda 8.8 mikrog \/ d ve güneş ışığından kaçınanlarda 12.3 mikrog \/ d arasında değişiyordu.Serum 25(OH)D konsantrasyonlarını korumak için gerekli D vitamini alımları>37.5,>50 ve>80 nmol\/L numunenin% 97.5'inde sırasıyla 19.9, 28.0 ve 41.1 mikrog\/d idi.SONUÇ Kış aylarında D vitamini durumunun bakımını sağlamak için gerekli olan D vitamini alımının aralığı [serum 25(OH)D] 'nin büyük çoğunluğunda (>%97.5) 20-40 yaşındaki yetişkinlerde, çeşitli güneşe maruz kalma tercihleri göz önüne alındığında, 7.2 ila 41.1 mikrog \/ d arasındadır."}
{"_id":"37029185","text":"Konjestif kalp yetmezliği tedavisinin değerlendirilmesi genellikle objektif klinik sonuçlara dayansa da, hasta öz-değerlendirmesi giderek daha önemli bir değerlendirme bileşeni olarak kabul edilmektedir.Bir çalışma, olası kalp nakli için değerlendirilen gelişmiş kalp yetmezliği semptomları olan 134 hastanın yaşam kalitesini ölçmek için tasarlanmıştır.Hastaların yaşam kalitesi, fonksiyonel durum, fiziksel belirtiler, duygusal durum ve psikososyal adaptasyon da dahil olmak üzere öznel ve objektif önlemlerin bir karışımı kullanılarak değerlendirildi.Hastaların kardiyak ejeksiyon fraksiyonu ile herhangi bir yaşam kalitesi ölçümü arasında anlamlı bir ilişki yoktu; Bununla birlikte, 6 dakikalık bir yürüme testi, New York Kalp Derneği sınıflandırması ve kendi kendini rapor eden fonksiyonel durumun sonuçları, psikososyal ayarlama ile önemli ölçüde ilişkiliydi.Kendi kendine bildirilen fonksiyonel durum, depresyon ve düşmanlık, hastalığa toplam psikososyal uyumda varyansın %43'ünü oluşturdu.Bu bulgular, tedavi etkinliğinin herhangi bir değerlendirmesinde bir sonuç ölçüsü olarak yaşam kalitesinin dahil edilmesini desteklemekte ve ileri kalp yetmezliği olan hastaların yaşam kalitesinin iyileştirilmesine yönelik müdahalelerin depresyon ve düşmanlığın azaltılmasına ve günlük aktivite düzeylerinin arttırılmasına yönelik hedeflenmesi gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"37138639","text":"IKK kinaz kompleksi, NF-kappaB kaskadının temel elemanıdır.Esas olarak iki kinazdan (IKKalpha ve IKKbeta) ve düzenleyici bir alt birim olan NEMO \/ IKKgamma'dan oluşur.Geçici veya kalıcı olarak ek bileşenler mevcut olabilir, ancak karakterizasyonları hala belirsizdir.Buna ek olarak, aktive edici sinyale ve hücre tipine, kanonik (IKKbeta ve NEMO'ya bağlı olarak) ve kanonik olmayan yola (sadece IKKalpha'ya bağlı olarak) bağlı olarak iki ayrı NF-kappaB yolunun var olduğu gösterilmiştir.Hala sadece kısmen cevaplanan ana soru, bir NF-kappaB aktive sinyalinin kinaz alt birimlerinin aktivasyonuna nasıl yol açtığını anlamak, hedeflerini fosforilatlarına izin vermek ve sonunda NF-kappaB dimerlerinin nükleer translokasyonunu indüklemektir.Burada, son 10 yılda birikmiş genetik, biyokimyasal ve yapısal verileri, üç IKK alt biriminin işlevi ile ilgili olarak inceleyeceğim."}
{"_id":"37164306","text":"Fare embriyonik kök hücre (mESC) pluripotency mekanizmasında önemli bir olay fosforilasyon, dimerizasyon ve translokasyon sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü çekirdeğine translokasyondur3, Stat3.RNAi'yi, bir MESC hattında protein (Hop) düzenleyen ko-chaperone Hsp70\/Hsp90 seviyelerini bastırmak için kullandık.Hop knockdown, Stat3 mRNA seviyelerinde %68 tükenmeye, çözünür pYStat3 seviyelerinin azalmasına ve Stat3 ekstranükleer birikimine neden oldu.Hop, Hsp90'ın büyük bağlayıcı ortağı, mESC'lerde Stat3'ün küçük bir nükleer olmayan kısmı ile birlikte lokalize edildi ve hem Stat3 hem de Hop, Hsp90 ile birlikte eşlik etti.Hop knockdown, Nanog ve Oct4 protein seviyelerini etkilemedi; Bununla birlikte, Nanog mRNA seviyeleri azaldı.Hop'un yokluğunda, mESC'lerin pluripotent yeteneklerini bir bodrum zarı ile embriyoid cisimleri oluşturma yeteneklerini kaybettiklerini bulduk.Bu veriler, Hop'un Stat3'ün fosforilasyonunu ve nükleer translokasyonunu kolaylaştırdığını, Hsp70 \/ Hsp90 şaperon heterokompleks makinelerinin pluripotans sinyalizasyonunda rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"37182501","text":"İki mekanizma, insan antikor repertuarının oluşumunu açıklar; V(D)J, kemik iliğinde B hücresi gelişiminin erken aşamalarında rekombinasyon ve periferde antijene yanıt veren olgun B hücrelerinde immünoglobulin genlerinin somatik mutasyonu.V(D)J rekombinasyonu, rastgele nokta mutasyonları getirerek gen segmentlerinin rastgele birleştirilmesi ve somatik mutasyon ile çeşitlilik üretir.Her ikisi de bağışıklık koruması için gerekli olan antijen reseptör çeşitlendirme derecesine ulaşmak için gereklidir: Her iki mekanizmadaki kusurlar enfeksiyona karşı duyarlılığın artmasıyla ilişkilidir.Bununla birlikte, antikor repertuarında muazzam rastgele çeşitlilik üretmenin dezavantajı, otoantikorların üretilmesidir.Otoantikorları ifade eden otoimmün B hücrelerini önlemek için, otoantikorların özgüllüğünü veya bu tür antikorları ifade eden hücrelerin kaderini değiştiren katı mekanizmalar tarafından düzenlenir.B-hücresindeki anormallikler çok sayıda otoimmün hastalıkla ilişkilidir, ancak kusurların kesin doğası daha az iyi tanımlanmıştır.Burada, sağlıklı insanlarda ve otoimmünliği olan hastalarda kendi kendine reaktif B hücresi repertuarı hakkındaki son verileri özetliyoruz."}
{"_id":"37204802","text":"Jumonji etki alanı içeren 6 (JMJD6), Jumonji C etki alanı içeren protein ailesinin bir üyesidir.Ailenin diğer üyeleriyle karşılaştırıldığında, JMJD6'nın hücresel aktivitesi hala net olarak tanımlanmamıştır ve biyolojik işlevi hala büyük ölçüde keşfedilmemiştir.Burada JMJD6'nın fiziksel olarak tümör baskılayıcı p53 ile ilişkili olduğunu bildiriyoruz.JMJD6'nın p53 hidroksilasyonunu katalize etmek için -ketoglutarat- ve Fe(II) bağımlı lisil hidroksilaz gibi davrandığını gösterdik.P53'ün gerçekten in vivo'da bir hidroksilat proteini olarak var olduğunu ve hidroksilasyonun esas olarak p53'ün lizin 382'sinde meydana geldiğini bulduk.JMJD6'nın p53 asetilasyonunu antagonize ettiğini, negatif düzenleyicisi MDMX ile p53'ün birleşmesini teşvik ettiğini ve p53'ün transkripsiyonel aktivitesini bastırdığını gösterdik.JMJD6'nın tükenmesi p53 transkripsiyon aktivitesini arttırır, G1 fazındaki hücreleri tutuklar, hücre apoptozunu teşvik eder ve hücreleri DNA'ya zarar veren ajan kaynaklı hücre ölümüne duyarlı hale getirir.Önemli olarak, JMJD6'nın nakavt edilmesi p53 bağımlı kolon hücresi proliferasyonunu ve in vivo tümörigenezisini baskılar ve önemli ölçüde, JMJD6'nın ekspresyonu, özellikle kolon kanserinde çeşitli insan kanseri türlerinde belirgin bir şekilde yukarı doğru düzenlenir ve yüksek nükleer JMJD6 proteini, kolon adenokarsinomlarının agresif klinik davranışları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Sonuçlarımız p53 için yeni bir posttranslasyonel modifikasyon ortaya koyuyor ve kolon kanseri saldırganlığı için potansiyel bir biyobelirteç ve kolon kanseri müdahalesi için potansiyel bir hedef olarak JMJD6'nın takibini destekliyor."}
{"_id":"37207226","text":"Kalp hem en büyük kalorili ihtiyaçlara hem de yağ asitlerinin (FA'ların) en sağlam oksidasyonuna sahiptir.Obezite ve tip 2 diyabet gibi patolojik koşullar altında, kardiyak alım ve oksidasyon dengeli değildir ve kalpler potansiyel olarak kardiyak lipotoksisiteye yol açan lipit biriktirir.İlk olarak kalp tarafından FA'ları dolaşımdan elde etmek ve trigliseriti hücre içi depolamak için kullanılan yolları gözden geçireceğiz.Daha sonra, fazla lipid birikiminin kalp fonksiyon bozukluğuna neden olduğu fare modellerini ve bu toksisiteyi hafifletmek için yapılan deneyleri açıklayacağız.Son olarak, kalp lipid metabolizması ve insanlarda işlev bozukluğu arasındaki bilinen ilişkiler özetlenecektir."}
{"_id":"37256966","text":"Melatonin, bağışıklık sistemi üzerinde pleiotropik etkileri olan çok çeşitli fizyolojik olayları modüle eder.Belirli melatonin membran reseptörlerinin ilişkisi birkaç biyolojik fonksiyon için iyi bir şekilde belirlenmiş olsa da, retinoik asitle ilişkili yetim reseptör alfa (ROR) farmakolojik yaklaşımlardan elde edilen sonuçlarla nükleer melatonin sinyallemesinin bir aracısı olarak önerilmiştir.Bununla birlikte, melatonin aracılı bir aşağı akış etkisi göz ardı edilemez ve melatonin ve ROR arasındaki doğrudan etkileşimi desteklemek için daha fazla kanıt gereklidir.Burada, ROR'nin esas olarak insan Jurkat T-hücre çekirdeğinde bulunduğunu ve melatonin ile eş-bağımsız olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, immünositokimya çalışmaları melatonin ve ROR'nin birlikte lokalizasyonunu doğruladı.Melatonin, nükleer ROR seviyelerinde zamana bağlı bir azalmayı teşvik etti ve ROR transkripsiyonel aktivitesinde bir rol olduğunu öne sürdü.İlginçtir ki, ROR, her ikisi de otoimmünite veya akut nakil reddi gibi bağışıklık koşullarının zarar \/ koruma dengesine dahil olan karşılıklı olarak münhasır Th17 ve Treg hücrelerinde yer alan bir moleküler anahtar görevi görür.Bu nedenle, melatoninin ROR'nin doğal bir modülatörü olarak tanımlanması, çeşitli klinik bozukluklar için muazzam bir terapötik potansiyel sağlar."}
{"_id":"37296667","text":"Dondurulmuş dokulu işlem sırasında domuz sperm kalitesini artırmak için, trehaloz varlığının domuz sperminin kriyoprezervasyonunun başarısı üzerindeki etkisi araştırılmıştır.Farklı trehaloz konsantrasyonlarının (0, 25, 50, 100 ve 200mmol \/ l) eklenmesiyle bir baz soğutma genişleticide domuz spermatozoasının donma vurma toleransını değerlendirdik ve trehalozun optimum konsantrasyonunu belirlemeye çalıştık.Domuz spermatozoasının kriyoprezervasyon kapasitesini değerlendirmek için parametreler olarak sperm hareketliliğini, akrozom bütünlüğünü, membran bütünlüğünü ve kriyokapasitasyonu seçtik.100mmol \/ l trehaloz takviyeli genişleticiler için en iyi sonuçları elde ettik, motilite için% 49,89, akrozom bütünlüğü için% 66,52 ve membran bütünlüğü için% 44,61 değerleri ile, donma-takma toleransı 200mol \/ l trehaloz için önemli ölçüde azaldı.Kapasitasyondan önce ve sonra, 100mmol \/ l trehaloz içeren genişletici tarafından seyreltilen semen için CTC skoru sırasıyla% 3.68 ve% 43.82 idi.Sonuç olarak, trehaloz, domuz spermatozoasına daha büyük bir kriyoprotektif kapasite verebilir.Temel genişleticide 100mmol \/ l konsantrasyonu ile Trehaloz takviyesi, sperm hareketliliğini, membran bütünlüğünü ve akrozom bütünlüğü parametrelerini önemli ölçüde artırabilir ve kriyoprezervasyon işlemi sırasında domuz spermatozoa kriyokapasitasyonunu azaltabilir."}
{"_id":"37297740","text":"Haploid kromozom numarasının birden fazla kopyası tarafından tanınan poliploidy, bitkilerde, böceklerde ve trombosit öncüleri, megakaryositler gibi memeli hücrelerinde tanımlanmıştır.Bu hücre tiplerinden birkaçı farklı bir hücre döngüsü ile yüksek ploidy'ye ulaşır.Megakaryositler, hücrelerin mitoza girdiği ancak anafaz B ve sitokinezi atladığı bir boşluk tarafından kesintiye uğrayan bir S fazından oluşan bir endomitotik hücre döngüsüne uğrar.Burada, bu hücre döngüsüne ve megakaryositlerde poliploidiye yol açan mekanizmaları incelerken, aynı zamanda yüksek ploidy elde edilen diğer sistemler için açıklananlarla karşılaştırıyoruz.Genel olarak, poliploidy, birkaç genin ifadesinde düzenlenmiş bir değişiklikle ilişkilidir, bunlardan bazıları yüksek ploidy ve dolayısıyla yeni bir hücre fizyolojisinin bir belirleyicisi olabilir, diğerleri ise poliploidizasyonun indükleyicileridir.Gelecekteki çalışmalar, bu iki gen grubunu daha fazla keşfetmeyi amaçlamaktadır."}
{"_id":"37328025","text":"Hücreler, DNA sentezinin tamamlanmasını ve genomik istikrarsızlığın en aza indirilmesini sağlayacak şekilde replikasyon çatal ilerlemesinin tıkanmasıyla başa çıkar.Engellenen replikasyonun çözümü için modeller, Holliday bağlantı yapılarını oluşturmak için çatal regresyonunu içerir.İnsan RecQ helikazları WRN ve BLM (sırasıyla Werner ve Bloom sendromlarında eksik) genomik istikrarı korumak için kritik öneme sahiptir ve replikasyon tıkanıklığının doğru çözümünde işlev gördüğü düşünülmektedir.Bu nosyona uygun olarak, WRN ve BLM, belirli DNA hasar verici tedavilerden sonra bloke replikasyon bölgelerine lokalize olur ve replikasyon ve rekombinasyon ara maddeleri üzerinde gelişmiş aktivite gösterir.Burada WRN ve BLM'nin eylemlerini, gerileyen bir replikasyon çatalının yansıtıcısı olan özel bir Holliday bağlantı substratı üzerinde inceliyoruz.Sonuçlarımız, ATP hidrolizi gerektiren reaksiyonlarda, hem WRN hem de BLM'nin bu Holliday bağlantı substratını öncelikle dört iplikli bir replikasyon çatal yapısına dönüştürdüğünü, bu da şube göçünü başlatmak için Holliday bağlantı noktasını hedeflediklerini göstermektedir.Anlaşmada, Holliday bağlantı bağlanma proteini RuvA, WRN- ve BLM aracılı dönüşüm reaksiyonlarını inhibe eder.Önemli olarak, bu dönüşüm ürünü, DNA polimerazları tarafından kolayca uzatılan önde gelen kız ipliği ile replikasyon için uygundur.Ayrıca, bu Holliday kavşağının bağlanması ve dönüştürülmesi düşük MgCl(2) konsantrasyonlarında en uygun olanıdır, bu da WRN ve BLM'nin tercihen Holliday kavşağının kare düzlemsel (açık) konformasyonu üzerinde hareket ettiğini düşündürmektedir.Bulgularımız, çatal regresyon olaylarından sonra, WRN ve \/ veya BLM'nin çatal tıkanıklığının üstesinden gelmeye yardımcı olmak için fonksiyonel replikasyon çatallarını yeniden kurabileceğini göstermektedir.Böyle bir işlev, WRN- ve BLM eksikliği olan hücrelerle ilişkili fenotiplerle son derece uyumludur."}
{"_id":"37362689","text":"Yüksek ökaryotlardaki çeşitli hücresel süreçler tarafından tüketilen ATP'nin büyük kısmı, normalde oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) olarak bilinen bir süreçte, iç mitokondriyal zarın içine gömülü beş multimerik protein kompleksi (I-V) tarafından üretilir.Enerji homeostazının çoğu fizyolojik koşullar altında bakımı bu nedenle OXPHOS'un biyoenerjik talepteki hücresel değişiklikleri karşılama yeteneğine bağlıdır ve bunu kronik bir insan hastalığının sık bir nedeni olarak yapmaz.Kompleks II hariç, OXPHOS komplekslerinin yapısal alt birimleri hem nükleer hem de mitokondriyal genomlar tarafından kodlanır.İki genomun fiziksel ayrılığı, fonksiyonel holoenzim komplekslerini bir araya getirmek için 13 mitokondri kodlanmış polipeptidin ifadesinin, ilgili nükleer kodlanmış ortaklarla koordine edilmesini gerektirir.Kompleks biyogenez oldukça düzenli bir süreçtir ve bireysel OXPHOS komplekslerinin montajında farklı aşamalarda işlev gören birkaç nükleer kodlanmış faktör tanımlanmıştır."}
{"_id":"37424881","text":"OBJEKTİF Folat ve B12 vitamini, aterotrombotik olayların risk faktörü olan homosisteinin metabolik sürecinde iki hayati düzenleyicidir.Düşük folat alımı veya düşük plazma folat konsantrasyonu artmış inme riski ile ilişkilidir.Önceki randomize kontrollü çalışmalar, folik asit takviyesine dayalı homosisteinin inme riskini düşürme etkisinde uyumsuz bulgular sundu.Bu incelemenin amacı, farklı folat tahkimat durumunun folik asit takviyesinin homosisteini düşürme ve inme riskini azaltma etkilerini nasıl etkileyebileceğini kontrol etmek için ilgili randomize kontrollü çalışmaların bir meta-analizi yapmaktı.DESIGN İlgili randomize kontrollü denemeler resmi literatür araması yoluyla tespit edildi.Homosistein azalması, folat tahkimat durumu ile tabakalandırılmış alt gruplarda karşılaştırıldı.%95 güven aralığına sahip göreceli riskler folik asit takviyesi ve inme riski arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için bir önlem olarak kullanılmıştır.SETTING Meta-analiz, on dört randomize kontrollü çalışma, SUBJECTS Toplam 39 420 hastayı içeriyordu.SONUÇLAR Homosistein azalmaları sırasıyla %26-99 (sd 1-91), %18-38 (sd 3-82) ve 21-30 (sd 1-98) oranında, folat tahkimatı olmayan alt gruplarda folat tahkimatı ve kısmi folat tahkimatı ile olmuştur.Folat tahkimatı olan ve folat tahkimatı olmayan alt gruplar arasında anlamlı fark gözlenmiştir (P=005).Göreceli inme riski, folat tahkimatı olmayan alt grupta 088 (95% CI 077, 100, P=005), folat tahkimatı olan alt grupta 094 (95% CI 058, 154, P=082) ve alt grupta 091 (95% CI 082, 101, P=009) idi.KONCLUSIONS Folik asit takviyesi, folat tahkimatı olmayan bölgelerde inme önlemede mütevazı bir fayda sağlayabilir."}
{"_id":"37437064","text":"Mesenkimal kök hücreler (MSC'ler) önemli hücreden hücreye varyasyon gösterir.Bu heterojenlik bağışçılar arasında, doku kaynakları arasında ve hücre popülasyonları içinde ortaya çıkar.Bu tür yaygın değişkenlik, MSC'lerin rejeneratif uygulamalarda kullanımını zorlaştırır ve terapötik etkinliklerini sınırlayabilir.Çoğu geleneksel tahlil, MSC özelliklerini toplu olarak ölçer ve sonuç olarak bu hücreden hücreye varyasyonu maskeler.Son çalışmalar, fonksiyonel farklılaşma kapasitesi, moleküler durum (örn.Epigenetik, transkriptomik ve proteomik durum) ve biyofiziksel özellikler.Bu varyasyonların kökenleri açıklanmaya devam ederken, potansiyel mekanizmalar in vivo mikro-anatomik heterojenite, epigenetik bistabilite ve transkripsiyonel dalgalanmaları içerir.MSC geni ve protein ekspresyonunun tek hücre analizi için ortaya çıkan araçlar, bu hücreler arasındaki tek hücre varyasyonunun mekanizmaları ve etkileri hakkında daha fazla bilgi verebilir ve sonuçta MSC'lerin doku mühendisliği ve rejeneratif tıp uygulamalarında klinik yararını artırabilir.Bu inceleme, MSC heterojenliğinin mevcut olduğu boyutları özetliyor, bu heterojenliği yöneten bilinen mekanizmalardan bazılarını tanımlıyor ve anlayışımızı daha da geliştirebilecek ve bu benzersiz hücre tipinin klinik uygulamamızı geliştirebilecek gelişmekte olan teknolojileri vurguluyor."}
{"_id":"37450671","text":"Alzheimer hastalığının protein bileşeni amiloid [nörofibriller (NFT), amiloid plak çekirdeği ve kongofilik anjiyopati] 4 kd (A4 monomer) bir alt birim kütlesi ile birleştirilmiş bir polipeptittir.N-terminal heterojenlik derecesine dayanarak, amiloid önce nöronda, daha sonra hücre dışı uzayda birikir.Sentetik peptidlere karşı yetiştirilen antisera kullanarak, A4'ün N terminus'unun (residues 1-11) nörofibriller kıvrımlar için bir epitop içerdiğini ve molekülün iç bölgesinin (residues 11-23) plak çekirdekleri ve vasküler amiloid için bir epitop içerdiğini gösteriyoruz.Amiloidin (alüminyum silikat) protein olmayan bileşeni, agrega edilmiş amiloid proteinin birikimi veya amplifikasyonu (olası kendi kendini çoğaltma) için temel oluşturabilir.Alzheimer hastalığının amiloidi, alt birim büyüklüğü, kompozisyonu ile benzerdir, ancak scrapie ile ilişkili fibril ve onun kurucu polipeptidlerine dizi değildir.NFT'nin dizilimi ve bileşimi, normal nörofilamentlerin bilinen bileşenlerinden herhangi birine homolog değildir."}
{"_id":"37480103","text":"Gebelik sırasında, östrojen, progesteron ve diğer hormonların serum seviyeleri diğer yaşam dönemlerine göre belirgin şekilde daha yüksektir.Hamilelik hormonları öncelikle plasentada üretilir ve plasental bozukluk belirtileri hamilelik sırasında hormon maruziyetlerinin dolaylı belirteçleri olarak hizmet edebilir.Hamilelik sırasında, bu belirteçler annede daha sonra meme kanseri riski ile tutarsız bir şekilde ilişkilendirilmiştir.OBEKTİF Plasental ağırlık ve diğer gebelik özellikleri gibi hormonal maruziyetlerin dolaylı belirteçleri ile meme kanseri gelişme riski arasındaki ilişkileri incelemek.İsveç Doğum Kayıt Defteri, İsveç Kanser Kayıt Defteri, İsveç Ölüm Nedeni Kayıt Defteri ve İsveç Nüfus ve Nüfus Değişiklikleri Kayıt Defteri'nden elde edilen verileri kullanarak Tasarım ve Ayarlama Nüfusa dayalı kohort çalışması.1982-1989 yılları arasında singletonları teslim eden İsveç Doğum Kayıt Defteri'ne, doğum tarihi ve gestasyonel yaş hakkında tam bilgi içeren KATILIMCILAR Kadınlar dahil edildi.Kadınlar meme kanseri, ölüm veya takip sonuna kadar takip edildi (31 Aralık 2001).Hormon maruziyeti ile meme kanseri riskleri arasındaki ilişkileri tahmin etmek için Cox oransal tehlike modelleri kullanılmıştır.İnvazif meme kanserinin ANA DIŞ ÖLÇÜ İnsidansı.Kohorttaki 314,019 kadından 2216'sı (%0,7) 2001 yılına kadar takip sırasında meme kanseri geliştirdi ve bunların 2100'ü (%95) 50 yaşından önce teşhis edildi.2 ardışık gebelikte 500 g'dan daha az ağırlığa sahip plasentalı kadınlar ile karşılaştırıldığında, plasentaları ilk gebeliklerinde 500 ila 699 g ve ikinci gebeliklerinde en az 700 g (veya tam tersi) (ayarlanmış tehlike oranı, 1.82; %95 güven aralığı [CI], 1.07-3.08), plasentaları her iki gebelikte de en az 700 g ağırlığında olan kadınlar arasında meme kanseri riski iki katına çıkarıldı (sadece gebeliklerde).Art arda 2 doğumda yüksek bir doğum ağırlığı (> veya = 4000 g) plasental ağırlık ve diğer kovaryatlara ayarlandıktan sonra meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkiliydi (ayarlanmış tehlike oranı, 1.10; %95 CI, 0.76-1.59).CONCLUSIONS Placental kilo, anne meme kanseri riski ile olumlu bir şekilde ilişkilidir.Bu sonuçlar, hamilelik hormonlarının sonraki anne meme kanseri riskinin önemli değiştiricileri olduğu hipotezini daha da desteklemektedir."}
{"_id":"37488367","text":"OBJEKTİF Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğuna (DEHB) kategorik yaklaşımlara karşı kalıtım ve sürekliliği araştırmak, büyük ölçekli bir ikiz örnek kullanarak.Avustralya Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi Twin Registry'den alınan 4-12 yaş arası ikiz ve kardeşleri olan 1,938 aileden oluşan bir kohort, DSM-III-R tabanlı bir anne derecelendirme ölçeği kullanılarak DEHB için değerlendirildi.Monozigotik ve dizigotik ikizlerde ve kardeşlerde probandwise konkordans oranları ve korelasyonları hesaplandı ve kalıtsallık De Fries ve Fulker regresyon tekniği kullanılarak incelendi.SONUÇLAR Ailevi ilişkiler (ikiz, kardeş ve ikiz kardeş) ve DEHB'nin tanımları arasında bir sürekliliğin parçası olarak veya çeşitli semptom kesintileri olan bir bozukluk olarak sağlam olan 0.75 ila 0.91 arasında dar (ek) bir kalıtım vardı.Eksiz genetik varyasyon veya paylaşılan aile çevresel etkileri için herhangi bir kanıt yoktu.Bu bulgular, DEHB'nin en iyi şekilde, ayrık belirleyicilere sahip bir bozukluk yerine, tüm popülasyon boyunca genetik olarak değişen bir davranışın uç noktası olarak görüldüğünü göstermektedir.Bunun DEHB'nin sınıflandırılması ve bu davranış için genlerin tanımlanması, ayrıca tanı ve tedavi için etkileri vardır."}
{"_id":"37549932","text":"Genellikle antiapoptotik proteinlerin aşırı ekspresyonu ile elde edilen apoptoza karşı direnç yaygındır ve belki de kanserin oluşumunda gereklidir.Bununla birlikte, apoptotik kusurların tümör bakımı için gerekli olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır.Bunu test etmek için, şartlı bir BCL-2 genini ve lenfoblastik lösemi geliştiren kurucu c-myc'yi ifade eden fareler ürettik.BCL-2'nin ortadan kaldırılması, lösemi hücrelerinin hızlı bir şekilde kaybolmasını ve önemli ölçüde uzun süre hayatta kalmasını sağladı ve BCL-2'yi kanser tedavisi için rasyonel bir hedef olarak resmen doğruladı.Bu tek molekülün kaybı, diğer onkojenik olayların varlığına rağmen veya belki de atfedilebilir olmasına rağmen hücre ölümüyle sonuçlandı.Bu, kansere özgü aberasyonların gerekli bir apoptotik kusur(lar) tarafından karşı çıkmadığı takdirde hücreyi öldürecek tonik ölüm sinyalleri ürettiği genelleştirilebilir bir model önermektedir."}
{"_id":"37583120","text":"OBJEKTİF Obezite ve yetişkinlik döneminde aşırı kilolu olmak, özellikle Alzheimer hastalığı olmak üzere daha sonraki yaşamda demans gelişimi için artan riskle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.Ayrıca, sağlıklı yetişkinlerde bilişsel işlev bozukluğu ve beyin yapısal değişiklikleri ile de ilişkilendirilmişlerdir.Proton manyetik rezonans spektroskopisi beynin nöronal ve glial bileşenleri arasında ayrım yapmasına ve beyin atrofisi ve bilişsel değişikliklerin altında yatan nörobiyolojik mekanizmaları işaret etmesine rağmen, henüz hiçbir spektroskopik çalışma adipozite ve beyin metabolitleri arasındaki ilişkileri değerlendirmemiştir.YÖNTEMLER Başka bir çalışma için kontrol denekleri olarak taranan 50 sağlıklı orta yaşlı katılımcıdan (ortalama yaş, 41.7 +\/8,5 yaş; 17 kadın) manyetik rezonans görüntüleme ve proton manyetik rezonans spektroskopik görüntüleme verilerini kullandık.SONUÇLAR Yaş ve cinsiyete göre ayarlandıktan sonra, daha büyük vücut kitle indeksleri (BMI'lar) aşağıdakilerle ilişkiliydi: (1) N-asetilazpartatın düşük konsantrasyonları (nöral canlılığın spektroskopik belirteçi) frontalde (p = 0.001), parietal (p = 0.006) ve temporal (p = 0.008) beyaz madde; (2) ön gri maddede (p = 0.01) düşük N-asetilazpartat; ve (3) alt kontrendikasyonları (p).İNTERPRETASYON Bu sonuçlar, orta yaşlarda artmış BMI'nın öncelikle frontal lobda nöronal ve \/ veya miyelin anormallikleri ile ilişkili olduğunu göstermektedir.Ön loblardaki beyaz madde, yaşlanmanın etkilerine diğer loblardan daha yatkın olduğundan, sonuçlarımız yüksek oranda adipoziteye sahip bireylerde hızlandırılmış yaşlanmayı yansıtabilir.Bu nedenle, daha büyük BMI, Alzheimer hastalığı gibi yaşa bağlı bir hastalık geliştirme olasılığını artırabilir."}
{"_id":"37592824","text":"İntrakraniyal elektrotlarla çalışılan ve temporal lobektomi sonrası nöbetsiz hale gelen preoperatif kafa derisi elektroensefalografik (EEG) bulgular, nöropsikolojik test sonuçları, nörogörüntüleme bulguları, ameliyat sonuçları ve rezeksiyonlu doku patolojisi açısından retrospektif olarak değerlendirilen potansiyel epileptojenik lezyonlar olan 67 hasta.İnteriktal kafa derisi EEG, 64 hastada (% 96) uzun süreli izleme sırasında paroksismal anormallikler gösterdi.Bunlar 64 hastanın 60’ında (%94) anterior temporal bölgede lokalize edildi.Bilateral bağımsız paroksismal aktivite hastaların %42'sinde meydana geldi ve nöbet orijininin yarısında ön plandaydı.Ictal EEG değişiklikleri, klinik nöbet başlangıcı sırasında nadiren tespit edildi, ancak nöbet sırasında ritmik nöbet aktivitesinin lateralize birikmesi hastaların %80'inde meydana geldi.Bununla birlikte, %13'te kafa derisi EEG nöbet birikmesi, daha sonra derinlik EEG ve iyileştirici cerrahi ile belirlendiği gibi nöbet orijininin yan tarafına zıttı.Yanalize postiktal yavaşlama, mevcut olduğunda, çok güvenilir bir yanallaştırıcı bulguydu.Nöropsikolojik testler, hastaların %73'ünde nöbet orijinli taraf ile uyumlu olan yanallaştırıcı bulgular sağlamıştır.Nöropsikolojik testler uyumsuz sonuçlar veya yansızlaştırıcı bulgular ürettiğinde, bu hastaların genellikle doğru zamansal nöbet kökenli oldukları bulunmuştur.İntrakarotid amobarbital (Amytal) testi, hastaların %63'ünde nöbet nöbet nöbeti tarafında eksik veya marjinal hafıza fonksiyonları gösterdi, ancak 26 hastada (%37) bilateral olarak bozulmamış hafıza vardı.Manyetik rezonans görüntülemesi olan hastalarda, ince medial temporal anormallikleri tespit etmede çok hassastı.Bu anormallikler 28 manyetik rezonans görüntüsünün 23'ünde mevcuttu ve 2 hasta dışındaki tüm hastalarda patolojik muayenede mezial temporal skleroz ile karşılık geldi.(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)"}
{"_id":"37608303","text":"Cristae, mitokondriyal iç zarın organize istilaları, hücrenin enerjik taleplerine yapısal olarak yanıt verir.Bu dinamik değişikliklerin düzenlendiği mekanizma ve bunun sonuçları büyük ölçüde bilinmemektedir.Optik atrofi 1 (OPA1), iç zar füzyonundan ve cristae yapısının bakımından sorumlu mitokondriyal GTPaz'dır.Burada, OPA1'in cristae yapısını düzenlemek için enerjik koşullardaki değişikliklere dinamik olarak yanıt verdiğini bildiriyoruz.Bu cristae düzenlemesi, OPA1'in mitokondriyal füzyondaki rolünden bağımsızdır, çünkü hala oligomerize olabilen ancak füzyon aktivitesi olmayan bir OPA1 mutantı cristae yapısını koruyabilmiştir.Önemli olarak, OPA1, açlık kaynaklı hücre ölümüne karşı direnç, mitokondriyal solunum, galaktoz ortamında büyüme ve füzyon aktivitesinden bağımsız olarak ATP sentaz tertibatının bakımı için gerekliydi.Mitokondriyal çözünen taşıyıcıları (SLC25A) OPA1 interaktörleri olarak tanımladık ve farmakolojik ve genetik ablukalarının OPA1 oligomerizasyonunu ve fonksiyonunu engellediğini gösterdik.Bu nedenle, OPA1'in enerji substratı kullanılabilirliğini algıladığı, mitokondriyal mimarinin düzenlenmesindeki işlevini SLC25A proteine bağımlı bir şekilde modüle eden yeni bir yol önermekteyiz."}
{"_id":"37628989","text":"BACKGROUND Konfokal lazer endomikroskopisi (CLE) hızla gastrointestinal endoskopik görüntüleme için değerli bir araç olarak ortaya çıkmaktadır.Floresan kontrast ajanları CLE ile görüntülemeyi optimize etmek için kullanılır ve intravenöz floresan en yaygın kullanılan kontrast ajanıdır.Florescein, retinanın tanısal anjiyografisi için FDA tarafından temizlenmiştir.Bu endikasyonlar için, fluorescein'in güvenlik profili iyi belgelenmiştir; ancak, bugüne kadar, fluorescein CLE ile kullanım için temizlenmemiştir.AIMS Gastrointestinal CLE için kullanıldığında intravenöz floresein ile ilişkilendirilebilecek ciddi ve toplam advers olayların oranını tahmin etmek.YÖNTEMLER 16 Uluslararası Akademik Tıp Merkezinde, CLE'de intravenöz floresein içeren aktif araştırma protokolleri ile kesitsel bir anket gerçekleştirdik.i.v kullanan merkezler.Olumsuz olaylar için aktif olarak izlenen CLE için floresein dahil edildi.SONUÇLAR On altı merkez 2272 gastrointestinal CLE prosedürünü gerçekleştirdi.Kontrast ajanın en yaygın dozu,% 10 sodyum floresein 2.5-5 mL idi.Ciddi bir olumsuz olay bildirilmedi.Hafif advers olaylar, bulantı \/ kusma, şoksuz geçici hipotansiyon, enjeksiyon yeri eritem, dağınık döküntü ve hafif epigastrik ağrı dahil olmak üzere bireylerin% 1.4'ünde meydana geldi.Kısıtlama, sadece acil işlem sonrası olayların aktif olarak izlenmesidir.Gastrointestinal CLE için intravenöz floresein kullanımı, birkaç akut komplikasyonla güvenli görünmektedir."}
{"_id":"37641175","text":"Bir DNA fraksiyonu kendiliğinden canlılıktan salınır, ancak ölü veya ölmekte değildir, insan, diğer memeli, kuş, amfibi, bitki ve prokaryot hücreleri.Spontan salınan DNA fraksiyonunun (a) aktif olarak bölünen ve bölünmeyen, farklılaşmış hücre popülasyonlarında mevcut olduğu gösterilmiştir; (b) labile; (c) DNA'ya bağımlı RNA veya DNA polimeraz ile ilişkili; (d) bir RNA fraksiyonu ile ilişkili; ve (e) tipik genetik DNA fraksiyonundan daha düşük bir moleküler ağırlığa sahip olmak; ve (f) Alu tekrar dizileri plazma\/serum'daki benzersiz bir gene kıyasla artan oranlarda.Öte yandan, erken otoradyografik ve biyokimyasal ve kantitatif sitokimyasal ve sitofiziksel çalışmalar, (1) aktif olarak bölünen ve bölünmeyen, farklılaşmış hücre popülasyonlarında mevcut olan bir DNA fraksiyonunun tanımlanmasına izin verdi; (2) labile; ve (3) tipik genetik DNA fraksiyonundan daha düşük bir moleküler ağırlığa sahipti.Bu DNA fraksiyonu metabolik DNA (m-DNA) olarak adlandırıldı ve m-RNA'nın hızlı üretimi için muhtemelen daha sonra yok edilmesi için ekstra gen kopyaları oluşturması önerildi.Bu nedenle, metabolik DNA fraksiyonunun kendiliğinden salınan DNA fraksiyonunun oluşumunun öncülünü temsil edebileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"37643601","text":"Birçok virüs, başka bir konakçıya bulaşmadan önce montajın son aşamalarında bir olgunlaşma adımından geçer.Flavivirüslerin olgunlaşma süreci, öncül membran proteininin (prM) proteolitik dekoltesi tarafından yönlendirilir ve inert virüsü bulaşıcı parçacıklara dönüştürür.Bir rekombinant proteinin 2,2 angstrom çözünürlük kristal yapısını belirledik, burada dang virüsü prM zarf glikoprotein E ile bağlantılıdır. Yapı prM-E heterodimerini temsil eder ve nötr pH'da olgunlaşmamış virüsün kriyo-elektron mikroskopi yoğunluğuna iyi uyum sağlar.Pr peptit beta-barrel yapısı E'deki füzyon döngüsünü kapsar ve konak hücre zarlarıyla füzyonu önler.Yapı, olgunlaşma sırasında pH yönelimli konformasyonel metamorfozunun aşamalarını tanımlamak için bir temel sağlar ve konaktan tomurcuklanırken pr'nin serbest bırakılmasıyla sona erer."}
{"_id":"37673301","text":"G-protein eşleştirilmiş reseptörleri (GPCR'ler), çok sayıda fonksiyona aracılık eden büyük bir hücre yüzeyi reseptörleri sınıfını temsil eder.Yıllar boyunca, bir dizi GPCR ve yardımcı proteinin iskelet kasında ifade edildiği gösterilmiştir.Kardiyak ve vasküler pürüzsüz kas hücreleri gibi diğer kas dokularındaki durumun aksine, iskelet kasındaki GPCR'leri sistematik olarak analiz etmek için çok az girişim olmuştur.Burada iskelet kasında ifade edilen tüm GPCR'leri derledik.Buna ek olarak, bu reseptörlerin bilinen işlevini hem iskelet kas dokusunda hem de kültürlü iskelet kas hücrelerinde gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"37686718","text":"Glioblastomlar ve anaplastik astrositomları içeren malign gliomalar, beynin en yaygın primer tümörleridir.Geçtiğimiz 30 yıl boyunca, bu tümörler için standart tedavi, maksimum güvenli cerrahi rezeksiyon, radyasyon tedavisi ve temozolomid kemoterapisini içerecek şekilde gelişmiştir.Glioblastomlu hastaların medyan sağkalımları 6 aydan 14.6 aya kadar düzelirken, bu tümörler hastaların büyük çoğunluğu için öldürücü olmaya devam etmektedir.Bununla birlikte, tümör gelişimi ve büyümesi konusundaki mekanistik anlayışımızda son zamanlarda önemli ilerlemeler olmuştur.Bu genetik, epigenetik ve biyokimyasal bulguların klinik çalışmalarda test edilmiş terapilere çevrilmesi bu incelemenin konusudur."}
{"_id":"37722384","text":"Somatik hücreleri indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) yeniden programlama yeteneği, insan hastalıklarının modellenmesine yardımcı olabilecek pluripotent hastaya özgü hücre çizgileri üretme fırsatı sunar.Bu iPSC hatları aynı zamanda ilaç keşfi ve hücresel transplantasyon terapilerinin geliştirilmesi için güçlü araçlar olabilir.iPSC hatları üretmek için birçok yöntem vardır, ancak insan hastalıklarının incelenmesinde ve terapilerin geliştirilmesinde en uygun olanlar, sınırlı bollukta olabilecek örneklerden iPSC'ler üretmek için yeterli verimlilikte olmalı, hem deri fibroblastlarından hem de kandan hücreleri yeniden programlayabilmeli ve ayak izi içermemelidir.Çeşitli yeniden programlama teknikleri bu kriterleri karşılar ve hem temel bilimsel hem de terapötik hedeflere sahip projelerde iPSC'leri türetmek için kullanılabilir.Bu yeniden programlama yöntemlerini sinyal yollarının küçük molekül modülatörleri ile birleştirmek, en rekalsitant hasta kaynaklı somatik hücrelerden bile başarılı bir şekilde iPSC'lerin üretilmesine yol açabilir."}
{"_id":"37762357","text":"Sitomegalovirüs (CMV), konak bağışıklık sistemi tarafından tespit edilmekten kaçınmak için oldukça gelişmiş mekanizmalara sahiptir.Son zamanlarda, insan ve primat CMV genomlarında, bitişik olmayan açık okuma çerçevelerinden oluşan yeni bir gen tespit edildi ve endojen hücresel interlökin-10 (IL-10) ile sınırlı tahmin edilen homolojiye sahip olduğu bulundu.Burada CMV IL-10 benzeri gen ürününün biyolojik faaliyetlerini araştırıyoruz ve güçlü immünosupresif özelliklere sahip olduğunu gösteriyoruz.İnsan hücrelerinin süpernatantlarında ifade edilen hem saflaştırılmış bakteri türevi rekombinant CMV IL-10 hem de CMV IL-10, rekombinant insan IL-10 ile karşılaştırılabilir spesifik aktivite ile mitojen uyarılmış periferik kan mononükleer hücrelerinin (PBMC'ler) çoğalmasını inhibe ettiği bulunmuştur.Buna ek olarak, insan hücrelerinden ifade edilen CMV IL-10, sitokin sentezini inhibe etti, çünkü uyarılmış PBMC'lerin ve monositlerin CMV IL-10 ile tedavisi, proinflamatuar sitokinlerin üretiminde belirgin bir azalmaya yol açtı.Son olarak, CMV IL-10'un hem büyük histocompatibility kompleksinin (MHC) sınıf I ve sınıf II moleküllerinin hücre yüzey ekspresyonunu azalttığı, hem de klasik olmayan MHC alel HLA-G'nin ekspresyonunu arttırdığı gözlemlenmiştir.Bu sonuçlar, CMV'nin virüs enfeksiyonu sırasında bağışıklıktan kaçınmaya katkıda bulunabilecek biyolojik olarak aktif bir IL-10 homologuna sahip olduğunu ilk kez göstermektedir."}
{"_id":"37768883","text":"Nikel içeren bir enzim olan Klebsiella aerogenes üreazın in vivo aktivasyonu, fonksiyonel üreD, üreF ve üreG aksesuar proteinlerinin varlığını gerektirir ve üreE tarafından daha da kolaylaştırılır.Bu aksesuar proteinlerinin metallocenter montajında (M. H. Lee, S. B. Mulrooney, M. J. Renner, Y. Markowicz ve R. P. Hausinger, J. Bacteriol) yer alması önerilmektedir.174:4324-4330, 1992).ÜreD-üreaz apoprotein kompleksleri, üreyi yüksek seviyelerde ifade eden hücrelerde bulunur ve bu komplekslerin enzimin in vivo aktivasyonu için gerekli olduğu düşünülmektedir (I.-S. Park, M. B. Carr ve R. P. Hausinger, Proc.Natl.Acad.Sci.ABD 91:3233-3237, 1994).Bu çalışmada, aksesuar gen silmelerinin üreaz kompleksi oluşumu üzerindeki etkisini açıklıyoruz.Üre, üreF ve üreG gen ürünlerinin üreD-üreaz komplekslerinin oluşumu için gerekli olmadığı bulundu; Bununla birlikte, üreF delesyon mutantından gelen kompleksler, boyut dışlama kromatografisi sırasında gecikmiş evrim sergiledi.Bu son kompleksler, yerli jel elektroforetik analizine göre tipik üreD-üreaz boyutlarında olduğu için, üreF'in üreD-üreaz komplekslerinin konformasyonunu değiştirmesini önermekteyiz.Aynı çalışmalar, sadece üreaz alt birimi genleri ile birlikte üreaz, üreF ve üreG içeren hücrelerde bulunan ek bir dizi üreaz apoprotein kompleksinin varlığını ortaya koydu.Bu yeni komplekslerin üreaz, üre, üreF ve üreG içerdiği gösterilmiştir.ÜreD-UreF-UreG-üreaz apoprotein komplekslerinin hücredeki üreaz apoproteininin aktivasyon-yetenekli formunu temsil ettiğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"37916361","text":"Gebeliğin hipertansif bozukluklarından (HDP) önce dolaşımda çözünebilir korin çalışması sınırlı olmuştur.Burada HDP'li hastalarda orta gebelikte serum çözünür korin ve onların yaş ve gebelik haftaları uyumlu kontrolleri üzerinde çalışmayı amaçladık.YÖNTEMLER HDP ve kontrollerin altmış sekiz çifti incelendi.Gebeliğin ortasında 16 ila 20 gebelik haftası arasında kan örnekleri elde edildi.Serum çözünür korin enzim bağlı immünosorbent tahlil yöntemleri ile incelenmiştir.Serum çözünür korin ile HDP arasındaki ilişki koşullu lojistik regresyon modelleri kullanılarak incelenmiştir.SONUÇLAR Gebelikte Serum çözünür korin, HDP'li olgularda kontrollerle karşılaştırıldığında artmıştır (ortalama [aralık aralığı]: 1968 [1644-2332] pg\/mL vs. 1700 [1446-2056] pg\/mL, p=0.002).Katılımcılar kontrollerde dağıtılan serum çözünür korin dörtlüleri olarak kategorize edildi.En düşük çeyrekle karşılaştırıldığında, en yüksek çeyrekte yer alan katılımcılar, çok değişkenli ayarlamadan sonra HDP için önemli ölçüde artmış bir risk (ods oranı [OR], 4.21; %95 güven aralığı [95 CI], 1.31-13.53) vardı.Bununla birlikte, ikinci (OR, 1.75; %95 CI, 0.44-7.02) ve üçüncü (OR, 2.80; %95 CI, 0.70-11.18) dörtlü katılımcılar için önemli ölçüde artmış bir risk bulamadık.Daha sonra ilk üç çeyrek, en yüksek çeyrekteki katılımcılar için HDP'nin OR'unu hesaplamak için bir referans grubu olarak birleştirildi ve en yüksek çeyrekteki bireylerde HDP için önemli ölçüde artmış bir risk bulduk (OR, 2.28, 95% CI, 1.02-5.06).Gebeliğin ortasında serumda çözünebilir korin artışı, HDP için artmış bir riskle ilişkiliydi.Bulgularımız, orta gebelikte serum çözünür korinin artmasının HDP için bir gösterge olabileceğini gösteriyor."}
{"_id":"37969403","text":"Canlı oral aşı olarak kullanılan zayıflatılmış Salmonella typhi'nin yeni rekombinant suşları güçlü bağışıklık tepkileri ortaya çıkarır.Bu çalışma, zayıflatılmış S. typhi aşıları CVD 906, CVD 908 ve CVD 908 ile oral olarak aşılanan spesifik S. typhi antijenlerine karşı sitokin üretim ve proliferasyon kalıplarını inceledi. Plasmodium falciparum'un çevresporozoit proteinini ifade eder.Bağışıklıktan sonra, deneklerin kanında, preimmunizasyon seviyelerine kıyasla saflaştırılmış S. typhi flagella'ya önemli ölçüde artan proliferatif tepkiler ve interferon-gamma üretimi gösteren duyarlı lenfositler bulundu.İnterlökin-4 üretimi ile hem interferon-gamma üretimi hem de S. typhi flagella'ya proliferasyon arasında önemli negatif korelasyonlar gözlenmiştir.Bu sonuçlar, zayıflatılmış S. typhi suşları ile tek başına veya yabancı bir gen taşıyanlarla oral immünizasyonun, T1 tipi yanıtlarla uyumlu sitokinlerin üretimi de dahil olmak üzere saflaştırılmış S. typhi antijenlerine güçlü sistemik hücre aracılı bağışıklık sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"38023457","text":"Obezitede ciddi nicel ve nitel kahverengi adiposit defektleri yaygındır.Obezitede tümör nekroz faktörü alfasının (TNF-alfa) anormal ekspresyonunun fonksiyonel kahverengi yağ atrofisine dahil olup olmadığını araştırmak için, iki TNF reseptörünü kodlayan genlerde hedeflenmiş sıfır mutasyonları olan genetik obez (ob\/ob) fareler üzerinde çalıştık.Hem TNF reseptörlerinin hem de p55 reseptörünün tek başına yokluğu, kahverengi adiposit apoptozunda önemli bir azalmaya ve obez farelerde beta(3)-adrenoreseptör ve uncoupling protein-1 ekspresyonunda bir artışa neden oldu.TNF-alfa fonksiyonundan yoksun obez hayvanlarda multiloküler fonksiyonel olarak aktif kahverengi adipositlerin sayısının artması ve geliştirilmiş termoregülasyon da gözlenmiştir.Bu sonuçlar, TNF-alfanın kahverengi adipoz doku biyolojisinin birden fazla yönünde önemli bir rol oynadığını ve obezitede bu bölgede meydana gelen anormallikleri aracılık ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"38025907","text":"Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), onaylanmış tedavilerin bulunmadığı giderek yaygınlaşan bir kronik karaciğer hastalığıdır.Yoğun araştırmalara rağmen, NAFLD patogenezine ve ilerlemesine aracılık eden hücresel mekanizmalar çok iyi anlaşılamamıştır.Obezite, diyabet, insülin direnci ve ilgili metabolik sendrom, Batı diyet yaşam tarzının tüm sonuçları NAFLD gelişimi için iyi bilinen risk faktörleri olmasına rağmen, düzensiz safra asidi metabolizması NAFLD patogenezine katkıda bulunan yeni bir mekanizma olarak ortaya çıkmaktadır.Özellikle, NAFLD hastaları de novo safra asit sentezi, lipogenez ve enerji homeostazını kontrol eden bağırsak-karaciğer ekseninde bir endokrin hormon olan fibroblast büyüme faktörü 19'da (FGF19) bir eksiklik sergilerler.Basit steatoz, alkolsüz steatohepatit (NASH) ve hepatosellüler karsinom ile gelişmiş \"yanmış\" NASH'ın geliştirilmesi de dahil olmak üzere insan NAFLD'nin klinik ilerlemesini yeniden üreten bir fare modeli kullanarak, FGF19'un yanı sıra karaciğer sağlığını iyileştirmek için tasarlanmış bir nontümorijenik FGF19 analogu, M70, aliorate safra asidi toksisitesi ve lipotoksisite olduğunu gösteriyoruz.FGF19 veya M70 ile tedavi edilen farelerden alınan karaciğerlerin kütle spektrometrisine dayalı lipitomiği analizi, toksik lipid türlerinin (yani diasilgliserollerin, seramidlerin ve serbest kolesterolün) seviyelerinde önemli azalmalar ve iç mitokondriyal membranın önemli bir bileşeni olan oksitlenmemiş kardiyolipinlerin seviyelerinde bir artış olduğunu ortaya koydu.Ayrıca, FGF19 veya M70 ile yapılan tedavi, karaciğer enzimlerinin hızla ve derinden azaltılmış seviyelerini, NASH'ın histolojik özelliklerini ve artmış insülin duyarlılığını, enerji homeostazını ve lipid metabolizmasını çözdü.FGF19, bu farelerde uzun süre maruz kaldıktan sonra hepatosellüler karsinom oluşumuna neden olurken, M70'i ifade eden hayvanlar bu modelde karaciğer tümörüne dair hiçbir kanıt göstermedi.Sonuç: Antisteatotik, anti-enflamatuar ve antifibrotik aktiviteler sunmak için birden fazla yolu düzenleme yeteneğine sahip bir FGF19 hormonu tasarladık ve bu NASH'li hastalar için potansiyel olarak umut verici bir tedaviyi temsil ediyor.(Hepatoloji İletişim 2017;1:1024-1042)."}
{"_id":"38028419","text":"Beyaz adipoz dokusu (WAT) adipokinleri salgılar, bu da lipid metabolizmasını kritik bir şekilde düzenler.Bu çalışma, alkolün adipokinler üzerindeki etkilerini ve adipokin disregülasyonu ile alkolik yağlı karaciğer hastalığı arasındaki mekanik bağlantıyı araştırdı.Fareler, zamanla adipokinlerdeki değişiklikleri belgelemek için 2, 4 veya 8 hafta boyunca alkolle beslendi.Alkole maruz kalma, hepatik lipid birikimi ile ilişkili olarak WAT kütlesini ve vücut ağırlığını azalttı.Plazma adiponektin konsantrasyonu 2 haftada arttırıldı, ancak 4 ve 8 haftada normale döndü.Alkole maruz kalma WAT'da leptin gen ekspresyonunu bastırdı ve plazma leptin konsantrasyonunu her zaman ölçtü.Plazma leptin konsantrasyonu ile WAT kütlesi veya vücut ağırlığı arasında oldukça olumlu bir korelasyon vardır.Leptin eksikliğinin alkol kaynaklı hepatik lipit dishomeostazına aracılık edip etmediğini belirlemek için, fareler son 2 hafta boyunca leptin uygulaması ile veya olmadan 8 hafta boyunca alkolle beslendi.Leptin yönetimi plazma leptin konsantrasyonunu normalleştirdi ve alkolik yağlı karaciğeri tersine çevirdi.Yağ asidi -oksidasyon, çok düşük yoğunluklu lipoprotein salgılanması ve transkripsiyonel düzenleme ile ilgili alkol perture edilmiş genler leptin tarafından zayıflatıldı.Leptin ayrıca, sinyal dönüştürücü Stat3 ve adenozin monofosfat aktive protein kinazın alkol indirgenmiş fosforilasyon seviyelerini normalize etti.Bu veriler, WAT kitle azaltma ile ilişkili olarak leptin eksikliğinin alkolik yağlı karaciğer hastalığının patogenezine katkıda bulunduğunu ilk kez göstermiştir."}
{"_id":"38037690","text":"Soyut.Uyarılmış Raman saçılımı (SRS) mikroskobu, yerli cildin yapısal ve kimyasal üç boyutlu görüntülerini oluşturmak için kullanılır.Cildin mikroanatomik özelliklerini ve topikal olarak uygulanan malzemelerin penetrasyonunu araştırmak için SRS mikroskopisini kullandık.Görüntü derinliği yığınları, ciltteki proteinlerin, lipitlerin ve suyun titreşim modlarına karşılık gelen farklı dalga boylarında toplanır.Stratum korneumdaki korneositlerin kanyon adı verilen 10 ila 25 m genişliğinde mikroanatomik cilt katları ile ayrılan 100 ila 250 m çapında kümeler halinde gruplandırıldığını gözlemledik.Bu kanyonlar zaman zaman porsin ve insan derisindeki düz yüzey bölgelerinin altındaki dermalepidermal kavşağınkiyle karşılaştırılabilir derinliklere kadar uzanır.SRS görüntüleme, kimyasal türlerin hücre kümeleri ve kanyonlar içindeki dağılımını gösterir.Su, çoğunlukla hücre kümeleri içinde bulunur ve stratum korneumdan uygulanabilir epidermis'e geçişte konsantrasyonu hızla artar.Kanyonlar tespit edilebilir düzeyde su içermez ve lipid materyali bakımından zengindir.Oleik asit-d34, kanyonları cilt yüzeyinin 50 m altındaki derinliğe kadar çizgileri uygulanır.Bu gözlem, bant çekme gibi geleneksel yöntemler kullanılarak ölçülen biyoaktif malzemelerin penetrasyon profillerinin değerlendirilmesi üzerinde etkileri olabilir."}
{"_id":"38076716","text":"Genom çapında yeni bir nesil DNA metilasyonu BeadChip geliştirdik, bu da insan genomunun yüksek verimli metilasyon profiline izin veriyor.Yeni yüksek yoğunluklu BeadChip, 480K CpG sitelerini analiz edebilir ve on iki örneği paralel olarak analiz edebilir.Yenilikçi içerik, her gen için birden fazla prob içeren RefSeq genlerinin% 99'unu, UCSC veritabanından CpG adalarının% 96'sını, CpG ada kıyılarını ve tüm genom bisülfit sıralama verilerinden seçilen ek içeriği ve DNA metilasyon uzmanlarından gelen girdileri içerir.İyi karakterize edilmiş Infinium Assay, bisülfit-dönüştürülmüş genomik DNA kullanılarak CpG metilasyonunun analizi için kullanılır.Bu teknolojiyi normal ve tümör DNA örneklerinde DNA metilasyonunu analiz etmek için uyguladık ve sonuçları aynı örnekler için elde edilen tüm genom bisülfit dizilim (WGBS) verileriyle karşılaştırdık.Son derece karşılaştırılabilir DNA metilasyon profilleri dizi ve dizileme yöntemleri (ortalama R2 of 0.95) ile üretildi.Genom çapında metilasyon kalıplarını belirleme yeteneği, metilasyon araştırmasını hızla ilerletecektir."}
{"_id":"38131471","text":"DNA hasarı, bir hücrenin yaşamında nispeten yaygın bir olaydır ve mutasyona, kansere ve hücresel veya organizmasal ölüme yol açabilir.DNA'daki hasar, hücrenin hasarı ortadan kaldırmasını veya bunlarla başa çıkmasını veya programlanmış bir hücre ölüm sürecini aktive etmesini sağlayan birkaç hücresel yanıtı indükler, muhtemelen potansiyel olarak yıkıcı mutasyonlara sahip hücreleri ortadan kaldırır.Bu DNA hasarı tepki reaksiyonları şunları içerir: (a) DNA hasarının giderilmesi ve DNA dubleksinin sürekliliğinin restorasyonu; (b) hasarlı veya eksik çoğaltılmış kromozomların iletiminin onarımı ve önlenmesine izin vermek için hücre döngüsü ilerlemesini tutuklayan bir DNA hasarı kontrol noktasının aktivasyonu; (c) transkripsiyonel yanıt, hücre için yararlı olabilecek transkripsiyon profilinde değişikliklere neden olur; ve (d) ciddi şekilde hasar görmüş hücreleri ortadan kaldıran apoptoz.DNA onarım mekanizmaları arasında doğrudan onarım, baz eksizyon onarımı, nükleotid eksizyon onarımı, çift iplikli kırılma onarımı ve çapraz bağlantı onarımı bulunmaktadır.DNA hasar kontrol noktaları, DNA hasarını tespit etmek ve Chk1 ve Chk2 Ser \/ Thr kinazları ve Cdc25 fosfatazları kullanan sinyal transdüksiyon basamaklarını başlatmak için ATM, ATR, Rad17-RFC kompleksi ve 9-1-1 kompleksi gibi hasar sensörü proteinlerini kullanır.Sinyal dönüştürücüleri p53'ü aktive eder ve hücre döngüsünün G1'den S'ye (G1 \/ S kontrol noktası), DNA replikasyonundan (S içi kontrol noktası) veya G2'den mitoza (G2 \/ M kontrol noktası) ilerlemesini inhibe etmek için siklin bağımlı kinazları inaktive eder.Bu incelemede, DNA onarımının moleküler mekanizmaları ve memeli hücrelerindeki DNA hasar kontrol noktaları analiz edilir."}
{"_id":"38180456","text":"Kısa vadeli tıbbi hizmet gezileri (MST'ler), düşük ve orta gelirli ülkelerin karşılanmamış sağlık ihtiyaçlarını karşılamayı amaçlamaktadır.Faaliyetlerin ve sonuçların eleştirel olarak gözden geçirilmiş ampirik kanıtlarının olmaması endişe vericidir.Sağlık hizmeti sunumu için kanıta dayalı öneriler geliştirmek sistematik araştırma incelemesi gerektirir.Ampirik sonuçlarla MST yayınlarına odaklandım.Mayıs 2013'te yapılan aramalarda 1993'ten bu yana yayınlanan 67 çalışma, son 20 yılda konuyla ilgili yayınlanan makalelerin sadece% 6'sı tespit edildi.Yaklaşık %80'i cerrahi gezilerde rapor edildi.Her ne kadar MST alanı büyüyor olsa da, tıbbi literatürü geride kalıyor ve neredeyse tüm bilimsel yayınlar önemli veri toplamadan yoksun.Veri toplamayı hizmet gezilerine dahil ederek, gruplar uygulamaları doğrulayabilir ve iyileştirme gerektiren alanlar hakkında bilgi sağlayabilir."}
{"_id":"38211681","text":"Değiştirilen (revizyon) Beck Depresyon Envanteri (BDI-IA; Beck & Steer, 1993b) ve Beck Depresyon Envanteri-II (BDI-II; Beck, Steer, & Brown, 1996) çeşitli psikiyatrik rahatsızlıkları olan 140 psikiyatrik ayakta hastaya kendi kendine uygulandı.BDI-IA ve BDI-II'nin katsayı alfaları sırasıyla .89 ve .91 idi.BDI-IA'daki Sadness için ortalama puan BDI-II'dekinden daha yüksekti, ancak Geçmiş Başarısızlık, Kendinden Farklılık, Uyku Desenindeki Değişim ve İştahtaki Değişim için ortalama puanlar BDI-II'de BDI-IA'dakinden daha yüksekti.Ortalama BDI-II toplam skoru BDI-IA için olduğundan yaklaşık 2 puan daha yüksekti ve ayakta tedavi görenler ayrıca BDI-II'de BDI-IA'ya göre yaklaşık bir semptom daha onayladılar.BDI-IA ve BDI-II toplam puanlarının cinsiyet, etnik köken, yaş, duygudurum bozukluğu tanısı ve Beck Anksiyete Envanteri (Beck & Steer, 1993a) ile korelasyonları aynı değişkenler için bir puan aralığındaydı."}
{"_id":"38252314","text":"Minikromozom bakım proteini homologları MCM8 ve MCM9 daha önce sırasıyla DNA replikasyon uzaması ve prereplikasyon kompleksi (RC öncesi) oluşumuna dahil edilmiştir.MCM8 ve MCM9'un fiziksel olarak birbirleriyle ilişkili olduğunu ve memeli hücrelerinde MCM9 proteininin stabilitesi için MCM8'in gerekli olduğunu bulduk.İnsan kanser hücrelerinde MCM8 veya MCM9'un tükenmesi veya fare embriyosu fibroblastlarında MCM9 mutasyonunun kaybedilmesi, hücreleri DNA interstrand çapraz bağlama (ICL) ajanı sisplatin'e duyarlı hale getirir.ICL'lerin homolog rekombinasyon (HR) ile onarımında rol alarak, MCM8 veya MCM9'un devrilmesi, İK onarım verimliliğini önemli ölçüde azaltır.İnsan DR-GFP hücreleri veya Ksenopus yumurta ekstraktı kullanılarak yapılan kromatin immünpresipülasyon analizi, MCM8 ve MCM9 proteinlerinin DNA hasar bölgelerine hızla alındığını ve RAD51 işe alımını teşvik ettiğini göstermiştir.Bu nedenle, bu iki metazoa özgü MCM homologu HR'nin yeni bileşenleridir ve DNA çapraz bağlanma ajanlarıyla birlikte kanseri tedavi etmek için yeni hedefleri temsil edebilir."}
{"_id":"38369817","text":"BACKGROUND Transkraniyal kontrast Doppler çalışmaları, kontrollere kıyasla aura ile migrenli hastalarda sağdan sola şant prevalansının arttığını göstermiştir.Bu sağdan sola şantların anatomisi ve büyüklüğü hiçbir zaman doğrudan değerlendirilmemiştir.YÖNTEMLER Kesitsel bir vaka kontrol çalışmasında, yazarlar, aura ve 93 sağlıklı kontrolleri olan migrenli 93 ardışık hastada transözofageal kontrast ekokardiyografi yaptı.SONUÇLAR 44 (%47 [95 CI 37-58%]) migrenli hastalarda aura ve 16 (%17 [95 CI 10 ila 26%]) kontrol deneklerinde (OR 4.56 [95 CI 1.97 ila 10.57]; p  0.001) bir patent mevcuttu.Küçük bir şant migrenlilerde (%10 [95 CI 5 ila% 18]) ve kontrollerde (%10 [95 CI 5 ila% 18]) eşit derecede yaygındı, ancak orta büyüklükte veya büyük bir şant migren grubunda daha sık bulundu (%38 [95 CI 28 ila 48] vs% 8 [95 CI 2 ila% 13] kontrollerde; p  0.001).Küçük bir şanttan daha fazlasının varlığı, aura 7.78 kat (% 95 CI 2.53 ila 29.30; p  0.001) ile migren olma olasılığını artırdı.Patent foramen oval prevalansı ve şant büyüklüğü dışında, çalışma grupları arasında başka bir ekokardiyografik farklılık bulunmadı.Baş ağrısı ve temel özellikleri, şantlı ve şantsız migren hastalarında farklılık göstermemiştir.Aura ile migreni olan hastaların yaklaşık yarısı, bir patent foramen ovale nedeniyle sağdan sola şant sahiptir.Şunt boyutu migrenlerde kontrollerden daha büyüktür.Migrenin klinik sunumu, patenti olan ve olmayan hastalarda aynıdır."}
{"_id":"38485364","text":"Tks5\/Balık, beş SH3 etki alanı ve bir PX etki alanı olan bir iskele proteinidir.Src transforme hücrelerde, Tks5 \/ Balık podozomlara lokalize olur, ventral zarın ayrı çıkıntıları.Düşük Tks5\/Balık seviyeleri ile Src-dönüştürülmüş hücreler ürettik.Artık podozomlar oluşturmadılar, jelatini bozmadılar ve zayıf bir şekilde istilacıydılar.İnvazif kanser hücrelerinde podozomlarda Tks5\/Balık ifadesinin yanı sıra insan meme kanseri ve melanom örneklerinde tespit ettik.Tks5 \/ Balık ifadesi, insan kanser hücrelerinde proteaz odaklı matrigel istilası için de gerekliydi.Son olarak, epitel hücrelerinde Tks5\/Fish ve Src'nin ko-ifade edilmesi, podozomların ortaya çıkmasıyla sonuçlandı.Bu nedenle, Tks5 \/ Balık, podozom oluşumu, hücre dışı matriksin bozulması ve bazı kanser hücrelerinin istilası için gerekli görünmektedir."}
{"_id":"38502066","text":"Timik türevli doğal T düzenleyici hücreleri (Tregs) fonksiyonel ve fenotipik heterojenite ile karakterize edilir.Son zamanlarda, periferik Treg'lerin küçük bir kısmının Klrg1'i ifade ettiği gösterilmiştir, ancak Klrg1'in benzersiz bir Treg alt kümesini ne ölçüde tanımladığı belirsizliğini korumaktadır.Bu çalışmada, Klrg1(+) Tregs'in Klrg1(-) Tregs'ten türetilen terminal olarak farklılaştırılmış bir Treg alt kümesini temsil ettiğini gösteriyoruz.Bu altküme, Treg baskılayıcı moleküllerinin artmış seviyelerini ifade eden ve tercihen mukozal dokular içinde yer alan yeni Ag-sorumlu ve son derece aktif kısa ömürlü bir Treg popülasyonudur.Klrg1(+) Tregs'in geliştirilmesi de kapsamlı IL-2R sinyallemesi gerektirir.Bu aktivite IL-2 için Treg homeostasis ve rekabetçi fitness katkılarından bağımsız ayrı bir işlevi temsil eder.Bu ve diğer özellikler, terminal olarak farklılaştırılmış kısa ömürlü CD8(+) T efektör hücrelerine benzer.Bulgularımız, Ag-aktif konvansiyonel T lenfositlerini süren önemli bir yolun Tregs için de çalıştığını göstermektedir."}
{"_id":"38533515","text":"SNF1\/AMP-aktive protein kinaz (AMPK) ailesi, tüm ökaryotik hücrelerde ATP üretimi ve tüketimi arasındaki dengeyi korur.Kinazlar, katalitik bir alt birim ve hücresel enerji seviyelerini algılayan düzenleyici alt birimlerden oluşan heterotrimerlerdir.Enerji durumu tehlikeye girdiğinde, sistem katabolik yolları etkinleştirir ve protein, karbonhidrat ve lipid biyosentezinin yanı sıra hücre büyümesini ve çoğalmasını kapatır.Şaşırtıcı bir şekilde, son sonuçlar, AMPK sisteminin epitel hücrelerinde hücre polaritesinin korunması gibi enerji homeostazının düzenlenmesinin ötesine geçen işlevlerde de önemli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"38551172","text":"Mamografik yoğunluk meme kanseri için güçlü bir risk faktörüdür, ancak bu ilişkinin altında yatan biyoloji bilinmemektedir.Çalışmalar, D vitamininin meme kanseri riskini azaltabileceğini ve diyet D vitamini alımının meme yoğunluğunun azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.463 ve 497 postmenopozal vaka ve kontrolden oluşan Hemşirelerin Sağlık Çalışması kohortu içinde yer alan bir vaka kontrol çalışması yaptık.25-hidroksivitamin D [25(OH)D] ve 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)(2)D] mamografik yoğunluk ve plazma seviyeleri arasındaki ilişkiyi inceledik.Plazma D vitamini metabolitlerinin meme yoğunluğu ve meme kanseri arasındaki ilişkiyi değiştirip değiştirmediğini değerlendirdik.Yüzde mamografik yoğunluk sayısallaştırılmış film mamogramlarından ölçüldü.D vitamini metabolitinin dörtte biri başına ortalama meme yoğunluğunu belirlemek için genelleştirilmiş doğrusal modeller kullanılmıştır.Göreceli riskleri ve güven aralıklarını hesaplamak için lojistik regresyon modelleri kullanılmıştır.Tüm modeller değişkenleri ve potansiyel karıştırıcıları eşleştirmek için ayarlandı.25(OH)D veya 1,25(OH)(2)D dolaşım seviyeleri arasında mamografik yoğunluğa sahip kesitsel bir ilişki bulamadık.Mamografik yoğunlukta en yüksek tertil ve plazma 25 (OH)D'nin en düşük tertilindeki kadınlar, en düşük mamografik yoğunluğa ve en yüksek plazma 25 (OH)D seviyelerine sahip kadınlara göre 4 kat daha fazla meme kanseri riskine sahipti (RRR = 3.8; %95 CI: 2.0-7.3).Mamografik yoğunluk ve plazma 25(OH)D arasındaki genel etkileşim anlamlı değildi (p-het = 0,20).Bu sonuçlar mamografik yoğunluk ve meme kanseri arasındaki ilişkinin postmenopozal kadınlarda plazma D vitamini metabolitlerinden bağımsız olduğunu göstermektedir.D vitamini, mamografik yoğunluk ve meme kanseri riskini inceleyen daha fazla araştırma gereklidir."}
{"_id":"38587347","text":"Humoral bağışıklık yanıtları, antijenle karşılaşan B hücrelerine, yardımcı T hücreleriyle etkileşime, düşük afinite plazma hücrelerine çoğalmaya ve farklılaşmaya veya bir germinal merkeze (GC), yüksek afinite plazma hücrelerine ve hafıza B hücrelerine organize edildikten sonra bağlıdır.Dikkat çekici bir şekilde, bu olayların her biri lenfoid dokunun ayrı alt bölümlerindeki farklı stromal hücrelerle birlikte ortaya çıkar.B hücreleri, bir yanıtı başarılı bir şekilde monte etmek için nişten nişe hızlı ve son derece düzenlenmiş bir şekilde göç etmelidir.Kemokin, CXCL13, B hücrelerinin foliküllere yönlendirilmesinde merkezi bir rol oynarken, T bölgesi kemokinleri aktif B hücrelerini T bölgesine yönlendirir.Sfingosin-1-fosfat (S1P), dokudan hücre atılımının yanı sıra dalakta marjinal bölge B-hücresi konumlandırmasını teşvik eder.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, aktive olmuş B hücrelerinin inter ve dış foliküler nişlere yönlendirilmesinde ve bu reseptörün aşağı regülasyonunda, EBV kaynaklı molekül 2 (EBI2; GPR183) için bir rol tespit etmiştir.Bu derlemede, mizahi bağışıklık tepkilerinin altında yatan göç olaylarında kemokinlerin, S1P ve EBI2'nin oynadığı rollerin mevcut anlayışını tartışıyoruz."}
{"_id":"38623601","text":"Otofaji, besin açlığına karşı başlıca katabolik tepkidir ve işlevsiz veya hasarlı organelleri temizlemek için gereklidir, ancak aşırı otofaji sitotoksik veya sitostatik olabilir ve hücre ölümüne katkıda bulunur.Molekül biyosentezinde yer alan enzimlerin bolluğuna bağlı olarak, hücreler bu molekülleri sağlamak için eksojen besinlerin alınmasına bağlı olabilir.Argininosuccinate synthetase 1 (ASS1), arginin biyosentezinde önemli bir enzimdir ve bolluğu birçok katı tümörde azalır, bu da onları dış arginin tükenmesine duyarlı hale getirir.ADI-PEG20'ye (pegilated arginin deiminase) maruz kalarak uzun süreli arginin açlığının, ASS1-deficient meme kanseri hücrelerinin otofajiye bağımlı ölümünü tetiklediğini gösterdik, çünkü bu hücreler arginin auxotroflarıdır (hücre dışı arginin alımına bağlıdır).Gerçekten de, bu meme kanseri hücreleri ADI-PEG20'ye maruz kaldığında veya arjinin yokluğunda kültürlendiğinde kültürde öldü.Arginin açlığı, mitokondriyal biyoenerjiyi ve bütünlüğü bozan mitokondriyal oksidatif stresi indükledi.Ayrıca, arjinin açlığı, sadece otofaji-yetenekli oldukları takdirde in vivo ve in vitro meme kanseri hücrelerini öldürdü.Bu nedenle, uzun süreli arjinin açlığının neden olduğu ölümcüllüğün altında yatan önemli bir mekanizma, mitokondriyal hasara yanıt olarak meydana gelen sitotoksik otofajiydi.Son olarak, ASS1 ya bol miktarda düşüktü ya da 149 rastgele meme kanseri biyosamplesinin% 60'ından fazlasında yoktu, bu tür tümörlere sahip hastaların arjin açlık tedavisi için aday olabileceğini düşündürdü."}
{"_id":"38630735","text":"Akut koroner sendromlara yol açan aterosklerotik plaklar genellikle anjiyografik olarak hafif koroner-arter stenoz bölgelerinde görülür.Bu tür olaylar için lezyona bağlı risk faktörleri iyi anlaşılamamıştır.YÖNTEMLER Bir prospektif çalışmada, akut koroner sendromlu 697 hastaya perkütan koroner müdahaleden sonra üç damarlı koroner anjiyografi ve gri tonlamalı ve radyofrekanslı intravasküler ultrasonografik görüntüleme uygulandı.Daha sonraki büyük advers kardiyovasküler olaylar (kardiyak nedenlerle ölüm, kardiyak arrest, miyokard enfarktüsü veya kararsız veya ilerleyici anjinaya bağlı olarak rehospitalizasyon) başlangıçta tedavi edilen (külprit) lezyonlarla veya tedavi edilmeyen (külprit olmayan) lezyonlarla ilişkili olarak kararlaştırıldı.Medyan takip süresi 3,4 yıldı.SONUÇLAR Ana advers kardiyovasküler olayların 3 yıllık kümülatif oranı% 20.4 idi.Olgular, hastaların %12,9'unda suçlu lezyonlar ve %11,6'sında suçsuz lezyonlar ile ilişkili olarak değerlendirildi.Takip olaylarından sorumlu nonkülprit lezyonların çoğu anjiyografik olarak hafifti (ortalama [SD] çap stenozu, 32.3%20.6).Bununla birlikte, çok değişkenli analizlerde tekrarlayan olaylarla ilişkili olmayan lezyonların, %70 veya daha büyük bir plak yükü (tehlike oranı, 5.03; %95 güven aralığı [CI], 2.51 ila 10.11; P0.001) veya 4.0 mm(2) veya daha düşük bir minimum luminal alan (tehlike oranı, 3.21; %95 CI, 1.61 ila 6.42; P=0.001) olarak karakterize edilme olasılığı daha yüksekti.Akut koroner sendromlu ve perkütan koroner müdahaleye maruz kalan hastalarda, takip sırasında meydana gelen büyük advers kardiyovasküler olaylar, suçlu lezyonların bulunduğu bölgede ve nonkülprit lezyonlarda nüksetme ile eşit derecede ilişkiliydi.Beklenmeyen olaylardan sorumlu olan nonkülprit lezyonlar sıklıkla anjiyografik olarak hafif olmasına rağmen, çoğu ince kapaklı fibroateromalar veya gri ölçekli ve radyofrekans intravasküler ultrasonografi ile belirlendiği gibi büyük bir plak yükü, küçük bir luminal alan veya bu özelliklerin bir kombinasyonu ile karakterize edildi.(Abbott Vascular ve Volcano tarafından finanse edildi; ClinicalTrials.gov numarası, NCT00180466.)."}
{"_id":"38675228","text":"Bitkiler ve bazı hayvanlar, yetişkin dokulardan organları yenilemek için derin bir kapasiteye sahiptir.Bununla birlikte, rejenerasyon için moleküler mekanizmalar büyük ölçüde keşfedilmemiştir.Burada Arabidopsis köklerinde yerel bir rejenerasyon tepkisini araştırıyoruz.Lazer kaynaklı yaralama, auxin-bir hücre-fate-enstrüktif bitki hormonu-kök uçlarının akışını bozar ve sonuçta ortaya çıkan hücre-fate değişikliklerinin PLETHORA, SHORTROOT ve SCARECROW transkripsiyon faktörlerini gerektirdiğini gösteririz.Bu transkripsiyon faktörleri, PIN auxin efflux kolaylaştırıcı membran proteinlerinin ekspresyonunu ve polar konumunu, yenilenen kök uçlarında auxin taşımasını yeniden yapılandırmak için düzenler.Böylece, embriyonik kök kök hücre örüntüleme faktörlerini kullanan bir rejenerasyon mekanizması ilk olarak yeni bir hormon dağılımına yanıt verir ve daha sonra stabilize eder."}
{"_id":"38712515","text":"Kanıtlar, bazı flavan-3-ols ve procyanidinlerin (FP) kardiyovasküler sağlık üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabileceğini göstermektedir.Daha önce, kakaodan izole edilen FP'nin, birkaç sitokin ve eikosanoid de dahil olmak üzere bağışıklık fonksiyonu ve iltihaplanma ile ilişkili birkaç sinyalleme molekülünün seviyesini ve üretimini potansiyel olarak modüle edebileceği bildirilmiştir.Bu çalışmada, dekamerler aracılığıyla FP fraksiyonlarının monomerlerin sitokin dönüşüm büyüme faktörünün (TGF)-beta(1) dinlenme insan periferik kan mononükleer hücrelerinden (PBMC) salgılanmasını modüle edip etmediğini inceledik.TGF-beta(1) temel üretimlerine göre toplam 13 sağlıklı denek incelendi ve gruplandırıldı.TGF-beta(1) (n = 7) seviyesinin düşük olduğu bireylerden alınan hücreler, bireysel FP fraksiyonları (25 mikrog\/ml) tarafından uyarıldığında, TGF-beta(1) salınımı, taban çizgisi üzerinden %15-66 arasında artırıldı (P  0.05; monomer, dimer ve tetramer).Düşük molekül ağırlıklı FP fraksiyonları (or=pentamer) TGF-beta(1) salgısını daha büyük muadillerinden (>or=hexamer), monomer ve dimerin en büyük artışları indüklemesinde (sırasıyla %66 ve %68) daha etkiliydi.Yukarıdakilerin aksine, TGF-beta(1) yüksek TGF-beta(1) temel deneklerden salgılanması (n = 6) bireysel FP kesirleri tarafından inhibe edildi (P  0.05; dekamer yoluyla trimer).İnhibisyon en çok dekamerik fraksiyonlar (%28-42) yoluyla trimerik ile telaffuz edildi ve monomerler ve dimerler orta derecede TGF-beta(1) salınımını inhibe etti (%17 ve %23 sırasıyla).TGF-beta(1) ile ilişkili vasküler eylemler göz önüne alındığında, sağlıklı bireylerde, FP tarafından üretiminin homeostatik modülasyonunun, FP açısından zengin gıdaların kardiyovasküler sağlığa potansiyel olarak fayda sağlayabileceği ek bir mekanizma sunduğunu öne sürmekteyiz."}
{"_id":"38727075","text":"Sinirsel arma, nöral ve yüzey ektodermi sınırından kaynaklanan çok potansiyelli, göçmen bir hücre popülasyonudur.Farede, ilk göçmen nöral arma hücreleri beş-somit aşamada meydana gelir.Kemik morfogenetik proteinleri (BMP'ler), özellikle BMP2 ve BMP4, nöral krest hücre indüksiyonu, bakım, göç, farklılaşma ve hayatta kalma düzenleyicileri olarak dahil edilmiştir.Farenin bilinen üç BMP2\/4 tipi I reseptörü vardır, bunlardan Bmpr1a sinir tüpünde başlangıçtan itibaren sinirsel arma gelişimine dahil olmak için yeterince erken ifade edilir; Bununla birlikte, diğer alanlardaki daha önceki roller sinirsel armadaki gereksinimini gizler.Bmpr1a'yı özellikle nöral armada, beş-somit aşamasından başlayarak alevlendirdik.Nöral arma gelişiminin çoğu yönünün normal olduğunu görüyoruz; BMPRIA'nın erken nöral arma biyolojisinin birçok yönü için gereksiz olduğunu öne sürüyoruz.Bununla birlikte, mutant embriyolar, nöral kret hücreleri gerektirdiği ve perinatal canlılık için gerekli olduğu bilinen bir süreç olan kusurlu septasyon ile kısaltılmış bir kardiyak çıkış yolu gösterir.Şaşırtıcı bir şekilde, bu embriyolar ventriküler miyokard proliferasyonunun azalmasıyla, akut kalp yetmezliğinden dolayı orta istasyonda ölürler.Miyokard kusuru, bir romandaki azaltılmış BMP sinyallemesini, bilinen bir ventrikül miyokard proliferasyon sinyali kaynağı olan epikardiyumdaki nöral arma türevlerinin küçük popülasyonunu içerebilir.Bu sonuçlar memeli nöral arma türevlerinde BMP2\/4 sinyallemesinin çıkış yolu gelişimi için gerekli olduğunu ve ventriküler miyokard için çok önemli bir proliferasyon sinyalini düzenleyebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"38745690","text":"Relapse, Akut Miyeloid Lösemi (AML) hastalarında mortalitenin başlıca nedeni olmaya devam etmektedir.Minimal kalıntı hastalığının (MRD) daha iyi izlenmesi, nüksetmeyi önlemek için zamanında tedavi ayarlamaları vaadinde bulunur.Mevcut gözetim teknikleri, ileri hastalıkla çakışan ve erken nüksetme sırasında MRD'yi kötü yansıtan dolaşım patlamalarını tespit eder.Burada, ekzozomları bir mikroRNA (miRNA) biyobelirteç için minimal invaziv bir platform olarak araştırıyoruz.AML eksozomlarında zenginleştirilmiş bir miRNA kümesi ve dolaşımdaki eksozom miRNA seviyelerini, lökemik ksenografları hem aşınmamış hem de insan CD34+ kontrollerinden ayıran bir dizi miRNA tanımlıyoruz.Düşük ilik tümör yükünde ve dolaşımdaki patlamalar tespit edilmeden önce dolaşımdaki ekzomal miRNA'yı ortaya çıkaran biyoistatistiksel modeller geliştiriyoruz.Dikkat çekici bir şekilde, hem lökemik patlamalar hem de ilik stroma serum ekzozozom miRNA'ya katkıda bulunur.Serum eksozom miRNA'nın prospektif izleme ve AML nüksünün erken tespiti için yeni, hassas bir bölme biyobelirteç platformu olarak geliştirilmesini teklif ediyoruz."}
{"_id":"38747567","text":"İnsan CMV'sinin (HCMV) klinik ve düşük geçiş suşları, daha önce tanımlanan UL18'e ek olarak, ek bir MHC sınıfı I ile ilgili molekül UL142'yi kodlar.UL142 açık okuma çerçevesi, bir dizi ortak yüksek geçişli laboratuvar suşundan eksik olan ULb' bölgesi içinde kodlanmıştır.Transfeksiyonu takiben UL142 ifade eden hücreler ve rekombinant adenovirüs ekspresyonu olan UL142 ile enfekte olan fibroblastlar, hem poliklonal NK hücrelerini hem de NK hücre klonlarını tamamen otolog bir sistemde taramak için kullanıldı.Beş bağışçıdan elde edilen 100 NK hücre klonunun analizi, yalnızca UL142'yi ifade eden fibroblastlar tarafından engellenen 23 klonu ortaya çıkardı.HCMV ile enfekte olmuş hücrelerde UL142 mRNA ekspresyonunun küçük interferörlü RNA aracılı knockdown'u, lise duyarlılığının artmasına neden oldu.Bu verilerden, UL142'nin HCMV kodlu yeni bir MHC sınıfı I-ilişkili molekül olduğu sonucuna varıyoruz, bu da NK hücre cinayetini klona bağlı bir şekilde inhibe ediyor."}
{"_id":"38751591","text":"Arabidopsis'teki DELLA proteinleri GAI, RGA, RGL1 ve RGL2, çeşitli gelişim süreçlerini baskılayan bitki büyüme baskılayıcılarıdır.Çalışmalar, gibberellinin (GA) proteazom yolu ile bozulmalarını tetikleyerek DELLA proteinlerinin baskıcı işlevini zayıflattığını göstermiştir.Bununla birlikte, GA kaynaklı protein bozulmasının DELLA proteinlerinin biyoaktivitesini düzenlemek için tek yol olup olmadığı bilinmemektedir.Burada tütün BY2 hücrelerinin GA sinyalizasyonunu incelemek için uygun bir sistemi temsil ettiğini gösteriyoruz.RGL2, BY2 hücrelerinde fosforile edilmiş bir formda bulunur.RGL2, GA kaynaklı bozulmaya uğrar ve bu süreç proteazom inhibitörleri ve serin \/ treonin fosfataz inhibitörleri tarafından engellenir; Bununla birlikte, serin \/ treonin kinaz inhibitörlerinin tespit edilebilir bir etkisi yoktur, bu da serin \/ treoninin defosforilasyonunun muhtemelen proteaz yolu yoluyla NGL2'nin bozulması için bir ön koşul olduğunu düşündürmektedir.17 korunmuş serinin ve treonin kalıntılarının tümünün site yönlendirmeli ikamesi, altı mutantın (RGL2 (S441D, RGL2 (S542D), RGL2 (T271E), RGL2 (T319E), RGL2 (T411E) ve RGL2 (T535E)) kurucu fosforilasyon durumunu taklit ederek GA'ya dirençli olduğunu göstermiştir.Bu, bu sitelerin potansiyel fosforilasyon alanları olduğunu göstermektedir.GA 20-oksidaz ekspresyonuna dayanan fonksiyonel bir tahlil, RGL2'nin (T271E) muhtemelen boş bir mutant olduğunu, RGL2'nin (S441D), RGL2'nin (S542D), RGL2'nin (T319E) ve RGL2'nin (T411E) yalnızca vahşi tip RGL2'nin aktivitesinin yaklaşık% 4-17'sini koruduğunu ortaya koydu.Bununla birlikte, bu mutant proteinleri ifade eden BY2 hücrelerindeki GA 20-oksidaz ekspresyonu hala GA'ya duyarlıdır, bu da RGL2 proteininin stabilizasyonunun biyoaktivitesini düzenlemek için tek yol olmadığını düşündürmektedir."}
{"_id":"38752049","text":"Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan gençler genellikle uyarıcılarda kilo kaybı yaşarlar, bu da optimal dozlamayı ve uyumu sınırlayabilir.Cyproheptadin, kilo alımını teşvik etmek için tıbbi örneklerde gösterilmiştir.28 ardışık pediatrik psikiyatri ayakta hastasının retrospektif bir grafik incelemesi yaptık, uyarıcılar üzerinde iken kilo kaybı veya uykusuzluk için siproheptadin reçete etti.Bunlardan 4'ü siproheptadin'i hiçbir zaman sürekli olarak almadı ve 3'ü dayanılmaz yan etkiler nedeniyle ilk 7 gün içinde durdurdu.Veriler, en az 14 gün boyunca (ortalama süre = 104.7 gün) 4-8 mg siproheptadin ile geceleyin devam eden 21 hasta (yaş aralığı 4-15 yıl) için analiz edildi.Çoğu sadece uyarıcı üzerinde kilo kaybetmişti (ortalama kilo kaybı 2,1 kg, ortalama kilo hızı -19,3 g\/gün idi).21'in tamamı, ortalama 2.2 kg (çiftleştirilmiş t = 6.87, p  0.0001) ve ortalama ağırlık hızı 32.3 g \/ gün olan eş zamanlı siproheptadin aldı.Sadece uyarıcı üzerinde ilk insomnia bildiren 17 hastadan 11'i, siproheptadin ilavesiyle uykuda önemli gelişmeler kaydetti.Eş zamanlı siproheptadin, gelecekte randomize kontrollü denemeleri bekleyen uyarıcı kaynaklı kilo kaybı için dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan gençlerde yararlı olabileceği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"38811597","text":"Sığır beyin striatasından Tyrozin hidroksilaz (TH, EC 1.14.16.2), bir aseton tozunun ekstraktından 23 kat saflaştırıldı.Bu enzim preparatı döngüsel bir AMP[-bağımlı protein fosforilasyon sistemi ile tedavi edilirse, enzim aktivitesinin pH bağımlılığında bir değişiklik olur.Tetrahidrobiopterin (BH4) konsantrasyonunun doyurulmasındaki pH optimumu, pH 6'nın altından yaklaşık pH 6.7'ye kaydırılır.pH 7'de aktivasyon esas olarak Vmax'ta bir artış olarak ifade edilirken, pH 6'da aktivasyon esas olarak pterin kofaktör için Km'de bir azalma olarak ifade edilir.Dahası, kontrol enzimi ile bile, pterin kofaktör için Km, pH 6'dan tarafsızlığa doğru arttığı için hızla azalır.Benzer veriler G-25 Sephadex ile tedavi edilen sıçan striatal TH ile elde edildi.Sıçan striatal sinaptozomlarının kullanıldığı deneyler, TH'nin fosforilasyon koşullarıyla in situ aktivasyonunun öncelikle dopamin sentezinin maksimum oranında bir artış olarak ifade edildiğini göstermiştir.Bu sonuçlar, döngüsel AMP bağımlı protein fosforilasyonunun neden olduğu TH aktivitesindeki değişikliklerin, TH ortamının pH'ına büyük ölçüde bağlı olacağını göstermektedir."}
{"_id":"38830961","text":"TNF önemli bir proinflamatuar sitokin olmasına rağmen, artan kanıtlar TNF'nin immünosupresif geri besleme etkilerine de sahip olduğunu göstermektedir.Bu çalışmada, hem dinlenme hem de aktif halde, fare periferik CD4(+)CD25(+) T düzenleyici hücrelerinin (Tregs) TNFR2 yüzey seviyelerinin CD4(+)CD25(-) T efektör hücrelerinden (Teffs) daha yüksek olduğunu gösterdik.Tregs ve Teffs'in kokültürlerinde, Teffs'in Tregs tarafından proliferasyonunun inhibisyonu başlangıçta TNF'ye maruz kalarak geçici olarak ortadan kaldırıldı, ancak TNF'ye daha uzun süre maruz kalmak baskılayıcı etkilere neden oldu.Teffs tarafından Cytokine üretimi Tregs tarafından sürekli olarak bastırılmaya devam etti.TCR uyarılmasına yanıt olarak Tregs'in derin anerjisi, Treg popülasyonunu genişleten TNF tarafından aşıldı.Dahası, TNF, IL-2 ile sinerji içinde, Tregs'i CD25 ve FoxP3'ün daha belirgin bir şekilde düzenlenmiş ifadesini ve STAT5'in fosforilasyonunu daha da genişletti ve Tregs'in baskılayıcı aktivitesini artırdı.TNF'nin aksine, IL-1beta ve IL-6, FoxP3 ifade eden Tregs'i yukarı düzenlemedi.Ayrıca, vahşi tip farelerde Treg sayısı arttı, ancak sublethal sekal ligasyon ve delinmeyi takiben TNFR2 (-\/-) farelerde değil.Treglerin tükenmesi, sekal ligasyon ve delinme sonrasında mortaliteyi önemli ölçüde azalttı.Bu nedenle, TNF'nin Tregs üzerindeki uyarıcı etkisi, TNF'nin Teffs üzerindeki bildirilen kosemülatör etkilerine benzer, ancak TNFR2'nin Tregs tarafından daha yüksek ifadesi nedeniyle daha da belirgindir.Dahası, çalışmamız, Tregs'in TNF'ye göre daha yavaş yanıt vermesinin, immünosupresif geri besleme etkilerinin gecikmesine neden olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"38844612","text":"Doku onarımına ve patolojik süreçlere katılan mezenkimal hücrelerin kökenleri, özellikle doku fibrozisi, tümör invazifliği ve metastaz, iyi anlaşılamamıştır.Bununla birlikte, ortaya çıkan kanıtlar epitel-mesenkimal geçişlerin (EMT'ler) bu hücrelerin önemli bir kaynağını temsil ettiğini göstermektedir.Burada tartıştığımız gibi, embriyo implantasyonu, embriyogenez ve organ gelişimi ile ilişkili EMT'lere benzer süreçler, kronik olarak iltihaplı dokular ve neoplaziler tarafından uygun hale getirilir ve altüst edilir.Bu hastalık süreçleri sırasında EMT programlarının aktivasyonuna yol açan sinyal yollarının tanımlanması, hücresel fenotiplerin plastisiteleri ve olası terapötik müdahaleler hakkında yeni bilgiler sağlamaktadır."}
{"_id":"38873881","text":"Rahatsız edici davranış veya ayarlama bozukluklarına sahip uygun çocuk psikiyatri ayakta tedavileri, travmaya maruz kalma ve travma sonrası stres bozukluğu (PTSD) semptomları ve diğer psikopatoloji için doğrulanmış araçlarla değerlendirildi.Dört güvenilir teşhis grubu retrospektif vaka kontrol tasarımında tanımlanmıştır: Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), Muhalif Defiant Bozukluğu (ODD), komorbid DEHB-ODD ve ayar bozukluğu kontrolleri.ODD ve (daha az ölçüde olsa da) DEHB, fiziksel veya cinsel kötü muamele geçmişi ile ilişkiliydi.TSSB belirtileri, (a) DEHB ve kötü muamelenin birlikte gerçekleşmesi veya (b) ODD ve kaza \/ hastalık travmasının birlikte gerçekleşmesi durumunda en şiddetli idi.ODD ve TSSB Kriter D (hiperarosal \/ hipervigilans) semptomları arasındaki ilişki, örtüşen semptomları kontrol ettikten sonra kaldı, ancak DEHB ile TSSB semptomlarının ilişkisi büyük ölçüde örtüşen bir semptomdan kaynaklanıyordu.Bu bulgular, kötü muamele, diğer travma ve TSSB semptomları için taramanın çocukluk çağı yıkıcı davranış bozuklukları ile ilgili önleme, tedavi ve araştırmayı artırabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"38899659","text":"Osteoblast soyunun hücreleri kemik iliğinde (BM) B lenfopoiesisi için kritik destek sağlar.Paratiroid hormon (PTH) reseptörü (PPR) yoluyla osteoblastik hücrelerde sinyal verme hematopoietik kök hücrelerin önemli bir düzenleyicisidir; Bununla birlikte, B lenfopoiesis düzenlenmesindeki rolü açık değildir.Burada, osteoprogenitörlerde PPR'nin silinmesinin önemli bir trabeküler ve kortikal kemik kaybına neden olduğunu gösteriyoruz.Osteoprogenitörlerde PPR sinyallemesi, ancak olgun osteoblastlarda veya osteositlerde değil, IL-7 üretimi yoluyla B-hücre öncül farklılaşması için kritik öneme sahiptir.İlginçtir ki, BM'de B-hücresi progenitörlerinde ciddi bir azalmaya rağmen, osteoprogenitörlerde PPR'den yoksun farelerin BM'sinde olgun B-lenfositler 3.5 kat artmıştır.BM'deki olgun IgD(+) B hücrelerinin bu tutulması, vasküler hücre yapışma molekülünün 1 (VCAM1) PPR eksikliği olan osteoprogenitörler tarafından artan ekspresyonu ile ilişkiliydi ve VCAM1 nötralize edici antikor ile tedavi, mutant BM'den B lenfositlerinin seferberliğini arttırdı.Sonuçlarımız, erken osteoblastlarda PPR sinyallemesinin IL-7 salgısı yoluyla B-hücresi farklılaşması ve VCAM1 aracılığıyla B-limfosite seferberliği için gerekli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"38919140","text":"Salyangoz transkripsiyon faktörü, çeşitli gelişim süreçlerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar, ancak memeli nöral öncüllerinde rol oynadığı düşünülmemektedir.Burada, embriyonik murin korteksin radyal glial öncül hücrelerini inceledik ve Salyangozun hayatta kalmalarını, kendi kendini yenilemelerini ve ara progenitörlere ve nöronlara farklılaşmalarını iki ayrı ve ayrılabilir hedef yol ile düzenlediğini gösterdik.İlk olarak, Snail, p53 bağımlı bir ölüm yolunu antagonize ederek hücre hayatta kalmasını teşvik eder, çünkü tesadüfi p53 knockdown, Snail knockdown'ın neden olduğu hayatta kalma açıklarını kurtarır.İkincisi, hücre döngüsü fosfataz Cdc25b'nin radyal öncüllerde Snail tarafından düzenlendiğini ve Cdc25b coexpression'un Snail knockdown'da gözlenen azalmış radyal öncül proliferasyon ve farklılaşmayı kurtarmak için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Böylece, Salyangoz, memeli embriyonik nöral öncül biyolojisinin çoklu yönlerini koordine etmek için p53 ve Cdc25b aracılığıyla hareket eder."}
{"_id":"38944245","text":"Akciğer Krüppel benzeri faktör (LKLF\/KLF2), çok önemli bir şekilde murin vaskülogenezine dahil olan ve özellikle in vitro akış tarafından düzenlenen endotelyal transkripsiyon faktörüdür.Şimdi yetişkin insan vaskülatındaki yerel akış varyasyonlarıyla bir ilişki gösteriyoruz: azalmış LKLF ekspresyonu, neointima oluşumu ile eş zamanlı olarak, aort bifurkasyonlarında ilyak ve karotid arterlere kaydedildi.LKLF'nin in vivo ekspresyonunda kesme stresinin doğrudan katılımı, bir murine karotid arter yaka modelinde in situ hibridizasyonu ve lazer mikro ışın mikrodizeksiyonu \/ ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu ile bağımsız olarak tespit edildi ve burada LKLF'nin 4 ila 30 kat indüksiyonu yüksek kulakçıklı bölgelerde meydana geldi.LKLF regülasyonunun biyomekaniklerinin in vitro olarak kesilmesi, sabit akış ve pulsatil akışın bazal LKLF ekspresyonunu indüklediğini gösterdi 15 ve 36 kat kesme gerilmelerinde yaklaşık 5 dyne \/ cm2'den daha büyük, döngüsel gerilmenin ise hiçbir etkisi yoktu.Akış yokluğunda uzun süreli LKLF indüksiyonu, anjiyotensin dönüştürücü enzim, endotelin-1, adrenomedulin ve endotel nitrik oksit sentazın ekspresyonunu, uzun süreli akış altında gözlemlenenlere benzer seviyelere değiştirdi.SiRNA tarafından LKLF baskısı endotelin-1, adrenomedulin ve endotel nitrik oksit sentazın akış tepkisini bastırdı (P  0.05).Bu nedenle, endotelyal LKLF'nin in vivo akışı ile düzenlendiğini ve akışa yanıt olarak vasküler tonu kontrol eden birkaç endotelyal genin transkripsiyonel düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"39084565","text":"Deneysel otoimmün miyokardit (EAM), postinflamatuar kalp hastalığının Th17 T hücre aracılı fare modelini temsil eder.BALB \/ c vahşi tip farelerde, EAM, alfa-miyosin H zincir peptidinden (MyHC-alfa) \/ CFA immünizasyonundan 21 gün sonra zirveye ulaşan ve daha sonra büyük ölçüde çözülen kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır.Bununla birlikte, IFN-gammar(-\/-) farelerde, EAM şiddetlenir ve kronik ilerleyici bir hastalık seyri gösterir.Bu progresif hastalık seyrinin, aşılamadan 30 gün sonra IFN-gammar(-\/-) farelerinin kalplerine sızan T hücrelerinden kalıcı olarak yükselen IL-17 salınımına paralel olduğunu bulduk.Aslında, IL-17, EAM'deki büyük kalp sızan hücreler olan CD11b(+) monositlerin işe alınmasını teşvik etti.Buna karşılık, CD11b(+) monositler MyHC-alfa-spesifik Th17 T hücre yanıtlarını IFN-gamma-bağımsız olarak in vitro olarak bastırdı.In vivo, enjeksiyon IFN-gammar(+)CD11b(+), ama değil IFN-gammar(-\/-)CD11b(+), monositler, bastırılmış MyHC-alfa-spesifik T hücreleri, ve IFN-gammar(-\/) farelerde progresif hastalık seyrini iptal.Son olarak, MyHC-alfa-spesifik, ancak OVA-transgenik değil, IFN-gamma-releasing CD4(+) Th1 T hücre hatlarının, MyHC-alfa-spesifik Th17 T hücreleri ile birlikte, RAG2(-\/-) farelerini EAM'den korudu.Sonuç olarak, CD11b(+) monositleri EAM'de ikili bir rol oynar: IL-17 kaynaklı inflamasyonun önemli bir hücresel substratı olarak ve IFN-gamma bağımlı negatif geri besleme döngüsü konfining hastalığı ilerlemesinin aracıları olarak."}
{"_id":"39164524","text":"Adipositlerin ve kollajen tip I üreten hücrelerin (fibrozis) birikmesi kas distrofilerinde gözlenir.Bu hücrelerin kökeni büyük ölçüde bilinmiyordu, ancak son zamanlarda trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptör alfa (PDGFR) için mezenkimal progenitörleri iskelet kasındaki adipositlerin kökeni olarak pozitif olarak tanımladık.Bununla birlikte, kas fibrozisinin kökeni büyük ölçüde bilinmemektedir.Bu çalışmada, klonal analizler PDGFR(+) hücrelerinin kollajen tip I üreten hücrelere de farklılaştığını göstermektedir.Aslında, PDGFR(+) hücreleri, Duchenne kas distrofisinin bir modeli olan mdx faresinde diyaframın fibrotik bölgelerinde birikmiştir.Ayrıca, mRNA fibrozis belirteçleri mdx diyaframda sadece PDGFR(+) hücre kesirinde ifade edilmiştir.Önemli olarak, güçlü profibrotik sitokinler olarak bilinen TGF- izoformları, PDGFR(+) hücrelerinde fibrozis belirteçlerinin indüklenmiş ifadesidir, ancak miyojenik hücrelerde değildir.Transplantasyon çalışmaları, fibrojenik PDGFR(+) hücrelerinin esas olarak önceden var olan PDGFR(+) hücrelerinden türediğini ve PDGFR(-) hücrelerinin ve dolaşım hücrelerinin katkısının sınırlı olduğunu ortaya koymuştur.Bu sonuçlar, mezenkimal progenitörlerin sadece yağ birikiminin değil, aynı zamanda iskelet kasındaki fibrozisin de ana kökeni olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"39187170","text":"Adipoz dokusu, sağlık ve hastalıkta önemli endokrin ve metabolik fonksiyonlar uygular.Yine de bu dokunun biyoenerjileri insanlarda karakterize değildir ve olası bölgesel farklılıklar aydınlatılmamıştır.Yüksek çözünürlüklü respirometri kullanılarak, mitokondriyal solunum, bariatrik cerrahi geçiren 20 obez hastada elde edilen biyopsilerden elde edilen insan abdominal subkutan ve intra-abdominal visseral (omentum majus) adipoz dokusunda nicelleştirildi.Mitokondriyal DNA (mtDNA) ve genomik DNA (gDNA) mitokondriyal yoğunluğun tahmini için PCR tekniği ile belirlenmiştir.Adipoz doku örnekleri permeabilize edildi ve 37 derece C'de kopyalanarak respirometrik ölçümler yapıldı. Karmaşık I + II'ye elektron sağlamak için sırasıyla substratlar (glutamat (G) + malat (M) + oktanoil karnitin (O) + süksinat (S)) eklendi.GM'den sonra devlet 3 solunumu için ADP ((D)) eklendi.Çiftleşmemiş solunum, FCCP'nin eklenmesinden sonra ölçüldü.Visseral yağ, deri altı yağdan miligram doku başına daha fazla mitokondri içeriyordu, ancak hücreler daha küçüktü.Her iki dokuda da sağlam, kararlı oksijen akıları bulundu ve çiftleştirilmiş hal 3 (GMOS(D)) ve çiftlenmemiş solunum visseralde anlamlı olarak daha yüksekti (P  0.05) (0.95 +\/0.05 ve 1.15\/06\/mol O(2) s(1) mg(1), subkutan ile karşılaştırıldığında (0.76 +\/16\/0.04 ve 0.98\/0.05 pmol O(2)s(1) mg(1), sırasıyla bir doku.mtDNA başına eksprese edilen viseral adipoz dokusu, önemli ölçüde (P  0.05) mitokondriyal solunumu azaltmıştır.Substrat kontrol oranları, subkütan adipoz dokusuna kıyasla visseralde daha yüksek ve uncoupling kontrol oranı daha düşük (P  0.05) idi.Visseral yağın biyoenerjik olarak daha aktif ve mitokondriyal substrat arzına subkutan yağdan daha duyarlı olduğu sonucuna varıyoruz.Oksidatif fosforilasyon, deri altı adipoz dokusuna kıyasla visseralde daha yüksek bir göreceli aktiviteye sahiptir."}
{"_id":"39225849","text":"Bloom sendromu helikaz (BLM) genomik stabilite için kritik öneme sahiptir.BLM aktivitesindeki bir kusur, kanser önleyici Bloom sendromuna (BS) neden olur.Burada, BLM-deficient hücre hatlarının ve primer fibroblastların, fosforile histon H2AX (gamma-H2AX), Chk2 (p(T68)Chk2) ve ATM'nin (p(S1981)ATM) nükleer odakta kolokalize olan belirgin seviyeleri ile endojen olarak aktive edilmiş bir DNA çift iplikli kırılma kontrol noktası yanıtı sergilediğini bildiriyoruz.İlginç bir şekilde, gama-H2AX foci'nin mitotik fraksiyonu, BLM eksikliği olan hücrelerde daha yüksek görünmedi ve bu lezyonların interfaz sırasında geçici olarak oluştuğunu gösterdi.İododeoksiüridin ve immünofloresans mikroskobu ile nabız etiketlemesi, gama-H2AX, ATM ve Chk2'nin replikasyon foci ile birlikte kolokalizasyonunu gösterdi.Rad51 için costained olanlar, bu replikasyon bölgelerinde homolog rekombinasyon olduğunu gösteriyor.Bu nedenle, BS hücrelerindeki replikasyonu taraklı DNA lifleri üzerinde tek bir molekül yaklaşımı kullanarak analiz ettik.Daha yüksek bir replikasyon çatal bariyer frekansına ek olarak, BS hücreleri, daha düşük bir ortalama çatal hızı ve daha yüksek bir menşe atış frekansının göstergesi olan interorigin mesafelerinin küresel olarak azaltılmasını gösterdi.BS, en penetran kanser önleyici kalıtsal hastalıklardan biri olduğu için, BLM eksikliğinin hücreleri replikasyon stresine sahip prekanseröz dokulara benzer bir duruma sokması muhtemeldir.Bilgimize göre, bu, yüksek ATM-Chk2 kinaz aktivasyonunun ilk raporu ve bir BS modelindeki replikasyon kusurlarına olan bağlantısıdır."}
{"_id":"39281166","text":"Memeli genomları, protein kodlayan genlerin sınırları dışında kapsamlı bir şekilde transkribe edilir.Genom çapında yapılan çalışmalar, son zamanlarda, transkripsiyonel kontrolde yer alan cis-düzenleyici genomik elementlerin, arttırıcılar ve lokus-kontrol bölgeleri gibi, ekstrajenik kodlamayan transkripsiyonun önemli alanlarını temsil ettiğini göstermiştir.Enhancer-templated transkriptler, hücresel nonribozomal RNA'nın toplam miktarına nicel olarak küçük bir katkı sağlar; Bununla birlikte, arttırıcı transkripsiyonun ve sonuçta ortaya çıkan arttırıcı RNA'ların, erişilebilir genomik bölgelerdeki sadece transkripsiyonel gürültüyü temsil etmek yerine, bazı durumlarda işlevsel rollere sahip olma olasılığı, artan miktarda deneysel veri ile desteklenir.Bu makalede, arttırıcı transkripsiyon ve fonksiyonel etkileri hakkındaki güncel bilgileri gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"39285547","text":"Streptococcus pneumoniae, invazif bakteriyel hastalığın önde gelen bir nedenidir.Bu, S. pneumoniae genlerinin ekspresyonunu, Genomik Araştırma Enstitüsü'nden elde edilen tüm genom mikroarraylarını kullanarak in vivo olarak inceleyen ilk çalışmadır.Toplam RNA, enfekte kandan izole edilmiş pnömokoklardan, enfekte beyin omurilik sıvısından ve in vitro bir farengeal epitel hücre hattına bağlı bakterilerden toplandı.Bu modellerde ifade edilen pnömokok genlerin mikroarray analizi, virulans faktörleri, taşıyıcılar, transkripsiyon faktörleri, translasyonla ilişkili proteinler, metabolizma ve bilinmeyen işleve sahip genler için vücut bölgesine özgü ekspresyon kalıplarını tanımladı.Virulence'a yapılan katkılar, in vivo'da gelişmiş ekspresyona sahip birkaç bilinmeyen gen için tahmin edildi, çoğalma mutajenezi ve mutantlarla farelerin meydan okuması ile doğrulandı.Son olarak, invazif hastalık için çok çeşitli pnömokok suşları tarafından potansiyel olarak gerekli olan genleri tanımlamak için imza etiketli mutagenez ve diferansiyel floresans indüksiyonunu kullanan önceki çalışmalarla sonuçlarımızı karşılaştırdık."}
{"_id":"39368721","text":"Hipertansiyon gelişiminde glukoz toleransının rolünü araştırmak için AMAÇLI.1960'ların sonunda klinik olarak sağlıklı orta yaşlı bir grup erkekte sağlık kontrolü sonuçlarının tasarım retrospektif analizi (ortam yılı 1968).Denekler, risk faktörleri için klinik muayeneye tabi tutuldukları 1974 yılında kardiyovasküler hastalık için birincil bir önleme çalışmasına girmeye davet edildi.Duruşma, 1979'da erkeklerin yeniden incelenmesiyle tamamlandı.Takip 1986'da oldu.SETTING Mesleki Sağlık Enstitüsü, Helsinki, Finlandiya ve ikinci tıp bölümü, Helsinki Üniversitesi.1919-34 yılları arasında doğan 3490 erkek, 1960'ların sonlarında sağlık kontrolünde yer aldı.1974'te, klinik olarak sağlıklı olan bu erkeklerin 1815'i kardiyovasküler hastalık için birincil önleme çalışmasına girdi.Klinik muayenede, erkeklerin 1222'sinin kardiyovasküler hastalık riski yüksek olduğu kabul edildi.Bunlardan 612'si müdahale aldı ve çalışma dışı bırakıldı.Toplam 593 erkekte risk faktörü yoktu.Çalışma, müdahale etmeyen tüm erkekleri içeriyordu (n = 1203).1979'da 1120 erkek yeniden incelendi ve 1986'da 945 erkek takip edildi.Analiz için iki grup vardı: biri tüm konuları, diğeri ise 1968'de normotansif olan ve tam bilgi elde edilebilen erkekleri içeriyordu.1979 yılına gelindiğinde, 103 erkek antihipertansif ilaçlar alıyordu ve 1986 yılına kadar 131 kişi antihipertansif ilaçlar kullanıyordu ve 12 kişi hiperglisemi için ilaç alıyordu.Glukoz yükü, kan basıncı ve vücut ağırlığı 1968, 1974 ve 1979'da ölçüldükten bir saat sonra kan glukoz konsantrasyonu.1986 yılında kan basıncı ve vücut ağırlığı kaydedildi.1986'da hipertansif olan erkeklerde anlamlı olarak daha yüksek kan basıncı (p 0.0001'den az) ve (vücut kitle indeksi ve alkol alımı için ayarlamadan sonra) 1986'da normotansif olanlara göre tüm muayenelerde glikoz yüklemesinden bir saat sonra önemli ölçüde daha yüksek kan glukoz konsantrasyonları vardı.Regresyon analizi, 1968'de bir glikoz yükünden sonra kan glukoz konsantrasyonunun ne kadar yüksek olursa, sonraki yıllarda kan basıncının da o kadar yüksek olduğunu göstermiştir.1968'de kan şekeri konsantrasyonunun ikinci ve üçüncü tertilleri arasındaki bu erkekler, birinci tertilin altındakilere kıyasla hipertansiyon geliştirme riskinde önemli ölçüde daha yüksekti (ods oranı 1.71,% 95 güven aralığı 1.05 ila 2.77).Bu çalışmada hipertansiyon geliştiren erkekler, bozukluğunun klinik tezahüründen 18 yıl öncesine kadar glikoza karşı artan bir hoşgörüsüzlük göstermiştir.Glikoz yüklemesinden bir saat sonra kan glukoz konsantrasyonu, gelecekteki hipertansiyonun bağımsız bir öngörücüsüdür."}
{"_id":"39389082","text":"Burada insan RNAse H1'in kristal yapılarını bir RNA\/DNA substratı ile karmaşık bir şekilde rapor ediyoruz.B. halodurans Rnase H1'in aksine, insan Rnase H1, DNA bağlayıcı bir kanal oluşturan ve korunmuş fosfat bağlayıcı cep ile birlikte B formu ve 2'-deoksi DNA'sı için özgüllük sağlayan temel bir çıkıntıya sahiptir.RNA ipliği dört ardışık 2'-OH grubu tarafından tanınır ve iki metal iyon mekanizması tarafından parçalanır.RNAse H1 genel olarak pozitif yüklü olmasına rağmen, substrat arayüzü, muhtemelen katalitik özgüllüğe katkıda bulunan asidik karaktere nötrdür.Makaslı fosfat ve iki katalitik metal iyonunun konumları birbirine bağlıdır ve yüksek oranda birleşir.RNAse H aktif bölgesinde HIV ters transkriptazın (RT) RNA\/DNA ile modellenmesi, substratın aynı anda polimeraz aktif bölgesini işgal edemeyeceğini ve iki katalitik merkez arasında geçiş yapmak için konformasyonel bir değişikliğe uğraması gerektiğini göstermektedir.Bu konformasyonel değişimi barındıran bölge, HIV'e özgü inhibitörler geliştirmek için bir hedef sunmaktadır."}
{"_id":"39443128","text":"Yetişkin T-hücre lösemi lenfoma (ATLL), kısa bir hayatta kalma ile insan T-limfotropik virüs 1 (HTLV-I) tarafından neden olduğu agresif bir hastalıktır.İnterferon alfa (IFN-alfa) ve zidovudine (AZT) yanıtları belgelenmiştir, ancak uzun süreli takip ile değildir.15 ATLL hastasını IFN ve AZT ile tedavi ettik.On bir hastada akut ATLL, ikisinde lenfoma ve ikisinde de ilerleyen ATLL vardı.Başlıca özellikleri şunlardı: organomegali (14), cilt lezyonları (10), yüksek beyaz kan hücresi (WBC) sayısı (11) ve hiperkalsemi (9).11 hasta daha önce kemoterapi almış ve biri otograft almıştı.Çalışma sırasında, yedi hasta progresif hastalığa sahipti ve sekiz hasta kısmi veya tam klinik remisyondaydı.2+ ila 44+ ay süren yanıtlar (PR) %67'de görüldü; %26'sı yanıt vermedi (NR) ve bir hasta değerlendirmeye alınamadı.Hiperkalsemi kötü bir sonuç öngördü, ancak farklılıklar önemli değildi.15 hastanın 8'i teşhisten 3-41 ay sonra öldü.15 hasta için medyan sağkalım 18 aydı.NR'nin hayatta kalma süresi 4 ila 20 ay arasında değişiyor; 6 PR hastası tanıdan 8-82 ay sonra hayatta kalıyor.NR (ortalama: 6 ay) ve PR ( 4 yaşında hayatta kalan hastaların% 55'i) arasındaki hayatta kalma farklılıkları istatistiksel olarak anlamlıydı (P = 0.002).Sonuç olarak, IFN ve AZT ATLL hastalarının sonuçlarını iyileştirir ve yanıtların korunmasına yardımcı olur."}
{"_id":"39465575","text":"Son çalışmalar, tanımlanmış transkripsiyon faktörleri setlerinin, farklılaşmış somatik hücreleri pluripotent bir durumdan geçmeden doğrudan farklılaştırılmış bir hücre tipine yeniden programlayabildiğini, ancak sonuçta ortaya çıkan hücrelerin sınırlı proliferatif ve soylanma potansiyelinin potansiyel uygulamalarının kapsamını sınırladığını göstermiştir.Burada transkripsiyon faktörlerinin (Brn4\/Pou3f4, Sox2, Klf4, c-Myc, artı E47\/Tcf3) bir kombinasyonunun fare fibroblastlarını indüklenmiş sinir kök hücreleri (iNSC'ler) olarak adlandırdığımız bir sinir kök hücre kimliğini doğrudan elde etmek için indüklediğini gösteriyoruz.Fibroblastların iNSC'lere doğrudan yeniden programlanması, donör transkripsiyon programının zaman içinde susturulduğu kademeli bir süreçtir.iNSC'ler hücre morfolojisi, gen ifadesi, epigenetik özellikler, farklılaşma potansiyeli ve kendi kendini yenileme kapasitesinin yanı sıra vahşi tip NSC'lere benzer in vitro ve in vivo işlevselliği sergiler.Farklılaşmış hücrelerin, belirli transkripsiyon faktörlerinin tanımlanmış kümeleri tarafından doğrudan belirli somatik kök hücre tiplerine yeniden programlanabileceği sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"39481265","text":"İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF), sınırlı tedavi seçenekleri ve akciğer parankimasında tanımlanan geniş gen ekspresyonu değişiklikleri ile ölümcül bir hastalıktır.Birden fazla kanıt çizgisi, epigenetik faktörlerin IPF akciğerindeki gen ekspresyonunun disregülasyonuna katkıda bulunduğunu göstermektedir.En önemlisi, IPF'ye yatkın risk faktörleri - yaş, cinsiyet, sigara dumanı ve genetik varyantlar - hepsi epigenetik işaretleri etkiler.Bu inceleme, DNA metilasyonunun ve histon modifikasyonlarının hastalık ve fibroproliferasyon varlığı ile olan son bulgularını özetlemektedir.Belirli gen lokumuna odaklanan hedeflenen çalışmalara ek olarak, DNA metilasyonunun genom çapında profilleri, IPF akciğer dokusunda yaygın DNA metilasyonu değişiklikleri ve bu metilasyon değişikliklerinin gen ekspresyonu üzerindeki önemli bir etkisini göstermektedir.Son zamanlarda IPF ile ilişkili olan genetik lokus da diferansiyel olarak metillenmiş bölgeler içerir, bu da genetik ve epigenetik faktörlerin IPF akciğerindeki gen ekspresyonunu disregülasyonu için birlikte hareket ettiğini düşündürmektedir.Özetle, epigenetiklerin IPF'deki rolünü anlamanın çok erken aşamalarında olmamıza rağmen, epigenetik işaretlerin biyobelirteçler ve terapötik hedefler olarak kullanılma potansiyeli yüksektir ve bu alanda yapılan keşifler muhtemelen bizi bu ölümcül hastalığın daha iyi teşhisine ve tedavisine yaklaştıracaktır."}
{"_id":"39532074","text":"Omurilik yaralanmasından (SCI) sonraki düşmanca ortam rejeneratif terapilerin etkilerinden ödün verebilir.Travma sonrası ortamın, sinirsel öncü hücre (NPC) transplantasyonundan önce QL6 kendiliğinden birleşen peptidler (SAP'ler) ile optimize edilmesinin hücre sağkalımını, farklılaşmayı ve fonksiyonel iyileşmeyi iyileştireceğini varsaymıştık.YÖNTEMLER C7'de toplam 90 Wistar sıçanı klips sıkıştırma SCI'sı aldı.İki çalışma kolunun her birinde hayvanlar 5 gruba (NPC, SAP, NPC+SAP, araç ve sahte) randomize edildi.SAP'ler ve NPC'ler sırasıyla omuriliğe 1 gün ve 14 gün sonra enjekte edildi.Hayvanlar 7 gün boyunca büyüme faktörleri aldı ve bağışıklık sistemi baskılandı.Sıçanlar, immünohistokimya (ilk çalışma kolu) için hazırlanan servikal omuriliğin 4 haftasında ve bölümlerinde kurban edildi.Nörolojik fonksiyon, davranışsal testlerin bir bataryası kullanılarak 8 hafta boyunca haftalık olarak değerlendirildi.SCI sonrası dokuz hafta, kortikospinal yol fiber izleme (ikinci kol) kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR SAP ile tedavi edilen hayvanlar, kontrollere kıyasla nöronlara ve oligodendrositlere artan farklılaşma gösteren önemli ölçüde daha fazla hayatta kalan NPC'ye sahipti.Tek başına veya NPC'lerle birlikte SAP'ler, diğer gruplara kıyasla daha küçük intramedüller kistler ve daha fazla korunmuş doku hacmi ile sonuçlandı.Kombine tedavi grubu azalmış astroglioz ve kondroitin sülfat proteoglikan birikimi gösterdi.NPC ve kombine tedavi gruplarında sinaptik bağlantı artırıldı.Kortikospinal sistem korunması ve davranışsal sonuçlar kombinatoryal tedavi ile iyileşti.SCI'dan sonra SAP'leri enjekte etmek, daha sonra NPC'nin hayatta kalmasını, entegrasyonunu ve farklılaşmasını artırır ve fonksiyonel iyileşmeyi geliştirir.Omurilik yaralanmasından (SCI) sonraki düşmanca ortam rejeneratif terapilerin etkilerinden ödün verebilir.Nöral öncü hücre (NPC) transplantasyonundan önce bu ortamın kendi kendine monte edilen peptidler (SAP'ler) ile iyileştirilmesinin yararlı etkilerini destekleyeceğini varsaymıştık.SAP'ler enjekte edildikten sonra bir araya gelerek onarım ve rejenerasyon için destekleyici bir iskele sağlar.Bunu omurilik yaralanmasının fare modelinde araştırdık.SAP ile tedavi edilen hayvanlarda daha fazla NPC hayatta kaldı ve bunlar kontrollere kıyasla farklılaşmanın arttığını gösterdi.SAPS tek başına veya NPC'lerle kombinasyon halinde, daha küçük kistler ve daha büyük miktarda korunmuş doku ile kombine tedavi, aynı zamanda yara izini azaltır ve davranışsal sonuçları iyileştirir.Genel olarak, SAP'lerin enjeksiyonunun, SCI'ları olanlar için umut verici bir bulgu olan NPC tedavisinin etkinliğini arttırdığı gösterilmiştir."}
{"_id":"39550665","text":"BACKGROUND & AIMS Bakteriyel patojen Helicobacter pylori ile kronik gastritten gastrik adenokarsinoma kadar değişen gastrik bozukluklara neden olur.Sadece enfekte kişilerin bir alt kümesi açık hastalık geliştirecektir; çoğu ömür boyu kolonizasyona rağmen asemptomatik kalır.Bu çalışma, hem popülasyonlar arasında hem de popülasyonlar içinde bulunan H pylori'ye olan diferansiyel duyarlılığı aydınlatmayı amaçlamaktadır.YÖNTEMLER H pylori enfeksiyonunun C57BL\/6 fare modelini, virülans faktörü sitotoksin ile ilişkili A genini (CagA) Cag-patogenisite ada kodlu tip IV salgılama sisteminin aktivitesi yoluyla konak hücrelere teslim edebilen bir tür ile kurduk.SONUÇLAR CagA(+)H pylori ile 5-6 haftalıkken enfekte olan fareler, tip IV salgı sistemine bağlı bir şekilde gastrit, gastrik atrofi, epitel hiperplazi ve metaplaziyi hızla geliştirir.Buna karşılık, aynı suşu olan yenidoğan döneminde enfekte olan fareler preneoplastik lezyonlardan korunur.Korumaları, büyüme faktörü- sinyalinin dönüştürülmesini gerektiren ve uzun ömürlü, indüklenebilir düzenleyici T hücreleri tarafından aracılık edilen ve premalign dönüşümü tetikleyen yerel CD4(+) T-hücre tepkilerini kontrol eden H pylori özgü periferik immünolojik toleransın geliştirilmesinden kaynaklanır.H pylori'ye tolerans, yenidoğan döneminde T-düzenleyicisinin T-etkileyici hücrelerine taraflı bir oranı nedeniyle gelişir ve antijene uzun süreli düşük doz maruz kalması ile tercih edilir.Yeni bir CagA(+)H pylori enfeksiyon modeli kullanarak, burada H pylori'ye toleransın gelişiminin gastrik kanser öncül lezyonlarından koruduğunu bildiriyoruz.Bu nedenle, ilk enfeksiyondaki yaş, enfekte kişilerin H pylori ile ilişkili hastalık belirtilerine karşı ayırıcı duyarlılığını açıklayabilir."}
{"_id":"39558597","text":"Yaşlanma, mitokondriyal bir kusur olduğunu öne süren, neosterifiye yağ asitlerinin (NEFA) bozulmuş hızlı oksidasyonu ile ilişkilidir.Yaşlanma ayrıca önemli bir mitokondriyal antioksidan olan glutatyon (GSH) eksikliği ve insülin direnci ile de ilişkilidir.Bu çalışma, yaşlanmadaki GSH eksikliğinin bozulmuş mitokondriyal NEFA oksidasyonuna ve insülin direncine katkıda bulunup bulunmadığını ve GSH restorasyonunun bu kusurları tersine çevirip çevirmediğini test etmiştir.Üç çalışma yapıldı: (i) 82 haftalık C57BL \/ 6 farelerde, doğal olarak oluşan GSH eksikliğinin ve mitokondriyal (13) C1 -palmitat oksidasyonu ve glikoz metabolizması üzerindeki restorasyonunun etkisi 22 haftalık C57BL \/ 6 farelerle karşılaştırıldı; (ii) 20 haftalık C57BL \/ 6 farelerde, GSH azalmasının mitokondriyal oksidasyon üzerindeki etkisi ve glukoz metabolizması incelendi; (iii)Yaşlı farelerde ve yaşlı insanlarda kronik GSH eksikliği, azalmış mitokondriyal NEFA oksidasyonu ve insülin direnci ile ilişkiliydi ve bu kusurlar GSH restorasyonu ile tersine çevrildi.Genç farelerde GSH'nin akut tükenmesi daha düşük mitokondriyal NEFA oksidasyonu ile sonuçlandı, ancak glikoz metabolizmasını değiştirmedi.Bu veriler, GSH'nin yaşlanmada mitokondriyal NEFA oksidasyonunun ve insülin direncinin yeni bir düzenleyicisi olduğunu göstermektedir.Kronik GSH eksikliği, bozulmuş NEFA oksidasyonunu ve insülin direncini arttırır ve GSH restorasyonu bu kusurları tersine çevirir.GSH eksikliğini düzeltmek için yaşlı insanların diyetlerini sistein ve glisin ile takviye etmek önemli metabolik faydalar sağlayabilir."}
{"_id":"39559521","text":"Kendi kendine reaktif timositlerin negatif seçimi, dokuya özgü antijenlerin medüller timik epitel hücreleri tarafından ifade edilmesine bağlıdır.Otoimmün regülatör (Aire) proteini bu antijenlerin açılmasında önemli bir rol oynar ve timusta tek bir Aire kaynaklı dokuya özgü antijenin bulunmaması, antijen ifade eden hedef organda otoimmüniteye yol açabilir.Son zamanlarda, periferik lenfoid organlarda Aire proteini tespit edilmiştir, bu da periferik Aire'nin burada tamamlayıcı bir rol oynadığını düşündürmektedir.Bu periferik bölgelerde, Aire'nin timusta ifade edilenlerden farklı olan bir dokuya özgü antijen grubunun ekspresyonunu düzenlediği bulundu.Dahası, ekstratimik Aire ekspresyon hücrelerinde (eTAC'ler) transgenik antijen ekspresyonu, silme toleransına aracılık edebilir, ancak Aire'ye bağımlı, endojen dokuya özgü antijenlerin immünolojik önemi belirlenmeye devam eder."}
{"_id":"39571812","text":"Üreme fonksiyonu, ana işlevi gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) salgılanmasını düzenlemek olan hipotalamik bir sinir ağı tarafından kontrol edilen gonadotropik eksenin aktivitesine bağlıdır.Bu endokrin ağ doğumda olgun değildir ve normal gelişimi için gonadotropik eksenin aktivasyonunun birkaç aşaması gereklidir.GnRH ağının doğum sonrası olgunlaşması, fetal yaşamda başlayan ve ergenlikte sona eren bir nörogelişimsel programın kontrolü altındadır.Bu programın kesintiye uğradığı, konjenital hipogonadotropik hipogonadizme (CHH) ve ergenlik yokluğuna yol açan birçok klinik durum vardır.Uzun yıllar boyunca, dikkat esas olarak izole edilmiş CHH'nin genetiğine odaklanmıştır.Daha yakın zamanlarda, yeni genomik tekniklerin ortaya çıkması, CHH'nin karmaşık nörolojik disfonksiyonlarla ilişkili olduğu çok nadir sendromlardaki genetik kusurların tanımlanmasına yol açmıştır.Burada, bu tür sendromik CHH ile bağlantılı klinik fenotip ve genetik kusurları gözden geçiriyoruz.Bu analiz, ubiquitin yolu, sinaptik proteinler ve CHH arasındaki yakın bağlantıyı ve nükleolar proteinleri kodlayan genlerdeki beklenmedik mutasyonları vurgulamaktadır."}
{"_id":"39580129","text":"OBJEKTİFLER Çeşitli miRNA'lar kanserde anormal bir şekilde ifade edilir.miR-24-3p, hücre döngüsü kontrolü, hücre büyümesi, proliferasyon ve apoptoz dahil olmak üzere kanserle ilgili hücresel süreçlerde yer alır.Bu çalışmada, kolorektal adenokarsinomda miR-24-3p ekspresyonunun potansiyel tanısal ve prognostik önemini inceledik.TASARIM VE YÖNTEMLER Toplam RNA, 182 kolorektal adenokarsinom örneğinden ve 86 eşleştirilmiş kanserli olmayan kolorektal mukozadan izole edilmiştir.2g toplam RNA ve ters transkripsiyonun oligo-dT-adapter primer kullanılarak birinci sarmal cDNA'ya çevrilmesinden sonra, miR-24-3p ifadesi, SYBR Green kimyasına dayanan, kurum içi geliştirilmiş bir ters transkripsiyon gerçek zamanlı nicel PCR yöntemi kullanılarak nicelleştirildi.SNORD43 (RNU43) referans geni olarak kullanılmıştır.SONUÇLAR miR-24-3p düzeyleri, kolorektal adenokarsinom ve kanserli olmayan kolorektal mukoza arasında önemli ölçüde farklılık göstermez.Bu nedenle, miR-24-3p ifadesi tanı amaçlı kullanılamaz.Bununla birlikte, yüksek miR-24-3p ekspresyonu, kolorektal adenokarsinom hastalarının zayıf hastalıksız sağkalımını (DFS) ve genel sağkalımını (OS) öngörür.Çok değişkenli Cox regresyon analizi, miR-24-3p aşırı ekspresyonun kolorektal adenokarsinomda relaps için önemli bir tahmin olduğunu ve prognostik öneminin diğer yerleşik prognostik faktörlerden ve hastaların tedavisinden bağımsız olduğunu doğruladı.Dikkat edilirse, miR-24-3p overexpression, ileri henüz yerel olarak kısıtlanmış kolorektal adenokarsinom (T3) ve uzak metastaz (M0) olmayan hastaların alt grubunda oldukça elverişsiz prognostik değerini korur.Dahası, miR-24-3p aşırı ekspresyon, radyoterapi ile tedavi edilmeyen hastalar için potansiyel olarak elverişsiz bir prognostiktir.MiR-24-3p'nin güçlü ifadesi, şu anda bu insan malignitesinde prognoz için kullanılan klinikopatik parametrelerden bağımsız olarak, zayıf DFS ve kolorektal adenokarsinom hastalarının işletim sistemini öngörür."}
{"_id":"39637840","text":"BLM, WRN ve p53 homolog DNA rekombinasyon yolunda yer alırlar.DNA yapısına özgü helikazlar, BLM ve WRN, Holliday kavşaklarını (HJ), DNA replikasyonu sırasında uygunsuz homolog rekombinasyonu baskılayabilen bir aktiviteyi gevşetir.Burada, saflaştırılmış, rekombinant p53'ün BLM ve WRN helikazlarına bağlandığını ve sentetik HJ'yi in vitro olarak gevşetme yeteneklerini zayıflattığını gösteriyoruz.P53 248W mutantı hem HJ'yi bağlama hem de helikaz faaliyetlerini engelleme yeteneklerini azaltırken, p53 273H mutantı bu yeteneklerini kaybeder.Ayrıca, tam uzunlukta p53 ve bir C-terminal polipeptid (residues 373-383) BLM ve WRN helikaz faaliyetlerini inhibe eder, ancak Ser(376) veya Ser(378)'deki fosforilasyon bu inhibisyonu tamamen ortadan kaldırır.DNA replikasyonunun tıkanmasının ardından, Ser(15) fosfo-p53, BLM ve RAD51, hücrelerde DNA replikasyon ara maddelerini içermesi muhtemel bölgelerde nükleer odakta colocalize olur.Sonuçlarımız, p53'ün translasyon sonrası modifikasyonlarını ve BLM ve WRN DNA helikazları ile fonksiyonel protein-protein etkileşimlerini içeren p53 aracılı DNA rekombinasyon onarımı için yeni bir mekanizma ile tutarlıdır."}
{"_id":"39668245","text":"Maya izolatlarının göreceli patojenliğini belirlemek için geleneksel in vivo tahlilleri, bir dizi memeli türünün kullanımına dayanır.Burada sunulan çalışmanın amacı, in vivo patojenite testi için bir model sistem olarak bir böcek (Galleria mellonella) kullanma olasılığını araştırmaktı.G. mellonella larvalarının hemolimf'i, son pro-leg'de enjeksiyonla Candida cinsinin sabit faz mayalarının farklı konsantrasyonlarını içeren PBS ile aşılandı.Larvae 30 derece C'de kuluçkaya yatırıldı ve 72 saatten fazla izlendi.Sonuçlar, G. mellonella'nın patojenik maya Candida albicans ve bir dizi diğer Candida türü tarafından öldürülebileceğini, ancak maya Saccharomyces cerevisiae tarafından önemli ölçüde öldürülmediğini göstermektedir.C. albicans'ın klinik ve laboratuvar izolatlarıyla aşılanmış larvalar için öldürme kinetiği, eski izolat sınıfının daha patojenik olduğunu göstermektedir.Bir dizi Candida türünün göreceli patojenitesindeki farklılıklar, model olarak G. mellonella kullanılarak ayırt edilebilir.Bu çalışma, G. mellonella'nın daha önce geleneksel in vivo patojenite testinde memeliler kullanılarak elde edilen verilerle tutarlı sonuçlar vermek için kullanılabileceğini göstermektedir.Larvae of G. mellonella, kültür açısından ucuzdur, manipüle edilmesi kolaydır ve kullanımları memelilerin memeli acılarında eş zamanlı bir azalma ile rutin in vivo patojenite testi için memelileri işe alma ihtiyacını azaltabilir."}
{"_id":"39758684","text":"Kanseri karakterize eden biyolojik değişikliklere ulaşmak için, tümör hücrelerinin genomu, DNA replikasyonu sırasında hücre döngüsü durması, DNA onarımı ve DNA sentezinin yüksek doğruluğu gibi bir genom stabilite sistemleri ağının arızalanmasından kaynaklanan artan mutasyona sahip olmalıdır.Anöploidi olarak adlandırılan numerik kromozomal dengesizlik, birçok katı tümör türü arasında kaydedilen en yaygın genetik değişikliklerdir.Burada, insan tümörlerinde sıklıkla aşırı regüle edilen bir hata eğilimli enzim olan DNA polimeraz beta hücrelerindeki ektopik ifadenin, yetersiz bir mitotik kontrol noktası olan mitoz sırasında sentrozomla ilişkili gama-tübulin proteininin anormal bir lokalizasyonu olan anöploidiyi indüklediğini ve çıplak immün yetmezlikli farelerde tümörojenezi teşvik ettiğini bildiriyoruz.Bu nedenle, polimeraz beta ekspresyonunun değiştirilmesinin, malign bir fenotiple ilişkili büyük genetik değişiklikleri tetiklediğini görüyoruz."}
{"_id":"39763465","text":"Daha önce nöral tüp ve zemin plakası \/ notochord kompleksinden gelen sinyallerin bir kombinasyonunun, belirtilmemiş somitlerde miyojenik bHLH genlerinin ve miyojenik farklılaşma belirteçlerinin ekspresyonunu indüklediğini gösterdik.Bu çalışmada Sonic kirpinin (Shhh), zemin plakası\/nochord ile ifade edilen ve sinir tüpünün dorsal bölgelerinde ifade edilen Wnt aile üyelerinin (Wnt-1, Wnt-3 ve Wnt-4) bir alt kümesinin, bu dokuların kas indükleyici aktivitesini taklit ettiğini gösteriyoruz.Kombinasyonda, Shh ve Wnt-1 veya Wnt-3, in vitro somitik dokuda miyogenezi indüklemek için yeterlidir.Bu nedenle, in vivo'daki miyotom oluşumunun, ventral orta çizgi dokuları (yer plakası ve notokord) ve dorsal sinir tüpü tarafından salgılanan Wnt ligandları tarafından salgılanan Shh'in kombinatoryal aktivitesi tarafından yönlendirilebileceğini öne sürüyoruz."}
{"_id":"39776978","text":"Yeterli kemik kütlesinin bakımı, eski, hasarlı kemiğin kontrollü ve zamanında çıkarılmasına bağlıdır.Bu karmaşık süreç son derece uzmanlaşmış, çok çekirdekli osteoklast tarafından gerçekleştirilir.Son 15 yılda, normal osteoklast fonksiyonuna katkıda bulunan kökenleri, farklılaşma yollarını ve aktivasyon aşamalarını tanımlayan ayrıntılı bir resim ortaya çıkmıştır.Bu bilgi öncelikle genetiği değiştirilmiş fare modellerinin geliştirilmesi ve iskelet analizi ile elde edilmiştir.Belirli genetik lokustaki mutasyonları barındıran fareler, normal osteoklast işe alım, oluşum veya işlevdeki sapmaların doğrudan bir sonucu olarak kemik kusurları sergiler.Bu bulgular, RANKRANKLOPG sisteminin osteoklastogenezin birincil bir aracısı olarak tanımlanmasını, iyon taşıma ve hücresel bağlanma mekanizmalarının karakterizasyonu ve matris bozan enzimlerin rezorptif aktivitenin temel bileşenleri olduğunun tanınmasını içerir.Bu İnceleme, genetik fare modellerinden türetilen osteoklast biyolojisindeki temel gözlemlere odaklanır ve osteoklastın yaşam boyunca yeterli kemik kütlesinin ve bütünlüğünün korunmasına nasıl katkıda bulunduğu düşünülen ortaya çıkan kavramları vurgular."}
{"_id":"39892135","text":"Spondilartropati tedavisinde sülfasalazinin (SSZ) etkinliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek.YÖNTEMLER Spondilartropatisi olan hastaların 6 aylık randomize, plasebo kontrollü, çift kör, multicenter çalışmasını yaptık, hastalığı nonsteroidal antienflamatuar ilaçlarla tedaviye rağmen aktif kaldı.Hastalar SSZ (3 gm\/gün) veya plasebo ile tedavi edildi.Birincil etkinlik değişkenleri, doktorun ve hastanın genel değerlendirmeleri, ağrı ve sabah sertliği idi.Son noktalar tedavi amaçlı ve eksiksiz hasta popülasyonlarında analiz edildi; etki süresi daha eksiksiz hasta popülasyonunda analiz edildi.Kayıtlı 351 hastadan 263'ü (%75) 6 aylık tedavi dönemini tamamladı.Çekilme oranları sırasıyla plasebo ve SSZ gruplarında 35 (%20) ve 53 (%30) idi.Son nokta etkinliğinin tedavi amacı analizinde, tedavi arasındaki fark, 4 birincil sonuç değişkeninin sadece 1'i için istatistiksel öneme ulaştı, hastanın hastalık aktivitesini genel olarak değerlendirmesi, SSZ alan hastaların% 60'ının 5 puanlık bir ölçekte en az 1 puan daha iyileştiği, plasebo alan hastaların% 44'ünün aksine.Enflamasyonun laboratuvar belirteçleri de SSZ lehine istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik gösterdi.Alt grup analizinde, psoriatik artritli hastalarda, hem 4 birincil etkinlik değişkeni hem de iltihaplı eklem sayısı gibi ikincil etkinlik değişkenleri için en etkileyici etkiler görülmüştür.Olumsuz olaylar SSZ grubunda plasebo grubuna göre daha sıktı, ancak hepsi tedavinin kesilmesinden sonra geçici veya geri dönüşümlüydü.Bu çalışmanın sonuçları, SSZ'nin özellikle psoriatik artritli hastalarda aktif spondilartropati tedavisinde plasebodan daha fazla etkiye sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"39903312","text":"Hayvanlarda deneysel çalışmalar ve insanlarda gözlemsel çalışmalar, düzenli aspirin kullanımının çoğu kolorektal kansere öncü olan kolorektal adenom riskini azaltabileceğini göstermektedir.Yöntemler Aspirinin kolorektal adenomların insidansı üzerindeki etkisini belirlemek için randomize, çift kör bir çalışma yaptık.Rastgele olarak, önceki kolorektal kanserli 635 hastayı günde 325 mg aspirin veya plasebo almak için görevlendirdik.Adenomlu hastaların oranını, tekrarlayan adenomların sayısını ve randomize ve sonraki kolonoskopik muayeneler arasındaki adenom gelişimini belirledik.Göreceli riskler yaş, cinsiyet, kanser evresi, kolonoskopik muayene sayısı ve ilk kolonoskopi zamanı için ayarlandı.Çalışma, planlanan bir geçici analiz sırasında istatistiksel olarak önemli sonuçlar bildirildiğinde bağımsız bir veri ve güvenlik izleme kurulu tarafından erken sona erdirildi.SONUÇLAR Toplam 517 randomize hasta, randomize edildikten 12,8 ay sonra en az bir kolonoskopik muayeneye sahipti.Bir veya daha fazla adenom, aspirin grubundaki hastaların yüzde 17'sinde ve plasebo grubundaki hastaların yüzde 27'sinde bulundu (P=0.004).Ortalama (+\/-SD) adenom sayısı, aspirin grubunda plasebo grubuna göre daha düşüktü (0.30+\/-0.87 vs. 0.49+\/-0.99, P=0.03 Wilcoxon testi ile).Aspirin grubundaki herhangi bir tekrarlayan adenomun plasebo grubuna kıyasla düzeltilmiş göreceli riski 0.65 idi (yüzde 95 güven aralığı, 0.46 ila 0.91).İlk adenomun saptanma süresi, aspirin grubunda plasebo grubuna göre daha uzundu (yeni bir polip tespiti için tehlike oranı, 0.64; yüzde 95 güven aralığı, 0.43 ila 0.94; P = 0.022).Aspirin günlük kullanımı, önceki kolorektal kanserli hastalarda kolorektal adenomların insidansında önemli bir azalma ile ilişkilidir."}
{"_id":"39970500","text":"AMAÇ Bu çalışma, psikiyatrik ilaçları ve bunların potansiyel ölümcüllüğünü intihar girişimlerinin temsili bir örneğinde değerlendirdi.1996-98 döneminde Madrid'de (İspanya) genel bir hastanede 563 intihar girişimi incelendi.İlaç doz aşımı 456 intihar girişiminde kullanıldı (%81).Alınan doz ile önerilen maksimum reçeteli doz arasındaki oran ilaç toksisitesini değerlendirmek için kullanılmıştır.SONUÇLAR Benzodiazepinler, kendini zehirlemede en sık kullanılan ilaçlardı (aşırı dozların% 65'i), ardından yeni antidepresanlar (% 11), trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) (% 10) ve antipsikotikler (% 8).Son üç psikiyatrik ilaçtan herhangi biriyle aşırı doz, bu ilaçları reçete eden hastalarda önemli ölçüde daha sıktı.TCA için aşırı dozlar vakaların %47'sinde potansiyel olarak ölümcüldü.Bununla birlikte, psikiyatrik ilaçlarla aşırı doz alan tüm hastalar iyileşti ve herhangi bir devam filmi olmadan taburcu edildi.Bu çalışma, psikiyatrik ilaçların, özellikle benzodiazepinlerin, yeni antidepresanların ve antipsikotiklerin, kendini zehirlemek için kullanıldığında nispeten güvenli olduğunu göstermektedir.Zihinsel hastalıkları olan hastalar tedavi altındaysa, intihar için açık ve belgelenmiş daha yüksek bir risk vardır.SONUÇ Aşırı dozdan aşırı dozda aşırı doz korkusu nedeniyle onları tutmak yerine psikiyatrik ilaçları, özellikle de yeni ilaçları reçete etmek daha iyidir."}
{"_id":"39984099","text":"BACKGROUND Yeni WHO kılavuzları, CD4 hücre sayımı 500 hücre \/ L olan HIV pozitif kişiler için ART inisiyasyonunu, daha önce tavsiye edilenden daha yüksek bir eşik olarak önermektedir.Ülke karar vericileri, ART uygunluğunun buna göre daha da genişletilip genişletilmeyeceğini göz önünde bulundurmalıdır.YÖNTEMLER Mevcut ve genişletilmiş tedavi kapsamı senaryoları altında farklı yetişkin ART uygunluk kriterlerinin potansiyel sağlık etkisini, maliyetlerini ve maliyet etkinliğini değerlendirmek için Güney Afrika, Zambiya, Hindistan ve Vietnam olmak üzere dört ortamda birden fazla bağımsız matematiksel model kullandık ve sonuçlar 20 yılı aşkın bir süredir tahmin edildi.CD4  500 hücre \/ L veya tüm HIV pozitif erişkinlere sahip bireyleri dahil etmek için uygunluğun uzatılması düşünülen analizler, CD4  350 hücre \/ L ile önceki başlama önerisine kıyasla.Maliyetleri bir sağlık sistemi perspektifinden değerlendirdik ve rakip stratejileri karşılaştırmak için DALY önlenen ($ \/ DALY) başına artan maliyeti hesapladık.$\/DALY, ülkenin kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasılasından (GSYİH; Güney Afrika: 8440 $, Zambiya: 1425 $, Hindistan: $ 1489, Vietnam: $ 1407) ve $\/DALY kişi başına düşen gayri safi yurtiçi hasılanın üç katından daha azsa 'maliyet etkin' olarak kabul edildi.Güney Afrika'da, DALY başına maliyet, ART uygunluğunun CD4  500 hücre \/  L'ye uzatılmasının, 2010 yönergelerine kıyasla 237 $ ila 1691 $ \/ DALY arasında değişiyordu; Zambiya'da, maliyetleri azaltırken sağlık sonuçlarını iyileştirmekten genişletilmiş uygunluk aralığı (yani.mevcut kılavuzları hakim) için $749\/DALY.Sonuçlar, önemli ölçüde genişletilmiş tedavi erişimine sahip senaryolarda ve tüm HIV pozitif yetişkinlere uygunluğun genişletilmesi için benzerdi.Bu nedenle genel popülasyonda tedavi kapsamının genişletilmesinin maliyet etkin olduğu bulunmuştur.Hindistan'da, tüm HIV pozitif kişiler için uygunluk 131 $ ila 241 $ \/ DALY arasında değişiyordu ve Vietnam'da CD4  500 hücre \/  L için uygunluk 290 $ \/ DALY'ye mal oldu.Konsantre salgınlarda, kilit popülasyonlar arasında genişletilmiş erişim de maliyet etkindi.İNTERPRETASYON Daha erken ART uygunluğunun düşük ve orta gelirli ortamlarda çok uygun maliyetli olduğu tahmin edilmektedir, ancak daha fazla bilgi edinildikçe bu sorular tekrar gözden geçirilmelidir.Ölçeklendirme ART, sağlık bütçeleri için rekabet eden diğer yüksek öncelikli sağlık müdahaleleri arasında düşünülmelidir.Bill ve Melinda Gates Vakfı ve Dünya Sağlık Örgütü'nün fonlanması."}
{"_id":"40005757","text":"Herbisit paraquatına ciddi şekilde maruz kalmak, genellikle gastrointestinal kostik lezyonlar, şok ve akut solunum güçlüğü sendromu nedeniyle veya refrakter hipoksemi ile ilişkili pulmoner fibrozisin ilerleyici gelişimi ile ilişkili olarak ölümle sonuçlanır.59 yaşında bir adamda intihara meyilli bir paraquat yutulması vakası rapor ediyoruz.Kötü prognoz belirtilerinin çoğu bu hastada görülmüştür.Tedavi, erken sindirim dekontaminasyonu ve hemodiyalizden, ardından deferoksaminin (24 saat içinde 100 mg \/ kg) uygulanması ve sürekli bir asetilsistein infüzyonu (3 hafta boyunca 300 mg \/ kg \/ d) dahil olmak üzere antioksidan tedaviden oluşuyordu.Hasta sadece oligurik olmayan akut böbrek yetmezliği, karaciğer testlerinde hafif bir değişiklik ve herhangi bir solunum şikayeti olmadan CO transfer faktöründe bir bozukluk geliştirdi.Renal ve hepatik rahatsızlıklar 1 ay içinde tamamen çözülürken, CO transfer faktörü 14 ay sonra değiştirildi.Bu gözlem, deferoksamin ve asetilsistein dahil olmak üzere bir antioksidan tedavinin erken uygulanmasının, potansiyel olarak ölümcül paraquat zehirlenmesinde sistemik toksisiteyi sınırlamak için sindirim emilimini önleyen veya eliminasyonu artıran önlemlerle yararlı bir şekilde ilişkili olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"40087494","text":"Damgalama, bazı genlerin monoallelik ekspresyonuna yol açan bir epigenetik modifikasyondur ve bozulmuş baskılamanın, epigenetik izlerin fare embriyonik mikroplarında (EG) ve embriyonik kök (ES) hücrelerinde kararsız olduğunu gösteren çalışmalara dayanarak insan kök hücre transplantasyonuna bir engel olduğuna inanılmaktadır.Bununla birlikte, kök hücre baskılama daha önce doğrudan insanlarda incelenmemiştir.Üç baskılı genin, TSSC5, H19 ve SNRPN'nin, in vitro farklılaşmış insan EG türevli hücrelerde monoallelik ekspresyon gösterdiğini ve dördüncü bir gen olan IGF2'nin, normal somatik hücrelerde bulunanlarla karşılaştırılabilir bir oranda 4:1'den 5:1'e kadar bir oranda kısmen rahatlamış baskı gösterdiğini bulduk.Buna ek olarak, H19 ve IGF2 baskısını düzenleyen bir baskı kontrol bölgesinin (ICR) normal metilasyonunu bulduk, baskılamanın insan EG hücre transplantasyonu için önemli bir epigenetik engel olmayabileceğini düşündürdü.Son olarak, farklılaşmamış hücrelerin biallelik ekspresyon gösterdiği ve farklılaşmadan sonra tercihli ebeveyn alel ekspresyonu elde ettiği, interspesifik bir haçın 8,5 günlük embriyolarından EG hücreleri üreterek, in vitro bir genomik baskı modeli oluşturmayı başardık.Bu model, insan kök hücre çalışmalarında mümkün olmayan kültürlü EG hücrelerinin epigenetik modifikasyonlarının deneysel olarak manipüle edilmesine izin vermelidir."}
{"_id":"40090058","text":"C-Jun N-terminal kinazlar (JNK'ler) inflamasyonun önemli düzenleyicileridir ve kültürlü hücrelerde ve tüm hayvanlarda insülin eylemine müdahale eder.Obezite toplam JNK aktivitesini arttırır ve JNK1, ancak JNK2 değil, eksiklik adipozitenin azalmasına ve insülin duyarlılığının artmasına neden olur.İlginç bir şekilde, Jnk2(-\/-) farelerinde, özellikle karaciğerde, izole mutant farelerde JNK2'nin metabolik aktivitesini maskelemiş olabilecek izoformlar arasındaki etkileşimi gösteren normalden daha yüksek bir JNK aktivasyonu gözlenir.Metabolik homeostazdaki JNK2 izoformunun rolünü ele almak için, Jnk1(-\/-) ve Jnk2(-\/-) farelerini çaprazladık ve sonuçta ortaya çıkan mutant alel kombinasyonlarında vücut ağırlığını ve glikoz metabolizmasını inceledik.İncelenen tüm uygun genotipler arasında, Jnk1(-\/-) ve Jnk1(+\/-)Jnk2(-) farelerde sadece vücut ağırlığının azaldığını ve insülin duyarlılığının arttığını gözlemledik.Bu iki fare grubu, incelenen diğer tüm genotiplere kıyasla karaciğer dokusunda toplam JNK aktivitesini ve sitokin ekspresyonunu azalttı.Bu veriler, JNK2 izoformunun metabolik düzenlemede de yer aldığını göstermektedir, ancak JNK1 iki izoform arasındaki düzenleyici çaprazlama nedeniyle tam olarak ifade edildiğinde işlevi belirgin değildir."}
{"_id":"40094786","text":"Sitotoksik T lenfositleri (CTL) hızla hedeflerini yok eder.Burada, hedef hücre ölümünün CTL-hedef hücre temasından 5 dakika içinde gerçekleşmesine rağmen, CD4 hücrelerinde görülene benzer bir immünolojik sinaps, CTL'de hızla oluşur ve iç sinyal molekül etki alanını çevreleyen bir yapışma proteini halkası vardır.Lytic granül salgılanması, adezyon halkası içinde ayrı bir alanda meydana gelir ve ekzositoz sırasında sinyal protein organizasyonunu korur.Canlı ve sabit hücre çalışmaları, hedef hücre plazma membran belirteçlerinin hücreler ayrıldıkça CTL'ye aktarıldığını göstermektedir.Elektron mikroskobu, CTL ve hedef hücre zarları arasında membran köprüleri oluşturan süreklilikleri ortaya çıkarır ve bu transfer için olası bir mekanizma önerir."}
{"_id":"40096222","text":"F11r tarafından kodlanan A (JAM-A) bağlantı yapışma molekülünden yoksun fareler, gelişmiş bağırsak epitel geçirgenliği, bakteriyel translokasyon ve yüksek kolonik lenfosit sayıları gösterir, ancak kolit gelişmez.Artan bağırsak epitel geçirgenliğine yanıt olarak adaptif bağışıklık telafisinin katkısını araştırmak için, F11r(-\/-)Rag1(-\/-) farelerinin akut kolit duyarlılığını inceledik.F11r(+\/+)Rag1(-\/-) farelerde adaptif bağışıklığın ihmal edilebilir katkıları gözlenmiş olsa da, F11r(-\/-)Rag1(-\/-) farelerde mikroflora bağımlı kolit artışı görülmüştür.T hücre alt kümelerinin ve sitokin analizlerinin ortadan kaldırılması, F11r(-\/-) farelerde TGF- üreten CD4(+) T hücreleri için koruyucu bir rol ortaya koydu.Ek olarak, JAM-A kaybı, CD4(+) T hücrelerine ve TGF-'ye bağımlı olan yüksek mukozal ve serum IgA ile sonuçlandı.F11r(+\/+)Igha(-\/-) farelerde IgA yokluğu hastalığı etkilemedi, F11r(-\/-)Igha(-\/-) farelerde akut yaralanmaya bağlı kolitlere belirgin şekilde artan duyarlılık gösterildi.Bu veriler, bağırsak epitel bariyeri uzlaşması koşulları altında akut kolitten uyarlanabilir bağışıklık aracılı koruma için bir rol oluşturur."}
{"_id":"40127292","text":"Multidrug direnci klinik onkolojide çözülmemiş bir sorun olmaya devam etmektedir.On yıldan fazla bir süre önce hücresel efflux pompalarını kodlayan genlerin, bileşikler hücre içi hedeflerine ulaşmadan önce bile biyokimyasal olarak ilgisiz geniş bir antikanser ilaç yelpazesine direnç sağladığı gösterilmiştir.Daha yakın zamanlarda, birçok ilacın ortak bir apoptotik programı indüklediği, böylece bu programdaki mutasyonların da çoklu ilaç direnci üretebileceği ortaya çıkmıştır.Bununla birlikte, apoptotik kusurların bu \"postdamage\" ilaca dirençli fenotipe katkısının kapsamlı bir değerlendirmesi teknik olarak karmaşıktır ve bu, tedavi kaynaklı hücre ölümünde apoptozun genel önemi konusunda belirsizliklere yol açmıştır.Örneğin, hasta örneklerini kullanan korelasyonel analizler, biyopsi materyalindeki bilinmeyen arka plan mutasyonları ile sınırlıdır ve kanser hücresi çizgilerini kullanan tahliller, fizyolojik olmayan koşullarla taraflı olabilir.Apoptozun tedavi sonucu üzerindeki etkisini incelemek için bir transgenik kanser modeli kullanarak bu kısıtlamaları aşmaya çalıştık.Burada, hücre kültürünün potansiyel uyarılarını analizlere dayanarak tartışıyoruz, genetik olarak tasarlanmış farelerin özelliklerini potansiyel model sistemleri olarak vurguluyoruz ve doğal bölgelerinde tedavi edilen genetik olarak tanımlanmış lezyonlara sahip bir dizi birincil lenfomadaki ilaç yanıtlarını incelemek için izlenebilir bir transgenik fare modelini anlatıyoruz."}
{"_id":"40145839","text":"Anjiyogenez ile ilişkili moleküler yolları hedeflemek, in vivo görüntüleme teknolojilerini kullanarak hastalık patolojisini tespit etmede büyük bir potansiyel sunar.Anjiyogenezin başlatılması, neovaskülarizasyonun devam etmesi için endotel hücrelerinin aktivasyonunu ve göçünü gerektirir.Endotel hücreleri hücre dışı matriks ile integrinler olarak bilinen çeşitli hücre yapışma reseptörleri ile spesifik etkileşimler yoluyla ilişkilidir.Tripeptid dizisi RGD içeren peptidlerin, anjiogenez ile ilişkili alfavbeta3 ve alfavbeta5 integrinlerine yüksek afinite ile bağlandığı bilinmektedir.Burada, RGD içeren peptid NC-100717'nin sentezinde ve in vitro bağlanma afinitesinde ve bu ara maddeden türetilen bir dizi moleküler sondayı sunuyoruz."}
{"_id":"40156901","text":"Kardiyak cerrahi sonrası akut böbrek yaralanması (AKI) morbidite ve mortalite artışı ile ilişkilidir.YÖNTEMLER Minneapolis Gaziler İdaresi Tıp Merkezi'nde koroner arter bypass greft veya kapak ameliyatı geçiren 2,104 art arda hastada statin tedavisinin postoperatif AKI insidansı ile ilişkili olup olmadığını değerlendirdik.Akut böbrek yaralanması, 0.3 mg\/dL'den mutlak artış veya serum kreatininde başlangıçtan itibaren %50'den fazla göreceli artış, ameliyattan sonraki 48 saat içinde veya AKI ağı başına postoperatif hemodiyaliz gerektiren bir artış olarak tanımlandı.Propansity skorları statin ve statin olmayan tedavi grupları arasındaki farkları ayarlamak için kullanılmıştır.Tüm statinler eşdeğer doz simvastatine dönüştürüldü ve yüksek doz (40 mg) ve düşük doz (40 mg) statin grupları oluşturmak için medyan olarak bölündü.2,104 hastadan 1,435'i (%68) statin (638 yüksek doz) ve 495'i (%24) AKI (%25 yüksek doza karşı% 40 düşük doza karşı% 35 hiç statin; p = 0,04) geliştirdi.Tahmini preoperatif glomerüler filtrasyon oranı (p = 0.003), diabetes mellitus (p = 0.02), koroner arter bypass greft ile veya olmadan valf ameliyatı (p = 0.024), kardiyopulmoner bypass süresi (p = 0.001) ve intraaortik balon pompası (p = 0.055) AKI'nin bağımsız tahmincileriydi.Propansasyon ayarından sonra statin tedavisi postoperatif AKI ile ilişkili değildi (ods oranı 0.79; %95 güven aralığı 0.59 ila 1.06; p = yüksek doz v. no-statin için 0.11).AKI'nin tüm bağımsız tahmincileri için tam ayarlamadan sonra, sonuçlar değişmedi.Statinler ayrıca postoperatif hemodiyaliz insidansı üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi (%0,8 yüksek doz vs %1,9 düşük doz vs %1 no-statin; p = 0,15).CONCLUSIONS Statin tedavisi, kardiyak cerrahi sonrası daha düşük AKI insidansı ile ilişkili değildir."}
{"_id":"40164383","text":"CONTEXT Mesenkimal kök hücreler (MSC'ler) iskemik kardiyomiyopati (ICM) tedavisi olarak değerlendirilmektedir.Hem otolog hem de allojen MSC terapileri mümkündür; Bununla birlikte, güvenlikleri ve etkinlikleri karşılaştırılmamıştır.OBEKTİF ICM'ye bağlı sol ventriküler (LV) disfonksiyonu olan hastalarda allogeneik MSC'lerin otolog MSC'ler kadar güvenli ve etkili olup olmadığını test etmek.2 Nisan 2010 ile 14 Eylül 2011 tarihleri arasında ICM'ye bağlı LV disfonksiyonu olan 30 hastada ABD üçüncül bakım sevk hastanesi allogeneik ve otolog MSC'lerde bir faz 1\/2 randomize karşılaştırma (POSEIDON çalışması).20 milyon, 100 milyon veya 200 milyon hücre (doz başına her hücre tipinde 5 hasta) 10 LV bölgesine transendokardiyal kök hücre enjeksiyonu ile teslim edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Önceden tanımlanmış tedavi-acil ciddi advers olayların (SAE'ler) otuz günlük postkateterizasyon insidansı.Etkinlik değerlendirmeleri arasında 6 dakikalık yürüme testi, egzersiz zirvesi VO2, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), New York Heart Association class, LV volumes, ejeksiyon fraksiyonu (EF), erken iyileştirme kusuru (EED; infarct size) ve sferisite indeksi yer aldı.SONUÇLAR 30 gün içinde, her gruptaki 1 hasta (tedavi-acil SAE oranı, %6,7) kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırıldı, önceden belirtilen durdurma etkinliği oranından daha az %25.1 yıllık SAES insidansı, allogeneik grupta %33,3 (n = 5) ve otolog grupta %53,3 (n = 8) idi (P = .46).1 yılda, otolog grupta 4 hasta (%26.7) ile karşılaştırıldığında allojen alıcılar arasında ventriküler aritmi SAE'leri gözlenmedi (P = .10).Temel, otolog ama allojeneik olmayan MSC tedavisine göre, 6 dakikalık yürüme testinde ve MLHFQ skorunda bir iyileşme ile ilişkiliydi, ancak ikisi de VO2 max egzersizini geliştirmedi.Allogeneic ve otolog MSC'ler ortalama EED'yi %33.21 (95 CI, 43.61% ila 22.81%; P  .001) ve sferisite indeksi azalttı, ancak EF'yi artırmadı.Allogeneic MSC'ler LV son diyastolik hacimleri azalttı.Düşük doz konsantrasyonu MSC'ler (20 milyon hücre) LV hacimlerinde en büyük azalmaları üretti ve EF'yi artırdı.Allogeneic MSC'ler önemli donöre özgü alloimmun reaksiyonları uyarmadı.ICM'li hastaların bu erken evre çalışmasında, plasebo kontrolü olmadan allogeneik ve otolog MSC'lerin transendokardiyal enjeksiyonu, immünolojik reaksiyonlar da dahil olmak üzere düşük tedavi-acil SAE oranları ile ilişkiliydi.Toplamda MSC enjeksiyonu, hastanın fonksiyonel kapasitesini, yaşam kalitesini ve ventriküler remodelasyonu olumlu yönde etkiledi.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT01087996."}
{"_id":"40234452","text":"Fare uzun süreli hematopoetik rekonstitüsyon hücreleri c-Kit+Sca-1+Lin- (KSL) hücre popülasyonunda bulunur; bunlar arasında CD34(düşük\/-) hücreleri yetişkin kemik iliğinde en yüksek oranda saflaştırılmış hematopoetik kök hücre popülasyonunu temsil eder.Burada, HES-1 geni ile CD34(düşük\/-)c-Kit+Sca-1+Lin- (34-KSL) hücrelerinin retrovirüs aracılı transdüksiyonunun, temel bir sarmal-loop-helix transkripsiyon faktörünün Notch reseptörünün aşağı akışını kodladığını ve embriyodaki nöral kök hücrelerin büyüme fazı için önemli bir molekül olduğunu, bu hücrelerin in vitro rekonstrüksiyon aktivitesini koruduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, HES-1 transdüsyonlu 34-KSL popülasyonundan elde edilen hücrelerin, yan popülasyonu tanımlayan negatif Hoechst boya boyama ile karakterize edilen genler ürettiğini ve her alıcı farede kemik iliği KSL popülasyonunda CD34 (düşük\/-) profili ile, transdüsyonsuz 34-KSL türevli rakip hücreler tarafından üretilenlerin 3.5- ve 7.8 kat oranlarında olduğunu gösteriyoruz.HES-1'in 34-KSL kök hücresi ex vivo'nun uzun süreli hematopoetik aktivitesini koruduğu sonucuna varıyoruz.Gereksiz hücre bölünmesinden önce 34-KSL popülasyonunda HES-1 proteininin yukarı düzenlenmesi, yani retrovirüs transdüksiyonu olmadan, hematopoetik kök hücrelerin mutlak genişlemesine güçlü bir yaklaşımı temsil edebilir."}
{"_id":"40254495","text":"Transkript düzenlemesi hücre fonksiyonu için gereklidir ve yanlış düzenleme hastalığa yol açabilir.Transkriptomu inceleyen teknolojilere rağmen, nicel biyolojiyi sınırlayan transkript kinetiği hakkında kapsamlı bir anlayışa sahip değiliz.Bu, embriyonik gelişimde, gen ekspresyonundaki hızlı değişikliklerin hücre kaderi kararlarını dikte ettiği akut bir meydan okumadır.Xenopus embriyolarının ultra yüksek frekanslı örneklemesi ve dizi okumalarının mutlak normalleştirilmesiyle, mutlak transkript sayılarında pürüzsüz gen ekspresyonu yörüngeleri sunuyoruz.İnsan gebeliğinin ilk 8 haftasına yaklaşan gelişimsel bir dönemde, transkript kinetiği sekiz büyüklük sırasına göre değişir.Genleri ifade dinamiğine göre sıralarken, \"zamansal sin ekspresyon\"un ortak gen fonksiyonunu öngördüğünü görüyoruz.Dikkat çekici bir şekilde, tek bir parametre, karakteristik zaman ölçeği, transkript kinetiklerini küresel olarak sınıflandırabilir ve gelişimi düzenleyen genleri hücresel metabolizmaya dahil olanlardan ayırt edebilir.Genel olarak, analizimiz anne ve embriyonik transkriptlerin yeniden düzenlenmesi konusunda eşi görülmemiş bir anlayış sağlar ve nicel biyolojiyi gerçekleştirme yeteneğimizi yeniden tanımlar."}
{"_id":"40312663","text":"Enflamasyon aracılı IL-1beta üretimi, bazı otoinflamatuar hastalıklara yol açan doğuştan gelen bağışıklık kusurlarının merkezinde yer alır ve aynı zamanda otoimmüniteye aracılık eden IL-17 üreten CD4(+) T (Th17) hücrelerinin nesliyle de ilişkili olabilir.Bununla birlikte, inflamasyonun enfeksiyona uyarlanabilir bağışıklığın sürülmesindeki rolü ele alınmamıştır.Bu makalede, enflamasyon aracılı IL-1beta'nın Ag'a özgü Th17 hücrelerinin teşvik edilmesinde ve Bordetella pertussis enfeksiyonuna karşı koruyucu bağışıklık oluşturmada kritik bir rol oynadığını gösteriyoruz.Bir murin solunum zorluğu modeli kullanarak, B. pertussis enfeksiyonunun seyrinin IL-1R tipi I-defektif (IL-1RI(-\/-))) farelerde önemli ölçüde şiddetlendiğini gösterdik.B. pertussis tarafından salgılanan önemli bir virülans faktörü olan adenilat siklaz toksininin (CyaA), kaspaz-1 ve NALP3 içeren enflamasyon kompleksinin aktivasyonu yoluyla dendritik hücreler tarafından sağlam IL-1beta üretimini indüklediğini bulduk.Mutant toksinleri kullanarak, kaspaz-1'in CyaA aracılı aktivasyonunun adenilat siklaz enzim aktivitesine bağlı olmadığını, CyaA'nın gözenek oluşturma kapasitesine bağlı olduğunu gösteriyoruz.Buna ek olarak, CyaA, yabani tipteki ancak IL-1RI(-\/-) farelerde Ag'a özgü Th17 hücrelerinin indüksiyonunu teşvik etti.Ayrıca, bakteriyel yük IL-17-defektif farelerde geliştirilmiştir.Bulgularımız, B. pertussis'in bir virülans faktörü olan CyaA'nın NALP3 inflamasyonunun aktivasyonu yoluyla doğuştan IL-1beta üretimini desteklediğini ve böylece T hücre yanıtlarını Th17 alt tipine doğru polarize ettiğini göstermektedir.Ev sahibi bağışıklığın alt edilmesindeki bilinen rolüne ek olarak, bulgularımız CyaA'nın IL-1beta aracılı Th17 hücrelerini destekleyebileceğini ve bu da bakterilerin solunum yolundan temizlenmesini teşvik ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"40323148","text":"Mikrobiyal patojenlerin enflamatuar fagositozu ve apoptotik hücrelerin enflamatuar olmayan fagositozu kapsamlı bir şekilde incelenmiş olsa da, enfeksiyonun doğrudan bir sonucu olarak apoptoz geçiren konak hücrelerin doğuştan bağışıklık tanımasının sonuçları belirsizdir.Bu durumda, doğuştan gelen bağışıklık sistemi, apoptotik hücrelerden ve enfekte patojenden gelen karışık sinyallerle karşı karşıya kalır.Nükleer reseptör aktivasyonu apoptotik hücre tanımanın aşağı akışına dahil edilirken, Toll benzeri reseptörler enfeksiyon sırasında devreye giren prototipik enflamatuar reseptörlerdir.İki sinyal birleştiğinde, inflamatuar yanıt genlerinin bir alt kümesinin transrepresyonu ile başlayan ve T yardımcı-17 adaptif bağışıklık yanıtının indüksiyonu ile biten yeni bir dizi olay gerçekleşir.Bu yanıt, enfekte olan patojeni temizlemek ve enfeksiyon sırasında konak dokuya meydana gelen hasarı onarmak için en uygun olanıdır."}
{"_id":"40323454","text":"IGH@ ve BCL3 loci'yi içeren t(14;19)(q32;q13), B-hücre malignitelerinde tespit edilen seyrek sitogenetik bir anormalliktir.14 kronik lenfositik lösemi\/küçük lenfositik lenfoma (CLL\/SLL) vakasının klinikopatik, sitogenetik ve moleküler genetik özelliklerini t(14;19)(q32;q13) ile tanımlıyoruz.Tüm hastalarda (10 erkek ve 4 kadın) lenfositoz vardı; 10 lenfadenopati vardı.Kan ve kemik iliği lenfositleri ağırlıklı olarak küçüktü, ancak sitolojik ve immünofenotipik olarak atipikti.Her durumda, t(14;19) neoplastik kök çizgisinde bulundu; 4'teki tek anormallikti.On vakada trizomi 12 in 9 ve karmaşık karyotipler de dahil olmak üzere ek sitogenetik anormallikler görüldü.Fluoresans in situ hibridizasyon tüm olgularda IGH@\/BCL3 füzyon genini göstermiştir.Her durumda, IGHV genleri mutasyona uğramamış, ancak sadece 7'si ZAP70'i ifade etmiştir.Yedi vaka tercihen IGHV4-39'u kullandı.Sonuçlarımız, t(14;19)(q32;q13) CLL\/SLL'nin bir alt kümesini ayırt edici klinikopatik ve genetik özelliklerle tanımladığını göstermektedir.Ayrıca, t(14;19) erken, muhtemelen birincil, genetik bir olayı temsil edebilir."}
{"_id":"40349336","text":"Gelişimsel anormallikler, kanser ve erken yaşlanmanın her biri DNA hasar cevabındaki (DDR) kusurlarla ilişkilendirilmiştir.ATR kontrol noktası düzenleyicisindeki mutasyonlar farelerde (pregastrulasyon öldürücülüğü) ve insanlarda (Seckel sendromu) gelişimsel kusurlara neden olur.Burada yetişkin farelerde ATR'nin ortadan kaldırılmasının doku homeostazında kusurlara ve saç grileşmesi, alopesi, kifoz, osteoporoz, timik involüsyon, fibroz ve diğer anormallikler gibi yaşa bağlı fenotiplerin hızlı bir şekilde ortaya çıkmasına yol açtığını gösteriyoruz.Histolojik ve genetik analizler, ATR silmenin, bakım için sürekli hücre proliferasyonunun gerekli olduğu dokularda akut hücresel kayba neden olduğunu göstermektedir.Önemli olarak, ATR nakavt farelerinde timik involüsyon, alopesi ve saç grileşmesi, dokuya özgü kök ve progenitör hücrelerde dramatik azalmalar ve doku yenileme ve homeostatik kapasitenin tükenmesi ile ilişkiliydi.Toplamda, bu çalışmalar, gelişimsel olarak gerekli bir DDR geninin silinmesi yoluyla yetişkinlerde rejeneratif kapasitenin azalmasının, yaşa bağlı fenotiplerin erken ortaya çıkmasına neden olmak için yeterli olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"40365566","text":"Dendritik hücreler (DC'ler) alerjik hava yolu iltihabını monte etmek için çok önemlidir, ancak DC'lerin hangi alt kümesinin bu görevi yerine getirdiği belirsizdir.CD64 ve MAR-1 boyama kullanarak, CD11b(+) monosit türevli DC'leri (moDC'ler) geleneksel DC'lerden güvenilir bir şekilde ayırdık ve solunan ev tozu mite (HDM) yanıt olarak akciğer ve lenf düğümü (LN) DC'lerinin antijen alım, göç ve sunum tahlillerini inceledik.Esas olarak CD11b(+) cDC'ler değil, CD103(+) cDC'ler indüklenmiş T yardımcı 2 (Th2) hücre bağışıklığı HDM'ye özgü T hücrelerinde in vitro ve astım in vivo.Tüm cDC'lerden yoksun olan Flt3l(-\/-) farelerde yapılan çalışmalar, moDC'lerin Th2 hücre aracılı bağışıklığı indüklemek için de yeterli olduğunu, ancak sadece yüksek doz HDM verildiğinde ortaya çıkardı.MoDC'lerin ana işlevi, meydan okuma sırasında akciğerde proinflamatuar kemokinlerin ve alerjen sunumunun üretilmesiydi.Bu nedenle, göçmen CD11b(+) cDC'leri LN'de Th2 hücre aracılı bağışıklığı tetikleyen ana alt küme olarak belirledik, oysa moDC'ler akciğerde alerjik inflamasyonu düzenler."}
{"_id":"40382183","text":"Katı tümörler muazzam bir kanser yükü ve büyük bir terapötik zorluktur.Kanser kök hücresi (CSC) hipotezi, bu tümörlerin çoğunun sergilediği terapötik refrakterliği ve uyku davranışını açıklamak için çekici bir hücresel mekanizma sağlar.Çeşitli katı tümörlerin hiyerarşik olarak organize edildiği ve CSC'lerin farklı bir alt popülasyonu tarafından sürdürüldüğüne dair artan kanıtlar vardır.CSC hipotezi için doğrudan kanıtlar, son zamanlarda alternatif heterojenlik modelleri de geçerli gibi görünse de, epitel tümörigenezi fare modellerinden ortaya çıkmıştır.CSC'lerin klinik önemi temel bir konu olmaya devam etmektedir, ancak ön bulgular spesifik hedeflemenin mümkün olabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"40383969","text":"TGF-beta ligandları, tip I ve II reseptörleri aracılığıyla sinyal vererek çeşitli hücresel farklılaşma ve büyüme tepkilerini uyarır.Follistatin gibi ligand antagonistleri, blok sinyalleme ve fizyolojik yanıtların temel düzenleyicileridir.Burada yüksek afinite antagonisti follistatine bağlı bir TGF-beta ligandı olan aktivin A'nın yapısını rapor ediyoruz.İki follistatin molekülü aktivini çevreleyerek ligandın üçte birini ve reseptör bağlanma bölgelerini gömerek nötralize eder.Önceki çalışmalar, tip I reseptör bağlanmasının follistatin tarafından engellenmeyeceğini öne sürmüştür, ancak kristal yapısı follistatin N-terminal etki alanının evrensel tip I reseptör motifini taklit eden ve bu reseptör bağlanma bölgesini kaplayan beklenmedik bir kıvrıma sahip olduğunu ortaya koymaktadır.Follistatin:BMP:type I reseptör komplekslerinin oluşumu aktivin:follistatin kompleksinin stoiometrik ve geometrik düzenlemesi ile açıklanabilir.Follistatin tarafından ligand bağlama modu, bu büyüme faktörü ailesinin homo ve heterodimerik ligandlarını nötralize etme kabiliyeti için önemli etkilere sahiptir."}
{"_id":"40412980","text":"SiRNA'nın biyolojik aktivitesi, yerel RNA katlanması da dahil olmak üzere hedef RNA'nın yerel özelliklerinden etkileniyor gibi görünmektedir.Burada, yerel hedef erişilebilirliği ile hedef genin siRNA tarafından inhibisyonunun kapsamı arasındaki ilişkiyi nicel olarak araştırdık.Hedef erişilebilirlik, daha önce hedef RNA'nın deneysel araştırmalarıyla tutarlı olduğu gösterilen hesaplamalı bir yaklaşımla değerlendirildi.ICAM-1 mRNA'nın erişilebilir motifler olarak hizmet edeceği tahmin edilen iki alanı ve erişilemeyen bir yapıyı benimseyeceği tahmin edilen bir site, ECV304 hücrelerinde ICAM-1 gen ifadesinin bastırılması için siRNA yapılarını test etmek için seçildi.SiRNA'nın yerel hedefe bağımlı etkinliği, antisens oligonükleotidlerle (ason) karşılaştırıldı.SiRNA aracılı baskılamanın konsantrasyon bağımlılığı, aktif siRNA'lar (IC50 yaklaşık 0.2-0.5 nM) ile aktif olmayan bir siRNA (IC50> veya = 1 mikroM) arasında, hedef baskılama ile öngörülen yerel hedef erişilebilirliğine ilişkin olarak ASON'un aktivite düzeni ile tutarlı olan 1000 katlık bir fark gösterir.SiRNA si2B'nin (IC50 = 0.24 nM) son derece yüksek aktivitesi, normal konsantrasyonlarda aktif olduğu gösterilen tüm siRNA'ların bu son derece aktif türe ait olmadığını göstermektedir.Burada açıklanan gözlemler, siRNA için hedef erişilebilirliği değerlendirmek ve böylece aktif siRNA yapılarının tasarımını desteklemek için bir seçenek önermektedir.Bu yaklaşım otomatikleştirilebilir, yüksek verimde çalışabilir ve siRNA'nın biyolojik aktivitesi ile ilgili ek parametreleri dahil etmeye açıktır."}
{"_id":"40429879","text":"Bitki gametlerinin oluşumundan önce gelen birçok hücre bölünmesi sırasında, apikal-meristem ve çiçek öncülleri sürekli olarak endojen ve çevresel mutajenik tehditlere maruz kalmaktadır.Bazı zararlı resesif mutasyonlar haploid gamatofitlerin ve fonksiyonel olarak haploid erken embriyoların büyümesi sırasında ortadan kaldırılabilse de (\"haplobilitesi kalite kontrol\"), bitki genomu bakım sistemlerinin çokluğu, önceki diploid büyümesi sırasında agresif kalite kontrolü önermektedir.Arabidopsis'te, önceden uyumsuzluk onarımının (MMR) bitki genetik sadakatini savunmada en önemli olduğu hipotezini test etmek için, paralel olarak 36 MMR-defektifi (Atmsh2-1) ve 36 vahşi tip çizgileri çoğalttık.Atmsh2-1 hatları hızla çok çeşitli mutasyonlar biriktirdi: beşinci nesil (G5) bitkiler morfoloji ve gelişme, doğurganlık, çimlenme verimliliği, tohum \/ silik gelişim ve tohum setinde anormallikler gösterdi.Sadece iki Atmsh2-1, ancak 36 vahşi tip çizginin hepsi G5'te normal görünüyordu.Altı tekrar sekanslı (mikrosatellit) lokustaki yerleştirme\/delesyon mutasyonunun analizleri, her Atmsh2-1 hattının kendi \"parmak izini\" geliştirdiğini, tek bir çizgide 10 mikrosatellit mutasyonunun sonuçlarını gösterdi.Bu nedenle, diploid büyüme sırasında MMR bitki genomik bütünlüğü için gereklidir."}
{"_id":"40473317","text":"Bu raporda, CD28(-\/-) farelerinin influenza virüsü enfeksiyonuna yanıt olarak D(b)\/NP366-374-spesifik CD8 T hücrelerinin ilk genişlemesinde ciddi şekilde bozulduğunu, oysa 4-1BB ligand (4-1BBL)(-\/-) farelerinin influenza virüsüne birincil T hücre genişlemesinde bir kusur göstermediğini gösteriyoruz.Buna karşılık, 4-1BBL(-\/-) fareler birincil yanıtta geç D(b) \/ NP366-374-spesifik T hücrelerinde bir azalma gösterir.İnfluenza virüsü ile ikincil mücadele üzerine, 4-1BBL(-\/-) fareler, D(b) \/ NP366-374-spesifik T hücrelerinin sayısında, in vivo sekonder yanıt sırasında CD8 T hücre genişlemesinin seviyesi, CTL efektör fonksiyonunun eş zamanlı olarak azaltılmasıyla birincil yanıt seviyesine indirgenecek şekilde, vahşi tip farelere kıyasla bir azalma gösterir.Buna karşılık, Ab yanıtlarının yanı sıra ikincil CD4 T hücre yanıtları, influenzaya 4-1BBL eksikliğinden etkilenmez.Bu nedenle, CD28 ilk T hücre genişlemesi için kritik öneme sahipken, 4-1BB\/4-1BBL sinyallemesi yanıtta T hücre numaralarını çok daha sonra etkiler ve hafıza CD8 T hücre havuzunun hayatta kalması ve \/ veya yanıt vermesi için gereklidir."}
{"_id":"40476126","text":"Merkezi kannabinoid reseptörleri için endojen bir ligand olan Anandamide, depolarizasyondaki nöronlardan salınır ve hızla inaktive edilir.Anandamide inaktivasyonu tam olarak anlaşılamamıştır, ancak hücrelere taşınarak veya enzimatik hidroliz yoluyla ortaya çıkabilir.N-(4-hidroksifenil)arachidonylamide (AM404) bileşiğinin, sıçan nöronlarında ve astrositlerde in vitro olarak yüksek afinite anandamide birikimini inhibe ettiği gösterilmiştir, bu birikimin taşıyıcı aracılı taşımadan kaynaklandığına dair bir göstergedir.AM404, kannabinoid reseptörlerini aktive etmemesine veya anandamide hidrolizi inhibe etmemesine rağmen, reseptör aracılı anandamide yanıtlarını in vitro ve in vivo olarak geliştirdi.Veriler, taşıyıcı aracılı taşımacılığın anandamidin biyolojik etkilerinin sona erdirilmesi için gerekli olabileceğini ve potansiyel bir ilaç hedefini temsil edebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"40500438","text":"Silibinin, antihepatotoksik özelliklere ve pleiotropik antikanser yeteneklerine sahip bir flavonoiddir.Bu çalışma, IL-6 uyarılmış LoVo kolon kanser hücrelerinde aktivatör protein-1 (AP-1) zayıflatılması yoluyla, aşağı regüle matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2) ekspresyonu ile hücre istilasının silibinin inhibisyonu araştırılmıştır.Western blot verileri, MMP-2 proteininin ekspresyonunun, modellerde silibinin veya JNK inhibitörü ile tedavi edilerek kontrol üzerinde 1.6 veya 1.7 kat azaldığını gösterdi.Benzer sonuçlar zimografi ve konfokal mikroskopide de ortaya çıkmıştır.Silibinin ile yapılan ön muamele, EMSA ve lusiferaz tahlili tarafından gözlemlendiği gibi AP-1 ve MMP-2 promoter aktivitesinin bağlanma aktivitesini AP-1 bağlama yoluyla da ortadan kaldırmıştır.Son olarak, bir [(3)H]-timidin proliferasyonu ve hücre göçü tahlili, silibinin IL-6 uyarıcı LoVo hücresi proliferasyonunu ve istilasını inhibe ettiğini göstermiştir.Birlikte ele alınan bu veriler, silibinin, kolon kanseri kemoprevensyonunda silibinin için yeni bir antimetastatik uygulama öneren AP-1 bağlanma aktivitesini zayıflatarak MMP-2 sunumunun azaltılmasıyla LoVo hücre istilasını inhibe ettiğini gösterdi."}
{"_id":"40590358","text":"İlaç yanlısı FTY720, allograft reddinin önlenmesi için faz III klinik denemelerinden geçmektedir.Fosforilasyondan sonra FTY720, lenfositlerde G proteini-kupled-sfingozin-1-fosfat reseptörünü (S1PR1) hedef alır, böylece lenfoid organlardan dışarı çıkmalarını ve enflamatuar bölgelere dönmelerini engeller.Dendritik hücre (DC) ticareti üzerindeki potansiyel etkiler değerlendirilmemiştir.Burada, beş S1PR alt tipinin (S1PR1-5) tümünün mirin DC'ler tarafından ifade edildiğini gösteriyoruz.FTY720'nin C57BL\/10 farelere uygulanması, 24 saat içinde dolaşımdaki T ve B lenfositlerini belirgin bir şekilde azalttı, ancak 96 saate kadar önemli ölçüde geliştirilmiş kan kaynaklı DC'ler değil, lenf düğümleri ve dalaktaki DC'ler azaldı.FTY720 ile tedavi edilen hayvanlarda, kandaki florokrom etiketli syngeneic veya allogeneic DC'lerin sayısı önemli ölçüde artarken, donör kaynaklı DC'ler ve dalak içindeki konak naif T hücreleri için allostimülatör aktivite azalmıştır.Seçici S1PR1 agonisti SEW2871'in yönetimi, dolaşımdaki DC sayılarını önemli ölçüde artırdı.Akış analizi, CD11b, CD31 \/ PECAM-1, CD54 \/ ICAM-1 ve CCR7 ifadesinin kanla çalışan DC'ler üzerindeki ekspresyonunun FTY720 yönetiminin ardından azaldığını ortaya koydu.FTY720-P ile tedavi edilen olgunlaşmamış DC'lerin CCR7 ligand CCL19'a transendotelyal göçü azaltıldı.Bu yeni veriler, DC kaçakçılığının FTY720 tarafından modülasyonunun immünosupresif etkilerine katkıda bulunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"40608679","text":"T hücre reseptöründen (TCR) ve kostimülatör moleküllerden gelen sürekli sinyalleme, yüksek sayıda efektör T hücresi üretmek için gerekli olduğu düşünülmektedir.Burada, Survivin'in periferik T hücrelerinde sürekli PI3k ve PKB aktivasyonu yoluyla OX40 kosinyallemesi ile kontrol edildiğini gösteriyoruz.Survivin, G1'in sonlarında mitotik ilerlemeden bağımsız olarak OX40 tarafından indüklenir ve Survivin'i bloke etmek, T hücrelerinin S-faz geçişini ve bölünmesini baskılar ve apoptoza yol açar.Dahası, Survivin ekspresyonu tek başına proliferasyonu geri getirmek ve kostimilasyon-yoksul T hücrelerinde apoptozu antagonize etmek için yeterlidir ve in vivo T hücre genişlemesini kurtarabilir.Survivin, efektör T hücrelerinin çok sayıda birikmesine izin verir, ancak aktif bölünme aşamasından sonra T hücresinin hayatta kalması için Bcl-2 aile proteinleri gereklidir.Bu nedenle, kosemülatör sinyallemeden kaynaklanan sürekli Survivin ifadesi, T hücre bölünmesini zaman içinde korur ve klonal genişlemenin kapsamını düzenler."}
{"_id":"40632104","text":"IL-12 ve IFN-gamma, otoimmün hastalıklarda doku hasarına neden olduğuna inanılan birbirlerini ve tip 1 inflamatuvar yanıtları olumlu bir şekilde düzenler.Otoimmün miyokardit gelişiminde IL-12\/IFN-gamma (Th1) ekseninin rolünü araştırdık.Hassas bir arka plandaki IL-12p40 eksikliği olan fareler miyokarditlere karşı direndi.IL-12 yokluğunda, otospesifik CD4(+) T hücreleri zayıf bir şekilde çoğaldı ve Th2 sitokin yanıtlarının arttığını gösterdi.Bununla birlikte, IFN-gamma-yoksul fareler ölümcül otoimmün hastalık geliştirdi ve IL-4R sinyalizasyon ablukası, IL-12p40-yoksul farelerdeki miyokarditlere duyarlılık kazandırmadı, IL-12'nin IFN-gamma ve IL-4'ten bağımsız bir mekanizma ile otoimmüniteyi tetiklediğini gösterdi.Sonuç olarak, sonuçlarımız IL-12 \/ IFN-gamma ekseninin otoimmün miyokardit gelişimi için çift kenarlı bir kılıç olduğunu göstermektedir.IL-12, Th1 tipi hücrelerin indüksiyonu \/ genişlemesi ile hastalığa aracılık etse de, bu hücrelerden IFN-gamma üretimi hastalığın ilerlemesini sınırlar."}
{"_id":"40655970","text":"İnsan Down Sendromu hücre yapışma molekülünün homologu olan Arthropod Dscam, sinir ve bağışıklık sistemleri tarafından kullanılan bir reseptördür.Omurgalılardan farklı olarak, evrimsel basınç, sinir sistemi farklılaşması sırasında nöronal kimliği belirttiği bilinen geniş bir izoform çeşitliliği seçti ve korudu.Bu bölüm, eklembacaklıların evrimi bağlamında Dscam çeşitlendirmesinin farklı modlarını ve rolünün tartışmalı olduğu bağışıklık sistemlerini inceler.Böceklerin ve kabukluların tek Dscam geninde, karşılıklı olarak münhasır alternatif birleştirme, reseptörün değişken kısımlarını kodlayan üç çift ekson kümesini etkiler.Dscam geni 10.000'den fazla izoform üretir.Centipedes gibi daha bazal eklembacaklılarda, Dscam çeşitliliği, birçok germ çizgisi geninin (80'den fazla) bir kombinasyonundan, bunların yaklaşık yarısında, sadece bir ekson kümesini etkileyen alternatif bir ekleme olasılığından kaynaklanır.Şelikatlar gibi daha da bazal eklembacaklılarda, herhangi bir eklenme olasılığı tespit edilmez, ancak onlarca germline Dscam geni vardır.Birden fazla germline genin ekspresyonunu kontrol etmekle karşılaştırıldığında, tek bir gen içindeki somatik karşılıklı alternatif birleştirme, büyük bir Dscam repertuarını ifade etmenin basitleştirilmiş bir yolunu sunabilir.Hemositler tarafından ifade edilen Dscam, fagositik bir reseptör olarak kabul edilir, ancak çözeltide de görülür.Patojenlere bağlanması, fagositozdaki rolü, hemosit kimliğinin belirlenmesindeki olası rolü, ifade kinetiği ve çeşitliliğinin bağışıklıkla nasıl bağlantılı olduğunu anlamak için RNA birleştirmesinin düzenlenmesi hakkında daha fazla bilgi gereklidir."}
{"_id":"40666943","text":"AMAÇ Epidemiyoloji, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (HRQoL) ve aşırı yeme bozukluğunun (BED) ekonomik yükü hakkında sistematik bir inceleme yapmak.YÖNTEMLER Medline, Embase, PsycINFO, PsycMALES, Academic Search Complete, CINAHL Plus, Business Source Premier ve Cochrane Library kullanılarak İngilizce makalelerin sistematik bir literatür taraması yapılmıştır.Epidemiyoloji ile ilgili literatür araştırması 2009 ve 2013 yılları arasında yayınlanan çalışmalarla sınırlıydı.Maliyet verileri şişirildi ve 2012 ABD Doları satın alma gücü paritelerine dönüştürüldü.Dahil edilen tüm çalışmalar kalite açısından değerlendirildi.SONUÇLAR Kırk dokuz makale yer aldı.Epidemiyoloji ile ilgili veriler 31'de, 16'da HRQoL yükü ve 7 çalışmada ekonomik yük olarak bildirilmiştir.BED tanısı 46 çalışmada Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM-IV) kriterlerinin 4. Baskısı kullanılarak yapılmıştır.BED'nin yaşam boyu yaygınlığı genel popülasyonda (DSM-IV) 1.1-1.9% idi.BED, hem fiziksel hem de zihinsel sağlıkla ilgili HRQoL açısından önemli bir bozulma ile ilişkiliydi; Kısa Form 36 Fiziksel ve Zihinsel Bileşen Özeti, sırasıyla 31.1 ila 47.3 ve 32.0 ila 49.8 arasında değişen puanlar anlamına geliyordu.Yeme bozukluğu olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, BED, artan sağlık hizmeti kullanımı ve maliyetleri ile ilişkiliydi.BED hastası başına yıllık doğrudan sağlık hizmetleri maliyetleri 2,372 $ ile 3,731 $ arasında değişiyordu.BED, HRQoL'u bozan ciddi bir yeme bozukluğudur ve artan sağlık kullanımı ve sağlık masrafları ile ilgilidir.Sınırlı literatür, özellikle YAT'ın uzun vadeli HRQoL ve ekonomik yükünü daha iyi anlamak için daha fazla araştırma yapılmasını garanti etmektedir."}
{"_id":"40667066","text":"Steroid hormonları, tiroid hormonları, retinoik asitler ve D vitamini, şu anda steroid \/ nükleer reseptörler olarak adlandırılan reseptörlerine bağlanır ve ligandlı reseptörler hücre içi veya intranükleer olarak translokasyon yapar ve gen transkripsiyonunu indüklemek veya bastırmak için kofaktörlerle büyük protein kompleksleri oluşturur.Bu nedenle, steroid\/nükleer reseptörler ligand bağımlı transkripsiyon faktörleridir.Yeşil floresan proteininin (GFP) ve renk varyantlarının ortaya çıkmasıyla, birçok steroid \/ nükleer reseptörün hücre altı dağılımının daha önce düşünülenden çok daha dinamik olduğu, bazı reseptörlerin sitoplazma ve çekirdek arasında kaldığı bulunmuştur.Steroid \/ nükleer reseptörler, ligandsız dağılımlarına göre üç kategoriye ayrılabilir: öncelikle çekirdekte olanlar, sitoplazmada olanlar ve karışık sitoplazmik ve nükleer dağılımları olanlar.Bununla birlikte, tüm durumlarda, bir ligandın eklenmesi, reseptörlerin neredeyse tamamen nükleer translokasyonuna yol açar.Hormonal stimülasyon, homojen bir desenden heterojen nokta benzeri bir görüntüye intranükleer reseptör dağılımını indükler.Steroid \/ nükleer reseptörlere ligand bağlanması, çekirdekteki reseptör komplekslerinin yeniden dağılımını provoke etmek için kofaktörler de dahil olmak üzere birçok proteinin işe alınmasına yol açar.Bu odak organizasyonu, transkripsiyon için basit DNA bağlayıcı sitelerden daha karmaşık olaylar içerebilir.Protein aktiviteleri ve steroid\/nükleer reseptörlerin etkileşimleri tek bir hücrede görüntülenebilir ve lokalize edilebilir."}
{"_id":"40667577","text":"Metastatik süreç, yaniUzak bölgelerde ikincil tümörleri tohumlamak için kanser hücrelerinin vücutta yayılması, kanser hücrelerinin birincil tümörden ayrılmasını ve göçmen ve invaziv yetenekler elde etmesini gerektirir.Epitelyal-mesenkimal geçiş (EMT) sürecinde, yapışkan repertuarlarını değiştirmenin yanı sıra, kanser hücreleri, aktin sitoskeletonunun dramatik bir şekilde yeniden düzenlenmesini ve invaziv büyüme için gerekli olan membran çıkıntılarının eş zamanlı oluşumunu içeren göçmen ve istilacı özellikler kazanmak için gelişim süreçlerini kullanır.Bu tür hücresel değişikliklerin altında yatan moleküler süreçler hala çok iyi anlaşılmamıştır ve lamellipodia, filopodia, invadopodia ve podozomlar da dahil olmak üzere çeşitli göçmen organelleri hala daha iyi bir fonksiyonel ve moleküler karakterizasyon gerektirir.Özellikle, göçmen membran çıkıntılarının oluşumunu ve EMT ve tümör metastazı sürecini bağlayan doğrudan deneysel kanıtlar hala eksiktir.Bu incelemede, bir tarafta EMT'nin altında yatan moleküler süreçlere ve oyunculara ve diğer tarafta invazif membran çıkıntılarının oluşumuna ilişkin yeni anlayışları özetledik."}
{"_id":"40710501","text":"Kanser kök hücrelerinin (tümör başlatıcı hücreler, TIC'ler) bir alt popülasyonunun birçok tümörün gelişiminden, ilerlemesinden ve tekrarından sorumlu olduğuna inanıldığı için, insan glioma TIC'lerinin epidermal büyüme faktörü reseptörüne (EGFR) kinaz inhibitörlerine (erlotinib ve gefitinib) ve etkileri için olası moleküler belirleyicilere in vitro duyarlılığını değerlendirdik.Yedi glioblastomadan (GBM 1-7) izole edilen ve nöral kök hücre izinli koşullar kullanılarak yetiştirilen hücreler in vivo tümörijeniklik, tümör kök hücre belirteçlerinin ekspresyonu (CD133, yuva) ve multilineage farklılaşma özellikleri için karakterize edildi ve bu kültürlerin TIC'lerde zenginleştiğini doğruladı.TIC kültürlerine artan erlotinib ve gefitinib konsantrasyonları ile meydan okundu ve hayatta kalmaları 1-4 gün sonra değerlendirildi.Çoğu durumda, GBM 2 her iki ilaca da tamamen duyarsız olmasına rağmen, zamana ve konsantrasyona bağlı bir hücre ölümü gözlendi ve GBM 7 sadece test edilen en yüksek konsantrasyonlara duyarlıydı.Bir radyoligand bağlayıcı testi kullanarak, tüm GBM TIC'lerin EGFR'yi ifade ettiğini gösteriyoruz.Erlotinib ve gefitinib, gözlemlenen antiproliferatif yanıttan bağımsız olarak tüm GBM'lerde EGFR ve ERK1\/2 fosforilasyon\/aktivasyonu inhibe etti.Bununla birlikte, bazal koşullar altında GBM 2, her iki ilaca tamamen duyarsız olan yüksek bir Akt fosforilasyonunu gösterirken, GBM 7, gefitinib'e tamamen duyarsızdı ve Akt inaktivasyonu, yalnızca test edilen en yüksek erlotinib konsantrasyonu için meydana geldi ve ilacın antiproliferatif etkileri ile kesin bir ilişki gösterdi.İlginç bir şekilde, GBM 2'de, fosfataz ve tensin homolog ekspresyonu önemli ölçüde azalmış, muhtemelen ilaçlara karşı duyarsızlığı hesaba katmıştır.Sonuç olarak, glioma TIC'ler anti-EGFR ilaçlara duyarlıdır, ancak fosfataz ve tensin homolog ekspresyonu ve akt inhibisyonu bu etki için gerekli görünmektedir."}
{"_id":"40735046","text":"Bu makale, taramanın etkinliğini araştırmak için Aralık 1963'te başlatılan ilk meme kanseri tarama çalışmasının bulgularını özetlemektedir.40-64 yaş arası kadınlar, Greater New York Sağlık Sigortası Planı'na (HIP) kaydolanlardan seçildi ve rastgele çalışma ve kontrol gruplarına atandı.Çalışma grubu kadınları tarama, ilk muayene ve üç yıllık yeniden inceleme için davet edildi.Tarama, film mamografisi (her memenin sefalokaudal ve lateral görünümleri) ve göğüslerin klinik muayenesinden oluşuyordu.Meme kanseri ve meme kanserinden kaynaklanan ölümler tedavi grubu (çalışma vs kontrol) ve giriş yaşı alt grubu tarafından incelendi.Girişten itibaren 18 yılın sonunda, çalışma grubunun, giriş sırasında 40-49 ve 50-59 yaşlarındaki kadınlar arasında kontrol grubuna göre yaklaşık% 25 daha düşük bir meme kanseri mortalitesi vardı.Bununla birlikte, büyük ölçüde 40-49 yaşındakiler arasındaki fark, bu kadınların 50. doğum günlerini geçirdikten sonra teşhis edilen meme kanseri ile alt grupta meydana geldi ve kırklı yaşlarındaki kadınları taramanın yararı tartışmalıdır."}
{"_id":"40769868","text":"K+ kanal alt birimi Kir5.1'i içsel olarak düzelten beyinde bol miktarda ifade edilir, ancak kesin dağılımı ve işlevi hala büyük ölçüde bilinmemektedir.Kir5.1, retinal glial Muller hücrelerinde Kir4.1 ile birlikte ifade edildiğinden, fare beynindeki Kir5.1 ve Kir4.1'in biyokimyasal ve immünolojik özelliklerini karşılaştırdık.İmmünopresipitasyon deneyleri, beynin Kir kanallarının en az iki alt kümesini, heteromerik Kir4.1\/5.1 ve homomerik Kir4.1'i ifade ettiğini öne sürdü.Spesifik antikorları kullanarak immunobelleme, Kir4.1 ve Kir5.1 altbirimlerini içeren kanalların bölgeye özgü bir şekilde bir araya getirildiğini gösterdi.Heteromerik Kir4.1\/5.1 neokortekste ve olfaktör ampulün glomerülünde tanımlanmıştır.Homomerik Kir4.1 hipokampus ve talamus ile sınırlıydı.Homomerik Kir5.1 tanımlanmadı.Kir4.1\/5.1 ve Kir4.1 ifadesi sadece astrositlerde, özellikle pia mater ve kan damarlarına bakan membran bölgelerinde veya sinapsları çevreleyen süreçlerde ortaya çıktı.Hem Kir4.1\/5.1 hem de Kir4.1, bu astrosit Kir kanallarının hücre altı hedeflemesinde yer alabilecek PDZ alan adı içeren sintrofinlerle ilişkili olabilir.Çünkü heteromerik Kir4.1\/5.1 ve homomerik Kir4.1 farklı iyon kanal özelliklerine sahiptir (Tanemoto, M., Kittaka, N., Inanobe, A. ve Kurachi, Y.(2000) J. Physiol.(Lond.)525, 587-592 ve Tucker, S. J., Imbrici, P., Salvatore, L., D'Adamo, M. C. ve Pessia, M. (2000) J. Biol.Chem.275, 16404-16407), bu kanalların, bölgeye özgü bir şekilde beyin astrositlerinin K+ tamponlama eyleminde diferansiyel fizyolojik roller oynaması akla yatkındır."}
{"_id":"40790033","text":"Sistolik Hipertansiyonla Yaşayan Hastalarda Kombinasyon Tedavisiyle Kardiyovasküler Olaylardan Kaçınma (AKCOMPLISH) çalışması, benazepril artı amlodipin ile ilk antihipertansif tedavinin, kardiyovasküler morbidite ve morbiditeyi azaltmada benazepril artı hidroklorotiyazide göre daha üstün olduğunu göstermiştir.Bu ilaç kombinasyonlarının kronik böbrek hastalığının ilerlemesi üzerindeki etkilerini değerlendirdik.YÖNTEMLER ACCOMPLISH, beş ülkede (ABD, İsveç, Norveç, Danimarka ve Finlandiya) gerçekleştirilen çift kör, randomize bir denemeydi.Kardiyovasküler olaylar için yüksek risk altında olan 11 506 hasta, 1:1 oranında merkezi, telefon tabanlı etkileşimli bir ses yanıt sistemi ile günde bir kez amlodipin (5 mg; n=5744) veya benazepril (20 mg) artı hidroklorotiyazid (12.5 mg; n=5762) sözlü olarak atandı.İlaç dozları, hastaların önerilen kan basıncı hedeflerine ulaşmaları için zorla tedavi edildi.Önceden belirlenmiş bir uç nokta olan kronik böbrek hastalığının ilerlemesi, serum kreatinin konsantrasyonunun veya son aşama böbrek hastalığının iki katına çıkarılması olarak tanımlandı (tahmini glomerüler filtrasyon hızı 15 mL \/ dak\/1.73 m(2) veya diyaliz ihtiyacı).Analiz, tedavi etme niyetiyle yapıldı (ITT).Bu deneme ClinicalTrials.gov, NCT00170950 numarasına kayıtlıdır.FINDINGS Deneme erken sona erdirildi (ortalama takip 2.9 yıl [SD 0.4]) Benazepril artı amlodipin üstün etkinliği nedeniyle benazepril artı hidroklorotiyazid ile karşılaştırıldığında.Çalışmanın tamamlanmasında, takip sonucu kaybedilen 143 (% 1) hasta için hayati durum bilinmiyordu (benazepril artı amlodipin, n=70; benazepril artı hidroklorotiyazid, n=73).Tüm randomize hastalar ITT analizine dahil edildi.Benazepril ve amlodipin grubunda kronik böbrek hastalığı ilerlemesinde 113 (% 2.0) olay, benazepril artı hidroklorotiyazid grubunda 215 (% 3.7) ile karşılaştırıldığında (HR 0.52, 0.41-0.65, p0.0001) vardı.Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda en sık görülen yan etki periferik ödem idi (benazepril artı amlodipin, 561'in 189'u, %33.7; benazepril artı hidroklorotiyazid, 532'nin 85'i,%16.0).Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda anjiyo-oedemi, benazepril artı amlodipin grubundan ziyade benazepril artı hidroklorotiyazid grubunda daha sık görülürdü.Kronik böbrek hastalığı olmayan hastalarda baş dönmesi, hipokalemi ve hipotansiyon, benazepril artı hidroklorotiyazid grubundan daha sık idi.INTERPRETATION Benazepril artı amlodipin ile ilk antihipertansif tedavi, nefropatinin ilerlemesini daha büyük ölçüde yavaşlattığı için benazepril artı hidroklorotiyazide tercih edilmelidir.Funding Novartis."}
{"_id":"40817021","text":"Egzersiz eğitiminin hasta tarafından bildirilen sağlık durumu üzerindeki etkilerine ilişkin önceki çalışmalardan elde edilen bulgular tutarsız olmuştur.OBEKTİF Kalp yetmezliği olan hastalar arasında egzersiz eğitiminin sağlık durumu üzerindeki etkilerini test etmek.DESIGN, SETTING, and Patients Multicenter, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu %35 veya daha az olan kalp yetmezliği olan 2331 tıbbi olarak stabil ayaktan hasta arasında randomize kontrollü deneme.Hastalar Nisan 2003'ten Şubat 2007'ye kadar randomize edildi.INTERVENTIONS Alışılagelmiş bakım artı aerobik egzersiz eğitimi (n = 1172), 36 denetimli seanstan ve ardından ev tabanlı eğitimden oluşur, tek başına normal bakım (n = 1159).Randomizasyon, tüm modellerde bir kovaryate olan kalp yetmezliği etiyolojisi ile tabakalandırılmıştır.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Kansas City Kardiyomiyopati Anketi (KCCQ) genel özet ölçeği ve anahatta anahtar alt ölçekler, 12 ay boyunca her 3 ayda bir ve her yıl 4 yıla kadar.KCCQ, daha iyi sağlık durumuna karşılık gelen daha yüksek puanlarla 0'dan 100'e kadar puanlanır.Tedavi grubu etkileri, tedavi niyeti ilkesine göre doğrusal karışık modeller kullanılarak tahmin edildi.SONUÇLAR Medyan takip süresi 2,5 yıldı.3 ayda, normal bakım artı egzersiz eğitimi, KCCQ genel özet skorunda (ortalama, 5.21; %95 güven aralığı, 4.42 ila 6.00) sadece normal bakımla karşılaştırıldığında daha fazla iyileşmeye yol açtı (3.28; %95 güven aralığı, 2.48 ila 4.09).Egzersiz eğitim grubunda ek 1,93 puanlık artış (95% güven aralığı, 0,84 ila 3,01) istatistiksel olarak anlamlıydı (P  .001).3 ay sonra, her iki grup için KCCQ skorunda daha fazla önemli değişiklik olmadı (P eğimler arasındaki fark için P = .85), bu da egzersiz grubu için genel olarak sürekli, daha büyük bir iyileşme ile sonuçlandı (P  .001).Sonuçlar KCCQ alt ölçeklerinde benzerdi ve alt grup etkileşimleri tespit edilmedi.KONCLUSIONS Egzersiz eğitimi, eğitimsiz olağan bakımla karşılaştırıldığında, kendi kendine bildirilen sağlık durumunda mütevazı ama istatistiksel olarak önemli iyileştirmeler yaptı.İyileştirmeler erken gerçekleşti ve zamanla devam etti.TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Tanımlayıcı: NCT00047437."}
{"_id":"40900567","text":"Komplike olmayan sıtma (n=34) ile hastaneye yatırılan yetişkin Tayland hastalarından izole edilen Plasmodium falciparum parazitlerinin çarpma oranları ve invazifliği, şiddetli sıtma (n=42) hastalarından olanlarla karşılaştırıldı.Şiddetli sıtma ve konak etkileri için kontrolü simüle etmek için, in vitro kültürler% 1 parazitiye ayarlandı ve aynı kırmızı kan hücresi donörü kullanıldı.P. falciparum şiddetli sıtmalı kişilerden izole edilenler, in vitroda komplikasyonsuz sıtmadan (ortalama [95% güven aralığı], 8.3 [7]) 3 kat daha yüksek olan ilk döngü çarpma oranlarına sahipti.1-10.5] vs. 2.8 [1.7-3.9]; P=.001).Şiddetli sıtmaya neden olan parazitler sınırsız kırmızı kan hücresi istilası sergilerken, komplikasyonsuz sıtmadan olanlar kırmızı kan hücrelerinin 40'ı (%31-53) geometrik bir ortalama ile sınırlandırıldı.Şiddetli sıtmaya neden olan P. falciparum parazitleri daha az seçiciydi ve yüksek parazitlilerde karmaşık olmayan sıtmaya neden olanlardan daha fazla çoğaldı."}
{"_id":"40901687","text":"DNA hasarı yanıtı (DDR), genom bütünlüğünü korumak için kritik öneme sahip karmaşık bir düzenleyici ağdır.Posttranslasyonel modifikasyonlar, sinyal akışının sıkı spatiyotemporal kontrolünü sağlamak için yaygın olarak kullanılır, ancak DDR'nin ortam oksijen gerilimindeki değişiklikler gibi çevresel ipuçlarına nasıl tepki verdiği iyi anlaşılmamıştır.ATR\/CHK1 sinyal yolunun önemli bir bileşeni olan Caenorhabditis elegans biyolojik saat proteini CLK-2'nin (HCLK2) insan homologunun, prolil hidroksilaz etki alanı proteini 3 (PHD3) ile ilişkili ve hidroksilatize olduğunu bulduk.HCLK2 hidroksilasyon, ATR ile etkileşimi ve daha sonra ATR\/CHK1\/p53 aktivasyonu için gerekliydi.Pan-hidroksilaz inhibitörü dimetiloksaloilglisin (DMOG) veya hipoksi yoluyla PHD3'ü inhibe etmek, ATR \/ CHK1 \/ p53 yolunun aktivasyonunu engelledi ve DNA hasarının neden olduğu apoptozu azalttı.Bu gözlemlerle tutarlı olarak, PHD3'ten yoksun farelerin iyonlaştırıcı radyasyonun etkilerine karşı dirençli olduğunu ve genomik bütünlüğün biyobelirteci olan timik apoptozu azalttığını gördük.HCLK2'nin PHD3'ün bir substratı olarak tanımlanması, hipoksinin DDR'yi inhibe ettiği mekanizmayı ortaya koyuyor, HCLK2'nin hidroksilasyonunun ATR \/ CHK1 \/ p53 yolunu düzenlemek için potansiyel bir terapötik hedef olduğunu öne sürüyor."}
{"_id":"40905302","text":"OBJEKTİF Amacımız, yoğun bakım ünitesi personellik modelinin talep üzerine varlıktan zorunlu 24 saat kurum içi kritik bakım uzmanı varlığına değiştirilmesinin maliyet etkilerini değerlendirmekti.DESIGN Tıbbi yoğun bakım birimimize 1 yıl önce ve değişimden sonra 1 yıl önce başvuran hastaların prospektif olarak değerlendirilen kohortları arasında bir post-post karşılaştırması yapılmıştır.Verilerimiz Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi III dörtlüsü ve bir hastanın gündüz veya gece hastaneye yatırılıp yatırılmadığı ile tabakalandırılmıştır.Maliyetler, log-link ve -dağıtılmış hatalarla genelleştirilmiş bir doğrusal model kullanılarak modellendi.Ortabatı'da büyük bir akademik merkez kurmak.1 Ocak 2005 tarihinde veya sonrasında yetişkin tıbbi yoğun bakım ünitesine kabul edilen ve 31 Aralık 2006 tarihinde veya öncesinde taburcu edilen tüm hastalar.Her iki personel modelinde de bakım gören hastalar hariç tutuldu.INTERVENTION Yoğun bakım ünitesi personel modelinde talep üzerine varlıktan zorunlu 24 saat kurum içi kritik bakım uzman varlığına geçiş.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Yoğun bakım ünitesinin kabul edildiği günden hastane taburcu edildiği güne kadar her hasta için toplam hastaneye yatış tahmini hesaplanmıştır.En yüksek Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi III dörtlüsü olan gece saatlerinde (7 pm - 7 am) kabul edilen hastalar için pre döneme göre düzeltilmiş ortalama toplam maliyet tahminleri, post dönemde %61 daha düşüktü.Diğer şiddet seviyelerinde belirgin bir farklılık görülmedi.Ayarlanmamış yoğun bakım ünitesinin kalış süresi, yoğun bakım ünitesinin kalış süresinde herhangi bir değişiklik olmadan, önceki döneme göre (3,5 vs. 4.8) post döneminde düştü.24 saat yoğun bakım ünitesi yoğun bakım personelinin, geceleri kabul edilen en hasta hastalar için kalış sürelerini ve maliyet tahminlerini azalttığını görüyoruz.Böyle bir personel modelinin tanıtılmasının maliyetleri, daha küçük yoğun bakım ünitelerinde, özellikle de daha düşük sağlıklı hastalar için ağırlıklı olarak bakım yapan bu tür hastalar için üretilen potansiyel toplam tasarruflara karşı tartılmalıdır."}
{"_id":"40913091","text":"Amaç: Mikrositik hipokromik anemili kişilerde  -gen, s-gen ve hemoglobin varyant sayılarının sıklığını değerlendirmek.Metodoloji: İran'ın Güneybatı kesiminden gelen mikrositik hipokromik anemili [MCV80fl; MCH27pg] 850, 340 denek, İran'ın Güneybatı (Khuzestan) bölgesinde hematoloji ve onkoloji üzerine çalışan tek merkez olan Thalassemi ve Hemoglobinopatiler Araştırma Merkezi'nde (RCTH) incelenmiştir.Bunlar 325 bireyi içerir: Beta-talasemi özelliği olan 171, Alfa-talasemi özelliği olan 88, talassemi majörlü 13, hemoglobin varyantları olan 11 (HbS, HbC ve HbD Pencap) ve demir eksikliği anemisi olan 42.Geri kalan 15 hastaya kesin bir etiyoloji teşhisi konmadı.Sonuçlar: Genotyping for - 3.7 , - 4.2 , -  PA , -  5NT ve - - MED gap-PCR ile yapıldı.325 bireyde -  3.7 silmenin genel sıklığı %20'dir.En çok bilinen 23 s-gen mutasyonu için genotipleme, Amplifikasyon Refrakter Mutasyon Sistemi (ARMS) tarafından doğrudan mutasyon analizi ile yapıldı.En sık görülen mutasyonlar 340 hastada CD 36\/37, IVS II-I ve IVS I-110 ile %9,7, %11,7 ve %3,5 saygı duyulan frekanslardır.MCV (p- değeri = 0.25) ve MCH (P değeri = 0.23) endekslerinde Beta-talasemi özelliği ile Beta-talasemi Major arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı ve ayrıca Beta-talasemi özelliği ile Hb Varyantları (P-değeri = 0.04) arasında MCH indeksi vardı.Sonuç:  -gen ve s-gen mutasyonu İran'ın güneybatı kesiminde oldukça yaygındır.-talasemi ve s-talaseminin moleküler genotiplenmesi açıklanamayan mikrositozun teşhisine yardımcı olur ve böylece gereksiz demir takviyesini önler."}
{"_id":"40963697","text":"Tümör nekroz faktör reseptörleri (TNFRs) ve ligandları ailesi, bağışıklık yanıtlarını kontrol eden düzenleyici bir sinyalizasyon ağı oluşturur.Bu reseptör ailesinin çeşitli üyeleri, kendi ligandlarının çözünür ve zara bağlı formlarına farklı tepki verir.Ancak bu çeşitliliğin belirleyici faktörleri ve altında yatan moleküler mekanizmalar henüz anlaşılamamıştır.Membrana bağlı TNF'nin (mTNF) biyoaktivitesini taklit eden yerleşik bir chimeric TNFR ve yeni ligand varyantları sistemini kullanarak, TNFR1 ve TNFR2'nin membran-proksimal hücre dışı sap bölgelerinin çözünür TNF'ye (sTNF) yanıt vermede çok önemli olduğunu gösteriyoruz.TNFR2'nin sap bölgesinin, TNFR1'in karşılık gelen kısmının aksine, belirli hücre zarı bölgelerinde hem reseptörün zenginleşmesini \/ tıkanmasını hem de ligand-bağımsız homotipik reseptör ön montajını etkili bir şekilde inhibe ettiğini, böylece sTNF kaynaklı, ancak mTNF kaynaklı değil, sinyalizasyonunu önlediğini gösteriyoruz.Böylece, iki TNFR'nin sap bölgeleri sadece ek TNFR aile üyeleri için etkilere sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda terapötik müdahale için potansiyel hedefler sağlar."}
{"_id":"40996863","text":"İNCELEME OBJEKTİF Huzursuz bacak sendromu (RLS) ve dikkat eksikliği\/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) arasındaki ilişki hakkındaki kanıtları gözden geçirmek, bu ilişkinin altında yatan varsayımsal mekanizmaları tartışmak ve RLS ve DEHB'nin ortak farmakolojik tedavileri için potansiyel ilgiyi değerlendirmek.METOD A PubMed araması.Klinik örneklerde, DEHB'li deneklerin %44'ünün RLS veya RLS semptomlarına sahip olduğu ve RLS'li deneklerin %26'sının DEHB veya DEHB semptomlarına sahip olduğu bulunmuştur.Çeşitli mekanizmalar bu ilişkiyi açıklayabilir.RLS ile ilişkili uyku bozukluğu dikkatsizlik, huysuzluk ve paradoksal aşırı aktiviteye yol açabilir.Huzursuzluk ve dikkatsizlik gibi RLS'nin günlük belirtileri DEHB semptomlarını taklit edebilir.Alternatif olarak, RLS idiyopatik DEHB ile komorbid olabilir.RLS'li denekler ve DEHB'li deneklerin bir alt kümesi ortak bir dopamin disfonksiyonunu paylaşabilir.Sınırlı kanıtlar, levodopa \/ karbidopa, pergolid ve ropinirol gibi bazı dopaminerjik ajanların, DEHB semptomlarıyla ilişkili RLS'li çocuklarda etkili olabileceğini göstermektedir.Hâlen sınırlı olmasına rağmen, klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar RLS ve DEHB veya DEHB belirtileri arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.Dernek derecesini daha iyi tahmin etmek için standart ölçütleri ve prosedürleri kullanan daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.Klinik olmayan örneklerde DEHB ve RLS semptomları arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için epidemiyolojik çalışmalar gereklidir.Daha ileri araştırmalar RLS ve DEHB arasındaki ilişkinin altında yatan mekanizmaları ele almalıdır.Birkaç dopaminerjik ajan, DEHB semptomlarıyla ilişkili RLS için umut verici bir tedavi gibi görünmektedir.Bununla birlikte, bugüne kadar, randomize ve kör kontrollü çalışmaların yokluğu kanıta dayalı önerilere izin vermemektedir."}
{"_id":"41022628","text":"I-SceI-ekstre edilmiş bir parçanın silinmesini veya inversiyonunu ölçen bir substrat kullanarak ve hem doğru hem de yeniden bir araya gelerek, homolog olmayan son birleştirmenin (NHEJ) memeli kromozom yeniden düzenlemelerine etkisini belirledik.Silinme, DNA uç yapısından bağımsız olarak inversiyondan 2- ila 8 kat daha verimlidir.KU80, doğru bir şekilde yeniden birleşmeyi kontrol ederken, KU mutajeninin yokluğunda, özellikle mikrohomoloji aracılı onarım, verimli bir şekilde gerçekleşir.Hem NHEJ hem de üçüncü bir I-SceI sitesi içeren homolog bir rekombinasyon (HR) substratı taşıyan hücrelerde, NHEJ'in HR'den en az 3.3 kat daha verimli olduğunu ve I-SceI parçasının NHEJ substratı lokusundan HR-I-SceI bölgesine translokasyonunun meydana gelebileceğini, ancak silmeden 50 ila 100 kat daha az sıklıkta meydana gelebileceğini gösteriyoruz.Delesyonlar ve translokasyonlar hem doğru hem de yanlış bir şekilde yeniden birleşmeyi gösterir, bu da onların KU-bağımsız ve KU-bağımsız süreçlerin bir karışımına karşılık geldiğini gösterir.Bu nedenle bu süreçler memeli hücrelerinde DSB kaynaklı genetik istikrarsızlık için belirgin yolları temsil etmelidir."}
{"_id":"41024260","text":"Klasik C2H2 çinko parmak proteinleri ökaryotlarda bulunan en bol transkripsiyon faktörleri arasındadır ve hedef genlerini tanıma mekanizmaları kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır.Genel olarak, diziye özgü DNA tanıma için karakteristik TGERP bağlantıları ile ayrılmış üç parmaktan oluşan bir tandem dizisi gereklidir.Bununla birlikte, önemli sayıda çinko parmak proteini, bu tip bir ayırt edici üç parmak dizisi içermez ve DNA ile temas edip etmedikleri ve nasıl iletişim kurdukları sorusunu gündeme getirir.Sekiz klasik çinko parmak içeren çok parmaklı protein ZNF217'yi inceledik.ZNF217, bir onkogen olarak ve E-kaderin geninin bastırılmasında rol oynar.Çinko parmaklarından ikisi olan 6 ve 7'nin DNA ile temaslara aracılık edebileceğini gösteriyoruz.E-cadherin tanıtıcısındaki putatif tanıma sitesini inceliyoruz ve bunun suboptimal bir site olduğunu gösteriyoruz.NMR analizi ve mutajenez, ZNF217'nin DNA bağlanma yüzeyini tanımlamak için kullanılır ve floresans anizotropi titrasyonları kullanarak DNA bağlanma aktivitesinin özgüllüğünü inceleriz.Son olarak, dizi analizi, çeşitli çok parmaklı proteinlerin de iki parmak birimi içerdiğini ortaya koymaktadır ve verilerimiz bunların DNA tanıma motifinin farklı bir alt sınıfı olabileceği fikrini desteklemektedir."}
{"_id":"41074251","text":"İkinci primer kanser (SPC) taramasına ilişkin bilgi, tutum ve risk algısı ve bunların kanserden kurtulanlarda tarama uygulamaları üzerindeki etkileri büyük ölçüde bilinmemektedir.YÖNTEMLER Kore Cumhuriyeti'ndeki 6 onkoloji bakım polikliniğinden daha önce kanser için birincil tedaviyi tamamlamış toplam 326 kanser hastası işe alındı.Hayatta kalanların bilgi, tutum, algılanan risk ve tarama uygulamaları sosyodemografik, davranışsal ve klinik özelliklerle birlikte değerlendirildi.Çok değişkenli lojistik regresyon, tüm uygun SPC taramalarının ulusal kılavuzlara göre tamamlanmasıyla ilişkili davranışsal faktörleri incelemek için kullanılmıştır.Hayatta kalanların yaklaşık %37,7'si tüm uygun SPC tarama testlerine tabi tutulmuştur.Hayatta kalanların yüksek algılanan SPC riski, yüksek algılanan tarama yararları ve kanser taramasına karşı olumlu tutumları olduğu bulundu.Bununla birlikte, SPC tarama testleri hakkında sınırlı bilgiye sahiptiler ve çok azı bir doktordan SPC taramasına girme önerisi almıştı.Algılanan risk ve pozitif tutumlar ile tarama davranışı arasında bir ilişki bulunmamasına rağmen, daha yüksek bilginin tüm uygun SPC taramasının tamamlanmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğu kaydedildi (ayarlanmış oran oranı, 1.81; %95 güven aralığı, 1.03-3.33).Mevcut çalışmada, kanserden kurtulanların, bu popülasyondaki tarama uygulamalarının tamamlanma oranlarının daha düşük olmasına neden olabilecek ikinci kanser tarama testleri ile ilgili sınırlı bilgiye sahip oldukları bulunmuştur."}
{"_id":"41120293","text":"Obezite ve insülin direnci, adipoz dokusu ve karaciğer gibi metabolik dokularda kronik inflamasyon ile ilişkilidir.Son zamanlarda, artan kanıtlar, bağırsak bağışıklık sistemini metabolik hastalığa önemli bir katkıda bulunan bir faktör olarak etkilemiştir.Obezite, değişmiş bağırsak bağışıklığına yatkındır ve bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler, bağırsak bariyer fonksiyonu, bağırsak dirençli doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık hücreleri ve luminal antijenlere oral tolerans ile ilişkilidir.Buna göre, bağırsak bağışıklık sistemi, insülin direncinde sistemik inflamasyon için yeni bir terapötik hedefi temsil edebilir.Bu inceleme, obeziteye bağlı insülin direncinde ortaya çıkan bağırsak bağışıklığı alanını ve metabolik hastalığı nasıl etkilediğini ele almaktadır."}
{"_id":"41133176","text":"Hassas bir Northern blot hibridizasyon tekniği kullanarak, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz ve glutatyon peroksidazın gen ifadesi pankreas adacıklarında ve diğer çeşitli fare dokularında (karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, iskelet kası, kalp kası, adrenal bez ve hipofiz bezi) karşılaştırma için incelenmiştir.Antioksidan enzimlerin gen ekspresyonu genellikle karaciğerdeki +\/-% 50 aralığındaydı.Sadece pankreas adacıklarında gen ekspresyonu önemli ölçüde daha düşüktü.Sitoplazmik Cu\/Zn SOD ve mitokondriyal Mn SOD gen ekspresyonunun seviyeleri karaciğerdekilerin %30-40 aralığındaydı.Glutatyon peroksidaz gen ekspresyonu %15 idi ve katalaz gen ekspresyonu pankreas adacıklarında hiç saptanamadı.Bu düşük antioksidan enzim gen ekspresyonu seviyeleri, pankreas beta hücrelerinin diyabetojenik bileşikler tarafından sitotoksik hasara karşı olağanüstü duyarlılığı ve insan ve hayvan diyabetinin gelişimi sırasında bir açıklama sağlayabilir."}
{"_id":"41165286","text":"Bakterioidales, birçok bireyde bakterilerin yarısından fazlasını oluşturan insan bağırsak mikrobiyotasının en bol Gram-negatif bakterisidir.Bu bakterilerin bu ekosistemde kendilerini kurmak ve sürdürmek için kullandıkları bazı faktörler tanımlanmaya başlamaktadır.Bununla birlikte, ekolojik rekabet, özellikle bir organizmanın diğerine doğrudan zarar verdiği girişim rekabeti, büyük ölçüde keşfedilmemiştir.Bu bol bağırsak bakterileri ve bu tür rekabeti teşvik edebilecek faktörler için geçerli olduğu gibi bu ekolojik ilkenin önemini anlamaya başlamak için, antimikrobiyal moleküllerin üretimi için Bacteroides fragilis'i taradık.Hücre dışı salgılanan antimikrobiyal moleküllerin üretiminin bu türlerde yaygın olduğunu bulduk.Bu el yazmasında tanımlanan ilk tanımlanmış molekül, bakterileri ve viral enfekte hücreleri gözenek oluşumuyla öldüren konak bağışıklık moleküllerinde mevcut olan bir membran saldırısı kompleksi \/ perforin (MACPF) etki alanı içerir ve bu etki alanının kilit kalıntılarını etkileyen mutasyonlar aktivitesini ortadan kaldırır.BSAP-1 olarak adlandırılan bu antimikrobiyal molekül, dış membran veziküllerindeki hücreden salgılanır ve üreten hücrenin salgılanması, işlenmesi veya bağışıklığı için ek protein gerekmez.Bu çalışma, insan bağırsağının Bacteroidales suşları arasında rekabetçi müdahaleyi teşvik eden salgılanmış moleküller hakkında ilk içgörüyü sağlar."}
{"_id":"41226276","text":"Kanser ve kronik enfeksiyon için evlat edinici T hücre transferi, son çalışmalarda umut verici bir alandır.Yüksek afiniteli antijen reseptörlerini ifade etmek için T lenfositlerinin sentetik-biyoloji tabanlı mühendisliği, immünoterapi tabanlı stratejilerin önemli bir sınırlaması olan bağışıklık toleransının üstesinden gelebilir.Hücre mühendisliği ve kültür yaklaşımlarındaki gelişmeler, verimli gen aktarımını ve ex vivo hücre genişlemesini sağlamak için bu teknolojinin daha geniş bir değerlendirmesini kolaylaştırmış, \"butik\" bir uygulamadan ana akım bir teknolojinin zirvesine evlat edinme aktarımını taşımıştır.Şu anda alanın karşı karşıya olduğu en büyük zorluk, tümörler için tasarlanmış T hücrelerinin özgüllüğünü artırmaktır, çünkü paylaşılan antijenleri hedeflemek, son çalışmalarda gözlemlendiği gibi, hedef dışı tümör toksikliklerine yol açma potansiyeline sahiptir.Evlat edinme transfer teknolojisi alanı olgunlaştıkça, en büyük mühendislik zorluğu otomatik hücre kültürü sistemlerinin geliştirilmesidir, böylece yaklaşım uzmanlaşmış akademik merkezlerin ötesine uzanabilir ve yaygın olarak kullanılabilir hale gelebilir."}
{"_id":"41239107","text":"Bu çalışmada, Alzheimer hastalığında (AD) kodon 60daki immünproteazom ve LMP2 alt birimi polimorfizminin varlığını ve rolünü araştırdık.İmmünoproteaz, hipokampus ve serebellum gibi beyin bölgelerinde mevcuttu ve nöronlarda, astrositlerde ve endotel hücrelerinde lokalize edildi.AD hastalarının beyninde yaşlı olmayan yaşlıların beyninden daha yüksek bir immünproteazom ifadesi bulundu, genç beyinde ifadesi ihmal edilebilir veya yok.Ayrıca, AD etkilenen bölgeler proteazom tripsin benzeri aktivitede kısmi bir azalma gösterdi.LMP2 polimorfizmi (R\/H) çalışması, beyin dokusunda LMP2 ekspresyonunu (mRNA veya olgun protein) etkilemediğini göstermiştir.Bununla birlikte, RR genotipini taşıyan AD hastalarının kontrol beyin bölgeleri, RH taşıyıcılarına kıyasla proteazom aktivitesinin arttığını göstermiştir.Genotipin bu etkisinin AD başlangıcı ile ilgili olup olmadığını test etmek için genetik bir çalışma yaptık, bu da insan beynindeki proteazom aktivitesi üzerindeki etkisine rağmen, LMP2 kodon 60 polimorfizminin AD başlangıcı ile bir ilişkisini dışlamamıza izin verdi."}
{"_id":"41264017","text":"Alzheimer hastalığının (AD) prevalansı yaşlılarda artmaktadır ve vasküler risk faktörleri riskini artırabilir.AD ile vasküler risk faktörlerinin birleştirilmesinin ilişkisini araştırmak.YÖNTEMLER Yazarlar, 5.5 yıl boyunca demanssız 1.138 kişiyi (ortalama yaş 76.2) izledi.Vasküler risk faktörlerinin varlığı, olası ve olası AD ile ilişkiliydi.SONUÇLAR Dört risk faktörü (diyabet, hipertansiyon, kalp hastalığı ve mevcut sigara kullanımı) bireysel olarak analiz edildiğinde daha yüksek AD riski (p  0,10) ile ilişkiliydi.AD riski, risk faktörlerinin sayısı (diyabet + hipertansiyon + kalp hastalığı + mevcut sigara) ile artmıştır.Üç veya daha fazla risk faktörünün varlığı için olası AD'nin düzeltilmiş tehlike oranı 3.4 idi (95% CI: 1.8, 6.3; trend için p  0.0001).Diyabet ve mevcut sigara içme, izolasyonda veya kümelerde en güçlü risk faktörleriydi, ancak hipertansiyon ve kalp hastalığı da diyabet, sigara veya birbirleriyle kümelendiğinde daha yüksek AD riski ile ilişkiliydi.Alzheimer hastalığı (AD) riski, vasküler risk faktörlerinin sayısı ile artmıştır.Diyabet ve mevcut sigara kullanımı en güçlü risk faktörleriydi, ancak hipertansiyon ve kalp hastalığı da dahil olmak üzere kümeler AD riskini artırdı.Bu çağrışımların sonucun yanlış sınıflandırılmasıyla açıklanması pek olası değildir, sadece muhtemel AD düşünüldüğünde güçlü çağrışımlar göz önüne alındığında."}
{"_id":"41293601","text":"Glioblastoma (GBM), dismal prognoz taşıyan ve önemli bir heterojenlik gösteren bir beyin tümörüdür.Yakın zamanda, pediatrik GBM'nin üçte birinde histon H3.3'ün iki kritik amino asitini (K27 ve G34) etkileyen tekrarlayan H3F3A mutasyonlarını tespit ettik.Burada, her bir H3F3A mutasyonunun, farklı bir küresel metilasyon paterni olan GBM'nin epigenetik bir alt grubunu tanımladığını ve üçüncü bir mutasyon tanımlı alt grubu karakterize eden IDH1 mutasyonları ile karşılıklı olarak münhasır olduklarını gösteriyoruz.Yetişkin GBM'nin ayırt edici genetik olayları ve \/ veya yerleşik transkriptomik imzalar için üç epigenetik alt grup daha zenginleştirildi.Ayrıca, iki H3F3A mutasyonunun, transkripsiyon faktörleri OLIG1, OLIG2 ve FOXG1'in diferansiyel düzenlemesi ile muhtemelen farklı hücresel kökenleri yansıtan ayrı anatomik bölmelerde GBM'lere yol açtığını gösteriyoruz."}
{"_id":"41294031","text":"BACKGROUND Paraquat etkili ve yaygın olarak kullanılan bir herbisittir, ancak aynı zamanda öldürücü bir zehirdir.Birçok gelişmekte olan ülkede paraquat yaygın olarak bulunur ve ucuzdur, bu da zehirlenmenin önlenmesini zorlaştırır.Bununla birlikte, paraquattan zehirlenen insanların çoğu bunu bir intihar aracı olarak kabul etmiştir.Paraquat zehirlenmesi için standart tedavi, hem daha fazla emilimi önler hem de hemoperfüzyon veya hemodiyaliz yoluyla kandaki paraquat yükünü azaltır.Standart tedavilerin etkinliği son derece sınırlıdır.Bağışıklık sistemi paraquat kaynaklı akciğer fibrozisinin şiddetlendirilmesinde önemli bir rol oynar.Kombinasyonda glukokortikoid ve siklofosfamid kullanılarak immunosupresif tedavi geliştirilmekte ve çalışılmaktadır.Glukokortikoidin siklofosfamid ile paraquat kaynaklı akciğer fibrozisli hastalarda mortalite üzerindeki etkilerini değerlendirmek.ARAMA YÖNTEMLERİ Bu konuda randomize kontrollü denemeleri (RCT'leri) tanımlamak için Cochrane Injuries Group'un Uzmanlaşmış Kaydını (aradı 1 Şubat 2012), Cochrane Merkezi Kontrollü Denemeler Kayıt Defterini (CENTRAL) (19 Cochrane Library 2012, Sayı 1), MEDLINE (Ovid SP) (1946 Ocak Haftası 3 2012), EMBASE (Ovid SP) (1947'den 4'ye kadar), ISI Web of Science-Cit ExpandAramalar 1 Şubat 2012 tarihinde İngilizce dil veritabanlarında ve 12 Nisan 2012 tarihinde Çince dil veritabanlarında tamamlandı.SEÇİM CRITERIA RCT'leri bu incelemede yer almıştır.Tüm hastalar standart bakım, artı müdahale veya kontrol alacaktı.Müdahale, bir plasebonun kontrolüne karşı kombinasyon halinde siklofosfamid ile glukokortikoiddi, tek başına standart bakım veya standart bakıma ek olarak başka bir terapi.DATA KOLEKSİYON VE ANALİZ Her çalışma için ölüm riski oranı (RR) ve %95 güven aralığı (CI) tedavi amaçlı olarak hesaplanmıştır.Son takipteki tüm nedenlere bağlı ölüm verileri, sabit etki modeli kullanılarak bir meta-analizde özetlenmiştir.ANA SONUÇLAR Bu sistematik inceleme, orta ila şiddetli paraquat zehirlenmesi geçiren toplam 164 katılımcı ile üç denemeyi içerir.Standart bakıma ek olarak siklofosfamid ile glukokortikoid alan hastalar, son takipte sadece standart bakım alanlara göre daha düşük bir ölüm riskine sahipti (RR 0.72; 95% CI 0.59 ila 0.89).AUTHORS'UN KONKLUKLARI Orta ila ciddi şekilde zehirlenmiş üç küçük RCT'nin bulgularına dayanarak, standart bakıma ek olarak siklofosfamidli glukokortikoid, paraquat kaynaklı akciğer fibrozisli hastalar için yararlı bir tedavi olabilir.Glukokortikoidin orta ila şiddetli paraquat zehirlenmesi olan hastalar için siklofosfamid ile etkilerinin daha fazla araştırılmasını sağlamak için, hastaneler bu tedaviyi tahsis gizleme ile bir RCT'nin bir parçası olarak sağlayabilir."}
{"_id":"41298619","text":"BACKGROUND Hidroksietil nişastalar (HES), sıvı resüsitasyonu için yaygın olarak kullanılan sentetik kolloidlerdir, ancak böbrek fonksiyonu üzerindeki etkileri hakkında tartışmalar vardır.HES'in böbrek fonksiyonu üzerindeki etkilerini farklı hasta popülasyonlarındaki diğer sıvı resüsitasyon tedavilerine kıyasla incelemek.ARAMA STRATEJİSİ Cochrane Renal Group'un uzman kaydını, Cochrane Merkezi Kontrollü Denemeler Sicilini (CENTRAL, The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, MetaRegister ve makalelerin referans listelerini araştırdık.HES'in etkili intravasküler hacim tükenmesinin önlenmesi veya tedavisi için alternatif bir sıvı tedavisi ile karşılaştırıldığı SELEKSİYON CRITERIA Randomize kontrollü çalışmalar (RCT'ler) ve yarı-RCT'ler.Birincil sonuçlar, RIFLE kriterleri tarafından tanımlanan böbrek replasman tedavisi (RRT), yazar tanımlı böbrek yetmezliği ve akut böbrek hasarı (AKI) idi.İkincil sonuçlar serum kreatinin ve kreatinin klerensini içeriyordu.DATA KOLEKSİYON VE ANALİZ Tarama, seçim, veri çıkarma ve alınan her makale için kalite değerlendirmeleri standartlaştırılmış formlar kullanılarak iki yazar tarafından gerçekleştirildi.Yayınlanan veriler eksik olduğunda yazarlarla iletişime geçildi.Veriler rastgele bir etki modeli ile analiz edildikten sonra önceden planlanmış hassasiyet ve alt grup analizleri yapıldı.ANA SONUÇLAR İncelemede 34 çalışma (2607 hasta) yer aldı.Genel olarak, yazar tanımlı böbrek yetmezliğinin RR'sı, diğer sıvı terapilerine kıyasla HES tedavi edilen bireylerde RRT (95% CI 0.89 ila 2.16; n = 1236) gerektirmesi nedeniyle 1.50 (% 95 CI 1.20 ila 1.87; n = 1199) ve 1.38 idi.Alt grup analizleri, Septik olmayan (cerrahi\/travma) hastalara kıyasla septik hastalarda riskin arttığını ileri sürdü.Septik olmayan hasta çalışmaları daha küçüktü ve daha düşük olay oranlarına sahipti, bu nedenle alt grup farklılıkları bu çalışmalarda istatistiksel güç eksikliğinden kaynaklanıyor olabilir.RIFLE kriterlerine göre böbrek sonuçlarının analizi için sadece sınırlı veri elde edilmiştir.Genel olarak, çalışmaların metodolojik kalitesi iyiydi, ancak öznel sonuçlar potansiyel olarak önyargılıydı çünkü çoğu çalışma kör değildi.AUThors'un AKI riskinin artması için potansiyelleri, özellikle septik hastalarda, hacim canlanması için HES'in risklerini ve faydalarını tartarken göz önünde bulundurulmalıdır.Septik olmayan hasta popülasyonlarında HES ürünlerinin böbrek güvenliğini değerlendirmek için yeterli takip ile büyük çalışmalar gerekmektedir.HES'in gelecekteki çalışmalarında böbrek fonksiyonunu değerlendirmek ve verilerin mevcut olduğu yerlerde, daha önce yayınlanan çalışmaları yeniden analiz etmek için RIFLE kriterleri uygulanmalıdır.Farklı HES ürünleri arasında güvenlik farklılıkları olduğu iddiasını ele almak için yetersiz klinik veriler vardır."}
{"_id":"41310252","text":"Yüksek yağlı bir diyetin obezitenin gelişimini teşvik ettiğine dair epidemiyolojik kanıtlar düşündürücü olarak kabul edilir, ancak kesin değildir.Bu makalenin amacı, bu konuyu ele almak için kullanılan çeşitli epidemiyolojik yöntemlerin gözden geçirilmesinin yanı sıra mevcut kanıtların güncellenmiş bir özetini sağlamaktır.Nüfus düzeyinde diyet yağ alımını ve obeziteyi tanımlayan ekolojik çalışmalar karışık sonuçlar verir ve çalışılan popülasyonlar arasında sistematik olarak farklılık gösteren hem kafa karıştırıcı hem de bilinmeyen veri kalitesi faktörleri tarafından önyargılı olması muhtemeldir.Kesitsel çalışmalar genellikle diyetteki yağ konsantrasyonunun göreceli ağırlıkla pozitif olarak ilişkili olduğu konusunda hemfikirdir.Sonraki kilo değişimi ile ilgili olarak diyetle ilgili prospektif çalışmalar tutarsız sonuçlar verir.Bu, kilo alımına yanıt olarak diyet yapmak gibi davranışsal faktörlerden kaynaklanabilir; Buna ek olarak, bu tür bir çalışma, kilo alımını teşvik etmede genetik yatkınlık ve diyet yağları arasındaki olası etkileşimi nadiren dikkate alır.Son olarak, serbest yaşayan konulardaki müdahale çalışmaları, düşük yağlı diyetlerde tutarlı ancak kısa ömürlü bir aktif kilo kaybı döneminin kanıtlarını sunarak düşünülmektedir.Bu ilişki üzerindeki deneysel kanıtlar epidemiyolojik kanıtlardan daha kesindir, ancak biyolojik mekanizmalar tartışmalıdır.Gelecekteki epidemiyolojik araştırmalar için bazı alanlar şunları içerir: Çocuklarda büyümenin bir öngörücüsü olarak diyet yağ alımının uzunlamasına çalışmaları; toplam diyet yağlarını ve spesifik yağ türlerini genel olarak bölgesel adipozite ile ilişkilendiren gözlemsel çalışmalar; ve obeziteye ve diğer olası modifiye edici faktörlere özel vurgu ve ailesel yatkınlık ile düşük yağlı diyetlerin etkisinin randomize müdahale çalışmaları."}
{"_id":"41325555","text":"Özet Fosfoinositid 3-kinaz (PI3Ks), hücre büyümesinin, çoğalmasının ve hayatta kalmasının kontrolü için merkezidir ve fosfoinositid bağımlı kinaz, protein kinaz B ve rapamisin hedefini aktive ederek tümörlerin ilerlemesini sağlar.Diğer aşağı akım efektörleri PI3K'yi hücre hareketliliğine ve kardiyovasküler parametrelerin kontrolüne bağlar.Mevcut bilgiler, PI3K'ların kanser, kronik inflamasyon, alerji ve kardiyovasküler yetmezliğin tedavisi için ilaç hedefleri olarak nitelendirilebileceğini göstermektedir.Bununla birlikte, PI3K'lar metabolik kontrol ve besin alımı gibi hayati süreçleri de modüle eder.Burada mekanistik veriler ve fare fenotipik analizleri özetlenmekte ve farklı PI3K izoformlarının terapötik inhibisyonunun olası başarısı tartışılmaktadır."}
{"_id":"41329906","text":"OBJEKTİF Şigella'da düzenli olarak aralıklı kısa palindromik tekrarları (CRISPR) tespit etmek ve ilaç direnci ile ilişkisini analiz etmek.YÖNTEMLER CRISPR yapıları CRISPR-S2 ve CRISPR-S4, şüpheli CRISPR yapıları CRISPR-S1 ve CRISPR-S3 60 Shigella suşlarında ikna edici CRISPR yapıları tespiti için dört çift primer kullanılmıştır.Tüm primerler CRISPR veritabanındaki diziler kullanılarak tasarlanmıştır.CRISPR Finder, CRISPR'ı analiz etmek için kullanıldı ve Shigella suşlarının duyarlılıkları agar difüzyon yöntemi ile test edildi.Ayrıca, ilaç direnci ile CRISPR-S4 arasındaki ilişkiyi analiz ettik.SONUÇLAR CRISPR yapılarını ikna etmenin pozitif oranı %95 idi.Dört CRISPR lokusu, hepsi K tipi hariç ikna edici CRISPR yapıları içeren 12 spektral desen (A-L) oluşturdu. Bir yeni tekrar ve 12 yeni aralayıcı bulduk.Çok ilaçlı direnç oranı 53 idi.%33.CRISPR-S4 ve ilaca dirençli arasında önemli bir fark bulamadık.Bununla birlikte, çok veya TE-dirençli suşlarda CRISPR-S4'ün tekrar dizisi esas olarak 3' uçtaki AC silmelerle R4.1 idi ve çok ilaçlı direnç suşlarında CRISPR-S4'ün ara dizileri esas olarak Sp5.1, Sp6.1 ve Sp7 idi.ÇÖZÜM CRISPR, Shigella'da yaygındı.Varyasyonlar df tekrar dizileri ve boşluk dizilerinin çeşitliliği Shigella'daki ilaç direnci ile ilgili olabilir."}
{"_id":"41337677","text":"Patojenik DNA'nın tanınması, antiviral yanıtların başlatılması için önemlidir.Burada, DEXDc helikaz ailesinin bir üyesi olan DDX41'in, miyeloid dendritik hücrelerde (mDC'ler) hücre içi bir DNA sensörü olarak tanımlanmasını bildiriyoruz.Kısa saç tokası RNA tarafından DDX41 ifadesinin nakavt edilmesi, mDC'lerin tip I interferon ve sitokin yanıtlarını DNA ve DNA virüslerine monte etme yeteneğini engelledi.Hem DDX41'in hem de membranla ilişkili adaptör STING'in birlikte aşırı ekspresyonu, Ifnb promotör aktivitesini teşvik etmede sinerjik bir etkiye sahipti.DDX41 hem DNA hem de STING'i bağladı ve sitosolde STING ile birlikte lokalize edildi.DDX41 ifadesinin nakavt edilmesi, mitojenle aktive edilen protein kinaz TBK1'in aktivasyonunu ve transkripsiyon faktörleri NF-B ve IRF3'ün B-biçimli DNA ile aktivasyonunu engelledi.Sonuçlarımız DDX41'in patojenik DNA'yı algılamak için STING'e bağlı ek bir DNA sensörü olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"41340212","text":"Yetişkinlerde en sık görülen primer beyin tümörü olan Glioblastoma genellikle hızlı bir şekilde ölümcüldür.Yeni teşhis edilen glioblastoma için mevcut bakım standardı, mümkün olduğu ölçüde cerrahi rezeksiyon, ardından adjuvan radyoterapidir.Bu denemede radyoterapiyi tek başına radyoterapi artı temozolomid ile karşılaştırdık, radyoterapi ile birlikte ve sonrasında, etkinlik ve güvenlik açısından.YÖNTEMLER Yeni tanı konmuş, histolojik olarak doğrulanmış glioblastomlu hastalar tek başına radyoterapi almak için rasgele atandılar (6 hafta boyunca haftada 5 gün verilen 2 Gy'nin günlük kesirlerinde, toplam 60 Gy için) veya radyoterapi artı sürekli günlük temozolomid (günde her gün vücut-yüzey alanı başına 75 mg, radyoterapinin ilk gününden son gününe kadar haftada 7 gün).Birincil bitiş noktası genel hayatta kalmaydı.SONUÇLAR 85 merkezden toplam 573 hastaya randomizasyon uygulandı.Ortalama yaş 56 yıldı ve hastaların yüzde 84'ü debulking ameliyatı geçirdi.28 aylık bir medyan takipte, medyan sağkalım radyoterapi artı temozolomid ile 14.6 ay ve sadece radyoterapi ile 12.1 ay oldu.Radyoterapi-artı-temozolomid grubunda ölüm için ayarlanmamış tehlike oranı 0.63 idi (yüzde 95 güven aralığı, 0.52 ila 0.75; P0.001 log-rank testi ile).İki yıllık sağkalım oranı, radyoterapi artı temozolomid ile yüzde 26,5 ve sadece radyoterapi ile yüzde 10,4 idi.Radyoterapi artı temozolomid ile eş zamanlı tedavi, hastaların yüzde 7'sinde 3 veya 4 hematolojik toksik etkilere neden oldu.Yeni teşhis edilen glioblastom için radyoterapiye temozolomid eklenmesi, klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir hayatta kalma yararı ile minimal ek toksisite ile sonuçlandı."}
{"_id":"41493639","text":"Yanıklar tıpta karşılaşılan en yıkıcı koşullardan biridir.Yaralanma, hastanın tüm yönlerine, fizikselden psikolojik olana bir saldırıyı temsil eder.Bebeklerden yaşlılara kadar tüm yaşları etkiler ve hem gelişmiş hem de gelişmekte olan dünyada bir sorundur.Hepimiz küçük bir yanığın bile getirebileceği şiddetli acıyı yaşadık.Bununla birlikte, büyük bir yanmanın neden olduğu acı ve sıkıntı, acil olayla sınırlı değildir.Görünür fiziksel ve görünmez psikolojik yara izleri uzun ömürlüdür ve sıklıkla kronik sakatlığa yol açar.Yanık yaralanmaları, tıbbi ve paramedikal personel için çeşitli ve çeşitli bir meydan okumayı temsil eder.Doğru yönetim, yanık bir hastanın karşılaştığı tüm sorunları ele alan yetenekli bir multidisipliner yaklaşım gerektirir.Bu seri, hastane ve hastane dışı sağlık çalışanları için yanık yaralanmalarının en önemli yönlerine genel bir bakış sağlar.Şekil 1 Üst: Resüsitasyon, yoğun bakım desteği ve kapsamlı debridasyon ve cilt grefti gerektiren %70 tam kalınlıkta yanıklara sahip çocuk.Sol: Aynı çocuk bir yıl sonra bir yanık kampında iyi bir iyileşme sağladı.Makul bir sonuç mümkün..."}
{"_id":"41496215","text":"Beyin gelişiminin sonlarında meydana gelen astrosit farklılaşması, büyük ölçüde bir transkripsiyon faktörü olan STAT3'ün aktivasyonuna bağlıdır.Biz astrositlerin, glial fibriller asidik protein (GFAP) ekspresyonu ile yargılandığı gibi, hiçbir zaman embriyonik gün (E) 11.5'te STAT3 aktive edildiğinde bile, E14.5 nöroepitelyal hücrelerin aksine, nöroepitelyal hücrelerden ortaya çıkmadıklarını gösteriyoruz.GFAP promotöründeki bir STAT3 bağlayıcı element içindeki bir CpG dinükleotid, E11.5 nöroepithelyal hücrelerde yüksek oranda metillenir, ancak GFAP'ı ifade etmek için STAT3 aktivasyon sinyaline yanıt veren hücrelerde demetillenir.Bu CpG metilasyonu, STAT3'ün bağlanma elemanına erişilememesine yol açar.Bir hücre tipine özgü gen promotörünün metilasyonunun, gelişmekte olan beyinde soy spesifikasyonunun düzenlenmesinde önemli bir olay olduğunu öne sürüyoruz."}
{"_id":"41599676","text":"Konjenital nefrotik sendrom, Fin tipi (CNF veya NPHS1), büyük proteinüri ve doğumdan kısa bir süre sonra nefrotik sendromun gelişimi ile karakterize bir otozomal resesif hastalıktır.Hastalık en çok Finlandiya'da görülür, ancak diğer popülasyonlarda birçok hasta tespit edilmiştir.Hastalık, glomerual ultrafilterin, podocyte yarık diyaframın önemli bir bileşeni olan nefrin genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.Dünya çapında konjenital nefrotik sendromlu hastalarda nefrin geninde toplam 30 mutasyon bildirilmiştir.Fin nüfusunda iki ana mutasyon bulunmuştur.Bu iki saçma mutasyon, Finlandiya'daki tüm mutasyonların %94'ünden fazlasını oluşturmaktadır.Finlandiyalı olmayan hastalarda bulunan mutasyonların çoğu, anlamlı mutasyonlardır, ancak aynı zamanda saçma ve ek bölge mutasyonlarının yanı sıra silme ve eklemeleri de içerir.Bu mutasyon güncellemesi, daha önce bildirilen tüm nefrin mutasyonlarının doğasını özetler ve ayrıca, laboratuvarımızda yakın zamanda tespit edilen 20 yeni mutasyonu tanımlar."}
{"_id":"41620295","text":"Helicase-SANT-ilişkili (HSA) etki alanını, nükleer aktin ile ilişkili proteinler (ARP'ler) ve aktin için birincil bağlanma platformu olarak tanımlıyoruz.Kromatin yeniden şekillendiricilerden (RSC, maya SWI-SNF, insan SWI-SNF, SWR1 ve INO80) veya modifiye edicilerden (NuA4) bireysel HSA etki alanları, ilgili ARPARP veya ARPaktin modüllerini yeniden yapılandırır.RSC'de, HSA etki alanı katalitik ATPaz alt birimi Sth1'de bulunur.Sth1 HSA in vivo gereklidir ve ihmali ARP'lerin spesifik kaybına ve ATPaz aktivitesinde ılımlı bir azalmaya neden olur.Arp baskılayıcılar için genetik seçilimler, Sth1'deki iki yeni etki alanında spesifik kazanç-fonksiyon mutasyonları vermiştir, HSA sonrası etki alanı ve çıkıntı 1, RSC'nin in vivo fonksiyonu için gereklidir, ancak ARP birliği için değil.Birlikte ele alındığında, HSA etki alanının rolünü tanımlıyoruz ve ARP'leri içeren ARP-HSA modülünü ve ARP'leri içeren remodeler ATPaz'larda muhafaza edilen iki yeni fonksiyonel etki alanını içeren düzenleyici bir ilişki için kanıt sağlıyoruz."}
{"_id":"41650417","text":"AMAÇ KRAS ve epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) genotipinin BR.21, plasebo kontrollü denemede erlotinib tedavisine yanıt üzerindeki etkisini değerlendirmek.HASTALAR VE YÖNTEMLER KRAS mutasyonu için 206 tümör, EGFR mutasyonu için 204 tümör ve in situ hibridizasyon (FISH) floresan tarafından EGFR gen kopyası için 159 tümör analiz ettik.EGFR silme\/mutasyonunu, %5 ila %10 tümör hücreselitesine sahip numunelerdeki anormallikleri tespit eden iki son derece hassas teknik kullanarak yeniden analiz ettik.KRAS mutasyonu doğrudan dizileme ile analiz edildi.SONUÇLAR Otuz hastada (%15) KRAS mutasyonu, 34'ünde (%17) EGFR ekson 19 silme veya ekson 21 L858R mutasyonu ve 61'inde (%38) yüksek EGFR gen kopyası (FISH pozitif) vardı.Yanıt oranları, yabani tip için %10, mutant KRAS için %5 (P = .69), yabani tip için %7 ve mutant EGFR için %27 (P = .03) ve EGFR FISH-negatif için %5 ve FISH-pozitif hastalar için %21 idi (P = .02).EGFR FISH pozitifliği (HR = 0,43, P = 0,004) olan ancak mutant KRAS (HR = 1,67, P = .31), vahşi tip EGFR (HR = 0,74, P = P = 0,03) ve mutant hastalar için değil, vahşi tip KRAS (HR = 0,75, P = 0,09) olan hastalar için önemli hayatta kalma yararı gözlenmiştir.Çok değişkenli analizde, sadece EGFR FISH-pozitif durumu daha zayıf sağkalım için prognostik (P = .025) ve erlotinib'den diferansiyel sağkalım yararı öngörücü (P = .005) idi.SONUÇ EGFR mutasyonları ve yüksek kopya sayısı, erlotinibe yanıtın öngörüsüdür.EGFR FISH, en güçlü prognostik belirteçtir ve erlotinib'den diferansiyel sağkalım yararının önemli bir öngörücü belirtecidir."}
{"_id":"41710132","text":"Tümör baskılayıcı PML (promyelositik lösemi proteini), hücre döngüsünden kalıcı bir çıkış sağlayan iki işlem olan hücresel senansansansans ve terminal farklılaşmayı düzenler.Burada, PML'nin kalıcı bir hücre döngüsü çıkışını indüklediği ve p53 ve senesans'ı aktive ettiği mekanizmanın, promotörlerine ve retinoblastoma (Rb) proteinlerine bağlı E2F transkripsiyon faktörlerinin, heterokromatin proteinleri ve protein fosfataz 1-1 ile zenginleştirilmiş PML nükleer cisimlerine alınmasını içerdiğini gösteriyoruz.Rb protein ailesinin işlevlerini engellemek veya PML ifade eden hücrelere E2F'leri geri eklemek, yaşlılık fenotipini inhibe ederek E2F'ye bağımlı gen ekspresyonu ve hücre proliferasyonundaki kusurlarını kurtarabilir.İyi huylu prostat hiperplazisinde, senesans özelliklerini gösteren bir neoplastik hastalık olan PML'nin yukarı regüle olduğu ve nükleer cisimler oluşturduğu bulunmuştur.Buna karşılık, PML organları prostat kanserlerinde nadiren görselleştirilmiştir.Yeni tanımlanmış PML\/Rb\/E2F yolu, iyi huylu tümörleri kanserlerden ayırt etmeye yardımcı olabilir ve E2F hedef genlerini insan tümörlerinde senesansı indüklemek için potansiyel hedefler olarak öne sürer."}
{"_id":"41735503","text":"Uygun bir sınıflandırma sistemi ve tanı kriterlerinden yoksun bir dizi ilgili tıbbi bozukluk, yasaları olmayan bir toplum gibidir.Sonuç en iyi ihtimalle tutarsızlık, en kötü ihtimalle kaostur.Bu nedenle, Uluslararası Baş Ağrısı Bozuklukları Sınıflandırması (ICHD), son 50 yılda baş ağrısı tıbbında tartışmasız en önemli atılımdır.ICHD, mantıksal, hiyerarşik bir sistemde yüzden fazla farklı baş ağrısı türünü tanımlar ve sınıflandırır.Daha da önemlisi, listelenen tüm baş ağrısı bozuklukları için açık tanı kriterleri sağlamıştır.ICHD hızla evrensel olarak kabul gördü ve sınıflandırmanın eleştirisi, diğer hastalık sınıflandırma sistemlerine yönlendirilenlere göre küçüktü.ICHD'nin ilk baskısının yayınlanmasından sonraki 20 yıl boyunca, bu çabaya kaynakların seyrek tahsis edilmesine rağmen baş ağrısı araştırmaları hızla hızlandı.Özetle, ICHD uluslararası düzeyde yaygın kabul gördü ve baş ağrısı tıbbı alanında hem klinik araştırmaları hem de klinik bakımı önemli ölçüde kolaylaştırdı."}
{"_id":"41782935","text":"Batı toplumlarında demansın en yaygın biçimi olan Alzheimer hastalığı (AD), güçlü bir genetik bileşene sahip patolojik ve klinik olarak heterojen bir hastalıktır.Binlerce konuda milyonlarca polimorfizmin hızlı analizine izin veren yüksek verimli genom teknolojilerindeki son gelişmeler, AD duyarlılığının genomik temellerini anlamamızı önemli ölçüde ilerletmiştir.Son 5 yıl boyunca, genom çapında ilişki ve tüm genom dizilimi çalışmaları, hastalıkla ilişkili 20'den fazla lokusu haritaladı, AD patogenezinde yer alan moleküler yollar hakkında bilgiler sağladı ve potansiyel yeni terapötik hedefleri ima etti.Bu gözden geçirme makalesi, AD'nin teşhisi ve prognozu için genomik bilgilerin kullanılmasının zorluklarını ve fırsatlarını özetlemektedir."}
{"_id":"41790911","text":"Deneysel çalışmalar, Wingless ile ilişkili entegrasyon alanının 5A (WNT5A) obezitede metabolik işlev bozukluğu ile ilişkili proinflamatuar salgılanmış bir protein olduğunu öne sürmüştür.Yağ depolarındaki bozulmamış anjiogenez, adipoz doku kılcal nadirfaksiyon, hipoksi, inflamasyon ve metabolik disfonksiyonun gelişmesinde rol oynamıştır.Son zamanlarda, bozulmuş adipoz doku anjiogenezinin insan yağında ve sistemik dolaşımda antianjiyojenik faktör VEGF-A165b'nin aşırı ekspresyonu ile ilişkili olduğunu gösterdik.Bu çalışmada, WNT5A'nın upregülasyonunun anjiyojenik disfonksiyonla ilişkili olduğunu ve insan obezitesinde VEGF-A165b ekspresyonunun düzenlenmesindeki rolünü inceledik.Planlanan bariatrik cerrahi sırasında 38 obez bireyden (vücut kitle indeksi: 44  7 kg\/m2, yaş: 37  11 yr) subkütan ve visseral adipoz dokusunu biyopsi yaptık ve Batı leke analizini kullanarak VEGF-A165b ve WNT5A'nın depoya özgü protein ekspresyonunu karakterize ettik.Hem deri altı hem de visseral yağda, VEGF-A165b ekspresyonu, WNT5A proteini ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (r = 0.9, P  0.001).Anjiyojenik kapasitenin visseral depodakinden daha fazla olduğu deri altı adipoz dokusunda, eksojen insan rekombinant WNT5A, hem tüm adipoz dokusunda hem de izole vasküler endotel hücre kesirlerinde VEGF-A165b ekspresyonunu arttırdı (sırasıyla P  0.01 ve P  0.05).Bu, insan yağ pedi eksplantlarında belirgin küntleşmiş anjiyojenik kılcal filiz oluşumu ile ilişkiliydi.Ayrıca, rekombinant WNT5A, filiz ortamında, anjiogenezin negatif bir düzenleyicisi olan çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1'in salgılanmasını arttırdı (P  0.01).Hem VEGF-A165b nötralize edici antikor hem de WNT5A için bir yem reseptörü görevi gören, kılcal filiz oluşumunu önemli ölçüde iyileştiren ve çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1 üretimini azaltan frizli ilişkili protein 5 salgıladı (P  0.05).Anjiyojenik fonksiyon bozukluğuna bağlı obez deneklerin adipoz dokusunda WNT5A ve antianjiyojenik VEGF-A165b arasında önemli bir düzenleyici bağ gösterdik.Obezitede yükseltilmiş WNT5A ifadesi, anjiyogenezin negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görebilir.NEW & NOTEWORTHY Kanatsız ilgili entegrasyon sitesi 5a (WNT5A), insan obezitesinde VEGF-A165b yoluyla adipoz doku anjiogenezini olumsuz olarak düzenler."}
{"_id":"41811327","text":"Homothallic maya hücreleri, HO geni tarafından kodlanan bir endonükleaz tarafından başlatılan belirli bir çiftleşme tipi anahtarlama düzeninden geçer.HO transkripsiyonu hücre tipinden (a, alfa ve a\/alfa), hücre yaşından (anne veya kız) ve hücre döngüsünden etkilenir.Bu makale, HO transkripsiyonunda yer alan dizileri, genomik DNA'yı in vitro mutasyona uğramış kopyalarla değiştirerek araştırır.Transkripsiyon için -1000 ila 1400 (URS1) arasında bir bölge, -90'da \"TATA\" benzeri bir bölgeye ek olarak gereklidir.URS1'i \"TATA\" kutusundan ayıran 900 bp'lik DNA, transkripsiyon veya a\/alfa baskı ve bir miktar anne\/kız kontrolü için gerekli değildir, ancak doğru hücre döngüsü kontrolü için gereklidir."}
{"_id":"41822527","text":"Merkezi sinir sistemine (CNS) travma, nöropatolojiyi şiddetlendirme ve doku onarımı mekanizmalarını uyarma kapasitesi ile intraparenkimal inflamasyonu ve sistemik bağışıklığın aktivasyonunu tetikler.Bu farklı işlevleri kontrol eden mekanizmaları tam olarak anlamamıza rağmen, bağışıklık temelli terapiler terapötik bir odak haline geliyor.Bu inceleme, özellikle omurilikteki travma sonrası nöroinflamasyonun karmaşıklığını ve tartışmalarını ele alacaktır.Buna ek olarak, nöroenflamatuvar basamakları hedeflemek için tasarlanmış mevcut terapiler tartışılacaktır."}
{"_id":"41852733","text":"Ehlers-Danlos sendromu (EDS) tip I (klasik çeşit) baskın kalıtsal, genetik olarak heterojen bağ doku bozukluğudur.V tipi kollajeni kodlayan COL5A1 ve COL5A2 genlerindeki mutasyonlar birkaç bireyde tanımlanmıştır.Çoğu mutasyon, proteinin üçlü-helikal etki alanını veya bir COL5A1 alelinin ekspresyonunu etkiler.COL5A1'in N-propeptid kodlayan bölgesinde, EDS tip I'li bir hastada yeni bir ek-kabul edici mutasyon (IVS4-2A->G) tespit ettik.Bu mutasyonun sonucu karmaşıktı: Büyük üründe, hem ekson 5 hem de 6 atlandı; diğer ürünler sadece ekson 5'in atlandığı küçük bir miktar ve ekson 5 içindeki şifreli alıcı sitelerin kullanıldığı daha da küçük bir miktar içeriyordu.Tüm ürünler çerçeve halindeydi.Anormal N-propeptidlere sahip pro-alfa1 (V) zincirleri salgılandı ve hücre dışı matrise dahil edildi ve mutasyon kollajen fibril yapısında dramatik değişikliklerle sonuçlandı.İki eksonlu atlama, intron 5'in intron 4 ve 6'ya göre hızla kaldırıldığı transkriptlerde meydana geldi ve tamamen atlanabilen büyük (270 nt) bir kompozit ekson bıraktı.Sadece ekson 5'in atlandığı transkriptler, intron 6'nın intron 5'ten önce kaldırıldığı transkriptlerden türetilmiştir.Ekson 5'te şifreli alıcı sitelerin kullanımı, intron 4'ün intron 5 ve 6'dan sonra kaldırıldığı transkriptlerde meydana geldi.Bu bulgular, intron çıkarma sırasının, splice-site mutasyonlarının sonucunda önemli bir rol oynadığını ve birden fazla ürünün neden tek bir splice yerinde bir mutasyondan türediğini açıklayan bir model sağladığını göstermektedir."}
{"_id":"41877386","text":"CD4(+)CD25(+) düzenleyici T hücreleri (T regs) öz toleransın ve bağışıklık baskılamanın korunmasında büyük rol oynar, ancak T reg gelişimini ve baskılayıcı fonksiyonunu kontrol eden mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır.Burada, Kruppel benzeri faktörün 10 (KLF10\/TIEG1) T düzenleyici hücre baskılayıcı işlevinin ve CD4(+)CD25(-) T hücre aktivasyonunun önemli bir düzenleyicisini, dönüşüm büyüme faktörü (TGF)-beta1 ve Foxp3 içeren farklı mekanizmalar aracılığıyla oluşturduğuna dair kanıtlar sunuyoruz.KLF10 overexpressing CD4(+)CD25(-) T hücreleri hem TGF-beta1 hem de Foxp3 ekspresyonunu indükledi, azaltılmış T-Bet (Th1 marker) ve Gata3 (Th2 marker) mRNA ekspresyonu ile ilişkili bir etki.Tutarlı olarak, KLF10(-\/-) CD4(+)CD25(-) T hücreleri hem Th1 hem de Th2 yolları boyunca farklılaşmayı geliştirdi ve Th1 ve Th2 sitokinlerinin daha yüksek seviyelerini detaylandırdı.Ayrıca, KLF10(-\/-) CD4(+)CD25(-) T hücre efektörleri vahşi tip T regleri tarafından uygun şekilde bastırılamaz.Şaşırtıcı bir şekilde, KLF10(-\/-) T reg hücreleri, Foxp3 ekspresyonundan bağımsız olarak, TGF-beta1 ile eksojen tedavi ile tamamen kurtarılan bir etki ile baskılayıcı fonksiyonunu azaltmıştır.Mekanistik çalışmalar, TGF-beta1'e yanıt olarak, KLF10'un hem TGF-beta1 hem de Foxp3 promotörlerini transaktive edebileceğini, KLF10'u T hücre aktivasyonunun hücre-içsel kontrolünü teşvik edebilecek olumlu bir geri besleme döngüsüne dahil edebileceğini göstermektedir.Son olarak, KLF10(-\/-) CD4(+)CD25(-) T hücreleri aterosklerozu ApoE(-\/-) \/ scid \/ scid farelerde yaklaşık 2 kat arttırarak artmış lökosit birikimi ve periferik pro-inflamatuar sitokinlerle destekledi.Bu nedenle KLF10, hem CD4(+)CD25(-) T hücrelerinde hem de T reglerinde TGF-beta1'i kontrol eden transkripsiyonel ağda kritik bir düzenleyicidir ve farelerde aterosklerotik lezyon oluşumunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar."}
{"_id":"41913714","text":"Digitoksin ve yapısal olarak ilişkili kardiyak glikosit ilaçları, TNF-\/NF-B sinyal yolunun aktivasyonunu güçlü bir şekilde bloke eder.Mekanizmanın tüm yol boyunca seçici inhibitör eylemini sistematik olarak araştırarak keşfedilebileceğini varsaydık.Bu ilaçların ortak etkisinin, TNF reseptör 1'in TNF reseptörü ile ilişkili ölüm alanına TNF--bağımlı bağlanmasını engellemek olduğunu bildiriyoruz.Bu ilaç eylemi, HeLa gibi yerli hücrelerle ve HEK293 hücrelerinde hazırlanan yeniden yapılandırılmış sistemlerle gözlemlenebilir.Digitoksinin NF-B ve c-Jun N-terminal kinaz yolları üzerindeki diğer tüm antienflamatuar etkileri, bu başlangıç yukarı sinyalleme olayının ablukasından takip ediyor gibi görünmektedir."}
{"_id":"41915616","text":"Bir çinko takviyesinin maternal çinko durumu ve süt çinko konsantrasyonları üzerindeki etkileri > veya = 7 mo laktasyon yoluyla incelenmiştir.Yetmiş bir emziren kadın, günlük 15 mg çinko takviyesi (ZS, n = 40) veya plasebo (NZS, n = 31) aldı, çift kör, randomize bir tasarımda 2 wk doğum sonrası tarafından başlatıldı.Genel olarak ortalama çinko alımları NZS grubu için 13.0 +\/- 3,4 mg\/d ve ZS grubu için 25,7 +\/- 3,9 mg\/d idi.ZS grubunun plazma çinko konsantrasyonları, NZS grubundan önemli ölçüde daha yüksekti (P = 0.05).Süt çinko konsantrasyonları, tüm konular için çalışma boyunca önemli ölçüde azaldı, ancak çinko takviyesinden etkilenmedi.Takviyesiz grupta gözlemlenen ortalama diyet çinko alımı, normal maternal çinko durumunu ve süt çinko konsantrasyonlarını> veya = 7 mo laktasyon yoluyla korumak için yeterliydi.Düşük çinko alımının süt çinko konsantrasyonları üzerindeki etkisini değerlendirmek için daha az beslenmiş popülasyonlarda benzer kontrollü müdahale denemeleri gerekecektir."}
{"_id":"41928290","text":"TIP48 ve TIP49, önemli bir biyolojik işleve ve kanserle yakından ilişkili ana yollardaki kritik role sahip iki ilişkili ve yüksek derecede korunmuş ökaryotik AAA (+) proteindir.Yüksek derecede korunmuş birkaç kromatin değiştirici kompleksin bileşenleri olarak birlikte bulunurlar.Her iki protein de bakteriyel RuvB'ye dizi homolojisi göstermektedir, ancak biyokimyasal rollerinin doğası ve mekanizması bilinmemektedir.Rekombinant insan TIP48 ve TIP49 kararlı bir yüksek moleküler kütle equimolar kompleksine monte edildi ve in vitro aktivite için test edildi.TİP48\/TIP49 kompleks oluşumu, ATPaz aktivitesinde sinerjik bir artışa neden oldu, ancak ATP hidrolizi, tek iplikli, çift iplikli veya dört yönlü bağlantı DNA'sı varlığında uyarılmadı ve DNA helikaz veya dal göçü aktivitesi tespit edilemedi.TİP48 veya TİP49'daki katalitik kusurlara sahip kompleksler, TİP48 \/ TIP49 kompleksi içindeki her iki proteinin de ATP hidrolizi için gerekli olduğunu gösteren hiçbir ATPaz aktivitesine sahip değildi.TİP48\/TIP49 kompleksinin yapısı negatif leke elektron mikroskobu ile incelenmiştir.20 A çözünürlükte üç boyutlu rekonstrüksiyon, TIP48 \/ TIP49 kompleksinin C6 simetrisine sahip iki istiflenmiş heksamerik halkadan oluştuğunu ortaya koydu.Üst ve alt halkalar önemli yapısal farklılıklar gösterdi.İlginçtir ki, TIP48, adenin nükleotidlerinin varlığında oligomerler oluştururken, TIP49 oluşturmadı.Sonuçlar, TIP48 ve TIP49 arasındaki biyokimyasal farklılıklara işaret ediyor, bu da iki onaltılık halka arasındaki yapısal farklılıkları açıklayabilir ve proteinlerin bireysel olarak gerçekleştirdikleri özel işlevler için önemli olabilir."}
{"_id":"41976370","text":"OBJEKTİF Amacımız, işle ilgili fiziksel ve psikososyal faktörler arasındaki maruz kalma-yanıt ilişkilerinin nicel olarak değerlendirilmesini ve mesleki popülasyonlarda spesifik omuz bozukluklarının ortaya çıkmasını sağlamaktı.YÖNTEMLER Bir yandan çalışmanın türü, fiziksel yük faktörleri ve iş yerindeki psikososyal yönler ile biseps tendonunun tendiniti, rotator manşet gözyaşları, subakromyal impingement sendromu (SIS) ve supraspapüler sinir sıkışması arasındaki ilişkiler üzerine sistematik bir inceleme yapılmıştır.İş faktörleri ve omuz bozuklukları arasındaki ilişkiler, oran oranı (OR) veya göreceli risk (RR) olarak nicel ölçülerde ifade edilmiştir.SIS'in ortaya çıkışı kuvvet gereksinimleri ile ilişkiliydi>%10 maksimum gönüllü kasılma (MVC), kaldırma >20 kg >10 kez \/ gün ve yüksek düzeyde el kuvveti>1 saat \/ gün (OR 2.8-4.2).Omuzun tekrarlayan hareketleri, el \/ bilek> 2 saat \/ gün, el-kol titreşimi ve omuz seviyesinin üzerinde el ile çalışmak, üst kol flexion> veya = 45 derece> veya =% 15 zamanın (OR 2.43) ve kuvvetli eforların görev döngüsü> veya =% 9 zaman veya görev döngüsü gibi SIS (OR 1.04-4.7) ile bir ilişki gösterdi. zamanın% 0'ı (OR 2.66).Yüksek psikososyal iş talebi de SIS (OR 1.5-3.19) ile ilişkilendirildi.Balık işleme endüstrisindeki işler, hem biseps tendonunun hem de SIS'in (OR 2.28 ve 3.38 sırasıyla) tendiniti için en yüksek riske sahipti.Bir mezbahada ve betel biber yaprağı küratörü olarak çalışmak sadece SIS'in ortaya çıkmasıyla ilişkiliydi (OR 5.27 ve 4.68 sırasıyla).Dahil edilen makalelerden hiçbiri, iş unvanı \/ risk faktörleri arasındaki ilişkiyi ve rotator manşet gözyaşlarının veya supraspapüler sinir sıkışmasının ortaya çıkmasını açıklamadı.Son derece tekrarlayan çalışma, iş yerinde yoğun çaba, garip duruşlar ve yüksek psikososyal iş talebi, SIS'in ortaya çıkmasıyla ilişkilidir."}
{"_id":"41982985","text":"İmmünolojik sinaps, reseptörlerin ve sinyal moleküllerinin büyük ölçekli uzamsal desenleri ile tanımlanan, ancak oluşum ve işlev açısından büyük ölçüde esrarengiz kalan özel bir hücre hücre-hücre kavşağıdır.İmmünolojik sinaps oluşumuna geometrik kısıtlamalar getirmek için alt tabaka üzerine üretilmiş desteklenen çift katmanlı membranlar ve nanometre ölçekli yapılar kullandık.Ortaya çıkan alternatif desenli sinapsların analizi, T hücre reseptörlerinin (TCR'lerin) radyal konumu ile sinyal verme aktivitesi arasında, sinaps periferik bölgelerinde mekanik olarak sıkışmış olan TCR mikrokümesinden uzun süreli sinyalleme ile nedensel bir ilişki ortaya koydu.Bu sonuçlar, TCR'lerin mekansal translokasyonunun doğrudan bir sinyal düzenleme mekanizmasını temsil ettiği sinaps modeli ile tutarlıdır."}
{"_id":"42009630","text":"İnsan MLL kompleksinin maya homologu olan Set1 içeren karmaşık COMPASS, histon H3'ün lizin 4'ünün mono-, di- ve trimetilasyonu için gereklidir.Compass'ın histon trimetilasyonundaki rolünü daha iyi tanımlamak için karşılaştırmalı bir küresel proteomik ekran gerçekleştirdik.Hem Cps60 hem de COMPASS'ın Cps40 bileşenlerinin uygun histon H3 trimetilasyonu için gerekli olduğunu, ancak telomerle ilişkili gen susturmasının uygun düzenlenmesi için gerekli olmadığını bildirdik.Cps60'tan yoksun saflaştırılmış COMPASS mono ve dimetilat yapabilir, ancak H3 (K4) trimetilasyon yeteneğine sahip değildir.Kromatin immunopepitasyonu (ChIP) çalışmaları, histon trimetilasyonu için gerekli olan COMPASS'ın kayıp alt birimlerinin, test edilen genler için Set1'in kromatin'e lokalizasyonunu etkilemediğini göstermektedir.Toplu olarak, sonuçlarımız COMPASS'ın uygun histon H3 trimetilasyonu ve telomerle ilişkili gen ekspresyonunun düzenlenmesi için birkaç bileşeni için moleküler bir gereklilik olduğunu ve COMPASS tarafından farklı histon metilasyonu formları için birden fazla rol olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"42035464","text":"Mikrotübül nükleasyonu sentrozomların en iyi bilinen fonksiyonudur.Centrosomal mikrotübül nükleasyonu öncelikle gama tubulin halka kompleksleri (gamma TuRCs) tarafından aracılık edilir.Bununla birlikte, bu kompleksleri sentrozomlara bağlayan moleküller hakkında çok az şey bilinmektedir.Bu çalışmada, sentrozomal sarmal-coil protein pericentrin'in, gama tubulin kompleks proteinleri 2 ve 3 (GCP2 \/ 3) ile bir etkileşim yoluyla mil kutuplarında gama TuRC'ları demirlediğini gösteriyoruz.Somatik hücrelerde küçük müdahale eden RNA'lar tarafından pericentrin susturulması, mitozda gama tubulin lokalizasyonu ve mil organizasyonunu bozmuştur, ancak interfaz hücrelerinde gama tubulin lokalizasyonu veya mikrotübül organizasyonu üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.Benzer şekilde, pericentrin'in GCP2\/3 bağlanma alanının aşırı ekspresyonu, endojen pericentrin-gamma TuRC etkileşimini bozmuş ve astral mikrotübülleri ve mil bipolaritesini bozmuştur.Xenopus mitotik ekstraktlarına eklendiğinde, bu alan sentrozomlardan ayrılmamış gama TuRC'ları, mikrotübül aster montajını inhibe etti ve önceden monte edilmiş asterlerin hızlı bir şekilde sökülmesini indükledi.Tüm fenotipler, azalmış GCP2\/3 bağlayıcısı olan bir pericentrin mutantında önemli ölçüde azaltıldı ve Ran aracılı sentrozom-bağımsız yolu tarafından bir araya getirilen interfaz asters veya asters üzerinde çok az etki gözlemlediğimiz için mitotik sentrozomal asters için spesifikti.Ek olarak, pericentrin susturma veya aşırı ifade, G2 \/ antefaz tutuklanmasını ve ardından birçok hücre tipinde apoptozu tetikledi.Mitotik hücrelerdeki sentrozomlarda gama tubulin komplekslerinin pericentrin demirlemesinin uygun mil organizasyonu için gerekli olduğu ve bu demirleme mekanizmasının kaybının mitotik girişi önleyen ve apoptotik hücre ölümünü tetikleyen bir kontrol noktası tepkisi ortaya çıkardığı sonucuna varıyoruz."}
{"_id":"42065070","text":"İnsan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonları sırasındaki erken olayların, konakçının enfeksiyonu kontrol etme kapasitesini yansıttığı düşünülmektedir.Simya immün yetmezlik virüsü SIVmnd-1 nonpathogenic infeksiyonunun erken safhasında erken virüs ve konak parametrelerini doğal konakçısı Mandrillus sfenksinde inceledik.Dört mandrill, doğal olarak enfekte olmuş bir mandrillden türetilen birincil SIVmnd-1 suşu ile deneysel olarak enfekte edildi.İki enfekte olmayan kontrol hayvanı paralel olarak izlendi.Kan ve lenf düğümleri enfeksiyondan önce üç zaman noktasında, ilk ay boyunca haftada iki kez ve 60, 180 ve 360 postenfeksiyon günlerinde (p.i.) toplandı.Anti-SIVmnd-1 antikorları 28-32 gün arasında saptandı.Ne yüksek sıcaklık ne de artmış lenf düğümü büyüklüğü gözlenmiştir.Plazmadaki viral yük 7 ila 10 gün arasında zirve yaptı.(2 x 10(6) ila 2 x 10(8) RNA eşdeğerleri\/ml).Viremi daha sonra 10 ila 1000 kat azaldı ve 30 ila 60 gün arasında viral set noktasına ulaştı.Enfeksiyonun kronik fazı sırasındaki seviyeler, doğal olarak enfekte olan donör mandrillinde (2 x 10 (5) RNA eşdeğerleri \/ ml)kine benzerdi.CD4(+) hücre numaraları ve kan ve lenf düğümlerindeki yüzdeler, birincil enfeksiyon sırasında hafifçe (%10) azaldı ve CD8(+) hücre numaraları geçici olarak arttı.Tüm değerler 30. güne kadar enfeksiyon öncesi seviyelere geri döndü.CD8(+) hücre numaraları veya yüzdeleri, periferik kan ve lenf düğümlerinde, takip edilen 1 yıl boyunca artmadı.Sonuç olarak, SIVmnd-1 mandrilllerde hızlı ve kapsamlı replikasyon kapasitesine sahiptir.Yüksek viremi düzeylerine rağmen, CD4(+) ve CD8(+) hücre numaraları, enfeksiyonun ölüm sonrası evresinde sabit kaldı ve in vivoda SIVmnd-1 enfeksiyonuna yanıt olarak mandrill T hücrelerinin aktivasyona ve \/ veya hücre ölümüne duyarlılığı ile ilgili soruları gündeme getirdi."}
{"_id":"42150015","text":"CONTEXT Anti-müllerian hormon (AMH), klinik uygulamada prognostik ve tanı aracı olarak giderek daha fazla uygulanan bir yumurtalık rezervi belirtecidir.Klinik uygulamada AMH kullanımının artmasına rağmen, olası belirleyicilerin AMH düzeyleri üzerindeki etkisini ele alan büyük ölçekli çalışmalar azdır.OBJEKTİF AMH'nin üreme ve yaşam tarzı belirleyicilerinin büyük bir nüfus temelli kadın kohortundaki rolünü ele almayı amaçladık.TASARIM Bu kesitsel çalışmada, yaşa özgü AMH persentilleri, CG-LMS (Kole ve Yeşil, Lambda, Mu ve Sigma modeli, çocuklar için büyüme eğrilerini hesaplamak için yerleşik bir yöntem) ile genel doğrusal modelleme kullanılarak hesaplanmıştır.Doetinchem Cohort çalışmasına katılan genel topluluktan SETING Women değerlendirildi.KATILIMCILAR İki bin üç yüz yirmi premenopozal kadın dahil edildi.ANA OUTCOME ÖLÇÜ Kadın üreme ve yaşam tarzı faktörlerinin yaşa özgü AMH persentillerindeki kaymalar üzerindeki etkisi incelenmiştir.SONUÇLAR Düzenli adet döngüsü olan kadınlara kıyasla, mevcut oral kontraseptif (OC) kullanıcıları, adet döngüsü düzensizliği olan kadınlar ve hamile kadınlar, yaşa özgü AMH persentilleri önemli ölçüde daha düşüktü (OC kullanımı için, yüzde 11 persentil daha düşük; döngü düzensizliği için yüzde 11 daha düşük; ve hamilelik için yüzde 17 daha düşük [tüm  .0001 için P değeri]).Menarşta yaş ve ilk doğumda yaş, yaşa özgü AMH persentil ile ilişkili değildi.Daha yüksek parite, 2 persentil daha yüksek yaşa özgü AMH (P = .02) ile ilişkiliydi.Araştırılan yaşam tarzı faktörleri arasında, mevcut sigara içme dozundan bağımsız olarak 4 persentil daha düşük yaşa özgü AMH persentilleri (P = .02) ile ilişkiliydi.Vücut kitle indeksi, bel çevresi, alkol tüketimi, fiziksel egzersiz ve sosyoekonomik durum, yaşa özgü AMH persentilleri ile önemli ölçüde ilişkili değildi.Bu çalışma, çeşitli üreme ve yaşam tarzı faktörlerinin yaşa özgü AMH seviyeleri ile ilişkili olduğunu göstermektedir.OC kullanımı ve sigara ile ilişkili daha düşük AMH seviyeleri, etkileri mevcut OC veya sigara kullanımı ile sınırlı olduğu için geri dönüşümlü görünmektedir.AMH'yi klinik bir ortamda yorumlarken ve hasta yönetimini AMH'ye dayandırırken bu tür belirleyicilerin etkisine dikkat etmek önemlidir."}
{"_id":"42279414","text":"60 yılı aşkın bir süredir, fare derisindeki tümörlerin kimyasal indüksiyonu, epitel karsinojenezin mekanizmalarını incelemek ve modifiye edici faktörleri değerlendirmek için kullanılmıştır.Geleneksel iki aşamalı cilt karsinojenezi modelinde, başlangıç aşaması, bir karsinojenin alt karsinojenik dozunun uygulanmasıyla gerçekleştirilir.Daha sonra, tümör gelişimi, bir tümör teşvik edici ajanla tekrarlanan tedavi ile ortaya çıkar.İnisiyasyon protokolü, kullanılan fare sayısına bağlı olarak 13 saat içinde tamamlanabilir; promosyon aşaması, çalışma süresi boyunca iki kez haftalık tedavi (12 saat) ve bir kez haftalık tümör palpasyonu (12 saat) gerektirir.Burada açıklanan protokolü kullanarak, tümörlerin bir kısmının 20-50 hafta içinde skuamöz hücreli karsinomlara ilerlemesi ile 10 hafta içinde oldukça tekrarlanabilir bir papilloma yükü beklenir.Tam cilt karsinojenezinin aksine, iki aşamalı model, premalign lezyonların daha fazla verim almasının yanı sıra, inisiyasyon ve tanıtım aşamalarının ayrılmasını sağlar."}
{"_id":"42298280","text":"Hipoksinin 31 insan tümöründeki seviyelerini ve dağılımını, 2-nitroimidazole, EF5 ile bağlanmanın floresan immünohistokimyasal tespitini kullanarak değerlendirdik.Hipoksinin insan tümörlerinin heterojen bir özelliği olduğu bulunmuştur.Nekroz genellikle bireysel bir hastanın tümöründe en yüksek bağlanma seviyesine bitişik olarak bulundu.Bununla birlikte, hipoksi genellikle nekroz olmadan meydana geldi.İncelenen tümör grubunda, kan damarları (PECAM\/CD31) ve EF5 boyama arasındaki en yaygın ilişki difüzyon sınırlı hipoksi ile tutarlıydı; akut hipoksi seyrek olarak meydana geldi.Belirli bir hastanın tümörü içinde, proliferasyon bölgeleri (Ki-67) ve hipoksi bölgeleri arasında ters bir korelasyon vardı.Yine, bu parametreler bir grup hastada incelendiğinde, proliferasyonun yokluğu hipoksinin varlığını öngörmemiştir.Hipoksi ve diğer biyolojik uç noktalar arasındaki ilişkiler karmaşıktır, ancak belirli bir tümörün mekansal ilişkileri içinde, bilinen fizyolojik ilkelerle uyumludurlar.Bu nedenle, verilerimiz hipoksi ve diğer biyolojik parametreler arasındaki ilişkilerin hastalar arasında değiştiğini vurgulamaktadır.Nekroz, proliferasyon ve kan damarı dağılımı, bir hastanın tümöründeki hipoksinin seviyesini veya varlığını tahmin edemez."}
{"_id":"42314147","text":"Sp1 benzeri proteinler, memeli hücresi homeostazisi için gerekli olan çok sayıda genin promotörlerinde bulunan GC açısından zengin dizileri bağlayan üç korunmuş C-terminal çinko parmak motifi ile karakterize edilir.Bu proteinler transkripsiyonel aktivatörler veya baskılayıcılar olarak davranırlar.Sp1 benzeri aktivatörlerin işlev gördüğü moleküler mekanizmalar hakkında önemli bilgiler rapor edilmiş olsa da, baskılayıcı proteinler için mekanizmalar hakkında nispeten az şey bilinmektedir.Burada, her yerde ifade edilen Sp1 benzeri bir transkripsiyonel baskılayıcı olan BTEB3'ün işlevsel karakterizasyonunu bildiriyoruz.GAL4 tahlilleri, BTEB3'ün N terminus'unun doğrudan baskılayıcı etki alanları olarak hareket edebilen bölgeler içerdiğini göstermektedir.İmmünopresipitasyon tahlilleri BTEB3'ün eş-represör mSin3A ve histon deasetilaz proteini HDAC-1 ile etkileşime girdiğini ortaya koymaktadır.Jel kayma tahlilleri, BTEB3'ün Sp1'inkine benzer bir afinite ile iyi karakterize edilmiş bir GC zengini DNA elemanı olan BTE bölgesini özel olarak bağladığını göstermektedir.Çin hamster yumurtalık hücrelerindeki muhabir ve jel kayma testleri, BTEB3'ün BTE bağlanması için Sp1 ile rekabet ederek baskıya aracılık edebileceğini göstermektedir.Böylece, bu proteinin karakterizasyonu, transkripsiyon baskısında yer alan Sp1 ailesinin BTEB benzeri üyelerinin repertuarını genişletir.Ayrıca, sonuçlarımız, BTEB3 için mSin3A ve HDAC-1 ile etkileşim ve Sp1 ile DNA bağlayıcı etki alanı üzerinden rekabet yoluyla N terminus tarafından doğrudan baskıyı içeren bir baskı mekanizması önermektedir."}
{"_id":"42387637","text":"RATIONALE Partikül hava kirliliğine maruz kalma, özellikle kardiyovasküler hastalıklardan dolayı artan hastaneye yatış ve ölümle ilişkilendirilmiştir.Düşük kan DNA metilasyon içeriği oksidatif stres, yaşlanma ve ateroskleroz gibi kardiyovasküler sonuçlarla ilgili süreçlerde bulunur.OBJEKTİFLER Parçacık kirliliğinin DNA metilasyonunu ağır metillenmiş dizilerde insan genomu boyunca yüksek temsil ile değiştirip değiştirmediğini değerlendirdik.YÖNTEMLER Boston Bölgesi Normatif Yaşlanma Çalışması'nda 718 yaşlı katılımcıdan 1,097 kan örneğinin kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu-pirosequencing ile uzun interspersli nükleotid elementinin (LINE)-1 ve Alu tekrarlayan elementlerin DNA metilasyonunu ölçtük.Tekrarlanan ölçümlerde subjektif korelasyonu hesaba katmak için kovaryate-ayarlanmış karışık modeller kullandık.Muayeneden önce çoklu zaman pencerelerinde ortam partikül kirleticilerinin (siyah karbon, aerodinamik çaplı partikül madde  veya = 2.5 mikrom [PM2.5] veya sülfat) DNA metilasyonu üzerindeki etkilerini (4 saat ila 7 d) tahmin ettik.Standart regresyon katsayılarının (beta) maruz kalmadaki standart sapma artışıyla ilişkili DNA metilasyonundaki standart sapma değişiminin fraksiyonunu ifade ettiğini tahmin ettik.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Tekrarlayan element DNA metilasyonu, haftanın ve mevsimin günü gibi zamana bağlı değişkenlerle ilişkili olarak çeşitlidir.LINE-1 metilasyonu, son zamanlarda daha yüksek siyah karbona maruz kaldıktan sonra azalmıştır (beta = -0.11; %95 güven aralığı [CI], -0.18 ila -0.04; P = 0.002) ve PM2.5 (beta = -0.13; %95 CI, -0.19 ila -0.06; 7-d hareketli ortalama için P  0.001).İki kirletici modelde, trafik parçacıklarının bir izleyicisi olan sadece siyah karbon, LINE-1 metilasyonu ile önemli ölçüde ilişkiliydi (beta = -0.09; %95 CI, -0.17 ila -0.01; P = 0.03).Alu metilasyonu (P > 0.12) ile hiçbir ilişki bulunamadı.KONCLUSIONS Trafik parçacıklarına maruz kaldıktan sonra tekrarlanan element metilasyonunda azalma tespit ettik.Azalmış metilasyon, maruz kalma ile ilgili sağlık etkilerini aracılık edip etmediği belirlenmeye devam etmektedir."}
{"_id":"42441846","text":"Yüksek plazma toplam homosistein koroner arter hastalığı (CAD) için büyük bir risktir.Metiltetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), homosistein metabolizmasında ana düzenleyici bir enzimdir; MTHFR genindeki yaygın bir C677T mutasyonu, enzim aktivitesinin azalmasına neden olur ve homosistein seviyelerinin artmasına ve folat seviyelerinin azalmasına katkıda bulunur.Koreli bir popülasyonda MTHFR C677T alellerinin sıklığını araştırdık, folat veya B12 vitamininin genotipe özgü eşik seviyelerini belirledik ve TT genotipi ile CAD riski arasındaki ilişkiyi araştırdık.MALZEMELER VE YÖNTEMLER 163 CAD hastası ve 50 kontrol deneksinden oluşan bir çalışma popülasyonu kaydettik ve MTHFR C677T polimorfizmini erime noktası analizi ile gerçek zamanlı PCR kullanarak taradık.Plazma homosistein, folat ve B12 vitamini seviyeleri de belirlendi.Daha sonra, her bir MTHFR C677T genotipinin bireyleri için homosistein seviyelerini normal bir aralıkta tutmak için gerekli olan folat ve B12 vitamininin genotipe özgü eşik değerlerini tanımladık.SONUÇLAR TT genotipinin sıklığı kontrol deneklerinde %18, hasta grubunda ise %26 idi (P>0.05).TT genotipi için homozigot bireylerin homosistein seviyeleri önemli ölçüde yükselmiştir (P0.05).Genotipe özgü folat eşik seviyesi TT bireylerde CC veya BT genotiplerine göre önemli ölçüde daha yüksekti.Düşük folat statüsüne sahip bireylerin OR'u ve CAD'nin göreceli riskini tahmin etmek için TT genotipi 2.2, yüksek folat statüsüne sahip olanların OR'u ve TT genotipi 1.5 idi (sırasıyla %95 CI, 0.5-9.6 ve 0.7-3.2).SONUÇ Bir Kore popülasyonunda farklı MTHFR C677T genotiplerinin gerektirdiği belirli eşik folat seviyelerine dayanarak CAD için daha yüksek bir risk gösteren bir gen-besleyici etkileşimi tanımlayabildik."}
{"_id":"42465769","text":"Adipositler hematopoetik mikro çevrenin bir parçasıdır, şu ana kadar insanlarda hematopoezdeki rolleri hala sorgulansa da.Daha önce femoral kemik iliğinde (BM) yağ hücrelerinin birikmesinin nöropilin-1'in (NP-1) artan ekspresyonu ile çakıştığını, zayıf bir şekilde hematopoietik iliak arması BM ile ifade edildiğini gösterdik.Bu gözlemden başlayarak, adipositlerin hematopoez üzerinde NP-1 aracılığıyla aracılık edebileceği varsayımında bulunduk.Bu hipotezi test etmek için, BM adipositleri, ilkel inoküler yağ hücrelerinin temel özelliklerini deneysel bir model olarak paylaşan fibroblast benzeri yağ hücrelerine (FLFC) ayırdık.Beklenildiği gibi, FLFC'ler makrofaj kolonisi uyarıcı faktör üretti ve CD34(+) farklılaşmasını hücreden hücreye temastan bağımsız olarak makrofajlara indükledi.Buna karşılık, granülopoez hücreden hücreye temasla engellendi, ancak granülosit koloni uyarıcı faktör üretimi ile birlikte transwell kültür koşullarında geri getirilebildi.Her iki işlev de, CD34(+) hücreleriyle temas halinde kültürlenen FLFC'ler, temas inhibisyonunda kritik imasını kanıtlayan bir antikor nötralize edici NP-1 ile tedavi edildiğinde de iyileşti.İnterlökin-1 beta veya deksametazon gibi enflamatuar bir sitokin, granülopoezi geri yüklemek için FLFC özelliklerini modüle eder.Verilerimiz, primer adipositlerin bazı patolojik süreçlere dahil olabilecek hematopoez sırasında düzenleyici işlevler uyguladığına dair ilk kanıtları sağlar.Potansiyel çıkar çatışmalarının açıklanması bu makalenin sonunda bulunur."}
{"_id":"42484543","text":"İnsan embriyonik kök (ES) hücre çizgileri, kendi kendini yenileme ve belirli hücre tiplerine farklılaşma yeteneğine sahiptir.Bununla birlikte, kendi kendine yenilenme ve farklılaşma için moleküler mekanizmalar çok iyi anlaşılamamıştır.İki tescilli insan ES hücre hattı (HES3 ve HES4, ES Cell International) için transkriptom profillerini belirledik ve bunları murin ES hücreleri ve diğer insan dokuları ile karşılaştırdık.İnsan ve fare ES hücreleri, aktif olmayan bir lösemi inhibitör faktör yolu ve insan ES hücrelerinde POU5F1 ve SOX2 gibi birkaç önemli genin yüksek preponderansı da dahil olmak üzere çok sayıda önemli fark olmasına rağmen, bir dizi ifade edilmiş gen ürününü paylaşıyor gibi görünmektedir.Bilinen ES'ye özgü genlerden ve insan ES hücreleri için işaretleyici olarak hizmet edebilecek yeni adaylardan oluşan bir gen listesi oluşturduk ve \"stemness\" fenotipine de katkıda bulunabilir.Özellikle ilgi çekici olan, ES hücre farklılaşması sırasında DNMT3B ve LIN28 mRNA'ların küçülmesiydi.İnsan ve fare ES hücrelerinin gen ekspresyon profillerindeki örtüşen benzerlikler ve farklılıklar, pluripotanslarını yöneten moleküler ve hücresel mekanizmaların ayrıntılı ve uyumlu bir şekilde ayrılması, belirli hücre tiplerine farklılaşmayı yönlendirmesi ve kendi kendini yenileme yeteneğini genişletmesi için bir temel sağlar."}
{"_id":"42489926","text":"p53, normal dokuları çeşitli stres formlarından kaynaklanabilecek tümör gelişiminden koruyan önemli bir yolu düzenler.Stres yokluğunda, p53'ün büyüme baskılayıcı ve proapoptotik aktivitesi, p53'ü bağlayan ve aktivitesini ve istikrarını olumsuz düzenleyen MDM2 tarafından engellenir.MDM2 antagonistleri p53'ü aktive edebilir ve kansere yeni bir terapötik yaklaşım sunabilir.Son zamanlarda, MDM2-p53 bağlayıcısının ilk güçlü ve seçici düşük moleküler ağırlık inhibitörlerini belirledik, Nutlinler.Bu moleküller p53 yolunu aktive eder ve in vitro ve in vivo tümör büyümesini baskılar.P53 yolunu ve kanserdeki kusurlarını incelemek için değerli yeni araçları temsil ediyorlar.Nutlinler insan kanser hücrelerinde p53 bağımlı apoptozu indükler, ancak normal hücreleri çoğaltan sitostatik görünürler.Osteosarkoma ksenograftlara karşı güçlü aktiviteleri, MDM2 antagonistlerinin vahşi tip p53 ile tümörlerin tedavisinde klinik faydaya sahip olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"42565477","text":"Fare embriyonik kök hücrelerinde (ESC'ler) G1\/S kontrol noktası baypasının altında yatan moleküler mekanizma bilinmemektedir.DNA hasarı, CDK2 kinazını aktivatörü Cdc25A fosfatazın imhası yoluyla inhibe ederek S faz girişini engeller.G1'de fare ESC'lerinde DNA hasarından sonra bile devam eden yüksek Cdc25A seviyelerini gözlemledik.Ayrıca, Cdc25A protein bolluğunu kontrol eden bir deubiquitilaz olan Dub3'ün daha yüksek ekspresyonunu bulduk.Dahası, Dub3 geninin, kendi kendini yenileyen makinelerin anahtar transkripsiyon faktörü olan Esrrb'nin doğrudan bir hedefi olduğunu gösteriyoruz.Dub3 ifadesinin nöral dönüşüm sırasında güçlü bir şekilde regüle edildiğini ve Cdc25A destabilizasyonundan önce geldiğini, ESC'lerde zorla Dub3 ifadesinin farklılaşma, hücre döngüsü yeniden şekillendirme ve soy taahhüdüne eşlik etmesi üzerine ölümcül hale geldiğini gösteriyoruz.Son olarak, Dub3 veya Cdc25A'nın devrilmesi, ESC'lerin kendiliğinden farklılaşmasına neden oldu.Toplamda, bu bulgular, kendi kendini yenileyen makineleri, ESC'lerde bir deubiquitilaz aracılığıyla hücre döngüsü kontrolüne birleştirir."}
{"_id":"42662816","text":"Embriyonik kök hücre (ESC) transkripsiyonel ve epigenetik ağlar, çekirdek transkripsiyon faktörleri (TF'ler), posttranskripsiyonel değiştirici mikroRNA'lar (miRNA'lar) ve diğer bazı düzenleyiciler de dahil olmak üzere çok katmanlı bir düzenleyici devre tarafından kontrol edilir.Bununla birlikte, bu düzenleyici devrede büyük intergenik kodlamayan RNA'ların (lincRNA'ların) rolü ve bunların altında yatan mekanizma tanımlanmamıştır.Burada, bir lincRNA'nın, linc-RoR'un, miRNA'ların ve çekirdek TF'lerin ağını bağlamak için anahtar bir rakip endojen RNA olarak işlev görebileceğini gösteriyoruz, örneğin, Oct4, Sox2 ve Nanog.Linc-RoR'un miRNA-cevap elementlerini bu çekirdek TF'lerle paylaştığını ve linc-RoR'un bu çekirdek TF'lerin kendi kendini yenileyen insan ESC'sinde miRNA aracılı bastırmayı önlediğini gösteriyoruz.Linc-RoR'un ESC bakım ve farklılaşmasını düzenlemek için çekirdek TF'leri ve miRNA'ları içeren bir geri besleme döngüsü oluşturmasını öneririz.Bu sonuçlar, gelişim sırasında genetik ağların bileşenlerinin fonksiyonel etkileşimleri hakkında bilgi sağlayabilir ve birçok hastalık için yeni terapilere yol açabilir."}
{"_id":"42693833","text":"Foxp3(+) T hücreleri bağışıklık toleransının korunması için kritik bir rol oynar.Burada, farelerde, Foxp3(+) T hücrelerinin bağırsak mikrobiyotasının, özellikle Firmicutes'e ait türlerin çeşitlenmesine katkıda bulunduğunu gösteriyoruz.Yerli bakterilerin Foxp3(+) T hücreleri tarafından kontrol edilmesi, sırasıyla Peyer yamalarında inflamasyonun bastırılması ve immünoglobulin A (IgA) seçiminin düzenlenmesinden oluşan hem dış hem de iç germinal merkezlerin (GC'ler) düzenleyici işlevlerini içeriyordu.Çeşitlendirilmiş ve seçilmiş IgAs, çeşitlendirilmiş ve dengeli mikrobiyotanın bakımına katkıda bulundu; bu da Foxp3(+) T hücrelerinin genişlemesini, GC'lerin indüksiyonunu ve bağırsaktaki IgA yanıtlarını simbiyotik bir düzenleyici döngü yoluyla kolaylaştırdı.Bu nedenle, uyarlanabilir bağışıklık sistemi, bağışıklık toleransı için gerekli olan hücresel ve moleküler bileşenler ve antikor repertuarının seçimi yoluyla, homeostaz için gerekli bakteri topluluklarının zenginliğini ve dengesini kontrol ederek konak-mikrobiyal simbiyoza aracılık eder."}
{"_id":"42708716","text":"Bu büyük gen ailesinin daha önce açıklanan üyelerinin aksine substrat özgüllüğüne sahip yeni bir insan inositol polifosfat 5-fosfataz (5-fosfataz) klonlanması ve karakterizasyonu rapor ediyoruz.Daha önce açıklanan tüm üyeler suda çözünür inositol fosfatları hidrolize eder.Bu enzim sadece lipit substratları, fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfat ve fosfatidilinositol 4.5-bisfosfat hidrolize eder.İzole edilen cDNA 3110 baz çiftinden oluşur ve 644 amino asit ve M(r) = 70,023 protein ürünü öngörür.Bu 5-fosfatazı tip IV olarak adlandırıyoruz.Son derece temel bir proteindir (pI = 8.8) ve bilinen 5-fosfatazların 3,4,5-trisfosfatına karşı en büyük afiniteye sahiptir.K(m) 0,65 mikrometredir, 1\/10 Ship (5,95 mikrometre), fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfatı hidrolize eden başka bir 5-fosfatazdır.5-fosfataz tip IV'ün aktivitesi, in vitro tahlilde deterjanların varlığına duyarlıdır.Bu nedenle enzim, lipit substratlarını deterjanların yokluğunda veya n-oktil beta-glukopiranosit veya Triton X-100 varlığında hidrolize eder, ancak fosfatidilinositol 4.5-bisfosfatın hidrolizi ile ilgili diğer çalışmalarda kullanılan deterjan olan cetyltriethylammonium bromür varlığında değildir.Dikkat çekici bir şekilde, daha önce sadece d-3 fosfatlı substratların hidrolize edilmesi olarak karakterize edilen 5-fosfataz, aynı zamanda n-oktil beta-glukopiranozid varlığında 4,5-bisfosfatı da kolayca hidrolize etti.İnsan dokularındaki 5-fosfataz tip IV enzimini tanımlamak için cDNA tarafından öngörülen bir peptide karşı hazırlanan antikorları kullandık ve beyinde Batı lekelemesi tarafından belirlenen şekilde yüksek oranda ifade edildiğini bulduk.Ayrıca fare dokularının batıya doğru lekelenmesini gerçekleştirdik ve diğer dokularda daha düşük ifade seviyelerine sahip beyin, testis ve kalpte yüksek seviyelerde ifade bulduk.mRNA, birçok dokuda ve hücre çizgilerinde Kuzey lekelenmesi ile belirlendiği gibi tespit edildi."}
{"_id":"42731834","text":"Kolorektal kanser hücreleri üzerindeki fonksiyonel çalışmalar, Melanoma 2'de (AIM2) bulunmayan interferon indüklenebilir dsDNA sensörünün kanser ilerlemesinde koruyucu bir rol oynadığını göstermiştir.Yüksek bir mutasyon oranı ve AIM2 ekspresyonunun eksikliğinin daha önce kolorektal kanserlerin bir alt kümesinde tespit edildiği göz önüne alındığında, burada tümör hücrelerinde AIM2 ekspresyonunun ilişkisini ve hasta prognozunu araştırdık (5 yıllık takip).476 eşleştirilmiş doku çiftinin (kolorektal tümör ve bitişik normal kolon epitelyumu) doku mikroarray analizi iki bağımsız gözlemci tarafından gerçekleştirildi.62 hastadan alınan örnekler, eksik takip bilgileri nedeniyle veya doku örneklemesinden önce neo-adjuvan tedavi nedeniyle dışlandı.Kalan 414 doku çiftinden 279'u (%67.4), normal muadillerinin epitel hücrelerine kıyasla kanser hücrelerinde azalmış AIM2 ekspresyonu sergiledi.38 hasta (%9.18) tümör hücrelerinde AIM2 ekspresyonunu tamamen kaybetmiştir.Cinsiyet, yaş, kanser evresi, tümör bölgesi, tümör sınıfı ve kemoterapi için ayarlandıktan sonra, AIM2 ekspresyonunun tam eksikliği, genel mortalitede (HR=2.40; %95 CI=1.44-3.99) ve hastalığa özgü mortalitede (HR=3.14; %95 CI=1.75-5.65) AIM2-pozitif tümör örneklerine kıyasla 3 kat artışla ilişkiliydi.Sonuçlarımız, AIM2 ekspresyonunun eksikliğinin kolorektal kanserde kötü sonuçla yakından ilişkili olduğunu göstermektedir.Böylece veriler, AIM2'nin kolorektal tümörlerin ilerlemesine karşı koruyucu bir rolünü güçlü bir şekilde kanıtlar.AIM2 ekspresyonunun eksikliğinin, prognozu zayıf olan kolorektal kanser hastalarının tanımlanması için biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağını değerlendirmek için daha ileri çalışmalar gerekmektedir."}
{"_id":"42800527","text":"Metforminin olumsuz etkileri öncelikle titrasyonu etkili bir dozla sınırlayabilecek veya ilacın kesilmesine neden olabilecek gastrointestinal (GI) intoleransı ile ilgilidir.Bazı metformin yan etkileri GI mikrobiyomdaki kaymalara atfedilebileceğinden, metformin ile kombinasyon halinde kullanılan bir GI mikrobiyom modülatörünün (GIMM) GI semptomlarını iyileştirip iyileştirmeyeceğini test ettik.YÖNTEMLER 2 dönemli crossover çalışma tasarımı 2 tedavi sekansı ile kullanıldı, ya 1. periyotta plasebo, ardından 2. periyotta GIMM ya da tam tersi.Çalışma süreleri 2 hafta sürdü, 2 haftalık bir yıkama süresi vardı.İlk hafta boyunca, metformin GI intoleransı yaşayan tip 2 diyabet hastaları (T2D), kahvaltı ve akşam yemeği ile birlikte atanan NM504 (GIMM) veya plasebo tedavisi ile birlikte 500 mg metformin aldı.İkinci haftada, 10 denek 500 mg metformin aldı (t.i.d.), GIMM veya plasebo ile ilk ve üçüncü günlük metformin dozları ile tüketilir.Deneklerin kabul edilemez hale gelmesi halinde metformin dozlamayı bırakmalarına izin verildi.SONUÇLAR Metformin ve GIMM tedavisinin kombinasyonu, metformin için plasebo kombinasyonundan (6.78  0.65 [ortalama  SEM] ile 4.45  0.69, P = .0006]) önemli ölçüde daha iyi bir tolerans skoru üretti.Ortalama açlık glukoz seviyeleri, metformin-GIMM kombinasyonu (121.3  7.8 mg \/ dl) ile metformin-placebo'dan (151.9  7.8 mg \/ dl) önemli ölçüde daha düşüktü.Bir GI mikrobiyom modülatörünü metformin ile birleştirmek, T2D hastalarında metforminin daha fazla kullanılmasına ve hastalığın tedavisinin iyileştirilmesine izin verebilir."}
{"_id":"42855554","text":"Memelilerde glikosilfosfatidilinositolün (GPI) kaderini açıklığa kavuşturmak için, bu füzyon yapısını taşıyan GPI-anchored geliştirilmiş yeşil floresan proteini (EGFP-GPI) ve transgenik fareler geliştirdik.Kültür hücrelerine tanıtıldığında, EGFP-GPI proteini, GPI biyosentezine bağlı olarak plazma zarlarına ve mikrozomlara doğru şekilde sıralandı.EGFP-GPI taşıyan transgenik farelerin geniş bir transgene ekspresyonu gösterdiği bulunmuştur.Histolojik olarak, EGFP-GPI proteininin belirgin bir polarize lokalizasyonu, çeşitli epitellerde, sinir sisteminde ve karaciğerde gözlendi ve bazı ekzokrin bezlerden salgılandı, ayrıca epitel olmayan dokularda polarize olmayan varlığı gösterdi."}
{"_id":"43156471","text":"Fisyon mayasında (Schizosaccaromyces pombe) üç farklı filogenetik sınıfı temsil eden dört histon deasetilazının (HDAC) enzimatik özgüllüğü, ekspresyon profilleri ve bağlanma yerleri hakkında genom çapında bir araştırma yaptık.Hem intergenik hem de kodlama bölgelerindeki nükleozom yoğunluğunu, histon asetilasyon kalıplarını ve HDAC bağlanmasını gen ekspresyon profilleriyle doğrudan karşılaştırarak, Sir2 (sınıf III) ve Hos2 (sınıf I) histon kaybını önlemede rol oynadığını bulduk; Clr6 (sınıf I) promoter lokalize baskıdaki başlıca enzimdir.Hos2, H4K16Ac'ı açık okuma çerçevelerinde deasetilate ederek büyüme ile ilgili genlerin yüksek ekspresyonunu teşvik etmede beklenmedik bir role sahiptir.Clr3 (sınıf II), sessiz bölgeler de dahil olmak üzere genom boyunca Sir2 ile işbirliği içinde hareket eder: rDNA, centromeres, mat2\/3 ve telomerler.En önemli asetilasyon siteleri Clr3 için H3K14Ac ve Sir2 için H3K9Ac genomik hedefleridir.Clr3 ayrıca kümelenmiş stres ve mayoz kaynaklı genler içeren subtelomerik bölgeleri de etkiler.Böylece, bu birleşik genomik yaklaşım, gen ifadesinin baskılanması ve aktivasyonunda sessiz bölgelerde fisyon mayası HDAC'leri için farklı roller ortaya çıkarmıştır."}
{"_id":"43192375","text":"Adipoz doku makrofajları (ATM'ler) obezite sırasında adipoz dokuya sızar ve insülin direncine katkıda bulunur.Yüksek yağlı beslenme üzerine yağ dokusuna göç eden makrofajların, normal diyet koşullarında orada oturanlardan farklı olabileceğini varsaymıştık.Bu amaçla, yağsız farelerde görülmeyen obez farelerin adipoz dokusunda F4\/80(+)CD11c(+) adlı bir ATM popülasyonu bulduk.Yalın farelerden gelen ATM'ler, Ym1, arginaz 1 ve Il10 dahil olmak üzere M2 veya \"alternatif olarak aktive\" makrofajlarının karakteristik birçok genini ifade etti.Diyet kaynaklı obezite, bu genlerin ATM'lerde ekspresyonunu azaltırken, M1 veya \"klasik olarak aktif\" makrofajların karakteristiği olan TNF-alfa ve İNOS gibi genlerin ekspresyonunu arttırdı.İlginçtir ki, obez C-C motifli kemokine reseptörü 2-KO (Ccr2-KO) farelerinden gelen ATM'ler, M2 işaretleyicilerini yağsız farelerdekine benzer seviyelerde ifade eder.ATM'lerde yağsız farelerden aşırı eksprese edilen antienflamatuar sitokin IL-10, adipositleri TNF-alfa kaynaklı insülin direncinden korudu.Bu nedenle, diyet kaynaklı obezite, adipositleri inflamasyondan, insülin direncine katkıda bulunan bir M1 proinflamatuar durumuna koruyabilen yağsız hayvanlardaki M2-polarize bir durumdan ATM'lerin aktivasyon durumunda bir kaymaya yol açar."}
{"_id":"43220289","text":"Aşırı obezite, ciddi psikiyatrik ve somatik komorbidite ve psikososyal işleyişin bozulması ile ilişkilidir.Bariatrik cerrahi sadece kilo kaybı konusunda değil, obezite ile ilişkili hastalıklarda da en etkili tedavidir.Sağlıkla ilgili psikolojik ve psikososyal değişkenler giderek artan bir şekilde bariatrik cerrahinin önemli sonuç değişkenleri olarak kabul edilmiştir.Bununla birlikte, bariatrik cerrahinin psikolojik ve psikososyal işleyiş üzerindeki uzun vadeli etkisi büyük ölçüde belirsizdir.Bu çalışmanın amacı, ağırlık seyri ile depresyon, anksiyete, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (HRQOL) ve obezite ameliyatından 4 yıl sonrasına kadar özsaygı gibi psikolojik değişkenler arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti.Ameliyattan önceki (T1) ve 1 yıl (T2), 2 yıl (T3) ve 4 yıl (T4) standartlaştırılmış anketler ile 148 hasta (47 erkek (31.8%), 101 kadın (68.2%), yaş ortalaması 38.8  10.2 yıl) değerlendirildi.Ortalama olarak, katılımcılar ameliyattan 1 yıl sonra başlangıç ağırlıklarının %24,6'sını, 2 yıl sonra %25,1'ini ve 4 yıl sonra %22,3'ünü kaybettiler.İstatistiksel analiz, depresif semptomlarda önemli iyileşmeler, yaşam kalitesinin fiziksel boyutu ve ameliyattan 1 yıl sonra zirve iyileştirmeleri ile özsaygıyı ortaya koydu.Bu gelişmeler büyük ölçüde sürdürüldü.Depresyonda kilo kaybı ve iyileşmeler, HRQOL (T2, T3 ve T4) ve benlik saygısı (T3) arasında önemli korelasyonlar gözlenmiştir.Bariatrik cerrahi sonrası önemli kilo kaybına karşılık, 4 yıllık takip döneminde ruh sağlığının önemli yönleri önemli ölçüde iyileşti.Bununla birlikte, kilo geri kazanımına paralel olarak, psikolojik gelişmeler zamanla yavaş ama önemli bir düşüş göstermedi."}
{"_id":"43224840","text":"P-selectin glikoprotein ligand-1 (PSGL-1) bağlayıcı P-selectin mediates lökosit akış koşulları altında yuvarlanır.İnsan nötrofillerinde, doğuştan gelen bağışıklık sistemine ait bir tür lökosit olan PSGL-1 molekülleri, nötrofilin mikrovilli adı verilen yüzey mantarlarında bulunur.Her yeni kurulan P-selectin-PSGL-1 bağı, mikrovillus'una mikrovillus'u deforme eden bir çekme kuvveti empoze ederek yük taşıyıcı haline gelebilir.Bağ kuvvetinin büyüklüğüne bağlı olarak, bir mikrovillus uzatılabilir veya mikrovillus ucunda ince bir membran silindiri (bir tether) oluşturulabilir.Burada, mikrovillus uzantısı için geliştirilmiş bir model olarak Kelvin-Voigt viskoelastik bir malzeme sunuyoruz.Etkinlik Takip Modelimizin (ETMA) değiştirilmiş bir versiyonunu kullanarak, düşük makaslamada nötrofil yuvarlanması sırasında P-selectin-PSGL-1 yük taşıyan bağların mikrovillus deformasyonunu nasıl şekillendirdiğini gösteriyoruz (50 s (-1), 150 molekül m (-2) P-selectin site yoğunluğu).Ayrıca mikrovillus deforme edilebilirliğinin nötrofil yuvarlanması üzerindeki etkisini tartışıyoruz.Ortalama mikrovillus uzantısının toplam mikrovillus-tether kompleksi uzantısının %65'ini oluşturduğunu ve yuvarlanan nötrofilin asla tam olarak dinlenmeyebileceğini görüyoruz.İlgili biçimlendirilmemiş mikrovilli vaka ile nicel bir karşılaştırma, mikrovillus'un deforme olma yeteneğinin hücre yuvarlanmasını dengelediği bir kavramı desteklemektedir."}
{"_id":"43226130","text":"Merkezi sinir sisteminin kronik bir inflamatuar demiyelina-ting ve dejeneratif hastalığı olan multipl skleroz (MS), genç yetişkinlerde sık görülen nörolojik engellilik nedenidir.Kadın egemenliği son on yıllarda artmıştır.Kadın cinsiyeti, relaps remitting MS geliştirme riskinin daha yüksek olmasına rağmen, kadın ve çocuk doğurma çağında olmak, MS'de uzun vadeli sakatlık göz önüne alındığında ters bir tahmin faktörü olan bilişsel düşüşe ve aşamalı başlangıçlı MS'e karşı bir miktar koruma sağladığı da görülmektedir.Kadınlarda MS riski, menarşta daha erken bir yaşla ilişkilendirilmiştir.Çoğu çalışmada, parite MS riskini etkilememiştir.Bununla birlikte, son zamanlarda yayınlanan daha yüksek parite ve yavru sayısı ile ilk demiyelinasyon riskinin azalması, potansiyel bir baskılayıcı etki olduğunu göstermektedir.MS hastalarında gebelik, özellikle üçüncü trimesterde azalmış nüksetme oranı ve nörolojik semptomların azalması ile ilişkilendirilmiştir.Doğum sonrası dönemde artan nüksetme riskine rağmen, doğumun MS'in uzun süreli seyri üzerinde olumsuz bir etkisi olduğuna dair bir belirti yoktur.MS'de doğurganlık tedavisi, takip eden 3 aylık dönemde, özellikle prosedür gebelikle sonuçlanmadığında ve gonadotrofin salgılayan hormon agonistleri kullanıldığında artmış nüksetme riski ile ilişkilendirilmiştir.Hep birlikte, MS'de seks steroid hormonlarının düzenleyici rolünü destekleyen önemli kanıtlar vardır.Tek hormonlu kan seviyeleri ile korelasyonların yokluğunda, sadece altta yatan mekanizmalar hakkında spekülasyon yapabiliriz.Sonuç olarak, kadınlarda artmış MS riski ve üreme olayları ile ilişkili olarak nüksetme ve ilerleme riskindeki değişiklikler, MS'deki bağışıklık, nöroendokrin ve üreme sistemleri arasındaki önemli ve karmaşık etkileşimleri göstermektedir."}
{"_id":"43311750","text":"NPHS1 genindeki mutasyonlar, yaşamın ilk 3 ayından önce sunulan Fin tipinin konjenital nefrotik sendromuna neden olur.Son zamanlarda, NPHS1 mutasyonları çocukluk başlangıçlı steroid dirençli nefrotik sendrom ve daha hafif hastalık kurslarında da tanımlanmıştır, ancak fokal segmental glomerülosklerozlu yetişkinlerdeki rolleri bilinmemektedir.Burada, vahşi tip ve mutant amino asit arasındaki biyofiziksel ve biyokimyasal farkı, ortologlardaki amino asit kalıntısının evrimsel olarak korunmasını ve tanımlı etki alanlarını kullanarak bağlamsal bilgilerin eklenmesiyle amino-asit ikamelerinin patojenliğini değerlendirmek için bir siliko puanlama matrisi geliştirdik.Mutasyon analizi 89 ilgisiz aileden 97 hastada yapıldı ve bunlardan 52'si 18 yaşından sonra steroid dirençli nefrotik sendrom ile sunuldu.Bileşik heterozigot veya homozigot NPHS1 mutasyonları, hastalığın başlangıcında 27 yaşında bir hasta da dahil olmak üzere beş ailesel ve yedi sporadik vakada tespit edildi.Değiştirmeler silico yaklaşımında bunu kullanarak 'şiddetli' veya 'hafif' olarak sınıflandırıldı.Sonuçlarımız, en az bir 'hafif' mutasyonu olan hastalara kıyasla iki 'ciddi' mutasyonu olan hastalarda hastalığın daha erken başladığını göstermektedir.Erişkin başlangıçlı fokal segmental glomerülosklerozu olan bir hastada mutasyonların bulunması, NPHS1 analizinin hastalığın daha sonraki başlangıcı olan hastalarda düşünülebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"43329366","text":"Clomifene, yumurtlamayı indüklemek için yaygın olarak kullanılır.1 Yapısal olarak uteroya maruz kalan kadınlarda vajinal ve servikal berrak hücre adenokarsinomuna bağlı olan diethylstilbestrol ile ilişkilidir.Olumsuz etki oğullarda daha az şiddetlidir, ancak epididimal kistler gibi testis kanseri ve ürogenital anomalilere bağlantılar bildirilmiştir.2 3 Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, uteroda diethylstilbestrole maruz kalan kadınların oğullarında hipospadias riskinin arttığı bulunmuştur.4 Clomifene, yaklaşık beş günlük bir yarı ömre sahiptir, ancak metabolitleri 22. günde kan örneklerinde bulunmuştur.Klomifeni yumurtlamayı indüklemek için kullanan kadınlarda doğan erkeklerde hipospadias riski hakkında çok az şey bilinmektedir.### Yöntem ve sonuçlar Vaka-kontrol çalışmamız Danimarka'nın Kuzey Jutland, Aarhus, Viborg ilçelerinde yapıldı ve ..."}
{"_id":"43334921","text":"Aspirin ve diğer nonsteroidal antienflamatuar ilaçların (NSAID'ler) kullanımı, kolorektal kanser riskinin daha düşük olmasıyla ilişkilidir.Aspirin veya NSAID kemoprevensyonundan ayırıcı fayda sağlayabilecek ortak genetik belirteçleri tanımlamak için, gen  aspirin ve \/ veya NSAID'lerin düzenli kullanımı ile kolorektal kanser riskine bağlı olarak tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) arasındaki çevre etkileşimlerini test ettik.Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Avustralya ve Almanya genelinde 1976 ve 2003 yılları arasında başlatılan 5 vaka kontrolü ve 5 kohort çalışmasından elde edilen verileri kullanarak ve kolorektal kanser vakalarını (n=8634) ve eşleştirilmiş kontrolleri (n=8553) içeren vaka kontrolü çalışması 1976 ve 2011 yılları arasında tespit edildi.Katılımcıların hepsi Avrupa kökenliydi.EXPOSURES Genom çapında SNP verileri ve aspirin ve \/ veya NSAID'lerin düzenli kullanımı ve diğer risk faktörleri hakkında bilgiler.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Kolorektal kanser.SONUÇLAR Aspirin ve\/veya NSAID'lerin düzenli kullanımı, kolorektal kanser riskinin daha düşük olmasıyla (prevalans, %28'e karşı %38; oran oranı [OR], 0.69 [95 CI, 0.64-0.74]; P = 6.2  10(-28)) düzenli olmayan kullanımla karşılaştırıldı.Geleneksel lojistik regresyon analizinde, MGST1 genine yakın kromozom 12p12.3'teki SNP rs2965667, etkileşim için aspirin ve \/ veya NSAID kullanımı ile genom çapında önemli bir etkileşim gösterdi (P = 4.6  10(-9)))).Aspirin ve\/veya NSAID kullanımı, rs2965667-TT genotipi olan bireyler arasında daha düşük kolorektal kanser riski ile ilişkiliydi (prevalans, %28'e karşı %38; OR, 0.66 [95 CI, 0.61-0.70]; P = 7.7  10(-33), ancak nadir (%4) TA veya AA genotipi olanlar arasında daha yüksek bir risk ile ilişkiliydi.Sadece vaka etkileşim analizinde, kromozom 15q25.2'deki SNP rs16973225, IL16 geninin yakınında, aspirin ve \/ veya NSAID'lerin (P = 8.2  10(-9)) etkileşim için kullanımı ile genom çapında önemli bir etkileşim gösterdi.Düzenli kullanım, rs16973225-AA genotipli bireyler arasında daha düşük kolorektal kanser riski ile ilişkiliydi (prevalans,% 28'e karşı% 38; OR, 0.66 [95% CI, 0.62-0.71]; P = 1.9  10(-30)) ancak daha az yaygın olanlar arasında kolorektal kanser riski ile ilişkili değildi (% 9) AC veya CC genotipleri (prevalans,% 36,% 39 -% 19; OR% 9)Gen  çevre etkileşimleri, aspirin ve \/ veya NSAID'lerin kullanımı ile ilgili genom çapında yapılan bu araştırmada kolorektal kanser riski daha düşüktü ve bu ilişki kromozom 12 ve 15'teki 2 SNP'deki genetik varyasyona göre farklıydı.Bu bulguların ek popülasyonlarda doğrulanması, hedeflenen kolorektal kanser önleme stratejilerini kolaylaştırabilir."}
{"_id":"43378932","text":"Topikal prepozlama profilaksisi, mukozal maruz kalma yerinde HIV bulaşmasını keser.HIV-1 ters transkriptaz inhibitörü tenofovir içeren aralıklı dozlanmış vajinal jeller, jel uygulamasına göre viral meydan okumanın zamanlamasına bağlı olarak pigtailed makakları korudu.Bununla birlikte, klinik çalışmalarda mütevazı veya hiçbir koruma gözlenmemiştir.İntravajinal halkalar (IVR'ler), sürekli mukozal antiretroviral konsantrasyonlara yol açan ve yapışmayı arttıran uzun süreli sürekli ilaç teslimatı sağlayarak etkinliği artırabilir.Birkaç IVR klinik boru hattına girmiş olsa da, tekrarlanan bir macaque vajinal meydan okuma modelinde% 100 etkinlik elde edilememiştir.Burada, tenofovir prodrug tenofovir disoproksil fumarat (TDF) 28 d'nin üzerinde sürekli olarak sunan bir rezervuar IVR teknolojisini anlatıyoruz. Bu tekrarlanan meydan okuma modelinde dört aylık halka değişimi ile TDF IVR'ler tekrarlanabilir ve koruyucu ilaç seviyeleri oluşturdu.Tüm TDF IVR ile tedavi edilen makaklar (n = 6) haftada 50 doku kültürü bulaşıcı dozu SHIV162p3'e 16 vajinal maruz kaldıktan sonra seronegatif ve simian-HIV RNA negatif kaldı.Buna karşılık, 11\/12 kontrol makakları enfekte oldu, enfeksiyondan virüs RNA tespitine kadar 7 d'lik bir tutulmayı varsayan dört maruziyet medyan oldu.Koruma, vajinal sıvıdaki tenofovir seviyeleri [ortalama 1.8  10(5) ng \/ mL (aralık 1.1  10(4) ila 6.6  10(5) ng \/ mL)] ve cervicovaginal lavaj örneklerinin ex vivo antiviral aktivitesi ile ilişkiliydi.Bu gözlemler, TDF IVR'lerin daha da ilerlemesinin yanı sıra, topikal antiretroviralleri teslim eden uzun süreli ilaç dağıtım cihazlarının insanlarda HIV'in cinsel bulaşmasını önlemede etkili araçlar olabileceği konseptini de desteklemektedir."}
{"_id":"43385013","text":"Mammary epitel hücrelerinde ve meme kanseri hücrelerinde epitelyal-mesenkimal geçişin (EMT) kök hücre özellikleri oluşturduğu ve klaudin-düşük meme tümörlerinde EMT özelliklerinin varlığının bazal kök hücrelerdeki kökenlerini ortaya çıkardığı öne sürülmüştür.Bununla birlikte, EMT'nin normal bazal kök hücrelerin doğal bir özelliği olup olmadığı ve tüm kök hücre özelliklerinin bakımı için mezenkimal benzeri bir fenotipin varlığı gerekli olup olmadığı belirlenmeye devam etmektedir.Normal kök hücrelerin\/progenitörlerin modelleri olarak nontümorijenik bazal hücre çizgilerini kullandık ve bu hücre çizgilerinin epitel subpopülasyonu (\"EpCAM+\", epitel hücre yapışma molekülü pozitif [EpCAM(pos)]\/CD49f(high)) olduğunu gösterdik ve bu da kendiliğinden mezenkimal benzeri hücreler (\"Fibros\", EPCAM(neg)\/CD49f(med\/low) EMT yoluyla.Önemli olarak, rejeneratif potansiyel, yüksek aldehit dehidrojenaz 1 aktivitesi ve üç boyutlu akini benzeri yapıların oluşumu ağırlıklı olarak EPCAM+ hücrelerinde bulunurken, Fibros invazif davranış ve mammosfer oluşturma yeteneği sergiler.Meta-analizi profilleyen bir gen ekspresyonu, EPCAM+ hücrelerinin luminal progenitör benzeri bir ekspresyon deseni gösterdiğini, Fibros'un ise stromal fibroblastlara en yakından benzediğini ancak kök hücrelere benzemediğini tespit etti.Dahası, Fibros kısmi miyoepithelyal özellikler ve klaudin-düşük meme kanseri hücreleri ile güçlü benzerlikler gösterir.Son olarak, Slug ve Zeb1 EMT indükleyicilerinin EPCAM+ hücrelerinde ve Fibros'ta sırasıyla progenitor ve mezenkimal benzeri fenotipi kontrol ettiğini, luminal farklılaşmayı engelleyerek gösteriyoruz.Sonuç olarak, nontümorijenik bazal hücre hatları EMT için içsel kapasiteye sahiptir, ancak mezenkimal benzeri bir fenotip, küresel kök hücre \/ progenitör özelliklerinin kazanılması ile ilişkili değildir.Bulgularımıza dayanarak, normal bazal hücrelerde ve klaudin-düşük meme kanserlerinde EMT'nin anormal \/ eksik miyoepithelyal farklılaşmayı yansıttığını öne sürüyoruz."}
{"_id":"43390777","text":"Makrootofaji, sitosolik bileşenlerin ve organellerin çift membranlı bir yapı tarafından yutulduğu ve bozunduğu süreç, özel, çok adımlı bir membran taşıma işlemi olarak görülebilir.Bu nedenle, ekzositik ve endositik membran kaçakçılığı yolları ile kesişir.Gizli ve endositik membran trafiğini düzenleyen bir dizi Rab GTPases'in otofajide kritik veya aksesuar rollerini oynadığı gösterilmiştir.Otofagozomal izolasyon öncesi membranın (veya fagoforun) biyogenezi Rab1'in işlevselliğine bağlıdır.Kanonik olmayan, Atg5 \/ Atg7-bağımsız bir otofagozom türü, trans-Golgi veya endozomdan Rab9 gerektirir.Rab5, Rab24, Rab33 ve Rab7 gibi diğer Rab'lerin hepsinin gerekli olduğu veya otofagozomal genlerin ve olgunlaşmanın çeşitli aşamalarında yer aldığı gösterilmiştir.Başka bir küçük GTPaz, RalB, çok yakın zamanda bilinen bir Rab efektörü olan ekzosist kompleksinin katılımı ile izolasyon membranı oluşumunu ve olgunlaşmasını indüklediği gösterilmiştir.Rabs'in otofajiye katılımı hakkında şu anda bilinenleri burada özetliyoruz ve akla yatkın mekanizmaları gelecekteki perspektiflerle tartışıyoruz."}
{"_id":"43534665","text":"Otoimmün diabetes mellitus patogenezinde IL-10'un rolü nonobez diyabetik (NOD) farede değerlendirildi.Bu çalışmalarda IL-10'un etkisi diyabetin üç parametresi üzerinde belirlendi: Hiperglisemi gelişimi, insulit gelişimi ve beta hücreleri tarafından insülin üretimi.İlk deneyler, antisitokin antikorlarının hastalığın gelişimi üzerindeki etkisini araştırdı.Bu sonuçlar, monoklonal anti-IFN-gamma antikorunun dişi NOD farelerde hiperglisemi insidansını büyük ölçüde azalttığını, anti-IL-4, IL-5 ve IL-10'un etkisiz olduğunu göstermiştir.Daha sonraki çalışmalarda, TH1 T hücreleri tarafından IFN-gamma üretiminin bilinen güçlü bir inhibitörü olan IL-10'un günlük subkutan uygulaması, 9 ve 10 haftalık NOD'ların hastalığın başlangıcını geciktirdiği ve diyabet insidansını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.Pankreas dokusunda yapılan histopatoloji, IL-10 ile tedavinin insulitin şiddetini azalttığını, adacık hücrelerinin hücresel infiltrasyonunu önlediğini ve beta hücreleri tarafından normal insülin üretimini arttırdığını göstermiştir.Bu sonuçlar birlikte alındığında, IL-10'un diabetes mellitus ile ilişkili otoimmün patogenezin indüksiyonunu ve ilerlemesini baskıladığını ve bu otoimmün hastalıkta bu sitokin için potansiyel bir terapötik rol oynadığını göstermektedir."}
{"_id":"43619625","text":"Aktif T hücreleri, romatoid artrit ile ilişkili kemik yıkımında önemli rol oynayan çoklu osteoklastojenik sitokinleri salgılar.T hücrelerinin osteoklastogenezdeki rolü son zamanlarda çok dikkat çekse de, T hücrelerinin osteoblast oluşumu ve aktivitesi üzerindeki etkisi kötü tanımlanmıştır.Bu çalışmada, kronik enflamasyonda aktive olan T hücrelerinin osteoblastik farklılaşmayı teşvik ederek kemik cirosunun artmasına katkıda bulunduğu hipotezini araştırdık.T hücrelerinin, kemik iliği stromali hücrelerinde alkalin fosfataz aktivitesini indükleyen ve Runx2 ve osteokalsin için mRNA'nın yüksek ekspresyonunu indükleyen çözünür faktörler ürettiğini gösteriyoruz.Bu veriler, T hücresi türetilmiş faktörlerin kemik iliği stromal hücrelerinin osteoblast fenotipine farklılaşmasını teşvik etme kapasitesine sahip olduğunu göstermektedir.RANKL mRNA, yüksek oranda saflaştırılmış kemik iliği stromal hücrelerinde herhangi bir koşulda tespit edilememiştir.Buna karşılık, RANKL birincil osteoblastlarda kurucu olarak ifade edildi ve aktif T hücresi koşullu ortam tarafından sadece orta derecede yukarı-düzenlendi.İlginç bir şekilde, hem kemik iliği stromal hücreleri hem de osteoblastlar, aktif T hücresi koşullu ortam tarafından her iki hücre tipinde de güçlü bir şekilde düzenlenmiş olan RANK için mRNA'yı ifade etti.RANKL decoy reseptörü için mRNA, osteoprotegerin, aktive edilmiş T hücresi koşullu ortam tarafından da düzenlenmiş olmasına rağmen, osteoprotegerin rakibi TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici ligandta eşzamanlı bir artışla inhibitör etkileri hafifletilebilir.Verilerimize dayanarak, kronik enflamasyon sırasında T hücrelerinin kemik kaybını hem osteoklastogenezin doğrudan uyarılmasını, hem osteoklastojenik sitokinlerin üretilmesini hem de dolaylı olarak osteoblast farklılaşmasının indüksiyonu ve kaplin yoluyla kemik cirosunun yukarı düzenlenmesini içeren çift bir mekanizma ile düzenlediğini ileri sürüyoruz."}
{"_id":"43661837","text":"Kanonik Wnt\/beta-katenin sinyallemesi, embriyonik gelişim, kök hücre kendini yenileme ve kanser ilerlemesinde oldukça çeşitli rollere sahiptir.Burada, beta-katenin perture edilmiş insan embriyonik sapının (hES) hücre kendini yenilediğini, böylece hES hücrelerinin %80'ine kadar ilkel çizgiye (PS) \/ mesoderm progenitörlerine dönüştüğünü, erken memeli embriyogenezi andırdığını gösteriyoruz.PS\/mesoderm progenitörlerinin oluşumu esas olarak beta-catenin, Activin\/Nodal ve BMP sinyal yolları ile birlikte işbirliğine bağlıydı.İlginç bir şekilde, BMP sinyallerini abluka altına almak mezoderm neslini tamamen ortadan kaldırdı ve ön PS progenitörlerine doğru bir hücre kaderi değişikliğine neden oldu.PI3-kinase\/Akt, ancak MAPK değil, sinyalleme yolu, beta-katenin kararlılığını artırarak, en azından kısmen, ön PS spesifikasyonunda çok önemli bir role sahipti.Buna ek olarak, Aktivin\/Nodal ve Wnt\/beta-catenin sinyalizasyon sinerjistik olarak ön PS\/endodermin üretimini ve spesifikasyonunu indükledi.Birlikte ele alındığında, bulgularımız açıkça gösteriyor ki Activin \/ Nodal ve BMP sinyallemenin düzenlenmiş dengesi, hES hücrelerinde kanonik Wnt \/ beta-katenin sinyallemesi ile indüklenen yeni ortaya çıkan PS'nin hücre kaderini tanımlıyor."}
{"_id":"43711341","text":"PPARgamma ile fiziksel ve fonksiyonel etkileşimleri gösteren transkripsiyonel koaktivatörler arasında protein asetil transferaz p300, genel transkripsiyon makineleri ile etkileşime giren TRAP \/ Mediator kompleksi ve son derece düzenlenmiş PGC-1alpha bulunur.PGC-1alpha'nın doğrudan TRAP\/Medyacı ile, PPARgamma-etkileşimli alt birimi TRAP220 aracılığıyla etkileşime girdiğini ve TRAP\/Medyacı-bağımlı işlevi DNA şablonları üzerinde uyardığını gösteriyoruz.Dahası, kendi başına etkisiz olsa da, PGC-1alpha, PPARgamma'ya yanıt olarak p300'e bağlı histon asetilasyonunu ve kromatin şablonlarında transkripsiyonu uyarır.Bu işlevler, PGC-1alpha'daki büyük ölçüde bağımsız PPARgamma, p300 ve TRAP220 etkileşim etki alanları tarafından aracılık edilirken, p300 ve TRAP220, ortak bir PPARgamma bölgesi ile ligand-bağımlı etkileşimler göstermektedir.PGC-1alpha fonksiyonlarının hem kromatin yeniden şekillendirilmesinde hem de ön başlatma karmaşık oluşumunda veya işlevinde (transkripsiyonda) gösterilmesinin yanı sıra, bu sonuçlar, bu adımları koordine etmek için uyumlu ama dinamik etkileşimler yoluyla PGC-1alpha için önemli bir rol olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"43880096","text":"P53'ün aktivasyonu, DNA hasarı, hipoksi ve nükleotid yoksunluğu da dahil olmak üzere bir dizi hücresel strese yanıt olarak ortaya çıkabilir.Çeşitli DNA hasar formlarının p53'ü aktive ettiği gösterilmiştir, bunlar arasında iyonize radyasyon (IR), radyo-mimetik ilaçlar, ultraviyole ışık (UV) ve metil metan sülfonat (MMS) gibi kimyasallar da bulunmaktadır.Normal koşullar altında, p53 seviyeleri polipeptidin son derece kısa yarı ömrü nedeniyle düşük bir durumda tutulur.Buna ek olarak, p53 normalde DNA'ya bağlanmada ve transkripsiyonu aktive etmede nispeten verimsiz olan büyük ölçüde inaktif bir durumda bulunur.P53'ün DNA hasarına yanıt olarak aktivasyonu, seviyelerinde hızlı bir artış ve p53'ün DNA'yı bağlama ve transkripsiyonel aktivasyona aracılık etme yeteneğinin artması ile ilişkilidir.Bu daha sonra, ürünleri hücre döngüsü tutuklanmasını, apoptozu veya DNA onarımını tetikleyen bir dizi genin aktivasyonuna yol açar.Son zamanlarda yapılan çalışmalar, bu düzenlemenin büyük ölçüde p53 polipeptidinde bir dizi fosforilasyon, defosforilasyon ve asetilasyon olaylarını tetikleyen DNA hasarı yoluyla ortaya çıktığını ileri sürmüştür.Burada, bu modifikasyonların doğasını, onları getiren enzimleri ve p53 modifikasyonundaki değişikliklerin p53 aktivasyonuna nasıl yol açtığını tartışıyoruz."}
{"_id":"44048701","text":"Yıkılmış proksimal humeral kırıkları olan hastaların çoğunluğu için ameliyat ihtiyacı belirsizdir, ancak kullanımı artmaktadır.OBJEKTİF Cerrahi boynu içeren proksimal humerusların yerinden edilmiş kırıkları olan yetişkinler için cerrahi olmayan tedavinin klinik etkinliğini değerlendirmek.DESIGN, SETTING, VE PARTICIPANTS Bir pragmatik, çok merkezli, paralel grup, randomize klinik çalışma, Humerus Değerlendirmesinin Rasgele (PROPHER) denemesiyle Proksimal Kırığı, 16 yaş ve üstü 250 hastayı işe aldı (ortalama yaş, 66 yaş [aralık, 24-92 yaş]; 192 [%77] kadındı; ve 249 [%6,6],6] 32 Nisan Ulusal Sağlık arasında ortopedik bölümlerda sunulan.Hastalar 2 yıl boyunca takip edildi (Nisan 2013'e kadar) ve 215 tam takip verisi vardı.231 hastanın (114'ü cerrahi grupta, 117'si cerrahi olmayan grupta) verileri birincil analize dahil edildi.INTERVENTIONS Kırılma fiksasyonu veya humeral kafa replasmanı bu tekniklerde deneyimli cerrahlar tarafından gerçekleştirildi.Ameliyatsız tedavi, askı immobilizasyonu idi.Her iki gruba da standartlaştırılmış ayakta tedavi ve toplum temelli rehabilitasyon sağlandı.ANA ÇIKTILAR VE ÖLÇÜLER Birincil sonuç, 2 yıllık bir süre boyunca değerlendirilen Oxford Omuz Puanı (aralık, 0-48; daha yüksek puanlar daha iyi sonuçları gösterir) 6, 12 ve 24 aylık değerlendirme ve veri toplama ile elde edilmiştir.Örneklem boyutu Oxford Omuz Puanı için klinik olarak en az 5 puanlık önemli bir farka dayanıyordu.İkincil sonuçlar Kısa Form 12 (SF-12), komplikasyonlar, sonraki tedavi ve mortalite idi.SONUÇLAR Oxford Shoulder Score'da 2 yıl boyunca ortalama bir ortalama tedavi grubu farkı yoktu (cerrahi grup için 39.07 puan, cerrahi olmayan grup için 38.32 puan; 0.75 puan fark [95% CI, -1.33 ila 2.84 puan]; P = .48) veya bireysel zaman noktalarında.Ortalama SF-12 fiziksel komponent skorunda (cerrahi grubu: 1.77 puan daha yüksek [95 CI, -0.84 ila 4.39 puan]; P = .18); ortalama SF-12 zihinsel komponent skorunda (cerrahi grubu: 1.28 puan daha düşük [95 CI, -3.80 ila 1.23 puan]; P = 32; cerrahi olmayan hastalarda cerrahi veya omuz kırığı ile ilgili komplikasyonlar;Ameliyat sonrası hastanede kalış sırasında cerrahi grupta on tıbbi komplikasyon (2 kardiyovasküler olay, 2 solunum olayı, 2 gastrointestinal olay ve 4 diğerleri) meydana geldi.Cerrahi boynu içeren yerinden edilmiş proksimal humeral kırıkları olan hastalarda, kırık oluşumundan sonraki 2 yıl boyunca hasta tarafından bildirilen klinik sonuçlarda cerrahi olmayan tedavi ile karşılaştırıldığında cerrahi tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu.Bu sonuçlar, proksimal humerus'un yerinden edilmiş kırıkları olan hastalar için artan cerrahi eğilimi desteklememektedir.TRİAL KAYIT isrctn.com Tanımlayıcı: ISRCTN50850043."}
{"_id":"44264297","text":"İki tedavinin randomize bir çalışmada doğrudan karşılaştırıldığında değil, her biri diğer tedavilerle karşılaştırıldığında göreceli etkinliğini değerlendirmek için yöntemler sunuyorum.Bu ağ meta-analiz teknikleri, herhangi bir tedavinin etkisinde hem heterojenliğin hem de farklı tedavi çiftlerinden elde edilen kanıtlarda tutarsızlığın ('uyumsuzluk') tahmin edilmesine izin verir.Doğrusal karışık modeller kullanılarak basit bir tahmin prosedürü verilir ve akut miyokard enfarktüsü için tedavilerin meta-analizinde kullanılır."}
{"_id":"44265107","text":"BağlamKronik hepatit C, Amerika Birleşik Devletleri'nde karaciğer transplantasyonunun önde gelen nedenidir.İntravenöz ilaç kullanımı, başlıca risk faktörü, hepatit C virüsü bulaşmasının yaklaşık %60'ını oluşturur.Birleşik Organ Paylaşım Ağı'ndan (UNOS) alınan bilgiler karaciğer nakli hastaları arasında madde kullanımını ele almamaktadır.Amaç UNOS karaciğer nakli bekleme listesine kabul için bağımlılıkla ilgili kriterleri ve bakım metadonu reçete edilen hastaların yaşadığı transplantasyon sonrası sorunları tespit etmek.Mayıs ve Haziran 2000'de yapılan telefon takipleri ile Mart 2000'de 97 yetişkin ABD karaciğer transplantasyon programının (UNOS'a ait) tasarımı, ayarlanması ve katılımcılarıMail anketi.Main Outcome MeasuresPrograms'ın geçmiş veya mevcut madde kullanım bozukluğu olan hastaların kabulü ve yönetimi.Ankete katılan 97 programın %87'si (%90) yanıt verdi.Hepsi, eroin bağımlılığı da dahil olmak üzere alkolizm veya diğer bağımlılık geçmişi olan başvuruları kabul eder.Yanıt veren programların yüzde seksen sekizi alkolden en az 6 ay uzak durmayı gerektirir; yasadışı uyuşturuculardan yüzde 83.Yüzde 94'ü bağımlılık tedavisi gereksinimlerine sahiptir.Madde bağımlılığı uzmanlarından yapılan konsültasyonlar %86 oranında elde edilmektedir.Metadon bakımı alan hastalar yanıt veren programların %56'sı tarafından kabul edilmektedir.Metadon bakımı alan yaklaşık 180 hastanın karaciğer transplantasyonu geçirdiği bildirilmektedir.Sonuç: Karaciğer transplantasyon programlarının çoğu, madde kullanım bozukluğu olan hastalar için politikalar oluşturmuştur.Opiat replasman tedavisi alan opiat bağımlı hastalar nakil programlarında yetersiz temsil edilmiş gibi görünmektedir.Opiat replasman tedavisinin karaciğer transplantasyonu sonucu üzerindeki olumsuz etkisi için küçük anekdot kanıtları bulundu.Tüm programların %32'sinde metadonun kesilmesini gerektiren politikalar, uzun süreli replasman tedavilerinin etkinliği için kanıt tabanıyla çelişir ve potansiyel olarak daha önce istikrarlı olan hastaların nüksetmesine neden olur."}
{"_id":"44366096","text":"Viral replikasyon sırasında üretilen çift iplikli RNA (dsRNA), RNA helikaz enzimleri retinoik asit-indüklenebilir gen I (RIG-I) ve melanom farklılaşması ile ilişkili gen 5 (MDA5) tarafından aracılık edilen antiviral bağışıklığın aktivasyonu için kritik tetikleyici olduğuna inanılmaktadır.İnfluenza A virüs enfeksiyonunun dsRNA üretmediğini ve RIG-I'nin 5'-fosfat taşıyan viral genomik tek iplikçikli RNA (ssRNA) tarafından aktive edildiğini gösterdik.Bu, enfekte hücrelerde RIG-I ile bir komplekste bulunan influenza proteini yapılandırılmamış protein 1 (NS1) tarafından bloke edilir.Bu sonuçlar, RIG-I'yi bir ssRNA sensörü ve viral bağışıklık kaçırmanın potansiyel hedefi olarak tanımlar ve 5'-fosforilatlı RNA'yı algılama yeteneğinin, doğuştan gelen bağışıklık sisteminde, benlik ile benlik arasında ayrım yapmak için bir araç olarak geliştiğini öne sürer."}
{"_id":"44408494","text":"Moleküler ve hücreselden epidemiyolojike kadar çok sayıda kanıt, Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD) patolojisinde nikotinik bulaşmaya neden olmuştur.Bu inceleme makalesi, nikotinik asetilkolin reseptörü (nAChR) aracılı koruma ve bu mekanizmada yer alan sinyal transdüksiyonu için kanıt sunmaktadır.Veriler esas olarak sıçan kültürü birincil nöronlarını kullanan çalışmalarımıza dayanmaktadır.Nikotin kaynaklı koruma, bir alfa7 nAChR antagonisti, bir fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) inhibitörü ve bir Src inhibitörü tarafından engellendi.Nikotin uygulaması ile PI3K, Bcl-2 ve Bcl-x'in bir efektörü olan fosforile Akt seviyeleri arttırıldı.Bu deneysel verilerden, nAChR aracılı hayatta kalma sinyali transdüksiyonunun mekanizması için hipotezimiz, alfa7 nAChR'nin PI3K'yi fosforilat Akt'a aktive eden Src ailesini uyardığı ve daha sonra sinyali Bcl-2 ve Bcl-x'i yukarı düzenlemeye ilettiğidir.Bcl-2 ve Bcl-x'in yukarı düzenlenmesi, beta-amiloid (Abeta), glutamat ve rotenon tarafından indüklenen hücrelerin nöronal ölümünü önleyebilir.Bu bulgular, nAChR stimülasyonu ile koruyucu tedavinin AD ve PD gibi nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesini geciktirebileceğini göstermektedir."}
{"_id":"44420873","text":"Kültürlü normal insan epidermal keratinositlerinde çapraz bağlanma enzimi olan transglutaminazın baskın formu hücre partikül materyalinde bulunur ve noniyonik deterjanla çözünebilir.Anyon-değişimi veya jel-filtrasyon kromatografisi üzerine tek bir zirve olarak erüte olur.Parçacık enzimine yükselen monoklonal antikorlar, hücre sitosolündeki iki transglutaminazdan biriyle çapraz reaksiyona girer.İlkinden farklı kinetik ve fiziksel özelliklere sahip olan ikinci sitosolik transglutaminaz çapraz tepki vermez ve vitroda keratinosit çapraz bağlı zarfın oluşumu için gerekli değildir.Anti-transglutaminaz antikorları, anti-involucrin antiserum tarafından verilene benzer bir desende epidermisin daha farklı katmanlarını lekeler.Bu gözlemler, tanımlanan transglutaminazın in vivo'da çapraz bağlı zarf oluşumunda yer aldığı hipotezini desteklemektedir."}
{"_id":"44562058","text":"Kombinasyon antiretroviral tedavi ile insan immün yetmezlik virüsü (HIV) replikasyonunun tamamen veya neredeyse tamamen bastırılmasına rağmen, hem HIV hem de kronik inflamasyon \/ bağışıklık bozukluğu süresiz olarak devam eder.Tedavi sırasında virüs ve konak bağışıklık ortamı arasındaki ilişkiyi çözmek, enfeksiyonu tedavi etmeyi veya iltihapla ilişkili son organ hastalığının gelişimini önlemeyi amaçlayan yeni müdahalelere yol açabilir.Kronik enflamasyon ve bağışıklık yetmezliği, virüs üretimine neden olarak, yeni hedef hücreler üreterek, aktif ve dinlenme hedef hücrelerinin enfekte edilmesini sağlayarak, hassas hedef hücrelerin göç kalıplarını değiştirerek, enfekte hücrelerin çoğalmasını artırarak ve normal HIV'e özgü temizleme mekanizmalarının işlev görmesini önleyerek HIV sürekliliğine yol açabilir.Kronik HIV üretimi veya replikasyonu kalıcı inflamasyon ve bağışıklık yetmezliğine katkıda bulunabilir.Bu konularla ilgili hızla gelişen veriler, HIV kalıcılığının iltihaplanmaya neden olduğu ve bunun da HIV kalıcılığına katkıda bulunduğu kısır bir döngü olabileceğini güçlü bir şekilde göstermektedir."}
{"_id":"44562221","text":"Endojen glukokortikoidler (GC) enfeksiyon ve doku yaralanmasının ardından enflamatuar yanıtın sonlandırılmasında önemli bir rol oynar.Bununla birlikte, son bulgular stresin bu hormonların anti-enflamatuar kapasitelerini bozabileceğini göstermektedir.Tekrar tekrar sosyal bozulmaya (SDR) maruz kalan farelerin lipopolysakkarit (LPS) uyarılmış splenositleri, kortikosteronun (CORT) immünosupresif etkilerine karşı daha az duyarlıydı, çünkü pro-inflamatuar sitokinlerin ve artmış hücre sağkalımının artmasıyla gösterilmiştir.İşaretçi CD11b'yi ifade eden miyeloid hücrelerin bu süreçte önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.Burada kemik iliğinin GC'ye duyarlı olmayan hücrelerin potansiyel bir kaynağı olarak rolünü araştırdık.Çalışma, deneysel stresin yokluğunda LPS uyarılmış kemik iliği hücrelerinin neredeyse GC'ye dirençli olduğunu ve CORT ile tedaviden sonra yüksek düzeyde hücre canlılığını koruduğunu ortaya koydu.Akut stresöre 2, 4 veya 6 günlük bir süre boyunca tekrar tekrar maruz kalmak, kemik iliği hücrelerinin GC duyarlılığında bir artışa neden oldu.GC duyarlılığındaki bu artış, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktörün (GM-CSF) geliştirilmiş mRNA ekspresyonu, miyeloid progenitörlerin sayısında bir artış ve olgun CD11b + hücrelerinin oranında bir azalma ile ilişkiliydi.Kemik iliğinin hücresel bileşimindeki değişikliklere, splenik CD11b + hücre sayılarında bir artış eşlik etti.Kemik iliği ve dalaktaki GC duyarlılığının eşzamanlı olarak değerlendirilmesi, her iki doku arasında sosyal stresin kemik iliğinden dalağa GC duyarsız miyeloid hücrelerin yeniden dağılmasına neden olduğunu öne süren önemli bir negatif korelasyon ortaya koymuştur."}
{"_id":"44562904","text":"Akciğer kanseri olan birçok hasta, hastalıklarının teşhisinde gecikmeler olduğunu bildirmektedir.Bu, tanıda ileri aşamaya ve zayıf uzun süreli hayatta kalmaya katkıda bulunabilir.Bu çalışma, akciğer kanseri olan bölgesel bir kanser merkezine sevk edilen hastaların yaşadığı gecikmeleri araştırıyor.YÖNTEMLER Yeni teşhis edilen akciğer kanseri ile başvuran hastaların prospektif bir kohortu, tanıdaki gecikmeleri değerlendirmek için 3 aylık bir süre boyunca incelendi.Hastalara ilk ne zaman semptomlar yaşadıkları, doktorlarını gördükleri, hangi testlerin yapıldığı, bir uzman gördüklerinde ve tedaviye başladıklarında soruldu.Farklı zaman aralıklarını özetlemek için tanımlayıcı istatistikler kullanıldı.73 hastanın 56'sı rıza gösterdi (RR %77).Ancak sadece 52 hastayla (30M, 22F) görüşme yapıldı, 2 hasta görüşmeden önce öldü ve iki hastayla iletişime geçilemedi.Ortalama yaş 68yrs idi.Sahne dağılımı aşağıdaki gibiydi (IB \/ IIA% 10, evre IIIA% 20, IIIB \/ IV% 70).Hastalar, bir doktora gitmeden önce ortalama 21 gün (iqr 7-51d) ve herhangi bir soruşturmayı tamamlamak için daha fazla 22d (iqr 0-38d) bekledi.Sunumdan uzman yönlendirmeye kadar geçen medyan süre 27d (iqr 12-49d) ve soruşturmaları tamamlamak için daha da 23,5d (iqr 10-56d) idi.Hastalar kanser merkezinde görüldükten sonra tedaviye başlamak için medyan bekleme süresi 10d idi (iqr 2-28d).İlk semptomların gelişmesinden tedaviye başlamaya kadar geçen süre 138d idi (iqr 79-175d).KONCLUSIONS Akciğer kanseri hastaları, semptomların gelişiminden ilk tedaviye kadar önemli gecikmeler yaşarlar.Akciğer kanseri semptomlarının farkındalığını teşvik etmek ve akciğer kanseri şüphesi olan hastalar için hızlı değerlendirme klinikleri geliştirmek ve değerlendirmek için bir ihtiyaç vardır."}
{"_id":"44572913","text":"Önceki epidemiyolojik, klinik ve deneysel çalışmalara dayanarak, büyüme sırasında yeterli kalsiyum alımının zirve kemik kütlesini\/yoğunluğunu etkileyebileceği ve sonraki postmenopozal ve yaşlılık osteoporozunun önlenmesinde etkili olabileceği gösterilmiştir.Ergenlik döneminde kalsiyum alımı, iskelet kalsiyum tutulmasını doğrudan etkiliyor gibi görünmektedir ve 1600 mg d-1'e kadar kalsiyum alımı gerekebilir.Bu nedenle, ergenlik dönemindeki ergen dişiler muhtemelen kalsiyum ile osteoporozun erken önlenmesi için en uygun popülasyonu temsil eder.Genç bireyler iskelet modellemesi ve konsolidasyonu için gerekli kalsiyumu sağlamak için pozitif kalsiyum dengesinde olmalıdır, ancak pik kemik kütlesi ve yoğunluğu elde etmek için gereken pozitif denge derecesi bilinmemektedir.Genç bireylerde kalsiyum gereksinimlerini değerlendirmek ve ayrıca zirve kemik kütlesinin elde edildiği dönemde kalsiyum metabolizmasının belirleyicilerini değerlendirmek için, daha önce yayınlanan raporlardan 487 kalsiyum dengesi toplanmış ve gelişim evresine ve kalsiyum alımına göre analiz edilmiştir.Bu analizin sonuçları, kalsiyum alımının ve iskelet modellemesinin \/ dönüşümünün büyüme sırasında kalsiyum dengesinin en önemli belirleyicileri olduğunu göstermiştir.Kalsiyum için en yüksek gereksinimler bebeklik ve ergenlik döneminde ve daha sonra çocukluk ve genç yetişkinlik dönemindedir.Bebekler (yeterli D vitamini kaynağı) ve ergenler, yüksek kalsiyum gereksinimlerini karşılamak için çocuklardan ve genç yetişkinlerden daha yüksek kalsiyum emilimine sahiptir.Hızlı kemik modelleme\/döndürme dönemlerinde kalsiyum emilimi muhtemelen Nicolaysen'in endojen faktörü tarafından aracılık edilir.İdrar kalsiyumu yaşla birlikte artar ve ergenliğin sonuna kadar maksimum seviyeye ulaşır.Sonuçlar ayrıca kalsiyum alımının en hızlı iskelet oluşumu döneminde idrar kalsiyum atılımı üzerinde çok az etkisi olduğunu göstermektedir: Çocuklarda ve genç yetişkinlerde zayıf bir korelasyon mevcuttur.Yukarıdaki çalışmalara dayanarak, kalsiyum için RDA'nın, maksimum tepe kemik kütlesi için yeterli olan kalsiyumun iskelet tutma seviyesini sağlamak için, çocuklar, ergenler ve genç yetişkinler için şu anda kurulmuş olandan daha yüksek olması gerektiği önerildi.Beslenmeye ek olarak, kalıtım (hem ebeveynler hem de endokrin faktörler (cinsel gelişim) zirve kemik kütlesi oluşumu üzerinde derin etkilere sahip görünmektedir.İskelet kütlesinin çoğu geç ergenliğe kadar birikecek ve bu da pik kemik kütlesinin erken zamanlamasını göstermektedir."}
{"_id":"44614949","text":"OBEKTİF İskelet kasının (SkM) interlökin (IL)-6'nın adipoz doku metabolizmasının düzenlenmesindeki rolünü araştırmak.YÖNTEMLER Kasa özgü IL-6 nakavt (IL-6 MKO) ve IL-6 (loxP\/loxP) (Floksed) fareler, 16 hafta boyunca egzersiz eğitimi (HFD ExTr) ile birlikte standart kemirgen diyetine (Chow), yüksek yağlı diyete (HFD) veya HFD'ye tabi tutuldu.SONUÇLAR HFD ile her iki genotipte toplam yağ kütlesi arttı (P  0.05).Bununla birlikte, HFD IL-6 MKO fareleri, HFD Floxed farelerden daha düşük (P  0.05) inguinal adipoz dokusuna (iWAT) sahipti.Buna göre, iWAT glikoz taşıyıcı 4 (GLUT4) protein içeriği, 5'AMP aktive protein kinaz (AMPK) (Thr172) fosforilasyon ve yağ asidi sentaz (FAS) mRNA içeriği, IL-6 MKO'da Chow'daki Floxed farelerden daha düşük (P  0.05) idi.Buna ek olarak, iWAT AMPK (Thr172) ve hormona duyarlı lipaz (HSL) (Ser565) fosforilasyonun yanı sıra perilipin protein içeriği HFD IL-6 MKO'da HFD Floxed farelerden daha yüksek (P  0.05) ve piruvat dehidrojenaz E1'den (PDH-E1) daha yüksekti.Bu bulgular, SkM IL-6'nın iWAT kütlesini glukoz alım kapasitesinin yanı sıra lipojenik ve lipolitik faktörlerin düzenlenmesi yoluyla etkilediğini göstermektedir."}
{"_id":"44624045","text":"Daha önceki birkaç prospektif çalışma, vejetaryenler ve vejetaryen olmayanlar arasındaki olay iskemik kalp hastalığı (İHD) riskindeki farklılıkları incelemiştir.OBEKTİF Amaç, vejeteryan bir diyetin olay riski (ölümcül ve ölümcül olmayan) İHD ile ilişkisini incelemekti.İngiltere ve İskoçya'da yaşayan toplam 44.561 erkek ve kadın, Avrupa Kanser ve Beslenme Prospektif Araştırması (EPIC)-Oxford çalışmasına kaydoldu ve bunların %34'ü temel olarak vejetaryen bir diyet tüketti.İHD vakaları, hastane kayıtları ve ölüm belgeleriyle bağlantılı olarak tespit edildi.Serum lipidleri ve kan basıncı ölçümleri 1519 non vaka için mevcuttu, bunlar cinsiyet ve yaşa göre İHD vakalarıyla eşleştirildi.Vejetaryen statüsüne göre İHD riski, çok değişkenli Cox orantılı tehlike modelleri kullanılarak tahmin edildi.SONUÇLAR Ortalama 11,6 y'lik bir takipten sonra, 1235 İHD vakası (1066 hastane kabulü ve 169 ölüm) vardı.Vejetaryen olmayanlarla karşılaştırıldığında, vejetaryenlerin daha düşük bir ortalama BMI vardı [kg\/m(2); -1.2 (%95 CI: -1.3, -1.1)], HDL-kolesterol konsantrasyonu [-0.45 (%95 CI: -0.60, -0.30) mmol\/L] ve sistolik kan basıncı [-3.3 (%95 CI: -5.9, -0.7 mm Hg].Vejetaryenlerin %32 daha düşük bir riski vardı (HR: 0.68; %95 CI: 0.58, 0.81) vejeteryan olmayanlara göre, BMI için ayarlandıktan sonra sadece hafifçe zayıflatılmış ve cinsiyet, yaş, BMI, sigara içme veya İHD risk faktörlerinin varlığı ile maddi olarak farklılaşmamıştır.SONUÇ Vejetaryen bir diyet tüketmek, muhtemelen HDL olmayan kolesteroldeki farklılıklar ve sistolik kan basıncı ile aracılık eden bir bulgu olan düşük IHD riski ile ilişkiliydi."}
{"_id":"44640124","text":"Hücre dışı matriks (ECM) çok hücreli organizmalarda temel işlevleri yerine getirir.Hücrelere mekanik iskele ve çevresel ipuçları sağlar.Hücre bağlanması üzerine, ECM hücrelere sinyal gönderir.Bu süreçte reaktif oksijen türleri (ROS) fizyolojik olarak sinyalizasyon molekülleri olarak kullanılır.RECENT AVANTAJLARI ECM eki, hücrelerin ROS üretimini etkiler.Buna karşılık, ROS, yara iyileşmesi ve matriks yeniden şekillendirilmesi sırasında ECM'nin üretimini, montajını ve cirosunu etkiler.ROS düzeylerinin patolojik değişiklikleri, aşırı ECM üretimine ve fibrotik bozukluklarda ve desmoplastik tümörlerde doku kasılmasının artmasına yol açar.İntegrinler, hücre yapışmasına aracılık eden ve hücreler ile ECM arasındaki kuvvet iletimini sağlayan hücre yapışma molekülleridir.ROS tarafından redoks regülasyonunun hedefi olarak tanımlanmıştır.Sistein bazlı redoks modifikasyonları, yapısal verilerle birlikte, integrin bağlanma aktivitesinin değiştirilmesiyle birlikte redoks bağımlı konformasyonel değişikliklere maruz kalabilecek integrin heterodimerleri içindeki belirli bölgeleri vurguladı.KRİTİK ÜSTÜLER Moleküler bir modelde, integrin -subunit içindeki uzun menzilli bir disülfit-köprü ve integrin -subunitin genu ve buzağı-2 etki alanlarındaki disülfit köprüleri, integrin ektodomain'in bükülmüş \/ inaktif ve dik \/ aktif konformasyonu arasındaki geçişi kontrol edebilir.Bu tiyol bazlı intramoleküler çapraz bağlantılar, her iki integrin alt biriminin sap etki alanında meydana gelirken, ligand bağlayıcı integrin baş parçası görünüşte redoks regülasyonundan etkilenmez.Gelecek Yönleri İntegrin aktivasyon durumunun Redox-regülasyonu, ROS'un fizyolojik süreçlerdeki etkisini açıklayabilir.Altta yatan mekanizmanın daha derin bir şekilde anlaşılması, fibrotik bozuklukların tedavisi için yeni umutlar açabilir."}
{"_id":"44672703","text":"BACKGROUND & AIMS Çeşitli komensal enterik ve potansiyel patojenik bakteriler, inflamatuvar bağırsak hastalıklarının (IBD) patogenezinde yer alabilir.IBD riskini, belgelenmiş Salmonella veya Campylobacter gastroenteritli bir grup hasta ile Danimarka'daki aynı popülasyondan yaş ve cinsiyet uyumlu bir kontrol grubu arasında karşılaştırdık.YÖNTEMLER 1991'den 2003'e kadar Danimarka'nın Kuzey Jutland ve Aarhus ilçelerindeki laboratuvar kayıtlarından Salmonella\/Campylobacter gastroenteritli 13.324 hasta ve aynı ilçelerden 26.648 açılmamış kontrol tespit ettik.Bunlardan 176'sı enfeksiyondan önce IBD'li hastaları, 352'si açılmamış kontrolleri ve 80'i Salmonella \/ Campylobacter enfeksiyonu hariç tutulmadan önce IBD'li olmayan bireyleri maruz bıraktı.13,148 maruz kalan ve 26,216 maruz kalmayan bireylerin son çalışma kohortu 15 yıla kadar takip edildi (ortalama, 7.5 yıl).SONUÇLAR IBD'nin ilk kez tanı konduğu 107 olguda (%1.2) ve 73 maruz kalmayan bireyde (%0.5) bildirilmiştir.Yaş, cinsiyet ve komorbiditeye göre Cox orantılı tehlikeler regresyon analizi, IBD için tehlike oranı (95% güven aralığı) tüm dönem için 2.9 (2.2-3.9) ve Salmonella \/ Campylobacter enfeksiyonundan sonraki ilk yıl hariç tutulursa 1.9 (1.4-2.6) idi.Maruz kalan deneklerde artmış risk, 15 yıllık gözlem süresi boyunca gözlenmiştir.Artan risk Salmonella (n = 6463) ve Campylobacter (n = 6685) ve Crohn hastalığının (n = 47) ve ülseratif kolitin (n = 133) ilk kez teşhisi için benzerdi.Tam takip ile nüfus bazlı kohort çalışmamızda, laboratuvar kayıtlarında Salmonella\/Campylobacter gastroenterit bir bölümü ile bildirilen bireylerde artmış bir IBD riski gösterilmiştir."}
{"_id":"44693226","text":"Birçok çalışma, kalori kısıtlamasının (% 40) kemirgenlerde mitokondriyal reaktif oksijen türlerini (ROS) azalttığını göstermiştir.Ayrıca, son zamanlarda, güçlü kalori kısıtlaması olmadan 7 haftalık% 40 protein kısıtlamasının sıçan karaciğerindeki ROS üretimini azalttığını tespit ettik.Bu ilginçtir, çünkü protein kısıtlamasının kemirgenlerde de uzun ömürlü olabileceği bildirilmiştir.Bu çalışmada, diyet lipidlerinin mitokondriyal oksidatif stres üzerindeki kalori kısıtlamasının etkilerindeki olası rolünü araştırdık.Yarı saflaştırılmış diyetler kullanarak, erkek Wistar sıçanlarındaki lipidlerin yutulması kontrollerin altında% 40 oranında azalırken, diğer diyet bileşenleri ad libitum ile beslenen hayvanlarda olduğu gibi tam olarak aynı seviyede yutuldu.7 haftalık tedaviden sonra, lipit kısıtlı hayvanların karaciğer mitokondrisi, karmaşık I bağlantılı substratlarla (piruvat\/malat ve glutamat\/malat) oksijen tüketiminde önemli artışlar göstermiştir.Ne mitokondriyal H(2)O(2) üretimi ne de mitokondriyal veya nükleer DNA'ya oksidatif hasar, lipit kısıtlı hayvanlarda modifiye edildi.Mitokondriyal DNA'daki oksidatif hasar, her iki diyet grubunda da nükleer DNA'dan daha yüksek bir büyüklük sırasıydı.Bu sonuçlar, lipidler için bir rolü inkar eder ve mitokondriyal ROS üretimindeki azalmadan ve kalori kısıtlamasındaki DNA hasarından sorumlu olarak diyet proteinlerinin olası rolünü güçlendirir."}
{"_id":"44801733","text":"Çinko parmak transkripsiyon faktörü KLF2, geniş bir biyolojik tepkiden sorumlu moleküler sinyallere kan akışı ile uygulanan fiziksel kuvvetleri transdüs eder.Akışa duyarlı endotel transkripsiyon faktörü olarak ilk tanınmasının ardından, KLF2'nin artık bir dizi hücre tipinde ifade edildiği ve endotelyal homeostaz, vazoregülasyon, vasküler büyüme \/ yeniden modelleme ve inflamasyon gibi gelişim ve hastalık sırasında bir dizi sürece katıldığı bilinmektedir.Bu derlemede, KLF2 hakkındaki mevcut anlayışı vasküler biyoloji üzerindeki etkilerine odaklanarak özetliyoruz."}
{"_id":"44827480","text":"Akut koroner sendromlu (ACS) hastalarda perkütan koroner girişim (PCI) geçiren çağdaş oral antiplatelet tedavi kılavuzlarının uygulanması hakkında çok az veri mevcuttur.YÖNTEMLER GReek AntiPlatelet reegistry (GRAPE), Ocak 2012'de başlatılan P2Y12 inhibitörlerinin çağdaş kullanımına odaklanan prospektif, gözlemsel, çok merkezli bir kohort çalışmasıdır.1434 hastada, P2Y12 seçiminin uygunluğunu başlangıçta ve deşarj sırasında, P2Y12 inhibitörlerinin kontrendikasyonlarına\/spesifik uyarılarına ve önlemlerine dayalı bir uygunluk değerlendirme algoritması uygulayarak değerlendirdik.SONUÇLAR Uygun, daha az tercih edilen ve uygun olmayan P2Y12 inhibitör seçimleri başlangıçta %45,8, %47,2 ve %6,6 olarak ve hastaların sırasıyla %64,1, %29,2 ve %6,6'sında deşarj olarak yapılmıştır.Klopidogrel seçimi, hem başlangıçta (69.7%) hem de deşarjda (%75.6) daha az tercih edildi.Yeni ajanların uygun seçimi başlangıçta yüksekti (%79.2-82.8), deşarjda seçim olarak daha fazla artış (%89.4-89.8).Yeni ajanların uygunsuz seçimi, başlangıçta% 17.2 -% 20.8 idi ve deşarj sırasında% 10.2 -% 10.6'ya düştü.Artan kanama riski, ST yükselti miyokard enfarktüsü ile sunum ve ilk 24 saat içinde reperfüzyon yokluğu ile ilgili koşullar ve yardımcı ilaçlar başlangıçta uygun P2Y12 seçiminin en güçlü öngörücüleri iken, artmış kanama riski ve bölgesel eğilimler ile ilgili yaş 75 yıl, koşullar ve yardımcı ilaçlar çoğunlukla deşarjda uygun P2Y12 seçimini etkiledi.GRAPE'de, oral antiplatelet tedavisi ile ilgili son yayınlanan yönergelere bağlılık tatmin ediciydi.Clopidogrel en çok daha az tercih edilen bir seçim olarak kullanılırken, prasugrel veya ticagrelor seçimi çoğunlukla uygundu.Bazı faktörler ilk ve deşarj kılavuz uygulamasında tahmin edebilir.Klinik Deneme Kayıt-kliniktrials.gov Tanımlayıcı: NCT01774955 http:\/\/clinicaltrials.gov\/."}
{"_id":"44830890","text":"Kronik günlük baş ağrısı olan hastalarda depresif ve anksiyete bozukluklarının sıklığını araştırmak.Kronik günlük baş ağrısının farklı alt tiplerine sahip hastalarda psikiyatrik komorbiditenin boyutu hakkında literatürde veri eksikliği vardır.YÖNTEMLER Kasım 1998'den Aralık 1999'a kadar bir baş ağrısı kliniğinde görülen kronik günlük baş ağrısı olan ardışık hastaları işe aldık.Kronik günlük baş ağrısının alt tipleri Silberstein ve diğerleri tarafından önerilen kriterlere göre sınıflandırıldı.Bir psikiyatrist, hastaları depresif ve anksiyete bozukluklarının komorbiditesini değerlendirmek için yapılandırılmış Mini-Uluslararası Nöropsikiyatrik Röportaja göre değerlendirdi.SONUÇLAR Kronik günlük baş ağrısı olan iki yüz altmış bir hasta işe alındı.Ortalama yaş 46 yıldı ve %80'i kadındı.Transforme migren tanısı 152 hastada (%58), kronik gerilim tipi baş ağrısı 92 hastada (%35) konmuştur.Dönüşümlü migreni olan hastaların yüzde yetmiş sekizinde, majör depresyon (%57), distimi (%11), panik bozukluğu (%30) ve genel anksiyete bozukluğu (%8) dahil olmak üzere psikiyatrik komorbidite vardı.Kronik gerilim tipi baş ağrısı olan hastaların yüzde 64'ünde, majör depresyon (%51), distimi (%8), panik bozukluğu (%22) ve genel anksiyete bozukluğu (%1) dahil olmak üzere psikiyatrik tanılar vardı.Anksiyete bozuklukları sıklığı, yaş ve cinsiyeti kontrol ettikten sonra değişen migrenli hastalarda önemli ölçüde daha yüksekti (P =.02).Hem depresif hem de anksiyete bozuklukları kadınlarda önemli ölçüde daha sıktı.SONUÇ Psikiyatrik komorbidite, özellikle majör depresyon ve panik bozuklukları, bir baş ağrısı kliniğinde görülen kronik günlük baş ağrısı olan hastalarda oldukça yaygındı.Bu sonuçlar, dönüştürülmüş migreni olan kadınların ve hastaların psikiyatrik komorbidite riskinin daha yüksek olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"44935041","text":"Sitokinlerin çoğu, spesifik hücre yüzeyi membran reseptörlerinin etkileşiminden sonra biyolojik etkiler için çalışılsa da, artan kanıtlar, çekirdekte bazı işlevlerin olduğunu göstermektedir.Bu çalışmada, IL-1alfanın öncül formu çeşitli hücrelerde aşırı eksprese edildi ve reseptör sinyalizasyonunu önlemek için IL-1 reseptör antagonistinin doyurucu konsantrasyonlarının varlığında aktivite için değerlendirildi.Başlangıçta dinlenme hücrelerinin sitoplazmasında yaygın olarak bulunur, IL-1alfa, Toll benzeri bir reseptör ligand olan endotoksin tarafından aktive edildikten sonra çekirdeğe translokalize edilir.IL-1alpha prekürsörü, ancak C-terminal olgun formu değil, GAL4 sistemindeki transkripsiyonel makineleri 90 kat aktive etti; 50 kat artış, sadece IL-1alpha propiece kullanılarak gözlemlendi ve transkripsiyonel aktivasyonun nükleer lokalizasyon dizisinin bulunduğu Nterminus'a lokalize edildiğini düşündürdü.IL-1 reseptör ablukası koşullarında, IL-1alfanın öncül ve propiece formlarının hücre içi aşırı ekspresyonu NF-kappaB ve AP-1'i aktive etmek için yeterliydi.Kararlı transfectantlar, öncül IL-1alfa üzerinde sitokinler IL-8 ve IL-6'yı serbest bıraktı, ancak aynı zamanda tümör nekroz faktörü alfa veya IFN-gamma'nın subpicomolar konsantrasyonlarına önemli ölçüde daha düşük bir aktivasyon eşiği gösterdi.Bu nedenle, IL-1alpha'nın hücre içi fonksiyonları, inflamasyonun oluşumunda öngörülemeyen bir rol oynayabilir.Hastalık kaynaklı olaylar sırasında, sitosolik öncül, proinflamatuar genlerin transkripsiyonunu artırdığı çekirdekte hareket eder.Bu etki mekanizması hücre dışı inhibitörlerden etkilenmediğinden, IL-1alpha'nın hücre içi fonksiyonlarının azaltılması bazı enflamatuar koşullarda yararlı olabilir."}
{"_id":"45015767","text":"Endometriyumun geri kalan Adenokarsinomu, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki en yaygın jinekolojik malignitedir ve yılda yaklaşık 36.000 invazif karsinoma tanısını oluşturur.En yaygın histolojik tip olan endometrioid adenokarsinom (EC), hastaların %75-80'ini oluşturur.Bu çalışmanın amacı prekürsör lezyon, atipik endometriyal hiperplazi (AEH) biyopsi tanısı olan kadınlarda eş zamanlı karsinom prevalansını tahmin etmekti.YÖNTEMLER Bu prospektif kohort çalışması, AEH'nin toplum tanısı alan kadınları içeriyordu.Tanısal biyopsi örnekleri, Uluslararası Jinekolojik Patologlar Derneği \/ Dünya Sağlık Örgütü kriterlerini kullanan üç jinekolojik patolog tarafından bağımsız olarak incelendi.Çalışma katılımcılarına aralık tedavisi yapılmadan protokole girdikten sonraki 12 hafta içinde histerektomi uygulandı.Histerektomi slaytları çalışma patologları tarafından da incelendi ve bulguları sonraki analizlerde kullanıldı.SONUÇLAR Kasım 1998 ve Haziran 2003 tarihleri arasında 306 kadın çalışmaya alındı.Bunlardan 17 kadın analize dahil edilmedi: İki hastada yetersiz işlem veya yetersiz doku nedeniyle okunamayan slaytlar vardı, 2 hastada sadece endometriyal olmayan slaytlar vardı, 5 hasta için slaytlar inceleme için mevcut değildi ve 8'i, aralıklı müdahale, progestin etkisi veya ablasyon kanıtı gösterdikleri için hariç tutuldu.Toplam 289 hasta mevcut analize dahil edildi.AEH biyopsi örneklerinin çalışma paneli incelemesi şu şekilde yorumlandı: 289 örnekten 74'ü (%25.6) AEH'den daha az, 289 örnekten 115'i (%39.8) AEH olarak teşhis edildi ve 289 örnekten 84'ü (%29.1) endometriyal karsinoma olarak teşhis edildi.%5.5'inde (289 örnekten 16'sı), biyopsi tanısı konusunda bir fikir birliği yoktu.Analiz edilen numuneler için eşzamanlı endometriyal karsinom oranı %42.6 idi (289 numunenin 123'ü).Bunların % 30,9'u (123 örnekten 38'i) miyoinvazivdi ve % 10,6'sı (123 örnekten 13'ü) miyometriumun dış% 50'sini içeriyordu.Karsinoma sahip histerektomi örnekleri olan kadınlar arasında, 74 kadından 14'ü (%18.9) AEH'den daha az bir çalışma paneli biyopsisi konsensüs tanısına sahipti, 115 kadından 45'i (%39.1) AEH'nin bir çalışma paneli biyopsisi konsensüs tanısına sahipti ve 84 kadından 54'ü (%64.3) karsinoma tanısı koydu.Biyopsi tanılarında fikir birliği olmayan kadınlar arasında, 16 kadından 10'u (%62,5) histerektomi örneklerinde karsinoma sahipti.AEH tanısı konan hastalarda endometriyal karsinom prevalansı (%42.6) yüksekti.AEH biyopsi tanısı olan kadınlar için yönetim stratejileri göz önüne alındığında, klinisyenler ve hastalar önemli oranda eşzamanlı karsinom oranını dikkate almalıdır."}
{"_id":"45027320","text":"Bu çalışmanın amacı, dört ana yaşam tarzı risk faktörünün (sigara, ağır içme, meyve ve sebze tüketimi eksikliği ve fiziksel aktivite eksikliği) kümelenmesini incelemek ve İngiliz yetişkin popülasyonundaki farklı sosyo-demografik gruplar arasındaki varyasyonu incelemekti.YÖNTEMLER Çalışma popülasyonu İngiltere için 2003 Sağlık Anketi'nden (n=11,492) türetilmiştir.Kümeleme, farklı olası kombinasyonların gözlenen ve beklenen prevalansını karşılaştırarak incelendi.Dört risk faktörünün kümelenmesindeki sosyo-demografik varyasyonu incelemek için çok amaçlı çok seviyeli bir regresyon modeli gerçekleştirildi.SONUÇLAR Çalışma, İngiliz sağlık önerilerini kullanırken, İngiliz nüfusunun çoğunluğunun aynı anda birden fazla yaşam tarzı risk faktörüne sahip olduğunu buldu.Kümelenme yaşam tarzı spektrumunun her iki ucunda bulundu ve kadınlar için erkeklerden daha belirgindi.Genel olarak, erkekler, alt sosyal sınıf haneler, bekarlar ve ekonomik olarak aktif olmayan, ancak ev sahipleri ve yaşlı gruplar arasında daha az yaygın olan insanlar arasında çoklu risk faktörleri daha yaygındı.Birden fazla risk faktörünün kümelenmesi, tek davranışlı müdahalelerin aksine çoklu davranış müdahalelerine destek sağlar."}
{"_id":"45096063","text":"IL-17, öncelikle çoklu otoimmün hastalıkların patogenezinde kritik rol oynayan CD4 T hücrelerinin benzersiz bir soyu tarafından üretilen bir enflamatuar sitokindir.IL-17RA, IL-17 biyolojik aktivitesi için gerekli olan her yerde ifade edilen bir reseptördür.Yaygın reseptör ekspresyonuna rağmen, IL-17'nin aktivitesi en klasik olarak stromal hücreler tarafından enflamatuvar sitokinlerin, kemokinlerin ve diğer mediatörlerin ekspresyonunu indükleme yeteneği ile tanımlanır.IL-17RA'da genetik olarak yetersiz olan fare stromal hücrelerinde IL-17 yanıt eksikliği, insan IL-17RA tarafından zayıf bir şekilde tamamlanır ve aktivitesi türe özgü olan oblikat bir yan bileşenin varlığını öne sürer.Bu bileşen IL-17RC, IL-17R ailesinin ayrı bir üyesidir.Bu nedenle, IL-17'nin biyolojik aktivitesi, IL-17RA ve IL-17RC'den oluşan bir komplekse bağlıdır ve genişletilmiş IL-17 ligand ailesi ile reseptörleri arasındaki etkileşimleri anlamak için yeni bir paradigma önermektedir."}
{"_id":"45143088","text":"Uzun kodlamayan RNA'lar (incRNA'lar), kromatin modifikasyonları, gen transkripsiyonu, mRNA translasyonu ve protein fonksiyonunun düzenlenmesinde rol oynarlar.Yakın zamanda HeLa ve MCF-7 hücrelerindeki bir lncRNA panelinin bazal ekspresyon seviyelerinde ve DNA hasarı indüksiyonuna verdikleri diferansiyel yanıtta yüksek bir varyasyon olduğunu bildirdik.Burada, farklı hücresel ekspresyona sahip lncRNA moleküllerinin salgılanmış ekzozozomlarda diferansiyel bir bolluğa sahip olabileceğini ve ekzozozom seviyelerinin DNA hasarına hücresel tepkiyi yansıtacağını varsaymıştık.MALAT1, HOTAIR, lincRNA-p21, GAS5, TUG1, CCND1-ncRNA kültürlenmiş hücrelerden salgılanan ekzomlarda karakterize edildi.Ekzozozomlardaki lncRNA'ların farklı bir ekspresyon paterni hücrelere kıyasla görülmüştür.Göreceli düşük ekspresyon seviyelerine sahip RNA molekülleri (lincRNA-p21, HOTAIR, ncRNA-CCND1) ekzomlarda oldukça zenginleştirilmiştir.TUG1 ve GAS5 seviyeleri ekzozomlarda orta derecede yükselirken, hücrelerde en bol bulunan molekül olan MALAT1- hücresel seviyeleri ile karşılaştırılabilir seviyelerde mevcuttu.lincRNA-p21 ve ncRNA-CCND1 ana moleküllerdi; ekzozozom seviyeleri, hücrelerin bleomisin kaynaklı DNA hasarına maruz kalması üzerine hücresel seviyelerinin değişimini en iyi şekilde yansıtır.Sonuç olarak, lncRNA'ların ekzozomlarda diferansiyel bir bolluğa sahip olduğuna dair kanıtlar sunarız, bu da seçici bir yüklemeyi gösterir."}
{"_id":"45153864","text":"Olanzapin gibi ikinci nesil antipsikotik ajanlarla tedavi sıklıkla metabolik yan etkilerle sonuçlanır, örneğin.Her iki cinsiyetten hastalarda hiperfaji, kilo alımı ve dislipidemi.Metabolik yan etkilerin altında yatan moleküler mekanizmalar hala büyük ölçüde bilinmemektedir ve kemirgenlerdeki çalışmalar keşiflerinde önemli bir yaklaşımı temsil etmektedir.Bununla birlikte, kemirgen modelinin geçerliliği, antipsikotiklerin kadınlarda kilo alımına neden olması, ancak erkek farelerde değil.Ağızdan uygulandığında, sıçanlarda olanzapin kısa yarılanma ömrü, ilacın kararlı plazma konsantrasyonlarını önler.Son zamanlarda, uzun etkili olanzapin formülasyonunun tek bir intramüsküler enjeksiyonunun, kadın sıçanda birkaç dismetabolik özelliğin eşlik ettiği klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonları sağladığını gösterdik.Mevcut çalışmada, 100-250 mg \/ kg olanzapin depo enjeksiyonlarının, erkek sıçanlarda da klinik olarak ilgili plazma olanzapin konsantrasyonlarını sağladığını gösteriyoruz.Bununla birlikte, geçici hiperfajiye rağmen, olanzapin kilo alımından ziyade kilo kaybına neden oldu.Sonuç negatif yem verimliliğine, en yüksek olanzapin dozu için kahverengi adipoz dokudaki termogenez belirteçlerinin hafif bir yükseltisi eşlik etti, ancak kilo alımındaki olanzapin ile ilgili azalma açıklanmaya devam ediyor.Kilo alımının olmamasına rağmen, 200 mg \/ kg veya daha yüksek bir olanzapin dozu önemli ölçüde artmış plazma kolesterol seviyeleri ve karaciğerde lipojenik gen ekspresyonunun belirgin aktivasyonu.Bu sonuçlar, olanzapin'in kilo alımından bağımsız olarak lipojenik etkileri uyardığını ve endokrin faktörlerin sıçandaki antipsikotiklerin metabolik etkilerinin cinsiyet özgüllüğünü etkileyebileceği olasılığını artırdığını doğrulamaktadır."}
{"_id":"45218443","text":"Hemoglobinopatiler muhtemelen dünyanın en yaygın genetik hastalıklarıdır: Dünya Sağlık Örgütü, nüfusun en az% 5'inin, birçok ülkede polimorfik frekanslarda bulunan alfa ve beta-talasemiler ve yapısal varyant hemoglobinler S, C ve E'nin en ciddi formlarından biri için taşıyıcı olduğunu tahmin etmiştir.Tüm bu hemoglobinopatilerin sıtmaya karşı koruma sağladığına inanılmaktadır ve dünyanın sıtma bölgelerinde doğal seleksiyonun, ilk olarak 50 yıl önce J.B.S. tarafından önerilen bir fikir olan gen frekanslarını yükseltmekten ve korumaktan sorumlu olduğu düşünülmektedir.Haldane.1950'lerde Afrika'da hemoglobin S üzerine yapılan epidemiyolojik çalışmalar \"malaria hipotezine\" destek sağladı, ancak yakın zamana kadar talasemi için doğrulamak son derece zor oldu.Bununla birlikte, moleküler yöntemlerin uygulanması, bu eski soruyu ele almak için yeni fırsatlar sağlamıştır.Talasemi varyantlarının popülasyon ve moleküler genetik analizi ve güneybatı Pasifik'teki alfa-talasemi ve sıtma arasındaki ilişkinin mikroepidemiyolojik çalışmaları, korunma için kesin kanıtlar sağlamıştır.Şaşırtıcı bir şekilde, bu korumanın bir kısmı çok genç talazmik çocuklarda hem Plasmodium falciparum hem de özellikle P. vivax'a karşı artan duyarlılıktan türemiş gibi görünmektedir ve bu erken maruz kalma, daha sonraki yaşamda daha iyi koruma için temel oluşturmaktadır."}
{"_id":"45276789","text":"Bölgesel neonatal yoğun bakım ünitelerinin bu araştırması, cilt nekrozuna neden olan ekstravasyon yaralanması yaşayan 1000 yenidoğanda 38 prevalansını belirledi.Yaralanmaların çoğu 26 haftalık gebelik veya daha az bebeklerde meydana geldi, parenteral beslenme intravenöz kanül yoluyla infüze edildi.Yaygın tedaviler havadaki yaraları açığa çıkarmak, hyaluronidaz ve salin ile sızmak ve tıkayıcı pansumanlardı."}
{"_id":"45401535","text":"Tıbbi cihaz imalatı ve antimikrobiyal tedavi terapilerindeki gelişmelere rağmen, mantar-bakteriyel polimikrobiyal peritonit cerrahi hastalar, periton diyalizi olanlar ve kritik hastalar için ciddi bir komplikasyon olmaya devam etmektedir.Peritonitin bir murin modelini kullanarak, Candida albicans veya Staphylococcus aureus ile monomikrobiyal enfeksiyonun ölümcül olmadığını gösterdik.Bununla birlikte, bu aynı dozlarla koenfeksiyon, 40% ölüm oranına ve dalak ve böbrekteki mikrobiyal yükün 1 gün postenfeksiyona kadar artmasına neden olur.Multipleks enzim bağlantılı immünosorbent tahlili kullanarak, polimikrobiyal karşı monomikrobiyal peritonit infiltresi sırasında önemli ölçüde artmış olan doğuştan gelen proinflamatuar sitokinlerin (interlökin-6, granülosit koloni uyarıcı faktör, keratinosite kemoattraktant, monosite kemoattraktant protein-1 ve makrofaj inflamatuvar protein-1) benzersiz bir alt kümesini de tespit ettik.Siklooksijenaz (COX) inhibitörü indometasin ile bozuk farelerin tedavisi, bulaşıcı yükü, proinflamatuar sitokin üretimini ve aynı zamanda herhangi bir mortaliteyi önlerken enfeksiyöz sızmayı azaltır.Daha sonraki deneyler, immünomodülatör eikosanoid prostaglandin E2 (PGE2) monomikrobiyal enfeksiyona kıyasla koenfeksiyon sırasında sinerjik olarak arttığını gösterdi; indometazin tedavisi de artmış PGE2 seviyelerini azalttı.Ayrıca, enfeksiyon sırasında eksojen PGE2'nin periton boşluğuna eklenmesi, indometazin tarafından sağlanan korumayı aşırı derecede bozmuş ve artmış mortalite ve mikrobiyal yükü geri getirmiştir.Önemli olarak, bu çalışmalar, mantar-bakteriyel koenfeksiyonun doğuştan gelen enflamatuar olayları konakçı için yıkıcı sonuçlarla modüle etme yeteneğini vurgulamaktadır."}
{"_id":"45414636","text":"Önceki raporlar protooncogene c-myb'nin timus ve olgun T hücre proliferasyonunda T hücre gelişimine katıldığını ileri sürmüştür.İki T hücresine özgü c-myb nakavt faresi modeli, myb\/LckCre ve myb\/CD4Cre ürettik.C-myb'nin DN3 aşamasında timositlerin gelişimi, çift pozitif timositlerin hayatta kalması ve çoğalması, tek pozitif CD4 ve CD8 T hücrelerinin farklılaşması ve olgun T hücrelerinin proliferatif yanıtları için gerekli olduğunu gösterdik.Buna ek olarak, verilerimiz c-myb'nin otoimmün disfonksiyonda c-myb için bir rol ima edebilecek çift pozitif CD4 + CD8 + CD25 +, CD4 + CD25 + ve CD8 + CD25 + T hücrelerinin oluşumunda doğrudan yer aldığını göstermektedir."}
{"_id":"45447613","text":"OBJEKTİF Önceki çalışmalar, kardiyovasküler hastalıkla ilişkili olmak üzere ampülatif kısa süreli kan basıncı (BP) değişkenliğinde artışlar göstermiştir.Bu çalışmada, hemodiyalizdeki hipertansif hastalarda anjiyotensin II tip 1 reseptör bloker losartanın ambulatuvar kısa süreli BP değişkenliğini iyileştirip iyileştirmeyeceğini inceledik.YÖNTEMLER Hemodiyaliz terapisinde kırk hipertansif hasta losartan tedavi grubuna (n=20) veya kontrol tedavi grubuna (n=20) rastgele atanmıştır.Tedaviden 6 ve 12 ay sonra 24 saat ambulatuvar BP takibi yapıldı.Ekokardiyografi ve brakiyal-ayak bileği darbe dalgası hızı (baPWV) ve biyokimyasal parametrelerin ölçümleri de tedavi öncesi ve sonrası gerçekleştirildi.SONUÇLAR 6 ve 12 aylık tedaviden sonra, ambulatuvar BP'nin varyasyon katsayısına göre değerlendirilen gece kısa süreli BP değişkenliği, losartan grubunda önemli ölçüde azalmış, ancak kontrol grubunda değişmeden kalmıştır.Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, losartan sol ventriküler kütle indeksini (LVMI), baPWV'yi ve beyin natriüretik peptid ve gelişmiş glikasyon son ürünlerinin (AGE) plazma seviyelerini önemli ölçüde azalttı.Ayrıca, çoklu regresyon analizi, LVMI'deki değişiklikler ile gece kısa süreli BP değişkenliği arasındaki değişikliklerin yanı sıra LVMI'daki değişiklikler ve AGE'nin plazma seviyelerindeki değişiklikler arasında önemli korelasyonlar gösterdi.SONUÇ Bu sonuçlar, losartan'ın, gece boyunca ambulatuvar kısa süreli BP değişkenliği üzerindeki inhibitör etkisine rağmen patolojik kardiyovasküler yeniden şekillendirmenin bastırılması için yararlı olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"45449835","text":"Miyelin güdümlü otoimmünitenin multipl sklerozun (MS) patogenezinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.Hem pro- hem de anti-inflamatuar sitokinlerin artan üretimi MS'de yaygın bir bulgudur. İnterlökin-17 (IL-17), insanlarda neredeyse sadece aktif hafıza T hücreleri tarafından üretilen ve parenkimal hücrelerden ve makrofajlardan proinflamatuar sitokin ve kemokinlerin üretimini indükleyebilen yakın zamanda tanımlanmış bir sitokindir.Sentetik oligonükleotid probları ile in situ hibridizasyonu, IL-17 mRNA'nın kandaki mononükleer hücreleri (MNC) ve MS ve kontrol bireyleri olan hastalardan beyin omurilik sıvısını (CSF) ifade ettiğini tespit etmek ve numaralandırmak için benimsenmiştir.Kan MNC'sini ifade eden IL-17 mRNA sayıları, MS ve akut aseptik meningoensefalit (AM) hastalarında sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksekti.Remisyona kıyasla klinik alevlenme sırasında incelenen MS hastalarında kan MNC'sini ifade eden IL-17 mRNA'nın daha yüksek sayıları tespit edildi.MS'li hastalarda kana kıyasla CSF'de MNC'yi ifade eden IL-17 mRNA sayısı daha yüksekti.MSF'de MNC'yi ifade eden IL-17 mRNA'daki bu artış AM'li hastalarda gözlenmemiştir.Sonuçlarımız, MS'de MS'de kandan daha yüksek sayılarda ve klinik alevlenmeler sırasında kanda en yüksek sayılarda MNC'yi ifade eden artmış IL-17 mRNA sayısını göstermektedir."}
{"_id":"45457778","text":"Dünyanın yaş demografisindeki değişim ve bunama da dahil olmak üzere yaşa bağlı hastalıkların insidansında öngörülen artış, halk sağlığı açısından büyük bir endişe kaynağıdır.Hem Amerika Birleşik Devletleri hem de Avrupa'daki büyük araştırma çabaları, demansın patogenezini ve epidemiyolojisini anlamaya yöneliktir.Bu makale, Avrupa'daki demans araştırmalarının tarihine ve Amerika Birleşik Devletleri'ndekiyle nasıl karşılaştırıldığına genel bir bakış sunmaktadır.İnceleme, hem ABD hem de Avrupalı araştırmacıların tespit ettiği ve çözmeye çalıştığı ortak konuları vurgulamaktadır.Dünyadaki çalışmalardan elde edilen bilgileri en üst düzeye çıkarmak için, mevcut araştırma uygulamalarından bilgi verildiği gibi metodolojinin daha iyi uyumlandırılmasına ihtiyaç vardır."}
{"_id":"45461275","text":"PEPFAR, ulusal hükümetler ve diğer paydaşlar, gelişmekte olan ülkelerde HIV tedavisi sağlamak için benzeri görülmemiş kaynaklar yatırım yapıyor.Bu çalışma, HIV tedavi sitelerinin büyük bir örneğindeki maliyetler ve maliyet eğilimleri hakkında ampirik veriler rapor etmektedir.2006-2007 yıllarında Botsvana, Etiyopya, Nijerya, Uganda ve Vietnam'da ücretsiz kapsamlı HIV tedavisi sağlayan 43 PEPFAR destekli poliklinikte maliyet analizleri yaptık.YÖNTEMLER Her bölgede özel HIV tedavi hizmetlerinin ölçeklendirilmesinden başlayarak ardışık 6 aylık periyotlar boyunca HIV tedavi maliyetleri hakkında veri topladık.Çalışma, HIV tedavisi alan ve çalışma alanlarında bakım alan tüm hastaları içeriyordu [62.512 antiretroviral tedavi (ART) ve 44.394 pre-ART hastaları].Sonuçlar, büyük maliyet kategorilerine göre ayrılan hasta başına maliyetler ve toplam program maliyetleriydi.SONUÇLAR ART öncesi hastalar için medyan yıllık ekonomik maliyetler 202 ABD Doları (2009 ABD Doları) ve ART hastaları için 880 ABD Doları idi.Antiretroviraller hariç, hasta başına ART maliyeti 298 ABD dolarıydı.Yeni başlatılan ART hastalarının bakımı, yerleşik hastalara göre% 15-20 daha pahalıya mal oldu.Hasta başına maliyetler, siteler olgunlaştıkça hızlı bir şekilde düştü, hasta başına ART maliyetleri, ölçeklendirmenin başlamasından sonraki birinci ve ikinci 6 aylık periyotlar arasında% 46,8 düştü ve bir sonraki yıl% 29.5 arttı.PEPFAR, hizmet sunumu için %79,4 fon sağladı ve ulusal hükümetler %15,2 fon sağladı.SONUÇ Tedavi maliyetleri siteler arasında büyük farklılıklar gösterir ve siteler olgunlaştıkça yüksek erken maliyetler hızla düşer.Tedavi maliyetleri ülkeler arasında değişir ve antiretroviral rejim maliyetleri ve hizmet paketindeki değişikliklere yanıt verir.Maliyet indirimleri yakın vadeli program büyümesine izin verebilirken, programların mevcut hastalar için hizmetlerin iyileştirilmesi ve yeni hastalara kapsamın genişletilmesi arasındaki takası tartması gerekir."}
{"_id":"45487164","text":"Caenorhabditis elegans oositleri, çoğu hayvanda olduğu gibi, meiyotik profaz sırasında tutuklanır.Sperm, yumurtlama için gerekli olan yumuşak kas benzeri gonadal kılıf hücrelerinin yeniden başlatılmasını (matürasyon) ve kasılmasını teşvik eder.Büyük sperm sitoskelet proteininin (MSP) oosit olgunlaşması ve kılıf büzülmesi için iki parçalı bir sinyal olduğunu gösteriyoruz.MSP ayrıca sperm hareketinde de işlev görür, aktin ile benzer bir rol oynar.Bu nedenle, evrim sırasında MSP, üreme için hücre dışı sinyalizasyon ve hücre içi sitoskelet fonksiyonları kazanmıştır.MSP benzeri etki alanlarına sahip proteinler bitkilerde, mantarlarda ve diğer hayvanlarda bulunur, bu da ilgili sinyalleme işlevlerinin diğer filolarda var olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"45548062","text":"Çocukların ve ergenlerin ruh sağlığı ihtiyaçlarına ilişkin OBJEKTİF Politika tartışmaları, gençler arasında ruh sağlığı hizmetlerinin kullanılmamasını vurgulamaktadır, ancak çok az ulusal tahmin mevcuttur.Yazarlar üç ulusal veri setini kullanırlar ve bu tür tahminleri sağlamak için karşılanmamış ihtiyaçtaki etnik eşitsizlikleri (zihin sağlığı değerlendirmesine ihtiyaç duyulduğu ancak 1 yıllık bir süre içinde herhangi bir hizmet kullanmadığı olarak tanımlanır) incelerler.YÖNTEM Yazarlar, 1996-1998 yıllarında yapılan üç ulusal temsili hane içi ankette ikincil veri analizleri yaptılar: Ulusal Sağlık Görüşme Anketi, Amerikan Ailelerinin Ulusal Anketi ve Topluluk Takip Anketi.Çocuklar ve ergenler tarafından 3-17 yaş arasındaki ruh sağlığı hizmeti kullanım oranlarını ve etnik köken ve sigorta statüsüne göre farklılıkları belirlediler.Ruh sağlığı hizmetlerine ihtiyaç duyan çocuklar arasında, ruh sağlığı sorunlarının bir uyarıcısı (Çocuk Davranış Kontrol Listesi'nden seçilen öğeler) tarafından tanımlanan, etnik köken ve sigorta durumu ile karşılanmayan ihtiyaçların ilişkisini incelediler.SONUÇLAR 12 aylık bir dönemde, 3-5 yaş arası çocukların %2-3'ü ve 6-17 yaş arası çocukların ve ergenlerin %6-9'u ruh sağlığı hizmetlerini kullandı.Akıl sağlığı hizmetlerine ihtiyaç duyulduğu tanımlanan 6-17 yaş arası çocuk ve ergenlerin yaklaşık %80'i ruh sağlığı hizmeti almamıştır.Diğer faktörleri kontrol eden yazarlar, Latino'da karşılanmamış ihtiyaç oranının beyaz çocuklardan daha fazla olduğunu ve sigortasız çocukların kamu sigortalı çocuklardan daha fazla olduğunu belirledi.Bu bulgular, zihinsel sağlık değerlendirmesine ihtiyaç duyan çocukların çoğunun hizmet almadığını ve Latinlerin ve sigortasızların özellikle diğer çocuklara göre karşılanmamış ihtiyaç oranlarının yüksek olduğunu ortaya koymaktadır.Ruh sağlığı hizmetlerinin kullanım oranları okul öncesi çocuklar arasında son derece düşüktür.Belirli gruplarda yüksek oranda karşılanmamış ihtiyacın nedenlerini açıklayan araştırmalar, politika ve klinik programları bilgilendirmeye yardımcı olabilir."}
{"_id":"45581752","text":"AMAÇ Bu makale, HIV'in önlenmesine yönelik psikoloji ve davranışsal ekonomik yaklaşımları gözden geçirir ve bu yaklaşımların HIV risk davranışını azaltmak için koşullu ekonomik teşvik (CEI) programlarında entegrasyonunu ve uygulanmasını inceler.YÖNTEMLER HIV önleme yaklaşımlarının tarihini tartışıyor, psikolojik teorilerin önemli anlayışlarını ve sınırlamalarını vurguluyoruz.HIV önleme ile ilgili davranışsal ekonominin teorik ilkelerine genel bir bakış sunarız ve geleneksel psikolojik teorilerin ve davranışsal ekonominin HIV önleme için yeni yaklaşımlarla nasıl birleştirilebileceğinin açıklayıcı bir örneği olarak CEI'leri kullanırız.SONUÇLAR Davranışsal ekonomik müdahaleler, riskli kararların müdahaleye elverişli olduğu koşullar hakkında benzersiz teorik anlayışlar getirerek HIV riskini azaltmak için psikolojik çerçeveleri tamamlayabilir.Açıklayıcı CEI programlarından elde edilen bulgular, ekonomik müdahalelerin HIV ve cinsel yolla bulaşan enfeksiyon (STI) prevalansı, HIV testi, HIV ilaca bağlılık ve ilaç kullanımı üzerindeki karışık ama genel olarak umut verici etkilerini göstermektedir.CONCLUUSIONS CEI programları, HIV önleme ve davranışsal risk azaltma için psikolojik müdahaleleri tamamlayabilir.Program etkinliğini en üst düzeye çıkarmak için, CEI programları, müdahale uygulanabilirliğini ve başarısını belirleyebilecek bağlamsal ve nüfusa özgü faktörlere göre tasarlanmalıdır."}
{"_id":"45638119","text":"Kök hücre biyolojisinin meme kanseri araştırmalarına uygulanması, normal ve malign kök hücrelerin tanımlanması ve izolasyonu için basit yöntemlerin bulunmamasıyla sınırlı kalmıştır.İn vitro ve in vivo deneysel sistemler kullanarak, artmış aldehit dehidrojenaz aktivitesi (ALDH) olan normal ve kanserli insan mammary epitel hücrelerinin kök \/ progenitör özelliklere sahip olduğunu gösteriyoruz.Bu hücreler, bir ksenotransplant modelinde en geniş soy farklılaşma potansiyeline ve en büyük büyüme kapasitesine sahip normal meme epitelinin alt popülasyonunu içerir.Meme karsinomlarında, yüksek ALDH aktivitesi, kendi kendini yenileyebilen ve ebeveyn tümörün heterojenliğini tekrarlayan tümörler üreten tümörojenik hücre fraksiyonunu tanımlar.Bir dizi 577 meme karsinomunda, immünostaining tarafından tespit edilen ALDH1'in ekspresyonu kötü prognoz ile ilişkiliydi.Bu bulgular, normal ve malign meme kök hücrelerinin çalışması için önemli bir yeni araç sunar ve kök hücre kavramlarının klinik uygulamasını kolaylaştırır."}
{"_id":"45764440","text":"Reseptör olmayan protein tirozin kinaz Src, pankreas adenokarsinomlarının %70'inde aşırı eksprese edilir.Burada, ortopik bir modelde pankreas tümör hücrelerinin insidansı, büyümesi ve metastazı üzerine Src'nin moleküler ve farmakolojik olarak aşağı düzenlenmesinin etkisini anlatıyoruz.L3.6pl insan pankreas tümör hücrelerindeki Src ekspresyonu, küçük müdahale eden RNA'yı (siRNA) c-src'ye kodlayan bir plazmidin kararlı ekspresyonu ile azaltıldı.Kararlı siRNA klonlarında, Src ifadesi% 80 oranında azaltıldı, ilgili kinazların ifadesinde herhangi bir değişiklik olmadı c-Evet ve c-Lyn ve proliferasyon oranları tüm klonlarda benzerdi.Akt ve p44\/42 Erk mitogen ile aktive olmuş protein kinazının fosforilasyonu ve kültür süpernatanlarında VEGF ve IL-8 üretimi de azaltılmıştır (P  0.005).Değişen hücre sayılarının çıplak farelere ortopik implantasyonunda tümör insidansı değişmemiştir; ancak siRNA klonlarında büyük tümörler gelişmemiştir ve metastaz insidansı önemli ölçüde azalmıştır, bu da c-Src aktivitesinin tümör ilerlemesi için kritik olduğunu düşündürmektedir.Bu olasılığı daha da incelemek için, yerleşik vahşi tip tümörleri taşıyan hayvanlar, Src \/ Abl-seçici inhibitörü BMS-354825 (dasatinib) ile tedavi edildi.Tümör boyutu azalmış ve tedavi edilen farelerde metastaz insidansı kontrollere kıyasla önemli ölçüde azalmıştır.Bu sonuçlar, Src aktivasyonunun bu modelde pankreas tümörünün ilerlemesine katkıda bulunduğunu ve Src'yi hedeflenen tedavi için bir aday olarak sunduğunu göstermektedir."}
{"_id":"45770026","text":"Eikosapentaenoik asit (EPA) birçok inflamatuar bozuklukta yararlı etkilere sahiptir.Bu çalışmada, diyet EPA, fare periton boşluğunda -3 epoksijenasyon ile 17,18-epoksieikosatetraenoik aside (17,18-EpETE) dönüştürüldü.Mediator lipitomics, 17,18-EpETE'nin bir dizi yeni oksijenli metabolitini ortaya çıkardı ve 12-hidroksi-17,18-epoksieikosatetraenoik asit (12-OH-17,18-EpETE), murine zimosan kaynaklı peritonitte nötrofil infiltrasyonunu sınırlayarak güçlü bir anti-enflamatuar etki gösterdi.12-OH-17,18-EpETE inhibe lökotrien B4 indüklenen nötrofil kemotaksisi ve düşük nanomolar aralığında in vitro polarizasyon (EC50 0.6 nM).İki doğal izomerin komple yapıları, kimyasal olarak sentezlenmiş stereoizomerler kullanılarak 12S-OH-17R, 18S-EpETE ve 12S-OH-17S, 18R-EpETE olarak atandı.Bu doğal izomerler güçlü anti-inflamatuar etki gösterirken, doğal olmayan stereoizomerler esasen aktiviteden yoksundu.Bu sonuçlar, diyet EPA'dan elde edilen 17,18-EpETE'nin, endojen bir anti-inflamatuar metabolik yol oluşturabilecek güçlü bir biyoaktif metabolit 12-OH-17,18-EpETE'ye dönüştürüldüğünü göstermektedir."}
{"_id":"45820464","text":"2 inbred fare suşları, C57BL ve VM ve onların F1 haçı için intracerebral inokula olarak beş tür scrapie ajanı kullanılmıştır.Beynin belirli bölgelerinde vakuolasyon derecesi ve bu hasarın \"lezyon profili\" olarak temsil edilen 9 bölgede göreceli dağılımı her ajan için farklıydı.5 kazıyıcı ajandan herhangi biri, sadece bu histolojik parametrelere dayanarak, her iki fare türünü de kullanarak çok yüksek bir güvenilirlik derecesine sahip diğerlerinden ayırt edilebilir.Lezyon profili, C57BL farelerde 6'dan fazla büyüklük sırası arasında değişen ME7 ajanı dozları kullanılarak, ajanın dozundan etkilenmedi.Farenin genotipi, genel vakuolasyon derecesi ve lezyon profilinin şekli üzerinde belirgin bir etkiye sahipti: bu etkiler bazı ajanlarla diğerlerinden daha derindi.Beynin belirli bölgelerinde, kullanılan ajanın türüne bağlı olarak, (C57BL  VM) F1 haçının, ebeveyn genotipinden önemli ölçüde daha fazla veya önemli ölçüde daha az vakuolasyona sahip olduğu bulunmuştur.Lezyon profilinin genetik kontrolü, bu verilerdeki daha ayrıntılı analizler için çok karmaşık bulunmuştur."}
{"_id":"45875990","text":"Cyclin A2 siklin bağımlı kinazları Cdk1 ve Cdk2 aktive eder ve S fazından erken mitoza kadar yüksek seviyelerde ifade edilir.Siklin A2'yi yükseltemeyen mutant farelerin kromozomal olarak dengesiz ve tümör eğilimli olduğunu bulduk.Kromozomal dengesizliğin altında, S fazındaki miyotik rekombinasyonun 11 (Mre11) nükleazının yukarı düzenlenmesinin başarısız olması, bu da durmalı replikasyon çatallarının bozulmuş çözünürlüğüne, çift iplikçikli DNA kırıklarının yetersiz onarımına ve kardeş kromozomların uygunsuz ayrışmasına yol açar.Beklenmedik bir şekilde, siklin A2, çoklu yükleme ve çeviriye aracılık etmek için Mre11 transkriptlerini seçici ve doğrudan bağlayan bir C-terminal RNA bağlanma alanı aracılığıyla Mre11 bolluğunu kontrol etti.Bu veriler, siklin A2'yi, çok yönlü kinaz bağımlı fonksiyonları, kinaz bağımlı, RNA bağlayıcı-bağımlı bir rolle birleştirerek ortak replikasyon hatalarının yeterli onarımını sağlayan mekanistik olarak farklı bir DNA replikasyon düzenleyicisi olarak ortaya koymaktadır."}
{"_id":"45908102","text":"Aşı kapsamı seviyelerini tahmin etmek için, her biri 7 çocuktan 30 kümede 210 çocuğun rastgele seçilmesine dayanan basitleştirilmiş bir küme örnekleme yöntemi kullanıyor.Bu makale, bu yöntemin sonuçlarını gerçek ve bilgisayar simülasyonlu anketlerde analiz eder.25 ülkede yapılan 60 gerçek anketten elde edilen sonuçlar, immünizasyon kapsamının toplam 446 örnek tahmini için analiz için mevcuttu.Örneklem sonuçlarının %83'ü + veya -% 10 içinde% 95 güven sınırına sahipti ve anketlerin hiçbiri% 95 güven sınırına + veya -% 13'ü aşmadı.Buna ek olarak, bilgisayar simülasyonu amacıyla %10-99 arasında değişen aşılama kapsamı oranlarına sahip 12 varsayımsal nüfus katmanı kuruldu ve her bir tabakanın çeşitli oranlarını onlara tahsis ederek 10 varsayımsal topluluk kuruldu.Bu simüle edilmiş anketler aynı zamanda EPI yönteminin geçerliliğini de destekledi: sonuçların% 95'inden fazlası, gerçek nüfus ortalamasından + veya -% 10'dan daha azdı.Bu yöntemin kesinliği, hem gerçek hem de simüle edilmiş anketlerin sonuçlarından tahmin edildiği gibi, EPI'nin gereksinimleri için tatmin edici olarak kabul edilir.Gerçek anketler arasında, örnekteki immünizasyon kapsamı %45-54 iken, güven limitleri + veya -%10'u aşan sonuçların oranı en büyüktü (50%)."}
{"_id":"45920278","text":"BACKGROUND Çalışmaları, kadınların erkeklerden daha fazla sağlık hizmeti kullandığını göstermiştir.Bu hizmetlerin kullanımı ve maliyetlerindeki cinsiyet farklılıklarını araştırmak için hasta sosyodemografikleri ve sağlık durumu gibi önemli bağımsız değişkenleri kullandık.YÖNTEMLER Yeni yetişkin hastalar (N = 509) bir üniversite tıp merkezinde rasgele olarak birinci basamak hekimlerine atandı.Sağlık hizmetleri ve ilgili ücretlerin kullanımı 1 yıl boyunca izlendi.Kendi kendine bildirilen sağlık durumu, Tıbbi Sonuçlar Çalışması Kısa Formu-36 (SF-36) kullanılarak ölçüldü.İstatistik analizlerinde sağlık durumu, sosyodemografik bilgi ve birinci basamak hekim uzmanlığını kontrol ettik.SONUÇLAR Kadınlar, kendi kendine bildirilen sağlık durumunu önemli ölçüde azalttı ve ortalama eğitim ve gelirleri erkeklerden daha düşüktü.Kadınlar, birincil bakım kliniklerine ve teşhis hizmetlerine erkeklerden önemli ölçüde daha yüksek ortalama ziyaret sayısına sahipti.Birincil bakım, özel bakım, acil tedavi, teşhis hizmetleri ve yıllık toplam ücretler için ortalama ücretler kadınlar için erkeklerden önemli ölçüde daha yüksekti; Bununla birlikte, ortalama hastaneye yatış veya hastane ücretleri için herhangi bir fark yoktu.Sağlık durumu, sosyodemografik ve klinik atamalarını kontrol ettikten sonra, kadınlar hala hastaneye yatışlar hariç tüm ücret kategorileri için daha yüksek tıbbi ücretlere sahipti.KONCLUSIONS Kadınlar, erkeklere göre daha yüksek tıbbi bakım hizmeti kullanımı ve daha yüksek ilişkili ücretlere sahiptir.Bu farklılıkların uygunluğu belirlenmese de, bu bulguların sağlık hizmetleri için etkileri vardır."}
{"_id":"46112052","text":"Rekombinant insan tümör nekroz faktörü (rH-TNF), doğrudan antitümör özelliklerine sahip bir sitokindir.Bir faz I denemesinde 24 saat boyunca sürekli olarak rH-TNF'yi aşıladık.50 hastaya toplam 115 terapi kursu verdik.Dozlar 4,5 ila 645 mikrogram rH-TNF\/m2 arasında değişmektedir.Ateş, titreme, yorgunluk ve hipotansiyon da dahil olmak üzere sistemik toksisite, verilen rH-TNF dozu ile artmıştır.454 mikrogram \/ m2'den daha büyük dozlar sıklıkla şiddetli uyuşukluğa ve yorgunluğa neden oldu, bu da tedavinin tamamlanmasında hastanın hastaneden atılmasını engelledi.Doz sınırlayıcı toksisite hipotansiyondu ve en yüksek iki doz seviyesinde tedavi edilen beş hasta dopamin tedavisi gerektiriyordu.Diğer organa özgü toksisite mütevazıydı ve 48 saat sonra kendiliğinden çözüldü.24 saatlik rH-TNF infüzyonları serum kolesterolü ve yüksek yoğunluklu lipoprotein seviyelerinde önemli düşüşlerle ilişkiliydi.Enzim bağlantılı immünosorbent tahlili kullanan farmakokinetik çalışmalar, 90-900 pg \/ mL'lik pik plazma rH-TNF seviyelerini göstermiştir.Sürekli rH-TNF infüzyonuna rağmen, sabit durum seviyesi elde edilmedi.24 saatlik sürekli infüzyon olarak rH-TNF için önerilen faz II dozu 545 mikrogram \/ m2'dir."}
{"_id":"46182525","text":"Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketi'nde (NHANES III) çift enerjili X-ışını absorptiometrisi (DXA) kullanılarak elde edilen 20-99 yaş arasındaki ABD yetişkinlerinin kalça taramaları yapısal bir analiz programı ile analiz edildi.Program, kemik mineral yoğunluğunu (BMD) ölçmek için proksimal femur boyunca belirli yerlerde dar (3 mm genişliğinde) bölgelerin yanı sıra kesitsel alanlar (CSA'lar), kesitsel atalet momentleri (CSMI), bölüm moduli, subperiosteal genişlikler ve tahmini ortalama kortikal kalınlığı analiz eder.Ölçümler burada, proksimal şaft boyunca 2 cm distalden daha az trokantere kadar bir kortikal bölge ve femoral boynun en dar noktası boyunca karışık bir kortikal \/ trabeküler bölge için 2,719 erkek ve 2,904 kadından oluşan İspanyol olmayan beyaz bir alt grupta bildirilmektedir.BMD ve bölüm modülündeki görünür yaş eğilimleri, vücut ağırlığı için düzeltmeden sonra her iki bölge için de seks yoluyla incelenmiştir.BMD'nin dar boyundaki yaşla birlikte azalması Hologic boyun bölgesinde görülene benzerdi; Mildeki BMD de daha yavaş bir oranda olsa da azaldı.Bölüm modülü için farklı bir desen görüldü; Dahası, bu desen cinsiyete bağlıydı.Özellikle, hem dar boyun hem de şaft bölgelerindeki bölüm modülü, kadınlarda beşinci on yıla kadar neredeyse sabit kalır ve daha sonra BMD'den daha yavaş bir oranda azalır.Erkeklerde, dar boyun bölümü modülü beşinci on yıla kadar mütevazı bir şekilde azaldı ve daha sonra neredeyse sabit kaldı, oysa şaft bölümü modülü beşinci on yıla kadar statikti ve daha sonra istikrarlı bir şekilde arttı.BMD ve bölüm modülü arasındaki uyumsuzluk için görünen mekanizma, hem cinsiyetlerde hem de her iki bölgede, meduller kemik kütlesinin net kaybını mekanik olarak dengeleme eğiliminde olan subperiosteal çapta doğrusal bir genişlemedir.Bu sonuçlar, kalçadaki kemik kütlesinin yaşlanma kaybının mutlaka azaltılmış mekanik güç anlamına gelmediğini göstermektedir.Yaşlılarda femoral boyun bölümü moduli, kadınlarda genç değerlerin ortalama %14'ünde ve erkeklerde %6'sındadır."}
{"_id":"46193388","text":"Kemik iliği kök hücreleri çeşitli hematopoietik soylara neden olur ve yetişkin yaşamı boyunca kanı yeniden çoğaltır.Miyeloid ve lenfoid soyların hücrelerini geliştiremeyen bir fare türünde, nakledilen yetişkin kemik iliği hücrelerinin beyne göç ettiğini ve nörona özgü antijenleri ifade eden hücrelere farklılaştığını gösteriyoruz.Bu bulgular, kemik iliği kaynaklı hücrelerin nörodejeneratif hastalıkları veya merkezi sinir sistemi hasarı olan hastalarda alternatif bir nöron kaynağı sağlama olasılığını artırmaktadır."}
{"_id":"46202852","text":"Son zamanlarda yayınlanan birkaç rapor, kolesterolün insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) replikasyonunda önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.HIV-1 enfeksiyonunun kolesterol biyosentezi üzerindeki etkilerini araştırdık ve mikroarraylar kullanarak alım yaptık.HIV-1, hem dönüştürülmüş T-hücre çizgilerinde hem de birincil CD4(+) T hücrelerinde kolesterol genlerinin gen ekspresyonunu arttırdı.Mikroarray verilerimizle uyumlu olarak, (14) C etiketli mevalonat ve asetat entegrasyonu HIV-1 ile enfekte hücrelerde artmıştır.Verilerimiz ayrıca, kolesterol biyosentezi ve alımındaki değişikliklerin yalnızca fonksiyonel Nef varlığında gözlemlendiğini ve artan kolesterol sentezinin, viriyon enfektifliğinin ve viral replikasyonun Nef aracılı geliştirilmesine katkıda bulunabileceğini göstermektedir."}
{"_id":"46277811","text":"Arka plan: LPA tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler), apolipoprotein(a) izoformlarının ve lipoprotein(a) [Lp(a)] düzeylerinin farklı etnik gruplardaki büyük advers kardiyovasküler olaylarla (MACE) ilişkisi iyi bilinmemektedir.Yöntemler: LPA SNP'ler, apolipoprotein(a) izoformları, Lp(a) ve apolipoprotein B-100 (OxPL-apoB) düzeyleri üzerindeki oksitlenmiş fosfolipidler, Dallas Kalp Çalışması'na kayıtlı 1792 siyah, 1030 beyaz ve 597 Hispanik deneklerde ölçüldü.Medyan 9,5 yıllık takipten sonra MACE ile karşılıklı bağımlı ilişkileri ve muhtemel ilişkileri belirlendi.Bulgular: LPA SNP rs3798220 en çok Hispaniklerde (%42.38), rs10455872 beyazlarda (%14.27) ve rs9457951 siyahlarda (%32.92) yaygındı.Bu SNP'lerin her birinin büyük apolipoprotein (a) izoform büyüklüğü ile korelasyonu oldukça değişkendi ve etnik gruplar arasında farklı yönlerdeydi.Tüm kohortta, çok değişkenli ayarlı Cox regresyon analizi, sırasıyla Lp(a) ve OxPL-apoB'nin 4'ünün tehlike oranlarıyla (95% güven aralığı) 2.35 (1.503.69, P0.001) ve 1.89 (1.262.84, P=0.003) ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.Büyük apolipoprotein (a) izoformunun ve bu modellere 3 LPA SNP'nin eklenmesi riski zayıflattı, ancak hem Lp (a) hem de OxPL-apoB için önem korundu.Belirli etnik gruplarda MACE'ye verilen zamanı değerlendiren Lp(a) pozitif bir tahminciydi ve büyük apolipoprotein(a) izoformunun büyüklüğü siyahlarda ters bir tahminciydi, büyük apolipoprotein(a) izoformunun boyutu beyazlarda ters bir tahminciydi ve OxPL-apoB Hispaniklerde pozitif bir tahminciydi.Sonuç: LPA SNP'lerin apolipoprotein(a) izoformları, Lp(a) ve OxPL-apoB düzeyleri ile prevalansı ve ilişkisi oldukça değişkendir ve etnik kökene özgüdür.MACE ile olan ilişki, LPA genetik belirteçlerinde önemli etnik farklılıklara rağmen, yüksek plazma Lp(a) veya OxPL-apoB seviyeleri ile en iyi şekilde açıklanmaktadır."}
{"_id":"46355579","text":"Sağlık uzmanları ve halk, yeni moleküler tarama testlerinin sağladığı bilgileri en iyi şekilde kullanmak için serviksin insan papillomavirüsü (HPV) enfeksiyonlarının doğal tarihini anlamalıdır.Nüfusa dayalı bir kohorta (Guanacaste, Kosta Rika) kaydolan 599 kadında tespit edilen 800 kanserojen HPV enfeksiyonunun sonuçlarını araştırdık.Bireysel enfeksiyonlar için, takiplerin ilk 30 ayı boyunca ardışık 6 aylık zaman dilimlerinde üç sonuç (viral açıklık, servikal intraepitelyal neoplazi derecesi 2 veya daha kötüsü [CIN2+] olmadan kalıcılık veya CIN2+ yeni tanısı ile kalıcılık) kümülatif oranları hesapladık.Servikal numuneler kanserojen HPV genotipleri için L1 dejenere-primer polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi kullanılarak test edilmiştir.Enfeksiyonlar tipik olarak hızlı bir şekilde temizlenir, 12 ay boyunca% 67 (% 95 güven aralığı [CI] =% 63 ila% 70) temizlenir.Bununla birlikte, en az 12 ay devam eden enfeksiyonlar arasında, 30 aya kadar CIN2+ tanısı riski %21 idi (%95 CI = %15 ila %28).En az 12 ay devam eden HPV-16 enfeksiyonları ile 30 yaşından küçük kadınlar arasında CIN2+ tanısı riski en yüksekti (%53; %95 CI = %29 ila %76).Bu bulgular, tıbbi topluluğun yönetim stratejileri ve sağlık mesajlarında HPV'nin tek seferlik tespiti değil, servikal HPV enfeksiyonunun kalıcılığını vurgulaması gerektiğini göstermektedir."}
{"_id":"46437558","text":"AIMS Alkolün, Rusya'da 1990-94 döneminde ölüm oranlarındaki keskin artışın arkasında önemli bir faktör olduğuna inanılmaktadır.Bununla birlikte, standart alkol tüketimi vekilindeki artış, mortalitedeki tüm artışı açıklamak için yeterli görünmemektedir.Bu çalışma, ölüm oranlarındaki eğilimler ile kaydedilen alkol tüketimi arasındaki uyumsuzluğun, tüketim artışının hafife alınmasından kaynaklanıp kaynaklanmadığını araştırarak artan mortalitedeki alkol faktörünün rolünü araştırmak için yeni bir yaklaşım benimsemiştir.DESIGN VE ÖLÇÜMLER İlk olarak, 1959-89 dönemi için veriler kullanılarak erkek kaza oranı üzerindeki alkol etkisi tahmin edilmiştir.Daha sonra, 1990-98 dönemi için tahmini alkol etkisi ve gözlenen kaza ölüm oranı, bu dönemde alkol tüketimini geri çekmek için kullanıldı.Üçüncü olarak, geriye dönük alkol serisi, 1990-98 döneminde alkol zehirlenmesi mortalitesinde, cinayet oranında ve tüm nedenlere bağlı mortalitede yörüngeleri tahmin etmek için kullanılmıştır.FINDINGS 1990-98 döneminde standart alkol tüketimi proxy'sinden daha belirgin bir şekilde daha güçlü bir artış vardı.Gözlemlenen ölüm oranları ile standart alkol tüketimi proxy'sinden tahmin edilen oranlar arasında önemli bir boşluk vardı, oysa geriye dönük alkol proxy'sinden gelen tahminler hedefe çok daha yakındı.1990-94'teki Rus mortalitesindeki artışın büyük bir kısmı nüfus içmesindeki artıştan kaynaklanıyor gibi görünmektedir, ancak bu artış, alkol satışlarını, yasadışı alkol üretiminin tahminini ve alkol-pozitif şiddet ölümlerinin oranını birleştiren yaygın olarak kullanılan tüketim vekili tarafından büyük ölçüde hafife alınmaktadır."}
{"_id":"46451940","text":"Uyarıcı nörotransmitter glutamatın lateral hipotalamik (LH) enjeksiyonları veya onun uyarıcı amino asit (EAA) agonistleri, kainik asit (KA), D, L-alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoxazol propiyonik asit (AMPA) veya N-metil-D-aspartik asit (NMDA), satiated sıçanlarda yoğun bir beslenme tepkisini hızla ortaya çıkarabilir.LH'nin bu etkinin gerçek lokusu olup olmadığını belirlemek için, bu bileşiklerin LH'ye enjekte edildiğinde beslenmeyi teşvik etme yeteneğini, bu bölgeyi parantezleyen sitelere enjekte edildiğinde karşılaştırdık.Yetişkin erkek sıçan gruplarındaki gıda alımı, glutamat (30-900 nmol), KA (0.1-1.0 nmol), AMPA (0.33-3.3 nmol), NMDA (0.33-33.3 nmol) veya araç enjeksiyonundan sonra, kronik olarak implante edilmiş rehber kanüller yoluyla yedi beyin bölgesinden birine yerleştirildikten sonra 1 saat ölçüldü.Bu siteler şunlardı: LH, LH'nin ön ve arka uçları, hemen LH'ye dorsal, amigdala sadece LH'ye yanal veya paraventriküler ve perifornikal alanlar LH'ye medial.Sonuçlar, dozlar ve agonistler arasında yeme-stimülatör etkilerinin LH'ye enjeksiyonlarla en büyük olduğunu göstermektedir.LH'de, 300 ila 900 nmol arasındaki glutamat, 1 saat içinde 5 g'a kadar doza bağlı bir yeme tepkisi ortaya çıkardı (P  0.01).Diğer agonistlerin her biri, 3.3 nmol veya daha az dozda, bu siteye enjeksiyonlarla en az 10 g'lık yeme tepkileri ortaya çıkardı.Diğer beyin bölgelerine yapılan enjeksiyonlar ya hiç yemek yemez ya da bazen daha küçük ve daha az tutarlı yeme tepkileri üretir.(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)"}
{"_id":"46485368","text":"BACKGROUND Kalsiyum takviyesinin, randomize çalışmalarda kolorektal adenomların tekrarlama riskini azalttığı gösterilmiştir.Bununla birlikte, aktif takviyenin kesilmesinden sonra bu koruyucu etkinin süresi bilinmemektedir.Yöntemler Kalsiyum Polip Önleme Çalışması'nda, daha önce kolorektal adenoma sahip 930 denek, Kasım 1988'den Nisan 1992'ye kadar rastgele 4 yıl boyunca plasebo veya 1200 mg elemental kalsiyum almak için atandı.Kalsiyum Takip Çalışması, randomize tedavinin bitiminden sonra ortalama 7 yıl boyunca adenom oluşumunu izleyen ve bu süre zarfında ilaç, vitamin ve takviyelerin kullanımına ilişkin bilgi toplayan çalışmanın gözlemsel bir aşamasıydı.Çalışma tedavisinin bitiminden sonra 597'si en az bir kolonoskopi uygulanan ve bu analize dahil edilen 822 denek için takip bilgileri elde ettik.Genelleştirilmiş doğrusal modeller, çalışma tedavisinin sona ermesinden sonraki ilk 5 yıl boyunca ve takip eden 5 yıl boyunca randomize kalsiyum tedavisinin adenom tekrarı riskine etkisi için göreceli riskleri (RRs) ve %95 güven aralıklarını (CIs) hesaplamak için kullanılmıştır.İstatistiksel testler iki taraflıydı.SONUÇLAR Randomize tedavi sona erdikten sonraki ilk 5 yıl boyunca, kalsiyum grubundaki denekler hala plasebo grubundakilere göre önemli ölçüde ve istatistiksel olarak daha düşük bir adenom riskine sahipti (%31.5'e karşı% 43.2); Ayarlanmış RR = 0.63,% 95 CI = 0.46 ila 0.87, P = .005) ve gelişmiş adenom riskinde daha küçük ve istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (ayarlanmış RR = 0.85,% 95).Bununla birlikte, randomize tedavi, sonraki 5 yıl boyunca herhangi bir polip riski ile ilişkili değildi.Analiz, çalışmanın tedavi aşaması sona erdikten sonra herhangi bir kalsiyum takviyesinin kullanımını bildirmeyen deneklerle sınırlandırıldığında bulgular geniş ölçüde benzerdi.SONUÇ Kalsiyum takviyesinin kolorektal adenom nüks riski üzerindeki koruyucu etkisi, devam eden takviye yokluğunda bile aktif tedavinin kesilmesinden 5 yıl sonrasına kadar uzanır."}
{"_id":"46517055","text":"Akciğer salgılarındaki nötrofil serin proteazları (NSP'ler) tarafından kontrol edilmeyen proteoliz, kistik fibrozun (CF) bir özelliğidir.Aktif nötrofil elastaz, proteaz 3 ve CF sputumdaki katepsin G'nin kısmen eksojen proteaz inhibitörleri tarafından inhibisyona direndiğini gösterdik.Bu direnç, CF balgamında aktive edilen nötrofiller tarafından salgılanan nötrofil hücre dışı tuzaklara (NET'ler) ve yaşlılık ve ölü nötrofillerden salınan genomik DNA'ya bağlanmalarından kaynaklanıyor olabilir.CF balgamının DNase ile tedavisi, elastaz aktivitesini önemli ölçüde arttırır, bu da eksojen elastaz inhibitörleri tarafından stokiyometrik olarak inhibe edilebilir.Bununla birlikte, DNase tedavisi, proteaz 3 ve katepsin G'nin faaliyetlerini artırmaz ve farklı dağılımlarını ve \/ veya CF balgamında bağlanmalarını gösterir.Saflaştırılmış kan nötrofilleri, fırsatçı CF bakterileri Pseudomonas aeruginosa ve Staphylococcus aureus tarafından uyarıldığında NET'leri salgılar.Üç proteazın faaliyetleri bu koşullarda değişmedi, ancak daha sonra yapılan DNase tedavisi, her üç proteolitik aktivitede de dramatik bir artış sağladı.Kalsiyum iyonofor ile aktive edilen nötrofiller NET'leri salgılamadı, ancak faaliyetleri DNase tarafından değiştirilmeyen büyük miktarlarda aktif proteaz yayınladı.Netlerin, onları inhibisyondan koruyan ve hızla harekete geçirilebilir bir durumda tutan aktif proteazların rezervuarları olduğu sonucuna varıyoruz.Proteaz inhibitörlerinin etkilerini DNA düşürücü ajanlarla birleştirmek, NSP'lerin CF akciğer salgılarındaki zararlı proteolitik etkilerine karşı koyabilir."}
{"_id":"46602807","text":"Sefotaksimin (CTX) ve desacetil sefotaksimin (des-CTX) aktiviteleri hem tek başına hem de 173 anaerobik klinik izolata karşı kombinasyon halinde test edildi.60 Bacteroides fragilis izolatının %50'si için CTX'in MIC'si, agarda 47,4 mikrogram \/ ml ile karşılaştırıldığında, et suyunda 22,4 mikrogram \/ ml idi.Agardaki bu azalmış etkinlik, test edilen tüm türlerle görüldü ve ilacın bildirilen klinik etkinliği ile belirgin bir çatışma içinde.CTX ve des-CTX arasındaki sinerji, tüm Bacteroides spp'nin %60'ı dahil olmak üzere, izolatların %70 ila %100'ü ile gözlenmiştir.test edilmiştir.Duyarlılık, bir sinerji sisteminde, 32 mikrogram CTX ve ml başına 8 mikrogram des-CTX içeren bir et suyu-disk çözme yönteminde not edilenlerle iyi korelasyon gösterdi.Et suyu-disk yöntemi 16 mikrogram CTX ve ml başına 8 mikrogram des-CTX içerdiğinde korelasyon daha zayıftı."}
{"_id":"46695481","text":"İnsan papillomavirüsü (HPV) testine dayanan servikal kanser taraması, yüksek dereceli (grade 2 veya 3) servikal intraepitelyal neoplazinin tespit hassasiyetini arttırır, ancak bu kazancın aşırı tanıyı veya gelecekteki yüksek dereceli servikal epitel neoplazi veya servikal kansere karşı korumayı temsil edip etmediği bilinmemektedir.İsveç'te nüfus tabanlı bir tarama programında, 12.527 kadın 32 ila 38 yaş arası, HPV testi artı Papanicolaou (Pap) testi (müdahale grubu) veya tek başına bir Pap testine (kontrol grubu) sahip olmak için 1:1 oranında rastgele atanmıştır.Pozitif HPV testi ve normal Pap testi sonucu olan kadınlara en az 1 yıl sonra ikinci bir HPV testi önerildi ve aynı yüksek riskli HPV tipine sürekli olarak bulaştığı tespit edilenlere servikal biyopsi ile kolposkopi önerildi.Kontrol grubundaki rastgele seçilmiş kadınlarda biyopsi ile benzer sayıda çift kör Pap smear ve kolposcopies gerçekleştirildi.Kapsamlı kayıt verileri, kadınları 4.1 yıl boyunca takip etmek için kullanıldı.2. veya 3. derece servikal intraepitelyal neoplazi veya kayıtta ve daha sonraki tarama muayenelerinde tespit edilen kanserlerin göreceli oranları hesaplanmıştır.SONUÇLAR Kayıtta, 2 veya 3 servikal intraepitelyal neoplazi veya kanser lezyonlarına sahip olduğu tespit edilen müdahale grubundaki kadınların oranı, bu tür lezyonlara sahip olduğu tespit edilen kontrol grubundaki kadınların oranına göre %51 daha fazlaydı (95 güven aralığı [CI], 13 ila 102).Daha sonraki tarama muayenelerinde, müdahale grubundaki 2 veya 3 lezyon veya kansere sahip olduğu tespit edilen kadınların oranı %42 daha az (%95 CI, 4 ila 64) ve 3. derece lezyon veya kansere sahip olanların oranı %47 daha az (%95 CI, 2 ila 71) idi.Kalıcı HPV enfeksiyonu olan kadınlar, kolposkopi için sevk edildikten sonra 2. veya 3. derece lezyonlar veya kanser için yüksek risk altında kaldılar.Rahim ağzı kanseri için 30'lu yaşlarının ortalarındaki kadınları taramak için Pap testine bir HPV testi eklenmesi, daha sonraki tarama muayeneleriyle tespit edilen 2 veya 3 servikal intraepithelyal neoplazi veya kanser insidansını azaltır.(ClinicalTrials.gov numarası, NCT00479375 [ClinicalTrials.gov].)."}
{"_id":"46764350","text":"Frontal lob, beynin en büyük lobudur ve bu nedenle yaygın olarak inme ile ilişkilidir.Dahası, neredeyse beş vuruştan biri prerolandik bölgelerle sınırlıdır.Bu yüksek anatomik katılım sıklığı, inmede klinik frontal disfonksiyonun belirgin nadirliği ile keskin bir tezat içindedir.Frontal davranışsal sendromların inmeli hastalarda beyin tümörü gibi diğer hastalıkları olan hastalara kıyasla oldukça nadir olarak rapor edildiği dikkat çekicidir.Bu gerçek paradoksaldır, çünkü akut bir sürecin (stroke) daha kronik bir hastalıktan (tümör) daha fazla klinik işlev bozukluğu vermesi beklenir.Bir hacim etkisi bu fenomene yol açan ana faktör olabilir.Frontal vuruşların bir başka ilginç yönü, sözde 'sessiz' vuruşların katkısıdır, bunun tekrarı yine de entelektüel düşüşe ve daha spesifik nörolojik işlev bozukluğu ile başka bir vuruştan iyileşmeye yol açabilir.Bu hastalığın odak yapısı ve klinik-topografik sınıflandırma korelasyonları için büyük fırsat nedeniyle inmenin frontal lob disfonksiyonunun anlaşılmasına katkısı önemlidir.Frontal lob lezyonlarının klinik-topografik sınıflandırmasını geliştirmeye yönelik ilk modern girişimlerden biri, üç ana frontal lob sendromu türünü (premotor sendromu, prefrontal sendrom, medial-frontal sendrom) tanımlamaya çalışan Luria okulundan geldi.MRI kullanan son anatomik korelasyonlar bu sınıflandırmayı geliştirmeyi mümkün kılar.Altı ana klinik-anatomik frontal inme sendromunu göz önünde bulundurmanızı öneririz: (1) prefrontal; (2) premotor; (3) üstün medial; (4) orbital-medial; (5) bazal önbeyin; (6) beyaz madde.Son olarak, başka bir büyüleyici konu, frontal korteksi veya beyaz maddeyi koruyan inme nedeniyle frontal lob semptomatolojisi ile ilgilidir.Bu, esas olarak üç durumda ortaya çıkar: lenticulo-kapsular inme, kaudat inme ve talamik inme.Kan akışını veya metabolizma ölçümlerini kullanan çalışmalar, diyasisin (uzak bir lezyondan kaynaklanan frontal lob disfonksiyonu) rol oynayabileceğini düşündürmektedir.Bunun, statik frontal lob deaktivasyonundan ziyade karmaşık devrelerin dinamik olarak kesilmesiyle ilişkili olduğuna inanıyoruz."}
{"_id":"46765242","text":"Sitozin arabinozid (ara-C) lösemi tedavisinde yaygın olarak kullanılır ve önemli toksiklikler gösterir.Bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü olan Lovastatin, hiperkolesterolemiyi tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır.Lovastatinin ara-C'nin aktivitesini artırıp artıramayacağını belirlemek için, insan eritroleukemi K562 hücre hattı ve ara-C dirençli ARAC8D hücre hattındaki etkilerini inceledik.İki ilaç arasında sinerjik bir etkileşim bulundu.Etkileşimin RAS düzeyinde gerçekleşmediğini, ancak lovastatinin MAPK aktivitesinin düşürülmesi ve ara-C kaynaklı MAPK aktivasyonunun önlenmesini etkileyebileceğini gösterdik.Bu çalışmalar, lösemi tedavisinde uygulanabilecek lovastatin ve ara-C arasında potansiyel olarak yararlı bir etkileşimin ilk tanımını temsil etmektedir."}
{"_id":"46816158","text":"TAL efektörler tarafından DNA tanıma, her 33 ila 35 kalıntı uzunluğunda, benzersiz tekrarlanabilir direzidler (RVD'ler) yoluyla nükleotidleri belirten tandem tekrarları ile aracılık edilir.PthXo1'in DNA hedefine bağlı kristal yapısı, yüksek verimli hesaplamalı yapı tahmini ile belirlendi ve ağır atom türevlenmesi ile doğrulandı.Her tekrar, DNA'ya RVD içeren bir döngü sunan solak, iki sarmallı bir paket oluşturur.DNA ana oluğunun etrafına sarılmış sağ elli bir süper sarmal oluşturmak için kendini tekrarlar.İlk RVD kalıntısı protein omurgası ile dengeleyici bir temas oluştururken, ikincisi DNA duyu ipliğine baz spesifik bir temas yapar.İki dejenere amino-terminal tekrar da DNA ile etkileşime girer.Birkaç RVD ve kanonik olmayan ilişki içeren yapı, TAL efektör-DNA tanımanın temelini göstermektedir."}
{"_id":"46926352","text":"Bağışıklık hücreleri, periferik dokulardan kana doğru yol alan lenf damarları aracılığıyla sürekli olarak yeniden dolaşıma girer.Leuyte ticareti lenf damarlarının içine ve içine lenfatik endotel hücreleri (LEC'ler) ile bir interply aracılık eder.Bununla birlikte, lenfatik damarlar sıvı ve bağışıklık hücresi nakli için sadece kanallardan çok daha fazlasıdır.Geçtiğimiz birkaç yıl boyunca toplanan veriler, LEC'lerin T hücresinin hayatta kalmasını desteklediğini, kendi kendine antijenlere toleransı tetiklediğini, bağışıklık yanıtı sırasında abartılı T hücresi proliferasyonunu inhibe ettiğini ve T hücre belleğini koruduğunu göstermektedir.Buna karşılık, lökositler LEC biyolojisini etkiler: lenfatik damar geçirgenliği DC'lere bağlıdır, lenfositler ise inflamasyon sırasında LEC proliferasyonunu düzenler.Hep birlikte, bu yeni sonuçlar, bağışıklık yanıtlarının anlaşılmasına katkıda bulunan LEC'ler ve lökositler arasındaki samimi bağlantılar hakkında önemli bilgiler sağlar."}
{"_id":"49429882","text":"Optimal anne beslenmesinin bebeğin ve küçük çocuğun sağlığı ve gelişimi için çok yönlü öneminin artan takdiri, zorluklarla mücadele için tamamlanmamış çözümlenmiş stratejilerle yumuşatılır.OBJEKTİF Anne beslenmesinin önemini ve sonuçları optimize etmek için kullanılan stratejileri gözden geçirmek.YÖNTEMLER Son literatürden seçilen veriler, lipid bazlı beslenme takviyeleri de dahil olmak üzere, annesel beslenme takviyelerinin rasyonel ve şu anda yayınlanan sonuçları için özel olarak odaklanmıştır.SONUÇLAR 1) Düşük kaynak popülasyonlarının anne ve utero ortamında iyileşmesi için itici bir gerekçe, fetal ve doğum sonrası büyüme ve gelişmeyi sağlamak için ortaya çıkmıştır.2) Kısmen, bir-iki nesil boyunca yetişkin boyundaki nüfus artışlarına dayanarak, yoksulluğun azaltılmasıyla çok şey elde edilebilir.3) Düşük kaynak ortamlarıyla ilişkili anne, yenidoğan ve bebek özellikleri, yetersiz beslenmenin kanıtlarını içerir, zayıf ve bozulmuş doğrusal büyüme ile kendini gösterir.4) Geniş halk sağlığı ve eğitim girişimlerinin yanı sıra, bugüne kadar fetal büyüme ve gelişimin iyileştirilmesine yönelik en spesifik çabalar, gebelik sırasında anne beslenme müdahalelerini içermektedir.5) Gebelik sırasında hem demir \/ folik asit (IFA) hem de çoklu mikrobesin (MMN) anne takviyelerinin nispeten sınırlı ama gerçek faydaları artık makul olarak tanımlanmıştır.6) Maternal lipit bazlı öncelikle mikro besin takviyesi (LNS) ile ilgili son araştırmalar, yalnızca MMN'nin ötesinde tutarlı bir fayda göstermemiştir.7) Bununla birlikte, hem MMN hem de LNS'nin etkileri, gebeliğin erken başlamasıyla artırılmış görünmektedir.Yoksul anne beslenme durumu, insanda sadece bozulmuş fetal ve doğum sonrası erken büyümeye katkıda bulunan değil, aynı zamanda anne müdahalelerinin utero gelişiminde geliştiğini gösteren, öncelikle düşük doğum ağırlıklarındaki iyileşmeler ve bozulmuş doğum uzunluğunun kısmi düzeltmeleri ile belgelenen çok az sayıda spesifik faktörden biridir.Özellikle anne beslenme açıklarının düzeltilmesine odaklanan müdahalelerle elde edilebilecek faydaların daha net bir tanımı, anne beslenme takviyelerinin kalitesinde iyileştirmelerle sınırlı kalmamalı, müdahalelerin kümülatif miktarı ve zamanlaması (aynı zamanda popülasyonlar arasındaki heterojenliği de tanımalıdır).Son olarak, ideal bir dünyada bu adımlar, optimal beslenme ve diğer sağlık belirleyicilerinin elde edilebileceği toplam çevredeki gelişmelerin sadece bir ön hazırlığıdır."}
{"_id":"49432306","text":"Kanser terapisinde bağışıklık kontrol noktası ablukasının tanıtılması, geç evre kanserlerin yönetiminde paradigma değişikliğine yol açtı.Halihazırda birden fazla FDA onaylı kontrol noktası inhibitörleri vardır ve diğer birçok ajan faz 2 ve erken evre 3 klinik denemelerinden geçmektedir.Bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin terapötik göstergesi son yıllarda genişledi, ancak hala kimin yararlanabileceği belli değil.MikroRNA'lar kodlama potansiyeli olmayan küçük RNA'lardır.Mesajcı RNA'nın 3' çevrilmemiş bölgesine tamamlayıcı eşleşme ile, mikroRNA'lar protein ekspresyonunun posttranskripsiyonel kontrolünü uygularlar.Bir mikroRNA ağı doğrudan ve dolaylı olarak kontrol noktası reseptörlerinin ekspresyonunu kontrol eder ve birkaç mikroRNA birden fazla kontrol noktası moleküllerini hedef alarak birleşik bir bağışıklık kontrol noktası ablukasının terapötik etkisini taklit edebilir.Bu derlemede, bağışıklık kontrol noktalarının ekspresyonunu kontrol eden mikroRNA'ları tanımlayacağız ve kanserde bağışıklık kontrol noktası tedavisinin dört spesifik konusunu sunacağız: (1) terapötik endikasyon, (2) zor yanıt değerlendirmesi, (3) çok sayıda immünolojik ters olay ve (4) bağışıklık terapisine yanıtın yokluğu.Son olarak, mikroRNA'ları bu tuzaklar için olası çözümler olarak sunuyoruz.Yakın gelecekte mikroRNA'ların bağışıklık kontrol noktası tedavisinin önemli terapötik ortakları olabileceğini düşünüyoruz."}
{"_id":"49556906","text":"Fibrozis, doku yaralanmasına işlevsiz bir onarım tepkisinin patolojik bir sonucudur ve akciğerler de dahil olmak üzere bir dizi organda ortaya çıkar.Hücresel metabolizma, doku onarımını ve yaralanmaya tepkileri yeniden düzenlemeyi düzenler2-4.AMPK, hücresel biyoenerjinin kritik bir sensörüdür ve anabolikten katabolik metabolizmaya geçişi kontrol eder5.Bununla birlikte, AMPK'nın fibrozdaki rolü iyi anlaşılamamıştır.Burada, idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) olan insanlarda ve akciğer fibrozisinin deneysel fare modelinde, AMPK aktivitesinin metabolik olarak aktif ve apoptoza dirençli miyofibroblastlarla ilişkili fibrotik bölgelerde daha düşük olduğunu gösteriyoruz.IPF'li insanların akciğerlerinden gelen miyofibroblastlarda AMPK'nın farmakolojik aktivasyonu, artmış mitokondriyal biyogenez ve apoptoza duyarlılığın normalleşmesi ile birlikte daha düşük fibrotik aktivite gösterir.Farelerde akciğer fibrozunun bleomisin modelinde, metformin terapötik olarak iyi kurulmuş fibrozun çözünürlüğünü AMPK'ya bağımlı bir şekilde hızlandırır.Bu çalışmalar, çözünmeyen, patolojik fibrotik süreçlerde eksik AMPK aktivasyonunu içerir ve miyofibroblastların deaktivasyonunu ve apoptozunu kolaylaştırarak metformin (veya diğer AMPK aktivatörleri) yerleşik fibrozu tersine çevirmek için bir rol destekler."}
{"_id":"51386222","text":"Objektif.Apolipoprotein E (APOE) genotipi ve Alzheimer hastalığı (AD) arasındaki ilişkiyi çeşitli etnik ve ırksal mezheplerdeki popülasyonlarda yaş ve cinsiyete göre daha yakından incelemek.Veri Kaynakları.Kırk araştırma ekibi, klinik, topluluk ve beyin bankası kaynaklarından işe alınan demans olmadan olası veya kesin AD ve 8607 kontrol kriterlerini karşılayan 5930 hasta için APOEgenotip, cinsiyet, hastalık başlangıcında yaş ve etnik arka plan ile ilgili verilere katkıda bulundu.Ana Sonuç Ölçüleri.AD için Odds oranları (OR'lar) ve %95 güven aralıkları (Cl'ler) yaş ve çalışma için ayarlanmış ve büyük etnik grup (Kafkas, Afrikalı Amerikalı, Hispanik ve Japon) ve kaynak tarafından tabakalandırılmış, 3\/3\/3 grubuna göre 2\/2,2\/3,2,4,3\/4 ve 4\/4 olarak hesaplanmıştır.Yaş ve cinsiyetin her genotip için OR üzerindeki etkisi lojistik regresyon prosedürleri kullanılarak değerlendirildi.Sonuçlar.Klinik veya otopsiye dayalı çalışmalardan gelen Kafkas denekleri arasında, AD riski, genotipleri 2\/4 (OR=2.6, %95 Cl=1.6-4.0), 3\/4 (OR=3.2, %95 Cl=2.8-3.8) ve 4\/4 (OR=14.9, %95 CI=10.8-20.6) olan kişilerde anlamlı olarak artmıştır; oysa, OR'lar insanlar için azalmıştır.TheAPOE4-AD derneği Afrikalı Amerikalılar ve Hispanikler arasında daha zayıftı, ancak Afrikalı Amerikalıların çalışmaları arasında ORS'de önemli bir heterojenlik vardı (P Sonuç).TheAPOE4 alel, 40 ila 90 yaş arasındaki tüm etnik gruplarda ve hem erkeklerde hem de kadınlarda AD için önemli bir risk faktörüdür.Afrikalı Amerikalılarda APOE4 ve AD arasındaki ilişki açıklık gerektirir ve Hispaniklerde APOE4'ün zayıflatılmış etkisi daha fazla araştırılmalıdır."}
{"_id":"51706771","text":"Glioblastoma (GBM), yetişkinlerde beyin kanserinin en agresif ve yaygın şeklidir.GBM, zayıf hayatta kalma ve dikkat çekici derecede yüksek tümör heterojenliği (hem intertumoral hem de intratumoral) ve etkili terapilerin eksikliği ile karakterizedir.Son zamanlarda elde edilen yüksek verimli veriler heterojen genetik\/genomik\/epigenetik özellikleri ortaya çıkardı ve tümörleri en agresif hücresel bileşenleri yönlendiren anahtar moleküler olaylara göre sınıflandırmayı amaçlayan birden fazla yönteme yol açtı, böylece hedefli terapiler bireysel alt tipler için geliştirilebilir.Bununla birlikte, GBM moleküler alt tipleri, hastaların sonuçlarının iyileştirilmesine yol açmamıştır.Belirli mutasyonlar veya alt tipler için hedeflenen veya uyarlanmış tedaviler, intratumoral moleküler heterojeniteden kaynaklanan karmaşıklıklardan dolayı büyük ölçüde başarısız oldu.Çoğu tümör tedaviye karşı direnç geliştirir ve kısa sürede tekrarlar.GBM kök hücreleri (GSC'ler) tanımlanmıştır.GBM'nin son tek hücre dizileme çalışmaları, intratumoral hücresel heterojenitenin GBM kök hücrelerinden kaynaklanan tümör hücre hiyerarşisi ile kısmen açıklanabileceğini göstermektedir.Bu nedenle, hasta türetilmiş GSC'lere dayanan moleküler alt tipler potansiyel olarak daha etkili alt tipe özgü tedavilere yol açabilir.Bu makalede, GBM ve moleküler subtipleme yöntemlerinin moleküler değişikliklerini ve ayrıca daha ileri ilaç gelişimi için potansiyel hedeflerin klinik alakasını vurgulayan primer ve tekrarlayan tümörlerde alt tip plastisiteyi gözden geçiriyoruz."}
{"_id":"51817902","text":"Hes ve Hey genleri, Drosophila'daki Kıllı ve Enhancer-of-split genlerinin memeli benzerleridir ve Delta-Notch sinyal yolunun birincil hedeflerini temsil ederler.Tüyle ilişkili faktörler embriyonik gelişimin birden fazla adımını kontrol eder ve yanlış düzenleme çeşitli kusurlarla ilişkilidir.Hes ve Hey genleri (ayrıca Hesr, Chf, Hrt, Herp veya gridlock olarak da adlandırılır) esas olarak baskılayıcı olarak hareket eden temel sarmal döngü sarmal sınıfının transkripsiyon düzenleyicilerini kodlar.Bununla birlikte, Hes ve Hey proteinlerinin transkripsiyonu nasıl kontrol ettiğinin moleküler ayrıntıları hala yeterince anlaşılamamıştır.Önerilen eylem modları, hedef promotörlerin N veya E-kutu DNA dizilerine doğrudan bağlanmanın yanı sıra, diğer diziye özgü transkripsiyon faktörleri veya transkripsiyonel aktivatörlerin ayrıştırılması yoluyla dolaylı olarak bağlanmayı içerir.Baskı, corepressorların işe alınmasına ve histon modifikasyonlarının indüksiyonuna veya hatta genel transkripsiyon makinelerine müdahaleye dayanabilir.Tüm bu modeller geniş protein-protein etkileşimleri gerektirir.Burada, Kılla ilgili faktörlerin protein-protein ve protein-DNA etkileşimleri hakkında yayınlanan verileri gözden geçiriyor ve transkripsiyonel düzenleme için etkilerini tartışıyoruz.Buna ek olarak, potansiyel hedef genlerin tanımlanması ve fare modellerinin analizi ile ilgili son gelişmeleri özetliyoruz."}
{"_id":"51952430","text":"Toll benzeri reseptör (TLR) ve interlökin (IL)-1 reseptör ailesi, en yukarı akım adaptörü olan MyD88 de dahil olmak üzere birkaç sinyal bileşenini paylaşır.Daha önce, fosfoinositid 3-kinaz (BCAP) için B hücre adaptörünün TLR sinyallemenin aşağı akışındaki enflamatuar tepkileri düzenleyen yeni bir ücretli-IL-1 reseptör homoloji etki alanı içeren bir adaptör olarak keşfedildiğini bildirdik.Burada BCAP'in sırasıyla T yardımcısını (Th) 17 ve Th1 hücre farklılaşmasını düzenlemek için hem IL-1 hem de IL-18 reseptörlerinin aşağı akışında kritik bir rol oynadığını görüyoruz.T hücresi intrinsik BCAP'in yokluğu, doğal olarak Th1 ve Th17 soylarının gelişimini değiştirmedi, ancak patojenik Th17 soy hücrelerine farklılaşmada kusurlara yol açtı.Sonuç olarak, T hücrelerinde BCAP eksikliği olan fareler, deneysel otoimmün ensefalomiyelit yatkınlığını azaltmıştır.Daha da önemlisi, BCAP'in IL-1R kaynaklı fosfoinosit 3-kinaz-Akt-mekanik rapamisin (mTOR) aktivasyonu hedefi için kritik olduğunu ve mTOR'un minimum inhibisyonunun tamamen patojenik Th17 hücrelerinin IL-1-indüklenmiş farklılaşmasını taklit ederek BCAP eksikliğini taklit ettiğini bulduk.Bu çalışma BCAP'i IL-1R ile aktif T hücrelerinin metabolik durumu arasında kritik bir bağlantı olarak kurar ve sonuçta inflamatuar Th17 hücrelerinin farklılaşmasını düzenler."}
{"_id":"52072815","text":"Özet Alkol kullanımı ölüm ve sakatlık için önde gelen bir risk faktörüdür, ancak ılımlı alkol tüketiminin bazı koşullar üzerindeki olası koruyucu etkileri göz önüne alındığında sağlıkla olan genel ilişkisi karmaşıktır.Küresel Hastalıklar, Yaralanmalar ve Risk Faktörleri Çalışması 2016 kapsamındaki sağlık muhasebesine kapsamlı yaklaşımımızla, 1990 ile 2016 yılları arasında 195 yer için alkol kullanımı ve alkole bağlı ölümler ve engelliliğe uygun yaşam yıllarının (DALY'ler) hem cinsiyetler hem de 15 ile 95 yaş ve üstü 5 yaş grupları için daha iyi tahminler ürettik.Yöntemler Alkol kullanımı riskine ilişkin 592 prospektif ve retrospektif çalışma ile birlikte bireysel ve nüfus düzeyindeki alkol tüketiminin 694 veri kaynağını kullanarak, günlük standart içeceklerde (10 g saf etil alkol olarak tanımlanır) alkol tüketiminin yaygınlığı, çekimserlik, alkol tüketiminin mevcut içiciler arasında dağılımı ve alkole bağlı ölümler ve DALY'ler hakkında tahminler ürettik.Önceki tahminlere kıyasla çeşitli metodolojik iyileştirmeler yaptık: Birincisi, alkol satış tahminlerini turistik ve kaydedilmemiş tüketimi dikkate alacak şekilde ayarladık; ikincisi, alkol kullanımıyla ilişkili 23 sağlık sonucu için göreceli risklerin yeni bir meta-analizi yaptık; ve üçüncüsü, bireysel sağlık için genel riski en aza indiren alkol tüketimi seviyesini ölçmek için yeni bir yöntem geliştirdik.Bulgular Küresel olarak, alkol kullanımı, 2016 yılında hem ölümler hem de DALY'ler için yedinci önde gelen risk faktörüydü ve yaşa göre standartlaştırılmış kadın ölümlerinin %22'sini (%95 belirsizlik aralığı [UI] 1530) ve yaşa göre standartlaştırılmış erkek ölümlerinin %68'ini (5880) oluşturuyordu.15-49 yaş arasındaki nüfus arasında, alkol kullanımı, 2016 yılında küresel olarak önde gelen risk faktörüydü; kadın ölümlerinin% 3-8'i (% 95 UI 3243) ve alkol kullanımına atfedilen erkek ölümlerinin% 122'si (108136).15-49 yaş arası nüfus için, kadın atfedilebilir DALY'ler %2-3 (95 UI 2026) ve erkek atfedilebilir DALY'ler 89% (7899) idi.Bu yaş grubundaki atfedilebilir ölümlerin önde gelen üç nedeni tüberküloz (toplam ölümlerin% 14'ü [%95 UI 107]), yol yaralanmaları (%1-2 [079]) ve kendine zarar verme (%11 [065]) idi.50 yaş ve üstü popülasyonlar için kanserler, 2016 yılında toplam alkolle ilişkili ölümlerin büyük bir bölümünü, toplam alkolle ilişkili kadın ölümlerinin %271'ini (%95 UI 212333) ve erkek ölümlerinin %189'unu (153226) oluşturuyordu.Sağlık sonuçları arasında zararı en aza indiren alkol tüketimi seviyesi sıfırdı (haftada %95 UI 0008).Yorum Alkol kullanımı, küresel hastalık yükü için önde gelen bir risk faktörüdür ve önemli sağlık kaybına neden olur.Tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin ve özellikle kanser riskinin artan tüketim seviyeleri ile arttığını ve sağlık kaybını en aza indiren tüketim seviyesinin sıfır olduğunu tespit ettik.Bu sonuçlar, alkol kontrol politikalarının dünya çapında revize edilmesi gerekebileceğini ve genel nüfus düzeyinde tüketimi azaltma çabalarına yeniden odaklanabileceğini göstermektedir.Bill & Melinda Gates Foundation tarafından finanse edilmektedir."}
{"_id":"52095986","text":"Multipl sklerozun (MS) etiyolojisi esrarengiz olsa da, T hücrelerinin rolü bu patolojide tartışmasız bir şekilde merkezidir.Bağışıklık hücreleri patern tanıma reseptörleri (PRR) aracılığıyla patojenlere ve tehlike sinyallerine yanıt verir.Birkaç rapor, hücre içi bir PRR olan Nlrp12'yi Deneysel Otoimmün Ensefalomiyelit (EAE) adı verilen fare MS benzeri bir hastalığın gelişiminde içerir.Bu çalışmada, Nlrp12'nin Th1 yanıtını inhibe ettiği ve T-hücre aracılı otoimmüniteyi önlediği hipotezini test etmek için EAE'nin indüklenmiş ve spontan modellerini ve in vitro T hücre tahlillerini kullandık.Nlrp12'nin indüklenmiş EAE'de lenf düğümlerinde IFN\/IL-4 oranını azaltarak koruyucu bir rol oynadığını, oysa 2D2 T hücre reseptörü (TCR) transgenik farelerde spontan EAE (spEAE) gelişimini güçlendirdiğini bulduk.T hücresi yanıtında Nlrp12 aktivitesinin mekanizmasına baktığımızda, T hücresi proliferasyonunu inhibe ettiğini ve IFN ve IL-2 üretimini azaltarak Th1 yanıtını bastırdığını gördük.TCR aktivasyonunun ardından Nlrp12, Akt ve NF-B fosforilasyonunu inhibe ederken, mTOR yolunda S6 fosforilasyon üzerinde hiçbir etkisi yoktur.Sonuç olarak, EAE'de Nlrp12'nin çift immunoregülatör fonksiyonunu açıklayabilecek bir model önermekteyiz.Ayrıca, Nlrp12-bağımlı T hücresi tepkisinin moleküler mekanizmasını açıklayan bir model önermekteyiz."}
{"_id":"52175065","text":"Önemli Noktalar Kalp yetmezliği olan hastalarda akut submaksimal egzersiz ve eğitim etkilerine karşı vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yanıtları azalmış ejeksiyon fraksiyonu (HFREF) ile araştırılmıştır.Altı hasta ve altı sağlıklı eşleştirilmiş kontrol, (sadece hastalar) KE eğitiminden önce ve sonra maksimum çalışma oranının %50'sinde diz-densör egzersizi (KE) yaptı.Kas biyopsileri iskelet kas yapısını ve anjiyojenik yanıtı değerlendirmek için alındı.Eğitimden önce, bu submaksimal KE egzersizi sırasında, HFREF'li hastalar daha yüksek bacak vasküler direnci ve daha büyük noradrenalin dökülmesi gösterdi.İskelet kas yapısı ve VEGF yanıtı genellikle gruplar arasında farklı değildi.Eğitimin ardından direnç artmadı ve hastalarda noradrenalin sızıntısı azaltıldı.Eğitimli durumda, VEGF akut egzersize cevap vermemesine rağmen, kılcallık artırıldı.Kas lifi kesit alanı ve tip I liflerinin yüzde alanı arttı ve mitokondriyal hacim yoğunluğu kontrollerin yoğunluğunu aştı.HFREF'li hastaların iskelet kaslarında yapısal\/fonksiyonel plastisite ve uygun anjiyojenik sinyalizasyon gözlenmiştir.ABSTRACT Bu çalışma, akut submaksimal egzersize verilen yanıtı ve kalp yetmezliği olan hastalarda eğitimin etkisini azalmış ejeksiyon fraksiyonu (HFREF) ile incelemiştir.Küçük kas kitle eğitiminden sonra HFREF'te submaksimal egzersize akut anjiyojenik yanıt tartışılmaktadır.Doğrudan Fick yöntemi, vasküler basınçlarla, diz-eksansör egzersizi (KE) sırasında (n = 6) ve kontrollerde (n = 6) hastalarda maksimum çalışma oranının (WRmax) %50'sinde ve daha sonra hastalarda KE eğitiminden sonra bacak boyunca gerçekleştirildi.Kas biyopsileri iskelet kas yapısının ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) mRNA seviyelerinin değerlendirilmesini kolaylaştırdı.Eğitimden önce, HFREF önemli ölçüde daha yüksek bacak vasküler direnci (LVR) (15%) ve önemli ölçüde daha büyük noradrenalin sızıntısı (385%) sergiledi.HFREF'te önemli ölçüde daha düşük (% 22) olan mitokondriyal hacim yoğunluğu dışında, kapillerite de dahil olmak üzere ilk iskelet kas yapısı gruplar arasında farklı değildi.VEGF mRNA seviyelerinin dinlenmesi ve egzersizle birlikte artış, hastalar ve kontroller arasında farklı değildi.Eğitimin ardından, LVR artık yükselemedi ve noradrenalin sızıntısı azaltıldı.İskelet kas kılcallığı, kılcal-fibre oranı (13%) ve bir lif (NCAF) etrafındaki kılcal damarların sayısı (19%) ile değerlendirildiği için eğitimle artmıştır.VEGF mRNA artık akut egzersiz ile önemli ölçüde artmadı.Kas lifi kesit alanı ve tip I liflerin yüzde alanı hem eğitimle önemli ölçüde artarken (sırasıyla 18% ve 21%), tip II liflerin yüzde alanı önemli ölçüde düştü (11%) ve mitokondriyal hacim yoğunluğu artık kontrollerinkini aştı.Bu veriler, HFREF hastalarının iskelet kaslarında yapısal ve fonksiyonel plastisiteyi ve uygun anjiyojenik sinyalleşmeyi ortaya koymaktadır."}
{"_id":"52180874","text":"OBJEKTİF Programlanmış hücre ölümü 1 (PD-1) veya programlanmış hücre ölümü ligand 1 (PD-L1) inhibitörlerinin PD-L1 pozitif ve PD-L1 negatif olan kanserli hastalarda konvansiyonel ilaçlara karşı göreceli etkinliğini değerlendirmek.randomize kontrollü denemelerin tasarım meta-analizi.DATA SOURCES PubMed, Embase, Cochrane veritabanı ve Mart 2018'e kadar American Society of Clinical Oncology ve European Society of Medical Oncology'de sunulan konferans özetleri. PD-1 veya PD-L1 inhibitörleri (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab ve pembolizumab) ölüm temelli negatiflik için mevcut tehlike oranlarına sahipti.PD-L1 pozitifliği veya negatifliği için eşik, PD-L1 vitraylı hücrenin immünohistokimya boyama yöntemleriyle varsayılan tümör hücrelerinin% 1'ini veya tümör ve bağışıklık hücrelerinin% 1'ini oluşturmasıydı.SONUÇLAR Bu çalışmaya sekiz randomize kontrollü çalışmadan ileri veya metastatik kanserli 4174 hasta dahil edildi.Konvansiyonel ajanlarla karşılaştırıldığında, PD-1 veya PD-L1 inhibitörleri, PD-L1 pozitif (n=2254, tehlike oranı 0.66, %95 güven aralığı 0.59 ila 0.74) ve PD-L1 negatif (1920, 0.80, 0.71 ila 0.90) olan her iki hastada önemli ölçüde uzun süreli genel hayatta kalma ile ilişkiliydi.Bununla birlikte, PD-L1 pozitif ve PD-L1 negatif olan hastalarda PD-1 veya PD-L1 abluka tedavisinin etkinliği önemli ölçüde farklıydı (etkileşim için P=0.02).Ek olarak, PD-L1 pozitif ve PD-L1 negatif olan her iki hastada da, PD-1 veya PD-L1 ablukasından elde edilen uzun vadeli klinik faydalar, girişimsel ajan, kanser histotipi, randomize stratifikasyon yöntemi, immünohistokimyasal puanlama sistemi türü, ilaç hedefi, kontrol grubu tipi ve medyan takip süresi boyunca sürekli olarak gözlenmiştir.CONCLUSIONS PD-1 veya PD-L1 abluka tedavisi, PD-L1 pozitif ve PD-L1 negatif olan her iki hasta için de geleneksel terapiye göre tercih edilen bir tedavi seçeneğidir.Bu bulgu, PD-L1 ekspresyon durumunun tek başına hangi hastalara PD-1 veya PD-L1 abluka tedavisi verilmesi gerektiğini belirlemede yetersiz olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"52188256","text":"Bu makale, Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı tarafından üretilen GLOBOCAN 2018 kanser insidansı ve mortalitesi tahminlerini kullanarak, 20 dünya bölgesinde coğrafi değişkenliğe odaklanan dünya çapında kanserin küresel yükü hakkında bir durum raporu sunmaktadır.2018 yılında tahminen 18.1 milyon yeni kanser vakası (17.0 milyon nonmelanoma cilt kanseri hariç) ve 9.6 milyon kanser ölümü (9.5 milyon nonmelanoma cilt kanseri hariç) olacaktır.Her iki cinsiyette kombine akciğer kanseri en sık teşhis edilen kanserdir (toplam vakaların %1.6'sı) ve kanser ölümünün önde gelen nedenidir (toplam kanser ölümlerinin %18.4'ü), bunu yakından takip eden kadın meme kanseri (%11.6), prostat kanseri (%7.1) ve insidans ve kolorektal kanser (%9.2) için kolorektal kanser (%6.1), mide kanseri (%8.2) ve mortalite için karaciğer kanseri (%8.2) takip eder.Akciğer kanseri, erkekler arasında en sık görülen kanser ve önde gelen kanser ölüm nedenidir, bunu prostat ve kolorektal kanser (insidans için) ve karaciğer ve mide kanseri (ölümlülük için) izler.Kadınlar arasında, meme kanseri en sık teşhis edilen kanserdir ve kanser ölümünün önde gelen nedenidir, ardından kolorektal ve akciğer kanseri (insidans için) ve tam tersi (ölümlülük için); servikal kanser hem insidans hem de mortalite için dördüncü sırada yer alır.Bununla birlikte, en sık teşhis edilen kanser ve kanser ölümünün önde gelen nedeni, ekonomik gelişme derecesine ve ilişkili sosyal ve yaşam tarzı faktörlerine bağlı olarak ülkeler arasında ve her ülke içinde önemli ölçüde değişir.Kanıta dayalı kanser kontrol programlarının planlanması ve uygulanmasının temeli olan yüksek kaliteli kanser kayıt verilerinin, düşük ve orta gelirli ülkelerin çoğunda mevcut olmaması dikkat çekicidir.Global Initiative for Cancer Registry Development, ulusal kanser kontrol çabalarını önceliklendirmek ve değerlendirmek için yerel verilerin toplanması ve kullanılmasının yanı sıra daha iyi tahmin edilmesini destekleyen uluslararası bir ortaklıktır.CA: Klinikçiler için Bir Kanser Dergisi 2018;0:1-31.2018 Amerikan Kanser Derneği."}
{"_id":"52805891","text":"Çevresel faktörler ve konak genetiği, obezite ve insülin direncinin gelişiminde rol oynayabilecek bağırsak mikrobiyotasını kontrol etmek için etkileşime girer.TLR2 eksikliği olan fareler, mikropsuz koşullar altında, diyet kaynaklı insülin direncinden korunurlar.Bağırsak mikrobiyotasının varlığı, bir hayvanın fenotipini tersine çevirebilir ve TLR2 KO fareleri gibi insülin duyarlılığını arttırdığı genetik olarak belirlenen bir hayvanda insülin direncini indükleyebilir.Bu çalışmada, bağırsak mikrobiyotasının metabolik parametreler, glikoz toleransı, insülin duyarlılığı ve TLR2 eksikliği olan farelerin sinyallenmesi üzerindeki etkisini araştırdık.Bağırsak mikrobiyotasını (metagenomik olarak), metabolik özellikleri ve TLR2 nakavt (KO) farelerinde insulin sinyalizasyonunu, çim içermeyen bir tesiste araştırdık.Sonuçlar, konvansiyonel farelerde TLR2'nin kaybının, bağırsak mikrobiyotasındaki farklılıklarla karakterize edilen metabolik sendromun fenotipik olarak hatırlanmasıyla, Firmicutes'te 3 kat artış ve Bacteroidetes'te kontrollere kıyasla hafif bir artışla sonuçlandığını göstermiştir.Bağırsak mikrobiyotasındaki bu değişikliklere LPS emilimi, subklinik inflamasyon, insülin direnci, glukoz intoleransı ve daha sonra obezitede bir artış eşlik etti.Buna ek olarak, bu olay dizisi WT farelerinde mikrobiyota transplantasyonu ile çoğaltıldı ve antibiyotikler tarafından da tersine çevrildi.Moleküler düzeyde mekanizma benzersizdi, ER stresi ve JNK aktivasyonu ile ilişkili TLR4 aktivasyonu ile birlikte, ancak IKK-IB-NFB yolunun aktivasyonu yoktu.Verilerimiz ayrıca TLR2 KO farelerinde visseral yağdaki düzenleyici T hücresinde bir azalma olduğunu gösterdi ve bu modülasyonun bu hayvanların insülin direncine de katkıda bulunabileceğini düşündürdü.Sonuçlarımız, genotipi fenotipe bağlayan ve obezite, diyabet ve hatta diğer immünolojik bozuklukları içeren yaygın insan bozuklukları için potansiyel etkileri olan moleküler ve hücresel etkileşimlerin karmaşık ağındaki mikrobiyotanın rolünü vurgulamaktadır."}
{"_id":"52850476","text":"Mitokondriyal DNA (mtDNA) analizi, yüksek kopya sayısı, belirgin rekombinasyon eksikliği, yüksek ikame oranı ve annelik kalıtım şekli gibi özellikler nedeniyle insan evrimini anlamamızda güçlü bir araç olmuştur.Bununla birlikte, mtDNA dizilimine dayanan insan evrimi ile ilgili neredeyse tüm çalışmalar, mitokondriyal genomun %7'sinden daha azını oluşturan kontrol bölgesi ile sınırlandırılmıştır.Bu çalışmalar, siteler arasındaki ikame oranındaki aşırı çeşitlilik ve paralel mutasyonların sonucu, genetik mesafenin tahmininde zorluklara neden olur ve filogenetik çıkarımları sorgulanabilir hale getirir.İnsan mitokondriyal molekülünün en kapsamlı çalışmaları, mutasyon oranının tahminlerine ve dolayısıyla evrimsel olayların zamanlamasına uygun olmayan veriler sağlayan kısıtlama-parçalama uzunluğu polimorfizm analizi yoluyla gerçekleştirildi.Burada, insan evrimi çalışmaları için mitokondri molekülünden elde edilen bilgileri geliştirmek için, çeşitli kökenlere sahip 53 insanın tam mtDNA dizisinin analizlerine dayanarak insanlarda küresel mtDNA çeşitliliğini tanımlıyoruz.MtDNA verilerimiz, aynı bireylerde Xq13.3 bölgesinin paralel bir çalışmasının verileriyle karşılaştırıldığında, modern insanların yaşına göre insan evrimi hakkında eşzamanlı bir görüş sunmaktadır."}
{"_id":"52865789","text":"OBJEKTİF IL-15, birçok hücre tipi tarafından salgılanan enflamatuar bir sitokindir.IL-15 ayrıca iskelet kası tarafından fiziksel egzersiz sırasında üretilir ve farelerde kilo alımını azalttığı bildirilmiştir.Aksine, IL-15 nakavt (KO) fareleri hakkındaki bulgularımız IL-15'in obeziteyi desteklediğini göstermektedir.Bu çalışmanın amacı, IL-15'in adipoz dokulardaki obezite yanlısı rolünün altında yatan mekanizmaları araştırmaktır.YÖNTEMLER Kontrol ve IL-15 KO fareleri yüksek yağlı diyet (HFD) veya normal kontrol diyetinde muhafaza edildi.16 hafta sonra vücut ağırlığı, adipoz dokusu ve iskelet kütlesi, serum lipid seviyeleri ve adipoz dokularında gen\/protein ekspresyonu değerlendirildi.IL-15'in termogenez ve oksijen tüketimi üzerindeki etkisi, fare preadiposit ve insan kök hücrelerinden farklılaştırılmış adipositlerin birincil kültürlerinde de incelenmiştir.Sonuçlarımız IL-15 eksikliğinin diyet kaynaklı kilo alımını ve lipidlerin visseral ve subkutan beyaz ve kahverengi adipoz dokularda birikmesini önlediğini göstermektedir.Gen ekspresyon analizi ayrıca IL-15 KO farelerinin kahverengi ve deri altı adipoz dokularında adaptif termojenez ile ilişkili genlerin yüksek ekspresyonunu ortaya koymuştur.Buna göre, IL-15 KO farelerinden kahverengi adipositlerde oksijen tüketimi artmıştır.Buna ek olarak, IL-15 KO fareleri, adipoz dokularında pro-inflamatuar mediatörlerin ekspresyonunun azaldığını gösterdi.IL-15'in yokluğu, beyaz adipoz dokularında yağ birikiminin azalmasına ve adaptif termogenez yoluyla lipid kullanımının artmasına neden olur.IL-15 ayrıca, obezite ile ilişkili metabolik sendroma yol açan kronik inflamasyonu sürdürebilecek adipoz dokularında iltihaplanmayı da teşvik eder."}
{"_id":"52868579","text":"Epigenetik genom modifikasyonlarının, çok hücreli bir organizma içindeki hücrelerin soy ve gelişim aşamasını belirtmek için önemli olduğu düşünülmektedir.Burada, pluripotent embriyonik kök hücrelerin (ES) epigenetik profilinin embriyonik karsinom hücrelerinden, hematopoietik kök hücrelerden (HSC) ve farklılaşmış soylarından farklı olduğunu gösteriyoruz.Pluripotent hücrelerde dokuya özgü kök hücrelerden veya farklılaşmış hücrelerden daha önce çoğaltılan sessiz, soyuna özgü genler, beklenmedik derecede yüksek asetillenmiş H3K9 ve metillenmiş H3K4 seviyelerine sahipti.Olağandışı bir şekilde, ES hücrelerinde bu açık kromatin belirteçleri, ifade edilmeyen bazı genlerde H3K27 trimetilasyonu ile birleştirildi.Bu nedenle, ES hücrelerinin pluripotentliği, soyuna özgü genlerin erişilebilir olabileceği, ancak varsa baskıcı H3K27 trimetilasyon modifikasyonları taşıdığı belirli bir epigenetik profil ile karakterize edilir.H3K27 metilasyonu, embriyonik ektoderm (Eed)-deficient ES hücrelerinde prematüre ekspresyon meydana geldiğinden, bu genlerin ES hücrelerinde ekspresyonunu önlemek için işlevsel olarak önemlidir.Verilerimiz, soylara özgü genlerin ES hücrelerinde ifade için hazırlandığını, ancak kromatin modifikasyonlarına karşı çıkarak kontrol altında tutulduğunu göstermektedir."}
{"_id":"52873726","text":"Hippo yolu, organ boyutunu ve doku homeostazını kontrol eder, deregülasyon kansere yol açar.Memelilerdeki temel Hippo bileşenleri, Mst1\/2, MAPK4Ks ve Lats1\/2 üst düzey serin\/treonin kinazlarından oluşur.Bu yukarı doğru kinazların inaktivasyonu defosforilasyona, stabilizasyona, nükleer translokasyona ve böylece Hippo yolunun, YAP ve paralog TAZ'ın önemli fonksiyonel transdüserlerinin aktivasyonuna yol açar.YAP\/TAZ, gen ekspresyonunu öncelikle TEA alan adı DNA bağlayıcı transkripsiyon faktörleri ailesi (TEAD) ile etkileşim yoluyla düzenleyen transkripsiyon eş-aktivatörleridir.Bu yolun düzenlenmesi için mevcut paradigma, yukarı akış bileşenlerinden oluşan karmaşık bir ağ aracılığıyla YAP \/ TAZ'ın fosforilasyona bağımlı nükleositolazmik kapatılmasına odaklanmaktadır.Bununla birlikte, SMAD, NF-B, NFAT ve STAT gibi diğer transkripsiyon faktörlerinin aksine, TEAD nükleositoplazmik kapatmanın düzenlenmesi büyük ölçüde göz ardı edilmiştir.Bu çalışmada, çevresel stresin p38 MAPK aracılığıyla TEAD sitoplazmik translokasyonu Hippo-bağımsız bir şekilde desteklediğini gösteriyoruz.Önemli olarak, strese bağlı TEAD inhibisyonu, YAP-etkileyici sinyalleri baskın kılar ve seçici olarak YAP güdümlü kanser hücresi büyümesini bastırır.Verilerimiz, TEAD nükleositoplazmik kapatmayı yöneten bir mekanizmayı ortaya koyuyor ve TEAD lokalizasyonunun Hippo sinyalleme çıktısının kritik bir belirleyicisi olduğunu gösteriyor."}
{"_id":"52874170","text":"CONTEXT Tanısal bel ponksiyonları (LP'ler), menenjiti dışlamak için yaygın olarak kullanılır, advers olaylarla ilişkilidir.OBEKTİF Şüpheli bakteriyel menenjitli erişkin hastalarda advers olayların riskini azaltabilecek tanısal LP teknikleri ve beyin omurilik sıvısı (CSF) analizinin test doğruluğu ile ilgili kanıtları sistematik olarak gözden geçirmek.DATA KAYNAKLARI 1966'dan Ocak 2006'ya kadar Cochrane Kütüphanesi, MEDLINE (Ovid ve PubMed'i kullanarak) ve 1980'den Ocak 2006'ya kadar EMBASE'yi ilgili çalışmaları tanımlamak için dil kısıtlamaları olmadan aradık ve geri alınan makalelerin bibliyografyalarından diğerlerini tanımladık.İNCELEME SEÇİMİ Başarılı bir tanı LP'sini kolaylaştırmak veya potansiyel olarak olumsuz olayları azaltmak için 18 yaş veya daha eski müdahalelere tabi tutulan hastaların randomize denemelerini dahil ettik.Olası bakteriyel menenjit için CSF'nin biyokimyasal analizinin doğruluğunu değerlendiren çalışmalar da tespit edildi.DATA EXTRACTION İki araştırmacı bağımsız olarak çalışma kalitesini değerlendirdi ve ilgili verileri çıkardı.LP tekniğinin çalışmaları için müdahale ve sonuçla ilgili veriler çıkarıldı.Bakteriyel menenjitin laboratuvar tanısı ile ilgili çalışmalar için, referans standardı ve test doğruluğu ile ilgili veriler çıkarıldı.DATA SYNTHESIS 15 randomize deneme bulduk.Nicel sentez için rasgele etki modeli kullanılmıştır.587 hastanın beş çalışması, atravmatik iğneleri standart iğnelerle karşılaştırdı ve atravmatik iğne ile baş ağrısı oranlarında önemli bir azalma (mutlak risk azaltma [ARR],% 12.3; % 95 güven aralığı [CI], -% 1.72 ila% 26.2) buldu.İğne çıkarmadan önce stiletin resersiyonu baş ağrısı riskini azalttı (ARR,% 11.3;% 95 CI,% 6.50-16.2).717 hastanın 4 çalışmasından elde edilen kombine sonuçlar, LP'den sonra harekete geçirilen hastalarda baş ağrısında önemli bir azalma olduğunu göstermiştir (ARR,% 2.9;% 95 CI, -3.4 ila% 9.3).Menenjit şüphesi olan hastalarda CSF'nin biyokimyasal analizinin doğruluğu üzerine yapılan dört çalışma, inklüzyon kriterlerini karşılamıştır.Bir CSF-kan glukoz oranı 0,4 veya daha az (olasılık oranı [LR], 18; 95% CI, 12-27]), 500\/muL veya daha yüksek CSF beyaz kan hücresi sayısı (LR, 15; 95% CI, 10-22) ve CSF laktat seviyesi 31,53 mg \/ dL veya daha fazla (> veya = 3.5 mmol \/ L; LR, 21; 95% CI, 14-32) doğru bakteriyel menenjit tanısı aldı.Bu veriler, küçük gauge, atraumatic iğnelerin tanı LP'den sonra baş ağrısı riskini azaltabileceğini göstermektedir.İğne çıkarmadan önce stilit reservasyonu yapılmalı ve hastalar işlemden sonra yatak istirahatine ihtiyaç duymazlar.Gelecekteki araştırmalar, bir teşhis LP'sinin başarısını optimize etmek ve prosedürel becerilerdeki eğitimi geliştirmek için müdahaleleri değerlendirmeye odaklanmalıdır."}
{"_id":"52887689","text":"2008 yılında otofajide araştırmayı standartlaştırmak için ilk kılavuz setini yayınladık.O zamandan beri, bu konudaki araştırmalar hızlanmaya devam etti ve birçok yeni bilim adamı bu alana girdi.Bilgi tabanımız ve ilgili yeni teknolojiler de genişliyor.Buna göre, farklı organizmalarda otofajinin izlenmesi için bu yönergelerin güncellenmesi önemlidir.Çeşitli incelemeler, bu amaç için kullanılan tahlillerin aralığını tanımlamıştır.Bununla birlikte, özellikle çok hücreli ökaryotlarda otofajiyi ölçmek için kabul edilebilir yöntemler konusunda karışıklık devam etmektedir.Vurgulanması gereken önemli bir nokta, otofagojik elementlerin sayılarını veya hacmini (örneğin, otofagozomlar veya otolizozomlar) otofaji yolu boyunca akıyı ölçenlere karşı otofaji sürecinin herhangi bir aşamasında (yani, tüm süreç); otofagozom birikiminin farklılaşmasına neden olan makrootofajide bir blok olmasıdır.Başka bir deyişle, alana yeni gelen araştırmacıların, daha fazla otofagozomun görünümünün mutlaka daha fazla otofaji ile eşit olmadığını anlamaları özellikle önemlidir.Aslında, birçok durumda, otofagozomlar otofagozom biyogenezinde eş zamanlı bir değişiklik olmadan lizozomlara yapılan kaçakçılıktaki bir blok nedeniyle birikir, oysa otolizomlardaki bir artış degradatif aktivitede bir azalmayı yansıtabilir.Burada, makrootofaji ve ilgili süreçleri incelemeyi amaçlayan araştırmacılar tarafından kullanılacak yöntemlerin seçimi ve yorumlanması için bir dizi kılavuz sunmakta, ayrıca bu süreçlere odaklanan makalelerin gerçekçi ve makul eleştirilerini sağlaması gereken gözden geçirenler için bir dizi kılavuz sunuyoruz.Bu yönergeler formüllü bir kurallar kümesi değildir, çünkü uygun tahliller kısmen sorulan soruya ve kullanılan sisteme bağlıdır.Buna ek olarak, hiçbir bireysel tahlilin her durumda en uygun olanı olmayı garanti etmediğini vurguluyoruz ve otofajiyi izlemek için çoklu tahlillerin kullanılmasını şiddetle tavsiye ediyoruz.Bu kılavuzlarda, otofajiyi değerlendirmenin bu çeşitli yöntemlerini ve bunlardan hangi bilgilerin elde edilebileceğini veya alınamayacağını göz önünde bulundururuz.Son olarak, belirli otofaji tahlillerinin liyakatlerini ve sınırlarını tartışarak, bu alandaki teknik yeniliği teşvik etmeyi umuyoruz."}
{"_id":"52893592","text":"Organizmasal bir bakış açısıyla, kanser hücresi popülasyonları, glikoz gibi temel sistemik kaynaklar için konakla rekabet eden parazitlere benzer olarak düşünülebilir.Burada, lösemi modellerini ve insan lösemi örneklerini, tümörlere artan glikoz sağlamak için malign hücrelerin hem konak insülin duyarlılığının hem de insülin sekresyonunun bozulmasıyla sistemik fizyolojiyi değiştirdiği bir adaptif homeostaz formunu belgelemek için kullandık.Mekanik olarak tümör hücreleri, insülin duyarlılığına aracılık etmek için yağ dokusundan IGFBP1'in üst düzey üretimini indükler.Ayrıca, lösemi kaynaklı bağırsak disbiyozu, serotonin kaybı ve inkretin inaktivasyonu, insülin salgısını bastırmak için birleşir.Önemli olarak, zayıflatılmış hastalık ilerlemesi ve uzun süreli sağkalım, lösemi kaynaklı adaptif homeostazın bozulmasıyla elde edilir.Çalışmalarımız lösemi hastalığının sistemik yönetimi için bir paradigma sağlamaktadır."}
{"_id":"52925737","text":"BACKGROUND Ekzozomlar, sağlık ve hastalıklarda hücresel iletişime aracılık eden hücre dışı veziküllerdir.Nötrofiller tümör tarafından pro-tümör fenotipine polarize edilebilir.Nötrofil regülasyonunda tümör kaynaklı eksozomların işlevi belirsizliğini korumaktadır.YÖNTEMLER Mide kanseri hücre kaynaklı ekzozozomların (GC-Ex) nötrofillerin pro-tümör aktivasyonu üzerindeki etkilerini araştırdık ve altta yatan mekanizmaları aydınlattık.SONUÇLAR GC-Ex uzun süreli nötrofil sağkalım ve nötrofillerde enflamatuar faktörlerin indüklenmiş ifadesi.GC-Ex-aktive nötrofiller, sırayla, gastrik kanser hücre göçünü teşvik etti.GC-Ex, TLR4 ile etkileşim yoluyla NF-B yolunu etkinleştiren yüksek hareketlilik grubu box-1'i (HMGB1) taşıdı ve nötrofillerde otofajik yanıtın artmasına neden oldu.HMGB1\/TLR4 etkileşimi, NF-B yolu ve otofajinin engellenmesi, GC-Ex-indüklenmiş nötrofil aktivasyonunu tersine çevirdi.Mide kanseri hücrelerinde HMGB1'in susturulması, HMGB1'i GC-Ex aracılı nötrofil aktivasyonu için önemli bir faktör olarak doğruladı.Ayrıca, HMGB1 ekspresyonu gastrik kanser dokularında yukarı doğru düzenlenmiştir.Artan HMGB1 ekspresyonu, mide kanseri olan hastalarda kötü prognoz ile ilişkiliydi.Son olarak, gastrik kanser doku kaynaklı eksozomlar, nötrofil aktivasyonunda gastrik kanser hücre hatlarından türetilen eksozomlar gibi davrandılar.SONUÇ Biz gastrik kanser hücre türevli ekzozozomların HMGB1\/TLR4\/NF-B sinyalleme yoluyla nötrofillerin otofajisini ve pro-tümör aktivasyonunu indüklediğini, bu da kanserde nötrofil regülasyonu için mekanizmalar hakkında yeni bilgiler sağladığını ve ekzomların tümör mikroçevresini yeniden şekillendirmedeki çok yönlü rolüne ışık tuttuğunu gösteriyoruz."}
{"_id":"52944377","text":"Genomun aktif olarak transkripsiyonlu bölgeleri, transkripsiyona bağlı homolog rekombinasyon (TC-HR) da dahil olmak üzere transkripsiyona bağlı DNA onarım mekanizmaları ile korunmaktadır.Burada, insan hücrelerinde transkribe edilmiş bir lokusta TC-HR'yi indüklemek ve karakterize etmek için reaktif oksijen türlerini (ROS) kullandık.Kanonik İK olarak TC-HR, RAD51 gerektirir.Bununla birlikte, RAD51'in TC-HR sırasında bölgelere zarar vermek için lokalizasyonu BRCA1 ve BRCA2 gerektirmez, ancak RAD52 ve Cockayne Sendromu Protein B'ye (CSB) dayanır.TC-HR sırasında RAD52, CSB tarafından asidik bir etki alanı aracılığıyla işe alınır.Sırasıyla CSB, transkripsiyonlu bölgelerde ROS tarafından güçlü bir şekilde indüklenen R döngüleri tarafından işe alınır.Özellikle, CSB DNA için güçlü bir afinite gösterir: RNA hibridleri in vitro, ROS kaynaklı R döngülerinin bir sensörü olduğunu düşündürmektedir.Böylece, TC-HR, CSB tarafından başlatılan ve CSB-RAD52-RAD51 ekseni tarafından yürütülen R döngüleri tarafından tetiklenir ve transkribe edilmiş genomu koruyan bir BRCA1\/2 bağımsız alternatif İK yolu oluşturur."}
{"_id":"53211308","text":"BACKGROUND mikroRNA'lar (miRNA'lar) dolaşımdaki kanda stabil bir şekilde bulunurlar ve ekzozozomlar gibi hücre dışı veziküllerde kapsüllenirler.Bu çalışmanın amacı, epitel yumurtalık kanseri (EOC) hücrelerinden hangi ekzomal miRNA'ların yüksek oranda üretildiğini belirlemek, serum miRNA'nın EOC'li hastaları sağlıklı gönüllülerden ayırt etmek için kullanılıp kullanılamayacağını analiz etmek ve yumurtalık kanseri ilerlemesinde ekzomal miRNA'ların fonksiyonel rolünü araştırmaktı.YÖNTEMLER Ekzozomlar, seröz yumurtalık kanseri hücre hatlarının kültür medyasından, yani TYK-nu ve HeyA8 hücrelerinden toplandı.Bir ekzomal miRNA mikroarray, miR-99a-5p de dahil olmak üzere birkaç miRNA'nın EOC kaynaklı ekzozozomlarda özel olarak yükseldiğini ortaya koydu.EOC'li 62 hastada serum miR-99a-5p ekspresyon seviyeleri, iyi huylu yumurtalık tümörleri olan 26 hasta ve 20 sağlıklı gönüllü miRNA niceliksel ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu ile belirlendi.Periton yayılımında ekzomal miR-99a-5p'nin rolünü araştırmak için, komşu insan peritoneal mezotelyal hücreleri (HPMC'ler) EOC türevi ekzozomlarla tedavi edildi ve daha sonra miR-99a-5p ekspresyon seviyeleri incelendi.Ayrıca, miR-99a-5p'nin taklitleri HPMC'lere aktarıldı ve miR-99a-5p'nin kanser istilası üzerindeki etkisi 3D kültür modeli kullanılarak analiz edildi.Tandem kütle etiketi yöntemi ile proteomik analiz miR-99a-5p ile transfect edilen HPMC'lerde yapıldı ve daha sonra miR-99a-5p'nin potansiyel hedef genleri incelendi.SONUÇLAR İyi huylu tümör hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde serum miR-99a-5p düzeyleri anlamlı olarak artmıştır (sırasıyla 1.7 kat ve 2.8 kat).Karakteristik eğri analizi yapan bir alıcı, EOC'yi (eğrinin altındaki alan = 0.88) tespit etmek için sırasıyla 0,85 ve 0,75 hassasiyet ve özgüllük gösterdi.Serum miR-99a-5p ekspresyon seviyeleri EOC ameliyatlarından sonra önemli ölçüde azalmıştır (1.8 ila 1.3, p = 0.002), bu da miR-99a-5p'nin tümör yükünü yansıttığını göstermektedir.EOC kaynaklı ekzozomlarla tedavi, HPMC'lerde miR-99a-5p ekspresyonunu önemli ölçüde artırdı.MiR-99a-5p ile enfekte olan HPMC'ler yumurtalık kanseri istilasını teşvik etti ve fibronektin ve vitronektin ekspresyon seviyelerinin arttığını gösterdi.KONCLUUSIONS Serum miR-99a-5p, yumurtalık kanseri hastalarında önemli ölçüde yüksektir.EOC hücrelerinden gelen exozomal miR-99a-5p, HPMC'leri fibronektin ve vitronektin upregülasyon yoluyla etkileyerek hücre istilasını teşvik eder ve yumurtalık kanseri ilerlemesini inhibe etmek için bir hedef olarak hizmet edebilir."}
{"_id":"54561384","text":"Hematopoetik kök hücreler (HSC'ler) yaşam boyunca kan oluşumunu sürdürür ve kemik iliği transplantasyonunun fonksiyonel birimleridir.Altı transkripsiyon faktörü Run1t1, Hlf, Lmo2, Prdm5, Pbx1 ve Zfp37'nin geçici ekspresyonunun, aksi takdirde taahhüt edilen lenfoid ve miyeloid progenitörler ve miyeloid efektör hücrelere multilineage transplantasyon potansiyeli kazandırdığını gösteriyoruz.Mycn ve Meis1'in dahil edilmesi ve polikistik virüslerin kullanımı yeniden programlama etkinliğini arttırır.İndüklenmiş-HSC'ler (iHSC'ler) olarak belirlenen yeniden programlanmış hücreler, klonal çok çizgili farklılaşma potansiyeline sahiptir, sap \/ progenitör bölmeleri yeniden yapılandırır ve seri olarak nakledilebilir.Tek hücreli analiz, optimal koşullar altında türetilen iHSC'lerin, endojen HSC'lere son derece benzeyen bir gen ekspresyon profili sergilediğini ortaya koydu.Bu bulgular, bir dizi tanımlanmış faktörün ekspresyonunun, kararlı kan hücrelerinde HSC fonksiyonel kimliğini yöneten gen ağlarını aktive etmek için yeterli olduğunu göstermektedir.Sonuçlarımız, kan hücresinin yeniden programlanmasının klinik uygulama için nakledilebilir kök hücrelerin türetilmesi için bir strateji olabileceği ihtimalini artırıyor."}
{"_id":"54561709","text":"Hücre hattı kimlik doğrulaması, açıklama ve kalite kontrolü için yaygın öneriler, genetik heterojenliği ele almakta yetersiz kalmaktadır.İnsan Toksomu Projesi içinde, insan meme adenokarsinom hücre hattı MCF-7'nin doğrudan normal hücre kimlik doğrulaması ile kısa tandem tekrarı (STR) belirteçleri ile görünmez olan bir hücre bankasından elde edilen tek bir toplu hücrede hücresel ve fenotipik heterojenitenin işaretlenebileceğini gösteriyoruz.STR profilleme, önemli çapraz kontaminasyon ve hücre hattı yanlış tanımlamasını tespit etmek için kimlik doğrulama testinin amacını yerine getirir.Heterojenlik ek yöntemler kullanılarak incelenmelidir.Bu heterojenlik, MCF-7 hücreleri için morfoloji, östrojenik büyüme dozu yanıtı, tüm genom gen ekspresyonu ve hedefsiz kütle spektroskopisi metabolomiklerinin gösterdiği gibi deneylerin tekrarlanabilirliği için ciddi sonuçlar doğurabilir.Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon (CGH) kullanılarak, farklılıklar, aynı ATCC lotundan orijinal dondurulmuş şişelerden hücrelerde zaten genetik heterojeniteye kadar izlendi, ancak STR belirteçleri herhangi bir örnek için ATCC referansından farklı değildi.Bu bulgular, Good Cell Culture Practice ve hücre karakterizasyonunda, özellikle CGH gibi diğer yöntemleri kullanarak, olası genomik heterojenliği ve hücre çizgileri içindeki genetik sürüklenmeleri ortaya çıkarmak için ek kalite güvencesine ihtiyaç duyulduğunu vurgulamaktadır."}
{"_id":"54562433","text":"Mitokondriyal taşıma nöronal ve aksonal fizyoloji için çok önemlidir.Bununla birlikte, nöronal hayatta kalma ve akson rejenerasyonu gibi nöronal yaralanma tepkilerini etkileyip etkilemediği ve nasıl etkilediği büyük ölçüde bilinmemektedir.Sağlam akson rejenerasyonuna sahip yerleşik bir fare modelinde, mitokondri lokalize bir proteini kodlayan memeli özgül bir gen olan Armcx1'in, bu yüksek rejenerasyon durumunda aksotomiden sonra yukarı doğru düzenlendiğini gösteriyoruz.Armcx1 aşırı ekspresyon, yetişkin retina ganglion hücrelerinde (RGC'ler) mitokondriyal taşımayı arttırır.Önemli olarak, Armcx1 ayrıca yaralanma sonrası hem nöronal hayatta kalma hem de akson rejenerasyonunu teşvik eder ve bu etkiler mitokondriyal lokalizasyonuna bağlıdır.Ayrıca, Armcx1 knockdown, yüksek rejeneratif kapasite modelinde hem nöronal sağkalım hem de akson rejenerasyonunu baltalar ve yetişkin merkezi sinir sistemindeki (CNS) nöronal yaralanma tepkilerinin düzenlenmesinde Armcx1'in kilit rolünü daha da destekler.Bulgularımız, Armcx1'in nöronal onarım sırasında mitokondriyal taşımayı kontrol ettiğini göstermektedir."}
{"_id":"56486733","text":"Bu çalışmanın amacı, 3 (NLRP3) astım farelerinin inflamatuar korpuskle yolunu içeren pirin etki alanına sahip toll-like reseptör 2 (TLR2) \/ nod benzeri reseptörde peroksizom proliferatör aktif reseptör agonistinin (PPAR) işlevini ve mekanizmasını araştırmaktı.MALZEME VE YÖNTEMLER Onsekiz dişi fare (C57) rastgele 4 gruba ayrıldı: kontrol grubu, ovalbumin (OVA), rosiglitazone grubu ve PPAR agonist rosiglitazone tedavi grubu tarafından meydan okunan astım modeli grubu.Peribronşiyal inflamatuar hücrelerin sızmasının yanı sıra bronşiyal epitel goblet hücrelerinin proliferasyonu ve mukus salgılanması hematoksilin ve eozin ve periyodik asit-Schiff boyama ile gözlenmiştir.Batı lekeler, TLR2, PPAR, nükleer faktör-kappa B (NF-kappaB), NLRP3 ve ASC [C-terminal kaspaz işe alım alanı [CARD] içeren apoptozla ilişkili spek benzeri protein] ekspresyon seviyelerini tespit etmek için kullanıldı.SONUÇLAR İnflamatuvar hücrelerin ve eozinofillerin sayısı ve OVAs IgE, interlökin-4 (IL-4) ve IL-13 seviyeleri C57 astım grubunda C57 kontrol grubuna ve tedavi grubuna kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (P0.05).Tedavi grubundaki peribronşiolar enflamatuar hücrelerin sızması, duvar kalınlaşması, goblet hücresi hiperplazisi ve mukus sekresyonu astım grubundakilere göre önemli ölçüde azalmıştır.Tedavi grubundaki PPARg ekspresyonu astım grubuna ve kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha yüksekti (P0.05).TLR2, NF-kappaB, NLRP3 ve ASC'nin protein ekspresyon seviyeleri astım grubuna göre önemli ölçüde daha düşüktü, ancak kontrol grubuna göre daha yüksekti (P0.05).KONCLUSIONS PPAR rosiglitazon, astımlı farelerde NF-kappaB ekspresyonunu inhibe ederek hava yolu iltihabını iyileştirir ve TLR2\/NLRP3 inflamatuvar korpusların aktivasyonunu daha da inhibe eder."}
{"_id":"57574395","text":"Kusurlu beyin hormonal sinyallemesi, sinaps ve hafıza yetmezliği ile karakterize bir bozukluk olan Alzheimer hastalığı (AD) ile ilişkilendirilmiştir.Irisin, hipokampusta da ifade edilen membrana bağlı öncü protein fibronektin tip III etki alanı içeren protein 5'in (FNDC5) bölünmesi üzerine salınan egzersize bağlı bir miyokindir.Burada, AD hipokampi ve beyin omurilik sıvısında ve deneysel AD modellerinde FNDC5\/irisin seviyelerinin azaldığını gösteriyoruz.Beyin FNDC5\/irisin knockdown farelerde uzun süreli potansiyasyon ve yeni nesne tanıma hafızasını bozar.Tersine, FNDC5\/irisin beyin seviyelerini artırmak AD fare modellerinde sinaptik plastisiteyi ve hafızayı kurtarır.FNDC5\/irisin periferik aşırı ekspresyonu hafıza bozukluğunu kurtarırken, periferik veya beyin FNDC5\/irisin blokajı AD farelerde fiziksel egzersizin sinaptik plastisite ve hafıza üzerindeki nöroprotektif eylemlerini zayıflatır.FNDC5\/irisin'in AD modellerinde egzersizin yararlı etkilerinin önemli bir aracısı olduğunu göstererek, bulgularımız FNDC5\/irisin'i AD'deki sinaps yetmezliğine ve hafıza bozukluğuna karşı koyabilen yeni bir ajan olarak konumlandırıyor."}
{"_id":"57783564","text":"Bağırsaklara özgü bir nükleer transkripsiyon faktörü olan Caudal ile ilişkili homeobox transkripsiyon faktörü 2 (CDX2), çeşitli insan kanserlerinin tümörojenezisinde güçlü bir şekilde yer almıştır.Bununla birlikte, CDX2'nin kolorektal kanserin (CRC) gelişimi ve ilerlemesinde işlevsel rolü iyi bilinmemektedir.Bu çalışmada, kolon kanseri hücrelerindeki CDX2 knockdown, in vitro hücre proliferasyonunu teşvik etti, in vivo tümör oluşumunu hızlandırdı ve G0 \/ G1'den S fazına bir hücre döngüsü geçişine neden oldu, oysa CDX2 aşırı ekspresyon hücre proliferasyonunu engelledi.TOP\/FOP-Flash muhabir analizi, CDX2 knockdown veya CDX2 overexpression'ın Wnt sinyalleme aktivitesini önemli ölçüde artırdığını veya azalttığını gösterdi.Western blot tahlili, -catin, siklin D1 ve c-myc dahil olmak üzere Wnt sinyallemenin aşağı yönlü hedeflerinin CDX2-knockdown veya CDX2-aşırı ifade eden kolon kanseri hücrelerinde yukarı-düzenlenmiş veya aşağı-düzenlenmiş olduğunu göstermiştir.Buna ek olarak, XAV-939 tarafından Wnt sinyallemenin bastırılması, CDX2 knockdown tarafından geliştirilen hücre proliferasyonunun belirgin bir şekilde bastırılmasına neden olurken, CHIR-99021 tarafından bu sinyallemenin aktivasyonu, CDX2 overexpression tarafından inhibe edilen hücre proliferasyonunu önemli ölçüde artırdı.Dual-luciferaz muhabiri ve kantitatif kromatin immünpresipitasyon (qChIP) tahlilleri, CDX2 transkripsiyonunun glikojen syntaz kinaz-3 (GSK-3) ve eksen inhibisyon proteini 2 (Axin2) ekspresyonunu GSK-3'ün promotörüne ve Axin2'nin yukarı akış arttırıcısına doğrudan bağlanarak aktive ettiğini daha da doğruladı.Sonuç olarak, bu sonuçlar CDX2'nin Wnt\/-katenin sinyalizasyonunu bastırarak kolon kanseri hücrelerinin çoğalmasını ve tümör oluşumunu inhibe ettiğini göstermiştir."}
{"_id":"58006489","text":"Duyusal sinirin kemik yoğunluğunu veya metabolik aktivitesini hissedip hissetmediği bilinmemektedir.Burada, osteoblastik hücreler tarafından salgılanan prostaglandin E2 (PGE2)'nin, merkezi sinir sistemi aracılığıyla sempatik aktiviteyi inhibe ederek kemik oluşumunu düzenlemek için duyusal sinirlerde PGE2 reseptör 4'ü (EP4) aktive ettiğini bulduk.Osteoblastlar tarafından salgılanan PGE2, kemik yoğunluğu osteoporotik hayvan modellerinde gösterildiği gibi azaldığında artar.Duyusal sinirlerin ablasyonu iskelet bütünlüğünü aşındırır.Özellikle, osteoblastik hücrelerdeki duyusal sinirlerde veya siklooksijenaz-2'de (COX2) EP4 geninin nakavt edilmesi, yetişkin farelerde kemik hacmini önemli ölçüde azaltır.Duyusal denervasyon modellerinde sempatik ton artar ve 2-adrenerjik antagonist olan propranolol kemik kaybını kurtarır.Ayrıca, yerel olarak PGE2 seviyesini artırmak için küçük bir molekül olan SW033291 enjeksiyonu, kemik oluşumunu önemli ölçüde artırırken, etki EP4 nakavt farelerinde engellenir.Bu nedenle, PGE2'nin kemik homeostazını kontrol etmek ve rejenerasyonu teşvik etmek için duyusal sinire aracılık ettiğini gösteriyoruz."}
{"_id":"58564850","text":"Arka plan Dört Avrupa bölgesinde (Batı Avrupa, İskandinavya, Güney Avrupa ve Orta ve Doğu Avrupa) geç yaşam depresyonu için ruh sağlığı hizmetlerinin kullanımının yaygınlığını ve boşluğunu belirlemeyi ve bununla ilişkili sosyo-demografik, sosyal ve sağlıkla ilgili faktörleri keşfetmeyi amaçladık.Yöntemler Avrupa'da Sağlık, Yaşlanma ve Emeklilik Anketi'nden elde edilen verilere dayanarak kesitsel bir çalışma yürüttük.Katılımcılar, Avrupa'da ikamet eden 28 796 kişiden (%53 kadın, ortalama yaş 74) oluşan nüfus temelli bir örnekti.Zihinsel sağlık hizmeti kullanımı, depresyon tanısı veya tedavisi hakkında bilgi kullanılarak tahmin edilmiştir.Sonuçlar Geç yaşam depresyonu prevalansı tüm örneklemde %29 idi ve Güney Avrupa'da (%35) en yüksek, Orta ve Doğu Avrupa'da (%32), Batı Avrupa'da (%26) ve İskandinavya'da (%17) en düşüktü.Depresyonla en güçlü ilişkisi olan faktörler toplam kronik hastalık sayısı, ağrı, günlük yaşamın enstrümantal aktivitelerindeki sınırlamalar, kavrama gücü ve bilişsel bozukluktu.Ruh sağlığı hizmeti kullanımındaki boşluk %79 idi.Sonuç olarak, geç yaşam depresyonunun yükünü azaltmak için yapılan müdahalelerin kronik somatik komorbiditelerden etkilenen ve zihinsel ve fiziksel işlevlerde sınırlı olan bireylere yönelik olması gerektiğini öne sürüyoruz.Yaşlı yetişkinlerin yardım arayışının teşvik edilmesi, akıl hastalıklarının destigmatizasyonu ve genel pratisyenlerin eğitimi, ruh sağlığı hizmeti kullanımındaki boşluğun azaltılmasına yardımcı olabilir."}
{"_id":"63858430","text":"Anketlerde yanıtsız kalma için birden fazla imputation, kitap koleksiyonumuzda çevrimiçi bir erişim halka açık olarak ayarlanır, böylece anında indirebilirsiniz.Kitap sunucularımız birden fazla yerde konaklar, bunun gibi kitaplarımızdan herhangi birini indirmek için en az gecikme süresine sahip olmanızı sağlar.Sadece, anketlerdeki yanıtsız kalma için çoklu imputation'ın okumak için herhangi bir cihazla evrensel olarak uyumlu olduğunu söyledi."}
{"_id":"67045088","text":"Dipeptidil peptidaz DPP4 (CD26) tarafından aracılık edilen kemokinlerin translasyon sonrası modifikasyonunun lenfosit kaçakçılığını olumsuz düzenlediği ve inhibisyonunun fonksiyonel kemokin CXCL10'u koruyarak T hücre göçünü ve tümör bağışıklığını arttırdığı gösterilmiştir.Bu ilk bulguları hepatosellüler karsinom ve meme kanserinin klinik öncesi modellerine genişleterek, DPP4 inhibisyonunun anti-tümör tepkilerini geliştirdiği farklı bir mekanizma keşfettik.DPP4 inhibitör sitagliptin uygulaması, kemokine CCL11'in daha yüksek konsantrasyonlarına ve eozinofillerin katı tümörlere göçünün artmasına neden oldu.Geliştirilmiş tümör kontrolü lenfositlerden yoksun farelerde korunmuş ve eozinofillerin tükenmesi veya degranülasyon inhibitörleri ile tedaviden sonra alevlenmiştir.Ayrıca, alarmin IL-33'ün tümör hücre ifadesinin, eozinofil aracılı anti-tümör yanıtları için gerekli ve yeterli olduğunu ve bu mekanizmanın kontrol noktası inhibitör tedavisinin etkinliğine katkıda bulunduğunu gösterdik.Bu bulgular, DPP4 immünoregülasyonunun endojen mekanizmaları inhibe edildiğinde ortaya çıkan IL-33- ve eozinofil aracılı tümör kontrolü hakkında bilgi sağlar.Eozinofiller esas olarak alerji ortamlarında tanımlanmıştır, ancak bağışıklığın diğer yönlerine dahil olduğu için giderek daha fazla takdir edilmektedir.Albert ve meslektaşları, tümör yıkımında gerekli olan eozinofillerin fare tümörlerine alınmasını kolaylaştırmak için dipeptidil peptidaz DPP4'ün klinik olarak onaylanmış bir inhibitörü kullanır."}
{"_id":"67787658","text":"Glioblastoma multiforme (GBM), merkezi sinir sisteminin ölümcül malignitesidir ve yaygın olarak kemoterapi direnci ile ilişkilidir.Alkilleyici ajan Temozolomide (TMZ) ön saftaki kemoterapötik ajandır ve direnç üzerine yoğun çalışmalar geçirmiştir.Bu çalışmalar uyumsuz onarım geni upregülasyonu, ABC hedefli ilaç efflux ve hücre döngüsü değişiklikleri hakkında rapor edilmiştir.TMZ'nin hücre döngüsü tutuklamasına neden olduğu mekanizma iyi kurulmamıştır.TMZ dirençli GBM hücreleri mikroRNA (miRNA) ve eksozomlara bağlanmıştır.Bir hücre döngüsü miRNA dizisi, yalnızca TMZ dirençli GBM hücre çizgilerinden ve birincil kürelerden ekzozomlarda belirgin miRNA'ları tanımladı.MiR'leri miR-93 ve -193'e daralttık ve hesaplama analizlerinde Cyclin D1'i hedef alabileceklerini gösterdik.Cyclin D1, hücre döngüsü ilerlemesinin önemli bir düzenleyicisi olduğundan, neden-sonuç çalışmaları yaptık ve Cyclin D1 ekspresyonunda miR-93 ve -193'ün kütleyici etkilerini gösterdik.Bu iki miR aynı zamanda hücre bisikletçiliğini azalttı ve TMZ'ye karşı direnci tetikledi.Birlikte ele alındığında, verilerimiz, GBM hücrelerinin Cyclin D1'in miRNA hedeflemesi yoluyla TMZ kaynaklı direnç sergileyebileceği bir mekanizma sağlar.Veriler, miRNA, ekzomal ve hücre döngüsü noktalarındaki kemoterapi direncini tersine çevirmek için bir dizi terapötik yaklaşım sağlar."}
{"_id":"70439309","text":"1.Sağlıkta Kaynak Tahsili Kılavuzu Olarak Maliyet-Etkinlik Analizi: Roller ve Sınırlamalar 2.Maliyet-Etkinlik Analizinin Teorik Temelleri 3.Maliyet-Etkinlik Analizinin Çerçevelenmesi ve Belirlenmesi 4.Sonuçların Belirlenmesi ve Değerlendirilmesi 5.Sağlık Müdahalelerinin Etkililiğinin Değerlendirilmesi 6.Maliyet-Etkinlik Analizinde Maliyetlerin Tahmini 7.Zaman Tercihi 8.Maliyet-Etkinlik Analizinde Belirsizliklerin Yansıtılması 9.Raporlama Maliyet-Etkinlik Çalışmaları ve Sonuçları Ek A: Referans Vaka Ek B için Önerilerin Özeti: Sinir Tüpü Kusurlarını Önleme Stratejilerinin Maliyet-Etkinliği Ek C: Yetişkinlerde Kolesterol Azaltma için Diyet ve Farmakolojik Terapinin Maliyet-Etkinliği"}
{"_id":"71625969","text":"Abstract Background: Geçtiğimiz 20 yıl boyunca çok sayıda epidemiyolojik çalışma, alkol tüketimi ve çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkilendirilmiştir: genel mortalite, arteriosklerotik damar hastalıkları, hipertansiyon, kanserler, peptik ülser, solunum yolu enfeksiyonları, safra taşları, böbrek taşları, yaşa bağlı maküler dejenerasyon, kemik yoğunluğu ve bilişsel işlev.Yöntemler: Bu makalelerin gözden geçirilmesi, bu çalışmaların her birinin alkol tüketiminin çeşitli düzeylerindeki bireylerin sonuçlarını, çekimserlerinkiyle karşılaştırdığını ortaya koymaktadır.Bulgular: Her analizde, belirli bir hastalık durumu için U-şeklinde veya J-şeklinde azalmış göreceli risk eğrisi saptanmıştır.Ölçülü olarak tüketimin açık bir tanımı belirginleşir: erkekler için günde 2 ila 4 içkiyi aşmamalı ve kadınlar için günde 1 ila 2 içkiyi aşmamalıdır.Sonuç: Alkolün kendi başına yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyesi ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde olumlu etkileri vardır.Şarap, özellikle kırmızı şarap, artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, antioksidan aktivite, azalmış trombosit agregasyonu ve endotelyal yapışma, kanser hücresi büyümesinin bastırılması ve nitrik oksit üretiminin teşvik edilmesi gibi çoklu biyokimyasal sistemleri olumlu yönde etkileyen yüksek düzeyde fenolik bileşiklere sahiptir."}
{"_id":"72180760","text":"Doktorların kanser hastalarının yol arkadaşlarının hekim-hasta iletişimi üzerindeki etkileri hakkındaki algılarını belirlemek için, toplam 21 onkologdan 12 onkologla (6 tıbbi, 4 cerrahi ve 2 radyasyon) yarı yapılandırılmış görüşmeler yapıldı.Hekimler, hastalarının dörtte üçünün onlarla birlikte konsültasyonlara geldiğini ve bu konsültasyonların hekim için daha karmaşık olduğunu tahmin ettiler.Yoldaşların davranışları hakimiyetten pasif not almaya kadar çeşitlilik gösteriyordu ve kocalarına eşlik eden genç profesyonel erkekler veya yaşlı kadınlar olan yoldaşlar en iddialı ve en çok soru soranlardı.Tüm olası koalisyonlar tıbbi ziyaretler sırasında gözlemlendi.Hekimler, eşlerin ve hastaların genellikle farklı gündemleri olduğunu ve eşlerin davranışlarındaki cinsiyetlerine ve kırsal veya kentsel alanlarda yaşayıp yaşamadıklarına göre farklılıklar kaydettiler."}
{"_id":"74137632","text":"Bu makale, tıbbi bakımdaki değişikliklerin Litvanya, Macaristan ve Romanya'daki nüfus sağlığının değişmesi üzerindeki potansiyel etkisini incelerken, Batı Almanya karşılaştırmaya dahil edildi.Zamanında ve etkili sağlık hizmetlerinin varlığında oluşmaması gereken bazı nedenlerden kaynaklanan ölümler kavramını kullandık (olası ölüm) ve 1980\/81 ile 1988 ve 1992 ile 1997 yılları arasında bu koşullardan kaynaklanan ölümlerdeki değişikliklerin doğum ile 75 yaş arasındaki yaşam beklentisindeki değişikliklere katkısını hesapladık.Geçici yaşam beklentisi Batı Almanya'da sürekli olarak düzeldi (erkekler: 2,7 yıl, kadınlar: 1,6 yıl).Buna karşılık, 1.3 yıl kazanan Macar kadınlar hariç, diğer ülkelerde kazançlar nispeten küçüktü.Rumen erkekler 1,3 yıl kaybetti.1980'lerde, düşen bebek ölümleri, tüm ülkelerde geçici yaşam beklentisindeki iyileşmelere yaklaşık çeyrek ila yarım yıl arasında önemli bir katkıda bulundu.Bunun yarısından fazlası uygun koşullara bağlanabilir.Daha yaşlı yaşlarda, düşen uysal ölümler, Almanya'da 40 yaşın üzerindekiler arasında ve daha az ölçüde Macaristan'da yaklaşık% 40'a katkıda bulunurken, Romanya'da yaşam beklentisi kaybına neden oldu.1990'larda, bebek ölümlerinde iyileşmeler Litvanya ve Macaristan'daki yaşam beklentisine önemli katkılarda bulunmaya devam etti, ancak Almanya veya Romanya'da çok az etkisi oldu.Yetişkinler arasında, makul ölüm oranlarındaki iyileşmeler Macarlara ve batı Almanlara fayda sağlamaya devam etti.Litvanya'da, geçici yaşam beklentisindeki kazancın üçte ikisine kadar olan kısmı iskaemik kalp hastalığından ölüm oranlarının düşmesine atfedilebilirken, tıbbi bakım aksi takdirde olumsuz bir etkiye sahip gibi görünmektedir.Rumen erkek ve kadınlar, genel yaşam beklentisi kaybının yarısına kadar katkıda bulunan makul ölüm oranlarında artışlar yaşadılar.Bulgularımız, son 20 yıl boyunca tıbbi bakımdaki değişikliklerin, seçilen orta ve doğu Avrupa ülkelerinde ölümlerin değişmesi üzerinde olumlu ve olumsuz yönde önemli bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir."}
{"_id":"74701974","text":"Kadın Kurumlararası HIV Çalışması, seronegatif kadınların karşılaştırma kohortu (N = 568) ile insan immün yetmezlik virüsü (HIV)-seropozitif kadınları (N = 2.058) bugüne kadarki en büyük ABD kohortunu içerir.Kullanılan metodoloji, eğitim ve kalite güvencesi faaliyetleri anlatılmaktadır.Çalışma pop"}
{"_id":"75636923","text":"Metabolik sendrom, aşağıdaki kriterlerden üç veya daha fazlası karşılandığında teşhis edilir: abdominal obezite (erkeklerde 102 cm'den fazla ve kadınlarda 88 cm'den fazla bel çevresi); 150 mg \/ dl veya üstü hipertrigliseridemi; Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyesi erkeklerde 40 mg \/ dl'den az veya kadınlarda 50 mg \/ dl; 130\/85 mm Hg veya daha yüksek kan basıncı; veya en az 110 mg \/ d glukoz açlık.Metabolik sendromlu bireyler diyabet ve kardiyovasküler hastalık geliştirmek için diğerlerinden daha benzerdir ve tüm nedenlerden (ve özellikle kardiyovasküler hastalıktan) mortaliteyi artırmıştır.Araştırmacılar, 1988-1994 yıllarında Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Muayene Anketi'ne katılan 20 yaş ve üstü 8814 erkek ve kadın hakkındaki verileri analiz ederek Amerika Birleşik Devletleri'nde sendromun yaygınlığını belirlemeye çalıştılar.Bu, kurumsallaşmamış sivil Amerikan nüfusunun bir örneğinin kesitsel sağlık araştırmasıdır.Metabolik sendromun genel yaşa göre uyarlanmış prevalansı %23,7 idi.Yaygınlık 20 ila 29 yaş arasındaki kişilerde %6,7'den 70 yaş ve üstü kişilerde %42'ye yükseldi.Birleştirilmiş ırk grupları için cinsiyete bağlı yaygınlık oranlarında neredeyse hiçbir fark yoktu.Metabolik sendrom en çok Meksikalı Amerikalılarda yaygındı ve beyazlarda, Afrikalı Amerikalılarda ve \"diğerlerinde\" en az yaygındı.Hem Afrikalı Amerikalılar hem de Meksikalı Amerikalılar arasında kadınların prevalansı erkeklerden daha yüksekti.Yaşa özgü prevalans oranlarından ve ABD nüfus sayımı sayımlarından 2000 yılından itibaren yapılan tahminler, 47 milyon ABD sakininin metabolik sendroma sahip olduğunu göstermektedir.Yaygınlığı göz önüne alındığında, metabolik sendromun doğrudan tıbbi maliyetlerini tahmin etmek önemli görünmektedir.Vakaların büyük çoğunluğunda kritik nedenler uygunsuz beslenme ve yetersiz fiziksel aktivitedir, obezitenin kontrol edilmesinin ve Amerika Birleşik Devletleri'nde fiziksel aktivitenin teşvik edilmesinin önemini vurgulamaktadır."}
{"_id":"76463821","text":"Prekonsepsiyon bakımı (PCC) ve sıkı perikonsepsiyonel glisemik kontrol, tip 1 veya tip 2 diabetes mellitus (DM) olan kadınların yavrularında konjenital doğum kusurları riskini en aza indirmek için kullanılır.Bu malformasyonlar büyük ölçüde zayıf perikonsepsiyonel kontrole atfedilir.Bu çalışma PCC'yi 1970'ten 2000'e kadar yayınlanan DM'li kadınlarda PCC'nin yayınlanmış çalışmalarının bir meta-analizi ile değerlendirdi.İki gözden geçiren bağımsız olarak verileri soyutladı ve büyük ve küçük malformasyonların oranı ve göreceli riski (RR) rastgele bir etki modeli kullanılarak uygun çalışmalardan toplandı.Glikosile hemoglobinin ilk trimester değerleri kaydedildi.Sekiz retrospektif ve sekiz prospektif kohort çalışması dahil edildi; bunlar Avrupa, Birleşik Krallık, ABD ve İsrail'de gerçekleştirildi.Katılımcıların çoğu tip 1 DM'ye sahipti, ancak üç çalışma tip 2 DM'li kadınları içeriyordu.PCC verilen kadınlar ortalama olarak diğerlerinden 2 yaş daha yaşlı olma eğilimindeydi.PCC yöntemleri oldukça değişkendi, ancak çoğu merkez zayıf glisemik kontrol ile ilişkili gebelik riskleri hakkında bazı anne eğitimi sağladı.Erken gestasyonel glikozile hemoglobin değerlerini bildiren yedi çalışmada, PCC hastalarında ortalama seviyeler sürekli olarak daha düşüktü.2104 yavru arasında, büyük ve küçük anomaliler için havuzlu oran PCC grubunda %2,4 ve PCC olmayan alıcılarda %7,7 idi, havuzlu RR 0.32 idi.2651 yavru arasında, PCC grubunda büyük malformasyonlar daha az yaygındı (2.1 vs. 6.5%; havuzlu RR = 0.36).Sadece prospektif çalışmalar analiz edildiğinde ve bebek tetkikçilerinin annelerin PCC durumundan habersiz olduğu çalışmalarda karşılaştırılabilir sonuçlar elde edildi.Büyük anomalilerin en düşük riski, PCC alıcılarına periconceptional olarak folik asit uygulayan bir çalışmadaydı; RR 0.11 idi.Hem retrospektif hem de prospektif çalışmaları içeren bu meta-analiz, yerleşik DM'li kadınların yavrularında önemli ölçüde daha düşük konjenital anomali riski olan bir PCC ilişkisini göstermektedir.Azalan risk, PCC alıcılarında ilk trimesterde önemli ölçüde daha düşük glikozile hemoglobin değerleri ile eşlik etti."}
{"_id":"79231308","text":"Kontrol grubundaki 103 (%8.2) ile karşılaştırıldığında; Kaplan-Meier'in 90 günde derin ven trombozu veya pulmoner embolizmden kurtulma olasılığına ilişkin tahminleri sırasıyla yüzde 94,1 (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 92,5 ila 95,4) ve yüzde 90.6 (yüzde 95 güven aralığı, yüzde 88,7 ila 92,2) idi (P 0.001).Bilgisayar uyarısı, 90 günde derin damar trombozu veya pulmoner emboli riskini yüzde 41 oranında azalttı (tehlike oranı, 0.59; yüzde 95 güven aralığı, 0.43 ila 0.81; P 0.001).KOŞULLAR Bir bilgisayar-alert programının kurumu, hekimlerin profilaksi kullanımını artırdı ve risk altındaki hastaneye yatırılan hastalar arasında derin ven trombozu ve pulmoner emboli oranlarını belirgin bir şekilde azalttı.Editoryal Yorum: Çoğu hastane, ilaç etkileşimlerinin veya olası ikamelerin hekimlerini uyarmak için elektronik sistemleri ve bakım kalitesini artırmak ve masrafları azaltmak için tasarlanmış diğer önlemleri benimsemiştir.Bu yaklaşım, doktorları hastalarının venöz tromboembolizm riski altında olduğunu bildirerek derin ven trombozu veya pulmoner emboli insidansını azaltıp azaltmayacağını değerlendiren bu yazarlar tarafından bir adım daha ileri alındı.Öncül, basitçe hekimi bilgilendirmenin uygun profilaktik önlemlerin kullanımını artıracağıydı.Büyük cerrahi (genel anestezi gerektiren herhangi bir şey olarak tanımlanır), kanser ve 75 yaşından büyük yaş, her biri sıklıkla bir üroloji popülasyonu için geçerli olan risk faktörleri arasında yer aldı.Aslında, müdahale grubundaki hastaların %13'ünden fazlasında genitoüriner kanser tanısı vardı.Bilgisayar uyarısı, derin ven trombozu veya pulmoner emboli riskini %41 oranında azalttı.Bu çalışmadan ürologların öğrenebileceği 2 ders vardır.İlk olarak, birçok üroloji hastası venöz tromboembolizm riski altındadır ve uygun profilaksi kullanılmalıdır.Buna ek olarak, bilgisayar uyarı sistemleri zaman zaman müdahaleci görünse de, klinisyenler bakım kalitesini artırdıklarına dair daha fazla belge varsa, giderek daha fazla görmeyi bekleyebilirler."}
{"_id":"79696454","text":"3016 Arka plan: T hücre tabanlı bispesifik ajanlar hematolojik kanserlerde aktivite göstermiştir, ancak katı tümör etkinliği zor olmaya devam etmektedir.IMCgp100, gp100 için spesifik bir afinite artırılmış TCR ve bir anti-CD3 scFV'den oluşan bispesifik bir biyolojiktir.In vitro, IMCgp100 gp100 + melanom hücrelerini sitotoksisitenin yönlendirilmesine ve güçlü bağışıklık etkilerinin indüksiyonuna neden olur.Yöntemler: İleri melanomlu HLA-A2+ ps'de gerçekleştirilen Faz I, MTD'yi tanımlamak için 3+3 tasarımı kullandı.Pts, güvenlik, PK ve etkinliği değerlendirmek için IMCgp100 (iv) haftalık (QW, Kol 1) veya günlük (4QD3W, Kol 2) ile tedavi edildi.Önerilen faz 2 rejimi (RP2D-QW) tanımlanmıştır.Bulgular: Ph I dozunun yükselmesinde 31 pt, 5ng\/kg'dan 900ng\/kg'a kadar doz aldı.Kol 1 doz sınırlayıcı toksisitede gr 3 veya 4 hipotansiyon görüldü ve periferik lenfositlerin cilt ve tümöre hızlı bir şekilde ticareti ile ilişkilendirildi.MTD'nin 600ng\/kg QW olduğu belirlendi.IMCgp100, RP2'de plazma T1 \/ 2 \/ 5-6 saat ile yaklaşık doz-orantılı bir profile sahiptir."}
{"_id":"80109277","text":"Joanna Moncrieff 2013.Tüm hakları saklıdır.Antipsikotiklerin tarihinin zorlayıcı bir tekrarı, nörolojik zehirlerden büyülü tedavilere nasıl dönüştüklerini, yararlarının abartıldığını ve toksik etkilerinin en aza indirildiğini veya göz ardı edildiğini ortaya koyuyor."}
{"_id":"82665667","text":"[Ca 2+]i'nin gelişmiş tespiti için optik fiber tabanlı bir nanobiyosensör (yani.Hücre içi Ca 2+ konsantrasyonu) tek bir canlı düz kas hücresi ve tek bir canlı kardiyomiyositteki sub-plazma membran mikrodomainlerindeki değişiklikler, gümüş kaplama ve daha sonra bir kalsiyum iyonu duyarlı boya olan Kalsiyum Green-1 Dextran'ı nanoprobun distal ucunda hareketsizleştirerek başarıyla hazırlandı.Yapılandırılmış nanobiyosensör, tek bir canlı hücrede serbest sitozolik kalsiyum iyonunun fizyolojik seviyesi etrafında bulunan nanomolar aralığında ultra düşük ve yerel hücre içi kalsiyum iyon konsantrasyonunu tespit edebildi.Tepki süresi, kalsiyum iyon mikrodomainleri ile ilişkili geçici temel kalsiyum iyon sinyalleme olaylarının tespit edilmesini sağlayan milisaniyeden daha azdı.Yüksek potasyum tampon çözeltisi ve norepinefrin çözeltisi gibi uyarıcıların etkileri de araştırılmıştır.Bu sayede ortaya çıkan sistem, tek hücre düzeyinde in vivo ve gerçek zamanlı algılama \/ teşhis için gelişmiş bir nano-tanıtım platformunun geliştirilmesini büyük ölçüde kolaylaştırabilir."}
{"_id":"84085333","text":"Liverpool'daki sıtma parazitlerinin yetiştirilmesiyle ilgili araştırmalar bir süre önce Dr. Sinton tarafından benim önerimle başlatıldı ve daha sonra daha iyi bir başarı ile Dr.J. G. Thomson ve McLellan, ve Dr. D. Thomson tarafından.Bu önemli soruşturma için Dr. J. G. Thomson'ın hizmetlerini bize verdiği için Sör Edwin Durning-Lawrence, Bart.'a büyük bir yükümlülük içindeyiz. Ronald Ross, 21 Mayıs 1913."}
{"_id":"84379954","text":"Yaygın olarak kullanılan üç çeşitlilik ölçüsü, Simpson'ın endeksi, Shannon'un entropisi ve toplam tür sayısı, Renyi'nin genelleştirilmiş entropi tanımıyla ilgilidir.Olası çeşitlilik önlemlerinin sürekliliği olan birleşik bir çeşitlilik kavramı sunulmaktadır.Belirgin hale gelen bir anlamda, bu önlemler mevcut olan etkili tür sayısının tahminlerini sağlar ve yalnızca nispeten daha nadir türlere dahil olma veya görmezden gelme eğilimleri bakımından farklılık gösterir.Bir topluluğun çeşitliliği kavramı, bir örneğe karşıt olarak incelenir ve türün asemptotik formu ile ilgilidir - bolluk eğrisi.Eşitliğin yeni ve akla yatkın bir tanımı türetilmiştir."}
{"_id":"84784389","text":"Mevcut sıralama makinelerinde küçük RNA dizilince, elde edilen okumalar genellikle RNA'dan daha uzundur ve bu nedenle 3' adaptörün parçalarını içerir.Bu adaptör, okumadan önce okunan her bir haritadan hata toleranslı bir şekilde bulunup kaldırılmalıdır.Önceki çözümlerin kullanımı zordur veya gerekli özellikleri sunmaz, özellikle renk alanı verileri için destek sunar.Kullanımı kolay bir alternatif olarak, 454, Illumina ve SOLiD (renk alanı) verilerini destekleyen, iki adaptör kırpma algoritması sunan ve diğer yararlı özelliklere sahip komut satırı aracı cutadapt'ı geliştirdik.MIT lisanslı kaynak kodu da dahil olmak üzere Cutadapt, http:\/\/code.google.com\/p\/cutadapt\/ adresinden indirilebilir."}
{"_id":"84884645","text":"Önsöz 1.Tarihsel giriş 2.Keselilerin aile tarafından üreme biyolojisi 3.Cinsel farklılaşma ve gelişme 4.Erkek anatomisi ve spermatogenez 5.Dişi ürogenital yol ve oogenez 6.Yumurtalık fonksiyonu ve kontrolü 7.Hamilelik ve partisyon 8.Laktasyon 9.Mevsimsel üremenin nöroendokrin kontrolü 10.Marsupials ve memeli üremesinin evrimi Referanslar Endeksi."}
{"_id":"85326624","text":"Özet Notch reseptörleri tarafından transdüklenen sinyaller, T hücre özellikleri ve  T soyu hücrelerinin farklılaşması için vazgeçilmezdir.Bununla birlikte,  ve  T soyu kararı sırasında Notch sinyallerinin rolü tartışmalı olmaya devam etmektedir.Burada, CD4  CD8  (DN) progenitor potansiyelinin bir klonal analizini kullanarak,  ve  T hücre soylarının DN2'nin sonlarına doğru DN3 gelişim aşamalarına olan farklılaşmasını konumlandırarak bu soruyu ele aldık.Buna göre, bu T hücresi progenitor alt kümeleri içindeki  ve  öncü frekansları, Delta benzeri 1 üzerinden hem Notch sinyalinin varlığında hem de yokluğunda belirlendi.Notch sinyallerinin DN'den CD4 + CD8 + (DP) geçişi için kritik olduğu, T hücre reseptör kompleksinin kimliğinden (pT veya ) bağımsız olarak,  T hücrelerinin daha fazla Notch ligand etkileşiminin yokluğunda TCR ifade eden T hücre progenitörlerinden geliştiği bulunmuştur.Toplu olarak, bulgularımız, T hücresi progenitörlerinden  ve  T hücrelerinin farklılaşmasında Notch reseptör-ligand etkileşimleri için diferansiyel, evreye özgü bir gereklilik göstermektedir."}
{"_id":"85665741","text":"5247 Yapısal ERK sinyallemesi insan kanserinde yaygındır ve genellikle BRAF, RAS ve yukarı reseptör tirozin kinazlarının mutasyonlarının aktive edilmesinin bir sonucudur.Missense BRAF kinaz alan mutasyonları melanom, kolon ve tiroid kanserlerinde sık sık, akciğer ve diğer kanser türlerinde daha az sıklıkta gözlenir.Büyük çoğunluk (>%90) codon 600'de (V600E) valine ikamesi için bir glutamik asit içerir ve bu da yüksek BRAF kinaz aktivitesi ile sonuçlanır.Orta ve bozulmuş kinaz aktivitesi olan BRAF kinaz alan mutasyonları da tanımlanmıştır, en sık NSCLC'de görülür.Daha önce V600E BRAF mutasyonuna sahip tümörlerin MEK inhibisyonuna seçici olarak duyarlı olduğunu bildirmiştik.Güçlü ve seçici MEK1\/2 inhibitörü PD0325901 (Pfizer) kullanarak, mutant EGFR, KRAS ve\/veya MEK bağımlılığı için düşük, orta ve yüksek aktiviteli BRAF kinaz alan mutasyonları ile NSCLC hücre hatlarından oluşan bir paneli inceledik.Bir vaka dışında, EGFR, KRAS ve BRAF mutasyonları, eşzamanlı NRAS ve ara aktivite BRAF mutasyonları ile bir hücre hattı olması istisnası dışında karşılıklı olarak münhasırdı.Önceki sonuçlarımızla uyumlu olarak, V600E BRAF mutasyonuna sahip NSCLC hücreleri, MEK inhibisyonuna (PD0325901 IC50 of 2nM) son derece duyarlıydı.Yüksek (G469A), orta (L597V) ve bozulmuş (G466V) kinaz aktiviteleri de dahil olmak üzere V600E olmayan mutasyonlara sahip hücrelerin çoğalması da, IC50'lerin 2.7 ila 80 nM arasında değişen oranına bağlıydı.Bu hücrelerde MEK inhibisyonu, değişken apoptoz indüksiyonu ile siklin D1 ve G1 büyüme arrestinin azalmasıyla sonuçlandı.Yüksek bazal ERK aktivitesine rağmen, EGFR mutasyonuna sahip NSCLC tümör hücreleri, ERK fosforilasyonunun etkili ve uzun süreli inhibisyonuna rağmen, MEK inhibisyonuna (500 nM'ye kadar dozlarda) eşit derecede dirençliydi.RAS mutasyonuna sahip tümör hücreleri daha değişken bir tepkiye sahipti, bazı hücre çizgileri duyarlılığı gösterirken, diğerleri tamamen dirençliydi.Bazal ERK aktivitesi ile MEK inhibisyonuna duyarlılık arasında bir korelasyon yoktu.Akt aktivitesi ile PD0325901 duyarlılığı arasında güçlü bir ters korelasyon gözlenmiştir.Bu sonuçlar, MEK inhibisyonunun V600E ve V600E olmayan BRAF kinaz alan mutasyonları olan tümörlerde terapötik olarak yararlı olabileceğini düşündürmektedir.Sonuçlar ayrıca, yüksek bazal AKT aktivitesi olan NSCLC tümörlerinde hem MEK hem de Akt sinyallemenin inhibisyonunun gerekli olabileceğini düşündürmektedir."}
{"_id":"86129154","text":"Somatik hücre nükleer transferi, memeli oositte bulunan trans-etkileyici faktörlerin somatik hücre çekirdeklerini farklılaşmamış bir duruma yeniden programlamasına izin verir.Dört faktörün (OCT4, SOX2, NANOG ve LIN28) insan somatik hücrelerini embriyonik kök (ES) hücrelerin temel özelliklerini sergileyen pluripotent kök hücrelere yeniden programlamak için yeterli olduğunu gösteriyoruz.Bu indüklenmiş pluripotent insan kök hücreleri normal karyotiplere, ekspres telomeraz aktivitesine, ekspres hücre yüzey belirteçlerine ve insan ES hücrelerini karakterize eden genlere sahiptir ve üç birincil germ katmanının gelişmiş türevlerine ayırt etmek için gelişim potansiyelini korur.Bu tür indüklenmiş pluripotent insan hücre hatları, yeni hastalık modellerinin üretiminde ve ilaç geliştirmede ve ayrıca nakil tıbbındaki uygulamalar için, teknik sınırlamalar (örneğin viral entegrasyon yoluyla mutasyon) ortadan kalktığında yararlı olmalıdır."}
{"_id":"86694016","text":"Invadopodia, invazif kanser hücrelerinin oluşturduğu bir matriks bozunumu aktivitesi ile aktin bakımından zengin membran çıkıntılarıdır.Metastatik karsinom hücrelerinde invadopodium oluşumunun moleküler mekanizmalarını inceledik.Epidermal büyüme faktörü (EGF) reseptör kinaz inhibitörleri serum varlığında invadopodium oluşumunu bloke etti ve serum açlık çeken hücrelerin EGF uyarılması invadopodium oluşumunu indükledi.RNA paraziti ve dominant-negatif mutant ekspresyon analizleri, nöral WASP (N-WASP), Arp2\/3 kompleksi ve yukarı akım düzenleyicilerinin, Nck1, Cdc42 ve WIP'nin invadopodium oluşumu için gerekli olduğunu ortaya koymuştur.Zaman atlama analizi, invadopodia'nın hücre çevresinde de novo oluştuğunu ve ömürlerinin dakikalar ile birkaç saat arasında değiştiğini ortaya koydu.Kısa ömürlü invadopodia hareketlidir, oysa uzun ömürlü invadopodia sabit olma eğilimindedir.İlginç bir şekilde, kofilin ekspresyonunun RNA paraziti tarafından bastırılması, uzun ömürlü invadopodia oluşumunu inhibe etti ve daha az matriks bozunma aktivitesi ile sadece kısa ömürlü invadopodia oluşumuna neden oldu.Bu sonuçlar, EGF reseptör sinyallemesinin invadopodianın stabilizasyonu ve olgunlaşması için N-WASP-Arp2\/3 yolu ve cofilin yoluyla invadopodium oluşumunu düzenlediğini göstermektedir."}
{"_id":"90064424","text":"Mitoz sırasında kromozomlar sıkıştırılmış çubuk şeklindeki yapılara katlanır.Eşzamanlı DT40 hücre kültürlerinin görüntüleme ve Hi-C'sini polimer simülasyonları ile birleştirerek, interfaz kromozomlarının mitotik kromozomların karakteristik döngülerinin sıkıştırılmış dizilerine nasıl dönüştürüldüğünü belirledik.İnterfaz organizasyonunun profaz girişinden dakikalar sonra söküldüğünü ve geç profaz kromozomlarının zaten ardışık döngü dizileri olarak katlandığını bulduk.Prometafaz sırasında, bu dizi iç içe geçmiş döngülerin helisel bir düzenlemesini oluşturmak için yeniden düzenlenir.Polimer simülasyonları, Hi-C verilerinin tüm kromatidin solenoid sargısı ile tutarsız olduğunu, bunun yerine ardışık döngülerin spiral bir merdivende yayıldığı merkezi olarak yerleştirilmiş sarmal bükümlü bir eksen olduğunu ortaya koymaktadır.Kromozomlar daha sonra progresif helisel sargı yoluyla kısalır, dönüş başına döngü sayısı artar, böylece helisel dönüşün boyutu tamamen yoğunlaştırılmış metafaz kromozomlarında yaklaşık 3 Mb (40 döngü) ila 12 Mb (150 döngü) arasında büyür.Kondenser, interfaz kromatin konformasyonunu sökmek için gereklidir.Mutantların analizi, bu süreçler sırasında kondensin I ve II için farklı roller ortaya koymuştur.Her iki kondenser de döngü dizilerinin oluşumuna aracılık edebilir.Bununla birlikte, kondenser II, prometafaz sırasında helisel sargı için gerekliydi, oysa kondenser I, helisel dönüşlerin içindeki döngülerin boyutunu ve düzenini modüle etti.Bu gözlemler, doğrusal döngü dizilerinin katlanmasının profaz sırasında uzun ince kromozomlar ürettiği ve daha sonra prometafaz sırasında döngülerin ve sarmal sarmanın progresif büyümesiyle kısaldığı bir mitotik kromozom morfogenez yolunu tanımlar."}
{"_id":"90756514","text":"Dünya antibiyotiksiz kalıyor.1940-1962 yılları arasında 20'den fazla yeni antibiyotik sınıfı pazarlandı.O zamandan beri, sadece iki yeni antibiyotik sınıfı pazarlandı.Şimdi, antibiyotik direncinin gelgitini, özellikle de etkili eylemleri için yeni antibiyotiklerin gerekliliğini gösteren gram-negatif bakteriler arasında köklendirmek için yeterli analog piyasaya ulaşmıyor.Bu inceleme, bu antibiyotikleri geç evre klinik gelişimde açıklar.Bunların çoğu mevcut antibiyotik sınıflarına aittir ve dar bir faaliyet yelpazesine sahip birkaçı yeni hedeflere yönelik yeni bileşiklerdir.Bazı geçmiş başarısızlıkların yeni moleküller bulmasının nedenleri ve yeni antibiyotiklerin keşfine fon sağlamak için yatırımların çekilmesine yardımcı olacak bir yol tarif edilmektedir."}
{"_id":"116075383","text":"Eksojen çift iplikçikli RNA'nın (dsRNA) hem hedef mRNA stabilitesi hem de kromatin yapısı seviyesinde homolojiye bağlı etkiler uyguladığı gösterilmiştir.Bir hayvan modeli olarak RNAi geçiren C. elegans kullanarak, dsRNA hedefli kromatin etkilerinin genelliğini, kapsamını ve uzun ömürlülüğünü ve RNAi makinelerinin bileşenlerine olan bağımlılıklarını araştırdık.Yüksek çözünürlüklü genom çapında kromatin profillemesi kullanarak, farklı bir gen kümesinin histon H3 lizin 9 trimetilasyonunun (H3K9me3) lokus özgül zenginleşmesini elde etmek için indüklenebileceğini, dsRNA homoloji alanından birkaç kilobaz uzanan modifikasyon ayak izlerinin ve hedeflenen lokusu C. elegans genomundaki diğer 20.000 genden ayırt etmek için yeterli lokus özgüllüğüne sahip olduğunu bulduk.Yanıtın genetik analizi, kromatinin etkili bir şekilde hedeflenmesi için RNAi sırasında ikincil siRNA üretiminden sorumlu faktörlerin gerekli olduğunu göstermiştir.Geçici analiz, bir zamanlar dsRNA tarafından tetiklenen H3K9me3'ün kaybolmadan önce en az iki nesil boyunca dsRNA yokluğunda korunabileceğini ortaya koydu.Bu sonuçlar, C. elegans'taki dsRNA-tetikleyici kromatin modifikasyonunu, nesil sınırları boyunca devam edebilen metastabil bir durumu tanımlayan programlanabilir ve çekirdeğe özgü bir yanıt olarak içerir."}
{"_id":"116556376","text":"BACKGROUND Akut bel ağrısı için kanıta dayalı kılavuzlara uyumu etkileyebilecek hekim özellikleri ve hasta sunumları hakkında çok az bilgi mevcuttur.OBEKTİF Hekimlerin yönetim kararlarının Sağlık Araştırma Kalitesi Kurumu'nun kılavuzuna uygun olup olmadığını ve yanıtların siyatik sunumuyla mı yoksa hekim özelliklerine göre mi değiştiğini değerlendirmek.E-postayla yapılan bir anketi kullanarak tasarım kesitsel çalışma.Katılımcılar, iç hastalıkları, aile hekimliği, genel uygulama, acil tıp ve mesleki tıp uzmanlık alanlarından rastgele seçilmiştir.ÖLÇÜMLER Bir anket, sırasıyla siyatiksiz ve siyatikli hastaları temsil eden 2 vaka senaryosu için öneriler istedi.SONUÇLAR Yedi yüz yirmi anket tamamlandı (cevap oranı=%25).1 (siyatik olmayan) ve 2 (siyatik olan) olgularda, hekimlerin sırasıyla %26,9 ve %4,3'ü kılavuza tam olarak uymuştur.Uygulamada her yıl için, kılavuz uyumsuzluk olasılığı 1.03 kat arttı (95% güven aralığı [CI] = 1.01 ila 1.05).Meslek hekimliği ile referans uzmanlık olarak, genel uygulama en büyük uyumsuzluğu (3.60, 95% CI = 1.75 ila 7.40), 1 durumunda iç hastalıkları ve acil tıp izledi.Vaka 2 için sonuçlar siyatiğin içsel tıpla olan etkisini önemli ölçüde daha yüksek oranlara (vs case 1) ve herhangi bir uzmanlık alanına uyumsuzluğun en büyük olasılığını (6.93, 95% CI = 1.47 ila 32.78) yansıttı ve bunu aile hekimliği ve acil tıp izledi.Birincil bakım hekimlerinin çoğunluğu kanıta dayalı sırt ağrısı kılavuzlarına uymamaya devam etmektedir.Siyatik, klinik karar vermeyi dramatik bir şekilde etkileyerek, özellikle dahili tıp ve aile pratiği için uyumsuzluğun kapsamını artırdı.Hekimlerin siyatiğin doğal tarihini yanlış anlaması ve daha yoğun başlangıç yönetiminin belirtildiği inancı siyatiğin gözlenen etkisinin altında yatan faktörler olabilir."}
{"_id":"129199129","text":"[1] Bu çalışma, Kanada iklim eğilimi analizi için belirlenen ikinci nesil homojenleştirilmiş aylık ortalama yüzey hava sıcaklığı verilerini sunmaktadır.Aylık maksimum günlük maksimum ve günlük minimum sıcaklıklar 338 Kanada lokasyonunda incelenmiştir.Eş konumlu gözlem sitelerinden gelen veriler bazen trend analizinde kullanılmak üzere daha uzun zaman serileri oluşturmak için birleştirildi.Daha sonra gözlemlerin zaman serisi, Temmuz 1961'deki gözlem süresindeki ulus çapında değişimi hesaba katacak şekilde ayarlandı ve 120 sinoptik istasyonda kaydedilen günlük minimum sıcaklıkları etkiledi; bunlar aynı bölgelerde saatlik sıcaklıklar kullanılarak ayarlandı.Daha sonra, diğer kesintileri tespit etmek ve ayarlamak için homojenlik testi yapıldı.De-seasonalize aylık ortalama sıcaklıklarda iklimsel olmayan kaymaları tespit etmek için iki teknik kullanılmıştır: çoklu doğrusal regresyon tabanlı test ve cezalı maksimal t testi.Bu kesintiler yeni geliştirilmiş bir quantile eşleştirme algoritması kullanılarak ayarlandı: ayarlamalar bir referans serisi kullanılarak tahmin edildi.Bu yeni homojenize sıcaklık veri setine dayanarak, Kanada için 1950-2010 ve Güney Kanada için 1900-2010 için yıllık ve mevsimsel sıcaklık eğilimleri tahmin edildi.Genel olarak, çoğu yerde sıcaklık artmıştır.1950-2010 için, ülke genelinde ortalama yıllık ortalama sıcaklık, son 61 yıl için 1.5  C'lik olumlu bir eğilim göstermektedir.Bu ısınma minimum sıcaklıkta maksimum sıcaklığa göre biraz daha belirgindir; mevsimsel olarak en büyük ısınma kış ve ilkbaharda gerçekleşir.Sonuçlar Güney Kanada için benzerdir, ancak ısınma 1900-2010 dönemindeki maksimum sıcaklığa kıyasla minimum sıcaklıkta oldukça büyüktür."}
{"_id":"140907540","text":"Özet Örneklem boyutu belirleme genellikle epidemiyolojik bir çalışmanın planlanmasında önemli bir adımdır.Numune boyutunu belirlemek için birkaç yaklaşım vardır.Çalışmanın türüne göre değişir.Tanımlayıcı, gözlemsel ve randomize kontrollü çalışmalar, örneklem boyutunu hesaplamak için farklı formüllere sahiptir.Bu makalede, epidemiyolojik bir denemede örnek büyüklüğünü tahmin etmeye yardımcı olabilecek formülleri tartışıyoruz.Klinik pratikten bu sorunun anlaşılmasına katkıda bulunabilecek birkaç örnek sunuyoruz.Anahtar Kelimeler: Klinik bir çalışma için uygun bir örneklem boyutunun belirlenmesi, pro-ject'in istatistiksel tasarımında önemli bir adımdır.Yeterli bir örneklem boyutu, nihai verilerin incelenen tedaviler arasında klinik olarak önemli bir fark gösterip göstermediğine bakılmaksızın, study'nin güvenilir bilgi vermesini sağlamaya yardımcı olur veya bir tanı testinin doğruluğunu veya bir hastalığın insidansını ölçmek için çalışma yapılır.Ne yazık ki, tıp literatüründe pub-lish yapılan birçok çalışma, olumsuz sonuçların yorumlanmasını zorlaştıran yetersiz örnek boyutlarıyla yürütülmektedir.Yeterli örneklem ile çalışma yapmak sadece boşuna değil, aynı zamanda etik dışıdır.Bir araştırmanın doğasında yer alan risklere pa-tientlerin maruz bırakılması, sonuçların uygun olmayacağına dair gerçekçi bir olasılık varsa, haklı olarak haklıdır.subjects, futuresubjects, or leadtosustantialscientificprogress.Çalışmak için kaç kişiye ihtiyacım olacak?Bu ques-tion genellikle bir klinik araştırmacı tarafından sorulur ve aslında bir çalışma yapmadan önce çözülmesi en iyi olan birçok konudan birini öne sürer.Bir statisti-cian ile danışma, birçok çalışma işaretini ele almak için değerlidir, ancak bir istatistikçi her zaman hazır değildir.Örnek Boyut (n), çalışma altındaki bir gruptaki bireylerin sayısıdır.Numune boyutu ne kadar büyükse, belirli bir çalışmanın belirli bir boyuttaki bir etkiyi algılaması için gerekli olan kesinliği ve dolayısıyla gücü grea-ter eder.İstatistikçiler için, normal teori yaklaşımlarının ortalamanın standart hatası gibi önlemler için kullanılabilmesi için n> 30 genellikle CentralLimitTheo-rem için yeterlidir.Bununla birlikte, bu örneklem boyutu (n = 30), cli-nisianların belirli bir çalışma için gerekli olan spesifik örneklemleri belirleyen biyolojik olarak anlamlıef-fect'leri tespit etme hedefiyle ilgisizdir [1]."}
{"_id":"143796742","text":"Önceki çalışmalar, nesnel ve öznel kalabalıklaşma, mantığa meydan okuma ve insanların neden kalabalık hissettiğine dair ortak kavramlar arasında sadece mütevazı bir ilişki bulmuştur.Bangkok, Tayland'ın temsili bir örneğinden elde edilen verileri kullanarak, ev içi kalabalıklaşma seviyesinin batı toplumlarında bunun neden böyle olduğuna dair çeşitli olasılıkları araştırıyoruz.Objektif kalabalıklaşmanın yedi farklı göstergesini inceleyen analizlerimiz, mütevazı ilişkinin bir ölçüm eseri olmadığını göstermektedir.Önceki araştırmaların varsayımının aksine, bulgular objektif subjektif kalabalıklaşma ilişkisinin doğrusal olmadığını ve artan nesnel kalabalıklaşmanın etkisini susturan bir tavan etkisi olduğunu göstermektedir.Analizler ayrıca, ilişkinin gücünün, bir bireyin ev alanı kullanımı üzerindeki kontrol derecesi gibi evsel koşullar tarafından hesaplanan kalabalık olma hissinin bir kısmıyla bir miktar hafifletildiğini ileri sürmektedir."}
{"_id":"143868995","text":"Hafıza şikayetleri hafıza testleri ile iyi ilişkili değildir.Bununla birlikte, günlük hatırlamanın süreçlerine dokunan kendini bildiren sorular verilir.21-84 yaşlarındaki altmış gönüllü hafıza yeterliliklerini yeterli derecelendirdi.Dört bellek süreci, kendini bildirme ve altı sözlü, yüzler, hikaye ve sözel olmayan işitsel, görsel ve taktiksel bellek testine kategorize edildi, kanonik olarak ilişkiliydi (r = 0,67) ve her iki ölçüm seti de paralel olarak yaşla birlikte azaldı.Thc old, reytinglerinde gençlerden daha doğruydu, ancak tüm testlerde ve kötü performans beklentisinde hiçbir şekilde bazı performansları etkilemiş görünmüyordu."}
{"_id":"195683603","text":"Nötrofiller inflamasyon sırasında ana efektör hücrelerdir, ancak aynı zamanda anti-inflamatuar sitokinleri salgılayarak aşırı enflamatuar tepkileri de kontrol edebilirler.Bununla birlikte, plastisitelerini modüle eden mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.Şimdi, sistemik serum amiloid A 1'in (SAA-1) nötrofil farklılaşmasının plastisitesini kontrol ettiğini gösteriyoruz.SAA-1 sadece anti-inflamatuar interlökin 10 (IL-10) salgılayan nötrofilleri indüklemekle kalmadı, aynı zamanda değişmez doğal öldürücü T hücrelerinin (inKT hücreleri) bu nötrofillerle etkileşimini teşvik etti, IL-10 üretimini azaltarak ve IL-12 üretimini artırarak baskılayıcı aktivitelerini sınırlayan bir süreç.SAA-1 üreten melanomlar IL-10 salgılayan nötrofillerin farklılaşmasını teşvik ettiğinden, inkt hücrelerini kullanmak immünosupresif nötrofillerin sıklığını azaltarak ve tümöre özgü bağışıklık yanıtlarını geri yükleyerek terapötik olarak yararlı olabilir."}
{"_id":"195689316","text":"Genel ve nedene özgü mortaliteye sahip vücut kütle indeksi (BMI) ana dernekleri, çok sayıda insanın uzun vadeli prospektif takibi ile en iyi şekilde değerlendirilebilir.Prospektif Çalışmalar İşbirliği, birçok çalışmadan veri paylaşarak bu dernekleri araştırmayı amaçladı.YÖNTEMLER İşbirlikçi analizler, çoğunlukla Batı Avrupa ve Kuzey Amerika'da olmak üzere 894 576 katılımcı ile 57 prospektif çalışmada BMI'ye karşı ölüm oranı (61% [n=541 452] erkek, ortalama işe alım yaşı 46 [SD 11] yıl, medyan işe alım yılı 1979 [IQR 1975-85], ortalama BMI 25 [SD 4] kg\/m(2) olarak üstlenildi.Analizler yaş, cinsiyet, sigara içme durumu ve çalışmaya göre ayarlandı.Ters nedenselliği sınırlamak için, ilk 5 yıl takip hariç tutuldu ve 8 (SD 6) daha fazla takip süresi boyunca bilinen nedenin 66 552 ölümünü bıraktı (ölümde ortalama yaş 67 [SD 10] yıl): 30 416 vasküler; 2070 diyabetik, böbrek veya hepatik; 22 592 neoplastik; 3770 solunum; 7704 diğer.Her iki cinsiyette de ölüm oranı yaklaşık 22.5-25 kg\/m(2) olarak en düşüktü.Bu aralığın üzerinde, pozitif çağrışımlar sırasıyla birkaç spesifik nedenler ve hiçbiri için ters çağrışımlar için kaydedildi, daha yüksek BMI ve sigara içme için mutlak fazla riskler kabaca ilave edildi ve her 5 kg\/m(2) daha yüksek BMI, ortalama olarak yaklaşık% 30 daha yüksek genel mortalite ile ilişkiliydi (her 5 kg\/m(2) [HR] 1.29 [95 CI 1.27-1.32]): vasküler mortalite için% 40 (HR 1.37-1.45-1.45) ve diyabetik22.5-25 kg\/m(2) aralığının altında, BMI, esas olarak solunum hastalığı ve akciğer kanseri ile güçlü ters ilişki nedeniyle genel mortalite ile ters ilişkiliydi.Bu ters çağrışımlar sigara içenler için sigara içmeyenlere göre çok daha güçlüydü, BMI ile az değişen sigara başına sigara tüketimine rağmen.İNTERPRETASYON Diğer antropometrik önlemler (örneğin, bel çevresi, bel-kalça oranı) BMI'ya ve BMI'ya ek bilgi ekleyebilse de, BMI kendi içinde genel mortalitenin 22.5-25 kg\/m(2)'nin üzerinde ve altında belirgin optimumun güçlü bir öngörücüsüdür.Bu aralığın üzerindeki progresif aşırı mortalite esas olarak damar hastalığından kaynaklanmaktadır ve muhtemelen büyük ölçüde nedenseldir.30-35 kg\/m(2), medyan sağkalım 2-4 yıl azalır; 40-45 kg\/m(2), 8-10 yıl azalır (sigaranın etkileri ile karşılaştırılabilir).22.5 kg\/m(2) altındaki kesin aşırı mortalite esas olarak sigaraya bağlı hastalıklardan kaynaklanmaktadır ve tam olarak açıklanmamaktadır."}
{"_id":"196664003","text":"Bir sinyal yolu, bilgiyi bir yukarı akış sisteminden aşağı akış sistemlerine, ideal olarak tek yönlü bir şekilde iletir.Tek yönlü iletim için önemli bir engel retroaktivitedir, türleri aşağı akış sistemlerininkilerle etkileşime girdiğinde bir sistemi etkileyen ek reaksiyon akısıdır.Bu, sinyal yollarının retroaktivitenin üstesinden gelen ve tek yönlü sinyalleri ileten özel mimariler geliştirip geliştirmediği sorusunu gündeme getirmektedir.Burada, bu soruya bir cevap sağlayan matematiksel analize dayanan genel bir prosedür önermekteyiz.Bu yordamı kullanarak, anahtar biyolojik parametreler ayarlandığından, çeşitli sinyalleme mimarilerinin tek yönlü (yukarı akıştan aşağı akışa) sinyalleri iletme yeteneğini analiz ediyoruz.Bir kinazdan sinyal gönderen tek aşamalı fosforilasyon ve fosfotransfer sistemlerinin, retroaktiviteyi aşma yeteneklerini engelleyen sıkı bir tasarım takası gösterdiğini görüyoruz.İlginçtir ki, doğada çok temsil edilen bu mimarilerin basamakları, bu takasın üstesinden gelebilir ve böylece tek yönlü iletimi mümkün kılabilir.Buna karşılık, fosfotransfer sistemleri ve bir substrattan sinyaller ileten tek ve çift fosforilasyon döngüleri, kaskatlı olduğunda bile retroaktivite etkilerini hafifletemez ve bu nedenle tek yönlü bilgi iletimi için uygun değildir.Sonuçlarımız, sinyallerin tek yönlü iletimine izin veren, giriş\/çıkış davranışlarını birden fazla bağlamda koruyan modüler süreçleri somutlaştıran sinyalizasyon mimarilerini tanımlar.Bu bulgular doğal sinyal transdüksiyon ağlarını modüllere ayrıştırmak için kullanılabilir ve aynı zamanda modüler devre tasarımını kolaylaştırmak için sentetik biyolojide kullanılabilecek bir cihaz kütüphanesi kurarlar."}