Alu ve L1 elementleri olmak üzere iki bol sayıda mobil element sınıfı, insan genomlarında yeni retrotranspozon eklemeleri üretmeye devam ediyor.Tahminler, bu elementlerin dünya çapında bireysel insan genomlarında milyonlarca yeni germ hattı eklemesi yarattığını göstermektedir.Ne yazık ki, mevcut teknolojiler bu genç eklemelerin çoğunu tespit edemez ve germline mutagenezinin endojen insan retrotranspozonları tarafından gerçek kapsamını incelemek zor olmuştur.Burada, bu genç retrotranspozon eklemelerini tespit etmek için teknolojileri tanımlıyoruz ve bu tür eklemelerin insan popülasyonlarında gerçekten bol olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, yeni somatik L1 eklemelerinin insan akciğer kanseri genomlarında yüksek frekanslarda meydana geldiğini bulduk.Genom çapında yapılan analizler, değiştirilmiş DNA metilasyonunun bu tümörlerde gözlenen yüksek L1 seferberlik seviyelerinden sorumlu olabileceğini düşündürmektedir.Verilerimiz, transpozon aracılı mutajenezin insan genomlarında kapsamlı olduğunu ve insan biyolojisi ve hastalıkları üzerinde büyük bir etkiye sahip olabileceğini göstermektedir.


Transmembran reseptörleri olan Notch ailesinin üyeleri hücre kaderi tayininde önemli bir rol oynarlar.Son on yılda, hematolojik ve katı malignitelerin patogenezinde Notch için bir rol belirgin hale gelmiştir.Tümörügenezi ile ilişkili çok sayıda hücresel fonksiyon ve mikroçevresel ipuçları, proliferasyon, apoptoz, adezyon, epitel-mesenkimal geçiş ve anjiogenez dahil olmak üzere Notch sinyallemesi ile modüle edilir.Notch sinyallemesinin hem onkojenik hem de tümör baskılayıcı olabileceği giderek daha belirgin hale geliyor.Bu inceleme, Notch aracılı neoplastik dönüşümün moleküler ve fonksiyonel yönleriyle ilgili son bulguları vurgulamaktadır.Ek olarak, potansiyel olarak tümörügenezide Notch'un karmaşık rolünü açıklayan hücresel mekanizmalar tartışılmaktadır.


Genetik bilgi kromatin adı verilen son derece dinamik nükleoprotein yapısında paketlenir.Birçok biyolojik süreç, anahtar proteinlerin translasyon sonrası modifikasyonları ile düzenlenir.N-terminal histon kuyruklarındaki lizin kalıntılarının asetilasyonu, ökaryotik hücrelerde gen düzenlemesini etkileyen en çok çalışılan kovalent modifikasyonlardan biridir.Bu inceleme, hücredeki hem histon hem de taş olmayan protein asetilasyon seviyelerini kontrol etmede rol oynayan enzimlerin rolüne odaklanır ve özellikle kanser üzerindeki etkilerine vurgu yapar.


OBEKTİF Genel ve spesifik baş ağrıları ile beyaz madde aşırı yoğunlukları, beyin infarktları ve biliş hacminin birleşmesini değerlendirmek.DESIGN Population based, kesitsel çalışma.Vasküler Yaşlanmanın Epidemiyolojisi Çalışması, Nantes, Fransa.780 katılımcı (ortalama yaş 69,% 58,5 kadın) ayrıntılı baş ağrısı değerlendirmesi ile.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Beyin taramaları, beyaz madde hiper yoğunluklarının hacmi (tam otomatik görüntüleme işleme ile) ve infarktların sınıflandırılması (standartlaştırılmış bir değerlendirme ızgarası ile görsel okuma ile) için değerlendirildi.Bilişsel fonksiyon, mini-zihinsel durum muayenesi de dahil olmak üzere bir dizi testle değerlendirildi.SONUÇLAR 163 (%20.9) katılımcılar şiddetli baş ağrısı öyküsü bildirdiler ve 116'sında migren vardı, bunlardan 17'si (%14.7) aura semptomları bildirdi.Şiddetli baş ağrısının herhangi bir tarihi ile artan beyaz madde aşırı yoğunlukları arasında bir ilişki bulundu.Beyaz madde hiperyoğunluklarının toplam hacmi için en yüksek üçte olma oranı, şiddetli baş ağrısı olmayan katılımcılarla karşılaştırıldığında, şiddetli baş ağrısı geçmişi olan katılımcılar için 2.0 (% 95 güven aralığı 1.3 ila 3.1, trend 0.002) idi.Dernek deseni tüm baş ağrısı tipleri için benzerdi.Aura ile migren, derin beyaz madde hiper yoğunluklarının hacmi ile güçlü bir şekilde ilişkili tek baş ağrısı tipiydi (en yüksek üçüncü oran oranı 12.4, 1.6 ila 99.4, trend 0.005) ve beyin infarktları (3.4, 1.2 ila 9.3).Enfarktların yeri ağırlıklı olarak beyincik ve beyin sapının dışındaydı.Beyin lezyonları olan veya olmayan herhangi bir baş ağrısı tipi için kanıtlar bilişsel bozukluktan yoksundu.Bu nüfus temelli çalışmada, şiddetli baş ağrısının herhangi bir öyküsü, artan beyaz madde hiperintensiyitesi hacmi ile ilişkilendirilmiştir.Aura ile migren, beyin infarktları ile ilişkili tek baş ağrısı tipiydi.Herhangi bir tip baş ağrısının tek başına veya beyin lezyonlarıyla kombinasyon halinde bilişsel bozuklukla ilişkili olduğunun kanıtı eksikti.


İnvadopodia, invazif kanser hücreleri tarafından oluşturulan hücre dışı matriks (ECM) bozunma çıkıntılarıdır.Podozomlar fonksiyonel olarak onkogene transforme fibroblastlarda ve makrofajlar ve osteoklastlar dahil monosit türevli hücrelerde bulunan invadopodia'ya benzer yapılardır.Bu yapıların, kanser istilası ve metastaz sırasında ECM'nin periselüler yeniden şekillendirilmesinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir.Kötü huylu kanserlerin tedavisinde terapötik hedefler olabilecek invadopodia/podozomların moleküler bileşenlerinin ve düzenleyicilerinin tanımlanması için çok çaba harcanmıştır.Bununla birlikte, bu bileşenlerin invadopodia/podozomlara nasıl bir araya getirildiği ve montaj işleminin mekansal ve zamansal olarak nasıl düzenlendiği büyük ölçüde bilinmemektedir.Bu inceleme, invadopodia/podozom oluşumunun moleküler mekanizmalarına ilişkin son gelişmeleri, lipid salları ve fosfoinositidlerin rollerine güçlü bir vurgu yaparak özetleyecektir.


BACKGROUND CCR2, monosit kaçakçılığının enflamasyon bölgelerine düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve bu nedenle inflamatuar hastalık için bir hedef olarak çok ilgi odağı olmuştur.YÖNTEMLER Burada akut ve kronik enflamatuar süreçler bağlamında periferik kan monosit kompartmanı üzerindeki farmakodinamik sonuçları belirlemek için güçlü bir küçük molekül antagonisti ile CCR2 ablukasının etkilerini inceledik.SONUÇLAR Vivodaki CCR2 antagonizmasının dolaşımdaki Ly6Chi monositlerinin sayısında hızlı bir azalmaya yol açtığını ve bu azalmanın büyük ölçüde bu hücrelerin kemik iliğinde CXCR4 bağımlı olarak ayrılmasından kaynaklandığını ve monosit dinamiklerinin in vivo olarak düzenlendiği bir mekanizma için farmakolojik kanıtlar sağladığını gösteriyoruz.CCR2 antagonizması, kanda dolaşımdaki CCL2 ve CCL7 seviyelerinin birikmesine yol açtı, bu da CCR2'nin ligandlarının seviyelerini homeostatik koşullar altında düzenlemede bir rol oynadığını gösterdi.Son olarak, CCR2 antagonizması nedeniyle farmakodinamik değişikliklerin, fare deneysel otoimmün ensefalomiyelitteki kronik dozlamadan sonra belirgin olduğunu, CCR2 ablukasının hastalık şiddetinde dramatik bir azalma gösterdiği, CNS'deki monositlerin ve diğer hücrelerin azalmasında ortaya çıktığını gösteriyoruz.SONUÇ CCR2 antagonizması in vivo, hedef katılımı hastalık aktivitesi üzerindeki biyolojik etkilerle hizalamak için kullanılabilecek izlenebilir farmakodinamik etkilere sahiptir.


Polikomb grup proteinleri metazoanlarda erken gelişim için gereklidir, ancak insan gelişimine katkıları iyi anlaşılmamıştır.İnsan embriyonik sapı (ES) hücrelerinde genomun tüm non-repeat bölümünde Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) alt birimi SUZ12'yi haritalandırdık.SUZ12'nin önemli gelişimsel düzenleyicileri kodlayan iki yüzden fazla genin büyük kısımlarına dağıldığını bulduk.Bu genler histon H3K27'de trimetillenen nükleozomlar tarafından işgal edilir, transkripsiyonel olarak bastırılır ve genomdaki en yüksek oranda korunmuş kodlamayan elementlerden bazılarını içerir.PRC2 hedef genlerinin ES hücre farklılaşması sırasında tercihen aktive edildiğini ve ES hücre düzenleyicilerinin OCT4, SOX2 ve NANOG cooccupy'nin bu genlerin önemli bir alt kümesi olduğunu bulduk.Bu sonuçlar, PRC2'nin ES hücrelerinde pluripotentliği korumak için bastırılması gereken ve ES hücre farklılaşması sırasında aktivasyona hazır olan özel bir dizi gelişimsel geni işgal ettiğini göstermektedir.


Nötrofiller, nötrofil hücre dışı tuzaklar (NET'ler) olarak adlandırılan yüksek derecede yoğuşmuş kromatin yapıları oluşturarak bakterileri yakalar ve öldürür.Daha önce histon hipersitrüllinasyonunun peptidylarginin deiminaz 4 (PAD4) tarafından katalize edildiğini ve NET oluşumu sırasında kromatin yoğunlaşması ile ilişkili olduğunu bildirdik.Bununla birlikte, PAD4'ün NET aracılı bakteriyel tuzaklama ve öldürmedeki rolü test edilmemiştir.Burada, PAD4'ün NET aracılı antibakteriyel fonksiyon için gerekli olduğunu göstermek için PAD4 nakavt fareleri kullanıyoruz.PAD4(+/+) nötrofillerinin aksine, PAD4(-/-) nötrofilleri kemokinlerle uyarıldıktan veya bakterilerle kuluçka edildikten sonra NET oluşturamazlar ve NET'ler tarafından bakteriyel öldürmede yetersizdirler.Nekrotizan fasiitin fare bulaşıcı hastalık modelinde, PAD4(-/-) fareleri, NET oluşumu eksikliği nedeniyle PAD4(+) farelerine göre bakteriyel enfeksiyona daha duyarlıdır.Dahası, sitrulinasyonun histon ve nükleozomların bakteriyel öldürme aktivitesini azalttığını bulduk, bu da PAD4'ün esas olarak histon aracılı bakteriyel öldürmeyi arttırmak yerine NET'leri oluşturmak için kromatin yoğunlaşmasında rol oynadığını düşündürmektedir.Sonuçlarımız, bakteriyel enfeksiyon sırasında doğuştan gelen bağışıklıkta histon hipersitrüllinasyonu için bir rol tanımlar.


Uncoupling protein 1 (UCP1), kahverengi adipoz dokusunda yüksek oranda ifade edilir ve burada ATP üretiminden elektron taşımasını çözerek ısı üretir.UCP1 ayrıca klasik kahverengi adipoz doku depolarının dışında, 'brite' (kahverengi-beyaz) veya 'bej' olarak adlandırılan adipositlerde de bulunur.İnsanlarda, brite veya bej (brite / bej) adipositlerin varlığı, yağsız, metabolik olarak sağlıklı bir fenotip ile ilişkilidir, ancak nedensel bir ilişkinin var olup olmadığı açık değildir.Burada, insan brite/bej adipocyte progenitorlerinin genişleyen kılcal ağlarla ilişkili olarak, anti-anjiyojenik faktörlere yanıt olarak çoğaldığını bildiriyoruz.Bu progenitörlerden oluşan adipositler, adenilat siklaz aktivasyonuna yanıt olarak UCP1 negatifinden UCP1 pozitifine dönüşür, bu da bej / berit fenotipinin tanımlayıcı bir özelliğidir, çiftleşmemiş solunum gösterir.Normal chow-fed'e veya yüksek yağlı diyete (HFD) eklendiğinde, glikoz-intoleransı NOD-sid IL2rg(null) (NSG) fareler, in vitro olarak aktive edilen brite/bej adipositler sistemik glukoz toleransını arttırır.Bu adipositler, insan obezitesi ile güçlü bir şekilde ilişkili olan pro-protein konvertaz PCSK1 de dahil olmak üzere nöroendokrin ve salgılanmış faktörleri ifade eder.Bu nedenle pro-anjiyojenik koşullar, insan bej/brite adipocyte progenitorlerinin çoğalmasını sağlar ve aktif bej/brite adipositler, potansiyel olarak bir nöroendokrin mekanizması yoluyla sistemik glukoz homeostazını etkileyebilir.


Bazı yazarlar, mikroglianın nöroepithelyumdan kaynaklandığını iddia etse de, çoğu şimdi mikroglial hücrelerin mezodermal kökenli olduğuna ve muhtemelen monosit / makrofaj hücre hattına ait olduğuna inanmaktadır.Bu hücreler gelişen merkezi sinir sistemine (CNS) kan akışından, ventriküler boşluktan veya menenjlerden girmelidir.Daha sonra mikroglial hücreler tüm sinir parenkimi yoluyla az ya da çok homojen olarak dağıtılır.Uzun mesafe teğetsel göçün bireysel hücrelerin radyal göçünden önce geldiği, gelişim sırasında stereotipik göç kalıpları tanınmıştır.Sinir parenkimisinde hareket eden mikroglial hücreler ameboid mikrogliadır, bu da kesin konumlarına ulaştıktan sonra görünüşte koçlaşmış mikrogliaya ayrılır.Bu, ameboid ve ramfied mikroglia arasında ara özellikler gösteren hücrelerin varlığı ile desteklenmektedir.Sinir parenkisinin istilasını, gelişmekte olan CNS içindeki göçü ve mikroglial hücrelerin farklılaşmasını kontrol eden faktörler iyi bilinmemektedir.Bu fenomenler görünüşte çözünebilir veya hücre yüzeyi bağlı moleküller ve hücre dışı matrisin bileşenleri gibi çevresel faktörlere bağlıdır.Gelişmekte olan CNS içindeki mikroglial hücreler, hücre enkazının temizlenmesi ve yanlış yönlendirilmiş veya geçişli aksonların çekilmesinde rol oynar ve muhtemelen hücrenin hayatta kalmasını ve nötrit büyümesini destekler.


OBJEKTİF Antelmintik ilaç tedavisinin çocuklarda büyüme ve bilişsel performans üzerindeki etkilerini özetlemek.DATA KAYNAKLARI Elektronik veritabanları: Cochrane Enfeksiyon Hastalıkları Grubu kontrollü deneme kaydı, Cochrane kontrollü deneme kaydı, Embasse ve Medline.Tanımlanan tüm denemelerin alıntıları.Dünya Sağlık Örgütü ve saha araştırmacıları ile iletişime geçin.1-16 yaş arası çocuklarda randomize kontrollü çalışmaların sistematik olarak gözden geçirilmesi, antelmintik tedaviyi plasebo ile karşılaştırdı veya tedavi etmedi.İki incelemeci tarafından bağımsız olarak yürütülen geçerlilik ve veri soyutlamasının değerlendirilmesi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Büyüme ve bilişsel performans.SONUÇLAR 15 000'den fazla çocukta randomize kontrollü otuz çalışma tespit edildi.Ortalama ağırlık üzerindeki etkiler kayda değer değildi ve sonuçlarda heterojenlik belirgindi.Bu sonucu bildiren çalışmalarda ortalama kilo değişimi üzerinde bazı olumlu etkiler vardı: tek bir dozdan sonra (herhangi bir antelmintik) havuzlu tahminler 0.24 kg idi (95% güven aralığı 0.15 kg ila 0.32 kg; sabit efekt modeli varsayılır) ve 0.38 kg (0.01 kg ila 0.77 kg; rastgele efekt modeli varsayılır).Birden fazla doz denemelerinden elde edilen sonuçlar, 0.10 kg (0,04 kg ila 0,17 kg; sabit etkiler) veya 0,15 kg (0,00 ila 0,30; rastgele etkiler) takip eden bir yıla kadar ortalama kilo değişimi gösterdi.Bir yıldan fazla süren takipte, ortalama kilo değişimi 0.12 kg (-0.02 kg ila 0.26 kg; sabit etkiler) ve 0.43 (-0.61 ila 1.47; rastgele efektler).Bilişsel performans çalışmalarından elde edilen sonuçlar sonuçsuz kaldı.Helmintlerin yaygın olduğu bölgelerde çocukların rutin tedavisinin kilo alımı üzerinde etkileri olduğuna dair bazı sınırlı kanıtlar vardır, ancak bu denemeler arasında tutarlı değildir.Bu müdahalenin bilişsel performansı artırıp artırmadığına dair yeterli kanıt yoktur.


Bir genin transkripsiyonel durumu, gelişim sırasında hücre bölünmesinin birden fazla turu ile korunabilir.Bu epigenetik etkinin, hedef genlerdeki kromatin katlanması ve histon modifikasyonları veya varyantlarındaki kalıtsal değişiklikleri yansıttığına inanılmaktadır, ancak bu kromatin özelliklerinin hücre bölünmesi yoluyla nasıl miras alındığı hakkında çok az şey bilinmektedir.Transkripsiyon durumlarını korumak için özel bir zorluk, kromatin ile ilişkili proteinleri ve histon değişikliklerini bozan veya seyrelten DNA replikasyonudur.PRC1-sınıfı Polycomb grubu protein kompleksleri gelişim için gereklidir ve kromatin katlanması ve histon modifikasyonlarını değiştirerek transkripsiyonu kalıtsal olarak susturduğu düşünülmektedir.Bu komplekslerin ve etkilerinin DNA replikasyonu sırasında korunup sürdürülmediği veya daha sonra yeniden kurulup kurulmadığı bilinmemektedir.PRC1-sınıfı Polycomb kompleksine bağlı kromatin veya DNA in vitro olarak çoğaltıldığında, Polycomb komplekslerinin çoğaltılmış şablonlara bağlı kaldığını görüyoruz.Polikomb proteinlerinin DNA replikasyonu yoluyla tutulması, hücre bölünmesi yoluyla transkripsiyonel susturmanın sürdürülmesine katkıda bulunabilir.


Gelişmekte olan memeli CNS içinde, büyüme faktörleri, sinirsel işlev bozukluğuna yol açabilecek bir süreç olan glia'ya karşı nöronlar üretmek için çok potansiyelli öncülleri yönlendirir.Bu bağlamda, protein tirozin fosfataz SHP-2'nin kurucu aktivasyonu ile sonuçlanan genetik mutasyonlar, öğrenme güçlüğü ve zihinsel gerilik ile ilişkili olan Noonan Sendromu'na (NS) neden olur.Burada, kültürlenmiş kortikal öncüllerde veya embriyonik kortekste SHP-2'nin genetik olarak devrilmesinin bazal nörogenezi inhibe ettiğini ve gelişmiş ve precocious astrosit oluşumuna neden olduğunu gösteriyoruz.Tersine, bir NS SHP-2 mutantının ifadesi nörogenezi teşvik etti ve astrogenezi inhibe etti.Sinirsel hücre-fete kararları, insan NS'yi fenotope eden bir fare knockin modelinde benzer şekilde rahatsız edildi.Bu nedenle, SHP-2 öncüllere nörojenik dönemde astrositler değil nöronlar yapmaları talimatı verir ve bu iki hücre tipinin yapısal SHP-2 aktivasyonu üzerine göreceli oranlarındaki pertürbasyonlar NS hastalarındaki bilişsel bozukluklara katkıda bulunabilir.


INO80, transkripsiyon, DNA onarımı ve replikasyonda rol oynayan evrimsel olarak korunmuş, ATP'ye bağımlı bir kromatin-remodelleme enzimidir.Burada, maya INO80'in, histon varyantı H2A.Z'nin genom çapında dağılımını kontrol ederek en azından kısmen bu çeşitli süreçleri kolaylaştırdığını gösteriyoruz.INO80 yokluğunda, H2A.Z nükleozomları yanlış lokalize edilir ve promotörlerdeki H2A.Z seviyeleri transkripsiyonel değişikliklere yanıt vermede azalma gösterir, bu da INO80'in H2A.Z dinamiklerini kontrol ettiğini gösterir.Buna ek olarak, INO80'in enzimin nükleozomal H2A.Z/H2B'yi serbest H2A/H2B dimerlerle değiştirebileceği bir histon değişim aktivitesine sahip olduğunu gösteriyoruz.Ino80 ve htz1 arasındaki genetik etkileşimler, INO80'in genom stabilitesini teşvik etmek için bir mekanizma olarak kromatinden asetillenmemiş H2A.Z'nin çıkarılmasını katalizlediği bir modeli desteklemektedir.


Hücreler, çevrelerine bağlı olarak, hücre dışı matris bileşimini, diğer hücrelerle etkileşimleri ve kimyasal uyaranları içeren çok farklı şekillerde göç eder.Her tür hücre göçü için Rho GTPases merkezi bir rol oynar, ancak her Rho GTPaz'ın göreceli katkısı çevreye ve hücre tipine bağlıdır.Burada, Rho GTPases'in farklı göç türlerine nasıl katkıda bulunduğuna dair anlayışımızdaki son gelişmeleri, lamellipodium güdümlü ve bleb güdümlü göç modlarını karşılaştırarak gözden geçiriyorum.Hücrelerin endotelyum boyunca nasıl göç ettiğini de anlatıyorum.Göçü düzenleyen iyi bilinen Rho, Rac ve Cdc42'ye ek olarak, Rho ailesinin daha az iyi karakterize edilen diğer üyelerinin rollerini tartışıyorum.


Antijenin T hücreleri tarafından tanınması, T hücresi ile antijen temsil eden hücre arasında özel bir bağlantının oluşturulmasını gerektirir.Bu bağlantı, işe alım ve belirli proteinlerin temas alanından dışlanmasıyla oluşur.Bu olayları düzenleyen mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, adhezyon molekülü CD2'nin ligand katılımının, protein ayrıştırma, CD2 kümeleme ve sitoskelik polarizasyon sürecini başlattığını gösteriyoruz.Protein ayrıştırması CD2'nin sitoplazmik etki alanına bağlı olmamasına rağmen, CD2 kümelenmesi ve sitoskelet polarizasyonu, CD2 sitoplazmik etki alanının SH3 içeren bir yeni proteinle etkileşimi gerektirmiştir.CD2AP adı verilen bu yeni proteinin, spesifik yapışma reseptörlerini sitoskeletona bağlayarak temas alanındaki reseptör desenlemesini kolaylaştırması muhtemeldir.


Olgun adipositler öncü hücrelerin çoğalması ve farklılaşması yoluyla üretilir.Önceki çalışmalarımızda beyaz adipoz dokuda (WAT) adiposit progenitörleri Lin(-):CD29(+):CD34(+):Sca-1(+):CD24(+) (CD24(+)) fonksiyonel WAT (ref.).Burada, in vivo'daki adipocyte hücresel soyunu tanımlamak için birkaç Cre rekombinaz fare modeli kullanıyoruz.Her ne kadar beyaz adipositlerin endotelyal ve hematoietik soylardan türediği önerilmiş olsa da, bu soyların hiçbirinin beyaz adipositleri etiketlemediğini görüyoruz.Bununla birlikte, trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü  (PdgfR)-Cre izi tüm beyaz adipositleri etiketler.PdgfR-Cre muhabir farelerinden WAT analizi, CD24(+) ve Lin(-):CD29(+):CD34(+):Sca-1(+): CD24(-) (CD24(-)) hücrelerini adiposit öncülleri olarak tanımlar.CD24(+) hücrelerinin in vivo'daki CD24(-) popülasyonunu oluşturduğunu ve CD24(-) hücrelerinin adipogenezin geç belirteçlerini ifade ettiğini gösteriyoruz.Bu verilerden CD24(+) adiposit progenitörlerinin adiposit soyuna daha fazla bağlı hale geldiği, CD24 ifadesinin kaybolduğu, CD24(-) preadipositlerin üretildiği bir model önermekteyiz.Adiposit hücresel soyunun bu karakterizasyonu, obezitede vivo ve WAT kütle genişlemesinde WAT oluşumunu düzenleyen mekanizmaların incelenmesini kolaylaştıracaktır.


Geçtiğimiz on yıl boyunca sıtma müdahale kapsamı Afrika'da genişledi.Bununla birlikte, şu anda mevcut araçlar kullanılarak iletimdeki genel azalmanın ne olduğu belirsizliğini koruyor.Yöntemler ve Bulgular Plasmodium falciparum iletimi için bir Afrika bağlamında üç ana vektör türünü içeren bireysel tabanlı bir simülasyon modeli geliştirdik (Anopheles gambiae s.s., An.Arabiensis ve An.funestus) Afrika genelinde 34 iletim ayarlarından parazit prevalansı verilerine uygun olarak elde edilen parametrelerle.Artemisin-kombinasyon terapisine (ACT) geçişin etkisini ve 2000 yılından itibaren uzun süreli böcek ilacı tedavi ağlarının (LLINs) kapsamını artırdık.Daha sonra LLIN'lerin devam eden roll-out'unun, ek iç kalıntı püskürtme (IRS), kitle tarama ve tedavisinin (MSAT) ve gelecekteki RTS, S / AS01 aşısının, değişen iletim yoğunluğuna sahip altı temsili ortamda (yıllık entomolojik aşılama oranı ile özetlendiği gibi, EIR: 1 düşük, 3 orta ve 2 yüksek EIR'li), vektör-tür kombinasyonlarının ve mevsimsel desenlerin iletimi üzerindeki etkisini araştırdık.Tüm ayarlarda, müdahalelerin %80'ini kapsayan gerçekçi bir hedef olarak değerlendirdik.Düşük iletim ayarında (EIR yılda kişi başına yaklaşık 3 ibpi [bulaşıcı ısırıklar]), LLIN'ler, kullanım seviyeleri yüksek ve sürekli olmak kaydıyla, sıtma bulaşmasını düşük seviyelere (tüm yaş gruplarında % 1 parazit prevalansı) indirme potansiyeline sahiptir.Orta iletim ayarlarından ikisinde (EIR yaklaşık 43 ve 81 ibppy), MSAT ile birleştirilen DDT'li ek IRS turları, parazit prevalansını% 1 eşiğinin altına düşürebilir.Bununla birlikte, üçüncüde (EIR = 46) An ile.Arabiensis hakimdir, bu müdahaleler bu eşiğe ulaşmak için yetersizdir.Hem yüksek iletim ayarlarında (EIR yaklaşık 586 ve 675 ibppy), ya gerçekçi olmayan yüksek kapsama seviyeleri (>%90) veya yeni araçlar ve / veya önemli sosyal iyileştirmeler gerekecektir, ancak yaygınlıkta önemli azalmalar mevcut araçlar ve gerçekçi kapsama seviyeleri ile elde edilebilir.Mevcut araçları kullanan müdahaleler, P. falciparum sıtma bulaşmasında ve Afrika'daki ilişkili hastalık yükünde büyük azalmalara neden olabilir.1% parazit prevalansı eşiğinin azaltılması, vektörlerin öncelikle endofil (kapalı-dinlenme) olduğunda, kapsamlı ve sürekli bir müdahale programı müdahalelerin sunulması yoluyla elde edildiğinde düşük-orta-transmisyon ayarlarında mümkündür.Yüksek iletim ayarlarında ve vektörlerin esas olarak eksofilik (dış mekan dinlendirme) olduğu durumlarda, eksofagiği (dış mekan ısırması), eksofilik ve kısmen zoofajik sivrisinekleri hedef alan yeni araçlar gerekecektir.


AIM Bu inceleme, uterin arter ligasyonunun hayvan modellerinde moleküler, nörolojik ve davranışsal sonuçları araştırır.Bu tip modelin, serebral palsi ve insanlarda gelişimsel komorbiditelerle tutarlı patolojik ve fonksiyonel fenotiplerle olan ilişkisini analiz ediyoruz.YÖNTEM PubMed veritabanının literatür taraması 1990 ve 2013 yılları arasında yayınlanan rahim arter ligasyonu modelini kullanarak araştırma için yapılmıştır.Dahil edilen çalışmalardan, ilgili nöroanatomik ve davranışsal eksiklikler daha sonra her belgeden özetlendi ve daha fazla analiz için kullanıldı.SONUÇLAR İnceleme için gerekli kriterleri karşılayan 25 makale vardı ve bu makalelerin sonuçlarından birkaç sonuç özetlendi.Büyüme kısıtlaması olan fetuslar, beyin kütlesinin göreceli olarak azalmasıyla vücut ağırlığının azaldığını gösterdi.Somatosensör korteks, hipokampus ve corpus callosum'un boyutunda önemli bir azalma vardı.Motor korteksin tanımlanabilir eksikliklerden kurtulduğu görüldü.Apoptotik proteinler yukarı doğru düzenlenirken, nöronal hayatta kalma, büyüme ve farklılaşma için önemli olanlar aşağı doğru düzenlendi.Nöronal apoptoz ve astroglioz beyin bölgelerinin tamamında yaygın olarak meydana geldi.Beyaz madde yaralanması, oligodendrosit öncül olgunlaşma tutuklanması, hipomiyelinasyon ve mevcut miyelin anormal bir organizasyonunu içeriyordu.Büyüme kısıtlaması olan hayvanlar yürüyüş, bellek, nesne tanıma ve mekansal işlemlerde eksiklikler gösterdi.İNTERPRETASYON Bu inceleme, nöronal ölüm, beyaz madde yaralanması, motor anormallikler ve bilişsel eksikliklerin hayvan modellerinde uterus arter ligasyonunun önemli sonuçları olduğu sonucuna varmıştır.Bu nedenle, bu klinik olarak ilgili bir model türüdür, çünkü bu bulgular insan serebral palsisindeki açıkları andırmaktadır.


LL5beta, EB1/CLIP bağlanma proteini (CLASP) bağlı mikrotübül artı uçlarını hücre korteksine bağlayan bir mikrotübül-anchoring faktörü olarak tanımlanmıştır.Bu çalışmada, LL5beta ve homologu LL5alpha'nın (LL5s) otokrin laminin-5 ve reseptörleri, integrinler alfa3beta1 ve alfa6beta4 ile tam polarize epitel tabakaların bazal tarafında birleştiğini gösteriyoruz.Her iki laminin reseptör integrinin tükenmesi LL5'lerin kortikal lokalizasyonunu ortadan kaldırırken, LL5 tükenmesi bazal hücre korteksindeki integrin alfa3 miktarını azaltır.İntegrin alfa3'ün aktivasyonu, hücre korteksinde LL5 birikimini başlatmak için yeterlidir.LL5'ler bu integrinlerin sitoplazmik kuyrukları ile bir kompleks oluşturur, ancak etkileşimleri dolaylı olabilir.RNA paraziti ile birlikte epitel tabakalarda EB1-GFP'yi görselleştirerek mikrotübül büyümesinin üç boyutlu dağılımının analizi, bazal kortekste seçici olarak büyüyen mikrotübüllerin yoğunluğunu korumak için LL5'lerin gerekli olduğunu ortaya koymaktadır.Bu bulgular, laminin-integrin derneklerinden gelen sinyallemenin mikrotübül artı epitel bazal hücre korteksine son verdiğini ortaya koymaktadır.


BACKGROUND İyi kalitede artemisin ilaçlar sıtma tedavisi için gereklidir, ancak birçok endemik ülkede düşük kaliteli artemisin ilaçların yaygınlığının artması sıtma vakalarının etkili bir şekilde yönetilmesini engeller.YÖNTEMLER Kaynakla sınırlı alanlar için sahte ve standart altı artemisin ilaçlarının hızlı bir şekilde tanımlanması için bir bakım noktası tahlili geliştirmek için, artesunat ve artemetere karşı spesifik monoklonal antikorlar kullandık ve lateral akış dipstick tahlillerinin prototiplerini geliştirdik.Bu pilot testte, bu dipsticklerin farklı endemik ayarlar altında fizibilitelerini ve eğitimsiz personelin ellerindeki performanslarını değerlendirdik.SONUÇLAR Sonuçlar, dipstick testlerinin dahil edilen talimat kağıdı ile farklı araştırmacılar tarafından başarılı bir şekilde yapılabileceğini gösterdi.Farklı endemik ülkelerdeki kamu eczanelerinden toplanan artemeter ve artesunat ilaçlarının hiçbiri testten geçemedi.SONUÇ Test koşullarının ve hassasiyetin gelecekteki optimizasyonu ile basit dipstick tahlillerinin, sahte artemisin ilaçların endemik ortamlarda hızlı bir şekilde taranması için nitel ve yarı nicel bir tahlil olarak kullanılabilmesi mümkündür.


Kalıtsal hemoglobinopati alfa(+)-talasemi, normal yetişkin hemoglobinin (Hb) bir parçasını oluşturan alfa-globin zincirlerinin indirgenmiş sentezinden kaynaklanır.Alfa(+)-talasemi için homozigot bireylerde mikrositoz ve artmış eritrosit sayısı vardır.Alfa(+)-talassemi homozigozitesi, şiddetli sıtma anemisi (SMA) (Hb konsantrasyonu  50 g/l) dahil olmak üzere şiddetli sıtmaya karşı önemli ölçüde koruma sağlar, ancak parazit sayısını etkilemez.Alfa(+)-thalassaemia homozigozite ile ilişkili eritrosit indekslerinin akut sıtma sırasında hematolojik bir fayda sağladığı hipotezini test ettik.Yöntemler ve Bulgular Papua Yeni Gine'nin kuzey kıyılarında yaşayan ve alfa(+)-talaseminin şiddetli sıtmaya karşı sağladığı korumanın vaka kontrol çalışmasına katılan çocuklardan elde edilen veriler, akut sıtma hastalığı ile ilişkili eritrosit sayısında ve Hb düzeylerinde genotipe özgü azalmayı değerlendirmek için yeniden analiz edildi.Toplum çocuklarındaki değerlere göre akut falciparum sıtma olan tüm çocuklarda medyan eritrosit sayısında yaklaşık 1.5 x 10 (12) / l'lik bir azalma gözlendi (p  0.001).Hb konsantrasyonu ve eritrosit sayısı arasındaki doğrusal ilişkinin basit bir matematiksel modelini geliştirdik.Bu model, alfa(+)-talasemi için homozigot çocukların, homozigot alfa(+)-talasemide azalmış ortalama hücre Hb'sinin bir sonucu olarak eritrosit sayısının>1.1 x 10(12)/l'ye indirgenmesi için normal genotipli çocuklardan daha az Hb kaybettiğini öngördü.Buna ek olarak, alfa(+)-talasemi için homozigot çocuklar, normal genotipli çocuklara göre eritrosit sayısında %10 daha büyük bir azalma gerektirir (p = 0.02) Hb konsantrasyonunun 50 g/l'ye düşmesi için, SMA için kesim.Alfa(+)-talasemi için homozigot çocuklarda hematolojik profilin, normal genotipli çocuklara kıyasla akut sıtma sırasında SMA riskini azalttığını tahmin ettik (görece risk 0.52; %95 güven aralığı [CI] 0.24-1.12, p = 0.09).Alfa(+)-talassaemi için homozigot çocuklarda artmış eritrosit sayısı ve mikrositoz, SMA'ya karşı korunmalarına önemli ölçüde katkıda bulunabilir.Eritrosit başına daha düşük bir Hb konsantrasyonu ve daha büyük bir eritrosit popülasyonu, sıtma paraziti Plasmodium falciparum ile akut enfeksiyon sırasında ortaya çıkan eritrosit sayımındaki önemli azalmaya karşı biyolojik olarak avantajlı bir strateji olabilir.Bu hematolojik profil, diğer Plasmodium türleri tarafından anemi riskini ve diğer anemi nedenlerini azaltabilir.Artan eritrosit sayımı ve mikrositozu indükleyen diğer konak polimorfizmleri de benzer bir avantaj sağlayabilir.


BACKGROUND Kalıcı inflamasyonun kardiyovasküler hastalığın patogenezinde çeşitli aşamalara katkıda bulunması önerilmiştir.İnterlökin-6 reseptörü (IL6R) sinyalleme, aşağı doğru enflamasyon basamaklarını yayar.Bu yolun nedensel olarak koroner kalp hastalığı ile ilgili olup olmadığını değerlendirmek için, IL6R sinyalizasyonunu etkilediği bilinen fonksiyonel bir genetik varyantı inceledik.YÖNTEMLER İşbirlikçi bir meta-analizde, 122.222 katılımcıda geleneksel risk faktörleri ve inflamasyon biyobelirteçlerinden oluşan bir panelle ilişkili olarak IL6R'de Asp358Ala (rs22281445) üzerinde çalıştık.Ayrıca koroner kalp hastalığı olan 51.441 hastada ve 136.226 kontrolde Asp358Ala sıklığını karşılaştırdık.Olası mekanizmalar hakkında fikir edinmek için Asp358Ala'yı lokalize gen ekspresyonu ve interlökin 6'nın postlipopolisakkarit uyarılması ile ilgili olarak değerlendirdik.ASp358Ala'nın küçük alel frekansı %39'du.Asp358Ala, lipid konsantrasyonları, kan basıncı, adipozite, disglisemi veya sigara ile ilişkili değildi (her biri için küçük alel başına ilişki için p değeri 004).Buna karşılık, kalıtsal 358Ala'nın her kopyası için, ortalama IL6R konsantrasyonu %343 (95 CI 304-382) ve interlökin 6'nın %146'sı (107-184) arttı ve ortalama C-reaktif protein konsantrasyonu %75 (59-91) ve fibrinojenin %0'ı (07-13) azaltıldı.Kalıtılan 358Ala'nın her kopyası için koroner kalp hastalığı riski % 3-4 oranında azalmıştır (18-50).Asp358Ala, monositlerde IL6R mRNA seviyeleri veya interlökin-6 üretimi ile ilişkili değildi.Büyük ölçekli insan genetik ve biyobelirteç verileri, IL6R ile ilişkili yollar ile koroner kalp hastalığı arasındaki nedensel ilişki ile tutarlıdır.FUNDING British Heart Foundation; UK Medical Research Council; UK National Institute of Health Research, Cambridge Biyomedikal Araştırma Merkezi; BUPA Vakfı.


Küçük GTPase Rac1, sinaps gelişimi de dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreç için gerekli olan aktin-bağımlı yeniden şekillendirmeyi düzenler.İşlevi için Rac1'in kesin spatiyotemporal düzenlemesi gerekli olsa da, Rac1 sinyalizasyonunu düzenlemek için Rac1 aktivatörlerini (GEF'ler) ve inhibitörlerini (GAP'ler) birlikte hareket etmelerini sağlayan mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir.Burada, uyarıcı sinaps gelişimini kontrol etmek için işbirliği yapan bir Rac-GEF (Tiam1) ve bir Rac-GAP (Bcr) 'den oluşan düzenleyici bir kompleks tanımlıyoruz.Bcr fonksiyonunun bu kompleks içinde bozulması, Rac1 aktivitesini ve dendritik omurganın yeniden şekillendirilmesini arttırır, bu da Tiam1 inhibisyonu tarafından kurtarılan aşırı sinaptik büyümeye neden olur.Özellikle, EphB reseptörleri sinaptogenezi kontrol etmek için Tiam1-Bcr kompleksini kullanır.EphB aktivasyonunu takiben, Tiam1, Rac1-bağımlı omurga oluşumunu indükler, Bcr ise Rac1 aracılı reseptör içselleşmesini önler ve omurga büyümesini geri çekme üzerine teşvik eder.Rac'e özgü bir GEF/GAP kompleksinin, Rac1 sinyallemenin optimal seviyelerini korumak için gerekli olduğu bulgusu, küçük GTPases'in düzenlenmesi konusunda önemli bir fikir verir.


CD19'u hedef alan chimeric antijen reseptörleri (CAR'lar) hematolojik malignitelerde dramatik antitümör yanıtlarına aracılık etmiştir, ancak tümör regresyonu nadiren diğer antijenleri hedef alan CAR'lar kullanılarak meydana gelmiştir.CD19 CAR'ların etkileyici etkilerinin CAR terapilerine hematolojik malignitelerin daha fazla duyarlılığıyla mı yoksa CD19 CAR'ın kendisinin üstün işlevselliğiyle mi ilişkili olduğu bilinmemektedir.CAR tek zincirli değişken parçaların antijenden bağımsız kümelenmesiyle tetiklenen tonik CAR CD3- fosforilasyonunun, antitümör etkinliğini sınırlayan CAR T hücrelerinin erken tükenmesine neden olabileceğini gösteriyoruz.Bu tür aktivasyon, yüksek etkili CD19 CAR hariç, incelenen tüm CAR'larda değişen derecelerde mevcuttur.CD28 costimulation arttırıcıları daha da belirlerken, 4-1BB costimulation azaltır, kalıcı CAR sinyallemesinin neden olduğu yorgunluk.Sonuçlarımız, CD19 CAR'ların antitümör etkileri ve 4-1BB costimulatory alanını içeren CD19 CAR T hücrelerinin klinik çalışmalarda CD28'i içerenlerden daha kalıcı olduğu gözlemleri için biyolojik açıklamalar sunmaktadır.


Tümöre özgü bağışıklığın indüksiyonu, dendritik hücrelerin (DC'ler) tümöre özgü sitotoksik T hücrelerinin genişlemesine ve aktivasyonuna neden olmak için tümör antijenlerini verimli bir şekilde yakalamasını ve sunmasını gerektirir.Antijen yakalamadan T hücre stimülasyonuna geçiş bir olgunlaşma sinyali gerektirir; yokluğunda bağışıklık yerine tolerans gelişebilir.Bağışıklık kompleksleri (IC'ler) antijen yakalamayı geliştirirken, DC olgunlaşmasını, naif T hücre aktivasyonunu ve koruyucu bağışıklığı indüklemede zayıf olabilirler.Şimdi, FcRIIB tarafından DC'lerde verilen inhibitör sinyaline müdahalenin IC'leri güçlü olgunlaşma ajanlarına dönüştürdüğünü ve T hücresi aktivasyonu ile sonuçlandığını gösteriyoruz.Bu yaklaşımı IC'ler ile DC'ler darbeli ex-vivo ile immünizasyona uygulayarak, antijene özgü CD8 + T hücrelerini in vivo olarak ürettik ve bir murin melanom modelinde verimli koruyucu bağışıklık elde ettik.Bu veriler, IC'lerin normalde DC'lerdeki inhibitör FcR'lere bağlanma yoluyla toleransı korumak için işlev görebileceğini ima eder, ancak FcR'leri aktive etmenin seçici katılımı ile güçlü immünojenik uyaranlara dönüştürülebilirler.Bu mekanizma, tümör aşılarının gelişimine yeni bir yaklaşım önermektedir.


DÖNEM VE AMAÇ İskemik inme riski veren toplam homosistein (tHcy) seviyesi kararsızdır ve hiçbir prospektif kohort çalışması yeterli yaşlı azınlık konularını içermemiştir.Çok ırklı bir prospektif çalışmada hafif ila orta oruç tHcy düzeyi ile iskemik inme insidansı, miyokard enfarktüsü ve vasküler ölüm arasındaki ilişkiyi araştırdık.YÖNTEMLER Vasküler olaylar (stroke, miyokard enfarktüsü ve vasküler ölüm) için popülasyona dayalı bir kohort takip edildi.THcy ve metilmalonik asidin temel değerleri 2939 denek arasında ölçüldü (ortalama yaş, 69+/-10; %61 kadın, %53 Hispanik, %24 siyah ve %20 beyaz).Cox oransal modelleri, yaş, ırk, eğitim, böbrek yetmezliği, B12 eksikliği ve diğer risk faktörlerine uyum sağladıktan sonra tHcy kategorilerindeki tehlike oranlarını (HR'ler) ve %95 CI'leri hesaplamak için kullanılmıştır.SONUÇLAR 10 mikromol/L ile karşılaştırıldığında tHcy düzeyi için ayarlanmış HR, vasküler ölüm için en büyük idi (HR=6.04; %95 CI, 3.44 ila 10.60), ardından kombine vasküler olaylar (HR=2.27; %95 CI, 1.51 ila 3.43), iskemik inme (HR=2.01; %95 CI, 1.00 ila 4.05) ve nonvasküler ölüm (HR2).Hafif ila orta derecede tHcy 10 ila 15 mikromol/L yükseltileri iskemik inmeyi önemli ölçüde öngörmemiştir, ancak vasküler ölüm riskini (2.27; 95% CI, 1.44 ila 3.60) ve kombine vasküler olayları (1.42; 95% CI, 1.06 ila 1.88) arttırmıştır.THcy'nin etkisi beyazlar ve Hispanikler arasında daha güçlüydü, ancak siyahlar için önemli bir risk faktörü değildi.15 mikromol / L'nin üzerindeki toplam Hcy yükseklikleri iskemik inme için bağımsız bir risk faktörüdür, oysa 10 ila 15 mikromol / L'lik hafif tHcy yükseklikleri daha az tahmin edicidir.THcy'nin vasküler etkileri beyazlar ve Hispanikler arasında en büyüktür ve siyahlar arasında daha azdır.


Telomerlerin (ALT) alternatif uzatılması, kanser hücrelerinin sınırsız çoğalma potansiyeli için gerekli olan bilinen iki telomer uzunluğu bakım mekanizmasından biridir.Tümörlerde ALT'yi tespit etmek için mevcut yöntemler önemli miktarda tümör malzemesi gerektirir ve emek yoğundur, bu da büyük tümör kohortlarında ALT'nin prevalansını ve prognostik önemini incelemeyi zorlaştırır.Burada, ALT'yi teşhis etmek için telomer nicel PCR kullanan yeni bir strateji sunuyoruz.Protokol, geleneksel yöntemlerden daha hızlıdır ve eşzamanlı olarak ALT hücrelerinin iki farklı özelliğini inceler: uzun telomerler ve C-dairelerinin varlığı (kısmen çift iplikçikli telomerik C-strand DNA çemberleri).Sadece 30 ng genomik DNA gerektiren bu protokol, tümörlerde ALT'nin büyük ölçekli çalışmalarını kolaylaştıracak ve klinik laboratuvarlar tarafından kolayca benimsenebilecektir.


Geliştirilmiş tifo aşılarının geliştirilmesi, yüksek bir küresel halk sağlığı önceliğidir.Bununla birlikte, gelişimleri, insanlarda Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) enfeksiyonuna karşı koruyucu bağışıklığın spesifik belirleyicilerine ilişkin bilgi eksikliği nedeniyle engellenmiştir.S. Typhi O, H ve Vi'ye karşı antikorların S. Typhi enfeksiyonuna karşı korumada yer aldığı görülse de, bu tür antikorların korunmaya aracılık edip etmediği, diğer adaptif yanıtlarla birlikte hareket edip etmediği veya diğer, daha baskın koruyucu bağışıklık yanıtlarının varlığı için taşıyıcı olarak hizmet edip etmediği bilinmemektedir (örneğin, hücre aracılı bağışıklık [CMI]).Zayıflamış S. Typhi oral aşıları olan deneklerin immünizasyonu ile ortaya çıkan CMI yanıtları lenfoproliferasyonunu içerir; tip 1 sitokinlerin üretimi (örneğin interferon- gama ve tümör nekroz faktörü- alfa); ve klasik majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıfı Ia-restricted ve roman, klasik olmayan MHC sınıfı Ib (insan lökosit) hücre antijeni [AHL].Özetle, bağışıklıktan kaynaklanan S. Typhi'ye karşı insan bağışıklığı beklenmedik bir şekilde geniş ve karmaşıktır.Bununla birlikte, korumanın immünolojik korelasyonları büyük ölçüde tanımlanmamıştır.


BACKGROUND Düşük penetranslı genetik duyarlılık polimorfizmlerinin ve çevresel faktörlerin (meme kanseri için üretken, davranışsal ve antropometrik risk faktörleri) meme kanseri insidansı üzerindeki kombine etkileri hakkında bilgi azdır.Gen-çevre etkileşimlerinin kanıtlarını test etmek için, büyük bir İngiltere prospektif çalışmasında meme kanseri için genotipik göreceli riskleri diğer risk faktörleri arasında karşılaştırdık.YÖNTEMLER Meme kanseri ve hastalıksız 10 196 kontrol geliştiren 7610 kadında gen-çevre etkileşimlerini test ettik, 12 polimorfizm (FGFR2-rs2981582, TNRC9-rs383602, 2q35-rs13387042, MAP3K1-rs89312, 8q24-rs13281615, 2p-rs4666451, 5p12-108182Birden fazla test için ödenek verildikten sonra, 120 karşılaştırmanın hiçbiri bir gen-çevre etkileşiminin önemli kanıtlarını vermedi.Önceki önerilerin aksine, genotipik göreceli risklerin hormon replasman tedavisinin genel olarak veya östrojen-reseptör-pozitif hastalık için kullanımından etkilendiğine dair çok az kanıt vardı.12 polimorfizmden sadece biri diğer on risk faktöründen herhangi biriyle ilişkiliydi: MAP3K1-rs889312'nin yüksek riskli C alelinin taşıyıcıları, taşıyıcı olmayanlara göre önemli ölçüde daha kısaydı (ortalama yükseklik 162.4 cm [95% CI 162.1-162.7] vs 163.1 cm [162.9-163.2]; çoklu test için ödenek ödendikten sonra p=0.01).Düşük penetransa yatkınlık polimorfizmleri ile ilişkili meme kanseri riskleri, bu on yerleşik çevresel risk faktörü ile önemli ölçüde değişmez.FUNDING Cancer Research UK ve Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi.


Glutamat reseptörleri, CNS'deki uyarıcı sinaptik iletimin çoğunluğuna aracılık eder.AMPA-alt tipi, milisaniye zaman ölçeğinde veya daha hızlı ilerleyen aktivasyon, deaktivasyon ve duyarsızlaştırma ile hızlı kinetiklere sahiptir.Kristalografik, biyokimyasal ve fonksiyonel çalışmalar, ligand bağlanma çekirdeklerinin alt D2 lobları arasındaki moleküller arası disülfit çapraz bağlarını oluşturan GluR2 Cys mutantlarının duyarsızlaştırılmış durumu temsil eden bir konformasyonda kapana kısılabileceğini göstermektedir.Bu mutantlarda çapraz bağlanmanın devlet bağımlılığını incelemek için çok kanallı hızlı perfüzyon teknikleri kullandık.Azaltıcı koşullar altında, hem vahşi tip GluR2 hem de G725C ve S729C mutantları normal aktivasyon ve duyarsızlaştırma kinetiğine sahiptir, ancak Cys mutantları oksitlendiğinde iletken olmayan durumlarda etkili bir şekilde kapana kısılabilir.Buna karşılık, I664C mutantı oksitleyici koşullar altında sadece kısmen inaktive edilir.S729C için, disülfit çapraz bağları, reseptörler glutamat varlığında duyarsızlaştığında hızlı bir şekilde oluşur, ancak reseptörler de agonist yokluğunda dinlenmede sıkışıp kalır.Rekabetçi bir antagonist olan CNQX; zayıf bir kısmi agonist olan kainate; veya D1 dimer arayüzünü stabilize eden L483Y mutasyonu tarafından duyarsızlaştırma engellendiğinde, bu tür spontan tuzaklamaları çeşitli koşullarda değerlendirdik.Bu deneyler, glutamat yokluğunda tuzaklamanın iki hareketten kaynaklandığını göstermektedir: D1 dimer arayüzünün kendiliğinden kırılması ve ligand bağlanma çekirdeğinin alt loblarının aşırı uzaması.Bu veriler, glutamat bağlanma alanlarının, ligand yokluğunda şaşırtıcı bir şekilde mobil olduğunu ve bu da beyindeki reseptör aktivitesini etkileyebileceğini göstermektedir.


BACKGROUND CD4+FOXP3+ düzenleyici T hücresinin (Treg) aracılı baskılanması CD4+ efektör T hücrelerinin (Teffs) baskılanmasını hesaba katacak şekilde çok sayıda mekanizma geliştirildi, ancak hiçbiri baskılamayı tamamen açıklamıyor gibi görünmüyor.Önceki veriler Tregs'in mikroçevre redoks durumunu etkileyebileceğini göstermektedir.T hücrelerinin doğuştan gelen redoks duyarlılığı göz önüne alındığında, oksidanların Tregs tarafından Teffs'in doğrudan bastırılmasına aracılık edebileceği hipotezini test ettik.YÖNTEMOLOJİ/PRINCIPAL FINDINGS Tregs ve Teffs, NADPH oksidaz fonksiyonu olmayan yabani tip (WT) C57BL/6 fare veya Ncf1 (p47phox)-yoksul C57BL/6 fare dallarından izole edilmiştir.Teffs, CFSE ile etiketlendi ve değişen Treg'de etiketsiz Tregs ile ortak kültürlendi: CD3 / CD28 kaplamalı boncukların varlığında teff oranları, baskılama testlerinde 3 gün boyunca.Treg aracılı bastırma, Teffs'teki CFSE seyreltmesinin akış sitometrik analizi ile nicelleştirildi.Antioksidanlar n-asetilsistein (NAC) veya 2-merkaptoetanol veya NADPH oksidaz (difenileniyodonyum ve VAS-2870) inhibitörlerinin varlığı, WT Treg aracılı baskılamanın azalmasına neden oldu.Gözlenen bastırma kısmen TGF'ye bağlıydı - kısmen nötralize edici antikorlarla engellendiği için.Eksojen TGF tedavisinin neden olduğu teff proliferasyonunun bastırılması NAC ile aşılabilir.Ncf1-deficient Teff, eksojen TGF tarafından baskılanmaya WT Teff'ten biraz ama önemli ölçüde daha az duyarlıydı.Ncf1-deficient Tregs, vahşi tip kontrollere kıyasla Ncf1-deficient Teff'i çok kötü bir şekilde bastırdı.WT Tregs ve Ncf1-deficient Teff ile yapılan tahlillerde kısmi ama eksik bastırma anayasası vardı.NADPH oksidaz türetilmiş ROS'un, tiyol içeren antioksidanlar, NADPH oksidaz inhibitörleri veya Tregs ve Teffs'te Ncf1 ekspresyonunun eksikliği ile engellenen bir süreçte CD4 + efektör T hücrelerinin doğrudan Treg aracılı baskılanmasında rol oynadığına dair kanıtlar sunuyoruz.Oksidanlar, Treg fonksiyonunun terapötik modülasyonu için potansiyel yeni bir hedefi temsil edebilir.


Kanser hücreleri aynı anda DNA metilasyonunda küresel kayıpları ve kazanımları barındırır.Hidrojen peroksit tedavisi ile hücresel oksidatif stresin indüklenmesinin DNA metiltransferaz 1 (DNMT1) 'yi hasarlı kromatin'e dahil ettiğini gösteriyoruz.DNMT1, DNMT3B içeren bir kompleksin ve polikomb baskıcı kompleksin üyelerinin bir parçası haline gelir 4.Hidrojen peroksit tedavisi, bu proteinlerin GC açısından zengin olmayan bölgelerden GC açısından zengin bölgelere yeniden lokalleşmesine neden olur.Anahtar bileşenler, in vivo kolit modelindeki gen promotörlerinde benzer şekilde zenginleştirilmiştir.Kompleksin üyeleri için zenginleştirilmiş yüksek ekspresyonlu genler histon işareti ve yeni ortaya çıkan transkripsiyon değişikliklerine sahip olsa da, CpG ada içeren düşük ekspresyonlu genler promotör DNA metilasyonu kazanır.Böylece oksidatif hasar, kansere özgü anormal DNA metilasyonu ve transkripsiyonel susturmayı açıklayabilecek bir susturma kompleksinin oluşumuna ve yeniden lokalizasyonuna neden olur.


AMAÇ Yetişkin newt, farklılaşma yoluyla dorsal irisin pigmentli epitel hücrelerinden (PEC'ler) lensi yenileyebilir.Bu araştırmanın amacı, yeni bir lens rejenerasyon çalışması için dizi kaynakları elde etmek ve moleküler düzeyde farklılaşma anlayışları elde etmektir.YÖNTEMLER mRNA, farklılaşma sırasında iris'ten arındırılmış ve cDNA kütüphanesi inşa edilmiştir.cDNA kütüphanesinden 10.449 klon dizilendi ve analiz edildi.SONUÇLAR 10,449 okuma, 780 contigs ve 1.666 singlets not edildi.Yeni diferansiyelizasyon sırasında birkaç kanser ve apoptozla ilişkili genin varlığı ortaya çıktı.Ayrıca, farklılaşma sırasında yeniden programlamaya katılabilecek birkaç aday gen de bulundu.Kanser ve apoptozla ilişkili genlerin ekspresyonu, farklılaşma sırasında ayırt edici olabilir.İfade dizisi etiketi (EST) kaynağı, newt farklılaştırmanın gelecekteki çalışması için kullanışlıdır ve dizi bilgisi GenBank'ta (erişim numaraları; FS290155-FS300559) mevcuttur.


Nadir bir hematopoetik kök hücre seti (HSC), olgun kan hücreleri üretmek için büyük bir genişlemeden geçmelidir.HSC'nin farelerden fenotipik izolasyonu, proliferasyon kinetiklerini doğrudan belirleme fırsatı sunar.Normal yetişkin farelerde uzun süreli kendini yenileyen HSC'nin (LT-HSC) proliferasyon ve hücre döngüsü kinetiğini analiz ettik.Herhangi bir zamanda, LT-HSC'nin yaklaşık% 5'i hücre döngüsünün S / G2 / M fazlarındaydı ve diğer% 20'si G1 fazındaydı.BrdUrd şirketi, HSC'nin farklı kohortlarının zaman içinde hücre döngüsüne girme oranını belirlemek için kullanıldı.LT-HSC'nin yaklaşık %50'si BrdUrd'u 6 gün, %90'ı ise BrdUrd'u 30 gün boyunca bünyesine kattı.6 aya kadar LT-HSC'nin %99'u BrdUrd'u bünyesine katmıştı.LT-HSC'nin yaklaşık %8'inin her gün hücre döngüsüne eşzamanlı olarak girdiğini hesapladık.Yuvalı ters transkripsiyon-PCR analizi, LT-HSC'nin yüksek bir oranda siklin D2 ekspresyonunu ortaya çıkardı.LT-HSC'nin yaklaşık %75'i herhangi bir zamanda G0'da quiescent olmasına rağmen, tüm HSC düzenli olarak LT-HSC'nin %99'u her 57 günde bir ortalama olarak bölünecek şekilde döngüye alınır.


Angiyogenez, tümör büyümesinde ve metastazda gerekli bir adımdır.Diyet yoluyla elde edilmesi gereken ve memelilerde de novo sentezlenemeyen omega-6 ve omega-3 yağ asitlerinin metabolitlerinin hücresel süreçler üzerinde farklı etkileri olduğu iyi bilinmektedir.Omega-6 yağ asidi (n6 FA) kaynaklı metabolitler, büyüme faktörü ekspresyonunu artırarak anjiogenezi teşvik ederken, omega-3 yağ asitleri (n3 FA) anti-anjiyojenik ve antitümör özelliklere sahiptir.Bununla birlikte, şimdiye kadar yapılan çoğu çalışma, anjiogenezde n6 FA / n3 FA oranının rolünü hesaba katmamış ve bunun yerine n6 ve n3 FA'nın mutlak seviyelerini incelemiştir.Bu inceleme, n6 ve n3 FA arasındaki biyokimyasal etkileşimleri vurgular ve dokulardaki n6/n3 FA oranının tümör anjiogenezini nasıl modüle ettiğine odaklanır.Gelecekteki çalışmaların n6 / n3 FA oranını deneysel tasarım ve analizde önemli bir unsur olarak düşünmesini öneririz.Ayrıca, klinik müdahalelerin hem n6 metabolitlerini azaltmayı hem de aynı anda n3 FA alımını artırmayı hedeflemesini tavsiye ederiz.


Glioma tümör başlatıcı hücreler (GTIC'ler), sinirsel progenitör hücrelerin (NPC'ler) dönüşümünden kaynaklanabilir.GTIC üzerinde yapılan çalışmalar, GTIC'lerin izole edilebileceği birincil tümörlere ve insan embriyonik materyalinin kullanımına odaklanmıştır.Son zamanlarda, insan gliomalarının somatik genomik manzarası bildirilmiştir.RTK (reseptör tirozin kinaz) ve p53 sinyalizasyonu, sırasıyla analiz edilen tüm primer tümörlerin %90 ve%86'sında disregüle edildi.Burada gliomagenezi modellemek için insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerin (hiPSC'ler) kullanımı hakkında rapor veriyoruz.RTK ve p53 sinyalizasyonlarının hiPSC kaynaklı NPC'lerde (iNPC'ler) disregülasyonu, in vitro olarak GTIC özelliklerini yeniden özetler.Dönüşümlü iNPC'lerin in vivo transplantasyonu, farklılaşmamış kök hücreleri ve farklılaşmış türevlerini içeren oldukça agresif tümörlere yol açar.Metabolik modülasyon GTIC canlılığını tehlikeye atar.Son olarak, 101 anti-kanser bileşiğinin taranması, özellikle dönüştürülmüş iNPC'leri ve birincil GTIC'leri hedefleyen üç molekülü tanımlar.Birlikte, sonuçlarımız insan tümörijenezisini incelemek için hiPSC'lerin potansiyelini vurgulamaktadır.


Son zamanlarda yapılan çalışmalar, rekabetçi endojen RNA'ların (ceRNA'ların) bağlanma bölgeleri aracılığıyla bir mikroRNA (miRNA) için sünger görevi görebileceğini ve bireysel genlerden gelen ceRNA bolluğundaki değişikliklerin miRNA'ların aktivitesini modüle edebileceğini bildirmiştir.Bu hipotezin dikkate alınması, bir miRNA ile endojen hedef siteleri arasındaki nicel ilişkiyi bilmekten fayda sağlayacaktır.Burada, hepatositlerde ve karaciğerlerde bir miR-122 hedefinin ekspresyonu yoluyla hücre içi hedef alan bolluğunu değiştirdik ve miR-122 hedef genleri üzerindeki etkileri analiz ettik.Hedef bastırma, yüksek hedef alan bolluğunda eşik benzeri bir şekilde serbest bırakıldı (hücre başına  1.5  10 (5) eklendi) ve bu eşik miRNA'nın etkili seviyelerine duyarsızdı.Dahası, aşırı metabolik karaciğer hastalığı modellerine yanıt olarak, hepatositlerin küresel hedef alanı bolluğu, miRNA aracılı baskıyı etkilemek için yeterince değişmedi.Bu nedenle, miRNA hedef bolluğunun modülasyonunun bir ceRNA etkisi yoluyla gen ekspresyonu ve metabolizması üzerinde önemli etkilere neden olması olası değildir.


Gıda alerjisi, batılı ülkelerde büyük bir halk sağlığı sorunudur, çocukların %5'ini ve yetişkinlerin %3-4'ünü etkilediği tahmin edilmektedir.Gıda alerjisi için alerjiye özgü immünoterapi şu anda aktif olarak değerlendirilmektedir, ancak hala deneyseldir.En uygun protokol, gıdanın uygulama yolu, hedef bakım dozu ve bakım tedavisinin süresi açısından ve bu prosedürler için en uygun hasta hala çalışılmaktadır.Başarılı gıda duyarsızlaştırmasının altında yatan mekanizmalar da kısmen belirsizdir, çünkü standart bir immünoterapi protokolü yoktur.Bununla birlikte, ilgili mekanizmalar arasında mast hücresi ve bazofil bastırma, gıdaya özgü IgG4 antikorlarının geliştirilmesi, gıdaya özgü IgE / IgG4 oranında azalma, doğal veya indüklenebilir düzenleyici T hücrelerinin yukarı düzenlenmesi ve genişlemesi, Th2'den Th1 profiline kayma ve antijene özgü hücrelerde anerji ve / veya silme gelişimi sayılabilir.Duyarsızlaştırma ve toleransın elde edildiği bu mekanizmaları aydınlatmak ve anlamak için ek çalışmalar gereklidir, bu da immünoterapide gıda alerjisi olan hastaları değerlendirmek ve takip etmek için değerli biyobelirteçleri ortaya çıkarabilir.


Parkinson hastalığının (PD), bradikinezinin, kas sertliğinin ve titremenin motor semptomları substantia nigra pars compakta dopaminerjik nöronların dejenerasyonuna bağlıdır.Son nöropatolojik çalışmalar, PD'nin intranöronal simgesi olan Lewy cisimlerinin beyindeki birkaç nöronal hücre tipinde biriktiğini göstermektedir.Medulla oblongatadan neokortikal alanlara kadar patolojik katılımın artan bir gradyanı bildirilmiştir.Bu nedenle, PD'nin mezensefalondaki dopaminerjik nöronların seçici hasarı ile karakterize edilen bir hastalık olarak orijinal görüşü, şiddetli multisistemik nörodejeneratif bozukluk kavramına güncellenmelidir.Ek olarak, substantia nigra dışındaki nöropatolojik değişiklikler, PD'nin motor olmayan semptomlarıyla sağlam bir şekilde ilişkilidir.Bu bulguların bir sonucu olarak, PD'nin prodromal olmayan motor semptomlarının tanımlanmasında ilgi artmaktadır.Gerçekten de, literatürden elde edilen veriler otonomik bozukluklar, koku alma bozuklukları, depresyon ve uyku bozukluklarının (özellikle REM-uyku davranış bozukluğu) PD'nin prodromal olmayan motor semptomlarını temsil edebileceğini göstermektedir.Bu semptomların çoğunu tespit etmek için çeşitli testler mevcuttur.Bu nedenle, prodromal motor olmayan semptomların tanımlanması PD'nin precocious teşhisine katkıda bulunabilir ve gelecekte nöroprotektif ajanların etkinliğini test etmek için yararlı olabilir.


Sp/Krüppel benzeri faktör (Sp/Klf) ailesi, CACCC kutularını ve GC açısından zengin elementleri tanıyan yaklaşık 25 çinko parmak transkripsiyon faktöründen oluşur.Temel Krüppel benzeri faktörü (Bklf/Klf3) araştırdık ve eritroid dokularda ifadesinin diğer bir aile üyesi olan eritroid Krüppel benzeri faktöre (Eklf/Klf1) oldukça bağlı olduğunu gösterdik.Eklf-null murin embriyolarından eritroid dokularda Bklf mRNA'nın önemli ölçüde azaldığını gözlemliyoruz.Bklf'in öncelikle iki promotör, her yerde aktif GC zengini bir upstream promotör, 1a ve bir eritroid downstream promotör, 1b tarafından yönlendirildiğini görüyoruz.İki promotörden gelen transkriptler aynı proteinleri kodlar.İlginçtir ki, hem yaygın hem de eritroid promotör, eritroid hücrelerinde Eklf'e bağımlıdır.Eklf ayrıca geçici tahlillerde her iki promotörü de etkinleştirir.Eklf'in indüklenebilir bir formunu kullanan deneyler, protein sentezinin bir inhibitörünün varlığında endojen Bklf geninin aktivasyonunu göstermektedir.Aktivasyonun kinetiği de Bklf'in doğrudan bir Eklf hedefi olmasıyla tutarlıdır.Kromatin immunopresipitasyon tahlilleri Eklf'in her iki Bklf promotörle de ilişkili olduğunu doğrulamaktadır.Eklf tipik olarak transkripsiyonun bir aktivatörüdür, Bklf ise bir baskılayıcı olarak not edilir.Sonuçlarımız, geri besleme çapraz düzenlemenin in vivo'daki Sp/Klf ailesi içinde gerçekleştiği hipotezini desteklemektedir.


Adipoz doku disfonksiyonu, obez bireylerde insülin direncinin gelişiminde önemli bir rol oynar.Hücre kültürü çalışmaları ve işlev kazanımı fare modelleri, kanonik Wnt proteinlerinin adipoz doku genişlemesini modüle ettiğini düşündürmektedir.Bununla birlikte, hiçbir genetik kanıt, adipoz doku disfonksiyonunda endojen Wnt proteinleri için bir rolü desteklemez ve kanonik olmayan Wnt sinyallemesinin rolü büyük ölçüde keşfedilmemiş kalır.Burada, insan, fare ve hücre kültürü çalışmalarından elde edilen kanıtlar, Wnt5a aracılı, kanonik olmayan Wnt sinyallemesinin, adipoz doku iltihabını artırarak obezite ile ilişkili metabolik işlev bozukluğuna katkıda bulunduğunu göstermektedir.Wnt5a ifadesi, obez bireylerde subkutan yağ ile karşılaştırıldığında insan visseral yağında önemli ölçüde yükseltilir.Obez farelerde, Wnt5a ablasyon, adipoz doku iltihabındaki azalmalara paralel olarak insülin direncini yükseltir.Tersine, miyeloid hücrelerdeki Wnt5a aşırı ekspresyonu, adipoz doku iltihabını arttırır ve glikoz homeostazında daha büyük bozukluklara yol açar.Wnt5a ablasyon veya aşırı ekspresyon yağ kütlesini veya adiposit boyutunu etkilemedi.Mekanik olarak, Wnt5a, proinflamatuar sitokinlerin makrofajlar tarafından Jun NH2-terminal kinaz bağımlı bir şekilde ekspresyonunu teşvik eder ve adipositlerde kusurlu insülin sinyaline yol açar.Eksojen interlökin-6 uygulaması, obez Wnt5a eksikliği olan farelerde insülin direncini geri kazandırır ve Wnt5a aracılı metabolik disfonksiyondaki bu sitokin için merkezi bir rol önerir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar kanonik olmayan Wnt sinyallemesinin yağ dokusu genişlemesinden bağımsız olarak obezite kaynaklı insülin direncine katkıda bulunduğunu göstermektedir.


5'-eksonükleaz Rat1, rRNA öncesi uzay aracı parçalarını bozar ve 5.8S ve 25S rRNA'larının 5' uçlarını işler.UV çapraz bağlama, bilinen işlevleriyle tutarlı olarak pre-rRNA boyunca birden fazla Rat1-bağlayıcı site ortaya çıkardı.Büyük 5.8S 5' uç, iç transkribe edilmiş boşluk 1 (ITS1) aralayıcının A(3) bölme bölgesinden Rat1 sindirimi ile oluşturulur.A(3)'den işleme, Cic1, Erb1, Nop7, Nop12 ve Nop15 dahil olmak üzere, birbirine bağlı rRNA öncesi bağlanma gösteren 'A(3)-küme' proteinlerini gerektirir.Şaşırtıcı bir şekilde, A(3)-küme faktörleri A(3) sitesine yakın bir şekilde çapraz bağlanmadı, ancak olgun ribozomlarda baz eşleştirilmiş olan 5.8S 3'- ve 25S 5'-bölgeleri ve bu rRNA'ları ayıran ITS2 boşluklayıcı etrafında bağlı siteler.Buna karşılık, ITS1'deki endonükleolitik bölünme için gerekli bir protein olan Nop4, ön rRNA'yı 5.8S'nin 5' uçlarına bağlar.ITS2'nin yapısal olarak yeniden şekillendirildiği bildirildi.In vivo kimyasal tarama, bu yeniden düzenleme için potansiyel olarak işleme zamanlamasını düzenleyen A(3)-küme bağlayıcısının gerekli olduğunu gösterir.Nop4 ve A(3) kümesinin, daha sonra ribozomal protein bağlanması ile sürdürülen 5.8S ve 25S rRNA'lar arasında uzun menzilli etkileşimler kurduğunu tahmin ediyoruz.


Bifosfonatlar, malign kemik hastalığının tedavisi için yaygın olarak kullanılan ajanlardır.Osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu inhibe ederler ve kanser hücreleri üzerinde doğrudan etkileri olabilir.Bu çalışmada, üçüncü nesil bifosfonat zoledronik asidin (ZOL) antikanser aktivitesinin histon deasetilaz inhibitörü suberoylanilid hidroksamik asit (SAHA) ile kombinasyonla geliştirilip geliştirilemeyeceğini araştırdık.ZOL ve SAHA'nın prostat kanseri hücre çizgilerinde LNCaP ve PC-3 hücre ölümünü indüklemek için işbirliği yaptığını bulduk.Etki, kombinasyon indeksi izobologram analizi ile kanıtlandığı gibi sinerjikti.ZOL ve SAHA, mitokondriyal transmembran potansiyelinin dağılmasını sağlamak, kaspaz-3'ü aktive etmek ve DNA parçalanmasını tetiklemek için sinerjize edildi ve ZOL ve SAHA kombinasyonunun apoptozun başlamasıyla sonuçlandığını gösterdi.ZOL, mevalonat yolunu inhibe ederek, böylece protein prenylasyonunu önleyerek hareket ettiği için, mevalonat yolunun aynı zamanda ZOL ve SAHA'nın işbirlikçi eyleminin hedefi olup olmadığını araştırdık.Geranilgeraniol, ancak farnezol değil, ZOL / SAHA kaynaklı hücre ölümünü önemli ölçüde azalttığını, ajanların sinerjik etkisinin geranilgeranilasyonun inhibisyonundan kaynaklandığını gösterdi.Tutarlı olarak, hücre ölümünü indüklemek için SAHA ile sinerjize edilmiş doğrudan bir geranilgeranilasyonun, GGTI-298 inhibitörünün, FTI-277 farnesilasyon inhibitörü hiçbir etkisi yoktu.Buna ek olarak, SAHA mevalonat yolunda proksimal enzimin bir inhibitörü olan mevastatin ile sinerjize oldu.Bu in vitro bulgular, antikanser tedavisi için etkili bir strateji olarak SAHA ve ZOL'u veya mevalonatın diğer inhibitörlerini birleştirme potansiyeline yönelik in vivo araştırması için bir gerekçe sağlar.


Melanomla ilişkili antijenlerin (MAA) normal melanositler ve melanomlarla sınırlı olduğu ifadesi, MAA'lar immünoterapi ve melanom aşıları için ideal hedeflerdir.MAA'lar kendinden türetildiği için, bunlara karşı bağışıklık tepkileri timik toleransla sınırlanabilir.Kendi kendine toleransın MAA'lara etkili bağışıklık tepkilerini ne ölçüde önlediği bilinmemektedir.Otoimmün regülatör (AIRE), timik epitel hücrelerinde (TEC'ler) dokuya özgü öz-antijenlerin ekspresyonunu kontrol eder.TEC'lerde ifade edilen antijenlerin seviyesi, oto-reaktif timositlerin kaderini belirler.AIRE'deki eksiklik hem insanlarda (APECED hastaları) hem de farelerde genişlemiş otoreaktif bağışıklık repertuarlarına yol açar.Burada, otoimmün cilt özellikleri ile ilişkili olan APECED hastalarında IgG düzeylerinin melanom hücrelerine arttığını gösteriyoruz.Benzer şekilde, AIRE(-/-) farelerindeki genişletilmiş T hücre repertuarı, artmış anti-melanom antikorları ve melanom meydan okumasından sonra geliştirilmiş CD4(+) ve MAA'ya özgü CD8(+) T hücre yanıtlarının gösterildiği gibi anti-MAA ve anti-melanom yanıtlarını monte etmelerini sağlar.Gp100'ün timik ekspresyonunun AIRE'nin kontrolü altında olduğunu gösteriyoruz, bu da AIRE(-/-) farelerinde gp100'e özgü CD8(+) T hücre frekanslarının artmasına yol açıyor.Öte yandan TRP-2 (tirozinazla ilişkili protein), TEC'lerden yoksundur ve dolayısıyla TRP-2'ye özgü CD8(+) T hücreleri hem AIRE(-/-) hem de AIRE(+) farelerinde bulunmuştur.Bu çalışma, aşılama ve immünoterapi stratejilerine dahil edilmelerinden önce kendi kendine antijenlerin timik ekspresyonunun araştırılmasının önemini vurgulamaktadır.


CD4(+) yardımcı T (Th) hücreleri, konak savunması ve otoimmün hastalık arasındaki hassas dengede çok önemli bir rol oynar.Yardımcı T hücrelerinin iki önemli popülasyonu proinflamatuar, interlökin-17 (IL-17) üreten (Th17) hücreler ve anti-inflamatuar çatal kafa kutusu P3-pozitif (FoxP3(+)) T düzenleyici (Treg) hücrelerdir.Burada, all-trans retinoik asit (ATRA) ve retinoik asit reseptör alfanın (RARalpha) diğer agonistlerinin Th17 hücrelerinin oluşumunu inhibe ettiğini ve FoxP3 ekspresyonunu desteklediğini gösteriyoruz.Tersine, retinoik asit sinyallemesinin inhibisyonu, FoxP3'ün dönüşüm büyüme faktörü beta (TGF-beta1) indüksiyonunu kısıtlar.ATRA'nın etkisi, CD4 T hücrelerinde FoxP3'ün indüksiyonu için yeni bir mekanizmayı temsil eden IL-2, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 5 (Stat5) ve Stat3'ün aktivatöründen bağımsız olarak aracılık eder.Önceki çalışmalar, A vitamini türevlerinin otoimmün hastalığın hayvan modellerinde koruyucu olduğunu gösterdiği gibi, mevcut veriler, CD4(+) T-hücresi farklılaşmasının düzenlenmesinde RARalpha için daha önce bilinmeyen bir rol olduğunu ve retinoik asidin anti-enflamatuar etkileri için bir mekanizma sağladığını göstermektedir.


Klinik öncesi varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (vCJD) olgusunu, daha sonra vCJD geliştiren bir donörden kan transfüzyonu aldıktan 5 yıl sonra nörolojik olmayan bir bozukluktan ölen bir hastada rapor ediyoruz.Proteaz dirençli prion proteini (PrP(res)) batı lekesi, parafin gömülü doku lekesi ve dalakta immünohistokimya ile tespit edildi, ancak beyinde değil.Prion proteini için immünohistokimya da servikal lenf düğümünde pozitifti.Hasta, PRNP'nin codon 129'unda heterozigottu ve vCJD enfeksiyonuna duyarlılığın metiyonin homozigot PRNP genotipi ile sınırlı olmadığını düşündürdü.Bu bulgular, gelecekteki tahminler ve Birleşik Krallık'taki vCJD'nin gözetimi için büyük etkilere sahiptir.


FANCM, Fanconi anemisi (FA) çekirdek kompleksinin bir bileşenidir ve FANCM'de biallelik mutasyonları olan bir FA hastası (EUFA867) tanımlanmıştır.Şaşırtıcı bir şekilde, EUFA867'nin FANCA'da da biallelik mutasyonlar taşıdığını gördük.EUFA867 lenfoblastlarındaki FANCA kusurunu düzelttikten sonra, "temiz" bir FA-M hücre hattı oluşturuldu.Bu hücreler mitomisin C'ye aşırı duyarlıydı, ancak diğer çekirdek kompleks üyelerindeki kusurlu hücrelerin aksine, FANCM(-/-) hücreleri tek başına FANCD2'yi üretmede uzmandı ve topoizomeraz inhibitörü kamptotesine duyarlıydı, bu özellik sadece FA alt tipi D1 ve N ile paylaşıldı. Ek olarak, FANCM(-/) hücreleri UV ışığına duyarlıydı.FANCM ve bir C-terminal silme mutantı, FANCM(-/-) hücrelerinin çapraz bağlantı duyarlılığını kurtarırken, bir FANCM ATPase mutantı kurtarmadı.Her iki mutant da FANCD2 foci oluşumunu yeniden sağladıkları için, FANCM'nin FA çekirdeğine bağlı karmaşık ve -bağımsız bir şekilde çalıştığı sonucuna varıyoruz.


Hızlı aksonal taşıma (FAT), vezikülleri taşıyan moleküler motorları yakıtlandırmak için uzun mesafelerde tutarlı enerji gerektirir.Glikolizin veziküllerin FAT'ı için ATP sağladığını gösteriyoruz.Mitokondriden ATP üretimini inhibe etmek, veziküllerin motilitesini, GAPDH enziminin farmakolojik veya genetik inhibisyonunu etkilememesine rağmen, kültürlü nöronlarda ve Drosophila larvalarında taşımayı azalttı.GAPDH, veziküller üzerinde Huntingtin bağımlı bir mekanizma ile lokalize olur ve aksonlar içinde hızlı hareket eden veziküller üzerinde taşınır.Saflaştırılmış motil veziküller GAPDH enzimatik aktivitesini gösterdi ve ATP üretti.Son olarak, veziküler GAPDH'nin hızlı veziküler ulaşım için yerleşik enerji sağlamak için gerekli ve yeterli olduğunu gösteriyoruz.GAPDH'yi veziküllerden ayırmak taşımayı azaltsa da, GAPDH'yi veziküllere hedeflemek, GAPDH eksikliği olan nöronlarda FAT'ı teşvik etmek için yeterliydi.Bu özel olarak lokalize edilmiş glikolitik makine, aksonlarda uzun mesafeler boyunca veziküllerin işlemsel hareketi için mitokondriden bağımsız sabit enerji sağlayabilir.


Tirozin kinaz inhibitörleri, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonları olan küçük hücreli olmayan akciğer kanserleri (NSCLC'ler) için etkili tedavilerdir.Bununla birlikte, nüksetme tipik olarak ortalama 1 yıllık sürekli tedaviden sonra ortaya çıkar.Dirençli kanserlerin bir alt kümesinde NSCLC'den küçük hücreli akciğer kanserine (SCLC) temel bir histolojik dönüşüm gözlenir, ancak bu dönüşümle ilişkili moleküler değişiklikler bilinmemektedir.Dirençli EGFR mutant hastalarından elde edilen tümör örneklerinin ve hücre hatlarının analizi, retinoblastomun (RB) bu SCLC dönüştürülmüş vakaların% 100'ünde kaybolduğunu, ancak nadiren NSCLC olarak kalanlarda kaybolduğunu ortaya koymuştur.Ayrıca, dirençli NSCLC'lere kıyasla dirençli SCLC dönüştürülmüş kanserlerde artmış nöroendokrin belirteç ve azalmış EGFR ekspresyonu ve BCL2 ailesi inhibisyonuna karşı daha fazla duyarlılık gözlenmektedir.Birlikte, bu bulgular dirençli kanserlerin bu alt kümesinin nihayetinde klasik SCLC'nin moleküler ve fenotipik özelliklerinin çoğunu benimsediğini göstermektedir.


Maya histon varyantı H2AZ (Htz1) transkripsiyon aktivasyonu, heterokromatinin ektopik yayılmasının önlenmesi ve genom bütünlüğü ile ilgilidir.Genom çapında yerelleştirme analizimiz, Htz1'in geniş çapta, ancak rastgele olmayan bir şekilde, genom boyunca SWR1'e bağlı bir şekilde dağıldığını ortaya koydu.Htz1'in kodlama bölgelerine kıyasla intergenik bölgelerde zenginleştiğini bulduk.Doluluğu transkripsiyon oranları ve farklı büyüme koşulları altında RNA polimeraz II'nin zenginleşmesi ile ters orantılıdır.Bununla birlikte, Htz1 transkripsiyon baskısını genom çapında doğrudan düzenlemiyor gibi görünmektedir; bunun yerine, Htz1'in inaktif durumda bulunması, bir gen alt kümesinin optimal aktivasyonu için gereklidir.Buna ek olarak, Htz1, Htz1'in oldukça zenginleştiği promotörlerde bile nükleozom konumlandırmasından genel olarak sorumlu değildir.Son olarak, biyokimyasal bir yaklaşım kullanarak, Htz1'in nükleozomlara dahil edilmesinin transkripsiyon, Dot1, Set2 ve NuA4 ile ilişkili histon değiştiricilerinin faaliyetlerini engellediğini ve kromatin yeniden şekillendirme kompleksleri tarafından yönlendirilen nükleozom seferberliğini azalttığını gösteriyoruz.Bu kanıt çizgileri toplu olarak Htz1'in düzgün aktivasyon için quiescent promotörleri işaretlemeye hizmet edebileceğini göstermektedir.


Birincil T hücresinin aktivasyonundan önce ve sonra T hücre reseptörü (TCR) / CD3 ve CD4 veya CD8 eş reseptörü arasındaki nano-uzaysal ilişkinin doğrudan moleküler görüntülemesi bildirilmemiştir.Yakın zamanda, yakın alan taramalı optik mikroskopi (NSOM) ve bağışıklık etiketli kuantum noktalarının (QD) in vivo klonal genişleme sırasında Ag'a özgü TCR tepkisini görüntülemek için yeni bir uygulama geliştirdik ve şimdi NSOM / QD tabanlı nanoteknolojiyi dipol polarizasyon ve çift renkli görüntüleme yoluyla yükselttik.En iyi optik yanal çözünürlükte hücre-membran moleküllerini tarayan bu görüntüleme sistemini kullanarak, CD3, CD4 veya CD8 moleküllerinin, uyarılmamış birincil T hücrelerinin hücre-membranı üzerinde 2-4 QD floresan yoğunluğuna / boyutuna eşdeğer tek QD-bağlı moleküller veya nano-kümeler olarak ayrı ayrı dağıldığını ve CD3'ün yaklaşık% 6-10'unun CD4 veya CD8 ile eş-kümelendiğini gösterdik.CD4 veya CD8 T hücrelerinde TCR / CD3'ün ligasyonu, CD3 nanoölçekli eş kümelenme veya CD4 veya CD8 eş reseptörleri ile etkileşimin 200-500 nm nano-domain veya> 500 nm mikro-domain oluşturmasına yol açtı.CD3 ve CD4 veya CD3 ve CD8'in bu tür nano-uzamsal bir araya getirilmesi, tamamen MHC katılımı ile sınırlı olmayan ve Lck fosforilasyon tarafından yönlendirilen bir TCR / CD3 ligasyonunun içsel bir olayı gibi görünüyordu.Önemli olarak, CD28 eş-stimülasyonu, zardaki nano veya mikro-domainler içindeki CD4 eş-reseptörü ile önemli ölçüde geliştirilmiş TCR / CD3 nano ölçekli eş-kümeleme veya etkileşim.Buna karşılık, CD28 eş-stimülasyonu, nano-domainlerde CD8 kümeleme veya CD3-CD8 eş kümelemeyi artırmadı, ancak büyütülmüş nano-domainlerde CD3 kümelemenin moleküler sayısını ve yoğunluğunu artırdı.Bu nano ölçekli bulgular, T-hücre aktivasyonunda CD4 veya CD8 yardımcı reseptörü ile TCR / CD3 etkileşimi hakkında yeni bilgiler sağlar.


Onkojenik sinyallemenin kanser hücrelerinde glikoliz ve anabolik biyosentezi nasıl koordine ettiği belirsizliğini korumaktadır.Glikolitik enzim fosfogliserat mutaz 1 (PGAM1)'in, substrat 3-fosfogliserat ve ürün 2-fosfogliseratın hücre içi seviyelerini kontrol ederek anabolik biyosentez düzenlediğini bildirdik.Burada Y26 fosforilasyonun aktif bölgeyi bloke eden inhibitör E19 salınımı yoluyla PGAM1 aktivasyonunu arttırdığı, kofaktör 2,3-bisfosfogliserat bağlanma ve H11 fosforilasyonunu dengeleyen yeni bir mekanizmayı rapor ediyoruz.Ayrıca H11-fosforile PGAM1'in kristal yapısını rapor ediyoruz ve fosfo-H11'in substrat 3-fosfogliserat bağlanmasını teşvik ederek en azından kısmen PGAM1'i aktive ettiğini görüyoruz.Dahası, PGAM1'in Y26 fosforilasyonu insan kanser hücrelerinde yaygındır ve 3-fosfogliserat ve 2-fosfogliserat seviyelerinin düzenlenmesine katkıda bulunur, kanser hücresi proliferasyonu ve tümör büyümesini teşvik eder.PGAM1, TP53'ün negatif transkripsiyonel bir hedefi olduğundan ve bu nedenle insan kanserlerinde yaygın olarak yukarı yönlü olduğundan, bu bulgular Y26 fosforilasyonunun, fosfogliserat mutaz 1 yukarı regülasyonunun altında yatan ek bir akut mekanizmayı temsil ettiğini göstermektedir.


Dünya çapında arboviral hastalığın önde gelen nedeni olan dang virüslerinin (DENV) iletiminin, muhtemelen insan konakçısı, virüs, sivrisinek vektörü ve çevre ile ilgili faktörlerin bir kombinasyonu nedeniyle zaman ve mekan boyunca değiştiği bilinmektedir.İletim kalıplarındaki varyasyonun daha iyi anlaşılması, gözetimin yürütülmesi ve hastalık önleme stratejilerinin uygulanması için esastır.DENV iletiminin mekansal ve zamansal olarak odak noktası olduğu hipotezini test etmek için, DENV'nin bulunduğu ve aktif olarak aktarılmadığı Tayland köylerindeki coğrafi ve zamansal özellikleri karşılaştırdık.YÖNTEMLER VE BULUŞLAR Küme araştırmaları, febril indeksli çocukların (pozitif kümeler) olduğu ve (negatif kümeler) olmayan akut dangların iki sezonluk zirve DENV iletimi sırasında yaşadığı evlerin 100 m'sinde yapıldı.İnsan enfeksiyonu ve sivrisinek enfeksiyonu/yoğunluğu hakkındaki veriler tam olarak (1) DENV iletiminin mekansal ve zamansal boyutlarını tanımlamak, (2) bu faktörleri DENV iletimindeki varyasyonlarla ilişkilendirmek ve (3) gözle görülmeyen ve semptomatik enfeksiyonların yükünü belirlemek için incelenmiştir.12 dengue-pozitif ve 22 dengue-negatif indeks vakasının komşusu olarak kayıtlı 556 köy çocuğu arasında, 27 DENV enfeksiyonunun tümü (kayıtlıların %4.9'u) pozitif kümelerde meydana geldi (p  0.01; atfedilebilir risk [AR] = 100 başına 10.4; 100 başına % 95 güven aralığı 1-19.8).Pozitif kümelerde, kayıtlı kişilerin% 12,4'ü 15-d döneminde enfekte oldu ve DENV enfeksiyonları indeks vakalarının evlerinin yakınında merkezi olarak toplandı.Pozitif kümelerde test edilen 217 çift serolojik numuneden sadece 1'i kümelenme başlangıcından önce meydana gelen son DENV enfeksiyonunu ortaya çıkardığından, küme araştırmasının ardından gözlemlenen DENV iletimini son DENV iletim aktivitesine bağlıyoruz.1.022 kadın yetişkin Ae'den.aegypti toplanan, sekiz (%0,8) dang-enfekte sivrisinek pozitif kümelerde evlerde geldi; kontrol kümeleri veya okullardan hiçbiri.Pozitif ve negatif kümeler arasındaki ayırt edici özellikler, borulu suyun negatif kümelerde (p  0.01) ve daha fazla sayıda Ae'de daha fazla kullanılabilirliğiydi.Pozitif kümelerde kişi başına aegypti pupae (p = 0.04).Öncelikle DENV-4 iletim mevsimleri boyunca, gözle görülmeyenlerin semptomatik enfeksiyonlara oranı, çocuk kaydolanlar arasında yaklaşık 1:1 idi.Çalışma sınırlamaları, her bir kümedeki tüm çocukları ve sivrisinekleri örnekleyemeyi ve çocuklarda kan toplama sıklığına kısıtlamalar verildiğinde, kayıt altındakilerde aralıklı enfeksiyonların virolojik kanıtlarından ziyade serolojik kanıtlara güvenmemizi içeriyordu.Veriler, Tayland'ın hiperendemik kırsal alanı içindeki DENV iletiminin dikkat çekici odak doğasını ortaya koymaktadır.Bu veriler, yerel püskürtmeye neden olan aktif okul tabanlı dengue vaka tespitinin son virüs tanıtımlarını içerebileceğini ve kırsal alanlarda yayılan uzunlamasına virüs riskini azaltabileceğini göstermektedir.Sonuçlarımız, ev sahibi bağışıklık ve davranışsal yönlerin DENV iletim ve önleme stratejilerini nasıl etkileyebileceğini araştırmak için gelecekteki küme çalışmalarını teşvik etmelidir.Küme metodolojisi, diğer zamansal ve mekansal kümelenmiş bulaşıcı hastalıkların araştırılması için yararlı bir araştırma aracı olarak hizmet edebilir.


İmmünizasyon, CD8 + T hücrelerinin farklılaşmasıyla sonuçlanır, böylece efektör yetenekleri kazanır ve bir hafıza havuzuna dönüşürler.T hücrelerinin hazırlanması, antijen temsil eden bir hücre (APC) ile oluşan immünolojik sinaps yoluyla gerçekleşir.Farklı zamanlarda sinaptik stabiliteyi bozarak, CD8 + T hücrelerinin farklılaşmasının APC'lerle yapılanların ötesinde hücre etkileşimleri gerektirdiğini gördük.Asal T hücreleri arasındaki etkileşimleri gerektiren kritik bir farklılaşma periyodu belirledik.T-T hücre sinapslarının koruyucu CD8 + T hücre belleğinin üretiminde önemli bir rol oynadığını bulduk.T hücresiT hücre sinapsları, T hücrelerinin interferon- (IFN-) kritik sekresyonunu birbirlerine doğru polarize etmesine izin verdi.Kolektif aktivasyon ve homotipik kümelenme sitokin paylaşımını tetikledi ve T hücresi farklılaşması için düzenleyici uyaranlar olarak hareket etti.


Epigenetik kromatin işaretleri, farklılaşmış hücrelerin çevresel ipuçlarına yanıt olarak gen ekspresyon programlarını değiştirme ve farklılaştırma yeteneğini kısıtlar.Polikomb grubu (PcG) proteinleri, transferansiyasyonu, histon H3 lizin 27 trimetilasyonuna (H3K27me3) bağlı bir şekilde susturur ve bastırır.Bununla birlikte, iltihaplı dokulara taşınan makrofajlar farklılaşabilir, ancak inflamasyonun PcG'ye bağlı susturmayı değiştirip değiştirmediği bilinmemektedir.Burada, JmjC-domain proteini Jmjd3'ün bakteriyel ürünlere ve enflamatuar sitokinlere yanıt olarak makrofajlarda ifade edilen bir H3K27me demetilaz olduğunu gösteriyoruz.Jmjd3, PcG hedef genlerini bağlar ve H3K27me3 seviyelerini ve transkripsiyonel aktivitelerini düzenler.Farklılaşmayı ve hücre kimliğini kontrol eden bir histon işaretini silen indüklenebilir bir enzimin keşfi, makrofaj plastisitesinin temeli olabilecek ve kronik inflamasyondaki farklılaşma anormalliklerini açıklayabilecek epigenomun iltihaplanması ve yeniden programlanması arasında bir bağlantı sağlar.


İnsanlarda apolipoprotein E (apoE), polimorfik çok fonksiyonlu bir proteindir.1 Altı apoE genotipi ve plazma fenotipini belirleyen kromozom 19'daki apoE lokusunda bir modülatör geninin (seviye, değişkenlik ve duyarlılık geni) üç alel (e2, e3, e4) tarafından kodlanır.Pleiotropik etkileri plazma lipoprotein metabolizması, pıhtılaşma, oksidatif süreçler, makrofaj, glial hücre ve nöronal hücre homeostazı, adrenal fonksiyon, merkezi sinir sistemi fizyolojisi, inflamasyon ve hücre proliferasyonu üzerine uygulanır.2,3 ApoE polimorfizm birçok hastalığa duyarlılığı modüle eder.Bununla birlikte, özellikle nörodejeneratif bozukluklardaki rolü ile ünlüdür4 ve aterosklerotik arter hastalığı.5,6 Daha yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C) ile ilişkili olan e4 alel (fenotipler E4/4 ve E4/3) proasterojenik olarak kabul edilirken, e2 alelinin varlığı (E3 / 2, E2 / 2), düşük LDL-C seviyelerine sahip olabilir.Bununla birlikte, bu basit denklem bir aşırı basitleştirmedir, çünkü bu özellikler birçok çevresel ve genetik etkiye tabidir.ApoE, lipoprotein metabolizmasının modülasyonuna atfedilen genel aterojenik potansiyeli etkilemesi muhtemel olan ters kolesterol taşıma, trombosit agregasyonu ve oksidatif süreçler üzerinde alel ve cinsiyete bağlı etkilere sahiptir.2,3,6 Bağlam bağımlılığına bakılmaksızın, yakın tarihli bir meta-analiz, e4 alelinin varlığını koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörü olarak tam olarak destekler.7 Bir aterosklerozla tam olarak bağlantı kurmak için çeşitli mekanizmalar çağrıştırılmıştır, ancak bir ateroskleroz ile ilişkilendirilmaktadır.Bununla birlikte, LDL klerensini teşvik eden bazı apoE mimetik peptidler şu anda hayvanlarda potansiyel klinik uygulamalar için test edilmektedir.8,9 bkz. sayfa 436 Durum hayvanlarda nispeten daha basittir.Fare modeli, mekanizmaları test etmek için belirgin bir şekilde yararlı olmuştur ...


HMG-kutu faktörü Tcf1, timustaki T-hücresi gelişimi sırasında gereklidir ve Wnt sinyallerine nükleer yanıtı aracılık eder.Tcf1(-/-) fareleri daha önce karakterize edilmiş ve CD4-CD8- çift negatif (DN) ile CD4+CD8+ çift pozitif geçişinde gelişimsel bloklar göstermiştir.T-hücresi gelişimindeki bloklar nedeniyle, Tcf1(-/-) fareleri normalde çok küçük bir timusa sahiptir.Beklenmedik bir şekilde, Tcf1(-/-) farelerinin büyük bir kısmı kendiliğinden 16 wk yaşında bir timik lenfoma / lösemi gelişen farelerin% 50'si ile timik lenfoma geliştirir.Bu lenfomalar klonal, yüksek metastatiktir ve paradoksal olarak Wnt muhabir fareleri ile kesiştiğinde yüksek Wnt sinyali gösterir ve Wnt hedef genleri Lef1 ve Axin2'nin yüksek ifadesine sahiptir.Vahşi tip timositlerde, Tcf1, Wnt inhibitör izoformlarının baskınlığı ile Lef1'den daha yüksek ifade edilir.Lef1'in baskılayıcısı olarak Tcf1'in kaybı, yüksek Wnt aktivitesine yol açar ve Notch1 mutasyonlarını aktive ederek şiddetlenen lenfoma gelişiminde başlangıç olayıdır.Bu nedenle, Notch1 ve Tcf1'in kaybı işlevsel olarak onkojenik olaylarla işbirliği yapar.Tcf1 eksikliği, Tcf1 baskılayıcı izoformlarının eksikliği nedeniyle Lef1'in ektopik yukarı regülasyonu ile timik lenfomaların gelişimine yatkındır ve sıklıkla Notch1'deki aktive edici mutasyonlarla işbirliği yapar.Bu nedenle Tcf1, Wnt duyarlı transkripsiyon faktörü olarak yerleşik rolünün yanı sıra T-hücresine özgü bir tümör baskılayıcı geni olarak işlev görür.Böylece, Tcf1, timustaki T-limfosite gelişimi sırasında proliferatif ve baskıcı sinyaller arasında moleküler bir geçiş görevi görür.


Kromatin yapısı ve gen ekspresyonu arasındaki ilişki yoğun bir çalışmanın konusudur.Evrensel transkripsiyon aktivatörü Gal4, transkripsiyonu tetiklediği için promotör nükleozomlarını kaldırır, ancak bunu nasıl yaptığı belirsiz kalmıştır.Ters işlem, transkripsiyonun bastırılması, genellikle nükleozomların varlığı ile ilişkilendirilmiştir.Ancak bu etki için nükleozomların gerekli olup olmadığı bilinmemektedir.Yeni bir kantitatif tahlil, herhangi bir yer için, herhangi bir anda bir nükleozom taşıyan popülasyondaki DNA moleküllerinin fraksiyonunu tanımlar.Bu, nükleozom kaldırma ve ıslah etme zaman derslerini, vahşi tip ve mutant hücrelerde, aktivasyon (galaktoz tarafından) ve mayanın GAL genlerinin baskılanması (glukoz tarafından) üzerine takip etmemizi sağlar.Galaktozun etkisiyle inhibitörü Gal80'den kurtulduktan sonra, Gal4'ün hızlı bir şekilde genlere SWI / SNF topladığını ve nükleozom "remodeler" ın promotör nükleozomları hızla kaldırdığını gösteriyoruz.SWI / SNF yokluğunda, Gal4'ün eylemi de nükleozom çıkarılması ve transkripsiyonun aktivasyonu ile sonuçlanır, ancak her iki işlem de önemli ölçüde gecikir.Galaktozda büyüyen hücrelere glikoz eklenmesi transkripsiyonu baskılar.Ancak galaktoz mevcut kalırsa, Gal4 çalışmaya devam eder, SWI / SNF'yi işe alır ve baskılanmasına rağmen promotör nükleozomsuz kalır.Galaktoz için bu gereklilik, Gal4'ün kurucu olarak çalıştığı bir mutantta yok edilir.Bu sonuçlar, bir aktivatörün işe alım fonksiyonunun hem gen aktivasyonu hem de baskılama sırasında kromatin yapısını nasıl kontrol edebileceğini göstermektedir.Bu nedenle, hem aktive etme hem de bastırma koşulları altında, aktivatör, promotör nükleozomları ortadan kaldıran bir enzimatik makine işe alabilir.Sonuçlarımız, promotör nükleozom çıkarılmasının sürekli olarak aktivasyona eşlik etmesine rağmen, nükleozomların yeniden düzenlenmesinin baskı için gerekli olmadığını göstermektedir.Aktivatör tarafından işe alınan SWI / SNF'nin eylemini gerektiren transkripsiyonun nükleozom çıkarılması ve aktivasyonu için iki yol olduğu bulgusu ve gen aktivasyonunun erken olayları hakkındaki anlayışımızı netleştirmeyen daha yavaş bir yol olduğu ve özellikle SWI / SNF'nin GAL gen indüksiyonunda rol oynamadığı daha önceki raporları düzeltir.Kromatin yapısının burada incelendiği gibi baskı için önemsiz olduğunu tespit etmemiz, yani baskı, nükleozomların yaygın olarak tutulan, ancak çok az test edilen nükleozomların baskı için gerekli olduğu fikrini reform-çelişkilere izin verilip verilmediğini verimli bir şekilde belirler.Bu bulgular, nükleozom doluluk tahlilimiz ile mümkün kılındı.İnandığımız tahlil, bu alandaki diğer göze çarpan konuları incelemede yararlı olacaktır.


Kök hücrelerin kendi kendine yenilenmesi ve farklılaşması asimetrik bölünme ve diğer hücre tiplerinde miyosin-II (MII) kuvvetleri ve matris mekaniği tarafından modüle edilen polarize motilite süreçlerine bağlıdır.Burada, insan hematopoezinin kütle spektrometrisi ile kalibre edilmiş hücre içi akış sitometrisi, MIIB'nin hematopoetik kök hücrelerde ve progenitörlerde (HSC/Ps) güçlü bir şekilde polarize olan ve böylece asimetrik bölünme yoluyla farklılaşmış hücrelerde küçülen büyük bir izoform olduğunu ortaya koymaktadır.MIIA, sert, endosteum benzeri matriks üzerinde yetiştirilen hücrelerin sitokin-tetiklenmiş farklılaşması sırasında defosforilasyon ile oluşur ve aktive edilir, ancak yumuşak, ilik benzeri matriks değildir.In vivo, MIIB kan üretimi için gereklidir, MIIA ise sürekli HSC / P engraftment için gereklidir.Her iki izoformun blebbistatin ile kültürde geri çevrilebilir inhibisyonu, uzun süreli hematopoietik multilineage reconstituting hücreleri in vivo olarak değerlendirildiği gibi 5 kat veya daha fazla zenginleştirir.Megakaryositler de daha poliploid hale gelir ve 4 kat daha fazla trombosit üretir.MII böylece polarize bölünme ve niş algılamada çok işlevli bir düğümdür.


Neoplastik dönüşümde bir dizi onkogenin iyi karakterize edilmiş rollerine rağmen, mikroRNA'lar (miRNA'lar) birkaç insan kanserinde giderek daha fazla yer almaktadır.KSHV gibi çeşitli onkojenik herpesvirüslerde miRNA'ların keşfi, virüs kodlu miRNA'ların onkojenik yeteneklerine katkıda bulunma potansiyelini daha da vurgulamıştır.Bununla birlikte, kanserle ilişkili birkaç genin hedefleri olarak tanımlanmasına rağmen, virüs kodlu miRNA'ların KSHV tarafından indüklenenler gibi neoplastik hastalıklardaki doğrudan in vivo rolünün uygun modellerin yokluğunda gösterilmesi zordur.Bununla birlikte, tavuklardaki hızlı başlangıçlı Marek hastalığının (MD) lenfomalarının mükemmel doğal hastalık modelleri, virüs kodlu miRNA'ların onkojenik potansiyelinin incelenmesine izin verir.MDV'nin onkojenik RB-1B suşunun bulaşıcı BAC klonunun ters genetiğiyle modifiye edilen virüsleri kullanarak, viral genomdan altı miRNA kümesi 1'in silinmesinin virüsün onkojenikliğini ortadan kaldırdığını gösteriyoruz.Bu onkogenisite kaybı, esas olarak hücre miR-155'in ortologu olan miR-M4 kümesindeki tek miRNA'ya bağlı olarak ortaya çıktı, çünkü silinmesi veya tohum bölgesindeki 2 nükleotid mutasyonu lenfomaların indüksiyonunu inhibe etmek için yeterliydi.Bu miR-155 ortoloğun onkogenisitedeki kesin rolü, onkojenik fenotipin miR-M4 veya hücresel homolog gga-miR-155'i ifade eden geri dönüşlü virüsler tarafından kurtarılmasıyla daha da doğrulandı.Bu, doğal bir enfeksiyon modelinde tümörleri indükleyen virüs kodlu miRNA'nın doğrudan in vivo rolünün ilk gösterimidir.Dahası, miRNA'larda silinen virüslerin virülan MDV sorununa karşı etkili aşılar olarak kullanılması, genetik olarak tanımlanmış zayıflatılmış aşılar üretme olasılığını sağlar.


Memeli genomu binlerce uzun kodlamayan RNA (incRNA) genini barındırmaktadır.Son çalışmalar, bu lncRNA'ların birkaçının gen ekspresyonunun düzenlenmesine dahil olduğunu göstermiştir.İnkRNA'lar epigenetik gen düzenlemesinden transkripsiyonel kontrole, transkripsiyon sonrası düzenlemeye kadar çeşitli biyolojik süreçlerde çok önemli rol oynarlar.lncRNA'lar çeşitli alt hücre bölmelerinde lokalize edilir ve bunların büyük bir kısmı hücre çekirdeğinde tutulur ve geniş ölçüde nükleer tutulan lncRNA'lar (nrRNA'lar) olarak sınıflandırılabilir.Tanımlanan işlevlere dayanarak, nrRNA'ların üyeleri hiyerarşik alt nükleer organizasyona mimari destek sağlamak ve belirli kromatin bölgelerine kromatin değiştirici faktörlerin işe alınmasını etkilemek de dahil olmak üzere çeşitli roller yürütürler.Bu derlemede, memeli nrRNA'ların yakın zamanda tanımlanmış rollerini, kromatin organizasyonunu, transkripsiyonu, mRNA öncesi işlemeyi, nükleer organizasyonu ve bunların hastalığa karışmasını etkileyerek gen ekspresyonunu kontrol etmede özetleyeceğiz.


Viral enfekte hücreler hücre içi viral proteinleri proteolitik olarak bozar ve sonuçta ortaya çıkan peptidleri majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıfı I molekülleri CD8+ sitotoksik T lenfositleri (CTL'ler) ile birlikte sunar.Bu hücreler normalde CTL aracılı eliminasyona eğilimlidir.Bununla birlikte, birkaç virüs, antijen sunumunun yoluna müdahale eden bağışıklık sistemi tarafından tespit edilmekten kaçınmak için stratejiler geliştirmiştir.Epstein-Barr virüsü (EBV), ağırlıklı olarak geç protein olan BCRF1 gen ürünü vIL-10'u ifade eder, bu da insan interlökin-10'a (hIL-10) benzer.Burada, vIL-10'un antijen sunumuyla ilişkili iki taşıyıcı proteinden (TAP) birinin ekspresyonunu etkilediğini gösteriyoruz.Benzer şekilde, hIL-10 da aynı aktiviteyi gösterdi.LMP2 ve TAP1 genlerinin ekspresyonu ancak TAP2 veya LMP7'nin ekspresyonu etkili bir şekilde indirgenir, bu da iki farklı transkripsiyonlu TAP1 ve LMP2 geni üzerinde spesifik bir IL-10 etkisini gösterir.IL-10 tarafından TAP1'in aşağı düzenlenmesi, peptit antijenlerinin TAP'a özgü peptit taşıyıcı tahlilinde gösterildiği gibi endoplazmatik retikuluma taşınmasını, boş MHC I moleküllerine yüklenmesini ve daha sonra hücre yüzeyine translokasyonunu engeller.Sonuç olarak, IL-10, B lenfositlerinde EBV ile enfekte olmuş hücrelerin sitotoksik T hücreleri tarafından tanınmasını da etkileyebilecek yüzey MHC I moleküllerinin genel olarak azalmasına neden olur.


Üreme durması belki de insanların yaşadığı en erken yaşlanma fenotipidir.Benzer şekilde, Caenorhabditis elegans'ın üremesi de yetişkinliğin ortasında sona erer.Somatik yaşlanma hem solucanlarda hem de insanlarda çalışılmış olmasına rağmen, üreme yaşlanmasını düzenleyen mekanizmalar henüz anlaşılamamıştır.Burada, TGF- Sma/Mab ve İnsülin/IGF-1 sinyallemesinin C. elegans üreme yaşlanmasını, embriyo bütünlüğü, oosit döllenebilirliği, kromozom ayrışması ayrımı ayrımı, DNA hasar direnci ve oosit ve germline morfolojisi dahil olmak üzere üreme sürecinin birçok yönünü modüle ederek düzenlediğini gösteriyoruz.TGF- aktivitesi üreme süresini ve germline / oosit kalitesini kendiliğinden düzenler ve büyümenin düzenlenmesinden geçici ve transkripsiyonel olarak ayrılabilir.Kromozom ayrımı, hücre döngüsü ve DNA hasarı yanıt genleri TGF- mutant oositlerinde yükselti, yaşlı memeli oositlerinde azalma ve oosit kalitesi bakımı için kritik öneme sahiptir.Verilerimiz, C. elegans ve insanların üreme yaşlanması ile azalan oosit kalitesi arasındaki korelasyon ve oosit kalitesini belirleyen mekanizmalar da dahil olmak üzere üreme yaşlanmasının birçok yönünü paylaştığını göstermektedir.


Epitelyal-mesenkimal geçiş (EMT), kanser istilası ve metastaz sırasında sıklıkla aktive olan önemli bir gelişim programıdır.Burada, ölümsüzleşmiş insan mammary epitel hücrelerinde (HMLE'ler) bir EMT'nin indüksiyonunun, mezenkimal özelliklerin elde edilmesi ve kök hücre belirteçlerinin ifade edilmesiyle sonuçlandığını bildiriyoruz.Dahası, bu hücrelerin mammary epitel kök hücreleri ile ilişkili bir özellik olan mammosferler oluşturma yeteneğinin arttığını gösteriyoruz.Bundan bağımsız olarak, HMLE kültürlerinden izole edilen kök hücre benzeri hücreler mamosferler oluşturur ve bir EMT geçirmiş olan HMLE'lerinkine benzer belirteçleri ifade eder.Dahası, fare veya insan mammary bezlerinden izole edilmiş kök benzeri hücreler veya mammary karsinomlar EMT belirteçlerini ifade eder.Son olarak, EMT formu mamosferler, yumuşak agar kolonileri ve tümörlerden daha verimli bir şekilde geçen insan mammary epitel hücrelerini dönüştürdü.Bu bulgular, EMT ile epitel kök hücre özelliklerinin kazanılması arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.


Bağırsak epitel hücreleri (IEC'ler) bağırsak bağışıklık homeostazını düzenler ve bozulmuş epitel yanıtları inflamatuvar bağırsak hastalıklarının (IBD) patogenezinde yer alır.Nükleer faktör B (NF-B) temel modülatörün (NEMO) IEC'ye özgü ablasyonu, Paneth hücre apoptozuna ve Ileum'da bozulmuş antimikrobiyal faktör ekspresyonuna, kolonosit apoptozuna ve kolondaki mikrobiyota güdümlü kronik inflamasyona neden oldu.IEC'lerde Kombine Rela, c-Rel ve RelB eksikliği Paneth hücre apoptozuna neden oldu, ancak kolit değil, NEMO'nun NF-B-bağımsız işlevlerle kolon iltihabını önlediğini düşündürdü.Reseptör etkileşen protein kinaz 1 (RIPK1) kinaz aktivitesinin inhibisyonu veya ölüm alanı proteini (FADDD) ve RIPK3 yoluyla Fas ile ilişkili kombine eksikliği epitel hücre ölümü, Paneth hücre kaybı ve epitel NEMO eksikliği olan farelerde kolit gelişimini engelledi.Bu nedenle, NEMO, RIPK1 kinaz aktivitesinin aracılı IEC ölümünü inhibe ederek bağırsak iltihabını önler, bu da RIPK1 inhibitörlerinin NEMO mutasyonu olan hastalarda ve muhtemelen İBD'de kolit tedavisinde etkili olabileceğini düşündürmektedir.


Patojen ilişkili moleküler kalıpların tanınmasıyla indüklenen enflamasyon, sonraki uyarlanabilir tepkileri belirgin bir şekilde etkiler.Uyarlanabilir bağışıklık sisteminin doğuştan gelen inflamatuvar tepkilerin karakterini ve büyüklüğünü de etkileyip etkilemeyeceğini sorduk.Bellek yanıtının, ancak naif olmayan CD4 + T hücrelerinin akciğerde çoklu doğuştan gelen inflamatuar sitokin ve kemokinlerin (IIC'ler) üretimini artırdığını ve influenza enfeksiyonu sırasında bu durumun virüsün erken kontrolüne yol açtığını bulduk.Bellek CD4+ T hücresi - indüklenen IIC'ler ve viral kontrol, kognat antijen tanıma gerektirir ve bellek hücreleri T yardımcı tip 1 (TH1) veya TH17 polarize olduğunda ancak interferon- (IFN-) ve tümör nekroz faktörü- (TNF-) üretiminden bağımsız olduğunda ve korunmuş patojen tanıma yollarının aktivasyonunu gerektirmediğinde en uygun olanıdır.Bu, bellek CD4 + T hücrelerinin patojenlere karşı bağışıklık korumasını artıran erken doğuştan gelen bir yanıtı indüklediği daha önce tanımlanmamış bir mekanizmayı temsil eder.


Yüksek dereceli seröz yumurtalık kanserinde 3q26.2 amplifikasyon, kötü klinik sonuçla ilişkili olgun mikroRNA miR551b-3p'nin ekspresyonunun artmasına yol açar.Önemli olarak, miR551b-3p apoptoza karşı direnç ve in vitro ve in vivo kanser hücrelerinin artan sağkalım ve proliferasyonuna katkıda bulunur.miR551b-3p, STAT3 protein seviyelerini yükseltir ve STAT3, miR551b-3p'nin hücre proliferasyonu üzerindeki etkileri için gereklidir.Beklendiği gibi hedef mRNA seviyelerini azaltmak yerine, miR551b-3p'nin STAT3 promotörünün tamamlayıcı bir dizisini bağladığını, STAT3 transkripsiyonunu etkinleştirmek için RNA polimeraz II ve TWIST1 transkripsiyon faktörünü işe aldığını ve böylece STAT3 ekspresyonunu doğrudan düzenlediğini gösteriyoruz.Ayrıca, anti-miR551b in vitro ve in vivo yumurtalık kanseri hücrelerinde STAT3 ekspresyonunu azalttı ve in vivo yumurtalık kanseri büyümesini azalttı.Birlikte, verilerimiz transkripsiyonel aktivasyonda miR551b-3p için bir rol göstermektedir.Bu nedenle, miR551b-3p yumurtalık kanserinde umut verici bir aday biyobelirteç ve terapötik hedefi temsil eder.


Rekombinasyon oranlarının bir genom üzerinde nasıl değiştiğini belgeleyen genetik haritalar, birçok genetik analiz için gerekli bir araçtır.Genetik varyasyon verilerinin istatistiksel analizlerine dayanarak insan genomunun yüksek çözünürlüklü bir genetik haritasını sunuyoruz ve hotspot aktivitesinde rol oynayan motifler ve dizi bağlamları ile birlikte 25.000'den fazla rekombinasyon sıcak noktasını tanımlıyoruz.Rekombinasyon oranlarının büyük (megabaz) ve küçük (kilobaz) ölçekler üzerindeki davranışları arasındaki farklar, büyük ölçekli oranların kısıtlandığı bir çerçevede, sıcak noktaların stokastik özellikler olduğu rekombinasyon için iki aşamalı bir model önermemize yol açar.


Ameliyat öncesi psikolojik değerlendirme, bariatrik cerrahi adayları için uluslararası kılavuzlar tarafından önerilmektedir.Bu nedenle bariatrik hastalara bakan servis ekipleri en az bir ruh sağlığı sağlayıcısı (örneğin, bir psikolog veya psikiyatrist) içermelidir.Bu çalışmanın amacı, Fransa Sağlık Bakanlığı tarafından oluşturulan 37 özel obezite merkezinde (CSO) psikoloji ve psikiyatri kaynaklarını ve uygulamalarını değerlendirmekti.Merkezler hakkında genel bilgi toplamak için CSO koordinatörleri e-posta ile iletişime geçti (örneğin, bariatrik operasyonların sayısı).İkinci olarak, her merkezin psikologları ve psikiyatristleri, mesleki uygulamalarını ve bakım yollarının organizasyonunu değerlendiren anonim bir anketi tamamladılar.CSO koordinatörlerinin büyük çoğunluğu (%81, n = 26/32) anketimize cevap verdi.Bu sonuçlar, mevcut psikoloji/psikiyatri kaynakları açısından önemli farklılıklar ve eksiklikler göstermektedir.Psikologların (n = 26/31) ve psikiyatristlerin (n = 10/10) çoğu, sistematik olarak yeni hastalarla sadece ameliyattan önce (% 56) veya ameliyattan önce ve sonra (% 30); Bununla birlikte, bazı psikologlar ve psikiyatristler (% 14) sistematik olarak tüm hastaları karşılamamaktadır (ameliyattan önce ve / veya sonra).Bununla birlikte, tüm profesyoneller psikoloji değerlendirmeleri sağlar ve bunların yaklaşık %75'i psikologların ve psikiyatristlerin uygulamalarıyla ilgili bir benzerliğe işaret eden psikolojik bir takip sunar.Sonuçlarımız, Fransız STK'larında psikolojik/psikiyatrik değerlendirmelerin yerini vurgulamakta ve bu hizmetlerin birçoğunda ruh sağlığı sağlayıcılarının olmayışını vurgulamaktadır.Ameliyat sonrası psikolojik takip genellikle sağlanmaz.Ameliyat sonrası psikolojik veya psikiyatrik uzun süreli takip için net öneriler oluşturmak uygun olacaktır.


Birçok bakterinin patojenitesi, hücresel süreçleri manipüle etmek için ökaryotik hücrelere tip III salgısı yoluyla efektör proteinlerinin enjeksiyonuna bağlıdır.Bitki patojenik Xanthomonas'tan gelen TAL (transkripsiyon aktivatörü benzeri) efektörler, bitki hücre çekirdeğinde transkripsiyon aktivatörleri olarak hareket eden ve tandem tekrarlarının merkezi bir alanı aracılığıyla DNA'ya doğrudan bağlandıkları önemli virülans faktörleridir.Burada, TAL efektörlerinin hedef DNA özgüllüğünün nasıl kodlandığını gösteriyoruz.Her tekrarda iki hiperdeğişken amino asit kalıntısı hedef DNA'da bir baz çifti tanır.TAL efektörlerinin tanıma dizileri tahmin edildi ve deneysel olarak doğrulandı.Modüler protein mimarisi, yeni özelliklerle yapay efektörlerin inşa edilmesini sağladı.Çalışmamız, farklı bir DNA bağlayıcı etki alanının işlevselliğini açıklar ve biyoteknoloji için DNA bağlayıcı etki alanlarının tasarlanmasına izin verir.


Çeyrek aylık bir azot herbisit olan Paraquat, insanlar ve hayvanlar için oldukça toksik bir bileşiktir ve son birkaç on yılda birçok akut zehirlenme ve ölüm vakası bildirilmiştir.Paraquat toksisitesinin mekanizmaları şunları içerir: hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi daha toksik reaktif oksijen türlerinin oluşumuna yol açabilecek süperoksit anyonunun üretimi; ve önemli NADPH gerektiren biyokimyasal süreçlerin bozulmasına neden olan paraquat hücre içi indirgenmesi için eşdeğerlerin azaltılmasının ana kaynağı olan hücresel NADPH'nin oksidasyonu.Paraquat zehirlenmesinde başlıca ölüm nedeni, alveolar epitelyuma oksidatif bir hakaret nedeniyle solunum yetmezliğidir.Paraquat zehirlenmesinin yönetimi çoğunlukla destekleyici kalmıştır ve zehirin toksikokinetiklerinin değiştirilmesine yönlendirilmiştir.Şu anda, paraquat için gerçek bir farmakolojik antagonist yoktur ve kandaki veya diğer dokulardaki zehiri bağlayabilecek şelat ajanları yoktur.Paraquat'ın oksidatif stres aracılı mekanizmalar yoluyla toksik etkilerini indüklediği gerçeğini kabul ederek, paraquat zehirlenmesinin yönetimindeki yenilikler antioksidan kullanımına yöneliktir.Bu incelemede, paraquat tarafından üretilen toksik etkilerin iyileştirilmesinde veya tedavisinde antioksidanların durumu sunulmaktadır.


CONTEXT Papanicolaou (Pap) smear'ına sahip kadınların insan papillomavirüsü (HPV) DNA testi, atipik skuamöz hücrelerin belirsiz anlamlılığını (ASCUS) gösteren klinik yararlılığa sahiptir.HPV DNA testinin birincil taramada tek başına yararlı olup olmadığı belirlenmelidir.OBJEKTİF Servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) sınıf 3 veya kanser (kriter standardı) tespiti için HPV DNA testinin doğruluğunu belirlemek.Aralık 1997 ile Ekim 2000 arasında Washington Eyaleti'ndeki Planlı Ebeveynlik kliniklerine katılan 4075 kadın, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tabanlı bir yöntem ve sinyal amplifikasyonu (sinyal amplifikasyonu) ile sıvı bazlı RNA-DNA hibridizasyon yakalama yöntemiyle ince tabakalı Pap ve HPV DNA testi kullanılarak eş zamanlı olarak tarandı.Yüksek riskli HPV tipleri için pozitif olan veya ASCUS veya daha yüksek Pap sonuçlarına sahip olan kadınların pozitif tarama testi sonuçları olduğu kabul edildi ve kolposkopi ve biyopsi için sevk edildi.Ek olarak, kolposkopi için negatif tarama testi sonuçlarına sahip kadınların rastgele bir örneği referans alınmıştır.Tarama ve kolposkopi ziyaretlerinden elde edilen bireysel ve kombine ince tabakalı Pap, HPV PCR ve HPV sinyal amplifikasyon testi sonuçlarına dayanarak 7 kolposkopi triyaj stratejisi tanımlandı ve değerlendirildi.7 triyaj stratejisinin her biri için CIN 3 veya daha yüksek dereceli servikal lezyonları tespit etmek için ANA OUTCOME ÖLÇÜ Hassasiyeti ve özgüllüğü.SONUÇLAR CIN 3 veya daha yüksek tahmini prevalansı %3,2 idi.CIN 3 veya daha yüksek olan kadınları tanımlamak için ince tabakalı Pap'ın hassasiyeti (% 95 güven aralığı) PCR tarafından HPV testi için % 88.2 (% 78.9-% 93.8) ve sinyal amplifikasyonu ile % 90.8 (% 83.1-95.8) ile karşılaştırıldığında sadece % 61.3 idi.Spesifiklik farklılıkları da gözlenmiştir: İnce tabakalı Pap için %82,4 (%81.8-83,1), PCR için %78,8 (%77,9-79,7) ve sinyal amplifikasyonu için %72.6 (%69,4-75,0).ASCUS veya daha yüksek olan tüm kadınların kolposkopisi için sevk ile karşılaştırıldığında, ASCUS'lu kadınların sinyal amplifikasyon testi ve pozitif sonuç verenlerin sevki yaklaşık olarak hassas (sırasıyla %61,3 vs %60,3) ve önemli ölçüde daha spesifikti (sırasıyla %82,4 vs %88,9).2 ziyarette tekrarlanan pozitif PCR testleri gerektiren strateji, %84.2 (%75.3-91.0) hassasiyete ve %86.2 spesifikliğe sahipti (%85.1-87.3).Tüm testler daha genç kadınlara karşı daha spesifik ve daha az hassastı (> veya = 30 yıl).HPV için CONCLUSIONS Testi, ince tabakalı Pap taramasından daha yüksek hassasiyete ancak daha düşük özgüllüğe sahiptir.Özellikle tarama aralıklarının uzun veya gelişigüzel olduğu bazı ortamlarda, HPV DNA'sı için tarama, üreme çağındaki kadınların sitoloji tabanlı taramasına makul bir alternatif olabilir.


Ubiquitilation, birçok hücresel fonksiyonda yer alan geri dönüşümlü bir protein modifikasyonudur.Son zamanlarda, ubiquitin'i ortadan kaldıran izopeptidazların bir süper familyasının karakterizasyonunda çok fazla ilerleme kaydedildi: deubiquitinases (DUBs; ayrıca deubiquitilating veya deubiquitinating enzimleri olarak da bilinir).Yapı ve işlev bakımından tekdüze olmaktan uzak olan bu enzimler, çok sayıda farklı mekanistik özellik sergilerler.DUB'ların küçük sayısı (100) başlangıçta düşük bir seçicilik derecesi önerebilir; Bununla birlikte, DUB'lar hem aktivitelerini hem de özgüllüklerini modüle eden birden fazla düzenleme katmanına tabidir.Önemli düzenleyici süreçlere geniş kapsamlı katılımı nedeniyle, bu enzimler yeni terapötik hedefler sağlayabilir.