Doktorlar için önemli bir zorluk, glikoprotein-IIb / IIIa-reseptör antagonistleri ile tedaviden yararlanabilecek akut koroner sendromlu hastaları tanımlamaktır.Troponin konsantrasyonlarının hastaları tirofiban ile tedaviden faydalanmak için tabakalandırmak için kullanılıp kullanılamayacağını araştırdık.YÖNTEMLER İskemik sendromlu hastalardan 2222'sini koroner arter hastalığı olan ve önceki 24 saat içinde göğüs ağrısı olan trombosit reseptör inhibisyonuna kaydettik. Tüm hastalarda aspirin alındı ve tirofiban veya heparin ile rasgele tedavi verildi.Troponin I ve troponin T'nin temel ölçümlerini aldık. 48 saat infüzyon tedavisinden sonra ve 7 gün ve 30 günde ölüm, miyokard enfarktüsü veya tekrarlayan iskemi kaydettik.FINDINGS 629 (%28.3) hastada troponin I konsantrasyonları 1.0 mikrog/L ve 644 (%29.0) troponin T konsantrasyonları 0.1 mikrog/L'den daha yüksek idi.30 günlük olay oranları (ölüm, miyokard enfarktüsü) troponin-I-pozitif hastalar için %13,0, troponin-I-negatif hastalar için %4,9 ve troponin T için %3,7 ile karşılaştırıldı (p0.001).30 günde, troponin-I-pozitif hastalarda, tirofiban ölüm riskini (ayarlanmış tehlike oranı 0.25 [95% CI 0,09-0,68], p=0.004) ve miyokard enfarktüsü (0,37 [0,16-0,84], p=0,01) azalttı.Bu yarar tıbbi olarak yönetilen hastalarda (0.30 [0.10-0.84], p=0.004) ve 48 saat infüzyon tedavisinden sonra revaskülarizasyon geçirenlerde (0.37 [0.15-0.93] p=0.02) görülmüştür.Buna karşılık, troponin-I-negatif hastalar için tedavi etkisi görülmemiştir.Troponin-T-pozitif hastalar için de benzer faydalar görülmüştür.İNTERPRETASYON Troponin I ve troponin T, akut koroner sendromlu yüksek riskli hastaları güvenilir bir şekilde tanımladı, tıbbi olarak ve tirofibandan yararlanacak olan revaskülarizasyon ile yönetildi.


Ubiquitin, diğer proteinleri kovalent olarak değiştirerek işlev görür.Geçtiğimiz birkaç yıl içinde, çoğu zaman ubiquitin'e biraz benzer olmasına rağmen, proteinlere de bağlanabileceği şaşırtıcı sayıda başka protein tespit edilmiştir.Ubiquitin'in aktivasyonu ile bazı enzim kofaktörlerinin biyosentezi arasındaki yeni keşfedilen paralellikler şimdi ubiquitin sisteminin olası evrimsel kökenlerine işaret ediyor.


Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOPD) solunum semptomlarının alevlenmesi, hastalar üzerinde derin ve uzun süreli olumsuz etkilere sahiptir.OBEKTİF Kararlı KOAH'lı bireylerde yüksek düzeyde inflamatuar biyobelirteçlerin alevlenme riski ile ilişkili olduğu hipotezini test etmek.Kopenhag Şehir Kalp Çalışması (2001-2003) ve Kopenhag Genel Nüfus Çalışması (2003-2008) spirometri ölçümleri ile 61.650 katılımcıyı inceleyen Tasarım, Ayarlama ve Participants Prospektif kohort çalışması.Bunlardan 6574'ü COPD'ye sahipti, 1 saniyede (FEV1) zorunlu ekspirasyon hacmi arasında bir oran olarak tanımlandı ve hayati kapasiteyi 0,7'nin altında zorladı.C-reaktif protein (CRP) ve fibrinojen ve lökosit sayımının temel seviyeleri, katılımcılarda alevlenme belirtileri yaşamadıkları bir zamanda ölçüldü.Alevlenmeler kaydedildi ve tek başına oral kortikosteroidlerle veya bir antibiyotikle kombinasyon halinde veya KOAH nedeniyle hastaneye kabul olarak kısa süreli tedavi olarak tanımlandı.CRP ve fibrinojen ve lökosit sayımı seviyeleri sırasıyla 3 mg/L, 14 mol/L ve 9 10(9)/L kesim noktalarına göre yüksek veya düşük olarak tanımlanmıştır.SONUÇLAR Takip sırasında 3083 alevlenme kaydedildi (ortalama, 0.5/katılımcı).Takipin ilk yılında, sık sık alevlenmelere sahip olma oranları 1.2 (95 CI, 0.7-2.2; 17 olay / 1000 kişi-yıl), 1 yüksek biyobelirteçli bireyler için 1.7 (95 CI, 0.9-3.2; 32 olay / 1000 kişi-yıl) yüksek biyobelirteçli bireyler için 3.7 (95 CI, 1.9-7.4; 81 olay / 1000 kişi-yıl) idi.Maksimum takip süresi kullanan karşılık gelen tehlike oranları sırasıyla 1.4 (%95 CI, 1.1-1.8), 1.6 (%95 CI, 1.3-2.2) ve 2.5 (%95 CI, 1.8-3.4) idi (trend: P = 1  10(-8)))).Enflamatuvar biyobelirteçlerin yaş, cinsiyet, FEV1 yüzde tahmin, sigara içme, herhangi bir inhale ilaç kullanımı, vücut kitle indeksi, önceki alevlenmelerin geçmişi ve en son alevlenmeden bu yana geçen süre C istatistiklerini 0,71'den 0,73'e yükseltti (karşılaştırma: P = 9  10(-5))).Göreceli riskler, daha hafif KOAH'lı kişilerde, sık sık alevlenme geçmişi olmayanlarda ve 2 çalışmada ayrı ayrı tutarlıydı.3 yüksek biyobelirteçli (vs yüksek biyobelirteçli) kişilerde sık sık alevlenme riski en yüksek 5 yıllık mutlak risk, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) C-D (n = 558), 98% (vs 64%) sık alevlenme öyküsü olanlarda (% 52 = 127) ve GOLD ile% (vs% 15) idi.KOAH'lı bireylerde eşzamanlı olarak yükselen CRP ve fibrinojen ve lökosit sayısı, daha hafif KOAH'lılarda ve daha önce alevlenme olmayanlarda bile alevlenme riski ile ilişkiliydi.Bu biyobelirteçlerin risk tabakalaşması için klinik değerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.


Son on yılda, kalıtsal retina dejenerasyonu için gen takviyesi tedavisi yaşlandı.Hastalığın hayvan modellerinde erken kavram kanıtı çalışmaları, retinal fonksiyon ve / veya hayatta kalmada mütevazı, ancak gerçek iyileşmeler gösterdi.Retinaya gen transferi için kullanılan vektörlerin daha da geliştirilmesi, çok çeşitli hayvan modellerinde daha iyi tedavi etkinliğine yol açtı ve 2008'de retina pigment epitel 65 eksikliğinden kaynaklanan Leber konjenital amauroz için üç klinik çalışmanın başlatılmasına yol açtı.Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar, kalıtsal retina distrofisinin gen tedavisi ile tedavisinin güvenli ve etkili olabileceğini göstermektedir.Burada retinadaki gen takviyesi tedavisinin ilerlemesini inceliyoruz ve kalıtsal retina dejenerasyonunun farklı biçimlerini tedavi etmek için gen terapisi kullanma potansiyelini tartışıyoruz.


Anorektik ilaçlar, obez kişiler için kilo vermede yardımcı olarak 30 yıldan fazla bir süredir kullanılmaktadır.Merkezi sinir sistemindeki norepinefrin seviyelerini artıran bir amfetamin analogu olan aminoreksin kullanımı, 1960'ların sonunda ve 1970'lerin başında Avrupa'da birincil pulmoner hipertansiyon (PPH) salgınına yol açtı.Fenfluramin ve daha sonra dexfenfluramin kullanımı [5-hidroksitriptamin (5-HT) salınımını ve tekrar alımını inhibe eden ve 5-HT'yi arttıran ilaçlar ve böylece 5-HT salgılanması beyinde ikinci bir PPH salgını ile ilişkiliydi.Tüm bu ilaçlar gönüllü olarak piyasadan çekilmiştir.Bu ajanlarla tedavi edilen hastalarda PPH'nin patogenezi belirsizdir, ancak son kanıtlar, 5-HT'nin potasyum kanalı anormallikleri ve vazoaktif ve proliferatif özelliklerinin rol oynayabileceğini göstermektedir.Aminoreksin, fenfluramin ve deksfenfluraminin potasyum kanallarında 4-aminopiridin duyarlı akımları inhibe ettiğini ve pulmoner direnç damarlarında vazokonstriksiyona ve belki de düz kas hücresi proliferasyonuna neden olduğunu gösteren deneysel kanıtlar artmaktadır.5-HT pulmoner arter vazokonstriksiyonuna ve düzgün kas hücresi proliferasyonuna neden olur.Fenfluramine bağlı PPH olanlarda seviyeleri yüksek olduğu bilinmektedir.Bununla birlikte, henüz kesin bir neden-sonuç ilişkisi kurulmamıştır.Anorektik ilişkili PPH salgınlarının potansiyel olarak yararlı bir etkisi, anorektik ajanlarla ilgisi olmayan PPH'nin nedenleri hakkında önemli bilgiler vermiş olabileceğidir.


Disregülasyonlu Wnt sinyallemesi, hepatosellüler karsinomların yaklaşık% 30'unda görülür; Bu nedenle, Wnt sinyallemesinin aktivasyonunun aşağı akış yollarını bulmak anahtardır.Burada, cre-lox teknolojisini kullanarak, yetişkin fare karaciğerindeki Apc genini sildik ve 4 gün içinde hepatomegaliye yol açan proliferasyonun indüksiyonu ile ilişkili olan nükleer beta-katenin ve c-Myc'te hızlı bir artış gözlemledik.Bu fenotiplerden sorumlu olan aşağı akış yollarını araştırmak için, potansiyel olarak anahtar efektörler beta-katenin ve c-Myc eksikliği bağlamında APC'nin etkinleştirilmesinin etkisini analiz ettik.Beta-katenin kaybı, APC kaybından sonra hem proliferasyon hem de hepatomegali fenotiplerini kurtarır.Bununla birlikte, bağırsaktaki APC kaybının fenotiplerini kurtaran c-Myc silme, karaciğerdeki APC kaybının fenotipleri üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi.Karaciğer içindeki Wnt yolunun deregülasyonunun sonuçları, bu nedenle bağırsakta gözlemlenenlerden çarpıcı bir şekilde farklıdır, Wnt hedeflerinin büyük çoğunluğu beta-katenine bağımlıdır, ancak karaciğerde c-Myc-bağımsızdır.


Kuru fasulye ve soya fasulyesi besin ağırlıklı, lif bakımından zengin ve yüksek kaliteli protein kaynaklarıdır.Hem kuru fasulye hem de soya fasulyesi alımının koruyucu ve terapötik etkileri belgelenmiştir.Çalışmalar, kuru fasulye alımının serum kolesterol konsantrasyonlarını azaltma, diyabetik durumun birçok yönünü iyileştirme ve kilo kontrolüne yardımcı olan metabolik faydalar sağlama potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.Soya fasulyesi, çok sayıda biyolojik işleve sahip olan izoflavon genistein ve diadzeinlerin eşsiz bir kaynağıdır.Soya fasulyesi ve soya gıdaları potansiyel olarak kolesterol azalması, iyileştirilmiş damar sağlığı, korunmuş kemik mineral yoğunluğu ve menopoz semptomlarının azaltılması gibi çok yönlü sağlık teşvik edici etkilere sahiptir.Soyanın renal fonksiyon üzerinde tuzlu etkileri olduğu görülmektedir, ancak bu etkiler iyi anlaşılmamıştır.Yüksek soya alımı tüketen popülasyonlar belirli kanserlerin daha düşük prevalansına sahipken, kesin deneysel veriler soyanın koruyucu bir rolünü açıklığa kavuşturmak için yetersizdir.Baklagil ürünlerinin ve kaynaklarının kullanılabilirliği artıyor, kuru fasulye ve soya gıdalarını diyete dahil etmek pratik ve keyifli olabilir.Daha bitki bazlı bir diyete doğru kayma ile kuru fasulye ve soya, kronik hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde güçlü araçlar olacaktır.


Nörotransmitter salınımı (Pr) olasılığındaki bir değişiklik, sinaptik plastisitenin altında yatan önemli bir mekanizmadır.Pr'nin genellikle tek bir sinapstaki tüm terminaller için aynı olduğu varsayılsa da, bu varsayımın merkezi sinir sistemindeki sinaptik terminallerin üniform olmayan boyutu ve yapısı ile uzlaştırılması zordur.Release olasılığı, N-metil-D-aspartat reseptör aracılı sinaptik akımların progresif bloğunun, geri dönüşümsüz açık kanal blokeri MK-801 tarafından analiziyle kültürlenmiş hipokampal nöronlar üzerindeki uyarıcı sinapslarda ölçüldü.Serbest bırakma olasılığı, çoğunluğu düşük bir Pr'ye sahip olan tek bir aksondan kaynaklanan terminaller için üniform değildi (0,09 ila 0,54).Bununla birlikte, yüksek Pr'ye sahip terminallerin uzun süreli potansiyasyonda meydana gelen aktiviteye bağlı modülasyondan etkilenme olasılığı daha yüksektir.


Otoimmün poliendokrinopati-kandidiyazis-ektodermal distrofi (APECED), yerleşik monojenik arka plana sahip tek sistemik otoimmün hastalıktır ve büyük histokompatiklik kompleksi (MHC) bölgesinin dışında lokalize olan ilk otoimmün bozukluktur.APECED'deki birincil biyokimyasal kusur bilinmemektedir.İki PHD tipi çinko-parmak motifi içeren putatif bir nükleer protein için kodlama yapan ve transkripsiyon düzenlemesine dahil olduğunu öne süren yeni bir gen olan AIRE'yi izole ettik.Bu bozukluğu olan bireylerde AIRE'deki beş mutasyon bildirilmektedir.Bu, sistemik bir insan otoimmün hastalığına neden olan ve otoimmünitenin moleküler temelini keşfetmek için bir araç sağlayan tek genli bir kusurun ilk raporudur.


Mitotik çıkışı hedeflemek son zamanlarda kansere karşı ilgili bir terapötik yaklaşım olarak önerilmiştir.Genetik olarak tasarlanmış fareler kullanarak, APC / C kofaktör Cdc20'nin embriyonik veya yetişkin hücrelerde, progenitör / kök hücreler de dahil olmak üzere anafaz başlangıcı için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Cdc20'nin ablasyonu agresif tümörlerin verimli bir şekilde gerilemesi ile sonuçlanırken, mevcut mitotik ilaçlar sınırlı etkiler gösterir.Yine de, Cdc20 null hücreleri Cdk1 ve kinaz Mastl'in (Greatwall) inaktivasyonu üzerine mitozdan çıkabilir.Bu mitotik çıkış, B55 veya B55 düzenleyici altbirimleri içeren PP2A fosfataz komplekslerinin aktivitesine bağlıdır.Bu veriler memelilerde mitotik çıkışın kritik oyuncularının ilgisini ve tümör hücrelerindeki hücre ölümü ve mitotik çıkış arasındaki dengedeki etkilerini göstermektedir.


DrugBank (www.drugbank.ca), ilaçlar, mekanizmaları, etkileşimleri ve hedefleri hakkında kapsamlı moleküler bilgiler içeren web özellikli bir veritabanıdır.İlk olarak 2006 yılında tanımlanan DrugBank, web standartlarına yönelik belirgin iyileştirmelere ve ilaç araştırma ve geliştirme için değişen ihtiyaçlara yanıt olarak son 12 yılda gelişmeye devam etti.Bu yılki güncelleme olan DrugBank 5.0, 10 yıldan fazla bir süredir veritabanına yapılan en önemli yükseltmeyi temsil ediyor.Birçok durumda, mevcut veri içeriği son güncellemede% 100 veya daha fazla büyüdü.Örneğin, veritabanındaki toplam araştırma amaçlı ilaç sayısı neredeyse %300, ilaç-ilaç etkileşimlerinin sayısı yaklaşık %600 ve SNP ile ilişkili ilaç etkilerinin sayısı %3000'den fazla artmıştır.İlaç endikasyonlarının miktarı, kalitesi ve tutarlılığı, ilaç bağlama verilerinin yanı sıra ilaç-ilaç ve ilaç-gıda etkileşimlerinde önemli iyileştirmeler yapılmıştır.DrugBank 5.0'a çok sayıda yeni veri eklendi.Bu, yüzlerce ilacın metabolit seviyeleri (pharmacometabolomics), gen ekspresyon seviyeleri (pharmacotranscriptomics) ve protein ekspresyon seviyeleri (pharmacoprotoemics) üzerindeki etkisi hakkında bilgi içerir.Yüzlerce yeni ilaç klinik denemesi ve mevcut ilaç repurposing denemelerinin durumu hakkında da yeni veriler eklendi.DrugBank web sitesinin içeriğinde, arayüzünde ve performansında diğer birçok önemli gelişme yapıldı ve bunlar farmakolojik araştırma, ilaç bilimi ve ilaç eğitiminin birçok alanında kullanım kolaylığı, fayda ve potansiyel uygulamalarını büyük ölçüde geliştirmelidir.


Pre-mRNA birleştirmesini analiz etmek için in vitro tahlillerin geliştirilmesi, ekleme sinyallerini karakterize eden birçok temel özelliğin ve bu işlemi tamamlayan makinelerin keşfedilmesiyle sonuçlandı.İn vitro tahliller çeşitli biyokimyasal yaklaşımlarla manipüle edilebildiğinden, test tüpündeki alternatif pre-mRNA birleştirmenin araştırılmasının çok yönlülüğü sonsuz görünmektedir.Önemli olarak, reaksiyon koşullarındaki değişiklikler, reaksiyon ara maddelerinin birikmesine, izolasyonuna ve karakterizasyonuna yol açabilir, spliceozomun intron çıkarılmasını nasıl gerçekleştirdiğine ve düzenleyici unsurların eklice alanlarını ve alternatif ekonları tanımlamada genel ekleme makinelerine nasıl yardımcı olduğuna dair mekanik anlayışlar elde etmenin bir ön koşuludur.Bu önemli deneysel avantajlar, bu yaklaşım RNA transkripsiyonundan ve diğer RNA işleme olaylarından bağımsız olmasına ve bazı açılardan mRNA biyogenezinin doğal sürecinden sapmasına rağmen, in vitro birleştirme sistemini standart bir tahlil haline getirmiştir.Burada, in vitro ekleme tahlillerini gerçekleştirmek için gerekli araç ve teknikleri anlatıyoruz.Çeşitli deneysel tasarımların analizleri, ek site tanıma ve aktivasyonun genel birleştirme makineleri ile iletildiği mekanizmalar hakkında bilgi edinmek için alınan yaklaşımları vurgulamak için sunulmaktadır.Ekleme kinetiğini ölçme, spliseozomal komplekslerin oluşumunu gözlemleme ve alternatif birleştirmedeki düzenleyici etkileri çözmek için in vitro sistemi manipüle etme ve değiştirme yöntemleri sunulmaktadır.


İnsan HeLa hücrelerinin ekstraktlarındaki DNA replikasyon aktivitesinin UV ışınlanmasından sonra azaldığını gösteriyoruz.İn vitro replikasyon aktivitesindeki değişiklikler, bu hücrelerin kültürdeki hücre döngüsü ilerlemesindeki UV kaynaklı bloka paraleldir.UV ışınlaması ayrıca bir DNA replikasyon proteini olan insan tek iplikçikli DNA bağlayıcı proteinin (hSSB) 34 kDa alt biriminin fosforilasyon deseninde spesifik değişiklikler indükler.Hiperfosforilatlı bir hSSB formunun ortaya çıkması, UV ışınlanmış hücrelerin ekstraktlarında in vitro DNA replikasyon aktivitesinin azalmasıyla ilişkilidir.Replikasyon aktivitesi, saflaştırılmış hSSB ilavesi ile in vitro olarak bu ekstraktlara geri yüklenebilir.Bu sonuçlar, UV kaynaklı DNA sentez tutuklanmasının kısmen, DNA replikasyon cihazının önemli bir bileşeni olan hSSB'nin aktivitesindeki fosforilasyonla ilgili değişiklikler yoluyla aracılık edilebileceğini göstermektedir.


BACKGROUND Obezite, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 3 kişiden 1'ini etkileyen bir salgındır ve son kanıtlar, enterik mikrobiyotanın obezitenin gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.Bu çalışma, insan deneklerinde metanojenik arkea ve obezite arasındaki ilişkiyi değerlendirdi.YÖNTEMLER Vücut kitle indeksi (BMI) 30 kg/m2 veya daha yüksek olan denekler, üçüncül bir bakım tıp merkezinin kilo verme programından prospektif olarak alındı.Çalışmanın kapsam kriterlerini karşılayan deneklerden, bağırsak semptom bölünmeleri için bir dizi görsel analog skor içeren bir anket tamamlamaları istendi.Denekler daha sonra metan seviyelerini kantitize etmek için tek bir end-expiratory nefes örneği sağladılar.BMI ile olan ilişkileri belirlemek için çift değişkenli ve çok değişkenli analizler kullanılmıştır.SONUÇLAR Kayıt yaptırmaya hak kazanan toplam 58 hasta.Hastaların yüzde yirmisinde (n = 12), ortalama nefes metan konsantrasyonu 12.23.1 ppm olan metan için pozitif olan nefes testi sonuçları vardı.BMI metan-pozitif deneklerde (45.22.3 kg/m2) metan-negatif deneklerde (38.50.8 kg/m2; P=.001) anlamlı olarak daha yüksekti.Metan-pozitif denekler ayrıca metan-negatif deneklerden (21.3-6.4 vs 9.52.4; P=.043) daha fazla kabızlığa sahipti.Çoklu regresyon analizi, BMI ve metan, kabızlık ve antidepresan kullanımı arasında önemli bir ilişki olduğunu gösterdi.Bununla birlikte, metan, antidepresan kullanımını kontrol ederken (P.001) ve hem kabızlık hem de antidepresan kullanımını kontrol ederken (6.55 kg / m2 daha büyük BMI; P =.003) yüksek BMI'nin bağımsız bir öngörücüsü olarak kaldı.SONUÇ Bu, nefes testi ile tespit edilen daha yüksek bir metan konsantrasyonunun aşırı kilolu deneklerde önemli ölçüde daha fazla obezitenin bir tahmincisi olduğunu gösteren ilk insan çalışmasıdır.


Venöz tromboembolizm (VTE) kanser hastalarında yaygın bir komplikasyondur ve morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir.Bununla birlikte, onkologların VTE riski ve yönetimi hakkındaki algıları hakkında çok az bilgi mevcuttur.Onkoloji ve Trombozda Temel Araştırmalar (FRONTLINE) çalışması, tromboz ve kanserin ilk kapsamlı küresel araştırmasıdır.Çalışma, malignitelerinin cerrahi ve tıbbi yönetimine maruz kalan kanser hastalarında VTE ile ilgili algılanan risk ve uygulama kalıpları hakkında veri toplamak ve uluslararası ve bölgesel uygulama kalıpları hakkında bilgi sağlamak için tasarlandı ve araştırma çalışmalarının tasarımının klinisyenlerin uygulama endişelerini yanıtlamasına izin verdi.YÖNTEMLER Literatür incelemeleri, bulguların karşılaştırılması için güncel bir kanıt tabanı sağlamak amacıyla yapılmış ve bir danışma kurulunun rehberliğinde bir anket geliştirilmiştir.Kağıt tabanlı yanıt ücretli bir anket, Temmuz ve Kasım 2001 tarihleri arasında kanser bakımına katılan klinisyenlere küresel olarak dağıtıldı ve özel bir web sitesinde kullanıma sunuldu.Analiz için toplam 3.891 tamamlanmış yanıt mevcuttu.Beyin ve pankreas tümörlerinin VTE için yüksek bir risk taşıdığı düşünüldü ve katılımcıların %80'i merkezi venöz çizgilerin VTE riski ile ilişkili olduğunu düşündü.İşaretli farklılıklar, cerrahi ve tıbbi kanser hastaları için tromboprofilaksi kullanımında görüldü; cerrahların% 50'sinden fazlası rutin olarak tromboprofilaksi başlattığını bildirirken, çoğu tıbbi onkolog, tıbbi hastaların% 5'inden daha azında tromboprofilaksi kullandığını bildirdi.Düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH), hem cerrahi hem de tıbbi hastalarda kullanılan en popüler tromboprofilaksi yöntemiydi ve Avrupa tarafından ABD klinisyenlerinden daha fazla tercih edildi.Ankete katılanların yaklaşık %20'si, bu ajan için bu popülasyonda önlemede etkili olan güvenilir bir kanıt olmamasına rağmen, profilaksi için aspirin kullandığını bildirdi.VTE tedavisi için LMWH yine en yaygın başlangıç tedavisiydi, ancak uzun süreli oral antikoagülasyon tedavisi yaygın olarak benimsendi.Birçok hasta ayakta tedavi bazında VTE için tedavi edildi ve VTE'nin ikincil önlenmesi tipik olarak derin ven trombozundan sonra 3 ila 6 ay boyunca veya pulmoner emboli durumunda daha uzun süre devam etti.FRONTLINE anketinin sonuçları, klinik pratiği kanser ve VTE ile ilgili kanıta dayalı verilere uygun olarak yönlendirmek için kılavuzlara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.Onkologlar, belirli kanserlerle ilişkili VTE'nin gerçek riskleri ve tüm kanser hastalarında VTE ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmak için önleme ve tedavi stratejileri konusunda eğitilmelidir.Çalışma ayrıca gelecekteki araştırmalar için alanların belirlenmesine yardımcı olmuştur.


Histone deiminasyonu gen fonksiyonunu düzenler ve antimikrobiyal yanıta katkıda bulunur, böylece nötrofil hücre dışı tuzakların (NET'ler) oluşumuna izin verir.Deimated proteinler romatoid artritte (RA) anti sitrülinli peptid antikorlarının (ACPA) hedefidir.AMAÇ Bu makalenin amacı, RA sera'nın NET'lerde bulunan deimlenmiş histonlarla tepki verdiği hipotezini test etmektir.YÖNTEMLER Periferik kandan gelen nötrofiller A23187 ile uyarıldı ve asit tedavi edildi; NETosis, horbol myristat asetat tarafından indüklendi ve NET proteinleri izole edildi.Sera, nötrofillerden ve NET'lerden çıkarılan asit proteinleri üzerinde immünoblot ve deimine histon H4 veya H4 türevi peptidler üzerinde ELISA tarafından test edildi.RA sera ile reaksiyona giren bantlar jellerden çıkarıldı, tripsin ile sindirildi ve sitrülinlenmiş peptidleri tespit etmek için derivatasyondan önce ve sonra matris destekli lazer desorpsiyonu / iyonizasyon uçuş süresi (MALDI-TOF) analizine tabi tutuldu.SONUÇLAR RA sera, aktif nötrofillerden 11 KDa'lık deimine edilmiş bir antijen ile reaksiyona girdi, ayrıca anti-H4 ve antideimine H4 antikorları tarafından da tanındı.Benzer bir reaktivite NET proteinleri ile de gözlemlenmiştir.Nötrofil veya NET'lerden gelen antijen, MALDI-TOF analizi ile sitrülinlenmiş H4 olarak tanımlandı.ELISA tarafından, RA sera in vitro sitrulinasyonlu H4'e bağlanır.Citrullinated H4 14-34 ve 31-50 peptidler, RA seranın %67 ve %63'ünde ve kontrollerin %5'inden daha azında antikor tespit etti; antikor titresi anti-CCP2 ile ilişkiliydi.Aktif nötrofillerden ve NET'lerden kaynaklanan CONCLUSIONS Citrullinated H4, RA'daki antikorların bir hedefidir ve sentetik sitrülinlenmiş H4 türetilmiş peptitler ACPA tespiti için yeni bir substrattır.NETosis ACPA için antijenler üretebildiğinden, bu veriler RA'da doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık arasında yeni bir bağlantı olduğunu göstermektedir.


CONTEXT Bilgisayarlı tomografi, ekokardiyografi ve manyetik rezonans görüntülemenin artan kullanımı ile tesadüfen tespit edilen torasik aort anevrizmalarını yönetmek, özellikle yaşlılarda sorunludur.OBEKTİF Torasik aort anevrizması olan bireyler için daha önce bildirilen kötü prognozun daha iyi tıbbi terapiler ve şimdi anevrizma yönetimine uygulanabilecek geliştirilmiş cerrahi teknikler ile değişip değişmediğini belirlemek.DESIGN Population tabanlı kohort çalışması.Olimsted County, Minnesota'da dejeneratif torasik aort anevrizmaları tanısı konan 133 hastanın tümü, daha önce 1951-1980 yılları arasında benzer hastaların rapor edilmiş bir kohortuna kıyasla 1980-1994 yılları arasında ikamet etmektedir.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil klinik son noktalar insidans, kümülatif yırtılma riski, anevrizma büyüklüğü ve hayatta kalma fonksiyonu olarak yırtılma riski idi.SONUÇLAR Erkeklerin ağırlıklı olarak etkilendiği abdominal aort anevrizmalarının aksine, torasik aort anevrizmalarının %51'i, tanımada erkeklerden oldukça yaşlı olan kadınlarda tespit edilmiştir (ortalama yaş, 75.9 vs 62,8 yaş; P = .01).1980 ve 1994 yılları arasında 100000 kişi-yıl başına 10.4 (95% güven aralığı [CI], 8.6-12.2) genel insidans oranı 1951'den 1980'e kadar olan orandan 3 kat daha yüksekti.Kümülatif yırtılma riski 5 yıl sonra %20 idi.Yırtıkların yüzde yetmiş dokuzu kadınlarda meydana geldi (P = .01).Tanımada anevrizma boyutunun bir fonksiyonu olarak 5 yıllık yırtılma riski, 4 cm'den küçük anevrizmalarda %0, bu 4 ila 5.9 cm'de %16 (%95 CI, %4-28) ve anevrizmalarda %31 (%95 CI, %5-56) idi.Genel olarak 5 yıllık sağkalım 1980-1994 yılları arasında %56'ya (%95 CI, %48-66), 1951-1980 yılları arasında ise sadece %19'a (P.01) yükselmiştir.Bu popülasyonda, yaşlı kadınlar klinik olarak tanınan torasik aort anevrizması olan tüm hastaların artan bir bölümünü temsil eder ve anevrizması sonunda yırtılan hastaların çoğunluğunu oluşturur.Torasik aort anevrizmaları için genel hayatta kalma, son 15 yılda önemli ölçüde düzeldi.


DNA çift iplikli kırıklar (DSB'ler) genom bütünlüğü için oldukça tehlikelidir, çünkü mutasyonlara, kromozomal yeniden düzenlemelere ve genomik kararsızlığa neden olma potansiyeline sahiptirler.DSB'lere hücresel yanıt, mayalardan insanlara korunmuş DNA hasar kontrol noktaları olarak bilinen sinyal iletim yolları tarafından düzenlenir.Bu yollar DNA hasarını algılayabilir ve bu bilgiyi belirli hücresel hedeflere dönüştürebilir, bu da hücre döngüsü geçişlerini ve DNA onarımını düzenler.Memeli proteini ATM ve ATR'yi kinazlaştırır, ayrıca tomurcuklanan mayaları Tel1 ve Mec1'e karşılık gelir, DSB'lere karşı kontrol noktası yanıtının ana düzenleyicileri olarak hareket eder.Burada, DSB işlemenin ilk adımlarını ve ATM/Tel1 ve ATR/Mec1'i düzenli ve karşılıklı bir şekilde aktive eden DNA uçlu yapıların rolünü gözden geçiriyoruz.


Zebra balığını model organizma olarak kullanan ilerlemeler, hematologlara kan hücresi oluşumunu ve hematolojik maligniteleri incelemek için ek bir genetik sistem sağlamıştır.Kemikli balıklar (teleostlar) ve memeliler arasındaki geniş evrimsel farklılığa rağmen, hematopoiesis'i yöneten moleküler yollar son derece korunmuştur.Sonuç olarak, memelilerde tanımlanan kritik hematopoietik transkripsiyon faktörü genlerinin çoğu (hepsi olmasa da) zebra balığında ortologlara sahiptir.Diğer omurgalılarda olduğu gibi, teleost kan soylarının hepsinin pluripotent, kendi kendini yenileyen hematopoietik kök hücrelerden oluşan bir havuzdan kaynaklandığı düşünülmektedir.Burada, zebra balığı 'ilkel' ve 'belirgin' hematopoezinin zamanlama, anatomik konumu ve transkripsiyonel düzenlemesinin ayrıntılı bir incelemesini yapmanın yanı sıra, T-hücre lösemisinin bir modelini ve kan hücresi transplantasyonundaki son gelişmeleri tartışıyoruz.Embriyonik hematopoeziyi kontrol eden düzenleyici genlerin çoğunun yetişkinlerde onkojenik yollara dahil edildiği göz önüne alındığında, kan hücresi ontojeninin anlaşılmasının insan lösemilerinin patofizyolojisine dair içgörüler sağlaması muhtemeldir.


Hem acemi hem de uzman araştırmacıları sık sık karıştıran transforme edilmemiş 9S reseptörünün yapısı ve fizyolojik önemi ile ilgilenen steroid reseptör araştırmalarının bir gövdesine tarihsel bir bakış açısı sağladık.Daha önceki çalışmaların sık sık tartışılması ve ekseksiyonları, bu reseptörlerin doğal, hormonsuz durumunun dengesiz ve dinamik doğası nedeniyle uzun yıllar tanımlamaya direnen büyük bir multiprotein kompleksi olması nedeniyle olmuştur.Steroid ve dioksin reseptörlerinin transforme edilmemiş 9S durumu, yaygın, bol ve korunmuş ısı şoku proteini hsp90'ın işlevini incelemek için benzersiz bir sistem sağlamıştır.Hsp90 ile reseptör ilişkisinin hormonal kontrolü, reseptör heterokompleksini fizyolojik olarak anlamlı bir şekilde manipüle etme yöntemi sağladı.Birkaç steroid reseptörü için, reseptörün doğal bir hormon bağlayıcı durumda olması için hsp90'a bağlanması gerekiyordu ve tüm reseptörler için hormon bağlayıcı, reseptörün hsp90'dan ayrışmasını ve reseptörün DNA bağlayıcı duruma dönüştürülmesini teşvik etti.Tirozin kinaz ve hsp90 arasındaki kompleksler daha önce keşfedilmiş olsa da, hsp90 ile hormonal düzenleme veya steroid reseptör ilişkisi, hsp90 fonksiyonunun çok daha hızlı ve kolay bir şekilde incelenmesine izin verdi.Hsp90'ın reseptörlere HBD'leri aracılığıyla bağlandığı ve bu alanların işlevlerini hormonal kontrol altına alan yapısal olarak farklı proteinlere kaynaştırılabileceği gözlemleri, hsp90'a bağlanan reseptörlerin hormonal düzenlenmesi ile steroid hormon eylemindeki ilk adım arasında güçlü bir bağlantı sağladı.9S reseptör hsp90 heterokompleksleri molibdat tarafından fiziksel olarak stabilize edilebildiğinden, protein kompozisyonları kolayca incelenebilir ve bu komplekslerin bu yapılardaki varlıkları nedeniyle keşfedilen FKBP51, FKBP52, CyP-40 ve p23 gibi bir dizi benzersiz protein içeren çok proteinli yapılar olduğu ortaya çıktı.Daha ileri analizler, hsp90'ın kendisinin steroid reseptörlerinden ve diğer 'substrat' proteinlerinden bağımsız çeşitli yerel multiprotein heterokomplekslerinde var olduğunu göstermiştir.Hücresiz sistemler artık reseptör heterokomplekslerinin oluşumunu incelemek için kullanılabilir.Fig'in şemasında özetlediğimiz gibi.1, çok bileşenli reseptör-hsp90 heterokompleks montaj sistemi yeniden yapılandırılıyor ve montaj sürecinde hsp70, p60 ve p23 gibi bireysel proteinlerin önemi fark ediliyor.Steroid reseptörü heterokompleks montajının mekanizması ve amacı hakkındaki anlayışımızın hala erken bir aşamada olduğunu belirtmek gerekir.Artık reseptörle ilişkili proteinlerin reseptör eylemindeki rolleri üzerine hem bireyler hem de bir grup olarak spekülasyon yapabiliriz, ancak gerçek işlevleri hala belirsiz veya bilinmiyor.Steroid reseptörlerinin refakatçiliği ve ticareti hakkında gerçekçi modeller yapabiliriz, ancak bu işlemlerin nasıl gerçekleştiğini henüz bilmiyoruz, refakatçiliğin hücrede nerede meydana geldiğini bilmiyoruz (örn.Sitoplazma ile sınırlı mı?Dağınık bir süreç mi yoksa refakatçilik yapısal unsurlarla ilişkili olarak mı meydana gelir?) ve hormon bağlayıcılığı şartı dışında, hsp90 tabanlı şaperon sisteminin steroid hormon etkisine ne ölçüde etki ettiğini bilmiyoruz.Bu hsp90 heterokompleks montaj sisteminin keşfinin hücrede genel bir protein işleme anlayışının geliştirilmesine ne kadar genişletileceği henüz net değildir.Bu montaj sistemi görünüşte tüm ökaryotik hücrelerde mevcut olduğundan, muhtemelen birçok protein için önemli bir işlev görür.Hsp90'ın bakteriyel homologu temel bir protein değildir, ancak hsp90 ökaryotlarda gereklidir ve son çalışmalar, prokaryotik progenitörlerden hücre çekirdeğinin gelişiminin, hsp90 ve hsp70 (698) için genlerin çoğaltılmasına eşlik ettiğini göstermektedir.(ABSTRACT TRUNCATED)


Oksisteroller fizyolojik olarak önemli bir molekül grubu olarak ortaya çıkan oksijenli kolesterol türevleridir.Bir dizi hücresel süreci düzenlemelerine rağmen, sadece çok az oksisterol bağlayıcı efektör proteini tanımlanmıştır ve bağlanma modlarının bilgisi sınırlıdır.G proteini ile birleşen yedi transmembran yayma reseptörü (7TM reseptörleri) bu gruba eklenmiştir.Spesifik olarak, Epstein-Barr virüs kaynaklı gen 2 (EBI2 veya GPR183), en güçlü şekilde 7,25-dihidroksikolesterol (7,25-OHC) tarafından birkaç oksisterol tarafından aktive edildiği gösterilmiştir.Ancak bağlama modu hakkında hiçbir şey bilinmemektedir.Mutasyonel analiz kullanarak, burada 7, 25-OHC bağlanması için dört anahtar kalıntı tespit ediyoruz: TM-II'de Arg-87 (pozisyon II:20/2.60), Tyr-112 ve Tyr-116 (pozisyonlar III:09/3.33 ve III:13/3.37) TM-III'de ve TM-VI'de Tyr-260 (pozisyon VI:16/6.51).Bu kalıntıların Ala ve/veya Phe ile değiştirilmesi, agonist bağlanma ve reseptör aktivasyonunda ciddi bir azalmaya neden olur.Yerleştirme simülasyonları, Tyr-116'nın agonistteki 3-OH grubuyla, Tyr-260'ın 7-OH grubuyla ve Arg-87'nin doğrudan veya dolaylı olarak 25-OH grubuyla etkileşime girdiğini, ancak yakındaki kalıntıların da katkıda bulunduğunu göstermektedir.Buna ek olarak, Tyr-112 725-OHC bağlanmasında yer alır, ancak hidrofobik etkileşimler yoluyla.Son olarak, II:20/2.60'ın bu pozisyonda pozitif yüklü bir kalıntı taşıyan reseptörlerde ligand bağlanması için önemli bir kalıntı oluşturduğunu gösteriyoruz.Bu gruba lipid ve nükleotidle aktive olmuş reseptörler hakimdir, burada CysLT'ler, P2Y12 ve P2Y14 örneklenir.Sonuç olarak, bir 7TM reseptörüne bağlanan oksisterolün ilk moleküler karakterizasyonunu sunuyoruz ve pozisyon II:20/2.60'ı belirli 7TM reseptörlerinde ligand bağlanması için genel olarak önemli bir kalıntı olarak tanımlıyoruz.


EUROCARE projesi, 17 Avrupa ülkesindeki 45 nüfus temelli kanser kayıtlarından elde edilen kanser sağkalım verilerini analiz ederek, kanser sağkalımında geniş uluslararası farklılıkları ortaya koydu.1978-1989 döneminde 13 kanserden birine yakalanan 1836287 hasta için 5 yıllık göreceli sağkalım hesapladık.13 ülkedeki 20 kanser kaydından elde edilen veriler dört bölgeye ayrıldı: Finlandiya, İsveç, İzlanda (Kuzey Avrupa); Danimarka, İngiltere ve İskoçya (İngiltere ve Danimarka); Fransa, Hollanda, Almanya, İtalya ve İsviçre (Batı Avrupa); Estonya ve Polonya (Doğu Avrupa) ve dört döneme ayrıldı (1978-1980, 1981-1983, 1984-1986, 1987-1989).Her kanser için ortalama Avrupa ve bölgesel sağkalım, her ülkede 5 yıllık göreceli sağkalımın ağırlıklı ortalaması olarak tahmin edildi.Hayatta kalma, tüm tümörler için, özellikle testis kanserleri için (%12 artış, yani) zamanla arttı.%79,9 ila %9,9), meme, kalın bağırsak, cilt melanomu (yaklaşık %9-10) ve lenfomalar (yaklaşık %7).Çoğu katı tümör için, hayatta kalma Kuzey Avrupa'da en yüksek, Doğu Avrupa'da en düşük ve aynı zamanda İngiltere ve Danimarka'da en düşüktü.Bölgesel varyasyon lenfomalar için daha az belirgindi.Hayatta kalma, Batı'da Kuzey Avrupa'dan daha fazla gelişti ve bu bölgeler arasındaki farklar bağırsak kanserine ( 1978-1980'de teşhis edilenler için %8.0'dan 1987-1989'da teşhis edilenler için %2'ye), meme kanserine (%7.4'ten %3.9'a), cilt melanomuna (%13.4'ten %11.0'a) ve Hodgkin hastalığına (%7.2'den %0.6'ya) düştü.Hodgkin hastalığı, geniş bağırsak, meme ve testis kanserleri gibi potansiyel olarak tedavi edilebilir maligniteler için, hayatta kalmada önemli artışlar vardı, bu da daha erken bir tanı ve daha etkili bir tedavi olduğunu düşündürdü.Devam eden bölgesel farklılıklar, tanı ve terapötik tesislerin mevcudiyetinde ve sağlık sistemlerinin etkinliğinde karşılık gelen farklılıklar olduğunu göstermektedir.


Ökaryotlarda, saçma aracılı bozunma (NMD) olarak bilinen bir gözetleme mekanizması, erken sonlandırma kodonu (PTC) mevcut olduğunda mRNA'yı bozmaktadır.NMD, mRNA'nın çerçevesini okumak ve PTC'yi tespit etmek için çeviri gerektirir.Pre-mRNA birleştirme sırasında, ekson-ekson bağlantı kompleksi (EJC), olgun mRNA üzerindeki ekson bağlantısının 20-24 nt yukarı akışına bir bölgeye alınır.EJC'den yukarı akışta bir PTC'nin varlığı NMD'yi ortaya çıkarır.Ökaryotik inisiyasyon faktörü 4A (eIF4A) III, sırasıyla çeviri inisiyasyon faktörleri eIF4G ve eIF4B ile fiziksel veya işlevsel olarak etkileşime giren ve inisiyasyon faktörleri eIF4AI / II ile çarpıcı derecede yüksek bir kimlik paylaşan bir nükleer proteindir.Burada, eIF4AIII'e karşı siRNA'nın, ancak eIF4AI / II'ye karşı değil, NMD'yi inhibe ettiğini gösteriyoruz.Ayrıca, eIF4AIII, ancak eIF4AI değil, özellikle ekleme sırasında EJC'ye alınır.EIF4AIII'ün çekirdekte eklenme sırasında mRNA'ya yüklendiği gözlemleri, bir çeviri başlatma faktörü ile ilgili özelliklere sahiptir ve NMD'deki işlevler, eIF4AIII'ün NMD sırasında eIF4AI / II'nin yerini alması olasılığını artırmaktadır.


Swaddling, 18. yüzyıldan önce neredeyse evrensel bir çocuk bakımı uygulamasıydı.Orta Doğu'nun bazı bölgelerinde hala gelenektir ve aşırı ağlamayı önlemek için Birleşik Krallık, Amerika Birleşik Devletleri ve Hollanda'da popülerlik kazanmaktadır.Olası yararlarını ve dezavantajlarını değerlendirmek için kundaklama ile ilgili tüm makaleleri sistematik olarak inceledik.Genel olarak, kundaklanmış bebekler daha az uyanır ve daha uzun uyurlar.Prematüre bebekler, gelişmiş nöromüsküler gelişim, daha az fizyolojik sıkıntı, daha iyi motor organizasyon ve swaddled olduklarında daha fazla kendi kendini düzenleme yeteneği göstermiştir.Masajla karşılaştırıldığında, aşırı derecede ağlayan bebekler kundaklandığında daha az ağladı ve kundaklama bebeklerde ağrıyı yatıştırabilir.Yenidoğan yoksunluk sendromu ve yenidoğan serebral lezyonları olan bebeklerde destekleyicidir.Sıcaklığın düzenlenmesinde yardımcı olabilir, ancak yanlış uygulandığında hipertermiye de neden olabilir.Bir başka olası yan etki, kalça displazisinin gelişme riskinin artmasıdır, bu da bacaklarla uzatma ve addüksiyonda kundaklama ile ilgilidir.Kundaklama, elverişli süpin pozisyonunu teşvik etmesine rağmen, eğilimli pozisyonla kundaklama kombinasyonu, ani bebek ölüm sendromu riskini arttırır, bu da ebeveynlere, bebeklerin dönmeye çalışması durumunda kundaklamayı bırakmaları konusunda uyarmayı gerekli kılar.Kundaklamanın sıkılığı ile ilgili solunum yolu enfeksiyonları riskinin daha yüksek olduğuna dair bazı kanıtlar vardır.Ayrıca, kundaklama, raşitizm başlangıcını veya kemik özelliklerini etkilemez.Doğumdan hemen sonra Swadling, belirli koşullar altında gecikmiş doğum sonrası kilo alımına neden olabilir, ancak emzirme parametrelerini etkilememektedir.


Norrie hastalık geni (Ndp), reseptörü Frizzled-4'e bağlanarak kanonik Wnt sinyalini aktive eden gizli bir protein olan Norrin'i kodlar.Bu sinyalizasyon sistemi retinada normal vasküler gelişim ve kokleada vasküler hayatta kalma için gereklidir.Memelilerde, Ndp ekspresyonunun retinanın ötesindeki deseni, Norrin mRNA ve proteinin düşük bolluğu nedeniyle zayıf bir şekilde tanımlanır.Burada, fare gelişimi sırasında Ndp ifadesini, Ndp lokusuna (Ndp (AP) yerleştirilen insan plasental alkalin fosfatazın (AP) kodlama dizisini taşıyan bir knock-in faresini inceleyerek karakterize ediyoruz.CNS'de, Ndp (AP) ifadesi E10.5 ile belirgindir ve dinamik ve karmaşıktır.CNS'de prenatal olarak gözlenen Ndp (AP) ekspresyonunun anatomik olarak sınırlandırılmış bölgeleri, ön beyin ve orta beyindeki astrositlerde, serebellumdaki Bergman glia'da ve retinadaki Müller glia'da yaygın ifade ile doğum sonrası değiştirilir.Gelişmekte olan ve yetişkin kokleada, Ndp (AP) ekspresyonu, iki yoğun damarlı bölge olan stria vascularis ve Corti organı ile spiral ganglion arasındaki kılcal pleksus ile yakından ilişkilidir.Bu gözlemler, Norrin'in retina ve koklea'nın ötesinde gelişimsel ve / veya homeostatik fonksiyonlara sahip olma olasılığını göstermektedir.


Hücre yüzeyindeki stimülasyonu nükleer gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlayan uyarım-transkripsiyon eşleşmesi, ökaryotlar boyunca korunur.Coexpressed transkripsiyon faktörlerinin diferansiyel olarak ne kadar yakından ilişkili olduğu belirsizdir.Burada, iki Ca2 + bağımlı transkripsiyon faktörü olan NFAT1 ve NFAT4'ün fizyolojik olarak sürekli aktivasyon için farklı hücreli InsP3 ve Ca2 + sinyalleri gerektirdiğini gösteriyoruz.NFAT1, sub-plazmalmalmal Ca2 + mikrodomainler tarafından uyarılırken, NFAT4 ek olarak, nükleer InsP3 reseptörleri tarafından iç nükleer zarftan Ca2 + seferberliği gerektirir.NFAT1, hem sitoplazma hem de çekirdekte NFAT4'ten daha yavaş refosforile edilir (deaktive edilir) ve daha uzun bir aktivasyon aşaması sağlar.Uzun süre Ca2+ sinyallemesinin fizyolojik formu olarak kabul edilen sitoplazmik Ca2+'daki salınımlar, her iki NFAT proteininin de aktive edilmesinde rol oynamaz.Bunun yerine, NFAT4'ün etkili sürekli fizyolojik aktivasyonu, nükleer Ca2+'daki salınımlarla sıkı bir şekilde bağlantılıdır.Sonuçlarımız, gen ekspresyonunun nasıl tesadüfi ama coğrafi olarak farklı Ca2+ sinyalleri tarafından kontrol edilebileceğini ve serbestçe diffüz edilebilen bir InsP3 mesajıyla oluşturulabileceğini göstermektedir.


Serebral apolipoprotein E (apoE) nöronal koruma ve onarım ile ilgili olmuştur.Farklı beyin bölgelerindeki östrojen reseptörlerinin değişken seviyeleri ve türleri nedeniyle, östrojenin apoE üzerindeki etkisi ve bu etkinin mekanizması farklı bölgeler içinde değişebilir.Yumurtalıklı dişi C57BL/6 fareler, 5 gün boyunca 17 beta-estradiol veya plasebo farmakolojik seviyeleri ile tedavi edildi ve tedavi edilen farelerde estradiolün suprafizyolojik plazma seviyeleri ile sonuçlandı.ApoE ve glial fibriller asidik protein (GFAP) seviyeleri korteks, hipokampus ve diensefalonda ölçüldü.17 beta-Estradiol up-regüle edilmiş apoE, ancak kortekste ve diensefalonda GFAP değil, hipokampusta GFAP ve apoE eşit olarak düzenlenmiştir.Östrojen reseptörü (ER) alfa nakavt farelerinin 17 beta-estradiol ile tedavisi veya zayıf bir östrojen reseptör agonisti olan 17 alfa-estradiol ile C57BL/6 farelerinin tedavisi, kortekste özellikle apoE indüklendi, ancak diensefalonda değil.Bu sonuçlar, apoE üzerindeki 17 beta-estradiol etkisinin, diensefalonda ER alfa tarafından doğrudan veya dolaylı olarak aracılık ettiğini, korteksteki etkilerin ise klasik olmayan bir mekanizma veya ER beta tarafından aracılık edilebileceğini göstermektedir.Östrojendeki mRNA düzeylerinin plasebo ile tedavi edilen vahşi tip farelere karşı ölçülmesi, 17 beta-estradiolün apoE üzerindeki etkisinin apoE mRNA seviyelerindeki değişikliklerle ilişkili olmadığını göstermiştir.


Hepatit C virüsü (HCV), çevirisini bir iç ribozom giriş bölgesi (IRES) tarafından yönlendirilen tek bir poliproteini kodlayan tek iplikçikli bir RNA virüsüdür.HCV enfeksiyonu karaciğerde antiviral interferon uyarılmış gen (ISG) ekspresyonunu güçlü bir şekilde indükler, ancak HCV'nin ISG efektör işlevini engelleyebileceğini öne sürerek devam eder.Şimdi HCV enfeksiyonunun, ökaryotik çeviri inisiyasyon faktörü eIF2 alfayı inhibe eden ve ISG mRNA indüksiyonuna rağmen ISG protein ekspresyonunu zayıflatan RNA bağımlı protein kinaz PKR'nin fosforilasyonunu ve aktivasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz.ISG protein indüksiyonu geri yüklenir ve interferon ile tedavi edilen enfekte hücrelerde PKR ekspresyonu bastırıldığında interferonun antiviral etkileri artar.Antiviral ISG'ler de dahil olmak üzere konak protein çevirisi aktive PKR tarafından bastırılırken, HCV IRES'e bağımlı çeviri değildir.Bu sonuçlar, HCV'nin PKR'yi aktive etme yeteneğinin paradoksal olarak, ISG'lerin çevirisini tercihen bastırarak bir IFN yanıtı sırasında virüs için avantajlı olabileceğini düşündürmektedir.


Mevcut araştırmanın amacı, daha önceki bir çalışmada (Filoni ve Paglialunga, '90) gözlenen erken evre uzuvlarının yenilenmesi ve geç evre uzuvlarının sinir bağımlılığı için larva Xenopus laevis sinir-bağımsızlığında dışsal (sistemik) faktörlerle veya gelişim sırasında uzuv hücrelerinde meydana gelen içsel değişikliklerle ilgili olup olmadığını belirlemektir.Bu makalede, aynı dışsal koşullar altında erken ve geç evre arka ayaklarının rejeneratif kapasitesi, her ikisi de aynı gelişim aşamasında konak larvalarının sinir bozucu arka ayakları üzerine aşılandığı sürece incelenir.Tüm greftlenmiş uzuvlar, konak larvalar 57-58 aşamasına ulaştıktan sonra kesilir (Nieuwkoop ve Faber, '56'ya göre).Deney I'de, greftlenmiş uzuv, evre 52'de, uyluk seviyesinde; deney II'de, greftlenmiş uzuv, tarsalya seviyesinde 54-55 aşamasında; deney III'te greftlenmiş uzuv, tarsalya seviyesinde 57. aşamada kesilir.Her üç deneyde de, greftlenmiş uzuvla birlikte, konak uzuv da tarsalya seviyesinde kesilir.Sonuçlar, greftlenmiş uzuvların, sinirlerin yokluğunda 52 ve 54-55 aşamalarında kesilmesine rağmen, 57. aşamada kesilen greftlenmiş uzuvların yenilenemeyeceğini göstermektedir.Geç evre greftli uzuvların yenilenme başarısızlığı, denervasyonlu otograflı uzuvlarda ve konak uzuvlarında da gözlendiği için bağışıklık tipi inhibe edici bir reaksiyon açısından açıklanamaz.Tüm greftlenmiş uzuvlar aynı çevre koşullarında olduğu için, sonuçlar, erken evre uzuvların yenilenmesi ve geç evre uzuvların sinir bağımlılığı için larva Xenopus laevis sinir-bağımsızlığının, uzuvlara ekstrinsik olan faktörlerle değil, gelişim sırasında uzuv hücrelerinde meydana gelen içsel değişikliklerle ilişkili olduğunu göstermektedir.


Olfaktör epitel, koku bilgisini burundan beyne ileten kemosensör nöronları barındırır.Yetişkin memelilerde, olfaktör epitel, germinal bazal hücrelerin varlığı nedeniyle nöronal ve nöronal olmayan popülasyonlarını yenileme kabiliyetine sahip benzersiz bir güçlü nöroproliferatif bölgedir.Bu germinal tabakaların kök ve progenitör hücreleri ve bunların düzenleyici mekanizmaları tam olarak tanımlanmamıştır.Burada, çeşitli embriyonik dokularda kök hücreleri işaretleyen bir reseptör tirozin kinaz olan c-Kit'i ifade eden progenitör hücrelerin, yetişkin nöroepithelyumun bakımı için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Fare genetik kader haritalama analizleri, embriyonik olarak c-Kit(+) popülasyonunun koku alma nörogenezine katkıda bulunduğunu göstermektedir.Normal ciro koşullarında yetişkinlerde, nispeten seyrek c-Kit(+) progenitor hücre (ckPC) aktivitesi vardır.Bununla birlikte, deneysel olarak indüklenen nöroepitelyal yaralanmadan sonra, ckPC'ler nöronal popülasyonu yeniden yapılandıracak şekilde aktive edilir.Ayrıca ara sıra ckPC'lerden ortaya çıkan nöronal olmayan hücreler de vardır.Dahası, ckPC popülasyonunun seçici tükenmesi, temporal kontrollü hedefli difteri toksini A ifadesi kullanılarak, deneysel yaralanmadan sonra nörogenezin başarısızlığıyla sonuçlanır.Bu modelin analizi, çoğu ckPC'nin globoz bazal hücre popülasyonları arasında bulunduğunu ve kök hücre olarak görev yapabilen yatay bazal hücrelerin aşağı akışında hareket ettiğini göstermektedir.Olfaktör bakımında olfaktör c-Kit ekspresyonu progenitörlerinin gerekliliğinin tanımlanması, yetişkin olfaktör neurogenezinde yer alan mekanizmalar hakkında yeni bilgiler sağlar.Ek olarak, yetişkin c-Kit aktivitesinin önemli ve daha önce tanınmayan bir sitesini tanımlıyoruz.


Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), motor nöronların progresif dejeneratif bir hastalığıdır ve nedeni bilinmemektedir.Genetik kusurlar, beslenme eksiklikleri, kafa travması, çevresel toksin, otoimmün yanıtlar ve viral ve bakteriyel enfeksiyonlar gibi çeşitli faktörler söz konusudur.Mikoplazmalar, insanda farklı hastalıkların nedensel ajanları olarak dahil edilmiştir.Bu çalışmanın amacı ALS'li hastaların kan dolaşımındaki mikoplazmaların varlığını araştırmaktı.Çalışmaya ALS'li hastalar ve sağlıklı bireyler dahil edildi.Antikoagülan olan veya olmayan tüplerde bir kan örneği alındı.Mikoplazmalar kültür veya doğrudan PCR tarafından tespit edildi ve bu mikroorganizmaların LAMP'lerine karşı Batı lekesi tarafından IgM ve IgG antikorlarının varlığı tespit edildi.Aerobik fakültatif bakteri kültürleri de yapıldı.13 hasta ve 44 sağlıklı bireyden alınan kan örnekleri tarandı.Fermentatif olmayan mikoplazmalar ve aerobik fakültatif bakteriler için tüm kan kültürleri negatifti.Fermentatif mikoplazma kültürleri, PCR tarafından mikoplazmal DNA'nın tanımlanmasından sonra pozitif olarak kabul edildi.Mycoplasma sp.6/13 (%46) hastada kültür veya doğrudan PCR ile 4/44 (%9) sağlıklı bireyde saptanmıştır.M. fermentanlar PCR tarafından altı hastada ve iki sağlıklı bireyde spesifik primerler kullanılarak tespit edildi.M. fermentanların LAMP'lerine karşı IgM, hastalardan 6/13 (%46) ve sağlıklı bireylerden 13/44 (%30) kan örneklerinde tespit edildi.4/13 (%31) hastada ve 3/44 (%7) sağlıklı bireyde IgG saptandı.Bu çalışmanın sonuçları, mikoplazmaların sistemik bir enfeksiyona neden olduğunu ve ALS'nin kökeninde veya ilerlemesinde rol oynayabileceğini göstermektedir.


Kanserde deregüle redoks metabolizması, deoksiribonükleosit trifosfatlar (dNTP'ler) dahil olmak üzere hücresel bileşenlerde oksidatif hasara yol açar.Hedefleme dNTP havuz dezenfektan enzimleri, MTH1 gibi, oldukça umut verici bir antikanser stratejisidir.NUDT15 olarak bilinen MTH2 proteini, 8-okso-dGTPaz aktivitesi ile bakteriyel MutT'nin ikinci insan homoloğu olarak tanımlanmaktadır.İlk NUDT15 kristal yapısını sunuyoruz ve NUDT15'in 8-okso-dGTP yerine diğer nükleotit substratlarını tercih ettiğini gösteriyoruz.NUDT15 ve MTH1 için farklı substrat tercihlerini açıklayan temel yapısal özellikler tanımlanmıştır.NUDT15'in tükenmesinin 8-okso-dGTP'nin DNA'ya dahil edilmesinde hiçbir etkisi olmadığını ve test edilen hücre hatlarında kanser hücresinin hayatta kalmasını etkilemediğini görüyoruz.NUDT17 ve NUDT18 de profillendi ve oksitlenmiş nükleotitlere karşı MTH1'den çok daha az aktiviteye sahip olduğu bulundu.NUDT15'in biyolojik olarak ilgili 8-okso-dGTPaz olmadığını ve MTH1'in bugüne kadar bilinen hücresel dNTP havuzunun en belirgin dezenfektanı olduğunu gösteriyoruz.


İyon kanallarının Trp ailesinin alışılmadık bir üyesi olan geçici reseptör potansiyel M4'ün (Trpm4) rolü çok iyi anlaşılamamıştır.Omurilik yaralanmasının kemirgen modellerini kullanarak, merkezi sinir sistemindeki ikincil yaralanmanın en yıkıcı mekanizması olan kılcal parçalanma ile ilişkili ikincil kanamanın progresif genişlemesinde Trpm4'ün dahil edilmesi üzerinde çalıştık.Trpm4 mRNA ve protein, peteşiyal kanamaların parçalanması ve oluşumundan önce kılcal damarlarda bol miktarda yeniden düzenlendi.Trpm4 ekspresyonu in vitro render edilmiş COS-7 hücreleri, ATP tükenmesinden sonra onkotik şişmeye ve onkotik ölüme karşı oldukça duyarlıdır.Omurilik yaralanmasından sonra, Trpm4 antisensli veya Trpm4/ farelerde tedavi edilen sıçanlarda in vivo gen baskılanması kılcal yapısal bütünlüğü korudu, sekonder kanamayı ortadan kaldırdı, lezyon hacminde üç kat ila beş kat azalma sağladı ve nörolojik fonksiyonda önemli bir iyileşme sağladı.Bilgimize göre, merkezi sinir sistemi patolojisinin tezahürü için de novo ekspresyonundan geçmesi gereken bir Trp kanalının ilk örneğidir.


CONTEXT Vasküler sertlik ilerleyen yaşla birlikte artar ve yaşa bağlı morbidite ve mortalite için önemli bir risk faktörüdür.Vasküler sertlik ve kan basıncı pulsatilitesi ilişkilidir; Bununla birlikte, vasküler sertleşme ve kan basıncı yükselmesi arasındaki geçici ilişkiler tam olarak tanımlanmamıştır.OBEKTİF Damar sertliği, merkezi hemodinamik, mikrovasküler fonksiyon ve kan basıncı ilerlemesi arasındaki zamansal ilişkileri incelemek.Tasarım, Setting ve Participants Uzunlamasına topluluk tabanlı kohort çalışması Framingham, Massachusetts'te gerçekleştirildi.Mevcut soruşturma, Framingham Offspring çalışmasının 2 en son inceleme döngüsüne (döngü 7: 1998-2001; döngü 8: 2005-2008 [son ziyaret: 25 Ocak 2008]) dayanmaktadır (rektör: 1971-1975).Kan basıncı ve arter tonometrisinden elde edilen 3 ölçü damar sertliği ve basınç nabızı arasındaki geçici ilişkiler (karotid-femoral darbe dalgası hızı [CFPWV], ileri dalga genliği [FWA] ve büyütme indeksi) 1759 katılımcıda (ortalama [SD] yaş: 60 [9] yıl; 974 kadın) 7 yıllık bir süre boyunca incelendi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil sonuçlar, muayene döngüsü sırasında kan basıncı ve olay hipertansiyonu idi 8.İkincil sonuçlar, 8. muayene döngüsü sırasında CFPWV, FWA ve büyütme indeksi idi.SONUÇLAR Çok değişkenli ayarlı regresyon modelinde, daha yüksek FWA (, 1.3 [95% CI, 0.5-2,1) 1 SD başına Hg; P = .002) ve daha yüksek CFPWV (, 1.5 [95% CI, 0.5-2.6] mm Hg başına 1 SD; P = .006) muayene döngüsü 7 sırasında sistolik kan basıncı ile ortak olarak ilişkilendirilmiştir.Benzer şekilde, sistolik ve diyastolik kan basıncı ve muayene döngüsü 7 sırasında ek risk faktörleri içeren bir modelde, daha yüksek FWA (odds oranı [OR], 1 SD başına 1.6 [95% CI, 1.3-2.0]; P  .001), 1 SD başına 1.7 [95% CI, 1.4-2.0] artış indeksi; P  .001) ve CFPWV (OR, 1,3 [95 CI, 1, 1, 1, 1, 1,6], 1, 1, 1, 1 - 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 3, 1, 1, 3, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 3,Tersine, muayene döngüsü 7 sırasında kan basıncı, muayene döngüsü 8 sırasında CFPWV ile ilişkili değildi.Daha yüksek dinlenme brakiyal arter akışı (OR, 1.23 [95% CI, 1.04-1.46]) ve daha düşük akış aracılı dilatasyon (OR, 0.80 [95% CI, 0.67-0.96]) muayene döngüsü 7 sırasında olay hipertansiyonu ile ilişkiliydi (inceleme döngüsü 7 sırasında toplanan kan basıncı ve tonometri ölçümlerini içeren modellerde).Bu kohortta, daha yüksek aort sertliği, FWA ve büyütme indeksi, daha yüksek olay hipertansiyonu riski ile ilişkiliydi; Bununla birlikte, ilk kan basıncı, progresif aort sertleşmesi riski ile bağımsız olarak ilişkili değildi.


EMBL Nucleotide Dizi Veritabanı (http://www.ebi.ac.uk/embl.html) Avrupa'nın birincil nükleotid dizi kaynağını oluşturur.DNA ve RNA dizileri doğrudan araştırmacılardan ve genom dizilim gruplarından sunulur ve bilimsel literatür ve patent uygulamalarından toplanır (Şekil.1).DDBJ ve GenBank işbirliği ile veri tabanı Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü'nde üretilir, sürdürülür ve dağıtılır.Veritabanı sürümleri üç ayda bir üretilir ve CD-ROM'da dağıtılır.EBI'nin ağ hizmetleri, İnternet ve World Wide Web arayüzü aracılığıyla en güncel veri toplamaya erişime izin verir, veritabanı arama ve dizi benzerliği tesislerinin yanı sıra çok sayıda ek veri tabanına erişim sağlar.


Neoplastik hücreler genetik olarak kararsızdır.Genom dengesizliğini etkileyen yolları hedefleyen stratejiler, potansiyel olarak normal hücrelere sınırlı sonuçları olan tümör hücresi büyümesini bozmak için kullanılabilir.Kromozomal istikrarsızlık (CIN), kromozom yanlış segregasyon oranını artıran mitotik kusurlarla karakterize edilen bir genom istikrarsızlığı türüdür.CIN sıklıkla, doğru kromozom ayrımı için gerekli olan normal bipolar mil geometrisini geçici olarak bozan ekstra sentrozomlardan kaynaklanır.Tümör hücreleri, sentrozomları kümeleyen ve bipolar iğlerde kromozom ayrımını teşvik eden biyokimyasal yollar nedeniyle ekstra sentrozomlarla hayatta kalır.Son çalışmalar, bu yolların hedeflenmiş inhibisyonunun sentrozom kümelenmesini önlediğini ve kromozomları çoklu kız hücrelerine ayırmaya zorladığını gösteriyor, anafaz felaketi olarak adlandırdığımız apoptozu tetikleyen bir olay.Anafaz felaketi özellikle tümör hücrelerini 2 sentrozomdan fazla öldürür.Bu ölüm programı, siklin bağımlı kinaz 2'nin (Cdk2) genetik veya farmakolojik inhibisyonundan sonra ortaya çıkabilir ve bir mikrotübül inhibitörü ile kombine tedavi ile arttırılır.Bu proapoptotik etki, kanser hücrelerinde ras mutasyonlarının varlığına rağmen ortaya çıkar.Anafaz felaketi, kanser hücrelerinin apoptotik ölümü için farmakolojik olarak indüklenebilen ve bu nedenle kanser tedavisi ve önlenmesi için çağrılan daha önce bilinmeyen bir mekanizmadır.


Güneş ışığı vitamini olan D vitamini, artık sadece çocuklarda ve yetişkinlerde kemik sağlığının teşvik edilmesindeki önemi ile değil, aynı zamanda otoimmün hastalıklar, yaygın kanser ve kardiyovasküler hastalık gibi kronik hastalıkların riskini azaltmak da dahil olmak üzere diğer sağlık yararları için de tanınmaktadır.Deride yapılan veya diyette alınan D vitamini biyolojik olarak inerttir ve 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] oluşturmak için önce karaciğerde 2 ardışık hidroksilasyon gerektirir ve daha sonra D vitamininin biyolojik olarak aktif formunu oluşturmak için karbon 1 üzerinde bir hidroksilasyon için böbrekte, 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)(2)D].25(OH)D ve 1,25(OH)(2)D'nin tanımlanmasıyla, dolaşımdaki bu metabolitleri ölçmek için yöntemler geliştirilmiştir.Serum 25(OH)D, D vitamini durumunun barometresidir.Serum 1,25(OH)(2)D, D vitamini durumu hakkında hiçbir bilgi sağlamaz ve D vitamini eksikliği ile ilişkili ikincil hiperparatiroidizm sonucu genellikle normaldir veya hatta artar.Çoğu uzman, 20 ng / mL'nin 25 (OH)D'sinin D vitamini eksikliği olarak kabul edilirken, 21-29 ng / mL'nin 25 (OH)D'sinin yetersiz olduğu kabul edilir.Amaç, D vitamininin sağladığı tüm sağlık yararlarından tam olarak yararlanmak için hem çocukları hem de yetişkinleri> 30 ng / mL seviyesinde tutmak olmalıdır.


Proband raporu ile değerlendirilen kronik gerilim tipi baş ağrısı (CTTH) bir aile çalışmasında değerlendirildi.Birinci dereceden akrabaların bir doktor tarafından yapılan klinik bir mülakat, geçerlilik indeksi olarak kullanılmıştır.Birinci dereceden akrabalarda CTTH'nin ailesel olarak ortaya çıkması da araştırılmıştır.CTTH'nin ailesel agregasyon paternleri popülasyona göre risk hesaplanarak değerlendirildi.Nörolojik bir asistan, probandların ve birinci derece akrabalarının tüm görüşmelerini gerçekleştirdi.Uluslararası Baş Ağrısı Derneği'nin operasyonel tanı kriterleri kullanılmıştır.122 probandın 377 birinci derece akrabası vardı.Hassasiyet, özgüllük, öngörücü değerler ve tanı için şansa göre düzeltilmiş anlaşma oranı CTTH sırasıyla %68, %86, %53 (PVpos), %92 (PVneg) ve %0,48 idi.Proband raporu ile değerlendirilen CTTH'nin düşük duyarlılığı, bir doktorun klinik bir röportajının CTTH'nin aile çalışmalarında gerekli olduğunu göstermektedir.Klinik olarak görüşülen ebeveynler, kardeşler ve çocuklar, genel nüfusa kıyasla 2,1 ila 3,9 kat daha fazla BTH riskine sahipti.Probandların cinsiyeti, birinci derece akrabalar arasında CTTH riskini etkilemedi.CTTH'nin ailesel riskinin önemli ölçüde artması ve eşlerde CTTH riskinin artması, genetik bir faktörün CTTH'ye dahil olduğunu düşündürmektedir.


Yakın zamanda SMAP'ı (Smg GDS-ilişkili protein; Smg GDS: küçük G protein GSYİH ayrışma uyarıcısı) Armadillo tekrar eden ve Src tirozin kinaz tarafından fosforile edilen yeni bir Smg GDS-ilişkili protein olarak izole ettik.SMAP, fare KIF3A/B (bir kinesin süperaile proteini) ile ilişkili fare KAP3 (kinesin süperaile ilişkili protein) 'in insan muadilidir ve organelle taşıma için mikrotübüle dayalı ATPaz motoru olarak işlev görür.Burada bir insan beyni cDNA kütüphanesinden bir SMAP etkileşen proteini izole ettik, bir insan homologu olduğunu belirledik Xenopus XCAP-E (Xenopus kromozomu ile ilişkili polipeptid), mitotik kromozomların montajını ve yapısal bakımını düzenleyen bir kondenser alt birimi ve buna HCAP (İnsan kromozomu ile ilişkili polipeptid) adını verdik.Doku ve hücre altı dağılım analizleri, HCAP'in her yerde ifade edildiğini ve SMAP ve KIF3B'nin de bulunduğu nükleer fraksiyonda yoğunlaştığını göstermiştir.SMAP, Mg-ATP varlığında nükleer kesirden HCAP ve KIF3B ile üçlü bir kompleks olarak çıkarıldı.Sonuçlar, SMAP/KAP3'ün çekirdekte HCAP ve KIF3A/B arasında bir bağlantı görevi gördüğünü ve SMAP/KAP3'ün kromozomların ATPaz motor proteini ile etkileşiminde rol oynadığını göstermektedir.


Kök hücre pluripotentliğinin moleküler temelinin çözülmesi, kök hücre biyolojisinin anlaşılması, erken embriyonik gelişim ve rejeneratif tıbbın klinik uygulaması için esastır.Burada, moleküler şaperon ısı şok proteini 90 (Hsp90)'ın, Oct4, Nanog ve sinyal dönüştürücü ve transkripsiyonun aktivatörü de dahil olmak üzere çoklu pluripotans faktörlerini düzenleyerek fare embriyonik kök hücresi (ESC) pluripotency için gerekli olduğunu bildiriyoruz 3.Hsp90'ın 17-N-Allilamino-17-demetoksigeldanamisin veya miRNA tarafından inhibisyonu ESC farklılaşmasına yol açtı.Hsp90'ın aşırı ekspresyonu fenotipi kısmen kurtardı; özellikle Oct4 ve Nanog seviyeleri restore edildi.Özellikle, Hsp90, aynı hücresel komplekste Oct4 ve Nanog ile ilişkili ve onları ubiquitin proteasome yolu tarafından bozulmaya karşı koruyor ve Oct4 ve Nanog'un potansiyel yeni Hsp90 istemci proteinleri olduğunu öne sürüyor.Buna ek olarak, Hsp90 inhibisyonu Oct4'ün mRNA seviyesini azalttı, ancak Nanog'unki değil, Hsp90'ın Oct4 mRNA işleme veya olgunlaşmaya katıldığını gösteriyor.Hsp90 inhibisyonu ayrıca mezodermal soylar için bazı protein belirteçlerinin ekspresyonunu arttırmış, Hsp90'ın ESC'lerden mezodermal farklılaşmayı baskıladığını ima etmiştir.Bu bulgular, özellikle Oct4 ve Nanog olmak üzere çoklu pluripotency faktörlerinin seviyesini sürdürerek ESC pluripotency'nin korunmasında Hsp90 için yeni bir rolü desteklemektedir.


Kanıtlar, uykuda, mikroskobik tümörlerin sadece yaygın olmadığını, aksine sağlıklı bireylerde son derece yaygın olduğunu göstermektedir.Küçük boyutları ve invazif olmayan doğası nedeniyle, bu uyuyan tümörler asemptomatik ve çoğu durumda fark edilmeden kalır.Tanısal görüntüleme ve moleküler biyolojideki gelişmelerle birlikte, bu tür neoplazmaların, boyut olarak genişlemeden önemli bir süre boyunca asemptomatik, uykuda bir aşamada kalabileceği artık açıkça görülmektedir.Mikroskobik tümörlerin genişlemesini önlemede bir dizi süreç rol oynayabilse de, tümör dormansisinin arkasındaki kritik bir mekanizma, tümör popülasyonunun anjiogenezi indükleme yeteneğidir.Kanser birden fazla yolla ortaya çıkabilse de, esasen çoğu tümörün, vazolatür kurulana kadar boyut olarak genişleyemeyen mikroskobik, anjiyojenik olmayan neoplazmlar olarak başladığı varsayılmaktadır.Artık kanserin sürekli bir üstel büyüme ve kitlesel genişleme yoluyla ilerlemediği açıkça ortaya çıkıyor.Klinik kanser genellikle sadece hastalığın geç, kaçınılmaz olarak semptomatik evrelerinde, tümörler kolayca tespit edilebilecek kadar büyük olduğunda ortaya çıkar.Birincil tümörlerde dormansi en iyi karsinojenik dönüşüm olayı ile inzorable progresif büyümenin başlangıcı arasındaki zaman olarak tanımlanırken, tedavi edilen tümörlerden veya mikro metastazlardan kaynaklanan minimal kalıntı veya okült hastalık olarak da ortaya çıkabilir.Uyuyan tümörlerin varlığı, kanserin erken teşhisi ve tedavisi için önemli etkilere sahiptir.Bu süreçlerin düzenleyici mekanizmasının aydınlatılması, yeni erken kanser biyobelirteçlerinin tanımlanmasında etkili olacak ve dormansiyi teşvik eden tümör tedavilerinin geliştirilmesi için bir gerekçe sağlayabilir.İnsanlarda mikroskobik, uykudaki tümörlerin yüksek yaygınlığına ve erken teşhislerinin önemli klinik etkilerine rağmen, kanser araştırmalarındaki bu alan bugüne kadar yeterince araştırılmamıştır.Bu mini inceleme gözlemlerinde, tümör dormansisini incelemek için modeller ve deneysel yaklaşımlar özetlenmiştir.Ek olarak, "tümör dormansi" kavramları ile tümör hücrelerinin "hücresel dormansi" kavramlarının yanı sıra "tümör dormansi" ile "anjiyojenik anahtarın başlangıcı" arasındaki benzerlikler ve ayrımlar tartışılmaktadır.


Birincil enfeksiyonun ardından, insan sitomegalovirüsünün (HCMV) CD34(+) progenitor hücrelerinde ve miyeloid soyun diğer türev hücrelerinde ömür boyu gecikme oluşturduğu genel olarak kabul edilir.Bu çalışmada, viral UL144 geninin miyeloid soyun iki hücre tipinde, CD34(+) ve CD14(+) monositlerinde latent enfeksiyon sırasında ifade edildiğini ve UL144 proteininin latent enfekte monositlerde işlevsel olduğunu gösteriyoruz.Bununla birlikte, UL144'ün bu gecikme ile ilişkili ifadesi sadece HCMV'nin belirli izolatlarında meydana gelir ve UL144 promotöründe fonksiyonel GATA-2 transkripsiyon faktörü bağlanma yerlerinin varlığına bağlıdır, viral gecikme ile ilişkili gen LUNA'nın aksine, aynı zamanda GATA-2 tarafından düzenlenir, ancak latent enfeksiyon sırasında virüs izolatından bağımsız olarak eşit olarak ifade edilir.Birlikte ele alındığında, bu veriler HCMV gecikme ile ilişkili transkriptomun, gecikme ile ilişkili genlerin promotörlerindeki transkripsiyon faktörü bağlayıcı sitelerin repertuarına bağlı ve spesifik virüs izole edici olabileceğini düşündürmektedir.


Düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterolün (LDL-C) düşürülmesi, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan hastalarda dislipidemi tedavisinde birincil hedeftir.Bununla birlikte, şu anda önerilen hedeflerin altında LDL-C düzeylerine ulaşan hastalar hala kardiyovasküler olaylar yaşayabilirler.Bu, kısmen, yüksek trigliserit (TG) seviyelerinden ve düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol (HDL-C) seviyelerinden kaynaklanabilir.Düşük HDL-C ve yüksek TG seviyeleri yaygındır ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite için bağımsız risk faktörleri olarak kabul edilir.Ayrıca, HDL-C, yüksek TG ve küçük, yoğun LDL parçacıklarının düşük seviyeleri ile karakterize edilen aterojenik dislipidemi, insülin direnci ve metabolik sendromlu kişilerde tipik bir dislipidemi fenotipidir.Bu nedenle, koroner kalp hastalığı (CHD) riskini daha da azaltmak için, HDL-C'yi yükseltmek ve TG'yi düşürmek, şu anda önerilen hedeflerin altında LDL-C seviyelerine ulaşan ancak hala CHD riski altında olan hastalar için ikincil terapötik hedef olabilir.Bununla birlikte, HDL-C seviyelerinin tek başına artmasının KHD'yi azaltıp azaltmadığı, büyük randomize klinik çalışmalarda henüz doğrulanmamıştır ve fonksiyonel HDL'nin KHD'yi azaltmada HDL-C'den daha önemli olup olmadığı tartışmalıdır.Diyabetli birçok hastayı içeren büyük CHD uç nokta çalışmaları, tek başına statin tedavileri ile statin ve niasin, fibratlar veya kolesteril ester transfer protein inhibitörleri ile kombinasyon tedavilerini karşılaştırmak için devam etmektedir.Bu derlemede, kardiyovasküler olayların tedavisinde ve önlenmesinde HDL-C seviyelerinin TG seviyelerini düşürmeden ve düşürmeden artmasının gerekçesini ve önemini tartışıyoruz.


Pregestasyonel (tip 1 veya tip 2) diyabetli hamile kadınlarda konjenital malformasyonlar ile maternal hiperglisemi arasındaki ilişkiyi değerlendirdik ve konjenital malformasyon oranının arka plan popülasyonuna kıyasla normale yakın glisemik kontrole sahip kadınlarda benzer olup olmadığını araştırdık.Ayrıca pregestasyonel diyabetli hamile kadınlarda konjenital malformasyonlar ve maternal hiperglisemi arasındaki ilişkiyi, erken gebelikte normale yakın HbA1c olan kadınlara özel olarak değerlendirdik.MALZEME VE YÖNTEMLER Bu, Temmuz 2017'de diyabet, gebelik, HbA1c veya glisemik kontrol ve konjenital anomali veya konjenital anomali terimlerini kullanarak PubMed, Cochrane, Embase ve Web of Science veritabanlarının elektronik literatür taramasına dayanan bir literatür incelemesidir.1997'den sonra yayınlanan İngilizce orijinal makaleleri, pregestasyonel diyabetli en az 250 kadında konjenital malformasyonlar ve HbA1c verileriyle dahil ettik.SONUÇLAR Tip 1 diyabetli toplam 6225 kadın ve tip 2 diyabetli 2334 kadın ile dokuz makale dahil edildi.Konjenital malformasyonların prevalansı tip 1 diyabetli kadınlarda %6,4, tip 2 diyabetli kadınlarda %4,3 ve pregestasyonel diyabetli kadınlarda kombine grup için arka plan popülasyonuna kıyasla göreceli risk %3,2 idi.Erken gebelikte HbA1c  53 mmol / mol (%7.0) veya HbA1c 53-64 mmol / mol (%7.0-8.0) olan kadınlarda konjenital malformasyonların prevalansı sırasıyla sırasıyla 4.3 ve % 3.7 idi, sırasıyla 2.2 ve 1.9'luk göreceli bir risk vardı.Pregestasyonel diyabetli hamile kadınlarda konjenital anormallik prevalansı, pregestasyonel diyabetli kadınlarda arka plan popülasyonuna kıyasla üç kat daha yüksekti.Bununla birlikte, erken gebelikte HbA1c 53 mmol / mol'ün (%7.0) altında da arka plan popülasyonuna kıyasla iki kat daha fazla konjenital malformasyon riski ile ilişkiliydi.


NF-kappaB ve transkripsiyon hedeflerinin karaciğerde obezite ve yüksek yağlı diyet (HFD) tarafından aktive edildiğini gösteriyoruz.Bu kronik, subakut 'enflamasyon' durumunu, hepatositlerde kurucu olarak aktif olan IKK-b'yi seçici olarak ifade ederek, LIKK olarak adlandırılan transgenik farelerin karaciğerinde NF-kappaB'nin düşük düzeyde aktivasyonu ile eşleştirdik.Bu fareler, hiperglisemi, derin hepatik insülin direnci ve kastaki etkiler de dahil olmak üzere orta derecede sistemik insülin direnci ile karakterize edilen tip 2 diyabet fenotipi sergilerler.IL-6, IL-1beta ve TNF-alfa dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin hepatik üretimi, LIKK farelerinde, vahşi tip farelerde HFD tarafından indüklendiği ölçüde artmıştır.Likk farelerinin karaciğer ve muksesinde sitokin sinyallemesinde paralel artışlar gözlenmiştir.İnsülin direnci, IL-6'nın sistemik nötralizasyonu veya IKK-beta'nın salisilat inhibisyonu ile iyileştirildi.IkappaBalpha superrepressor'un (LISR) hepatik ifadesi, hem LIKK farelerinin hem de bir HFD'yi besleyen vahşi tip farelerin fenotipini tersine çevirdi.Bu bulgular, karaciğerdeki lipid birikiminin, NF-kappaB aktivasyonu ve aşağı akış sitokin üretimi yoluyla subakut hepatik 'enflamasyona' yol açtığını göstermektedir.Bu, hem karaciğerde hem de sistemik olarak insülin direncine neden olur.


Bu çalışmanın amacı, insan ve hayvan çalışmalarında serum metabolomiklerinin bazı son kullanımlarını vurgulamaktır.Ana temalar, insan metabolizmasındaki altta yatan varyasyonu anlamanın ve serum metabolomiklerinin hastalık profillemesinde kullanılmasının önemidir.Birçok çalışma, hastalığın invazif olmayan biyobelirteçlerini geliştirmek ve / veya beslenme ve genetik müdahalelerin sonuçlarını izlemek için serum metabolomiklerini kullanmaya çalışmıştır.Yaşlanma, menopoz ve kanserde yaygın değişiklikler tespit edilmesiyle birçok ilerleme kaydedilmiştir, ancak bu çalışmalardan birkaç yorum sorunu ortaya çıkmıştır.Bunlar, çoğu insan çalışmasında küçük örnek boyutlarını ve insan ve kemirgen metabolomları arasındaki farkları içerir.Bununla birlikte, 1000'den fazla 'sağlıklı' insandan (Humsermet projesi) oluşan metabolik bir ekran, veri madenciliğine ek olarak, önceki ve gelecekteki insan çalışmalarının yorumlanmasını ve tasarımını rafine etmek için kullanılabilecek birçok değişkeni vurgulamıştır.ÖZET Bazı yaygın serum metabolom değişiklikleri tespit edildi, ancak birçok tutarsızlık kaldı.Bir insan serum metabolom veri tabanının inşası, gelecekteki insan ve hayvan modeli çalışmalarının tasarımında bilgilendirici olmalıdır.


Sekretin benzeri (sınıf B) familyasından G protein-kupllu reseptörler (GPCR'ler) hormonal homeostazda anahtar oyunculardır ve metabolik bozuklukların ve nöronal hastalıkların tedavisi için önemli ilaç hedefleridir.Büyük bir N-terminal hücre dışı alan (ECD) ve yedi transmembran helezonun GPCR imzası olan bir transmembran etki alanından (TMD) oluşurlar.B sınıfı GPCR'ler, reseptör ECD'ye bağlı C termini ve TMD'ye bağlı N termini ile peptit hormonları tarafından aktive edilir.ECD'nin hormonu reseptöre bağlamak ve lokalize etmek için bir afinite tuzağı olarak işlev gördüğü düşünülmektedir.Bu da Nterminus hormonunun TMD'ye girmesini ve TMD'nin konformasyonel değişikliklerini indükleyerek aşağı yönlü sinyallemeyi aktive etmesini sağlayacaktır.Bu hakim modelin aksine, insan sınıfı B GPCR'lerin aktivasyon için ECD gereksinimlerinde büyük farklılıklar gösterdiğini gösteriyoruz.Kortikotrofin salgılayan faktör reseptörü 1 (CRF1R), paratiroid hormon reseptörü (PTH1R) ve hipofiz adenilat siklaz aktive eden polipeptid tip 1 reseptörü (PAC1R) ile temsil edilen bir grupta, yüksek afinite hormonu bağlanması için ECD gereksinimi indüklenen yakınlık ve kütle eylem etkileri ile atlanabilirken, diğer grupta glukagon reseptörü (GCGR)-1 ve glgon ile temsil edilir.Dahası, reseptörün hücre içi tarafıyla etkileşime giren küçük moleküller tarafından GLP-1R'nin aktivasyonu, ECD'nin varlığına bağlıdır ve bu da ECD'nin GLP-1R aktivasyonunda doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir.


Eşzamanlı saç folikülü kök hücrelerinin (HF-SC'ler) yakıt döngülerinin bol miktarda rezervuarlarının yenilenme döngüsü olduğu fare derisini kullanarak, yetişkin SC'lerin ipuçlarını aktive etmeye yanıt olarak kromatini nasıl yeniden şekillendirdiğini araştırıyoruz.Küresel mRNA ve kromatin değişimlerini, quiescent ve aktive edilmiş HF-SC'leri ve bunların kararlı, transit amplifiye edici (TA) soylarını profilleyerek, polikomb-grubunun (PcG) aracılı H3K27-trimetilasyonunun, embriyonik-SC'lerden farklı mekanizmalarla HF-lineage ilerlemesinde belirgin olarak belirgin olduğunu gösteriyoruz.HF-SC'lerde, PcG cilt dışı soyları ve HF farklılaşmasını bastırır.TA progeny'de cilt dışı düzenleyiciler PcG-baskılı kalır, HF-SC düzenleyicileri H3K27me3 işaretlerini alır ve HF-lineage düzenleyicileri bunları kaybeder.İlginçtir ki, HF-SC'lerde aktif olan embriyonik kök hücrelerde dengelenen genler ve TA progeny'de PcG tarafından baskılanan genler sadece anahtar transkripsiyon faktörlerini değil, aynı zamanda sinyal düzenleyicileri de kodlar.HF-SC quiescence'ın dengelenmesinde, SC davranışlarının diseksiyonunda kromatin haritalamanın gücünün altını çizerek önemini belgeliyoruz.Bulgularımız, HF-SC'lerin kökünü kaybetmeden quiescent ve aktive olmuş haller boyunca nasıl döndüğünü ve PcG aracılı baskının geri dönülmez bir kader değişimini yönetmedeki rollerini nasıl tanımladığını açıklamaktadır.


Tip 2 diyabetli hastalar, mesane kanseri riskinde% 40 artışa sahiptir.Thiazolidinediones, özellikle pioglitazon, riski artırabilir.Tip 2 diyabetli yetişkinler arasında mesane kanseri riskini değerlendirmek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz yaptık.YÖNTEMLER Temel biyomedikal veritabanlarını (MEDLINE, Embase ve Scopus dahil) ve gri edebiyatın kaynaklarını Mart 2012'den itibaren yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmalar için dil kısıtlamaları olmaksızın aradık.Şimdiye kadar (v. asla) pioglitazona (ana sonuç), rosiglitazona veya herhangi bir tiyazolidindione maruz kalan tip 2 diyabetli kişiler arasında olay mesane kanseri bildiren randomize kontrollü çalışmalar (RCT'ler), kohort çalışmaları ve vaka kontrol çalışmaları dahil edildi.SONUÇLAR Tanımlanan 1787 çalışma arasından 4 RCT, 5 kohort çalışması ve 1 vaka kontrol çalışması seçtik.Toplam hasta sayısı 2,657,365 idi, bunların 3643'ü yeni mesane kanseri teşhisi kondu, 100.000 kişi başına 53.1 genel insidans.Pioglitazon kullanımı hakkında rapor veren bir RCT, mesane kanseri ile anlamlı bir ilişki bulamamıştır (risk oranı [RR] 2.36, %95 güven aralığı [CI] 0.91-6.13).Tiazolidinediones kohort çalışmaları (toplu RR 1.15,% 95 CI 1.04-1.26; I(2) =% 0) ve özellikle pioglitazon (toplu RR 1.22,% 95 CI 1.07-1.39; I(2) =% 0) mesane kanseri ile önemli ilişkiler göstermiştir.Rosiglitazon kullanımını değerlendiren iki RCT'de mesane kanseri ile anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir (toplu RR 0.87,% 95 CI 0.34-2.23; I(2) =% 0)).Mevcut sınırlı kanıt, tiazolidinedionelerin, özellikle pioglitazone'un, tip 2 diyabetli yetişkinler arasında mesane kanseri riskinin artmasıyla ilişkili olduğu hipotezini desteklemektedir.


RIG-I benzeri reseptörler (RLR'ler) RIG-I, MDA5 ve LGP2, antiviral bağışıklığı başlatmak ve modüle etmek için RNA virüs enfeksiyonunun patojen algılamasında önemli bir rol oynar.RLR'ler, doğuştan gelen bağışıklık ve inflamasyonu tetiklemek ve enfeksiyonu kontrol etmeye hizmet eden gen ifadesini vermek için sitoplazmadaki viral RNA ligandlarını veya işlenmiş öz RNA'yı tespit eder.Önemli olarak, RLR'ler doğuştan bağışıklık kazandırmak ve uyarlanabilir bağışıklık yanıtını modüle etmek için Toll benzeri reseptörler ve diğer faktörlerle çapraz konuşma ağlarının sinyallendirilmesinde işbirliği yaparlar.RLR düzenlemesi, otoregülasyondan ligand ve kofaktör etkileşimlerine ve translasyon sonrası değişikliklere kadar çeşitli seviyelerde gerçekleşir.Abberant RLR sinyallemesi veya RLR ekspresyonunun disregülasyonu artık otoimmün hastalıkların gelişiminde yer almaktadır.RLR sinyalizasyon ve yanıt süreçlerini anlamak, antiviral ve bağışıklık değiştirici uygulamalar için RLR hedefli terapötiklere rehberlik etmek için içgörü sağlayacaktır.


IR'ye maruz kalmanın, ışınlanmış dokuların ömür boyu gecikmiş onarımı ve yenilenmesiyle çakışan bir fenotip olan senans belirteçlerinin oluşumunu indüklediği gösterilmiştir.IR kaynaklı yaşlanma belirteçlerinin in vivoda uzun süre devam edebileceğini ve muhtemelen doku işlevselliğinde kalıcı azalmaya katkıda bulunabileceğini varsaymıştık.Burada, subletal IR dozuna maruz kalan fare dokularının kalıcı (45 haftaya kadar, maksimum süre analiz edildi) DNA hasarı odak ve artmış p16 (INK4a) ifadesi, hücresel yaşlanma ve yaşlanmanın iki özelliği olduğunu gösteriyoruz.Brdu etiketleme deneyleri, IR kaynaklı hasarlı hücrelerin tercihen, en azından kısmen, dokuya bağımlı bir şekilde ortadan kaldırıldığını ortaya koymuştur.Beklenmedik bir şekilde, hasarlı hücrelerin birikmesi, DNA hasar yanıt modülatörü p53'ten bağımsız olarak ve bozulmamış bir bağışıklık sisteminden, seviyeleri vahşi tip ve Rag2 (-/-) gamaC (-/-) farelerde benzer olduğu için, ikincisi T, B ve NK hücrelerinde eksik olduğu bulundu.Birlikte, sonuçlarımız, IR'ye maruz kalmanın, kanserden kurtulanlarda gözlenen azalmış doku işlevselliğine katkıda bulunabilecek bir etki olan in vivo'da uzun süreli yaşlanma belirteçlerinin uzun süreli ekspresyonunu indüklediğine dair zorlayıcı kanıtlar sunmaktadır.


Omurgalılarda kafa gelişimi, kıkırdak, kemik ve sinirlerin koordineli bir modelini oluşturan ve türe özgü kraniyofasiyal morfolojilerle sonuçlanan karmaşık bir dizi moleküler ve morfogenetik olayı içerir.Nöral orijinli özel bir hücre tipi olan nöral arma, kraniyofasiyal mezenkimin ana kaynağını sağladığı için bu sürecin merkezinde yer alır.Nöral armaya özgü desenleme bilgisinin derecesi son zamanlarda tartışılmıştır ve yeni gelişmeler, çevresel sinyallemenin uzay ve zamandaki kraniyofasiyal morfogenezi koordine eden transkripsiyonel okuma üzerindeki etkisinin altını çizmiştir.


Daha önce, endokrin direncinin kazanılmasından sonra, meme kanseri hücrelerinin in vitro agresif davranışların artmasıyla birlikte değişmiş bir büyüme hızı sergilediğini gösterdik.İşlevsiz hücre hücresi yapışkan etkileşimleri agresif bir fenotipi teşvik edebildiğinden, meme kanseri tamoksifen direnci modelimizde bu protein kompleksinin bütünlüğünü araştırdık.Kültürde, tamoksifen dirençli MCF7 (TamR) hücreleri, hücre-hücre birleşimlerinin kaybıyla gevşek paketlenmiş koloniler olarak büyüdü ve epitel-mesenkimal geçiş (EMT) geçiren hücrelerin değiştirilmiş morfoloji özelliğini gösterdi.E-kaderin fonksiyonunun nötralize edilmesi, istilayı teşvik etti ve endokrin duyarlı MCF7 hücrelerinin birleşmesini inhibe ederken, TamR hücrelerinin davranışları üzerinde çok az etkiye sahipti.Ek olarak, TamR hücrelerinin tirozin-fosforile beta-katenin seviyeleri artarken, serin/treonin-fosforile beta-katenin azalmıştır.Bu hücreler ayrıca beta-katenin ve E-kaderin arasında ilişki kaybı, artmış sitoplazmik ve nükleer beta-katenin ve tümör ilerlemesi ve EMT'de yer aldığı bilinen beta-katenin hedef genlerin yüksek transkripsiyonu gösterdi.TamR hücrelerinde EGFR kinaz aktivitesinin inhibisyonu, beta-katenin tirozin fosforilasyonunu, beta-katenin-E-kaderin birleşmesini ve hücre-hücre yapışmasını arttırdı.Bu tür tedavi edilen hücrelerde, beta-katenin Lef-1 ile ilişkisi ve c-myc, siklin-D1, CD44 ve COX-2'nin transkripsiyonu da azaltılmıştır.Bu sonuçlar, tamoksifen dirençli meme kanseri hücrelerinde homotipik yapışmanın, beta-katenin fosforilasyon durumunun EGFR güdümlü modülasyonu nedeniyle işlevsiz olduğunu ve in vitro bir mezenkimal fenotipe doğru gelişmiş agresif fenotipe ve geçişe katkıda bulunabileceğini göstermektedir.


İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) olan hastalarda akciğer kanseri görülme sıklığı daha yüksektir.Doğuştan gelen bağışıklığın önemli bir bileşeni olan Toll benzeri reseptörlerin (TLR'ler) interstisyel akciğer hastalıklarındaki (ILD'ler) ve akciğer kanseri patogenezindeki rolü açıklığa kavuşturulmamıştır.TLR2, TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 ve TLR9 mRNA ekspresyonu, 16 IPF hastasının bronchoalveolar lavaj sıvısında (BALF) gerçek zamanlı ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile nicel olarak ölçüldü, 16 küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) hastası ve 9 kontrol konusu oldu.TLR2, TLR3, TLR4 ve TLR9 protein ekspresyonu akış sitometrisi kullanılarak BALF T-lenfositleri üzerinde değerlendirildi.TLR3 mRNA ekspresyonu, NSCLC'de IPF (p=0.023) ve kontrollere (p=0.001) kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti.TLR7 mRNA ekspresyon seviyeleri, hem NSCLC hem de IPF gruplarında kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (p=0.029, p=0.009).mRNA düzeyinde TLR9 ifadesi, hem NSCLC hem de IPF gruplarında kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (p=0.01, p=0.001).Son olarak, IPF hastalarında TLR2 mRNA ekspresyonu kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (p=0.042).Akış sitometrisi, IPF hastalarında TLR3 ve TLR9 ekspresyonunun NSCLC grubuna göre azaldığını (p=0.02, p=0.014) ve IPF'de TLR9 ekspresyonunun kontrollere göre azaldığını ortaya koymuştur (p=0.04).TLR2 protein ekspresyonu NSCLC'ye kıyasla IPF hastalarında anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.04).NSCLC hastalarında endozomal TLR'lerin artan ekspresyonu ve pulmoner fibroziste TLR2'nin artmış ekspresyonu bu çalışmanın başlıca sonuçlarıdır.Bu sonuçlar, NSCLC ve IPF arasında ortak bir TLR yol hipotezi için destek sağlamamaktadır.


Progerialar erken yaşlanma ile karakterize nadir genetik hastalıklardır.Çeşitli progeroid bozukluklar, hücre çekirdeğinin yapısal iskelesine katkıda bulunan bir protein olan prelamin A'nın lipid modifiye edilmiş (farnesillenmiş) bir formunun birikmesine yol açan mutasyonlardan kaynaklanır.Progeria'da, farnesil-prelamin A birikimi bu iskeleyi bozarak yanlış şekilli çekirdeklere yol açar.Önceki çalışmalar, farnesiltransferaz inhibitörlerinin (FTI'lerin) bu hücresel anormalliği tersine çevirdiğini göstermiştir.Progeria'nın bir fare modeli olan Zmpste24-deficient farelerde bir FTI'nın (ABT-100) etkinliğini test ettik.FTI ile tedavi edilen fareler, 20 haftalıkken gelişmiş vücut ağırlığı, kavrama gücü, kemik bütünlüğü ve yüzde hayatta kalma gösterdi.Bu sonuçlar, FTI'lerin progeria ile insanlarda yararlı etkileri olabileceğini düşündürmektedir.


İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu ve tüberkülozu olan hastalarda ölüm, tedavi başarısızlığı ve nüksetme riski artar.YÖNTEMLER HIV pozitif hastalarda aktif tüberküloz tedavisinde rifamisin süresi ve dozlama programının etkisini değerlendirmek ve antiretroviral tedavinin kullanımını değerlendirmek için randomize, kontrollü çalışmaların ve kohort çalışmalarının sistematik bir incelemesi ve meta-analizi yapılmıştır.Dahil edilen çalışmalarda, ilk tüberküloz tanısı, başarısızlığı ve / veya nüksetmesi mikrobiyolojik olarak doğrulandı ve hastalar standartlaştırılmış rifampin veya rifabutin içeren rejimler aldı.Tedavi başarısızlığı, tedavi sırasında ölüm ve nüksetmenin birikmiş kümülatif insidansı rastgele etki modelleri kullanılarak hesaplanmıştır.Çok değişkenli meta-regresyon negatif binom regresyonu kullanılarak gerçekleştirildi.SONUÇLAR 5158 atıfın taranmasından sonra 6 randomize çalışma ve 21 kohort çalışması dahil edildi.Relapse, 2 ay rifamisin kullanan rejimlerde (ayarlanmış risk oranı, 3.6; %95 güven aralığı, 1.1-11.7) en az 8 ay boyunca rifamisin kullanan rejimlere göre daha yaygındı.İlk aşamadaki günlük terapi ile karşılaştırıldığında (35 çalışma kolundan n=3352 hasta), haftada üç kez tedavi (n=5 çalışma kolundan 211 hasta) daha yüksek başarısızlık oranları (ayarlanmış risk oranı, 4.0; %95 güven aralığı, 1.5-10.4) ve nüksetme [ayarlanmış risk oranı, 4.8; %95 güven aralığı, 1.8-12.8) ile ilişkiliydi.Rifamisinler sadece 6 ay boyunca kullanıldığında, > veya = 8 ay ile karşılaştırıldığında veya antiretroviral tedavi kullanılmadığında daha yüksek nüksetme oranlarına yönelik eğilimler vardı.Bu gözden geçirme, HIV-tüberküloz koenfeksiyonunun tedavisi için mevcut önerilerle ilgili ciddi endişeler doğurmaktadır.Veriler, en az 8 aylık rifamisin tedavisi, ilk günlük dozlama ve eşzamanlı antiretroviral tedavinin daha iyi sonuçlarla ilişkili olabileceğini, ancak bunu doğrulamak için yeterli güçte randomize çalışmaların acilen gerekli olduğunu göstermektedir.


Hızlı uyarıcı nörotransmisyon, büyük ölçüde iyonotropik glutamat reseptörleri (iGluRs), tetramerik, ligand-kapalı iyon kanalı proteinleri, üç alt aile, AMPA, kainat ve NMDA reseptörlerinden oluşur ve her alt aile ortak, modüler alan mimarisini paylaşır.Tüm reseptör alt familyaları için, aktif kanallar, esas olarak amino-terminal etki alanı (ATD) tarafından kodlanan bir moleküler süreç olan aynı alt familya içindeki alt birimlerin bir araya gelmesiyle oluşur.Bununla birlikte, ATD'nin alt familyaya özgü reseptör tertibatına rehberlik ettiği moleküler temel bilinmemektedir.Burada AMPA reseptörü GluR1 ve GluR2-ATD'lerin sıkıca ilişkili dimerler oluşturduğunu ve GluR2-ATD'nin kristal yapılarının analiziyle ATD'nin alt familyaya özgü reseptör düzeneğini yönlendirdiği mekanizmaları önerdiğini gösteriyoruz.


L-serini deaminasyon yeteneğinin kaybı, Escherichia coli K-12'deki büyüme ve hücre bölünmesini ciddi şekilde bozar.Bu organizmanın üç l-serin deaminazı için kodlanan üç genin (sdaA, sdaB, tdcG) silindiği bir tür, glikoz minimum ortasında iyi büyür, ancak alt kültürde glikoz ve casamino asitleri ile minimal ortama, çoğu lise olan çok büyük, anormal şekilli hücreler yapar.Luria-Bertani (LB) et suyuna glikozlu veya glikozsuz aşılandığında, çok uzun filamentler yapar.S-adenosilmetiyonin sağlanması, LB et suyundaki hücre bölünmesini glikoz ile geri yükler ve ortadaki büyüme zorluğunun çoğunu kasamino asitlerle onarır.E. coli'nin replikasyonunun metilasyonla düzenlendiğini, olağandışı yüksek hücre içi l-serin konsantrasyonunun, diğer amino asitlerin varlığında, S-adenosilmetiyonin için hücreyi aç bıraktığını ve normal hücre bölünmesini önleyen S-adenosilmetiyonin ve / veya C1-tetrahidrofolat türevlerinin yokluğu olduğunu öne sürüyoruz.


Antibiyotiklerin aşırı kullanılması tek neden değildir ve kullanımı azaltmak, antimikrobiyal direncin W yanıcı belirtileri, antimikrobiyal zırhtaki çentikler, geçen yüzyılın ortalarında ortaya çıkmaya başladı ve 1990'lara kadar çeşitli raporlar, klinik tıpta antibiyotiklerin aşırı veya uygunsuz kullanımının tehlikelerini ve hayvan yemlerinde antibiyotik kullanımının büyüme organizatörleri olarak kullanılmasının sinyallerini verdi.1-3 Antimikrobiyallerin aşırı kullanımı ana suçlu olarak ortaya çıktı ve kullanımlarının azaltılması görüldü.Ama bu kadar basit olmayabilir.Antibiyotik kullanımının azaltılmasının sorunu düzelteceği fikri, Birleşik Krallık hükümetinin Lordlar Kamarası raporuna olumlu bir cevabın bir parçasını oluşturdu; 1, bir kamu bilgilendirme kampanyası, gıda zinciri boyunca direnişin izlenmesi, hastane tarafından edinilen enfeksiyonlara ilişkin hedefler ve antibiyotik kullanımının tüm yönleriyle kapsamlı bir danışma organı kurulması da dahil olmak üzere.Bununla birlikte, aşırı kullanım kavramının çok basit olduğu kanıtlanmıştır, çünkü aşırı reçetelemenin kanıtı olsa da ...


Ökaryotik reglizom genom stabilitesinin önemli bir belirleyicisidir, ancak yapısı hala yeterince anlaşılamamıştır.Daha önce birçok düzenleyici proteinin MCM2-7 helikazını maya replikasyon çatallarında bir araya getirerek, MCM2-7'yi diğer replizom bileşenlerine bağlayabilecek replizom ilerleme kompleksini (RPC) oluşturduğunu bulduk.Burada, RPC'nin DNA polimeraz alfa ile ilişkili olduğunu ve her bir Okazaki parçasını sarkan iplik sentezi sırasında prime ettiğini gösteriyoruz.Verilerimiz, RPC'nin GINS ve Ctf4 bileşenlerinden oluşan bir kompleksin, MCM2-7'yi DNA polimeraz alfasına çiftleştirmek için çok önemli olduğunu göstermektedir.Diğerleri son zamanlarda RPC'lerin Mrc1 alt biriminin DNA polimeraz epsilonunu bağladığını ve bu da DNA replikasyon çatallarında önde gelen ipliği sentezlediğini bulmuşlardır.Hem Ctf4 hem de Mrc1'den yoksun hücrelerin kromozom replikasyonu sırasında DNA hasar kontrol noktasının kronik aktivasyonunu yaşadıklarını ve hücre döngüsünü tamamlamadıklarını gösteriyoruz.Bu bulgular, MCM2-7'yi replikatif polimerazlara bağlamanın ökaryotlardaki kromozom replikasyonunun düzenlenmesinin önemli bir özelliği olduğunu ve bu süreçte Ctf4 için önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


Sirkadiyen ritim uyku bozuklukları, öncelikle iç sirkadiyen zamanlama sistemindeki değişikliklerden veya uyku zamanlaması ile 24 saat sosyal ve fiziksel çevre arasındaki yanlış hizalamadan kaynaklanan uykusuzluk ve aşırı uyku hali şikayetleri ile karakterizedir.Fizyolojik ve çevresel faktörlere ek olarak, maladaptif davranışlar genellikle sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının çoğunun gelişiminde önemli bir rol oynar.Bu gözden geçirme, gecikmeli uyku fazı bozukluğu, ileri uyku fazı bozukluğu, eğitimsiz tip, düzensiz uyku-uyanıklık ritmi, vardiyalı çalışma uyku bozukluğu ve jet lag bozukluğu dahil olmak üzere çeşitli sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının tanı ve yönetimine klinik yaklaşıma odaklanacaktır.Uyku günlükleri ve bilek aktivitesi izleme gibi tanı araçları tanının doğrulanmasında genellikle yararlıdır.Davranışsal ve çevresel faktörler genellikle bu koşulların gelişiminde yer aldığından, genellikle multimodal bir yaklaşım gereklidir.Müdahaleler arasında uyku hijyeni eğitimi, parlak ışığa zamanlanmış maruz kalmanın yanı sıra günün yanlış zamanında parlak ışıktan kaçınma ve melatonin gibi farmakolojik yaklaşımlar yer almaktadır.Bununla birlikte, melatonin kullanımının sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının tedavisi için FDA onaylı bir gösterge olmadığı unutulmamalıdır.


Önceki bir raporda, Gabon'daki bir ev hayvanı Kırmızı Kaplı Mangabey'de (RCM) bulunan farklı bir primat lentivirüs olan SIVrcm'nin izolasyonunu ve karakterizasyonunu tanımladık.SIVrcm, primat lentivirüslerin HIV-1 ve HIV-2/SIV ailelerinden farklıdır.Bu raporda, ilave in vitro replikasyon çalışmaları ve makaklarda SIVrcm enfeksiyonunun sonuçları sunulmaktadır.SIVrcm, Molt 4 Klon 8 hücrelerinde ve rhesus ve insan PBMC'lerinde küçük sitopatik effedct'e neden olur.In vivo, SIVrcm, rhesus macaques'te 200 gün sonra ve sinomolgous macaques'te bir yıl sonra patolojik değildir, ancak her iki macaques'te de kronik bir enfeksiyona neden olur.


Amaçlar: Oreksijenik hormon ghrelin esas olarak iki formda dolaşır, asile ve desasil ghrelin.Obezite ve obezite ile ilişkili tip 2 diyabetin (T2D) ghrelin formları üzerindeki etkisini ve insanlarda adipogenezin kontrolünde asile ve desasil ghrelinin potansiyel rolünü değerlendirdik.Yöntemler: Farklı ghrelin formlarının plazma konsantrasyonları 80 denekte ölçüldü.Ghrelin reseptörünün (büyüme hormonu sekretagog reseptörü, GHS-R) ekspresyonu, batı lekesi ve immünohistokimya kullanılarak omental adipoz dokusunda analiz edildi ve adipogenez üzerindeki asilated ghrelin ve desasil ghrelin (0.11000 pmol l1) etkisi in vitro olarak tespit edildi.Bulgular: Akile ghrelin konsantrasyonlarının sirkülasyonu artmış, desasil ghrelin düzeyleri azalmış, obezite ve obezite ile ilişkili T2D saptanmıştır.Vücut kitle indeksi, bel çevresi, insülin ve HOMA (homeostaz model değerlendirmesi) indeksi, asile edilmiş ghrelin seviyeleri ile pozitif korelasyon gösterdi.Obez bireyler, omental adipoz dokusunda GHS-R'nin daha düşük bir protein ekspresyonunu gösterdi.Omental adipositlerin farklılaştırılmasında, hem asile hem de desasil ghrelin ile kuluçka, PPAR (peroksizom proliferatör-aktive reseptör ) ve SREBP1 (sterol-regulatory element bağlayıcı protein-1) mRNA seviyelerinin yanı sıra asetil-CoA karboksilaz ve lipoprotein, yağ asidi sintilaz dahil olmak üzere birçok yağ depolama ile ilgili proteini önemli ölçüde artırmıştır.Sonuç olarak, her iki ghrelin formu da intrasitoplazmatik lipid birikimini uyarır.Sonuç: Hem asile hem de desasil ghrelin, insan visseral adipositlerinde lipid birikimini uyarır.Akile ghrelinin viseral adipositler üzerindeki lipojenik etkisi göz önüne alındığında, obez bireylerde dolaşımdaki konsantrasyonlarının burada bildirilen yükseltisi obezitede aşırı yağ birikiminde rol oynayabilir.


Bu çalışmanın amacı, LKB1 ve LGR5 gen ekspresyon seviyelerinin preoperatif kemoterapi (CRT) ile tedavi edilen lokal olarak ileri rektal kanserli hastalarda klinik sonuçla ilişkili olup olmadığını araştırmaktı.Preoperatif CRT ile tedavi edilen lokal olarak gelişmiş rektal kanserli 52 hastadan artık kanser hücreleri elde edildi.Toplam RNA daha sonra formalin-sabit, parafin-gömülü numunelerden mikrodiseksiyon kullanılarak izole edildi.LKB1 ve LGR5 genlerinin ekspresyon seviyeleri gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve immünohistokimya ile ölçüldü.Ek olarak, ışınlama sonrası LKB1, LGR5 ve PRKAA1 (AMPK) gen ekspresyon seviyelerinin seri değişikliklerini incelemek için kolon kanseri hücre hatları kullanılarak in vitro çalışmalar yapılmıştır.Verilerimiz, kötü patolojik yanıt ve tümör nüksürü olan hastalardan elde edilen örneklerin, LKB1 ve LGR5 gen ekspresyon seviyelerinin, onlarsız olanlardan önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermektedir (P  0.05) ve CRT'den sonra LKB1 ve LGR5 gen ekspresyonu arasında anlamlı bir pozitif korelasyon vardı (Spearman'ın : 0.429, P = 0.0023).Hem LKB1 hem de LGR5'in yüksek ekspresyon düzeyleri olan hastalar, diğer gruba kıyasla önemli ölçüde daha düşük bir tekrarsız sağkalıma sahipti (P = 0.0055,% 95 güven aralığı: 1.3911.08).Son olarak, in vitro çalışmalar, ışınlamadan sonra LKB1, LGR5 ve PRKAA1 arasında benzer bir seri gen ekspresyonu modeli göstermiştir.Sonuçlarımız, LKB1 ve LGR5 ekspresyonunun CRT'ye dirençli olabileceğini, bu nedenle preoperatif CRT ile tedavi edilen lokal olarak gelişmiş rektal kanserli hastalarda tümör nüksetmesine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.


Akıl hastalığı olan hastaların sonuçlarını iyileştirme çabaları genellikle çeşitli sağlık profesyonellerinin becerilerini işbirlikçi bakım modellerine dahil etmeyi içerir.30 yılı aşkın bir süredir klinik eczacılar, eğitimciden danışmana ve sağlayıcıya kadar değişen kapasitelerde bu bakım modellerine katkıda bulunmuştur.Bu sistematik gözden geçirme, 1972-2003 yılları arasında eczacıların ruh sağlığı üzerindeki etkilerini inceleyen tıbbi literatürün niceliğini ve kalitesini değerlendirir.Bu konuda klinik eczacıların rollerini tanımlayan yaklaşık 35 yayın tespit etmemize rağmen, değerlendirme ve karşılaştırmaya izin vermek için sadece 16'sı yeterli bilimsel titizliğe sahipti.16 çalışma, hasta ve ayakta tedavi ortamları arasında eşit olarak bölündü ve çeşitli sağlık kuruluşlarında (örneğin Gaziler İdaresi, sağlık bakım kuruluşları, toplum ruh sağlığı klinikleri ve bakımevleri) yürütüldü.Çalışmaların dokuzu, eczacıların tedavi önerileri ve hasta eğitimi sağlamadaki rolünü inceledi, beşi eczacıları sağlayıcı olarak (kural yetkilisi ile) öne sürdü ve geri kalan ikisi eczacıların psikiyatrik personele eğitim sağlamada sahip olduğu etkiyi tanımladı.16 çalışmanın altısı prospektifti, ancak bunlardan sadece üçü hastalar veya tesisler için bir randomize prosedür içeriyordu.Toplu olarak, 16 çalışmanın sonuçları olumluydu, sonuçlarda iyileşmeler, reçeteleme uygulamaları, hasta memnuniyeti ve kaynak kullanımı gösterdi.Ne yazık ki, araştırmaların çoğu küçüktü ve çalışma tasarımında önemli sınırlamalar daha fazla karşılaştırmayı sınırladı.Eczacıların zihinsel sağlık ortamlarındaki uzun geçmişi ve anekdotsal başarısı göz önüne alındığında, psikiyatrik eczacının rolünü daha fazla desteklemek için ek çok merkezli maliyet etkinliği denemeleri garanti edilir.


AMAÇ Beyin metastazları, gelişmiş HER2+ meme kanseri olan hastaların üçte birinde gelişir.Kranial radyasyondan sonra merkezi sinir sistemi (CNS) ilerlemesi olan hastalar için etkili tedavi son derece sınırlıdır ve büyük bir klinik zorluğu temsil eder.Bir epidermal büyüme faktörü reseptörü / HER2 inhibitörü olan Lapatinib, küçük bir faz 2 çalışmasında CNS lezyonlarının regresyonları ile ilişkiliydi.Mevcut çalışma, lapatinib'in CNS aktivitesini daha da değerlendirmek için yapılmıştır.Çalışma daha sonra lapatinib'de ilerleyen hastaların lapatinib artı capecitabine alma seçeneğine izin verecek şekilde değiştirildi.DENEYSEL TASARIM Uygun hastalarda HER2+ meme kanseri, progresif beyin metastazı, trastuzumab öncesi ve kranial radyoterapi vardı.Birincil bitiş noktası, artan steroid kullanımı, progresif nörolojik belirti ve semptomların veya progresif ekstra-CNS hastalığının yokluğunda CNS lezyonunun (lar) > veya =% 50 hacimsel azalması olarak tanımlanan CNS objektif yanıtıydı.SONUÇLAR Çalışmaya iki yüz kırk iki hasta girdi.Hastaların %6'sında lapatinibe karşı CNS objektif yanıtları gözlenmiştir.Bir keşif analizinde, hastaların %21'i CNS lezyonlarında bir > veya =%20 hacimsel azalma yaşadı.Volumetrik azalma ile ilerlemesiz sağkalımda iyileşme ile nörolojik belirti ve semptomlar arasında bir ilişki gözlenmiştir.Lapatinib artı capecitabine uzantısına giren 50 değerlendirilebilir hastadan %20'si CNS objektif yanıt verdi ve %40'ı CNS lezyonlarında bir > veya=%20 hacimsel azalma yaşadı.Bu çalışma, lapatinib'in mütevazı CNS antitümör aktivitesini doğrulamaktadır.Lapatinib ve capecitabine kombinasyonu ile ek yanıtlar gözlenmiştir.HER2+ meme kanserinden CNS metastazları için lapatinib bazlı rejimlerin daha ileri çalışmaları garanti edilmektedir.


Ölmekte olan hücrelerin verimsiz temizlenmesi, çözülmemiş inflamasyon ve otoimmün koşullar gibi anormal bağışıklık tepkilerine yol açabilir.Tümör baskılayıcı p53'ün hedefi olan Death Domain1 (DD1) aracılığıyla apoptotik hücrelerin sinyal aracılı fagositozunu kontrol ettiğini gösteriyoruz, bu da p53'ün hem proapoptotik yolu hem de postapoptotik olayları desteklediğini gösteriyor.DD1, ölü hücrelerin yüzeyinde fosfatidilserini tanıyan diğer tipik leşçi reseptörlerinden farklı olarak, apoptotik hücrelerin ve makrofajların hücrelerarası kavşaklarında homofilik moleküller arası etkileşime giren bir yutucu ligand veya reseptör olarak işlev görüyor gibi görünmektedir.DD1 eksikliği olan fareler, ölmekte olan hücrelerin temizlenmesinde in vivo defektleri gösterdi, bu da bağışıklık fonksiyon bozukluğunun göstergesi olan çoklu organ hasarına yol açtı.p53 indüklenen DD1 ifadesi böylece hücre cesetlerinin kalıcılığını önler ve hassas bağışıklık yanıtlarının verimli bir şekilde üretilmesini sağlar.


TGF-beta sinyallemesinde değişiklikler kolorektal kanserde tanımlanmıştır, ancak moleküler sonuçlar büyük ölçüde bilinmemektedir.TGF-beta veya baskın negatif TGF-betaRII'yi aşırı ifade eden transgenik fareler kullanarak, T lenfositlerine sızan tümörde TGF-beta sinyallemesinin, histoloji ve yüksek çözünürlüklü kromoendoskopi için yeni bir sistem tarafından belirlendiği gibi deneysel kolorektal kanserde displastik epitel hücrelerinin büyümesini kontrol ettiğini gösteriyoruz.Moleküler düzeyde, T hücrelerinde TGF-beta sinyallemesi, IL-6 yoluyla tümör hücrelerinde STAT-3 aktivasyonunu düzenlemiştir.IL-6 sinyallemesi, membrana bağlı IL-6R yerine tümör hücresi kaynaklı çözünür IL-6R gerektirdi ve bu tür TGF-beta-bağımlı IL-6 trans-sinyalizasyonunun bastırılması, in vivo tümör ilerlemesini önledi.Birlikte ele alındığında, verilerimiz kolorektal kanserde TGF-beta sinyallemesi hakkında yeni bilgiler sağlar ve TGF-beta-bağımlı IL-6 trans-sinyalizasyonunun inhibisyonuna dayanan kolorektal kanser için yeni terapötik yaklaşımlar önerir.


Yavrulama sırasında, Drosophila gözünü oluşturan özerk olarak gelişen ommatidiaya uzun menzilli düzen uygulanır.Bunu başarmak için sekiz ek hücre tipi ortaya çıkar: birincil, ikincil ve üçüncül pigment hücreleri ve kılı oluşturan dört hücre.Bu hücreler ommatidia arasında bir iç içe örgü oluşturur.Kafes, komşu ommatidia'yı kayıt altına almak için fazla hücreler çıkarıldığında rafine edilir.Son kanıtlar, larva gelişiminde, yerel temasların doğrudan hücre kaderi olduğunu göstermektedir.Aynı şey pupa gelişimi sırasında da geçerli görünmektedir: Bir hücrenin yapacağı temaslar, dönüşeceği hücre tipini tahmin eder.Bir ommatidiumdaki anterior veya posterior koni hücrelerine temas eden hücreler her zaman birincil pigment hücreleri haline gelir.Farklı ommatidialardan birincil pigment hücrelerine temas eden hücreler ikincil ve üçüncül pigment hücreleri haline gelir.Kıl gelişimi çeşitli şekillerde ommatidial gelişimden farklıdır.Her kıl grubunun dört hücresi, tek bir kurucu hücrenin hemen soyundan geliyor gibi görünmektedir.Erken farklılaşmaları sırasında, çevredeki ommatidial hücrelerle stereotipik temaslar yapmazlar, ancak kıl grubu içinde belirli temaslar yaparlar.Ve çevredeki ommatidiadan farklı olarak, kılların farklılaşması gözün merkezinden kenarlara yayılır.Hücreler programlanmış hücre ölümünün iki aşamasında çıkarıldıkça, kıllar son konumlarına getirilir.Kafesteki tüm hücreler son konumlarına ulaştıklarında, her hücre tipine özgü yapılar üretildikçe retina gelişiminin ikinci bir aşaması başlar.Bu makale, pupa gelişiminin bu çeşitli aşamalarını takip eder ve yerel hücre hücresi temaslarının fonksiyonel bir retina için gerekli hücreleri nasıl üretebileceğini önerir.