Kalsiyum akını T hücresi aktivasyonu ve farklılaşması için çok önemlidir.Bu sürecin ayrıntılı düzenlemesi belirsizliğini korumaktadır.Burada, miyelin temel protein geninin alternatif olarak birleştirilmiş bir ürünü olan golli proteininin, T hücrelerindeki kalsiyum akışının düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını bildiriyoruz.Golli eksikliği olan T hücreleri hiperproliferatifti ve T hücre reseptörü uyarılması üzerine artmış kalsiyum girişi gösterdi.Ayrıca, gollinin T hücrelerindeki kalsiyum akışını, mağazanın tükenmesine bağlı kalsiyum akışının inhibisyonu yoluyla düzenlediğini bulduk.Golli üzerindeki miristoilasyon bölgesinin mutasyonu plazma zarı ile olan ilişkisini bozmuş ve Ca2+ akını üzerindeki inhibitör eylemini tersine çevirmiş, bu da golli membran ilişkisinin inhibitör eylemi için gerekli olduğunu göstermiştir.Bu sonuçlar, gollinin, kalsiyum homeostazının modülasyonunu içeren bir mekanizma aracılığıyla T hücre aktivasyonunu düzenlemek için benzersiz bir şekilde işlev gördüğünü göstermektedir.


Renal karsinomların, kendi kendini yenileme kapasitesi sunan ve tümör büyümesini ve metastazı destekleyen bir kanser kök hücresi (SCS) popülasyonu içerdiği gösterilmiştir.CSC'lerin, birkaç molekülü (proteinler, lipitler ve nükleik asitler) aktarabilen ve hedef hücrelerde epigenetik değişiklikleri indükleyebilen büyük miktarda hücre dışı veziküller (EV'ler) salgıladığı gösterilmiştir.Mesenkimal Stromal Hücreler (MSC'ler) tümör sinyalizasyonuna duyarlıdır ve tümör bölgelerine alınabilir.MSC'lerin tümör gelişiminde kesin rolü hala tartışılmaktadır, çünkü hem pro- hem de anti-tümörojenik etkiler bildirilmiştir.Bu çalışmada, renal CSC kaynaklı EV'lerin tümör ve MSC'ler arasındaki etkileşime katılımını analiz ettik.CSC kaynaklı EV'lerin MSC'lerde hücre göçü (CXCR4, CXCR7), matriks remodeling (COL4A3), anjiogenez ve tümör büyümesi (IL-8, Osteopontin ve Myeloperoksidaz) ile ilişkili genlerin artan bir ifadesi ile karakterize edilen kalıcı fenotipik değişiklikleri teşvik ettiğini bulduk.EV uyarılmış MSC'ler in vitro olarak tümör koşullu ortama doğru göçün arttırılmasını sergiledi.Dahası, EV uyarılmış MSC'ler renal tümör hücrelerinin göçünü arttırdı ve damar benzeri oluşumu tetikledi.In vivo, EV uyarılmış MSC renal tümör hücreleri ile birlikte enjekte edildiğinde tümör gelişimi ve vaskülarizasyonu destekledi.Sonuç olarak, CSC kaynaklı EV'ler MSC'lerde tümör büyümesi ile ilişkili fenotipik değişiklikleri indükledi.


Siyanotik konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda gözlenen bilişsel eksiklikler, gelişmekte olan hipokampüsün dahil olduğunu göstermektedir.Bu çocuklarda bebeklik döneminde mevcut olan kronik doğum sonrası hipoksi, bu bozukluklarda rol oynayabilir.Kronik hipokside hipokampal yaralanmanın biyokimyasal mekanizmalarını anlamak için, hipokampusta 15 metabolit konsantrasyonu ve 2 metabolit oranından oluşan bir nörokimyasal profil, 9,4 T'de in vivo 1H NMR spektroskopisi kullanılarak kronik postnatal hipoksi sıçan modelinde değerlendirildi. Kronik hipoksi, sıçanların (n = 23) doğum sonrası günden (P) 3 ila P28'e kadar sürekli olarak 10 O2'ye maruz kalmasıyla indüklendi.On beş metabolit, P14, P21 ve P28'deki sol hipokampus üzerinde merkezlenmiş 9-11 mikrol hacminden ölçüldü ve normoksik kontrollerle karşılaştırıldı (n = 14).Kronik hipoksideki nörokimyasalların gelişimsel yörüngesi normokside görülene benzerdi.Bununla birlikte, kronik hipoksinin aşağıdaki nörokimyasalların konsantrasyonları üzerinde bir etkisi vardı: aspartat, kreatin, fosfokreatin, GABA, glutamat, glutamin, glutatyon, miyoinositol, N-asetillaspartat (NAA), fosforiletanolamin ve fosfokreatin / kreatin (PCr / Cr) ve glutamat / glutamin (glamin).Artan PCr/Cr oranı, azalan beyin enerjisi tüketimi ile tutarlıdır.Uyarıcı nörotransmisyon ve beyin enerji metabolizması arasındaki iyi kurulmuş bağlantı göz önüne alındığında, yükseltilmiş glutamat, Glu / Gln oranı ve GABA'nın enerji sınırlı bir ortamda bastırılmış uyarıcı nörotransmisyona işaret ettiğini varsayıyoruz.Azalmış NAA ve fosforiletanolamin, azalmış nöronal bütünlük ve fosfolipid metabolizmasını düşündürmektedir.Gelişimi sırasında değişen hipokampal nörokimya, kronik hipoksi riski taşıyan insan bebeklerinde mevcut bilişsel eksikliklerin bazılarının altını çizebilir.


Yeni fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) inhibitörü PX-866, çeşitli doku kökenli hücre hatlarından elde edilen 13 deneysel insan tümörü ksenograftına karşı test edilmiştir.Mutant PI3K (PIK3CA) ve PTEN aktivitesinin kaybı yeterliydi, ancak PI3K inhibitörü PX-866'nın antitümör aktivitesine karşı duyarlılığın tahmincileri olarak gerekli değildi, oysa mutant onkojenik Ras, PIK3CA'da bir arada bulunan mutasyonlara sahip tümörlerde bile direncin baskın belirleyicisiydi.Tümör fosforile Ser (473)-Akt tarafından ölçülen PI3K sinyallemenin aktivasyon seviyesi, PX-866'ya karşı in vivo antitümör yanıtını tahmin etmek için yetersizdi.Ters faz protein dizisi, Ras'a bağlı aşağı akış hedefleri c-Myc ve siklin B'nin in vivo'da PX-866'ya dirençli hücre hatlarında yükseldiğini ortaya koydu.H-Ras yapısını kullanarak, Ras'ın en iyi tanımlanmış üç alt hedefini, yani Raf, RalGDS ve PI3K'yi oluşturmak için yapılan çalışmalar, mutant Ras'ın tümörügenezi için birden fazla yol kullanma yeteneği ile direnci aracılık ettiğini gösterdi.PI3K inhibisyonuna direnç sağlayan Ras ve aşağı sinyal yollarının tanımlanması, inhibitörlerin klinik denemelere girmesi ve diğer moleküler olarak hedeflenen ajanlarla rasyonel kombinasyonların geliştirilmesi için hasta seçimi için önemli bir rehber görevi görebilir.


CONTEXT Son 40 yıl boyunca, infertil kadınlarda anovülasyon için ilk tedavi hattı klomifen sitrat (CC) olmuştur.CC güvenli, etkili bir oral ajandır, ancak başarılı yumurtlama karşısında hamileliği önleyebilecek nispeten yaygın antiöstrojenik endometriyal ve servikal mukoza yan etkileri olduğu bilinmektedir.Ek olarak, doğal döngülere kıyasla CC ile birden fazla gebelik riski vardır.Bu sorunlar nedeniyle, aromataz inhibisyonu kavramını CC'nin birçok olumsuz etkisinden kaçınabilecek yeni bir yumurtlama indüksiyon yöntemi olarak önerdik.Bu incelemenin amacı, CC ve aromataz inhibitörleri (AI'ler) için farklı fizyolojik etki mekanizmalarını tanımlamak ve yumurtlama indüksiyonu için her iki ajan için de etkinlik çalışmalarını karşılaştırmaktı.EVIDENCE ACQUISITION Hem kontrollü hem de kontrolsüz, CC ve AI tedavisini, tek başına veya gonadotropinlerle kombinasyon halinde, yumurtlama indüksiyonu veya büyütme için, Entrez-PubMed arama motoru aracılığıyla tanımlanan, yayınlanan tüm çalışmaların sistematik bir incelemesini yaptık.Ovulasyon indüksiyonu için AI'ları kullanma kavramının son zamanlarda kabul edilmesi nedeniyle, çok az kontrollü çalışma tespit edildi ve geri kalan çalışmalar pilot veya ön karşılaştırmalardı.Bu çalışmalara dayanarak, AI'ların yumurtlamayı indüklemede CC kadar etkili olduğu, herhangi bir antiöstrojenik yan etkiden yoksun olduğu, daha düşük serum östrojen konsantrasyonlarına neden olduğu ve CC'den daha düşük çoklu gebelik insidansı olan iyi gebelik oranlarıyla ilişkili olduğu görülmektedir.Yardımcı üreme teknolojileri için gonadotropinlerle birleştirildiğinde, AI'lar optimal folikül işe alımı için gereken FSH dozunu azaltır ve zayıf yanıt verenlerde FSH'ye yanıtı iyileştirir.CONCLUSIONS Ön kanıtlar, AI'ların gelecekte CC'nin yerini alabileceğini, benzer bir etkinlik nedeniyle yan etki profilinin azaldığını göstermektedir.Yumurtlama indüksiyonu için AI'larla dünya çapında deneyim artsa da, şu anda CC'yi AI'larla karşılaştıran randomize kontrollü denemeler şeklinde kesin çalışmalar eksiktir.


Son yıllarda, otoimmün hastalıkların tedavisi biyolojik ajanların kullanımı ile önemli ölçüde ilerlemiştir.Bununla birlikte, bazı biyolojiklere tüberküloz ve diğer enfeksiyon türleri de dahil olmak üzere ciddi yan etkiler eşlik eder.Bu nedenle, bu terapötik ajanları teslim etmek için sistematik olmayan ve lezyona özgü yöntemlere kritik bir ihtiyaç vardır.Bir düzenleyici molekülü ifade eden ve özellikle iltihaplı patisine yönlendirilen T hücrelerini kullanarak bir fare artrit modelini tedavi etmeye çalıştık.Bu amaçla, ilk olarak TCR alfabeta genlerini, TCR ve tek hücreli sıralamanın tek iplik zincirli polimorfizm analizinin bir kombinasyonu ile kollajen kaynaklı artrit (CIA) ile farelerin iltihaplı pençesinde birikenleri tanımladık.Otoreaktif olan ancak tip II kolajene özgü olmayan genişletilmiş bir klon B47 belirledik.İn vivoda, iltihaplı pençede biriken B47 transdüklenmiş T hücrelerinden TCR genleri.B47 ve çözünür TNFRIg genleri ile kotransdüklenen hücrelerin enjeksiyonu, CIA'nin önemli bir baskılanmasıyla sonuçlandı.Bastırma, arka patideki TNFRIg transkriptlerinin miktarı ile ilişkiliydi, TNFRIg'in serum konsantrasyonlarıyla değil.Dahası, B47 ve hücre içi Foxp3 genleriyle kotransdüklenen T hücreleri, TNF-alfa, IL-17A ve IL-1beta ekspresyonu ve kemik yıkımında azalmalarla CIA'yi önemli ölçüde bastırdı.B47 ve Foxp3 genleriyle yapılan T hücreleri de kurulan CIA'in ilerlemesini bastırdı.Bu nedenle, otoreaktif TCR ile immünosupresif tedavi, TCR'lerin çözünür veya hücre içi baskılayıcı molekülleri iletmek için kullanılıp kullanılmadığı artrit için umut verici bir terapötik stratejidir.


Melatoninin esas olarak mitokondri tarafından sentezlendiği tahmin edilmektedir.Bu spekülasyon, aralkilamin N-asetiltransferaz / serotonin N-asetiltransferazın (AANAT / SNAT) oositlerin mitokondrisinde lokalize olduğu ve izole mitokondrinin melatonin ürettiği son keşifle desteklenmektedir.Ayrıca melatoninin mitokondri hedefli bir antioksidan olduğunu tahmin ettik.Bir konsantrasyon gradyanına karşı yüksek konsantrasyonda mitokondride birikir.Bu muhtemelen mitokondriyal melatonin taşıyıcı (lar) ile aktif bir ulaşım ile elde edilir.Melatonin, reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek, mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenekini (MPTP) inhibe ederek ve uncoupling proteinleri (UCPs) aktive ederek mitokondriyi korur.Böylece melatonin optimal mitokondriyal membran potansiyelini korur ve mitokondriyal fonksiyonları korur.Buna ek olarak, mitokondriyal biyogenez ve dinamikler de melatonin tarafından düzenlenir.Çoğu durumda melatonin mitokondriyal fizyonu azaltır ve füzyonlarını yükseltir.Mitokondriyal dinamikler, pinealeositlerde ve muhtemelen diğer hücrelerde melatonin sirkadiyen salgı ritmine uyan bir salınım modeli sergiler.Son zamanlarda, melatoninin mitofajiyi teşvik ettiği ve mitokondrinin homeostazını iyileştirdiği bulunmuştur.


Hipoksi, hücre ölümünün yaygın bir nedenidir ve inme ve kronik dejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere birçok hastalık sürecinde yer alır.Hipoksiye yanıt olarak, hücreler çeşitli genleri ifade eder, bu da değişmiş metabolik taleplere adaptasyona, oksijen taleplerinin azalmasına ve geri dönülemez şekilde hasar görmüş hücrelerin uzaklaştırılmasına izin verir.Hipokside diferansiyel olarak ifade edilen genleri bulmak için polimeraz zincir reaksiyonu-bazlı bastırma çıkarıcı hibridizasyonu kullanarak, BH3-sadece Bcl-2 aile proteini Noxa'yı tanımladık.Noxa, p53 kaynaklı apoptoza aracılık eden bir aday moleküldür.Noxa promotörünün hipoksiye doğrudan hipoksi indüklenebilir faktör (HIF)-1 ile yanıt verdiğini gösteriyoruz.Noxa ekspresyonunun antisense oligonükleotidler tarafından bastırılması, hücreleri hipoksi kaynaklı hücre ölümünden kurtardı ve iskeminin bir hayvan modelinde enfarktüs hacimlerini azalttı.Ayrıca, reaktif oksijen türlerinin ve sonuçta ortaya çıkan sitokrom c salınımının Noxa aracılı hipoksik hücre ölümüne katıldığını gösteriyoruz.Toplamda, sonuçlarımız Noxa'nın HIF-1 tarafından indüklendiğini ve hipoksik hücre ölümüne aracılık ettiğini göstermektedir.


Uzun ömür Caenorhabditis elegans'taki daf-2 gen ağı tarafından düzenlenir.İnsülin reseptör ailesinin bir üyesini kodlayan daf-2 genindeki mutasyonlar, yaşam uzatma (Age) fenotipini ve kurucu dauer (dispersal) oluşum fenotipi için uzmanlaşmış büyüme tarafından tutuklanmış bir larva formu) verir.Yaş fenotipi, daf-2 genindeki iki yaşam uzatma mutasyonu ve maya CAT5 / COQ7'nin ubiquinone biyosentezini düzenlediği bilinen bir homologu olan clk-1 geni ile karşılıklı olarak güçlenir.Bu çalışmada, daf-2 mutasyonunun aynı zamanda klk-1 mutasyonu ile de geliştirilmiş oksidatif stres direnci (Oxr) fenotipi verdiğini gösterdik.Age fenotipine benzer şekilde, Oxr fenotipi, HNF-3 / forkhead transkripsiyon faktörünün bir homologu olan daf-2'den daf-16 genine insülin benzeri sinyallemenin genetik yolu ile düzenlenmiştir.Bu bulgular, insülin benzeri sinyalizasyon yolunun antioksidan savunma enzimlerinin gen ekspresyonunu düzenleyip düzenlemediğini incelememize yol açtı.Mn-süperoksit dismutaz (SOD) kodlayan sod-3 geninin mRNA seviyesinin, daf-2 mutantlarında vahşi tipe göre çok daha yüksek olduğunu bulduk.Dahası, artan sod-3 gen ekspresyonu fenotipi, insülin benzeri sinyalleme yolu tarafından düzenlenir.Clk-1 mutantının kendisi Oxr'u ve artan sod-3 ekspresyon fenotiplerini göstermese de, clk-1 mutasyonu onları daf-2 mutantında geliştirdi ve bu da clk-1'in uzun ömürlülükte iki şekilde yer aldığını düşündürdü: clk-1 orijinal clk-1 uzun ömürlü programını ve daf-2 uzun ömürlü programını oluşturur.Bu gözlemler, daf-2 gen ağının Mn-SOD ile ilişkili antioksidan savunma sistemini düzenleyerek uzun ömürlülüğü kontrol ettiğini göstermektedir.Bu sistem, dauer aşamasında verimli yaşam bakımında rol oynuyor gibi görünüyor.


Kahverengi yağ, enerji harcamasını artırabilen ve ısı üretebilen özel bir yağ deposudur.İnsan erişkinlerinde aktif kahverengi yağın varlığı ve kahverengi adiposit farklılaşmasını kontrol eden yeni transkripsiyon faktörlerinin keşfinden sonra, kahverengi yağ çalışma alanı büyük ilgi gördü ve hızla büyüyor.Kahverengi yağ genişlemesi ve/veya aktivasyonu, farelerde artan enerji harcaması ve negatif enerji dengesi ile sonuçlanır ve kilo alımını sınırlar.Kahverengi yağ ayrıca kan şekeri ve lipid kullanabilir ve kilo kaybından bağımsız olarak geliştirilmiş glukoz metabolizması ve kan lipidiyle sonuçlanır.Uzun süre soğuk maruz kalma ve beta adrenerjik agonistler beyaz adipoz dokusunun kahverengileşmesini tetikleyebilir.Beyaz adipoz dokusunun termojenik aktivasyonu ile gelişen indüklenebilir kahverengi adiposit, bej adiposit, klasik kahverengi adipositlerden farklı köken ve moleküler imzaya sahiptir, ancak aktive edildiğinde yüksek mitokondri içeriği, UCP1 ifadesi ve termojenik kapasitenin özelliklerini paylaşır.Kahverengileşmenin artması, tüm kahverengi yağ aktivitesini arttırmanın etkili bir yolu olabilir.Son zamanlarda yapılan insan çalışmaları, farelerdeki bulguların insanda yeniden üretilebileceği, kahverengi yağın obezite ve ilgili bozuklukları tedavi etmek için iyi bir aday organ haline getirilebileceği olasılıklarını göstermiştir.


Oksijen (O2) yoksunluğu veya hipoksi, hücre metabolizması ve büyümesi üzerinde derin etkilere sahiptir.Hücreler, kısmen hipoksi indüklenebilir faktörün (HIF) aktivasyonu yoluyla düşük O2'ye uyum sağlayabilir.Burada, hipoksinin, eIF2alpha, eEF2 ve rapamisin (mTOR) efektörlerinin memeli hedefi 4EBP1, p70S6K ve rpS6 dahil olmak üzere birden fazla anahtar düzenleyiciyi baskılayarak mRNA çevirisini inhibe ettiğini bildiriyoruz.Hipoksi, enerji açlığı ve AMPK/TSC2/Rheb/mTOR yolunun aktivasyonu ile sonuçlanır.Hipoksik AMP-aktive protein kinaz (AMPK) aktivasyonu da eEF2 inhibisyonuna yol açar.Dahası, hücresel biyoenerji ve mTOR inhibisyonu üzerindeki hipoksik etkiler zamanla artar.TSC2 tümör baskılayıcı genin mutasyonu, hipoksik mTOR inhibisyonu ve hipoksi kaynaklı G1 tutuklanmasını bastırarak hücrelere büyüme avantajı sağlar.Birlikte, eIF2alpha, eEF2 ve mTOR inhibisyonu, düşük O2 koşullarında hayatta kalmayı teşvik eden önemli HIF-bağımsız enerji koruma mekanizmalarını temsil eder.


Febril (ateş kaynaklı) nöbetler bebeklerin ve küçük çocukların %3-5'ini etkiler.Febril nöbetlerinin yüksek insidansına rağmen, yaşamın ilerleyen dönemlerinde epilepsinin gelişimine katkıları tartışmalı kalmıştır.Karmaşık febril nöbetleri ve yama kıskaç tekniklerinin yeni bir fare modelini birleştirerek, olgunlaşmamış sıçandaki hipertermi kaynaklı nöbetlerin hipokampusta yetişkinliğe kadar süren inhibitör sinaptik iletimde seçici bir presinaptik artışa neden olduğunu belirledik.Febril nöbetlerinden sonra sinaptik iletişimde bu güçlü değişikliklerin uzun süreli doğası, erken yaşam febril konvülsiyonlarının 'iyi' doğasının yaygın görüşünü desteklemez.


CD8(+) T hücreleri, Listeria monocytogenes gibi hücre içi patojenlere karşı koruyucu bağışıklık için gereklidir.Bu çalışmada, L. monocytogenes enfeksiyonu sırasında sınıf Ib MHC kısıtlı T hücrelerinin koruyucu kapasitesini belirlemek için dolaşımdaki CD8(+) T hücrelerinde ciddi bir azalmaya sahip olan sınıf Ia MHC eksikliği olan fareler kullandık.K(b-/-)D(b-/-) mutasyonu bir C.B10 (C57BL/10 ile H-2 locus'ta BALB/c congenic) arka plana geri geçti, çünkü BALB/c fareleri Listeria enfeksiyonuna C57BL/6 gibi yaygın olarak çalışılan diğer fare suşlarından daha duyarlıdır.C.B10 K(b-/-)D(b-/-) L. monocytogenes sublethal dozu ile aşılanan fareler, sonraki ölümcül enfeksiyona karşı tamamen korunmuştur.Listeria-immune splenocyte alt kümelerinin naif K(b-/-)D(b-/-) farelere benimsenmesi, CD8(+) T hücrelerinin bu koruyucu bağışıklık yanıtının ana bileşeni olduğunu göstermiştir.Listeria infected class Ia MHC deficient mouse dalağından izole edilmiş bir CD8(+) T hücre hattının, IFN-gamma sekresyonu ve sitotoksisite tahlilleri tarafından belirlendiği gibi, Listeria infected hücreleri in vitro olarak özellikle tanıdığı gösterilmiştir.Bu T hücre hattının tek başına benimsenmesi, L. monocytogenes meydan okumasına karşı önemli bir koruma ile sonuçlandı.Bu sonuçlar, sınırlı sayıda Ib MHC sınırlı T hücresinin bile L. monocytogenes ile ikincil enfeksiyona karşı korunmak için gereken hızlı geri çağırma tepkisini oluşturmak için yeterli olduğunu göstermektedir.


Sistemik lupus eritematozus (SLE), karmaşık genetik kalıtıma sahip çok sistemli bir otoimmün hastalıktır.Periferik toleransı korumak için negatif T hücre regülatörü olan programlanmış ölüm 1 (PD-1), ligandları ile etkileşim sırasında T hücrelerine negatif sinyaller verir ve bu nedenle SLE'nin gelişiminde aday bir gendir.PD-1'in ekspresyon seviyelerinin SLE'nin patogenezine katkıda bulunup bulunmadığını incelemek için, SLE ve 30 kontrole sahip 30 hasta işe alındı ve periferik kan mononükleer hücrelerindeki PD-1 ekspresyon seviyeleri (PBMC'ler) akış sitometrisi ve nicel gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) yoluyla ölçüldü.Ayrıca, PD-1 ekspresyon seviyelerinin SNP rs36084323 ve SLE Hastalık Aktivitesi Endeksi (SLEDAI) varyantı ile ilişkili olup olmadığı bu çalışmada incelenmiştir.SLE hastalarının PD-1 ekspresyon seviyeleri, sağlıklı kontrollere kıyasla önemli ölçüde artmıştır.SLE hastalarında PD-1 ekspresyon seviyelerinin yükselmesi SLEDAI skorlarıyla büyük ölçüde ilişkiliydi.PD-1 ekspresyon seviyeleri ile SNP rs36084323 arasında anlamlı bir fark bulunmadı.Sonuçlar, PD-1'in artan ekspresyonunun SLE'nin patogeneziyle ilişkili olabileceğini, yukarı düzenlenmiş PD-1 ekspresyonunun SLE tanısı için bir biyobelirteç olabileceğini ve PD-1 inhibitörünün SLE tedavisi için yararlı olabileceğini düşündürmektedir.


Podokalyxin, glomerüler podositlerin glikokalizindeki başlıca sialoproteindir.Burada, IgG'nin glomerüler podokalinin nitroselüloz transferleri üzerine afinite saflaştırılması ile elde edilen monospesifik bir antikor kullanarak ekstraglomerüler lokalizasyonu hakkında rapor veriyoruz.Dolaylı immünofloresans ile, podokaloksin birkaç organın kan damarlarında (akciğer, kalp, böbrek, ince bağırsak, beyin, pankreas, aorta, karaciğerdeki periportal kan damarları ve dalak foliküllerinin merkezi arterlerinde, ancak ikinci organların sinüsoidlerini sıralayan endotelyada değil) bulundu.İmmünoelektron mikroskobu ile - difüzyonda ("ön embedding") ve yüzeyde ("postembedding") prosedürlerde immünoaltın konjugatları kullanarak - endotelyal hücrelerin luminal membran etki alanında, yamalı bir dağılımda podokalin lokalize edildi.Podokaloksin varlığı, akciğer dokusunun SDS ekstraktlarında immünoblotlama ile doğrulandı.(a) podokalinin endotelyal plazma membranlarının yaygın bir bileşeni olduğu, (b) luminal membran etki alanı ile sınırlı olduğu ve (c) endotel hücre yüzeyinde eşit olmayan şekilde dağıldığı sonucuna varıyoruz.


Fare embriyosunun organogenez aşamasında model teratojene maruz kalma, hidroksiüre (HU), kıvırcık kuyruk ve uzuv malformasyonlarını indükler.Oksidatif stres, HU'nun gelişimsel toksisitesine katkıda bulunur.Reaktif oksijen türleri (ROS), ,-doymamış reaktif aldehitleri oluşturmak için çoklu doymamış bilipid membranlarla etkileşime girer; 4-hidroksi-2-nonenal (4-HNE), bu aldehitlerin en sitotoksiklerinden biri, proteinler, lipitler ve nükleik asitlerle kovalent addüktler.Mevcut çalışmanın amacı, 9. gebelik gününde CD1 farelerinin HU'ya maruz kalmasının embriyoda bölgeye özgü 4-HNE-protein adduktları üretip üretmediğini belirlemek ve hedeflenen proteinleri tanımlamaktır.Kontrol embriyolarının kaudal bölgesinde 4-HNE-protein adductlarının oluşumu yükselmiştir; HU maruziyeti bu alanda 4-HNE-protein adduct oluşumunu daha da arttırmıştır.İlginçtir ki, 4-HNE modifiye edilmiş proteinlerden üçü, gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH), glutamat oksaloasetat transaminaz 2 ve aldolaz 1, A izoformu enerji metabolizmasında yer almaktadır.4-HNE-GAPDH protein adductlarının oluşumu, GAPDH enzimatik aktivitesini% 20 azalttı ve laktat üretimini% 40 azalttı.Ayrıca, HU maruziyeti, maruz kalan embriyoların kaudal bölgesinde GAPDH'nin nükleer translokasyonunu indükledi; Bu nükleer translokasyon, p53 bağımlı bir yolda hücre ölümünü başlatan apurinik / asirimidnik endonükleaz-1 gibi DNA onarımında yer alan oksitlenmiş proteinlerin reaktivasyonu ile ilişkili olabilir.GAPDH'nin embriyoda redoks duyarlı bir hedef olduğunu ve gelişim sırasında stres tepkisinde rol oynayabileceğini öne sürüyoruz.


Derin ven trombozu olan hastaların küçük bir kısmı, antikoagülan tedavi sırasında tekrarlayan venöz tromboembolik komplikasyonlar veya kanamalar geliştirir.Bu komplikasyonlar, bu hastaların eş zamanlı kanser olması durumunda daha sık ortaya çıkabilir.Bu prospektif takip çalışması, kanserli hastalarda tekrarlayan venöz tromboembolizm veya antikoagülan tedavi sırasında kanama riskinin kanserli olmayanlara göre daha yüksek olup olmadığını belirlemeye çalıştı.842 hastadan 181'i girişte kanser olduğunu biliyordu.Kanserli hastalarda tekrarlayan tromboembolinin 12 aylık kümülatif insidansı kanserli hastalarda %20,7 (%95 CI, %15,6-25,8), kanserli olmayan hastalarda ise %6,8 (%95 CI, %3,9-%9,7), %3,2 (%95 CI, %1,9-5,4), büyük kanamaların 12 aylık kümülatif insidansı %12,4 (%95 CI, %1, %6,5-18,%7) idi.Tekrarlama ve kanama hem kanser şiddeti ile ilgiliydi hem de antikoagülan tedavinin ilk ayında ağırlıklı olarak meydana geldi, ancak alt veya aşırı antikoagülasyon ile açıklanamadı.Venöz trombozlu kanser hastalarının, antikoagülan tedavi sırasında tekrarlayan tromboembolik komplikasyonlar ve büyük kanama geliştirme olasılığı malignitesi olmayanlara göre daha yüksektir.Bu riskler kanserin boyutuyla ilişkilidir.Mevcut antikoagülasyon paradigmalarını kullanarak iyileştirme olanakları sınırlı görünüyor ve yeni tedavi stratejileri geliştirilmelidir.


OBEKTİF Kronik fiziksel hastalıklar ve depresyon için entegre bakımın, engelliliğin azaltılmasında ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesinde etkinliğini değerlendirmek.DESIGN Depresyon ve zayıf kontrollü diyabet ve / veya koroner kalp hastalığı için risk faktörleri için çok koşullu işbirlikçi bakımın randomize kontrollü bir çalışması, orta yaşlı ve yaşlı insanlar arasında olağan bakımla karşılaştırıldığında Seattle, Washington'da on dört birincil bakım kliniği belirledi.KATILIMCILAR Diyabet veya koroner kalp hastalığı olan hastalar veya her ikisi de ve kan basıncı 140/90 mm Hg'nin üzerinde, düşük yoğunluklu lipoprotein konsantrasyonu >3.37 mmol/L veya glikatlı hemoglobin %8.5 veya daha yüksek ve PHQ-9 depresyon skorları  10.Depresyon, glisemik kontrol, kan basıncı ve lipid kontrolünü iyileştirmek için 12 aylık bir müdahale, diyabet için bir "hedef tedavi" programını entegre ederek ve depresyon için işbirlikçi bakım ile koroner kalp hastalığı için risk faktörleri.Müdahale, depresyon, hiperglisemi, hipertansiyon ve hiperlipidemiyi kontrol etmek için öz yönetim desteğini, hastalık kontrolünün izlenmesini ve farmakoterapiyi birleştirdi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Sosyal rol engeli (Şeehan engelli ölçeği), küresel yaşam kalitesi derecelendirmesi ve Dünya Sağlık Örgütü engelli değerlendirme programı (WHODAS-2) günlük yaşam aktivitelerindeki engelleri ölçmek için ölçekler (mobilite, öz bakım, ev bakımı).Kayıtlı 214 hastadan (106 müdahale ve 108 olağan bakım), 6 ayda 97 müdahale hastasına (%92), 12 ayda 92'ye (%87) ve 6 ayda 96 normal bakım hastasına (%89) ve 12 ayda 92'ye (%85) engellilik ve yaşam kalitesi ölçütleri alındı.Sheehan engellilik ölçeğinde taban çizgisinden iyileştirmeler (-0.9, %95 güven aralığı -1.5 ila -0.2; P = 0.006) ve küresel yaşam kalitesi derecelendirmesi (0.7, 0.2 ila 1.2; P = 0.005), müdahale grubundaki hastalarda altı ve 12 ayda anlamlı olarak daha fazlaydı.Günlük yaşamın aktivitelerinde engellilikte daha fazla iyileşme eğilimi vardı (-1.5, -3.3 ila 0.4; P = 0.10).Kronik fiziksel hastalığı ve komorbid depresyonu kapsayan entegre bakım, sosyal rol sakatlığını azaltabilir ve küresel yaşam kalitesini artırabilir.Deneme kaydı Klinik Denemeler NCT00468676.


BACKGROUND Maliyet-etkinlik analizlerinde kesin sonuç riskleri ve ilaç kullanım modelleri hakkındaki veriler genellikle randomize klinik çalışmalara (RCT'ler) dayanmaktadır.Bu çalışmanın amacı, bu çalışmalarda kullanılan verileri (tipik olarak RCT'lere dayanan) gerçek klinik uygulamadan gözlemsel verilerle karşılaştırarak yayınlanan maliyet etkinliği çalışmalarının dış geçerliliğini değerlendirmekti.Seçici Cox-2 inhibitörleri (coxibs) örnek olarak kullanılmıştır.YÖNTEMLER VE BULMALAR İngiltere Genel Uygulama Araştırma Veritabanı (GPRD), nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçlara (NSAID'ler) veya koxiblere maruz kalma sırasında üst gastrointestinal (GI) olayların maruz kalma özelliklerini ve bireysel olasılıklarını tahmin etmek için kullanılmıştır.İki alternatif stratejiyi değerlendiren temel bir maliyet-etkinlik modeli geliştirilmiştir: geleneksel bir NSAID veya koxib reçetesi.Sonuçlar GPRD'de kaydedilen üst GI olaylarını ve GPRD'ye bağlı ulusal hastane kayıtlarında (Hastane Bölüm İstatistikleri) kaydedilen üst GI olayları için hastaneye yatmayı içeriyordu.Reçete maliyetleri, GPRD'de kaydedildiği gibi öngörülen tablo sayısına ve İngiliz Ulusal Formülü'nden 2006 maliyet verilerine dayanıyordu.Çalışma popülasyonu, 1 milyondan fazla hastayı geleneksel NSAID'ler veya koxibs reçete etti.Hastaların sadece az bir kısmı ilaçları uzun süreli ve günlük olarak (geleneksel NSAID'lerin %34.5'i ve koxibs'in %44,2'si) kullanırken, koxib RCT'ler en az 6-9 ay boyunca günlük kullanım gerektirmiştir.GPRD'de kaydedilen bir üst GI olayını önlemenin ortalama maliyeti 104 bin ABD doları (uzun süreli günlük kullanımla 64 bin ABD Doları'ndan aralıklı kullanımla 182 bin ABD Doları'na) ve hastaneye yatışlar için 298 bin ABD Doları idi.Takvim süresi boyunca ortalama maliyetler (GPRD etkinlikleri için) 1990-1993 yılları arasında 58 bin ABD Doları ve 2002-2005 yılları arasında 174 bin ABD Doları idi.Olay olasılıkları için GPRD verileri yerine RCT verilerini kullanan ortalama maliyet, VIGOR RCT ile 16 bin ABD doları ve CLASS RCT ile 20 bin ABD dolarıydı.KOKSİYONLAR Koksiblerin yayınlanmış maliyet-etkinlik analizleri dış geçerlilikten yoksun, gerçek klinik uygulamada hastaları temsil etmemiştir ve reçete yazma politikalarını bilgilendirmek için kullanılmamalıdır.Dış geçerlilik, maliyet-etkinlik analizleri için açık bir gereklilik olmalıdır.


EBI2, diğer adıyla GPR183, 1993 yılında Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu tarafından Burkitt lenfoma hücre hattı BL41'de indüklenen ana genlerden biri olarak tanımlanan bir G-kupl reseptörüdür.2009 yılında reseptörün B hücresi göçü ve yanıtlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı bildirildikten sonra, endojen ligandını aramak için bir çaba başlattık.2011 yılında biz ve başka bir grup, EBI2'nin muhtemel fizyolojik ligandı olarak bir oksisterol olan 7, 25-dihidroksiksol (7, 25-OHC) teşhisini bildirdik.Daha sonra yayınlanan birkaç çalışma, 7 , 25  OHC'nin EBI2'ye nasıl bağlandığını ve 7 , 25  OHC'lik bir gradyanın in vivo ve düzenlenmiş göç, aktivasyon ve B hücrelerinin, T hücrelerinin, dendritik hücrelerin (DC'ler), monositlerin / makrofajların ve astrositlerin işlevlerini nasıl oluşturabileceğini daha da açıkladı.7 , 25-OHC'nin G proteini ile birleştirilmiş reseptör ligandı olarak tanımlanması, daha önce bilinmeyen bir sinyalizasyon sistemi olan oksisterolleri, derin biyolojik işlevler uygulayan bir molekül sınıfını ortaya çıkardı.Bu moleküllerin sentezinin veya işlevlerinin disregülasyonunun inflamasyon ve otoimmün hastalıklara, kardiyovasküler hastalıklara, nörodejeneratif hastalıklara, kansere ve diyabet, obezite ve dislipidemi gibi metabolik hastalıklara katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.Bu nedenle EBI2, insan hastalıkları için terapötik müdahaleler için umut verici bir hedefi temsil edebilir.


Daha önce primer mediastinal B hücreli lenfomada (PMBL) güçlü bir IL4I1 gen ekspresyonu bildirdik ve yakın zamanda proteini, in vitroda T hücreli proliferasyonu inhibe eden miyeloid hücreler tarafından fizyolojik olarak ifade edilen gizli bir L-fenilalalanin oksidaz olarak tanımladık.Burada, IL4I1 protein ekspresyonunun 315 insan lenfoid ve lenfoid olmayan malignitelerdeki modelini analiz ettik.PMBL'nin yanı sıra tümörlerde IL4I1 ekspresyonu çok sıktı.IL4I1 tümör ilişkili makrofajlarda tümörlerin çoğundan ve foliküler lenfomadan neoplastik hücrelerde, klasik ve nodüler lenfosit predominant Hodgkin lenfomalarında ve küçük lenfositik lenfomada tespit edildi, bunlardan üçü germinal merkez türetildi.IL4I1-pozitif tümör hücreleri, çoğunlukla mezotelyoma olmak üzere nadir görülen katı kanser vakalarında da tespit edildi.Enzimatik aktivite, protein ekspresyonuna paralel olarak IL4I1'in in vivo fonksiyonel olduğunu düşündürmektedir.Tümör tipine bağlı olarak, IL4I1, tümör evrimi üzerinde sonuçları olan farklı sızan lenfosit popülasyonlarını etkileyebilir.Antitümör sitotoksik T hücrelerinin öldürülmesine duyarlı olan ancak hayatta kalmak için yerel T yardımcı hücreleri ile etkileşime bağlı olan foliküler lenfoma hücrelerinin özel durumunda, yüksek düzeyde IL4I1 ekspresyonu kemik iliği tutulumu yokluğu ve daha iyi bir sonuç ile ilişkili görünmektedir.Bu bulgular IL4I1'in prognoz faktörü olarak değerlendirilmesini savunmaktadır.


Pathway-spesifik tedavi, kanser yönetiminin geleceğidir.Onkojenik fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) yolu, katı tümörlerde sıklıkla aktive edilir; Bununla birlikte, şu anda, insan tümörleri için PI3K yol aktivasyonu için güvenilir bir test yoktur.PI3K'nın negatif düzenleyicisi olan PTEN'in kaybının bu yolun güçlü aktivasyonuyla sonuçlandığı gözleminden yararlanarak, immünohistokimya (IHC) tespit edilebilir PTEN kaybı için bir mikroarray gen ekspresyonu imzası geliştirdik ve onayladık. meme kanserinde (BC).En önemli imza geni, PTEN mRNA seviyelerinin BC'deki PTEN protein seviyelerinin birincil belirleyicisi olduğunu gösteren PTEN'in kendisiydi.Bazı PTEN IHC-pozitif BC'ler PTEN kaybının imzasını sergiledi, bu da PTEN mRNA seviyelerinin belirli PIK3CA mutasyonları ve / veya HER2'nin amplifikasyonu ile işbirliği yapmasıyla ilişkiliydi.Bu, imzanın yol aktivasyonu olan tümörleri tanımlamak için PTEN IHC'den daha hassas olduğunu göstermektedir.Meme, prostat ve mesane karsinomunun bağımsız veri kümelerinde, imza ile yol aktivitesinin tahmini, zayıf hasta sonucuna önemli ölçüde ilişkiliydi.STMN1 imza geni tarafından kodlanan Stathmin, imzanın doğru bir IHC belirteciydi ve BC'de prognostik öneme sahipti.Stathmin ayrıca in vitro ve in vivoda pathway-pharmacodynamic idi.Bu nedenle, stathmin gibi imza veya bileşenleri, anti-PI3K yol terapisi ve terapötik etkinliğin izlenmesi için hastaların katmanlaşması için klinik olarak yararlı testler olabilir.Bu çalışma, anormal PI3K yol sinyalinin, karsinom tipleri arasında metastaz ve zayıf hayatta kalma ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ve yol inhibisyonunun başarabileceği hasta hayatta kalma üzerindeki muazzam potansiyel etkiyi vurguladığını göstermektedir.


Metastatik melanom, yüksek ölüm oranı ve sınırlı tedavi seçenekleri ile hızla ilerleyen bir hastalıktır.Tümör hedefli sitotoksik T hücresi yanıtlarına dayanan immünoterapi umut verici bir stratejiyi temsil eder.Geliştirilmesine yardımcı olmak için, CD4 + sitotoksik T hücrelerinin kullanılmasının olasılığını ve etkinliğini inceledik.CD4+ T hücre aracılı sitotoksisiteyi kontrol eden düzenleyici mekanizmalar da araştırılmıştır.Doğal olarak oluşan granzyme B ve perforin ifade eden CD4 + sitotoksik T hücrelerinin metastatik melanom hastalarından sağlıklı kontrollerden olanlara kıyasla önemli ölçüde yüksek frekanslarda kurtarılabileceğini bulduk.Bu CD4+ sitotoksik T hücreleri, CD8+ T hücrelerinden veya diğer hücre tiplerinden bağımsız olarak metastatik melanomdan toplanan otolog tümör hücrelerini de öldürebiliyordu.Bununla birlikte, çeşitli kısıtlayıcı faktörler gözlenmiştir.İlk olarak, CD4 + T hücrelerinin sitolitik aktivitesi, melanom hücrelerinin üzerinde yüksek MHC sınıf II ekspresyonu gerektirdi ve bu da melanomların bir alt kümesinde tatmin olmadı.İkincisi, aktif CD4+ sitotoksik T hücreleri tarafından granzyme B ve perforin salınımı, düşük LAMP-1 ekspresyonu ve süpernatanttaki düşük granzyme B ve perforin sekresyonu ile karakterize edilen otolog melanom hücreleri ile eşleştirildikten sonra azaltıldı.Bu, CD4 + sitotoksik T hücrelerini bastırmak için inhibitör mekanizmaların mevcut olduğunu öne sürdü.Gerçekten de, PD-1 ve CTLA-4 blokajı, CD4 + T hücrelerinin sitolitik aktivitesini artırmıştı, ancak sadece MHC sınıfı II yüksek ama MHC sınıfı II düşük melanomlarda etkili değildi.Birlikte, çalışmamız CD4 + T hücre aracılı sitotoksisitenin birincil melanom hücrelerini ortadan kaldırabileceğini, ancak etkinliğin MHC sınıf II ekspresyonuna bağlı olduğunu gösterdi.


Bu makale, çalışma popülasyonlarında temsililiği sağlamak için işe alım çabalarını değerlendirmek, geliştirmek ve geliştirmek için jeouzamsal analizin kullanılmasına yönelik yöntemleri vurgulamaktadır.Bu yöntemleri, Kannapolis ve Cabarrus County, NC şehrine odaklanan uzunlamasına bir nüfus sağlığı çalışması olan Cabarrus / Kannapolis Hastalığının Yeniden Sınıflandırılmasını Anlamak için Ölçmeye uyguluyoruz.Cabarrus County ve Kannapolis dahil 18 ZIP kod yakalama bölgesinin temsilcisi olan bir katılımcı kayıt defterini işe almak için çaba gösterilmesine rağmen, bu tür işe alımlarda önyargı kaçınılmazdır.MURDOCK çalışmasına katılanlar, işe alım çabalarını izlemek ve yönlendirmek için kullanılabilecek bilgiler sağlayarak, girişte coğrafi olarak referans alınmıştır.MURDOCK katılımcı nüfus temsilciliği, MURDOCK popülasyonunu 2010 Nüfus Sayımı verileriyle karşılaştırmak için, hem 18 ZIP kod yakalama alanının tamamına hem de bireysel Nüfus Sayımı kanallarına göre chi kareli testler kullanılarak değerlendirildi.Bir lojistik regresyon modeli, o kanaldan 56'dan daha az katılımcı tarafından tanımlanan düşük işe alım ile Sayım kanallarını karakterize etmek için uygundu.Katılımcıların kaydolduğu siteye olan mesafe hesaplandı ve kayıt sitesine olan medyan mesafe lojistik regresyonda kullanıldı.Düşük işe alım oranlarına sahip yollar, daha yüksek azınlık ve daha genç nüfusları içeriyordu ve bu alanlarda işe alımların iyileştirilmesi için özel stratejiler öneriyordu.Kayıt sitelerinden daha uzak olan Areal birimleri de iyi örneklenmedi, belirtilen çalışma alanında olmasına rağmen, kayıt için seyahat edilen mesafenin bir engel olabileceğini gösteriyor.Bu sonuçların, diğer nüfus temelli çalışmalar da dahil olmak üzere, işe alım çabalarını ve temsili örnekleri daha genel olarak hedeflemek için etkileri vardır.


Epidermal homeostaz, kök hücre yenilenmesi ve farklılaşması arasındaki dengeye bağlıdır ve hücre dışı matriksten (ECM) dışsal sinyallerle düzenlenir.İlgili yolları analiz etmek için güçlü bir yaklaşım, bireysel değişkenlerin kesin ve nicel olarak kontrol edildiği tek hücreli mikro ortamların mühendisliğidir.Burada, ECM temasını kısıtlayan sinyal yollarını tanımlamak için mikropatternli yüzeyler kullanıyoruz. terminal farklılaşma başlatmak için insan epidermal kök hücreleri tetikler.Küçük (20 m çap) dairesel adalarda, keratinositler yuvarlak kaldı ve büyük (50 m çap) adalara yayılabilen hücrelerden daha yüksek frekansta ayırt edildi.Farklılaşma ECM bileşimine veya yoğunluğuna bağlı değildi.Daha ziyade, aktin sitoskeleton, serum yanıt faktörü (SRF) transkripsiyon aktivitesini düzenleyerek şekil kaynaklı farklılaşmaya aracılık etti.SRF'nin nakavt edilmesi veya onun yardımcı faktör MAL farklılaşmayı inhibe ederken, MAL'ın aşırı ekspresyonu SRF aktivitesini ve involucrin ekspresyonunu uyarmıştır.Farklılaşma için SRF hedef genleri FOS ve JUNB de gerekliydi: c-Fos aracılı serum tepkimesi, JunB ise aktin ve MAL tarafından düzenlendi.Bulgularımız biyofiziksel ipuçlarının epidermal hücre kaderini belirleyen transkripsiyonel yanıtlara nasıl dönüştüğünü göstermektedir.


Bu çalışma, önceki miyokard enfarktüsü olan hastalarda anormal elektrokardiyogramlardan QT dağılımının interobserver (iki gözlemci) ve intrasubject (iki ölçüm) tekrarlanabilirliğini araştırdı ve bir kullanıcı-etkileşimini otomatik bir ölçüm sistemi ile karşılaştırdı.25 mm.s-1'de kaydedilen standart 12 kurşun elektrokardiyogramlar, miyokard enfarktüsünden sonra 70 hasta arasından rastgele seçildi.Bunlar kişisel bir bilgisayara tarandı ve özel olarak tasarlanmış yazılım iskeletleştirildi ve her görüntüye katıldı.Görüntüler daha sonra kullanıcı etkileşimli (fare ve bilgisayar ekranı) veya özel olarak tasarlanmış bir algoritma kullanarak otomatik ölçümler için mevcuttu.Tüm yöntemler için RR aralığının tekrarlanabilirliği mükemmeldi (ortalama mutlak hatalar 3-4 ms, göreceli hatalar 0.3-0.5%).Ortalama QT aralığının tekrarlanabilirliği iyiydi; intrasubject hatası 6 ms (nispi hata %1,4), interobserver hatası 7 ms (%1.8) ve gözlemcilerin otomatik ölçüm hatalarına karşı 10 ve 11 ms (2.5, %2,8) idi.Bununla birlikte, QTc dağılım ölçümleri tüm yöntemler için büyük hatalara sahipti; intrasubject hatası 12 ms (17.3%), interobserver hatası 15 ms (22.1%) ve gözlemcilerin otomatik ölçüme karşı hataları 30 ve 28 ms (35.4, 31.9%) idi.QT dağılım ölçümleri, QT aralıklarını ölçmek için en zor olana dayanır ve bu da tekrarlanabilirlik problemine neden olur.Herhangi bir otomatik sistem sadece ortak T dalgası morfolojilerini tanımakla kalmamalı, aynı zamanda QT dağılımını ölçmek için yararlı olacaksa bu daha zor T dalgaları da tanımalıdır.QT dağılımının zayıf tekrarlanabilirliği, özellikle olayların bir öngörücüsü olarak yararlı bir klinik araç olarak rolünü sınırlar.


Glioblastoma multiforme (GBM) özellikle agresif bir beyin tümörüdür ve klinik olarak yıkıcı bir hastalık olarak kalır.GBM tedavisi için yenilikçi terapilere rağmen, son on yılda hastanın hayatta kalmasında önemli bir artış olmamıştır.Epigenetik değişiklikleri kontrol eden enzimler, onkogeneze yol açan hücresel süreçlerdeki kritik rollerinden dolayı kanser tedavisi için hedefler olarak büyük ilgi görmektedir.Çeşitli histon deasetilaz inhibitörleri (HDAC'ler) GBM'de orta derecede başarı ile geliştirildi ve test edildi.GBM hücrelerinin HDAC inhibitörleri ile tedavisinin, lizin spesifik demetilaz 1 (LSD1) tarafından çıkarılan bir modifikasyon olan histon metilasyonunun birikmesine neden olduğunu bulduk.Bu, potansiyel bir kombinasyon terapisi olarak HDAC'leri ve LSD1'i eşzamanlı olarak inhibe etmenin etkilerini incelememize yol açtı.LSD1 ve HDAC'lerin kombine inhibisyonundan sonra GBM hücre hatlarında apoptoz indüksiyonunu değerlendirdik.LSD1, hedeflenen kısa saç tokası RNA veya farmakolojik yollarla inhibe edildi ve HDAC'lerin inhibisyonu, vorinostat veya PCI-24781 ile tedavi edilerek elde edildi.Kaspaza bağımlı apoptoz, HDAC inhibitörleri ile tedavi edilen LSD1-knockdown GBM hücrelerinde önemli ölçüde artmıştır (>2-kat).Dahası, farmakolojik olarak LSD1'i monoamin oksidaz inhibitörü tranilsipromin ile birlikte HDAC inhibitörleri ile inhibe etmek, GBM hücrelerinde sinerjistik apoptotik hücre ölümüne yol açtı; Bu normal insan astrositlerinde gerçekleşmedi.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar LSD1 ve HDAC'lerin GBM hücre hatlarında hücre ölümünün önemli yollarını düzenlemek için işbirliği yaptığını, ancak normal muadillerinde olmadığını ve LSD1 ve HDAC inhibitörlerinin GBM için terapötik bir yaklaşım olarak kombine kullanımını doğruladığını göstermektedir.


Nötrofil apoptoz, moleküler mekanizmaları sadece kısmen aydınlatılmış olan inflamasyon çözünürlüğü için gerekli olan oldukça düzenlenmiş bir süreçtir.Bu çalışmada, proliferatif hücre nükleer antijeni (PCNA) tarafından kontrol edilen, DNA replikasyonu ve proliferatif hücrelerin onarımı ile ilgili bir nükleer faktör olan hayatta kalma yolunu tarif ediyoruz.Olgun nötrofillerin, çoğalmadaki yetersizliklerine rağmen, PCNA'nın yüksek seviyelerini yalnızca sitosollerinde ifade ettiklerini ve muhtemelen aktivasyonlarını önlemek için procaspazlarla ilişkili olduğunu gösteriyoruz.Özellikle, sitosolik PCNA bolluğu apoptoz sırasında azaldı ve hayatta kalma faktörü granülosit koloni uyarıcı faktöre (G-CSF) in vitro ve in vivo maruziyeti sırasında arttı.PCNA'yı bağlamak için procaspazlarla rekabet eden siklin bağımlı kinaz inhibitörü p21'den elde edilen peptidler, nötrofil apoptozunu tetikledi ve böylece PCNA protein etkileşimlerinin spesifik modifikasyonunun nötrofil hayatta kalmasını etkilediğini gösterdi.Ayrıca, PCNA aşırı ekspresyon nötrofil-farklılaştırılmış PLB985 miyeloid hücreleri TNF ile ilişkili apoptoz indükleyici ligand- veya gliotoksin indüklenen apoptoza karşı önemli ölçüde daha dirençli hale getirdi.Tersine, PCNA küçük müdahale eden RNA transfeksiyonundan sonra PCNA ekspresyonunda bir azalma bu hücreleri apoptoza duyarlı hale getirdi.Son olarak, birçok ortak için bağlayıcı bölge olan PCNA interdomain-bağlantı döngüsündeki bir mutasyon, PCNA aracılı antiapoptotik etkiyi önemli ölçüde azalttı.Bu sonuçlar, PCNA'yı nötrofil ömrünün bir düzenleyicisi olarak tanımlar, böylece patolojik inflamasyonu potansiyel olarak modüle etmek için yeni bir hedefi vurgular.


Bir insan doğduktan hemen sonra, o kişinin gastrointestinal sisteminde bulunan yeni bir mikrobiyal ekosistem de doğar.İnsan biyolojisinin evrensel ve ayrılmaz bir parçası olmasına rağmen, bu sürecin zamansal ilerlemesi, ekosistemi oluşturan mikropların kaynakları, bir bebekten diğerine nasıl ve neden değiştiği ve bu ekosistemin bileşiminin insan fizyolojisini, gelişimini ve hastalığı nasıl etkilediği hala yeterince anlaşılamamıştır.Bu soruları sistematik olarak araştırmaya yönelik bir adım olarak, şu anda tanınan çoğu bakteri türünün ve taksonomik gruplarının küçük alt birimi ribozomal RNA (SSU rRNA) gen dizilerini tespit etmek ve kantitize etmek için bir mikroarray tasarladık.Bu mikroarray'ı, PCR amplifiye SSU rDNA'nın klonlanmış kütüphanelerinin dizilenmesiyle birlikte, mikrobiyal toplulukları, doğumdan sonra ilk dışkıdan başlayarak ve yaşamın ilk yılı boyunca tanımlanmış aralıklarla devam eden bir çift dizigotik ikiz de dahil olmak üzere her biri 14 sağlıklı, tam süreli insan bebeğinden ortalama 26 dışkı örneğinde profillemek için kullandık.Bebek mikrobiyotasının olası kökenlerini araştırmak için, annelerin çoğundan vajinal ve süt örneklerini ve tüm annelerden, babaların çoğundan ve iki kardeşten dışkı örneklerini de profilledik.Mikrobiyal toplulukların bileşimi ve zamansal kalıpları, bebekten bebeğe geniş çeşitlilik gösteriyordu.Önemli bir temporal varyasyona rağmen, her bebeğin mikrobiyal topluluğunun belirgin özellikleri haftalar ila aylar arasında tanınabilirdi.İkizlerin çarpıcı bir şekilde paralel zamansal kalıpları, her bebekte mikrobiyal topluluğun ayırt edici özelliklerinin belirlenmesinde tesadüfi çevresel maruziyetlerin önemli bir rol oynadığını öne sürdü.Yaşamın ilk yılının sonunda, her bebekteki kendine özgü mikrobiyal ekosistemler, her ne kadar hala farklı olsa da, yetişkin gastrointestinal sistemin bir profil karakteristiğine doğru birleşmişti.


Fosfoenolpyruvate (PEP), süksinat ve malatın anaerobik üretimi için önemli bir öncüdür.PEP/karbohidrat fosfotransferaz sistemlerinin (PTS) etkinleştirilmesi PEP arzını artırabilse de, sonuçta ortaya çıkan suş düşük glikoz kullanım oranına sahipti.Süksinat ve malatın verimli üretimi için anaerobik glikoz kullanım oranını artırmak için, inaktive PTS ile bir Escherichia coli suşu kromozomunda galaktoz permeaz (galP) ve glukokinaz (glk) gen ekspresyonunun kombinatoryal modülasyonu gerçekleştirildi.Promotör ve haberci RNA stabilize edici bölge (mRS) de dahil olmak üzere yapay düzenleyici parçaların kütüphaneleri, ilk olarak E. coli kromozomunda -galactosidaz geninin (lacZ) önünde -Red rekombinasyonu yoluyla inşa edildi.MRS kütüphanesinden seçilen düzenleyici parçaların çoğu, farklı yetiştirme koşullarında kurucu güçlere sahipti.Uygun bir tek adımlı rekombinasyon yöntemi daha sonra galP ve glok gen ekspresyonunu farklı düzenleyici parçalarla modüle etmek için kullanıldı.Glikoz kullanım oranları, galP veya glk ile modüle edildi ve oranların her iki genin ifade gücü ile olumlu bir ilişkisi vardı.Kombinatoryal modülasyonun glikoz kullanım oranı üzerinde sinerjik bir etkisi vardı.En yüksek oran (1.64 g / L h), PTS suşundan on kat daha yüksek ve vahşi tip E. coli'den %39 daha yüksekti.Bu modüle edilmiş suşlar, süksinat ve malatın verimli anaerobik üretimi için kullanılabilir.


Arka plan İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) ters transkriptazın (RT) katalitik olarak aktif 66-kDa alt birimi DNA polimeraz, bağlantı ve ribonükleaz H (RNAse H) etki alanlarından oluşur.Bilinen hemen hemen tüm RT inhibitör direnç mutasyonları, enzimin polimeraz etki alanına tarih haritası olarak tespit edilmiştir.Bununla birlikte, bağlantı ve RNAse H etki alanları klinik örneklerde rutin olarak analiz edilmez ve tüm RT kodlama bölgesinin hasta yönetimi dizisi için mevcut genotipleme testlerinin hiçbiri yoktur.British Columbia HIV/AIDS Mükemmellik Merkezi (Merkez) genotipleri klinik izolatlar RT'de kodon 400'e kadar ve Merkezin veritabanındaki retrospektif istatistiksel analizlerimiz tedavi deneyimi olan bireylerde RT bağlantı alanında bir N348I mutasyonu tespit etmiştir.Bu multidisipliner çalışmanın amacı, bu mutasyonun in vivo alaka düzeyini ve ilaç direncindeki rolünü belirlemekti.Yöntem ve Bulgular Klinik izolatlarda N348I'nin yaygınlığı, seçici ilaç basıncı altında ortaya çıkması için geçen süre ve viral yük, spesifik ilaç tedavisi ve bilinen ilaç direnci mutasyonlarındaki değişikliklerle olan ilişkisi, genotiplerden, viral yüklerden ve Merkezin veritabanından tedavi geçmişlerinden analiz edildi.N348I, 368 tedavide %1'in altındaki prevalanlarda artış gösterdi. ve bireyler, 1.009 tedavi deneyimi olan hastalarda %12.1'e (p 14 7.7 3 10 12).N348I tedavide erken ortaya çıktı ve timidin analog mutasyonları (TAMs) M41L ve T215Y/F (p, 0.001), lamivudin direnç mutasyonları M184V/I (p, 0.001) ve nükleosit olmayan RTI (NNRTI) direnç mutasyonları K103N ve Y181C/I (p, 0.001) ile yüksek oranda ilişkiliydi.TAM'lar ve NNRTI direnç mutasyonları ile olan ilişki, hem zidovudin hem de nevirapin içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda N348I'nin seçimi ile tutarlıydı (ods oranı 2.62,% 95 güven aralığı 1.434.81).N348I'nin ortaya çıkışı, herhangi bir TAM için gözlemlenen viral yük artışları kadar büyük olan viral yükte önemli bir artışla (p, 0.001) ilişkiliydi.Bununla birlikte, bu analiz viral yükteki diğer RT veya proteaz inhibitör direnç mutasyonlarının eş zamanlı olarak seçilmesini hesaba katmamıştır.Bu mutasyonun RT inhibitör direncindeki rolünü tanımlamak için N348I, farklı genetik omurgalar içeren HIV-1 moleküler klonlarına dahil edildi.N348I, vahşi tip HIV-1 bağlamında veya TAM'larla birleştirildiğinde zidovudin duyarlılığını 2--4 kat azalttı.N348I ayrıca nevirapine (7.4fold) ve efavirenz'e (2.5-fold) duyarlılığı azalttı ve K103N ile kombine edildiğinde bu ilaçlara karşı önemli ölçüde güçlü direnç gösterdi.N348I içeren rekombinant RT'nin biyokimyasal analizleri, bu mutasyonun zidovudine ve NNRTI direncindeki rolüne dair destekleyici kanıtlar sağlar ve direncin moleküler mekanizması hakkında bazı bilgiler verir.Sonuçlar


SWI/SNF kromatin remodeling kompleksinin alt birimleri insan kanserlerinin önemli bir oranında mutasyona uğrar.Malign rhabdoid tümörler (MRT'ler), SWI / SNF alt birimi SMARCB1'deki bir eksiklik ile karakterize olan ölümcül pediatrik kanserlerdir.Burada, reseptör tirozin kinazları (RTK'ler) PDGFR ve FGFR1'in MRT hücrelerinde birlikte aktive edildiğini ve bu reseptörlerin çift ablukasının sinerjik etkinliğe sahip olduğunu göstermek için entegre bir moleküler profilleme ve kimyasal biyoloji yaklaşımı kullanıyoruz.Her iki reseptörü hedef alan inhibitör kombinasyonları ve çift inhibitör ponatinib, apoptoza yol açan AKT ve ERK1/2 yollarını baskılar.PDGFR inhibitörü pazopanib'e direnç kazanmış MRT hücreleri FGFR inhibitörlerine duyarlıdır.PDGFR seviyelerinin SMARCB1 ekspresyonu ile düzenlendiğini ve klinik örneklerin değerlendirilmesi, rabdoid tümör hastalarında hem PDGFR hem de FGFR1 ekspresyonunu belgelemektedir.Bulgularımız, RTK koaktivasyon bağımlılıklarından yararlanarak SWI / SNF eksiklikleri olan kanserlerde terapötik bir yaklaşımı desteklemektedir.


Astım, hava yolu hiperresponsifliği, inflamasyon ve yeniden şekillendirme ile karakterize edilen en yaygın enflamatuar hastalıklardan biridir.Moraceae bitkilerinden elde edilen aktif bir bileşen olan Morin'in, çeşitli bozukluklarda umut verici anti-inflamatuar aktivitelere sahip olduğu gösterilmiştir.Bununla birlikte, akciğer hastalıkları, özellikle astım üzerindeki etkileri açıklığa kavuşturulmamıştır.Bu çalışma, morinin oksidatif stres modülasyonuna vurgu yaparak kronik astımdaki hava yolu iltihabını hafifletip hafifletmediğini araştırmak için tasarlanmıştır.In vivo, ovalbumin- (OVA-) duyarlı fareler meydan okumadan önce morin veya deksametazon ile uygulandı.Bronkoalveolar lavaj sıvısı (BALF) ve akciğer dokuları hücre sayımı, histolojik analiz ve enzime bağlı immünosorbent tahlili yapmak için elde edilmiştir.In vitro, insan bronşiyal epitel hücreleri (BEC'ler) tümör nekroz faktörü alfa (TNF-) tarafından meydan okundu.Proinflamatuar proteinlerin tespiti için süpernatant toplandı ve hücreler reaktif oksijen türleri (ROS) / mitojenle aktive edilen protein kinaz (MAPK) değerlendirmeleri için toplandı.OVA duyarlı farelerin hava yollarında şiddetli enflamatuar tepkiler ve yeniden yapılanma gözlendi.Morin ile tedavi, enflamatuar hücrelerin BALF'e geniş çapta girmesini çarpıcı bir şekilde zayıflattı ve solunum yolları ve damarlar etrafındaki sızmalarını engelledi.Morin uygulaması ayrıca, goblet hücre hiperplazisi ve kollajen birikimi / fibrozis ve doza bağlı olarak IgE, TNF-, interlökin- (IL-) 4, IL-13, matris metalloproteinaz-9 ve malondialdehitteki OVA kaynaklı artışları önemli ölçüde bastırdı.TNF- tarafından meydan okunan insan BEC'lerinde, eotaksin-1, monosit kemoattraktant protein-1, IL-8 ve hücrelerarası yapışma molekülü-1 gibi proteinlerin seviyeleri morin ile sürekli olarak önemli ölçüde azalmıştır.Batı lekeleme ve 2',7'-dikloroflorescein tahlili, hücre içi ROS ve MAPK fosforilasyonundaki artışların morin ile ortadan kaldırıldığını, ROS / MAPK sinyallemesinin hava yolu iltihabının rahatlamasına katkıda bulunduğunu ima ettiğini ortaya koydu.Bulgularımız, morinin kronik astımdaki hava yolu iltihabını ilk kez hafiflettiğini, muhtemelen oksidatif strese duyarlı MAPK yolu ile ortaya çıktığını ve astım yönetimi için güçlü bir ajan olarak morin'in yeni bir profilini vurguladığını göstermektedir.


Legionnaires'in pnömonisinin nedensel ajanı olan Legionella pnömophila, Legionella içeren vacuole (LCV) adı verilen farklı bir vacuole yapısında bulunur.LCV, lizozomla füzyona direnir ve bir Nokta / Icm tipi IVB salgılama sistemi gerektiren konak makrofajlarında verimli bakteriyel replikasyona izin verir.Nokta/Icm transloken efektör Sdha, L. pnömophila hücre içi büyüme ve konak hücre ölümünü önlemek için fonksiyonlar için kritik öneme sahiptir.Burada, Sdha'nın yokluğunun, Legionella enfeksiyonu sırasında yüksek kaspaz-1 aktivasyonu ve IL-1 sekresyonunun yanı sıra makrofaj piroptozu ile sonuçlandığını gösteriyoruz.Bu enflamasyon aktivasyon fenotipleri, yerleşik flagellin-NAIP5-NLRC4 ekseninden bağımsızdı, ancak DNA algılayan AIM2 inflamasyonuna dayanıyordu.Ayrıca Legionella DNA'sının makrofaj sitosolüne salındığını ve bu etkinin Sdha'nın yokluğuyla önemli ölçüde abartıldığını gösteriyoruz.Sdha, AIM2 enflamasyon aktivasyonunu önlemek için gerekli olan fonksiyonel bir Golgi hedefleme GRIP etki alanı taşır.Ektopik olarak ifade edilen Sdha, membran kaçakçılığında ve LCV membran bütünlüğünün korunmasında daha fazla rol oynayan benzersiz bir halka şeklindeki membran yapısı oluşturdu.Verilerimiz birlikte, Sdha'nın işleviyle, LCV kaçakçılığı / olgunlaşması ve konak doğuştan gelen bağışıklık tespitinin bastırılması arasında aracılık eden olası bir bağlantı önermektedir.


İnterlökin-10 (IL-10), uyarlanabilir bağışıklığın anahtar düzenleyicileri olan dendritik hücrelerin (DC'lerin) olgunlaşmasını ve sitokin üretimini baskılar ve naif T hücrelerinin koruyucu gama interferon üreten efektörlere doğru aktivasyonunu ve kutuplaşmasını önler.İnsan sitomegalovirüsünün (HCMV) DC işlevselliğini zayıflatmak için viral IL-10 homologunu (cmvil-10) kullandığını ve böylece antiviral bağışıklık yanıtlarının etkin indüksiyonunu bozduğunu varsaymıştık.RNA ve protein analizleri, cmvil-10 geninin geç gen kinetiği ile ifade edildiğini göstermiştir.Olgunlaşmamış DC'lerin (iDC'ler) HCMV ile enfekte olmuş kültürlerden süpernatant ile tedavisi, hem lipopolisakkarit kaynaklı DC olgunlaşmasını hem de proinflamatuar sitokin üretimini inhibe etti.Bu inhibitör etkiler özellikle IL-10 reseptörü aracılığıyla aracılık edildi ve DC'ler bir cmvIL-10-knockout mutantı ile enfekte olmuş hücrelerin süpernatantı ile tedavi edildiğinde gözlenmedi.Rekombinant cmvIL-10 ile iDC'lerin kuluçkalanması, olgunlaşmanın inhibisyonunun yeniden kapsüllenmesini sağladı.Dahası, cmvil-10, olgunlaşmanın bu inhibisyonunun üstesinden gelebilecek bu DC'ler üzerinde uzun vadeli etkileri belirginleştirmişti.Olgun DC'lerin (mDC'ler) lenf düğümüne doğru kemokine homing göçünü artırdı, ancak sitokin üretimini büyük ölçüde azalttı.mDC'lerin IL-12'yi salgılayamamaları, aktif T-hücre sinyali CD40 ligandı tarafından cmvIL-10 yokluğunda yeniden düzenlendiğinde bile devam etti.Önemli olarak, cmvil-10 bu anti-enflamatuar etkileri, en azından kısmen, DC'lerde endojen hücresel IL-10 ekspresyonunu indükleyerek güçlendirir.Toplu olarak, cmvil-10'un DC aktivasyonunun tüm aşamalarında uzun vadeli fonksiyonel değişikliklere neden olduğunu gösteriyoruz.


Enflamasyon, proinflamatuar sitokin interlökin (IL)-1 ve IL-18'in aktif formlarını üreten bir proteoliz kompleksidir.Enflamasyon aktivasyonu, mikrobiyal ve mikrobiyal olmayan uyaranlara yanıt veren NLR proteinleri tarafından aracılık edilir.NLR'ler arasında, NLRP3 en geniş uyaran dizisini algılar ve adaptif bağışıklığı arttırır.Bununla birlikte, antitümör bağışıklığındaki rolü bilinmemektedir.Bu nedenle, zayıf immünojenik melanom hücre hattı B16-F10'a karşı dendritik hücre aşılaması kullanarak bağışıklık yanıtında NLRP3 inflamasyonunun işlevini değerlendirdik.Nlrp3(-/-) farelerinin aşılanması, hayvanları kontrol etmeye göre hayatta kalmada göreceli 4 kat iyileşmeye yol açtı.Bağışıklık, CD8(+) T hücrelerine bağlıydı ve bağışıklık özgüllüğü ve hafıza sergiledi.Nlrp3(-/-) konaklarında artan aşı etkinliği, dendritik hücrelerdeki farklılıkları değil, miyeloid türevli baskılayıcı hücrelerdeki (MDSC) farklılıkları yansıtmıştır.Nlrp3 MDSC'lerde ifade edilmesine rağmen, Nlrp3'ün yokluğu, T hücrelerini inhibe etmek için fonksiyonel kapasitelerini veya periferik lenfoid dokulardaki varlıklarını değiştirmedi.Bunun yerine, Nlrp3'ün yokluğu, konak farelerde bulunan tümörle ilişkili MDSC'lerin sayısında 5 kat azalmaya neden oldu.Evlat edinici transfer deneyleri de Nlrp3(-/-) MDSC'lerin tümör bölgesine ulaşmada daha az verimli olduğunu göstermiştir.Anti-Gr-1 antikoru ile MDSC'lerin tükenmesi, tümör taşıyan vahşi tip farelerin hayatta kalmasını arttırdı, ancak Nlrp3 (-/) farelerinin hayatta kalmamasını sağladı.Nlrp3'ün tümörlerde MDSC'lerin birikmesi ve dendritik hücre aşılamasından sonra antitümör T-hücre bağışıklığının inhibisyonu için kritik olduğu sonucuna vardık.Bulgularımız, Nlrp3 için antitümör bağışıklık yanıtlarını engellemede beklenmedik bir rol ortaya koyuyor ve Nlrp3 sinyalizasyonunu sınırlayarak antitümör aşılara yanıtı iyileştirmek için yeni yaklaşımlar öneriyor.


Doğal öldürücü (NK) hücreler, kanser tedavisi için ve potansiyel olarak şiddetli viral enfeksiyonlar için güçlü sitotoksik efektör hücrelerdir.Bununla birlikte, lenfositlerin sadece% 10'unu temsil ettikleri ve genellikle işlevsiz oldukları için hastanın kanından yeterli sayıda fonksiyonel olarak aktif NK hücresi elde etmek için teknik zorluklar vardır.Alternatif, greft-versus-host reaksiyonlarını önlemek için allojeneik T hücrelerinin tükenmesini gerektiren sağlıklı bir donörden hücreler elde etmektir.Klonal NK hücreli lenfoma hastalarından sitotoksik hücre hatları oluşturulmuştur.Bu hücreler kültürde IL-2 varlığında genişletilebilir.Bununla birlikte, NK-92 hücre hattı dışında, bilinen diğer altı NK hücre hattının hiçbiri tutarlı ve tekrarlanabilir bir şekilde yüksek antitümör sitotoksisite göstermemiştir.Sadece NK-92 hücreleri, spesifik tümör antijenlerini tanımak veya antikora bağımlı hücresel sitotoksisite yoluyla monoklonal antikor aktivitesini arttırmak için genetik olarak kolayca manipüle edilebilir.NK-92 ayrıca klinik yararı ve minimal yan etkileri olan ileri kanserli hastalara aşılanan tek hücre hattı ürünüdür.


Kanserli yaşlı ve zayıf hastalar, genellikle kemoterapi ile tedavi edilmesine rağmen, klinik çalışmalarda yeterince temsil edilmezler.FOCUS2'yi azaltılmış doz kemoterapi seçeneklerini araştırmak ve ileri kolorektal kanserli zayıf hastalarda sonuçların objektif tahminlerini aramak için tasarladık.YÖNTEMLER Tam doz kemoterapi için uygun görülmeyen daha önce tedavi edilmemiş ileri kolorektal kanserli hastalar için 61 İngiltere merkezinde açık, 2  2 faktöriyel bir deneme gerçekleştirdik.Kapsamlı sağlık değerlendirmesinden (CHA) sonra, hastalar levofolinat (A grubu); oksaliplatin ve fluorourasil (B grubu); capecitabin (C grubu); veya oksaliplatin ve capecitabin (D grubu) ile 48-h intravenöz fluorourasil ile rasgele atanmıştır.Tedavi tahsisi maskelenmedi.Başlangıç dozları standart dozların %80'i idi, 6 hafta sonra tam doza isteğe bağlı olarak yükseltildi.İki birincil sonuç önlemi şunlardı: progresyonsuz sağkalım (PFS) ile değerlendirilen oksaliplatin ([A vs B] + [C vs D]) ilavesi ve fluorourasilin capecitabine ([A vs C] + [B vs D]) ile değiştirilmesi, küresel yaşam kalitesinde (QoL) taban çizgisinden 12 haftaya değişiklikle değerlendirildi.Analiz, tedavi etme niyetiyle yapıldı.Temel klinik ve CHA verileri, yeni bir kompozit ölçüm, genel tedavi yardımcı programı (OTU) ile sonuçlara karşı modellenmiştir.Bu çalışma ISRCTN2121452 numarasıyla kayıtlıdır.FINDINGS 459 hastaya rastgele atanmıştır (A-C gruplarının her birine 115, D grubuna 114).Oksaliplatin ilavesinin hiçbir ilaveye karşı factoriyel karşılaştırması PFS'de bir miktar iyileşmeyi önerdi, ancak bulgu anlamlı değildi (ortalama 58 ay [IQR 33-75] vs 45 ay [28-64]; tehlike oranı 084, 95% CI 069-101, p=007).Fluorourasilin capecitabine ile değiştirilmesi küresel QoL'yi iyileştirmedi: Fluorourasil alan 124 hastanın 69'u (%56) küresel QoL'de iyileşme olduğunu bildirdi.Herhangi bir derece 3 veya daha kötü toksik etkiye sahip olma riski oksaliplatin ile anlamlı bir şekilde artmadı (83/219 [38%] VS 70/221 [32%]; p=017), ancak capecitabine ile florouracil ile karşılaştırıldığında daha yüksekti (88/222 [40%] VS 65/218 [30%]; p=003).Çok değişkenli analizde, daha az temel semptom (132 oranı, %95 CI 114-152 oranı), daha az yaygın hastalık (151, 105-219) ve oksaliplatin (057, 039-082) kullanımı daha iyi OTU'nun öngörülmesine neden olmuştur.INTERPRETATION FOCUS2, düşük başlangıç dozları da dahil olmak üzere uygun bir tasarımla, zayıf ve yaşlı hastaların randomize kontrollü bir çalışmaya katılabileceğini göstermektedir.Dengede, oksaliplatin içeren bir kombinasyon, PFS'nin birincil uç noktası karşılanmamasına rağmen, tek ajanlı floropirimidinlere tercih edildi.Capecitabine, florourasil ile karşılaştırıldığında QoL'yi iyileştirmedi.Kapsamlı temel değerlendirme, tedavi yararının objektif bir öngörücüsü olarak söz verir.FUNDING Cancer Research UK ve Tıbbi Araştırma Konseyi.


OBJEKTİF Ultrason görüntülemenin, standart palpasyon yöntemleriyle karşılaştırıldığında başarısız lomber delinme veya epidural kateterizasyon riskini azaltıp azaltmayacağını ve ultrason görüntülemenin travmatik prosedürleri, yerleştirme girişimlerini ve iğne yönlendirmelerini azaltıp azaltamayacağını belirlemek.DESIGN Sistematik inceleme ve randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi.DATA KAYNAKLARI Ovid Medline, Embasse ve Cochrane Merkez Denetimli Denemeler Kayıtları Mayıs 2012'ye kadar, dil veya yayın statüsü ile kısıtlama olmaksızın.Bir lomber delinme veya epidural kateterizasyonun performansında ultrason görüntülemeyi standart yöntemlerle (görüntüleme yok) karşılaştıran randomize çalışmalar tespit edildi.Toplam 1334 hasta ile SONUÇLAR 14 çalışma dahil edildi (674 hasta ultrason grubuna, 660 kontrol grubuna atandı).Beş çalışma lumbar ponksiyonlarını ve dokuz değerlendirilen epidural kateterizasyonları değerlendirdi.Ultrason grubunda yapılan 624 işlemin altısı başarısız oldu; kontrol grubundaki 610 prosedürün 44'ü başarısız oldu.Ultrason görüntüleme başarısız prosedürlerin riskini azalttı (risk oranı 0.21 (%95 güven aralığı 0.10 ila 0.43, P0.001).Lomber delinmelerde (risk oranı 0,19 (0,07 ila 0,56), P = 0,02) veya epidural kateterizasyonlarda (0,23 (0,09 ila 0,60), P = 0,03) alt grup analizi yapıldığında risk azalması benzerdi.Ultrason görüntüleme ayrıca travmatik prosedürler (risk oranı 0.27 (0.11 ila 0.67), P = 0.005), ekleme girişimlerinin sayısı (ortalama fark -0.44 (-0.64 ila -0.24), P0.001) ve iğne yönlendirmelerinin sayısı (ortalama fark -1.00 (1.24 ila -0.75), P0.001) riskini önemli ölçüde azaltmıştır.CONCLUSIONS Ultrason görüntüleme, başarısız veya travmatik lomber delinme ve epidural kateterizasyonların yanı sıra iğne ekleme ve yönlendirmelerin sayısını azaltabilir.Ultrason bu prosedürler için yararlı bir yardımcı olabilir.


Humoral bağışıklık, istilacı patojenlere karşı hem hızlı hem de uzun süreli antikor üretimine bağlıdır.Bu, uzamsal olarak farklı ekstrafoliküler plazmablast ve foliküler germinal merkez (GC) B hücre popülasyonlarının üretilmesiyle elde edilir, ancak B hücrelerine bu alternatif bölmelere yanıt veren sinyalleri tam olarak aydınlatılmamıştır.Burada, aktif B hücreleri tarafından aktive edilen G protein-çiftli reseptör Epstein-Barr virüs kaynaklı gen 2 (EBI2, aynı zamanda GPR183) ifadesinin, ekstrafoliküler bölgelere hareket etmeleri ve erken plazmablast yanıtlarının indüksiyonu için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Tersine, EBI2'nin regülasyonu B hücrelerinin foliküllerin merkezine erişmesini sağladı ve verimli GC oluşumunu artırdı.Bu nedenle EBI2, hızlı ve uzun süreli antikor yanıtlarını koordine etmek için çok önemli olan B hücresi göçüne daha önce karakterize edilmemiş bir boyut sağlar.


İnsan mezenkimal kök hücreleri (MSC'ler), kendi kendini yenileme ve çoklu dokulara farklılaşma yetenekleri nedeniyle terapötik potansiyele sahiptir.Bununla birlikte, senesans genellikle MSC'lerde in vitro kültürlendiğinde ortaya çıkar ve bu etkinin altında yatan moleküler mekanizmalar belirsiz kalır.Bu çalışmada, NAD-bağımlı protein deasetilaz SIRT1'in, hücre kültürünün geçişlerini artırdıktan sonra hem insan kemik iliği türevi MSC'lerde (B-MSC'ler) hem de adipoz doku türevi MSC'lerde diferansiyel olarak ifade edildiğini bulduk.Mercniviral shRNA kullanarak, erken geçişte insan MSC'lerinde SIRT1'in seçici bir şekilde devrilmesinin hücre büyümesini yavaşlattığını ve hücresel senesansı hızlandırdığını gösterdik.Tersine, SIRT1'in aşırı ekspresyonu, uzun süre in vitro kültüre maruz kalan B-MSC'lerde yaşlanmayı geciktirir ve hücreler adipojenik ve osteojenik potansiyelini kaybetmez.Ek olarak, p16 proteininin gecikmiş birikiminin SIRT1'in etkisinde olduğunu bulduk.Bununla birlikte, SIRT1 deasetilaz aktivitesinin aktivatörü olarak kullanılan resveratrol, sadece geçici olarak B-MSC'lerin çoğalmasını teşvik eder.Bulgularımız, SIRT1'in normal diploid hücrelerin yaşlanmasındaki rolünü anlamamıza yardımcı olacak ve insan MSC'lerinin yaşlanmasının önlenmesine katkıda bulunabilecek ve böylece MSC'lere dayalı doku mühendisliği ve terapilerinden yararlanabilecektir.


Sinaps, yapısı ve bileşimi, giriş sinyallerinin gücüne bağlı olarak hem olumlu hem de olumsuz olarak yeniden düzenlenmiş oldukça organize bir hücresel uzmanlıktır.Bu değişiklikleri düzenleyen mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır.Sinaps bileşenlerinin ve yapısının yeniden düzenlenmesi için makul bir lokus aktindir, çünkü sinapslar için hem sitoskeleton hem de iskele görevi görür ve hücresel sinyalleme ile iki yönlü olarak modüle edilen F-aktin ve G-aktin arasında dinamik bir dengede bulunur.F-aktin / G-aktin dengesini izlemek için yeni bir FRET tabanlı görüntüleme tekniği kullanarak, burada tetanik stimülasyonun fare hipokampal nöronlarının dendritik omurgalarında aktin dengesinin F-aktin'e doğru hızlı, sürekli bir kaymasına neden olduğunu gösteriyoruz.Bu, omurgaları genişletir ve postsinaptik bağlanma kapasitesini arttırır.Buna karşılık, uzun süreli düşük frekanslı stimülasyon dengeyi G-aktinine doğru kaydırır, bu da postsinaptik aktin ve yapının kaybına neden olur.Aktin'in bu çift yönlü düzenlenmesi, protein montajı ve demontajında aktif olarak yer alır ve çift yönlü sinaptik plastisite için bir substrat sağlar.


Son bulgular, mikroglianın sadece merkezi sinir sistemindeki (CNS) hastalık durumlarında işlev gördüğü kavramına meydan okuyor.CNS yaralanmasına, enfeksiyonuna veya patolojisine basitçe tepki vermek yerine, ortaya çıkan kanıtlar, mikroglianın CNS'nin yapısını şekillendirdiğini, nöronal devreyi ve ağ bağlantısını iyileştirdiğini ve plastisiteye katkıda bulunduğunu göstermektedir.Normal CNS'deki mikroglianın bu fizyolojik fonksiyonları gelişim sırasında başlar ve olgunluğa kadar devam eder.Burada, nöroinflamasyonun ötesinde mikroglia işlevleri için kavramsal bir çerçeve geliştiriyoruz ve hem patolojide hem de CNS'nin normal fizyolojisi için kritik olan mikroglia'daki sinyalleme ve iletişim motiflerinin zengin repertuarını tartışıyoruz.


OBEKTİF Preeklampsi öyküsü olan ve olmayan kadınlarda kanser insidansını karşılaştırmak.DESIGN Cohort çalışması.1964-76 döneminde Batı Kudüs'te üç büyük hastanede doğum yapan kadınların Kudüs perinatal çalışması.Partizanlar 37 033 kadın.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tüm kohort için kanser insidansı için ve çalışma girişinde primer olan kadınlar için yaş ayarlı ve çok değişkenli ayarlı tehlike oranları.SONUÇLAR Kanser preeklampsisi olan 91 kadında ve olmayan 2204 kadında gelişti (tehlike oranı 1.27, %95 güven aralığı 1.03 ila 1.57).Özellikle mide, yumurtalık epitelyumu, meme ve akciğer veya larinks olmak üzere bölgeye özgü kanser riski artmıştır.Mide, meme, yumurtalık, böbrek ve akciğer veya gırtlak kanseri insidansı, preeklampsi öyküsü olan çalışma girişinde primeparous kadınlarda artmıştır.Bir preeklampsi öyküsü, çeşitli bölgelerde genel kanser riski ve insidansındaki artışlarla ilişkilidir.Bu, bu popülasyonda preeklampsi ve kanserin gelişmesinde ortak olan çevresel ve genetik faktörlerle açıklanabilir.


Hücresel senansans, premalign hücrelerin proliferatif potansiyelini sınırladığı düşünülen kararlı bir hücre döngüsü tutuklama şeklidir [1].Senesans fenotipi ilk olarak 1961 yılında Hayflick ve Moorhead tarafından kültürde replikatif yorgunluk geçiren insan fibroblastları üzerine tanımlanmıştır [2].Senesansın, hücresel hasar veya stresin çeşitli formlarına yanıt olarak farklı hücre tiplerinde tetiklenebileceği gösterilmiştir (incelemek için bkz [1]).Önemli olarak, senescence uzun yıllar boyunca bir doku kültürü fenomeni olarak kınanırken, son vivo çalışmalarında hücresel senescence'in tümöre karşı güçlü bir arıza emniyet mekanizmasını temsil ettiğini ve bazı antikanser ajanlarının sitotoksisitesine katkıda bulunduğunu göstermiştir (bkz.İlginçtir ki, yaşlı hücreler belirli yaşlı veya hasarlı dokularda da gözlemlenmiştir ve yaşlanma kontrol noktalarının dokuların rejeneratif rezervini ve organizma yaşlanmasını etkileyebileceğine dair artan kanıtlar vardır [8-11].Bununla birlikte, senesans, kimyasal olarak indüklenen karaciğer hasarına yanıt olarak fibrotik yara izi gibi akut yaralanma formlarına patolojik tepkileri sınırlayarak organ bakımı üzerinde de olumlu etkilere sahip olabilir [12].Geçtiğimiz yıllarda yaşlı hücrelerin sayısız sitokin ve büyüme faktörü salgılayarak çevreleriyle iletişim kurabildikleri de gösterilmiştir.İlginç bir şekilde, bu "duyarlılık ilişkili salgı fenotipi (SASP)", tümör inisiyasyonu ve bakımı ile ilgili çift kenarlı bir kılıç gibi görünmektedir: i) Bir yandan, SASP'nin tümöre karşı pro-tümörijenik etkilere sahip olabileceği gösterilmiştir.Deneysel bir sistemde, yaşlılık mesenkimal hücrelerin, çevreleyen meme kanseri hücrelerinin tümörojenikliğini artırabileceği gösterilmiştir [13].ii) Benzer şekilde, SASP'nin yaşlı organ sistemlerinde dönüştürülmüş hücre klonlarının seçimini arttırması mümkündür.Transforme olmayan hücrelerin proliferatif rekabetinin kaybının lösemogenezi hızlandırabileceği gösterilmiştir [14].SASP tarafından sitokinlerin anormal salgılanmasının ve büyüme faktörlerinin bu süreci yaşlı ve kronik olarak organ sistemlerinde hızlandırıp hızlandıramayacağı görülecektir.iii) Pro-tümörik yönünün aksine, SASP'nin anti-tümör etkileri de olabilir.Son zamanlarda yapılan bir çalışma, mozaik karaciğer kanseri fare modelinde p53 indüklenmiş senesans aktivasyonunun, inflamatuar sitokinlerin bir upregülasyonunun ve tümör hücre temizliğine yol açan doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının aktivasyonunun [15] olduğunu göstermiştir.iv) SASP'nin anti-tümör aktivitelerine sahip olabileceği konusunda daha fazla destek veren bir dizi yeni makale, SASP'nin bileşenlerinin bir otoregülatör geri besleme döngüsü döngüsü [16,17] yoluyla senescence hücre döngüsü tutuklanmasını stabilize edebildiğini veya tümör hücrelerinin apoptozunu indüklediğini göstermiştir [18].Tümörigenezi üzerindeki etkilerine ek olarak, SASP doku yaşlanmasını da etkileyebilir.Yaşlanan telomer işlevsiz fareler üzerine yapılan çalışmalar, telomer işlev bozukluğuna yanıt olarak SASP'nin in vivo aktivasyonu için doğrudan deneysel kanıtlar sağlamıştır [19].İlginçtir ki, bu in vivo SASP, kök hücre farklılaşmasında (hematopoiesis'in lenfopoiesis'te azalmaya ve miyelopoiesis'in geliştirilmesine doğru kayması) aynı zamanda insan yaşlanmasının karakteristik belirtileri olan değişikliklere neden oldu.Şekil 1.Farklı hücresel stresler telomer kısalması, DNA hasarı ve onkogen aktivasyonu da dahil olmak üzere senansans oluşumuna neden olabilir.Tümör hücrelerinin duyarlılığı ...Yaşlanma ve kanserojenezde SASP'nin olası birçok rolü ışığında, SASP'yi kontrol eden düzenleyici yolların deşifre edilmesi son derece önemli görünmektedir.Güncel bir yayında, Bhaumik et al.IL-6 ve IL-8'in sekresyonunu olumsuz olarak düzenleyen 2 mikroRNA (miR-146a/b) tespit ettiler - SASP'dan ikisi [20].Yazarlar, bu mikroRNA'ların, kalıcı bir hücre döngüsü tutuklaması kurulduktan birkaç gün sonra, yaşlanmanın geç aşamalarında yukarı doğru düzenlendiğini göstermektedir.İlginçtir ki, inhibitör miR'ler güçlü bir SASP gösteren ancak zayıf bir SASP ile karakterize edilen hücre hatlarında bulunmayan hücre hatlarının senescencesinde en güçlü şekilde yukarı düzenlenmiştir.Yazarlar, miRs 146a ve b'nin yaşlanan hücrelerde SASP'nin aşırı aktivasyonunu engelleyen olumsuz bir geri besleme döngüsünde çalıştığını gösteren yeni bir kavram önermektedir.Yazarlar, bu negatif geri besleme döngüsünün aktivasyonunun IL-1 reseptörü, IRAK-1 ve NFB sinyalizasyonunu içerdiğini ve miRs-146a ve b'nin yukarı düzenlenmesine yol açtığını öne süren bazı başlangıç verileri sunar.Bu önerilen geri besleme döngüsünün SASP'nin aşırı aktivasyonunu bastırdığına dair doğrudan bir kanıt, gelecekteki çalışmalarda gösterilmeye devam etmektedir.Yazarlar, IL-1-reseptör sinyallemesinin tıkanmasının hem miRs-146a hem de b'nin hem de Il-6 salgılanmasını önlediğini göstermektedir.Yeni konseptlerini doğrulamak için, miRs-146a ve b'nin seçici bir blokajının SASP'nin aşırı aktivasyonuyla sonuçlandığını göstermek önemlidir.Bhaumik ve ark.IL-6 ve IL-8 ifadesini SASP içinde kontrol etmek için mir-146a/b'yi merkezi oyuncular olarak yerleştirir.MikroRNA'lar ortaya çıkan terapötik hedeflerdir, çünkü ifade seviyeleri anagomirlerin kullanımıyla etkili bir şekilde modüle edilebilir (örneğin [21]'e bakınız).Ayrıca, mikroRNA ekspresyonunu artırmak için, mikroRNA'lar in vivo hücrelerine teslim edilebilir (örneğin bkz [22]).Bu nedenle, mir-146 inhibisyonunun tümörigenezi üzerindeki etkisini ve ilgili fare modellerinde yaşlanmayı işlevsel olarak test etmek ilginç olacaktır.Bu tür çalışmalar özellikle ilgi çekici olacaktır, çünkü son çalışmalar yaşlı hücreler tarafından IL-6 salgılanmasının bir otokrin döngü [17] yoluyla senses tepkisini başlatmak ve sürdürmek için ilgili olduğunu göstermiştir.MiR-146'nın azaltılması, yaşlanma programını stabilize etmesi ve malign dönüşüm riskini azaltması gereken yaşlı hücrelerde IL-6 seviyelerini artırabilir.Ayrıca, mir-146 a/b'nin azaltılmasının IRAK1 üzerinden NfB aktivasyonunu artıracağı tahmin edilebilir.NfB, çeşitli inflamasyon ilişkili genlerin ekspresyonunu modüle ederken, bu da doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından yaşlılık tümör hücrelerinin temizlenmesinin artmasına yol açabilir.Bununla birlikte, yaşlı hücreler tarafından salgılanan Il-6'nın çevredeki hücreler için bir mitojen olarak da hareket edebileceğinden ve böylece potansiyel olarak kötü huylu dönüşüm riskini artırabileceğinden söz edilmelidir [13,17].SASP modülasyonundaki işlevinin yanı sıra, miR-146'nın BRCA1 ve BRCA2 tümör baskılayıcılarının mRNA'larını hedef aldığı da bildirilmiştir.Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, olgun mikroRNA'nın daha fazla işlenmesine ve salınmasına yol açan miR-146'daki G'den C'ye polimorfizm, meme kanserinin erken bir başlangıcını tahmin edebilir [23].Birlikte ele alındığında, Bhaumik et al.SASP'nin aktivasyonunu kontrol eden gen düzenleyici mekanizmalarla ilgilenen ilginç yeni bir araştırma alanı açar.SASP'nin tümör ilerlemesinin modüle edilmesinde, hasarlı hücrelerin bağışıklık gözetiminde ve senescence tutuklanmasının stabilizasyonunda çeşitli rolleri göz önüne alındığında, yaşlanma ve kanser sırasında SASP düzenleyici yolların etkisini analiz etmek büyük ilgi görecektir.


Antikanser ajanları, üretebilecekleri tümör büzülme miktarına dayanarak antitümör aktivitelerinin araştırıldığı bir süreçten geçerler.1970'lerin sonlarında, Uluslararası Kanserle Mücadele Birliği ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO), tümör yanıt değerlendirmesinin kodlanması için belirli kriterler getirdi.1994 yılında, klinik kanser araştırmalarında yer alan çeşitli kuruluşlar, bu yanıt değerlendirme kriterlerinin deneyim ve bilgileri temelinde gözden geçirilmesini üstlenmek için bir araya geldi.Birkaç yıl süren yoğun tartışmalardan sonra, yeni kılavuzlar hazır ve önceki WHO kriterlerinin yerini alacaktır.Bu girişime paralel olarak, katılımcı gruplardan biri, tepki oranlarının normal iki boyutlu yaklaşım yerine tümör lezyonlarının tek boyutlu ölçümünden türetilebileceği bir model geliştirdi.Bu yeni konsept, Katı Tümörler (Recist) Grubu'ndaki Yanıt Değerlendirme Kriterleri tarafından büyük ölçüde doğrulanmış ve mevcut kılavuzlara entegre edilmiştir.Bu özel makale, yanıt değerlendirmenin çeşitli amaçlarını açıklığa kavuşturmak için bazı felsefi arka plan sağlar.Hedef lezyon (ölçülmek üzere) ve hedef dışı lezyonlarla karakterize olan mevcut tüm lezyonların kombine bir değerlendirmesinin, tedaviye genel bir yanıtı tahmin etmek için kullanıldığı bir model önermektedir.Tümör lezyonlarını değerlendirme yöntemleri daha iyi kodlanmıştır.Yanıt değerlendirmesinin diğer tüm yönleri, uygun olduğunda tartışılmış, gözden geçirilmiş ve değiştirilmiştir.


İyonotropik glutamat reseptörü (iGluR) alt birimleri, agonist bağlanma etki alanından (ABD) önce gelen ve alt birim oligomerizasyona katılan büyük bir N-terminal etki alanı (NTD) içerir.NMDA reseptörlerinde (NMDAR'larda), NR2A ve NR2B alt birimlerinin NTD'leri de endojen inhibitör Zn(2+) iyonu için bağlanma bölgeleri oluşturur.Bu allosterik bölgeler ayrıntılı olarak karakterize edilmiş olsa da, NTD'lerin inhibisyonunu teşvik etmek için reseptörün geri kalanıyla iletişim kurduğu moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, ABD dimer arayüzünü, NTD'ler ile kanal kapısı arasındaki bağlantıya izin veren önemli bir yapısal belirleyici olarak tanımlıyoruz.Bu arayüzün gücü, NMDAR'ların başka bir allosterik modülasyonu olan proton inhibisyonunu da kontrol eder.Böylece ABD dimer arayüzündeki konformasyonel yeniden düzenleme, tüm iGluR alt ailelerinde korunmuş bir anahtar mekanizma gibi görünmektedir, ancak farklı işlevleri yerine getirmek için evrimleşmişlerdir: AMPA ve kainat reseptörlerinde hızlı duyarsızlaşma, NMDAR'larda allosterik inhibisyon.


İyi huylu ve kötü huylu meme hastalığı olan menopoz öncesi ve postmenopozal kadınlarda yapılan karşılaştırmalı bir çalışmada, dolaşımdaki plazma prolaktin ve lipid konsantrasyonlarında bir takım farklılıklar gözlenmiştir.Plazma lipidleri, fosfolipidler, trigliseritler, kolesterol ve serbest yağ asitlerinin hepsi ameliyattan önce meme kanseri hastalarından elde edilen kanda daha yüksekti.HDL-Kolesterol düzeyleri bu hastalarda önemli ölçüde daha düşüktü.Bu farklılıklar, hasta grupları menopoz durumuna göre alt bölümlere ayrıldığında kaldı.Plazma prolaktin konsantrasyonlarının kanserli olmayan hastalara kıyasla kanserde daha yüksek olduğu, bu etkinin menopoz öncesi hastalardan daha belirgin olduğu bulunmuştur.İnvazif veya kötü farklılaşmış hastalığı olan premenopozal hastalar, invazif olmayan hastalığa sahip olanlardan önemli ölçüde daha yüksek prolaktin seviyelerine sahipti.Plazma prolaktin ile lipid fraksiyonlarından herhangi biri arasında herhangi bir korelasyon bulunmadı.


Hiperkolesterolemi, endotelyum bağımlı vasküler gevşemelerdeki bozukluklarla ilişkilidir.Paradoksal olarak, nitrojen oksitlerinin endotel üretimi, hiperkolesteroleminin erken aşamalarında artar.Önceki çalışmalar, oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL) endotel nitrik oksit sentaz ekspresyonu (ENOS) üzerinde hem uyarıcı hem de inhibitör etkilere sahip olduğunu ve bu etkiyi modüle edebilen oksitlenmiş LDL'nin bir bileşeni olarak lisofosfatidil kolin (LPC) üzerine odaklandığını göstermiştir.Oksitlenmiş LDL'nin bir başka biyolojik olarak aktif bileşeni, linoleik asidin oksitlenmiş bir formu olan 13-hidroperoksioktadecadienoik asittir (13-HPODE).Bu çalışmanın amacı, HPODE'nin sığır aort endotel hücrelerinde (BAEC'ler) eNOS'un ekspresyonu üzerindeki etkisini belirlemekti.HPODE ile endotelyal hücrelerin yirmi dört saatlik tedavisi, Kuzey analizi tarafından değerlendirilen eNOS mRNA seviyelerinde doza bağlı bir artışa neden oldu.Zaman tepkisi çalışmaları, HPODE tedavisinin 12 ve 24 saatlerindeki eNOS mRNA seviyelerini önemli ölçüde arttırdığını göstermektedir. eNOS mRNA seviyelerindeki artışla birlikte, 20 mikroM HPODE tedavisi, eNOS protein içeriğini ve enzim aktivitesini önemli ölçüde artırmıştır.Nükleer çalışma, enos geninin transkripsiyon oranının, kontrol kültürlerine kıyasla HPODE tedavisinden 4 saat sonra önemli ölçüde yükseldiğini göstermiştir.Ayrıca, aktinomisin D çalışmaları, eNOS mRNA'nın yarılanma ömrünün HPODE tedavisi ile 6 saatten 12 saate çıkarıldığını göstermiştir.Böylece, HPODE-indüklenmiş yukarı-düzenleme eNOS ifadesinin hem transkripsiyonel hem de posttranskripsiyonel mekanizmalar tarafından aracılık edilir.Bu gözlemler, endotelyal hücrelerin hiperkolesteroleminin erken aşamalarında enos ekspresyonunu artırarak oksidatif yaralanmayı telafi etmeye çalışabileceğini göstermektedir.


Siklin bağımlı kinazların aktivasyonu 4 ve 6 (cdk4/6) glioblastoma multiforme (GBM) tümörlerinin çoğunda meydana gelir ve küçük molekül inhibitörlerinin gelişimi için umut verici bir moleküler hedefi temsil eder.Mevcut çalışmada, çeşitli GBM hücre hatlarının ve ksenograftların moleküler determinantlarını ve in vivo yanıtını bir cdk4/6 özgül inhibitörü olan PD-0332991'e araştırdık.PD-0332991'in GBM hücre hatlarının bir paneline karşı in vitro testi, diğer genetik lezyonlardan bağımsız olarak 16 retinoblastoma proteininin (Rb) her birinde güçlü bir G(1) hücre döngüsü durması ve senesans indüksiyonu ortaya çıkardı, oysa Rb'nin homozigot inaktivasyonuna sahip 5 hücre hattı tedaviye tamamen dirençliydi.Rb ifadesinin kısa saç tokası RNA tükenmesi, GBM hücrelerinin PD-0332991'e direncini sağladı ve cdk4/6 inhibisyona duyarlılık için Rb gereksinimini daha da gösterdi.PD-0332991'in kan-beyin bariyerini verimli bir şekilde geçtiği ve temozolomid ile ilk tedaviden sonra tekrarlayanlar da dahil olmak üzere intrakraniyal GBM ksenograft tümörlerinin büyümesini baskılamada son derece etkili olduğu kanıtlanmıştır.Dikkat çekici bir şekilde, PD-0332991 alan hiçbir fare, tedavi sırasında hastalığın ilerlemesi sonucunda ölmedi.Ek olarak, PD-0332991 ve radyasyon terapisinin kombinasyonu, her iki terapiye kıyasla hayatta kalma yararının önemli ölçüde artmasına neden oldu.Toplamda, sonuçlarımız PD-0332991'in yeni teşhis edilen ve tekrarlayan GBM'ye karşı klinik deneme değerlendirmesini desteklemektedir ve Rb durumunun bu tedaviden potansiyel faydanın birincil belirleyicisi olduğunu göstermektedir.


Prostat ve meme kanseri riski ile aday genlerdeki ortak genetik varyasyonlar arasında bir ilişki arayışında olan çok ırklı bir kohort (MEC) içindeki iki büyük iç içe geçmiş vaka kontrol çalışmasında şu anda alınan haplotip etiketli tek nükleotid polimorfizmleri (htSNP'ler) seçmek için bir yaklaşım tanımlıyoruz.MEC'deki 5 etnik grubun her birinden rastgele seçilen 70 kontrol konusunun ön örneğine dayanarak, bir aday genin içindeki ve çevresindeki her 3-5 kb'lik bir SNP'yi genotiplendirdikten sonra Excoffier-Slatkin E-M algoritmasının bir varyantını kullanarak haplotip frekanslarını tahmin ediyoruz.Bir aday htSNPS kümesinin performansını değerlendirmek için (çok daha büyük vaka kontrol örneğinde genotiplenecek olan) yukarıda tahmin edilen haplotip frekanslarını tedavi ediyoruz ve bir birey tarafından taşınan ortak haplotiplerin kopyalarının sayısının belirsizliğinin resmi bir hesaplamasını gerçekleştiriyoruz, bu hesaplamayı bir kararlılık katsayısı olarak özetliyoruz, R2h.Belirli bir boyuttaki htSNPS'nin bir aday kümesi, ortak haplotipler üzerinde R2h'nin minimum değerini en üst düzeye çıkarmak için seçilir, h.


Çeşitli kanıtlar, tip 1 diyabette bağırsak mikrobiyomu için bir rol olduğunu göstermektedir.Diyabete eğilimli kemirgenlerin probiyotikler veya antibiyotiklerle tedavisi, bozukluğun gelişmesini önler.Diyabete eğilimli kemirgenler de sağlıklı kemirgenlere kıyasla belirgin bir şekilde farklı bağırsak mikrobiyomlarına sahiptir.Tip 1 diyabet için yüksek genetik risk taşıyan çocuklarda yapılan son çalışmalar, hastalık için otoimmünite geliştiren çocuklar ile sağlıklı kalanlar arasında bağırsak mikrobiyomunda önemli farklılıklar olduğunu göstermektedir.Bununla birlikte, otoimmün ve sağlıklı çocuklar arasındaki mikrobiyom bileşimindeki farklılıklar, mikrobiyom bileşimi, özellikle diyet ve coğrafya üzerindeki güçlü çevresel etkiler nedeniyle tüm çalışmalarda tutarlı değildir.Mikrobiyom bileşiminin şaşırtıcı faktörlerini kontrol etmek, hastalıkla bakteriyel ilişkileri ortaya çıkarır.Örneğin, coğrafyanın sınırlı olduğu tek bir Fin kentinden gelen bir insan kohortunda, baskın bir bakteri türü olan Bacteroides dorei ve tip 1 diyabet arasında güçlü bir ilişki keşfedildi (Davis-Richardson et al.Ön Mikrobiol 2014;5:678).Bunun ötesinde, son DNA metilasyon analizleri bağırsak mikrobiyomunun kapsamlı bir epigenetik analizinin garanti edilebileceğini göstermektedir.Bu çalışmalar, yağ ve gluten bakımından yüksek ve dirençli nişastanın düşük olduğu bir diyetin bağırsak disbiyozunun birincil sürücüsü olabileceği test edilebilir bir model önermektedir.Bu disbiyoz, bağırsak bakterileri tarafından bütirat üretiminin eksikliğine neden olabilir ve bu da, otoimmünitenin ardından geçirgen bir bağırsağın gelişmesine yol açar.Butirat üretimindeki bu değişikliklerden sorumlu bakteri topluluğu dünya çapında değişebilir, ancak Bacteroides cinsinin bakterilerinin önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.


EMSY, BRCA2 yolunu sporadik meme/ovarya kanserine bağlar.Kromatin / transkripsiyon düzenlemesinde yer alan BRCA2 N-terminal etki alanına bağlanan bir nükleer proteini kodlar, ancak sporadik olarak amplifiye edildiğinde / aşırı eksprese edildiğinde, artan EMSY seviyesi BRCA2 transaktivasyon potansiyelini bastırır ve kalıtsal meme / ovarya kanserinin gelişiminde BRCA2 mutasyonlarının aktivitesini taklit ederek kromozomal kararsızlığa neden olur.Kromatin / transkripsiyon düzenlemesine ek olarak, EMSY DNA hasarı yanıtında da rol oynayabilir, DNA hasarı / onarımının kromatin bölgelerinde lokalizasyon yeteneği ile önerilebilir.Bu, EMSY overexpression'un DNA-damage replikasyonu/checkpoint ve rekombinasyon/onarımda BRCA2'yi de repressleyebileceğini ima eder, aynı zamanda etkileşim halindeki proteinleri gerektiren koordine süreçler: PALB2, BRCA2'nin ortağı ve lokalizörü; RPA, replikasyon/checkpoint proteini A; ve RAD51, ayrılmaz rekombinasyon/onasyon enzimi.Burada, iyi karakterize edilmiş bir rekombinasyon / onarım tahlil sistemi kullanarak, EMSY seviyesindeki hafif bir artışın, transkripsiyonel girişim / baskıdan bağımsız olarak bu iki işlemi gerçekten bastırabileceğini gösteriyoruz.EMSY, RPA ve PALB2'nin hepsi aynı BRCA2 bölgesine bağlandığından, bu bulgular aşağıdaki senaryoyu daha da desteklemektedir: (a) EMSY amplifikasyonu, en azından RPA ve PALB2'yi aşırıya kaydırarak, BRCA2 / RAD51 kompleksini DNA hasarı ve replikasyon / transkripsiyon alanlarında sakatlayarak ve (b) BRCA2 / RAD51, bu süreçleri en az EMS kullanarak koordine edebilir, bu işlemleri koordine edebilir.Bunun, hücre bölünmesi, hayatta kalma, ölüm ve insan hastalıkları için bir DNA onarım sistemi yerine kontrol noktası olarak tasarlanan yeni bir rekombinasyon mekanizması için etkilerini tespit etmek için nasıl olabileceğinin moleküler ayrıntılarını kapsamlı bir şekilde tartışıyoruz, buna kanser yatkınlığının doku özgüllüğü de dahil, bu da hedeflenen terapi ve önleme hakkındaki düşüncemizi yenileyebilir.


UNLABELED Meyve ve sebze tüketimi, çeşitli koruyucu antioksidanlar, karotenoidler ve fitobesinlere atfedilen yararlı etkilerle kanser ve kardiyovasküler hastalıklar da dahil olmak üzere kronik hastalıkların riski ile ters olarak ilişkilendirilmiştir.Bu çalışmanın amacı, serum antioksidan ve folat durumu, plazma homosistein seviyeleri ve oksidatif stres ve DNA hasarı için işaretleyiciler üzerine karışık meyve ve sebze sularından (Juice Plus + R) susuz konsantrelerle takviyenin etkisini belirlemekti.Japon denekler (n=60; yaş 27.8 yrs; BMI 22.1) çift kör plasebo kontrollü bir çalışmaya katılmak için işe alındı ve cinsiyet, yaş, BMI ve sigara içme durumu için eşleşen 30 kişilik 2 gruba randomize edildi (39 erkek, 22 sigara içen; 21 kadın, 13 sigara içen).Deneklere, karışık meyve ve sebze suyu konsantreleri içeren kapsüllenmiş takviyeler veya 28 gün boyunca eşleşen bir plasebo verildi, anahatta toplanan kan ve idrar örnekleri, analitik test için 14. ve 28. gün.Plasebo ile karşılaştırıldığında, 28 günlük takviye serum beta-karoten 528% (p0.0001), likopen 80.2% (p0.0005) ve alfa tokoferol 39.5% (p0.0001) konsantrasyonunu önemli ölçüde artırdı.Serum folat % 174,3 (p0.0001) artmış ve plazma homosisteininde -19,9 (p0.03) oranında bir azalma ile ilişkili bulunmuştur.Taban çizgisi ile karşılaştırıldığında, oksidatif stres ölçümleri serum lipid peroksitlerin -%10,5 (p0.02) ve idrar 8OHdG'nin -%21,1 (p0.02) azalmasıyla azaldı.Sigara içenlerin verilerinin sadece 28 günlük aktif takviyeden sonra (n=17) değerlendirilmesi karşılaştırılabilir değişiklikler gösterdi.SONUÇ Diyet modifikasyonunun yokluğunda, meyve ve sebze suyu konsantre kapsülleri ile takviye, fitobesinlerin oldukça biyoyararlanabilen bir kaynağı olduğunu kanıtladı.Oksidatif stres belirteçleri azalırken, önemli antioksidanlar hastalık riskinin azalmasıyla ilişkili arzu edilen seviyelere yükseltildi ve folat durumu homosisteinde eş zamanlı bir azalma ile iyileşti ve bu faydalar sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde benzer bir ölçüde meydana geldi.


Uzun süreli hafıza ve sinaptik plastisitenin aktif sinapslarda yeni proteinlerin sentezini gerektirdiği düşünülmektedir.Drosophila Orb2 dahil olmak üzere RNA bağlayıcı proteinlerin CPEB ailesi bu süreçte dahil edilmiştir.Bu moleküllerin hafıza oluşumunu düzenlediği kesin mekanizma ancak çok iyi anlaşılamamıştır.Gen hedefleme ve bölgeye özgü transgenezi, uzun süreli hafıza oluşumundaki rolünü araştırmak için özellikle endojen orb2 genini değiştirmek için kullandık.Orb2A ve Orb2B izoformlarının her ikisi de gerekli olsa da bellek oluşumunda farklı işlevlere sahip olduğunu gösteriyoruz.Bu iki izoform ortak glutamin bakımından zengin ve RNA bağlayıcı etki alanlarına sahiptir, ancak Orb2A benzersiz olarak eski ve Orb2B'yi gerektirir.Ayrıca Orb2A'nın hem glutamin açısından zengin bölgesine hem de nöronal aktivitesine bağlı bir şekilde Orb2 komplekslerini indüklediğini gösteriyoruz.Orb2B'nin, belirli mRNA'ların taşınmasını ve/veya tercümesini düzenlemek için geleneksel bir CPEB olarak hareket etmesini, Orb2A'nın ise belleğin devam etmesi için gerekli olan kararlı Orb2 komplekslerini oluşturmak için alışılmadık bir şekilde hareket etmesini teklif ediyoruz.


Beyindeki rakipsiz boşluk bağlantı hemikanallarının ekspresyonu ve olası işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir.Ortaya çıkan kanıtlar, boşluk bağlantı hemikanallarının astrositlerde tek başına fonksiyonel kanallar olarak hareket edebileceğini göstermektedir.İmmünositokimya, boya alımı ve HPLC ölçümleri ile, in vitro astrositlerin sağlam glutamat ve aspartat effluxuna aracılık edebilen fonksiyonel hemikanalları eksprese ettiğini gösteriyoruz.Fonksiyonel hemikanallar, hücre dışı lucifer sarısının (LY) nominal divalent katyonsuz çözeltide (DCFS) astrositlere geçişi ve bu geçişi boşluk bağlantı bloke edici ajanlarla engelleme yeteneği ile doğrulandı.DCFS'de glutamat / aspartat salınımı (veya LY yüklemesi) çok değerli katyonlar (Ca2+, Ba2+, Sr2+, Mg2+ ve La3+) ve boşluk bağlantı bloke edici ajanlar (karbenoksol, oktanol, heptanol, flufenamülsel asit ve 18alfa-glisiretinik asit) ile bloke edildi.Hemichannels aracılığıyla glutamat efflux'a da büyük ölçüde azaltılmış glutamat alımı eşlik etti.Bununla birlikte, DCFS'deki glutamat salınımı, glutamat taşıyıcısının tersine çevrilmesiyle önemli ölçüde aracılık etmedi: serbest bırakma doymadı ve glutamat taşıyıcı blokerler tarafından engellenmedi.DCFS'deki kontrol deneyleri, hacime duyarlı anyon kanalları, P2X7 pürinerjik reseptör gözenekleri veya genel pürinerjik reseptör aktivasyonu ile glutamat salınımını engelledi.BAPTA-AM veya tapsigargin tarafından hücre içi Ca2+ seferberliğinin engellenmesi, DCFS'de glutamat salınımını engellemedi.Divalent katyon giderme, karbenoksol tarafından bloke edilen bozulmamış CNS beyaz maddesinden (akut olarak izole optik sinir) glutamat salınımını da indükledi ve situdaki fonksiyonel hemikanalların varlığını düşündürdü.Sonuçlarımız, astrosit hemikanalların normal ve patolojik beyin fonksiyonu için çıkarımlarla hücre dışı glutamat seviyelerini etkileyebileceğini göstermiştir.


Rad52, ayrık onarım yolları sırasında replikasyon proteini A (RPA) ile bağlanan tamamlayıcı DNA ipliklerinin tavlanmasını teşvik eder.Burada, insan Rad52'nin (hRad52) ssDNA-hRPA komplekslerinin tavlamasıyla etkileşime girdiği ve aracılık ettiği mekanizmayı araştırmak için DNA substratlarına dahil edilen iki floresan boya arasında bir floresan rezonans enerji aktarımı (FRET) kullandık.İnsan Rad52 bağlı ssDNA veya ssDNA-hRPA kompleksi iki, konsantrasyona bağlı modlarda.Düşük hRad52 konsantrasyonlarında, ssDNA protein halkasının çevresine sarılırken, daha yüksek protein konsantrasyonlarında, ssDNA birden fazla hRad52 halkası arasında gerildi.hRad52 ile tavlama, her bir tamamlayıcı DNA ipliği veya her bir ssDNA-hRPA kompleksi hRad52 tarafından sarılmış bir konfigürasyonda bağlandığında en verimli şekilde meydana geldi, bu da homoloji arama ve tavlamanın iki hRad52-ssDNA kompleksi aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürdü.Vahşi tip proteinin aksine, hRad52(RQK/AAA) ve hRad52(1-212) proteinini bağlama yeteneği zayıf olan mutantlar, ssDNA'ya bağlanmak için hRPA ile rekabet ettiler ve hRPA aracılı dubleks destabilizasyona karşı koyamadılar.


Sınırlı perinatal "zaman penceresi" sırasında gelişmekte olan beyinde östrojen reseptörlerinin (ER) geçici aktivasyonu, üreme fonksiyonunun ve cinsel davranışın nöral kontrolünün defeminizasyonunun önemli bir mekanizması olarak kabul edilir.İki ana ER izoformu, alfa ve beta, yumurtalık döngüsünü ve cinsel davranışı yöneten sinir devrelerinde bulunur.Oldukça seçici ER agonistleri kullanarak, bu çalışma, bireysel ER izoformlarının östrojene bağımlı defeminizasyon sürecine farklı katkıları için ilk kanıtları sağlar.Eralfanın dişi sıçanlarda yenidoğan aktivasyonu, yetişkinlikte döngüsel yumurtalık aktivitesinin ve kadın cinsel davranışının ortadan kaldırılmasıyla sonuçlandı.Bu etkiler, anteroventral periventriküler (AVPV) ve preoptik alanın (SDN-POA) cinsel dimorfik çekirdeğinin morfolojisindeki erkek benzeri değişikliklerle ve ayrıca östrojen aracılı cinsel alıcılığa karşı kırılma ile ilişkilidir.ERbeta-seçici bir agoniste maruz kalma, kalıcı östrusa neden oldu ve hipotalamik gonadotropin "deprem jeneratörü" AVPV üzerinde güçlü bir feminenleştirici etkiye sahipti.Bununla birlikte, neonatal ERbeta aktivasyonu, kadın cinsel davranışını, östrojenlere yanıt vermeyi ve davranışsal olarak ilgili SDN-POA'nın morfometrik özelliklerini değiştiremedi.Bu nedenle, kadın üreme fonksiyonunun kontrolünde yer alan birkaç beyin bölgesinde eş-var olsa da, ER izoformları yenidoğan cinsiyete özgü beyin organizasyonu sırasında farklı ve muhtemelen sinerjik olmayan kimyasal sinyaller iletir.


OBJEKTİF Bebeklik döneminde düşük dozda iyonize radyasyona maruz kalmanın yetişkinlikte bilişsel işlevi etkileyip etkilemediğini belirlemek.DESIGN Population tabanlı kohort çalışması.İsveç'i kuruyoruz.1930-59 döneminde 18 aydan önce kutanöz hemanjiyom için radyasyon alan 3094 erkek.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Beynin ön ve arka kısımlarına radyasyon dozu ve bilişsel testlere (öğrenme yeteneği, mantıksal akıl yürütme, mekansal tanıma) ve liseye devam etmeye dayanan 18 veya 19 yaşlarında doz ve entelektüel kapasite arasındaki ilişki.SONUÇLAR Liseye giden erkek çocukların oranı, beynin hem ön hem de arka kısımlarına artan radyasyon dozlarıyla, 250 mGy alanlarda yaklaşık %17'ye maruz kalmayanlarda yaklaşık %32'den azaldı.Frontal doz için çok değişkenli oran oranı 0.47 (%95 güven aralığı 0.26 ila 0.85, trend 0.003 için P) ve posterior doz için 0.59 (0.23 ila 1.47, 0.0005) idi.Negatif doz-yanıt ilişkisi, öğrenme yeteneği ve mantıksal akıl yürütme için üç bilişsel test için de belirgindi, ancak mekansal tanıma testi için değildi.Bebeklik döneminde beyne iyonlaştırıcı radyasyonun düşük dozları yetişkinlikte bilişsel yetenekleri etkiler.


Hutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS), aşırı kısa boy, düşük vücut ağırlığı, erken saç kaybı, lipodistrofi, skleroderma, azalmış eklem hareketliliği, osteoliz ve yaşlı insanlara benzeyen yüz özellikleri ile karakterize nadir ama iyi bilinen bir varlıktır.Kardiyovasküler uzlaşma erken ölümlere yol açar.Bilişsel gelişim normaldir.10 vakamız ve 132 vakamız hakkında literatürden veriler sunulmaktadır.Son yüzyılda Hollanda'da görülme sıklığı 1:4.000.000 idi.Seks oranı 1.2:1 idi.Ana ilk belirtiler gelişmemiş (%55), saç dökülmesi (%40), cilt problemleri (%28) ve lipodistrofi (%20) idi.Teşhiste yaş ortalaması 2,9 yıldı.Ağırlıktaki büyüme, boydaki büyümeden daha rahatsızdı ve büyüme gecikmesi zaten doğum öncesi başladı.Ortalama yükseklik > 13 yıl 109,0 cm, ortalama ağırlık 14,5 kg idi.Osteoliz geniş yayılmıştı, ancak viscerocranium hariç ifade edilmedi ve membranöz şekilli kemikle sınırlı kaldı.Lipodystrofi genelleştirilir, sadece karın içi yağ birikimi mevcuttur.Kardiyovasküler problemler hem başlangıç hem de doğa çağında son derece değişkendir.İnme ve koroner disfonksiyon en sık görülür.Koroner ve aorttaki patolojik bulgular bazen yaşlı kişilerde bulguları andırır, ancak çok daha sınırlı da olabilir.Pürüzsüz kas hücrelerinin kaybı en önemli bulgu gibi görünüyor.Ortalama ölüm yaşı 12,6 yıldı.Hastalar, otozomal dominant kalıtım modelini takip eden klasik HGPS hastalarında, (neredeyse) kendiliğinden mutasyonları temsil eden tüm olgularda ve büyümenin daha az geciktirilebileceği klasik olmayan progeria'da, daha uzun süre kafa derisi kılları mevcut olduğunda, lipodistrofi daha yavaş progresiftir, yüz dışında osteoliz daha fazla ifade edilir ve yetişkinliğe kadar hayatta kalmak nadir değildir.Klasik olmayan progeria'nın kalıtım deseni büyük olasılıkla otozomal resesiftir.HGPS'nin nedeni, ya mutasyona uğramış bir LMNA geni tarafından ya da anormal posttranslasyonel işlem yoluyla (ZMPSTE24 gen mutasyonları) anormal bir şekilde oluşan Lamin A'dır.Progeria hastalarında bulunan 34 LMNA mutasyonundan 26 klasik p. G608G mutasyonu vardı (76%).Patogenezin büyük olasılıkla birkaç farklı yolu takip etmesi muhtemeldir.Potansiyel terapötik stratejiler bu çizgiler boyunca geliştirilir ve RNA girişim tekniklerini ve normal olarak oluşan Lamin A ile polimerizasyon üzerine anormal şekilde oluşan Lamin A'nın baskın-negatif etkisinin inhibisyonunu içerir.


İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD), akciğerlerin progresif inflamasyonu veya skarlanması ile karakterize sistemik otoimmünitenin yaygın bir tezahürüdür.Bu komplikasyonları geliştiren hastalar, hipoksemi, pulmoner hipertansiyon ve hatta ölümle sonuçlanabilecek önemli ölçüde bozulmuş gaz değişimi gösterebilir.Ne yazık ki, bağışıklık toleransındaki spesifik kusurların rolü de dahil olmak üzere bu hastalıkların nasıl ortaya çıktığı hakkında çok az şey anlaşılmaktadır.Bir diğer önemli soru, akciğer parankimini hedef alan otoimmün yanıtların izole idiyopatik formlar da dahil olmak üzere ILD patogenezi için kritik olup olmadığıdır.Otoimmün regülatör genindeki (Aire) mutasyonların yol açtığı merkezi toleranstaki belirli bir kusurun, vomeromodulin adlı bir akciğer antijenine otoreaktif T hücresi yanıtına ve ILD'nin gelişmesine yol açtığını gösteriyoruz.Aire'de kusurları olan bir insan hasta ve farelerin benzer akciğer patolojisi geliştirdiklerini, otoimmünitenin UÇAK-deficient modelinin ILD patogenezinin temel mekanizmalarını çözmek için uygun bir çeviri sistemi olduğunu gösterdik.