Kromozom kalıtımının temel belirleyicisi olan sentromer, birçok ökaryotta epigenetik bir işaretle belirtilir.İnsan hücrelerinde ve fisyon mayasında gen hedeflemesi kullanılarak, sentromere özgü histon H3 varyantı CENP-A içeren kromatinin, sentromer fonksiyonunu sonsuza kadar tanımlamak, sürdürmek ve yaymak için iki aşamalı bir mekanizma aracılığıyla hareket eden epigenetik işaret olduğu gösterilmiştir.Başlangıçta, sentromer pozisyonu, CENP-A'nın sentromer hedefleme alanı (CATD) ile H3'e ikame edilen kromatin tarafından çoğaltılır ve korunur.Daha sonra, kinetochore tertibatının CATD içeren kromatin üzerine nükleasyonunun, sırasıyla insan sentromerlerine CENP-B bağlanması veya CENP-C'nin doğrudan işe alınması da dahil olmak üzere iç kinetochore proteinlerinin işe alınması için CENP-A'nın amino veya karboksi-terminal kuyruğunu gerektirdiği gösterilmiştir.


Giderek artan bir kanıt topluluğu, malign tümörlerin heterojen olduğu ve bir tümör başlatma ve metastaz yapma yeteneği de dahil olmak üzere benzersiz özelliklere sahip hücrelerin çeşitli alt popülasyonlarını içerdiği fikrini desteklemektedir.Bu fenomen, kanser kök hücresi (CSC) teorisi ile açıklanabilir.Son teknolojik gelişmeler, CSC'lerin daha derin bir anlayışa ve karakterizasyonuna izin verdi.Bu teorinin hematopoetik malignitelere ve katı tümörlere uygulanması kanseri tedavi etmek için yeni yollar vaat etse de, aynı zamanda bazı şüphecilik getiriyor.CSC popülasyonunu hedef alan etkili terapötik yaklaşımlar, terapötik başarısızlığın üstesinden gelmek ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için araştırılmalıdır.Bu gözden geçirme, CSC'lerin içsel ve dışsal düzenlenmesinin yanı sıra, ağırlıklı olarak gastrointestinal malignitelere odaklanan CSC'lere karşı terapötik yaklaşımların geliştirilmesine odaklanacaktır.


IL-4, naif CD4+ T hücrelerinin IL-4 üreten T yardımcı 2 (Th2) hücrelerine farklılaşmasını teşvik eder.Önceki çalışmalar, transkripsiyon faktörü c-Maf'ın IL-4'ün dokuya özgü ifadesini yönlendirdiğine dair düşündürücü ancak kesin olmayan kanıtlar sağladı.C-Maf'ın diğer Th2 sitokin genlerinin transkripsiyonunu kontrol edip etmediği bilinmiyordu.C-Maf'ın in vivo'daki rolünü aydınlatmak için, c-Maf'tan (c-maf(-/-)) yoksun farelerde sitokin üretimini inceledik.CD4+ T hücreleri ve c-maf(-/-) farelerden gelen NK T hücreleri IL-4 üretiminde belirgin bir şekilde yetersizdi.Bununla birlikte, fareler normal IL-13 ve IgE seviyelerini üretti ve eksojen IL-4 varlığında farklılaştığında, c-maf (-/-) T hücreleri yaklaşık olarak diğer Th2 sitokinlerinin normal seviyelerini üretti.C-Maf in vivo'da IL-4 gen transkripsiyonunda kritik ve seçici bir işleve sahip olduğu sonucuna varıyoruz.


Kronik hepatit C, pegile interferon- (PEG-IFN-) artı ribavirin (RBV) hastaları için önerilen tedavi, tüm hastalarda sürekli virolojik yanıt (SVR) sağlamaz.Bir Japon popülasyonu içinde hepatit C virüsü (HCV) genotipi 1 olan hastaların tedavisinde genom çapında bir dernek çalışması (GWAS) null virolojik yanıt (NVR) rapor ediyoruz.Kromozom 19'da IL28B geninin yakınında NVR (rs12980275, P = 1.93  10-13 ve rs8099917, 3.11  1015) ile güçlü bir şekilde ilişkili iki SNP bulduk.Bu dernekleri bağımsız bir kohortta çoğalttık (ortak P değerleri, 2.84  1027 (OR = 17.7; %95 CI = 10.031.3) ve 2.68  1032 (OR = 27.1; %95 CI = 14.650.3).NVR ile karşılaştırıldığında, bu SNP'ler ayrıca SVR (rs12980275, P = 3.99  1024 ve rs8099917, P = 1.11  1027) ile ilişkiliydi.Bölgenin daha ince haritalanmasında, IL28B bölgesinde bulunan yedi SNP (rs850790, rs11881222, rs8103142, rs28416813, rs4803219, rs8099917 ve rs7248668) en önemli dernekleri gösterdi (P = 5.52  10282.68  1032; OR = 22.327.1).Periferik kan mononükleer hücrelerinde gerçek zamanlı kantitatif PCR tahlilleri, küçük alelleri taşıyan bireylerde daha düşük IL28B ekspresyon seviyeleri göstermiştir (P = 0.015).


Geriatrik kırılganlığın önemli bir belirleyicisi sarkopeni, iskelet kas kütlesi ve kuvvetinin yaşa bağlı kaybıdır.Sarkopeninin etiyolojisi bilinmemekle birlikte, yaşlanma sırasında endojen kas kök hücreleri olan uydu hücrelerinin aktivite kaybı ile bozulmuş kas rejeneratif kapasitesi arasındaki korelasyon, uydu hücresi aktivitesinin kaybının da sarkopeninin bir nedeni olduğu hipotezine yol açmıştır.Bu hipotezi erkek hareketsiz farelerde, genç yetişkin hayvanlardaki uydu hücrelerini yaşamlarının geri kalanında rejenerasyonu bozacak derecede deneysel olarak tüketerek test ettik.Bu farelerin farklı kohortlarında yaşlanma sırasında çeşitli zaman noktalarında hasat edilen çoklu kasların ayrıntılı bir analizi, kasların düşük rejeneratif kapasiteye rağmen normal boyutta olduğunu, ancak fibrozun arttığını göstermiştir.Bu sonuçlar, uydu hücrelerinin ömür boyu azaltılmasının ne hızlandırılmış ne de şiddetlendirilmiş sarkopeni olmadığını ve uydu hücrelerinin yaşlanma sırasında kas boyutunun veya lif tipi bileşiminin korunmasına katkıda bulunmadığını, ancak kayıplarının yaşa bağlı kas fibrozisine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.


Çeşitli aktif antikanser ajanları bitkilerden ve karasal mikroorganizmalardan elde edilir.C-nükleozidlerin Karayip süngerinden izole edilmesi, Cryptotheca crypta, 40 yıl önce, klinik kullanım için geliştirilen ilk deniz kaynaklı antikanser ajanı olan sitarabin sentezinin temelini oluşturdu.Sitarabine şu anda lösemi ve lenfoma olan hastaların rutin tedavisinde kullanılmaktadır.Floresan türevlerinden biri olan Gemcitabine, pankreas, meme, mesane ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan hastalarda da kullanım için onaylanmıştır.Son on yılda, deniz kaynaklarından elde edilen birkaç yeni deneysel antikanser ajanı klinik öncesi ve klinik çalışmalara girdi.Bu alan, su ürünleri yetiştiriciliği ve sentez yoluyla derin deniz toplama, çıkarma ve büyük ölçekli üretim teknolojisindeki gelişmelerin bir sonucu olarak önemli ölçüde genişlemiştir.Bu makalede, şu anda preklinik ve erken klinik değerlendirme sürecinde olan deniz kaynaklı deneysel ajanların örnekleri kısaca tartışılmaktadır.Aplidin, ekteinascidin-734 (ET-734), dolastatin 10 ve bryostatin 1 gibi ajanların faz I ve II denemelerinin sonuçlarına ilişkin mevcut bilgilerin bir özeti de sunulmaktadır.


CD4(+) ve CD8(+) CD3gamma-deficient (gamma(-) olgun T hücreleri arasında alfabeta T hücre reseptörü (TCR) kompleksinde biyokimyasal ve konformasyonel farklılıkların varlığını bildirdik.Bu çalışmada, normal (gamma(+)) bireylerden birincil T lenfositlerine olan gözlemlerimizi daha da ilerlettik ve genişlettik.CD4(+) gama(-) T hücrelerinden gelen yüzey TCR.CD3 bileşenleri, CD3gamma dışında, algılanabilir ve CD4(+) gama(+) kontrollerine benzer boyuttaydı.Onların yerli TCR.CD3 kompleksi de bir alfabegamaepsilondeltaepsilonneta(2) stoichiometri yerine bir alfabea(deltaepsilon)(2)zeta(2) dışında, CD4(+) gama(+) kontrollerine benzerdi.Buna karşılık, CD8(+) gama(-) T hücrelerinin yüzey TCRalpha, TCRbeta ve CD3delta zincirleri normal boyutlarına sahip değildi.Konfokal immünofluoresans kullanılarak TCRalpha, CD8(+) gama(-) T hücrelerinde zar zor tespit edilebiliyordu.Mavi yerli jeller (BN-PAGE), bu hücrelerde heterojen bir TCR.CD3 popülasyonunun varlığını gösterdi.Normal (gamma(+)) donörlerinden primer periferik kan T lenfositlerini kullanarak geniş bir epitopik tarama yaptık.Diğer tüm TCR.CD3 özgül monoklonal antikorların aksine, RW2-8C8, CD4(+) T hücrelerinden daha iyi CD8(+) lekeli ve fark, TCR.CD3 kompleksinin glikosilasyonuna bağlıydı, ancak T hücresi aktivasyonundan veya farklılaşmasından bağımsızdı.CD8(+) T hücrelerinin RW2-8C8 boyamasının, CD4(+) T hücrelerinden daha fazla lipid sal bütünlüğüne bağlı olduğu gösterilmiştir.Son olarak, saflaştırılmış primer CD4(+) ve CD8(+) T hücreleri üzerinde yapılan immünopresipitasyon çalışmaları, ikisi arasındaki TCR glikozilasyon farklılıklarının varlığını ortaya koymuştur.Toplu olarak, bu sonuçlar, CD4(+) ve CD8(+) vahşi tip T hücrelerinden TCR.CD3'teki konformasyonel veya topolojik soylara özgü farklılıkların varlığı ile tutarlıdır.Farklar, antijen tanıma ve sinyal transdüksiyonu sırasında cis etkileşimleri için ilgili olabilir.


Nötrofil, polianjiit ile granülomatozun patofizyolojisinde önemli bir hücredir.Son zamanlarda, nötrofil hücre dışı tuzaklar bu hastalıkta tanımlanmıştır.Mitokondriyal DNA da tuzak oluşumu sırasında salınır.Polianjiitli granülomatozlu hastaların serumunda dolaşımdaki hücresiz mitokondriyal ve genomik DNA'yı ölçtük.Hastalığa yakalananlar (14 aktif ve 11 remisyon aşamasında) ve 10 sağlıklı kontrol kaydedildi.Kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) 79 baz çifti (bp) ve 230 bp mtDNA parçalarını ölçmek için kullanılmıştır.Alu tekrarları, plazmid kontrolü varlığında serumdaki nükleer DNA bolluğunun değerlendirilmesi için nicelleştirildi.Her iki mtDNA (79 bp ve 230 bp) ve genomik DNA parçaları, polianjiitli granülomatozda kontrollere kıyasla önemli ölçüde yükselmiştir.Sadece daha kısa 79 bp mtDNA, polianjiit ve klinik semptomlarla granülomatozun aktif evresi ile ilişkiliydi.Mitokondriyal DNA'nın hücre dışı salınım mekanizması, hastalığın aktif aşamasına eşlik eder.Tedavi edilmeyen hastalarda dolaşımdaki mtDNA son derece yüksektir.Bu, mtDNA'nın biyobelirteç özelliklerinin tedavinin izlenmesinde yararlı olduğunu göstermektedir.


Verimli yerel monosit/makrofaj işe alımları doku onarımı için kritik öneme sahiptir.İşe alınan makrofajlar, sitokinlere yanıt olarak klasik (proinflamatuar) veya alternatif (prohealing) aktivasyona doğru polarize edilir, sıkı zamansal düzenleme etkili yara onarımı için çok önemlidir.Östrojen, cilt iyileşmesinin güçlü bir anti-enflamatuar düzenleyicisi olarak işlev görür.Bununla birlikte, makrofaj polarizasyonuna östrojen/östrojen reseptörünün (ER) katkısının ve ardından yara iyileşmesi üzerindeki yerel etkilerinin anlaşılması eksiktir.Burada, daha önce bildirilmemiş bilgimize göre, östrojen reseptörünün  (ER) sinyallemesinin tercihen makrofajları bir dizi kaynaktan alternatif bir fenotipe polarize ettiği bir rol tanımlıyoruz.Hücreye özgü ER ablasyon çalışmaları, değiştirilmiş bir sitokin profili ve daha az alternatif olarak aktive edilmiş makrofajlarla ilişkili kötü iyileşmede, enflamatuvar hücre ER için in vivo rolünü doğrulamaktadır.Ayrıca, alternatif aktivasyon sinyallerine in vitro olarak cevap veremeyen ER eksikliği olan makrofajlardaki içsel değişiklikleri ortaya koyuyoruz.Toplu olarak, verilerimiz, inflamatuvar hücre eksprese ER'nin, zamanında iyileşme için yararlı olan alternatif makrofaj polarizasyonunu desteklediğini ortaya koymaktadır.ER'lerin çeşitli fizyolojik rolleri göz önüne alındığında, bu bulgular muhtemelen aşırı inflamasyonu içeren birçok patoloji ile ilgili olacaktır.


İnsan immün yetmezlik virüsünün (HIV) replikasyonunu kontrol etmek için antiretroviral terapilerin yaygın olarak kullanılmasına rağmen, topluca HIV ile ilişkili nörobilişsel bozukluklar (HAND) olarak adlandırılan biliş bozuklukları hala virüsün bulaştığı kişilerin yaklaşık %50'sinde meydana gelir.Şu anda, EL'in gelişimi için risk altında olan HIV ile enfekte olmuş insanları tanımlayabilecek bir biyobelirteç yoktur.Önceki çalışmalar, EL'de disregüle olan belirli sfingolipid türlerini tanımlamıştır, ancak bu biyokimyasal bulguların nörokognitif korelasyonları şu anda anlaşılamamıştır.Bu soruyu ele almak için, sfingomiyelin, seramid ve sterol türlerinin beyin omurilik sıvısı (CSF) seviyelerini, HIV ile enfekte olmuş deneklerde çoklu bilişsel ve motor alanların işlevini değerlendirmek için tasarlanmış standart nörolojik testlerde performansla karşılaştırdık.C160, C180, C220 ve C240'ın asil zincir uzunlukları için sfingomiyelin:ceramid oranlarının, hafızanın birkaç endeksinde daha kötü performansla ilişkili olduğunu bulduk.En çarpıcı bulgu, sürekli olarak hafızanın çoklu testleriyle ilişkili olan C180'ın asil zinciri içindi.Bu bulgular, C180 için sfingomiyelin:ceramid oranının, HIV ile enfekte olan deneklerde bellek disfonksiyonu için makul bir taşıyıcı belirteç olabileceğini göstermektedir.


OBEKTİF Yoğun bakım ünitesi çalışması sırasında ortalama günlük sıvı dengesi ile normalin randomize olarak değerlendirilmesi (RENAL) replasman tedavisi çalışmasına kayıtlı hastalarda klinik sonuçlar arasındaki ilişkileri incelemek.DESIGN Çok merkezli, randomize, kontrollü çalışmalardan elde edilen verilerin istatistiksel analizi.Avustralya ve Yeni Zelanda'da 35 yoğun bakım ünitesi kuruldu.1453 hastadan oluşan hastalar RENAL çalışmasına kaydoldu.INTERVENTIONS Çok değişkenli lojistik regresyon, Cox orantılı tehlikeler, zamana bağlı analizler ve tekrarlanan ölçüm analiz modelleri kullanılarak klinik sonuçlar üzerinde günlük sıvı dengesi arasındaki ilişkiyi analiz ettik.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Yoğun bakım ünitesinin kalışı sırasında, hayatta kalanlar arasında günlük ortalama sıvı dengesi -234 mL/gün iken, hayatta kalmayanlar arasında +560 mL/gün'dür (p  .0001).Aynı dönemde ortalama kümülatif sıvı dengesi -1941'e karşı +1755 mL (p = .0003) idi.Çalışma tedavisi sırasında negatif ortalama günlük sıvı dengesi bağımsız olarak 90 gün içinde ölüm riskinin azalmasıyla (ods oranı 0.318; %95 güven aralığı 0.24-0.43; p  .000.1) ve artan hayatta kalma süresiyle (p  .0001) ilişkilendirilmiştir.Ek olarak, negatif ortalama günlük sıvı dengesi önemli ölçüde artmış böbrek değiştirmesiz günler (p = .0017), yoğun bakım ünitesiz günler (p  .0001) ve hastanesiz günler (p = .01) ile ilişkiliydi.Bu bulgular farklı istatistiksel modellerin uygulanmasından sonra değiştirilmemiştir.RENAL çalışmasında, negatif ortalama günlük sıvı dengesi sürekli olarak iyileştirilmiş klinik sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.Akışkan dengesi, renal replasman tedavisi alan kritik hasta hastaların gelecekteki girişimsel denemelerinde spesifik manipülasyon için bir hedef olabilir.


Hapishane nüfusu artıyor ve mahkmların sağlık sorunları önemli.Hapishane, topluma ceza, düzeltme ve rehabilitasyon düşünülerek tasarlanmıştır ve bu hedefler sağlık hizmetinin amaçlarıyla çelişebilir.Bir literatür incelemesi, hapishane sağlık bakımındaki ana konuların akıl sağlığı, madde bağımlılığı ve bulaşıcı hastalıklar olduğunu göstermiştir.Kadın mahkmlar ve yaşlı mahkmlar, diğer mahkmlardan farklı ihtiyaçlara sahiptir.Sağlık teşviki ve hapishaneler dışındaki toplumun sağlığı hapishane sağlık hizmetlerinin arzu edilen amaçlarıdır.Tutuklulara etkili sağlık hizmeti verilmesi, sağlık ve hapishane hizmetleri arasındaki ortaklığa bağlıdır ve teletıp olası bir teslimat şeklidir.


1973'te uzun vadeli potensiyasyon (LTP) keşfinden bu yana, öğrenme ve hafıza için zorlayıcı bir hücresel model sağlayan bu ilgi çekici fenomen hakkında binlerce makale yayınlandı.LTP, yıllar içinde önemli ölçüde artan ağrılar çekse de, LTP sonunda yaşlandı.Burada LTP'nin zengin tarihi gözden geçirilir.Bunlar heyecan verici zamanlar ve keşif hızı dikkat çekici.


Kanserli hastalarda, israf sendromu, cachexia, kalori eksikliği ile ilişkilidir.Burada, ev sahibi metabolik yanıtın intratumoral bağışıklık baskılanmasına neden olan kalori eksikliğine bağlı tümör kaynaklı değişiklikleri tanımlıyoruz.Nakledilen kolorektal kanser veya otokton pankreas duktal adenokarsinomu (PDA) olan pre-kachectic farelerde, IL-6'nın ketogenezin transkripsiyonel ana düzenleyicisi olan PPARalpha'nın bastırılması yoluyla hepatik ketojenik potansiyeli azalttığını görüyoruz.Bu fareler kalori eksikliği ile mücadele edildiğinde, ortaya çıkan göreceli hipoketonemi, glukokortikoid düzeylerde belirgin bir yükselmeyi tetikler.Çoklu intratumoral bağışıklık yolları bu hormonal stres tepkisi ile bastırılır.Dahası, plazma kortikosteronu, önbellekli farelerde meydana gelenden daha düşük bir seviyeye yükseltmek için kortikosteronun uygulanması, fare PDA'nın klinik denemelere ilerlemiş bir immünoterapiye tepkisini ortadan kaldırır.Bu nedenle, tümör kaynaklı IL-6, kalori alımının azalmasına ketojenik yanıtı bozar, bu da anti-kanser immünoterapisini engelleyen sistemik bir metabolik stres yanıtı ile sonuçlanır.


OBEKTİF Alkol tüketiminin miktarının ve sıklığının akut miyokard enfarktüsü ve koroner ölüm riski üzerindeki etkilerini ölçmek.DESIGN Case-control çalışması.Yeni Güney Galler, Avustralya'nın Aşağı Avcı bölgesi, 1983-94.35-69 yaş arası erkek ve kadınlar.ANA DIŞ ÖLÇÜ Akut miyokard enfarktüsü veya koroner ölüm.SONUÇLAR Alkol tüketimi modelleri, aynı çalışma popülasyonundan rastgele seçilen 11,511 akut miyokard enfarktüsü veya koroner ölüm vakası ile 6077 kontrol arasında karşılaştırıldı.Yaş, sigara ve tıbbi tarihin etkilerine uyum sağladıktan sonra, haftada beş veya altı gün bir veya iki alkol içen erkek ve kadınlar, içmeyen erkek ve kadınlara kıyasla büyük bir koroner olay riskinde bir azalmaya sahipti (odds oranları: erkekler 0.31 (95% güven aralığı 0.22 ila 0.45; kadınlar 0.33 (0.18 ila 0.59))).Riskte benzer bir azalma, daha önce orta ila ağır içiciler olan içmeyenleri hariç tuttuktan sonra bulundu.Alkol tüketiminin akut koruyucu etkisi, semptomların başlamasından önceki 24 saat içinde bir veya iki içki tüketen düzenli içiciler için de bulundu (ods oranları: erkekler 0.74 (0.51 ila 1.09); kadınlar 0.43 (0.20 ila 0.95)).KOŞULLAR Sıklık ve alkol tüketimi miktarı, büyük bir koroner olay riskinin değerlendirilmesinde önemlidir.Risk, haftada beş veya altı gün günde bir ila dört içki rapor eden erkekler ve haftada beş veya altı gün günde bir veya iki içki rapor eden kadınlar arasında en düşüktür.


Son çalışmalar, periferik bağışıklık sisteminin inmeden sonra gecikmiş hücresel dejenerasyona karıştığını vurgulamıştır.İnme kalıcı orta serebral arter tıkanıklığı (MCAO) modelinde, dalak boyutu azalır.Bu azalma, splenik bağışıklık hücrelerinin salınması yoluyla gerçekleşir.İnsan göbek kordonu kan hücreleri (HUCBC) ile sistemik tedavi, inme sonrası 24 saat, enfarkt hacmi önemli ölçüde azaltırken dalak boyutunun azalmasını engeller.MCAO'dan 2 hafta önce yapılan splenektomi, infarkt hacmini de azaltır ve bu organın inme kaynaklı nörodejenerasyondaki zararlı rolünü daha da gösterir.MCAO'dan sonra sempatik sinir sisteminin aktivasyonu, hem dalak seviyesinde, hem doğrudan splenik innervasyon yoluyla hem de adrenal medulladan serbest bırakıldıktan sonra sistemik dolaşım boyunca yüksek katekolamin seviyelerine neden olur.Bu katekolaminler splenik alfa ve beta adrenoreseptörlere bağlanır.Bu çalışma, katekolaminlerin inmeye splenik yanıtı düzenleyip düzenlemediğini inceler.Erkek Sprague-Dawley sıçanları ya MCAO'dan 2 hafta önce splenik denervasyon geçirdiler ya da bir pan adrenerjik reseptör blokeri, prazozin, bir alfa1 reseptör blokeri veya bir beta reseptör blokeri olan propranol enjeksiyonları aldılar.Denervasyon, tirozin hidroksilazın azaltılmış splenik ekspresyonu ile doğrulandı.MCAO'dan önceki denervasyon, enfarkt hacmini veya dalak boyutunu değiştirmedi.Propranolol tedavisinin de bu sonuçlar üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.Prazozin veya oyulmuşol ile tedavi, dalak boyutunda azalmayı önledi, ancak sadece oyulmuş enfarkt hacmi önemli ölçüde azalttı (p  0.05).Bu sonuçlar, dolaşımdaki kan kaynaklı katekolaminlerin, hem alfa hem de beta adrenerjik reseptörlerin aktivasyonu yoluyla inmenin splenik tepkisini düzenlediğini göstermektedir.


Anti-inflamatuar tedavi enfarkt boyutunu azaltır ve inme iyileşmesini arttırır.Thiazolidinedione peroksizom proliferatör-aktive reseptör (PPAR) gamma agonistleri güçlü anti-enflamatuar ve insülin duyarlı anti-diyabetik eylemlere sahiptir.Pioglitazon veya rosiglitazon alan akut ayaktan inme rehabilitasyonu için kabul edilen tip 2 diyabetli otuz inme hastası, tip 2 diyabetli tip tiyazolidinidyon almayan 30 inme hastası ile yaş, cinsiyet, başlangıç FIMTM skoru ve aralık sonrası inme ile eşleşti.Her iki grup için de ilgili sonuç değişkenleri karşılaştırıldı.Tedavi edilen tiyazolidindion grubu, kontrol grubuna kıyasla FIMTM skorunda önemli ölçüde daha büyük ortalama iyileşme gösterdi (25,6  10,2 SD vs. 19.8  10,5, sırasıyla P = 0.015).Rehabilitasyon hastanesi kalış süresinde (24.2  7.6 vs. 25.1  7.4 gün, P = 0.657) veya son taburcu varış noktasında (ev/kurum, 19/11'e karşı 17/13, P = 0.792) önemli bir fark yoktu.Tiazolidinediones kullanımı, tip 2 diyabetli inme hastalarında gelişmiş fonksiyonel iyileşme ile ilişkiliydi.


Tümör vaskülatının salgılanmış anjiyojenik faktörler tarafından indüksiyonunun anlaşılmasında önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, tümör anjiogenezini teşvik eden temas bağımlı sinyallerle ilgili çok az şey bilinmektedir.Burada, Notch ligand Jagged1'in, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom (HNSCC) hücrelerinde mitojen aktive edici protein kinaz (MAPK) yoluyla büyüme faktörleri tarafından indüklendiğini, komşu endotel hücrelerinde (EC'ler) Notch aktivasyonunu tetiklediğini ve kılcal benzeri filiz oluşumunu teşvik ettiğini bildiriyoruz.Jagged1-expressing HNSCC hücreleri, in vivo'da neovaskülarizasyon ve tümör büyümesini önemli ölçüde artırdı.Ayrıca, Jagged1 seviyesi tümör kan damarı içeriği ile önemli ölçüde ilişkiliydi ve HNSCC gelişimi ile ilişkiliydi.Sonuçlarımız, tümör hücreleri ve EC'ler arasındaki doğrudan etkileşimin MAPK ve Notch sinyal yolları aracılığıyla anjiogenezi teşvik ettiği yeni bir mekanizmayı aydınlatıyor.


Alternatif birleştirmenin yapısal temelini araştırmak için, preprotachykin geninden isteğe bağlı bir ekson, E4 içeren pre-mRNA'ların birleştirilmesini analiz ettik.Bu gen, P maddesi ve ilgili takikinin peptidlerini, ortak bir pre-mRNA'nın alternatif bir şekilde birleştirilmesiyle kodlar.Preprotachykinin pre-mRNA'nın alternatif birleştirilmesinin, isteğe bağlı E4'ün tercihli olarak atlanmasıyla gerçekleştiğini gösterdik.E4'ü son eklenmiş RNA'ya dahil eden rakip mekanizma, ani yukarı akış müdahale dizisinin (IVS), IVS3'ün birleştirilmesi için bir başlangıç bloğu ile sınırlandırılmıştır.Bu blok, hemen aşağı akış IVS4'ün önce kaldırıldığı ardışık ekleme ile rahatlatılır.İlk ekleme olayından kaynaklanan yapısal değişim, IVS3 birleştirmesinin aktivasyonundan doğrudan sorumludur.Bu yapısal yeniden düzenleme, IVS4 dizilerini E5 ve bitişik IVS5 dizileriyle değiştirir.Bu yapısal değişikliğin IVS3 eklemesini nasıl desteklediğini belirlemek için, IVS3 ekleme-defektif mutantlarının aktivitesini hangi yapısal değişimin geri getireceğini sorduk.En önemli etki, E4'ün 5' ek alanını tam bir fikir birliği eşleşmesine dönüştüren 2 nükleotitlik bir ikame ile gözlendi, GUAAGU.Exon 5 dizileri tek başına bir veya birden fazla kopyada mevcut olduğunda eklemeyi teşvik etmemiştir.Bununla birlikte, GUAAGU içeren IVS5'in 15 nükleotitlik bir segmenti, hibrid ekson segmenti E4E5'in hemen aşağı akışına bir ekleme-defektif mutantına eklendiğinde, ekleme aktivitesi geri kazanıldı.İlginç bir şekilde, adenovirüsün 72-nükleotid L2 eksonu, ilişkili 5' ekli alanı olmadan, E4'e yan yana getirildiğinde eklemeyi etkinleştirir.Bir RNA yapısal değişimi ile birleştirmenin aktivasyonu için modeller tartışılmaktadır.


OBJEKTİFLER Bilinmeyen birincil site (CUP) kanseri için insidans, mortalite ve vaka sağkalım eğilimlerini araştırmak ve klinik etkileri göz önünde bulundurmak.YÖNTEM Güney Avustralya Kanser Sicili verileri, 1977'den 2004'e kadar yaşa göre standartlaştırılmış insidans ve mortalite oranlarını hesaplamak için kullanıldı.Hastalıklara özgü sağkalımlar, CUP'un sosyo-demografik, histolojik ve seküler öngörücüleri, bilinen birincil site kanserleri ile karşılaştırıldığında ve CUP histolojik tiplerinde, çok değişkenli lojistik regresyon kullanılarak araştırılmıştır.SONUÇLAR İnsidans ve ölüm oranları 1977-80 ve 1981-84 arasında yaklaşık %60 artmıştır.Oranlar 1993-96'da zirveye çıktı.Erkekten kadına insidans ve mortalite oranları yaklaşık 1.3:1'dir.İnsidans ve mortalite oranları yaşla birlikte arttı.Daha yaygın adenokarsinomlarla karşılaştırıldığında tanımlanmamış histolojik tiplerin olasılığı, erkekler için kadınlardan, metropolitan olmayan sakinlerden, düşük sosyo-ekonomik alanlardan ve 1977-88 için sonraki teşhis dönemlerinden daha yüksekti.CUP, Yerli hastalarda kanserlerin daha yüksek bir oranını temsil ediyordu.Olguların hayatta kalması tanıdan 10 yıl sonra %7 idi.Daha düşük vaka sağkalımını öngören faktörler arasında yaşlılık, erkek cinsiyeti, Yerli statüsü, daha düşük sosyo-ekonomik statü ve belirtilmemiş histoloji tipi yer aldı.SONUÇ Sonuçları, zayıf CUP sonuçlarına işaret eder, ancak hayatta kalmada mütevazı bir iyileşme ile.Çalışma, yüksek CUP riski altındaki sosyo-demografik grupları ve daha fazla araştırma ve klinik dikkat gerektiren daha kötü tedavi sonuçlarını tanımlamaktadır.


Son yıllarda, yaygın olarak kullanılan bazı kemoterapötik ajanların bağışıklık potansiyellendirici etkileri giderek daha fazla takdir edilmektedir.Bu, geleneksel kemoterapiyi, kalıcı terapötik faydalar elde etmek için immünoterapi stratejileriyle birleştirmek için bir gerekçe sağlar.Önceki çalışmalar, multipl miyelomu tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan alkilleyici bir ajan olan melphalan'ın immünomodülatör etkilerine neden olmuştur, ancak altta yatan mekanizmalar belirsiz kalmaktadır.Bu çalışmada, melphalan'ın endojen bağışıklık hücreleri üzerindeki etkisini ve tümör taşıyan farelerde tümöre özgü CD4(+) T hücrelerini evlat edinerek inceledik.Melfalan tedavisinin, melfalan kaynaklı miyelodeplesyon ve lökodeplesyondan sonra hücresel iyileşme safhasında hızlı bir inflamatuar sitokin ve kemokin patlamasıyla sonuçlandığını gösterdik.Melfalan tedavisinden sonra tümör hücreleri, endoplazmik retikulum-resident kalretikülin membran translokasyonu ve yüksek hareketli grup kutu 1'in hücre dışı salınımı da dahil olmak üzere immünojenik hücre ölümünün özelliklerini sergiledi.Ek olarak, tümör drenajlı lenf düğümünde dendritik hücreler tarafından artmış tümör Ag alımı vardı.Bu immünomodülatör etkilerle tutarlı olarak, tümör taşıyan farelerin melfalan tedavisi, endojen CD8(+) T hücrelerinin aktivasyonuna yol açtı ve daha da önemlisi, klonal genleşmeyi ve evlat edinen transfer edilen tümöre özgü CD4(+) T hücrelerinin efektör farklılaşmasını etkili bir şekilde sürdü.Özellikle, melphalan ve CD4(+) T hücresi evlat edinici hücre tedavisinin kombinasyonu, gelişmiş B hücresi lenfomaları veya kolorektal tümörleri olan farelerin hayatta kalmasını uzatmada tek başına tedaviden daha etkiliydi.Bu bulgular, melphalan'ın immünostimülatör etkileri hakkında mekanik bilgiler sağlar ve antitümör CD4(+) T hücrelerini kullanan melphalan'ı evlat edinici hücre tedavisi ile birleştirmenin terapötik potansiyelini gösterir.


Fosforilasyon yoluyla, protein kinazları hedeflerinin aktivitesini, lokalizasyonunu, protein birliğini ve istikrarını değiştirebilir.Hücre biyolojisinin tüm yönlerini anlamamızın önemine rağmen, spesifik protein kinazlarının bona fide substratlarını belirleme yolundaki ilerleme yavaş olmuştur.Genetik, maya iki hibrid ekranlar ve biyokimyasal saflaştırma gibi gerçek kinaz substratlarını tanımlamak için geleneksel olarak kullanılan teknikler genellikle zahmetli ve güvenilmezdir.Bununla birlikte, son zamanlarda birkaç yeni yaklaşım geliştirilmiştir ve belirli protein kinazlarının orijinal in vivo substratlarını tanımlamak için başarıyla kullanılmaktadır.Bu yöntemler, spesifik kinazların tercih ettiği optimal motifleri belirlemek için faj ekspresyon kütüphanelerinden proteinlerin fosforilasyonunu, peptid kütüphane ekranlarını, fosfo-motif antikorların kullanımını ve yapısal olarak değiştirilmiş kinazları ve alel-spesifik adenozin trifosfat analoglarını ve kinaz inhibitörlerini kullanan bir yaklaşımı taramayı içerir.Bu yaklaşımları tanımlıyoruz ve yararlarını ve doğal uyarılarını tartışıyoruz.


OBJEKTİF Tehdit altındaki preterm doğum için tek bir antenatal kortikosteroid kursunun uygulanmasından sonra çocukların nörogelişimsel sonuçları hakkındaki verileri sistematik olarak gözden geçirmek ve entegre etmek.DATA KAYNAKLARI MEDLINE, Scopus, CENTRAL ve www.clinicaltrials.gov (Ağustos 2014'e kadar), "prenatal", "antantal", "cortico*", "*steroid*", "betamethasone", "dexamethasone", "nörodevelopment*", "*develop" terimlerinin kombinasyonlarını kullanarak.Geri alınan makalelerin referanslarını inceledik.ÇALIŞMA SEÇİMLERİ Annelerine tek bir betametazon veya deksametazon tedavisi uygulanmış çocukların nörogelişimsel sonuçları hakkında rapor veren randomize ve randomize olmayan çalışmaları plaseboya veya tedaviye karşı tehdit altında preterm doğum için antatal olarak dahil ettik.TABULASYON, İNTEGRASYON VE SONUÇLAR Özet risk oranı (RR) dikotomi verileri için hesaplandı; aynı sonucu ölçen ancak farklı yöntemler kullanan denemeler için standartlaştırılmış ortalama fark hesaplandı.Heterojenlik I istatistik kullanılarak değerlendirildi.Duyarlılık ve alt grup analizleri çalışma tasarımına, spesifik steroide ve doğumda ortalama gestasyonel yaşa göre planlanmıştır.Tek bir antenatal kortikosteroid seyri serebral palsi riskinin azalmasıyla ilişkiliydi (yedi çalışma; tedavi: 390 of 5,199, tedavi edilmemiş: 146 of 1,379; RR 0.678,% 95 güven aralığı [CI] 0.564-0.815), psikomotor gelişim indeksi 70'ten az (iki çalışma; tedavi: 783 of 3,049, tedavi edilmemiş: 258 of 969, tedavi edilmemiş: RR 0.829,% CI 0.737-0) ve şiddetliSteroid tedavisi bozulmamış sağkalım oranlarını arttırdı (altı çalışma; tedavi: 1.082 / 2.013, tedavi edilmemiş: 561'in 273'ü; RR 1.186,% 95 CI 1.056-1.332).Betametazonun ciddi sakatlık riskini önemli ölçüde azalttığı ve bozulmamış hayatta kalma oranını arttırdığı bulunmuştur.Deksametazon, bozulmamış hayatta kalma oranını artırdı; Bununla birlikte, deksametazon ve diğer planlanan alt grup analizleri için veriler sınırlıydı (en fazla 1000 çocuktan daha az).Başlıca sınırlamalar, randomize olmayan çalışmaların dahil edilmesini ve daha ince nörogelişimsel sonuçlarla ilgili verilerin kıtlığını içeriyordu.Preterm doğum riski yüksek olan kadınlarda tek bir antenatal kortikosteroid seyri, 34 haftalık gebelikten önce doğan yavrularda çoğu nörogelişimsel sonucu iyileştirdiği görülmektedir.


Proteinlerin APC'lere hedeflenmesi, uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarını ortaya çıkarmak için çekici bir stratejidir.Bununla birlikte, hedeflenen reseptörün seçimi ile yanıtların kalitesi ve miktarı arasındaki ilişki iyi anlaşılmamıştır.Hidrofobik proteinler de dahil olmak üzere Ags'in ekspresyonu için bir stratejiyi, proteazom bağımlı MHC sınıfı I-sınıflı çapraz sunum için optimize edilmiş ve çok çeşitli hedefleme Abs'lerine sahip kararlı kompleksler oluşturan çözünebilir füzyon proteinleri olarak tanımlıyoruz.S.c. immunizasyonu üzerine, bu kompleksler başlangıçta CD169+ lenf nodu altkapsular sinüs makrofajları tarafından alındı.OVA model sisteminde, reseptör hedefli antijenik kompleksler in vitro ve in vivo spesifik T ve B hücre yanıtlarını yalnızca Ag'dan en az 100 kat daha verimli bir şekilde hazırladı.10 hedefleme reseptörünün karşılaştırılması, CD8 + T hücre yanıtlarının hazırlanmasına ilişkin bir sıralama oluşturmamızı sağladı ve CD8 + ve CD4 + T hücre alt kümesi ve B hücre hazırlamanın göreceli etkinliğine göre çarpıcı farklılıklar gösterdi.Tanımlanan füzyon proteinleri, protein Ags'ın tolerizasyon veya aşılama bağlamında hedeflenen iletimi için optimize edilmiş stratejiler geliştirmeye yardımcı olmalıdır.


TAP proteinleri antijenik peptidleri endoplazmik retikuluma transloke eder.Bu sürecin özgüllüğünün araştırılması, nakil tahlillerinde ER'de biriken peptit miktarını etkileyen TAP-bağımsız faktörler tarafından karmaşıklaştırılmıştır.TAP substrat bağlama bölgesine peptidlerin bağlanması ve TAP tarafından peptid taşınmasının ayrı ayrı nicelenebileceği bir aşırı ifade sistemi geliştirdik.ER'deki peptid birikiminin verimliliği, TAP substrat bağlama bölgesi için afiniteye paralellik gösterir, ancak ER içindeki glikozilasyon sistemi ve muhtemelen peptid efflux ile etkileşime girerek değiştirilebilir.9-16 aa'lık rastgele peptid karışımları, bağlayıcı bölge için daha kısa veya daha uzun peptid karışımlarından önemli ölçüde daha yüksek afinite gösterir.Peptit, ATP yokluğunda TAP heteromerlerine bağlanır ve ATP'nin bağlanmasıyla serbest bırakılır, bu da TAP fonksiyonu için bir model önerir.


Pregnane X reseptörü (PXR), vücudun çeşitli toksik ksenobiyotiklerin ortadan kaldırılmasından sorumlu adaptif savunma sisteminin önemli bir bileşenidir.Steroidler, antibiyotikler, safra asitleri ve bitkisel bileşikler de dahil olmak üzere endojen ve eksojen kimyasallarla PXR aktivasyonu, ilaç metabolizmasının indüksiyonu ile sonuçlanır.İzoflavones genistein, daidzein ve daidzein metabolitinin insan ve fare PXR'yi in vitro olarak aktive etme yeteneğini hücre tabanlı geçici transfeksiyon çalışmaları ve birincil hepatositler ve bir fare modelinde in vivo kullanarak araştırdık.Geçici transfeksiyon tahlillerinde, izoflavonlar genistein ve daidzein tam uzunlukta, vahşi tip fare PXR'yi aktive eder, ancak bir mutant formu değildir, genistein en güçlü olanıdır.Buna karşılık, equol, insan PXR'sinin genistein veya daidzein'den daha güçlü bir aktivatörüydü.Memeli 2-hibrit bir tahlilde, izoflavonlar koaktivatör steroid reseptör koaktivatörü 1 ila PXR'nin işe alınmasını indükledi.Yerli insan Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) promotörüne karşı test edildiğinde, equol, insan hepatositlerinin equol ile daha güçlü aktivatörü ve tedavisi CYP3A4 mRNA ve immünoreaktif protein ekspresyonunu arttırdı.Vahşi tip tedavi, ancak PXR(-/) değil, fare hepatositleri, genistein ve daidzein'in Cytochrome P450 3A11 (Cyp3A11) mRNA'nın ekspresyonunu indüklediğini gösterdi, oysa equol'un hiçbir etkisi yoktu.Cyp3A11 mRNA ayrıca, soya proteini içeren bir diyetle beslenen farelerde in vivo olarak indüklendi.Burada sunulan sonuçlar, PXR'nin izoflavonlar ve equol tarafından aktivasyonunda türe özgü bir fark olduğunu göstermektedir.


Metabolizmanın bazı önemli enzimlerinin maksimum aktiviteleri farenin ortaya çıkan (inflamatuar) makrofajlarında ve farenin lenf-nodu lenfositlerinde incelenmiştir.Makrofajda heksokinazın aktivitesi çok yüksektir, vücudun diğer herhangi bir büyük dokusunda olduğu kadar yüksektir ve fosforilaz veya 6-fosfofrukotokinazdan daha yüksektir, bu da glikozun glikojenden daha önemli bir yakıt olduğunu ve pentoz fosfat yolunun bu hücrelerde de önemli olduğunu düşündürmektedir.İkinci öneri, hem glikoz-6-fosfat dehidrojenaz hem de 6-fosfoglukonat dehidrojenazın yüksek faaliyetleri ile desteklenmektedir.Bununla birlikte, in vitro olarak kuluçkaya yatan makrofajların 'dinlenmesi' ile glikoz kullanım oranı, 6-fosfofrukotokinaz aktivitesinin% 10'undan daha azdır: bu, glikoliz oranının fagositoz veya artmış sekreter aktivite sırasında çarpıcı bir şekilde arttığını düşündürmektedir.Makrofajlar lenfositlerden daha yüksek sitrat sentaz ve öküzoğlutarat dehidrojenaz aktivitesine sahiptir, bu da trikarboksilik asit döngüsünün bu hücrelerdeki enerji üretiminde önemli olabileceğini düşündürmektedir.3-oksoasit CoA-transferazın aktivitesi makrofajda daha yüksektir, ancak 3-hidroksibütirat dehidrojenazın aktivitesi lenfositlerdekinden çok daha düşüktür.Karnitin palmitoiltransferazın aktivitesi makrofajlarda daha yüksektir, bu da yağ asitlerinin yanı sıra asetoasetatın trikarboksilik asit döngüsü için asetil-CoA'yı substrat olarak sağlayabileceğini düşündürmektedir.Dinlenme makrofajlarının kuluçkalanması sırasında tespit edilebilir asetoasetat veya 3-hidroksibütirat kullanımı görülmedi, ancak oleatın oleat oranı, mg protein başına 1.0 nmol / saat veya palmitoiltransferazın aktivitesinin yaklaşık% 2.2'si idi.Glutaminazın aktivitesi makrofajlarda lenfositlere göre yaklaşık 4 kat daha yüksektir, bu da glutamin kullanımının oranının çok yüksek olabileceğini düşündürmektedir.Glutamin kullanımı, kuluçkalı makrofajları dinleyerek sıçan lenfositleri için bildirilene benzerdi, ancak glutaminazın aktivitesinden oldukça düşüktü.


Dönüşüm büyüme faktörü-beta (TGF-beta), insan göbek damarı, sığır aortası ve sıçan kalbi de dahil olmak üzere çeşitli kaynaklardan elde edilen endotel hücrelerinin büyümesini inhibe eder.Sıçan kalp endotel hücrelerinin TGF-beta'ya uzun süreli maruz kalması da morfolojide yaşlılık hücrelerinin karakteristiği olan dramatik değişikliklere neden olur.Bu değişikliklere epidermal büyüme faktörü (EGF) için yüksek afinite reseptörlerinin sayısında bir azalma eşlik eder ve toplam reseptör sayısında neredeyse hiç değişiklik olmaz.Ek olarak, belirli yeterlilik genlerinin (c-myc, JE, KC) EGF kaynaklı ifadesi azalırken, EGF tarafından c-fos gen ekspresyonunun indüksiyonu TGF-beta tedavisi ile değişmez.Bu veriler, TGF-beta gibi büyüme inhibitörlerinin, hücrenin büyüme uyarıcı faktörlere tepkisini değiştirerek hareket edebileceğini düşündürmektedir.


Doğal öldürücü (NK) hücre aktivasyonu, sağlıklı hücrelerin korunmasını sağlamak için sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak tümörle transforme olmuş veya virüsle enfekte olmuş hücreler tanınır ve ortadan kaldırılır.Bu seçici öldürmeyi gerçekleştirmek için, NK hücrelerinin yüzeylerinde geniş bir reseptör repertuarı vardır.İnhibitör ile sinyalleşme ve reseptörleri ligandları ile etkileşime girerek aktive etme, NK hücresinin aktive olup olmadığını ve hedef hücreyi öldürüp öldürmediğini belirleyecektir.Burada akut miyeloid lösemi hastalarından NKp46, NKp30, DNAM-1, CD244 ve CD94/NKG2C aktive edici reseptörlerin NK hücrelerinde indirgenmiş ekspresyonunu gösteriyoruz.Bu azalma, leukaemik patlamalarda ligandlarına kronik maruz kalma ile indüklenebilir.NK hücre aktive edici reseptörler için ligandların analizi, hastaların çoğunluğundan gelen lökemik patlamaların NK hücre aktive edici reseptörler için ligandları eksprese ettiğini göstermiştir.DNAM-1 ligandları patlamalarda sıklıkla ifade edilirken, NKG2D ligand MICA/B ifadesi hastaların yarısında ve CD244 için bir ligand olan CD48'de hastaların sadece dörtte birinde bulunur.NK hücre aktive edici reseptörlerin azalmış ifadesi ve / veya lökaemik patlamalar üzerindeki büyük reseptörler için ligandların heterojen ifadesi, NK hücreleri tarafından yetersiz bir tümör immünosurveillansına yol açabilir.NK hücreleri üzerindeki aktive edici reseptör repertuarının ve patlamalardaki putatif ligandlarının daha iyi bilinmesi ve bunların ekspresyonunu modüle etme olasılığı, NK hücrelerinin lösemiye karşı immünoterapide kullanılması için yeni olanaklar açacaktır.


OBEKTİF İnsülin bağımlı diyabetli çocuklarda hipoglisemi semptomlarını hem çocuğun hem de çocuğun ebeveynlerinin bakış açısından incelemek ve diyabetik çocukların semptom raporlamasını yetişkin diyabetik hastalarınkiyle karşılaştırmak.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ 100 ebeveyn ve 43 çocuğuyla görüşmeler yapıldı.Hipoglisemi semptomlarının sıklığı ve yoğunluğu, yapılandırılmış bir görüşme kullanılarak belgelendi ve Temel Bileşenler Analizi (PCA) kullanılarak gruplara sınıflandırıldı.SONUÇLAR Diyabetik çocuklar ve ebeveynleri, bildirilen semptomların sıklığı ve yoğunluğu ile ilgili yakın bir anlaşma gösterdi.Semptom raporlarının PCA'sı, diyabetik çocukların ve ebeveynlerinin hipoglisemi ile ilgili semptomların aynı farklı alt gruplarını belirlediklerini göstermiştir: davranış bozukluğu ve otonom-nöroglikopenik alt gruplar.Diyabetli çocuklarda hipoglisemik semptomlar, insülinle tedavi edilen yetişkinlerden açıkça farklıdır ve özellikle düşük kan glukozunun birincil özellikleri olarak davranışsal değişiklikleri içerir.Bu gözlemlerin hipoglisemi üzerine ebeveyn eğitimi için önemli etkileri vardır.


İnterlökin 6 (IL-6) bağışıklık sisteminin hücreleri ve bağışıklık sistemi olmayanlar üzerinde geniş bir etkiye sahiptir ve genellikle homeostatik süreçleri etkileyen hormon benzeri özellikler gösterir.IL-6, içeriğe bağlı pro-ve anti-inflamatuar özelliklere sahiptir ve şimdi klinik müdahale için önemli bir hedef olarak kabul edilmektedir.Bununla birlikte, IL-6'nın aktivitesini kontrol eden sinyal kaseti karmaşıktır ve farklı müdahale stratejileri bu yolu engelleyebilir.IL-6 antagonistleri ile klinik deneyim, hastalık sonucunu ve hasta refahını iyileştirmek için bu sitokinin nasıl ve ne zaman engelleneceği konusunda yeni sorular ortaya çıkardı.Burada IL-6'nın doğuştan ve adaptif bağışıklık üzerindeki etkisini ve IL-6'nın çeşitli antagonistlerinin olası avantajlarını tartışıyoruz ve IL-6'nın immünobiyolojisinin klinik kararları nasıl bilgilendirebileceğini ele alıyoruz.


Epitelyal ve endotelyal tirozin kinaz (Etk), Bmx (kemik iliği X kinaz) olarak da bilinir, epitel hücrelerinin apoptozunda önemli bir rol oynar.Bu çalışmanın amacı, Etk'in küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) hücrelerinin apoptozuna dahil olup olmadığını araştırmak ve Bcl-2, Bcl-X (L) ve p53 gibi apoptoz ile ilişkili proteinlerin ekspresyon seviyeleri ile ilişkili olup olmadığını araştırmaktı.Yetmiş bir SCLC ve yüz NSCLC dahil olmak üzere yüz yetmiş bir akciğer kanseri örneği, Etk, Bcl-2, Bcl-X (L) ve p53 için bağışıklık kazandı.Ebeveyn SCLC H446 hücre hattı ve Etk'i aşırı ifade eden alt hattı (H446-Etk), doksorubisin indüklediği apoptozda Etk rolünü incelemek için kullanıldı.Etk'in yüksek ekspresyonunun SCLC vakalarının %74.6'sında meydana geldiği, ancak NSCLC vakalarının sadece % 40'ında meydana geldiği ve Etk-pozitif ve Etk-negatif SCLC vakaları arasında Bcl-2, Bcl-X(L) ve p53 ekspresyon seviyelerinde belirgin bir fark olduğu bulunmuştur.Dahası, H446-Etk hücrelerindeki Bcl-2 ve Bcl-X (L) seviyeleri, doksorubisin tedavisinden sonra H446 hücrelerindekinden önemli ölçüde arttı ve Etk ekspresyonu ile olumlu bir şekilde ilişkiliydi.Bununla birlikte, p53, hem H446-Etk hem de H446 hücrelerinde apoptoz ile büyük ölçüde azalmasına rağmen Etk ekspresyonuna karşılık gelmemiştir.Doksorubisin tedavisinden sonra, H446-Etk hücrelerinde hücre canlılığı, ebeveyn H446 hücrelerine göre önemli ölçüde daha yüksekti.Etk siRNA tarafından yapılan downregülasyon, doksorubisin H446 hücrelerine duyarlıdır.Sonuçlarımız, tirozin kinaz Etk'in upregülasyonunun, SCLC hücrelerinin apoptozdan korunmasında rol oynayan yeni bir mekanizma olabileceğini göstermektedir.Bcl-2 ve Bcl-X(L) ancak p53 değil, Etk yolu üzerinden doksorubisin kaynaklı apoptoza katkıda bulunabilir.


Canlı hücrelerde plazma zarına uygulanan tek moleküllü izleme ve floresans korelasyon spektroskopisi (FCS), bir dizi benzeri görülmemiş gözleme izin verdi, böylece plazma zarında moleküler difüzyon, etkileşim ve sinyal transdüksiyonunun yeni bir temel anlayışını teşvik etti.Plazma zarının, belirli membran moleküllerinin sınırlı süreler boyunca bir arada kaldığı çeşitli ömürlere sahip nano-meso ölçekli (2-200 nm) çeşitli yapılar içeren heterojen bir varlık olduğu ortaya çıkıyor.Moleküler etkileşimler plazma zarının zamana bağlı homojen olmayan iki boyutlu sıvısında meydana gelir, bu da plazma membran fonksiyonları için bir anahtar olabilir.


Nonhomologous end jointing (NHEJ) kromozom kırılmalarının verimli bir şekilde onarılması için gereklidir.Bununla birlikte, NHEJ ligasyon adımı genellikle baz kaybı (abasik site veya 5'-dRP / AP siteleri) dahil olmak üzere kırılma ile ilişkili nükleotid hasarı ile engellenir.Ku, bir 5'-dRP / AP liyaz, ligasyon adımına hazırlık olarak bu tür hasarları sonlandırabilir.Burada, abasik alanın kısa bir 5' çıkıntısı içinde olması durumunda, bu aktivitenin böyle bir termini ligasyona hazırlamak için gerekli ve yeterli olduğunda bu etkinliğin en büyük olduğunu gösteriyoruz.Buna karşılık, Ku, eksizyonun ligasyon engelleyici ,-doymamış aldehit bırakacağı 3' iplikli termini yakınında daha az aktiftir.Ku AP liyaz aktivitesi aynı zamanda abasik sitenin 5'lik iki eşleştirilmiş tabanı kadar az bir oranda bastırılır.Önemli olarak, in vitro uç birleştirme deneyleri, çift iplikli DNA'ya önemli ölçüde gömülü olan abazik bölgelerin NHEJ ligasyon adımını engellemediğini göstermektedir.Bu bağlamda Ku'nun eksizyon aktivitesinin bastırılması bu nedenle ligasyon için gerekli değildir ve NHEJ'in bağlantı noktalarında terminal dizisini tutmasına daha fazla yardımcı olur.5' terminus ile abazik site arasındaki DNA'nın hücresel NHEJ tarafından oluşturulan kavşaklarda da korunabileceğini gösteriyoruz, bu da bu sitelerin en azından kısmen diğer abazik site bölme faaliyetlerine de dirençli olduğunu gösteriyor.Ku'nun 5'-dRP / AP lyaz aktivitesinin yüksek seviyeleri, böylece ligasyon için bir abazik sitenin eksizyonunun gerekli olduğu substratlarla sınırlıdır, daha doğru bir şekilde birleşmesini teşvik eden bir derece özgüllük.


Apoptoz, meme kanserinde sık görülen bir olgudur ve geleneksel histopatolojik bölümlerde hafif mikroskopi ile veya özel boyama teknikleri ile tespit edilebilir.Mevcut hücrelerin yüzdesi olarak apoptotik hücrelerin sayısı veya neoplastik dokunun milimetrekare başına apoptotik hücrelerin sayısı genellikle apoptotik indeks (AI) olarak tanımlanır.Meme kanserinde, AI tümör boyutu, aksiller lenf nodu metastazı veya tanıda uzak metastaz ile ilgili değildir.İnvazif duktal karsinomlarda diğer histolojik tiplere göre daha büyüktür.Yüksek yapay zeka ayrıca yüksek histolojik sınıf, yüksek nükleer sınıf, komedo tipi nekroz, tübül oluşumu eksikliği ve lenfositler tarafından tümöre yoğun sızma ile de ilgilidir.Seks steroid reseptör-negatif tümörler, seks steroid reseptör-pozitif olanlardan daha büyük AI'lara sahiptir.Yüksek S-faz kesirli (SPF) anöploid meme kanserleri de düşük SPF'li diploid tümörlere kıyasla yüksek AI değerlerine sahiptir.p53-Pozitif meme kanserleri yüksek AI'lara sahipken, Bcl-2 pozitif olan tümörler düşük AI'lara sahiptir.Yapay zeka, mitotik indeks ve Ki67 immunolabelling gibi hücre proliferasyonunun tüm doğrudan veya dolaylı göstergeleriyle güçlü bir pozitif korelasyon gösterir.Tek değişkenli sağkalım analizleri, yüksek bir yapay zekanın aksiller lenf nodu-negatif ve -pozitif meme kanserinde olumsuz hastalık sonucu ile bağlantılı olduğunu göstermektedir, ancak çok değişkenli analizler yapay zekanın bağımsız bir prognostik faktör olmadığını göstermektedir.Sonuç olarak, yüksek bir yapay zeka, kötü huylu hücresel özellikler ve meme kanserinde invaziflik ve hücre proliferasyonu göstergeleri ile ilgilidir.


Flavonoidler en yaygın bitki polifenol grubunu oluşturur ve meyve ve sebzelere lezzet ve rengin çoğunu sağlar.5000'den fazla farklı flavonoid tanımlanmıştır.Flavonoidlerin altı ana alt sınıfı flavonları (örn., apigenin, luteolin), flavonolleri (örn., quercetin, miricetin), flavanonları (örn., naringenin, hesperidin), kateşinleri veya flavanidinleri (örn., epikeşin, gallokateçin) içerir.Bitkilerde bulunan flavonoidlerin çoğu şekerlere (glikozitler) bağlanır, ancak ara sıra glikoz olarak bulunurlar.Flavonoidlerin olası sağlık yararlarına olan ilgi, in vitro olarak gözlemlenen güçlü antioksidan ve serbest radikal tarama faaliyetleri nedeniyle artmıştır.İnsan beslenme çalışmalarından, belirli flavonoidlerin emiliminin ve biyoyararlanımının başlangıçta inanıldığından çok daha yüksek olduğuna dair artan kanıtlar vardır.Bununla birlikte, flavonoidlerin insan sağlığındaki rolünü araştıran epidemiyolojik çalışmalar sonuçsuz kalmıştır.Bazı çalışmalar kardiyovasküler hastalık ve kanserde flavonoid tüketimin koruyucu bir etkisini destekler, diğer çalışmalar hiçbir etki göstermez ve birkaç çalışma potansiyel zarar olduğunu gösterir.Flavonoidlere atfedilen birçok biyolojik aktivite olduğu için, bunların bazıları belirli koşullara bağlı olarak yararlı veya zararlı olabilir, hem laboratuvarda hem de popülasyonlarla daha fazla çalışma garanti edilir.


Taxanes, meme kanseri hastaları için daha iyi hayatta kalma ile sonuçlanmıştır, ancak genellikle nörolojik toksikliklere neden olur.Toksiklerle ilgili biyobelirteçlerin tanımlanması, tedavi rejimini dikte etmek için önemli olabilir.Fanconi Anemi (FA) / BRCA yolundaki tek nükleotitli polimorfizmleri (SNP'ler) SWOG0221'den (n = 888), 4 doz / schedules siklofosfamid (C), doksorubisin (A) ve paklitaksel (T) meme kanseri için bir faz III adjuvan denemesi ile ilişkili olarak değerlendirdik.Ayrı bir kohortta, önemli FANCD2 SNP'lerin korelasyonunu karşılık gelen gen ekspresyonu ile ölçtük.FANCD2 için permütasyon testi, 4 (20 üzerinden) SNP'nin neredeyse iki kat artmış toksisite riski ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu ortaya koydu.İki FANCD2 haplotipi de nörolojik toksisite ile ilişkiliydi, genel popülasyonda oran oranları (OR) 1.8 (%95 güven aralığı (CI) 1.3, 2.5) ve 1.7 (%95 CI, 1.2, 2.4) idi.Sayılar küçük olmasına rağmen, Afrika-Amerika'ya özgü bir haplotip, nörolojik toksisite riskinde neredeyse 3 kat artışla ilişkiliydi (OR = 2.84,% 95 CI = 1.2, 6.9).İfade analizleri, önemli FANCD2 SNP'lerinin FANCD2 ifade seviyeleri ile ilişkili olduğunu ortaya koydu (P = 0.03).BRCA1'de SNP'ler ile nörotoksisiteler arasında hiçbir ilişki yoktu.Meme kanseri için CA+T'nin bu denemesinde, FANCD2'deki SNP'ler, ancak BRCA1'de değil, derece 3/4 nörolojik toksiklik oranlarında %70-80'lik bir artış ve genin artan ekspresyonu ile ilişkiliydi.Çoğaltılırsa, bu genotiplere sahip kadınlar toksiklik açısından yakından izlenmelidir ve önleyici önlemler veya alternatif terapötik yaklaşımlar için hedeflenebilir.


BACKGROUND C-reaktif protein (CRP), sağlıklı popülasyonda ve koroner arter hastalığı olan hastalarda kardiyovasküler olaylar için bilinen bir risk faktörüdür.Kardiyak cerrahiden önce yüksek CRP seviyeleri daha kötü kısa vadeli sonuçlarla ilişkilidir, ancak deşarj evinden sonraki rolü bilinmemektedir.Çalışmanın amacı, CRP'nin kardiyak cerrahi sonrası kısa süreli ve orta vadeli sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmekti.YÖNTEMLER Ağustos 2000'den Mayıs 2004'e kadar, kardiyak ameliyat geçiren 597 seçilmemiş hasta için preoperatif CRP değerleri mevcuttu.CRP bu kohortu iki gruba ayırmak için kullanılmıştır: CRP'si 0.5 mg/dL'den az olan 354 hastadan oluşan düşük inflamatuar durum (LHS) grubu ve CRP'si 0.5 mg/dL veya daha fazla olan 243 hastadan oluşan yüksek enflamatuar durum (HIS) grubu.Takip en fazla 3 yıl sürdü (ortalama, 1.8 +/- 1.5 yıl) ve% 92.6 tamamlandı.SONUÇLAR Hastane içi ölüm oranı HIS grubunda %8,2, LIS grubunda %3,4 idi (ods oranı [OR], 2,61; p = 0,02).Postoperatif enfeksiyon insidansı HIS grubunda %16,5, LIS grubunda %5,1 idi (OR, 3.25; p = 0.0001).Sternal yara enfeksiyonları da HIS grubunda (% 10.7'ye karşı% 2.8; OR, 3.43; p = 0.002) daha sıktı.Takip sırasında, HIS grubu daha kötü hayatta kalabilmiştir (%88,5 +/-%2.9'a karşı %91.9 +/-%2,5; OR, %1,93; p=0.05) ve kardiyak kaynaklı nedenler için daha yüksek bir hastaneye yatış gereksinimine sahipti (%73,6 +6'ya karşı %86,5 +/-%3,2; OR, 1.82; p=0.05).KRP düzeyi 0.5 mg/dL veya daha fazla olan kardiyak cerrahi uygulanan hastalar, hastane içi ölüm ve ameliyat sonrası enfeksiyon riski daha yüksektir.Kardiyak hastalığın cerrahi olarak düzeltilmesine rağmen, yüksek bir preoperatif CRP değeri, kardiyak nedenler için orta süreli hayatta kalma ve hastaneye yatış için bağımsız bir risk faktörüdür.


Cu/Zn-süperoksit dismutaz, ailesel ve sporadik amiyotrofik lateral sklerozda yanlış katlanır, ancak bunun endoplazmik retikulum (ER) stresini veya diğer patojenik süreçleri nasıl tetiklediği açık değildir.Burada, mutant SOD1'in (mSOD1) ağırlıklı olarak nöronal hücrelerdeki sitoplazmada bulunduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, mSOD1'in ER'den Golgi aparatına gizli protein taşınmasını engellediğini gösteriyoruz.ER-Golgi taşıması ER stresi, Golgi parçalanması ve aksonal taşıma ile bağlantılıdır ve ayrıca ER-Golgi kaçakçılığının inhibisyonunun ER stresi, Golgi parçalanması, protein agregasyonu ve apoptozdan önce mSOD1 ifade eden hücrelerde olduğunu göstermektedir.ER-Golgi taşımasının aşırı ekspresyonu ile restorasyonu Coatomer mont proteini II alt birimi Sar1, inklüzyon oluşumuna ve apoptoza karşı korunur, böylece ER-Golgi taşımasındaki işlev bozukluğunu hücresel patolojiye bağlar.Bu bulgular böylece amyotrofik lateral sklerozdaki birkaç hücresel olayı, mSOD1 ifade eden hücrelerin erken dönemlerinde meydana gelen tek bir mekanizmaya bağlar.


ADAM13, kranial nöral arma hücreleri yüzeyinde ifade edilen ve göçleri için gerekli olan disintegrin ve metalloproteaz protein ailesinin bir üyesidir.ADAM13, fibronektin in vitro olarak parçalanabilen ve in vivo olarak bir fibronektin substratını yeniden şekillendirebilen aktif bir proteazdır.ADAM13'ün hem disintegrin hem de sistein bakımından zengin etki alanlarını içeren bir rekombinant salgılanmış protein kullanarak, proteinin bu "yapışkan" bölgesinin doğrudan fibronektin ile bağlandığını gösteriyoruz.Çeşitli fonksiyonel etki alanlarına karşılık gelen fibronektin füzyon proteinleri, ikinci heparin bağlayıcı etki alanını ADAM13 bağlanma bölgesi olarak tanımlamak için kullanılmıştır.Bu etki alanı içinde syndecan-binding site (PPRR --> PPTM) mutasyonu, ADAM13'ün rekombinant disintegrin ve sistein bakımından zengin etki alanlarının bağlanmasını ortadan kaldırır.Ayrıca ADAM13'ün yapışkan disintegrin ve sistein bakımından zengin etki alanının beta(1) integrinleri yoluyla hücre yapışmasını destekleyebileceğini gösteriyoruz.Bu yapışma integrin aktivasyonu gerektirir ve ADAM13 ve beta(1) integrinin sistein bakımından zengin etki alanına karşı antikorlar tarafından önlenebilir.Son olarak, vahşi tip, ancak ADAM13 metalloprotease etki alanının E / A mutantı değil, hücre yüzeyinden dökülebilir, disintegrin ve sistein bakımından zengin etki alanları ile ilişkili metalloprotease etki alanını serbest bırakabilir.Bu, ADAM13 dökülmesinin kendi metalloproteaz aktivitesini içerebileceğini ve salınan proteazın hem integrinler hem de hücre dışı matris proteinleri ile etkileşime girebileceğini düşündürmektedir.


Bu makalenin amacı kalp yetmezliğinin klinik epidemiyolojisini gözden geçirmektir.Kalpteki kalp yetmezliğinin epidemiyolojisini kapsamlı bir şekilde ele alan son makale 2000 yılında ortaya çıktı.1990'lardan bu yana kalp yetmezliğinin epidemiyolojik yönlerini tanımlayan el yazmalarında bir artış olmasına rağmen, çeşitli editoryallerde belirtildiği gibi hala ek bilgilere ihtiyaç duyulmaktadır.


BACKGROUND & AIMS GS-9620, toll benzeri reseptör 7'nin (TLR7) oral agonisti, kronik hepatit B (CHB) tedavisi için klinik gelişimdedir.GS-9620'nin daha önce CHB'nin woodchuck ve şempanze modellerinde serum viral DNA ve antijenlerin uzun süreli baskılanmasına neden olduğu gösterilmiştir.Burada, in vitro hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu modellerini kullanarak GS-9620'ye antiviral yanıta katkıda bulunan moleküler mekanizmaları araştırdık.YÖNTEMLER Kriyoprezerve edilmiş birincil insan hepatositleri (PHH) ve farklılaşmış HepARG (dHepARG) hücreleri HBV ile enfekte edildi ve GS-9620 ile tedavi edilen insan periferik kan mononükleer hücrelerinden (GS-9620 koşullu medya [GS-9620-CM]) veya diğer doğuştan gelen bağışıklık uyaranlarından GS-9620 ile tedavi edildi.Bu ajanlara karşı antiviral ve transkripsiyonel yanıt belirlendi.SONUÇLAR GS-9620, insan hepatositlerinde düşük seviye TLR7 mRNA ekspresyonu ile tutarlı olarak HBV ile enfekte olmuş PHH'de antiviral aktiviteye sahip değildi.Buna karşılık, GS-9620-CM, PHH ve dHepARG hücrelerinde HBV DNA, RNA ve antijen seviyelerinin tip I interferon (IFN) bağımlı bir mekanizma ile uzun süreli azaltılmasını indükledi.GS-9620-CM, her iki hücre tipinde de kovalent olarak kapalı dairesel DNA (cccDNA) seviyelerini azaltmadı.Transkripsiyonel profilleme, GS-9620-CM'nin çeşitli HBV kısıtlama faktörlerini - APOBEC3A veya Smc5/6 kompleksi olmamasına rağmen - güçlü bir şekilde indüklediğini gösterdi ve yerleşik HBV enfeksiyonunun doğuştan gelen bağışıklık algılamasını veya kriyoprezerve edilmiş PHH'de sinyal vermeyi modüle etmediğini belirtti.GS-9620-CM ayrıca immünoproteazom alt birimlerinin ekspresyonunu ve HBV ile enfekte olmuş PHH'de immünodominant viral bir peptidin geliştirilmiş sunumunu indükledi.CONCLUSIONS Tip I IFN, GS-9620 tarafından indüklenen insan hepatositlerinde HBV'yi cccDNA seviyelerini azaltmadan durağan bir şekilde bastırdı.Dahası, HBV antijen sunumu geliştirildi, TLR7 kaynaklı bağışıklık yanıtının ek bileşenlerinin CHB'nin hayvan modellerinde GS-9620'ye karşı antiviral yanıtta rol oynadığını öne sürdü.LAY SUMMary GS-9620 şu anda kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun tedavisi için klinik çalışmalarda test edilen bir ilaçtır.GS-9620'nin daha önce çeşitli hayvan modellerinde HBV'yi baskıladığı gösterilmiştir, ancak altta yatan antiviral mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, GS-9620'nin insan karaciğer hücrelerinde antiviral yolları doğrudan aktive etmediğini, ancak interferon adı verilen bir antiviral sitokinin indüksiyonu yoluyla HBV'nin uzun süreli bastırılmasına neden olabileceğini belirledik.Bununla birlikte, interferon HBV genomunu yok etmedi ve bağışıklık yanıtının diğer kısımlarının (örn.Enfekte hücreleri öldüren bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu) ayrıca GS-9620'ye karşı antiviral yanıtta önemli bir rol oynar.


Glutatyon (GSH) homeostazı organogenez sırasında önemlidir.Organogenez evre embriyolarındaki GSH tükenmesinin oksidatif stres ve ilaç teratojenikliği üzerindeki etkisini aydınlatmak için, l-buthionine-S, R-sülfoksimin (BSO), bir model teratojene, hidroksiüreye (HU) maruz kalmadan önce 4 saat süreyle hamile CD-1 farelere verildi [400 mg / kg (HU-400) veya 600 mg / kg (HU-600)].Sadece BSO veya HU ile veya BSO + HU-400 ile tedavi, embriyodaki glutatyon disülfür / GSH oranlarını değiştirmedi; Buna karşılık, BSO + HU-600 kombinasyonu, bu oranı hem 0.5 hem de 3 saat sonra HU'da artırdı ve embriyolarda oksidatif stres indüksiyonunu gösterdi.Salin ile tedavi edilen embriyolarda lipid peroksidasyonu, 4-hidroksinonenal (4-HNE) protein addüktlerinin bir ürününe immünoreaktivite tespit edildi; embriyodaki belirli bölgelerde 4-HNE protein adduct immünoreaktivitesinin yoğunluğu ve nükleer lokalizasyonu, tek başına BSO veya BSO'ya ve her iki HU dozuna maruz kalmasıyla önemli ölçüde arttı.BSO ön tedavisi, HU-400 ve HU-600 tarafından indüklenen dış ve iskelet malformasyonlarının spektrumunu ve insidansını (kürt kuyruğu, arka uzuv malformasyonları, hidrosefali, eksansefali, açık göz, spina bifida ve gastroşizoz) artırdı; BSO maruziyeti, HU'nun fetal mortalite veya fetal ağırlıklar veya c-Fos heterodimer bağımlı aktivatör proteininin HU indüksiyonu üzerindeki etkilerini değiştirmedi.Teratojene maruz kalan embriyolarda 4-HNE protein adduktlarının oluşumu, embriyonun hakarete karşı son derece duyarlı olan bölgelerine, yani somitlere ve kaudal sinir tüpüne lokalize edildi ve organogenez sırasında desen oluşumunun bozulmasıyla 4-HNE adduktlarının varlığını ilişkilendirdi.


İnsan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) tarafından üretilen enfeksiyon, hedef hücrelerin aktivasyonunu gerektirir.Quiescent periferik CD4 lenfositlerin HIV-1 ile enfeksiyonu eksik, labile, ters transkriptlerle sonuçlanır.Daha önce G1b'yi T lenfositlerinde ters transkripsiyon işleminin optimal olarak tamamlanması için gerekli hücre döngüsü aşaması olarak belirledik.Bununla birlikte, ters transkripsiyonun tıkanmasında yer alan mekanizma(lar) tanımsız kalır.Bu çalışmada, nükleotit seviyelerinin G0 hücrelerinde viral ters transkripsiyonu etkileyip etkilemediğini araştırdık.Bu amaçla ribonükleotid redüktaz enziminin rolü, hücre döngüsünün G0 veya G1a fazındaki yüksek oranda saflaştırılmış T hücrelerine eksojen deoksiribonükleozidler eklenerek atlandı.Verilerimiz, deoksiribonükleozidlerin eklenmesinin ardından ters transkripsiyon işleminin verimliliğinde önemli bir artış gösterdi.Bu tam ters transkriptlerin stabilitesini ve işlevselliğini tanımlamak için, enfekte hücrelerin yüzeylerindeki murin ısıya dayanıklı antijeni ifade eden bir HIV-1 muhabir virüsü kullandık.Eksojen nükleozidlerle tedavi edilen enfekte quiescent hücrelerin aktivasyonundan sonra, üretken enfeksiyonun kurtarılmasında artış görülmemiştir.Bu nedenle, ters transkripsiyonun tamamlanamamasının yanı sıra, quiescent T hücrelerinde üretken enfeksiyonun geri dönüşü olmayan ek bir tıkanıklığı vardı.Bu deneyler, hematopoietik kök hücreler gibi lentivirüs vektörlerinin metabolik olarak inaktif hücrelere girme yeteneğini geliştirme açısından gen terapisi arenasında önemli bir öneme sahiptir.


CONTEXT Bağışıklık baskılayıcı tedavinin hayatta kalmayı olumsuz etkileyip etkilemediği belirsizdir.İmmünosupresif ilaçların mortaliteyi artırıp artırmadığını değerlendirmek.DESIGN Retrospektif kohort çalışması, oküler inflamatuar hastalıkları olan hastalar arasında immünosupresif ilaç maruziyeti ile ilişkili olarak genel ve kanser mortalitesini değerlendirir.Tıbbi kayıtlardan elde edilen demografik, klinik ve tedavi verileri ve Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Ölüm Endeksi bağlantısından mortalite sonuçları.Kohortun ölüm riski, standartlaştırılmış ölüm oranlarını kullanarak ABD hayati istatistikleri ile karşılaştırıldı.Kohort içinde immünosupresif ilaçların kullanımı veya kullanılmaması ile ilgili genel ve kanser ölümleri sağkalım analizi ile incelenmiştir.Setting Five üçüncül oküler enflamasyon klinikleri.Bulaşıcı olmayan oküler enflamasyona sahip 7957 ABD'li hasta, 2340'ı takip sırasında immünosupresif ilaçlar aldı.Antimetabolitlerin, T hücre inhibitörlerinin, alkilleyici ajanların ve tümör nekroz faktörü inhibitörlerinin kullanımı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Genel mortalite, kanser mortalitesi.SONUÇLAR 66 802 kişi yılı (17 316 immünosupresif ilaçlara maruz kaldıktan sonra), 936 hasta kanserden öldü (1.4/100 kişi yıl), 230 (%24,6).İmmünosupresif tedaviye maruz kalmayan hastalar için, genel olarak ölüm riskleri (standartlaştırılmış ölüm oranı 1.02, %95 güven aralığı [CI] 0.94 ila 1.11) ve kanserden (1.10, 0.93 ila 1.29) ABD nüfusununkine benzerdi.Azatiyoprin, metotreksat, mikofenolat mofetil, kiklosporin, sistemik kortikosteroidler veya dapson kullanan hastalar, immünosupresif ilaçlar almayan hastalarınkine benzer genel ve kanser ölümlerine sahipti.Siklofosfamid kullanan hastalarda genel mortalite artmadı ve kanser mortalitesi önemli ölçüde artmadı.Tümör nekroz faktörü inhibitörleri, genel olarak artmış (ayarlanmış tehlike oranı [HR] 1.99,% 95 CI 1.00 ila 3.98) ve kanser mortalitesiyle (ayarlanmış HR 3.83, 1.13 ila 13.01) ilişkiliydi.En sık kullanılan immünosupresif ilaçlar genel veya kanser mortalitesini arttırmaz.Sonuçlarımız, tümör nekroz faktörü inhibitörlerinin mortaliteyi artırabileceğini öne sürüyor; diğer bulgulardan daha az sağlamdır; ek kanıtlara ihtiyaç vardır.


Foliküler T yardımcı (TFH) hücreleri, lokal olarak germinal merkezi (GC) reaksiyonu düzenler.Dinamiklerini ve yardımcı işlevlerini düzenleyen yerel mekanizmalar iyi tanımlanmamıştır.Burada, GC ile ifade edilen efrin B1 (EFNB1)'in T hücresini, TFH ile ifade edilen EPHB6 reseptörü aracılığıyla sinyal vererek B hücre yapışmasına ve GC TFH tutulmasına itici bir şekilde inhibe ettiğini bulduk.Aynı zamanda EFNB1, ağırlıklı olarak EPHB4 aracılığıyla sinyal vererek GC TFH hücrelerinden interlökin-21 üretimini teşvik etti.Sonuç olarak, EFNB1-null GC'ler aşırı TFH hücrelerini barındırmasına rağmen plazma hücrelerinin kusurlu üretimi ile ilişkiliydi.Rekabetçi bir GC reaksiyonunda, EFNB1-deficient B hücreleri TFH hücreleri ile daha verimli bir şekilde etkileşime girdi ve muhtemelen daha fazla temas bağımlı yardım elde etmenin bir sonucu olarak daha fazla kemik-dar plazma hücresi üretti.Sonuçlarımız, GC TFH dinamiklerini ve efektör işlevlerini yerel olarak kontrol eden temas bağımlı itici bir kılavuz sistemi ortaya koymaktadır.


OBEKTİF Subakut C-reaktif protein (CRP; 1-10 mg/l) ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile CRP durumundaki değişim (normal or=3 mg/l ve yükseltilmiş>3 mg/l) ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ölçülen vasküler enflamasyon arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.YÖNTEMLER Olasılıksal kayıt bağlantısı, büyük bir kentsel popülasyondaki hastane bölüm verileri, laboratuvar raporları ve mortalite istatistiklerini eşleştirmek için kullanıldı.Hayatta kalma Cox oransal tehlikeler regresyon modelleri kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR 22 962 hasta subakut aralığında (1-10 mg/l) ilk CRP ölçümünü yaptı.Subakut aralığı boyunca CRP'deki her ek birim artışına göre gruplanan analizler, karışık faktörleri kontrol ettikten sonra 4 yıl boyunca ölüm tehlikesi oranında (HR)% 7.3 (95 CI% 5.4 ila% 9.2) artışla ilişkiliydi (p0.001).Yaklaşık 1 yıl arayla tekrarlanan CRP gözlemleri 5811 denekte kaydedildi.Karıştırıcı faktörleri kontrol ettikten sonra, CRP'si normalden (or=3 mg/l) yükselmiş (>3 mg/l) olan hastalarda, HR, CRP'si normal kalan olgulara göre 6.7 kat arttı (p0.001).Karşılaştırmaya göre, CRP'si normale yükseltilen denekler arasında tehlike oranı 3.5'e (p = 0.018) düştü.Kardiyovasküler olaylara zamanın zayıf bir analizinde, aynı bir risk modeli ortaya çıktı.CONCLUSIONS CRP seviyesi, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve CRP seviyesindeki ve mevcut CRP seviyesindeki önceki değişimin daha fazla dahil edilmesini öngördü.CRP ile ölçülen vasküler inflamasyonun artması, ölüm olasılığını arttırır.


Güvenli uyku kampanyalarının başarısına ve risk faktörlerini anlamadaki ilerlemeye rağmen, ani bebek ölüm sendromu vakalarındaki azalma oranı şimdi yavaşladı ve birçok gelişmiş ülkede postneonatal mortalitenin önde gelen nedeni olmaya devam ediyor.Bu sorunu çözmek için stratejik harekete ihtiyaç vardır ve artık ani bebek ölümü araştırma topluluğunun çabalarını en iyi nasıl hedefleyebileceğini belirlemek hayati önem taşımaktadır.Ani Bebek Ölümü Projesinin Küresel Eylemi ve Önceliği, uzmanların önceliklerini araştırarak ve ani beklenmedik bebek ölümü (SUID) topluluğunun üyelerini ülkeler arasında bırakarak gelecekteki araştırmaları tanımlamayı ve yönlendirmeyi amaçlayan uluslararası bir fikir birliği süreciydi.Amaç, küresel olarak SUID ölümlerinin sayısını azaltmak için hangi araştırma alanlarına öncelik verilmesi gerektiğini belirlemekti.25 ülkeden bilimsel araştırmacılar, klinisyenler, danışmanlar, eğitimciler ve SUID ebeveynleri, potansiyel araştırma önceliklerini belirlemek için 2 çevrimiçi ankette yer aldı.Daha sonra Birleşik Krallık, Amerika Birleşik Devletleri ve Avustralya'da fikir birliğine varmak için atölyeler düzenlendi ve araştırma için 10 öncelikli alan kuruldu.Öncelikler arasında üç ana tema ortaya çıktı: (1) SUID'nin altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, (2) veri toplama, yönetim ve paylaşımında en iyi uygulamanın sağlanması ve (3) hedef popülasyonların daha iyi anlaşılması ve daha etkili risk iletişimi.SUID küresel bir sorundur ve bu proje, uluslararası SUID topluluğuna ani bebek ölümlerinin sayısını açıklamaya ve azaltmaya yönelik daha etkili bir şekilde çalışmak için paylaşılan araştırma önceliklerinin bir listesini sunar.


İnsan hücrelerindeki abiyotik ve biyotik stresörler genellikle çevresel faktörlerdeki ani ve / veya sık değişikliklerin bir sonucudur.Strese moleküler tepki gen ekspresyonunun ayrıntılı modülasyonunu içerir ve homeostatik, ekolojik ve evrimsel öneme sahiptir.Dikkat öncelikle sinyal yolları ve protein ağlarına odaklanmış olsa da, uzun kodlamayan RNA'lar (ncRNA'lar) hücresel streslere yanıtlarla ilişkili moleküler mekanizmalarda giderek daha fazla yer almaktadır.HeLa Tet-off hücrelerinde kimyasal stresörlere (sisplatin, sikloheksimid ve cıva (II) oksit) yanıt veren altı kısa ömürlü uzun ncRNA (MIR22HG, GABPB-AS1, LINC00152, DI2-AS1, SNHG15 ve FLJ33630) belirledik.Sonuçlarımız, kısa ömürlü uzun ncRNA'ların genel ve spesifik kimyasal stresörlere yanıt verdiğini göstermektedir.Kısa ömürlü uzun ncRNA'ların ekspresyon seviyeleri, kimyasal stresörlere yanıt olarak uzun süreli bozunma oranları ve RNA bozunma yollarının kesilmesi nedeniyle yükselmiştir.Bu uzun ncRNA'ların hücresel stres yanıtlarının taşıyıcı göstergeleri olma potansiyeline sahip olduğunu öne sürüyoruz.


Metastatik yumurtalık kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde jinekolojik maligniteleri olan kadınlar arasında önde gelen ölüm nedenidir.Gelişmiş yumurtalık kanseri olan hastalar için etkili tedavi eksikliği, yenilikçi terapilerin geliştirilmesini garanti eder.Onkolitik virüsleri kullanan kanser tedavisi, tümörleri kontrol etmek için umut verici yeni bir yaklaşımı temsil eder.Vaccinia virüsünün tercihen tümör hücrelerini enfekte ettiği, ancak normal dokuya bulaşmadığı gösterilmiştir.Bununla birlikte, rekombinant virüsleri kullanan onkolitik terapi, nötralize edici antikorların üretilmesi nedeniyle viral klerensin sınırlandırılmasıyla karşı karşıyadır.Mevcut çalışmada, cyclooxygenase-2 (Cox-2) inhibitörlerinin bu sınırlamayı aştığını ve infeksiyonu kaybetmeden vaccinia virüsünün tekrar tekrar uygulanmasını sağladığını bulduk.Antivaccinia antikor yanıtını, enzim bağlantılı immünosorbent tahlili (ELISA) ve nötralizasyon tahlilleri kullanarak, Cox-2 inhibitörlerinin tedavisinin nötralize edici antikorların üretimini engellediğini göstermek için nicelleştirdik.Dahası, Cox-2 inhibitörlerinin vaccinia virüsü ile kombinasyon tedavisinin, MOSEC/luc tümör taşıyan farelerin tedavisinde tek başına her iki tedavinin de daha etkili olduğunu gösterdik.Bu nedenle, Cox-2 inhibitörlerinin ve vaccinia virüsünün kombinasyonu, yumurtalık tümörlerini kontrol etmek için potansiyel yenilikçi bir yaklaşımı temsil eder.


İntegrinler, hücre hücresi veya hücre matrisi yapışmasına aracılık eden membran reseptörleridir.İntegrin alfa IIb beta 3 (glikoprotein IIb-IIIa), trombositlerin fibrinojen reseptörü olarak hareket eder ve trombosit agregasyonuna aracılık eder.Alfa IIb beta 3'ün, çözünür fibrinojeni bağlamak için yetkin olmayandan yetkinliğe geçmesi için trombosit aktivasyonu gereklidir.Bu geçişte yer alan adımlar çok iyi anlaşılamamıştır.Platelet agregasyonu ve fibrinojen bağlanma yokluğu ile karakterize olan konjenital kanama bozukluğu olan Glanzmann trombasteninin bir varyantı üzerinde çalıştık.Hastanın trombositleri, ADP veya trombin tarafından trombosit aktivasyonundan sonra fibrinojeni bağlamadı, ancak trombositleri alfa IIb beta 3 içeriyordu.Bununla birlikte, izole alfa IIb beta 3, bir Arg-Gly-Asp-Ser afinite sütununa bağlanabildi ve çözünür fibrinojenin hastanın trombositlerine bağlanması, Arg-Gly-Asp-Ser peptid ve alfa-kimotripsin gibi alfa IIb beta 3 konformasyonunun modülatörleri tarafından tetiklenebilir.Bu veriler, alfa IIb beta 3 içinde fonksiyonel bir Arg-Gly-Asp bağlanma bölgesinin bulunduğunu ve hastanın kusurunun, yeteneksiz bir konformasyon durumunda alfa IIb beta 3'ün ablukasına ikincil olmadığını öne sürdü.Bu, trombosit aktivasyonu ve alfa IIb beta 3 up-regülasyonu arasındaki bağlantıda bir kusurun uyarılmasıydı.Bu nedenle, trombosit RNA'sında polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) takiben beta 3'ün sitoplazmik etki alanını sıraladık ve bir T-> C mutasyonunu nükleotid 2259'da bulduk, bir Ser-752 ---> Pro ikamesine karşılık geldi.Bu mutasyonun, alfa IIb beta 3'ün hücresel aktivasyondan ayrılmasından sorumlu olması muhtemeldir, çünkü (i) bir polimorfizm değildir, (ii) tüm alfa IIb beta 3 dizisindeki tek mutasyondur ve (iii) ailenin genetik analizi, Pro-752 beta 3 alelinin yokluğunun normal fenotiple ilişkili olduğunu göstermiştir.Verilerimiz böylece beta 3'ün sitoplazmik alanının C-terminal kısmını alfa IIb beta 3 ve trombosit aktivasyonu arasındaki bağlantıda içsel bir unsur olarak tanımlar.


Apoptozun inhibitör (IAP) proteinleri tümör ilerlemesine katkıda bulunur, ancak bu yolun gereksinimleri anlaşılmaz.Burada, XIAP ve survivin arasındaki moleküller arası işbirliğinin tümör hücresi istilasını uyardığını ve metastazı teşvik ettiğini gösteriyoruz.Bu yol, hücre ölümünün IAP inhibisyonundan bağımsızdır.Bunun yerine, bir survivin-XIAP kompleksi NF-kappaB'yi aktive eder, bu da artmış fibronektin gen ekspresyonuna, beta1 integrins ile sinyalizasyona ve hücre motilite kinazları FAK ve Src'nin aktivasyonuna yol açar.Bu nedenle, IAP'ler doğrudan metastaz genleridir ve antagonistleri kanserli hastalarda antimetastatik terapiler sağlayabilir.


Prostaglandin E2 (PGE2), proliferasyon, anjiyogenez, hücre göçü, istila ve apoptoz dahil olmak üzere çeşitli proneoplastik yolları modüle ederek tümör ilerlemesini uyarabilir.PGE2'nin sabit hal doku seviyeleri, göreceli biyosentez ve parçalanma oranlarından kaynaklanıyor olsa da, PGE2'yi inceleyen çoğu rapor sadece bu biyoaktif lipidin siklooksijenaz bağımlı oluşumuna odaklanmıştır.PGE2'nin enzimatik bozulması NAD + bağımlı 15-hidroksiprostaglandin dehidrojenaz (15-PGDH) içerir.Mevcut çalışmada insan ve farede bir dizi normal doku incelendi ve kalın bağırsakta yüksek seviyelerde 15-PGDH bulundu.Buna karşılık, 15-PGDH'nin ifadesi birkaç kolorektal karsinom hücre hattında ve meme ve akciğer karsinomları gibi diğer insan malignitelerinde azalmıştır.Bu bulgularla tutarlı olarak, ApcMin+/- fare adenomlarında 15 Pgdh ekspresyonunun azaldığını gözlemliyoruz.15-PGDH'nin enzimatik aktivitesi ekspresyon seviyeleri ile ilişkilidir ve 15-Pgdh'nin genetik bozulması idrar PGE2 metabolitinin üretimini tamamen engeller.Son olarak, 15-PGDH ekspresyonu ve aktivitesi, normal dokuya göre insan kolorektal karsinomlarında önemli ölçüde azaltılır.Özetle, bu sonuçlar, kolorektal tümör ilerlemesi sırasında ifade kaybı nedeniyle 15-PGDH için yeni bir tümör baskılayıcı rol önermektedir.


Normal hayvanlarda CD25+CD4+ düzenleyici T hücreleri immünolojik öz toleransın korunmasında görev alırlar.Burada glukokortikoid indüklenen tümör nekroz faktörü reseptör ailesi ile ilişkili geni (GITR, TNFRSF18 olarak da bilinir) gösteriyoruz - tümör nekroz faktörünün bir üyesi - sinir büyüme faktörü (TNF-NGF) reseptör geni süper ailesi - ağırlıklı olarak CD25 + CD4 + T hücrelerinde ve CD25 + CD4 + CD8 thymositlerde normal naif farelerde ifade edilir.GITR'nin uyarılmasının CD25 + CD4 + T hücresi aracılı baskılama olduğunu bulduk.Buna ek olarak, GITR ifade eden T hücrelerinin çıkarılması veya bir monoklonal antikorun GITR'ye uygulanması, normal farelerde organa özgü otoimmün hastalık üretti.Bu nedenle, GITR, CD25 + CD4 + düzenleyici T hücreleri tarafından muhafaza edilen baskın immünolojik öz toleransta önemli bir rol oynar ve otoimmün hastalıkları önlemek veya tedavi etmek için uygun bir moleküler hedef olabilir.


Reseptöre bağlanan PTH, osteoblastlarda birincil yanıt genlerinin transkripsiyonunu indüklemek için protein kinaz A (PKA), protein kinaz C (PKC) ve kalsiyum sinyallerini aktive eder.Adenovirüs E4 promoter bağlayıcı protein/nükleer faktör IL-3 (E4BP4/NFIL3) tarafından düzenlenen transkripsiyonel bir baskılayıcı, birincil fare osteoblastlarında (MOBs) PTH kaynaklı bir primer yanıt genidir.Burada E4bp4 mRNA ekspresyonunun PTH indüksiyonuna yol açan sinyal yolağı(lar) ı araştırıyoruz.10 ve 100 nm PTH, MOB'larda maksimum E4bp4 ekspresyonunu indükledi.Forskolin (FSK), bir adenilat siklaz indükleyici, 8-bromo-cAMP, bir cAMP analogu ve bir PKC aktivatörü olan horbol miristat asetat, E4bp4 mRNA seviyelerini arttırırken, bir kalsiyum iyonofor olan iyonomisin hiçbir etkiye sahip değildi.30 mikrom H89, bir PKA inhibitörü olan hücrelerin ön tedavisi, PTH- ve FSK kaynaklı E4bp4 ekspresyonunu güçlü bir şekilde inhibe etti.Buna karşılık, 1 mikrom horbol myristat asetat ile PKC sinyalizasyonunu düşürmek için gece ön muamelesi PTH ve FSK etkilerini değiştirmedi.Ayrıca, cAMP sinyalini aktive etmeyen PTH (3-34), E4bp4 ifadesini artırmadı.CAMP yoluyla sinyal veren prostaglandin E(2), tüm dozlarda E4bp4 mRNA'yı arttırırken, öncelikle PKC ve kalsiyum sinyalizasyonunu etkinleştiren prostaglandin F(2alpha), E4bp4'ü yalnızca yüksek dozlarda ve sadece PKC ve kalsiyum sinyalizasyonunu etkinleştiren fluprostenol ile indükledi, hiçbir etkisi olmadı.Son olarak, 80 mikrog / kg PTH (1-34) ip enjeksiyonu, farelerde 1 saat E4bp4 mRNA ekspresyonunu indükledi.Buna karşılık, 80 mikrog / kg PTH (3-34) hiçbir etkiye sahip değildi.Verilerimiz, PTH kaynaklı E4bp4 mRNA ekspresyonunun öncelikle in vitro ve in vivo olarak cAMP-PKA sinyallemesi yoluyla aracılık ettiğini göstermektedir.Önceki raporumuzla birlikte, E4bp4'ün, E4bp4 promotör bağlanma bölgelerine sahip osteoblastik genlerin transkripsiyonunu zayıflattığını varsayıyoruz.


Böbrek donör değişimi, immünolojik olarak uyumsuz donörlere sahip alıcıların uyumlu canlı donör greftleri almasını sağlar; Bununla birlikte, bu değişimlerin finansal yönetimi, özellikle bir organ sevk edildiğinde karmaşıktır ve bu nedenle donör değişim programlarının daha geniş bir şekilde uygulanmasını engelleme potansiyeline sahiptir.Bağış değişimi transplantlarını kolaylaştırmak için Ulusal Böbrek Kayıt Defteri veritabanını kullanan nakil merkezlerinden temsilciler, eşleştirilmiş donör değişimlerine ve donör zincir transplantlarına uygulanabilir bir finansal model geliştirdiler.Modelin ilk ilkesi, bağışçıya karşı finansal sorumluluğu ortadan kaldırmaktır.Bundan sonra donör değerlendirmesi, donör nefrektomi hastane masrafları, donör nefrektomi doktor ücretleri, organ nakli, donör komplikasyonları ve alıcı hasta hizmetlerini hesaplar.Hastaneler arasında faturalandırma, Medicare maliyet raporunun ücretten ziyade tanımlanmış maliyetleri temel alır.Bu modelin mevcut federal düzenlemelere uyduğuna ve bağışçı ve alıcı hizmetlerinin maliyetlerini etkili bir şekilde yakaladığına inanıyoruz.Organ Paylaşımı için Birleşik Ağ tarafından yönetilen donör değişim programı için bir finansal paradigma olarak düşünülebilir.


Nöronal Cdc2-benzeri kinaz (Nclk), nöronal farklılaşma ve nöro-sitoskeleton dinamiklerinin düzenlenmesinde rol oynar.Aktif kinaz, bir katalitik alt birim olan Cdk5 ve 35 kDa nöronal spesifik proteinden (p35nck5a) elde edilen 25 kDa aktivatör proteininden (p25nck5a) oluşur.Önceki çalışmamızın bir uzantısı olarak (Qi, Z., Tang, D., Zhu, X., Fujita, D.J., Wang, J.H., 1998).Nörofilament proteinlerinin nöronal Cdk5 aktivatörü ile birleşmesi.J. Biol.Chem.270, 2329-2335), nörofilamentin p35nck5a ile ilişkili proteinlerden biri olduğunu gösteren, şimdi maya iki hibrid ekran kullanarak diğer üç yeni p35nck5a ile ilişkili proteinin izolasyonunu bildiriyoruz.C42, C48 ve C53 olarak adlandırılan bu üç yeni proteinin tam uzunluktaki formları sırasıyla 66, 24 ve 57 kDa moleküler kütleye sahiptir.Kuzey analizi, bu yeni proteinlerin kalp, beyin, iskelet kası, plasenta, akciğer, karaciğer, böbrek ve pankreas dahil olmak üzere insan dokularında yaygın olarak ifade edildiğini göstermektedir.Bu üç proteinin bakteriyel olarak ifade edilen glutatyon S-transferaz (GST)-füzyon formları, böcek hücresi lizatından Cdk5 ile komplekslenmiş p35nck5a'yı eş zamanlı olarak karşılayabildi.Bu üç protein arasında sadece C48 ve C53, Nclk tarafından fosforile edilebilir ve bu da Nclk'in substratları olabileceğini düşündürmektedir.Sıralı homoloji aramaları, C48 proteininin marjinal olarak restin proteini ile ilişkili olduğunu öne sürerken, C42 proteininin Caenorhabditis elegans ve Arabidopsis thaliana'da bilinmeyen işlev homologları vardır.


Ökaryotik hücrelerde, homolog olmayan DNA uç birleştirmesi (NHEJ), çift iplikçikli DNA kırıklarının (DSB'ler) onarımı için önemli bir yoldur.Artemis ve 469kDa DNA bağımlı protein kinaz (DNA-PKcs) birlikte omurgalı organizmalarda NHEJ için önemli bir nükleaz oluşturur.Artemis'in yapıya özgü endonükleolitik aktivitesi DNA-PKcs tarafından bağlanma ve fosforilasyon ile aktive edilir.Artemis:DNA-PKcs kompleksi tarafından tanınan yapısal özelliklerin aralığını anlamak için çeşitli DNA yapılarını test ettik.Tekli çift iplikli geçişler içeren tüm test edilmiş substratların, geçiş bölgesine yakın Artemis:DNA-PKcs kompleksi tarafından parçalanabileceğini görüyoruz.Bölünmüş substratlar heterolog döngüler, sap döngüleri, flaplar ve boşluklu substratları içerir.Tek/çift iplikçikli geçiş bölgelerindeki bu çok yönlü aktivite, DNA polimerazları olmayan NHEJ sistemlerinin uyumsuz DNA uçlarına nasıl katılabileceğini ve yine de 3' çıkıntılarını nasıl koruyabileceğini anlamada önemlidir.Ek olarak, Artemis:DNA-PKcs nükleazın esnekliği, NHEJ sırasında DNA uçlarının işlenmesini engelleyen ikincil yapıların çıkarılmasında önemli olabilir.


Gebeliğin başlangıcından doğumdan 120 gün sonrasına kadar anne ve bebeklerde makrolid antibiyotiklerin kullanımı ile infantil hipertrofik pilorik stenoz (IHPS) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.DESIGN Nationwide kayıt tabanlı kohort çalışması.Danimarka'yı Ayarlamak, 1996-2011.PARTICIPANTLAR 999.378 canlı doğan singletonlar ve makrolid reçeteleri ile ilgili bireysel seviye bilgileri (hamilelik sırasında anne kullanımı, n=30.091; doğumdan sonra anne kullanımı, n=21.557; bebeklerde kullanım, n=6591), IHPS için cerrahi ve potansiyel karıştırıcılar.IHPS için ANA ÇIKIŞ ÖLÇÜLERİ Cerrahisi üç makrolid kullanım kategorisine göre: gebelik sırasında annelerde, doğumdan sonra annelerde ve doğumdan sonra bebeklerde.SONUÇLAR 880 bebekte IHPS (1000 doğumda 0,9 vaka) gelişti.Makrolid kullanmayan bebeklerle karşılaştırıldığında, doğumdan sonraki 0 ila 13 gün içinde makrolid kullanımı olan bebeklerde IHPS için ayarlanmış oran oranı 29.8 (% 95 güven aralığı 16.4 ila 54.1) ve 14 ila 120 gün boyunca 3.24 (1.20 ila 8.74) idi; İlgili mutlak risk farklılıkları sırasıyla makrolidlere maruz kalan 1000 bebek başına 24,4 (% 95 güven aralığı 13.0 ila 44.1) ve 0.65 (0.06 ila 2.21) vakaydı.Doğumdan sonraki 0 ila 13 gün boyunca makrolidlerin anne kullanımı için oran 3.49 (1.92 ila 6.34) ve 14 ila 120 gün boyunca 0.70 (0.26 ila 1.90) idi; karşılık gelen mutlak risk farklılıkları 2.15 (0.82 ila 4.64) ve -0.11 (-0.26 ila 0.31) idi.Hamilelik sırasında makrolidlerin anne kullanımı için oran oranları, hafta 0 ila 27 ve hafta 1,77 (0,95 ila 3,31) için 0,02 (0,65 ila 1,59) idi; buna karşılık gelen mutlak risk farklılıkları 0,01 (-0,31 ila 0,50) ve 0,67 (-0,06 ila 2,02) idi.Makrolid antibiyotikli genç bebeklerin tedavisi IHPS ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi ve bu nedenle yalnızca potansiyel tedavi yararları riskten ağır basarsa uygulanmalıdır.Doğumdan sonraki ilk iki hafta boyunca makrolidlerin maternal kullanımı da artmış IHPS riski ile ilişkiliydi.Hamileliğin son dönemlerinde de kullanılması muhtemel bir ilişki bulunmuştur.


OBJEKTİF Mitokondriyal bozukluklar mitokondriyal veya nükleer DNA'daki gen mutasyonlarından kaynaklanır ve beyin gibi enerji bağımlı organları etkiler.Psikiyatrik hastalığı olan hastalar, özellikle tıbbi komorbiditeleri olanlar, birincil mitokondriyal bozukluklara sahip olabilirler.Bugüne kadar, bu konu literatürde çok az ilgi gördü ve mitokondriyal bozukluklar muhtemelen psikiyatrik hastalarda az teşhis edildi.DATA KAYNAKLARI Bu makale, borderline kişilik bozukluğu ve tedaviye dirençli depresyon ile sunulan ve sonuçta laktik asidoz ve inme benzeri ataklar (MELAS) 3271 ile mitokondriyal ensefalomiyopati tanısı konan bir hastayı açıklamaktadır.Ayrıca, başlangıçta MEDLINE (1948-Şubat 2011 arası), Embase (1980-Şubat 2011 arası), PsycINFO (1806-Şubat 2011 arası) ve mitokondriyal bozukluk, mitokondri, psikiyatri, zihinsel bozukluklar, majör depresyon, anksiyete, şizofreni ve psikoz gibi arama terimlerini kullanarak belirgin psikiyatrik semptomlarla ortaya çıkan mitokondriyal bozuklukları olan hastaların tüm vaka raporlarını araştırdık.İNCELEME SEÇİMİ Belirgin psikiyatrik semptomatolojiye sahip 50 mitokondriyal bozukluk vakası tespit edildi.DATA EKSTRAKSİYON Vakaların psikiyatrik sunumu ile ilgili bilgiler alındı.Bu bilgiler vakamızla birleştirildi, mitokondriyal bozuklukların en yaygın psikiyatrik belirtileri belirlendi ve psikiyatrik hastalığı olan hastalar için önemli tanı ve tedavi etkileri gözden geçirildi.SONUÇLAR Mitokondriyal bozukluk vakalarında en yaygın psikiyatrik sunumlar duygudurum bozukluğu, bilişsel bozulma, psikoz ve anksiyete idi.En yaygın tanı (%52) MELAS mutasyonuydu.Diğer genetik mitokondriyal tanılar arasında polimeraz gama mutasyonları, Kearns-Sayre sendromu, mitokondriyal DNA silmeleri, nokta mutasyonları, göz kırpma mutasyonları ve yeni mutasyonlar vardı.Mitokondriyal bozukluğu olan hastalar, duygudurum bozukluğu, bilişsel bozukluk, psikoz ve anksiyete de dahil olmak üzere birincil psikiyatrik semptomatoloji ile ortaya çıkabilir.Psikiyatristlerin mitokondriyal bir bozukluğun göstergesi olan klinik özelliklerin farkında olmaları, düşündürücü sunumları olan hastaları araştırmaları ve tanının tedavi etkileri hakkında bilgi sahibi olmaları gerekir.


Uzun süreli potensiyasyon (LTP) bir bellek mekanizması olarak en önemli özelliği, zaman içinde karakteristik kalıcılığıdır.LTP sürekliliğinin temel fenomenolojisi 30 yıl önce kurulmuş olsa da, son zamanlarda LTP sürekliliğinin kapsamı ve etkinliği ve deneyimi ile düzenlenmesi hakkında yeni görüşler ortaya çıkmıştır.Bu nedenle, LTP'nin, en azından dentat girus'ta, saatlerden haftalara kadar süren, ya da istikrarlı, uzun aylar veya daha uzun süreli olabileceği artık açıktır.LTP'nin indüksiyonu sırasında devreye giren mekanizmalar, sonraki kalıcılığını düzenlemesine rağmen, LTP'nin bakımı, deneysel olarak indüklensin veya deneyimle üretilsin, indüksiyon sonrası etkinlik kalıpları tarafından da yönetilir.Bu yeni bulgular, aylar veya daha uzun süren çok uzun süreli bellek de dahil olmak üzere, uzun süreli bellekle indüksiyon, bakım ve müdahaleyi düzenleyen mekanizmaları incelemek için yararlı bir model sistemi olarak dentate girus LTP'yi kurar.Zorluk, diğer beyin bölgelerindeki LTP sürekliliğini incelemek ve mümkünse, LTP bakımının özelliklerini ve düzenlemesini, bu bölgelerde saklanan bilgilerin bu aynı özelliklerine bağlamaktır.


Schistosomiasis'te, kronik parazit yumurta kaynaklı granülom oluşumu, bu hastalıkla ilişkili morbidite ve mortalitenin çoğuna neden olan doku yıkımına ve fibrozise yol açabilir.Burada IL-13'ün schistosomiasis patogenezindeki önemini gösteriyoruz ve belki de ilk kez bir IL-13 inhibitörü olan sIL-13Ralpha2-Fc'nin hepatik fibrozisin kontrolünde terapötik etkinliğini gösteriyoruz.T-yardımcı tip 2 (Th2) sitokinler, Schistosoma mansoni ile enfekte farelerde bağışıklık tepkisine hakimdir, ancak IL-13 ve IL-4'ün fibrozis gelişimine spesifik katkıları daha önce araştırılmamıştır.Çalışmalarımız, her iki sitokinin de granülom oluşumunda gereksiz rol oynadığını göstermektedir, bu da IL-4 eksikliği olan farelerin yumurtaların etrafında granülom oluşturma yeteneğini açıklar.Daha da önemlisi, bu çalışmalar IL-13'ün baskın Th2-tipi sitokin düzenleyici fibrozis olduğunu göstermektedir.Fibroblastlarda IL-13 uyarılmış kollajen üretimi ve sIL-13Ralpha2-Fc ile tedavi edilen farelerde prokollajen I ve prokollajen III mRNA ekspresyonu azalmıştır.Dahası, IL-4 eksikliği olan farelerde gözlenen fibrozdaki azalma, sIL-13Ralpha2-Fc ile tedavi edilen hayvanlarda olduğundan çok daha az belirgindi.Fibrozis, bir dizi alerjik, otoimmün ve bulaşıcı hastalığın önemli bir patolojik tezahürüdür.Bu nedenle, bulgularımız IL-13 inhibitörlerinin Th2 baskın enflamatuar yanıtlardan kaynaklanan zarar verici doku fibrozisini önlemede genel terapötik fayda sağlayabileceğine dair kanıtlar sunmaktadır.


Simian immun yetmezlik virüsü (SIV) doğal olarak Afrika'daki insan olmayan primatları enfekte eder.Bugüne kadar 40 SIV hem doğal konaklarda hem de heterolog türlerde tanımlanmıştır.Bu virüsler oldukça çeşitlidir ve göreceli olarak eşeyli filogenetik soylarda çoğunluk kümesidir.Şu anda en az 8 SIV, farklı genomik bölgelerdeki farklı kümeleme kalıplarına dayanan rekombinant virüsler olarak kabul edilmektedir.Aksesuar genlerinin sayısına bağlı olarak sadece üç tür genom bilinmektedir: vpr içeren genomlar, vpr-vpx içeren genomlar ve vpr-vpu içeren genomlar.vpx, homolog olmayan rekombinasyonu takiben vpr geninin çoğaltılmasıyla sonuçlandı ve insanlarda Papionini maymun kabilesine ve HIV-2'ye bulaşan SIV'lerin karakteristiğidir.vpu, SIVcpz ve HIV-1'in karakteristiğidir ve Sercopitecini maymunlarından SIV'leri içeren bir rekombinasyondan kaynaklanmış olabilir.SIV, yüksek düzeyde viral replikasyona rağmen doğal konakçıların büyük çoğunluğunda patolojik değildir.Bu muhtemelen, hastalığın kuluçka süresinin genellikle Afrika primat konakçısının yaşam süresini aştığı virüs konak adaptasyonunun bir sonucudur.SIV'ler ayrıca çapraz tür iletimi için yüksek bir eğilime sahiptir.Yeni konakta, sonuç gözle görülmeyen enfeksiyondan, Afrika maymunları için rapor edilen son derece patojenik duruma kadar değişebilir, ikincisi ise makatlarda ve insanlarda gözlemlenir.SIV'lerin yüksek çeşitliliği, ters transkriptazın ve aktif viral ve konak hücre cirosunun, konak bağımlı evrimin ve rekombinasyonun düşük sadakati nedeniyle yüksek bir mutasyon oranı ile oluşturuldu.Türler arası iletim nadir değildir, ancak tercihli konak değiştirme türler arası iletimlerin çoğunu yönlendirebilir.Şimdiye kadar test edilen çok sayıda SIV, insan PBMC'sinde in vitro olarak büyüyebilir, bu nedenle SIV'nin Orta Afrika'daki insanların enfeksiyonu için bir tehdit oluşturduğu ve AIDS'in bir zoonoz olduğu varsayılmıştır.Bununla birlikte, iki HIV tipinin simya kökenli olduğu yaygın olarak kabul edilmesine rağmen, AIDS'in bir zoonoz gibi elde edildiğine dair hiçbir veri yoktur.SIV, genel popülasyonda ortaya çıkmak için yeni insan konağında adaptasyona tabi tutulabilir.Doğal konaklarında SIV çalışması, insan popülasyonları için gerçek tehdit hakkında önemli ipuçları sağlamalı ve aynı zamanda ev sahibi için klinik sonuçlar olmadan uzun süreli kalıcı bir viral enfeksiyonla ilişkili mekanizmaları aydınlatmalıdır.


OBJEKTİF Kronik fiziksel komorbidite demansta yaygındır.Bununla birlikte, bu sorunlara dikkat etmek için iyi uygulama kılavuzlarını desteklemek için kanıt eksikliği vardır.Bu komorbiditenin kapsamını ve kronik hastalıkların ve bozuklukların hem yaygın hem de az tedavi edildiği düşük ve orta gelirli ülkelerde nüfus temelli çalışmalarda bilişsel işlev ve engellilik üzerindeki etkisini incelemeyi amaçladık.YÖNTEMLER Çin, Hindistan, Küba, Dominik Cumhuriyeti, Venezuela, Meksika ve Peru'daki 11 yakalama bölgesinde 65 yaşın üzerindeki tüm sakinlerin (n = 15 022) çok merkezli kesitli bir araştırması.Demansın varlığına ve şiddetine göre ağrı, inkontinans, işitme ve görme bozuklukları, hareketlilik bozukluğu ve yetersiz beslenme prevalansını ve demans olanlar arasında bu bozuklukların bilişsel işlev ve sakatlığa bağımsız katkısını, yaş, cinsiyet, eğitim ve demans şiddetine uyum sağladığını tahmin ettik.SONUÇLAR İnkontinans, işitme bozukluğu, hareketlilik bozukluğu ve yetersiz beslenme, demansın varlığı ve bölgeler arasındaki şiddeti ile sürekli olarak doğrusal olarak ilişkilendirilmiştir.Demans, inkontinans, işitme bozukluğu ve hareketlilik bozukluğu olan kişiler arasında bağımsız olarak tüm bölgelerde sakatlık ile ilişkiliyken, ağrı, görme bozukluğu ve yetersiz beslenmenin katkıları tutarsızdı.Sadece işitme bozukluğu bilişsel bozulmaya kayda değer bağımsız bir katkıda bulundu.Fizibilite, etkinlik ve maliyet-etkinlik düzenli fiziksel sağlık kontrolleri ve tanımlanmış patolojilerin iyileştirilmesi klinik denemeler için acil bir ihtiyaç vardır, Bizim nüfus tabanlı çalışmalarda tanımlanan hatırı sayılır komorbidite göz önüne alındığında, ve çalışma üzerinde bağımsız etkisi için güçlü kanıt.


Arteriyel cerrahi için düşünülen hastaların, kardiyak, vasküler ve diğer hastalıkların görülme sıklığının yüksek olduğu, ameliyat riskini ve hayatta kalmayı etkilediği gösterilmiştir.Damar cerrahisi hastalarımızda bu birlikte var olan hastalıkları tespit etmek için sistematik bir çalışma stratejisi geliştirdik, esas olarak non-invaziv tanı tekniklerine dayanıyordu.YÖNTEMLER İlgili eşlik eden bozuklukların toplam insidansını, bu taramanın daha önce bilinmeyen tanı bilgilerini verme derecesini ve kısa süreli (bir yıl) sağkalım üzerindeki etkisini belirlemek için, akademik bir öğretim hastanesinde vasküler cerrahi bölümüne kabul edilen 200 ardışık hastayı değerlendirdik.SONUÇLAR Koroner arter hastalığı hastaların %46'sında mevcuttu; %22'sinde aktif iskemi vardı, yeni %5.5'te teşhis edildi.Bozulmuş kardiyak fonksiyon %37'de bulundu: %12'de ciddi derecede bozulmuş, %27'de yeni teşhis kondu.Karotid arter hastalığı %32'de mevcuttu: kritik stenozlar %9'da; yeni teşhisler %29.9'da bulundu.Aort anevrizmaları% 7'de mevcuttu, yeni% 5'te teşhis edildi.Şiddetli renal arter stenozu% 5'te mevcuttu, yeni teşhis edilen% 3.5'te.Hastaların %16'sında kronik obstrüktif akciğer hastalığı, %3.5'inde yeni teşhis ve %4,5'inde beklenmedik bozukluklar vardı, bunların hepsi yeni teşhislerdi.Genel olarak, nüfusun %64.5'inde yeni teşhislere ulaşıldı ve bu da hastaların %21'inde hemen terapötik stratejiyi etkiledi.Koroner arter hastalığı ve kalp yetmezliği varlığı açıkça bir yıl hayatta kalma ile ilgiliydi.SONUÇLAR Esas olarak invazif olmayan tekniklere dayanan sistematik bir tarama stratejisinin, vasküler cerrahi hastada eş zamanlı hastalıkların varlığını tespit edebileceği sonucuna varıyoruz.En önemlisi, her beş hastadan birinde cerrahi yönetimi değiştiren yeni teşhis edilen hastalıklar gibi görünmektedir; Ayrıca hasta prognozu için önemli etkileri vardır.


Önceden enfeksiyon veya aşılama ile indüklenen T hücre hafızası, sonraki mikrobiyal enfeksiyonlara karşı daha iyi koruma sağlar.T hücresi belleğinin üretilmesi ve sürdürülmesinde yer alan süreçler, bellek T hücrelerinin tanımlanması ve davranışlarının ve işlevlerinin in vivo olarak izlenmesindeki son teknolojik gelişmeler nedeniyle daha iyi anlaşılmaktadır.Bellek T hücreleri, antijen yüklü, aktive olmuş antijen sunumlu hücrelerden (APC'ler) ve doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin indüklediği enflamatuar mediatörlerden, bağışıklık tepkisinin homeostaza doğru azaldığı gibi tetiklenen kötü tanımlanmış sonraki sinyallere kadar ilerleyen bir işaret setine yanıt olarak gelişir.Sonunda gelişen dinlenme belleği T hücrelerinin kalıcılığı sitokinler tarafından düzenlenir.Bu bölüm, hafıza T hücrelerinin uzun süreli koruyucu bağışıklık sağlamak için nasıl geliştiğine dair son bulguları ele almaktadır.


Amaçlar: İkamet eden bir sağlık personeli ekibinin kurulması ve "açık"tan "kapalı" bir organizasyon formatına geçişin ardından yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastaların sonuç değişimini incelemek.Tasarım: Prospektif olarak toplanan verilerin veritabanı incelemesi.Ayar: Lisansüstü eğitim hastanesinin yoğun bakım ünitesi.Konular: 3 yıllık bir süre içinde yoğun bakım ünitesine 1134 kabul, bunlardan 476'sı (%42) seçmeli cerrahi takip etti.Ana sonuç ölçüsü: APACHE II puanlama sistemi kullanılarak hastalık şiddeti için hastane mortalitesi düzeltildi.Bulgular: Kaba hastane mortalitesi, değişikliklerden önce %28'den sonra %20'ye düştü (P=0.01).Vaka-karışıklık faktörlerinin düzeltilmesiyle, değişikliklerden sonra ölüm olasılığı neredeyse yarı yarıya azaltıldı (OR 0.51; CI 0.32, 0.82, P=0.005).Sonuç: Yoğun bakım ünitelerine kabul edilen hastalar için "kapalı" bir bakım organizasyonu biçimi daha iyi sonuçlar doğurabilir.


Ribonükleoproteinler (RNP'ler) gen ekspresyonu ve düzenlenmesi gibi önemli hücresel işlevlere aracılık eder.Çoğu RNP enzimi kompozisyonda kararlıdır ve önceden oluşturulmuş aktif bölgeleri barındırırken, kodlamayan intronları öncü haberci RNA'lardan (pre-mRNA'lar) uzaklaştıran spliceozom, temelde farklı stratejiler izler.Hem pre-mRNA'daki reaktif ek sitelerin tanınmasına hem de alternatif ekleme sırasında ek sitelerin seçimine esneklik sağlamak için, ekzom, substrat bağımlı karmaşık montaj, katalitik aktivasyon ve aktif site yeniden şekillendirilmesi sırasında sömürülen olağanüstü kompozisyonel ve yapısal dinamikler sergiler.


Blimp-1'in T hücresine özgü silinmesi anormal T hücresi homeostazına ve işlevine neden olur, bu da farelerde spontane, ölümcül kolitlere yol açar.Burada Blimp-1'in Th1/Th2 farklılaşmasındaki rolünü araştırıyoruz.Blimp-1 mRNA ve protein, Th1 hücrelerine kıyasla Th2 hücrelerinde daha fazla ifade edilir ve Blimp-1, polarize olmayan koşullar altında aktive edilen CD4 hücrelerinde IFN-gamma üretimini zayıflatır.Blimp-1 eksikliği olan T hücreleri normal olarak in vitro Th2 sitokinlerine farklılaşsa da, Blimp-1 NP-KLH (4-hidroksi-3-nitrofenil/keyhole lenfosit hemocyanin) immünizasyonuna normal Th2 mizahi yanıtları için in vivo gereklidir.CD4 T hücrelerinde Blimp-1 eksikliği, IFN-gamma, T-bet ve Bcl-6 mRNA'nın artmasına neden olur.Kromatin immunopepitasyonu ile Blimp-1'in ifng genindeki distal düzenleyici bölgeye ve tbx21 ve bcl6 genlerindeki birden fazla bölgeye doğrudan bağlandığını gösteririz.Verilerimiz, kritik Th1 genlerini bastırarak Th2 farklılaşmasını güçlendirmek için Th2 hücrelerinde Blimp-1'in çalıştığının kanıtını sağlar.


Alerjik astım, akciğerin T tipi (T(H)2) baskın bir hastalıktır.Astımlı kişilerde, CD4(+) T hücrelerinin bir kısmı, CX3CL1 reseptörünü, CX3CR1 ve CX3CL1 ekspresyonunu, hava yolu düzgün kasında, akciğer endotelinde ve epitelde alerjen meydan okuması üzerine artar.Burada, CX3CR1 engelleyici reaktiflerle tedavi edilen tedavi edilmemiş CX3CR1-deficient fareler veya vahşi tip (WT) farelerin, alerjen duyarlılığı ve zorluğu üzerine azalmış akciğer hastalığı gösterdiğini bulduk.WT CD4(+) T hücrelerinin CX3CR1-deficient farelere aktarılması astımın kardinal özelliklerini geri getirdi ve CX3CR1-bloklama reaktifleri, WT T(H)2 hücreleri ile enjekte edilen CX3CR1-deficient alıcılarında hava yolu iltihabını önledi.CX3CR1 sinyallemesinin iltihaplı akciğerlerde T(H)2 sağkalımını desteklediğini ve B hücresi lösemi / limfoma-2 proteini (BCl-2) enjeksiyonunun CX3CR1-deficient T(H)2 hücrelerinde CX3CR1-deficient farelerde astımı düzelttiğini bulduk.CX3CR1 indüklenen sağkalım, hava yolu iltihabı üzerine T(H)1 hücreleri için de gözlenmiştir, ancak homeostatik koşullar altında veya periferik inflamasyonda değil.Bu nedenle, CX3CR1 ve CX3CL1 astımda çekici terapötik hedefleri temsil edebilir.


Ateroskleroz genellikle kronik vasküler inflamasyon ile ilişkilidir.Yüksek hareketli grup kutusu 1 proteini (HMGB1), sadece çekirdekte transkripsiyonel düzenleyici faktör olarak değil, aynı zamanda enflamatuar bir mediatör olarak da çeşitli roller oynar.Önceki bir çalışma, fibrinojenin ateroskleroz ilerlemesi ile ilişkili önemli bir faktör olduğunu öne sürmüştür.Mevcut çalışma, ateroskleroz hastalarında plazma HMGB1 proteininin seviyelerini incelemek için yapılmıştır.Periferik arter hastalığı (PAD) olan 24 hastayı ateroskleroz ve 10 sağlıklı kontrol ile inceledik.Aterosklerozlu hastaların plazmasında HMGB1 konsantrasyonlarının arttığını ve plazma HMGB1 ve fibrinojen seviyeleri arasında önemli korelasyonlar olduğunu tespit ettik.Plazma HMGB1 klinik ve deneysel ateroskleroz patogenezinde önemli bir rol oynayabilir.


Argonaute ailesinin proteinleri, düzenleyici kompleksleri hedeflerine yönlendiren küçük RNA taşıyıcılarıdır.Aile iki büyük alt tabakadan oluşmaktadır.Çoğu ökaryotik filoda bulunan Ago subclade üyeleri, farklı küçük RNA sınıflarını bağlar ve hem transkripsiyonel hem de transkripsiyon sonrası seviyelerde gen ekspresyonunu düzenler.Piwi subclade üyeleri bitkilerde ve mantarlarda kaybolmuş gibi görünmektedir ve çoğunlukla piRNA'ları bağladıkları ve cinsel üremede temel rollere sahip oldukları metazoada incelenmiştir.Hem mikronüklei mikronüklei hem de somatik makronüklei barındıran tek hücreli organizmalar olan siliatlardaki varlıkları, işlevlerinin evrimi hakkında ilginç bir bakış açısı sunar.Burada, Paramecium tetraurelia'dan 15 Piwi geninin filogenetik ve fonksiyonel analizlerini rapor ediyoruz.Oluşumsal olarak ifade edilen dört proteinin, yaşam döngüsü boyunca gen susturmada aracılık eden siRNA yollarına dahil olduğunu gösteriyoruz.Özellikle mayoz sırasında ifade edilen diğer iki protein, cinsel üreme sırasında scnRNA'ların birikmesi ve somatik makronükleus gelişimi sırasında programlanmış genom yeniden düzenlenmesi için gereklidir.Sonuçlarımız, Paramecium Piwi proteinlerinin, post-transkripsiyonel mRNA bölünmesinden genom yeniden düzenlemelerinin epigenetik düzenlenmesine kadar uzanan mekanizmalar yoluyla hem bitkisel hem de cinsel işlevleri yerine getirmek için geliştiğini göstermektedir.