Dozlama kolaylığı, herhangi bir kronik hastalığın etkili yönetiminde önemli bir unsurdur ve osteoporozun uzun vadeli yönetiminde özellikle önemlidir.Herhangi bir ilaçla daha az sıklıkta doz almak uyumu artırabilir, böylece tedavinin etkinliğini en üst düzeye çıkarabilir.Hayvan verileri, haftada bir kez alendronat 70 mg (günlük oral tedavi dozunun 7 katı) ile dozlamanın, kemikteki uzun etki süresi nedeniyle alendronat 10 mg ile günlük dozlamaya benzer bir etkinlik sağlayabileceği mantığını desteklemektedir.Buna ek olarak, köpek çalışmaları, günlük oral bifosfonatlarla gözlenen özofagus tahrişi potansiyelinin, haftada bir kez dozlama ile önemli ölçüde azaltılabileceğini göstermektedir.Bu dozlama rejimi hastalara daha fazla kolaylık sağlayacak ve muhtemelen hasta uyumunu artıracaktır.Tedavinin etkinliğini ve güvenliğini haftada bir kez oral alendronat 70 mg (N = 519), haftada iki kez alendronat 35 mg (N = 369) ve günlük alendronat 10 mg (N = 370) ile bir yıllık, çift kör, çok merkezli postmenopozal kadınlarda (42 ila 95 yaş arası) osteoporoz (en az bel kemiği omurgası veya femoral) ile karşılaştırdık.Birincil etkinlik bitiş noktası, bel omurgası BMD'sindeki artışların karşılaştırılabilirliğiydi ve katı önceden tanımlanmış eşdeğerlik kriterlerini kullanıyordu.İkincil uç noktalar, biyokimyasal belirteçler tarafından değerlendirilen, kalça ve toplam vücut ve kemik cirosunda BMD'deki değişiklikleri içeriyordu.Her iki yeni rejim de günlük terapiye göre denklik kriterlerini tam olarak yerine getirdi.12 ayda bel omurgası BMD'sinde ortalama artışlar şunlardı: haftada bir kez 70 mg grubunda %5,1 (%95 CI 4.8, %5,4), haftada iki kez 35 mg grubunda %5,2 (%4,9, %5,6) ve 10 mg günlük tedavi grubunda %5,4 (%5,5).Toplam kalça, femoral boyun, trokanter ve toplam vücutta BMD'deki artışlar, üç dozlama rejimi için benzerdi.Her üç tedavi grubu da benzer şekilde, kemik rezorpsiyonunun biyokimyasal belirteçlerini (tip I kollajenin idrar N-telopeptitleri) ve kemik oluşumunu (serum kemik spesifik alkali fosfataz) menopoz öncesi referans aralığının ortasına indirdi.Tüm tedavi rejimleri, üst GI advers deneyimlerin benzer bir insidansı ile iyi tolere edildi.Daha az ciddi üst GI olumsuz deneyimleri ve günlük dozlama grubuna kıyasla bir kez haftalık dozlama grubunda özofagus olaylarının daha düşük insidansına doğru bir eğilim vardı.Bu veriler preklinik hayvan modelleri ile tutarlıdır ve haftada bir dozlamanın üst GI tolere edilebilirliğini geliştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.Olumsuz deneyimler olarak yakalanan klinik kırıklar, gruplar arasında benzerdi.Alendronatın haftada bir kez 70 mg dozlama rejiminin hastalara günlük dozlamaya daha uygun, terapötik olarak eşdeğer bir alternatif sağlayacağını ve tedaviye uyumu ve uzun süreli sürekliliği artırabileceği sonucuna varıyoruz.


Aterosklerozun hızlandırılmış formları olan hastalarda Toll benzeri reseptör 4 (TLR-4) monosit aktivasyonunda yer almasına rağmen, dolaşımdaki monositler ve koroner plak kırılganlığı üzerine TLR-4 ekspresyonu arasındaki ilişki daha önce değerlendirilmemiştir.Stabil angina pektoris (SAP) hastalarında 64-slice multidetector bilgisayarlı tomografi (MDCT) kullanarak bu ilişkiyi araştırdık. Metodlar ve Sonuçlar: MDCT uygulanan SAP ile 65 hastaya kayıt yaptırdık.Üç monosit alt kümesi (CD14++CD16-, CD14++CD16+ ve CD14+CD16+) ve TLR-4'ün ekspresyonu akış sitometrisi ile ölçülmüştür.İntrakoroner plaklar 64 slice MDCT ile değerlendirildi.İntrakoroner plakların kırılganlığını, pozitif remodeling (yeniden modelleme indeksi>1.05) ve/veya düşük BT zayıflaması (35 HU) varlığına göre tanımladık.Dolaşım CD14++CD16+monositler, CD14++CD16- ve CD14+CD16+monositlerden (P0.001) daha sık TLR-4 olarak ifade edilir.CD14++CD16+monositler üzerindeki TLR-4 ifadesinin göreceli oranı, savunmasız plaklı hastalarda, yüzde 10,4 [4.1-14,5] ve yüzde 4.5 [2.8-7,8], P = 0,022 olanlara kıyasla önemli ölçüde daha fazlaydı.Buna ek olarak, TLR-4 ifadesinin CD14++CD16+monositlerdeki göreli oranı, remodeling indeksi (r=0.28, P=0.025) ile pozitif ve negatif olarak BT zayıflama değeri (r=-0.31, P=0.013) ile ilişkili bulunmuştur.CD14++CD16+monositlerde TLR-4'ün düzenlenmesi, SAP'li hastalarda koroner plak kırılganlığı ile ilişkili olabilir.


Tiroid hormonu (TH), stres yanıtları sırasında hücresel homeostazın bakımı için kritiktir, ancak akciğer fibrozisindeki rolü bilinmemektedir.Burada TH'yi aktive eden bir enzim olan iyodotironin deiyodinaz 2'nin (DIO2) aktivitesinin ve ekspresyonunun, idiyopatik pulmoner fibrozisli hastalardan akciğerlerde kontrol bireylerinden daha yüksek olduğunu ve hastalık şiddeti ile ilişkili olduğunu bulduk.Ayrıca Dio2-knockout farelerinin gelişmiş bleomisin kaynaklı akciğer fibrozisi sergilediğini bulduk.Aerosolize TH doğumu, farelerde iki pulmoner fibrozis modelinde (intrakeal bleomisin ve indüklenebilir TGF-1) hayatta kalmayı ve fibrozisi arttırdı.Bir TH mimetiği olan Sobetirome, aynı zamanda bleomisin kaynaklı akciğer fibrozisini de köreltmiştir.Bleomisin kaynaklı yaralanmadan sonra TH, hem in vivo hem de in vitro olarak alveolar epitel hücrelerinde mitokondri biyoenerjisi ve zayıflatılmış mitokondri regüle edilmiş apoptozu geliştirdi.TH, Ppargc1a veya Pink1-knockout farelerinde fibrozisi köreltmedi ve bu yollara bağımlı olduğunu düşündürdü.TH'nin antifibrotik özelliklerinin alveolar epitel hücrelerinin korunması ve mitokondriyal fonksiyonun restorasyonu ile ilişkili olduğu ve TH'nin böylece pulmoner fibrozis için potansiyel bir tedaviyi temsil edebileceği sonucuna varıyoruz.


Teknolojik ilerlemenin etkisiyle, insan yaşam beklentisi on dokuzuncu yüzyıldan bu yana büyük ölçüde artmıştır.Demografik kanıtlar, yaşlılık mortalitesinde devam eden bir azalma ve insan ömrünü kademeli olarak uzatabilecek maksimum ölüm yaşının yükselişini ortaya koymuştur.Çeşitli hayvan türlerindeki yaşam süresinin esnek olduğu ve genetik veya farmasötik müdahale ile artırılabileceği gözlemleriyle birlikte, bu sonuçlar uzun ömürlülüğün sıkı, türlere özgü genetik kısıtlamalara tabi olmayabileceği yönündeki önerilere yol açmıştır.Burada, küresel demografik verileri analiz ederek, yaşla birlikte hayatta kalmadaki gelişmelerin 100 yaşından sonra azalma eğiliminde olduğunu ve dünyanın en yaşlı insanının ölüm yaşının 1990'lardan bu yana artmadığını gösteriyoruz.Sonuçlarımız, insanların maksimum ömrünün sabit olduğunu ve doğal kısıtlamalara tabi olduğunu güçlü bir şekilde göstermektedir.


OBJEKTİF Sahraaltı Afrika ülkelerinden Avustralya, Kanada, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri'ne göç eden yerli eğitimli doktorların kayıp yatırımlarını tahmin etmek.DESIGN Halka açık verileri kullanarak insan sermayesi maliyet analizi.Sahra Altı Afrika ülkeleri.HIV prevalansı %5 veya daha fazla olan veya bir milyondan fazla HIV/AIDS hastası olan ve en az bir tıp fakültesine (Etiyopya, Kenya, Malavi, Nijerya, Güney Afrika, Tanzanya, Uganda, Zambiya ve Zimbabwe) sahip olan dokuz Sahra altı Afrika ülkesi ve hedef ülkelerde pratik yapan doktorların sayısı hakkında elde edilen veriler.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Bir doktora (ilk, orta ve tıp okulu aracılığıyla) eğitim vermenin finansal maliyeti, göçün mezuniyetten sonra gerçekleştiğini varsayarak, ABD dolarına dönüştürülen tasarruflar için mevcut ülkeye özgü faiz oranlarını kullanarak; Hedef ülkelerde şu anda çalışan kaynak ülke doktorlarının sayısına göre maliyet; ve eğitimli doktor alan varış ülkelerine tasarruf.SONUÇLAR Dokuz kaynak ülkede, tahmini hükümet, Uganda'da 21,000 $ ( 13,000;  15,000) ile Güney Afrika'da 58,700 $ arasında değişiyordu.Şu anda hedef ülkelerde çalışan tüm doktorlar için yatırımdan elde edilen toplam tahmini getiri kaybı 2,17 milyar dolardı (95 güven aralığı 2,13 milyar ila 2,21 milyar dolar), her ülke için Malavi için 2,16 milyon dolar (1,55 milyon ila 2,78 milyon dolar) ile Güney Afrika için 1,41 milyar dolar (1,38 milyar ila 1,44 milyar dolar) arasında değişiyordu.Tahmini bileşik kayıp yatırımın gayri safi yurtiçi hasılaya oranı, Zimbabve ve Güney Afrika'nın en büyük kayıplara sahip olduğunu gösterdi.Eğitimli doktorları işe alan hedef ülkelere sağlanan fayda, Birleşik Krallık (2.7 milyar dolar) ve Amerika Birleşik Devletleri (846 milyon dolar) için en büyüktü.HIV/AIDS'ten en çok etkilenen Sahra altı Afrika ülkeleri arasında, doktorların göçünden kaynaklanan kayıp yatırımlar oldukça fazladır.Hedef ülkeler, kaynak ülkeler için ölçülebilir eğitime yatırım yapmayı ve sağlık sistemlerinin güçlendirilmesini düşünmelidir.


Dolaşımdaki bağışıklık hücrelerinin niceliği ve karakterizasyonu, insan sağlığı ve hastalığının önemli göstergelerini sağlar.Çevresel ve genetik faktörlerin homeostatik koşullardaki doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık hücrelerinin parametrelerindeki varyasyon üzerindeki göreceli etkilerini belirlemek için, kan lökositlerinin standartlaştırılmış akış sitometrisini ve Batı Avrupa kökenli 1000 sağlıklı, ilgisiz insanın genom çapında DNA genotiplemesini birleştirdik.Sigara içmenin, yaş, seks ve sitomegalovirüs ile gizli enfeksiyonla birlikte, insan bağışıklık hücrelerinin parametrelerindeki varyasyonu etkileyen ana genetik olmayan faktörler olduğunu bulduk.166 immünofenotipin genom çapında yapılan dernek çalışmaları, hastalıkla ilişkili varyantlar için zenginleşme gösteren 15 lokusu tanımlamıştır.Son olarak, doğuştan gelen hücrelerin parametrelerinin genetik varyasyon tarafından, esas olarak çevresel maruziyet tarafından yönlendirilen adaptif hücrelerden daha güçlü bir şekilde kontrol edildiğini gösterdik.Verilerimiz, immünolojide yeni hipotezler üretecek ve yaygın otoimmün hastalıklara duyarlılıkta doğuştan gelen bağışıklığın rolünü vurgulayacak bir kaynak oluşturur.Hem çevresel faktörler hem de genetik faktörler insan bağışıklığını etkiler.Albert ve meslektaşları, yaşam tarzı, çevre ve genetiğin insan doğuştan ve adaptif bağışıklığı üzerindeki etkilerini kapsamlı bir şekilde tanımlamak için Milieu Intrieur Konsorsiyumu'ndan gelen verileri kullanır.


Mast hücreleri, antijen-immünoglobulin E (IgE) kompleksleri, bakteriler, virüsler, sitokinler, hormonlar, peptidler ve ilaçlar dahil olmak üzere birkaç hücre dışı ipucu ile aktive edilebilen bir dizi reseptörü ifade eden benzersiz doku yerleşik bağışıklık hücreleridir.Mast hücreleri dokularda küçük bir popülasyon oluşturur, ancak granül depolanmış ve yeni yapılan arabulucuları serbest bırakarak olağanüstü tepki verme yetenekleri, sağlık ve hastalıktaki öneminin temelini oluşturur.Bu derlemede, mast hücrelerinin biyolojisini belgeliyor ve IgE aracılı alerjik tepkilerin ve antiparazitik fonksiyonların ötesinde insan hastalıklarındaki rolleri ile ilgili yeni kavram ve görüşler tanıtıyoruz.Mast hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi, farklılaşma, hayatta kalma ve yeni fare modelleri de dahil olmak üzere mast hücre araştırmalarındaki son keşifleri ve gelişmeleri gün ışığına çıkarıyoruz.Son olarak, enflamatuvar hastalıklarda mast hücre fonksiyonlarının terapötik müdahalesi için mevcut ve gelecekteki fırsatları vurguluyoruz.


LIN28B, inflamasyon, yara iyileşmesi, embriyonik kök hücreler ve kanserde temel işlevlere sahip ağırlıklı olarak let-7 mikroRNA'ları düzenleyen bir RNA bağlayıcı proteindir.LIN28B ifadesi, akciğer kanseri de dahil olmak üzere birkaç katı kanserde tümör inisiyasyonu, ilerleme, direnç ve kötü sonuçla ilişkilidir.Bununla birlikte, özellikle küçük hücreli olmayan akciğer adenokarsinomlarında LIN28B'nin fonksiyonel rolü zor olmaya devam etmektedir.Burada, LIN28B ifadesinin, otoktonöz KRASG12V güdümlü fare modelinde LIN28B transgenik aşırı ekspresyonunu kullanarak akciğer tümörü üzerindeki etkilerini araştırdık.LIN28B overexpression'ın CD44+/CD326+ tümör hücrelerinin sayısını önemli ölçüde artırdığını, VEGF-A ve miR-21'i yükselttiğini ve tümör anjiyogenezini ve epitel-mesenkimal geçişi (EMT) ile birlikte gelişmiş AKT fosforilasyonunu ve c-MYC'nin nükleer translokasyonunu desteklediğini bulduk.Dahası, LIN28B tümör inisiyasyonunu hızlandırdı ve proliferasyonu arttırdı, bu da genel hayatta kalma süresini kısalttı.Buna ek olarak, Kanser Genom Atlası'nın (TCGA) akciğer adenokarsinomlarını analiz ettik ve modelimizin önemini vurgulayan KRAS mutasyonlu vakaların %24'ünde LIN28B ekspresyonunu bulduk.


Kısmi kalınlık yanıklarının standart tedavisi, gümüş sülfadiyazin (SSD) krem ve gümüş emprenyeli köpük (Mepilex Ag; Molnlycke Health Care, Göteborg, İsveç) ve gümüş yüklü çarşaflar (Aquacel Ag; ConvaTec, Skillman, NJ) dahil olmak üzere kapalı pansumanlar gibi topikal gümüş ürünleri içerir.Sağlık hizmetlerinin mevcut durumu, kanıtlara dayalı sonuçlara ve uygun maliyetli tedavilere vurgu yaparak kaynaklarla sınırlıdır.Bu çalışma, TBSA'lı hastalarda kısmi kalınlıkta yanık hastalarında kapalı gümüş pansumanları SSD ile karşılaştıran artımlı maliyet-kullanım oranına sahip bir karar analizini içermektedir.Kısmi kalınlık yanık hastalarında klinik olarak ilgili sağlık durumlarını tanımlamak için kapsamlı bir literatür incelemesi yapılmıştır.Bu sağlık durumları, ameliyat veya konservatif yönetim gerektiren başarılı iyileşme, enfeksiyon ve enfekte olmayan gecikmiş iyileşmeyi içerir.Bu sağlık durumlarının olasılıkları, karar modeline uyacak şekilde Medicare CPT geri ödeme kodları (maliyet) ve hasta kaynaklı yardımcı programlarla birleştirildi.Hasta görüşmeleri sırasında görsel analog ölçek kullanılarak kullanımlar elde edilmiştir.Beklenen maliyet ve kalite ayarlı yaşam yılları (QALY'ler) geri dönüş yöntemi kullanılarak hesaplandı.SSD'ye göre kapalı gümüş pansuman için artan maliyet-kullanım oranı 40.167.99 $ / QALY idi.Komplikasyon oranlarının tek yönlü duyarlılık analizi modelin sağlamlığını doğruladı.50.000 $ / QALY ödemeye maksimum istekli olduğunu varsayarsak, SSD için komplikasyon oranı, kapalı gümüş pansumanın uygun maliyetli olması için% 22 veya daha yüksek olmalıdır.SSD ve kapalı gümüş pansumanlar için değişen komplikasyon oranlarıyla, iki yönlü duyarlılık analizi, her iki tedavi modalitesinde de komplikasyon oranlarının çoğunda kapalı gümüş pansuman kullanmanın maliyet etkinliğini gösterdi.Kapalı gümüş pansumanlar, kısmi kalınlıkta yanıkların tedavisinde uygun maliyetli bir araçtır.


Bu prospektif, randomize çalışma,% 5 ila% 40 vücut yüzey alanını (BSA) kapsayan kısmi kalınlık yanıkları yönetiminde 21 güne kadar gümüş (n = 42) veya gümüş sülfadiazin (n = 42) ile pansuman yapan AQUACEL Ag Hydrofiber (ConvaTec, bir Bristol-Myers Squibb şirketi, Skillman, NJ) kullanarak bakım protokollerini karşılaştırdı.AQUACEL Ag pansuman, pansuman değişiklikleri sırasında daha az ağrı ve endişe, aşınma sırasında daha az yanma ve sokma, daha az pansuman değişikliği, daha az hemşirelik süresi ve daha az prosedürel ilaç ile ilişkiliydi.Gümüş sülfadiazin daha fazla esneklik ve hareket kolaylığı ile ilişkilendirildi.Enfeksiyon da dahil olmak üzere olumsuz olaylar tedavi grupları arasında karşılaştırılabilirdi.AQUACEL Ag pansuman protokolü, toplam tedavi maliyetlerinin daha düşük olma eğilimindeydi (Dolars 1040 vs.Dolar 1180) ve daha yüksek bir tekrar epithelyalizasyon oranı (%73.8'e karşı %60.0), AQUACEL Ag pansuman için 1,409.06 dolar ve gümüş sülfadiyazin için 1,967.95 dolar ile sonuçlanan yanma başına maliyet etkinliği ile sonuçlanır.AQUACEL (R) Ag ile yapılan bir bakım protokolü, kısmi kalınlık yanıkları olan hastalarda gümüş sülfadiazin ile karşılaştırıldığında klinik ve ekonomik faydalar sağlamıştır.


Kan ve kan ürünleri ile HCV bulaşma riski 1980'lerin başından bu yana büyük ölçüde azalmıştır.Bağış yapmayan donörlerin seçimi, HIV bulaşmasını önlemek için donör seçimi, bazı bölgelerde ilk taşıyıcı test ve anti-HCV testinin uygulanması buna katkıda bulunmuştur.ALT taşıyıcı testi, anti-HCV testinin başlamasından bu yana eskimiştir.Şu anda anti-HCV pencere dönemindeki bağışlar nedeniyle HCV bulaşma riski, hücresel ürünlerin 100 000 transfüzyonunda yaklaşık 1'dir ve çözücü-deterjan tedavisi gibi modern inaktivasyon yöntemleriyle tedavi edilen plazma ürünleri ile HCV'nin iletimi bildirilmemiştir.Şu anda kurulu olan hemovijilans programları, kan transfüzyonunun güvenliği hakkında daha fazla veri sağlayacaktır.HCV nükleik amplifikasyon teknolojisinin (NAT) plazma ürünleri için üretim havuzlarının kalite kontrolü olarak veya mini havuzlar tarafından kan bağışçısı taramasının bir şekli olarak tanıtılması, gelecek yıl için birçok Avrupa ülkesinde beklenmektedir.Endüstriyel gelişmeler göz önüne alındığında, bireysel kan bağışlarının NAT testi önümüzdeki 2 yıl içinde kullanılabilir hale gelebilir.HCV NAT testi artık riski daha da ortadan kaldıracak ve maliyet etkinliği diğer halk sağlığı önlemlerine kıyasla nispeten düşük hale gelecektir.


Önümüzdeki on yıllarda, nüfusun yaşlanan segmentindeki büyük bir kayma, dünya çapında büyük sosyal ve ekonomik sonuçlara yol açacaktır.Bu artışı dengelemenin bir yolu, yaşlanmayı yavaşlatan, yaşa bağlı hasarı onaran ve sağlıklı yaşam süresini veya sağlık alanını uzatan maddeler olan geroprotektörlerin gelişimini hızlandırmaktır.Model organizmalarda 200'den fazla eroprotector rapor edilirken ve bazıları belirli hastalık endikasyonları için insan kullanımındayken, insanlarda yaşlanmayı etkileyip etkilemediklerini belirlemeye giden yol belirsiz kalır.Kliniğe çeviri, yaşlanma sürecinin karmaşıklığı ve eylem mekanizmasındaki muazzam çeşitliliği göz önüne alındığında, bu maddeleri tanımlamak, seçmek ve sınıflandırmak için ortak bir kriter kümesinin bulunmaması da dahil olmak üzere birden fazla konuda engellenir.Çevirisel araştırma çabaları, aşağıdakiler üzerinde bilimsel bir fikir birliği oluşturulmasından yararlanacaktır: 'geroprotector' tanımı, geroprotectors için seçim kriterleri, kapsamlı bir sınıflandırma sistemi ve analitik bir model.Burada, seçime yönelik güncel yaklaşımları gözden geçiriyor ve kendi önerilen seçim kriterlerimizi ortaya koyuyoruz.Geroprotektörlerin seçiminin standartlaştırılması, yeni adayların keşfini ve analizini kolaylaştıracak, klinik çeviride yer alan zamandan ve maliyetten tasarruf sağlayacaktır.


-catenin (CTNNB1 tarafından kodlanmıştır), hücre yüzeyi kadherin protein kompleksinin bir alt birimidir ve WNT sinyal yolunda hücre içi sinyal dönüştürücü olarak işlev görür; aktivitesindeki değişiklikler hepatosellüler karsinom ve diğer karaciğer hastalıklarının gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.WNT'den başka, ek sinyal yolları da -catenin'de birleşebilir.-katenin ayrıca hedef genlerin ekspresyonunu düzenlemek için T-hücre faktörü, çatal başlı kutu proteini O ve hipoksi indüklenebilir faktör 1 gibi transkripsiyon faktörleri ile etkileşime girer.Yetişkin karaciğerin metabolik imarında -katenin rolünü tartışıyoruz.-katenin ayrıca glikoz, besin maddeleri ve ksenobiyotiklerin metabolizmasını kontrol eden genlerin ekspresyonunu düzenler; aktivitesindeki değişiklikler alkolsüz steatohepatitin patogenezine katkıda bulunabilir.-katenin sinyallemesindeki değişiklikler, fibroz için gerekli olan hepatik stellate hücrelerinin aktivasyonuna yol açabilir.Hepatoselüler adenomlar, hepatoselüler kanserler ve hepatoblastomlar gibi birçok hepatik tümör, CTNNB1'de -katenin'in kurucu aktivasyonu ile sonuçlanan mutasyonlara sahiptir, bu nedenle bu molekül terapötik bir hedef olabilir.-katenin aktivitesindeki değişikliklerin karaciğer hastalığına nasıl katkıda bulunduğunu ve bunların tanı ve prognozda ve terapötiklerin gelişiminde nasıl kullanılabileceğini tartışıyoruz.


BACKGROUND Dengue, küresel olarak en yaygın arbovirüs enfeksiyonudur, ancak yükü zayıf bir şekilde ölçülür.2013 Küresel Hastalık Yükü Çalışması için dang mortalitesini, insidansını ve yükünü tahmin ettik.YÖNTEMLER Ölüm Nedeni Ensemble Modelleme aracını kullanarak hayati kayıt, sözlü otopsi ve gözetim verilerinden mortaliteyi modelledik.Resmi olarak bildirilen vakalardan kaynaklanan insidansı modelledik ve ham tahminlerimizi, yayınlanan genişleme faktörleri tahminlerine dayanarak düşük raporlama için ayarladık.Toplamda 130 ülkeden 1780 ülke yılı ölüm verileri, 76 ülkeden 1636 ülke yılı dang vaka raporu ve 14 ülke için genişleme faktörü tahminleri vardı.1990 ve 2013 yılları arasında yılda ortalama 9221 dang ölümü tahmin ettik, 1992'de 8277 (95% belirsizlik tahmini 5353-10 649)'den, 2010'da 11 302 (6790-13 722) zirveye yükseldi.Bu, 2013'te dang'a atfedilebilecek erken ölümlere atfedilen toplam 576 900 (330 000-701 200) yıllık bir yaşam verdi.Dengue insidansı 1990 ve 2013 yılları arasında büyük ölçüde artmış, vaka sayısı her on yılda iki katına çıkmış, 1990 yılında 83 milyon (33 milyon-172 milyon) belirgin vakadan, 2013 yılında 584 milyon (236 milyon-1219 milyon) belirgin vakaya çıkmıştır.Orta ve şiddetli akut dang ve deng sonrası kronik yorgunluktan kaynaklanan sakatlık için muhasebe yaparken, 566 000 (186 000-1 415 000) yıl engelli yaşadı 2013 yılında dang atfedilebilir oldu.Ölümcül ve ölümcül olmayan sonuçları birlikte değerlendiren deng, 2013 yılında 1-14 milyon (0-73 milyon-1-98 milyon) engellilik ayarlı yaşam yıllarından sorumluydu.INTERPRETATION Diğer tahminlerden daha düşük olmasına rağmen, sonuçlarımız dang hastalığının gerçek semptomatik insidansının muhtemelen yılda 50 milyon ila 100 milyon vaka arasında olduğu yönünde daha fazla kanıt sunmaktadır.Ölüm tahminlerimiz başka yerlerde sunulanlardan daha düşüktür ve dang mortalitesinin aslında önemli ölçüde daha yüksek olabileceğini gösteren kanıtların toplamı ışığında düşünülmelidir.Bill & Melinda Gates Vakfı.


Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) tümör istilasını ve metastazı teşvik eder.CAF'ların kanser hücrelerine fiziksel bir güç uygulayarak kolektif istilalarını sağladığını gösteriyoruz.Kuvvet iletimi, kanser hücresi zarında CAF membranında N-cadherin ve E-cadherin içeren heterofilik bir yapışma ile aracılık edilir.Bu yapışma mekanik olarak aktiftir; kuvvete maruz kaldığında -katenin işe alımı ve -katenin/vinkulin etkileşimine bağlı yapışma takviyesini tetikler.E-cadherin/N-cadherin yapışmasının bozulması, CAF'ların kollektif hücre göçüne rehberlik etme yeteneğini ortadan kaldırır ve kanser hücresi istilasını engeller.N-kadherin ayrıca CAF'ların kanser hücrelerinden uzakta yeniden polarizasyonuna aracılık eder.Buna paralel olarak, nektinler ve afinler kanser hücresi/CAF arayüzüne alınır ve CAF repolarizasyonu afadin bağımlıdır.Hasta kaynaklı materyalde CAF'ler ve kanser hücreleri arasındaki heterotipik kavşaklar gözlenir.Birlikte, bulgularımız CAF'ler ve kanser hücreleri arasında mekanik olarak aktif bir heterofilik yapışmanın kooperatif tümör istilasını sağladığını göstermektedir.


Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) tedavisindeki ilerlemeye rağmen, çok ilaçlı kemoterapi direnci ve kötü prognoz hala devam etmektedir.Son zamanlarda, mikroarray verileri, in vitro ve in vivo tahlilleri kullanarak SCLC kemodirenç katkıları için küresel olarak uzun kodlamayan RNA'ları (incRNA'ları) değerlendirdik.Burada, SCLC'de sık sık büyütülen bir lncRNA'yı kodlayan HOTTIP'in SCLC hücrelerinin kemosensitivitesi, proliferasyonu ve SCLC hastalarının kötü prognozu ile ilişkili olduğunu bildirdik.Dahası, mekanistik araştırmalar, HOTTIP'in SCLC ilerlemesinde bir onkogen olarak çalıştığını, miR-216a'yı bağlayarak ve tümör baskılayıcı işlevini bu ortamda ortadan kaldırarak gösterdi.Öte yandan, HOTTIP, miR-216a'nın bir başka önemli hedef geni olan anti-apoptotik faktör BCL-2'nin ekspresyonunu artırdı ve BCL-2'yi düzenleyerek SCLC'nin kemo direncini ortaklaşa artırdı.Birlikte ele alındığında, çalışmamız SCLC ilerlemesinde HOTTIP için bir rol kurdu ve kemoterapi direnci, SCLC'nin klinik yönetimi için yeni bir teşhis ve prognostik biyobelirteç olarak adaylığını öne sürüyor.


Adaptör proteini SLP-65'in B-öncesi hücre farklılaşmasındaki temel rolü belirlenmiş olsa da, işlevinin altında yatan moleküler mekanizma çok iyi anlaşılamamıştır.Bu çalışmada, SLP-65-bağımlı sinyalleme ile fosfoinositid-3-OH kinaz (PI(3)K)-protein kinaz B (PKB)-Foxo yolu arasında bir bağlantı ortaya çıkarıyoruz.Forkhead kutusu transkripsiyon faktörü Foxo3a'nın B öncesi hücrelerde hafif zincir düzenlemesini desteklediğini gösteriyoruz.Verilerimiz, PKB'nin Foxo proteinlerini fosforile ederek hafif zincir rekombinasyonunu baskıladığını, oysa SLP-65 fonksiyonunun yeniden yapılanması PKB aktivasyonuna karşı koyar ve B öncesi hücrelerde Foxo3a ve Foxo1 aktivitesini teşvik eder.Birlikte, bu veriler SLP-65'in moleküler bir işlevini aydınlatır ve ışık zinciri rekombinasyonu, reseptör düzenleme ve B hücre seçiminin düzenlenmesinde Foxo proteinleri için önemli bir rol tanımlar.


Hepatit B virüsünün (HBV) çoğaldığı BACKGROUND & AIMS Hepatositler, spesifik, hücresel PRC2 baskılanmış genlerin yeniden ifade edilmesine neden olan polikomb baskıcı kompleksi 2 (PRC2) modifiye eden kromatin kaybını göstermektedir.Epitel hücre yapışma molekülü (EPCAM), normalde hepatik progenitörlerde ifade edilen, ancak hepatik kanser kök hücrelerinde (HCSC'lerde) yeniden ifade edilen bir PRC2 baskılanmış gendir.Burada, HBV aracılı hepatokarsinogenezde EpCAM'ın yeniden ifade edilmesinin işlevsel önemini araştırdık.YÖNTEMLER Moleküler yaklaşımları (transfeksiyonlar, floresansla aktive edilen hücre sınıflandırması, immünoblotlama, qRT-PCR), in vitro HBV replika hücrelerinde ve HBV X/c-myc farelerinden karaciğer tümörlerinde ve kronik olarak HBV enfekte hastalarında EPCAM ile düzenlenmiş intramembran proteolizinin (RIP) rolünü araştırdık.SONUÇLAR EPCAM, HBV çoğaltma hücrelerinde RIP geçirir, kanonik Wnt sinyalizasyonunu etkinleştirir.Yeşil floresan proteini (GFP) ifade eden Wnt-responsive plazmidin transfeksiyonu, bir GFP + HBV replika hücrelerinin popülasyonunu tanımladı.Bu GFP + / Wnt + hücreleri, hCSC'lere benzeyen sisplatin ve sorafenib dirençli büyüme gösterdi ve pluripotency genlerinin NANOG, OCT4, SOX2 ve hCSC belirteçlerinin artan ekspresyonu BAMBI, CD44 ve CD133.Bu genler EpCAM RIP ve Wnt indüklenen hCSC benzeri gen imzası olarak adlandırılır.İlginçtir ki, bu gen imzası X/c-myc bitransgenik farelerin karaciğer tümörlerinde de aşırı eksprese edilir.Klinik olarak, bir grup HBV ile ilişkili hepatosellüler karsinom tespit edildi, hCSC benzeri gen imzasının yüksek ekspresyonunu sergiledi ve cerrahi sonrası rezeksiyonda azalmış genel sağkalım ile ilişkilendirildi.HCSC benzeri gen imzası, HBV kaynaklı HCC'lerin alt tiplerini sınıflandırmak için prognostik bir araç olarak vaat ediyor.Bu hCSC benzeri imzanın EPCAM RIP ve Wnt sinyal sürücü ifadesi olduğundan, bu yolların inhibisyonu, bu HBV ile ilişkili HCC'lerin bu alt tipi için terapötik strateji olarak araştırılabilir.Bu çalışmada, hepatit B virüsü tarafından kronik enfeksiyonun kötü prognoz karaciğer kanserinin gelişmesiyle sonuçlandığı bir moleküler mekanizma için kanıtlar sunuyoruz.Bu mekanizmaya dayanarak sonuçlarımız olası terapötik müdahaleleri önermektedir.


İnsan pluripotent kök hücreleri (hPSC'ler), insan hastalığını tedavi etme ve anlama yolumuzu temelden değiştirme potansiyeline sahiptir.Bu olağanüstü potansiyele rağmen, bu hücreler aynı zamanda pluripotent hallerinde tanıtıldıklarında immüno-komprese bireylerde tümör oluşturma doğuştan gelen bir yeteneğe sahiptir.Mevcut terapötik stratejiler sadece farklılaşmış hPSC türevlerinin transplantasyonunu içermesine rağmen, nakledilen hücre popülasyonlarının tam olarak farklılaşmamış hücrelerin küçük bir yüzdesini içerebileceği endişesi hala vardır.Buna ek olarak, bu hücrelerin sıklıkla bazı durumlarda belirli insan kanserleri türleri ile ilişkili olan genetik değişiklikler elde ettiği bildirilmiştir.Burada paniği gerçeklikten ayırmaya ve bu hücrelerin gerçek tümörojenik potansiyelini rasyonel olarak değerlendirmeye çalışıyoruz.Ayrıca, kültür koşullarının hPSC'lerin genetik bütünlüğü üzerindeki etkisini inceleyen yakın tarihli bir çalışmayı tartışıyoruz.Son olarak, hPSC kaynaklı hücrelerin tümörojenik potansiyelini en aza indirmek için bir dizi mantıklı kılavuz sunuyoruz.2016 Yazarlar.Inside the Cell, Wiley Periodicals, Inc. tarafından yayınlandı.


Arka plan Yeni sepsis ve septik şok tanımları, kriterlerdeki farklılıklar nedeniyle sepsisin epidemiyolojisini değiştirebilir.Bu nedenle, eski ve yeni tanımlarla tanımlanan sepsis popülasyonlarını karşılaştırdık.Yöntemler Ocak 2011'den Aralık 2015'e kadar İngiltere'deki 189 yetişkin yoğun bakım ünitesine üst üste 654 918 adet yüksek kaliteli, ulusal, yoğun bakım ünitesi (ICU) veritabanı kullandık.Birincil sonuç akut hastane mortalitesiydi.Eski (Sepsis-2) ve yeni (Sepsis-3) insidansı, sonuçları, sonuçlardaki eğilimleri ve sepsis ve septik şok popülasyonlarının tahmini geçerliliğini karşılaştırdık.Sonuçlar 197 724 Sepsis-2 şiddetli sepsis ve 197 142 Sepsis-3 sepsis olguları arasında 153 257 Sepsis-2 septik şok ve 39 262 Sepsis-3 septik şok vakalarını tespit ettik.Sepsis-3 sepsis ve Sepsis-3 septik şokunun ekstrapole edilmiş popülasyon insidansı, 2015 yılında sırasıyla 100 000 kişi başına 101.8 ve 19.3 idi.Sepsis-2 şiddetli sepsis ve Sepsis-3 sepsis benzer insidansa, benzer mortaliteye sahipti ve zaman içinde mortalitede önemli risk ayarlı iyileşmeler gösterdi.Sepsis-3 septik şoku, Sepsis-2 septik şokuna kıyasla çok daha yüksek bir Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II (APACHE II) skoruna, daha fazla mortaliteye ve mortalite iyileştirmesinde risk ayarlı eğilimlere sahipti.Sepsis-3 sepsis veya septik şok olarak tanımlanan ve Sepsis-2 şiddetli sepsis veya septik şok olarak tanımlanan yoğun bakım kabulleri, sepsis olmayan kabullere kıyasla önemli ölçüde daha fazla risk ayarlı ölüm oranına sahipti (P0.001).Tahmini geçerlilik Sepsis-3 septik şoku için en büyüktü.Sonuç Yoğun bakım veri tabanında, Sepsis-2 ile karşılaştırıldığında, Sepsis-3, %92 örtüşen ve çok daha küçük septik şok popülasyonu olan benzer bir sepsis popülasyonunu daha iyi tahmin edilebilir geçerlilik ile tanımlar.


T hücresi antijene özgü repertuarın, benlik moleküllerinin timik ekspresyonu ile şekillendirildiği düşünülmektedir.Miyelin temel protein (MBP) benzeri bir genin (golli-MBP) bağışıklık sistemi hücreleri tarafından ifade edildiği rapor edildiğinden, golli-MBP geninin fare timusunda ifade edilip edilmediğini belirlemek ve varsa bu genin bu organdaki transkriptlerini karakterize etmek için mevcut çalışma üstlenildi.MBP ve golli-MBP için eksona özgü primerlerin kullanılması, timus ve diğer dokulardan cDNA'nın amplifiye edilmesi ve Güney tarafından analiz edilen amplifiye ürünlerin eksona özgü oligonükleotid probları ile lekelenmesi.Amplifiye ürünler subclone edildi ve ekler DNA dizilimi ile karakterize edildi.Timik transkriptlerin golli-MBP eksonları 1, 2, 3, 5A, 5B, 5C, 6, 7, 8 ve 11 içerdiği bulundu.


Mesane kanseri (BCa) olan hastalarda mikroRNA (miRNA) tespitinin tanı değeri tartışmalıdır.BCA'yı teşhis etmek için miRNA tahlillerinin kullanımına ilişkin mevcut kanıtları değerlendirmek için bir teşhis meta-analizi gerçekleştirdik.YÖNTEMLER 31 Mart 2015 tarihinden önce yayınlanan çalışmalar için PubMed, Embase ve Web of Science'ı sistematik olarak araştırdık.Birikmiş duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif olasılık oranları, tanı oranı ve eğrinin altındaki alan (AUC) genel test performansını değerlendirmek için hesaplanmıştır.Alt grup analizleri, çalışma arasındaki heterojenliği araştırmak için kullanıldı.Deeks'in huni grafiği asimetri testi, yayın yanlılığını test etmek için kullanıldı.RevMan 5.2 ve Stata 11.0 yazılımlarını meta-analize uyguladık.Meta-analizde dokuz maddeden toplam 23 çalışma, toplam 719 hasta ve 494 kontrol yer aldı.Birikmiş hassasiyet ve özgüllük sırasıyla 0.75 (%95 güven aralığı [CI], 0.68-0.80) ve 0.75 (%95 CI, 0.70-0.80) idi.Birikmiş pozitif olasılık oranı 3.03 (%95 CI, 2.50-3.67), negatif olasılık oranı 0.33 (%95 CI, 0.27-0.42) ve tanı oranı 9.07 (%95 CI, 6.35-12.95) idi.Havuzlu AUC 0,81 (%95 CI, 0,78-0,85) idi.Alt grup analizleri, çoklu miRNA'ların tahlilleri ve idrar süpernatant tahlillerinin BCA teşhisinde yüksek accuracies gösterdiğini göstermiştir.MiRNA tahlilleri, BCA'nın tespiti için potansiyel noninvaziv tanı aracı olarak hizmet edebilir.Bununla birlikte, BCa teşhisi için miRNA tahlillerinin klinik uygulaması, büyük prospektif çalışmalar tarafından hala daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyar.


MYC onkogeni, genomu E-kutuları (5'-CACGTG-3') olarak adlandırılan siteler aracılığıyla bağlayan bir transkripsiyon faktörü olan MYC'yi kodlar ve bunlar heterodimerik CLOCK-BMAL1 ana sirkadiyen transkripsiyon faktörünün bağlanma bölgeleriyle aynıdır.Bu nedenle, ektopik MYC ifadesinin, kanser hücrelerindeki sirkadiyen ağın E-kutu güdümlü bileşenlerini serbest bırakarak saati kirlettiğini varsaydık.Burada, MYC veya N-MYC'nin deregülasyonlu ifadesinin, REV-ERB'yi BMAL1'in ifadesini ve salınımını hafifletmek için doğrudan in vitro olarak moleküler saati bozduğunu ve bunun REV-ERB'nin devrilmesiyle kurtarılabileceğini bildiriyoruz.REV-ERB ifadesi, BMAL1 ekspresyonunu azaltan N-MYC güdümlü insan nöroblastomları için zayıf klinik sonuç öngörür ve nöroblastom hücre hatlarında ektopik BMAL1'in yeniden ifade edilmesi, klonojenikliklerini baskılar.Dahası, ektopik MYC, glikoz metabolizmasının salınımını ve pertürbleri glutaminolizi derinden değiştirir.Sonuçlarımız, kanser için avantajlı olduğunu düşündüğümüz onkojenik dönüşüm ile sirkadiyen ve metabolik disritmi arasında şüphe götürmeyen bir bağlantı olduğunu göstermektedir.


Sinirsel aktivite, hücre yapışma molekülleri yoluyla appozisyonlarını koruyan pre-ve postsinaptik membranların yeniden şekillendirilmesine neden olur.Bunlar arasında, N-kadherin yeniden dağıtılır, aktiviteye bağlı konformasyonel değişikliklere uğrar ve sinaptik plastisite için gereklidir.Burada, depolarizasyonun omurga başının genişliğinin genişlemesini indüklediğini ve kadherin aktivitesinin bu sinaptik yeniden düzenleme için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Hipokampal nöronlarda yeşil floresan protein ile görselleştirilen dendritik omurgalar, AMPA reseptörünün aktivasyonu ile bir genişleme gösterdi, böylece sinaptik appozisyon bölgesi genişletilebilir.N-cadherin-venus füzyon proteini, genişleyen omurga başı boyunca yanal olarak dağıldı.N-kadherinin dominant-negatif formlarının aşırı ekspresyonu, omurga genişlemesinin kaldırılmasıyla sonuçlandı.Sitochalasin D ile aktin polimerizasyonunun inhibisyonu omurga genişlemesini kaldırdı.Birlikte, verilerimiz aktin-sitoskeleton ile birleştirilen kadherin bazlı yapışma makinelerinin sinaptik apsisyon bölgesinin yeniden şekillendirilmesi için kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir.


Kanser hücreleri, onları normal benzerlerinden ayıran metabolik bağımlılıklara sahiptir.Bu bağımlılıklar arasında, anabolik süreçleri körüklemek için amino asit glutamin kullanımının artması vardır.Gerçekten de, glutamine bağımlı tümörlerin spektrumu ve glutaminin kanser metabolizmasını desteklediği mekanizmalar aktif araştırma alanları olmaya devam etmektedir.Burada tümör büyümesi için gerekli olan insan pankreas duktal adenokarsinom (PDAC) hücrelerinde glutamin kullanımının kanonik olmayan bir yolunun tanımlanmasını bildiriyoruz.Çoğu hücre, trikarboksilik asit döngüsünü beslemek için mitokondride glutamin türevi glutamat'ı -ketoglutarat'a dönüştürmek için glutamat dehidrojenaz (GLUD1) kullanırken, PDAC, glutamin türevi aspartatın sitoplazmaya taşındığı ve aspartat transaminazın (Otaz) oksiloasetat haline getirilebileceği ayrı bir yola dayanır.Daha sonra, bu oksaloasetat malat ve daha sonra piruvat haline dönüştürülür, görünüşte hücresel redoks durumunu potansiyel olarak koruyabilen NADPH / NADP (+) oranını arttırır.Önemli olarak, PDAC hücreleri bu reaksiyon serisine güçlü bir şekilde bağlıdır, çünkü bu yoldaki herhangi bir enzimin glutamin yoksunluğu veya genetik inhibisyonu, reaktif oksijen türlerinde bir artışa ve azalmış glutatyonda bir azalmaya yol açar.Dahası, bu reaksiyon serisindeki herhangi bir bileşen enziminin devrilmesi, PDAC büyümesinin in vitro ve in vivo olarak belirgin bir şekilde bastırılmasıyla da sonuçlanır.Dahası, glutamin metabolizmasının yeniden programlanmasının, PDAC'daki imza genetik değişimi olan onkojenik KRAS tarafından, bu yoldaki anahtar metabolik enzimlerin transkripsiyonel upregülasyonu ve baskılanması yoluyla aracılık edildiğini tespit ediyoruz.PDAC'daki bu yolun özü ve normal hücrelerde sökülebilir olması, bu refrakter tümörleri tedavi etmek için yeni terapötik yaklaşımlar sağlayabilir.


Doku yerleşik bellek T (Trm) hücreleri mukozal bölgelerde enfeksiyona karşı gelişmiş koruma sağlar.Burada, CD4(+) T hücrelerinin influenza virüsü enfeksiyonundan sonra fonksiyonel akciğer-resident CD8(+) T hücrelerinin oluşumu için önemli olduğunu bulduk.CD4(+) T hücrelerinin yokluğunda, CD8(+) T hücreleri CD103 (Itgae) indirgenmiş ekspresyonunu gösterdi, hava yolu epitelinden uzakta yanlış lokalize edildi ve CD8(+) T hücrelerini heterosubtipik zorluk üzerine akciğer hava yollarına almada bozulmuş bir yetenek gösterdi.CD4(+) T hücre türevli interferon- akciğer yerleşik CD103(+) CD8(+) Trm hücreleri üretmek için gerekliydi.Ayrıca, transkripsiyon faktörü T-bet'in ekspresyonu "yardımsız" akciğer Trm hücrelerinde artmış ve T-bet'te bir azalma CD4(+) T hücre yardımı yokluğunda CD103 ekspresyonunu kurtarmıştır.Bu nedenle, CD4(+) T hücresine bağlı sinyaller, T-bet'in ekspresyonunu sınırlamak ve solunum yolu enfeksiyonunun ardından akciğer solunum yollarında CD103(+) CD8(+) Trm hücrelerinin gelişmesine izin vermek için önemlidir.


EpiSC'ler gibi embriyonik kök hücrelerden daha gelişmiş hücre tipleri, pre-implantasyon evresi blastosistlerine enjekte edildiğinde chimeras'a katkıda bulunamaz, görünüşe göre enjekte edilen hücreler apoptoza uğrar.Burada, anti-apoptotik gen BCL2'nin ekspresyonu yoluyla hücre hayatta kalmasının geçici olarak desteklenmesinin EpiSC'lerin ve Sox17+ endoderm progenitörlerinin blastosistlere entegre olmasını ve chimeric embriyolara katkıda bulunmasını sağladığını gösteriyoruz.Blastosist içine enjeksiyon üzerine, BCL2-ifade EpiSC'ler kimerik hayvanlardaki tüm vücut dokularına katkıda bulunurken, Sox17+ endoderm progenitörleri özellikle bölgeye özgü bir şekilde endodermal dokulara katkıda bulunmuştur.Buna ek olarak, BCL2 ifadesi fare EpiSC'lerinin fare embriyonik chimeras'a katkıda bulunmasını sağladı, böylece yetişkinliğe kadar hayatta kalabilecek türler arası chimeras oluşturdu.Bu nedenle sistemimiz, tipik olarak chimera oluşumunu kısıtlayan hücresel uyumluluk sorunlarının üstesinden gelmek için bir yöntem sunar.Bu tür bir yaklaşımın uygulanması, temel gelişimsel biyoloji araştırmaları ve rejeneratif tıp için bölgeye özgü chimeras da dahil olmak üzere embriyonik chimeras kullanımını genişletebilir.


Yetişkin kök hücrelerdeki endojen Dnmt3a ve Dnmt3b'nin genom çapında lokalizasyonu ve işlevi bilinmemektedir.Burada, insan epidermal kök hücrelerinde, iki proteinin en aktif arttırıcılara histon H3K36me3 bağımlı bir şekilde bağlandığını ve ilişkili arttırıcı RNA'larını üretmeleri gerektiğini gösteriyoruz.Her iki protein de ektodermal soyu tanımlayan veya kök hücreyi kuran ve farklılaşan durumlarla ilişkili genlerle ilişkili süper-geliştiricileri tercih eder.Bununla birlikte, Dnmt3a ve Dnmt3b, arttırıcı düzenleme mekanizmalarında farklılık gösterir: Dnmt3a, p63 ile, arttırıcıların merkezinde yüksek düzeyde DNA hidroksimetilasyonunun Tet2-bağımlı bir şekilde korunmasını sağlarken, Dnmt3b, arttırıcının gövdesi boyunca DNA metilasyonunu teşvik eder.Her iki proteinin tükenmesi hedef arttırıcılarını inaktive eder ve epidermal kök hücre işlevini derinden etkiler.Hep birlikte, Dnmt3a ve Dnmt3b için, hastalık ve tümörigenezideki rollerine katkıda bulunabilecek arttırıcılarda yeni işlevler ortaya koyuyoruz.


Siklin bağımlı kinazları (CDK'ler) inhibe eden ilaçlar için takip, 15 yıldan uzun süredir yoğun bir araştırma alanı olmuştur.Birinci nesil inhibitörler, Flavopiridol ve CY-202, geç dönem klinik çalışmalardadır, ancak şimdiye kadar sadece mütevazı bir aktivite göstermiştir.Birkaç ikinci nesil inhibitör şu anda klinik çalışmalarda bulunmaktadır.Klinik faydayı belirlemek için gelecekteki yaklaşımlar, hem bu erken bileşiklerden alınan dersleri hem de CDK'ların genetik analizinden son zamanlarda elde edilen bilgileri preklinik modellere dahil etmelidir.Burada, kanser tedavisinde CDK inhibitörlerinin klinik faydasını doğrularken göz önünde bulundurulması gereken temel kavramları tartışıyoruz.


Hassas tek hücreli analiz araçlarının eksikliği, kanser kök hücrelerindeki metabolik aktivitenin karakterizasyonunu sınırlandırmıştır.Tek canlı hücrelerin hiperspektral uyarımlı Raman saçılımı görüntülemesi ve ekstrakte edilen lipidlerin kütle spektrometrisi analiziyle, burada yumurtalık kanseri kök hücrelerinde (CSC'ler) CSC'lere kıyasla doymamış lipid seviyelerini önemli ölçüde artırdığını rapor ediyoruz.CSC zenginleştirilmiş sferoidlerde yumurtalık kanseri hücre çizgilerinin veya birincil hücrelerin monolayer kültürlerine kıyasla daha yüksek lipid doymamış seviyeleri de tespit edildi.Lipid desaturazların inhibisyonu CSC'leri etkili bir şekilde ortadan kaldırdı, in vitro küre oluşumunu bastırdı ve in vivo tümör başlangıç kapasitesini engelledi.Mekanik olarak, nükleer faktörün B (NF-B) lipid desatürazların ekspresyon seviyelerini doğrudan düzenlediğini ve desatüraz bloklarının inhibisyonunun NF-B sinyalizasyonunu düzenlediğini gösteriyoruz.Toplu olarak, bulgularımız artmış lipid doymamasının yumurtalık CSC'leri için metabolik bir belirteç ve CSC'ye özgü terapi için bir hedef olduğunu ortaya koymaktadır.


Mezenkimal niş hücreler hematopoetik sistemde doku yetmezliği ve malign dönüşüme neden olabilir, ancak altta yatan moleküler mekanizmalar ve insan hastalığı ile ilgili yetersiz kalır.Burada, mesenkimal hücrelerin pre-leukemik bozukluk Swwachman-Diamond sendromunun (SDS) bir fare modelinde pertürbasyonunun mitokondriyal disfonksiyona, oksidatif strese ve hematopoetik kök ve progenitör hücrelerde DNA hasarı yanıtlarının aktivasyonuna neden olduğunu gösteriyoruz.SDS fare modelinde yüksek derecede saflaştırılmış mezenkimal hücrelerin büyük paralel RNA dizilimi ve bir dizi insan pre-leukemik sendrom, p53-S100A8/9-TLR inflamatuar sinyallemeyi genotoksik stresin yaygın bir sürüş mekanizması olarak tanımladı.Mesenkimal nişteki bu sinyalleme ekseninin transkripsiyonel aktivasyonu, lösemi evrimi ve myelodisplastik sendromda (MDS) ilerlemesiz sağkalım, başlıca lösemi yatkınlık sendromu tahmin etti.Toplu olarak, bulgularımız, heterotipik kök ve progenitör hücrelerdeki mezenkimal niş kaynaklı genotoksik stresi, inflamatuvar sinyalleme yoluyla insan öncesi lösemideki hastalık sonucunun hedeflenebilir bir belirleyicisi olarak tanımlar.


Aspirin tedavisi, doğrudan lipoksijenazlar üzerinde etkili olmadan prostaglandin biyosentezi inhibe eder, ancak siklooksijenazın asetilasyon yoluyla 2 (COX-2) karbon 15'te biyoaktif lipoksinlere (LX'ler) epimerik yol açar (15-epi-LX, ayrıca aspirin tetikleyicili LX [ATL] olarak da adlandırılır).Burada, -3 poli doymamış yağ asidi ve aspirin (ASA) ile tedavi edilen farelerden inflamatuvar eksüdatların yeni bir biyoaktif lipid sinyali dizisi oluşturduğunu bildiriyoruz.ASA ile tedavi edilen insan endotel hücreleri, C20:5 -3'ü 18R-hidroksieikosentaenoik asit (HEPE) ve 15R-HEPE'ye dönüştürdü.Her biri polimorfonükleer lökositler tarafından 5 serisi 15R-LX5 ve 5,12,18R-triHEPE dahil olmak üzere ayrı sınıflarda yeni trihidroksi içeren mediatörler üretmek için kullanılmıştır.Bu yeni bileşiklerin insan polimorfonükleer lökosit transendotelyal göç ve infiltrasyon in vivo (ATL analogu > 5,12,18R-triHEPE > 18R-HEPE) güçlü inhibitörleri olduğu kanıtlanmıştır.Asetaminofen ve indomethasin ayrıca rekombinant COX-2 ile 18R-HEPE ve 15R-HEPE üretimine ve hematolojik hücrelere etki eden diğer yağ asitlerinin -5 ve -9 oksijenasyonlarına izin verdi.Bu bulgular, mikroenflamasyonu etkileyen COX-2-nonsteroidal antienflamatuar ilaç-bağımlı oksijenasyonları ve hücre-hücre etkileşimleri yoluyla biyoaktif lipid mediatörler dizileri üretmek için yeni hücrelerarası yollar oluşturur.Bu ve ilgili bileşiklerin nesli, -3 diyet takviyesinin terapötik yararları için yeni bir mekanizma (lar) sağlar, bu da inflamasyon, neoplazi ve vasküler hastalıklarda önemli olabilir.


Glial skarda yukarı regüle edilen kondroitin sülfat proteoglikanlar (CSPG'ler), sülfatlı glikosaminoglikanlar (GAG'ler) aracılığıyla akson rejenerasyonunu inhibe eder.Kondroitin 6-sülfotransferaz-1 (C6ST-1) 6-sülfatlı GAG'da artışa yol açan yaralanmadan sonra yükseltilir.Bu çalışmada, 6-sülfatlı GAG'daki bu artışın glial skardaki artan inhibisyondan sorumlu olup olmadığını veya 6-sülfatlı glikozaminoglikanlar (GAG'ler) tarafından domine edilen izinli embriyonik duruma kısmi bir geri dönüşü temsil edip etmediğini soruyoruz.C6ST-1 nakavt farelerini (KO) kullanarak, kondroitin sulfotransferaz (CSST) ekspresyonundaki yaralanma sonrası değişiklikleri ve kondroitin 6-sülfatların hem merkezi hem de periferik akson rejenerasyonu üzerindeki etkisini inceledik.CNS yaralanmasından sonra, vahşi tip hayvanlar (WT), C6ST-1, C6ST-2 ve C4ST-1 için mRNA'da bir artış gösterdi, ancak KO herhangi bir CSST'yi yükseltmedi.PNS yaralanmasından sonra, WT C6ST-1'i yükseltirken, KO C6ST-2'nin bir upregülasyonunu gösterdi.WT'de hafif spontan akson rejenerasyonu gösteren nigrostriatal aksonların rejenerasyonunu inceledik.KO, WT'den çok daha az yenileyici akson ve daha fazla aksonal geri çekilme gösterdi.Bununla birlikte, PNS'de, medyan ve ulnar sinirlerin onarımı, hem WT hem de KO'da benzer ve normal akson rejenerasyon seviyelerine yol açtı.Onarımdan sonra plastisite üzerine yapılan fonksiyonel testler de KO'da geliştirilmiş plastisiteye dair bir kanıt göstermedi.Sonuçlarımız, 6 sülfatlı GAG'nin yaralanmadan sonra yukarı doğru düzenlenmesinin, akson rejenerasyonu için hücre dışı matrisi daha müsamahalı hale getirdiğini ve lezyon bölgesi etrafındaki mikro ortamdaki farklı CS'lerin dengesinin sinir sistemi hasarının sonucunu belirlemede önemli bir faktör olduğunu göstermektedir.


Rejeneratif tıp, gelişimi düzenleyen mekanizmaları anlamaya ve kök hücre kaderini yönlendirmek için bu koşulları uygulamaya dayanır.Embriyogenez, hücre-hücre ve hücre-matris etkileşimleri tarafından yönlendirilir, ancak bu fiziksel ipuçlarının kök hücreleri kültürde nasıl etkilediği belirsizdir.Hücre dışı mikro ortamın mekanik özelliklerinin mezoderm spesifikasyonunu farklı şekilde modüle edip edemeyeceğini incelemek için insan embriyonik kök hücrelerini (hESC'ler) kullandık.Hidrojel tabanlı uyumlu bir matriste, hESC'lerin hücre-hücre yapışmalarında -katenin biriktirdiğini ve gelişmiş Wnt-bağımlı mezoderm farklılaşmasını gösterdiğini bulduk.Mekanistik olarak, E-kaderinin Cbl-benzeri ubiquitin ligaz tarafından Src güdümlü ubiquitinasyonu, mezoderm farklılaşmasını başlatan ve pekiştiren -katenin transkripsiyonel aktivitesini kolaylaştırmak için P120-katenin'i serbest bırakır.Buna karşılık, sert bir hidrojel matriste, hESC'ler -katenin bozulmasına neden olan ve farklılaşmayı engelleyen yüksek integrine bağımlı GSK3 ve Src aktivitesi gösterir.Böylece, mikroçevresel matrisin mekanik özelliklerinin, morfojenlere hücresel yanıtı değiştirerek hESC'lerin dokuya özgü farklılaşmasını etkilediğini bulduk.


Sepsis-3'te hızlı Sıralı Organ Başarısızlığı Değerlendirmesi (qSOFA) skoru, kötü sonuçları olabilecek hastaları tanımak için kullanılacak kriterler olarak geliştirilmiştir.Bu çalışma, qSOFA skorunun tahmini performansını, febril nötropeni (FN) hastalarında sepsis, mortalite ve yoğun bakım ünitesi (ICU) kabulü için bir tarama aracı olarak değerlendirmek için yapılmıştır.Ayrıca performansını FN için sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterleri ve Çok Uluslu Kanserde Destekleyici Bakım Derneği (MASCC) skoru ile karşılaştırmaya çalıştık.Potansiyel olarak toplanmış bir yetişkin FN veri kaydı kullandık.qSOFA ve SIRS puanları önceden var olan veriler kullanılarak geriye dönük olarak hesaplanmıştır.Birincil sonuç sepsis gelişimiydi.İkincil sonuçlar yoğun bakım ünitesi kabulü ve 28 günlük mortalite idi.615 hastanın 100’ünde sepsis gelişti, 20’si öldü ve 38’i yoğun bakım ünitesine yatırıldı.Çok değişkenli analizde, qSOFA sepsis ve yoğun bakım kabulünü öngören bağımsız bir faktördü.Bununla birlikte, MASCC puanına kıyasla, qSOFA'nın alıcı çalışma eğrisinin altındaki alan daha düşüktü.qSOFA düşük bir hassasiyet (0.14, 0.2 ve 0.23) gösterdi, ancak sepsis, 28 günlük mortalite ve yoğun bakım kabulünü tahmin etmede yüksek özgüllük (0.98, 0.97 ve 0.97) gösterdi.qSOFA puanının performansı MASCC puanınınkinden daha düşüktü.Önceden var olan risk tabakalama aracı, FN'li hastalarda sonuçları tahmin etmek için daha yararlıdır.


Mitokondrinin iki farklı kadının oositleri arasında nükleer transfer yoluyla değiştirilmesi, son zamanlarda mtDNA hastalıklarının mirasını önleme stratejisi olarak ortaya çıkmıştır.İnsan oositlerindeki deneyler etkili bir değişim gösterse de, az miktarda mtDNA taşımanın sonuçları yeterince çalışılmamıştır.İnsan mitokondriyal replasman kök hücre hatlarını kullanarak, nükleer transfer sırasında mitokondriyal taşıma ile insan oositlerine sokulan düşük heteroplazmi seviyelerinin sıklıkla kaybolmasına rağmen, bazen bunun yerine mtDNA genotipik sürüklenme ve orijinal genotipe geri dönüş ile sonuçlanabileceğini gösteriyoruz.Aynı oosit kaynaklı nükleer DNA'ya sahip ancak farklı mtDNA'ya sahip hücrelerin karşılaştırılması, mtDNA genotipinin çekirdekle uyumlu olduğunu ve sürüklenmenin mitokondriyal işlevden bağımsız olduğunu göstermektedir.Bu nedenle, mitokondriyal genomun işlevsel olarak değiştirilmesi mümkün olsa da, düşük düzeydeki heteroplazmi bile mtDNA genotipinin stabilitesini etkileyebilir ve mitokondriyal replasmanın etkinliğini tehlikeye atabilir.


Kan ve lenfatik damarlar neredeyse tüm vücut dokularını kaplar ve fizyoloji ve hastalıkta çok sayıda temel role sahiptir.Bu ağların iç astarı, sağladığı dokunun ihtiyaçlarına göre uzmanlaşmış tek bir endotel hücresi tabakası ile oluşur.Kan ve lenfatik damar gelişiminin genel mekanizmaları artan moleküler hassasiyetle tanımlanırken, endotelyal uzmanlık süreçlerinin çalışmaları çoğunlukla açıklayıcı olmaya devam etmektedir.Genetik hayvan modellerinden elde edilen son görüşler, endotel hücrelerinin birbirleriyle ve doku çevreleriyle nasıl etkileşime girdiğini aydınlatarak, damar tipi ve organa özgü endotel farklılaşması için paradigmalar sağlar.Bu yönetim ilkelerini tanımlamak, dokuların nasıl geliştiğini ve devam ettiğini ve işlevlerinin hastalıkta nasıl anormal hale geldiğini anlamak için çok önemli olacaktır.


Önemi Tromboembolik hastalığı önlemek için vitamin olmayan K antagonisti oral antikoagülanlar (NOAC'ler) giderek daha fazla kullanılsa da, NOAC ile ilişkili intraserebral kanama (ICH) hakkında sınırlı veri vardır.Amaç ICH'li hastalar arasında önceki oral antikoagülan kullanımı (warfarin, NOAC'ler ve oral antikoagülan yok [OAC'ler]) ile hastane içi ölüm arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.ICH'li 141 311 hastanın tasarım, ayarlama ve katılımcılar retrospektif kohort çalışması, Ekim 2013'ten Aralık 2016'ya 1662'ye kadar Rehberle Başlayın - Stroke hastaneleri.ICH'den önce antikoagülasyon tedavisi, hastane gelişinden 7 gün önce OAC'lerin herhangi bir kullanımı olarak tanımlanır.Hastane içi mortalitenin ana sonuçları ve ölçüleri.ICH'li 141 311 hasta arasında (ortalama [SD] yaş, 68.3 [15.3] yaş; %48.1 kadın), 15 036 (%10.6) warfarin ve 4918 (%3.5) ICH'den önce NOAC'lar alıyordu ve 39 585 (%28.0) ve 5783 (%4.1) sırasıyla eş zamanlı tek ve çift antiplatelet ajanları alıyordu.Daha önce warfarin veya NOAC kullanan hastalar daha yaşlıydı ve atriyal fibrilasyon ve önceki inme prevalansı daha yüksekti.Akut ICH inme şiddeti (Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Ölçeği tarafından ölçüldü) 3 grupta (ortalama, 9 [aralık aralığı, 2-21] warfarin için, 8 [2-20] NOACs için ve 8 [2-19] OACs için) önemli ölçüde farklı değildi.Hastane içi uygun olmayan ölüm oranları, warfarin için %32.6, NOAC'ler için %26.5 ve OAC'ler için %22,5 idi.Daha önce OAC kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında, hastane içi mortalite riski, önceden warfarin (ayarlanmış risk farkı [ARD], %9,0 [%9,5 CI, %7,9 ila %10,1]; düzeltilmiş oran oranı [AOR], %1,62 [%9,5 CI, %1,3 ila %1,71] ve daha yüksek NOAC kullanan hastalar arasında daha yüksekti.Daha önce warfarin kullanan hastalarla karşılaştırıldığında, daha önce NOAC kullanan hastalarda hastane içi ölüm riski daha düşüktü (ARD, 5.7% CI, 7.3% ila 4.2%); AOR, 0.75 [%97.5 CI, 0.69 ila 0.81].NOAC ile tedavi edilen hastalar ile warfarinle tedavi edilen hastalar arasındaki mortalite farkı, daha önce çift antiplatelet ajanları kullanan hastalarda (%32.7'ye karşı %47.1) sayısal olarak daha fazlaydı; ARD, %15.0 [%95.5 CI, %26.3 ila 3.8]; AOR, 0.50 [%97.5 CI,% 0.29 ila 0.86] Bu ajanları önceden antiplateplateplatesiz alan hastalardankinden daha fazlaydı.Sonuç ve İlişki ICH'li hastalar arasında, daha önce NOAC veya warfarin kullanımı, OAC'li olmayanlara kıyasla daha yüksek hastane içi mortalite ile ilişkiliydi.Daha önce warfarin kullanımıyla karşılaştırıldığında NOAC'lerin daha önce kullanımı, hastane içi ölüm riskinin daha düşük olmasıyla ilişkiliydi.


Birkaç çalışma, yüksek kırmızı kan hücresi dağılım genişliğinin (RDW) farklı kanser türlerinin kötü prognozu ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.Bu çalışmanın amacı, RDW'nin metastatik olmayan rektal kanser için rezeksiyon geçiren hastalarda prognostik rolünü araştırmaktı.Ocak 2009-Aralık 2014 tarihleri arasında kurumumuzda metastatik olmayan rektal kanser tedavisi gören 625 ardışık hastanın veritabanını retrospektif olarak inceledik.RDW'nin kesme değeri alıcı-işleyen karakteristik eğri ile hesaplandı.Sonuçlar, yüksek RDW-cv grubundaki hastaların daha düşük bir genel sağkalım (OS) (P = .018) ve hastalıksız sağkalım (P = .004) olduğunu göstermiştir.Ayrıca, yüksek RDW-sd grubundaki hastaların önemli ölçüde daha düşük OS (P = .033) ile ilişkili olduğunu gözlemledik, oysa hastalıksız sağkalım (DFS) önemli ölçüde farklı değildi (P = .179). Çok değişkenli analizde, yüksek RDW-cv'nin zayıf DFS ile ilişkili olduğunu bulduk (Hard oranı [HR] = 1.56, P = .010) ve RDW-sd'nin daha kötü bir OS'yi tahmin edebildiğini doğruladı.Bu nedenle metastatik olmayan rektal kanserli ve gelecekte yüksek RDW değerleri olan hastalara daha fazla müdahale veya gözetim ödenebilir.


Amaç: Belirli yaşam tarzı ve genetik faktörlerle ilişkili farklı sağlık sonuçlarını incelemek.Gereç ve yöntemler: Mart 2004'ten Nisan 2006'ya kadar, üç farklı sağlık ve akademik kurumun yanı sıra aile üyelerinden oluşan bir çalışan örneği, bilgilendirilmiş rıza sağladıktan sonra çalışmaya alındı.Temel ve takipte (2010-2013), katılımcılar kendi kendilerine uygulanan bir anketi, fizik muayeneyi tamamladılar ve kan örnekleri sağladılar.Bulgular: 6-94 yaş arası toplam 10 729 katılımcı temel olarak işe alındı.Bunların %70'i kadındı ve %50'si Meksika Sosyal Güvenlik Enstitüsü'ndendi.Örnekteki yetişkinlerin yaklaşık %42'si aşırı kilolu, %20'si obezdi.Sonuç: Çalışmamız, büyük bir Meksikalı örneğindeki risk faktörü bilgilerinin analizi yoluyla hastalık mekanizmaları ve önlenmesi hakkında yeni bilgiler sunabilir.


BACKGROUND Sıtma eliminasyonu, farklı iletim ayarları için bireysel olarak optimize edilmiş çeşitli yaklaşımlar gerektirir.Güney Batı Kamboçya'daki düşük mevsimsel iletim alanında yapılan yakın tarihli bir saha çalışması, hem kitlesel ilaç uygulaması (MDA) hem de artemisin-piperaquine artı primaquine'li semptomatik hastaların yüksek tedavi kapsamını takiben sıtma parazit prevalansında dramatik azalmalar olduğunu göstermiştir.Bu çalışma birden fazla kombine strateji kullandı ve her birinin sıtmadaki azalmalara ne katkıda bulunduğu belirsizdi.Bu müdahalelerin çeşitli bileşenlerinin etkilerini değerlendirmek, optimal eliminasyon stratejileri tasarlamak ve son zamanlarda Batı Kamboçya'da keşfedilen artemisin direnci ile etkileşimlerini keşfetmek için deneme sonuçlarına takılan matematiksel bir model kullanılmıştır.Modelleme, P. falciparum sıtmanın ilk azalmasının çoğunun MDA'dan artemisin-piperaquine ile sonuçlandığını gösterdi.Daha sonra devam eden düşüş ve yakın eliminasyon, esas olarak artemisin-piperaquine tedavisi ile yüksek kapsamadan kaynaklandı.Bu stratejilerin her ikisi de primaquine eklenmesiyle daha etkili oldu.Artemisin kombinasyon tedavisi (ACT) ile MDA, ACT ile semptomatik vakaların tedavisinden çok daha az olmasına rağmen artemisin dirençli enfeksiyonların oranını artırdı ve bu artış primaquine eklenerek yavaşladı.Artemisinin direnci, direnç prevalansı çok yüksek olduğunda ACT kullanarak müdahalelerin etkinliğini azalttı.Ana sonuçlar primaquine eylemi ve bağışıklık hakkındaki varsayımlara sağlamdı.Politika yapıcılar için bu modelleme sonuçlarının kilit mesajları şunlardı: ACT tedavisi ile yüksek kapsama, sıtmada uzun vadeli bir azalma sağlayabilirken, MDA'nın etkisi genellikle sadece kısa vadelidir; primaquine, sıtmanın ortadan kaldırılmasında ACT'nin etkisini arttırır ve artemisin dirençli enfeksiyonların oranındaki artışı azaltır; parazit prevalansı, eliminasyon programları için semptomatik vakaların sayısından daha iyi bir gözetim önlemidir; müdahale kombinasyonları en etkili ve başarılı çabalardır.


Epidermal Langerhans hücreleri (LC'ler), bağışıklık savunma mekanizmalarında ve çok sayıda immünolojik bozuklukta önemli bir rol oynar.Bu raporda, C57BL/6 farelerinin helminth paraziti Schistosoma mansoni ile perkütan enfeksiyonunun LC'lerin aktivasyonuna yol açtığını, ancak şaşırtıcı bir şekilde epidermisteki tutulumlarına yol açtığını gösteriyoruz.Dahası, tümör nekroz faktörü (TNF)- tarafından indüklenen LC göçünün deneysel bir modelini kullanarak, parazitlerin LC'lerin epidermisten ayrılmasını geçici olarak bozduğunu ve daha sonra drenaj lenf düğümlerinde dendritik hücreler olarak biriktiğini gösteriyoruz.İnhibitör etkisi, parazitler tarafından salınan çözünür lipofilik faktörlerle aracılık edilir ve interlökin-10 gibi konak kaynaklı antienflamatuar sitokinler tarafından değil.Prostaglandin (PG)D2'yi buluyoruz, ancak parazitler tarafından üretilen diğer büyük eikosanoidler değil, özellikle LC'lerin adenilat siklaz - çiftli PGD2 reseptörü (DP reseptörü) yoluyla TNF- triggered göçünü engelliyor.Ayrıca, güçlü DP reseptör antagonisti BW A868C, enfekte farelerde LC göçünü geri yükler.Son olarak, temas alerjeni kaynaklı LC göçü modelinde, DP reseptörünün aktivasyonunun sadece LC göçünü engellemekle kalmayıp, aynı zamanda meydan okuduktan sonra temas aşırı duyarlılık tepkilerini de önemli ölçüde azalttığını gösteriyoruz.Birlikte ele alındığında, LC göçünün inhibisyonunun, schistozomların konak bağışıklık sisteminden kaçması için ek bir stratejiyi temsil edebileceğini ve PGD2'nin kutanöz bağışıklık yanıtlarının kontrolünde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürüyoruz.


Bir faz 1 denemesinde, otolog bir anti-CD19 kimerik antijen reseptörü (CAR) Tcell tedavisi olan aksikabtagen ciloleucel (axicel) konvansiyonel tedavinin başarısızlığından sonra refrakter büyük Bcell lenfoma hastalarında etkinlik göstermiştir.Yöntemler Bu multicenter, faz 2 denemesinde, diffüz büyük Bcell lenfoma, primer mediastinal Bcell lenfoma veya önerilen ön tedaviye rağmen refrakter hastalığı olan foliküler lenfoma olan 111 hastayı kaydettik.Hastalar, düşük doz siklofosfamid ve fludarabin bir kondisyon rejimi aldıktan sonra vücut ağırlığının kilogramı başına 2106 anti-CD19 CAR T hücresi hedef dozu aldı.Birincil son nokta, objektif yanıt oranıydı (tam yanıt ve kısmi yanıtın birleşik oranları olarak hesaplanır).İkincil uç noktalar genel hayatta kalma, güvenlik ve biyobelirteç değerlendirmelerini içeriyordu.Sonuçlar Kayıtlı 111 hasta arasında, axicel 110 (% 99) için başarılı bir şekilde üretildi ve 101 (% 91)'e uygulandı.Objektif yanıt oranı %82, tam yanıt oranı ise %54'tü.Ortalama takip ile 15.4 aylık bir artışla hastaların %42'si yanıt vermeye devam ederken, %40'ı tam yanıt almaya devam etti.18 ayda genel hayatta kalma oranı %52 idi.Tedavi sırasında en sık görülen 3 veya daha yüksek dereceli advers olaylar nötropeni (hastaların %78'inde), anemi (yüzde 43'ünde) ve trombositopeni (yüzde 38'inde) idi.Sınıf 3 veya daha yüksek sitokin salınım sendromu ve nörolojik olaylar sırasıyla hastaların %13 ve %28'inde meydana geldi.Hastaların üçü tedavi sırasında öldü.Kandaki daha yüksek CAR Tcell seviyeleri yanıtla ilişkiliydi.Sonuç Bu çok merkezli çalışmada, CAR Tcell tedavisi alan refrakter büyük Bcell lenfoma hastalarında, miyelosülfür, sitokin salım sendromu ve nörolojik olayları içeren bir güvenlik profili ile yüksek düzeyde dayanıklı yanıt vardı.(Kite Pharma ve Lösemi ve Lenfoma Derneği Terapi Hızlandırma Programı tarafından finanse edilen; ZUMA1 ClinicalTrials.gov numarası, NCT02348216.)


Fizyolojik veya psikolojik stres sırasında, sempatik sinir sistemi (SNS) tarafından üretilen katekolaminler bağışıklık sistemini düzenler.Önceki çalışmalar, -adrenerjik reseptörlerin (ARs) aktivasyonunun katekolaminlerin eylemlerine aracılık ettiğini ve bir dizi farklı hücre tipinde pro-inflamatuar sitokin üretimini artırdığını bildirmektedir.SNS'nin sosyal yenilginin bağışıklık modülasyonu üzerindeki etkisi incelenmemiştir.Aşağıdaki çalışmalar, sosyal bozulma stresi (SDR) sırasında SNS aktivasyonunun anksiyete benzeri davranışların yanı sıra sosyal stresten sonra splenositlerin aktivasyon, hazırlama ve glukokortikoid direncini etkileyip etkilemediğini belirlemek için tasarlanmıştır.CD-1 fareleri, plazma ve dalak için bir, üç veya altı döngü SDR ve HPLC analizine maruz kaldı ve katekolaminlerde bir artış olduğunu ortaya koydu.Altı döngü SDR'den sonra açık alan testi, anksiyetenin karakteristik davranışlarını ölçmek için kullanıldı ve kaygı benzeri davranışlarda artışa neden olan sosyal yenilginin -adrenerjik antagonist propranolol ile ön tedavi ile engellendiğini belirtti.-adrenerjik antagonist propranolol ile yapılan ön tedavi, hipotalamik-pitüiter-adrenal eksenin aktivasyonunda hiçbir fark olmadığını gösteren kortikosteron seviyelerini önemli ölçüde değiştirmedi.Kaygı benzeri davranışlara ek olarak, SDR splenomegali indükledi ve plazma IL-6, TNF ve MCP-1'de artış, her biri propranolol ile ön tedavi ile tersine çevrildi.Ayrıca, propranolol önceden tedavi edilen farelerden gelen hücrelerin akış sitometrik analizi, CD11b(+) splenik makrofajların yüzdesinde SDR kaynaklı artışı azalttı ve bu hücrelerin yüzeyinde TLR2, TLR4 ve CD86 ifadesini önemli ölçüde azalttı.Buna ek olarak, 18h LPS uyarılmış ex vivo splenosit kültürlerinden propranolol ile tedavi edilen SDR fareleri daha az IL-6 içeriyordu.Aynı şekilde propranolol ön tedavisi, SDR araçla tedavi edilen farelerden splenositlere kıyasla, CD11b(+) hücrelerinin ex vivo'nun glukokortikoid duyarsızlığını ortadan kaldırdı.Birlikte, bu çalışma, SNS aktivasyonunun bir sonucu olarak, kısmen SDR'nin bağışıklık aktivasyonu ve hazırlama etkilerinin ortaya çıktığını göstermektedir.


CONTEXT Beyin metastazı olan hastalarda, stereotaktik radyocerrahiye (SRS) ön tüm beyin radyasyon tedavisinin (WBRT) eklenmesinin, yalnızca SRS ile karşılaştırıldığında mortalite veya nörolojik fonksiyon üzerinde yararlı etkileri olup olmadığı belirsizdir.OBJEKTİF WBRT'nin SRS ile birleşip birleşmediğini belirlemek, hayatta kalma, beyin tümör kontrolü, fonksiyonel koruma oranı ve nörolojik ölüm sıklığında iyileşmelere neden olur.1 ila 4 beyin metastazı olan 132 hastanın, her biri 3 cm çapından küçük, Ekim 1999 ile Aralık 2003 tarihleri arasında Japonya'daki 11 hastaneye kayıtlı tasarım, setting ve hastalar randomize kontrollü denemesi.ARAŞTIRMALAR Hastalar rastgele WBRT artı SRS (65 hasta) veya SRS (67 hasta) almak için atandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Birincil son nokta genel hayatta kalmaydı; ikincil son noktalar beyin tümörü nüksetme, beyin tedavisini kurtarma, fonksiyonel koruma, radyasyonun toksik etkileri ve ölüm nedeniydi.SONUÇLAR Medyan sağkalım süresi ve 1 yıllık aktüeryal sağkalım oranı, WBRT + SRS grubunda 7.5 ay ve %38.5 (95 güven aralığı, %26.7-50.3) ve sadece SRS için 8.0 ay ve %28.4 (95 güven aralığı, %17.6-39.2) idi (P = .42).12 aylık beyin tümörü tekrarlama oranı, WBRT + SRS grubunda %46,8 ve sadece SRS grubunda %76,4 idi (P.001).Kurtarma beyin tedavisi, WBRT + SRS grubunda (n = 10) sadece SRS'den (n = 29) (P.001) daha az sıklıkta gerekliydi.Ölüm, WBRT + SRS grubundaki hastaların %22,8'inde ve sadece SRS ile tedavi edilenlerin %19,3'ünde (P = .64) nörolojik nedenlere atfedilmiştir.Sistemik ve nörolojik fonksiyonel koruma ve radyasyonun toksik etkilerinde önemli farklılıklar yoktu.Sadece SRS ile karşılaştırıldığında, WBRT + SRS kullanımı, 1 ila 4 beyin metastazı olan hastalar için hayatta kalmayı iyileştirmedi, ancak intrakraniyal nüks, WBRT almayanlarda çok daha sık meydana geldi.Sonuç olarak, ön WBRT kullanılmadığında kurtarma tedavisi sıklıkla gereklidir.TRİAL KAYIT umin.ac.jp/ctr Tanımlayıcı: C000000412.


Adenozin 5-monofosfat-aktive protein kinaz (AMPK), hücresel ve organizmasal düzeylerde metabolizmanın önemli bir düzenleyicisidir.AMPK ayrıca inflamasyonu bastırır.AMPK'nın farmakolojik aktivasyonunun Janus kinaz (JAK) - sinyal dönüştürücü ve çeşitli hücrelerdeki transkripsiyon (STAT) yolunun aktivatörü - hızlı bir şekilde inhibe ettiğini bulduk.İn vitro kinaz tahlilleri, AMPK'nın JAK1'in Src homolojisi 2 alanı içinde iki kalıntıyı (Ser515 ve Ser518) doğrudan fosforile ettiğini ortaya koydu.AMPK'nın aktivasyonu, kültürlenmiş vasküler endotelyal hücrelerde ve fibroblastlarda JAK1 ve 14-3-3 proteinleri arasındaki etkileşimi artırdı, bu etki Ser515 ve Ser518'in varlığını gerektirdi ve AMPK katalitik alt birimlerinden yoksun hücrelerde kaldırıldı.Ser515 ve Ser518 mutasyonu, SIL-6R/IL-6 kompleksi tarafından uyarılan JAK-STAT sinyallemesinin AMPK aracılı inhibisyonunu veya insan fibrosarkom hücrelerinde kurucu olarak aktif bir V658F-mutant JAK1 ekspresyonunu ortadan kaldırdı.Klinik olarak kullanılan AMPK aktivatörler metformin ve salisilat, endojen JAK1'in inhibitör fosforilasyonunu geliştirdi ve primer damar endotel hücrelerinde STAT3 fosforilasyonunu inhibe etti.Bu nedenle, bulgularımız, metabolik strese yanıt olarak JAK1 işlevinin ve enflamatuar sinyallemenin bastırılabileceği ve JAK-STAT yolunun geliştirilmiş aktivasyonu ile ilişkili bir dizi hastalıkta AMPK aktivatörlerinin araştırılması için mekanik bir gerekçe sağlayabileceği bir mekanizma ortaya koymaktadır.


Apoptozun hücresel inhibitörleri (siAP) 1 ve 2, kanserlerin yaklaşık% 3'ünde yükseltilir ve apoptozun önlenmesindeki rollerinin bir sonucu olarak potansiyel terapötik hedefler olarak çoklu malignitelerde tanımlanmıştır.Sonuç olarak, LCL161 gibi küçük moleküllü IAP antagonistleri, kanser hücrelerinin tümör nekroz faktörünü (TNF) aracılı apoptozu indükleme yetenekleri için klinik çalışmalara girmiştir.Bununla birlikte, CIAP1 ve CIAP2 çoklu miyelomda (MM) tekrar tekrar homozigot olarak silinir ve kanonik olmayan nükleer faktörün (NF)-B yolunun kurucu aktivasyonu ile sonuçlanır.Sürprizimize göre, transgenik bir miyelom fare modelinde LCL161'in vivo anti-miyelom aktivitesinde ve siklofosfamidin eklenmesinin 10 aylık bir medyan ilerlemesiz hayatta kalma ile sonuçlandığı nüksetmiş MM'li hastalarda güçlü gözlemlendi.Bu etki, tümör hücresi ölümünün doğrudan indüksiyonunun bir sonucu değildi, aksine tümör hücresi-otonom tipi I interferon (IFN) sinyalinin yükseltilmesi ve makrofajların ve dendritik hücrelerin aktivasyonu ile sonuçlanan güçlü bir enflamatuar yanıt, tümör hücrelerinin fagositozuna yol açtı.LCL161 ile bir MM fare modelinin tedavisi, farelerin bir kısmında uzun süreli anti-tümör koruması ve indüklenmiş regresyon oluşturdu.Özellikle, LCL161'in bağışıklık kontrol noktası inhibitörü anti-PD1 ile kombinasyonu, tedavi edilen tüm farelerde iyileştiriciydi.


Cinsel sağlık yaşla birlikte ciddi şekilde azalır.40 yaşından büyük erkekler için, erektil disfonksiyon (ED) en yaygın cinsel bozukluktur.ED için fiziksel ve psikolojik risk faktörleri tanımlanmış olsa da, koruyucu faktörler henüz belirlenmemiştir.Bugüne kadar, hiçbir çalışma, ED'deki yaşa bağlı artış üzerindeki modifiye edici etkilerine paralel olarak endokrin ve psikososyal faktörleri incelememiştir.40 ila 75 yaş arasındaki iki yüz yetmiş bir kendi kendini bildiren sağlıklı erkek, hem cinsel işlev hem de bir dizi potansiyel psikososyal koruyucu faktör hakkında psikometrik veri ve steroid hormonlarının ve proinflamatuar sitokinlerin analizi için tükürük örnekleri sağladı.Katılımcıların yaklaşık %35'i en azından hafif bir ED formu bildirmiştir.ED ile doğrudan ilişkiler algılanan genel sağlık, duygusal destek, ilişki kalitesi, samimiyet motivasyonu için tanımlanmış, ancak steroid hormonları veya proinflamatuar belirteçler için değil.Yaş ve ED arasındaki ilişki için moderasyon analizleri, testosteron (T), dehidroepiandrosteron (DHEA), algılanan genel sağlık, duygusal destek, samimiyet motivasyonu ve interlökin-6 için olumsuz bir etki (tüm p  .05; f2> .17) için olumlu etkiler ortaya koydu.ED'li ve ED'siz yaşlı erkekler arasındaki grup farklılıkları T, DHEA ve algılanan genel sağlık, duygusal destek, yaşamdan memnuniyet ve samimiyet motivasyonu gibi psikometrik önlemler için ortaya çıktı (tüm p   .05; d> .3).Hem psikososyal hem de endokrin parametreler yaş ve cinsel sağlık arasındaki ilişkiyi hafifletti.Algılanan genel sağlık, duygusal destek, samimiyet motivasyonu ve ilişki kalitesi ED'ye karşı psikososyal koruyucu faktörler olarak ortaya çıktı.Daha yüksek T ve DHEA ve daha düşük interlökin-6 seviyeleri de ED'de yaşa bağlı bir artışa karşı tamponlandı.


İnsan dokusunun işlenmesi ve kültüründeki son gelişmeler, biyomühendislik, ksenotransplantasyon ve genom düzenleme ile birlikte, Induced pluripotent kök hücreler (iPSC'ler) insan kanserinin incelenmesi için bir dizi yeni fırsat sunmaktadır.Burada, iPSC modellemesinin temel avantajlarını ve sınırlamalarını ve yöntemin organoidler, organ-on-chips ve hasta kaynaklı ksenograftlar (PDX'ler) gibi diğer hasta kaynaklı kanser modelleriyle nasıl kesiştiğini tartışıyoruz.iPSC modellerinin mevcut sistemler ve hayvan modelleri tarafından sunulanların ötesinde sağlayabileceği fırsatları ve bu teknolojinin daha geniş bir şekilde benimsenmesine yönelik gelecekteki iyileştirmeler için mevcut zorlukları ve önemli alanları vurguluyoruz.


Fitopatojenik bakteriler tarafından salgılanan TAL (transkripsiyon aktivatörü benzeri) efektörler, konak DNA dizilerini merkezi bir tandem tekrarı alanı aracılığıyla tanırlar.Her tekrar 33 ila 35 korunmuş amino asitten oluşur ve 12 ve 13 konumlarında iki hiperdeğişken kalıntı [tekrar değişken direzidler (RVD'ler) olarak bilinir] kullanarak belirli bir baz çiftini hedefler.Burada, hem DNA'sız hem de DNA'ya bağlı durumlarda 11.5 tekrarlı bir TAL efektörün kristal yapılarını rapor ediyoruz.Her TAL tekrarı, kısa bir RVD içeren döngü ile birbirine bağlı iki heliceden oluşur.11.5 tekrarları, RVD'lerin ana olukla temas etmesiyle, DNA dublekslerinin duyu ipliği boyunca takip eden sağ elli, süperhelik bir yapı oluşturur.12. kalıntı RVD döngüsünü stabilize ederken, 13. kalıntı baza özgü bir temas yapar.TAL efektörler tarafından DNA tanımayı anlamak, DNA bağlayıcı proteinlerin biyoteknolojik uygulamalarla rasyonel tasarımını kolaylaştırabilir.


Kalp yetmezliğine yol açan miyokard enfarktüsünden (MI) sonra advers remodeling, dengesiz bir inflamasyon çözünürlüğü ile yönlendirilir.Makrofaj hücresi, makrofaj alt tipleri, inflamasyonu teşvik etmek ve yaralanmayı (M1 fenotipi) uzatmak veya inflamasyonu bastırmak ve yara oluşumunu (M2 fenotipi) teşvik etmek için aracıları salgıladığı için, MI sonrası inflamasyonun önemli bir kontrolüdür.Daha önce bir membran iskele proteini olan caveolin-1 (Cav1) yokluğunun farelerde advers kardiyak yeniden yapılanma ile ilişkili olduğunu, ancak sorumlu mekanizmaların aydınlatılmaya devam ettiğini gösterdik.Burada Cav1'in vahşi tip C57BL6/J (WT) ve Cav1(tm1Mls/J) (Cav1(-/-)) farelerini kullanarak makrofajların aktivasyonundaki rolünü araştırıyoruz.Ekokardiyografi ile kardiyak fonksiyon, WT ve Cav1 (-/-) fareleri arasında Mİ sonrası 3 gün içinde karşılaştırılabilirdi.Cav1 yokluğunda, infarkt edilmiş bölgede tespit edilen M2 makrofajlarının (arginase-1 pozitif) şaşırtıcı derecede daha yüksek bir yüzdesi vardı.Tersine, WT farelerinde MI'dan sonra Cav1 işlevini geri yüklemek, Cav1 iskele alanını geri ekleyerek M2 aktivasyon profilini azalttı.Ayrıca, Cav1 null makrofajlarının d3 sonrası mi'de WT farelerine benimsenmesi, d14 sonrası mi'de advers kardiyak remodeling'i şiddetlendirdi.İn vitro çalışmalar, Cav1 null makrofajlarının IL-4 uyarılmasına yanıt olarak daha belirgin bir M2 profil aktivasyonuna sahip olduğunu ortaya koydu.Sonuç olarak, Cav1 silme, artan TGF- sinyallemesi, artmış M2 makrofaj sızması ve M1 / M2 dengesinin disregülasyonu da dahil olmak üzere MI'dan sonra bir dizi maladaptif onarım sürecini teşvik eder.Verilerimiz ayrıca, kardiyak yeniden şekillendirmenin, enflamatuvar yanıt fazı sırasında Cav1 fonksiyonunu düzenleyen terapötik müdahale ile geliştirilebileceğini de göstermektedir.


Ekzozozomlar, hücrelerarası iletişimin önemli aracıları olarak ortaya çıkan endozomal kökenli hücre dışı veziküllerdir.Kardiyomiyositler, endotel hücreleri ve hücresel fonksiyonları modüle eden fibroblast salınımlı ekzomlar dahil olmak üzere tüm büyük kardiyak hücre tipleri.İnsan kardiyak progenitör hücrelerinden (CPC'ler) salınan ekzomlar kardiyoprotektiftir ve miyokard enfarktüsünden sonra ana hücreleri tarafından elde edilenle karşılaştırılabilir ölçüde kardiyak fonksiyonu iyileştirir.Kardiyak progenitör hücre kaynaklı eksozomlar, özellikle miR-146a-3p olmak üzere kardiyoprotektif mikroRNA'larda zenginleştirilmiştir.Dolaşım ekzozomları uzak iskemik önkoşullara aracılık eder.Dahası, şu anda teşhis belirteçleri olarak araştırılmaktadırlar.Hücre kaynaklı hücre dışı sinyal verici organellerin kök hücrelerin parakrin etkilerine aracılık ettiği keşfi, hücresiz stratejilerin hücre transplantasyonunun yerini alabileceğini göstermektedir.Bu inceleme, kardiyovasküler fizyolojide ekzomların ortaya çıkan rollerini, CPC kaynaklı ekzomların kardiyoprotektif aktivitelerine odaklanarak ele almaktadır.


Erkeklerde sağlıklı yaşlanma üzerine yapılan araştırmalar, yaşla ilgili hormonal değişikliklere giderek daha fazla odaklanmıştır.Testosteron (T) düşüşü öncelikle araştırılırken, diğer seks steroidlerinde (dehidroepiandrosteron [DHEA], estradiol [E2], progesteron [P]) yaşa bağlı değişiklikler çoğunlukla ihmal edilmektedir.Erkeklerde yaşlanma süreçlerini yansıtan entegre bir hormon parametresi henüz tanımlanmamıştır.40-75 yaş arası 271 sağlıklı erkek, hormon analizi için hem psikometrik veriler hem de tükürük örnekleri sağladı.Yaş ve seks steroidleri arasındaki korelasyon analizi, dört seks steroidi (T, DHEA, E2 ve P) için olumsuz çağrışımlar ortaya çıkardı.On tükürük analitini içeren ana bileşen analizi, temel olarak dört seks steroid hormonunun varyansını birleştiren temel bir bileşen tanımladı.Dört seks steroidini içeren daha sonraki ana bileşen analizi, azalan steroid hormonlarının (DSH) ana bileşenini çıkardı.Yaş ve DSH arasındaki ilişkinin moderasyon analizi, depresyon, kronik stres ve algılanan genel sağlık gibi psikososyal faktörler için önemli ılımlı etkiler ortaya koymuştur.Sonuç olarak, bu sonuçlar, seks steroidlerinin yaşlı erkeklerde azaldığına ve entegre hormon parametresi DSH ve değişim oranının erkeklerde sağlıklı yaşlanma için biyobelirteç olarak kullanılabileceğine dair daha fazla kanıt sağlar.Ayrıca, yaş ve DSH'nin olumsuz ilişkisi psikososyal faktörler tarafından yönetilir.


Makropinositoz, hücre dışı sıvının ve içeriğinin makropinozomlar olarak bilinen büyük, heterojen veziküller aracılığıyla hücrelere içselleştirildiği oldukça korunmuş bir endositik süreçtir.Onkojenik Ras proteinlerinin makropinositozu uyardığı gösterilmiştir, ancak bu alım mekanizmasının dönüştürülmüş fenotipe olan fonksiyonel katkısı bilinmemektedir.Burada, Ras-dönüştürülmüş hücrelerin hücre dışı proteini hücreye taşımak için makropinositoz kullandığını gösteriyoruz.Dahili protein, merkezi karbon metabolizmasına girebilen glutamin de dahil olmak üzere amino asitler vererek proteolitik bozulmaya uğrar.Buna göre, Ras-dönüştürülmüş hücrelerin büyüme için serbest hücre dışı glutamine bağımlılığı, proteinin makropinositik alımı ile bastırılabilir.Tümörlerde önemli bir besin alımını temsil eden makropinositoz ile tutarlı olarak, farmakolojik inhibisyonu Ras transforme pankreas tümör ksenograflarının büyümesini tehlikeye atar.Bu sonuçlar, makropinositozu kanser hücrelerinin benzersiz metabolik ihtiyaçlarını desteklediği ve bu sürecin antikanser tedavilerinin tasarımında olası sömürüsüne işaret eden bir mekanizma olarak tanımlar.


RNA işleme, transkripsiyon alanına yakın bir yerde gerçekleştirilir ve transkripsiyon ile pre-mRNA birleştirme arasında düzenleyici bir bağlantı olduğunu öne sürer.Bir in vitro transkripsiyon / splicing tahlili kullanarak, verimli gen ifadesi için RNA polimeraz II (Pol II) transkripsiyonu ve pre-mRNA birleştirmesinin bir ilişkisinin gerekli olduğunu gösteriyoruz.İşlevsel ekleme alanları içeren Pol II-sentezli RNA'lar nükleer bozulmadan korunmaktadır, muhtemelen ekleme makinelerinin yerel konsantrasyonu, nükleazlarla etkileşimler üzerindeki ilişkisini sağlamak için yeterince yüksektir.Ayrıca, transkripsiyon süreci, yeni sentezlenmiş pre-mRNA'ların alternatif birleştirilmesini etkiler.Diğer RNA polimerazları nükleazlardan benzer koruma sağlamadığından ve RNA ürünleri değiştirilmiş ekleme desenleri gösterdiğinden, transkripsiyon ve RNA işleme arasındaki bağlantı RNA Pol II'ye özgüdür.Pol II tarafından transkripsiyon ile pre-mRNA birleştirme arasındaki bağlantının, yeni doğan pre-mRNA'ların uzatılmış bir yarı ömrünü ve uygun bir şekilde işlenmesini garanti ettiğini öne sürüyoruz.


Büyük histokompatibilite kompleksi (MHC) molekülleri ile CD4 veya CDS çekirdek reseptörleri arasındaki etkileşimler, intratimik T-hücresi seçiminde önemli bir rol oynar.Olgun T hücrelerinde, bu iki glikoproteinin her biri, T-hücre reseptörü tarafından MHC molekül tanımasında sınıfa özgü bir önyargı ile ilişkilidir.CD4+ T hücreleri MHC sınıf II molekülleri ile birlikte antijene yanıt verir ve CD8+ T hücreleri MHC sınıf I molekülleri ile birlikte antijene yanıt verir.CD4/MHC sınıf II molekülleri ile CD8/MHC sınıf I molekülleri arasındaki fiziksel etkileşim, hücre yapışması assay25 ile gösterilmiştir ve sınıf I üzerinde CDS için bir bağlanma yeri tanımlanmıştır6,7.Burada, MHC sınıfı II-chain 2 etki alanının yapısal olarak MHC sınıfı I 3 etki alanındaki CDS bağlayıcı döngüye benzer bir bölgesinin, hem fare hem de insan CD4 ile işlev için kritik olduğunu gösteriyoruz.


Hücresel farklılaşma ve soy taahhüdü, gelişim sırasında sağlam ve geri dönüşü olmayan süreçler olarak kabul edilir.Son çalışmalar, fare ve insan fibroblastlarının dört transkripsiyon faktörü kombinasyonu ile pluripotent bir duruma yeniden programlanabileceğini göstermiştir.Bu, transkripsiyon faktörlerinin doğrudan diğer tanımlanmış somatik hücre kaderlerini ve sadece farklılaşmamış bir durumu indükleyip indükleyemeyeceği sorusunu gündeme getirdi.Nöral-çizgiye özgü transkripsiyon faktörlerinin kombinatoryal ekspresyonunun fibroblastları doğrudan nöronlara dönüştürebileceğini varsaymıştık.On dokuz aday genden oluşan bir havuzdan başlayarak, fare embriyonik ve doğum sonrası fibroblastları in vitro fonksiyonel nöronlara hızlı ve verimli bir şekilde dönüştürmek için yeterli olan sadece üç faktörün, Ascl1, Brn2 (Pou3f2 olarak da adlandırılır) ve Myt1l kombinasyonunu belirledik.Bu indüklenmiş nöronal (iN) hücreler çoklu nöron spesifik proteinleri ifade eder, aksiyon potansiyelleri oluşturur ve fonksiyonel sinapslar oluştururlar.Sinirsel olmayan soylardan gelen iN hücrelerinin nesli, sinir gelişimi, nörolojik hastalık modellemesi ve rejeneratif tıp çalışmaları için önemli etkilere sahip olabilir.


Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), metabolik sendromun hepatik tezahürüdür ve Batı dünyasında kronik karaciğer hastalığının önde gelen nedenidir.NAFLD bireylerinin yüzde yirmisinde siroz, portal hipertansiyon ve hepatoselüler karsinom ile ilişkili kronik hepatik inflamasyon (alkolsüz steatohepatit, NASH) gelişir, ancak NAFLD'den NASH'a ilerlemenin nedenleri belirsiz kalır.Burada, NLRP6 ve NLRP3 inflamazomlarının ve efektör protein IL-18'in NAFLD / NASH ilerlemesini olumsuz düzenlediğini ve ayrıca metabolik sendromun bağırsak mikrobiyotasının modülasyonu yoluyla çoklu yönlerini gösteriyoruz.Farklı fare modelleri, bağırsak mikrobiyotasının konfigürasyonundaki enflamasyon eksikliği ile ilişkili değişikliklerin, portal dolaşımına TLR4 ve TLR9 agonistlerinin akını yoluyla alevlenen hepatik steatoz ve iltihaplanma ile ilişkili olduğunu ortaya koyuyor ve bu da NASH ilerlemesini yönlendiren gelişmiş hepatik tümör-nekroz faktörüne (TNF) - ekspresyonuna yol açıyor.Ayrıca, enflamasyona uğramış farelerin vahşi tip farelerle birlikte kullanılması, hepatik steatoz ve obezitenin alevlenmesine neden olur.Bu nedenle, kusurlu NLRP3 ve NLRP6 enflamasyon algılama tarafından üretilen bağırsak mikrobiyotası ile konak arasındaki değişmiş etkileşimler, çoklu metabolik sendromla ilişkili anormalliklerin ilerleme hızını yönetebilir ve mikrobiyotanın bu nedenle görünüşte ilgisiz olan sistemik otoenflamatuvar ve metabolik bozuklukların patogenezindeki merkezi rolünü vurgulayabilir.


İnsan mitokondriyal ribozomları, oksidatif fosforilasyon sisteminin temel bileşenleri olan 13 proteinin sentezinde uzmanlaşmıştır.Mitoribozom biyogenezinin yolu, sürecin bölümlere ayrılması ve ilgili faktörler büyük ölçüde bilinmemektedir.Burada, DEAD-box proteini DDX28'i mitoribozom büyük alt biriminin (mt-LSU) biyogenezi için gerekli olan bir RNA granül bileşeni olarak belirledik.DDX28, 16S rRNA ve mt-LSU ile etkileşime girer.HEK293T hücrelerinde RNAi aracılı DDX28 susturma mitokondriyal mRNA kararlılığını veya 16S rRNA işleme veya modifikasyonunu etkilemez.Bununla birlikte, 16S rRNA ve mt-LSU proteinlerinin azaltılmış seviyelerine, bozulmuş mt-LSU montajına, derinden zayıflatılmış mitokondriyal protein sentezine ve bunun sonucunda oksidatif fosforilasyon komplekslerinin bir araya getirilmemesine yol açar.Bulgularımız, DDX28'i, mitokondriyal nükleoidlerin yakınında, RNA granülleri tarafından tanımlanan bölmede gerçekleşen bir süreç olan mitoribozom mt-LSU biyogenezinin erken aşamalarında gerekli olarak tanımlamaktadır.


Pankreatik insülin üreten beta hücreleri uzun bir ömre sahiptir, öyle ki sağlıklı koşullarda ömürleri boyunca çok az çoğalırlar.Bununla birlikte, artan metabolik talepten sonra veya yaralanmadan sonra (yani beta-hücre kaybı) kendini çoğalttıklarını gösterirler.Yetişkin memelilerin diyabette olduğu gibi aşırı, toplam beta-hücre kaybından sonra yeni beta-hücrelerini ayırt edip edemeyeceği bilinmemektedir.Bu, öncüllerden veya başka bir heterolog (beta hücreli olmayan) kaynaktan farklılaşmayı gösterir.Burada beta-hücre rejenerasyonunu difteri-toksin kaynaklı akut seçici yakın toplam beta-hücre ablasyonun transgenik modelinde gösteriyoruz.İnsülin verilirse, fareler hayatta kaldı ve zamanla beta hücreli kitle artışı gösterdi.Beta-hücre ablasyonundan önce glukagon üreten alfa-hücreleri etiketlemek için çizgi izleme, yenilenen beta-hücrelerinin büyük fraksiyonlarını alfa-hücrelerinden türetilmiş olarak izledi ve daha önce göz ardı edilen bir pankreas hücresi plastisite derecesini ortaya çıkardı.Bu tür endokrinler arası spontan yetişkin hücre dönüşümü, in vitro veya indüklenmiş rejenerasyonda diabet tedavileri için beta hücreleri üretme yöntemlerine doğru kullanılabilir.


Glioblastoma multiforme (GBM), yetişkinlerde ve çocuklarda ölümcül bir beyin tümörüdür.Bununla birlikte, DNA kopya numarası ve gen ekspresyonu imzaları yetişkin ve pediyatrik vakalar arasındaki farklılıkları göstermektedir.Bu ayrımın altında yatan genetik olayları araştırmak için 48 pediatrik GBM örneğinin örneklerini sıraladık.H3.3-ATRX-DAXX kromatin remodelleme yolundaki somatik mutasyonlar tümörlerin %44'ünde (21/48) tespit edilmiştir.Replikasyondan bağımsız histon 3 varyantı H3.3'ü kodlayan H3F3A'daki tekrarlayan mutasyonlar, tümörlerin% 31'inde gözlendi ve önemli düzenleyici translasyon sonrası modifikasyonlarda yer alan histon kuyruğundaki iki kritik pozisyonda (K27M, G34R / G34V) amino asit ikamelerine yol açtı.Perisantrik heterokromatin ve telomerlerde H3.3'ün dahil edilmesi için gerekli olan bir kromatin remodelleme kompleksinin iki alt birimini kodlayan ATRX (-thalassaemia/mental retardation sendromu X-linked) ve DAXX (death-domain ilişkili protein) mutasyonları, genel olarak örneklerin %31'inde ve bir G34R veya G34V H3.3 mutasyonu barındıran tümörlerin %100'ünde tanımlanmıştır.Somatik TP53 mutasyonları tüm vakaların %54'ünde ve H3F3A ve/veya ATRX mutasyonlarına sahip örneklerin %86'sında tespit edilmiştir.Çeşitli derecelerde ve histolojilerde (n = 784) büyük bir glioma kohortunun taranması, H3F3A mutasyonlarının GBM'ye özgü olduğunu ve çocuklarda ve genç yetişkinlerde son derece yaygın olduğunu göstermiştir.Ayrıca, H3F3A / ATRX-DAXX / TP53 mutasyonlarının varlığı, telomerlerin alternatif uzaması ve spesifik gen ekspresyon profilleri ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi.Bu, bildiğimiz kadarıyla, insanlarda düzenleyici bir histondaki tekrarlayan mutasyonları vurgulayan ilk rapordur ve verilerimiz, kromatin mimarisinin kusurlarının pediatrik ve genç yetişkin GBM patogenezinin altında yattığını göstermektedir.


Ökaryotik genlerin çoğu, translatable mRNA'lar üretmek için pre-messenger RNA'lardan doğru bir şekilde çıkarılması gereken kodlamayan intronlar tarafından kesilir.Ekleme yerel olarak kısa korunmuş dizilerle yönlendirilir, ancak genler tipik olarak birçok potansiyel ekleme alanı içerir ve doğru siteleri belirten mekanizmalar kötü anlaşılmaz kalır.Çoğu organizmada, intron tanımlama mekanizması tarafından tanınan kısa intronlar, yalnızca dizi motifleri temelinde verimli bir şekilde tahmin edilemez.Çok hücreli ökaryotlarda, uzun intronlar ekson tanımı ile tanınır ve çoğu gen alternatif ekleme yoluyla çoklu mRNA varyantları üretir.Saçma aracılı mRNA bozunumu (NMD) yolu, memelilerde sıklıkla üretilen erken sonlandırma kodonları içerenleri seçici olarak aşağılayarak gözlemlenen varyant setlerini daha da şekillendirebilir.Burada, siliat Paramecium tetraurelia'nın küçük intronlarının, intron tutulması durumunda mRNA çevirisinin erken sonlandırılmasına neden olmak için güçlü seçici basınç altında olduğunu ve aynı yanlılığın bitki, mantar ve hayvanların kısa intronları arasında gözlemlendiğini gösteriyoruz.NMD'de çok önemli olan bir protein olan UPF1'i kodlayan iki P. tetraurelia genini devirerek, eklenmenin içsel verimliliğinin intronlar arasında geniş ölçüde değiştiğini ve NMD aktivitesinin eklenmemiş mRNA'ların fraksiyonunu önemli ölçüde azaltabileceğini gösteriyoruz.Sonuçlar, alternatif eklemeden bağımsız olarak, büyük intron sayılarına sahip türlerin, suboptimal birleştirme verimliliğini ve doğruluğunu telafi etmek için evrensel olarak NMD'ye güvendiğini göstermektedir.


Tüm homeotermler, çekirdek vücut sıcaklıklarını korumak için termogenez kullanır ve hücresel fonksiyonların ve fizyolojik süreçlerin soğuk ortamlarda devam etmesini sağlar.Termogenezin hakim modelinde, hipotalamus soğuk sıcaklıkları algıladığında sempatik boşalmayı tetikler, bu da kahverengi adipoz dokusunda ve beyaz adipoz dokusunda noradrenalin salınmasına neden olur.(3)-adrenerjik reseptörler aracılığıyla hareket eden noradrenalin, beyaz adipositlerde lipolizi indükler, oysa PPAR- koaktivatör 1a (Ppargc1a), uncoupling protein 1 (Ucp1) ve acyl-CoA synthetase uzun zincirli aile üyesi 1 (Acsl1) gibi termojenik genlerin ekspresyonunu uyarır.Bununla birlikte, bu seçici döngüde yer alan tüm hücre tiplerinin kesin doğası iyi belirlenmemiştir.Burada farelerde adaptif termogenezde alternatif makrofaj aktivasyonunun interlökin-4 (IL-4) uyarılmış programı için beklenmedik bir gereklilik bildiriyoruz.Soğuk sıcaklığa maruz kalmak, beyaz adipoz dokusunda kahverengi adipoz dokusunda ve lipolizde termojenik gen ekspresyonunu indüklemek için katekolamin salgılayan adipoz doku makrofajlarının alternatif aktivasyonunu hızla artırdı.Alternatif olarak aktive edilen makrofajların yokluğu, soğuk algınlığına metabolik adaptasyonları bozarken, IL-4'ün uygulanması termojenik gen ekspresyonunu, yağ asidi seferberliğini ve enerji harcamasını arttırdı, hepsi makrofaja bağımlı bir şekilde.Bu nedenle, önemli bir memeli stres tepkisinin, soğuğa tepkinin orkestrasyonunda alternatif olarak aktive edilen makrofajlar için bir rol keşfettik.


Telomerlerin alternatif uzaması (ALT), kanserlerin bir alt kümesinde meydana gelen telomeraz bağımsız telomer bakım mekanizmasıdır.Telomeraz-pozitif hücreleri ve onların insan TERC nakavt türevi ALT insan hücre hatlarını analiz ederek, ALT hücrelerinin telomer replikasyon problemlerini temsil eden daha kırılgan telomerler barındırdığını gösteriyoruz.ALT-ilişkili replikasyon kusurları, telomerlerde mitotik DNA sentezini (MiDAS) RAD52-bağımsız, ancak RAD51-bağımsız bir şekilde tetikler.Telomerik MiDAS, potansiyel olarak kırılmaya bağlı replikasyonla aracılık eden muhafazakar bir DNA sentezi sürecidir, Saccharomyces cerevisiae Replication stress indüklenen ektopik onkojenik ifade siklin E, G-quadrupleks veya R-loop oluşumu, ALT yolunu kolaylaştırır ve ALT kanserlerinin bir özelliği olan telomer kümelenmesine yol açar.TIMELESS/TIPIN kompleksi telomer kümeleme ve telomerik MiDAS'ı bastırırken, SMC5/6 kompleksi onları destekler.Özetle, ALT hücreleri telomerlerde kalıcı DNA hasarı tepkilerine neden olan daha fazla telomer replikasyon kusuru sergiler ve bu da kanserde genomik çoğaltmaların potansiyel bir sürücüsü olan DNA replikasyon stresinin tetiklediği telomerik MiDAS (spontane mitotik telomer sentezi) angajmanına yol açar.


Omurgalılarda saat genlerinin ifadesi yaygındır ve klasik saat yapılarıyla sınırlı değildir.Zebra balığındaki Saat geninin ifadesi, in vivo ve kültürdeki birçok dokuda güçlü bir sirkadiyen salınım gösterir ve endojen osilatörlerin periferik organlarda var olduğunu gösterir.Sirkadiyen saatlerin tanımlayıcı bir özelliği, genellikle çevresel ışık-karanlık döngüsü ile yerel saate ayarlanabilmeleri veya eğitilebilmeleridir.Önemli bir soru, periferik osilatörlerin göz gibi merkezi kalp pillerinden gelen sinyallerle yerel zamana kadar eğitilip eğitilmediği veya doğrudan ışığa duyarlı olup olmadığıdır.Burada zebra balığının periferik organ saatlerinin kültürdeki açık-karanlık döngülerle belirlendiğini gösteriyoruz.Ayrıca, zebra balığı türevi bir hücre hattının, aynı zamanda doğrudan hafif eğitimli bir sirkadiyen osilatör içerdiğini de gösteriyoruz.


KRAS onkogene ürünü, antikanser ilacı keşfinde önemli bir hedef olarak kabul edilir.Bununla birlikte, KRAS sinyalizasyonuna doğrudan müdahale henüz klinik olarak yararlı ilaçlara yol açmamıştır.Farnesile KRAS tarafından doğru lokalizasyon ve sinyalizasyon, sitoplazmadaki difüzyonunu kolaylaştırarak KRAS'ın mekansal organizasyonunu sürdüren prenil bağlayıcı protein PDE tarafından düzenlenir.Burada, memeli PDE'in KRAS'a küçük moleküller aracılığıyla bağlanmasına müdahale etmenin, lokalizasyonunu endomimbranlara değiştirerek onkojenik RAS sinyalizasyonunu bastırmak için yeni bir fırsat sağladığını bildiriyoruz.Biyokimyasal tarama ve daha sonraki yapı tabanlı isabet optimizasyonu, PDE'nin prenil bağlayıcı cebine nanomolar afinite ile seçici olarak bağlanan, onkojenik RAS sinyalizasyonunu inhibe eden ve in vitro ve in vivo proliferasyonunu baskılayan KRAS-PDE etkileşiminin inhibitörlerini vermiştir.Bulgularımız, onkojenik RAS'ı hedefleyen ilaçların geliştirilmesine yönelik yeni ilaç keşif çabalarına ilham verebilir.


BCL-2, foliküler B hücreli lenfomada t(14;18) kromozomal kırılma noktasından izole edilmiştir.Bcl-2, çeşitli apoptotik ölümleri inhibe ederek hücre sağkalımını genişletmenin benzersiz onkojenik rolüne sahiptir4-13.Bcl-2 ile ilişkili proteinlerin ortaya çıkan bir ailesi, burada Bcl-2 homoloji 1 ve 2 (BH1 ve BH2) etki alanları (Fig.1).Bu, Bcl-2 ile heterodimerize olan ve aşırı ifade edildiğinde Bcl-214'e karşı koyan Bax'ı içerir.Burada Bcl-2'nin bölgeye özgü mutajenezinin iki alanı yeni dimerizasyon motifleri olarak belirlediğini bildiriyoruz.BH2 etki alanında Gly 145'in BHl etki alanında veya Trp 188'in substitusyonu, Bcl-2'nin inter-lökin-3 yoksunluk, -irradyasyon ve glukokortikoid kaynaklı apoptozdaki ölüm-depresör aktivitesini tamamen ortadan kaldırdı.Bcl-2'nin işlevini etkileyen mutasyonlar Bax ile heterodimerizasyonunu da bozdu, ancak yine de Bcl-2 homo-dimerizasyonuna izin verdi.Bu sonuçlar BH1 ve BH2 etki alanları için işlevsel bir rol oluşturur ve Bcl-2'nin Bax ile heterodimerizasyon yoluyla eylemini uyguladığını öne sürer.


Saccharomyces cerevisiae'deki rapamisin duyarlı TOR sinyalleme yolu, azot ve karbon gibi besinlere yanıt olarak bir hücre büyüme programını aktive eder.TOR1 ve TOR2 kinazları (TOR), korunmuş TAP42 proteini aracılığıyla sitoplazmik protein sentezini ve bozulmasını kontrol eder.TOR tarafından fosforilasyon üzerine, TAP42, tip 2A ve tip-2A ile ilişkili fosfatları bağlar ve muhtemelen inhibe eder; Bununla birlikte, TOR'un açlığa özgü transkripsiyonun küresel baskısı gibi nükleer olayları kontrol ettiği mekanizma bilinmemektedir.Burada TOR'un, GATA transkripsiyon faktörü GLN3'ün sitoplazmik protein UR2 ile birleşmesini teşvik ederek azot sınırlaması üzerine ifade edilen genlerin transkripsiyonunu önlediğini gösteriyoruz.GLN3'ün URE2'ye bağlanması, GLN3'ün TOR'a bağlı fosforilasyonunu gerektirir.GLN3'ün fosforilasyon ve sitoplazmik tutulması da TOR efektör TAP42'ye bağlıdır ve tip-2A ile ilişkili fosfataz SIT4 ile antagonize edilir.TOR, transkripsiyon aktivatörleri MSN2 ve MSN4'ün sitoplazmik 14-3-3 protein BMH2'ye bağlanmasını uyararak karbon kaynaklı genlerin ekspresyonunu engeller.Böylece, TOR sinyalleme yolu, sitoplazmadaki çeşitli transkripsiyon faktörlerini ayırarak besin metabolizmasını geniş ölçüde kontrol eder.


Murin embriyonik kök (ES) hücreleri, doğrudan erken embriyodan oluşan pluripotent hücre çizgileridir ve normal embriyoya yeniden dahil olduktan sonra germ hücre soyu da dahil olmak üzere tüm yetişkin dokulara farklılaşmış soylara katkıda bulunabilir.Hem transgenik hayvanların nesli için hücresel bir vektör hem de erken gelişimde farklılaşma süreçlerini kontrol eden polipeptid faktörlerinin tanımlanması için yararlı bir sistem sağlarlar5.Özellikle, Buffalo sıçan karaciğer hücreleri tarafından koşullandırılmış orta derecede polipeptid faktörü, ES hücre farklılaşma inhibitör aktivitesi (DIA) içerir, bu da özellikle ES hücrelerinin in vitro olarak kendiliğinden farklılaşmasını baskılar, böylece heterojen besleyici hücrelerin yokluğunda homojen kök hücre popülasyonları olarak büyümelerine izin verir6.İşlevsel gametlere yol açma yeteneği de dahil olmak üzere ES hücre pluripotansiyelitesi, Buffalo sıçan karaciğer medyasında uzun süreli kültürden sonra DIA7 kaynağı olarak korunmaktadır.Burada, saflaştırılmış DIA'nın yapı ve işlev bakımından yakın zamanda tanımlanmış hemopoetik düzenleyici faktörlerle, DA hücreleri için insan interlökin8,9 ve lösemi inhibitör faktörü10 ile ilişkili olduğunu bildiriyoruz.DIA ve insan interlökin DA / lösemi inhibitör faktörü, hem erken embriyonik hem de hemopoetik kök hücre sistemlerinde farklı biyolojik aktivitelerle ilişkili çok işlevli düzenleyici faktörler olarak tanımlanmıştır.


Pankreatik kanser, az sayıda etkili tedavi ile son derece ölümcül bir malignitedir.Prospektif olarak tahakkuk eden bir klinik kohortta (n = 142) sporadik pankreas duktal adenokarsinomunda genomik aberasyonları tanımlamak için exome sekanslama ve kopya numarası analizi yaptık.99 bilgilendirici tümörün ayrıntılı analizinde 2.016 sessiz mutasyon ve 1.628 kopya sayısı varyasyonu ile önemli heterojenlik saptanmıştır.Bilinen mutasyonları (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A ve SF3B1) doğrulayan ve kromatin modifikasyonu (EPC1 ve ARID2), DNA hasarı onarımı (ATM) ve diğer mekanizmalar (ZIM2, MAP2K4A, N4ALMA, S4LC) dahil olmak üzere yeni mutasyona uğramış genleri ortaya çıkarıyoruz.İn vitro fonksiyonel veriler ve hayvan modelleri ile bütünleştirici analiz, kanserojenezdeki bu genetik sapmalar için potansiyel roller için destekleyici kanıtlar sağladı.Tekrarlayan mutasyona uğramış genlerin pathway tabanlı analizi, pankreas duktal adenokarsinomunda çekirdek sinyalizasyon yollarında kümelenmeyi yeniden kapsülledi ve her yoldaki yeni mutasyona uğramış genleri tanımladı.Ayrıca geleneksel olarak akson rehberliğinin embriyonik düzenleyicileri olarak tanımlanan genlerde sık ve çeşitli somatik sapmalar tespit ettik, özellikle de SLIT / ROBO sinyalizasyonu, pankreas kanserinin murine Sleeping Beauty transpozon aracılı somatik mutajenez modellerinde de belirgindi ve akson rehberliği genlerinin pankreas kanserojene potansiyel katılımı için daha destekleyici kanıtlar sağladı.


Doku rejeneratif potansiyelinin azalması yaşlanmanın bir özelliğidir ve dokuya özgü kök hücrelerdeki yaşa bağlı değişikliklerden kaynaklanabilir.İskelet kas kök hücre (satellit hücre) aktivitesinde Notch sinyal kaybı nedeniyle bir düşüş yaşlı kasın bozulmuş rejenerasyonu ile sonuçlanır.Hepatik progenitör hücre proliferasyonundaki azalma, cEBP- ve kromatin yeniden şekillendirici faktör brahma (Brm) içeren bir kompleksin oluşumu nedeniyle yaşlı karaciğerin rejeneratif kapasitesini inhibe eder.Sistemik faktörlerin bu dokulardan yaşlı progenitör hücreler üzerindeki etkisini incelemek için, genç ve yaşlı fareler (heterokronik parabiyozlar) arasında parabiyotik eşleşmeler (yani paylaşılan bir dolaşım sistemi) kurduk ve yaşlı fareleri genç serumda bulunan faktörlere maruz bıraktık.Özellikle heterokronik parabiyoz, Notch sinyallemesinin aktivasyonunu ve yaşlı uydu hücrelerinin çoğalma ve rejeneratif kapasitesini geri getirdi.Uydu hücrelerinin yaşlı farelerden genç seruma maruz kalması, Notch ligandının (Delta) ekspresyonunu arttırdı, Notch aktivasyonunu arttırdı ve in vitro proliferasyonunu arttırdı.Dahası, heterokronik parabiyoz yaşlı hepatosit proliferasyonunu arttırdı ve cEBP- kompleksini genç hayvanlarda görülen seviyelere geri getirdi.Bu sonuçlar, progenitor hücre aktivitesinin yaşa bağlı olarak azalmasının, yaşla birlikte değişen sistemik faktörlerle modüle edilebileceğini göstermektedir.


On yıllar süren araştırmalara rağmen memeli embriyolarında ilk hematoietik hücreleri üreten hücrelerin kimliği bilinmemektedir.Gerçekten de, kan hücrelerinin mezodermal hücrelerden, mezenkimal progenitörlerden, bipotent endotelyal – hematoietik öncüllerden veya hemojenik endotelyal hücrelerden ortaya çıkıp çıkmadığı tartışmalıdır.Embriyonik hematopoiesis bölgelerindeki endotelyal ve kan hücrelerinin yakınlığı ve benzer gen ekspresyonu, endotelyum üreten kan hipotezine yol açtı.Bununla birlikte, teknoloji eksikliği nedeniyle, kan hücresi oluşumunu tek hücre düzeyinde sürekli olarak gözlemlemek mümkün olmamıştır ve hemojenik endotel hücrelerinin varsayılmış varlığı tartışmalıdır.Burada, yeni görüntüleme ve hücre izleme yöntemleri kullanarak, embriyonik endotel hücrelerinin hemojenik olabileceğini gösteriyoruz.Endotel hücre ve kan kolonileri üreten fare mezodermal hücrelerinin sürekli uzun süreli tek hücreli gözlemiyle, kan hücrelerine yol açan hemojenik endotelyal hücrelerin tespit edilmesi mümkün olmuştur.Yaşayan endotelyal ve hematoietik hücreler, morfoloji ve çoklu moleküler ve fonksiyonel belirteçlerin eşzamanlı olarak tespit edilmesiyle tespit edildi.Yenidoğan kan hücrelerinin endotelyumdan ayrılması doğrudan asimetrik hücre bölünmesine bağlı değildir ve hemojenik endotelyal hücreler, endotelyal belirteçleri ifade eden hücrelerden belirtilir.Bu sonuçlar memeli kanının gelişimsel kökeni ve embriyonik kök hücrelerden hematoietik kök hücrelerin potansiyel nesli hakkındaki anlayışımızı geliştirir.