Geleneksel olarak, aşı gelişimi immünojeniklik ve güvenlik arasındaki takasları içerir.Canlı zayıflatılmış aşılar tipik olarak hızlı ve dayanıklı bağışıklık sağlar, ancak etkisizleştirilmiş aşılara kıyasla güvenliği azaltır.Buna karşılık, inaktive aşıların çoğaltılamaması, immünojeniklik pahasına güvenliği arttırır, genellikle birden fazla doz ve güçlendiriciye ihtiyaç duyar.Bu takasların üstesinden gelmek için, bir aşı platformu olarak böcek spesifik alfavirüs, Eilat virüsü (EILV) geliştirdik.Chikungunya humması (CHIKF) pandemisini ele almak için, chikungunya virüsü (CHIKV) yapısal proteinlerini içeren bir chimeric virüs tasarlamak için bir EILV cDNA klonu kullandık.Rekombinant EILV/CHIKV yapısal olarak tek parçalı kriyo-elektron mikroskopisi tarafından belirlendiği üzere vahşi tip CHIKV ile 10 'da aynıydı ve omurgalı hücrelerde CHIKV replikasyonunun erken evrelerini viral RNA iletimine bağlanma ve girişten taklit etti.Yine de rekombinant virüs, yüksek derecede güvenlik sağlayarak üretken replikasyon için tamamen kusurlu kaldı.Sivrisinek hücrelerinde üretilen tek bir doz EILV/CHIKV, iki farklı fare modelinde tam koruma sağlayan hızlı (4 d) ve uzun ömürlü (> 290 d) nötralize edici antikorları ortaya çıkardı.İnsan olmayan primatlarda, EILV/CHIKV, viremi ve telemetrik olarak izlenen ateşten koruyan hızlı ve sağlam bağışıklık sağladı.EILV platformumuz, preklinik aşı geliştirmede böcek spesifik bir virüsün yapısal olarak ilk yerli uygulamasını temsil eder ve bu tür virüslerin aşılamada potansiyel uygulamasını vurgular.


Yetişkin başlangıçlı periodontitin inisiyasyonu ve ilerlemesi, gingival sulkus'un Porphyromonas gingivalis tarafından enfeksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.Bu organizma, periodontal ceplerdeki baskın patojenlerden biri olarak kendini kurduğu için konak savunmalarından kaçmak için çok sayıda virülans faktörü kullanır.Diğer birçok oral patojenin ortak bir özelliği, ağızdaki asidik temizleme döngüleri sırasında koruyucu etkisi nedeniyle amonyak üretimidir.Ek olarak, P. gingivalis tarafından amonyak üretimi nötrofil fonksiyonu üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle bir virülans faktörü olarak önerilmiştir.Bu çalışmada, bir peptidylarginin deiminazın (PAD) bir prokaryottan ilk saflaştırılmasını tanımlıyoruz.PAD, bir virülans ajanı olabileceğini düşündüren biyokimyasal özellikler ve özellikler sergiler.PAD, guanidino grubu karboksil-terminal arginin kalıntılarını, vazoregulatuvar peptid-hormon bradikinin de dahil olmak üzere çeşitli peptidler üzerinde, amonyak ve bir sitrulin kalıntısı vermek için deimate eder.Çözünür protein 46 kDa görünür bir kütleye sahipken, DNA dizisi 61,7 kDa'lık tam uzunlukta bir protein öngörüyor.PAD, 55 derece C'de optimal olarak aktiftir, düşük pH'da kararlıdır ve pH 9.0'ın üzerindeki en büyük aktiviteyi gösterir.İlginçtir ki, stabilize edici faktörlerin varlığında, PAD sınırlı proteolize dirençlidir ve kısa süreli kaynama sonrası önemli aktiviteyi korur.P. gingivalis'ten arjinine özgü proteinazlarla uyumlu olarak hareket eden PAD'nin, başlangıçta hayatta kalma kabiliyetini artırarak ve daha sonra organizmaya ev sahibi mizah savunmalarını çevrelemesine yardımcı olarak periodontal cebinde patojenin büyümesini teşvik etmesini öneriyoruz.


OBEKTİFLER Travmatik ensefalopatinin yayınlanmış her vakasında bildirilen nörodavranışsal işaret ve semptomların sıklığını tahmin edici geçerlilik ile klinik tanı kriterlerinin geliştirilmesine yönelik bir görüşle belirlemek.1928'den beri bir veya daha fazla kafa yaralanmasına maruz kaldıktan sonra kalıcı veya ilerleyici nörolojik veya nörodavranışsal değişim vakaları bildirilmiştir.Bu durum genellikle travmatik ensefalopati (TE) olarak adlandırılır.Bununla birlikte, bugüne kadar TE'nin klinik teşhisi için herhangi bir teşhis kriteri ileri sürülmemiştir veya kabul edilmemiştir.Geçici araştırma tanı kriterleri sadece anlamlı tanı için değil, aynı zamanda epidemiyoloji, etyoloji, seyir, prognoz, görüntüleme ve biyobelirteçler, nöropatolojik özellikler ve TE'nin potansiyel olarak etkili tedavilerini belirlemek için araştırmayı kolaylaştırmak için gereklidir.YÖNTEMLER Tüm dillerde yayınlanmış 436 TE vakası gözden geçirildi.Bu vakalarda bildirilen tüm belirti ve işaretler sınıflandırılmış ve numaralandırılmıştır.SONUÇLAR Doksan yedi vaka, tarihin yeterli dokümantasyonuna ve nörodavranışsal muayeneye dayanarak dahil olma kriterlerini karşıladı.Klinik olarak olası ve klinik olarak mümkün olan TE için Geçici araştırma tanı kriterleri, en sık bildirilen klinik özelliklere dayanarak geliştirilmiştir.Burada sunulan TE için geçici tanı kriterleri, klinik özelliklerinin sistematik bir analizine dayanan bu durumun ilk yayınlanan kriterleridir.Bu, bu önemli durumun araştırılmasında ilerlemenin hızlandırılması için gerekli olan bilimsel olarak türetilmiş konsensüs kriterlerine yönelik ilk adımdır.


Amerika Birleşik Devletleri'nde, tahminen 200.000 kişi hem hepatit C virüsü (HCV) hem de insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olur.HIV bulaşmış kişilerin yaşamları son derece aktif antiretroviral tedavi kullanılarak uzadıkça, karaciğer hastalığı önemli ve bazı ortamlarda morbidite ve mortalitenin önde gelen nedeni olarak ortaya çıkmıştır.İnsan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunun hepatit C enfeksiyonunun tüm aşamalarını olumsuz yönde etkilediği, viral sürekliliğin artmasına ve HCV ile ilişkili karaciğer hastalığının hızlandırılmasına yol açtığı görülmektedir.Buna karşılık, hepatit C, HIV enfeksiyonunun yönetimini etkileyebilir ve antiretroviral ilaçların neden olduğu karaciğer toksisitesi insidansını artırabilir.Hepatit C'nin HIV'li kişilerde tıbbi yönetimi, kısmen hem enfeksiyonların hem de potansiyel ilaç etkileşimlerinin karmaşıklığı nedeniyle tartışmalı olmaya devam ediyor, ancak esas olarak çok az yayınlanmış bilgi olduğu için.Bununla birlikte, karaciğer hastalığının yükü, daha iyi veriler beklerken HIV / HCV ile enfekte kişilerin yönetimini geciktirmek için çok yüksektir.Bunun yerine, bugün hepatit C'nin yönetimi, HIV'siz kişiler üzerinde üretilen verilere ve her iki enfeksiyonun anlaşılmasına dayanmalıdır.HIV / HCV ile enfekte olmuş kişilerde uygun şekilde tasarlanmış terapi çalışmaları, gelecekte bu hastaların yönetimine rehberlik etmeye yardımcı olmak için gereklidir.


PURPOSE Pilonidazol bağlayıcılığı, glikoz taşıyıcısı 1 (GLUT1) ve karbonik anhidraz IX (CA-IX) ekspresyonu, kolorektal kanserin karaciğer metastazlarında proliferasyon ve vaskülarite ile ölçülen hipoksiyi araştırmak ve buna karşılık gelen primer tümörlerde GLUT1 ve CA-IX ekspresyonunu karşılaştırmak.YÖNTEM VE MALZEMELER Metastazektomi için planlanan kolorektal kanserli karaciğer metastazı olan 25 hasta dahil edildi.Hipoxia marker pimonidazol ve proliferasyon markeri iyododeoksiüridin ameliyattan önce uygulandı.Dondurulmuş metastazların immünofloresan boyanmasından sonra, pimonidazol bağlanması, vaskülarite ve proliferasyon nicel olarak analiz edildi.On üç parafin embedded primer tümör, birincil tümörlerde ve buna karşılık gelen karaciğer metastazlarında yarı kantitatif olarak analiz edilen GLUT1 ve CA-IX ekspresyonu için immünohistokimyasal olarak lekelendi.Karaciğer metastazlarında, pimonidazol bağlanması difüzyonla sınırlı hipoksi ile tutarlı bir örüntü gösterdi.Ortalama pimonidazol-pozitif fraksiyon 0.146 idi; damarlardan pimonidazol-pozitif bölgelere olan ortalama mesafe 80 mikromdu.İfade edildiğinde, genellikle pimonidazol bağlayıcı ile GLUT1 veya CA-IX ifadesi arasında eş lokalizasyon gözlenmiştir, ancak uyumsuzlukların mikrobölgesel alanları da gözlenmiştir.Pimonidazol bağlanma düzeyi ile GLUT1 veya CA-IX ekspresyonu arasında bir korelasyon gözlenmemiştir.Bazı hastalarda, pimonidazol lekeli bölgelerde proliferatif hücrelerin büyük bir kısmı (% 30'a kadar) mevcuttu.Primer tümörlerde ve metastazlarda CA-IX ekspresyonu, GLUT1 ekspresyonunda bulunmayan önemli bir korelasyon gösterdi.Diğer tümör tipleriyle karşılaştırıldığında, kolorektal kanserin karaciğer metastazları büyük miktarda hipoksik hücre içerir.Pimonidazol bağlanması ile korelasyon eksikliği, GLUT1 ve CA-IX'in hipoksinin endojen belirteçleri olarak değerini sorgular.


Beyinde beta-amiloid proteinin hücre dışı birikimlerinin varlığı Alzheimer hastalığının (AD) bir özelliğidir.Bir hayvan modelinde amiloidin etkisini belirlemek amacıyla, yazarlar AD beyinlerinden izole edilmiş amiloid çekirdekleri sıçanların korteksine ve hipokampüsüne enjekte ettiler.Plak çekirdek preparatının önemli bir kirleticisi olan Lipofuscin, kontralateral tarafa enjekte edildi ve analog fagositik hücre tepkisini indüklemek için bir kontrol olarak kullanıldı.Sıçanlar enjeksiyondan 2 gün, 7 gün ve 1 ay sonra ve dört histokimyasal teknik tarafından bulunan amiloid kurban edildi.Amiloid ve lipofussin, enjeksiyon yerinden başka türlü hasar görmemiş nöropil'e geçer, en az 1 ay boyunca devam eder ve her ikisi de glial fibriller asidik protein ve mikroglia (OX-42) boyamadaki artışlarla ilişkilidir.1 haftaya kadar, amiloid çekirdeklerin çoğu fagositler tarafından yutulur.Beta-amiloid içeren fagositlerin bazıları damarlara ve ventriküllere göç eder ve 1 ay boyunca amiloidin önemli bir kısmı doğrudan damarlarla ilişkilidir.Bu, fagositik hücrelerin eksojen amiloidi içselleştirebileceğini ve merkezi sinir sisteminden (CNS) temizlemeye çalışabileceğini düşündürmektedir.Bu nedenle, amiloidin gözlenen dağılımı mutlaka ilk depozisyon alanı değildir.


Son çalışmalar, izolasyonda ve ökaryotik çekirdek içindeki kromatinin büyük ölçekli organizasyonunda önemli bir rol oynayan protein CTCF'nin, her iki faaliyet için de kohesin kompleksinin işe alınmasına bağlı olduğunu göstermiştir.Burada CTCF'nin kohesin kompleksi ile etkileşiminin, kohesin alt birimi SA2 ile C-terminal kuyruğun spesifik bölgeleri arasındaki doğrudan temasları içerdiğini gösteriyoruz.Diğer tüm kohesin bileşenleri SA2 ile etkileşimleri yoluyla işe alınır.C-terminal etki alanından yoksun CTCF mutantlarının in vivo ifadesi veya SA2 bağlanması için gerekli olan bölgelerdeki mutasyonlarla, baskılanmış genlerin normal ekspresyon profilini bozar IGF2-H19 ve ayrıca yalıtım aktivitesinin kaybına neden olur.Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız CTCF'nin C terminüsündeki belirli sitelerin kohesin bağlama ve yalıtkan fonksiyonu için gerekli olduğunu göstermektedir.CTCF ve kohesin arasındaki tek doğrudan etkileşim, kohesin halkasına harici olan SA2 ile teması içerir.Bu, CTCF'ye kohesin alımında, SA2'nin önce bağlanabileceğini ve yüzüğün daha sonra bir araya gelebileceğini düşündürmektedir.


İnterlökin (IL) 6'nın romatoid artrit gelişiminde doğrudan rolünü araştırmak için, IL-6-deficient (IL-6 -/-) fareler sekiz nesil boyunca antijen kaynaklı artrit (AIA) için genetik duyarlılık geçmişi olan bir fare türü olan C57BL/6 farelere geri döndü.Hem histolojik hem de immünolojik karşılaştırmalar, AIA indüksiyonundan sonra IL-6-deficient (IL-6 -/-) fareler ve vahşi tip (IL-6 +/+) çöp arkadaşları arasında yapılmıştır.Tüm IL-6 +/+ farelerde şiddetli artrit olmasına rağmen, IL-6 -/- farelerde sadece hafif artrit gözlenmiştir.Safranin O boyama, eklem kıkırdağının IL-6 -/- farelerde iyi korunduğunu, oysa IL-6 + / + farelerde tamamen yok edildiğini gösterdi.Buna ek olarak, hem IL-1beta hem de tümör nekroz faktörü alfa için karşılaştırılabilir mRNA ekspresyonu, ancak IL-6 için değil, IL-6 -/- farelerinin iltihaplı eklemlerinde tespit edildi ve IL-6'nın kıkırdak yıkımında IL-1beta veya tümör nekroz faktörü alfadan daha önemli bir rol oynayabileceğini düşündürdü.İmmünolojik karşılaştırmalarda, lenf nodu hücrelerinde ve in vivo antikor üretiminde antijene özgü in vitro proliferatif yanıtın her ikisi de IL-6 -/- farelerde ortaya çıktı, ancak IL-6 +/+ farelerde bulunanların yarısından daha azına indirildi.IL-6'nın lenf düğüm hücreleri -/- fareler, in vitro kültürde antijene özgü veya spesifik olmayan uyarımlı IL-6 + / + farelerden çok daha fazla Th2 sitokin üretti.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar IL-6'nın endüktif ve efektör fazında AIA'nın gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini ve IL-6'nın ablukasının romatoid artrit tedavisinde yararlı olabileceğini göstermektedir.


Daha önce bilinmeyen trombosit reseptörlerini tanımlamak için, in vitro farklılaşmış megakaryositlerin (MK'ler) ve eritroblastların (EB'ler) transkriptomlarını karşılaştırdık.RNA saflaştırılmış, biyolojik olarak eşleştirilmiş MK ve EB kültürlerinden elde edildi ve cDNA mikroarrayleri kullanılarak karşılaştırıldı.MK-up-regüle edilmiş genlerin biyoinformatsal analizi, transmembran etki alanı içeren proteinleri kodlayan 151 transkript tespit etti.Bunların birçoğu bilinen trombosit genleri olmasına rağmen, daha önce tanımlanamayan veya kötü karakterize edilen bir dizi transkript de tespit edildi.Bu transkriptlerin çoğu, G6b, G6f, LRRC32, LAT2 ve G protein-çiftli reseptör SUCNR1 de dahil olmak üzere, proteinleri trombosit fonksiyonunun modülasyonuna dahil olabileceklerini düşündüren yapısal özellikler veya işlevlerle kodlar.Trombositlerde immunoblotting, kodlanmış proteinlerin varlığını doğruladı ve akış sitometrik analizi, trombositlerin yüzeyinde G6b, G6f ve LRRC32 ifadesini doğruladı.Trombositlerde ve diğer kan hücrelerinde ekspresyonun karşılaştırmalı analizi yoluyla G6b, G6f ve LRRC32'nin trombosit soyuyla sınırlı olduğunu, LAT2 ve SUCNR1'in de diğer kan hücrelerinde tespit edildiğini gösterdik.Süksinat reseptörü SUCNR1'in trombositlerde tanımlanması özellikle ilgi çekicidir, çünkü fizyolojik olarak ilgili süksinat konsantrasyonlarının, çeşitli trombosit agonistlerinin düşük dozlarının etkisini potansiyelleştirdiği gösterilmiştir.


Daha önce insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) ters transkriptaz (RT), I132M'de nükleosit olmayan RT inhibitörlerine (NNRTI'ler) nevirapin ve delavirdine karşı yüksek düzeyde direnç sağlayan nadir bir mutasyon tespit ettik.Bu çalışmada, bu mutasyonun viral replikasyon kapasitesindeki ve diğer RT inhibitörlerine karşı dirençteki rolünü daha da karakterize ettik.Şaşırtıcı bir şekilde, verilerimiz I132M'nin hem virüs hem de enzim seviyelerinde nükleosit analogları lamivudine (3TC) ve tenofovir'e belirgin hiperseptiflik sağladığını göstermektedir.Subunit-selektif mutagenez çalışmaları, RT'nin p51 alt birimindeki mutasyonun ilaçlara olan duyarlılığın artmasından sorumlu olduğunu ortaya koydu ve geçici kinetik analizler, bu aşırı algılamanın, enzimin doğal dCTP substratına olan afinitesini azaltan ancak 3TC-trifosfata olan afinitesini artıran I132M'den kaynaklandığını gösterdi.Ayrıca, I132M içeren HIV-1'in replikasyon kapasitesi ciddi şekilde bozulmuştur.Viral replikasyon kapasitesindeki bu azalma, sırasıyla A62V veya L214I mutasyonu ile kısmen veya tamamen telafi edilebilir.Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar NNRTI rejimlerinin başarısız olduğu hastalarda I132M'nin seyrek seçimini açıklamaya yardımcı olur ve ayrıca RT'nin p51 alt biriminin dışındaki ve içindeki tek bir mutasyonun nükleotid seçiciliğini önemli ölçüde etkileyebileceğini gösterir.


AFF1 ve AFF4, süper uzama komplekslerinde (SEC'ler) iki farklı transkripsiyon uzama faktörü olan pozitif uzama faktörü b (P-TEFb) ve ELL1/2'yi bağlayan iskele proteinleri olarak işlev gören AFF (AF4 / FMR2) protein ailesine aittir.Hem AFF1 hem de AFF4, gen transkripsiyonunu uzama ve kromatin yeniden şekillendirme yoluyla düzenler.Bununla birlikte, mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) osteojenik farklılaşmasındaki işlevleri bilinmemektedir.Bu çalışmada, insan MSC'lerinde AFF1'in küçük müdahaleli RNA (siRNA) aracılı tükenmesinin, alkalin fosfataz (ALP) aktivitesinin artmasına, mineralizasyonun artmasına ve osteojenik ilişkili genlerin düzenlenmesine yol açtığını gösteriyoruz.Aksine, AFF4'ün tükenmesi MSC'lerin osteojenik potansiyelini önemli ölçüde inhibe eder.Buna ek olarak, AFF1 ve AFF4'ün aşırı ekspresyonunun in vitro ve MSC aracılı kemik oluşumunda osteojenik farklılaşmayı farklı olarak etkilediğini doğrularız.Mekanistik olarak, AFF1'in DKK1'in ekspresyonunu organizatör bölgesine bağlanma yoluyla düzenlediğini görüyoruz.HA-AFF1'de DKK1'in tükenmesi, MSC'lerin osteojenik farklılaşmanın bozulmasını ortadan kaldırır.Ayrıca, AFF4'ün ID1'in tanıtım bölgesinde zenginleştiğini tespit ediyoruz.AFF4 knockdown, BMP2 tedavisi ile indüklenen BRE lusiferaz aktivitesini, SP7 ifadesini ve ALP aktivitesini köreltir.Sonuç olarak, verilerimiz AFF1 ve AFF4'ün insan MSC'lerinin osteojenik farklılaşmasını diferansiyel olarak düzenlediğini göstermektedir.


Dengesiz koroner arter hastalığı olan hastalarda, kısa süreli ölüm riski ile troponin T (miyokard hasarının bir göstergesi) ve C-reaktif protein ve fibrinojen (enflamasyon belirteçleri) kan seviyeleri arasında bir ilişki vardır.Coronary Artery Disease çalışmasında Instability sırasında Fragmin'de takip süresinin uzatılması sırasında elde edilen bilgileri kullanarak, troponin T, C-reaktif protein ve fibrinojen seviyelerinin ve diğer risk göstergelerini kardiyak nedenlerden kaynaklanan uzun vadeli ölüm riskinin öngörücüleri olarak değerlendirdik.Kayıt sırasında C-reaktif protein ve fibrinojen seviyeleri ve kayıttan sonraki ilk 24 saat içinde troponin T'nin maksimum seviyesi, kararsız koroner arter hastalığında düşük molekül ağırlıklı heparinin klinik bir çalışmasına dahil edilen 917 hastada analiz edildi.Hastalar ortalama 37.0 ay (aralık, 1.6 ila 50.6) takip edildi.SONUÇLAR Takip sırasında, maksimal kan troponin T düzeyleri litre başına 0.06 mikrog'dan az olan 173 hastanın yüzde 1.2'si kardiyak nedenlerden öldü, 367 hastanın yüzde 8.7'si litre başına 0.06 ila 0.59 mikrog ve litre başına en az 0,60 mikrog seviyesine sahip 377 hastanın yüzde 15,4'ü (sırasıyla P = 0,007 ve P = 0,001).Kardiyak nedenlerden ölüm oranları, kan C-reaktif protein düzeyleri litre başına 2 mg'dan az olan 314 hasta arasında yüzde 5.7, litre başına 2 ila 10 mg seviyeleri olan 294 hasta arasında yüzde 7.8 ve litre başına 10 mg'dan fazla olan 309 hasta arasında yüzde 16,5 idi (sırasıyla P = 29 ve P = 0,001).Kardiyak nedenlerden ölüm oranları, kan fibrinojen düzeyleri litre başına 3,4 g'dan az olan 314 hasta arasında yüzde 5,4, litre başına 3,4 ila 3,9 g seviyeleri olan 300 hasta arasında yüzde 12.0 ve litre başına en az 4,0 g seviyeleri olan 303 hasta arasında yüzde 12.9 idi (sırasıyla P = 0,004 ve P = 0,69).Çok değişkenli bir analizde, troponin T ve C-reaktif protein seviyeleri, kardiyak nedenlerden ölüm riskinin bağımsız tahmincileriydi.Dengesiz koroner arter hastalığında, troponin T ve C-reaktif protein düzeylerinin yükselmesi, kalp nedenlerinden kaynaklanan uzun süreli ölüm riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Bu belirteçler bağımsız risk faktörleridir ve etkileri birbirlerine ve diğer risk klinik göstergelerine göre katkı sağlar.


Nükleer lamin B1 (LMNB1), lamina ağındaki önemli yapısal proteinlerden birini oluşturur.LMNB1 ifadesini kolon kanseri hücre hattı DLD-1'deki RNA paraziti ile susturduk ve periferden H3K27me3'ün daha homojen bir nükleer dağılıma dramatik bir şekilde yeniden dağılımını gösterdik.Buna ek olarak, telomer yıpranmasını ve mikronüklei ve nükleer bleblerin artan bir sıklığını gözlemledik.3D-FISH analizleri ile, kromozom bölgelerinin hacminin ve yüzeyinin LMNB1-bitmiş hücrelerde önemli ölçüde daha büyük olduğunu gösterdik, bu da LMNB1'in interfaz çekirdeklerinde kromatin yoğunlaşmasını korumak için gerekli olduğunu düşündürdü.Bu değişiklikler, Chk1'in aktivasyonu nedeniyle uzun bir S evresine yol açtı.Son olarak, LMNB1'in susturulması, birden fazla genin alternatif birleştirilmesinde ve daha yüksek sayıda genişletilmiş nükleer beneklerde kapsamlı değişikliklerle sonuçlandı.Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız, kromozom bölgelerinin düzenlenmesinde, genom bütünlüğünün korunmasında ve uygun gen eklenmesinde nükleer laminanın mekanistik bir rol oynadığını göstermektedir.


Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) ile bağışıklanan gönüllülerdeki önceki çalışmalarımız, CD8+ T hücrelerinin ev sahibi savunmada önemli bir rol oynadığını öne sürmüştür.Bu çalışmada, Ty21a tifo aşılarının PBMC'sinden türetilen klasik olmayan insan HLA-E-sınırlı S. Typhi'ye özgü CD8+ T hücrelerinin yeni bir alt kümesini tarif ediyoruz.CD3 + CD8 + CD4-CD56- T hücreleri, klasik HLA sınıfı I moleküllerini onlarla paylaşıp paylaşmadıklarına bakılmaksızın, granzyme B salınımının indüksiyonu ve konkanamisin ve stronsiyum iyonlarının bloke edici etkileri ile kanıtlandığı gibi, FAS'tan bağımsız, granüle bağımlı bir mekanizma ile S. Typhi ile enfekte olmuş hedefleri etkili bir şekilde öldürdü.HLA-E Ags'ın ifadesi, ancak CD1-a, -b veya -c değil, S. Typhi ile enfekte olmuş hedeflerin membranında onları lizise duyarlı hale getirdi.Dahası, anti-HLA-E Abs bu yanıtları kısmen engelledi.Ayrıca, S. Typhi Ags'ın HLA-E aracılığıyla sunulmasının IFN-gamma üretimini uyarabileceğini gösterdik.S. Typhi GroEL HLA-E bağlanma motifleri içeren peptidlerle kaplanmış hedeflerin varlığında IFN-gamma spot oluşturan hücrelerin net frekansındaki artışlar gözlenmiştir.Bu sonuçlar, HLA-E'nin bakteriyel proteinlerden elde edilen nonamer peptidleri bağladığını ve enfekte hedeflere maruz kaldığında CD8 + aracılı liz ve IFN-gamma üretimini tetiklediğini ve bu yeni efektör mekanizmasının hücre içi bakteriyel enfeksiyonlara karşı ev sahibi savunmaya katkıda bulunabileceğini göstermektedir.


OBJEKTİF Proinflamatuar sitokin interlökin-18 (IL-18) gıda alımını ve enerji metabolizmasını zorunlu olarak modüle eder, ancak IL-18'in yüksek yağlı diyetle beslenen hayvanlardaki etkileri bilinmemektedir.IL-18'in bazal metabolik hızı veya yaşamın metabolik süreçlerini değiştirip değiştirmediği bilinmemektedir.Burada, IL-18'in kilo alımını, enerji alımını, tüm vücut enerji harcamasını ve yüksek yağlı diyet beslenen farelerde bir yakıt substratı olarak lipit kullanımını modüle ettiği hipotezini test ettik.YÖNTEMLER Gıda alımı, tüm vücut metabolizması ve IL-18 nakavt farelerinin motor aktivitesi, yabani tip çöp arkadaşlarınınkilerle karşılaştırıldı; intraserebroventriküler IL-18 uygulamasının anorektik etkileri, IL-18 reseptör nakavt, IL-18/IL-18R nakavt ve yabani tip fareler arasında karşılaştırıldı.SONUÇLAR Chow-reared IL-18 nakavt fareleri 6 aylıkken fazla kiloluydu ve daha sonra hem düşük yağlı hem de yüksek yağlı diyetlerde aşırı kilo aldı, daha yüksek yağlı diyet yedi ve tüm vücut enerji harcamasının azaldığını ve solunum değişim oranlarının arttığını gösterdi.IL-18 nakavt farelerinin enerji harcamalarındaki azalmalar, oruç tutma ve beslenme koşulları, düşük yağlı diyetler, yüksek vs. düşük fiziksel aktivite seviyeleri ve günün saatleri arasında görüldü ve bazal metabolik hız üzerindeki eylemleri düşündürdü.Enerji harcamalarının sirkadiyen genliği, ancak solunum değişimi oranı, gıda alımı veya motor aktivitesi de IL-18 nakavt farelerinde köreldi.Merkezi IL-18 uygulaması, yabani tip farelerde yüksek yağlı diyet alımını azalttı, ancak IL-18 reseptöründen yoksun farelerde değil.İşlev kaybı sonuçları, endojen IL-18'in iştahı bastırdığı ve enerji harcamasını ve lipid yakıt substratı kullanımını sadece hastalık sırasında değil, aynı zamanda yüksek yağlı diyet tüketen sağlıklı yetişkinlerde de teşvik ettiği hipotezini desteklemektedir.


Mycobacterium tuberculosis'in ilaçlara ve büyüme inhibitör koşullarına diferansiyel transkripsiyon yanıtı, 430 mikroarray profilden oluşan bir veri seti oluşturmak için izlendi.Bu profillerin tarafsız gruplandırılması, bilinen eylem mekanizmasının bağımsız olarak kümelenmiş ajanlarını doğru bir şekilde oluşturdu ve bilinmeyen birkaç ajanın eylem mekanizmasını tahmin etmede başarılı oldu.Bu tahminler, daha önce kategorize edilmemiş mekanizmanın iki ajanı, piridoakridonlar ve fenothiazinler için biyokimyasal olarak doğrulandı.Bu veri kümesinin analizi, bu organizmanın tam metabolik potansiyeline ilk bakışı sunan, koordineli olarak düzenlenmiş 150 kümeyi daha da ortaya çıkardı.Bu gen kümelerinin bir imza alt kümesi, bilinen tüm ajanları eylem mekanizması olarak sınıflandırmak için yeterliydi.Hem ham hem de saflaştırılmış doğal ürünlerin transkripsiyonel profillemesi, ilaç keşif sürecini yönlendirmek için kullanılabilecek arıtmadan önce hem mekanizma hem de detoksifikasyon hakkında kritik bilgiler sağlayabilir.Bu nedenle, ham bir deniz doğal ürünü tarafından oluşturulan transkripsiyon profili, mekanik tahmini saf aktif bileşenden yeniden özetledi.Altta yatan gen kümeleri, bakterilerin ilaç kaynaklı strese metabolik tepkisine ilişkin temel bilgiler sağlar ve bu önemli insan patojenine karşı gelişmiş aktiviteye sahip yeni ajanlar için tarama için kritik metabolik hedeflerin seçilmesi için rasyonel bir temel sağlar.


Makrofajların dağılımı ve ince yapısı, gebeliğin 6. ve 7. haftasında 10 insan embriyosunda, tacın uzunluğu 5.5 ila 12 mm arasında incelendi.Yumurta sarısı kesesi makrofajları, ekstravasküler mezenkimal dokularda ve intravasküler boşluklarda, embriyolarda kemik iliği ve lenfatik dokuların ilk ortaya çıkışından çok önce bulundu.Makrofajlara ek olarak, fibroblastik hücreler ve eritropoietik serilerin hücreleri de ekstravasküler alanda mevcuttu.Makrofajlar, olgunlaşmamış hücre tipinden hiçbir heterofagolysom olmayan fagositozda olgun hücre tipine geçişi öneren çeşitli hücresel yapılar gösterdi.Olgun makrofajlar, ilkel eritroblastları ve ara sıra trombositleri hevesli bir şekilde fagositikleştirdi.Lizozomal enzimler için pozitif olarak lekelendiler ve fagositize kan hücrelerinin sindiriminin çeşitli aşamalarını sergileyen çok sayıda pleomorfik heterofagolizozom ile karakterize edildiler.İntravasküler makrofajların kökeni ya göç etmiş ekstravasküler makrofajlarda ya da fagositik endotelyal hücrelerde olabilir.Eritroblastların fagositoz ve bozulması, sarı kese makrofajlarının ana işlevlerinden biri gibi görünmektedir.Mitozdaki makrofajların varlığı, in situ'daki proliferasyonlarını gösterir.


CONTEXT Gecikmeli serebral vazospazm, yırtılmış intrakraniyal anevrizma için başka türlü başarılı bir tedavi izleyen hastaların en az% 15'inde kalıcı nörolojik eksikliklere veya ölüme neden olur.Nitrik oksitin biyoyararlanımının azalması serebral vazospazm gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.OBJEKTİF Nitritin infüzyonlarının gecikmiş serebral vazospazmı önleyip önleyeceğini belirlemek.TASARIM, AYARLAMA VE KONULAR Toplam 14 anestezik sinomolgus maymununun sağ orta serebral arterin etrafına yerleştirilen otolog bir kan pıhtısı vardı.Serebral arteriyografi, pıhtı yerleştirilmesinden önce ve vazospazmı değerlendirmek için 7 ve 14 günlerinde gerçekleştirildi.Çalışma Ağustos 2003'ten Şubat 2004'e kadar yürütülmüştür.INVENTIONS A 90-mg sodyum nitrit intravenöz çözelti 24 saat boyunca infüze artı 45-mg sodyum nitrit bolus günlük (n = 3); 180-mg sodyum nitrit intravenöz çözelti 24 saat (n = 3) üzerinde infüze; veya bir kontrol salin çözeltisi infüzyonu (n = 8).Her biri 14 gün boyunca sürekli olarak aşılandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Nitrite, S-nitrosothiol ve methemoglobin düzeyleri kan ve serebrospinal sıvı ve arteriyografik vazospazm derecesi.Kontrol maymunlarında ortalama (SD) serebrospinal sıvı nitrit seviyeleri, 7. günde 3.1 (1.5) mikromol / L'den 0.4 (0.1) mikromol / L'ye ve 14. günde 0.4 (0.4) mikromol / L'ye düşmüştür (P = .03).Tüm 8 kontrol maymunu, sağ orta serebral arterin önemli bir vazospazmını geliştirdi, bu da 1 hayvanda inme ve ölümle karmaşıktı.Sodyum nitrit infüzyonları, nitrit ve methemoglobin seviyelerini (toplam hemoglobinin %2.1'i) kanda ve beyin omurilik sıvısında sistemik hipotansiyonu atmaksızın arttırdı.Nitrit infüzyonu, vazospazm gelişimini önledi (hiçbir hayvanda anlamlı vazospazm gelişmedi; sağ orta serebral arter bölgesinde ortalama [SD] azalma 7. gün, nitritle tedavi edilen maymunlarda %8 (9%) subaraknoid kanamadan sonra, salinle tedavi edilen kontrollerde %47 [5%]; P.001).Beyin omurilik sıvısındaki nitrit konsantrasyonu ile serebral vazospazm derecesi (P.001) arasında negatif bir korelasyon vardı.Nitrit infüzyonunun farmakolojik etkileri, serebrospinal sıvıda S-nitrosotiol oluşumu ile de ilişkilendirilmiştir.Nitrit toksisitesine dair klinik veya patolojik bir kanıt yoktu.SONUÇ Subakut sodyum nitrit infüzyonları, subaraknoid kanamanın primat modelinde gecikmiş serebral vazospazmı önlemiştir.


Hücreler, uygun hücre tipine özgü genlerin ekspresyonunu başlatan ve sürdüren transkripsiyon faktörlerinin kombinasyonlarını aktive ederek nihai kimliklerini kazanırlar.T hücresi gelişimi, progenitör hücrelerin üç ana faz boyunca ilerlemesine bağlıdır; bunların her biri, bu hücrelerin timusa alımını kontrol eden farklı transkripsiyon faktörü toplulukları, çoğalmaları, soy bağlılıkları ve T hücre reseptör sinyallerine yanıt vermeleri ile ilişkilidir, bunların hepsi hücrelerin belirli efektör programlarına tahsis edilmesinden önce.Her üç aşama da, her aşama arasındaki sınırları belirleyen mekanizmalar gibi, uygun T hücresi gelişimi için gereklidir.Bir sonraki gen ağı fazı aktive edilmeden önce bir dizi düzenleyiciyi kapatamayan hücreler lökaemik dönüşüme yatkındır.


Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ADPKD), sırasıyla PKD1 veya PKD2, polikistin-1 ve polikistin-2'yi kodlayan genlerdeki heterozigot mutasyonlardan kaynaklanır.Burada, ADPKD'li insanların kistik sıvısında bulunan enflamatuar bir sitokin olan tümör nekroz faktörü- (TNF-) 'nin, polikistin-2'nin plazma zarına ve birincil silia'ya lokalizasyonunu, TNF- tarafından indüklenen bir iskele proteini olan FIP2 ile bozduğunu gösteriyoruz.TNF- ile fare embriyonik böbrek organ kültürlerinin tedavisi kist oluşumuna neden oldu ve bu etki Pkd2+/ böbreklerinde şiddetlendi.TNF- ayrıca Pkd2+/ farelerinde in vivoda kist oluşumunu uyarmıştır.Buna karşılık, TNF- inhibitör etanercept ile Pkd2+/ farelerinin tedavisi kist oluşumunu önlemiştir.Bu veriler, TNF- sinyalizasyonunu, polikistinleri ve sistogenezi birbirine bağlayan ve fonksiyonel polikistin-2'yi kritik bir eşiğin altına indirebilecek, ADPKD hücresel fenotipini hızlandıran bir yol ortaya koymaktadır.


Yetersiz inhaler tekniği, kötü ilaç dağıtımı, hastalık kontrolünün azalması ve inhaler kullanımının artmasıyla sonuçlanan yaygın bir sorundur.Bu çalışmanın amacı, hastaların farklı inhaler cihazları kullanımını değerlendirmek ve hasta tercihinin kullanım kolaylığının göstergesi olup olmadığını ve mevcut inhaler kullanımının teknik veya tercih üzerinde herhangi bir etkisi olup olmadığını tespit etmekti.Ayrıca gözlenen teknik ve cihaz maliyeti dikkate alınarak bir hasta için bir inhaler seçmek için en uygun yöntemi tanımlamak istedik.Yüz hasta, yedi farklı inhaler cihazının kullanımında, randomize sırayla talimat aldı.Eğitimden sonra, inhaler tekniğinde (önceden belirlenmiş kriterler kullanılarak) derecelendirildiler.Değerlendirmeden sonra hastalara en çok hangi üç inhaleri tercih ettikleri ve varsa hangilerini kullandıkları soruldu.Tekniği en iyi nefesle çalışan inhalatörleri kullanarak; Easi-Breathe ve Autohaler, %91'inin iyi bir tekniği olduğu görüldü.Basınçlı ölçümlü doz inhaler (pMDI), en sık reçete edilen olmasına rağmen, iyi bir teknik gösteren hastaların sadece% 79'u ile son pozisyonda zayıf bir şekilde ilerledi.Easi-Breathe, hastalar arasında en popüler cihazdı.Autohaler, Clickhaler ve Accuhaler'i yakından takip eden ikinci sırada geldi.Hastaların çoğunluğu (%55) şu anda pMDI'yi kullandı, ancak pMDI tercih için yüksek puan almadı veya diğer cihazlardan daha iyi notlar elde etmedi.Test edilen hastaların sadece %79'u, uzman talimatından sonra bile pMDI'yi etkili bir şekilde kullanabilirdi, ancak yaygın olarak reçete edilmeye devam ediyor.Bunun ilaç dağıtımı ve dolayısıyla hastalık kontrolü için önemli etkileri vardır.Bir hastanın tercih ettiği cihazı reçete etmek maliyeti artırır, ancak verimliliği artırabilir ve bu nedenle uzun vadede maliyet etkin olabilir.Teknik iyi olduğunda ucuz bir cihaz (pMDI) ve hastanın tercih ettiği inhaler cihazı kullanmak, teslimatı optimize etmenin bir yoludur ve hatta maliyeti azaltabilir.


Kanserden kurtulanların sayısı, nüfusun yaşlanması ve büyümesi ve erken teşhis ve tedavideki gelişmeler nedeniyle artmaya devam ediyor.Halk sağlığı topluluğunun bu kurtulanlara daha iyi hizmet edebilmesi için, Amerikan Kanser Derneği ve Ulusal Kanser Enstitüsü, Gözetleme, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) program kayıtlarından elde edilen verileri kullanarak mevcut ve gelecekteki kanser mağdurlarının sayısını tahmin etmek için işbirliği yaptı.Buna ek olarak, en yaygın kanser türleri için mevcut tedavi kalıpları Ulusal Kanser Veri Tabanı ve SEER ve SEER-Medicare bağlantılı veritabanlarındaki bilgilere dayanarak tanımlanmıştır; Tedaviye bağlı yan etkiler de kısaca açıklanmıştır.Kanser öyküsü olan yaklaşık 14,5 milyon Amerikalı 1 Ocak 2014'te hayattaydı; 1 Ocak 2024'e kadar bu sayı yaklaşık 19 milyona çıkacak.Erkekler arasında en yaygın görülen 3 kanser prostat kanseri (% 43), kolorektal kanser (% 9) ve melanom (% 8) olup, kadınlar arasında meme kanseri (% 41), uterus korpus (% 8) ve kolon ve rektum (% 8).Hayatta kalanların yaş dağılımı kanser türüne göre önemli ölçüde değişir.Örneğin, prostat kanserinden kurtulanların çoğunluğu (%62) 70 yaş veya daha büyükken, melanomdan kurtulanların üçte birinden azı (%32) bu yaş grubundadır.Klinisyenler için kanserden kurtulanların benzersiz tıbbi ve psikososyal ihtiyaçlarını anlamak ve bu sorunları proaktif olarak değerlendirmek ve yönetmek önemlidir.Kanserden kurtulmanın çeşitli aşamalarında hastalara, bakıcılara ve sağlık hizmeti sağlayıcılarına yardımcı olabilecek artan sayıda kaynak vardır.


Bu çalışmanın amacı, üniversite çağındaki yetişkinlerde leptinin metabolik ve diyet faktörleri ile ilişkisini incelemekti.Genç yetişkin kadınlar ve erkekler (n = 32) vücut kitle indeksi, vücut kompozisyonu, tepe oksijen tüketimi (VO2peak), diyet alımı ve plazma leptin ve insülin seviyelerinin ölçümü için işe alındı ve test edildi.Ln leptin, kadınlar için erkeklerden önemli ölçüde daha fazlaydı (sırasıyla 2.1 ng / mL'ye karşı).Bu fark, ln leptin'i ayrı analizlerde eş değişken olarak yağ kütlesi ve yağsız kütle için ayarladıktan sonra bile önemli kaldı.VO2peak, erkekler için kadınlardan daha yüksekti ve bu, yağsız kütle ve toplam vücut kütlesindeki farklılıklar için ayarlandıktan sonra önemli kaldı.Kadınlarda ve erkeklerde ln leptin ve yağ kütlesi göstergeleri arasında anlamlı korelasyonlar bulundu, erkeklerde gözlenen benzer değişkenler için daha yüksek korelasyonlar bulundu (r = 0.548, 0.674 ve vücut kitle indeksi için 0.732, sırasıyla vücut yağ yüzdesi ve kadınlar için yağ kütlesi [kg] ve vücut kitle indeksi için r = 0.740, 0.888, 0.858, vücut yağ yüzdesi ve erkekler için yağ kütlesi [kg]).Ln leptin sadece erkeklerde VO2peak (r = -0.751) ile önemli bir ters ilişki göstermiştir.Kısmi korelasyonlar kullanarak vücut yağ kütlesi için ln leptin ayarladıktan sonra, ln leptin ölçülen değişkenlerin herhangi biriyle önemli ölçüde ilişkili değildi.Alternatif olarak, ln leptinin yağ kütlesini bölücü olarak kullanarak normalleşmesinden sonra, daha az yeterli bir istatistiksel analiz yöntemi, erkekler ln leptin ve diyet alımı ile VO2peak arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyonlar gösterdi.Plazma leptin değerleri kadınlarda daha yüksek olmasına rağmen, erkekler için leptin ve metabolik ve diyet faktörleri arasındaki kadınlara göre daha güçlü ilişkiler belirgindi.


İnsan sitomegalovirüsü UL111A bölgesi, enfeksiyonun hem üretken hem de gizli aşamalarında aktiftir.Üretken enfeksiyon sırasında, virüs onkojenik özelliklere sahip bir protein olan ORF79'u ve insan IL-10'un fonksiyonel bir homologu olan cmvil-10'u ifade eder.Miyeloid progenitör hücrelerin latent enfeksiyonu sırasında, daha önce cmvIL-10 olarak adlandırılan alternatif olarak eklenmiş bir varyant (LA) cmvIL-10 tanımlanmıştır.Üretken enfeksiyon sırasında LAcmvil-10 transkripsiyonunun gerçekleşip gerçekleşmediğini belirlemek için, verimli bir şekilde enfekte olmuş insan sünnet derisi fibroblastlarında (HFF'ler) UL111A-region transkriptlerini haritalamak için 5' ve 3' RACE uyguladık.Bu analiz, LAcmvil-10'u kodlamak için tahmin edilen tek parçalı bir UL111A-bölge transkriptinin varlığını ortaya çıkardı.Bu transkript HFF'lerde ORF79 (alfa kinetiği) ve cmvil-10 (gamma kinetiği)'den farklı bir temporal sınıf olan erken (beta) kinetik ile ifade edilmiştir.Bu veriler, enfeksiyonun üretken aşamasında virüs tarafından ifade edilen IL-10'un gecikme ile ilişkili bir homologunu kodlayan bir transkript tanımlar ve haritalandırır.


Kruppel benzeri faktör (KLF) transkripsiyon faktörleri ailesinin birkaç üyesi, kan ve bağışıklık hücresi tiplerinin farklılaşmasında, hayatta kalmasında ve kaçakçılığında önemli rol oynar.Bu çalışmada, KLF4(-/-) fetal karaciğerlerden (FL) alınan hematopoetik hücrelerin normal sayıda fonksiyonel hematopoetik progenitör hücre içerdiğini, radyoprotektif olduğunu ve rekabetçi repopülasyon tahlillerinde KLF4(+/+) hücrelerinin yanı sıra KLF4(+) hücrelerinin de uygulandığını gösteriyoruz.Bununla birlikte, hematopoetik "KLF4(-/-) chimeras", KLF4(-/-) fetal karaciğer hücrelerinin ölümcül ışınlanmış vahşi tip farelere transplantasyonu ile üretilen, dolaşımdaki enflamatuar (CD115(+)Gr1(+) monositlerinden tamamen yoksundu ve yerleşik (CD115(+)Gr1(-) monosit sayısını azalttı.Her ne kadar periton makrofajlarının sayısı ve işlevi KLF4(-/-) chimeras'ta normal olsa da, KLF4(-/-) chimeras'tan kemik iliği monositik hücreleri anahtar kaçakçılık moleküllerinin daha düşük seviyelerini ifade etti ve daha apoptotikti.Bu nedenle, in vivo fonksiyon kaybı çalışmalarımız, daha önce in vitro insan makrofajlarında proinflamatuar sinyallemeye aracılık ettiği gösterilen KLF4'ün, fare inflamatuvar monositlerinin farklılaşması için gerekli olduğunu ve yerleşik monositlerin farklılaşmasında rol oynadığını göstermektedir.Buna ek olarak, HL60 insan akut miyeloid lösemi hücre hattında KLF4 indüklenebilir ekspresyonu monositik farklılaşmayı ve gelişmiş 12-O-tetradekanoylphorbol 13-asetat indüklenmiş makrofaj farklılaşmasını uyardı, ancak HL60 hücrelerinin tüm trans-retinoik asit indüklenmiş granülositik farklılaşmasını engelledi.KLF4 kaybının inflamasyon-selektif etkileri ve HL60 hücrelerinde KLF4 kaynaklı monositik farklılaşmanın kazanımı, KLF4'ü monositik farklılaşmanın önemli bir düzenleyicisi ve çevirisel bağışıklık modülasyonu için potansiyel bir hedef olarak tanımlar.


Bu çalışma yeşil çay tüketimi ile lösemi arasındaki ilişkiyi araştırdı.Toplam 252 vaka (%90.3 yanıt) ve 637 kontrol (%53.4 yanıt) kaydedildi.Kontroller yaş ve cinsiyetle ilgili vakalar için eşleştirildi.Katılımcıların çay tüketimi de dahil olmak üzere yaşam alışkanlıkları hakkında bilgi toplandı.Yeşil çay, bireysel kateşin tüketiminin toplam miktarını tahmin etmek için standart olarak kullanılmıştır.Kateşinlerin bireysel tüketimini dört seviyede sınıflandırdık.Koşullu lojistik regresyon modelleri, lösemi ve kateşin tüketimi arasındaki ayrı ilişkileri değerlendirmek için 0-15 ve 16-29 yaş arasındaki deneklere uygundu.Yeşil çay tüketimi ile lösemi riski arasında anlamlı bir ters ilişki 16-29 yaş arası bireylerde bulunurken, genç yaş gruplarında anlamlı bir ilişki bulunamadı.Daha yüksek miktarda çay tüketimi olan yaşlı grup için (>550 birim kateşin), çay tüketimi olmayan gruba kıyasla ayarlanmış oran oranı (OR) 0.47 [95% güven aralığı (CI) = 0.230.97] idi.Sigara içme durumu ve tıbbi radyasyona maruz kalma için ayarlandıktan sonra, tüm katılımcılar için genel OR 0.49 idi (95% CI = 0.270.91), bu da büyük miktarda kateşin ve lösemi arasında ters bir ilişki olduğunu gösterir.Yeterli miktarda çay içmek, özellikle de oolong çayı ve siyah çaydan daha fazla kateşin içeren yeşil çay, lösemi riskini azaltabilir.


İdiyopatik pulmoner fibroz (IPF) ile başvuran hastalarda, pulmoner damarların modifikasyonları fibrotik bölgelerde iyi tanımlanmıştır, ancak korunmuş akciğerin aradaki yamalarında doğru bir şekilde değerlendirilmemiştir.Dahası, pulmoner damar lezyonları ile pulmoner hemodinamik arasındaki ilişki iyi bilinmemektedir.Bu nedenle, akciğer transplantasyonu geçirmiş olan IPF tanısı kesin olan 26 hastadan akciğer eksplant örnekleri üzerine retrospektif bir çalışma tasarladık.Amacımız (1) vasküler lezyonları, özellikle korunmuş akciğer bölgelerinde tanımlamak ve (2) pulmoner hemodinamik ile ilişkilendirmekti.Yoğun fibrotik bölgelerde, her hastada arteriyel ve venöz duvarın şiddetli luminal daralma ile kalınlaşması mevcuttu.Mimari olarak korunmuş akciğer bölgelerinde, hastaların %65'inde venüllerin ve küçük pulmoner damarların tıkanması gözlendi, ancak kas pulmoner arterlerinde sadece hafif değişiklikler vardı.Akciğer fibrozisinin makroskopik kapsamı ile ortalama pulmoner arter basıncı arasında anlamlı bir pozitif korelasyon bulduk, ancak fibrotik olmayan bölgelerde ortalama pulmoner arter basıncı ile venöz / venöz lezyonlar arasında bir ilişki bulamadık.Çalışmamız, IPF'li birçok hastada, fibrotik olmayan akciğer bölgelerinin, işaretini henüz belirlenmemiş olan oklüzif bir venopati gösterdiğine işaret etmektedir.


Fibröz displazi, uyarıcı guanin nükleotid bağlayıcı protein Gs alfa için gendeki bir mutasyonun neden olduğu iyi huylu bir kemik hastalığıdır ve yüksek siklik adenozin monofosfat seviyelerine yol açar.Histolojik olarak, fibröz displazi, ektopik tip I kollajen ve diğer kemikle ilişkili hücre dışı matriks proteinlerinin birikiminin yanı sıra düzensiz dokuma intramembranöz kemiğin hangi tip I kollajen içeren Sharpey liflerinin sık sık bağlandığı fibröz doku üretimi ile karakterizedir.Fibröz displazi ayrıca siklik adenozin monofosfat sinyallemesi için bilinen hedefler olan c-Fos / c-Jun'un yüksek ekspresyonu ile karakterizedir.Bu çalışmada, kemikle ilgili hücre dışı matriks proteini, periostin ve bilinen reseptörü olan integrin alfa v beta 3'ün (CD51/61) normal kemiklerde ve fibröz displazide ekspresyonunu inceledik.İmmünohistokimya ve in situ hibridizasyon çalışmaları, periostin'in intramembranöz ancak endokondral osifikasyon sırasında hücre dışı matrikste ve fibröz displazinin fibröz bileşeninde ifade edildiğini ve periostin-pozitif bölgelere bitişik tüm hücrelerin CD51/61'i ifade ettiğini ortaya koydu.Önemli olarak, periostin Sharpey liflerine bol miktarda lokalize edildi.c-Fos'un katkısını araştırmak için, c-fos'u aşırı ifade eden transgenik fareleri inceledik, bu da fibröz displazide bulunanlara yakından benzeyen sklerotik lezyonlar geliştirdi.Tüm lezyonlarda, dönüştürülmüş osteoblastlar yüksek düzeyde periostin ifade ederken, normal osteoblastlar ifade etmedi.Sonuçlarımız, periostin'in intramembranöz osifikasyon için yeni bir belirteç olduğunu ve fibröz displazide tanı aracı ve / veya terapötik bir hedef olarak iyi bir aday olduğunu göstermektedir.Dahası, Gs alfa-siklik adenozin monofosfat-c-Fos yolu, fibröz displazide periostin up-regülasyonunun bir mekanizmasını temsil edebilir ve bu hastalığın değiştirilmiş kollajen fibrillogenezi karakteristiğine neden olabilir.


Kaspaz inhibitörlerinin kullanımı, apoptoz için alternatif yedek hücre ölümü programlarının varlığını ortaya koymuştur.Geniş spektrumlu kaspaz inhibitörü zVAD-fmk, üç ana hücre ölümünü modüle eder.ZVAD-fmk eklenmesi apoptotik hücre ölümünü engeller, hücreleri nekrotik hücre ölümüne duyarlı hale getirir ve otofajik hücre ölümünü indükler.Çeşitli çalışmalar kinaz RIP1 ve nekrotik hücre ölümünde adenozin nükleotid translokatör (ANT)-siklofilin D (CypD) kompleksi için çok önemli bir rol oynamıştır.Nekrotik hücre ölümüne zVAD-fmk aracılı duyarsızlaştırmanın altında yatan mekanizma, RISP1'in kaspaz-8 aracılı proteolizinin inhibisyonu ve ANT-CypD etkileşiminin bozulmasıdır.RIP1 ayrıca otofajik hücre ölümü ile de ilgilidir.Caspase inhibitörleri ve knockdown çalışmaları, otofajik hücre ölümünde katalaz ve kaspaz-8 için olumsuz roller ortaya koymuştur.RIP1'in olumlu rolü ve kaspaz-8'in hem nekrotik hem de otofajik hücre ölümündeki olumsuz rolü, bu iki hücre ölümünün yollarının birbirine bağlı olduğunu göstermektedir.Nekrotik hücre ölümü, mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini, azalmış adenozin trifosfat konsantrasyonunu ve diğer hücresel hakaretleri içeren hızlı bir hücresel yanıtı temsil ederken, otofajik hücre ölümü ilk olarak ROS hasarlı mitokondriyi temizleyerek bir hayatta kalma girişimi olarak başlar.Bununla birlikte, bu süreç fazla olduğunda, otofajinin kendisi sitotoksik hale gelir ve sonunda otofajik hücre ölümüne yol açar.Bu alternatif hücre ölüm yollarının moleküler mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, nörodejeneratif hastalıklar, iskemi-reperfüzyon patolojileri ve bulaşıcı hastalıklarla ilişkili hücre ölümü ile mücadele etmek için terapötik araçlar sağlayabilir ve ayrıca kanser tedavisinde alternatif sitotoksik stratejilerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.


Histon varyantını içeren nükleozomlar H3.3 transkripsiyonel olarak aktif genler ve üzerinde düzenleyici unsurlar mahallesinde in vivo kümelenme eğilimindedir.Bununla birlikte, H3.3 içeren nükleozomların transkripsiyonu etkileyecek benzersiz özelliklere sahip olup olmadığı açık değildir.Burada, omurgalılardan izole edilen H3.3 nükleozomlarının, H2A veya H2A.Z ile ortak olup olmadıklarına bakılmaksızın, tuza bağlı bozulmaya karşı alışılmadık derecede hassas olduğunu, H2A / H2B veya H2A.Z / H2B dimerlerini kaybettiğini bildiriyoruz.Nükleozom çekirdek parçacıklarının (NCP'ler) immünopresipasyon çalışmaları, hem H3.3 hem de H2A.Z içeren NCP'lerin H3.3 ve H2A içeren NCP'lerden daha az kararlı olduğunu göstermektedir.İlginç bir şekilde, H3 ve H2A.Z içeren NCP'ler en az H3 / H2A NCP'ler kadar kararlıdır.Bu sonuçlar, varyantların farklı tamamlayıcılarını taşıyan yerli nükleozomlar için bir istikrar hiyerarşisi oluşturur ve H2A.Z'nin NCP içindeki ortaklarına bağlı olarak nasıl farklı roller oynayabileceğini önerir.Ayrıca, H3.3'ün, arttırıcı bölgelerde ve transkribe edilmiş bölgelerde erişilebilir kromatin yapılarının korunmasında aktif bir rol oynadığı fikriyle tutarlıdırlar.Bu fikirle tutarlı olarak, transkripsiyonel olarak aktif genlerde ve yüksek derecede ifade edilen genlerdeki kodlama bölgelerinde promotörler ve arttırıcılar, hem H3.3 hem de H2A.Z'yi aynı anda taşıyan nükleozomlara sahiptir ve bu nedenle bozulmaya karşı son derece duyarlı olmalıdır.


Gizliden Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonunun litik formuna geçiş, viral hemen-erken (IE) proteinlerin, BZLF1 (Z) ve BRLF1 (R) ekspresyonu ile aracılık eder.Bir EBV erken proteini olan BRRF1 (Na), BRLF1 intronunun zıt ipliği tarafından kodlanır, ancak bu nükleer proteinin viral yaşam döngüsündeki işlevi bilinmemektedir.Burada Na'nın hem R hem de Na'nın ifadesi için kusurlu bir rekombinant EBV (R-KO) ile latent olarak enfekte olan 293 hücrede litik EBV enfeksiyonunun R aracılı indüksiyonunu geliştirdiğini gösteriyoruz.Na, R-KO virüsünü taşıyan bir gastrik karsinom hattındaki (AGS) R-indüklenen litik enfeksiyonları da arttırır, ancak aynı mutant virüsle stabil bir şekilde enfekte olmuş bir Burkitt lenfoma hattında (BL-30) etkisi yoktur.Na'nın 293 hücrede R-KO viral genomundan Z ekspresyonunu aktive etme yeteneğini artıran bir transkripsiyon faktörü olduğunu ve Na'nın kendi başına EBV-negatif hücrelerdeki Z promotörünü (Zp) aktive ettiğini gösteriyoruz.Zp'nin Na aktivasyonu bir CRE motifi (ZII) gerektirir ve bir konsensüs CRE motifi, Na yanıtını heterolog E1b promotörüne aktarmak için yeterlidir.Ayrıca, Na'nın bir Gal4-c-Jun füzyon proteininin transaktivatör fonksiyonunu geliştirdiğini, ancak CRE motiflerini bağladığı bilinen diğer transkripsiyon faktörlerinin (ATF-1, ATF-2 ve CREB dahil) transaktivatör işlevini artırmadığını gösteriyoruz.Hücrelerdeki Na ifadesi, c-Jun'un hiperfosforilatlı bir formunun artmış seviyeleri ile sonuçlanır, bu da Na'nın c-Jun'u aktive ettiği bir mekanizmayı düşündürür.Sonuçlarımız, Na'nın EBV Zp IE promotörünü c-Jun üzerindeki etkileriyle aktive eden bir transkripsiyon faktörü olduğunu ve Na'nın belirli hücre tiplerinde EBV enfeksiyonunun litik formunu indüklemek için BRLF1 ile işbirliği yaptığını göstermektedir.


Endometriyal polipler çok yaygın iyi huylu endometriyal lezyonlardır, ancak iyi huylu stromal neoplazma olasılığını gösteren birkaç çalışma dışında patogenezleri iyi anlaşılamamıştır.Cerrahi bir örnek üzerinde endometriyal polip histopatolojik tanısı basit olmasına rağmen, biyopsi veya küretaj örneğinde endometriyal hiperplaziden endometriyal polip ayırt etmek genellikle zordur.Şu anda, bu ayırıcı tanıda yardımcı olan hiçbir immünohistokimyasal belirteç yoktur.Bu çalışmada, p16 ekspresyonunu 35 endometriyal polipte ve atipi olmayan 16 basit hiperplazi, 14 karmaşık atipik hiperplazi ve 3 karmaşık hiperplazi içeren 33 endometriyal hiperplazi vakasında inceledik.Stromal p16 ifadesi iki grup arasında önemli ölçüde farklılık gösterdi; 31 (%89) endometriyal poliplerde, ancak sadece 1 (%3) endometriyal hiperplazide görüldü.P16-pozitif stromal hücrelerin yüzdesi yüzde 10 ila 90 arasında değişir (ortalama, yüzde 47) ve pozitif hücreler bezlerin etrafına dağıtılma eğilimindedir.Bir endometriyal polip içinde altı endometriyal hiperplazi vakası da incelendi ve tüm olgularda stromal p16 ekspresyonu gösterildi.Endometriyal polipler 33 (%94) ile hiperplazi 27 (%82) arasında glandüler p16 ekspresyonunda bir fark yoktu.P16-immünoreaktivite çoğunlukla her iki gruptaki metaplastik epitel hücreleri ile sınırlıydı.Stromal p16 ekspresyonu, endometriyal poliplerin kendine özgü bir özelliği olabilir ve özellikle biyopsi veya küretajdan parçalanmış örneklerde tanı için yararlı bir belirteç oluşturabilir.Stromal p16 ifadesi, birkaç iyi huylu mezenkimal neoplazmada belgelenmiş olan p16 kaynaklı hücresel senescence'in bir yansıması olabilir.


CONTEXT Son on yıllarda ruh sağlığı hizmetlerinde iyileşmelere rağmen, şizofrenide ölüm riskinin zaman içinde değişip değişmediği belirsizdir.OBJEKTİF Şizofreni hastaları için standartlaştırılmış ölüm oranlarının (SMR) dağılımını araştırmak.MEDLINE, PsychINFO, Web of Science ve Google Scholar'da geniş arama terimleri, 1 Ocak 1980 ile 31 Ocak 2006 tarihleri arasında yayınlanan şizofrenide mortaliteyi araştıran tüm çalışmaları tanımlamak için kullanılmıştır.Referanslar ayrıca inceleme makalelerinden, referans listelerinden ve yazarlarla iletişimden de tanımlandı.İNCELEME SEÇİMİ Şizofrenili kişilerde ölümlerle ilgili birincil verileri bildiren popülasyona dayalı çalışmalar.DATA EXTRACTION Operasyonel kriterler temel çalışma özellikleri ve mortalite verilerini çıkarmak için kullanılmıştır.DATA SYNTHESIS SMR'lerin dağılımını inceledik ve rastgele etki meta-analizi kullanarak seçilmiş tahminleri bir araya getirdik.25 farklı ulustan 37 makale çıkardık.Tüm nedenlere bağlı mortalite için tüm kişiler için medyan SMR 2.58 (%-10-90 quantile, 1.18-5.76) idi, buna karşılık gelen rastgele etkiler SMR'yi 2.50 (%95 güven aralığı, 2.18-2.43) olarak birleştirdi.Seks farkı tespit edilmedi.İntihar en yüksek SMR (12.86) ile ilişkilendirildi; Bununla birlikte, ölüm nedenleri kategorilerinin çoğunun şizofrenili kişilerde yükseldiği bulundu.Tüm nedenlere bağlı mortalite için SMR'ler son on yıllarda artmıştır (P = .03).Ölümle ilgili olarak şizofrenili kişilerin sağlığı ile genel topluluk arasında önemli bir boşluk vardır.Bu diferansiyel mortalite açığı son yıllarda daha da kötüleşti.İkinci nesil antipsikotik ilaçların önümüzdeki on yıllarda ölüm oranlarını daha da olumsuz yönde etkileme potansiyeli ışığında, şizofrenili kişilerin genel sağlığını optimize etmek acil dikkat gerektirir.


Plasenta ile ilgili bozuklukların patofizyolojisinde, özellikle preeklampsi (PE) ve intrauterin büyüme kısıtlamasında (IUGR) Placental oksidatif stres önemli bir rol oynar.Oksidatif stres, reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesi, antioksidan enzimlerle sınırlı bir sonuç olan DNA, proteinler ve lipitlere zarar verdiğinde ortaya çıkar; mitokondriyal uncoupling protein 2 (UCP2) de ROS üretimini azaltarak oksidatif stresi sınırlayabilir.Burada normal gebelik sırasında ve glukokortikoid kaynaklı IUGR'yi takiben plasental antioksidan savunmalarını karakterize ettik.Plasentalar normal sıçan hamileliğinin 16 ve 22. günlerinde (term = 23. gün) ve 13. günden itibaren deksametazon tedavisinden sonra 22. günde toplandı.Antioksidan enzimleri (Sod1, Sod2, Sod3, Cat, Gpx3, Txn1, Txnrd1, Txnrd2 ve Txnrd3) ve Ucp2 kodlayan birkaç genin ekspresyonu, plasentanın labirentinde (LZ) ve kavşak bölgelerinde (JZ) nicel RT-PCR ile ölçüldü.Bir ROS kaynağı olan Sod1 ve Ucp2 mRNA'ların ekspresyonu ve ksanthine oksidazın aktivitesi, her iki plasental bölgede de 16'dan 22'ye yükseldi, oysa Sod2 ve Gpx3 sadece hızla büyüyen LZ'de arttı.Buna karşılık, Sod3 ve Txnrd1 ifadesi bu dönemde LZ'ye düşerken, toplam süperoksit dismutaz aktivitesi sabit kaldı.Deksametazon tedavisi, fetal-plasental büyümeyi ve Ucp2'nin LZ ekspresyonunu azalttı, ancak Txn1'in JZ ekspresyonunu artırdı.Plasental oksidatif hasarın indisleri (TBARS, F2-izoprostanes ve 8-OHdG) yeterli antioksidan korumasının göstergesi olan gestasyonel yaş veya deksametazon ile değişmemiştir.Genel olarak, verilerimiz sıçan plasentasının antioksidan savunma genlerinin dinamik bölgesi ve evreye bağlı ifadesi tarafından oksidatif stresten korunduğunu göstermektedir.


Bifosfonatlar şu anda kemik metastazlarının tedavisi için kullanılmaktadır ve ortaya çıkan veriler aynı zamanda antitümör özelliklerine sahip olabileceklerini göstermektedir.Klinik öncesi çalışmalar, zoledronik asidin anjiogenezi, tümör hücrelerinin istilasını ve yapışmasını ve genel tümör ilerlemesini engelleyebileceğini göstermiştir ve ortaya çıkan kanıtlar, bu ajanların kullanımının iskelet metastazlarının gelişimini engelleyebileceğini göstermektedir.Metastatik kemik hastalığı olan hastalarda yapılan son bir klinik çalışmada, anjiogenez için gerekli bir faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörünün bazal seviyeleri, zoledronik asit alan hastalarda önemli ölçüde azalmıştır, bu da zoledronik asidin klinik olarak ilgili antianjiyojenik özelliklere sahip olabileceğini düşündürmektedir.Erken nesil bifosfonat klodronatın kemik metastazlarının önlenmesine ilişkin erken klinik veriler, meme kanseri olan hastalarda umut verici sonuçlar vermiştir ve bu ortamda klodronatın etkinliğini değerlendirmek için çalışmalar devam etmektedir.Benzer şekilde, yeni nesil bifosfonat zoledronik asit, yüksek riskli katı tümörlü hastalarda küçük, 18 aylık pilot çalışmalarda kemik metastazlarının önlenmesinde aktivite göstermiştir (N=40; P=0.0002).Benzer şekilde, 5 yıllık ayrı bir çalışmada, standart tedavi rejimleri tek başına standart tedavi ile karşılaştırıldığında zoledronik asit içeren hastalarda multipl miyelomlu hastaların genel hayatta kalma oranı daha yüksekti (P0.01).Bu teşvik edici erken klinik sonuçlar, şu anda devam eden daha büyük randomize çalışmaların başlatılmasını destekledi.


Murine ES hücreleri, LIF/STAT3 bağımlı sinyalleme ile pluripotent, kendi kendini yenileyen bir popülasyon olarak korunabilir.Bu yolun aşağı yönlü efektörleri daha önce tanımlanmamıştır.Bu raporda, STAT3'ün Myc transkripsiyon faktörünün ekspresyonunu doğrudan düzenlediğini göstererek LIF kendini yenileme yolunun önemli bir hedefini belirledik.Murine ES hücreleri yüksek Myc seviyelerini ifade eder ve LIF çekilmesinin ardından Myc mRNA seviyeleri çöker ve Myc proteini treonine 58 (T58) ile fosforile olur ve GSK3beta bağımlı bozulmasını tetikler.Kararlı Myc'in (T58A) sürdürülen ifadesi, LIF'den bağımsız olarak kendini yenileme ve pluripotans bakımını sağlar.Buna karşılık, Myc'in baskın bir negatif formunun ifadesi kendini yeniler ve farklılaşmayı teşvik eder.STAT3 tarafından transkripsiyonel kontrol ve T58 fosforilasyonun bastırılması, ES hücrelerinde Myc aktivitesinin düzenlenmesi ve bu nedenle kendi kendini yenilemenin teşvik edilmesi için çok önemlidir.Birlikte, sonuçlarımız LIF ve STAT3'ün ES hücre kendini yenileme ve pluripotentliği nasıl düzenlediğine dair bir mekanizma oluşturur.


CONTEXT Sınırlı bilgi, sol ventriküler fonksiyonun egzersiz kapasitesinin tahmin edilmesindeki rolü ve yaşa ve cinsiyete bağlı farklılıklar üzerindeki etkisi ile ilgili olarak mevcuttur.OBEKTİFLER Ekokardiyografi ile değerlendirilen kardiyak fonksiyon ölçümlerinin egzersiz kapasitesi üzerindeki etkisini belirlemek ve bu çağrışımların cinsiyet veya ilerleyen yaş tarafından değiştirilip değiştirilmediğini belirlemek.DESIGN 2 boyutlu ve Doppler teknikleriyle sol ventriküler sistolik ve diyastolik fonksiyonun rutin ölçümleri ile egzersiz ekokardiyografisi geçiren hastaların kesitsel çalışması.Egzersiz kapasitesinin en güçlü korelasyonlarını ve bu değişkenlerin egzersiz kapasitesi ile yaş ve cinsiyet etkileşimlerini belirlemek için analizler yapılmıştır.2006 yılında Rochester, Minnesota'da büyük üçüncül sevk merkezi kuruldu.Bruce protokolünü kullanarak egzersiz ekokardiyografisi geçiren hastalar (N = 2867).Egzersizle indüklenen iskemi, %50'den düşük ejeksiyon kesirleri veya önemli valvüler kalp hastalığı ekokardiyografik kanıtları olan hastalar hariç tutuldu.Metabolik eşdeğerlerde (MET) ANA DIŞ ÖLÇÜ Egzersiz kapasitesi.SONUÇLAR Diastolik disfonksiyon, egzersiz kapasitesi ile güçlü ve ters ilişkiliydi.Normal fonksiyonla karşılaştırıldığında, çok değişkenli ayardan sonra, orta / şiddetli dinlenme diyastolik disfonksiyonu olanlar (-1.30 METs; %95 güven aralığı [CI], -1.52 ila -0.99; P  .001) ve hafif dinlenme diyastolik disfonksiyonu (-0.70 METs; %95 CI, -0.88 ila -0.46; P  .001) önemli ölçüde daha düşük egzersiz kapasitesine sahipti.Normal aralıkta sol ventriküler sistolik fonksiyonun varyasyonu egzersiz kapasitesi ile ilişkili değildi.15 veya daha büyük (-0.41 METs; %95 CI, -0.70 ila -0.11; P = .007) veya 15 veya daha büyük (-0.41 METs; %95 CI, -0.71 ila -0.11; P = 007) E/e'nin dinlenmesiyle ölçülen sol ventrikül dolum basınçları, her biri ayrı çok değişkenli analizlerde, egzersiz kapasitesinde bir azalma ile benzer şekilde ilişkiliydi.Bozuk gevşeme (hafif disfonksiyon) veya 15 veya daha büyük E / e dinlenmesi olan bireyler, ilerleyen yaşla birlikte egzersiz kapasitesinde azalmanın büyüklüğünde ilerici bir artışa sahipti (P  .001 ve P = .02).Egzersiz kapasitesinin diğer bağımsız korelasyonları yaş (standartlanmamış beta katsayısı, -0.85 METs; %95 CI, -0.92 ila -0.77, 10 yıllık artış başına; P  .001), kadın cinsiyeti (-1.98 METs; %95 CI, -2.15 ila -1.84; P  .001) ve 30'dan büyük vücut kitle indeksi (-1.24 METs; %95 CI, -1.41 ila -1.10) idi.Egzersiz ekokardiyografisi için başvurulan ve iskemi ile sınırlı olmayanların bu büyük kesitsel çalışmasında, sol ventriküler diyastolik fonksiyonun anormallikleri bağımsız olarak egzersiz kapasitesi ile ilişkilendirilmiştir.


Montaj kanıtları, inflamatuar sitokinlerin hem tıbbi olarak hasta hem de tıbbi olarak sağlıklı bireylerde depresyonun gelişmesine katkıda bulunduğunu göstermektedir.Sitokinler, gelişim ve normal beyin fonksiyonu için önemlidir ve davranışsal değişiklikler üretmek için nöro devre ve nörotransmitter sistemlerini etkileme yeteneğine sahiptir.Akut olarak, inflamatuvar sitokin uygulaması veya doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonu, enfeksiyonla mücadele etmek veya yaralanmadan iyileşmek için enerjinin korunmasını teşvik eden uyarlanabilir davranışsal tepkiler üretir.Bununla birlikte, yüksek inflamatuar sitokinlere ve nörotransmitter sistemlerinde kalıcı değişikliklere kronik maruz kalma, nöropsikiyatrik bozukluklara ve depresyona yol açabilir.Sitokin davranışsal etkilerin mekanizmaları, monoamin, glutamat ve nöropeptid sistemlerinde değişikliklerle sonuçlanan ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör gibi büyüme faktörlerinde azalmaya neden olan beyindeki enflamatuar sinyal yollarının aktivasyonunu içerir.Ayrıca, inflamatuar sitokinler her iki çevrenin arabulucuları olarak görev yapabilir (örn.Çocukluk travması, obezite, stres ve zayıf uyku) ve depresyonun gelişimine katkıda bulunan genetik (fonksiyonel gen polimorfizmleri) faktörler.Bu inceleme, spesifik gen polimorfizmlerinin ve nörotransmitter sistemlerinin sitokine bağlı depresyonun spesifik semptom boyutlarına karşı koruma veya savunmasızlık sağlayabileceği fikrini araştırıyor.Ayrıca, enflamatuvar sitokin sinyalizasyonunu hedef alan potansiyel terapötik stratejiler veya beyindeki sitokinlerin davranış üzerindeki sitokin etkilerini önlemek veya tersine çevirmek için beyindeki nörotransmitter sistemleri üzerindeki sonuçları tartışılmaktadır.


Polihomeotik benzeri 3 (PHC3), polikomb gen ailesinin her yerde ifade edilen bir üyesidir ve insan polikomb kompleksi hPRC-H'nin bir parçasıdır. Hem hPRC-H karmaşık bileşenleri hem de transkripsiyon faktörü E2F6 ile ilişkili normal hücrelerde PHC3 olduğunu bulduk.Farklılaşma ve konfluent hücrelerde, PHC3 ve E2F6, polikomb cisimlerinin heterokromatine bağlanmasına benzeyen noktasal bir desende nükleer kolokalizasyon gösterdi.Bu noktasal desen, proliferatif hücrelerde PHC3'ün G0'daki hedef promotörleri işgal ettiği ve susturduğu gösterilen bir E2F6-polycomb kompleksinin bir parçası olabileceğini düşündürmektedir.Önceki heterozigozite (LoH) analizleri, PHC3 içeren bölgenin birincil insan osteosarkom tümörlerinde sık sık LoH geçirdiğini göstermiştir.Normal kemik ve insan osteosarkom tümörlerini incelediğimizde, 56 osteosarkom tümörünün 36'sında PHC3 ekspresyonu kaybı tespit ettik.Dizi analizi, PHC3'ün 15 primer osteosarkom tümörünün dokuzunda mutasyona uğradığını ortaya koydu.Bu bulgular, PHC3 kaybının, hücrelerin G0'da kalma yeteneğini potansiyel olarak bozarak tümörigenezi lehine olabileceğini düşündürmektedir.


CD4 T hücre yardımı, germinal merkezlerin (GC'lerin) üretimi ve bakımı için kritik öneme sahiptir ve T foliküler yardımcı (T(FH)) hücreleri bu işlem için gerekli olan CD4 T hücre alt kümesidir.CD4 T hücrelerinde lenfositik aktivasyon molekülünün (SLAM) ilişkili protein (SAP [SH2D1A]) ekspresyonunun sinyallenmesi GC gelişimi için gereklidir.Bununla birlikte, SAP eksikliği olan fareler, ortak T (FH) yüzey belirteçleri tarafından tanımlandığı gibi, T (FH) farklılaşmasında sadece orta derecede bir kusura sahiptir.CXCR5(+) T(FH) hücreleri GC içinde ve T/B hücre bölgelerinin sınır bölgelerinde bulunur.Bu çalışmada, GC ile ilişkili T foliküler yardımcı (GC T(FH)) hücrelerinin, CXCR5 ve GL7 epitoplarının ko-ifadesiyle tanımlanabildiğini ve T(FH) ve GC T(FH) popülasyonlarının fenotipik ve fonksiyonel analizine izin verdiğini gösteriyoruz.GC T(FH) hücreleri, geliştirilmiş B hücresi yardım kapasitesi ve T(H)2-bağımsız bir şekilde IL-4 üretme yeteneği ile daha fazla polarize T(FH) hücrelerinin işlevsel olarak ayrık bir alt kümesidir.Şaşırtıcı bir şekilde, SAP eksikliği olan fareler GC T(FH) hücre alt kümesinin yokluğuna sahiptir ve SAP(-) T(FH) hücreleri IL-4 ve IL-21 üretiminde kusurludur.Ayrıca, SAP sinyalleme kullanan bir yüzey reseptörü olan SLAM'ın (Slamf1, CD150) özellikle GC T (FH) hücreleri tarafından IL-4 üretimi için gerekli olduğunu gösteriyoruz.GC T(FH) hücreleri B hücrelerine en uygun yardım için IL-4 ve -21 üretimi gerektirir.Bu veriler, SAP-bağımlı SLAM ailesi reseptör sinyallemesinin karmaşıklıklarını göstermektedir, GC CD4 T hücreleri tarafından IL-4 üretiminde SLAM reseptör ligasyonu için belirgin bir rol ortaya koymaktadır, ancak T (FH) hücresinde ve GC T (FH) hücre farklılaşmasında değil.


1990'ların başından bu yana Rusya'daki halk sağlığı durumu son derece yüksek bir ölüm oranı ve yaşam beklentisinde önemli bir azalma ile karakterize edilmiştir.Kardiyovasküler hastalıklar başlıca ölüm nedeni olmaya devam etti.Bu dönemde Rusya'da sadece birkaç büyük nüfus çalışması yapılmıştır.Rusya'nın Arkhangelsk kentinde 1999-2000 yılları arasında toplam 1968 erkek ve 1737 kadın sağlık anketine katıldı.Araştırma, genel sağlık değişkenleriyle birlikte klasik kardiyovasküler risk faktörlerinin (aile geçmişi, sigara içme, kan basıncı ve kan lipitleri) değerlendirilmesini içeriyordu.Makalede, koroner kalp hastalığı için risk faktörleri hakkında cinsiyete özgü veriler sunulmaktadır.Kardiyovasküler mortalite Rusya'da yüksek olmasına rağmen, koroner kalp hastalığı için hesaplanan risk (Framingham risk puanı ve Norveç risk puanı), Arkhangelsk'teki tüm yaş gruplarında Batı Avrupa ve ABD'deki çalışmalarla karşılaştırıldığında daha düşüktü.Verilerimiz, Rusya'daki yüksek kardiyovasküler mortalitenin sadece koroner kalp hastalığı için klasik risk faktörlerinden kaynaklanamayacağını göstermektedir.


Herhangi bir RNA molekülündeki psödouridilat (psi) kalıntılarının kolay konumu için yeni bir teknik geliştirilmiştir.Yöntem, psi'ye dönüştürülen U artıklarını benzersiz bir şekilde tanımlayan bilinen iki modifikasyon prosedürü kullanır.İlk prosedür, N-sikloheksil-N'-beta-(4-metilmorfolinium) etilkarbodiimid p-tosilat (CMC) ile tüm U-benzeri ve G-benzeri kalıntıların reaksiyonu, ardından psi'nin N3'üne bağlı olanlar hariç tüm CMC gruplarının alkalin olarak çıkarılmasını içerir.Bu, ters transkripsiyonu durdurur ve U kalıntısını tanımlayan bir jel bandı ile sonuçlanır.İkinci prosedür, tüm U kalıntılarında RNA zincirini parçalayan ve ters transkripsiyon üzerine bir jel bant üreten uridin-spesifik hidrazinolizdir.Hidrazinolize dirençli olan psi artıkları parçalanmaz ve ters transkripsiyonu durdurmaz.Bu, psi kalıntılarında bir bandın bulunmamasına yol açar.Kombine yöntem aynı zamanda psi'yi 5-metiluridin, 4-tiouridin, uridin-5-oksiasetik asit ve 2-tiyo-5-metilaminometiluridin'den ayırt edebilir, tanımlı bölgelerde bu değiştirilmiş bazları içerdiği bilinen rRNA ve tRNA türlerinin tedavisinde gösterildiği gibi.Bu prosedürle Escherichia coli 23S RNA'sında psi için dört yeni bölge keşfedildi ve biri çürütüldü.Dört yeni site 2457, 2504, 2580 ve 2605 konumlarındadır.Hatalı site 2555 pozisyonundadır.Peptidiltransferaz halkasının 2-3 kalıntısı içinde veya içinde bulunan bu dört yeni psi kalıntısı, böylece peptidiltransferaz merkezinde fonksiyonel ve / veya yapısal bir rol oynayacak bir konumdadır.(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)


Hipoksi indüklenebilir faktör (HIF) prolil hidroksilaz (PHD) enzimleri, anemi, ülseratif kolit ve iskemik ve metabolik hastalıkların diğer alialar arasında tedavisi için yeni hedefleri temsil eder.Yapı bazlı ilaç tasarım yöntemleriyle PHD'nin 1-(5-kloro-6-(triflorometoksi)-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pyrazol-4-karboksilik asit (JNJ-42041935) adlı yeni bir küçük molekül inhibitörü belirledik.JNJ-42041935 farmakolojisi enzim, hücresel ve tam hayvan sistemlerinde araştırılmış ve literatürde PHD inhibitörleri olarak tanımlanan diğer bileşiklerle karşılaştırılmıştır.JNJ-42041935, PHD enzimlerinin güçlü (pK(I) = 7.3-7.9), 2-oksoglutarat rekabetçi, geri dönüşümlü ve seçici inhibitörü idi.Buna ek olarak, JNJ-42041935, PHD'nin seçici inhibisyonunun etkisini aralıklı, yüksek dozlarda (50 g / kg i.p.) karşılaştırmak için kullanılmıştır.Sıçanlarda inflamasyona bağlı anemi modelinde eksojen eritropoietin reseptör agonisti.JNJ-42041935 (100 mol / kg, 14 gün boyunca günde bir kez) inflamasyona bağlı aneminin tersine çevrilmesinde etkili olurken, eritropoietin hiçbir etkiye sahip değildi.Sonuçlar, JNJ-42041935'in, PHD inhibisyonunun araştırılmasında kullanılabilecek ve PHD inhibitörlerinin iltihaplanma kaynaklı aneminin tedavisi için büyük bir vaatte bulunduğunu gösteren yeni bir farmakolojik araç olduğunu göstermektedir.


Gap kavşakları, kardiyak dokuda hücrelerarası iletişimde temel bir rol oynar.Hipertrofi ve iskemi de dahil olmak üzere çeşitli kalp hastalığı türleri, boşluk kavşaklarının mekansal düzenlenmesindeki değişikliklerle ilişkilidir.Önceki çalışmalar boşluk bağlantı düzenlemelerini görselleştirmek için iki boyutlu optik ve elektron mikroskobu uyguladı.Normal kardiyomiyositlerde, boşluk kavşakları öncelikle hücre uçlarında bulundu, ancak daha merkezi bölgelerde de bulunabilir.Bu çalışmada, bu yaklaşımları, yüksek çözünürlüklü taramalı konfokal mikroskopi ve görüntü işlemeye dayalı boşluk bağlantı dağılımlarının üç boyutlu yeniden yapılandırılmasına doğru genişlettik.Miyositlerin ana eksenleri boyunca yoğunluk profillerinin analizine dayanan boşluk bağlantı dağılımlarının nicel karakterizasyonu için yöntemler geliştirdik.Analizler, hücre uçlarındaki boşluk bağlantı polarizasyonunu ve yoğunluk profillerinin daha yüksek dereceli istatistiksel görüntü anlarını karakterize etti.Metodoloji fare ventrikül miyokardında test edildi.Analizimiz, boşluk bağlantı dağılımları hakkında yeni nicel veriler verdi.Özellikle analizler, dağılımların polarizasyon, çarpıklık ve kurtoza göre önemli değişkenlik gösterdiğini göstermiştir.Bu metodolojinin, özellikle mühendislik ve hastalıklı miyokardın karakterizasyonundaki uygulamalarla görsel denetime dayalı güncel yaklaşımlara nicel bir alternatif sunduğunu öne sürüyoruz.Dahası, bu verilerin kardiyak iletimin hesaplamalı modellemesi için geliştirilmiş girdi sağlamasını öneriyoruz.


İnsan blastosistlerinden elde edilen embriyonik kök (ES) hücre çizgileri, uzun süreli kültürden sonra bile her üç embriyonik germ katmanının türevlerini oluşturma gelişim potansiyeline sahiptir.Burada iki insan ES hücre hattının, H9.1 ve H9.2 klonal türetilişini anlatıyoruz.H9.1 ve H9.2 ES hücre hatlarının klonal türevi sırasında, ebeveyn ES hücre hattı olan H9, 6 ay boyunca sürekli olarak kültürlenmişti.Ek bir 8 aylık kültürden sonra H9.1 ve H9.2 ES hücre hatları şöyle devam etti: (1) aktif olarak çoğalır, (2) yüksek düzeyde telomeraz eksprese eder ve (3) normal karyotipleri korur.Telomer uzunlukları, biraz değişken olsa da, yüksek geçişli H9.1 ve H9.2 hücrelerinde 8 ila 12 kb arasında korunmuştur.Yüksek pasajlı H9.1 ve H9.2 hücrelerinin her ikisi de üç embriyonik germ katmanının farklı türevlerini içeren SCID-bej farelerde teratomlar oluşturdu.Bu sonuçlar, tek insan ES hücrelerinin pluripotentliğini, uzun bir kültür döneminde pluripotentliğin bakımını ve kültürlü insan ES hücrelerinin uzun süreli kendini yenileme özelliklerini göstermektedir.İnsan ES hücrelerinin dikkat çekici gelişim potansiyeli, çoğalma kapasitesi ve karyotipik stabilitesi onları yetişkin hücrelerden ayırır.


Lösin zengini glioma inaktive genindeki (LGI1) PURPOSE Mutasyonları son zamanlarda otozomal dominant lateral temporal epilepsi (ADLTE) olan az sayıda ailede tanımlanmıştır.ADLTE, sık işitsel aura da dahil olmak üzere yanal temporal başlangıcı gösteren semptomlarla kısmi nöbetlerle karakterizedir.Burada, ADTLE'li yeni tanımlanmış iki ailenin klinik ve genetik analizlerinin sonuçlarını rapor ediyoruz.YÖNTEMLER Nöbet semiyolojisi ADLTE'yi düşündüren iki aile tespit ettik.Değerlendirme, ayrıntılı bir tarih ve nörolojik incelemenin yanı sıra DNA toplanmasını da içeriyordu.Her iki aileden etkilenen deneklerden LGI1 geninin kodlama dizisi mutasyon kanıtı için analiz edildi.SONUÇLAR Her hastanın kısmi nöbet öyküsü vardı, genellikle kursun başlarında ikincil genelleme vardı.İşitme aurası, her soydaki etkilenen hastaların yaklaşık üçte ikisi tarafından bildirilmiştir.Her iki ailede de LGI1'deki yeni mutasyonlar tespit edildi.329 pozisyonunda (del 329C) heterozigot tek nükleotitli bir silme, bir aileden etkilenen bireylerde saptanırken, ikinci aileden gelen hastaların C435G'ye karşılık gelen bir nonnym varyasyonu vardı.LGI1 geninde iki yeni mutasyon tespit ettik.Bu iki ailenin fenotipi, etkilenen bireylerin üçte birinde işitsel aura bulunmadığı için ADLTE ile diğer türlere benzerdi.Sonuçlarımız, nöbetlerin semiyolojisinin lateral temporal lobdaki başlangıçla tutarlı olması durumunda, kısmi nöbet öyküsü olan hastalarda LGI1 mutasyonlarının dikkate alınması gerektiğini daha da desteklemektedir.


Hücresel senansans, hücrelerin metabolik olarak aktif kaldığı, ancak bölünmeyi durdurduğu ve p16Ink4a'nın düzenlenmesi, derin sekrom değişiklikleri, telomer kısalması ve pericentromerik uydu DNA'sının yoğunlaşması da dahil olmak üzere belirgin fenotipik değişikliklere uğradığı temel bir mekanizmadır.Yaşlanan hücreler yaşlanma ile birden fazla dokuda biriktiği için, bu hücreler ve salgıladıkları işlevsiz faktörler, senesans ile ilişkili sekresyon fenotipi (SASP) olarak adlandırılır, osteoporoz da dahil olmak üzere yaşa bağlı dejeneratif patolojileri önlemek için umut verici terapötik hedefler olarak giderek daha fazla kabul edilir.Bununla birlikte, vivoda yaşlanma ile yaşlanmaya maruz kalan kemik mikro çevresindeki hücre tipleri, büyük ölçüde daha önceki çalışmaların kültürlenmiş hücrelerde yaşlanmaya odaklandığı için iyi anlaşılmamıştır.Bu nedenle genç (6 aylık) ve yaşlı (24 aylık) farelerde, in vitro kültür olmadan kemik / serçeden hızla izole edilmiş, yüksek oranda zenginleştirilmiş hücre popülasyonlarında senansansans ve SASP belirteçlerini vivo olarak ölçtük.Hem dişilerde hem de erkeklerde p16Ink4a ekspresyonu, gerçek zamanlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (rt-qPCR) ile B hücrelerinde, T hücrelerinde, miyeloid hücrelerde, osteoblast progenitörlerinde, osteoblastlarda ve osteositlerde yaşlanma ile önemli ölçüde daha yüksekti.Ayrıca, senescence-bağlı distansiyon uydularının (SADS), yani pericentromerik uydu DNA'sının büyük ölçekli çözülmesinin in vivo nicelenmesinde, yaşlılarda genç kemik kortikelerine kıyasla önemli ölçüde daha yaşlı osteositler ortaya çıktı (%11'e karşı% 2, p  0.001).Buna ek olarak, yaşlı farelerden elde edilen primer osteositler, genç farelerden elde edilen osteositlerden altı kat daha fazla (p  0.001) telomer işlev bozukluğuna bağlı foci (TIF) içeriyordu.Senesan osteositlerin yaşla ilişkili birikimi ile ilişkili olarak, yaşlı ve genç farelerden osteositlerde birden fazla SASP belirtecinin anlamlı bir şekilde daha yüksek ifadesiydi, bunlardan birkaçı da miyeloid hücrelerde dramatik yaşla ilişkili upregülasyon gösterdi.Bu veriler, yaşlanmayla birlikte, kemik mikroçevresindeki çeşitli soyların hücrelerinin bir alt kümesinin yaşlanmaya başladığını, buna rağmen yaşlılık miyeloid hücreleri ve yaşlılık osteositlerinin ağırlıklı olarak SASP'yi geliştirdiğini göstermektedir.Kemik yeniden şekillendirilmesinde osteositlerin kritik rolleri göz önüne alındığında, bulgularımız yaşlılık osteositlerinin ve SASP'lerinin yaşa bağlı kemik kaybına katkıda bulunabileceğini göstermektedir.2016 American Society for Bone and Mineral Research (İngilizce).


Kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan ölümlerin %80'inden fazlasının düşük gelirli ve orta gelirli ülkelerde meydana geldiği tahmin edilmektedir, ancak nedenleri bilinmemektedir.YÖNTEMLER 17 ülkede (yüksek gelirli, 10 orta gelirli ve 4 düşük gelirli) 628 kentsel ve kırsal topluluktan 156.424 kişi kaydettik ve laboratuvar testi kullanmadan risk faktörü yükünü ölçmek için onaylanmış bir puan olan INTERHEART Risk Puanı'nı kullanarak kardiyovasküler risklerini değerlendirdik (daha yüksek puanlar daha fazla risk faktörü yükü olduğunu gösteriyor).Katılımcılar, 4.1 yıl boyunca olaylı kardiyovasküler hastalık ve ölüm için takip edildi.SONUÇLAR Ortalama INTERHEART Risk Puanı yüksek gelirli ülkelerde en yüksek, orta gelirli ülkelerde orta ve düşük gelirli ülkelerde en düşüktü (P0.001).Bununla birlikte, büyük kardiyovasküler olayların oranları (kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanan ölüm, miyokard enfarktüsü, inme veya kalp yetmezliği) yüksek gelirli ülkelerde orta ve düşük gelirli ülkelere göre daha düşüktü (sırasıyla 1000 kişi başına 5,38'e karşı 3,99 olay ve 1000 kişi başına 6,43 olay; P0.001).Yüksek gelirli ülkelerde vaka ölüm oranları da en düşüktü (%6,5, %15,9 ve sırasıyla yüksek, orta ve düşük gelirli ülkelerde %17,3; P=0,01).Kentsel topluluklar, kırsal topluluklara göre daha yüksek risk faktörü yüküne sahipti, ancak kardiyovasküler olayların daha düşük oranları (4.83'e karşı 6.25 olay başına 1000 kişi-yıl, P0.001) ve vaka ölüm oranları (%13.52'ye karşı 17.25, P0.001) idi.Önleyici ilaçların ve revaskülarizasyon prosedürlerinin kullanımı, yüksek gelirli ülkelerde orta veya düşük gelirli ülkelere göre önemli ölçüde daha yaygındı (P0.001).Düşük gelirli ülkelerde risk faktörü yükü en düşük olmasına rağmen, düşük gelirli ülkelerde büyük kardiyovasküler hastalık ve ölüm oranları yüksek gelirli ülkelere göre önemli ölçüde daha yüksekti.Yüksek gelirli ülkelerdeki risk faktörlerinin yüksek yükü, risk faktörlerinin daha iyi kontrol edilmesi ve kanıtlanmış farmakolojik tedavilerin ve revaskülarizasyonun daha sık kullanılmasıyla hafifletilmiş olabilir.(Nüfus Sağlığı Araştırma Enstitüsü ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir.).


Tiroid kanserleri tümörle ilişkili makrofajlarla (TAM'ler) sızılır, ancak kanser ilerlemesindeki rolleri bilinmemektedir.Bu çalışmanın amacı, iyi farklılaştırılmış (WDTC), zayıf farklılaştırılmış (PDTC) ve anaplastik tiroid kanserlerinde (ATC) TAM yoğunluğunu karakterize etmek ve TAM yoğunluğunu klikopatolojik parametrelerle ilişkilendirmekti.İmmünohistokimya, makrofaja özgü belirteçler kullanılarak WDTC (n=33), PDTC (n=37) ve ATC (n=20) doku mikroarray bölümlerinde gerçekleştirildi.Klinik ve patolojik verileri toplamak için elektronik tıbbi kayıtlar kullanılmıştır.PDTC hastalarının takip bilgileri 0-12 yıl boyunca mevcuttu.Toplamda 33 WDTC'nin 9'u (%27), 37 PDTC'nin 20'si (% 54), ve 20 ATC'nin 19'u (% 95) CD68(+) TAM'ların (> veya = 0.28 mm(2) başına 10; WDTC, P=0.03'e karşı; WDTC ATC'ye karşı, P0.0001; PDTC ATC'ye karşı, P0.002).PDTC'deki artan TAM'lar, kapsül istilası (P=0.034), ekstratiroidal uzantı (P=0.009) ve düşük yoğunluklu TAM'lara sahip PDTC ile karşılaştırıldığında kansere bağlı sağkalımın azalması (P=0.009) ile ilişkiliydi.Sonuç olarak, gelişmiş tiroid kanserlerinde TAM'ların yoğunluğu artar.PDTC'de yüksek yoğunlukta TAM'ların varlığı, istila ve kansere bağlı sağkalımın azalması ile ilişkilidir.Bu sonuçlar, TAM'ların tümör ilerlemesini kolaylaştırabileceğini düşündürmektedir.Tiroid tümör hücresine özgü hedeflere yönelik yeni tedaviler test edilirken, TAM'ların tiroid kanseri davranışının potansiyel modülatörleri olarak potansiyel rolü göz önünde bulundurulmalıdır.


Antijen tarafından sitotoksik T hücresi (CTL) aktivasyonu, hedef hücre yüzeyindeki peptid-major histo-uyumluluk sınıfı I (pMHC) moleküllerinin T hücre reseptörü (TCR) tarafından spesifik olarak tespit edilmesini gerektirir.Kb ile sınırlanmış bir TCR'nin antijen bağlayıcı bölgesindeki mutasyonların T hücresi aktivasyonu, antijen bağlanması ve antijenden ayrışması üzerindeki etkisini inceledik.Bu parametreler ayrıca bir CTL klonu tarafından tanınan Kd-sınırlı bir peptidden türetilen varyantlar için de incelenmiştir.Bu iki bağımsız sistemi kullanarak, T hücre aktivasyonunun, TCR-pMHC etkileşiminin bağlanma yarı ömrünü azaltan veya artıran mutasyonlar tarafından bozulabileceğini gösteriyoruz.Verilerimiz, verimli T hücresi aktivasyonunun, TCR-pMHC etkileşiminin optimal bir bekleme süresi aralığında gerçekleştiğini göstermektedir.Bu kısıtlı ikamet süresi aralığı, bağışıklık yanıtları sırasında genişletilmiş popülasyondan son derece düşük veya yüksek afinite T hücrelerinin dışlanmasıyla tutarlıdır.


İnsülin regüle edilmiş aminopeptidaz (IRAP veya oksitosinaz), beyindeki nöroaktif peptidleri parçalayan ve engellendiğinde bellek arttırıcı etkiler üreten membrana bağlı bir çinko-metallopeptidazdır.İnsan IRAP'ının kristal yapısını belirledik, aktif alanı destekleyen büyük, çoğunlukla gömülü bir boşlukla kapalı, dört alan düzenlemesi ortaya çıktı.Yapı, GAMEN eksopeptidaz döngüsünün diğer aminopeptidazlardan çok farklı bir konformasyonu benimsediğini, böylece IRAP'ın oksitosin ve vazopressin gibi döngüsel peptidler için benzersiz özgüllüğünü açıkladığını ortaya koymaktadır.Bir dizi IRAP'ye özgü bilişsel arttırıcının kristal yapıya bağlanması, yapı-aktivite ilişkileri için moleküler bir temel sağlar ve yapının Alzheimer hastalığı gibi çeşitli hafıza bozukluklarını tedavi etmek için yeni bilişsel arttırıcı sınıflarının geliştirilmesinde güçlü bir araç olacağını gösterir.


Genellikle oksidatif stres olarak adlandırılan reaktif oksijen türlerinin (ROS) hücre içi seviyelerindeki artışlar, karşı konulmadığı takdirde membran disfonksiyonuna, DNA hasarına ve proteinlerin inaktivasyonuna yol açacak potansiyel olarak toksik bir hakareti temsil eder.Kronik oksidatif stresin kanser, artrit ve nörodejeneratif hastalık da dahil olmak üzere çok sayıda patolojik sonucu vardır.Glutatyon ile ilişkili metabolizma, oksidatif stres üreten ajanlara karşı hücresel koruma için önemli bir mekanizmadır.Glutatyon tripeptidinin, ayrı bileşen üyeleri arasında önemli bir bağımlılık olduğu karmaşık çok yönlü detoksifikasyon sisteminin merkezinde olduğu giderek daha belirgin hale geliyor.Glutatyon birkaç farklı seviyede detoksifikasyona katılır ve serbest radikalleri temizleyebilir, peroksitleri azaltabilir veya elektrofilik bileşiklerle eşleştirilebilir.Böylece, glutatyon hücreye sadece ROS'a karşı değil, aynı zamanda toksik ürünlerine karşı da çoklu savunma sağlar.Bu makalede, glutatyon biyosentezi, glutatyon peroksidazlar, glutatyon S-transferazları ve glutatyon S-konjuge efflux pompalarının oksidatif strese hücresel adaptasyona izin vermek için entegre bir şekilde nasıl çalıştığını ele almaktadır.Bu tepkinin koordinasyonu, en azından kısmen, oksidatif ve kimyasal stres tarafından indüklenebilen genlerin çoğunda bulunan antioksidan duyarlı element (ARE) aracılığıyla sağlanır.Bu arttırıcı aracılığıyla transkripsiyonel aktivasyon, Nrf ve küçük Maf proteinleri gibi temel lösin fermuar transkripsiyon faktörleri tarafından aracılık ettiği görülmektedir.ARE aracılığıyla genleri indükleyen ROS ve tiyol-aktif kimyasallar için hücre içi sensör(ler)in doğası tanımlanmıştır.ARE aracılığıyla gen aktivasyonu, birçok kanser kemopreventif ajanın etkilediği normal hücrelerin geliştirilmiş antioksidan ve detoksifikasyon kapasitesini hesaba katıyor gibi görünmektedir.Bazı durumlarda tümörlerin kanser kemoterapötik ilaçlara karşı kazanılmış direncini de açıklayabilir.Bu nedenle ARE güdümlü gen ekspresyonunun düzenlenmesinde yer alan mekanizmaların belirlenmesinin muazzam tıbbi etkileri olduğu açıktır.


İntratümör heterojenite için artan kanıtlar, tek bölgeli biyopsilerin bir tümörün tam genomik manzarasını ortaya çıkarmada yetersiz kaldığını bildirir.Kliniğe giren hedefli ajanların genişleyen bir repertuarı ile, genomik aberasyonlar için tümörlerin taranması, hastalık ilerlemesi üzerine direnç mekanizmaları için tümörlerin sorgulanması gibi giderek daha önemli hale gelmektedir.Uzaysal ve zamansal olarak ayrılan çoklu biyopsiler pratik değildir, hasta için rahatsız edicidir ve risksiz değildir.Burada, minimal invaziv bir kan testinden yakalanan ve seri örneklemeye hazır olan dolaşımdaki tümör hücrelerinin (CTC'ler) intratumour heterojenitesini ve tümör evrimini bilgilendirme potansiyeline sahip olduğunu, ancak bunun klinikte ne kadar yararlı olacağını belirlemeye devam ettiğini açıklıyoruz.CTC'leri tespit etmek ve izole etmek için kullanılan teknolojiler, doğrulanmış CellSearch sistemini içerir, ancak diğer teknolojiler ön plana çıkmaktadır.Ayrıca, son CTC keşiflerinin, daha önce epitel-mesenkimal geçiş, kollektif hücre göçü ve dolaşım içinde tümör başlatıcı kapasiteye sahip hücreler için kanıtlar da dahil olmak üzere preklinik modellerde açıklanan hematolojik yayılma mekanizmalarına nasıl haritalandığını tartışıyoruz.Tek hücreli moleküler analizlerdeki ilerlemeler metastaz mekanizmalarını keşfetme yeteneğimizi artırıyor ve CTC ve hücresiz DNA tahlillerinin kombinasyonunun gerçek zamanlı hasta izleme ve tedavi tabakalaması için paha biçilmez kan kaynaklı biyobelirteçler sağlaması bekleniyor.


Artan lipid arzı beta hücre ölümüne neden olur, bu da tip 2 diyabette beta hücre kütlesinin azalmasına katkıda bulunabilir.Beta hücrelerinde lipid kaynaklı apoptoz için endoplazmik retikulum (ER) stresinin gerekli olup olmadığını ve ayrıca ER stresinin bir hayvan diyabet modelinin adacıklarında ve tip 2 diyabetli insanlarda mevcut olup olmadığını araştırdık.ER stresinde yer alan genlerin ekspresyonu, yüksek lipidlere maruz kalan insülin salgılayan MIN6 hücrelerinde, db / db farelerinden izole edilmiş adacıklarda ve tip 2 diyabetli insanların pankreas bölümlerinde değerlendirildi.ER şaperon ısı şokunun aşırı üretimi 70 kDa protein 5 (HSPA5, daha önce immünoglobulin ağır zincir bağlayıcı protein [BIP] olarak bilinir) ER stresinin zayıflamasının lipid kaynaklı apoptozu etkileyip etkilemediğini değerlendirmek için gerçekleştirildi.Pro-apoptotik yağ asidi palmitatının MIN6 hücrelerinde kapsamlı bir ER stres yanıtını tetiklediğini gösterdik, bu da apoptotik olmayan yağ asidi oleat kullanılarak neredeyse yoktu.Transkripsiyon faktörü 4 (Atf4) aktive etmek için mRNA seviyelerinde zamana bağlı artışlar, DNA hasarı indüklenebilir transkript 3 (Ddit3, daha önce C/EBP homolog proteini [Chop] olarak bilinir) ve DnaJ homologu (HSP40) C3 (Dnajc3, daha önce p58 olarak bilinir) palmitatta artan apoptoz ile ilişkiliydi, ancak ole tedavi edilmiş MIN6 hücrelerinde değildi.lipid kaynaklı apoptoza karşı önemli ölçüde korunan MIN6 hücrelerinde HSPA5'in aşırı üretimi ile ER stresinin zayıflaması.Db/db farelerinin adacıklarında, ER stresinin çeşitli işaretleyici genleri de arttırıldı.X-box bağlayıcı protein 1 (Xbp1) mRNA'nın artan işlenmesi (aktivasyonu) da gözlendi ve ER stresinin varlığını doğruladı.Son olarak, tip 2 diyabet deneklerin insan pankreas bölümlerinde HSPA5, DDIT3, DNAJC3 ve BCL2-ilişkili X proteinlerinin artan adacık proteini üretimini gözlemledik.Sonuçlarımız, ER stresinin tip 2 diyabette meydana geldiğini ve altta yatan beta hücre yetmezliğinin yönleri için gerekli olduğunu kanıtlamaktadır.


OBEKTİF Hipertansiyon tanısı için referans standart olarak ambulatuvar kan basıncı izleme ile karşılaştırıldığında klinik ölçümlerin ve ev kan basıncı izlemenin göreceli doğruluğunu belirlemek.hiyerarşik özet alıcı işletim karakteristik modelleri ile meta-analiz ile DESIGN Sistematik inceleme.Metodolojik kalite, kan basıncı ölçüm cihazlarının doğrulandığına dair kanıtlar da dahil olmak üzere değerlendirildi.DATA SOURCES Medline (1966'dan itibaren), Embase (1980'den itibaren), Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, Medion, ARIF ve TRIP'den Mayıs 2010'a kadar.Çalışmaların seçilmesi için uygunluk kriterleri Uygun çalışmalar, hipertansiyonu teşhis etmek için açıkça tanımlanmış eşikler olan ambulatuvar izleme kullanılarak yapılanlarla karşılaştırıldığında, her yaştan yetişkinde ev ve / veya klinik kan basıncı ölçümü kullanılarak hipertansiyonun teşhisini inceledi.SONUÇLAR Hipertansiyon tanısı için 20 uygun çalışma çeşitli eşikler kullandı ve sadece yedi çalışma (klinik) ve üç çalışma (ev) ampülatif izleme ile doğrudan karşılaştırılabilirdi.135/85 mm Hg'lik ambulatuvar izleme eşikleriyle karşılaştırıldığında, 140/90 mm Hg'nin üzerindeki klinik ölçümler sırasıyla %74,6 (%95 güven aralığı %60,7 ila %84,8) ve %74,6 (%47,9 ila %90,4) ortalama hassasiyet ve özgüllük gösterirken, 135/85 mm Hg'nin üzerindeki ev ölçümleri %85,7 (%78,0 ila %9,0) ve %62,4 (48,0 ila %75,0) idi.Ne klinik ne de ev ölçümü, tek bir tanı testi olarak önerilecek yeterli hassasiyete veya özgüllüğe sahip değildi.Eğer ambulatuvar izleme referans standardı olarak alınırsa, klinik veya ev kan basıncına dayalı tedavi kararları tek başına önemli bir aşırı tanıya neden olabilir.Yaşam boyu ilaç tedavisinin başlamasından önce ambulatuvar izleme, özellikle tanı eşiği çevresinde tedavinin daha uygun bir şekilde hedeflenmesine yol açabilir.


Escherichia coli gibi bakteriler genellikle karbon katabolit baskılama olarak bilinen bir süreçte birden fazla şekerle beslendiğinde bir seferde bir şeker tüketeceklerdir.Klasik örnek, E. coli'nin önce glikoz tüketeceği glikoz ve laktozu içerir ve sadece glikozun tamamını tükettiğinde laktoz tüketmeye başlar.Laktoza ek olarak, glikoz ayrıca arabinoz ve ksiloz da dahil olmak üzere diğer birçok şekerin tüketimini de baskılar.Bu çalışmada, arabinoz ve ksiloz arasındaki E. coli'de ikinci bir hiyerarşiyi karakterize ettik.İki pentozun bir karışımında büyüdüğünde, E. coli'nin ksiloz tüketmeden önce arabinoz tüketeceğini gösteriyoruz.Katabolit baskısını içeren bir mekanizma ile tutarlı olarak, xylose metabolik genlerin ifadesi arabinoz varlığında bastırılır.Bu baskının AraC'ye bağımlı olduğunu ve arabinoza bağlı AraC'nin ksiloz promotörlerine bağlandığı ve gen ekspresyonunu bastırdığı bir mekanizma içerdiğini bulduk.Toplu olarak, bu sonuçlar E. coli'deki şeker kullanımının, hücrelerin önce glikoz, daha sonra arabinoz ve son olarak xylose tüketeceği birden fazla düzenleme katmanı içerdiğini göstermektedir.Bu sonuçlar, bitki biyokütlesinden elde edilen heksoz ve pentoz şekerlerinin karışımlarından kimyasal ve biyoyakıt üretebilen E. coli suşlarının metabolik mühendisliğinde geçerli olabilir.


Platelet inhibitörleri, vasküler hastalıkları olan hastaların başlıca tedavisidir.Mevcut 'altın standart' antiplatelet ajan klopidogrel, daha etkili trombosit antagonistleri arayışına neden olan çeşitli farmakolojik ve klinik sınırlamalara sahiptir.Adaylar, purinerjik P2Y12 reseptörünün çeşitli blokerlerini içerir; prasugrel, oral geri dönüşümsüz bir tienopiridin; P2Y12 reseptörüne geri dönüşümlü olarak bağlanan iki adenozin trifosfat analogu: ticagrelor (oral) ve kangrelor (intravenöz); doğrudan etkili bir geri dönüşümlü P2Y12 reseptörü ve her ikisi de uygulanabilen antiplatelet.Bir dizi ilaç da yeni hedefleri vurdu: tromboksan reseptörünün oral, seçici ve spesifik bir inhibitörü olan terutroban; von Willebrand faktöre bağımlı trombosit agregasyonunu inhibe eden ikinci nesil, nükleaz dirençli bir aptamer olan ARC1779; ALX-0081, von Willebrand faktörünün GPIb bağlanma bölgesini ve AJ monoG4 antikorunu hedefleyen iki değerli bir insansı nano cisim.Yeni trombosit antagonistlerinin farmakoloji ve klinik profilleri, şu anda kullanılan ajanlardan daha tutarlı, daha hızlı ve daha güçlü trombosit inhibisyonu sağladıklarını göstermektedir.Bu potansiyel avantajların klinik avantajlara dönüşüp dönüşmeyeceği, uygun şekilde güçlendirilmiş, randomize, kontrollü çalışmalarda ek karşılaştırmalar gerektirecektir.


BACKGROUND Corin'in hücre ve hayvan temelli çalışmalar tarafından hipertansiyon ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür.Bununla birlikte, dernek, temel araştırmalardan klinik ve önleyici uygulamaya çeviriyi eleştirel olarak teşvik eden nüfus temelli kanıtlardan hala yoksundur.Burada, derneği Çin'in genel bir nüfusunda keşfetmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Ocak-Mayıs 2010 tarihleri arasında Suzhou'nun Gusu ilçesinde ikamet eden 30 yaşın üzerindeki 2.498 katılımcıda kesitsel bir çalışma yürüttük.Serum çözünür korin ve kan basıncı ölçüldü.SONUÇLAR Hipertansif katılımcılar, hipertansif olmayan katılımcılara göre daha yüksek bir serum korin seviyesine sahipti (ortalama (aralık aralığı): 1,836.83 (1,497.85-2,327.87) pg/ml vs. 1,579.14 (1,322.18-1,956.82) pg/ml, P  0.001).Daha yüksek serum korin, yaygın hipertansiyon (Odds oranı (OR) = 2.01, P  0.001) ile pozitif olarak ilişkiliydi.Çoklu analizde, üçüncü (OR = 1.43, P = 0.007) ve dördüncü (OR = 1.96, P  0.001) dörtlülerdeki katılımcılar, serum korinin en düşük dörtlüsündekilere kıyasla hipertansiyon olasılığını önemli ölçüde artırdı.Hipertansiyon OR'ları serum korin seviyeleri ile pozitif ve önemli ölçüde artmıştır (P trendi için 0.001).Daha fazla alt grup analizi, yüksek korin ile ilişkili hipertansiyon ameliyatlarının (ortalama serum korin seviyesinin üzerinde: 1.689.20 pg / ml) yaş, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve açlık plazma glukozuna (tüm P  0.05) göre alt gruplarda hala önemli olduğunu göstermiştir.Çalışmamız, hipertansif katılımcıların hipertansiyonu olmayanlara kıyasla serum korin seviyesinin arttığını göstermiştir.Bu bulgu, korinin hipertansiyon patolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.


Malign hücreler genellikle uzun ömürlü proteinleri ve sitoplazmik organelleri aşağılamak için evrimsel olarak korunmuş bir yol olan otofajide kusurlar gösterirler.Bununla birlikte, henüz, tümör baskılanmasında otofaji genlerinin rolü için genetik bir kanıt yoktur.Beclin 1 otofaji geni, insan sporadik meme, yumurtalık ve prostat kanseri vakalarının% 40-75'inde tekalelik olarak silinir.Bu nedenle, beclin 1'in monoallelik silinmesinin tümörigenezi teşvik ettiği hipotezini test etmek için hedeflenmiş bir mutant fare modeli kullandık.Burada, beklin 1'in heterozigot bozulmasının spontan malignitelerin sıklığını artırdığını ve hepatit B virüsü kaynaklı premalign lezyonların gelişimini hızlandırdığını gösteriyoruz.Beclin 1 heterozigot farelerdeki tümörlerin moleküler analizleri, kalan vahşi tip alelin ne mutasyona uğradığını ne de susturulduğunu göstermektedir.Dahası, beclin 1 heterozigot bozulma, hücresel proliferasyonun artmasına ve in vivo otofajisinin azalmasına neden olur.Bu bulgular, beclin 1'in haplo-yetersiz bir tümör baskılayıcı gen olduğunu ve otofajinin hücre büyümesi kontrolü ve tümör baskılanmasının yeni bir mekanizması olduğuna dair genetik kanıtlar sağladığını göstermektedir.Bu nedenle, beklin 1 veya diğer otofaji genlerinin mutasyonu insan kanserlerinin patogenezine katkıda bulunabilir.


CONTEXT Ölümcül advers olaylar (FAE'ler), kemoterapi ile birlikte yaygın olarak kullanılan anjiogenez inhibitörü bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında bildirilmiştir.Şu anda bevacizumab'ın tedaviye bağlı mortalitedeki rolü açık değildir.Objective Bevacizumab ile ilişkili FAE'lerin genel riskini belirlemek için yayınlanmış randomize kontrollü çalışmaların (RCT'lerin) sistematik bir incelemesini ve meta-analizini yapmak.DATA SOURCES PubMed, EMBASE ve Web of Science veritabanlarının yanı sıra American Society of Clinical Oncology konferanslarında Ocak 1966'dan Ekim 2010'a kadar sunulan özetler ilgili çalışmaları tanımlamak için arandı.İNCELEME SEÇİMİ VE VERİ EKSTRAKSİYONU Uygun çalışmalar, kemoterapi veya biyolojik terapi ile birlikte bevacizumab'ın tek başına kemoterapi veya biyolojik terapi ile karşılaştırıldığı prospektif RCT'leri içeriyordu.Özet insidans oranları, göreceli riskler (RRs) ve %95 güven aralıkları (CIs) sabit veya rastgele etki modelleri kullanılarak hesaplanmıştır.DATA SYNTHESIS 16 RCT'den çeşitli gelişmiş katı tümörlere sahip toplam 10.217 hasta analize dahil edildi.Bevacizumab ile FAE'lerin genel insidansı %2,5 idi (%95 CI, %1.7-3.9).Sadece kemoterapi ile karşılaştırıldığında, bevacizumab ilavesi, 1,46 RR (95% CI, 1,09-1,94; P = 0,01; insidans, %2,5 vs %1,7) ile FAE riskinin artmasıyla ilişkiliydi.Bu ilişki, kemoterapötik ajanlarla (P = .045) önemli ölçüde değişmiştir, ancak tümör tipleriyle (P = .13) veya bevacizumab dozlarıyla (P = .16) değil.Bevacizumab, takson veya platin ajan alan hastalarda (RR, 3.49; %95 CI, 1.82-6.66; insidans, %3.3 vs 1.0) artmış FAE riski ile ilişkiliydi, ancak diğer ajanlarla (RR, 0.85; %95 CI, 0.25-2.88; insidans, %0.8 vs %0.9) birlikte kullanıldığında artmış FAE riski ile ilişkili değildi.FAE'lerin en yaygın nedenleri kanama (%23,5), nötropeni (%12,2) ve gastrointestinal sistem perforasyonu (%7,1) idi.RCT'lerin bir meta-analizinde, bevacizumab kemoterapi veya biyolojik terapi ile birlikte, sadece kemoterapi ile karşılaştırıldığında, tedaviye bağlı mortalitenin artması ile ilişkiliydi.


Yeni nöronlar yetişkin hipokampusta yaşam boyunca nöral kök / progenitör hücreler (NSC'ler) tarafından üretilir ve nörogenez dış uyaranlara duyarlı plastik bir süreçtir.RBP-J aracılığıyla kanonik çentik sinyallemesinin hipokampal neurogenez için gerekli olduğunu gösteriyoruz.Notch sinyallemesi morfolojik olarak farklı Sox2(+) NSC'leri ayırt eder ve bu havuzlar içinde alt popülasyonlar mitotik olarak aktif veya quiescent arasında geçiş yapabilir.Radyal ve yatay NSC'ler nörojenik uyaranlara seçici olarak yanıt verirler.Fiziksel egzersiz quiescent radyal popülasyonu harekete geçirirken, epileptik nöbetler yatay NSC havuzunun genişlemesine neden olur.Şaşırtıcı bir şekilde, azaltılmış nörogenez, yaşlı farelerde aktif yatay NSC kaybıyla, toplam kök hücre kaybı yerine ilişkilidir ve beyindeki nörogenezi gençleştirmek için quiescent durumuna geçiş geri dönüşümlüdür.Notch bağımlılığı olan ancak uyaranlara ve geri dönüşümlü quiescence'a seçici tepkiler veren çoklu NSC popülasyonlarının keşfi, adaptif öğrenmenin mekanizmaları ve aynı zamanda rejeneratif terapi için önemli etkilere sahiptir.


D vitamini glikoz metabolizmasında rol oynayabilir.Düşük bir D vitamini seviyesi diabetes mellitus riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir, ancak ilişki Asyalılarda doğrulanmamıştır.Amacımız, büyük bir nüfus temelli ankete dayanarak Koreli yetişkinlerde insülin direnci ve diabetes mellitus ile serum 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] seviyelerinin birleşmesini incelemekti.Kesitsel analizler, 20 y veya daha büyük olan ve 2008'de yapılan Dördüncü Kore NHANES'e katılan 5787 Koreli yetişkin (2453 erkek ve 3334 kadın) üzerinde yapıldı.Diabetes mellitus, açlık plazma glikozu 7 mmol/L veya oral hipoglisemik ajanların veya insülinin mevcut kullanımı olarak tanımlandı.İnsülin direnci, insülin direnci (HOMA-IR) ve kantitatif insülin duyarlılığı kontrol indeksi (QUICKI) için homeostatik model değerlendirmesi ile tahmin edildi.Diabetes mellitus için yeterli serum 25(OH)D konsantrasyonu 75 nmol/L olan bireylere kıyasla, OR (%95 CI) 1.73 (1.09-2.74), 1.30 (0.91-1.84) ve 1.40 (0.99-1.98) serum 25(OH)D konsantrasyonları 25, 25 ila 50 ve 50 ila 75 nmol/L, sırasıyla, birden fazla ayarlamadan sonra (P-trend 0,00) idi.Ayrıca, serum 25(OH)D seviyesi, aşırı kilolu veya obez katılımcılarda HOMA-IR ( = -0.061; P = 0.001) ile ters ilişkiliydi ve QUICKI ( = 0.059; P = 0.001) ile pozitif ilişkiliydi.Sonuç olarak, düşük serum D vitamini konsantrasyonu, Koreli yetişkinlerde yüksek diyabet mellitus riski ile ilişkilidir ve konsantrasyon, aşırı kilolu veya obez kişilerde insülin direnci ile ters olarak ilişkilidir.


Bağışıklık sisteminin hücreleri, çevrelerini algılamak ve benlik değişikliklerine tepki vermek için çeşitli moleküler mekanizmalar geliştirmiştir.NK hücreleri, etkileyici ve düzenleyici işlevlere sahip lenfositlerdir ve benlikteki değişikliklere dikkat çekici bir şekilde uyarlanabilirler.JCI'nin bu sayısında yayınlanan bir çalışmada, Tarek ve meslektaşları NK hücre adaptasyonunu nöroblastoma (NB) karşı yenilikçi mAb tabanlı bir terapide kendine yönlendirmenin klinik yararlarını bildirmektedir.Bu yeni terapötik strateji NK hücre terapileri üzerine daha fazla araştırmayı teşvik etmelidir.


Haloasit dehalojenaz süperailesinin üyeleri olan yeni ortaya çıkan fosfatazlar ailesi, katalitik motif DXDX(T/V)'yi içerir.DXDX(T/V) fosfataz ailesinin Dullard olarak bilinen bir üyesinin yakın zamanda Xenopus'ta [Satow R, Chan TC, Asashima M (2002) Biochem Biophys Res Commun 295:85-91] nöral tüp gelişiminin potansiyel bir düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir.Burada, insan Dullard ve maya proteini Nem1p'nin sırasıyla memeli hücrelerinde ve maya hücrelerinde benzer işlevleri yerine getirdiğini gösteriyoruz.Birincil dizideki benzerliğe ek olarak, Dullard ve Nem1p benzer alanlara sahiptir ve benzer substrat tercihleri gösterir ve her ikisi de nükleer zarfa lokalize olur.Ek olarak, insan Dullard'ın nem1Delta maya hücrelerinin anormal nükleer zarf morfolojisini kurtarabileceğini, Nem1p'nin işlevsel olarak yerini alabileceğini gösteriyoruz.Son olarak, Nem1p, maya fosfatidik asit fosfataz Smp2p [Santos-Rosa H, Leung J, Grimsey N, Peak-Chew S, Siniossoglou S (2005) EMBO J 24:1931-1941] defosforilatını deposphorylate ettiği gösterilmiştir.Bu nedenle, Dullard'ın nükleer membran biyogenezi düzenleyen benzersiz bir fosfataz kaskadına katılmasını ve bu kaskadın mayadan memelilere kadar korunmasını teklif ediyoruz.