Çok doymamış yağ asitleri (PUFA'lar), n-6 ve n-3 ailelerinin iki ana ailesi vardır.n-6 PUFA alımı ile alerjik hastalık arasında nedensel bir ilişki olduğu öne sürülmüştür ve bunu açıklayabilecek n-6 PUFA araşidonik asidin eikosanoid arabulucularını içeren biyolojik olarak makul mekanizmalar vardır.Balık ve balık yağları uzun zincirli n-3 PUFA'ların kaynaklarıdır ve bu yağ asitleri n-6 PUFA'ların eylemlerine karşı hareket eder.Bu nedenle, n-3 PUFA'ların atopik duyarlılığa ve atopinin klinik belirtilerine karşı korunacağı düşünülmektedir.Bunu inceleyen kanıtlar, hamilelikte balık alımı, emzirme, bebeklik ve çocukluk arasındaki ilişkileri araştıran epidemiyolojik çalışmalardan ve bebeklerde ve çocuklarda atopik sonuçlardan ve hamilelikte balık yağı takviyeleri, emzirme, bebeklik ve çocuklukta balık yağı ile müdahale çalışmalarından ve bebeklerde ve çocuklarda atopik sonuçlardan elde edilmiştir.Hamilelik sırasında anne balık alımının bebeklerde/çocuklarda atopik veya alerjik sonuçlar üzerindeki etkisini araştıran beş epidemiyolojik çalışmanın tümü koruyucu dernekleri sonuçlandırdı.Emzirme sırasında anne balık alımının etkilerini araştıran bir çalışma, önemli bir ilişki gözlemlemedi.Bebeklik ve çocukluk döneminde balık alımının bu bebeklerde veya çocuklarda atopik sonuçlar üzerindeki etkilerini araştıran epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen kanıtlar tutarsızdır, ancak çalışmaların çoğunluğu (14'ün dokuzu) bebeklik veya çocukluk döneminde balık alımının bu bebeklerde atopik sonuçlar üzerinde koruyucu bir etkisi olduğunu göstermiştir.Hamilelik ve emzirme sırasında veya bebeklik veya çocukluk döneminde balık yağı takviyesi, bebeklerde veya çocuklarda daha yüksek bir n-3 PUFA durumu ile sonuçlanır.Hamile kadınlara balık yağı verilmesi, kordon kanındaki immünolojik değişikliklerle ilişkilidir ve bu değişiklikler devam edebilir.Bugüne kadar yapılan çalışmalar, hamilelik sırasında balık yağının sağlanmasının yaygın gıda alerjenlerine karşı duyarlılığı azaltabileceğini ve yaşamın ilk yılında atopik dermatit prevalansını ve şiddetini azaltabileceğini, egzama, saman nezlesi ve astımda azalma ile ergenliğe kadar olası bir süreklilik gösterebileceğini göstermektedir.Bebeklere veya çocuklara balık yağı verilmesi kandaki immünolojik değişikliklerle ilişkili olabilir, ancak bunların klinik öneme sahip olup olmadığı ve devam edip etmediği açık değildir.Bebeklik döneminde balık yağı takviyesi, alerjik hastalığın bazı belirtilerini geliştirme riskini azaltabilir, ancak diğer faktörler devreye girdiğinde bu fayda devam etmeyebilir.Bugüne kadar yapılan iki çalışma farklı sonuçlar verdiği için astımlı çocukları tedavi etmek için balık yağının kullanılıp kullanılamayacağı açık değildir.Hamilelik, emzirme ve bebeklik döneminde artmış uzun zincirli n-3 PUFA sağlanması ile ilgili daha ileri çalışmalar, bebeklerde ve çocuklarda immünolojik ve klinik etkileri daha net bir şekilde tanımlamak ve koruyucu ve terapötik etkileri ve kalıcılıklarını belirlemek için gereklidir.


Sağlıklı beslenme kalıpları, bulaşıcı olmayan hastalıkları azaltmak için küresel bir önceliktir.Bununla birlikte, ne dünya çapında diyet kalıpları ne de zamanla eğilimleri iyi bir şekilde belirlenmemiştir.Küresel değişiklikleri (veya eğilimleri) ulusal ve bölgesel olarak diyet kalıplarında karakterize etmeyi ve yaşa, cinsiyete, ulusal gelire ve diyet düzenine göre heterojenliği değerlendirmeyi amaçladık.YÖNTEMLER Bu sistematik değerlendirmede, 1990 ve 2010 yıllarında önemli besin maddelerinin (gıda ve besin maddeleri) bölge, ulus, yaş ve cinsiyete göre küresel tüketimini değerlendirdik.Tüketim verileri, küresel yetişkin nüfusunun %88-7'sini kapsayan 325 anketten (%71-7) değerlendirildi.İki tür diyet modeli değerlendirildi: biri on sağlıklı diyet ürününün daha fazla tüketimini, diğeri ise yedi sağlıksız diyet ürününün daha az tüketimine dayanarak yansıtıyordu.Her diyet faktörünün ortalama alımları beşlilere bölündü ve her beşliye bir ordinal puan verildi, daha yüksek puanlar daha sağlıklı diyetlere eşdeğerdi (aralık 0-100).Diyet kalıpları, ülke, yaş, cinsiyet, ulusal gelir ve zaman da dahil olmak üzere hiyerarşik doğrusal regresyon ile keşif değişkenleri olarak değerlendirildi.1990'dan 2010'a kadar, sağlıklı öğelere dayalı diyetler küresel olarak iyileşti (22 puan, %95 belirsizlik aralığı (UI) 09 ila 35), sağlıksız ürünlere dayalı diyetler ise kötüleşti (-25, -33 ila -17).2010 yılında, sağlıklı desen için küresel ortalama puanlar 440 (SD 105) ve sağlıksız desen için 521 (186) idi, ülkeler arasında zayıf korelasyon (r=-008) vardı.Ortalama olarak, yaşlı yetişkinlerde genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha iyi diyetler görüldü ve kadınlarda erkeklerle karşılaştırıldığında (her biri p00001).Düşük gelirli ülkelerle karşılaştırıldığında, yüksek gelirli ülkeler sağlıklı ürünlere (+25 puan, %95 UI 03 ila 41) dayanan daha iyi diyetlere sahipti, ancak sağlıksız ürünlere (-330, -378 ila -283) dayanan önemli ölçüde daha fakir diyetlere sahipti.Diyetler ve eğilimleri dünya bölgelerinde çok heterojendi.Örneğin, yüksek gelirli ülkelerde her iki diyet modeli de iyileşti, ancak Afrika ve Asya'daki bazı düşük gelirli ülkelerde kötüleşti.Orta gelirli ülkeler, sağlıklı ürünlere dayanan diyet kalıplarında en büyük iyileşmeyi gösterdi, ancak sağlıksız ürünlere dayanan diyet kalıplarında en büyük bozulmayı gösterdi.İNTERPRETASYON Sağlıklı ürünlerin tüketimi iyileşirken, sağlıksız ürünlerin tüketimi dünya çapında kötüleşti, bölgeler ve ülkeler arasında heterojenlik arttı.Bu küresel veriler, dünyadaki beslenme geçişlerinin bugüne kadarki en iyi tahminlerini sunmakta ve kötü beslenme kalitesinin sağlık ve ekonomik yükünü azaltmak için politika ve öncelikleri bildirmektedir.Bill & Melinda Gates Vakfı ve Tıbbi Araştırma Konseyi.


CONTEXT Belirsizlikler prevalansı ve majör depresif bozukluğun (MDD) korelasyonları hakkında vardır.OBJEKTİF Zihinsel Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Dördüncü Baskı (DSM-IV) kriterleri ve yakın zamanda tamamlanan Ulusal Komorbidite Anketi Çoğalımı'ndan (NCS-R) tedavi ve tedavi yeterliliğinin çalışma kalıpları ve korelasyonları ile MDD'nin yaygınlığı ve korelasyonları hakkında ulusal temsili veriler sunmak.DESIGN Face-to-face ev anketi Şubat 2001 ile Aralık 2002 tarihleri arasında yapılmıştır.48 bitişik Amerika Birleşik Devletleri.KATILIMCILAR NCS-R anketine cevap veren 18 yaş ve üstü (N = 9090) hane halkı sakinleri.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Prevalansı ve Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) Kompozit Uluslararası Tanı Röportajı (CIDI), Depresif Semptomatolojinin Hızlı Envanteri Öz-Raporu (QIDS-SR), Sheehan Engellilik Ölçeği (SDS) ve WHO engellilik değerlendirme ölçeğini (WHO-DAS) kullanarak MDD'nin korelasyonları.Klinik yeniden incelemeler, DSM-IV için Yapısal Klinik Görüşmeyi kullandı.SONUÇLAR Yaşam boyu CIDI MDD prevalansı %16.2 (%95 güven aralığı [CI], 15.1-17.3) (32.6-35.1 milyon ABD yetişkini) ve 12 ay boyunca %6.6 (%95 CI, 5.9-7.3) (13.-14.2 milyon ABD yetişkini) idi.Neredeyse tüm CIDI 12 aylık vakalar, QIDS-SR kullanılarak bağımsız olarak klinik olarak anlamlı olarak sınıflandırıldı,% 10.4 hafif,% 38.6 orta,% 38.0 şiddetli ve% 12.9 çok şiddetliydi.Ortalama bölüm süresi 16 haftaydı (%95 CI, 15.1-17.3).SDS tarafından ölçülen rol bozukluğu, ciddi veya çok ciddi rol bozukluğu olan 12 aylık vakaların% 59,3'ü ile belirtildiği gibi önemli idi.Çoğu ömür boyu (%72,1) ve 12 aylık (%78,5) olgularda komorbid CIDI/DSM-IV bozuklukları vardı, MDD sadece nadiren birincildi.12 aylık vakaların %51.6'sı (%95 CI, %46.1-57.2) MDD için sağlık hizmeti almasına rağmen, bu vakaların sadece %41.9'unda (%95 CI, 35.9-47.9) tedavi yeterliydi ve 12 aylık MDD'nin %21.7'si (%95 CI, %18.1-25.2) yeterli tedavi gördü.Tedavinin sosyodemografik korelasyonları prevalansınkinden çok daha az sayıdaydı.Majör depresif bozukluk, popülasyonda yaygın olarak dağıtılan ve genellikle önemli semptom şiddeti ve rol bozukluğu ile ilişkili olan yaygın bir bozukluktur.Tedavideki son artış teşvik edici olmakla birlikte, yetersiz tedavi ciddi bir endişe kaynağıdır.Tedavinin taranması ve genişletilmesine ilişkin vurguya, tedavi kalitesinin iyileştirilmesine paralel bir vurgu eşlik etmelidir.


Makrofajların kanser inisiyasyonunu ve malign ilerlemeyi teşvik ettiğine dair ikna edici klinik ve deneysel kanıtlar vardır.Tümör inisiyasyonu sırasında mutajenik ve büyümeyi teşvik eden enflamatuar bir ortam oluştururlar.Tümörler maligniteye ilerledikçe, makrofajlar anjiogenezi uyarır, tümör hücresi göçünü ve istilasını arttırır ve antitümör bağışıklığı baskılar.Metastatik bölgelerde makrofajlar tümör hücrelerinin gelişi için hedef dokuyu hazırlar ve daha sonra makrofajların farklı bir alt popülasyonu tümör hücresi ekstravasyonunu, hayatta kalmayı ve daha sonra büyümeyi teşvik eder.Makrofajların uzmanlaşmış alt popülasyonları önemli yeni terapötik hedefleri temsil edebilir.


OBJEKTİFLER Ayak bileği brakiyal indeksinin (ABI, genelleşmiş aterosklerozun bir belirteci) yaşlı insanlarda 10 yıl sonra bilişsel bozuklukla ilişkili olup olmadığını belirlemek.DESIGN Cohort Çalışması (Edinburgh Arter Çalışması).İskoçya'nın Edinburgh kentinde on bir genel uygulamayı ayarlamak.KATILIMCILAR Genel nüfustan 55-74 yaş arası yedi yüz on yedi erkek ve kadın, bunu 10 yıl boyunca izledi.ABI, 10 yıl sonra test edilen temel ve büyük bilişsel işlevlerde (Ulusal Yetişkin Okuma Testi, NART kullanılarak premorbid fonksiyon dahil) ölçülmüştür.SONUÇLAR Yaş ve cinsiyete göre ayarlandıktan sonra, düşük bir ABI, Raven'ın Matrices (OR) = 1.6,% 95 güven aralığı (CI) = 1.0-2.6), Sözel akıcılık (OR = 1.8,% 95 CI = 1.1-3.0) ve Sayısal Sembol Testi (OR = 2.3,% 95 CI = 1.3-4.2) ile ilişkiliydi.ABI ve Digit Symbol Test arasındaki ilişki, premorbid bilişsel fonksiyon için daha fazla ayarlamadan sonra (NART kullanılarak test edildi), ABI'nin aynı zamanda bilgi işlem hızındaki düşüşü öngördüğünü öne sürerek (premorbid yeteneğinden burada yaşlılıkta ölçülene kadar) önemli kaldı.ABI, bilişsel bozukluk riski daha yüksek olan yaşlı bireylerin belirlenmesinde yararlı olabilir.Gelecekte, düşük ABI'li bireyleri hedeflemek için geliştirilen önleyici önlemler, sonraki bilişsel bozukluk ve demansın insidansını ve sonuçlarını azaltmak amacıyla, damarla ilgili bilişsel düşüşün yanı sıra kardiyovasküler olayları azaltmak için önlemler düşünmelidir.


PI3K sinyal yolu hücre büyümesini ve hareketini düzenler ve kanserde ağır mutasyona uğrar.Sınıf I PI3Ks, lipid haberci PI(3,4,5)P3'ü sentezler.PI(3,4,5)P3, 3- veya 5-fosfatlar tarafından defosforilasyona uğrayabilir, ikincisi PI(3,4)P2 üretir.PTEN tümör baskılayıcının öncelikle bu yolun aktivasyonunu sınırlayan bir PI(3,4,5)P3 3-fosfataz olarak işlev gördüğü düşünülmektedir.Burada PTEN'in hem in vitro hem de in vivo olarak bir PI(3,4)P2 3-fosfataz olarak da çalıştığını gösteriyoruz.PTEN, Mcf10a sitosolünde büyük bir PI(3,4)P2 fosfatazdır ve bilinen bir PI(3,4)P2 4-fosfataz olan PTEN ve INPP4B kaybı, epidermal büyüme faktöründe (EGF) uyarılmış hücrelerde artan invadopodia ile ilişkili olan PI(3,4)P2'nin sinerjik birikimine yol açar.PTEN silme, prostat kanserinin fare modelinde PI(3,4)P2 seviyelerini artırdı ve birkaç EGF uyarılmış prostat ve meme kanseri çizgisinde PI(3,4)P2 seviyeleri ile ters korelasyon gösterdi.Bu sonuçlar, PTEN'deki işlev kaybı mutasyonlarının veya silmelerin neden olduğu fenotipte PI(3,4)P2 için bir role işaret eder.


Sitoskeleton, lökositlerin farklı alt kümeleri tarafından göç, ekstravasyon, antijen tanıma, aktivasyon ve fagositoz dahil olmak üzere bağışıklık yanıtı ile ilgili hücresel fonksiyonların çoğunu düzenleyen bir hücresel yapısal, adaptör ve sinyal molekülleri ağıdır.Son zamanlarda, lökosit sitoskeletonunun çok sayıda düzenleyici unsuru ve yapısal bileşeni tanımlanmıştır.Bu derlemede, farklı sitoskelet elemanlarının bileşimini ve düzenlenmesini ve bağışıklık yanıtlarındaki rollerini tartışıyoruz.


2008 yılından bu yana Dünya Sağlık Örgütü (WHO), zihinsel sağlık Gap Eylem Programı aracılığıyla, zihinsel sağlığı uzmanlık dışılığa entegre etme çabalarını yeniden canlandırmaya çalışmıştır (örn.birincil) sağlık hizmeti.Bu, akıl sağlığı hizmetinin bu potansiyel yöntemine yeniden ilgi duyulmasına yol açarken, aynı zamanda eleştirilere de yol açtı.Ortaya atılan bazı endişeler, sosyal ve psikolojik sorunların tıbbileşmesine katkıda bulunacağı ve sağlık sisteminin diğer seviyelerini güçlendirmeye, özellikle de toplum temelli bakım ve bölge seviyelerine özen göstermeye yeterli dikkat gösterilmeden birincil bakıma dar bir şekilde odaklanacağı yönündedir.Bu makale, zihinsel sağlığı uzmanlık dışı sağlık hizmetlerine entegre ederken zihinsel sağlık hizmetlerine dar biyomedikal yaklaşımın arttırılmasına yanlışlıkla katkıda bulunmanın önlenmesinde kritik olabilecek yedi unsuru ele almaktadır: (1) basamaklı bakım sistemi içinde görev değiştirme yaklaşımları kullanılarak, (2) birincil zihinsel sağlık hizmetinin sağlanması aynı zamanda kısa psikoterapötik müdahaleleri de içerir, (3) kronik zihinsel bozuklukların engellenmesi için toplum temelli iyileşme odaklı müdahaleleri teşvik eder, (4) sosyal hizmetlerde klinik yetkinliklerin güçlendirilmesi için sürekli bir süreç olarak eğitimi kavramsallaştırır, (5) toplumlaştırır.


RATIONALE Akciğer kanseri olan hastaların %80'ine kadar komorbid kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) vardır.Birçoğu, azalmış akciğer fonksiyonu ve zayıf fonksiyonel durum ve birçok forego tedavisi nedeniyle evreye özgü akciğer kanseri tedavisi için zayıf adaylardır.KOAH'ın olumsuz etkisi, pulmonolog güdümlü yönetim tarafından hafifletilebilir.OBEKTİFLER Bu çalışma, pulmonolog yönetimi ile önceden mevcut KOAH'lı küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) olan hastalar arasında önerilen evreye özgü tedavi yöntemini alma olasılığı arasındaki ilişkiyi ve genel olarak hayatta kalma olasılığını inceledi.YÖNTEMLER 2002-2005 yılları arasında KOAH tanısı ile tanı konulan erken ve ileri evre NSCLC vakaları (NSCLC tanısından 3-24 ay önce) Surveillance, Epidemiology ve End Results tümör kayıt defteri verilerinde Medicare iddialarına bağlı olarak tespit edilmiştir.Çalışma sonuçları, ileri evre NSCLC [advNSCLC] için önerilen evreye özgü tedavinin (erken evre NSCLC için cerrahi rezeksiyon ve kemoterapi) ve genel sağkalımın alınmasını içeriyordu.NSCLC tanısı konduktan sonraki 6 ay içinde bir veya daha fazla değerlendirme ve yönetim ziyaretinde pulmonolog uzmanlığına sahip iddialar gözlendiyse pulmonolog yönetimi mevcut olarak kabul edildi.Pulmonolog yönetimi ve alınan tedavi arasında evreye özgü çok değişkenli lojistik regresyon test edilmiş ilişki.Cox oransal tehlike modelleri pulmonolog bakımı ve mortalite arasındaki bağımsız ilişkiyi inceledi.İki aşamalı rezidüel inklüzyon enstrümantal değişken (2SRI-IV) analizleri, gözle görülmeyen faktörlere veya ölçüm hatasına bağlı olarak potansiyel karışıklık için test edilmiş ve ayarlanmıştır.ÖLÇÜMLER VE ANA SONUÇLAR Kohortlarda erken evre NSCLC'li 5 bin 488 hasta ve önceden mevcut KOAH'lı 6 bin 426 hasta vardı.Pulmonolog yönetimi, erken evre NSCLC'li hastaların %54,9'u ve advNSCLC'li hastaların %35,7'si için kaydedildi.Pulmonolog tutulumu olan hastalardan erken NSCLC'li hastaların %58,5'i cerrahi rezeksiyon, %43,6'sı advNSCLC'li hastalarda ise kemoterapi gördü.NSCLC sonrası Pulmonolog yönetimi tanısı, erken NSCLC için artmış cerrahi rezeksiyon oranları (odds oranı, 1.26; %95 güven aralığı, 1.11-1.45) ve erken NSCLC için artmış kemoterapi oranları (odds oranı, 1.88; %95 güven aralığı, 1.67-2.10) ile ilişkiliydi.Pulmonolog yönetimi, erken evre NSCLC'li ancak AdvNSCLC'li hastalar için ölüm riskinin azalmasıyla da ilişkiliydi.Pulmonolog yönetimi, her iki grupta da evreye özgü tedavi oranları ve erken evre NSCLC'de genel hayatta kalma ile olumlu bir ilişki içindeydi.Bu sonuçlar, akciğer kanseri yönetiminde pulmonologların rolünü vurgulayan yeni yayınlanan kılavuzlara ön destek sağlamaktadır.


Rekombinant veya sentetik alfaIIb ve beta3 integrin sitoplazmik peptidleri, in vitro kompleksasyonlarını ve ligand bağlanma kapasitelerini yüzey plazmon rezonansı ile incelemek için kullandık.alfa.beta heterodimerizasyonu, mikromolar aralıkta zayıf bir KD ile 1: 1 stoichiometride meydana geldi.Bu ilişki için değişken katyonlar gerekli değildi, ancak ayrışma oranını azaltarak alfa.beta kompleksini stabilize etti.alfa.beta kompleksi, alfaIIb'de R995A ikamesi veya KVGFFKR silmesi ile bozulmuştur, ancak beta3 S752P mutasyonu ile değil.Rekombinant kalsiyum ve integrin bağlayıcı protein (CIB), alfaIIb'ye özgü bir ligand, bir Ca2+ veya Mn2+-bağımsız, 12 mikroM'lik bir KD değeri ile bire bir reaksiyonda alfaIIb sitoplazmik peptidine bağlanır.Buna karşılık, CIB'nin bozulmamış alfaIIbbeta3'e in vitro sıvı faz bağlanması, tercihen, PAC-1 ile CIB'nin koimmunoprecipitasyonunun artmasıyla gösterildiği gibi, tercihen Mn2 + etkinleştirilmiş alfaIIbbeta3 ile ortaya çıktı.CIB, inaktif alfaIIbbeta3'e PAC-1 bağlanmasını teşvik etmediğinden veya PAC-1 tarafından aktifleştirilmiş alfaIIbbeta3 doluluğunu önlediğinden, CIB'nin alfaIIbbeta3 iç çıkış sinyalizasyonunu düzenlemediği, aksine bir alfaIIbbeta3 post-reseptör doluluk etkinliğine dahil olduğu sonucuna varıyoruz.


CONTEXT Hormon reseptör-pozitif meme kanseri tedavisinde kullanılan tamoksifen'in büyüme inhibitör etkisi, metabolitleri, 4-hidroksitamoxifen ve endoxifen tarafından aracılık edilir.Aktif metabolitlerin oluşumu polimorfik sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enzimi tarafından katalize edilir.OBEKTİF CYP2D6 varyasyonunun adjuvan tamoksifen alan kadınlarda klinik sonuçlarla ilişkili olup olmadığını belirlemek.Erken evre meme kanseri için adjuvan tamoksifen ile tedavi edilen Alman ve ABD kohortlarının tasarım, setting ve patients retrospektif analizi.1325 hastada 1986 ile 2005 yılları arasında evre I ile III meme kanseri tanıları vardı ve esas olarak postmenopozal (% 95.4) idi.Son takip Aralık 2008'de oldu; dahil olma kriterleri hormon reseptörü pozitifliği, tanıda metastatik hastalık, adjuvan tamoksifen tedavisi ve kemoterapi yoktu.Tümör dokusundan veya kandan alınan DNA, indirgenmiş (*10, *41) veya eksik (*3, *4, *5) enzim aktivitesi ile ilişkili CYP2D6 varyantları için genotiplendi.Kadınlar geniş (n=609), heterozigot geniş/orta (n=637) veya zayıf (n=79) CYP2D6 metabolizmasına sahip olarak sınıflandırıldı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tekrarlama zamanı, olaysız hayatta kalma, hastalıksız hayatta kalma ve genel hayatta kalma.SONUÇLAR Medyan takip 6.3 yıldı.9 yıllık takipte, nüks oranları geniş metabolize ediciler için %14,9, heterozigot kapsamlı / ara metabolize ediciler için %20,9 ve zayıf metabolize ediciler için %29,0 ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranları sırasıyla %16,7, %18,0 ve %22,8 idi.Kapsamlı metabolize edicilerle karşılaştırıldığında, heterozigot geniş kapsamlı / ara metabolize ediciler için (tekrarlama ayarlı tehlike oranı [HR], 1.40; %95 güven aralığı [CI], 1.04-1.90) ve zayıf metabolize ediciler için (tekrarlama zamanı HR, 1.90; %95 CI, 1.10-3.28) önemli ölçüde artmış bir nüks riski vardı.Kapsamlı metabolize edicilerle karşılaştırıldığında, azalmış CYP2D6 aktivitesi (heterozigot geniş / orta ve zayıf metabolizma) olanlarda daha kötü olaysız hayatta kalma (HR, 1.33; %95 CI, 1.06-1.68) ve hastalıksız hayatta kalma (HR, 1.29; %95 CI, 1.03-1.61) vardı, ancak genel hayatta kalmada önemli bir fark yoktu (HR, 1.15; %95 CI, 0.88-1.51).Tamoksifen ile tedavi edilen meme kanseri olan kadınlar arasında, CYP2D6 varyasyonu ile klinik sonuçlar arasında bir ilişki vardı, öyle ki 2 fonksiyonel CYP2D6 alelinin varlığı daha iyi klinik sonuçlar ve daha kötü sonuçlarla fonksiyonel olmayan veya azaltılmış işlevli alellerin varlığı ile ilişkiliydi.


Proteazom, hem normal hem de hasarlı proteinlerin bozulmasından sorumlu bir multikatalitik enzim kompleksidir.Proteazmal aktivitede yaşa bağlı bir düşüş, yaşa bağlı çeşitli patolojilerde yer almıştır.Bununla birlikte, proteazmal aktivitenin yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarla olan ilişkisi belirsizdir, çünkü uygun hayvan modelleri mevcut değildir.Bu çalışmada, proteazomal kimotripsin benzeri aktivitenin azaldığı bir transgenik (Tg) fare modeli kurduk.Tg fareleri kısaltılmış bir yaşam süresi sergiledi ve yaşa bağlı fenotipler geliştirdi.Tg farelerinde, poliubiquitin ve oksitlenmiş proteinler birikmiştir ve Bcl-xL ve Rnaz L gibi hücresel proteinlerin ekspresyon seviyeleri değiştirilmiştir.Tg fareleri yüksek yağlı bir diyetle beslendiğinde, vahşi tip farelerden daha belirgin obezite ve hepatik steatoz geliştirdiler.Lipid damlacık oluşumundaki rolü ile tutarlı olarak, adipoz farklılaşma ile ilgili proteinin (ADRP) ifadesi Tg farelerinin karaciğerlerinde yükselmiştir.Yüksek yağlı bir diyetle indüklenen obezite ve hepatik steatozis, genç vahşi tip farelere göre daha belirgindi ve yaşlı vahşi tip farelerde ADRP düzeylerinin yükselmesi, Tg farelerinde mevcut metabolik anormalliklerin yaşlı farelerdekileri taklit ettiğini düşündürdü.Sonuçlarımız, proteazomal kimotripsin benzeri aktivitenin azalmasının uzun ömürlülüğü etkilediğine ve obezite ve hepatik steatoz gibi yaşa bağlı metabolik bozuklukları şiddetlendirdiğine dair ilk in vivo kanıtı sağlar.


Stromal fibroblast caveolin-1 (Cav-1) kaybı, insan meme kanseri hastalarında kötü prognozun güçlü bir tek bağımsız öngörücüsüdür ve erken tümör rekürrensi, lenf nodu metastazı ve tamoksifen direnci ile ilişkilidir.Stromal fibroblast Cav-1'in kaybının "ölümcül tümör mikro-çevresini" tetiklediği mekanizmayı anlamak için yeni bir ortak kültür sistemi geliştirdik.Burada, stromal Cav-1'in güçlü prognostik değerini açıklamak için yeni bir paradigma önermekteyiz.Bu modelde, kanser hücreleri kanserle ilişkili fibroblastlarda oksidatif strese neden olur, bu da daha sonra tümör-stroma eş evrimi, DNA hasarı ve kanser hücrelerinde anöploidi sürmek için bir "metabolik" ve "mutajenik" motor görevi görür.Daha spesifik olarak, Cav-1 ekspresyonunun akut bir kaybının mitokondriyal disfonksiyona, oksidatif strese ve kansere bağlı fibroblastlarda aerobik glikolize yol açtığını gösteriyoruz.Ayrıca, kusurlu mitokondrilerin oksidatif stres tarafından indüklenen otofaji / mitofaji ile kanserle ilişkili fibroblastlardan çıkarılmasını önermekteyiz.Sonuç olarak, kansere bağlı fibroblastlar, bitişik kanser hücrelerinde mitokondriyal biyogenezi ve oksidatif metabolizmayı uyarmak için besin (laktat gibi) sağlarlar ("Ters Warburg Etkisi").Kanserle ilişkili fibroblastlardaki oksidatif stresin, bitişik kanser hücrelerinde genomik istikrarsızlığı tetiklemek için yeterli olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz, bu da saldırgan davranışlarını potansiyel olarak artırıyor.Son olarak, Cav-1 kaybına ikincil olarak nitrik oksit (NO) aşırı üretiminin, kansere bağlı fibroblastlarda mitokondriyal disfonksiyonun temel nedeni olduğunu doğrudan gösteriyoruz.Bu nosyonu desteklemek için, anti-oksidanlarla (N-asetil-sistein, metformin ve quercetin gibi) veya NO inhibitörleriyle (L-NAME) tedavi, tanımladığımız kanserle ilişkili fibroblast fenotiplerinin çoğunu tersine çevirmek için yeterliydi.Bu nedenle, kanser hücreleri bitişik fibroblastlarda (i) besin maddelerinin stromali üretimi yoluyla kendi hayatta kalmalarını sağlamak için bir "motor" olarak "oksidatif stres" kullanırlar ve (ii) kendi mutajenik evrimlerini daha agresif bir fenotipe doğru yönlendirmek için genomik kararsızlığı teşvik ederler.Ayrıca, kanser biyolojisindeki "alan etkisinin" ROS ve NO türlerinin stromal üretimi ile de ilişkili olabileceğine dair kanıtlar sunuyoruz.eNOS ifade eden fibroblastlar, Cav-1'i küçültme ve eNOS'u ifade etmeyen bitişik fibroblastlarda mitokondriyal disfonksiyonu indükleme yeteneğine sahiptir.Bu nedenle, stromal oksidatif stresin etkileri lateral olarak yayılabilir, amplifiye edilebilir ve etkili bir şekilde "bulaşıcıdır" -bir virüs gibi hücreden hücreye yayılır - yaygın DNA hasarını teşvik eden bir "onkojenik / mutajenik" alan oluşturur.


İnterlökin-18 (IL18), aterogeneze çeşitli putatif mekanizmalar yoluyla katılır.IL18 eyleminin kesilmesi farelerde aterosklerozu azaltır.Burada, IL18 reseptörünün (IL18r) yokluğunun apolipoprotein Edeficient (Apoe/) farelerde aterosklerozu etkilemediğini, endotel hücrelerine IL18 hücre yüzeyinin bağlanmasını veya sinyallenmesini etkilemediğini gösteriyoruz.Başlangıçta IL18 ile ko-immunoprecipitation ile tanımlandığı gibi, IL18'in Na-Cl ko-transporter (NCC; SLC12A3 olarak da bilinir) ile etkileşime girdiğini, 12 transmembran-domain iyon transporter proteininin tercihen böbrekte ifade edildiğini bulduk.NCC aterosklerotik lezyonlarda ifade edilir, burada IL18r ile kolokalize olur.Apoe/ farelerde, IL18r ve NCC'nin birleşik eksikliği, ancak her iki proteinin de tek eksikliği, fareleri aterosklerozdan korur.Apoe/ farelerinden veya Apoe/ farelerinden IL18r veya NCC eksikliği olan periton makrofajları, hücre sinyallemesi ve sitokin ve kemokin ekspresyonunun IL18 bağlanma ve indüksiyonunu gösterir, ancak Apoe/ farelerinden IL18r ve NCC'nin kombine eksikliği olan makrofajlar künt bir yanıta sahiptir.NCC ve IL18r arasında makrofajlar üzerinde bir etkileşim, ko-immünopresipitasyon ile tespit edildi.IL18, IL18r'yi ifade etmeyen NCC ile bulaşan COS-7 hücrelerinin hücre yüzeyine bağlanır ve hücre sinyalizasyonunu ve sitokin ekspresyonunu indükler.Bu çalışma NCC'yi hücre sinyalizasyonu, enflamatuar molekül ekspresyonu ve deneysel aterogenezde IL18r ile işbirliği yapan bir IL18 bağlayıcı protein olarak tanımlamaktadır.


Farklılaşma, proliferasyon ve apoptozdan kurtarma dahil olmak üzere T hücre reseptörü -seçiminin fonksiyonel sonuçları için çentik sinyalleri gereklidir.T hücresi gelişimi için bu gereksinimin altında yatan mekanizma bilinmemektedir.Burada, Notch reseptörü ve Delta benzeri 1 ligand etkileşimlerinin, CD4CD8 pre-T hücrelerinin hücre boyutunun, glikoz alımının ve metabolizmanın bakımı yoluyla hayatta kalmasını teşvik ettiğini gösteriyoruz.Dahası, Notch sinyallemesinin trofik etkileri, fosfatidilinositol-3-OH kinaz ve kinaz aktının yolu ile aracılık etti, böylece aktif Atk ifadesi -seçiminde Notch gereksinimini aştı.Kolektif olarak, sonuçlarımız, hücre metabolizmasının düzenlenmesinde Notch reseptörü-ligand etkileşimlerinin katılımını gösterir, böylece pre-T hücre reseptör kompleksinin özerk sinyalleme kapasitesini sağlar.* Not: Bu makalenin ilk olarak çevrimiçi olarak yayınlanan versiyonunda, özetin dördüncü cümlesinde, "Atk" terimi bir yanlış yazımdı; bu "Akt. " olmalıdır.Girişin ikinci paragrafının dördüncü cümlesinde, "PI(3)K-bağımlı kinaz 1" olarak belirtilen ikinci kinazın adı yanlıştı; bu, "fosfoinositid bağımlı kinaz 1. " okunmalıdır.Bu hatalar makalenin HTML ve baskı sürümleri için düzeltildi.


Yaşlı kanserden kurtulanlar, kronik hastalıklar (örneğin, kardiyovasküler hastalık) için artan bir risk nedeniyle, tedavi geç etkileri ve fiziksel işlevsellikteki düşüşlerle birleştirilmiş savunmasız bir popülasyondur.Bu nedenle, kronik hastalık risk faktörlerini azaltan müdahaleler (yani, kan basıncı, kronik inflamasyon ve kortizol) bu popülasyonda önemlidir.Tai chi chih (TCC), kronik hastalık risk faktörlerindeki azalmalarla ilişkili bir zihin-vücut egzersizidir, ancak yaşlı kanser kurtulanları ile incelenmemiştir.TCC'nin fizibilite randomize kontrollü denemesinde, kan basıncı, tükürük kortizol ve inflamatuar sitokinlerin (IL)-6, IL-12, tümör nekroz faktörü-, IL-10, IL-4) kronik hastalıklardaki etkileri nedeniyle ikincil sonuçlarını inceledik.Altmış üç üst düzey kadın kanser hastası (M yaş = 67 yaş, SD = 7.15) fiziksel işlev sınırlamaları (SF-12 fiziksel işleyiş 80 veya rol-fiziksel 72) ile 12 haftalık (60-dakika, haftada üç kez) TTK veya Sağlık Eğitimi kontrol (HEC) sınıflarına randomize edildi.Dinlenme kan basıncı, 1 günlük tükürük kortizol örnekleri ve sitokin multipleks tahlilleri için oruç plazma örnekleri temel olarak ve 1 haftalık müdahale sonrası toplandı.Temel değerleri kontrol eden TTK grubu, müdahale sonrası HEC grubundan önemli ölçüde daha düşük sistolik kan basıncına (SBP, p = 0.002) ve kortizol alanı-altı eğriye (AUC, p = 0.02) sahipti.İnflamatuvar sitokinler üzerinde müdahale etkisi yoktu (p's> 0.05).Bu TTK fizibilite denemesi, yaşlı kadın kanser hastalarında SBP ve kortizol AUC'de önemli azalmalarla ilişkiliydi.Bu bulguları doğrulamak için daha büyük, kesin denemelere ihtiyaç vardır.Üst düzey kurtulanların kronik hastalıklar için artan bir riski vardır; Ancak, TTK müdahaleleri ilişkili risk faktörlerini azaltmaya yardımcı olabilir.


BACKGROUND Kalp yetmezliği (HF) ciddi bir komplikasyondur ve genellikle konjenital kalp hastalığı (CHD) olan yetişkinlerde ölüm nedenidir.Bu nedenle, amacımız HF-admissions sıklığını belirlemek ve CHD'li yetişkinlerde ilk HF-admission'dan sonra ilk HF-admission ve mortalite risk faktörlerini değerlendirmekti.YÖNTEMLER Hollanda CONCOR kaydı, HF-admissions ve mortalite hakkında veri elde etmek için Hastane Tahliye Sicili ve Ulusal Ölüm Kayıt Defteri'ne bağlandı.Hem HF-admission hem de mortalite için risk faktörleri Cox regresyon modelleri kullanılarak değerlendirildi.SONUÇLAR 10.808 yetişkin hasta (% 49 erkek), 274 (% 2.5) 21 yıllık bir medyan takip döneminde HF için kabul edildi.İlk HF insidansı 1000 hasta yılı başına 1.2 idi, ancak HF insidansı daha yüksek olacaktır.Çocukluk dönemindeki ana kusur, çoklu kusur ve cerrahi müdahaleler HF-admisyonunun bağımsız risk faktörleri olarak tanımlandı.HF için kabul edilen hastalar, kabul edilmeyen hastalardan beş kat daha yüksek bir ölüm riskine sahipti (tehlike oranı (HR) = 5.3; %95 güven aralığı 4.2-6.9).İlk HF kabulünden sonra bir ve üç yıllık mortalite sırasıyla %24 ve %35 idi.İlk HF-admisyonundan sonra üç yıllık mortalite için bağımsız risk faktörleri erkek cinsiyeti, kalp pili implantasyonu, kabul süresi, kardiyak olmayan ilaç kullanımı ve yüksek serum kreatinin idi.KHD'li yetişkinlerde HF-admission insidansı 1000 hasta yılı başına 1.2'dir.Ölüm riski HF-admission sonrası önemli ölçüde artar, bu da HF-admission riski yüksek olan hastaların belirlenmesinin önemini vurgular.Bu hastalar daha yakın takip ve daha önceki tıbbi müdahalelerden yararlanabilirler.Sunulan risk faktörleri gözetimi kolaylaştırabilir.


Akciğer kanserinin patolojik sınıflandırmasında 2011 Uluslararası Akciğer Kanseri/Amerikan Torasik Derneği/Avrupa Solunum Derneği (IASLC/ATS/ERS) akciğer adenokarsinom sınıflandırmasından kaynaklanan önemli değişiklikleri özetlemekteyiz.Sınıflandırma, onkologlar/pulmonologlar, patologlar, radyologlar, moleküler biyologlar ve torakik cerrahlarla IASLC, ATS ve ERS'yi temsil eden uluslararası bir çekirdek uzman paneli tarafından geliştirilmiştir.Akciğer kanseri olan hastaların %70'i ileri aşamalarla mevcut olduğundan, skuamöz hücre karsinomunu adenokarsinomdan ayırt etme ihtiyacına ve EGFR mutasyonları ve ALK yeniden düzenlenmesi için moleküler testlere odaklanan özel terminoloji ve kriterlere sahip küçük biyopsilere ve sitolojiye yeni bir yaklaşım.Daha önce küçük hücreli olmayan karsinom olarak sınıflandırılan tümörler, aksi belirtilmemiştir, çünkü net skuamöz veya adenokarsinom morfolojisinin eksikliği, moleküler test için dokuyu korumak için sınırlı bir immünohistokimyasal çalışma kullanılarak daha fazla sınıflandırılmalıdır."Bronchioloalveolar karsinom" ve "karıştırılmış alt tip adenokarsinom" terimleri kullanımdan kaldırılmıştır.Rezeksiyonlu adenokarsinomlar için, in situ ve minimal invazif adenokarsinomda yeni adenokarsinom kavramları, tam rezeksiyona maruz kaldıklarında %100 hastalıksız sağkalıma sahip olacak hastaları tanımlar.İnvaziv adenokarsinomlar şimdi lepidik, akinar, papiller ve katı desenlerle kapsamlı histolojik subtipleme kullandıktan sonra baskın örüntü ile sınıflandırılır; mikro kılcal, kötü prognoz ile yeni bir histolojik alt tip olarak eklenir.Eski mucinöz bronşioloalveolar karsinomlar şimdi "invaziv mucinöz adenokarsinom" olarak adlandırılır.Akciğer kanseri alanı, özellikle moleküler arenada sık sık ortaya çıkan yeni gelişmelerle hızla geliştiği için, bu sınıflandırma sadece hasta bakımı için değil, klinik denemeler ve TNM sınıflandırması için de patolojik tanı için çok gerekli bir standart sunmaktadır.


Hepatit C virüsünün (HCV) enfekte bireylerin çoğu kronik enfeksiyon geliştirse de, yaklaşık %25'i herhangi bir terapötik müdahale olmadan virüsü kendiliğinden temizleyebilir.Bu çalışmanın amacı, İranlı hastaların bir popülasyonunda spontan HCV açıklığı ile ilişkili genleri tanımlamaktı.Enfeksiyonu kendiliğinden temizleyen 107 HCV'li katılımcıdan oluşan bir kohortta seçilen 59'da 110 tek nükleotitli polimorfizm (SNP) genlerini ve enfeksiyonu devam eden 176 katılımcıyı genotiplendirdik.110 SNP'den üçünün HCV sonucuyla ilişkili olduğu bulundu (P-değerleri0.03).rs11506105 EGFR'de (epidermal büyüme faktörü reseptör geni) ve rs11881222 ve rs12979860 IL28B'de (interferon-3 geni).Üç işaretçinin çok değişkenli lojistik gerilemesi, sırasıyla hem rs11506105 (EFGR) hem de rs11881222 (IL28B) 'deki A / A genotiplerinin ve rs129793,3 ve rs1,29860'daki P / C genotipinin HCV klerensi ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Sonuç olarak, EGFR ve IL28B SNP'ler spontan viral açıklığın güçlü bağımsız tahmin edici belirteçleridir.


Patolojik Gleason skor 8 veya daha büyük prostat kanseri için radikal prostatektominin uzun vadeli sonucunu değerlendirdik ve diğer patolojik değişkenlerin prognostik önemini karakterize ettik.MALZEME VE YÖNTEMLER 1987-1996 yılları arasında toplam 6 bin 419 hastaya radikal prostatektomi uygulandı.Patolojik Gleason 8 veya daha büyük olduğu sınıflandırılan 407 hasta vardı, bunların 8'i % 48, 9'u % 49 ve 10'u % 3'tü.Hastaların %45'inde adjuvan tedavi kullanılmış ve adjuvan hormonal tedavi 155 (%38)'e uygulanmıştır.Yerel veya sistemik ve / veya prostat spesifik antijen (PSA) 0.4 ng. / ml dahil olmak üzere ilerlemesiz.veya daha büyük ve kansere özgü sağkalım Kaplan-Meier yöntemi ile belirlendi.Patolojik sınıf ve evre, preoperatif PSA, DNA ploidy, marj durumu, tümör boyutu, seminal vezikül istilası ve adjuvan tedavisinin etkisi univariate ve multivariate analizleri ile değerlendirildi.SONUÇLAR Patolojik evre dağılımı hastaların %26'sında pT2, pT3 %48 ve pTxN+ %27 idi.10 yılda genel ve ilerlemesiz sağkalım, kansere özgü sağkalım %85'e kıyasla sırasıyla %67 ve %36'dır.Adjuvan tedavi, patolojik evre, preoperatif PSA ve patolojik derece, ilerlemesiz sağkalımın anlamlı (0,05'ten az) univariant prediktörleri idi.Patolojik evre, marj durumu ve ploidy, kansere özgü hayatta kalma ile univari olarak ilişkiliydi.Adjuvan tedavi gören ve almayan hastaların 10 yılında ilerlemesiz sağkalım sırasıyla %52 ve %23 idi.Çok değişkenli analizde patolojik sınıf (p=0.02), preoperatif PSA (p 0.0001), adjuvan tedavi (p 0.0001) ve patolojik evre (p=0.036) ilerlemesiz sağkalımın önemli bağımsız öngörücüleriydi.Yüksek dereceli prostat kanseri, patolojik olarak sınırlı hastalık olan bazı hastalarda radikal prostatektomi ile kontrol edilebilir ve 10 yıllık spesifik hayatta kalma nedeni %96'dır.Gleason 8 veya daha büyük hastalığı olan hastalarda sonuç tahminleri, tüm dereceleri kullanarak elde edilen yerleşik tahmincilere benzer.Adjuvan hormonal tedavi, radikal prostatektomi sonrası hastalık ilerleme oranlarını bu randomize olmayan çalışmaya dayanarak iyileştirmiş gibi görünse de, yüksek dereceli kanserli hastalarda prostat kanseri ölüm oranlarını 10 yıl içinde etkilemeyebilir.


Genetik kanıtlar, pulmoner arteriyel hipertansiyonda (PAH) başlangıç faktörü olarak endotelyumda sinyal veren kemik morfogenetik protein tip II reseptörünün (BMPR-II) kaybını içerir.Bununla birlikte, BMP ligandlarını kullanarak bu sinyalleme yolunun seçici hedeflemesi henüz terapötik bir strateji olarak araştırılmamıştır.Burada, BMP9'u apoptozu önlemek ve hem pulmoner arteryel endotelyal hücrelerde hem de kandaki monolayer bütünlüğünü arttırmak için tercih edilen ligand olarak tanımlıyoruz. gen kodlaması BMPR-II, BMPR2'de mutasyon taşıyan PAH'lı deneklerden endotelyal hücreler.İnsan BMPR2 mutasyonunun heterozigot bir alelini taşıyan fareler, BMPR-II eksikliğinin neden olduğu PAH'ın bir hayvan modeli olarak ürettiğimiz R899X, kendiliğinden gelişmiş PAH.BMP9'un uygulanması, bu farelerde yerleşik PAH'ın yanı sıra, kronik hipoksi ile birleştirilen monokrotalin veya VEGF reseptör inhibisyonuna yanıt olarak PAH'ın geliştiği diğer iki deneysel PAH modelinde de tersine döndü.Bu sonuçlar, PAH için yeni bir terapötik strateji olarak endotel BMP sinyalizasyonunu doğrudan geliştirme vaadini göstermektedir.


Günlük veya günlük baş ağrısı olan hastalar nöroloji uygulamalarında ve baş ağrısı alt uzmanlık merkezlerinde yaygın olarak görülür, ancak genel popülasyonda bu durumun yaygınlığı hakkında çok az bilgi vardır.Genel popülasyonda sık sık baş ağrısının yaygınlığını ve özelliklerini açıklayan ilk ABD merkezli çalışmayı sunuyoruz.Baltimore County, Maryland'de, 18 ila 65 yaş arası 13 343 birey rastgele basamaklı arama ile seçildi ve baş ağrıları hakkında telefonla röportaj yaptı.Yılda 180 veya daha fazla baş ağrısı bildiren denekler, sık sık baş ağrısına sahip olarak sınıflandırıldı.Sık sık baş ağrısının karşılıklı olarak üç ayrı alt tipi tanımlanmıştır: sık sık migren özellikleri ile baş ağrısı, kronik gerilim tipi baş ağrısı ve sınıflandırılmamış sık baş ağrısı.SONUÇLAR Sık sık baş ağrısının genel prevalansı %4.1 idi (%5.0 kadın, %2.8 erkek; 1.8:1 kadın-erkek oranı).Sık görülen baş ağrısı Kafkasya'da (%4.4) Afrikalı Amerikalılara göre (%3.3) %33 daha yaygındı.Hem erkeklerde hem de kadınlarda, yaygınlık en düşük eğitim kategorisinde en yüksekti.Sık sık baş ağrısı çekenler arasında yarıdan fazlası (%52 kadın, %56 erkek) kronik gerilim tipi baş ağrısı kriterlerini karşılamış, neredeyse üçte biri (%33 kadın, %25 erkek) sık baş ağrısı kriterlerini migrenli özelliklerle karşılamış ve geri kalanı (%15 kadın, %19 erkek) sınıflandırılmamıştır.Genel olarak, kadınların% 30'u ve erkek sık baş ağrısı hastalarının% 25'i, migren (aura ile veya aurasız) için Uluslararası Baş Ağrısı Derneği (IHS) kriterlerini karşıladı.Sık sık baş ağrısı genel popülasyonda yaygındır ve Kafkasya'da ve lise eğitiminden daha az olanlarda daha yaygındır.Kronik gerilim tipi baş ağrısı, migrenli özelliklerle sık sık baş ağrısından daha yaygındır, ancak ikincisi daha etkisizdir.Kadınlarda erkeklerden daha yaygın olmasına rağmen, sık sık baş ağrısının kadın preponderansı migrene göre daha az belirgindir.Cinsiyet oranı sık baş ağrısı alt tipine göre değişir.


HIV dışında iki eksojen retrovirüs (insan T hücresi lösemi virüsleri tip I (HTLV-I) ve tip II (HTLV-II) insanlara bulaşır.HTLV-I enfeksiyonu Japonya, Karayipler, Afrika ve Melanezya'da endemiktir ve Avrupa'daki bu bölgelerden gelen göçmenler arasında bulunur.HTLV-I enfeksiyonu, yetişkin T hücre lösemi / lenfoma, 1% 0.25 ömür boyu HTLV-I ilişkili miyelopati riski, 2 ve diğer enflamatuar durumlar (uveit, alveolit ve artrit) ile ilişkili% 44 yaşam boyu risk ile ilişkilidir.1 HTLV-II enfeksiyonu, bazı yerli Amerikan ve Afrika halklarında ve enjekte eden ilaç kullanıcıları arasında endemiktir ve nörolojik hastalıkla ilişkilendirilmiştir....


İndüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSC'ler), transkripsiyon faktörlerinin yeniden programlanmasının gen transferi ile somatik hücrelerden türetilebilir.Bu faktörlerin ifade seviyeleri, iPSC kolonileri oluşturmak için genel etkinliği güçlü bir şekilde etkiler, ancak stokastik hücre-içsel faktörlerin ek katkısı önerilmiştir.Burada, kodon optimize edilmiş yeniden programlama faktörlerinin iPSC'de hızla susturulan güçlü bir retroviral promotör tarafından eş zamanlı olarak ifade edildiği ve fibroblastların iPSC'ye dönüştürülmesini görüntüleyen tasarlanmış renk kodlu lentiviral vektörleri sunuyoruz.Floresan mikroskopiyi uzun süreli tek hücreli izleme ile birleştirdik ve erken iPSC kümelerinin ortaya çıkışını ve bileşimini analiz etmek için canlı hücre görüntülemeyi kullandık.Mühendisliksel lentiviral vektörlerimizi uygulayarak, vektör susturmanın tipik olarak bir Oct4-EGFP pluripotency işaretleyicisinin indüksiyonundan önce veya eş zamanlı olarak gerçekleştiğini gösteriyoruz.Transdüksiyondan yaklaşık 7 gün sonra (pt), klonal kolonilerdeki hücrelerin bir alt bölümü Oct4-EGFP'yi ifade etti ve hızla genişledi.Tek hücreli iPSC kolonilerinin hücre takibi, stokastik epigenetik değişikliklerin yeniden programlama için gerekli olduğu kavramını destekledi.Ayrıca, iPSC kolonilerinin farklı kümelerden kaynaklanan genetik bir mozaik olarak ortaya çıkabileceğini bulduk.Sürekli hücre takibi ile geliştirilmiş vektör tasarımı böylece erken yeniden programlama olayları gibi biyolojik süreçlerin ince dinamiklerini keşfetmek için güçlü bir sistem oluşturur.


Tıbbi açıdan farklı bir sendrom olarak kırılganlık kavramı, geriatricilerin klinik deneyimine dayanarak gelişti ve klinik olarak iyi tanınabilir.Kırılganlık, çoklu sistem fizyolojik değişimini yansıtan spesifik olmayan bir kırılganlık durumudur.Zayıflığın altında yatan bu değişiklikler her zaman hastalık statüsüne ulaşmaz, bu nedenle bazı insanlar, genellikle çok yaşlı, belirli bir yaşamı tehdit eden hastalık olmadan zayıflar.Mevcut düşünce, sadece fiziksel değil, aynı zamanda psikolojik, bilişsel ve sosyal faktörlerin de bu sendroma katkıda bulunması ve tanımı ve tedavisinde dikkate alınması gerektiğidir.Birlikte, bu belirti ve semptomlar, herhangi bir stresöre adaptasyonda (direnişte) ve hatta belki de dış stresörlerin yokluğunda azalmış bir fonksiyonel rezervi ve bunun sonucundaki azalmayı yansıtıyor gibi görünmektedir.Genel sonuç, zayıf yaşlıların hızlandırılmış fiziksel ve bilişsel düşüş, sakatlık ve ölüm için daha yüksek risk altında olmasıdır.Zayıflıkla ilişkili tüm bu özellikler, yaşlanma sürecinin tanımına ve karakterizasyonuna kolayca uygulanabilir ve literatürde kırılganlıkla ilişkili veya kırılganlığı belirleyen fizyolojik / biyolojik yollar ile ilgili çok az fikir birliği vardır.Konsensüs görüşünün, zayıflığa büyük bir katkıda bulunan, artmış kronik sistemik inflamasyonu içereceğini söylemek muhtemelen doğrudur.Bu gözden geçirme, yaşlanma, kırılganlık ve yaşa bağlı hastalıklar arasındaki ilişkiye odaklanacak ve yaşlı insanlarda kırılganlığın oluşumunu ve etkilerini azaltmak için olası müdahaleleri vurgulayacaktır.


Kromozom 19'da apolipoprotein E (APOE) kodlayan gen, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için doğrulanmış tek duyarlılık lokusudur.Diğer risk lokuslarını belirlemek için, Fransa'dan Alzheimer hastalığı (davaları) ve 5.328 kontrolleri olan 2.032 bireyden oluşan büyük bir genom çapında bir ilişki çalışması gerçekleştirdik.APOE dışındaki işaretleyiciler, Belçika, Finlandiya, İtalya ve İspanya'dan toplam 3,978 Alzheimer hastalığı vakası ve 3,297 kontrolden oluşan koleksiyonlarda incelendi.İki loci replike bir ilişki kanıtı verdi: biri CLU içinde (APOJ olarak da adlandırılır), kümein veya apolipoprotein J kodlaması, kromozom 8'de (rs1116000, OR = 0.86,% 95 CI 0.810.90, P = 7.5  109 birleşik veri için) ve diğeri CR1 içinde kompleman bileşeni (3b/4b) reseptör 1 kodlaması, kromozom 1 üzerinde (rs66401, OR = 1.29, CI14.Önceki biyolojik çalışmalar, Alzheimer hastalığı olan bireylerin ana beyin lezyonlarından biri olan amiloid plakların ana bileşeni olan  amiloid (A) peptidinin temizlenmesinde CLU ve CR1 rollerini desteklemektedir.


Birçok türlerde, oosit meiosis sentriollerin yokluğunda gerçekleştirilir.Sonuç olarak, mikrotübül organizasyonu, mil montajı ve kromozom ayrımı benzersiz mekanizmalarla ilerler.Burada, hücre bölünmesinin bu özel formunun altında yatan ilkelere ilişkin içgörüleri, C. elegans KLP-15 ve KLP-16'nın, kinesin-14 ailesinin son derece homolog iki üyesi olan eksi uç yönelimli kinesin çalışmalarıyla bildiriyoruz.Bu proteinler, acentriolar oosit miline lokalize olur ve mil montajı sırasında mikrotübül demetini teşvik eder; KLP-15/16 tükenmesini takiben, mikrotübül demetleri oluşur ancak daha sonra dağınık bir diziye çöker.Şaşırtıcı bir şekilde, bu kusura rağmen, anafaz sırasında mikrotübüllerin kromozom ayrımını kolaylaştıran bir dizi halinde yeniden düzenlenebildiğini gördük.Bu fenotip bu nedenle, katkıları normalde vahşi tip solucanlarda tespit edilemeyen anafaz sırasında mikrotübül organizasyonunu teşvik eden faktörleri tanımlamamızı sağladı; SPD-1'in (PRC1) mikrotübülleri ve KLP-18'i (kinesin-12) büyük olasılıkla bu demetleri kromozom ayrımına aracılık edebilecek işlevsel bir yönelime ayırdığını gördük.Bu nedenle, çalışmalarımız, sentrioller gibi yapısal ipuçlarının yokluğunda mil oluşumunu ve kromozom ayrımını birlikte teşvik eden farklı mekanizmalar arasında bir etkileşim ortaya koymuştur.


Bu makale, diyabetli kişilerde kalp hastalığı risk bilgisini ölçen bir kağıt ve kalem anketini açıklamaktadır.Kalp Hastalığı Gerçeği Anketi (HDFQ), katılımcıların CHD gelişimi için önemli risk faktörleri hakkındaki bilgilerine erişmek için geliştirilen 25 maddelik bir ankettir.Bu maddelerin yaklaşık yarısı özellikle diyabetle ilişkili CHD risk faktörlerini ele almaktadır.Kapsamlı pilot verilerine dayanarak, mevcut çalışma, psikometrik özellikleri değerlendirmek için diyabetli 524 kişiden gelen yanıtları analiz etti.HDFQ, ortalama 13 yaşında bir çocuğa okunabilir ve çok az yük empoze eder.İyi içerik ve yüz geçerliliği gösterir.Kuder-Richardson-20 formülü = 0.77 ve iyi madde-toplam korelasyonları ile yeterli iç tutarlılığı gösterir.Öğe analizi, P-değerlerinde arzu edilen bir aralık gösterdi.Ayrımcı fonksiyon analizlerinde, HDFQ puanları, katılımcıları kendi kardiyovasküler sağlıkları, lipid düşürücü ilaçların kullanımı, sağlık sigortası durumu ve eğitim kazanımı ile farklılaştırdı ve böylece iyi bir kriterle ilgili geçerliliği gösterdi.Kalp hastalığı risk bilgisinin bu ölçüsü kısa, katılımcılar için anlaşılabilir ve uygulanması ve puanlanması kolaydır.Araştırma ve uygulamada kullanım potansiyeli tartışılmaktadır.Gelecekteki araştırmalar normlar oluşturmanın yanı sıra test-test güvenilirliğini ve tahmin edici geçerliliğini araştırmalıdır.


Arka plan: Multipl skleroz (MS) prevalansı tüm dünyada önemli bir değişkenlik göstermektedir.Kurtzke'ye göre, İran'ın düşük bir prevalansı olduğu düşünülüyor.Amaç: İran'ın orta kesimindeki İsfahan'da MS'in dönem prevalansı ve risk faktörlerinin tahmin edilmesi.Yöntemler: 2004 ve 2005 yılları arasında yapılan kesitsel vaka kayıt çalışması.İran'ın İsfahan ilinde 2004 ve 2005 yıllarında kesin MS'e sahip olduğu bilinen tüm hastalar, İsfahan'da yaşayan ve ikamet eden hastaların yanı sıra İsfahan MS Derneği'ne üye olmaları da çalışmaya dahil edildi.Demografik ve vaka ile ilgili bilgiler kaydedildi.İran İsfahan MS Derneği'nden 1.391 kesin MS hastası (308 erkek ve 1.083 kadın) tespit edilmiştir.Hastalık, bir nörolog ve radyolog tarafından klinik bilgiler ve MRI bulguları kullanılarak doğrulandı.Hastalar mülakat ve anket ile değerlendirildi.Nüfus verileri 1999 İran Nüfus Sayımı'ndan alınmıştır.Katılımcıların ortalama (SD) yaşı, erkekler için ortalama (SD) 6,4 yıl (5,1) ve kadınlar için 6,9 (5,3) yıldı.Bulgular: MS prevalansı 100.000 [95% güven aralığı (CI) 33.637.3] başına 35.5 iken, kadınlarda 54.5 (%95 CI: 51.157.8), kadınlarda 14.9 (%95 CI: 13.36.6) idi.Kadın/erkek oranı 3.6 (%95 CI: 3.24.1) idi.Doğrudan yaşa göre ayarlanmış dönem prevalansı, kadınlar için 100.000 (95% CI: 44,875,2) ve erkekler için 100.000 (95% CI: 8,925,1) başına 17.0 idi.MS oranları 30 ila 39 yaş arasında en yüksekti ve artan yaşla birlikte azaldı.Duyusal ve görsel rahatsızlıklar, sırasıyla %51,1 (%95 CI: 48,453,7) ve %47,0 (%95 CI: 44,449,7) prevalansı olan en yaygın ilk sunumlardı.Sonuç: İsfahan, orta ila yüksek MS riski olan bir alan olarak düşünülebilir.Bu, gradyan hipotezi ile keskin bir tezat içindedir.


2003 tarihli Medicare Reçeteli İlaç, İyileştirme ve Modernizasyon Yasası (MMA), ayakta tedavi kemoterapi ilaçları ve ilaç yönetimi hizmetleri için telafileri değiştirdi.Anekdot raporları, bu ayarlamaların Medicare yararlanıcıları için kemoterapiye erişimi olumsuz etkilemiş olabileceğini göstermektedir.OBEKTİF MMA'nın yürürlüğe girmesinden önce ve sonra kemoterapi için hasta bekleme sürelerini ve seyahat mesafelerini karşılaştırmak.2003-2006 yılları arasında Medicare & Medicaid Hizmetleri Merkezleri'nden ulusal olarak temsil edilen %5'lik bir iddianın tasarım, setting ve hastalar analizi.Hastalar, inmeli meme kanseri, kolorektal kanser, lösemi, akciğer kanseri veya lenfoma olan ve yatan hastanede, kurumsal ayakta tedavide veya doktor muayenehane ayarlarında kemoterapi alan Medicare yararlanıcılarıydı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Olay tanısından ilk kemoterapi ziyaretine kadar geçen günler ve tedavi için seyahat edilen mesafe, yaş, cinsiyet, ırk / etnik köken, kanser tipi, coğrafi bölge, komorbid durumlar ve tanı ve tedavi yılı için kontrol.2003'te 5082 meme kanseri, kolorektal kanser, lösemi, akciğer kanseri veya lenfoma vakası; 2004'te 5379 vaka; 2005'te 5116 vaka; 2006'da 5288 vaka vardı.Hastaların yaklaşık %70'i her yıl doktor muayenehanelerinde tedavi gördü.2004 ve 2005 yıllarında tedavi ayarlarının dağılımı 2003'ten önemli ölçüde farklı olmasa da (sırasıyla P = .24 ve P = .72), 2003'ten 2006'ya kadar küçük ama önemli bir değişiklik oldu (P = .02).Ayakta yatan hastalarda kemoterapi alma oranı 2003 yılında %10,2'den 2006 yılında %8,8'e (P = .03) ve kurumsal ayakta tedavi ortamlarındaki oran %21.1'den %22,5'e (P = .004) düşmüştür.Doktor ofislerindeki oran %68,7 olarak kaldı (P = .29).Teşhisten ilk kemoterapi ziyaretine kadar geçen ortalama süre 2003'te 28 gün, 2004'te 27 gün, 2005'te 29 gün ve 2006'da 28 gündü.Çok değişkenli analizlerde, kemoterapi için ortalama bekleme süreleri 2005 yılında 2003 yılına göre 1.96 gün daha uzundu (95% güven aralığı [CI], 0.11-3.80 gün; P = .04) ancak 2006 yılında önemli ölçüde farklı değildi (0.88 gün; %95 CI, -0.96 ila 2.71 gün; P = .35).Median seyahat mesafesi 2003'te 7 mil (11,2 km) ve 2004'ten 2006'ya kadar 8 mil (12,8 km) idi.Ayarlandıktan sonra, ortalama seyahat mesafesi 2004'te biraz daha uzun kaldı (1.47 mil [2.35 km]; 95% CI, 0.87-2.07 mil [1.39-3.31 km]; P  .001), 2005 (1.19 mil [1.90 km]; 95% CI, 0.58-1.80 mil [0.93-2.88 km]; P  .001 ile karşılaştırıldı.2003 yılından bu yana Medicare popülasyonunda, MMA ile ilişkili geri ödeme değişikliklerinden önceki yıl, seyahat mesafesi ve hasta bekleme sürelerinde büyük değişiklikler olmamıştır.


Klinik lokalize prostat kanseri olan erkekler için uygun tedavi belirsizdir.Son zamanlarda yapılan bir çalışma, tanıdan sonra 15 yıldan fazla hayatta kalan erkekler için artan bir prostat kanseri ölüm oranı olduğunu öne sürdü.OBEKTİF Klinik olarak lokalize prostat kanseri teşhisi konan ve sadece gözlem veya androjen yoksunluk tedavisi ile tedavi edilen erkeklerin, tanı ve histolojik bulgularda yaşa göre sınıflandırılan rakip bir risk analizine dayanarak 20 yıllık sağkalım tahmin etmek.1 Ocak 1971 ile 31 Aralık 1984 tarihleri arasında tanı konan klinik lokalize prostat kanseri tanısı ile 55-74 yaş arası 767 erkeğin hastane kayıtları ve histoloji incelemesi ile desteklenen Connecticut Tümör Sicili verilerini kullanan retrospektif nüfus temelli bir kohort çalışması.Hastalara 24 yıllık medyan bir gözlemle ya gözlem ya da acil ya da gecikmiş androjen yoksunluk tedavisi uygulandı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Prostat kanserinden veya diğer rakip tıbbi durumlardan ölüm olasılığı, tanı ve tümör notunda hastanın yaşı göz önüne alındığında.SONUÇLAR Prostat kanseri ölüm oranı, 15 yıllık takipten sonra ilk 15 yıl boyunca 1000 kişi-yılda 33 (95 güven aralığı [CI], 28-38) ve 1000 kişi-yılda 18 idi (95% CI, 10-29).Bu 2 takip dönemi için ölüm oranları, tümör histolojisindeki farklılıklara göre ayarlandıktan sonra istatistiksel olarak farklı değildi (oran oranı, 1.1; %95 CI, 0.6-1.9).Düşük dereceli prostat kanseri olan erkeklerde 20 yıllık takip sırasında prostat kanserinden ölme riski minimumdur (Gleason skoru 2-4, 1000 kişi başına 6 ölüm; %95 CI, 2-11).Yüksek dereceli prostat kanseri olan erkeklerde, tanı konduktan sonra 10 yıl içinde prostat kanserinden ölme olasılığı yüksektir (Gleason skoru 8-10, 1000 kişi başına 121 ölüm; % 95 CI, 90-156).Gleason skoru 5 veya 6 tümör olan erkeklerde prostat kanseri ölümü riski vardır.Prostat kanserinden kaynaklanan yıllık ölüm oranı, tanıdan 15 yıl sonra sabit kalır, bu da lokalize düşük dereceli prostat kanseri için agresif tedaviyi desteklemez.


Maternal diabetes mellitus, konjenital kalp defektleri ve nöral tüp defektleri de dahil olmak üzere yapısal doğum kusurları için önemli bir risk faktörüdür.Çocuk doğurma çağındaki kadınlarda tip 2 diabetes mellitus ve obezite prevalansının artmasıyla, diabetes mellitus kaynaklı doğum kusurları giderek daha önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir.Maternal diabetes mellitus in vivo ve yüksek glikoz in vitro, hücrelerin morfolojik durumuna zarar vererek ve organellerin dinamiklerini değiştirerek sarısı kese yaralanmalarını indükler.Yumurta sarısı kesesi vasküler sistemi, embriyogenez sırasında gelişen ilk sistemdir; bu nedenle, hiperglisemiye en duyarlı sistemdir.Sarısı kesesi yaralanmalarının sonuçları, vaskülopati nedeniyle besin taşımacılığının bozulmasını içerir.Sarısı kesesi vaskülopatisi ile yapısal doğum kusurları arasındaki fonksiyonel ilişki henüz kurulmamış olsa da, son zamanlarda yapılan bir çalışma, sarısı kesesi vaskülatının kalitesinin embriyonik malformasyon oranlarıyla ters orantılı olduğunu ortaya koymaktadır.Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, hipoksi indüklenebilir faktör-1, apoptoz sinyal düzenleyici kinaz 1 ve inhibitörü tiyoredoksin-1, c-Jun-N-terminal kinazlar, nitrik oksit ve nitrik oksit sentaz içeren diyabetik sarısı kesesi vaskülopatisinin önemli moleküler ara maddelerini ortaya çıkarmıştır.Yolk kesesi vaskülopatisi ayrıca araşidonik asit ve miyo-inositoldeki anormalliklerle de ilişkilidir.Sarımsak kesesindeki lipid seviyelerini geri getiren yağ asitleri ile diyet takviyesi, diabetes mellitus kaynaklı malformasyonların azalmasına yol açar.Embriyogenezde insan sarısının rolü kemirgenlerdekinden daha az kapsamlı olmasına rağmen, yine de, insan embriyonik vaskülogenezi maternal diabetes mellitus tarafından olumsuz etkilenir.Mekanistik çalışmalar, yumurta sarısı kesesi vaskülopatisine, doğum kusurlarına ve diyabetik gebeliklerle ilişkili diğer komplikasyonlara karşı gelecekteki müdahale için potansiyel terapötik hedefler belirlemiştir.


BACKGROUND/AIMS İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalarda klinik kursa hepatit B veya C ile koenfeksiyonun prevalansı ve etkisi hakkında sadece sınırlı bilgi vardır.YÖNTEMLER Takip, 232 HIV ile enfekte hastada mevcuttu (37+/-8 yaş, CD4 sayısı 167+/-167 mikrol; %46'sında AIDS vardı).Örnekler HBV ve HCV enfeksiyonu belirteçleri için araştırıldı (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, Anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV, HCV-RNA).SONUÇLAR 60/232 hasta (%23) anti-HCV pozitifti.Bu seraların %78'i HCV-RNA pozitifti.22/232 hastada (%9) kronik HBV enfeksiyonu (HBsAg pozitif), bu seraların 18/22'sinde (%82) saptanabilir HBeAg ve 19/22'sinde (%86) HBV-DNA vardı.HCV-RNA, HBeAg varlığı ve HBV-DNA miktarı immün yetmezlik derecesi ile ilişkiliydi.HBV veya HCV enfeksiyonu olmayan kontrol grubunun aksine, HIV ve HBV veya HCV ile enfekte olan hastalar, CD4 sayımlarında azalma ile kolinesteraz aktivitesinin azalması arasında doğrudan bir korelasyon gösterdi.AIDS'li hastalarda, HBV veya HCV ile koenfeksiyon, kontrollere kıyasla azalmış bir hayatta kalma ile ilişkiliydi (HBV: 212 gün,% 95CI, 106-317; HCV: 267,% 95CI, 112-396; kontroller: 439 gün,% 95CI, 364-513).HIV ve HBV veya HCV'nin koenfeksiyonu sıklıkla gözlenir.Sonuçlarımız, HIV ile enfekte olmuş hastaların uzun süre hayatta kalmasıyla, HBV veya HCV ile koenfeksiyonun azalmış bir hayatta kalma oranı ile ilişkili olduğunu göstermektedir.


IL-17 bir roman, CD4+ T hücre kısıtlı sitokin.In vivo, hematopoiesisi uyarır ve olgun granülositlerden oluşan nötrofiliye neden olur.Bu çalışmada, IL-17 aracılı granülopoezin G-CSF salınımını ve optimal granülopoez için kök hücre faktörünün (SCF) transmembran formunun varlığını veya indüksiyonunu gerektirdiğini gösteriyoruz.Bununla birlikte, IL-17 ayrıca fareleri G-CSF nötralizasyonuna bağlı nötropeniden korur.G-CSF nötralizasyonu, IL-17 kaynaklı BM progenitör genişlemesini tamamen tersine çevirirken, splenik CFU-GM / CFU-granulocyte-erytrocyte-megakaryocyte-monocyte hem Sl / Sld hem de çöp kontrol farelerinde sadece% 50 oranında azalmıştır.Bu nedenle, IL-17'nin splenik granülopoez üzerinde önemli bir SCF / G-CSF-bağımsız etkisi kaldı ve bu da olgun dolaşımdaki granülositlerin korunmasıyla sonuçlandı.IL-17, potansiyel olarak lenfositik ve miyeloid konak savunmasını birbirine bağlayan ve terapötik gelişim potansiyeline sahip olabilen bir sitokindir.


Hücre tipi ve uyarana bağlı bir şekilde, erken yanıt geni hemen erken gen X-1 (IEX-1) büyüme kontrolü ve apoptozun modülasyonunda yer alır.Bu çalışma, iki akut promyelositik lösemi (APL) hücre hattında NB4 ve KG1'de, retinoik asitlere (RA'lara) belirgin tepki gösteren IEX-1 ekspresyonunun, tüm trans veya cis-RA tarafından ve TNF, NF-B veya MAP kinazları gibi diğer sinyal transdüksiyon aracılarından bağımsız olarak uyarıldığını göstermektedir.NB4 hücrelerinde (PMLRAR ekspresyonu) bu artış, hücre döngüsü durması, devam eden farklılaşma ve anti-kanser kaynaklı apoptoza karşı daha düşük hassasiyetle birlikte geçici ve tamamen geri dönüşümlüdür.Buna karşılık, KG1 hücrelerindeki RA kaynaklı IEX-1 ekspresyonu (PLZFRAR'yi ifade ediyor) devam eden hücre döngüsü ilerlemesi ve artan apoptotik duyarlılık ile birlikte günler boyunca devam eder.Ayrıca, IEX-1 promotöründeki iki fonksiyonel RA-cevap elemanı, jel kayması ve lusiferaz muhabir gen tahlilleri ile tanımlandı.IEX-1, RA'lara farklı tepkiler gösteren iki XRAR füzyon reseptörünün oldukça benzersiz bir transkripsiyonel hedefi olabilir.Sırasıyla NB4 ve KG1 hücrelerinde PMLRAR ve PLZFRAR tarafından doğrudan transkripsiyon indüksiyonunun farklı bir zaman seyrinin ardından, IEX-1 ekspresyonu bu reseptörlerin değiştirilmiş eylemlerine ve APL hücrelerinin farklı fenotiplerine dahil olabilir.


Son çalışmalar dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve obezite arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.Bu makalede, obez hastalarda DEHB'nin yaygınlığı ve DEHB'li bireylerin kilo durumu hakkındaki kanıtları sistematik olarak gözden geçiriyor ve eleştirel olarak tartışıyoruz.İlgili makaleler PubMed, PsychInfo ve ISI Web of Science'da arandı (Ocak 1980 - Haziran 2010).Mevcut kanıtların, obeziteleri için tedavi arayan hastaların klinik örneklerinde DEHB'nin yüksek bir prevalansı olduğunu gösterdiğini bulduk.Dahası, mevcut çalışmalar DEHB olan bireylerin ortalamadan daha yüksek vücut kitle indeksi z puanlarına ve / veya DEHB olmayan deneklere kıyasla obezite prevalansına sahip olduğunu göstermektedir.DEHB ve obezite arasındaki ilişkinin altında yatan üç mekanizma önerilmiştir: 1) obezite ve / veya onunla ilişkili faktörlerin (uyku düzensizliği gibi) DEHB benzeri semptomlar olarak ortaya çıkması mümkündür; 2) DEHB ve obezite ortak biyolojik işlev bozukluklarını paylaşır; ve 3) DEHB obeziteye katkıda bulunur.Olası klinik çıkarımlarla ilgili olarak, bulgularımız, obezitesi olan hastalarda DEHB'yi taramanın ve DEHB'li hastalarda obezitenin olası katkıda bulunan faktörleri olarak anormal yeme davranışlarını aramanın dikkate değer olduğunu göstermektedir.Ön bulgulara dayanarak, DEHB'nin uygun tedavisi, hem obezite hem de DEHB olan bireylerin kilo durumunu iyileştirebilir.


İleri pankreas kanseri olan çoğu hasta ağrı yaşar ve tümörle ilgili semptomlar nedeniyle günlük aktivitelerini sınırlamak zorundadır.Bugüne kadar hiçbir tedavinin hastalık üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır.Gemsitabine ile yapılan ilk çalışmalarda, pankreas kanseri olan hastalar hastalıkla ilgili semptomlarda bir iyileşme yaşadılar.Bu bulgulara dayanarak, yeni teşhis edilen ileri pankreas kanseri olan hastalarda gemsitabinin etkinliğini değerlendirmek için kesin bir çalışma yapıldı.Hastalar ve Yöntemler İleri semptomatik pankreas kanseri olan yüz yirmi altı hasta, ağrıyı karakterize etmek ve stabilize etmek için bir öncül dönemi tamamladı ve haftada bir kez (63 hasta) haftada bir (63 hasta) haftada bir florourasil (5-FU) 600 mg / m2 olmak üzere haftada 1 hafta istirahat, ardından 1 hafta istirahat, ardından haftalık x 3 hafta sonra (63 hasta) almak için randomize edildi.Birincil etkinlik ölçüsü, ağrı ölçümlerinin (analjezik tüketim ve ağrı yoğunluğu), Karnofsky performans durumunun ve kilonun bir bileşimi olan klinik fayda tepkisiydi.Klinik fayda, diğerlerinde kötüleşmeden en az bir parametrede sürekli (> veya = 4 hafta) iyileştirme gerektiriyordu.Diğer etkili önlemler arasında yanıt oranı, progresif hastalığa zaman ve hayatta kalma vardı.SONUÇLAR Klinik fayda yanıtı, gemsitabin ile tedavi edilen hastaların% 23,8'i, 5-FU ile tedavi edilen hastaların% 4,8'i (P = .0022) ile karşılaştırıldı.Medyan sağkalım süreleri sırasıyla gemsitabin ile tedavi edilen ve 5-FU ile tedavi edilen hastalar için 5.65 ve 4.41 aydı (P = .0025).12 aydaki hayatta kalma oranı gemsitabine hastaları için %18, 5-FU hastaları için %2 idi.Tedavi iyi tolere edildi.SONUÇ Bu çalışma, gemsitabinin ileri, semptomatik pankreas kanseri olan hastalarda hastalıkla ilgili bazı semptomların hafifletilmesinde 5-FU'dan daha etkili olduğunu göstermektedir.Gemcitabine ayrıca 5-FU ile tedaviye karşı mütevazı bir hayatta kalma avantajı sağlar.


Bazal önbeyin kolinerjik nöronların (BFCN'ler) yaşa bağlı dejenerasyonu erken ortaya çıkar ve Alzheimer hastalığında (AD) bilişsel düşüşe önemli ölçüde katkıda bulunur.BFCN'lerin uygun işlevi ve morfolojisi, korteks ve hipokampustan sinir büyüme faktörünün (NGF) tedarikine bağlıdır.Çok sayıda deney, BFCN hücre organları seviyesinde NGF'nin arzının azalmasının, AD'de gözlemlenenleri taklit ederek nöronal belirteçlerin ve büzülmenin kaybına yol açtığını göstermiştir.Yeterli miktarda NGF sinyalinin BFCN hücre organlarına iletilmesi, NGF'nin yeterli sentezi ve serbest bırakılması, NGF reseptörlerinin BFCN'ler tarafından yeterli sentezi ve ekspresyonu, NGF-reseptör kompleksinin normal sinyallenmesi ve retrograd taşınması ve son olarak NGF tarafından gen ekspresyonunun etkili bir şekilde indüksiyonu dahil olmak üzere çeşitli faktörlerin etkin katılımına bağlıdır.Geçtiğimiz birkaç yıl içinde, BFCN hücre organları seviyesindeki NGF miktarının azalmasının, BFCN terminallerinde NGF reseptörlerinin sentezini, bağlanmasını veya ekspresyonunu azaltmak yerine büyük ölçüde başarısız retrograd taşımadan kaynaklandığı ortaya çıkmıştır.NGF'nin BFCN dejenerasyonuna sahip bir fare modelinde geriye dönük taşınmasını destekleyen in vivo kanıtları tartışacağız ve bu bulguları ölüm sonrası insan AD beynindeki çalışmalarımızla eşleştirmeye çalışacağız.Başarısız NGF retrograd taşımanın olası mekanizmaları ve AD patolojisi ile ilişkisi hakkında spekülasyon yapacağız.


LV hipertrofisinin saptanması ve nicelenmesi için ekokardiyografik sol ventriküler (LV) boyut ve kütle ölçümlerinin doğruluğunu belirlemek için, 55 hastada nekropside yapılan LV kütle ölçümleri ile kör bir şekilde okunan antemortem ekokardiyogram sonuçları karşılaştırıldı.LV kütlesi, 52 hastada Penn ve Amerikan Ekokardiyografi Derneği (ASE) kongreleri ve küp fonksiyonu ve hacim düzeltme formülleri tarafından M-mode LV ölçümleri kullanılarak hesaplanmıştır.Penn-cube LV kütlesi, nekropsi LV kütlesi (r = 0.92, p 0.001'den az) ile yakından ilişkiliydi ve sadece% 6 ile aşırı tahmin edildi; LV hipertrofisi (nekropsi LV kütlesi 215 g'dan fazla) olan 18 hastada duyarlılık% 100 (18'i 18 hastadan) ve özgüllük% 86'ydı (34 hastadan 29'u).ASE-cube LV kütlesi, nekropsi LV kütlesine benzer şekilde ilişkiliydi (r = 0,90, p 0.001'den daha az), ancak sistematik olarak aşırı tahmin edildi (yüzde 25'lik bir ortalamayla); aşırı tahmin denklemle düzeltilebilir: LV kütlesi = 0.80 (ASE-cube LV kütlesi) + 0.6 g. Hacim düzeltme formülünde ASE ölçümlerinin kullanımı, sistematik olarak nekropsi LV kütlesini hafife (yüzde 30'luk bir ortalama) hafife aldı.3'ü teknik olarak yetersiz M-mode ekokardiyogramlara sahip olan 9 hastanın bir alt kümesinde, 2 boyutlu ekokardiyografik (echo) LV kütlesi 2 yöntemle de nekropsi LV kütlesi ile önemli ölçüde ilişkiliydi (r = 0.68, p 0.05'ten az ve r = 0.82, p 0.01'den az).LV anatomisinin diğer indeksleri arasında, sadece miyokard kesitsel alanın ölçümü, LV kütlesinin kantitasyonu (r = 0.80, p 0.001'den az) veya LV hipertrofisinin teşhisi (duyarlılık =% 72, özgüllük =% 94) için kabul edilebilir bir şekilde doğruydu.(ABSTRACT 250 SÖZLEŞMEDE DURDU)


Hücre içi Ca(2+) konsantrasyonu, birçok nonexcitable hücrenin kalsiyum depo salınımı ve depo ile çalışan kalsiyum girişi (SOCE) ile düzenlenir.Trombositlerde, STIM1 yakın zamanda endoplazmik retikulumda ifade edilen ana kalsiyum sensörü olarak tanımlandı.SOC kanal moiety, Orai1'in trombosit SOCE'deki rolünü değerlendirmek için, sadece kan hücrelerinde Orai1'in mutasyona uğramış, inaktif bir formunu ifade eden fareler ürettik (Orai1 (R93W))).Orai1 (R93W) ifade eden trombositler, belirgin şekilde azaltılmış SOCE ve [Ca(2+)]] [i]'de bozulmuş agonist kaynaklı artışlarla karakterize edildi.Orai1 (R93W) trombositleri, statik koşullar altında düşük agonist konsantrasyonları ile uyarıldığında azalmış integrin aktivasyonu ve bozulmuş granülasyon gösterdi.Bununla birlikte, bu kusur, Orai1 (R93W) trombositlerinin arteriyel akış koşulları altında toplanmasını veya kolajene yapışmasını önemli ölçüde etkilemedi. ex vivo.Buna karşılık, bu yapışmalı Orai1 (R93W) trombositleri yüzey fosfatidilserin maruziyetinde kusurluydu, bu da Orai1'in diğer Ca(2+) bağımlı hücresel yanıtlardan ziyade trombositlerin prokoagülan yanıtı için çok önemli olduğunu düşündürmektedir.


OBJEKTİF Diyabet Önleme Programı (DPP), tip 2 diyabet riski artmış kişilerde diyabet gelişimini geciktirebilecek veya önleyebilecek müdahalelerin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmış 27 merkezli randomize bir klinik çalışmadır.ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ Uygunluk gereksinimleri yaş > veya = 25 yıl, BMI > veya = 24 kg/m2 (> veya = 22 kg/m2 Asya-Amerikalılar için) ve bozulmuş glukoz toleransı artı 5.3-6.9 mmol/l (veya  veya = 6.9 mmol Amerikan Kızılderilileri için).Katılımcıların 2,7 yıl boyunca DPP'ye randomize edilmesi Haziran 1999'da sona erdi.Üç tedavi grubu için temel veriler - yoğun yaşam tarzı değişikliği, standart bakım artı metformin ve standart bakım artı plasebo - randomize edilmiş 3.234 katılımcı için sunulmaktadır.Tüm katılımcıların %55'i Kafkas, %20'si Afro-Amerikan, %16'sı Hispanik, %5'i Amerikan Yerlisi ve %4'ü Asyalı-Amerikalıydı.Girişteki ortalama yaşları 51 +/- 10.7 yıldı (ortalama SD) ve % 67.7'si kadındı.Dahası, %16'sı  40 yaş, %20'si ise> veya = 60 yaş idi.Kadınların %48'i postmenopozaldi.Erkekler ve kadınlar hiperkolesterolemi (sırasıyla %37 ve %33) veya hipertansiyon (sırasıyla %29 ve %26) benzer frekanslara sahipti.Oruç lipid tespitlerine dayanarak, erkeklerin% 54'ü ve kadınların% 40'ı anormal lipid profilleri için Ulusal Kolesterol Eğitim Programı kriterlerine uymaktadır.Kadınlardan daha fazla erkek mevcut veya eski sigara içenlerdi veya koroner kalp hastalığı öyküsü vardı.Ayrıca, erkeklerin %66'sı ve kadınların %71'inin diyabetli birinci derece bir akrabası vardı.Genel olarak, BMI, erkeklerin %57'si ve kadınların %73'ü BMI > veya = 30 kg / m2'si ile tabanda 34.0 +/-6.7 kg / m2 ortalamasını elde etti.Erkeklerde ortalama açlık plazma glukoz (6.0 ++9.0 0.5 mmol/l) ve HbA1c (5.9.9.9 0.5%) kadınlarda değerlerle karşılaştırılabilirdi (sırasıyla 5.9.9.9 0.4 mmol/l ve 5.9.9.9 0.5%).DPP, tip 2 diyabet geliştirme riski yüksek olan geniş bir yaş, obezite ve etnik ve ırksal köken dağılımına sahip geniş bir katılımcı grubunu başarılı bir şekilde randomize etmiştir.Çalışma, müdahalelerin diyabetin gelişimi üzerindeki etkilerini inceleyecektir.


Tat sistemi, katlanmış proteinleri bakteriyel ve tilakoid membranlar boyunca taşır.Gram-negatif organizmalarda, bir TatABC substrat bağlayıcı kompleksi ve ayrı TatA kompleksinin, translokasyon için gerekli olan üç alt birimin de aktif bir translokon oluşturmak için birleştiğine inanılmaktadır.Gram-pozitif organizmaların çoğu, organizasyondaki büyük farklılıkları ve eylem modundaki olası farklılıkları gösteren bir tatB geninden yoksundur.Burada, Bacillus subtilis'in tatAdCd genleri tarafından kodlanan Tat komplekslerini inceledik.Bir Escherichia coli tat null mutantında tatAdCd'nin ifadesi, büyük, kofaktör içeren bir E. coli Tat substratı olan TorA'nın verimli bir şekilde ihraç edilmesiyle sonuçlanır.TatAd geninin, TatAE veya TatB'den yoksun E. coli mutantlarını tamamladığını ve B. subtilis'teki bu alt birim için iki işlevli bir role işaret ettiğini gösteriyoruz.İkincisi, anahtar açılardan yeni olan iki ayrı Tat kompleksi tanımladık ve karakterize ettik: yaklaşık 230 kDa'lık bir TatAdCd kompleksi, analog E. coli TatABC kompleksinden (BN jelleri üzerinde yaklaşık 370 kDa) ve ayrı bir TatAd kompleksi.İkincisi, jel filtrasyon kromatografisi tarafından değerlendirilen yaklaşık 270 kDa'lık ayrık bir varlıktır, yaklaşık 50 kDa'dan 600 kDa'ya kadar değişen oldukça heterojen E. coli TatA kompleksinden çok farklıdır.TatA heterojenliği, Tat substratlarının translokasyonunun değişen boyutuna bağlanmıştır, ancak B. subtilis TatAd kompleksinin tekil doğası, ayrık TatAC ve TatA komplekslerinin tek bir translokon formu oluşturabileceğini düşündürmektedir.


Makrofajlar, Schistosoma mansoni'ye doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık yanıtlarında önemli bir rol oynar.Bu hücrelerin klasik (M1) veya alternatif (M2) aktivasyon durumları, sırasıyla doğuştan gelen bağışıklık veya fibrotik yeniden şekillendirme yoluyla doku hasarındaki rollerini daha da tanımlar.Bu çalışmada, şu soruyu ele aldık: S. mansoni tarafından uyandırılan sistemik Th2 tipi sitokin polarizasyonu makrofaj farklılaşmasını ve aktivasyonunu etkiler mi?Bu amaçla, S. mansoni yumurtası kaynaklı pulmoner granülomlar ve rakipsiz (veya naif) farelerle farelerden elde edilen kemik iliği kaynaklı makrofajları, aktivasyon durumlarını ve S. mansoni yumurta antijenleri de dahil olmak üzere belirli TLR agonistlerine tepkilerini belirlemek için analiz ettik.Naif makrofajların aksine, Th2-polarize farelerden elde edilen makrofajlar, "enflamatuvar bölge-1" (FIZZ1) ve ST2 (M2 belirteçleri) içinde önemli ölçüde daha yüksek ve önemli ölçüde daha düşük NO sentaz 2, CCL3, MIP-2, TNF-alfa ve IL-12 (M1 belirteçleri) olarak ifade edilmiştir.Ayrıca, naif makrofajlarla karşılaştırıldığında, Th2-polarize makrofajlar, bu hücrelerdeki M2 ve M1 belirteçleri için sürekli olarak önemli ölçüde daha yüksek gen ve protein seviyeleri indükleyen spesifik TLR agonistlerinin varlığına karşı gelişmiş tepkiler gösterdi.Birlikte, bu veriler, S. mansoni yumurta kaynaklı granülom yanıtları sırasında kemik iliği öncülleri tarafından alınan sinyallerin makrofajların gelişimini dinamik olarak değiştirdiğini ve sonuçta pulmoner granülomatöz yanıt üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilecek bu hücrelerin TLR tepkisini artırdığını göstermektedir.


İki membran proteini olan STIM1 ve Orai1'in her birinin, mağaza ile çalışan kanalların (SOC) aktivasyonu için gerekli olduğu gösterilmiştir.Bununla birlikte, bu proteinlerin işlevsel olarak nasıl etkileşime girdiği bilinmemektedir.Burada, STIM1 ve Orai1'in işlevsel SOC'leri yeniden yapılandırarak birlikte ifade ettiklerini ortaya koyuyoruz.Tek başına ifade edilen Orai1, insan embriyonik böbrek 293 hücrede depo ile çalışan Ca(2+) girişini (SOCE) ve sıçan bazofilik lösemi hücrelerinde Ca(2+) salınımlı Ca(2+) akımını (I(CRAC)) güçlü bir şekilde azaltır.Bununla birlikte, mağaza algılayan STIM1 proteini ile birlikte ifade edilen Orai1, SOCE'de büyük bir artışa neden olur ve Ca (2+) giriş hızını 103 kata kadar arttırır.Bu giriş tamamen mağazaya bağımlıdır, çünkü aynı ifade, ölçülebilir mağazadan bağımsız Ca (2+) girişine neden olmaz.Giriş, SOC engelleyicisi olan 2-aminoethoksidifenilborat tarafından tamamen engellenir.Orai1 ve STIM1 coexpression da sıçan bazofilik lösemi hücrelerinde CRAC kanal fonksiyonunda büyük bir kazanç neden oldu.Yakın STIM1 homologu STIM2, tek başına ifade edildiğinde SOCE'yi inhibe etti, ancak Orai1 ile birlikte ifade edildiğinde önemli bir kurucu (store-independent) Ca (2+) girişine neden oldu.STIM proteinlerinin Ca(2+) depo algılayıcı ve endoplazmik retikulum-plazma membran bağını hiçbir iç kanal özelliği olmadan aracılık ettiği bilinmektedir.Hem Orai1 hem de STIM1'in varlığına bağlı olarak SOC işlevinde güçlü bir kazanç ortaya koyan sonuçlarımız, Orai1'in Ca(2+) girişinden sorumlu PM kanal bileşenine katkıda bulunduğunu güçlü bir şekilde göstermektedir.SOC fonksiyonunun Orai1 aşırı ekspresyonu tarafından bastırılması muhtemelen STIM1 ve Orai1 arasında gerekli bir stoiometriyi yansıtmaktadır.


Malariyolojinin kurucu babaları, bilimsel özgünlüğü, araştırmadaki azmi, güçlü karakterleri, ilgi alanını ve sosyal kaygıyı birleştirdi.Yüz yıl sonra araştırma ve anlayış büyük ilerleme kaydetti, ancak dünya hala büyük bir sıtma yükü taşıyor.Gelecek yüzyıl için araştırma, çok disiplinli ekip çalışması gerektiren kontrolde kullanılacaksa hem daha fazla uzmanlık hem de bütünsel bir aralık gerektirir.Çevresel değişiklikler ve müdahaleler, geçmişin statik olanı değil, dinamik ve değişen bir sıtma modeli üretir.Orijinal parazit yaşam döngüsünden itibaren, araştırmalar elektron mikroskobu, biyokimyasal ve genom seviyelerinde azalan boyut ölçekleri ve kontrol için nicel epidemiyolojik döngüler üzerinde bir dizi başka döngüyü analiz etmiştir.Bu kavramlara yapılan son eklemeler, evreye özgü antijenler, sadece parazitlerden ziyade hastalık döngüleri, sadece vakalardan ziyade parazit popülasyonları ve ayrıca parazit-insan konak-vektör üçlüsünün her bir bileşenindeki genetik varyasyonlar olmuştur.Bu ciltte ilk kez, sıtma parazitlerinin, anofelinlerin ve insanların etkileşim halindeki popülasyon genetiği olarak temel malariyolojinin biyomedikal yönlerinin tutarlı bir genel resmi ortaya çıkar.Bu, yeni yüzyıl için ilaç direnci, aşı geliştirme, böcek öldürücü ve net kontrol gibi büyük biyolojik sıtma sorunlarıyla başa çıkmak için tutarlı bir model sağlar ve sosyo-ekonomik çalışmalarla kontrol çabalarının yenilenmesini sağlayabilir.Uzay ve zamandaki büyük ölçekli sıtma değişiklikleri üzerine yapılan yeni çalışmalar, salgınları tahmin etmek için yerel ve küresel çevresel değişikliklerin etkileri hakkında kesin olmamızı sağlıyor.Gelecekteki araştırmalar, bu farklı anlayış ölçeklerini birbirine bağlamakla ilgili olacaktır, çünkü kontrol, sağlık sisteminin farklı seviyelerini birbirine bağlamakla ilgili olacaktır.Yoksul holoendemik ülkelerdeki acımasız durum, malariyoloji kurucularının da dahil olduğu türden pratik destek de gerektirmektedir.Tutarlı bir anlayış, Roll Back Sıtma'dan sonraki yüzyıl için yeni kontrol çabalarına beslenmelidir.


Makrofaj kaynaklı köpük hücreleri aterosklerozun ilerlemesinde önemli rol oynar.Daha önce P38 MAPK/Akt sinyalizasyonuna yol açan ERK1/2 bağımlı granülosit/makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ekspresyonunun, oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (Ox-LDL) kaynaklı makrofaj proliferasyonu için önemli olduğunu bildirdik.Burada, AMP-aktif protein kinazının (AMPK) aktivasyonunun makrofaj proliferasyonunu baskılayıp baskılayamayacağını araştırdık.Fare periton makrofajlarının Ox-LDL-indüklenen proliferasyonu [(3)H]thymidin indüksiyonu ve hücre sayım tahlilleri ile değerlendirildi.Proliferasyon, AMPK aktivatörü 5-aminoimidazole-4-karbokside ribonükleosit (AICAR) tarafından önemli ölçüde inhibe edildi ve baskın negatif AMPKalpha1 tarafından restore edildi, bu da AMPK aktivasyonunun makrofaj proliferasyonunu baskıladığını düşündürdü.AICAR, Ox-LDL kaynaklı ERK1/2 fosforilasyonunu ve GM-CSF ekspresyonunu kısmen bastırdı ve başka bir mekanizmanın da makrofaj proliferasyonunun AICAR aracılı baskılanmasında yer aldığını öne sürdü.AICAR, p38 MAPK/Akt sinyalizasyonunu bastırmadan GM-CSF kaynaklı makrofaj proliferasyonunu bastırdı.GM-CSF p53 fosforilasyonunu ve ekspresyonunu bastırdı ve Rb fosforilasyonunu indükledi.p53 veya p27 (kip) aşırı ekspresyonu GM-CSF kaynaklı makrofaj proliferasyonunu bastırdı.AICAR, hücre döngüsü tutuklanmasını, p53 fosforilasyonunu ve ekspresyonunu artırdı ve AMPK aktivasyonu yoluyla GM-CSF kaynaklı Rb fosforilasyonunu bastırdı.Dahası, AICAR, AMPK aktivasyonu yoluyla p21 (cip) ve p27 (kip) ekspresyonunu indükledi ve küçük müdahale RNA'sı (siRNA) p21 (cip) ve p27 (kip) makrofaj proliferasyonunun AICAR aracılı baskılanmasını geri getirdi.Sonuç olarak, AMPK aktivasyonu GM-CSF ifadesini bastırarak ve hücre döngüsü tutuklanmasını indükleyerek Ox-LDL kaynaklı makrofaj proliferasyonunu bastırdı.AMPK aktivasyonunun bu etkileri ateroskleroz için terapötik hedefleri temsil edebilir.


Ataksi ve hipogonadizm kombinasyonu ilk olarak bir asırdan fazla bir süre önce tanımlanmıştır, ancak genetik temeli zor kalmıştır.YÖNTEMLER Ataksi ve hipogonadotropik hipogonadizm olan bir hastada tüm exome dizilimini yaptık, ardından benzer şekilde etkilenen hastalarda aday genlerin hedefli dizilimini izledik.Nörolojik ve üreme endokrin fenotipleri ayrıntılı olarak karakterize edildi.Dizi varyantlarının etkileri ve epistatik bir etkileşimin varlığı bir zebra balığı modelinde test edildi.SONUÇLAR RNF216 ve OTUD4'te, sırasıyla bir ubiquitin E3 ligaz ve bir deubiquitinaz kodlayan dijenik homozigot mutasyonlar, konsanguinöz bir ailede etkilenen üç kardeşte bulundu.Ek tarama, RSF216'daki bileşik heterozigot truncating mutasyonlarını ilgisiz bir hastada ve diğer dört hastada tek heterozigot zararlı mutasyonları tanımladı.Zebra balığı embriyolarında rnf216 veya otud4'ün nakavt edilmesi, göz, optik tectum ve serebellumdaki kusurları indükledi; her iki genin kombinatoryal baskılanması, mutant olmayan, insan NRF216 veya OTUD4 haberci RNA tarafından kurtarılan bu fenotipleri şiddetlendirdi.Tüm hastalarda progresif ataksi ve demans vardı.Beyincik yollarında ve hipokampusta nöronal kayıp gözlendi; hayatta kalan hipokampal nöronlar ubiquitin-immunoreaktif intranükleer inklüzyonlar içeriyordu.Üreme endokrin ekseninin hipotalamik ve hipofiz seviyelerinde defektler tespit edildi.Hipogonadotropik hipogonadizm, ataksi ve demans sendromu, RSF216'daki mutasyonların etkinleştirilmesinden veya RSF216 ve OTUD4'teki mutasyonların kombinasyonundan kaynaklanabilir.Bu bulgular düzensiz ubiquitinasyonu nörodejenerasyon ve üreme işlev bozukluğuna bağlar ve hastalığa neden olan genetik etkileşimleri ortaya çıkarmak için fonksiyonel çalışmalarla birlikte tüm exome diziliminin gücünü vurgular.(Ulusal Sağlık Enstitüleri ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir.).


Kanıtlar, kanser immünoterapisinin yakın gelecekte birçok kanser türü olan birçok hasta için kombinasyon tedavisi planının önemli bir parçası olacağını göstermektedir.Farklı antitümör ve tümör teşvik eden lökositleri içeren birçok bağışıklık süreci türü vardır ve tümör hücreleri bağışıklık tepkisinden kaçınmak için birçok strateji kullanır.Tümör mikroçevre, antitümör bağışıklığını sınırlamak için hangi bağışıklık baskılayıcı yolların aktive edildiğini belirlemeye yardımcı olabilir.Bu, inhibitör T hücreleri ve miyeloid hücreler üzerindeki bağışıklık kontrol noktası reseptörlerini ve inhibitör sitokinlerin ve metabolitlerin serbest bırakılmasını içerir.Bu yolları hedef alan terapötik yaklaşımlar, özellikle bağışıklık kontrol noktası reseptörleri, melanom da dahil olmak üzere ileri evre kanserli hastalarda kalıcı antitümör yanıtlarını tetikleyebilir.Bununla birlikte, birçok hasta monoterapi yaklaşımlarına iyi bir yanıt vermemektedir ve optimal terapötik fayda elde etmek için alternatif stratejiler gereklidir.Bu stratejiler tümör-antijen salınımı ve antijen-sunucu hücre (APC) işlevini provoke etmek için tümör hücrelerinin büyük kısmını ortadan kaldırmak, APC fonksiyonunu geliştirmek için adjuvanları kullanmak ve efektör hücre aktivitesini artıran ajanlar kullanmaktır.Bu İncelemede, tümör mikroçevresinin tümöre sızan lenfositlere ve tümördeki PD-L1 ekspresyonuna göre tabakalaşmasını ve bu tabakalaşmanın farklı tümör mikro ortamlarını hedeflemek için uyarlanmış optimal kombinasyon kanser tedavilerinin tasarımını nasıl sağladığını tartışıyoruz.


DNA'daki 5-metilsitozin (5mC) gen ekspresyonunda, genomik baskılamada ve transpozisyonlanabilir elementlerin bastırılmasında önemli bir rol oynar.5mC, Tet (on onbir translokasyon) proteinleri tarafından 5-hidroksimetilsitozine (5hmC) dönüştürülebilir.Burada, 5hmC'ye ek olarak, Tet proteinlerinin 5mC'den enzimatik aktiviteye bağlı bir şekilde 5-formilsitozin (5fC) ve 5-karboksilsitozin (5caC) üretebildiğini gösteriyoruz.Dahası, fare embriyonik kök hücrelerinin ve fare organlarının genomik DNA'sında 5fC ve 5caC'nin varlığını ortaya koyuyoruz.5hmC, 5fC ve 5caC'nin genomik içeriği, tet proteinlerinin aşırı ekspresyonu veya tükenmesi yoluyla arttırılabilir veya azaltılabilir.Böylece, genomik DNA'da daha önce bilinmeyen iki sitosin türevini Tet proteinlerinin ürünleri olarak tanımlıyoruz.Çalışmamız, DNA demetilasyonunun Tet katalizli oksidasyon ve ardından dekarboksilasyon yoluyla meydana gelebileceği olasılığını ortaya koymaktadır.


CONTEXT Aspirin, ağrının giderilmesi ve kardiyoprotektif etkiler için yaygın olarak kullanılır.Oküler cerrahi göz önünde bulundurulurken ve aynı zamanda yaşa bağlı maküler dejenerasyon (AMD) varlığında kullanımı oftalmologlar için endişe vericidir.YBMD insidansı ile düzenli aspirin kullanımının ilişkisini incelemek.DESIGN, SETTING, and Participants The Beaver Dam Eye Study, Wisconsin'de yapılan yaşa bağlı göz hastalıklarının uzunlamasına bir popülasyona dayalı çalışması.Sınavlar 20 yıllık bir süre boyunca her 5 yılda bir yapıldı (1988-1990 ve 2008-2010).Çalışma katılımcıları (N = 4926) temel muayenede 43-86 yaşları arasındaydı.Daha sonraki incelemelerde katılımcılara haftada en az iki kez 3 aydan fazla süreyle düzenli olarak aspirin kullanıp kullanmadıkları soruldu.Erken AMD, geç AMD ve 2 alt tip geç AMD (neovasküler AMD ve saf coğrafi atrofi), Wisconsin Yaşla İlgili Maculopati Sınıflandırma Sistemine göre retina fotoğraflarında değerlendirildi.SONUÇLAR Ortalama takip süresi 14,8 yıldı.Çalışma boyunca 512 erken AMD vakası (risk altındaki 6243 kişi ziyaretinden) ve geç AMD (risk altındaki 8621 kişi ziyaretinden) 117 olay vakası vardı.Retina muayenesinden 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı, geç AMD (HAR oranı [HR], 1.63 [95 CI, 1.01-2.63]; P = .05), normal kullanıcılarda tahmini insidansı 1.76% (95 CI, 1.17%-2.64%) ve kullanıcı olmayanlarda 1.03% (95 CI, %0.70-1.51%) ile ilişkiliydi.Geç AMD alt tipleri için, retina muayenesinden 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı, neovasküler AMD (HR, 2.20 [95 CI, 1.20-4.15]; P = .01] ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi, ancak saf coğrafi atrofi değildi (HR, 0.66 [95% CI, 0.25-1.95]; P = .45).Aspirin kullanımı 5 yıl (HR, 0.86 [95% CI, 0.71-1.05]; P = .13) veya 10 yıl (HR, 0.86 [95% CI, 0.65-1.13]; P = .28) retina muayenesinden önce erken AMD olayı ile ilişkili değildi.Yetişkin bir kohort arasında, gözlenen insidanstan 5 yıl önce aspirin kullanımı, olayla erken veya geç AMD ile ilişkili değildi.Bununla birlikte, 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı, geç vaka riskinde küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir artış ve neovasküler AMD ile ilişkiliydi.


Bakterisidal antibiyotikler, kendi hedeflerini modüle ederek öldürür.Bu geleneksel görüşe alternatif, birleşik bir öldürme mekanizması öneren çalışmalar meydan okumuştur, bu sayede toksik reaktif oksijen türleri (ROS) antibiyotiklerin varlığında üretilir.Tek bir hücrenin antibiyotik varlığında hayatta kalma olasılığı ile ROS seviyesi arasında bir korelasyon bulamadık.Bir ROS söndürücü, tiourea, hücreleri düşük konsantrasyonlarda bulunan antibiyotiklerden korudu, ancak etki anaerobik koşullar altında da gözlendi.Aerobik veya anaerobik koşullar altında çeşitli antibiyotiklerle tedavi edilen bakterilerin hayatta kalmasında temel olarak bir fark yoktu.Bu, ROS'un bakteriyel patojenlerin antibiyotiklerle öldürülmesinde rol oynamadığını göstermektedir.


Daha önce, mezenkimal kök hücrelerin steroidojenik faktör-1 ve 8bromo-cAMP tedavisi ile steroidojenik hücrelere ayırt edilebileceğini gösterdik.8bromo-cAMP ile bir başka nükleer reseptör 5A ailesi nükleer reseptörü olan karaciğer reseptör homolog-1'in kullanımı, insan mezenkimal kök hücrelerinin steroid hormon üreten hücrelere farklılaşmasıyla da sonuçlandı.Aynı yaklaşımlar embriyonik kök hücreler veya embriyonal karsinom hücreleri gibi diğer farklılaşmamış hücrelere uygulanamadı, çünkü nükleer reseptör 5A ailesinin aşırı ifadesi bu hücreler için sitotoksiktir.ROSA26 lokusunda tetrasiklin regüle steroidojenik faktör-1 geni taşıyan embriyonik kök hücreler kurduk.Embriyonik kök hücreler ilk olarak, kollajen IV kaplı yemekler üzerine kültürlenerek ve steroidojenik faktör-1'in ekspresyonundan önce retinoik asitin nabız maruziyeti ile tedavi edilerek mezenkimal hücre soyuna ayrıldı.Tedavi edilmeyen embriyonik kök hücreler, hücrelerin hayatta kalamaması nedeniyle lösemi inhibitör faktörünün yokluğunda steroidojenik faktör-1 ekspresyonu ile steroidojenik hücrelere dönüştürülemese de, farklılaşmış hücreler steroidojenik faktör-1 ekspresyonu indüklendiğinde başarılı bir şekilde steroidojenik hücrelere dönüştürülebilir.Adrenokortikal benzeri hücrelerin özelliklerini sergilediler ve büyük miktarda kortikosteron ürettiler.Bu sonuçlar pluripotent kök hücrelerin, mezenkimal hücre soyu yoluyla nükleer reseptör 5A protein ailesi tarafından steroidojenik hücrelere ayırt edilebileceğini göstermiştir.Bu yaklaşım, steroidogenez eksikliklerinin neden olduğu hastalıklar için gelecekteki gen tedavisi için bir hücre kaynağı sağlayabilir.


İçten düzeltici K+ kanalları (IRK'ler), membran potansiyelini ve hücre hacmini dinlendirmeye yardımcı olan son derece K(+)-selektif, integral membran proteinleridir.Sınıf olarak integral membran proteinleri, ekli karbonhidratın hücre dışı olması ve belki de modülasyon fonksiyonu ile sıklıkla N-glikozile edilir.Bununla birlikte, glikosilasyonun dinamik etkileri henüz moleküler düzeyde gösterilmemiştir.IRK ailesinin bir üyesi olan ROMK1, özellikle glikosilasyon çalışmalarına uygundur, çünkü tek bir N-glikozilasyon konsensüs dizisine sahiptir (Ho, K., Nichols, C. G., Ledererer, W. J., Lytton, J., Vassilev, P. M., Kanazirska, M. V. ve Herbert, S. (1993) Nature 362, 31-38).ROMK1'in bir böcek hücre hattının (Spodoptera frugiperda, Sf9) plazmalemmasında fonksiyonel bir durumda ifade edildiğini ve glikosiled ve glikosile edilmemiş iki yapıya sahip olduğunu gösteriyoruz.İşlevselliği test etmek için, glikozilasyon bir N117Q mutasyonu veya tunicamisin ile tedavi ile kaldırıldı.Tüm hücre akımları, her iki glikosile edilmemiş formda da vahşi tiplere kıyasla büyük ölçüde azalmıştır.Tek kanal akımları, açma olasılığında, po'da, nedensel faktör olarak dramatik bir azalma ortaya çıkardı.Böylece biyokimyasal olarak N-glikozilasyon sekonunun hücre dışı olduğunu, IRK'ların mevcut topolojik modelleriyle tutarlı bir sonuç olduğunu gösterdik ve karbonhidratla sequon doluluğunun ROMK1'in açık durumunu stabilize ettiği sonucuna vardık.


İnsan Lökosit Antijenlerinin (HLA) uyumsuz indüklenmiş pluripotent kök hücrelerinin (iPSC'ler) immünolojik reddi olasılığı terapötik potansiyellerini sınırlar.Burada, seçilen 150 homozigot HLA tipi gönüllüden oluşan bir doku bankasının, bağışıklık yetmezliği için minimum bir gereksinimle Birleşik Krallık nüfusunun %93'ünü nasıl eşleştirebileceğini gösteriyoruz.Modelimiz, mevcut HLA tipi örneklerin, çok sayıda bireyin muhtemel yazımını engelleyen bir iPSC kök hücre bankası oluşturmak için kullanılması için pratik bir yaklaşım sunar.


Timik epitel hücreleri (TEC), T hücre repertuarının kurulması ve kalite kontrolü için gerekli yapısal ve fonksiyonel mikro ortamı oluşturur.Ek olarak, promiscuous gen ekspresyonu (pGE) adı verilen bir özellik olan çok sayıda doku kısıtlamalı antijen (TRA) ektopik bir kaynak sağlarlar.pGE'nin düzenlenmesinin TEC alt kümesinin hücre biyolojisi ile nasıl ilişkili olduğu, örn.Onların cirosu ve gelişimsel ilişkileri hala çok iyi anlaşılamamıştır.PGE'nin her şeyden önce fenotipik ve işlevsel olarak olgunlaşmış medüller TEC'in (mTEC) bir özelliği olduğu gözlemi, pGE'nin tam olarak uygulanmasının mTEC farklılaşmasına bağlı olduğunu ima eder.Burada, TEC alt kümelerinin ve pGE'nin ortaya çıkışının ontogeni sırasında sıkı bir şekilde ilişkili olduğunu gösteriyoruz ve olgun CD80pos mTEC'in olgunlaşmamış bir CD80neg alt kümesinden geliştiğine dair kanıtlar sunuyoruz.Bu farklılaşma adımı doğum sonrası timusta sürekli olarak ilerler.Olgun mTEC cirosu 2 ila 3 hafta içinde iken, olgunlaşmamış mTEC daha küçük bir bisiklet ve daha büyük bir bisiklet dışı havuzu kapsar.İkincisi, bu yenileme sürecini sürdüren taahhüt edilmiş öncüllerin bir rezervuarı olarak hizmet edebilir.MTEC'in son derece dinamik bir hücre popülasyonunu temsil ettiği veri belgemiz ve timustaki TRA'nın kullanılabilirliğinin ve görüntülenmesinin sürekli bir zamansal ve mekansal yeniden yapılanmaya uğradığını ima ediyorlar.


Memeli mitokondriyal genomu, 13'ü oksidatif fosforilasyon sisteminin enzim komplekslerindeki polipeptid altbirimlerini kodlayan 37 gen içerir.Diğer genler, çevirileri için gerekli olan rRNA'ları ve tRNA'ları kodlarlar.Mitokondriyal çeviri makinesi mitokondriyal matriste bulunur ve sadece bu 13 enzim alt biriminin sentezine adanmıştır.İnsanlarda mitokondriyal hastalık genellikle mitokondriyal çevirideki kusurlarla ilişkilidir.Bu, mitokondriyal protein sentezi oranında küresel bir azalma, spesifik polipeptidlerin sentezinde bir azalma, anormal polipeptidlerin sentezi veya belirli çeviri ürünlerinin değişmiş kararlılığı olarak tezahür edebilir.Mitokondriyal çevirinin normal düzenindeki tüm bu değişiklikler, mitokondriyal çeviri makinesinin sitoplazmik çeviriyi tamamen engelleyen antibiyotiklere duyarsızlığından yararlanan basit bir teknikle değerlendirilebilir.Bu nedenle, mitokondriyal çeviri ürünlerinin spesifik radyoaktif etiketlemesi kültürlü hücrelerde elde edilebilir ve sonuçlar gradyan jelleri üzerinde görselleştirilebilir.Hasta biyopsilerinden kültürlenen hücrelerdeki mitokondriyal çevirinin analizi, hem mitokondriyal hem de nükleer genomlardaki hastalığa neden olan mutasyonların incelenmesinde yararlıdır.


Sabit durum bazal plazma glukozu ve insülin konsantrasyonları, bir geri besleme döngüsündeki etkileşimleri ile belirlenir.Farklı derecelerde -hücre eksikliği ve insülin direncinden kaynaklanan homeostatik konsantrasyonları tahmin etmek için bilgisayarla çözülmüş bir model kullanılmıştır.Bir hastanın oruç değerlerinin modelin tahminleriyle karşılaştırılması, insülin direncinin ve yetersiz -hücre fonksiyonunun oruç hiperglisemisine (homeostaz model değerlendirmesi, HOMA) olan katkılarının nicel olarak değerlendirilmesini sağlar.Tahminin doğruluğu ve hassasiyeti, hiperglisemik ve euglycaemic kelepçeler ve intravenöz glukoz tolerans testi kullanılarak bağımsız insülin direnci ve -hücre fonksiyonu ölçümleri ile karşılaştırıldığında belirlenmiştir.Homeostaz model değerlendirmesi ile elde edilen insülin direnci tahmini, euglycaemic kıskaç (Rs = 0.88, p  0.0001), oruç insülin konsantrasyonu (Rs = 0.81, p  0.0001) ve hiperglisemik kıskaç, (Rs = 0.69, p  0.01) kullanılarak elde edilen tahminlerle ilişkiliydi.İnsülin-reseptör bağlanmasının herhangi bir yönü ile korelasyon yoktu.Homeostaz model değerlendirmesi ile elde edilen yetersiz -hücre fonksiyonunun tahmini, hiperglisemik kelepçe (Rs = 0.61, p  0.01) ve intravenöz glukoz tolerans testinden (Rs = 0.64, p  0.05) elde edilen ile ilişkiliydi.Modelden gelen tahminlerin düşük kesinliği (varyasyon katsayıları: insülin direnci için %31 ve -hücre açığı için %32) kullanımını sınırlar, ancak modelin tahminlerinin hasta verileriyle korelasyonu, bazal glikoz ve insülin etkileşimlerinin büyük ölçüde basit bir besleme geri döngüsü tarafından belirlendiği hipotezi ile uyumludur.


Metastatik kemik hastalığı olan hastalar, yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilecek, özerklik kaybına ve fonksiyonel yeteneklere katkıda bulunabilecek iskeletle ilgili olaylar geliştirme riski altındadır.Bifosfonatlar, kemik metastazı olan hastaların başlangıcını geciktirirken ve iskeletle ilgili olayların riskini azaltırken ve aynı zamanda birden fazla kanser tipinde kemik ağrısını palyatif veya kontrol ederek yaşam kalitesini korurken önemli bir bileşen haline gelmiştir.Zoledronik asit, meme kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri ve diğer katı tümörlerden kemik lezyonları olan hastalarda ve ayrıca multipl miyelomlu hastalarda etkinlik ve güvenliği kanıtlamıştır.Mevcut veriler, zoledronik asit (kemik ağrısının başlangıcından önce) ile erken tedavinin, kemik rezorpsiyonunun biyokimyasal bir işareti olan tip I kollajen (NTX) N-telopeptidi düzeylerinin yükseldiği hastaların alt kümelerinde ek klinik faydalar ve aynı zamanda hayatta kalma üzerinde olumlu etkiler sağlayabileceğini göstermektedir.Çalışmalar, meme kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri veya diğer katı tümörleri olan hastalarda, zoledronik asit alan hastaların çoğunda yüksek NTX düzeylerinin normalleşmesinin gözlemlendiğini göstermiştir.Ayrıca, NTX değerlerinin normalleşmesi, uzun süreli hayatta kalma ile ilişkiliydi.


CD4(+) T foliküler yardımcı (Tfh) hücreleri, uzun ömürlü antikor yanıtları için gerekli olan germinal merkez reaksiyonları için B hücrelerine gerekli sinyalleri sağlar.Bununla birlikte, antijen açıklığından sonra Tfh hücre soyuna bağlı CD4(+) bellek T hücreleri olup olmadığı belirsizdir.Antijene özgü hafıza CD4(+) T hücre alt popülasyonlarının lenfositik koriyomenenjit virüs enfeksiyon modelinde benimsenmesini kullanarak, Tfh- veya Th1 hücre soylarına bağlılık gösteren farklı bellek CD4(+) T hücre popülasyonları olduğunu bulduk.Sonuçlarımız gen ekspresyon profilleri, epigenetik çalışmalar ve fenotipik ve fonksiyonel analizlere dayanmaktadır.Bulgularımız, CD4(+) bellek T hücrelerinin, antijen temizleme işleminden sonra önceki efektör soylarını "hatırladığını", soylarına özgü efektör işlevlerini antijen reencounter üzerinde yeniden elde etmeye hazır olduklarını göstermektedir.Bu bulguların rasyonel aşı tasarımı için önemli etkileri vardır, burada hafıza Tfh hücrelerinin neslini ve nişanını iyileştirmek, aşı kaynaklı koruyucu bağışıklığı arttırmak için kullanılabilir.


Sinapslar, nöronlar arasındaki iletişime aracılık eden özel hücre-hücre kontaklarıdır.Beyindeki uyarıcı sinapsların çoğu dendritik omurgalara, dendritlerden uzanan küçük aktin bakımından zengin çıkıntılara ev sahipliği yapar.Gelişim sırasında ve çevresel uyaranlara yanıt olarak, omurgalar öğrenme ve hafıza gibi süreçlerin altında olduğu düşünülen şekil ve sayıda belirgin değişikliklere uğrarlar.Uygun olmayan omurga gelişimi, aksine, muhtemelen beyindeki bilgi işlemeyi engeller, çünkü omurga anormallikleri çok sayıda beyin bozukluğu ile ilişkilidir.Omurgaların oluşumunu ve plastisitesini düzenleyen mekanizmaların ve bunların yerleşik sinapslarının aydınlatılması bu nedenle biliş ve hastalık anlayışımız için çok önemlidir.Actin sitoskeletonun kilit düzenleyicileri olan Rho-family GTPases, omurgaların ve sinapsların gelişimini ve yeniden şekillendirilmesini düzenlemede önemli rol oynar.Rho GTPase aktivitesinin hassas spatio-zamansal düzenlenmesi işlevleri için kritik öneme sahiptir, çünkü aberant Rho GTPase sinyallemesi omurga ve sinaps kusurlarının yanı sıra bilişsel bozukluklara da neden olabilir.Rho GTPases, guanin nükleotid değişim faktörleri (GEF'ler) tarafından aktive edilir ve GTPaz aktive edici proteinler (GAP'ler) tarafından inhibe edilir.Rho-ailesi GEF'lerin ve GAP'lerin sahip oldukları aşağıdaki özelliklere dayanarak uygun Rho GTPaz fonksiyonu için gerekli spatiotemporal düzenleme ve sinyal özgüllüğünü sağlamalarını öneriyoruz: (i) Rho GTPaz başına birden fazla GEF ve GAP varlığı, (ii) gelişimsel olarak düzenlenmiş ifade, (iii) ayrık lokalizasyon, (iv) belirli sinyalizasyon ağlarına bağlanma ve organize etme yeteneği ve (v) sıkı düzenlenmiş GEF etkileşimleri, belki de dahil etme,Son çalışmalar, spinogenez ve sinaptogeneze benzersiz bir şekilde katkıda bulunan birkaç Rho-ailesi GEF ve GAP'yi tanımlamaktadır.Burada, bu proteinlerin birkaçını vurguluyoruz ve sinaptik gelişim için kritik olan farklı biyokimyasal nişleri nasıl işgal ettiklerini tartışıyoruz.


Spontan mutasyonun hızı ve doğası hakkında bilgi, evrimsel ve moleküler süreçleri anlamak için temeldir.Bu raporda, vahşi tip Escherichia coli tarafından binlerce nesil boyunca biriken spontan mutasyonları ve replikasyon hatalarını düzeltmek için birincil yol olan uyumsuz onarımda (MMR) bir türev arızalıyı analiz ediyoruz.Büyük sonuçlar (i) yabani tip E. coli suşunun mutasyon oranı, genom başına 5  10 (-3) mutasyonu meydana gelir; (ii) vahşi tip suştaki mutasyonların sadece G:C > A:T mutasyonları için beklenen mutasyon yanlılığa sahip olduğu, ancak önyargının A:T > G:C'nin MMR yokluğundaki mutasyonları; (iii) replikasyon sırasında A:T> G:C geçişlerini tercih ettiği, 5 3 (-3) mutasyonudur.MMR aktivitesi genetik olarak düzenlenir ve doğadan izole edilen bakteriler genellikle MMR kapasitesinden yoksundur, bu da MMR modülasyonunun uyarlanabilir olabileceğini düşündürmektedir.Bu nedenle, vahşi tip ve MMR-defektif suşlardan elde edilen sonuçların karşılaştırılması, mutasyon oranlarını ve spektrumlarını belirleyen faktörlerin, bu faktörlerin organizmalar arasında nasıl farklılık gösterebileceğini ve çevresel koşullar tarafından nasıl şekillendirilebileceğinin daha derin bir şekilde anlaşılmasına yol açabilir.


Meme kanserinden kemik metastazı olan kadınlarda iskeletle ilgili olayların önlenmesi için bifosfonatların kullanımı iyi kurulmuştur.Üç Kanada kanser merkezinde klinik uygulamada bifosfonat kullanımının bir değerlendirmesini üstlendik.Buna ek olarak, bu merkezlerdeki hekimlerin yerel tedavi yönergelerine ve finansman politikalarına uyup uymadıklarını değerlendirdik.Ocak 2000 ile Aralık 2001 arasında üç Kanada kanser merkezinde herhangi bir zamanda klodronat veya pamidronat alan hastaların çizelgeleri ve elektronik dosyaları retrospektif olarak incelendi.SONUÇLAR Kemik metastazlarının teşhisi ile bifosfonatların 1998'de ortalama 155 günden 2001'de 24 güne başlaması arasında belirgin bir iyileşme olmuştur.Bununla birlikte, oral klodronatın kullanılan ilk bifosfonat olmasını gerektiren yerel bir finansman politikasına rağmen, hastaların sadece %67'sinde durum böyleydi.Buna ek olarak, bir merkezin, hasta ilerlediğinde bifosfonatların durdurulmasını öneren yönergelerine rağmen, hastalarının %90'ı ölene kadar bifosfonatlarda kaldı."Kanıtlara dayalı" tedavi kılavuzlarının oluşturulması için önemli miktarda çaba harcanmaktadır.Finansman ajansları bu tedavi kılavuzlarına dayalı politikalar geliştirir, ancak genellikle finansman, tedavi kılavuzunun önerdiğinden daha kısıtlayıcıdır.Bu gözden geçirmeden, doktorların hala hastaların önemli bir bölümünü finansman politikaları dışında, ancak kanıta dayalı öneriler dahilinde yönettiği görülmektedir.Bu nedenle, hekimlerin izleyeceği kılavuzların ve politikaların oluşturulması veya kısıtlayıcı politikaların gerçekten takip edilmesini sağlamak için yöntemlerin uygulanması için bir ihtiyaç vardır.


Hipoglisemi (IAH) ile ilgili yetersiz farkındalık, tip 1 ve insülinle tedavi edilen tip 2 diabetes mellituslu insanları etkileyen insülin tedavisinin edinilmiş bir komplikasyonudur, bu sayede hipogliseminin başlangıcını algılama yeteneği azalır veya yok olur.Hipoglisemiye karşı düzenleyici hormonal yanıtların eksiklikleri genellikle birlikte ortaya çıkar.IAH ve karşı düzenleyici başarısızlığın gelişimi, ciddi hipoglisemi riskini büyük ölçüde artırır.Klinik ortamda kullanılabilecek ve ciddi hipoglisemi riski taşıyan bu grup bireylerin tanımlanmasına yardımcı olan puanlama sistemleri geliştirilmiştir.IAH tedavisinin temel dayanağı, hipogliseminin özenli bir şekilde önlenmesidir.