Yağ asitlerini inflamasyonun modülatörleri olarak tanımlayan araştırmalar ve bağışıklık yanıtları boldur.Bu çalışmaların çoğu, belirli bir yağ asitleri grubuna, omega-3'e odaklanmıştır.Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler, bu yağ asitlerinin çok çeşitli hastalıklarda (örneğin, otoimmünite, artrit ve enfeksiyon) güçlü anti-enflamatuar ve immünomodülatör faaliyetlere sahip olabileceğini göstermiştir.Bununla birlikte, insan denemelerinden elde edilen kanıtlar daha eşitlikçidir.Bu derlemede, yağ asitlerinin bağışıklık sistemini nasıl ve neden etkileyebileceğini anlamak için tarihsel bir çerçeve sağlanmıştır.İkincisi, Sağlık Araştırmaları ve Kalite Dairesi'nden son iki dönüm noktası raporunun öne çıkanları sunulmaktadır.Bu raporlar, omega-3 yağ asitleri ve romatoid artrit, astım ve diğer birkaç bağışıklık aracılı hastalığın insan klinik denemelerinden elde edilen kanıtları eleştirel bir şekilde değerlendirir.Üçüncüsü, çeşitli biyoaktif yağ asitlerinin ex vivo ve in vivo bağışıklık yanıtı üzerindeki etkisini araştıran insan klinik çalışmalarından elde edilen veriler gözden geçirilir.Deneysel tasarımdaki sınırlamalar ve yaygın olarak kullanılan bağışıklık testleri tartışılmaktadır.Bu alandaki beklenti ve kanıt arasındaki uyumsuzluk bir hayal kırıklığı oldu.Hem hayvansal hem de insansal çalışmaların iyileştirilmesi için öneriler verilmektedir.


Burada, RA Fisher'ın seminal çalışmasından, tüm genom dernek çalışmalarının (WGAS) mevcut heyecanına kadar, bir bireyin kronik bir hastalığa duyarlılığını etkileyen genetik varyantların araştırılmasına tarihsel bir genel bakış veriyoruz.Daha sonra ortak varyantların hastalık nedensel faktörleri olarak tanımlanmasının ardındaki kavramları tartışır ve nadir varyant hipotezinin altında yatan temel fikirlerle karşılaştırırız.Nadir varyantların tanımlanması, incelemek için aday genlerin dikkatli bir şekilde seçilmesini, yüksek verimli tekrarlama tekniklerinin kullanılabilirliğini ve ilgili varyantın işlevsel sonuçlarının uygun bir şekilde değerlendirilmesini içerir.Bu stratejinin, nadir varyantların ortak hastalıkların çok faktörlü kalıtımına olan katkısını çözmek için başarıyla uygulanabileceğine inanıyoruz, bu da çok ihtiyaç duyulan önleyici tarama şemalarının uygulanmasına yol açabilir.


Rho küçük GTPases tarafından aktive edilen sinyal yolları son zamanlarda bağlantı montajı, stabilite ve fonksiyonun yanı sıra yapışkan komplekslerin altta yatan kortikal sitoskeleton ile etkileşimlerini koordine ettiği tespit edilmiştir.Özellikle heyecan verici olan, yapışma noktaları, Rho proteinlerinin aktivasyonu ve mikrotübül, aktin ve ara filamentlerin dinamikleri arasındaki etkileşimdir.Bu etkileşim, hücre-hücre yapışmasının işlevsel düzenlenmesi için önemli etkilere sahiptir ve sinyalizasyon süreçlerinin daha entegre bir bakış açısına işaret eder.


Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), ağırlıklı olarak karaciğer tarafından üretilen metabolik bir hormon, adipositler ve pankreasta da ifade edilir.Bu dokularda ve beyinde pleiotropik eylemler yoluyla glikoz ve lipid metabolizmasını düzenler.Farelerde oruç, açlık ve açlığa uyarlanabilir bir yanıt olarak glukoneogenez, yağ asidi oksidasyonu ve ketogenezi uyardığı karaciğerde FGF21'in PPAR- aracılı ekspresyonunun artmasına yol açar.FGF21, feed-forward döngü mekanizması aracılığıyla PPAR- aktivitesini düzenleyen adipositlerde otokrin bir faktör olarak hareket eder.Rekombinant FGF21 uygulamasının, mitojenik veya diğer yan etkiler olmadan, obez farelerde ve diyabetik maymunlarda insülin duyarlılığı, kan glukozu, lipid profili ve vücut ağırlığı üzerinde çoklu metabolik faydalar sağladığı gösterilmiştir.Bu tür bulgular, FGF21'in obezite ile ilgili tıbbi durumlar için terapötik bir ajan olarak potansiyel rolünü vurgulamaktadır.Bununla birlikte, insan çalışmalarında, yüksek dolaşımdaki FGF21 seviyeleri obezitede ve metabolik sendrom, tip 2 diyabet, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ve koroner arter hastalığı dahil olmak üzere ilgili kardiyometabolik bozukluklarda bulunur.Bu bulgular, altta yatan metabolik strese FGF21 direncinin veya telafi edici yanıtların varlığını gösterebilir ve terapötik etkinliği elde etmek için FGF21'in suprafizyolojik dozlarına ihtiyaç duyulduğunu ima edebilir.Öte yandan, serum FGF21, bu kardiyometabolik bozuklukların erken tespiti için potansiyel bir biyobelirteç olarak dahil edilmiştir.Bu inceleme, FGF21'in anlaşılmasındaki son gelişmeleri fizyolojik ve klinik perspektiflerden özetlemektedir.


AIMS Aorta (CoA) koarktasyonu olan yetişkinlerde intrakraniyal anevrizma (IA) sıklığında beş kat artış vardır.CoA ile yetişkinlerin yönetimi için mevcut kılavuzlar, bilgisayarlı tomografi anjiyografisi (CTA) veya intrakraniyal damarların manyetik rezonans görüntülemesini önermektedir.Bununla birlikte, bu öneri evrensel olarak kabul edilmemiştir.Çalışmamızın amacı, prevalansını değerlendirmek ve bu komplikasyonun yüksek riskli özelliklerini belirlemek için CoA'lı yetişkinlerde intrakraniyal damarların CTA'sını prospektif olarak gerçekleştirmekti.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Ocak 2008'den Şubat 2011'e kadar, CoA ile 18 yaş üstü yetişkinler, intrakraniyal damarların CTA'sı ile bir tarama programına prospektif olarak kaydoldu.Prognostik değişkenlerin analizleri hem Fisher'ın kesin hem de iki örnek t testi ile gerçekleştirildi.Kırk üç hasta (%58 kadın, 33.55  10.21 yaş) intrakraniyal damarların CTA'sını tamamladı.Beş hastanın (%11) IA'ya sahip olduğu bulundu.IA'lı hastalar (45.6  8.17 vs. 30.89  7.89, P = 0.0003) olmayanlardan daha yaşlıydı.Oruç lipid profillerinin ölçümleri, C-reaktif proteini, beyin natriüretik peptid ve IA olan ve olmayan CoA hastaları arasında homosistein seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (P = anlamlı değil).COA ile yetişkinlerin prospektif taraması, IA prevalansının arttığını doğruladı, ancak aynı zamanda tek risk faktörü olarak artan yaş tespit etti.Bu veriler, taramanın özellikle yaşamın dördüncü ve beşinci yıllarında haklı olduğunu öne sürdü.IA'nın gelişimine, doğal tarihine ve tedavisine odaklanan daha ileri çalışmalar gereklidir.


Bu incelemede, biyoenerjik süreçler ile hücre intiharı (apoptoz ve nekroz) ve mitokondriyal intihar (mitoptoz) gibi programlanmış ölüm olayları arasındaki ilişkileri özetledim.Aşağıdaki sonuçlar alınmıştır.(I) ATP ve daha çok mitokondriyal hiperpolarizasyon (yani.membran potansiyelinde bir artış, ) apoptoz ve nekrozun belirli adımları için gereklidir.(II) Apoptoz,  ve [ATP] ile birlikte erken evrede artsa bile, sonunda  çöküşü ve ATP azalması ile sonuçlanır.(III) Kısa ve uzun süreler için [ATP'nin] orta derecede (yaklaşık üç kat) düşürülmesi, sırasıyla apoptoz ve nekrozu indükler.Bazı apoptoz ve nekroz türlerinde hücre ölümü, ROS'un başlangıç (Kompleks I) ve solunum zincirinin orta (Kompleks III) açıklıkları tarafından -bağımlı aşırı üretimi ile aracılık edilir.ROS, hücre içi mitokondri popülasyonunu ROS aşırı üretenlerden temizlemek için öne sürülen mitoptozu başlatır.Masif mitoptoz, normalde mitokondriyal intermembran boşluğunda saklanan hücre ölüm proteinlerinin sitosolüne salınması nedeniyle hücre ölümüne neden olabilir.


Nova proteinleri, anormal motor inhibisyon ile karakterize edilen otoimmün nörolojik bir hastalık olan paraneoplastik opsoclonus myoclonus ataksiye (POMA) hedef alınan nöron spesifik antijenlerdir.Nova proteinleri, RNA'ya doğrudan bağlanarak nöronal pre-messenger RNA birleştirmeyi düzenler.Nova RNA hedeflerini tanımlamak için, ultraviyole çapraz bağlama ve immünopresipasyon (CLIP) kullanımı ile fare beyninden protein-RNA komplekslerini saflaştırmak için bir yöntem geliştirdik. Otuz dört transkript Nova CLIP tarafından birden fazla kez tanımlandı.Nöronal sinapsta işlev gören bu kod proteinlerin dörtte üçü ve üçte biri nöronal inhibisyonla ilgilidir.Nova-/- farelerde doğrulanan ekleme hedefleri arasında c-Jun N-terminal kinaz 2, neogenin ve gefirin bulunur; ikincisi, inhibitör gama-aminobütirik asit ve glisin reseptörlerini kümeleyen bir protein kodlar, daha önce tanımlanmış iki Nova birleştirme hedefi.Bu nedenle CLIP, Nova'nın, inhibitör sinaps'ın birden fazla bileşenini kodlayan biyolojik olarak tutarlı bir RNA kümesini koordine ettiğini, POMA'daki anormal motor inhibisyonunun nedeni ile ilgili olabilecek bir gözlem olduğunu ortaya koymaktadır.


Mevcut bir vazolatürden yeni kan damarlarının oluşumu olan anjiogenez, tümör büyümesi için gereklidir.Anjiyojenik büyüme faktörü sinyallemesi yoluyla endotelyal ve tümör hücrelerinin hücrelerarası koordinasyonunu gerektirir.Bu olayların kesintiye uğramasının tümör büyümesinin bastırılmasında etkileri vardır.Geniş spektrumlu reseptör tirozin kinaz (RTK) inhibitörü olan PD166285 ve seçici bir FGFR1TK inhibitörü olan PD173074, anti-anjiyojenik aktivitesi ve anti-tümör etkinliği için fotodinamik tedavi (PDT) ile birlikte değerlendirildi.Bu bileşiklerin anti-anjiyojenik ve anti-tümör aktivitelerini değerlendirmek için RTK tahlilleri, in vitro tümör hücre büyümesi ve mikrokapiller oluşum tahlilleri, in vivo murine anjiogenez ve anti-tümör etkinlik çalışmaları fotodinamik tedavi ile birlikte RTK inhibitörleri kullanılarak gerçekleştirildi.PD166285, PDGFR--, EGFR- ve FGFR1TK'ları ve c-src TK'yı 7-85nM arasındaki konsantrasyonlarda %50 (IC50) oranında inhibe etti.PD173074, 26nM'de FGFR1TK'ya karşı seçici inhibitör aktivitesi gösterdi.PD173074, tümör hücre hatlarının bir paneline kıyasla insan göbek ven endotel hücrelerine karşı seçici büyüme inhibitör eylemini (> 100 kat) gösterdi.Hem PD166285 hem de PD173074 (10nM'de) Matrigel kaplı plastik üzerinde mikrokapiller oluşumunu engelledi.Farelerde in vivo anti-anjiogenez çalışmalarında oral uygulamanın (p.o.)PD166285 (125 mg/kg) veya PD173074 (25100 mg/kg) doza bağlı anjiogenez inhibisyonu oluşturdu.Bir murin mammary 16c tümöre karşı, günlük p.o ile önemli ölçüde uzun süreli tümör regresyonları elde edildi.PDT'yi takiben PD166285 (510 mg/kg) veya PD173074 (3060 mg/kg) dozları tek başına PDT ile karşılaştırıldığında (p0.001).Uzun süreli hayatta kalan birçok kişi de kombinasyon tedavi gruplarında kaydedildi.PD166285 ve PD173074 güçlü anti-anjiyojenik ve anti-tümör aktivitesi gösterdi ve PDT'ye anti-tümör yanıtı süresini uzattı.Belirli RTK'ların inhibitörleri tarafından membran sinyal transdüksiyonunda girişim (örn.FGFR1TK) PDT gibi sitoredüktif tedavilerin ardından tümör anjiogenezini sınırlama ve yeniden büyüme yeteneğine sahip yeni kemoterapötik ajanlarla sonuçlanmalıdır.


GOALS MikroRNA'ların (miRNA'lar) miR-16, miR-195 ve miR-199a'nın serum seviyelerinin tek başına mı yoksa geleneksel serum belirteçleri ile birlikte mi ölçülmesinin hepatoselüler karsinomu (HCC) kronik karaciğer hastalıklarından (CLD'ler) ayırt etmeye yardımcı olup olmadığını araştırdık.Son raporlar, miRNA'nın anormal ifadesi ile HCC arasında bir bağlantı olduğunu göstermektedir.Bu retrospektif analiz 105 HCC hastası, 107 CLD hastası ve 71 normal kontrol deneklerinden sera kullanılarak yapılmıştır.MiRNA'lar gerçek zamanlı ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak ölçüldü.Geleneksel HCC belirteçleri -fetoprotein (AFP), lens culinaris agglutinin-reaktif AFP (AFP-L3%) ve des--karboksiprotrombin (DCP) ticari kitleri ile ölçüldü.SONUÇLAR Serum seviyeleri miR-16 ve miR-199a, HCC'de CLD hastalarına veya kontrol deneklerine göre önemli ölçüde daha düşüktü (P0.01).Tek bir işaret olarak, miR-16 HCC için en yüksek duyarlılığa sahipti, ardından miR-199a, AFP, DCP, AFP-L3% ve miR-195.MiR-16, AFP, AFP-L3 ve DCP kombinasyonu, genel olarak HCC için duyarlılığın (%92,4) ve özgüllüğün (%78,5) optimal kombinasyonunu sağladı ve analiz 3 cm'den küçük tümörlü hastalarla sınırlı kaldı.İkinci bir HCC belirteci olarak, miR-16, çoğu 3 cm'den küçük tümörlere sahip olan, her 3 konvansiyonel işaretçide de negatif sonuç veren 26 (%69.2) HCC hastalarının 18'inde pozitif HCC tahminleri verdi; miR-16, 96 (%12.5) CLD hastalarının sadece 12'sinde yanlış olarak pozitifti.Konvansiyonel serum belirteçlerine miR-16 eklenmesi HCC için duyarlılığı ve özgüllüğü geliştirdi.Geleneksel HCC işaretleyicileri temelinde negatif kabul edilen durumlarda ikinci hat testi için miR-16 kullanımı daha büyük, prospektif çalışmalarda araştırılmalıdır.


Önceki çalışmalar mitokondriyal haplogruplar ve şizofreni (SZ) arasında ilişki tespit etmiştir.Bununla birlikte, Çin popülasyonunda majör mitokondriyal DNA (mtDNA) haplogrupları ve SZ arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çalışma yoktur.Bu çalışmanın amacı, Çin Han popülasyonundaki mtDNA haplogrupları ile SZ genesis arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti.Bir vaka kontrol çalışması kullandık ve Han popülasyonunda mtDNA hiperdeğişken bölgeleri (HVR1, HVR2 ve HVR3) sıraladık.298 SZ hastası ve 298 kontrolde mtDNA haplogrupları ve HVR polimorfizmlerini analiz ettik.Haplotipler 10 ana haplogrup olarak sınıflandırıldı: A, B, CZ, D, F, G, M, N, N9a ve R. İstatistiksel analiz, yalnızca N9a'nın SZ'den korunma ile nominal olarak anlamlı bir ilişki gösterdiğini ortaya koydu [1.68% - 6.38%, p=0.004, OR=0.251 (0.09-0.680); yaş ve cinsiyet için ayarlamadan sonra: p=0.06, OR=0.26-46 (Üç HVR polimorfizminin, SZ ve kontrolleri olan denekler arasında nominal olarak önemli ölçüde farklı olduğu bulundu ve biri hariç (m.204T>C) hepsi N9a haplogrupla bağlantılıdır.Sonuçlarımız mtDNA haplogrup N9a'nın SZ için koruyucu bir faktör olabileceğini göstermektedir.


Akciğerdeki akut inflamasyon sağlık için gereklidir.Bu da onun çözümüdür.İstilacı mikroplara, zararlı uyaranlara veya doku yaralanmasına yanıt olarak, konakçıyı korumak için akut bir enflamatuar yanıt monte edilir.Enflamasyonu sınırlamak ve sağlıklı, karışmamış dokuların kollateral yaralanmasını önlemek için, akciğer, özel olarak lipoksinler, resolvinler, koruyucular ve maresinler olmak üzere özel proresolving mediatörlerin oluşumunu düzenler.Bu immünoresolventler, lökositler ve yapısal hücreler üzerindeki spesifik reseptörlerle daha fazla inflamasyonu köreltmek ve katabaziyi teşvik etmek için etkileşime giren çözünürlük için agonistlerdir.Bu süreç, aşırı veya kronik enflamasyon ile karakterize olan birkaç yaygın akciğer hastalığında kusurlu görünmektedir.Burada, akciğerdeki akut inflamasyonun çözünürlüğünün moleküler ve hücresel etkilerini gözden geçiriyoruz.


Sinir kök hücreleri nöronların ve glial hücrelerin öncüleridir.Beyin gelişimi sırasında, bu hücreler çoğalır, göç eder ve belirli soylara ayrılır.Son zamanlarda yetişkin merkezi sinir sistemi içindeki nöral kök hücreler tanımlandı.Günümüzde kök hücre proliferasyonunun düzenlenmesi, kemokinler ve sitokinler gibi çok sayıda çözünebilir faktör tarafından göç ve farklılaşma hakkında bilgiler ortaya çıkmaktadır.Bununla birlikte, bu faktörlerin aşağı akışındaki sinyal iletim mekanizmaları daha az açıktır.Burada, bu önemli sinyal transdüksiyon süreçlerinde transkripsiyon faktörü nükleer faktör kappa B'nin (NF-kappaB) yeni bir merkezi rolü için potansiyel kanıtları gözden geçiriyoruz.NF-kappaB nöronlarda, glia ve nöral kök hücrelerde tespit edilen indüklenebilir bir transkripsiyon faktörüdür.NF-kappaB, David Baltimore'un laboratuvarı tarafından lenfositlerde bir transkripsiyon faktörü olarak keşfedildi.NF-kappaB, inflamasyon ve doğuştan gelen bağışıklık, gelişim, apoptoz ve anti-apoptoz gibi birçok biyolojik süreçte yer alır.Son zamanlarda NF-kappaB ailesinin üyelerinin nöronlar, glia ve nöral kök hücreler tarafından yaygın olarak ifade edildiği gösterilmiştir.Sinir sisteminde NF-kappaB nöronal plastisite, öğrenme, hafıza konsolidasyonu, nöroproteksiyon ve nörodejenerasyonda çok önemli bir rol oynar.Son veriler NF-kappaB'nin nöral kök hücrelerin çoğalması, göçü ve farklılaşmasında önemli bir rol oynadığını göstermektedir.NF-kappaB üç alt birimden oluşur: iki DNA bağlayıcı ve bir inhibitör alt birim.NF-kappaB'nin aktivasyonu sitoplazmada gerçekleşir ve inhibitör alt birimin bozulmasına neden olur, böylece DNA bağlayıcı alt birimlerin nükleer ithalatını sağlar.Çekirdek içinde, birkaç hedef gen aktive edilebilir.Bu incelemede, NF-kappaB'nin nöral kök hücreler üzerindeki çoklu etkisini açıklayan bir model önermekteyiz.Dahası, NF-kappaB'nin sözde beyin kanseri kök hücreleri içindeki potansiyel rolünü tartışıyoruz.


BACKGROUND Gelişen kanıtlar, kadın doğum öncesi deneyimi ile sonraki meme kanseri gelişme riski arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.Potansiyel altta yatan mekanizmalar, maternal endojen seks hormonları ve büyüme hormonları, germ hücre mutasyonları, kanser kök hücrelerinin oluşumu ve diğer genetik veya epigenetik olaylardaki varyasyonları içerir.Rahim içi maruziyetler ve meme kanseri riski ile ilgili mevcut verileri nicel olarak gözden geçirdik ve özetledik.YÖNTEMLER Perinatal faktörler ile meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları sistematik olarak araştırdık.Doğum ağırlığı, doğum uzunluğu, doğumda ebeveyn yaşı, gebelik yaşı, diethylstilbestrol'e intrauterin maruz kalma, ikiz üyelik, maternal preeklampsi veya eklampsi ve diğer faktörler dahil olmak üzere perinatal faktörlerin her birini ayrı ayrı inceledik.1 Ekim 1980 ve 21 Haziran 2007 tarihleri arasında yayınlanan 57 çalışmayı belirledik.Artan doğum ağırlığı (görece risk [RR] 1.15 [95% CI 1.09-1.21]), doğum uzunluğu (1.28 [1.11-1.48]), daha yüksek anne yaşı (1.13 [1.02-1.25]) ve baba yaşı (1.12 [1.05-1.19]) ile meme kanseri riskinin arttığı kaydedildi.Meme kanseri riskinin azalması, maternal preeklampsi ve eklampsi (0.48 [0.30-0.78]) ve ikiz üyelik (0.93 [0.87-1.00] için kaydedildi.Meme kanseri riski ile doğumda gestasyonel yaş (0.95 [0.71-1.26]) veya maternal diethylstilbestrol tedavisi (1.40 [0.86-2.28]) arasında bir ilişki görülmemiştir.INTERPRETATION Rahim içi ortam, kadınların yetişkinlikte meme kanserine yatkınlığına katkıda bulunur.Böyle bir yatkınlıktan sorumlu olan in-utero mekanizmalarının aydınlatılması gerekir.


Aerobik glikoliz, yani Warburg etkisi, hepatosellüler karsinomun agresif fenotipine katkıda bulunabilir.Bununla birlikte, artan kanıtlar, kanser hücrelerinde yüksek mitokondriyal solunum ve düşük glikoliz oranları gibi Warburg etkisinin sınırlamalarını vurgulamaktadır.Warburg etkisi ile ilgili bu tür çelişkili fenomenleri açıklamak için, glikolitik ve oksidatif hücreler arasında metabolik bir etkileşim önerildi, yani "ters Warburg etkisi".Aerobik glikoliz, tümörü çevreleyen stromal kompartmanda da ortaya çıkabilir; bu nedenle, stromal hücreler kanser hücrelerini laktat ile besler ve bu etkileşim tümör mikroçevresinde asidik bir durumun oluşmasını önler.Bu kavram tümörlerde büyük heterojenlik sağlar, bu da hastalığı tek bir ajan kullanarak tedavi etmeyi zorlaştırır.Laktat mekiklerle metabolik esnekliği anlamak, hipoksik tümör mikroçevresini hedef alan ve glikolitik inhibitörlerin sınırlamalarının üstesinden gelen tedaviler geliştirmek için yeni perspektifler sunar.


Sel sırasında mahsullerin düşük oksijene (hipoksi) karşı artan toleransı, gıda güvenliği için önemli bir hedeftir.Arabidopsis taliana (L.) Heynh.'de, hedeflenen proteolizin N-end kural yolu, amino terminalin (Nt)-sisteinin (Cys) oksidasyon durumu tarafından kontrol edilen grup VII etilen yanıt faktörünün (ERFVII) transkripsiyon faktörlerinin stabilitesini düzenleyerek hipoksiye karşı bitki tepkilerini kontrol eder.Burada, arpanın (Hordeum vulgare L.) ERFVII BERF1 in vitro N-end kural yolunun bir substratı olduğunu gösteriyoruz.Ayrıca, Nt-Cys'in, oksijen-sensör muhabiri protein MCGGAIL-GUS'un kararlılığı sulak transgenik bitkilerde arttığından, in vivo'da hipoksi için bir sensör görevi gördüğünü gösteriyoruz.Transgenik RNAi arpa bitkileri, N-end kural yolu N-rekognin E3 ligaz PROTEOLYSIS6 (HvPRT6) azaltılmış ekspresyonu ile, hipoksi ile ilişkili genlerin ve değiştirilmiş tohum germinasyon fenotiplerinin artan ekspresyonunu gösterdi.Buna ek olarak, sulamaya yanıt olarak, transgenik bitkiler sürekli biyokütle, artan verim, klorofil tutulması ve hipoksi ile ilişkili genlerin indüksiyonunun artmasını gösterdi.HvPRT6 RNAi bitkileri de devam eden karanlığa yanıt olarak klorofil bozunumunu azalttı ve genellikle sulak koşullarla ilişkilendirildi.HvPRT6'nın mutant alellerini içeren Arpa Hedefleme İndüklenmiş Yerel Lezyonlar (TILLING) çizgileri, RNAi çizgilerine benzer hipoksi ile ilişkili genlerin ve fenotiplerin artan ekspresyonunu da göstermiştir.N-end kural yolunun, arpa ve diğer tahıllarda sulamaya toleransı arttırmak için bitki yetiştiriciliği için önemli bir hedef olduğu sonucuna varıyoruz.


Homolog kromozomlar arasında lokalize olan çok proteinli bir halka kompleksi (RC) olan Caenorhabditis elegans oosit meiosis sırasında, kromokinesin KLP-19'un etkisi ile kromozom kongresini teşvik eder.Bazı RC bileşenleri bilinmekle birlikte, RC montajının mekanizması belirsiz kalmıştır.RC'ye KLP-19 alımı için SUMO E3 ligaz GEI-17 / PIAS'ın gerekli olduğunu gösteriyoruz ve proteomik analiz, KLP-19'u bir SUMO substratı olarak tanımladı.İn vitro analiz, KLP-19'un GEI-17'ye bağlı bir şekilde verimli bir şekilde sumoylated olduğunu, GEI-17'nin kapsamlı bir otomatik sumoilasyon geçirdiğini ortaya koydu.GEI-17 ve diğer bir RC bileşeni olan kinaz BUB-1, fonksiyonel SUMO etkileşim motifleri (SIM'ler) içerir ve KLP-19 dahil SUMO modifiye proteinlerini RC'ye dahil etmelerini sağlar.Böylece, dinamik SUMO modifikasyonu ve RC bileşenlerindeki SIM'lerin varlığı, RC'nin montajını kolaylaştıran bir SUMO-SIM ağı oluşturur.Sonuçlarımız, SUMO-SIM ağlarının dinamik protein komplekslerinin montajının düzenlenmesindeki önemini vurgulamaktadır.


Saccharomyces cerevisiae'nin IME1 geni, mayoz başlangıcı için gereklidir.IME1'in transkripsiyonu, nitrojen ve glikoz için açlık ve MATA1 ve MAT alfa 2 gen ürünlerinin varlığı gibi mayoz başlangıcını tetiklediği bilinen koşullar altında tespit edilir.Bu yazıda IME1'in de çeviri düzenlemesine tabi olduğunu gösteriyoruz.IME1 mRNA'nın çevirisi ya azot açlığı üzerine ya da G1 tutuklanması üzerine elde edilir.Besinlerin varlığında, IME1'in yapısal olarak yükseltilmiş transkripsiyonu da IME1 RNA'nın çevirisi için yeterlidir.Vejetatif kültürlerde Ime1 proteininin ekspresyonuna neden olan dört farklı durum bulundu: bir multicopy plazmid üzerinde IME1'in varlığı nedeniyle yüksek transkripsiyon seviyeleri; bir Gal-IME1 yapısı tarafından sağlanan yüksek transkripsiyon; alfa-faktör tedavisi nedeniyle G1 tutuklaması; cdc28 diploidlerinin hafif ısı şoku tedavisinin ardından G1 tutuklaması.Bu koşulları kullanarak, açlığın sadece IME1'in transkripsiyonu ve verimli çevirisi için değil, aynı zamanda Ime1 proteininin aktivasyonu veya tek başına veya Ime1 ile kombinasyon halinde olan başka bir faktörün indüksiyonu / aktivasyonu için gerekli olduğuna dair kanıtlar elde ettik.


ökaryotik pre-ribozomal parçacıkların inşası ve hücre içi hedeflemesi, çok çeşitli geçici olarak ilişkili trans-etkileşim faktörleri, enerji tüketen enzimler ve taşıma faktörlerini içerir.Ribozom öncesi parçacıkların olgunlaşmasıyla birden fazla faktörün birlikte zenginleşmesini hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçebilme yeteneği, işlevlerini ve ribozom montajını yönlendiren> 50 enerji tüketen adımların kesin katkısını ortaya koymaya yönelik büyük bir biyokimyasal darboğaz sunar.Burada, bu eksikliğin üstesinden gelmek için genetik tuzaklama, afinite yakalama ve seçilmiş reaksiyon izleme kütle spektrometrisini (SRM-MS) birleştiren bir iş akışı tasarladık.Nükleer ihracattan sonra 60S öncesi parçacıkların dinamik proteomunu sorgulamak için bu yaklaşımı kullandık.60S öncesi parçacıklarla sitoplazmaya giden montaj faktörlerini keşfettik, burada çeviriyi başlatmadan önce serbest bırakıldılar.Özellikle, 60S öncesi parçacıkların nükleer ihracatını kolaylaştıran yeni bir kapatma faktörü belirledik.İş akışımız tarafından sıkışmış makromoleküler komplekslerin hapsolmuş ara katmanlarının protein etkileşim ağlarını yakalamak ve nicelemek, in vivo montajına ve taşınmasına katkıda bulunan dinamik süreçleri ortaya çıkarmak için güvenilir bir keşif aracıdır.


Beyin metastazları, kanserli hastaların% 40'ına kadar görülür.Yönetimleri son on yılda üç gelişme ile devrim yarattı: metastazların iyileştirilmiş görüntülenmesi ve tespiti, metastazların daha sık ortaya çıktığı sonuçla sistemik hastalığın daha iyi tedavisi; ve metastatik lezyonları tedavi etmek için görüntü güdümlü cerrahi de dahil olmak üzere geliştirilmiş cerrahi teknikler.Sınıf 1 verileri, cerrahinin metastazlar için tüm beyin radyasyonundan daha iyi bir tedavi olduğunu göstermektedir.Diğer veriler, dokunaklı kortekste bile metastazların güvenli bir şekilde kaldırılabileceğini göstermektedir.Komplikasyon oranı düşüktür ve tekrar oranı %10'dan azdır.Genel olarak, cerrahi için endikasyonlar bilinmeyen bir birincil olan bir kitleyi içerir; biri dokunaklı alanlarda dahil olmak üzere semptomatik bir kütle; Yüksek doz steroid gerektiren önemli ödemli bir kütle; 3 cm'den büyük bir kütle; veya radyocerrahi de bir seçenek olabilirken hasta tercihi.Radyocerrahi veya tüm beyin radyasyonunun cerrahi kaldırmaya ek olarak sorulması daha fazla değerlendirmeyi gerektirir.


Küresel DNA hipometilasyonu, kolorektum, mesane, meme, baş ve boyun ve testis germ hücrelerinin kanserleri için artan riskle ilişkilendirilmiştir.Bu çalışmanın amacı, kan lökosit DNA'sındaki küresel hipometilasyonun hepatosellüler karsinom (HCC) riski ile ilişkili olup olmadığını incelemekti.Toplam 315 HCC vakası ve 356 yaş, cinsiyet ve HBsAg durum uyumlu kontroller dahil edildi.Kan lökosit DNA'sındaki küresel metilasyon, bisülfit-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve pirozequencing kullanılarak uzun aralıklı element-1 (LINE-1) tekrarları analiz edilerek tahmin edildi.HCC vakalarında medyan metilasyon düzeyinin (yüzde 5-metilsitozin (5mC) =%77,7) kontrollerdekinden önemli ölçüde daha düşük olduğunu gözlemledik (P=0.004, Wilcoxon rank-sum testi).HCC'nin üçüncü, ikinci ve birinci (en düşük) LINE-1 metilasyonundaki bireyler için oran oranları (OR'lar) 1.1 (95% güven aralığı (CI) 0.71.8), 1.4 (95% CI 0.82.2) ve 2.6 (95% CI 1.74.1) (P trendi için 0.001) idi.1,9 kat (%95 CI 1.4-2.6) artmış HCC riski, medyanın altında LINE-1 metilasyonu olan bireyler arasında, daha yüksek (>ortam) LINE-1 metilasyonu olan bireylere kıyasla gözlenmiştir.Sonuçlarımız, kan lökosit DNA'sında LINE-1 tekrarlarında ölçülen küresel hipometilasyona sahip bireylerin HCC için artmış bir risk olduğunu ilk kez göstermektedir.Verilerimiz, kan lökositlerinin kolayca elde edilebilen DNA kaynağında tespit edilen küresel hipometilasyonun, HCC riski altındaki bireyleri tanımlamaya yardımcı olabileceğine dair kanıtlar sunmaktadır.


Ketojenik diyet, 1920'lerden beri ilaca dirençli epilepsili çocukları tedavi etmek için yaygın ve başarılı bir şekilde kullanılmaktadır.Bu çalışmanın amacı ketojenik diyetin etkinliğini randomize kontrollü bir çalışmada test etmekti.Günde en az nöbet geçiren (veya haftada yediden fazla nöbet geçiren) 2 ila 16 yaş arasındaki 145 çocuk, en az iki antiepileptik ilaca cevap veremedi ve daha önce ketojenik diyetle tedavi edilmemişti, nöbetleri kontrol etme etkinliğinin randomize kontrollü bir denemesine katıldı.Duruşma için kayıt Aralık, 2001 ve Temmuz, 2006 arasında sürdü.Çocuklar iki hastane merkezinden birinde veya epilepsili gençler için bir yerleşim merkezinde görüldü.Çocuklar ketojenik bir diyet almak için rastgele atandı, ya hemen ya da 3 aylık bir gecikmeden sonra, tedavide başka bir değişiklik (kontrol grubu) yoktu.Ne aile ne de araştırmacılar grup görevine kör olmadı.Erken çekilmeler kaydedildi ve diyetteki nöbet sıklığı 3 ay sonra değerlendirildi ve kontrollerinkiyle karşılaştırıldı.Birincil son nokta, nöbetlerde bir azalmaydı; analiz, tedavi etme niyetindeydi.Diyetin tolere edilebilirliği 3 ayda anketle değerlendirildi.Deneme ClinicalTrials.gov, NCT00564915 numarasına kayıtlıdır.73 çocuk ketojenik diyete, 72 çocuk da kontrol grubuna atandı.103 çocuktan elde edilen veriler analiz için mevcuttu: ketojenik diyetle ilgili 54 ve 49 kontrol.Duruşmayı tamamlamayanlardan 16'sı müdahalesini almadı, 16'sı yeterli veri sağlamadı ve 10'u 3 aylık incelemeden önce, altısı hoşgörüsüzlük nedeniyle tedaviden çekildi.3 ay sonra, temel nöbetlerin ortalama yüzdesi diyet grubunda kontrollere göre önemli ölçüde daha düşüktü (%62.0vs% 136.9,% 75 azalma,% 95 CI 42.4-107.4; p0.0001).Diyet grubundaki 28 çocuk (%38), dört (%6) kontrole (p0.0001) kıyasla% 50'den fazla nöbet azalmasına sahipti ve diyet grubundaki beş çocuk (%7) kontrolsüz iken% 90'dan fazla nöbet azalmasına sahipti (p=0.058).Semptomatik genelleştirilmiş veya semptomatik odak sendromları arasındaki tedavinin etkinliğinde önemli bir fark yoktu.3 aylık incelemede bildirilen en sık yan etkiler kabızlık, kusma, enerji eksikliği ve açlıktı.ketojenik diyetin bu denemesinden elde edilen sonuçlar, tedavi edilemeyen epilepsili çocuklarda kullanımını desteklemektedir.FUNDING HSA Charitable Trust; Smiths Charity; Bilimsel Hastane Malzemeleri; Süt Geliştirme Konseyi.


DNA polimeraz  (Pol ), çift iplikçikli DNA kırıklarını (DSB'ler) eşlenmemiş 3 uçları homolog olmayan uç birleştirmede (NHEJ) tamir edebilen tek şablona bağlı insan DNA polimerazıdır.Bu fonksiyonu araştırmak için, Pol 'nin katalitik döngüsünü yapısal olarak tek nükleotitli bir kuruluş için karakterize ettik.Bu yapılar, şablona bağlı diğer DNA polimerazlardan farklı olarak, Pol  protein subdomainlerinde, amino asit yan zincirlerinde veya dNTP bağlama veya kataliz üzerine DNA'da büyük ölçekli konformasyonel değişiklikler göstermediğini göstermektedir.Bunun yerine, tek büyük konformasyonel değişim, katalitik döngüde, esnek döngü 1 bölgesi DNA bağlanması üzerine yeniden konumlandırıldığında daha erken görülür.Pol  varyantları döngü 1'deki değişikliklerle katalitik özellikler değişmiştir ve NHEJ'de kısmen kusurludur.Sonuçlar, belirli döngü 1 kalıntılarının Pol 'nin DSB'lerin şablona bağımlı NHEJ'ini eşleşmemiş 3  uçlarla katalizleme yeteneğine katkıda bulunduğunu göstermektedir.


Endotelyuma özgü reseptör Tie-2'nin bir ligandı olan anjiopoietin-1 (Ang-1), olgun vazolatürde geçirgenliği inhibe eder, ancak mekanizma bilinmemektedir.Burada, Ang-1'in Rho ailesi GTPases'i, sitoskeletonu endotelyumun geçirgenlik bariyer fonksiyonunu artıran bir bağlantı güçlendirme düzenine organize etmek için işaret ettiğini gösteriyoruz.Ang-1, Tie-2 ve onun aşağı akım efektörü fosfatidilinositol 3-kinaz'ı fosforile eder.Bu, bir endojen GTPaz, Rac1 ve bir diğerinin inhibisyonu olan RhoA'nın aktivasyonunu indükler.Bu ikili etkinin her iki parçasının kaybı, Ang-1'in sistoiskelet ve anti geçirgenlik eylemlerini ortadan kaldırır, bu da Ang-1'in damar mühürleme etkileri için koordineli GTPaz düzenlemesinin gerekli olduğunu düşündürür.Bir GTPaz düzenleyici protein olan p190 RhoGAP, Ang-1 tedavisi ile fosforile edildiği için bu koordinasyon işlevini sağlar, Rac1 aktivasyonu gerektirir ve RhoA inhibisyonu için gereklidir.Ang-1, endotoksinin sitokiskele ve geçirgenlik yanlısı etkilerini önler, ancak bunu yapmak için p190 RhoGAP gerektirir.P190 RhoGAP küçük müdahaleli RNA ile tedavi, Ang-1'in endotoksemi kaynaklı pulmoner damar sızıntısını ve farelerde iltihaplanmayı kurtarma yeteneğini tamamen ortadan kaldırır.Ang-1'in endotelyal sitoskeletonu Rho GTPases Rac1 ve RhoA üzerinde koordineli ve zıt etkilerle düzenleyerek vasküler geçirgenliği önlediği sonucuna varıyoruz.Rac1 aktivasyonu ve RhoA inhibisyonu bağlayarak, p190 RhoGAP endotoksine karşı Ang-1'in koruyucu etkileri için kritik öneme sahiptir.Bu sonuçlar, Tie-2 yoluyla endotelyumu hedeflemenin, sepsis ve akut solunum sıkıntısı sendromu gibi yaşamı tehdit eden endotoksemi koşullarında spesifik terapötik stratejiler sunabileceğine dair mekanik kanıtlar sunmaktadır.


Gizli semaphorinler, gelişen sinir sisteminde rehberlik ipuçları olarak hareket eder ve olgun nöronlarda ek işlevlere sahip olabilir.Semaphorinlerin nöronlar tarafından nasıl taşındığı ve salgılandığı çok iyi anlaşılamamıştır.Endojen semaphorin 3A'nın (Sema3A) aksonlarda ve kültürlenmiş kortikal nöronların dendritlerinde punctate dağılımı gösterdiğini görüyoruz.GFP-Sema3A benzer bir dağılım gösterir ve sekretory vezikül kargo proteinleri ile birlikte lokalize olur.Canlı hücre görüntüleme, GFP-Sema3A veziküllerinin eksenellik, hız, hareketlilik ve duraklama süresi ile ilgili olarak akson ve dendritlerde farklı özelliklere sahip son derece dinamik bir şekilde kaçakçılığını ortaya koymaktadır.Aksonlarda, çoğu GFP-Sema3A vezikül, neredeyse sadece anterograd yönde kesintisiz hızlı hareket ederken, dendritlerde birçok GFP-Sema3A vezikül sabittir ve her iki yönde de eşit sıklıkta hareket eder.Mikrotübüllerin parçalanması, ancak aktin filamentlerinin değil, GFP-Sema3A taşımasını önemli ölçüde bozar.İlginç bir şekilde, depolarizasyon, GFP-Sema3A veziküllerinin aksonal taşınmasının tersine çevrilebilir bir tutuklamasını indükler, ancak dendritik taşıma üzerinde çok az etkisi vardır.Tersine, tetrodotoksin (TTX) kullanan aksiyon potansiyel ablukası aksonal taşımayı hızlandırır, ancak dendritik taşımayı hızlandırır.Bu veriler, aksonların ve dendritlerin Sema3A ve muhtemelen diğer gizli veziküllerin ticaretini farklı şekillerde düzenlediğini, aksonların hızlı, kesintisiz, anterograd taşıma konusunda uzmanlaştığını göstermektedir.Dahası, nöronal aktivite, aksonlardaki sekreter vezikül kaçakçılığını, depolarizasyona neden olan bir kaçakçılık tutuklaması ile düzenler.


Kardiyak hazneye özgü gen ekspresyonu kalbin normal gelişimi ve işlevi için kritik öneme sahiptir.Kardiyak anatomik uzmanlığın genetik temelini araştırmak için, dört kalp odasının ve interventriküler septumun genom çapında transkripsiyonel profillemesini üstlendik.Güçlü istatistiksel analiz, kardiyak gelişim ve işlevde önemli olduğu düşünülen gen ailelerinin bilinen ve yeni üyelerinin tanımlanmasına izin vermiştir; bunlar arasında LIM proteinleri, homeobox proteinleri, wnt ve T-box yol proteinleri ve aktinler ve miyosinler gibi yapısal proteinler bulunmaktadır.Buna ek olarak, bu çalışmalar, çok az yapısal veya fonksiyonel bilgi bulunan binlerce ek diferansiyel ifade edilmiş genin tanımlanmasına izin vermiştir.Bilinen ve bilinmeyen işlevlere sahip genlerin kümelenmesi, odaya özgü özelliklerin geliştirilmesi ve bakımı için gerekli olan sinyal yolları hakkında bilgi sağlar.Bu alandaki gelecekteki araştırmaları kolaylaştırmak için, bu kapsamlı mikroarray üzerinde temsil edilen herhangi bir genin oda özel ifadesinin incelenmesine izin veren aranabilir bir internet veritabanı oluşturulmuştur.Bu çaba ile tanımlanan genlerin daha fazla incelenmesinin kalp odası dokularının uzmanlaşması ve kalp gelişimi, yaşlanma ve hastalıktaki özel rolleri hakkında bilgi sağlayacağı tahmin edilmektedir.


MikroRNA'lar (miRNA'lar), mRNA'ların 3' çevrilmemiş bölgesine bağlanan ve proteine çevirilerini aşağı-düzenleyen küçük kodlamayan RNA'lardan oluşan yeni tanımlanmış bir epigenetik element sınıfıdır.MiRNA'lar metabolizma, apoptoz, farklılaşma ve gelişme dahil olmak üzere birçok farklı hücresel süreçte kritik rol oynar.CD34+ hematopoetik kök progenitör hücrelerde (HSPC'ler) normal insan kemik iliğinden ifade edilen 33 miRNA ve insan periferik kan kök hücre hasadı bulundu.Daha sonra bu verileri insan HSPC mRNA ekspresyon verileri ve miRNA-mRNA hedef tahminleri ile birleştirdik, daha önce tanımlanmamış bir miRNA:mRNA etkileşim veritabanına Transcriptome Etkileşim Veritabanı adı verildi.Transcriptome Etkileşim Veritabanı'ndan gelen silico tahminlerinde, hematopoiesis için kritik olan mRNA'ların çevirisel kontrolü yoluyla hematopoietik farklılaşmanın miRNA kontrolüne işaret etti.Bu tahminlerden, hematopoetik farklılaşmayı belirten genlerin çoğunun HSPC'ler tarafından ifade edildiği, ancak farklılaşma meydana gelene kadar miRNA'lar tarafından kontrol altında tutulduğu hematopoezin aşamalarının miRNA kontrolü için bir model formüle ettik.Bu hedef mRNA'ların birkaçının miRNA kontrolünü, çevirilerinin aslında miRNA'lar tarafından azaldığını göstererek doğruladık.Son olarak, hematopoiesis'te fonksiyonel karakterizasyon için miRNA-155'i seçtik, çünkü hem miyelopoiesis hem de eritropoiesis'i kontrol edeceğini tahmin ettik.Tahmin edildiği gibi, miRNA-155 transdüksiyonu, normal insan HSPC'lerinin hem miyeloid hem de eritroid koloni oluşumunu büyük ölçüde azalttı.


Sıçan iskelet kasındaki nükleer protein kappaB (NF-kappaB) sinyal yolu üzerindeki akut fiziksel egzersizin etkilerini araştırmak için iki çalışma yapılmıştır.Çalışma 1'de, bir grup sıçan (n=6) koşu bandında 25 m / dak,% 5 derece, 1 saat boyunca veya bitkinliğe kadar (Ex) çalıştırıldı ve iki doz pirrolidin dikiyokarbamat (PDTC, 100 mg / kg, i.p.) ile enjekte edilen ikinci bir grupla (n=6) karşılaştırıldı.Akut egzersiz öncesi 24 ve 1 saat.Sıçanların üç ek grubuna (n=6) 8 mg/kg (i.p.) enjekte edildi.lipopolisakkarit (LPS), 1 mmol / kg (i.p.)t-bütilhidroperoksit (tBHP) veya salin (C) ve dinlenme durumunda öldürülür.Ex sıçanlar, kas nükleer ekstraktlarında C sıçanlarına kıyasla daha yüksek NF-kappaB bağlayıcılığı ve P50 protein içeriği gösterdi.Sitosolik IkappaBalpha ve IkappaB kinaz (IKK) içerikleri azalırken, fosfo-IkappaBalpha ve fosfo-IKK içerikleri arttırılmış, Ex. C.'ye karşı egzersiz kaynaklı aktivasyon NF-kappaB sinyalleme kaskadı kısmen PDTC tedavisi ile kaldırılmıştır.LPS, ancak tBHP değil, tedavi Ex sıçanlarda gözlenen etkileri taklit etti ve abarttı.Çalışma 2'de, egzersiz kaynaklı NF-kappaB aktivasyonunun zaman seyri incelendi.NF-kappaB bağlanmasının en yüksek seviyeleri 2 saat sonra gözlenmiştir.Azalmış sitosolik IkappaBalpha ve artmış fosfor-IkappaBalpha içeriği 0-1 h postexercise bulunurken, P65 2-4 h'de zirve seviyelerine ulaştı. Bu veriler, NF-kappaB sinyal yolunun kas kasılması sırasında redoks duyarlı bir şekilde aktive edilebileceğini, muhtemelen oksidan üretiminin artması nedeniyle olduğunu göstermektedir.Hücre içi olayların basamakları, daha önce bildirilen manganez süperoksit dismutazın yüksek gen ekspresyonuna çıkıntı olabilir (Pfluegers Arch).442, 426-434, 2001).


Staphylococcus aureus RNAIII, ekzoproteinleri ve hücre duvarı ile ilişkili proteinleri kodlayan birkaç virülans genini kontrol eden en büyük düzenleyici RNA'lardan biridir.RNAIII etkilerinden biri, spa geninin (yüzey proteini A için kodlama) ekspresyonunun baskılanmasıdır.Burada, kaplıca baskısının sadece transkripsiyon seviyesinde değil, aynı zamanda RNAIII aracılı inhibisyonla çift iplikçikli endoribonükleaz III (Rnase III) tarafından stabil kaplıca mRNA'nın çeviri ve bozulmasının inhibisyonuyla meydana geldiğini gösteriyoruz.Spa mRNA'nın 5' bölümünün kısmen tamamlayıcısı olan RNAIII'ün 3' uç alanı, ilk döngü-döngü etkileşimi yoluyla spa mRNA'ya etkili bir şekilde tavlar.Bu tavlama, çeviri başlatma kompleksinin oluşumunu in vitro olarak inhibe etmek için yeterli olsa da, RNAse III'ün koordineli hareketi, mRNA'yı bozabilmek ve geri dönülemez bir şekilde çeviriyi durdurmak için gereklidir.Sonuçlarımız ayrıca, RNAse III'ün eşlenmiş RNA'ları hedeflemek için işe alındığını göstermektedir.Bu bulgular S. aureus virulonun ifadesine daha fazla karmaşıklık katmaktadır.


96 kuyulu mikrotiter plakalarındaki yapışma ve süspansiyon kültürlerinin hücresel protein içeriğini ölçmek için hızlı, hassas ve ucuz bir yöntem geliştirdik.Yöntem, sıradan laboratuvar amaçları ve Ulusal Kanser Enstitüsü'nün yılda birkaç milyon kültür kuyusunun kullanılmasını gerektiren in vitro antikanser ilaç keşif ekranı gibi çok büyük ölçekli uygulamalar için uygundur.Trikloroasetik asit ile sabitlenen kültürler 30 dakika boyunca% 0,4 (wt/vol) sulforhodamin B (SRB) ile% 1 asetik asit içinde çözündü.Unbound boya,% 1 asetik asit ile dört yıkama ile çıkarıldı ve bilgisayara bağlı, 96 kuyulu mikrotiter plaka okuyucuda optik yoğunluğun belirlenmesi için proteine bağlı boya 10 mM tamponsuz Tris baz [tris (hidroksimetil)aminometan] ile çıkarıldı.SRB tahlil sonuçları, hücre sayısı ve hem Lowry hem de Bradford tahlilleri tarafından seyrek altkonfluence'dan çok katmanlı supraconfluence'a kadar değişen yoğunluklarda ölçülen hücresel protein değerleri ile doğrusaldı.564 nm'deki sinyal-gürültü oranı, kuyu başına 1000 hücre ile yaklaşık 1.5 idi.SRB tahlilinin hassasiyeti, birkaç floresan tahlilinin hassasiyetleriyle olumlu bir şekilde karşılaştırıldı ve hem Lowry hem de Bradford tahlillerinden ve diğer 20 görünür boyadan daha üstündü.SRB tahlili, tahribatsız, süresiz kararlı ve çıplak gözle görülebilen bir kolorimetrik uç noktası sağlar.İlaç kaynaklı sitotoksisitenin hassas bir ölçüsünü sağlar, klonojenikliği nicelleştirmede faydalıdır ve yüksek hacimli, otomatik ilaç taramasına çok uygundur.SRB floresces 488 nm'de lazer uyarımı ile güçlü bir şekilde ölçülür ve statik floresans sitometrisi ile tek hücre düzeyinde nicel olarak ölçülebilir.


Miyelom, osteolitik kemik hastalığının yıkıcı ve benzersiz bir formuna neden olur.Kemik yıkımından osteoklast aktivasyonu sorumlu olmasına rağmen, miyelom hücrelerinin osteoklast aktivitesini arttırdığı kesin mekanizmalar tanımlanmamıştır.İnsan miyelom kemik hastalığının bir hayvan modeli bu mekanizmaların açıklığa kavuşturulmasına yardımcı olacaktır.Multipl miyelom yaşlanma C57 BL/KalwRij farelerde kendiliğinden ortaya çıkar ve karakteristik kemik lezyonları da dahil olmak üzere insanlarda hastalığın tüm özelliklerine sahiptir.Hastalık normal C57 BL/KaLwRij farelerinde miyelomlu farelerden taze ilik kaynaklı hücrelerin aşılanması ile indüklenebilir, ancak bu modelin ilik kaynaklı preparatlardaki miyelom hücrelerinin sayısındaki değişkenlik nedeniyle incelenmesi zordur.İnsan miyelom kemik hastalığının daha iyi bir hayvan modelini geliştirmek için, bu miyelomdan bir hücre hattı kurduk ve subklonladık ve insan miyelom kemik hastalığının karakteristik farelerinde osteolitik kemik lezyonlarına neden olduğunu bulduk.Hücre hattı interlökin-6 üretir, ancak eksojen interlökin-6'dan bağımsız olarak büyür.Fareler, kültürlenmiş hücrelerle intravenöz olarak aşılanırlar, monoklonal gammopati ve radyolojik kemik lezyonları da dahil olmak üzere taze kemikten türetilmiş miyelom hücreleri ile intravenöz olarak enjekte edilen farelerle aynı bir hastalık geliştirirler.Bazı farelerin hiperkalsemik hale geldiğini ve kemik lezyonlarının artmış osteoklast aktivitesi ile karakterize olduğunu bulduk.Nu/Bg/XID farelerini kültürlenmiş murin miyelom hücreleri ile aşıladığımızda aynı sonuçları bulduk.Fareleri kesin sayıda hücre ile aşılayabileceğimiz ve farelerin ne zaman kemik lezyonları geliştireceğini, hiperkalsemik hale geleceğini ve öleceğini doğru bir şekilde tahmin edebileceğimiz için, bu, miyelom hücrelerinin bu insan miyelom kemik hastalığı modelinde osteoklast aktivasyona neden olduğu mekanizmaları belirlemek için uygun bir model olmalıdır.


Diabetes mellitus (DM) hastaları yüksek trombosit reaktivitesine sahiptir ve iskemik olaylar ve ölüm sonrası koroner sendromlar (ACS) kanama riski altındadır.PLATelet inhibisyonu ve hasta sonuçları (PLATO) çalışmasında, ticagrelor kardiyovasküler ölümün, miyokard enfarktüsü veya inmenin birincil kompozit uç noktasını azalttı, ancak klopidogrel ile karşılaştırıldığında benzer büyük kanama oranlarına sahipti.DM veya zayıf glisemik kontrole sahip hastalarda ticagrelor vs clopidogrel ile sonucu araştırmayı amaçladık.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Önceden mevcut DM (n = 4662) olan hastaları, insülin üzerindeki 1036 hastayı, DM olmayanları (n = 13 951) ve hemoglobin A1c (HbA1c; n = 15 150) kabul seviyelerine dayanan alt grupları analiz ettik.DM'li hastalarda, primer kompozit uç noktadaki azalma (HR: 0.88,% 95 CI: 0.76-1.03), tüm nedenlere bağlı mortalite (HR: 0.82,% 95 CI: 0.66-1.01) ve stent trombozu (HR: 0.65,% 95 CI: 0.36-1.17), büyük kanamalarda artış olmadan (HR: 0.95,% 95 CI: 0.81-1.12), tikagrelor ile genel ve anlamlı diyabet olmayan etkileşimlerle tutarlıydı.Devam eden insülin tedavisi olan veya olmayan hastalar arasında heterojenlik yoktu.ticagrelor, HbA1c'li hastalarda birincil uç noktasını, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve stent trombozunu medyanın üzerinde azalttı (HR: 0.80,% 95 CI: 0,70-0,91; HR: 0,78,% 95 CI: 0,65-0,93; ve HR: 0,62,% 95 CI: 0,39-1,00).Klopidogrel ile karşılaştırıldığında SONUÇ tikagrelor, önemli kanama olaylarında bir artış olmadan, diyabetik durum ve glisemik kontrolden bağımsız olarak ACS hastalarında iskemik olayları azaltmıştır.


BACKGROUND Migren, özellikle aura ile, erken başlangıçlı iskemik inme için bir risk faktörüdür.Altta yatan mekanizmalar bilinmemektedir, ancak kısmen migrencilerin kardiyovasküler hastalık için artmış bir risk profiline sahip olmasından kaynaklanabilir.Bu çalışmada, yazarlar yetişkin migrencilerin kardiyovasküler risk profilini migrenci olmayanlarınkiyle karşılaştırmaktadır.YÖNTEMLER Katılımcılar (n = 5,755, 48% erkek, 20 ila 65 yaş) Hollanda'da nüfus temelli bir çalışma olan Migren (GEM) çalışmasının Genetik Epidemiyolojisi'ndendir.Toplam 620 mevcut migren saptandı: %31'i aura (MA), %64'ü aura (MO) ve %5'i sınıflandırılmamış.Kontroller, ömür boyu migreni olmayan 5,135 kişi idi.Ölçülen kardiyovasküler risk faktörleri arasında kan basıncı (BP), serum toplam ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (TC, HDL), sigara, oral kontraseptif kullanımı ve miyokard enfarktüsü veya koroner kalp hastalığı (CHD) ölümü için Framingham risk skoru vardı.Kontrollerle karşılaştırıldığında, migren hastalarının sigara içme olasılığı daha yüksekti (OR = 1.43 [1.1 ila 1.8]), alkol tüketme olasılığı daha düşüktü (OR = 0.58 [0.5 ila 0.7]) ve erken miyokard enfarktüsü ebeveyn geçmişini bildirme olasılığı daha yüksekti.Auralı migrenlerin olumsuz kolesterol profiline sahip olma olasılığı daha yüksekti (TC > veya = 240 mg / dL [OR = 1.43 (0.97 ila 2.1]]), TC:HDL oranı > 5.0 [OR = 1.64 (1.1 ila 2.4)]), BP'yi yükseltti (sistolik BP > 140 mm Hg veya diyastolik BP > 90 mm Hg [OR = 1.76 (1.96'dan 3.0'ya kadar))) veCHD için yüksek bir Framingham risk puanına sahip olma olasılığı, auralı migrenliler için yaklaşık iki katına çıktı.Özellikle aura ile birlikte olan migren hastaları, migreni olmayan bireylere göre daha yüksek kardiyovasküler risk profiline sahiptir.


Uzun yıllar süren çalışmalara rağmen, bağırsakta yaşayan nematodlara karşı çalışan efektör mekanizmaları hakkında nispeten az şey bilinmektedir.Mevcut anlayışın çoğu kemirgenlerdeki laboratuvar model sistemleri çalışmalarından gelmektedir.Bir bağırsak helmint enfeksiyonu gerçekleştiğinde, bağışıklık sisteminin güçlü bir Th2 aracılı yanıt ürettiği açıktır, bu da eozinofili, bağırsak mastositozu ve yüksek IgE üretimi gibi helmint enfeksiyonlarının karakteristik çeşitli yanıtlarını düzenler.Ev sahibinin in vivodaki bağışıklık tepkisini sitokine özgü monoklonal antikorlar ve rekombinant sitokinlerle modüle etme yeteneği, immün yanıtta yer alan anahtar genlerin bozulmasıyla birlikte, çalışan potansiyel efektör mekanizmalarını incelemek için güçlü araçlar sağlamıştır.Bir T-hücre bölmesinin yokluğunda, konak paraziti dışarı atamaz.Th1 baskın bir yanıt üretilirse, koruyucu bağışıklık neredeyse evrensel olarak tehlikeye girer.Bu nedenle, Th2 aracılı bir yanıtın bazı yönlerinin efektör mekanizmalarını kontrol ettiği görülmektedir.Bazı enfeksiyonlar için mast hücresinin, muhtemelen spesifik olmayan bir enflamatuar yanıtın üretilmesi yoluyla, bu hücrelerin nasıl aktive olduğu belirsizliğini koruyor gibi göründüğü açık olsa da.Transgenik hayvanlardaki enfeksiyonlardan elde edilen veriler, aktivasyonun IgE için yüksek afinite reseptöründen geçmediğini göstermektedir.Bu tür çalışmalar ayrıca, efektör lökositler ve antikorlar arasındaki geleneksel etkileşimlerin önemini şüpheye çeker.Herhangi bir sistemde eozinofili için koruyucu bir rolü destekleyen çok az kanıt vardır.Yeni veriler ayrıca, interlökin 4 (IL-4) genel olarak önemli olmasına rağmen (ve uyarlanabilir bir bağışıklık yanıtından bağımsız olarak etkiler uygulayabilir), her zaman korunmaya aracılık etmek için yeterli olmadığını ima eder; diğer Th2 sitokinleri (örn.IL-13 daha yakın bir soruşturmayı gerektirebilir.Bir dizi potansiyel Th2-kontrollü efektör mekanizmasının (bazıları mukozal yüzeylerde özellikle önemli olabilir) keşfedilmeye devam ettiği açıktır.Genel olarak, solucan çıkarmanın, bazıları bazı parazit türleri için diğerlerinden daha kritik olan çoklu mekanizmaların bir kombinasyonundan kaynaklanması muhtemeldir.


Multipl skleroz (MS) tanısı, diğer olası teşhislerin hariç tutulmasını gerektirir.Bu nedenle, beyin omurilik sıvısı (CSF) MS'in ilk klinik olay düşündürücüsü olan hastalarda rutin olarak analiz edilmelidir. CSF analizi, MRG tanı kriterleri yerine getirildiği sürece, relapsing-remitting MS tanısı için artık zorunlu değildir.Bununla birlikte, negatif MRI bulguları olan hastalarda veya CSF analizinin yokluğunda MS teşhisinde dikkatli olmak gerekir, çünkü CSF araştırması diğer hastalık nedenlerini ortadan kaldırmak için yararlıdır.CSF'de oligoklonal IgG bantlarının saptanması potansiyel prognostik değere sahiptir ve klinik karar vermede faydalıdır.Buna ek olarak, MS'in patogenezine ilişkin araştırmalar için CSF analizi önemlidir. MS'deki inflamasyonun patofizyolojik ve nörodejeneratif bulguları CSF araştırmalarından türetilmiştir.Yeni CSF biyobelirteçleri, henüz doğrulanmamış olsa da, MS tanısı ve hastalık aktivitesinin tespiti, prognoz ve tedaviye yanıt için tanımlanmıştır ve modern tespit teknikleriyle sayıca artması muhtemeldir.Bu İncelemede, MS'in ayırıcı tanısına ışık tutan CSF bulgularını özetliyor ve patofizyolojisinin anlaşılmasını ilerletebilecek bu hastalık için yeni biyobelirteçlerin potansiyelini vurguluyoruz.


Danimarka eczanelerinin kapsamlı bilgisayarlaştırılması, iki büyük reçeteli sicilin kurulmasına izin verdi: Odense Üniversitesi Farmakoepidemiyolojik Veritabanı (OPED) ve Kuzey Jutland'ın Farmakoepidemiyolojik Reçete Veritabanı (PDNJ).Danimarka reçeteli kayıtlarda içerik, kapsam, eksiksizlik ve verilerin kalitesi bu makalede tartışılmaktadır.Ayrıca, verilere erişim koşulları sunulmaktadır.İki reçeteli kayıt, Danimarka nüfusunun yaklaşık bir milyonu veya %18'ini kapsayan bir arka plan nüfusunu kapsamaktadır.Kayıtların kapsadığı nüfus istikrarlıdır ve genel olarak Danimarka nüfusunu temsil eder.Kayıtlar, bireysel kullanıcı düzeyinde geri ödenen tüm ilaçları kapsar.Benzersiz ve kalıcı bir kişisel tanımlayıcının kaydedilmesi, uzunlamasına ilaç geçmişlerinin derlenmesini sağlar ve reçeteli verilerin diğer nüfus temelli Danimarka kayıtlarına bağlanmasını sağlar.Danimarka reçeteli kayıtların tamlık derecesi, geri ödenen reçeteli ilaçlar için mükemmeldir.Az sayıda karşılaştırma çalışması da kayıt bilgilerinin yüksek geçerliliğini göstermektedir.Danimarka reçeteli kayıtlar farmakoepidemiyolojik çalışmalar için yararlı yeni bir veri kaynağını temsil etmektedir.


PI3K, XL147 inhibitörünün insan meme kanseri hücre hatlarına karşı etkilerini kurucu PI3K aktivasyonu ile inceledik.XL147 ile tedavi, hücre büyümesinin doza bağlı inhibisyonuna ve PAKT ve PS6 seviyelerinin, PI3K / AKT / TOR yolunda sinyal dönüştürücülerine neden oldu.HER2 aşırı ifade eden hücrelerde, PI3K inhibisyonu, HER3 de dahil olmak üzere çoklu reseptör tirozin kinazlarının ekspresyonunun ve fosforilasyonunun yukarı düzenlenmesi ile takip edildi.FoxO1 ve FoxO3a transkripsiyon faktörlerinin nakavt edilmesi, PI3K'nin inhibisyonu üzerine HER3, InsR, IGF1R ve FGFR2 mRNA'ların indüksiyonunu bastırdı.HER2(+) hücrelerinde, HER3 siRNA ile knockdown veya HER2 inhibitörleri trastuzumab veya lapatinib ile birlikte tedavi, XL147 indüklenen hücre ölümünü ve paKT ve pS6 inhibisyonu arttırmıştır.Trastuzumab ve lapatinib'in her biri, pAKT'nin inhibisyonu ve yerleşik BT474 ksenograflarının büyümesi için XL147 ile sinerjize edildi.Bu veriler, PI3K antagonistlerinin AKT'yi inhibe edeceğini ve reseptör tirozin kinaz ekspresyonunun ve aktivitesinin bastırılmasını azaltacağını göstermektedir.Bu geri bildirimin giderilmesi, PI3K/AKT yolunun sürekli inhibisyonunu sınırlar ve bu ajanlara verilen yanıtı zayıflatır.Sonuç olarak, PI3K yol inhibitörleri, tek ajan olarak kullanıldığında genel olarak sınırlı klinik aktiviteye sahip olabilir.HER2 overexpressing meme kanseri olan hastalarda, PI3K inhibitörleri HER2/HER3 antagonistleri ile birlikte kullanılmalıdır.


Dendritik omurgaların UNLABELED Morfolojik özellikleri bilişsel yeteneğin temelini oluşturur.Bununla birlikte, gelişim sırasında omurga morfolojisinin ince ayarında yer alan moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.Dahası, bu gelişim mekanizmalarının normal yetişkin omurga morfolojik özelliklerini belirleyip belirlemediği ve ne ölçüde olduğu belirsizdir.Burada, 2-izoformu Rac-spesifik GTPaz-etkileyici protein -chimaerin (2-chimaerin)'in geç doğum sonrası dönemde omurga morfolojik arıtımında yer aldığına dair kanıtlar sunuyoruz ve ayrıca bu gelişimsel 2-chimaerin fonksiyonunun yetişkin omurga morfolojilerini etkilediğini gösteriyor.Küresel ve koşullu -chimaerin izoformları (1-chimaerin ve 2-chimaerin) olan bir dizi fare kullandık.2-Chimaerin bozulması, ancak 1-chimaerin bozulması değil, farede hipokampustaki omurgaların artan büyüklüğü (ve yoğunluğu) ile sonuçlanır.Buna karşılık, hipokampal nöronların gelişmesinde 2-chimaerin'in aşırı ekspresyonu omurga boyutunun azalmasına neden olur.Kültürlü gelişen hipokampal nöronlarda 2-chimaerin'in parçalanması Epha aracılı omurga morfogenezini bastırdı.2-Gençlik evresinde başlayan Chimaerin bozulması, hipokampustaki omurgaların boyutunun artmasına neden olur.Bu arada, 2-chimaerin sadece yetişkinlikte silindiğinde omurga morfolojileri değişmez.Bu omurga morfolojik sonuçlarıyla tutarlı olarak, çocuk aşamasında başlayan 2-chimaerin'in bozulması, yetişkinlikte bağlamsal korku öğrenmesinde bir artışa yol açtı; oysa bağlamsal öğrenmenin yakın zamanda 2-chimaerin yalnızca yetişkinlikte silindiğinde etkilenmediği gösterildi.Bu sonuçlar birlikte, gelişim aşamalarındaki 2-chimaerin sinyallemesinin yetişkin omurgalarının morfolojik özelliklerinin belirlenmesine ve normal bilişsel yeteneğin kurulmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.İnsanlarda ve hayvan modellerinde nörogelişimsel bozukluklarla ilgili son çalışmalar, gelişim sırasında omurga morfogenezinin yetişkin bilişinin temelini oluşturduğuna dair çekici bir hipoteze yol açmıştır.Özellikle, Rac-spesifik GTPaz-etkileyici proteinler (RacGAPs) ve Rac guanin nükleotid değişim faktörleri gibi Rac'in ve düzenleyicilerinin rolleri omurga morfogenezinde ve bilişsel yetenekte bir odak noktasıdır.RacGAP -chimaerin izoformlarının (1-chimaerin ve 2-chimaerin) küresel ve şartlı nakavt (KO) olan bir dizi fareyi kullanarak, 2-chimaerin'in geç doğum sonrası gelişim sırasında omurga morfolojik arınmasına karıştığını ve bu gelişimsel 2-chimaerin fonksiyonunun yetişkin omurga morfolojilerini etkilediğini gösteren zorlayıcı kanıtlar sunuyoruz.Dahası, sonuçlarımız, geç doğum sonrası gelişim sırasında 2-chimaerin sinyalinin yetişkin farelerde normal bilişsel yeteneğe katkıda bulunduğunu açıkça göstermiştir.


Nöronlar ve kanser hücreleri glikozu yoğun olarak kullanırlar, ancak bu adaptasyonun kesin avantajı belirsizdir.Bu iki görünüşte farklı hücre tipi, uzun süreli hayatta kalmalarına izin veren apoptotik yolun artan bir düzenlemesini de göstermektedir.Burada, hem nöronların hem de kanser hücrelerinin, glikoz metabolizmasına bağlı bir mekanizma ile sitokrom c aracılı apoptozu kesinlikle inhibe ettiğini gösteriyoruz.Sitokrom c'nin pro-apoptotik aktivitesinin redoks durumundan etkilendiğini ve apoptotik bir hakaretin ardından reaktif oksijen türlerinde (ROS) artışların sitokrom c'nin oksidasyonuna ve aktivasyonuna yol açtığını bildiriyoruz. Bununla birlikte, sağlıklı nöronlarda ve kanser hücrelerinde sitokrom c, pentoz fosfat yolu tarafından glikoz metabolizmasının bir sonucu olarak üretilen hücre içi glutatyon (GSH) tarafından azaltılır ve inaktif tutulur.Bu sonuçlar, nöronlar ve kanser hücreleri arasındaki apoptoz düzenlemesinde çarpıcı bir benzerlik ortaya çıkarır ve apoptozun kanser hücresi kaçırması ve uzun süreli nöronal hayatta kalma için Warburg etkisinin sunduğu adaptif bir avantaj hakkında fikir verir.


Kanserdeki mutasyonlar, tümör büyümesini sağlamak için amino asit metabolizmasını yeniden programlamaktadır, ancak moleküler mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır.Tarafsız bir proteomik ekran kullanarak, mTORC2'yi kistin-glutamat antiporter xCT'nin fosforilasyonu yoluyla kanserde amino asit metabolizmasının kritik bir düzenleyicisi olarak belirledik.mTORC2 fosforilatlar, xCT'nin sitosolik N terminus'unda serine 26'nın aktivitesini inhibe eder.MTORC2'nin genetik inhibisyonu veya rapamisin (mTOR) kinazın memeli hedefinin farmakolojik inhibisyonu, glutamat salgılanmasını, kistin alımını ve glutatyona dahil edilmesini teşvik eder, büyüme faktörü reseptör sinyalizasyonunu amino asit alımı ve kullanımı ile ilişkilendirir.Bu sonuçlar, kanserdeki amino asit metabolizmasını düzenleyen ve tümör hücrelerinin değişen çevresel koşullara uyum sağlamasını sağlayan beklenmedik bir mekanizmayı tanımlar.


Nörogenez, gelişen ve yetişkin beynin hipokampüsünde, farklılaşmanın farklı aşamalarında multipotent kök hücrelerin ve kısıtlı öncü hücrelerin varlığı nedeniyle ortaya çıkar.Nörodejeneratif bozukluklar ve travma için hücre transplantasyon yaklaşımlarında kullanım için potansiyel fayda sağlayabileceği öne sürülmüştür.Aktif mikrogliadan interlökin-1 (IL-1) uzun süreli salınması, hipokampal nöronlar üzerinde zararlı bir etkiye sahiptir ve yaşlanma, Alzheimer hastalığı ve depresyon ile ilişkili bozulmuş nörogenez ve bilişsel işlev bozukluğu ile ilişkilidir.Bu çalışma, IL-1'nin embriyonik sıçan hipokampal NPC'lerinin in vitro olarak çoğalması ve farklılaşması üzerindeki etkisini değerlendirdi.IL-1R1'in proliferatif NPC'lerde ifade edildiğini ve IL-1 tedavisinin hücre proliferasyonunu ve nörosfer büyümesini azalttığını gösteriyoruz.NPC'ler IL-1 varlığında farklılaştığında, yeni doğan nöronların ve mitotik sonrası nöronların yüzdelerinde önemli bir azalma ve bu kültürlerde astrositlerin yüzdesinde önemli bir artış gözlenmiştir.Bu etkiler IL-1 reseptör antagonisti tarafından zayıflatıldı.Bu veriler IL-1'nin IL-1R1 tarafından aracılık edilen embriyonik hipokampal NPC'ler üzerinde anti-proliferatif, anti-nörojenik ve pro-gliyojenik bir etki uyguladığını ortaya koymaktadır.Mevcut sonuçlar, NPC gelişimi sırasında enflamatuar bir ortamın sonuçlarını vurgulamaktadır ve etkili hücre transplantasyon yaklaşımlarını veya endojen hipokampal neurogenezin bozulduğu koşullarda IL-1 sinyalizasyonunu inhibe etme stratejilerinin gerekli olabileceğini göstermektedir.


V etki alanı içeren Ig baskılayıcı T-hücre aktivasyonu (VISTA), T hücre aracılı bağışıklık yanıtlarını baskılayan negatif bir kontrol noktası düzenleyicisidir.VISTA nötralize edici monoklonal antikor kullanan önceki çalışmalar, VISTA ablukasının T-hücre aktivasyonunu artırdığını göstermektedir.Mevcut çalışma, VISTA geninin silindiği farelerin kapsamlı bir karakterizasyonunu açıklamaktadır.Genç farelerde görülen normal hematopoetik gelişime rağmen, VISTA genetik eksikliği, inflamatuar sitokinler ve kemokinlerin bir spektrumunun üretilmesiyle birlikte kendiliğinden aktive olmuş T hücrelerinin kademeli bir birikimine yol açar.Geliştirilmiş T-hücresi tepkimesi de neoantijen ile immünizasyon üzerine gözlemlenmiştir.Multiorgan kronik enflamasyonun varlığına rağmen, yaşlı VISTA eksikliği olan fareler sistemik veya organa özgü otoimmün hastalık geliştirmemiştir.VISTA eksikliği olan farelerin, deneysel otoimmün ensefalomiyelit, büyük ölçüde geliştirilmiş hastalık insidansı ve yoğunluğu gelişimine yatkın olan 2D2 T-hücre reseptörü transgenik farelerle melezlenmesi.Hastalık gelişimi, periferde ensefalitojenik T hücrelerinin aktivasyonunun artması ve CNS'ye infiltrasyonun artması ile ilişkilidir.Birlikte ele alındığında, verilerimiz VISTA'nın T-hücre aktivasyonu için eşiği düşüren negatif bir kontrol noktası düzenleyicisi olduğunu ve duyarlı koşullar altında otoimmünitenin sıklığında ve yoğunluğunda bir artışa izin verdiğini göstermektedir.


Polikomb baskıcı kompleks iki (PRC2) embriyonik kök (ES) hücre pluripotentliğine dahil edilmiştir; Bununla birlikte, bu kompleksin mekanistik rolleri belirsizdir.ES hücrelerinin HeLa hücrelerinde ve Drosophila embriyolarında tanımlananla aynı alt birim bileşimine sahip PRC2 içerdiği varsayılmıştır.Burada, fare ES hücrelerindeki PRC2'nin en az üç ek alt birim içerdiğini bildiriyoruz: JARID2, MTF2 ve esPRC2p48 ile gösterilen yeni bir protein.JARID2, MTF2 ve esPRC2p48, farklılaşmış hücrelere kıyasla fare ES hücrelerinde yüksek oranda ifade edilir.Önemli olarak, JARID2, MTF2 veya esPRC2p48'in knockdown'ları PRC2 aracılı H3K27 metilasyon seviyesini değiştirir ve ES hücrelerinde farklılaşma ile ilişkili genlerin ekspresyonu ile sonuçlanır.İlginç bir şekilde, JARID2, MTF2 ve esPRC2p48'in birlikte ifadesi, bireysel olarak değil, Oct4 / Sox2 / Klf4 aracılı fare embriyonik fibroblastlarının (MEF'ler) indüklenmiş pluripotent kök hücrelere yeniden programlanmasını geliştirirken, JARID2, MTF2 veya esPRC2p48'in nakavt edilmesi veya nakavt edilmesi, yeniden programlamayı önemli ölçüde engeller.JARID2, MTF2 ve esPRC2p48, H3K27 metilasyonu modüle eder ve MEF'lere transdüklendiğinde soyla ilişkili gen ekspresyonunun baskılanmasını kolaylaştırır ve sinerjistik olarak PRC2'nin histon metiltransferaz aktivitesini in vitro olarak uyarır.Bu nedenle, bu çalışmalar JARID2, MTF2 ve esPRC2p48'i ES hücrelerinde PRC2'nin önemli düzenleyici alt birimleri olarak tanımlar ve bu alt birimlerin hem ES hücrelerinde hem de somatik hücre yeniden programlama sırasında PRC2'nin aktivitesini ve gen ifadesini modüle etmedeki kritik işlevlerini ortaya çıkarır.


BACKGROUND Önceki çalışmalar ağırlıklı olarak, ölüm riski ile adipozitenin birleşmesini değerlendirmek için vücut-kütle indeksine (BMI, metre cinsinden yüksekliğin karesine bölünen kilogram ağırlığı) dayanmıştır, ancak çok azı vücut yağının dağılımının ölüm öngörüsüne katkıda bulunup bulunmadığını incelemiştir.YÖNTEMLER Avrupa Prospektif Kanser ve Beslenme Araştırması (EPIC) kapsamında 9 ülkeden 359.387 katılımcı arasında BMI, bel çevresi ve bel-kalça oranı arasındaki ilişkiyi ölüm riski ile inceledik.Zaman değişkeni olarak yaşı olan bir Cox regresyon analizi kullandık ve modelleri eğitim düzeyi, sigara içme durumu, alkol tüketimi, fiziksel aktivite ve boy için daha fazla ayarlama ile çalışma merkezine ve işe alımdaki yaşa göre sınıflandırdık.SONUÇLAR 9.7 yıllık ortalama bir takip sırasında 14.723 katılımcı öldü.BMI ile ilgili en düşük ölüm riskleri erkekler için 25,3 BMI ve kadınlar için 24,3 BMI'da gözlenmiştir.BMI için ayarlamadan sonra, bel çevresi ve bel-kalça oranı, ölüm riski ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi.Bel çevresinin en yüksek beşte biri olan kadın ve erkekler arasındaki göreceli riskler sırasıyla 2.05 (%95 güven aralığı [CI], 1.80 ila 2.33) ve 1.78 (%95 CI, 1.56 ila 2.04) ve en yüksek beşte biri olan bel-kalça oranında, göreceli riskler sırasıyla 1.68 (%95 CI, 1.53 ila 1.84) ve 1.51 (%95 CI, 1.37 ila 1.66) idi.BMI, bel çevresi veya bel-kalça oranı (P0.001) içeren modellerde ölüm riski ile önemli ölçüde ilişkili kaldı.Bu veriler, hem genel adipozite hem de karın adipozisyonunun ölüm riski ile ilişkili olduğunu ve ölüm riskinin değerlendirilmesinde BMI'ye ek olarak bel çevresi veya bel-kalça oranı kullanımını desteklediğini göstermektedir.


AMP-aktive protein kinaz (AMPK), aktivitesi insülin direncinin ayarlarında inhibe olan enerji algılayan bir enzimdir.Yüksek glikoz konsantrasyonuna maruz kalmanın son zamanlarda 1 / 2 alt biriminin Ser(485/491)'de AMPK'nın fosforilasyonunu arttırdığı gösterilmiştir; Bununla birlikte, bunu yaptığı mekanizma bilinmemektedir.Yüksek glikoza maruz kalan kaslarda da artmış olan Diacylglycerol (DAG), protein kinaz (PK)C ve PKD1 dahil olmak üzere bir dizi sinyal molekülleri aktive eder.İskelet kas hücrelerinde Ser(485/491) fosforilasyona neden olarak PKC veya PKD1'in AMPK'nın inhibisyonunda yer alıp almadığını belirlemeye çalıştık.C2C12 miyotları, DAG mimetiği olarak işlev gören PKC / D1 aktivatör horbol 12-miristat 13-asetat (PMA) ile tedavi edildi.Bu, AMPK Ser'de (485/491) AMPK2 aktivitesinde %60'lık bir azalma ile ilişkili olan fosforilasyonda doz ve zamana bağlı artışlara neden oldu.Fosfodefektif bir AMPK2 mutantının (S491A) ifadesi, AMPK aktivitesinde PMA kaynaklı azalmayı engelledi.Serin fosforilasyon ve AMPK aktivitesinin inhibisyonu, geniş PKC inhibitörü Gö6983 tarafından kısmen önlenmiş ve spesifik PKD1 inhibitörü CRT0066101 tarafından tamamen önlenmiştir.PKD1'in genetik olarak devrilmesi de AMPK'nın Ser(485/491) fosforilasyonunu engelledi.Bu bölgede (Akt, S6K ve ERK) AMPK'yi fosforize eden daha önce tanımlanmış kinazların inhibisyonu bu olayları engellemedi.PMA tedavisi ayrıca, PKD1 inhibisyonu ile önlenen Akt aracılığıyla insülin işaretlerinde bozulmalara neden oldu.Son olarak, rekombinant PKD1 hücresiz koşullarda Ser(491)'de AMPK2'yi fosforile etti.Bu sonuçlar PKD1'i, kas hücrelerinde insülin sinyallemesinde olumsuz bir rol oynayan AMPK2 Ser(491)'in yukarı yöndeki bir kinazı olarak tanımlar.


OBJEKTİFLER Medicare Part A'daki ICD-9-CM kodlarının kardiyovasküler ve inme risk faktörlerini belirlemeye çalıştık.TASARIM VE KATILIMCILAR Bu, ICD-9-CM verilerini, atriyal fibrilasyon geçiren 20 ila 105 yaşlarındaki 23.657 Medicare yararlanıcısından yapılandırılmış tıbbi kayıt incelemesiyle karşılaştıran kesitsel bir çalışmaydı.ÖLÇÜMLER Kalite iyileştirme kuruluşları, 9 kardiyovasküler ve inme risk faktörünün varlığını belirlemek için standartlaştırılmış soyutlama araçlarını kullandı.Grafik soyutlamalarını altın standart olarak kullanarak, bu risk faktörlerini tanımlamak için ICD-9-CM kodlarının doğruluğunu değerlendirdik.ANA SONUÇLAR ICD-9-CM kodları tüm risk faktörleri için yüksek özgüllüğe (>0.95) ve düşük duyarlılığa ( veya =76) sahipti.Pozitif öngörücü değerler, 5 yaygın, kronik risk faktörleri-koroner arter hastalığı, inme/geçici iskemik atak, kalp yetmezliği, diyabet ve hipertansiyon için 0.95'ten daha büyüktü.Altıncı ortak risk faktörü olan valvüler kalp hastalığı, 0.93 pozitif bir tahmin değerine sahipti.Tüm 6 ortak risk faktörü için, negatif öngörü değerleri 0.52 ile 0.91 arasında değişmektedir.Nadir risk faktörleri-arteriyel periferik embolus, intrakraniyal kanama ve derin venöz tromboz-yüksek negatif prediktif değere (> veya=0.98) sahipti, ancak bu popülasyonda orta pozitif prediktif değerler (aralık, 0.54-0.77) vardı.ICD-9-CM kodlarını tek başına kullanmak, kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, diyabet, hipertansiyon ve inme içinde hüküm verilebilir, ancak mutlaka göz ardı edilemez.Mümkün olduğunda, ek verilerin (örneğin, hekim notları veya görüntüleme çalışmaları) gözden geçirilmesi, valvüler hastalık, arteriyel periferal embolus, intrakraniyal kanama ve derin venöz tromboz tanısını doğrulamak için kullanılmalıdır.


BACKGROUND Calcific aort kapak hastalığı (CAVD), Batı dünyasında en yaygın kalp kapakçığı hastalığıdır.Daha önce valvüler endotelyal hücrelerin (VEC'ler) endotelyal-mesenkimal dönüşüm (EndMT) yoluyla yaralı yetişkin valf broşürlerini yenilemesini önerdik; Bununla birlikte, EndMT'nin valvüler kalsifikasyona katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.Aort VEC'lerinin, valvüler interstisyel hücreler (VIC'ler) tarafından inhibe edilebilen bir EndMT işlemi yoluyla osteojenik farklılaşmaya uğradığını varsaymıştık.APPROACH VE SONUÇLAR VEC klonlarına TGF-1 aracılı EndMT uygulandı, EndMT belirteçlerinin mRNA ekspresyonunun önemli ölçüde artmasıyla gösterildi -SMA (5.3  1.2), MMP-2 (13.5  0.6) ve Slug (12  2.1) (p  0.05), (uyarılmamış kontrollere kıyasla).VIC'in VEC EndMT üzerindeki etkilerini incelemek için, VIC'lerin klonal popülasyonları, VEC'lerle birlikte kültüre yerleştirilen ve kontrol / TGF-1 takviyeli medyada yetiştirilen aynı valf broşürlerinden türetilmiştir.VIC'lerin varlığında EndMT inhibe edildi, -SMA'nın (0.1  0.5), MMP-2'nin (0.1  0.1) ve Slug'un (0.2  0.2) azalmış mRNA ekspresyonu ile gösterildi (p  0.05).Osteojenik ortamda kültürlendiğinde, VEC'ler osteokalsin (8.6  1.3), osteopontin (3.7  0.3) ve Runx2'nin (5.5  1.5) mRNA ekspresyonunda artışla doğrulanan osteojenik değişiklikler gösterdi.VIC varlığı, osteokalsin (0,4  0,1) ve osteopontin (0,2  0,1) azalmış ekspresyonu ile gösterilen VEC osteogenezi inhibe etti (p  0,05).Zaman rotası analizi EndMT'nin osteogenezden önce geldiğini, -SMA ve MMP-2'nin (7 gün) ilk artışı ile gösterildiğini, ardından osteopontin ve osteokalsin (14 gün) arttığını ileri sürdü.SONUÇLAR Veriler EndMT'nin VEC osteogenezinden önce olabileceğini göstermektedir.Bu çalışma, VIC'lerin VEC EndMT ve osteogenezi inhibe ettiğini ve valf homeostazında VEC-VIC etkileşimlerinin önemini gösterdiğini göstermektedir.


TLR4 Toll/IL-1R (TIR) alan adlarının agonist kaynaklı dimerizasyonu hücre içi sinyallemeyi başlatır.Bu nedenle, TLR4-TIR dimerizasyon arayüzünün tanımlanması, TLR4 sinyalizasyonunu engelleyen terapötiklerin rasyonel tasarımının bir anahtarıdır.Her biri TLR4 TIR yüzeyinin parçalanmamış bir yamasını temsil eden hücre permeating decoy peptidlerinden oluşan bir kütüphane, peptidlerin tamamen TLR4 TIR yüzeyini kapsayacak şekilde tasarlanmıştır.Her peptid hücre geçirgenliği olan Antenapedia homeodomain dizisi ile birlikte sentezlendi ve LPS uyarılmış primer murin makrofajlarında erken sitokin mRNA ekspresyonunu ve MAPK aktivasyonunu inhibe etme yeteneği için test edildi.Beş peptid--4R1, 4R3, 4BB, 4R9 ve 4E-potansiyel olarak TLR4'ün tüm tezahürlerini inhibe etti, ancak TLR2 sinyalini değil.Förster rezonans enerji transferi ile doğrudan TLR4 TIR'a bağlanma kabiliyetleri için test edildiğinde zaman çözünmüş floresans spektroskopisi, Bodipy-TMR-X etiketli 4R1, 4BB ve 4E söndürülmüş floresan TLR4-Cerulean HeLa veya HEK293T hücrelerinde ifade edilirken, 4R3 kısmen aktif ve 4R9 en az aktifti.Bu bulgular, TLR4'ün BB döngüsü ile beşinci helisel bölgesi arasındaki alanın TLR4 TIR dimerizasyonuna aracılık ettiğini göstermektedir.Dahası, verilerimiz, bir proteinin çeşitli yüzey maruziyetli bölümlerini temsil eden peptidlerin başlangıçta protein fonksiyonunu inhibe etme yeteneği için araştırıldığı ve daha sonra spesifik hedeflerinin fonksiyonel geçici protein etkileşimlerini bozmak için terapötik olarak hedeflenebilecek proteinlerin sinyallendirilmesindeki tanıma alanlarını tanımlamak için Förster rezonans enerji transferi ile tanımlandığı yem peptid yaklaşımının yararı için doğrudan kanıt sağlar.


Nadir atipik sideroblastik anemi (SA) olan dişi bir çocuktan alınan metilselüloz mikrokültüründe yetiştirilen ilik eritroit progenitör hücrelerinden elde edilen eritroblastların morfolojik ve fonksiyonel özelliklerini inceledik. piridoksine kısmen duyarlı.Koloni oluşumu, üç ardışık kültürde (ortalama değerler: 82.25 CFU-E ve 16.4 BFU-E türetilmiş koloniler / 6.6 X 10(4) hücreler) normal hücreler tarafından büyüme ile karşılaştırıldığında normal aralıktaydı (65-315 CFU-E ve 9-40 BFU-E).İn vitro farklılaşmayı, hem yolağında yer alan bir sitosol enziminin biyokimyasal mikroassay ile değerlendirdik: uroporfirinogen I sentaz (UROS).SA iliğinden eritroid kolonilerindeki UROS değerleri normal aralığın alt ucundaydı (ortalama değerler: 6,7 + 3,8 + 3,8 pmol uroporfirinogen/h CFU-E ve BFU-E türevli kolonilerde sırasıyla 17,4 + 3 ve 25 + 3,2 pmol/h CFU-E ve BFU-E kolonilerinde normal deneklerden.SA eritroblastlarının kültürsüz kemik iliğinden veya kültürlenmiş BFU-E'den elde edilen ultrayapısal incelemesi, çoğu hücrenin çekirdeği etrafındaki mitokondrideki demirin karakteristik birikimini ortaya çıkardı (halkalı sideroblastlar).Bununla birlikte, kültürlenmiş hücrelerin çoğunluğu, çok sayıda bilobolü veya trilobülü eritroblast, çoklu sitoplazmik vakuoller, çekirdeğin sayısız anormalliği ve plazma zarının altındaki aşırı membran malzemesi ile, tüm özellikleri kültür dışı iliklerde gözlemlenmesi zor olan diserythropoietik özelliklere sahipti.


Doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC'ler), henüz spesifik bir antijen reseptöründen yoksun bağışıklık hücreleridir, ancak T yardımcı hücre alt kümelerininkiyle çeşitli olarak eşleşen bir dizi efektör sitokin üretebilirler.ILC'ler lenfoid organogenezinde, doku yeniden şekillendirilmesinde, antimikrobiyal bağışıklıkta ve özellikle bariyer yüzeylerinde iltihaplanmada işlev görür.Strese neden olan mikropların neden olduğu hakaretlere derhal cevap verme yetenekleri, ILC'lerin birinci basamak immünolojik savunmalarda kritik olduğunu göstermektedir.Burada, iki ILC ailesinin gelişimsel gereksinimleri, soy ilişkileri ve efektör işlevleri hakkındaki güncel verileri gözden geçiriyoruz: (a) Lenfoid doku oluşumu, mukozal bağışıklık ve inflamasyon ile (b) helmint bağışıklığı için önemli olan tip 2 ILC'ler.Ayrıca, alerji de dahil olmak üzere bağışıklık aracılı enflamatuar ve bulaşıcı hastalıkların patolojisinde ILC'lerin potansiyel rollerini tartışıyoruz.


Gerilim tipi baş ağrısı olan otuz hasta, geleneksel Çin akupunktur ve sahte akupunktur denemesine girmek için rastgele seçildi.Semptom şiddeti ve tedavi yanıtını değerlendirmek için beş önlem kullanıldı: baş ağrısı ağrı ataklarının yoğunluğu, süresi ve sıklığı, baş ağrısı indeksi ve analjezik alımı.Beş önlem 4 haftalık bir başlangıç döneminde, 4 ve 8 haftalık tedaviden sonra ve 1, 6 ve 12 ay sonra değerlendirildi.Çalışma başlamadan önce, her hastaya MMPI uygulandı.Split-plot ANOVA'lar, tedavinin bitiminden 1 ay sonra ve 12 aylık takip için, baş ağrısı ataklarının sıklığı, analjezik tüketimi ve baş ağrısı indeksinin (ancak baş ağrısı ataklarının süresi veya yoğunluğu değil) zamanla önemli ölçüde azaldığını gösterdi; Bununla birlikte, akupunktur ve plasebo tedavisi arasında bir fark bulunmadı.Tek bir MMPI ölçeği tedaviye yanıtı tahmin etmedi, ancak akupunktur yanıt vermeyenlerin ortalama MMPI profili 'Conversion V' varlığını gösterdi.


Değiştirilmiş anti-CD3 mAbs, tip 1 diyabet gibi transplantasyon ve otoimmünite dahil olmak üzere ortamlarda immünolojik toleransı indüklemenin olası bir yolu olarak ortaya çıkmaktadır.Tip 1 diyabetli hastalarda değiştirilmiş bir anti-CD3 mAb [hOKT3gamma1(Ala-Ala)] çalışmasında, mAb ile tedaviyi takiben periferik kan CD8+ hücrelerinin sayısında bir artış ile klinik yanıt verenleri belirledik.Burada anti-CD3 mAb in vitro ve in vivo benzer CD8 + T hücrelerinin aktivasyonuna neden olduğunu ve düzenleyici CD8 + CD25 + T hücrelerinin indüklendiğini gösteriyoruz.Bu hücreler CD4+ hücrelerinin mAb'ın kendisine ve antijene tepkilerini inhibe etti.Düzenleyici CD8+CD25+ hücreleri CTLA4 ve Foxp3 idi ve inhibisyon için temas gerekiyordu.Foxp3 ayrıca mAb tedavisi sırasında hastalarda CD8 + T hücrelerinde indüklendi, bu da düzenleyici CD8 + T hücrelerinin bir alt kümesinin indüksiyonunu içeren anti-CD3 mAb bağışıklık modülatör etkilerinin potansiyel bir mekanizmasını düşündürüyor.


HIV-1 alımından korunma ile ilişkili ilaç konsantrasyonları belirlenmemiştir.Erkeklerle seks yapan erkekler arasındaki ilaç konsantrasyonlarını iPrEx denemesinin bir alt çalışmasında değerlendirdik (1).Bu randomize plasebo kontrollü çalışmada, erkeklerle seks yapan erkeklerde günlük oral doz emtrititabin / tenofovir disoproksil fumarat, pre-exposure profilaksi (PrEP) olarak kullanılmıştır.İlaç, kan plazmasında ve HIV ile enfekte olmuş vakalarda (PBMC'ler) HIV ile enfekte olmuş periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) çalışmanın eş zaman noktasında kontrollerle karşılaştırıldığında daha az sıklıkta tespit edildi (%8'e karşı %44; P  0.001) ve bu ziyaretten önceki 90 gün içinde (%11'e karşı %51; P  0.001).Tenofovir, tenofovir-difosfat (TFV-DP) aktif formunun hücre içi konsantrasyonu, milyonda 16 fmol PBMC'nin plasebo koluna göre HIV ediniminde %90'lık bir azalma ile ilişkiliydi.Ayrı bir çalışmada doğrudan dozlama gözlendi, STRAND denemesi, iPrEx modeline göre analiz edildiğinde haftada iki doz için% 76, haftada dört doz için% 96 ve haftada yedi doz için% 99 HIV-1 risk azalmasına karşılık gelen TFV-DP konsantrasyonlarını verdi.Profilaktik faydalar, bir dizi doz ve ilaç konsantrasyonu üzerinde gözlemlendi ve bu popülasyon için PrEP rejimlerini optimize etmenin yollarını düşündürdü.


CONTEXT Birçok ülke kan kaynaklarının evrensel olarak lökoredüksiyonu politikasını uygulamıştır, ancak postoperatif mortalite ve enfeksiyonun azaltılmasında lökoredüksiyonun potansiyel rolü belirsizdir.OBEKTİF Kan transfüzyonları için ulusal bir evrensel prestoraj lökoredüksiyon programının kabul edilmesinin ardından klinik sonuçları değerlendirmek.Kanada genelinde 23 akademik ve toplum hastanesinde Ağustos 1998'den Ağustos 2000'e kadar yapılan ve kalp cerrahisi veya kalça kırığı onarımı sonrasında kırmızı kan hücresi transfüzyonu alan 14 786 hastayı kayıt altına alan veya cerrahi müdahale veya çoklu travma sonrasında yoğun bakım gerektiren bir kohort çalışması.INTERVENTION Universal prestorage lökoredüksiyon programı, 2 Kanada kan ajansı tarafından tanıtıldı.Kontrol döneminde toplam 6982 hasta kayıt altına alındı ve 7804 hasta prestoraj lökoredüksiyon sonrası kayıt altına alındı.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Hastane içi ölüm ve ciddi nozokomiyal enfeksiyonlar (pnömoni, bakteriyemi, septik şok, tüm cerrahi bölge enfeksiyonları) ilk transfüzyondan sonra ve indeks prosedürü veya yoğun bakım ünitesi kabulünden en az 2 gün sonra ortaya çıkar.İkincil sonuçlar, posttransfüzyon ateşi ve antibiyotik kullanımı oranlarını içeriyordu.SONUÇLAR Hastane içi mortalite oranları, kontrol süresine kıyasla lökoredüksiyonun başlatılmasından sonra anlamlı olarak daha düşüktü (sırasıyla %6.19'a karşı %7.03; P =.04).Kontrol süresi ile karşılaştırıldığında, lökoredüksiyon sonrası düzeltilmiş ölüm oranları azaltıldı (ods oranı [OR], 0.87; %95 güven aralığı [CI], 0.75-0.99), ancak ciddi nozokomiyal enfeksiyonlar azalmadı (ayarlanmış OR, 0.97; %95 CI, 0.87-1.09).Lökoredüksiyondan sonra posttransfüzyon ateşlerinin sıklığı önemli ölçüde azaldı (ayarlı OR, 0.86; %95 CI, 0.79-0.94), antibiyotik kullanımı gibi (ayarlı OR, 0.90; %95 CI, 0.82-0.99).Ulusal bir evrensel lökoredüksiyon programı, yüksek riskli hastalarda kırmızı kan hücresi transfüzyonundan sonra azalmış mortalitenin yanı sıra azalmış ateş atakları ve antibiyotik kullanımı ile potansiyel olarak ilişkilidir.


Paraquat zehirlenmesi, solunum yetmezliği ile multiorgan yetmezliği ve pulmoner fibrozis ile karakterizedir.Dolaşım çöküşü ile multiorgan yetmezliği, paraquat alımından sonraki 3 gün içinde erken ölümün önemli bir nedenidir.Son çalışmalar, sürekli venöz hemofiltrasyonun (CVVH) hemodinamik stabiliteyi teşvik ederek multiorgan yetmezliğinin tedavisinde rol oynadığını ileri sürdü.Bu nedenle, paraquat zehirlenmesi olan 80 hastada profilaktik CVVH'nin etkisini değerlendirdik (Ağustos 1996 - Şubat 1999).Yutulan miktar 2.1 +/- 1.0 ağız dolusuydu (%20 konsantre olarak).Tüm hastalar 24 saat içinde hemoperfüzyon (HP; süresi, 6.4 +/- 3.0 saat) ile tedavi edildi ve daha sonra rastgele HP-yalnız veya HP-CVVH grubuna atandı.Kırk dört hastaya sadece HP uygulandı ve 36 hastaya HP'den sonra CVVH (süre, 57,4 +/S 31.3 saat; ultrafiltrasyon hacmi, 40,2 +/S 4,8 L/d) uygulandı.Yutulduktan sonra ölüm süresi HP-CVVH'de HP grubuna göre önemli ölçüde daha uzun olmasına rağmen (5.0 +/5.0 karşı 2.5 +/- 2.1 gün; P  0.05), iki grup arasında mortalite oranlarında bir fark yoktu (%66.7 karşı %63.6; P = 0.82).HP grubunda, erken dolaşım çöküşü, geç solunum yetmezliğinin önemli bir ölüm nedeni olduğu HP-CVVH grubuna kıyasla önemli bir ölüm nedeniydi.Sonuç olarak, HP'den sonra profilaktik CVVH, dolaşım çöküşü ve uzun süre hayatta kalma süresinin neden olduğu erken ölümü önledi.Bununla birlikte, solunum yetmezliğinin neden olduğu geç ölümü önleyemedi ve akut paraquat zehirlenmesinde hayatta kalma yararı sağlamadı.


Tip 1 diabetes mellitus (T1DM), insülin üreten hücrelerin hücre aracılı otoimmün yıkımından kaynaklanan kronik bir metabolik hastalıktır.T1DM hayvan modellerinde, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) olarak da adlandırılan multipotent mezenkimal stromal hücrelerin sistemik yönetiminin pankreas adacıklarının yenilenmesine yol açtığı gösterilmiştir.Bu etkinin altında yatan mekanizmalar hala yeterince anlaşılamamıştır.Amacımız, donör MSC'lerin (a) pankreas -hücrelerine farklılaşıp farklılaşmadığını ve (b) T1DM'nin sistemik ve pankreas patofizyolojik belirteçlerini değiştirip değiştirmediğini değerlendirmekti.5  10(5) syngeneic MSC'lerin intravenöz uygulamasından sonra, T1DM'li farelerin hiperglisemilerini geri çevirdiklerini ve donör kaynaklı insülin üreten hücreler sunmadıklarını gözlemledik.Buna karşılık, transplantasyondan 7 ve 65 gün sonra MSC'ler ikincil lenfoid organlara alındı.Bu, düzenleyici T hücrelerinde bir artışla birlikte otoagresif T hücrelerinin bolluğunda sistemik ve yerel bir azalma ile ilişkiliydi.Ek olarak, MSC'lerle tedavi edilen T1DM'li farelerin pankreasında, proinflamatuardan karıncainflamatuara bir sitokin profil kayması gözlemledik.MSC transplantasyonu pankreas hücresi apoptozunu azaltmadı, ancak lokal ekspresyonu iyileştirdi ve pankreas trofik faktörü olan epidermal büyüme faktörünün dolaşım seviyelerini artırdı.Bu nedenle, MSC'lerin intravenöz olarak uygulanan antidiyabetik etkisi, transdiferasyon potansiyelleriyle değil, pankreas mikro ortamının modifikasyonu ile birlikte Th1 ve Th2 immünolojik yanıtları arasındaki dengeyi geri kazanma yetenekleriyle ilgilidir.Endojen öncüllerin varlığı glisemik kontrolü yeniden sağlamak için kritik göründüğünden, T1DM'li hastalarda MSC transplantasyonunun değerlendirilmesini amaçlayan klinik çalışmalar tasarlanırken verilerimiz dikkate alınmalıdır.


Son derece farklılaşmış beta hücrelerinin replikasyonunu düzenleyen sinyaller ve moleküler mekanizmalar bilinmemektedir.Burada, pankreas beta hücrelerinde transmembran protein 27 (Tmem27, kolektrin) tanımlama ve karakterizasyonunu bildiriyoruz.Tmem27'nin ekspresyonu Tcf1(-/-) farelerde azalır ve endokrin pankreasın hipertrofisi olan fare modellerinin adacıklarında artar.Tmem27 dimerleri oluşturur ve hücre dışı etki alanı glikosile edilir, parçalanır ve beta hücrelerinin plazma zarından dökülür.Bu bölünme işlemi beta hücresine özgüdür ve diğer hücre tiplerinde oluşmaz.Tam uzunlukta Tmem27'nin aşırı ekspresyonu, ancak kesikli veya çözünür proteinin değil, timidin dahil edilmesinin artmasına yol açarken, Tmem27'nin RNAi kullanılarak susturulması hücre replikasyonunun azalmasına neden olur.Ayrıca, pankreas beta hücrelerinde Tmem27 ekspresyonunun arttığı transgenik fareler, artmış beta hücre kütlesi gösterir.Sonuçlarımız, pankreas adacıklarının hücre büyümesini düzenleyen bir pankreas beta hücresi transmembran proteinini tanımlar.


ATM genindeki homozigot mutasyon, ataksi telanjiektaziye neden olur ve heterozigot mutasyon taşıyıcıları meme kanseri riski altında olabilir.Toplam 22 ATM varyantı üzerinde çalıştık; ABD ve Polonya'dan iki büyük nüfus temelli çalışmadan birinde 18 varyant analiz edildi ve iki çalışmadan 2,856 meme kanseri vakasında ve 3,344 kontrolde dört varyant analiz edildi.Deneklerin yaklaşık %2'si tarafından taşınan Ser49Cys (c.146C>G, p. S49C), olgularda her iki çalışma popülasyonundaki kontrollerden daha yaygındı, kombine oran oranı (OR) 1.69 (%95 CI, 1.19-2.40; P=0.004).Yaklaşık% 2 frekansta başka bir anlamlı mutasyon olan Phe858Leu (c.2572T>C, p. F858L), ABD çalışmasında önemli bir artmış riskle ilişkiliydi, ancak Polonya'da değildi ve 1.44'lük (95% CI, 0.98-2.11; P=0.06) bir kombine OR'a sahipti.Bu analizler şu ana kadar ATM'deki, özellikle de S49C'deki mutasyonların meme kanseri yatkınlık alelleri olabileceğine dair en ikna edici kanıtları sunmaktadır.Düşük frekansları nedeniyle, bu dernekleri daha sıkı bir şekilde kurmak için daha büyük örnek boyutlarına ihtiyaç vardır.


AMAÇ Bu çalışmanın amacı, depresyon/anksiyete bozukluğu ile karışık aurası olmayan yetişkin migrenli hastalarda corpus callosum (CC)'un olası mikroyapısal anormalliklerini araştırmaktı.BACKGROUND Duygusal bozukluklar, özellikle depresyon ve anksiyete, migren popülasyonunda nispeten daha yüksek insidansa sahiptir.Bununla birlikte, depresif/anksiyete bozukluğu ile karışık migren mekanizması belirsizliğini korumaktadır.YÖNTEMLER Difüzyon tensörü manyetik rezonans görüntülemesi basit migreni olan 12 yetişkin hastada (aurasız ve depresif/anksiyete bozukluğu olmayan) (S-M grubu), karmaşık migreni olan 12 yetişkin hastada (aurasız ancak depresif/anksiyete bozukluğu ile karışık) (Co-M grubu) ve 12 yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı deneklerde (Kontrol grubu) gerçekleştirildi.Fraksiyonel anizotropi (FA) ve belirgin difüzyon katsayısı sırasıyla CC'nin genu, gövde ve splenyumunda ölçüldü.SONUÇLAR 3 grup arasında CC'nin tüm konumlarında FA değerlerinde önemli farklılıklar vardı.Hem SM hem de Co-M gruplarındaki FA değerleri kontrolden önemli ölçüde daha düşüktü (sırasıyla P  .05 ve P  .01).Co-M grubundan FA değerleri SM grubundan önemli ölçüde daha düşüktü (P  .01).Yukarıdaki bölgelerin belirgin difüzyon katsayısı değerleri bu gruplar arasında belirgin bir farklılık göstermemiştir (P> .05).CC'nin genu'nun FA değeri ile hastalık seyrinin yanı sıra CC'nin genu ve gövdesinin FA değeri ile baş ağrısı sıklığı arasında negatif korelasyonlar vardı (P  .05).CC'nin tüm konumlarında FA değerleri ile Hamilton anksiyetesi ve Hamilton depresyon skorları arasında da negatif korelasyonlar bulundu (her ikisi de P  .05).Migren hastalarının CC'sinde depresif/anksiyete bozukluğu ile komplike olan olası bir nöroanatomik temel olarak mevcut olan nörofibrotik mikroyapıların bütünlük değişikliği olabilir.


Metabolik sendromlu hastalar kardiyovasküler komplikasyonlar için daha yüksek risk altındadır.Peroksizom proliferatörlü reseptör gama agonistlerinin perkütan koroner girişim (PCI) geçiren metabolik sendromlu hastalar üzerinde herhangi bir yararlı etkisi olup olmadığını belirlemeye çalıştık.YÖNTEMLER PCI geçiren metabolik sendromlu toplam 200 hasta rosiglitazon veya plaseboya randomize edildi ve 1 yıl boyunca takip edildi.Karotid intima-medial kalınlık (CIMT), enflamatuar belirteçler, lipid seviyeleri, beyin natriüretik peptid ve klinik olaylar temel olarak 6 ay ve 12 ay olarak ölçüldü.SONUÇLAR 2 grup arasında CIMT'de anlamlı bir fark yoktu.Ölümün 12 aylık kompozit bitiş noktasında, miyokard enfarktüsünde (MI), inmede veya herhangi bir tekrarlayan iskemide (%31.4'e karşı% 30.2, P = .99) bir fark yoktu.12 aylık ölüm, MI veya inme oranı, rosiglitazon grubunda sayısal olarak daha düşüktü (%11,9'a karşı %6,4, P = .19).Yüksek hassasiyette C-reaktif protein değerlerinde zaman içinde daha büyük bir azalma eğilimi vardı, hem 6 ayda rosiglitazona karşı plaseboya göre randomize edildi (-35,4% -15,8%, P = 059) ve 12 ay (-40,0% -20,9%, P = 0,89) ve yüksek yoğunluklu lipoproteinde (+15,5% +4,1%) daha yüksek değişim.Rosiglitazon grubunda daha az yeni başlangıçlı diyabete (%0,3'e karşı%3, P = .081) ve semptomatik hipoglisemi ataklarına yönelik bir eğilim vardı.Rosiglitazon grubunda klinik kalp yetmezliğinin yeni başlangıcının fazlalığı yoktu ve beyin natriüretik peptid seviyelerinde önemli bir değişiklik yoktu.PCI için sunulan metabolik sendromlu hastalar, sonraki kardiyovasküler olaylar için daha yüksek risk altındadır.12 ay boyunca Rosiglitazon, bu popülasyonda CIMT'yi etkilemedi, ancak yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein, yüksek yoğunluklu lipoprotein ve trigliseritler üzerinde yararlı etkileri vardı.PCI geçiren metabolik sendromlu hastalarda peroksizom proliferatör-aktive reseptör agonizminin daha ileri çalışması garanti edilebilir.


Katyonik konak savunma (antimikrobiyal) peptid ailesinin üyeleri doğada yaygın olarak dağılır, böceklerden bitkilere, memelilere ve memeli olmayan omurgalılara kadar organizmalarda bulunur.Birçoğu bakterilere, mantarlara, ökaryotik parazitlere ve / veya virüslere karşı doğrudan antimikrobiyal aktivite gösterse de, katyonik peptidlerin doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde önemli bir modülatör rolü olduğu tespit edilmiştir.Daha yeni kanıtlar, konak savunma peptidlerinin etkili adjuvanlar olduğunu, diğer immün efektörlerle sinerjistik olduğunu, adaptif yanıtı polarize ettiğini ve yara iyileşmesini desteklediğini göstermektedir.Buna ek olarak, bu endojen peptidlerin türevlerinin terapötik ajanlar olarak daha etkili bir şekilde uygulanmasını destekleyen eylem mekanizmaları çözülmektedir.


Güney Asyalıların koroner kalp hastalığı (CHD) riski diğer ABD ırk/etnik gruplarına göre daha yüksek olmasına rağmen, çok az araştırma bu eşitsizliği gidermiştir.AMAÇ Bu hızla büyüyen topluluk için kültürel olarak hedeflenen CHD önleme mesajlarının geliştirilmesinde ilk adım olarak, bu çalışma Güney Asyalıların CHD hakkındaki bilgi ve inançlarını inceledi.2009 yılında yapılan YÖNTEMLER Analizler, Illinois'deki 270 Güney Asyalı yetişkinin kesitsel çalışma popülasyonunda Ocak-Temmuz 2008 tarihleri arasında toplanan verilere dayanıyordu.Röportajlar İngilizce, Hintçe veya Urduca olarak standart bir anket kullanılarak yapılmıştır.Çok değişkenli regresyon modelleri sosyodemografik ve KHD bilgisi arasındaki ilişkileri ve önlenebilirlik konusundaki tutumları incelemek için kullanılmıştır.SONUÇLAR Katılımcıların yüzde seksen birinde bir veya daha fazla CHD risk faktörü vardı.Katılımcıların çoğu (%89), CHD hakkında çok az şey bildiklerini veya hiçbir şey bilmediklerini söyledi.Stres en sık bahsedilen risk faktörüydü (%44).Çok az kişi kan basıncını kontrol etmekten söz etti (%11); kolesterol (%10); ve diyabet (%5) önleme için.Yüzde 53'ü kalp krizinin önlenebilir olmadığını söyledi.Düşük eğitim seviyesi, Urduca veya Hintçe ile röportaj yapılması ve düşük Acculturation seviyesi daha az bilgi ile ilişkiliydi ve CHD'nin önlenebilir olmadığına inanıyordu.Bu çalışmadaki Güney Asyalıların çoğunluğu, CHD'nin önlenebilir olmadığına ve değiştirilebilir risk faktörleri konusunda düşük farkındalığa sahip olduğuna inanıyordu.İlk adım olarak, CHD eğitimi risk faktörü kontrolünü ve davranış değişimini etkileyebilecek bilgi boşluklarını hedeflemelidir.Eğitim mesajlarının, alt grupların (örneğin, eğitim ve dil yoluyla) maksimum derecede etkili olması için biraz farklı olması gerekebilir.


Enfeksiyona karşı hayvan konak savunması, savunma genlerinin doğru yerde ve doğru zamanda ifade edilmesini gerektirir.Ev sahibi savunmasının bu kadar sıkı kontrolünü anlamak, ilgili transkripsiyon faktörlerinin aydınlatılmasını gerektirir.Caenorhabditis elegans modelinde tarafsız bir yaklaşım kullanarak, HLH-30'un (memelilerde TFEB olarak bilinir) ev sahibi savunma için önemli bir transkripsiyon faktörü olduğunu keşfettik.HLH-30, Staphylococcus aureus enfeksiyonundan kısa bir süre sonra aktive edildi ve enfeksiyonun konak toleransı için gerekli olan antimikrobiyal ve otofaji genleri de dahil olmak üzere konak yanıtının yaklaşık %80'inin ekspresyonunu sürdü.TFEB ayrıca S. aureus enfeksiyonu üzerine murin makrofajlarında hızla aktive edildi ve birkaç proinflamatuar sitokin ve kemokinlerin uygun transkripsiyon indüksiyonu için gerekliydi.Bu nedenle, verilerimiz TFEB'in enfeksiyona ev sahibi yanıtında daha önce takdir edilmemiş, evrimsel olarak eski bir transkripsiyon faktörü olduğunu göstermektedir.


KRAS onkogeninin mutasyonları, kolorektal kanserli hastalarda epitel büyüme faktörü reseptörüne karşı antikorlarla tedaviye karşı direnç için öngörücüdür.Bu terapötik ikilemi aşmak, potansiyel olarak KRAS mutasyonları tarafından aktive edilen sinyal yollarını inhibe eden ilaçların getirilmesiyle elde edilebilir.Bu tür sinyal yollarını kapsamlı bir şekilde tanımlamak için, yerel olarak gelişmiş rektal kanser-30'u mutasyona uğramış KRAS kullanan küresel gen ekspresyonu mikroarrayları taşıyan 65 hastadan ön tedavi biyopsileri ve normal mukozayı profilledik.Tüm tümör dokularını sadece eşleştirilmiş normal mukoza ile karşılaştırarak, tahlil hassasiyetini artırabilir ve çeşitli yeni potansiyel rektal kanser genleri de dahil olmak üzere normal mukoza ve kanser arasında diferansiyel olarak ifade edilen (ayarlanmış P-değeri 0.05) toplam 22,297 özellik tespit edebiliriz.Daha sonra rektal kanser transkriptomunun bu kapsamlı tanımını KRAS'a bağlı değişiklikleri tanımlamak için temel olarak kullandık.Aktif KRAS mutasyonlarının varlığı, 13 genin (ayarlanmış P-değeri 0.05) bir upregülasyonu ile önemli ölçüde ilişkilidir, bunlar arasında DUSP4, bir MAP-kinaz fosfataz ve bir histon metiltransferaz olan SMYD3 bulunur.Her iki genin ifadesinin inhibisyonu daha önce sırasıyla MEK1-inhibitör PD98059 ve antibakteriyel bileşik Novobiocin kullanılarak gösterilmiştir.Bu bulgular, KRAS-mutant rektal karsinomlu hastalarda epitel büyüme faktörü reseptörüne karşı antikorlarla tedaviye karşı direncin üstesinden gelmek için potansiyel bir yaklaşım önermektedir.


Sitosolik helikaz retinoik asit-indüklenebilir gen-I (RIG-I), viral 5'-triphosphorylated RNA (ppRNA) tespit ederek çoğu RNA virüsüne bağışıklık yanıtları başlatır.Endojen mRNA ayrıca 5'-triphosphorylated olmasına rağmen, omurga modifikasyonları ve 5'-ppp bağlı metilguanosin ((m7)G) kapağı immünorekognitasyonu önler.Burada, 5'-terminal nükleotitteki (N1) endojen kapaklı mRNA'nın metilasyon durumunun, RIG-I aktivasyonunu önlemek için çok önemli olduğunu gösteriyoruz.Dahası, RIG-I RNA bağlanma cebinde, N1-2'O-metillenmiş RNA'nın sterik dışlanmasının aracısı olarak korunmuş tek bir amino asit (H830) belirledik.H830A değişimi (RIG-I (H830A)) N1-2'O-metillenmiş pppRNA'nın yeniden bağlanması.Sonuç olarak, endojen mRNA, RIG-I (H830A) mutantını aktive etti, ancak vahşi tip RIG-I'yi aktive etmedi.Benzer şekilde, endojen N1-2'O-metiltransferazın devrilmesi, eksojen uyaranların yokluğunda önemli ölçüde RIG-I uyarılmasına yol açtı.Sarı-fever-virüs-kodlanmış 2'O-metiltransferaz ve RIG-I (H830A) içeren çalışmalar, virüslerin bu mekanizmayı RIG-I'den kaçmak için kullandığını ortaya koydu.Verilerimiz, kendi kendine RNA'nın RIG-I toleransında kap N1-2'O-metilasyonu için yeni bir rol ortaya koymaktadır.


AIMS Yakın zamanda yapılan genom çapında bir ilişki çalışması, atriyal fibrilasyon (AF) ile ilişkili 4q25 kromozomunda bir haplotip bloğu tanımladı.Bu derneği dört bağımsız kohortta çoğaltmaya çalıştık.YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Framingham Kalp Çalışması ve Rotterdam Çalışması toplum temelli uzunlamasına çalışmalardır.Vanderbilt AF Registry ve German AF Network (AFNet) vaka kontrol çalışmalarıdır.AF (n = 3508) olan katılımcıların erkek olma olasılığı daha yüksekti ve referans katılımcılardan daha yaşlıydı (n = 12 173; Framingham 82 +C 10 vs 71 +C 13 yıl; Rotterdam 73 +C 8 vs 69 +C 9 yıl; Vanderbilt 54 +C 14 vs 57 +C 14 yıl; AFNet 62 +C 12 vs 49 +C 14 yıl).Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs2200733, dört kohortta da AF ile ilişkiliydi, Rotterdam'da 1.37 arasında değişen oran oranları (OR'lar) [95% güven aralığı (CI) 1.18-1.59; AFNet'te P = 3.1 x 10(-5)] 2.52 (%95 CI 2.22-2.8; P = 1.8 x 10(-49).Ayrıca Framingham'da AF ve rs10033464 arasında (OR 1.34; 95% CI 1.03-1.75; P = 0.031) ve AFNet (OR 1.30; 95% CI 1.13-1.51; P = 0.002); Vanderbilt (OR 1.16; 95% CI 0.86-1.56; P = 0.33) arasında önemli bir ilişki vardı.Mevcut ve önceki AF çalışmalarının bir meta-analizi, rs2200733 için 1.90 (95% CI 1.60-2.26; P = 3.3 x 10(-13)) ve rs10033464 için 1.36 (95% CI 1.26-1.47; P = 6.7 x 10(-15)) OR'u ortaya çıkardı.Kodlamayan SNP'ler rs2200733 ve rs10033464, Avrupa kökenli dört kohortta AF ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.Bu sonuçlar kromozom 4'teki AF ve intergenik varyantlar arasındaki önemli ilişkileri doğrulamaktadır.


OBEKTİF Etnisitenin tüberküloz ve yoksunluk arasındaki ilişki üzerindeki etkisini incelemek.Tasarım Retrospektif ekolojik çalışma Birmingham'daki 39 seçim koğuşunun beyaz ve güney Asya sakinlerindeki tüberküloz insidansını etnik spesifik yoksunluk endeksleriyle karşılaştırdı.Birmingham'ı Ayarlamak, 1989-93.1516 Tüberküloz vakalarını bildirdi.ANA OUTCOME ÖLÇÜLERİ Tüberküloz oranları ve yoksunluk önlemleri.SONUÇLAR Tek değişkenli analizler, birkaç yoksunluk endeksi (P0.01) ve Güney Asya kökenli nüfusun oranı (P0.01) ile tüm popülasyon için önemli tüberküloz oranları dernekleri göstermiştir.Tüm yoksunluk kovaryatları birbirleriyle pozitif olarak ilişkiliydi, ancak çoklu regresyonda, daha yüksek aşırı kalabalık seviyesi bağımsız olarak tüberküloz oranlarıyla ilişkiliydi.Beyaz popülasyon için aşırı kalabalık, diğer değişkenlerden bağımsız olarak tüberküloz oranlarıyla ilişkiliydi (P=0.0036).Güney Asya popülasyonu için yoksunluk ile tek veya çok değişkenli analizlerde herhangi bir ilişki bulunamadı.Yoksulluk, beyaz popülasyonda tüberküloz ile önemli ölçüde ilişkilidir, ancak Asya etnik kökeni olanlar için böyle bir ilişki yoktur.Bu bulgular, nedensel faktörlerin ve dolayısıyla potansiyel müdahalelerin de etnik gruba göre farklılık göstereceğini göstermektedir.


Meme karsinojenezinde östrojen reseptörü (ER) betasının olası rolü hakkında bilgi edinmek için, ER beta'nın immünohistokimyasal analizi, normal (n = 138), in situ (n = 16), invazif kanserlerde (n = 319), lenf nodu metastazlarında (n = 31) ve nüksleri (n = 8) kapsayan 512 meme örneğinde gerçekleştirildi.Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), ER beta geninin metilasyon durumunu araştırmak için ER beta negatif meme kanseri hücre çizgilerinde SkBr3 ve MDA-MB-435 kullanıldı.Normal ve pre-invaziv lezyonlardan invazif kanserlere geçiş sırasında ER beta ekspresyonunda kademeli bir azalma gözlendi ve ER beta vakaların %21'inde kayboldu.Bu, invazif duktalde, lobüler karsinomlara göre daha belirgindi, bunun önemli ölçüde daha yüksek bir oranı ER beta-pozitifti (sırasıyla% 91 ile karşılaştırıldığında% 74, p = 0.0004).Eşleştirilmiş primer kanserlerin aksiller lenf nodu metastazları ile incelenmesi, birincil tümörde ER beta mevcutsa, metastazda ısrar ettiğini göstermiştir.ER beta-negatif hücre hatlarının DNA metil transferaz inhibitörleri ile tedavisi ER beta ekspresyonunu geri kazandırmış, meme karsinomlarında ER beta'nın susturulmasının promoter hipermetilasyona bağlı olabileceğine dair deneysel kanıtlar sağlamıştır.Bu sonuçlar, ER beta ekspresyonunun kaybının meme karsinojenezinin ayırt edici özelliklerinden biri olduğunu ve metilasyonu içeren geri dönüşümlü bir süreç olabileceğini göstermektedir.