L interaction entre l intégrine α 4β 1 et ses cibles est une composante importante de l inflammation pathologique cérébrale , qui diminue avec l inhibition de ces interactions . Dans le contexte de l inflammation du système nerveux central SNC associée à la SEP , c est l interaction de l intégrine α 4β 1 avec les VCAM 1 , CS 1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l adhésion ferme et la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral , pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC . TYSABRI est indiqué en monothérapie comme traitement de fond de la sclérose en plaques rémittente récurrente afin de prévenir les poussées et retarder la progression du handicap . Compte tenu des problèmes de sécurité voir rubriques 4 . 4 et 4 . 8 , le traitement est limité aux groupes de patients suivants Patients n ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta . Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l année précédente alors qu ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium . Patients présentant une sclérose en plaques rémittente récurrente sévère et d évolution rapide , définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d une année associées à 1 ou plusieurs lésion s rehaussée s après injection de Gadolinium sur l IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente . L efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d une étude de 2 ans étude AFFIRM randomisée , en double insu , contrôlée versus placebo , réalisée chez des patients atteints de SEP rémittente récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l année précédant l inclusion dans l étude , et dont le score EDSS Kurtzke Expanded Disability Status Scale , échelle d évaluation du handicap était compris entre 0 et 5 . L âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans . Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées . Les examens IRM recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2 ont été effectués tous les ans . Les caractéristiques et les résultats de l étude sont présentés dans le tableau ci dessous . SEP RR critères de McDonald Deux ans Handicap 12 semaines , critère d évaluation principal p 11 Nombre moyen de lésions rehaussées Ces résultats ont été obtenus à partir d une analyse post hoc et doivent donc être Il n y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l inclusion des patients dans l étude . Après administration intraveineuse répétée d une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients souffrant de SEP , les concentrations sériques maximales moyennes ont été de 110 52 μ g ml . Les concentrations minimales moyennes à l équilibre au cours de la période de traitement étaient comprises entre 23 μ g ml et 29 μ g ml . Le délai prévu pour atteindre l équilibre était d environ 36 semaines . Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur des groupes de plus de 1 100 patients souffrant de SEP recevant des doses comprises entre 3 et 6 mg kg de natalizumab . Parmi ces patients , 581 ont reçu une dose fixe de 300 mg en monothérapie . La clairance moyenne ET à l équilibre était de 13 , 1 5 , 0 ml h , avec une demi vie moyenne ET de 16 4 jours . L analyse a exploré les effets de covariables sélectionnées sur les paramètres pharmacocinétiques , notamment le poids , l âge , le sexe , la fonction hépatique et rénale ainsi que la présence d anticorps anti natalizumab . Seuls le poids et la présence d anticorps anti natalizumab ont modifié l élimination du natalizumab . L effet du poids n a pas été totalement proportionnel , puisqu une variation de 43 du poids a conduit à une variation de 31 à 34 de la clairance . Cette modification de la clairance n a pas été cliniquement significative . La présence d anticorps anti natalizumab persistants a approximativement triplé la clairance du natalizumab , ce qui est cohérent avec la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d anticorps voir rubrique 4 . 8 . Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab n ont pas été étudiés chez l enfant et chez l insuffisant rénal ou hépatique . L effet des échanges plasmatiques sur la clairance et les paramètres pharmacodynamiques du natalizumab a été évalué lors d une étude chez 12 patients atteints de SEP . L élimination du médicament après 3 échanges plasmatiques sur une période de 5 à 8 jours est estimée à environ 70 80 . Ceci est à comparer au taux d environ 40 mesuré lors d études antérieures dans lesquelles les dosages avaient été effectués après arrêt du traitement , sur une période d observation identique . L impact des échanges plasmatiques sur la reprise de la migration lymphocytaire et par conséquent leur utilité clinique ne sont pas connus . Du fait de l activité pharmacologique du natalizumab , une modification de la circulation des lymphocytes , une augmentation des globules blancs ainsi qu une hypersplénie ont été observées dans la plupart des études in vivo . Ces modifications ont été réversibles et n ont pas semblé provoquer d effets toxiques . 12 Dans les études réalisées chez la souris , l administration de natalizumab n a pas provoqué de croissance ni d apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique . Le natalizumab n a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d Ames ou dans les tests d aberrations chromosomiques de cellules humaines . Il n a , par ailleurs , présenté aucun effet dans les essais in vitro de prolifération de lignées tumorales intégrine α 4 positives et aucune cytotoxicité . Aucun effet sur les taux d avortements n a été observé dans aucune autre étude . Une étude chez la femelle singe cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab , notamment une faible anémie , une diminution des plaquettes , une augmentation du poids de la rate ainsi qu une diminution du poids du foie et du thymus . Ces modifications ont été associées à une augmentation de l hématopoïèse extramédullaire splénique , ainsi qu à une atrophie du thymus et à une diminution de l hématopoïèse hépatique . Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau nés de mères traitées par le natalizumab jusqu à la mise bas , cependant il n a pas été observé d anémie chez ces nouveau nés . Toutes ces modifications observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l homme ont disparu après élimination du natalizumab . Phosphate de sodium , monobasique , monohydraté Phosphate de sodium , dibasique , heptahydraté Chlorure de sodium Polysorbate 80 E433 Eau pour préparation injectable . TYSABRI ne doit pas être mélangé avec d autres médicaments à l exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6 . 6 .