tollefj/biosses-sts-NOB · Datasets at Hugging Face

sentence1 stringlengths 45 327	sentence2 stringlengths 41 338	score float64 0 4
Det har nylig blitt vist at Craf er viktig for Kras G12D-indusert NSCLC.	Det har nylig blitt tydelig at Craf er viktig for utbruddet av Kras-drevet ikke-småcelle lungekreft.	4
Bcl-2-hemmeren ABT-737 inducerer regresjon av solide svulster og dets derivater er i tidlig klinisk fase som kreftterapier; men det er rettet mot Bcl-2, Bcl-XL og Bcl-w, men ikke Mcl-1, som inducerer motstand mot apoptosisk celledød utløst av ABT-737.	Nylig har det blitt rapportert at ABT-737 ikke er cytotoksisk mot alle svulstceller, og at kjemoresistens mot ABT-737 er avhengig av betydelige nivåer av Mcl-1-ekspresjon, den ene Bcl-2-familien som den ikke effektivt hemmer.	3
Tidligere studier viste at nedgangen i nivået av 5 hmC i svulster var på grunn av redusert uttrykk av TET1/ 2/3 og IDH2- gener eller svulstderiverte IDH1- og IDH2- mutasjoner.	I tillegg antyder genetiske og funksjonelle studier at neomorfe IDH- mutasjoner bidrar til myeloid transformasjon, i det minste delvis, ved å hemme TET- enzymfunksjonen.	2.2
Mer nylig ble det rapportert at IDH- mutasjoner og den resulterende 2- hydroxyglutarat (2HG) produksjonen i leukemiceller inducerer global DNA- hypermetylering gjennom nedsatt TET2- katalytisk funksjon.	Det har også nylig blitt rapportert at mutasjoner i isocitrate dehydrogenase genene IDH1 og IDH2 kan føre til aberanter produksjon av 2- hydroxyglutarat (2- HG), en metabolit som hemmer TET2 enzymatisk aktivitet, noe som resulterer i en hypermetylert promotor fenotype i akutte myeloide leukemi (AML) tumorer som bærer IDH1/ 2 mutasjoner.	3.2
Nylige in vitro studier med shRNA-baserte tilnærminger har antydet en rolle for TET2 i regulering av myeloid differensiering og regulering av stam- / forgjengercelle proliferasjon.	To nyere studier brukte RNAi- mediert Tet2- knock- down in vitro for å antyde at TET2- depletering førte til nedsatt hematopoetisk differensiering og preferens myeloid binding.	3.2
Nylig ble det rapportert at uttrykk av IDH1R132H undertrykker TET2- aktiviteten og mutasjonene i IDH1- og IDH2- gener oppstår på en gjensidig ekskluderende måte med den av TET2- genen i AML.	Denne storskala studien viste at IDH1/ IDH2- mutasjoner utelukker hverandre med inaktiverende TET2- mutasjoner, noe som tyder på at de to typene mutasjoner hadde lignende effekter og dermed var funksjonelt overflødige.	3.2
Nylig ble det rapportert at uttrykk av IDH1R132H undertrykker TET2- aktivitet og mutasjonene i IDH1- og IDH2- gener oppstår på en gjensidig ekskluderende måte med den av TET2- genen i AML.	Mekanismen ble avklart av enda en genomisk undersøkelse, denne gangen med akutt myelogen leukemi (AML).	1.4
Ekspresjon av en aktivert form av Ras- proteiner kan fremkalle senescens i noen primære fibroblaster.	Når den uttrykkes alene i primærceller, inducerer imidlertid onkogene Ras for tidlig senesens, en antatt tumor suppressormekanisme for å beskytte mot ukontrollert proliferasjon.	3
En høy prosentandel av svulstceller som tar på seg udødelige egenskaper viser telomeraseaktivitet, og det har blitt antydet at hTERT-ekspresjon kan være en av de seks viktigste hendelsene som er vanlige for kreft.	Som en serin/treonin proteinkinase fungerer AKT ved å fosforylere sentrale mellommålingsmolekyler, noe som fører til økt cellemetabolisme, cellevekst, celleoverlevelse og celleinvasivitet - alle kjennetegn på kreft.	1.4
I lys av bevisene for at mange svulster som forekommer i naturen oppstår fra utvinning av celler med genetiske og/eller epigenetiske endringer.	Fennomenet neoplastisk utvikling og neoplastisk transformasjon, enten de oppstår in vivo eller in vitro, antas å representere akkumulering av en rekke genetiske og epigenetiske endringer som forstyrrer de normale prosessene i celledeling og vevintegritet.	3
Fennomenet neoplastisk utvikling og neoplastisk transformasjon, enten de oppstår in vivo eller in vitro, antas å representere akkumulering av en rekke genetiske og epigenetiske endringer som forstyrrer de normale prosessene i celledeling og vevintegritet.	Neoplastic utvikling representerer kumulative genetiske og epigenetiske hendelser som fører til fremveksten av celler som kan oppnå en tumorgenetisk fenotype.	3
Tumorigenesen er en flertrinns prosess som involverer flere cellentyper.	Tidligere studier har antydet en rekke karakteristiske funksjoner som må tilegnes for at en kreft skal kunne utvikle seg, noe som hjelper forskere å forstå kompleksiteten i svulstutviklingen på en logisk, vitenskapelig måte.	1
Videre er transitorisk uttrykt eksogen LATS2 lokalisert til sentrosomer.	LATS1 og LATS2 er påvist på interfaser og mitotiske sentrosomer	3
Siden det i S. cerevisiae ble vist at DBF2 er assosiert med anaphase og/eller telophase progresjon, undersøkte vi om deleasjonen av kinase også ville påvirke cellecyklusprogresjonen i N. crassa.	Med tanke på den rollen som DBF2- homologer har vist seg å spille i cellecyklusprogresjonen, forventes en dominerende lokalisering av DBF- 2 i N.crassa.	2
Flere beregningsmessige målforutsigbeskrivningsmetoder, som TargetScan, PicTar, miRanda, PITA, DIANA-microT og RNAhybrid, har blitt utviklet for å forutsi målgener.	Tre programmer, PicTar, miRanda, og TargetScan, ble brukt til å forutsi målene til miR-21.	2.4
Flere bevislinjer tyder på at de kjente hoved RB-veiene i menneskelige svulster virker på en gjensidig ekskluderende måte.	I individuelle humane svulstprøver rapporteres disse hovedkomponentene i veien RB-CDK4/6-p16INK4A å være målrettet på en gjensidig ekskluderende måte.	3.4
Retinoblastomproteinet, pRb, var blant de første anerkjente tumor suppressor proteiner, og tap eller undertrykkelse av pRb funksjon antas å spille en årsaksrolle i de fleste menneskelige kreftformer.	Mutasjon av retinoblastom tumor følsomhetsgenet (RB1) er det rate- begrensende trinnet i genetisk retinoblastom og over 90% av humane tumorer viser redusert pRB- funksjon.	3
For eksempel forårsaker tap av eller funksjonelle endringer i de to store svulstsuppressorproteinene pRB og p53 en oppregulering av ribosombiogenese i kreftvev.	E2F1 stabiliserer p53 ved å inducere uttrykket av p19 ((p14) / ARF, en inhibitor av mdm2 ubiquitinligase som målretter p53 for proteolyse.	2
Nylig ble miR-126 identifisert som en metastaserepressiv miRNA som er nedregulert i tilbakefallende brystkreft, leukemi og livmorhalskreft.	Senere rapporter viste at miR-126 var rettet mot onkogenen IRS-1 (insulinreseptorsubstrat-1) i brystkreftceller og miR-126 var nedregulert i livmorhalskreft.	3.2
Nylig ble miR-126 identifisert som en metastaserepressiv miRNA som er nedregulert i tilbakefallende brystkreft, leukemi og livmorhalskreft.	MiR-155 er oppregulert i flere tumorer hos mennesker, som kronisk lymfocytt leukemi, melanom, hodes og nakkes skvamosecellekarcinom, klarcellet nyrekreft, hepatosellulært karcinom, lymfom, skjoldbruskkjertelkarcinom], brystkreft, tykktarmskreft, livmorhalskreft, bukspyttkjertelkreft og lungekreft.	2
Oppregulasjon av miR-24 har blitt observert i en rekke kreftformer, inkludert OSCC.	I tillegg er miR-24 en av de mest forekommende miRNAene i livmorhalskreftceller, og er angivelig oppregulert i solid mage kreft.	3
MiR-223 synes å være et målmolekyl for TFs som regulerer granulopoese.	Feedback-slanger der en miRNA-regulert transkriptionsfaktor regulerer transkripsjonen av sin beslektede miRNA, har blitt beskrevet hos en rekke dyr.	1.2
Videre viste en svært nylig studie mekanismen som spesifiserer myeloidekspresjon av miR-223 og foreslo et unikt minicircuitry bestående av miR-223 og transkriptionsfaktorer, NFI-A og CAAT-forsterkerbindende protein α (C/EBPα).	miR-223 regulerer granulopoese ved en tilbakemeldingsmekanisme og moduleres konkurransedyktig av transkriptionsfaktorene nukleare faktor I/A (NFI-A) og CCAAT/enhancer binding protein-α (C/EBPα).	3.4
miR-223 regulerer granulopoese ved hjelp av en tilbakemeldingsmekanisme og moduleres konkurransedyktig av transkriptionsfaktorene nukleare faktor I/A (NFI-A) og CCAAT/enhancer binding protein-α (C/EBPα).	Det er stadig flere bevis fra dyresystemer som viser at miRNA-regulerte transkriptionsfaktorer ofte regulerer transkripsjonen av sine beslektede miRNAer.	1.8
I myelopoiese har miR-223 vist seg å regulere granulocyttutvikling hos både mennesker og mus.	Som tidligere vist, er miR-223 svært konservert, og dens myeloid- spesifikke uttrykk er også godt karakterisert hos både mennesker og mus.	3.6
For å klargjøre miRNAs rolle i erytropoiese ble fire miRNAs valgt (miR-155, miR-221, miR-223, og miR-451) fordi deres uttrykk synes å være relevant for hematopoiese.	I myelopoiese har miR-223 vist seg å regulere granulocyttutvikling hos både mennesker og mus.	2
Vi forsøkte deretter å revurdere reguleringen av miR-223 i nøyaktig det samme eksperimentelle systemet som ble vedtatt i tidligere arbeid.	Viktig nok viste vår revurdering at denne konserverte promotoren sannsynligvis er aktiv i induksjonen av miR-223 under All-trans retinoinsyre (ATRA) -indusert differensiering av APL- cellelinjen, NB4- celler, som er det viktigste eksperimentelle systemet som ble vedtatt i den forrige studien.	2.4
Unike segmenter av homologe sekvenser i RIP1 og RIP3 (RIP homotype interaksjonsmotiver, RHIM) ble vist å formidle deres interaksjon.	RIP1 ble rapportert å samhandle med RIP3.	3.4
Denne formen for nekrose, også kalt nekroptose, krever aktivitet av receptor-interagerende proteinkinase 1 (RIP1) og den tilhørende kinase, RIP3	TNF-mediert programmert nekrose involverer vanligvis receptor- interagerende serin- threoninkinaser 1 og 3 (RIP1 og RIP3), som vist i menneskelige, mus og zebrafisk cellelinjer, samt i en murine sepsis modell	3
Denne formen for nekrose, også kalt nekroptose, krever aktivitet av receptor-interagerende proteinkinase 1 (RIP1) og den tilhørende kinase, RIP3	I tillegg har andre rapporter også vist at nekroptose kan induseres ved å modulere RIP1 og RIP3.	4
Videre reduserte ablasjon av både Erk1 og Erk2 svulstutviklingen, mens inaktivering av enten en eller to alene ikke hadde noen effekt.	Bare samtidig ablasjon av ERK1 og ERK2 svekker svulstveksten.	4
Viktig er at rollen til ERK- fosforylering i Kras- drevet NSCLC har nylig blitt fremhevet ved demonstrasjonen av at ERK- aktivitet er viktig for Kras- drevet lungetumorgenese.	Som nevnt ovenfor er høy ERK-aktivitet avgjørende for utviklingen av Kras-drevet NSCLC.	3.4
Lunge svulstdannelse hos mus ved onkogen KRAS krever CRaf, men ikke BRaf.	Den onkogene aktiviteten til mutant Kras virker avhengig av funksjonell Craft men ikke på Braf.	3.4
Den onkogene aktiviteten til mutant Kras ser ut til å være avhengig av funksjonell Craft, men ikke Braf.	Spesielt har c-Raf nylig blitt funnet viktig for utvikling av K-Ras-drevet NSCLCs.	3
Den onkogene aktiviteten til mutant Kras ser ut til å være avhengig av funksjonell Craft.	Onkogene KRAS- mutasjoner er vanlige i kreft.	2
BAF53 og β-aktin subenheter har vært involvert i pattedyrets SWI/SNF-regulerte binding til kromatinen/kjernematrisen.	I tillegg er Arp4-relatert BAF53 og β-aktin komponenter i det menneskelige SWI/SNF-komplekset og kan spille en rolle i sin signalregulerte binding til kromatine/kjerne matris	3.8
Arp, BAF53 (BRG-associert faktor) og β-aktin ble opprinnelig funnet som komponenter i det svensk-svenske kromatinkomplekset.	I tillegg er Arp4-relatert BAF53 og β-aktin komponenter i det menneskelige SWI/SNF-komplekset og kan spille en rolle i sin signalregulerte binding til kromatine/kjerne matris	3.4
Alle kjente GEF-er omkonfigurerer nukleotidbindende lomme, ofte åpner den ved å omorganisere bryterregionene.	Et kjennetegn på GEF er deres sterke preferanse for binding nucleotide-fri over nucleotide-lastet GTPases.	2
I eukaryotiske celler reguleres små G-proteiner kritisk av guaninnukleotideutvekslingsfaktorer (GEF) og GTPase Activating Proteins (GAP).	Eukaryotiske små G-proteiner kontrolleres ofte gjennom balanseringshandlinger av GAP og GEF.	4
I en tidligere studie med en musemodell av KRas- avhengig pankreasduktal adenocarcinom ble det vist at onkogen KRas inducerer nukleotide biosyntes i stor grad gjennom styrking av den nonoksidative grenen av PPP.	Tidligere resultater viste at onkogene Ras øker ribonukleotidsyntesen i stor grad gjennom den nonoksidative grenen av PPP.	3.2
Viktig nok reduserte RNAi- knockdown av Gfpt1 den totale O- GlcNAcyleringen og blokkerte KrasG12DA- mediert tumorvekst in vitro og in vivo.	GFPT1 er det hastighetsbegrensende enzymet i HBP og det har blitt identifisert som en viktig bidragsyter til Kras- drevet pankreasduktal adenocarcinom (PDAC)	2.2
Vi og andre har nylig beskrevet den inducerbare-Krasp53+/− (iKrasp53+/−) musemodellen av bukspyttkjertelkreft, som tillater vevsspesifikk, inducerbar og reversibel uttrykk av mutant Kras i kombinasjon med et tap av funksjon allele av svulst suppressor p53.	Det er en viss variasjon i disse funnene: for eksempel er metastasert potensial blitt beskrevet av andre grupper ved bruk av KC eller iKras* mus kombinert med tap av funksjon allel av p53.	3
Den generelle nøyaktigheten til vår genekspresjonsklassifikator var ~ 88%, og alle T-ALL, TEL-AML1-positive, hyperdiploide og E2A-omorganiserte tilfeller ble korrekt klassifisert (dvs. 100% følsomhet) som liknet dataene som tidligere ble rapportert ved hjelp av andre strategier for sonde settvalg og klassifikatorkonstruksjon.	Et gen som krever ytterligere studier er erytropoietinreseptoren som er 7, 4 ganger høyere uttrykt i TEL- AML1- positive tilfeller sammenlignet med andre prekursor B- ALL- tilfeller som bekrefter andre genekspresjonsklassifikasjonsstudier.	2
Et gen som krever ytterligere studier er erytropoietinreseptoren som er 7, 4 ganger høyere uttrykt i TEL- AML1- positive tilfeller sammenlignet med andre prekursor B- ALL- tilfeller som bekrefter andre genekspresjonsklassifikasjonsstudier.	En annen nylig studie av genekspresjon av et stort antall tilfeller ga støtte til hypotesen om at forskjellige leukemier er spesifisert av hver av de unike kromosomavvikene som finnes i lymfoblastiske leukemier.	0.6
MLL- FKBP og MLL- AF9- transformerte celler viste vedvarende uttrykk av Hox a7 og Hox a9 samt Hox- kofaktor Meis 1.	Uavhengig av mekanismen for transkripsjonell aktivering, tyder økende data på at Hox a7, Hox a9 og Meis1 er sentrale mål for MLL-fusion-protein-mediert transformasjon.	3.2
Disse funnene var identiske med uttrykksmønsteret observert hos human akutt lymfoid og myeloid leukemi med MLL- omorganiseringer.	Disse genene uttrykkes konsekvent i leukemier med MLL- omorganiseringer.	3.6
MiR-Vec-konstruksjoner ble beskrevet tidligere, og Dnd1-åpne leseskarmer ble klonert som beskrevet i en pCS2-basert CMV-ekspresjonsvektor for å inneholde en dobbelt karboksyterminal HA-tag.	PMSCV- blast- miR plasmidene, som enten inneholder hsa- miR-376a1 menneskelig miRNA eller kontroll miRNA (hTR- human telomerase RNA), ble konstruert som beskrevet tidligere.	1
For Sox11- represjon ved miR-204 ble Neuro-2a- celler (ATCC) dyrket på overskrifter i 24- brønnplater i 24 timer og deretter ko- transfektert med 500 ng pCAG- GFP-ekspresjonsplasmid og enten 500 ng blandet- miRVec- eller miR-204- miRVec-ekspresjonsplasmid som inneholder pre- miRNA av miR-204.	Samtransfeksjon av miRVec-miR-204 og Renilla-3′ UTR-plasmidet var i HEK293T-celler med TransIT-LT1 Transfeksjonsreagent (Mirus).	1.8
Derfor har miRNAs vist seg å fungere enten som onkogener (f.eks. miR-155, miR-17-5p og miR-21) eller tumorsuppressorer (f.eks. miR-34, miR-15a, miR-16-1 og let-7)	Omfanget av hvor mye miRNAer spesifikt påvirker metastaser er uklart, da alle miRNAer som rapporteres å påvirke metastaser også utøver potensielt forvirrende innflytelse på primær tumorutvikling, apoptose og/eller celleproliferasjon.	2.8
Derfor har miRNAs vist seg å fungere enten som onkogener (f.eks. miR-155, miR-17-5p og miR-21) eller tumorsuppressorer (f.eks. miR-34, miR-15a, miR-16-1 og let-7)	Gitt den omfattende innflytelsen av miRNA i fysiologi, kan dysregulering av miRNA-ekspresjon være assosiert med kreft pathobiologi inkludert onkogenese, proliferasjon, epitel-mesenchymal overgang, metastaser, aberrasjoner i metabolisme, og angiogenese, blant andre	2.8
I mange svulster er det enten overekspresjon av såkalte onkogene miRNAer (f.eks. miR-155, miR-17-5p og miR-21) eller nedregulering av tumorsuppressor miRNAer (f.eks. miR-34, miR-15a, miR-16-1 og let-7)	miR-373 var tidligere identifisert som et potensielt onkogen (sammen med miR-372) i testikkel- sædcelletumorer, selv om det har blitt foreslått at den prometastatiske og onkogene egenskapene til dette miRNA er på grunn av regulering av forskjellige gener (respektivt CD44 og LATS2)	1.8
For å måle effekten av endogen Dnd1 på aktiviteten av endogen miR-372-familien, brukte vi sensormolekyler som inneholder luciferase-genet under kontroll av enten en villtype LATS2-3′UTR eller en mutant i 372 målområder.	3′UTR-ene til p27 og connexin-43 ble PCR-forsterket fra genomisk DNA og klonert til pGL3 (Promega) nedstrøms luciferasegenet; konstruksjoner som bærer LATS2 3′UTR ble beskrevet.	1.8
Disse modellene har gjort det lettere å identifisere kandidatonkogener og tumorsuppressorgener.	Utviklingen av genomskala biblioteker av RNAi reagenser har gjort det lettere å løse problemer med tap av funksjon i pattedyrceller som har identifisert tumor-suppressor gener	2.6
Disse cellene (heretter kalt TLM-HMEC) er udødelige, men formerer seg ikke i fravær av ekstracellulær matrix (ECM).	HMEC-er som uttrykker hTERT og SV40 LT (TLM-HMEC) ble dyrket i brystepitelvekstmedium (MEGM, Lonza)	1.4
Ironisk nok har Rest nylig blitt beskrevet som både en svulst- og et onkogen-stimulerende middel.	REST er en transkriptionsfaktor som undertrykker nevronale gener i ikke- nevralt vev, og spiller en fremtredende tumor suppressor rolle i epitelvev	3
INPP4B ble identifisert fra en samling RNAis som gir anledning til forankringsuavhengig vekst i humane brystepitelceller (HMEC)	RASA4/ CAPRI (RAS p21 protein aktivator 4), en suppressor av epitelcelletransformasjon, fungerer som et Ca ((2+) -avhengig Ras GTPase-aktiverende 0protein (GAP) for å inaktivere Ras- MAPK-veien etter en stimulus som øker intracellulært kalsium	0.6
Endringer i Oct-4-ekspresjon fremmer differensiering og fører til spesifisering av ektodermiske, endodermale eller mesodermale primitive forfedre.	Ekspresjon av OCT4 og SOX2 har vist seg å påvirke tidlig differensiering gener som SOX-17 uttrykk.	1.8
T47D, MCF-7, Skbr3, HeLa og Caco-2- celler ble transfektert ved elektroporering som beskrevet tidligere.	MCF7 eller HeLa-celler ble elektroporerert som beskrevet tidligere til mer enn 95% effektivitet med pSuper-konstruksjoner mot de ulike målene, og 72 timer senere ble proteinekspresjonen analysert ved SDS-PAGE og Western blotting.	3
Det har imidlertid blitt vist at ubiquitinering av cyclin D1 effektivt kan skje etter fosforylering av et annet sted, eller uten det tilsynelatende kravet om fosforylering.	APC-avhengig nedbrytning av cyclin D1 krever ikke treonin 286 fosforylering, men tilstedeværelsen av en cyclin nedbrytningsbokse, men som observert i denne studien, er treonin 286 fosforylering avgjørende for proteolytisk nedbrytning av cyclin D1 i huden.	3
I noen få studier har det blitt rapportert om kontroll av APC/ C ved genotoksisk stress i pattedyrceller, og det ble vist at ioniserende stråling aktiverer APC/ C til å nedbryte syklin D1, noe som utløser en umiddelbar p53- uavhengig G1- arrest.	Faktisk har det blitt vist at genotoksiske belastninger som ioniserende stråling utløser rask proteolyse av cyclin D1, noe som fører til p53-uavhengig G1- arrest.	3.8
Siden p16INK4a blokkerer inaktivering av pRb av syklinavhengige kinaser, og Arf blokkerer inaktivering av p53 ved Mdm2- mediert proteolyse, har begge evnen til å forårsake cellecyklusstopp.	Ved å inducere Arf og Ink4a i primære gnagere fibroblaster, fører onkogen Ras- ekspressjon til vekststopp og for tidlig senesens.	2.4
For analyse av uttrykk i ulike stadier av differensiering ble data innhentet for 43 musesprøver i StemBase, som stammer fra 16 studier med Affymetrix MOE430A mikroarray chips, som brukes i en Oct4 uttrykksprofileringsstudie som dekker musin ESCs, embryonal karsinom cellelinjer, og flere tidlige differensierte linjer.	Vi undersøkte mønstrene for uttrykk av Oct4-associerte datasett i celler i ulike stadier av differensiering, inkludert embryonisk karsinom, embryoniske stamceller, embryoide organer og ulike differensierte celletyper, på grunnlag av transkriptomikkdata.	3.6
I tillegg til disse 28 OCT4-regulerte genene, inkluderte Oct4-OETN 8 flere gener fra en nylig publisert liste over OCT4-korrelerte transkripsjoner uttrykt i ESC.	Nesten halvparten (37) av Oct4-OETN-genene er kjente Oct4-kammerater i ESC, da deres uttrykk er direkte regulert av eller korrelert med Oct4.	2.8
Ekspresjon av en aktivert form av Ras- proteiner kan fremkalle senescens i noen primære fibroblaster.	Den senescente tilstanden har blitt observert å være indusible i visse kultiverte celler som svar på høyt nivå av genekspresjon som det aktiverte ras- onkogenet.	3.6
Aktivert Ras vil omdanne etablerte linjer, som NIH3T3 celler, det forårsaker en senescens-lignende vekst stopp i primærceller	Onkogener som H-RASV12 fremkaller en stressrespons i primærceller som resulterer i en irreversibel vekststopp, kalt for tidlig senesens.	3
Oct- 4- avhengig transkriptionsnettverk har blitt beskrevet som regulerer selvfornyelse og pluripotens i menneskelige og muses ES- og EC- celler og i menneskelige mesenchymalceller.	Samtransfeksjon av miRVec-miR-204 og Renilla-3′ UTR-plasmidet var i HEK293T-celler med TransIT-LT1 Transfeksjonsreagent (Mirus).	0
Denne oksidative grenen er økt i forhold til mange kreftcellelinjer, hvor den oksidative grenen vanligvis er redusert og står for < 20% av karbonstrømmen gjennom PPP.	Downward-laboratoriet gikk hele veien fra å identifisere GATA2 som et nytt syntetisk dødelig gen til å validere det ved hjelp av Kras-drevet GEM-modeller.	0
Ekspresjonen av mutert K-Ras alene er tilstrekkelig til å drive malign progresjon, mens eliminering av mutert K-Ras fra etablerte svulster fører til svulstregresjon.	Resultatene av forskningen representerer et svært viktig fremskritt i den langvarige kampen for å beseire lungekreft.	0.2
Det er betydelig bevis for at kreftceller utvikler avhengighet av normale funksjoner i visse gener som kan utnyttes for å forbedre terapeutiske strategier.	I tilfelle av cellreaksjon på stress kan cyclin D1 degraderes gjennom binding til anafaset fremmer komplekset og en RXXL sekvens som ligger i NH2- terminal delen av proteinet.	0
I PC9- celler endret ikke tap av GATA6 og/ eller HOPX celleveksten mens reduksjon av GATA2 og EGFR hemmet celleviabiliteten som tidligere rapportert.	Det har blitt vist at aktiviteten til mange regulerende faktorer i kontrollpunkter går tapt eller stoppes under prosessen med tumorigenesen.	0.2
En nylig studie identifiserte betydningen av GATA2- transkriptionsnettverket i RAS- onkogen- drevet NSCLC og foreslo effektive kombinasjoner som målretter proteasomet sammen med IL-1 og Rho- signalering.	Anaphase promoterende kompleks (APC) er ansvarlig for rask nedbrytning av cyclin D1 i celler bestrålet med ioniserende stråling.	0.2
Forskerne screenet menneskelige NSCLC-cellelinjer som bærer enten villtype eller mutert KRAS med et RNAi-bibliotek mot 7000 menneskelige gener.	Nylig ble det vist at Gata2 oppfyller en slik rolle i mutant Kras induceret NSCLC.	1.8
En rekke studier har identifisert upartiske strategier for behandling av KRAS- mutante kreftformer gjennom RNA- interferensskjerm, inkludert hemming av TAK1, STK33, TBK1, WT1, GATA2 og BCL- XL/ MEK.	Dette vil også tillate bruk av hemmere som målretter seg mot et enkelt normalt protein som spesielt svulstcellene er avhengige av som følge av en mutasjon i en definert vei.	1.4
Forskerne kombinerte tilgjengelige hemmere selektivt for to av de veiene som reguleres av GATA2 for å behandle mus med Kras-drevet NSCLC.	I PC9- celler endret ikke tap av GATA6 og/ eller HOPX celleveksten, mens reduksjon av GATA2 og EGFR hemmet celleviabiliteten som tidligere rapportert.	1.8
De identifiserte at noen gener som er involvert i RHO-relaterte signalveier var okkupert av GATA2 i KRAS mutant men ikke vildt-type tumorceller.	Forskerne kombinerte tilgjengelige inhibitorer selektive for to av de veiene som reguleres av GATA2 for å behandle mus med Kras- drevet NSCLCs.	2
In vivo-dataene er fortsatt foreløpige, og andre potensielle hindringer som medisinresistens er ikke undersøkt.	GEM- modellen som ble brukt i denne studien beholder wild- type Tp53, noe som tyder på at svulstene som er behandlet med suksess med bortezomib og fasudil, kanskje ikke er så aggressive som hos de fleste NSCLC- pasienter.	0
Til tross for disse advarslene, representerer resultatene av forskningen et svært viktig fremskritt i den langvarige kampen mot lungekreft	Vi bør betrakte dataene fra forskningen som et spennende, men tidlig skritt i den lange prosessen med å oppdage legemidler.	0.8
Her, på jakt etter midler som kunne spesifikt drepe KRAS muterte celler, fant de at knockdown av GATA2 var syntetisk dødelig med KRAS mutasjon	Ikke overraskende resulterte GATA2-knockdown i KRAS-muterte celler i en slående reduksjon av aktive GTP-bundne RHO-proteiner, inkludert nedstrøms ROCK kinase	2.2
I lungetumorer kan TRAF6- nivåene bli forhøyet av flere mekanismer.	GATA2lox/lox Sporadisk infeksjon av lungesceller med Adeno-Cre-virus GATA2- tap inducerer regresjon av etablerte svulster	1.4
GATA2 er også av stor interesse; genetisk ablasjon fører til tumorregresjon i musemodeller av lungekarsinom, og mens denne transkriptionsfaktoren kan virke som det minst narkotikavennlige av målene, har dens rolle i regulering av proteasomet foreslått terapeutiske tilnærminger som ser veldig lovende ut.	GATA2- transkriptionsfaktoren, som er viktig for onkogen K-ras- avhengig utvikling av lungetumorer, binder seg til TRAF6- promotoren og forbedrer dens uttrykk.	1.8
BAF53 og β-aktin subenheter har vært involvert i pattedyrets SWI/SNF-regulerte binding til kromatinen/kjernematrisen.	β-aktin og aktinrelaterte proteiner har blitt funnet i ulike ATP-avhengige kromatinkomplekser	3
Human Wts2 er et fosforyleringsmål for Aurora- A kinase, og denne fosforyleringen spiller en rolle i regulering av sentersomal lokalisering av hWts2.	I likhet med PLK1 kreves Aurora-A-aktivitet for berikelse eller lokalisering av flere sentrosomale faktorer som spiller en rolle i modning, inkludert LATS2 og CDK5RAP2/Cnn.	1.2
Endringer i miR-146a og miR-146b- uttrykk og/ eller binding har også vært implisert i metastasert og proliferativ respons forbundet med utvikling av papillært skjoldbruskkarcinom (PTC) og livmorhalskreft, eggstokkreft, brystkreft og bukspyttkjertelkreft og prostatakreft.	I tillegg er tap av LATS2- stimulert reduplikasjon, en aktivitet som er sammenlignbar med den som observeres når Cyclin E er overekspresjonert i fravær av p53.	0.2
Vi fant ingen åpenbar effekt av LATS2-utmattelse på Aurora-A kinase aktivitet når overvåket av fosforyleringstilstand av Thr288 på Aurora-A, noe som tyder på at LATS2 kan være en nedstrøms av Aurora-A som nevnt i en tidligere rapport.	miR-143, miR-145 og miR-34a har vist seg å hemme celleproliferasjon, og miR-146a og miR-21 for å øke cellevekst.	0.2
Oct- 4- avhengig transkriptionsnettverk har blitt beskrevet som regulerer selvfornyelse og pluripotens i menneskelige og muses ES- og EC- celler og i menneskelige mesenchymalceller.	En studie rapporterer om oppregulering av denne miR som avslørt ved qRT-PCR, mens en sekvenseringsmetode og mikroarray analyse peker på en undertrykkelse av miR-133b i svulstvev	0.6
Genetiske og funksjonelle studier tyder på at neomorfe IDH- mutasjoner bidrar til myeloid transformasjon, i det minste delvis, ved å hemme TET- enzymfunksjonen.	En oppregulasjon av miR-24 har også blitt observert i magekreft og livmorhalskreft.	0.2
I PC9- celler endret ikke tap av GATA6 og/ eller HOPX celleveksten, mens reduksjon av GATA2 og EGFR hemmet celleviabiliteten som tidligere rapportert.	Aurora-A er nødvendig for riktig lokalisering og funksjon av sentrosomale komponenter som sentrosomin, NDEL1, LATS og TACC proteiner	0.2
Centrosomer øker både i størrelse og i mikrotubul-nukleeringskapasitet like før mitotisk inngang.	Funksjonelle studier viste at miR-146a, når det ble introdusert i cellelinjer, ble funnet å fremme celleproliferasjon i livmorhalskreftceller, noe som tyder på at miR-146a fungerer som et onkogen miRNA i disse kreftene.	0
Med hensyn til LATS2 har det blitt rapportert at LATS2 fremkaller G2/M arrest og påfølgende apoptose celledød.	Ekspresjonen av miR-146a har vist seg å være oppregulert i papillært skjoldbruskkjertelkarcinom, anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft og livmorhalskreft.	0.2
Oppregulering av miR-146a ble også oppdaget i livmorhalskreftvev.	I likhet med PLK1 kreves Aurora-A-aktivitet for berikelse eller lokalisering av flere sentrosomale faktorer som spiller en rolle i modning, inkludert LATS2 og CDK5RAP2/Cnn.	0.2
Nekroptose er også en del av vertsvern mot virusinfeksjon.	Nekrotisk død ble forsterket når kaspases aktivitet ble kompromittert av enten virale eller kjemiske hemmere.	2
Nekrotisk død ble forsterket når kaspases aktivitet ble kompromittert av enten virale eller kjemiske hemmere.	Det er interessant at dødsreseptorer i nærvær av kaspasehemmere eller etter ablasjon av caspases-8-genet nylig har vist seg å indusere nekrotisk celledød, en prosess som er avhengig av kinaseaktiviteten til RIPK1 og RIPK3.	2.8
Den syklinkoncentrerte kinasehemmeren (CDK) roscovitin har blitt rapportert å nedregulere det anti- apoptoseproteinet Mcl- 1	Nylig arbeid med modellsystemer og akutt myelogen leukemi har antydet at uttrykk av MCL-1 er en viktig faktor for motstand mot ABT-737	2
Oppregulering av miR-146a ble også oppdaget i livmorhalskreftvev.	Ekspresjonen av miR-146a har blitt funnet å være oppregulert i livmorhalskreft.	4
Ved starten av mitose aktiveres LATS2 ved fosforylering og spiller en viktig rolle i G2/M-overgangen i dyrkede celler	Lats2/Kpm er homologt med Lats1 og gjennomgår cellecyklus avhengig fosforylering	3
Ironisk nok har Rest nylig blitt beskrevet som både en svulst- og et onkogen-stimulerende middel.	I menneskelige epitelceller har REST blitt beskrevet som en kraftig suppressor av ondartet transformasjon og dess deregulering har vært assosiert med flere ikke- nevronale tumorer, inkludert bryst- og småcellelungecancer.	3.2
Endringer i Oct-4-ekspresjon fremmer differensiering og fører til spesifisering av ektodermiske, endodermale eller mesodermale primitive forfedre.	OCT4, et transkript av POU5F1, spiller en rolle i å opprettholde stamcellepluripotens, selvfornyelse og kromatinstruktur i stamceller, og fremmer svulstvekst på en doseravhengig måte.	1.6
Tre programmer, PicTar, miRanda, og TargetScan, ble brukt til å forutsi målene til miR-21.	Genene som reduserte seg 2 ganger eller mer ble ytterligere screenet for mulige miR-372/3 målsteder ved hjelp av en lokal versjon av TargetScan-algoritmen.	2.4
De siste rapportene viste at de første åtte nukleotider på 5′- enden av miRNA kunne korrelere med effektiv translasjonsrepresjon.	Uoverensstemmelser i nærheten av 5′-enden av det lille RNA-elementet avskaffet fullstendig translasjonssuppresjon.	3.2
Onkogene KRAS- mutasjoner er vanlige i kreft.	Spesielt har c-Raf nylig blitt funnet viktig for utvikling av K-Ras-drevet NSCLC.	1.8

Det har nylig blitt vist at Craf er viktig for Kras G12D-indusert NSCLC.

Det har nylig blitt tydelig at Craf er viktig for utbruddet av Kras-drevet ikke-småcelle lungekreft.

4

Bcl-2-hemmeren ABT-737 inducerer regresjon av solide svulster og dets derivater er i tidlig klinisk fase som kreftterapier; men det er rettet mot Bcl-2, Bcl-XL og Bcl-w, men ikke Mcl-1, som inducerer motstand mot apoptosisk celledød utløst av ABT-737.

Nylig har det blitt rapportert at ABT-737 ikke er cytotoksisk mot alle svulstceller, og at kjemoresistens mot ABT-737 er avhengig av betydelige nivåer av Mcl-1-ekspresjon, den ene Bcl-2-familien som den ikke effektivt hemmer.

3

Tidligere studier viste at nedgangen i nivået av 5 hmC i svulster var på grunn av redusert uttrykk av TET1/ 2/3 og IDH2- gener eller svulstderiverte IDH1- og IDH2- mutasjoner.

I tillegg antyder genetiske og funksjonelle studier at neomorfe IDH- mutasjoner bidrar til myeloid transformasjon, i det minste delvis, ved å hemme TET- enzymfunksjonen.

2.2

Mer nylig ble det rapportert at IDH- mutasjoner og den resulterende 2- hydroxyglutarat (2HG) produksjonen i leukemiceller inducerer global DNA- hypermetylering gjennom nedsatt TET2- katalytisk funksjon.

Det har også nylig blitt rapportert at mutasjoner i isocitrate dehydrogenase genene IDH1 og IDH2 kan føre til aberanter produksjon av 2- hydroxyglutarat (2- HG), en metabolit som hemmer TET2 enzymatisk aktivitet, noe som resulterer i en hypermetylert promotor fenotype i akutte myeloide leukemi (AML) tumorer som bærer IDH1/ 2 mutasjoner.

3.2

Nylige in vitro studier med shRNA-baserte tilnærminger har antydet en rolle for TET2 i regulering av myeloid differensiering og regulering av stam- / forgjengercelle proliferasjon.

To nyere studier brukte RNAi- mediert Tet2- knock- down in vitro for å antyde at TET2- depletering førte til nedsatt hematopoetisk differensiering og preferens myeloid binding.

3.2

Nylig ble det rapportert at uttrykk av IDH1R132H undertrykker TET2- aktiviteten og mutasjonene i IDH1- og IDH2- gener oppstår på en gjensidig ekskluderende måte med den av TET2- genen i AML.

Denne storskala studien viste at IDH1/ IDH2- mutasjoner utelukker hverandre med inaktiverende TET2- mutasjoner, noe som tyder på at de to typene mutasjoner hadde lignende effekter og dermed var funksjonelt overflødige.

3.2

Nylig ble det rapportert at uttrykk av IDH1R132H undertrykker TET2- aktivitet og mutasjonene i IDH1- og IDH2- gener oppstår på en gjensidig ekskluderende måte med den av TET2- genen i AML.

Mekanismen ble avklart av enda en genomisk undersøkelse, denne gangen med akutt myelogen leukemi (AML).

1.4

Ekspresjon av en aktivert form av Ras- proteiner kan fremkalle senescens i noen primære fibroblaster.

Når den uttrykkes alene i primærceller, inducerer imidlertid onkogene Ras for tidlig senesens, en antatt tumor suppressormekanisme for å beskytte mot ukontrollert proliferasjon.

3

En høy prosentandel av svulstceller som tar på seg udødelige egenskaper viser telomeraseaktivitet, og det har blitt antydet at hTERT-ekspresjon kan være en av de seks viktigste hendelsene som er vanlige for kreft.

Som en serin/treonin proteinkinase fungerer AKT ved å fosforylere sentrale mellommålingsmolekyler, noe som fører til økt cellemetabolisme, cellevekst, celleoverlevelse og celleinvasivitet - alle kjennetegn på kreft.

1.4

I lys av bevisene for at mange svulster som forekommer i naturen oppstår fra utvinning av celler med genetiske og/eller epigenetiske endringer.

Fennomenet neoplastisk utvikling og neoplastisk transformasjon, enten de oppstår in vivo eller in vitro, antas å representere akkumulering av en rekke genetiske og epigenetiske endringer som forstyrrer de normale prosessene i celledeling og vevintegritet.

3

Fennomenet neoplastisk utvikling og neoplastisk transformasjon, enten de oppstår in vivo eller in vitro, antas å representere akkumulering av en rekke genetiske og epigenetiske endringer som forstyrrer de normale prosessene i celledeling og vevintegritet.

Neoplastic utvikling representerer kumulative genetiske og epigenetiske hendelser som fører til fremveksten av celler som kan oppnå en tumorgenetisk fenotype.

3

Tumorigenesen er en flertrinns prosess som involverer flere cellentyper.

Tidligere studier har antydet en rekke karakteristiske funksjoner som må tilegnes for at en kreft skal kunne utvikle seg, noe som hjelper forskere å forstå kompleksiteten i svulstutviklingen på en logisk, vitenskapelig måte.

1

Videre er transitorisk uttrykt eksogen LATS2 lokalisert til sentrosomer.

LATS1 og LATS2 er påvist på interfaser og mitotiske sentrosomer

3

Siden det i S. cerevisiae ble vist at DBF2 er assosiert med anaphase og/eller telophase progresjon, undersøkte vi om deleasjonen av kinase også ville påvirke cellecyklusprogresjonen i N. crassa.

Med tanke på den rollen som DBF2- homologer har vist seg å spille i cellecyklusprogresjonen, forventes en dominerende lokalisering av DBF- 2 i N.crassa.

2

Flere beregningsmessige målforutsigbeskrivningsmetoder, som TargetScan, PicTar, miRanda, PITA, DIANA-microT og RNAhybrid, har blitt utviklet for å forutsi målgener.

Tre programmer, PicTar, miRanda, og TargetScan, ble brukt til å forutsi målene til miR-21.

2.4

Flere bevislinjer tyder på at de kjente hoved RB-veiene i menneskelige svulster virker på en gjensidig ekskluderende måte.

I individuelle humane svulstprøver rapporteres disse hovedkomponentene i veien RB-CDK4/6-p16INK4A å være målrettet på en gjensidig ekskluderende måte.

3.4

Retinoblastomproteinet, pRb, var blant de første anerkjente tumor suppressor proteiner, og tap eller undertrykkelse av pRb funksjon antas å spille en årsaksrolle i de fleste menneskelige kreftformer.

Mutasjon av retinoblastom tumor følsomhetsgenet (RB1) er det rate- begrensende trinnet i genetisk retinoblastom og over 90% av humane tumorer viser redusert pRB- funksjon.

3

For eksempel forårsaker tap av eller funksjonelle endringer i de to store svulstsuppressorproteinene pRB og p53 en oppregulering av ribosombiogenese i kreftvev.

E2F1 stabiliserer p53 ved å inducere uttrykket av p19 ((p14) / ARF, en inhibitor av mdm2 ubiquitinligase som målretter p53 for proteolyse.

2

Nylig ble miR-126 identifisert som en metastaserepressiv miRNA som er nedregulert i tilbakefallende brystkreft, leukemi og livmorhalskreft.

Senere rapporter viste at miR-126 var rettet mot onkogenen IRS-1 (insulinreseptorsubstrat-1) i brystkreftceller og miR-126 var nedregulert i livmorhalskreft.

3.2

Nylig ble miR-126 identifisert som en metastaserepressiv miRNA som er nedregulert i tilbakefallende brystkreft, leukemi og livmorhalskreft.

MiR-155 er oppregulert i flere tumorer hos mennesker, som kronisk lymfocytt leukemi, melanom, hodes og nakkes skvamosecellekarcinom, klarcellet nyrekreft, hepatosellulært karcinom, lymfom, skjoldbruskkjertelkarcinom], brystkreft, tykktarmskreft, livmorhalskreft, bukspyttkjertelkreft og lungekreft.

2

Oppregulasjon av miR-24 har blitt observert i en rekke kreftformer, inkludert OSCC.

I tillegg er miR-24 en av de mest forekommende miRNAene i livmorhalskreftceller, og er angivelig oppregulert i solid mage kreft.

3

MiR-223 synes å være et målmolekyl for TFs som regulerer granulopoese.

Feedback-slanger der en miRNA-regulert transkriptionsfaktor regulerer transkripsjonen av sin beslektede miRNA, har blitt beskrevet hos en rekke dyr.

1.2

Videre viste en svært nylig studie mekanismen som spesifiserer myeloidekspresjon av miR-223 og foreslo et unikt minicircuitry bestående av miR-223 og transkriptionsfaktorer, NFI-A og CAAT-forsterkerbindende protein α (C/EBPα).

miR-223 regulerer granulopoese ved en tilbakemeldingsmekanisme og moduleres konkurransedyktig av transkriptionsfaktorene nukleare faktor I/A (NFI-A) og CCAAT/enhancer binding protein-α (C/EBPα).

3.4

miR-223 regulerer granulopoese ved hjelp av en tilbakemeldingsmekanisme og moduleres konkurransedyktig av transkriptionsfaktorene nukleare faktor I/A (NFI-A) og CCAAT/enhancer binding protein-α (C/EBPα).

Det er stadig flere bevis fra dyresystemer som viser at miRNA-regulerte transkriptionsfaktorer ofte regulerer transkripsjonen av sine beslektede miRNAer.

1.8

I myelopoiese har miR-223 vist seg å regulere granulocyttutvikling hos både mennesker og mus.

Som tidligere vist, er miR-223 svært konservert, og dens myeloid- spesifikke uttrykk er også godt karakterisert hos både mennesker og mus.

3.6

For å klargjøre miRNAs rolle i erytropoiese ble fire miRNAs valgt (miR-155, miR-221, miR-223, og miR-451) fordi deres uttrykk synes å være relevant for hematopoiese.

I myelopoiese har miR-223 vist seg å regulere granulocyttutvikling hos både mennesker og mus.

2

Vi forsøkte deretter å revurdere reguleringen av miR-223 i nøyaktig det samme eksperimentelle systemet som ble vedtatt i tidligere arbeid.

Viktig nok viste vår revurdering at denne konserverte promotoren sannsynligvis er aktiv i induksjonen av miR-223 under All-trans retinoinsyre (ATRA) -indusert differensiering av APL- cellelinjen, NB4- celler, som er det viktigste eksperimentelle systemet som ble vedtatt i den forrige studien.

2.4

Unike segmenter av homologe sekvenser i RIP1 og RIP3 (RIP homotype interaksjonsmotiver, RHIM) ble vist å formidle deres interaksjon.

RIP1 ble rapportert å samhandle med RIP3.

3.4

Denne formen for nekrose, også kalt nekroptose, krever aktivitet av receptor-interagerende proteinkinase 1 (RIP1) og den tilhørende kinase, RIP3

TNF-mediert programmert nekrose involverer vanligvis receptor- interagerende serin- threoninkinaser 1 og 3 (RIP1 og RIP3), som vist i menneskelige, mus og zebrafisk cellelinjer, samt i en murine sepsis modell

3

Denne formen for nekrose, også kalt nekroptose, krever aktivitet av receptor-interagerende proteinkinase 1 (RIP1) og den tilhørende kinase, RIP3

I tillegg har andre rapporter også vist at nekroptose kan induseres ved å modulere RIP1 og RIP3.

4

Videre reduserte ablasjon av både Erk1 og Erk2 svulstutviklingen, mens inaktivering av enten en eller to alene ikke hadde noen effekt.

Bare samtidig ablasjon av ERK1 og ERK2 svekker svulstveksten.

4

Viktig er at rollen til ERK- fosforylering i Kras- drevet NSCLC har nylig blitt fremhevet ved demonstrasjonen av at ERK- aktivitet er viktig for Kras- drevet lungetumorgenese.

Som nevnt ovenfor er høy ERK-aktivitet avgjørende for utviklingen av Kras-drevet NSCLC.

3.4

Lunge svulstdannelse hos mus ved onkogen KRAS krever CRaf, men ikke BRaf.

Den onkogene aktiviteten til mutant Kras virker avhengig av funksjonell Craft men ikke på Braf.

3.4

Den onkogene aktiviteten til mutant Kras ser ut til å være avhengig av funksjonell Craft, men ikke Braf.

Spesielt har c-Raf nylig blitt funnet viktig for utvikling av K-Ras-drevet NSCLCs.

3

Den onkogene aktiviteten til mutant Kras ser ut til å være avhengig av funksjonell Craft.

Onkogene KRAS- mutasjoner er vanlige i kreft.

2

BAF53 og β-aktin subenheter har vært involvert i pattedyrets SWI/SNF-regulerte binding til kromatinen/kjernematrisen.

I tillegg er Arp4-relatert BAF53 og β-aktin komponenter i det menneskelige SWI/SNF-komplekset og kan spille en rolle i sin signalregulerte binding til kromatine/kjerne matris

3.8

Arp, BAF53 (BRG-associert faktor) og β-aktin ble opprinnelig funnet som komponenter i det svensk-svenske kromatinkomplekset.

I tillegg er Arp4-relatert BAF53 og β-aktin komponenter i det menneskelige SWI/SNF-komplekset og kan spille en rolle i sin signalregulerte binding til kromatine/kjerne matris

3.4

Alle kjente GEF-er omkonfigurerer nukleotidbindende lomme, ofte åpner den ved å omorganisere bryterregionene.

Et kjennetegn på GEF er deres sterke preferanse for binding nucleotide-fri over nucleotide-lastet GTPases.

2

I eukaryotiske celler reguleres små G-proteiner kritisk av guaninnukleotideutvekslingsfaktorer (GEF) og GTPase Activating Proteins (GAP).

Eukaryotiske små G-proteiner kontrolleres ofte gjennom balanseringshandlinger av GAP og GEF.

4

I en tidligere studie med en musemodell av KRas- avhengig pankreasduktal adenocarcinom ble det vist at onkogen KRas inducerer nukleotide biosyntes i stor grad gjennom styrking av den nonoksidative grenen av PPP.

Tidligere resultater viste at onkogene Ras øker ribonukleotidsyntesen i stor grad gjennom den nonoksidative grenen av PPP.

3.2

Viktig nok reduserte RNAi- knockdown av Gfpt1 den totale O- GlcNAcyleringen og blokkerte KrasG12DA- mediert tumorvekst in vitro og in vivo.

GFPT1 er det hastighetsbegrensende enzymet i HBP og det har blitt identifisert som en viktig bidragsyter til Kras- drevet pankreasduktal adenocarcinom (PDAC)

2.2

Vi og andre har nylig beskrevet den inducerbare-Kras*p53+/− (iKras*p53+/−) musemodellen av bukspyttkjertelkreft, som tillater vevsspesifikk, inducerbar og reversibel uttrykk av mutant Kras i kombinasjon med et tap av funksjon allele av svulst suppressor p53.

Det er en viss variasjon i disse funnene: for eksempel er metastasert potensial blitt beskrevet av andre grupper ved bruk av KC eller iKras* mus kombinert med tap av funksjon allel av p53.

3

Den generelle nøyaktigheten til vår genekspresjonsklassifikator var ~ 88%, og alle T-ALL, TEL-AML1-positive, hyperdiploide og E2A-omorganiserte tilfeller ble korrekt klassifisert (dvs. 100% følsomhet) som liknet dataene som tidligere ble rapportert ved hjelp av andre strategier for sonde settvalg og klassifikatorkonstruksjon.

Et gen som krever ytterligere studier er erytropoietinreseptoren som er 7, 4 ganger høyere uttrykt i TEL- AML1- positive tilfeller sammenlignet med andre prekursor B- ALL- tilfeller som bekrefter andre genekspresjonsklassifikasjonsstudier.

2

Et gen som krever ytterligere studier er erytropoietinreseptoren som er 7, 4 ganger høyere uttrykt i TEL- AML1- positive tilfeller sammenlignet med andre prekursor B- ALL- tilfeller som bekrefter andre genekspresjonsklassifikasjonsstudier.

En annen nylig studie av genekspresjon av et stort antall tilfeller ga støtte til hypotesen om at forskjellige leukemier er spesifisert av hver av de unike kromosomavvikene som finnes i lymfoblastiske leukemier.

0.6

MLL- FKBP og MLL- AF9- transformerte celler viste vedvarende uttrykk av Hox a7 og Hox a9 samt Hox- kofaktor Meis 1.

Uavhengig av mekanismen for transkripsjonell aktivering, tyder økende data på at Hox a7, Hox a9 og Meis1 er sentrale mål for MLL-fusion-protein-mediert transformasjon.

3.2

Disse funnene var identiske med uttrykksmønsteret observert hos human akutt lymfoid og myeloid leukemi med MLL- omorganiseringer.

Disse genene uttrykkes konsekvent i leukemier med MLL- omorganiseringer.

3.6

MiR-Vec-konstruksjoner ble beskrevet tidligere, og Dnd1-åpne leseskarmer ble klonert som beskrevet i en pCS2-basert CMV-ekspresjonsvektor for å inneholde en dobbelt karboksyterminal HA-tag.

PMSCV- blast- miR plasmidene, som enten inneholder hsa- miR-376a1 menneskelig miRNA eller kontroll miRNA (hTR- human telomerase RNA), ble konstruert som beskrevet tidligere.

1

For Sox11- represjon ved miR-204 ble Neuro-2a- celler (ATCC) dyrket på overskrifter i 24- brønnplater i 24 timer og deretter ko- transfektert med 500 ng pCAG- GFP-ekspresjonsplasmid og enten 500 ng blandet- miRVec- eller miR-204- miRVec-ekspresjonsplasmid som inneholder pre- miRNA av miR-204.

Samtransfeksjon av miRVec-miR-204 og Renilla-3′ UTR-plasmidet var i HEK293T-celler med TransIT-LT1 Transfeksjonsreagent (Mirus).

1.8

Derfor har miRNAs vist seg å fungere enten som onkogener (f.eks. miR-155, miR-17-5p og miR-21) eller tumorsuppressorer (f.eks. miR-34, miR-15a, miR-16-1 og let-7)

Omfanget av hvor mye miRNAer spesifikt påvirker metastaser er uklart, da alle miRNAer som rapporteres å påvirke metastaser også utøver potensielt forvirrende innflytelse på primær tumorutvikling, apoptose og/eller celleproliferasjon.

2.8

Derfor har miRNAs vist seg å fungere enten som onkogener (f.eks. miR-155, miR-17-5p og miR-21) eller tumorsuppressorer (f.eks. miR-34, miR-15a, miR-16-1 og let-7)

Gitt den omfattende innflytelsen av miRNA i fysiologi, kan dysregulering av miRNA-ekspresjon være assosiert med kreft pathobiologi inkludert onkogenese, proliferasjon, epitel-mesenchymal overgang, metastaser, aberrasjoner i metabolisme, og angiogenese, blant andre

2.8

I mange svulster er det enten overekspresjon av såkalte onkogene miRNAer (f.eks. miR-155, miR-17-5p og miR-21) eller nedregulering av tumorsuppressor miRNAer (f.eks. miR-34, miR-15a, miR-16-1 og let-7)

miR-373 var tidligere identifisert som et potensielt onkogen (sammen med miR-372) i testikkel- sædcelletumorer, selv om det har blitt foreslått at den prometastatiske og onkogene egenskapene til dette miRNA er på grunn av regulering av forskjellige gener (respektivt CD44 og LATS2)

1.8

For å måle effekten av endogen Dnd1 på aktiviteten av endogen miR-372-familien, brukte vi sensormolekyler som inneholder luciferase-genet under kontroll av enten en villtype LATS2-3′UTR eller en mutant i 372 målområder.

3′UTR-ene til p27 og connexin-43 ble PCR-forsterket fra genomisk DNA og klonert til pGL3 (Promega) nedstrøms luciferasegenet; konstruksjoner som bærer LATS2 3′UTR ble beskrevet.

1.8

Disse modellene har gjort det lettere å identifisere kandidatonkogener og tumorsuppressorgener.

Utviklingen av genomskala biblioteker av RNAi reagenser har gjort det lettere å løse problemer med tap av funksjon i pattedyrceller som har identifisert tumor-suppressor gener

2.6

Disse cellene (heretter kalt TLM-HMEC) er udødelige, men formerer seg ikke i fravær av ekstracellulær matrix (ECM).

HMEC-er som uttrykker hTERT og SV40 LT (TLM-HMEC) ble dyrket i brystepitelvekstmedium (MEGM, Lonza)

1.4

Ironisk nok har Rest nylig blitt beskrevet som både en svulst- og et onkogen-stimulerende middel.

REST er en transkriptionsfaktor som undertrykker nevronale gener i ikke- nevralt vev, og spiller en fremtredende tumor suppressor rolle i epitelvev

3

INPP4B ble identifisert fra en samling RNAis som gir anledning til forankringsuavhengig vekst i humane brystepitelceller (HMEC)

RASA4/ CAPRI (RAS p21 protein aktivator 4), en suppressor av epitelcelletransformasjon, fungerer som et Ca ((2+) -avhengig Ras GTPase-aktiverende 0protein (GAP) for å inaktivere Ras- MAPK-veien etter en stimulus som øker intracellulært kalsium

0.6

Endringer i Oct-4-ekspresjon fremmer differensiering og fører til spesifisering av ektodermiske, endodermale eller mesodermale primitive forfedre.

Ekspresjon av OCT4 og SOX2 har vist seg å påvirke tidlig differensiering gener som SOX-17 uttrykk.

1.8

T47D, MCF-7, Skbr3, HeLa og Caco-2- celler ble transfektert ved elektroporering som beskrevet tidligere.

MCF7 eller HeLa-celler ble elektroporerert som beskrevet tidligere til mer enn 95% effektivitet med pSuper-konstruksjoner mot de ulike målene, og 72 timer senere ble proteinekspresjonen analysert ved SDS-PAGE og Western blotting.

3

Det har imidlertid blitt vist at ubiquitinering av cyclin D1 effektivt kan skje etter fosforylering av et annet sted, eller uten det tilsynelatende kravet om fosforylering.

APC-avhengig nedbrytning av cyclin D1 krever ikke treonin 286 fosforylering, men tilstedeværelsen av en cyclin nedbrytningsbokse, men som observert i denne studien, er treonin 286 fosforylering avgjørende for proteolytisk nedbrytning av cyclin D1 i huden.

3

I noen få studier har det blitt rapportert om kontroll av APC/ C ved genotoksisk stress i pattedyrceller, og det ble vist at ioniserende stråling aktiverer APC/ C til å nedbryte syklin D1, noe som utløser en umiddelbar p53- uavhengig G1- arrest.

Faktisk har det blitt vist at genotoksiske belastninger som ioniserende stråling utløser rask proteolyse av cyclin D1, noe som fører til p53-uavhengig G1- arrest.

3.8

Siden p16INK4a blokkerer inaktivering av pRb av syklinavhengige kinaser, og Arf blokkerer inaktivering av p53 ved Mdm2- mediert proteolyse, har begge evnen til å forårsake cellecyklusstopp.

Ved å inducere Arf og Ink4a i primære gnagere fibroblaster, fører onkogen Ras- ekspressjon til vekststopp og for tidlig senesens.

2.4

For analyse av uttrykk i ulike stadier av differensiering ble data innhentet for 43 musesprøver i StemBase, som stammer fra 16 studier med Affymetrix MOE430A mikroarray chips, som brukes i en Oct4 uttrykksprofileringsstudie som dekker musin ESCs, embryonal karsinom cellelinjer, og flere tidlige differensierte linjer.

Vi undersøkte mønstrene for uttrykk av Oct4-associerte datasett i celler i ulike stadier av differensiering, inkludert embryonisk karsinom, embryoniske stamceller, embryoide organer og ulike differensierte celletyper, på grunnlag av transkriptomikkdata.

3.6

I tillegg til disse 28 OCT4-regulerte genene, inkluderte Oct4-OETN 8 flere gener fra en nylig publisert liste over OCT4-korrelerte transkripsjoner uttrykt i ESC.

Nesten halvparten (37) av Oct4-OETN-genene er kjente Oct4-kammerater i ESC, da deres uttrykk er direkte regulert av eller korrelert med Oct4.

2.8

Ekspresjon av en aktivert form av Ras- proteiner kan fremkalle senescens i noen primære fibroblaster.

Den senescente tilstanden har blitt observert å være indusible i visse kultiverte celler som svar på høyt nivå av genekspresjon som det aktiverte ras- onkogenet.

3.6

Aktivert Ras vil omdanne etablerte linjer, som NIH3T3 celler, det forårsaker en senescens-lignende vekst stopp i primærceller

Onkogener som H-RASV12 fremkaller en stressrespons i primærceller som resulterer i en irreversibel vekststopp, kalt for tidlig senesens.

3

Oct- 4- avhengig transkriptionsnettverk har blitt beskrevet som regulerer selvfornyelse og pluripotens i menneskelige og muses ES- og EC- celler og i menneskelige mesenchymalceller.

Samtransfeksjon av miRVec-miR-204 og Renilla-3′ UTR-plasmidet var i HEK293T-celler med TransIT-LT1 Transfeksjonsreagent (Mirus).

0

Denne oksidative grenen er økt i forhold til mange kreftcellelinjer, hvor den oksidative grenen vanligvis er redusert og står for < 20% av karbonstrømmen gjennom PPP.

Downward-laboratoriet gikk hele veien fra å identifisere GATA2 som et nytt syntetisk dødelig gen til å validere det ved hjelp av Kras-drevet GEM-modeller.

0

Ekspresjonen av mutert K-Ras alene er tilstrekkelig til å drive malign progresjon, mens eliminering av mutert K-Ras fra etablerte svulster fører til svulstregresjon.

Resultatene av forskningen representerer et svært viktig fremskritt i den langvarige kampen for å beseire lungekreft.

0.2

Det er betydelig bevis for at kreftceller utvikler avhengighet av normale funksjoner i visse gener som kan utnyttes for å forbedre terapeutiske strategier.

I tilfelle av cellreaksjon på stress kan cyclin D1 degraderes gjennom binding til anafaset fremmer komplekset og en RXXL sekvens som ligger i NH2- terminal delen av proteinet.

0

I PC9- celler endret ikke tap av GATA6 og/ eller HOPX celleveksten mens reduksjon av GATA2 og EGFR hemmet celleviabiliteten som tidligere rapportert.

Det har blitt vist at aktiviteten til mange regulerende faktorer i kontrollpunkter går tapt eller stoppes under prosessen med tumorigenesen.

0.2

En nylig studie identifiserte betydningen av GATA2- transkriptionsnettverket i RAS- onkogen- drevet NSCLC og foreslo effektive kombinasjoner som målretter proteasomet sammen med IL-1 og Rho- signalering.

Anaphase promoterende kompleks (APC) er ansvarlig for rask nedbrytning av cyclin D1 i celler bestrålet med ioniserende stråling.

0.2

Forskerne screenet menneskelige NSCLC-cellelinjer som bærer enten villtype eller mutert KRAS med et RNAi-bibliotek mot 7000 menneskelige gener.

Nylig ble det vist at Gata2 oppfyller en slik rolle i mutant Kras induceret NSCLC.

1.8

En rekke studier har identifisert upartiske strategier for behandling av KRAS- mutante kreftformer gjennom RNA- interferensskjerm, inkludert hemming av TAK1, STK33, TBK1, WT1, GATA2 og BCL- XL/ MEK.

Dette vil også tillate bruk av hemmere som målretter seg mot et enkelt normalt protein som spesielt svulstcellene er avhengige av som følge av en mutasjon i en definert vei.

1.4

Forskerne kombinerte tilgjengelige hemmere selektivt for to av de veiene som reguleres av GATA2 for å behandle mus med Kras-drevet NSCLC.

I PC9- celler endret ikke tap av GATA6 og/ eller HOPX celleveksten, mens reduksjon av GATA2 og EGFR hemmet celleviabiliteten som tidligere rapportert.

1.8

De identifiserte at noen gener som er involvert i RHO-relaterte signalveier var okkupert av GATA2 i KRAS mutant men ikke vildt-type tumorceller.

Forskerne kombinerte tilgjengelige inhibitorer selektive for to av de veiene som reguleres av GATA2 for å behandle mus med Kras- drevet NSCLCs.

2

In vivo-dataene er fortsatt foreløpige, og andre potensielle hindringer som medisinresistens er ikke undersøkt.

GEM- modellen som ble brukt i denne studien beholder wild- type Tp53, noe som tyder på at svulstene som er behandlet med suksess med bortezomib og fasudil, kanskje ikke er så aggressive som hos de fleste NSCLC- pasienter.

0

Til tross for disse advarslene, representerer resultatene av forskningen et svært viktig fremskritt i den langvarige kampen mot lungekreft

Vi bør betrakte dataene fra forskningen som et spennende, men tidlig skritt i den lange prosessen med å oppdage legemidler.

0.8

Her, på jakt etter midler som kunne spesifikt drepe KRAS muterte celler, fant de at knockdown av GATA2 var syntetisk dødelig med KRAS mutasjon

Ikke overraskende resulterte GATA2-knockdown i KRAS-muterte celler i en slående reduksjon av aktive GTP-bundne RHO-proteiner, inkludert nedstrøms ROCK kinase

2.2

I lungetumorer kan TRAF6- nivåene bli forhøyet av flere mekanismer.

GATA2lox/lox Sporadisk infeksjon av lungesceller med Adeno-Cre-virus GATA2- tap inducerer regresjon av etablerte svulster

1.4

GATA2 er også av stor interesse; genetisk ablasjon fører til tumorregresjon i musemodeller av lungekarsinom, og mens denne transkriptionsfaktoren kan virke som det minst narkotikavennlige av målene, har dens rolle i regulering av proteasomet foreslått terapeutiske tilnærminger som ser veldig lovende ut.

GATA2- transkriptionsfaktoren, som er viktig for onkogen K-ras- avhengig utvikling av lungetumorer, binder seg til TRAF6- promotoren og forbedrer dens uttrykk.

1.8

BAF53 og β-aktin subenheter har vært involvert i pattedyrets SWI/SNF-regulerte binding til kromatinen/kjernematrisen.

β-aktin og aktinrelaterte proteiner har blitt funnet i ulike ATP-avhengige kromatinkomplekser

3

Human Wts2 er et fosforyleringsmål for Aurora- A kinase, og denne fosforyleringen spiller en rolle i regulering av sentersomal lokalisering av hWts2.

I likhet med PLK1 kreves Aurora-A-aktivitet for berikelse eller lokalisering av flere sentrosomale faktorer som spiller en rolle i modning, inkludert LATS2 og CDK5RAP2/Cnn.

1.2

Endringer i miR-146a og miR-146b- uttrykk og/ eller binding har også vært implisert i metastasert og proliferativ respons forbundet med utvikling av papillært skjoldbruskkarcinom (PTC) og livmorhalskreft, eggstokkreft, brystkreft og bukspyttkjertelkreft og prostatakreft.

I tillegg er tap av LATS2- stimulert reduplikasjon, en aktivitet som er sammenlignbar med den som observeres når Cyclin E er overekspresjonert i fravær av p53.

0.2

Vi fant ingen åpenbar effekt av LATS2-utmattelse på Aurora-A kinase aktivitet når overvåket av fosforyleringstilstand av Thr288 på Aurora-A, noe som tyder på at LATS2 kan være en nedstrøms av Aurora-A som nevnt i en tidligere rapport.

miR-143, miR-145 og miR-34a har vist seg å hemme celleproliferasjon, og miR-146a og miR-21 for å øke cellevekst.

0.2

Oct- 4- avhengig transkriptionsnettverk har blitt beskrevet som regulerer selvfornyelse og pluripotens i menneskelige og muses ES- og EC- celler og i menneskelige mesenchymalceller.

En studie rapporterer om oppregulering av denne miR som avslørt ved qRT-PCR, mens en sekvenseringsmetode og mikroarray analyse peker på en undertrykkelse av miR-133b i svulstvev

0.6

Genetiske og funksjonelle studier tyder på at neomorfe IDH- mutasjoner bidrar til myeloid transformasjon, i det minste delvis, ved å hemme TET- enzymfunksjonen.

En oppregulasjon av miR-24 har også blitt observert i magekreft og livmorhalskreft.

0.2

I PC9- celler endret ikke tap av GATA6 og/ eller HOPX celleveksten, mens reduksjon av GATA2 og EGFR hemmet celleviabiliteten som tidligere rapportert.

Aurora-A er nødvendig for riktig lokalisering og funksjon av sentrosomale komponenter som sentrosomin, NDEL1, LATS og TACC proteiner

0.2

Centrosomer øker både i størrelse og i mikrotubul-nukleeringskapasitet like før mitotisk inngang.

Funksjonelle studier viste at miR-146a, når det ble introdusert i cellelinjer, ble funnet å fremme celleproliferasjon i livmorhalskreftceller, noe som tyder på at miR-146a fungerer som et onkogen miRNA i disse kreftene.

0

Med hensyn til LATS2 har det blitt rapportert at LATS2 fremkaller G2/M arrest og påfølgende apoptose celledød.

Ekspresjonen av miR-146a har vist seg å være oppregulert i papillært skjoldbruskkjertelkarcinom, anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft og livmorhalskreft.

0.2

Oppregulering av miR-146a ble også oppdaget i livmorhalskreftvev.

I likhet med PLK1 kreves Aurora-A-aktivitet for berikelse eller lokalisering av flere sentrosomale faktorer som spiller en rolle i modning, inkludert LATS2 og CDK5RAP2/Cnn.

0.2

Nekroptose er også en del av vertsvern mot virusinfeksjon.

Nekrotisk død ble forsterket når kaspases aktivitet ble kompromittert av enten virale eller kjemiske hemmere.

2

Nekrotisk død ble forsterket når kaspases aktivitet ble kompromittert av enten virale eller kjemiske hemmere.

Det er interessant at dødsreseptorer i nærvær av kaspasehemmere eller etter ablasjon av caspases-8-genet nylig har vist seg å indusere nekrotisk celledød, en prosess som er avhengig av kinaseaktiviteten til RIPK1 og RIPK3.

2.8

Den syklinkoncentrerte kinasehemmeren (CDK) roscovitin har blitt rapportert å nedregulere det anti- apoptoseproteinet Mcl- 1

Nylig arbeid med modellsystemer og akutt myelogen leukemi har antydet at uttrykk av MCL-1 er en viktig faktor for motstand mot ABT-737

2

Oppregulering av miR-146a ble også oppdaget i livmorhalskreftvev.

Ekspresjonen av miR-146a har blitt funnet å være oppregulert i livmorhalskreft.

4

Ved starten av mitose aktiveres LATS2 ved fosforylering og spiller en viktig rolle i G2/M-overgangen i dyrkede celler

Lats2/Kpm er homologt med Lats1 og gjennomgår cellecyklus avhengig fosforylering

3

Ironisk nok har Rest nylig blitt beskrevet som både en svulst- og et onkogen-stimulerende middel.

I menneskelige epitelceller har REST blitt beskrevet som en kraftig suppressor av ondartet transformasjon og dess deregulering har vært assosiert med flere ikke- nevronale tumorer, inkludert bryst- og småcellelungecancer.

3.2

Endringer i Oct-4-ekspresjon fremmer differensiering og fører til spesifisering av ektodermiske, endodermale eller mesodermale primitive forfedre.

OCT4, et transkript av POU5F1, spiller en rolle i å opprettholde stamcellepluripotens, selvfornyelse og kromatinstruktur i stamceller, og fremmer svulstvekst på en doseravhengig måte.

1.6

Tre programmer, PicTar, miRanda, og TargetScan, ble brukt til å forutsi målene til miR-21.

Genene som reduserte seg 2 ganger eller mer ble ytterligere screenet for mulige miR-372/3 målsteder ved hjelp av en lokal versjon av TargetScan-algoritmen.

2.4

De siste rapportene viste at de første åtte nukleotider på 5′- enden av miRNA kunne korrelere med effektiv translasjonsrepresjon.

Uoverensstemmelser i nærheten av 5′-enden av det lille RNA-elementet avskaffet fullstendig translasjonssuppresjon.

3.2

Onkogene KRAS- mutasjoner er vanlige i kreft.

Spesielt har c-Raf nylig blitt funnet viktig for utvikling av K-Ras-drevet NSCLC.

1.8

Datasets:

tollefj
/

biosses-sts-NOB

Translated STS dataset to Norwegian Bokmål

Collection including tollefj/biosses-sts-NOB

STS - Norwegian Bokmål