_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
24581365 | BAĞLAM Klinik olarak lokalize prostat kanseri olan erkekler için uygun tedavi belirsizdir. Yakın zamanda yapılan bir araştırma, teşhisten sonra 15 yıldan fazla hayatta kalan erkeklerde prostat kanseri ölüm oranının arttığını öne sürdü. AMAÇ Klinik olarak lokalize prostat kanseri tanısı konan ve yalnızca gözlem veya androjen yoksunluk tedavisi ile tedavi edilen erkeklerin, tanı yaşı ve histolojik bulgulara göre katmanlandırılmış, rakip bir risk analizine dayanarak 20 yıllık sağkalımı tahmin etmek. TASARIM, YERLEŞİM VE HASTALAR 1 Ocak 1971 ve 31 Aralık 1984 tarihleri arasında klinik olarak lokalize prostat kanseri tanısı konmuş, yaşları 55 ila 74 arasında değişen 767 erkeğin hastane kayıtları ve histoloji incelemesi ile desteklenen Connecticut Tümör Kaydı verilerini kullanan retrospektif popülasyona dayalı bir kohort çalışması Hastalar, ortalama 24 yıllık bir gözlemle ya gözlemle ya da anında ya da gecikmeli androjen yoksunluk tedavisiyle tedavi edildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Hastanın tanı anındaki yaşı ve tümör derecesi dikkate alındığında, prostat kanserinden veya diğer tıbbi durumlardan ölüm olasılığı. SONUÇLAR Prostat kanseri ölüm oranı, ilk 15 yıllık takip sırasında 1000 kişi-yılı başına 33 (%95 güven aralığı [CI], 28-38) ve 15 yıllık takip sonrasında 1000 kişi-yılı başına 18 idi ( %95 GA, 10-29). Bu 2 takip dönemi için ölüm oranları, tümör histolojisindeki farklılıklara göre düzeltme yapıldıktan sonra istatistiksel olarak farklı değildi (oran oranı, 1,1; %95 GA, 0,6-1,9). Düşük dereceli prostat kanseri olan erkeklerin 20 yıllık takip süresi boyunca prostat kanserinden ölme riski minimum düzeydedir (Gleason skoru 2-4, 1000 kişi-yılı başına 6 ölüm; %95 GA, 2-11). Yüksek dereceli prostat kanseri olan erkeklerin tanıdan sonraki 10 yıl içinde prostat kanserinden ölme olasılıkları yüksektir (Gleason skoru 8-10, 1000 kişi-yılı başına 121 ölüm; %95 GA, 90-156). Gleason skoru 5 veya 6 olan erkeklerde prostat kanserinden ölüm riski orta düzeydedir. SONUÇ Prostat kanserinden kaynaklanan yıllık ölüm oranı, tanıdan itibaren 15 yıl sonra sabit kalıyor gibi görünmektedir; bu durum, lokalize düşük dereceli prostat kanseri için agresif tedaviyi desteklememektedir. |
24586989 | Kalp Yetmezliği (KY), ciddi morbidite ve mortalite ile ilişkili yaygın bir hastalıktır. beta adrenerjik reseptörler (betaAR), kalp fonksiyonunun etkilendiği birincil yoldur. Kronik beta(1)AR aktivasyonu, KY patogenezinde rol oynar ve betaAR blokajı, sol ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğunda sağkalımı iyileştirir. Beta adrenerjik reseptör genlerindeki (ADRB) yaygın fonksiyonel polimorfizmler, HF fenotipleri ve beta adrenerjik reseptör blokerleri (beta blokerler) ile farmakogenetik etkileşim ile ilişkilendirilmiştir. Ancak bu dernekler tutarlı bir şekilde kopyalanmamıştır. KY'de patogenez, ilerleme ve beta blokerlere yanıtta ADRB varyantının rol oynadığına dair kanıtlar gözden geçirilmiştir. Ek olarak, ADRB1 Arg389Gly polimorfizminin, beta blokerlerin kullanımıyla sol ventriküler yeniden şekillenme üzerindeki etkisini analiz eden ve Arg389 homozigotlarında sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda %5'lik bir iyileşme gösteren üç çalışmanın bir meta-analizi sunulmaktadır. Artık bu polimorfizmle ilişkili beta blokerlere karşı farklı bir fonksiyonel yanıta ilişkin moleküler kanıtlar birikmektedir. Gelecekte, doğrulanmış genotipik ilişkiler, KY geliştirme riski daha yüksek olan, KY'nin hızla ilerleyebileceği veya beta blokerlerden fayda görmesi muhtemel olmayan hastaların belirlenmesine olanak tanıyabilir ve bu tür hastalar, hedefe yönelik agresif tedaviden fayda görebilir. |
24594624 | Maternal diyabet, konjenital kalp defektleri ve nöral tüp defektleri de dahil olmak üzere yapısal doğum kusurları için önemli bir risk faktörüdür. Doğurganlık çağındaki kadınlarda tip 2 diyabet ve obezite prevalansının artmasıyla birlikte, diyabete bağlı doğum kusurları giderek daha önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. İn vivo annedeki diyabet ve in vitro yüksek glukoz, hücrelerin morfolojik durumuna zarar vererek ve organellerin dinamiklerini değiştirerek yolk kesesi yaralanmalarına neden olur. Yumurta sarısı vasküler sistemi embriyogenez sırasında gelişen ilk sistemdir; bu nedenle hiperglisemiye en duyarlı olanıdır. Yolk kesesi yaralanmalarının sonuçları arasında vaskülopati nedeniyle besin taşınmasının bozulması yer alır. Yolk kesesi vaskülopatisi ile yapısal doğum kusurları arasındaki fonksiyonel ilişki henüz belirlenmemiş olmasına rağmen, yakın zamanda yapılan bir çalışma, yolk kesesi vaskülatürünün kalitesinin embriyonik malformasyon oranlarıyla ters ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, hipoksi ile indüklenebilir faktör-1a, apoptoz sinyali düzenleyici kinaz 1 ve bunun inhibitörü tioredoksin-1, c-Jun-N-terminal kinazlar, nitrik oksit, ve nitrik oksit sentazı. Yolk sac vaskülopatisi aynı zamanda araşidonik asit ve miyo-inositoldeki anormalliklerle de ilişkilidir. Yolk kesesindeki lipit seviyelerini eski haline getiren yağ asitleri içeren diyet takviyesi, diyabetin neden olduğu malformasyonların azalmasına yol açar. İnsan yumurta sarısının embriyogenezdeki rolü kemirgenlere göre daha az kapsamlı olmasına rağmen, insan embriyonik vaskülogenezi annedeki diyabetten olumsuz yönde etkilenir. Mekanistik çalışmalar, yolk sac vaskülopatisine, doğum kusurlarına ve diyabetik gebeliklerle ilişkili diğer komplikasyonlara karşı gelecekteki müdahaleler için potansiyel terapötik hedefleri belirlemiştir. |
24596228 | ARKA PLAN/AMAÇLAR İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte hastalarda hepatit B veya C ile koenfeksiyonun prevalansı ve klinik gidişat üzerindeki etkisi hakkında yalnızca sınırlı bilgi bulunmaktadır. YÖNTEMLER HIV ile enfekte 232 hastada takip mevcuttu (yaş 37+/-8 yıl, CD4 sayımı 167+/-167 mikrol; %46'sında AIDS vardı). Numuneler HBV ve HCV enfeksiyonu belirteçleri (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, Anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV, HCV-RNA) açısından araştırıldı. SONUÇLAR Hastaların 60/232'si (%23) anti-HCV pozitifti. Bu serumların %78'i HCV-RNA açısından pozitifti. 22/232 hasta (%9) kronik HBV enfeksiyonundan muzdaripti (HBsAg pozitif), bu serumların 18/22'sinde (%82) saptanabilir HBeAg ve 19/22'sinde (%86) HBV-DNA vardı. HCV-RNA varlığı, HBeAg ve HBV-DNA miktarı immün yetmezlik derecesi ile ilişkiliydi. HBV veya HCV enfeksiyonu olmayan kontrol grubunun aksine, HIV ve HBV veya HCV ile enfekte olan hastalar, CD4 sayımlarındaki azalma ile kolinesteraz aktivitesindeki azalma arasında doğrudan bir korelasyon gösterdi. AIDS hastalarında, HBV veya HCV ile koenfeksiyon, kontrollere kıyasla hayatta kalma oranının azalmasıyla ilişkilendirildi (HBV: 212 gün, %95CI, 106-317; HCV: 267, %95CI, 112-396; kontroller: 439 gün, %95CI, 364-513). SONUÇ HIV ile HBV veya HCV'nin koenfeksiyonu sıklıkla görülmektedir. Sonuçlarımız, HIV ile enfekte hastaların uzun süreli hayatta kalmasıyla birlikte, HBV veya HCV ile koenfeksiyonun, hayatta kalma oranının azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. |
24612804 | IL-17 yeni, CD4+ T hücresiyle sınırlı bir sitokindir. İn vivo olarak hematopoezi uyarır ve olgun granülositlerden oluşan nötrofiliye neden olur. Bu çalışmada, IL-17 aracılı granülopoezin, optimal granülopoez için G-CSF salınmasını ve kök hücre faktörünün (SCF) transmembran formunun varlığını veya indüksiyonunu gerektirdiğini gösterdik. Ancak IL-17 aynı zamanda fareleri G-CSF nötralizasyonunun neden olduğu nötropeniden de korur. G-CSF nötralizasyonu, IL-17'nin indüklediği BM progenitör genişlemesini tamamen tersine çevirdi; oysa dalak CFU-GM/CFU-granülosit-eritrosit-megakaryosit-monosit, hem Sl/Sld hem de yavru kontrol farelerinde yalnızca %50 azaldı. Böylece, IL-17'nin splenik granülopoez üzerinde önemli bir SCF/G-CSF'den bağımsız etkisi kaldı, bu da olgun dolaşımdaki granülositlerin korunmasıyla sonuçlandı. IL-17, potansiyel olarak lenfositik ve miyeloid konak savunmasını birbirine bağlayan ve terapötik gelişim potansiyeline sahip olabilen bir sitokindir. |
24624992 | Hücre tipine ve uyarana bağlı bir şekilde, erken tepki geni, doğrudan erken gen X-1 (IEX-1), büyüme kontrolünde ve apoptozun modülasyonunda rol oynar. Bu çalışma, retinoik asitlere (RA'lar) farklı yanıt veren iki akut promiyelositik lösemi (APL) hücre dizisi NB4 ve KG1'de, IEX-1 ekspresyonunun hızlı bir şekilde (30-60 dakika) all-trans- veya cis-RA ve TNFa, NF-κB veya MAP kinazları gibi diğer sinyal iletim aracılarından bağımsız olarak. NB4 hücrelerinde (PML-RARa'yı eksprese eden), bu artış, hücre döngüsünün durması, devam eden farklılaşma ve anti-kanser ilacının neden olduğu apoptoza karşı daha düşük hassasiyetle birlikte geçici ve tamamen geri dönüşümlüdür. Buna karşılık, KG1 hücrelerinde (PLZF-RARa'yı eksprese eden) RA'nın indüklediği IEX-1 ekspresyonu, devam eden hücre döngüsü ilerlemesi ve artan apoptotik hassasiyetle birlikte günlerce devam eder. Ayrıca IEX-1 promoterindeki iki fonksiyonel RA yanıtı elemanı, jel kayması ve lusiferaz raportör gen analizleri ile tanımlandı. IEX-1, RA'lara farklı tepkiler sergileyen iki X-RARa füzyon reseptörünün oldukça benzersiz bir transkripsiyonel hedefi olabilir. Sırasıyla NB4 ve KG1 hücrelerinde PML-RARa ve PLZF-RARa tarafından doğrudan transkripsiyonel indüksiyonun farklı bir zaman sürecini takiben, IEX-1 ekspresyonu bu reseptörlerin değiştirilmiş eylemlerine ve APL hücrelerinin farklı fenotiplerine dahil olabilir. |
24625323 | Son çalışmalar dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ile obezite arasında bir ilişki olduğunu öne sürüyor. Bu makalede, obez hastalarda DEHB prevalansının yanı sıra DEHB'li bireylerin kilo durumuna ilişkin kanıtları sistematik olarak gözden geçirip eleştirel olarak tartışıyoruz. İlgili makaleler PubMed, PsychInfo ve ISI Web of Science'da (Ocak 1980 - Haziran 2010) tarandı. Mevcut kanıtların, obezite için tedavi arayan hastaların klinik örneklerinde DEHB prevalansının yüksek olduğunu gösterdiğini bulduk. Ayrıca, mevcut çalışmalar DEHB'li bireylerin ortalamanın üzerinde vücut kitle indeksi z skorlarına sahip olduğunu ve/veya DEHB olmayan bireylerle karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha yüksek obezite prevalansına sahip olduğunu göstermektedir. DEHB ile obezite arasındaki ilişkinin altında yatan üç mekanizma öne sürülmüştür: 1) obezite ve/veya onunla ilişkili faktörlerin (uykuda solunum bozukluğu gibi) DEHB benzeri semptomlar olarak ortaya çıkması mümkündür; 2) DEHB ve obezite ortak biyolojik işlev bozukluklarını paylaşmaktadır; ve 3) DEHB obeziteye katkıda bulunur. Olası klinik çıkarımlar açısından bulgularımız, obezitesi olan hastalarda DEHB taraması yapılmasının ve DEHB hastalarında obeziteye katkıda bulunan olası faktörler olarak anormal yeme davranışlarının araştırılmasının dikkate değer olduğunu göstermektedir. Ön bulgulara göre DEHB'nin uygun tedavisi hem obezite hem de DEHB olan bireylerin kilo durumlarını iyileştirebilir. |
24632480 | Anormal protein katlanması, amyotrofik lateral sklerozun (ALS) patogenezine katkıda bulunabilir, ancak ayrıntılı mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Önceki çalışmamız, ALS'nin fare modelinde otofajinin değiştiğini göstermiştir. Bu çalışmada ALS farelerinde otofajik değişimin motor nöron (MN) dejenerasyonu ile ilişkisini sistematik olarak araştırdık. ALS farelerinin omurilik MN'lerinde otofajik protein işaretçisi LC3-II'nin belirgin ve spesifik olarak arttığını gösterdik. Elektron mikroskobu ve immünokimya çalışmaları, ALS farelerinin omurilik MN'lerinin distrofik aksonlarında otofajik vakuollerin önemli ölçüde biriktiğini göstermiştir. ALS farelerindeki tüm bu değişiklikler, ALS fareleri ılımlı klinik semptomlar gösterdiğinde 90 günlük yaşta ortaya çıkar; 120 yaşlarında ise öne çıkarlar. Klinik semptomlar MN dejenerasyonunun ilerlemesi ile ilişkilidir. Ayrıca, p62/SQSTM1'in omurilikte aşamalı olarak biriktiğini bulduk; bu, SOD1(G93A) farelerinde bozulmuş otofajik akış olasılığını gösterir. Ayrıca, şaşırtıcı bir şekilde, otofaji güçlendirici rapamisin ile yapılan tedavinin MN'lerin dejenerasyonunu hızlandırdığını, ALS farelerinin ömrünü kısalttığını ve SOD1 agregatlarının birikimi üzerinde belirgin bir etkisinin olmadığını bulduk. Ek olarak ALS farelerinde rapamisin tedavisinin daha ciddi mitokondriyal bozukluğa, daha yüksek Bax seviyelerine ve daha fazla kaspaz-3 aktivasyonuna neden olduğunu gösterdik. Bu bulgular, MN'lerin seçici dejenerasyonunun, otofaji yolunun bozulmasıyla ilişkili olduğunu ve rapamisin tedavisinin, ALS farelerinde apoptoz ve diğer mekanizmalar yoluyla patolojik işlemeyi şiddetlendirebileceğini göstermektedir. |
24634621 | AMAÇ İlerlemiş pankreas kanseri hastalarının çoğunda ağrı görülür ve tümöre bağlı semptomlar nedeniyle günlük aktivitelerini sınırlamak gerekir. Bugüne kadar hiçbir tedavinin hastalık üzerinde önemli bir etkisi olmadı. Gemsitabin ile yapılan ilk çalışmalarda pankreas kanseri olan hastalarda hastalığa bağlı semptomlarda iyileşme görülmüştür. Bu bulgulara dayanarak, yeni teşhis edilmiş ilerlemiş pankreas kanseri hastalarında gemsitabinin etkinliğini değerlendirmek için kesin bir çalışma yapıldı. HASTALAR VE YÖNTEMLER İlerlemiş semptomatik pankreas kanseri olan yüz yirmi altı hasta, ağrıyı karakterize etmek ve stabilize etmek için bir başlangıç dönemini tamamladı ve haftalık x 7 1.000 mg/m2 gemsitabin, ardından 1 hafta dinlenme, ardından haftalık x 3 almak üzere randomize edildi. sonrasında her 4 haftada bir (63 hasta) veya haftada bir kez 600 mg/m2 fluorourasil (5-FU) tedavisine (63 hasta). Birincil etkililik ölçüsü, ağrı (analjezik tüketimi ve ağrı yoğunluğu), Karnofsky performans durumu ve kilo ölçümlerinin bir birleşimi olan klinik fayda tepkisiydi. Klinik fayda, diğerlerinde kötüleşme olmadan en az bir parametrede sürekli (> veya = 4 hafta) iyileşmeyi gerektirdi. Diğer etkililik ölçütleri arasında yanıt oranı, ilerleyen hastalığa kadar geçen süre ve hayatta kalma yer aldı. SONUÇLAR Gemsitabin ile tedavi edilen hastaların %23,8'i, 5-FU ile tedavi edilen hastaların ise %4,8'i klinik fayda yanıtı elde etti (P = 0,0022). Gemsitabin ile tedavi edilen ve 5-FU ile tedavi edilen hastalar için medyan hayatta kalma süreleri sırasıyla 5,65 ve 4,41 aydı (P = 0,0025). 12 aylık hayatta kalma oranı gemsitabin hastalarında %18, 5-FU hastalarında ise %2 idi. Tedavi iyi tolere edildi. SONUÇ Bu çalışma, ilerlemiş, semptomatik pankreas kanserli hastalarda hastalığa bağlı bazı semptomların hafifletilmesinde gemsitabinin 5-FU'dan daha etkili olduğunu göstermektedir. Gemsitabin ayrıca 5-FU tedavisine göre mütevazı bir hayatta kalma avantajı sağlar. |
24640046 | Diyabetik nefropati, kronik böbrek yetmezliğinin önde gelen nedenidir. Miyofibroblastlar, diyabetik böbrek fibrozunda hücre dışı matrisin sentezinde ve salgılanmasında önemli bir rol oynar. Artan kanıtlar, endotel hücrelerinin fizyolojik ve patofizyolojik koşullar altında endotelyal-miyofibroblast geçişine uğrayabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, bu çalışma endotel-miyofibroblast geçişinin gerçekleşip gerçekleşmediğini ve diyabetik renal interstisyel fibrozis gelişimine katkıda bulunup bulunmadığını araştırmaktadır. Diyabet, B6.Cg-Tg(Tek-cre)12F1v/J farelerinin B6.Cg-Tg(ACTB-) ile melezlenmesiyle oluşturulan endotelyal soyu izlenebilir bir fare çizgisi olan Tie2-Cre;LoxP-EGFP farelerine streptozotosin uygulanmasıyla indüklendi. Bgeo/GFP)21Lbe/J fareleri. Endotel-miyofibroblast geçişi aynı zamanda MMEC'lerde (bir fare pankreatik mikrovasküler endotel hücre çizgisi) ve yetişkin normal alfa-düz kas aktin promotörünün yönlendirdiği EYFP'den izole edilen CD31+/EYFP- (gelişmiş sarı floresan protein) endotel hücrelerinin birincil kültürlerinde de incelenmiştir ( alfa-SMA/EYFP) fare böbrekleri. Konfokal mikroskopi, 1 ve 6 aylık streptozotosin ile indüklenen diyabetik böbreklerdeki renal interstisyel miyofibroblastların (alfa-SMA+) %10,4 +/- 4,2 ve 23,5 +/- 7,4'ünün endotel kökenli (EGFP+/alfa-SMA+ hücreleri) olduğunu gösterdi. araçla tedavi edilen Tie2-Cre;LoxP-EGFP farelerinde sadece %0,2 +/- %0,1 miyofibroblastlarla karşılaştırıldığında (P <0,01). Konfokal mikroskopi ve gerçek zamanlı PCR, transforme edici büyüme faktörü (TGF)-beta1'in, MMEC'lerde ve böbrek endotel hücrelerinin birincil kültürlerinde alfa-SMA'nın de novo ekspresyonunu ve VE-kadherin ve CD31 ekspresyonunun kaybını belirli bir zaman ve dozda indüklediğini gösterdi. bağımlı moda. Bu bulgular, endotelyal-miyofibroblast geçişinin meydana geldiğini ve diyabetik renal interstisyel fibrozisin erken gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunduğunu göstermekte ve endotelyal-miyofibroblast geçişinin terapötik bir hedef olabileceğini düşündürmektedir. |
24645237 | Renkli siliat Blepharisma japonicum yüzme hızını değiştirir (pozitif fotokinezi) ve uzun süreli aydınlatmaya yanıt olarak vücudunu uzatır. Yakın zamanda, siliat fosdusinin (Pdc) fosforilasyon seviyesindeki değişikliklerin, ışıkla indüklenen hücre uzamasında rol oynayabileceğini ve bunun da G-proteinlerinin βγ-dimerinin (Gβγ) β-tubulin ve ardından gelen etkileşimini etkilediğini öne sürdük. hücre iskeletinin yeniden şekillenmesi. Bu siliattaki fotokinetik etkiyi yöneten hücresel mekanizma açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu çalışmada, boş vektörü taşıyan bakterilerle (kontrol hücreleri) beslenen hücrelere kıyasla Pdc-RNAi ile tedavi edilen hücrelerde siliat Pdc mRNA seviyelerinin önemli ölçüde azaldığını göstermek için gerçek zamanlı PCR kullanıyoruz. Western immünoblotlamayı kullanarak, Pdc-RNAi ile tedavi edilen bu hücrelerin önemli ölçüde daha düşük bir Pdc proteini seviyesi ifade ettiğini doğruladık. Analiz ayrıca, Pdc-RNAi ile muamele edilmiş ve ışığa maruz bırakılmış siliatlarda, Gβ'nin sitozolik seviyesinin (~36 kDa) azaldığını, buna karşın membranda lokalize olan Gβ seviyesinin (~32 kDa) kontrol hücrelerine kıyasla arttığını ortaya çıkardı. . Ek olarak hücrelerin davranışsal analizi, fotokinezde önemli bir azalma olduğunu gösterdi. Bu çalışmadaki bulgular, siliat Pdc proteininin fonksiyonel özelliklerinin ilave karakterizasyonunu sağlar ve bu fosfoproteinin, siliat protist Blefarizma'nın fotokinetik fenomenindeki muhtemel rolünü tartışırız. |
24652030 | Bazal ön beyin kolinerjik nöronlarının (BFCN'ler) yaşa bağlı dejenerasyonu erken dönemde ortaya çıkar ve Alzheimer hastalığında (AD) bilişsel gerilemeye önemli ölçüde katkıda bulunur. BFCN'lerin uygun işlevi ve morfolojisi, korteks ve hipokampustan sinir büyüme faktörünün (NGF) sağlanmasına bağlıdır. Çok sayıda deney, BFCN hücre gövdeleri seviyesinde NGF arzının azalmasının, AD'de gözlemlenenleri taklit ederek nöronal belirteçlerin kaybına ve büzülmeye yol açtığını göstermiştir. Yeterli miktarda NGF sinyalinin BFCN hücre gövdelerine iletilmesi, NGF'nin yeterli sentezi ve salınması, NGF reseptörlerinin BFCN'ler tarafından yeterli sentezi ve ekspresyonu, NGF-reseptör kompleksinin normal sinyallemesi ve retrograd taşınması dahil olmak üzere çeşitli faktörlerin etkili katılımına bağlıdır. nihayet gen ekspresyonunun NGF tarafından etkili bir şekilde uyarılması. Geçtiğimiz birkaç yılda, BFCN hücre gövdeleri seviyesinde NGF miktarlarının azalmasının, BFCN terminallerindeki NGF reseptörlerinin azalmış sentezi, bağlanması veya ekspresyonundan ziyade, büyük ölçüde başarısız retrograd taşımadan kaynaklandığı açık hale geldi. BFCN dejenerasyonu olan bir fare modelinde NGF'nin retrograd taşınmasının azaldığını destekleyen in vivo kanıtları tartışacağız ve bu bulguları ölüm sonrası insan Alzheimer beynindeki çalışmalarımızla eşleştirmeye çalışacağız. Başarısız NGF retrograd taşınmasının olası mekanizmaları ve bunun AD patolojisiyle ilişkisi hakkında spekülasyon yapacağız. |
24660385 | Sol ventrikül hipertrofisinin saptanması ve nicelendirilmesi için ekokardiyografik sol ventriküler (SlV) boyut ve kütle ölçümlerinin doğruluğunu belirlemek amacıyla kör okunan antemortem ekokardiyogramların sonuçları, 55 hastada otopside yapılan SlV kütle ölçümleriyle karşılaştırıldı. Sol ventrikül kütlesi, 52 hastada Penn ve Amerikan Ekokardiyografi Derneği (ASE) kurallarına göre M-mod LV ölçümleri ve küp fonksiyonu ve hacim düzeltme formülleri kullanılarak hesaplandı. Penn-cube LV kütlesi otopsi LV kütlesiyle yakından ilişkiliydi (r = 0,92, p 0,001'den az) ve bunu yalnızca %6 oranında fazla tahmin ediyordu; Sol ventrikül hipertrofisi olan 18 hastada (otopsi sol ventrikül kitlesi 215 gramdan fazla) duyarlılık %100 (18 hastanın 18'i) ve özgüllük %86 (34 hastanın 29'u) idi. ASE-küp LV kütlesi otopsi LV kütlesiyle benzer şekilde koreleydi (r = 0,90, p 0,001'den az), ancak bunu sistematik olarak fazla tahmin ediyordu (ortalama %25); fazla tahmin şu denklemle düzeltilebilir: LV kütlesi = 0,80 (ASE küp LV kütlesi) + 0,6 g. Hacim düzeltme formülünde ASE ölçümlerinin kullanılması, nekropsi LV kütlesini sistematik olarak olduğundan az tahmin etmiştir (ortalama %30). Üçünün teknik olarak M-mod ekokardiyogramları yetersiz olan 9 hastadan oluşan bir alt grupta, 2 yöntemle 2 boyutlu ekokardiyografik (eko) SlV kütlesi de nekropsi SlV kütlesi ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi (r = 0,68, p 0,05'ten az ve r = 0,82, p 0,01'den küçük). Sol ventrikül anatomisine ilişkin diğer indeksler arasında, yalnızca miyokardiyal kesit alanının ölçümü, sol ventrikül kitlesinin miktarının belirlenmesi (r = 0,80, p 0,001'den az) veya sol ventrikül hipertrofisi tanısı (duyarlılık = %72, özgüllük = %94) için kabul edilebilir derecede doğruydu. (ÖZET 250 KELİMEYE KESİLMİŞTİR) |
24670522 | Uyarılamayan birçok hücrenin hücre içi Ca(2+) konsantrasyonu, kalsiyum deposu salınımı ve depo tarafından işletilen kalsiyum girişi (SOCE) tarafından düzenlenir. Trombositlerde STIM1'in yakın zamanda endoplazmik retikulumda ifade edilen ana kalsiyum sensörü olduğu tanımlandı. SOC kanalı parçası Orai1'in trombosit SOCE'deki rolünü değerlendirmek için, yalnızca kan hücrelerinde Orai1'in mutasyona uğramış, inaktif bir formunu eksprese eden fareler ürettik (Orai1(R93W)). Orai1(R93W) ifade eden trombositler, belirgin şekilde azalmış SOCE ve [Ca(2+)](i)'de bozulmuş agonist kaynaklı artışlarla karakterize edildi. Orai1(R93W) trombositleri, statik koşullar altında düşük agonist konsantrasyonlarıyla uyarıldığında integrin aktivasyonunda azalma ve degranülasyonda bozulma gösterdi. Ancak bu kusur, Orai1(R93W) trombositlerinin ex vivo arteriyel akış koşulları altında agregasyon veya kollajene yapışma yeteneğini önemli ölçüde etkilemedi. Buna karşılık, bu yapışık Orai1(R93W) trombositleri yüzey fosfatidilserin maruziyetinde kusurluydu, bu da Orai1'in diğer Ca(2+)'ya bağımlı hücresel tepkilerden ziyade trombositlerin prokoagülan tepkisi için çok önemli olduğunu ortaya koyuyor. |
24697979 | AMAÇ Ziwuliuzhu'ya (gece yarısı-öğlen gel-akışı teorisi) dayanarak aku noktalarında akupunktur ile tedavi edilen felç sonrası depresyon üzerindeki etkileri gözlemlemek. YÖNTEMLER Doksan üç hasta, her grupta 31 vaka olmak üzere, bir ziwuliuzhu grubu ve bir prozac grubu olmak üzere kapsamlı bir gruba randomize edildi. Ziwuliuzhu grubunda ise haftada 5 kez, günde bir kez, ziwuliuzhu esas alınarak akupunktur noktalarına akupunktur uygulandı. Prozac grubuna fluoksertin hidroklorür (prozac), günde bir kez, her seferinde 20 mg olmak üzere oral uygulama için reçete edildi. Kapsamlı grupta, ağızdan prozac uygulamasıyla birlikte ziwuliuzhu'ya dayalı akupunktur benimsendi ve tedavi sıklığı, ziwuliuzhu grubu ve prozac grubuyla aynıydı. Üç grupta 4 haftalık tedavi tek seans olarak uygulandı ve toplam 6 seans uygulandı. Klinik etkililik ve Hamilton depresyon derecelendirme ölçeği (HAMD) skoru ve advers reaksiyon, 3 grup arasında karşılaştırıldı. SONUÇLAR Toplam etkili oran kapsamlı grupta %96,8 (30/31), ziwuliuzhu grubunda %83,9'dan (26/31) ve prozac grubunda %80,6'dan (25/31) daha iyiydi (her ikisi de P<0,05) ). Tedavinin 4, 12 ve 24. haftalarında, HAMD skoru üç grupta da tedavi öncesine göre anlamlı derecede düşüktü (tümü P<0.05) ve kapsamlı grupta tedaviden sonraki her zaman noktasındaki skor diğer ikisine göre daha düşüktü. gruplar (hepsi P<0.05). 4 ve 12 haftalık tedavide, ziwuliuzhu grubu ile prozac grubu arasında anlamlı bir fark yoktu (her ikisi de P>0.05). 24 haftalık tedavide, ziwuliuzhu grubundaki HAMD skoru prozac grubuna göre daha düşüktü (P<0.05). Olumsuz reaksiyon için kapsamlı grupta 2 vaka, prozac grubunda 6 vaka ve ziwzuliuzhu grubunda 0 vaka vardı. SONUÇ Ziwuliuzhu ve prozac'ın oral uygulanmasına dayanan akupunktur noktalarındaki kapsamlı akupunktur tedavisi, klinik etkinlik ve depresif durumdaki iyileşmeler açısından prozak'ın basit oral uygulamasından veya ziwuliuzhu akupunkturundan üstündür. Klinik etkinlik açısından, basit ziwuliuzhu akupunkturunun etkisi, prozak'ın basit ağızdan uygulanmasıyla karşılaştırıldığında önemli ölçüde farklı değildir, ancak uzun vadeli HAMD skoru ve güvenlik açısından prozac'ın basit ağızdan verilmesinden daha iyidir. |
24700152 | Damar içi uyuşturucu kullanıcıları (EUK'ler) HIV, viral hepatit ve tüberküloz açısından yüksek risk altındadır ve Amerika Birleşik Devletleri'nde hapsedilen nüfusun dörtte birinden fazlasını oluşturmaktadır. Opiyat bağımlılığının metadon idame tedavisi, uyuşturucu kullanımını, uyuşturucuya bağlı suç faaliyetlerini ve HIV bulaşma riskini azaltmada oldukça etkilidir. Yakın zamanda serbest bırakılan mahkûmlar aşırı doz ve hastalık bulaşması açısından özellikle yüksek risk altındadır. Hapishaneden tahliye edildikten hemen sonra metadon tedavisine bağlantı verilmesi, hastalığın bulaşmasıyla mücadele etmek, topluma yeniden girişi kolaylaştırmak ve tekrar suç işlemeyi azaltmak için umut verici bir fırsattır. |
24704139 | AMAÇ Diyabet Önleme Programı (DPP), tip 2 diyabet riski yüksek olan kişilerde diyabet gelişimini geciktirebilecek veya önleyebilecek müdahalelerin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış 27 merkezli, randomize bir klinik çalışmadır. ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLER Uygunluk gereksinimleri yaş > veya = 25, BMI > veya = 24 kg/m2 (Asyalı Amerikalılar için > veya = 22 kg/m2) ve bozulmuş glikoz toleransı artı açlık plazma glikozunun 5,3-6,9 mmol olmasıydı. /l (veya Amerikan Kızılderilileri için < veya = 6,9 mmol). Katılımcıların 2,7 yıl boyunca DPP'ye randomize edilmesi Haziran 1999'da sona erdi. Üç tedavi grubuna (yoğun yaşam tarzı değişikliği, standart bakım artı metformin ve standart bakım artı plasebo) ilişkin temel veriler, randomize edilen 3.234 katılımcı için sunulmaktadır. SONUÇLAR Tüm katılımcıların %55'i beyaz ırktan, %20'si Afrikalı-Amerikalı, %16'sı Hispanik, %5'i Amerikan Kızılderili ve %4'ü Asyalı-Amerikalıydı. Girişteki ortalama yaşları 51 +/- 10,7 (ortalama +/- SD) idi ve %67,7'si kadındı. Ayrıca %16'sı 40 yaşın altında ve %20'si > veya = 60 yaşındaydı. Kadınların %48'i postmenopozal dönemdeydi. Erkeklerde ve kadınlarda benzer sıklıklarda hiperkolesterolemi (sırasıyla %37 ve %33) veya hipertansiyon (sırasıyla %29 ve %26) öyküsü vardı. Açlık lipid tespitlerine göre erkeklerin %54'ü ve kadınların %40'ı anormal lipid profilleri için Ulusal Kolesterol Eğitim Programı kriterlerine uymaktadır. Erkeklerin, kadınlardan daha fazla sayıda sigara içtiği ya da geçmişte sigara içtiği ya da koroner kalp hastalığı öyküsü olduğu görüldü. Ayrıca erkeklerin yüzde 66'sının, kadınların ise yüzde 71'inin birinci derece akrabasında diyabet hastası olduğu görüldü. Genel olarak, BMI başlangıçta ortalama 34,0 +/- 6,7 kg/m2 olup, erkeklerin %57'si ve kadınların %73'ünün BMI > veya = 30 kg/m2'dir. Erkeklerde ortalama açlık plazma glukozu (6,0 +/- 0,5 mmol/l) ve HbA1c (5,9 +/- %0,5), kadınlardaki değerlerle (sırasıyla 5,9 +/- 0,4 mmol/l ve 5,9 +/- %0,5) benzerdi ). SONUÇLAR DPP, tip 2 diyabet gelişimi açısından yüksek risk altında olan geniş bir yaş, obezite ve etnik ve ırksal kökene sahip katılımcılardan oluşan büyük bir kohortu başarıyla randomize etti. Çalışmada müdahalelerin diyabet gelişimine etkileri incelenecek. |
24705390 | ARKA PLAN VE AMAÇLAR Helicobacter pylori mide kanserinin gelişiminde önemli bir etiyolojik faktördür. Bu çalışmanın amacı, H. pylori enfeksiyonlarının mide epitel hücrelerinde mutajenik olayların indüklenmesindeki rolünü analiz etmektir. Yüksek tuzlu diyetin genotoksik risk faktörü olarak etkisi de araştırıldı. YÖNTEMLER Big Blue transgenik erkek fareler (C57Bl/6), 6 ve 12 ay boyunca H. pylori (SS1 suşu) veya Helicobacter felis (CS1 suşu) ile aşılandı. Mide seviyesindeki mutasyonların sıklığı ve spektrumu değerlendirildi. İnflamatuar konak tepkisi ve ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve immünohistokimya analizi ile indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ekspresyonu da gerçekleştirildi. SONUÇLAR 6 ay sonra, H. pylori ve H. felis ile enfekte edilmiş farelerde gastrik mutant sıklığı, enfekte olmamış farelere göre sırasıyla 4 kat ve 1.7 kat daha yüksekti. Oksidatif hasarlardan kaynaklandığı bilinen yüksek sıklıkta transversiyonlarla (AT --> CG ve GC --> TA) ilişkilendirildi. Helicobacter ile enfekte olmuş farelerde şiddetli gastrit ve yüksek düzeyde iNOS haberci RNA ekspresyonu sergilendi. Aşılamadan 12 ay sonra hiperplazi gelişti ve H. pylori ve H. felis ile enfekte edilmiş farelerde hem mutajenik etkiler hem de iNOS ekspresyonu azaldı. Mide mutasyonunun sıklığı açısından yüksek tuzlu diyet ve Helicobacter enfeksiyonunun sinerjistik etkisi gözlenmedi. SONUÇLAR Big Blue transgenik fare modelinde H. pylori enfeksiyonuna bağlı doğrudan gastrik mutajenik etki, aşılamadan 6 ay sonra gösterilmiştir. Bu genotoksisite, inflamatuar konak tepkisini içeren oksidatif DNA hasarına atfedilebilir. |
24706198 | Tat sistemi, katlanmış proteinleri bakteriyel ve tilakoid membranlar boyunca taşır. Gram-negatif organizmalarda, bir TatABC substrat bağlama kompleksi ve ayrı TatA kompleksinin, translokasyon için gerekli olan üç alt birimin tümü ile aktif bir translokon oluşturmak üzere birleştiğine inanılmaktadır. Çoğu Gram-pozitif organizmada tatB geni bulunmaz; bu da organizasyonda büyük farklılıklara ve etki tarzında olası farklılıklara işaret eder. Burada Bacillus subtilis'in tatAdCd genleri tarafından kodlanan Tat komplekslerini inceledik. Bir Escherichia coli tat null mutantında tatAdCd'nin ekspresyonu, kofaktör içeren büyük bir E. coli Tat substratı olan TorA'nın verimli bir şekilde dışarı aktarılmasıyla sonuçlanır. TatAd geninin, tatAE veya tatB'den yoksun E. coli mutantlarını tamamladığını gösterdik, bu da B. subtilis'te bu alt birimin iki işlevli bir rolü olduğunu gösteriyor. İkinci olarak, temel açılardan yeni olan iki farklı Tat kompleksini tanımladık ve karakterize ettik: analog E. coli TatABC kompleksinden önemli ölçüde daha küçük olan yaklaşık 230 kDa'lık bir TatAdCd kompleksi (BN jellerinde yaklaşık 370 kDa) ve ayrı bir TatAd kompleksi . İkincisi, jel filtrasyon kromatografisi ile değerlendirildiği üzere yaklaşık 270 kDa'lık ayrı bir varlıktır ve boyutu yaklaşık 50 kDa ila 600 kDa arasında değişen oldukça heterojen E. coli TatA kompleksinden çok farklıdır. TatA heterojenliği, translokasyona uğrayan Tat substratlarının değişen boyutuna bağlanmıştır, ancak B. subtilis TatAd kompleksinin tekil doğası, ayrı TatAC ve TatA komplekslerinin tek bir translokon formu oluşturabileceğini düşündürmektedir. |
24707550 | Makrofajlar, Schistosoma mansoni'ye karşı doğuştan ve edinilmiş bağışıklık tepkilerinde çok önemli bir rol oynar. Bu hücrelerin klasik (M1) veya alternatif (M2) aktivasyon durumları, sırasıyla doğuştan bağışıklık veya fibrotik yeniden şekillenme yoluyla doku hasarındaki rollerini daha da tanımlar. Bu çalışmada şu soruyu ele aldık: S. mansoni tarafından uyarılan sistemik Th2 tipi sitokin polarizasyonu makrofaj farklılaşmasını ve aktivasyonunu etkiler mi? Bu amaçla, aktivasyon durumlarını ve S. mansoni yumurta antijenleri de dahil olmak üzere spesifik TLR agonistlerine tepkilerini belirlemek için S. mansoni yumurtasının neden olduğu pulmoner granülomlara sahip farelerden ve sorgulanmamış (veya saf) farelerden alınan kemik iliği kaynaklı makrofajları analiz ettik. Saf makrofajlardan farklı olarak, Th2-polarize farelerden alınan makrofajlar yapısal olarak önemli ölçüde daha yüksek "inflamatuar bölge-1'de bulunan" (FIZZ1) ve ST2'yi (M2 belirteçleri) eksprese etti ve önemli ölçüde daha düşük NO sentaz 2, CCL3, MIP-2, TNF-alfa ve IL'yi ifade etti -12 (M1 işaretleri). Ayrıca, saf makrofajlarla karşılaştırıldığında, Th2 polarize makrofajlar, bu hücrelerde M2 ve M1 belirteçleri için sürekli olarak önemli ölçüde daha yüksek gen ve protein seviyelerini indükleyen spesifik TLR agonistlerinin varlığına karşı gelişmiş yanıtlar sergiledi. Birlikte bu veriler, S. mansoni yumurtasının neden olduğu granüloma yanıtları sırasında kemik iliği öncülleri tarafından alınan sinyallerin, makrofajların gelişimini dinamik olarak değiştirdiğini ve bu hücrelerin TLR yanıtını arttırdığını, bunun da sonuçta pulmoner granülomatöz yanıt üzerinde önemli bir etkiye sahip olabileceğini göstermektedir. |
24712186 | İki membran proteininin, STIM1 ve Orai1'in her birinin, mağaza tarafından işletilen kanalların (SOC) aktivasyonu için gerekli olduğu gösterilmiştir. Ancak bu proteinlerin fonksiyonel olarak nasıl etkileştiği bilinmiyor. Burada STIM1 ve Orai1'in birlikte ifade edildiğinin fonksiyonel SOC'leri yeniden oluşturduğunu ortaya koyuyoruz. Tek başına ifade edilen Orai1, insan embriyonik böbrek 293 hücrelerinde depoyla çalıştırılan Ca(2+) girişini (SOCE) ve sıçan bazofilik lösemisinde Ca(2+) salınımıyla aktifleştirilen Ca(2+) akımını (I(CRAC)) güçlü bir şekilde azaltır. hücreler. Bununla birlikte, depoyu algılayan STIM1 proteini ile birlikte ifade edilen Orai1, SOCE'de büyük bir artışa neden olarak Ca(2+) giriş oranını 103 kata kadar artırır. Bu giriş tamamen depoya bağımlıdır çünkü aynı ortak ifade depodan bağımsız ölçülebilir bir Ca(2+) girişine neden olmaz. Giriş, SOC engelleyici 2-aminoetoksidifenilborat tarafından tamamen engellenir. Orai1 ve STIM1 birlikte ekspresyonu ayrıca sıçan bazofilik lösemi hücrelerinde CRAC kanalı fonksiyonunda büyük bir kazanıma neden oldu. Yakın STIM1 homologu STIM2, tek başına ifade edildiğinde SOCE'yi inhibe etti ancak Orai1 ile birlikte ifade edildiğinde önemli miktarda yapısal (depodan bağımsız) Ca(2+) girişine neden oldu. STIM proteinlerinin, Ca(2+) deposunu algılamaya ve içsel kanal özellikleri olmadan endoplazmik retikulum-plazma membran eşleşmesine aracılık ettiği bilinmektedir. Hem Orai1 hem de STIM1'in varlığına bağlı olarak SOC fonksiyonunda güçlü bir kazanım ortaya koyan sonuçlarımız, Orai1'in Ca(2+) girişinden sorumlu PM kanalı bileşenine katkıda bulunduğunu güçlü bir şekilde ortaya koymaktadır. SOC fonksiyonunun Orai1 aşırı ekspresyonu ile baskılanması muhtemelen STIM1 ve Orai1 arasında gerekli bir stokiyometriyi yansıtır. |
24713020 | Tet aracılı DNA oksidasyonu, yakın zamanda tanımlanmış bir memeli epigenetik modifikasyonudur ve hücre kaderi geçişlerindeki fonksiyonel rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, üç Tet geninin hepsinde silinmiş fare embriyonik fibroblastlarını (MEF'ler) türetiyoruz ve bunların indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC'ler) yeniden programlanma kapasitelerini inceliyoruz. Tet eksikliği olan MEF'lerin, mezenkimal-epitelyal geçiş (MET) adımındaki bir blok nedeniyle yeniden programlanamayacağını gösterdik. TDG'de eksik olan MEF'lerin yeniden programlanması da benzer şekilde bozulmuştur. Yeniden programlamadaki blokaj, en azından kısmen, Tet ve TDG tarafından desteklenen oksidatif demetilasyona bağlı olan anahtar miRNA'ların kusurlu aktivasyonundan kaynaklanır. Etkilenen miRNA'ların veya katalitik olarak aktif Tet ve TDG'nin yeniden dahil edilmesi, nakavt MEF'lerdeki yeniden programlamayı geri yükler. Bu nedenle, gen aktivasyonunu teşvik etmek için oksidatif demetilasyonun, fibroblastların pluripotense yeniden programlanması için işlevsel olarak gerekli olduğu görülmektedir. Bu bulgular, hücre soyunun dönüşümünde epigenetik engellerin rolüne dair mekanik bir bakış açısı sağlar. |
24721347 | Sıtma biliminin kurucu babaları bilimsel özgünlüğü, araştırma azmini, güçlü karakterleri, ilgi genişliğini ve sosyal kaygıyı birleştirdi. Yüz yıl sonra araştırma ve anlayış büyük ilerleme kaydetti ancak dünya hâlâ büyük bir sıtma yükünü taşıyor. Gelecek yüzyıl için araştırmalar, kontrollü olarak kullanılacaksa hem daha fazla uzmanlaşmayı hem de bütünsel bir yelpazeyi, multidisipliner ekip çalışmasını gerektirmektedir. Çevresel değişiklikler ve müdahaleler, geçmişteki statik değil, dinamik ve değişen bir sıtma modeli üretir. Araştırma, parazitin orijinal yaşam döngüsünden itibaren elektron mikroskobunda, biyokimyasal ve genom seviyelerinde, azalan boyut ölçeklerinde ve kontrol için niceliksel epidemiyolojik döngülerde bir dizi başka döngüyü analiz etti. Bu kavramlara son zamanlarda yapılan eklemeler, aşamaya özgü antijenler, yalnızca parazitler yerine hastalık döngüleri, sadece vakalardan ziyade parazit popülasyonlarının dikkate alınması ve ayrıca parazit-insan konakçı-vektör üçlüsünün her bir bileşenindeki genetik çeşitlilik olmuştur. Bu ciltte, sıtma parazitleri, anofelinler ve insanların etkileşimli popülasyon genetiği olarak temel sıtma biliminin biyomedikal yönlerinin tutarlı bir genel resmi ilk kez ortaya çıkıyor. Bu, ilaca direnç, aşı geliştirme, böcek ilacı ve ağ kontrolü gibi büyük biyolojik sıtma sorunlarıyla ilgilenen yeni yüzyıl için tutarlı bir model sağlar ve sosyo-ekonomik çalışmalarla birlikte kontrol çabalarının yenilenmesini besleyebilir. Sıtmanın zaman ve mekandaki büyük ölçekli değişiklikleri üzerine yapılan yeni çalışma, yerel ve küresel çevresel değişikliklerin salgınları tahmin etmedeki etkileri konusunda kesin bilgi sahibi olmamızı sağlıyor. Gelecekteki araştırmalar, kontrolün sağlık sisteminin farklı düzeylerini birbirine bağlaması kadar, bu farklı anlayış ölçeklerini birbirine bağlamakla da ilgili olacaktır. Yoksul holoendemik ülkelerdeki korkunç durum, sıtma biliminin kurucularının dahil olduğu türden pratik desteği de gerektiriyor. Tutarlı bir anlayışın, Sıtmayı Geri Alma'dan itibaren gelecek yüzyıl için yeni kontrol çabalarını beslemesi gerekiyor. |
24721866 | Makrofaj kaynaklı köpük hücreleri aterosklerozun ilerlemesinde önemli rol oynar. Daha önce, p38 MAPK/Akt sinyallemesine yol açan ERK1/2'ye bağımlı granülosit/makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ifadesinin, oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (Ox-LDL) kaynaklı makrofaj proliferasyonu için önemli olduğunu bildirmiştik. Burada AMP ile aktifleşen protein kinazın (AMPK) aktivasyonunun makrofaj proliferasyonunu baskılayıp baskılayamayacağını araştırdık. Fare peritoneal makrofajlarının Ox-LDL ile indüklenen proliferasyonu, [(3)H]timidin katılımı ve hücre sayma analizleri ile değerlendirildi. Proliferasyon, AMPK aktivatörü 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonükleosit (AICAR) tarafından önemli ölçüde inhibe edildi ve dominant-negatif AMPKalpha1 tarafından restore edildi; bu, AMPK aktivasyonunun makrofaj proliferasyonunu baskıladığını ortaya koydu. AICAR, Ox-LDL'nin neden olduğu ERK1/2 fosforilasyonunu ve GM-CSF ifadesini kısmen bastırdı; bu, makrofaj çoğalmasının AICAR aracılı baskılanmasında başka bir mekanizmanın da rol oynadığını ortaya koydu. AICAR, p38 MAPK/Akt sinyalini baskılamadan GM-CSF'nin neden olduğu makrofaj çoğalmasını bastırdı. GM-CSF, p53 fosforilasyonunu ve ekspresyonunu baskıladı ve Rb fosforilasyonunu indükledi. p53 veya p27(kip)'in aşırı ekspresyonu, GM-CSF'nin indüklediği makrofaj proliferasyonunu baskıladı. AICAR, hücre döngüsü durmasını indükledi, p53 fosforilasyonunu ve ekspresyonunu arttırdı ve AMPK aktivasyonu yoluyla GM-CSF'nin indüklediği Rb fosforilasyonunu baskıladı. Ayrıca, AICAR, AMPK aktivasyonu yoluyla p21(cip) ve p27(kip) ekspresyonunu indükledi ve p21(cip) ve p27(kip)'in küçük müdahaleci RNA'sı (siRNA), makrofaj çoğalmasının AICAR aracılı baskılanmasını eski haline getirdi. Sonuç olarak, AMPK aktivasyonu, GM-CSF ekspresyonunu baskılayarak ve hücre döngüsü durmasını indükleyerek Ox-LDL kaynaklı makrofaj proliferasyonunu baskıladı. AMPK aktivasyonunun bu etkileri ateroskleroz için terapötik hedefleri temsil edebilir. |
24724242 | ARKA PLAN Böbrek transplantasyonu hastalarında mutlak kırık riski, eşleştirilmiş kontrollere göre 3 kat daha fazladır. Semptomatik kırıkların çoğu periferiktir, bu da kortikal kemikte daha fazla hasar olduğunu düşündürür. Periferik kantitatif bilgisayarlı tomografi (pQCT), kortikal ve trabeküler kemiklerin ayrı noninvaziv değerlendirmelerine olanak tanıyan yeni bir görüntüleme tekniğidir. 12 böbrek nakli hastasında (yedi erkek ve beş kadın) pQCT ile kortikal kemiği 27 normal kontrolle karşılaştırma amacıyla araştırdık. YÖNTEMLER pQCT (XCT 960, Stratec, Pforheim, Almanya), baskın olmayan ön kolun distal yarıçapına (ulna uzunluğunun %15'i, yarıçap uç plakasının proksimalinde) uygulandı. Toplam ve kortikal kemik mineral yoğunluğunu (TBMD, cBMD), toplam (kesitsel) ve kortikal alanı (TA, cA), kortikal kalınlığı (cThk), endosteal ve periosteal çevreleri ve bükülme oranını (r/cThK) değerlendirdik. SONUÇLAR Normal kontrollerle karşılaştırıldığında, transplantasyon hastalarının tamamı bir bütün olarak TA'da, endosteal çevrede (P < 0,001) ve bükülme oranında (P < 0,001) anlamlı bir artış ve cThK'da anlamlı bir azalma (P < 0,001) gösterdi. . Kadın hastalarda cA (51,4'e karşı 69,3 [piksel n]; P < 0,0001) ve cThK'de (2,08'e karşı 2,78 mm; P < 0,0001) belirgin bir azalma vardı. Erkek hastalarda ayrıca cThK'da bir azalma (2,54'e karşı 3,30 mm; P = 0,0001) ve endosteal çevrede bir artış (31,2'ye karşı 26,4 mm; P < 0,0001) vardı. Böbrek grefti öncesinde diyalizde geçen toplam süre, kortikal kalınlık ile negatif korelasyon gösterdi (r = 0,62; P < 0,01). SONUÇ Sonuçlarımız, kortikal kemikteki belirgin incelmenin böbrek transplantasyonu hastalarında artan periferik kırık insidansını açıklayabileceğini göstermektedir. |
24725136 | ARKA PLAN Ataksi ve hipogonadizm kombinasyonu ilk olarak bir asırdan fazla bir süre önce tanımlandı ancak genetik temeli belirsizliğini korudu. YÖNTEMLER Ataksi ve hipogonadotropik hipogonadizmi olan bir hastada tam ekzom dizilimi gerçekleştirdik ve ardından benzer şekilde etkilenen hastalarda aday genlerin hedefli dizilimini gerçekleştirdik. Nörolojik ve üreme endokrin fenotipleri ayrıntılı olarak karakterize edildi. Dizi değişkenlerinin etkileri ve epistatik etkileşimin varlığı bir zebra balığı modelinde test edildi. SONUÇLAR Sırasıyla bir ubikuitin E3 ligaz ve bir deubikuitinazı kodlayan RNF216 ve OTUD4'te digenik homozigot mutasyonlar, akraba ailesinde etkilenen üç kardeşte bulundu. Ek tarama, ilgisiz bir hastada RNF216'da bileşik heterozigot kesik mutasyonları ve diğer dört hastada tek heterozigot zararlı mutasyonları tanımladı. Zebra balığı embriyolarında rnf216 veya otud4'ün yıkılması göz, optik tektum ve beyincikte kusurlara neden oldu; Her iki genin kombinatoryal baskılanması, mutant olmayan ancak mutant olmayan insan RNF216 veya OTUD4 haberci RNA tarafından kurtarılan bu fenotipleri şiddetlendirdi. Tüm hastalarda ilerleyici ataksi ve demans vardı. Beyincik yollarında ve hipokampusta nöron kaybı gözlendi; hayatta kalan hipokampal nöronlar, ubikuitin-immünoreaktif intranükleer kapanımlar içeriyordu. Üreme endokrin ekseninin hipotalamik ve hipofiz seviyelerinde kusurlar tespit edildi. SONUÇLAR Hipogonadotropik hipogonadizm, ataksi ve demans sendromu, RNF216'daki mutasyonların etkisizleştirilmesinden veya RNF216 ve OTUD4'teki mutasyonların kombinasyonundan kaynaklanabilir. Bu bulgular, düzensiz yaygınlaşmayı nörodejenerasyon ve üreme işlev bozukluğuyla ilişkilendiriyor ve hastalığa neden olan genetik etkileşimleri ortaya çıkarmak için fonksiyonel çalışmalarla birlikte tam ekzom dizilemenin gücünü vurguluyor. (Ulusal Sağlık Enstitüleri ve diğerleri tarafından finanse edilmektedir.). |
24726600 | Kanıtlar, kanser immünoterapisinin yakın gelecekte birçok kanser türüne sahip birçok hasta için kombinasyon tedavi planının önemli bir parçası olacağını göstermektedir. Farklı antitümör ve tümörü teşvik eden lökositleri içeren birçok türde bağışıklık süreci vardır ve tümör hücreleri, bağışıklık tepkisinden kaçmak için birçok strateji kullanır. Tümör mikro ortamı, antitümör bağışıklığını sınırlamak için hangi bağışıklık baskılayıcı yolların etkinleştirileceğinin belirlenmesine yardımcı olabilir. Buna efektör T hücreleri ve miyeloid hücreler üzerindeki bağışıklık kontrol noktası reseptörleri ve inhibitör sitokinlerin ve metabolitlerin salınması dahildir. Bu yolları, özellikle de bağışıklık kontrol noktası reseptörlerini hedef alan terapötik yaklaşımlar, melanom da dahil olmak üzere ileri evre kanserli hastalarda kalıcı antitümör tepkilerini tetikleyebilir. Bununla birlikte, çoğu hasta monoterapi yaklaşımlarına iyi yanıt vermez ve optimal terapötik faydayı elde etmek için alternatif stratejilere ihtiyaç vardır. Bu stratejiler, tümör antijen salınımını ve antijen sunan hücre (APC) fonksiyonunu tetiklemek için tümör hücrelerinin büyük kısmının ortadan kaldırılmasını, APC fonksiyonunu geliştirmek için adjuvanların kullanılmasını ve efektör hücre aktivitesini artıran ajanların kullanılmasını içerir. Bu Derlemede, tümör mikro ortamının tümöre infiltre eden lenfositlere ve tümördeki PD-L1 ekspresyonuna göre katmanlandırılmasını ve bu sınıflandırmanın, farklı tümör mikro ortamlarını hedef alacak şekilde uyarlanmış optimal kombinasyon kanser tedavilerinin tasarımını nasıl mümkün kıldığını tartışıyoruz. |
24730100 | cAMP'nin tüm agonistler tarafından indüklenen trombosit aktivasyonunu inhibe ettiği iyice belirlenmiş olmasına rağmen, tromboksan A(2) sinyal transdüksiyon yolunun bu tür inhibisyona karşı özellikle duyarlı olduğu bulunmuştur. Bu nedenle cAMP'ye bağımlı kinazın tromboksan A(2) reseptör-G-protein kompleksinin fosforilasyonuna aracılık edip etmediğini inceledik. cAMP'nin, Galpha alt birimleri bölgesinde, yani 38-45 kDa'da çözünmüş membran proteinlerinin protein kinaz A'ya bağımlı y-(32)P]ATP etiketlemesini indüklediği bulunmuştur. Ayrıca, bu membranlardan tromboksan A(2) reseptörü-G-protein komplekslerinin ligand afinite kromatografisi ile saflaştırılması, 38-45-kDa fosfoproteinlerin tromboksan A(2) reseptörleri ile birlikte saflaştırıldığını ortaya çıkardı. Afinite sütununun bir Galpha(13) antikoru ile immünopresipitasyonu, 8-Br-cAMP'nin, tromboksan A(2) reseptörüne bağlı Galpha(13)'ün fosforilasyonunu %87 +/- %27 arttırdığını gösterdi. Ayrı deneylerde, farklı bir Galpha(13) antikoru ile kaplanmış mikrotitre kuyucukları üzerinde Galpha(13)'ün immüno-saflaştırılması, 8-Br-cAMP'nin Galpha(13) fosforilasyonunu %53 +/- %19 arttırdığını ortaya çıkardı. Son olarak, (32)P-etiketli tam trombositlerin prostasiklin ile işlenmesi, fosforile edilmiş Galpha(13)'te %90 +/- 14'lük bir artışla sonuçlandı; bu artış, adenilat siklaz inhibitörü MDL-12 ile ön işlemle ortadan kaldırıldı. Bu sonuçlar, protein kinaz A'nın, Galpha(13)'ün hem in vitro hem de in vivo fosforilasyonuna aracılık ettiğine dair ilk kanıtı sağlar ve trombositlerde tromboksan A(2) aracılı sinyallemenin cAMP tarafından tercihli inhibisyonu için bir temel sağlar. |
24731248 | DNA'daki 5-metilsitozin (5mC), gen ekspresyonunda, genomik damgalamada ve transposable elementlerin baskılanmasında önemli bir rol oynar. 5 mC, Tet (on on bir translokasyon) proteinleri tarafından 5-hidroksimetilsitosine (5hmC) dönüştürülebilir. Burada, 5hmC'ye ek olarak Tet proteinlerinin, enzimatik aktiviteye bağlı bir şekilde 5mC'den 5-formilsitozin (5fC) ve 5-karboksilsitozin (5caC) üretebildiğini gösterdik. Ayrıca fare embriyonik kök hücrelerinin ve fare organlarının genomik DNA'sında 5fC ve 5caC'nin varlığını ortaya koyuyoruz. 5hmC, 5fC ve 5caC'nin genomik içeriği, Tet proteinlerinin aşırı ekspresyonu veya tükenmesi yoluyla artırılabilir veya azaltılabilir. Böylece genomik DNA'da önceden bilinmeyen iki sitozin türevini Tet proteinlerinin ürünleri olarak tanımlıyoruz. Çalışmamız, Tet katalizli oksidasyon ve ardından dekarboksilasyon yoluyla DNA demetilasyonunun meydana gelme olasılığını arttırmaktadır. |
24735908 | BAĞLAM Aspirin, ağrıyı hafifletmek ve kalbi koruyucu etkiler için yaygın olarak kullanılmaktadır. Göz cerrahisi düşünüldüğünde ve ayrıca yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) varlığında kullanımı oftalmologlar için endişe vericidir. AMAÇ Düzenli aspirin kullanımının YBMD insidansı ile ilişkisini incelemek. TASARIM, YER VE KATILIMCILAR Beaver Barajı Göz Çalışması, Wisconsin'de yürütülen, yaşla ilişkili göz hastalıkları üzerine uzunlamasına, popülasyona dayalı bir çalışma. Sınavlar 20 yıllık bir süre boyunca (1988-1990'dan 2008-2010'a kadar) her 5 yılda bir gerçekleştirildi. Çalışma katılımcıları (N = 4926) başlangıç muayenesinde 43 ile 86 yaşları arasındaydı. Daha sonraki muayenelerde katılımcılara 3 aydan uzun süre haftada en az iki kez düzenli olarak aspirin kullanıp kullanmadıkları soruldu. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Erken AMD, geç AMD ve geç AMD'nin 2 alt tipinin (neovasküler AMD ve saf coğrafi atrofi) görülme sıklığı, Wisconsin Yaşa Bağlı Makülopati Derecelendirme Sistemine göre retina fotoğraflarında değerlendirilmiştir. BULGULAR Ortalama takip süresi 14.8 yıldı. Çalışma boyunca 512 erken AMD vakası (risk altındaki 6243 kişi ziyareti) ve 117 geç AMD vakası (risk altındaki 8621 kişi ziyareti) vardı. Retinal muayeneden 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı geç YBMD ile ilişkiliydi (tehlike oranı [HR], 1,63 [%95 GA, 1,01-2,63]; P = 0,05), tahmini insidans %1,76 (%95 GA, 1,17) idi. Düzenli kullanıcılarda %-%2,64 ve kullanmayanlarda %1,03 (%95 GA, %0,70-%1,51). Geç AMD alt tipleri için, retina muayenesinden 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı, neovasküler AMD ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi (HR, 2,20 [%95 GA, 1,20-4,15]; P = 0,01), ancak saf coğrafi atrofi ile ilişkili değildi (HR, 0,66 [HR, 0,66 [HR, 0,66]) %95 GA, 0,25-1,95]; P = 0,45). Retina muayenesinden önce 5 yıl (HR, 0,86 [%95 GA, 0,71-1,05]; P = 0,13) veya 10 yıl (HR, 0,86 [%95 GA, 0,65-1,13]; P = 0,28) aspirin kullanımı olayla ilişkili değil erken AMD. SONUÇLAR Yetişkin bir kohort arasında, gözlemlenen insidanstan 5 yıl önce aspirin kullanımı, erken veya geç YBMD vakası ile ilişkili değildi. Bununla birlikte, 10 yıl önce düzenli aspirin kullanımı, geç dönem ve neovasküler YBMD gelişme riskinde küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir artışla ilişkiliydi. |
24737389 | Ribozom biyogenezi ve protein sentezi, büyüyen bir hücrede en çok enerji tüketen işlemlerden ikisidir. Üstelik moleküler bileşenlerindeki kusurlar, gen ekspresyon modelini değiştirebilir. Dolayısıyla hücrelerin, çeviri mekanizmasının durumunu izlemek için bir gözetim sistemi geliştirmiş olması anlaşılabilir bir durumdur. Ribozom biyogeneziyle bağlantılı genlerdeki nedensel mutasyonlar ve silinmelere ilişkin son keşifler, ribozomopatiler olarak adlandırılan bir grup benzer patolojiyi tanımladı. Geçtiğimiz on yılda büyüme kontrolü ile ribozom biyogenezi arasındaki ilişkiye ilişkin çok şey öğrenildi. Çeşitli ribozom proteinlerinin ekstra-ribozomal fonksiyonlarının keşfi ve bunların p53 seviyelerini düzenlemesi, ribozom bozukluğundan hücre döngüsü düzenlemesine kadar bir bağlantı sağlamıştır. Ancak p53 ve/veya Hdm2'den bağımsız yollara işaret eden kanıtlar da mevcuttur. Bu derlemede, ribozomopatilerin patolojilerinin altında yatan mekanizmaları anlama konusundaki son gelişmeleri özetledik ve ribozom üretimi ile tümör oluşumu arasındaki ilişkiyi tartıştık. |
24742375 | Sinyal yolları, transkripsiyon faktörü (TF) aktivasyonunun farklı dinamiklerini indükleyebilir. TF'lerin çeşitli dinamik yanıtlar oluşturmak için sinyal girişlerini nasıl işlediğini araştırdık. Tomurcuklanan maya genel strese duyarlı TF Msn2, sinyalleri girdiye bağlı bir şekilde izleyebilen, filtreleyebilen veya entegre edebilen ayarlanabilir bir sinyal işlemcisi olarak görev yaptı. Bu ayarlanabilir sinyal işlemenin, fosforilasyon yoluyla hem nükleer ithalatın hem de ihracatın ikili düzenlemesinden kaynaklandığı görülüyor, çünkü bir düzenleme biçimine sahip mutantlar yalnızca bir sinyal işleme fonksiyonunu sürdürdü. Msn2 tarafından çok yönlü sinyal işleme, farklı doğal streslere karşı farklı dinamik yanıtlar üretmek için çok önemlidir. Bulgularımız, karmaşık sinyal işleme fonksiyonlarının tek bir moleküle nasıl entegre edildiğini ortaya koyuyor ve "programlanabilir" sinyal işleme fonksiyonlarına sahip TF'lerin tasarımı için bir rehber sağlıyor. |
24746892 | Bakterisidal antibiyotikler ilgili hedeflerini modüle ederek öldürür. Bu geleneksel görüş, antibiyotiklerin varlığında toksik reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretildiği alternatif, birleşik bir öldürme mekanizması öneren çalışmalarla sorgulanmıştır. Tek bir hücrenin antibiyotik varlığında hayatta kalma olasılığı ile ROS düzeyi arasında hiçbir korelasyon bulamadık. Bir ROS söndürücü olan tiyoüre, hücreleri düşük konsantrasyonlarda bulunan antibiyotiklerden korudu, ancak etki anaerobik koşullar altında da gözlendi. Aerobik veya anaerobik koşullar altında çeşitli antibiyotiklerle tedavi edilen bakterilerin hayatta kalma oranlarında esasen hiçbir fark yoktu. Bu, ROS'un bakteriyel patojenlerin antibiyotikler tarafından öldürülmesinde rol oynamadığını göstermektedir. |
24760136 | AMAÇ Farelerde fotoreseptörler ve ikinci derece nöronlar arasındaki görsel iletimi tehlikeye sokan, doğal olarak oluşan, b dalgası olmayan (nob) X'e bağlı resesif bir mutasyonu tanımlamak. YÖNTEMLER Etkilenen fareler, retinanın ışıkla uyarılan tepkisi, elektroretinogram (ERG) kaydedilerek tanımlandı. Görsel aktarımı değerlendirmek için, kafa derisi elektroduyla kortikal potansiyeller kaydedildi. Nob'un kalıtım modeli, nob hayvanlarının normal farelerle çiftleştirilmesiyle tanımlandı. Retina histolojik analizi ışık mikroskobu ile yapıldı. SONUÇLAR Fotoreseptör aracılı ERG bileşeni (a-dalgası) nob farelerde normal olmasına rağmen, postreseptör nöronal aktiviteyi yansıtan ana yanıt bileşeni (b-dalgası) eksikti. Nob hayvanlarda görsel olarak yönlendirilen kortikal aktivite de anormaldi. Işık mikroskobik düzeyde, nob retinanın normal bir sito mimarisine sahip olduğu görüldü. SONUÇLAR Bu bulgular, nob kusurunun, görsel bilginin retina yoluyla iletilmesine müdahale ettiğini ve bu farelerin, dış retinal sinaptik fonksiyonun incelenmesi için yararlı bir model olduğunu göstermektedir. Buna ek olarak, bu mutant fare, hastaların çubuk aracılı görsel hassasiyette derin bir kayıp yaşadığı bir insan hastalığı olan doğuştan sabit gece körlüğünün tam formu için bir hayvan modeli sağlıyor gibi görünüyor. |
24766509 | Daha önce mezenkimal kök hücrelerin steroidojenik faktör-1 ve 8bromo-cAMP tedavisi yoluyla steroidojenik hücrelere farklılaştırılabileceğini göstermiştik. Nükleer reseptör 5A ailesi nükleer reseptörlerinden bir diğeri olan karaciğer reseptör homolog-1'in 8bromo-cAMP ile kullanımı da insan mezenkimal kök hücrelerinin steroid hormon üreten hücrelere farklılaşmasıyla sonuçlandı. Aynı yaklaşımlar embriyonik kök hücreler veya embriyonal karsinoma hücreleri gibi diğer farklılaşmamış hücrelere uygulanamaz çünkü nükleer reseptör 5A ailesinin aşırı ekspresyonu bu hücrelere sitotoksiktir. ROSA26 lokusunda tetrasiklinle düzenlenen steroidojenik faktör-1 genini taşıyan embriyonik kök hücreler oluşturduk. Embriyonik kök hücreler ilk olarak kollajen IV kaplı tabaklarda kültürlenerek ve steroidojenik faktör-1'in ekspresyonundan önce retinoik asitin darbeli maruziyetiyle tedavi edilerek mezenkimal hücre soyuna farklılaştırıldı. Tedavi edilmemiş embriyonik kök hücreler, hücrelerin hayatta kalamaması nedeniyle lösemi inhibitör faktör yokluğunda steroidojenik faktör-1 ekspresyonu ile steroidojenik hücrelere dönüştürülemese de, farklılaşmış hücreler, steroidojenik faktör-1 ekspresyonu yapıldığında başarılı bir şekilde steroidojenik hücrelere dönüştürülebildi. faktör-1 indüklendi. Adrenokortikal benzeri hücrelerin özelliklerini sergilediler ve büyük miktarda kortikosteron ürettiler. Bu sonuçlar, pluripotent kök hücrelerin, mezenkimal hücre soyu yoluyla nükleer reseptör 5A protein ailesi tarafından steroidojenik hücrelere farklılaştırılabileceğini gösterdi. Bu yaklaşım, steroidogenez eksikliklerinin neden olduğu hastalıklar için gelecekteki gen terapisi için bir hücre kaynağı sağlayabilir. |
24770122 | Kronik günlük baş ağrısı olan hastaların tedavi öncesi ve sonrası klinik ve kişilik özelliklerini değerlendirmek için 20 hasta incelendi ve Minnesota Çok Yönlü Kişilik Envanteri (MMPI [İtalyanca 356 maddelik kısaltılmış versiyon]) ve Boğaz ve Sürekli Kaygı İndeksi 1,2 ( STAI) uygulandı. İki grup vardı: "dönüşüm V" konfigürasyonuna sahip grup 1 (n = 6) (hipokondri ve histeri ölçeklerinin yükseldiği, depresyon ölçeğinin biraz daha düşük olduğu); ve depresyon ve diğer MMPI ölçeklerinde yükselme olan grup 2 (n = 13). Bir hastada ölçek yükselmesi görülmedi. STAI 1,2 skorları her iki grupta da yüksekti. Hemen hemen tüm hastalarda çeşitli psikosomatik semptomlar ve bazı migren özellikleri mevcuttu. Baş ağrısının ortaya çıkışı, şiddeti ve süresi düzenli olarak kaydedildi ve tedaviden sonra MMPI ve STAI tekrar uygulandı. Baş ağrılarında iyileşme ve birçok MMPI ve STAI 2 skorunda azalma gözlendi. Ancak 20 hastanın 12'sinde tedaviden sonra dönüşüm V konfigürasyonu görüldü. Kronik günlük baş ağrısının çoğu vakada migrene dönüştüğü ve hastaların tamamında anksiyete düzeyinin, bazılarında ise histerik özelliklerin eşlik ettiği sonucuna varıldı. Zamanla bu hastalarda depresif bozukluk gelişebilir. Tedavi sonrasında histerik özellikler, tedaviden önce bu özellikleri gösterenlerde hala daha düşük düzeyde mevcuttur ve depresyon geçirenlerde ortaya çıkabilir. |
24770913 | İçe doğru doğrultucu K+ kanalları (IRK'ler), yüksek oranda K(+) seçici, membran potansiyelinin ve hücre hacminin dinlenmesini korumaya yardımcı olan integral membran proteinleridir. Bir sınıf olarak integral membran proteinleri sıklıkla N-glikosile edilir ve bağlı karbonhidrat hücre dışıdır ve belki de işlevi modüle eder. Ancak glikosilasyonun dinamik etkileri henüz moleküler düzeyde gösterilmemiştir. IRK ailesinin bir üyesi olan ROMK1, tek bir N-glikosilasyon konsensüs dizisine sahip olduğundan glikosilasyon çalışmalarına özellikle uygundur (Ho, K., Nichols, C.G., Lederer, W.J., Lytton, J., Vassilev, P.M., Kanazirska). , M.V. ve Herbert, S.C. (1993) Nature 362, 31-38). ROMK1'in bir böcek hücre hattının (Spodoptera frugiperda, Sf9) plazmalemmasında fonksiyonel bir durumda eksprese edildiğini ve glikosile edilmiş ve glikosile edilmemiş iki yapıya sahip olduğunu gösterdik. İşlevselliği test etmek için glikosilasyon, bir N117Q mutasyonu veya tunikamisin tedavisi yoluyla ortadan kaldırıldı. Tüm hücre akımları, yabani tiple karşılaştırıldığında glikosile edilmemiş formların her ikisinde de büyük ölçüde azaldı. Tek kanallı akımlar, nedensel faktör olarak açılma olasılığı po'da dramatik bir azalma olduğunu ortaya çıkardı. Böylece biyokimyasal olarak N-glikosilasyon sekansının hücre dışı olduğunu gösterdik; bu, IRK'ların mevcut topolojik modelleriyle tutarlı bir sonuçtur ve karbonhidrat tarafından sekans doluluğunun ROMK1'in açık durumunu stabilize ettiği sonucuna vardık. |
24783597 | ARKA PLAN IL-23R'yi eksprese eden Th17 hücrelerinde üretilen interlökin (IL)-17F, IL-17 sitokin ailesinin yeni bir üyesidir. IL23R'nin inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ile ilişkisi göz önüne alındığında, bağırsak gen ekspresyonu ve IL17F p'nin etkisi dahil olmak üzere IL-17F'nin IBD'deki rolünü karakterize ettik. His161Arg polimorfizminin Crohn hastalığı (CD) ve ülseratif kolitin (UC) hastalık duyarlılığı ve fenotipi üzerindeki etkisi. Ek olarak IL17F p'yi de analiz ettik. IL23R ve NOD2/CARD15 varyantlarıyla potansiyel epistaz için His161Arg polimorfizmi. YÖNTEMLER Bağırsak IL-17F mRNA ekspresyonu, kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile ölçüldü. 1682 kişiden alınan genomik DNA (CD: n = 499; UC: n = 216; kontroller: n = 967), IL17F p'nin varlığı açısından analiz edildi. His161Arg polimorfizmi, 3 NOD2 varyantı, s. Arg702Trp, s. Gly908Arg ve s. Leu1007fsX1008 ve CD ile ilişkili 10 IL23R varyantı. SONUÇLAR Bağırsak IL-17F mRNA ekspresyonu, CD'deki iltihaplanmamış biyopsilerle karşılaştırıldığında iltihaplı kolonik lezyonlarda 4,4 kat arttı (P = 0,016), ancak UC'de bu artış olmadı. Ancak ortalama bağırsak IL-17F mRNA ekspresyonu UC'de CD'ye göre daha yüksekti (P < 0.0001). IL17F s. His161Arg substitüsyonu İBH hastalarında ve kontrollerde benzer sıklıkta gözlendi ve belirli bir hastalık fenotipiyle ilişkili değildi, ancak düşük vücut kitle indeksi (BMI; P = 0.009) ve hastalığın daha erken başlangıç yaşı (P = 0.039) ile zayıf bir şekilde ilişkiliydi. UC'de. IL17F p arasında epistaz olduğuna dair hiçbir kanıt yoktu. IL23R geninde His161Arg polimorfizmi ve IBD ile ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri. SONUÇLAR Aktif CD'de bağırsak IL17F gen ekspresyonu artmıştır. IL17F s. His161Arg polimorfizmi IBD duyarlılığı ile ilişkili değildir ve CD ile ilişkili IL23R varyantları ile epistatik etkileşimi yoktur. |
24790460 | Kötü huylu beyin tümörleri, geniş bir yelpazedeki bireylerde orantısız düzeyde morbidite ve mortalitenin nedeni olmaya devam ediyor. Yetişkin ve pediatrik popülasyonda en yaygın varyantlar (sırasıyla malign glioma ve medulloblastoma) son yirmi yılda giderek artan yoğun araştırmalara konu olmuş ve bu varyantların temel biyolojisi ve patogenezinin anlaşılmasında önemli ilerlemelere yol açmıştır. Bu İnceleme, gelişen moleküler patoloji kavramı bağlamında bu gelişmeleri özetlemekte ve bu çalışmanın yeni tedavi rejimlerinin tasarımı üzerindeki etkilerini tartışmaktadır. |
24795767 | Mevcut çalışma, periferik lenfosit alt gruplarının, özellikle CD4+ yardımcı T hücresi iyileşmesinin kantitatif ölçümünün, allojenik kök hücre nakli sonrası genel sağkalım (OS) ve nüksetmeyen mortalite (NRM) dahil olmak üzere nakil sonuçlarını tahmin etmedeki rolünü değerlendirmektedir. Aşağıdaki tanılara sahip toplam 69 allojenik alıcı dahil edildi: akut miyeloid lösemi 42, akut lenfoblastik lösemi 5, kronik miyeloid lösemi 15, Hodgkin dışı lenfoma 5 ve yüksek riskli miyelodisplastik sendrom 2. Periferik lenfosit alt kümesi sayımları (CD3+ T hücreleri, CD3+4+ yardımcı T hücreleri, CD3+8+ sitotoksik T hücreleri, CD19+ B hücreleri ve CD56+ doğal öldürücü hücreler) 3, 6 ve 12. ayda ölçüldü. 3 ayda CD4+ yardımcı T hücresi yeniden yapılanması, 200 x 106/l CD4+ yardımcı T hücrelerinin kesme değerinde OS (P<0,0001), NRM (P=0,0007) ve fırsatçı enfeksiyonlar (P=0,0108) ile güçlü bir korelasyon gösterdi. . Hızlı CD4+ yardımcı T hücresi iyileşmesi aynı zamanda daha yüksek CD4+ yardımcı T hücresi nakli dozu (P=0.006) ve donör tipi (P<0.001) ile de ilişkiliydi. 3 ayda erken bir CD4+ yardımcı T hücresi iyileşmesi, 12 aya kadar daha sonra daha hızlı bir yardımcı T hücresi iyileşmesi ile ilişkiliydi, ancak B hücresi iyileşmesi ile ilişkili değildi. Çok değişkenli bir analizde, CD4+ yardımcı T hücrelerinin 3 ayda hızlı iyileşmesi, OS (P=0,001) ve NRM (P=0,005) açısından daha yüksek CD34+ hücre nakli dozuyla birlikte olumlu bir prognostik faktördü. |
24825841 | İnsan Lökosit Antijenleri (HLA) ile uyumsuz uyarılmış pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) immünolojik olarak reddedilme olasılığı, bunların terapötik potansiyellerini sınırlar. Burada, seçilmiş 150 homozigot HLA tipi gönüllüden oluşan bir doku bankasının, minimum immünsüpresyon gereksinimi ile Birleşik Krallık nüfusunun %93'ünü nasıl karşılayabildiğini gösteriyoruz. Modelimiz, çok sayıda bireyin olası tiplendirilmesini engelleyen bir iPSC kök hücre bankası oluşturmak için mevcut HLA tipi numunelerin kullanılmasına yönelik pratik bir yaklaşım sağlar. |
24828165 | Timik epitel hücreleri (TEC), T hücre repertuarının oluşturulması ve kalite kontrolü için gerekli yapısal ve fonksiyonel mikro ortamı oluşturur. Ek olarak, çok sayıda dokuyla sınırlı antijenin (TRA) ektopik bir kaynağını sağlarlar; bu özellik, karışık gen ekspresyonu (pGE) olarak adlandırılır. pGE düzenlemesinin TEC alt grup(lar)ının hücre biyolojisi ile nasıl bağlantılı olduğu, ör. bunların ciroları ve gelişimsel ilişkileri hala tam olarak anlaşılamamıştır. pGE'nin her şeyden önce fenotipik ve işlevsel olarak olgun medüller TEC'nin (mTEC) bir özelliği olduğu gözlemi, pGE'nin tam olarak uygulanmasının mTEC farklılaşmasına bağlı olduğunu ima eder. Burada, TEC alt kümelerinin ve pGE'nin ortaya çıkışının, birey oluşumu sırasında sıkı bir şekilde ilişkili olduğunu gösteriyoruz ve olgun CD80pos mTEC'in, olgunlaşmamış bir CD80neg alt kümesinden geliştiğine dair kanıt sağlıyoruz. Bu farklılaşma aşaması doğum sonrası timusta sürekli olarak ilerler. Olgun mTEC dönüşümü 2 ila 3 hafta içinde gerçekleşirken, olgunlaşmamış mTEC daha küçük bir bisikletli ve daha büyük bir çevrimsiz havuzu kapsar. İkincisi, bu yenilenme sürecini sürdüren kararlı öncüllerin rezervuarı olarak hizmet edebilir. Verilerimiz, mTEC'in son derece dinamik bir hücre popülasyonunu temsil ettiğini belgeliyor ve bunlar, TRA'nın timustaki mevcudiyeti ve gösteriminin sürekli bir zamansal ve mekansal yeniden organizasyona maruz kaldığını ima ediyor. |
24834968 | AMAÇLAR HER-2/neu durumunun, antrasiklin bazlı kemoterapiye yanıtın öngördürücüsü olarak değeri hala tartışma konusudur. HER-2/neu gen amplifikasyonunun ve diğer biyolojik belirteçlerin farklı dozlarda neoadjuvan antrasiklin bazlı kemoterapiye yanıtı öngörmedeki katkısını değerlendirdik. YÖNTEMLER 115 primer meme kanseri hastasının klinik ve patolojik kayıtları incelendi. Kırk sekiz ve 67 hasta sırasıyla yüksek (doksorubisin > veya =20 mg/m2/hafta; epirubisin > veya =30 mg/m2/hafta) ve orta-düşük antrasiklin doz yoğunluğu rejimlerini aldı. Neoadjuvan kemoterapi öncesi tümör örneklerinde patolojik tanı, hormonal reseptör durumu (HR), Ki67 ve HER-2/neu durumu değerlendirildi. HER-2/neu, floresans yerinde hibridizasyon (FISH) yoluyla belirlendi. SONUÇLAR HER-2/neu amplifikasyonu, 18'i orta-düşük doz grubundan ve 11'i yüksek doz grubundan olmak üzere 29/115 (%25) tümörde gözlendi. Tek değişkenli analizde, yüksek bir Ki67 indeksi (> veya =%20) ve pozitif klinik aksiller düğümler, objektif bir tümör tepkisinin göstergesiydi (sırasıyla P = 0.033 ve 0.001). Çok değişkenli analizde Ki67, yanıtı öngören tek faktördü (OR = 3,08, %95 GA = 1,1-8,5, P = 0,03). HER-2/neu durumu, farklı antrasiklin doz yoğunluklarına objektif yanıtı öngörmede bir faktör değildi. Aynı bulgu HR ve Ki67 için de gözlendi. SONUÇLAR Serimizde HER-2/neu durumuna göre anlamlı bir doz-cevap ilişkisi bulunamadı. |
24863571 | Memeli mitokondriyal genomu 37 gen içerir; bunlardan 13'ü oksidatif fosforilasyon sisteminin enzim komplekslerindeki polipeptit alt birimlerini kodlar. Diğer genler, çevirileri için gerekli olan rRNA'ları ve tRNA'ları kodlar. Mitokondriyal çeviri makinesi mitokondriyal matriste bulunur ve yalnızca bu 13 enzim alt biriminin sentezine adanmıştır. İnsanlardaki mitokondriyal hastalık genellikle mitokondriyal çevirideki kusurlarla ilişkilidir. Bu, mitokondriyal protein sentezi oranında genel bir azalma, spesifik polipeptitlerin sentezinde bir azalma, anormal polipeptitlerin sentezi veya spesifik translasyon ürünlerinin stabilitesinde değişiklik olarak ortaya çıkabilir. Mitokondriyal translasyonun normal düzenindeki tüm bu değişiklikler, mitokondriyal translasyon mekanizmasının sitoplazmik translasyonu tamamen engelleyen antibiyotiklere karşı duyarsızlığından yararlanan basit bir teknikle değerlendirilebilir. Böylece, kültürlenmiş hücrelerde mitokondriyal translasyon ürünlerinin spesifik radyoaktif etiketlenmesi elde edilebilir ve sonuçlar, gradyan jelleri üzerinde görselleştirilebilir. Hasta biyopsilerinden kültürlenen hücrelerde mitokondriyal translasyonun analizi, hem mitokondriyal hem de nükleer genomlarda hastalığa neden olan mutasyonların araştırılmasında faydalıdır. |
24864273 | Caenorhabditis elegans siklinleri A1, B ve B3 için cDNA'ları klonladık. Siklin A1 ve B, diğer türlerin A veya B tipi siklinleriyle en yakından ilişkiliyken, siklin B3 bu siklinlerle daha az ilişkilidir. Bununla birlikte, bu siklin yakın zamanda tanımlanan tavuk siklin B3'e en çok benzemektedir. Bir Caenorhabditis homologu tanımlamamız, siklin B3'ün evrim sırasında korunduğunu göstermektedir. Siklin A1, A tipi bir multigen ailesinin bir üyesidir; ancak siklin A1 cDNA'sı kuzey lekeleri üzerinde yalnızca tek bir bandı tanır. Siklin B3 cDNA'sı için de tek boyutlu bir RNA gözlenir. Buna karşılık siklin B cDNA'sı için üç farklı transkript gözlenir. Germ hattı kusurlu mutantlardan ve erkekler için zenginleştirilmiş popülasyonlardan alınan RNA'ları kullanan analizlerimize dayanarak, bir siklin B transkripti paternal germ hattına spesifiktir. Diğer iki siklin B transkriptinin yanı sıra siklin A1 ve siklin B3 transkriptleri, anne germ hattında en fazla miktarda bulunur ve diğer dokularda yalnızca düşük seviyelerde bulunur. Ayrıca, her bir Caenorhabditis siklin cDNA'sının 3' çevrilmemiş bölgeleri, oogenez ve erken embriyogenez sırasında işlev görecek Xenopus ve Drosophila anne siklin mRNA'larında gösterilen potansiyel translasyon kontrol elemanlarının birkaç kopyasına sahiptir. |
24865781 | Kırk bir tekrarlayan gerilim baş ağrısı hastası ya bilişsel-davranışçı terapiye (temel olarak evde uygulanan tedavi protokolünde uygulanan) ya da amitriptilin tedavisine (25, 50 veya 75 mg/gün dozunda bireyselleştirilmiş dozajla) rastgele atandı. Bilişsel-davranışçı terapi ve amitriptilinin her biri, hem hastanın günlük kayıtlarıyla iyileşme değerlendirildiğinde (baş ağrısı indeksinde sırasıyla %56 ve %27 azalma) hem de iyileşme nörologların klinik iyileşme derecelendirmeleriyle değerlendirildiğinde baş ağrısı aktivitesinde klinik olarak anlamlı iyileşmeler sağladı ( Hastaların sırasıyla %94 ve %69'u en az orta düzeyde iyileşme olarak değerlendirildi). Tedavi etkinliğinde farklılıkların gözlemlendiği durumlarda (baş ağrısı indeksi, somatik şikayetler, baş ağrısı aktivitesinin kontrolüne ilişkin algılar), bilişsel-davranışçı terapi, amitriptilinden biraz daha olumlu sonuçlar vermiştir. Ancak her iki tedavi de baş ağrısı sorunlarını ortadan kaldırmadı. |
24872571 | Kararlı durum bazal plazma glikozu ve insülin konsantrasyonları, bir geri besleme döngüsündeki etkileşimleriyle belirlenir. Değişen derecelerde β hücresi eksikliği ve insülin direncinden kaynaklanan homeostatik konsantrasyonları tahmin etmek için bilgisayarla çözülmüş bir model kullanılmıştır. Bir hastanın açlık değerlerinin modelin tahminleriyle karşılaştırılması, insülin direncinin ve yetersiz β hücre fonksiyonunun açlık hiperglisemisine katkılarının niceliksel olarak değerlendirilmesine olanak tanır (homeostaz modeli değerlendirmesi, HOMA). Tahminin doğruluğu ve kesinliği, hiperglisemik ve öglisemik klempler ve intravenöz glukoz tolerans testi kullanılarak insülin direnci ve beta hücre fonksiyonuna ilişkin bağımsız ölçümlerle karşılaştırılarak belirlenmiştir. Homeostaz modeli değerlendirmesiyle elde edilen insülin direnci tahmini, öglisemik kelepçe (Rs = 0,88, p < 0,0001), açlık insülin konsantrasyonu (Rs = 0,81, p < 0,0001) ve hiperglisemik kelepçe kullanılarak elde edilen tahminlerle ilişkilidir ( Rs = 0,69, p < 0,01). İnsülin reseptörüne bağlanmanın herhangi bir yönü ile hiçbir korelasyon yoktu. Homeostaz modeli değerlendirmesiyle elde edilen yetersiz β hücre fonksiyonu tahmini, hiperglisemik kelepçe kullanılarak elde edilenlerle (Rs = 0,61, p < 0,01) ve intravenöz glukoz tolerans testinden elde edilen tahminle (Rs = 0,64, p < 0,05) ilişkilidir. Modelden elde edilen tahminlerin düşük kesinliği (varyasyon katsayıları: insülin direnci için %31 ve β-hücresi açığı için %32) kullanımını sınırlar, ancak modelin tahminlerinin hasta verileriyle korelasyonu, bazal glukoz ve insülin etkileşimleri büyük ölçüde basit bir geri besleme döngüsüyle belirlenir. |
24873253 | Metastatik kemik hastalığı olan hastalar, yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilecek, özerklik ve fonksiyonel yeteneklerin kaybına katkıda bulunabilecek iskeletle ilişkili olaylar geliştirme riski altındadır. Bifosfonatlar, kemik metastazı olan hastaların tedavisinde, başlangıcı geciktirdiği ve iskeletle ilişkili olayların riskini azalttığı ve aynı zamanda birçok kanser türünde kemik ağrısını hafiflettiği veya kontrol altına aldığı ve böylece yaşam kalitesini koruduğu için önemli bir bileşen haline gelmiştir. Zoledronik asidin meme kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri ve diğer katı tümörlerin yanı sıra multipl miyelomlu hastalarda kemik lezyonları olan hastalarda etkinliği ve güvenliği kanıtlanmıştır. Mevcut veriler, zoledronik asit ile erken tedavinin (kemik ağrısının başlangıcından önce) ek klinik faydalar sağlayabileceğini ve aynı zamanda biyokimyasal bir biyokimyasal olan tip I kollajenin (NTX) N-telopeptidinin yüksek seviyelerine sahip hasta alt gruplarında sağkalım üzerinde olumlu etkiler sağlayabileceğini göstermektedir. Kemik erimesinin belirteci. Çalışmalar, meme kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri veya diğer katı tümörleri olan hastalarda, zoledronik asit alan hastaların çoğunda yüksek NTX düzeylerinde normalleşmenin gözlemlendiğini göstermiştir. Ayrıca, NTX değerlerinin normalleşmesi, uzun süreli hayatta kalma ile ilişkilidir. |
24879055 | CD4(+) T foliküler yardımcı (Tfh) hücreleri, uzun ömürlü antikor yanıtları için gerekli olan germinal merkez reaksiyonları için B hücrelerine gerekli sinyalleri sağlar. Ancak antijen temizlendikten sonra Tfh hücre soyuna bağlı CD4(+) hafızalı T hücrelerinin olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Lenfositik koryomenenjit virüsü enfeksiyon modelinde antijene özgü hafızalı CD4(+) T hücresi alt popülasyonlarının uyarlayıcı transferini kullanarak, Tfh- veya Th1 hücre soylarına bağlı farklı hafızalı CD4(+) T hücresi popülasyonlarının bulunduğunu bulduk. Sonuçlarımız gen ekspresyon profillerine, epigenetik çalışmalara, fenotipik ve fonksiyonel analizlere dayanmaktadır. Bulgularımız, CD4(+) hafızalı T hücrelerinin, antijen temizlendikten sonra önceki efektör soylarını "hatırladığını" ve antijenin yeniden karşılanması üzerine soya özgü efektör fonksiyonlarını yeniden kazanmaya hazır olduklarını göstermektedir. Bu bulguların, aşının neden olduğu koruyucu bağışıklığı arttırmak için hafıza Tfh hücrelerinin oluşumunun ve katılımının iyileştirilmesinin kullanılabileceği akılcı aşı tasarımı için önemli sonuçları vardır. |
24881307 | Sinapslar, nöronlar arasındaki iletişime aracılık eden özel hücre-hücre bağlantılarıdır. Beyindeki uyarıcı sinapsların çoğu, dendritlerden uzanan, aktin açısından zengin küçük çıkıntılar olan dendritik dikenler üzerinde bulunur. Gelişim sırasında ve çevresel uyaranlara yanıt olarak, dikenlerin şekil ve sayısında belirgin değişikliklere uğradığı düşünülürse, bunun öğrenme ve hafıza gibi süreçlerin temelini oluşturduğu düşünülmektedir. Bunun aksine, uygunsuz omurga gelişimi beyinde bilgi işlemeyi engeller, çünkü omurga anormallikleri çok sayıda beyin bozukluğuyla ilişkilidir. Omurgaların ve bunların yerleşik sinapslarının oluşumunu ve plastisitesini düzenleyen mekanizmaların açıklığa kavuşturulması bu nedenle biliş ve hastalık anlayışımız açısından çok önemlidir. Aktin hücre iskeletinin temel düzenleyicileri olan Rho ailesi GTPazlar, omurgaların ve sinapsların gelişimini ve yeniden şekillenmesini düzenlemede önemli roller oynar. Rho GTPaz aktivitesinin hassas uzaysal-zamansal düzenlenmesi, işlevleri açısından kritik öneme sahiptir, çünkü anormal Rho GTPaz sinyallemesi, bilişsel bozuklukların yanı sıra omurga ve sinaps kusurlarına da neden olabilir. Rho GTPazlar, guanin nükleotid değişim faktörleri (GEF'ler) tarafından aktive edilir ve GTPaz aktive edici proteinler (GAP'ler) tarafından inhibe edilir. Rho ailesi GEF'lerinin ve GAP'lerinin, sahip oldukları aşağıdaki özelliklere dayanarak uygun Rho GTPaz fonksiyonu için gerekli uzay-zamansal düzenlemeyi ve sinyal spesifikliğini sağladığını öneriyoruz: (i) Rho GTPaz başına birden fazla GEF ve GAP'nin varlığı, (ii) gelişimsel olarak düzenlenmiş ifade, (iii) ayrık lokalizasyon, (iv) spesifik sinyal ağlarına bağlanma ve bunları organize etme yeteneği ve (v) muhtemelen GEF/GAP etkileşimlerini içeren sıkı bir şekilde düzenlenmiş aktivite. Son çalışmalar, spinogenez ve sinaptogeneze benzersiz şekilde katkıda bulunan çeşitli Rho ailesi GEF'lerini ve GAP'lerini tanımlamaktadır. Burada, bu proteinlerden birkaçını vurgulayacağız ve sinaptik gelişim için kritik olan farklı biyokimyasal nişleri nasıl işgal ettiklerini tartışacağız. |
24896957 | Kendiliğinden mutasyonun hızı ve doğası hakkındaki bilgi, evrimsel ve moleküler süreçleri anlamak için temeldir. Bu raporda, vahşi tip Escherichia coli tarafından binlerce nesil boyunca biriken spontan mutasyonları ve replikasyon hatalarını düzeltmenin birincil yolu olan uyumsuzluk onarımındaki (MMR) kusurlu bir türevi analiz ediyoruz. Temel sonuçlar şunlardır: (i) yabani tip E. coli suşunun mutasyon oranı nesil başına genom başına ~1 x 106(-3); (ii) yabani tip suştaki mutasyonlar, G:C > A:T mutasyonları için beklenen mutasyonel yanlılığa sahiptir, ancak yanlılık, MMR'nin yokluğunda A:T > G:C mutasyonlarına dönüşür; (iii) replikasyon sırasında, A:T > G:C geçişleri tercihen A'nın geciken ipliği şablonlaması ve T'nin öndeki ipliği şablonlaması ile meydana gelir, oysa G:C > A:T geçişleri tercihen C'nin geciken ipliği şablonlaması ve G'nin geride kalan ipliği şablonlaması ile meydana gelir. öncü iplik; (iv) 5'ApC3'/3'TpG5' bölgelerinde (baz 5'A ve 3'T'nin mutasyona uğradığı) ve daha az ölçüde 5'GpC3'/'de geçiş mutasyonlarının meydana gelmesi konusunda güçlü bir eğilim vardır. 3'CpG5' bölgeleri (burada 5'G ve 3'C bazları mutasyona uğramıştır); (v) tekrarlanan dizilerde küçük (≤4 nt) ekleme ve silme oranı yüksek olmasına rağmen, bu olaylar baz çifti ikamelerinin genomik oranının yalnızca 1/10'u oranında meydana gelir. MMR aktivitesi genetik olarak düzenlenir ve doğadan izole edilen bakteriler genellikle MMR kapasitesinden yoksundur, bu da MMR modülasyonunun uyarlanabilir olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, yabani tip ve MMR kusurlu suşlardan elde edilen sonuçların karşılaştırılması, mutasyon oranlarını ve spektrumlarını belirleyen faktörlerin, bu faktörlerin organizmalar arasında nasıl farklılık gösterebileceğinin ve çevresel koşullar tarafından nasıl şekillendirilebileceğinin daha iyi anlaşılmasına yol açabilir. |
24906548 | Apolipoprotein E (APOE) geninin epsilon4 aleli, travmatik beyin hasarı (TBI) olan yetişkinlerde şiddet spektrumu genelinde olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir; ön kanıtlar, çocuklar arasında da benzer bir model olduğunu düşündürmektedir. Bu çalışma, APOE epsilon4 alelinin hafif TBI'lı çocuklarda sonuçlarla ilişkisini araştırdı. Bu ileriye dönük, boylamsal çalışmaya, iki büyük çocuk hastanesinin Acil Servislerine arka arkaya başvuran, yaşları 8 ile 15 arasında hafif TBI'lı 99 çocuk dahil edildi. Sonuçlar Acil Serviste ve yaralanmadan sonraki 2. hafta, 3. ay ve 12. aydaki takiplerde akut olarak değerlendirildi. 99 katılımcının 28'inde en az bir epsilon4 aleli vardı. Epsilon4 aleli olan ve olmayan çocuklar demografik olarak farklılık göstermedi. Bir epsilon4 aleli olan çocukların Glasgow Koma Skalası skorunun 15'ten düşük olması, epsilon4 aleli olmayanlara göre önemli ölçüde daha yüksekti, ancak gruplar, yaralanma ciddiyetine ilişkin diğer ölçümlerde farklılık göstermedi. Bir epsilon4 aleline sahip olanlar, bir yapısal beceri testinde epsilon4 aleli olmayan çocuklara göre daha iyi performans sergilediler, ancak gruplar diğer nöropsikolojik testlerde farklılık göstermedi. Epsilon4 aleli olan ve olmayan çocuklar da beyin sarsıntısı sonrası semptomların ölçümlerinde farklılık göstermedi. Genel olarak bulgular, APOE epsilon4 alelinin çocuklarda hafif TBI sonuçlarıyla tutarlı bir şekilde ilişkili olmadığını göstermektedir. |
24916604 | ARKA PLAN Meme kanserinden kemik metastazı olan kadınlarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için bifosfonatların kullanımı iyi bilinmektedir. Kanada'daki üç kanser merkezinde klinik uygulamada bifosfonat kullanımına ilişkin bir değerlendirme yaptık. Ayrıca bu merkezlerdeki doktorların yerel tedavi kılavuzlarına ve finansman politikalarına uyup uymadıklarını da değerlendirdik. YÖNTEMLER Ocak 2000 ile Aralık 2001 tarihleri arasında Kanada'daki üç kanser merkezinde klodronat veya pamidronat alan hastaların çizelgeleri ve elektronik dosyaları geriye dönük olarak incelendi. SONUÇLAR Kemik metastazlarının tanısı ile bifosfonatların başlanması arasında geçen sürede, 1998'de ortalama 155 günden 2001'de 24 güne belirgin bir iyileşme olmuştur. Bununla birlikte, oral klodronat'ın ilk bifosfonat olmasını gerektiren yerel finansman politikasına rağmen kullanıldığında hastaların yalnızca %67'sinde durum böyleydi. Ek olarak, bir merkezin, hastada ilerleme kaydedildiğinde bifosfonatların durdurulmasını tavsiye eden kılavuzuna rağmen, hastalarının %90'ı ölene kadar bifosfonat kullanmaya devam etti. SONUÇ "Kanıta dayalı" tedavi kılavuzlarının oluşturulması için önemli miktarda çaba harcanmaktadır. Finansman kuruluşları bu tedavi kılavuzlarına dayalı olarak politikalar geliştirir, ancak çoğu zaman finansman, tedavi kılavuzunun önerdiğinden daha kısıtlayıcıdır. Bu incelemeden, doktorların hala hastaların önemli bir kısmını finansman politikaları dışında, ancak kanıta dayalı öneriler çerçevesinde yönettikleri açıkça görülmektedir. Bu nedenle ya hekimlerin izleyeceği kılavuz ve politikaların oluşturulmasına ya da kısıtlayıcı politikaların gerçekten takip edilmesini sağlayacak yöntemlerin uygulanmasına ihtiyaç bulunmaktadır. |
24917562 | AMAÇ Akciğer kanseri hastalarında artan dinlenme enerji harcamasının (REE) ve kilo kaybının sistemik inflamatuar yanıtla ilişkili olup olmadığını belirlemek. MALZEMELER VE YÖNTEMLER REE, havalandırmalı bir başlık sistemi kullanılarak dolaylı kalorimetri ile ölçülmüştür. Çözünür tümör nekroz faktörü reseptörü 55 (sTNF-R55) ve sTNF-R75, çözünür hücrelerarası yapışma molekülü (sICAM)-1, çözünür E (sE)-selektin, lipopolisakkarit (LPS) bağlayıcı protein (LBP), interlökin (IL)- 6 ve TNF-alfa, sandviç enzim bağlantılı immünosorbent tahlili (ELISA) kullanılarak ölçüldü ve C-reaktif protein (CRP), türbidimetri ile ölçüldü. Hipermetabolik (REE/Harris Benedict [HB] denklemi > veya = %110) ile normometabolik (REE/HB < %110) hastalar arasındaki ve kilo veren hastalar (%10'dan fazla) arasındaki inflamatuar aracıları karşılaştırmak için kesitsel bir çalışma yapıldı. hastalık öncesi kilo kaybı) ile kilosu sabit kalanlar karşılaştırıldığında. SONUÇLAR Primer küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 87 hasta ardışık olarak çalışmaya dahil edildi. HB referans değerlerinin yüzdesi olarak ifade edilen ortalama REE %118 +/- %12 idi; 67 hasta hipermetabolik olarak değerlendirildi. Yirmi altı hastada hastalık öncesi kilolarının %10'undan fazla önemli bir kayıp yaşandı. Hipermetabolik hastaların, normometabolik hastalara kıyasla sTNF-R55, sE-selektin, LBP ve CRP düzeylerinin anlamlı derecede yüksek olduğu bulundu. Kilo kaybı, sTNF-R'ler, sICAM-1, IL-6, LBP ve CRP seviyelerinin artmasıyla ilişkiliydi. SONUÇ Hipermetabolizma ve kilo kaybı, primer küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda artmış inflamatuar mediatör seviyeleri ve akut faz proteinleri ile yansıtılan sistemik inflamatuar yanıtın varlığı ile ilişkilidir. |
24918110 | AMAÇ Tip 2 diyabetli erkek gazilerden oluşan bir popülasyonda egzersiz kapasitesi ve BMI'nin mortalite ile ilişkisini göstermek. ARAŞTIRMA TASARIMI VE YÖNTEMLERİ İki düşük kilolu hasta (BMI <18.5 kg/m2) hariç tutulduktan sonra, çalışma popülasyonu 1995 ile 2006 yılları arasında klinik nedenlerle egzersiz testi için yönlendirilen tip 2 diyabetli (ortalama yaş 61 +/- 9 yıl) 831 ardışık hastadan oluşmuştur. Egzersiz kapasitesi maksimum egzersiz testinden belirlendi ve metabolik eşdeğerler (MET) cinsinden ölçüldü. Hastalar hem BMI kategorisine (18,5-24,9, 25,0-29,9 ve > veya =30 kg/m2) hem de egzersiz kapasitesine (<5,0 veya > veya =5,0 maksimum MET) göre sınıflandırıldı. Egzersiz kapasitesi, BMI, diğer klinik değişkenler ve tüm nedenlere bağlı mortalite arasındaki ilişki Cox orantısal riskleri ile değerlendirildi. Çalışma katılımcıları 30 Haziran 2006'ya kadar ölüm açısından takip edildi. SONUÇLAR Ortalama 4,8 +/- 3,0 yıllık takip sırasında 112 hasta öldü; ortalama yıllık ölüm oranı %2,2'ydi. Egzersiz kapasitesindeki her 1-MET artışı %10'luk bir hayatta kalma faydası sağladı (tehlike oranı 0,90 [%95 CI 0,82-0,98]; P = 0,01), ancak BMI mortaliteyle anlamlı düzeyde ilişkili değildi. Yaş, etnik köken, muayene yılı, BMI, kardiyovasküler hastalık varlığı (CVD) ve CVD risk faktörleri için düzeltmeler yapıldıktan sonra, maksimum MET'in <5'e ulaştığı diyabet hastalarının ölme olasılığı, bu hedefe ulaşanlara göre %70 daha fazlaydı (1,70 [1,13-2,54]). > veya =5 maksimum MET. SONUÇLAR Belgelenmiş diyabetli erkeklerden oluşan bu kohortta egzersiz kapasitesi ile mortalite arasında güçlü bir ters ilişki vardı ve bu ilişki BMI'dan bağımsızdı. |
24921368 | Hipoglisemi farkındalığının bozulması (IAH), insülin tedavisinin kazanılmış bir komplikasyonudur; tip 1 ve insülinle tedavi edilen tip 2 diyabetli kişileri etkiler, bu sayede hipogliseminin başlangıcını algılama yeteneği azalır veya kaybolur. Hipoglisemiye karşı düzenleyici hormonal yanıtların eksiklikleri genellikle bir arada bulunur. IAH gelişimi ve karşı düzenleme başarısızlığı ciddi hipoglisemi riskini büyük ölçüde artırır. Klinik ortamda kullanılabilecek ve şiddetli hipoglisemi riski taşıyan bu grup bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilecek puanlama sistemleri geliştirilmiştir. İAH tedavisinin temel dayanağı hipoglisemiden titizlikle kaçınılmasıdır. |
24922825 | Geleneksel olarak aşı geliştirme, immünojenisite ve güvenlik arasındaki dengeyi içerir. Canlı zayıflatılmış aşılar tipik olarak hızlı ve dayanıklı bağışıklık sağlar ancak inaktif aşılarla karşılaştırıldığında güvenliği daha düşüktür. Buna karşılık, inaktive aşıların kopyalanamaması, immünojenisite pahasına güvenliği arttırır ve çoğu zaman birden fazla doz ve takviye gerektirir. Bu olumsuzlukların üstesinden gelmek için aşı platformu olarak böceğe özgü alfavirüs Eilat virüsünü (EILV) geliştirdik. Chikungunya ateşi (CHIKF) salgınını ele almak için, chikungunya virüsü (CHIKV) yapısal proteinlerini içeren kimerik bir virüs tasarlamak için bir EILV cDNA klonu kullandık. Rekombinant EILV/CHIKV, tek parçacıklı kriyo-elektron mikroskobu ile belirlendiği üzere, 10 Å'da vahşi tip CHIKV ile yapısal olarak aynıydı ve omurgalı hücrelerinde bağlanma ve girişten viral RNA dağıtımına kadar CHIKV replikasyonunun erken aşamalarını taklit etti. Ancak rekombinant virüs üretken kopyalama açısından tamamen kusurlu kaldı ve yüksek derecede güvenlik sağladı. Sivrisinek hücrelerinde üretilen tek bir EILV/CHIKV dozu, iki farklı fare modelinde tam koruma sağlayan hızlı (4 gün içinde) ve uzun süreli (>290 gün) nötrleştirici antikorları ortaya çıkardı. İnsan olmayan primatlarda EILV/CHIKV, viremiye ve telemetrik olarak izlenen ateşe karşı koruma sağlayan hızlı ve güçlü bir bağışıklık ortaya çıkardı. EILV platformumuz, böceğe özgü bir virüsün klinik öncesi aşı geliştirmede yapısal olarak ilk doğal uygulamasını temsil eder ve bu tür virüslerin aşı bilimindeki potansiyel uygulamasını vurgular. |
24923605 | Oksijen ve onun sınırlılığı, bitki sağlığı, büyümesi ve gelişmesinde çok önemli bir faktör olarak ortaya çıkmaktadır. Son çalışmalar oksijenin bitki hücreleri tarafından algılanma mekanizmalarını ortaya çıkardı. Bu duyusal sistem, kısmen, etilene duyarlı transkripsiyon faktörlerinin (ERF-VII) spesifik bir sınıfına etki eden protein bozulması için N-ucu kural yolunun oksijen aracılı bir dalına dayanır. Tamamlayıcı bir düzenleyici adım, bir ERF-VII proteininin plazma zarında aerobik tecrit edilmesi ve hipoksi meydana geldiğinde bunun zamanında serbest bırakılmasıyla sağlanır. Oksijenin tamamen yokluğu, reaktif hidrojen peroksitin geçici birikimini tetikler ve oksidatif stresin hem sinyallenmesinde hem de zayıflatılmasında rol oynayan ek bir dizi reaktif oksijen türüyle ilişkili genleri indükler. Ayrıca, yoğun hücre paketlemesinin bir sonucu olarak oluşan geçici hipoksik ortamların, mısır anterlerinde hücre kaderinin belirlenmesini tetiklediği gösterilmiştir. Benzer şekilde, aerobik koşullarda büyüyen büyük meyve veya yumru dokularına sınırlı oksijen verilmesinin, anaerobik benzeri tepkileri uyardığı gösterilmiştir. Düşük oksijen sinyallemesindeki bu ilerlemeler ve bunun hücre gelişimi üzerindeki etkisi, hipoksiyi tarımsal uygulamalarda ve yetiştirme programlarında dikkate almanın önemini vurgulamaktadır. |
24928817 | Erişkin başlangıçlı periodontitisin başlangıcı ve ilerlemesi, diş eti sulkusunun Porphyromonas gingivalis tarafından enfeksiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu organizma, kendisini periodontal ceplerdeki baskın patojenlerden biri olarak kabul ettirdiğinden, konak savunmasından kaçmak için çok sayıda virülans faktörünü kullanır. Diğer birçok oral patojenin ortak özelliği, ağızdaki asidik temizleme döngüleri sırasında koruyucu etkisi nedeniyle amonyak üretimidir. Ayrıca P. gingivalis'in amonyak üretiminin nötrofil fonksiyonu üzerindeki olumsuz etkilerinden dolayı virülans faktörü olarak öne sürülmektedir. Bu çalışmada, bir prokaryottan bir peptidilarjinin deiminazın (PAD) ilk saflaştırılmasını anlatıyoruz. PAD, bir virülans ajanı olabileceğini düşündüren biyokimyasal özellikler ve özellikler sergiler. PAD, amonyak ve bir sitrülin kalıntısı verecek şekilde, vazoregülatör peptit hormonu bradikinin de dahil olmak üzere çeşitli peptitler üzerindeki karboksil terminal arginin kalıntılarının guanidino grubunu ortadan kaldırır. Çözünebilir proteinin görünür kütlesi 46 kDa'dır, DNA dizisi ise tam uzunluktaki proteinin 61,7 kDa olduğunu tahmin etmektedir. PAD optimal olarak 55 derece C'de aktiftir, düşük pH'ta stabildir ve en büyük aktiviteyi pH 9,0'ın üzerinde gösterir. İlginç bir şekilde, stabilize edici faktörlerin varlığında PAD, sınırlı proteolize dirençlidir ve kısa süreli kaynatma sonrasında önemli aktiviteyi korur. P. gingivalis'in arginin spesifik proteinazları ile uyum içinde hareket eden PAD'nin, başlangıçta hayatta kalma kabiliyetini artırarak ve daha sonra organizmanın konakçının humoral savunmasını aşmasına yardımcı olarak periodontal cepte patojenin büyümesini desteklediğini öneriyoruz. |
24942840 | AMAÇLAR Tahmin geçerliliği olan klinik tanı kriterlerinin geliştirilmesi amacıyla, yayınlanmış her travmatik ensefalopati vakasında bildirilen nörodavranışsal belirti ve semptomların sıklığını belirlemek. GİRİŞ Bir veya daha fazla kafa yaralanmasına maruz kalmanın ardından kalıcı veya ilerleyici nörolojik veya nörodavranışsal değişiklik vakaları 1928'den beri rapor edilmektedir. Bu duruma sıklıkla travmatik ensefalopati (TE) adı verilir. Ancak bugüne kadar TE'nin klinik tanısı için hiçbir tanı kriteri geliştirilmedi veya kabul edilmedi. Geçici araştırma tanı kriterleri yalnızca anlamlı tanı için değil, aynı zamanda TE'nin epidemiyolojisini, etiyolojisini, seyrini, prognozunu, görüntüleme ve biyobelirteçlerini, nöropatolojik özelliklerini ve potansiyel olarak etkili tedavilerini belirlemeye yönelik araştırmaları kolaylaştırmak için de gereklidir. YÖNTEMLER Tüm dillerde yayınlanmış 436 TE vakasının tamamı incelendi. Bu vakalarda bildirilen tüm semptom ve bulgular sınıflandırıldı ve numaralandırıldı. SONUÇLAR Doksan yedi vaka, öykünün ve nörodavranışsal incelemenin yeterli belgelenmesine dayanan dahil edilme kriterlerini karşıladı. Klinik olarak muhtemel ve klinik olarak mümkün olan TE için geçici araştırma tanı kriterleri, en sık bildirilen klinik özelliklere dayanarak geliştirilmiştir. SONUÇ Burada sunulan TE için geçici tanı kriterleri, klinik özelliklerinin sistematik bir analizine dayanan bu durum için yayınlanan ilk kriterlerdir. Bu, bu önemli durumun araştırılmasındaki ilerlemeyi hızlandırmak için gerekli olan bilimsel olarak türetilmiş fikir birliği kriterlerine doğru atılan ilk adımdır. |
24943534 | Amerika Birleşik Devletleri'nde tahmini 200.000 kişinin hem hepatit C virüsü (HCV) hem de insan bağışıklık yetersizliği virüsü (HIV) ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Yüksek düzeyde aktif antiretroviral tedavinin kullanımıyla HIV ile enfekte kişilerin yaşamları uzadıkça, karaciğer hastalığı önemli ve bazı durumlarda morbidite ve mortalitenin önde gelen nedeni olarak ortaya çıkmıştır. İnsan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunun, hepatit C enfeksiyonunun tüm aşamalarını olumsuz yönde etkilediği, viral kalıcılığın artmasına ve HCV ile ilişkili karaciğer hastalığının ilerlemesinin hızlanmasına yol açtığı görülmektedir. Buna karşılık, hepatit C, HIV enfeksiyonunun yönetimini etkileyebilir ve antiretroviral ilaçların neden olduğu karaciğer toksisitesinin görülme sıklığını artırabilir. HIV ile enfekte kişilerde hepatit C'nin tıbbi tedavisi, kısmen hem enfeksiyonların hem de potansiyel ilaç etkileşimlerinin karmaşıklığı nedeniyle, ancak esas olarak çok az yayınlanmış bilgi olması nedeniyle tartışmalı olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, karaciğer hastalığının yükü, daha iyi veriler beklenirken HIV/HCV ile koenfekte kişilerin tedavisini geciktiremeyecek kadar yüksektir. Bunun yerine, bugün hepatit C'nin yönetimi, HIV'siz kişilerden elde edilen verilere ve her iki enfeksiyonun anlaşılmasına dayanmalıdır. Gelecekte bu hastaların yönetimine rehberlik etmek için HIV/HCV ile koenfekte kişilerde tedaviye ilişkin uygun şekilde tasarlanmış çalışmalara ihtiyaç vardır. |
24974080 | Yeni kan damarı oluşumu (anjiyogenez), tümör büyümesi ve metastatik yayılma sürecinde temel bir olaydır. Bu nedenle tümör anjiyogenezinin moleküler temeli, kanser araştırmaları alanında büyük ilgi uyandırmaktadır. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yolu, bu sürecin temel düzenleyicilerinden biri olarak iyi bilinmektedir. VEGF/VEGF reseptör ekseni, örtüşen ve farklı ligand-reseptör bağlanma özelliklerine, hücre tipi ekspresyonuna ve fonksiyonuna sahip birden fazla ligand ve reseptörden oluşur. VEGF reseptör yolunun aktivasyonu, endotel hücre büyümesini, göçünü ve önceden var olan damar sisteminden hayatta kalmayı teşvik eden bir sinyalleme süreçleri ağını tetikler. Ayrıca VEGF damar geçirgenliğine aracılık eder ve malign efüzyonlarla ilişkilendirilmiştir. Son zamanlarda, endotel progenitör hücrelerin kemik iliğinden uzak neovaskülarizasyon bölgelerine mobilizasyonunda VEGF'nin önemli bir rolü ortaya çıkmıştır. VEGF'nin tümör anjiyogenezini ve insan kanserlerinin patogenezini teşvik etmedeki iyi bilinen rolü, bu yolu seçici olarak hedefleyen ajanların rasyonel tasarımına ve geliştirilmesine yol açmıştır. Çeşitli anti-VEGF/VEGF reseptör tedavileriyle yapılan çalışmalar, bu ajanların klinik öncesi modellerde anjiyogenezi ve tümör büyümesini güçlü bir şekilde inhibe edebildiğini göstermiştir. Son zamanlarda, kemoterapiyle kombinasyon halinde kullanıldığında bir anti-VEGF antikorunun (bevacizumab) metastatik kolorektal kanserli hastalarda hayatta kalma ve yanıt oranlarını önemli ölçüde iyileştirdiği ve dolayısıyla VEGF yolu inhibitörlerinin kanser terapisinde önemli bir yeni tedavi yöntemi olarak doğrulandığı gösterilmiştir. |
24979644 | Sağlam çoklu dizi analizi (RMA), Affymetrix ve Nimblegen gen ekspresyonu mikro dizileri için en yaygın kullanılan ön işleme algoritmasıdır. RMA, arka plan düzeltmeyi, normalleştirmeyi ve özetlemeyi modüler bir şekilde gerçekleştirir. Son 2 adım, birden fazla dizinin aynı anda analiz edilmesini gerektirir. Örnekler arasında bilgi ödünç alma yeteneği RMA'ya çeşitli avantajlar sağlar. Örneğin, özetleme adımı, diziler arasında sabit olduğu varsayılan araştırma etkilerini hesaba katan ve aykırı değerlerin tespitini geliştiren parametrik bir modele uyar. Uygun modelden elde edilen artıklar, kullanışlı kalite ölçütlerinin oluşturulmasına olanak sağlar. Bununla birlikte, çoklu dizilere bağımlılığın 2 dezavantajı vardır: (1) RMA, numunelerin tek tek veya küçük gruplar halinde işlenmesi gereken klinik ortamlarda kullanılamaz ve (2) ayrı ayrı önceden işlenmiş veri setleri karşılaştırılabilir değildir. Mikrodizileri tek tek veya küçük gruplar halinde analiz etmeye ve ardından verileri analiz için birleştirmeye olanak tanıyan dondurulmuş RMA (fRMA) adlı bir ön işleme algoritması öneriyoruz. Bu, halka açık geniş mikrodizi veritabanlarından alınan bilgiler kullanılarak gerçekleştirilir. Özellikle, araştırmaya özgü etkilerin ve varyansların tahminleri önceden hesaplanır ve dondurulur. Daha sonra yeni veri kümeleri, verileri normalleştirmek ve özetlemek için yeni dizilerden gelen bilgilerle uyum içinde kullanılır. Veriler tek bir toplu iş olarak analiz edildiğinde fRMA'nın RMA ile karşılaştırılabilir olduğunu ve birden fazla toplu iş analiz edildiğinde RMA'dan daha iyi performans gösterdiğini bulduk. Burada açıklanan yöntemler fRMA R paketinde uygulanmıştır ve şu anda http://rafalab.jhsph.edu'nun yazılım bölümünden indirilebilir. |
24980622 | AMAÇ Kolorektal kanserin karaciğer metastazlarında pimonidazol bağlanması, glikoz taşıyıcı 1 (GLUT1) ve karbonik anhidraz IX (CA-IX) ekspresyonu, proliferasyonu ve vaskülarite ile ölçülen hipoksiyi araştırmak ve karşılık gelen primer tümörlerde GLUT1 ve CA-IX ekspresyonunu karşılaştırmak. YÖNTEM VE MATERYALLER Kolorektal kanserin karaciğer metastazı olan ve metastazektomi planlanan 25 hasta dahil edildi. Hipoksi belirteci pimonidazol ve proliferasyon belirteci iyododeoksiüridin ameliyattan önce uygulandı. Dondurulmuş metastazların immünofloresan boyamasından sonra pimonidazol bağlanması, vaskülarite ve proliferasyon niceliksel olarak analiz edildi. On üç parafine gömülmüş primer tümör, GLUT1 ve CA-IX ekspresyonu için immünohistokimyasal olarak boyandı; bunlar, primer tümörlerde ve karşılık gelen karaciğer metastazlarında yarı kantitatif olarak analiz edildi. SONUÇLAR Karaciğer metastazlarında pimonidazol bağlanması, difüzyonla sınırlı hipoksi ile tutarlı bir model gösterdi. Ortalama pimonidazol pozitif fraksiyonu 0,146 idi; damarlardan pimonidazol pozitif alanlara olan ortalama mesafe 80 mikromdu. Eksprese edildiğinde, genellikle pimonidazol bağlanması ile GLUT1 veya CA-IX ekspresyonu arasında ortak lokalizasyon gözlemlendi, ancak mikrobölgesel uyumsuzluk alanları da gözlemlendi. Pimonidazol bağlanma seviyesi ile GLUT1 veya CA-IX ekspresyonu arasında herhangi bir korelasyon gözlenmedi. Bazı hastalarda, pimonidazol lekeli alanlarda çoğalan hücrelerin büyük bir kısmı (%30'a kadar) mevcuttu. Primer tümörlerde ve metastazlarda CA-IX ekspresyonu, GLUT1 ekspresyonunda bulunmayan anlamlı bir korelasyon gösterdi. SONUÇ Diğer tümör tipleri ile karşılaştırıldığında kolorektal kanserin karaciğer metastazları büyük miktarda hipoksik hücre içerir. Pimonidazol bağlanmasıyla korelasyonun olmaması, hipoksinin endojen belirteçleri olarak GLUT1 ve CA-IX'in değerinin sorgulanmasına neden olur. |
24988745 | Bu çalışma, kadınların meme kanseri için cerrahi ve adjuvan tedaviyi takip eden 6 ay ila <2 yıl ve 2 ila 5 yıl arasında bildirdiği semptomları, karşılanmayan ihtiyaçları ve yaşam kalitesini karşılaştırmayı amaçladı. Ayrıca yapısal eşitlik modellemesini kullanarak semptomlar, karşılanmayan ihtiyaçlar ve yaşam kalitesi arasındaki ilişkileri de değerlendirdi. Bu çalışmada, 6 ay ila <2 yaş ve 2 ila 5 yaş arası meme kanseri tedavisini takiben hayatta kalan 113 ve 137 kişi sırasıyla Memorial Semptom Değerlendirme Ölçeği, Destekleyici Bakım İhtiyaçları Anketi-34 ve Tıbbi Sonuç Çalışması 12 maddelik Kısa'yı tamamladı Tıbbi takipleri sırasında Form Sağlık Araştırması versiyon 2.0. Ortalama semptom sayısı ve karşılanmayan ihtiyaçlar, tedaviden 2 ila 5 yıl sonra hayatta kalanlar için sırasıyla 5,43 ve 3,0 ve hayatta kalanlar için sırasıyla 5,24 ve 2,42 idi. Bildirilen en yaygın semptomlar öncelikle fiziksel alanlarla ilgiliydi. Hayatta kalan iki grup arasında MSAS skorları açısından anlamlı bir fark bulunamadı. Tedaviden 2 ila 5 yıl sonra hayatta kalanlar, Psikolojik ve Sağlık Bakım Sistemi/Bilgi ihtiyaçlarında anlamlı derecede daha yüksek puanlar (p < 0,01) ve fiziksel ve zihinsel QoL'de daha düşük bileşik puanlar (p < 0,05) bildirdiler. Hayatta kalma süresine göre ayarlama yapıldıktan sonra hayatta kalanların fiziksel ve zihinsel yaşam kalitesi üzerinde karşılanmayan ihtiyaçlar yoluyla semptom yükünün önemli doğrudan ve dolaylı etkileri bulundu ve modeller iyi bir uyum gösterdi. Sonuçlar, meme kanserinden kurtulanların, hayatta kalma süresinden bağımsız olarak birçok semptoma katlanmaya devam ettiğini göstermektedir. Karşılanmayan ihtiyaçlar, semptom yükü ile hayatta kalanların yaşam kalitesi arasındaki ilişkiye aracılık eder. |
24989194 | Beyinde hücre dışı beta-amiloid protein birikintilerinin varlığı Alzheimer hastalığının (AD) bir özelliğidir. Bir hayvan modelinde amiloidin etkisini belirlemek amacıyla yazarlar, AD'li beyinlerden izole edilen amiloid çekirdeklerini sıçanların korteks ve hipokampuslarına enjekte ettiler. Plak çekirdeği preparasyonunun önemli bir kirletici maddesi olan lipofuscin, kontralateral tarafa enjekte edildi ve benzer bir fagositik hücre tepkisini indüklemek için bir kontrol olarak kullanıldı. Sıçanlar enjeksiyondan 2 gün, 7 gün ve 1 ay sonra sakrifiye edildi ve dört histokimyasal teknikle amiloid tespit edildi. Amiloid ve lipofuscin, enjeksiyon bölgesinden başka şekilde hasar görmemiş nöropile hareket eder, en az 1 ay devam eder ve her ikisi de glial fibriler asidik protein ve mikroglia (OX-42) boyamasındaki artışlarla ilişkilidir. 1 haftaya gelindiğinde amiloid çekirdeklerinin çoğu fagositler tarafından yutulur. Beta-amiloid içeren fagositlerin bir kısmı damarlara ve ventriküllere göç eder ve 1 ay içerisinde amiloidin önemli bir miktarı doğrudan damarlarla ilişkilidir. Bu, fagositik hücrelerin eksojen amiloidi içselleştirebildiğini ve onu merkezi sinir sisteminden (CNS) temizlemeye çalışabildiğini göstermektedir. Bu nedenle, amiloidin gözlemlenen dağılımının mutlaka başlangıçtaki birikme bölgesi olması gerekmez. |
24995939 | Son çalışmalar, ökaryotik çekirdek içindeki kromatinin izolasyonunda ve büyük ölçekli organizasyonunda önemli bir rol oynayan CTCF proteininin, her iki aktivite için de kohezin kompleksinin toplanmasına bağlı olduğunu göstermiştir. Burada, CTCF'nin kohezin kompleksi ile etkileşiminin, kohezin alt birimi SA2 ile CTCF'nin C-terminal kuyruğunun belirli bölgeleri arasında doğrudan temasları içerdiğini gösterdik. Diğer tüm kohezin bileşenleri SA2 ile etkileşimleri yoluyla toplanır. C-terminal alanından yoksun olan veya SA2 bağlanması için gerekli bölgelerdeki mutasyonlara sahip CTCF mutantlarının in vivo ekspresyonu, IGF2-H19 damgalı genlerin normal ekspresyon profilini bozar ve aynı zamanda izolasyon aktivitesinde bir kayba yol açar. Birlikte ele alındığında sonuçlarımız, CTCF'nin C terminalindeki spesifik bölgelerin kohezin bağlama ve yalıtkan fonksiyon için gerekli olduğunu göstermektedir. CTCF ile kohezin arasındaki tek doğrudan etkileşim, kohezin halkasının dışında olan SA2 ile teması içerir. Bu, kohezin'in CTCF'ye alınmasında önce SA2'nin bağlanabileceğini ve halkanın daha sonra bir araya gelebileceğini göstermektedir. |
24998637 | İnterlökin (IL) 6'nın romatoid artrit gelişimindeki doğrudan rolünü araştırmak için, IL-6 eksikliği olan (IL-6 -/-) fareler, sekiz nesil boyunca genetik genetik yapıya sahip bir fare türü olan C57BL/6 farelerine geri çaprazlandı. Antijen kaynaklı artrite (AIA) duyarlılığın arka planı. AIA'nın indüksiyonundan sonra IL-6 eksikliği olan (IL-6 -/-) fareler ve vahşi tip (IL-6 +/+) yavru arkadaşları arasında hem histolojik hem de immünolojik karşılaştırmalar yapıldı. Tüm IL-6 +/+ farelerinde şiddetli artrit gelişmesine rağmen, IL-6 -/- farelerinde yalnızca hafif artrit gözlendi. Safranin O boyaması, eklem kıkırdağının IL-6 -/- farelerde iyi korunduğunu, oysa IL-6 +/+ farelerde tamamen yok edildiğini gösterdi. Ek olarak, IL-6 -/- farelerin iltihaplı eklemlerinde hem IL-1 beta hem de tümör nekroz faktörü alfa için karşılaştırılabilir mRNA ekspresyonu tespit edildi, ancak IL-6 için tespit edilmedi; bu, IL-6'nın daha önemli bir rol oynayabileceğini düşündürüyor kıkırdak yıkımında IL-1beta veya tümör nekroz faktörü alfaya göre daha etkilidir. İmmünolojik karşılaştırmalarda, IL-6 -/- farelerinde hem lenf düğümü hücrelerinde antijene spesifik in vitro proliferatif yanıt hem de in vivo antikor üretimi ortaya çıkarıldı, ancak bunlar, IL-6 +/+'da bulunanın yarısından daha azına düşürüldü. fareler. IL-6 -/- farelerinin lenf düğümü hücreleri, in vitro kültürde antijene spesifik veya spesifik olmayan uyarımla IL-6 +/+ farelere kıyasla çok daha fazla Th2 sitokin üretti. Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, IL-6'nın hem indüktif hem de efektör fazda AIA gelişiminde anahtar bir rol oynayabileceğini ve IL-6 blokajının muhtemelen romatoid artrit tedavisinde faydalı olabileceğini göstermektedir. |
24998764 | Kronik böbrek hastalığına büyük arter sertliğinde artış eşlik eder, ancak referans aralığındaki glomerüler filtrasyon hızı ile merkezi veya periferik arter sertliği arasındaki ilişki yeterince araştırılmamıştır. Böbrek fonksiyonu ile arteriyel sertlik arasındaki bağlantı, hiç tedavi edilmemiş esansiyel hipertansiyonu olan 305 hastada değerlendirildi (erkek: %58; yaş: 48+/-11 yıl, kan basıncı: 151/95+/-20/11 mm Hg), Açık kardiyovasküler hastalığı olmayan ve serum kreatinin değerleri <1,4 mg/dL (erkekler) ve <1,2 mg/dL (kadınlar) olan, noninvazif aortik ve üst ekstremite nabız dalga hızı (PWV) tayini yapılan hastalar. Aort PWV'si yaşla güçlü bir şekilde ilişkiliydi (r=0.55; P<0.001), oysa üst ekstremite PWV'si yaşla daha zayıf bir doğrusal olmayan ilişkiye sahipti (beta=1.392; yaş için P<0.001; beta=-1.312; yaş için P<0.001) kare) ve aortik PWV ile zayıf bir ilişki (r=0.22; P<0.001). Sağlıklı denekler için Mayo klinik denklemine göre tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızı (GFR), aortik PWV ile değerlendirilen büyük arter sertliği (r=-0.34; P<0.001) ve periferik arter sertliği ile ters orantılıydı: üst ekstremite PWV'si ile değerlendirildi (r=-0.25; P<0.001). Çok değişkenli doğrusal regresyonda, aort PWV'si bağımsız olarak yaş (beta=0.48; P<0.001), ortalama arteriyel basınç (beta=0.14; P=0.013) ve GFR (beta=-0.13, P=0.029) ile tahmin edildi. Üst ekstremite PWV'si GFR (beta=-0.24; P<0.001) ve ortalama arter basıncı (beta=0.20; P<0.001) ile tahmin edildi. Böbrek fonksiyonu normal olan hipertansif hastalarda GFR ile merkezi elastik ve periferik kas arterlerinin sertliği arasında ters bir ilişki olduğu sonucuna vardık. Bu ilişkiler, yaş, cinsiyet ve kan basıncı değerleri de dahil olmak üzere çeşitli karıştırıcı faktörlerin etkisinden kısmen bağımsızdır. |
25001628 | Daha önce bilinmeyen trombosit reseptörlerini tanımlamak için in vitro farklılaşmış megakaryositlerin (MK'ler) ve eritroblastların (EB'ler) transkriptomlarını karşılaştırdık. Saflaştırılmış, biyolojik olarak eşleştirilmiş MK ve EB kültürlerinden RNA elde edildi ve cDNA mikrodizileri kullanılarak karşılaştırıldı. MK yukarı regüle edilmiş genlerin biyoinformatik analizi, transmembran alanı içeren proteinleri kodlayan 151 transkript tanımladı. Bunların birçoğunun bilinen trombosit genleri olmasına rağmen, daha önce tanımlanamayan veya kötü karakterize edilmiş bir dizi transkript de tespit edildi. G6b, G6f, LRRC32, LAT2 ve G proteinine bağlı reseptör SUCNR1 dahil olmak üzere bu transkriptlerin çoğu, trombosit fonksiyonunun modülasyonunda rol oynayabileceklerini düşündüren yapısal özelliklere veya fonksiyonlara sahip proteinleri kodlar. Trombositlerdeki immünoblotlama, kodlanmış proteinlerin varlığını doğruladı ve akış sitometrik analizi, trombositlerin yüzeyinde G6b, G6f ve LRRC32'nin ekspresyonunu doğruladı. Trombositlerde ve diğer kan hücrelerinde ekspresyonun karşılaştırmalı analizi yoluyla G6b, G6f ve LRRC32'nin trombosit soyunla sınırlı olduğunu, LAT2 ve SUCNR1'in ise diğer kan hücrelerinde de tespit edildiğini gösterdik. Süksinat reseptörü SUCNR1'in trombositlerde tanımlanması özellikle ilgi çekicidir çünkü fizyolojik olarak ilgili süksinat konsantrasyonlarının çeşitli trombosit agonistlerinin düşük dozlarının etkisini güçlendirdiği gösterilmiştir. |
25007443 | Hipotalamik kavisli çekirdekte (ARC), pro-opiomelanokortin (POMC) nöronlar beslenmeyi engeller ve nöropeptid-Y (NPY) nöronlar beslenmeyi uyarır. Bilinen bir tokluk merkezi olan ventromedial hipotalamik çekirdekteki (VMH) nöronların, POMC nöronlarına uyarıcı sinaptik girdiler ve/veya NPY nöronlarına inhibitör girdiler yansıtarak ARC'deki anoreksijenik nöronal yolları aktive edip etmediğini test ettik. Transgenik farelerden alınan beyin dilimlerinde lazer taramalı fotostimülasyon kullanarak, ARC'de serpiştirilmiş olan POMC ve NPY nöronlarının yine de anatomik olarak farklı sinaptik girdiler tarafından düzenlendiğini bulduk. POMC nöronları medial VMH'den (mVMH) güçlü uyarıcı girdi alırken, NPY nöronları bunu almadı ve bunun yerine yalnızca ARC içinden zayıf inhibitör girdi aldı. mVMH'den POMC nöronlarına uyarıcı girdinin gücü oruç tutmakla azaldı. Bu veriler, VMH'nin tokluk merkezi olarak bilinen rolüyle tutarlı bir şekilde beslenme durumu tarafından dinamik olarak düzenlenen, moleküler olarak tanımlanmış yeni bir devreyi tanımlar. |
25014337 | Daha önce insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) ters transkriptaz (RT), I132M'de, nükleozid olmayan RT inhibitörleri (NNRTI'ler) nevirapin ve delavirdine karşı yüksek düzeyde direnç sağlayan nadir bir mutasyon tanımlamıştık. Bu çalışmada, bu mutasyonun viral replikasyon kapasitesindeki ve diğer RT inhibitörlerine dirençteki rolünü daha da tanımladık. Şaşırtıcı bir şekilde, verilerimiz I132M'nin nükleosid analogları lamivudin (3TC) ve tenofovire karşı hem virüs hem de enzim seviyelerinde belirgin aşırı duyarlılık sağladığını göstermektedir. Alt birim seçici mutajenez çalışmaları, ilaçlara karşı artan duyarlılıktan RT'nin p51 alt birimindeki mutasyonun sorumlu olduğunu ortaya çıkardı ve geçici kinetik analizler, bu aşırı duyarlılığın, enzimin doğal dCTP substratına olan afinitesini azaltan ancak afinitesini artıran I132M'ye bağlı olduğunu gösterdi. 3TC-trifosfat için. Ayrıca I132M içeren HIV-1'in replikasyon kapasitesi ciddi şekilde bozulmuştur. Viral replikasyon kapasitesindeki bu azalma, sırasıyla A62V veya L214I mutasyonu ile kısmen veya tamamen telafi edilebilir. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, NNRTI rejimlerinin başarısız olduğu hastalarda I132M'nin nadir seçimini açıklamaya yardımcı olur ve ayrıca polimeraz aktif bölgesi dışındaki ve RT'nin p51 alt birimi içindeki tek bir mutasyonun, nükleotid seçiciliğini önemli ölçüde etkileyebileceğini gösterir. |
25022826 | AFF1 ve AFF4, süper uzama komplekslerinde (SEC'ler) iki farklı transkripsiyon uzama faktörünü, pozitif uzama faktörü b (P-TEFb) ve ELL1/2'yi bağlayan iskele proteinleri olarak işlev gören AFF (AF4/FMR2) protein ailesine aittir. Hem AFF1 hem de AFF4, uzama ve kromatin yeniden yapılanması yoluyla gen transkripsiyonunu düzenler. Ancak mezenkimal kök hücrelerin (MSC'ler) osteojenik farklılaşmasındaki işlevleri bilinmemektedir. Bu çalışmada, insan MSC'lerinde küçük girişimci RNA (siRNA) aracılı AFF1 tükenmesinin, alkalin fosfataz (ALP) aktivitesinin artmasına, mineralizasyonun artmasına ve osteojenik ile ilişkili genlerin ekspresyonunun yukarı doğru düzenlenmesine yol açtığını gösterdik. Aksine, AFF4'ün tükenmesi MSC'lerin osteojenik potansiyelini önemli ölçüde inhibe eder. Ek olarak, AFF1 ve AFF4'ün aşırı ekspresyonunun in vitro osteojenik farklılaşmayı ve in vivo MSC aracılı kemik oluşumunu farklı şekilde etkilediğini doğruladık. Mekanik olarak AFF1'in, promotör bölgesine bağlanarak DKK1'in ifadesini düzenlediğini bulduk. HA-AFF1'i aşırı eksprese eden MSC'lerde DKK1'in tükenmesi, osteojenik farklılaşmanın bozulmasını ortadan kaldırır. Ayrıca AFF4'ün ID1'in promotör bölgesinde zenginleştiğini tespit ettik. AFF4'ün yıkılması, BRE lusiferaz aktivitesini, SP7 ekspresyonunu ve BMP2 tedavisinin neden olduğu ALP aktivitesini köreltir. Sonuç olarak, verilerimiz AFF1 ve AFF4'ün insan MSC'lerinin osteojenik farklılaşmasını farklı şekilde düzenlediğini göstermektedir. |
25028913 | ARKA PLAN Stabil olmayan koroner arter hastalığı olan hastalarda, kısa vadeli ölüm riski ile troponin T (miyokardiyal hasarın bir belirteci) ve C-reaktif protein ve fibrinojen (iltihap belirteçleri) kan seviyeleri arasında bir ilişki vardır. Koroner Arter Hastalığında İnstabilite Sırasında Fragmin çalışmasında takip süresinin uzatılması sırasında elde edilen bilgileri kullanarak troponin T, C-reaktif protein ve fibrinojen seviyelerinin ve diğer risk göstergelerinin uzun süreli tedavinin belirleyicileri olarak kullanışlılığını değerlendirdik. kardiyak nedenlerden dolayı ölüm riski. YÖNTEMLER Kayıt sırasındaki C-reaktif protein ve fibrinojen düzeyleri ve kayıttan sonraki ilk 24 saat içindeki maksimum troponin T düzeyi, kararsız koroner arter hastalığında düşük moleküler ağırlıklı heparin ile yapılan bir klinik araştırmaya dahil edilen 917 hastada analiz edildi. Hastalar ortalama 37,0 ay (1,6 ile 50,6 arası) takip edildi. SONUÇLAR Takip sırasında, kandaki maksimum troponin T düzeyi litre başına 0,06 mikrog'ın altında olan 173 hastanın yüzde 1,2'si kardiyak nedenlerden öldü; buna karşılık, düzeyleri litre başına 0,06 ila 0,59 mikrog olan 367 hastanın yüzde 8,7'si ve litre başına 15,4 mikrogramın altında olan 367 hastanın yüzde 8,7'si kardiyak nedenlerden öldü. litre başına en az 0,60 mikrog seviyesine sahip 377 hastanın yüzdesi (sırasıyla P=0,007 ve P=0,001). Kardiyak nedenlerden ölüm oranları, kan C-reaktif protein düzeyi litre başına 2 mg'ın altında olan 314 hasta arasında yüzde 5,7, litre başına 2 ila 10 mg arasında olan 294 kişi arasında yüzde 7,8 ve 309 kişi arasında yüzde 16,5 oldu. litre başına 10 mg'dan fazla seviyelerle (sırasıyla P=0.29 ve P=0.001). Kardiyak nedenlerden ölüm oranları, kan fibrinojen düzeyi litre başına 3,4 g'ın altında olan 314 hasta arasında yüzde 5,4, düzeyleri litre başına 3,4 ila 3,9 g olan 300 kişi arasında yüzde 12,0 ve fibrinojen düzeyi litre başına 3,4 ila 3,9 g arasında olan 303 kişi arasında yüzde 12,9 idi. litre başına en az 4,0 g (sırasıyla P=0,004 ve P=0,69). Çok değişkenli bir analizde troponin T ve C-reaktif protein düzeyleri, kardiyak nedenlerden ölüm riskinin bağımsız belirleyicileriydi. SONUÇ Kararsız koroner arter hastalığında yüksek troponin T ve C-reaktif protein seviyeleri, kardiyak nedenlerden kaynaklanan uzun vadeli ölüm riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu belirteçler bağımsız risk faktörleridir ve etkileri birbirlerine ve diğer klinik risk göstergelerine göre ilave niteliktedir. |
25036988 | Nükleer lamin B1 (LMNB1), lamina ağındaki ana yapısal proteinlerden birini oluşturur. LMNB1'in ekspresyonunu, kolon kanseri hücre dizisi DLD-1'deki RNA etkileşimi yoluyla susturduk ve H3K27me3'ün periferden daha homojen bir nükleer dağılıma dramatik bir yeniden dağılımını gösterdik. Ek olarak telomer yıpranmasını ve mikronükleus ve nükleer kabarcıkların sıklığının arttığını gözlemledik. 3D-FISH analizleriyle, kromozom bölgelerinin hacminin ve yüzeyinin, LMNB1'i tükenmiş hücrelerde önemli ölçüde daha büyük olduğunu gösterdik; bu, LMNB1'in, fazlar arası çekirdeklerde kromatin yoğunlaşmasını sürdürmek için gerekli olduğunu ortaya koydu. Bu değişiklikler Chk1'in aktivasyonu nedeniyle S fazının uzamasına yol açtı. Son olarak, LMNB1'in susturulması, birden fazla genin alternatif birleşmesinde ve daha fazla sayıda genişlemiş nükleer beneklerde kapsamlı değişikliklerle sonuçlandı. Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız nükleer laminanın kromozom bölgelerinin organizasyonunda, genom bütünlüğünün korunmasında ve uygun gen eklenmesinde mekanik bir rol oynadığını göstermektedir. |
25041967 | İnsan yapay kromozomları, insan kromozomu ayrımı için gereklilikleri modellemek ve sentromer fonksiyonuna uygun dizilerin doğasını araştırmak için kullanılmıştır. Normal insan sentromerleri, epigenetik olarak değiştirilmiş histonlar ve sentromere özgü proteinlerle komplekslenmiş alfa uydu DNA'sından oluşan özel kromatin gerektirir. Yapay kromozom analizlerinde de novo sentromerleri birleştirmek için çeşitli alfa uydu DNA türleri kullanılmış olsa da, bunların normal sentromer fonksiyonunu tam olarak özetleme derecesi araştırılmamıştır. Burada, insan yapay kromozomları oluşturmak için iki tür alfa uydu DNA'sı, DXZ1 (X kromozomundan) ve D17Z1 (kromozom 17'den) kullandık. Yapay kromozomlar kültürde aylar boyunca mitotik olarak stabil olmasına rağmen, bir anafaz tahlili kullanarak bireysel hücre bölünmelerindeki segregasyonlarını incelediğimizde yapay kromozomlar, doğal insan kromozomlarından daha fazla segregasyon hatası sergiledi (P < 0.001). Doğal olarak oluşan, ancak kromozom 17'den ve X kromozomundan türetilen anormal küçük halka kromozomları da normal kromozomlardan daha fazlasını yanlış ayrıştırır, bu da genel kromozom boyutunun ve/veya yapısının kromozom ayrımının doğruluğuna dahil olduğunu gösterir. Farklı yapay kromozomlar beş kat aralıkta yanlış ayrıştırıldığından, veriler değişken sentromerik DNA içeriğinin ve/veya epigenetik düzeneğin yapay kromozomların mitotik davranışını etkileyebileceğini göstermektedir. |
25045244 | Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) ile aşılanmış gönüllüler üzerinde yaptığımız önceki çalışmalarımız, CD8+ T hücrelerinin konakçı savunmasında önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur. Bu çalışmada, Ty21a tifo aşılarının PBMC'sinden türetilmiş, klasik olmayan insan HLA-E ile sınırlı S. Typhi'ye özgü CD8+ T hücrelerinin yeni bir alt kümesini tanımlıyoruz. CD3+CD8+CD4-CD56- T hücreleri, klasik HLA sınıf I moleküllerini kendileriyle paylaşıp paylaşmadıklarına bakılmaksızın S. Typhi ile enfekte olmuş hedefleri, granzim B salınımının indüklenmesiyle kanıtlandığı gibi, FAS'tan bağımsız, granüle bağımlı bir mekanizma ile etkili bir şekilde öldürdü. ve konkanamisin ve stronsiyum iyonlarının bloke edici etkileri. S. Typhi ile enfekte olmuş hedeflerin membranında CD1-a, -b veya -c hariç HLA-E Ag'lerin ekspresyonu, onları lizise duyarlı hale getirdi. Üstelik anti-HLA-E Ab'ler bu yanıtları kısmen bloke etti. Ayrıca S. Typhi Ags'nin HLA-E yoluyla sunulmasının IFN-gamma üretimini teşvik edebileceğini de gösterdik. S. Typhi GroEL HLA-E bağlanma motiflerini içeren peptitlerle kaplanmış hedeflerin varlığında IFN-gama noktası oluşturan hücrelerin net frekansında artışlar gözlendi. Bu sonuçlar, HLA-E'nin bakteriyel proteinlerden türetilen amer olmayan peptitleri bağladığını ve enfekte hedeflere maruz kaldığında CD8+ aracılı lizizi ve IFN-gama üretimini tetiklediğini, bu yeni efektör mekanizmanın hücre içi bakteriyel enfeksiyonlara karşı konakçı savunmasına katkıda bulunabileceği olasılığını arttırdığını göstermektedir. |
25049067 | AMAÇ Hlabisa toplumu temelli, tüberküloza yönelik doğrudan gözlemlenen tedavi yönetim stratejisinin ekonomik analizini yapmak ve üç alternatif stratejinin maliyetlerini tahmin etmek. AYAR Hlabisa sağlık bölgesi, KwaZulu-Natal, Güney Afrika. YÖNTEMLER Hlabisa'daki mevcut tüberküloz yönetimi stratejisini, hem sağlık hizmeti hem de hasta maliyetleri ve maliyet etkinliği açısından üç alternatif stratejiyle (hastaneye yatmayı temel alan 1991 öncesi Hlabisa stratejisi, ulusal strateji ve sanatoryum bakımı) karşılaştıran ekonomik bir analiz. SONUÇLAR Mevcut Hlabisa stratejisi, 1991'den önce kullanılan strateji için R98307, ulusal strateji için R9940 ve sanatoryum bakımı için R11145 ile karşılaştırıldığında en uygun maliyetli stratejiydi (tedavi edilen hasta başına R3799). Tedavi masraflarının %71 ila %88'i sağlık hizmetine aittir ve hastaneye yatış (günlük R119) en pahalı kalemdir. Uzun süreli hastanede yatış son derece pahalıdır, ancak toplum bakımı daha ucuzdur (kamu kliniği ziyareti, R28; toplum sağlığı çalışanı ziyareti, R7). Mevcut Hlabisa stratejisi kapsamında toplumdaki bir hastayı denetlemenin toplam maliyeti R503 idi, bu da hastanede 4,2 güne eşdeğerdi. İlaç maliyetleri (R157) hastanede sadece 1,3 güne eşdeğerdir. SONUÇ Hlabisa'da ucuz ve uygun maliyetli bir strateji olan tüberküloz için toplum temelli doğrudan gözlemli tedavi kullanılarak hem sağlık hizmetinin hem de hastanın maliyeti önemli ölçüde azaltılabilir. Bu bulguların yeni tüberküloz kontrol programının hedeflerini destekleyen önemli ulusal sonuçları vardır. |
25050364 | AMAÇ Proinflamatuar sitokin interlökin-18 (IL-18), varsayılan olarak gıda alımını ve enerji metabolizmasını modüle eder, ancak IL-18'in yüksek yağlı diyetle beslenen hayvanlardaki etkileri bilinmemektedir. IL-18'in bazal metabolizma hızını mı yoksa yaşamın metabolik süreçlerini mi değiştirdiği bilinmiyor. Burada, IL-18'in yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde kilo alımını, enerji alımını, tüm vücut enerji harcamasını ve yakıt substratı olarak lipid kullanımını modüle ettiği hipotezini test ettik. YÖNTEMLER IL-18 nakavt farelerin besin alımı, tüm vücut metabolizması ve motor aktivitesi, yabani tipte yavrularınkilerle karşılaştırıldı; intraserebroventriküler IL-18 uygulamasının anorektik etkileri, IL-18 reseptörü nakavt, IL-18/IL-18R nakavt ve vahşi tip fareler arasında karşılaştırıldı. SONUÇLAR Chow'da yetiştirilen IL-18 nakavt fareler, 6 aylıkken aşırı kiloluydu ve daha sonra hem düşük yağlı hem de yüksek yağlı diyetlerle aşırı kilo aldılar, daha fazla yüksek yağlı diyet yediler ve tüm vücut enerji harcamasında azalma ve solunumda artış gösterdi. döviz oranları. IL-18 nakavt farelerin enerji harcamasındaki azalmalar, açlık ve beslenme koşulları, düşük ve yüksek yağlı diyetler, yüksek ve düşük fiziksel aktivite seviyeleri ve günün saatleri arasında görüldü ve bu, bazal metabolizma hızı üzerinde eylemler olduğunu düşündürdü. IL-18 nakavt farelerde enerji harcamasının sirkadiyen genliği de azaldı, ancak solunum değişim oranı, gıda alımı veya motor aktivite değil. Merkezi IL-18 uygulaması, vahşi tip farelerde yüksek yağlı diyet alımını azalttı, ancak IL-18 reseptörü olmayan farelerde bu azalma olmadı. SONUÇ Fonksiyon kaybı sonuçları, endojen IL-18'in iştahı baskıladığı ve sadece hastalık sırasında değil, aynı zamanda yüksek yağlı diyetler tüketen sağlıklı yetişkinlerde de enerji harcamasını ve lipit yakıt substrat kullanımını teşvik ettiği hipotezini desteklemektedir. |
25050969 | Notch sinyallemesi kök hücrelerde ve onkogenezde kritik bir rol oynadığından, Notch sinyallemesinin kanser kök hücrelerinde ve kök hücre fenotipine sahip kanser hücrelerinde rol oynayabileceğini varsaydık. Bu çalışmada insan gliomasını kullanarak kanser kök hücrelerinin oluşumunda Notch yolunun potansiyel işlevlerine ulaştık. RT-PCR kullanarak, farklı derecelerdeki insan astrogliomalarının çoğunun orta ila yüksek düzeyde Notch reseptörleri ve ligandları ifade ettiğini bulduk. Her ikisi de Notch yolunun ana aşağı akış molekülleri olan Hes5'in mRNA'sı ancak Hes1'in mRNA'sı da tespit edildi. İnsan glioma hücre çizgileri BT325, U251, SHG-44 ve U87'de, farklı tipte Notch reseptörlerini kodlayan mRNA tespit edildi, ancak Notch1'in (NIC) aktif formu yalnızca SHG-44 ve U87'de Western blot ile tespit edildi. İlginç bir şekilde, bu iki glioma hücre hattının proliferasyonu, NIC'in tespit edilmediği diğer iki hattan daha hızlı ortaya çıktı. Notch sinyallemesinin glioma hücreleri üzerindeki etkilerini değerlendirmek için yapısal transfeksiyon yoluyla SHG-44 hücrelerinde Notch1'in NIC'sini aşırı eksprese ettik. Sonuçlarımız, SHG-44 hücrelerinde NIC'nin aşırı ekspresyonunun, SHG-44 hücrelerinin büyümesini ve koloni oluşturma aktivitesini desteklediğini gösterdi. İlginç bir şekilde, NIC'nin aşırı ekspresyonu, büyüme faktörlerinin varlığında nörosfer benzeri kolonilerin oluşumunu arttırdı. Bu koloniler, Nestin'i eksprese etti ve nöral kök hücrelerin fenotipleriyle tutarlı olarak nöron, astrosit veya oligodendrosit spesifik belirteçleri eksprese eden hücrelere uyarılabilir. Bu veriler, Notch sinyallemesinin insan gliomasında kanser kök hücre benzeri hücrelerin oluşumunu desteklediğini göstermektedir. |
25052749 | Hayvan modelleriyle yapılan in vivo araştırma, kemikle ilgili biyomedikal araştırmalarda tercih edilen bir deneysel sistem olmuştur; çünkü yaklaşık olarak, daha etkili klinik müdahaleler oluşturmak için kullanılabilecek fizyolojik ve patolojik koşullara ilişkin ilgili verilerin toplanmasına olanak tanır. Hayvan modelleri ve daha spesifik olarak kemirgen modelleri yaygın olarak kullanılmış ve kemik dokusunun yenilenmesini amaçlayan çok çeşitli translasyonel yaklaşımların geliştirilmesine ve oluşturulmasına büyük katkı sağlamıştır. Bu bağlamda, kalvaryal kusur modeli, temel ve uygulamalı araştırmalarda büyük uygulama alanı bulmuştur; bununla birlikte, önerilen uygulamalarda kritik boyuttaki kusurların (kendiliğinden iyileşmeyi bildiremeyen kusurlar) veya kritik altı boyut kusurlarının kullanımına yönelik tartışmalı rasyonelleştirme. Buna göre, bu çalışma, biyomedikal kemikle ilgili araştırmalarda kemirgen modellerinin kullanımının avantajlarını ve sınırlamalarını gözden geçirmeyi, kalvarial kritik ve kritik altı boyut kusurlarının kullanımına ilişkin sorunlu konuları vurgulamayı amaçlamaktadır. Ek olarak, sıçan kalvarial kemiğindeki her iki kusurun belirlenmesine yönelik cerrahi protokollerin yanı sıra kemik dokusu onarımına erişim için en sık kullanılan tekniklerin tanımı ve örneklenmesi de gösterilmektedir. |
25062868 | Mycobacterium tuberculosis'in ilaçlara ve büyümeyi önleyici koşullara karşı diferansiyel transkripsiyonel tepkisi, 430 mikrodizi profilinden oluşan bir veri seti oluşturmak için izlendi. Bu profillerin tarafsız gruplandırılması, bilinen etki mekanizmasına sahip ajanları bağımsız olarak doğru bir şekilde kümeledi ve birçok bilinmeyen ajanın etki mekanizmasını tahmin etmede başarılı oldu. Bu tahminler, daha önce kategorize edilmemiş mekanizmaya sahip iki ajan, piridoakridonlar ve fenotiyazinler için biyokimyasal olarak doğrulandı. Bu veri setinin analizi ayrıca, bu organizmanın tüm metabolik potansiyeline ilk bakışı sunan, koordineli olarak düzenlenen genlerin altında yatan 150 kümeyi ortaya çıkardı. Bu gen kümelerinin imza alt kümesi, bilinen tüm ajanları etki mekanizmasına göre sınıflandırmak için yeterliydi. Hem ham hem de saflaştırılmış doğal ürünlerin transkripsiyonel profili, ilaç keşif sürecini yönlendirmek için kullanılabilecek saflaştırma öncesinde hem mekanizma hem de detoksifikasyon hakkında kritik bilgiler sağlayabilir. Böylece ham deniz doğal ürünü tarafından oluşturulan transkripsiyonel profil, saf aktif bileşenden elde edilen mekanik öngörüyü özetledi. Altta yatan gen kümeleri ayrıca bakterilerin ilaca bağlı strese karşı metabolik tepkisine ilişkin temel bilgiler sağlar ve bu önemli insan patojenine karşı gelişmiş aktiviteye sahip yeni ajanların taranması için kritik metabolik hedeflerin seçimi için rasyonel bir temel sağlar. |
25068298 | Makrofajların dağılımı ve ince yapısı, gebeliğin 6. ve 7. haftasında, baş-kıç uzunluğu 5,5 ila 12 mm olan 10 insan embriyosunda incelenmiştir. Yolk kesesi makrofajları, embriyolarda kemik iliği ve lenfatik dokuların ilk ortaya çıkmasından çok önce, ekstravasküler mezenkimal dokularda ve intravasküler boşluklarda bulunmuştur. Ekstravasküler boşlukta makrofajların yanı sıra fibroblastik hücreler ve eritropoietik serideki hücreler de mevcuttu. Makrofajlar, fagositozda heterofagolizozom içermeyen olgunlaşmamış hücre tipinden olgun hücre tipine geçişi düşündüren çeşitli hücresel yapılar gösterdi. Olgun makrofajlar, ilkel eritroblastları ve bazen de trombositleri hevesli bir şekilde fagosite etti. Bunlar lizozomal enzimler için pozitif olarak boyanmıştır ve fagositlenmiş kan hücrelerinin sindiriminin çeşitli aşamalarını sergileyen çok sayıda pleomorfik heterofagolizozom ile karakterize edilmiştir. İntravasküler makrofajların kökeni, göç etmiş ekstravasküler makrofajlarda veya fagositik endotel hücrelerinde olabilir. Eritroblastların fagositozu ve bozulması, yolk kesesi makrofajlarının ana işlevlerinden biri gibi görünmektedir. Mitozda makrofajların varlığı, bunların yerinde çoğaldığını gösterir. |
25069745 | AMAÇ Sahra altı Afrika'da ortaya çıkan bir sorun olan kentsel sıtmanın epidemiyolojisini tanımlamak. YÖNTEM Akra ve Kumasi, Gana'daki topluluklarda 6-60 ay arası çocuklarda sıtma enfeksiyonu ve anemiye ilişkin risk faktörlerinin belirlendiği kesitsel araştırmalar. SONUÇLAR Sıtmanın yaygınlık oranları kentsel topluluklar arasında %2 ile %33 arasında değişmektedir. Çocukların %47,1'i anemikti (Hb<11,0 g/dl). Sıtma prevalansı ile ilişkili faktörler düşük sosyo-ekonomik durum, yaş ve anemi idi. Sıtmanın neden olduğu anemi ve ciddi aneminin (Hb<8,0 g/dl) atfedilebilen riskleri sırasıyla %5 ve %23 idi. SONUÇLAR Kentsel alanlardaki sıtma, kırsal çevreden farklı olan bir heterojenlik ve karmaşıklık sergilemiştir; bu durum, sıtma kontrolü açısından önemli sonuçlar doğurmaktadır. Şehir içi belirgin farklılıklar, belirli alanları veya bölgeleri hedeflemenin önemini göstermektedir. Kontrol tedbirleri tasarlanırken en savunmasız grup olan kent yoksullarına öncelik verilmelidir. Bu, entegre bir kontrol programına rehberlik etmek için herhangi bir şehirdeki sıtma risk modelinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirecektir. |
25079962 | BAĞLAM Gecikmiş serebral vazospazm, rüptüre intrakranial anevrizma için başka türlü başarılı tedaviyi takiben hastaların en az %15'inde kalıcı nörolojik defisitlere veya ölüme neden olur. Nitrik oksidin biyoyararlanımının azalması serebral vazospazm gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. AMAÇ Nitrit infüzyonlarının gecikmiş serebral vazospazmı önleyip önlemeyeceğini belirlemek. TASARIM, YERLEŞİM VE KONULAR Anestezi altındaki toplam 14 sinomolgus maymununda, sağ orta serebral arter etrafına otolog bir kan pıhtısı yerleştirildi. Serebral arteriyografi, pıhtı yerleştirmeden önce ve vazospazmı değerlendirmek için 7. ve 14. günlerde yapıldı. Çalışma Ağustos 2003'ten Şubat 2004'e kadar yürütüldü. GİRİŞİMLER 24 saat boyunca infüze edilen 90 mg sodyum nitrit intravenöz solüsyonu artı günlük 45 mg sodyum nitrit bolusu (n = 3); 24 saat boyunca infüze edilen 180 mg sodyum nitrit intravenöz solüsyonu (n = 3); veya bir kontrol salin solüsyonu infüzyonu (n = 8). Her biri 14 gün boyunca sürekli olarak infüze edildi. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Kandaki ve beyin omurilik sıvısındaki nitrit, S-nitrozotiyol ve methemoglobin düzeyleri ve arteriyografik vazospazmın derecesi. SONUÇLAR Kontrol maymunlarında ortalama (SD) beyin omurilik sıvısı nitrit seviyeleri 7. günde 3,1 (1,5) mikromol/L'den 0,4 (0,1) mikromol/L'ye ve 14. günde 0,4 (0,4) mikromol/L'ye düştü (P = 0,03) ). 8 kontrol maymununun tamamında sağ orta serebral arterde ciddi vazospazm gelişti ve bu, 1 hayvanda felç ve ölümle komplike oldu. Sodyum nitrit infüzyonları, sistemik hipotansiyona yol açmadan kandaki ve beyin omurilik sıvısındaki nitrit ve methemoglobin düzeylerini (toplam hemoglobinin <%2,1'i) artırdı. Nitrit infüzyonu vazospazm gelişimini önledi (hiçbir hayvanda anlamlı vazospazm gelişmedi; subaraknoid kanamadan sonra 7. günde sağ orta serebral arter alanında ortalama [SD] azalma nitritle tedavi edilen maymunlarda %8 [%9] iken, nitritle tedavi edilen maymunlarda %47 [%5] idi. salinle tedavi edilen kontroller; P<.001). Beyin omurilik sıvısındaki nitrit konsantrasyonu ile serebral vazospazmın derecesi arasında negatif bir korelasyon vardı (P<.001). Nitrit infüzyonunun farmakolojik etkileri aynı zamanda beyin omurilik sıvısında S-nitrozotiyol oluşumuyla da ilişkilendirildi. Nitrit toksisitesine ilişkin klinik veya patolojik kanıt yoktu. SONUÇ Subakut sodyum nitrit infüzyonları, subaraknoid kanamanın primat modelinde gecikmiş serebral vazospazmı önledi. |
25085979 | Hücreler nihai kimliklerini, uygun hücre tipine özgü genlerin ekspresyonunu başlatan ve sürdüren transkripsiyon faktörlerinin kombinasyonlarını aktive ederek kazanırlar. T hücresi gelişimi, progenitör hücrelerin üç ana faz boyunca ilerlemesine bağlıdır; bunların her biri, bu hücrelerin timusa toplanmasını, çoğalmasını, soy bağlılığını ve T hücresi reseptör sinyallerine duyarlılığını kontrol eden farklı transkripsiyon faktörü topluluklarıyla ilişkilidir. Hücrelerin belirli efektör programlara tahsis edilmesinden önce. Her faz arasındaki sınırları belirleyen mekanizmalar gibi, her üç faz da uygun T hücresi gelişimi için gereklidir. Bir sonraki gen ağı aşaması etkinleştirilmeden önce bir dizi düzenleyiciyi kapatmayı başaramayan hücreler, lösemik dönüşüme yatkındır. |
25089501 | Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığına (ADPKD), sırasıyla polisistin-1 ve polisistin-2'yi kodlayan genler olan PKD1 veya PKD2'deki heterozigot mutasyonlar neden olur. Burada, ADPKD'li insanların kistik sıvısında bulunan inflamatuar bir sitokin olan tümör nekroz faktörü-a'nın (TNF-a), bir iskele proteini olan FIP2 yoluyla polisistin-2'nin plazma zarına ve birincil kirpiklere lokalizasyonunu bozduğunu gösterdik. TNF-α tarafından indüklenir. Fare embriyonik böbrek organ kültürlerinin TNF-a ile tedavisi kist oluşumuyla sonuçlandı ve bu etki Pkd2+/− böbreklerde daha da kötüleşti. TNF-a ayrıca Pkd2+/− farelerde in vivo kist oluşumunu uyardı. Buna karşılık, Pkd2+/− farelerinin TNF-a inhibitörü etanersept ile tedavisi kist oluşumunu önledi. Bu veriler, TNF-a sinyalini, polisistinleri ve sistogenezi birbirine bağlayan bir yolu ortaya koymaktadır; bunun aktivasyonu, fonksiyonel polisistin-2'yi kritik bir eşiğin altına düşürerek ADPKD hücresel fenotipini hızlandırabilir. |
25098790 | Verimsiz inhaler tekniği, zayıf ilaç dağıtımına, hastalık kontrolünün azalmasına ve inhaler kullanımının artmasına neden olan yaygın bir sorundur. Bu çalışmanın amacı, hastaların farklı inhaler cihaz kullanımını değerlendirmek ve hasta tercihinin kullanım kolaylığının göstergesi olup olmadığını ve mevcut inhaler kullanımının teknik veya tercih üzerinde herhangi bir etkisinin olup olmadığını tespit etmektir. Ayrıca gözlemlenen tekniği ve cihaz maliyetini dikkate alarak bir hasta için inhaler seçiminde en uygun yöntemi tanımlamayı da istedik. Yüz hastaya rastgele sırayla yedi farklı inhaler cihazının kullanımı eğitimi verildi. Eğitimden sonra, inhaler tekniklerinde (önceden belirlenmiş kriterler kullanılarak) derecelendirildiler. Değerlendirme sonrasında hastalara en çok hangi üç inhaleri tercih ettikleri ve varsa hangilerini kullandıkları soruldu. Nefesle çalıştırılan inhalerlerin kullanılması tekniği en iyisiydi; Easi-Breathe ve Autohaler'ın %91'inin iyi tekniğe sahip olduğu görüldü. Basınçlı ölçülü doz inhaleri (pMDI), en sık reçete edilen ilaç olmasına rağmen iyi bir teknik sergileyen hastaların yalnızca %79'u ile son sırada yer alarak kötü sonuç verdi. Easi-Breathe hastalar arasında açık ara en popüler cihazdı. Autohaler ikinci sırada yer alırken hemen ardından Clickhaler ve Accuhaler geldi. Hastaların çoğunluğu (%55) şu anda pMDI'yi kullanıyordu ancak pMDI tercih açısından yüksek puan alamadı veya diğer cihazlardan daha iyi dereceler elde edemedi. Test edilen hastaların yalnızca %79'u pMDI'yi uzman talimatlarından sonra bile etkili bir şekilde kullanabildi, ancak pMDI yaygın olarak reçete edilmeye devam ediyor. Bunun ilaç dağıtımı ve dolayısıyla hastalık kontrolü açısından önemli yansımaları vardır. Hastanın tercih ettiği cihazı reçete etmek maliyeti artırır ancak verimliliği artırabilir ve dolayısıyla uzun vadede uygun maliyetli olabilir. Teknik iyi olduğunda ucuz bir cihazın (pMDI) kullanılması ve uygun olmadığında hastanın tercih ettiği inhaler cihazının kullanılması, dağıtımı optimize etmenin bir yoludur ve hatta maliyeti düşürebilir. |
25104843 | Şiddetli parakuat zehirlenmesi nedeniyle hemoperfüzyon-hemodiyaliz (HP-HD) tedavisi gören bir hastayı bildiriyoruz. Bu prosedür, adsorpsiyon ve diyaliz kombinasyonunun genel olarak ilacın uzaklaştırılmasını iyileştirebileceği için benimsenmiştir. Başvuru sırasında kan parakuatı 15.8 mikrogram/ml idi. Kimyasalın alınmasından sonra 3 saat içinde başlayan ve 5 saat süren geleneksel tedavi ve kombine HP-HD aldı. HP-HD sırasında ve sonrasında kan örnekleri alındı. HP-HD sırasında örnekler kömür kolonundan önce, kömür kolonu ile yapay böbrek arasında ve yapay böbrekten sonra alındı. Paraquat'ın kan klerensi kömür kolonu (HP) için 116 +/- 32 ml/dak (n=6), yapay böbrek (HD) için 90 +/- 54 ml/dak (n=6) ve 151 +/ - Kombine sistemler (HP-HD) için 37 ml/dak (n=6). HP-HD'den sonra kan parakuat seviyesinde sınırlı bir geri dönüş görüldü. Başvurudan bir gün sonra böbrek ve karaciğer yetmezliği gelişen hasta, 5 gün sonra hayatını kaybetti. Doku paraquat seviyeleri (mikrogram/g ıslak doku): iskelet kası 9,4, pankreas 6,0, prostat 5,6, tiroid 4,2, akciğerler 4,0, kemik iliği 4,0, böbrek 3,1, dalak 2,9, adrenal 2,9, kalp 2,8, karaciğer 2,3, mide ve testis 1.0'ın altında. Kan düzeylerinin ölçümleri, paraquat'ın HP-HD ile merkezi (plazma) bölmeden etkili bir şekilde temizlendiğini gösterdi. Bununla birlikte mevcut sonuçlar, periferik (doku) bölümdeki parakuat seviyelerinin yüksek kalması nedeniyle kısa HP-HD'nin şiddetli parakuat zehirlenmesinin tedavisindeki etkinliğinin sorgulanabilir olduğunu öne süren daha önce bildirilen sonuçları doğruladı. |
25121903 | Nüfusun yaşlanması ve büyümesi, erken teşhis ve tedavideki gelişmeler nedeniyle kanserden kurtulanların sayısı artmaya devam ediyor. Halk sağlığı camiasının bu hayatta kalanlara daha iyi hizmet verebilmesi için Amerikan Kanser Derneği ve Ulusal Kanser Enstitüsü, Gözetim, Epidemiyoloji ve Son Sonuçlar (SEER) program kayıtlarından elde edilen verileri kullanarak mevcut ve gelecekteki kanserden kurtulanların sayısını tahmin etmek için işbirliği yaptı. Ayrıca, en yaygın kanser türlerine yönelik mevcut tedavi modelleri, Ulusal Kanser Veri Tabanı ile SEER ve SEER-Medicare bağlantılı veritabanlarındaki bilgilere dayanarak açıklanmaktadır; tedaviye bağlı yan etkiler de kısaca anlatılmıştır. 1 Ocak 2014'te kanser geçmişi olan yaklaşık 14,5 milyon Amerikalı hayattaydı; 1 Ocak 2024'e kadar bu sayı yaklaşık 19 milyona çıkacak. Erkeklerde en sık görülen 3 kanser türü prostat kanseri (%43), kolorektal kanser (%9) ve melanom (%8) olurken, kadınlarda ise meme (%41) ve rahim kanseri (%8) yer alıyor. ve kolon ve rektum (%8). Hayatta kalanların yaş dağılımı kanser türüne göre önemli ölçüde değişmektedir. Örneğin, prostat kanserinden kurtulanların çoğunluğu (%62) 70 yaş ve üzerindeyken, melanomdan kurtulanların üçte birinden azı (%32) bu ileri yaş grubundadır. Klinisyenlerin kanserden kurtulanların benzersiz tıbbi ve psikososyal ihtiyaçlarını anlaması ve bu sorunları proaktif olarak değerlendirip yönetmesi önemlidir. Kanserden kurtulmanın çeşitli aşamalarında hastalara, bakıcılara ve sağlık hizmeti sağlayıcılarına yardımcı olabilecek kaynakların sayısı giderek artıyor. |
25124117 | Archaeal virüsler alışılmadık derecede yüksek genetik ve morfolojik çeşitlilik gösterir. Bu virüslerle ilgili çalışmaların viral çeşitlilik ve evrim hakkındaki bilgilerin genişletilmesinde etkili olduğu kanıtlandı. Sulfolobus Islandicus çubuk şeklindeki virüs 2 (SIRV2), Archaea'daki virüs-konakçı etkileşimlerini incelemek için bir modeldir. Konakçı hücre zarfı üzerinde dikkate değer piramidal yapıların oluşumuna dayanan benzersiz bir çıkış mekanizmasından yararlanan litik bir virüstür. Tam transkriptom dizilimini kullanarak, burada SIRV2'nin hipertermofilik konakçı S. Islandicus LAL14/1'deki enfeksiyon döngüsü sırasında konakçı ve viral gen ekspresyonunu tanımlayan küresel bir harita sunuyoruz. Bu bilgi, viral gen fonksiyonlarının mevcut anlayışını ilerletmek için SIRV2 protein etkileşimlerinin maya iki hibrit analizi ile birlikte kullanıldı. SIRV2 enfeksiyonunun bir sonucu olarak, S. Islandicus genlerinin üçte birinden fazlasının transkripsiyonu farklı şekilde düzenlenmiştir. Hücre bölünmesinde görev alan genlerin ekspresyonu azalırken, antiviral savunmada rol oynayan genlerin büyük oranda etkinleştiği görüldü. Toksin-antitoksin ve kümelenmiş düzenli aralıklı kısa palindromik tekrar (CRISPR)-Cas sistemlerine ait genlerin ekspresyonu özellikle belirgindi. Çeşitli CRISPR-Cas sistemlerinin gözlemlenen farklı aktivasyon dereceleri, gerçekleştirdikleri özel işlevleri vurgulamaktadır. Bireysel gen ekspresyonu ve antiviral savunma sistemlerinin aktivasyonuna ilişkin bilgilerin, bu sistemlerin in vivo işlevlerinin ve etkileşimlerinin ayrıntılı olarak anlaşılmasını amaçlayan gelecekteki çalışmalara yardımcı olması beklenmektedir. |
25134146 | Hepatit C virüsü (HCV), yaygın bulaşma yollarından dolayı insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfekte hastalarda sıklıkla karşılaşılmaktadır. Önceki çalışmalar, HIV enfeksiyonunun kronik hepatit C'nin doğal seyrini bozduğunu ve siroza daha hızlı ilerlediğini ileri sürmüştü. Ancak bu çalışmalar, karaciğer fibrozisinin ilerlemesine ilişkin risk faktörlerini (alkol, cinsiyet, kontaminasyon yaşı ve HCV enfeksiyonunun süresi) dikkate alarak HIV enfeksiyonunun kronik hepatit C üzerindeki etkisini değerlendirmemiştir. Hem HCV hem HIV ya da yalnızca HCV ile enfekte olan 58 hastadan oluşan 2 grubun karaciğer biyopsi örneklerini inceledik. 2 grup bu risk faktörlerine göre eşleştirildi ve karaciğer biyopsi yanıtları METAVIR maddeleri ile değerlendirildi. METAVIR aktivitesi HIV pozitif hastalarda HIV negatif hastalara göre daha yüksekti. Siroz daha sık görüldü: (1) CD4 < veya = 200 hücre/mikroL olan HIV pozitif hastalarda (%45), HIV negatif hastalara (%10) kıyasla (P = 0,003), (2) HIV pozitif hastalarda CD4 < veya = 200 hücre/mikroL (%45) olan hastalar, CD4 > 200 hücre/mikroL (%17) olan HIV pozitif hastalara kıyasla (P = 0,04). HIV durumuyla bağlantılı olan bu farklılıklar, HIV enfeksiyonu sırasında artan HCV replikasyonuyla veya daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyan diğer bağışıklık mekanizmalarıyla ilişkili olabilir. |
25135304 | Bu çalışmanın amacı üniversite çağındaki yetişkinlerde leptinin metabolik ve diyetsel faktörlerle ilişkisini incelemektir. Genç yetişkin kadınlar ve erkekler (n = 32) işe alındı ve vücut kitle indeksi, vücut kompozisyonu, en yüksek oksijen tüketimi (VO2peak), diyet alımı ve plazma leptin ve insülin düzeylerinin ölçümü için testlere tabi tutuldu. Ln leptin, kadınlarda erkeklere göre anlamlı derecede daha yüksekti (sırasıyla 2,1'e karşı 1,2 ng/mL). Bu fark, ayrı analizlerde ortak değişkenler olarak yağ kütlesi ve yağsız kütle için ln leptini ayarladıktan sonra bile anlamlı kaldı. VO2peak erkeklerde kadınlardan daha yüksekti ve bu, yağsız kütle ve toplam vücut kütlesindeki farklılıklara göre düzeltme yapıldıktan sonra da anlamlı kaldı. Kadınlarda ve erkeklerde ln leptin ile yağ kütlesi göstergeleri arasında anlamlı korelasyonlar bulundu; erkeklerde benzer değişkenler için daha yüksek korelasyonlar gözlendi (vücut kitle indeksi, vücut yağ yüzdesi ve yağ kütlesi [kg için r = 0,548, 0,674 ve 0,732) ] kadınlar için sırasıyla ve r = 0,740, 0,888, 0,858 erkekler için vücut kitle indeksi, vücut yağ yüzdesi ve yağ kütlesi [kg] için sırasıyla). Ln leptin, yalnızca erkeklerde VO2peak (r = -0,751) ile anlamlı bir ters ilişki gösterdi. Kısmi korelasyonlar kullanılarak vücut yağ kütlesi için ln leptini ayarladıktan sonra ln leptin, ölçülen değişkenlerin hiçbiriyle anlamlı bir şekilde ilişkili değildi. Alternatif olarak, daha az yeterli bir istatistiksel analiz yöntemi olan yağ kütlesini bölen olarak kullanarak ln leptinin normalleştirilmesinden sonra, erkekler ln leptin ile diyet alımı ve VO2peak arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyonlar gösterdi. Plazma leptin değerleri kadınlarda daha yüksek olmasına rağmen, leptin ile metabolik ve diyet faktörleri arasında erkeklerde kadınlara göre daha güçlü ilişkiler olduğu görüldü. |
25141908 | İnsan sitomegalovirüs UL111A bölgesi, enfeksiyonun hem üretken hem de latent fazları sırasında aktiftir. Verimli enfeksiyon sırasında virüs, onkojenik özelliklere sahip bir protein olan ORF79'u ve insan IL-10'un fonksiyonel bir homologu olan cmvIL-10'u eksprese eder. Miyeloid progenitör hücrelerin latent enfeksiyonu sırasında, gecikmeyle ilişkili (LA) cmvIL-10 olarak adlandırılan, dönüşümlü olarak eklenmiş cmvIL-10 varyantı daha önce tanımlanmıştı. LAcmvIL-10 transkripsiyonunun üretken enfeksiyon sırasında gerçekleşip gerçekleşmediğini belirlemek için, üretken şekilde enfekte olmuş insan sünnet derisi fibroblastlarında (HFF'ler) UL111A bölgesi transkriptlerini haritalamak için 5' ve 3' RACE gerçekleştirdik. Bu analiz, LAcmvIL-10'u kodlayacağı tahmin edilen tek bir uç uca eklenmiş UL111A bölgesi transkriptinin varlığını ortaya çıkardı. Bu transkript, ORF79 (alfa kinetiği) ve cmvIL-10'dan (gamma kinetiği) farklı olan geçici bir sınıf olan erken (beta) kinetiğe sahip HFF'lerde ifade edildi. Bu veriler, enfeksiyonun üretken fazı sırasında virüs tarafından eksprese edilen, gecikmeyle ilişkili bir IL-10 homologunu kodlayan bir transkripti tanımlar ve haritalandırır. |
25148216 | Kruppel benzeri faktör (KLF) transkripsiyon faktörleri ailesinin birkaç üyesi, kan ve bağışıklık hücresi tiplerinin farklılaşmasında, hayatta kalmasında ve ticaretinde önemli roller oynar. Bu çalışmada KLF4(-/-) fetal karaciğerlerden (FL) alınan hematopoietik hücrelerin normal sayıda fonksiyonel hematopoietik progenitör hücre içerdiğini, radyokoruyucu olduğunu ve rekabetçi yeniden popülasyon analizlerinde KLF4(+/+) hücreleri kadar iyi performans gösterdiğini gösterdik. Bununla birlikte, KLF4(-/-) fetal karaciğer hücrelerinin ölümcül şekilde ışınlanmış vahşi tip farelere transplantasyonuyla oluşturulan hematopoietik "KLF4(-/-) kimeralar", dolaşımdaki inflamatuar (CD115(+)Gr1(+)) monositlerden tamamen yoksundu ve yerleşik (CD115(+)Gr1(-)) monositlerin sayısı azaldı. Her ne kadar KLF4(-/-) kimeralarda peritoneal makrofajların sayısı ve işlevi normal olsa da, KLF4(-/-) kimeralardan kemik iliği monositik hücreleri daha düşük düzeyde anahtar trafik molekülleri eksprese etti ve daha apoptotikti. Bu nedenle, in vivo fonksiyon kaybı çalışmalarımız, daha önce in vitro insan makrofajlarında proinflamatuar sinyallemeye aracılık ettiği gösterilen KLF4'ün, fare inflamatuar monositlerinin farklılaşması için gerekli olduğunu ve yerleşik monositlerin farklılaşmasında rol oynadığını göstermektedir. Ek olarak, HL60 insan akut miyeloid lösemi hücre hattında KLF4'ün uyarılabilir ekspresyonu, monositik farklılaşmayı uyardı ve 12-O-tetradekanoilforbol 13-asetat kaynaklı makrofaj farklılaşmasını arttırdı, ancak HL60 hücrelerinin tüm-trans-retinoik asit kaynaklı granülositik farklılaşmasını bloke etti. HL60 hücrelerinde KLF4 kaybının ve KLF4 kazanımının indüklediği monositik farklılaşmanın iltihaplanma seçici etkileri, KLF4'ü monositik farklılaşmanın anahtar düzenleyicisi ve translasyonel immün modülasyonu için potansiyel bir hedef olarak tanımlar. |
25157790 | Bu çalışma yeşil çay tüketimi ile lösemi arasındaki ilişkiyi araştırdı. Toplam 252 vaka (%90,3 yanıt) ve 637 kontrol (%53,4 yanıt) kaydedildi. Kontroller yaş ve cinsiyet açısından vakalar için eşleştirildi. Çay tüketimi de dahil olmak üzere katılımcıların yaşam alışkanlıkları hakkında bilgi toplandı. Bireysel kateşin tüketiminin toplam miktarını tahmin etmek için standart olarak yeşil çay kullanıldı. Bireysel kateşin tüketimini dört seviyeye ayırdık. Koşullu lojistik regresyon modelleri, lösemi ile kateşin tüketimi arasındaki ayrı ilişkileri değerlendirmek için 0-15 ve 16-29 yaş arası deneklere uygundu. 16-29 yaş arası bireylerde yeşil çay tüketimi ile lösemi riski arasında anlamlı bir ters ilişki bulunurken, daha genç yaş gruplarında anlamlı bir ilişki bulunamadı. Daha yüksek miktarda çay tüketen (>550 ünite kateşin) daha yaşlı grup için, çay tüketmeyen grupla karşılaştırıldığında düzeltilmiş olasılık oranı (OR) 0,47 idi (%95 güven aralığı (CI) = 0,23-0,97). Sigara içme durumuna ve tıbbi radyasyon maruziyetine göre ayarlama yaptıktan sonra, tüm katılımcılar için genel OR 0,49 (%95 GA = 0,27-0,91) oldu; bu da büyük miktarda kateşin ile lösemi arasında ters bir ilişki olduğunu gösteriyor. Yeterli miktarda çay, özellikle de oolong çayı ve siyah çaydan daha fazla kateşin içeren yeşil çay içmek lösemi riskini azaltabilir. |
25175223 | RNA polimeraz II, viroidlerin ve Hepatit Delta Virüsünün (HDV) replikasyonu sırasında RNA-şablonlu RNA sentezinde rol oynar; ancak bu işlem için ne RNA şablonu ne de protein faktörü gereklilikleri iyi tanımlanmamıştır. HDV çubuk benzeri yapının sol uç bölgesine karşılık gelen bir antijenomik RNA segmentinin verimli ve son derece spesifik RNA için bir şablon görevi gördüğü HeLa hücresi nükleer ekstraktına (NE) dayalı bir in vitro transkripsiyon sistemi geliştirdik. sentez. Eşsiz RNA ürününün birikmesi, HeLa NE'de alfa-amanitin'e karşı oldukça duyarlıdır ve pol II'nin alfa-amanitine dirençli alt biriminin bir alelini içeren PMG hücrelerinden NE'deki bu ilaca karşı yalnızca kısmen duyarlıdır; bu, pol II'nin rol oynadığını kuvvetle önerir. bu reaksiyon. RNA ürününün ayrıntılı analizi, bunun, RNA şablonunun 5' yarısına kovalent olarak bağlanmış yeni sentezlenmiş bir transkriptten oluşan kimerik bir molekülü temsil ettiğini ortaya çıkardı. Transkripsiyon için başlangıç bölgesinin seçimi son derece spesifiktir ve birincil dizisinden ziyade RNA şablonunun ikincil yapısına bağlıdır. Bu reaksiyonun bazı özellikleri, in vitro pol II ile tutuklanan kompleksler için gözlemlenen RNA bölünme-uzama sürecine benzemektedir. Tanımlanan reaksiyonun HDV replikasyonuna olası katılımı tartışılmaktadır. |
25175997 | İdiyopatik pulmoner fibroz (IPF) ile başvuran hastalarda, pulmoner damarlardaki değişiklikler fibrotik alanlarda iyi tanımlanmıştır ancak korunmuş akciğerin araya giren yamalarında doğru bir şekilde değerlendirilmemiştir. Ayrıca pulmoner damar lezyonları ile pulmoner hemodinami arasındaki ilişki de iyi bilinmemektedir. Bu nedenle kesin IPF tanısı olan ve akciğer transplantasyonu yapılmış 26 hastadan alınan akciğer eksplant örnekleri üzerinde retrospektif bir çalışma tasarladık. Amacımız (1) özellikle korunmuş akciğer alanlarındaki vasküler lezyonları tanımlamak ve (2) bunları pulmoner hemodinami ile ilişkilendirmekti. Yoğun fibrotik bölgelerde arteriyel ve venöz duvarda kalınlaşma ve ciddi lümen daralması her hastada mevcuttu. Mimari olarak korunmuş akciğer bölgelerinde, hastaların %65'inde venüllerin ve küçük pulmoner damarların tıkanması gözlendi, ancak müsküler pulmoner arterlerde sadece hafif değişiklikler vardı. Akciğer fibrozunun makroskobik boyutu ile ortalama pulmoner arter basıncı arasında anlamlı pozitif bir korelasyon bulduk, ancak ortalama pulmoner arter basıncı ile fibrotik olmayan alanlardaki venöz/venüler lezyonlar arasında bir ilişki bulamadık. Çalışmamız, İPF'li birçok hastada, fibrotik olmayan akciğer alanlarının, anlamı belirsizliğini koruyan tıkayıcı bir venopati gösterdiğine işaret etmektedir. |
25182647 | Gebeliğin akut yağlı karaciğeri (AFLP) ve hemoliz sendromu, yüksek karaciğer enzim düzeyleri ve düşük trombosit sayısı (HELLP), gebeliğin üçüncü trimesterinin nadir fakat önemli bozukluklarıdır. 10 yıllık bir süre boyunca 46 kadında (ortalama yaş, 30 yıl; aralık, 17-41 yıl), Karaciğer Yetmezliği Ünitemize nakledilmeyi gerektirecek kadar ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu gelişti. Kadınların dörtte üçü doğum yapmamıştı ve 5'inde ikiz gebelik vardı; ortanca gebelik yaşı 35 haftaydı (aralık, 24-40 hafta). Başvuru sırasında hastaların 32'si (%70) preeklamptikti ve 21'i (%46) ensefalopatikti ve/veya ventile ediliyordu. Otuz iki hastada (%70) AFLP ile uyumlu klinik özellikler ve laboratuvar değerleri mevcutken, 7 hastada (%15) HELLP sendromu mevcuttu. Bir hastada karaciğer nakli gerektiren preeklamptik karaciğer rüptürü gelişti. Diğer 6 hastada ise gebelikle ilgisi olmayan ciddi karaciğer fonksiyon bozukluklarının nedenleri bulundu. AFLP'li hastaların 17'sinde (%53), HELLP sendromlu hastaların 2'sinde (%29) enfeksiyöz komplikasyon gelişti. 12 kadında (10'u AFLP'li) majör karın içi kanama meydana geldi; bunlardan 9'una pıhtı tahliyesi için laparotomi gerekti. AFLP'li dört hastada (%12,5) ölümcül sonuç elde edildi ve buna karşılık gelen perinatal mortalite oranı %9'du. HELLP sendromuna bağlı anne veya perinatal ölüm görülmedi. Daha önceki pek çok çalışmanın sonuçlarının aksine, bu geniş serinin sonuçları şiddetli AFLP ve HELLP sendromunda nispeten olumlu anne ve perinatal sonuçlara işaret etmektedir. Bu bozukluklarla ilişkili kanama ve enfeksiyöz komplikasyonların önlenmesi yoluyla sonuçta daha fazla iyileşme sağlanması muhtemeldir. |
25183830 | Sirkadiyen osilatörler, fizyolojik süreçlerin fiziksel çevredeki döngüsel değişikliklerle koordinasyonunda vazgeçilmez bir rol oynar. Son zamanlarda yapılan önemli sayıda klinik ve moleküler çalışma, sirkadiyen biyolojinin adipoz ve diğer metabolik doku fonksiyonlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Bu tartışmada sirkadiyen disfonksiyonun obezite, tip 2 diyabet ve metabolik sendromun patogenezinde rol oynayabileceği hipotezini sunuyoruz. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.